(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は新規であり、発作、片頭痛および精神障害を処置するために有用である。
2004532804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004532804.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキル（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がプロピルであるアルキルであり、かつＲ５がメチルであるアルキルである化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ３が水素である化合物。
【請求項４】
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
下記の化合物：
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、かつＲ２がフッ素である化合物。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、かつＲ２がアルキルである化合物。
【請求項９】
哺乳動物において発作を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
哺乳動物において癲癇を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物において片頭痛を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物において、気分障害、不安障害、注意欠陥、破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物において神経障害性の痛みを処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物においてレストレスネス（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）症候群を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
脳傷害を受けている哺乳動物に神経保護をもたらす方法であって、前記哺乳動物に治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の治療効果的な量を薬学的に許容される担体との組合せで含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アルキニルアミド、発作および片頭痛および精神障害を処置するためのこの化合物の使用、およびこの化合物の調製に関する。
【０００２】
（発明の背景）
世界人口のおよそ１％が癲癇に罹っている。癲癇性発作を抑えるために用いられる薬物には、バルプロ酸がある。バルプロ酸（これは、ＶＰＡ、バルプロエート、ジ−ｎ−プロピル酢酸、ＤＰＡ、２−プロピル吉草酸または２−プロピルペンタン酸とも呼ばれる）は効果的な抗痙攣薬である。
【０００３】
片頭痛は、頭における痛み（通常的には片側性）、悪心および吐き気、羞明、音声恐怖症、めまいおよび全身的衰弱を特徴とする周期的に生じる血管性頭痛として定義される。片頭痛は、血管性頭痛の最も一般的なタイプであり、世界人口の１５％もの多数が罹っている。種々のタイプの片頭痛の中で、古典的片頭痛および普通型片頭痛の２つが最も一般的である。この２タイプの片頭痛の大きな違いは、古典的片頭痛では、発作前の神経症状の出現がその前に現れ、これに対して普通型片頭痛では、そのような症状がその前に現れないということである。片頭痛は断続的な脳の機能障害により引き起こされる。しかし、関与する正確な病理生理学的機構は理解されていない。頭の痛みは、血管の拡張を伴うと考えられる。
【０００４】
様々な鎮痛薬が、多くの場合、まれにしか起こらない軽度の片頭痛を処置するために使用される。鎮痛薬は片頭痛の痛みを軽減させ、アスピリンの場合には血小板の凝集をも阻害する。しかし、中程度から重度の片頭痛には、エルゴタミンおよびバルプロ酸などのより強い医薬品が必要となる場合が多い。酒石酸エルゴタミンは、痛みを伴う頭痛の拡張段階をうち消す血管収縮薬である。発作の初期段階のときに服用したとき、酒石酸エルゴタミンは、古典的片頭痛および普通型片頭痛の症状を和らげることを助ける。バルプロ酸は、片頭痛の防止において効果的であることが示されているが、抗片頭痛作用のその機構は不明である。バルプロ酸は脳のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レベルを増大させ、脳のＧＡＢＡレベルを増大させる際、ＧＡＢＡ受容体を活性化させることができ、片頭痛に関連した事象を抑制すると考えられる。
【０００５】
多数の精神障害がバルプロ酸で処置される場合がある（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９９；Ｐｏｓｔ  Ｒ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｔａｓｍａｎ  Ａ．、Ｇｏｌｄｆｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｃ．Ａ．編）、第９巻、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０、１７０〜２０２；Ｊｅｎｓｅｎ  Ｒ．、Ｂｒｉｎｃｋ  Ｔ．、Ｏｌｅｓｅｎ  Ｊ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４、１９９４、６４７を参照のこと）。そのような精神障害には、ｉ）気分障害、ｉｉ）不安障害、ｉｉｉ）注意欠陥・破壊的行動障害、ｉｖ）痴呆に伴う行動障害、ｖ）自閉症に伴う行動障害、ｖｉ）統合失調症（精神分裂病）、ｖｉｉ）衝動調節障害、ｖｉｉｉ）人格障害、およびｉｘ）薬物に関係した障害が含まれる。
【０００６】
気分障害には、抑鬱性障害、躁状態および混合型エピソードなどの双極性障害が含まれるが、これらに限定されない。気分障害に伴う症状には、抑鬱、高まった気分、誇大妄想的気分または怒りっぽい気分、不眠症／過眠、激越および注意散漫または衝動的が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
不安障害には、恐慌性障害、外傷後ストレス障害および全般性不安障害が含まれるが、これらに限定されない。不安障害に伴う症状には、不安気分、パニック発作、短気、突然の怒り、および大げさな驚き応答が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
注意欠陥・破壊的行動障害には、注意欠陥／多動性障害（多動的衝動的タイプ）、行為障害、反抗性挑発的障害および破壊的行動障害が含まれるが、これらに限定されない。注意欠陥・破壊的行動障害に伴う症状には、衝動的、攻撃性、怒りおよび無気力が含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
痴呆および自閉症の両方に対する行動障害に伴う症状には、言葉および身体による激越および攻撃性が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
薬物に関係した障害に伴う症状には、引きこもりおよび依存的が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
統合失調症（精神分裂病）に伴う症状には、陽の症状、負の症状、および激越が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
衝動調節障害には、間欠性爆発的障害が含まれるが、これに限定されない。衝動調節障害に伴う症状には、言葉または身体による攻撃的衝動が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
人格障害には、境界性人格障害が含まれるが、これに限定されない。人格障害に伴う症状には、気分不安定、短気、激越および攻撃性が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
これらの精神障害について示された症状は、診断カテゴリーまたは疾患の包括的な記載ではなく、バルプロ酸で処置されたときに改善され得る症状の一部を単に表しているにすぎない。例えば、バルプロ酸は、何らかの特定の精神障害を必ずしも伴わない一般的な激越または攻撃性を処置するために使用されることがある。
【００１５】
さらに、グルタミン酸およびアスパラギン酸などの興奮性神経伝達物質は、様々な電位依存性イオンチャンネルと同様に、虚血、外傷、発作および低血糖症（これらに限定されない）を含む様々な脳傷害の後の細胞死を媒介する際に中心的な役割を果たすと考えられる。多くの研究により、興奮性神経伝達物質を減少させる化合物または治療法（例えば、グルタミン酸アンタゴニスト、イオンチャンネル遮断薬、抗痙攣薬など）は脳傷害の動物モデルにおいて神経保護作用を誘発することが示されている。
【００１６】
近年、ＶＰＡは、神経保護タンパク質のＢ細胞リンパ腫タンパク質−２（ｂｃｌ−２）のレベルを前頭皮質で増大させることが明らかにされており、これは、様々な神経変性障害を長期間処置することに対して意味を有し得る知見である（Ｃｈｅｎ  Ｇ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、８７９〜８８２）。
【００１７】
神経障害性の痛みは、脳または脊髄の障害（発作、外傷、多発性硬化症および糖尿病など）を受けている非常に多数の患者が罹っている。いくつかの知られている抗痙攣性化合物が、神経障害性の痛みを処置するための治療候補物を特定することに関連する様々な鎮痛モデルにおいて有効である（ＬｌｏｙｄおよびＭｏｒｓｅｌｌｉ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）。バルプロエートのような抗痙攣薬を使用して様々な痛み状態を処置することが詳細に報告されている（Ｓｗｅｎｄｌｏｗ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７、１９８４、５１〜８２）。
【００１８】
レストレスネス（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）症候群は、四肢の不随意的な動き、および同様に、気分に依存しない、従ってレストレスネスそのものとは区別される（精神的ではなく）身体的な激越の感覚を特徴とする身体的（非精神的）レストレスネスを表す（Ｓａｃｈｄｅｖら、Ａｕｓｔｒａｌ．Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３０、１９９６、３８〜５３を参照のこと）。
【００１９】
レストレスネス症候群の種類（多数の症候を含む）を、多くの器質的および非器質的な精神疾患に関連して認めることができる。例えば、薬物により誘導される錐体外路症候群などの、薬物によって誘導されるレストレスネス（遅発性および慢性的および禁断的な静座不能）は、神経遮断的な薬物治療の最も一般的な副作用の１つである。また、レストレスネス症候群の範囲内には、頭および／または脊髄の損傷、そして脊髄の病変に関連し得る、いわゆる「レストレス・レッグ症候群」および「睡眠関連周期的下肢運動」の病理が含まれる。突発性のレストレス・レッグ症候群は常染色体優性遺伝に従うが、症状の一定しない臨床的発現を伴う。
【００２０】
減少したＧＡＢＡ作動性神経伝達がレストレスネス症候群の神経化学的基礎に関係している。例えば、この考えと一致するのは、重要な適用症であるレストレス・レッグ症候群の処置における、バクロフェン、バルプロエート、ガバペンチンおよびベンゾジアゼピン類などの薬物の効力である（Ｏ’Ｋｅｅｆｅ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５６、１９９６、２４３〜４８；Ｄａｎｅｋら、、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｕｒｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、８１９頁〜８２３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６；ＭｅｌｌｉｃｋおよびＭｅｌｌｉｃｋ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５（増刊）、１９９５、２８５〜８６を参照のこと）。
【００２１】
癲癇および片頭痛および精神障害の間の関係が報告されている（ＰｏｓｔおよびＳｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９４、４４（増刊７）、Ｓ３７〜Ｓ４７）。これらの３つの障害は異なるが、それらはすべて、それらの薬理学が部分的に重なる神経系の発作的な調節異常である。バルプロ酸などのいくつかの薬物は、これらの３つの症候群のすべてを処置することにおいて効果的である（Ｐｏｓｔ  Ｒ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｔａｓｍａｎ  Ａ．、Ｇｏｌｄｆｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｃ．Ａ．編）、第９巻、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０、１７０〜２０２；Ｊｅｎｓｅｎ  Ｒ．、Ｂｒｉｎｃｋ  Ｔ．、Ｏｌｅｓｅｎ  Ｊ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４、１９９４、６４７を参照のこと）。このことは、共有する基礎となる病理生理学の存在を示唆している。一方、他の薬物は、１つの症候群を処置するために効果的である。例えば、片頭痛に対して効果的であるβ−アドレナリン作動性のアドレナリン受容体遮断薬は、他の２つの症候群を処置するためには効果的ではなく、抑鬱を悪化さえさせることがある。
【００２２】
同等に効果的であるバルプロ酸アナログを発見する努力がかなり行われている。１つの研究により、バルプロ酸アナログの２−プロピル−４−ヘキシン酸が、作用のより長い継続期間を有する効果的な抗癲癇薬であることが明らかにされている。
【００２３】
α−フッ素化バルプロ酸である２−フルオロ−２−プロピルペンタン酸もまた報告されている（Ｗｅｉ  ＴａｎｇのＰｈ．Ｄ論文、ブリティッシュ・コロンビア大学、１９９６；Ｗ．Ｔａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９５）、８（５）、６７１〜６８２；Ｍ．Ｊｕｒｉｍａ−Ｒｏｍｅｔら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９６）、１１２（１）、６９〜８５；Ｗ．ＴａｎｇおよびＦ．Ａｂｂｏｔｔ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（１９９７）、２５（２）、２１９〜２２７）。この化合物の鎮痙攣活性および薬物動態学が研究され、その薬学的可能性が推測された（Ｆ．Ａｂｂｏｔｔ、Ｗ．Ｔａｎｇ、Ｊ．Ｐａｌａｔｙ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）、２８２、１１６３〜１１７２）。この化合物は、ＶＰＡよりも弱いことが報告されたが、肝毒性、鎮静性または催奇性は開示されなかった。
【００２４】
（発明の要約）
本発明の主要な実施形態において、本発明は下記の式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２５】
【化２】
2004532804.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキル（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択される］。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および文献は、その全体が参考して本明細書中に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本発明の開示が優先する。
【００２７】
本発明の主要な実施形態において、本発明は下記の式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２８】
【化３】
2004532804.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキル（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択される］。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が水素であり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がアルキルであり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がフッ素であり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ２およびＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ２およびＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２がフッ素であり、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体との組合せで含む薬剤組成物に関する。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療効果的な量の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドを薬学的に許容される担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミドからなる群から選択される化合物の治療効果的な量を薬学的に許容される担体と組合せて、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
用語の定義
本明細書および添付された請求項の全体を通して使用される下記の用語は下記の意味を有する：
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１個〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を示す。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを示す。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義される少なくとも１つのハロゲンが、本明細書中に定義されるアルキル基を介して親分子成分に付く基を示す。ハロアルキルの代表的な例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「−ＮＲＡＲＢ」は、２つの基（ＲＡおよびＲＢ）が、窒素原子を介して親分子成分に付く基を示す。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」は、本明細書中に定義される−ＮＲＡＲＢ基が、本明細書中に定義されるカルボニル基を介して親分子成分に付く基を示す。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキル」は、本明細書中に定義される（ＮＲＡＲＢ）カルボニル基が、本明細書中に定義されるアルキル基を介して親分子成分に付く基を示す。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルの代表的な例には、２−アミノ−２−オキソエチル、（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル、（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル、（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル、（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル、（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル、（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル、および（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−イソブチル−４−オキソブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
式（Ｉ）の好ましい化合物には、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
が含まれる。
【００５１】
最も好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである。
【００５２】
略号
下記のスキームおよび実施例の記載において使用されている略号は以下の通りである：ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＨＲＭＳは高分解能質量分析を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンを表す。
【００５３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る手段を例示する下記の合成スキームおよび合成方法と組み合わせてより良く理解される。
【００５４】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順がスキーム１〜スキーム３に示される。
【００５５】
【化４】
2004532804.tif 000005
【００５６】
一般式（３）のアルキニルアミド［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義される通りである］は、スキーム１に記載されるように調製することができる。米国特許第５７８６３８０号（これは参照により本明細書に完全に組み込まれる）に従って調製される一般式（１）のアルキニル酸は、塩化メチレンなどの溶媒中において塩化オキサリルおよび触媒的なＤＭＦで処理され、粗製の酸塩化物にすることができる。この粗製の酸塩化物は、その後、塩化メチレンなどの溶媒中において一般式（２）のアミンで処理され、一般式（３）のアルキニルアミドにすることができる。
【００５７】
【化５】
2004532804.tif 000006
【００５８】
一般式（９）のアルキニルアミド［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒ２はアルキルである］は、スキーム２に記載されるように調製することができる。一般式（１）のアルキニル酸は、メタノール中においてＨＣｌで処理され、一般式（５）のアルキニルエステルにすることができる。一般式（５）のアルキニルエステルはリチウムジイソプロピルアミンおよびハロゲン化アルキルで処理され、一般式（６）のエステルにすることができる。一般式（６）のエステルは、水／エタノールなどの溶媒中において水酸化カリウムなどの水性の塩基で処理され、一般式（７）の酸にすることができる。一般式（７）の酸は、一般式（８）のキラルな酸を得るために、キラルなオキサゾリジノン化合物の使用などの、この分野でよく知られているキラル補助剤を使用して個々のエナンチオマーに分離することができる（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９８２）１０４、１７３７〜１７３９）。類似する酸の分離例が米国特許第５７８６３８０号に記載されている。一般式（８）のキラルな酸は、スキーム１に記載されるように処理され、一般式（９）のアルキニルアミドにすることができる。
【００５９】
【化６】
2004532804.tif 000007
【００６０】
一般式（１２）のアルキニルアミド［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義される通りである］は、スキーム３に記載されるように調製することができる。一般式（５）のエステルは、リチウムジイソプロピルアミンおよびフッ素の親電子性供給源（例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］トリフルオロメタンスルホンアミドなど、または市販品が購入され得るか、もしくはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．、（１９９６）第９６巻、第５号；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｗａｉｌｓ，Ｄ．、Ｂａｓｔｏｃｋ，Ｔ．Ｗ．、Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６に記載されているように調製され得る、フッ素の親電子性供給源であることが知られている他の試薬）で処理され、一般式（１１）のフッ素化エステルにすることができる。一般式（１１）のフッ素化エステルは、スキーム２に記載されるように処理され、一般式（１２）のアルキニルアミドにすることができる。
【００６１】
本発明の化合物およびプロセスは、下記の実施例を参照することによってより良く理解されるが、下記の実施例は、本発明の範囲に対する限定ではなく、本発明の範囲の例示として意図される。さらに、すべての引用は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、これは米国特許第５７８６３８０号に従って調製される）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、０℃で、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび新しく蒸留した塩化オキサリル（１．２５当量）で処理した。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）を含む水溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を約５℃に冷却して、ｐＨ＝２になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた白色の固体をろ過によって集め、乾燥して、酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物を得た（７０％の収率）。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｔ、２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ：計算値２１１．１４４７、実測値２１１．１４４２。
【００６４】
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
実施例３
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、１．６〜１．１（ｍ、６Ｈ）、０．８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
実施例４
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
実施例５
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｒ）−２−アミノプロパンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例６
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で、０℃で、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび新しく蒸留した塩化オキサリル（１．２５当量）で処理した。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、粗製の酸塩化物を得た。この酸塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、アンモニアガスを混合物に０℃で３０分間吹き込んだ。混合物を周囲温度に加温し、アンモニアガスを混合物にさらに２０分間吹き込んだ。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、得られた白色の固体をろ過によって集め、乾燥して、酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物を得た（７５％の収率）。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  １５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
抗痙攣性作用の測定
本発明の代表的な多数の化合物の抗痙攣性作用は、本明細書中下記に記載される手法を使用して測定された。
【００７５】
体重が２５ｇ〜３５ｇのオスＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用し、実験期間中、マウスは、観察用の透明なポリカーボネート製ケージで１匹ずつ飼育された。各実験のために、１０匹のマウスはそれぞれが、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）注射の前に本発明の化合物（１４００μｍｏｌ／ｋｇ）で腹腔内に前処置された。発作を、襟首の直前にＰＴＺ（８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射することによって誘導した。動物を１５分間観察して、発作までの時間を記録した。表１のデータは、ＰＴＺ誘導による発作に対する平均時間を表す。１０匹のマウスのうち、ＰＴＺ注射後１５分の期間内に発作を生じなかったマウスの数もまた記録された。このデータは表２に示される。対照動物は、本発明の化合物で前処理されず、ＰＴＺ（８５ｍｇ／ｋｇ）が皮下に注射された。
【００７６】
【表１】
2004532804.tif 000008
【００７７】
【表２】
2004532804.tif 000009
【００７８】
表１および表２のデータにより、哺乳動物における本発明の化合物の抗痙攣性作用が例示される。
【００７９】
最大電気ショック法（ＭＥＳ）
体重が２５ｇ〜３５ｇのオスＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウスを、電気刺激の前に本発明の化合物で経口投与により前処置した。マウスは、発作を誘導するために、角膜電極によるパルス型電気刺激（５０ｍＡ、０．４秒の継続時間、０．５ｍｓのパルス幅、６０パルス／秒）によって刺激された。刺激はＥＣＴ  Ｕｎｉｔ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、＃７８０１）で送達された。装置の電極は、角膜との良好な接触を確保するために心電図用電解質（Ｓｉｇｎａ  Ｃｒｅｍｅ、Ｐａｒｋｅｒ  Ｌａｂｓ、＃１７０８）で覆われた。マウスは、刺激後、発作の開始および死亡について観察された。マウスは、後肢の広がった伸長（身体面から＞９０ｏ）があった場合にだけ、発作があったと見なされた。マウスには、「正」または「負」のいずれかのスコアが割り振られた。正のスコアは、発作が生じたことを示し、負のスコアは、発作が生じなかったことを示す。正の発作応答を与えた動物は、死亡について、さらに３０秒間観察された。発作が生じなかった動物は、保護されたと見なされた。発作からの保護率を、保護されたマウスの数を群のマウス総数で除することによって計算した。６００μｍｏｌ／ｋｇ、１２００μｍｏｌ／ｋｇ、１８００μｍｏｌ／ｋｇおよび２４００μｍｏｌ／ｋｇの用量において電気ショック誘導の発作から保護されたマウスの割合が、実施例１および実施例６について表３に例示される。対応する酸の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸もまた比較のために試験された。
【００８０】
【表３】
2004532804.tif 000010
【００８１】
表３のデータにより、電気ショック誘導の発作からマウスを保護する本発明のアルキニルアミドの能力が例示される。予想外のことではあるが、本発明のアルキニルアミドは、対応する酸の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸と比較したとき、マウスを有意により大きい割合で保護する。
【００８２】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物は、表１から表３に例示されるデータによって明らかにされるように抗痙攣性作用を有する。抗痙攣薬として、本発明の化合物は、発作、癲癇、片頭痛、精神障害、神経障害性の痛みおよびレストレスネス症候群などの様々な障害を処置するために有用であり得る。
【００８３】
さらに、実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物は、神経保護をもたらすことに関して有用であり得る。
【００８４】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が癲癇を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９９；Ｃｅｒｅｇｈｉｎｏら、「序論」、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、第４版、１頁〜１１頁、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８５】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が古典的片頭痛および普通型片頭痛などの種々のタイプの片頭痛を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９９；ＨｅｒｉｎｇおよびＫｕｒｉｔｚｋｙ、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、１２、１９９２、８１〜８４；ＨｅｒｉｎｇおよびＫｕｒｉｔｚｋｙ、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、９、１９８９、１９５〜１９８；ＭａｔｈｅｗおよびＳａｂｉｈａ、Ｈｅａｄａｃｈｅ、３１、１９９１、７１〜７４に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８６】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が、気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害などの精神障害を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９９）；Ｐｏｓｔ  Ｒ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｔａｓｍａｎ  Ａ．、Ｇｏｌｄｆｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｃ．Ａ．編）、第９巻、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、（１９９０）１７０〜２０２；Ｊｅｎｓｅｎ  Ｒ．、Ｂｒｉｎｃｋ  Ｔ．、Ｏｌｅｓｅｎ  Ｊ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４（１９９４）、６４７；Ｂｅｒｍａｓｃｏｎｉら、Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  Ｉｎ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１４頁〜３２頁、Ｅｘｃｅｒｐｔａ  Ｍｅｄｉｃａ、１９８４；ＬｌｏｙｄおよびＭｏｒｓｅｌｌｉ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８７】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が神経保護をもたらす能力は、Ｃｈｅｎ  Ｇ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、８７９〜８８２；Ｌｙｄｅｎ、第１０章、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｅｒａｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ」、ＩＲＮ４０、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９７に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８８】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が神経障害性の痛みを処置する能力は、ＬｌｏｙｄおよびＭｏｒｓｅｌｌｉ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７；Ｓｗｅｎｄｌｏｗ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７、１９８４、５１〜８２に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８９】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物がレストレスネス症候群を処置する能力は、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５６、１９９６、２４３〜４８；Ｄａｎｅｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｕｒｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、８１９頁〜８２３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６；ＭｅｌｌｉｃｋおよびＭｅｌｌｉｃｋ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５（増刊）、１９９５、２８５〜８６に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００９０】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラルな炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で使用される用語「Ｒ」および用語「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ勧告（１９７４年）：セクションＥ、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義される立体配置である。具体的には、式（Ｉ）に示されるように、４−ヘキシンアミドの２位における立体化学は、Ｒ２が水素またはアルキルであるときは（Ｒ）のみであり得るが、Ｒ２がフッ素であるときには（Ｓ）のみであり得る。さらに、Ｒ３が（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルであるとき、アルキル部分は１つまたは２つのキラル中心を含むことがある。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキルのアルキル部分に含まれる１つまたは２つのキラル中心は、特に別途示されない限り、独立して（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。しかし、本発明では、様々な立体異性体およびその混合物が考えられるが、これらは本発明の範囲内に特に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができ、あるいはラセミ混合物を調製し、その後、当業者によく知られている分割によって調製することができる。このような分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合し、得られたジアスレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させることによって、あるいは（２）光学的エナンチオマーの混合物をキラルなクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって、あるいは（３）キラルなアミンとの塩を形成させ、分別結晶化によってエナンチオマーを分離することによって例示される。
【００９１】
本発明では、インビボでの生物変換によって式（Ｉ）の化合物に変換されるプロドラッグが考えられる。
【００９２】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触状態での使用に好適であり、合理的な利益／危険性比に対応し、かつその意図された使用に対して効果的である本発明の化合物のそのようなプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで迅速に変換され得る。詳細な議論がＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に示される。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、任意のタイプの非毒性の不活性な固体または半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または配合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性生理的食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝剤溶液が挙げられ、そして同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って、組成物に存在させることができる。
【００９４】
本発明は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に配合された本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。このような薬剤組成物は、固体または液体の形態で経口投与のために、あるいは非経口注射のために、あるいは直腸投与のために配合することができる。
【００９５】
本発明の範囲にはさらに、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体との組合せで調製および配合された１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物が含まれる。このような薬剤組成物は、固体または液体の形態で経口投与のために、あるいは非経口注射のために、あるいは直腸投与のために配合することができる。
【００９６】
本発明の薬剤組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末剤、軟膏または滴剤などにより）、口内に、または経口スプレー剤もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。本明細書中で使用される用語「非経口的」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下、関節内への注射および注入を含む投与様式を示す。
【００９７】
非経口注射用の本発明の薬剤組成物には、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、および無菌の注射可能な溶液または分散物に再構成される無菌の粉末剤が含まれる。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズを維持することによって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤化剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することができる。微生物の作用の防止を様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって確実にすることができる。等張性薬剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましい場合がある。注射可能な薬剤形態の持続した吸収が、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９９】
場合により、薬物の効果を延ばすために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が悪い結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与された薬物形態物の遅れた吸収が、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１００】
懸濁物は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１０１】
所望する場合、より効果的な分布のために、本発明の組成物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェアなどの徐放性システムまたは標的化送達システムに配合することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは使用直前に無菌水またはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１０２】
活性な化合物はまた、適する場合には、上記に記載されるような１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤などの固体の投薬形態物は、製薬配合分野で十分に知られている腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤および殻剤を用いて調製することができる。そのような固体の投薬形態物では、活性な化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投薬形態物はまた、通常的な実施であるように、不活性な希釈剤以外にさらなる物質、例えば、錠剤化滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態物はまた緩衝化剤を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルは、場合により不透明化剤を含有することができ、また遅延様式で腸管の特定部分において有効成分（１つまたは複数）のみを放出するか、または有効成分（１つまたは複数）を優先的に放出するそのような組成物からなり得る。使用され得る詰め込むための組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０３】
注射可能なデポ剤形態物は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ剤の注射可能な配合物はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を包み込むことによって調製される。
【０１０４】
注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは使用直前に無菌水または他の滅菌の注射可能な媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１０５】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物は、好適な分散剤または湿潤化剤および懸濁剤を使用して知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、１，３−ブタンジオールにおける溶液などの、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物またはエマルションであり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の混合固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射物の調製の際に使用される。
【０１０６】
経口投与される固体の投薬形態物には、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体の投薬形態物では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくはキャリア（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど）；ｃ）湿潤剤（グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤化剤（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）；ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトの粘土など）；およびｉ）滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など）と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの投薬形態物は緩衝化剤をも含むことができる。
【０１０７】
類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用してソフト充填ゼラチンカプセルまたはハード充填ゼラチンカプセルとして用いることができる。
【０１０８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投薬形態物は、製薬配合分野で十分に知られている腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤および殻剤を用いて調製することができる。そのような固体の投薬形態物は、場合により不透明化剤を含有し、また遅延様式で腸管の特定部分において有効成分（１つまたは複数）のみを放出するか、または有効成分（１つまたは複数）を優先的に放出する組成物からなり得る。使用され得る詰め込むための組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０９】
直腸投与または膣投与される組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、従って直腸腔または膣腔で融解して活性な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ワックスなど）と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１１０】
経口投与される液体の投薬形態物には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性な化合物に加えて、液体の投薬形態物は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などのこの分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤のほかに、経口用組成物はまた、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤などの補助剤を含むことができる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。この分野で知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態における本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個または一緒に使用される天然および合成されたリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１２】
リポソームを形成させる様々な方法がこの分野では知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照のこと。
【０１１３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されるカチオン」は、ヒトが消費するために好適であると一般に見なされる正に荷電した無機イオンまたは有機イオンを示す。薬学的に許容されるカチオンの例には、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、二価鉄、三価鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、およびコリンが含まれる。カチオンは、イオン交換などのこの分野で知られている方法によって相互に交換することができる。
【０１１４】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、この分野で十分に知られている塩を示す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７）に詳しく記載している。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などのこの分野で知られている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩には、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ショウノウ酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩など、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩など）、またはアミノ塩（アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など）などが含まれ、これらはすべて従来の方法に従って調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物を局所投与するための投薬形態物には、粉末剤、スプレー剤、軟膏および吸入剤が含まれる。活性な化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、必要とされ得る緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用配合物、眼軟膏、粉末剤および溶液剤もまた、本発明の範囲内であるとして考えられる。
【０１１６】
本発明の薬剤組成物における有効成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者および組成物および投与様式に対する所望する治療応答を達成するために効果的である活性な化合物（１つまたは複数）の量が得られるように変化させることができる。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重篤度、および処置されている患者の状態および以前の医学的履歴に依存する。しかし、所望する治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで化合物の用量を開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することはこの分野の能力の範囲内である。
【０１１７】
本発明の水性の液体組成物は、発作（特に、癲癇に伴う発作）の処置および防止のために特に効果的であり得る。
【０１１８】
上記処置または他の処置において使用されるとき、本発明の化合物の１つの治療効果的な量を純粋な形態で用いることができ、またはそのような形態が存在する場合には薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。あるいは、本発明の化合物は、目的とする化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含有する薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療効果的な量」の表現は、任意の医学的処置に適用され得る合理的な利益／危険性比で障害を処置するために化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総日用量は妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療効果的な用量は、処置されている障害および障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるか、または同時に使用される薬物；そして医学分野で十分に知られている同様な要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望する治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで化合物の用量を開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することはこの分野の能力の十分に範囲内である。
【０１１９】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総日用量は約０．００３ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までであり得る。経口投与の場合、より好ましい用量を約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にすることができる。所望する場合には、効果的な日用量は、投与目的のための多回用量に分割することができる。従って、単回用量組成物は、日用量を構成するそのような量またはその分割された多回用量を含有することができる。
【０１２０】
前記の詳細な説明および添付された実施例は単なる例示であって、本発明の範囲に対する限定として理解されるべきではないことが理解され、本発明の範囲は、添付された請求項およびそれらの均等物により規定されるだけである。開示された実施形態に対する様々な変化および変更が当業者には明かである。そのような変化および変更には、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合物および／または使用方法に関連する変化および変更（これらに限定されない）が含まれるが、そのような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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