(57)【要約】Ｌ−グルタミン酸受容体をブロックすることが可能であり、該受容体が介在する障害を処置するのに適当な、Ｎ−アルキルグリシン三量体（Ｉ）［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同一または異なり、お互いに独立してシクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−メトキシエチル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル、２−（メチルカルボニルアミン）エチル、３−（２−オキソ−Ｎ−ピロリジニル）プロピル、２−（２−ピリジル）エチル、２−フェニルエチル、１−（２−テトラヒドロフリル）メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル、２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル、２−（モルホリン）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル、３，３−ジフェニルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）エチルから選択される］、その立体異性体およびその混合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004510782.tif 000003
［式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同一または異なり、互いに独立して、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−メトキシエチル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル、２−（メチルカルボニルアミン）エチル、３−（２−オキソ−Ｎ−ピロリジニル）プロピル、２−（２−ピリジル）エチル、２−フェニルエチル、１−（２−テトラヒドロフリル）メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル、２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル、２−（モルホリン）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル、３，３−ジフェニルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）エチルから選択される］
で示されるＮ−アルキルグリシン三量体、その立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物、およびそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ｓｅｃ−ブチル、２−フェニルエチル、２−（メチルカルボニルアミン）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、または２−（Ｎ−イミダゾリル）エチルである、請求項１記載のＮ−アルキルグリシン三量体、その立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、シクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、２−（モルホリン）エチルまたは３，３−ジフェニルプロピルである、請求項１または２記載のＮ−アルキルグリシン三量体、その立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物。
【請求項４】
Ｒ３が、２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル、シクロプロピル、３，３−ジフェニルプロピルまたは２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のＮ−アルキルグリシン三量体、その立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物。
【請求項５】
以下から選択される請求項１記載のＮ−アルキルグリシン三量体：
［１］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［２］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［３］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［４］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［５］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［６］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［７］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［８］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［９ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［９ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［９ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１０ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１０ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１０ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１１ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル））エチル］グリシンアミド；
［１１ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１１ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１２ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１２ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１２ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１３ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１３ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１３ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１４ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１４ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１４ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１５ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１５ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１５ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１６ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１６ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１６ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１７ａ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１７ｂ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１７ｃ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１８］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド；
［１９］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド；
［２０ａ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２０ｂ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２０ｃ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２１］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド；
［２２］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド；
［２３ａ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２３ｂ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２３ｃ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２４］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド；
［２５］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド；
［２６ａ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２６ｂ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２６ｃ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２７］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミドおよび
［２８］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）グリシンアミド。
【請求項６】
治療上有効量の、少なくとも１つの請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体、および少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項７】
外因性の化学物質の適用または神経系において興奮毒性を引き起こす化学物質の内因性の遊離によって媒介される神経変性に関与するニューロンの神経活性の減弱のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用。
【請求項８】
神経変性につながる外因性の化学物質または内因性の化学物質によって活性化されたイオンチャネルを阻害する医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用。
【請求項９】
Ｌ−グルタミン酸イオン共役型受容体の活性が介在する病気および病理学的障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用。
【請求項１０】
神経変性の処置、鈍化、減退（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）および／または阻止のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用。
【請求項１１】
脳虚血、脳血管障害、片頭痛、うつ病、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、てんかんおよび多発性硬化症および筋萎縮性硬化症の処置のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、興奮毒性侵襲に対するニューロンの保護が可能で、神経保護物質として有用なＮ−アルキルグリシン三量体、それを含有する組成物、および興奮毒性が介在する病気または障害の処置におけるそれらの利用に関する。
【０００２】
発明の背景
神経変性疾患および神経障害は、深刻な社会的および経済的問題となっている。端的な例としては、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびＡＩＤＳウイルスに関連する病気、並びに脳血管障害に伴う虚血によって引き起こされる神経変性が挙げられる。問題の深刻さにもかかわらず、その症状や進行と戦う、阻止するおよび／または減少させる薬理学的手段は意外にも限られている。
【０００３】
神経変性につながる生物学的機序全体は明らかになっておらず、多くの神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病に関連する痴呆、Ｌ−グルタミン酸神経毒性神経伝達物質の高い慢性的なレベルの存在が脳の柔組織において観察されている（１−３）。この神経伝達物質はまた、脳虚血などの神経障害の原因にも関係している（４）。グルタミン酸は、イオンチャネル活性を有する膜受容体（イオン共役型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））、またはＧタンパク質を介してシグナルを伝達する膜受容体（代謝共役型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））を活性化する（５）。イオン共役型受容体は、特にＮＭＤＡ型［Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）で活性化されるグルタミン酸受容体］は、その高いＣａ２＋イオン透過性のためにグルタミン酸作動性の神経変性に関係している（１−５）。提唱された分子のメカニズムは、グルタミン酸の高い慢性的レベルが、ニューロンにＣａ２＋イオンを「オーバーロード」するＮＭＤＡ受容体の持続的活性化（過剰活性化）を引き起こし、これが大規模な活性化と過剰な細胞内カスケードの引きがねとなり、必然的にニューロンの死につながることを示している（１−８）。実際、この受容体のアンタゴニストは、グルタミン酸神経毒性を阻止することが可能である（８、９）。詳述されたことからは、神経変性を阻止または減少させるための方法は、特に、病原性の高いグルタミン酸レベルが存在する条件下で、このイオン共役型受容体の機能的な活性を抑制することであるということを推測し得る。
【０００４】
過去２、３年に進歩があったにもかかわらず、強力で、選択的で毒性のない神経保護物質はまだ開発されていない。これまで、中枢神経系のグルタミン酸作動性受容体を認識する競争的阻害剤の開発にかなりの努力が強いられてきた（１，２）。例えば、グルタミン酸および／またはグリシン［ＮＭＤＡ型のグルタミン酸の活性化に関与する共アゴニスト（ｃｏａｇｏｎｉｓｔ）］の競争的および非競争的アンタゴニストの開発に重要な努力がなされてきた。これらの分子は、強力な神経保護物質であるが、例えば認識異常などの重大な二次的作用を示し、その臨床的使用が制限される（１０−１２）。競争的および非競争的アンタゴニストを使用することの主な欠点は、これらが、その受容体と相互作用して神経伝達を非選択的に阻害し、グルタミン酸の病理学的活性とその生理学的活性の両方に影響を及ぼすということである（１３）。この治療上の障害を克服するための方策は、アゴニスト−受容体複合体に優先的に関わる非競争的および／または反競争的（ａｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）アンタゴニストを使用することであろう。このタイプのアンタゴニストを用いることの最も重要な利点は、これらの作用物質が、主に、過剰に活性化された受容体（病的な受容体）に対して作用し、急速な興奮性神経伝達過程において機能する受容体（生理学的受容体）に対しては最低限の相互作用を示すということである（１３）。「病的な」受容体に対する、この好ましい活性は、これらのタイプのアンタゴニストを神経変性を阻止するための有望な治療物質として価値あるものにする（１３−１８）。フェンサイクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）およびジゾルシピン（ｄｉｚｏｌｃｉｐｉｎｅ）等の分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで有効な神経保護物質として作用するＮＭＤＡ受容体の強力な反競争的アンタゴニストである（１２−１８）。しかしながら、それらの臨床的使用は、心理的模擬（ｐｓｙｃｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）効果により疑問視されている（１３）。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、上記に示された欠点を全面的にまたは部分的に克服する、好ましくは興奮毒性の神経変性を阻止、減少または処置することが可能な、新しい神経保護化合物を探索するという問題を解決するものである。
【０００６】
本発明によって提供される解決手段は、イオン共役型グルタミン酸受容体をブロックすることが可能で、神経変性を阻止、減少または処置、並びに神経変性が介在する病気または障害を阻止または処置するために使用し得る、Ｎ−アルキルグリシン三量体の開発に基づくものである。このＮＭＤＡ型のグルタミン酸イオン共役型受容体をブロックするための、このＮ−アルキルグリシン三量体の能力、並びにグリシンの非存在下または存在下でのＬ−グルタミン酸に対する持続的な暴露によって引き起こされる興奮毒性のニューロン死を阻止するそれらの能力は、実施例１．２に記載された試験によって証明された。
【０００７】
従って、本発明の目的は、興奮毒性侵襲応答をブロックするのに有用な、グルタミン酸イオン共役型受容体をブロックすることが可能なＮ−アルキルグリシン三量体によって構成される。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの該Ｎ−アルキルグリシン三量体を含有する組成物、例えば医薬組成物、によって構成される。
【０００９】
神経変性が介在する病気または障害の阻止または処置のための医薬の製造における該Ｎ−アルキルグリシン三量体の利用は、本発明のさらに別の目的を構成する。
【００１０】
本発明の詳細な記載
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2004510782.tif 000002
［式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同一または異なり、互いに独立して、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−メトキシエチル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル、２−（メチルカルボニルアミン）エチル、３−（２−オキソ−Ｎ−ピロリジニル）プロピル、２−（２−ピリジル）エチル、２−フェニルエチル、１−（２−テトラヒドロフリル）メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル、２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル、２−（モルホリン）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル、３，３−ジフェニルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）エチルから選択される］
で示されるＮ−アルキルグリシン三量体、その立体異性体、およびそのラセミまたは非ラセミ混合物、およびそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体には、１またはそれ以上のキラル中心を有するものが存在する。従って、前記の式（Ｉ）の化合物は、それらの立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマ異性体）のいずれかで、またはそのラセミまたは非ラセミ体の混合物として存在し得、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。キラル中心を含む式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の具体例としては、ｓｅｃ−ブチル基［（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルまたは（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル］；１−（２−テトラヒドロフリル）メチル［（Ｒ，Ｓ）−１−（２−テトラヒドロ−フリル）メチル、（Ｒ）−１−（２−テトラヒドロフリル）メチルまたは（Ｓ）−１−（２−テトラ−ヒドロフリル）メチル］；または２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル、［（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル、（Ｒ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチルまたは（Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］を含むものが挙げられる。
【００１２】
具体的な態様において、本発明は、Ｒ１がｓｅｃ−ブチル、２−フェニルエチル、ｎ−アセトアミドエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピル、または２−（Ｎ−イミダゾリル）エチルである式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体およびその立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物を提供する。
【００１３】
さらに別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、２−（モルホリン）エチルまたは３，３−ジフェニルプロピルである式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体およびその立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物を提供する。
【００１４】
さらに別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ３が２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル、シクロプロピル、３，３−ジフェニルプロピルまたはＮ−メチルピロリジニル−２−エチルである式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体およびその立体異性体およびそのラセミまたは非ラセミ混合物を提供する。
【００１５】
さらに別の具体的な態様において、本発明は、該化合物のバイオアベイラビリティーの増大および血液脳関門（ｈｅｍａｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｂａｒｒｉｅｒ）および上皮組織通過の容易性を目的とした可逆的な修飾をさらに含むＮ−アルキルグリシン三量体を提供する。
【００１６】
本発明により提供される、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の実例は、表１にまとめられる（実施例１．１）。
【００１７】
本発明の範囲内には、本発明により提供される式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の製薬的に許容し得る塩が含まれる。用語「製薬的に許容し得る塩」には、金属塩の形成に通常用いられる塩、または付加的な酸との塩が含まれる。塩の性質は、その塩が製薬的に許容し得る限り重要ではない。式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の製薬的に許容し得る塩は、有機または無機の酸から得ることができる。この塩は、適当な酸を式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体と反応させて当業者に周知の慣用的な技術により得ることができる。
【００１８】
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体は、例えば、該三量体の構成要素を構築するグリシン誘導体の間の縮合およびアミド化反応などの、慣用的な技術により得ることができる。グリシン誘導体は、同様にアミノ酸修飾の慣用的方法により得ることができる。式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体は、対応するエナンチオマーまたは原料となる産物のラセミまたは非ラセミ混合物から合成することができる。エナンチオマー混合物から分離する場合、得られる立体異性体は、立体異性体分割（エナンチオマーおよびジアステレオマー）の慣用的方法、例えば、分画結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成など、によって分離することができる。
【００１９】
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体は、グルタミン酸イオン共役型受容体をブロックすることが可能であり、神経変性、好ましくは、興奮毒性による神経変性を阻止、減少または処置するのに、並びに神経変性が介在する病気または障害を阻止または処置するのに使用することができる。これらの式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体はまた、ニューロン培養細胞のＬ−グルタミン酸に対する持続的な暴露によって引き起こされる興奮性ニューロン死を阻止する。
【００２０】
興奮毒性の神経変性を阻止する、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の能力は、ラット小脳の培養細胞のＬ−グルタミン酸およびグリシンへの持続的な暴露によって引き起こされるニューロン死を減少させる該Ｎ−アルキルグリシン三量体の効率および効力を評価する試験によって測定することができる（実施例１．２参照）。神経保護物質の機序は、グルタミン酸イオン共役型受容体のブロックを少なくとも部分的に含み、Ｘ．ｌａｅｖｉｓ ｏｖｏｃｉｔｅｓにおいて発現したＮＭＤＡ型グルタミン酸作動性受容体アゴニストによって活性化されたイオン電流の阻害によって明らかにされる（１９，２０）。これら生物学的試験の重要な利点は、これらの試験が、機能的に活性な系において神経保護物質の探索を可能し、そのｉｎｖｉｖｏでの使用の可能性が増大するということである。
【００２１】
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体は、哺乳動物、好ましくはヒト、の体に適用するための様々な種類の組成物の一部を構成することができる。この意味において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体を含有する組成物を提供する。具体的な態様では、この組成物は医薬組成物である。
【００２２】
本発明により提供される医薬組成物は、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体を、少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤とともに含有する。
【００２３】
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体は、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体と哺乳動物、好ましくはヒト、の体における作用部位との接触を誘導する任意の手段によって、神経変性を処置するために投与することができる。
【００２４】
投与しなければならない式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の治療上有効な量、並びに神経変性によって媒介される病理学的状態を処置するためのその用量は、年齢、患者の状態、その変性または障害の重篤度、投与の経路および頻度、および使用される具体的な式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体を含む、多くの要因に依存する。
【００２５】
本発明によって提供される医薬組成物は、任意の投与形態、例えば、固体、液体であってよく、任意の適当な方法、例えば、経口、非経口、直腸または局所的に投与することができ、そのために所望の投与形態の製剤化のために必要な製薬的に許容し得る賦形剤を含む。医薬の投与のための種々の剤型の変更および、その剤型の入手のために必要な賦形剤の変更は、例えば、“Ｔｒｅａｔｙ ｏｆ Ｇａｌｅｎｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ， １９９３， Ｌｕｚａｎ ５， Ｓ．Ａ． Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ， Ｍａｄｒｉｄに記載されている。
【００２６】
従って、本発明の更なる目的は、外因性の化学物質の適用または神経系において興奮毒性を引き起こす化学物質の内因性の遊離（興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｉｃ）または興奮毒素（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎｅ）物質）が介在する神経変性に関与するニューロンの神経活性の減弱のための医薬の製造、または神経変性につながる外因性の化学物質または興奮毒素によって活性化されたイオンチャネルを阻害する医薬の製造において、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体を利用することによって構成される。
【００２７】
より具体的には、本発明は、例えばＮＭＤＡ受容体などのタイプのＬ−グルタミン酸イオン共役型受容体のイオンチャネルの活性が介在する病気および病的変性、例えば有害刺激に応答する神経変性、の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用に関する。
【００２８】
より具体的には、本発明は、神経変性の処置、鈍化、減退（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）および／または阻止のための医薬の製造のための式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用、並びに脳虚血、脳血管障害、片頭痛、うつ病、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、てんかんおよび多発性硬化症および筋萎縮性硬化症の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の使用に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、グルタミン酸イオン共役型受容体のイオンチャネルの活性が介在する病気および病理学的障害、例えば、様々な有害刺激に応答してグルタミン酸イオン共役型受容体により媒介される神経変性、の患者における処置のための方法であって、該病気または病理学的障害を患っている該患者に治療上有効な量の式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体を、好ましくはその化合物を含有する医薬組成物の形態で投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
投与される式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体の量は、多くの要因、なかでも、興奮性侵襲によって生じた神経変性の程度や使用するＮ−アルキルグリシン三量体に依存する。
【００３１】
一方、生物活性分子の同定に必須の要件は、治療標的に対する生物学的活性の測定が可能な試験を実施するということである。本発明者によって、ある生物学的試験が開発され、グルタミン酸作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃａｌ）受容体等のニューロン受容体を発現するＸ．ｌａｅｖｉｓｏ ｖｏｃｉｔｅｓにおいてアゴニストにより活性化されたイオン電流をブロックする分子の効力を評価することが可能になった（１９，２０）。この生物学的試験の重要な利点は、機能的に活性な受容体におけるアンタゴニストの探索が可能であり、ｉｎ ｖｉｖｏでのその使用の効力が増大するということである。
【００３２】
受容体ヘテロローガス発現法は、Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｌ（１９）に詳細に記載されている。
【００３３】
以下の実施例は本発明の本質を説明するものであり、限定的に解釈されるべきではない。
【００３４】
実施例１
ＮＭＤＡ受容体をブロックすることが可能なＮ−アルキルグリシン三量体
１．１Ｎ−アルキルグリシン三量体合成
表１に示されるＮ−アルキルグリシン三量体は、固相ペプチド合成の慣用的方法によって合成した（２１）。三量体は、高分解能液体クロマトグラフィーによって精製した。
表１
式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体
［１］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［２］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［３］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［４］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［５］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［６］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［７］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［８］：［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−［Ｎ−［３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［９ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［９ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［９ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１０ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１０ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１０ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１１ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル））エチル］グリシンアミド；
［１１ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１１ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１２ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１２ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１２ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）プロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１３ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１３ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１３ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（メチルカルボニルアミン）エチル］グリシンアミド；
［１４ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１４ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１４ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］グリシンアミド；
［１５ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１５ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１５ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル］グリシンアミド；
［１６ａ］：［Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１６ｂ］：［Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１６ｃ］：［Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−（Ｎ−メチル）ピロリジニル］エチル］グリシル］−［Ｎ−［３，３−ジフェニルプロピル］グリシル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピル］グリシンアミド；
［１７ａ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１７ｂ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１７ｃ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［１８］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド；
［１９］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド；
［２０ａ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２０ｂ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２０ｃ］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２１］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−］［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド；
［２２］：［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド
［２３ａ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２３ｂ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２３ｃ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２４］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミド
［２５］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−（シクロプロピル）グリシル］−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル］グリシンアミド；
［２６ａ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２６ｂ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２６ｃ］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）グリシンアミド；
［２７］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（フェネチル）グリシンアミドおよび
［２８］：［Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル］グリシル］−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリン）エチル］グリシル］−Ｎ−（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）グリシンアミド
【００３５】
１．２．生物学的活性の評価
実施例１．１で得られたＮ−アルキルグリシン三量体の生物学的活性を評価するために２つの補完的な生物学的試験を用いた。第１に、ＮＭＤＡ受容体を発現するＸ．ｌａｅｖｉｓ ｏｖｏｃｉｔｅｓにおいてアゴニストによって活性化されたイオン電流をブロックする該化合物の効率および効力を評価する。第２に、Ｌ−グルタミン酸およびグリシンに対する持続的な暴露などの興奮性侵襲に付したニューロンの一次培養細胞におけるＮ−アルキルグリシン三量体の神経保護物質効率を測定する。
【００３６】
Ｘ．ｌａｅｖｉｓ ｏｖｏｃｉｔｅｓにおける受容体のヘテロローガスな発現は、Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｌ（１９）に記載の手順にしたがって行うことができる。簡潔には、成体のカエルＸ．ｌａｅｖｉｓ ｏｖｏｃｉｔｅｓを集め、操作してＮＭＤＡ受容体のＮＲ１およびＮＲ２ＡサブユニットをコードするｃＤＮＡを注入する（５，２０）。グリシン共アゴニストの存在下でＬ−グルタミン酸アゴニストにより活性化されたイオン電流を、２個の微小電極を用いた定電圧法を維持して記録する（二微小電極電圧固定法）（１９，２０）。受容体を発現した卵細胞（ｏｖｏｃｉｔｅｓ）を記録チャンバーに移し、８アウトプット潅流システムを用いて潅流する。アゴニストおよび共アゴニストを、試験するＮ−アルキルグリシン三量体の非存在下および存在下の両方で、１００μＭのフルフェナム酸（ｆｌｕｐｈｅｎａｍｉｃａｃｉｄ）を添加したＲｉｎｇｅｒ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ１０ｍＭ、ｐＨ７，４、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＢａＣｌ２２，０ｍＭ、ＲＣｌ ３，０ｍＭ）中に溶解する（２０）。この緩衝溶液を用いて、グルタミン酸作動性受容体のイオン電流に対するカルシウムにより活性化されたクロリド内因性イオンチャネルの寄与を減少させる（１９，２０）。膜間電圧を−８０ｍＶに維持し、イオン電流を、試験するＮ−アルキルグリシン三量体の増大する濃度の存在下または非存在下で、Ｌ−グルタミン酸／グリシン溶液（１００μＭ／２０μＭ）のパルスを適用することにより活性化する。阻害活性を、Ｎ−アルキルグリシン三量体の存在下または非存在下でアゴニストにより活性化されたイオン電流を測定することにより検出する。
【００３７】
Ｎ−アルキルグリシン三量体の阻害活性の効力および効率は、用量応答曲線を入手することにより決定する。このため、Ｎ−アルキルグリシン三量体の増大する濃度の存在下で、ＮＭＤＡ受容体を発現する卵細胞においてＬ−グルタミン酸／グリシンによって活性化されたイオンチャネルブロックの程度を試験する。該Ｎ−アルキルグリシン三量体の存在下および非存在下でのイオン電流の強さの比率を用いて、用量応答曲線を入手する（１９，２０）。これらのグラフは、最大ブロック（効力）と最大ブロックの半分を生じるアンタゴニスト濃度（ＩＣ３０，効率）を決定するための対数関数を満たしている。
【００３８】
得られた結果は、試験したＮ−アルキルグリシン三量体のすべてが、Ｘ．ｌａｅｖｉｓカエル卵細胞において発現したＮＭＤＡ受容体に特徴的なイオンチャネル活性をブロックすることを示した。１００μＭ／２０μＭの濃度のＬ−グルタミン酸／グリシンによって活性化されたＮＭＤＡ受容体応答を半分阻害するＮ−アルキルグリシン三量体濃度（ＩＣ３０）は、試験した種々のＮ−アルキルグリシン三量体（表１）について０．１μＭと１００μＭの間に分布した。このように、例えば、化合物［２］として同定されるＮ−アルキルグリシン三量体のＩＣ５０は、約２μＭであり、化合物［３］として同定されるＮ−アルキルグリシン三量体のＩＣ５０は、約１０μＭであった。残りの化合物の試験では、１０〜１００μＭに分布するＩＣ５０を示した。
【００３９】
さらに、試験したＮ−アルキルグリシン三量体は、天然アゴニストの競争的アンタゴニストとしての挙動を示さないことが観察された。
【００４０】
また、試験したＮ−アルキルグリシン三量体は、１ｍＭの濃度で、１０μＭグリシンに予め暴露したラットの小脳に由来する一次ニューロン培養細胞を、Ｌ−グルタミン酸またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の持続的な暴露（≧３時間）から保護することが観察された。行った試験では、７〜８日齢のこどものラットの小脳のニューロンを抽出し、これをウシ胎児血清を添加した平板培地にて培養した（２２）。１３〜１９日培養した後、Ｌ−グルタミン酸による興奮性侵襲を行い、Ｎ−アルキルグリシン三量体の非存在下および存在下での、侵襲の２４時間後のニューロン死を、２種類の蛍光染料：生細胞の数を示す蛍光ジアセテートおよび死滅した細胞の数を知らせるプロピジウムヨウ素、を用いて観察した（２３）。一例として、化合物［１］として示されるＮ−アルキルグリシン三量体は、３０μｇ／ｍＬの濃度でニューロン死が９５％減少し；化合物［５］では３０μｇ／ｍＬで８５％減少し；化合物［２３ａ］では５０μｇ／ｍＬの濃度で５７％減少し、化合物［２４］では５０μｇ／ｍＬで６０％減少した。試験した残りのＮ−アルキルグリシン三量体は、３７％〜９６％に分布するニューロンの保護効率を示した。
【００４１】
さらに、試験したＮ−アルキルグリシン三量体は、動物モデルにおいてグルタミン酸神経毒性保護効果を示した。神経毒性モデルを高用量のアンモニウムを注射することによって誘導したマウスに対して用い、その結果はＮＭＤＡ受容体の過剰活性化に起因する動物の死である。試験では、０．０５〜０．１ｍｇ／ｇの量のＮ−アルキルグリシン三量体をマウスに腹腔内注射した後、１０分後に１２ｍｍｏｌ／ｋｇの酢酸アンモニウムを注射した。注射してから２４時間後、死亡したマウスの数を数えた。化合物［２４］で示されるＮ−アルキルグリシン三量体はマウスの８２％を保護し、化合物［２３ａ］で示されるＮ−アルキルグリシン三量体は動物の１００％を保護した。
【００４２】
他方、式（Ｉ）のＮ−アルキルグリシン三量体には、立体異性体として存在するものがあるという事実により、ラセミ混合物の神経保護活性が、その異性体の１つに優先的に対応している可能性について調べた。このため、興奮毒性侵襲、例えばＬ−グルタミン酸１ｍＭとのインキュベーション、に暴露した小脳ニューロンの一次培養細胞において、［２３ｂ］および［２３ｃ］として示されるエナンチオマーの神経保護活性を該エナンチオマーのラセミ混合物の神経保護活性と比較して評価した（表１参照）。得られた結果は、いずれの場合でも同じであり、両エナンチオマーが同等の効力を有する神経保護物質であることが示された。同様に、この効力は、ラセミ混合物によって示されたものと同等であった。
【００４３】
ＮＭＤＡ受容体の、興奮性シナプス伝達における役割、および多くの神経変性疾患の病因における役割を考えれば、本発明によって提供されるＮ−アルキルグリシン三量体のブロッカー活性の結果によって、興奮性侵襲によって引き起こされるニューロン死、例えば、脳虚血、高アンモニア血症が介在する神経変性、アルツハイマー性痴呆、てんかんなどを減少または減退させるための有用な神経保護物質として使用される。
【００４４】
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【国際公開パンフレット】
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2004510782.tif 000005
2004510782.tif 000006
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2004510782.tif 000032
【国際調査報告】
2004510782.tif 000033
2004510782.tif 000034
2004510782.tif 000035
2004510782.tif 000036
2004510782.tif 000037
2004510782.tif 000038