(57)【要約】化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物、かかる化合物を含有する医薬組成物および医学、特に真性糖尿病の治療におけるかかる化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（ｖ）１９４〜２０１℃の範囲の融点
のうち１以上を提供することを特徴とする化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル
のうち２以上を提供することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
固体投与形態の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
バルク粉砕形態の請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
１、２、３、４、４〜８または８〜１２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量の請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（カリウム塩）またはその医薬上許容される溶媒和物およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
１、２、３または４ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量のカリウム塩またはその医薬上許容される塩を含む請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量のカリウム塩またはその医薬上許容される塩を含む請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
４ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量のカリウム塩またはその医薬上許容される塩を含む請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
８ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量の請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される塩および随意にその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
有効な非毒性量の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される塩を治療の必要のあるヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とし、ここに、該カリウム塩が１、２、３、４、４〜８または８〜１２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量で存在する、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法。
【請求項１２】
１以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせた有効な非毒性量の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法。
【請求項１３】
１、２、３、４、４〜８または８〜１２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量で存在する、活性な治療物質として有用な化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための、１、２、３、４、４〜８または８〜１２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを提供する量の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩またはその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の調製法および医学における該医薬の使用に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖降下および血中脂質降下活性を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）ともいう）である。
国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある種の塩を開示する。ＷＯ９４／０５６５９の好ましい塩はマレイン酸塩である。
【０００３】
今回、化合物（Ｉ）が、特に安定であり、したがって、大量生産および処理に適する新規なカリウム塩（以後、カリウム塩ともいう）を形成することが見出された。該カリウム塩は、また、高融点を有し、特に良好な水溶性を示す。したがって、該カリウム塩は、大規模な医薬加工処理が驚くほど容易であり、特に、大規模な粉砕が容易である。該新規な塩は、効果的、経済的、かつ再現可能な、特に大規模生産に適した方法によって調製することができる。
該新規なカリウム塩はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防に有用であることが示される。
【０００４】
したがって、本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
１の好ましい態様において、カリウム塩は、実質的に図１と一致する赤外線スペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、カリウム塩は、実質的に図２と一致するラマンスペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、カリウム塩は、実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。
１の好ましい態様において、カリウム塩は、実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供する。
【０００６】
好ましい態様において、本発明は、（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供することを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明は、純粋な形態で単離された、または他の物質と混合されたカリウム塩またはその溶媒和物を包含する。したがって、１の態様において、単離形態のカリウム塩またはその溶媒和物が提供される。
さらなる態様において、精製形態のカリウム塩またはその溶媒和物が提供される。
またさらなる態様において、結晶形態のカリウム塩またはその溶媒和物が提供される。
【０００８】
また、本発明は、特に経口投与に適応させた場合、固形状の医薬上許容される形態、例えば、固体投与形態のカリウム塩またはその溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のカリウム塩またはその溶媒和物も提供し、かかる形態は特に粉砕可能なものである。本発明はまた、粉砕された形態のカリウム塩を提供する。
適当な溶媒和物は水和物である。
【０００９】
本発明は、また、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解した、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩をカリウムイオンの供給源と反応させ、その後、必要ならば、得られたカリウム塩の溶媒和物を調製し；次いで、該カリウム塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とするカリウム塩またはその溶媒和物の調製法も提供する。
適当な反応溶媒は、アルカノール、例えば、プロパン−２−オール、またはトルエンなどの炭化水素、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、または水；またはその混合物である。
【００１０】
都合のよいことには、カリウムイオンの供給源は水酸化カリウムである。該水酸化カリウムは、好ましくは、固体として、あるいは例えば、水またはメタノール、エタノールもしくはプロパン−２−オールなどの低級アルコールまたは混合溶媒中における溶液中において加えられる。カリウムイオンの別の供給源は、カリウムアルコキシド塩、例えば、カリウムｔｅｒｔｉａｒｙ−ブトキシドである。
【００１１】
化合物（Ｉ）の濃度は、好ましくは、２〜２５％重量／体積、より好ましくは５〜２０％の範囲である。水酸化カリウム溶液の濃度は、好ましくは、２〜１１０％重量／体積の範囲である。
反応は、通常、周囲の温度または高温、例えば、溶媒の還流温度で行われるが、所望の生成物を提供するいずれの好都合な温度を用いてもよい。
カリウム塩の溶媒和物、例えば、水和物は常法にしたがって調製される。
【００１２】
所望の化合物の回収は一般に、適当な溶媒、好都合には反応溶媒から、通常、冷却によって補助して結晶化することを含む。例えば、カリウム塩はプロパン−２−オールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどのエーテルまたは水またはその混合物から結晶化されうる。該塩の改善された収率は、いくらかまたは全ての溶媒の蒸発によって、または高温、次いで、所望によりゆっくりした、制御された冷却での結晶化によって得ることができる。沈殿温度の注意深い制御および種晶を入れることにより、生成物形成の再現性が改善されうる。
結晶化はまた、必須ではないが、カリウム塩またはその溶媒和物の結晶を種晶として入れることによって開始できる。
【００１３】
化合物（Ｉ）は、ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されるような既知の手法によって調製される。ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９の該開示は出典明示により本明細書の一部とされる。
【００１４】
水酸化カリウムおよびカリウムｔｅｒｔｉａｒｙ−ブトキシドは市販の化合物である。
本明細書において使用される場合、「Ｔｏｎｓｅｔ」なる用語は一般に示差走査熱量測定法によって決定され、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ＦｏｒｄおよびＴｉｍｍｉｎｓ， １９８９において表現されるように、「遷移前のベースラインと遷移の推定される立ちあがり縁との交差点に対応する温度」など、当該分野で一般に理解される意味を有する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、「真性糖尿病に付随する病態の予防」なる用語は、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン血症および妊娠糖尿病などの病態の治療を包含する。
真性糖尿病は、好ましくは、ＩＩ型真性糖尿病を意味する。
糖尿病に付随する病態は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらに糖尿病に付随する病態は、高血圧、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に、神経性無食欲症などの拒食に関連する障害ならびに肥満および食欲不振大食症（ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）などの過食に関連する障害を患った患者における食欲および摂食の調節を包含する。糖尿病に付随する付加的な病態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を包含する。
本明細書において包含される真性糖尿病に付随する病態の合併症は、腎臓病、特に、糖尿病性ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化症および末期腎臓病を包含するＩＩ型糖尿病の発症に付随する腎臓病を包含する。
【００１６】
上記のように、本発明の化合物は、有用な治療特性を有する。したがって、本発明は活性治療物質として有用なカリウム塩またはその溶媒和物を提供する。
より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において有用なカリウム塩またはその溶媒和物を提供する。
カリウム塩またはその溶媒和物は、それ自体を投与してもよく、または好ましくは、医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物として投与してもよい。カリウム塩またはその溶媒和物を処方するための適当な方法は、一般に、上記の公開公報において化合物（Ｉ）について開示されたとおりである。
【００１７】
したがって、本発明はまた、カリウム塩またはその溶媒和物およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
カリウム塩またはその溶媒和物は通常、単位投与形態において投与される。
活性化合物は、いずれの適当な経路によっても投与されうるが、通常、経口または非経口経路によって投与される。かかる用途の場合、化合物は通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と共に医薬組成物の形態において用いられるであろうが、該組成物の正確な形態は当然その投与様式に依存するであろう。
【００１８】
組成物は混合によって調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適応され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、座剤および経皮デバイスの形態であってもよい。一般的な用途により便利なので、経口投与可能な組成物、特に、成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは通常、単位投与量において提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤成形化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【００１９】
使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
固形経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製されうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用である。
【００２０】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供され得る。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的なフレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【００２１】
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度により、懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、封をすることによって調製される。有利なことに、局所麻酔薬などの補助剤、保存料および緩衝化剤もまた、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填後、冷凍し、真空下で水を除去することができる。
【００２２】
非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁すること、およびエチレンオキシドに曝露することにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することを除き、実質的に同じ方法において調製される。有利なことに、活性化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００２３】
一般的な慣例として、組成物には通常、関係する医学的処置において使用するための手書きまたは印刷された説明書が添付されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方のための化合物、組成物および材料を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、獣医学上許容される塩を包含する。
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法であって、その必要のあるヒトまたは非ヒト哺乳動物に有効で非毒性量のカリウム塩またはその溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２４】
好都合には、活性成分は、本明細書中上記で定義された医薬組成物として投与されてもよく、これは本発明の特定の態様を形成する。
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のためのカリウム塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００２５】
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において、カリウム塩またはその溶媒和物は、ＥＰ０，３０６，２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されるような適当な投与量で化合物（Ｉ）を提供するような量で服用され得る。
本発明の単位投与量組成物は、カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１−１２ｍｇ、例えば２−１２ｍｇを包含する１２ｍｇまでの化合物（Ｉ）、特に２−４ｍｇ、４−８ｍｇまたは８−１２ｍｇの化合物（Ｉ）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で含む。したがって、特に、カリウム塩またはその溶媒和物およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物であって、ここに、該カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物が１、２、４、８、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば、１ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば、２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば、４ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば、８ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば、１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する医薬組成物が提供される。
【００２６】
本発明は、また、１以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせたカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および随意にその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、また、１以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせた有効な非毒性量のカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための、１以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせたカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
上記の治療において、カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物および他の抗糖尿病薬の投与は、活性薬剤の同時投与または逐次投与を包含する。
【００２８】
適当には、単位投与量を包含する上記組成物または治療において、カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１−１２ｍｇ、例えば２−１２ｍｇを包含する１２ｍｇまでの化合物（Ｉ）、特に２−４ｍｇ、４−８ｍｇまたは８−１２ｍｇの化合物（Ｉ）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）あるいは４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。したがって、例えば、単位投与量を包含する上記組成物または治療において、カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、３ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；カリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、４ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；あるいはカリウム塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、８ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。
【００２９】
他の抗糖尿病薬は適当には、ビグアニド、スルホニル尿素およびアルファグルコシダーゼ阻害剤から選択される。他の抗糖尿病薬は適当にはビグアニドである。他の抗糖尿病薬は適当にはスルホニル尿素である。他の抗糖尿病薬は適当にはアルファグルコシダーゼ阻害剤である。適当な抗糖尿病薬は、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５、ＷＯ９８／５７６３６、ＷＯ９９／０３４７７、ＷＯ９９／０３４７６に開示されるものである。
【００３０】
上記の公報の内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明の化合物に関する上記の治療において、不都合な毒物学的影響は示されない。
【００３１】
下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合においても本発明を制限するものではない。
実施例
実施例１
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩
水（５ｍｌ）中における水酸化カリウム（０．５６ｇ）の溶液を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中攪拌溶液に５０℃で加えた。該溶液を攪拌しながら約１時間にわたって２１℃に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させて５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩を結晶固体として得た（２．９０ｇ）。
【００３２】
実施例２
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のアセトン（３．０ｇ）中攪拌懸濁液を熱還流した後、水（５ｍｌ）中における水酸化カリウム（０．５６ｇ）の溶液を加えた。５分後、透明溶液が形成し、攪拌溶液の温度を約１時間にわたって２１℃に下げた。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩を結晶固体として得た（３．２５ｇ）。
【００３３】
実施例３
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩
水（１ｍｌ）中における水酸化カリウム（０．５６ｇ）の溶液を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のプロパン−２−オール（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に還流下で加えた。５分以内に溶液が透明になった後、沈殿が形成し始めた。攪拌混合物を約９０分にわたって２１℃に冷却した。固形沈殿物をろ過によって収集し、プロパン−２−オール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で１６時間乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩を白色結晶固体として得た（３．１４ｇ）。
実測値（％）：Ｃ：５４．４４，Ｈ：４．５３，Ｎ：１０．４５；
予測値：Ｃ：５４．５２，Ｈ：４．８３，Ｎ：１０．６０
カリウムイオンレベルはイオンクロマトグラフィーによって９．９重量％（予測：９．９％）と決定された。
水分量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）：０．２重量％
【００３４】
実施例４
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩
カリウムｔ−ブトキシド（１．４１ｇ）を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に還流下で加えた。攪拌混合物を還流下で１５分間維持し、次いで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体をろ過によって収集し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて真空下で７２時間乾燥させて５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩を白色結晶固体として得た（３．３０ｇ）。
【００３５】
実施例５
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩
水（５．０ｍｌ）中における水酸化カリウム（４．７１ｇ）の溶液を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２５．０ｇ）のプロパン−２−オール（２５０ｍｌ）中攪拌懸濁液に還流下で加えた。該攪拌混合物を還流下で１５分間維持し、次いで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体をろ過によって収集し、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）で洗浄し、６０℃にて真空下で１６時間乾燥させて５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，カリウム塩を白色結晶固体として得た（２６．６ｇ）。
【００３６】
実施例３の生成物について記録された特徴のあるデータ：
生成物のミネラルオイル分散液の赤外吸収スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能にてＮｉｃｏｌｅｔ７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得られた（図１）。データは１ｃｍ−１間隔でデジタル化された。バンドは、１６６８、１６０５、１５９６、１５５９、１５３７、１５１２、１５０４、１４２４、１３１１、１２６３、１２４７、１２２４、１２０６、１１９９、１１７８、１１５６、１０６１、１００８、９７７、９６４、８９６、８３０、７８３、７６４、７４６、７３１、６９２、６６３、５５９、５１０、４７９ｃｍ−１で観察された。
【００３７】
固体生成物の赤外線スペクトルは、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備え付けたパーキン−エルマースペクトルワン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ）ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録された。バンドは、２９２４、２８６７、１６６７、１５９５、１５５７、１５３４、１５０１、１４６２、１４３８、１４２２、１３８９、１３６４、１３０９、１２６２、１２４４、１２２０、１２０６、１１９７、１１７８、１１５５、１１０６、１０８０、１０６０、１００７、９７７、９６３、９２２、８９６、８２９、７８２、７６４、７４６、７２９、６９２、６６２ｃｍ−１で観察された。
【００３８】
ラマンスペクトル（図２）は、Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４００ｍＷの出力を用いるＮｄ：Ｖ０４レーザー（１０６４ｎｍ）由来の励起で４ｃｍ−１分解能にて、ＮＭＲチューブ中の試料を用いて記録された。バンドは、３０６８、３０５５、３０１２、２９２５、２９００、２８６８、１６６３、１６１１、１５６０、１４６３、１４３９、１４２４、１３８７、１３１３、１２７５、１２０６、１１７９、１１５８、１０９９、１０５７、９７７、９２３、８９７、８４２、７８３、７５０、７２６、６６３、６３３、４８０、４０５、３４７ｃｍ−１で観察された。
【００３９】
生成物のＸ線粉末回析パターン（図３）は、下記の捕捉条件を用いて記録された。チューブアノード：Ｃｕ、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、最終角：３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップあたりの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記録する。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
生成物の固体ＮＭＲスペクトル（図４）は、９０．５５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０機器で記録された。固体をＫｅｌ−Ｆキャップを備え付けた４ｍｍジルコニアＭＡＳローターに入れ、約１０ｋＨｚでローターを回転させた。１３Ｃ ＭＡＳスペクトルは、Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ条件に合ったプロトンからの交差分極（ＣＰ接触時間３ミリ秒、繰り返し時間１５秒）によって捕捉され、プロトンは２パルス相変調（ｔｗｏ−ｐｕｌｓｅ ｐｈａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ；ＴＰＰＭ）混成シークエンスを用いる捕捉の間にデカップリングされた。化学シフトは、ＴＭＳに相対的な１７６．４ｐｐｍのグリシンのカルボキシレートシグナルを外部基準とし、３８．８、４９．７、６４．３、６６．７、１０３．９、１１０．９、１１８．１、１２９．１、１３１．１、１３２．４、１３６．２、１４８．３、１５８．６、１９１．１、１９６．３ｐｐｍで観察された。
【００４２】
実施例５の生成物に関して記録されたカリウム塩の特性
カリウム塩の固体安定性
約１．０ｇの該材料をガラス瓶中、ａ）４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、開いた状態、１ヶ月間およびｂ）５０℃、閉じた状態、１ヶ月間保管することによって、薬剤物質の固体安定性を決定した。両ケースにおいて最終的な含量および分解産物について、該材料をＨＰＬＣによってアッセイした。
ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の１０１％）。
ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の９９％）。
【００４３】
カリウム塩の溶解度
１〜１０００ｍｌのアリコートの水を約１００ｍｇの薬剤物質に粉末が溶解するまで加えることによって、該材料の溶解度を決定した。視覚的な溶解度は、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイによって確認した。
溶解度：＞１００ｍｇ／ｍｌ
【００４４】
カリウム塩の融解範囲
カリウム塩の融解範囲は、Ｂｕｃｈｉ５４５融点測定器を用いて、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞”Ｍｅｌｔｉｎｇ ｒａｎｇｅ ｏｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓ Ｉａ”に記載の方法にしたがって決定された。
融解範囲：１９６．４−２００．６℃
【００４５】
カリウム塩のＴｏｎｓｅｔ
薬剤物質のＴｏｎｓｅｔは、パーキン−エルマーＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量測定によって決定された。
Ｔｏｎｓｅｔ（１０℃／分、閉じたパン）：２０５℃
【図面の簡単な説明】
【図１】カリウム塩の赤外線スペクトルを示す。
【図２】カリウム塩のラマンスペクトルを示す。
【図３】カリウム塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図４】カリウム塩の固体１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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