(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは酸素またはＮＨであり、Ｒ３はフッ素または塩素によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ７）アルキルである］で示されるフェノキシフェニルアルカンスルホネートに関する。さらに本発明は、該スルホネートの製造方法、ならびに、疾患の治療および／または予防のため、特に痛みの症状および神経変性疾患の治療のための薬剤の製造における該スルホネートの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2004509946.tif 000028
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３は、１またはそれ以上のフッ素または塩素によって置換されていてもよいＣ４−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり、そして
Ａは、酸素またはＮＨである］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２が、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イルまたは５，５，５−トリフルオロペンタ−１−イルであり、
Ｒ４が水素であり、そして
Ａが酸素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが請求項１または２に規定した意味を持ち、そして
Ｒ１およびＲ２よって置換されたフェニル環の４位に水素原子が存在する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが請求項１または２に規定した意味を持ち、そして
Ｒ１およびＲ２がフェニル環の２位および３位を占める、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが請求項１〜４のいずれかに規定した意味を持ち、そして
Ａがベンゼン基のｃ位にある、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004509946.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡは請求項１に規定した意味を持つ］
で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、また適切であれば、相間移動触媒の存在下に、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004509946.tif 000030
［式中、Ｘ１は適当な脱離基であり、Ｒ３は上記した意味を持つ］
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の一般式（ＩＩ）で示される化合物。
【請求項８】
疾患の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの薬学的に適する本質的に非毒性の担体または賦形剤と混合して、少なくとも１つの請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する薬剤。
【請求項１０】
痛みの状態および／または神経変性疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
パーキンソン病の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なフェノキシフェニルアルカンスルホネート、該スルホネートの製造方法、ならびに、疾患の治療および／または予防のため、特に痛みの状態および神経変性疾患の治療のための薬剤を製造するための該スルホネートの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
タイマ植物（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の構成成分の中で、最も薬理学的に重要なものの１つは、Δ９−テトラヒドロカナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であり、これはヒト中枢神経系（ＣＮＳ）においてカンナビスの主要な作用を引き起こす。カンナビス生成物の可能性あるこれまでおよび現在の治療的応用には、特に、無痛覚、嘔吐、無食欲、緑内障および運動障害が含まれる。
【０００３】
現在までに、カンナビノイド受容体の２つのサブタイプおよび１つのスプライス変異体が同定されている。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、７つの膜内外（トランスメンブラン）領域を有しており、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する。ＣＢ１受容体およびそのスプライス変異体ＣＢ１ａは、主に中枢神経系に局在化される。ＣＢ２受容体は、主に末梢組織において、特に白血球、脾臓およびマクロファージにおいて見い出された。
【０００４】
カンナビノイド受容体アゴニストに対して、いくつかの群の構造が現在までに開示されている。即ち、古典的カンナビノイド、例えばΔ９−ＴＨＣなど、非古典的カンナビノイド、例えばアミノアルキルインドールなど、およびエイコサノイドである。後者には、内生ＣＢ１受容体アゴニストアナンダミド（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）が含まれる。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１、ＷＯ−Ａ−００／１０９６７およびＷＯ−Ａ−００／１０９６８は、神経変性疾患の治療のためのカンナビノイド受容体アゴニストとして、ある種のアリールオキシフェニルアルカンスルホネートを記載している。
【０００６】
米国特許ＵＳ−Ａ−３，４６２，４７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２）， ２１， １１２７−１１３４、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．Ｆｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．（１９７１）， ３０， ８４１−８４７およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７３）， ６２， １７８０−１７８４は、ある種のｐ−フェノキシフェニルアルカンスルホネートおよびその低コレステロール作用または低脂質作用を開示している。
【０００７】
さらに、ある種のフェノキシフェニルアルカンスルホネート、ならびに、除草剤（１）、抗微生物剤（２）、潤滑剤（３）、感熱紙の増感剤（４）および合成中間体（５）としてのその使用が知られている：（１）欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−００２３７２５；米国特許ＵＳ−Ａ−３，９２９，９０３；ＵＳ−Ａ−４，４１５，３５４；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９７９）， ９１， １７５０３４ （日本特許出願公開ＪＰ−Ａ−５４／０６６６３１）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８１）， ９４， １５６５５２ （ＪＰ−Ａ−５５／１５４９５３）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８１）， ９５， １６８７７３ （ＪＰ−Ａ−５６／０４６８５９）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８１）， ９５， １６８７８９ （ＪＰ−Ａ−５６／０７９６６５）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９８９）， １１１， ２６７８ （ＪＰ−Ａ−６３／１０４９０３）；（２）ドイツ特許出願公開ＤＥ−Ａ−１４９３７７６；ＤＥ−Ａ−２１３１７５４；ＵＳ−Ａ−３，６２９，４７７；ＵＳ−Ａ−３，７７２，４４５；ＵＳ−Ａ−３，８５０，９７２；スイス特許ＣＨ−Ｂ−４５０３４７；ＣＨ−Ｂ−４５９６５６；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９７５）， ８３， ７２７２５ （日本特許ＪＰ−Ｂ−５０／００３３７５）；（３）ＵＳ−Ａ−３，３４６，６１２；（４）ＵＳ−Ａ−４，８３７，１９７；（５）Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．（１９９７）， １２７， ２６６２９ （ＪＰ−Ａ−０９／０８７２１０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．（１９９０）， ４６， ４１６１−４１６４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８）， ３９， ４３５−４３６。
【０００８】
（発明の開示）
本発明の目的は、改善された効果を有するカンナビノイド受容体アゴニストを提供することであった。
この目的は、本発明の新規化合物によって達成された。
【０００９】
即ち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される新規化合物に関する：
【化４】
2004509946.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３は、１またはそれ以上のフッ素または塩素によって置換されていてもよいＣ４−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり、そして
Ａは、酸素またはＮＨである］。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる［これらは、像と鏡像として関連しているか（エナンチオマー）、または像と鏡像として関係していないか（ジアステレオマー）のどちらかである］。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたはこれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマーおよびジアステレオマーのこれら混合物は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１１】
また、本発明の化合物は、その塩の形態であることもできる。通常はここで、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００１２】
本発明の目的のためには、生理学的に許容しうる塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩は、本発明の物質と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１３】
同様に、生理学的に許容しうる塩は、本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジおよびトリエチルアミン、ジおよびトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１４】
また、本発明は、アルキル化により遊離アミンを変換することによって調製することができるアンモニウム化合物をも包含する。
【００１５】
本発明の目的のために、通常、置換基は以下の意味を有する。
Ｃ１−Ｃ４アルキル：本発明の目的のためには、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。挙げることができる例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルである。
Ｃ４−Ｃ７アルキル：本発明の目的のためには、４〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。挙げることができる例は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが好ましい。
ハロゲン：本発明の目的のためには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。塩素またはフッ素が好ましい。
【００１６】
好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２が、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、４，４，４−トリフルオロブタ−１−イルまたは５，５，５−トリフルオロペンタ−１−イルであり、
Ｒ４が水素であり、そして
Ａが酸素である、
化合物である。
【００１７】
特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上記した意味を持ち、そして
Ｒ１およびＲ２よって置換されたフェニル環の４位に水素原子が存在する、
化合物である。
この化合物を、以下の式によって示すことができる：
【化５】
2004509946.tif 000003
【００１８】
また、特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上記した意味を持ち、そして
Ｒ１およびＲ２がフェニル環の２位および３位を占める、
化合物である。
フェニル環上のＲ１およびＲ２の位置を、以下の式によって示すことができる：
【化６】
2004509946.tif 000004
【００１９】
さらに、特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上記した意味を持ち、そして
Ａがベンゼン基のｃ位にある、
化合物である。
ベンゼン基上のＡの位置を、以下の式によって示すことができる：
【化７】
2004509946.tif 000005
【００２０】
また、特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上記した意味を持ち、
Ｒ１およびＲ２がフェニル環の２位および３位を占め、そして
Ａがベンゼン基のｃ位にある、
化合物である。
Ｒ１、Ｒ２およびＡの位置を、以下の式によって示すことができる：
【化８】
2004509946.tif 000006
【００２１】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を見い出した。この方法は、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2004509946.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡは上記した意味を持つ］
で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、また適切であれば、相間移動触媒の存在下に、一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004509946.tif 000008
［式中、Ｘ１は適当な脱離基であり、Ｒ３は上記した意味を持つ］
で示される化合物と反応させることを特徴とする。
【００２２】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は新規である。これら化合物は、広く知られている方法と同様にして、初めに一般式（ＩＶ）で示される化合物を一般式（Ｖ）で示される化合物と、
【化１１】
2004509946.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記した意味を持ち、
（ａ）Ｙがヒドロキシル基であり、Ｘが適当な脱離基であるか、または逆に、
（ｂ）Ｙが適当な脱離基であり、Ｘがヒドロキシル基であり、
Ｅは、ニトロ基または式：−Ｏ−Ｒ５で示される基であり、
ここで、Ｒ５は適当なヒドロキシル保護基である］
不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、また適切であれば、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）化合物の存在下に反応させて、一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2004509946.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＥは上記した意味を持つ］
で示される化合物を生成させ、次いで、
［Ａ］Ｅがニトロ基である場合には、これを常法により適当な条件下に還元して、一般式（ＩＩａ）：
【化１３】
2004509946.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記した意味を持つ］
で示される化合物を生成させるか、または
［Ｂ］Ｅが式：−Ｏ−Ｒ５で示される基である場合には、保護基Ｒ５を常法により適当な条件下に除去して、一般式（ＩＩｂ）：
【化１４】
2004509946.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記した意味を持つ］
で示される化合物を生成させる、
ことによって製造することができる。
【００２３】
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を一般式（ＶＩＩ）で示される化合物と、
【化１５】
2004509946.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、ＸおよびＹは上記した意味を持つ］
不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、また適切であれば、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）化合物の存在下に反応させることによって製造することもできる。
【００２４】
本発明の方法を、例示の目的で、以下の反応式によって示すことができる：
【化１６】
2004509946.tif 000014
【００２５】
本発明の目的のための不活性溶媒は、選択した反応条件下で変化しないかまたはごくわずかにしか変化しない溶媒である。
【００２６】
過程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、あるいは、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンまたは石油分画、あるいは、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、あるいは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンである。これら溶媒の混合物を使用することも可能であり、また適切であれば、水と共に使用することも可能である。塩化メチレン、塩化メチレン／水、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジオキサン／水が特に好ましい。
【００２７】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する塩基は、有機アミン、特にトリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または複素環、例えばピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアルコラート、例えばナトリウムメタノラートもしくはナトリウムエタノラートである。トリエチルアミン、ピリジンおよび水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２８】
塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常は０．１〜５モル、好ましくは１〜３モルの量で使用される。
【００２９】
また、過程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、適切であれば、相間移動触媒の存在下に行うことができる。例えば、第四アンモニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドが、相間移動触媒として適する。
【００３０】
脱離基Ｘ１として適するのは、例えばハロゲン、好ましくは塩素である。
【００３１】
反応を、大気圧下で行うことができるが、高圧下または減圧下（例えば、０．５〜３バール）で行うこともできる。通常、反応を大気圧下で行う。
【００３２】
過程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲で行う。
【００３３】
過程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ）に適することがわかった不活性溶媒の例は、以下の通りである。即ち、有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、あるいは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピリリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンである。これら溶媒の混合物を使用することも可能であり、また適切であれば、水と共に使用することも可能である。ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。
【００３４】
また適切であれば、過程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ）を、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）化合物の存在下に行うことができる。ヨウ化銅（Ｉ）および酸化銅（ＩＩ）が好ましい。
【００３５】
過程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ）に適する塩基は、アルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩、特に炭酸ナトリウムおよびカリウム、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム、あるいは、有機アミン、特にトリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。
【００３６】
塩基は、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１モルに対して、通常は０．１〜５モル、好ましくは１〜３モルの量で使用される。
【００３７】
過程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）の変法（ａ）における適当な脱離基Ｘ、または、過程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）の変法（ｂ）における適当な脱離基Ｙは、例えばハロゲンまたはスルホナート基、例えばトリフレートである。フッ素、塩素または臭素が好ましい。
【００３８】
反応を、大気圧下で行うことができるが、高圧下または減圧下（例えば、０．５〜５バール）で行うこともできる。通常、反応を大気圧下で行う。
【００３９】
反応を、２０〜２００℃、好ましくは１００〜１６０℃の温度範囲で行う。
【００４０】
工程（ＶＩ）→（ＩＩａ）の芳香族ニトロ基の還元方法は既知である［例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ， ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐ．４１１−４１５およびこれに引用されている文献］。
【００４１】
ヒドロキシル保護基の導入およびその脱離方法は既知である［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第２版， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１およびこれに引用されている文献；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９９， ６４， ９７１９−９７２１］。
【００４２】
一連の反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）→（ＩＩｂ）のための適当な保護基Ｒ５の例は、メチル、ベンジル、アリル、メトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチルまたはトリメチルシリルである。メチルおよびベンジルが好ましい。
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして合成することができる［例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｃ１９６８， １２６５；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ． １９６７， １００， １６９６を参照；フッ素化アルカンスルホニルクロリドは、例えば、ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１またはＤＥ−Ａ−１９４２２６４の記載のようにして得ることができる］。
【００４４】
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、既知であるか、または既知の方法によって製造することができる。
【００４５】
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして製造することができる［例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， 第４版， Ｗｉｌｅｙ， １９９２， ｐ．５３１−５３４および１２９５およびこれに引用されている文献；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０， １１４５−１１４７を参照］。
【００４６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、予想外の有用な範囲の薬理学的作用を示す。
これら化合物は、高い代謝安定性および高い経口生物利用率を伴う、有効性の高いカンナビノイド受容体アゴニストであることによって区別される。従って、これらは経口治療に特に適する。
【００４７】
これらを、単独でまたは他の薬剤と組合わせて、急性および／または慢性の痛み（その分類については、”Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ， Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ａｎｄ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｓ”， 第２版， ＭｅｓｋｅｙおよびＢｅｇｄｕｋ編；ＩＡＳＰ−Ｐｒｅｓｓ， Ｓｅａｔｔｌｅ， １９９４を参照）および神経変性疾患の予防および治療に、特に、癌に起因する痛みおよび慢性の神経障害性痛みなど、例えば、糖尿病性神経障害に付随する痛み、疱疹後神経痛、末梢神経損傷、中枢痛（例えば、大脳虚血の結果として）および三叉神経痛、ならびに、他の慢性痛み、例えば腰痛、背部痛（下背部痛）またはリウマチ痛の治療に使用することができる。さらに、これらの物質は、あらゆる起源の一次的急性痛みおよびそれに起因する二次的痛み状態の治療に、ならびに、初めは急性であったが慢性になった痛み状態の治療にも適する。
【００４８】
急性および／または慢性の痛みの治療のために本発明の化合物と組合わせるのに適する物質は、例えば、アヘン剤、例えばトラマドール、モルフィネ、ジヒドロコデイン、デキストロプロポキシフェン、三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン、抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンであり、ＣＯＸ−２抑制剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブを包含する。
【００４９】
また、本発明の化合物は、脳の一次的および／または二次的な病的状態（例えば、大脳血管痙攣中またはその後の病的状態）、片頭痛、痙攣、低酸素症および／または無酸素症（その起源はこれまで記載されていない）、周産期仮死、自己免疫疾患、代謝および器官障害（脳の損傷に関係していることがある）、ならびに、一次的な脳障害の結果としての脳の損傷、例えば癲癇およびアテローム硬化性および／または動脈硬化性変化の治療にも適する。また、本発明の化合物は、慢性または精神の障害、例えば鬱病、胃潰瘍、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、急性および／または慢性のウイルスまたは細菌感染による神経変性および多梗塞痴呆症の治療にも適する。
【００５０】
さらに、本化合物を、嘔吐、吐気、緑内障、喘息、食欲不振、痙攣、リウマチ、鎮静および運動障害を治療するための薬剤において使用することもできる。
【００５１】
また、本発明の物質は、ヒトおよび動物における、細菌および／またはウイルス感染によって引き起こされる障害（これらは、免疫系の直接的および／または間接的な変化あるいは免疫系が関与する調節異常に基づく）、例えば局所性または全身性の自己免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡およびその全ての変異体）、関節の炎症性および／または自己免疫に関係した障害（例えば、慢性関節リウマチ、外傷に関係した炎症）、骨格および筋肉系の炎症性および／または自己免疫に関係した障害、内部器官の炎症性および／または自己免疫に関係した病的過程（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎）、外部器官のそのような病的過程（例えば、風媒抗原の取込みによるアレルギー反応）、中枢神経系のそのような病的過程（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、精神障害）および感覚器官のそのような病的過程、血液形成系の一次的および／または二次的および／または自己免疫疾患および免疫系それ自体の疾患（例えば、拒絶反応、ＡＩＤＳ）、ならびに、炎症および／または免疫起源の皮膚障害の治療にも適する。また、これらの物質は、上記障害の間接的な症状、例えば痛みなどにも作用する。
【００５２】
本化合物は、痛み、痙攣、大脳虚血および頭蓋脳外傷の治療に使用するのが好ましい。
【００５３】
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物のインビトロ作用を、以下のバイオアッセイによって示すことができる。
【００５４】
１．ラットＣＢ１ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
ラットＣＨＯＣＢ１レポーターセルラインの保存培養物を、ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１（５５頁以降）に記載された方法によって調製した。
以下の試験プロトコールを、物質のスクリーニングに使用した。即ち、保存培養物を、１０％ＦＣＳを含む５０％ダルベッコ改良イーグル培地／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中、１０％ＣＯ２下に３７℃で培養し、それぞれの場合に２〜３日後に１：１０に分配した。９６ウエルのプレートにおいて、試験培養物を、５０００細胞／ウエルで播き、３７℃で７０時間培養した。次いで、この培養物を、リン酸緩衝食塩水で注意深く洗浄し、血清不含のＵｌｔｒａ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）で再構成した。ＤＭＳＯ中に溶解した物質を、培地に１×希釈し、試験培養物にピペットで加えた（試験混合物中の最大のＤＭＳＯ最終濃度：０．５％）。２０分後にフォルスコリンを添加し、次いでこの培養物を、インキュベーター中、３７℃で３時間インキュベートした。次いで、上清を除去し、細胞を溶解試薬（２ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、３％トリトンＸ１００を含む２５ｍＭトリスホスフェート、ｐＨ７．８）（２５μｌ）の添加によって溶解した。その直後に、ルシフェラーゼ基質溶液（２．５ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭルシフェリン、０．１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．８）を添加し、短時間振盪し、ルシフェラーゼ活性を、Ｈａｍａｍａｔｓｕカメラ系を用いて測定した。
Ｇｉタンパク質を不活性化するために、試験培養物を、試験前の１６時間にわたり、５ｎｇ／ｍｌ（最終濃度）の百日咳毒素で処理した。
ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍプログラム（Ｈｉｌｌ式、具体的には：１サイト競合）を用いて算出した。
この試験において、実施例１７は０．８１ｎＭのＩＣ５０を示した。
【００５５】
２．ｈＣＢ２ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
ＣＨＯｌｕｃ９細胞を、ヒトＣＢ２受容体で安定にトランスフェクションした。トランスフェクション、クローン選択および試験展開は、ラットＣＢ１受容体における研究と同様にして行った。以下の試験プロトコールを、細胞の薬理学的特性化および物質試験に使用した。
保存培養物を、１０％ＦＣＳを含む５０％ダルベッコ改良イーグル培地／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中、１０％ＣＯ２下に３７℃で培養し、それぞれの場合に２〜３日後に１：１０に分配した。９６ウエルのプレートにおいて５％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、試験培養物を、５０００細胞／ウエルで播き、３７℃で７０時間培養した。次いで、培地を培養物から除去し、血清不含のＵｌｔｒａ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）で置換した。ＤＭＳＯ中に溶解した物質（２００× 最終濃度）を、試験培養物にピペットで加えた（試験混合物中の最大のＤＭＳＯ最終濃度：０．５％）。２０分後にフォルスコリンを添加し、次いでこの培養物を、インキュベーター中、３７℃で３．５時間インキュベートした。次いで、上清を除去し、細胞を溶解試薬（２ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、３％トリトンＸ１００を含む２５ｍＭトリスホスフェート、ｐＨ７．８）（２５μｌ）の添加によって溶解した。その直後に、２倍に濃縮したルシフェラーゼ基質溶液（５ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭルシフェリン、０．２ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．８）（５０μｌ）を添加し、短時間振盪し、ルシフェラーゼ活性を、光電子増倍管カメラ測定系（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて測定した。
ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍＴＭプログラム（Ｈｉｌｌ式、具体的には１サイト競合）を用いて算出した。
【００５６】
３．ラット皮質膜への結合
膜タンパク質を、常法により、種々の組織からおよび細胞から調製した。緩衝液、ラベルしたリガンド、ＤＭＳＯまたは試験物質を、一緒にピペットで入れ、次いでタンパク質（１００μｇ）を添加し、混合物を完全に混合し、水浴中にて３０℃で６０分間インキュベートした。インキュベート時間の終了後、それぞれの試験管に氷冷インキュベート緩衝液を添加することによって反応を停止させた。濾過した後、３／４ｍｌのインキュベート緩衝液で洗浄した。このフィルターを小バイアルに移し、放射活性を液体シンチレーション計数器で測定した。
【００５７】
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のインビトロアッセイにおいて見い出すことができる。
４．ミクロソーム安定性の研究
本発明の化合物の代謝安定性を、ラット肝臓ミクロソームにおいて測定することができる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． １９９７， ２８３， ４６−５８）。
ミクロソーム安定性を測定するため、ならびに、肝臓における第１通過作用（フェーズ１反応）のゆえの最大可能生物利用率（Ｆｍａｘ）に外挿するため、物質を、低濃度でミクロソームタンパク質と共に、補因子の添加を伴って３７℃で１５分間インキュベートした。
インキュベートおよびサンプリングは、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄからの改良自動ピペッターで行った。
【００５８】
ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１中の例との比較を以下に示すが、本発明の化合物は、この試験において、より代謝安定性であった。
【表１】
2004509946.tif 000015
【００５９】
本発明の化合物の生物利用率および他の薬物速度論パラメーターを、以下のようにしてインビボで測定することができる。
５．ラットにおける薬物速度論
（ａ）静脈内注入
物質を、Ｂｒａｕｎｕｅｌｅにより、側面尾部静脈の血流中に直接、１５分間にわたり注入した。較正した２０ｍｌシリンジを、選択した用量および容量の正確な投与のために使用した。Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ Ｎｏ．１５２４４０／１ポンプを注入用に使用した。
（ｂ）経口投与
物質を、ガベージによりボーラスとして投与した。
（ｃ）サンプリングおよび後処理、血液および血漿
血液試料を、カテーテル挿入した動物（頚静脈）から、ヘパリン処理した試験管に集めた。分析に適するように、血液を遠心し、血漿を調製した。この血漿を、分析するときまで＜−１５℃で保存した。
（ｄ）薬物速度論の結果
ミクロソームのデータ（ラット肝臓ミクロソーム）は、１００％までの最大可能利用率を予測させた。
【００６０】
インビボ実験（ラット）から得られた実施例２２の薬物速度論パラメーターは、以下の通りであった。
経口データ（用量：３ｍｇ／ｋｇ）：
ＡＵＣｓｔａｎｄ：０．１０２ｋｇ＊時／Ｌ、
Ｃｍａｘ，ｓｔａｎｄ：０．０１９８ｋｇ／Ｌ、
ｔｍａｘ：２．２９時間、
ｔ１／２：２．３６時間、
Ｆ：３３％。
静脈内データ（用量：０．３ｍｇ／ｋｇ）：
ＡＵＣｓｔａｎｄ：０．３０７ｋｇ＊時／Ｌ、
Ｃｍａｘ，ｓｔａｎｄ：０．５９７８ｋｇ／Ｌ、
Ｖｓｓ：４．１２Ｌ／ｋｇ、
ｔ１／２：１．６時間。
【００６１】
ここでの意味は以下の通りである：
ＡＵＣｓｔａｎｄ：血漿濃度／時間曲線のもと、１ｍｇ／ｋｇの用量に標準化した面積；
Ｃｍａｘ，ｓｔａｎｄ：１ｍｇ／ｋｇの用量に標準化した１回投与後の最大血漿濃度；
ｔｍａｘ：１回投与後に最大血漿濃度に到達したときの時間；
ｔ１／２：最終的な半減期；
Ｆ：生物利用率；この場合、静脈内投与と比較したときの、全身的に利用可能な投与量の割合（％）；
Ｖｓｓ：定常状態における見掛け分配容量。
【００６２】
本発明の化合物のインビボ作用を、例えば以下の動物モデルにおいて示すことができる。
６．低体温（ラット）
ＣＢ１受容体に対するインビボのアゴニスト作用を、ラット低体温アッセイで調べた。
食道温度プローブによって基礎体温を測定した５分後に、試験物質を投与した（経口）。対照群には、試験物質の溶媒（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ ＥＬ １−１０％＋蒸留水）だけを同様に経口投与した。経口投与の１２０分および２４０分後に体温を測定した。各用量のための群の大きさは、５〜７匹の動物（ラット）であった。
【表２】
2004509946.tif 000016
【００６３】
痛みの状態を治療するための本発明の化合物の適切性を、以下の動物モデルにおいて示すことができる。
７．ラットにおける坐骨神経枝の切断（慢性痛みモデル）
ペントバルビタール麻酔下に、坐骨神経の三分岐を露出させ、腓骨枝および脛骨枝を切断した（切断部位の近位で神経を連結した後に）。対照動物には偽手術を行った。手術後に、切断処理した動物は、慢性的な機械的痛覚過敏を示した。この痛覚過敏を、圧力変換器（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ， ＩＩＴＣ Ｉｎｃ．−Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ， ＣＡ， 米国）を用いて、偽手術を行った動物と比較して試験した。
物質を、痛み試験前の種々の時間に、種々の投与経路［静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、経口、ｉ．ｔ．、ｉ．ｃ．ｖ．、経皮］で投与した。
実施例２２は、経口（試験の６０分前の急性投与）での１ｍｇ／ｋｇの最少有効量で、このモデルにおいて痛覚過敏を軽減した。
【００６４】
例えば神経変性疾患の治療のための本発明の化合物の適切性を、ラットにおける永久焦点大脳虚血のモデル（ＭＣＡ−Ｏ）またはラットにおける硬膜下血腫のモデル（ＳＤＨ）において示すことができる（ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１、６０頁以降）。
【００６５】
新規な活性物質を、既知の方法により、不活性の非毒性の薬学的に適する担体または溶媒を使用して、通常の配合物、例えば錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に変換することができる。これらにおいて、治療学的に活性な化合物は、それぞれの場合に、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち、記載した用量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
【００６６】
配合物は、例えば、活性物質を溶媒および／または担体で希釈することによって、適切であれば乳化剤および／または分散剤を使用することによって製造される。例えば、水を希釈剤として使用する場合には、適切であれば有機溶媒を助溶媒として使用することもできる。
【００６７】
投与は、通常の方法で、好ましくは経口、経皮または非経口によって、特に舌下または静脈内によって行う。しかし、例えばスプレーにより口または鼻からの吸入によって、あるいは、皮膚から局所的に投与することもできる。
【００６８】
一般に、効果的な結果を得るためには、経口投与で約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与するのが有利であることがわかった。
【００６９】
しかし、適切であれば、特に体重および投与様式、薬剤に対する個々の反応、配合物の性質ならびに投与を行う時間または間隔に依存して、記載した量から逸脱することが必要になることもある。即ち、ある種の場合には上記の最少量以下を投与するのが十分であることがあり、一方、他の場合には上記の上限を越えなければならないこともある。大量に投与する場合には、それを１日数回の用量に分配するのが望ましいこともある。
【００７０】
ＨＰＬＣによる出発化合物および製造例の保持時間の測定は、以下の条件下で行った。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ６０＊２；
注入容量：１．００μｌ；
流速：０．７５ｍｌ／分；
溶離液：Ａ＝０．０１Ｍ水性Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；
勾配［ｔ（分）：Ａ／Ｂ］：０：９０／１０；０．５：９０／１０；４．５：１０／９０；６．５：１０／９０；７．５：９０／１０。
【００７１】
短縮形
ａｑ．：水性
ＣＨ：シクロヘキサン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ＥＳＩ：電子噴霧イオン化（ＭＳにおいて）
ＨＰＬＣ：高圧、高性能液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＷ：分子量
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｒｆ：保持指標（ＴＬＣにおいて）
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣにおいて）
【００７２】
（実施例）
出発化合物
実施例Ｉ：３−メトキシ−１−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゼン
（ジフェニルエーテル合成−方法Ａ）
３−メチル−２−ニトロフェノール（１４．７ｇ；９６．０ｍモル）、３−ブロモアニソール（５３．９ｇ；２８８ｍモル）および炭酸カリウム（１８．３ｇ；９６．０ｍモル）を、ピリジン（約６００ｍｌ）中に導入し、約１４０℃に加熱した。この混合物をわずかに冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｇ；９６ｍモル）を加えた。混合物を、約１４０℃で約６０時間撹拌した。真空下に溶媒を除去した後、残留物をトルエンに取り、再び蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、珪藻土で濾過した。別のジクロロメタンで洗浄し、次いで、５Ｎ ＨＣｌ、２Ｎ ＮａＯＨ、５Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥および真空下での濃縮の後に得られた粗生成物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって精製した。
収量：３．５０ｇ（１３％；ＨＰＬＣ純度９４％）
Ｒｆ：０．２８（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：２５９（１００％、［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９４分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．１−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【００７３】
実施例ＩＩ：３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン
（ジフェニルエーテル合成−方法Ｂ）
２−ブロモベンゾトリフルオリド（５０．０ｇ；２２２ｍモル）、３−メトキシフェノール（２７．６ｇ；２２２ｍモル）および炭酸カリウム（３０．７ｇ；２２２ｍモル）を、ピリジン（約４５０ｍｌ）中に導入し、短時間で約１００℃に加熱した。混合物をわずかに冷却し、酸化銅（ＩＩ）（１７．７ｇ；２２２ｍモル）を加えた。混合物を、還流（浴温度 約１４０℃）下に約４８時間撹拌した。真空下に溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンに取り、２Ｎ塩酸で抽出した。次いで、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥および真空下での濃縮の後に得られた粗生成物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって精製した。
収量：３７．２ｇ（６２％；ＨＰＬＣ純度９８％）
Ｒｆ：０．４７（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：２６８（１００％、［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１４分
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．５６−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７４】
実施例ＩＩＩ：１−［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−メトキシベンゼン
（ジフェニルエーテル合成−方法Ｃ）
アルゴン下に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［ＤＥ−Ａ−３８３６１５９の実施例５；２−クロロ−６−（トリクロロメチル）ベンゾニトリルは、ＤＥ−Ａ−２２１４０５８の実施例３と同様にして、２，６−ジメチルベンゾニトリルから製造することができる］（１０．７ｇ；５２．１ｍモル）を、無水ＤＭＦ中に導入し、炭酸カリウム（７．１９ｇ；５２．１ｍモル）および３−メトキシフェノール（６．４６ｇ；５２．１ｍモル）を添加した後、１００℃で５時間撹拌した。次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）および飽和食塩水（２００ｍｌ）を加えた。エーテル（約３００ｍｌ）で２回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させ、移動相としてトルエンを用いてシリカゲル（４５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物の分画を蒸発乾固させ、残留する油に少量のエーテルを加えた。生成した結晶を吸引濾過し、ペンタンで洗浄した。
収量：９．３６ｇ（５７％；ＨＰＬＣ純度９６％）
Ｒｆ：０．３９（トルエン）
融点：６８℃
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８９分
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．６２−６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７５】
実施例ＩＶ：１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ニトロベンゼン
（ジフェニルエーテル合成−方法Ｄ）
アルゴン下に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ；５．０９ｍモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に導入し、３−フルオロニトロベンゼン（０．７２ｇ；５．０９ｍモル）および炭酸カリウム（０．７０ｇ；５．０９ｍモル）を加えた。この混合物を還流温度で約１６時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に加え、１時間撹拌した後、塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。次いで、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、０．６９ｇ（４２％；ＨＰＬＣ純度１００％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．３９（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）
ＭＳ（ＥＩ）：３１７（１００％、［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝５．２２分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ｐｐｍ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．８３（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７６】
以下の実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）Ｖ〜ＸＩＩＩの化合物を、出発化合物のための方法ＡまたはＢと同様の方法により、適当な出発化合物から製造した。
【表３】
2004509946.tif 000017
【００７７】
【表４】
2004509946.tif 000018
【００７８】
実施例ＸＩＶ：３−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）フェノール
（メチルエーテル切断−方法Ａ）
アルゴン下に、１−メトキシ−３−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（５００ｍｇ；１．９３ｍモル）を、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中に導入し、この溶液を−２０℃に冷却した。この温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（５．８ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃に到達させ、１時間撹拌した。水を加え、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ３０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、４２４ｍｇ（８９％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）
ＭＳ（ＥＩ）：２４５（［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．４０分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７９】
実施例ＸＶ：３−［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）］フェノール
（メチルエーテル切断−方法Ｂ）
アルゴン下に、１−（２−シアノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メトキシベンゼン（１０．０ｇ；３４．１ｍモル）を、無水ジクロロメタン中に導入し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１３．９ｇ；３７．５ｍモル）を加えた。−７８℃に冷却した後、ジクロロメタン中の三塩化ホウ素の１Ｎ溶液（１２０ｍｌ）を徐々に滴下して、温度が−７０℃を越えないようにした。混合物を２時間以内で室温まで暖めた。この反応混合物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥に続いて、ジクロロメタンによるシリカゲル（約４００ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーを行った。得られた油状生成物にペンタンを加えると、生成物が結晶化した。
収量：７．７５ｇ（９６％；ＨＰＬＣ純度９６％）
Ｒｆ：０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点：１０８℃
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．４１分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５９−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８０】
実施例ＸＶＩ：３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール　（メチルエーテル切断−方法Ｃ）
３−メトキシ−１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン（６００ｍｇ；１．９８ｍモル）を、酢酸（６ｍｌ）中に導入し、４８％濃度の臭化水素酸水溶液（３．６０ｍｌ）を添加した後、還流温度で４時間加熱した。冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。移動相としてジクロロメタン／シクロヘキサン ２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、４８４ｍｇ（８１％、ＨＰＬＣ純度９６％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．３９（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）
ＭＳ（ＥＩ）：２８８（［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８０分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ｐｐｍ＝６．３７（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。
【００８１】
実施例ＸＶＩＩ：３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール
（ベンジルエーテル切断−方法Ｄ）
３−ベンジルオキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン（１．７０ｇ；４．７２ｍモル）を、水素化容器中のテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させ、炭素上１０％Ｐｄ（１７０ｍｇ）の添加後に、１気圧の水素下に周囲温度で一晩水素化した。後処理のために、触媒を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配液（１０：１から１：１）を用いるシリカゲル（１３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶媒の除去により、１．２７ｇ（９９％、ＨＰＬＣ純度９５％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．２８（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：２７０（［Ｍ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７８分
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝４．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８２】
以下の実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＶの化合物を、方法Ａ、ＣまたはＤと同様の方法により製造した。
【表５】
2004509946.tif 000019
【００８３】
【表６】
2004509946.tif 000020
【００８４】
実施例ＸＸＶＩ：３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン
アルゴン下に、１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ニトロベンゼン（６３０ｍｇ；１．９８ｍモル）を、ギ酸アンモニウム（６２５ｍｇ；９．０９ｍモル）および１０％パラジウム／炭素触媒（３１．５ｍｇ）と共に、メタノール（７ｍｌ）中に導入した。この混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却後に珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を再びジクロロメタンに取り、水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ６：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、４５８ｍｇ（７２％、ＨＰＬＣ純度９０％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．４８（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（２２％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝４．４１分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ｐｐｍ＝５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．１１−６．１９（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）。
【００８５】
実施例ＸＸＶＩＩ：１−［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシベンゼン
（ジフェニルエーテル合成−方法Ｅ）
レゾルシノール（４４．０ｇ；０．４モル）を、Ｎ−メチルピロリドン（１７０ｍｌ）に部分的に溶解し、水酸化カリウム（最低８５％純度；３４．５ｇ；０．５２モル）および次いで２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０．５ｇ；０．１モル）を加えた。この混合物を６０〜６５℃で２．５時間撹拌した。トルエン（３００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を添加した後、水相を分離し、トルエン（３００ｍｌ）でもう一度抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後に濃縮した。水（１５０ｍｌ）による油状残留物の温浸、濾過および乾燥により、淡褐色の結晶を得た。収量は、２２ｇ（理論の７９％；実施例ＸＶと比較）であった。
【００８６】
製造実施例
実施例１：３−［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホネート
【化１７】
2004509946.tif 000021
（スルホン酸エステル−方法Ａ）
アルゴン下に、３−［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール（７．７０ｇ；２７．６ｍモル）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、次いでこの溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（４．３２ｇ；１３．１ｍモル）および４５％濃度のＮａＯＨ（３．９５ｍｌ）を加えた。０℃において、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（６．６４ｇ；３１．５ｍモル）を一度に加えた。この溶液は黄色ないしオレンジ色になり、これを１時間撹拌した。次いで水で希釈した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。移動相としてシクロヘキサン／ジクロロメタン １：１から１：４までの段階勾配を用いるシリカゲル（３６０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。回転蒸発により油状残留物が残り、これをペンタンの添加により結晶化させた。
収量：第１分画９．２１ｇ（７４％、ＨＰＬＣ純度１００％）；第２分画２．２９ｇ（１８％、ＨＰＬＣ純度９７％）
Ｒｆ：０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点：６０〜６１℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０８分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝２．２−２．５（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００８７】
実施例２：３−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）フェニル］ ｎ−ペンタンスルホネート
【化１８】
2004509946.tif 000022
（スルホン酸エステル−方法Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）フェノール（２００ｍｇ；０．８２ｍモル）に、室温で、初めに４０％濃度の水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（１ｍｌ）を加え、次いで５分間撹拌した後に、ｎ−ペンタンスルホニルクロリド（１５３ｍｇ；０．９０ｍモル）を加えた。１．５時間撹拌した後、１０％濃度のＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）を加え、この混合物をエキストレルート（ｅｘｔｒｅｌｕｔ）カートリッジ［Ｍｅｒｃｋ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．１１５０９５］（３ｇ）で濾過し、このカートリッジをジクロロメタンで数回洗浄した。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ３０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、２５５ｍｇ（８２％、ＨＰＬＣ純度９９％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．３５（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝５．２９分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝０．９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．４２（ｍ、７Ｈ）。
【００８８】
実施例３：Ｎ−｛３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホンアミド
【化１９】
2004509946.tif 000023
（スルホンアミド−方法Ｃ）
アルゴン下に、３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン（１００ｍｇ；０．３５ｍモル）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に導入した。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（１０６ｍｇ；１．０４ｍモル）および４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（７７ｍｇ；０．３７ｍモル）を加え、この混合物を室温で撹拌した。４日後に、さらに０．３当量の４，４，４−トリフルオロブタンスルホニルクロリドを加え、撹拌を３日間続けた。次いで、この混合物を、２Ｎ塩酸で３回および飽和塩水で１回抽出した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。移動相としてジクロロメタン／シクロヘキサン ７：２を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、９６ｍｇ（５４％、ＨＰＬＣ純度９０％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ：０．３３（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４７９（１００％、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
ＨＰＬＣ：保持時間＝８．３４分
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ｐｐｍ＝１．８０−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）。
【００８９】
以下の実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）４〜２４の化合物を、製造実施例の方法Ａ、ＢまたはＣと同様の方法により、適当な出発化合物から製造した。
【表７】
2004509946.tif 000024
【００９０】
【表８】
2004509946.tif 000025
【００９１】
【表９】
2004509946.tif 000026
【００９２】
上記した実施例は、以下の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示した。
【表１０】
2004509946.tif 000027
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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