(57)【要約】本発明は、縮合環式化合物、該化合物をガンや免疫障害などの核内ホルモン受容体随伴症状の処理に使用する方法、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、ＮＨＲ随伴症状を処理し得る医薬組成物：
【化１】
2004523558.tif 000252
式中、記号は下記の意味を有し、それぞれの出現の度に独立に選択されるものであり：
Ｇはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であり、ここで上記の基は単環または多環式であり、また所望により１個またはそれ以上の位置において、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換されており；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
（ｉ）ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここでＪは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、Ｊ’は結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＲ２、Ｃ＝ＮＲ７、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、Ｊ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、ここでＹは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；または代わりに
（ｉｉ）Ｙは存在せず；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；
Ａ２はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；または代わりに
（ｉｉｉ）Ｙは存在せず；
Ａ１、Ａ２およびＷは一緒になって−ＮＲ７―Ｎ＝Ｎ−；
Ｑ１はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｑ２はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ここでｎは０−３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【請求項２】
下記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の核内ホルモン受容体モジュレート有効量を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、核内ホルモン受容体の機能をモジュレートする方法：
【化２】
2004523558.tif 000253
式中、記号は下記の意味を有し、それぞれの出現の度に独立に選択されるものであり：
Ｇはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であり、ここで上記の基は単環または多環式であり、また所望により１個またはそれ以上の位置において、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換されており；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
（ｉ）ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここでＪは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、Ｊ’は結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＲ２、Ｃ＝ＮＲ７、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、Ｊ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、ここでＹは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；または代わりに
（ｉｉ）Ｙは存在せず；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；
Ａ２はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；または代わりに
（ｉｉｉ）Ｙは存在せず；
Ａ１、Ａ２およびＷは一緒になって−ＮＲ７―Ｎ＝Ｎ−；
Ｑ１はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｑ２はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ここでｎは０−３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【請求項３】
下記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、症状または障害を処理する方法：
【化３】
2004523558.tif 000254
式中、記号は下記の意味を有し、それぞれの出現の度に独立に選択されるものであり：
Ｇはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であり、ここで上記の基は単環または多環式であり、また所望により１個またはそれ以上の位置において、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換されており；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
（ｉ）ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここでＪは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、Ｊ’は結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＲ２、Ｃ＝ＮＲ７、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、Ｊ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、ここでＹは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；または代わりに
（ｉｉ）Ｙは存在せず；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；
Ａ２はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；または代わりに
（ｉｉｉ）Ｙは存在せず；
Ａ１、Ａ２およびＷは一緒になって−ＮＲ７―Ｎ＝Ｎ−；
Ｑ１はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｑ２はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ここでｎは０−３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり、
該症状または障害は、増殖疾患、ガン、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および新生物、アンドロゲン受容体を含有する良性または悪性腫瘍細胞、心臓疾患、血管原性症状または障害、男性型多毛症、アクネ、ハイパーピロシティ、炎症、免疫修飾、脂漏症、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性機能低下、骨粗しょう症、造精機能抑圧、リビドー、悪液質、食欲不振、外来患者における筋萎縮の抑制、男性における加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、エストロゲン受容体を発現するガン、前立腺ガン、乳ガン、子宮内膜ガン、ホットフラッシュ、膣乾燥症、月経閉止、無月経、月経困難、避妊、妊娠終結、プロゲステロン受容体を含有するガン、月経閉止、サイクルシンクロニー、髄膜腫、類線維腫、分娩誘発、自己免疫疾患、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存、非インシュリン依存性糖尿病、ドーパミン受容体伝達障害、うっ血性心不全、コレステロール恒常性の調節不調、および薬物代謝減衰からなる群から選択されるものである。
【請求項４】
該化合物が、
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロアセテート（１：１）、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−フルオレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−４−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（８−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５−イソキノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）���ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，
７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，２’−（２，３，５，６−テトラメチル−１，４−フェニレン）ビス［３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン］、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メトキ���−３−ジベンゾフラニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［２，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシベンゼンカルボン酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−８−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，３，５，６−テトラメチル−４−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−エチル−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−６−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ���イソインドール−２−イル）−２，４−ジメチル−３−ピリジンカルボニトリル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−ジベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２’−ヒドロキシ［１，１’：３’，１”−テルフェニル］−５’−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシドベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−フルオロ−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［２−エトキシ−８−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［１，２−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（７−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸，エチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−（ジエチルアミノ）−１−ナフタレニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（８−ヒドロキシ−５−キノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルフェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，��α，７ａα）−２−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（メチルチオ）−８−キノリニル］アセトアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［５−エトキシ−２−（メトキシメチル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［７−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５−ニトロ−８−イソキノリニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロアセテート（１：１），（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メチルフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ４７メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，
（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレニル］アセトアミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレニル］メタンスルホンアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（５−ブロモ−８−イソキノリニル−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（７，８−ジクロロ−５−キノリニル−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−メチル尿素、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−１−ナフタレニル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ベンゾフランカルボン酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−ベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−フルオレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−���，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（５−アミノ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（８−キノリニル−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）３ａ，４，７，７ａテトラヒドロ２−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イ��インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５−イソキノリニル−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−１−アセチル−６−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、（３ａα，４α，７α，７ａα）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−３Ｏ１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）２（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα���４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラメチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−６−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４（２Ｈ，３Ｈ）−フタラジンジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−クロロ−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−フェニルベンゼンアセトニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［２，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ安息香酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−８−キノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン��（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，３，５，６−テトラメチル−４−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−エチル−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，６−ジブロモ−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−’イル）ベンゼンスルホンアミド、（３ａα，４α，８α，８ａα）−２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−ジベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２’−ヒドロキシ［１，１’：３’，１”−テルフェニル−５’−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシドベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ��、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（５−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（４−モルホリニル）安息香酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−フルオロ−５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，８α，８ａα）−２−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，８α，８ａα）−２−［１，２−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３，５−Ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（５−キノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（６−キノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（５−イソキノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ��４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，５−ジブロモフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−；クロロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−）イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３−ニトロフェニル）−４，７��エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−アセチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−エチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−ヨードフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンアセトニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−エチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−［２−（アセチルオキシ）エチル］フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（４−プロピルフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオ��フェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２−メチル−８−キノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−ニトロ−４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−エチル−５−ニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２−メチル−５−ベンゾフラニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，
（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［２−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジブロモフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（２−メチル−６−キノリニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−メチル−３−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンズアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（６−アセチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１��３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−ブロモ−５−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［５−［（ジフルオロメチル）スルホニル］−２−メトキシフェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４ａα，７α，７ａα）−２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−フルオロ−５−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−クロロ−４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−３−ニトロフェニル］テトラヒドロ−���，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［３−（１−メチルエチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンスルホンアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−ブチル−３−（オクタヒドロ−１，３，５−トリオキソ−４，７−エタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ；５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−ｎｉｔｒ０−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−クロロ−１−ナフタレニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（５−キノリニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（６−キノリニル）４６エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（５−イソキノリニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，５−ジニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４；４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−クロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａ．α，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、
（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（３−ニトロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−アセチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα；５ａα，６β，６ａα）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ；６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−エチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４；４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ヨードフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリル，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−エチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−プロピルフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン；（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−３−ニトロフェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−メチル８キノリニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−Ｎ−［２−ニトロ−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド，（３ａα，４β，４ａα，５ａα；６β，６ａα）−２−（５−アセチル−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（２−エチル−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−メチル−５−ベンゾフラニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３，５−ジブロモフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−メチル−６−キノリニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［５−［（ジフルオロメチル）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（１−メチルエチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−１−ナフタレンスルホンアミド，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−［（トリフルオロメチルチオ］フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−Ｎ−［４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド，
（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（３−アセチル−４−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−Ｎ−ブチル−３−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−フルオロ−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ベンゾニトリル，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−Ｎ−メチル−３−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド，（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、２−（２−フルオレニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−クロロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（５−キノリニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（８−キノリニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（５−イソキノリニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−インドール，２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ブロモ−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，メチルエステル、ヘキサヒドロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−メチル−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−［６−（メチルチオ）−５−ニトロ−８−キノリニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［２，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（６−メチル−５−キノリニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンスルホンアミド，ヘキサヒドロ−２−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（６−ベンゾチアゾリル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−メトキシ−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，メチルエステル、２−メチル−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，ヘキサヒドロ−２−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２−メチル−８−キノリニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、Ｎ−エチル−２−メチル−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド，２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−ジベンゾフラニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシドベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（６−ニトロ−２−ナフタレニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，ヘキサヒドロ−２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−フルオロ−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル，ヘキサヒドロ−２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，３，５，６−テトラメチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（８−ヒドロキシ−５−キノリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル，（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−フルオレニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−メチル−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メ��ル−２−オキソ−７−キノリニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ピリジニル）−４，７−メタノ−１．Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（６−キノリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−オキシド−６−キノリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（５−ニトロ−８−イソキノリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロアセテート（１：１），（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−ナフタ［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−ベンゾフラニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ベンゾフランカルボン酸，メチルエステル、（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−（４−イソチアゾーリル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−４，４ａ．５，５ａ．６，６ａ−ヘキサヒドロ−���−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−４，４ａ，５．５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα．４α．４ａβ．５ａβ，６α，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ．３ａＨ）−ジオン．（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ．６α，６ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４，４ａ，５．５ａ，６．６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，５ａα．６β．６ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４．６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β．４ａα，５ａα．６β，６ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ．３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１．３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα．４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（３ａα，４β，７β．７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）Ｌジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４．７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β．７ａα）−２−（３．５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα，４α，５α．７α．７ａα）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα．４α，５α，７α，７ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α．７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、��３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロアセテート（１：１），（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α．７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５−フェニル−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８．８ａ−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４β，８β，８ａα）−２−（３．５−ジクロロフェニル）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４．５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５．６，７，８，８−ヘキサクロロ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−３ａ．４．７，７ａ−テトラヒドロ−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα，４α，７α．７ａα）−４．５，６．７，８，８−ヘキサクロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α．７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−２−（２，３−ジメチルフェニル）−３ａ，４．７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα，４α，７α．７ａα）−４，５，６，７．８．８−ヘキサクロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａ，４．７，７ａ−テトラヒドロ−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ．４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα，４α．７α，７ａα）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−１，４．５．６．７，７−ヘキサクロロ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７．８，８−ヘキサクロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−２−（２．３−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−４，５，６，７，８，８−ヘキサクロロ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．（３ａα．４α，７α，７ａα）−４，５．６，７，８，８−ヘキサクロロ−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３ａ．４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−２−（３−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（３−メチル−２−ピリジニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−４−（１，３，３ａ．４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メルカプトフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，メチルエステル、４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，３−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，メチルエステル、４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４．７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］フェニル］−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４．７，７ａ−テトラヒドロ−２−［２−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［２−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン．２−［４−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［２−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４．７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７．７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］．−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［（ベンソイルオキシ）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［３−（３，４−ジメチルベンソイル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３，４−ジメチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，エチルエステル、５−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，３−ベンゼンジオン酸、４−［２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（２−アセチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−（５−オキサゾリル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−４，７−メタノ−１���−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２Ｌ［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３’ａ，４’，７’，７’ａ−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα６ａα，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）−３ａ，４，４ａ，６ａ．７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブタ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα，６ａα，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブタ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，４ａα６ａα，７β，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブタ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−ニトロ���３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メルカプト−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（３ａ'α，４’α，７’α，７ａ’α）−２’−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−３ａ’，４’，７’，７ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン、（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−（４−ニトロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−（２−メルカプトフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，エチルエステル、２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２−フェニル−４，９［１’，２’］−ベンゼノ−１Ｈ−ベンズ[ｆ]イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（アセチルオキシ）ヘキサヒドロ−２−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（アセチルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（アセチルオキシ）ヘキサヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（アセチルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、オクタヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル、２−（２，４−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル、オクタヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル、ヘキサヒドロ−５−−３２７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（アセチル���キシ）ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−５−フェニル−１Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸，ヘキサヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−ジベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジフェニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，６ａ−ジヒドロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾール−４，６（３ａＨ，５Ｈ）−ジオン、テトラヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン，５，６−ジブロモ−２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５，６−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５，６−ジメチル−２−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１３（２Ｈ）ジオン、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３’ａ，４’，７’，７’ａ−テトラヒドロ−２’−（２，４，６−トリメチルフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−２−［４−（２−メチル−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−５−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４−［１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−１，３−���オキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ベンゾニトリル，３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−メチル−２−プロペン酸、４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニルエステル、２−（４−クロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メルカプトフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン、３’ａ，４’，７’，７’ａ−テトラヒドロ−２’−（４−ニトロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）安息香酸、４−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド，ヘキサヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘキサヒドロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、および（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンからなる群から選択されたものである、請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
この発明は、縮合環式化合物、ガンのような核内ホルモン受容体随伴症状の処理におけるこのような化合物の使用方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
核内ホルモン受容体類（ＮＨＲ類）はリガンド依存的および配列特異的転写因子の巨大なスーパーファミリーを構成する。このファミリーの構成員は、プロモーターターゲット遺伝子への特異的結合によって直接に（Evans, Science 240: 889-895(1988)中）、または多の転写因子との蛋白質−蛋白質相互作用を経て間接的に、転写に影響する（Jonat et al., Cell 62: 1189-1204(1990), Schuele et al., Cell 62: 1217-1226(1990)およびYang-Yen et al., Cell 62: 1205-1215(1990)）。核内ホルモン受容体スーパーファミリー（当業界では「ステロイド／甲状腺ホルモン受容体スーパーファミリー」としても知られる）には、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンＤ３、甲状腺ホルモンおよびレチノイン酸を含む多様な疎水性リガンドの受容体が含まれる（Evans,1988，上掲）。これらの定型的な核内ホルモン受容体に加えて、このスーパーファミリーには、オーファン核内ホルモン受容体と呼ばれる、既知のリガンドをもたない数々の蛋白質が含まれる（Mangelsdorg et al., Cell 83: 835-839(1995), O'Malley et al., Mol. Endocrinol. 10: 1293(1996), Enmark et al., Mol. Endocrinol. 10: 1293-1307(1996), Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725(1999)）。定型的な核内ホルモン受容体は、一般にリガンドの存在下ではトランスアクティベーターであり、リガンドの不存在下では活性なレプレッサーまたは転写的に不活性であり得る。オーファン受容体のあるものは、あたかもそれらがリガンドの不存在下で転写的に不活性であるように行動する。しかし、他のものは、構成的アクティベーターまたはレプレッサーとして行動する。これらのオーファン核内ホルモン受容体は、まだ同定されていない遍在リガンドのコントロール下にあるか、またはこれらの活性の発現にリガンドの結合を必要としない。
【０００３】
他の転写因子と共通して、核内ホルモン受容体はモジュール構造をもち、それは３個の別個なドメイン：、転写活性化機能を含む一定しないサイズのＮ−末端ＡＦ−１、高度に保存されたＤＮＡ結合ドメインおよび中度に保存されたリガンド結合ドメインから成り立っている。リガンド結合ドメインは、特定のリガンドとの結合をつかさどるだけでなく、ＡＦ−２と呼ばれる転写活性化機能および２量化ドメインを含んでいる（Wurtzet al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94(1996), Parker ett al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115(1996), Kumar et al.,Steroids 64, 310-319(1999)）。これらの受容体の総蛋白質配列は顕著に変化しうるけれども、祖先の原型から分岐したことを示す共通の構造的配置と、リガンド結合ドメインにおける実質的相同性（特に配列の同一性）の両者を共有する。
【０００４】
ステロイドに結合する核内ホルモン受容体類（ＳＢ−ＮＨＲ類）は、核内ホルモン受容体のサブファミリーを含んでいる。これらの受容体は、特にリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）において、それらが互いにＮＨＲスーパーファミリーの他の構成員に対するよりも強い配列相同性を共有する点（Evans, 1988, 上掲）、およびそれらすべてがステロイドベースのリガンドを利用する点で、関連性をもっている。このＮＨＲ類サブファミリーのいくつかの例は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、アルドステロン受容体（ＡＬＤＲ）、並びにステロイドおよび生体異物受容体（ＳＸＲ）である（Evans et al., WO 99/35246）。ＬＢＤにおける強い配列相同性に基づくと、数種のオーファン受容体はまたＳＢ−ＮＨＲサブファミリーの構成員でもあり得る。
【０００５】
ＳＢ−ＮＨＲ類のそれぞれに対してＬＢＤに見られる高い配列相同性に矛盾なく、それぞれに対する天然リガンドは共通のステロイドコアから誘導される。ＳＢ−ＮＨＲ類の構成員が利用するステロイドベースリガンドのいくつかの例は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンを包含する。１種のＳＢ−ＮＨＲ対他のものについての特定ステロイドベースリガンドの特異性は、ステロイドコアについての差別的な置換によって得られる。特定のＳＢ−ＮＨＲに対する高い親和的結合は、その特定のＳＢ−ＮＨＲに関する高レベルの特異性と対をなしており、ステロイドコアについての小さな構造的変化のみにより達成さすることができる（例えばWaller et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 137, 219-227(1996), Mekenian et al., Environ. Sci. Technol. 31, 3702-3711(1997),テストステロンとの比較におけるプロゲステロンのアンドロゲン受容体に対する結合親和性）。
【０００６】
数々の合成的に誘導したステロイドおよび非ステロイドアゴニスト並びにアンタゴニストが、ＳＢ−ＮＨＲファミリーの構成員について報告されてきた。これらのアゴニストおよびアンタゴニストリガンドの多数が、多様な医学症状の処理のためヒトにおいて臨床的に使用されている。ＲＵ４８６はＰＲの合成アゴニストの例であり、これは産児制限剤として利用され（Vegeto et al., Cell 69: 703-713(1992)）、フルタミドはＡＲのアンタゴニストの例であり、これは前立腺ガンの処理のために利用されている（Neri et al., Endo. 91, 427-437(1972)）。タモキシフェンはＥＲ機能の組織特異的モジュレーターの例であり、これは乳ガンの処理に使用されている（Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648(1998)）。タモキシフェンは、骨でＥＲのアゴニストとして作用する一方、乳房組織でＥＲのアンタゴニストとして機能することができる（Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110(1997)）。タモキシフェンについて見られた組織選択的効果のため、この薬剤とこれに似た薬剤は「部分的アゴニスト」または「部分的アンタゴニスト」と呼ばれる。合成的に誘導された非内因性リガンドに加えて、ＮＨＲ類の非内因性リガンドを食物源から得ることができる（Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378(2000)およびHemstock et al., J. Med. Food 2, 267-269(1999)）。フラバノイドフィトエストロゲン類は、大豆のような食物源から容易に得られるＳＢ-ＮＨＲ類の非天然リガンドの例である（Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074(2000)およびBanzet al, J. Med. Food 2, 271-273(1999)）。小さな分子リガンドの添加により個々のＮＨＲの転写活性をモジュレートする能力は、それらを多様な疾患状態に対する薬剤開発の理想的なターゲットとするものである。
【０００７】
上で述べたように、非天然リガンドはＮＨＲ類の機能のモジュレーターとして役立つように合成的に加工することができる。ＳＢ-ＮＨＲ類の場合、非天然リガンドの加工は天然ステロイドコア系をまねたコア構造の同定を含みうる。これは、数種のＳＢ-ＮＨＲ類に対するランダムスクリーニングにより、または多様なＮＨＲリガンド結合ドメインの利用可能な結晶構造を用いる直接法により、達成することができる（Bourguet et al., Nature 375, 377-382(1995), Brzozowski et al., Nature 389, 753-758(1997), Shiau et al., Cell 95, 927-938およびTanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003(1998)）。このようなステロイドをまねたコアについての差別的な置換は、薬剤に一種の受容体と他のものとの間の選択性を提供することができる。さらに、このような修飾は、特定のＳＢ-ＮＨＲに関するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を得るために使用することができる。ステロイドをまねたコアについての差別的置換は、例えばＥＲ対ＰＲ対ＡＲ対ＧＲ対ＭＲに対する特異性をもった一連の親和性が高いアゴニストおよびアンタゴニストの生成をもたらすことができる。このような差別的置換の方法は、例えば、キノリンベースのステロイドＮＨＲモジュレーターについてはJ. Med. Chem. 41, 623(1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808およびWO 9619458に報告されており、すべてを引用してここに編入する。
【０００８】
この発明の化合物は、ステロイド類似体として役立つコアを含み、ステロイド結合核内ホルモン受容体および以下に述べるような他のＮＨＲの機能のモジュレーターとして有用である。
【０００９】
（発明の要約）
この発明は、下記式Ｉで示される縮合環式化合物およびそれらの塩類を提供するものであり、これらの化合物は核内ホルモン受容体のモジュレーターとして特に有用である：
【化１】
2004523558.tif 000002
【００１０】
式Ｉで使用するものとして、およびこの明細書を通じて、記号は他に示さない限り下記の意味をもち、出現の度に独立に選択されるものであって：
Ｇはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であり、ここで上記の基は単環または多環式であり、また所望により１個またはそれ以上の位置において、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換されており；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６；
（ｉ）ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここでＪは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、Ｊ’は結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＲ２、Ｃ＝ＮＲ７、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、Ｊ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝０−３、ここでＹは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；または代わりに
（ｉｉ）Ｙは存在せず；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；
Ａ２はＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ７；または代わりに
（ｉｉｉ）Ｙは存在せず；
Ａ１、Ａ２およびＷは一緒になって−ＮＲ７―Ｎ＝Ｎ−；
Ｑ１はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｑ２はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ここでｎは０−３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立にＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【００１１】
式Ｉに含まれる化合物は新規である；好ましいこれらの化合物は本書の実施例中にさらに記載する。
【００１２】
式Ｉの化合物およびそれらの塩類は、ステロイド模擬体の役をするコアを含む（そしてステロイドタイプ（例えばシクロペンタノペルヒドロフェナンスレン類似体）構造の存在を要求しない）。
【００１３】
（発明のさらに進んだ記載）
下記は、この明細書で使用する用語の定義である。この明細書の基または用語に関して提供された最初の定義は、他に指示しない限り、この明細書を通じて個々にまたは他の基の一部分としてその基または用語に適用する。
【００１４】
「アルキル」および「アルク（ａｌｋ）」の語は、炭素原子１ないし１２個、好ましくは炭素原子１ないし６個を含有する直鎖または分枝鎖のアルカン（炭化水素）基を意味する。例示的なこの基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。「置換アルキル」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で、任意の結合可能な位置が置換されたアルキル基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、１個またはそれ以上の下記の基を包含する：ハロ（例えば１個のハロ置換基または多数のハロ置換基で、後者の場合、ペルフルオロアルキル基またはＣｌ３もしくはＣＦ３をもったアルキル基のような基を形成する）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（すなわち−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ＣＮ、アミノ（すなわち−ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイルまたは置換カルバモイル、カルバメートまたは置換カルバメート、尿素または置換尿素、アミジニルまたは置換アミジニル、チオール（すなわち−ＳＨ）、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−複素環、−Ｓ＝Ｏ−アリール、−Ｓ＝Ｏ複素環、アリールアルキル−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｐ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＰ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝Ｏ−アリール、−ＮＨＣ＝Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ＝Ｏ−複素環、−ＯＣ＝Ｏ−アリール、−ＯＣ＝Ｏ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＯ−アルキル、−ＯＣ＝ＯＯ−アリール、−ＯＣ＝ＯＯ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＯＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＯ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アルキル、−Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリールおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環。上記の例示的な置換基において、それぞれの例で、「アルキル」、「アリール」および「複素環」のような基は所望によりそれら自体が置換されることができる；例えば、上に引用した「ＮＣＨ＝ＯＯ−アルキル」基中の「アルキル」は所望により置換されることができ、その結果「ＮＣＨ＝ＯＯ−アルキル」および「ＮＣＨ＝ＯＯ−置換アルキル」の両者が例示的置換基である。
【００１５】
「アルケニル」の語は、２ないし１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。例示的なこの基は、エテニルまたはアリルを包含する。「置換アルケニル」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で、任意の結合可能な位置が置換されたアルケニル基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、および例示的なアルキルの置換基として上に引用した基を包含する。
【００１６】
「アルキニル」の語は、２ないし１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素対炭素３重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。例示的なこの基は、エチニルを包含する。「置換アルキニル」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で、任意の結合可能な位置が置換されたアルキニル基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、および例示的なアルキルの置換基として上に引用した基を包含する。
【００１７】
「シクロアルキル」の語は、１ないし４個の環と環あたり３ないし８個の炭素原子を含有する完全に飽和された環状炭化水素基を意味する。例示的なこの基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。「置換シクロアルキル」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で、任意の結合可能な位置が置換されたシクロアルキル基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、並びに例示的なアルキルの置換基として上に引用し、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前に述べた基を包含する。例示的な基は、また、スピロ結合または縮合環置換基、特にシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを包含する。
【００１８】
「シクロアルケニル」の語は、１ないし４個の環と環あたり３ないし８個の炭素原子を含有する部分的不飽和の環状炭化水素基を意味する。例示的なこの基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含する。「置換シクロアルケニル」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で、任意の結合可能な位置が置換されたシクロアルケニル基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、並びに例示的なアルキルの置換基として上に引用し、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前に述べた基を包含する。例示的な基は、また、スピロ結合または縮合環置換基、特にシクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリールを包含する。
【００１９】
「アルコキシ」または「アルキルチオ」の語は、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合した、上に記載したようなアルキル基を意味する。「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」の語は、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合した、上に記載したような置換アルキル基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」の語は、カルボニル基を介して結合したアルコキシ基を意味する。
【００２１】
「アルキルカルボニル」の語は、カルボニル基を介して結合したアルキル基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」の語は、酸素結合を介して結合したアルキルカルボニル基を意味する。
【００２２】
「アリールアルキル」、「置換アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「置換シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「置換シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」および「置換へテロシクロアルキル」の語は、「置換」として示された場合はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ基および／またはアルキル基が置換された、アルキル基を介して結合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロ基を意味する。
【００２３】
「アリール」の語は、１ないし５個の芳香環を有する芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルのような単環式または２環式基を意味する。２個またはそれ以上の芳香環を含む（２環式などの）場合、アリール基の芳香環は１個の点で結合しても（例えばビフェニル）、縮合しても（例えばナフチル、フェナンスレニルなど）よい。「置換アリール」は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４または５個の置換基で任意の結合位置が置換されたアリール基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルまたは置換アルキル、並びに例示的なアルキルの置換基として上に引用し、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前に述べた基を包含する。例示的な基は、また、ヘテロシクロもしくはシクロアルケニル、または置換ヘテロシクロもしくはシクロアルケニル基（例えばそれによりフルオレニル、テトラヒドロナフタレニルまたはジヒドロインデニル基を形成するもの）のような縮合環置換基を包含する。
【００２４】
「カルバモイル」は、一端で分子の残部に結合し、他端で水素または（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシルおよび置換窒素のような）有機部分に結合した−ＣＯＮＨ−基を意味する。「カルバメート」は、一端で分子の残部に結合し、他端で水素または（上で列記したような）有機部分に結合した−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−基を意味する。「尿素」は、一端で分子の残部に結合し、他端で水素または（上で列記したような）有機部分に結合した−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を意味する。「アミジニル」は、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）基を意味する。「置換カルバモイル」、「置換カルバメート」、「置換尿素」および「置換アミジニル」は、１個以上の水素基が（上で列記したような）有機部分で置き換えられた上記のようなカルバモイル、カルバメート、尿素またはアミジニル基を意味する。
【００２５】
「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」の語は、少なくとも１個の炭素含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和、または部分的もしくは完全不飽和の、芳香族（すなわち「ヘテロアリール」）を包含する環式基（例えば、３ないし７員単環、７ないし１１員２環、または１０ないし１６員３環式環系）を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択された１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここで窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素のへテロ原子は所望により４級化されていてもよい。（「ヘテロアリリウム」の語は４級窒素原子をもち従って陽電荷をもつヘテロアリール基を意味する。）ヘテロ環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残部に結合してもよい。例示的な単環式ヘテロ環式基は、エチレンオキシド、アゼチニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ１，１−ジオキソチエニルなどを包含する。例示的な２環式へテロ環式基は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、のような）フロピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、（３，４−ジヒドロー４−オキソキナゾリニルのような）ジヒドロキナゾリニル、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどを包含する。例示的な３環へテロ環式基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニルなどを包含する。
【００２６】
「置換複素環」、「置換複素環式」、および（「置換へテロアリール」のような）「置換ヘテロシクロ」の語は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で任意の可能な結合位置が置換された複素環、複素環式またはヘテロアリール基を意味する。例示的な置換基は、限定されるものではないが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち＝Ｏ）、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルまたは置換アルキル、並びに例示的なアルキルの置換基として上に引用し、およびＧの定義において好ましいヘテロシクロ置換基として前に述べた基を包含する。
【００２７】
「４級窒素」の語は、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の陽電荷をもつ窒素、プロトン化アンモニウム化学種（例えばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中の陽電荷をもつ窒素、アミン−Ｎ−オキサイド（例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド、ピリジン−Ｎ−オキサイド）中の陽電荷をもつ窒素、および−Ｎ−アミノアンモニウム基（例えばＮ−網のピリジニウム）陽電荷をもつ窒素を包含する、４価の陽電荷をもつ窒素原子を意味する。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、塩素、臭素、ふっ素またはよう素を意味する。
【００２９】
「ヒドロキシルアミン」および「ヒドロキシルアミド」の語は、それぞれＯＨ−ＮＨ−およびＯＨ−ＮＨ−ＣＯ−基を意味する。
【００３０】
官能基が「保護された」の語をもつときは、これは、その基が保護された部位における希望しない副反応を軽減し特に排除するために修飾された形態にあることを意味する。ここに記載する方法および化合物に対する適当な保護基は、限定されるものではないが、Green,T.W.et,al, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, N.Y.(1991)のような標準的な教科書に記載されたものを包含する。
【００３１】
「（ＣＲＲ）ｎ」のような語を使用する場合、それが結合する２個のフラグメント間に存在する所望により置換されたアルキル鎖を示し、その鎖の長さはｎの語について記載された範囲により定義される。この一例はｎ＝０−３であり、これは最初と最後の（ＣＲＲ）間に結合した２個のフラグメントの間にゼロないし３個の（ＣＲＲ）単位が存在していることを意味する。ｎの語がゼロにセットされた（ｎ＝０）状況下では、（ＣＲＲ）に結合した２個のフラグメント間に結合手が存在する。
【００３２】
他に示さない限り、充足されていない原子価をもつすべてのヘテロ原子は原子価を充足するに充分な水素原子をもつものと仮定する。
【００３３】
Ｗの定義中にあるもののような２価の基（例えばＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ）は、分子の残部にどちらの方向で結合してもよい（例えばＷの定義内にある上記の基に関しては
【化２】
2004523558.tif 000003
）
【００３４】
カルボキレートアニオンは、陰電荷をもつ基−ＣＯＯ−を意味する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、この発明の範囲内にある塩類を形成する。ここで式Ｉの化合物を引用するとき、他に示さない限りその塩類を包含するものと解釈される。ここで使用する「塩（類）」の語は、無機および／または有機の酸および塩基で形成された酸のおよび／または塩基の塩類を示す。さらに、式Ｉの化合物が、限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールのような塩基性部分および限定されるものではないがカルボン酸のような酸性部分の両者を含有する場合、双生イオン（「内部塩」）を形成してもよく、ここで使用する「塩（類）」の語に包含される。他の塩類もまた、例えば製造過程で使用し得る単離精製工程で有用であるが、医薬として許容される（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩類が好ましい。式Ｉの化合物の塩類は、例えば、式Ｉの化合物を、当量のような量の酸または塩基と、その中で塩が沈殿するような媒質中または水生媒質中で反応させ後で凍結乾燥することにより形成することができる。
【００３６】
限定されるものではないがアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分を含有する式Ｉの化合物は、多様な有機および無機酸と塩類を形成し得る。例示的な酸付加塩は、（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で形成されるもののような）酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファ−スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば３−フェニルプロオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、こはく酸塩、（硫酸で形成されるような）硫酸塩、（ここに記載するような）スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを包含する。
【００３７】
限定されるものではないがカルボン酸のような酸性部分を含有する式Ｉの化合物は、多様な有機および無機の塩基と塩類を形成することができる。例示的な塩基塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエニル）エチレンジアミンで形成される）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば有機アミン類）との塩類、並びにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩類を包含する。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキル硫酸（例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルはライド（例えばベンジルおよびフェネチルブロミド）などのような試剤により４級化されていてもよい。
【００３８】
この発明の化合物のプロドラッグおよびソルベートもまたここに意図されている。ここで使用する「プロドラッグ」の語は、対象に投与したとき代謝的または化学的過程により化学変化を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／またはソルベートを生成する化合物をさす。式Ｉの化合物のソルベートは、例えばヒドラートを包含する。
【００３９】
式Ｉの化合物およびその塩類は、互変異性形（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。このような互変異性形はすべてこの発明の一部として意図されている。
【００４０】
エナンチオマー形およびジアステレオマー形を含めて、本化合物のすべての立体異性形（例えば種々の置換基に関する不斉炭素のために存在し得るもの）は、この発明の範囲内にあると意図される。この発明の化合物における個々の立体異性体は、例えば他の異性体（例えば特定の活性をもつ純粋または実質的に純粋の光学異性体）を実質的に含まなくてもよく、また、例えばラセミ形として、または他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。この発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告で定義されたＳもしくはＲ配置を有することができる。ラセミ形は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分割または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィー分割のような物理学的方法により、分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ形から、制限されるものではないが例えば光学的に活性な酸との塩の形成とそれに続く結晶化のような常用の方法を含めて、任意の適当な方法により得ることができる。
【００４１】
この発明の化合物のあらゆる配座異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形として意図されている。この発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両者、および環状炭化水素またはヘテロシクロ環のシスおよびトランス異性体を包含する。ある場合には、例えばエキソおよびエンド配置が式ＩのＧ−Ｌに結合した縮合環系について推奨され得る。理解できるように、好ましい配置は特定の化合物およびその好ましい活性と相関関係をもつことがありうる。配座異性体の分離は、カラムクロマトグラフィーのような適当な方法により達成することができる。
【００４２】
この明細書を通じて、基およびその置換基は安定な部分および化合物を供給するように選択され得る。
【００４３】
ここに例示的または好ましいものとして示した実施態様は、説明のためのものであり、制限的なものではない。
【００４４】
（製造方法）
この発明の化合物は、下記図式ＩないしＩＶで説明したような方法により製造することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業界において通常の技術をもつものが容易に選択することができる。出発原料は、商業的に入手できるかまたは当業界において通常の技術をもつものが容易に製造できる。例えば中間体がこの技術に適した基をもつ場合、コンビナトリアルテクニックを化合物の製造に使用することができる。この発明の化合物の製造に使用できる他の方法を記載した下記を参照：Li, et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 1841-1850(1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464(1996); Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893(1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428(1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 681-693(1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497(1991); Ward et al., Tetrahedron Lett. 31, 845-848(1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282(1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-113(2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 182-189(1999); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 570, 49-539(1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374(1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017(1991); Quin et al., Tetrahedron Lett. 31, 6473-6476(1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129(1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216(1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362(1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367(1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212(1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347(1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692(1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683(1991); Shen et al., US Patent No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970(1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632(1984); Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659(1982); Gonzalezet al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421(1995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 183-189(1992); Simig et al., Synlett. 7, 425-426(1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450(1990); Drew et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 17, 1277-1284(1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604(1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304(1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321(1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758(1993); Lubowitzet al., US Patent No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-3714(1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247(1994); Buchmeiser et al., WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Hosoda et al., Japanese Patent Document JP 3062053963; Onaka et al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., German PatentD ocument DD101271; Title et al., French Patent Document FR 2031538; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731(1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096(1997); Theurillat-Moritzet al., Tetrahedron: Asymmetry 7, 3163-3168(1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287-97(1995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci. Lett. (India)15, 41-44(1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6(1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76(1987); Primelles et al., Cent. Azucar7-14(1985); Solov'eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15(1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759(1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect. B. 22B, 131-135(1983); Amos et al., WO Publication No. 9829495; Odagiri et al., US Patent No. 4670536; Gallucci et al., European Patent Document EP 355435; Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 37-40(1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull. 36, 1692-1697(1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135(1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 1989-199315(1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759(1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao JP OI061457; および/または Rice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185(1968).
【００４５】
この「製造方法」およびこの中の他の節で引用するような、この明細書中で引用するすべての資料は、その全体を引用してここに編入する。この中の任意の資料への参照はその資料が先行技術であることの容認と解釈されてはならない。
【００４６】
図式Ｉ
【化３】
2004523558.tif 000004
【００４７】
図式Ｉに示すように、式ＩＩのジエンを式ＩＩＩのジエノフィルと（熱（「Δ」）の添加のような）当業界において技術を有するものが容易に選択した条件下に反応させて式ＩＶの化合物を得ることができ、これは式Ｉの化合物である。式ＩＩの中間体ジエンは商業源から入手できるか、または当業界において技術を有するものが、例えば下記文献資料およびその中の引用文献にしたがって、容易に作ることができる。Hofman et al., J. Agric. FoodChem. 45, 898-906(1997); Baciocchi et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 28, 821-824(1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1507-1518(1994); Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954(1997); Mic'ovic' et al., Tetrahedron 20, 2279-2287(1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem. 35, 1557-1566(1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118(2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779(1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta32, 4-15(1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842(1998); Casiraghi et al., Adv. AsymmetricSynth. 3, 113-189(1998); および/または Baeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312(1998). 式ＩＩＩの中間体ジエノフィルは商業源から入手できるか、または当業界において技術を有するものが、例えば下記文献資料およびその中の引用文献にしたがって、容易に作ることができる:Deshpande et al., Heterocycles 51, 2159-2162(1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420-421(1999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7, 1467-1470(1998); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09194458; Lopez-Alvarado et al., J. Org. Chem. 61, 5865-5870(1996); Condon et al., US Patent No. 5523277; Sasakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779(1988); および/または Takahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-201232(1987).
【００４８】
図式ＩＩ
【化４】
2004523558.tif 000005
【００４９】
図式ＩＩに示すように、式Ｉの化合物は、式Ｖの１級アミンと式ＶＩの置換無水物様中間体を、例えば酢酸のような溶媒中で加熱してまたは加熱せずに反応させて式ＩＶの化合物を生成することにより得ることができ、これは式Ｉの化合物である。式Ｖの１級アミンは、商業源から入手できるか、または当業界において技術を有するものが、容易に合成することができる。式ＶＩの無水物様試剤は、商業源から入手できるか、または当業界において技術を有するものが容易に合成することができる。下に列記した資料は式ＶＩの中間体を合成する例示的方法を記載し、および式ＶＩの化合物の合成に応用できる合成法を記載するものである（その全体を引用してここに編入する）:Kohler, E. P.; Tishler, M.; Potter, H.; Thompson, H. T. J. Am. Chem. Soc. 1939, 1057-1061; Yur'ev, Y. K.; Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U. S. S. R. (Engl. Transl. )1961, 31, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No. 3, 995, 099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 2993-3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath, G.; Sohar, P.; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 881-884; Kato, M.; Yamamoto, S.; Yoshihara, T.; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987, 1823-1826; Kottwitz, J.; Vorbrtiggen, H. Synthesis 1995, 636-637; Creary, X. J. Org. Chem. 1975, 40, 3326-3331; Alder, K.; Ache, H. -J.; Flock, F. H. Chem. Ber. 1960, 93, 1888-1895; Toder, B. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; Smith, A. B. III Synth. Commun. 1975, 5, 435-439; Sprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Harris, D. N.; および/または Greenberg, R. J. Med. Chem. 1985, 28, 1580-1590.
【００５０】
上に述べた方法（類）は、例えば、Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr.,およびHarold N. Weller III, US Patent No. 5,961,925, ピンチバルブブロックを用いた複合有機化合物合成装置（その全体を引用してここに編入する）に記載されているようなマルチウエル反応ブロックを利用して、コンビナトリアル方式で適用することができる。上記のマルチウエル反応ブロックを利用することにより、例えば、一時に９６の反応という複合事を実施することができる。反応ブロックから取り出すことなく反応管から溶媒を除くことができ、粗生成物は炭酸水素ナトリウムのような塩基を用いて沈殿させることができる。沈殿は反応ブロックのろ過により収集でき、次いで所望の生成物をスクリーニングのため９６ウエルプレートに直接移すことができる。この方式で、大きな群の式Ｉの化合物を合成することができ、試験を自動化方式で意図したとおりに実施できる。
【００５１】
図式ＩＩＩ
【化５】
2004523558.tif 000006
【００５２】
図式ＩＩＩは、図式ＩＩに記載したように式Ｉの化合物の合成に使用できる式ＩＶの中間体化合物の製造方法を記載している。図式ＩＩＩに記載するように、式ＩＩのジエンを式ＶＩＩのジエノフィルに反応させて式ＶＩの中間体を得ることができる。このような変換を得るために応用される方法は図式Ｉに記載したものと類似している。
【００５３】
図式ＩＶ
【化６】
2004523558.tif 000007
【００５４】
図式ＩＶは、図式ＩＩに記載したように式Ｉの化合物の合成に使用できる式ＶＩの中間体化合物の製造方法を記載している。図式ＩＶに示すように、式ＩＩのジエンを式ＶＩＩＩのジエノフィルに反応させて式ＩＸの中間体を得ることができる。中間体ＩＸは、脱水して式ＶＩの無水物様中間体にすることができる。式ＩＸのビス酸中間体の脱水は、当業界で技術を有するものに知られ下記の資料とその中に組み込まれた引用文献に記載されたもののような多様な方法で達成することができる:Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590(1985); および/または Retemi et al., J. Org. Chem. 61, 6296-6301(1996).
【００５５】
（好ましい化合物）
この発明の化合物の好ましい亜族は、下記置換基の１個またはそれ以上、好ましくは全部が下記の用に定義されている式Ｉの化合物またはそれらの塩類を包含する：
Ｇはシクロアルケニル、アリール（好ましくはフェニルまたはナフチル）、またはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であり、ここで上記の基は単環または多環式であり、また所望により１個またはそれ以上の位置において好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換されており；
Ｚ１はＯ、またはＳ；
Ｚ２はＯ、またはＳ；
（ｉ）Ｙは−（ＣＲ７Ｒ７’）ｎでｎ＝１−３、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリール；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’―Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、またはアリールもしくは置換アリール；
Ａ１はＣＲ７；
Ａ２はＣＲ７；または代わりに
（ｉｉ）Ｙは存在せず；
ＷはＣＲ７Ｒ７’―ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’；
Ａ１はＣＲ７；
Ａ２はＣＲ７；または代わりに
（ｉｉｉ）Ｙは存在せず；
Ａ１、Ａ２およびＷは一緒になって−ＮＲ７―Ｎ＝Ｎ−；
Ｑ１はＨ、アルキルもしくは置換アルキル；
Ｑ２はＨ、アルキルもしくは置換アルキル；
Ｌは結合、ＮＨ、またはＮＲ５である。
【００５６】
（用途および有用性）
この発明の化合物は、核内ホルモン受容体（ＮＨＲ）の機能をモジュレートするものであり、例えばアンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、並びにステロイドおよび生体異物受容体（ＳＸＲ）他のステロイド結合ＮＨＲ類、オーファン受容体または他のＮＨＲ類のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストである化合物を包含する。ＮＨＲファミリー内の他のものに対してこのようなＮＨＲの１つに選択的なモジュレーションが好ましい。「モジュレーション」は、例えば活性化（例えばアゴニスト活性）または阻害（例えばアンタゴニスト活性）を包含する。
【００５７】
したがって、この発明の化合物は、ＮＨＲ随伴症状の処理に有用である。ここで使用する「ＮＨＲ随伴症状」は、対象におけるＮＨＲ機能のモジュレートによって処理できる症状または障害であって、処理が症状または障害の予防、部分的軽快または治療を含むものを指す。モジュレーションは局所的に、例えば対象のある種の組織内で、またはさらに広く、このような症状または障害を処理されている対象全体で、起ることがある。
【００５８】
この発明の化合物は、限定されるものではないが、下記のものを含めて、多様な症状および障害の処理に有用である：
【００５９】
式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、エストロゲン受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、骨粗しょう症、ホットフラッシュ、膣乾燥症、前立腺ガン、乳ガン、子宮内膜ガン、上記のガンおよびその他のもののようなエストロゲン受容体を発現するガン、避妊、妊娠終結、月経閉止、無月経、および月経困難を包含する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、プロゲステロン受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、乳ガン、プロゲステロン受容体を含有する他のガン、子宮内膜症、悪液質、避妊、月経閉止、サイクルシンクロニー、髄膜腫、月経困難、類線維腫、妊娠終結、分娩誘発、および骨粗しょう症を包含する。
【００６１】
式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、グルココルチコイド受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、前立腺ガン、乳ガン、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存、非インシュリン依存性糖尿病を包含し、またドーパミン受容体ブロック剤として、またそうでない場合ドーパミン受容体伝達障害の処置剤として包含される。グルココルチコイド受容体ＡＰ-１（「ＧＲＡＰ−１」）阻害剤（その化合物は、例えばＧＲアゴニストに結びつく副作用を回避する）は、抗炎症剤および免疫抑制剤として、例えば極めて多様な炎症性および自己免疫性疾患の処理に使用される。これらの疾患は、限定されるものではないが、なかんずくリューマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植体拒絶の予防、多発性硬化症、および乾せんを包含する。この発明のＧＲＡＰ−１阻害剤は、（上記疾患の処理に使用されている）ステロイドプレドニソンのような既知のＧＲＡＰ−１阻害剤と併用できる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、ミネラルコルチコイド受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、薬物離脱症候群および炎症性疾患を包含する。
【００６３】
式Ｉの化合物は、アルドステロン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、アルドステロン受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、うっ血性心不全を包含する。
【００６４】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、アンドロゲン受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、男性型多毛症、アクネ、脂漏症、アルツハイマー病、アンドロゲン性脱毛症、性機能低下、ハイパーピロシティ、良性前立腺肥大、（進行性転移前立腺ガンのような）前立腺の腺腫および新生物、乳、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝および腎ガンの場合のようなアンドロゲン受容体を含有する良性または悪性腫瘍細胞の処理、すい臓がん、ＶＣＡＭ発現のモジュレーションおよび心臓疾患の処理のための適用、炎症および免疫モジュレーション、ＶＥＧＦ発現のモジュレーションおよび抗血管形成剤としての使用のための適用、骨粗しょう症、造精機能抑圧、リビドー、悪液質、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、食欲不振、男性における加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、男性更年期、男性ホルモン置換、男性および女性性機能不全、および外来患者における筋肉萎縮の抑制を包含する。例えば、総ＡＲモジュレーションが意図され、早期前立腺ガンの処理のためような、前立腺選択的ＡＲモジュレーション（「ＳＡＲＭ」）がとくに好ましい。
【００６５】
式Ｉの化合物は、例えば多数の腫瘍系で見られるような、突然変異したアンドロゲン受容体に対する（好ましくは、選択的）アンタゴニストとして適用することができる。このような突然変異の例は、ＬＮＣａｐ（Ｔ８７７Ａ突然変異、Biophys. Acta, 187, 1052(1990)、ＰＣａ２ｂ（Ｌ７０１Ｈ＆Ｔ８７７Ａ突然変異、J. Urol. 162, 2192(1999)）およびＣＷＲ２２（Ｈ８７４Ｙ突然変異、Mol. Endo., 11, 450(1997)）のような代表的前立腺腫瘍細胞系に見られるものである。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、前立腺の腺腫および新生物、乳ガンおよび子宮内膜ガンを包含する。
【００６６】
式Ｉの化合物は、ステロイドおよび生体異物受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に選択的に、ステロイドおよび生体異物受容体経路のモジュレーションが関係する一連の医学的症状に適用することができる。上記化合物の適用は、限定されるものではないが、コレステロール恒常性の調節不調、ＳＸＲのＰ４５０調節薬をモジュレートする薬剤（この発明の化合物）の並行投与による薬物代謝減衰を包含する。
【００６７】
上に述べたＮＨＲに加えて、活性化および不活性化リガンドが確認されていないこともある数々のＮＨＲもまた存在する。これらの蛋白質は、他のＮＨＲに対する強い配列ホモロジーのゆえにＮＨＲとして分類され、オーファン受容体として知られている。オーファン受容体は他のＮＨＲに強い配列ホモロジーを示すので、式Ｉの化合物はオーファンＮＨＲ機能のモジュレーターの役をするものを包含する。式Ｉの範囲内の化合物のようなＮＨＲモジュレーターによりモジュレートされるオーファン受容体は、限定されるものではないが、表１に列記したものが例示される。上記オーファン受容体モジュレーターの例示的な治療的応用も、表１に列記するが、その中の例に限定されるものではない。
【００６８】
表１．例示的オーファン核内ホルモン受容体；形態（Ｍ＝モノマー、Ｄ＝ヘテロダイマー、Ｈ＝ホモダイマー）、組織発現および標的治療用途（ＣＮＳ＝中枢神経系）
2004523558.tif 000008
【００６９】
したがって、この発明は、式Ｉの化合物少なくとも１種の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、ＮＨＲ随伴症状を処理する方法を提供する。下に記載するもののような他の治療剤を、この方法の発明をなす化合物と共に（例えば別個に、または一定用量として一緒に製剤して）使用することができる。この発明の方法において、このような他の治療剤（類）は、この発明の化合物（類）の投与の前に、同時にまたは後に投与することができる。
【００７０】
この発明は、また、ＮＨＲ随伴症状を処理できる式Ｉの化合物少なくとも１種のそのための有効量、および医薬的に許容される担体（媒質または希釈剤）を含む、医薬組成物を提供する。この発明の組成物は、下に記載するような他の治療剤を含有することができ、また例えば常用の固体または液体の媒質または希釈剤、および目的とする投与方式に適する方の医薬用添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤など）を、医薬製剤の業界で周知の技術にしたがって使用することにより製剤することができる。
【００７１】
この発明の化合物は、その作用機構に関して限定されるものではないが、炎症性疾患または他の増殖性疾患のようなここに列記しまたは記載した症状または障害の任意のものの処理に、およびこのような症状および障害の処理のための組成物に、有用である。
【００７２】
本化合物は、例えば、ＣＡＭ類（細胞接着分子類）およびロイコインテグリン類が関与する細胞内リガンド／受容体結合反応の競争的阻害剤として、免疫細胞活性化／増殖のモジュレーションにおいて治療的用途を有する。例えば、本化合物はＬＦＡ−ＩＣＡＭ１をモジュレートし、特にＬＦＡ−ＩＣＡＭ１のアンタゴニストとして、免疫学的障害のようなＬＦＡ−ＩＣＡＭ１に随伴するすべての症状の処理に有用である。本化合物の好ましい有用性には、限定されるものではないが、哺乳類における非特異的免疫系の応答から起るもの（例えば成人型呼吸きゅう迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症の二次性多器官傷害症候群、外傷の二次性多器官傷害症候群、心肺バイパスによる組織再還流障害、心筋梗塞または血栓溶解剤の使用、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分をもつ皮膚症、発作、温熱性傷害、血液透析、白血球アフェレシス、潰瘍性大腸炎、壊死性小腸結腸炎および顆粒球輸液随伴症候群）および哺乳類における特異的免疫応答から起る症状（例えば乾せん、器官／組織移植片拒絶、移植体対宿主反応およびレイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、インシュリン依存性真性糖尿病、ぶどう膜炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患および全身性エリトマトーデスを含む自己免疫疾患）のような炎症性症状を包含する。本化合物は、喘息の処理またはガンの処理におけるサイトカイン療法の毒性軽減の補助に使用することができる。本化合物は、現在ステロイド療法で処理できるすべての疾患の処理に使用することができる。本化合物は、これらおよび他の疾患の処理に単独でまたは免疫抑制もしくは抗炎症剤と共に使用できる。この発明によると、式Ｉの化合物は炎症の発病の前に（予期される炎症を抑制するように）または炎症の発生の後に投与することができる。予防的に提供する場合、免疫抑制化合物（類）は好ましくは免疫反応または症候の前に（例えば、器官または組織移植片の前、同時もしくは短時間後にはであるが何らかの症候または器官拒絶の前に）提供される。式Ｉの化合物の予防的投与は（例えば移植した器官もしくは組織の拒絶などのような）何らかの後続炎症反応を予防しまたは軽減する。式Ｉの化合物の投与は（例えば移植した器官または組織の拒絶のような）何らかの実際の炎症反応を軽減する。
【００７３】
式Ｉの化合物は、ここに記載した任意の用途について、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形のように経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入法（例えば滅菌した注射用水性または非水性の溶液またはけんだく液）；吸入スプレーのような鼻粘膜への投与を含めて経鼻的に；クリームまたは軟膏の形のように局所的に；または座薬の形のように直腸的に；非毒性の医薬的に許容される媒質または希釈剤を含む単位用量製剤として、任意の適当な手段により投与することができる。本化合物は、例えば即時放出または長期放出に適した形態で投与することができる。即時放出または長期放出は、本化合物を含む適当な医薬組成物の使用により、または、特に長期放出の場合、皮下移植体または浸透圧ポンプのような装置の使用により、達成することができる。本化合物はまた、リポソームで投与することができる。
【００７４】
経口投与のための例示的な組成物は、バルクを分配するための微結晶性セルロース、けんだく剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業界で知られるものの様な甘味剤もしくは芳香剤を含有できるけんだく液；および、例えば微結晶性セルロース、燐酸ジカルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖および／または当業界で知られるものの様な他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有できる即時放出錠剤を包含する。式Ｉの化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与により口腔を通して送達できる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が、使用できる例示的な形態である。例示的な組成物は、本化合物（類）をマンニトール、乳糖、しょ糖および／またはシクロデキストリンと共に製剤したものを包含する。また、このような製剤にはセルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤を含んでいてもよい。このような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えばガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ））、およびポリアクリル共重合体（例えばカルボポール９３４）のような制御放出剤を含むことができる。滑沢剤、滑走剤、芳香剤、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加することができる。
【００７５】
鼻内エアゾルまたは吸入投与のための例示的組成物は、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、および／または当業界で知られるものの様な他の可溶化または分散剤を含有し得る食塩水溶液を包含する。
【００７６】
非経口投与のための例示的組成物は、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水のような適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、または合成モノもしくはジグリセリドを含む他の適当な分散もしくは湿潤およびけんだく剤およびオレイン酸またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）を含む脂肪酸を含有し得る注射用溶液またはけんだく液を包含する。
【００７７】
直腸内投与のための例示的な組成物は、例えば、常温で固体であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する、ココア脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤を含有しうる座剤を包含する。
【００７８】
局所投与のための例示的組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局所用担体を包含する。
【００７９】
この発明の化合物の有効量は、当業界で通常の技術をもつ者により決定することができ、成人用の例示的用量として１日当たり約１ないし１００（例えば１５）ｍｇ／体重ｋｇの有効化合物を包含し、これを１回用量または１日１ないし４回のような個別分割用量の形態で投与できる。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルと投与頻度は変更することができ、使用する具体的化合物、代謝能力およびその化合物の作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与の方式および回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および特定の症状の重度を含む多様な因子に依存していることが理解される。処理のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトのような哺乳類種、およびイヌ、ネコなどのような家畜動物であって、ＮＨＲ随伴症状をもつものを包含する。
【００８０】
上に述べたように、この発明の化合物は、単独でまたは互いにおよび／またはＮＨＲ随伴症状の処理に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて、使用することができる。
【００８１】
好ましい抗ガンまたは抗アンギオゲン用途において、この発明の化合物は、単独でまたは、例えば第２の薬剤が式Ｉの本化合物と同一または異なる作用機構をもつ場合、他の抗がん剤および細胞毒性薬剤およびガンまたは他の増殖性疾患の処理に有用な処理と組み合わせて、投与することができる。本化合物と組み合わせるに有用な抗がん剤および細胞毒性薬剤のクラスの例は、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、アルキル硫酸、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンのようなアルキル化剤；葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤およびピリミジン類似体のような代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンのような抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；５α−レダクターゼ阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ３阻害剤；グルココルチコイド、エストロゲン／アンチエストロゲン、アンドロゲン／アンチアンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、オクトレオチドアセテート（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）のようなホルモン剤；エクチナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）またはその類似体および誘導体のような微小管崩壊剤；タキサン、例えばパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標））およびその類似体、エポチロンＡ−Ｆのようなエポチロンおよびその類似体のような微小管安定剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンのような植物由来産物；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金配位錯体のような雑多な薬剤；および生物学的反応修飾剤、成長ホルモンのような抗がん剤および細胞毒性薬剤として使用される他の薬剤；免疫モジュレーターおよびモノクローナル抗体を包含する。この発明の化合物はまた、放射能療法とともに使用することができる。
【００８２】
これらのクラスの抗ガンおよび細胞毒性薬剤は、限定されるものではないが、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メルファラン、インホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン類、キノカルシン類、ジスコデルモリド類、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポサイド、リン酸エトポサイド、テニポサイド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン類、ジイン類、レバミソール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチン、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメタゾン、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミンおよびトポテカ並びにそれらの任意の類似体または誘導体を包含する。
【００８３】
これらのクラスの好ましい構成員は、限定されるものではないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナシジン７４３、またはポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポキシド、リン酸エトポキシドもしくはテニポシドのようなポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロシンを包含する。
【００８４】
抗ガンおよび他の細胞毒性薬剤の例は下記のものを包含する：ドイツ特許No. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 および WO O0/00485にみられるようなエポチロン誘導体; WO 99/24416 (U.S. Patent No. 6,040,321をも参照)に見られるようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;およびWO 97/30992およびWO 98/54966にみられるようなプレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;並びにU.S. Patent No. 6,011,029（そのアメリカ特許の化合物はＡＲモジュレーター、ＥＲモジュレーターのような（限定されるものではないがこの発明のものを含む）ＮＨＲモジュレーターとともに、ＬＨＲＨモジュレーターとともに、または、特にガンの処理において、外科的去勢術とともに、使用することができる）中に総括的および具体的に記載されたもののような薬剤。
【００８５】
この発明の組み合わせは、また、上に述べた症状に随伴する投与療法における特別な有用性のために選択した他の治療剤とともに製剤しまたは並行投与することができる。例えば、この発明の化合物は、鎮吐剤並びにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン剤のような悪心、過敏症および医刺激を予防する薬剤とともに製剤することができる。
【００８６】
ガンの処理に適することから、この発明の化合物は、単独でまたは、放射線療法のような抗ガン処理と、および／または、限定されるものではないが、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤；US Patent No. 6,011,029に記載されているもののようなファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＯＴ−ＩＩまたはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン類、またはエポチロン類のようなチューブリン安定剤；タモキシフェンのようなホルモン剤；５−フルオロウラシルのようなチミジレートシンターゼ阻害剤；メトキシトレキセートのような代謝拮抗剤；アンギオスタチン、ＺＤ６４７４、ＺＤ６１２６およびコンベルスタチンＡ２のような抗アンギオゲン剤；ｈｅｒ２特異的抗体類、イレッサおよびＣＤＫ阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；ＣＩ−９９４およびＭＳ−２７−２７５のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤のような、細胞増殖抑制性および／または細胞毒製剤と、組み合わせて使用するのが最も好ましい。このような化合物はまた、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストのような循環テストステロンを抑制する薬剤と、または外科的去勢と、組み合わせることもできる。
【００８７】
例えば、進行性転移前立腺ガンの既知の治療法には「完全アンドロゲン喪失療法」が包含されるが、そこでは腫瘍の成長が化学的去勢により前立腺組織へのアンドロゲンの供給を制御することによって阻害される（去勢は循環しているテストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生阻害の役をし、その後アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストの投与をする（これは、循環しているアンドロゲン前駆体からＴ／ＤＨＴへの前立腺組織による変換に由来するＴ／ＤＨＴ機能を阻害する））。この発明の化合物は、完全喪失療法におけるＡＲアンタゴニストとして、単独でまたはフルタミド、カソデックス、ニルタミドまたは酢酸シプロテロンのような他のＡＲアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
【００８８】
この発明の化合物は、外科の補助に使用することができる。この発明の化合物の別の用途は、制限されるものではないが、ＰＳＣＡに対する抗体療法のような抗体療法との組み合わせである。追加的な用途はガンの処理のためのワクチン／免疫モジュレート剤との協調である。
【００８９】
この発明の化合物と組み合わせて使用する場合の上記他の治療剤は、例えば、Physician's Desk Reference (PDR)に示された量、または、それ以外では当業界の通常の技術をもつものが決定する量で、使用することができる。
【００９０】
下記のアッセイを、ＮＨＲモジュレーターとしての化合物の活性を確認するために使用することができる。好ましいのは、これらのアッセイのいずれかにおいて結合またはトランス活性化について２０μｍより大きな活性を有する化合物である。この発明の多様な化合物が、下記のようなトランス活性化アッセイおよび標準的なＡＲアッセイを利用して、ＡＲモジュレーター活性を有すると決定された。
【００９１】
トランス活性化アッセイ：
ＡＲ特異的アッセイ：
この発明の化合物を、トランスフェクトしたレポーター構築物のトランス活性化アッセイにおいてホスト細胞の内因性アンドロゲン受容体を使用して試験した。トランス活性化アッセイは、この場合ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）について、天然ホルモンの効果を模倣する機能的アゴニストもしくは部分的アゴニストまたは阻害するアンタゴニストの同定法を提供する。このアッセイは、両系統のデータが良好な相関性をもつことから、インビボ活性の予知に使用することができる。例えばT. Berger,et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773(1992)参照−その開示を引用してここに包含させる。
【００９２】
トランス活性化アッセイに関して、レポータープラスミドをトランスフェクション（外来遺伝子をもたせるため細胞に導入する方法）により各細胞に導入する。分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）のようなレポーター蛋白質のｃＤＮＡを含むこのレポータープラスミドは、アンドロゲン応答要素類（ＡＲＥ類）を含有する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）上流配列により制御される。このレポータープラスミドは、ＡＲの転写モジュレート活性に関するレポーターとして機能する。すなわち、レポーターは、通常ＡＲおよびその天然ホルモンの制御下にある遺伝子により発現される生産物（ｍＲＮＡついで蛋白質）の代理として作用する。アンタゴニストを検出するため、明確なレポーターシグナルを誘導することが知られている天然ＡＲホルモン（ＤＨＴ）の一定濃度の存在下に、トランス活性化アッセイを実施する。アンタゴニストの疑いがあるものの濃度を増加すると、レポーターシグナル（例えばＳＥＡＰ生産）が減少する。他方、アンタゴニストの疑いがあるものの濃度を増加しつつトランスフェクト細胞をさらすと、レポーターシグナルが増加する。
【００９３】
このアッセイのため、ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ４５３細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州、ロックフィル）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ギブコ）をそれぞれ補充したＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ培地中で維持した。各細胞を、Heiser, 130Methods Mol. Biol., 117(2000)に記載された最適化方法にしたがって、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサーレポータープラスミドで、電気穿孔法により一過的にトランスフェクトした。レポータープラスミドは、下記のように構築した：市販のヒト胎盤ゲノムＤＮＡを使用して、ポリメラーゼサイクル反応（ＰＣＲ）により、ヒト前立腺特異的抗原プロモーター（受託番号Ｕ３７６７２）,Schuur et al., J. Biol. Chem. 271 (12) 7043-51(1996)のＢｇｌＩＩ部位（５２８４位）および５８３１位にあるＨｉｎｄＩＩＩ部位を含む断片を生成させた。この断片を、あらかじめＢｇｌＩＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ベーシック（クローンテク）中にサブクローンしてｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０構築物を生成させた。ついで、−５３２２位および−３８７３位間にあるヒトＰＳＡ上流配列の断片を有する断片を、ヒト胎盤ゲノムＤＮＡからのＰＣＲにより増幅した。ＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩ部位をプライマーとともに導入した。得られた断片をそれぞれＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０中にサブクローンしてｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０エンハンサー構築物を生成させた。ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ４５３細胞を、１０％炭素でストリップしたＦＢＳを含む培地中に集めた。それぞれの細胞けんだく液を２個のジーン・プラスター・キュベット（バイオ・ラド）中に分配し、次いでレポーター構築物８μｇを加え、バイオラド・ジーンプラスターを用いて２１０ボルト９６０μファラデーで電気穿孔した。トランスフェクション後、細胞を洗浄し、１ｎＭジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、シグマ・ケミカルス）の不存在（ブランク）または存在（対照）下、および１０−１０ないし１０−５Ｍ（試料）の範囲の標準的抗アンドロゲンのビカルタミドまたはこの発明の化合物炭素ストリップウシ胎児血清を含む培地とインキュベートした。各試料について複製を使用した。化合物の希釈はバイオメク２０００ラボラトリー・ワークステーションで実施した。４８時間後、上清のフラクションについてホスファライト・ケミルミネッセント・レポータージーン・アッセイ・システム（トロピックス・インコーポレイテッド）を使用してＳＥＡＰ活性のアッセイを行った。残留細胞の生存率を、セル・タイター９６アクエアス・ノンラジオアクティブ・セル・プロリフィケーション・アッセイ（ＭＴＳアッセイ、プロメガ）を用いて測定した。略述すると、テトラゾリウム化合物である（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩；ＭＴＳ）および電子カップリング反応剤（フェナジンメトスルフェート；ＰＭＳ）の混合物を細胞に加えた。ＭＴＳ（オウエンの反応剤）は細胞により生物還元されて組織培養培地に可溶なホルマザンになり、したがってその４９０ｎｍにおける吸収は９６ウエルアッ��イプレートで追加加工せずに直接測定できる。４９０ｎｍ吸収量により測定されたホルマザン生産物の量は、培養物中の生存細胞の数に直接比例する。各レプリケートについて、ＳＥＡＰの読みをＭＴＳアッセイ由来のＡｂｓ４９０値によりノーマライズした。アンタゴニストモードでは、阻害％は
阻害％＝１００×（１−［対照の平均−ブランクの平均／試料の平均−ブランクの平均］）
のように計算した。
【００９４】
データをプロットし、ノーマライズしたＳＥＡＰの５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を定量した。
【００９５】
アゴニストモードについて、対照％を、ＤＨＴの場合、天然ホルモンで観察された最大効果に比較した試験化合物の効果として参照し、
対照％＝１００×試料の平均−ブランクの平均／対照の平均−ブランクの平均
のように計算した。
【００９６】
データをプロットし、対照に対してノーマライズしたＳＥＡＰの５０％レベルで活性化する化合物濃度（ＥＣ５０）を定量した。
【００９７】
ＧＲ特異的アッセイ：
使用したレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したレポーターＳＥＡＰ蛋白質のｃＤＮＡを含んでいた。レポーターＳＥＡＰ蛋白質の発現は、ＧＲおよびＰＲの両者により調節され得る（例えばG. Chalepakis et al., Cell 53(3), 371(1988)参照）３個のホルモン応答要素類（ＨＲＥ類）を含有するマウス乳腺腫瘍ウイルスのロングターミナルリピート（ＭＭＴＶＬＴＲ）により制御されていた。このプラスミドは、内因性ＧＲを発現するＡ５４９細胞にトランスフェクトしてＧＲ特異的トランス活性化アッセイ法を得た。Ａ５４９細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州、ロックフィル）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ギブコ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で維持した。この発明の化合物のＧＲ特異的アンタゴニスト活性の定量は、ＤＨＴをＧＲ特異的アゴニストである５ｎＭデキサメタゾン（シグマ・ケミカルス）と置き換えたほかは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したのと同様であった。この発明の化合物のＧＲ特異的アゴニスト活性の定量は、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したように実施したが、そこではＧＲ特異的レポーターシステムの活性化を、試験化合物の添加により既知のＧＲ特異的アゴニストリガンドの不存在下で測定する。
【００９８】
ＰＲ特異的アッセイ：
使用したレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したレポーターＳＥＡＰ蛋白質のｃＤＮＡを含んでいた。レポーターＳＥＡＰ蛋白質の発現は、ＧＲおよびＰＧの両者により調節され得る（例えばG. Chalepakis et al., Cell 53(3), 371(1988)参照）３個のホルモン応答要素類（ＨＲＥ類）を含有するマウス乳腺腫瘍ウイルスのロングターミナルリピート（ＭＭＴＶＬＴＲ）により制御されていた。このプラスミドは、内因性ＰＲを発現するＴ４７Ｄ細胞にトランスフェクトしてＰＲ特異的トランス活性化アッセイ法を得た。Ｔ４７Ｄ細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州、ロックフィル）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ギブコ）を補充したＤＭＥＭ培地中で維持した。この発明の化合物のＰＲ特異的アンタゴニスト活性の定量は、ＤＨＴをＰＲ特異的アゴニストである１ｎＭプロメガストン（ＮＥＮ）と置き換えたほかは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したのと同様であった。この発明の化合物のＰＲ特異的アゴニスト活性の定量は、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したように実施したが、そこではＰＲ特異的レポーターシステムの活性化を、試験化合物の添加により既知のＰＲ特異的アゴニストリガンドの不存在下で測定する。
【００９９】
ＡＲ結合アッセイ：
ホールセル結合アッセイのため、１０％炭素ストリップＣＡ−ＦＢＳ（コカレボ・バイオロジカルス）をそれぞれ補充したＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭを含有する９６ウエルマイクロタイタープレート中のヒトＬＮＣａＰ細胞（Ｔ８８７ＡミュタントＡＲ）またはＭＤＡ４５３（野生型ＡＲ）を、３７℃でインキュベートして細胞中のレセプターとコンプレックスする可能性がある内因性リガンドを除去した。４８時間後、トリチル化ジヒドロテストステロン［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを定量する飽和分析、または試験化合物が［３Ｈ］−ＤＨＴと競合する能力を評価する競合的結合アッセイを実施した。飽和分析に関しては、（０．１ｎＭないし１６ｎＭの濃度で）［３Ｈ］−ＤＨＴを含有する培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ−０．２％ＣＡ−ＦＢＳ）を、５００倍モル過剰の非ラベルＤＨＴの不存在下（総結合）または存在下（非特異的結合）に、細胞に加えた。３７℃で４時間後、各濃度の［３Ｈ］−ＤＨＴを含む総結合培地の一部を取り出して遊離［３Ｈ］−ＤＨＴの量を推定した。培地の残部を取り出し、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ユニフィラーＧＦ／Ｂプレート（パッカード）上に収穫し、マイクロシント（パッカード）を加え、プレートをトップ・カウンター（パッカード）中で計数して結合［３Ｈ］−ＤＨＴの量を評価した。
【０１００】
飽和分析については、総結合と非特異的結合の差を特異的結合と定義した。特異的結合はスキャッチャード分析により評価して［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを定量した。例えば、D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand analysis: an illustrated guide; In: J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., NewYork, pp.45-99(1981)参照−その開示を引用してここに包含させる。
【０１０１】
競合実験については、１ｎＭ［３Ｈ］−ＤＨＴおよび１０−１０ないし１０−５Ｍの範囲の濃度のこの発明の化合物（試験化合物）を含有する培地を細胞に加えた。各サンプルについて２個のレプリケートを使用した。３７℃で４時間後、細胞を洗浄し、上記のように計数した。データは、［３Ｈ］−ＤＨＴの量（試験化合物の不存在下の対照％）としてプロットし、範囲をカバーする対象化合物の用量反応曲線を得た。競合リガンドの不存在下で結合した［３Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を阻害した試験化合物の濃度を、ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ変換後に定量した（ＩＣ５０）。Ｋ１値は、チェン−プルソフの方程式をＩＣ５０値に適用することにより決定し、ここで：
【数１】
2004523558.tif 000009
である。非特異的結合について補正後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、特異的結合を５０％だけ減少させるに要する競合リガンド濃度として定義される。ＭＤＡ４５３およびＬＮＣａＰについての［３Ｈ］−ＤＨＴに対するＫｄは、それぞれ０．７および０．２ｎｍであった。
【０１０２】
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ：
この発明の化合物を、ヒト前立腺細胞株増殖試験で試験した（試験化合物）。そのために、去勢されていない患者の転移由来細胞株であるＭＤＡＰＣａ２ｂ細胞、Navone et al., Clin. Cancer Res., 3, 2493-500(1997)を、試験化合物とともにまたはなしで７２時間インキュベートし、ＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの量を、細胞数したがって増殖を評価する方法として定量した。ＭＤＡＰＣａ２ｂ細胞株を、１０％ＦＢＳを補足したＢＲＦＦ−ＨＰＣ１培地（バイオロジカル・リサーチ・ファカルティ・アンド・ファシリティ・インコーポレイテッド、メリ−ランド州）中で維持した。アッセイのために、細胞をバイオコーテッド・９６ウエルマイクロプレートに入れ、１０％ＦＢＳ（炭素ストリップ）／ＢＲＦＦ−ＢＭＺＥＲＯ（アンドロゲンなし）中３７℃でインキュベートした。２４時間後、細胞を１ｎＭＤＨＴ（対照）の不存在下（ブランク）または存在下または１０−１０ないし１０−５Ｍにわたる濃度のこの発明の試験化合物（試料）とともに処理した。化合物の希釈は、バイオメク・ラボラトリー・ワーク・ステーションで実施した。７２時間後に、ウエルあたり０．４４μＣｉの［３Ｈ］−チミジン（アマーシャム）を加え、さらに２４時間インキュベートし、その後トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に収穫した。マイクロ−シントＰＳをフィルターに加えた後ベックマントップカウントでカウントした。
【０１０３】
阻害％は、
阻害％＝１００×（１−［対照平均−ブランク平均／試料平均−ブランク平均］）
として計算した。データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物濃度を定量した（ＩＣ５０）。
【０１０４】
Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞トランス活性化アッセイ：
２種のトランス活性化アッセイを、ルシフェラーゼレポーターを使用して筋細胞バックグラウンド中のアンドロゲンアゴニストの効果を評価するために開発した。第１のアッセイ（ＡＲＴＡステーブル１）は、全長のラットアンドロゲンレセプターを安定して発現するが、エンハンサー／レポーターの一過的トランスフェクションを要求する細胞株ステーブル１（クローンナンバー７２）を使用する。この細胞株は、Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞から由来するものである。第２のアッセイ（ＡＲＴＡステーブル２）は、ｒＡＲおよびエンハンサー／ルシフェラーゼレポーターを安定して発現するステーブル１由来の細胞株ステーブル２（クローンナンバー１３３）を使用する。
【０１０５】
このシステムに使用したエンハンサー／レポーター構築物は、ｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼである。２ＸＤＲ−１はＣＶ−１細胞中のＡＲ特異的応答要素であることが報告されているBrown et al., The Journal of Biological Chemistry 272, 8227-8235(1997)。それは、ＡＲ／ＧＲコンセンサスエンハンサー配列のランダム突然変異により開発された。
【０１０６】
ＡＲＴＡステーブル１：
【０１０７】
１．ステーブル１細胞を、９６ウエルフォーマットで１０％炭素およびデキストラン処理ＦＢＳ（ハイクローンカタログＮｏ．ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１５６３０−０８０）、１ｘＭＥＭＮａピルベート（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１１３６０−０７０）、０．５ｘ抗生物質−抗真菌物質、および８００μｇ／ｍｌゲネチシン（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１０１３１−０３５）を含有するフェノールレッドなしの高グルコースＤＭＥＭ（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．２１０６３−０２９）中、６０００細胞／ウエルで入れる。
【０１０８】
２．４８時間後、細胞をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥプラス（商標）試薬（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１０９６４−０１３）を使用してｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼでトランスフェクトする。具体的に述べると、５ｎｇ／ウエルｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼＤＮＡおよび５０ｎｇ／ウエルサケ精子ＤＮＡ（担体として）を５μｌ／植えるＯｐｔｉ−ＭＥＭｅｍ培地（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．３１９８５−０７０）で希釈する。これに、０．５μｌ／ウエルプラス試薬を加える。この混合物を、室温で１５分間インキュベートする。別の容器中で、０．３８５μｌ／ウエルＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬を５μｌ／ウエルＯｐｔｉ−ＭＥＭで希釈する。ついでＤＮＡ混合物をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ混合物と合わせ、さらに１５分間室温でインキュベートする。この間、細胞からの培地を除き６０マイクロｌ／ウエルのＯｐｔｉ−ＭＥＭで置き換える。これに１０マイクロｌ／ウエルのＤＮＡ／ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥトランスフェクション混合物を加える。細胞を４時間インキュベートする。
【０１０９】
３．トランスフェクション混合物を細胞から除き、９０μｌの１．と同じ培地で置き換える。
【０１１０】
４．１０μｌ／ウエルの適切な医薬希釈物を各ウエルに入れる。
【０１１１】
５．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、製造者の指示（プロメガ、カタログＮｏ．Ｅ２５２０）にしたがい活性を検出する。
【０１１２】
ＡＲＴＡステーブル２：
【０１１３】
１．ステーブル２細胞を、９６ウエルフォーマットで１０％炭素およびデキストラン処理ＦＢＳ（ハイクローンカタログＮｏ．ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１５６３０−０８０）、１ｘＭＥＭＮａピルベート（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１１３６０−０７０）、０．５ｘ抗生物質−抗真菌物質、８００μｇ／ｍｌゲネチシン（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１０１３１−０３５）および８００μｌ／ｍｌハイグロマイシンβ（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．１０６８７−０１０）を含有するフェノールレッドなしの高グルコースＤＭＥＭ（ギブコＢＲＬカタログＮｏ．２１０６３−０２９）中、６０００細胞／ウエルで入れる。
【０１１４】
２．４８時間後、細胞上の培地を除き、９０μｌの新品と置き換える。適切な医薬希釈物１０μｌ／ウエルを各ウエルに入れる。
【０１１５】
３．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、製造者の指示（プロメガ、カタログＮｏ．Ｅ２５２０）にしたがい活性を検出する。
【０１１６】
増殖アッセイ：
マウス乳腺細胞増殖アッセイ：
この発明の化合物（試験化合物）がＡＲの機能をモジュレートする能力を、上記の化合物をシオノギ腫瘍、hiraoka et al., Cancer Res., 47, 6560-6564(1987)、由来のアンドロゲン応答性マウス乳腺細胞株を用いる増殖アッセイで試験することにより測定した。親のシオノギ株の安定なＡＲ依存性クローンを、最初、Tetuo et al., Cancer Research 25, 1168-1175(1965)、に記載された一般法で腫瘍断片を通すことにより樹立した。上記の方法から、１個の安定株ＳＣ１１４を分離し、特徴づけ、例示化合物の試験に使用した。ＳＣ１１４細胞を試験化合物とともにまたはなしで７２時間インキュベートし、ＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの量を代理の終点として定量し、細胞の数したがって増殖速度を、Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559-567(1990)に記載のように評価した。ＳＣ１１４細胞株を、１０−８Ｍテストステロンおよび２％ＤＣＣ処理ＦＣＳ含有ＭＥＭ中で維持した。アッセイのために、細胞を９６ウエルマイクロプレート中の維持培地にいれ、３７℃でインキュベートした。次の日に、培地を１０−８Ｍテストステロンおよび１０−１０ないし１０−５Ｍにわたる濃度のこの発明の試験化合物を含むか(アンタゴニストモード)またはなしの(アゴニストモード)血清なし培地[０．１％ＢＳＡを含有するハムのＦ１２：ＭＥＭ（１：１，ｖ／ｖ）]に交換した。各試料について複製を使用した。化合物の希釈は、バイオメク・ラボラトリー・ワーク・ステーションで実施した。７２時間後に、ウエルあたり０．４４μＣｉの［３Ｈ］−チミジン（アマーシャム）を加え、さらに２時間インキュベートし、その後トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に収穫した。マイクロ−シントＰＳをフィルターに加えた後ベックマントップカウントでカウントした。
アゴニストモードについて、阻害％は、
阻害％＝１００×（１−［試料平均−ブランク平均／対照平均−ブランク平均］）
として計算した。データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物濃度を定量した（ＩＣ５０）。
アゴニストモードについて、対照％を天然ホルモン、この場合ＤＨＣ、で観察された最大効果に比較した試験化合物の効果とし、
対照％＝１００×（１−［試料平均−ブランク平均／対照平均−ブランク平均］）
として計算した。データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物濃度を定量した（ＥＣ５０）。
【０１１７】
ＧＲ誘導ＡＰ−１トランス抑制を測定するインビボアッセイ：
ＡＰ−１アッセイは細胞ベースのルシフェラーゼレポーターアッセイである。内因性グルココルチコイド受容体を含有するＡ５４９細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したＡＰ−１ＤＮＡ結合部位で安定的にトランスフェクトされる。ついで細胞を０．５ｍｇ／ｍｌゲネチシンを含むＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清(炭素処理）＋ペニシリン／ストレプトマイシン中で成長させる。細胞をアッセイ前日に約４００００細胞／ウエルで入れる。アッセイの日に、培地を吸引除去し、２０μｌのアッセイ緩衝液(フェノールレッドなしのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ(炭素処理)＋ペニシリン／ストレプトマイシン)を各ウエルに加える。この点で、２０μｌのアッセイ緩衝液(対照実験)、この発明の化合物(「試験化合物」)(ＤＭＳＯに溶解し種々の濃度で加える)またはデキサメタゾン(ＤＭＳＯ中１００ｎＭ、陽性対照)を各ウエルに加える。ついでプレートを３７℃で１５分間予備インキュベートし、その後細胞を１０ｎｇ／ｍｌＰＭＡで刺激する。次にプレートを３７℃で７時間インキュベートし、その後４０μｌルシフェラーゼ基質試薬を各ウエルに加える。緩衝液またはデキサメタゾンで処理した対照実験と比較してルミノメーターで分析することにより活性を測定する。活性は、１０ｎｇ／ｍｌＰＭＡ単独の緩衝液対照と比較したレポーターシステムの阻害％として示される。対照の≦１０μＭ濃度デキサメタゾンは典型的に６５％だけ活性を抑制する。試験化合物濃度≦１０μＭで５０％またはそれ以上のＰＭＡ誘導の阻害を示す試験化合物を活性とみなす。
【０１１８】
湿潤前立腺重量アッセイＡＲアンタゴニストアッセイ：
ＡＲアンタゴニストとしてのこの発明の化合物の活性は、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expl. Biol. Med., 83, 175(1953); P. C. Walsh およびR. F. Gitte, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens", Endocrinology, 86, 624(1970); およびB. J. Furr et al., "ICI176,334: A novel non-steroid, perifpherally selective antiandrogen", J. Endocrinol., 113, R7-9(1987)−これらの記載を引用してここに包含させる−に記載されたように、標準であり所定の化合物の抗アンドロゲン活性の確認された試験法である、幼若雄性ラットモデルで研究した。
【０１１９】
このアッセイの基礎は、前立腺および精のうのような雄性の性的付属機関は増殖機能に重要な役割を果たすという事実である。これらの腺は刺激されて成長し、血清テストステロン(Ｔ)の連続的な存在により大きさと分泌機能を維持するが、これは下垂体の黄体形成ホルモン(ＬＨ)および卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)の制御下で精巣内のライジッヒ細胞により産生される主要な血清アンドロゲン(＞９５％)である。テストステロンは、前立腺内で５α−レダクターゼによりさらに活性な形態であるジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)に変換される。副腎のアンドロゲン類もまた、ラット前立腺総ＤＨＴの約２０％寄与するが、これに比較して６５歳のヒト男性では４０％である。F. Labrie et al.,Clin. Invest. Med., 16, 475-492(1993)。しかし、動物およびヒトの両者において、去勢は、同時副腎摘出なしに、ほとんど完全な前立腺および精のうの退化をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、通常の条件下では、副腎は前立腺組織の顕著な成長を援助していない。M. C. Luke およびD. S. Coffy,"The Physiology of Reproduction" ed. By E. Knobil およびJ. D. Neill, 1, 1435-1487(1994)。雄性性的器官はアンドロゲン活性のモジュレーションに最もよく反応する組織であるから、このモデルを幼若去勢ラットにおける性付属器官のアンドロゲン依存成長の測定に使用した。
【０１２０】
雄性幼若ラット（１９−２０日齢のスプラーグ−ダウリー系、ハーラン・スプラーグ−ダウリー）をメトファン麻酔下に去勢した。手術の５日後に、これらの去勢ラット（６０−７０ｋｇ、２３−２５日齢）に３日間投薬した。動物は、落花生油の媒質中テストステロンプロピオネ−ト（ＴＰ）１ｍｇ／ｋｇの皮下投与（ｓｃ）を受け、抗アンドロゲン試験化合物（この発明の化合物）は８０％ＰＥＧ４００および２０％ツイーン８０（ＰＥＧＴＷ）に溶解／けんだくして経口的に食餌で（ｐｏ）投与した。動物は、媒質０．５ｍｌ／体重１００ｇで投薬（ｖ／ｗ）した。実験群は下記の通りであった：
１．対照媒質
２．テストステロンプロピオネート（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰプラス、参照化合物として、確認されている抗アンドロゲン物質カソデックス（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏで投与）
４．アンタゴニスト活性を示すため、この発明の化合物（「試験化合物」）をＴＰ（第２群に投与したようにｓｃ）とともに用量範囲内で投与（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏ）した。
５．アゴニスト活性を示すため、この発明の化合物（「試験化合物」）を単独で用量範囲内で投与（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏ）した。
【０１２１】
３日間処理の終わりに動物を屠殺し、腹側前立腺を秤量した。異なる実験からのデータを比較するため、性器官の重量を最初に体重１００ｇあたりのｍｇに標準化し、ＴＰにより誘導された器官重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。ＡＮＯＶＡ後のステュデントまたはフィッシャー片側精密検定を統計的分析に使用した。
【０１２２】
性器官の重量の増加と減少は、血清アンドロゲン濃度に依存した細胞数（ＤＮＡ含量）と細胞マス（蛋白質含量）の変化を反映する。Y. Okura et al., J. Urol. 145, 188-191(1991)参照−その開示を引用してここに包含させる。したがって、器官の湿潤重量の測定はアンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すに充分である。幼若去勢ラットにおいては、外因性アンドロゲンの置換は精のう（ＳＶ）と腹側前立腺（ＶＰ）を用量依存的に増加させる。
【０１２３】
器官重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のテストステロンプロピオネート（ＴＰ）を３日間投与した場合、４ないし５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０はそれぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量増加はまた血清中ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔの投与は、ＴＰのそれより５倍高いＴおよびＤＨＴ血清濃度を皮下注射２時間後に示したが、その後これらの高レベルは極めて急速に低下した。対照的に、ＴＰ処理動物におけるＴおよびＤＨＴ血清濃度は２４時間ほぼ一定であり、したがってＴＰは遊離Ｔより約１０−３０倍高い能力を示した。
【０１２４】
この幼若去勢ラットモデルにおいて、既知のＡＲアンタゴニスト（カソデックス）もまた０．１ｍｇＴＰ（ＥＤ８０）と同時に投与し、ＶＰおよびＳＶ重量のテストステロン伝達増加を用量依存的に阻害した。アンタゴニスト効果は、経口または皮下投与で類似していた。この発明の化合物はまた、ＶＰおよびＳＶ重量のテストステロン伝達増加を抑制することによりＡＲアンタゴニスト活性を示した。
【０１２５】
肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイＡＲアゴニストアッセイ
ＡＲアゴニストとしてのこの発明の化合物の活性を、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 83, 175(1953); B. L. Beyer et al., "Method for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708(1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscles as an anabolic steroid assay", Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84(1966) −その開示を引用してここに包含させる−に記載されているような、所定の化合物に関する筋におけるアナボリック作用および性器官における持続作用の確認された試験法である、幼若雄性ラットモデルで研究した。
【０１２６】
このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織と性付属器官の維持と成長に対するアンドロゲン作用剤の充分明確化された作用にある。テストステロン（Ｔ）のようなアンドロゲン作用剤は、それらの筋肉マスを維持する能力について充分確認されている。去勢後の動物またはヒトをＴの外因性資源で処理すると、筋肉萎縮の反転が起る。ラットの肛門挙筋における筋肉萎縮に対するＴの効果は充分確認されている、M. Masuoka et al., "Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles" Am. J. Anat. 119, 263(1966); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data " Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596(1966); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations" Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1600(1966); A. Boris et al., Steroids 15, 61 (1970)−その開示を引用してここに包含させる。上に述べたように、前立腺および精のうのような雄性性付属器官の維持に対するアンドロゲンの効果は充分報告されている。去勢は、前立腺および精のうの急速な退化および萎縮をもたらす。この効果は、アンドロゲンの外因性添加により反転し得る。肛門挙筋と雄性性器官の両者はアンドロゲン作用剤の効果に対して最もよく反応する組織であるから、このモデルは幼若去勢ラットにおける肛門挙筋と性付属器官萎縮のアンドロゲン依存性反転測定に使用される。性的に成熟したラット（２００−２５０ｇ、６−８週齢、スプラーグ−ダウリー系、ハーラン）は販売者（タコニック）から去勢されて入手した。ラットを群に分け、下記の一つで７ないし１４日間毎日処理した：
１．対照媒質
２．テストステロンプロピオネート（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰプラス、参照化合物として、確認されている抗アンドロゲン物質カソデックス（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏで投与）
４．アンタゴニスト活性を示すため、この発明の化合物（「試験化合物」）をＴＰ（第２群に投与したようにｓｃ）とともに用量範囲内で投与（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏ）した。
５．アゴニスト活性を示すため、この発明の化合物（「試験化合物」）を単独で用量範囲内で投与（ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中ｐｏ）した。
【０１２７】
７−１４日間処理の終わりに動物を２酸化炭素で屠殺し、肛門挙筋、精のうおよび腹側前立腺を秤量した。異なる実験からのデータを比較するため、肛門挙筋および性器官の重量を最初に体重１００ｇあたりのｍｇに標準化し、ＴＰにより誘導された器官重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。スーパーアノバ（１因子）を統計的分析に使用した。
【０１２８】
性器官の重量の増加と減少は、血清アンドロゲン濃度に依存した細胞数（ＤＮＡ含量）と細胞マス（蛋白質含量）の変化を反映する。Y. Okura et al., J. Urol. 145, 188-191(1991)参照−その開示を引用してここに包含させる。したがって、器官の湿潤重量の測定はアンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すに充分である。幼若去勢ラットにおいては、外因性アンドロゲンの置換は肛門挙筋、精のう（ＳＶ）と前立腺を用量依存的に増加させる。
【０１２９】
器官重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のテストステロンプロピオネート（ＴＰ）を３日間投与した場合、４ないし５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０はそれぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量増加はまた血清中ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔの投与は、ＴＰのそれより５倍高いＴおよびＤＨＴ血清濃度を皮下注射２時間後に示したが、その後これらの高レベルは極めて急速に低下した。対照的に、ＴＰ処理動物におけるＴおよびＤＨＴ血清濃度は２４時間ほぼ一定であり、したがってＴＰは遊離Ｔより約１０−３０倍高い能力を示した。
【０１３０】
ＭＤＡＰＣａ２ｂヒト前立腺異種移植片アッセイ
インビボ抗腫瘍試験：ＭＤＡＰＣａ２ｂヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ／ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。ドナーマウスから得た腫瘍断片を使用して、腫瘍を成熟雄性ヌードマウス（４−６週齢）中で皮下移植片として増殖させた。腫瘍のパッセージを５−６週ごとに行った。
【０１３１】
抗腫瘍効果の試験については、意味のある反応を検出するに必要な動物の必要数を実験の始めにプールし、それぞれに腫瘍断片（〜５０ｍｇ）の皮下移植片を１３ゲージのトロカールで与えた。腫瘍を約１００−２００ｍｇ（レンジの外側の腫瘍をのぞく）に成長させ、動物を種々の処理および対照群に均等に配分した。各動物の処理は個体の体重を基礎とした。処理した動物は処理関連毒性および死亡について毎日チェックした。各動物群を処理の開始前に（Ｗｔ１）次いで最後の処理投薬後に（Ｗｔ２）秤量した。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が処理関連毒性の尺度を提供する。
【０１３２】
腫瘍反応は、腫瘍があらかじめ定めた「標的」サイズである０．５ｇｍに達するまで、週２回カリパスで腫瘍の測定を行って決定した。腫瘍重量（ｍｇ）は式：腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２から推定した。
【０１３３】
腫瘍反応の終点は、対照群（Ｃ）のそれに対する処理腫瘍の腫瘍重量中央値（Ｔ）の比として定義される腫瘍成長阻害（％Ｔ／Ｃ）として表示される。
【０１３４】
腫瘍細胞殺りくを推定するため、腫瘍容積倍加時間を最初式：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達する時間（日）の中央値−対照腫瘍が標的サイズの半分に達する時間（日）の中央値
ｌｏｇ細胞殺りく＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
で計算される。
【０１３５】
データの統計的評価はゲハンの一般ウイルコキソン検定で実施した。
【０１３６】
難治性前立腺腫瘍：
難治性Ｒ３３２７Ｈ前立腺腫瘍は、前立腺の、自然に誘導される、よく分化したアンドロゲン反応性線ガンである（Smolev JK, Heston WD, Scott WW,およびCoffy DS, Cancer Treat Rep. 61, 273-287(1977)）。無傷のラットにおけるその高いアンドロゲン依存性および再現性の成長の故に、Ｒ３３２７Ｈサブラインの成長が選択された。それゆえ、このモデルおよびこの腫瘍の他のサブラインは、フルタミドおよびバシルタミド／カソデックスのような抗アンドロゲン剤のインビボ抗腫瘍活性の評価に広く使用されてきた（Maucher A.,およびvon Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol.,119, 669-674(1993); Furr B.J.A. Euro. URL.18 (suppl. 3), 2-9(1990); Shain S.A.およびHuot RI. J. Steroid Biochem. 31, 711-718(1988)）。
【０１３７】
実験の最初に、難治性腫瘍片（約４×４ｍｍ）を成熟雄性コペンハーゲンラット（６−７週齢、ハーラン−スプラーグ・ダウリー、メリーランド州インディアナポリス）の側腹部に皮下移植する。移植の約６週後に、測定可能なサイズ（約８０−１２０ｍｍ２）の腫瘍をもつ動物をランダムに処理群（８−１０ラット・群）に分け、処理を開始する。ラットの１群を去勢して腫瘍成長の陰性対照の役をさせる。動物を平均１０ないし１４週間毎日この発明の化合物、バシルタミドのような標準的抗アンドロゲン剤または媒質（対照）で処理する。試験化合物は、１％カルボキシメチルセルロース、ＰＥＧ／ＣＭＣ、（シグマ、ミズーリ州セントルイス）中１０％ポリエチレングリコールおよび０．０５％ツイーン８０の媒質（２．５ｍｌ／体重ｋｇ）中に溶解する。代表的治療実験は、各標準または試験化合物の（３００−３ｍｇ／ｋｇの範囲における）３種の増加用量からなる３群を含む。
【０１３８】
媒質（対照）群の腫瘍は１５００ないし２５００ｍｍ３に達し、一方去勢動物群は１４週の観察期間にわたって典型的に腫瘍滞留を示す。ビカルタミドまたはフルタミド２０ｍｇ／ｋｇで経口処理した動物は、処理１４週後に対照に比較して腫瘍体積の４０％減少が期待される。腫瘍寸法は、長さと幅の直交測定により毎週バーニヤカリパス（フロボ、スイス国）で測定する。腫瘍体積は、式：長さ×幅×高さ＝体積を用いてｍｍ３で測定する。処理群と対照群間の統計的差異は多重ＡＮＯＶＡ分析後片側非パラメーターステュデントｔ検定で評価する。
【０１３９】
成熟ラット前立腺重量アッセイ：
この発明の化合物の活性を、上に述べた肛門挙筋および前立腺湿潤重量アッセイの変法である成熟雄性ラットモデルで研究した。上記のインビボアッセイは、L. G. Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Beyler et al, "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 ( 1966) −その開示を引用してここに包含させる−に記載されたように所定の化合物に対する筋肉アナボリック作用および性器官滞留作用の測定に関する確認されたアッセイである。このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織と性付属器官の維持と成長に対するアンドロゲン作用剤の充分明確化された作用にある。
【０１４０】
前立腺および精のうのような雄性の性的付属機関は増殖機能に重要な役割を果たす。これらの腺は刺激されて成長し、血清テストステロン(Ｔ)の連続的な存在により大きさと分泌機能を維持するが、これは下垂体の黄体形成ホルモン(ＬＨ)および卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)の制御下で精巣内のライジッヒ細胞により産生される主要な血清アンドロゲン(＞９５％)である。テストステロンは、前立腺内で５α−レダクターゼによりさらに活性な形態であるジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)に変換される。副腎のアンドロゲン類もまた、ラット前立腺総ＤＨＴの約２０％寄与するが、これに比較して６５歳のヒト男性では４０％である。F. Labrie et al.,Clin. Invest. Med., 16, 475-492(1993)。しかし、動物およびヒトの両者において、去勢は、同時副腎摘出なしに、ほとんど完全な前立腺および精のうの退化をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、通常の条件下では、副腎は前立腺組織の顕著な成長を援助していない。M. C. Luke およびD. S. Coffy,"The Physiology of Reproduction" ed. By E. Knobil およびJ. D. Neill, 1, 1435-1487(1994)。雄性性的器官および肛門挙筋はアンドロゲン活性のモジュレーションに最もよく反応する組織であるから、このモデルを成熟ラットにおけるアンドロゲン受容体経路をモジュレートする化合物の活性測定に使用する。
【０１４１】
前立腺、精のうおよび筋肉のような組織に対する分裂誘発源活性とともに、テストステロンはそれ自身の生合成に対して陰性調節剤の役をする。精巣ライジッヒ細胞内のテストステロン生産は下垂体から放出される循環ＬＨレベルにより制御される。ＬＨレベルはそれ自体視床下部で生産されるＬＨＲＨレベルにより制御される。血中テストステロンレベルは、ＬＨＲＨ分泌を阻害し、ついでＬＨレベルを減少し、結局循環テストステロンレベルを減少する役をする。この発明の化合物（「試験化合物」）の効果を受けているため、血中ＬＨレベルを測定すると、この内分泌サイクルの視床下部系中軸に対する上記化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性のレベルを測定することが可能である。
【０１４２】
ハーマン・スプラーグ−ダウリー系ラットの釣合ったセット（４０−４２日齢、１８０−２２０ｇ）に、８０％ＰＥＧ４００および２０％ツイーン２０（ＰＥＧＴＷ）に溶解／けんだくした試験化合物を食餌により経口（ｐｏ）１４日間投与した。一方は無傷で他方は去勢した２種の対照群はＰＥＧＴＷ媒質のみを経口投与した。動物に媒質０．５ｍｌ／体重１００ｇ（ｖ／ｗ）を投与した。実験群は下記の通りであった：
１．無傷の媒質（ｐｏ、ＰＥＧＴＷ、ＱＤ）
２．対照媒質（ｐｏ、ＰＥＧＴＷ、ＱＤ）
３．ｐｏ、ＰＥＧＴＷ、ＱＤ中（用量範囲内で）ビカルタミド（参照化合物として、確認された抗アンドロゲン剤カソデックス）またはこの発明の化合物
１４日間処理の終わりに動物を屠殺し、腹側前立腺、精のうおよび肛門挙筋を外科的に摘出し秤量した。異なる実験からのデータを比較するため、器官の重量を最初に体重１００ｇあたりのｍｇに標準化し、無傷群のそれぞれの器官に対する値のパーセントとして表示した。
【０１４３】
バイオトラック［１２５Ｉ］キット（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク）を用い製造者の指示に従って、ラット黄体形成ホルモン（ｒＬＨ）を定量する。アッセイは、アマーレックスＭビーズ／抗体けんだく液に対する［１２５Ｉ］ｒＬＨの結合に関する、血清中に存在するＬＨによる競合に基づく。血清とのインキュベーションおよびそれに続く洗浄後に残留する放射能を標準曲線に外挿してｎｇ／ｍｌの読みを得る。
【０１４４】
性器官と肛門挙筋の重量の増加と減少は、血清アンドロゲン濃度に依存した細胞数（ＤＮＡ含量）と細胞マス（蛋白質含量）の変化を反映する。Y. Okura et al., J. Urol. 145, 188-191(1991)参照−その開示を引用してここに包含させる。したがって、器官の湿潤重量の測定はアンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すに充分である。成熟ラットアッセイにおいては、活性なアゴニスト作用剤はアンドロゲン反応性器官（肛門挙筋、前立腺、精のう）の１種またはそれ以上に効果をもたないかまたは重量を増加し、ＬＨ分泌に効果をもたないかまたは抑制効果をもつ。アンタゴニスト活性をもつ化合物はアンドロゲン反応性器官（肛門挙筋、前立腺、精のう）の１種またはそれ以上の重量を減少し、ＬＨ分泌に効果をもたないかまたは低い抑制効果をもつ。
【０１４５】
ＣＷＲ３２ヒト前立腺異種移植片アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：ＣＷ３２ヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ／ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。ドナーマウスから得た腫瘍断片を使用して、腫瘍を成熟雄性ヌードマウス（４−６週齢）中で皮下移植片として増殖させた。腫瘍のパッセージを５−６週ごとに行った。
【０１４６】
抗腫瘍効果の試験については、意味のある反応を検出するに必要な動物の必要数を実験の始めにプールし、それぞれに腫瘍断片（〜５０ｍｇ）の皮下移植片を１３ゲージのトロカールで与えた。腫瘍を約１００−２００ｍｇ（範囲の外側の腫瘍を除く）に成長させ、動物を種々の処理および対照群に均等に配分した。各動物の処理は個体の体重を基礎とした。処理した動物は処理関連毒性および死亡について毎日チェックした。各動物群を処理の開始前に（Ｗｔ１）次いで最後の処理投薬後に（Ｗｔ２）秤量した。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が処理関連毒性の尺度を提供する。
【０１４７】
腫瘍反応は、腫瘍があらかじめ定めた「標的」サイズである０．５ｇｍに達するまで、週２回カリパスで腫瘍の測定を行って決定した。腫瘍重量（ｍｇ）は式：腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２から推定した。
【０１４８】
腫瘍反応の終点は、対照群（Ｃ）のそれに対する処理腫瘍の腫瘍重量中央値（Ｔ）の比として定義される腫瘍成長阻害（％Ｔ／Ｃ）として表示される。
【０１４９】
腫瘍細胞殺りくを推定するため、腫瘍容積倍加時間ははじめて式：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達する時間（日）の中央値−対照腫瘍が標的サイズの半分に達する時間（日）の中央値
ｌｏｇ細胞殺りく＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
で計算される。
【０１５０】
データの統計的評価はゲハンの一般ウイルコキソン検定で実施した。
【０１５１】
以下の実施例はこの発明の実施態様を説明するもので、請求の範囲の限定を意図するものではない。
【０１５２】
略語
下記の略語を本書中で使用する：
４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｍｅ＝メチル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐＴＳＡ＝パラトルエンスルホン酸
Δ＝熱
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｐｈ＝フェニル
Ｅｔ＝エチル
ＤＭＳ＝ジメチル硫酸
ＭＳ＝分子ふるい
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロスプレー質量分析法
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ｓａｔ＝飽和
Ａｃ＝アセチル
ｈ＝時間
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
新たにクラックしたシクロペンタジエン＝ディールス・アルダー２量化生産物により生成したシクロペンタジエンモノマー
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ＝水性
ＱＤ＝１日１回投与
ＰＭＡ＝フロバール−１２−ミリステート−１３−アセテート
（実施例１）
【０１５３】
（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１Ｂ）
【化７】
2004523558.tif 000010
【０１５４】
Ａ．（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１Ａ）
【化８】
2004523558.tif 000011
【０１５５】
化合物１Ａは、Kohler et al., J. Am. Chem. Soc. 1057-1061(1939)に記載された方法にしたがってつくった。キシレン（３００ｍｌ）中シクロヘプタジエン（５ｇ，５３．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびマレイン酸無水物（５．７３ｇ，５８．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の溶液を一夜加熱還流した。溶液を蒸留により濃縮し、溶液がにごるまでヘキサンを加えた。得られた褐色の沈殿（〜１ｇ）をろ過して除き、ろ液をフリーザーに入れた。ろ液から結晶した白色固体をろ過して分離し、真空乾燥して化合物１Ａ５ｇを得、これはそれ以上の精製を必要としなかった。
【０１５６】
Ｂ．（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１Ｂ）
【０１５７】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物１Ａ（１００ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５４ｍｌ，０．４３４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで放冷し、水を加え、生成する沈殿をろ過により分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続的に洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、黄褐色結晶性固体として化合物１Ｂ１１４．２ｍｇ（７８．４％）を得た。ＨＰＬＣ：１．８２分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ターボパックプロカラム４．６×３３ｍｍ、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有１０−９０％水性メタノールで２分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
【０１５８】
（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（２Ｂ）
【化９】
2004523558.tif 000012
【０１５９】
Ａ．（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１Ａ）
【化１０】
2004523558.tif 000013
【０１６０】
ＥｔＯＡｃ中の化合物１Ａ（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（〜２０ｍｇ）を水素中４０ｐｓｉで一夜振とうした。反応液をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮し、白色粉末として化合物２Ａ０．８６ｇを得た。
【０１６１】
Ｂ．（３ａα，４β，８β，８ａα）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（２Ｂ）
【０１６２】
ＡｃＯＨ（４５ｍｌ）中で化合物２Ａ（２．３７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．２７ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生成した沈殿を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、白色結晶性固体として化合物２Ｂ２．７ｇ（７８．６％）を得た。ＨＰＬＣ：３．６１分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
【０１６３】
（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３Ｂ）
【化１１】
2004523558.tif 000014
【０１６４】
Ａ．シス−５−ノルボルネン−エキソ−２，３−ジカルボン酸無水物（３Ａ）
【化１２】
2004523558.tif 000015
【０１６５】
化合物３Ａは、Norman et al., US Patent No.3,995,099に記載された方法にしたがってつくった。シス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（４ｇ）を２２０℃で４時間加熱した。得られた固体をベンゼンから４回再結晶し、明褐色結晶として化合物３Ａ（１ＨＮＭＲで＞９９：１エキソ）０．６３ｇを得た。
【０１６６】
Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３Ｂ）
【０１６７】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物３Ａ（１００ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を１−アミノナフタレン（７９ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで放冷し、水を加え、生成する沈殿をろ過により分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続的に洗浄した。炭素処理して着色不純物を除去し、真空乾燥し、オフホワイト粉末として化合物３Ｂ１０３．２ｍｇ（６４．７％）を得た。ＨＰＬＣ：１．５４分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ターボパックプロカラム４．６×３３ｍｍ、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有１０−９０％水性メタノールで２分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
【０１６８】
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４Ｂ）
【化１３】
2004523558.tif 000016
【０１６９】
Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−メタノベンゾフラン−１，３−ジオン（４Ａ）
【化１４】
2004523558.tif 000017
【０１７０】
ＥｔＯＡｃ中の化合物３Ａ（４３４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（〜１０ｍｇ）をＨ２バルーン下一夜撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、減圧濃縮し、オフホワイト粉末として化合物４Ａ４２９ｍｇを得た。
【０１７１】
Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４Ｂ）
【０１７２】
ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中で化合物４Ａ（１．８ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４９ｍｌ，１１．９３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生成した沈殿を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、白色結晶性固体として化合物４Ｂ２．１７ｇ（６４．８％）を得た。ＨＰＬＣ：３．２３分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
【０１７３】
（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（５Ｂ）
【化１５】
2004523558.tif 000018
【０１７４】
Ａ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（５Ａ）
【化１６】
2004523558.tif 000019
【０１７５】
化合物５Ａは、Schueler et al., J. Org. Chem., 2063-2069(1974)に記載された方法にしたがってつくった。キシレン（２０ｍｌ）中でシクロヘプタトリエン（６．１ｍｌ，５８．７９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびマレイン酸無水物（５．１ｇ，５３．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液を９０分加熱還流した。反応混合物をフリーザーに入れ、得られた沈殿をろ過し、キシレンで洗浄し、乾燥し、白色結晶性固体として化合物５Ａ４．１０ｇを得た。
【０１７６】
Ｂ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（５Ｂ）
【０１７７】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物５Ａ（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５５ｍｌ，０．４３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで放冷し、水を加え、生成する沈殿をろ過により分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続的に洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、オフホワイト結晶性固体として化合物５Ｂ１４５．５ｍｇ（９９％）を得た。ＨＰＬＣ：１．７４分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ターボパックプロカラム４．６×３３ｍｍ、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有１０−９０％水性メタノールで２分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
【０１７８】
（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（６Ｂ）
【化１７】
2004523558.tif 000020
【０１７９】
Ａ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−ヘキサヒドロ−４，６−エタノ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（６Ａ）
【化１８】
2004523558.tif 000021
【０１８０】
化合物６Ａは、Ishitobi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 44, 2993-3000(1971)に記載された方法にしたがってつくった。酢酸：無水酢酸１５：１（１７６ｍｌ）中の化合物５Ａ（１０ｇ，５２．５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）をＨ２バルーン下出発原料が消費されるまで（〜１ｈ）撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、減圧濃縮した。得られた油状物をヘキサンと磨砕し、固体をトルエン／ヘキサンから再結晶し、白色結晶性固体として化合物６Ａ８ｇを得た。
【０１８１】
Ｂ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（６Ｂ）
【０１８２】
ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中で化合物６Ａ（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を４−ブロモ−３−メチルアニリン（２．０５ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生成した沈殿を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、白色結晶性固体として化合物６Ｂ３．２ｇ（８８．９％）を得た。ＨＰＬＣ：３．５２分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６０．０および３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
【０１８３】
（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７Ｃ）
【化１９】
2004523558.tif 000022
【０１８４】
Ａ．（２−エンド，３−エンド，５−エキソ）−４−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸（７Ａ）
【化２０】
2004523558.tif 000023
【０１８５】
化合物７Ａは、Stajer et al., Acta. Chem. Scand. 50, 922-30(1996)に記載された方法にしたがってつくった。ベンゼン（２０ｍｌ）中３塩化アルミニウム（１１．５ｇ，８６．０ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）のけんだく液に、シス−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸（６．５３ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を氷（１７０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１７ｍｌ）中に注入し、生成する沈殿をろ過し、冷Ｈ２Ｏで乾燥し洗浄した。固体を氷酢酸から再結晶し、白色固体として化合物７Ａ７．７３ｇを得、これはそれ以上生成せずに使用した。
【０１８６】
Ｂ．（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７Ｂ）
【化２１】
2004523558.tif 000024
【０１８７】
Ａｃ２Ｏ（３０ｍｌ）中化合物７Ａ（７．７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、粘稠油状物として化合物７Ｂ５．２ｇを得、これは放置すると固化した。
【０１８８】
Ｃ．（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７Ｃ）
【０１８９】
酢酸（２０ｍｌ）中で化合物７Ｂ（１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を４−ブロモ−３−メチルアニリン（７６８ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで放冷した後、水を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中２５−５０％酢酸エチルの勾配で溶離し、明黄色結晶性固体として化合物７Ｃ１．６ｇ（９５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．９６分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．０および４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
【０１９０】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８Ｃ）
【化２２】
2004523558.tif 000025
【０１９１】
Ａ．２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オール（８Ａ）
【化２３】
2004523558.tif 000026
【０１９２】
化合物８Ａは、Hart et al., Tetrahedron Lett. 29, 881-884(1988)に記載された方法にしたがってつくった。ｔ−ＢｕＯＨ（８７ｍｌ）中１−フェニルシクロペンテン（５ｇ，３４．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、２酸化セレン（４．２ｇ，３８．１４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。一夜撹拌後、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して化合物８Ａ２．６ｇを得た。
【０１９３】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（８Ｂ）
【化２４】
2004523558.tif 000027
【０１９４】
ベンゼン（５０ｍｌ）中化合物８Ａ（１．３ｇ，８．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、マレイン酸無水物（７９６ｍｇ，８．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＣｕＳＯ４（２．６ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の混合物を一夜加熱還流した。冷却した反応液をＨ２Ｏ中に注入し、生成する混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３回）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、明黄褐色粉末として化合物８Ｂ１．１３ｇを得た。
【０１９５】
Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８Ｃ）
【０１９６】
ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）中で化合物８Ｂ（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を７−アミノ−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリン（４７．９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、０−１０％メタノール／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶し、明黄褐色固体として化合物８Ｃ３１．４ｍｇ（３２％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１４分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
【０１９７】
（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９Ｂ）
【化２５】
2004523558.tif 000028
【０１９８】
Ａ．（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（９Ａ）
【化２６】
2004523558.tif 000029
【０１９９】
化合物８Ｂ（０．６６ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１４ｍｌ）中５０ｐｓｉのＨ２下１０％Ｐｄ／Ｃで還元した。計器上の圧力が一定になったとき反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮し、黄色油状物として化合物９Ａ０．６１ｇを得た。
【０２００】
Ｂ．（３ａα，４α，５β，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−５−フェニル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９Ｂ）
【０２０１】
酢酸（１ｍｌ）中で化合物９Ａ（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３，５−ジクロロアニリン（２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１２１℃に一夜加熱した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％−酢酸エチルで溶離し、ベージュ色固体として化合物９Ｂ１１．２ｍｇ（１７．１％）を得た。ＨＰＬＣ：３．８７分（保持時間）に９０％（ＹＭＣＯＤＳＡＳ５Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８６．０および３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
【０２０２】
（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１０Ｂ）
【化２７】
2004523558.tif 000030
【０２０３】
Ａ．（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（１０Ａ）
【化２８】
2004523558.tif 000031
【０２０４】
化合物１０Ａは、Kato et al., Synthesis, 636-637(1995), Creary et al., J. Org. Chem. 40, 3326-3331(1975)およびFieser & Fieser coll. vol. 1, pg. 192に記載された方法にしたがってつくった。４０％ａｑＫＯＨ（２３ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（７５ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（７．５ｇ）を混合物に少しずつ加え５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）中シス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ）の溶液を撹拌して０℃で滴下した。反応混合物を一夜中にｒｔまで上昇させ、ろ過し濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、明黄色結晶性固体として化合物１０Ａ１．４２ｇを得た。
【０２０５】
Ｂ．（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１０Ｂ）
【０２０６】
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中で化合物１０Ａ（１．４２ｇ，７．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を３，５−ジクロロアニリン（１．５５ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで冷却した後、生成する沈殿を集め、ＭｅＯＨで洗浄し乾燥した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、白色結晶性固体として化合物１０Ｂ１．６３ｇ（６３．５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．４８分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＯＤＳＡＳ５Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２２．０および３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
【０２０７】
（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１１Ｂ）
【化２９】
2004523558.tif 000032
【０２０８】
Ａ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（１１Ａ）
【化３０】
2004523558.tif 000033
【０２０９】
化合物１１Ａは、Kato et al., Chem. Lett. 1823-1826(1987), Kottwitzet al., Synthesis, 636-637(1995), Creary et al., J. Org. Chem. 40, 3326-3331(1975)およびFieser & Fieser vol. 1, pg. 192に記載された方法にしたがってつくった。４０％ａｑＫＯＨ（１１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（３．６ｇ）を混合物に少しずつ加え５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中化合物４Ａ（１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ）の溶液を撹拌して０℃で滴下した。反応混合物を一夜中にｒｔまで上昇させ、ろ過し濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、淡白色結晶性固体として化合物１１Ａ０．７５ｇを得た。
【０２１０】
Ｂ．（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，６−メタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１１Ｂ）
【０２１１】
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中で化合物１１Ａ（１００ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を１−アミノ−４−ニトロナフタレン（８８．０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液をｒｔまで冷却した後、生成する沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、暗褐色結晶性固体として化合物１１Ｂ１３８．４ｍｇ（８５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１９分および３．２９分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
【０２１２】
（３ａα，４’α，７’α，７ａ’α）−３ａ’，４’，７’，７ａ’−テトラヒドロ−２’−［３−(トリフルオロメチル)フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１２Ｂ）
【化３１】
2004523558.tif 000034
【０２１３】
Ａ．（３ａα，４’α，７’α，７ａ’α）−３ａ’，４’，７’，７ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノイソベンゾフラン］−１’，３’−ジオン（１２Ａ）
【化３２】
2004523558.tif 000035
【０２１４】
化合物１２Ａは、Alder et al., Chem. Ber. 93, 1888-1895(1960)に記載された方法にしたがってつくった。Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中マレイン酸無水物（３．９２ｇ，３９．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の溶液を０℃で撹拌し、スピロ［２．４］ヘプタ−４,６−ジエン（４ｍｌ，３９．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）滴下した。一日撹拌後、反応混合物を濃縮し、得られた沈殿をろ過し、白色粉末として化合物１２Ａ２．５ｇを得た。
【０２１５】
Ｂ．（３ａ’α，４’α，７’α，７ａ’α）−３ａ’，４’，７’，７ａ’−テトラヒドロ−２’−［３−(トリフルオロメチル)フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［１Ｈ］イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１２Ｂ）
【０２１６】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物１２Ａ（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５５ｍｌ，０．４３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応物をｒｔまで放冷した後、水を加え、生成する沈殿をろ過により分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続的に洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、帯褐色灰色粉末として化合物１２Ｂ１３９．４ｍｇ（９５．５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．２９分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
【０２１７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１３Ｃ）
【化３３】
2004523558.tif 000036
【０２１８】
Ａ．（１，４−シクロペンタジエン−１−イルオキシ）−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１３Ａ）
【化３４】
2004523558.tif 000037
【０２１９】
メチレンクロリド（３００ｍｌ）にシクロペンテノン（２．５ｍｌ，２９．８ｍｍｏｌ）を溶かし、ＴＥＡ（６．２３ｍｌ，４４．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ついでＴＭＳＯＴｆ（５．４０ｍｌ）を５分間にわたって滴下した。反応物を徐々に２５℃に加温し、１．５ｈ後、反応物をろ過してＴＥＡ塩を除去した。溶媒を真空で除去し、化合物１３Ａは粗製物のまま使用した。
【０２２０】
Ｂ．１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１３Ｂ）
【化３５】
2004523558.tif 000038
【０２２１】
酢酸（１０ｍｌ）中に４−ブロモ−３−メチルアニリン（１．５５ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）およびマレイン酸無水物（０．８９８ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を溶かし、１１５℃で１２ｈ加熱した。次いで反応物を２５℃に冷却し、酢酸を真空で除去した。得られる残留物を５％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）中にけんだくし、２５分間撹拌し、次いでろ過し、水ですすいだ。次いで物質を真空乾燥し、明褐色固体（１．６５ｇ）として化合物１３Ａを得た。ＨＰＬＣ：２．９６分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。
【０２２２】
Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１３Ｃ）
【０２２３】
トルエン（５．０ｍｌ）中化合物１３Ｂ（０．２５０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のけんだく液に化合物１３Ａ（０．３５ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をメチレンクロリド／ＴＦＡ（２０：１，１０ｍｌ）で希釈し、１ｈ撹拌した。ｓａｔＮａＨＣＯ３を加えてＴＦＡを中和した。次いでこれをメチレンクロリド（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／メチレンクロリドで溶離し、白色粉末として化合物１３Ｃ０．１７３ｇを得た。ＨＰＬＣ：３．０９３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６５．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（実施例１４）
【０２２４】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１４）
【化３６】
2004523558.tif 000039
【０２２５】
２−（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサジエン（アルドリッチ）（０．１３２ｍｌ，０．７０３ｍｍｏｌ）および化合物１３Ｂ（０．０７５ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍｌ）中で１１０℃に３ｈ加熱した。ついでＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４：１）を加え、反応物をｒｔで１ｈ撹拌した。ついで、反応物をメチレンクロリドで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ３で洗浄した。ついで有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の物質をプレパラティブＴＬＣで精製し、メチレンクロリド中５％ＥｔＯＡｃで溶離し、白色固体として化合物１４を０．０５７ｇ得た。ＨＰＬＣ：３．３６７分（保持時間）に９６％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
【０２２６】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１５Ｂ）
【化３７】
2004523558.tif 000040
【０２２７】
Ａ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１５Ａ）
【化３８】
2004523558.tif 000041
【０２２８】
２−（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサジエン（アルドリッチ）（１．９１ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）およびマレイン酸無水物（１．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で１１０℃に３ｈ加熱した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、トルエンを真空で除去し、ＮＭＲで純度＞９０％の黄色粘稠油状物として化合物１５Ａ（２．５ｇ）を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０２２９】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１５Ｂ）
【０２３０】
ＡｃＯＨ（２．０ｍｌ）中で化合物１５Ａ（０．２００ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−ブロモアニリン（０．１２２ｍｌ，０．７５２ｍｍｏｌ）を１１５℃に１４ｈ加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応物を冷ｓａｔＫ２ＣＯ３に注入し、０．５ｈ激しく撹拌した。次いで混合物をろ過し、水ですすいだ。生成する黄褐色の固体を真空乾燥し、化合物１５Ｂ０．２０４ｇを得た。ＨＰＬＣ：３．３６７分（保持時間）に９６％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【０２３１】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−３ａ−メチル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６Ｂ）
【化３９】
2004523558.tif 000042
【０２３２】
Ａ．３−メチル−１−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１６Ａ）
【化４０】
2004523558.tif 000043
【０２３３】
４−ニトロ−１−ナフタールアミン（２．００ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）およびシトラコン酸無水物（１．０５ｍｌ，１１．６９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、１１５℃で１４ｈ加熱した。次いで反応物を２５℃に冷却し、激しく撹拌しながら冷ｓａｔＫ２ＣＯ３に移した。１５分後、溶液をろ過し、水ですすぎ、真空乾燥し、黄色固体として化合物１６Ａ３．６３ｇを得た。この物質はそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２３４】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−３ａ−メチル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６Ｂ）
【０２３５】
化合物１６Ａ（１．８０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）および新たにクラックしたシクロペンタジエン（１．６８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、２５℃で１６ｈ撹拌した。４ｈ後、さらにシクロペンタジエン（１．６８ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６ｈ後、揮発物を真空で除去し、生成する残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％−０％ヘキサン／メチレンクロリドで溶離した。それにより淡黄色固体として化合物１６Ｂ２．０１ｇを得た。ＨＰＬＣ：３．０９３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（実施例１７）
【０２３６】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３,５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７Ｂ）
【化４１】
2004523558.tif 000044
【０２３７】
Ａ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１７Ａ）
【化４２】
2004523558.tif 000045
【０２３８】
化合物１７Ａは、L. R. Crowin, D. M. McDaniel, R. J. Bushby およびJ. A. Berson, J. Amer. Chem. Soc. 102, 276-287(1980)に記載されたように合成した。無水物のエンドおよびエキソ両異性体を単離した。
【０２３９】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３,５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７Ｂ）
【０２４０】
化合物１７Ａ（エンド異性体、０．９００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロアニリン（０．６４４ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨに溶かし、１１５℃に１４ｈ加熱した。反応物を２５℃まで放冷し、ついでＡｃＯＨを真空除去した。得られるスラリーを冷ｓａｔＫ２ＣＯ３に加え、１５分間激しく撹拌した。次いでけんだく液をろ過し、水ですすいだ。粗製生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％ヘキサン／メチレンクロリドで溶離し、白色固体として化合物１７Ｂ１．１４ｇを得た。ＨＰＬＣ：４．５２７分（保持時間）に８８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
【０２４１】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３,５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８）
【化４３】
2004523558.tif 000046
【０２４２】
化合物１７Ｂ（１２０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５０ｍｌ）およびメチレンクロリド（５ｍｌ）中に溶かし、−２５℃に冷却した。ついで青色が続くまで（〜１０分）反応物にＯ３を吹き込んだ。ついでＤＭＳ（２．４７ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃に加温した。１２ｈ後、白色沈殿が生成し、これをろ過し、ＣＣｌ４ですすぎ、乾燥し、化合物１８を１．０１ｇ得、これはＨ１ＮＭＲスペクトルによると純度９５％であり、使用したＬＣ条件に安定でなかった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４０．０［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１９）
【０２４３】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，８−ジエトキシ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９Ｂ）
【化４４】
2004523558.tif 000047
【０２４４】
Ａ．５，５−ジエトキシ−１，３−シクロペンタジエン（１９Ａ）
【化４５】
2004523558.tif 000048
【０２４５】
化合物１９Ａは、P. E. Eaton, R. A. Hudson, J. Amer. Chem. Soc. 87, 2769-2770(1965)に記載されたように合成した。
【０２４６】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，８−ジエトキシ−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９Ｂ）
【０２４７】
新たに製造した化合物１９Ａ（６．３２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の１−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．４００ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，実施例１３Ｂで製造）に２５℃で加えた。１０ｈ後、反応物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％−１０％ヘキサン／メチレンクロリドで溶離し、白色泡状の化合物１９Ｂ０．５０１ｇを得た。ＨＰＬＣ：４．２０３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例２０）
【０２４８】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，８（２Ｈ）−トリオン（２０）
【化４６】
2004523558.tif 000049
【０２４９】
アセトン（１．０ｍｌ）中の化合物１９Ｂ（０．０２５ｇ，０．０５２ｍｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（０．００５ｇ）を加え、反応物を１２ｈ加熱還流した。揮発物を真空除去し、残留物をプレパラティブＴＬＣで精製し、２．５％ＥｔＯＡｃ／メチレンクロリドで溶離し、淡黄色固体として化合物２０（０．０２１ｇ）を得た。使用したＬＣ条件に安定でなく、純度（９５％）はＨ１ＮＭＲスペクトルにより測定。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３９９．７［Ｍ＋Ｈ］−
（実施例２１）
【０２５０】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（２１Ｃ）
【化４７】
2004523558.tif 000050
【０２５１】
Ａ．３，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（２１Ａ）
【化４８】
2004523558.tif 000051
【０２５２】
化合物２１Ａは、Toder et al., Synth. Commun. 5, 435-439(1975)に記載された方法にしたがってつくった。Ｎ２下０℃で撹拌したＴＨＦ（３００ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（１７ｍｌ，１２１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（５３．３ｍｌ，１３３．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。反応物を−７８℃に冷却し、ＨＭＰＡ（２１ｍｌ，１２１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた。３０分後、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（１２ｍｌ，１２１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、ついで３０分後、よう化メチル（８．３ｍｌ，１３３．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌し、室温まで加温し、ｓａｔＮＨ４Ｃｌで停止させ、Ｅｔ２Ｏ（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製生成物を常圧蒸留し、１６５−１７８℃間にくるフラクションを集め、明黄色油状の化合物２１Ａ１０．５ｇを得た。
【０２５３】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３，５（４Ｈ）−トリオン
【化４９】
2004523558.tif 000052
【０２５４】
化合物２１Ａ（３．４ｇ，３０．８７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびマレイン酸無水物（３．０ｇ，３０．８７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を一緒に封管中で１００℃に１０ｈ加熱した。得られる暗褐色糊状物を少量のＥｔＯＡｃを含有するヘキサンと磨砕した。糊状物少量が溶け、溶液から結果として沈殿が落ちた。沈殿をろ過して分離し、明褐色粉末を得た。粗製の化合物２１Ｂはそれ以上精製せずに使用した。
【０２５５】
Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（２１Ｃ）
【０２５６】
ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中で化合物２１Ｂ（１５４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０７７ｍｌ，０．６１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１１５℃に５ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却した後、水を加えた。生成する沈殿を集め、水（１回）、ａｑＮａＨＣＯ３（１回）および水（３回）で洗浄し、乾燥し、黄褐色粉末として化合物２１Ｃ１５７．３ｍｇ（７３％）を得た。ＨＰＬＣ：２．７５分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
【０２５７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−酢酸（２２Ｂ）
【化５０】
2004523558.tif 000053
【０２５８】
Ａ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−１，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソベンゾフラン−３ａ（３Ｈ）−酢酸（２２Ａ）
【化５１】
2004523558.tif 000054
【０２５９】
シス−１,２,３−プロペントリカルボン酸無水物（５．００ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）中にけんだくし、新たにクラックしたシクロペンタジエン（４．２３ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃に２４ｈ加熱したところ、３ｈ後に均質になった。２５℃に冷却すると生成物が溶液から沈殿し、これをろ過、１：１ヘキサン／メチレンクロリドですすいだ。真空乾燥後、白色粉末して化合物２２Ａを分離した。ＮＭＲスペクトルによるとエンド異性体のみが分離された。
【０２６０】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−酢酸（２２Ｂ）
【０２６１】
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中に化合物２２Ａ（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メチルアニリン（０．７５４ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を溶かし、１１２℃に１４ｈ加熱した。２５℃まで冷却後、ＡｃＯＨを真空で除去し、得られる残留物を冷ｓａｔＫ２ＣＯ３に移した。生成する沈殿をろ過して分離し、水ですすいだ。粗製の固体をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％水性メタノール）で精製し、白色泡状物として化合物２２Ｂ０．７８７ｇを得た。ＨＰＬＣ：２．９４３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
【０２６２】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−酢酸メチルエステル（２３）
【化５２】
2004523558.tif 000055
【０２６３】
化合物２２Ｂ（０．０２０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶かし、Ｈ２ＳＯ４（１滴）を加えた。次いで混合物を６４℃に２ｈ加熱した。２５℃に冷却後、反応物をｓａｔＮａＨＣＯ３中に注入した。この混合物をメチレンクロリド（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物を除去し、白色固体として化合物２３を０．０１８ｇ得た。精製は必要でなかった。ＨＰＬＣ：３．１８７分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
【０２６４】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−Ｎ−フェニル−４，７−メタノ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−アセトアミド（２４）
【化５３】
2004523558.tif 000056
【０２６５】
化合物２２Ｂ（０．１００ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．５ｍｌ）に溶かした。ＴＥＡ（０．０６０ｍｌ，０．４５３ｍｍｏｌ）ついで２，６−ベンゾイルクロリド（０．０３７ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を２５℃で１６ｈ撹拌した。ついでベンジルアミン（０．０２３ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、その後４−ＤＭＡＰ（触媒）を加えた。３ｈ後、揮発物を真空除去し、生成する残留物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム、２５ｍｌ／分、３０分で０−１００％）で精製し、白色固体として化合物２４を０．０１０ｇ得た。ＨＰＬＣ：３．５９７分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
【０２６６】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−７−キナゾリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５Ｄ）
【化５４】
2004523558.tif 000057
【０２６７】
Ａ．２−メチル−７−ニトロキナゾリン（２５Ａ）
【化５５】
2004523558.tif 000058
【０２６８】
２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（０．７８３ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍｌ）中活性化４アングストロームＭＳ（１．２ｇ）のけんだく液に加えた。ついでＫ２ＣＯ３（１．１４Ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４ｈ加熱還流した。ついで、反応物を２５℃に冷却し、セライトを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％アセトンで溶離し、黄色固体として化合物２５Ａ０．３８６ｇを得た。
【０２６９】
Ｂ．７−アミノ−２−メチルキナゾリン（２５Ｂ）
【化５６】
2004523558.tif 000059
【０２７０】
化合物２５Ａ（０．４００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，０．０４５ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンでフラスコに導入した。６ｈ後、反応物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。真空濃縮し、黄色固体（０．３１１ｇ）として化合物２５Ｂを得た。これは精製せずに次の工程に使用した。
【０２７１】
Ｃ．（エンド，エンド）−３−［［２−メチル−７−キナゾリニル）アミノ］カルボニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸（２５Ｃ）
【化５７】
2004523558.tif 000060
【０２７２】
化合物２５Ｂ（０．１００ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（０．１３２ｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）にけんだくし、３ｈ加熱還流した。混合物は最初の加熱で均質になり、次いで反応の進行と共に黄色の沈殿が生成した。２５℃に冷却後、混合物をろ過し、ＴＨＦですすぎ、化合物２５Ｃ０．０８８ｇを得た。このものはさらに生成することなく次の工程に移した。
【０２７３】
Ｄ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２−メチル−７−キナゾリニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５Ｄ）
【０２７４】
化合物２５Ｃ（０．０５１ｇ）をＡｃ２Ｏ（１．０ｍｌ）にけんだくし、１４０℃に１．５ｈ加熱した。２５℃に冷却後、溶液を冷ｓａｔＫ２ＣＯ３に注入し、０．５ｈ撹拌した。次いで溶液をろ過し、水ですすぎ、分離した固体を真空乾燥し、黄色粉末として化合物２５Ｄ０．０２９ｇを得た。化合物は使用したＬＣ条件に安定でなく、純度（９５％）はＨ１ＮＭＲスペクトルにより決定した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
【０２７５】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６）
【化５８】
2004523558.tif 000061
【０２７６】
１，２−ジアミノー４，５−ジクロロベンゼン（１．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（１．０２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶かし、封管中で８５℃に３ｈ加熱した。２５℃に冷却後、揮発物を真空除去し、生成する褐色の残留物を無水エタノールで希釈し、−２０℃に冷却した。２ｈ後、生成物を粉砕し、ろ過し、冷エタノールですすいだ。褐色の固体を無水エタノールから再結晶し、白色固体として化合物２６を１．３９ｇ得た。ＨＰＬＣ：４．１９０分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
【０２７７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４，５−ジクロロ−２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（２７）
【化５９】
2004523558.tif 000062
【０２７８】
化合物２６（０．０５０ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（３．０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．０３８ｍｌ，０．４６５ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（〜５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０．０２２ｍｌ，０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃に加温し、２ｈ後揮発物を真空除去した。生成する残留物をプレパラティブＴＬＣで生成し、７％ＥｔＯＡｃ／メチレンクロリドで溶離し、白色固体として化合物２７を０．０６６ｇ得た。ＨＰＬＣ：３．８５０分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
【０２７９】
（３ａα，４β，５α，６α，７β，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−エテノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８）
【化６０】
2004523558.tif 000063
【０２８０】
化合物１３Ｂ（０．０４５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびシス−１，２−ジヒドロカテコール（０．０５７ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍｌ）に溶かし、１００℃に３日間加熱した。粗製の反応混合物をプレパラティブシリカゲルＴＬＣで精製し、白色固体として化合物２８を４１ｍｇ（収率６６％）得た。化合物２８はアセトン／ヘキサン１：１から結晶化して構造決定に適切な結晶を得た。ＨＰＬＣ：２．７７分（保持時間）に６６％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７８．０１［Ｍ］＋。
（実施例２９）
【０２８１】
（３ａα，４β，４ａα，６ａα，７β，７ａα）−２−（３，４−ジクロロフェニル）３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブタ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９）
【化６１】
2004523558.tif 000064
【０２８２】
３，５−ジクロロアニリン（０．０２７ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および１０−オキサテトラシクロ（６．３．０．２，７．０．３．６）トリデカ−４，１２−ジエン−９，１１−ジオン（０．０４０ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカルズ）を酢酸（１．０ｍｌ）に溶かし、１１２℃に１２時間加熱した。溶液を４．５時間室温まで放冷し、生成する沈殿をろ過して分離し、酢酸、その後ヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥し、白色固体として化合物２９を５４ｍｇ得た。化合物２９はメチレンクロリド／メタノール１：１から結晶化して構造決定に適切な結晶を得た。ＨＰＬＣ：２．７７分（保持時間）に６６％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
【０２８３】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，１−ジオキソ−２Ｈ−ナフタ［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０）
【化６２】
2004523558.tif 000065
【０２８４】
酢酸（０．６ｍｌ）中でシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を５−アミノ−１，８−ナフトスルタム（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ、ＥＰ−３５０４０３およびHammouda et al., J. Heterocycl. Chem. 21, 337-339(1984)に記載のように合成した）を合わせ、１１５℃に一夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、褐色固体として化合物３０を収率２１％で得た。ＨＰＬＣ：２．１８分（保持時間）に９７％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
【０２８５】
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１Ｂ）
【化６３】
2004523558.tif 000066
【０２８６】
Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（３１Ａ）
【化６４】
2004523558.tif 000067
【０２８７】
化合物３１Ａは、L. R. Crowin, D. M. McDaniel, R. J. Bushby およびJ. A. Berson, J. Amer. Chem. Soc. 102, 276-287(1980)に記載されたように合成した。無水物のエンドおよびエキソ両異性体を単離した。
【０２８８】
Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１Ｂ）
【０２８９】
化合物３１Ａ（エキソ異性体、０．３８６ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロアニリン（０．２７６ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．０ｍｌ）に溶かし、１１５℃に１４ｈ加熱した。反応物を２５℃まで放冷し、ついでＡｃＯＨを真空除去した。次いでけんだく液をろ過し、水ですすいだ。粗製生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％ヘキサン／メチレンクロリドで溶離し、白色固体として化合物３１Ｂ０．５９８ｇを得た。ＨＰＬＣ：３．９５０分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
【０２９０】
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（３,５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２）
【化６５】
2004523558.tif 000068
【０２９１】
化合物３１Ｂ（０．２５０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１０ｍｌ）およびメチレンクロリド（１ｍｌ）中に溶かし、−２５℃に冷却した。ついで青色が続くまで（〜１０分）反応物にＯ３を吹き込んだ。ついでＤＭＳ（０．５３ｍｌ，７．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃に加温した。１２ｈ後、白色沈殿が生成し、これをろ過し、ＣＣｌ４ですすぎ、乾燥し、化合物３２を０．１９３ｇ得た（これはＨ１ＮＭＲスペクトルによると純度９５％であり、使用したＬＣ条件に安定でなかった）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４０．０［Ｍ−Ｈ］−。エキソジアステレオマーであることは、Ｘ線結晶構造決定法により確認した。
（実施例３３）
【０２９２】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａ−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３）
【化６６】
2004523558.tif 000069
【０２９３】
化合物１６Ａ（０．２５０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサジエンをトルエン（２．０ｍｌ）に溶かした。ついで混合物を封管中で１２５℃に２０ｈ加熱した。反応物を２５℃にまで冷却し、トルエンを真空除去した。得られる残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチレンクロリド中３０％−１０％−０％ヘキサンで溶離し、黄色固体として化合物３３を０．１２１ｇ得た。ＨＰＬＣ：２．９９分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３４）
【０２９４】
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４Ｂ）および（３ａα，４β，４ａβ，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（３４Ｂ’）
【化６７】
2004523558.tif 000070
【０２９５】
Ａ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メチル−−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（３４Ａ）および（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（６Ａ）
【化６８】
2004523558.tif 000071
【０２９６】
アセトン２００ｍｌ中化合物５Ａ（３３．５ｇ，１７６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，２．００ｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら４ｈＨ２バルーン下に置いた。溶液をセライトを通してろ過し、真空濃縮し、ついで酢酸エチル２５０ｍｌ中にとった。この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１．８７ｇ）を加え、混合物をＨ２バルーン下に２１ｈ撹拌した。溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。得られた白色個体
をＣＨ２Ｃｌ２／トルエンの５０％／５０％混合物から２回再結晶し、その後１００％酢酸エチルから再結晶し、最終的白色固体として化合物３４Ａおよび６Ａの１：１０混合物３．２ｇを得た。
【０２９７】
Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４Ｂ）および（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，６ａα）−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−エタノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（３４Ｂ’）
【０２９８】
ＡｃＯＨ（６０ｍｌ）中化合物３４Ａおよび６Ａ（１：１０，２．３ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．２６ｍｌ，１０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液を、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／トルエンから再結晶し、１ＨＮＭＲで１：１０の比率をもつ化合物３４Ｂおよび３４Ｂ’２．６７ｇ（７９％）を得た。プレパラティブＨＰＬＣ４５分（ＹＭＣＳ１０ＯＤＳＳＨ−３６５−１０、１０−９０％水性ＣＨ３ＣＮで７５分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）による分離でオフホワイトの結晶性固体として化合物３４Ｂ２１１ｍｇ、および白色結晶性固体として化合物３４Ｂ’２．０７ｇを得た。化合物３４Ｂ：ＨＰＬＣ：３．６３分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物３４Ｂ’：ＨＰＬＣ：３．４７分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３５）
【０２９９】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５）
【化６９】
2004523558.tif 000072
【０３００】
３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２１３．５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（１６４．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中で合わせた。この溶液にナトリウムエトキシド（変性エチルアルコール中２１重量％溶液）３２４ｍｇを加えた。反応混合物を５ｈ還流した。反応物をｒｔまで放冷し、生成する沈殿をろ過して集め、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥し、オフホワイト固体として化合物３５を２３６ｍｇ（７３％）得た。ＨＰＬＣ：３．０９０分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２１．０および３２３．０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例３６）
【０３０１】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３６）
【化７０】
2004523558.tif 000073
【０３０２】
ＴＨＦ１０ｍｌ中化合物３５（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，鉱物油中６０％分産物）、次いでヨードメタン（１１４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、ｓａｔＮＨ４Ｃｌを加えて停止させた。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により、白色固体として化合物３６（６７ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ：３．３２３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１．１２［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋。
（実施例３７）
【０３０３】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３７）
【化７１】
2004523558.tif 000074
【０３０４】
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中で化合物５０Ａ（１１６．８ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を１−アミノベンゾトリアゾール（９４．３ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮し、生成する固体をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、褐色固体として化合物３７を１２４ｍｇ（６１％）得た。ＨＰＬＣ：２．４７分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
【０３０５】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−チオキソ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３８Ｂ）
【化７２】
2004523558.tif 000075
【０３０６】
Ａ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３８Ａ）
【化７３】
2004523558.tif 000076
【０３０７】
シス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と酢酸（８０ｍｌ）中で合わせ、１１５℃で一夜加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、水を加え、ついで生成する沈殿をろ過して分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続して洗浄し、ついで乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、白色結晶性固体として化合物３８Ａ２．０１ｇ（６３％）を得た。ＨＰＬＣ：１．６７分（保持時間）に９９％（フェノム−プライムＳ５Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで２分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４０．１５［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。
【０３０８】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−チオキソ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３８Ｂ）
【０３０９】
トルエン中化合物３８Ａ（１９１ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびローソン試薬（１２６ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）の溶液を１２ｈ加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨＣｌ３で溶離し、黄色固体として化合物３８Ｂ（３１．６ｍｇ，１６％）を得た。ＨＰＬＣ：３．５０分（保持時間）に９５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
【０３１０】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３９Ｂ）
【化７４】
2004523558.tif 000077
【０３１１】
Ａ．３−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン（３９Ａ）
【化７５】
2004523558.tif 000078
【０３１２】
１−メチル−２−ピロリドン（８ｍｌ）およびピペラジン（２．０８ｇ，２４．１３ｍｍｏｌ，５ｅｑ）中の３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（１ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１３０℃で一夜撹拌した。氷を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶離し、黄色油状物として化合物３９Ａ６００ｍｇ（８３％）を得た。ＨＰＬＣ：１．０４３分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。
【０３１３】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３９Ｂ）
【０３１４】
化合物５０Ａ（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を化合物３９Ａと酢酸（４ｍｌ）中で合わせ、１１０℃に一夜加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、水を加え、生成する沈殿をろ過して分離した。物質をメタノールで洗浄し、真空乾燥し、褐色固体として化合物３９Ｂ１６０ｍｇ（４４．９％）を得た。ＨＰＬＣ：２．９２分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで２分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
【０３１５】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０）
【化７６】
2004523558.tif 000079
【０３１６】
ＣＨ２Ｃｌ２中化合物３９Ｂ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＴＦＡ（０．１２ｍｌ）の溶液を５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（０．００８ｍｌ，０．０６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、生成する混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣで監視した。４時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、生成する混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、明黄色固体として化合物４０を１５ｍｇ(７１％)得た。ＨＰＬＣ：２．２４分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
【０３１７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４１）
【化７７】
2004523558.tif 000080
【０３１８】
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍｌ）中の化合物３９Ｂ（３５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液にｍＣＰＢＡ（６０％混合物、４８．８ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。さらにｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌して反応を完結させた。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。生成する固体をメタノールで洗浄して少量の不純物を除き、真空乾燥し、明黄色固体として化合物４１を２５ｍｇ(６４．４％)得た。ＨＰＬＣ：２．３９分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４７．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（実施例４２）
【０３１９】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［６−(メチルチオ)−５−ニトロ−８−キノリニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２）
【化７８】
2004523558.tif 000081
【０３２０】
酢酸（３ｍｌ）中で化合物５０Ａ（１００ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を８−アミノ−６−(メチルチオ)−５−ニトロキノリン（１３１ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応混合物に水性ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出(３回)した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生成する固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、黄色結晶性固体として化合物４２を収率５６．５％で得た。ＨＰＬＣ：３．０５および３．１８分（保持時間）に９７％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
【０３２１】
（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メルカプト−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４３Ｂ）
【化７９】
2004523558.tif 000082
【０３２２】
Ａ．（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メルカプト−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４３Ａ）
【化８０】
2004523558.tif 000083
【０３２３】
化合物４３Ａは、Hashe et al., Tetrahedron Lett. 35, 1837-1840(1994)に記載された方法にしたがってつくった。ベンゼン（６ｍｌ）中のシス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物（１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリフェニルシランチオール（２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ，１．１４ｅｑ）およびＡＩＢＮ（１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１５ｈ加熱還流した。ｒｔまで冷却後、ＴＦＡ（２．３５ｍｌ，３０．４６ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、不純な化合物３００ｍｇを得、これは直接次の工程に使用した。
【０３２４】
Ｂ．（３ａα，４α，５α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メルカプト−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４３Ｂ）
【０３２５】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物４３Ａ（７６ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を４−ニトロ−１−ナフタールアミン（５４ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，０．７５ｅｑ）と合わせ、１１５℃に一夜加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、水を加え、生成する沈殿をろ過して分離した。物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で連続洗浄し、乾燥し、純度７２％の物質を得た。プレパラティブＨＰＬＣ：１０．１０分（ＹＭＣＯＤＳ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで２０分間、２０ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）で精製し、化合物４３Ｂ１４．２ｍｇ（１０％）を得た（時間経過でジスルフィドを形成）。ＨＰＬＣ：３．０２および３．１５分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）に８０％（＋１２％ジスルフィド）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３００．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
【０３２６】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４４）
【化８１】
2004523558.tif 000084
【０３２７】
３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミン（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，ＷＯ００／２５７８０に記載のように製造）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）中で合わせ、１１０℃に１時間加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、酢酸を減圧除去した。残留物をメタノールで洗浄し、明褐色固体として化合物４４を９０ｍｇ（７２％）得た。ＨＰＬＣ：２．５８３分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
【０３２８】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４５）
【化８２】
2004523558.tif 000085
【０３２９】
化合物５０Ａ（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンアミン（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，ＷＯ００／２５７８０に記載のように製造）と酢酸（０．６ｍｌ）中で合わせ、１１５℃に一夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、白色固体として化合物４５を３０．９ｍｇ（７０％）得た。ＨＰＬＣ：２．４１分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０−９０％水性メタノールで４分間、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
【０３３０】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４６Ｂ）
【化８３】
2004523558.tif 000086
【０３３１】
Ａ．６−アミノ−２−ベンゾチアゾリノン（４６Ａ）
【化８４】
2004523558.tif 000087
【０３３２】
ＥｔＯＡｃ２０ｍｌ中６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノン（９８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（〜２０ｍｇ）とともにＨ２バルーン下４ｈ撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、減圧濃縮し、６−アミノ−２−ベンゾチアゾリノン８０ｍｇを得た。
【０３３３】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４６Ｂ）
【０３３４】
酢酸（２ｍｌ）中で化合物４６Ａ（８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（８２ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を合わせ、１１０℃に５ｈ加熱した。反応物をｒｔに放冷後、酢酸を真空除去した。残留物をメタノールで洗浄し、白色固体として化合物４６Ｂ９６ｍｇ（６４％）を得た。ＨＰＬＣ：２．１３３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
【０３３５】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７）
【化８５】
2004523558.tif 000088
【０３３６】
ＤＭＦ５ｍｌ中化合物４６Ｂ（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで４時間撹拌し、ついで水を加えて停止させた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％メタノール／ジクロロメタン）により、白色固体（４５ｍｇ、８７％）として化合物４７を得た。ＨＰＬＣ：２．６１３分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
【０３３７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−イソベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８Ｃ）
【化８６】
2004523558.tif 000089
【０３３８】
Ａ．５−ニトロおよび６−ニトロフタリド（４８Ａ）
【化８７】
2004523558.tif 000090
【０３３９】
化合物４８Ａ（５−ニトロおよび６−ニトロフタリド）は、Watanabe et al., Chem. Pharm.Bull. 26(2),530-538(1978)に記載された方法にしたがってつくった。９０％メタノール６０ｍｌ中４−ニトロフタルイミド（３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のけんだく液に、ＮａＢＨ４（９００ｍｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、ついで１０％ＨＣｌを加えて停止させた。水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により、比率１：２で６−ニトロフタルイミド異性体の方が多い白色固体（８４０ｍｇ、３０％）として化合物４８Ａを得た。ＨＰＬＣ：１．５０７分（保持時間）に１００％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。
【０３４０】
Ｂ．５−アミノ、６−アミノフタリド（４８Ｂ）
【化８８】
2004523558.tif 000091
【０３４１】
化合物４８Ａ（５−ニトロおよび６−ニトロフタリド，８１０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌの混合物中にとった。この混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１６２ｍｇ、２０重量％）を加え、反応物をＨ２（バルーン）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、減圧濃縮し、化合物４８Ｂ（５−アミノおよび６−アミノフタリド、比率１：２）を得た。粗製混合物をそれ以上精製せずに使用した。
【０３４２】
Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−イソベンゾフラニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８Ｃ）
【０３４３】
化合物４８Ｂ（粗製混合物、５−アミノおよび６−アミノフタリド、比率１：２）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（８８６ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中で合わせ、１１０℃に５ｈ加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、酢酸を減圧除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）およびプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物４８Ｃ（１１８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．２１３分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
【０３４４】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４９）
【化８９】
2004523558.tif 000092
【０３４５】
３−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール（４７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ、Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. 26, 1293-1298(1989)に記載のように製造）およびシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）中で合わせ、１１０℃に２０ｈ加熱した。反応物をｒｔまで放冷後、酢酸を減圧除去した。残留するゴム状物に飽和ＮａＨＣＯ３５ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌを加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として化合物４９（５０ｍｇ，５１％）を得た。ＨＰＬＣ：２．５４分（保持時間）に９８％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０３．０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例５０）
【０３４６】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０Ｄ）
【化９０】
2004523558.tif 000093
【０３４７】
Ａ．シス−５−ノルボルナン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（５０Ａ）
【化９１】
2004523558.tif 000094
【０３４８】
ＥｔＯＡｃとＥｔＯＨの混合物中のシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（〜１００ｍｇ）の溶液をＨ２下５５ｐｓｉで３ｈ振とうした。反応液をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮し、白色粉末として化合物５０Ａ１０ｇを得た。
【０３４９】
Ｂ．１−メチル−５−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（５０Ｂ）
【化９２】
2004523558.tif 000095
【０３５０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（６００ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）の溶液に炭酸セシウム（１．６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、その後よう化メチル（０．４ｍｌ，６．４２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を水で停止させ、エチルエーテル（５×２０ｍｌ）で抽出した。エーテルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、化合物５０Ｂ４５０ｍｇを得た。
【０３５１】
Ｃ．５−アミノ−１−メチルー２（１Ｈ）−ピリジノン（５０Ｃ）
【化９３】
2004523558.tif 000096
【０３５２】
ＭｅＯＨとＡｃＯＨ中の化合物５０Ｂ（２００ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（〜５ｍｇ）の溶液をＨ２下１気圧で３０分間撹拌した。反応液をセライト床を通してろ過し、ＭｅＯＨで溶離した。ＭｅＯＨを減圧除去し、化合物５０Ｃを得た。
【０３５３】
Ｄ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０Ｄ）
【０３５４】
ＡｃＯＨ中の化合物５０Ｃを酢酸（４ｍｌ）中の化合物５０Ａ（２０９ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と合わせ、１６５℃で６ｈ加熱した。酢酸を留去し、物質を水性Ｋ２ＣＯ３および水で洗浄した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、化合物５０Ｄ２６０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：１．６２分（保持時間）に９９％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
【０３５５】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（５１）
【化９４】
2004523558.tif 000097
【０３５６】
下記の方法は、式Ｉの化合物の溶液相コンビナトリアル・ライブラリー一般的製造法を記載するものである。記載された一般的方法は、実施例１の工程Ｂ（「１Ｂ」）、実施例２の工程Ｂ（「２Ｂ」）、および実施例７の工程Ｃ（「７Ｃ」）で上記した方法から補外することができ、ここで化合物６Ａまたは１５Ａのような無水物様の中間隊、または１，２−シクロヘキサジエンジカルボン酸無水物、エンド−ビシクロ（２．２．２．）−５−オクテン−２，３−ジカルボアンヒドリド、またはシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物のような市場から入手できる無水物は、化合物１Ａ、２Ａまたは７Ｂにおきかわることができる。化合物１Ａ、２Ａまたは７Ｂに置き換えて使用できるその他の無水物様中間体は、限定されるものではないが、化合物３Ａ，４Ａ，５Ａ，８Ｂ，９Ａ，１０Ａ，１１Ａ，１２Ａ，１５Ａ，１７Ａ，２２Ａ，３１Ａ，３４Ａ，４３Ａ，および５０Ａである。
【０３５７】
示された具体的方法は、中間体化合物１５Ａと一連の置換アニリン中間体との反応で誘導される化合物ライブラリー合成の詳細を記載している。この実施例において、具体的データはこのライブラリーの一例の化合物について示す；得られる他の化合物についてのデータは下記の表中に述べる。この一般的方法は、当業界において技術をもつものが、関連する無水物およびアニリン中間体から誘導される一連の化合物の合成に適応するように修正することができる。
【０３５８】
４−メチル−３−フルオロアニリン（０．０１０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（０．４００ｍｌ）に溶かし、セプタキャップを備えた１．５ｍｌコニカルバイアルに移した。さらに９５種のアミンのストック溶液を上記のように調製した。上記のバイアルのそれぞれに酢酸中の化合物１５Ａストック溶液０．４ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ついでバイアルをシールし、１１０℃で１０ｈ加熱した。５℃に冷却後、溶液をロボットにより中度のポアフリットをもつフィルターチューブに移した。ついで窒素をチューブ内に吹き込んで酢酸を除いた。ついで、メチレンクロリド１．０ｍｌとシリカゲル０．５ｇをチューブに加え、３０分間振とうした。あらかじめ秤量したカスタム・マイクロチューブにチューブの中味をあけた。ついで、メチレンクロリド中１０％酢酸エチル１．５ｍｌをフィルターチューブに加え、再び１５分間浸透し、前のように中味をあけた。各チューブを生成物の純度について試験（分析用ＬＣ）し同定（ＬＣ−ＭＳ）した。ついでチューブを真空濃縮し、収量を秤量した。４−メチル−３−フルオロアニリンと化合物１５Ａの反応物を含むチューブは、白色固体として化合物５１を０．０１６１ｇ生産した。ＨＰＬＣ：２．４３分（保持時間）に８５％（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％水性メタノールで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。残る９５種の別の反応実験では、全部で８０種の最終化合物が純度＞７０％および収量＞５ｍｇで得られた。数種の試料はそれ以上の生成が必要で、これはショートＳｉＯ２カラムでメチレンクロリド／アセトン溶離を用いて実施した。
（実施例５２ないし１８２）
【０３５９】
式Ｉの別の化合物を、上に記載したものに類似する方法で製造した。実施例５２ないし１８２の化合物は下記の構造を有する。
【化９５】
2004523558.tif 000098
ここで、−Ｌ−Ｇ、化合物名、保持時間、分子質量（ある種の化合物について「保持時間」欄に記載）、および使用した方法は、表１に述べる。
【０３６０】
表１の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分間；４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター。
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分間；４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター。
ＬＣ＝ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％燐酸含有１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分間、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター。
表１に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３６１】
【表１−１】
2004523558.tif 000099
【表１−２】
2004523558.tif 000100
【表１−３】
2004523558.tif 000101
【表１−４】
2004523558.tif 000102
【表１−５】
2004523558.tif 000103
【表１−６】
2004523558.tif 000104
【表１−７】
2004523558.tif 000105
【表１−８】
2004523558.tif 000106
【表１−９】
2004523558.tif 000107
【表１−１０】
2004523558.tif 000108
【表１−１１】
2004523558.tif 000109
【表１−１２】
2004523558.tif 000110
【表１−１３】
2004523558.tif 000111
【表１−１４】
2004523558.tif 000112
【表１−１５】
2004523558.tif 000113
【表１−１６】
2004523558.tif 000114
【表１−１７】
2004523558.tif 000115
【表１−１８】
2004523558.tif 000116
【表１−１９】
2004523558.tif 000117
【表１−２０】
2004523558.tif 000118
【表１−２１】
2004523558.tif 000119
【表１−２２】
2004523558.tif 000120
【表１−２３】
2004523558.tif 000121
【表１−２４】
2004523558.tif 000122
【表１−２５】
2004523558.tif 000123
【表１−２６】
2004523558.tif 000124
【表１−２７】
2004523558.tif 000125
【表１−２８】
2004523558.tif 000126
【表１−２９】
2004523558.tif 000127
【表１−３０】
2004523558.tif 000128
【０３６２】
（実施例１８３〜２７１）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例１８３〜２７１の化合物は、下記の構造を有する。
【化９６】
2004523558.tif 000129
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表２に述べる（表２の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表２の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表２に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３６３】
【表２−１】
2004523558.tif 000130
【表２−２】
2004523558.tif 000131
【表２−３】
2004523558.tif 000132
【表２−４】
2004523558.tif 000133
【表２−５】
2004523558.tif 000134
【表２−６】
2004523558.tif 000135
【表２−７】
2004523558.tif 000136
【表２−８】
2004523558.tif 000137
【表２−９】
2004523558.tif 000138
【表２−１０】
2004523558.tif 000139
【表２−１１】
2004523558.tif 000140
【表２−１２】
2004523558.tif 000141
【表２−１３】
2004523558.tif 000142
【表２−１４】
2004523558.tif 000143
【表２−１５】
2004523558.tif 000144
【０３６４】
（実施例２７２〜３６６）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例２７２〜３６６の化合物は、下記の構造を有する。
【化９７】
2004523558.tif 000145
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表３に述べる（表３の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表３の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表３に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３６５】
【表３−１】
2004523558.tif 000146
【表３−２】
2004523558.tif 000147
【表３−３】
2004523558.tif 000148
【表３−４】
2004523558.tif 000149
【表３−５】
2004523558.tif 000150
【表３−６】
2004523558.tif 000151
【表３−７】
2004523558.tif 000152
【表３−８】
2004523558.tif 000153
【表３−９】
2004523558.tif 000154
【表３−１０】
2004523558.tif 000155
【表３−１１】
2004523558.tif 000156
【表３−１２】
2004523558.tif 000157
【表３−１３】
2004523558.tif 000158
【表３−１４】
2004523558.tif 000159
【表３−１５】
2004523558.tif 000160
【表３−１６】
2004523558.tif 000161
【０３６６】
（実施例３６７〜４６０）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例３６７〜４６０の化合物は、下記の構造を有する。
【化９８】
2004523558.tif 000162
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表４に述べる（表４の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表４の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表４に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３６７】
【表４−１】
2004523558.tif 000163
【表４−２】
2004523558.tif 000164
【表４−３】
2004523558.tif 000165
【表４−４】
2004523558.tif 000166
【表４−５】
2004523558.tif 000167
【表４−６】
2004523558.tif 000168
【表４−７】
2004523558.tif 000169
【表４−８】
2004523558.tif 000170
【表４−９】
2004523558.tif 000171
【表４−１０】
2004523558.tif 000172
【表４−１１】
2004523558.tif 000173
【表４−１２】
2004523558.tif 000174
【表４−１３】
2004523558.tif 000175
【表４−１４】
2004523558.tif 000176
【表４−１５】
2004523558.tif 000177
【表４−１６】
2004523558.tif 000178
【表４−１７】
2004523558.tif 000179
【表４−１８】
2004523558.tif 000180
【表４−１９】
2004523558.tif 000181
【０３６８】
（実施例４６１〜５４４）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例４６１〜５４４の化合物は、下記の構造を有する。
【化９９】
2004523558.tif 000182
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表５に述べる（表５の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表５の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表５に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３６９】
【表５−１】
2004523558.tif 000183
【表５−２】
2004523558.tif 000184
【表５−３】
2004523558.tif 000185
【表５−４】
2004523558.tif 000186
【表５−５】
2004523558.tif 000187
【表５−６】
2004523558.tif 000188
【表５−７】
2004523558.tif 000189
【表５−８】
2004523558.tif 000190
【表５−９】
2004523558.tif 000191
【表５−１０】
2004523558.tif 000192
【表５−１１】
2004523558.tif 000193
【０３７０】
（実施例５４５〜５８０）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例５４５〜５８０の化合物は、下記の構造を有する。
【化１００】
2004523558.tif 000194
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表６に述べる（表６の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表６の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表６に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３７１】
【表６−１】
2004523558.tif 000195
【表６−２】
2004523558.tif 000196
【表６−３】
2004523558.tif 000197
【表６−４】
2004523558.tif 000198
【表６−５】
2004523558.tif 000199
【表６−６】
2004523558.tif 000200
【０３７２】
（実施例５８１〜５８８）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例５８１〜５８８の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０１】
2004523558.tif 000201
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表７に述べる（表７の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表７の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表７に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３７３】
【表７−１】
2004523558.tif 000202
【表７−２】
2004523558.tif 000203
【０３７４】
（実施例５８９〜６０１）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例５８９〜６０１の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０２】
2004523558.tif 000204
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表８に述べる（表８の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表８の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表８に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３７５】
【表８−１】
2004523558.tif 000205
【表８−２】
2004523558.tif 000206
【表８−３】
2004523558.tif 000207
【０３７６】
（実施例６０２〜６１３）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例６０２〜６１３の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０３】
2004523558.tif 000208
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表９に述べる（表９の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表９の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表９に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３７７】
【表９−１】
2004523558.tif 000209
【表９−２】
2004523558.tif 000210
【表９−３】
2004523558.tif 000211
【０３７８】
（実施例６１４〜６２１）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例６１４〜６２１の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０４】
2004523558.tif 000212
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表１０に述べる（表１０の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表１０の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１０に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３７９】
【表１０−１】
2004523558.tif 000213
【表１０−２】
2004523558.tif 000214
【０３８０】
（実施例６２２〜６３５）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例６２２〜６３５の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０５】
2004523558.tif 000215
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表１１に述べる（表１１の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表１１の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１１に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３８１】
【表１１−１】
2004523558.tif 000216
【表１１−２】
2004523558.tif 000217
【表１１−３】
2004523558.tif 000218
【０３８２】
（実施例６３６〜６７９）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例６３６〜６７９の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０６】
2004523558.tif 000219
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表１２に述べる（表１２の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表１２の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１２に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３８３】
【表１２−１】
2004523558.tif 000220
【表１２−２】
2004523558.tif 000221
【表１２−３】
2004523558.tif 000222
【表１２−４】
2004523558.tif 000223
【表１２−５】
2004523558.tif 000224
【表１２−６】
2004523558.tif 000225
【表１２−７】
2004523558.tif 000226
【表１２−８】
2004523558.tif 000227
【０３８４】
（実施例６８０〜７０２）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例６８０〜７０２の化合物は、表１３に記載の構造、化合物名および保持時間を有し、かつ表１３に示す使用した方法に従って製造される。
表１３の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１３に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
ＮＤ＝供給データなし、化合物は使用のクロマトグラフィー条件下で不安定
【０３８５】
【表１３−１】
2004523558.tif 000228
【表１３−２】
2004523558.tif 000229
【表１３−３】
2004523558.tif 000230
【表１３−４】
2004523558.tif 000231
【表１３−５】
2004523558.tif 000232
【表１３−６】
2004523558.tif 000233
【表１３−７】
2004523558.tif 000234
【０３８６】
（実施例７０３〜７５５）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造できた。実施例７０３〜７５５の化合物は、表１４に記載の構造、化合物名および保持時間を有し、かつ表１４に示す使用した方法に従って製造される。
表１４の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１４に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３８７】
【表１４−１】
2004523558.tif 000235
【表１４−２】
2004523558.tif 000236
【表１４−３】
2004523558.tif 000237
【表１４−４】
2004523558.tif 000238
【表１４−５】
2004523558.tif 000239
【表１４−６】
2004523558.tif 000240
【表１４−７】
2004523558.tif 000241
【表１４−８】
2004523558.tif 000242
【表１４−９】
2004523558.tif 000243
【表１４−１０】
2004523558.tif 000244
【表１４−１１】
2004523558.tif 000245
【０３８８】
（実施例７５６〜７６３）
式Ｉの別の化合物を、上記に類する方法で製造した。実施例７５６〜７６３の化合物は、下記の構造を有する。
【化１０７】
2004523558.tif 000246
ここで、Ｇ、化合物名、保持時間および使用した方法は、表１５に述べる（表１５の化合物の場合、Ｌは結合である）。
表１５の化合物保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技術は、下記の通りである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたり溶離、４ｍＬ／１分、２２０ｎｍでモニター
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたり溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター
表１５に列記する化合物の分子質量を記載する場合、それはＭＳ（ＥＳ）によりｍ／ｚ規格で測定したものである。
【０３８９】
【表１５−１】
2004523558.tif 000247
【表１５−２】
2004523558.tif 000248
【０３９０】
実施例７６４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−８−（１−メチルエチリデン）−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６４）
【化１０８】
2004523558.tif 000249
化合物３１Ａ（０．２４７ｇ、１．２０ミリモル）および４−ニトロ−１−ナフタルアミン（０．１８８ｇ、１．００ミリモル）をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで１０５℃で１５ｈ加熱する。反応液を２５℃に冷却せしめ、次いでＡｃＯＨを減圧除去する。得られるスラリーを冷飽和Ｋ２ＣＯ３に加え、１５分間激しく攪拌する。次いで懸濁液を濾過し、水でリンスする。粗生成物をＳｉＯ２にて、２０％ヘキサン／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．３２２ｇの化合物７６４を黄色固体で得る。ＨＰＬＣ：４．０６３分（保持時間）で９２．４％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０−９０％水性メタノール、４分、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター）
【０３９１】
実施例７６５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−８，８−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６５）
【化１０９】
2004523558.tif 000250
化合物７６４（０．２１４ｇ、０．５７０ミリモル）をＣＣｌ４（１０．０ｍＬ）および塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、−２５℃に冷却する。次いで、反応液にブルー色が持続するまで（〜１０分）、Ｏ３を吹き込む。次にＤＭＳ（０．４１８ｍＬ、５．７０ミリモル）を加え、反応液を２５℃まで加温する。１２ｈ後、白色沈殿物が形成し、これを濾別し、ＣＣｌ４でリンスし、乾燥して０．１７１ｇの化合物７６５を得る。沈殿物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析法により純度９５％が認められるが、逆相ＬＣ条件に対し安定でなかった。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６７．０９３２[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲデータ：化合物７６５は２５℃でアトロプアイソマー（atropisomer）の混合物であって、シグナルはmajor（主要）、minor（少量）またはboth（両方）（オーバーラップ）アトロプアイソマーで記載する。
１Ｈ−ＮＭＲ（Joel、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）：δ１．３５（２Ｈ、ｍ、both）、１．９４（２Ｈ、ｍ、both）、２．２３（２Ｈ、ｓ、major）、２．２９（２Ｈ、ｓ、minor）、３．０１（２Ｈ、ｓ、minor）、３．１２（２Ｈ、ｓ、major）、６．２３（１Ｈ、ｓ、major）、６．３１（１Ｈ、ｓ、minor）、６．５５（１Ｈ、ｓ、major）、６．８２（１Ｈ、ｓ、minor）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、major）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、minor）、７．７３−７．８８（２Ｈ、ｍ、both）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、major）、８．３５−８．４４（２Ｈ、ｍ、both）
【０３９２】
実施例７６６
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−[４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６６）
【化１１０】
2004523558.tif 000251
実施例３８Ａの記載に準じ、化合物７６６を合成した。ＨＰＬＣ：３．０３分（保持時間）で９６．２％（ＹＭＣ  ＯＤＳＡ  Ｓ５  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨ含有の１０−９０％水性メタノール、４分、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５２．１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【国際公開パンフレット】
2004523558.tif 000255
2004523558.tif 000256
2004523558.tif 000257
2004523558.tif 000258
2004523558.tif 000259
2004523558.tif 000260
2004523558.tif 000261
2004523558.tif 000262
2004523558.tif 000263
2004523558.tif 000264
2004523558.tif 000265
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2004523558.tif 000268
2004523558.tif 000269
2004523558.tif 000270
2004523558.tif 000271
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【国際調査報告】
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