(57)【要約】プリンレセプター、特にアデノシンレセプター、より具体的には、Ａ２Ａレセプターのブロッキングが有益であり得る障害の治療、および処置または予防において、本発明の化合物を使用すること。特に、この障害は、運動障害（例えば、パーキンソン病）であるか、またはこの障害は、鬱病、認識障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性疼痛、ＡＤＨＤまたはナルコレプシーであり、あるいはこの医薬品は、被験体において神経を保護する。
2004524293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004524293.tif 000055
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、
ここで、
Ｘは、ＳもしくはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、不飽和炭素原子を介して結合したアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が（ＮＲ６Ｒ７）基にある場合、Ｒ６およびＲ７は結合して、複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７が（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基にある場合、Ｒ５およびＲ６は結合して、複素環式基を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキルおよびアリールから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸがＳである、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ５ＣＯＲ６から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、アルキルおよびＮＲ６Ｒ７から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１、２、３または４に記載の化合物であって、Ｒ１がハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が５員環または６員環の単環式アリール基である、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２がヘテロアリール基である、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ２が、式（Ｉ）のピリミジン環に結合したヘテロアリール基であり、その結果、ヘテロ原子が、該ピリミジン環に結合した不飽和炭素原子に隣接する、化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｎ含有、Ｏ含有またはＳ含有のヘテロアリール基である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、オルト，オルト−二置換されていない、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ2が、オルト−置換されていない、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、フリル、チエニル、ピリジルおよびチアゾリルから選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリルおよび２−ピリジルから選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３がＨである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、アルキルまたはアルコキシから選択され、該アルキル基または該アルコキシのアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７およびＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｈ、アルキルおよびハロゲンから選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の化合物であって、Ｒ４が、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４がＨである、化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６およびＲ７が結合されて、飽和複素環式環を形成する、化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６およびＲ７が結合されて、５員環または６員環の複素環式環を形成する、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５〜Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５〜Ｒ７が、独立して、Ｈから選択される、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
７−ブロモ−４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−アリル−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−ｎ−プロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−アリル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（６−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−（２−クロロエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
から選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、治療における使用のための、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
プリンレセプターのブロッキングが有益であり得る障害の処置もしくは予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２９】
プリンレセプターのブロッキングが有益であり得る障害を処置または予防する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、有効用量の請求項１〜２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の使用または方法であって、前記障害が、プリンレセプターの機能亢進により引き起こされる、使用または方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記プリンレセプターが、アデノシンレセプターである、使用または方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用または方法であって、前記アデノシンレセプターが、Ａ２Ａレセプターである、使用または方法。
【請求項３３】
被験体における運動障害の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３４】
運動障害を処置または予防する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、有効用量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３３または３４に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、パーキンソン病である、使用または方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の使用または方法であって、薬物誘導性振せん麻痺、脳炎後の振せん麻痺、中毒によって誘導される振せん麻痺または外傷後パーキンソン病の処置のための、使用または方法。
【請求項３７】
請求項３３または３４に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多発性体系萎縮症、皮質基底部変性、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドパ応答性失調振せん麻痺、痙性、またはジスキネジーを生じる脳幹神経節の他の障害である、使用または方法。
【請求項３８】
請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の使用または方法であって、式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置において有用である１つ以上のさらなる薬物と組み合わせられ、該成分は、同じ処方物中にあるか、または同時もしくは連続して投与するための別々の処方物中にある、使用または方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用または方法であって、前記運動障害の処置において有用なさらなる薬物は、パーキンソン病の処置において有用な薬物である、使用または方法。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の使用または方法であって、前記１つ以上のさらなる薬物は、Ｌ−ドパまたはドパミンのアゴニストである、使用または方法。
【請求項４１】
請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記障害が、鬱病、認識障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性疼痛、ＡＤＨＤまたはナルコレプシーである、使用または方法。
【請求項４２】
請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記認識障害もしくは記憶障害が、アルツハイマー病である、使用または方法。
【請求項４３】
被験体における神経保護のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載に化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４４】
神経を保護する方法であって、このような処置が必要な被験体に、有効量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載に化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項４５】
請求項４３または４４に記載の使用または方法であって、前記医薬品または前記方法は、神経変性障害に罹患した被験体または神経変性障害の危険性がある被験体において神経を保護する、使用または方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の使用または方法であって、前記神経変性障害は
運動障害である、使用または方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、請求項３５、３６、または３７に記載の障害である、使用または方法。
【請求項４８】
請求項２８〜４７のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記被験体がヒトである、使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノ（３，２−ｄ）ピリミジンおよびフラノ（３，２−ｄ）ピリミジン、ならびに治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、プリン作動性神経伝達の減少が有益である障害の処置に関する。本発明は、特に、アデノシンレセプター、特にアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断、およびパーキンソン病のような運動障害の処置に関する。
【０００２】
運動障害は、特に、高年齢集団の中で、深刻な健康上の問題となる。これらの運動障害は、しばしば、脳傷害の結果である。運動障害を生じる基底核に関する障害としては、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。さらに、運動異常症は、しばしば、大脳虚血および他の神経学的障害の後遺症として生じる。
【０００３】
パーキンソン病の以下の４つの典型的な症状がある：振せん、硬直、無動および姿勢変化。この疾患はまた、一般に、鬱病、痴呆および全般的な認知低下に関連する。パーキンソン病は、全人口１，０００人あたり１人の罹患率を有する。発生率は、６０歳を超えるヒトについては、１００人あたり１人に増加する。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性、およびその後の線条体におけるドーパミンの間質濃度の減少は、パーキンソン病の発症に重要である。パーキンソン病の臨床症状が現れる前に、黒質由来の細胞の約８０％が破壊される必要がある。
【０００４】
パーキンソン病の処置のための現在のストラテジーは、伝達物質置換治療（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼの阻害（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標））、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルフィン）、および抗コリン作用剤（例えば、ベンズトロフィン、オルフェナドリン）に基づく。詳細には、伝達物質置換治療は、特に、「オン−オフ」症状が発症した場合の長期の処置の後には、一貫した臨床的利点を提供せず、この処置はまた、アテトーシスおよび舞踏病の不随意の運動、悪心および嘔吐に関連する。さらに、現在の治療は、患者において断続的な認知低下を引き起こす根本的な神経変性障害を処置しない。新規な薬物認可にもかかわらず、運動障害、特に、パーキンソン病のための改良された治療の点において医療的必要性が未だ存在する。特に、より少ない頻度の投薬を必要とする有効な処置、重篤度がより小さい副作用に関連する有効な処置、および根本的な神経変性障害を制御または排除する有効な処置が、必要である。
【０００５】
Ａ２アデノシンレセプターの遮断は、最近、パーキンソン病のような運動障害の処置（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４）および大脳虚血の処置（Ｇａｏ，Ｙ．およびＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，６１−６５）と関連付けられた。パーキンソン病のような運動障害の処置におけるアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストの潜在的な有用性が、最近総説されている（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．およびＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０）。
【０００６】
アデノシンは、広範な十分に実証された調節機能および生理学的効果を有する、天然に存在するプリンヌクレオシドである。この内因性ヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）の効果は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動性因子の治療的可能性に起因して、薬物発見において特に注目されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４０７−４２２）。この治療的可能性は、アデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターアンタゴニストの分野において、かなりの数の最近の研究試行において生じてきた（Ｂｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５，５，５４７−５５８）。
【０００７】
アデノシンレセプターは、プリノレセプターとして公知のプリンヌクレオチドレセプターおよびプリンヌクレオシドレセプターの群のサブクラス（Ｐ１）を示す。主な薬理学的に異なるアデノシンレセプターのサブタイプは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ（高親和性および低親和性を有する）、およびＡ３として知られている（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６）。このアデノシンレセプターは、ＣＮＳ中に存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８）。
【０００８】
Ｐ１レセプター媒介因子の設計が、総説され（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２）、そしてこのような化合物は、大脳虚血または神経変性障害（例えば、パーキンソン病）の処置において有用であることが主張される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．編集者：Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．出版社：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。
【０００９】
キサンチン誘導体（例えば、カフェイン）は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のためのある形態の処置を与え得ると考えられた。多数の研究によって、ＡＤＨＤの症状の制御に対するカフェインの有益な効果が証明された（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１）。アデノシンレセプターの拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの行動効果の大部分を占めると考えられ、従ってアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断は、ＡＤＨＤ患者におけるカフェインの観察される効果の原因であり得る。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、現在の治療に関連する好ましくない副作用を伴うことなく、ＡＤＨＤの効果的な処置を提供し得る。
【００１０】
アデノシンレセプターは、睡眠パターンの調節において重要な役割を果たすことが認識され、そして実際に、アデノシンアンタゴニスト（例えば、カフェイン）は、強力な刺激効果を発揮し、そして覚醒状態を延長するために使用され得る（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８）。最近の証拠は、睡眠の調節におけるアデノシンの作用の実質的部分が、アデノシンＡ２Ａレセプターを介して媒介されることを示唆する（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６）。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、睡眠障害（例えば、過眠症または睡眠発作）における過剰な眠気を弱める際に有益であり得る。
【００１１】
大鬱病を有する患者は、血小板におけるアデノシンアゴニスト誘導性刺激に対する鈍い応答を示すことが、最近観察され、このことは、Ａ２Ａレセプター機能の調節不全が、鬱病の間に生じ得ることを示唆する（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら、２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６）。動物モデルにおける実験的証拠により、Ａ２Ａレセプター機能の遮断が抗鬱活性を及ぼすことが示された（Ｅ１  Ｙａｃｏｕｂｉ，Ｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、患者における大鬱病および他の情動障害の処置のための新規な治療を提供し得る。
【００１２】
アデノシンＡ２Ａレセプターの薬理学が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．，；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０），３６４−３７２）。Ａ２アデノシンレセプターの遮断による運動障害の上記の処置における１つの潜在的な基礎をなす機構は、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ２レセプターとアデノシンＡ２Ａレセプターとの間の機能的連結の証拠である。初期の研究のいくつか（例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８，７２３８−４１）は、２つのより最近の論文において要約された（Ｆｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，［Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．］，第５版（１９９５）、４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．出版社：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７）。
【００１３】
ＣＮＳにおけるアデノシンＡ２Ａレセプターの機能的役割のこれらの研究、特に、Ａ２レセプターとカタレプシーとを関連付けるインビボ研究（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２−４；Ｍａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）の結果として、パーキンソン病のための潜在的に効果的な処置としてアデノシンＡ２Ａレセプターに選択的に結合する因子の研究が行われた。
【００１４】
パーキンソン病の処置のための強力な薬物の多くは、運動障害の処置において有益であることが示されているが、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト治療の利点は、根本的な神経変性障害もまた処置され得ることである。アデノシンＡ２Ａアンタゴニストの神経保護効果が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｗ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），３０−４８）。特に、強力な最近の証拠は、Ａ２Ａレセプター機能の遮断が、マウスにおいて、ＭＰＴＰ誘発性神経毒性に対する神経保護を提供することを示唆する（Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｆ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３）。さらに、いくつかの最近の研究により、食事カフェイン（公知のアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニスト）の消費は、男性において、減少したパーキンソン病の危険性と関連することが示された（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；Ｒｏｓｓ  Ｇ  Ｗ  ら、ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、パーキンソン病のような神経変性疾患における神経保護を与えるための新規な処置を提供し得る。
【００１５】
キサンチン誘導体は、アデノシンＡ２レセプターの過剰機能により生じる種々の疾患（例えば、パーキンソン病）を処置するために有用であるアデノシンＡ２レセプターアンタゴニストとして開示された（例えば、ＥＰ−Ａ−５６５３７７を参照のこと）。
【００１６】
１つの際だったキサンチン由来アデノシンＡ２Ａ選択的アンタゴニストは、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４）。
【００１７】
テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）（アデノシンＡ１およびＡ２Ａレセプターにおいて混合アンタゴニストである気管支拡張薬）が、臨床的に研究された。このアデノシンレセプターアンタゴニストの処方物が、パーキンソン病における価値を有するか否かを決定するために、公開実験を、１５人のパーキンソン病患者について行い、１２週まで遅延放出経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）で処置し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルを得た。これらの患者は、平均客観障害スコアにおいて有意な改善を示し、そして１１人は、中程度かまたは顕著な主観的改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７）。
【００１８】
ＫＦ  １７８３７［（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン］は、経口投与において、アデノシンＡ２ＡレセプターアゴニストのＣＧＳ  ２１６８０の脳室内投与によって引き起こされるカタレプシー応答を有意に改善する、選択的アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストである。ＫＦ  １７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンにより引き起こされるカタレプシーを軽減した。さらに、ＫＦ  １７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡとベンセラジドの閾値以下の用量の抗カタレプシー効果を増強した。このことは、ＫＦ  １７８３７が、中枢活性なアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストであり、黒質線状体経路のドーパミン作動性機能が、アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストによって増強されることを示唆する（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８）。ＫＦ  １７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）は、公表されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２）。Ａ２ＡレセプターアンタゴニストのＫＷ−６００２についての最近のデータもまた、示された（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４）５０７−５１３）。
【００１９】
これらの薬理学的特性を共有する新規の非キサンチン構造としては、ＳＣＨ  ５８２６１およびその誘導体（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｅ］−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ２Ａ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１）が挙げられる。ＳＣＨ  ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置において有用であると報告され（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０）、そして後の一連の化合物により追跡された（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３）。
【００２０】
上記の考察は、ヒトにおける運動障害のための潜在的に有効な処置が、アデノシンＡ２Ａレセプターにおけるアンタゴニストとして作用する因子を含むことを示す。
【００２１】
チエノ（３，２−ｄ）ピリミジンおよびフラノ（３，２−ｄ）ピリミジン（これは既知のアデノシンレセプターアンタゴニストと構造的に無関係である）は、現在、アデノシン（Ｐ１）レセプター、特に、アデノシンＡ２Ａレセプターにおける予想外のアンタゴニスト結合親和性を示すことが見出されている。従って、このような化合物は、プリンレセプター、詳細には、アデノシンレセプター、そしてより詳細には、アデノシンＡ２Ａレセプターの遮断が有益であり得る、障害の処置のために有用であり得る。特に、このような化合物は、運動障害（例えば、運動異常を生じる基底核の障害）の処置のために適切であり得る。本発明で特に注目される障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、痙縮、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。
【００２２】
このような化合物はまた、鬱病、認知または記憶障害（アルツハイマー病を含む）、急性または慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、ナルコレプシーの処置のため、または神経保護のために特に適切であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明によると、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグが提供される：
【００２４】
【化２】
2004524293.tif 000003
ここで、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、不飽和の炭素原子を介して結合されたアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ６およびＲ７が、（ＮＲ６Ｒ７）基中にある場合、Ｒ６およびＲ７は連結して、複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７は、（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基中にある場合；Ｒ５およびＲ６は連結して、複素環式基を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキルおよびアリールから選択される。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」とは、置換され得るかまたは非置換であり得る、分枝鎖または非分枝鎖の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルもしくはアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）、またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチルを含む）、より好ましくは、メチルである。従って、本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、アルキル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルケニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルキニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含むことが理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニルもしくはナフチル（好ましくはフェニル））、または好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピリミジニル）を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピリミジニル）を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「オルト，オルト−二置換アリール基」とは、ピリミジン環へのアリール基の結合点に対して、そのアリール基の両方のオルト位で置換されている、アリール基をいう。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
【００３３】
上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ１３が、アルキル、アルコキシおよびチオアルキルから選択される場合、そのアルキル基、あるいはそのアルコキシ基またはチオアルキル基のアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ１３が、アリール、アリールオキシおよびチオアリールから選択される場合、そのアリール基、あるいはそのアリールオキシ基またはチオアリール基のアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ５およびＲ１２が連結されて、複素環式基を形成する場合、その複素環式環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：
以下のような炭素含有基：
アルキル、
アリール（例えば、置換および非置換フェニル（アルキルフェニル、アルコキシフェニルおよびハロフェニルを含む））、
アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル）；
以下のようなハロゲン原子およびハロゲン含有基
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロアリール（例えば、クロロフェニル）；
以下のような酸素含有基
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）、
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、
以下のような酸誘導体
エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
アミド（例えば、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアリールアルキルカルボニルアミノ）
カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、および
尿素（例えば、モノアルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ）；
以下のような窒素含有基
アミン（例えば、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ、
スルホンアミド（例えば、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルもしくはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルもしくはジアリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル（アルキル）アミノもしくはアリールスルホニル（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル（アリール）アミノもしくはアリールスルホニル（アリール）アミノ）；
以下のような硫黄含有基
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；
１個以上（好ましくは１個）のヘテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタルアジニルおよびカルボリニル）；ならびに
以下のようなケイ素含有基
シラン（例えば、トリアルキルシリル）。
【００３４】
１つの実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ１３が、アルキル置換基によってか、またはアルキル含有置換基（例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアルキルカルボニルアミノなど）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ１３に直接結合する置換基のアルキル部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを含む）およびアリールによって、さらに置換され得る。
【００３５】
さらなる実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ１３が、アリール置換基によってか、またはアリール含有置換基（例えば、アリールオキシまたはアリールアミノカルボニルアミノなど）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ１３に直接結合する置換基のアリール部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、アルキル（ＣＦ３を含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびＮＯ２によってさらに置換され得る。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「直接置換された」および「直接結合された」とは、置換基が、いかなる介在する二価の原子も基も伴わずに、任意のＲ１〜Ｒ１３に直接的に結合されることを意味する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物において、ＸがＳであることが好ましい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキル）、アリール（ヘテロアリールを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ５ＣＯＲ６から、そして好ましくは、アルキルおよびＮＲ６Ｒ７から選択される。１つの実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ２から選択される。
【００４０】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選択される場合、アルキル基またはアルコキシもしくはアルキルチオのアルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキル）、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換されたアルキル、特に、ハロアルキル（ＣＦ３を含む）、およびアリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）から選択される。
【００４１】
１つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され、そしてＲ５は、Ｈまたはアルキルであり、好ましくは、Ｈである。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７から選択され、ここで、Ｒ６は、好ましくは、Ｈおよびアルキル（好ましくはＨ）から選択され、そしてＲ７は、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１により表される置換されたアルキル基であり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキルおよびアリールから（好ましくは、Ｈ、およびアルキルから、そしてより好ましくは、Ｈから）、独立して選択され、ｎは、１〜６（好ましくは、２〜４、より好ましくは２）から選択され、そしてＲ１１は、アリール（ヘテロアリールを含む）、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ５ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３（ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、ＮＲ５ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ５ＣＯＲ１２、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から（好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）、ＮＲ１２Ｒ１３（ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、ＮＲ５ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ５ＣＯＲ１２、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から）選択され、ここで、Ｒ５およびＲ８は、上で定義されるものであり、そしてＲ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキルおよびアリールから独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３が（ＮＲ１２Ｒ１３）基中にある場合、Ｒ１２およびＲ１３は連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ１２およびＲ１３が（ＣＯＮＲ５ＮＲ１２Ｒ１３）中にある場合、Ｒ５およびＲ１２は連結されて複素環式基を形成し得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、不飽和炭素原子を介して結合された、置換されたまたは置換されていないアリール（ヘテロアリールを含む）である。好ましくは、アリール基は、５員環または６員環の単環式アリール基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ２は、ヘテロアリール基であり、そして好ましくは、ヘテロ原子がピリミジン環に結合した不飽和炭素原子に隣接するように、式（Ｉ）のピリミジン環に結合されるヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ２は、Ｎ含有ヘテロアリール基、Ｏ含有ヘテロアリール基、またはＳ含有ヘテロアリール基である。Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【００４５】
Ｒ２のアリール（ヘテロアリールを含む）基は、オルト，オルト−二置換ではないことが好ましい。好ましくは、Ｒ２のアリール（ヘテロアリールを含む）基は、いずれのオルト位でも置換されない。本明細書中で用いられる場合、Ｒ２基のオルト置換に対する言及は、式（Ｉ）のピリミジン部分に対するＲ２の結合点に対するＲ２基のオルトの位置を意味する。
【００４６】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル（２−フリルを含む）、チエニル（２−チエニルを含む）、ピリジル（２−ピリジルを含む）、チアゾリル（２-チアゾリルおよび５−チアゾリルを含む）、ピラゾリル（３−ピラゾリルを含む）、トリアゾリル（４−トリアゾリルを含む）、ピロリル（２−ピロリルを含む）およびオキサゾリル（５−オキサゾリルを含む）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、２−フリル、２−チエニル、２-チアゾリル、２−ピリジル、３−ピラゾリル、２−ピロリル、４−トリアゾリルおよび５−オキサゾリルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル、チエニル、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、そして好ましくは、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリルおよび２−ピリジルから選択される。
【００４７】
特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、２−チアゾイル（必要に応じて、特にメチルによって置換される）から選択される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（ハロアルキル（特に、ＣＦ３）を含む）、ヒドロキシ、アルコキシ（ＯＣＦ３を含む）、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択される。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択され、そして好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００４９】
Ｒ３がアルキルまたはアルコキシから選択される実施形態において、アルキル基またはアルコキシのアルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキル）、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルである。Ｒ３がアルキルから選択される化合物の好ましい実施形態では、Ｒ３はハロアルキル（特にＣＦ３）である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキル）、アリール（ヘテロアリールを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２を含む）、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される。
【００５１】
Ｒ４がアルキルから選択される場合、好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキル）、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ４は、置換されたアルキルから選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、置換されたおよび置換されていないアリール（ヘテロアリールを含む）、シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、およびＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）およびＣＯＮＲ６Ｒ７、より好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。代替の実施形態では、Ｒ４は、置換されたアルキル、特に、ハロアルキル（ＣＦ３を含む）およびアリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）から選択される。代替の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ１-６アルキル（好ましくは、飽和Ｃ１-６アルキル）から選択される。
【００５２】
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、アルキル（アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）を含む）、ハロゲン、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７およびＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７から、好ましくは、Ｈ、アルキル（アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）を含む）およびハロゲンから、ならびに好ましくは、Ｈから、選択される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、環式アルキルおよび非環式アルキル）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、任意のＮＲ６Ｒ７基の中にある場合、Ｒ６およびＲ７は、連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７が、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７基の中にある場合、Ｒ５およびＲ６は、連結されて複素環式基を形成し得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、環式アルキルおよび非環式アルキル）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３が、任意のＮＲ１２Ｒ１３基の中にある場合、Ｒ１２およびＲ１３は、連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ１２およびＲ１３が、ＣＯＮＲ５ＮＲ１２Ｒ１３基の中にある場合、Ｒ５およびＲ１２は、連結されて複素環式基を形成し得る。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、アルキル（分枝したアルキルおよび分枝していないアルキル、置換されたアルキルおよび置換されていないアルキル、環式アルキルおよび非環式アルキル）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００５６】
Ｒ５〜Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がアルキルから独立して選択される場合、Ｒ５〜Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｃ１−６アルキル、好ましくは、Ｃ１−６飽和アルキル、およびより好ましくは、低級アルキルから独立して選択される。
【００５７】
Ｒ６およびＲ７、またはＲ１２およびＲ１３が連結されて複素環式環を形成する場合、この複素環式環は、飽和され得るか、部分的に飽和され得るか、または芳香族であり得、そして、好ましくは、飽和されている。この複素環式環は、好ましくは、５員環、６員環または７員環、好ましくは、５員環または６員環であり、そして、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【００５８】
Ｒ５およびＲ６、またはＲ５およびＲ１２が連結されて複素環式環を形成する場合、この複素環式環は、飽和され得るか、部分的に飽和され得るか、または芳香族であり得、そして、好ましくは、飽和されている。この複素環式環は、好ましくは、５員環、６員環または７員環、好ましくは、５員環または６員環であり、そして、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【００５９】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
７−ブロモ−４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−アリル−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−ｎ−プロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（ヒドロキシエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−アリル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（６−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−（２−クロロエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。
【００６０】
キラルの場合、本発明の化合物は、鏡像異性体の対のラセミ混合物の形態または鏡像異性的に純粋な形態であり得る。
【００６１】
本発明のさらなる局面に従って、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６２】
本発明は、ヒト被験体または動物被験体、より好ましくは、哺乳動物、さらにより好ましくは、ヒト被験体に関して用いられ得る。
【００６３】
特に興味のある障害は、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害である。これらは、運動障害（例えば、パーキンソン病、薬物誘導振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、中毒（例えば、ＭＰＴＰ、マンガン、一酸化炭素）によって誘導される振せん麻痺、および外傷後パーキンソン病（拳闘酔態症候群））が挙げられ得る。
【００６４】
プリンレセプターのブロックが有利であり得る他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多発性体系萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、皮質基底部変性、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性淡蒼球萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｐａｌｌｉｄａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ドパ（Ｄｏｐａ）応答性失調−振せん麻痺（Ｄｏｐａ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｄｙｓｔｏｎｉａ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、痙性または異常な運動もしくは体位を生じる脳幹神経節の他の障害が挙げられる。本発明はまた、徴候が出たり出なかったりする（ｏｎ−ｏｆｆ）パーキンソン病；麻痺（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）を伴なうパーキンソン病（投与悪化の最後）；および顕著な運動異常を伴うパーキンソン病を処置するのに有効であり得る。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置に有用な１つ以上のさらなる薬物（例えば、Ｌ−ドパ（ＤＯＰＡ）またはドーパミンアゴニスト）と組み合わせて使用または投与され得、その化合物は、同じ処方物中であるか、または同時もしくは連続的に投与するために別々の処方物中にある。
【００６６】
プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る他の障害としては、以下が挙げられる：急性および慢性の疼痛；例えば、神経障害の疼痛、癌の疼痛、三叉神経痛、片頭痛および頭部の疼痛と関連する他の状態、一次性および二次性の痛覚過敏、炎症性の疼痛、侵害受容の疼痛、脊髄ろう、幻想肢痛、脊髄損傷の疼痛、中枢性の疼痛、疱疹後の疼痛およびＨＩＶの疼痛；気分の障害を含む情動性障害（例えば、双極性障害、季節性感情障害、うつ病、躁鬱病、非定型うつ病および単極性うつ病（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ））；中枢神経系変性障害および末梢神経系変性障害（皮質基底部変性、脱髄疾患（多発性硬化症、散在性硬化症）、Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺）、多発性体系萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ミエロパシー、神経根障害、末梢ニューロパシー（糖尿病性ニューロパシー、脊髄ろう、薬物誘導ニューロパシー、ビタミン欠乏）、全身性エリテマトーデス、慢性肉芽腫症、オリーブ−ポテト−小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙性）；精神分裂病および関連精神病（ｐｙｓｈｏｓｅｓ）；認識障害（痴呆、アルツハイマー病、前頭側頭骨性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンティングトン病と関連する痴呆、レーヴィ小体痴呆、老年痴呆、年齢関連記憶障害、痴呆と関連する認識障害、コルサコフ症候群、ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌａｎｓを含む；注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷チャイルド症候群、運動過剰活動チャイルド（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、および過活動児童症候群）；中枢神経系損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳神経外科（外科的外傷）、頭部損傷に対する神経保護、頭蓋内圧上昇、大脳水腫、水頭症、脊髄損傷；大脳虚血（一過性虚血性発作を含む）、発作（血栓性発作、虚血性発作、塞栓性発作、出血性発作、腺窩性発作（ｌａｃｕｎａｒ  ｓｔｒｏｋｅ））、クモ膜下出血、大脳血管痙攣、発作に対する神経保護、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血管腫（ｓｕｂｄｕｒａｌ  ｈａｅｍａｔｏｍａ）；心筋虚血；筋肉虚血；睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作）；眼の障害（例えば、網膜虚血再灌流障害および糖尿病性ニューロパシー）；心臓血管障害（例えば、跛行および低血圧）；ならびに糖尿病およびその合併症。
【００６７】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害を処置または予防する医薬品の製造における本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置が必要な被験体に、有効用量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００６９】
この障害は、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされ得る。
【００７０】
本発明のさらなる局面に従って、被験体における運動障害の処置または予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００７１】
本発明のさらなる局面に従って、運動障害の処置または予防の方法を提供し、この方法は、本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００７２】
本発明のさらなる局面に従って、被験体での神経保護のための医薬品の製造における、本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００７３】
本発明のさらなる局面に従って、神経保護の方法を提供し、この方法は、本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００７４】
神経保護のための医薬または神経保護の方法は、運動障害のような、神経変性障害に罹患しているか、または神経変性障害の危険性のある被験体の処置に有用である。
【００７５】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の新規化合物を調製する方法を提供される。式（Ｉ）の化合物は、従来の合成方法（例えば、反応スキーム１に示す）に従って調製され得る。
【００７６】
（反応スキーム１）
【００７７】
【化３】
2004524293.tif 000004
式（１）の化合物は、触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下で有利に実施され得る標準法（例えば、アリールカップリング反応）によって、式（２）のハライドより調製される。アリールカップリング反応は、文献に記載される方法に従って、例えば、アリールまたはヘテロアリールのトリアルキルスズ試薬、アリールまたはヘテロアリールのホウ酸試薬またはホウ酸エステル試薬あるいはアリールまたはヘテロアリールの亜鉛ハライド試薬を用いて、式（２）のハライドの反応によって実施され得る。適切なアリールまたはヘテロアリールのトリアルキルスズ試薬、ホウ酸試薬、ホウ酸エステル試薬または亜鉛ハライド試薬は、市販されているかまたは標準的な文献の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００７８】
式（２）のハライドは、文献にて公知であるか、または標準法によって（例えば、塩素化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）での処理によって）式（３）の化合物より調製され得るかのいずれかである。式（３）の化合物は、文献にて公知であるか、または標準法（例えば、適切な塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）の存在下にて適切なエステル（Ｒ１ＣＯ２Ｅｔ）での処理）または塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて適切な無水物（Ｒ１ＣＯ）２Ｏでの処理、次いで、より強い塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下にて過熱）によって式（４）の化合物より調製され得るかのいずれかである。あるいは、式（３）の化合物は、標準法（例えば、乾燥ＨＣｌガスの存在下にて適切なニトリル（Ｒ１ＣＮ）での処理）によって式（５）の化合物より調製され得る。式（４）の化合物および式（５）の化合物は、文献にて公知であるかまたは標準法によって調製され得るかのいずれかである。
【００７９】
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７である式（１）の化合物は、Ｒ１が標準法（例えば、適切なアミン（Ｒ６Ｒ７ＮＨ）での反応）によるハロゲンである式（１）の化合物より調製され得る。Ｒ１がハロゲンである式（１）の化合物は、上記のようにＲ１がハロゲンである式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ１がハロゲンである式（２）の化合物は、文献にて公知であるかまたは文献中に記載される方法に類似の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００８０】
Ｒ１がＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ５はＨである）である式（１）の化合物は、標準法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ６ＮＣＯまたはＲ７ＮＣＯ）、カルバモイルクロリド（Ｒ６Ｒ７ＮＣＯＣｌ）、酸クロリド（Ｒ６ＣＯＣｌ）、クロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｒ８）またはスルホニルクロリド（ＣｌＳＯ２Ｒ８）での処理）によって、Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物より調製され得る。Ｒ５がアルキルである類似の化合物は、最初のアルキル化または還元的アルキル化の後、上記のような適切な試薬を用いる反応によって調製され得る。
【００８１】
Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物は、アンモニアでの直接置換または適切な保護アミン（例えば、３，４−ジメトキシベンジルアミン）での反応のいずれかの後、所望されるならばＴＦＡでの処理による保護基の除去によって、Ｒ１がハロゲンである式（１）の化合物より調製され得る。
【００８２】
Ｒ１がヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリールまたはＣＮである式（１）の化合物は、適切な塩基の存在下での適切な求核試薬（例えば、水、アルコール、チオールまたはシアニド）を用いる直接置換によって、Ｒ１がハロゲンである式（１）の化合物より調製され得る。
【００８３】
Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である式（１）の化合物は、直接的にかまたは適切な試薬（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下でのいずれかで、標準法（例えば、適切なアミン（Ｒ６Ｒ７ＮＨ）または置換ヒドラジン（ＨＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）を用いる反応）によって、Ｒ１がＣＯ２Ｒ５である式（１）の化合物より調製され得る。
【００８４】
Ｒ１がＣＯＲ５である式（１）の化合物（ここで、Ｒ５はＨである）は、標準法（例えば、適切な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）を低温で用いる還元）によって、Ｒ１がＣＯ２Ｒ５である式（１）の化合物より調製され得る。Ｒ１がＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は、アルキルまたはアリールである）である式（１）の化合物は、標準法（例えば、最初に、適切なアルキルまたはアリールリチウムまたはグリニャール試薬で処理、次いで酸化）によって、Ｒ１がＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、Ｈである）である式（１）の化合物より調製され得る。
【００８５】
Ｒ１がＣＯＲ５である式（１）の化合物は、上記の方法によって、反応スキーム１に従って調製され得る。
【００８６】
Ｒ１がアルキルもしくはアリールであるかまたは基Ｒ１がアルキル置換基もしくはアリール置換基を含む式（１）の化合物において、アルキル基またはアリール基は、上記のように置換され得る。アルキル基またはアリール基が反応性官能基によって置換される場合、この反応性官能基の誘導体化が広範な種々のさらなる置換基を導き得ることは、明らかである。例示の目的で、アルキル基またはアリール基がアミノ基で置換される場合、次いで、このアミノ基は、標準的反応（例えば、上記の反応）の使用によって、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン、尿素、チオ尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを形成するように誘導体化され得る。アルキル基またはアリール基がアミノ基で置換される場合、標準的保護基（例えば、ＢＯＣ基）の使用による合成の間アミノ基を保護するために有利であり得る。次いで、保護基は、標準法（ＴＦＡでの処理）によって、合成における適切な工程で除去され得る。
【００８７】
Ｒ３がハロゲンまたはＮＯ２である式（１）の化合物は、Ｒ３が上記のようなハロゲンまたはＮＯ２である式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ３がハロゲンまたはＮＯ２である式（２）の化合物は、文献にて公知であるか、または標準的な文献の方法（例えば、ハロゲン化または窒素化）によって、Ｒ３がＨである式（２）の化合物より調製され得るかのいずれかである。
【００８８】
Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシまたはシアノである式（１）の化合物は、Ｒ３が上記のようなヒドロキシ、アルコキシまたはシアノである式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシまたはシアノである式（２）の化合物は、標準的な文献の方法（例えば、求核置換）によって、Ｒ３がハロゲンである式（２）の化合物より調製され得る。
【００８９】
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式（１）の化合物は、標準法（例えば、上記のような、パラジウム触媒アリールカップリング反応）によって、Ｒ４がハロゲンである式（１）の化合物より調製され得る。Ｒ４がハロゲンである式（１）の化合物は、Ｒ４が上記のようなハロゲンである式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ４がハロゲンである式（２）の化合物は、文献にて公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００９０】
Ｒ４がＮＨ２である式（１）の化合物は、標準法（例えば、還元）によって、Ｒ４がＮＯ２である式（１）の化合物より調製される。Ｒ４がＮＯ２である式（１）の化合物は、Ｒ４が上記のようなＮＯ２である式（２）の化合物より調製される。Ｒ４がＮＯ２である式（２）の化合物は、文献にて公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００９１】
Ｒ４がＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ５はＨである）である式（１）の化合物は、標準法（例えば、モノアルキル化もしくはジアルキル化、還元性アルキル化）によってか、または適切なイソシアネート（Ｒ６ＮＣＯまたはＲ７ＮＣＯ）、カルバモイルクロリド（Ｒ６Ｒ７ＮＣＯＣｌ）、酸クロリド（Ｒ６ＣＯＣｌ）、クロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｒ８）またはスルホニルクロリド（ＣｌＳＯ２Ｒ８）での処理によって、Ｒ４がＮＨ２である式（１）の化合物より調製され得る。Ｒ５がアルキルである類似の化合物は、最初にアルキル化または還元型アルキル化、続いて上記のような適切な試薬での反応によって、調製され得る。
【００９２】
Ｒ４がＣＯＲ５である式（１）の化合物は、Ｒ４が上記のようなＣＯＲ５である式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ１がＣＯＲ５である式（２）の化合物は、標準法（例えば、フリーデル−クラフツのアシル化）によって、Ｒ４がＨである式（２）の化合物より調製され得る。
【００９３】
Ｒ４がＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である式（１）の化合物は、上記のようにＲ４がＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ４がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７である式（２）の化合物は、標準法（例えば、適切なアルコール（Ｒ５ＯＨ）またはアミン（ＨＮＲ６Ｒ７）の存在下でのパラジウム触媒カルボニル化反応）によって、Ｒ４がハロゲンである式（２）の化合物より調製され得る。Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である式（２）の化合物は、標準法（例えば、適切なアミン（ＨＮＲ６Ｒ７）またはヒドラジン（ＨＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）の誘導体を用いる反応）によって、Ｒ４がＣＯ２Ｒ５である式（２）の化合物より調製され得る。
【００９４】
Ｒ４がシアノである式（１）の化合物は、標準的な文献の方法（例えば、脱水）によって、Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７である式（１）の化合物（ここで、Ｒ６およびＲ７は、両方Ｈである）より調製され得る。
【００９５】
Ｒ４がヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキルまたはチオアリールである式（１）の化合物は、当業者に公知の標準的な文献の方法によって調製され得る。このような標準法は、Ｒ４がハロゲンである式（１）の化合物の適切な求核試薬での処理を含み得る。Ｒ４がヒドロキシまたはアルコキシである式（１）の代替的化合物は、Ｂａｙｅｒ  Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応、続いて加水分解工程および続いて所望されるならば、アルキル化工程の作用によって、Ｒ４がＣＯＲ５である式（１）の化合物より調製され得る。
【００９６】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて含む薬学的組成物、および本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせる工程を包含する、このような組成物を作製する方法が提供される。
【００９７】
本発明において使用される薬学的組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、そしてまた薬学的に受容可能なキャリアおよび必要に応じて当業者に公知の他の治療成分を含み得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性酸より調製され得る塩のことをいう。
【００９８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性酸より調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パム（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸が特に好ましく、そして塩酸塩が最も特に好ましい。
【００９９】
任意の適切な投与経路は、本発明の化合物の有効投薬量を患者に提供するために使用され得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内）、経皮、皮下などが、使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁物、溶液、カプセル、パッチなどが挙げられる。任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の重篤度に依存する。本発明の最も好ましい投与経路は、経口経路である。組成物は、単位投薬形態で都合よく示され得、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１００】
実際の使用において、本発明の化合物は、従来の薬学的調合技術に従って、完全な混合物における活性成分として薬学的キャリアと組み合わさられ得る。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口（例えば、静脈内））に望ましい調製物の形態に依存する、広範な種々の形態をとり得る。経口投薬形態のための組成物の調製において、通常の薬学的媒体のいずれかは、経口液体調製物（例えば、懸濁物、溶液およびエリキシル）またはエアロゾルの場合、キャリア（例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など）として使用され得；キャリア（例えば、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など）は、経口固体調製物（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）の場合に使用され得、固体経口調製物は、液体調製物より好ましい。最も好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
【０１０１】
投与の容易さゆえに、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を示し、この場合、固体薬学的キャリアが使用される。所望される場合、錠剤は、標準的な水性技術または非水性技術によってコートされ得る。
【０１０２】
上記の一般的投薬形態に加えて、本発明の化合物はまた、徐放性手段および／または送達デバイス（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号；同第４，００８，７１９号；同第４，６８７，６６０号および同第４，７６９，０２７号（これらの開示は本明細書中に参考として援用される）に記載される手段および／またはデバイス）によって投与され得る。
【０１０３】
本発明において使用される経口投与に適切な薬学的組成物は、別々の単位（例えば、粉末もしくは顆粒、溶液もしくは水性液体中の懸濁剤、水中油乳濁液、または油中水液体乳濁液として予め決められた量の活性成分を各々含む、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤、またはエアロゾルスプレー）として示され得る。このような組成物は、薬学の任意の方法によって調製され得るが、全ての方法は、１つ以上の必要な成分を構成するキャリアとの結合に活性成分を架橋する工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体キャリアもしくは細粒固体キャリア、またはこれら両方と均一かつ完全に混合し、次いで、必要ならば、所望の体裁に製品を形作ることによって調製され得る。
【０１０４】
例えば、錠剤は、（必要に応じて１つ以上のアクセサリー成分とともに）加圧または成形することによって調製され得る。加圧された錠剤は、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤および／または表面活性剤もしくは分散剤と混合して、活性成分を適切な機械にて加圧することによって調製され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を適切な機械にて成形することによって作製され得る。
【０１０５】
本発明をさらに、以下の実施例を参照して規定する。材料および方法の両方に対する多くの改変が本発明の目的および関心より逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１０６】
（合成実施例）
本発明は、表１に示される実施例を参照して例示される。実施例の合成は、以下に示される一般的な合成方法を用いて実施される。各実施例に関して用いられる方法は、表１のカラム１中の括弧中に与えられる。表２には、分析データが与えられる。
【０１０７】
（表１）
【０１０８】
【表１】
2004524293.tif 000005
2004524293.tif 000006
2004524293.tif 000007
2004524293.tif 000008
2004524293.tif 000009
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2004524293.tif 000020
2004524293.tif 000021
これらの実施例の調製のために使用される一般的合成方法を、以下に方法Ａ〜Ｔとして示す。
【０１０９】
（方法Ａ）
（２−クロロ−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン  （実施例  ３））
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）−フラン（３１５μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間攪拌し、この反応混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：９）によって直接精製し、そして得られたクリーム色の固体を再結晶化して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、クリーム色の固体として表題化合物（１２２ｍｇ、５２％）を得た。
【０１１０】
（方法Ｂ）
（２−クロロ−４−（５−クロロ−２−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＰＰｈ３（５２ｍｇ、２０ｍｏｌ％）の溶液を５分間攪拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理し、５分間攪拌し、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（２４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で４時間還流し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そして濾過して、灰色の固体として表題化合物を得た（２６８ｍｇ、９４％）；ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ４．０  Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ５．５Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ４．５  Ｈｚ）および８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ５．５  Ｈｚ）。
【０１１１】
（方法Ｃ）
（（２−クロロ−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６４））
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のチアゾール（０．１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃でアルゴン下にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして徐々に室温まで温めた。この混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で１７時間還流し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２：１）］によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、２６％）。
【０１１２】
（方法Ｄ）
（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１２１））
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（２９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃でアルゴン下にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温まで徐々に温めた。この混合物を４−クロロ−２−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）で処理し、３時間還流し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（７：１）、次いで（４：１）］で精製して、粘性油状物として中間体結合生成物を得た（１４０ｍｇ）。この物質の一部（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、４時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）、次いで（２：１）］によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、３９％）。
【０１１３】
（方法Ｅ）
（７−ブロモ−４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例１５））
１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールアミン（３２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間９０℃で加熱し、冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）で精製して、黄色固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ、３８％）。
【０１１４】
（方法Ｆ）
（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例７９））
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間６０℃で加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１およびＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１９）によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た（１０８ｍｇ、９２％）。
【０１１５】
（方法Ｇ）
（Ｎ−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例１０１））
ピリジン（１ｍＬ）中の４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、塩化アセチル（４７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た（１２５ｍｇ、８０％）。
【０１１６】
（方法Ｈ）
（Ｎ−（２−（４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド（実施例１２５））
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（０．０６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その後塩化アセチル（０．０２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で７時間攪振盪し、ｔｒｉｓ−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間振盪し、ポリスチレン４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３時間振盪し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。
【０１１７】
（方法Ｉ）
（Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−（４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ウレア（実施例１２６））
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−（２−チアゾリル））チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルイソシアネート（０．０１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で１時間振盪し、ｔｒｉｓ−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で４時間振盪し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。
【０１１８】
（方法Ｊ）
（７−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５１））
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フリル）−７−ニトロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、触媒量の炭素担持Ｐｄ（１０％）で処理し、室温で１時間水素付加し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４）によって精製して、褐色固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、８２％）。
【０１１９】
（方法Ｋ）
（２−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタノール（実施例５４））
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のエチル４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アセテート（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃で、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（０．８７ｍＬ、１．０Ｍ）で滴下して処理し、１７時間攪拌し、周囲温度まで温め、そしてロッシェル塩とジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２１ｍｇ、２５％）。
【０１２０】
（方法Ｌ）
（４−（２−フリル）−２−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６９））
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．７２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間かけて室温まで温め、酢酸エチルと水との間で分配し、この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮して、白色固体として中間体メシレートを得た（０．１０ｇ、５０％）。この化合物のサンプル（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＤＢＵ（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、５０％）。
【０１２１】
（方法Ｍ）
（３−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸（実施例４９））
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のエチル３−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオネート（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（０．１０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、水中に溶解させ、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、６．０Ｍ）の添加によってｐＨ２に酸性化し、氷中で冷却し、そして濾過して、白色固体として表題化合物を得た（０．０５２ｇ、８１％）。
【０１２２】
（方法Ｎ）
（４−（２−フリル）−２−（３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５０））
トルエン（１．３ｍＬ、２．０Ｍ）中のトリメチルアルミニウムおよびトルエン中のピロリジン（０．２２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で０．５時間加熱し、トルエン（２．０ｍＬ）中のエチル３−（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオネート（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、８０℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ−メタノール、９：１）によって精製して、表題化合物を得た（２７ｍｇ、２５％）。
【０１２３】
（方法Ｏ）
（４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１５５））
アンモニア気体を、エタノール（２０ｍＬ）中のエチル４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．１５６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の加熱溶液を通して３時間バブリングし、次いでこの混合物を冷却し、そして得られた白色固体を濾過して、白色固体として表題化合物を得た（９４ｍｇ、６７％）。
【０１２４】
（方法Ｐ）
（４，７−ビス（２−フリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例３１））
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＡｓＰｈ３（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄ（ＯＡｃ）４（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１０分間攪拌し、７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１６時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、（１：９））で精製し、そして橙色固体として表題の化合物（２７ｍｇ、１５％）を得た。
【０１２５】
（方法Ｑ）
（２−イソプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール）
トルエン（２０ｍＬ）中の、３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、２−メチルプロピオン無水物（２．４５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして減圧下で、淡黄色固体として中間体Ｎ−アセチル化化合物（２．９０ｇ、９９％）に濃縮した。この化合物のサンプル（２．８５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（３４ｍＬ、１．０Ｍ）中に溶解し、１時間還流し、冷却し、ＨＣｌ（７．０ｍＬ、６．０Ｍ）の添加によりｐＨ２に酸性化し、濾過し、そして乾燥させ、白色固体として表題化合物（２．３０ｇ、８８％）を得た：
【０１２６】
【数１】
2004524293.tif 000022
（方法Ｒ）
（２−シクロプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール）
乾燥ＨＣｌガスを、ジオキサン（４０ｍＬ）中の、メチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１．６４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニトリル（２７ｍＬ）の溶液に通して１時間バブリングした。次いで、この反応混合物を、冷却した水（２容量）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性化し、そして得られた固体を濾過し、そして風乾させ、白色固体として表題化合物（１．４４ｇ、７２％）を得た：
【０１２７】
【数２】
2004524293.tif 000023
（方法Ｓ）
（４−クロロ−２−イソプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の、２−イソプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．６６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間還流し、冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、氷とＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）との混合物中に注いだ。この有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物（２．０１ｇ、９９％）を得た：
【０１２８】
【数３】
2004524293.tif 000024
（方法Ｔ）
（エチル  ４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート）
３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１．２３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、ＮａＯＥｔ（１．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（２．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、水で処理し、ＨＯＡｃで酸性化し、そして濾過し、クリーム色の固体として表題化合物（１．４３ｇ、７４％）を得た：
【０１２９】
【数４】
2004524293.tif 000025
（表２−分析データ）
ＨＰＬＣを以下の条件を使用して実施する：カラム  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋（１７０×４．６ｍｍ）、粒径  ５μＭ、移動相  ＭｅＯＨ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液（８０：２０）、（７０：３０）または（６０：４０）（表２に示す）、流速  １．０ｍＬ／分、検出波長  λ＝２３０ｎＭ（別に記述のない限り）、保持時間は、表２において提供される。
【０１３０】
【表２】
2004524293.tif 000026
2004524293.tif 000027
2004524293.tif 000028
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2004524293.tif 000053
（アデノシンレセプター結合）
（ｈＡ２Ａレセプターでの結合親和性）
化合物を、標準技術を使用して、アデノシンＡ２Ａレセプター選択的放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＧＳ  ２１６８０の置換を決定することによる、ヒトアデノシンＡ２Ａレセプターへの結合をインビトロで測定するアッセイで試験した。これらの結果を、表３に要約する。
【０１３１】
表３
【０１３２】
【表３】
2004524293.tif 000054
（インビボでの潜在的な抗パーキンソン病活性の評価）
（ハロペリドール誘導性運動低下モデル）
アデノシンアンタゴニスト（例えば、テオフィリン）が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ハロペリドール）の行動抑制効果を取り消し得ることがこれまでに実証されている（Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン病効果を有する薬剤をスクリーニングするための有効な方法であると考えられる。したがって、マウスにおける運動活性のハロペリドール誘導性欠損をブロックする新規のアデノシンアンタゴニストの能力は、インビボでのおよび潜在的な抗パーキンソン病効力の両方を評価するために使用され得る。
【０１３３】
（方法）
ＴＵＣＫ、ＵＫから得られた雌性のＴＯマウス（２５〜３０ｇ）を、全ての実験について使用する。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）が制御された環境で、１２時間の明／暗サイクル（８：００に点灯）下に８つのグループで収容する［ケージのサイズ−４０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ］。動物は、食物および水に自由に近づき得、そして実験使用前に、送達後少なくとも７日間順応させる。
【０１３４】
（薬物）
液体注射用のハロペリドール（５ｍｇのハロペリドール  ＢＰを各々含む、Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ、Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘからの１ｍｌ  Ｓｅｒｅｎａｎｃｅアンプル、バッチナンバーＰ４２４）を、生理食塩水を使用して最終濃度０．０２ｍｇ／ｍｌまで希釈する。試験化合物を、代表的に、８％Ｔｗｅｅｎで水性懸濁液として調製する。全ての化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内に投与する。
【０１３５】
（手順）
試験する１．５時間前に、マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドール（ベースラインの運動活性を少なくとも５０％低下させる用量）を投与する。試験物質を、代表的に、試験の５〜６０分前に投与する。次いで、動物を、きれいで透明なポリカーボネートケージ[２０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ、水平な、穴の開いたＰｅｒｓｐｅｘ  蓋を備える]に個々に置く。水平方向の運動活性を、コンピューターに接続された３×６アレイの光電セルを含むフレーム内に、このケージを置くことによって決定する。このコンピュータは、ビーム中断を作表する。マウスを、調査するために干渉せずに１時間放置し、そしてこの期間の間に生じたビーム中断の数を、運動活性の記録として使用し、この記録を、統計学的有意差について、コントロールの動物のデータと比較する。
【０１３６】
（６−ＯＨＤＡ  モデル）
パーキンソン病は、筋肉の硬直、振せん、運動の欠乏（運動低下）、および姿勢の不安定性の症状により特徴付けられる進行性の神経変性疾患である。ＰＤにおける主要な欠損が、線条体に突出する黒質中のドーパミン作動性ニューロンの欠損であることがここしばらくの間に確証付けられており、そして実際に、線条体ドーパミンのかなりの割合が、症状が観察される前に失われる（約８０〜８５％）。線条体ドーパミンの欠損は、基底核（滑らかで十分に協調した運動を調節する一連の核）の異常な活性を生じる（Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆ．ら、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６、１２、７３−９４）。パーキンソン病で見られる神経化学的欠損は、黒質線条体ニューロンの軸索線維または細胞体のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒６−ヒドロキシドーパミンの局所的な注射により再現され得る。
【０１３７】
脳の片側のみにおいて、黒質線条体路を片側のみ傷害を与えることにより、運動阻害における行動の非対称性が観察される。片側傷害性動物は、なお可動性であり、そして自己維持能力を有するが、傷害を受けた側面上の残りのドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏になる。これは、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）の全身投与後に、動物が、その損傷側に対して反対側への方向での顕著な回転を示すという観察により実証される。６−ＯＨＤＡで傷害を受けたラットにおいて、反対側の回転を誘導する化合物の能力は、パーキンソン病の処置における薬物効力を予想するための感受性モデルになることが証明されている。
【０１３８】
（動物）
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した、雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、全ての実験について使用する。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）が制御された環境で、１２時間の明／暗サイクル（８：００に点灯）下に、５つのグループで収容する。動物は、食物および水に自由に近付き得、そして実験使用前に、送達後少なくとも７日間順応させる。
【０１３９】
（薬物）
アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡおよびアポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）。６−ＯＨＤＡを、手術に先だって、４ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．２％アスコルベートにおける溶液として新たに調製する。デシプラミンは、加温した生理食塩水に溶解し、そして１ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。アポモルヒネは、０．０２％アスコルベートに溶解し、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。試験化合物は、８％Ｔｗｅｅｎに懸濁し、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で注射する。
【０１４０】
（手術）
手術の１５分前に、動物に、非ドーパミンニューロンへの損傷を妨げるために、ノルアドレナリン作用性取りこみのインヒビターであるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を与える。次いで、動物を、麻酔チャンバに置き、そして酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。一旦意識を失うと、動物を、定位固定のフレームに移し、ここでは、麻酔を、マスクを介して維持する。動物の頭の頂部を、剃毛し、そしてヨード液を使用して滅菌する。一旦乾燥すると、頭皮の正中に沿って２ｃｍ長で切開し、そして皮膚を収縮させて、クリップで止め、頭蓋を露出させる。次いで、小さな穴を、注射部位上に、頭蓋を通して開ける。黒質線条体路に傷害を与えるために、注射カニューレを、ゆっくりと下げて、ブレグマから前後−３．２ｍｍ、左右−１．５ｍｍで、そして硬膜の下７．２ｍｍの深さまで、右内側前脳束上に位置付ける。カニューレを下げた２分後に、２μＬの６−ＯＨＤＡを、４分間にわたって０．５μＬ／分の速度で注入し、８μｇの最終用量とする。次いで、カニューレを、拡散を促進するためさらに５分間、適所で放置し、その後、ゆっくりと取り除く。次いで、皮膚を、Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｗ５０１  Ｍｅｒｓｉｌｋを使用して縫合して閉じ、そして動物を、定位固定のフレームから取り出し、収容ケージに戻す。ラットを、行動試験の前に、手術から回復させるために２週間放置する。
【０１４１】
（装置）
回転行動を、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡにより提供された８ステーションロタメータシステムを使用して測定する。各ステーションは、ステンレス鋼ボール（４５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ）から構成され、このボールは、このボールの縁の周りを囲み、そして２９ｃｍの高さまで延びている、透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓカバーで囲まれている。回転を評価するために、ラットを、このボール上に位置付けられた光学ロタメータに接続されているスプリングテザーに取り付けられた、クロスジャケット中に置く。これは、部分的（４５°）または完全（３６０°）な回転のいずれかとして左または右への運動を評価する。８つのステーションの全ては、データを作表するコンピューターに接続されている。
【０１４２】
（手順）
薬物試験をする間のストレスを減少させるために、ラットを、最初に、４日間連続して１５分間装置に慣れさせる。試験日には、ラットに、試験３０分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験直前に、動物に、アポモルヒネの閾値下用量の皮下注射を与え、次いで、ハーネス中に置き、回転数を１時間記録する。この１時間の試験期間の反対側への完全な回転の総数を、抗パーキンソン病薬物効力の指標として使用する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年7月18日(2002.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004524293.tif 000144
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、
ここで、
Ｘは、ＳもしくはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、不飽和炭素原子を介して結合したアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が（ＮＲ６Ｒ７）基にある場合、Ｒ６およびＲ７は結合して、複素環式基を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７が（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基にある場合、Ｒ５およびＲ６は結合して、複素環式基を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキルおよびアリールから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸがＳである、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ５ＣＯＲ６から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、アルキルおよびＮＲ６Ｒ７から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１、２、３または４に記載の化合物であって、Ｒ１がハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が５員環または６員環の単環式アリール基である、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２がヘテロアリール基である、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ２が、式（Ｉ）のピリミジン環に結合したヘテロアリール基であり、その結果、ヘテロ原子が、該ピリミジン環に結合した不飽和炭素原子に隣接する、化合物。
【請求項９】
請求項７または8に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｎ含有、Ｏ含有またはＳ含有のヘテロアリール基である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、オルト，オルト−二置換されていない、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ2が、オルト−置換されていない、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、フリル、チエニル、ピリジルおよびチアゾリルから選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリルおよび２−ピリジルから選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２から選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３がＨである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、アルキルまたはアルコキシから選択され、該アルキル基または該アルコキシのアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７およびＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｈ、アルキルおよびハロゲンから選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の化合物であって、Ｒ４が、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４がＨである、化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６およびＲ７が結合されて、飽和複素環式環を形成する、化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６およびＲ７が結合されて、５員環または６員環の複素環式環を形成する、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５〜Ｒ８が、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５〜Ｒ７が、独立して、Ｈから選択される、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
７−ブロモ−４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−アリル−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−ｎ−プロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−エチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−アリル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−イソプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−エチル−４−（６−メチル−２−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−（２−クロロエチル）−４−（２−チアゾリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
から選択される、化合物。
【請求項２７】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
プリンレセプターのブロッキングが有益であり得る障害の処置もしくは予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２９】
プリンレセプターのブロッキングが有益であり得る障害を処置または予防する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、有効用量の請求項１〜２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の使用または方法であって、前記障害が、プリンレセプターの機能亢進により引き起こされる、使用または方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記プリンレセプターが、アデノシンレセプターである、使用または方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用または方法であって、前記アデノシンレセプターが、Ａ２Ａレセプターである、使用または方法。
【請求項３３】
被験体における運動障害の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項３４】
運動障害を処置または予防する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、有効用量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３３または３４に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、パーキンソン病である、使用または方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の使用または方法であって、薬物誘導性振せん麻痺、脳炎後の振せん麻痺、中毒によって誘導される振せん麻痺または外傷後パーキンソン病の処置のための、使用または方法。
【請求項３７】
請求項３３または３４に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多発性体系萎縮症、皮質基底部変性、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドパ応答性失調振せん麻痺、痙性、またはジスキネジーを生じる脳幹神経節の他の障害である、使用または方法。
【請求項３８】
請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の使用または方法であって、式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置において有用である１つ以上のさらなる薬物と組み合わせられ、該成分は、同じ処方物中にあるか、または同時もしくは連続して投与するための別々の処方物中にある、使用または方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用または方法であって、前記運動障害の処置において有用なさらなる薬物は、パーキンソン病の処置において有用な薬物である、使用または方法。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の使用または方法であって、前記１つ以上のさらなる薬物は、Ｌ−ドパまたはドパミンのアゴニストである、使用または方法。
【請求項４１】
請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記障害が、鬱病、認識障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性疼痛、ＡＤＨＤまたはナルコレプシーである、使用または方法。
【請求項４２】
請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記認識障害もしくは記憶障害が、アルツハイマー病である、使用または方法。
【請求項４３】
被験体における神経保護のための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載に化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４４】
神経を保護する方法であって、このような処置が必要な被験体に、有効量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載に化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する、方法。
【請求項４５】
請求項４３または４４に記載の使用または方法であって、前記医薬品または前記方法は、神経変性障害に罹患した被験体または神経変性障害の危険性がある被験体において神経を保護する、使用または方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の使用または方法であって、前記神経変性障害は
運動障害である、使用または方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の使用または方法であって、前記運動障害は、請求項３５、３６、または３７に記載の障害である、使用または方法。
【請求項４８】
請求項２８〜４７のいずれか１項に記載の使用または方法であって、前記被験体がヒトである、使用または方法。
【請求項４９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が、フェニル、ハロゲン置換フェニル、およびハロ置換低級アルキルによって置換されたフェニルからなる群より選択される化合物以外の、化合物。
【国際調査報告】
2004524293.tif 000145
2004524293.tif 000146
2004524293.tif 000147