(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）を有し、アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において選択的ＥＲ−βリガンドとして有用な新規化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004515496.tif 000015
［式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；そしてここでフェニル、ベンジルまたは複素環はさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、そしてＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
Ｒ３は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ３は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ６は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして
ｍは０、１、２または３である］
の化合物および製薬上許容しうるその塩または加水分解性エステル。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１−８アルキル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキルまたは複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換され；そしてここで複素環はさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；そしてＣ１−６アルキルは−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基により置換される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ３は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は−Ｒａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ６は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジルは−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；そしてフェニルまたはベンジルはさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項９】
Ｒ１は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換される４−ヒドロキシフェニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はＯＨである請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はＯＨである請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はＯＨである請求項９に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はＯＨである請求項９に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項１４】
化合物は式：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ） ＞ ３０
（式中、
ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
ＫｉαＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そして
ＫｉβＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンを治療または予防する薬剤の製造における請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量の請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物および製薬上許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は一連のリガンド、特にエストロゲン受容体−αに対するよりもエストロゲン受容体−βに対して、エストロゲンよりも良い選択性を有するエストロゲン受容体−βリガンド、並びにそれらの製造法、およびエストロゲン受容体−βが関与する疾患、特にアルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療における使用に関する。
【０００２】
【背景】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）はアルツハイマー病の発生率を減少させ、アルツハイマー病患者の認識機能を改善する（Ｎｉｋｏｌｏｖらの「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ」， ３４（１１）， ９２７〜９３３（１９９８年））。ＥＲＴはまた、骨粗鬆症および心臓血管疾患において有益な効果を示し、抗不安および抗鬱作用の治療的特性を有する。しかしながら、ＥＲＴは子宮および胸部に対してその使用を制限する有害な副作用を示す。
【０００３】
婦人の閉経後におけるＥＲＴの有益な効果は卵巣摘出ラットの認識機能、不安症、鬱病、骨量の減少および心臓血管障害に関するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果により反映される。エストロゲンはまた、動物モデルにおいて子宮および胸部の肥大を生じさせ、ヒトのこれらの組織に対するその細胞分裂誘起効果を暗示する。
【０００４】
婦人の閉経後におけるＥＲＴの有益な効果は卵巣摘出ラットの認識機能、不安症、鬱病、骨量の減少および心臓血管障害に関するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果により反映される。特に、実験結果からエストロゲンは数ある作用の中でも、コリン作動性機能を増加させ、ニューロトロフィン／ニューロトロフィン受容体発現を増加させ、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを変え、様々な発作に対して神経保護作用を示し、またグルタミン酸作動性シナプス伝達を増加させることにより中枢神経系（ＣＮＳ）に作用することがわかっている。臨床前研究におけるエストロゲン作用の全ＣＮＳプロフィールは認識機能を改善し、アルツハイマー病の進行を遅らせるという点でその臨床的有用性が一貫している。エストロゲンはまた、子宮および胸部組織において細胞分裂誘起効果を示し、これはヒトのこれらの組織に対する有害な副作用の指標となる。
【０００５】
ヒト、ラットおよびマウスのエストロゲン受容体（ＥＲ）は２種のサブタイプ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βとして存在し、リガンド−結合ドメインで約５０％の同一性を共有する（Ｋｕｉｐｅｒらの「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」， １３９（１０）， ４２５２〜４２６３（１９９８年））。これらのサブタイプの同一性の違いにより幾つかの小化合物が他方より、もう一方のサブタイプと優先的に結合することがわかっているという事実が説明される（Ｋｕｉｐｅｒら）。
【０００６】
ラットにおいて、ＥＲ−βはＥＲ−αと相対的に脳、骨および血管上皮で強く発現するが、子宮および胸部では弱く発現する。さらに、ＥＲ−αノックアウト（ＥＲＫＯ−α）マウスは不妊であり、生殖組織のホルモン反応性の徴候を殆んどまたは全く示さない。対照的に、ＥＲ−βノックアウト（ＥＲＫＯ−β）マウスは多産であり、胸部および子宮組織の正常な発達および機能を示す。これらの観察はＥＲ−αよりＥＲ−βを選択的に標的にすることはヒトの幾つかの重要な疾患、例えばアルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症および心臓血管疾患において生殖器官の副作用という不利益なしで有益な効果を与えることができることを示唆している。子宮および胸部よりＥＲ−βを発現する組織（ＣＮＳ、骨など）に対する選択的な作用はＥＲ−αよりＥＲ−βと選択的に相互作用する薬剤によって達成することができる。
【０００７】
本発明の目的はＥＲＴが治療的な利点を有する疾患を治療するのに有用なＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
本発明の他の目的は脳、骨および心臓血管の機能におけるＥＲＴの有益な作用を模擬するＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
本発明の他の目的は認識機能を改善し、アルツハイマー病の進行を遅らせるＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は一般構造式
【化２】
2004515496.tif 000002
を有する化合物に関する。これらの化合物はＥＲＴを模擬するがＥＲＴの望ましくない副作用がなく、アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において有用なＥＲ−β選択的リガンドである。
【０００９】
これらの化合物は特に式：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ） ＞ １ 、
好ましくは：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ） ＞３０、
より好ましくは：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ） ＞１００
（式中、ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉαＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そしてＫｉβＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす。
【００１０】
【発明の詳述】
本発明の化合物は構造式
【化３】
2004515496.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され、そしてフェニル、ベンジルまたは複素環はさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
【００１１】
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、そしてＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
Ｒ３は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ３は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
【００１２】
Ｒ４は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ６は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして
ｍは０、１、２または３である］のＥＲ−β選択的リガンドである。
【００１３】
他の態様において、上記制限に加えてＲ１はＣ１−８アルキル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；そして複素環はさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される。
【００１４】
他の態様において、上記制限に加えてＲ２はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、−（ＣＨ２）ｍフェニル、−（ＣＨ２）ｍナフチルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；そしてＣ１−６アルキルは−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基により置換される。
【００１５】
他の態様において、上記制限に加えてＲ３はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ３は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである。
他の態様において、上記制限に加えてＲ４は−Ｒａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである。
【００１６】
他の態様において、上記制限に加えてＲ５は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである。
他の態様において、上記制限に加えてＲ６はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ６は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである。
【００１７】
他の態様において、上記制限に加えてＲ１はフェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジルは−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換される。より特定の態様において、Ｒ１は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基により置換される４−ヒドロキシフェニルであり；ここでフェニルまたはベンジルはさらにＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される。
他の態様において、上記制限に加えてＲ４はＯＨである。
他の態様において、上記制限に加えてＲ５はＯＨである。
【００１８】
特に有用な化合物は上記態様の何れかを有し、さらに式：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ） ＞ １００
（式中、
ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
ＫｉαＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そして
ＫｉβＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす。
【００１９】
別の見地において、本発明はアルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンを治療または予防する薬剤の製造のための何れかの上記態様の化合物の使用に関する。
別の見地において、本発明はアルツハイマー病、不安症、鬱病（分娩後および閉経後鬱病を含む）、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための何れかの上記態様の化合物を使用する方法に関する。
別の見地において、本発明は治療的に有効な量の何れかの上記態様の化合物；および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
特に断りがなければ、ＣＹ−Ｚアルキルは全炭素原子数が最小Ｙ、最大Ｚのアルキル鎖を意味する。これらのアルキル鎖は分枝状または非分枝状、環状、非環状、または環状および非環状の組合せであってよい。例えば、次の置換基が一般用語「Ｃ４−７アルキル」に含まれる：
【化４】
2004515496.tif 000004
【００２１】
「オキソ」なる用語は二重結合の酸素（＝Ｏ）を意味する。
本発明の化合物はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である複素環式置換基を含有する。このような複素環の具体例を含む非限定的な一覧表は次の通りである：
【化５】
2004515496.tif 000005
（式中、波線を付けた結合は複素環が複素環またはベンゼン環上の利用できる何れかの位置で結合し得ることを示している）。
【００２２】
幾つかの本発明の化合物は様々な無機および有機の酸および塩基と塩を生成することができ、このような塩もまた本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、およびウンデカン酸塩を含む。塩基性塩にはアンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアルギニン、リシン、オルニチンなどのようなアミノ酸との塩がある。また、塩基性窒素を含有する基をハロゲン化低級アルキル、例えばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルなどのような物質で第四級化することができる。非毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば生成物を単離または精製するのに他の塩もまた有用である。
【００２３】
これらの塩は慣用の手段により、例えば遊離塩基形態の生成物を塩が不溶性の溶媒または媒質、または真空下で除去される水のような溶媒中で１当量、またはそれ以上の適当な酸と反応させることにより、あるいは凍結乾燥することにより、あるいは適当なイオン交換樹脂において現存の塩のアニオンを他のアニオンに交換することにより製造することができる。
【００２４】
エストロゲン受容体結合測定
蛍光偏光エストロゲン受容体（ＥＲＦＰ）結合アッセイの簡略手順
蛍光偏光（ＦＰ）法を利用するホモジニアス（いわゆるｍｉｘ−ａｎｄ−ｍｅａｓｕｒｅ）アッセイのエストロゲン受容体（ＥＲ）結合アッセイを使用してエストロゲン受容体に対して親和性を有する化合物を確認する。ＰａｎＶｅｒａ社（マジソン、ＷＩ）から購入したアッセイ試薬は精製されたヒト組み換えＥＲα、ヒト組み換えＥＲβ、ＥＳ２スクリーニング緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１００μｇ／ｍＬのウシガンマグロブリン）、およびフルオロモン（ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＴＭ）ＥＳ２を含有する。その製造所有権はＰａｎＶｅｒａ社にあるフルオロモンＴＭ ＥＳ２はＥＲαおよびＥＲβに対してほぼ等しい親和性を示すフルオレセイン標識エストロゲン様分子である。
【００２５】
競合的結合試験のために、試験化合物の希釈液をＴＥＣＡＮゲノシスでＥＳ２スクリーニング緩衝液中の０．２％ＤＭＳＯにおける最終アッセイ濃度の２倍で調製し、２５μＬの化合物／ウエルを黒色のコスター１／２容量９６−ウエルプレートに分配する。次に、多くのＫｄ値測定に応じて１０〜４０ｎＭのＥＲαまたは１０〜４０ｎＭのＥＲβおよび１ｎＭのフルオロモンＥＳ２をこれらのプレートに５０μＬ／ウエルの最終アッセイ容量で加える。プレートを少なくとも５分間穏やかに振騰して混合し、少なくとも１時間４５分間インキュベートして平衡させる（反応混合物は５時間まで安定）。気泡を除去するために遠心機にかけた後、基準ソフトウエアを備えたＬＪＬアナリストまたはアクエストを使用して次の設定：蛍光偏光モード；固定偏光子は励起サイド；可変偏光子は発光サイド；励起λ＝４８５＋／−１０ｎｍ；発光λ＝５２０＋／−１２．５ｎｍでプレートを読み取る。
【００２６】
偏光蛍光強度値を集め、次に電子的にミリ偏光（ｍｐ）値に変換する。エクセルおよび／またはプリズムソフトウエアによるデータの還元および標準化後、様々な試験濃度での対照値（％）を使用して４−パラメーターロジスティック式の非線形回帰分析によりＩＣ５０値を得る。
リガンドの減少が本アッセイでの考察対象であるため（ＥＳ２投入量の約４０〜６０％が本アッセイで結合する）、ＩＣ５０値はより一般的に使用されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によるよりも下記の参考文献で開示されているようなＫｅｎａｋｉｎ式を適用することによりＫｉ値に変換される。
参考文献：Ｂｏｌｇｅｒらの「Ｒａｐｉｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ」， Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， １０６， １〜７（１９９８年）。
【００２７】
ＥＲ転写活性に関する細胞レベルでのアッセイ：
ＥＲはエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれるコンセンサスＤＮＡ配列で遺伝子のプロモーター領域に結合するリガンド依存性転写因子である。薬剤のＥＲアゴニストまたはアンタゴニスト活性は一時的にＥＲおよびレポータープラスミドをトランスフェクションした細胞を薬剤に暴露した時にエストロゲン応答エレメントの制御下でプラスミドから発現されたレポーター酵素活性の量を測定することにより定量した。これらの実験は次の方法に従って行なった。
【００２８】
プラスミド：
エストロゲン受容体α（αＥＲ、遺伝子バンク受入番号Ｍ１２６７４）およびβ（βＥＲ、遺伝子バンク受入番号Ｘ９９１０１）を発現ベクターｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）にクローン化した。ビテロジェニン遺伝子エストロゲン応答エレメント（ｖｉｔＥＲＥ）の三量体をオリゴヌクレオチドとして合成し、ｐＥＲＥ３ｇａｌという名称の構成体のβ−グロビン基本プロモーターに結合させた。この応答エレメントおよびプロモーターをエンドヌクレアーゼＳｐｅＩ（Ｋｌｅｎｏｗフラグメントで満たした）およびＨｉｎｄＩＩＩを用いた消化によりｐＥＲＥ３ｇａｌから切り離した。このブラント／ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントをβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）エンハンサーレポータープラスミド（ｐＢＧＡＬｅｎｈ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）にクローン化した。エンドフリーマキシキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用してαＥＲおよびβＥＲプラスミドを精製し、ＤＮＡ濃度および純度（Ａ２６０／２８０比）を分光光度法（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）により測定した。Ａ２６０／２８０比が１．８であり、濃度が１μｇ／μＬより大きいＤＮＡだけをトランスフェクションに使用した。
【００２９】
ビテロジェニン応答エレメント配列：
【化６】
2004515496.tif 000006
【００３０】
細胞：すべてのトランスフェクションを２９３細胞（ヒト胎生期腎細胞ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）で行なう。細胞を１０％ＦＢＳ、グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を７０％の細胞密度まで増殖し、１：４に分割する。
【００３１】
トランスフェクション：
１．  ２９３細胞を前夜にコラーゲンＩを塗布した１５０ｍｍの組織培養プレート（バイオコート、ベクトンディキンソン社 番号３５４５５１）上に１０％のチャコール処理ＦＢＳ（バイオセル社 番号６２０１−３１）を含むＤＭＥＭ（メディアテック社 １７−２０５−ＣＶ）中、６０〜７０％の密度で分配する。約１×１０７細胞／プレートにより７０％の細胞密度が達成される。
２．  翌朝、トランスフェクションの１時間前に培地を新しい１０％の処理ＦＢＳおよびサプリメントを含むＤＭＥＭに交換する。
３．  プロフェクションキット（プロメガ社 Ｐｒｏｍｅｇａ番号Ｅ１２００）を使用してトランスフェクションを行なう。このキットはリン酸カルシウムが媒介するトランスフェクション技術に基いている。次の順序で試薬を殺菌したポリスチレン管に加える：
溶液Ａ
１５μｇのαＥＲまたはβＥＲ
４５μｇのレポーター（ｐＢＧＡＬｅｎｈまたはＥＲＥ３）
１．５ｍＬの滅菌水
１８６μＬのＣａＣｌ２
＊ 穏やかに混合する。
溶液Ｂ
１．５ｍＬの２×ハンク緩衝塩溶液
【００３２】
４．  ボルテックスセットを低速で使用し、溶液Ａを溶液Ｂに滴加する。得られる溶液は乳白色になる。完全に混合することが重要である。溶液を３０分間靜置し、ボルテックス攪拌して溶液を細胞に加える。
５．  混合物を１５０ｍｍのプレートに滴加する。プレートを前後左右に穏やかに揺り動かすことにより良く混合する。１時間後、２０倍の倍率で非常に微細な沈殿が細胞上に浮かぶのが見られる。この沈殿が観察されない場合、トランスフェクションは有効ではない。細胞を１２時間インキュベートする。
【００３３】
レセプター刺激：
１．  トランスフェクションの翌日、細胞を１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．６）を含有するカルシウムまたはマグネシウムを含まないＭｇフリーＰＢＳで２回洗浄する。細胞を３ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡで２分間トリプシン処理する。トリプシンをＤＭＥＭ１０％ＦＣＳで中和する。細胞を１０００×ｇで５分間ペレット化する。次に、細胞ペレットをグルタミン、ピルベートおよびＰｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐを補足した５ｍＬのＤＭＥＭ＋２％フェノール・レッド・フリーＦＣＳ中で再懸濁する。
２．  得られる細胞懸濁液５０μｌをマルチチャンネルピペッターを使用して９６−ウェルの組織培養皿（バイオコートＢ＆Ｄ社 番号３５４４０７）の各ウェルに入れる。予め、皿にＤＭＥＭ中の試験濃度の２倍でＤＭＳＯ−可溶化試験化合物５０μｌを入れておく。記載したデータはｎ＝４ウェル（シングルピーク）およびｎ＝２（９点濃度−反応曲線）の何れかである。
３．  細胞を選択化合物中、３７℃で一晩インキュベートする。
【００３４】
レポーターアッセイ：
１．  ２４時間後、１００μＬの７％ＣＰＲＧ（ロシュ社 ０８８４３０８）カクテルを各ウェルに１×Ｚ−緩衝液として加え、プレートを３７℃で３時間穏やかに振騰する。β−ガラクトシダーゼにより分解されるにつれてＣＰＲＧは真っ赤になる。
２．  プレートリーダー（モレキュラーデバイス社）を使用して吸光度測定（５７０ｎｍ）を行なった。
３．  データを編集し、ＭＳエクセルを使用して分析する。
【００３５】
１０×Ｚ緩衝液
リン酸ナトリウム（二塩基性）１．７ｇ                  ６００ｍＭ
リン酸ナトリウム（一塩基性）０．９６ｇ                 ４００ｍＭ
塩化カリウム  １４９ｍｇ                                １００ｍＭ
硫酸マグネシウム  １モーラーストックの０．２ｍＬ        １００ｍＭ
ＢＭＥ  ０．７８ｍＬ                                        ５００ｍＭ
脱イオン水で最終容量を２０ｍＬにする。
７％ＣＰＲＧカクテル
５０ｍＬとして：
５０ｍｌ中、３．５ｍＬのＣＰＲＧを加える。
３．５ｍＬの１０×Ｚ緩衝液を加える。
１ｍＬの１０％ＳＤＳを加える。
脱イオン水で５０ｍＬにする。
【００３６】
典型的な結果：
ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニスト
ＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られた典型的な濃度−反応曲線を示す吸光度値をαＥＲまたはβＥＲでトランスフェクションした細胞について図１〜図３にプロットする。
【００３７】
投与および使用
本発明の化合物はＥＲ−αよりもＥＲ−βに対して高い選択性を有することが示され、子宮に望ましくない作用を及ぼすことなく、ＥＲ−βについてアゴニスト活性を有し得る。したがって、これらの化合物およびこれらを含有する組成物をＥＲ−βに関する様々なＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病の治療において治療剤として使用することができる。
【００３８】
本発明はまた、上記で挙げた治療上の利点をもたらすことができる有効量の本発明の化合物（その非毒性付加塩、アミドおよびエステルを含む）を含有する組成物を提供する。このような組成物はまた、生理学的に許容しうる液体、ゲルまたは固体の希釈剤、補助剤および添加剤と一緒に提供することができる。本発明の化合物はまた、上記または他の適応症の治療剤として使用されることが知られている他の化合物と組み合せることができる。
【００３９】
これらの化合物および組成物は資格のある医療専門家により他の治療剤と同様にしてヒト、さらに動物薬として家畜のような他の哺乳動物に投与することができる。典型的には、このような組成物は液剤または懸濁剤のような注射剤として製造され；注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態を製造することもできる。製剤を乳化することもできる。多くの場合、活性成分を生理学的に許容でき、活性成分と適合する希釈剤または添加剤と混合する。適当な希釈剤および添加剤は例えば水、塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびその組み合せである。さらに、所望ならば、本組成物は湿潤剤、乳化剤、安定剤またはｐＨ−緩衝剤などのような補助物質を少量含有してもよい。
【００４０】
本組成物は一般に非経口的に、注射により、例えば皮下的に、または静脈内的に投与される。さらに、他の投与態様に適した製剤には坐剤、鼻腔内エアロゾル剤、場合により経口製剤がある。坐剤用として、伝統的な結合剤および添加剤には例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドがあり；このような坐剤は活性成分を含有する混合物から製形することができる。経口製剤は例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような普通に使用される添加剤を含有する。これらの組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持効性製剤または粉末の形態をとる。
ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物の他に、本発明の化合物はこのような有用な化合物の合成において中間体として使用することもできる。
【００４１】
合成
本発明の範囲内の化合物は当該技術分野でよく知られている方法により化学的に合成することができる。次の実施例は一般的な合成スキームを示し、それにより様々な市販の出発物質を使用して多種多様の化合物を製造することができる。これらの実施例は単に本発明の範囲内の化合物の幾つかをどのようにして製造するかを説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００４２】
【実施例】
使用するＨＰＬＣ条件は特に断りがなければ次の通りである：ＨＰＬＣ ４．６×５０ｍｍ Ｃ１８ ３μｍ Ａｌｌｔｅｃｈ Ｒｏｃｋｅｔカラム；流速２．０ｍＬ／分、２．０分間にわたる１０％ Ｂ〜４５％ Ｂの直線グラジエント、６分間にわたる４５％ Ｂ〜７０％ Ｂ；Ａ＝水、０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ、２５４ｎｍでのＵＶ検出。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【００４３】
実施例１
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） ２−フルオロ−１−ニトロ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼンの合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．２ｇ、２０ミリモル）の溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２４ミリモル）の溶液を加えた。得られた明黄色の溶液に２−トリメチルシリルエトキシメチルクロライド（３．３ｇ、２０ミリモル）を滴加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。この物質をバルブ・ツー・バルブ蒸留（空気浴温度１２０℃、０．１ ｍｍＨｇ）により精製して表題化合物（５．５ｇ、９６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２８８ （ＭＨ＋）。
【００４４】
２） 合成方法Ａ：２−ニトロ−Ｎ−（２−フェネチル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシ−メトキシ）アニリンの合成
ＴＨＦ （１０ｍＬ）中における２−フルオロ−１−ニトロ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼン（１．４ｇ、５ミリモル）の溶液にフェネチルアミン（０．６ｇ、５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、１０ミリモル）を加えた。反応物を４時間加熱還流し、次に室温まで冷ました。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（１．８ｇ）を明黄色の油状物として得、それは放置すると固化した。ＭＳ：３８９ （ＭＨ＋）。
【００４５】
３） 合成方法Ｂ：Ｎ１−（２−フェネチル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
無水エタノール（５０ｍＬ）中における２−ニトロ−Ｎ−（２−フェネチル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリン（１．７５ｇ、４．５ミリモル）およびギ酸アンモニウム（１．４２ｇ、２２．５ミリモル）の混合物に１０％パラジウム／炭素（０．２４ｇ、０．２３ミリモル）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷まし、セライトを通してろ過した。ろ過ケークを無水エタノールで洗浄し、合一したろ液を真空下で濃縮して表題化合物（１．３ｇ）を暗色の粘稠な油状物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９−７．２１（ｍ， ５Ｈ）， ６．４８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．１３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ Ｊ′＝２．７Ｈｚ）， ５．０６（ｓ， ２Ｈ）， ３．７０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ３．２９−３．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ０．９０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ０．０１（ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ：３５９ （ＭＨ＋）。
【００４６】
４） 合成方法Ｃ：２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フェネチル）−６−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
無水エタノール（２０ｍＬ）中におけるＮ１−（２−フェネチル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２５ｇ、０．７ミリモル）およびエチル４−ヒドロキシベンズイミデート塩酸塩（０．１２ｇ、０．６ミリモル）の溶液にピリジン（０．２２ｇ、２．８ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷ました。沈殿した生成物を下記の後処理Ｃ１に記載のように回収して表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９０（ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．３２−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ７．０５−６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．８６（ｍ， ３Ｈ）， ５．３１（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．７９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ２．９９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ０．９７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ０．０２（ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ：４６１ （ＭＨ＋）。
【００４７】
後処理Ｃ１：沈殿した生成物をろ過により集め、ヘキサン（５回）で洗浄し、真空下で乾燥した。
後処理Ｃ２：反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）および水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム中の５％メタノール）により精製した。
後処理Ｃ３：反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）および水で連続して洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル−水、Ｃ１８カラム上の４０分間にわたる２５：７５〜９０：１０のグラジエント）により精製した。
【００４８】
５） 合成方法Ｄ：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
メタノール（５ｍＬ）中における２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フェネチル）−６−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液をメタノール中の１Ｍ塩化水素で処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥して表題化合物（７６ｍｇ）を紫色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６１（ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， １０．１５（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．５６−７．３１（ｍ， ３Ｈ）， ７．２１−７．０５（ｍ， ４Ｈ）， ６．９９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ６．９５−６．８８（ｍ， ２Ｈ）， ４．６０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．０５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ：３３１ （ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ ｔＲ：２．３２分。
【００４９】
実施例２〜２７
工程１：合成方法Ａに従って、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼンおよび適当なアミンから次のアニリンを得た：
【表１】
2004515496.tif 000007
【００５０】
工程２：合成方法Ｅ：Ｎ１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
攪拌棒およびテフロン（Ｒ）の内張りをしたシリコンセプタムを有する穿孔可能なキャップを備えた５０ｍＬの丸底試験管において、ホウ水素化ナトリウム（０．２３ｇ、６．０ミリモル）を飽和エタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中におけるニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート（１．５ｇ、６．０ミリモル）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間激しく攪拌すると、懸濁液は気体をいくらか発生しながら明緑色から灰黒色にゆっくりと変化した。ＴＨＦ （３ｍＬ）中におけるＮ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリン（０．７５ｇ、１．８ミリモル）の溶液を激しい気体の発生を伴ないながら加えた。気体の発生が止まった後、反応容器をキャップし、ニトロアニリンの黄色が消失するまで（５〜４５分）４０℃に加熱した、。混合物を室温まで冷まし、セライトを通してろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、合一したろ液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル、６：１〜２：１のグラジエント）により精製して所望の生成物（３７０ｍｇ）を暗色の油状物として得た。ＭＳ：３９３ （ＭＨ＋）。
【００５１】
ニトロアニリン（工程１から）を合成方法ＢまたはＥに従って相当するベンゼン−１，２−ジアミンに還元した：
【表２】
2004515496.tif 000008
＊ Ｎ−アリル−２−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリンを還元すると、これらの条件下でアリル基の部分還元によりＮ−アリルおよびＮ−プロピルベンゼン−１，２−ジアミンの混合物が得られた；ｍ／ｚ ２９７のイオンはＮ−プロピル化合物に相当する。
【００５２】
工程３：合成方法Ｃに従って、相当するベンゼン−１，２−ジアミン（工程２から）および相当するベンズイミデートの間の反応後に保護ベンズイミダゾールを得た。
【表３】
2004515496.tif 000009
＊ Ｎ−プロピル化合物に相当するイオン。
【００５３】
エチル２−クロロ−４−ヒドロキシベンズイミデート塩酸塩を次のようにして製造した：
乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中における２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８ｇ、１１．５ミリモル）の混合物を１１５℃まで２０時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水で洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留する固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル４：１）により精製して２０％の２−クロロ−４−ヒドロベンズアルデヒドオキシムを夾雑した含む２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６４ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ６．８１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， Ｊ′＝２．４Ｈｚ）。
【００５４】
無水エタノール（３５ｍＬ）中における上記で得られた２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．２ｇ、１４．４ミリモル）の溶液を氷／水浴で０℃まで冷却した。無水塩化水素を溶液に通して飽和させた。得られたピンク色の溶液を室温で６６時間攪拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留する固体をエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、ろ過した。ろ過ケークをエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥してエチル２−クロロ−４−ヒドロキシベンズイミデート塩酸塩（０．８ｇ、２３％）を鮭肉色の固体として得た。ろ液を濃縮して１．７ｇの出発物質を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５６（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １１．１６（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０５（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ４．５６（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， １．４３（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００５５】
工程４：合成方法Ｄに従って、保護ベンズイミダゾール（工程３から）を脱保護して相当するベンズイミダゾールを得た。
【表４】
2004515496.tif 000010
【００５６】
【表５】
2004515496.tif 000011
【００５７】
（ａ） ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより測定した比：４：１のＮ−プロピル／Ｎ−アリル。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：非特異的プロトン：１０．６４（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １０．２１（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．７４−７．６０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．１４−７．０５（ｍ， ３Ｈ）；アリル部分：６．１８−６．０５（ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ５．３４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， シスＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ５．１４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ， トランスＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ５．０１−４．９４（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）；プロピル部分：４．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．８４−１．６８（ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ０．８０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Ｎ−プロピル：ＨＰＬＣ ｔＲ：３．７３分；ＭＳ：２６９ （ＭＨ＋）およびＮ−アリル：ＨＰＬＣ ｔＲ：３．５４分；ＭＳ：２６７ （ＭＨ＋）；［両方ともＨＰＬＣ条件は次の通りである：ＨＰＬＣ ２．１×５０ｍｍ Ｃ８ ５μｍゾルバックス・ステーブルボンド・カラム；流速０．７ｍＬ／分；０．５分間の５％ Ｂ、９．５分間にわたる５％ Ｂ〜９０％ Ｂの直線グラジエント；Ａ＝水、０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ ＴＦＡ、２５４ｎｍでのＵＶ検出および陽イオン化質量分析検出］
【００５８】
（ｂ） ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより測定した比：３：１のｎ−プロピル／Ｎ−アリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：非特異的プロトン：１０．９（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １０．１（ｓ ｂｒ）， ７．７０−７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１４−６．９５（ｍ， ３Ｈ）；アリル部分：５．９３−５．７９（ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ５．１９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ， シスＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ５．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ， トランスＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）， ４．７６−４．７０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）；プロピル部分：４．１０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， １．７０−１．５８（ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７１（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Ｎ−プロピル：ＨＰＬＣ ｔＲ：４．０７分；ＭＳ：３０３ （ＭＨ＋）およびＮ−アリル：ＨＰＬＣ ｔＲ：３．９３分；ＭＳ：３０１ （ＭＨ＋）；［注記（ａ）と同一のＨＰＬＣ条件］
【００５９】
実施例２８
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） ４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの合成
ＤＭＦ （１００ｍＬ）中における３−フルオロ−４−ニトロフェノール（６．３ｇ、４０ミリモル）、臭化ベンジル（８．２ｇ、４８ミリモル）および炭酸カリウム（８．４ｇ、６０ミリモル）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留する固体を真空（１ｍｍＨｇ）下、９０℃で加熱すると、それは融解し、残留するＤＭＦおよび臭化ベンジルが留去した。次に、残留物をバルブ・ツー・バルブ蒸留（空気浴温度：〜１４０℃／０．５ｍｍＨｇ）により精製して表題化合物（８．９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２４８ （ＭＨ＋）
【００６０】
２） ５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの合成
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中におけるアニリン（０．９ｇ、１０ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、０．５ｇ、１２．５ミリモル）に加えた。得られた混合物をすべての気体の発生が止むまで室温で４５分間攪拌した。次に、無水Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中における４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．７ｇ、１１ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（５回）で洗浄した。合一した水性洗浄液をジクロロメタンで２回抽出した；合一した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粘稠な油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン〜ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して表題化合物（１．４ｇ）を明るいオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：３２１ （ＭＨ＋）
【００６１】
３） ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
無水エタノール（１５ｍＬ）中における上記化合物（０．８ｇ、２．５ミリモル）およびギ酸アンモニウム（０．７ｇ、１０．５ミリモル）の溶液に５％パラジウム／炭素（０．３ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、冷まし、次にセライトのパッドを通してろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合一した。エチル４−ヒドロキシベンズイミデート塩酸塩（０．５ｇ、２．５ミリモル）およびピリジン（０．４ｇ、５．０ミリモル）を加えた。得られた溶液を１４時間加熱還流し、室温まで冷ました。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム）により精製した。さらに、Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ （アセトニトリル−水、０：１００〜４５：５５のグラジエント）により精製して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６１（ｍ， ４Ｈ）， ７．５８−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．０−６．８５（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．５５−６．５２（ｍ， １Ｈ）；ＭＳ：３０３ （ＭＨ＋）。
【００６２】
実施例２９
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）フタルイミドの合成
酢酸（１２０ｍＬ）中における４−アミノ−３−ニトロフェノール（１１．４ｇ）およびフタル酸（１２．３ｇ）の懸濁液を１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却した。固体をろ過し、水（３回）およびメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（１３．１ｇ）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．０−７．９（ｍ， ４Ｈ）， ７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｊ′＝２．７Ｈｚ）。
【００６３】
２） Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）フタルイミドの合成
ＤＭＦ （１００ｍＬ）中における上記化合物（１０ｇ）、臭化ベンジル（８．４ｍＬ）、炭酸カリウム（９．７２ｇ）および沃化カリウム（１ｇ）の混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃で冷却し、５％塩酸をゆっくりと加えてｐＨ６にした。混合物を水（３回）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル−ヘキサンで摩砕して表題化合物（１２．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５−７．９５（ｍ， ４Ｈ）， ７．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ７．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．６０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｊ′＝２．７Ｈｚ）， ７．６０−７．３５（ｍ， ５Ｈ）， ５．３１（ｓ， ２Ｈ）。
【００６４】
３） ４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロアニリンの合成
ＴＨＦ （９０ｍＬ）−メタノール（３０ｍＬ）中における上記化合物（６．６ｇ）の溶液にヒドラジン水和物（２．５６ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。固体をろ去し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をメタノールで摩砕した。得られた固体をろ過して表題化合物（３．８３ｇ）を明赤色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ７．３５（ｍ， ５Ｈ）， ７．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ｊ′＝３Ｈｚ）， ６．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ５．８９（ｓ ｂｒ， ２Ｈ）， ５．０３（ｓ， ２Ｈ）。
【００６５】
４） ４−ベンジルオキシ−２ニトロトリフルオロアセトアニリドの合成
０℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中における上記化合物（２ｇ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。５％塩酸を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して表題化合物を黄色の粉末（２．６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．１２（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．８６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ７．４０（ｍ， ６Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）。
【００６６】
５） 合成方法Ｆ：Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリンの合成  ＤＭＦ （５ｍＬ）中における４−ベンジルオキシ−２−ニトロトリフルオロアセトアニリド（５００ｍｇ）の溶液に臭化ベンジル（５２４μＬ、３当量）、炭酸カリウム（１ｇ）および沃化ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、５％塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。残留物を１０ｇのＢｏｎｄ Ｅｌｕｔｅシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、０：１００〜２０：８０のグラジエント）により精製してＮ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−２−ニトロトリフルオロアセトアニリド（６９５ｍｇ）を油状物として得た。
ＴＨＦ （１０ｍＬ）中でこの化合物（６９５ｍｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して表題化合物（３６０ｍｇ）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ７．３５（ｍ， １０Ｈ）， ７．１５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， Ｊ′＝３Ｈｚ）， ６．７８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ５．０２（ｓ， ２Ｈ）， ４．５５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【００６７】
６） 合成方法Ｇ：Ｎ１−ベンジル−４−ベンジルオキシベンゼン−１，２−ジアミンの合成
酢酸エチル（１０ｍＬ）中における上記化合物（３６０ｍｇ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．２ｇ、５当量）の溶液を１時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体（３５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（ｍ， １０Ｈ）， ６．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．０６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｊ′＝２．７Ｈｚ）， ４．８８（ｍ， ３Ｈ）， ４．２１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００６８】
７） 合成方法Ｈ：１−ベンジル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
エタノール（４ｍＬ）中における上記化合物（１５０ｍｇ）およびエチル４−ヒドロキシベンズイミデート塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の溶液を２時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９４（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．６−７．２（ｍ， １２Ｈ）， ７．０−６．８（ｍ， ５Ｈ）， ５．５１（ｓ， ２Ｈ）， ５．１４（ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ：４０７ （ＭＨ＋）。
【００６９】
８） １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中における上記化合物（１１５ｍｇ）およびトリエチルシラン（４００μＬ）の混合物を室温で３日間攪拌し、５５℃で３０分間、７０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。トルエン（５ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン−エーテルで摩砕して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、ピンク色の固体）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４９（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．９７（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−６．９０（ｍ， ６Ｈ）， ５．６５（ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ：３１７ （ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ ｔＲ：２．３４分。
【００７０】
実施例３０
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） 沃化ナトリウムを除いた合成方法Ｆ、ＧおよびＨを使用して、４−ベンジルオキシ−２−ニトロトリフルオロアセトアニリド（５００ｍｇ）および沃化メチルから５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３３１ （ＭＨ＋）。
【００７１】
２） 合成方法Ｉ：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中における５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５０ｍｇ）およびトリエチルシラン（３６０μＬ、５当量）の混合物を１時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。トルエン（５ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／エーテルで摩砕して表題化合物をピンクがかった固体（トリフルオロ酢酸塩、１１４ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６２（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １０．１１（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ：２４１ （ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５６分。
【００７２】
実施例３１
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法Ｆ（アルキル化工程で沃化ナトリウムを使用せず、混合物を室温で１８時間、７０℃で３０分間攪拌したことを除く）、Ｇ、ＨおよびＩを使用して、４−ベンジルオキシ−２ニトロトリフルオロアセトアニリドおよび沃化プロピルから表題化合物を得た。ＭＳ：２６９ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．００分
【００７３】
実施例３２
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） 方法ＧおよびＨ（方法Ｈで水性後処理を使用し、次に酢酸エチルで抽出したことを除く）を使用して、４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリンから５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。ＭＳ：３１７ （ＭＨ＋）。
【００７４】
２） ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
エタノール（２０ｍＬ）中における上記化合物（１５０ｍｇ）、１０％パラジウム／木炭（１００ｍｇ）の混合物を３バールの水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をメタノールに溶解し、４滴の濃塩酸を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して表題化合物（８２ｍｇ）を固体（塩酸塩）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７６（ｍ， １Ｈ）， １０．０７（ｍ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．０５（ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ：２２７ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５３分。
【００７５】
実施例３３
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１） ４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの合成
ブロモベンゼン（５ｍＬ）中における４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン（１．４ｇ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）、銅粉末（２０ｍｇ）の混合物を１６５℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン、次にジクロロメタン−ヘキサン（１：１））上で精製して表題化合物（８９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３５（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ７．５０−７．３０（ｍ， ７Ｈ）， ７．２５−７．１０（ｍ， ５Ｈ）， ５．０６（ｓ， ２Ｈ） ；ＭＳ：３２１ （ＭＨ＋）。
【００７６】
２） 方法Ｇ、ＨおよびＩに従って、４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンから５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。ＭＳ：３０３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．２７分。
【００７７】
合成方法Ａ１：
Ｎ２−（２−チエン−２−イルエチル）−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
９５：５のエタノール：水（４４０ｍＬ）中における２−ニトロ−Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリン（合成方法Ａにより製造した）（１２．２ｇ、３．０ミリモル）およびヒドラジン一水和物（１２ｍＬ、２４８ミリモル）の溶液に５％ Ｒｕ／Ｃ （１．３６ｇ、０．６７ミリモル）を加えた。懸濁液を８５℃まで１．５時間加熱し、次に室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（８×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を暗色の油状物（１１．１ｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８３Ｈｚ）， ６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ６．４８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３３Ｈｚ）， ６．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１９Ｈｚ）， ６．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８９Ｈｚ， ２．６３Ｈｚ）， ５．０５（ｓ， ２Ｈ）， ４．６８（ｂｔ， １Ｈ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３３Ｈｚ）， ３．２８（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１４Ｈｚ）， ３．１１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４５Ｈｚ）， ０．９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９０Ｈｚ）。
【００７８】
合成方法Ａ２：６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−チエン−２−イルエチル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール
無水エタノール（１３．８ｍＬ）中におけるＮ２−（２−チエン−２−イルエチル）−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６９ｇ、１．９ミリモル）の溶液にｐ−アニスアルデヒド（０．２３ｍＬ、１．９ミリモル）を加えた。溶液を９０℃まで２０時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ３）により精製した。適当なフラクションを合一し、真空下で濃縮した。得られた物質をメタノール（８ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。５０℃で３６時間加熱した後、暗色の溶液を真空下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用して塩基性アルミナを通してろ過することにより脱保護生成物の精製を行なった。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を明褐色の固体（０．１７ｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７０（ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１（ｄｄ， ３Ｈ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ， ２．６３Ｈｚ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２６Ｈｚ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７７Ｈｚ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ）， ６．８７（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．０６Ｈｚ）， ４．４６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５８Ｈｚ）， ３．２５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５８Ｈｚ）；ＭＳ：３５１ （ＭＨ＋）。
【００７９】
分取用ＨＰＬＣ方法Ａ３：３０分間にわたる２０〜９５％（０．１％ ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ Ｈ２Ｏ）、ダイナマックスＣ１８、２１．４ｍｍ×２５０、 流速１５．０Ｍｌ／分、観測波長：２２０ｎｍ。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ４：７．５分間にわたる１〜９９％の０．１％ ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ Ｈ２Ｏ、ゾルバックスＣ８， ３．５μｍ、３．０ｍｍ×１５０ｍｍ、 流速０．８ｍＬ／ｍ、観測波長：２２０、２５４、２８０ｎｍ。
【００８０】
【表６】
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【００８１】
【表７】
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【００８２】
本明細書で例示したベンズイミダゾールについての概算の活性および選択性の範囲は次の通りである：
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【図面の簡単な説明】
【図１】
βＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２、７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図２】
αＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２、７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図３】
αＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）に関する濃度−応答曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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