(57)【要約】本発明は、肥満症および摂食障害の治療に有用な神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト、上記化合物を含む薬学的組成物、および上記化合物を使用した治療方法に関する。本発明はまた、肥満症、および過食症などの摂食障害、ならびに糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式１の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の別の局面は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた、式Ｉの化合物を含む、肥満症、摂食障害、および糖尿病を治療するための薬学的組成物である。
2004509108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する、そのＮ−オキシドを含む化合物、あるいはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物であって：
【化１】
2004509108.tif 000143
ここで、
Ｙは、
【化２】
2004509108.tif 000144
であり、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、
【化３】
2004509108.tif 000145
であり、
Ｚは、ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−ＮＨ２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｌは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、およびＮＲ２ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ６は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（アリール（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル））、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ｎ＝１〜６であり、
Ｒ７はＨまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−ＳＯ２（アリール）であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そして
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって、１または２つのヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し得る、化合物。
【請求項２】
Ｙが、
【化４】
2004509108.tif 000146
であり、Ｒ３が、
【化５】
2004509108.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ｊおよびｋの合計は、１、２、または３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、またはＳＯ２ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
以下：
【化６】
2004509108.tif 000148
2004509108.tif 000149
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化７】
2004509108.tif 000150
である請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化８】
2004509108.tif 000151
2004509108.tif 000152
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
【化９】
2004509108.tif 000153
2004509108.tif 000154
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項１１】
Ｙが、
【化１０】
2004509108.tif 000155
であり、Ｒ３が、
【化１１】
2004509108.tif 000156
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ｊおよびｋの合計は、１、２、または３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、またはＳＯ２ＮＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１２】
2004509108.tif 000157
を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
【化１３】
2004509108.tif 000158
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の表：
【化１４】
2004509108.tif 000159
2004509108.tif 000160
2004509108.tif 000161
2004509108.tif 000162
2004509108.tif 000163
2004509108.tif 000164
2004509108.tif 000165
に記載の構造式を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
実施例２９〜５９、６１〜９０、９５〜２１６、２１８〜２１９、２２１〜２６２、２６５、２６７、２６９〜２９４、２９６〜２９７、２９９〜３２６、３２８〜３３７、３４０〜３４２の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
肥満症、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式１の化合物、または有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
代謝障害または摂食障害を処置する方法であって、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式１の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記代謝障害は肥満症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記摂食障害は過食症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
肥満症関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式１の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記肥満症関連障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の組成物を含み、該組成物は、以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、抗肥満薬および／またはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニストなどの食欲抑制薬である、第２の化合物と、
その薬学的に受容可能なキャリアと
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
代謝障害または摂食障害を処置する方法あって、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、一定量の第１の化合物と、
抗肥満薬および／またはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニストのような食欲抑制薬である一定量の第２の化合物とを投与する工程を包含し、該一定量の第１および第２の化合物により治療効果が得られる、方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である第１の化合物と、
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（生物学的に利用可能な経口用インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、もしくはＧＷ−１９２９などのＰＰＡＲ−γリガンド、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第２の化合物と、
その薬学的に受容可能なキャリアと
を含む処置上有効量の組成物を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物とその薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって作製される、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、肥満症および摂食障害の治療に有用な神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト、上記化合物を含む薬学的組成物、および上記化合物を使用した治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する３６個のアミノ酸神経ペプチドである。ＮＰＹは、ペプチドＹＹおよび膵臓ポリペプチドも含む膵臓ポリペプチドファミリーの成員である（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．およびＲｅｉｓ，Ｄ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３２，３０９，１９９３）。ＮＰＹは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６と呼ばれる少なくとも６つの受容体サブタイプの活性化によりその生理学的効果を惹起する（Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１８，７，１９９８；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｍ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０，１４３，１９９８）。動物へのＮＰＹの中枢投与により、食物摂取量が劇的に増加し、エネルギー消費量が劇的に減少した（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，３９４０，１９８５；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎら，Ａｍ　Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６０，Ｒ３２１，１９９１）。これらの効果は、少なくとも一部はＮＰＹ　Ｙ５受容体サブタイプの活性化によって媒介されると考えられている。ＮＰＹ　Ｙ５受容体サブタイプの単離および特徴づけが報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８２，１６８；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら，国際公開公報９６／１６５４２）。さらに、Ｙ５選択的アゴニスト［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹのラットへの投与によるＮＰＹ　Ｙ５受容体の活性化により、摂食が刺激され、エネルギー消費量が減少することが報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８２，１６８；Ｈｗａ，Ｊ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７（４６），Ｒ１４２８，１９９９）。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ　Ｙ５受容体サブタイプへの結合を遮断する化合物は、肥満症、神経性過食症、神経性食欲不振などの障害の治療、ならびにＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧などの肥満関連障害の治療に有用である。
【０００３】
ＰＣＴ公開特許出願国際公開公報００／２７８４５は、当該明細書中ではスピロ−インドリンとして特徴付けられ、選択的神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストといわれており、肥満および肥満合併症の治療に有用な化合物のクラスを記載している。治療活性を有することが示されている既知の尿素誘導体は、米国特許第４，６２３，６６２号（抗アテローム性動脈硬化症薬）および米国特許第４，４０５，６４４号（脂質代謝の治療）に記載されている。米国仮出願番号６０／２３２，２５５号は、置換尿素神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストのクラスを記載している。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化１５】
2004509108.tif 000003
（式中、
Ｙは、
【０００６】
【化１６】
2004509108.tif 000004
であり、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、
【０００７】
【化１７】
2004509108.tif 000005
であり、
Ｚは、ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−ＮＨ２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｌは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、およびＮＲ２ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ６は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（アリール（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル））、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ｎ＝１〜６であり、
Ｒ７はＨまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−ＳＯ２（アリール）であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０はともに１〜２つのヘテロ原子を含む４〜７員環を形成することができる）
によって表される化合物（そのＮ−オキシドを含む）、あるいはその薬学的に許容可能な付加塩および／または水和物、プロドラッグ、または適用可能な場合、その幾何異性体もしくは光学異性体またはそのラセミ混合物に関する。
【０００８】
本発明はまた、肥満症、および過食症などの摂食障害、ならびに糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式１の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の別の局面は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた、式Ｉの化合物を含む、肥満症、摂食障害、および糖尿病を治療するための薬学的組成物である。
【００１０】
（詳細な説明）
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して以下の定義を適用する。これらの定義は、用語自体を使用するか他の用語と組み合わせて使用するかに関係なく適用する。したがって、「アルキル」の定義を「アルキル」ならびに「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用する。
【００１１】
アルキルは、示した数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素鎖を表す。炭素原子数が特定されていない場合、１〜６個の炭素が意図される。
【００１２】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００１３】
ハロアルキルは、ハロ置換基数が１個からアルキル置換基の完全な置換に必要なハロ置換基数までの範囲であるハロにより置換されたアルキルをいう。
【００１４】
アリールは、少なくとも１個の芳香環を有する単環式または二環式環系をいい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、無置換であるか、あるいは低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換することができる。
【００１５】
ヘテロアリールは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ＝からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単独またはベンゾ縮合芳香環を指すが、ただし、環は、隣接酸素および硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基は、無置換であるか、あるいは低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換することができる。
【００１６】
変数が２回以上構造式中に出現する場合、例えばＲ９では、２回以上出現する各変数との同一性を、この変数についての定義から独立して選択することができる。
【００１７】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する第３級窒素またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−に形成することができ、式Ｉの化合物中に含まれる。
【００１８】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、ジアステレオマー、エナンチオマー、および回転異性体を含む全ての異性体を、本発明の一部と考える。本発明には、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方でｄおよびｌ異性体が含まれる。異性体を、従来の技術（式Ｉの化合物の異性体の分離または式Ｉの化合物の各異性体の合成いずれかによる）を使用して調製することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、非溶媒和、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。
【００２０】
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。従来の様式で遊離塩基形態を十分量の所望の酸に接触させて塩を得ることによって塩を調製する。遊離塩基形態は、塩を、塩基の適切な希薄水溶液（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナトリウムの希薄水溶液など）で処理することによって再生することができる。遊離塩基形態は、その各塩形態と一定の物理的性質（極性溶媒中での溶解性など）が幾らか異なるが、塩は他の点では本発明の目的でその各遊離塩基形態と等価である。
【００２１】
式１の化合物の好ましい群では、Ｙは、
【００２２】
【化１８】
2004509108.tif 000006
であり、Ｒ３は、
【００２３】
【化１９】
2004509108.tif 000007
であり、特に、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ｊおよびｋの合計は、１、２、または３である化合物を含む。
【００２４】
式１の化合物の別の好ましい群では、Ｙは、
【００２５】
【化２０】
2004509108.tif 000008
であり、Ｒ３は、
【００２６】
【化２１】
2004509108.tif 000009
であり、特に、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基であり、ｊおよびｋの合計は１、２、または３である化合物を含む。
【００２７】
式Ｉの化合物を、以下の反応スキーム、調製、および以下の実施例に示す当業者に公知の方法によって生成することができる。
【００２８】
（スキーム１）
【００２９】
【化２２】
2004509108.tif 000010
スキーム１では、４−ハロフェニルイソシアネートを、アミノ置換環式アミン誘導体と縮合させて、４−ハロフェニル尿素誘導体を得る。当業者に既知の方法による環式アミン保護基の切断により環式アミン誘導体が得られ、これは例えば、アルキル化で誘導体化することができる（経路１）。パラジウム触媒下でのこの生成物の、例えばアリールボロン酸とのカップリング（スズキカップリング）により、ビアリール尿素誘導体が得られる。あるいは、縮合生成物を、例えば、スズキカップリング反応の使用によってアリール化することができる（経路２）。Ａが保護基である場合、脱保護によりアミンが得られ、これは例えば、スルホニル化、アシル化、またはアルキル化によって誘導体化することができる。
【００３０】
（スキーム２）
【００３１】
【化２３】
2004509108.tif 000011
スキーム２では、アリールリチウム（例えば、５−チエニルリチウム）のホウ酸トリメチルとの反応および得られたボロネートと４−ハロアニリンとのパラジウム触媒下でのカップリングにより、ビアリールアミン誘導体が得られる。例えばトリフルオロ酢酸無水物でのアミンの保護により、トリフルオロアセトアミド誘導体が得られ、これは、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）でハロゲン化することができる。保護基を切断し、得られたアミンを、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよびアミノ置換環式アミン誘導体（例えば、アミノピペリジン誘導体）と反応させて置換尿素を得ることができる。ピペリジン窒素保護基の切断により、アミンが得られ、これは例えば、スルホニル化およびアシル化によって誘導体化することができる。
【００３２】
（スキーム３）
【００３３】
【化２４】
2004509108.tif 000012
スキーム３では、４−ハロアニリンまたは４−ハロニトロベンゼン誘導体を、例えば、スズキカップリング反応の使用によってアリール化する。Ｘがニトロ基である場合、このニトロ基を続いてアミンに還元する。ビアリールアミン誘導体をイソシアネート誘導体に変換し、これをアミノ置換環式アミン誘導体と縮合することができる（経路３）。あるいは、アミノ置換シクロアルキル誘導体との縮合によって、シクロアルキル尿素誘導体が得られる（経路４および５）。適切に官能基化したシクロアルキル尿素誘導体を、例えば、経路５に示すようにさらに官能基化することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、選択的神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体拮抗活性を示し、これは肥満症、摂食障害（過食症など）、および糖尿病の治療のための薬学的活性と相関していた。
【００３５】
本発明の別の局面は、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩の、哺乳動物への投与による、神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体によって媒介される疾患または病態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法である。
【００３６】
本発明の別の局面は、肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
本発明の別の局面は、代謝障害ならびに過食症および食欲不振などの摂食障害の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本発明の別の局面は、高脂血症の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明の別の局面は、脂肪性浮腫および脂肪蓄積の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４０】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４１】
神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体サブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重の減少が有利な疾患および病態（インスリン抵抗性、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸など）が存在する。
【００４２】
本発明はまた、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、肥満症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、肥満症治療用薬学的組成物に関する。
【００４４】
式Ｉの化合物を、以下の反応スキーム、調製、および以下の実施例に示す液相または固相合成を使用して、当業者に既知のプロセスによって精製することができる。
【００４５】
式Ｉの化合物は、神経ペプチドＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を示すように設計された試験手順において薬理学活性を示す。化合物は、薬学的治療用量で無毒である。以下は、試験手順の説明である。
【００４６】
（ｃＡＭＰアッセイ）
Ｙ５受容体サブタイプを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、および２００μｇ／ｍｌ　Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ番号１１８１１−０３１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中に５％ＣＯ２加湿雰囲気下で維持した。アッセイの２日前に、細胞を、細胞解離溶液（１×；非酵素［Ｓｉｇｍａ番号Ｃ−５９１４］）を使用してＴ−１７５組織培養フラスコから遊離させ、９６ウェルの平底組織培養プレートに１５，０００〜２０，０００個細胞／ウェルの密度で播種した。約４８時間後、細胞単層を、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）ですすぎ、当該アンタゴニスト化合物を含むかまたは含まない１ｍＭ　３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ番号１−５８７）を含む約１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（４ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．２％　ＢＳＡ［ＨＨ］を補充したＨＢＳＳ）で３７℃にて予備インキュベーションを行った。２０分後、１ｍＭ　ＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を取り出し、ある濃度の当該アンタゴニスト化合物の存在下または非存在下で、１．５μＭ（ＣＨＯ細胞）または５μＭ（ＨＥＫ−２９３細胞）のフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含むアッセイ緩衝液で置換した。１０分後、培地を取り出し、細胞単層を７５μｌのエタノールで処理した。組織培養プレートを、プラットフォーム振盪器で１５分間攪拌し、その後プレートを温浴に移してエタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥後、細胞残渣を、２５０μｌ　ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液で再可溶化した。各ウェルのｃＡＭＰ量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ　ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ番号ＳＭＰ−００１）を使用し、製造者により提供されたプロトコールに従って定量した。データを、ｐｍｏｌ　ｃＡＭＰ／ｍｌまたはコントロールの％のいずれかで表した。全てのデータポイントを三連で測定し、ＥＣ５０（ｎＭ）を、非線形（Ｓ字状）回帰方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（商標））を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のＫＢを、以下の式を使用して評価した。
【００４７】
ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ’］／［Ａ］｝）
式中、［Ａ］は、アンタゴニストの非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
［Ａ’］は、アンタゴニストの存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
［Ｂ］は、アンタゴニスト濃度である。
【００４８】
（ＮＰＹ受容体結合アッセイ）
ヒトＮＰＹ　Ｙ５受容体を、ＣＨＯ細胞中で発現させた。総体積２００μｌの５〜１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭ　１２５Ｌ−ペプチドＹＹを含む５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、および０．１％ＢＳＡ中で、結合アッセイを行った。１μＭ　ＮＰＹの存在下で非特異的結合を同定した。反応混合物を室温で９０分間インキュベートし、その後、０．５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　ＭＡＦＣガラスファイバーフィルタープレートで濾過した。フィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて放射能を測定した。
【００４９】
本発明の化合物について、約０．２ｎＭ〜約５００ｎＭの神経ペプチドＹ５受容体結合活性範囲が認められた。本発明の化合物は、好ましくは約０．２ｎＭ〜２５０ｎＭ、より好ましくは約０．２ｎＭ〜１００ｎＭ、最も好ましくは約０．２ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００５０】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、および下記の他の化合物の組み合わせである。
【００５１】
したがって、本発明の別の局面は、肥満の治療方法であって、
ａ．式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である一定量の第１の化合物と、
ｂ．抗肥満薬および／またはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニストなどの食欲抑制薬である一定量の第２の化合物と
を哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に投与することを含み、第１および第２の化合物量により治療効果が得られる方法である。
【００５２】
本発明はまた、治療上有効量の
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第１の化合物と、
抗肥満薬および／またはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニストなどの食欲抑制薬である第２の化合物と、および／または任意選択的に薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を含む治療上有効量の組成物を含む薬学的組み合わせ組成物に関する。
【００５３】
本発明の別の局面は、
ａ．第１の単位投薬形態の、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と、
ｂ．第２の単位投薬形態の、一定量の抗肥満薬および／またはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニストなどの食欲抑制薬、および薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と、
ｃ．第１および第２の化合物量により治療効果が得られる、上記第１および第２の投薬形態を含むための手段とを含むキットである。
【００５４】
上記組み合わせ法、組み合わせ組成物、および組み合わせキットにおける好ましい抗肥満症および／または食欲抑制薬（単独またはそれらの任意の組み合わせで摂取される）は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中以後ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経作動薬、セロトニン作動薬（デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミンなど）、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以後「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアゴニスト、またはＧＩリパーゼ阻害剤もしくは減少剤（オルリスタットなど）である。他の食欲抑制剤には、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体のアゴニスト（Ｅｘｅｎｄｉｎなど）、ならびに繊毛様神経栄養因子（Ａｘｏｋｉｎｅなど）が含まれる。
【００５５】
本発明の別の局面は、糖尿病の治療方法であって、
ａ．式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である一定量の第１の化合物と、
ｂ．アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（生物学的に利用可能な経口用インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、もしくはＧＷ−１９２９など）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである一定量の第２の化合物とを哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に投与することを含み、第１および第２の化合物量により治療効果が得られる方法である。
【００５６】
本発明はまた、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第１の化合物と、
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（生物学的に利用可能な経口用インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、もしくはＧＷ−１９２９など）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第２の化合物と、
任意選択的に、薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤と
を含む治療上有効量の組成物を含む、薬学的組み合わせ組成物に関する。
【００５７】
本発明の別の局面は、
ａ．第１の単位投薬形態の、一定量の式１の化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と、
ｂ．第２の単位投薬形態の、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（生物学的に利用可能な経口用インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、もしくはＧＷ−１９２９など）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドおよび薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と、
ｃ．第１および第２の化合物量により治療効果が得られる、上記第１および第２の投薬形態を含むための手段と
を含むキットである。
【００５８】
本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製のために、不活性の薬学的に許容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれる。粉末および錠剤を、約５〜約９５％の有効成分から構成することができる。適切な固体キャリアは当該技術分野で既知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ、およびカプセルを、経口投与に適切な固体投薬形態として使用することができる。薬学的に許容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例を、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【００５９】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液、および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の調製物には、鼻腔内投与用の溶液も含まれ得る。
【００６０】
吸入に適したエアゾール調製物は、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることができる溶液および粉末形態の固体を含み得る。
【００６１】
使用直前に経口または非経口投与のために液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、経皮送達することもできる。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／または乳濁液の形態をとることができ、この目的では当該分野で慣習的なマトリックス型または貯蔵型の経皮パッチに含めることができる。
【００６３】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【００６４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物を適量（所望の目的を達成するための有効量）の有効成分を含む単位用量に適したサイズに分割する。
【００６５】
調製物の単位用量中の活性化合物量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変化させるか調整することができる。
【００６６】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療を受ける病態の重症度によって変化し得る。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当業者の能力の範囲内にある。便宜上、必要に応じて１日の総投薬量を分割して小分けして投与してもよい。
【００６７】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、担当臨床医の判断によって、患者の年齢、病態、および体型ならびに治療を受ける症状の重症度などの要因を考慮して調節する。典型的な経口投与の推奨される一日投薬レジメンは、２〜４回分として約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００６８】
本明細書中に開示される発明を、以下の調製および実施例によって例示するが、これは開示範囲を制限するものと解釈するべきではない。代替の機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００６９】
調製および実施例では、以下の略語を使用する：室温（Ｒ．Ｔ．）、フェニル（Ｐｈ）、−ｔ−ブチルオキシカルボニル（−Ｂｏｃ）、メチルアミン（ＭｅＮＨ２）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、および分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）。
【００７０】
（調製物１）
【００７１】
【化２５】
2004509108.tif 000013
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩撹拌し、その後１Ｍ　ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、全体をエーテル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してオイルとして生成物（１０．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．０９（２Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）。
【００７２】
（調製物２）
【００７３】
【化２６】
2004509108.tif 000014
（工程１）
【００７４】
【化２７】
2004509108.tif 000015
室温にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１０．７０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および４０％ＭｅＮＨ２水溶液（６．６７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．２５ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物（１０．６３ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３４（５Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｂ）、２．８７（２Ｈ，ｂ）、２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｂ）、１．４２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
（工程２）
【００７６】
【化２８】
2004509108.tif 000016
室温にて工程１の生成物（１０．６３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１１．３０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を一部添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、１Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ）／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に注いだ。混合物を１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配１：１０〜１：４　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、生成物（１３．００ｇ、８７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３３（５Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．１９（３Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｂ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
（工程３）
工程２の生成物（１２．９０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および１０％　Ｐｄ／Ｃ（１．２９ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍｌ）混合物を、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮して、生成物（７．８０ｇ、９８．３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．１９（１Ｈ，ｂ）、３．１５（２Ｈ，ｂ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
（調製物３）
【００７９】
【化２９】
2004509108.tif 000017
調製物１（２１．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（１８ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣（３２ｇ）に４Ｎ　ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）溶液を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトンを添加し、反応混合物を再度濃縮した。固体残渣を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏを添加した。得られた沈殿物を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色固体として生成物（２０．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　２４９（Ｍ＋Ｈ、遊離塩基）。
【００８０】
（実施例１）
【００８１】
【化３０】
2004509108.tif 000018
（工程１）
【００８２】
【化３１】
2004509108.tif 000019
調製物１（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、４−ブロモフェニルイソシアネート（６．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕して、白色固体（１１．０ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
（工程２）
【００８４】
【化３２】
2004509108.tif 000020
工程１の生成物（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて９０℃の油浴で１時間加熱し、その後冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（３：７アセトン／ヘキサン）により、生成物（４００ｍｇ、９７％）が得られた。Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４２８．２３４９．実測値：４２８．２３４３。
【００８５】
本質的に同一の手順による工程１の生成物の適切なボロン酸とのカップリングにより、以下が得られた。
【００８６】
【化３３】
2004509108.tif 000021
Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４７８．２３１８．実測値：４７８．２３１３。
【００８７】
【化３４】
2004509108.tif 000022
Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４７８．２３１８．実測値：４７８．２３１３。
【００８８】
【化３５】
2004509108.tif 000023
Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４９４．２２６０．実測値：４９４．２２６７。
【００８９】
【化３６】
2004509108.tif 000024
Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４２８．２３４３．実測値：４２８．２３４９。
【００９０】
【化３７】
2004509108.tif 000025
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
【化３８】
2004509108.tif 000026
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（工程３）
【００９３】
【化３９】
2004509108.tif 000027
工程２の生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、４Ｍ　ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、固体を回収し、エーテルで洗浄し、風乾して、生成物（８０ｍｇ、９６％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３２８．１８２５。実測値：３２８．１８２３。
【００９４】
本質的に同一の手順による工程２由来の他の生成物の処理により、以下が得られる。
【００９５】
【化４０】
2004509108.tif 000028
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
【化４１】
2004509108.tif 000029
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
【化４２】
2004509108.tif 000030
Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３９４．１７４２。実測値：３９４．１７４７。
【００９８】
【化４３】
2004509108.tif 000031
Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３２８．１８２５。実測値：３２８．１８２３。
【００９９】
【化４４】
2004509108.tif 000032
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
【化４５】
2004509108.tif 000033
Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３４６．１７３１。実測値：３４６．１７２５。
【０１０１】
（工程４）
工程３の生成物（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（１：２アセトン／ヘキサン）に供して、白色固体（１５ｍｇ、６７％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４０６．１６０１。実測値：４０６．１５９９。
【０１０２】
以下の実施例を、適切な出発アミンおよびスルホニルクロリドから調製した。
【０１０３】
【化４６】
2004509108.tif 000034
2004509108.tif 000035
（実施例２）
【０１０４】
【化４７】
2004509108.tif 000036
（工程１）
【０１０５】
【化４８】
2004509108.tif 000037
１Ｍ　１−チエニルリチウムのＴＨＦ（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）撹拌溶液を、Ｎ２下のドライアイス／アセトン浴で冷却した。トリエチルボレート（８．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。２０分後、４−ヨードアニリン（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。発熱が完了するまで反応混合物をＮ２下で撹拌し、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。Ｅｔ２Ｏ層を１Ｎ　ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、シリカゲルパッドで濾過し、Ｅｔ２Ｏで溶出した。得られた褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中で溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（８ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を一部撹拌しながら添加した。得られた懸濁液にＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、その後ＣＯ２発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３（７ｇ）を一部添加した。有機層をＭｇＳＯ４およびＤＡＲＣＯと共に撹拌し、その後濾過し、濃縮して、固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中で溶解し、撹拌溶液にヘキサン（１００ｍｌ）を添加した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、生成物（６．１２ｇ、７５％）を得た。融点２１３〜２１６℃。Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＮＯＳの計算値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、２．５８；Ｎ、５．１７。実測値：Ｃ、５３．０６；Ｈ、２．８５；Ｎ、４．９０％。
【０１０６】
（工程２）
【０１０７】
【化４９】
2004509108.tif 000038
工程１の生成物（１９．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で２日間撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物（２０．６ｇ、９６％）を得た。融点１９８〜２００℃。Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯＳの計算値：Ｃ、４７．１２；Ｈ、２．２９；Ｎ、４．５８。実測値：Ｃ、４７．１９；Ｈ、２．１５；Ｎ、４．４７％。
【０１０８】
（工程３）
【０１０９】
【化５０】
2004509108.tif 000039
工程２の生成物（１５．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１９．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（１：３アセトン／ヘキサン）によって精製して、生成物（１０．１４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３２（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｂ）。
【０１１０】
（工程４）
【０１１１】
【化５１】
2004509108.tif 000040
工程３の生成物（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）撹拌氷冷溶液に、ピリジン（２．３ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２．４４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴温度で１．５時間撹拌し、その後調製物１（２．０４、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（４．２１ｇ、９８％）が得られ、これを工程５で直接使用した。Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４５０．１６１８。実測値：４５０．１６２３。
【０１１２】
（工程５）
【０１１３】
【化５２】
2004509108.tif 000041
実施例１の工程３の手順による工程４の生成物（４．１１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌとの反応により、生成物（３．７１ｇ）が得られ、これを工程６で直接使用した。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３５０．１０９４。実測値：３５０．１１００。
【０１１４】
（工程６）
工程５の生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３９ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、その後ｎ−プロピルスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、混合物を２Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（３：９７　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（３７ｍｇ、６２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４５６．１１８２。実測値：４５６．１１７９。
【０１１５】
Ｅｔ３Ｎの存在下での工程５の生成物２−５−１の適切な塩化スルホニルとの反応により、以下の例が得られた。
【０１１６】
【化５３】
2004509108.tif 000042
2004509108.tif 000043
（実施例３）
【０１１７】
【化５４】
2004509108.tif 000044
（工程１）
【０１１８】
【化５５】
2004509108.tif 000045
実施例１、工程１の手順を使用して、調製物１（２．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、４−ヨードフェニルイソシアネート（２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（２：９８　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、白色固体を得た。
【０１１９】
（工程２）
【０１２０】
【化５６】
2004509108.tif 000046
工程１の生成物（３．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、４Ｍ　ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して乾燥させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および３Ｍ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を残渣に添加した。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（２：９８　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、その後１０：９０（２Ｍ　ＮＨ３のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体（２．４ｇ、１００％）が得られた。Ｃ１３Ｈ１９ＩＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：３６０．０５７３。実測値：３６０．０５７６。
【０１２１】
（工程３）
【０１２２】
【化５７】
2004509108.tif 000047
工程２の生成物（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の撹拌氷冷混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８３ｇ、１０．８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、氷中で冷却し、３Ｍ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。０．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、白色固体（２．４ｇ、８７％）を得た。Ｃ１７Ｈ２５ＩＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４１４．１０３８。実測値：４１４．１０４２。
【０１２３】
（工程４）
工程３の生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で満たした容器を、Ｎ２下で３時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）を添加した。濾過によって固体を取り出し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣を、ＰＴＬＣ（３：７　アセトン／ヘキサン、その後１０：９０（２Ｍ　ＮＨ３のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、淡黄色固体（５０ｍｇ、２３％）が得られた。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４４８．２２１２。実測値：４４８．２２１５。
【０１２４】
適切な出発物質および本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１２５】
【化５８】
2004509108.tif 000048
2004509108.tif 000049
（実施例４）
【０１２６】
【化５９】
2004509108.tif 000050
（工程１）
【０１２７】
【化６０】
2004509108.tif 000051
４−ブロモニトロベンゼン（２０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２３．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）のＮ２パージ混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。全てをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体を得た。固体のＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６１．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した氷冷混合物に、ＮａＢＨ４（１４ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を一部添加した。添加完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、その後セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）を添加した。沈殿物をヘキサンで洗浄し、風乾し、Ｈ２Ｏに溶解した。溶液を、１Ｎ　ＮａＯＨの添加によって中和し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物（１９．０ｇ、９４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｍ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
適切な置換フェニルボロン酸出発物質および本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１２９】
【化６１】
2004509108.tif 000052
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｂ）。
【０１３０】
【化６２】
2004509108.tif 000053
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．２４（３Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｂ）。
【０１３１】
以下の手順に従って、４−ヨードアニリンからさらなるアリールアミンを調製した。
【０１３２】
【化６３】
2004509108.tif 000054
４−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下で５分間パージした。反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、冷水に注いだ。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン　１：２）による残基の精製により生成物（２１６ｍｇ、２０％）が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、６．７８（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｂ）。
【０１３３】
適切な置換フェニルボロン酸出発物質および本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１３４】
【化６４】
2004509108.tif 000055
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｂ）。
【０１３５】
【化６５】
2004509108.tif 000056
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｂ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
【化６６】
2004509108.tif 000057
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｂ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
（工程２）
【０１３８】
【化６７】
2004509108.tif 000058
Ｎ２流を、調製物２（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１３９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１．８０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍｌ）中の生成混合物に通過させた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０５ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、冷Ｈ２Ｏに注いだ。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（１：２０　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残基の精製により生成物（１．４７ｇ、５４％）が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｂ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、４．２（１Ｈ，ｂ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
（工程３）
【０１４０】
【化６８】
2004509108.tif 000059
工程２の生成物（１．４７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）に、４Ｍ　ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、濃縮して、定量的収量で生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｂ）、３．１６（２Ｈ，ｂ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（工程４）
工程１の生成物（４−１−１）（０．１００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４３ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍｌ）中の混合物に、トリホスゲン（０．０５１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、その後工程３（４−３−１）の生成物（０．１３３ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、その後冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（１：２０ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって残基を精製して、生成物（０．１１４ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｍ）、７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、１．８５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
（実施例５）
【０１４３】
【化６９】
2004509108.tif 000060
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンに代え、１１０℃ではなく８０℃の反応温度を使用すること以外は実施例４、工程２の手順によって、生成物（５−１−１）を２−ブロモピリジンおよび調製物２から収率５７％で調製した。ＭＳ　ｍ／ｅ　２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
（工程２）
【０１４５】
【化７０】
2004509108.tif 000061
実施例４、工程３の手順によって、工程１の生成物を４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
（工程３）
４−１−２（０．０６３ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌氷冷混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．０８７ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴で２５分間反応物を撹拌し、その後工程２の生成物５−２−１（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌し、その後冷Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に注いだ。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（１：２０　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（０．０８０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．５２（５Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、６．６２（１Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（実施例６）
【０１４８】
【化７１】
2004509108.tif 000062
実施例５の工程３の手順によって、４−１−４、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、および５−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
（実施例７）
【０１５０】
【化７２】
2004509108.tif 000063
実施例５の工程３の手順によって、４−１−５、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、および５−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
（実施例８）
【０１５２】
【化７３】
2004509108.tif 000064
実施例５の工程３の手順によって、４−１−６、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、および５−２−１の反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例９）
【０１５４】
【化７４】
2004509108.tif 000065
実施例５の工程３の手順によって、４−１−１、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、および５−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１０）
【０１５６】
【化７５】
2004509108.tif 000066
実施例４の工程４の手順によって、４−１−３、トリホスゲン、および５−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１１）
【０１５８】
【化７６】
2004509108.tif 000067
実施例４の工程４の手順によって、４−１−２、トリホスゲン、および４−３−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１２）
【０１６０】
【化７７】
2004509108.tif 000068
実施例４の工程４の手順によって、４−１−７、トリホスゲン、および４−３−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１３）
【０１６２】
【化７８】
2004509108.tif 000069
（工程１）
【０１６３】
【化７９】
2004509108.tif 000070
調製物３（２．７５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾアール（１．９８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、１６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２〜２：９８ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物（２．０ｇ、６２％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
工程２
【０１６５】
【化８０】
2004509108.tif 000071
工程１の生成物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（４０ｍｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエバポレートさせ、残渣を１Ｎ　ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートさせた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配；２：９８（２Ｍ　ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２〜１５：８５（２Ｍ　ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）により、黄色固体として生成物（０．９４ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
工程３
実施例４の工程４の手順によって、４−１−２、トリホスゲン、および１３−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（実施例１４）
【０１６８】
【化８１】
2004509108.tif 000072
実施例４の工程４の手順によって、４−１−１、トリホスゲン、および１３−２−１を反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（実施例１５）
【０１７０】
【化８２】
2004509108.tif 000073
（工程１）
【０１７１】
【化８３】
2004509108.tif 000074
２−ブロモピリミジン（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、調製物３（５１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５１６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、および（１，３−ビス−ジフェニルホスフィノ）プロパン（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）中のＮ２パージ混合物を、７０℃の密封容器中で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートさせた。残渣をＰＴＬＣ（２：９８　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（４６４ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（工程２）
【０１７３】
【化８４】
2004509108.tif 000075
工程１の生成物（４６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、１ａｔｍ．のＨ２下で１６時間撹拌した。セライトでの濾過によって触媒を除去し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液をエバポレートさせた。残渣を、ＰＴＬＣ（５：９５（２Ｍ　ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（４６４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２８（２Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．３３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（工程３）
実施例４の工程４の手順によって、工程２の生成物（１５−２−１）、４−１−２、およびトリホスゲンを反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１６）
【０１７６】
【化８５】
2004509108.tif 000076
実施例４の工程４の手順によって、実施例１５の生成物、工程２（１５−２−１）および４−１−１の、トリホスゲンとを反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例１７）
【０１７８】
【化８６】
2004509108.tif 000077
（工程１）
【０１７９】
【化８７】
2004509108.tif 000078
実施例１の工程１の手順によって、実施例５の工程２の生成物の４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソシアネートとを反応させて、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（工程２）
実施例４の工程１の手順によって、工程１の生成物の３−フルオロフェニルボロン酸とを反応させて、生成物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（実施例１８）
【０１８２】
【化８８】
2004509108.tif 000079
（工程１）
【０１８３】
【化８９】
2004509108.tif 000080
４−ビフェニルイソシアネート（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および調製物１（５．３３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍｌ）、３Ｎ　ＨＣｌ（２５ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２〜１：９９ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、生成物（６．１１ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（工程２）
【０１８５】
【化９０】
2004509108.tif 000081
工程１の生成物（６．１１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。揮発物をエバポレートさせ、残渣をエーテルで粉砕した。沈殿物を回収し、水（２００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で抽出した。有機部分を乾燥および濃縮して生成物（４．３９ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（工程３）
工程２の生成物（８０ｍｇ、０，２６ｍｍｏｌ）、ニコチノイルクロリド塩酸塩（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９０μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（４：９６のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（９０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６８（２Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．２〜７．６（１０Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、１．４〜２．０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
適切な酸クロリドおよび本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１８８】
【化９１】
2004509108.tif 000082
（実施例１９）
実施例１の１−３−５と適切な酸クロリドとの反応によって、以下の化合物を得た。
【０１８９】
【化９２】
2004509108.tif 000083
2004509108.tif 000084
（実施例２０）
実施例１の１−３−７と適切な酸クロリドとの反応によって、以下の化合物を得た。
【０１９０】
【化９３】
2004509108.tif 000085
（実施例２１）
実施例２の工程５の生成物２−５−１と適切な酸クロリドとの反応によって、以下の化合物を得た。
【０１９１】
【化９４】
2004509108.tif 000086
2004509108.tif 000087
（実施例２２）
【０１９２】
【化９５】
2004509108.tif 000088
実施例１８の生成物（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、３Ｎ　ＮａＯＨ（２×５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（１：９ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（３４ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．６（１１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、２．７〜３．０（４Ｈ，ｍ）、１．４〜２．０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例２３）
【０１９４】
【化９６】
2004509108.tif 000089
４−ピペリドンエチレンケタール（０．６４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（０．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の混合物を、１６時間還流した。混合物を、約３ｍｌまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥させ、濾過し、エバポレートさせて生成物（０．５８ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（工程２）
【０１９６】
【化９７】
2004509108.tif 000090
工程１の生成物（５６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびピリジニウム４−トルエンスルホネート（１９０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の混合物を、６４時間還流した。混合物を、エバポレート乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）とＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍｌ）との間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで順次抽出した。ＥｔＯＡｃ層をエバポレートさせて生成物（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８１（３Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
（工程３）
【０１９８】
【化９８】
2004509108.tif 000091
工程２の生成物（１３５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン水溶液（３００μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１９時間還流した。混合物を、３Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を濃縮して粗製生成物（４０ｍｇ）を得た。水層を真空でエバポレート乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して別のバッチの生成物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（工程４）
４−１−２（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５２μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、工程３の生成物（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に取り、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（６２ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７〜２．０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
適切な出発物質および本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２０１】
【化９９】
2004509108.tif 000092
（実施例２４）
【０２０２】
【化１００】
2004509108.tif 000093
１−３−５（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の混合物を、密封管中で４５℃で６時間加熱した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（３７ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｂｓ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、２．８〜３．０（７Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６〜１．８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例２５）
【０２０４】
【化１０１】
2004509108.tif 000094
（工程１）
【０２０５】
【化１０２】
2004509108.tif 000095
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）に、０℃で水酸化リチウム一水和物（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物を３Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機部分を乾燥および濃縮して生成物（８．０１ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ　１４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（工程２）
【０２０７】
【化１０３】
2004509108.tif 000096
工程１の生成物（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化オキサリル溶液を添加した。溶液を８０℃まで６時間加熱し、その後蒸発乾燥させた。０℃で残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（６．０ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２〜２：９８ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して生成物（７６２ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ　１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（工程３）
【０２０９】
【化１０４】
2004509108.tif 000097
工程２の生成物（８００ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の４０％メチルアミン水溶液（４．０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。３Ｎ　ＮａＯＨで反応を停止させ、塩水と１：１ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機部分を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２〜１：４　２Ｍ　ＮＨ３のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して生成物（４５０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ　１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（工程４）
アニリン４−１−２（１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（１３７ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の混合物を、０℃で２時間撹拌した。この混合物に工程３の生成物（１２５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（３：９７ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、シス生成物（１４ｍｇ）およびトランス生成物（１５ｍｇ）を得た。
【０２１１】
シス生成物　２５Ａ：
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．４〜７．６（４Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
トランス生成物　２５Ｂ：
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．５〜１．７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
本質的に同一の手順による工程３の生成物２５−３−１のアニリン４−１−１との反応により、２５Ｃおよび２５Ｄを得た。
【０２１３】
【化１０５】
2004509108.tif 000098
２５Ｃ　ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
【化１０６】
2004509108.tif 000099
２５Ｄ　ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２６）
【０２１５】
【化１０７】
2004509108.tif 000100
（工程１）
【０２１６】
【化１０８】
2004509108.tif 000101
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４０％ｗ／ｗメチルアミン水溶液（６．０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、１６時間激しく撹拌し、その後１Ｎ　ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオイル（４．６０ｇ、９０％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．９７（４Ｈ，ｓ）、２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２１７】
（工程２）
【０２１８】
【化１０９】
2004509108.tif 000102
アニリン４−１−１（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９７ｍｌ、２４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌氷冷混合物に、ジスクシンイミジルカーボネート（１．２５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、工程１の生成物（１．２５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、その後冷Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）に注いだ。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：２０ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残渣の精製により生成物（１．４０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（４Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．７５（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（工程３）
【０２２０】
【化１１０】
2004509108.tif 000103
工程２の生成物（１．３０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、５Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４．５時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ（１：２０ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（０．８０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（工程４）
【０２２２】
【化１１１】
2004509108.tif 000104
工程３の生成物（０．４３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２５７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７６２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、室温で４．５時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＰＴＬＣ（１：２０（２Ｍ　ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、シス異性体２６−４−１（０．２４０ｇ、４４．５％）およびトランス異性体２６−４−２（０．２００ｇ、３７．０％）を生成した。シス異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、２．９０（４Ｈ，ｍ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、１．５５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳｍ／ｅ　４５０（Ｍ＋Ｈ）。トランス異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、２．８８（３Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（工程５）
【０２２４】
【化１１２】
2004509108.tif 000105
シス異性体２６−４−１（０．６００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の４．４％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６００ｇ）を添加した。反応混合物を、室温のアルゴン下で１６時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（１：１０（２Ｍ　ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（０．２３０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（４Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、１．５０〜２．３０（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳｍ／ｅ　３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（工程６）
工程５の生成物（０．１４０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）および１Ｍ　Ｋ２ＣＯ３（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の混合物に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．１７８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、ＰＴＬＣ（１：１０ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（０．１３５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（６Ｈ，ｓ）、１．５０〜２．１０（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２７）
【０２２７】
【化１１３】
2004509108.tif 000106
２６−３−１（０．２１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物を、室温で６４時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（１：１９ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して生成物（２１０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．４〜７．６（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．６〜２．０（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
適切な出発物質および本質的に同一の手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２２９】
【化１１４】
2004509108.tif 000107
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（実施例２８）
【０２３１】
【化１１５】
2004509108.tif 000108
（工程１）
【０２３２】
【化１１６】
2004509108.tif 000109
１−３−５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｍ　ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、および１Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の混合物に、２−クロロエチルスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（１：４アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（４０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（工程２）
工程１の生成物（２８−１−１）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、水（２ｍｌ）中の水酸化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）を添加した。１６時間後、反応混合物を、水（２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５：９５ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（２４ｍｇ、４６％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４３６．１７０６。実測値：４３６．１７１１。
【０２３４】
（実施例２９）
【０２３５】
【化１１７】
2004509108.tif 000110
１−３−１（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１−シアノ−３−メチルイソチオ尿素ナトリウム塩（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を、水（１０ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配；３：９７〜７：９３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（２５０ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６ＯＦ（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値：４０９．２１５２。実測値：４０９．２１５５。
【０２３６】
（実施例３０）
【０２３７】
【化１１８】
2004509108.tif 000111
１−３−１（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート（０．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２アセトン／ヘキサン）に供して、生成物（１５０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
（ｉｎ　ｖｉｖｏでのＹ５アンタゴニスト活性についての実施例１４の化合物１４のスクリーニング法）
成体雄Ｌｏｎｇ−ＥｖａｎｓまたはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、ＭＡ）を、２２℃の各ケージに０４００のライトを点灯した１２時間明所／１２時間暗所のサイクルで維持した。ラットに飼料（Ｔｅｋｌａｄ　Ｌａｂ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｃｈｏｗ、Ｂａｒｔｏｎｖｉｌｌｅ、ＩＬ）および水を自由に与えた。全研究を、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの動物管理使用委員会によって承認されたプロトコールに従い、ＡＡＡＬＡＣ認可施設で行った。実験動物の管理および使用についてＮＩＨが確立した原則およびガイドラインに従って手順を行った。
【０２３９】
ケタミンとキシラジンとの混合物（それぞれ１００および１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によってラットを麻酔した。２２ゲージのステンレススチール製カニューレを、以下の座標を使用して側脳室に定位的に移植した：ブレグマの後方１ｍｍ、中線から側面に１．５ｍｍ、硬膜に対して垂直に３．６ｍｍ。３週間の回復期間後、全動物を、ヒトＮＰＹの脳室内（ｉｃｖ）注入（０．３ｎｍｏｌ）によってカニューレの位置が正しいかを試験した。注入から６０分以内に大きな食餌効果（＞２ｇ）を示す動物のみを研究用に保持した。計１２匹の４つの群を各研究に使用した。各群は、平均ベースラインおよびＮＰＹ誘導性食物摂取値が各群で類似するようにバランスが取れていた。１つの群には賦形剤を経口投与し、他の３つの群には、Ｄ−Ｔｒｐ３４−ＮＰＹの脳室内投与の１時間前にＹ５アンタゴニスト１４を経口投与した。Ｄ−Ｔｒｐ３４−ＮＰＹを、０．９％の滅菌生理食塩水（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に溶解し、ハミルトン注入ポンプおよびシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して５μｌ／分の速度で脳室内注入した。針跡への拡散を防止するために、ガイドカニューレをさらに数分挿入したままにした。注入期間固形飼料充填フィーダーを秤量し、処理後に動物を直ちに元のケージに戻した。食物消費を、ペプチドの脳室内注入から６０、１２０、および２４０分後にモニターした。群間の食物摂取の相違を、分散の分析に続くダネット多重比較検定によって決定した。化合物１４（０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ）は、０．５ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０で応答可能なようにＤ−Ｔｒｐ３４−ＮＰＹ刺激食物摂取を阻害した。
【０２４０】
実施例１〜３０に記載の適切な手順の適応または当業者に既知の方法の適用によって、以下の例を調製することができることが認識される。
【０２４１】
【化１１９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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