(57)【要約】本発明は特に抗炎症ステロイドの製造において有用な既知の式（Ｉ）の中間体の合成のための新規酸化方法に関する。【化１】2004504403.tif 000029
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のステップ：
【化１】
2004504403.tif 000016
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ａ）：
【化２】
2004504403.tif 000017
の化合物の製造方法であって、次のステップ：
【化３】
2004504403.tif 000018
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、前記方法。
【請求項３】
次のステップ：
【化４】
2004504403.tif 000019
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、請求項２に記載の式（Ａ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
式（Ｂ）：
【化５】
2004504403.tif 000020
の化合物の製造方法であって、次のステップ：
【化６】
2004504403.tif 000021
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、前記方法。
【請求項５】
次のステップ：
【化７】
2004504403.tif 000022
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、請求項４に記載の式（Ｂ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
前記ステップ（ａ）を、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含んでなる溶媒の存在下にて行う、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ａ）を、溶媒としてメタノール、水又はテトラヒドロフランが存在する条件下において行う、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ａ）を、溶媒として水及びテトラヒドロフランが存在する条件下において行う、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を、酸化する前に例えば約１０℃よりも低い温度にまで冷却する、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸化ステップが化学酸化剤を使用することを含んでなる、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸化剤が過ヨウ素酸若しくはヨウ素酸又はそれらの塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤が過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤が過ヨウ素酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化ステップが空気及び／又は酸素を利用する酸化反応を含んでなる、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化反応に用いる溶媒がメタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ａ）を室温でインキュベートしながら行う、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物を、約１０℃以上の温度条件下において、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することによって結晶の形態で反応混合物から沈殿させるステップ（ｂ）を更に含んでなる、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記貧溶媒が水である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップ（ｂ）の温度が室温付近又はそれより高い、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
以下のステップ：
（ａ） 水／テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、水中の過ヨウ素酸を用いて、約２０〜３０℃の温度にて酸化するステップ；及びその後に行う、
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物を、約２２℃の温度にて水を添加することにより沈殿させるステップ、
を含んでなる方法により得られる、容易に濾過可能な粒状固体の形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化８】
2004504403.tif 000023
の化合物の、式（Ｉ）：
【化９】
2004504403.tif 000024
の化合物の製造における使用。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2004504403.tif 000025
の化合物の、式（Ａ）：
【化１１】
2004504403.tif 000026
の化合物の製造における使用。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2004504403.tif 000027
の化合物の、式（Ｂ）：
【化１３】
2004504403.tif 000028
の化合物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗炎症ステロイドの製造において有用な既知の中間体の新規合成方法に関する。本発明ではまた、作業性が向上した中間体の新しい物理形態が提供される。
【０００２】
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（式Ａ）は最初に米国特許第４，３３５，１２１号に抗炎症ステロイドとして記載された。この化合物は、プロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られており、以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の治療において非常に有効なステロイドとして広く知られるに至っている。
【０００３】
【化１４】
2004504403.tif 000002
加えて、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル（式Ｂ）はラクトン誘導体と共に加水分解可能なステロイドの一種として国際公開第９７／２４３６５号に記載された。この化合物は有用な抗炎症活性を有しながらも、全身性の活性を殆ど又は全く有さない。
【０００４】
【化１５】
2004504403.tif 000003
今日において、喘息及び他の炎症性疾患の治療における抗炎症性化合物及び抗アレルギー性化合物として式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物に非常に関心が寄せられている。
【０００５】
米国特許第４，３３５，１２１号及び国際公開第９７／２４３６５号には、プロピオン酸フルチカゾン及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルの製造方法が記載されており、これらの方法はそれぞれ共通の出発物質、すなわち６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（式Ｉ）を利用する。しかしながら、このヒドロキシ酸アンドロスタン誘導体化合物は、式（Ａ）及び（Ｂ）のステロイドを大量に製造するには極めて高価な出発物質である。
【０００６】
かくして、本発明の第一の形態として本発明者らは、次のステップ：
【化１６】
2004504403.tif 000004
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の新規製造方法を提供する。
【０００７】
好ましくは、前記ステップ（ａ）は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含んでなる溶媒の存在下にて行う。例えば、収率及び生産量を高めるためには、好ましい溶媒はメタノール、水又はテトラヒドロフランであり、より好ましくは水又はテトラヒドロフランであり、特に、溶媒としては水及びテトラヒドロフランである。また、ジオキサン及びジエチレングリコールジメチルエーテルは、随意に（そして好ましくは）水と共に使用し得る好ましい溶媒である。
【０００８】
前記溶媒は、出発物質の量（１重量部）に対して、好ましくは３〜１０容量部存在し、より好ましくは４〜６容量部存在し、特に５容量部存在する。
【０００９】
望ましい場合は、式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を、酸化する前に例えば約１０℃よりも低い温度にまで冷却してよい。
【００１０】
好ましくは、酸化剤が出発物質の量に対して１〜９モル等量で存在する。例えば、過ヨウ素酸の５０％（ｗ／ｗ）水溶液を使用する場合、該酸化剤は、出発物質の量（１重量部）に対して１．１〜１０重量部の量で存在し、より好ましくは１．１〜３重量部の量で存在し、特に１．３重量部で存在し得る。
【００１１】
好ましくは、酸化ステップは化学酸化剤を使用することを含んでなる。より好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸若しくはヨウ素酸又はそれらの塩である。最も好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムであり、特に過ヨウ素酸である。あるいは（又は更には）、該酸化ステップが、例えば空気及び／又は酸素を利用するものである任意の好適な酸化反応を含み得ることもまた理解されるであろう。該酸化反応が空気及び／又は酸素を利用する場合、該反応に用いる溶媒は好ましくはメタノールである。
【００１２】
好ましくは、ステップ（ａ）は反応体を室温で又は僅かに高い温度で、例えば約２５℃にて例えば２時間、インキュベートすることを含んでなる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することにより反応混合物から結晶化により単離してもよい。式（Ｉ）の化合物に対して好適な貧溶媒は水である。驚くべきことに本発明者らは、貧溶媒（例えば水）を添加することによって式（Ｉ）の化合物が沈殿する条件を制御することが非常に望ましいことを見出した。結晶化を冷水（例えば０〜５℃の温度の水／氷混合物）を用いて行った場合、よりよい貧溶媒の性質が期待できるかもしれないが、本発明者らは、生じる結晶生成物が非常に嵩高く、ソフトゲルに似ていて、濾過するのが非常に困難であることを見出した。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの低密度の生成物は結晶格子内に大量の溶媒和した溶媒を含んでいると考えている。対照的に、約１０℃以上（例えば室温付近）の条件を用いた場合には、非常に容易に濾過される砂のような硬さ（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の粒状生成物が生じる。これらの条件下では、結晶化は典型的には約１時間後に始まり、典型的には数時間以内に（例えば２時間で）完結する。理論に拘束されるものではないが、本発明者らはこの粒状生成物はその結晶格子内に溶媒和した溶媒を殆ど又は全く含んでいないと考えている。
【００１４】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化するステップ；及びその後に行う、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、約１０℃以上の温度条件下にて貧溶媒を添加することにより反応混合物から結晶の形態で沈殿させるステップ、
を含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
好ましくは貧溶媒は水である。好ましくはステップ（ｂ）の温度は室温（例えば約１８〜２２℃）又はそれ以上（例えば４０℃まで）である。
【００１６】
本発明の一形態として本発明者らはまた、以下のステップ：
（ａ） 水／テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、水中の過ヨウ素酸を用いて、約２０〜３０℃の温度にて酸化するステップ；及びその後に行う、
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物を、約２２℃の温度にて水を添加することにより沈殿させるステップ、
を含んでなる方法により得られる、容易に濾過可能な粒状固体の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
本発明の更なる形態として本発明者らは、次のステップ：
【化１７】
2004504403.tif 000005
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ａ）の化合物の新規製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ：
【化１８】
2004504403.tif 000006
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ａ）の化合物の製造方法である。
【００１９】
ステップ（ｂ）は、典型的には、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬を添加する（例えば硫化水素ガスを好適なカップリング試薬（例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））とともに好適な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下において使用する）ことを含む。
【００２０】
ステップ（ｃ）は、典型的には、好適な溶媒（例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジクロロメタン及びアセトン）の存在下にて、エチルエステルへのエステル化を行うのに好適な試薬（例えばプロピオニルクロライド）を添加することを含む。ステップ（ｄ）は、典型的には、アルキル化（例えばハロアルキル化合物を添加して直接に変換するか又はヨウ素化中間体化合物を介して変換するかの何れかによる）を行うために好適な試薬を添加することを含む。
【００２１】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、次のステップ：
【化１９】
2004504403.tif 000007
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ｂ）の化合物の新規製造方法を提供する。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、次のステップ：
【化２０】
2004504403.tif 000008
［式中、ステップ（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液を酸化することを含む］
を含んでなる、式（Ｂ）の化合物の製造方法である。
【００２３】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）についての典型的な条件は先に記載した通りである。ステップ（ｅ）は、典型的には、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリングを達成するのに適した試薬を含み、例えば該ステップは好適な塩基（例えば２，４，６−コリジン、ピリジン又は炭酸セシウム）と共に好適な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下において行う。次に式（Ｂ）の化合物を、好適な再結晶化工程（例えば好適な溶媒（例えばイソプロパノール、ジエチルケトン又はメチルイソブチルケトン）からの再結晶化）により任意に精製することもできる。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物は次の工程：
【化２１】
2004504403.tif 000009
［式中、ステップ（ｉ）は、典型的には、溶媒（例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及び酢酸エチル）の存在下において好適な試薬（例えばメタンスルホニルクロライド）を添加することを含む］
により製造し得る。
【００２５】
ステップ（ｅ）において、ＭｓＯ−基が別の脱離基によって置換された式（Ｖ）の化合物の類似体を使用してもよい。
【００２６】
この新規方法は代用できる他の出発物質（フルメタゾン（式（ＩＩ））を利用するものであることが理解されるであろう。驚くべきことに、プロピオン酸フルチカゾン及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルの製造方法にかかる出発物質を使用すれば、これらのステロイドの製造コストが実質的に低減することが示された。
【００２７】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式（ＩＩ）：
【化２２】
2004504403.tif 000010
の化合物の、式（Ｉ）：
【化２３】
2004504403.tif 000011
の化合物の製造における使用を提供する。
【００２８】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式（ＩＩ）：
【化２４】
2004504403.tif 000012
の化合物の、式（Ａ）：
【化２５】
2004504403.tif 000013
の化合物の製造における使用を提供する。
【００２９】
本発明の更なる形態として本発明者らはまた、式（ＩＩ）：
【化２６】
2004504403.tif 000014
の化合物の、式（Ｂ）：
【化２７】
2004504403.tif 000015
の化合物の製造における使用を提供する。
【００３０】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００３１】
中間体１：６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
乾燥ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の実施例１（１２．０ｇ）の溶液を攪拌し、室温にて窒素下においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９．９４ｇ）により処理した。４時間後、硫化水素を０．５時間該溶液に通した。反応混合物を、氷（約２５０ｇ）を含む２Ｍ塩酸（５００ｍｌ）中に注ぎ入れた。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題の化合物（１１．４７ｇ）を得た。融点２３０〜２３２℃、［α］Ｄ＋９４°（ｃ ０．９１）。
【００３２】
中間体２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の中間体１（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（６．１５ｍｌ）の溶液を氷−塩により冷却し、プロピオニルクロライド（４．７４ｍｌ）を滴下して処理した。反応混合物を約０℃にて０．７５時間さらに攪拌し、次に、２Ｍ炭酸ナトリウム、水、２Ｍ塩酸、水及び食塩水によって順に洗浄した。乾燥させた後、溶媒を除去して白色固体（６．３５ｇ）を得た。この白色固体をアセトン（１２０ｍｌ）及びジエチルアミン（１２．５ｍｌ）に再溶解した：室温にて１時間攪拌した後、容量を約７５ｍｌまで減らした。該溶液を氷（約３００ｇ）を含む２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体（５．１７ｇ）を得た。融点１５２〜１５５℃。一部（４００ｍｇ）を酢酸エチルから再結晶化させて、分析的に純粋な表題の化合物を無色の結晶（２９０ｍｇ）として得た。融点１６１〜１６４℃、［α］Ｄ−２７°（ｃ ０．９５）。
【００３３】
中間体３：メタンスルホン酸２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル
酢酸エチル（２容量部）中のトリエチルアミン（１．５容量部、１．１等量）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０１２重量部、０．０１等量）を、酢酸エチル（１２容量部）中の（Ｒ）−（＋）−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１重量部、１等量）の攪拌した溶液に窒素下で２０℃±３℃にて添加した。該溶液を１０℃よりも低い温度に冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．７９容量部、１．０５等量）を反応混合物に、少なくとも１５分間かけて反応温度を３５℃よりも低く保つのに十分な速度で慎重に添加した。添加完了後、反応混合物を２０℃±３℃に冷却し、７時間まで２０℃±３℃で窒素下にて、反応の完結をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン；１：１；発色液：３ｇ ＫＭｎＯ４、２０ｇ Ｋ２ＣＯ３、０．５ｇ ＮａＯＨ、及び３００ｍｌ 水）又はＧＣによりモニターしながら攪拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ （３容量部）で処理し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。層を分離し、有機層を更に１Ｍ ＨＣｌ （３容量部）により洗浄した。層を分離し、有機層を、ロータリーエバポレーターを用いておよそ４容量部になるまで減圧下で蒸留した。有機層を４０〜５０℃まで加温し、シクロヘキサン（１２容量部）により処理した。混合物を１５℃よりも低い温度まで冷却し、１０〜１５℃の温度にて少なくとも１５分間熟成させた。混合物を濾過し、回収された固体をシクロヘキサン（２Ｘ３容量部）により洗浄し、減圧下で３０〜３５℃にて乾燥させて、表題の化合物を白色固体として得た。予想収率：１５０％ｗ／ｗ、理論値の８５％。
【００３４】
実施例１：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１９９ｍｌ）中のフルメタゾン（４０ｇ）の懸濁液を実験室グレードの水（１３．２ｍｌ）により処理し、透明な溶液となるまで（約２分間）２０℃にて攪拌した。溶液を１０℃よりも低い温度まで冷却し、過ヨウ素酸の水溶液（純度９９％、水（６８ｍｌ）中に３３．３２ｇ（１．５モル等量））を６分間かけて滴下により添加した。透明な溶液を室温（約２０℃）まで温度上昇させ、室温にて２時間５分間攪拌した。９０分の時点でのＨＰＬＣ分析は、反応混合物中９７．４面積％で表題の化合物が存在することを示した。水（１０００ｍｌ）を１５分間かけて滴下により添加して、生成物の結晶化／沈殿を引き起こした。添加完了後、混合物を外から冷却し、約１０℃にて１００分間熟成させ、生成物を濾過により分離した。濾床を水（３Ｘ１４０ｍｌ）により洗浄し、７０℃にて２６時間４０分間（簡易減圧ポンプにより）乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た（３７．９８ｇ、理論値の９８．３％）。
【００３５】
実施例１Ａ：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
ジオキサン（２２ｍｌ）及び実験室グレードの水（３ｍｌ）中のフルメタゾン（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、過ヨウ素酸（純度５０％ｗ／ｗ、６．６５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ（１．２モル等量））の水溶液により４５分間かけて温度を２５〜３０℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて２時間攪拌した。約２時間の時点でのＨＰＬＣ分析は、反応混合物中９８．１面積％で表題の化合物が存在することを示した。水（７０ｍｌ）を４５分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を２０℃にて１時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水（２ｘ１５ｍｌ）により洗浄し、６０℃にて１８時間（簡易減圧ポンプにより）乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た（４．６５ｇ、理論値の９６．３％）。
【００３６】
実施例１Ｂ：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
ジエチレングリコールジメチルエーテル（２２ｍｌ）及び実験室グレードの水（４．４ｍｌ）中のフルメタゾン（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、過ヨウ素酸（純度５０％ｗ／ｗ、６．６５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ（１．２モル等量））の水溶液により４５分間かけて温度を２５〜３０℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて５時間攪拌した。５時間付近の時点でのＨＰＬＣ分析は、反応混合物中９５．８面積％で表題の化合物が存在することを示した。水（７０ｍｌ）を４５分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を２０℃にて１時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水（２ｘ１５ｍｌ）により洗浄し、６０℃にて７２時間（簡易減圧ポンプにより）乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た（４．６６ｇ、理論値の９６．５％）。
【００３７】
実施例１Ｃ：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）及び実験室グレードの水（４．４ｍｌ）中のフルメタゾン（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩酸（１２Ｍ、１．４６ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ （１．４３等量））及び水（８．５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（純度９９％、３．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ（１．２モル等量））の水溶液により３０分間かけて温度を２５〜３０℃の範囲に保ちながら処理した。懸濁液を室温にて２時間攪拌した。約２時間の時点でのＨＰＬＣ分析は、反応混合物中９８．４面積％で表題の化合物が存在することを示した。水（６５ｍｌ）を２０分間かけて滴下により添加した。添加完了後、混合物を１０℃に冷却し、２０℃にて２時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。濾床を水（２ｘ１５ｍｌ）により洗浄し、６０℃にて１８時間（簡易減圧ポンプにより）乾燥させて、白色粒状固体として表題の化合物を得た（４．６５ｇ、理論値の９６．３％）。
【００３８】
実施例１Ｄ：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４．４容量部）及び水（０．９容量部）中のフルメタゾン（１重量部）の懸濁液を、２２＋／−３℃にて透明な溶液になるまで攪拌した。過ヨウ素酸（５０％ｗ／ｗ、１．３３重量部、１．２等量）の水溶液を、約４５分間かけて反応温度を２５＋／−５℃に保つのに十分な速度で添加した。更なる水（０．１容量部）をライン洗浄液として添加し、混合物を２２＋／−３℃にて２時間攪拌した（注記：この攪拌時間において約１時間後にヒドロキシ酸生成物が結晶化を開始した）。懸濁液に水（１４容量部）を、少なくとも３０分間かけて反応温度を２２＋／−３℃の範囲に保ちながら添加した。混合物を約１０℃に冷却して、この温度にて少なくとも１時間攪拌した。固体を濾過により分離し、濾床を水（２ｘ３容量部）により２２＋／−５℃にて洗浄した。生成物を減圧下で６０＋／−５℃にて乾燥させて、ヒドロキシ酸を白色粒状固体として得た（予想収率 理論値の９７％）。
【００３９】
実施例２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２の化合物は、英国特許番号第２２８８８７７Ｂ号に記載の方法に従って中間体２から製造し得る。
【００４０】
実施例３：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
中間体２（１重量部）、中間体３及びＤＭＦ（３．５容量部）の混合物を２，４，６−コリジン（０．２６８重量部、１．０４等量）で処理した。得られた溶液を、ＨＰＬＣにより完結したと判断するに至るまで約４時間３９〜４３℃に加温した。２Ｍ塩酸（０．２容量部）を添加し、残留した酢酸エチルを減圧蒸留により除いた。溶液を６０℃に加温し、５〜３０分間かけて６０〜６５℃にて水（約２容量部）を添加して、細かい懸濁液となった時点でシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）した。懸濁液を５５〜６５℃にて少なくとも５分間熟成させ、水（約８容量部；加えた水の総量１０容量部）を４９〜６０℃にて徐々に添加した。懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも３０分間（典型的には終夜）熟成させた。表題の化合物を濾過により分離し、水で洗浄し（３ｘ２容量部）、吸引により乾燥させた。
【００４１】
次に表題の化合物をイソプロパノール再結晶化を利用して精製した。該結晶化は、イソプロパノール（１３．４容量部）中の表題の化合物の懸濁液を還流するまで加熱し、少なくとも５分間還流し続けることを含む。（この段階で反応混合物を熱濾過してもよい）。溶液を加温して６０℃よりも高い温度を維持し、濾過済み精製水（５．６容量部）を少なくとも１０分間かけて滴下により添加した。懸濁液を０〜１０℃に冷却し、続いて１０℃よりも低い温度にて少なくとも３０分間熟成させた。固体を吸引濾過により回収し、濾過済み精製水（２ｘ３．４容量部）により洗浄し、濾床を用いて少なくとも１５分間減圧下で乾燥させた。生成物を減圧下で７０℃までの温度にて終夜乾燥させた。予想収率：９９％ｗ／ｗ、中間体２からは理論値の８４％（補正なし）。
【００４２】
本発明の利点は以下の比較例を参照することによって示されるであろう：
比較例
比較例では、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９４）， ３７， ３７１７， 例２ｂ， （半分のスケール）に記載の手順と類似の手順により製造した。当該文献には、デス−１６αメチルデキサメタゾンの低温での分離を介した対応するヒドロキシ酸への変換が記載されている。
【００４３】
テトラヒドロフラン（２７．５ｍｌ）及び実験室グレードの水（３ｍｌ）中のフルメタゾン（５．４２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、実験室グレードの水（４５ｍｌ）中の過ヨウ素酸（純度９９％、４．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ （１．５モル等量））の溶液により１５分間かけて２０〜３０℃の範囲に温度を維持しながら処理した。懸濁液を室温にて２時間攪拌し、実質的に透明な溶液を得た。２時間後付近の時点におけるＨＰＬＣ分析は、反応混合物中に９８．９面積％で表題の化合物が存在することを示した。続いて反応混合物を、攪拌した、水（７５ｍｌ）と砕いた氷（１２５ｇ）との混合物に５分間かけて添加した。続いて懸濁液を０〜２℃にて１０分間攪拌し、固体を濾過により分離して非常に嵩高いゲル（約１００ｍｌ）を得た。
【００４４】
この比較例の結果、多量の溶媒を伴った嵩高い生成物が得られた。そしてこの溶媒を、低温濾過のような従来からある溶媒を除去する技術によって除去することは不可能であった。対照的に、実施例１Ａ、１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄでは、表題の化合物が、容易に濾過可能な形態の粒状固体として比較的小さい体積（約４ｍｌ）で得られた。より大きなスケールで行った実施例１において、同様に小さい体積の固体が得られた（約３２ｍｌ）。
【００４５】
発明の詳細な説明及び特許請求の範囲を通じて、別途断らない限り、「含む」という言葉及びそれが変化したものは、述べている整数又はステップ又は整数の群が包含されることを意味するのであって、他の整数又はステップ又は整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【００４６】
これまでに述べた特許及び特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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