(57)【要約】本発明は、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水溶液を含む噴霧化に適した医薬製剤に関する。喘息などの呼吸器系疾患の治療における当該製剤の方法及び使用についても述べる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧化に適した医薬製剤であって、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水溶液を含む製剤。
【請求項２】
一つ又は複数の緩衝剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ｐＨ約５〜約７に緩衝されている、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ｐＨ約６に緩衝されている、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
緩衝剤がクエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液を包含する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
緩衝剤がリン酸緩衝液である、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
緩衝剤がリン酸一ナトリウム二水和物及び二塩基性リン酸ナトリウム無水物である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
一つ又は複数の等張性調整剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
等張性調整剤が、塩化ナトリウム、デキストロース又は塩化カルシウムから選択される、請求項８に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入による薬剤投与に用いるための医薬製剤に関する。特に、本発明は、ネブライザーに用いるための医薬製剤に関する。本発明はまた、その調製法および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が、α４β１及びα４β７インテグリンの両者の新規なアンタゴニストであり、その結果有効な抗炎症効果をもたらすことが国際特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９９／１００００）に最近記載された。
【０００３】
抗炎症状態、例えば喘息は、典型的には薬剤の小粒子を含む乾燥粉末又はエアゾール形態の薬剤により治療されており、この薬剤は従来微粉状にすることにより製造されている。一般に、これらの薬剤は定量噴霧式吸入器によって投与されており、この吸入器は、作動又は「吹きつけ」毎に一定の単位用量の薬剤を投与するように設計されている。しかし、患者によっては、特に子供および老人は、定量噴霧式吸入器を調整作動させて吸入することが困難であり、このためこの投与方式を有効に用いることができない。さらに一部の患者にとっては、乾燥粉末の吸入が困難又は不快である。このため、抗炎症薬剤を含む、噴霧化に適した形態の医薬製剤が必要とされている。
【０００４】
このため、本発明に従い、本発明者らは：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水溶液、
を含む、噴霧化に適した医薬製剤を提供する。
【０００５】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の緩衝剤を含む。
【０００６】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の等張性調整剤（等張化剤）を含む。
【０００７】
本発明の一つの特定の態様に従い、本発明者らは：
（ｉ）　（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水溶液；
（ｉｉ）　一つ又は複数の緩衝剤；および
（ｉｉｉ）　一つ又は複数の等張性調整剤、
を含む医薬製剤を提供する。
【０００８】
適当な塩の例として、生理学的に許容される塩、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩並びに（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩などがある。
【０００９】
好ましくは、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸は、カリウム酸として存在する。
【００１０】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸（又はその塩若しくは溶媒化合物）を肺に導入するために、噴霧化した製剤の液滴の径は重要なパラメーターである。液滴の径は、ある程度、使用するネブライザーの型、マスク又はマウスピースのいずれを使用するか、及びジェットネブライザーの場合圧縮ガスの圧力又は流量、並びに噴霧化する製剤の物理的性質によって決まる。噴霧化された製剤はさまざまな大きさであり、すなわち液滴の径はある範囲を有する。典型的に、平均液滴径は、１〜１５ミクロン、好ましくは１〜１０ミクロン、より好ましくは、７ミクロンよりも小さい範囲にある。
【００１１】
本発明の製剤は、望ましくは、２ｍｌの用量毎に、１〜５０ｍｇの（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸（又はその塩若しくは溶媒化合物）を含む。
【００１２】
本発明の製剤は、ｐＨ約５〜約７、好ましくは約６に緩衝される。好ましい緩衝液は、吸入による投与において、生理学的に許容されるものでなければならない。そのような緩衝剤として例えばクエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液等があり、このうちリン酸緩衝液が好ましい。本発明の製剤に使用するのに特に好ましい緩衝液は、リン酸一ナトリウム二水和物及び二塩基性リン酸ナトリウム無水物である。
【００１３】
水性成分は、好ましくは高品質の水、最も好ましくは純水である。
【００１４】
本発明の製剤は、望ましくは肺の液と等張である。本製剤は、適当な塩、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース又は塩化カルシウムの添加により等張に調節することができる。
【００１５】
このように、好ましい実施形態において、本発明の製剤はさらに、等張性組成物を提供するのに十分な塩化ナトリウム又はその他の適当な製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、噴霧化による投与に適した製剤を提供し、この製剤は、
（ａ）（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸（又はその塩若しくは溶媒化合物）０．１〜２０ｍｇ；
（ｂ）リン酸一ナトリウム二水和物１８〜２０ｍｇ；
（ｃ）二塩基性リン酸ナトリウム無水物３〜４ｍｇ
（ｄ）塩化ナトリウム９〜１０ｍｇ；及び
（ｅ）噴射のための水２．０ｍｌまで、
からなる。
【００１７】
場合によっては、吸入治療に適した別の活性成分、例えばコルチコステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン）又は気管支拡張薬（例えばサルメテロール若しくはアルブテロール又はそれらの塩）などを製剤に配合することができる。
【００１８】
本発明の製剤の化学的及び物理的安定性並びに製薬上の許容性は、当業者によく知られた技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、ＨＰＬＣ法により、例えば製品を長期保存した後に、決定することができる。
【００１９】
本発明の製剤は、従来のネブライザー製剤の製造法により製造することができる。典型的には、蒸気を用いた熱殺菌により、製剤を都合よく殺菌する。製剤の一部を都合よく殺菌容器、例えば熱可塑性材料から適当に成形される小びん又はアンプルなどの単位用量容器に満たす。
【００２０】
本発明の製剤が有効な抗炎症効果をもつ可能性がある病状の例として、呼吸器系疾患、特に喘息がある。
【００２１】
このように、本発明の別の態様に従い、本発明者らは、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防に使用するための本発明の医薬製剤を提供する。
【００２２】
本発明者らはまた、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防用の薬剤の製造における本発明の医薬製剤の使用を提供する。
【００２３】
本発明者らはまた、製薬上許容できる量の本発明の製剤を吸入により患者に投与することを含む喘息などの呼吸器系疾患の治療法を提供する。
【００２４】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に例示するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
実施例Ａ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸カリウム塩
Ｗａｎｇ樹脂（５０ｇ）に、ＤＭＦ（４７５ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−［４−（アリルオキシ）フェニル］−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（１１５．８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）の溶液を添加した。１５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間４５℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×３６０ｍｌ）、メタノール（３×３６０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×７００ｍｌ）で洗浄した。樹脂のジクロロメタン（６４４ｍｌ）中スラリーに、ピリジン（１４．７ｍｌ）を添加した。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を添加し、混合物を１２時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）、メタノール（３×３７０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）で洗浄した。
【００２６】
樹脂２０ｇのジクロロメタン（１００ｍｌ）中スラリーを２〜５℃まで冷却し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のフェノール（２０ｇ）の溶液で処理した。クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を６時間２〜５℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％の水（２×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％のジイソプロピルエチルアミン（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）及びジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００２７】
樹脂のＤＭＦ（５５ｍｌ）中スラリーを、ＤＭＦ（８５ｍｌ）中のＦｍｏｃロイシン（３２．７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）の溶液で処理した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１９．３ｍｌ）を添加し、混合物を１５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
【００２８】
樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の２０％ピペリジンで処理し、１時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。これのＤＭＦ（５０ｍｌ）中スラリーに、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（２−メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）の溶液を添加した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１６．９ｍｌ）を添加し、混合物を６５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
【００２９】
樹脂のジクロロメタン（６０ｍｌ）中スラリーを、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）の溶液、次いでモルホリン（１３ｍｌ）で処理した。混合物を２時間２０℃で攪拌し、次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００３０】
樹脂のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中スラリーを、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）で処理し、次いで５分間隔で３回に分けて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４．８ｇ）で処理した。混合物を１時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中のイソニペコトアミド（１５．８ｇ）の溶液で処理し、混合物を１．５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００３１】
樹脂をジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５０％ＴＦＡで処理した。１時間２０℃で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせて真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させ（２×１００ｍｌ）、次いでエーテル（５０ｍｌ）を用いて粉末にして、得られた白色の固体を濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して還流した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間攪拌した。混合物を濾過し、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸を白色の固体（４．９ｇ）として得た。
【００３２】
メタノール（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸（１０ｇ）の懸濁液を温めて還流し、透明な溶液を得た。これに水（７．５ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．１６ｇ）の溶液を添加した。還流しながら２分間加熱した後、溶剤を真空下で蒸発させ、さくさくした泡状物を得た。これにアセトニトリル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を温めて還流すると、その間に泡状物は崩壊し、結晶化が始まった。１０分後、混合物を２０℃まで冷却し、次いで減圧下で濾過し、アセトニトリル（２５ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）で洗浄して、標記化合物を白色の固体（１０．６５ｇ、１００％）として得た。
【００３３】
実施例１
2004503487.tif 000002
【００３４】
実施例２
2004503487.tif 000003
【００３５】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語及びそれらの語尾変化形は、述べられている１つ以上の物質若しくは工程を含むことを意味するが、他の物質又は工程を除くことを意味するわけではない。
【００３６】
上述した特許出願の内容を、参照により本願明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
2004503487.tif 000004
2004503487.tif 000005
2004503487.tif 000006
2004503487.tif 000007
2004503487.tif 000008
2004503487.tif 000009
2004503487.tif 000010
2004503487.tif 000011
2004503487.tif 000012
2004503487.tif 000013
2004503487.tif 000014
2004503487.tif 000015
【国際調査報告】
2004503487.tif 000016
2004503487.tif 000017