(57)【要約】化合物又は化合物の混合物の高自由エネルギー形態を生成させ単離する方法は、サンプルを毛管中に配置する工程、そのサンプルを毛管中で凝固させる工程、及びそのサンプルの高自由エネルギー形態を単離する工程を含んでなる。サンプルの高自由エネルギー形態を検索する方法は、化合物又は混合物を毛管中に配置する工程、固体を毛管中で生成させる工程、及びそのサンプルの高自由エネルギー形態が生成したか否かを測定する工程を含んでなる。サンプルは化合物又は混合物であることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの高自由エネルギー形態を生成させる方法であって、以下の工程：
サンプルを少なくとも１本の毛管中に配置する工程；
該サンプルを該少なくとも１本の毛管中で凝固させる工程；及び
該サンプルの少なくとも１種の高自由エネルギー形態を単離する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
凝固工程がサンプルを結晶化させることを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
凝固工程が貧溶媒の使用を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
凝固工程が、溶媒蒸発、貧溶媒添加、ゲル拡散、及び薄層析出からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
サンプルを少なくとも１種の化合物の過飽和溶液から調製する工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
単離された高自由エネルギー形態が毛管内で安定化せしめられる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
単離された高自由エネルギー形態が、少なくとも２４時間、毛管内で安定である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
高自由エネルギー形態を安定化させる工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
安定化工程が、サンプルの高自由エネルギー形態を毛管中に維持することから本質的になる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される方法によって高自由エネルギー形態を同定する工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
サンプルの高自由エネルギー形態を検索する方法であって、以下の工程：
サンプルを毛管中に配置する工程；
該サンプルを該毛管中で凝固させる工程；及び
該サンプルの高自由エネルギー形態が該毛管中に存在しているか否かを測定する工程
を含んでなる方法。
【請求項１２】
サンプルが少なくとも５本の毛管中に配置される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
サンプルが少なくとも１０本の毛管中に配置される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
サンプルが少なくとも２セットの毛管中に配置され、少なくとも１セットが少なくとも１つの他のセットと異なっている、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１セットの毛管が、少なくとも１つの他のセットの毛管に比べて、異なる内径を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
サンプルが少なくとも４セットの毛管中に配置され、各セットが、セット内の毛管のサイズ又は表面に関して、他のセットと異なっている、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１本の毛管の内側がある物質で被覆される、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
高自由エネルギー形態が生成したか否かを測定する工程が、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される分析法を含んでなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
高自由エネルギー形態が生成したか否かを測定する工程が該形態の視覚分析から本質的になる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
高自由エネルギー形態が生成したか否かを測定する工程が、該生成された形態の相対的自由エネルギーを示すデータを生成すること及び該データを既知の形態に関するデータと比較することを含んでなる、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、元素、又は混合物を含んでなるサンプルの高自由エネルギー形態を検索し生成させる方法に関する。更に詳しくは、サンプルを毛管中で凝固させ、高自由エネルギー形態を含む固体形態の分布を生成させる。生成された形態は、毛管内でより安定であることができ、また毛管内で単離し分析できる。
【０００２】
発明の背景
化合物、又は化合物の混合物は、異なる固体形態で存在することができ、その各々が、所定の温度で特有な自由エネルギーを有する。化合物は、化学的に結合された原子又はイオンからなる物質である。化合物は、通常は、２種又はそれより多い元素からなる原子又はイオンを含むが、本明細書中で使用するように１種の元素からなる物質を含んでいてもよい。化合物又は混合物の「形態」とは、固体又は半固体状態の分子又は原子の配列を指している。化合物又は混合物の異なる形態は、それらのＸ線回折パターンならびに他の適当な手段によって区別することができる。化合物又は混合物は、結晶質状態で配列させることができ、その場合、分子は、固定された配座で存在していて、規則的に配列されている。化合物又は混合物は、異なる可能な結晶質形態で存在できる。更に、 化合物又は混合物は、異なる自由エネルギーレベルに対応する異なる結晶質形態を有することができる。化合物又は混合物は、分子が規則的に配列しているという特徴を有しておらず、また比較的高い自由エネルギー状態を示す傾向がある非晶質であってもよい。同じ化合物又は混合物は、どちらの形態（例えば非晶質もしくは結晶質、又は例えばいくつもの異なる結晶質形態）であるかによって異なる特性を示すことができる。
【０００３】
化合物又は混合物は、所定の温度で最も安定な固体形態（すなわち、その温度において最も低い自由エネルギー形態）を有する。また、化合物又は混合物は、本明細書で高自由エネルギー形態と呼称される又はいくつかの文脈では準安定形態と呼称される安定性がより低い形態であってもよい。例えば、化合物が、見出すことができる最も安定な形態である安定な結晶形態で結晶化する場合、見出される任意の他の形態は、その最も安定な形態より高い自由エネルギーを有するという点で高自由エネルギー形態であると考えることができる。そのような形態は充分に安定であり、少なくともしばらくの間固体形態で見出されるという点で、熱力学的に準安定である。
【０００４】
高自由エネルギー形態を生成させようとする過去の試みとしては、フラッシュ蒸着、異なる条件下での冷却、及び／又は固体材料の種の添加が挙げられる。しかしながら、材料の中には、高自由エネルギー形態の生成を強く妨害するものがあり、そのような材料の高自由エネルギー形態を生成させようとする過去の試みでは、満足な結果が得られなかった。例えば、グリコーゲンのようないくつかの系は、ｐＨ又は温度の変化がない限り、高自由エネルギー形態を形成しない。しかしながら、種々の理由から、高自由エネルギー形態を生成させようと試みるときに、ｐＨ、温度又は他の条件を変化させることは望ましくないことがある。
【０００５】
化合物が異なる固体形態又は結晶質形態を有するとき、その異なる形態は、しばしば、化合物の多形と呼ばれる。本明細書で使用される「多形」化合物とは、１種類より多い固体形態を有する化合物を意味している。例えば、多形化合物は、その結晶質構造の異なる形態若しくは水和に基づく異なる形態を有することができるか、又は結晶質形態及び非晶質形態を有することができる。
【０００６】
化合物又は混合物の異なる自由エネルギー形態を含む異なる多形形態を検索することが望ましい理由はいくつもある。同じ化合物又は混合物の異なる自由エネルギー形態は、異なる特性を示すことができる。結果として、化合物又は混合物の異なる結晶質形態を含む異なる自由エネルギー形態は、特定の用途に関して、大なり小なりの有効性を有し得る。
【０００７】
サンプルを結晶化させることによって１種類又はそれより多い固体形態を生成させることができる。結晶化中の現象として、核生成及び成長がある。結晶核生成とは、液体；すなわち過飽和溶液、飽和蒸気、又は非晶質相からの規則的な固相の形成である。結晶は、核生成部位として働く極微量の外部物質（不純物又は器壁のいずれか）上で生成し始めることができる。核生成によって結晶化プロセスの特性を設定できるので、外部物質の同一性は重要なパラメーターである。結晶化環境において他の結晶質化合物の「種」が存在していると、有益、有害、又はその両方であり得るが、いずれにしても通常は影響がある。成長は、現に存在している表面上に分子が堆積することによって引き起こされる結晶の大型化である。
【０００８】
典型的には、結晶化される固体は、所定の温度での飽和点において、飽和点を超えて、又は飽和点未満で存在する。結晶化は、溶媒を除去し、温度を変化させ、及び／又は貧溶媒を添加することによって、開始又は促進させる。溶媒は、蒸発又は他の手段によって除去できる。別法として、溶液の温度を変化させて、結晶化を起こさせる。最終的には、溶液は結晶が成長する点に達する。
【０００９】
結晶化プロセスの間に、特定の化学物質を異なる形態へと結晶化させることができる。例えば、硝酸アンモニウムは、温度に依存して異なる結晶形態を示す。−１８℃未満では、硝酸アンモニウムは正方晶形態を示し、−１８℃を超える温度では、斜方晶形態を示す。３２．３℃を超える温度では、硝酸アンモニウムは斜方晶形態の異なるタイプを示し、８４．２℃を超える温度では、三方晶形態を示す。１２５．２℃を超える温度では、硝酸アンモニウムは立方晶形態を示し、また１６９．６℃では、硝酸アンモニウムは、大気圧下で液化する。所定の温度で、最低自由エネルギー形態が、しばしば、優先的に形成され、他の形態は、比較的高い自由エネルギーを有する。ある多形形態、擬似多形（pseudopolymorph）形態、又は非晶質形態から別の形態への変態は、他の物理的又は化学的な変化を伴うことがある。硝酸アンモニウムの異なる形態は、分子が異なる温度で結晶化する異なる充填配列から生じる。いくつかの化合物は、異なる自由エネルギー形態を示す異なる色を有することができる。例えば、化合物５−メチル−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−３−チオフェンカルボニトリルは、どのような固体形態がその中に存在しているかによって色が異なる。
【００１０】
特定の固体形態は、別の固体形態に比べてより好ましいことがある。例えば、ある多形は、別の多形に比べて、より望ましい色若しくはより高い硬度を有することができ、又はより容易に水中に分散させることができる。しばしば、ある多形形態は、別の形態に比べてより安定である。例えば、８０℃において、硝酸アンモニウムのある斜方晶形態は、三方晶形態に比べてより安定である。安定性の劣る多形が、より安定ではあるが望ましさの点では劣る多形へと変化するのを防ぐ一つのアプローチでは、望ましくない形態へと誘導する結晶構造の再配列を阻止する添加剤を用いる必要がある。
【００１１】
結晶質サンプルを毛管中で生成させることは既知である。例えば、米国特許第５，９９７，６３６号では、結晶を毛管内で成長させる方法が考察されている。前記特許は、タンパク質を結晶化させることを主に開示しており、形成されたタンパク質の相対的な自由エネルギーについて又はタンパク質の異なる形態が形成されたことについては開示していない。
【００１２】
別の例として、D.Amaro-Gonzalezらによる“Gas Antisolvent Crystallization Of Organic Salts From Aqueous Solution”, Journal Of Supercritical Fluids, 17 (2000) 249-258では、毛管における結晶化を含む、ロベンザリットの結晶化に関する結果が開示されている。ロベンザリットは関節炎治療薬である。Amaro-Gonzalezらは、粒径及び凝集が毛管のサイズに依存して変化したこと、異なる毛管径を用いて粒度分布及び形態を制御できること、及び凝集を起こさせずに各結晶を得ることができることを記載している。
【００１３】
引用文献は、異なる結晶形態（固体における分子又は原子レベルの配列）が製造されたことを開示していない。固体形態は多くの異なる形状へと結晶化できるので、異なる粒径又は形状によって、異なる結晶形態は付与されない。例えば、雪片は、多くの異なる結晶形状を有する単結晶形態を含むことができる。また、引用文献は、同じサイズと形状を有する複数の毛管で複数の異なる形態を生成できることも開示していない。
【００１４】
別の例として、米国特許第４，２９０，８３５号では、結晶質体を成長させるための種々の方法が既知であること、また、「キャピラリダイ法（capillary die process）」と呼ばれるそのような方法の一つでは、結晶質体を成長させることができるキャピラリダイ又は成形部材が一般的に用いられることを開示している。
【００１５】
更に別の例として、米国特許第４，２９５，８５７号では、毛管内におけるクロモゲンの結晶質沈殿法が開示されている。クロモゲンは、化合物に色を付与する化学基である発色団を有する芳香族化合物である。この特許では、毛管を用いると、非常に少量の物質を処理することができ、且つ例えば臨床化学用途におけるような物質の投与時に失敗を犯す危険性を排除するか又は少なくとも低減するので、毛管中で試薬の成分又は混合物を調製することは望ましいと開示している。その実施例では、多数の毛管における、例えば輪状の５〜１０本の毛管における４−アミノフェナゾンの結晶化を開示している。
【００１６】
最後の例として、米国特許第５，３６３，７９７号では、毛管において有機単結晶を製造する方法が開示されている。
上記引用文献のいずれもが、毛管内での凝固又は結晶化によって化合物又は混合物の高自由エネルギー形態を得ることができることを開示していない。実際に、これらのいずれの引用文献も、化合物又は混合物の異なる自由エネルギー形態を生成又は検索することに関するものではなく、また、高自由エネルギー形態を、毛管内で単離し、分析し、及び／又は安定化できることを開示していない。
【００１７】
化合物又は混合物を凝固させるために毛管を使用することを思いとどまらせるいくつかのファクターがある。一つのファクターは、毛管が、他の容器に比べて取り扱い難い点である。別のファクターは、毛管を使用すると、反応に影響を与える可能性があること、又は組成的若しくは化学的に異なるものを誘導する可能性があることについて一般的に認識されていなかった点である。したがって、同じ形態及び反応は他の容器でも得ることができると考えられていたので、高自由エネルギー形態を検索し且つ生成させるために、毛管を用いなかったと考えられる。
【００１８】
発明の要旨
一の側面として、サンプルの高自由エネルギー形態を生成させる方法を提供する。その方法は、サンプルを少なくとも１本の毛管中に配置する工程、該サンプルを毛管（単数又は複数）中で凝固させる工程、及び該サンプルの少なくとも１種類の高自由エネルギー形態を単離する工程を含む。
【００１９】
凝固工程は、溶媒蒸発又は貧溶媒添加、ゲル拡散、及び薄層析出（thin-layer deposition）を用いて、サンプルを結晶化させる工程を含むことができる。別法として、温度を変化させて、サンプルを結晶化させることができる。
【００２０】
本方法は、更に、少なくとも１種類の化合物の過飽和溶液からサンプルを調製する工程を含むことができる。
単離された高自由エネルギー形態は、毛管内で容易に安定化されること、及び安定化させるために更なる労力は不要であることを発見した。実際に、多くの場合において、高エネルギー形態は、少なくとも２４時間、毛管内で充分に安定である。本方法は、更に、例えば、安定化剤を添加するか又は高自由エネルギー形態を安定化条件におくことによって、前記形態を安定化させる工程を含んでもよい。更に好ましくは、安定化工程は、安定化剤を添加せずに又は高自由エネルギー形態を安定化剤条件におかずに、毛管内でサンプルの高自由エネルギー形態を維持することから本質的になる。
【００２１】
本方法は、更に、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される方法によって、高自由エネルギー形態を同定する工程を含むことができる。
【００２２】
別の側面として、サンプルの高自由エネルギー形態を検索する方法を提供する。その方法は、サンプルを毛管中に配置する工程、該サンプルを毛管中で凝固させる工程、及び該サンプルの高自由エネルギー形態が毛管中に存在しているか否かを測定する工程を含む。
【００２３】
本方法では、サンプルは、少なくとも５本の毛管、別法として、少なくとも１０本の毛管中に配置することができる。サンプルは、少なくとも２セットの毛管中に配置してもよく、且つ少なくとも１セットは、少なくとも他の１セットとは異なっていてもよい。例えば、少なくとも１セットの毛管は、少なくとも他の１セットの毛管に比べて、異なる内径を有することができる。サンプルは、少なくとも４セットの毛管中に配置することができ、且つ各々のセットは、セット内の毛管のサイズ又は表面に関して、他のセットとは異なっていてもよい。ある場合においては、毛管の内側をヘパリンで被覆した少なくとも１本の毛管を用いることは有利である。
【００２４】
高自由エネルギー形態が生成されたか否かを測定する工程は、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される分析法を含むことができる。
サンプルによっては、該形態に関する視覚分析で充分であり、且つ比較的迅速で容易である。ある場合においては、高自由エネルギー形態が生成したか否かを測定することは、生成された形態の形態又は相対的な自由エネルギーを示している生成データを含み、また、そのデータを、既知の形態に関する同様なデータと比較することを含む。
【００２５】
図面及び好ましい態様に関する具体的な説明
本方法は、１本又はそれより多い毛管中で固体形態又は半固体形態を生成させることによって、化合物又は複数の化合物の混合物の高自由エネルギー形態を検索し且つ生成させることに関する。サンプルは、１種類の化合物、元素、化合物（一種若しくは複数種）の混合物、溶液、懸濁液、又は化合物（一種若しくは複数種）若しくは他の材料の分散液を含むことができる。
【００２６】
「半固体」形態という用語は、本明細書では、ワックス、懸濁液、ゲル、クリーム、及び軟膏のような材料を意味している。「固体形態」という用語は、本明細書では、半固体も意味している。本明細書で使用される「化合物」という用語は、元素化合物（elemental compound）を含むことができ、「分子」という用語は、原子の集団（collection）を含み、また「多形」という用語は、原子の配列をベースとした形態である同素体を含む。本明細書で使用される凝固という用語は、結晶化を含むが、それに限定されない。本明細書で使用される「高自由エネルギー形態を単離する」とは、同定でき、分析でき、又は利用できる程充分な時間、高自由エネルギー形態を得ていることを単に意味している。高自由エネルギー形態は、完全に純粋な形態で単離される必要はなく；物理的、化学的又は分析的に区別できる限りにおいては、１種類又はそれより多い他の形態と混合できる。
【００２７】
上記したように、サンプルを凝固させる工程は、サンプルを結晶化させる工程を含んでもよいが、それに限定されない。実際、検索され又は生成され得る高自由エネルギー形態は、非晶質形態、非晶質形態の混合物、共融混合物（eutectic mixture）、混合結晶形態、固体溶液、共晶（co-crystal）及び他の形態を含むことができる。
【００２８】
にもかかわらず、本方法の好ましい態様では、固体サンプルを、適する結晶化手段によって毛管中で生成する。典型的には、結晶化される化合物又は混合物を含有する溶液、及び溶媒を、毛管中に配置する。化合物又は混合物は、毛管中に配置されるとき、所定の温度において、その飽和点未満で、飽和点で、又は飽和点を超えた状態で溶液中に存在することができる。化合物又は混合物の濃度は、溶媒の蒸発、貧溶媒の使用、又は他の適する手段によって、増加し、最後には、結晶化が始まる濃度まで増加する。適当な時間が経過した後に、固体又は半固体が生成する。その生成したサンプルは、直ちに、回折分析のような分析にかけることができる。別法として、その溶液を、結晶化が起こるように冷却もしくは加熱する。
【００２９】
適する毛管は、少なくとも一の寸法において、０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、最も好ましくは約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの密閉空間を含む傾向がある。毛管は、内部形状は環形であって、好ましくは約０．１ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの内径を有する。市販されている毛管の内径は、しばしば、例えば１．５〜１．８ｍｍの範囲であると言われており、その範囲が、上記した好ましい範囲の一つの範囲内に部分的に又は完全に入っていることが好ましい。現時点で好ましい毛管は以下の実施例で例示してある。
【００３０】
結晶を得るために任意の適する結晶化技術を用いることができる。例えば、結晶は、冷却、加熱、蒸発、貧溶媒の添加、反応性結晶化、及び超臨界流体を溶媒として用いることによって得ることができる。更に、溶融結晶化技術を用いて、固体又は半固体を生成させることができる。前記技術を用いると、溶媒の使用を避けることができる。前記技術では、結晶質材料は、溶液からではなく、結晶化種（crystallizing species）の溶融液から形成される。更に、結晶化プロセスは、昇華法によって行うことができる。
【００３１】
結晶の核生成及び成長は、通常は、溶液中で結晶化される材料の濃度が過飽和に達した後に起こる。濃度は、溶媒の蒸発、逆溶剤の添加、又は別の材料による溶媒の吸収によって増加させることができる。
【００３２】
本方法では、結晶化は、有核操作又は無核操作で行うことができる。有核操作では、選択した量の種結晶を系の中に入れる。種結晶は、高自由エネルギー形態であることができ、それにより、高自由エネルギー形態の生成が更に促進される。種結晶の特性は、典型的には、系から生成される結晶の特徴に影響を与える。結晶化は、不均一又は均一な機構によって行うことができる。
【００３３】
本方法の他の態様では、結晶化以外の他の方法でサンプルを凝固させる。サンプルは、毛管に加えられ且つ非晶質形態で凝固させることができる溶融液の形態であることができる。
【００３４】
別法として、凝固が達成される機構は、ゲル拡散法、薄層（毛管中に様々な温度の空気を強制送風することを含む、残留溶媒を迅速に除去するためのその後の処置を有する又は有しない）析出法、又は他の適する方法を含むことができる。他の熱力学的及び速度論的な条件を用いて化合物又は混合物を凝固させることができる。飽和溶液の冷却は、典型的な熱力学的条件である。化合物又は混合物の溶液を過剰の貧溶媒に加えることは典型的な速度論的条件である。
【００３５】
更なる側面として、毛管が動かないように保持されていて、且つ毛管内に存在する材料が適度に高い過飽和レベルにある場合、高自由エネルギー形態を見つけ出すのに有利であることを見出した。
【００３６】
どの固体形態が最も安定であるかを測定することは望ましいかもしれない。更に、種々の形態の相対的な安定性を、定性的に又は定量的に順番に並べることができる。しかしながら、形態の熱力学的関係は、サンプル生成が行なわれた温度及び圧力の条件に依存しているので、これらの安定性の順位は、異なる条件下では異なる可能性がある。
【００３７】
限定するものではないが、視覚分析（例えば、異なる形態が異なる色を示す場合）、電子顕微鏡検査を含む顕微鏡分析、融点を測定するなどの熱分析、Ｘ線回折分析、赤外分光分析、又は他の分光分析を含む任意の適当な方法によって、高自由エネルギー形態を同定できる。構造特性、エネルギー特性、又は性能特性を識別するために用いられる任意の適する分析法を、本方法と関連させて用いることができる。分析からは、形態の相対的自由エネルギーを示唆するデータを得ることができ、それを用いて高自由エネルギー形態が生成したか否かを同定することができる。このデータを、得られた他のデータ又は既知の形態に関して既に存在するデータと比較することができる。
【００３８】
好ましくは、本方法は、固体形態の分布が創出されるように、１種類又はそれより多い固体形態を生成させる工程を含む。そのような分布から、高いエネルギー形態の低いエネルギー形態に対する頻度（frequency）と、それらの起こる回数を測定できる。条件を変えて、高自由エネルギー形態の方へと分布を偏向させない限り、分布は、典型的には、低自由エネルギー形態の方へと大きく偏向されることが予期される。例えば、所定の化合物又は混合物の多くの結晶化を試みることができ、低い及び高い自由エネルギー形態の両方を得ることができる。適する分布を得るために、サンプルを、適する数の個々の毛管中に、例えば５本若しくはそれより多い毛管中、又は５０本若しくはそれより多い毛管中に入れるべきである。
【００３９】
しかしながら、毛管中で固体形態を生成させることによって、高自由エネルギー形態の形成を有利にすることができる。本発明者らは、理論によって括ることを望むものではないが、毛管は、初期の核生成のための機会を提供しないので、高自由エネルギー形態の形成が有利になり、一旦高自由エネルギー形態が結晶化されると、その低いエネルギー形態への変態は、毛管内における低い摂動状態によって抑制されると考える。したがって、毛管を用いると、低自由エネルギー形態の形成を排除することなく、可能性がより低い高自由エネルギー形態へと分布が偏向される。実際、低自由エネルギー形態の大部分を依然として得られる可能性がある。
【００４０】
また、本発明者は、理論によって括ることを望むものではないが、毛管を使用すると、毛管内でより高いレベルの過飽和を維持でき、それにより、低自由エネルギー形態として早期凝固する傾向が低下するので、高自由エネルギー形態を生成させるのに有利であると仮説をたてている。また、毛管の寸法と、あるいは曲線形状とによって、異常に高い自由エネルギーを有する形態の生成が促進されると現在は考えられている。更に、毛管は、結晶構造と媒体との間の寸法を適合させる方法を提供できる。あらゆる理論の正当性のいかんを問わず、毛管の使用は、以下の実施例で示してあるように、ある種の化合物の高自由エネルギー形態を生成させる優れた方法であることが経験的に証明された。
【００４１】
（実施例１）
この実施例では、化合物５−メチル−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−３−チオフェンカルボニトリルを用いた。この化合物は、３つの異なる色：すなわち、赤色、オレンジ色及び黄色を有する配座形態を有する。この色の多様性を考慮して、この化合物は「ＲＯＹ」と呼称されてきた。ＲＯＹには６つの既知の配座多形形態がある。図１は、ＲＯＹ化合物の種々の形態の相対的な熱力学的安定性を示しているエネルギー・温度図である。図１に示されているように、黄色の針状結晶の形態は、室温で最も安定性が低い（すなわち、最も高い自由エネルギー形態であることを示している）。図１において、「ＹＮ」は黄色針状結晶、「Ｒ」は赤色形態、「ＯＮ」はオレンジ色の針状結晶、「ＯＰ」はオレンジ色の板状結晶、及び「Ｙ」は黄色を示している。「Ｌ」は、そこを超えると化合物が液体形態となる条件の境界を画定している。
【００４２】
この実施例用に、エタノール中ＲＯＹ溶液を調製した。過飽和比６．７を有する、エタノール２ｍＬ中ＲＯＹ１６０．３ｇの過飽和溶液を調製した。ＲＯＹ化合物は、２５℃において、約１２ｍｇ／ｍＬのエタノール中溶解度を有する。
【００４３】
この実施例では、２セットの毛管を用いており、各々のセットは５本の毛管を含んでいた。第一のセットは、１．５ 〜 １．８ｍｍの所定の内径を有する開口Kimox-51毛管であった。第二のセットは、０．５ 〜 ０．６ｍｍの所定の内径を有する開口毛管であった。まず最初に、供給元から小さい方の毛管を入手し、それらをヘパリンで被覆した。この実施例では、小さい方の毛管を、蒸留水中に約１０分間浸漬し、エタノールですすぎ、そして６５℃のオーブンで少なくとも１時間乾燥させることによって、「洗浄」した。
【００４４】
ＲＯＹ／エタノール溶液を、毛管作用によって各々の毛管に入れ、次に、その溶液を反対側の端から流れ出させた。そうすることにより、毛管壁に粘着している溶液の薄層以外のすべての溶液を取り出した。毛管の両端は、開口していて、プラグは無い。
【００４５】
大きい方の毛管を用いた場合では、一方の端がＲＯＹ結晶で塞がれ、その塞がれた端が開口するように、その塞がれた端を破った。小さい方の毛管では、毛管中に残っている残留物のほとんどは、毛管の内面上にある小さな液滴として認められるが、毛管におけるプラグとして認められる残留物もあった。毛管は、室温で数時間静置させた。
【００４６】
凝固後に、次の結果が認められた。大きい方の毛管では、高自由エネルギー黄色針状結晶が形成され、その後に、赤色板状結晶が黄色針状結晶中に形成された。しかしながら、高自由エネルギー黄色針状結晶の大部分は、そのまま残っていた。小さい方の毛管では、小液滴の約１／２が結晶化し、最初は高自由エネルギー黄色針状結晶を示し、最後にはオレンジ色の針状結晶へと転化した。小液滴の色は赤であり、残留プラグは黄色であった。
【００４７】
この実施例は、毛管中で凝固させることによって、高自由エネルギー形態を得ることができることを示している。過飽和溶液から結晶化させることによって、ＲＯＹ化合物に関して知られている最高自由エネルギー形態が、２本の異なるサイズの毛管において優先的に得られた。更に、その高自由エネルギー黄色針状結晶は、他に安定化を試みなくても、毛管中で、特に、より大きな毛管中で、充分に安定化された。
【００４８】
（実施例２）
この実施例では、貧溶媒としての水の使用を含む方法によって、毛管中でＲＯＹ化合物を凝固させた。ＲＯＹ化合物は一般的に水に不溶性である。
【００４９】
この実施例では、それぞれ５本の毛管からなる２つのセットを用いた。第一のセットは１．５ 〜 １．８ｍｍの所定の内径を有し、第二のセットは０．５ 〜 ０．６ｍｍの所定の内径を有する。すべての毛管は、毛管の一方の端に水を含んでいた。
【００５０】
エタノール中ＲＯＹを１６．５ｍｇ／ｍＬ含む溶液を、毛管の各々に入れようと試みた。ＲＯＹ溶液は、水を含んでいる小さい方の毛管には入らなかった。大きい方の毛管では、ＲＯＹ溶液を毛管作用によって導入するのに成功した。ＲＯＹ溶液と毛管中の水との間にはオープンギャップ（空気を含む）が維持された。
【００５１】
ＲＯＹ溶液のエタノールを、貧溶媒として作用する水と一緒に開口端から蒸発させて、過飽和を増加させた。エタノールが蒸発した場所で結晶化させることによって、ＲＯＹ化合物を凝固させた。大きい方の毛管のほとんどにおいて、固体は、高自由エネルギー形態である黄色針状結晶を約７５％ 〜 ９０％含み、残りは赤色板状結晶とオレンジ色針状結晶であった。毛管を壊すことによって、個別の分析のために、様々な形態を分離できる。そのことは、単結晶構造の測定研究にとっては有用であると考えられる。毛管を室温で静置すると、黄色針状結晶を犠牲にして、より多くの赤色板状結晶が出現しはじめた。しかしながら、赤色板状結晶も、高自由エネルギー形態を構成しており、有意量の黄色針状結晶は残った。
【００５２】
この実施例は、毛管作用のみに頼っている場合、あるサイズの毛管に対して溶液を導入するのは容易かもしれないことを示している。また、この実施例は、ＲＯＹ化合物の３つの色のそれぞれに対応する形態の混合物が得られた場合に、広範で様々な形態を、単一凝固で得ることができることも示している。
【００５３】
（実施例３）
この実施例は、毛管の端を塞いで大気への蒸発を防いだ以外は、実施例２と同様な方法で行なった。
【００５４】
その中に貧溶媒として水を含んでいる３本の大きい毛管（１．５ 〜 １．８ｍｍの所定の内径を有する）には、毛管作用によって導入された実施例２のＲＯＹ溶液が入っている。各毛管内には、ＲＯＹ溶液と水との間にエアギャップが残存していた。各毛管の両端は粘土で塞いだ。
【００５５】
約１時間後、３本の毛管のうちの２本において、水層の前線近くに、かすかな暗赤色のバンドが現われた。３日後、２本の毛管で認められた赤色バンドは、わずかに薄くなったが依然として存在していた。しかしながら、３本目の毛管にはバンド又は他の固体はまったく形成されなかった。６日後、２本の毛管には、かすかに赤いバンドが依然として存在しており、更にそれに加えて、ＲＯＹ溶液の前線近くには、小さな赤い点が現われた。顕微鏡分析では、明らかな結晶質相は認められなかった。重要なのは、非晶質形態は最も高いエネルギー固体形態であることであって、本方法によって、高自由エネルギー形態が生成され安定化されたことを証明している。
【００５６】
（実施例４）
この実施例では、異なるサイズの毛管において蒸発させることによって、エタノール中ＲＯＹ過飽和溶液を凝固させた。多くの凝固を行なって、そのいくつかでは高自由エネルギー形態である固体形態の分布が得られた。
【００５７】
エタノール２０ｍＬ中でＲＯＹ化合物を約２５０ｍｇ混合することによって、エタノール中ＲＯＹの過飽和溶液を調製した。そのＲＯＹ溶液を、異なる内径又は調製手順を有する約１５０本の毛管の中に導入した。更に詳しくは、毛管の４つのセット（各セット約１０本の毛管）を用いた。第一のセットは１．５〜１．８ｍｍの所定の内径を有する毛管であり、第二のセットは１．１〜１．２ｍｍの所定の内径を有する毛管であり、第三のセットは０．５〜０．６ｍｍの所定の内径を有する毛管であって、供給元から入手したままの状態で用いた（すなわち、ヘパリンで被覆されていた）。第四のセットは、０．５〜０．６ｍｍの所定の内径を有する毛管であって、蒸留水中に１０分間浸漬し、エタノールですすぎ、そして６５℃で少なくとも１時間乾燥させることによって、洗浄した。
【００５８】
約２０分後、毛管中の固体形態をチェックし、一定の間隔で再チェックした。第一のセットでは、ＲＯＹ化合物は、まず最初に、黄色針状結晶として結晶化したが、黄色針状結晶の代わりにいくらかのオレンジ色の針状結晶を含んでいる毛管も少ないながら認められた。第二のセットでは、数本の毛管は黄色針状結晶のみを含んでいたが、ほとんどの毛管は、約７５％〜９０％が黄色針状結晶であって、固体の残りの部分が赤色板状結晶である混合物を含んでいた。第三のセットでは、すべての毛管は黄色針状結晶を含んでいた。第四のセットでは、毛管のほとんどは、黄色針状結晶と、その中に混合された少量の赤色板状結晶とを含んでいたが、数本の毛管は、黄色針状結晶のみ、又はオレンジ色針状結晶のみを含んでいた。
【００５９】
この実施例では、高自由エネルギー形態針状結晶は、毛管の四セットすべてで優先的にに形成された。ヘパリンで被覆された０．５〜０．６ｍｍ毛管では黄色針状結晶が生成した。洗浄された０．５〜０．６ｍｍ毛管及び１．１〜１．２ｍｍ毛管は、赤色に対応する形態を含む混合物を含み、１．５〜１．８ｍｍ毛管は、オレンジ色に対応する形態を含む混合物を含んでいた。このことは、異なるサイズの毛管の使用は、より様々な高自由エネルギー形態を得るのに望ましい可能性があることを示している。
【００６０】
（実施例５）
この実施例のために、化合物４−メチル−２−ニトロ−アセトアニリドを用いた。この化合物は、３つの異なる色：すなわち、白色、琥珀色及び黄色を有する配座形態を有する。この種々の色を考慮して、この化合物は「ＷＡＹ」と呼称されてきた。図２は、ＷＡＹ化合物の様々な形態の相対的な熱力学的安定性を示しているエネルギー・温度図である。「ＨL」は液体のエンタルピーを示している。「ＨA」は琥珀形態のエンタルピーを示している。「ＨY」は黄色形態のエンタルピーを示している。「Ｈw」は白色形態のエンタルピーを示している。「ＧL」は液体の自由エネルギーを示している。「ＧA」は琥珀形態の自由エネルギーを示している。「ＧY」は黄色形態の自由エネルギーを示している。「Ｇw」は白色形態の自由エネルギーを示している。白色形態が最も安定であり、黄色形態は白色形態に比べて安定性が劣っており、琥珀形態は最も安定性が低い（すなわち、琥珀形態は最も高い自由エネルギーを有する）。
【００６１】
過飽和比２を有する、エタノール中ＷＡＹの過飽和溶液を調製した。９５本の毛管中にＷＡＹ溶液を入れた。その毛管の両端は開口していて、大気中へ蒸発させた。約２５分後、６２本の毛管に結晶が認められた。６２本のうちで、４０本が白色結晶を含み、２２本が黄色結晶を含んでいた。約１時間後、更に４本の毛管に白色結晶が認められ、更に９本の毛管に黄色結晶が認められ、更に１本の毛管に白色結晶と黄色結晶との混合物が認められた。約９５分後には、更に２本の毛管に白色結晶が認められた。１７本の毛管には依然として固体は認められなかった。
【００６２】
一晩経過させると（毛管にＷＡＹ溶液を入れてから総時間約１３時間４０分）、残りの１７本の毛管のうちで、６本が黄色結晶を含んでいて、３本の毛管が黄色結晶と白色結晶との混合物を含んでいて、５本の毛管が白色結晶を含んでいた。３本の毛管は固体を含んでいなかった。２５分後に黄色結晶が生成した２２本の毛管のうちで１９本の毛管中に存在していた結晶が白色結晶へと変態した。その事実は、白色結晶に比べて、黄色結晶の安定性が低く、且つより高い自由エネルギーを有していることを示している。しかしながら、１時間後に黄色結晶を含んでいた９本の毛管のうち、一晩経過後に、依然として６本が黄色結晶を含んでいて、１本が黄色結晶と白色結晶との混合物を含んでいた。
【００６３】
これらの結果は、重要であり且つ予期外なことであった。なぜならば、黄色結晶は、室温で比較的安定性が低く、白色結晶へと容易に変態するからである。固体状態で黄色結晶が一晩残存したということは予期外であり、高自由エネルギー黄色結晶に関する研究がし易くなる。更に、この場合、高自由エネルギー黄色結晶がゆっくり生成すると、それらの高自由エネルギー結晶がより長時間持続する可能性が高くなる傾向があった。
【００６４】
この実施例では琥珀結晶は生成しなかったが、毛管を用いる手順を変えることによって、琥珀結晶を生成できることが予期される。
（実施例６）
この実施例のために、ＷＡＹ化合物の溶液を、エタノール中過飽和比２で、１０％水性エタノールにした。これらのＷＡＹ溶液のそれぞれを、０．５〜０．６ｍｍの所定の内径を有し、約１０分間蒸留水中に浸漬し、エタノールですすぎ、そして６５℃で少なくとも１時間乾燥させて洗浄した２０本の毛管中に入れた。その毛管を室温及び室圧（約２３℃及び相対湿度約４５％）に維持し、定期的に観察した。
【００６５】
ＷＡＹ／エタノール溶液を含む毛管のうち、約４０分後に１４本から溶液を蒸発させると、白色結晶、又は白色結晶と黄色結晶との混合物を含んでいた；約２０．５時間後に、１本だけが依然として結晶化をまったく示さなかった。他のすべての毛管は、２本の毛管を除いて、黄色結晶又は白色結晶を含んでいた。
【００６６】
ＷＡＹ／水性エタノール溶液を含む毛管のなかで、１時間後に、いずれの毛管においても結晶化は認められなかった；２１時間後、２０本のうち９本の毛管は、なんらの結晶化も示さなかったが、他の１１本は、２本を除いて、黄色結晶又は白色結晶のいずれかを含んでいた。
【００６７】
種々の温度（以下に摂氏で記録してある）でも、エタノール及び水性エタノール溶液からＷＡＹ化合物を凝固させた。表１には、異なる条件セット下における、２０本の毛管から成る７セットに関する結果が示してある。
【００６８】
【表１】
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【００６９】
図に示してあるように、すべての条件において、高自由エネルギー形態を生成させることに少なくとも部分的に成功した。その場合、すべての条件で、少なくとも黄色結晶と白色結晶との混合物が生成した。低い温度で水性エタノール溶液を用いると、高自由エネルギー形態の生成は特に成功した。
【００７０】
一般的に、従来の容器を用いて、同じ時間で、同じ条件下で、結晶を生成させると、白色結晶のみが認められた。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、５−メチル−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−３−チオフェネカルボニトリルの様々な形態に関する相対的な熱力学安定性を示しているエネルギー・温度図である。
【図２】図２は、４−メチル−２−ニトロ−アセトアニリドの様々な形態に関する相対的な熱力学安定性を示しているエネルギー・温度図である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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