(57)【要約】本発明は、新規のインドール誘導体、その製造方法及びその抗真菌及び・又は抗寄生虫化合物としての薬理学的活性に関する。本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ（又は明白にインドリン、アザインドール、インダゾール）を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は、特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Ｉの化合物、化学式Ｉの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Ｉの化合物の酸化加塩を含む。【化１】2004509886.tif 000129
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Ｉの化合物、化学式Ｉの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Ｉの化合物の酸付加塩を含む抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物。
【化１】
2004509886.tif 000103
（式中、Ａは
（ａ）ＣＲ２　＝ＣＲ３　、
（ｂ）ＣＨＲ２　−ＣＨＲ３　又は
（ｃ）Ｎ＝ＣＲ３　［ここで、Ｎは化学式Ｉ上のＮＲ１基の窒素原子に結合されている］のラジカルから選ばれた２価ラジカルを示し、
ラジカルＲｌ　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは（ＣＲＲ’）ｍ−ＣＲ’’Ｒ’’’（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖であり、ここで、
ａ）Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルを示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲンまたは低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｂ）Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
ｃ）Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールー４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｄ）Ｘは水素又は低級アルキル基、フェニル又は置換されたフェニルを示し、
ｅ）ｍ、ｎ及びｐは互いに独立に０、１、２、３、４又は５を示し
（ＣＲＲ’）ｍ一（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｎ−（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖ではない他のラジカルＲ１　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示し、
環
【化２】
2004509886.tif 000104
は、
・インドール、インドリン、インダゾールの場合には該当中央モチーフとしてのフェニル核であり、
・アザインドールの場合には窒素が該当中央二重環の４、５、６又は７位に位置するピリジン核であるが、
但し、
（１）ＡがＮ＝ＣＲ３　を示す場合、ラジカルＲ１　は非置換もしくは置換のエチルラジカル又はベンジルラジカルではなく、ラジカルＲ３は水素原子を示し、
（２）ＡがＣＲ２　＝ＣＲ３　を示す場合、ラジカルＲ１　は非置換もしくは置換のベンジルラジカルではなく、ラジカルＲ２　及びＲ３　はいずれも２つの水素原子を示し、
（３）ＡがＣＲ２　＝ＣＲ３　を示し、ラジカルＲ３　が
【化３】
2004509886.tif 000105
を示す場合、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イルの環ではない。）
【請求項２】
下記化学式ＩＡの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化４】
2004509886.tif 000106
（式中、Ｒｌ　は水素又はアルキル基、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルを示し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１Ｈ−テトラゾール−５イルの基である。）
【請求項３】
下記化学式ＩＡの化合物が１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項２記載の薬学的組成物。
【請求項４】
下記化学式ＩＡの化合物が１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項２記載の薬学的組成物。
【請求項５】
下記化学式ＩＢの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化５】
2004509886.tif 000107
（式中、ラジカルＲ２　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは
【化６】
2004509886.tif 000108
基を示し、Ｘは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルの環を示し、ｐは０、１、２、３、４又は５であるが、但し、Ｒ３　がＨと共に
【化７】
2004509886.tif 000109
を示し、１Ｈ−イミダゾール−１−イルの環を示す化学式ＩＢの化合物は除き、
【化８】
2004509886.tif 000110
基を示さないラジカルＲ２　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素、アルキル基、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノから選ばれた基を示し、
ラジカルＲ１　は水素、又はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。）
【請求項６】
化学式ＩＢの化合物が、１−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、１−（２−クロロベンジル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が下記化学式ＩＢ１の化合物であることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【化９】
2004509886.tif 000111
（式中、Ｒ５　は水素、ブロモ、クロロ、フルオロ又はＣＨ３　Ｏ−基を示し、Ｒ２　は水素又はメチル基を示し、Ｈｅｔは３、４、５又は６位に結合されたイミダゾリル基又は３位に結合された１−トリアゾリル基を示す。）
【請求項８】
化合物が下記化学式ＩＢ２の化合物であることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【化１０】
2004509886.tif 000112
（式中、Ｒ５　は水素又はブロモ、Ｈｅｔはイミダゾリル又は１−トリアゾリルの基であり、Ｑは２、３又は４位に結合された１つ又は２つのブロモ又はクロロを示す。）
【請求項９】
化合物が下記化学式ＩＢ３の化合物であることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【化１１】
2004509886.tif 000113
（式中、Ｒ２　は水素又はメチル基を示し、Ｒ５　は水素又はブロム原子を示し、Ｈｅｔはイミダゾリル基を示し、Ｑは２、３又は４位に結合された１つ又は２つの塩素又はフッ素原子を示す。）
【請求項１０】
化合物が下記化学式ＩＢ４の化合物であることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【化１２】
2004509886.tif 000114
（式中、Ｒ５　は水素又は塩素原子を示し、ラジカルエチルを示し、Ｑは３又は４位に結合された塩素又はフッ素原子を示す。）
【請求項１１】
化合物が下記化学式ＩＢ５の化合物であることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【化１３】
2004509886.tif 000115
（式中、Ｒ５　は水素又はブロム、エチルラジカルを示し、Ｑは３又は４位に結合されたブロム、塩素又はフッ素原子を示す。）
【請求項１２】
下記化学式ＩＣの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化１４】
2004509886.tif 000116
（式中、Ｘは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルの環を示し、
ラジカルＲ４　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノの基からなる群より選ばれた基を示し、
ラジカルＲ１　は水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。）
【請求項１３】
化合物が、
１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］インドリン、及び
５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
下記化学式ＩＤの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化１５】
2004509886.tif 000117
（式中、Ｒ３　は（ＣＲＲ’）ｍ−（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖であり、ここで、
ａ）Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキルまたはベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｃ）Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｄ）Ｘは水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、ｄ）ｍ及びｐは互いに独立に０、１、２、３、４又は５であり、
ラジカルＲ１　、Ｒ２　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　及びＲ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示す。）
【請求項１５】
下記化学式ＩＤの化合物が、
１−（４−クロロベンジル）−３−（２−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール、
１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−シクロペンタン、
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（メチル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
化合物が下記化学的ＩＤ１の化合物であることを特徴とする請求項１４記載の薬学的組成物。
【化１６】
2004509886.tif 000118
（式中、ｍは１、２、３、４又は５である。）
【請求項１７】
下記化学式ＩＤ２の化合物であることを特徴とする請求項１４記載の薬学的組成物。
【化１７】
2004509886.tif 000119
【請求項１８】
化合物が下記化学式ＩＤ３の化合物であることを特徴とする請求項１４記載の薬学的組成物。
【化１８】
2004509886.tif 000120
（式中、Ｒ８　はエチル、ｎ−ブチル又はメチルの基であり、Ｑは１つ又は２つの塩素、ブロム又はフッ素原子を示し、Ｒ２　は化学式ＩＤで定義された通りである。）
【請求項１９】
下記化学式ＩＥの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化１９】
2004509886.tif 000121
（式中、ａ）Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｂ）Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルの基を示し、
ｃ）Ｘは水素又は低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、ラジカルＲ２　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキスアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。）
【請求項２０】
化合物が下記化学式ＩＥ１の化合物であることを特徴とする請求項１９記載の薬学的組成物。
【化２０】
2004509886.tif 000122
（式中、Ｑは４位に結合された塩素又はフッ素原子を示す。）
【請求項２１】
化合物が１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項１９記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物が下記化学式ＩＦの化合物であることを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化２１】
2004509886.tif 000123
（式中、ラジカルＲ１　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは
【化２２】
2004509886.tif 000124
の鎖を示し、ここで、
ａ）Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素又はアルキル基を示し、
ｂ）Ｒ’’はフェニル又は置換されたフェニルの基を示し、
ｃ）Ｒ’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
ｄ）Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｅ）ｍは１又は２を示し、
ｆ）Ｘは水素、低級アルキル、フェニルまたはハロゲノフェニルの基を示し、
【化２３】
2004509886.tif 000125
の鎖ではない他のラジカルＲ１　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシル、ハロゲノアルキル、シアノ又はハロゲン原子の基を示す。）
【請求項２３】
化合物が下記化学式ＩＦ１の化合物であることを特徴とする請求項２２記載の薬学的組成物。
【化２４】
2004509886.tif 000126
（式中、Ｑは２位及び／又は４位に結合された１つ又は２つの塩素又はフッ素原子を示す。）
【請求項２４】
化合物が２−（４−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オルであることを特徴とする請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
化合物が下記化学式ＩＧの化合物であることを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化２５】
2004509886.tif 000127
（式中、Ｒ１　は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、
Ｈｅｔはラジカルの１Ｈ−アミダゾール−１−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを示し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。）
【請求項２６】
化学式ＩＧの化合物が３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールであることを特徴とする請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
下記化学式ＩＨの化合物を含むことを特徴とする請求項１記載の薬学的組成物。
【化２６】
2004509886.tif 000128
（式中、Ｒ１　は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、
Ｈｅｔはラジカルの１Ｈ−イミダゾール−１−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを示し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。）
【請求項２８】
化合物が１−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−７−アザインドールであることを特徴とする請求項２７記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
経口投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
局所投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
非経口又は静脈内投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
新規の化合物である、請求項１で定義されたような新規の化合物、その鏡像異性体、その部分立体異性体又はその酸付加塩。
【請求項３３】
新規の化合物である、
請求項２で定義されたような化学式ＩＡの化合物、
請求項５で定義されたような化学式ＩＢの化合物、
請求項７で定義されたような化学式ＩＢ１の化合物、
請求項８で定義されたような化学式ＩＢ２の化合物、
請求項９で定義されたような化学式ＩＢ３の化合物、
請求項１０で定義されたような化学式ＩＢ４の化合物、
請求項１１で定義されたような化学式ＩＢ５の化合物、
請求項１２で定義されたような化学式ＩＣの化合物、
請求項１４で定義されたような化学式ＩＤの化合物、
請求項１６で定義されたような化学式ＩＤ１の化合物、
請求項１７で定義されたような化学式ＩＤ２の化合物、
請求項１８で定義されたような化学式ＩＤ３の化合物、
請求項１９で定義されたような化学式ＩＥの化合物、
請求項２０で定義されたような化学式ＩＥ１の化合物、
請求項２２で定義されたような化学式ＩＦの化合物、
請求項２３で定義されたような化学式ＩＦ１の化合物、
請求項２５で定義されたような化学式ＩＧの化合物、及び
請求項２７で定義されたような化学式ＩＨの化合物から選ばれた化合物。
【請求項３４】
１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
１−（４−フルオロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、又は
１−（２−クロロベンジル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−アミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオルフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］インドリン、又は
５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
１−（４−クロロベンジル）−３−［（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）］−１Ｈ−インドール、
１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−シクロペンタン、又は
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（メチル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】
２−（４−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オル、又は１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項４０】
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項４１】
１−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−７−アザインドールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項４２】
抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物の製造のための請求項３２ないし４１のいずれか１項による化合物の用途。
【請求項４３】
薬学的組成物が経口投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項４２記載の用途。
【請求項４４】
薬学的組成物が局所投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項４２記載の用途。
【請求項４５】
薬学的組成物が非経口又は静脈内投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項４２記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規のインドール誘導体、その製造方法、その抗真菌及び／又は抗寄生虫化合物としての薬理学的活性に関する。
【０００２】
（背景技術）
一般に、抗真菌組成物は文献「Ｊｏｌｙ　ｅｔ　ａｌ．（１９９４），　Ａｎｄｒｉｏｌｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９），Ｇｅｏｒｇｏｐａｐａｄａｋｏｕ（１９９６）」に開示されている。
【０００３】
米国特許第４，４１０，５３９号に記載の各種の置換された（１Ｈ−イミダゾール−イルメチル）インドールは、トロムボキサンシンターゼの抑制剤として提案された。一方、アゾリルメチルベンズイミダゾール及びベンゾトリアゾールは、抗アンドロゲン（ＥＰ　０　２６０　７４４　Ａ２）又は抗エストロゲン（ＥＰ　０　２９３　９７８　Ａ２）の活性を有するものとして提案されている。
【０００４】
特定のアゾリルメチルインドール又はアゾリルベンジルインドール誘導体化合物は、ホルモントラブルの治療、特に閉経期に関連したホルモン疾患の治療又は前立腺癌の治療に有用なＰ４５０アロマターゼの抑制剤として開示されている。文献「Ｌｅ　Ｂｏｒｇｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，　１９９７；　Ｌｅ　Ｂｏｒｇｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，　１９９９；　Ｍａｒｃｈａｎｄ　ｅｔ　ａｌ．，　１９９８」。
【０００５】
１−ベンジル−３−（１−イミダゾリルメチル）インドール又は１−エチル−３−［α−１（１−イミダゾリル）フェネチル］−インドール型の化合物は、カンジダ菌（ｃａｎｄｉｄａ）又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）のような微生物に対する薬理学的性質を有するものと記載されている。文献［Ｇａｔｔｉ　Ｒ．　ｅｔ　ａｌ．，　１９８５；　Ｃａｖｒｉｎｉ　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　１９８４］。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【０００７】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ（又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール）を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【０００８】
本発明の特定の化合物は、イトラコナゾルのような通常の活性成分に対する耐性のある菌類アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の臨床的菌株に対する活性を有する。
【０００９】
本発明は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Ｉの化合物、化学式Ｉの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Ｉの化合物の酸付加塩を含む抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化２７】
2004509886.tif 000002
式中、Ａは、
（ａ）ＣＲ２　＝ＣＲ３　、
（ｂ）ＣＨＲ２　−ＣＨＲ３　又は
（ｃ）Ｎ＝ＣＲ３　［ここで、Ｎは化学式Ｉ上のＮＲ１基の窒素原子に結合されている］のラジカルから選ばれた２価ラジカルを示し、
ラジカルＲ１　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは（ＣＲＲ’）ｍ−ＣＲ’’Ｒ’’’（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖であり、ここで、
ａ）　Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルを示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｂ）　Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
ｃ）　Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｄ）　Ｘは水素又は低級アルキル基、フェニル又は置換されたフェニルを示し、
ｅ）　ｍ、ｎ及びｐは互いに独立に０、１、２、３、４又は５を示し、
（ＣＲＲ’）ｍ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｎ−（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖ではない他のラジカルＲ１　乃至Ｒ７　は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示し、
環
【化２８】
2004509886.tif 000003
は、
・インドール、インドリン、インダゾールの場合には該当中央モチーフとしてのフェニル核であり、
・アザインドールの場合には窒素が該当中央二重環の４、５、６又は７位に位置するピリジン核であるが、
但し、
（１）　ＡがＮ＝ＣＲ３　を示す場合、ラジカルＲ１　は非置換もしくは置換のエチルラジカル又は置換されたベンジルラジカルではなく、ラジカルＲ３　は水素原子を示し、
（２）　ＡがＣＲ２　＝ＣＲ３　を示す場合、ラジカルＲ１　は非置換もしくは置換のベンジルラジカルではなく、ラジカルＲ２　及びＲ３　はいずれも２つの水素原子を示し、
（３）　ＡがＣＲ２　＝ＣＲ３　を示し、ラジカルＲ３　が
【化２９】
2004509886.tif 000004
を示す場合、Ｈｅｔは１Ｈ−アミダゾール−１−イルの環ではない。
【００１０】
本発明による用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルコキシル」とはＣ１　−Ｃ６　直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【００１１】
本発明による用語「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルコキシル」とは、Ｃ１　−Ｃ６　直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【００１２】
本発明による用語「シクロアルキル」とは、飽和５員環又は６員環を意味する。
【００１３】
本発明による用語「置換されたフェニル」又は「置換されたフェニルアルキル」とは、アルキル、アルコキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、チオール及びアルキルチオから選ばれた少なくとも１つの基によって環の一つ以上の炭素原子上に置換されたフェニル環又は置換されたフェニルアルキル環を意味する。
【００１４】
本発明による化学式Ｉの化合物の酸付加塩において、塩酸、硫酸、錫酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、硝酸及びエタンスルホン酸から選ばれた酸の付加塩が好ましい。
【００１５】
また、本発明は、下記化学式ＩＡの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化３０】
2004509886.tif 000005
式中、Ｒ１　は水素又はアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキル基を示し、
Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルの基を示す。
【００１６】
本発明の化学式ＩＡの第１化合物は１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドールである。
【００１７】
本発明の化学式ＩＡの第１化合物は１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドールである。
【００１８】
また、本発明は、下記化学式ＩＢの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化３１】
2004509886.tif 000006
式中、ラジカルＲ２　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは
【化３２】
2004509886.tif 000007
基を示し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルの環を示し、ｐは０、１、２、３、４又は５であるが、但し、Ｒ３　がＨと共に
【化３３】
2004509886.tif 000008
を示し、１Ｈ−イミダゾール−１−イルの環を示す化学式ＩＢの化合物は除き、
【化３４】
2004509886.tif 000009
の基を表わさないラジカルＲ２　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素、アルキル基、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノから選ばれた基を示し、
ラジカルＲ１　は水素、又はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【００１９】
化学式ＩＢの化合物の好ましい例としては、
１−（４−フルオロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（２−クロロベンジル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール等がある。
【００２０】
本発明の化学式ＩＢの他の化合物の好ましい例としては、
１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオルフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］インドリン、
５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール等がある。
【００２１】
また、本発明は、化合物が下記化学式ＩＢ１を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化３５】
2004509886.tif 000010
式中、Ｒ５　は水素、ブロム、塩素、フッ素又はメトキシル基であり、Ｒ２　は水素又はメチル基であり、Ｈｅｔは３、４、５又は６位に結合されたイミダゾリル基又は３位に結合された１−トリアゾリル基を示す。
【００２２】
また、本発明は、化合物が下記化学式ＩＢ２を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化３６】
2004509886.tif 000011
式中、Ｒ５　は水素又はブロムを示し、Ｈｅｔはイミダゾリル又は１−トリアゾリルの基を示し、Ｑは２、３又は４位に結合された１つ又は２つのブロム又は塩素原子を示す。
【００２３】
また、本発明は、化合物が下記化学式ＩＢ３を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化３７】
2004509886.tif 000012
式中、Ｒ２　は水素又はメチル基を示し、Ｒ５　は水素又はブロム原子を示し、Ｈｅｔはイミダゾリル基を示し、Ｑは２、３又は４位に結合された１つ又は２つの塩素又はフッ素原子を示す。
【００２４】
また、本発明は、化合物が下記化学式ＩＢ４を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化３８】
2004509886.tif 000013
式中、Ｒ５　は水素又は塩素原子を示し、Ｅｔはラジカルエチルを示し、Ｑは３又は４位に結合された塩素又はフッ素原子を示す。
【００２５】
別の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式ＩＢ５を有することを特徴とすることができる。
【化３９】
2004509886.tif 000014
式中、Ｒ５　は水素又はブロムを示し、Ｅｔはラジカルエチルを示し、Ｑは３又は４位に結合されたブロム、塩素又はフッ素原子を示す。
【００２６】
本発明による薬学的組成物は、下記化学式ＩＣの化合物を含むことを特徴とすることができる。
【化４０】
2004509886.tif 000015
式中、Ｘは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルの環を示し、
ラジカルＲ４　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノの基から選ばれた基を示し、
ラジカルＲ１　は水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【００２７】
別の具体例によれば、本発明は、下記化学式ＩＤの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化４１】
2004509886.tif 000016
式中、Ｒ３　は（ＣＲＲ’）ｍ−（ＣＨＸ）ｐ−Ｈｅｔの鎖であり、ここで、
ａ）　Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキルまたはベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｃ）　Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｄ）　Ｘは水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
ｄ）　ｍ及びｐは互いに独立に０、１、２、３、４又は５を示し、
ラジカルＲ１　、Ｒ２　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　及びＲ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示す。
【００２８】
本発明による下記化学式ＩＤの化合物としては、１−（４−クロロベンジル）−３−（２−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール、１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−シクロペンタン、又は１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（メチル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドールなどがある。
【００２９】
本発明は、化合物が下記化学式ＩＤ１を有することを特徴とする本明細書で定義したような薬学的組成物に関するものである。
【化４２】
2004509886.tif 000017
式中、ｍは１、２、３、４又は５を示す。
【００３０】
本発明は、化合物が下記化学式ＩＤ２を有することを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化４３】
2004509886.tif 000018
【００３１】
別の具体例によれば、本発明は、化合物が下記化学式ＩＤ３を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化４４】
2004509886.tif 000019
式中、Ｒ８　はエチル、ｎ−ブチル又はメチルの基を示し、Ｑは１つ又は２つの塩素、ブロム又はフッ素原子を示し、Ｒ２　は化学式ＩＤで定義された通りである
。
【００３２】
また、本発明は、下記化学式ＩＥの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物を目的とする。
【化４５】
2004509886.tif 000020
式中、ａ）　Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
Ｒ及びＲ’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和５員又は６員環を形成し、
ｂ）　Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルの基を示し、
ｃ）　Ｘは水素又は低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
ラジカルＲ２　乃至Ｒ７　は互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキスアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【００３３】
前述した下記化学式ＩＥに該当する化合物としては、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールが挙げられる。
【００３４】
別の具体例によれば、化学式ＩＥの化合物は下記化学式ＩＥ１で表わされる。
【化４６】
2004509886.tif 000021
式中、Ｑは４位に結合された塩素原子又はフッ素原子を示す。
【００３５】
また、本発明は、化合物が下記化学式ＩＦを有することを特徴とする、本明細書で定義されたような薬学的組成物に関するものである。
【化４７】
2004509886.tif 000022
式中、ラジカルＲ１　乃至Ｒ７　の少なくとも一つは
【化４８】
2004509886.tif 000023
の鎖を示し、ここで、
ａ）　Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素又はアルキル基を示し、
ｂ）　Ｒ’’はフェニル又は置換されたフェニルの基を示し、
ｃ）　Ｒ’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
ｄ）　Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル又はテトラゾール−５−イルの基を示し、
ｅ）　ｍは１又は２を示し、
ｆ）　Ｘは水素、低級アルキル又はハロゲノフェニルの基を示し、
【化４９】
2004509886.tif 000024
の鎖ではない他のラジカルＲ１　乃至Ｒ７　は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシル、ハロゲノアルキル、シアノ又はハロゲン原子の基を示す。
【００３６】
別の具体例によれば、化学式ＩＦの化合物は下記化学式ＩＦ１で表わされる。
【化５０】
2004509886.tif 000025
式中、Ｑは２位及び／又は４位に結合された１つ又は２つの塩素又はフッ素原子を示す。
【００３７】
本発明による化学式ＩＦに該当する化合物の好ましい例としては、２−（４−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オルが挙げられる。
【００３８】
本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式ＩＧを有することを特徴とすることができる。
【化５１】
2004509886.tif 000026
式中、Ｒ１　は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、
Ｈｅｔはラジカルの１Ｈ−イミダゾール−１−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを示し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【００３９】
本発明による化学式ＩＧの化合物の好ましい例としては、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。
【００４０】
また、本発明は下記化学式ＩＨの化合物を含むことを特徴とする前記の一般的な技術的特性に該当する薬学的組成物の提供を目的とする。
【化５２】
2004509886.tif 000027
式中、Ｒ１　は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、Ｈｅｔはラジカルの１Ｈ−イミダゾール−１−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを示し、Ｘは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【００４１】
化学式ＩＨの化合物の好ましい例としては、１−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−７−アザインドールが挙げられる。
【００４２】
好ましくは、本発明による薬学的組成物は、活性成分０．０１乃至２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５乃至２０ｍｇ／ｋｇの一日投与に必要な化学式Ｉの活性成分の含量を含む単一投与剤形で提供される。
【００４３】
例えば、本発明による薬学的組成物の成人一日投与量は化学式Ｉの活性成分０．８ｍｇ乃至１６００ｍｇ、好ましくは８ｍｇ乃至４００ｍｇを含むことをができる。
【００４４】
第１の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は経口投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【００４５】
第２の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は局所投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。第３の具体例によれば、本発明による薬学的組成部は非経口又は静脈内投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【００４６】
本発明による薬学的組成物は、薬学的許容賦形剤又は薬学的に適した賦形剤、例えば希釈剤及び充填剤を含む。このような薬学的組成物、好ましくは殺菌薬学的組成物は、分散剤又は湿潤剤と共に製剤化された水性又は油性懸濁液の形態になることができる。特に、薬学的に許容可能なビヒクル、薬学的に許容可能なビヒクル：本発明による化学式Ｉで表わされる化合物の比率は組成物の溶解度及び希望する化学的性質、投与類型及び薬学分野における通常の応用例によって決定される。
【００４７】
用語「薬学的に許容」又は「薬学的に適した」とは、生理的耐性のある、すなわちヒト又は動物への投与の際にアレルギー反応を起こさない化合物及び組成物を指す場合に使用する。
【００４８】
用語「賦形剤」とは、本発明による化学式Ｉの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント又はビヒクルなどに関するものである。このような薬学的ビヒクルとしては水のような滅菌液、又は落花生油、大豆油、胡麻油、鉱油のようなオイルが挙げられる。また、特に注射液の製造のために、水又は塩水水溶液、デキストロース水溶液、グリコール水溶液などが挙げられる。
【００４９】
本発明による薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、静脈内、皮下又は真皮内の経路によって投与することができる。
【００５０】
薬学的に許容可能な賦形剤又はビヒクルは、文献「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｅ．　Ｗ．　Ｍａｒｔｉｎ編著」に記載されており、これは当業者が容易に参照することができる。
【００５１】
当業者は、本発明による抗真菌及び／又は抗寄生虫組成物を生成するために、文献「ＪＯＬＹ　ｅｔ　ａｌ．（１９９４）及びＧｅｏｒｇｏｐａｐａｄａｋｏｖ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）」又は米国特許第５，５４５，６５２号、同第６，０３９，９８１号、同第５，８４６，９７１号、同第５，８３４，４７２号及び同第６，００１，８２２号を参照することができる。
【００５２】
また、本発明は、新規の化合物であって、前述したような化学式Ｉの化合物、その鏡像異性体、その部分立体異性体及びその酸付加塩に関するものである。
【００５３】
また、本発明は下記新規の化合物から選ばれた新規の化合物に関するものである。
−前述したような化学式ＩＡの化合物、
−前述したような化学式ＩＢの化合物、
−前述したような化学式ＩＢ１の化合物、
−前述したような化学式ＩＢ２の化合物、
−前述したような化学式ＩＢ３の化合物、
−前述したような化学式ＩＢ４の化合物、
−前述したような化学式ＩＢ５の化合物、
−前述したような化学式ＩＣの化合物、
−前述したような化学式ＩＤの化合物、
−前述したような化学式ＩＤ１の化合物、
−前述したような化学式ＩＤ２の化合物、
−前述したような化学式ＩＤ３の化合物、
−前述したような化学式ＩＥの化合物、
−前述したような化学式ＩＥ１の化合物、
−前述したような化学式ＩＦの化合物、
−前述したような化学式ＩＦ１の化合物、
−前述したような化学式ＩＧの化合物、及び
−前述したような化学式ＩＨの化合物から選ばれた化合物。
【００５４】
本発明の好ましい化合物の第１部類には、１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール、及び１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールのような化合物がある。
【００５５】
本発明の好ましい化合物の第２部類には、１−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、及び１−（２−クロロベンジル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドールのような化合物がある。
【００５６】
本発明の好ましい化合物の第３部類には、１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール、５−ブロモ−１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、５−ブロモ−１−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］インドリン、及び５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドールのような化合物がある。
【００５７】
本発明の好ましい化合物の第４部類には、１−（４−クロロベンジル）−３−［（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）］−１Ｈ−インドール、１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−シクロペンタン、及び１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（メチル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドールのような化合物がある。
【００５８】
本発明の好ましい化合物の第５部類には、２−（４−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オル、及び１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールのような化合物がある。
【００５９】
本発明による別の好ましい化合物としては、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール、及び１−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−７−アザインドールのような化合物が挙げられる。
【００６０】
また、本発明は、抗真菌及び／又は抗寄生虫用薬学的組成物の製造のための前述したような化合物の用途を目的とする。
【００６１】
第１の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が経口投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【００６２】
第２の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が局所投与用に適した剤形で提供される。
【００６３】
第３の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が非経口又は静脈内投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【００６４】
また、本発明は、発明の詳細な説明で定義されたような化学式Ｉの化合物、特に化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＣ、化学式ＩＤ、化学式ＩＥ、化学式ＩＦ、化学式ＩＧ及び化学式ＩＨの化合物の製造方法を目的とする。
【００６５】
このような方法は下記に記載する。
【００６６】
◎下記化学式ＩＡの化合物に属する化合物：
【化５３】
2004509886.tif 000028
［ここで、Ｒ１　は水素、アルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキルに該当し、Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−５−イルに該当する。］
【００６７】
第１の物質として下記化学式１の中間体を用いて、下記化学式２の誘導体を用いて縮合させて下記化学式３の化合物を生成し、その後
【化５４】
2004509886.tif 000029
［ここで、Ｙはハロゲン又はシアノ基を示す。］
Ｒ１　−Ｚ　（２）
［ここで、Ｒ１　はアルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換
されたフェニルアルキルに該当し、Ｚはハロゲン又はヒドロキシルに該当する。］
【化５５】
2004509886.tif 000030
［式中、Ｙ及びＲ１　は前述した通りである。］
・Ｙがハロゲンの場合にはイミダゾールのナトリウム又はカリウム塩を用い、
・Ｙがシアノの場合にはアジ化ナトリウムを用いた縮合によって下記化学式ＩＡの化合物を生成することを特徴とする方法。
【００６８】
◎下記化学式ＩＢの化合物：
【化５６】
2004509886.tif 000031
［ここで、Ｒ１　は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、ＣＨＸ−Ｈｅｔの鎖ではないＲ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　及びＲ７　は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当する。］
【００６９】
第１の物質として、
・下記化学式４のインドール誘導体［これは下記化学式２を用いた縮合によって下記化学式５の誘導体を生成することができ、ここで化学式４及び５の化合物はアルコールの中で還元させ、直ちに１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）又は１，１’−スルフィニルジトリアゾール（ＳＤＴ）を用いて縮合させて下記化学式ＩＢの化合物を生成する。］、
【化５７】
2004509886.tif 000032
［ここで、Ｘは水素又はアルコキシルである。］
【化５８】
2004509886.tif 000033
・下記化学式６のアシルインドール［これは下記化学式２を用いた縮合によって下記化学式７の誘導体を生成することができ、ここで化学式６及び７の化合物はアルコールの中で還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴを用いて縮合させて下記化学式ＩＢの化合物を生成する。］を使用することを特徴とする方法。
Ｒ１　−Ｚ　（２）
［ここで、Ｙ及びＲ１　は前述した通りである。］
【化５９】
2004509886.tif 000034
［ここで、Ｘはアルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当する。］
【化６０】
2004509886.tif 000035
【００７０】
◎下記化学式ＩＣの化合物：
【化６１】
2004509886.tif 000036
［ここで、Ｒ１　は化学式ＩＢで定義された通りであり、
Ｒ４　、Ｒ５　及びＲ６　は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当し、
Ｈｅｔは１Ｈ−イミダゾール−１−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルに該当する。］
【００７１】
第１の物質として下記化学式８の中間体を用い、これを下記化学式２で縮合させて下記化学式９の誘導体を生成した後、これをアルコールの中で還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴで縮合させて下記化学式ＩＣの化合物を生成することを特徴とする方法。
Ｒ１　−Ｚ　（２）
［ここで、Ｙ及びＲ１　は前述した通りである。］
【化６２】
2004509886.tif 000037
【化６３】
2004509886.tif 000038
【００７２】
◎下記化学式ＩＤの化合物：
【化６４】
2004509886.tif 000039
［ここで、Ｒ１　は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
Ｒ２　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　及びＲ７　は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシルに該当し、
ＣＲＲ’はシクロアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
Ｘ及びＨｅｔは化学式ＩＣの化合物で前述した通りであり、
ｍは１、２、３である。］
【００７３】
第１の物質として、
・下記化学式１０のエステル、
【化６５】
2004509886.tif 000040
［ここで、Ｚはアルコキシルに該当する。］
・下記化学式１１のケトン
を用いてこれをアルコールに還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴを用いた縮合によって下記化学式ＩＤの化合物を生成することを特徴とする方法。
【化６６】
2004509886.tif 000041
［ここで、Ｘは化学式ＩＣで定義された通りである。］
【００７４】
◎下記化学式ＩＥの化合物：
【化６７】
2004509886.tif 000042
［ここで、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　及びＲ７　は化学式ＩＤの化合物で定義された通りであり、
Ｒ、Ｒ’は水素、アルキル又は１　Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルを示し、
Ｘは水素、アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルを示し、
Ｈｅｔは化学式ＩＣで定義された通りである。］
【００７５】
第１の物質として下記化学式１２の中間体を用い、これを
【化６８】
2004509886.tif 000043
［ここで、Ｑは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル又はアルコキシカルボニルに該当する。］
・ベンゾトリアゾールを予め除去した後、下記化学式１３の中間体を生成し、これをアルコールで還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴで縮合させるか、或いは
【化６９】
2004509886.tif 000044
・アルコール中で直接還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴで縮合させて化学式ＩＥの化合物を生成することを特徴とする方法。
【００７６】
◎下記化学式ＩＦの化合物：
【化７０】
2004509886.tif 000045
［ここで、Ｒ１　乃至Ｒ７　は（ＣＲＲ’）ｍ−ＣＲ’’Ｒ’’’−ＣＨＸ−Ｈｅｔの鎖に該当するか、或いは化学式ＩＣの化合物で定義された通りであり、
Ｒ及びＲ’はＨ又はアルキルに該当し、
Ｒ’’はフェニル又は置換されたフェニルに該当し、
Ｒ’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルに該当し、
Ｘは水素又はアルキルに該当し、
ｍは１又は２に該当する。］
【００７７】
下記方法（ａ）又は方法（ｂ）によることを特徴とする方法である。
・方法（ａ）：第１の物質として前述した通りに化学式１３の化合物を用いて下記化学１４の化合物を得るか、或いは
【化７１】
2004509886.tif 000046
・方法（ｂ）：第１の物質として下記化学式１５の化合物を用いて、そのエポキシドを開環処理して化学式ＩＦの化合物を提供する。
【化７２】
2004509886.tif 000047
［ここで、Ｑは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニルに該当する。］
【００７８】
◎下記化学式ＩＧの化合物：
【化７３】
2004509886.tif 000048
［ここで、Ｒ１　、Ｘ及びＨｅｔは化学式ＩＣで定義された通りである。］
【００７９】
第１の物質として下記化学式１６の中間体［これはアルコールの中で還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴを用いて還元させ、下記化学式ＩＧの化合物を提供する。］を使用することを特徴とする方法。
【化７４】
2004509886.tif 000049
【００８０】
◎下記化学式ＩＨの化合物：
【化７５】
2004509886.tif 000050
［ここで、Ｒ１　、Ｘ及びＨｅｔは化学式ＩＣで定義された通りである。］
第１の物質として、下記化学式１７の中間体［これはアルコールの中で還元させた後、ＣＤＩ又はＳＤＴを縮合させて下記化学式ＩＨの化合物を提供する。］を使用することを特徴とする。
【化７６】
2004509886.tif 000051
化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＣ、化学式ＩＤ、化学式ＩＥ、化学式ＩＦ、化学式ＩＧ及び化学式ＩＨの誘導体は化学式Ｉの誘導体を形成し、化学式Ｉの誘導体はその鏡像異性体及び部分立体異性体に分離することができ、薬学的許容可能な酸によって塩を生成することができる。
【００８１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、添付図及び下記実施例によって例示されるが、これに限定されるものではない。
【００８２】
一般的な方法論
１　Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、内部基準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて行った。化学移動はｐｐｍ単位で測定した。ＩＲスペクトルは塩化ナトリウムの薄片状の膜形態である、分析しようとする生成物約１％を含むブロム化カリウムのペレットの形態で行った。
【００８３】
使用した第１の物質は市販の物質であるか、文献から当業者の接近が容易であるか、本発明に含まれないが本発明の特定産物を製造するに有用なる製法により生成され得る。
かかる製法は本発明の一部を形成するが、これは本発明の誘導体の合成を行うのに有用になり得る。
【００８４】
化学式ＩＡの化合物の合成
【００８５】
１．中間体の製造
【００８６】
実施例１：５−ブロモ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
【００８７】
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、３０度（摂氏）の温度で混合物を加熱した。スパチュラ（ｓｐａｔｕｌａ）を用いて４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドールを漸次添加した。１時間（水素の脱気が中断するまで）加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、３．１８ｇ（２２ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を３０度（摂氏）で３０分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体１）。
収率：９７％
黄色オイル
【００８８】
実施例２：５−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
【００８９】
１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．１４ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。該混合物を攪拌し、これを３０度（摂氏）の温度で混合物を加熱した。スパチュラを用いて０．３３ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の５−シアノ−１Ｈ−インドールを漸次添加した。１時間（水素の脱気が中断するまで）加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、０．４２ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を３０度（摂氏）で３０分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体２）。
収率：９５％
オレンジ色オイル
【００９０】
２．最終化合物の製造
【００９１】
実施例３：１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール
【００９２】
２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．７９ｇ（１９．７４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。該混合物を常温で攪拌し、スパチュラを用いて１．３４ｇ（１９．７４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−イミダゾールを漸次添加した。１時間（水素の脱気が中断するまで）攪拌し続けた。これに８６ｍｇの銅（Ｃｕ）および２ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドールを加えた後、反応物を１５０度（摂氏）で４８時間加熱した。次いで、反応媒質を加水分解した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（化合物１）。
収率：１１％
融点：１２１〜１２２度（摂氏）（ジクロロメタン／無水エタノール）
【００９３】
実施例４：１−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
【００９４】
フラスコ内に、３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．６３ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の５−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール、０．２２ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムおよび０．３５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドを連続的に加えた。反応媒質を１２０度（摂氏）で１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、３５ｍｌの水および７ｍｌの濃塩化水素酸を加えた。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、溶剤を蒸発させた（化合物２）。
収率：４５％
融点：１８３〜１８６度（摂氏）（酢酸エチル）
【００９５】
化学式ＩＢおよびＩＣの化合物の合成
【００９６】
Ｉ．直鎖を有する下部群
【００９７】
Ｉ−１．中間体の製造
【００９８】
実施例５：２−エトキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
【００９９】
１ａ）２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール
５％塩酸のエタノール溶液５０ｍｌに、２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）　のインドール−２−カルボン酸を加えた。これを攪拌し、２４時間還流した。エステルを濃縮、冷却した後、濾過により分離した（中間体３）。
収率：定量的
融点：１１０〜１１４度（摂氏）（無水エタノール）
【０１００】
１ｂ）２−エトキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのアセトニトリルに、１．０７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のエチルインドール−２−カルボキシレートおよび３．６８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム無水物を加えた。これを攪拌し、２時間還流した。その後、０．９８ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。１．５時間加熱した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。次いで、ジイソプロピルエーテルで残留物を再び得てから、これを粉砕および濾過した（中間体４）。
収率：９３％
融点：７８〜７９度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１０１】
実施例６：１−（２−フルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール
【０１０２】
１ａ）３−ホルミル−１Ｈ−インドール
効果的な攪拌および下降（ｐｌｏｎｇｅａｎｔ）温度計の備わった氷および塩の槽に入れられたトリコールに、８．５ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミドを加えた。ジメチルホルムアミドを冷却させ、３０分間２．６１ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを加えた。その後、４０分間５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール溶液に加え、温度が１０度（摂氏）以上にならないようにした。該混合物を１０度（摂氏）で４５分間、次いで３５度（摂氏）で４０分間攪拌した。１０ｇの粉砕した氷を加え、完全混合されるように激しく攪拌し、新たに１０ｇの粉砕した氷を加えた。攪拌を続け、鋳造アンプルにより３０ｍｌの水中の１１．３ｇ（２８２ｍｍｏｌ）の重曹溶液を漸次添加したが、添加開始時では徐々に行い、攪拌がうまくなってからはより添加速度を速めた。該溶液を１５分間沸騰させて濾過により回収した後、分離された３−ホルミル−１Ｈ−インドールを水で数回洗浄した（中間体５）。
収率：９８％
融点：１７４〜１７５度（摂氏）（無水エタノール）
【０１０３】
１ｂ）１−（２−フルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのアセトニトリル中に、１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドおよび６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加えた。これを攪拌し、２時間還流した。次いで、１．５９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩化２−フルオロベンジルを加えた。これを１時間還流し続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。その後、水で残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体６）。
収率：８８％
融点：９５〜９７度（摂氏）（ジエチルエーテル）
表１：
実施例６による中間体
【表１】
2004509886.tif 000052
【０１０４】
実施例７：１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール
【０１０５】
１ａ）メチル２−（２−ジメチルアミノエテニル）−３−ニトロ安息香酸
窒素下で、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ｇ（５１．２３ｍｍｏｌ）のメチル２−メチル−３−ニトロ安息香酸の懸濁液に、１１．３６ｍｌ（８５．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを加えた。１１０度（摂氏）で６時間加熱した後、水１Ｌを加えた。その後、ジメチルエーテルで抽出し、有機相を水で数回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過させてから溶媒を蒸発させた（中間体１９）。
収率：定量的
赤色オイル
【０１０６】
１ｂ）４−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール
５ｂａｒの水素圧下で１２．８２ｇ（５１．２３ｍｍｏｌ）のメチル２−（２−ジメチルアミノエテニル）−３−ニトロ安息香酸の溶液を８０ｍｌのベンゼンに加えた。８．５３ｇの５％炭素相パラジウムを加えた。これを常温で３時間攪拌し、セライトで濾過した後その濾液を蒸発させた。溶離剤としてへキサン：酢酸エチル（９：１）の混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した後、溶剤を蒸発させた（中間体２０）。
収率：６０％
融点：６６〜６７度（摂氏）（へキサン）
【０１０７】
１ｃ）１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．９６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を３０度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて３．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドールを漸次添加した後、１時間（水素の脱気が中断するまで）加熱した後、混合物を常温に冷却し、３．１８ｇ（２２ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を３０度（摂氏）で３０分間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出してから有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体２１）。
収率：９６％
黄色オイル
表２：
実施例７による中間体
【表２】
2004509886.tif 000053
【０１０８】
実施例８：メチル１−（４−フルオロベンジル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール
１ａ）１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１０ｇ（５５ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ニトロ安息香酸および２０．２６ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のジメチルアセタール溶液を１３０度（摂氏）（オイル槽）で加熱した（溶液が赤色になる）。これを冷却し、酢酸エチルを加えた。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、無水状態に溶剤を蒸発させてから褐色−赤色の粉末を分離した。これを５０ｐｓｉ（３．５ｂａｒ）水素下で２６時間、２．４５ｇの１０％炭素相パラジウムを含有する２００ｍｌの無水ベンゼン中の１２．３８ｇのメチル３−（２−ジメチルアミノエテニル）−４−ニトロ安息香酸塩を加えた後、溶液を攪拌した。そうすると溶液は鮮やかな赤色から若干赤色の帯びた無色になった。それをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体２２）。
収率：５８％
融点：１２２〜１２３度（摂氏）（ジクロロメタン）
【０１０９】
１ｂ）メチル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．３１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を３０度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて０．４５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のメチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを漸次添加した。攪拌を続け、１時間（水素の脱気が中断するまで）加熱し続けた。混合物を常温に冷却し、０．４２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を３０度（摂氏）で３０分間加熱した後、反応媒質を加水分解した。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体２３）。
収率：９２％
黄色オイル
【０１１０】
Ｉ−２．最終化合物の製造
【０１１１】
実施例９：１−（４−フルオロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに、０．３９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを加えた。アンプル内でブロムに１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．５５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のエチル１−（４−フルオロベンジル）−１　Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを加え、混合物に漸次添加した後、２０分間常温で攪拌した。その後、１０ｍｌの酢酸エチルを加えてから、１０ｍｌの水をパスツールピペットを用いて加えた。それを蒸発させてからジエチルエーテルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから、無水状態に蒸発させた。
【０１１２】
１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに、１．２９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の１−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドールおよび０．８２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、一晩還流した。その後反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。次いで、０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のイミダゾール誘導体を含むエテレアル溶液（２０ｍｌ）に０．０６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の６８％硝酸溶液（２０ｍｌのジエチルエーテル中に含有）を加えた後、硝酸塩を得た後、該硝酸塩を濾過した（化合物３ｎ）。
収率：２０％
融点：１５５〜１５６度（摂氏）（ジエチルエーテル）
表３：
【表３】
2004509886.tif 000054
【０１１３】
実施例１０：５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１　Ｈ−インドール
２０ｍｌのメタノールに、２．５８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−３−ホルミル−１　Ｈ−インドールを加えた。該混合液を常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて１５ｍｌのメタノール中の０．９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で１時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに、１．３０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドールおよび０．９ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、４時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（化合物１０）。
収率：４２％
融点：４５〜４７度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１１４】
実施例１１：１−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールおよび１−（２−クロロベンジル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール
【０１１５】
２０ｍｌのメタノールに、２ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドールを加えた。それを常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて１５ｍｌのメタノール中の０．９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で１時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに、１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ　）の１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドールおよび０．６０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のカルボニルジトリアゾールを加えた。それを攪拌し、１５時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（化合物２０および２１）。
化合物２０：
収率：７４％
融点：６５〜６６度（摂氏）（シクロヘキサン／ジクロロメタン）
化合物２１：
収率：６％
融点：１３０度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１１６】
ＩＩ．分岐鎖を有する下部群
【０１１７】
ＩＩ−１．中間体の製造
【０１１８】
実施例１２：１−エチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
【０１１９】
１ａ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．６１ｇ（１５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を４０度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて１．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３−メチル−１Ｈ−インドールを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、１．４２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。再び混合物を４０度（摂氏）で３０分間加熱してから水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体２７）。
収率：９５％
黄色液体
表４：
実施例１２−１ａによる中間体
【表４】
2004509886.tif 000055
【０１２０】
１ｂ）１−エチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
１０ｍｌのジクロロメタンに、１．１７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを加え、氷槽を用い溶液を冷却した。鋳造アンプルを用いて１．４０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンゾイルを漸次添加してから、２５度（摂氏）で１時間攪拌した後、鋳造アンプル用いて１０ｍｌのジクロロメタン中の１．１６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール溶液を漸次添加した。混合物を６時間還流した後、反応媒質を氷水および酢酸エチルの溶液に注いだ。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体３４）。
収率：７０％
黄色オイル
表５：
実施例１２による中間体
【表５】
2004509886.tif 000056
【０１２１】
実施例１３：３−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
【０１２２】
１ａ）３−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのジクロロメタンに、２．２９ｇ（１７．２２ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを加え、常温で攪拌した。その後、鋳造アンプルを用いて２０ｍｌのジクロロメタン中の３．０１ｇ（１７．２２ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロベンゾイル溶液を漸次添加した。それを１時間常温で攪拌した後、鋳造アンプルを用いて１０ｍｌのジクロロメタン中の２ｇ（１７．２２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール溶液を漸次添加した。次いで、２５度（摂氏）で４８時間攪拌してから反応混合物を濾過した。該濾液を氷水および酢酸エチルの混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体４１）。
収率：３０％
融点：２３０度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１２３】
１ｂ）３−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのアセトニトリルに、０．６ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドールおよび１．５ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、２時間還流した後、０．４３ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。１時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体４２）。
収率：７５％
融点：９９〜１００度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１２４】
実施例１４：５−ブロモ−１−エチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
【０１２５】
１ａ）５−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
窒素下で、０．１３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のマグネシウムをフラスコに入れ、無水ジエチルエーテルを用いて金属を回収した。鋳造アンプルを用いて反応媒質に０．１８ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。１５ｍｌのジクロロメタン中の１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび１．３９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛溶液を生成し、これをグリニャール試薬にゆっくり加えた。その後、溶液を常温で１時間攪拌してから、１．０２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンゾイルを加えた。該溶液を常温で１時間攪拌し、０．１３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを加えた。その後、溶液を常温で６時間攪拌してから反応媒質を２５ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してから無水状態に蒸発させた（中間体５１）。
収率：４３％
融点：２７８度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１２６】
１ｂ）５−ブロモ−１−エチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのアセトニトリルに、１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドールおよび２．０５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、２時間還流した後、０．６ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。１時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体５２）。
収率：８８％
融点：１５５〜１５７度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル／メタノール）
【０１２７】
実施例１５：５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
【０１２８】
１ａ）５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール
７５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の３．０６ｇ（７６．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を８０度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドールを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、４ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。再び混合物を８０度（摂氏）で２時間加熱してから反応媒質を加水分解した。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体４９）。
収率：８９％
黄色オイル
【０１２９】
１ｂ）５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
２５ｍｌのジクロロメタンに、０．７１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムおよび１．１３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の塩化２，４−ジクロロベンゾイルを加え、２時間攪拌した。その後、反応媒質に１．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドールを加え、５時間還流した。反応液に水を加えてから炭酸カリウム飽和溶液で中和した。それをジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。ジイソプロピルエーテル／メタノールの混合物により残留物を再び得てから、それを低温粉砕し、形成した固形物を濾過した（中間体５０）。
収率：９１％
融点：１４７〜１４９度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル／メタノール）
表６：
【表６】
2004509886.tif 000057
【０１３０】
実施例１６：５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
【０１３１】
１ａ）５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
冷却器、塩化カルシウムガードおよび鋳造アンプルの備わったトリコールに窒素下で、２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１．８２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを加えた。該混合液を０度（摂氏）に冷却した後、５ｍｌのテトラヒドロフラン中において希釈された５−ブロモ−１Ｈ−インドールを滴下した。１５分後、混合物を−７８度（摂氏）で冷却し、なお予め−７８度（摂氏）で冷却しておいた１２．２ｍｌ（１８．２ｍｌ）のｔ−ブチルリチウムをカニューレ（ｃａｎｕｌａ）を用いて加えた。１５分後、５ｍｌの無水テトラヒドラフラン中の３．６３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロベンズアミドを滴下した。ゆっくり常温にした後、氷中で予め冷却しておいた１００ｍｌのリン酸中の溶液を徐々に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、５％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体５３）。
収率：２８％
融点：１３０〜１３２度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１３２】
１ｂ）５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．５２ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を３５度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドールを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、０．７ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体５４）。
収率：７７％
融点：７６〜７８度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１３３】
実施例１７：５−ブロモ−１−エチル−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
【０１３４】
１ａ）７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
５０ｍｌの蒸留したトルエンに、２．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）のインドリン（ｉｎｄｏｌｉｎｅ）および３．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾニトリルを加えた。該液を５度（摂氏）に冷却し、２．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）の三塩化ホウ素を漸次添加した。その後、３．３ｇ　（２３ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを漸次添加してから２．５時間還流した。冷却後、８度（摂氏）で５０ｍｌの水を加え、次いで１５０ｍｌの１Ｍ塩酸を加えてから２時間還流した。それを冷却し、反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させた。次いで、２００ｍｌの重曹により蒸発残留物を１０％ｐ／ｖとして再び得てから、これを１時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。有機相を回収し、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。無水エタノール内での粉砕によりオレンジ色の粉末を分離した（中間体６０）。
収率：５９％
融点：１３１〜１３３度（摂氏）（無水エタノール）
【０１３５】
１ｂ）１−エチル−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドリン
１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．２５ｇ　（６．３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を３５度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドリンを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、０．２５ｍｌ（３．１５ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体６１）。
収率：５６％
黄色オイル
【０１３６】
１ｃ）５−ブロモ−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドリン
１００ｍｌのジクロロメタンに、１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドリンを加えた。０．８１（４．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを加え、それを常温で１２時間攪拌した後、有機相を水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製し、鮮やかな黄色粉末を分離した（中間体６２）。
収率：７５％
融点：１２４〜１２６度（摂氏）（石油エーテル）
表７：
【表７】
2004509886.tif 000058
【０１３７】
１ｄ）５−ブロモ−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
２０ｍｌのジクロロメタンに、０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドリンおよび０．８２ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加えた。これをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた（中間体７４）。
収率：９０％
融点：１２３〜１２５度（摂氏）（ジクロロメタン）
【０１３８】
１ｅ）５−ブロモ−１−エチル−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール
１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の０．１５ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を３５度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて０．４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドールを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、０．１５ｍｌ（１．８９ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体７５）。
収率：８３％
黄色オイル
表８：
【表８】
2004509886.tif 000059
【０１３９】
ＩＩ−２．最終化合物の製造
【０１４０】
実施例１８：１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
実施例１０に準じて行った：化合物３１
収率：４７％
黄色オイル
【０１４１】
実施例１９：５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
【０１４２】
１０ｍｌのメタノールに、０．１７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のホウ素水素化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、鋳造アンプルを用いて５ｍｌのメタノール中の０．５５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−エチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール溶液を漸次添加した。常温で１時間攪拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。
２０ｍｌのアセトニトリルに、２．４２ｇ（３５ｍｍｏｌ）の１，２，４−１Ｈ−トリアゾールを加えた。溶液を氷槽で冷却した。鋳造アンプルを用いて０．６４ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを漸次添加した。常温で１時間攪拌してから濾過し、その濾液を氷槽で冷却した。次いで、鋳造アンプルを用いて７ｍｌのアセトニトリル中の０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−エチル−２−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール溶液を漸次添加した。０度（摂氏）で１時間攪拌してから、更に常温で１時間攪拌した。それを濾過し溶剤を蒸発させてから水により残留物を再び得た。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。メタノールによりオイル状残留物を再び得てそれを低温粉砕し、トリアゾールを濾過した（化合物３９）。
収率：６８％
融点：１３８〜１３９度（摂氏）（メタノール）
表９：
【表９】
2004509886.tif 000060
【０１４３】
実施例２０：５−ブロモ−１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
【０１４４】
実施例１０に準じて行った：化合物４６
収率：７１％
融点：１４３〜１４５度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１４５】
実施例２１：５−ブロモ−１−エチル−３−［（２，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
【０１４６】
実施例１９に準じて行った：化合物４７
収率：３０％
融点：１２４〜１２６度（摂氏）（アセトニトリル）
表１０：
【表１０】
2004509886.tif 000061
【０１４７】
実施例２２：５−ブロモ−１−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］インドリン
【０１４８】
実施例１０に準じて行った：化合物５１
収率：３０％
融点：１２０〜１２３度（摂氏）（石油エーテル）
表１１：
【表１１】
2004509886.tif 000062
【０１４９】
実施例２３：５−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール
【０１５０】
実施例１０に準じて行った：化合物５３
収率：３０％
黄色オイル
表１２：
【表１２】
2004509886.tif 000063
【０１５１】
化学式ＩＤの化合物の合成
【０１５２】
１．中間体の製造
【０１５３】
実施例２４：エチル２−［（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
３０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の０．５１ｇ（２１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を３０度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて４．２７ｇ（２１ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−３−イル酢酸エチルを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、３．３８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロベンジルを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体７６）。
収率：３５％
融点：８４〜８６度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表１３：
【表１３】
2004509886.tif 000064
【０１５４】
実施例２５：１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ホルミルシクロペンタン
【０１５５】
１ａ）［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトニトリル
２０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の０．３８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を３５度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて１．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−３−イルアセトニトリルを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、１．８５ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロベンジルを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体８２）。
収率：７０％
融点：８４〜８５度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１５６】
１ｂ）１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−シアノシクロペンタン
２０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の０．３０ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を３５度（摂氏）で加熱した。スパチュラを用いて１．０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルアセトニトリルを漸次添加した。３０分間（水素の脱気が中断するまで）加熱してから混合物を常温に冷却し、０．８５ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモブタンを加えた。再び混合物を３５度（摂氏）で１時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体８３）。
収率：７４％
融点：９９〜１０１度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１５７】
１ｃ）１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ホルミルシクロペンタン
窒素下で、−６０度（摂氏）で予め冷却しておいた２０ｍｌのトルエン中の１ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−シアノシクロペンタンを加えた。該混合液を攪拌し、鋳造アンプルを用い、４．７８ｍｌ（４．７８ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＨのｎ−へキサン溶液を漸次添加した。それを攪拌し、３時間にかけて徐々に常温にまで常温させた。１．５ｍｌのメタノールおよび３１ｍｌの塩酸（１Ｍ）の混合液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテル中で残留物を低温粉砕した（中間体８４）。
収率：７９％
融点：１４８〜１５０度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１５８】
表１４：
実施例２５による中間体
【表１４】
2004509886.tif 000065
【０１５９】
実施例２６：１−（２，４−ジクロロベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０１６０】
窒素下で、１５ｍｌの無水テトラヒドラフラン中の０．３５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール溶液を−７８度（摂氏）に冷却した。０．４ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチルマグネシウム（テトラヒドラフラン中の３．０Ｍ）を滴下した。該混合物を３０分間攪拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させてからジイソプロピルエーテル中で低温粉砕した後、固形物を濾過した（中間体９２）。
収率：８４％
融点：１０７〜１０８度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表１５：
実施例２６による中間体
【表１５】
2004509886.tif 000066
【０１６１】
２．最終化合物の製造
【０１６２】
実施例２７：１−（４−クロロベンジル）−３−（２−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール
【０１６３】
実施例９に準じて行った：化合物５９
収率：８４％
融点：７８〜８０度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表１６：
【表１６】
2004509886.tif 000067
【０１６４】
実施例２８：１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン
【０１６５】
実施例１０に準じて行った：化合物６３
収率：７０％
融点：９１〜９２度（摂氏）（エタノール）
表１７：
【表１７】
2004509886.tif 000068
【０１６６】
実施例２９：１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（メチル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０１６７】
２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに、０．２７ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールの１−（２，４−ジクロロベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび０．１３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し４時間還流した後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（化合物７１）。
収率：６３％
緑色オイル
表１８：
【表１８】
2004509886.tif 000069
【０１６８】
化学式ＩＥおよびＩＦの化合物の合成
【０１６９】
１．中間体の製造
【０１７０】
実施例３０：１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１７１】
１０ｇ（８３．９４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ベンゾトリアゾールを６．８１ｍｌ（８３．９４ｍｍｏｌ）の３７％のホルムアルデヒド水溶液に溶解した。それを攪拌し、混合物を２５度（摂氏）にした。５分後、反応混合物が固化した。次いで、溶液を常温で冷却してから濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。テトラヒドロフランにより残留物を低温粉砕し、濾過した（中間体９４）。
収率：９４％
融点：１４８〜１５０度（摂氏）（テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル）
【０１７２】
実施例３１：１−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１７３】
８．９１ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを氷槽で０度（摂氏）に冷却し、それを鋳造アンプルを用いて２６ｍｌ（３６０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを漸次添加した。それを攪拌し１時間還流してから無水状態に蒸発させた。その残留物をメタノールにより再び得た。その後、溶液を冷却し、濾過してから乾燥した（中間体９５）。
収率：９３％
融点：１３６〜１３８度（摂氏）（メタノール）
【０１７４】
実施例３２：１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
【０１７５】
３０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の１．２１ｇ（３０．３２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。それを常温で攪拌し、３．２３ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のインドールを漸次添加した。常温で１時間（水素の脱気が中断するまで）攪拌してから、４．６２ｇ（２７．５６ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを漸次添加した。再び混合物を２時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。それを濾過し無水状態に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルでオイル状残留物を低温粉砕し、濾過した（中間体９６）。
収率：８０％
融点：１７６〜１７８度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１７６】
実施例３３：１−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（４−ブロモベンゾイル）メチル］−１　Ｈ−インドール
【０１７７】
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８８ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）のＮ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールの溶液を−７８度（摂氏）に冷却した。５．６７ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ）を滴下した後、該混合物を１時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。該溶液に２．１７ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）のエチル４−ブロモ安息香酸を滴下すると、溶液が澄んで淡褐色になった。その後１２時間にかけて放置し常温にしてから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから、３０ｍｌの水を加え形成した沈殿物（塩化リチウム）を溶解した。ジエチルエーテルを用いて抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させてから溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。その後、溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕してから固形物を濾過した（中間体９７）。
収率：５０％
融点：１５６〜１５７度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表１９：
実施例３３による中間体
【表１９】
2004509886.tif 000070
【０１７８】
実施例３４：１−（４−ブロモベンゾイルメチル）−１Ｈ−インドール
【０１７９】
１５ｍｌの無水エタノールおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の１−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（４−ブロモベンゾイル）メチル］−１Ｈ−インドールの溶液に３ｍｌの酢酸を加えた。これを攪拌し、０．９８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の亜鉛を加えた。該混合物を超音波槽内で３０〜４０度（摂氏）で５時間攪拌してから、セライト５４５上で濾過し、その濾液を蒸発させた。その後、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相の無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させ、その残留物をエタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物により再び得てから、固形物を濾過した（中間体１０３）。
収率：６６％
融点：１８５〜１８６度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表２０：
実施例３４による中間体
【表２０】
2004509886.tif 000071
【０１８０】
実施例３５：１−（エトキシカルボニル−２−エチル）−１Ｈ−インドール
【０１８１】
１０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の１ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。スパチュラを用いて２．３４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドールを漸次添加した。常温で３０分間攪拌し、ジメチルスルホキシド中の２０ｍｌの４．４５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）のエチルブロモプロピオネート溶液を滴下した。再び混合物を３０度で５時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：ｎ−へキサン（１：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体１０９）
収率：８５％
黄色オイル
【０１８２】
実施例３６：１−（２，４−ジフルオロベンゾイル−２−エチル）−１Ｈ−インドール
【０１８３】
窒素下で、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２ｇ（１０．３６ｍｍｏｌ）のブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン溶液を−７８度（摂氏）に冷却した。該溶液に４．１ｍｌ（１０．３６ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（へキサン中の２．５Ｍ）を滴下した。該混合物を４０分間攪拌すると溶液は暗褐色に変色した。２．２５ｇ（１０．３６ｍｍｏｌ）の１−（エトキシカルボニル−２−エチル）−１Ｈ−インドールを滴下した。混合物を同一温度で１時間攪拌し、１時間放置し常温になるようにした。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水３０ｍｌを加え、形成された固形物を溶解した。その後、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：ｎ−へキサン（１：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（中間体１１０）。
収率：５０％
黄色オイル
表２１：
実施例３６による中間体
【表２１】
2004509886.tif 000072
【０１８４】
実施例３７：２−（４−ブロモフェニル）−３−（インドール−１−イル）−１，２−エポキシプロパン
【０１８５】
窒素下、１０度（摂氏）で、３ｍｌのジメチルスルホキシド中の０．４２ｇ　（１．９０ｍｍｏｌ）のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ）の懸濁液に６９．５０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えた。１０度（摂氏）で３０分間攪拌し、３０分間放置し常温になるようにした。１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．５２ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモベンゾイルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を加え、常温で５０時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：へキサン（１：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた（中間体１１２）。
収率：３７％
透明オイル
表２２：
実施例３７による中間体
【表２２】
2004509886.tif 000073
【０１８６】
実施例３８：２−（４−クロロフェニル）−３−（インドール−１−イル）−１，２−エポキシプロパン
【０１８７】
５ｍｌのジクロロメタン中の０．３８ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロベンゾイルメチル）−１Ｈ−インドール溶液に、０．４４ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のヨウ素化トリメチルスルホキソニウムおよび６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。常温で４８時間攪拌し、水を加えてからジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：へキサン（１：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた（中間体１１３）。
収率：７５％
透明オイル
表２３：
実施例３８による中間体
【表２３】
2004509886.tif 000074
【０１８８】
実施例３９：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（インドール−１−イル）エタノール
【０１８９】
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８８ｇ（７．５７ｍｍｏｌ　）の１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を−７８度（摂氏）に冷却した。該混合液に３．６３ｍｌ（５．８０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ）を滴下した後、１時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。１．８６ｇ（１０．０６ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒドを滴下してから１２時間放置し、常温になるようにした。その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水３０ｍｌを加え固形物（塩化リチウム）を溶解した。次いで、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させてから、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した（中間体１２０）。
収率：４８％
融点：２０６〜２０７度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１９０】
実施例４０：３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０１９１】
１００ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の２．２４ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。常温で攪拌し、スパチュラを用いて７ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の３−メチルインドールを漸次添加した。１時間にかけて（水素の脱気が中断するまで）攪拌を続けた後、１０．６８ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。再び混合物を２時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、無水状態に蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテルによりオイル状の残留物を低温粉砕し、濾過した（中間体１２１）。
収率：９６％
融点：９９〜１０１度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０１９２】
実施例４１：３−ブロモメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０１９３】
２５０ｍｌのフラスコに、窒素下で、１２４ｍｌのＣＣｌ４　中の３．７７ｇ（１３ｍｍｏｌ）の１−トシル−３−メチル−１Ｈ−インドールを加えた。２．４７ｇ（１７８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび１２４ｍｌのアゾビスイソブチロニトリルを漸次添加した。２０分間還流加熱した後、６１．５ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルを２１分間にかけて７分毎に加えた。その後、５０分間還流加熱した後冷却した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄してから濾液を蒸発させた（中間体１２２）。
収率：８９％
融点：１４３〜１４５度（摂氏）（ジエチルエーテル）
【０１９４】
実施例４２：３−（２，４−ジクロロベンゾイルメチル）−１Ｈ−インドール
【０１９５】
トリコール１００ｍｌに、１．４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１−トシル−３−ブロモメチル−１Ｈ−インドールを３０ｍｌの無水アニソールに加えた。８０度（摂氏）で一酸化炭素下で加熱した後、１．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＫ２　ＣＯ３　および０．７３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロベンゼンホウ酸を加えた。５時間攪拌した後、トルエンで抽出し、水で洗浄した。次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸アンモニウムで乾燥させた（中間体１２３）。
収率：９１％
暗褐色オイル
【０１９６】
実施例４３：２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−トシルインドール−３−イル）−１，２−エポキシプロパン
【０１９７】
窒素下で、１０度（摂氏）で、１０ｍｌのジメチルスルホキシド中の１．４ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの懸濁液に、０．１５３ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えた。１０度（摂氏）で３０分間攪拌し、３０分間放置し常温になるようにした。１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１．２７ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の３−（２，４−ジクロロベンゾイルメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール溶液を加え、これを常温で５０時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：へキサン（１：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた（中間体１２４）。
収率：３３％
黄色オイル
【０１９８】
２．最終化合物の製造
【０１９９】
実施例４４：２−（４−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オール
【０２００】
窒素下で、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．２１ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニル）−３−インドール−１−イル−１，２−エポキシプロパン溶液に、０．２５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−イミダゾールを加えた。９０度（摂氏）で７時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール（１９：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した（化合物７３）。
収率：２１％
融点：１３４〜１３５度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表２４：
実施例４４による最終化合物
【表２４】
2004509886.tif 000075
【０２０１】
実施例４５：２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１，２，４−１Ｈ−トリアゾール−１−イル）−３−（インドール−１−イル）プロパン−２−オール
【０２０２】
窒素下で、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．１９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−インドール−１−イル−１，２−エポキシプロパン溶液に、０．１７ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．０８３ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の１，２，４−１Ｈ−トリアゾールを加えた。９０度（摂氏）で２４時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール（１９：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで得た固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した（化合物７８）。
収率：４７％
融点：１５９〜１６０度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
表２５：
実施例４５による最終化合物
【表２５】
2004509886.tif 000076
【０２０３】
実施例４６：１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
【０２０４】
２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに、０．３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−インドール−１−イルエタノールおよび０．１３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１，１’−　カルボニルジイミダゾールを加えた。該混合液を攪拌し、４時間還流した後、溶液を濃縮し、残留物を水により得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：無水エタノール（１９：１）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した（化合物８３）。
収率：６４％
融点：２１６〜２１９度（摂氏）（ジイソプロピルエーテル）
【０２０５】
実施例４７：１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
【０２０６】
実施例１０に準じて行った：化合物８４
収率：５４％
黄色オイル
表２６：
実施例１０による最終化合物
【表２６】
2004509886.tif 000077
【０２０７】
化学式ＩＧの化合物の合成
【０２０８】
１．中間体の製造
【０２０９】
実施例４８：エチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートおよびエチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０２１０】
１ａ）エチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
６５ｍｌの水の中の４．１ｇ（１０２．５ｍｍｏｌ）の高温の水酸化ナトリウム溶液に、１４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のイサチン（ｉｓａｔｉｎｅ）を溶解した。該溶液を０度（摂氏）に冷却し、２５ｍｌの水の中の６．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の亜硝酸塩溶液を０度（摂氏）で加えた。該反応溶液を氷で０度（摂氏）に冷却させた（反応媒質の温度が添加中に４度（摂氏）に超えないようにすべきである）２００ｍｌの水の中の１９．１ｇ（　１９４．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液に速やかに加えた。反応の終盤に、１５分間攪拌してから、反応媒質に０度（摂氏）に冷却した８５ｍｌの濃塩酸中の５４ｇ（２３９．３ｍｍｏｌ）の塩化スズ溶液を加えた。該混合液を１時間攪拌し、形成された沈殿物を濾過した。
還流下で、２時間にかけて２００ｍｌのエタノール中の１２ｇの形成された固形物溶液を６ｇの濃硫酸の存在下で加熱した。その後、溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンによりオイルを再び得た。次いで、有機相を４％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水状態に蒸発させた。その後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：無水エタノール＝９８：２およびジクロロメタン：ジエチルエーテル＝８０：２０）上に連続的に通過させることにより、蒸発残留物を精製した（中間体１２５）。
収率：３２％
融点：１３５度（摂氏）（ジクロロメタン／無水エタノール）
【０２１１】
１ｂ）エチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートおよびエチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
１２ｍｌのアセトニトリルに、１．７１ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．５ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のエチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを加えた。還流下で、２時間加熱した。その後、０．２ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを反応媒質に加え、それを３０分間還流した。該混合液を濾過し、その沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（７０：３０）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。
エチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（中間体１２６）
収率：３９％
融点：４９度（摂氏）（石油エーテル／酢酸エチル）
エチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（中間体１２７）
収率：１５％
融点：６０度（摂氏）（石油エーテル／酢酸エチル）
【０２１２】
２．最終化合物の製造
【０２１３】
実施例４９：３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０２１４】
実施例９に準じて行った：化合物８７
収率：５５％
無色オイル
【０２１５】
化学式ＩＨの化合物の合成
【０２１６】
１．中間体の製造
【０２１７】
実施例５０：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２１８】
１ａ）１Ｈ−７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド
０度（摂氏）に冷却したニトロメタン：１，２−ジクロロエタン（１：１）の混合物７７ｍｌ中の１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−７−アザインドール溶液に、３．９ｍｌ（４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメチルエーテルおよび３．８ｇ（２８．５１ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを加えた。該混合液を３０分間攪拌し、３０分おきに同量の塩素化剤および塩化アルミニウムを使用し、２回交替した。５５ｍｌの水を加え、次いで２７０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液を漸次添加した。その後、ジエチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で有機相を洗浄し、乾燥させた後、無水状態に蒸発させた（中間体１２８）。
収率：８０％
融点：２０４度（摂氏）（ジエチルエーテル）
【０２１９】
１ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド
２０ｍｌのアセトニトリルに、１．４６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−７−アザインドール−３−カルバルデヒドおよび６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加えた。該混合液を攪拌し２時間還流した。１．５９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンジルを加えた。１時間還流を続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた（中間体１２９）。
収率：９２％
黄色オイル
【０２２０】
２．最終化合物の製造
【０２２１】
実施例５１：１−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−７−アザインドール
【０２２２】
実施例１０に準じて行った：化合物８８
収率：５５％
無色オイル
【０２２３】
本発明の化合物の薬理学な活性
化学式Ｉの化合物は、抗真菌および／または抗寄生虫に係る薬理学な効能を有する。
本発明によれば、化学式Ｉの化合物は抗真菌活性を有しているのが立証されている。また、特定の化合物は、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）の鞭毛虫などの寄生虫に対して効能を示しているのが明らかになった。リーシュマニア属の鞭毛虫の３つの臨床的な形態（皮膚、皮膚−粘膜および内臓）は、第３世界の国家で大いに蔓延っており、ＡＩＤＳの出現により開発途上国においても再び蔓延りつつある。
【０２２４】
実施例５２：本発明の化学式Ｉの化合物の試験管内の抗真菌及び抗寄生虫の活性
【０２２５】
Ａ．物質及び技法
【０２２６】
Ａ．１　カンジダ・アルビカンスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献［Ｍｏｓｍａｎｎ（１９８３），　Ｌｅｖｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ．（１９８５）及びＰａｇｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９３）］に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ　ｄｅ　Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｉｅ　ｄｅ　ｌａ　Ｆａｃｕｌｔｅ　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｉｅ　ｄｅ　Ｎａｎ　ｔｅｓ）によって再規格化された。比色計テストは９６ウェルのＥｌｉｓａマイクロプラック上で行われた。
【０２２７】
１−各種溶液の製造
培養培地はＲＰＭＩ　１６４０　（１００ｍｌ）、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（２ｍｌ）及びグルコース（２ｇ）からなり；培地のｐＨは７である。テストしようとする生成物の２ｍＭ母溶液は２ｍｌのＤＭＳＯ及び３ｍｌの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が１００，１０及び１μΜ（又はμｇ／ｍｌ）である、テストしようとする一連の３種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、カンジダ・アルビカンス（菌株番号ＣＡ９８０００１）懸濁液は生理水／Ｔｗｅｅｎ（０．０１％）混合物の中で生成した。マルラセズ（Ｍａｌａｓｓｅｚ）細胞によるカンジダ・アルビカンスの計数は、各ウェルで１ｍｌ当たり５×１０２　個になるように希釈を行うことができる。
【０２２８】
２−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水２００μＬで満たした。
空試験は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬのみを収容する。また、テストの対照例は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬ及びカンジダ・アルビカンス懸濁液１００μＬを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液１００μＬを３つのウェルに入れる。
【０２２９】
３−培養及び最終処理
プラックを３７度（摂氏）で２４時間培養した。テストの終盤に、ＭＴＴ＊　溶液１０μＬをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び３７度（摂氏）で４時間培養機に入れた。ＭＴＴをホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）中で脱水素酸素によって還元させた（色相：赤色−紫色）。その後、酸性化された１００μＬのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にＲＰＭＩ内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は５７０ｎｍの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンＢはＩＣ９０またはＭＩＣ（最小抑制濃度）が０．１２μΜ（０．１２μｇ／ｍｌ）である。逆に、フルコナゾールの場合、ＭＩＣの理論値は０．０７μΜ（０．０２μｇ／ｍｌ）のＩＣ８０に該当する。
＊　ブロム化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（淡黄色）。
【０２３０】
Ａ．２．アスペルギルス・フミガタスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献［Ｍｏｓｍａｎｎ（１９８３），　Ｌｅｖｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ．（１９８５）及びＰａｇｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９３）］に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ　ｄｅ　Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｉｅ　ｄｅ　ｌａ　Ｆａｃｕｌｔｅ　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｉｅ　ｄｅ　Ｎａｎ　ｔｅｓ）によって再規格化された。比色計テストは９６ウェルのＥｌｉｓａマイクロプラック上で行われた。
【０２３１】
１−各種溶液の製造
培養培地はＲＰＭＩ　１６４０（１００ｍｌ）、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（２ｍｌ）及びグルコース（２ｇ）からなり；培地のｐＨは７である。テストしようとする産物の２ｍＭ母溶液は２ｍｌのＤＭＳＯ及び３ｍｌの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が１００，１０及び１μΜ（又はμｇ／ｍｌ）である、テストしようとする一連の３種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、アスペルギルス・フミガタス胞子（菌株番号ＡＦ９８０００３）懸濁液は生理水／Ｔｗｅｅｎ（０．０１％）混合物の中で生成した。マルラセズ（Ｍａｌａｓｓｅｚ）細胞によるアスペルギルス・フミガタスの計数は、各ウェルで１ｍｌ当たり１０４　個になるように希釈を行うことができる。
【０２３２】
２−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水２００μＬで満たした。
空試験は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬのみを収容する。また、テストの対照例は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬ及び胞子懸濁液１００μＬを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液１００μＬを３つのウェルに入れる。
【０２３３】
３−培養及び最終処理
プラックを３７度（摂氏）で２４時間培養した。胞子の発芽は顕微鏡で制御した。テストしようとする各濃度の溶液１５０μＬを３７度（摂氏）で２４時間培養した。テストの終盤に、Ａｌａｍａｒ　Ｂｌｕｅ（登録商標）溶液１０μＬをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び３７度（摂氏）で２０時間培養機に入れた。Ａｌａｍａｒ　Ｂｌｕｅ（登録商標）溶液を還元させ、培地はばら色に変色した。
結果の判読は、励気の場合には５５０ｎｍ、放出の場合は５９０ｎｍの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンＢはＩＣ９０またはＭＩＣ（最小抑制濃度）が０．１５μΜ（０．１４μｇ／ｍｌ）である。
Ａｌａｍａｒ　Ｂｌｕｅ（登録商標）：蛍光インジケーター（青色）。
【０２３４】
Ａ．３．リーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型（ｐｒｏｍａｓｔｉｇｏｔｅ）形態に対する抗寄生虫活性の測定
メキシコリーシュマニア鞭毛虫（ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ　ｍｅｘｉｃａｎａ）の前鞭毛型期に対する試験管内の活性の評価は、ＭＴＴに対する細胞生育性の比色測定によって９６ウェルのマイクロプラックで行われた。文献［Ｂｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　１９８０　；　Ｋａｔｉｙａｒ　ｅｔ　ａｌ．，　１９９２］］。
【０２３５】
１−各種溶液の製造
培養培地はＲＰＭＩ　１６４０（１００ｍｌ）、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（２ｍｌ）及びグルコース（２ｇ）からなり；培地のｐＨは７である。テストしようとする生成物の２ｍＭ母溶液は５ｍｌの生理的血清中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が１００，１０及び１μΜ（又はμｇ／ｍｌ）である、テストしようとする生成物の一連の３種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、前鞭毛型（指数型段階）の懸濁液（１ｍｌ）をｍｌ当り２×１０６　個の前鞭毛型が存在するように生成した。
【０２３６】
２−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水２００μＬで満たした。
空試験は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬのみを収容する。また、テストの対照例は３つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地１００μＬ及び前鞭毛型懸濁液１００μＬを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液１００μＬを３つのウェルに入れる。
【０２３７】
３−培養及び最終処理
プラックを２６度（摂氏）で９６時間培養した。テストの終盤に、ＭＴＴ（登録商標）溶液１０μＬをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び２６度（摂氏）で４時間培養機に入れた。ＭＴＴをホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）中でミトコンドリア脱水素酵素によって還元させた（色相：赤色−紫色）。その後、酸性化された１００μＬのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にＲＰＭＩ内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は５７０ｎｍの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンＢはＩＣ５０が０．０２６μΜ（０．０２９μｇ／ｍｌ）である。逆に、Ｇｌｕｃａｎｔｉｍｅ（登録商標）の場合、ＩＣ５０の理論値は１５，０００μｇ／ｍｌである。
【０２３８】
Ｂ．結果
結果は下記表２７〜４０に示す。
化学式ＩＡの化合物の結果は下記表２７に示す。
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物の結果は下記表２８〜３５に示す。
化学式ＩＤの化合物の結果は下記表３６〜３８に示す。
化学式ＩＥ及びＩＦの化合物の結果は下記表３９及び４０に示す。
【０２３９】
このような結果によれば、化合物番号２９ｎ、３１ｎ、４０ｎ、４３及び６６ｆはカンジダ・アルビカンスの抑制活性が高いと立証された。最も高い活性を持つ化合物は化合物番号４８、５０、５１、５５ｎ、５６ｎ、５７、５８、７３、７４、７５、７６及び７７であるが、前記化合物はＡｍＢ、フルコナゾ−ル及びＧｌｕｃａｎｔｉｍｅの基準物質より非常に高い活性を示す。
【０２４０】
このような結果によれば、化合物番号９、３１ｎ、５０及び５７はアスペルギルス・フミガタスに対して最も高い活性を示し、化合物番号５、６、１５、３３、４８、５８、６４ｎ、６７ｆ；６８ｆ、６９ｎ及び７２ｎはかかる菌類に対して強い活性を示す。
【０２４１】
このような結果によれば、化合物番号３１ｎ、３２、４５、４７及び５０はメキシコリーシュマニア鞭毛虫に対して最も高い活性を示し、化合物番号４、７ｆ、９、１０、３３、３４及び４８はかかる寄生虫に対して強い活性を示す。
【０２４２】
実施例５３：カンジダの多数の臨床的菌株に対する試験管内の抗真菌の活性
【０２４３】
Ａ．物質及び技法
カンジダの菌株：アルビカンス（４つの菌株）、クルセイ（ｋｒｕｓｅｉ）（４菌株）、ルシタニエ（ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）（１菌株）、パラプシルロシス（ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）（２菌株）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）（１菌株）に対して試験管内でテストを行う。
このような評価は、カンジダ・アルビカンス（菌株番号ＣＡ９８０００１）の菌株に対する抗真菌の活性を測定するために行った試験管内のテストと同様に行われた。文献［Ｍｏｓｍａｎｎ（１９８３），　Ｌｅｖｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，（１９８５）及びＰａｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，（１９９３）］
【０２４４】
Ｂ．結果
結果は下記表４１に示す。
このような結果によれば、化合物は番号７３〜７６は非常に高い活性を示すが、各種カンジダ菌株に対して最も高い活性を示す化合物は化合物番号７８であることが立証された。
化合物番号７３、７５及び７８はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・クルセイの菌株に対して活性を示す。
化合物番号７３及び７８はカンジダ・アルビカンスに対して非常に高い活性を示すが、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対してもそうである。
化合物７４はカンジダ・アルビカンス、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対して非常に高い活性を示す。
化合物７６はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・ルシタニエ菌株に対して非常に高い活性を示す。
【０２４５】
実施例５４：播種されたカンジダ症モデルに対する抗真菌の活性
Ａ．物質及び技法
抗−カンジダ・アルビカンス活性を、ケトコナゾール（腹腔内経路）またはフルコナゾール（経口経路）の無処理対照群及び処理群に対して評価した。文献［Ａ　ｂｒｕｚｚｏ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９７），　Ｙｏｔｓｕｊｉ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９７）及びＫａｒｙｏｔａｋｉｓ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９５）］による技法である。
カンジダ・アルビカンス菌株（ＣＡ９８００１）を、静脈内経路を介してヒドロコルチゾンアセテート（１００ｍｇ／ｋｇ）で免疫不全の状態になったスイス雌マウスに接種した。処理（５日間）は、腹腔内経路または経口経路（蒸溜水中の０．５％カルボキシメチルセルロースと関連される）で投与することにより行われ、この処理は接種後２時間後に開始した。
処置の効能は、２個の変数、即ち生存率及び特定臓器（腎臓、脾臓、肝及び心臓）の伝染に対して１４日間評価が行われた。その後、生存したマウスを殺し、その臓器を培養した。
【０２４６】
Ｂ．結果
【０２４７】
分析番号１
８日目（Ｊ８）、化合物７５の２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与して処置した動物の生存率は、対照群に比べて２５％向上した。
使用したプロトコル：化合物７５の２０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間投与し、またケトコナゾールの２０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間投与した。
結果：
化合物７５：４日目〜５日目の生存率に対して僅かな活性を示し、実験終盤（１４日目）にはそのような生存率を持たない。
ケトコナゾールの場合：１４日目の生存率は８８％である。
【０２４８】
分析番号２
化合物７５及び７８の生体内の抗真菌の活性
侵襲性カンジダ症モデルとしては、ヒドロコルチゾンアセテート１００ｍｇ／ｋｇの皮下注射によって免疫不全の状態になったスイス雌マウスを研究した。５×１０５　のカンジダ・アルビカンスを尾静脈に接種した後、処置に際して、化合物７５及び７８の場合には２×３０ｍｇ／ｋｇ／日を、基準物質（ケトコナゾール）の場合には１０ｍｇ／ｋｇ／日を腹腔内経路でそれぞれ投与した。ビヒクルを注射した対照群を分析に含めた。このような動物は処置開始後１４日間生存した。処置の活性は生存するマウスの比率で測定し、この活性はビヒクル対照群と比較して測定した。
このような分析によれば、他の処置法で前記モデルを使用した従来の生体内結果を確認することにより、化合物７５による処置が動物の生存期間にはいずれの影響も与えないということがわかる。一方、化合物７８は活性を示し、マウスの生存を９日から１４日に延長させる。もう一方、トリアゾール誘導体７８のみで処置すると、マウスの３３％が１４日目まで生存することができる。
このような結果は図１に示す。
使用したプロトコル：化合物７５及び７８の２×３０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間投与した。
対照群：ケトコナゾール（５日間１０ｍｇ／ｋｇ／日）
結果：
化合物７５：実験終盤（１４日目）まで生存したマウスはない。
化合物７８：１４日目の生存率は３３％である。
ケトコナゾール：１４日目まで生存したマウスはない。
【０２４９】
分析番号３
マウスの全身性カンジダ症モデルにおける化合物７８の３×２０ｍｇ／ｋｇ／日（腹腔内経路）の生体内活性
５日間の投与量を３×２０ｍｇ／ｋｇ／日に変更すると、無処理対照群及びケトコナゾールによる処置群に比べ、マウスの生存率が大きく向上することができる。実は、化合物７８の３×２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で処置した場合は、１４日目の生存率が１００％であり、前記分析のように、化合物７８の２×３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で処置した場合は、１４日目の生存率が３０％であることがわかる。また、さらに４日間実験を行い続けると（合計１８日）、化合物７８の処置は、基準物質の処置より２５％高い生存率を示し、これによると、ケトコナゾール（２０ｍｇ／ｋｇ）より化合物７８のほうが優れていることがわかる。
一方、腎臓付近における寄生虫負荷の分析によれば、対照群による処置に比べ、化合物７８による処置のほうが、処置後に大きく減少することがわかる。
結果を図２に示す。
使用したプロトコル：化合物７８の３×２０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間投与した。
対照群：ケトコナゾール（５日間２０ｍｇ／ｋｇ／日）
結果：
化合物７８：１４日目の生存率は１００％であり、１８日目の生存率は７５％である。
ケトコナゾール：１４日目の生存率は８８％であり、１８日目の生存率は５０％である。
【０２５０】
分析番号４
マウスの全身性カンジダ症モデルに化合物７８の３×２０ｍｇ／ｋｇ／日を腹腔内及び経口経路で投与した生体内の活性
使用したプロトコル：化合物７８の３×２０ｍｇ／ｋｇ／日を腹腔内及び経口経路で５日間投与した。
対照群：ケトコナゾール（５日間２０ｍｇ／ｋｇ／日）及びフルコナゾール（５日間５ｍｇ／ｋｇ／日）。
結果：
化合物７８：１０日目の生存率は１００％である（腹腔内又は経口処置）。
ケトコナゾール：１０日目の生存率は５０％である。
フルコナゾール：１０日目の生存率は１００％である（経口処置）。
【０２５１】
実施例５５：無鞭毛型に対する抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【０２５２】
Ａ．物質及び技法
メキシコリーシュマニア鞭毛虫の無鞭毛型期に対する活性評価は、文献［Ｂｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．（１９８０）及びＫａｔｉｙａｒ　ｅｔ　ａｌ．（１９９２）］に記載された技法によって９６ウェルマイクロプラックで行われた。
【０２５３】
１−マウスＢＡＬＢ／ｃの腹腔大食細胞の入手
マウスＢＡＬＢ／ｃにＲＰＭＩを腹腔内で注射し、腹部マッサージを行った。マウスを殺した後、予め注射した溶液を滅菌溶血管で回収した。血色素計を用いて細胞計数を行った。その後、溶液を１０分間１５００ｔｒ／ｍｉｎで遠心分離した。上澄液を除去した後、その余りを、１０６　大食細胞／ｍｌの最終濃度が得られるようにＲＰＭＩ　１６４０の十分な体積で再び懸濁させた。
【０２５４】
２−細胞培養プラックに対する大食細胞の癒着
硝子薄片を２４個のウェルのプラックのそれぞれのウェルに入れた。懸濁された細胞（１０６　大食細胞／ｍｌ）を添加し、プラックを３７度（摂氏）で５％のＣＯ２　を用いて１２時間培養した。
【０２５５】
３−前鞭毛型の製造
本テストは成長停止段階でメキシコリーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型培養物の使用を必要とする。血色素計を使用して細胞計数を行った。ＲＰＭＩ　１６４０における希釈により、２×１０６　前鞭毛型の濃度を得た。
【０２５６】
４−大食細胞の感染及び分子における感作化
培養培地を除去した後、それぞれのウェルをＲＰＭＩ　１６４０で２回洗浄した。懸濁された寄生虫を添加し、それぞれのプラックを３７度（摂氏）で５％のＣＯ２　で２４時間培養した。それぞれのウェルをＲＰＭＩ　１６４０で１回洗浄した。ＲＰＭＩ　１６４０を用いて生成した、テストしようとする物質の各濃度（１００，１０及び１μΜ（ｏｕ、μｇ／ｍｌ）の溶液をウェルに添加し、プラックを３７度（摂氏）で５％のＣＯ２　で９６時間培養した。培養培地を２日毎に変更した。メタノールで１０分間薄片に癒着した物質を固定した後、Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａの着色及び顕微鏡判読を行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンＢはＩＣ５０が０．４７μｇ／ｍｌであった。逆に、メグルミンアンチモン酸の場合にはＩＣ５０理論値が４８．７μｇ／ｍｌであった。
【０２５７】
５−細胞内の無鞭毛型に対する１μΜにおける抑制率の計算
細胞内の無鞭毛型形態のメキシコリーシュマニア鞭毛虫によって感染した腹腔大食細胞に対するテストにより評価した活性が最も高い分子に対して、抑制率を測定することができる。１μΜに該当する寄生虫負荷の場合、大食細胞による無鞭毛型の数を計算し、対照群と比較して抑制率を得た。
【０２５８】
Ｂ．結果
結果を表４２に示す。
このような結果によれば、化合物番号４５及び４７は細胞内無鞭毛型形態のリーシュマニア鞭毛虫に対して非常に高い活性を示す。
このような化合物は細胞の内部で生体内で作用することと非常に類似した条件下で、非常に高い抗寄生虫活性を示す。
【０２５９】
実施例５６：皮膚−粘膜及び内臓におけるリーシュマニア鞭毛虫症モデルに対する生体内抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【０２６０】
Ａ．物質及び技法
抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性は文献［Ｌｅｐａｐｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９），Ｃｒｏｆｔ　ｅｔ　ａｌ．（１９９３）及びＨｉｌｌ　ｅｔ　ａｌ．（１９８３）］に記載されている技法により、無処理対照群及び基準物質（メグルミンアンチモン酸、Ｇｌｕｃａｎｔｉｍｅ（登録標章）、投与量１０ｍｇ／ｋｇ／日）処理群に対して評価した。
使用した動物（Ｃｅｎｔｒｅ　ｄ’ｅｌｅｖａｇｅ　Ｒ．　Ｊａｎｖｉｅｒ，　Ｌｅ　Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓｔ　−　Ｆｒａｎｃｅ）は寄生虫接種時に７週齢のＢＡＬＢ／ｃの雄マウスである。この操作は動物実験の関連法規を考慮して行った。
大形リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ　ｍａｊｏｒ）の前鞭毛型メタサイクル（１００？Ｌ中の２×１０６　）投与は、左側の後ろ足部位で皮下経路を介して行った。
接種後１０日後、腹腔内経路で１０日間処置を投与した。処置後３週目に、肝、脾臓、膝窩神経節及び皮膚病辺における寄生虫負荷を測定することにより、その効能を評価する。
【０２６１】
Ｂ．結果
このような条件下で、化合物４５の投与により内臓寄生虫の負荷が大きく低下する。また、これは肝負荷の場合は７９％、脾臓負荷の場合には９８．９％である。これと関連して、Ｇｌｕｃａｎｔｉｍｅ（登録商標）の場合の負荷の低下率は、肝負荷の場合は７４％、脾臓負荷の場合には８２％であった。
【０２６２】
実施例５７：化合物７８の作用に対する機転研究
【０２６３】
Ａ．物質及び技法
トリアゾール誘導体は、エルゴステロールの合成が細胞膜の不安定性を伴う主要な抑制作機転を有する。化合物７８に対する作用機転を立証するために、本発明者はサンプルに存在するエルゴステロールの定量化を可能とする２つの技法、即ち高性能液体クロマトグラフィー（Ｎｏｒｍｅ　ＮＦ　Ｖ１８−１１２）及び文献［Ａｒｔｈｉｎｇｔｏｎ−Ｓｋａｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９）］に記載されたＵＶ分光の直接判読法を行った。このような２種の技法は予め試料のせっけん化に引き継き、存在するステロールの抽出を必要とする。得た結果を試料１ｇ当りエルゴステロールμｇの単位で測定した。研究した誘導体の活性は、無処理対照群の試料に比べてエルゴステロールの合成を抑制する能力を示す。
【０２６４】
Ｂ．結果
予備結果によれば、化合物７８によってはエルゴステロールの合成が大きく抑制されるということがわかる。実は、ＣＬＨＰによる投与により、１０μｇの２４時間処置後、エルゴステロールの存在の７０％が減少した。これと同一の条件下で、第２のＵＶスペクトル技法によれば、処置されたサンプルにおけるエルゴステロールの不在が立証された。
【０２６５】
（産業上の利用可能性）
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【０２６６】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ（又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール）を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【０２６７】
表２７：
化学式ＩＡの化合物
【表２７】
2004509886.tif 000078
【０２６８】
表２８：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
直鎖を持つ下部郡
【表２８】
2004509886.tif 000079
【０２６９】
表２９：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表２９】
2004509886.tif 000080
【０２７０】
表２９：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３０】
2004509886.tif 000081
【０２７１】
表３０：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３１】
2004509886.tif 000082
【０２７２】
表３１：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３２】
2004509886.tif 000083
【０２７３】
表３１：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３３】
2004509886.tif 000084
【０２７４】
表３２：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表３４】
2004509886.tif 000085
【０２７５】
表３２：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表３５】
2004509886.tif 000086
【０２７６】
表３３：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３６】
2004509886.tif 000087
【０２７７】
表３３：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３７】
2004509886.tif 000088
【０２７８】
表３４：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３８】
2004509886.tif 000089
【０２７９】
表３４：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表３９】
2004509886.tif 000090
【０２８０】
表３５：
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表４０】
2004509886.tif 000091
【０２８１】
表３５：（継続）
化学式ＩＢ及びＩＣの化合物
【表４１】
2004509886.tif 000092
【０２８２】
表３６：
化学式ＩＤの化合物
【表４２】
2004509886.tif 000093
【０２８３】
表３７：
化学式ＩＤの化合物
【表４３】
2004509886.tif 000094
【０２８４】
表３８：
化学式ＩＤの化合物
【表４４】
2004509886.tif 000095
【０２８５】
表３８：（継続）
化学式ＩＤの化合物
【表４５】
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【０２８６】
表３９：
化学式ＩＥ及びＩＦの化合物
【表４６】
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【０２８７】
表３９：（継続）
化学式ＩＥ及びＩＦの化合物
【表４７】
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【０２８８】
表４０：
化学式ＩＥ及びＩＦの化合物
【表４８】
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【０２８９】
表４０：（継続）
化学式ＩＥ及びＩＦの化合物
【表４９】
2004509886.tif 000100
【０２９０】
表４１：
【表５０】
2004509886.tif 000101
【０２９１】
表４２：
【表５１】
2004509886.tif 000102
【０２９２】
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は本発明の化合物番号７５及び７８の生体内抗真菌活性分析の結果を示す。横軸はマウスの感染後の時間を日単位で記載した。縦軸はマウスの生存率を示す。
【図２】
化合物７８の生体内抗真菌活性の分析結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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2004509886.tif 000278
2004509886.tif 000279
2004509886.tif 000280
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004509886.tif 000282
2004509886.tif 000283
2004509886.tif 000284
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