(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単または二環アリール基を表す）の化合物を製造する方法に関する。式ＩＩ（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）のケトンが、不整水素化される。
2004505104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004505104.tif 000009
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単核または二核のアリール基を表す〕
の化合物の製造方法において、式ＩＩ
【化２】
2004505104.tif 000010
〔式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりである〕
のケトンを不整水素化に供することを特徴とする方法。
【請求項２】
式ＶＩないしＸＩＩのルテニウム−ジホスフィン錯体
［ＲｕＨａｌ２Ｄ］ｎ（Ｌ）ｘ　　　　　　　　　 ＶＩ
［ＲｕＨａｌＡＤ］＋Ｙ−　　　　　　　　　　　ＶＩＩ
ＲｕＤｎＯＯＣＲ２ＯＯＣＲ３　　　　　　　　　 ＶＩＩＩ
［ＲｕＨｘＤｎ］ｍ＋Ｙｍ−　　　　　　　　　　　　ＩＸ
［ＲｕＨａｌ（ＰＲ４２Ｒ５）Ｄ］２＋Ｈａｌ２−　　 Ｘ
［ＲｕＨＨａｌＤ２］　　　　　　　　　　　　 ＸＩ
［ＤＲｕ（ａｃａｃ）２］　　　　　　　　　　 ＸＩＩ
〔式中、ａｃａｃは、アセチルアセトネートを表し、
Ｄは、一般式ＸＩＩＩのジホスフィンを表し、
Ｈａｌは、ハロゲン、特にヨウ素、塩素または臭素を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なり、そしてハロゲン特にフッ素、塩素または臭素により所望により置換されているところの、９個までの炭素原子好ましくは４個までの炭素原子を有するアルキルを表し、あるいは１から４個の炭素原子を有するアルキルにより所望により置換されているフェニルを表し、あるいはα−アミノアルキル酸（好ましくは４個までの炭素原子を有する）を表し、あるいは一緒に４個までの炭素原子を有するアルキリデン基を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なり、そして所望により置換されたフェニル（好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキルによりまたはハロゲンにより置換されている）を表し、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣｌＯ４、ＢＦ４またはＰＦ６を表し、
Ａは、ｐ−シメンのような、未置換または置換ベンゼン環を表し、
Ｌは、アセトン、第３級アミンまたはジメチルホルムアミドのような中性配位子を表し、
ｎおよびｍは各々、１または２を表し、
ｘは、０または１を表し、
しかも式ＩＸにおいて、ｘ＝０であるときｎは１を表しかつｍは２を表し、そしてｘ＝１であるときｎは２を表しかつｍは１を表し、
しかも光学活性ジホスフィン配位子Ｄとして、一般式ＸＩＩＩ
【化３】
2004505104.tif 000011
（式中、Ｑは、二つのＰ原子を架橋しかつ２から２４個の炭素原子および所望により１から４個のヘテロ原子好ましくはＯ、Ｓ、ＮおよびＳｉを有する基を表し、しかも該架橋は該炭素原子の少なくとも２個および所望により該ヘテロ原子の１から４個により形成され、
Ｒ６〜Ｒ９は、同じまたは異なり、そして１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、５から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基または６から１２個の炭素原子を有するアリール基を表す）
の化合物が用いられる〕
の存在下で、不整水素化を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不整水素化を、おおよそ１０℃からおおよそ１４０℃の温度にて、おおよそ１から１００バールの圧力下で行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
不整水素化を、２から４８時間の反応時間で、おおよそ０．００１からおおよそ５ｍｏｌ％の、錯体ＶＩないしＸＩＩ中のルテニウムと水素化される化合物ＩＩの間のモル比で行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
一般式ＩＩ
【化４】
2004505104.tif 000012
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単核または二核のアリール基を表す〕
の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸エステル。
【請求項６】
一般式ＩＩＩ
【化５】
2004505104.tif 000013
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単核または二核のアリール基を表す〕
の７，８−エポキシ−６−オキソ−オクタン酸エステル。
【請求項７】
式（Ｒ）−（＋）−ＩＶ
【化６】
2004505104.tif 000014
の（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸の製造方法において、請求項１に記載の化合物ＩＩを不整水素化に付して化合物（Ｓ）−Ｉを形成させ、そしてこれらの化合物を公知の方法で、
ａ）有機溶液中でスルホン酸クロライドおよび第３級窒素塩基で（Ｓ）−Ｉのビススルホン酸エステルに変換し、
ｂ）工程ａ）において得られた化合物を極性溶媒中で硫黄およびアルカリ金属硫化物と反応させて（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸エステルを形成させ、そして
ｃ）所望により、このエステルを（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
式（Ｓ）−（−）−ＩＶ
【化７】
2004505104.tif 000015
の（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法において、請求項１に記載の化合物ＩＩを不整水素化に付して化合物（Ｒ）−Ｉを形成させ、そしてこれらの化合物を公知の方法で
ａ）有機溶液中でスルホン酸クロライドおよび第３級窒素塩基で（Ｒ）−Ｉのビススルホン酸エステルに変換し、
ｂ）工程ａ）において得られた化合物を極性溶媒中で硫黄およびアルカリ金属硫化物と反応させて（Ｓ）−（−）−α−リポ酸エステルを形成させ、そして
ｃ）所望により、このエステルを（Ｓ）−（−）−α−リポ酸に変換する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単核または二核のアリール基を表す）のエナンチオマー的に純粋な６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの新規製造方法に関する。
【０００２】
【化８】
2004505104.tif 000003
【０００３】
本発明はまた、化合物（Ｒ）−Ｉおよび（Ｓ）−Ｉの合成において出発化合物または中間体として用いられるところの、式ＩＩおよびＩＩＩの新規化合物に関する。
【０００４】
【化９】
2004505104.tif 000004
【０００５】
先行技術
化合物（Ｒ）−Ｉおよび（Ｓ）−Ｉは公知である。それらは両方共、主として、式ＩＶのエナンチオマー的に純粋なα−リポ酸およびその誘導体の合成のための中間体として用いられる。α−リポ酸は、１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸（チオクト酸）である。
【０００６】
【化１０】
2004505104.tif 000005
【０００７】
α−リポ酸の（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ）−（＋）−ＩＶは、実質的にすべての動物および植物細胞中に少濃度にて存在する天然物質である。α−リポ酸は、α−ケトカルボン酸（たとえば、ピルビン酸）の酸化脱カルボキシルにおいて、補酵素として決定的に重要である。α−リポ酸は薬理学的に活性であり、そして消炎性のおよび抗痛覚性の（鎮痛性の）性質並びに細胞保護性の性質を有する。ラセミα−リポ酸の重要な医薬的適応は、糖尿病性多発神経障害の処置である。より最近の結果（Ａ．Ｂａｕｒ等，Ｋｌｉｎ． Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．，１９９１，６９，７２２；Ｊ．Ｐ．Ｍｅｒｉｎ等，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３９４，９）によれば、α−リポ酸は、たぶん、ＨＩＶ−１およびＨＴＬＶ ＩＩＩＢウイルスにより引き起こされる病気の制御において重要性を獲得し得る。
【０００８】
α−リポ酸の純粋な光学異性体（ＲおよびＳ形、すなわち（Ｒ）−α−リポ酸および（Ｓ）−α−リポ酸）の場合、ラセミ化合物とは対照的に、（Ｒ）−エナンチオマーは主として消炎活性を有し、そして（Ｓ）−エナンチオマーは主として抗痛覚活性を有する（ＥＰ０４２７２４７，１９９０年１１月８日）。これらの２種のエナンチオマーはまた、異なる薬物動態学的性質を有することが分かっている（Ｒ．Ｈｅｒｍａｎｎ等，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｓｃｉ．，１９９６，４，１６７；Ｇ．ＲａｄｄａｔｚおよびＨ．Ｂｉｓｓｗａｎｇｅｒ，Ｊ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，５８，８９；Ｔ．Ｍ．Ｈａｇｅｎ等，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９９９，１３，４１１）。それ故、純粋なエナンチオマーの合成は、非常に重要である。
【０００９】
エナンチオマー的に純粋なα−リポ酸を製造する公知方法は、α−リポ酸またはその前駆体のラセミ化合物分割、キラル助剤を用いての不整合成、天然に存在する光学活性出発化合物を用いてのキラルプール合成、およびまた微生物合成を包含する（概観記事：Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖ等，Ｊ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄ． Ｒｅｓ．，１９９０，４９，４００；並びにまた：Ｅ．Ｗａｌｔｏｎ等，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９５５，７７，５１４４；Ｄ．Ｓ．ＡｃｋｅｒおよびＷ．Ｊ．Ｗａｙｎｅ，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９５７，７９，６４８３；Ｌ．Ｇ．ＣｈｅｂｏｔａｒｅｖａおよびＡ．Ｍ．Ｙｕｒｋｅｖｉｃｈ，Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ． Ｚｈ．，１９８０，１４，９２；Ａ．Ｓ．Ｇｏｐａｌａｎ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，５７０５；Ａ．Ｇ．Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖ等，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｋｈｉｍ．，１９９０，１６，１６７０；Ｌ．Ｄａｓａｒａｄｈｉ等，Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，７２９；Ａ．Ｓ．Ｇｏｐａｌａｎ等，Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１，１９９０，１８９７；ＥＰ０４８７９８６Ａ２，１９９１年１１月１４日；Ｒ．Ｂｌｏｃｈ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，４５３；Ｂ．Ａｄｇｅｒ等，Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，１５６３；ＤＥ−ＯＳ１９５３３８８１．１，１９９５年９月１３日；ＤＥ−ＯＳ１９５３３８８２．１，１９９５年９月１３日；Ｙ．Ｒ．Ｓａｎｔｏｓｈ ＬａｘｍｉおよびＤ．Ｓ．Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，５９４；Ｍ．Ｂｅｚｂａｒｕａ等，１９９６，１２８９；Ｎ．Ｗ．Ｆａｄｎａｖｉｓ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，３３７；Ｎ．Ｗ．Ｆａｄｎａｖｉｓ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，９，４１０９；Ｓ．ＬｅｅおよびＹ．Ａｈｎ，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９９９，４３，１２８）。
【００１０】
これらの方法のうち、α−リポ酸と光学活性α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマー塩の形成を経てのラセミ化合物分割（ＤＥ−ＯＳ４１３７７７３．７，１９９１年１１月１６日およびＤＥ−ＯＳ４４２７０７９．８，１９９４年７月３０日）が、これまで最も経済的な変型をなす。しかしながら、ラセミ化合物分離は合成順序の最後の段階まで行われない故、高収率は達成され得ない。
【００１１】
エナンチオマー的に純粋なα−リポ酸の製造のための公知の化学接触不整法（ＤＥ−ＯＳ３６２９１１６．１，１９８６年８月２７日；ＤＥ−ＯＳ１９７０９０６９．１，１９９７年３月６日；Ｒ．Ｚｉｍｍｅｒ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，８７９）は、出発化合物の高コストの故に経済的でない。
【００１２】
それ故、本発明の目的は、安価な出発物質を用いて、高い化学的および光学的空間−時間収率にて、α−リポ酸の２種のエナンチオマーに通じる６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステル（Ｒ）−Ｉおよび（Ｓ）−Ｉを、所望されるとおりに入手できるようにすることである。
発明の記載
本発明によれば、それは、ルテニウムおよび光学活性ホスフィンから成る錯体の存在下での、式ＩＩ（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または単核または二核のアリール基を表す）の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸エステルの不整化学接触水素化により達成される。
【００１３】
化合物ＩＩは新規であり、そして好ましくは白金、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下での、７，８−エポキシ−６−オキソ−オクタン酸エステルＩＩＩの選択的水素化により得られ得る。７，８−エポキシ−６−オキソ−オクタン酸エステルＩＩＩ（これらもまた新規である）の製造は、好ましくはメタノール中過炭酸ナトリウムによっての、式Ｖの６−オキソ−７−オクテン酸エステルのエポキシ化により、高収率にて可能である。
【００１４】
化合物Ｖは公知であり、そしてラセミα−リポ酸の商業的合成のための安価な出発化合物として用いられる８−クロロ−６−オキソ−オクタン酸エステルからの塩化水素の脱離により得られ得る（Ｍ．Ｗ．Ｂｕｌｌｏｃｋ等，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９５４，７６，１８２８）。
【００１５】
【化１１】
2004505104.tif 000006
【００１６】
その代わりに、式Ｉのラセミ６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルが、好ましくは酢酸中次亜塩素酸ナトリウムによっての、第２級ヒドロキシ基のレジオ選択的酸化により、式ＩＩの化合物に変換され得る。式Ｉのラセミ６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造は公知であり、そしてとりわけブタジエンおよび酢酸から出発して行われ得る（Ｊ．Ｔｓｕｊｉ等，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，３６０６）。
【００１７】
ルテニウム−ジホスフィン錯体は、化合物ＩＩの不整水素化用の触媒として特に興味深い。典型的なしかし非制限的例として、次の式ＶＩないしＸＩＩのルテニウム錯体が挙げられ得る。すなわち、
［ＲｕＨａｌ２Ｄ］ｎ（Ｌ）ｘ　　　　　　　　　 ＶＩ
［ＲｕＨａｌＡＤ］＋Ｙ−　　　　　　　　　　　ＶＩＩ
ＲｕＤｎＯＯＣＲ２ＯＯＣＲ３　　　　　　　　　 ＶＩＩＩ
［ＲｕＨｘＤｎ］ｍ＋Ｙｍ−　　　　　　　　　　　　ＩＸ
［ＲｕＨａｌ（ＰＲ４２Ｒ５）Ｄ］２＋Ｈａｌ２−　　 Ｘ
［ＲｕＨＨａｌＤ２］　　　　　　　　　　　　 ＸＩ
［ＤＲｕ（ａｃａｃ）２］　　　　　　　　　　 ＸＩＩ
式中、
ａｃａｃは、アセチルアセトネートを表し、
Ｄは、一般式ＸＩＩＩのジホスフィンを表し、
Ｈａｌは、ハロゲン、特にヨウ素、塩素または臭素を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なり、そしてハロゲン特にフッ素、塩素または臭素により所望により置換されているところの、９個までの炭素原子好ましくは４個までの炭素原子を有するアルキルを表し、あるいは１から４個の炭素原子を有するアルキルにより所望により置換されているフェニルを表し、あるいはα−アミノアルキル酸（好ましくは４個までの炭素原子を有する）を表し、あるいは一緒に４個までの炭素原子を有するアルキリデン基を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なり、そして所望により置換されたフェニル（好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキルによりまたはハロゲンにより置換されている）を表し、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣｌＯ４、ＢＦ４またはＰＦ６を表し、
Ａは、ｐ−シメンのような、未置換または置換ベンゼン環を表し、
Ｌは、アセトン、第３級アミンまたはジメチルホルムアミドのような中性配位子を表し、
ｎおよびｍは各々、１または２を表し、
ｘは、０または１を表し、
しかも式ＩＸにおいて、ｘ＝０であるときｎは１を表しかつｍは２を表し、そしてｘ＝１であるときｎは２を表しかつｍは１を表す。
【００１８】
式ＶＩないしＸＩＩの錯体は、本質的に公知の方法により製造され得る（ＶＩおよびＸＩ：ＥＰ１７４０５７およびＪ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，５，６７５；ＶＩＩ：ＥＰ３６６３９０；ＶＩＩ：ＥＰ２４５９５９およびＥＰ２７２７８７；ＩＸ：ＥＰ２５６６３４；Ｘ：ＥＰ４７０７５６；ＸＩＩ：Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ等，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９３，１４６７）。
【００１９】
光学活性ジホスフィン配位子として、一般式ＸＩＩＩの化合物が用いられる。すなわち、
【００２０】
【化１２】
2004505104.tif 000007
【００２１】
式中、
Ｑは、二つのＰ原子を架橋しかつ２から２４個の炭素原子および所望により１から４個のヘテロ原子好ましくはＯ、Ｓ、ＮおよびＳｉを有する基を表し、しかも該架橋は該炭素原子の少なくとも２個および所望により該ヘテロ原子の１から４個により形成され、
Ｒ６〜Ｒ９は、同じまたは異なり、そして１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、５から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基または６から１２個の炭素原子を有するアリール基を表す。
【００２２】
次の配位子が、エナンチオマー的に純粋な形態にて用いられる特に好ましいキラルジホスフィンの例として挙げられ得る。すなわち、
【００２３】
【化１３】
2004505104.tif 000008
【００２４】
簡潔のためにラセミ構造として上記に列挙された配位子は、それらのエナンチオマー的に純粋な形態にて知られている化合物である（ＢＩＮＡＰ：Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ等，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，７９３２；ＢＩＭＯＰ、ＦＵＰＭＯＰ、ＢＩＦＵＰ：Ｍ．Ｍｕｒａｔａ等，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９１，８２７；ＢＩＢＨＥＭＰ：Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄ等，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ，１９８８，７１，６９７；ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄ等，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ，１９９１，７４，３７０；ＢＩＣＨＥＰ：Ａ．Ｍｉｙａｓｈｉｔａ等，Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９８９，１８４９；ＤｕＰＨＯＳ：Ｍ．Ｂｕｒｋ等，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９０，９，２６５３；ＢＰＥ：Ｍ．Ｂｕｒｋ等，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９９５，１１７，４４２３；ＢＩＢＦＵＰ：ＥＰ６４３０６５；ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ：Ｂ．Ｂｏｓｎｉｃｈ等，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９７７，９９，６２６２；ＸＩＶ：ＷＯ９６／０１８３１）。
【００２５】
上記に記載された式ＶＩないしＸＩＩのの光学活性ルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下での式ＩＩの化合物の不整水素化は、反応条件下で不活性である適当な有機溶媒中で行われ得る。かかる溶媒として、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、メチレンクロライドまたはジクロロエタンのような塩素化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環式エーテル、たとえばエチルアセテートのようなエステル、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素、またはまたそれらの混合物、等が特に挙げられ得る。溶媒としてのアルコール中で行う場合にあり得るケタール形成を抑制するために、１０ｖｏｌ．％までの水が添加され得る。基質濃度は、好ましくは５から５０ｖｏｌ．％特に２０から４０ｖｏｌ．％である。
【００２６】
反応は、好ましくは、おおよそ１０℃から１４０℃特におおよそ２０℃から７０℃の温度にて、おおよそ１から１００バール特に４から５０パールの水素圧下で行われ得る。反応時間は、一般に２から４８時間たいてい６から２４時間である。錯体ＶＩないしＸＩＩ中のルテニウムと水素化される化合物ＩＩの間のモル比は、有利にはおおよそ０．００１からおおよそ５ｍｏｌ％好ましくはおおよそ０．００５からおおよそ０．２ｍｏｌ％である。
【００２７】
反応において、式Ｉの所望エナンチオマーが、適切な立体配置を有する式ＸＩＩＩの光学活性ジホスフィン配位子を選ぶことにより得られ得る。従って、たとえば、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰの使用は式（Ｒ）−Ｉの生成物を生じ、そして（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰの使用は式（Ｓ）−Ｉの生成物を生じる。
【００２８】
化合物（Ｓ）−Ｉおよび（Ｒ）−Ｉは、公知の方法で（Ｊ．Ｄ．Ｇｏｐａｌａｎ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８５，２５３５）、
ａ）これらの化合物を有機溶液中でスルホン酸クロライドおよび第３級窒素塩基でＩのビススルホン酸エステルに変換し、
ｂ）この化合物を極性溶媒中で硫黄およびアルカリ金属硫化物と反応させてα−リポ酸エステルを形成させ、そして
ｃ）所望により、このエステルをそれぞれのα−リポ酸の純粋なエナンチオマーに変換する
ことにより、式ＩＶのエナンチオマー的に純粋なα−リポ酸を製造するために用いられる。この方法において、化合物（Ｒ）−Ｉは（Ｓ）−（−）−α−リポ酸を生じ、そして化合物（Ｓ）−Ｉは（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸を生じる。
【００２９】
本発明による方法により製造された化合物（Ｒ）−Ｉおよび（Ｓ）−Ｉ並びに（Ｒ）−（＋）−ＩＶおよび（Ｓ）−（−）−ＩＶは、一般に、９０から９９％の光学収率に相当する高いエナンチオマー過剰率を有する。
【００３０】
エナンチオマー比率は、光学活性カラムでのキラルＨＰＬＣまたはＧＣにより直接的に測定される。
【００３１】
本発明により、式ＩＶのエナンチオマー的に純粋なα−リポ酸の製造のための中間体として、一般式Ｉ（Ｒ１＝Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、または単核または二核のアリール）のエナンチオマー的に純粋な６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを、経済的態様にて並びに高い化学および光学収率にて入手できるようにすることが可能である。
【００３２】
次の例は本発明を例示するが、しかし本発明を限定しない。
例１
４３．５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２、１１３．７ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ＢＩＮＡＰおよび３ｍｌのジメチルホルムアミドを、アルゴン下で２０ｍｌシュレンクフラスコ中に入れた。この赤褐色懸濁液を、１００℃にて１０分間加熱した。その際に透明になったこの溶液を冷却し、そして真空（１ないし０．１ｍｍＨｇ）中で５０℃にて激しく撹拌しながら１時間の時間にわたって濃縮した。残存した橙褐色固体を１ｍｌのテトラヒドロフラン中に採取し、そしてこの形態にて不整水素化におけるＲｕ−（Ｒ）−−ＢＩＮＡＰ触媒として用いた。
例２
４３．５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２、１１３．７ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ＢＩＮＡＰおよび３ｍｌのジメチルホルムアミドを、アルゴン下で２０ｍｌシュレンクフラスコ中に入れた。この赤褐色懸濁液を、１００℃にて１０分間加熱した。その際に透明になったこの溶液を冷却し、そして真空（１ないし０．１ｍｍＨｇ）中で５０℃にて激しく撹拌しながら１時間の時間にわたって濃縮した。残存した橙褐色固体を１ｍｌのテトラヒドロフラン中に採取し、そしてこの形態にて不整水素化におけるＲｕ−（Ｓ）−−ＢＩＮＡＰ触媒として用いた。
例３
１００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下で、３．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステル、例１下で製造されたＲｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液、および２０ｍｌの酸素不含メタノールを装填した。６０℃にて、４０バール純Ｈ２の定圧で、強力に撹拌しながら、水素化を２０時間行った。反応が完了した時、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルアセテート／ｎ−ヘキサン）による残渣の精製により、９６％のエナンチオマー過剰率（キラルＧＣ）を有する３．２ｇ（８５％）の（Ｒ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルエステルが得られた。
例４
１００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下で、３．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステル、例２下で製造されたＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液、および２０ｍｌの酸素不含メタノールを装填した。６０℃にて、４０バール純Ｈ２の定圧で、強力に撹拌しながら、水素化を２０時間行った。反応が完了した時、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルアセテート／ｎ−ヘキサン）による残渣の精製により、９６％のエナンチオマー過剰率（キラルＧＣ）を有する３．１ｇ（８２％）の（Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルエステルが得られた。
例５
１００ｍｌの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０〜１３％の活性塩素）を、２００ｍｌの氷酢酸中の１６．６ｇ（８７ｍｍｏｌ）の６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルエステルに、室温にて４５分の時間にわたって滴加した。室温にて更に３時間撹拌した後、１８０ｍｌのイソプロパノールを添加して過剰の次亜塩素酸ナトリウムを破壊し、そして撹拌を１０分間行った。次いで、この反応混合物を１，２００ｍｌの水に添加し、そしてメチレンクロライドで数回抽出した。一緒にされた有機相を、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を蒸留除去した。１３．０ｇ（８０％）の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステルが得られた。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．４、２５．３、３４．０、４２．８、４５．２、５１．７、５７．９、１７４．１、２１１．０。
例６
１００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下で、９．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の７，８−エポキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステル、０．４ｇの酸化白金（ＩＶ）触媒、および５０ｍｌのエチルアセテートを装填した。２０℃にて、５０バール純Ｈ２の定圧で、強力に撹拌しながら、水素化を１６時間行った。反応が完了した時、触媒を濾別し、そしてロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート／ｎ−ヘキサン）による残渣の精製により、６．３ｇ（６７％）の８−ヒドロキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステルが得られた。
例７
３９．１ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の過炭酸ナトリウムを、２１０ｍｌのメタノール中の１３．９ｇ（８２ｍｍｏｌ）の６−オキソ−７−オクテン酸メチルエステルに、室温にて２時間の時間にわたって、撹拌しながら、４つの部分に分けて添加した。室温にて更に１時間撹拌した後、この反応混合物を１，０００ｍｌの水に添加し、そしてメチレンクロライドで数回抽出した。一緒にされた有機相を、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を蒸留除去した。１３．５ｇ（８８％）の７，８−エポキシ−６−オキソ−オクタン酸メチルエステルが得られた。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．８、２３．２、３２．４、４１．５、５０．１、５７．４、６６．５、１７２．５、２０７．４。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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