(57)【要約】本発明は、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびこの塩の製造方法であって、式ＩＩ、式中、Ｒは、請求項１において定義した通りである、で表されるインドールエステルを、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸に、請求項１における段階（１）〜（４）により変換し、これを、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩と反応させて、生成物を得ることを特徴とする、前記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004519466.tif 000022
で表される（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化２】
2004519466.tif 000023
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
（２）（１）から生成した式ＩＩＩ
【化３】
2004519466.tif 000024
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＶ
【化４】
2004519466.tif 000025
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるオキシム誘導体を得、
（３）式ＩＶで表されるオキシムを、式Ｖ
【化５】
2004519466.tif 000026
式中、Ｒは、前に示した意味の１つを有する、
で表されるシアノインドールエステルに変換し、
（４）式Ｖで表されるエステルを鹸化して、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得、
（５）前記３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩と反応させて、式Ｉで表される化合物を得、
（６）式Ｉで表される得られた塩基を、その塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
段階（１）〜（３）を、ワンポット合成として実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（４）において、式Ｖで表されるエステルを、式Ｉで表される化合物に、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはその塩の１種を用いたアミノ分解により変換することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、請求項１に記載の式ＩＩ
【化６】
2004519466.tif 000027
で表されるインドールエステルをハロゲン化して、式ＶＩ
【化７】
2004519466.tif 000028
式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物を得、続いてシアノ化することにより製造することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒがエチルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンを、二塩酸塩として用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
塩基（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンを、その塩酸塩に変換することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶ
【化８】
2004519466.tif 000029
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるオキシム誘導体およびその塩。
【請求項９】
式Ｖ
【化９】
2004519466.tif 000030
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるシアノインドールエステルおよびその塩。
【請求項１０】
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸およびその塩。
【請求項１１】
式ＶＩ
【化１０】
2004519466.tif 000031
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１１】
2004519466.tif 000002
で表される（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびこの塩の製造方法並びに合成における中間体に関する。
【０００２】
化合物（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよび対応する生理学的に許容し得る塩は、驚異的なことに、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する選択的親和性を有する。特に、これらは、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストである。
【０００３】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、副作用を有しないかまたは最小の副作用を有する、臨床的に抗精神病性の活性を示し、相応して、副作用をほとんど有しない抗精神病薬として考えられる。さらに、これらを、セロトニン伝達(serotonergic transmission)における障害に帰因する神経学的障害、例えばうつ病、不安状態、パニック疾患(panic illnesses)、強迫性障害、苦痛、睡眠障害、不眠症、摂食障害、例えば神経性食欲不振、過食症、嗜癖行動、ある嗜癖を引き起こす物質、例えばＬＳＤおよびＭＤＭＡに対する依存症、心臓血管障害、例えば種々のアンギナ疾患、レーノー症候群、間欠性跛行、心臓または末梢血管痙攣、線維筋痛、不整脈および血栓疾患の治療において用いることができる。その理由は、この物質が、血小板凝集を阻害するからである。古典的または異型の神経弛緩薬と組み合わせて、神経弛緩薬により誘発された副作用を、抑制することができる。眼の圧力の減少により、また、この物質を、緑内障の療法において用いることができる。例えばエルゴバリン(ergovalin)での中毒により発生した毒性徴候を、この物質を用いて抑制することができる。
【０００４】
従って、この化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。これらを、さらに、さらなる医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびこの塩は、医薬として極めて高度に有望であるため、この製造は、極めて高い関心を集めている。
従って、本発明の目的は、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニストについての新規であり、合成の有効な変法を見出すことにあった。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１２】
2004519466.tif 000003
で表される（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化１３】
2004519466.tif 000004
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
【０００６】
（２）（１）から生成した式ＩＩＩ
【化１４】
2004519466.tif 000005
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＶ
【化１５】
2004519466.tif 000006
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるオキシム誘導体を得、
【０００７】
（３）式ＩＶで表されるオキシムを、式Ｖ
【化１６】
2004519466.tif 000007
式中、Ｒは、前に示した意味の１つを有する、
で表されるシアノインドールエステルに変換し、
【０００８】
（４）式Ｖで表されるエステルを鹸化して、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得、
（５）前記３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩と反応させて、式Ｉで表される化合物を得、
（６）式Ｉで表される得られた塩基を、その塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【０００９】
式ＩＩ〜ＶＩにおける置換基Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキル基である。
アルキル基は、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有し、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらにトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００１０】
アリールアルキルは、あるいはまた、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、好ましくは、フェニルまたはナフチルであり、ｏは、０、１または２であることができる。アリールアルキルは、特に、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチルメチル、特に好ましくはベンジルである。
Ｒは、好ましくは、メチルまたはエチルであり、特に好ましくはエチルである。
【００１１】
式ＩＩで表されるインドールエステルは、商業的に入手できるか、または既知の合成方法により製造することができる。製造を、例えば、商業的に入手できる３−メチル−２−ニトロ安息香酸から出発して、以下の反応：
（１）３−メチル−２−ニトロ安息香酸のエステル化、
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させて、３−（２−ジメチルアミノビニル）−２−ニトロ安息香酸エステルを得る反応、および
（３）式ＩＩで表されるインドールエステルを得るための、その後のパラジウム触媒環閉塞反応
により、実施することができる。
【００１２】
式ＩＩで表される好適なインドールエステルは、特に、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジルである。本発明の合成を、特に好ましくは、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルを用いて実施する。
【００１３】
好適なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドビス［２−（トリメチルシリル）エチル］アセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドエチレンアセタールである。
特に好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
【００１４】
パラジウム触媒環化反応は、Leimgruber-Batcho [Clark R.D. et al, Heterocycles, 1984, 22, 195-221, Batcho D. et al, Organic Synthesis, 1985, 63, 214-225]の方法と同様にして実施する。
選択される反応条件は、文献から知られている。しかし、ここでは一層詳細には説明しない、式ＩＩで表される化合物の製造のための、文献から知られている他の方法を用いることも、可能である（文献：Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）。
【００１５】
式ＩＩで表される化合物をホルミル化して、Ｒが前に示した意味の１つを有する、式ＩＩＩで表されるホルミルエステルを得ることは、Vilsmeyer-Haack [JutzC. et al., Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, 234頁以降、237頁以降]の方法と同様にして実施する。この反応は、好ましくは、非プロトン性極性溶媒中で、および０℃〜５０℃の反応温度において、および１００℃〜１３０℃に加熱しながら、実施する。特に好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＤＭＦと芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンとの混合物、または他のアミド、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）との混合物である。
【００１６】
ホルミル化は、特に好ましくは、ＤＭＦ中で、ＰＯＣｌ３の存在下で実施する。
式ＩＩＩで表される好適なホルミルインドールエステルは、特に、７−メトキシカルボニル−３−インドールカルボキサルデヒド、７−エトキシカルボニル−３−インドールカルボキサルデヒド、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールカルボキサルデヒドおよび７−ベンジルオキシカルボニル−３−インドールカルボキサルデヒドである。本発明の合成を、特に好ましくは、７−エトキシカルボニル−３−インドールカルボキサルデヒドを用いて実施する。
【００１７】
前に記載した、式ＩＩＩで表される化合物のオキシム化は、標準的な条件下で実施する（文献：KurtzP., Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie［有機化学の方法］、Vol. VIII, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）。
前記オキシム化は、特に好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはＮＭＰ中で、０℃〜５０℃の温度、特に室温で実施する。
【００１８】
前に記載した式Ｖで表されるシアノインドールエステルの製造は、酸での処理により実施する。好適な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸である。この反応を、特に好ましくは、高沸点非プロトン性溶媒、例えばＤＭＰもしくはＮＭＰ、または非プトロン性溶媒とのそれらの混合物中で、２０℃〜１００℃の温度、特に５０℃において実施する。
前記方法の特定の態様において、段階（１）〜（３）を、インサイチュ(in situ)で、即ちLiebscher J. et al, Z. Chem. 1983, 23, 214-215と同様にして、ワンポット(one-pot)方法で、中間体を単離せずに実施する。ワンポット方法により、段階的合成と比較して、良好な収量が得られる。
【００１９】
式Ｖで表される化合物を鹸化して、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得ることは、標準的な条件下で実施する（文献：Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）。
鹸化を、特に好ましくは、ＫＯＨを用いて、メタノール中で室温で実施する。
【００２０】
化学的鹸化の代替として、エステル開裂を、また、エステラーゼの補助の下で、酵素的に実施することができる。好適なエステラーゼは、例えば、バシルス(Bacillus)種エステラーゼ、バシルス・ステアロサーモフィルス(Bacillus stearothermophilus)エステラーゼ、カンディダ・リポリチカ(Candida lipolytica)エステラーゼ、ムコール・ミーヘイ(Mucor miehei)エステラーゼ、ウマ肝臓エステラーゼ、サッカロマイセス・セレビジアエ(Saccaromyces cerevisiae)エステラーゼ、ブタ肝臓エステラーゼ、サーモアネロビウム・ブロッキー(Thermoanaerobium brockii)エステラーゼおよびブタ肝臓エステラーゼイソ酵素１である。このエステラーゼを、また、固定された形態で用いることができる。市販の固定されたエステラーゼは、例えば、ユーパージット(Eupergit)（登録商標）Ｃ上またはオキシラン−アクリルビーズ上に固定されたブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）である。
酵素反応を、好ましくは、水性緩衝液系中で実施するが、他の溶媒、特にアルコール、例えばエタノールもまた、存在することができる。
【００２１】
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩の１種、特に１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン二塩酸塩との反応は、アミンのアシル化のために文献から知られている方法により実施する［Houben-Weyl, 上記引用文中、Volume 15/II, 1〜806頁(1974)］。しかし、前記化合物を、不活性溶媒の存在下で反応させることも可能である。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；ケトン、例えばアセトンおよびブタノン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン；ニトリル、例えばアセトニトリル、また所望により、これらの溶媒の互いの混合物または水との混合物である。
【００２２】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のピペラジン誘導体の添加が好ましい。用いる条件に依存して、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００２３】
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の代わりに、この酸の誘導体、好ましくは３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の予め活性化されたカルボン酸または対応するカルボン酸ハロゲン化物、対称の、もしくは混合された無水物または活性エステルを用いることも可能である。代表的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のための、このタイプの基は、文献中に記載されている（例えば、標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）。
活性化されたエステルは、有利には、インサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより生成する。
【００２４】
化合物１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンおよびこの塩は知られており、当業者に知られている慣用の方法により製造することができる。製造の記載は、例えば、DE 2855703中に開示されている。
【００２５】
式Ｉで表される得られた塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸またはスルファミン酸、さらに有機酸、詳細には脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。
【００２６】
好ましい態様において、塩形成は、アセトン／水の５：１〜４：１の比率の溶媒混合物中で、塩酸（３７％）を用いた沈殿により実施する。（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩が、生成する。
本発明の方法のさらなる態様において、式Ｖで表されるシアノインドールエステルは、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたは対応する塩での前の鹸化を伴わずに、化学的または生化学的アミノ分解により直接反応させることができる。
【００２７】
化学的アミノ分解は、例えば、Menger F. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5346-9の方法により実施することができる。
生化学的アミノ分解は、例えば、式Ｖで表される化合物の、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたは対応する塩の１種との、リパーゼまたは抗体の存在下での反応により実施することができる。生化学的アミノ分解は、例えば、Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189-2197の方法により実施することができる。
【００２８】
従って、本発明は、同様に、式Ｉ
【化１７】
2004519466.tif 000008
で表される（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化１８】
2004519466.tif 000009
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
【００２９】
（２）（１）から生成した式ＩＩＩ
【化１９】
2004519466.tif 000010
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＶ
【化２０】
2004519466.tif 000011
式中、Ｒは、前に定義した通りである、
で表されるオキシム誘導体を得、
【００３０】
（３）式ＩＶで表されるオキシムを、式Ｖ
【化２１】
2004519466.tif 000012
式中、Ｒは、前に示した意味の１つを有する、
で表されるシアノインドールエステルに変換し、
【００３１】
（４）式Ｖで表されるエステルを、式Ｉで表される化合物に、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩の１種を用いたアミノ分解により変換し、
（５）式Ｉで表される得られた塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３２】
本発明の方法のさらなる態様において、化合物３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、前に記載した式ＩＩ
【化２２】
2004519466.tif 000013
で表されるインドールエステルをハロゲン化して、式ＶＩ
【化２３】
2004519466.tif 000014
式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物を得、続いてシアノ化することにより製造することができる。
【００３３】
前に記載した、式ＩＩで表される化合物のハロゲン化は、標準的な条件下で（文献：Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）またはHeterocycles, 1986, 24, 2879-85, 同書、1989, 29, 1663-7; J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2943-5; J. Org. Chem. 1993, 58, 2058-60,もしくはJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009-15と同様にして実施する。
インドールの３位における臭素化またはヨウ素化は、同様に、Bocchi et al. Synthesis 1982, 1096-1097と同様にして実施することができる。
【００３４】
ハロゲン化に適する溶媒の例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；ケトン、例えばアセトンおよびブタノン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドン；ニトリル、例えばアセトニトリル、並びに所望により、これらの溶媒の互いの混合物である。
【００３５】
ハロゲン化により本発明に従って製造された化合物は、例えば、３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジル、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジルおよび３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジルである。３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルまたは３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルの使用が、本発明においては特に好適である。
【００３６】
式ＶＩで表される化合物のハロゲン基の、シアノ基による置換は、Cassar L. et al., Adv. Chem. Ser. 1974, 132, 252-73の方法と同様にして、ニッケル触媒を用いて、またはSakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 16, 2323-2326もしくはChatani N. et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 4714-16の方法と同様にして、パラジウム触媒を用いて実施する。
シアノ基は、特に好ましくは、パラジウム触媒を用いて導入する。
【００３７】
従って、本発明は、同様に、式Ｉ
【化２４】
2004519466.tif 000015
で表される（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化２５】
2004519466.tif 000016
式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをハロゲン化し、
【００３８】
（２）（１）から生成した式ＶＩ
【化２６】
2004519466.tif 000017
式中、ＲおよびＨａｌは、前に定義した通りである、
で表されるエステルのハロゲン基を、シアノ基に変換し、エステルを、同時に３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸に鹸化し、
【００３９】
（３）３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンまたはこの塩と反応させて、式Ｉで表される化合物を得、
（４）式Ｉで表される得られた塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００４０】
本発明のさらなる観点は、式ＩＶ
【化２７】
2004519466.tif 000018
式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の１つを有する。
【００４１】
式ＩＶで表される化合物は、２種の異性体形態である、式ＩＶａおよびＩＶｂで表される化合物で存在することができる。一般式ＩＶは、式ＩＶａおよびＩＶｂで表される個別の異性体およびこの混合物を包含する。
【化２８】
2004519466.tif 000019
式中、Ｒは、前に示した意味の１つを有する。
【００４２】
式ＩＶで表される好ましい化合物は、
３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、
３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、
３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジルであり、ここで、Ｚ形態およびＥ形態の両方並びにこれらの混合物が、含まれる。
式ＩＶで表される特に好ましい化合物は、
（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、
（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルおよびＥ／Ｚ混合物である。
式ＩＶで表される化合物の塩を、式Ｉで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
【００４３】
式ＩＶで表される化合物は、前に記載したように、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびこの塩の合成における価値ある中間体である。
【００４４】
本発明のさらなる観点は、式Ｖ
【化２９】
2004519466.tif 000020
式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の１つを有する。
【００４５】
式Ｖで表される好ましい化合物は、
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジル並びにこの塩である。
【００４６】
本発明の方法は、特に好ましくは、３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルを用いて実施する。
式Ｖで表される化合物の塩は、式Ｉで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
【００４７】
式Ｖで表される化合物は、前に記載したように、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびその塩の合成における価値ある中間体である。
本発明は、同様に、化合物３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸およびその塩に関する。
【００４８】
本発明のさらなる観点は、式ＶＩ
【化３０】
2004519466.tif 000021
式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の１つを有する。
【００４９】
式ＶＩで表される好ましい化合物は、
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジル、
３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル、
３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル、
３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジル並びにその塩である。
【００５０】
本発明の方法は、特に好ましくは、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルまたは３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルを用いて実施する。
式ＶＩで表される化合物の塩は、式Ｉで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
【００５１】
式ＶＩで表される化合物は、前に記載したように、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンおよびこの塩の合成における価値ある中間体である。
さらなる詳細を伴わなくても、当業者は、前述の記載を、最も広い範囲において用いることができることが推測される。従って、好ましい態様は、単に記載的開示であると見なされるべきであり、これは、絶対に、いずれの方法によっても限定的であると見なされるべきではない。
【００５２】
本明細書中のすべての温度データを、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、この混合物を、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０のｐＨに調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
【００５３】
例１：
１．１．３−ホルミルインドール−７−カルボン酸メチル
２．９ｍｌのオキシ塩化リンを、７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、窒素雰囲気中でゆっくりと加えた（ホルミル化溶液）。５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のインドール−７−カルボン酸メチルを、７ｍｌのＤＭＦに溶解し、ホルミル化溶液にゆっくりと加え、この間温度は、３０℃より高く上昇しなかった。次に、混合物を、１００℃に１時間にわたり加温した。冷却後、混合物を、水中に注入し、水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、沈殿した結晶を、吸引により濾別した。融点１５４℃。収量５．３ｇ（理論値の８９．９％）。
【００５４】
１．２．３−（ヒドロキシイミノメチル）インドール−７−カルボン酸メチル
５ｇの３−ホルミルインドール−７−カルボン酸メチル（０．０２４ｍｏｌ）を、０．０３ｍｏｌのヒドロキシルアンモニウム塩酸塩をジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加えた。反応混合物を、１２５℃において１時間加熱し、これに慣用の精製操作を施し、５．１ｇの３−（ヒドロキシイミノメチル）インドール−７−カルボン酸メチルを得た。
【００５５】
１．３．３−シアノインドール−７−カルボン酸メチル
５ｇの３−（ヒドロキシイミノメチル）インドール−７−カルボン酸メチルを、２０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、１ｍｌの塩化スルホニルを加え、混合物を、１時間還流させた。蒸発および酢酸エチルでの抽出により、４．５ｇのシアノインドール−７−カルボン酸メチルを得た。融点２１２℃。
【００５６】
１．４．３−シアノインドール−７−カルボン酸
４．５ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のシアノインドール−７−カルボン酸メチルを、１００ｍｌのメタノール中に懸濁させ、３０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（ｗ＝３２％）を３０ｍｌの水に溶解した溶液を、室温で加えた。一晩の攪拌により、事質的に透明な溶液が得られ、これを濾過し、蒸発させた。水を、透明な溶液が生成するまで残留物に加え、混合物を、濃塩酸を用いて、氷冷しながらｐＨ＝２に調整した。白色結晶を、吸引しながら濾別し、減圧下で２時間乾燥し、４ｇの３−シアノインドール−７−カルボン酸を得た（理論値の９７．７％）；融点３１７．５〜３１８．５℃。
【００５７】
１．５．７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
５ｇ（０．０２７ｍｏｌ）の３−シアノインドール−７−カルボン酸を、４０ｍｌの高温Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、溶液を、４０℃に冷却し、７．６ｇ（０．０２７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を、さらに１時間、室温でかきまぜた。１−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン二塩酸塩を４０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに懸濁させた懸濁液を、その後注入した。５分後、透明な溶液が形成し、直後に白色結晶が沈殿した。混合物を、室温で一晩かきまぜた。結晶を、吸引しながら濾別し、洗浄および乾燥し、５ｇの７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、１９２．０〜１９３．５℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する遊離塩基として得た。
【００５８】
化学名７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルおよび（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンは、同義である。
【００５９】
１．６．７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸塩
１．５に従って得られた２．１ｇの遊離塩基を、５０ｍｌのアセトン中で加熱し、水を、透明な溶液が形成するまで加えた。次に、０．６ｍｌの塩酸（ｗ＝３７％）および１．２ｍｌのアセトンの混合物を、かきまぜて注入した。混合物を、その後半分の容積に、回転蒸発器中で蒸発させた。沈殿した塩酸塩を、吸引しながら濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、１．６ｇの７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸塩（理論値の６９％）を得た。分解範囲３１４〜３１９℃。
【００６０】
例２：
２．１．３−シアノインドール−７−カルボン酸メチル
９，１ｇの塩化ホスホリルを、３０ｍｌのジメチルホルムアミドに、氷冷しながら、２０〜３０℃の反応温度において加えた。８ｇのメチルインドール−７−カルボン酸メチルをジメチルホルムアミドに溶解した溶液を滴下し、この間に温度は、４０℃に上昇した。１２５℃で１時間後、溶液を、高温が保たれている間に、６．３ｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムを４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に滴下し、混合物を、１２０℃においてさらに１５分間かきまぜた。混合物を、水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、中性酸化アルミニウムを通して濾過し、蒸発させ、２１２〜２１３．５℃の溶融範囲を有する４．５ｇの３−シアノインドール−７−カルボン酸メチルが得られた（理論値の４８．９％）。
さらなる反応を、例１．４．〜１．６．と同様にして実施した。
【００６１】
例３：
３．１．３−ブロモインドール−７−カルボン酸エチル
１２ｇのピリジン臭化水素酸塩過臭素化物(perbromide)を、５ｇのインドール−７−カルボン酸エチルを５０ｇのピリジンに溶解した溶液に加えた。反応混合物を、３０〜５０℃に加温し、変換が完了するまでかきまぜた（約３〜１０時間）。
慣用の精製操作により、３−ブロモインドール−７−カルボン酸エチルを得た
【００６２】
３．２．３−シアノインドール−７−カルボン酸
７ｇの３−ブロモインドール−７−カルボン酸エチルを、７０ｇのＮＭＰに溶解し、４ｇのＣｕＣＮを加えた。混合物を、かきまぜながら１００〜１４０℃に加熱した。３時間後、混合物に、慣用の精製操作を施し、３−シアノインドール−７−カルボン酸を得た。
３−シアノインドール−７−カルボン酸のさらなる反応を、例１．５．〜１．６．と同様にして実施した。
【国際公開パンフレット】
2004519466.tif 000032
2004519466.tif 000033
2004519466.tif 000034
2004519466.tif 000035
2004519466.tif 000036
2004519466.tif 000037
2004519466.tif 000038
2004519466.tif 000039
2004519466.tif 000040
2004519466.tif 000041
2004519466.tif 000042
2004519466.tif 000043
2004519466.tif 000044
2004519466.tif 000045
2004519466.tif 000046
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2004519466.tif 000048
2004519466.tif 000049
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2004519466.tif 000057
2004519466.tif 000058
2004519466.tif 000059
【国際調査報告】
2004519466.tif 000060
2004519466.tif 000061