(57)【要約】【課題】従来の抗腫瘍薬の選択性及び有効性を高め、癌化学療法の不要な副作用を減らし、癌化学療法の有効性を改善し、そのようにしなければ効果がない癌の治療を改善し、またそのようにしなければ、薬剤抵抗及び／又は毒性で制限を受ける治療法のために、効き目がないか又は効き目が少ない癌の治療を改善し、従来治療できなかった癌の化学療法を有効にする。【解決手段】抗腫瘍薬修飾物質が記載されている。言及されている特定の修飾物質は、正常細胞を損傷から保護しながら、癌細胞に及ぼす抗腫瘍薬の細胞毒性効果を高めることができるプロパルギルアミンである。プロパルギルアミン修飾物質は、従来の抗腫瘍薬の選択性及び有効性を高め、癌化学療法の不要な副作用を減らし、癌化学療法の有効性を改善し、そのようにしなければ効果がない癌の治療を改善し、そのようにしなければ、薬剤抵抗及び／又は毒性で制限を受ける治療法のために、効き目がないか又は効き目が少ない癌の治療を改善し、従来治療できなかった癌の化学療法を有効にするために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍薬の活性を高めるためのプロパルギルアミンの使用。
【請求項２】
プロパルギルアミンが抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高める請求項１記載の使用。
【請求項３】
腫瘍が薬剤耐性腫瘍である請求項２記載の使用。
【請求項４】
プロパルギルアミンが抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護する請求項１記載の使用。
【請求項５】
ガンを治療するための（ａ）プロパルギルアミン及び（ｂ）抗腫瘍薬の使用。
【請求項６】
プロパルギルアミンが一般式Ｉのものである請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【化１】
2004519409.tif 000004
ここで、
ｘは０〜１３の範囲の整数であり；
ｙは０〜５の範囲の整数であり；
ｚは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、水素又は直鎖もしくは分岐低級アルキルを表し；そして
Ｒ’及びＲ”は、同一又は異なるもので、水素、フェニル又はハロゲン及びその薬理学的に許容されうる塩を表す。
【請求項７】
ｙが１である請求項６記載の使用。
【請求項８】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―メチルプロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＭＰ）である請求項７記載の使用。
【請求項９】
プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項７記載の使用。
【請求項１０】
ｙが０である請求項６記載の使用。
【請求項１１】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―プロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＰＡ）である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
該プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）プロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）プロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
プロパルギルアミンがキラル化合物で、Ｒ鏡像異性体である請求項１〜７、９、１０又は１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
プロパルギルアミンがＲ―デプレニールである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
プロパルギルアミンがＲ―デスメチルデプレニールである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
プロパルギルアミンがラサジリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）である請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
動物がヒトである請求項１〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
抗腫瘍薬が、シトシンアラビノシド、シス―プラチナム、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐａｍｉｄｅ）、アドリアマイシン、ダウノマイシン及び５―フルオロウラシルからなる群から選ばれる請求項１〜１７のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
適当な希釈剤又は担体と混合した有効量のプロパルギルアミンを含む、抗腫瘍薬の活性を高めるための医薬組成物。
【請求項２０】
抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高めるための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護するための請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗腫瘍薬及び有効量のプロパルギルアミンを含むガン治療用医薬組成物。
【請求項２３】
プロパルギルアミンが一般式Ｉのものである請求項１９〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【化２】
2004519409.tif 000005
ここで、
ｘは０〜１３の範囲の整数であり；
ｙは０〜５の範囲の整数であり；
ｚは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、水素又は直鎖もしくは分岐低級アルキルを表し；
Ｒ’及びＲ”は、同一又は異なるもので、水素、フェニル又はハロゲン及びその薬理学的に許容されうる塩を表す。
【請求項２４】
ｙが１である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―メチルプロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＭＰ）である請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ｙが０である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２８】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―プロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＰＡ）である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）プロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）プロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
プロパルギルアミンがキラル化合物で、Ｒ鏡像異性体である請求項１９〜２４、２６、２７又は２９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
プロパルギルアミンがＲ―デプレニールである請求項１９〜２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
プロパルギルアミンがＲ―デスメチルデプレニールである請求項１９〜２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
プロパルギルアミンがラサジリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）である請求項１９〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３４】
有効量のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することを含む抗腫瘍薬の感受性を高める方法。
【請求項３５】
プロパルギルアミンが抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高める請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
腫瘍が薬剤耐性腫瘍である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
プロパルギルアミンが抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護する請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
抗腫瘍薬と有効量のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなるガン治療方法。
【請求項３９】
プロパルギルアミンが一般式Ｉのものである請求項３４〜３８のいずれか１項記載の方法。
【化３】
2004519409.tif 000006
ここで、
ｘは０〜１３の範囲の整数であり；
ｙは０〜５の範囲の整数であり；
ｚは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、水素又は直鎖もしくは分岐低級アルキルを表し；
Ｒ’及びＲ”は、同一又は異なるもので、水素、フェニル又はハロゲン及びその薬理学的に許容されうる塩を表す。
【請求項４０】
ｙが１である請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―メチルプロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＭＰ）である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
ｙが０である請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
プロパルギルアミンがＲ―２―ヘプチル―プロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＰＡ）である請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該プロパルギルアミンが、Ｎ―（１―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）プロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）プロパルギルアミンからなる群から選ばれる請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
プロパルギルアミンがＲ―デプレニールである請求項３４〜３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
プロパルギルアミンがＲ―デスメチルデプレニールである請求項３４〜３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
プロパルギルアミンがラサジリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）である請求項３４〜３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
動物がヒトである請求項３４〜４８のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
抗腫瘍薬が、シトシンアラビノシド、シス―プラチナム、シクロフォスファミド、アドリアマイシン、ダウノマイシン及び５―フルオロウラシルからなる群から選ばれる請求項３４〜４９のいずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
プロパルギルアミンがキラル化合物で、Ｒ鏡像異性体である請求項３４〜４０、４２、４３及び４５のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効量の抗腫瘍修飾物質（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）を投与することにより、癌治療を促進する方法に関する。好ましい抗腫瘍修飾物質は、脂肪族プロパルギルアミン及び芳香族プロパルギルアミンを含むプロパルギルアミン類である。本発明は、適当な希釈剤又は担体と混合して、有効量の本発明の抗腫瘍修飾物質を含む、癌治療促進用医薬組成物を含むものでもある。
【０００２】
【従来の技術】
癌は、体内での不適切で制御されていない細胞増殖を伴う病気の総称である。癌の化学的療法（化学療法）の意図は、癌細胞を殺すが、正常細胞には損傷を与えない化学薬品（抗腫瘍薬）を導入することである。従来の抗腫瘍薬の開発における初期の理論的基礎は、このような剤が細胞分裂を行なっている細胞に選択的に作用するであろうということであった。癌細胞は、体内で必ず正常細胞よりも速く分裂すると考えられたので、このことが、何らかの治療選択性を提供するものと信じられていた。しかし、抗腫瘍剤は、総体的に、ヒトに用いられる任意のクラスの薬剤の中でも最低の治療係数を有している。この選択性の欠如のために、癌の化学療法に伴って激しい副作用が生ずる。これらの剤の使用に関して、投与量限度についての最も考えなければいけないことは、骨髄に対する毒性である。更に、これらの剤の選択性が劣るということは、最適以下の投与量でそれらを使用しなければならないことを意味する。このことは、癌細胞による種々の薬剤抵抗体質を順次生ぜしめるおそれがあるということである。このように、多くの種類の癌には、最終的に化学療法の効果がなく、従って治療できないということになるのである。
このような限界にもかかわらず、化学療法は、播種性癌（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒｓ）の唯一且つ最も重要な治療方法として残っているのである。より有効で、より毒性の少ない剤を見出そうとする何十年もの努力にもかかわらず、患者に現れる従来の抗癌剤の効果が劣り、内因性又は後天性薬剤抵抗により制限されるため、化学療法的アプローチは制限され続けている。５０％を越える進行癌の患者に効果がないか、あるいは化学療法の最初の効果から逆戻りして、最終的にはこの病気で死ぬであろうと推測される。播種性の病気の有病率及び重大性を考えると、化学療法治療様式を改善することは、依然として癌研究の極めて重大な目標であることに変りはない（１）。
癌治療の化学療法様式を改善する一つの新規で可能性のある重要な手段は、現在入手できる剤の選択性を改善することであろう。このようなアプローチにより、選択性を改善できる程度に毒性副作用が減り、治療中の薬剤抵抗変異体の偶発性選択を順次減らす、より適当な投与量の抗腫瘍剤で治療できるであろう。更に、このような戦略によって、内因性かあるいは後天性の薬剤抵抗体質が克服されれば、従来の癌化学療法に対する大部分の既知の制限がすべて低減されるであろう。注目すべきほどに、このようなアプローチが開発され、これらの利点のすべてを有していることが、実験化学療法モデルで立証されている（２−１７）。この新規な戦略は、癌化学療法を改善するための修飾物質アプローチと呼ばれ、この方法を用いなければ従来の抗腫瘍剤を使用する際に伴う大部分の制限を解決する。
抗腫瘍修飾物質は、抗腫瘍薬の作用を修飾（ｍｏｄｉｆｙ）する化学薬品であり、選択性を改善し、その結果、抗腫瘍薬の効能を改善する。抗腫瘍修飾物質は、（ｉ）非癌（正常）組織を抗腫瘍薬の毒性から保護し、（ｉｉ）抗腫瘍薬の癌細胞を殺す能力を高め、（ｉｉｉ）多くの癌細胞によって示される薬剤抵抗体質を抑制するという３つの方法で同時に有利に作用する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、米国特許第５，１６９，８６８号及び５，８４０，９７９号に記載されているような多くの新規なプロパルギルアミンを調製した。本発明者等は、これらの新規なプロパルギルアミンが、ＭＡＯ―Ｂ抑制剤として有用であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥障害、機能亢進障害及びその他の老化関連病を含む種々の神経精神障害を治療するのに有用であることを示した。
驚くべきことに、本発明者等はこのたびプロパルギルアミンが抗腫瘍修飾物質としても有用であり、抗腫瘍薬の効果を高めることができることを見出した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
概括的に言うと、本発明は、有効量のプロパルギルアミンを投与することにより、癌治療を促進する方法に関する。本発明者等は、プロパルギルアミンが抗腫瘍薬による腫瘍細胞の死滅を促進し、抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護することを示した。従って、プロパルギルアミンは、どの化学療法を促進するにも適切であり、癌治療の副作用を減らしながら有効性を高めることができる。
一つの態様において、本発明は、有効量のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬の効果を高める方法に関する。
他の態様において、本発明は、有効量のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬に対する腫瘍の感度を高める方法に関する。
更に他の態様において、本発明は、有効量のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護する方法を提供する。
更に別の態様において、本発明は、抗腫瘍薬と有効量の本発明のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる癌治療方法に関する。
本発明は、ここに記載されている治療方法に用いられる薬剤を調製するための本発明のプロパルギルアミンの使用を含むものでもある。
本発明は、更に、適当な希釈剤又は担体と混合した有効量の本発明のプロパルギルアミンを含む、癌治療を促進するのに有効な医薬組成物を含む。
本発明の医薬組成物は、（ｉ）抗腫瘍薬の活性を高めること、（ｉｉ）抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高めること及び／又は（ｉｉｉ）抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護することにおいて有用であろう。
本発明は、抗腫瘍薬と有効量の本発明のプロパルギルアミンを含む癌治療に有用な医薬組成物を含むものでもある。
本発明の他の特徴及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の精神及び範囲内での種々の変更及び変形は、この詳細な説明から当業者にとって明らかになるであろうから、詳細な説明及び本発明の好ましい実施態様を示す具体例は、単に説明のために示されたものであると理解されるべきである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
概括的に言うと、本発明は、有効量のプロパルギルアミンを投与することにより、癌治療を促進する方法に関する。本発明者等は、プロパルギルアミンが抗腫瘍薬による腫瘍細胞の死滅を促進し、抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護することを示した。更に、プロパルギルアミンは、腫瘍細胞の薬剤抵抗属性を克服することが示された。このアプローチのこれら３つの強力な属性が、生きている坦癌動物で働くことを立証する生体内（イン・ビボ）データが含まれている。従って、プロパルギルアミンは、どの化学療法を促進するにも適切である。
【０００６】
プロパルギルアミン
本発明の方法、使用及び組成物に含まれることのできるプロパルギルアミンとしては、抗腫瘍薬の効果を高めることができる任意のプロパルギルアミンが挙げられる。プロパルギルアミンの抗腫瘍薬の効果を高める能力は、実施例に記載された測定法又は当該技術において知られている他の測定法を用いて求めることができる。
一つの実施態様においては、プロパルギルアミンが一般式Ｉのものである。
【化４】
2004519409.tif 000002
ここで、ｘは０〜１３の範囲の整数であり；ｙは０〜５の範囲の整数であり；ｚは０〜５の範囲の整数であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なるもので、水素又は直鎖もしくは分岐低級アルキルを表し；Ｒ’及びＲ”は、同一又は異なるもので、水素、フェニル又はハロゲン及びその薬理学的に許容されうる塩を表す。
低級アルキルが１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるのが好ましい。更に好ましくは、低級アルキルがメチルから選ばれる。
【０００７】
他の実施態様においては、プロパルギルアミンが、ｙが１である一般式Ｉのもの及びその薬理学的に許容されうる塩である。ｙが１である式Ｉの好ましいプロパルギルアミンは、Ｒ―２―ヘプチル―メチルプロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＭＰ）である。
ｙが１である一般式Ｉの他のプロパルギルアミンとしては、Ｎ―（１―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）Ｎ―メチルプロパルギルアミンが挙げられる。
【０００８】
更に他の実施態様においては、プロパルギルアミンが、ｙが０である上記一般式Ｉのもの及びその薬理学的に許容されうる塩である。ｙが０である式Ｉの好ましいプロパルギルアミンは、Ｒ―２―ヘプチル―プロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＰＡ）である。
ｙが０である一般式Ｉの他の化合物としては、Ｎ―（１―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（２―プロピル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ブチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ペンチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘキシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ヘプチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―オクチル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ノニル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―デシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ウンデシル）プロパルギルアミン、Ｎ―（１―ドデシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ブチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ペンチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘキシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ヘプチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―オクチル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―デシル）プロパルギルアミン、（Ｒ）―Ｎ―（２―ウンデシル）プロパルギルアミン及び（Ｒ）―Ｎ―（２―ドデシル）プロパルギルアミンが挙げられる。
式Ｉのキラル化合物の好ましいプロパルギルアミンは、Ｒ鏡像異性体である。
【０００９】
別の実施態様においては、プロパルギルアミンがＲ―デプレニールである。Ｒ―デプレニールは、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、Ｒ”がフェニル、Ｒ’が水素、ｘが１、ｙが１、ｚが１、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物である。
更に別の実施態様においては、プロパルギルアミンがＲ―デスメチルデプレニールである。Ｒ―デスメチルデプレニールは、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、Ｒ”がフェニル、Ｒ’が水素、ｘが１、ｙが０、ｚが１、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物である。
また別の実施態様においては、プロパルギルアミンが下記式ＩＩを有するラサジリンである。
【化５】
2004519409.tif 000003
上記プロパルギルアミンのすべては、総称的に、“本発明のプロパルギルアミン”と呼んでもよい。
【００１０】
本発明のプロパルギルアミンは、当該技術において知られている方法を用いて調製してもよい。例えば、脂肪族プロパルギルアミンは、両方共ここにそっくりそのまま参照のために記載した本発明者等の米国特許第５，１６９，８６８号及び５，８４０，９７９号に記載されているようにして調製してもよい。簡単には、塩基の存在下で、臭化プロパルギルをキラル脂肪族アミン又はＮ―メチルアミンと縮合させ、所望の化合物を回収することにより、その化合物を調製してもよい。好ましくは、Ｒ鏡像異性体を調製する。
【００１１】
治療方法及び使用
先に述べたように、本発明は、有効量の本発明のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬の効果を高める方法に関する。本発明は、抗腫瘍薬の効果を高めるための本発明のプロパルギルアミンの使用を含むものでもある。
ここで、“有効量”とは、所望の結果を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な量を意味する。
ここで、“動物”とは、すべての哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類及び両生類を含む動物界の任意の構成員を意味する。被治療動物は、好ましくは哺乳類であり、更に好ましくはヒトである。
【００１２】
本発明のプロパルギルアミンが抗腫瘍薬の効果を高める一つの方法は、その薬剤に対する腫瘍の感受性を高めることによる。従って、一つの態様においては、本発明は、有効量の本発明のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高める方法に関する。腫瘍は、多薬剤抵抗性腫瘍や放射線抵抗性腫瘍のような癌治療に抵抗性を有するものでもよい。この態様は、抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高めるための本発明のプロパルギルアミンの使用を含むものでもある。
本発明のプロパルギルアミンが抗腫瘍薬の効果を高める他の方法は、その薬剤の細胞毒性から正常細胞を保護することによる。従って、他の態様においては、本発明は、有効量の本発明のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護する方法を提供する。この態様は、抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護するための本発明のプロパルギルアミンの使用を含むものでもある。
更に他の態様においては、本発明は、抗腫瘍薬と有効量の本発明のプロパルギルアミンを、それが必要な動物に投与することからなる癌治療方法に関する。この態様は、癌を治療するための（ａ）プロパルギルアミン及び（ｂ）抗腫瘍薬の使用を含む。
【００１３】
本発明のプロパルギルアミンは、化学療法が善意治療オプション（ｂｏｎａ ｆｉｄｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎ）であるあらゆる形の癌及び悪性疾患の治療を促進するのに用いることができる。これらの悪性病変としては、白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、肉腫、固体組織の癌腫、低酸素性腫瘍、扁平上皮癌、子宮頚癌や膀胱癌などの泌尿生殖器癌、造血癌、頭部及び頚部癌並びに神経系癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロパルギルアミン修飾物質での治療は、化学療法に対して抵抗性を有する腫瘍の治療を考慮に入れてもよい。後者は多様であるが、一つの通常のよく研究された例は、いわゆる多薬剤抵抗性（ＭＤＲ）腫瘍細胞である。ＭＤＲ腫瘍としては、腺癌、神経芽腫細胞、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌細胞が挙げられる。プロパルギルアミン修飾物質での治療は、腸及び肺の腺癌などの、現在、放射線療法では効果が少ない腫瘍の更に有効な放射線療法を考慮に入れてもよい。
プロパルギルアミン修飾物質により強化又は増進されてもよい抗腫瘍薬は、公知の従来の薬剤を含む任意の抗腫瘍薬の他にそのうち見出され同定されるような抗腫瘍薬もすべて含むことができる。抗腫瘍薬の種類の例としては、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗菌抗腫瘍剤、抗微小管剤、シスプラチナム及びその誘導体並びにトポイソメラーゼ相互作用剤が挙げられる。特に、この修飾効果に従う化学療法剤としては、アドリアマイシン、ＢＣＮＵ及びＣＣＮＵ（即ち、それぞれ、ビス（２―クロロエチル）―３―シクロヘキシル―１―ニトロソ尿素及び１―（２―クロロエチル）―３―シクロヘキシル―１―ニトロソ尿素）、硫酸ブレオマイシン、カンプトテシン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチナム、シクロフォスファミド、シトシンアラビノシド、ダウノマイシン／ダウノルビシン、ダカルバジン、ドキソルビシン、５―フルオロウラシル、メルファラン、ミトマイシン、塩酸ミトキサントロン、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ストレプトゾトシン並びにタクソール（ｔａｘｏｌ）及びタクソール誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明のプロパルギルアミンは、抗腫瘍薬の投与の前、後及び／又は同時に投与してもよいが、化学療法の前に投与するのが最も良いようである。
【００１４】
医薬組成物
本発明のプロパルギルアミンは、抗腫瘍薬の活性を高め、抗腫瘍薬に対する腫瘍の感受性を高め、及び／又は抗腫瘍薬の細胞毒性から正常細胞を保護するのに有用である医薬組成物に取り込むことが出来る。この医薬組成物は、更に抗腫瘍薬を含んでもよく、癌の治療に有用であろう。
本発明の医薬組成物は、患者に投与できる薬理学的に許容されうる組成物を調製するそれ自体公知の方法によって、有効量の活性物質が薬理学的に許容されうる賦形剤との混合物中で組み合わされるように調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ， ＵＳＡ， １９８５））に記載されている。本発明の医薬組成物は、経口用、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）用、直腸用、非経口用、局所（ｌｏｃａｌ）用、静脈内用、吸入用又は脳内用とすることができる。それらは、例えば、ピル、錠剤、クリーム、ゼラチンカプセル、カプセル、座薬、軟ゼラチンカプセル、ゲル、膜、チューブレット（ｔｕｂｅｌｅｔ）などの固体又は半固体の形態でもよい。非経口及び脳内用途には、筋肉内若しくは皮下投与用のこれらの形態、又は輸液用若しくは静脈内若しくは脳内注射用の形態を用いることができる。従って、前記用途に適しており、生理液と両立する浸透圧を有する、１つ以上の薬理学的に許容されうる添加剤又は希釈剤と混合されるべき活性化合物の溶液又は活性化合物の粉末として調製することができる。局所（ｌｏｃａｌ）用途には、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）用のクリーム若しくは軟膏の形態又はスプレーの形態のこれらの製剤を考えるべきである。吸入用途には、スプレー、例えば鼻スプレー、の形態の製剤を考えるべきである。投与されるべき投与量は、個々のニーズ、目的とする効果及び選択される投与経路によるが、皮下、筋肉内、静脈内又は脳内注射によるヒトへの１日の投与量は、脂肪族プロパルギルアミンについては、体重１ｋｇ当たり活性物質約１００ｎｇと１００μｇの間で変り、好ましくは、体重１ｋｇ当たり活性物質１μｇと５０μｇの間で変る。芳香族プロパルギルアミンについては、上記投与量を１０倍に増やしてもよい。
【００１５】
次の実施例は、本発明を説明するものであってこれを制限するものではない。
【実施例】
実施例１
種々の化合物のシスプラチナム毒性を調節する能力を評価するイン・ビトロ（試験管内）プロトコル
プラスチックに付着するであろう任意の正常／腫瘍形成性（ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ）細胞対に、以下に詳述するプロトコルを使用することができる。非付着細胞系（ＮＷ１６を始めとして、ほとんどの腫瘍細胞を含む；参考文献５〜１０参照）は、軟寒天での定量が必要である。本実験は、ｉ）表現型としては正常な株化ラット腺維芽細胞系のラット２細胞と、ｉｉ）その腫瘍形成性誘導体であるＮＷ１６細胞（藤浪肉腫ウイルス腫瘍遺伝子により形質転換されたラット２細胞である）とに基づくものである（Ａ． Ｐａｗｓｏｎの研究及びＰ１３０ｇａｇ・ｆｐｓ参照）。ラット２及びＮＷ１６細胞は、加湿ＣＯ２（１０％）インキュベ−タ内で３７℃にてインキュベートされたプレート内の１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）子ウシ血清を含むダルベッコ改変最小培地中で、準飽和（ｓｅｍｉ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）ランダム増殖状態に保たれる。報告されたすべての実験は、クローン形成性細胞生存測定による（参考文献４〜６参照）。ラット２（正常細胞）を用いた測定は、次のようにして行なった。１０ｃｍの培養皿内で、血清を加えた培地中で時間の長さを変えて細胞を種々の薬剤に曝し、予測される死滅の程度によって、ｌｏｇ１０の範囲にわたり、細胞数を変えて播種する。〔示した図では、洗浄及びクローン形成性生存の前に、インキュベーションを７２時間行なった。〕次いで、対照及び実験培養物の両方をリン酸緩衝食塩水で静かに２回洗浄し、次いで、血清を含まない培地でもう一度洗浄し、その後、血清を加えた培地中に肉眼で見えるコロニーが現れるまで、静かに放置する（７〜９日のインキュベーション）。次いで、コロニーを固定し、飽和メチレンブルーの５０％メタノール溶液で染色し、コロニー数を数えた。１０倍異なる初期密度で播種された２組以上の複製培養物（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から評価された（ｅｖａｌｕａｔｅｄ）コロニーの数を求め、０時間対照値を１．０として、これをコロニーの相対値に換算した。ＮＷ１６細胞の測定は同様であったが、これらの細胞が付着性に劣るため、薬剤暴露に次いで、生存細胞の定量と同様に、洗浄方法を改変する。後者の場合、定量には、細胞を軟寒天にプレートする必要がある（参考文献５〜１０）。
【００１６】
“ＲＡＴＩＯ”法による結果の表示
ＲＡＴＩＯ法によるデータの簡略化した表示を図１に示す。抗癌薬（この場合、シスプラチナム）と修飾物質との組合わせに曝した培養で得られる相対細胞生存（Ｒ．Ｃ．Ｓ．）値を、抗癌薬のみで得られる対応するＲ．Ｃ．Ｓ．値で割ることにより、修飾物質によって達成される効果の性質及び程度が分る。比が１よりも大きい場合は、修飾物質が保護反応したことを示し、一方、比が１よりも小さい場合は、細胞の死滅を促進したことを示す。
【００１７】
結果
図１から見ることができるように、Ｒ―２―ヘプチル―プロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＰＡ）、Ｒ―２―ヘプチル―メチルプロパルギルアミン（Ｒ―２ＨＭＰ）のデスメチル代謝産物及びＲ―２ＨＭＰ（プロドラッグ）が、広い濃度範囲（１０７〜１０−１５Ｍ）にわたって、ｐ５３依存性の正常腺維芽細胞を保護するのに有効である。Ｒ―２ＨＰＡは、中でもより効力がある。Ｒ―デプレニルは、活性ではあるが、より限定された濃度範囲（１０−７〜１０−１３Ｍ）にわたって、これらよりも効能が低い。通常不活性であるプロドラッグ異性体Ｓ―２ＨＭＰも、この測定では不活性である。腫瘍形成性細胞（ｐ５３がない変異体）においては、１０−１１〜１０−１５Ｍの範囲では、シスプラチナムによる死滅が促進されるが、Ｒ―２ＨＭＰの濃度が１０−９Ｍ以上の場合は、それが保護効果へと逆転することがわかる。
【００１８】
要約
Ｒ―２ＨＭＰ及びＲ―２ＨＰＡは、共に、この試験管内腺維芽細胞モデルにおいて、シスプラチナムの存在下で、正常細胞を保護し腫瘍細胞の死滅を促進する。この保護及び死滅の促進は、１０−１１〜１０−１５Ｍの範囲で起る。Ｒ―デプレニルも、より限定された濃度、１０−７〜１０−１３Ｍの範囲で、有効であった。Ｌ―ヒスチジノールは、この例並びに他のいくつかの試験管内及び生体内の例において、他の抗癌薬の存在下で、同様の性質を示す（より多くの投与量が必要であるが）ので、Ｒ―２ＨＭＰ、Ｒ―２ＨＰＡ及びその他の脂肪族プロパルギルアミンも、同様に、これらの他の系で活性を示すであろうと予測することは妥当である。
【００１９】
実施例２
抗癌薬修飾物質の生体内評価；Ｒ―２ＨＰＡの効果
７群のマウスを、このモデルで次のように治療し、評価した。
無し対照（１匹）
Ｐ３８８対照（１匹）
シスプラチナム（５匹）
ヒスチジノール（２匹）
ヒスチジノール＋シスプラチナム（５匹）
Ｒ―２ＨＰＡ（４匹）
Ｒ―２ＨＰＡ＋シスプラチナム（５匹）
２２匹の雌ＤＢＡ／２Ｊマウスの尾静脈に、Ｐ３８８細胞（１００万個）を注射した（参考文献６及び８で始めて開発されたプロトコル）。次いで、上記群にランダムに分割し、９６時間後に薬剤を注射（腹腔内）した。投与量は、０時間でシスプラチナム０．２ｍｇ、ヒスチジノール５ｍｇ／注射、Ｒ―２ＨＰＡ０．３８ｕｇ／注射であり、−２、０、＋２、＋４及び＋６時間の計５回投与した。薬剤投与４８時間後に、マウスの大腿骨からの細胞を回収し、洗浄し、正常大腿骨髄細胞（特に、ＣＦＵ―Ｃ／ＧＭ又は顆粒球／マクロファージ前駆細胞）及びクローン形成性Ｐ３８８白血病細胞（８）の反応について、定量及び比相対細胞生存値を生ぜしめるようにプレートした（ｌｏｇ１０希釈で）。
【００２０】
図２から見ることができるように、ヒスチジノールとＲ―２ＨＰＡは、両方とも、正常骨髄細胞を保護するのに有効であった。一方、図３では、ヒスチジノールとＲ―２ＨＰＡの両方が、Ｐ３８８細胞のシスプラチナムによる死滅を促進したことを見ることができる。Ｐ３８８白血病細胞系が、シスプラチナム（ＣＦＵ―ｃ／ＧＭ細胞の反応に関して）に対して実質的に抵抗力があることは、強調されるべきである。これは、従来の抗腫瘍薬に共通する低い治療係数の一例である。本実施例において、シスプラチナムを単独で用いた場合、極めて重大な正常骨髄細胞を殺す時には、大腿内白血病（腫瘍）細胞を殺すときの約１００倍の効果があることを見ることができる。修飾物質ヒスチジノール及びＲ―２ＨＰＡの存在下では、シスプラチナムの治療係数は、大きく改善される。かくして、骨髄細胞に対する毒性が本質的に取り除かれ、白血病細胞に対する毒性がほとんど１０００倍に高められる。換言すれば、ヒスチジノールとＲ―２ＨＰＡは、両方とも、大部分の抵抗力のない正常細胞を癌薬剤毒性から同時に保護しており、深い薬剤抵抗体質を同時にうまく処理している。これらの効果が生体内（即ち、生きている動物内）及びこれらの動物の同一組織内で観察されるということは、それが、選択性、効能を改善し、腫瘍細胞により示される薬剤抵抗の問題をうまく処理する修飾物質の能力を、明白且つ劇的に示しているのであってに、化学療法を改善するその潜在的な能力は大きく、これについて強調されすぎるということはない。この顕著な効果は、Ｒ―２ＨＰＡでは、０．３８ｕｇという低投与量で得られ、健康正常細胞の保護と癌細胞の死滅との間に、約５０，０００の治療係数を与えることが分る。この効果は、ｐ５３依存性について同様であることが知られているヒスチジノールについても、Ｒ―２ＨＰＡの場合と同じであるようである。
【００２１】
多くの生体内腫瘍モデル（４〜６、７〜１１）、おびただしい種類のヒト癌細胞（１２，１３）及び多くの種類の薬剤抵抗体質（５、１６、１７）において、修飾物質戦略が顕著に有効であることが分っている。従って、ここに引用されたデータを考慮すると、プロパルギルアミンを抗腫瘍修飾物質として使用することにより、非抵抗、内因性及び後天性薬剤抵抗型を含む種々のヒト悪性疾患型の化学療法処理が改善されるであろうということが予測される。修飾物質アプローチは、骨髄由来の悪性病変（白血病、リンパ腫及び血液細胞由来の癌）（７，１０）及び播種性又は転移性の病気（１１）の治療を顕著に改善することが、実験的に確認されている。これらの病気は、化学療法が唯一の有効な臨床治療オプションであることが多く、治療の効果が最も少なく、及び／又は内因性かあるいは後天性の薬剤抵抗のために最も失敗し易く、従って不治の状態である状況にあるものである。
【００２２】
現在好ましい実施例であると考えられるものについて、本発明を説明してきたが、本発明は、開示された実施例に限定されるものではないと理解されるべきである。これとは反対に、本発明は、添付された請求範囲の精神及び範囲内に含まれる種々の変更及び同等の構成を保護しようとするものである。
すべての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許及び特許出願が具体的に且つ別個に示されて、そっくりそのまま参照のために記載されたのと同じ程度に、ここにそっくりそのまま参照のために記載されている。
明細書中で参照された参考文献の全引用
１）Ｍ Ｒ Ｇｒｅｖｅｒ及びＢ Ａ Ｃｈａｂｎｅｒ、癌薬剤の発見と開発；“癌：腫瘍学の原理と実際”、第５版、編集者、ＶＴ ＤｅＶｉｔａ、Ｓ Ｈｅｌｌｍａｎ及びＳＡ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｅｇ、 Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９７
２）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、正常ヒト腺維芽細胞と共にカルチベートされた腫瘍ヒト細胞の選択的死滅、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ６１， ６９−７２ （１９７８）
３）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールによるＡｒａＣ及び５ＦＵの細胞毒作用からの培養されたマウス脾臓細胞の保護、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ６８， ２７９−２８６ （１９８２）
４）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｌ―ヒスチジノールによる抗癌薬毒性の修飾：ヒトの癌化学療法を改善するルートは？Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １８， ７４３−７４９ （１９９３）
５）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、実験癌化学療法におけるＬ―ヒスチジノール：抗癌薬の選択性及び効能を改善し、転移性疾患を取り除き、多薬剤抵抗表現型を逆転する、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ７０， ３６５−３７５ （１９９２）
６）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、抗癌薬とＬ―ヒスチジノールの組合わせを用いた実験癌化学療法の効能を改善する新規なアプローチ、 Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６， ｎｏ． ３， ４５１−４６４ （１９８６）
７）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｔ．Ｇ． Ｍｕｚｙｋａ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、Ｌ１２１０白血病のマウスにおける１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン及び５―フルオロウラシルの特異性のヒスチジノールで媒介された改善、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ４４， ２９２９−２９３７ （１９８４）
８）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、白血病性骨髄病のマウスにおける２つの抗癌薬の特異性のヒスチジノールで媒介された増大、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ７４， １０７１−１０７７ （１９８５）
９）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｉ Ｃｈｅｎｇ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、試験管内及び生体内での選択された抗癌薬に対するＰ８１５肥満細胞腫の感受性に及ぼすＬ―ヒスチジノールの影響、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ７８， １１１７７ １１８３ （１９８５）
１０）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールは、Ｐ３８８白血病のマウスにおけるアルキル化剤及びダウノマイシンの選択性及び効能を改善する、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， ６０， ６５２−６５６ （１９８９）
１１）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールと組み合わせた抗癌薬によるマウスにおける播種性Ｂ１６ｆ１０黒色腫の改善された治療、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １１， １８６９−１８７４ （１９９１）
１２）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｉ Ｃｈｅｎｇ、Ｌ Ｚｈａｎｇ及びＷＤ Ｆａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールは、培養されたヒト白血病及びリンパ腫細胞の抗癌薬に対する易損性を高める、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １３， ２１０７−２１１２ （１９９３）
１３）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｉ Ｃｈｅｎｇ及びＷＤ Ｆａｎｇ、ヒト結腸癌細胞の抗癌薬に対する感受性は、Ｌ―ヒスチジノールにより高められる、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １４， ３６７−３７２ （１９９４）
１４）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＷＤ Ｆａｎｇ、Ｌ Ｚｈａｎｇ、Ｍ Ｓｈｉｅｈ及びＭＨ Ｓａｉｅｒ、Ｌ―ヒスチジノールは、正常及び腫瘍形成性腎上皮細胞におけるダウノマイシン毒性を選択的に修飾する、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １６， ３６２９−３６３４ （１９９６）
１５）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＷＤ Ｆａｎｇ、Ｌ Ｚｈａｎｇ、Ｍ Ｓｈｉｅｈ及びＭＨ Ｓａｉｅｒ、正常及び腫瘍形成性上皮細胞におけるダウノマイシン毒性を選択的に修飾するＬ―ヒスチジノールの擬態（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １６， ３６３５−３６４０ （１９９６）
１６）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ及びＷ．Ｄ． Ｆａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールによるチャイニーズハムスター卵巣細胞の多薬剤抵抗表現型の逆転、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ８１， ７９６−８０３ （１９８９）
１７）ＲＣ Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＷＤ Ｆａｎｇ及びＬ Ｚｈａｎｇ、Ｌ―ヒスチジノールは、腫瘍形成性上皮細胞系におけるシスプラチナム及び他の抗腫瘍薬の抵抗を逆転させる、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １６， ３６４１−３６４５ （１９９６）
【図面の簡単な説明】
【図１】
抗腫瘍修飾物質の濃度に対する種々の抗腫瘍修飾物質のＲＡＴＩＯを示すグラフである。ＲＡＴＩＯの定義は、実施例１に規定されている。
【図２】
種々の修飾物質の存在下における、時間に対する正常骨髄の相対細胞生存を示すグラフである。ＨＩＳＯＬ＝ヒスチジノール、ｃｉｓ＝シスプラチナム、２ＨＰＡ＝Ｒ―２ＨＰＡ
【図３】
種々の修飾物質の存在下における、時間に対する癌細胞の相対細胞生存を示すグラフである。
【図１】
2004519409.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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