(57)【要約】四環系 化合物の新規なクラスを、敗血症性ショック等の炎症性疾患の処置のための、sPLA2介在脂肪酸遊離を阻害するためのそのような化合物の使用とともに開示する。
2004523504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004523504.tif 000126
［式中、
Ｅ1およびＥ2は独立に、場合により適当な数の水素原子または非妨害性基が結合したC, N,またはSであるか、またはＥ2が酸素であり、Ｒ11が不在であり；
nは1, 2または3であり、
yは、ｎの値および環の不飽和に基づいて適当な数の水素原子であり;
Ｒ1は以下の(a), (b),または(c)から選択され：
（ａ）は、Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（i）炭素および水素のみ、（ii）イオウのみ、（ii）酸素のみ、（iv）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（vi）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ2は、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ5は−（Ｌ5）−Ｚであり、ここで−（Ｌ5）−は、
【化２】
2004523504.tif 000127
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化３】
2004523504.tif 000128
【化４】
2004523504.tif 000129
（式中、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲaおよびＲa'は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）で示されるアミド, チオアミド, オキシム アミド, オキシム チオアミド, グリオキシルアミド, ヒドラジド, ウレイドまたはアセトアミド基であり；
Ｒ6は、水素、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6bまたは−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌa）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌh）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化５】
2004523504.tif 000130
で示され、ここで、Ｒ6aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ6bは水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（（Ｃ7−Ｃ14））アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ6は、−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化６】
2004523504.tif 000131
で示され、ここでＲ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ、ＮＲ6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ7は、水素または非妨害性置換基、-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基、または(Lc)-アシルアミノ酸性基)で示される基、-(La)-(酸性基)（ここで、-(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選ばれ；
Ｒ8およびＲ9は、環の大きさに基づいて可能な場合、独立に非妨害性基であり;
Ｒ11およびＲ12は、上記に記載したものであり、窒素における原子価が過剰になる場合、対応のＥ1またはＥ2が独立に窒素原子である場合は不在である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｅ1およびＥ2が独立に炭素であり、およびＲ2, Ｒ3,およびＲ4が独立に水素, (C1-C4)アルキル, (C2-C4)アルケニル, -Ｏ−(C1-C3アルキル ), -S-(C1-C3アルキル ), (C3-C4)シクロアルキル, -ＣＦ3, ハロ, -ＮＯ2, -CN,または-ＳＯ2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄ環が環の大きさに応じて、１，２または３の二重結合を有する、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｅ1およびＥ2が共に炭素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ6に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌh）−、または酸リンカー−（Ｌa）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が式：
【化７】
2004523504.tif 000132
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ60は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Ｌh)−、または酸リンカー−（Ｌa）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が、
【化８】
2004523504.tif 000133
【化９】
2004523504.tif 000134
【化１０】
2004523504.tif 000135
［式中、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62およびＲ63は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキルから選ばれる］
から独立して選ばれる２価の基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌh）−、または酸リンカー−（Ｌa）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が式：
【化１１】
2004523504.tif 000136
【化１２】
2004523504.tif 000137
【化１３】
2004523504.tif 000138
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ60は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であって、ここで（酸性基）が、
−ＣＯＯＨ
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ3Ｈ、
【化１４】
2004523504.tif 000139
【化１５】
2004523504.tif 000140
【化１６】
2004523504.tif 000141
［式中、Ｒ80は金属またはＣ1−Ｃ8アルキルであり、Ｒ81は有機置換基または−ＣＦ3である］
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5に関して、Ｚが式：
【化１７】
2004523504.tif 000142
で示される基であり、連結基−(Ｌ5)−が結合であり、およびＲaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5に関して、Ｚが式：
【化１８】
2004523504.tif 000143
で示される基であり、連結基−(Ｌ5)−が結合であり、およびＲaが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5に関して、Ｚが式：
【化１９】
2004523504.tif 000144
で示される基であり、連結基−(Ｌ5)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5に関して、Ｚが式：
【化２０】
2004523504.tif 000145
で示される基であり、連結基−(Ｌ5)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9に関して、非妨害性置換基が独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ7−Ｃ12）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ12）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルチオカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ8）ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ8）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル（ここで、ｎは１〜８であり、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニルまたは（Ｃ7−Ｃ12）アリールである）から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5に関して、２価の連結基−(Ｌ5)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が−（Ｌc）−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であり、(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)が
【化２１】
2004523504.tif 000146
であり、Ｒ6aが独立して、水素、−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ6bが独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が−（Ｌc）−(アシルアミノ酸基)で示される基であり、(アシルアミノ酸基)が
【化２２】
2004523504.tif 000147
であり、Ｒ6cがＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれ； ＮＲ6dが、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が−（Ｌa）−（酸性基）であり、（酸性基）が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ’）：
【化２３】
2004523504.tif 000148
［式中、ｎは1または２である］
示される四環系化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ’）：
【化２４】
2004523504.tif 000149
示される四環系化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
炎症性疾患に苦しむヒトの治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、以下から選ばれる、治療有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法：
(10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾ−ル-5−イルオキシ)酢酸 メチル エステル, (10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾ−ル-5−イルオキシ)酢酸,
(10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾ−ル-5−イルオキシ)酢酸 メチル エステル,
10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾ−ル-5−イルオキシ)酢酸,
(11-ベンジル-7-カルバモイル-2,3,4,11-テトラヒドロ−1H-ベンゾ[a]カルバゾ−ル-6−イルオキシ)酢酸 メチル エステル, および
(11-ベンジル-7-カルバモイル-2,3,4,11-テトラヒドロ−1H-ベンゾ[a]カルバゾ−ル-6−イルオキシ)酢酸。
【請求項２１】
式(Ｃ１)、(Ｃ２)、(Ｃ３)、(Ｃ４)、または(Ｃ５)で示される四環系化合物：
【化２５】
2004523504.tif 000150
【化２６】
2004523504.tif 000151
【請求項２２】
請求項１に記載の四環系化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項２３】
ｓＰＬＡ2を治療有効量の請求項１に記載の四環系化合物と接触させることを含むｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
【請求項２４】
炎症性疾患の病理学的作用を軽減するための、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の四環系化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
炎症性疾患の治療および／または改善に有用な請求項１に記載の化合物または治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２６】
ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な請求項１に記載の化合物または治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２７】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の請求項１に記載のｓＰＬＡ2インヒビター化合物またはその混合物を含む医薬組成物の使用。
【請求項２８】
治療有効量の一般式（Ｉ）：
【化２７】
2004523504.tif 000152
［式中、
Ｅ1およびＥ2は独立に、場合により適当な数の水素原子または非妨害性基が結合したC, N,またはSであるか、またはＥ2が酸素であり、Ｒ11が不在であり；
nは1, 2または3であり、
yは、ｎの値および環の不飽和に基づいて適当な数の水素原子であり;
Ｒ1は以下の(a), (b),または(c)から選択され：
（ａ）は、Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（i）炭素および水素のみ、（ii）イオウのみ、（ii）酸素のみ、（iv）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（vi）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ2は、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ5は−（Ｌ5）−Ｚであり、ここで−（Ｌ5）−は、
【化２８】
2004523504.tif 000153
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化２９】
2004523504.tif 000154
（式中、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲaおよびＲa'は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）で示されるアミド, チオアミド, オキシム アミド, オキシム チオアミド, グリオキシルアミド, ヒドラジド, ウレイドまたはアセトアミド基であり；
Ｒ6は、水素、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6bまたは−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌa）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌh）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化３０】
2004523504.tif 000155
で示され、ここで、Ｒ6aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ6bは水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（（Ｃ7−Ｃ14））アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ6は、−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化３１】
2004523504.tif 000156
で示され、ここでＲ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ、ＮＲ6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ7は、水素または非妨害性置換基、-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基、または(Lc)-アシルアミノ酸性基)で示される基、-(La)-(酸性基)（ここで、-(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選ばれ；
Ｒ8およびＲ9は、環の大きさに基づいて可能な場合、独立に非妨害性基であり;
Ｒ11およびＲ12は、上記に記載したものであり、窒素における原子価が過剰になる場合、対応のＥ1またはＥ2が独立に窒素原子である場合は不在である]
で示される四環系化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。
【請求項２９】
治療有効量の式(Ｃ１)、(Ｃ２)、(Ｃ３)、(Ｃ４)、または(Ｃ５)：
【化３２】
2004523504.tif 000157
【化３３】
2004523504.tif 000158
で示される四環系化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規な四環系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ2（以下、「ｓＰＬＡ2」と称する）の構造および物理的な性質が、以下の２つの刊行物、即ち“Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid” by Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989; and “Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2” by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989（その開示は本明細書の一部を構成する）に詳細に記載されている。
【０００３】
ｓＰＬＡ2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。従って、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸（たとえば、アラキドン酸）の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症または慢性関節リウマチなどのｓＰＬＡ2の過剰産生によって誘発されたりおよび／または維持される病気の一般的な治療において価値があろう。
【０００４】
ｓＰＬＡ2誘発性疾患の治療のための新規な化合物を開発することが望まれている。
【０００５】
本発明は、炎症性疾患の治療または予防に有用な、一般式（Ｉ）：
【化１】
2004523504.tif 000003
［式中、
Ｅ1およびＥ2は独立に、場合により適当な数の水素原子または非妨害性基が結合したC, N,またはSであるか、またはＥ2が酸素であり、Ｒ11が不在であり；
nは1, 2または3であり、
yは、ｎの値および環の不飽和に基づいて適当な数の水素原子であり;
Ｒ1は以下の(a), (b),または(c)から選択され：
（ａ）は、Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（i）炭素および水素のみ、（ii）イオウのみ、（ii）酸素のみ、（iv）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（vi）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ2は、Ｒ3およびＲ4は独立に水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ5は−（Ｌ5）−Ｚであり、ここで−（Ｌ5）−は、
【化２】
2004523504.tif 000004
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化３】
2004523504.tif 000005
（式中、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲaおよびＲa'は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）で示されるアミド, チオアミド, オキシム アミド, オキシム チオアミド, グリオキシルアミド, ヒドラジド, ウレイドまたはアセトアミド基であり；
Ｒ6は、水素、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6bまたは−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌa）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌh）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化４】
2004523504.tif 000006
で示され、ここで、Ｒ6aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ6bは水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（（Ｃ7−Ｃ14））アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ6は、−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化５】
2004523504.tif 000007
で示され、ここでＲ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ、ＮＲ6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ7は、水素または非妨害性置換基、-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基、または(Lc)-アシルアミノ酸性基)で示される基、-(La)-(酸性基)（ここで、-(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選ばれ；
Ｒ8およびＲ9は、環の大きさに基づいて可能な場合、独立に非妨害性基であり;
Ｒ11およびＲ12は、上記に記載したものであり、窒素における原子価が過剰になる場合、対応のＥ1またはＥ2が独立に窒素原子である場合は不在である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。Ｅ2が酸素であるときＲ11は不在である。
【０００６】
本発明は、哺乳動物ｓＰＬＡ2のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する式（Ｉ）で示される新規な四環系化合物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、炎症性疾患の治療および／または予防に有用な式（Ｉ）で示される新規な四環系化合物の使用に関する。
【０００８】
本発明はさらに、哺乳類のｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための式（Ｉ）で示される新規な四環系化合物の使用に関する。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の四環系化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、敗血症の治療または予防のための式１で示される化合物および担体または希釈剤を含む製剤の使用に関する。
【００１１】
本発明は、炎症性疾患の治療用医薬の製造のための治療有効量の式（Ｉ）で示されるｓＰＬＡ2インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１２】
Ｉ．定義：
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜四肢動物が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症、関節細胞性動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、反復的使用過多損傷（タイピング（typing））、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患（チャーコおよび関節（charco and joint））、関節血症（hemarthrosis（hemarthrosic））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式（Ｉ）で示される化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸遊離を阻害するに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【００１３】
本明細書に用いられる用語「四環系」または「四環系核」は、式（Ｘ）：
【化６】
2004523504.tif 000008
［式中、
nは1, 2または3であり、
yは、環Ｄの不飽和に応じて適当な水素原子であり、
Ｅ1およびＥ2は独立に、適当な数の水素原子または他の非妨害性置換基を有するC , NまたはS、またはＥ2は酸素であり；
および文字A, B, CおよびDは、環を識別するものであり；
ここで環Dは、環の大きさおよび共役または電子効果に基づいて化学的に可能な０、１複数の不飽和を有する］
で示される構造を有する核（番号付けされた位置を有する）を意味する。
【００１４】
それ自体または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。
【００１５】
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の１価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチルおよび種々のブテニル異性体などの基に代表される。
【００１６】
用語、「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
【００１７】
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１８】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、５〜１４環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル（pyrrolodinyl）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル（norharmanyl）、アザベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１.２−A）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル（phthalazinyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル（oxacanyl）、１,３−ジオキソラニル（dioxolanyl）、１,３−ジオキサニル（dioxanyl）、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル（pentamethylenesulfadyl）、１,３−ジチアニル、１,４−ジチアニル、１,４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１９】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、（水素以外の）環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル（norbornanyl）、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル（stilbenyl）、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル（acenaphthylenyl）およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル（dibenzylyl）および以下の式（ａ）：
【化７】
2004523504.tif 000009
により表される関連のジベンジルイル同族体である。
【００２０】
用語、「非妨害性置換基」とは、四環系核の１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基（式Ｉに関して後述するように）、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ7−Ｃ12）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ12）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルチオカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ8）ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ8）ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）n−CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８、Ｒは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表す。
【００２１】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ7−Ｃ14）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。
【００２２】
用語「置換基」は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【００２３】
本明細書において用いられる「基（group）」、「ラジカル（radical）」または「フラグメント（fragment）」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表することを意図する。たとえば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。四環系核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。即ち、以下の基
【化８】
2004523504.tif 000010
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示す。
【００２４】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基」は次式で示される:
【化９】
2004523504.tif 000011
［式中、Ｒ6aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ；およびＲ6bは、水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ7−Ｃ14）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換された基である］
で示される。
【００２５】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−（Ｌh）−で表される二価の連結基を意味し、これは四環系核の６または７位を
【化１０】
2004523504.tif 000012
で表される関係で連結する機能を有する。
【００２６】
語句、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、四環系核の６または７位をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−（Ｌh）−における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌh）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌh）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的なＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式：
【化１１】
2004523504.tif 000013
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００２７】
用語「（酸性基）」とは、適切な連結基（以下、「酸リンカー」と称する）を介して６または７位で四環系核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合しうる有機基を意味する。（酸性基）の例は、以下の式：
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ3Ｈ、
【化１２】
2004523504.tif 000014
【化１３】
2004523504.tif 000015
［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ80は金属または（Ｃ1−Ｃ8）であり、Ｒ81は有機置換基または−ＣＦ3である］
である。
【００２８】
語句、「酸リンカー」とは、−（Ｌa）−で表される二価の連結基を意味し、これは四環系核の６または７位を酸性基に一般的な関係：
【化１４】
2004523504.tif 000016
で表される関係で結合する機能を有する。
【００２９】
語句、「酸リンカー長」とは、四環系核の６または７位を酸性基とつなぐ、連結基−（Ｌa）−の最も短い鎖における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌa）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌa）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な酸リンカー基は、式：
【化１５】
2004523504.tif 000017
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リンカー長を有する］
により表される。
【００３０】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される:
【化１６】
2004523504.tif 000018
［式中、Ｒ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ；およびＮＲ6dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である］。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体から選ばれる。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、ｌ−プロリン、ｄ−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【００３１】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ基の部分を意味する。アミノ末端から水素をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される：
【化１７】
2004523504.tif 000019
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−（Ｌc）−で示される２価のリンカー基を意味し、アシルアミノ酸基を四環系核の６または７位に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある：
【化１８】
2004523504.tif 000020
【００３２】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、四環系核の６または７位とアシルアミノ酸基とを連結するリンカー基−（Ｌc）−の最も短い鎖の（水素を除く）原子の数を意味する。−（Ｌc）−における炭素環の存在は、その炭素環の計算された直径に近い原子の数として数える。即ち、−（Ｌc）−の長さを計算する際、酸リンカーにおけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は２原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる：
【化１９】
2004523504.tif 000021
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ酸リンカー長５、７および２を有する］。
【００３３】
用語、「アミン」には、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。
【００３４】
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
【００３５】
用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−を意味する。
【００３６】
用語、「１〜１０個の水素ではない原子を含有する基」は、四環系核の２位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい［たとえば、（ｉ）４個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基（たとえば、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＯ3；ならびに（ｉｉ）４個未満の水素以外の基を含有する水素原子を有する基（たとえば、−ＣＨ3、−C2H5および−ＣＨ＝ＣＨ2）］。
【００３７】
用語、「オキシムアミド」は、基、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００３８】
用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2を意味する。
【００３９】
用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：
【化２０】
2004523504.tif 000022
により表される基を意味する。
【００４０】
ＩＩ．本発明の四環系化合物：
本発明は、ｓＰＬＡ2インヒビターとして有用な、炎症性疾患にともなう炎症の治療および／または予防のための新規なクラスの四環系化合物を提供する。本発明のクラスの四環系化合物のサブクラスとしては、四環系オキシ酸誘導体、四環系−５−オキシムアミドオキシ酸誘導体、四環系−５−アセトアミドオキシ酸誘導体、四環系−５−グリオキシルアミド−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、四環系−５−オキシムアミド−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、四環系−５−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、四環系−５−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、四環系−５−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、四環系−５−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化２１】
2004523504.tif 000023
［式中、
Ｅ1およびＥ2は独立に、場合により適当な数の水素原子または非妨害性基が結合したC, N,またはSであるか、またはＥ2が酸素であり、Ｒ11が不在であり；
nは1, 2または3であり、
yは、ｎの値および環の不飽和に基づいて適当な数の水素原子であり;
Ｒ1は以下の(a), (b),または(c)から選択され：
（ａ）は、Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（i）炭素および水素のみ、（ii）イオウのみ、（ii）酸素のみ、（iv）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（vi）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ2は、Ｒ3およびＲ4は独立に水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ5は−（Ｌ5）−Ｚであり、ここで−（Ｌ5）−は、
【化２２】
2004523504.tif 000024
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化２３】
2004523504.tif 000025
（式中、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲaおよびＲa'は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）で示されるアミド, チオアミド, オキシム アミド, オキシム チオアミド, グリオキシルアミド, ヒドラジド, ウレイドまたはアセトアミド基であり；
Ｒ6は、水素、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6bまたは−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌa）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌh）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化２４】
2004523504.tif 000026
で示され、ここで、Ｒ6aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ6bは水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（（Ｃ7−Ｃ14））アラルキル、（Ｃ7−Ｃ14）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ6は、−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化２５】
2004523504.tif 000027
で示され、ここでＲ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ、ＮＲ6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ7は、水素または非妨害性置換基、-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基、または(Lc)-アシルアミノ酸性基)で示される基、-(La)-(酸性基)（ここで、-(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選ばれ；
Ｒ8およびＲ9は、環の大きさに基づいて可能な場合、独立に非妨害性基であり;
Ｒ11およびＲ12は、上記に記載したものであり、窒素における原子価が過剰になる場合、対応のＥ1またはＥ2が独立に窒素原子である場合は不在である]
で示され、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
E2が酸素である場合、R11もまた不在である。
【００４２】
構造式（Ｘ）に示される１〜１２位について、および本発明の化合物において、原子価が不完全である場合、環、即ちＤ環、の位置における特定の炭素、窒素または硫黄についての原子価を完全にする水素に対する更なる結合が本発明によって考えられることは理解される。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループ：
式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、Ｅ1およびＥ2が独立に炭素である化合物である。
式Ｉの化合物の別の好ましいサブグループは、Ｅ1およびＥ2が独立に窒素である化合物である。
式Ｉの化合物のさらに別の好ましいサブグループは、Ｅ1およびＥ2が独立に硫黄である化合物である。
式Ｉの化合物のさらに別の好ましいサブグループは、Ｄ環が５または６員環である化合物である。
式Ｉの化合物のさらに別の好ましいサブグループは、Ｄ環がベンゼンである化合物である。式Ｉの化合物のさらに別の好ましいサブグループは、ＣおよびＤ環が一緒になってナフタレン環系を形成する化合物である。
【００４４】
好ましいＲ1置換基：
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ1についての二価の連結基：−（Ｌ1）−が以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化２６】
2004523504.tif 000028
［式中、Ｑ1は、結合または二価の基：（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のいずれかであり、各Ｒ10は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシである］
のいずれか１つによって示される基である。
【００４５】
Ｒ1の連結基：−（Ｌ1）−として特に好ましいのは、炭素数が１または２であるアルキレン鎖、いわゆる−（ＣＨ2）−または−（ＣＨ2−ＣＨ2）−である。
【００４６】
Ｒ11aとして好ましい基は、（Ｃ5−Ｃ14）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ14）シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナンイル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニルおよびビベンジリル、ならびに式（ａ）：
【化２７】
2004523504.tif 000029
［式中、ｎ'は１〜８の数である］
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の基である。
【００４７】
Ｒ1について、組み合わせの基：−（Ｌ1）−Ｒ11aが
【化２８】
2004523504.tif 000030
［式中、Ｒ12aは独立して、ハロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−Ｓ−（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）、−Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）および（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキルから選ばれる基であり；ｔは、０〜５の数であり；およびｕは、０〜４の数である］
の群から選ばれたり、および基：−（Ｌ1）−Ｒ11a（ここで、−（Ｌ1）は原子数が１〜８の二価の連結基であって、Ｒ11aは（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）である化合物が、特に好ましい。
【００４８】
Ｒ11aとして、−（ＣＨ2）m−Ｒ12aが好ましく、ここで、ｍは１〜６の整数であって、Ｒ12aは式：
【化２９】
2004523504.tif 000031
［式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して、０〜２の整数であり；Ｒ13およびＲ14は独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ1−Ｃ8ハロアルキルから選ばれ；αは、酸素原子またはイオウ原子であり；Ｌ5は、結合、−（ＣＨ2）v−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であって、ｖは０〜２の整数であり；βは、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−であり；γは、酸素原子またはイオウ原子であり；ｂは、０〜３の整数であり；ｄは、０〜４の整数であり；ｆ、ｐおよびｗは独立して、０〜５の整数であり；ｒは、０〜７の整数であり；およびｕは、０〜４の整数である］
によって示される（ｄ）基、または少なくとも１つの置換基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選ばれる）で置換された（ｄ）の一員の（ｅ）である。
【００４９】
好ましいＲ2置換基：
Ｅ1が炭素原子であるとき、Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｓ−（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）、−（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル、−ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮおよび−ＳＯ3から選ばれることが好ましい。特に好ましいＲ2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ3から選ばれる。
【００５０】
好ましいＲ3／Ｒ4置換基：
Ｒ3およびＲ4は、独立に水素, (C1-C4)アルキル, (C2-C4)アルケニル, -Ｏ−((C1-C4)アルキル),-S-((C1-C3)アルキル), -(C3-C4)シクロアルキル -ＣＦ3, ハロ, -ＮＯ2, -CN, -ＳＯ2カラなる群から選択される。特に好ましくは、Ｒ3およびＲ4基が水素, メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, シクロプロピル, -F, -ＣＦ3, -Cl, -Br,または-Ｏ−ＣＨ3から選択される。
【００５１】
好ましい Ｒ5置換基:
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブクラスは、Ｘが酸素である化合物である。
【００５２】
他の式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｚが、
【化３０】
2004523504.tif 000032
で示されるグリオキシルアミド（グリオキサミド）基である化合物である。
【００５３】
他の式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｚが、
【化３１】
2004523504.tif 000033
で示されるアミド基である化合物である。
【００５４】
他の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｚが、式：
【化３２】
2004523504.tif 000034
で示されるオキシムアミド基である化合物である。
【００５５】
他の式（Ｉ）で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｚが、
【化３３】
2004523504.tif 000035
［式中、ＲaおよびＲa'は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれ；およびＲ5aは、水素、メチル、またはエチルである］
で示されるアセトアミド基である化合物である。Ｒ5基にとって、連結基−（Ｌ5）−が、結合であるのが最も好ましい。
【００５６】
好ましいＲ6置換基：
式Ｉの好ましいサブグループは、Ｒ6が水素、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6bまたは−（Ｌa）−（酸性基）であり、ここで−（Ｌa）−は酸リンカーであり、但し、Ｒ6について該酸リンカー−（Ｌa）−は、以下からなる群から選択され：
【化３４】
2004523504.tif 000036
【化３５】
2004523504.tif 000037
Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、−（Ｌa）−（酸性基）または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）−または−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−であり、ここでＲ6およびＲ7の−（Ｌa）−（酸性基）の（酸性基）は、-CO2H, CO2Na, CO2Ra, -ＳＯ2H,または-P(O)(ＯＨ)2から選択される。
【００５７】
Ｒ6が−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−である式Ｉの化合物の別の好ましいサブクラスは、−（Ｌc）−が、２または３のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり、アシルアミノ酸基が次式
式：
【化３６】
2004523504.tif 000038
［式中、Ｒ6cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ；およびＮＲ6dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり；ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびその誘導体から選ばれるアミノ酸に由来する］
で示される。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ6が２または３のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、Ｒ6に関してＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌh）−は式：
【化３７】
2004523504.tif 000039
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ60は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルカリール、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、Ｒ6に関して、酸リンカー−（Ｌa）−、またはＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−（Ｌh）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が、以下の特定の基：
【化３８】
2004523504.tif 000040
［式中、Ｒ60は水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである］
から選ばれる化合物である。
【００６０】
基Ｒ6のＮ−ヒドロキシ官能性 アミド基として好ましいのは以下の基である：
【化３９】
2004523504.tif 000041
式中、
Ｒ6aは、ＯＨ, (C1-C6)アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；そして
ここで Ｒ6bは、Ｈ、 (C1-C8)アルキル, アリール, (C7-C14)アラルキル, (C7-C14)アルカリール, (C3-C8)シクロアルキル, (C1-C8)アルコキシアルキル、およびハロゲン, -ＣＦ3, -ＯＨ, (C1-C8)アルキル,アミノ , カルボニル,および-CNで置換されているこれらの置換基からなる群から選択される有機の置換基である。より好ましい Ｒ6基は、-ＯＨ, -OＣＨ3および-OC2H5からなる群から選択され 、より好ましい Ｒ6bはＨ、 (C1-C8)アルキル, アリール, (C7-C14)アラルキル, (C7-C14)アルカリール, (C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましい Ｒ6bは、Ｈ、 ＣＨ3, C2H5およびC3H7からなる群から選択され る。
【００６１】
(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)の塩またはプロドラッグ誘導体もまた適当な置換基である。
【００６２】
好ましい Ｒ7置換基:
好ましいＲ7置換基は、水素, 非妨害性置換基または(La)- (酸性基)で示される基であって、ここで、Ｒ7の好ましい酸リンカー, -(La)-, は以下からなる群から選択される：
【化４０】
2004523504.tif 000042
【化４１】
2004523504.tif 000043
ここで、Ｒ74, Ｒ75, Ｒ76およびＲ77は、独立に 水素, (C1-C8)アルキル, (C1-C8)ハロアルキル, アリール, (C1-C8)アルコキシ,またはハロである。Ｒ7の好ましい (酸性基)は、CO2H, -ＳＯ2Hおよび
P(O)(ＯＨ)2からなる群から選択され る。Ｒ7に関して最も好ましいのは、水素または非妨害性置換基である。
【００６３】
本発明の最も好ましい 化合物は、一般式(II)または(III)または(IV)または(V)：
【化４２】
2004523504.tif 000044
【化４３】
2004523504.tif 000045
［式中、
E1およびE2 は、 独立に、環の大きさと不飽和の程度に依存して適当な水素原子または非妨害性置換基の数を有する C, N, S,またはOであり；
Ｒ1 は、 以下の(a), (b),または(c)：
(a) は、 (C7-C20)アルキル, (C7-C20)ハロアルキル, (C7-C20)アルケニル, (C7-C20)アルキニル, 炭素環基,または複素環基である、または
(b) は、１またはそれ以上の 独立に選択された非妨害性置換基を有する（ａ）の構成員；
(c) は、-(L)-Ｒ80で示される基（ここで、-(L)- は、炭素, 水素, 酸素,窒素,および硫黄から選択される１〜１2原子の２価の 連結基であり、-(L)-における原子の組み合わせは、 (i) 炭素および水素のみ, (ii) 硫黄のみ, (iii) 酸素のみ, (iv)窒素および水素のみ, (v) 炭素, 水素,および硫黄のみ,および(vi)および炭素, 水素および酸素のみからなる群から選択され;Ｒ80 は、 (a)または(b)からなる群から選択される）
からなる群から選択され ；
存在する場合、Ｒ2, Ｒ3, および／またはＲ4は、水素, メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, シクロプロピル, -F, -ＣＦ3, -Cl, -Br,または-Ｏ−ＣＨ3から選択され;
Ｒ5 は、 (L5)-Z（ ここで (L5)は好ましくは結合でああり、Zは、以下
【化４４】
2004523504.tif 000046
【化４５】
2004523504.tif 000047
からなる群から選択される）］
を有する化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
【００６４】
本発明の酸性四環系化合物は、以下の式（II)：
【化４６】
2004523504.tif 000048
［式中、
Eは炭素 lまたは窒素；n ＝1であり,
(La)は、2または3の酸リンカー長を有する酸リンカーであり、
Ｒ1は前記に記載したものであり;
Ｒ2は前記に記載したものであり;
Ｒ3,およびＲ4は前記に記載したものであり;
Ｒ5は-(L5)- Zであって、ここで -(L5)-は、結合または
【化４７】
2004523504.tif 000049
から選択される２価の基から選択される２価のリンカーであり、
Zは、アミド, チオアミドまたはグリオキシルアミド, アセトアミドまたはチオアセトアミド, オキシム,次式
【化４８】
2004523504.tif 000050
【化４９】
2004523504.tif 000051
（式中、
Ｘは 酸素または硫黄であり,
ＲaおよびＲa'は独立して水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリールから選択され；
Ｒ7は、水素, 非妨害性置換基,または-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選択される）
で示されるヒドラジドラジカル(基)から選択される］
で示される。
【００６５】
本発明の Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド四環系化合物
本発明のＮ−ヒドロキシ官能性 アミド四環系化合物は以下の一般構造式ＩＩＩ：
【化５０】
2004523504.tif 000052
［式中、
E1およびE2は独立に 環Ｄの大きさおよび不飽和度の程度に基づいて適当な数の非妨害性置換基を有する炭素,窒素または硫黄であり；
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3およびＲ4は前記に記載したものであり;
Ｒ5は、-(L5)- Zであって、ここで -(L5)-は、結合または
【化５１】
2004523504.tif 000053
から選択される２価の基から選択される２価のリンカーであり、
Zは、アミド, チオアミドまたはグリオキシルアミド, アセトアミドまたはチオアセトアミド, オキシム,次式
【化５２】
2004523504.tif 000054
（式中、
Ｘは 酸素または硫黄であり,
ＲaおよびＲa'は独立して水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリールから選択される）
で示されるヒドラジドラジカル(基)から選択される］
で示される。
【００６６】
好ましい Ｒ6置換基:
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブクラスは、式中、Ｒ6が、２または３のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカーを有する置換基であり、Ｒ6のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー基, -(Lh)-, は、次式
【化５３】
2004523504.tif 000055
［式中、
Q2は、-(ＣＨ2)-, -Ｏ−, -NH-,-Ｃ（Ｏ）-,および-S-で示される基から選択され,各Ｒ60は、水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリール, (C1-C8)アルコキシ, アラルキル,およびハロから独立に選択される］
で示される基から選択される。最も好ましくのは、式中、Ｒ6についてＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー, -(Lh)-,が
【化５４】
2004523504.tif 000056
［式中、各Ｒ60は水素または(C1-C8)アルキルである］
で示される具体的な基から選択される化合物である。
【００６７】
基Ｒ6において(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)として好ましいのは、以下の基である：
【化５５】
2004523504.tif 000057
式中、
Ｒ6aは、ＯＨ, (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ,ヘテロアリール およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ6bは、水素, (C1-C6)アルキル,フェニル およびベンジルである。
【００６８】
Ｒ7は、好ましくは水素または非妨害性置換基から選択される。
【００６９】
本発明のアシルアミノ酸四環系化合物：
本発明の四環系アシルアミノ酸化合物は、一般式(IV)：
【化５６】
2004523504.tif 000058
［式中、
E1およびE2は独立に 炭素または窒素または硫黄であり；
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3,およびＲ4は前記に記載したものであり;
Ｒ5は、-(L5)- Zであって、ここで -(L5)-は、結合または
【化５７】
2004523504.tif 000059
から選択される２価の基から選択される２価のリンカーであり、
Zは、アミド, チオアミドまたはグリオキシルアミド, アセトアミドまたはチオアセトアミド, オキシム,次式
【化５８】
2004523504.tif 000060
【化５９】
2004523504.tif 000061
（式中、
Ｘは 酸素または硫黄であり,
ＲaおよびＲa'は独立して水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリールから選択される）
で示されるヒドラジドラジカル(基)から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７０】
好ましい Ｒ6置換基:
式（ＩＶ）の化合物の好ましいサブクラスは、式中、Ｒ6が、２または３のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーを有する置換基であり、Ｒ6のアシルアミノ酸リンカー基, -(Lc)-, は、次式
【化６０】
2004523504.tif 000062
［式中、
Q2は、-(ＣＨ2)-, -Ｏ−, -NH-,-Ｃ（Ｏ）-,および-S-で示される基から選択され,各Ｒ60は、水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリール, (C1-C8)アルコキシ, アラルキル,およびハロから独立に選択される］
で示される基から選択される。最も好ましくのは、式中、Ｒ6についてアシルアミノ酸リンカー, -(Lc)-,が
【化６１】
2004523504.tif 000063
［式中、各Ｒ60は水素または(C1-C8)アルキルである］
で示される具体的な基から選択される化合物である。
【００７１】
基Ｒ6について(アシルアミノ酸基)として好ましいのは、以下の基である：
【化６２】
2004523504.tif 000064
式中、
Ｒ6cはＨ、 (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ,ヘテロアリール およびアリールからなる群から選択され ；
NＲ6d は、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然アミノ酸のアミノ 酸残基である。好ましいＲ6c基は、水素 (H)である。好ましいアミノ 酸残基の源はイソロイシン, バリン,フェニル アラニン, アスパラギン酸, ロイシン, グリシンおよびその異性体および誘導体からなる群から選択されるアミノ 酸基である。 (アシルアミノ酸基)の塩またはプロドラッグ誘導体もまた適当な置換基である。
【００７２】
特に好ましいのは、窒素原子と一緒になって、グリシン, グリシン メチル エステル, L−アラニン、L−アラニンメチルエステル, L-ロイシン, L-ロイシン メチル エステル, L-アスパラギン酸, L-アスパラギン酸ジメチルエステル, L-フェニル アラニン, L-フェニルアラニン メチル エステル, マロン酸, マロン酸 ジメチルエステル, L- バリン, L-バリン メチル エステル, L-イソロイシン, L-イソロイシン メチル エステル,またはその塩および誘導体から選択されるアミノ 酸基を形成するＲ6d基である。
【００７３】
Ｒ7は、水素, 非妨害性置換基,または-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-,は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選択される。
【００７４】
本発明の好ましい アシルアミノ酸化合物は、一般式(IVa)
【化６３】
2004523504.tif 000065
［式中、
nは1または2であり；
yは、環Ｄ不飽和に依存して1, 2または4であり；
Ｒ1は (C1-C8)アルキル, アリールおよびアルキル アリールから選択され;
Ｒ2, Ｒ3,およびＲ4は独立に、水素, メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, シクロプロピル, -F, -ＣＦ3, -Cl, -Br,または-Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択され ;
Ｒ5は、-(L5)Z（ここで、Zはアミドおよびヒドラジドから選択され、L5は結合である）で示される基であり;そして
Ｒ6cはＨ、 (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ,ヘテロアリール およびアリールからなる群から選択され ；
NＲ6d は、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然アミノ酸のアミノ 酸残基である］
を有する化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。好ましいＲ6c基は水素 (H)であり、-(Lc)-は
【化６４】
2004523504.tif 000066
から選択される２価の基である。
本発明の四環系-5-アセトアミド sPLA2 インヒビター化合物は、式(V)
【化６５】
2004523504.tif 000067
［式中、
環Dは０〜２の二重結合を有し、適当な数の水素原子または非妨害性基を伴い;
E1およびE2は独立に 炭素または窒素であり;
Ｒ2, Ｒ3,およびＲ4は独立にハロ, (C1-C2)アルキルチオ,または(C1-C2)アルコキシから選択され;
各ＲaおよびＲa''は前記に記載したものであり;
Ｒ16は、 -(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)で示される基（ここで -(Lh)-は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカーであり; Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミドは
【化６６】
2004523504.tif 000068
（式中、
Ｒ16aはＯＨ, (C1-C6)アルコキシ,およびアリールオキシからなる群から選択され ；そして
Ｒ16bは 水素または、 (C1-C8)アルキル, アリール, (C7-C14)アラルキル, (C7-C14)アルカリール, (C3-C8)シクロアルキル, (C1-C8)アルコキシアルキル、およびハロゲン, -ＣＦ3, -ＯＨ, (C1-C8)アルキル,アミノ , カルボニル,およびCNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機の置換基である）
で示される）であるか；または
Ｒ16 は、-(Lc)-(アシルアミノ酸基)で示される基（ここで -(Lc)-, は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである）であるか；または
Ｒ16 は、-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-, は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であり；
Ｒ17は、水素, (C1-C10)アルキル, (C1-C10)アルケニル, (C1-C10)アルキニル, (C3-C8)シクロアルキル, アリール, アラルキルである］
で示される化合物およびその製薬的に許容し得る 塩およびプロドラッグ誘導体に代表される。
【００７５】
四環系-5-アミド 化合物
式(VI)：
【化６７】
2004523504.tif 000069
［式中、
Ｒ1は前記に記載したものであり;
Ｒ2は水素,または１〜４の 非水素原子と任意の必要な水素原子を含む基であり；
Ｒ3およびＲ4は独立に 水素または非妨害性基であり;
-(L5)-Zは、-(L5)-が結合または
【化６８】
2004523504.tif 000070
から選択される２価の基から選択される２価のリンカー基であり、
Zがアミドまたはチオアミド基または次式
【化６９】
2004523504.tif 000071
（式中、
Ｘは 酸素または硫黄であり,
Ｒaは水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリールから選択される）
で示される基から選択される基であり；
Ｒ11およびＲ12は前記に記載したものであり;
Ｒ16は-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であるか,または-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)で示される基（ここで -(Lh)-は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカーである）であるか;または(Lc)-(アシルアミノ酸基)で示される基（ここで (Lc)-は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである）であり；
Ｒ17は水素, 非妨害性置換基から選択されるか,または-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であるか；または
Ｒ17は、水素, 非妨害性置換基, 炭素環基, 非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基,および非妨害性置換基で置換された複素環基から選択され；
Ｒ18は、水素, 非妨害性置換基, 炭素環基, 非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基,および非妨害性置換基で置換された複素環基から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７６】
四環系-5-グリオキシルアミド 化合物
式(VII)
【化７０】
2004523504.tif 000072
［式中、
E1およびE2は独立に CまたはNであり;
Ｒ2は水素,または１〜４の 非水素原子と任意の必要な水素原子を含む基であり；
Ｒ3およびＲ4は、水素または非妨害性基からそれぞれ独立に選択され;
-(L5)- Zは、-(L5)-が結合または
【化７１】
2004523504.tif 000073
から選択される２価の基から選択される２価のリンカー基であり、
Zが、次式
【化７２】
2004523504.tif 000074
（式中、Ｒaは水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリールおよびアラルキルから選択され、最も好ましい Ｒaは水素である）
で示されるグリオキシルアミド基である基であり；
Ｒ11は前記に記載したものであり;
Ｒ16は-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であるか,または-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)で示される基（ここで -(Lh)-は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカーである）であるか;または(Lc)-(アシルアミノ酸基)で示される基（ここで (Lc)-は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである）であり；
Ｒ17は水素, 非妨害性置換基から選択されるか,または-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であり；
Ｒ18およびＲ19は、水素, 非妨害性置換基, 炭素環基, 非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基,および非妨害性置換基で置換された複素環基から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグは、本発明の四環系-5-グリオキシルアミド 化合物を示す。
【００７７】
四環系-5-オキシム アミド 化合物
式(VIII)
【化７３】
2004523504.tif 000075
［式中、
E1およびE2は独立に、環の飽和度に依存して適当な数の非妨害性基を有する、 CまたはNまたはS,またはO であり；
Ｒ11は前記に記載したものであり;
Ｒ12は水素,または１〜４の 非水素原子と任意の必要な水素原子を含む基であり;
Ｒ3およびＲ4は独立に 非妨害性基であり;
-(L5)- Zは、-(L5)-が、結合または次式
【化７４】
2004523504.tif 000076
から選択される２価の基から選択される２価のリンカー基であり、
Zが、次式
【化７５】
2004523504.tif 000077
（式中、
Ｘは 酸素または硫黄であり、
Ｒaは水素, (C1-C8)アルキル, アリール, (C1-C8)アルカリール, (C1-C8)アルコキシ, アラルキルおよび-CNから選択される）
で示されるオキシムアミド基から選択される基であり；
Ｒ16は-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であるか,または-(Lh)-(Ｎ−ヒドロキシ官能性 アミド基)で示される基（ここで -(Lh)-は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性 アミドリンカーである）であるか;または(Lc)-(アシルアミノ酸基)で示される基（ここで (Lc)-は１〜８のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーである）であり；
Ｒ17は水素, 非妨害性置換基から選択されるか,または-(La)-(酸性基)で示される基（ここで -(La)-は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であり；
Ｒ18およびＲ19は、水素, 非妨害性置換基, 炭素環基, 非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基,および非妨害性置換基で置換された複素環基から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物またはプロドラッグは、本発明の四環系-5-オキシム アミド 化合物を示す。
【００７８】
炎症性疾患に悩むヒトの処置のための、本発明の化合物を説明する最も好ましい 化合物（およびそのすべての製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物およびプロドラッグ誘導体）、以下からなる群から選択される化合物の製薬的に許容し得る 塩, 溶媒和物,またはプロドラッグ誘導体:
(10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール-5−イルオキシ)酢酸 メチル エステル;
(10-ベンジル-6-カルバモイル-1,2,3,10-テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール-5−イルオキシ)酢酸;
(11-ベンジル-7-カルバモイル-2,3,4,11-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[a]カルバゾール-6−イルオキシ)酢酸 メチル エステル,および
(11-ベンジル-7-カルバモイル-2,3,4,11-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[a]カルバゾール-6−イルオキシ)酢酸;
(5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩；および
(5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステル。
【００７９】
本発明の好ましい 化合物は次式で示される。
【化７６】
2004523504.tif 000078
【化７７】
2004523504.tif 000079
【化７８】
2004523504.tif 000080
【化７９】
2004523504.tif 000081
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される四環系化合物の塩は、本発明の別の態様である。
【００８１】
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、かつ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、たとえばアルカリおよびアルカリ土類（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【００８２】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、たとえば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む（たとえば、S．M．Bergeらによる「Pharmaceutical Salts」, J. Phar. Sci., 66: 1-19 （1977）を参照）。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（malseate）、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレール酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【００８３】
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心を有しうる。従って、このものは光学的に活性な形態で存在しうる。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該Ｒ−およびＳ−異性体、ならびにその混合物（このものは、ラセミ混合物、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基（たとえば、アルキル基）に存在することができる。該異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く周知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法（たとえば、結晶化）によって分離することができる。
【００８４】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い（たとえば、Bundgard, H.によるDesign of Prodrugs，7-9, 21-24頁, エルゼビア、アムステルダム, 1985を参照）。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、たとえばエステル（これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される）、またはアミド（これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される）を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。たとえば、二重エステルタイプのプロドラッグ（たとえば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アシルオキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００８５】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（このものは、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Co.）、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号２５，０９９−６）と反応（たとえば、ジメチルムアミドなどの媒質中で）させることによって製造することができる。
【００８６】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号Ｃ４，２２０−３）と反応（たとえば、ジメチルホルムアミドなどの媒質中で）させることによって製造することができる。
【００８７】
(III)四環系-5-アミド 化合物の製造方法:
四環系-5-アミド 化合物は、本発明の化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。四環系-5-アミド 化合物は以下の反応式１のような、以下の反応式によって製造する：
反応式１
【化８０】
2004523504.tif 000082
【００８８】
反応式１は、環Ｄがベンゼン環系である本発明の化合物を製造するためのプロトコルである。３〜８位で置換されたまたは置換されていない１−メトキシナフタレン (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, USAから入手可能)を用いることによって、開示した本発明の化合物のアナログを製造することができる。示しているように、1-メトキシナフタレンとｎ−ブチルリチウムまたは類似の有機リチウム試薬との反応によって、2-リチオ-1-メトキシ ナフタレン 中間体が得られる。ホウ酸エステル、例えば、ホウ酸トリイソプロピルを2-リチオ-1-メトキシ ナフタレン 中間体に加え、例えば、水性ＨＣｌ等の酸で処理すると対応のボロン酸化合物 (2)が得られる。次いで、このボロン酸 化合物 (2)を、スズキ型カップリング反応(Synth. Commun., 11, 513 (1981))でメチル-2-ハロ-3-ニトロベンゾエート (好ましくはクロロ類縁体、即ち, メチル-2-クロロ-3-ニトロベンゾエート)とカップリングさせる。この反応では、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または他の他の適当な パラジウム 触媒,および炭酸ナトリウム等の塩基を使用する。処理および単離、即ち,クロマトグラフィーによる,の後、カップリング反応産物（３）が得られる。当業者は、化合物 (3)の置換された類縁体は、ノナン−干渉置換基をベンゼン環の4, 5 および／または6位に有するメチル-3-ハロ-3-ニトロ ベンゾエート試薬と共に用いることによって製造することができることを知っている。化合物（３）は、おおよそモル当量のトリフェニルホスフィンを用い、密閉された試験管の条件下で（４）のカルバゾール型四環系 化合物への還元的に環化する (The Reactivity of Organophosphorus Compounds.  Part XIX.  Reduction of Nitro-compounds by Triethyl Phosphite: A Convenient New Route to Carbazoles, Indoles, Indazoles, Triazoles, and Related Compounds," J. I. G. Cadogan, M. Cameron-Wood, R. K. Mackie, and R. J. G. Searle, J. Chem. Soc., 1965, 4831を参照）。化合物（３）を化合物（４）に変換するための還元的環化反応は、約１00℃〜180 ℃、好ましくは約１60℃の温度で行う。化合物 (4)は、塩基触媒による脱プロトン化、次いで求電子物質における求核攻撃により、カルバゾール窒素でアルキル化またはアリール化し、Ｒ1基を導入する。この反応に適当な求電子物質は、上で記載したＲ1基を導入するのに必要なものであり、例えば,アルキル , アリール,およびアリールアルキル基（ハロゲン化物、スルホン酸塩として）または他の脱離基が含まれる。例えば、適当な 溶媒中での、化合物 (4)と水素化ナトリウムまたは適当な塩基 (即ち ｎ−BuLi, リチウム トリイソプロピル アミドなど)との反応は、例えば、 ジメチルホルムアミド, 次いで臭化ベンジルの添加、例えば, 処理すると式（５）の化合物が得られる。化合物 (5)は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、三臭化ホウ素またはナトリウム チオエトキシドとの反応により脱メチル化する。典型的には、約１.０〜２.0当量の三臭化ホウ素で完全な脱メチル化を起こすのに十分である。脱メチル化の反応温度は、約12 ℃ 〜 約１0℃の間である。メチル アルコール,または他の適当なプロトン溶媒中で攪拌することにより処理する。メチル アルコール中で攪拌した後、炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和する。次いで、これを抽出し、有機相を当業者に周知の方法により精製して化合物（６）を得る。
【００８９】
ＴＨＦ中の化合物 (6)またはその類縁体の溶液を、約２0℃〜約７0℃、好ましくは約５0℃で、１〜７日、好ましくは4日間、密閉した試験管中で濃アンモニアと反応させる。望ましくは、濃アンモニアは、約78 ℃の溶液の上をアンモニアガス気流を通すことによって得られる。あるいは、過剰のアンモニアガスと化合物（６）の混合物を、密閉した試験管中、上記の温度と時間の条件下で直接加熱することによって反応を行い化合物 (7)を得る。
【００９０】
次いで、化合物 (7)を、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物 (Triton−B, Rohm and Haas Corporation trademark)、炭酸セシウム, 炭酸カリウム等の２非干渉塩基触媒を用い、２−ブロモメチル酢酸との相転移カップリング反応に付し、化合物 (8)または出発物質に基づくその類縁体を得る。
【００９１】
それ自身本発明の化合物である式(8)の化合物は、遊離の酸、または酸塩に変換することができる。塩化合物 (9)またはその類縁体は、THF等の適当な溶媒中で、水酸化ナトリウム (鹸化)または水酸化リチウムとの反応によって得られる。生成物は、乾燥または水相への抽出によって単離した後、乾燥することのよって化合物（９）またはその類縁体を得る。
【００９２】
場合により、遊離酸（１０）を、鹸化の産物（９）または他の塩基性化反応の産物の、例えば水酸化リチウムとの、酸性化によって得る。最も強力な無機酸は、上記の酸性化に適当である。しかし、希塩酸の使用が好ましい。可溶ならば、遊離酸（１０）を有機相へ抽出し、一般的な実験室的方法によって乾燥するかまたは水相から水を除去することによって乾燥することができる。
【００９３】
環Ｄがシクロヘキシルまたは置換されたシクロヘキシルである式（I)の化合物またはその中間体は、6-メトキシ-5-ハロ-1,2,3,8 テトラヒドロナフタレンまたは非妨害性基で置換された類縁体を出発物質とすることにより製造する。そのプロトコルは、以下の反応式２で示される：
反応式 2
【化８１】
2004523504.tif 000083
は化合物のこのクラスの例示である。出発物質 6-メトキシ-5-ハロ-1,2,3,8 テトラヒドロナフタレン (11)またはその類縁体は、それ自身、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いるハロゲン化反応によって5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン (10a)から調製し、式(10b)の6-ハロ 化合物またはその類縁体を得る。次いで、化合物 (10b)をヒドロキシ基でメチル化してメトキシ 化合物 (11)を得る。反応式 (2)のプロトコルは、出発物質を除いては、反応式 (1)と同様である。化合物 (18)を鹸化してナトリウム塩 (19)とするかまたは他の塩に変換 および／または遊離酸 (20)に加水分解する。
【００９４】
同様に、環Ｃおよび環Ｄが一緒になってナフチル基を構成する式Ｉの化合物は、環Ｄを例えばDDQ (2,3−ジクロロ-5,6−ジシアノベンゾキノン - Lancaster Synthesis, Aldrich Chemical Co.)を用いて環Ｄを芳香族化することにより、反応式２に示したように調製した化合物（１８）から得る。例えば,化合物 (18)の芳香族化によって反応式１の化合物 (8)が得られる。反応式１の化合物 (8)は、反応式１に示したナトリウム塩および／または酸にすることができる。化合物 (18)を化合物 (8)に変換する芳香族化反応は、1,4−ジオキサン等の適当な 溶媒中、約還流温度（おおよそ1,4−ジオキサンの沸点）にて、約１〜３時間、好ましくは１時間行う。プロトコルは以下の反応式 (3)に従う。
反応式 3
【化８２】
2004523504.tif 000084
上記のナフチル化合物までの工程を示す(Ｃ＋Ｄ環＝ナフチル)。芳香族化反応によって不溶性の中間体 メチル エステル 化合物を生じる (本発明の化合物)、場合によりこれを中間体 ナトリウム塩へ鹸化および／または加水分解して遊離酸 化合物 (20)とする。
【００９５】
ヒドラジド (hydrazone) 化合物を製造する方法には、以下の反応式４に示す方法が含まれる：
反応式 4
【化８３】
2004523504.tif 000085
反応式４によれば、ヒドラジンとの反応によって、上記(反応式 3)で得られた化合物 (16)を本発明のヒドラジド(hydrazone) 化合物、例えば、化合物 (21)、に変換することができる。あるいは、化合物 (15)をヒドラジンと反応させて中間体ヒドラゾン化合物とし、これをさらに三臭化ホウ素またはナトリウム チオエトキシドを上記のように用いて６位で脱アルキルし、ヒドロキシ化合物 (21)を形成してもよい。脱アルキル化化合物 (21)を、例えば, 上記のtritonB（登録商標）を用いて、酢酸ブロモメチルと塩基触媒条件下で反応させてエステル (22)を得る。エステル (22)を加水分解して対応する酸化合物を得、ナトリウム塩に鹸化または式(24)の化合物に芳香族化する。場合により、芳香族化した化合物 (24)を、適当な溶媒または溶媒混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等の塩基を使用することによって酸 (25)に変換した後、酸性化（即ち酸洗浄）してもよい。
【００９６】
四環系-6-グリオキシルアミド 化合物または中間体
四環系 グリオキシルアミド 中間体および本発明の化合物は、1,2 ジクロロ-3-ニトロベンゼンを、以下の反応式 5に示されるように1-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロベンゼンの代わりに化合物 (12)と反応させることにより製造することができる。
反応式 5
【化８４】
2004523504.tif 000086
あるいは、1-クロロ-2-ブロモ-3-ニトロベンゼンを化合物 (12)ト反応させてもよい。化合物 (12)は、上記反応式 (2)に記載したように製造する。いずれの倍位も、生成物の混合物であり得、所望の生成物 (26)をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化またはそれら方法の組み合わせにより、単離・精製する。再度、鈴木型カップリングを用いて化合物 (26)を得る。化合物 (26)を、反応式 (1)または(2)のようにトリフェニルホスフィント反応させて、還元的環化産物(27)を得る。化合物 (27)を、非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中、モル過剰または若干過剰のＮaＨとの反応により、カルバゾール窒素原子にてアルキル化した後、求電子物質、例えば,臭化ベンジルを加えて化合物 (28)を得る。化合物 (28)をｎ−ブチルリチウムまたは他の適当な塩基と反応させて金属−ハロゲン交換反応により、例えば単離されていないリチオ中間体を得る。次いで、シュウ酸ジメチルをリチオ- 中間体に添加することにより、シュウ酸メチル化合物 (29)を得る。化合物 (29)とハロゲン化剤、即ち 無水 HCl、塩化チオニルとの反応により、ハロゲン 化合物 (例えば、クロリド (30))を得る。化合物（３０）およびその類縁体をアンモニア濃縮物（上記のように、冷却によりアンモニアガスを凝縮して液体アンモニアを形成する)を反応させてグリオキシルアミド 化合物 (31)を得る。アンモニア化は、圧力容器中、化合物 (30)とアンモニアとを約３０〜８0℃にて約１0分間〜4時間反応させた後、適切に冷却（即ち−７８℃）し、生成物を単離することにより行うことができる。次いで、化合物（３１）を６位 (出発物質が７位にメトキシ基を有する化合物の場合は７位で) で脱メチル化する。脱メチル化は、三臭化ホウ素と反応させた後、実施例に記載の手順にしたがって、６位（場合により７位）にヒドロキシ基を有する化合物 (32)を得ることができる。化合物 (32)は、ブロモ酢酸 メチル エステル (メチルブロモアセテート)との反応によりオキシ酢酸メチルエステル誘導体 (33)にして、メチル エステル (33)を得ることができる。化合物 (33)の形成は、テトラ−Ｎ− ブチルアンモニウムブロミドまたはtriton−B（登録商標）等の相転移触媒の存在下で行う。メチル エステル (33)を水酸化ナトリウムを用いて鹸化して塩、即ち ナトリウム塩 (34)するか、または水酸化カリウムを用いてカリウム 塩にしてもよい。場合により、塩, 即ち ナトリウム塩 (34)は、希塩酸または他の適当な酸を用いて酸(35)に加水分解してもよい。酸(35)はナフチル化合物 (36)に芳香族化してもよい。あるいは、メチルエステル (33)を中間体 ナフチル 化合物に芳香族化した後、鹸化および酸性化により(即ち 水酸化ナトリウム 処置、次いで酸洗浄) 酸(36)を得てもよい。
【００９７】
四環系-5-アセトアミド 化合物
アセトアミド基を５位に有する本発明の四環系 化合物は、以下の反応式６に記載のとおり製造することができる。
反応式 6
【化８５】
2004523504.tif 000087
化合物 11を出発物質とし、 化合物 26, 27および28を上記反応式５にしたがって製造する。化合物 (28)を、ｎ−ブチル リチウム, ｔ−ブチル リチウム,または他の適当な 有機塩基を使用することにより金属-ハロゲン交換反応に付し、安定な条件および極性非プロトン性溶媒下でリチオ 中間体 (例えば)を得る。上記リチオ-中間体 化合物に直鎖q（terminal）エポキシド (即ち エチレン オキシド)を加え、水性酸性処理して求核開環反応により直鎖アルコール（３７）を得る。生成物(37)を好ましくは水性処理、または当業者に周知の他の方法によって単離する。直鎖アルコール (37)を, 例えば水酸化ナトリウムまたは他の直鎖アルコール酸化剤の使用により、酸化して酸 (38)を得る。直鎖の一級アルコールの酸への変換のための他の酸化剤は当業者に知られている。酸 (38)は、例えば、塩化チオニル等との反応によって酸クロリド（３９）に変換した後、これをアンモニア化してアセトアミド (40)を得る。あるいは、酸(38)を、前掲のアンモニアとの反応により、またはアミド形成試薬および当業者に周知のまたは例えば, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, JＯＨn Wiley Publishing NY, NY等の文献に教示されている条件の使用により、アミド 即ち アセトアミド (40)に変換する。
【００９８】
他の方法は、酸のアミドへの変換のための試薬の使用を含む、例えば、DCC, DCU,またはベンゾトリアゾール試薬(R. C. Lar℃k, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, Wiley-VCH, NY, NY, 1941, (1999))の使用によって得られるような中間体エステル中間体の使用など。次いで、アセトアミド (40)を、上記のとおり、三臭化ホウ素により脱メチル化してヒドロキシ化合物 (41)を得る。次いで、これを化合物 (41)のヒドロキシ基をオキシメチルアセテート誘導体 (42)にする。これは、例えば, 塩化メチレン中でのブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムまたはTRITOＮ−B（登録商標）を用いる塩基性触媒反応により行う。メチルエステル 化合物 (42)をナトリウム塩 (43)に鹸化した後、加水分解して酸 (44)を得、次いで上記の手順を行う。酸(44)をナフチル 化合物 (45)に芳香族化してもよい。
【００９９】
上記反応式５に記載した手順により、メチル エステル (42)を芳香族化および加水分解して酸 (45)を得てもよい。
【０１００】
四環系-5-オキシム 化合物の製造:
本発明の四環系5-オキシム 化合物は以下の反応式７のプロトコルにしたがって製造することができる。
【０１０１】
反応式 7
【化８６】
2004523504.tif 000088
オキシム官能基を導入するために、四環系 グリオキシルアミド (化合物 33  反応式 5)のメチルエステルを、THF/メタノール混合物中、約１〜８時間または反応が完結したと思われるまで塩酸ヒドロキシルアミン(RがHの場合)とともに加熱する。反応生成物をクロマトグラフィーまたは他の周知の実験室的手法により単離する。Rがメチル, エチル,フェニル または他の置換基である場合等、置換されたオキシムは、対応する置換されたヒドロキシルアミン 塩酸塩または遊離塩基をグリオキシルアミド (33)とを上に記載したように反応させることにより製造することができる。例えば 化合物 (46)におけるように、得られた四環系核における６位または７位のエステル官能基は、(a) 使用した塩基に依存して、ナトリウム塩、またはカリウム 塩または他の金属 塩 (示さず)を介して水酸化リチウムまたは他の公知のエステル 加水分解法を用いた加水分解により酸に変換して化合物 (50)を得ることができる；または (b) 実施例に記載したのと同様の反応条件下でＤＤＱを用いることによりナフチル 化合物 (47)に芳香族化することができる。次いで、式(47)の化合物を加水分解し、ナトリウム塩 (48)を経て遊離酸 化合物 (49)を得る。化合物 (46) を芳香族化した後、化合物 (49)に直接加水分解することができる。
【０１０２】
アシルアミノ酸化合物
化合物 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48または49のアシルアミノ誘導体は、反応式１〜７に記載の化合物を代表する。それそれ６位にオキシ酢酸基を有する化合物 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48または49のいすれも、Ｃ末端保護されたアミノ酸と反応させることによって、対応するアシルアミノ酸化合物に変換することができる。Ｃ末端保護されたアミノ酸を用いる場合、保護されたアミド 化合物または得られるオキソ−アミノ酸化合物 (例えば、 後述の化合物 51)もまた本発明の化合物である。例えば、 本発明の四環系-5-グリオキシルアミド6-アシルアミノ酸誘導体化合物は、例えは、以下の反応式８に示されるように、文献において知られた保護基によりＣ末端で保護されたアミノ酸 (好ましくはメチル エステルとして)と、式(35)の四環系-5-グリオキシルアミド酸誘導体化合物との、室温での塩基触媒による縮合によって製造する。
反応式 8
【化８７】
2004523504.tif 000089
【０１０３】
それ自身本発明の化合物である縮合反応の生成物（５１）を遊離酸に加水分解する、即ち、アミノ酸保護基を脱離する。典型的には、縮合またはカップリングをジメチルホルムアミド, テトラヒドロフランまたは水性混合物等の溶媒中で行う。一般的に プロトン性溶媒が本発明の目的に好ましい。反応は塩基により触媒され、弱い有機塩基または無機塩基の使用を含む。コリジン等の有機塩基が好ましい。さらに、反応は、好ましくは、アミノ酸またはその誘導体例えば、ベンゾトリアゾリル-Ｎ−オキシ-トリス（ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等のラセミ化を遅らせるまたは減少させる試薬の存在下で行うのが好ましい。反応が完結したら、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物の混合物をクロマトグラフィーまたは結晶化の条件に付し、目的化合物 (即ち 化合物 (52))を得る。
【０１０４】
あるいは、化合物 (35)を上記のDDQを用いて芳香族化して、化合物 (53)の化合物を得ることができる。次いで、化合物 (53)を、保護されたアシルアミノ酸基と示されるようにカップリングして、環Ｃと環Ｄが縮合してナフタレニル環系を形成している、対応のアシルアミノ酸誘導体(54)を得る。
【０１０５】
他の適当なアミノ酸形成試薬および方法は、アシルアミノ酸官能基を導入するために適用可能であり、当業者に周知である。参考書としては、例えば J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, N.Y, 1985,およびR. C. Lar℃k Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, N.Y, 1989が挙げられる。
【０１０６】
四環系 オキシムのアシルアミノ酸誘導体、オキシムアミド, チオアセトアミドおよびアセトアミドは、グリオキシルアミド 化合物のアシルアミノ酸誘導体の製造について上記に記載した方法によって化合物 (49)等の対応する酸から製造することができる (反応式 7)。例えば、上記のオキシム アミド 化合物 (49) (反応式 7)は、アミドカップリング反応により対応のアシルアミノ酸誘導体に変換することができる。同様に、四環系-5-アセトアミドオキシ酸化合物 (即ち 化合物 (44))は、上に記載したように6または7位で対応のアシルアミノ酸に変換することができる。
【０１０７】
四環系-6-Ｎ−ヒドロキシ官能基を有するアミド 化合物の製造
本発明の四環系-5-グリオキシルアミド-6-Ｎ−ヒドロキシ官能アミド 化合物は、上に記載したように製造された、四環系-5-アミド、四環系-5-ヒドラジド、四環系-5-グリオキシルアミド, 四環系-5-アセトアミドおよび四環系-5-オキシム化合物を示す、化合物 10, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48または49から製造することができる。６位にそれぞれオキシ酸基を有する化合物10, 20, 25, 31, 38または40を、当業者に周知の方法によって、本発明の対応するＮ−ヒドロキシ官能アミド 化合物に変換することができる。酸化合物 (10)を出発物質とするプロトコルにおいて、以下の反応式９に示すように、酸 (10)をＮ−ヒドロキシ官能アミド 化合物 (55)に変換する。
反応式 9
【化８８】
2004523504.tif 000090
上記の転換は、反応式 2に示すように化合物（１８）から製造された式(20)の化合物を保護されたおよび／または置換されたもしくは置換されていないヒドロキシルアミン基誘導体を、カップリング剤の存在下でカップリングさせることにより行うことができる。これにより、保護されたＮ−ヒドロキシ官能アミド誘導体化合物 (55)が生じる。 例えば、酸化合物 (20)を、過剰の2,4,6-コリジン (コリジン)およびベンゾトリアゾール-1−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスホネート (カップリング触媒, Tetrahedron Lett., 1219 (1975)を参照)の存在下で、ｏ−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと室温で反応させて、約１-10時間後にｏ−(tert−ブチルジメチルシリル) 置換Ｎ−ヒドロキシ官能アミド誘導体(55)を得る。シリルまたは他の保護基を、例えば、シリル 保護基の脱離のためのトリフルオロ酢酸の使用など、周知の方法により脱離し、Ｒ6aがヒドロキシであり、Ｒ6bが水素であるＮ−ヒドロキシ官能アミド 化合物 (56)を得る。
【０１０８】
典型的には、縮合またはカップリングは、ジメチルホルムアミド, テトラヒドロフランまたは水性混合物等の溶媒中で行う。一般的にプロトン性溶媒が本発明の目的に好ましい。例えば, 弱い有機塩基または無機塩基を含む塩基は、反応を触媒する。コリジン等の有機塩基が好ましい。また、反応は、好ましくは、ヒドロキシ官能アミド, 置換されたヒドロキシルアミン またはその誘導体のラセミ化を遅らせるまたは減少させる試薬の存在下で行う。特に好ましい試薬は、ベンゾトリアゾリル-Ｎ−オキシ-トリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応が完結したら、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物の混合物をクロマトグラフィーに付すかまたは、例えば音波処理により結晶化して目的化合物を得る。別の製造法は、例えば、反応式１０に示されるような、本発明の化合物の内部変換である。
反応式１0
【化８９】
2004523504.tif 000091
式（５７）で示される化合物の式(58)で示される化合物への変換は、例えば、ｎ−BuLiおよびヨウ化メチルを用いた塩基触媒によるアルキル化によって行うことができる。官能基内部変換のこれらの方法および他の方法は、当分野で周知であり、例えば J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, N.Y, 1985,およびR. C. Lar℃k Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, NY, 1999等の参考書において見ることができる。
【０１０９】
本明細書に開示される他の四環系-6-ヒドロキシ官能sPLA2誘導体化合物には、例えば, 四環系-5-アセトアミド-6-ヒドロキシ官能アミド誘導体sPLA2インヒビターが含まれる。これらは、上に記載したように、保護されたまたは保護されていないヒドロキシルアミンまたはその誘導体の縮合によって同様に製造する。
ＩＶ．本発明化合物の使用法：
本明細書に記載する四環系化合物は、主に哺乳動物（ヒトを含む）ｓＰＬＡ2の直接的な阻害によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード（たとえば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど）におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療的な作用を与えると考える。
【０１１０】
ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための本発明の方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ2を、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）に対応する四環系化合物（これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることを含む。
【０１１１】
本発明の別の態様は、炎症性疾患（たとえば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎ならびに関連疾患を治療するための方法であって、哺乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の本発明の四環系化合物を投与することを含む。
【０１１２】
上記の通り、本発明化合物は、アラキドン酸などのｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害すること」とは、本発明の化合物によって、ｓＰＬＡ2開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず、レシピエントにとって有害でないことを意味する。
【０１１３】
当然に、治療または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境（たとえば、投与する化合物、投与経路および治療中の病気を含む）によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【０１１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で示される本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形であることが好ましい。単位用量剤形は、１つのカプセル剤または錠剤のそのものであるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることが可能である。単位用量の組成物における有効成分の量は、関与している特定の治療に従って、約０．１〜約１０００ｍｇ以上にまで変えたり、または調節することができる。当然のことながら、患者の年齢および症状に応じて、用量について日常的変更を行うことが必要である。用量はまた、投与の経路にも依存する。
【０１１５】
化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の四環系化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に組み合わせる（たとえば、混合する）ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、周知であり、容易に入手することができる成分を用いる周知の方法によって製造される。
【０１１６】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体（これは、ビヒクルとなる）であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（これは、固体として、あるいは液体媒質中で）もしくは軟膏（たとえば、活性化合物の１０重量％までを含有する）の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【０１１７】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が２ｍｇ／ｍＬで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く１つ以上の物質である。
【０１１８】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤（たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を崩壊剤（たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（たとえば、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【０１１９】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【０１２０】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体（たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液）に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒（たとえば、プロピレングリコール水溶液）に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【０１２１】
以下の医薬製剤例１〜８は単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「有効成分」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【０１２２】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
2004523504.tif 000092
【０１２３】
製剤例２
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
2004523504.tif 000093
【０１２４】
成分を混合し、圧縮して各々、６６５ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１２５】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
2004523504.tif 000094
【０１２６】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【０１２７】
製剤例４
各々有効成分の６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。
2004523504.tif 000095
【０１２８】
有効成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。次いで、予め６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１２９】
製剤例５
各々有効成分の８０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
2004523504.tif 000096
【０１３０】
予め４５番メッシュのＵ，Ｓ．ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを２００ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【０１３１】
製剤例６
各々、有効成分の２２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。
2004523504.tif 000097
【０１３２】
有効成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上２ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【０１３３】
製剤例７
５ｍＬの用量当たり、各々有効成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
2004523504.tif 000098
【０１３４】
有効成分を予め４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【０１３５】
製剤例８
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
2004523504.tif 000099
上記の成分の溶液は通常、毎分１ｍＬの速度で被験者に静脈内投与する。
【０１３６】
アッセイ
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ2のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、９６ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献：「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles : Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」,Laure J. Reynolds, Lori L. HughesおよびEdward A Dennisによる Analytical Biochemistry, 204, 190-197頁, 1992（これは、本明細書の一部を構成する）に見い出される。
【０１３７】
試薬：
反応緩衝液
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ                            （１．４７ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ                                          （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸なし）                （１ｇ／Ｌ）
（シグマＡ−７０３０、シグマ（Sigma Chemical Co.）
（セントルイスＭＯ、米国）社の製品）
トリスＨＣｌ                                    （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ  ７．５（ＮａＯＨを用いて調節）
【０１３８】
酵素緩衝液
０．０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ2Ｏ、ｐＨ  ４．５
０．２  ＨＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５に調節する。
ＤＴＮＢ  −  ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
【０１３９】
ラセミのジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミの１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ビス−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００（登録商標）（１０μＭと等しい反応緩衝液中で６．２４９ｍｇ／ｍＬで製造する）
【０１４０】
反応混合物
濃度１００ｍｇ／ｍＬでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオＰＣを乾固して、１０ミルモルのトリトンＸ−１００（登録商標）非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、ＤＴＮＢを加えて、反応混合物を得る。
このようにして得られた反応混合物は、ｐＨ７．５の緩衝水溶液中に、１ｍＭのジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｎｍのトリトンＸ−１００（登録商標）界面活性剤および０．１２ｍｍのＤＴＭＢを含む。
【０１４１】
アッセイ手順：
１．全てのウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。
２．適当なウェルに、試験化合物（または溶媒ブランク）１０μＬを加えて、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ2５０ナノグラム（１０μＬ）を適当なウェルに加える。
４．４０℃にて３０分間、プレートをインキュベートする。
５．自動プレート読み取り機を用いて４０５ｎｍにおけるウェルの吸光度を読み取る。
【０１４２】
試験を３回行った。代表的には、化合物を最終濃度５μｇ／ｍＬで試験した。４０５ｎｍで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して４０％以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。４０５ｎｍにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、ＩＣ50値を測定した。代表的には、ＩＣ50値（たとえば、下記表Ｉを参照）は、反応液中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍＬの範囲となるように試験化合物を連続的に２倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる４０５ｎｍで測定した阻害％を測定した。各々の試料を３回滴定し、結果の値をプロット作成およびＩＣ50値の算出のために平均化した。ＩＣ50値は、ログ濃度と１０〜９０％阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
【０１４３】
結果
表１
2004523504.tif 000100
【０１４４】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【０１４５】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【実施例】
【０１４６】
実施例１
5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩
【化９０】
2004523504.tif 000101
1.1-メトキシナフタレン-2-ボロン酸の製造
【化９１】
2004523504.tif 000102
THF (100 mL)中の1-メトキシナフタレン (20.0 g, 126.6 mmol)の攪拌した混合物に、ｎ−ブチルリチウム (53.16 mL, 132.9 mmol,ヘキサン中の2.5M 溶液)を室温で5分間かけて加えた。反応混合物を−５０℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル (43.8 mL, 35.7 g, 190 mmol)を0.25 時間かけて滴加した。得られた沈殿をTHF (100 mL)を加えることによって粉砕し、この混合物を攪拌しながら０℃に加温した。この時点で、この混合物を1N HCl (100 mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた抽出液を硫酸無水 ナトリウムで乾燥し、濾過した。ロ液を室温にて減圧下で濃縮した後、残留物をジエチルエーテルに部分的に溶解し、ヘキサンで磨砕し、得られた沈殿を濾過しヘキサンで洗浄して10.64 g (41％)の標題化合物 1-メトキシナフタレン-2-ボロン酸を灰白色の結晶性の固体として得た （分子量202.02, C11H11BO3)。
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.51 (br s, 2H),および3.91 (s, 3H).
【０１４７】
1a. 2-クロロ-3-ニトロ安息香酸, メチル エステルの製造
【化９２】
2004523504.tif 000103
DMF (100 mL)中の2-クロロ-3-ニトロ安息香酸 (20.16 g, 100 mmol), ヨードメタン (15.6 g, 110 mmol),および炭酸カリウム (15.0 g, 108.5 mmol)の溶液を室温で48 時間攪拌した。この混合物を１．５リットルのＨ2Ｏに注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、Ｈ2Ｏ出洗浄し、真空乾燥して20.0 g (93％)の標題化合物 2-クロロ-3-ニトロ安息香酸, メチル エステルを 白色の固体として得た （分子量215.59)。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.42 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 7.43 (t, 1H, J=8 Hz),および3.9 (s, 3H).  IR (KBr, cm-1 ) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300,および730.  MS (FD) m/e 215, 216.  Anal. Calcd. for C8H6NClO4: C, 44.57；H, 3.81；N, 6.50.  Found C, 44.19；H, 3.45；N, 6.19.
【０１４８】
2.2-(1-メトキシナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステルの製造
【化９３】
2004523504.tif 000104
A 溶液 of 2-クロロ-3-ニトロ安息香酸 メチル エステル, (2.16 g, 10.0 mM), 1-メトキシナフタレン-2-ボロン酸, (2.22 g, 11.0 mM), テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(0.584 g, 0.5 mM),および  THF (50 mL)中の2M炭酸ナトリウム水溶液 (10.5 mL, 21.0 mM)を 還流温度にて照明下３１時間攪拌した。この混合物を 室温に冷却し、THF を真空留去し、得られた水性の残留物を酢酸エチルおよびブラインに溶解した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチル (4x25 mL)で抽出し、集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 クロロホルム/トルエンで溶出)により精製して標題化合物 2-(1-メトキシナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル2.54 g (75％)を、黄色の固体として得た (融点139-141 ℃,分子量337.34).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.13-8.11 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J=9 Hz), 8.00 (d, 1H, J=9 Hz), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J=9 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=8 Hz), 3.61 (s, 3H),および3.53 (s, 3H).  IR (KBr, cm-1) 3020-2830 (マルチプルピークグルーピング), 1737, 1531, 1369, 1277, 1109,および757.  MS (ESI) m/e 306, 338, 360.  Anal. Calcd for C19H15NO5: C, 67.65；H, 4.48；N, 4.15.  Found C, 65.77；H, 4.31；N, 4.00.
【０１４９】
3.11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルの製造
【化９４】
2004523504.tif 000105
トリフェニルホスファイト (7.19 g, 6.1 mL, 22.5 mM)中の2-(1-メトキシナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル, (1.52 g, 4.5 mM)の溶液を窒素雰囲気下160℃に１９時間Ｍ加熱した。この混合物を 室温に冷却し、トルエンと共沸させて乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジェント ヘキサン/酢酸エチルのグラジェントで溶出) により精製して0.37 g (27％)の標題化合物 11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを黄色の固体として得た(融点190-196 ℃,分子量305.34).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.27 (d, 1H, J=9 Hz), 8.08 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=9 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J=7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8 Hz), 4.03 (s, 3H),および3.91 (s, 3H).  IR (CHCl3, cm-1) 3469, 3030-2850 (マルチプルピークグルーピング), 1725, 1641, 1606, 1433, 1400, 1343, 1303, 1288, 1170, 1141,および1090.  MS (ESI) m/e 274, 304,および306.  Anal. Calcd for C19H15NO3: C, 74.74；H, 4.95；N, 4.59.  Found C, 74.02；H, 5.02；N, 4.17.
【０１５０】
4.5-ベンジル-11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル の製造
【化９５】
2004523504.tif 000106
5 mL DMF中の11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.458 g, 1.5 mM)の溶液を60％ NaH ミネラルオイル分散液 (0.12 g, 3.0 mM, ヘキサンで２回洗浄)に室温で加えた。ガスの発生が止まったら臭化ベンジル (0.20 mL, 0.288 g, 1.65 mM)を加え、混合物を 室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏで希釈し,溶媒層を分離し,および水層を酢酸エチルで抽出した (4x25 mL)。集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで磨砕した。得られた黄橙色のゴム状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (9:1 トルエン/酢酸エチルで溶出) により精製して0.51 g (86％)の標題化合物 5-ベンジル-11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを黄橙色の泡状物として得た（分子量395.46)。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.28 (d, 1H, J=9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=9 Hz), 7.51-7.17 (m, 11H), 5.55 (s, 2H), 4.04 (s, 3H),および3.94 (s, 3H).  IR (CHCl3, cm-1) 3100-2850 (マルチプルピークグルーピング), 1725, 1634, 1596, 1453, 1346, 1310, 1287, 1171,および1114.  MS (ESI) m/e 364, 396.  MS (FD) m/e 395.  Anal. Calcd for C26H21NO3: C, 78.97；H, 5.35；N, 3.54.  Found C, 78.38；H, 5.27；N, 3.53.
【０１５１】
5.5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルの製造
【化９６】
2004523504.tif 000107
三臭化ホウ素 (0.148 mL, 1.56 mM)を、  8 mL 塩化メチレン中の5-ベンジル-11-メトキシ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.474 g, 1.2 mM) の攪拌溶液（-10 ℃）にゆっくりと加えた。1.5時間後、 この混合物をメタノール (1.22 mL, 30.0 mM)でクエンチして２時間攪拌しながら室温に加温した。混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙褐色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチルのグラジェントで溶出) により精製し て0.245 g (47％)の標題化合物 5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを橙色の泡状物として得た（分子量381.44).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ11.14 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8 Hz), 7.94 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (t, 1H, J=7 Hz), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.12 (d, 2H, J=6 Hz), 5.55 (s, 2H),および4.15 (s, 3H).  IR (KBr, cm-1) 3420 (br), 3050-2940 (マルチプルピークグルーピング), 1727, 1652, 1628, 1452, 1438, 1279, 1197, 1179,および747.  MS (ESI) m/e 350, 364, 380,および382.  Anal. Calcd for C25H19NO3: C, 78.72；H, 5.02；N, 3.67.  Found C, 77.43；H, 4.78；N, 3.55.
【０１５２】
6.5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミドの製造
【化９７】
2004523504.tif 000108
8 mL THF中の5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.229 g, 0.60 mM)の溶液を、小さな攪拌棒を取り付けたAce Glass 圧力管(203ｍＭ×38 mm)に入れた。N2(g)気流を溶液表面に導入した。圧力チューブお帯び反応溶液を−７８℃に冷却し、8 mL NH3(l)をNH3(g)気流の導入により反応容器中へ凝縮させた。圧力チューブをテフロンＯリングスクリューキャップで密閉し、得られた橙色の溶液を−78℃で１０分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、反応溶液を爆風よけ（blast shield）の中で室温に加温した。48時間後、 圧力チューブ を-78 ℃に再冷却し、テフロンキャップを注意深くはずしてNH3(g)の内圧を開放した。NH3(g)をバブリングしながら反応溶液を室温にゆっくりと加温した後、溶液を減圧下で濃縮して0.22 g (99％)の標題化合物 5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミドを黄色がかった緑色の固体として得た（分子量366.42).
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ11.52 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8 Hz), 7.80 (d, 2H, J=8 Hz), 7.73 (d, 1H, J=6 Hz), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.29-7.11 (m, 4H),および5.69 (s, 2H).  IR (KBr, cm-1) 3480-2920 (マルチプルピークグルーピング), 1725, 1658, 1645, 1631, 1594, 1578, 1440, 1295,および749.  MS (ESI) m/e 350, 365,および367.  Anal. Calcd for C24H18N2O2: C, 78.67；H, 4.95；N, 7.65.  Found C, 76.10；H, 5.17；N, 6.20.
【０１５３】
7.(5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステル の製造
【化９８】
2004523504.tif 000109
40％ メタノール性Triton B (0.378 mL, 0.832 mM)を5 mL DMF 中の5-ベンジル-11-ヒドロキシ−5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミド, (0.235 g, 0.64 mM)の溶液（室温）に加えた。2分後、ブロモ酢酸メチル (0.125 mL, 0.202 g, 1.28 mM)を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸セシウム(0.105 g, 0.32 mM)を固体として加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ,、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。 得られた茶色の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルで溶出) により精製し て 0.151 g (53％)の標題化合物 (5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステルを茶色の泡状物として得た (融点120-125 ℃,分子量438.49)。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.30 (d, 1H, J=9 Hz), 8.05 (d, 1H, J=9 Hz), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.18 (d, 1H, J=8 Hz), 5.91 (br s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.72 (s, 2H),および3.72 (s, 3H).  IR (KBr, cm-1) 3430, 3330, 3150-2830 (マルチプルピークグルーピング), 1735, 1659, 1595, 1436, 1393, 1213, 1158,および750.  MS (ESI) m/e 422, 439.  MS (FD) m/e 438.  Anal. Calcd for C27H22N2O4: C, 73.96；H, 5.06；N, 6.39.  Found C, 70.52；H, 5.39；N, 5.42.
【０１５４】
(5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩の製造
【化９９】
2004523504.tif 000110
5ｍLのエタノール中の (5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステル, (0.088 g, 0.2 mM)および1N NaＯＨ (0.22 mL, 0.22 mM) の溶液を２５℃で3.5時間攪拌した。少量のジエチルエーテル/ヘキサンを加えた後、この混合物を冷蔵庫中で冷却した。得られた黄色がかった茶色の沈殿を濾過により集め、少量のEtＯＨ/ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して 0.065 g (73％)の標題化合物 (5-ベンジル-1-カルバモイル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩を茶色の固体として得た（分子量446.44, ナトリウムを除いた正確な質量 423.13).
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ8.44 (d, 1H, J=8 Hz), 8.23 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8 Hz), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.36-7.06 (m, 8H), 5.78(s, 2H),および4.18 (s, 2H).  IR (KBr, cm-1) 3426, 3061, 1728, 1664, 1594, 1495, 1419, 1380, 1347, 1321, 1305, 1264, 1216, 1157, 1013, 750,および696.  MS (ESI) m/e 425.  MS (FAB) m/e 447.  Anal. Calcd for C26H19N2NaO4: C, 69.95；H, 4.29；N, 6.27.  Found C, 65.21；H, 4.42；N, 5.06.
【０１５５】
実施例２
(5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩
【化１００】
2004523504.tif 000111
1.2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−1−オールの製造
【化１０１】
2004523504.tif 000112
ジクロロメタン (300 mL)中の、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−1−オール (29.2 g, 195 mmol)の混合物にジイソプロピルアミン (2.75 mL, 19.5 mmol)を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン (1.0 L)に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド (36.62g, 205 mmol)を6.5 時間かけて滴加した。次いで、この混合物をさらに１時間攪拌して室温に加温した。この時点で 混合物がｐＨ１になるまで1N HClをゆっくりと加え、Ｈ2Ｏ (100 mL)を加え, ジクロロメタン 溶媒層を分離し、乾燥し、無水 硫酸ナトリウムで有機の抽出物を乾燥し、濾過した。ロ液を室温で減圧乾燥して透明な油を得, ヘキサン (1.0 L)を加えて反応しなかったＮ−ブロモスクシンイミドを沈殿させ、得られた沈殿をヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに (2.5％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出) より精製して32.3 g (73％)の標題化合物2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−1−オールを灰白色の固体として得た （分子量227.10, C10H11BrO).
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ8.73 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8 Hz), 6.46 (d, 1H, J=8 Hz), 2.56-2.55 (m, 4H),および1.69-1.58 (m, 4H).  MS (ESI) m/e 225, 227 (陰イオン).
【０１５６】
2.6-ブロモ-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン の製造
【化１０２】
2004523504.tif 000113
DMF (450 mL)中の2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−1−オール, (28 g, 123.3 mmol), ヨードメタン (23.09 mL, 52.66 g, 371 mmol),および炭酸カリウム (51.52 g, 373.3 mmol)の溶液を室温で48 時間攪拌した。この混合物をＨ2Ｏ (500 mL)に注ぎ、酢酸エチル (4x250 mL)で抽出した。有機の抽出物を集め,Ｈ2Ｏで洗浄し (4x250 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して29.6 g (定量的収量)の標題化合物 6-ブロモ-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを淡黄色の油状物 （分子量241.13, C11H13BrO)として得た。
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ7.24 (d, 1H, J=8 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 4H),および1.66-1.63 (m, 4H).
【０１５７】
3.1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ボロン酸の製造
【化１０３】
2004523504.tif 000114
０℃に冷却したTHF (150 mL) 中の6-ブロモ-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン, (15 g, 62.21 mmol) の攪拌した混合物にｎ−ブチルリチウム (43.14 mL, 69.03 mmol, 1.6M 溶液ヘキサン中)を5 分間かけて加えた。次いで、反応混合物を１時間攪拌し 、−78℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル (21.72 mL, 17.7 g, 94.14 mmol)を0.25 時間かけて滴加した。 この混合物を攪拌しながら室温に加温した後、1N HCl (100 mL)に注いだ。生成物を酢酸エチル (4x100 mL)で抽出し、集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を室温で減圧濃縮した後、油状の黄色の残留物をジエチルエーテルに部分的に溶解し,ヘキサンで磨砕し,得られた沈殿を濾過しヘキサンで洗浄して1.64 g (13％)の標題化合物 1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ボロン酸を灰白色の結晶性の固体として得た（分子量206.05, C11H15BO3).
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ7.79 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=8 Hz), 6.75 (d, 1H, J=8 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H)および1.67-1.65 (m, 4H).
【０１５８】
4.2-クロロ-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル の製造
【化１０４】
2004523504.tif 000115
DMF (100 mL)中の2-クロロ-3-ニトロ安息香酸 (20.16 g, 100 mmol), ヨードメタン (15.6 g, 110 mmol),および炭酸カリウム (15.0 g, 108.5 mmol)の溶液を室温で４８時間攪拌した。この混合物を１．５リットルのＨ2Ｏに注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して 20.0 g (93％)の標題化合物 2-クロロ-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル 白色の固体として得た （分子量215.59).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.42 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 7.43 (t, 1H, J=8 Hz),および3.9 (s, 3H).  IR (KBr, cm-1 ) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300,および730.  MS (FD) m/e 215, 216.  Anal. Calcd for C8H6NClO4: C, 44.57；H, 3.81；N, 6.50.  Found C, 44.19；H, 3.45；N, 6.19.
【０１５９】
5.2-(1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル の製造
【化１０５】
2004523504.tif 000116
THF (50 mL)中の2-クロロ-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル, (2.06 g, 9.61 mM), 1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ボロン酸, (2.08 g, 10.09 mM), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.583 g, 0.5 mM),および2M炭酸ナトリウム水溶液(10.5 mL, 21.0 mM)の溶液を、照明下、還流温度で48時間攪拌した。この混合物を 室温に冷却し、THF を真空留去し、得られた水性の残留物を酢酸エチルおよびブラインに溶解した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し (4x25 mL), 集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黒色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5-15％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して0.656 g (20％)の標題化合物 2-(1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステルを黄色の固体として得た（分子量341.37, C19H19NO5)。
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ8.10 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=1および8 Hz), 7.70 (t, 1H, J=8 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (br s, 2H), 2.62-2.61 (m, 2H),および1.70 (br s, 4H).  IR (CHCl3, cm-1) 2936, 1733, 1602, 1535, 1489, 1363, 1297, 1188,および967.  MS (ESI) m/e 342.  MS (FD) m/e 341.  Anal. Calcd for C19H19NO5: C, 66.85；H, 5.61；N, 4.10.  Found C, 66.00；H, 5.07；N, 3.37.
【０１６０】
6.11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル  の製造
【化１０６】
2004523504.tif 000117
トリフェニルホスファイト (2.26 g, 1.91 mL, 7.29 mM)中の2-(1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−2−イル)-3-ニトロ安息香酸, メチル エステル, (0.5 g, 1.46 mM)を窒素雰囲気下で１６０℃にて４８時間加熱した。この混合物を 室温に冷却し、トルエンと共沸させて乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出) により精製して0.2 g (44％)の標題化合物 11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを黄褐色の固体として得た(融点194-196 ℃,分子量309.37)。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.00 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8 Hz), 7.36 (t, 1H, J=8 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 6.93 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H),および1.84-1.81 (m, 4H).  IR (KBr, cm-1) 3263, 2932, 2831, 1701, 1631, 1436, 1306, 1294, 1142, 983, 761,および740.  MS (ESI) m/e 278, 308,および310.  Anal. Calcd for C19H19NO3: C, 73.77；H, 6.19；N, 4.53.  Found C, 73.87；H, 6.15；N, 4.45.
【０１６１】
7.5-ベンジル-11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル の製造
【化１０７】
2004523504.tif 000118
5 mL DMF中の11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.155 g, 0.5 mM)の溶液を、室温の60％ NaH ミネラルオイル分散液(0.04 g, 1.0 mM, ヘキサンで２回洗浄)に加えた。ガスの発生が止まったら臭化ベンジル (0.067 mL, 0.094 g, 0.55 mM)を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏで希釈し、溶媒層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した (4x25 mL)。集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで磨砕した。得られた黄褐色の固体を減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (9:1 トルエン/酢酸エチルで溶出) により精製して0.133 g (66％)の標題化合物 5-ベンジル-11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを灰白色の泡状物(融点144-146 ℃ ,分子量399.49)として得た。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ7.37-7.32 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J=8 Hz), 6.89 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 4H),および1.83-1.81 (m, 4H). IR (KBr, cm-1) 2934, 1734, 1453, 1427, 1304, 1277, 1169, 1135, 1109, 754,および713.  MS (ESI) m/e 368, 400.  Anal. Calcd for C26H25NO3: C, 78.17；H, 6.31；N, 3.51.  Found C, 77.68；H, 6.31；N, 3.79
【０１６２】
8.5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル の製造
【化１０８】
2004523504.tif 000119
三臭化ホウ素 (0.3 mL, 3.0 mM)を5 mL 塩化メチレン中の−１０℃の5-ベンジル-11-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.12 g, 0.3 mM)の攪拌溶液にゆっくりと加えた。5.5時間後、この混合物をメタノール (3.0 mL, 75.0 mM)でクエンチし、２時間攪拌して室温に加温した。混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して0.108 g (93％)の標題化合物 5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステルを黄色の固体として得た(融点174-176 ℃,分子量385.47).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ10.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8 Hz), 7.34 (t, 1H, J=8 Hz), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H),および1.79-1.77 (m, 2H).  IR (KBr, cm-1) 3460 (br), 3130-2830 (マルチプルピークグルーピング), 1671, 1437, 1294, 1270,および751.  MS (ESI) m/e 354, 384,および386.  Anal. Calcd for C25H23NO3: C, 77.90；H, 6.01；N, 3.63.  Found C, 77.71；H, 6.10；N, 3.53.
【０１６３】
9.5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミド の製造
【化１０９】
2004523504.tif 000120
8 mL THF 中の5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸, メチル エステル, (0.097 g, 0.25 mM) 溶液を、小さい攪拌棒を取り付けたAce Glass 圧力チューブ (203ｍＭ×38 mm) に入れた。N2(g)気流を溶液の表面に導入した。圧力チューブおよび反応溶液を−７８℃に冷却し、約8 mL NH3(l)をNH3(g)気流の導入により反応容器中へ凝縮させた。圧力チューブをテフロンＯリングスクリューキャップで密閉し、得られた茶色の溶液を−78℃で１０分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、反応溶液を爆風よけ（blast shield）の中で室温に加温した。２４時間後、 圧力チューブ を-78 ℃に再冷却し、テフロンキャップを注意深くはずしてNH3(g)の内圧を開放した。NH3(g)をバブリングしながら反応溶液を室温にゆっくりと加温した後、溶液を減圧下で濃縮して0.92 g (定量的)の標題化合物 5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミドを黄褐色の固体(融点225 ℃ 分解,分子量370.46)として得た。
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ10.56 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=2および7 Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=7 Hz), 7.19 (d, 2H, J=8 Hz), 7.09 (d, 2H, J=7 Hz), 6.79 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H),および1.74-1.69 (m, 4H).  IR (KBr, cm-1) 3408, 3255, 2918, 2866, 2837, 1626, 1599, 1576, 1551, 1452, 1435, 1332, 1292, 1271,および696.  MS (ESI) m/e 354, 369,および371.  Anal. Calcd for C24H22N2O2: C, 77.81；H, 5.99；N, 7.56.  Found C, 74.69；H, 6.08；N, 6.74.
【０１６４】
10.(5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステル の製造
【化１１０】
2004523504.tif 000121
40％ メタノール性Triton B (0.148 mL, 0.325 mM)を、5 mL DMF 中の室温の5-ベンジル-11-ヒドロキシ−7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボン酸 アミド, (0.094 g, 0.25 mM)の溶液に加えた。２分後、ブロモ酢酸メチルを(0.049 mL, 0.076 g, 0.5 mM)加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸セシウム(0.041 g, 0.125 mM)を固体として加え、混合物をさらに２時間攪拌して室温に加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られた黄褐色の泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルで溶出) により精製して0.035 g (31％)の標題化合物 (5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステルを白色の固体として得た (融点174-177 ℃,分子量442.52).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ7.40-7.31 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J=6 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H),および1.82-1.80 (m, 4H).  IR (KBr, cm-1) 3457, 3110, 2929, 2854, 1767, 1677, 1592, 1440, 1205, 1183, 1175,および699.  MS (ESI) m/e 426, 443,および465.  Anal. Calcd for C27H26N2O4: C, 73.29；H, 5.92；N, 6.33.  Found C, 71.27；H, 5.70；N, 5.73.
【０１６５】
11.(5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩 の製造
【化１１１】
2004523504.tif 000122
5ｍLのエタノール中の(5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, メチル エステル, (0.027 g, 0.06 mM)および1N NaＯＨ (0.066 mL, 0.066 mM)の溶液を25 ℃で３時間攪拌した。少量のジエチルエーテル/ヘキサンを加えた後、この混合物を冷蔵庫で冷却した。得られた白色の沈殿を濾過により集め、少量のEtＯＨ/ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して0.019 g (70％)の標題化合物 (5-ベンジル-1-カルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11−イルオキシ)-酢酸, ナトリウム塩を白色の固体として得た （分子量450.47, ナトリウムを除いた正確な質量 427.17).
1ＮＭＲ (DMSＯ−d6)δ8.13 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9 Hz), 7.32 (t, 1H, J=8 Hz) 7.25-7.17 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 4H), 5.57(s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H),および1.77-1.66 (m, 4H).  IR (KBr, cm-1) 3380, 3170, 2935, 1702, 1675, 1622, 1596, 1448, 1455, 1437, 1420, 1302,および1252.  MS (ESI) m/e 412, 427,および429.  Anal. Calcd for C26H23N2NaO4: C, 69.32；H, 5.15；N, 6.22.  Found C, 66.76；H, 4.95；N, 5.97.
【０１６６】
実施例３
1.  9-ベンジル-9H-1-チア-9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸 アミド
【化１１２】
2004523504.tif 000123
2.  9-ベンジル-9H-1-チア-9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸の製造
【化１１３】
2004523504.tif 000124
3 mL DMF 中の9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸, メチル エステル, (0.025 g, 0.089 mM)を60％ NaH ミネラルオイル分散液(0.007 g, 0.178 mM) に加えた。ガス発生が止まったら、臭化ベンジル(0.012 mL, 0.017 g, 0.098 mM)を加え、混合物を室温で3.5 時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏで希釈し、溶媒層を分離し、および水層を酢酸エチルで抽出した (4x25 mL)。集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl, 飽和NaHCO3水溶液,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して、未反応の9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸, メチル エステルとして同定される0.013 gの油状の固形物を得た。最初の反応処理での上記の水層を1N HClを用いてｐＨ１に調整し、酢酸エチル (4x25 mL)で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ, 1N HCl,および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して0.023 g (74％)の標題化合物 9-ベンジル-9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸を黄色の固体として得た（分子量358.42, C21H14N2O2S).1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.67 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=6 Hz), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J=8 Hz), 7.30 (t, 1H, J=8 Hz), 7.26-7.23 (m, 5H),および5.80 (s, 2H).  MS (ESI) m/e 357, 359.
【０１６７】
1.9-ベンジル-9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸 アミド の製造
【化１１４】
2004523504.tif 000125
5 mL 1,2−ジクロロエタン中の9-ベンジル-9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸, (0.021 g, 0.06 mM)の溶液に塩化オキサリル (0.021 mL, 0.24 mM)およびDMFを１滴加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮し、トルエンとの共沸によって乾燥した。得られた黄色の固体を5 mLの1,2−ジクロロエタンに溶解し、小さい攪拌棒を取り付けたAce Glass 圧力チューブ (203ｍＭ×38 mm)に入れた。N2(g)気流を溶液表面に導入した。圧力チューブお帯び反応溶液を−７８℃に冷却し、５ mL NH3(l)をNH3(g)気流の導入により反応容器中へ凝縮させた。圧力チューブをテフロンＯリングスクリューキャップで密閉し、得られた黄色の溶液を−78℃で１０分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、反応溶液を爆風よけ（blast shield）の中で室温に加温した。72時間後、 圧力チューブ を-78 ℃に再冷却し、テフロンキャップを注意深くはずしてNH3(g)の内圧を開放した。NH3(g)をバブリングしながら反応溶液を室温にゆっくりと加温した後、溶液を減圧下で濃縮して0.015 g (71％)の標題化合物 9-ベンジル-9H-1−チア−9,10−ジアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-4-カルボン酸 アミドを黄色の固体として得た(融点242-245 ℃,分子量357.44).
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3)δ8.37 (d, 1H, J=8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=6 Hz), 7.47 (t, 1H, J=7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=6 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 (t, 1H, J=6 Hz), 7.27-7.20 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H),および5.74 (s, 2H).  IR (KBr, cm-1) 3365, 3181, 3090, 2953, 2923, 2852, 1645, 1575, 1470, 1419, 1295, 1128,および743.  MS (ESI) m/e 356, 358.  Anal. Calcd for C21H15N3OS: C, 70.57；H, 4.23；N, 11.76.  Found C, 69.75；H, 5.72；N, 8.56.
【国際公開パンフレット】
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2004523504.tif 000160
2004523504.tif 000161
2004523504.tif 000162
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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