(57)【要約】【化７】2004504292.tif 000008［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲンであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、シアノ又は複素環基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］式Ｉ（Ｉ）の４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体の製造方法であって、式ＩＩ（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のとおりである。）と式ＩＩＩ（ＩＩＩ）のジアルキルジスルフィドとを、適切な溶媒中、亜硝酸化合物及び触媒の存在下で反応させることを含む前記方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体：
【化１】
2004504292.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、シアノ又は複素環基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
の製造方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化２】
2004504292.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記で定義したとおりである。］
と、式ＩＩＩのジアルキルジスルフィド：
【化３】
2004504292.tif 000007
とを、適切な溶媒中、亜硝酸化合物（ｎｉｔｒｉｔｅ）及び触媒の存在下で反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
用いる前記触媒が銅粉である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記銅粉を酸の添加により反応溶液から除去する請求項２記載の方法。
【請求項４】
用いる前記溶媒が式ＩＩＩのジアルキルジスルフィドである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記反応を３０℃〜１００℃の温度で行なう請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記反応を亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下で行なう請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記反応を亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルの存在下で行なう請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がメチル又はエチルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２がイソオキサゾール、イソオキサゾリン又はイソオキサゾリジン環である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
以下の化合物：
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−シアノブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−シアノ−２−メチルブロモベンゼン、
を製造するための請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼンを製造するための請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体を製造する方法を提供する。
【０００２】
４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体は化学工業において中間体として使用される有用な化合物である。それらは、例えば、作物保護の分野で使用される活性化合物の製造や、薬学的に活性な化合物又は他の化学的な最終製品の製造に好適である。ＷＯ９９／５８５０９は、例えば、植物活性化合物の場合だと、イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼン類の製造方法を記載しており、そこでは植物活性化合物を製造するための中間体として４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体を使用している。これらの活性化合物（２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）アシルベンゼン類）は、ＷＯ９８／３１６８１に除草活性化合物として記載されている。
【０００３】
ＷＯ９９／５８５０９に記載されている方法等の４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体を製造するための従来の方法は、特にその反応及び反応溶液の精製又は後処理に関して技術的に複雑なものであった。そのため、これらの方法は４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体の比較的大規模での工業的製造への適合性には限界がある。
【０００４】
本発明の目的はこれらの化合物の別の製造方法を提供することである。
【０００５】
本発明者らは、式Ｉの４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体：
【化４】
2004504292.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、シアノ又は複素環基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
の製造方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化５】
2004504292.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記で定義したとおりである。］
と、式ＩＩＩのジアルキルジスルフィド：
【化６】
2004504292.tif 000004
とを、適切な溶媒中、亜硝酸化合物（亜硝酸塩、亜硝酸エステル：ｎｉｔｒｉｔｅ）及び触媒の存在下で反応させることを含む前記方法、により当該目的を達成できることを見出した。
【０００６】
驚くべきことに、４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体を製造するための本発明の方法は、従来の方法と比較すると以下の点で有利である：従来の製造方法を使用した場合よりも、より高収率且つ高純度で式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、化合物 ２−メチル−３，４−ジメチルチオブロモベンゼンは、ＷＯ９９／５８５０９に記載の方法（その実施例２５を参照）を使用した場合では収率４１％でしか得ることができないが、一方、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法による収率は、少なくとも５０％乃至６０％、好ましくは少なくとも７０％乃至８０％、特には少なくとも８５％以上である。さらには、本発明の方法によれば、触媒のろ過による反応溶液の煩雑な精製操作を回避できるという有利な点を有する。それゆえに、従来の方法と比較すると、式Ｉの化合物の製造において、より優れた時間的及びコスト的な効率性を達成できる。反応溶液の後処理においてさらに有利な点は、抽出による反応溶液の精製過程で、有機相に水を加えることによってかなり優れた相分離性を示すということにある。従来の方法よりも、相分離がより速やかに生じ、且つ、その相の境界は極めて明瞭である。このことは、同様に、式Ｉの化合物の製造においてより高度の時間的且つコスト的な効率性をもたらす。
【０００７】
さらには、式Ｉの化合物はより高純度で得られる。このことは、特に、本発明の方法において、化合物ＩＩを最初に適切な溶媒中に触媒とともに入れて（ｃｈａｒｇｅ）、次いで亜硝酸化合物（亜硝酸塩、亜硝酸エステル：ｎｉｔｒｉｔｅ）を連続的に又はバッチ式（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ）で添加する場合にそうである。この方法の変形はさらなる技術的な有利な点を有する。生成物の後処理における抽出を最初に相分離のためにのみ水で希釈した濃塩酸を用いて行なうことにより生成物の純度のさらなる改善をさらに達成することができる。得られる粗生成物がより高純度であるので、本発明の方法により製造される化合物Ｉの単離及び後処理のための付加的な精製工程の全数を減らすことが可能である。このことは、化合物Ｉの大規模な工業的製造において特に有利であり、全体として効率的な且つ費用対効果に優れた方法を提供する。
【０００８】
Ｒ１−Ｒ３の定義において先に述べた基は、特に以下の意味を有する。
【０００９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１〜６炭素を有する直鎖又は分枝アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル等；好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等である。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、上述のような直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であって、一部又は全部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で置換されており、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチル、５−クロロペンチル、５−ブロモペンチル、５−ヨードペンチル、ウンデカフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、６−ブロモヘキシル、６−ヨードヘキシル及びドデカフルオロヘキシル等；好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、又はノナフルオロブチル等である。
【００１１】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１〜６炭素を有する直鎖又は分枝アルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ等；好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ等である。
【００１２】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシは、上述のような直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基であって、一部又は全部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で置換されており、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ブロモジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモメトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、５−ブロモペントキシ、５−ヨードペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロヘキソキシ、６−クロロヘキソキシ、６−ブロモヘキソキシ、６−ヨードヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシ等；好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ブロモジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモメトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、又はノナフルオロブトキシ等である。
【００１３】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、３〜８炭素を有する無置換又は置換シクロアルキル環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル等である。好適な置換基は、例えば：Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はハロゲンである。好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等の無置換Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１４】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２〜６炭素を有する直鎖又は分枝アルケニル基であって、ここで二重結合は結合位（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に位置しており、例えば、エテニル、プロパ−１−エン−１−イル、１−メチルエテニル、ブテン−１−イル、１−メチルプロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ペンテン−１−イル、１−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、１，２−ジメチルプロパ−１−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−１−イル、１−メチルペンタ−１−エン−１−イル、２−メチルペンタ−１−エン−１−イル、３−メチルペンタ−１−エン−１−イル、４−メチルペンタ−１−エン−１−イル、１，２−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、１，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、２，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、１−エチルブタ−１−エン−１−イル、２−エチルブタ−１−エン−１−イル又は１−エチル−２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル等である。
【００１５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素であり、特に塩素又は臭素である。
【００１６】
“複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）”とは、３〜８環原子（ｒｉｎｇ ａｔｏｍ）、且つ、１個、２個又は３個の酸素、硫黄若しくは窒素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和の複素環である。好ましくは、少なくとも１個の酸素及び／又は１個の窒素原子を含む複素環である。好ましいものとしては、さらに、５又は６環原子を有する複素環である。複素環は、その複素環の任意の部位を介して、例えば複素環の環窒素原子又は環炭素原子を介してフェニル基に結合してもよい。複素環は、無置換か、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されている。好適な置換基は、選択した反応条件下で化学的に不活性な基であり、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はハロゲン等である。本発明の目的のために好適な複素環は、例えば以下の複素環：ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル等である。好ましくは以下の複素環：イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル又はイソオキサゾリジニルであり、特に４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル又は４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルである。
【００１７】
本発明の方法は、好ましくは、置換基の意味が下記のとおりである式Ｉの化合物を製造するのに適している。
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲンであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、シアノ又は複素環基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００１８】
本発明の方法は、好ましくは、置換基Ｒ３の意味がＣ１−Ｃ４−アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル、特にはメチル）である式Ｉの化合物を製造するのに適している。
【００１９】
本発明の方法は、好ましくは、以下の式Ｉの化合物を製造するのに適している。
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−シアノブロモベンゼン、
４−メチルチオ−３−シアノ−２−メチルブロモベンゼン。
【００２０】
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、例えば、以下の製造工程を用いて行なわれる。
【００２１】
最初に化合物ＩＩ（もし適切であればジスルフィドＩＩＩ、触媒とともに）を適切な溶媒又は混合溶媒の溶液又は懸濁液として入れ（ｃｈａｒｇｅ）、次いで亜硝酸化合物をバッチ式で又は連続的に添加する。好ましい態様では、化合物ＩＩ及びジスルフィド（これは同時に溶媒としての役目がある）を最初に入れる。反応終了後、触媒を除去して反応溶液の後処理をする。触媒の除去は、好ましくは、例えば塩酸又は硫酸等の無機酸を用いる抽出により行なわれる。
【００２２】
特に好適な触媒は、銅粉、及び無機又は有機の１価若しくは２価銅塩、例えば塩化銅、臭化銅又は硫酸銅等である。好ましくは銅粉を用いる。
【００２３】
好適な亜硝酸化合物は、有機の亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）、又はジ亜硝酸（ｄｉｎｉｔｒｉｔｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、ジ亜硝酸エチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｎｉｔｒｉｔｅ））、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の群からの亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウム等）である。好ましくは、有機の亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の群からの亜硝酸塩である。特定の態様では、使用する亜硝酸化合物は亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、例えば、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。他の特定の態様では、使用する亜硝酸化合物はアルカリ金属の亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムである。
【００２４】
亜硝酸化合物の存在下での化合物ＩＩとジスルフィドＩＩＩとの反応は、ジメチルジスルフィド、酢酸のエステル（例えば、酢酸エチル）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン又はニトロベンゼン）、ハロゲン化アルカン（例えば、メチレンクロライド又は１，２−ジクロロエタン）等の適切な不活性溶媒又は混合溶媒中で行なわれる。好ましくはジメチルジスルフィドである。
【００２５】
反応は、室温〜溶媒の沸点の温度で行なわれ、特には３０〜１００℃であり、好ましくは５０〜８０℃であり、特には５５〜７５℃である。
【００２６】
特定の態様では、使用する触媒は銅元素（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ｃｏｐｐｅｒ）である。この場合、銅は、例えば塩酸若しくは硫酸等の無機酸又は有機酸を添加することにより、反応溶液から好都合に除去される。化合物ＩＩをジアルキルジスルフィドＩＩＩと反応させた後に、必要量の酸を添加し、触媒が実質的に溶解するまでその混合物を攪拌する。このようにして、ろ過による反応溶液からの触媒の煩雑な除去操作を回避することができる。
【００２７】
化合物ＩＩとジスルフィドＩＩＩとの反応のための反応時間は１〜１２時間、好ましくは２〜８時間である。
【００２８】
触媒を除去した後に、減圧下での蒸留又は濃縮により溶媒及び低沸点成分を除去して生成物を単離することができる。蒸留により溶媒の除去を完全にするのが好ましい。そして、活性化合物若しくは対応する中間体を製造するためのさらなる反応という面についてみると、さらに先の工程でこの粗生成物を溶解物として（ａｓ ａ ｍｅｌｔ）使用したり、或いは適当な方法で生成物を精製することが可能である。
【００２９】
好ましい態様では、化合物ＩＩとジアルキルジスルフィドとの反応に使用される試薬は、鉱酸の存在下でのアルカリ金属の亜硝酸塩又はアルカリ土類金属の亜硝酸塩である。この目的のために、最初に化合物ＩＩをジスルフィドＩＩＩ、触媒、もし適当であれば溶媒とともに入れて、該混合物を１５分〜４時間、好ましくは１５分〜２時間攪拌する。特に好ましくは、ジスルフィドＩＩＩが同時に溶媒としての役目をし、且つ他の溶媒は使用しないという場合の変形法である。次いで、亜硝酸化合物水溶液を２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜６０℃で添加する。好ましくは、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムの溶液を使用する。次いで、鉱酸、好ましくは濃塩酸又は硫酸を２０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７５℃で添加する。反応時間は１〜１２時間、好ましくは２〜８時間である。後処理は、例えば、濃鉱酸又は希釈鉱酸（塩酸又は硫酸、好ましくは濃塩酸）で抽出することにより行なう。
【００３０】
別の好ましい形態では、化合物ＩＩとジアルキルジスルフィドとの反応に使用する試薬は、例えば亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等の有機の亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。この目的のために、最初に化合物ＩＩをジスルフィドＩＩＩ、触媒、もし適当であれば溶媒とともに入れて、該混合物を４時間までの時間、好ましくは２時間までの時間で攪拌する。特に好ましくは、ジスルフィドＩＩＩが同時に溶媒としての役目をし、且つ他の溶媒は使用しないという場合の変形法である。次いで、亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル（及び、もし適当であれば溶媒（例えばジスルフィドＩＩＩ）も）を２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜７０℃、特には５５℃〜７０℃で添加する。好ましくは、溶媒を用いないで亜硝酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルを添加する。反応時間は０．５〜１２時間、好ましくは１〜８時間、特には１〜６時間である。次いで、該反応混合物を室温まで冷却する。後処理は、例えば、濃鉱酸又は希釈鉱酸（塩酸又は硫酸、好ましくは濃塩酸）で抽出することにより行なう。
【００３１】
粗生成物のさらなる精製は得られた残渣を洗浄するか、結晶化することにより行なう。洗浄に好適なのは、例えば、水、又は水混和性溶媒、或いは水酸化ナトリウムのような水酸化物溶液である。再結晶に好適なのは、例えば、トルエン又はベンゼンである。
【００３２】
基本的には、活性化合物を製造するためのさらなる変換という面では、得られる該粗生成物を、反応溶液をさらに精製することなく次の反応工程に使用することも可能である。この目的のために、式Ｉの化合物を含む反応溶液をさらなる溶媒で希釈し、このようにして次の製造工程へ粗溶液（ｃｒｕｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として使用することができる。あるいは、反応溶液を濃縮し、得られた残渣を直接、又は溶解物として次の製造工程へ移ることもできる。
【００３３】
本方法の好ましい態様では、式ＩＩの化合物と亜硝酸化合物とをモル比１：０．８〜１：１．５で使用する。亜硝酸化合物は、好ましくは等モル量か、又はわずかに過剰（５ｍｏｌ％まで）な量で使用する。
【００３４】
本方法の好ましい態様では、式ＩＩＩのジアルキルジスルフィドを、式ＩＩの化合物に関して過剰に使用する。特には、式ＩＩのジアルキルジスルフィドを溶媒として使用する。
【００３５】
本方法の好ましい態様では、触媒と式ＩＩの化合物とをモル比０．００５：１〜０．０５：１、特には０．０１：１〜０．０２：１で使用する。
【００３６】
出発物質として使用される式ＩＩの化合物は、文献により公知及び／又は商業的に入手可能である。それらはそれ自体公知の方法（例えば、ＷＯ９８／３１６８１又はＷＯ９９／５８５０９にはより詳細に記載されている）により製造することもできる。
【００３７】
本発明を以下の実施例により、より詳細に説明する。
【００３８】
実施例１
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
４−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン １１４．７ｇ（０．４５ｍｏｌ）、銅粉 ８５７ｍｇ及びジメチルジスルフィド １０００ｍｌを最初に入れた。１時間にわたって亜硝酸ｎ−ブチル ４９．２ｇを５８℃〜６５℃で量り入れ、反応が完了するまで（約１〜３時間）該混合物を攪拌した。２０〜２５℃で濃塩酸 １３０ｍｌを加え、混合物を２０〜３０分間攪拌した。水 １３０ｍｌを加え、次いで相を分離した。洗浄を２回繰り返した。有機相を濃縮して生成物１１４．４ｇ（収率：８９％）を得た。
【００３９】
実施例２
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
４−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン １０ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）、銅粉 ６３．７ｍｇ及びジメチルジスルフィド ５８．５ｍｌを最初に入れ、混合物を１時間攪拌した。５０℃で濃度４０．４％の亜硝酸ナトリウム水溶液 ９．０５ｇを加えた。次いで、６３〜６５℃で濃度２５％の硫酸 ６．９６ｇを量り入れ、該混合物を６５℃で３時間攪拌した。２０〜２５℃で濃塩酸 １５ｍｌを加え、混合物を１時間攪拌した。水 １５ｍｌを加え、次いで相を分離した。洗浄を２回繰り返した。有機相を濃縮して茶色の固体６．７ｇ（収率：５８％）を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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