(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される金属フタロシアニン、対応複合体、その製造方法、ならびに微生物（ウイルス、細菌および糸状菌）感染症、腫瘍、前癌性病態および増殖性病態の治療および／または診断ならびに血液および血液派生物の滅菌における使用に関する。2004503555.tif 000040
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004503555.tif 000035
〔式中、
Ｍは、Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ８）２、Ｇｅ（ＯＲ８）２およびＡｌＯＲ８からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、またはアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基からなる群から選択される１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の基であり、ただしＲがＨではない場合、８位、１１位、１５位、１８位、２２位および２５位が置換されているか、または９位、１０位、１６位、１７位、２３位および２４位が置換されており、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一でも異なってもよく、Ｈ、またはカチオン性基もしくはプロトン性基であり、ただしＲ１とＲ２が同一である場合、それらはＨではなくかつ１位および４位にあるか、または２位および３位にあり、Ｒ１とＲ２の一方のみがＨではない場合、１位または２位が置換されており、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１５アルキルからなる群から選択される。〕
で表される化合物。
【請求項２】
ＭがＺｎである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
カチオン性またはプロトン性基が、（Ｘ）ｐＲ３〔ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ６および−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ３は、
【化２】
2004503555.tif 000036
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはＹが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎおよび−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なってもよく、Ｃ１−１５アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ６およびＲ７は、互いに同一でも異なってもよく、ＨおよびＣ１−１５アルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり、
ｖは、１〜３の整数である）
である〕で表される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
飽和または不飽和の複素環が、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリンおよびジュロリジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
基（Ｘ）ｐＲ３が、三級窒素または四級窒素をもつ置換基を有する、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
基（Ｘ）ｐＲ３が、
【化３】
2004503555.tif 000037
2004503555.tif 000038
からなる群から選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
下記式で定義される化合物、すなわち
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物（化合物１）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物２）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピペリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物４）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物（化合物６）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシである化合物（化合物７）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物８）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−２−イル−オキシである化合物（化合物９）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物（化合物１０）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物１１）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルアミノ）エチルチオである化合物（化合物１２）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物（化合物１３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ジメチルアミノ）エチルオキシである化合物（化合物１４）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物（化合物１５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物（化合物１６）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１がＮ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシトリフルオロアセテートである化合物（化合物１７）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物（化合物１８）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物１９）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，１−ジメチルピペリジニウム−４−イル−オキシヨージドである化合物（化合物２０）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（１−メチルピペリジニウム−１−イル）プロピルオキシヨージドである化合物（化合物２１）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物２２）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物（化合物２３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物２４）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルメチルアンモニウム）エチルチオヨージドである化合物（化合物２５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピリジニウム−４−イル−オキシである化合物（化合物２６）
である、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化４】
2004503555.tif 000039
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されたとおりである。ただし、Ｒ１とＲ２が同一である場合、３位および６位が置換されているか、または４位および５位が置換されており、Ｒ１とＲ２の一方がＨである場合、他方は３位または４位にある。〕
で表される化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物と、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質および多糖からなる群から選択される巨大分子との複合体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物もしくは請求項９に記載の複合体またはそれらの混合物を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される賦形剤を含有する、感染症および細胞過剰増殖を特徴とする疾病治療用医薬組成物。
【請求項１１】
乾癬治療用の請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
内膜過形成症および前立腺肥大症の治療用の請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アテローム治療用の請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ウイルス、真菌または細菌性の病的状態治療用の請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または請求項９に記載のその複合体を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される担体を含有する診断剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または請求項９に記載のその複合体を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される担体を含有する、血液および血液派生物用滅菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、可視スペクトルの赤色領域における吸収および蛍光を特徴とする、治療に使用される光増感化合物である式（Ｉ）で表される金属フタロシアニンに関する。この化合物は、様々な感染症および細胞過剰増殖を特徴とする疾病、特に腫瘍、乾癬、光線性角化症、アテローム、動脈内膜過形成症および前立腺肥大症の治療および診断に有用である。この化合物は血液および血液派生物（ｂｌｏｏｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の滅菌にも同様に有用である。
【０００２】
従来技術
発色蛍光団である大環状分子フタロシアニンを含む有機分子は、可視光線と相互作用して酸素の反応性誘導体、特に一重項酸素またはラジカルを生成することが知られている。
【０００３】
フタロシアニン基本構造をもつ化合物は、治療、例えば光力学的治療（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ、ＰＤＴ）および／または診断目的で使用されている（Ｅ． Ｂｅｎ−ＨｕｒおよびＩ． Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ Ｒａｄｉａｔ． Ｂｉｏｌ．， Ｖｏｌ．４７， ｐｐ．１４５−１４７， １９８５）。
【０００４】
光力学的治療（ＰＤＴ）および診断で適用例があるその他の光増感剤は、本出願人名義の欧州特許出願第９８１１５０３６号に記載されたＺｎ（ＩＩ）−フタロシアニンおよびその複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）である。この分野における研究は大幅に進歩しており、「第２世代の生成物」と定義される光増感生成物が合成されているが、病原性物質または腫瘍細胞に対する効力がそれほど高くないか選択的でないため、その治療用途は依然として限定的である。
【０００５】
今日まで、光増感分子の主な治療用途はその抗癌活性と関連しており、ポルフィリン光増感剤の使用に基づくものである（Ｇｏｍｅｒ Ｃ．Ｊ．， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．２６， ｐｐ．２７−３４， １９８９）。このポルフィリン光増感剤は、様々な新生物の対症療法または治療的処置において見込みのある結果が得られているにもかかわらず、効力および選択性が低いことで著しく限定され、皮膚に長期間残留して全身性の光過敏症（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を引き起こす可能性がある（Ｊｏｒｉ Ｇ．， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， Ｂ：Ｂｉｏｌ．， Ｖｏｌ． ３６， ｐｐ．８７−９３， １９９６）。
【０００６】
第１世代の光増感剤について最適分布が得られないのは選択性が低いためであり、これはその物理化学特性に関連している。
【０００７】
したがって、本発明に記載されたフタロシアニン化合物のような治療用途および診断用途に適した誘導体を開発することが重要であることは明らかである。
【０００８】
フタロシアニン誘導体をｉｎ ｖｉｖｏでの治療および／または診断目的に適したものにする主な特徴は下記のとおりである：
ｉ） 未知の毒性が低く、一重項酸素生成の量子収率が高く、および／または蛍光量子収率が高いこと、
ｉｉ） 赤色光または近赤外光（組織内に深く透過可能な電磁波（ｒａｄｉａｔｉｏｎ））により活性化される能力を有すること、
ｉｉｉ） 好適な光力学特性および物理化学特性を有する置換基が存在すること（置換基のうち１つの置換基のみが反応性の官能基または活性化される可能性のある官能基をもち、必要な場合に光感受性分子を巨大分子担体に部位特異的に結合させる）、
ｉｖ） 良好な生物学的利用能、迅速な代謝および結合した巨大分子担体の生物学的特性の保存のために水に十分に可溶性であること。
【０００９】
上記の特徴に加えて、置換基の数および電荷が、かかる化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの光毒性に影響を及ぼすということが最近科学文献に開示された（Ｂｒａｓｓｅｕｒら， Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， ｖｏｌ．４５， ｐｐ．５８１−５８６， １９８７； Ｂｒａｓｓｅｕｒら， ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， ｖｏｌ．４７， ｐｐ．７０５−７１１， １９８８）。
【００１０】
特に、隣接する２つのスルホン基が存在する場合に最大の光毒性が観察されており、これは腫瘍細胞膜への透過能の増大に関連している（Ｂｒａｓｓｅｕｒら， Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， ｖｏｌ．４６， ｐｐ．７３９−７４４， １９８７； Ｐａｑｕｅｔｔｅら， Ｖｏｌ．４７， ｐｐ．２１５−２２０， １９８８； Ｍａｒｇａｒｏｎら， Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， ｖｏｌ．６２， ｐｐ．２１７−２２３， １９９６）。
【００１１】
さらに、スルホン化フタロシアニンに疎水性基を付加すると、両親媒性の増大、より高い細胞取り込みおよびより大きな光細胞傷害性が生じることが判明した（Ｐａｑｕｅｔｔｅら， Ｊ． Ｃｈｉｍ． Ｐｈｙｓ．， ｖｏｌ．８８， ｐｐ．１１１３−１１２３， １９９１）。
【００１２】
発明の概要
上記の引用文献で光細胞傷害性を示す光増感剤の構造の研究について報告されていること、そしてその報告から、疎水性マトリックスとともに両親媒性分子を形成するように２つの強アニオン性基が大環状分子の隣接する環に存在する場合に最適な取り込みが生じるという結果が得られるにもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、大環状分子の１つの環のみの特定の位置がカチオン性基（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｇｒｏｕｐ）またはプロトン性基（ｐｒｏｔｏｎａｂｌｅ ｇｒｏｕｐ）で置換されたフタロシアニンが特に活性であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの光不活化を誘発するのに特に効果的であることを見出した。
【００１３】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化５】
2004503555.tif 000002
〔式中、
Ｍは、Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ８）２、Ｇｅ（ＯＲ８）２およびＡｌＯＲ８からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、またはアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基からなる群から選択される１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の基であり、ただしＲがＨではない場合、８位、１１位、１５位、１８位、２２位および２５位が置換されているか、または９位、１０位、１６位、１７位、２３位および２４位が置換されており、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一でも異なってもよく、Ｈ、またはカチオン性基もしくはプロトン性基であり、ただしＲ１とＲ２が同一である場合、それらはＨではなくかつ１位および４位にあるか、または２位および３位にあり、Ｒ１とＲ２の一方のみがＨではない場合、１位または２位が置換されており、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１５アルキルからなる群から選択される。〕
で表される金属フタロシアニンおよびその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明はさらに、生体有機担体（例えばアミノ酸、ポリペプチド、タンパク質および多糖）に部位特異的に結合した上記式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物および対応複合体は、光力学的治療における微生物（ウイルス、細菌および糸状菌）感染症、腫瘍、前癌性および増殖性病態の治療に有用であり、同様に、病理学的な患部の同定用診断剤として、ならびに血液および血液派生物の光力学的滅菌のために有用である。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の特徴及び利点を下記の説明で詳細に説明する。
【００１７】
詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の金属フタロシアニンにより上記の要件を満たすことが可能である。
【００１８】
本発明によれば、Ｚｎ（ＩＩ）−フタロシアニンが好ましい。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、フタロシアニン核の３つのベンゾ環の特定の位置に同一の置換基を有し、少なくとも１つのカチオン性基またはプロトン性基を有する従来の化合物とは異なる。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）のプロトン性基は、好ましくはアミン性基（ａｍｉｎｉｃ ｇｒｏｕｐ）である。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１とＲ２のうちの一方の置換基がＨである場合、他方は（Ｘ）ｐＲ３〔ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ６および−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ３は、
【化６】
2004503555.tif 000003
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはＹが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎおよび−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なってもよく、Ｃ１−１５アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ６およびＲ７は、互いに同一でも異なってもよく、ＨおよびＣ１−１５アルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり、
ｖは、１〜３の整数である）
である〕である。
【００２２】
上記一般式で定義された置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環は、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリンおよびジュロリジン（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈベンゾ［ｉｊ］キノリジン）を意味する。
【００２３】
本発明によれば、好ましい化合物は、基（Ｘ）ｐＲ３が三級窒素または四級窒素をもつ置換基を有するものである。
【００２４】
特に、前記基（Ｘ）ｐＲ３は、好ましくは、
【化７】
2004503555.tif 000004
2004503555.tif 000005
である。
【００２５】
本発明の化合物は有益な光力学的特性を示し、よって、細菌、真菌およびウイルス感染症に対する光力学的治療（ＰＤＴ）において有用であり、様々な過剰増殖性の疾病治療のために有用であり、そして血液および血液派生物（例えば血小板および赤血球）の光滅菌のために有用である。かかる特定の場合において、本発明の化合物は、既知の手法にしたがって、直接または予め適当なマトリックスに結合させて血液または血液派生物に添加でき、その後照射を行なう。さらに本発明の化合物は、病理学的な患部を同定するための診断剤として使用することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、現在治療で使用されている光増感剤よりも高いモル吸光係数を有する。これは有効な治療応答にとって重要な要件である。
【００２７】
本発明の化合物は、６５０ｎｍより長い波長の組織透過性電磁波により活性化することができる。したがって、皮膚と体内双方の疾病に対するＰＤＴに好適である。
【００２８】
本発明の化合物の光退色（ｐｈｏｔｏｂｌｅａｃｈｉｎｇ）により形成される生成物は無毒性である。この知見は、その治療剤としての有用性を高める。なぜなら、その作用を引き出した後、化合物は光により不活化され、もはやｉｎ ｖｉｖｏで毒性である可能性がなくなるからである。
【００２９】
本発明の化合物は、一重項酸素生成において活性があり、低酸素化状態で酸素の反応性種を生成可能である。そのような要件は特に重要である。なぜなら、特に嫌気性微生物または腫瘍細胞（これらは酸素の乏しい環境を特徴とすることが知られている）を治療することが可能になるからである。
【００３０】
特に、典型的な化合物は、酵母真菌、マイコプラズマ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌のような微生物に対して非常に高い効率を有し、これは、哺乳動物宿主細胞よりも微生物に特異的に局在化する能力を有することを示すものである。
【００３１】
宿主細胞と微生物間で毒性が相違するという知見は、本発明の化合物（Ｉ）の重要性を高めるものである。
【００３２】
本発明は、分子を一定の標的に誘導することができる生体有機担体と部位特異的に結合した上記式（Ｉ）の化合物も包含する。
【００３３】
担体は、通常、よく知られた特異的結合能を有する分子、例えばターゲティング目的で通常使用されているアミノ酸（好ましくは塩基性アミノ酸）、ポリペプチド（好ましくは塩基性アミノ酸からなる）、タンパク質および多糖の中から選択される。
【００３４】
フタロシアニン（Ｉ）と担体の結合は、例えば、関連するアミノ基またはカルボキシル基間で生じ得るか、フタロシアニン成分上または担体分子上のその他の特定の官能基が関与して生じ得る。
【００３５】
チオール、マレイミド誘導体、α−ブロモエステルおよびアミド、ジアゾニウム塩ならびにアジド誘導体のような官能基を、選択された担体自体およびその安定性に依存してフタロシアニンまたは担体を予め官能基化するために通常使用されている方法にしたがって、導入することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、有機化学において知られている反応スキームにしたがって、適性に置換されたフタロニトリルの均一相ならびに不均一相において縮合することで製造可能である。
【００３７】
例えば、式（Ｉ）のアミノ置換Ｚｎ（ＩＩ）−フタロシアニンは、ここに記載された方法にしたがって製造可能である。
【００３８】
ａ） 下記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される、適当な置換基を有する２つの異なる１，２−ベンゼンジカルボジニトリルを用いた混合縮合による液相法
【化８】
2004503555.tif 000006
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおりである。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が同一である場合、３位と６位または４位と５位が置換されており、Ｒ１とＲ２の一方の置換基がＨである場合、他方は３位または４位に位置する。式（ＩＩＩ）の化合物において、ＲがＨではない場合、３位と６位または４位と５位が置換されている。〕
【００３９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のフタロニトリルを異なる比（１：１〜１：６）で、ニートな１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いてまたは溶媒（ジクロロメタン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）とともに、無水酢酸亜鉛（ＩＩ）の存在下、様々な温度および反応時間で混合することで、化合物の混合物を得る。まずこの混合物を、水および有機溶媒を用いて大規模洗浄工程（すなわち、ＤＭＦ／水での沈殿、水／有機溶媒での抽出）を行ない、次にクロマトグラフィー（すなわちシリカゲル、失活させた塩基性または中性の酸化アルミニウム、Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いる）により精製し、続いて有機溶媒（ＥＴ２Ｏ、ＡｃＯＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、アセトン、メタノール）により分離された生成物をさらに洗浄する。
【００４０】
ｂ） 固相
適当な置換基を有する、式（Ｉ）のフタロシアニンのいくつかは、統計的合成により予見される時間のかかる難しい精製操作の回避を目的として固相合成で製造することもできる。この製造方法は、異なるように置換されたジニトリル（予めジアミノイソインドリル誘導体に変換させる）と反応させた、固相に結合したジニトリルから出発するものであり、すでに開示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｖｏｌ．２３（３０）ｐｐ．３０２３−３０２６（１９８２）； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．５６， ｐｐ．８２−９０（１９９１））。しかしながら、この記載した方法は、上記に引用したものの改良法であり、特にこれまで報告されていないアミノ置換金属フタロシアニンが得られる。
【００４１】
式（Ｉ）のカチオン性金属フタロシアニンは、上記のようにして得られた対応中性化合物を、過剰のニートなヨウ化アルキルと、適当な溶媒（すなわちＮ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＦ、メタノール、クロロホルム）の存在下、室温〜還流温度で１時間〜１０日間の反応時間反応させることで製造できる。粗生成物は、一般に、種々の有機溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３、酢酸エチルまたはアセトンで数回洗浄することにより精製できる。
【００４２】
製造された化合物はそれぞれ、様々な分光分析法、例えば１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳにより同定することができ、分光光度的にＵＶ−Ｖｉｓ領域に特徴がある。
【００４３】
以下、式（Ｉ）の特定の化合物の製造を、本発明をさらに詳しく説明するために報告する。
【００４４】
実施例１
式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物（化合物１）の合成
０．２７２ｇの４−［１，３−ビス−（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシ］−１，２−ベンゼンジカルボジニトリル（１ｍｍｏｌ）および０．３８４ｇの１，２−ベンゼンジカルボジニトリル（３ｍｍｏｌ）を少量のメタノールに溶解し、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（０．１７６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６６ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を不活性雰囲気下で１５０℃にて３時間３０分加熱する。青色の混合物をＤＭＦに溶解し、塩基性の水で数回沈殿させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＤＭＦ（４：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（４：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（１：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（１：２）、ＤＭＦで溶出）により精製する。目的生成物を、Ｅｔ２Ｏおよびアセトンで洗浄することでさらに精製する。青紫色の粉末。
2004503555.tif 000007
【００４５】
上記の方法を用いて、下記の生成物を得た：
化合物２：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ， ｎｍ（ε，Ｍ−１
2004503555.tif 000008
【００４６】
化合物３：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，
2004503555.tif 000009
【００４７】
化合物４：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピペリジン−４−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，
2004503555.tif 000010
【００４８】
化合物５：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，ｎｍ
2004503555.tif 000011
【００４９】
化合物６：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）
2004503555.tif 000012
【００５０】
化合物７：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシである化合物；青緑色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λ
2004503555.tif 000013
【００５１】
化合物８：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λ
2004503555.tif 000014
【００５２】
化合物９：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−２−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，ｎｍ３４３，
2004503555.tif 000015
【００５３】
化合物１０：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，ｎｍ３４３，
2004503555.tif 000016
【００５４】
化合物１１：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，
2004503555.tif 000017
【００５５】
化合物１２：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルアミノ）エチルチオである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ
2004503555.tif 000018
【００５６】
化合物１３：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ３４６，
2004503555.tif 000019
【００５７】
化合物１４：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ジメチルアミノ）エチルオキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ
2004503555.tif 000020
【００５８】
化合物１５：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ
2004503555.tif 000021
【００５９】
化合物１６：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ
2004503555.tif 000022
【００６０】
実施例２
式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１がＮ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシトリフルオロアセテートである化合物（化合物１７）の合成
ａ） ポリスチレン系樹脂のフタロジニトリルによる官能基化
１５９ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のジアミノエタン−トリチル樹脂（０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）を１２．５ｍｌのＤＭＦ中で膨潤させる。この懸濁液に４（３’，４’−ジシアノ）フェノキシ安息香酸のスクシンイミドエステル２８２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、生成物を撹拌しながら室温にて１８時間維持する。真空ろ過により液相を樹脂から除去し、樹脂を少量のＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで数回洗浄する。
【００６１】
ｂ） 固相縮合反応
１００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジシアノベンゼンを２ｍｌのＤＭＦに溶解し、得られた官能基化樹脂（０．０７８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を５０℃にて１時間加温する。次いで７９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の酢酸亜鉛（ＩＩ）および０．３２２ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、懸濁液を撹拌しながら窒素雰囲気下で最大１６０℃に４時間加熱する。室温に冷却した後、２つの相を真空ろ過で分離し、固相をＭｅＯＨおよびＤＭＦで洗浄する。
【００６２】
ｃ） 樹脂からのＺｎ−フタロシアニンの分離
緑青色の樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３７５ｍｌ、５％）およびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）（３７５ｍｌ、５％）を溶かした溶液に懸濁し、この溶液中に１．５時間維持した。次いで２つの相を真空ろ過により分離し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２と少量のＤＭＦおよびＭｅＯＨとで、溶液が無色になるまで洗浄する。ろ液を濃縮し、青緑色の残留物をカラムクロマトグラフィーと溶媒洗浄により精製し、８ｍｇの所望の生成物２−［Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリフルオロアセテート（化合物１７）を得た。緑青色の固体；ＵＶ−
2004503555.tif 000023
【００６３】
実施例３
式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物（化合物１８）の合成
１０ｍｇの化合物１（上記の実施例１に記載したようにして製造）（０．０１４ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、過剰のＭｅＩで処理し、反応混合物を室温で１５時間放置した。生成物を前記混合物からＥｔ２Ｏを用いて沈殿させ、ろ過により回収し、沈殿物を有機溶媒で数回洗浄することで精製した。このようにして所望の生成物２［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンジヨージドを得た。青色の粉末。ＵＶ−
2004503555.tif 000024
【００６４】
上記の方法を用いて、下記の生成物を得た：
化合物１９：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ， ｎｍ（ε
2004503555.tif 000025
【００６５】
化合物２０：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，１−ジメチルピペリジニウム−４−イル−オキシヨージドである化合物；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ， ｎｍ（ε，Ｍ−
2004503555.tif 000026
【００６６】
化合物２１：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（１−メチルピペリジニウム−１−イル）プロピルオキシヨージドである化合物；青緑色の粉末；
2004503555.tif 000027
【００６７】
化合物２２：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物；青色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ
2004503555.tif 000028
【００６８】
化合物２３：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物；緑色の粉末；
2004503555.tif 000029
【００６９】
化合物２４：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ
2004503555.tif 000030
【００７０】
化合物２５：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルメチルアンモニウム）エチルチオヨージドである化合物；青紫色の粉末；
2004503555.tif 000031
【００７１】
化合物２６：式（Ｉ）中、ＭがＺｎであり、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピリジニウム−４−イル−オキシである化合物；青紫色の粉末；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ，
2004503555.tif 000032
【００７２】
実施例４
化合物１７とウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）との複合体の製造
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製した（ｐＨ８．５）。化合物１７（上記実施例２で記載したようにして得られたもの）をＤＭＳＯ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）として調製した。
【００７３】
一つの実験では、１２．５当量の化合物１７を２００μｌのＢＳＡ溶液と混合し、青色の懸濁液を穏やかに撹拌しながら４℃に維持し、次いで１２．５当量のスベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ、Ｐｉｅｒｃｅ）をゆっくり添加し、温度を室温まで９０分かけて上昇させる。遠心分離後、ＢＳＡ−化合物１７結合生成物をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）で溶出）で精製し、約１ｍｌずつ分画した画分を回収する。結合生成物（この生成物は緑青色のため目に見える）は、第２〜第４画分から得られる。標識率を、タンパク質濃度とＢＳＡ １モル当たりの化合物１７のモル数を分光測光的に測定することで決定した。
【００７４】
実際の実験条件下で得られた標識率は４〜５であり、要求に応じて最初の試薬の割合を変えることで調節可能である。
【００７５】
同様にして本発明の式（Ｉ）で表される別の化合物の複合体を製造することができる。
【００７６】
医薬製剤
本発明の化合物を含む治療用組成物としては、非経口注入経路により投与するための溶液、局所適用のための製剤等が挙げられる。
【００７７】
本発明の局所製剤は、例えば、ローション剤、クリーム、軟膏剤またはゲル剤である。特に好ましくは、最大５０％までのＤＭＳＯまたはＡｚｏｎｅ水溶液である。
【００７８】
親油性をもつ本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポソームまたはマイクロカプセルに封入してもよく、上記のいずれの適用タイプに対してもこの形態で使用可能である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、体重１ｋｇ当たり、通常０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．２〜５ｍｇの範囲である。
【００８０】
生物致死活性
ＰＤＴにしたがって適用するための本発明に開示された化合物は、例えば光のないところで非常に低い毒性を示すといった数多くの利点を示す。
【００８１】
各分子は繰り返し励起可能であり、その結果連続プロセスにより一重項酸素またはその他の反応性種が生成する。
【００８２】
その寿命が短いため、本発明の化合物は近接細胞に拡散することなく標的細胞に到達する。一重項酸素は病理学的な患部においてのみ生成し、生物学的標的と反応しない部分は急速な分解を受ける。
【００８３】
これらの特性は、光増感剤の特異的局在化、光増感剤自体の性質または適当な担体により保証される性質によってさらに改善される。したがって、本発明の化合物を使用する光力学的治療は選択的であり、全身性光毒性または皮膚の光毒性を生じさせない。
【００８４】
一重項酸素の生成は、照射と同時にのみ生じ、照射が遮られると直ちに停止する。
【００８５】
ＰＤＴを行なうのに適した光源は当技術分野では周知であり、適性にフィルタリングされた非コヒーレント白色光またはレーザー光であって、必要な特定波長、好ましくは６５０〜７５０ｎｍの波長を有するものがある。
【００８６】
総照射量は、処置および処置される組織の局在化により様々である。
【００８７】
照射量は、通常、５０〜１０００Ｊ／ｃｍ２であり、好ましくは１００〜３５０Ｊ／ｃｍ２である。
【００８８】
抗真菌活性および抗菌（グラム陽性およびグラム陰性菌）活性
合成した化合物を、その抗真菌活性および抗菌活性（グラム陽性菌およびグラム陰性菌）についてアッセイした。この実験には、下記の微生物を用いた：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１、酵母）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ６５３８Ｐ、ＭＲＳＡ、グラム陽性）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（０４、グラム陰性）。実験では微生物全てについて増殖が定常期にあるものを使用した。微生物の光不活化の評価に使用した実験プロトコルの例を下記に示す。
【００８９】
増殖が定常期にある細胞を、生理学的緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ＰＢＳまたは適当な培地１ｍｌ当たり１０６÷１０９細胞の細胞懸濁物を得るために希釈した。
【００９０】
次いで、細胞懸濁物を、最終的に光増感剤複合体として、３０÷０．０１μＭの範囲の被験光増感剤のスカラーアリコート（ｓｃａｌａｒ ａｌｉｑｕｏｔｓ）で処理した。細胞を暗所で３７℃にて１時間インキュベートし、最後にＰＢＳで洗浄し、その後赤色光を照射した（７００±３０ｎｍ、１０÷１００ｍＷ／ｃｍ２、１÷３０分）。各光増感剤濃度について光不活化後の細胞集団の割合を測定するために、照射後に得られた連続希釈サンプルをサブローデキストロース寒天（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒ， カンジダ・アルビカンス）上、Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ａｇａｒ（黄色ブドウ球菌）上、またはその他の適当な培地上で平板培養し、データを暗所での対照と比較した。
【００９１】
本発明のいくつかの化合物を使用することによる微生物の光不活化の例を図に示す。
【００９２】
図１は、予め２．５μＭの化合物１８（実施例３に記載したようにして製造したもの）とともに５分間インキュベートし、次いで赤色光を１００ｍＷ／ｃｍ２で照射した大腸菌０４について、生存率の変動を照射時間（与えた光照射量）の関数として示した図である。
【００９３】
図２は、本発明のいくつかの化合物を様々な濃度で用いて処理した後のカンジダ・アルビカンスのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の減少を、先行文献に記載された構造類似の化合物で処理した場合と比較して説明する図である。
【００９４】
図３は、様々な濃度のカンジダ・アルビカンス細胞のＣＦＵの変動を与えた光照射量の関数として報告する図である。この細胞は、１μＭの化合物１９とともに６０分間インキュベートした後、１００ｍＷ／ｃｍ２の赤色光を照射した細胞である。
【００９５】
最後に、下記の表１に、記載された化合物の選択性および効力を示すための実施例として、化合物１８（実施例３に記載したようにして製造したもの）にてＰＢＳ＋５％ＤＭＳＯ中で光力学的処理を施した後の哺乳動物細胞のモデルとしての３Ｔ３細胞およびいくつかの微生物の生存率を報告する。照射は、赤色光（６５０〜７５０ｎｍ）、５０ｍＷ／ｃｍ２を用いて行なう。
【００９６】
【表１】
2004503555.tif 000033
【００９７】
選択性についての証拠は、上記化合物の溶血性についての実験でもサポートされる。下記の表２には、いくつかの化合物が赤血球に対して毒性がないことを示すものである。事実上、光増感剤を微生物の完全な不活化に必要な濃度よりも十分高い濃度で使用することにより処理および照射を行なった後には溶血は検出されない。これらの知見は、記載の化合物の有用性を高めるものであり、かかる化合物が血液および血液派生物の滅菌に使用可能であることを示すものである。
【００９８】
【表２】
2004503555.tif 000034
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、予め２．５μＭの化合物１８とともに５分間インキュベートした大腸菌０４についての、赤色光１００ｍＷ／ｃｍ２での照射時間（分）に対する生存率（％）を示す図である。
【図２】
図２は、本発明の下記化合物の様々な濃度（μＭ）に対するカンジダ・アルビカンスのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の生存率（％）を、先行文献に記載された構造類似の化合物で処理した場合と比較して示す図である。
−■−は、実施例３に記載したようにして製造した化合物２０を使用することで得られた曲線を示す。
−●−は、実施例３に記載したようにして製造した化合物１９を使用することで得られた曲線を示す。
…△…は、Ｍｉｎｎｏｃｈ Ａ．ら， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ． ３２：１５９−１６４（１９９６）に報告されているような化合物ＰＰＣを使用することで得られた曲線を示す。
−▲−は、本出願人名義の欧州特許出願第９８１１５０３６．０号に記載された化合物４２と同一の化合物を使用することで得られた曲線を示す。
…□…は、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているＺｎフタロシアニンを使用することで得られた曲線を示す。
…○…は、Ｍｅｒｃｈａｔ Ｍ．ら， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ． ３２：１５３−１５７（１９９６）に報告されているような化合物Ｔ４ＭＰｙＰを使用することで得られた曲線を示す。
【図３】
図３は、実施例３に記載したようにして製造した１μＭの化合物１９とともに６０分間インキュベートし、その後１００ｍＷ／ｃｍ２で照射した、カンジダ・アルビカンス細胞の様々な濃度に対するＣＦＵの変動を示す図である。ｙ軸には細胞生存率（％）を報告する。
【図１】
2004503555.tif 000041
【図２】
2004503555.tif 000042
【図３】
2004503555.tif 000043
【国際公開パンフレット】
2004503555.tif 000044
2004503555.tif 000045
2004503555.tif 000046
2004503555.tif 000047
2004503555.tif 000048
2004503555.tif 000049
2004503555.tif 000050
2004503555.tif 000051
2004503555.tif 000052
2004503555.tif 000053
2004503555.tif 000054
2004503555.tif 000055
2004503555.tif 000056
2004503555.tif 000057
2004503555.tif 000058
2004503555.tif 000059
2004503555.tif 000060
2004503555.tif 000061
2004503555.tif 000062
2004503555.tif 000063
2004503555.tif 000064
2004503555.tif 000065
2004503555.tif 000066
2004503555.tif 000067
2004503555.tif 000068
2004503555.tif 000069
2004503555.tif 000070
2004503555.tif 000071
2004503555.tif 000072
2004503555.tif 000073
2004503555.tif 000074
2004503555.tif 000075
2004503555.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】平成14年6月5日(2002.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004503555.tif 000077
〔式中、
Ｍは、Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ８）２、Ｇｅ（ＯＲ８）２およびＡｌＯＲ８からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、またはアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基からなる群から選択される１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の基であり、ただしＲがＨではない場合、８位、１１位、１５位、１８位、２２位および２５位が置換されているか、または９位、１０位、１６位、１７位、２３位および２４位が置換されており、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一でも異なってもよく、Ｈ、または基（Ｘ）ｐＲ３（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ６および−ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ３は、
【化２】
2004503555.tif 000078
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはＹが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎおよび−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なってもよく、Ｃ１−１５アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合しているＺ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ６およびＲ７は、互いに同一でも異なってもよく、ＨおよびＣ１−１５アルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり、
ｖは、１〜３の整数である）
である）であり、ただしＲ１とＲ２が同一である場合、それらはＨではなくかつ１位および４位にあるか、または２位および３位にあり、Ｒ１とＲ２の一方のみがＨではない場合、１位または２位が置換されており、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１５アルキルからなる群から選択される。〕
で表される化合物。
【請求項２】
ＭがＺｎである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
飽和または不飽和の複素環が、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリンおよびジュロリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
基（Ｘ）ｐＲ３が、三級窒素または四級窒素をもつ置換基を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
基（Ｘ）ｐＲ３が、
【化３】
2004503555.tif 000079
【化４】
2004503555.tif 000080
からなる群から選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
下記式で定義される化合物、すなわち
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物（化合物１）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物２）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピペリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物４）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−４−イル−オキシである化合物（化合物５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（ジメチルアミノ）２−プロピルオキシである化合物（化合物６）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシである化合物（化合物７）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物８）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−２−イル−オキシである化合物（化合物９）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物（化合物１０）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（ジメチルアミノ）フェノキシである化合物（化合物１１）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルアミノ）エチルチオである化合物（化合物１２）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にあるピリジン−３−イル−オキシである化合物（化合物１３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ジメチルアミノ）エチルオキシである化合物（化合物１４）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物（化合物１５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシである化合物（化合物１６）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１がＮ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシトリフルオロアセテートである化合物（化合物１７）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物（化合物１８）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物１９）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１，１−ジメチルピペリジニウム−４−イル−オキシヨージドである化合物（化合物２０）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が１位および４位にある３−（１−メチルピペリジニウム−１−イル）プロピルオキシヨージドである化合物（化合物２１）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物２２）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある１，３−ビス（トリメチルアンモニウム）２−プロピルオキシジヨージドである化合物（化合物２３）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が１位にある３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシヨージドである化合物（化合物２４）、
式（Ｉ）中、ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２が２位および３位にある２−（ジエチルメチルアンモニウム）エチルチオヨージドである化合物（化合物２５）、
式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２がＨであり、Ｒ１が２位にある１−メチルピリジニウム−４−イル−オキシである化合物（化合物２６）
である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物と、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質および多糖からなる群から選択される巨大分子との複合体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物もしくは請求項７に記載の複合体またはそれらの混合物を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される賦形剤を含有する、感染症および細胞過剰増殖を特徴とする疾病治療用医薬組成物。
【請求項９】
乾癬治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
内膜過形成症および前立腺肥大症の治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アテローム治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルス、真菌または細菌性の病的状態治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または請求項７に記載のその複合体を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される担体を含有する診断剤。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または請求項７に記載のその複合体を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される担体を含有する、血液および血液派生物用滅菌剤。
【国際調査報告】
2004503555.tif 000081
2004503555.tif 000082
2004503555.tif 000083
2004503555.tif 000084
2004503555.tif 000085