(57)【要約】血管内ステントは、架橋した両親媒性ポリマーと低水溶性マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）とを含む被覆を有する。好ましくはポリマーは、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムエチルホスフェート内部塩、Ｃ４〜１８アルキルメタクリレート、ならびに反応性および／または架橋性モノマーから調製され、ＭＭＰＩはヒドロキサム酸、より好ましくはバチマスタットである。前臨床および臨床結果が報告されており、良好な管腔領域が見られ、および内膜肥厚が軽減された。
2004528060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被膜を有する金属本体を含み、前記被覆はポリマーおよび再狭窄抑制剤を含み、前記再狭窄抑制剤は低水溶性マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＩＰ）であり、前記被覆中のポリマーは架橋両親媒性ポリマーである、血管内ステント。
【請求項２】
前記被膜が、前記ステントの少なくとも前記外壁上に、前記ＭＭＩＰが吸収された前記両親媒性ポリマーの層を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記被覆中の前記ポリマーが、ピレンを含有する水で膨潤させたとき、０．８を越える、好ましくは約１のＩ３：Ｉ１比により観察される疎水性ドメインを有する、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記被膜が、前記ステントの少なくとも前記外壁上に、前記両親媒性ポリマーの内層と前記内相に付着した結晶ＭＭＩＰとを含む、先行する請求項１または２に記載のステント。
【請求項５】
前記両親媒性ポリマーが、親水性を付与する基として、両性イオン性基を有する、先行する請求項のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記両親媒性ポリマーが、疎水性を付与する基として、Ｃ４〜２４−アルキル基、Ｃ４〜２４−アルケニル基およびＣ４〜２４−アルキニル基（これらはいずれも１つ以上のフッ素原子で置換されてもよい）、アリール基、Ｃ７〜２４アラルキル基、オリゴ（Ｃ３〜４アルコキシ）アルキル基、およびシロキサン基から選択されるペンダント疎水性基を含む、先行する請求項のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記ポリマーが、両性イオン性モノマーおよび前記疎水性基を有する疎水性モノマーを含むエチレン系不飽和モノマーから生成される、請求項５または６に記載のステント。
【請求項８】
前記エチレン系不飽和モノマーが、分子間架橋を形成可能なペンダント反応性基を有する１またはそれ以上の反応性モノマーを含む、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記両性イオン性モノマーが一般式Ｉ：
ＹＢＸ      Ｉ
（式中、
Ｂは、１つまたはそれ以上のフッ素原子を場合によって有し最大で過フッ素化鎖を場合によって含む、直鎖または分岐アルキレン（アルカンジイル）鎖、アルキレンオキサアルキレン鎖、またはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖であり、または、ＸまたはＹがＢと結合した末端炭素原子を有する場合、Ｂは原子価結合であり、
Ｘは、両性イオン性基であり、
Ｙは、
【化１】
2004528060.tif 000024
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、Ｒ２ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２】
2004528060.tif 000025
から選択されるエチレン系不飽和重合性基であり、
Ｒは、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１は−Ｂ−Ｘ（式中、ＢおよびＸは前出の定義の通りである）であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、
Ａは、−Ｏ−または−ＮＲ１−であり、
Ｋは、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−基（式中のＲ３は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＳＯ３−基であり、または、場合によってＢと組み合わさって原子価結合を表し、
ｐは１から１２であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）を有する、請求項７または８に記載のステント。
【請求項１０】
Ｘ中の陽イオン性基が、アミンであり、好ましくは第４級アミンである、請求項９に記載のステント。
【請求項１１】
Ｘ中の陰イオン性基が、サルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、およびカルボキシレートから選択され、好ましくはリン酸ジエステルである、請求項９または１０に記載のステント。
【請求項１２】
Ｘが、一般式ＩＩ、ＩＶおよびＶ：
ｉ）
−Ｘ１−Ｒ４−Ｎ＋（Ｒ５）２−Ｒ６−Ｖ      ＩＩ
（式中、Ｘ１は、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｖは、カルボキシレート陰イオン、スルホネート陰イオン、またはホスフェート陰イオン（一価に帯電したジエステル）であり、
Ｒ４は、原子価結合（場合によってＸ１と一緒になって）、またはアルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキレンもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであり、好ましくはアルキレンであり、好ましくは前記アルキレン鎖は１個から６個の炭素原子を含有し、
基Ｒ５は、同種または異種であり、それぞれが水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキルであり、または基Ｒ５とこれらが結合した窒素とを合わせたものが、５個から７個の原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ６は、１個から２０個、好ましくは１個から１０個、より好ましくは１個から６個の炭素原子を含有するアルキレンである。）、
ｉｉ）
【化３】
2004528060.tif 000026
（式中、Ｘ２は、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、原子価結合（場合によってＸ２と一緒になって）、またはアルキレン、−Ｃ（Ｏ）アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであり、好ましくはアルキレンであり、好ましくは前記アルキレンは１個から６個の炭素原子を含有し、
基Ｒ８は、同種または異種であり、それぞれ水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキル（好ましくはメチル）であり、または２つの基Ｒ８とこれらが結合した窒素と合わさって、５個から７個の原子を含有する複素環を形成し、または３つの基Ｒ８とこれらが結合した窒素とを合わさって、各環が５個から７個の原子を含有する縮合環構造を形成する。）、
ｉｉｉ）
【化４】
2004528060.tif 000027
（式中、Ｘ３部分およびＸ４部分は、同種または異種であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または原子価結合であり、好ましくは−Ｏ−であり、Ｗ＋は、アンモニウム陽イオン性基、ホスホニウム陽イオン性基、またはスルホニウム陽イオン性基を含む基であり、さらに陰イオン部分と陽イオン部分とを結合させる基（好ましくはＣ１〜１２アルカンジイル基である）である。）
からなる群より選択される、請求項９に記載のステント。
【請求項１３】
前記疎水性モノマーが、一般式ＶＩＩ
Ｙ１Ｒ１３      ＶＩＩ
（式中、Ｙ１は、
【化５】
2004528060.tif 000028
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、Ｒ１６ＯＯＣＣＲ１４＝ＣＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ１６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【化６】
2004528060.tif 000029
であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１５はＲ１３であり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、
Ａ１は、−Ｏ−または−ＮＲ１５−であり、
Ｋ１は、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ−基、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−基（式中のＲ１７は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＳＯ３−基であり、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１３は疎水性基である。）を有する、請求項７から１２のいずれかに記載のステント。
【請求項１４】
Ｒ１３が、
ａ）Ｃ４〜１８アルキル基、
ｂ）Ｃ７〜１２アラルキル基、および
ｃ）シロキサン基−（ＣＲ１８２）ｑｑ（ＳｉＲ１９２）（ＯＳｉＲ１９２）ｐｐＲ１９（式中、各基Ｒ１８は、同種または異種であり、水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキル、あるいはアラルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）であり、各基Ｒ１９は１個から４個の炭素原子を含有するアルキルであり、ｑｑは１から６であり、ｐｐは０から４９である。）から選択される、請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
前記反応性モノマーのそれぞれが、一般式ＶＩＩＩ：
Ｙ２Ｂ２Ｒ２０      ＶＩＩＩ
（式中、
Ｂ２は、１つまたはそれ以上のフッ素原子を場合によって有し最大で過フッ素化鎖を場合によって含む、直鎖または分岐アルキレン鎖、オキサアルキレン鎖、またはオリゴ−オキサアルキレン鎖であるり、またはＢ２は原子価結合であり、
Ｙ２は、
【化７】
2004528060.tif 000030
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−、Ｒ２３ＯＯＣＣＲ２１＝ＣＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１Ｈ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化８】
2004528060.tif 000031
から選択されるエチレン系不飽和重合性基であり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２３は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、
Ａ２は、−Ｏ−または−ＮＲ２２−であり、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ２２は基Ｂ２Ｒ２０であり、
Ｋ２は、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ）ｋＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ２２基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−基（式中のＲ２２は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＳＯ３−基、または原子価結合であり、ｋは１から１２であり、
Ｒ２０は架橋性基である。）を有する、請求項８に記載のステント。
【請求項１６】
Ｒ２０が、エチレン系およびアセチレン系不飽和基を含有する基、アルデヒド基、ハロゲン原子およびＣ１〜４−アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基を有するシラン基およびシロキサン基、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、エポキシ、−ＣＨＯＨＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選択される）、スクシンイミド、トシレート、トリフレート、イミダゾールカルボニルアミノ、場合によっては置換されたトリアジン基、アセトキシ、メシレート、カルボニルジ（シクロ）アルキルカルボジイミドイル、イソシアネート、アセトアセトキシ、およびオキシイミノからなる群より選択され、好ましくはＲ２０は、ハロゲン原子およびＣ１〜４−アルコキシ基から選択される少なくとも１つ、好ましくは３つの置換基を有するシラン基を含み、より好ましくは３つのメトキシ基を有するシラン基を含む、請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
前記被膜中の前記ポリマーが、ピレンを含有する水で膨潤させたとき、０．８を越える、好ましくは約１のピレン蛍光強度比Ｉ３：Ｉ１を有することにより観察される疎水性ドメインを有する、先行する請求項のいずれかに記載のステント。
【請求項１８】
前記ＭＭＰＩが、一般式ＸＩ
【化９】
2004528060.tif 000032
（式中、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、チエニル基、置換フェニル基、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル基、フェナシル基、または置換フェナシル基を表し、まははａ＝０の場合にはＲ３１はＲｘを表し、ここでＲｘは基：
【化１０】
2004528060.tif 000033
を表し、
Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルケニル基、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル基、シクロアルキル（−Ｃ１〜６）アルキル基もしくはシクロアルケニル（Ｃ１〜６）アルキル基を表し、
Ｒ３３は、アミノ酸側鎖、またはＣ１〜６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１〜６アルコキシ）ベンジル基、ベンジルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）基もしくはベンゾルオキシベンジル基を表し、
Ｒ３４は、水素原子またはメチル基を表し、
ａは０、１、または２の整数であり、
Ａ３は、１つ以上のＣ１〜６アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基で置換されたＣ１〜６炭化水素鎖を表す。）の化合物またはそれらの塩である、先行する請求項のいずれかに記載のステント。
【請求項１９】
Ｒ３１が、水素原子、あるいはＣ１〜４アルキル基、フェニル基、チエニル基、ベンジル基、アセチル基、またはベンゾイル基を表し、
Ｒ３２が、Ｃ３〜６アルキル基（例えばイソブチル基）を表し、
Ｒ３３が、ベンジル基、あるいは４−（Ｃ１〜６）アルコキシフェニル−メチル基、またはベンジルオキシベンジル基を表し、
Ｒ３４が、Ｃ１〜４アルキル基（例えばメチル基）を表し、
Ｒ３５が、水素原子を表す、請求項１８に記載のステント。
【請求項２０】
前記ＭＭＰＩが、バチマスタット［（２Ｒ−（１（Ｓ＊），２Ｒ＊，３Ｓ＊））−Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−（（チエニルチオ）メチル）ブタンジアミド］、およびマリマスタットから選択される、請求項１８に記載のステント。
【請求項２１】
前記ＭＭＰＩが、１μｇから１０００μｇの範囲の量、好ましくは１０μｇから１５０μｇの範囲の量で存在する、先行する請求項のいずれかに記載のステント。
【請求項２２】
ａ）金属製ステント本体の内壁および外壁に架橋性両親媒性ポリマーを被覆する工程、
ｂ）前記架橋性ポリマーを架橋が生じる条件下において、ポリマーで被覆されたステントを作製する工程、
ｃ）少なくとも前記ポリマーで被覆されたステントを、前記外壁上の前記ポリマー被覆を膨潤させるのに十分な時間、液体薬物組成物と接触させて薬物で被覆された、湿潤状態のステントを製造する工程、ここで、前記薬物組成物は低水溶性マトリックスプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）と有機溶媒を含み、前記有機溶媒は、前記ＭＭＰＩがその中に少なくとも部分的に溶解されていて、前記被覆の前記架橋ポリマーを溶解させることができるものであり、
ｄ）有機溶媒を、前記湿潤状態のステントから蒸発させて、薬物で被覆された乾燥状態のステントを製造する工程、
を含む、
薬物が被覆された血管内ステントの製造方法。
【請求項２３】
工程ｃ）において、前記ＭＭＰＩは、前記ポリマーの内部に吸収され、さらに前記ポリマー被覆の表面にも吸着され、それによって、工程ｄ）における前記溶媒の蒸発によって、前記薬物で被覆された乾燥状態のステントの表面に付着するＭＭＰＩの結晶が形成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程ｃ）において、前記接触が、前記ポリマーで被覆されたステントを前記液体組成物に、場合によっては繰り返して、浸漬することで実施される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程ｃ）において、前記接触が、前記ステント上に前記液体組成物を、流し込むこと、噴霧することまたは滴下すること、およびその直後に前記湿潤状態のステントから溶媒を蒸発させることを含む、請求項２２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記ステントが、工程ｂ）とｃ）の間に、ステント送達セクションの送達カテーテル上に取り付けられ、それによって前記ステント送達セクションもが前記前記液体薬物組成物と接触する、請求項２２から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記送達カテーテルが、バルーンカテーテルであり、前記バルーンはポリアミド製であり、前記液体薬物組成物中の前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、Ｃ１〜４アルコール、および混合物から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーが被覆されたステントからの薬物の送達に関する。特に、本発明は、心血管疾患の治療におけるステント植え込み後の再狭窄を防止するためのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進国における主要な死因の１つは心血管疾患である。この中で冠動脈性疾患が最も重要である。通常、このような疾患を有する患者は１つ以上の冠動脈の狭窄を有する。治療方法の１つは冠動脈ステント植え込みであり、この方法は、急性冠動脈閉塞部位にステントを植え込むことを含む。この種の手術は、管開存性の修復および心筋虚血の減少に有効であることが分かっている。しかし、現在使用されている金属製ステントは血流にさらされると、血栓形成、平滑筋細胞の増殖、およびステントの急性血栓性閉塞の原因となりうる。
【０００３】
ステント用の非血栓形成性および抗血栓形成性被覆の開発が行われている。ある種のバルーン膨張性ステントは、ペンダント両性イオン性基、特にホスホリルコリン（ＰＣ）基を有するポリマーによる被覆が行われており、これに関しては概略的にＷＯ−Ａ−９３／０１２２１に記載されている。バルーン膨張性ステントへの使用に好適なこれらのポリマーの特に成功した実施形態はＷＯ−Ａ−９８／３０６１５号に記載されている。ステント上に被覆されるポリマーは、ペンダント架橋性基を有し、これらの基は後に好適な条件（一般には熱および／または湿気）に曝露することによって架橋が起こる。特に、トリアルコキシシリルアルキル基は、同種のペンダント基および／またはヒドロキシアルキル基と反応して、分子間架橋を形成する。これらの被覆は血栓形成性を低下させる。
【０００４】
フィッシェル（Ｆｉｓｃｈｅｌｌ），Ｔ．Ａ．は、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９６）９４：１４９４−１４９５において、種々のポリマーを被覆したステントについて実施する試験について記載している。より薄く均一なポリウレタン被覆（厚さ２３μｍ）は、７５μｍから１２５μｍの範囲内の厚さの比較的不均一でより厚い層よりも優れた性能を示すことが観察された。より厚い層については、ファン・デル・ギーセン（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｉｅｓｓｅｎ），ＷＪらがＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：１９９６：９４：１６９０−１６９７において、さらに詳細に記載している。
【０００５】
局所送達に望ましい医薬有効物質の貯蔵所としてステント上の被覆の使用が提案されている。
【０００６】
米国特許第５，３８０，２９９号では、血栓溶解化合物の被覆と場合によって抗血栓化合物の外部層とを有するステントが提供されている。セルロースエステルや硝酸セルロースなどの「プライマー」をあらかじめステントに被覆してもよい。
【０００７】
トポル（Ｔｏｐｏｌ）およびセルイス（Ｓｅｒｒｕｙｓ）はＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９８）９８：１８０２〜１８２０において、その他の薬物含有ステントおよびステント被覆について記載している。
【０００８】
マクネアー（ＭｃＮａｉｒ）らは、放出制御された生理活性物質に関する国際シンポジウムの議事録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）（１９９５）３３８〜３３９において、ペンダントホスホリルコリン基を有するヒドロゲルポリマーからの３種類のモデル薬物、カフェイン、ジクロキサシリン、およびビタミンＢ１２の放出に関するインビトロ検査について記載している。（親水性）ホスホリルコリンモノマーの２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＨＥＭＡ−ＰＣ）と疎水性コモノマーの親水性／疎水性比を変化させ、ポリマーを架橋させると、膨潤時の含水率が４５重量％から７０重量％の範囲内のポリマーを調製することができる。架橋は、反応性モノマーである３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレートを混入することで実施される。これらの試験は、３７℃において薬物水溶液中で膜を膨潤させることによって実施される。モデル薬物の放出速度は、分子の大きさ、溶質、ならびにポリマーの分配および膨潤の程度の影響を受ける。ジクロキサシリンは、分子の大きさから推測されるよりも長い放出半減期を有することが分かっており、放出プロファイルはフィック拡散にはならなかった。
【０００９】
マクネアー（ＭｃＮａｉｒ）らは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９６，１６〜２２において、３つの一連の実験について記載している。第１の実験では、明記されていない手段で被覆後に架橋されるＨＥＭＡ−ＰＣとメタクリル酸ラウリルで構成されるポリマーを、薬物とともにステント上に被覆する。デキサメタゾンのステントから水性周囲環境への見かけの放出速度を測定した。モデル被覆としてのキャスト膜からの薬物放出を調べると、親水性溶質の場合には拡散速度がフィックの拡散法則に従うことが分かった。第３の試験では、薬物を含有せず架橋させていないポリマー被覆をステント上に被覆すると、生体外動静脈シャント実験でステント上への被覆を使用した場合には、血小板の付着が有意に減少した。この場合のステント被覆方法に関する詳細は記載されていなかった。
【００１０】
ストラトフォード（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ）らは、「新規ホスホリルコリン系ヒドロゲルポリマー：医療用具の被覆の開発（Ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｂａｓｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ」において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、高級アルキルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、および反応性ペンダント基を有するメタクリル酸エステルコモノマーから合成されるポリマーについて記載している。これらのＰＣポリマーは、薬物およびモデル薬物の送達の実現性を調べるために研究が行われた。カフェイン、ジクロキサシリン、ビタミンＢ１２、ローダミン、およびジピリダモールに関する結果が示されている。ここでの薬物が被覆される用具は、ガイドワイヤーであり、植え込まれる用具ではない。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−０６２３３５４号では、３．５ｍｍの血管形成用バルーン上で膨張するウィクター（Ｗｉｋｔｏｒ）型タンタルワイヤ製ステントの被覆に、薬物およびポリマーを溶媒に溶解した溶液が使用された。ステント１つ当たりの被覆重量は０．６ｍｇから１．５ｍｇの範囲内であった。被覆は、ステントを溶液に浸漬するか、あるいはエアブラシでステントに噴霧するかによって行った。いずれの場合も、被覆は複数の被覆段階を伴った。薬物は、血管壁に送達するための薬物であった。ステントからの送達に有用であると思われる薬物は、グルココルチコイド、抗血小板薬、抗凝固薬、有糸分裂阻害薬、抗酸化薬、代謝拮抗薬、および抗炎症薬であった。実施したすべての実施例では、生体吸収性ポリマーから送達されるデキサメタゾンを使用している。
【００１２】
米国特許第５，９００，２４６号では、ステントなどの基材にポリウレタンを被覆したものから薬物が送達される。ポリウレタンは、親油性または親水性の薬物に対する相溶性を制御するために改質することができる。好適な薬物は、抗血栓薬、ステロイドなどの抗炎症薬、抗酸化薬、増殖抑制化合物、および血管拡張薬である。特に好ましい薬物は親油性化合物である。ポリウレタンで被覆したステントを、溶媒中の薬物と接触させると、溶媒によってポリウレタンが膨潤し、それによって薬物がポリウレタン内部に吸収される。好適な溶媒の選択では、ポリウレタンの膨潤性、および溶媒への薬物の溶解性を考慮した。親油性薬物と疎水性ポリマーの相互作用のため、この方法で供給される親油性薬物は、より親水性の高い薬物よりも疎水性ポリマーからの放出が遅くなると思われた。
【００１３】
ＥＰ−Ａ−０９２３９５３号では、ステントなどの植え込み可能な用具（一般的にはステント）用の被覆は、粒子状薬物とポリマーマトリックスとを含むアンダーコートと、アンダーコートを部分的に覆うように上に重ねられるトップコートとを含む。アンダーコートから薬物が放出できるようにするために、トップコートは同場所で不連続である必要がある。薬物の例としては、増殖抑制剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、過形成（特に再狭窄）を防止する薬物、平滑筋細胞阻害剤、成長因子阻害剤、および細胞接着促進剤が挙げられる。実施例では、ヘパリンとデキサメタゾンを使用している。アンダーコートのポリマーは、例えば、シリコーン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミドエラストマー、およびＥＰＤＭゴムなどの疎水性生体安定性エラストマー材料である。最上層は、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、およびリン脂質などの非多孔質ポリマーで適宜形成される。これらの実施例では、アンダーコートはシリコーンポリマーを含み、薬物とポリマーの両方を分散させた懸濁液を吹き付けることでポリマー／薬物混合物の被覆が行われ、後にポリマーの硬化が実施された。
【００１４】
本発明者らの先行する明細書ＷＯ−Ａ−０１０１９５７号（本明細書の優先権主張日には未公開）では、本発明者らは、ポリマーで被覆したステントに薬物を導入する方法を記載している。このポリマー被覆は、エチレン系不飽和両性イオン性モノマーと疎水性コモノマーとを架橋させたコポリマーで構成されることが好ましい。薬物は、ステントが植え込まれる血管壁に送達されることを意図しており、ステントのより外側の面ほど薬物供給量が多くなるようにステント上の被覆の厚さを適合させた。薬物は、増殖抑制剤、抗凝固剤、血管拡張剤、抗炎症薬、細胞毒、および抗血管形成化合物から選択した。
【００１５】
界面活性剤分野の当業者には公知であるが、水性環境に残留するものよりもミセルの疎水性内部を検出する疎水性プローブを使用することによって臨界ミセル濃度を測定することが可能である。ピレンは、このような分子の一種である。さらに、ピレン分子の蛍光スペクトルの種々の微細振動構造の蛍光強度は、存在する溶媒の極性に基づく強い環境的な影響を示している（カリャナサンダラム（Ｋａｌｙａｎａｓｕｎｄａｒａｍ），Ｋ．ら，ＪＡＣＣ，９９（７），２０３９，１９７７）。１対の特徴的結合の強度比（Ｉ３：Ｉ１）は環境と関連性がある。Ｉ３：Ｉ１の値が約０．６３の場合には水性環境であることを示しており、この値が約１の場合は疎水性環境であることを示している。
【００１６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（またはマトリックスメタロプロテアーゼ）ＭＭＰは、結合組織マトリックスの再構成および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分解、腫瘍浸潤、血管形成、および転移の重要な段階に関与する亜鉛結合性エンドペプチダーゼである。それぞれのＭＭＰは、ＥＣＭ内で異なる基質特異性を有し、その分解が重要である。ヒト乳腺病理におけるＭＭＰの分析より、原繊維間質コラーゲンを分解するコラゲナーゼ（ＭＭＰ１）、主にＩＶ型コラーゲンを分解するゼラチナーゼ（ＭＭＰ２）、広範囲の基質活性を有するストロメライシン（ＭＭＰ３）のいくつかのＭＭＰが含まれることが示された。
【００１７】
メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤は、ＭＭＰの天然阻害剤である普遍的タンパク質に含まれる。ＴＩＭＰ−４は、ＥＣＭの血流遮断において組織特異的に機能すると考えられる。ＷＯ−Ａ−００／５３２１０号は、バルーン血管形成術後に発生する再狭窄などの血管疾患の治療にＴＩＭＰ−４が有用となりうると示唆している。ＴＩＭＰ−４またはＴＩＭＰ−４をコードするオリゴヌクレオチドの局所的送達を、血管形成インターベンションに使用されるカテーテルによって行うことが示唆されている。
【００１８】
米国特許第５，２４０，９５８号には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤ＭＭＰＩとしてメタロプロテイナーゼを阻害するオリゴペプチドのヒドロキサム酸誘導体のある種類を開示している。これらの化合物は、組織分解、特に慢性関節リウマチまたはその他の関節疾患、炎症、皮膚疾患、骨吸収および腫瘍浸潤などの疾患の管理、ならびに創傷治癒の促進に有用である。関節への局所送達は、直接注入によって実施することができる。代表的な化合物の一例はバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）である。ＷＯ−Ａ−９３／２１９４２号において、ヒドロキサム酸ＭＭＰＩによる、腫瘍退行の促進、癌細胞増殖の阻害が示されている。ＷＯ−Ａ−９４／１０９９０号では、これらの化合物が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害することが示されている。
【００１９】
ＷＯ−Ａ−９８／２５５９７号では、ＭＭＰＩは心不全および心室拡張の予防および治療に使用されている。ＷＯ−Ａ−９９／４７１３８号では、再狭窄などの血管疾患の治療のためにＭＭＰＩがスタチンと併用されている。ＭＭＰＩの送達は前進的であるが、放出を制御することができる。ＷＯ−Ａ−９９／３２１５０号では、繊維症、心室拡張、および心不全の進行を遅らせ回復させるために、ＭＭＰＩをＡＣＥ阻害剤と併用している。ＷＯ−Ａ−００／０４８９２号では、アテローム硬化性病変における平滑筋細胞（ＳＭＣ）とマクロファージの増殖を減少させるために、ＭＭＰＩをアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）と併用している。
【００２０】
ＷＯ−Ａ−９５／０３０３６号では、腫瘍浸潤の防止のためにステントを抗血管形成薬で被覆することを提案している。抗血管形成薬の例としては、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、およびＢＢ９４（バチマスタット）などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。抗血管形成剤は、ポリマー担体から送達される。
【００２１】
米国特許第６，１１３，９４３号では、バチマスタットが血管形成抑制剤であることを示唆している。上記発明では、乳酸ポリマーから持続的に放出されることによって送達される。
【００２２】
ＷＯ−Ａ−００／５６２８３号では、金属キレート活性を有するポリマーがＭＭＰ阻害活性を有すると記載されている。これらのポリマーはステント上に被覆することができる。ＭＭＰは、アテローム斑および血管形成後再狭窄性斑の発生に寄与していると示唆している。上記ポリマーのＭＭＰ阻害活性が、再狭窄の抑制に有用であると考えられている。これらのポリマーはステント上に被覆することができ、ヒドロキサム酸、特にバチマスタットを含むＭＭＰＩなどの別の医薬有効物質をポリマーの内部に分散させることができる。ＭＭＰＩ活性を有するポリマーは、２価の金属とのキレート形成が可能であり、一般に不飽和カルボン酸のポリマーであるが、スルホン化陰イオン性ヒドロゲルを使用することもできる。スルホン化陰イオン性ヒドロゲルを生成するモノマーの一例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アンモニウムベタインである。ポリマーのその他の例は、２官能性以上のエチレン系不飽和架橋剤で架橋させアクリル酸Ｃ１０〜３０−アルキルで改質したアクリル酸系ポリマーである。ＭＭＰＩ活性ポリマーと別の治療薬との両方を含む被覆をステント上に形成する方法に関する具体的な提案はされていない。
【００２３】
ＷＯ−Ａ−９９／０１１１８号では、細胞毒性を増強するために、抗酸化薬が抗新生物薬と併用される。活性を増加させうる抗新生物薬の一例はバチマスタットである。抗新生物配合剤は、血管疾患の治療に有用である。この配合剤は、制御放出システムによって投与することができる。
【００２４】
２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムメチルリン酸分子内塩、メタクリル酸ドデシル、および架橋性モノマーによる架橋性ポリマーは、ステント上に被覆して硬化させることによって、アテローム硬化性症状の治療のためのステント送達後の再狭窄が軽減された。前述のＷＯ−Ａ−０１／０１９５７号では、本発明者らは、隣接する組織に薬物が送達されるように、ポリマーを被覆したステント上にある範囲の薬物を導入することが可能であることを示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、ポリマー被覆を有し、取り付け後にステントから延長された時間のあいだ送達可能な低水溶性マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むステントに関する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
新規血管内ステントは、ポリマーを含む被覆と再狭窄抑制剤とを有する金属本体を含み、前記再狭窄抑制剤は、低水溶性マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）であり、前記被覆中の前記ポリマーは、架橋した両親媒性ポリマーである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
好ましくは、前記ステントの少なくとも外壁の上で、前記ＭＭＰＩが吸収された前記両親媒性ポリマーの層を前記被覆が含む。さらに、内壁上の被覆中のポリマーにＭＭＰＩが吸収されてもよい。
【００２８】
ステント上に吸収された材料の形態で十分多量のＭＭＰＩを供給することが可能である。しかし場合によっては、両親媒性ポリマーマトリックス中の薬物量をより多くすることが望ましい場合もある。例えば、ステント上のポリマー量の増加が望ましくない場合があり、そのためＭＭＰＩ充填量を増やすことが可能な場合がある。好ましいステントでは、ステントの外壁上の被覆は、前記両親媒性ポリマーの内層と、前記内層に付着する結晶性ＭＭＰＩとを含む。結晶性ＭＭＰＩを提供することによって、ステントに有用な放出特性を付与することもできる。吸収された薬物のポリマー被覆からの放出を補うために望ましい放出特性を付与するために、例えば結晶性材料の粒径を制御することができる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、ステントの少なくとも外壁上の被覆は、前記両親媒性ポリマーの内層と、非生分解性で生体適合性で半透性のポリマーを含むトップコートとを含む。ステントが水性環境にある場合に最上層からＭＭＰＩが透過できるように、半透性ポリマーが選択される。このような環境では、半透性ポリマーは例えば膨潤することがあり、この形態で有効ＭＭＰＩが透過できる形態である。トップコートは、所望の制御放出特性を付与することができる。両親媒性ポリマーの内層に付着した結晶性ＭＭＰＩを被覆が含む好ましい実施形態において、トップコートの使用は特に有用である。このような実施形態におけるトップコートはいくつかの機能を有する。トップコートによって、平坦な外部輪郭が得られ、送達中のＭＭＰＩの損失が最小限となり、植え込み後に血管に対する生体適合性界面が形成され、使用時にステントから周囲組織へのＭＭＰＩの放出が制御される。
【００３０】
トップコートは、ステント植え込み前にＭＭＰＩを実質的に含有しないことが好ましい。
【００３１】
トップコートは、第２の架橋した両親媒性ポリマーで形成されることが好ましい。第２の両親媒性ポリマーは、第１の両親媒性ポリマーと同一であってもよい。
【００３２】
本発明では、両親媒性ポリマーは、親水性を付与する基と、疎水性を付与する基とを含む。好ましくは、親水性を付与する基は、両性イオン性基を含む。
【００３３】
好ましくは、ピレンを含有する水で膨潤させたとき、被覆中のポリマーに観察される疎水性ドメインのピレン蛍光強度比Ｉ３：Ｉ１が少なくとも０．８であり、好ましくは約１である。
【００３４】
好ましくは、疎水性を付与する基は、Ｃ４〜２４−アルキル基、Ｃ４〜２４−アルケニル基、およびＣ４〜２４−アルキニル基（これはいずれも１つ以上のフッ素原子で置換されてもよい）、アリール基、Ｃ７〜２４アラルキル基、オリゴ（Ｃ３〜４アルコキシ）アルキル基、およびシロキサン基から選択されるペンダント疎水基を含む。
【００３５】
最も好ましくは、ポリマーは、両性イオン性モノマーおよび疎水性コモノマーを含むエチレン系不飽和モノマーから合成される。架橋性ポリマーを合成する場合、好ましくはエチレン系不飽和モノマーは、分子間架橋を形成可能なペンダント反応基を有する１種類以上の反応性モノマーを含む。
【００３６】
好ましくは両性イオン性モノマーは、一般式Ｉ：
ＹＢＸ      Ｉ
（式中、
Ｂは、１つまたはそれ以上のフッ素原子を場合によって有し最大で過フッ素化鎖を場合によって含む直鎖または分岐アルキレン（アルカンジイル）鎖、アルキレンオキサアルキレン鎖、またはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖であり、またはＸまたはＹがＢと結合する末端炭素原子を有する場合、Ｂは原子価結合であり、
Ｘは、両性イオン性基であり、
Ｙは、
【００３７】
【化１】
2004528060.tif 000003
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、Ｒ２ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００３８】
【化２】
2004528060.tif 000004
から選択されるエチレン系不飽和重合性基であり、
Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１は−Ｂ−Ｘ（式中、ＢおよびＸは前出の定義の通りである）であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ａは、−Ｏ−または−ＮＲ１−であり、
Ｋは、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ３−基、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−基（式中のＲ３は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＳＯ３−基であり、または、場合によってはＢと組み合わさって、原子価結合を表し、
ｐは１から１２であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）を有する。
【００３９】
基Ｘにおいて、陽イオン性電荷を有する原子と陰イオン性電荷を有する原子とは、一般に少なくとも２個の炭素原子を含む、一般に２個から１２個の原子、好ましくは２個から８個の原子、より好ましくは３個から６個の原子で分離されている。
【００４０】
好ましくは、両性イオン性基Ｘ中の陽イオン性基は、アミン基であり、好ましくは第３級アミンであり、より好ましくは第４級アンモニウム基である。Ｘ中の陰イオン性基は、カルボキシレート基、サルフェート基、スルホネート基、ホスフェート基、およびホスホネート基であってよく、より好ましくはホスホネート基である。好ましくは、両性イオン性基は、一価に帯電した１つの陰イオン性部分と、一価に帯電した１つの陽イオン性部分とを有する。ホスフェート基は好ましくはジエステルの形態である。
【００４１】
好ましくは、ペンダント基Ｘ中で陰イオンは、陽イオンよりもポリマー主鎖に近い。
【００４２】
あるいは、基Ｘは、スルホベタイン、カルボキシベタイン、またはホスホベタインなどのベタイン基（すなわち陽イオンの方が主鎖に近い）であってもよい。ベタイン基は全体的には電荷を有すべきでなく、従って好ましくはカルボキシベタインまたはスルホベタインである。ホスホベタインである場合、ホスフェート末端基はジエステルである必要があり、すなわちアルコールでエステル化される。このような基は、一般式ＩＩ：
−Ｘ１Ｒ４−Ｎ＋（Ｒ５）２−Ｒ６−Ｖ      ＩＩ
（式中、Ｘ１は、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｖは、カルボキシレート陰イオン、スルホネート陰イオン、またはホスフェート陰イオン（一価に帯電したジエステル）であり、
Ｒ４は、原子価結合（場合によってＸ１一緒になって）、またはアルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキレンもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであり、好ましくはアルキレンであり、好ましくは前記アルキレン鎖は１個から６個の炭素原子を含有し、
基Ｒ５は、同種または異種であり、それぞれが水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキルであり、または基Ｒ５とこれらが結合した窒素とを合わせたものが、５個から７個の原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ６は、１個から２０個、好ましくは１個から１０個、より好ましくは１個から６個の炭素原子を含有するアルキレンである。）で表すことができる。
【００４３】
好ましいスルホベタインモノマーは、式ＩＩ
【００４４】
【化３】
2004528060.tif 000005
（式中、基Ｒ７は、同種または異種であり、それぞれ水素またはＣ１〜４アルキルであり、ｄは２から４である。）を有する。
【００４５】
好ましくは、基Ｒ７は同種である。さらに、好ましくは少なくとも１つの基Ｒ７がメチルであり、より好ましくは両方のＲ７がメチルである。
【００４６】
好ましくは、ｄは２または３であり、より好ましくは３である。
【００４７】
あるいは、基Ｘはアミノ酸部分であってもよく、そのα炭素原子（アミン基およびカルボン酸基が結合する原子）が架橋基によってポリマーＡの主鎖と結合する。このような基は一般式ＩＶ：
【００４８】
【化４】
2004528060.tif 000006
（式中、Ｘ２は、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、原子価結合（場合によってはＸ２と一緒になって）、またはアルキレン、−Ｃ（Ｏ）アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであり、好ましくはアルキレンであり、好ましくは前記アルキレンは１個から６個の炭素原子を含有し、
基Ｒ８は、同種または異種であり、それぞれ水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキル（好ましくはメチル）であり、または２つの基Ｒ８とこれらが結合した窒素と合わさって、５個から７個の原子を含有する複素環を形成し、または３つの基Ｒ８とこれらが結合した窒素とを合わさって、各環が５個から７個の原子を含有する縮合環構造を形成する。）で表すことができる。
【００４９】
Ｘは好ましくは式Ｖ：
【００５０】
【化５】
2004528060.tif 000007
（式中、Ｘ３部分およびＸ４部分は、同種または異種であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または原子価結合であり、好ましくは−Ｏ−であり、Ｗ＋は、アンモニウム陽イオン性基、ホスホニウム陽イオン性基、またはスルホニウム陽イオン性基を含む基であり、さらに陰イオン部分と陽イオン部分とを結合させる基（好ましくはＣ１〜１２アルカンジイル基である）である。）で表される。
【００５１】
好ましくはＷは、陽イオン性基としてアンモニウム基を含み、より好ましくは第４級アンモニウム基を含む。
【００５２】
基Ｗ＋は、例えば式−Ｗ１−Ｎ＋Ｒ１０３、−Ｗ１−Ｐ＋Ｒ１１３、−Ｗ１−Ｓ＋Ｒ１１２、または−Ｗ１−Ｈｅｔ＋の基であってよく、式中、
Ｗ１は、１個以上、好ましくは２個から６個の炭素原子を含有し、場合によって１つまたはそれ以上のエチレン系不飽和二重結合または三重結合を含むアルカンジイル、二置換のアリール、アルキレンアリール、アリールアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、二置換のシクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、またはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、基Ｗ１は場合によっては、１つ以上のフッ素置換基および／または１つ以上の官能基を有し、
基Ｒ１０のいずれも同種または異種であり、それぞれ水素、またはは１個から４個の炭素原子を含有するアルキル（好ましくはメチル）もしくはアリール（フェニルなど）であり、または２つの基Ｒ１０は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、５個から７個の原子を含有する複素環を形成し、または３つの基Ｒ１０とこれらが結合した窒素と一緒になって、各環が５個から７個の原子を含有する縮合環構造を形成し、場合によって１つまたはそれ以上の基Ｒ１０は親水性官能基で置換され、
基Ｒ１１は、同種または異種であり、それぞれＲ１０または基ＯＲ１０であり、これらのＲ１０は上記定義の通りであり、
Ｈｅｔは、芳香族の窒素含有環、リン含有環、または硫黄含有環、好ましくは窒素含有環であり、例えばピリジンである。
【００５３】
好ましくは、Ｗ１は直鎖アルカンジイル基であり、最も好ましくはエタン−１，２−ジイルである。
【００５４】
式Ｖの好ましい基Ｘは、式ＶＩ：
【００５５】
【化６】
2004528060.tif 000008
（式中、基Ｒ１２は、同種または異種であり、それぞれ水素またはＣ１〜４アルキルであり、ｅは１から４である。）の基である。
【００５６】
好ましくは、基Ｒ１２は同種である。さらに、好ましくは少なくとも１つの基Ｒ１２はメチルであり、より好ましくはすべての基Ｒ１２がメチルである。
【００５７】
好ましくはｅは２または３であり、より好ましくは２である。
【００５８】
あるいは、リン酸アンモニウムエステル基ＶＩＩＩは、本発明者らの先行出願のＷＯ−Ａ−９３／０１２２１号で規定される式ＶＢ、ＶＣ、またはＶＤのグリセロール誘導体で置き換えることができる。
【００５９】
好ましくは、疎水性コモノマーは一般式ＶＩＩ：
Ｙ１Ｒ１３      ＶＩＩ
（式中、Ｙ１は、
【００６０】
【化７】
2004528060.tif 000009
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１４）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、Ｒ１６ＯＯＣＣＲ１４＝ＣＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ１６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【００６１】
【化８】
2004528060.tif 000010
であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１５はＲ１３であり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり、
Ａ１は、−Ｏ−または−ＮＲ１５−であり、
Ｋ１は、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ−基、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７−基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−基（式中のＲ１７は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｐＳＯ３−基であり、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１３は疎水性基である。）を有する。
【００６２】
一般式ＶＩＩのコモノマーにおいて、基Ｒ１３は、好ましくは疎水性基であり、好ましくは、
ａ）４個以上、好ましくは６個〜２４個の炭素原子を含有し、未置換であるかあるいは１つ以上のフッ素原子で置換され、場合によって１つ以上の炭素二重結合または三重結合を含有する直鎖または分岐アルキル鎖、アルコキシアルキル鎖、またはオリゴアルコキシアルキル鎖、または  ｂ）シロキサン基−（ＣＲ１８２）ｑｑ（ＳｉＲ１９２）（ＯＳｉＲ１９２）ｐｐＲ１９（式中、各基Ｒ１８は、同種または異種であり、水素または１個から４個の炭素原子を含有するアルキル、あるいはアラルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）であり、各基Ｒ１９は１個から４個の炭素原子を含有するアルキルであり、ｑｑは１から６であり、ｐｐは０から４９である。）、
である。
【００６３】
最も好ましいＲ１３は、４個から１８個、好ましくは１２個から１６個の炭素原子を有する直鎖アルキルである。
【００６４】
架橋性を付与する反応性モノマーは、好ましくは一般式ＶＩＩＩ：
Ｙ２Ｂ２Ｒ２０      ＶＩＩＩ
（式中、
Ｂ２は、１つまたはそれ以上のフッ素原子を場合によって有し最大で過フッ素化鎖を場合によって含む、直鎖または分岐アルキレン鎖、オキサアルキレン鎖、またはオリゴ−オキサアルキレン鎖であり、またはＢ２は原子価結合であり、
Ｙ２は、
【００６５】
【化９】
2004528060.tif 000011
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）Ｏ−、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２１）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−、Ｒ２３ＯＯＣＣＲ２１＝ＣＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１Ｈ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００６６】
【化１０】
2004528060.tif 000012
から選択されるエチレン系不飽和重合性基であり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ａ２は、−Ｏ−または−ＮＲ２２−であり、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ２２は基Ｂ２Ｒ２０であり、
Ｋ２は、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）−基、−（ＣＨ）ｋＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２−基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−基、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ２２基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２基、−（ＣＨ２）ｋＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−基（式中のＲ２２は同種または異種である）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−基、−（ＣＨ２）ｋＳＯ３−基、または原子価結合であり、ｋは１から１２であり、
Ｒ２０は架橋性基である。）を有する。
【００６７】
基Ｒ２０は、基Ｒ２０それ自体またはポリマー中の官能基（例えばＲ１３中）と反応するように、または、表面において被覆されるように選択される。好ましくは基Ｒ２０は、エチレン系およびアセチレン系不飽和基を含有する基、アルデヒド基、ハロゲン原子およびＣ１〜４−アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基を有するシラン基およびシロキサン基、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、エポキシ、−ＣＨＯＨＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選択される。）、スクシンイミド、トシレート、トリフレート、イミダゾールカルボニルアミノ、場合によっては置換されたトリアジン基、アセトキシ、メシレート、カルボニルジ（シクロ）アルキルカルボジイミドイル、イソシアネート、アセトアセトキシ、およびオキシイミノからなる群より選択される反応性基である。最も好ましくはＲ２０は、ハロゲン原子およびＣ１〜４−アルコキシ基から選択される少なくとも１つ、好ましくは３つの置換基を有するシラン基を含み、好ましくは３つのメトキシ基を有するシラン基である。
【００６８】
好ましくは、基ＹからＹ２のそれぞれは、同じ種類の基を表し、最も好ましくはそれぞれが式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ａ１、またはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−Ａ２のアクリル型基である。好ましくは、基Ｒ、Ｒ１４、およびＲ２１はすべてが同種であり、好ましくはＨであり、より好ましくはＣＨ３である。好ましくは、Ａ、Ａ１、およびＡ２は同種であり、最も好ましくは−Ｏ−である。ＢおよびＢ２は好ましくは直鎖Ｃ２〜６アルカンジイルである。
【００６９】
好ましくは、エチレン系不飽和コモノマーは希釈コモノマーを含み、これらは所望の物理的性質および機械的性質を有するポリマーを得るために使用することができる。希釈コモノマーの具体例としては、エステル部分のアルキル基が好ましくは１個から２４個の炭素原子を含有するアルキル（アルク）アクリレート、例えばメチル（アルク）アクリレートまたはドデシルメタクリレート、アミンの各アルキル部分が１個から４個の炭素原子を含有しアルキレン鎖が１個から４個の炭素原子を含有することが好ましいジアルキルアミノアルキル（アルク）アクリレート、例えば２−（ジメチルアミノ）エチル（アルク）アクリレート、アミド部分のアルキル基が１個から４個の炭素原子を含むことが好ましいアルキル（アルク）アクリルアミド、ヒドロキシアルキル部分が１個から４個の炭素原子を含有することが好ましいヒドロキシアルキル（アルク）アクリレート、例えば２−ヒドロキシエチル（アルク）アクリレートグリセリルモノメタクリレートまたはポリエチレングリコールモノメタクリレート、またはＮ−ビニルラクタムなどのビニルモノマーであって、好ましくはラクタム環が５個から７個の原子を含有するビニルピロリドンなど、スチレン、あるいは例えば１個から６個、好ましくは１個から４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基および／または１つ以上のハロゲン（例えばフッ素原子）でフェニル環上が置換されたスチレン誘導体、例えば（ペンタフルオロフェニル）スチレンが挙げられる。
【００７０】
他の好適な希釈コモノマーとしては、アルキル基が１個から４個の炭素原子を含有するポリヒドロキシル（例えば糖）（アルク）アクリレートおよび（アルク）アクリルアミドが挙げられ、例えば糖アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、およびエタクリルアミドが挙げられる。好適な糖としては、グルコースおよびソルビトールが挙げられる。希釈コモノマーとしては、メタクリロイルグルコースおよびソルビトールメタクリレートが挙げられる。
【００７１】
さらに、具体的に挙げることができる希釈コモノマーとしては、２個から４個の炭素原子を含有することが好ましい重合性アルケン（例えば、エチレン）、ジエン（例えば、ブタジエン）、エチレン系不飽和二塩基酸無水物（例えば、無水マレイン酸）、およびシアノ置換アルケン（例えば、アクリロニトリル）が挙げられる。
【００７２】
特に好ましい希釈モノマーは非イオン性モノマーであり、最も好ましくはアルキル（アルク）アクリレートまたはヒドロキシアルキル（アルク）アクリレートである。
【００７３】
ヒドロキシアルキル（アルク）アクリレートを、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシ置換基を含有する反応性シリル部分を有する反応性コモノマーと併用することが特に望ましい。ヒドロキシルアルキル基含有モノマーは、希釈剤としても機能する反応性モノマーを挙げることができる。このような反応性シリル基はヒドロキシル基と反応性であり、例えば被覆後にポリマーを架橋させることができる。
【００７４】
特に好ましい反応性モノマーの組み合わせは、ω（トリアルコキシシリル）アルキル（メタ）アクリレートとω−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートである。
【００７５】
ある実施形態では、モノマーはイオン性コモノマーを含むことができる。好適なコモノマーは本発明者らの先行出願のＷＯ−Ａ−９３０１２２１号に記載されている。
【００７６】
好ましくは、両性イオン性モノマーは、モル比が少なくとも１％、好ましくは７５％未満、より好ましくは５％から５０％の範囲、最も好ましくは１０％から３３％の範囲でモノマー混合物中で使用される。疎水性コモノマーは、モル比が一般に少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％または少なくとも１０％、より好ましくは１５％から９９％の範囲、特に５０％から９５％の範囲、さらに６０％から９０％の範囲で使用される。架橋性モノマーは、好ましくは２モル％から３３モル％の範囲、好ましくは３モル％から２０モル％の範囲、より好ましくは５モル％から１０モル％の範囲で使用される。
【００７７】
両性イオン性ポリマーは一般式ＩＸ：
【００７８】
【化１１】
2004528060.tif 000013
（式中、Ｉは１から７５であり、ｍは０から９９であり、ｎは０から３３であり、ｍ＋ｎは２５から９９であり、Ｙ３からＹ５は、ＹからＹ２のエチレン系基のラジカル開始付加重合のＹからＹ２からそれぞれ誘導される基であり、
ＢおよびＸは、一般式Ｉにおける定義の通りであり、
Ｒ１３は、一般式ＶＩＩにおける定義の通りであり、
Ｂ２およびＲ２０は、一般式ＶＩＩＩにおける定義の通りである。）で表すことができる。
【００７９】
好ましい両性イオン性ポリマーでは、式中のＹ、Ｙ１、およびＹ２がそれぞれアクリル基であり、このポリマーは一般式Ｘ：
【００８０】
【化１２】
2004528060.tif 000014
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ、およびＡは一般式Ｉの化合物における定義の通りであり、Ｒ１４、Ａ１、およびＲ１３は一般式ＶＩＩにおける定義の通りであり、Ｒ２１、Ｄ２、Ｂ２、およびＲ２０は一般式ＶＩＩＩおよびＩにおける定義の通りであり、ｍおよびｎは一般式ＩＸにおける定義の通りである。）を有する。
【００８１】
重合は、この技術分野で公知の好適な条件で実施される。例えば、重合はラジカル開始反応を含み、フリーラジカルを発生する熱開始剤またはレドックス開始剤および／または化学線（例えばＵＶ線またはγ線）が使用され、場合によっては光開始剤および／または触媒が併用される。好ましくは開始剤は、モノマーの重量に対して０．０５重量％から５重量％の範囲の量で使用され、好ましくは０．１％から３％の範囲の量、最も好ましくは０．５％から２％の範囲の量で使用される。モノマーが反応性モノマーを含みポリマーが架橋性である場合、開始剤量は一般により多く、例えば１％から２０％である。
【００８２】
ポリマーの分子量（ポリマーが架橋性である場合で被覆される場合）は、１×１０４から１０６Ｄａの範囲であり、好ましくは５×１０４から５×１０５Ｄａの範囲である。
【００８３】
モノマー混合物は、非重合性希釈剤、例えば重合溶媒を含むことができる。このような溶媒は、モノマーに溶解性および混和性を付与する。溶媒は水性の場合もあるし非水性の場合もある。ポリマーの回収は、沈殿性溶媒を使用して重合混合物から沈殿させることによって可能であり、例えば蒸発によって非重合性希釈剤を除去することによって回収することもできる。
【００８４】
本発明において、低水溶性という用語は、室温における化合物の水溶性が１ｍｌ未満であることを意味する。再狭窄抑制剤は、ｌｏｇＰ（ここでＰはオクタノール／水の分配係数である）が少なくとも１．５、例えば２を超える化合物が好ましい。
【００８５】
本発明で使用されるＭＭＰＩは、好ましくはヒドロキサム酸系コラゲナーゼ阻害剤であり、これは、好ましくは一般式ＸＩ：
【００８６】
【化１３】
2004528060.tif 000015
（式中、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、チエニル基、置換フェニル基、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル基、フェナシル基、または置換フェナシル基を表し、またはａ＝０の場合にはＲ３１はＲｘを表し、ここでＲｘは基：
【００８７】
【化１４】
2004528060.tif 000016
を表し、
Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルケニル基、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル基、シクロアルキル（−Ｃ１〜６）アルキル基もしくはシクロアルケニル（Ｃ１〜６）アルキル基を表し、
Ｒ３３は、アミノ酸側鎖、またはＣ１〜６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１〜６アルコキシ）ベンジル基、ベンジルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）基もしくはベンゾルオキシベンジル基を表し、
Ｒ３４は、水素原子またはメチル基を表し、
ａは０、１、または２の整数であり、
Ａ３は、１つ以上のＣ１〜６アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基で置換されたＣ１〜６炭化水素鎖を表す。）のオリゴペプチド化合物、またはその塩である。
【００８８】
用語「アミノ酸側鎖」は、以下のＲまたはＳアミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸、およびアミノ酸の−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）部分に結合する特徴的な側鎖を意味する。
【００８９】
ＭＭＰＩ化合物には複数の不斉炭素原子が存在するため、いくつかのキラル中心が存在する。いくつかの不斉炭素原子が存在するため、各キラル中心において特定のＲまたはＳ立体化学を有する多数のジアステレオマーが存在する。本明細書における一般式ＸＩ、さらに該当するすべての他のＭＭＰＩの式は、このようなすべての立体異性体およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むものと理解するべきである。置換基Ｒ３３と隣接するキラル中心がＳ立体化学を有する化合物、および／または置換基Ｒ３２と隣接するキラル中心がＲ立体化学を有する化合物が好ましい。
【００９０】
好ましくは、Ａ３で表される炭化水素鎖は、Ｃ１〜２アルカンジイル基であり、最も好ましくはメタンジイル基であり、
Ｒ３１は、水素原子、あるいはＣ１〜４アルキル基、フェニル基、チエニル基、ベンジル基、アセチル基、またはベンゾイル基を表し、
Ｒ３２は、Ｃ３〜６アルキル基（例えばイソブチル基）を表し、
Ｒ３３は、ベンジル基、４−（Ｃ１〜６）アルコキシフェニル−メチル基、またはベンジルオキシベンジル基を表し、
Ｒ３４が、Ｃ１〜４アルキル基（例えばメチル基）を表し、
Ｒ３５が、水素原子を表す。
【００９１】
最も好ましくは、ＭＭＰＩは、バチマスタット［（２Ｒ−（１（Ｓ＊），２Ｒ＊，３Ｓ＊））−Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−（（チエニルチオ）メチル）ブタンジアミド］、およびマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）から選択される。
【００９２】
好ましくは、ＭＭＰＩは、ステント１つ当たりに１μｇから１０００μｇの範囲、好ましくは１０μｇから１５０μｇの範囲の量で存在すべきである。
【００９３】
一般式ＸＩの化合物の合成は、米国特許第５，２４０，９５８号に記載されている。この文献の実施例２でバチマスタット自体が合成されている。
【００９４】
ステントは、形状記憶金属から製造される場合もあるし、あるいは自己弾性膨張性、例えば編み上げステントである場合もある。しかし、好ましくはステントはバルーン膨張性ステントである。トップコートが提供される本発明の好ましい実施形態では、トップコートは、ステントとステント送達装置（例えば、バルーン膨張性ステントを送達ためのバルーンカテーテルのバルーン）の両方の上に形成される凝集性被覆の一部であってよい。この場合、バルーンにもＭＭＰＩを含む被覆を適用することができ、例えば、ステント束の間の外面の一部に吸着させることができる。このような装置は、ステントが送達カテーテルに取り付けら得た後でステントにＭＭＰＩを導入することによって作製することができる。
【００９５】
本発明のさらに別の態様によると、
ａ）金属製ステント本体の内壁および外壁に架橋性両親媒性ポリマーを被覆する工程、
ｂ）前記架橋性ポリマーを架橋が生じる条件下において、ポリマーで被覆されたステントを作製する工程、
ｃ）少なくとも前記ポリマーで被覆されたステントを、前記外壁上の前記ポリマー被覆を膨潤させるのに十分な時間、液体薬物組成物と接触させて薬物で被覆された、湿潤状態のステントを製造する工程、ここで、前記薬物組成物は低水溶性マトリックスプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）と有機溶媒を含み、前記有機溶媒は、前記ＭＭＰＩがその中に少なくとも部分的に溶解されていて、前記被覆の前記架橋ポリマーを溶解させることができるものであり、
ｄ）有機溶媒を、前記湿潤状態のステントから蒸発させて、薬物で被覆された乾燥状態のステントを製造する工程、
を含む、薬物で被覆された血管内ステントの新規製造方法が提供される。
【００９６】
本発明の方法では、工程ｃ）において、ＭＭＰＩが、ポリマーの内部に吸収され、さらにポリマー被覆過程で吸着され、それによって、工程ｄ）における溶媒の蒸発によって、薬物で被覆された乾燥状態のステントの表面に付着するＭＭＰＩの結晶が形成される。あるいは、実質的にすべての薬物がポリマーに吸収される場合もあるし、すべてのの表面の薬物を洗い落とす場合もある。
【００９７】
本発明の方法では、ポリマーを被覆したステントと液体ＭＭＰＩ組成物との接触は、ステント本体を浸漬すること、および／またはステント上に液体組成物を流し込むこと、噴霧することまたは滴下することによって行われ、湿潤状態のステントから溶媒は直ちに蒸発させる。このような工程は、ステント上の薬物量をうまく制御することができ、ポリマー表面に薬物の結晶を形成する場合に特に有用である。
【００９８】
本発明によりステントに薬物被覆を形成してから送達装置に取り付けることもできるが、好ましくは、そして最も好都合には、ステントを送達装置に取り付けてから工程ｃ）が実施される。これによって、主としてステント外壁（ステント内壁に対して）がＭＭＰＩで被覆される。一般にこの方法では、送達カテーテルのステント送達セクション上にＭＭＰＩが被覆されることになるが、通常はこのことが不都合になることはない。場合によっては、使用時にステントを植え込むことによって隣接する組織に送達できるようにＭＭＰＩの被覆を送達カテーテルの外面に形成すると有用となりうる。一般に、送達カテーテルはこのような組織と短時間接触し、したがって接触が長時間持続することはなく、バルーンから移動する薬物量は制限される。
【００９９】
本発明の方法は、トップコートを適用する工程を含んでもよい。このような方法では、
ｅ）薬物が被覆された乾燥状態のステントの少なくとも外壁にポリマーを適用して、非生分解性で生体適合性で半透性のポリマーを含有するトップコートを形成する工程がさらに実施される。
【０１００】
この好ましい実施形態では、工程ｅ）において、ポリマーを含む液体トップコート組成物を、少なくとも外壁上に被覆して、被覆後に硬化させてトップコートを形成することが好ましい。あらかじめ適用されたＭＭＰＩの脱落が最小限になることが分かったので、ステントの外壁に液体被覆を噴霧する方法が望ましい。
【０１０１】
トップコート組成物、およびその結果、製品に形成されるトップコートは、一般にはＭＭＰＩを実質的に含有しない。好ましくは、他の医薬有効物質も実質的に含有しないが、場合によっては、ポリマーと別の医薬有効物質の混合物を同時に被覆すると有用となることもある。
【０１０２】
第１の両親媒性ポリマーの調製への使用が好ましい種類の架橋性ポリマーを液体トップコート組成物が含む本発明の実施形態では、液体トップコート組成物は架橋性ポリマーを含み、好ましい方法における硬化工程では、架橋条件にトップコートがおかれる。
【０１０３】
架橋性ポリマーの硬化には、放射線照射、化学硬化剤、触媒を使用する場合があるし、あるいはより一般的には高温および／または減圧（縮合系架橋反応に適応するため）を使用する場合もある。組成物の液体の乾燥には、通常は十分な時間の高温および／または減圧が使用され、これによって、ステント上に残存する溶媒量が検出不可能な量、または後の工程段階または使用時の薬物の放出を妨害しない量、またはステントが植え込まれる患者に対して毒性のない量まで溶媒を減少させる。
【０１０４】
好ましい方法において、ステントが送達装置に取り付けられてからＭＭＰＩの被覆が行われる場合、ステントと送達カテーテルのステント送達セクションとの両方の上にトップコートが形成される。好ましくは、トップコートが、ステント送達セクション全体を覆う凝集性フィルムを形成する。好ましくは、装置は後に滅菌され、使用するまで保管するために滅菌包装容器に包装される。滅菌は、γ線照射や加熱により行うことができるが、好ましくはエチレンオキシドと接触させる。本発明者らは、後の実施例に示すように、薬物を導入した後にエチレンオキシド処理を行うことによってＭＭＰＩ化合物は、クロマトグラフィー分析による滞留時間では出発ＭＭＰＩと区別不能であることを確認した。この化合物は化学修飾されておらず、ステントに適用される出発ＭＭＰＩと同じ生物活性を有すると思われる。
【０１０５】
好ましい方法において、送達装置に取り付けながらステントを液体薬物組成物と接触させる場合、前記接触が送達カテーテルの性質に悪影響を及ぼさないことが重要である。バルーンカテーテルの場合、バルーンの破裂強さが接触によって有意に減少しないことが必要である。ステントの送達に使用される好ましいバルーンカテーテルはポリアミド製である。本発明者らは、バルーンをエタノール、メタノール、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と接触させても、破裂強さが許容できない程度まで減少するほどバルーンが損傷しないことを確認した。
【０１０６】
液体薬物組成物に使用される溶媒は、ＭＭＰＩを適切に溶解させ、ポリマー中にＭＭＰＩが吸収されるよう架橋したポリマー被覆を膨潤させるように選択する必要がある。ステント植え込み後、ポリマーに吸収されたＭＭＰＩは、ある時間経過してから放出される。液体薬物組成物は、結晶改質剤、ポリマー、塩、酸、塩基などの他の成分を含んでもよい。ステント表面上のポリマーと相溶性にするために、溶解した両親媒性で場合によっては架橋性のポリマーを含むと好都合となりうる。このようなポリマーは、本発明の第１の態様で使用される前述のポリマーと同じものであってもよい。
【０１０７】
本発明者らは、本発明におるステントによって、動物に使用した場合の冠動脈形成結果が対照のポリマーを被覆したステントと比較して定量的に向上し、本発明のステントが人体実験で臨床的に有用であることを確認した。
【０１０８】
以下の実施例により本発明を説明する。
【０１０９】
（参照例１）
ポリマー中にピレンを拡散させ、取り込まれる量を測定し、存在する環境の種類を有意に示すような蛍光帯強度比に対する影響を調べることによって、両性イオン性ポリマー被覆を調べた。
【０１１０】
対象となるポリマー被覆は、適切な溶媒（通常はエタノール）に２０ｍｇ／ｍｌ−１で溶解させた。この溶液をポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）蛍光キュベットに注ぎ、溶液を排出し、続いて７０℃のオーブンで終夜硬化させて被覆を行った。実験を行ったポリマーは：
ａ）２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチル−アンモニウムエチルホスフェート内部塩（ＭＰＣ）：ｎ−ブチルメタクリレート：ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭ）：トリメトキシシリルプロピルメタクリレート（ＴＳＭ）が２９：５１：１５：５（重量比）のコポリマー、
ｂ）ＭＰＣ：ベンジルアクリレート：ＨＰＭ：ＴＳＭが２９：５１：１５：５のコポリマー、
ｃ）ＭＰＣ：ドデシルメタクリレート（ＤＭ）：ＨＰＭ：ＴＳＭが４５：３５：１５：５のコポリマー、
ｄ）ＭＰＣ：ＤＭ：ＨＰＭ：ＴＳＭが２９：５１：１５：５のコポリマー、
ｅ）ＭＰＣ：ＤＭ：ＨＰＭ：ＴＳＭが１５：６５：１５：５のコポリマー、
ｆ）ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、
であった。
【０１１１】
コポリマーａからｅは、ＷＯ−Ａ−９８３０６１５号に開示されているようにして合成した。
【０１１２】
高純度水中で分析用ピレンを使用した（８．３２×１０−４Ｍ）。蛍光スペクトルは、励起波長３３５ｎｍを使用して記録し、ＰＥ  ＬＳ  ５０Ｂルミネセンス分光光度計（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）で３５０ｎｍから４４０ｎｍの範囲を分析した。すべてのメタクリレート系に存在する３８０ｎｍにおける小さなバンドの干渉を除去するため、水中の各被覆のスペクトルを減算する必要があった。
【０１１３】
環境の情報は、３７３ｎｍにおけるピーク強度（Ｉ１）と３８３ｎｍにおけるピーク強度（Ｉ３）の比（Ｉ３／Ｉ１）を比較することで得ることができた。Ｉ３／Ｉ１がポリマー系で同じようであれば、存在するピレンの相対量をＩ１の最高強度によって評価することができ、全ピーク面積から、異なる被覆に存在するピレンの相対量を求めることもできる。分光光度計に再配置するたびに同じ方向になるように、キュベットの側面に印を付けておくことが重要であった。
【０１１４】
図１では、メタクリル酸ラウリル（メタクリル酸ドデシル）中のピレン（８．３２×１０−４Ｍ）および水中のピレン（８．３２×１０−５Ｍ）の蛍光スペクトルを比較している。水の場合、Ｉ３／Ｉ１比は０．６３３（文献値１は０．６３）であり、メタクリル酸ラウリルの場合Ｉ３／Ｉ１比は１．０２９である。これは、ポリマー被覆内部で推測される環境よりもはるかに大きな環境の差が存在することを示している。
【０１１５】
被覆したキュベットに加えたピレン溶液を、１６時間静置し、キュベットを空にして、超純水で十分に洗浄し、再び超純水を入れてから、蛍光スペクトルを測定した。Ｉ１の相対的な最大高さを使用して、被覆中のピレンの相対量を求めた。このことを、各ポリマーについて３つのキュベットで繰り返し、平均を求めた。キュベット間でばらつきがみられたが、傾向が同様であることから、疎水性含有率の高いポリマー配合物はより多くのピレンを含有することが分かった（図２）。これは、これらの材料の含水率とは反対であり、含水率の順序は逆になる。したがって、系が変化すると、含水率がｃ＞ｄ＞ｆ＞ｅ（８８：４０：３８：２７）の順で変化するが、最終蛍光強度（被覆中に含まれるピレン量）はｅ＞ｄ＞ｃ≧ｆの順で変化する。これは、被覆の疎水性領域と優先的にピレンが会合することを示している。
【０１１６】
Ｉ３／Ｉ１比を再び調べると（図３）、形式上の疎水性鎖を有するポリマーは比が大きくなった（ピレンに対してより疎水性環境であることを示している）。ベンジル側鎖を有するこのポリマーは、予想されるＩ３／Ｉ１の値よりも小さく、ピレンとの相互作用が少ないことを示している。しかし、純ベンジルアクリレートモノマー中のピレンのＩ３／Ｉ１比を測定すると、推測できる最大Ｉ３／Ｉ１は０．７５となった（すなわち、ラウリルモノマーと比較すると、この芳香族ポリマー中で生じる蛍光強度のシフトの方が小さい）。ＰＨＥＭＡ被覆では水性環境のピレンに特徴的なＩ３／Ｉ１を示し（図４）、形式上の疎水性領域が存在しないことを示している。
【０１１７】
（参照例２）
薬物−ポリマー相互作用対薬物溶解性
有効物質の水に対する溶解性が低いと放出速度が遅くなり、すなわち薬物の水に対する溶解性が低いと薬物の放出が持続するという、ステントによる治療薬放出の例が存在する。しかし、溶解性対放出時間（Ｔ９０％）のグラフをプロットすると、関連性は非常に低く（Ｒ２＝０．００６）、溶解性自体は観察される放出特性と関係がないことが分かった。
【０１１８】
このことは、単に溶解性に基づいて既知の体積の水への薬物の理論的放出を比較し、これを同じ溶出体積のポリマー系の実際の放出プロファイルと比較することによってさらにモデル化することができる。１００μｇの薬物が表面に存在すると仮定し、さらに薬物が５ｍｌの溶液中に溶出し、任意の種々の時点で、１ｍｌを除去し、新しい溶液１ｍｌを加えると仮定して、種々の薬物の溶解プロファイルを計算し、同じ方法で得た実験データと比較することができる。計算値と測定値の間の差は、ポリマーマトリックスとの相互作用に起因する可能性がある。
【０１１９】
これは図４に明確に示されている。デキサメタゾン（ｌｏｇＰ（Ｐは分配係数である）が２．５５である）の理論的放出を計算し、化合物の溶解性と化合物が溶出する水の体積に基づいてグラフにプロットした（丸）。この線と測定値（四角）との差は、化合物と、ポリマー被覆（この場合参照例１のポリマーｄ））の疎水性領域との相互作用の大きさである。相互作用が存在することによって、化合物の放出を延長され、周囲環境への薬物の送達がある程度制御可能となる。
【実施例１】
【０１２０】
１．１．１  薬物取り込みの試験
ステント充填試験の前に、エタノール（１００％）へのバチマスタットの溶解性を調べた。これは、表１に概略を示す一連の溶液を調製して実施した。
【０１２１】
【表１】
2004528060.tif 000017
【０１２２】
参照例１で使用したコポリマーｄ）の架橋した被覆を内壁および外壁の両方に形成したＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏ  ＤＤステントに、以下の方法で薬物の被覆を形成した。
【０１２３】
１）ステントを薬物溶液に５分間浸漬した。
２）ステントを溶液から取り出し、ティッシュで溶液を吸い取った。
３）ステントを室温で少なくとも１時間乾燥させた。
【０１２４】
ＤＤステントの充填には５分間かけた。充填された全薬物量はＨＰＬＣで測定した（セクション１．２．３参照）。ポリマーを被覆していないステントを対照試料として試験した。結果はセクション１．２．１に示す。
【０１２５】
１．１．２  ２５℃および３７℃におけるバチマスタット溶出試験−非流動系
穏やかに撹拌しつつＰＢＳ中で最長１時間、２５℃で溶出試験を行った。これは、セクション１．１．１のバチマスタットを充填したＤＤステントを、それぞれ５ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含有しローラーに載せられたビンに入れることで実施した。種々の時間間隔で、１ｍｌのアリコートを取り出し、代わりに１ｍｌの新しいＰＢＳを入れた。セクション１．１．４のようにステントと水のアリコートの測定を行い、溶出した薬物量と、ステント上に残留する薬物量を求めた。結果はセクション１．２．１に示す。
【０１２６】
１．１．３  流動系における溶出試験
次に、３７℃における流動系でバチマスタット溶出の試験を行い、最良の充填条件を使用して２日間で評価を行った。水浴中の６つの撹拌貯蔵槽（各５００ｍｌ）中でＰＢＳを３７℃に維持した。ある長さのシリコーン管（内径３ｍｍ）を各貯蔵槽から６つのステントチャンバ（内径４ｍｍ、長さ８０ｍｍ）の１つまで取り付け、蠕動ポンプを経由してそれぞれの貯蔵槽まで戻した。この系を流速１００ｍｌ／分で圧送して、３７℃の平衡温度に到達させた。流れを停止させ、２つのバチマスタット充填ステントを６つのステントチャンバのそれぞれに入れ、再び流した。次に、種々の時間でステントを取り出し、水分を吸い取った。これらを使用して、ステント上に残留するバチマスタット量を測定した。これを４８時間まで続けた。結果はセクション１．２．３に示す。
【０１２７】
１．１．４  ＤＤステント上の薬物充填量と溶出した薬物の分析
以下の条件を使用して、バチマスタットのＨＰＬＣ分析を行った：
移動相：メタノール：水６５．３５（ｖ／ｖ）＋０．１５％ＴＦＡ
カラム：フェモメネックス・ルナ（Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ８、２５０ｃｍ×６ｍｍ×３μｍ
流速：０．８ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２１４ｎｍ）
注入体積：１００μｌ
実行時間：８分間。
【０１２８】
１０４．５ｍｇのバチマスタットを１００ｍｌのフラスコに入れ、メタノールに溶解させて、１０４５ｐｐｍのストック溶液を調製した。このバチマスタットのストック溶液を連続的に希釈して、見かけ濃度が１０．４５ｐｐｍ、５．２３ｐｐｍ、１．０５ｐｐｍ、０．５２ｐｐｍ、０．１１ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ、および０．０１ｐｐｍの溶液を調製した。すべての溶液は移動相を加えて希釈した。
【０１２９】
各溶液２回および希釈液のブランクを１回注入して、装置の線形性を試験した。１０．４５ｐｐｍ、１．４５ｐｐｍ、および０．１１ｐｐｍの溶液を６回注入して、装置の再現性を調べた。
【０１３０】
ＤＤステント上の全搭載量を測定するために、１つのステントを３．０ｍｌの移動相中に入れ、１時間超音波処理した。得られた溶液に移動相を加えて５．０ｍｌにして、こうして得られた溶液を装置に注入した。
【０１３１】
溶出試験の溶出液の試料を直接装置に注入した。この方法の感度は０．０１０ｐｐｍ（０．０１０μｇ／ｍｌ）であった。
【０１３２】
１．１．５  ＤＤステント送達システムの溶媒を変化させる試験
（バルーン送達カテーテルに）あらかじめ取り付けたＤＤステントにバチマスタットを充填するために、ステント／送達システムの組み合わせを、薬物溶液に浸漬する必要がある。この実験の目的は、溶媒がバルーンに悪影響を及ぼすかどうかを調べることである。あらかじめ取り付けたＢｉｏＤｉｖＹｓｉｏステントを溶媒に数分間入れ、続いて４７分間風乾した。次に、バルーンの機械的性質を、破裂圧力試験によって調べた。
【０１３３】
試料を圧力ポンプおよびゲージと接続し、１気圧（１０５Ｐａ）の正圧をかけ、３０秒間維持した。ステントが完全に展開するまで、すなわちバルーン中で大きくなったり折りたたまれたりしなくなるまで、３０秒ごとに圧力を１気圧（１０５Ｐａ）ずつ上昇させた。
【０１３４】
次に、バルーン装置の定格の破裂圧力である１６気圧（１６×１０５Ｐａ）まで増加させ、３０秒間維持した。続いて、バルーンが破裂するまで圧力を１気圧増加させて３０秒間維持する段階を繰り返した。結果はセクション１．２．４に示す。
【０１３５】
１．１．６  あらかじめバルーンを取り付けたＤＤステントのバチマスタットの取り込み
最適な充填条件（セクション１．２．１参照）を使用して、ブタに植え込み試験をするためのバルーンを取り付けたステントで充填試験を行った。
【０１３６】
あらかじめ取り付けたステントを抜き取り、６ｍｇ／ｍｌのバチマスタットのメタノール溶液１ｍｌを１ｍｌシリンジで５分間かけて充填した。充填したシリンジをあらかじめ切断したカテーテルのフープに押しつけて、あらかじめ取り付けたステントを浸漬することによって、ステント全体を浸漬した。５分後、シリンジを取り外し、室温で５分間ステントを乾燥させた。次にバルーンをゆっくり膨張させ、ステントを取り外した。薬物取り込みの結果はセクション１．２．５に示す。
【０１３７】
１．２  結果
１．２．１  ＰＣを被覆したステントの薬物取り込み
１５ｍｍのＤＤステント上のバチマスタット量を充填５分後に測定した。これを表２に示す。
【０１３８】
【表２】
2004528060.tif 000018
【０１３９】
エタノールからの充填では、ステント上へのバチマスタットの取り込みは少量であった。従来の経験では、薬物充填濃度を増加させると、薬物取り込み量が増加した。最高濃度でエタノールを使用していたため、別の溶媒が必要となった。
【０１４０】
メタノールでは取り込みが増加したが、ステント１つあたり５０μｇを超える充填量が好ましい。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で調べると、ステント表面が１本の繊維状のバチマスタット結晶でうまく覆われているのが分かった。
【０１４１】
９０：１０のＤＭＳＯとエタノールの混合物で試験すると、薬物充填量が非常に増加した。しかし、ＳＥＭで観察すると、繊維のメッシュとしてのステント束の間に薬物が全体的に網目構造になっていた。濃度を３０ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌに低下させても、網目構造の量は減らなかった。
【０１４２】
この問題を克服するために、網目構造の量を減少させ、乾燥速度を向上させるために（ＤＭＳＯは室温ではエタノールよりも蒸発が遅いため）、ＤＭＳＯ量を減少させた。１０：９０のＤＭＳＯ／エタノールに１０ｍｇ／ｍｌのバチマスタットを溶解させると、網目状とはならずにステント上に薬物がうまく充填された。メタノールを使用して充填した場合の１本の繊維と比べると、薬物がより密に充填され、多くの繊維を有する結晶構造になった。
【０１４３】
被覆していないステントは、ステント１つ当たりの取り込みが４０μｇであり、これは同じ溶媒条件で充填したＰＣ１０３６を被覆したステントと同等である。被覆していないステント上にもで薬物がＳＥＭにより観察された。
【０１４４】
被覆面上に結晶化する過剰の薬物量を減少させるために、充填工程に洗浄段階を含めた。セクション５．１に記載のようにして、取り付けていないステントに６ｍｇ／ｍｌのバチマスタットのメタノール溶液を使用して充填した。充填後、第１の組のステントはメタノールに５秒間浸漬した後、乾燥させ、第２の組は乾燥後にメタノールに５秒間浸漬した。結果を表３に示す。これより、洗浄工程は過酷すぎるので、過剰分ではなくすべての薬物が脱落することが分かる。
【０１４５】
【表３】
2004528060.tif 000019
【０１４６】
１．２．２  薬物溶出試験
１．０５ｍｇ／ｍｌのバチマスタットのエタノール溶液で５分間かけて充填した３つのステントからのバチマスタットの溶出について、ＰＢＳ中で室温で１５分間かけて測定した。結果を図６に示す。
【０１４７】
エタノールからの全充填量は少ないため、薬物の溶出は、メタノールから充填したステントを使用して長時間で測定した（図６参照）。バチマスタットは、１時間にわたるよく制御された放出を示した。時間ごとに測定したＰＢＳ中の薬物量は増加し続けるため、溶出速度は薬物が溶出する５ｍｌに制限されない。溶出後には、メタノールから充填したときの薬物の７０％になる。充填した全量を基準にすると、１時間後に４４％のバチマスタットがステント上に残留した。
【０１４８】
セクション１．２．１によって、１０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ／エタノール（１０：９０）を使用してよりよい充填が行われた。被覆していないステントは、被覆したステントの薬物取り込みと同等であった。したがって、ＤＭＳＯ／エタノール（１０：９０）中１０ｍｇ／ｍｌのバチマスタットから充填した未被覆ステントの溶出を１５分間測定すると、ステント上に８０％バチマスタットが残留した。したがって、ＰＣポリマーの利点を調べるために、被覆したステントおよび未被覆のステントの両方からの溶出をより長時間で測定した。
【０１４９】
１．２．３  流動モデルでの溶出
ＤＭＳＯ／エタノール（１０：９０）中１０ｍｇ／ｍｌのバチマスタットによって、メタノールの場合よりもわずかに充填量が多かったので、これらを３７℃において流動モデルで測定した（図７参照）。３７℃で６時間かけて絶え間なく薬物を放出させた。６時間後、９９％を超えるバチマスタットがステントから溶出した。この実験を、被覆していないステントで繰り返した。図７は、１時間でステントから９８％のバチマスタットが溶出したことを示している。
【０１５０】
被覆したステントの最初の１時間の溶出プロファイルは、被覆していないものと同様である（図６および７）。これは、ＳＥＭで観察される表面の過剰の薬物が溶出するためと思われ、長時間の溶出は、被覆に取り込まれた薬物が放出されるためであると考えられる。図７のプロファイルは、理論的放出を示しており、これはポリマーとの相互作用がない場合に予想されるものである。これは実際の放出よりも速いことから、相互作用が存在することが分かる。これは、疎水性バチマスタット分子と、参照例１で説明したピレン蛍光により示される領域との間の疎水性相互作用によるものであると思われる。
【０１５１】
インビボでは、ステントからのバチマスタットの溶出はこの実験で示されるよりも遅くなりうるが、それは血管壁が物理的に存在するためである。ステント内と血管壁内との間で薬物に濃度勾配が生じ、これも溶出速度を低下させうる。
【０１５２】
１．２．４  バルーン破裂試験結果
３つのあらかじめ取り付けたＢｉｏＤｉｖＹｓｉｏステントについて、メタノール中およびＤＭＳＯ中で評価した。結果を表４に示す。
【０１５３】
【表４】
2004528060.tif 000020
【０１５４】
いずれの溶媒もバルーンに対して悪影響を及ぼさない。したがって、薬物充填溶媒の選択は、乾燥速度と溶媒の毒性と関連する。
【０１５５】
１．２．５  バルーンをあらかじめ取り付けたステントのバチマスタットの取り込み
１８ｍｍのあらかじめ取り付けたステント上のバチマスタット量を膨張後に測定した。結果を表５に示す。６ｍｇ／ｍｌのバチマスタットのメタノール溶液からステントに充填した。
【０１５６】
【表５】
2004528060.tif 000021
【０１５７】
標準充填条件を使用したとき、充填量は取り付けていないステントと同様となった（表２参照）。充填量を増やすために、第１に最初の充填後に充填工程を繰り返すことによって、第２に充填時間を３０分に延長するによって、いくつかの実験をした。図５に見られるように、いずれも薬物取り込みの増加は見られなかった。
【０１５８】
次に、標準充填工程後に、液滴としてさらに充填溶液を適用した。この方法ではステントからの薬物の再溶解は起こらなかった。マイクロラインピペット（ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）型）を使用して、薬物充填溶液の１５μｌのアリコートをステントに滴下した。薬物溶液の液滴はステントに沿って広がった。ステントを１分間乾燥させ、続いて、さらに１５μｌを滴下すると、全滴下量は３０μｌとなった。
【０１５９】
充填量の増加は、ステントの場合もバルーンの場合も同様に、液滴として加えられる薬物量と同じであった（表５参照）。
【０１６０】
１．３  結論
ＰＣポリマーを被覆したステント上へのバチマスタットの被覆への充填は、液体組成物中の薬物濃度を増加させることによって向上した。そのために、エタノールを、バチマスタットの溶解性がより大きいメタノールまたはＤＭＳＯとエタノールの組み合わせに変更する必要がある。
【０１６１】
流動系において、３７℃で６時間後に、バチマスタットが制御された速度で放出されて９９％が除去される。この性能は、分配係数の値からの予測に適合する。バチマスタットの計算ｌｏｇＰ値は２．４５である。
【実施例２】
【０１６２】
滅菌の影響
１つのトップ被覆層（バルーンステント送達カテーテルに取り付け、エタノール中の薬物を充填したステントにポリマーｄ）の溶液を適用して作製した）を有するステントを、滅菌条件でエチレンオキシド処理を行った。続いて、エチレンオキシド処理ステントおよび非エチレンオキシド処理ステントについて、実施例１．１．４の一般的方法を使用し、ＨＰＬＣ、１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ、ならびに偏光分析を使用して、膨張後の薬物量を調べた。その結果から、エチレンオキシド処理した製品についてこの方法で検出した薬物量は、処理前製品と有意差がないことが分かった。ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、および偏光分析の結果から、エチレンオキシド処理による悪影響はバチマスタットに生じていないことが分かった。
【実施例３】
【０１６３】
（バチマスタットを充填したＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントの再内皮形成）
ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステント（対照試料、低投与量バチマスタット、および高投与量バチマスタット）を健康な家畜ブタに植え込んだ。５日後、ブタを屠殺し、走査型電子顕微鏡を使用してステントによる再内皮形成を調べた。低濃度または高濃度で、［ステント１つ当たりそれぞれ３４．２±１．６μｇおよび１１５．３±１６．１μｇのバチマスタット（ステント１ｍｍ２当たり０．４３±０．０２μｇおよび１．４３±０．２０μｇに相当）］１５ｍｍのＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントにバチマスタットを充填した場合、５日でのインビボの再内皮形成に影響しなかった。薬物充填ステントでは、連続的で集密的な内皮の層が見られ、薬物を含有しない対照ステントと同等であった。
【０１６４】
ステントを、家畜ブタの冠動脈に植え込んだ（１匹当たりそれぞれが異なる血管に２つ）。屠殺後、血管を切除し、すべての無関係の組織を除去し、緩衝液で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド（ｐＨ７．４）で固定した。固定は、２．５％グルタルアルデヒド中で最低２４時間から４８時間実施した。動脈の切片を０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。これらの動脈を０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７）に入れた。血管は、横断することなく全体を残すことが必要である。血管の向きを調べるために血管の近位端に小さなＶ時の印を付けた。ステントを植え込んだ動脈の３つの切片について２つの異なる倍率（高倍率と低倍率）でＳＥＭ分析を実施した。この分析は、ステントの束の再内皮形成の速度および程度、ならびに動脈のステントを植え込んだ部位での細胞的／生物学的破片の存在に集中した。
【０１６５】
対照、低投与量、および高投与量のステントに関する代表的な結果の一部を図８から１０に示す。
【０１６６】
図８ａから８ｄは対照ステント（ポリマーが被覆され、薬物は含有しない）のＳＥＭ結果を示している。
【０１６７】
図８はステントが植え込まれた血管の遠位端（実験者に対して）の１３倍率であり、図８ｂはステントが植え込まれた血管の近位端の１３倍率であり、図８ｃはステントの近位の管腔面の２５９倍率であり、図８ｄは同じ領域の２１９０倍率であり、内皮細胞と一部の白血球が示されている。
【０１６８】
図９ａからｄは、低投与量バチマスタット充填ステントのＳＥＭ結果を示している。図９ａおよび９ｂは、図８ａおよびｂにそれぞれ対応しており、これらと同じ倍率である。図９ｃはステントの近位の管腔面の１３５倍率を示しており、図９ｄは同じ領域のより高倍率（１８００倍）を示している。
【０１６９】
図１０ａからｄは、高投与量バチマスタット充填ステントのＳＥＭ結果を示している。図１０ａおよびｂは、、図８ａおよびｂにそれぞれ対応しており、これらと同じ倍率である。図１０ｃは、３２０倍率における近位端の束の間の内皮面であり、図１０ｄは同じ領域の２１５０倍率であり、内皮細胞上に白血球とマクロファージが見られる。
【実施例４】
【０１７０】
薬物動態試験（ＰＫ）
バチマスタット充填ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントからの薬物の析出を調べるために、薬物動態試験を行った。これらの試験では、よく確立されたニュージーランドシロウサギモデルを使用し、１４Ｃバチマスタット充填ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントを左右の腸骨動脈に置き、ステント植え込みの２８日後に腸骨動脈および固体器官中に析出したバチマスタット量を測定した。
【０１７１】
この試験によって、ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットステントからの薬物の再現性のある放出および析出が示された。大部分の充填薬物（９４％）が、植え込みの２８日の間に溶出される一次反応放出が観察された。各ステントから放出された薬物は、ステント埋設領域の長さ１５ｍｍにおもに局在し、外膜近傍、ならびにステントのごく近位および遠位の領域では少なかった。データから予測される放出および析出のパターンが見られ、動脈壁内部に薬物が、放出が終了してから長期間残留することはないようである。
【０１７２】
遠位の器官（脳、肝臓、腎臓、脾臓、頸動脈、生殖腺、心臓、肺、および腸）には薬物はほとんど見られず、分析の背景ノイズ量の範囲内と考えられるような少なさであり、すべての意図および目的から考えると、検出されなかったと見なすべきである。
【実施例５】
【０１７３】
家畜ブタによる１か月間の前臨床試験
合計２４個のステントを、１２頭の家畜ブタに１か月間植え込んだ。２種類の投与量いついて試験を行った、０．３０±０１３μｇバチマスタット／ｍｍ２ステント表面積の投与は、浸漬充填法を使用して植え込みを行うことで実施し、より高い投与量の１．０９±０．０６μｇバチマスタット／ｍｍ２ステント表面積の投与は、別の充填方法を使用して実施した。より高い投与量は、ステントに充填可能な最大量に設定した。定量的冠動脈造影図（ＱＣＡ）の分析および組織形態計測結果から、低投与量のバチマスタットの内膜面積を対照群と比較すると有意差があったことを示している（２．５対４．０）。組織学的検査から、すべての血管が通じており、血管の管腔には血栓は存在しないことが確認できた。すべての切片が、ステント詰め物が完全に覆われていることを示し、平滑な管腔内面となっていた。ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタット処理部分は対照部分と比較してステント詰め物による過剰な炎症応答が見られなかった。内側層および外膜層は、３つすべての群で同様であった。血管周囲の神経繊維、脂肪組織、および隣接する心筋は、対照群およびＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタット処理部位では正常であった。したがって、この試験から、低投与量および高投与量のＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットステントは最長２８日まで許容でき、低投与量である程度再狭窄防止能力があることが分かった。
【実施例６】
【０１７４】
ユカタンミニブタによる３か月間の前臨床試験
２種類のバチマスタット投与量、０．０３±０．０１μｇバチマスタット／ｍｍ２ステント（低投与量）および０．３０±０．１３μｇバチマスタット／ｍｍ２ステント（高投与量）、を使用したユカタンミニブタにおける短期および長期安全性試験の３か月データは、ある程度の有効性を示した。
【０１７５】
対照群では、狭窄率が３４％であることが分かった（ＱＣＡ分析）。図５に示すように、３か月後、投与群に好ましい傾向が見られ、投与量−応答の関係が示された。狭窄は、低投与群および高投与群では、対照群と比較してそれぞれ２０％および３４％減少した。しかし、この差は統計的有意差ではなかった（ｐ＝０．１５、ＡＮＯＶＡ分析）。
【実施例７】
【０１７６】
冠動脈血管壁１ｍｍ２当たりに送達されるバチマスタット
ステント１つ当たりの投与量を固定すると、冠動脈血管壁１ｍｍ２当たりに送達されるバチマスタット量は血管の直径に依存する。図１１から１１ｃのデータは、ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットＬＶステントおよびＳＶステント（ＬＶ＝大血管３ｍｍから４ｍｍに放出、ＳＶ＝小血管２ｍｍから３ｍｍに放出）から冠動脈血管壁１ｍｍ２当たりに送達することができるバチマスタット量の計算値を示している。血管壁の表面積の計算では、血管壁が均一な断面を有する円筒形であると仮定した。
【０１７７】
データは、１８ｍｍＳＶステントから送達されるバチマスタットの平均量は０．０９から０．２２μｇ／ｍｍ２／血管壁の範囲であることを示しており、これは同様の長さのＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏＬＶステントから送達されるバチマスタットの平均量が０．０７から０．２１μｇ／ｍｍ２／血管壁の範囲内であることと一致している。
【実施例８】
【０１７８】
臨床試験評価−最初の３０名の患者の３０日間のデータ
多施設計画調査であるＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏ局所薬物送達（Ｌｏｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）ＰＣ−ステント（ＢＲＩＬＬＩＡＮＴ−ＥＵ）を使用したバチマスタットの抗再狭窄試験を、フランスの３施設、およびベルギーの３施設で１７０名の患者に対して実施した。この試験の主目的は、ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットステントが与えられた患者の、処置後３０日間のＭＡＣＥ（死亡、再発性心筋梗塞、または臨床的に標的となった病変の血管再生）の発生を評価することであった。第２の目的は、亜（急性）血栓症、再狭窄、および他のＱＣＡ終点の発生を評価することであった。１１ｍｍ、１５ｍｍ、１８ｍｍ、２２ｍｍ、および２８ｍｍで直径が３．０ｍｍから４．０ｍｍのＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットステントについて検査した。
【０１７９】
最初の３０名の患者の３０日間のデータをこの実施例で報告する。その他は終点にはまだ到達しておらず、そのため報告できない。
【０１８０】
平均身長が１７０ｃｍで平均体重が７８ｋｇの３１名（男性８７％）をこの試験に登録した。患者の５２％は、高コレステロール血症の病歴を有し、７８％は以前喫煙していたか現在も喫煙を続けている。患者の７４％は１つの血管疾患を有し、３２％がＭＩの既往症を有した。血管／病変の特徴は以下の通りであった：
2004528060.tif 000022
治療される病変の平均長さは１２ｍｍであった。大部分の患者は、１５ｍｍ（４２％）または１８ｍｍ（２９％）のステントが植え込まれた。すべての患者でステントは適切な位置に配置され、送達バルーンの破壊またはステント塞栓は発生しなかった。血管形成またはステント処理によりＭＡＣＥが発生することはなかった。
【０１８１】
３０日間のフォローアップで、１名の患者がＭＡＣＥ（処置の２１日後に患者１２が死亡）となり、３名の患者についてはこの研究治療とは無関係の重篤な有害反応があった（表６）。
【０１８２】
亜（急性）血栓症の症例の報告はなかった。
【０１８３】
処置直後または３０日のフォローアップのいずれも血液パラメータに有意差はなかった（例えばＣＫレベルの上昇などの介入処置によると思われるもの以外）。
【０１８４】
第１のステントとして意図したステントの植え込みの成功として定義される技術的装置の成功は１００％であった。研究が中断されるＭＡＣＥが存在しない技術的装置の成功として定義される臨床装置の成功もすべての患者で達成された。
【０１８５】
薬物動態試験から、２８日後には約９５％のバチマスタットがＰＣ被覆から溶出することが示された（実施例４）。したがって、この初期の暫定的な分析によるデータから、被覆中にバチマスタットの存在によって、ＭＡＣＥまたは重篤な有害反応の発生率が増加することはなく、ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏバチマスタットステントは患者に短期間使用する場合には安全であるといえる。
【０１８６】
【表６】
2004528060.tif 000023
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】異なる環境におけるピレンの蛍光スペクトルのＩ３：Ｉ１比を比較している（参照例１）。
【図２】参照例１で測定した種々のポリマー被覆中に保持されるピレン量を示している。
【図３】メタクリル酸ラウリル中および水中のピレンの蛍光スペクトルを比較している。
【図４】水中および２種類の両親媒性ポリマー中のピレンの蛍光スペクトルを比較している（参照例１）。
【図５】ポリマーからのデキサメタゾンの実際および理論の放出速度を示している（参照例２）。
【図６】水溶性を基準にしたポリマーからの放出速度であるポリマーを被覆したステントおよび被覆していないステントからバチマスタットの溶出速度を示している（実施例１．１．２）。
【図７】理論的速度と比較した異なる系の流動モデルにおけるバチマスタットの溶出速度を示している（実施例１．１．５）。
【図８ａ】実施例３の結果を示している。
【図８ｂ】実施例３の結果を示している。
【図８ｃ】実施例３の結果を示している。
【図８ｄ】実施例３の結果を示している。
【図９ａ】実施例３の結果を示している。
【図９ｂ】実施例３の結果を示している。
【図９ｃ】実施例３の結果を示している。
【図９ｄ】実施例３の結果を示している。
【図１０ａ】実施例３の結果を示している。
【図１０ｂ】実施例３の結果を示している。
【図１０ｃ】実施例３の結果を示している。
【図１０ｄ】実施例３の結果を示している。
【図１１】実施例７のデータを示している。
【図１】
2004528060.tif 000034
【図２】
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【図３】
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【図４】
2004528060.tif 000037
【図５】
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【図６】
2004528060.tif 000039
【図７】
2004528060.tif 000040
【図８ａ】
2004528060.tif 000041
【図８ｂ】
2004528060.tif 000042
【図８ｃ】
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【図８ｄ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004528060.tif 000115
2004528060.tif 000116
2004528060.tif 000117