(57)【要約】式（Ｉ）を有する置換イミダゾールおよびチアゾールは、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に有用である。また、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害組成物および患者のファルネシルトランスフェラーゼを阻害する方法が開示されている。
2004519503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩。
【化１】
2004519503.tif 000022
［式中、
Ｅは、０から３個の炭素原子が窒素に置き換わっている５員、６員、または７員の芳香族または非芳香族炭素環であり、
ＦおよびＧは、ＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、ＦおよびＧの一方がＮのとき、他方はＣであり、
Ｌ１およびＬ２は、結合、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレン、Ｏ、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、およびＣＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、ＳおよびＮＲ７からなる群から選択され、
Ｒ１は、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリール、複素環、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４〜６は、それぞれ独立に、水素、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アジド、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、およびチオ（オキソ）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および窒素保護基からなる群から選択され、
各Ｒ１２は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である］
【請求項２】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩。
【化２】
2004519503.tif 000023
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４〜６、Ｒ１２、およびｐは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、シアノ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される］
【請求項３】
Ｌ１は、ＯおよびＣ２アルキニレンからなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、ＮＲ９ＳＯ２、およびＣ（Ｏ）ＮＲ９からなる群から選択され、
各基は、その左端がＦに結合し、その右端がＲ３に結合するように描かれ、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ２は、水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素であり、
ｐは、０または１である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、および１，２−ジヒドロピリジニルからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅがピリジニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４−（（（６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（３−クロロフェニル）−５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−ピリジンカルボニトリル、
５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、および
５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボニトリルからなる群から選択された請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、１，４−ジヒドロピリジニルおよび１，２−ジヒドロピリジニルからなる群から選択された請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
１−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、および
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルからなる群から選択された請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１８がハロであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９が水素であり、
Ｒ２０がハロである請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９がハロであり、
Ｒ２０が水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、および
６−（（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルからなる群から選択された請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅがフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４〜６の１個がシアノである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３'−メトキシ（１，１'−ビフェニル）−３−カルボニトリル、
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３'−エトキシ（１，１'−ビフェニル）−３−カルボニトリル、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル、
３'−クロロ−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１'−ビフェニル）−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、および
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４〜６の１個がハロである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が複素環である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
４−（（（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−クロロベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、および
４−（（（４−クロロ−２−（５−ホルミル−２−チエニル）ベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がアリールである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
アリールが、非置換、またはアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ、およびハロアルキルからなる群から選択された１個の置換基で置換された請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
４−（（（２'，５−ジクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−２'−メチル（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−２'−メトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（３'，５−ジクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−メチル（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−（トリフルオロメチル）（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−メトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−フルオロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４'，５−ジクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４−クロロ−２−（１−ナフチル）ベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（３'−アミノ−５−クロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
３'−クロロ−６'−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１'−ビフェニル）−３−カルボニトリル、
４−（（（２'−アセチル−５−クロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４'−アセチル−５−クロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（４'−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−エトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（５'−クロロ−２'−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１'−ビフェニル）−３−イル）アセトアミド、
４−（（（５−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'−ホルミル（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、および
４−（３−（３'，５−ジクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピニル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
アリールが、アルコキシ、アルキル、およびハロからなる群から独立に選択された２または３個の置換基で置換されている請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１８がシアノであり、
Ｒ１９およびＲ２０が水素である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
４−（（（５−クロロ−３'，４'−ジメチル（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−２'，５'−ジメトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'，４'−ジメトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（５−クロロ−３'，４'，５'−トリメトキシ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（２'，３'，５−トリクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（３'，５，５'−トリクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル、および
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（３'，４'，５−トリクロロ（１，１'−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩。
【化３】
2004519503.tif 000024
［式中、
Ｌ１、Ｘ、およびＲ２は、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ２１は、アリールおよび複素環からなる群から選択される］
【請求項３３】
Ｌ１は、ＮＲ９およびＯからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ７およびＳからなる群から選択され、
Ｒ２は、アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択された請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１がＮＲ９であり、
ＸがＮＲ７である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３'−メトキシ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３'−メトキシ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、および
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルからなる群から選択された請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１がＯであり、
ＸがＳである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ１がＯであり、
ＸがＮＲ７であり、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ２１がアリールである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−メトキシ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'，４'−ジフルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−フルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'，５'−ジフルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'，４'−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'，５'−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−フルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル、および
（Ｓ）−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルからなる群から選択された請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ１はＯであり、
ＸはＮＲ７であり、
Ｒ２はヒドロキシであり、
Ｒ２１は複素環である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル、および
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌ１はＯであり、
ＸはＮＲ７であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ２１はアリールである請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−メトキシ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'，４'−ジフルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−フルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'，５'−ジフルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'，４'−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３'，５'−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３'−フルオロ−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリル、および
３'−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルからなる群から選択された請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｌ１はＯであり、
ＸはＮＲ７であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ２１は複素環である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル、および
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリルからなる群から選択された請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌ１はＯであり、
ＸはＮＲ７であり、
Ｒ２はアミノであり、
Ｒ２１はアリールである請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
６−（２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルである化合物。
【請求項４９】
６−（（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４'−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフェニル−３−カルボニトリルである化合物。
【請求項５０】
薬剤として許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物。
【請求項５１】
薬剤として許容される量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩を、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する治療が必要であると認められた患者に投与することを含む、患者のファルネシルトランスフェラーゼを阻害する方法。
【請求項５２】
薬剤として許容される量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩を、癌治療が必要であると認められた患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する置換イミダゾールおよびチアゾール、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、およびこれらの化合物を使用する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｓ癌遺伝子は、ヒト腫瘍で最も頻繁に同定される活性化癌遺伝子であり、形質転換したＲａｓタンパク質は癌細胞の増殖に関与している。Ｒａｓタンパク質は、この増殖が起こる前にファルネシルピロリン酸によってファルネシル化されなければならず、ファルネシルピロリン酸によるＲａｓタンパク質のファルネシル化は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼによりもたらされる。タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼを阻害すること、それによりＲａｓタンパク質のファルネシル化を阻害することによって形質転換した細胞の増殖能を阻害する。
【０００３】
ファルネシル化されたＲａｓタンパク質および関連のタンパク質が活性化することにより、平滑筋細胞の増殖もある程度調節される（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、Ｉ−３：８８（１９９３））。タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼを阻害すること、それによりＲａｓタンパク質のファルネシル化を阻害することはまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に伴う内膜過形成、血管形成術および閉塞性血管病変のバイパス手術の成功を危うくする状態を予防する助けにもなる。
【０００４】
ファルネシルトランスフェラーゼが腫瘍形成および転移で果たす重要な役割のために、ＷＯ９７／３６８９７、ＷＯ９７／３６８８１、ＷＯ９７／３６８７５、ＷＯ９７／３６９０１、ＷＯ９９／１７７７７、ＷＯ９９／１８０９６、ＷＯ９９／２０６０９、ＷＯ９９／２７９２８、ＷＯ９９／２７９３３、ＷＯ９９／２７９２９、ＷＯ９９／２８３１３、ＷＯ９９／２８３１４、米国特許第５８７２１３６号、および米国特許第５９３９５５７号で報告されたものなどの化合物が現在の研究主題となってきた。しかし、活性のプロフィールが改変された、または改善されたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が依然求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
主要な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2004519503.tif 000003
［式中、
Ｅは、０から３個の炭素原子が窒素に置き換わっている５員、６員、または７員の芳香族または非芳香族炭素環であり、
ＦおよびＧは、ＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、ＦおよびＧの一方がＮのとき、他方はＣであり、
Ｌ１およびＬ２は、結合、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレン、Ｏ、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、およびＣＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、ＳおよびＮＲ７からなる群から選択され、
Ｒ１は、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリール、複素環、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４〜６は、それぞれ独立に、水素、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アジド、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、およびチオ（オキソ）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および窒素保護基からなる群から選択され、
各Ｒ１２は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である。］
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【０００７】
【化２】
2004519503.tif 000004
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４〜６、Ｒ１２、およびｐは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、シアノ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される。］
好ましい実施形態では、本発明は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＲ４〜６は、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｌ１は、ＯおよびＣ２アルキニレンからなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、ＮＲ９ＳＯ２、およびＣ（Ｏ）ＮＲ９からなる群から選択され、
各基は、その左端がＦに結合し、その右端がＲ３に結合するように描かれ、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ２は、水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素であり、
ｐは、０または１である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【０００９】
【化３】
2004519503.tif 000005
［式中、
Ｌ１、Ｘ、およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒ２１は、アリールおよび複素環からなる群から選択される。］
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｌ１は、ＮＲ９およびＯからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ７およびＳからなる群から選択され、
Ｒ２は、アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００１０】
より好ましい実施形態では、本発明は、
Ｌ１がＯであり、
ＸがＮＲ７である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００１１】
最も好ましい実施形態では、本発明は、
Ｌ１はＯであり、
ＸはＮＲ７であり、
Ｒ２はヒドロキシであり、
Ｒ２１はアリールである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
【００１３】
【化４】
2004519503.tif 000006
（式中、Ｒ２１およびＸは式（ＩＩＩ）で定義した通りである）の化合物の単一エナンチオマーまたはその薬剤として許容される塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）
【００１４】
【化５】
2004519503.tif 000007
の化合物をチタンエトキシドの存在下で（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メタノールと反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を臭化マグネシウムジエチルエテラートの存在下で式（ＶＩ）
【００１５】
【化６】
2004519503.tif 000008
（式中、Ｘは式（ＩＩＩ）で定義した通りである）の化合物と反応させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を還元剤と反応させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を塩基の存在下で式（ＶＩＩ）
【００１６】
【化７】
2004519503.tif 000009
の化合物と反応させるステップを含む。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の単一エナンチオマーの調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｖ）の化合物をチタンエトキシドの存在下で（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メタノールと反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を臭化マグネシウムジエチルエテラートの存在下で式（ＶＩ）の化合物と反応させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を還元剤と反応させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を塩基の存在下で４−フルオロ−３−ブロモベンゾニトリルと反応させるステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物をパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ）
（ＨＯ）２Ｂ−Ｒ２１          （ＶＩＩＩ）
の化合物と反応させるステップを含む。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する治療が必要であると認められた患者に投与することを含む、患者のファルネシルトランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を、癌治療が必要であると認められた患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する置換イミダゾールおよび置換チアゾールを提供する。以下に本明細書で使用する用語の意味を説明する。
【００２２】
本明細書で使用する用語「アルカノイル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００２３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子２から６個の１価の直鎖状または分枝鎖状の基を指す。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素から誘導された２価の基を指す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「Ｃ２アルケニレン」は、二重結合を含む炭素原子２個の炭化水素から誘導された２価の基を指す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、水素原子を１個除去することにより直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導された１価の基を指す。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導された２価の基を指す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２から６個の１価の直鎖状または分枝鎖状の基を指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素から誘導された２価の基を指す。
【００３４】
本明細書で使用する用語「Ｃ２アルキニレン」は、三重結合を含む原子２個の炭化水素から誘導された２価の基を指す。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アミド」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を指す。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アミドアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミド基を指す。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、−ＮＲ１０Ｒ１１を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、および窒素保護基からなる群から独立に選択され、アリールおよびアリールアルキルのアリール部分は、アルカノイル、アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から独立に選択された１、２、３、４、または５個の置換基で場合によってはさらに置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を指す。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アミノスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を指す。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アリール」は、単環系、または１個以上の融合環が芳香族である二環式または三環式融合環系を指す。アリールの代表例としては、これらだけに限定するものではないが、アントラセニル、アズレン、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。芳香族環に融合した不飽和または部分飽和の環を有するアリール基は、その基の飽和部分または不飽和部分を介して芳香族環に結合することができる。本発明のアリール基は、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アジド、カルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオ（オキソ）、および追加のアリール基からなる群から独立に選択された１、２、３、４、または５個の置換基で場合によっては置換されていることができる。追加のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールオキシのアリール部分、アリールスルホニルのアリール部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アジド、カルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、およびチオ（オキソ）からなる群から独立に選択された１、２、または３個の置換基で場合によってはさらに置換されていることができる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００４３】
本明細書で使用する用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アジド」は、−Ｎ３を指す。
【００４５】
本明細書で使用する用語「塩基」は、反応中にプロトンを受容することができる試薬を表す。塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムなどの炭酸塩；フッ化セシウムなどのハロゲン化物；リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、およびリン酸水素カリウムなどのリン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどの水酸化物；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチル、およびメチルリチウムなどのアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミドなどのジアルキルアミド；リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびナトリウムヘキサメチルジシラジドなどのジシリルアミド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン；４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどの複素環アミン；１，８−ジアザビシクロ（４．３．０）ウンデス−７−エンなどの二環式アミン；ならびに水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどの水素化物が含まれる。特定の変換のために選択される塩基は、出発材料の性質、反応が行われる単数または複数の溶媒、および反応が行われる温度によって決まる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４７】
本明細書で使用する用語「カルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルカノイル基を指す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基を指す。
【００５０】
本明細書で使用する用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「シアノアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したシアノ基を指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する非芳香族の環系を指し、各５員環は二重結合を０から１個有し、各６員環は二重結合を０から２個有し、各７員および８員環は二重結合を０から３個有する。シクロアルキル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボニルオキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、およびチオ（オキソ）からなる群から独立に選択された１、２、３、４、または５個の置換基で場合により置換されていることができる。
【００５３】
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用する用語「ホルミル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した水素を指す。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００５６】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００５７】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、１、２、３、または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で使用する用語「複素環」は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から独立に選択された１、２、または３個のへテロ原子を含む５員、６員、または７員環を指す。５員環は二重結合を０から２個有し、６員および７員環は二重結合を０から３個有する。用語「複素環」には、その複素環がアリール基または別の複素環と融合した二環式基も含まれる。本発明の複素環基は、その基の炭素原子または窒素原子で置換されていることができる。複素環の代表例としては、これらだけに限定するものではないが、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、４（１Ｈ）ピリドニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、チエニル、フリル、ピラジニルなどが挙げられる。本発明の複素環基は、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アジド、カルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオ（オキソ）、および追加の複素環基からなる群から独立に選択された１、２、３、または４個の置換基で場合により置換されていることができ、追加の複素環基、複素環アルキルの複素環部分、アリール、アリールアルキルのアリール部分、アリールオキシのアリール部分、アリールスルホニルのアリール部分は、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アジド、カルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、オキソ、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、およびチオ（オキソ）からなる群から独立に選択された１、２、または３個の置換基で場合によりさらに置換されていることができる。
【００５９】
本明細書で使用する用語「複素環アルキル」は、アルキル基を介して親分子部分と結合した複素環基を指す。
【００６０】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【００６１】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分と結合したヒドロキシ基を指す。
【００６２】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００６３】
本明細書で使用する用語「ニトロアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分と結合したニトロ基を指す。
【００６４】
本明細書で使用する用語「窒素保護基」は、合成手順中望ましくない反応からアミノ基を保護するための基を指す。普通のＮ−保護基には、アセチル、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、α−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどのカルバメート形成基が含まれる。
【００６５】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を指す。
【００６６】
本明細書で使用する用語「カップリング触媒」は、ビアリールカップリングの速度を高めるパラジウム錯体を表す。触媒の例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｂａ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が含まれる。これらの触媒はそれぞれ、場合により存在するトリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノビフェニル、トリフェニルアルシン、またはトリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンなどの添加剤と共に使用することができる。
【００６７】
本明細書で使用する用語「還元剤」は、ケトンをアルコールに変換することができる試薬を表す。本発明の実施に好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−を指す。
【００６９】
本明細書で使用する用語「チオアルコキシ」は、イオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で使用する用語「チオアルコキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合したチオアルコキシ基を指す。
【００７１】
本明細書で使用する用語「チオ（オキソ）」は、（＝Ｓ）を指す。
【００７２】
本明細書で使用する用語「トリアルキルシリル」は、−ＳｉＲ１３３を指し、Ｒ１３はアルキルである。
【００７３】
本発明化合物は、薬剤として許容される塩として存在することができる。本明細書で使用する用語「薬剤として許容される塩」は、水溶性、油溶性、水分散性、または油分散性であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答なしで疾患を治療するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合い、その意図する使用に効果的な本発明化合物の塩または両性イオン形を表す。塩は、化合物の最終分離および精製中に調製することができ、またはアミノ基を適切な酸と別に反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウ脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明化合物のアミノ基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルで四級化することができる。薬剤として許容される付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【００７４】
本発明化合物は、薬剤として許容されるプロドラッグとしても存在することができる。用語「薬剤として許容されるプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答なしで患者の組織に接触させて使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合い、その意図する使用に効果的なプロドラッグまたは両性イオン形を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中の加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の親化合物に迅速に変わる化合物を指す。
【００７５】
本発明化合物には不斉中心が存在する。絶対立体化学が知られている場合、「ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６年、４５、１３〜３０頁で定義されている通り、用語「Ｒ」および「Ｓ」、または旋光により決定される記号（＋）もしくは（−）を使用するように指定している。絶対立体化学が知られていない場合、用語「Ｒ」、「Ｓ」、（＋）、および（−）は省く。これらの用語がない場合、単一のエナンチオマーが存在していることは、その例（すなわち、旋光、キラルＨＰＬＣ）を示す分光データにより立証する。本発明が、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力を有する両方の立体化学異性体またはその混合物を包含することは理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む出発材料から合成することによって、またはエナンチオマーの生成物の混合物を調製し、ジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、次いで分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー法、またはキラルクロマトグラフィーのカラムでエナンチオマーを直接分離することによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、当技術分野で知られている技法によって製造し、分割することができる。
【００７６】
治療方法に従い、本発明化合物は、単独でまたは放射線療法および／または癌を治療するために患者に従来投与されているその他の化学療法治療と組み合わせて、上記の腫瘍からの転移を予防するのに有用であり得る。本発明化合物を化学療法に使用する場合、任意の特定の患者に対する特定の治療有効量は、治療する障害、障害の重篤度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与時間；投与経路；使用する化合物の排泄速度；治療期間；および使用する化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物などの因子によって決まる。例えば、充実性腫瘍の治療に使用する場合、本発明化合物は、アルファインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセート、およびプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキセート、（ロイコビン（ｌｅｕｃｏｖｉｎ）レスキューと共に）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タクソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンギオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テクガラン（Ｔｅｃｈｇａｌａｎ）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧなどの化学療法剤と共に投与することができる。例えば、腫瘍を通常通り、手術、放射線、または化学療法で治療し、次いで本発明化合物を投与して微小転移巣の休止を延長し、任意の残留原発性腫瘍の増殖を安定化および阻害してもよい。
【００７７】
本発明化合物は、経口的、非経口的、浸透圧的（鼻スプレー）、直腸的、経膣的、または局所的に、担体、アジュバント、希釈剤、溶剤、またはそれらの組合せを含む単位剤形で投与することができる。用語「非経口」には、皮下、静脈、筋肉内、および胸骨内注射の他に、注入も含まれる。
【００７８】
非経口的に投与する本発明化合物の水性または油性懸濁液は、分散剤、湿潤剤、または懸濁剤と共に製剤化することができる。注射剤は、希釈剤または溶剤中の注射用溶液または懸濁液であることもできる。許容できる希釈剤または溶媒のうち、使用するものは、水、食塩水、リンガー溶液、緩衝剤、希酸または希塩基、希アミノ酸溶液、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、モノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油である。
【００７９】
非経口投与した化合物の化学療法効果は、その吸収を遅くすることにより引き延ばすことができる。特定の化合物の吸収を遅くする１つの方法は、化合物の結晶、非結晶、またはその他の水溶性形態の懸濁液を含むデポ注射剤を投与することである。化合物の吸収速度は、その物理的状態に依存する溶解速度によって決まる。特定の化合物の吸収を遅くする別の方法は、油性溶液または懸濁液としての化合物を含むデポ注射剤を投与することである。特定の化合物の吸収を遅くするさらに別の方法は、リポソーム、マイクロエマルジョン、またはポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル、またはポリ無水物などの生分解性ポリマー内に捕捉した化合物のマイクロカプセルマトリックスを含むデポ注射剤を投与することである。薬剤とポリマーおよびポリマーの組成物との割合により、薬物の放出速度を調節することができる。
【００８０】
経皮パッチ剤も化合物の送達を調節する。速度調節膜を使用することにより、またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することにより、吸収速度を遅くすることができる。反対に、吸収エンハンサーを使用して吸収を高めることができる。
【００８１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、澱粉、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、打錠用潤滑油、およびステアリン酸マグネシウムまたは微結晶セルロースなどの打錠助剤を場合により含むことができる。カプセル剤、錠剤、丸剤はまた、緩衝剤を含むことができる。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングまたはその他の放出制御コーティングを施して製剤することができる。散剤およびスプレー剤は、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、またはその混合物などの賦形剤を含むこともできる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素またはその代用品などの通常の噴射剤をさらに含むことができる。
【００８２】
経口投与用の液体剤形には、水などの不活性希釈液を含む、エマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤も含むことができる。
【００８３】
局所剤形としては、軟膏剤、泥膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、および経皮パッチ剤が挙げられる。化合物は、担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合する。これらの剤形はまた、動物および植物の脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの賦形剤、またはこれらの混合物を含むことができる。直腸または膣投与用の坐剤は、本発明化合物を、それぞれ常温では固体であるが直腸または膣内では液体であるカカオ脂またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。点眼剤、眼軟膏、粉末剤、および液剤を含む眼用製剤も本発明の範囲にあるものとする。
【００８４】
単一用量または分割用量で宿主に投与する本発明化合物の１日の総用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１から約２００ｍｇ、または好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．２５から約１００ｍｇの量であることができる。単回用量の組成物は、一日量をつくるために、これらの量またはその約量を含むことができる。
【００８５】
本発明の好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
Ｌ１は、ＮＲ９およびＯからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ７およびＳからなる群から選択され、
Ｒ２は、アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００８６】
本発明化合物を示して、薬物動態および電気生理学的プロフィールが向上していると共に、効力が増強されていることを証明する。
【００８７】
生物学的活性の判定
本発明化合物のファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６：１４６０３（１９９１）またはＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：６６０〜６６４（１９９５）に記載の方法に従って測定することができる。癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害を判定する手順は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６：１５５７５〜１５５７８（１９９１）および米国特許第５２４５０６１号に記載されている。ラット脳ファルネシルトランスフェラーゼの阻害も、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅが市販するシンチレーションプロキシミティアッセイキットを使用し、Ａｍｅｒｓｈａｍが提供するビオチン−ラミン基質をビオチン−Ｋ  ＲａｓＢ断片（最終濃度０．１μＭ）に代えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することもできる。酵素は、ステップ１、２、および３を使用して、Ｃｅｌｌ、６２：８１〜８８（１９９０）に従って精製することができる。この酵素の比活性としては、１時間に酵素１ｍｇ当たり、基質約１０ｎｍｏｌがファルネシル化されている。非阻害対照試料と比較した本発明化合物（１０−６Ｍ）によって引き起こされたファルネシル化の阻害パーセントはＡｍｅｒｓｈａｍの同じ試験システムで評価することができる。
【００８８】
手短に言えば、３Ｈ−ファルネシル二リン酸（最終濃度０．６μＭ）、Ｈ−Ｒａｓ（最終濃度５．０μＭ）、および試験化合物（５０％ＤＭＳＯ／水中の貯蔵液からの様々な最終濃度；最終濃度ＤＭＳＯ＜２％）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＫＣｌ、１０μＭのＺｎＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、および０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を含む緩衝液中で混合することにより、最終容量５０μＬを得た。この混合物を３７℃にし、酵素で処理し、３０分間インキュベートし、１ＭのＨＣｌ／エタノール（１ｍＬ）で処理して反応を停止させ、室温で１５分間攪拌し、エタノール（２ｍＬ）で希釈し、エタノールですすぎながら（４×２ｍＬ）、２．５ｃｍのガラスマイクロファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で濾過した。ガラスフィルターをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーション液（５ｍＬ）で処理した。グラスファイバーフィルター上に残った放射性同位体を計数し、酵素の活性に反映させた。代表的な本発明化合物のファルネシルトランスフェラーゼの阻害パーセントを、濃度１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、または１０−９Ｍで判定した。その結果を表１および２に要約する。
【００８９】
【表１】
2004519503.tif 000010
【００９０】
【表２】
2004519503.tif 000011
【００９１】
表１のデータで示した通り、実施例で特定したものを含むがそれらに限定されない本発明化合物は、ファルネシルトランスフェラーゼにより引き起こされたか悪化した疾患の治療に有用である。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として、これらの化合物は、原発性および転移性の充実性腫瘍；ならびに乳房、結腸、直腸、肺、咽頭口腔部、咽頭喉頭部、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路（腎臓、胆嚢、および尿路上皮）、女性生殖器管（子宮頚、子宮、および卵巣）、男性生殖器管（前立腺、精嚢、および精巣）、内分泌腺（甲状腺、副腎、および下垂体）、皮膚（血管腫、黒色腫、および肉腫）の癌腫；脳、神経、および眼の腫瘍；髄膜（星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、および髄膜腫）；造血悪性腫瘍（白血病および緑色腫）から発生した充実性腫瘍；形質細胞腫；プラーク；菌状息肉腫の腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫の治療；自己免疫疾患（リウマチ様疾患、免疫性および変性関節炎）；眼疾患（糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、後水晶体線維形成症、血管新生緑内障、皮膚潮紅、黄斑変性による網膜血管新生、および低酸素症）；皮膚病（乾癬、血管腫、および動脈硬化斑中の毛細血管増殖）の予防に有用である。
【００９２】
合成方法
スキームおよびそれに続く実施例の説明で使用する略記としては、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮは２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ｄｂａはジベンジリデンアセトン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノン、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＰＤＣは二クロム酸ピリジニウム、ＯＡｃはアセテート、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｄｂａはジベンジリデンアセトン、Ｅｔはエチル、およびＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。
【００９３】
本発明の化合物および方法は、本発明化合物を調製することができる方法を説明した以下の合成スキームと結びつけてより良く理解される。出発材料は、商業源から得るか、当業者に知られている確立された文献に記載の方法によって調製することができる。基Ｒ１〜９は、以下で特に言及しない限り上記で定義した通りである。
【００９４】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスで調製した式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）を有する化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明化合物の調製には、ヒトまたは動物の体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で行うものまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うプロセスが含まれる。
【００９５】
【化８】
2004519503.tif 000012
スキーム１は、式（Ｉａ）（ＹはＣＨまたはＮである）の化合物の合成を示す。式（２）の化合物は、強塩基、式（１）の化合物、および酸で順次処理して、式（３）の化合物を得ることができる。代表的な塩基はｔｅｒｔ−ブチルリチウムであり、代表的な酸はＨＣｌ、ＨＦ、および酢酸である。これらの反応で使用する溶媒の例としては、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、およびジエチルエーテルが挙げられる。反応は約−７８℃で約３０分から約２時間実施する。
【００９６】
式（５）（Ｘ１はＢｒであり、Ｚは、過酸化ベンゾイルまたはＡＩＢＮなどの添加剤の存在下で化合物（４）をＮＢＳとラジカルハロゲン化することによって調製したハロゲンである）の化合物を、酸化第一銀などの塩基の存在下で式（３）の化合物と反応させると、式（６）の化合物を得ることができる。これらの反応で使用される溶媒の例としては、ジクロロメタン、四塩化炭素、およびクロロホルムが挙げられる。この反応は約２０℃から約３５℃で実施され、反応時間は典型的には約８から約２４時間である。
【００９７】
式（６）の化合物は、パラジウム触媒および塩基の存在下で対応するボロン酸と結合させることにより、式（Ｉａ）（Ｒ３はアリールまたは複素環である）の化合物に変換することができる。代表的なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、およびトリス２−フリルホスフィンと一緒のＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。これらの反応に使用される塩基の例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３が挙げられる。これらの反応に通常使用される溶媒としては、トルエン、エタノール、水、およびこれらの混合物が挙げられる。反応は、通常約８０℃から約１１０℃で実施され、反応時間は通常約８から約２４時間である。
【００９８】
別法として、式（４）の化合物は、スズキ、ネギシ、またはＳｔｉｌｌｅカップリングによって式（７）の化合物に変換することができる。ＮＢＳなどのハライド供給源およびＡＩＢＮなどの開始剤を使用し、四塩化炭素などの溶媒中約８０℃から約１１０℃の温度で式（７）の化合物を約６から２４時間ラジカルハロゲン化することにより、式（８）の化合物を得る。
【００９９】
（酸化銀またはＮａＨなどの）塩基の存在下で、式（８）の化合物を式（３）の化合物と直接反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１００】
【化９】
2004519503.tif 000013
スキーム２で示した通り、ＴＨＦなどの非反応性溶媒中、塩化チオニルなどの塩化剤で処理することにより、式（３）の化合物を式（１０）の化合物に変換することができる。式（１０）の化合物を、（式（８）の化合物をアジ化ナトリウムおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより形成した）式（９）の化合物と反応させると、式（Ｉｂ）（Ｒ９は水素である）の化合物を得ることができる。
【０１０１】
当業者に知られた方法で、式（Ｉｂ）（Ｒ９は水素である）の化合物を式（Ｉｂ）（Ｒ９は、アルキル、窒素保護基、またはフェニルである）の化合物に変換することができる。
【０１０２】
【化１０】
2004519503.tif 000014
スキーム３は、式（Ｉｃ）（ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ３はアリールである）の化合物の合成を示す。式（１１）の化合物は、塩基およびパラジウム触媒の存在下でトリメチルシリルアセチレンと結合させることにより、式（１２）（Ｒａはトリメチルシリルである）の化合物に変換することができる。代表的な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびピリジンが挙げられる。パラジウム触媒の例としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、およびＰＰｈ３と一緒のＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。この反応で通常使用される溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、およびジオキサンが挙げられる。反応は約６０℃から約９０℃で実施され、反応時間は通常約１から約４時間である。
【０１０３】
式（１２）（Ｒａはトリメチルシリルである）の化合物の式（１２）（Ｒａは水素であ
る）の化合物への変換は、当業者に知られた条件を使用してＫ２ＣＯ３またはＴＢＡＦなどの脱シリル化剤で処理することにより実施することができる。
【０１０４】
式（１２）の化合物を強塩基で処理し、（ＭｎＯ２、ＫＭｎＯ４、またはＰＤＣなどの試薬を使用して式（３）の化合物を酸化することにより調製した）式（１３）の化合物と反応させると、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。代表的な塩基としては、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、およびリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。これらの反応で使用される溶媒の例としては、ＴＨＦ、ペンタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物が挙げられる。反応は、通常約−７８℃から約３０℃で実施され、反応時間は典型的には約６から約２４時間である。
【０１０５】
式（Ｉｃ）の化合物は、触媒の存在下での水素化により、対応するアルケニレンまたはアルキレン化合物に変換することができる。代表的な水素化触媒としては、キノリンと一緒のＰｄ−ＣａＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キノリンと一緒のＰｄ−ＢａＳＯ４、Ｐｄ／Ｃ、およびＤＭＦと一緒のＰｄＣｌ２が挙げられる。
【０１０６】
【化１１】
2004519503.tif 000015
スキーム４は、式（Ｉｄ）の化合物の合成を示す。式（１４）の化合物は、パラジウム触媒の存在下で適切に置換されたハロゲン化物（Ｒ３Ｘ１）と結合させることにより、式（１５）の化合物に変換することができる。代表的なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２が挙げられる。これらの反応で使用される溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、およびジオキサンが挙げられる。反応は、通常約８０℃から約１１０℃で実施され、反応時間は典型的には約１２から約３６時間である。
【０１０７】
式（１５）の化合物を塩基の存在下でギ酸エチルと縮合することにより、式（１６）の化合物を得ることができる。塩基の例としては、ＮａＨ、ＫＨ、およびリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。これらの反応で通常使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、およびＴＨＦが挙げられる。反応は、通常約２０℃から約３０℃で実施され、反応時間は典型的には約２から約６時間である。
【０１０８】
式（１６）の化合物の式（１７）の化合物への変換は、酸の存在下で適切に置換されたアミン（ＲｂＮＨ２；Ｒｂは、アルキル、アリール、またはベンジルである）で処理することにより実施できる。代表的な酸としては、酢酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。これらの反応に使用される溶媒の例としては、ＴＨＦ、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合物が挙げられる。反応は、通常約６５℃から約１００℃で実施され、反応時間は典型的には約３０分から約２時間である。
【０１０９】
式（１７）の化合物は、当業者に知られた方法を使用してエステルを加水分解し、塩化オキサリルおよびＤＭＦで処理することにより酸塩化物に変換し、式（１８）（Ｒｃは、スキーム１で記載した通りに調製したＯＨ、または式（１０）化合物をアンモニアと反応させることにより調製したＮＨ２である）の化合物と縮合することにより、式（Ｉｄ）（Ｌ１は、ＣＯ２またはＣＯＮＨである）の化合物に変換することができる。これらの反応で使用する溶媒の例としては、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、およびジエチルエーテルが挙げられる。反応は、約−１０℃から約３０℃で実施され、反応時間は典型的には約１２から約２４時間である。
【０１１０】
【化１２】
2004519503.tif 000016
スキーム５は、式（Ｉｅ）の化合物の合成を示す。式（１９）の化合物は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式（２０）の化合物に変換することができる。この反応で使用される溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、およびキシレンが挙げられる。反応は、約２０℃から約３０℃で実施され、反応時間は典型的には約２から約８時間である。
【０１１１】
式（２０）の化合物は、塩基の存在下で適切に置換されたアミン（Ｒ３ＮＨ２）で処理することにより、式（２１）（Ｒ５はＣＯ２Ｈである）の化合物に変換することができる。代表的な塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。溶媒の例としては、エタノール、メタノール、およびイソプロパノールが挙げられる。反応は、約８０℃から約１００℃で実施され、反応時間は典型的には約１２から約２４時間である。
【０１１２】
式（２１）（Ｒ５はＣＯ２Ｈである）の化合物は、当業者に知られた方法で、式（２１）（Ｒ５はシアノである）の化合物に変換することができる。
【０１１３】
式（２１）の化合物は、スキーム１に記載した手順に従って、式（Ｉｅ）の化合物に変換することができる。
【０１１４】
【化１３】
2004519503.tif 000017
スキーム６は、式（Ｉｆ）の化合物の合成を示す。式（２３）の化合物は、スキーム２に記載した手順を使用して２段階で、式（Ｉｆ）の化合物に変換することができる。
【０１１５】
【化１４】
2004519503.tif 000018
スキーム７は、式（Ｉｇ）の化合物の合成を示す。式（２５）の化合物は、式（２６）（Ｘはハロゲンである）の化合物に変換することができる。Ｘは、典型的にはＢｒであり、四塩化炭素などの溶媒中で化合物（２５）をＮＢＳで処理することにより形成することができる。
【０１１６】
式（２６）の化合物は、ＲｄＸ１（通常、Ｒｄは、アルキル、アシル、アリル、またはベンジルである）および塩基と反応させることにより、式（２７）の化合物に変換することができる。式（２７）の化合物とＲ３Ｘ１をパラジウム補助の結合させることにより、式（２８）の化合物が生成される。通常、Ｒ３Ｘ１は、式（２７）の化合物、パラジウム触媒、および塩基と、トルエン、エタノール、水、またはそれらの混合物中、約８０℃から約１１０℃で約２から２４時間にわたり反応させたボロン酸である。典型的なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、またはＰｄ２（ｄｂａ）３であり、典型的な塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３である。
【０１１７】
式（２８）の化合物を、ＮＢＳなどのハロゲン化物供給源およびＡＩＢＮなどの開始剤と、四塩化炭素などの溶媒中、約８０℃から約１１０℃の温度で約４から２４時間ラジカルハロゲン化することにより、式（２９）の化合物が得られる。
【０１１８】
式（２９）の化合物を加水分解することにより、式（３０）の化合物が得られ、これを次いで式（３）の化合物およびパラトルエンスルホン酸などの酸と、トルエン、ベンゼン、またはキシレンなどの溶媒中、約８０℃から約１４０℃で反応させることにより、所望の式（Ｉｇ）の化合物が得られる。別法として、式（２９）の化合物を、ＮａＨ、ＫＨ、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、式（３）の化合物と直接反応させることにより、式（Ｉｇ）の化合物を得ることができる。
【０１１９】
【化１５】
2004519503.tif 000019
スキーム８は、式（Ｉｈ）の化合物の合成を示す。式（２９）の化合物は、スキーム２に記載の手順を使用して２段階で、式（Ｉｈ）の化合物に変換することができる。
【０１２０】
【化１６】
2004519503.tif 000020
式（Ｉｉ）（ＹはＣＨまたはＮである）の化合物は、スキーム９に示した通りに調製することができる。スキーム１に記載したものなどの結合手順を使用して、式（３２）（Ｚはハロゲンであり、Ｐ１はメチルエチルエーテルなどのヒドロキシ保護基である）の化合物を式（３３）の化合物に変換することができる。
【０１２１】
式（３３）の化合物からＰ１を除去することにより、式（３４）の化合物を得る。脱保護に使用する条件は、保護基の性質ならびにその分子の他の置換基によって決まり、一般的に当業者に知られている。
【０１２２】
式（３４）の化合物を塩基および式（３５）の化合物と反応させることにより、式（３６）の化合物を得る。代表的な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、およびＮａ２ＣＯ３が挙げられる。これらの反応に使用される溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、およびＤＭＥが挙げられる。反応は、典型的には約２０℃から約４０℃で実施され、反応時間は典型的には約１から約６時間である。
【０１２３】
スキーム１に記載した条件下で式（３６）の化合物を式（２）の化合物と反応させることにより、式（Ｉｉ）（Ｒ２はＯＨである）の化合物を得ることができる。
【０１２４】
三フッ化（ジエチルアミノ）イオウと反応させることにより、式（Ｉｉ）（Ｒ２はＯＨである）の化合物を式（Ｉｉ）（Ｒ２はＦである）の化合物に変換することができる。この反応に使用する代表的な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、およびクロロホルムが挙げられる。反応は、典型的には約−２５℃から約０℃の温度で、約１から約４時間実施される。
【０１２５】
水酸化アンモニウムおよびアンモニアと反応させることにより、式（Ｉｉ）（Ｒ２はＯＨである）の化合物を式（Ｉｉ）（Ｒ２はＮＨ２である）の化合物に変換することができる。これらの反応に使用する溶媒の例としては、１，４−ジオキサンおよびＤＭＥが挙げられる。反応は、約−７８℃から約−４５℃で約６から２４時間実施される。
【０１２６】
【化１７】
2004519503.tif 000021
式（Ｉｊ）（ＹはＣＨまたはＮである）の化合物は、スキーム１０に示した通りに調製することができる。スキーム１に記載したような結合手順を使用して、式（３７）（Ｚはハロゲンである）の化合物を式（３８）の化合物に変換することができる。
【０１２７】
塩基で処理し、式（３９）の化合物と反応させることにより、式（３８）の化合物を式（Ｉｊ）（Ｒ２はＯＨである）の化合物に変換することができる。代表的な塩基としては、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、およびＬＤＡが挙げられる。これらの反応で使用する溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＤＭＥ、および１，４−ジオキサンが挙げられる。反応は、通常約２０℃から約４０℃で約１から約６時間実施される。
【０１２８】
スキーム９に記載した方法により、式（Ｉｊ）（Ｒ２はＯＨである）の化合物を式（Ｉｊ）（Ｒ２はＦである）の化合物または式（Ｉｊ）（Ｒ２はＮＨ２である）の化合物に変換することができる。
【０１２９】
次に、本発明を一定の好ましい実施形態と関連付けて記載するが、その範囲に限定する意図はない。そうではなく、本発明は、その請求項の範囲内に含めることができる代替形態、修正形態、および等価形態のすべてを包含する。したがって、好ましい実施形態を含む以下の実施例は本発明の好ましい実施を説明し、実施例は一定の好ましい実施形態を説明することを目的とし、その手順および概念の態様のうち最も有用で理解が容易だと認められるものを提供することを理解されたい。
【０１３０】
本発明化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ４．０１版（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、トロント、オンタリオ州、カナダが開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に従っていると思われる化合物名を与えた。
【０１３１】
（実施例１）
４−（（（４−クロロ−２−ヨードベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
（実施例１Ａ）
１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−ヨードベンゼン
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（３．９５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）の混合物を４８時間還流し、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１００酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．３４ｇ（６４％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
（実施例１Ｂ）
４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
１−メチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール（３．３５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃でペンタン（２２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムで滴下処理し、３０分間攪拌し、４−シアノベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で滴下処理し、１時間攪拌した。混合物を、メタノール（４ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、室温に加温し、３０％のＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１ヘキサン／酢酸エチルで磨砕すると、所望の生成物２．９５ｇ（８９％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
（実施例１Ｃ）
４−（（（４−クロロ−２−ヨードベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、実施例１Ａ（１．１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および酸化第一銀（１．６０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で暗中１２時間攪拌し、珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。濃縮物を１００：３：０．３酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．７０ｇ（７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
（実施例２）
４−（（（５−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
トルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物中の実施例１（０．０８０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１００：３：０．３酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．０４５ｇ（６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，１１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ・０．４１Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７１．１０；Ｈ、５．２１；Ｎ、９．３１。実測値：Ｃ、７１．０４；Ｈ、５．１１；Ｎ、９．４２。
【０１３５】
（実施例３）
４−（（（２’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を回転異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．１６（ｍ，１１Ｈ）、６．７８および６．６９（ｓ，合計１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４０〜４．１８（ｍ，合計２Ｈ）、３．３２および３．２４（ｓ，合計３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．３５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６６．１７；Ｈ、４．５９；Ｎ、８．７７。実測値：Ｃ、６６．４１；Ｈ、４．８８；Ｎ、８．６４。
【０１３６】
（実施例４）
４−（（（５−クロロ−２’−メチル（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２−メチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を回転異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．４８〜７．００（ｍ，１１Ｈ）、６．７２および６．６９（ｓ，合計１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３２および３．３０（ｓ，合計３Ｈ）、２．０１および１．９８（ｓ，合計３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ・０．５１Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７１．２２；Ｈ、５．５６；Ｎ、８．８９。実測値：Ｃ、７１．３１；Ｈ、５．５０；Ｎ、８．６９。
【０１３７】
（実施例５）
４−（（（５−クロロ−２’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を回転異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜６．７０（ｍ，１３Ｈ）、６．７２および６．６９（ｓ，合計１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３１および３．１７（ｓ，合計３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２・０．４５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６９．０５；Ｈ、５．３４；Ｎ、８．６９。実測値：Ｃ、６８．８９；Ｈ、５．４１；Ｎ、９．０３。
【０１３８】
（実施例６）
４−（（（３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２７（ｍ，８Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．４５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６５．９５；Ｈ、４．６７；Ｎ、８．６１。実測値：Ｃ、６６．２２；Ｈ、４．８３；Ｎ、８．３４。
【０１３９】
（実施例７）
４−（（（５−クロロ−３’−メチル（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−メチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ・０．２８Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７１．９７；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．２８。実測値：Ｃ、７１．８９；Ｈ、５．４６；Ｎ、９．２８。
【０１４０】
（実施例８）
４−（（（５−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７〜７．３１（ｍ，１２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ・０．５２Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６３．９１；Ｈ、４．４２；Ｎ、７．９６。実測値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、４．４２；Ｎ、７．９６。
【０１４１】
（実施例９）
４−（（（５−クロロ−３’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２・０．３５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６９．３２；Ｈ、５．２７；Ｎ、８．８５。実測値：Ｃ、６９．４０；Ｈ、５．４７；Ｎ、８．８２。
【０１４２】
（実施例１０）
４−（（（５−クロロ−３’−フルオロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ，７Ｈ）、７．１１〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ・０．３５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６８．５３；Ｈ、４．７５；Ｎ、９．０８。実測値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、４．８９；Ｎ、９．２１。
【０１４３】
（実施例１１）
４−（（（４’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．４０〜７．１８（ｍ，１１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．３４Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、６６．２０；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．７９。実測値：Ｃ、６６．２９；Ｈ、４．７２；Ｎ、８．６７。
【０１４４】
（実施例１２）
４−（（（４−クロロ−２−（１−ナフチル）ベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を１−ナフチルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を回転異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．２８（ｍ，１１Ｈ）、７．１０および７．０３（ｓ，合計１Ｈ）、５．２２および５．１９（ｓ，合計１Ｈ）、４．２６〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２７および３．０７（ｓ，合計３Ｈ）。元素分析：Ｃ２９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ・０．５０Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７３．３０；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．２７。実測値：Ｃ、７３．２３；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．３５。
【０１４５】
（実施例１３）
４−（（（３’−アミノ−５−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−アミノフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
（実施例１４）
３’−クロロ−６’−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−シアノフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６９〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
（実施例１５）
４−（（（２’−アセチル−５−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２−アセチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を回転異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．３７および４．２６（２ｄ，合計１Ｈ）、４．１９および４．０９（２ｄ，合計１Ｈ）、３．６３および３．５９（ｓ，合計３Ｈ）、２．２３および２．１６（ｓ，合計３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例１６）
４−（（（４’−アセチル−５−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を４−アセチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
（実施例１７）
４−（（（５−クロロ−３’，４’−ジメチル（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３，４−ジメチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１８）
４−（（（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１９）
４−（（（５−クロロ−３’−エトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｑ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例２０）
４−（（（５−クロロ−２’，５’−ジメトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２，５−ジメトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
（実施例２１）
４−（（（５−クロロ−３’，４’−ジメトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３，４−ジメトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例２２）
Ｎ−（５’−クロロ−２’−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１’−ビフェニル）−３−イル）アセトアミド
実施例２のフェニルボロン酸を３−（アセチルアミノ）フェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２３）
４−（（（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−クロロベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例２４）
４−（（（５−クロロ−３’，４’，５’−トリメトキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，９Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例２５）
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（２’，３’，５−トリクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を２，３−ジクロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．４５〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．４２および４．３１（２ｄ，合計１Ｈ）、４．２３および４．０９（２ｄ，合計１Ｈ）、３．６４および３．６１（２ｓ，合計３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例２６）
４−（（（５−クロロ−４’−トリフルオロメチル）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．３７（ｍ，９Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
（実施例２７）
４−（（１Ｈ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（３’，５，５’−トリクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３，５−ジクロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例２８）
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（（３’，４’，５−トリクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
（実施例２９）
４−（（（４−クロロ−２−（５−ホルミル−２−チエニル）ベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を５−ホルミル−２−チエニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．６７〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
（実施例３０）
４−（（（５−クロロ−３’−ホルミル（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２のフェニルボロン酸を３−ホルミルフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６９〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
（実施例３１）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
（実施例３１Ａ）
３’−メトキシ−６−メチル（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（４．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８９．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスファニル−２’−ジメチルアミノビフェニル（０．２３６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（９．１１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１００酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物４．３８ｇ（９８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
（実施例３１Ｂ）
６−（ブロモメチル）−３’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の実施例３１Ａ（４．３８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（０．２ｇ）の混合物を１２時間加熱還流し、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１００酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物５．２０ｇ（８８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例３１Ｃ）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３１Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．３９〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．５０Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７２．７９；Ｈ、５．４８；Ｎ、１１．７１。実測値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、５．４８；Ｎ、１１．７９。
【０１６６】
（実施例３２）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３’−エトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
（実施例３２Ａ）
３’−エトキシ−６−メチル（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−エトキシフェニルボロン酸（４．９８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル（０．２１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（３．４８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１００酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物４．６８ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【０１６７】
（実施例３２Ｂ）
６−（ブロモメチル−３’−エトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを実施例３２Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例３２Ｃ）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３’−エトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３２Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、５，４７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．２７Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７３．９５；Ｈ、５．５８；Ｎ、１１．８６。実測値：Ｃ、７３．７８；Ｈ、５．４５；Ｎ、１１．８６。
【０１６９】
（実施例３３）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル
（実施例３３Ａ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチルベンゾニトリル
実施例３２Ａの３−エトキシフェニルボロン酸を１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７４〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
（実施例３３Ｂ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを実施例３３Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４，２３（ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
（実施例３３Ｃ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３３Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．５１Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７０．６９；Ｈ、４．９２；Ｎ、１１．３５。実測値：Ｃ、７０．６３；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．３５．
【０１７２】
（実施例３４）
３’−クロロ−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
（実施例３４Ａ）
３’−クロロ−５−ニトロ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
トルエン（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、およびエタノール（２ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル（０．４３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．３７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１０酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．５８ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例３４Ｂ）
５−アミノ−３’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例３４Ａ（０．５７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および３７％のＨＣｌ（１０ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で二塩化スズ二水和物（１．７６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間攪拌し、濃縮してエタノールを除去し、０℃に冷却し、５０％のＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を３：７酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．４８ｇ（９４％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３４Ｃ）
３’−クロロ−５−ヨード（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例３４Ｂ（４．３０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を室温で、濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１．４１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液で滴下処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＫＩ（８．２２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液で部分ごとに処理し、１時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２Ｓ２Ｏ５およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１０酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．７０ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
（実施例３４Ｄ）
３’−クロロ−５−シアノ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例３４Ｃ（３．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴンを１時間吹き込んで脱ガスし、シアン化亜鉛（０．７０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で２時間８０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２：８酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．５ｇ（９２％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例３４Ｅ）
３’−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
ＣａＣｌ２（２．０４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で、実施例３４Ｄ（２．５０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処理し、ＮａＢＨ４（１．３９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、５％のＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を３：７酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．１ｇ（９０％）が得られた。ＭＳ／（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７，３１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０１７７】
（実施例３４Ｆ）
６−（ブロモメチル）−３’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例３４Ｅ（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＬｉＢｒ（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、ＰＢｒ３（７．８５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：９酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．００ｇ（９８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
（実施例３４Ｇ）
３’−クロロ−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）（１，１’−ビフェニル）−３−カルボニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３４Ｆに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ、７０．２１；Ｈ、４．６４；Ｎ、１２．０４。実測値：Ｃ、７０．３０；Ｈ、４．６０；Ｎ、１１．９６．
【０１７９】
（実施例３５）
４−（（（６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
（実施例３５Ａ）
（２−クロロ−３−ピリジニル）メタノール
２−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＡＨで滴下処理し、室温に加温し、５時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）、４０％のＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）で順次処理し、２時間攪拌し、珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物１．５６ｇ（８７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８０】
（実施例３５Ｂ）
（２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル）メタノール
トルエン（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）の混合物中の実施例３５Ａ（１．５６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（２．４７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に４０時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１．３２ｇ（５６％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０１８１】
（実施例３５Ｃ）
（２−（３−クロロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル）メタノール
実施例３５Ｂ（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液を室温で過酸化水素（３０％溶液、１．４ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱し、１３時間攪拌し、固体の水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、飽和重硫酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、次に使用するのに十分純粋な所望の生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３７。
【０１８２】
（実施例３５Ｄ）
（６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル）メタノール
実施例３５Ｃ（１．０２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン酸（５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、水で処理し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３４０ｍｇ（２０％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１８３】
（実施例３５Ｅ）
３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン
実施例３５Ｄ（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＰＢｒ３（７２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌し、水で処理し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物１９９ｍｇ（量的）が得られた。
【０１８４】
（実施例３５Ｆ）
４−（（（６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３５Ｅに代え、得られた生成物を１０：０．４：０．１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物を調製した。精製した濃縮物をエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸で処理すると、スルホン酸塩が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４９Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ・１．１（Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ、５７．９７；Ｈ、４．４２；Ｎ、８．５３、実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、４．３７；Ｎ、８．２２。
【０１８５】
（実施例３６）
４−（（（２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
（実施例３６Ａ）
２−（３−クロロフェニル）−６−メチルニコチノニトリル
トルエン（２０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、および２ＮのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．７６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．２ｇ（１００％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例３６Ｂ）
２−（３−クロロフェニル）−６−メチルニコチン酸
実施例３６Ａ（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１２ｍＬ）溶液を４０％のＫＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、１３０℃に５時間加熱し、水で希釈し、クエン酸（７．０ｇ）でｐＨ５に調整し、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
（実施例３６Ｃ）
（２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
実施例３６Ｂ（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を０℃でＴＨＦ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ３を滴下して処理し、１６時間加熱還流し、室温に冷却し、メタノールでクエンチし、５分間攪拌し、濃縮した。濃縮物をエタノール（１７ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（５．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間加熱還流し、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物７３２ｍｇ（２６％）が得られた。ＭＳ（ＤＣ１／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｍ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例３６Ｄ）
３−（ブロモメチル）−２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリジン
実施例３６Ｃ（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃でＰＢｒ３（１１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌し、水で処理し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物が得られた。
【０１８９】
（実施例３６Ｅ）
４−（（（２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３６Ｄに代え、次いで１０：０．４：０．１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで得られた生成物を精製して、所望の生成物を調製した。精製した濃縮物をエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸で処理すると、ｐ−トルエンスルホン酸塩が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．５１〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ・１．６Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、６１．７２；Ｈ、４．８４；Ｎ、７．９５。実測値：Ｃ、６１．５０；Ｈ、４．９５；Ｎ、８．１４。
【０１９０】
（実施例３７）
４−（３−（３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピニル）ベンゾニトリル
（実施例３７Ａ）
３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチルエーテル
トルエン（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）の混合物中の４−クロロ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（２．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２０：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．５ｇ（１００％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
（実施例３７Ｂ）
３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−オール
実施例３７Ａ（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９２５ｍＬ）溶液を室温で１ＭのＢＢｒ３（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１８時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を７：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１．０３ｇ（７３％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
（実施例３７Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル
実施例３７Ｂ（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温でＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、３ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．３ｇ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．１９（ｍ，７Ｈ）。
【０１９３】
（実施例３７Ｄ）
３，３’−ジクロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１，１’−ビフェニル
実施例３７Ｃ（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に２時間加熱し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１１５ｍｇ（４２％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、０．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
（実施例３７Ｅ）
３，３’−ジクロロ−６−エチニル−１，１’−ビフェニル
実施例３７Ｄ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１ＮのＫ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物６４ｍｇ（７９％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
（実施例３７Ｆ）
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｂ（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を４５℃で酸化マンガン（０．８６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流し、室温に冷却し、珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で酢酸エチルと共に濾過した。濾液を濃縮し、その濃縮物を６：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．５２ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、４．６９（ｓ，１．５Ｈ）、４．６７（ｓ，１．５Ｈ）。
【０１９６】
（実施例３７Ｇ）
４−（３−（３’，５−ジクロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピニル）ベンゾニトリル
実施例３７Ｅ（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃でペンタン（０．１８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、１時間攪拌し、実施例３７Ｆ（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で滴下処理し、１６時間室温に加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：０．６：０．１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。濃縮物をエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸で処理すると、スルホン酸塩が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１７Ｎ３Ｃｌ２Ｏ・１．５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、６１．１７；Ｈ、４．０８；Ｎ、５．８６。実測値：Ｃ、６１．３０；Ｈ、４．３２；Ｎ、５．９９。
【０１９７】
（実施例３８）
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
（実施例３８Ａ）
２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン
ジイソプロピルアミン（７．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃でヘキサン（２０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムで処理し、１５分間攪拌し、２−フルオロ−５−メチルピリジン（５．５５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液で滴下処理し、４時間攪拌し、ヨウ素（１２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で徐々に処理し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６：１ヘキサン／ジエチルエーテルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジン７．２４ｇ（６１％）が得られた。
【０１９８】
ジイソプロピルアミン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃でヘキサン（１２．２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムで処理し、３０分間攪拌し、２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジン（７．２４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液で滴下処理し、４時間攪拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物６．３ｇ（８７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例３８Ｂ）
４−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン
エタノール（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）の混合物中の実施例３８Ａ（５．９０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（５．８０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．６０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６：１ヘキサン／ジエチルエーテルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物４．４１ｇ（８０％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
（実施例３８Ｃ）
５−（ブロモメチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−フルオロピリジン
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の実施例３８Ｂ（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２００ｍｇ）の混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。濃縮物を２．５：２ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．０２ｇ（７５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）。
【０２０１】
（実施例３８Ｄ）
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例３８Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４ＣｌＦＯの計算値：Ｃ、６６．５９；Ｈ、４．１９；Ｎ、１２．９４。実測値：Ｃ、６６．２３；Ｈ、４．２０；Ｎ、１２．６８。
【０２０２】
（実施例３９）
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例３８（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および０．５Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール（５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）溶液を４時間加熱還流し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２０：１ジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２７ｍｇ（４４％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４ＣｌＯ２の計算値：Ｃ、６７．５４；Ｈ、４．６７；Ｎ、１２．３２。実測値：Ｃ、６７．４９；Ｈ、４．７６；Ｎ、１２．５９。
【０２０３】
（実施例４０）
４−（３−クロロフェニル）−５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−ピリジンカルボニトリル
（実施例４０Ａ）
４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の実施例３８Ｂ（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：２ヘキサン／ジエチルエーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物４８ｍｇ（２３％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例４０Ｂ）
５−（ブロモメチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボニトリル
四塩化炭素（２ｍＬ）中の実施例４０Ａ（４８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５ｍｇ）の混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。濃縮物を２．５：２ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物５３ｍｇ（８２％）が得られた。
【０２０５】
（実施例４０Ｃ）
４−（３−クロロフェニル）−５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−ピリジンカルボニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例４０Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例４１）
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
（実施例４１Ａ）
（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ペンテン二酸ジエチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のグルコン酸ジエチル（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、３−クロロヨードベンゼン（１１．５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．４０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、２１時間攪拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を８：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．８８ｇ（２０％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例４１Ｂ）
３−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチレン）−２−ペンテン二酸ジエチル
油中６０％のＮａＨ（１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）懸濁液を室温でギ酸エチル（４．７０ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、実施例４１Ａ（２．８８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液で４０分間処理し、１時間攪拌し、１Ｎの氷冷ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物３．０ｇ（９６％）が得られた。
【０２０８】
（実施例４１Ｃ）
４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例４１Ｂ（１．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍのメチルアミン、および酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１９：１ジクロロメタン／アセトンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物５８６ｍｇ（４１％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。
【０２０９】
（実施例４１Ｄ）
４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の実施例４１Ｃ（１５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、８時間攪拌し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。残った水性の懸濁液を水で処理し、濾過し、真空乾燥すると、所望の生成物１０５ｍｇ（７７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
（実施例４１Ｅ）
４−（クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｂ（１．４２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を０℃でＳＯＣｌ２（２．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、４時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をトルエンと共沸蒸留すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物２．０ｇ（量的）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
（実施例４１Ｆ）
４−（アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例４１Ｅ（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を室温で濃ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ）を滴下して処理し、２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物１２３ｍｇ（７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
（実施例４１Ｇ）
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例４１Ｄ（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で塩化オキサリル（５０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）で処理し、１時間攪拌し、室温に加温し、濃縮し、トルエンと共沸蒸留した。濃縮物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、実施例４１Ｆ（６１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液で処理し、１８時間室温に加温し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１００：１０：１ジクロロメタン／メタノール／酢酸を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物６６ｍｇ（６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｍ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例４２）
１−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例４２Ａ）
３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
２−ヒドロキシ−６−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（２３．９２ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４５．２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液を室温で４時間攪拌し、濃縮すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物２５．８ｇ（７５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
（実施例４２Ｂ）
１−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
実施例４２Ａ（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）懸濁液を室温で３−クロロアニリン（７．３４ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に加熱し、１８時間攪拌し、室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を水（６００ｍＬ）および３ＮのＨＣｌ（５７ｍＬ）で処理し、濾過し、真空乾燥すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物１１．３８ｇ（７８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例４２Ｃ）
１−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の実施例４２Ｂ（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（７．７０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１８時間攪拌し、０℃に冷却し、ＮＨ３を泡立たせて１５分間処理し、４℃に１８時間冷却し、濾過した。固形物をジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥すると、所望の生成物４．５ｇ（９１％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例４２Ｄ）
１−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４２Ｃ（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）溶液を室温でＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、３時間攪拌し、水でクエンチし、飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を５５：４５酢酸エチル／ジクロロメタンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２１０ｍｇ（３８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例４２Ｅ）
６−（ブロモメチル）−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４２Ｄ（２１０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）懸濁液を過酸化ベンゾイル（１１０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流し、１８時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を７５：２５ジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１３ｍｇ（５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）。
【０２１８】
（実施例４２Ｆ）
１−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例４２Ｅ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および酸化第一銀（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過し、濃縮した。濃縮物を９３：１：１ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物８ｍｇ（４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｄ１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例４３）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例４３Ａ）
５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２６．２３ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３６．５４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。固形物を水（１Ｌ）で処理し、２時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥すると、次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物３６．８５ｇ（８８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
（実施例４３Ｂ）
５−ブロモ−１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例４３Ａ（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．３ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（３．２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を７０℃に１時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を９８：２ジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物５．１０ｇ（４８％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
（実施例４３Ｃ）
５−（３−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
水（２０ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物中の実施例４３Ｂ（２．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（３．９９ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７３８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．６２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４．０６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．１ｇ（９４％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
（実施例４３Ｄ）
６−（ブロモメチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の実施例４３Ｃ（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流し、濾過し、濃縮した。濃縮物を９３：７酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．８０ｇ（８０％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例４３Ｅ）
５−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
水（５０ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）の混合物中の実施例４３Ｄ（２．３０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（３．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を水と酢酸エチルとの間に分配し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１．２５ｇ（６７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，１Ｈ）。
【０２２４】
（実施例４３Ｆ）
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
実施例１Ｂの４−シアノベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２２５】
（実施例４３Ｇ）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ベンゼン（２０ｍＬ）中の実施例４３Ｆ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、実施例４３Ｅ（０．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で１０時間加熱還流し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を０．１：１００トリフルオロ酢酸／アセトニトリルを使用する調製用ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物３０ｍｇ（１７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．２６（ｍ，８Ｈ）、７．１５〜７：１０（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
（実施例４４）
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例３８Ｄ（１５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理し、９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を２ＭのＮａ２ＣＯ３および酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６９（ｄｄ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄｔ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例４５）
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）メトキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例４４（０．０４１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で鉱物油中の６０％のＮａＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌し、０℃のヨードメタン（１５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液で処理し、３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：１：０．１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
（実施例４６）
Ｎ−（５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
（実施例４６Ａ）
１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−ニトロベンゼン
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを４−ヨード−１−メチル−２−ニトロベンゼンに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２２９】
（実施例４６Ｂ）
４−（（（４−ヨード−２−ニトロベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃの実施例１Ａを実施例４６Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２３０】
（実施例４６Ｃ）
４−（（（２−アミノ−４−ヨードベンジル）オキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例４６Ｂ（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、１２時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を水性ＮａＯＨで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：３：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例４６Ｄ）
Ｎ−（２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−ヨードフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例４６Ｃ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で、塩化２−チオフェンスルホニル（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ）で処理し、２日間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：３：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例４６Ｅ）
Ｎ−（５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例４６Ｄ（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＺｎ（ＣＮ）２（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．８ｍｇ、０．００９３５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でフラッシングし、８０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：３：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
（実施例４７）
Ｎ−（５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４６の塩化２−チオフェンスルホニルを塩化４−トルエンスルホニルに代えることにより、所望の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
（実施例４８）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｅ（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（７７６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で５時間加熱還流し、室温に冷却した。残りのトルエンをデカントし、残った濃い油状物を最少量のメタノールで酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン、次いで９９：１から４９：１ジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
（実施例４９）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例４９Ａ）
５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｄの実施例４３Ｃを実施例４３Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
（実施例４９Ｂ）
５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｅの実施例４３Ｄを実施例４９Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｔ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
（実施例４９Ｃ）
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｃの実施例４３Ｂおよび３−クロロフェニルボロン酸をそれぞれ、実施例４９Ｂおよび３，５−ジフルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２３８】
（実施例４９Ｄ）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例４３Ｅを実施例４９Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。精製した生成物を４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶かした溶液を１時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を水（２ｍＬ）で処理し、凍結乾燥すると、塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
（実施例５０）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例５０Ａ）
１，６−ジメチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｃの３−クロロフェニルボロン酸を３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
（実施例５０Ｂ）
６−（ブロモメチル）−１−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｄの実施例４３Ｃを実施例５０Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
（実施例５０Ｃ）
６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｅの実施例４３Ｄを実施例５０Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例５０Ｄ）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例４３Ｅを実施例５０Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ａｂｑ，２Ｈ）、３．７８（３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
（実施例５１）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例５１Ａ）
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４３Ｃの３−クロロフェニルボロン酸および実施例４３Ｂをそれぞれ、３，５−ジクロロフェニルボロン酸および実施例４９Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２４４】
（実施例５１Ｂ）
６−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例４３Ｅを実施例５１Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２・０．４５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、３．７０；Ｎ、１２．９１。実測値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、３．５７；Ｎ、１２．７２。
【０２４５】
（実施例５２）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例５２Ａ）
４−シアノ−３−フルオロ安息香酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（０．４０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｍＬ）で処理し、４５０ｐｓｉのＣＯ加圧下で２４時間１１５℃に加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮すると、さらに精製することなく次に使用するのに十分に純粋な所望の生成物が得られた。
【０２４６】
（実施例５２Ｂ）
２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
実施例５２Ａ（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で、ＣａＣｌ２（１．２４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液をＮａＢＨ４（８４５ｍｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）で２０分間処理し、１．２５時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、濃縮した。残った水性部分を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０２４７】
（実施例５２Ｃ）
２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
実施例５２Ｂ（１．２３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液をＭｎＯ２で処理し、１００℃に１時間加熱し、室温に冷却した。冷却した溶液を、１：１ジクロロメタン／メタノール（２００ｍＬ）ですすぎながらフリット付ロート上の珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。濾液を濃縮し、この濃縮物を１９：１から４：１ヘキサン／酢酸エチルの溶媒勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０２４８】
（実施例５２Ｄ）
２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で、３Ｍの臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、室温に加温し、３０分間攪拌し、０℃に冷却し、実施例５２Ｃ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温に加温し、２日間攪拌し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：１酢酸エチル／ジエチルエーテルに溶解し、濾過し、１：１酢酸エチル／ジエチルエーテルですすぎ、乾燥すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２８〜６．２４（ｍ．１Ｈ）、５．９３〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例５２Ｅ）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例１Ｂを実施例５２Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
（実施例５３）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例５３Ａ）
４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル
実施例４３Ｄの実施例４３Ｃを３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルに代えることにより、所望の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５１】
（実施例５３Ｂ）
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
実施例４３Ｅの実施例４３Ｄを実施例５３Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０２５２】
（実施例５３Ｃ）
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
実施例５３Ｂ（３４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例５３Ｄ）
３−フルオロ−４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例５２Ｄの実施例５２Ｃを実施例５３Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
（実施例５３Ｅ）
５−（３−クロロフェニル）−６−（（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例１Ｂを実施例５３Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
（実施例５４）
６−（（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
（実施例５４Ａ）
２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３０．５ｇ、０．２ｍｏｌ）の１：１ジエチルエーテル／３ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）溶液を１５分間にわたり亜硝酸ナトリウム（１８ｇ、０．２６ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液で滴下処理し、１５分間攪拌し、ヨウ化カリウム（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液で４５分間にわたり滴下処理し、室温に加温し、１．５時間攪拌した。有機相を水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、合わせた水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、２５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１９：１／ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥すると、所望の生成物が得られた。
【０２５６】
（実施例５４Ｂ）
３−クロロ−４−シアノ安息香酸メチル
実施例５２Ａの４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを実施例５４Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２５７】
（実施例５４Ｃ）
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
実施例５２Ｂの実施例５２Ａを実施例５４Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２５８】
（実施例５４Ｄ）
２−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル
実施例５２Ｃの実施例５２Ｂを実施例５４Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。
【０２５９】
（実施例５４Ｅ）
２−クロロ−４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例１Ｂの４−シアノベンズアルデヒドを実施例５４Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例５４Ｆ）
６−（（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例４８の実施例４３Ｅを実施例５４Ｅに代えることにより、所望の生成物を調製した。粗製生成物を０．１：１００トリフルオロ酢酸／アセトニトリルを使用する調製用ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
（実施例５５）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
（実施例５５Ａ）
３−ブロモ−４−（エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液を室温で、わずかな部分の９５％のＮａＨ（４．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを６０℃に３０分間加熱し、クロロメチルエチルエーテル（２５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をさらに２時間６０℃で攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮してスラッシュにし、水（２００ｍＬ）で処理し、濾過した。固形物を、Ｐ２Ｏ５の存在下で約１６時間真空乾燥すると、所望の生成物３０ｇ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３，２７５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｑ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０２６２】
（実施例５５Ｂ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
実施例５５Ａ（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、トルエン（４０ｍＬ）、および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、約１６時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を２ＭのＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を８５：１５ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．８ｇ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２６３】
（実施例５５Ｃ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル
実施例５５Ｂ（２．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）、水（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および３７％のＨＣｌ（２ｍＬ）に溶かした溶液を７５分間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物２．２ｇ（９７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６４】
（実施例５５Ｄ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭化４−シアノフェナシル（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、実施例５５Ｃ（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温、乾燥管下で２．５時間攪拌し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を７０：３０ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２．９ｇ（８６％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０２６５】
（実施例５５Ｅ）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
１−メチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃で、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、３０分間攪拌し、次いで（一度にすべてを）実施例５５Ｄ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、１時間攪拌した。混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）で処理し、室温に加温した。１時間後、反応物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルでの磨砕により精製して、遊離塩基１．５ｇ（４２％）を得た。固形物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、濃縮し、水（５０ｍＬ）に溶解し、冷却して凍結し、凍結乾燥すると、塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．４９；Ｈ、４．４７；Ｎ、１０．８０。実測値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、４．２８；Ｎ、１０．７５。
【０２６６】
（実施例５６）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（１．８ｍＬ、２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液を−１０℃で実施例５５Ｅ（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、氷に注ぎ、次いで２ＭのＮａ２ＣＯ３、イソプロパノール、およびジクロロメタンの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を９８．５：１．５：０．２５酢酸エチル／酢酸エチル／濃ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を０．９４ｇ（８５％）得た。固形物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、濃縮し、水（５０ｍＬ）に溶解し、冷却して凍結し、凍結乾燥すると、塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．０８、５．００（両方ｍ，合計２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．４７；Ｈ、４．２３；Ｎ、１０．７９。実測値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、４．４８；Ｎ、１０．７６。
【０２６７】
（実施例５７）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例５７Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２６８】
（実施例５７Ｂ）
６−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例５７Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例５７Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例５７Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
（実施例５７Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例５７Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３・０．９５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．３４；Ｈ、４．９８；Ｎ、１１．１１。実測値：Ｃ、６４．２７；Ｈ、４．８３；Ｎ、１１．１２．
（実施例５８）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例５７Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２・１．６５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．５２；Ｈ、４．９２；Ｎ、１０．８０。実測値：Ｃ、６２．４９；Ｈ、４．７２；Ｎ、１０．６４。
【０２７１】
（実施例５９）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
（実施例５９Ａ）
４−（エトキシメトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を８−キノリンボロン酸に代え、エタノール（２５ｍＬ）およびＬｉＣｌ（１．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を実施例５５Ｂの反応物に加えることにより、所望の生成物を調製した。２：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０２７２】
（実施例５９Ｂ）
４−ヒドロキシ−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例５９Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０２７３】
（実施例５９Ｃ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例５９Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。１：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０２７４】
（実施例５９Ｄ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例５９Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２・２．３０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５９．４５；Ｈ、４．７５；Ｎ、１１．９５。実測値：Ｃ、５９．４７；Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．７８。
【０２７５】
（実施例６０）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−キノリン−８−イルベンゾニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例５９Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２９Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ・１．８５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、４．４７；Ｎ、１２．０８。実測値：Ｃ、６０．０７；Ｈ、４．４２；Ｎ、１２．１３。
【０２７６】
（実施例６１）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例６１Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３，４−ジフルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２７７】
（実施例６１Ｂ）
３’，４’−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例６１Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例６１Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例６１Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）。
【０２７９】
（実施例６１Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例６１Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．２２；Ｈ、４．０２；Ｎ、１１．１６。実測値：Ｃ、６２．２０；Ｈ、３．７８；Ｎ、１１．１０。
【０２８０】
（実施例６２）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例６１Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．１０；Ｈ、３．９０；Ｎ、１０．９６。実測値：Ｃ、６１．１４；Ｈ、４．０６；Ｎ、１０．８６。
【０２８１】
（実施例６３）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例６３Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２８２】
（実施例６３Ｂ）
６−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例６３Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
（実施例６３Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例６３Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例６３Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例６３Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７，７８（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９７；Ｈ、３．８５；Ｎ、１０．１９。実測値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、３．９７；Ｎ、１０．２６。
【０２８５】
（実施例６４）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例６３Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７，３３（ｍ，４Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２・１．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．５４；Ｈ、３．８１；Ｎ、９．９４。実測値：Ｃ、５７．５２；Ｈ、３．７８；Ｎ、９．９０。
【０２８６】
（実施例６５）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例６５Ａ）
３’−クロロ−６−（エトキシメトキシ）−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３、３２５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２８７】
（実施例６５Ｂ）
３’，４’−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例６５Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
（実施例６５Ｃ）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例６５Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。酢酸エチルで磨砕して精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８、４１０（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０２８９】
（実施例６５Ｄ）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例６５Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３、４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２・０．６５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、３．９３；Ｎ、１０．７５。実測値：Ｃ、５９．８９；Ｈ、３．９７；Ｎ、１０．８５。
【０２９０】
（実施例６６）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例６５Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５、４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ・１．３０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、３．８８；Ｎ、１０．４８。実測値：Ｃ、５８．４４；Ｈ、３．９４；Ｎ、１０．４１。
【０２９１】
（実施例６７）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例６７Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３，５−ジフルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２９２】
（実施例６７Ｂ）
３’，５’−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例６７Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。
【０２９３】
（実施例６７Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例６７Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。酢酸エチルで磨砕して精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０２９４】
（実施例６７Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例６７Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８，０３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、４．１４；Ｎ、１０．９７。実測値：Ｃ、６０．９２；Ｈ、３．８５；Ｎ、１１．０１。
【０２９５】
（実施例６８）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例６７Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、３．８０；Ｎ、１１．１２。実測値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、３．９３；Ｎ、１０．７９。
【０２９６】
（実施例６９）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例６９Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例６９Ｂ）
６−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例６９Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
（実施例６９Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例６９Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。
【０２９９】
（実施例６９Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例６９Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３・０．４０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５９．１６；Ｈ、３．８２；Ｎ、１０．２２。実測値：Ｃ、５９．１８；Ｈ、３．７３；Ｎ、１０．３１。
【０３００】
（実施例７０）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例６９Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２・０．６０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．５７；Ｈ、３．６８；Ｎ、１０．１２。実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、３．９６；Ｎ、９．９７。
【０３０１】
（実施例７１）
３’，４’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例７１Ａ）
３’４’−ジクロロ−６−（エトキシメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９、３４１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３０２】
（実施例７１Ｂ）
３’，４’−ジクロロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例７１Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８１、２８３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。
【０３０３】
（実施例７１Ｃ）
３’，４’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例７１Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０３０４】
（実施例７１Ｄ）
３’，４’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例７１Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２・０．８０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．８１；Ｈ、３．８４；Ｎ、１０．３７。実測値：Ｃ、５７．８２；Ｈ、３．６４；Ｎ、１０．０２。
【０３０５】
（実施例７２）
３’，４’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例７１Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１、４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ・１．４５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．３８；Ｈ、３．８０；Ｎ、１０．１１。実測値：Ｃ、５６．４３；Ｈ、３．７８；Ｎ、９．７６。
【０３０６】
（実施例７３）
３’，５’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例７３Ａ）
３’，５’−ジクロロ−６−（エトキシメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３，５−ジクロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９、３４１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３０７】
（実施例７３Ｂ）
３’，５’−ジクロロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例７３Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８１、２８３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。
【０３０８】
（実施例７３Ｃ）
３’，５’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例７３Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
（実施例７３Ｄ）
３’，５’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例７３Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈｌ９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２・０．８０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．８１；Ｈ、３，８４；Ｎ、１０．３７。実測値：Ｃ、５７．８１；Ｈ、３．８５；Ｎ、１０．１８。
【０３１０】
（実施例７４）
３’，５’−ジクロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例７３Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１、４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ・０．８５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．５０；Ｈ、３．６６；Ｎ、１０．３２。実測値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、３．８４；Ｎ、１０．０１。
【０３１１】
（実施例７５）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例７５Ａ）
６−（エトキシメトキシ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，２Ｈ）、（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３１２】
（実施例７５Ｂ）
３’−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例７５Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０３１３】
（実施例７５Ｃ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例７５Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０３１４】
（実施例７５Ｄ）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例７５Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，４Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．３５；Ｈ、４．５０；Ｎ、１１．３７。実測値：Ｃ、６３．３９；Ｈ、４．３６；Ｎ、１１．３５。
【０３１５】
（実施例７６）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例７５Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．３３；Ｈ、４．２５；Ｎ、１１．３６。実測値：Ｃ、６３．３８；Ｈ、４．４２；Ｎ、１１．１９。
【０３１６】
（実施例７７）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例７７Ａ）
３’−クロロ−６−（エトキシメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３１７】
（実施例７７Ｂ）
３’−クロロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例７７Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７、２４９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０３１８】
（実施例７７Ｃ）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例７７Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０、３９２（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７，６０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０３１９】
（実施例７７Ｄ）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例７７Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５、４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２・１．２０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．８８；Ｈ、４．４０；Ｎ、１０．９２。実測値：Ｃ、６０．８７；Ｈ、４．２８；Ｎ、１０．７１。
【０３２０】
（実施例７８）
３’−クロロ−６−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例７７Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７、４５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、．５．０７（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ・０．８５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、４．１０；Ｎ、１１．０１。実測値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、３．９４；Ｎ、１０．８１。
【０３２１】
（実施例７９）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリル
（実施例７９Ａ）
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸
１．５Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１３０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液を−７８℃で、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１８ｇ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、ホウ酸トリイソプロピル（３７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間にわたり室温に加温し、４ＭのＮａＯＨ（７００ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌し、冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物１４．７ｇ（９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
（実施例７９Ｂ）
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を実施例７９Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３２３】
（実施例７９Ｃ）
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例７９Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例７９Ｄ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例７９Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）。
【０３２５】
（実施例７９Ｅ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例７９Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，水分と一緒の３Ｈピーク）。元素分析：Ｃ２７Ｈ１９Ｆ２ＣｌＮ４Ｏ４・１．６０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．３２；Ｈ、３．９６；Ｎ、９．９０。実測値：Ｃ、５７．５１；Ｈ、４．３８；Ｎ、１０．０４。
【０３２６】
（実施例８０）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例７９Ｅに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２７Ｈ１８Ｆ３ＣｌＮ４Ｏ３・０．６５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９０；Ｈ、３．５３；Ｎ、１０．３５。実測値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、３．６０；Ｎ、９．８１。
【０３２７】
（実施例８１）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
（実施例８１Ａ）
４−（エトキシメトキシ）−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｂの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を１−ナフタレンボロン酸に代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０３２８】
（実施例８１Ｂ）
４−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｃの実施例５５Ｂを実施例８１Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
（実施例８１Ｃ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエトキシ）−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｄの実施例５５Ｃを実施例８１Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０３３０】
（実施例８１Ｄ）
４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−３−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
実施例５５Ｅの実施例５５Ｄを実施例８１Ｃに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１、８．８９（両方ｓ，合計１Ｈ）、８．００（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０、７．１４（両方ｄ，合計２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６８、４，５７（両方ｄ，合計１Ｈ）、４．３０、４．２５（両方ｄ，合計１Ｈ）、３．１２、３．１０（両方ｓ，合計３Ｈ）。元素分析：Ｃ３０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２・０．８０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６９．１７；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．５４。実測値：Ｃ、６９．１７；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．５４。
【０３３１】
（実施例８２）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例６３Ｄの１−メチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−イミダゾールを１−（トリメチルシリル）チアゾールに代えることにより、所望の生成物を調製した。遊離塩基を３：７ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、５７．４１；Ｈ、３．１５；Ｎ、７．７２。実測値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、３．２４；Ｎ、７．７１。
【０３３２】
（実施例８３）
６−（２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の実施例６４（０．９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を−７０℃、試験管中でアンモニアガスで処理して、液体アンモニア（１ｍＬ）を形成した。この試験管を密封し、９０℃で一夜加熱し、−７０℃に冷却し、注意深く開け、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン中の０〜３％のメタノールの溶媒勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物２３４ｍｇ（２８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】
（実施例８４）
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例８４Ａ）
４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル
９５％のＮａＨ（１．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２３ｍＬ）スラリーを７５℃に４５分間加熱した。熱浴を除去し、ＴＨＦ（２８ｍＬ）を加え、溶液を−７℃に冷却した。混合物を−１０℃のトリメチリスルホニウム硫酸メチル（７．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液で処理し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした実施例３７Ｆ（５．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。１０分後、冷却浴を除き、反応物を室温で７０分間攪拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を９７．５：２．５ジクロロメタン／エタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３．９ｇ（６４％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０３３４】
（実施例８４Ｂ）
３−クロロ−４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル
密封管中の水（２５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）中の３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５５ｍＬ）、および４０％のメチルアミンの混合物を６５℃に１．５時間加熱し、室温に冷却した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固形物を、Ｐ２Ｏ５の存在下、高真空下で約１６時間乾燥すると、所望の生成物６．３ｇ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８４、１８６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，３Ｈ）。
【０３３５】
（実施例８４Ｃ）
３’−メトキシ−６−（メチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例３１Ａの３−クロロ−４−メチルベンゾニトリルを実施例８４Ｂに代え、反応物を５５℃に１６時間加熱することにより、所望の生成物を調製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，３Ｈ）。
【０３３６】
（実施例８４Ｄ）
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例８４Ｃ（３．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を９５％のＮａＨ（０．４２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間攪拌し、実施例８４Ａ（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で２時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、濾過した。固形物をＰ２Ｏ５の存在下、高真空下で１６時間乾燥し、次いで、９７：３：０．５、次に９３：７：１酢酸エチル／エタノール／濃ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基２．１ｇ（３６％）を得た。実施例５５Ｅに記載の通りに塩酸塩を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２・１．８５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．０６；Ｈ、５．６１；Ｎ、１３．１３。実測値：Ｃ、６２．９９；Ｈ、５．４７；Ｎ、１３．４５。
【０３３７】
（実施例８５）
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例５６の実施例５５Ｅを実施例８４Ｄに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．６７；Ｈ、５．２３；Ｎ、１３．４７。実測値：Ｃ、６４．６４；Ｈ、５．００；Ｎ、１３．３０。
【０３３８】
（実施例８６）
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例８６Ａ）
６−（メチルアミノ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例３１Ａの３−クロロ−４−メチルベンゾニトリルを実施例８４Ｂに代え、３−メトキシフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸に代え、反応物を５５℃に１６時間加熱することにより、所望の生成物を調製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
（実施例８６Ｂ）
６−（（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例８４Ｄの実施例８４Ｃを実施例８６Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９８；Ｈ、４．３８；Ｎ、１２．２８。実測値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、４．３６；Ｎ、１２．４０。
【０３４０】
（実施例８７）
５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
（実施例８７Ａ）
５−シアノ−２−メチル安息香酸メチル
鋼製反応器中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（２５．０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を炭酸リチウム（１３．４ｇ、０．１８２ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（６．７５ｇ）で処理した。反応器を窒素でパージし、密封し、４００ｐｓｉで１４０℃に１７時間加熱し、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を９５：５から８５：１５ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１４．４ｇ（５０％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
（実施例８７Ｂ）
２−（ブロモメチル）−５−シアノ安息香酸メチル
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを実施例８７Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
（実施例８７Ｃ）
５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例８７Ｂ（０．１００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（０．１０１ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の混合物を、清澄な溶液が得られるまでヒートガンで加温し、酸化第一銀（０．３６５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、アルミニウムホイルで包み、室温で２日間攪拌した。固形物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮し、１０：０．２：０．０２から１０：１：０．１酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物７８．５ｍｇ（５２％）がピンク色の形で得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
（実施例８７Ｄ）
５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−ピコリン（１１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を０℃で１Ｍの（ＣＨ３）２ＡｌＣｌのヘキサン溶液（１．０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌し、実施例８７Ｃ（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液で処理し、７５℃に約１８時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、３０分間攪拌した。有機相を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：０．２：０．０２から１０：１：０．１酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物３８ｍｇ（７９％）が得られた。ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）：計算値：４６３．１８８２（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値：４６３．１８８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
（実施例８８）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンズアミド
（実施例８８Ａ）
５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）安息香酸
実施例８７Ｃ（０．４２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１２ｍＬ／４ｍＬ）溶液を０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理し、室温まで加温し、約１８時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を水および酢酸エチルに溶解し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、塩酸塩を得た。この濃縮物（０．３４９ｇ、７８％）を、さらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｑ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
（実施例８８Ｂ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ベンズアミド
実施例８８Ａ（２５．０ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を３−クロロアニリン（９．７μＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．６ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．４ｍｇ、０．０９１７）、およびジイソプロピルエチルアミン（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約２４時間攪拌し、酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。分離した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：０．２：０．０２から１０：１：０．１）でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製すると、所望の生成物１４．０ｍｇ（４８％）がオフホワイトの固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｑ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
（実施例８９）
５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
（実施例８９Ａ）
２−ブロモ−３−メチルピリジン１−オキシド
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１０．０ｍＬ、０．０８９８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を０℃で、３当量の部分量のｍＣＰＢＡ（約７７％、２２．１ｇ、０．０９８７ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌し、０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。有機相を１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルおよび９：１酢酸エチル／メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物７．８３ｇ（４７％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
（実施例８９Ｂ）
６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−カルボニトリル
実施例８９Ａ（３６．４ｇ、０．１９４ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４８０ｍＬ）溶液をシアン化トリメチルシリル（３１．４ｍＬ、０．２５２ｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバミル（２３．４ｍＬ、０．２５２ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、約１８時間攪拌した。混合物を１０％のＮａＨＣＯ３溶液で処理し、１０分間攪拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルから３回再結晶化すると、ビスシアノ副生物と２．７：１比で混合した所望の生成物１７．７ｇが得られた。この混合物を、精製することなく直接使用した。
【０３４８】
（実施例８９Ｃ）
６−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを実施例８９Ｂに代えることにより、実施例８９Ｂに記載したビスシアノ副生物との混合物として所望の生成物を調製した。この混合物を、精製することなく直接使用した。
【０３４９】
（実施例８９Ｄ）
６−ブロモ−５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例８７Ｃの実施例８７Ｂを実施例８９Ｃに代えることにより、実施例８９Ｂに記載したビスシアノ副生物との混合物として所望の生成物を調製した。この混合物を、精製することなく直接使用した。
【０３５０】
（実施例８９Ｅ）
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸
５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソール（１．１８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液を−７８℃で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、ホウ酸トリイソプロピル（１．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に室温に加温し、約１８時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ／１０％のＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６〜７．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０３５１】
（実施例８９Ｆ）
５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例８９Ｄ（４５．０ｍｇ）のトルエン（１．８ｍＬ）およびエタノール（１．８ｍＬ）溶液を実施例８９Ｅ（４４．４ｍｇ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２５．６ｍｇ、２．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．０５当量）で処理した。この混合物を、蓋をしたバイアル中で５０℃に約１８時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を調製用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物２３ｍｇをビストリフルオロ酢酸塩として得た（Ｄｙｎａｍａｘ  ＵＶ−Ｄ  ＩＩ検出器を備えたＲａｉｎｉｎ  Ｄｙｎａｍａｘ溶媒送達系を含むＤｙｎａｍｘ  Ｃ１８（５μｍ、２１．４×２５０ｍｍ）カラムを使用した。使用した溶媒系は、０．１％のＴＦＡの直線勾配を含む２０％から１００％のアセトニトリル／水であった。溶出速度は１０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出波長は２５４ｎｍに設定した）。ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ計算値：４８６，１３７８（Ｍ＋Ｈ）’；実測値：４８６．１３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｑ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
（実施例９０）
５−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例８９Ｆの実施例８９Ｅを３，５−ジフルオロフェニルボロン酸に代えることにより、所望の生成物をビストリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ計算値：４４２．１４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値：４４２．１４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｑ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ、５２．０３；Ｈ、２．８６；Ｎ、１０．４６。実測値：Ｃ、５２．８２；Ｈ、２．９８；Ｎ、１０．６０。
【０３５３】
（実施例９１）
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
（実施例９１Ａ）
３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
実施例５４Ａの手順に従い、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリルを２−アミノ−３−メチルベンゾニトリルに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｈｚ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
（実施例９１Ｂ）
４−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾニトリル
実施例３１Ｂの実施例３１Ａを実施例９１Ａに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４３（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）。
【０３５５】
（実施例９１Ｃ）
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−ヨードベンゾニトリル
実施例８７Ｃの実施例８７Ｂを実施例９１Ｂに代えることにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｔ，３Ｈ）、７，４８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｑ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
（実施例９１Ｄ）
６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸
実施例８９Ｅの５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソールを５−ブロモ−２−フルオロピリジンに代えることにより、所望の生成物を調製した。粗製生成物を、さらに精製することなく直接使用した。
【０３５７】
（実施例９１Ｅ）
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
実施例９１Ｃ（０．３８５ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍＬ）およびエタノール（７．５ｍＬ）溶液を、実施例９１Ｄ（０．２３９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９．０ｍｇ）で処理した。反応混合物を加圧容器中、８０℃に約１８時間加熱した。混合物を濃縮し、この濃縮物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：０．２：０．０２から１０：１：０．１酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物０．２４６ｇ（６９％）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
（実施例９１Ｆ）
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
酢酸（２８ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の実施例９１Ｅ（０．２３０ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３日間加熱し、濃縮した。この濃縮物を凍結乾燥すると、所望の酢酸塩０．２５１ｇ（９６％）が得られた。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の生成物０．１０９ｇが得られた。粗製生成物を、さらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（酢酸塩のデータ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（遊離塩基のデータ）７．７８〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｑ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
（実施例９１Ｇ）
４−（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
実施例９１Ｆ（２７．３ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で、ＮａＨ（６０％、３．１ｍｇ、０．０７７７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌し、臭化ｎ−プロピル（１１．８μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に徐々に加温し、約１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：０．２：０．０２から１０：１：０．１酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物１０．５ｍｇ（３５％）が得られた。ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ計算値：４６４．２０８７（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値：４６４．２０７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０３６０】
（実施例９２）
４―（（（４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（６−プロポキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
実施例９１Ｇで形成した混合物から、所望の生成物（６．５ｍｇ、２２％）を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０３６１】
（実施例９３）
６−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
（実施例９３Ａ）
（４−シアノフェニル）（オキソ）酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
（４−シアノフェニル）（オキソ）酢酸エチル（３５．２ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール（４１．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、およびチタンエトキシド（３．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で８０℃に６０時間加熱した。混合物をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で希釈し、１０％のＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた（５０．０ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０３６２】
（実施例９３Ｂ）
（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の亜鉛ダスト（９．４ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジブロモエタン（０．６２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、１５分間攪拌し、３０℃に冷却した。混合物をクロロトリメチルシラン（０．９１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、５分間攪拌し、加熱還流し、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０．０．ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、３０分間還流を続けた。反応物を室温に冷却し、攪拌を中断して、過剰量の亜鉛をフラスコの底に沈殿させた。
【０３６３】
臭化マグネシウムジエチルエテラート（１０．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）および実施例９３Ａ（５０．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、上記からの１−メチル−５−ジンクヨード−１Ｈ−イミダゾールのＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液で１５分間処理した。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、トルエン（約２５０ｍＬ）で処理し、６０℃の浴温で濃縮した。混合物を１８時間静置し、次いで濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥すると、３０．０ｇ（有効率８１％、収率７７％、ｄｅ９７．４％）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｑ，１Ｈ）、１．０７〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｄ，３Ｈ）、０．５０（ｄ，３Ｈ）。
【０３６４】
（実施例９３Ｃ）
４−（１，２−ジヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の実施例９３Ｂ（２．１５ｇ、有効率７８％、４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を２ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ（３．３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）溶液で処理し、５５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、２０％のクエン酸（１２ｍＬ）で処理し、５０℃に３０分間加温し、ＭＴＢＥで抽出した（２×２０ｍＬ）。水相を５０％のＮａＯＨでｐＨ＞１０に調整し、５：１ＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を濃縮し、クエン酸（１．０ｇ）で処理し、濃縮して、約６ｍＬの容量を得た。溶液を５０％のＮａＯＨでｐＨ＞１０に調整し、２時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で空気を抜き取って乾燥すると、所望の生成物６７０ｍｇ（有効率６１％、有効率調整後収率４０％）が１種のエナンチオマーとして高過剰に得られた。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
（実施例９３Ｄ）
６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
攪拌棒、濃縮装置、および窒素導入口を備えた１００ｍＬの三口フラスコを窒素でフラッシングし、次いで、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２．５０７ｇ、１．２３×１０−２ｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．８２５ｇ、１．２３×１０−２ｍｏｌ、１．０１当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、２．８５×１０−６ｍｏｌ、０．０２ｍｏｌ％）、および炭酸水素ナトリウム（１．５７７ｇ、１．８２×１０−２ｍｏｌ、１．５当量）を装入した。次に、フラスコを排気し、窒素で３回パージし、脱酸素したトルエン（６ｍＬ）および脱酸素した水（６ｍＬ）を装入した。混合物を、ＨＰＬＣ分析で臭化アリールが存在しないことが示されるまで、８０℃に加熱した（１６時間未満；ＨＰＬＣ条件：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、流量：１．５ｍＬ／分；移動層：８分間に８０：２０水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）／ＣＨ３ＣＮから２０：８０、１５分間カラムを３５℃に保持；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。生成物の保持時間は８．８８分であり、臭化アリールの保持時間は６．４７分であり、過剰量のボロン酸の保持時間は５．６４分であり、ホモ結合した生成物の保持時間は１０．５８分であった）。反応を室温に冷却し、相を分離した。有機相をシリカ（２．５ｇ）充填剤を通して濾過し、そのシリカ充填剤をトルエン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、所望の生成物（３．４７２ｇ、有効率９２％、有効率調整後収率９３％）が得られた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１４Ｈ７Ｆ４ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２８２．０５４２、実測値：２８２．０５３６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．９、１４９．５、１３４．９、１３３．５、１３１．９、１３０．４、１２９．５、１２１．２（２）、１２０．４、１１７．８、１１７．７、１０９．１；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０、１５１４、１４９０、１２６５、１２５６、１２２３、１２１０、１１５７；元素分析値：Ｐｄ６ｐｐｍ、Ｂ＜３０ｐｐｍ、Ｎａ＜１ｐｐｍ；融点約６３．５〜６４．２℃。
【０３６６】
（実施例９３Ｅ）
６−（（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例９３Ｃ（３９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および実施例９３Ｄ（６４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）で処理し、室温に加温し、２４時間攪拌した。混合物を３０％のメタノール（１５ｍＬ）で処理し、混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）と５０℃で２０分間混合し、０℃に徐々に冷却し、０℃で１時間攪拌した。固形物を濾過し、１ｍＬの冷酢酸エチルで洗浄し、真空下４５℃で乾燥すると、所望の生成物２５０ｍｇ（収率３３％、ＨＰＬＣで＞９８％ｅｅ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）’；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，１Ｈ）、４，５５（ｄ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、（α）２５Ｄ（遊離塩基）＝−５９．６１６°（ｃ＝１０．１５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）。
【０３６７】
（実施例９３Ｅを形成する別法）
（実施例９３Ｆ）
３−ブロモ−４−（２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
実施例９３Ｃ（１．１９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ブロモベンゾニトリル（１．５０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．００ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、４０℃、真空下で乾燥すると、所望の生成物１．５０ｇ（収率７２％、ＨＰＬＣ純度９５．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
（実施例９３Ｅ）
６−（（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
攪拌棒、濃縮装置、および窒素導入口を備えた５０ｍＬの三口フラスコを窒素でフラッシングし、実施例９３Ｄ（５０６．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（３９６．４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．４当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４０．０ｍｇ、５．７７×１０−５ｍｏｌ、４．８ｍｏｌ％）、およびフッ化カリウム（２１６．２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．１当量）を装入した。フラスコの内容物を排出し、窒素で３回パージし、脱酸素したＴＨＦ（５ｍＬ）および脱酸素したエタノール（５ｍＬ）を装入した。混合物を窒素雰囲気下に維持しながら、激しく攪拌し続けた。ＨＰＬＣ分析で臭化アリールが存在しないことが示されるまで、混合物を８０℃に加熱した（４時間未満）。所望の生成物のアッセイ収率は８９％であった。
【０３６９】
本発明が上記の例示的実施例に限定されるものではなく、本発明の本質的な特質から逸脱することなく別の特定の形で実現し得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、実施例は、あらゆる点において説明するものであって限定するものではなく、上記の実施例ではなく添付の特許請求の範囲を参照し、したがって、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある変更は、すべて本発明に包含されると考えることが望ましい。
【国際公開パンフレット】
2004519503.tif 000025
2004519503.tif 000026
2004519503.tif 000027
2004519503.tif 000028
2004519503.tif 000029
2004519503.tif 000030
2004519503.tif 000031
2004519503.tif 000032
2004519503.tif 000033
2004519503.tif 000034
2004519503.tif 000035
2004519503.tif 000036
2004519503.tif 000037
2004519503.tif 000038
2004519503.tif 000039
2004519503.tif 000040
2004519503.tif 000041
2004519503.tif 000042
2004519503.tif 000043
2004519503.tif 000044
2004519503.tif 000045
2004519503.tif 000046
2004519503.tif 000047
2004519503.tif 000048
2004519503.tif 000049
2004519503.tif 000050
2004519503.tif 000051
2004519503.tif 000052
2004519503.tif 000053
2004519503.tif 000054
2004519503.tif 000055
2004519503.tif 000056
2004519503.tif 000057
2004519503.tif 000058
2004519503.tif 000059
2004519503.tif 000060
2004519503.tif 000061
2004519503.tif 000062
2004519503.tif 000063
2004519503.tif 000064
2004519503.tif 000065
2004519503.tif 000066
2004519503.tif 000067
2004519503.tif 000068
2004519503.tif 000069
2004519503.tif 000070
2004519503.tif 000071
2004519503.tif 000072
2004519503.tif 000073
2004519503.tif 000074
2004519503.tif 000075
2004519503.tif 000076
2004519503.tif 000077
2004519503.tif 000078
2004519503.tif 000079
2004519503.tif 000080
2004519503.tif 000081
2004519503.tif 000082
2004519503.tif 000083
2004519503.tif 000084
2004519503.tif 000085
2004519503.tif 000086
2004519503.tif 000087
2004519503.tif 000088
2004519503.tif 000089
2004519503.tif 000090
2004519503.tif 000091
2004519503.tif 000092
2004519503.tif 000093
2004519503.tif 000094
2004519503.tif 000095
2004519503.tif 000096
2004519503.tif 000097
2004519503.tif 000098
2004519503.tif 000099
2004519503.tif 000100
2004519503.tif 000101
2004519503.tif 000102
2004519503.tif 000103
2004519503.tif 000104
2004519503.tif 000105
2004519503.tif 000106
2004519503.tif 000107
2004519503.tif 000108
2004519503.tif 000109
2004519503.tif 000110
2004519503.tif 000111
2004519503.tif 000112
2004519503.tif 000113
2004519503.tif 000114
2004519503.tif 000115
2004519503.tif 000116
2004519503.tif 000117
2004519503.tif 000118
2004519503.tif 000119
2004519503.tif 000120
2004519503.tif 000121
2004519503.tif 000122
2004519503.tif 000123
2004519503.tif 000124
2004519503.tif 000125
2004519503.tif 000126
2004519503.tif 000127
2004519503.tif 000128
2004519503.tif 000129
2004519503.tif 000130
【国際調査報告】
2004519503.tif 000131
2004519503.tif 000132
2004519503.tif 000133