(57)【要約】第６Ｇタンパク質共役型受容体の小分子調節物質、こうした化合物の作成方法およびこうした化合物の使用方法が本明細書に開示される。
2004515449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項２】
ＧＰＲ６を小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストと接触させる段階を含んで成る、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ６のインバースアゴニズムによる調節方法。
【請求項３】
以下：
【化１】
2004515449.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、前記アリールのいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各前記位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が１個のアリール環を含有し、前記アリール環が前記アリール環上の２個の隣接する位置で置換される場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよく、かつＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしくは７員の環構造の一部を形成してよく、また、前記環構造は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよいか；または
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項４】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化２】
2004515449.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、前記アリールのいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各前記位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が１個のアリール環を含有し、前記アリール環が前記アリール環上の２個の隣接する位置で置換される場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしくは７員の環構造の一部を形成してよく、また、前記環構造は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよいか；かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項５】
以下：
【化３】
2004515449.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成してよく、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、また、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項６】
ＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化４】
2004515449.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール基を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成してよく、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項７】
以下：
【化５】
2004515449.tif 000029
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低１個がＮから選択され、かつ、ＮでないＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５から独立に選択されるが、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低２個がＮ以外であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項８】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化６】
2004515449.tif 000030
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低１個がＮから選択され、かつ、ＮでないＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５から独立に選択されるが、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低２個がＮ以外であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項９】
以下：
【化７】
2004515449.tif 000031
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低１個がＮから選択され、かつ、ＮでないＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５から独立に選択されるが、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低２個がＮ以外であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項１０】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化８】
2004515449.tif 000032
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低１個がＮから選択され、かつ、ＮでないＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５から独立に選択されるが、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの最低２個がＮ以外であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
以下：
【化９】
2004515449.tif 000033
式中、ＺはＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＹはＮ、ＣＲ１、ＣＲ２およびＣＲ３から独立に選択されるが、但し、ＺがＯでありかつＹがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、もしくはアリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項１２】
前記小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化１０】
2004515449.tif 000034
式中、ＺはＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＹはＮ、ＣＲ１、ＣＲ２およびＣＲ３から独立に選択されるが、但し、ＺがＯでありかつＹがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、もしくはアリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
以下：
【化１１】
2004515449.tif 000035
式中、ＺはＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＹはＮ、ＣＲ１、ＣＲ２およびＣＲ３から独立に選択されるが、但し、ＺがＯでありかつＹがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であるか、もしくはｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項１４】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化１２】
2004515449.tif 000036
式中、ＺはＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＹはＮ、ＣＲ１、ＣＲ２およびＣＲ３から独立に選択されるが、但し、ＺがＯでありかつＹがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であるか、もしくはｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
以下：
【化１３】
2004515449.tif 000037
式中、ＹはＮＲ４、ＯもしくはＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＺはＮまたはＣＲ１、ＣＲ２もしくはＣＲ３からそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＹがＯでありかつＺがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造がＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項１６】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化１４】
2004515449.tif 000038
式中、ＹはＮＲ４、ＯもしくはＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＺはＮまたはＣＲ１、ＣＲ２もしくはＣＲ３からそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＹがＯでありかつＺがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項１７】
以下：
【化１５】
2004515449.tif 000039
式中、ＹはＮＲ４、ＯもしくはＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＺはＮまたはＣＲ１、ＣＲ２もしくはＣＲ３からそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＹがＯでありかつＺがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、また、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項１記載の小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項１８】
小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストが、以下：
【化１６】
2004515449.tif 000040
式中、ＹはＮＲ４、ＯもしくはＳから選択され；
Ｗ、ＸもしくはＺはＮまたはＣＲ１、ＣＲ２もしくはＣＲ３からそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＹがＯでありかつＺがＮである場合には、ＷがＣＲ１でありかつＸがＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、ＣＯＲ５、ＣＳＲ５およびＳＯ２Ｒ５から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはシクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、またはアリールもしくはＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が、アリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を含有する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、５、６もしくは７員の飽和の環構造または５、６もしくは７員の不飽和の環構造の一部を形成し、各こうした構造はＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ、ここで、各前記環構造はいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される、
のように構造的に表される、請求項２記載の方法。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１７】
2004515449.tif 000041
【化１８】
2004515449.tif 000042
【化１９】
2004515449.tif 000043
【化２０】
2004515449.tif 000044
【化２１】
2004515449.tif 000045
より成る群から選択される小分子のＧＰＲ６インバースアゴニスト。
【請求項２０】
【化２２】
2004515449.tif 000046
【化２３】
2004515449.tif 000047
【化２４】
2004515449.tif 000048
【化２５】
2004515449.tif 000049
【化２６】
2004515449.tif 000050
より成る群から選択される小分子のＧＰＲ６インバースアゴニストとＧＰＲ６を接触させる段階を含んで成る、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ６のインバースアゴニズムによる調節方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願】
本特許文書は、１９９９年７月３０日付けの速達郵便により出願された米国特許出願第０９／３６４，４２５号に関し、共通して所有する（１）１９９８年７月３１日付けの仮特許出願第６０／０９４，８７９号、（２）１９９８年１０月３０日付けの仮特許出願第６０／１０６，３００号、（３）１９９８年１２月４日付けの仮特許出願第６０／１１０，９０６号、（４）１９９９年２月２６日付けの仮特許出願第６０／１２１，８５１号、（５）１９９９年１２月３０日付けの仮特許出願第６０／１７３，８５０号、および（６）２０００年１月４付けの仮特許出願第６０／１７４，４２８号の利益を主張する。上記の各特許文書の開示は、それを引用することにより全体が本明細書に編入される。上記の米国特許出願第０９／３６４，４２５号および仮特許出願（４）、（５）および（６）の優先権の利益をここで主張する。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、第６Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲ６）の小分子調節物質に関する。好ましくは、小分子調節物質は、ヒトＧＰＲ６に関して優先して選ばれる。最も好ましくは、小分子調節物質は、ヒトＧＰＲ６に対する反アゴニストである。
【０００３】
【発明の背景】
Ａ．Ｇタンパク質共役型受容体
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、共通する構造モチーフを共有する。すべてのこれらの受容体は、それぞれが膜をスパン（ｓｐａｎ）する７個のアルファらせんを形成する２２〜２４個の疎水性アミノ酸の７個の配列を有する。膜貫通らせんは、膜の細胞外側上の第４および第５膜貫通らせんの間に大きいループを有するアミノ酸のストランドにより結合されている。主として親水性アミノ酸から成る別の大きいループは、膜の細胞内側の第５および第６膜貫通らせんを結合する。受容体のカルボキシ末端は細胞内、アミノ末端は細胞外スペースに存在する。第５および第６らせんを結合するループならびにカルボキシ末端がＧタンパク質と相互作用すると考えられる。現在、Ｇｐ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏが同定されたＧタンパク質である。
【０００４】
生理的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜内で、２種の異なる状態またはコンフォーメーション、すなわち「不活性」状態および「活性」状態の間で平衡して存在する。不活性状態にある受容体は、細胞内伝達経路に連結して生物学的反応を発生することができない。受容体コンフォーメションを活性状態に変化させると、伝達経路への連結が可能となり、そして生物学的反応を発生する。
【０００５】
受容体は、内在性リガンドまたは外在性アゴニストリガンドにより活性状態で安定させられる。受容体のアミノ酸配列の変更を含み、これに限定はされない最近の発見は、活性状態コンホーメーションを安定化させるリガンド以外の別の機構を提供している。これらの方法は、受容体に結合するリガンドの効果をシミュレートすることにより活性状態にある受容体を効果的に安定化する。このようなリガンド非依存法による安定化は、「構成性受容体活性化」と呼ばれる。内在性リガンドが未知であるかまたは同定されていない受容体は、「オーファン受容体」と呼ばれる。
Ｂ．従来の化合物スクリーニング
一般に、このような受容体に関連する生物学的反応を調節する化合物を同定するためのスクリーニング目的のためのオーファン受容体の使用は、不可能であった。これは、化合物のスクリーニングに関する従来の定説が、受容体へのリガンドが分かっていることを要求し、これにより受容体と競合して、すなわち受容体との天然リガンドの結合を妨害または遮断して結合する化合物を選択するというものであったからである。従って、定義により、この方法はオーファン受容体は適用されない。従って、治療法の発見へのこの定説的方法の執着すると、当該技術は、本質的に受容体への天然のリガンドが発見されない限りおよび発見されるまで、オーファン受容体の使用を断念するように教示し、教示されていた。オーファン受容体に対する内在性リガンドの追求には、数カ年および数百万ドルを要することがある。
【０００６】
さらに、またヒトゲノム内に推定２，０００以上のＧＰＣＲが存在し、その大部分がオーファン受容体であることを考慮すると、従来の定説は、これらの受容体に対する治療法の発見の方法の創造的研究を厳しく制約する。
【０００７】
多数のオーファンＧタンパク質共役型受容体がその内在状態で構成性活性である。ＧＰＲ６はＧＰＲ３の３６２アミノ酸同族体である。ＧＰＲ６に対する内在性リガンドは未知である（Ｓｏｎｇ Ｚ．−Ｈ． ｅｔ ａｌ．，  上記、報告されたアミノ酸配列の図１参照）。ＧＰＲ６転写体は、ヒト被殻中に多く、そして前頭皮質、海馬および視床下部ではこれより少ないことが報告されている（Ｈｅｉｂｅｒ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９９５） １４（１）：２５、ＧＰＲ６について報告された核酸およびアミノ酸配列の図１参照）。
Ｃ．肥満
最近、ヒト肥満に関する我々の最新知識は急激に進歩している。以前、肥満は美味な食料の提供における不適当な食事の敵対的な挙動と見られていた。肥満の動物モデル、ヒトおよび動物両者における生物化学的変化、およびヒト肥満への受容性を創成する心理社会的および文化的な因子の複雑な相互作用の研究は、人におけるこの疾患が、多面性でそして生物学的システム内に深く定着していることを示す。従って、肥満は複数の原因を有し。そして種々の形式の肥満が存在することはほぼ確実である。
【０００８】
児童および青年の過剰体重が増えている。すべての過剰体重児童が過剰体重成人になるとは限らないけれども、児童期で肥満発生の増加は、成人期における肥満の増加に反映すると考えられる。われわれの成人人口中での肥満の広い蔓延および将来の国民がさらに肥満となる可能性は、この疾患の健康に対する意味の再検討を要求している。「肥満の健康への意味」（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ， ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓ． Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  Ｏｎｌｉｎｅ １９８５ Ｆｅｂ． １１−１３； ５（９）：１−７ ）参照。
【０００９】
「臨床的肥満」は、痩せた体重に対する過剰な体内脂肪の尺度であり、理想体重を２０％以上超過した体重として定義される。最近の推定は、米国の成人の２人に１人は臨床的肥満であり、過去１０年間で２５％以上増加したことを示唆している（Ｆｌｅｇａｌ ＭＤ． ｅｔ ａｌ．， ２２ Ｉｎｔ． Ｏｂｅｓ． Ｒｅｌａｔ． Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｏｒ． ３９ （１９９８））。過剰体重状態および臨床的肥満の両者は、世界中での主要な健康関心事であり、特に、臨床的肥満はしばしば多数の合併症、すなわち高血圧およびＩＩ型糖尿病を伴い、これらは他方では冠動脈疾患、卒中、糖尿病の後期合併症および早期死亡を起こすためである（例えばＮｉｓｈｉｎａ Ｐ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ４３ Ｍｅｔａｂ． ５５４ （１９９４） 参照）。
【００１０】
肥満の原因となる病因論的機構は、さらに解明を必要とするけれども、この機構の正味の効果は、摂取エネルギーと消費との間の不均衡をもたらす。遺伝的および環境的の両方の因子は、肥満の病因発生に関係すると考えられる。これらは、過剰なカロリー摂取、低い身体活動、および代謝および分泌異常を含む。
【００１１】
医薬を用いる過剰体重状態および臨床的肥満の治療は、状態自体に関しても、また例えば臨床的肥満に関連するその他の疾患の防止の可能性に関しても重要なだけでなく、同時に過剰体重または臨床的肥満のものおよび体重の著しい低下があったものにしばしば付随する「自己」の積極的な意識の向上も重要である。
【００１２】
上記の考察を考慮すると、この疾患の治療を援助する化合物は、研究および臨床医薬の両面で利用でき、そして進歩をもたらすであろうことは明らかである。本発明は、これらおよびその他の重要な目的を目指す。
【００１３】
【発明の概要】
本発明は、ＧＰＲ６受容体の小分子調節物質に関する。最も好ましくは、ＧＰＲ６調節物質は受容体に対する反アゴニストの特性を有する。
【００１４】
【定義】
受容体に関連して発表された科学文献は、多数の用語を使用している。明確性および統一性のために、下記の定義を本特許文書全体を通じて使用する。これらの定義が、これらの用語に対する他の定義と矛盾する場合には、下記の定義が優先するものとする。
【００１５】
「活性成分」は、「薬剤組成物」の範囲内で、一次薬剤的利益を提供する「薬剤組成物」の成分を意味するものとし、薬剤的利益を提供しないと一般に認められる「不活性成分」の逆である。
【００１６】
「アゴニスト」は、これらが受容体に結合した場合に細胞内反応を活性化するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する部分を意味するものとする。本開示発明の範囲内で、ＧＰＲ６「アゴニスト」を含んでなる「薬剤候補」は、レシピエントが体重を増加および／または体重を維持するように、体重増加および／または代謝作用するために使用できる。これは、体重減少が、例えば食欲不振、神経衰弱、ガン、ＡＩＤＳカヘキシーなどの疾患および／または異常の一部である異常および／または疾患の範囲内で使用できる。
【００１７】
「部分アゴニスト」は、受容体に結合した場合にアゴニストよりも低い程度および／または範囲で細胞内反応を活性化するか、またはアゴニストよりも低い程度および／または範囲で膜へのＧＴＰ結合を増加させる部分を意味するものとする。
【００１８】
「アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位で受容体に競合的に結合するが、しかし受容体の活性形により開始される細胞内反応を活性化せず、そしてこれによりアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内反応を阻害できる部分を意味するものとする。「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分アゴニストが存在しない場合の基礎細胞内反応を消失はさせない。
【００１９】
「候補化合物」は、本開示発明の範囲内で、スクリーニング技術を適用できる小分子を意味するものとする。
【００２０】
「組成物」は、少なくとも２種の化合物または２種の成分を含んでなる物質を意味するものとし、例えば、制限するものではないが、少なくとも１種の「活性成分」および少なくとも１種の他の成分を含んでなる「薬剤組成物」は、「組成物」である。
【００２１】
「化合物の効力」は、受容体機能性を阻害または刺激する化合物の能力の尺度を意味するものとし、受容体結合親和性に対立する。
【００２２】
「構成性受容体活性化」は、内在性リガンドまたはその化学的同等物を用い、受容体の結合以外の手段による活性状態にある受容体の安定化を意味するものとする。
【００２３】
「接触」は、生体外の系または生体内の系のいずれにおいても、少なくとも２つの部分を一緒にすることを意味するものとする。
【００２４】
「内在性」は、哺乳類が本来的に産生する物質を意味するものとする。用語「受容体」に関連する「内在性」は、制限するものではないが、哺乳類（例えば、制限するものではないが、ヒト）またはウイルスにより本来的に産生されるものと意味するものとする。逆に、「非内在性」はこの範囲内で、哺乳類（例えば、制限するものではないが、ヒト）またはウイルスにより本来的に産生されないものと意味するものとする。例えば、制限するものではないが、その内在形で構成性活性ではないが、しかし操作されると構成性活性となる受容体は、最も好ましくは、本明細書中で、「非内在的、構成性活性化受容体」と呼ばれる。両方の用語は、「生体内」および「生体外」系の両方に使用できる。例えば、制限するものではないが、スクリーニング法の場合に、内在的または非内在的受容体は、生体外スクリーニング系に関するものであってもよい。別の例として、制限するものではないが、哺乳類のゲノムが非内在的構成性活性化受容体を含むように操作された場合に、生体内系を用いる候補化合物のスクリーニングは可能である。
【００２５】
「Ｇタンパク質共役型受容体融合タンパク質」および「ＧＰＣＲ融合タンパク質」は、本明細書で開示する本発明の範囲内で、いずれも、少なくとも１種のＧタンパク質、最も好ましくは、このようなＧタンパク質のアルファ（α）サブユニット（これはＧＴＰに結合するサブユニット）に融合した内在性、構成性活性化オーファンＧＰＣＲを含んでなる非内在性タンパク質を意味し、ここで、Ｇタンパク質は、好ましくは本来的に内在性オーファンＧＰＣＲと共役するＧタンパク質と同じタイプである。例えば、制限するものではないが、内在性状態において、Ｇタンパク質「Ｇｓα」は、ＧＰＲ６に基づくＧＰＣＲ融合タンパク質がＧｓαに融合したＧＰＲ６を含んでなる非内在性タンパク質であるようにＧＰＲ６に共役する優位Ｇタンパク質である。Ｇタンパク質は、内在性、構成性活性オーファンＧＰＣＲのＣ−末端に直接融合できるかまたはこれらは２個の間にスペーサーがあってもよい。
【００２６】
「阻害」は、用語「反応」と関連して、化合物の存在において反応を低下または防止することを意味するものとし、化合物の非存在とは逆である。
【００２７】
「反アゴニスト」は、受容体の内在性形に結合し、そして内在性リガンド、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在において観察される活性の正常基礎レベル以下に受容体の活性内在性形により開始される基礎細胞内反応を阻害するか、または膜に結合するＧＴＰを低下させる部分を意味するものとする。好ましくは、基礎細胞内反応は、反アゴニストの非存在における基礎反応と比較して、反アゴニストの存在の場合に、少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下する。生物学的には、「ＧＰＲ６反アゴニスト」は、部分がＧＰＲ６との相互作用する正確な測定以外に、例えば部分が哺乳類のＧＰＲ６と生体内で相互作用する場合に、ＧＰＲ６とＧＰＲ６反アゴニストとの接触の２４〜４８時間以内に少なくとも５％の哺乳類の体重減少が観察される因子により、生体内で評価できる部分を意味するのとする。
【００２８】
「リガンド」は、内在性で本体的に産生される受容体に特異的な内在性で本体的に産生される分子を意味するのとする。
【００２９】
「薬剤組成物」は、１種の「活性成分」および「活性成分」ではない少なくとも１種の成分（例えば、制限するのではないが、充填剤、染料、または徐放機構）を含んでなる組成物を意味するのとし、ここで、組成物は哺乳類（例えば、制限するのではないが、ヒト）中での特異性で効力がある成果に関する研究に適する。当該業界の通常の技術を有する者は、熟練者の要望に基づいて活性成分が所望の効力がある成果を有するかどうかを決定するために適する技術を理解し評価するであろう。
【００３０】
「小分子」は、本明細書で開示する発明の範囲内で、タンパク質に基づかない部分である。例えば、制限するのではないが、ＡＲＥ１１２は、本発明の範囲内で小分子であり、一方受容体に対する内在性リガンドは小分子ではない。
【００３１】
【発明の詳細な記述】
Ａ．序論
受容体の従来の発見は、研究が受容体に影響があるようなアンタゴニストおよび他の分子の発見に進む前に、内在性リガンドが最初に同定されなければならないという（歴史に基づいた）理論的な仮定から常に続行されている。アンタゴニストが最初に分かった場合でも、探索は内在性リガンドの発見に直ちに続行された。この思考の様式は、構成性活性化受容体の発見の後でも、受容体研究で持続された。認識されなかったことは、これが、受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および反アゴニストの発見に最も役立つのは受容体の活性状態であることである。過剰に活性な受容体からもたらされるこれらの疾患に対して、治療薬剤に望まれるものは、受容体の活性状態を低下させるように作用する化合物であって、必ずしも内在性リガンドに対するアンタゴニストである薬剤ではない。これは、活性受容体状態の活性を低下させる化合物（例えば治療薬）が、内在性リガンドと同じ部位に結合する必要がないためである。従って、本発明の方法が教示するように、治療化合物に対するすべての探索は、リガンド非依存性活性状態に対する化合物のスクリーニングから出発するべきである。従って、探索は、活性状態の受容体に対する反アゴニストのためのものである。
【００３２】
例えば、ＧＰＲ６およびＧＰＲ６融合タンパク質を含みこれに限定されないオーファン受容体に対する候補化合物のスクリーニングは、受容体の内在性リガンドの事前の知識または使用を必要とすることなく、このオーファン細胞表面受容体に作用する候補化合物の直接同定を可能とする。この受容体が発現および／または過剰発現される身体内の領域を決定することにより、これらの受容体の発現および／または過剰発現と関連する関連疾患／異常状態を決定することが可能であり、このような方法を本特許文書内で開示する。
【００３３】
Ｂ．疾患／異常の同定および／または選択
以下に詳細に記述するように、最も好ましくは、ＧＰＲ６に対する反アゴニストおよびアゴニストが、本発明の方法論により同定できる。このような反アゴニストおよびアゴニストは、この受容体に関連する疾患の治療のための薬剤発見プログラムにおける先導化合物として理想的な候補である。実際に、このような受容体に対するアンタゴニストは（リガンドは既知であっても）、リガンド−受容体結合が存在しない場合でも受容体が活性化されている場合には、作用しないであろう。これらの受容体に対する反アゴニストおよびアゴニストを直接同定する能力、これによる薬剤組成物の開発が可能となることにより、これらの受容体と関連する疾患および異常に対する探索が可能である。例えば、ＧＰＲ６は脳の下記の領域で発現される。外側視床下部、海馬、側座核、尾状および大脳皮質。摂取挙動および代謝と関連する脳の領域内の発現の高いレベルを考えると、ＧＰＲ６は異常な食物摂取および／または代謝に関連する各種の異常および疾患、例えば臨床的肥満に関係すると思われる。
【００３４】
Ｃ．候補化合物のスクリーニング
１．包括的ＧＰＣＲスクリーニングアッセイ技術
Ｇタンパク質受容体が構成性活性となった場合に、これはＧタンパク質（例えばＧｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、Ｇｏ）に結合し、そしてＧタンパク質へのＧＴＰの結合を刺激する。次いで、Ｇタンパク質は、ＧＴＰアーゼとして作用しそしてＧＴＰをＧＤＰゆっくりと加水分解し、これにより受容体は正常な条件下で脱活性される。しかし、構成性活性化した受容体は、ＧＤＰをＧＴＰへ交換することを続ける。ＧＴＰの加水分解不能な類似体である〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳは、構成性活性化受容体を発現する膜への増強された結合を測定するために使用できる。〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳは、リガンドの存在または非存在における膜へのＧタンパク質共役の測定に使用できることが報告されている。この測定の例は、当該業界で周知で利用できる他の例の中で、Ｔｒａｙｎｏｒ おおびＮａｈｏｒｓｋｉにより１９９５年に報告されている。一般に、このアッセイ系のこの好ましい使用は、この系が、受容体の細胞内ドメインと相互作用する特定のＧタンパク質に関係なく、すべてのＧタンパク質共役型受容体に包括的に適用できるので、候補化合物の最初のスクリーニングに適する。
２．特異性ＧＰＣＲスクリーニングアッセイ技術
「包括」Ｇタンパク質共役型受容体アッセイ（すなわち、アゴニスト、部分アゴニストまたは反アゴニストである化合物を選択するアッセイ）を使用して候補化合物が同定されると、化合物が受容体部位において相互作用したことを確認するためのスクリーニングをさらに行うことが好ましい。例えば、「包括」アッセイにより同定された化合物は、受容体へ結合しなくてもよく、その代わりに、細胞内ドメインからのＧタンパク質を単に「脱共役」してもよい。従って、アゴニストおよび／またはアンタゴニスト競合結合アッセイにおいて「包括」アッセイを用いて同定されたこれらの候補化合物をスクリーニングすることにより、選択過程のさらなる改善が得られる。
【００３５】
このＧＰＲ６の場合に、この受容体はＧタンパク質Ｇｓと共役することが決定されている。Ｇｓは、酵素アデニリルシクラーゼを刺激する（Ｇｉは、反対にこの酵素を阻害する）。アデニリルシクラーゼは、ＡＴＰからｃＡＭＰへの転換を触媒し、従って、ｃＡＭＰを検出するアッセイは、例えば、限定するものではないが、細胞に基づくｃＡＭＰアッセイに使用でき、候補化合物が受容体に対して反アゴニストであるかどうかを決定する（すなわち、受容体と接触するこのような化合物は、非接触受容体と比較してｃＡＭＰレベルを低下させる）。その結果、「シクラーゼに基づくアッセイ」は、アゴニストおよび／またはアンタゴニスト競合結合アッセイから選択されたこれらの化合物の再度のスクリーニングに使用できる。
３．ＧＰＣＲ融合タンパク質
内在性、構成性活性化オーファンＧＰＣＲ、例えばＧＰＲ６の、反アゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストの直接同定のための候補化合物のスクリーニングにおける使用のための使用は、定義により、内在性受容体が、これに結合する内在性リガンドが存在しない場合でも活性であることによるユニークな挑戦である。従って、例えば候補化合物の存在下での内在性受容体とその化合物の非存在での内在性受容体との間を区別するために、このような化合物が反アゴニスト、アゴニスト、部分アゴニストであるかどうかまたは受容体に対して作用しないかどうかに関する理解を可能とするためのこのような区別の目的で、このような区別を増加できる方法の使用が好ましい。好ましい方法は、ＧＰＣＲ融合タンパク質の使用である。
【００３６】
一般に、上記のアッセイ技術（同様の他の方法も）を用いて、内在性オーファンＧＰＣＲが構成性に一旦活性化されたと決定されると、内在性ＧＰＣＲと共役する優位Ｇタンパク質を決定できる。ＧＰＣＲへのＧタンパク質の共役は、評価できる信号伝達経路をもたらす。哺乳類発現系を用いてスクリーニングを行うことが最も好ましいので、このような系は、その中に内在性Ｇタンパク質を有すると期待される。従って、定義により、このような系内で、内在性、構成性活性オーファンＧＰＣＲは、連続的に信号を発生する。これに関して、この信号は、例えば受容体に対する反アゴニストの存在下で、受容体が反アゴニストに接触した場合に、特に受容体の間のスクリーニングの範囲内で、されに容易に区別できると考えられるように増強されると好ましい。
【００３７】
ＧＰＣＲ融合タンパク質は、内在性ＧＰＣＲと共役するＧタンパク質の効力を増強することを目的とする。ＧＰＣＲ融合タンパク質は、内在性、構成性活性化ＧＰＣＲを用いるスクリーニングのために重要と思われ、それはこのような方法は、このスクリーニング技術で最も好ましく使用される信号を増加するからである。これは、有意な「信号対雑音」比を容易とするので重要である。有意な比は、本明細書中に記載の候補化合物のスクリーニングに好ましい。
【００３８】
ＧＰＣＲ融合タンパク質の発現のために使用できる構築物の構造は、当該業界の通常の熟練者が有する知識の範囲内に入る。市場で入手できる発現ベクターおよび系は、研究者の特定の要求に適合できる各種の手段を提供する。このようなＧＰＣＲ融合タンパク質構築物の重要性の基準は、内在性ＧＰＣＲ配列およびＧタンパク質配列が、両者共にインフレームであり（好ましくは内在性ＧＰＣＲの配列がＧタンパク質配列の上流側にある）、そしてＧＰＣＲの「終止」コドンが、ＧＰＣＲの発現の際にＧタンパク質も発現できるように欠失または置換されていなければならない。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質に直接連結できるか、または両者の間にスペーサー残基があってもよい（好ましくは、約１２個を越えないが、この数は当該業界の通常の熟練者により容易に確認できる）。両方の方法は評価されており、そしてＧＰＣＲの活性の測定に関して、結果は本質的に同じである。しかし、使用されない一部の制限部位が、発現の際に、効果的にスペーサーになるようなスペーサの使用が好ましい（便利さのため）。最も好ましくは、内在性ＧＰＣＲに共役するＧタンパク質が、ＧＰＣＲ融合タンパク質構築物の創成の前に同定されることである。同定されたＧタンパク質は少数だけが存在するだけなので、Ｇタンパク質の配列を含んでなる構築物（すなわち汎用Ｇタンパク質構築物）が、その中への内在性ＧＰＣＲ配列の挿入のために使用できることが好ましく、これは異なる配列を有する各種の異なる内在性ＧＰＣＲ類の大規模スクリーニングの範囲内で有効性をもたらす。
【００３９】
Ｄ．薬剤組成物
活性成分としてその後の開発で選定された候補化合物は、当該業界で周知の技術を用いて薬剤組成物に配合できる。適する薬剤的に受容できるキャリヤーは、当該業界内のものから利用できる。例えば「レミントンの薬剤科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １６ｔｈ． ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８０， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｏｓｌｏ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．）である。
【００４０】
【実施例】
下記の実施例は、本発明の説明のために提示するものであり、制限するものではない。以下に記載する特定のスクリーニング技術の順序は、説明の都合のために順序付けしたものである。特定の核酸およびアミノ酸がここに開示されるが、当該業界の通常の熟練者は、下記の報告と同じかまたは本質的に同じ結果を達成するこれらの配列の変更を行う能力があると信じる。
【００４１】
実施例１
受容体発現
１．ｃＤＮＡおよびベクター
ＧＰＲ６  ｃＤＮＡを含んでなる発現ベクターは、Ｂｒｉａｎ Ｏ’Ｄｏｗｄ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ） から寛大にも供給された。ＧＰＲ６に使用したベクターは、ｐＲｃＣＭＶであった（ＧＰＲ６のコーディング領域は、ＨｉｎｄＩＩＩ−Ｘｂａｌ部位においてＣＭＶ内にサブクローニングされた）。ＧＰＲ６の核酸配列に関しては配列番号１、導出されたアミノ酸配列に関しては配列番号２参照。
２．トランスフェクション手順
一日目に、１５０ｍｍプレートあたりに１Ｘ１０７ ２９３細胞をプレートアウトした。二日目に、反応管２本を調製した（各試験管に対する以下の比率は、プレートあたりである）。管Ａは、血清を含まないＤＭＥＭ（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡ）１．２ｍｌ中の２０μｇＤＮＡ（例えばｐＣＭＶベクター；ｐＣＭＶベクターＧＰＲ６ｃＤＮＡ、ｐＣＭＶベクターＧＰＲ６：融合タンパク質）を混合して調製した。管Ｂは、血清を含まないＤＭＥＭ１．２ｍｌ中の１２０μｌリポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を混合して調製した。次いで管ＡおよびＢを倒置（数回）により混合し、次いで室温で３０〜４５分間インキュベーションした。この混合物を「トランスフェクション混合物」と呼ぶ。プレーティングした２９３細胞を１Ｘ  ＰＢＳと混合し、次いで血清を含まないＤＭＥＭ１０ｍｌを加えた。次いで、トランスフェクション混合物の２．４ｍｌを細胞に加え、次いで４時間、３７℃／５％ＣＯ２ でインキュベーションした。次いでトランスフェクション混合物を吸引して取り出し、次いでＤＭＥＭ／１０％ウシ胎児血清の２５ｍｌを加えた。次いで細胞を３７℃／５％ＣＯ２ でインキュベーションした。２７時間インキュベーションした後、次いで細胞を収穫し、そして分析に使用した。
【００４２】
実施例２
ＧＰＣＲ融合タンパク質調製
ＧＰＣ６融合タンパク質構築物の設計は下記であった。ラットＧタンパク質Ｇｓα（長形；Ｉｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ８３ ＰＮＡＳ ３７７６ （１９８６））の５’および３’の両端を、その上のＨｉｎｄＩＩＩ（５’−ＡＡＧＣＴＴ−３’）を含むように操作した。正しい配列（隣接ＨｉｎｄＩＩＩ配列も含め）を確認した後、ベクターのＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を用いるサブクローニングにより、全配列をｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  カタログ番号Ｖ７９５−２０）内にシャトル（ｓｈｕｔｔｌｅ） した。Ｇｓα配列の正しい方向は、ｐｃＤＮＡ３．１（−）内へのサブクローニングの後に決定した。次いで、ＨｉｎｄＩＩＩ配列にラットＧｓα遺伝子を含む変性ｐｃＤＮＡ３．１（−）を確認した。このベクターは、これで「汎用」Ｇｓαタンパク質ベクターとして利用できる。ｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクターは、種々の周知の制限部位をＨｉｎｄＩＩＩ配列の上流に含み、従って、Ｇｓタンパク質の上流に、内在性、構成性活性ＧＰＣＲのコーディング配列を挿入する能力を有利に提供する。この同じ方法を他の「汎用」Ｇタンパク質ベクターの創成に使用でき、そして、当然ながら、熟練者には周知の他の市場で入手できるかまたは独自のベクターも使用でき、重要な基準は、ＧＰＣＲの配列が上流でありそしてＧタンパク質の配列とインフレームであることである。
【００４３】
ＧＰＲ６−Ｇｓα融合タンパク質構築物は、下記のように作製された。使用したプライマーは、下記であった。
５’−ｇａｔｃＴＣＴＡＧＡＡＴＧＣＡＧＧＧＴＧＣＡＡＡＴＣＣＧＧＣＣ−３’（配列番号３、センス）
５’−ｃｔａｇＧＧＴＡＣＣＣＧＧＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＧＡＧＡＣＣＴＧＧＡＡＣ−３’（配列番号４、アンチセンス）。
【００４４】
センスおよびアンチセンスプライマーは、それぞれＸｂａＩおよびＫｐｎＩに対する制限部位を含んでいた。これらの制限部位は、ｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクター内のＨｉｎｄＩＩＩ部位の上流でも利用できる。
【００４５】
次いで、それぞれ下記のプロトコールを用いて、上記に開示したＧｓα汎用ベクター内の融合のためのそれぞれの受容体配列を確保するためにＰＣＲを用いた。ＧＰＲ６に対する１００ｎｇ  ｃＤＮＡをそれぞれのプライマー（センスおよびアンチセンス）の２μｌを１０ｍＭ  ｄＮＴＰの３μＬ、１０ＸＴ Ｔａｑ ＰｌｕｓＴＭプレシジョン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ） 緩衝液の１０μＬ、タックプラス（Ｔａｑ Ｐｌｕｓ）ＴＭプレシジョンポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ， ＃６００２１１ ）の１μＬおよび水８０μＬを含む別々の管に加えた。反応温度およびサイクル時間は下記であった。最初の変性段階は９６℃で７分間、そして９６℃で３０秒間、５５℃で３０秒間、そして７２℃で２分間のサイクルを３０回反復した。１０分間、７２℃の最後の延長時間をＧＰＲ６に対して行った。ＧＰＲ６のＰＣＲ産物を１％アガロースゲル上に流し、次いで精製した（データは記載しない）。精製した産物をＸｂａＩおよびＫｐｎＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ ）を用いて消化し、そして所望の挿入物を単離、精製およびそれぞれの結合部位のＧｓ汎用ベクター中に結合した。正のクローンを単離し、次いで形質転換し、そして制限酵素消化により決定した。２９３細胞を用いる発現は、以下に記載するプロトコールに従って行った。ＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質の正のクローンを配列決定し、そして候補化合物の直接同定のために利用した。ＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質の核酸配列に関しては配列番号５、導出アミノ酸配列に関しては配列番号６参照。
【００４６】
実施例３Ａ
アデニリルシクラーゼアッセイを用いる構成性活性の評価
細胞に基づくアッセイのために設計されたフラッシュ・プレートＴＭ・アデニリルシクラーゼ・キット（Ｆｌａｓｈ ＰｌａｔｅＴＭ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ｋｉｔ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＡ００４Ａ））が、粗プラズマ膜と一緒に用いるために変性できる。フラッシュ・プレートウエルは、ｃＡＭＰを認識する特異性抗体も含むシンチレーション剤コーティングを含むことができる。ウエル内で生成したｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ抗体に対する放射性ｃＡＭＰトレーサーの結合に対する直接競合により定量できる。下記は、受容体、例えばＧＰＲ６またはＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質を発現する全細胞内のｃＡＭＰレベルの変化の測定のためのプロトコールとして役立つ。
【００４７】
トランスフェクションされた細胞を一時トランスフェクションの約２４時間後に収穫する。媒体を注意して吸引して廃棄する。ＰＢＳの１０ｍｌを、穏やかに細胞のそれぞれの皿に加え、次いで注意して吸引する。Ｓｉｇｍａ 細胞解離緩衝液１ｍｌおよびＰＢＳ３ｍｌをそれぞれのプレートに加える。細胞をプレートからピペットで吸い出し、そして細胞懸濁液を５０ｍｌ円錐形遠心分離管内に集める。次いで細胞を室温、１．１００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞ペレットを注意して、適当な量のＰＢＳ（約３ｍｌ／プレート）内に再懸濁する。次いで、血球計数器を用いて細胞を計数し、そして追加のＰＢＳを加えて、適当な数の細胞とする（最終濃度約５０ｘ１０４ ／ウエル）。
【００４８】
ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（検出緩衝液１１ｍｌへのトレーサー〔１２５ ＩｃＡＭＰ（５０μｌ〕の１μＣｉを含んでなる）を調製し、そして製造者の指針に従って保守した。スクリーニングのための刺激緩衝液（好ましくは新たに調製する）は、刺激緩衝液５０μｌ、試験化合物３μｌ（最終アッセイ濃度１２μＭ）および細胞５０μｌを含み、刺激緩衝液は使用するまで氷上で貯蔵できる。アッセイは、適当なウエルにｃＡＭＰ標準の５０μｌを加え、次いでウエルＨ−１１およびＨ−１２にＰＢＳＡ５０μｌを加えて開始できる。刺激緩衝液５０μｌをすべてのウエルに加えた。ＤＭＳＯ（または選択された候補化合物）を、化合物溶液３μｌを分配できるピン器具を用いて適当なウエルに加え、試験化合物の最終濃度１２μＭおよび全アッセイ体積１００μｌとした。次いで、細胞をウエルに加え、そして６０分間、室温でインキュベーションした。次いで、トレーサーｃＡＭＰを含む検出緩衝液１００μｌをすべてのウエルに加えた。次いでプレートをさらに２時間インキュベーションし、次いでワラク・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）シンチレーションカウンターで計数した。次いで各アッセイプレート内に含まれるｃＡＭＰ／ウエルの値を、標準ｃＡＭＰ曲線から外挿した。
【００４９】
ＧＰＲ６およびＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質を上記のようにして分析し、そして構成性活性であることを確認し、これによりＧＰＲ６：融合タンパク質はＧＰＲ６よりも約４倍ｃＡＭＰが増加していることを証明した（図１参照）。候補化合物のスクリーニングの範囲内で、目標が反アゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストを同定することである場合に、信号対雑音比を最大にすることが好ましい（特に反アゴニストに対するスクリーニングの場合）。従って、ＧＰＲ６自体を使用することも可能であるが、この比の本質的な上昇を考えると、ＧＰＲ６：融合タンパク質の使用が特に好ましい（当該技術の通常の熟練者は、技術者の特定の要求に基づいた方法を選択すると信じられるけれども）。さらに、図１に認められる信号の上昇にもかからわず、これらの構築物はＧＰＲ６のアゴニストの測定のためのスクリーニングに使用できるように、信号に対する「上限」または「天井」はないとさらに認められる（すなわち、アゴニストは信号をさらに増加するであろう）。
【００５０】
実施例３Ｂ
ＧＴＰ膜結合シンチレーション近位アッセイを用いる構成性活性の評価
構成性活性化を測定するための〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ結合の使用は、（ａ）〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ結合がすべてのＧタンパク質−共役型受容体に汎用的に適用され、そして、（ｂ）〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ結合が膜表面で近位であり、これにより細胞内カスケードに影響する分子の取り上げをしないと思われるために、有利であり得る。好ましくは、ＧＰＣＲ：融合タンパク質が使用される。このアッセイは、関連する受容体を発現する膜への〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ結合を刺激するためのＧタンパク質共役型受容体の能力を利用する。従って、本アッセイは、開示されたＧＰＲ６受容体において化合物を直接スクリーニングするために使用してもよい。
【００５１】
シンチレーション近位アッセイは、例えば内在性ヒトＧＰＲ６：Ｇｓ−融合タンパク質（２９３細胞中で発現）を発現する膜への〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳの結合の測定に使用した。要約すると、アッセイのために好ましいプロトコールは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）内で０．６ｎＭ  〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳおよび１２．５ μＧ膜タンパク質および０．１μＭ  ＧＤＰと共に６０分間インキュベーションするアッセイである。次いで、このアッセイプレートを４０００ｒｐｍで１５分間、室温で遠心分離し、次いで吸引し、そしてシンチレーションカウンターで計数した。
【００５２】
このアッセイを用いて、対照ベクターのみまたはヒトＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質受容体を発現する２９３細胞から調製した膜への〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳの増強された結合が、相対的に認められた。本アッセイに使用した全タンパク質濃度は、各受容体に対する〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ結合の全量に影響した。トランスフェクションされたｐＣＭＶと構成性活性ＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質受容体との間のｃ．ｐ．ｍ．の相違（１２．５μｇ／ｍｌにおける）は、約６０００ｃ．ｐ．ｍ．から約１１，６００ｃ．ｐ．ｍ．タンパク質濃度に増加した。
【００５３】
結果は図２に示され、そしてＧＰＲ６受容体（ＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質受容体）が対照と比較して上昇した活性を有することを証明する。この高くなった活性は、データが膜調製から得られた自己分泌刺激の結果ではなく、これは全細胞調製物とは反対である。
【００５４】
実施例４Ａ
〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳアッセイを用いる反アゴニストおよびアゴニストの直接同定  我々は例えば反アゴニストとしての候補化合物の直接同定のために内在性、構成性活性ＧＰＲ６を用いたけれども、完全には理解されない理由から、アッセイ内変動が増大することがある。従って、好ましくは、上記に開示したＧＰＣＲ融合タンパク質を使用する。このタンパク質を使用する場合には、アッセイ内変動は本質的に安定化しするように見え、これにより有効な信号対雑音比が得られる。これは候補化合物のさらに確実な直接同定を可能とする有利な結果をもたらす。下記のプロトコールが好ましい。
１．膜調製
ＧＰＣＲ：Ｇｓα−融合タンパク質を発現し（実施例２参照）そして反アゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしての候補化合物の直接同定における使用のための膜を、以下のようにして調製した。
（ａ）材料
膜スクレープ（ｓｃｒａｐｅ）緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含んでなっていた。膜洗浄緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含んでなっていた。結合緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４を含んでなっていた。
（ｂ）操作
すべての材料は、操作の間は常に氷上に保持した。最初に、細胞の一緒にした単層から媒体を吸引し、次いで冷ＰＢＳ１０ｍｌを用いて洗浄し、次いで吸引した。その後、膜スクレープ緩衝液５ｍｌをスクレープ細胞に加え、次いで細胞抽出液を５０ｍｌ遠心分離管に移した（２０，０００ｒｐｍで１７分間、４℃で遠心分離）。その後、上清を吸引し、そしてペレットを３０ｍｌ膜洗浄緩衝液中に再懸濁し、次いで２００００ｒｐｍで１７分間、４℃で遠心分離した。次いで上清を吸引し、そしてペレットを結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔｒｏｎ） ＴＭホモジナイザーを用いてホモジナイズした（すべての材料が懸濁するまで、１５〜２０秒間のバースト）。これを本明細書中では「膜タンパク質」と呼ぶ。
２．ブラドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイ
ホモジナイゼーションに続いて、膜のタンパク質濃度をブラドフォードタンパク質アッセイを用いて測定した（タンパク質は約１．５ｍｇ／ｍｌに希釈でき、試料採取しそして以後の使用のために冷凍（−８０℃）した。冷凍した場合に、使用のためのプロトコールは以下である。アッセイを行う日に、冷凍した膜タンパク質を室温で解凍し、次いで渦攪拌し、次いでポリトロンを用い、約１２ｘ１，０００ｒｐｍで約５〜１０秒間ホモジナイズする。複数調製のためには、ホモジナイザーは異なる調製物のホモジナイゼーションの間には完全に清掃しなければならないことに注意すること）。膜タンパク質濃度を再確認し、そして最適タンパク質濃度が０．２５μｇ／μｌと０．３０μｇ／μｌとの間にあるＣＭＶに正規化する。
（ａ）材料
結合緩衝液（上記のもの）；ブラドフォード染料試薬、ブラドフォードタンパク質標準を、製造者の指針に従って使用した（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号５００−０００６）。
（ｂ）操作
管２本を調製し、１本は、膜を含み、そして１本は対照「ブランク」であった。いずれも結合緩衝液８００μｌを含んでいた。その後、ブラドフォードタンパク質標準（１ｍｇ／ｍｌ）の１０μｌを各管に加え、そして膜タンパク質１０μｌを一方の管のみに加えた（ブランクを除く）。その後、ブラドフォード染料試薬２００μｌをそれぞれの管に加え次いでそれぞれ渦攪拌した。５分後に、管を再度渦攪拌し、そしてその中の材料をキュベットに移した。次いでキュベットをＣＥＣＩＬ  ３０４１分光計を用い、波長５９５で読み取った。
３．直接同定アッセイ
（ａ）材料
ＧＤＰ緩衝液は、結合緩衝液３７．５ｍｌおよびＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｇ−７１２７）２ｍｇから成り、次いで０．２μＭ  ＧＤＰを得るための結合緩衝液内で一連の希釈を行った（各ウエル内のＧＤＰの最終濃度は０．１μＭ  ＧＤＰであった）。候補化合物を含んでなる各ウエルは、結合緩衝液中の１００μｌ  ＧＤＰ緩衝液（最終濃度０．１μＭ  ＧＤＰ）、５０μｌ膜タンパク質（１２．５μｇ）、および結合緩衝液中の５０μｌ〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ（０．６ｎＭ）（１０ｍｌ結合緩衝液あたりに２．５μｌ〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ）から成る最終体積２００μｌを有していた。
（ｂ）操作
候補化合物（Ｔｒｉｐｏｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｔ． ｌｏｕｉｓ， ＭＯ） を９６ウエルプレートに加えた（これらは−８０℃に冷凍できる）。膜タンパク質（または発現ベクターを有する膜、対照としてのＧＰＲ６：Ｇｓα−融合タンパク質を除く）を懸濁するまで短時間ホモジナイズした。次いでタンパク質濃度を上記のブラドフォードタンパク質アッセイを用いて測定した。次いで、膜タンパク質（および対照）を結合緩衝液中で０．２５ｍｇ／ｍｌまで希釈した（最終アッセイ濃度１２．５μｇ／ウエル）。その後、ＧＤＰ緩衝液１００μｌをワラク・シンチストリップ（Ｗａｌｌａｃ Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ）ＴＭ（Ｗａｌｌａｃ）の各ウエルに加えた。次いで候補化合物５μｌをこのウエル内に移すために５μｌピン器具を使用した（すなわち、全アッセイ体積２００μｌ中５μｌは、１：４０比であり、候補化合物の最終スクリーニング濃度は１０μＭとなる）。再び、汚染を防ぐために、それぞれの移送段階の後に、ピン器具を、水（１Ｘ）、エタノール（１Ｘ）および水（２Ｘ）を含んでなる３個の容器内で洗浄し、過剰の液体は各洗浄の後に振り切り、そして紙タオルおよびキムワイプ（ｋｉｍｗｉｐｅ） ＴＭを用いて乾燥した。その後、膜タンパク質５０μｌを各ウエルに加え（ＧＰＣＲ融合タンパク質を含まない膜を含んでなる対照ウエルも使用する）、そして５〜１０分間、室温で予備インキュベーションした（トリポス（Ｔｒｉｐｏｓ）から入手した候補化合物は光感受性なので、プレートをフォイルで覆った）。その後、結合緩衝液中の〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ（０．６ｎＭ）の５０μｌを各ウエルに加え、次いで振とう機上、室温で６０分間インキュベーションした（この例でも、プレートをフォイルで覆った）。次いで、４０００ｒｐｍで１５分間、２２℃でプレートを回転してアッセイを停止した。次いで８チャンネルマニホルドを用いてプレートを吸引し、そしてプラスチックプレートカバーを用いてシールした。次いで、設定「プロトコール＃３７」を用いて（製造者の指針に従い）プレートをワラク１４５０上で読み取った。
【００５５】
実施例４Ｂ
「リーズ（Ｌｅａｄｓ） 」の直接同定
オーファン受容体を使用して下記の結果が得られることが重要であると注意することが重要と我々は信じる、すなわち、データ支持として、本明細書中で開示する技術を使用して、反アゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストとしてのオーファン受容体を調節する候補化合物を、直接一次スクリーニングから直接同定することが可能なことである。実際に、本明細書中で開示する方法は、反アゴニストとアゴニスト調節物質の両者の直接同定を同じアッセイプレート上で可能とするために十分な感度である。
【００５６】
例えば、ヒトＧＰＲ６受容体反アゴニストを直接同定するために設計された最初すなわち「一次」スクリーニングは、２９３の安定な細胞から調製された膜を用いる実施例４Ａの膜に基づくＧＴＰγＳ結合アッセイから成る。以下に記載するＧＴＰγＳ中の受容体媒介増加を阻害するとして直接同定された候補化合物は、活性「リーズ」と考えられる。次いで、一次アッセイリーズは、これらの反アゴニスト活性を再確認するために同じアッセイで再試験される。一次ヒット物が活性と再確認され（５０％またはそれ以上の阻害）、従って例えば反アゴニストとして直接同定された場合に、別の候補化合物をこの再確認ヒット物の構造に基づいて合成し（前進、例えば化合物の特性の改善）、これにより方向づけしたライブラリー化合物（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ） を次いで評価した。二次アッセイ評価の最後の段階は、試験化合物がｃＡＭＰ蓄積を阻害する能力があるかどうかを決定することであった（すなわちアデニル酸シクラーゼに基づくアッセイ、以下に実施例４Ｃ中で開示）。この最終アッセイは、直接同定した化合物が反アゴニスト性を保持していることを確認する。
【００５７】
代表的なスクリーニングアセイプレート（９６ウエルフォーマット）の結果を図３に示す。それぞれの棒は、各ウエル内の種々の化合物およびＧＰＲ６：Ｇｓ融合タンパク質に対する結果を示す。図３に示した代表的な結果には、各プレートの平均結果（”ｍ”）に基づく標準偏差および平均と標準偏差の二倍の和（”ｍ＋２ｓｄ”）および平均から標準偏差の二倍を差し引いたもの（”ｍ−２ｓｄ”）も示した。一次スクリーニングからの「リーズ」としての反アゴニストの選択のための我々の自由裁量による選択は、反応率を少なくとも平均プレート反応から標準偏差の二倍を差し引いた程低下させる候補化合物の選択を含む。この選択方法に基づいて、以下のウエル内の候補化合物は、ＧＰＲ６受容体に対する推定反アゴニストとして直接同定された：Ａ７、Ｂ２、Ｆ６、Ｇ６およびＨ６。ウエルＡ７、Ｂ２、Ｆ６およびＧ６内に指定された化合物の追加の評価（非−ＧＰＲ６受容体を使用）は、これらの化合物がＧＰＲ６：Ｇｓ融合タンパク質に対して非特異性であり、従って代わりにＧＰＲ６受容体からＧタンパク質を脱共役するであろうように作用することを示した（データは記載しない）。このように、「ＡＲＥ１１２」と呼ばれるウエルＨ６の候補化合物が、引き続く評価のために選択された。
【００５８】
このような同定に続いて、ＩＣ５０（反アゴニスト）またはＥＣ５０（アゴニスト）値を決定することが好ましい。当該技術分野の通常の技術を有するものは、特に優れたＩＣ５０およびＥＣ５０アッセイプロトコールを使用すると信じられる。図４は、実施例４Ａのアッセイプロトコールを用いた化合物ＡＲＥ１１２に対する代表的なＩＣ５０曲線である。
【００５９】
実施例４Ｃ
臨床ＡＭＰ確認アッセイ
以上に記載したような直接同定された候補化合物の確認を得るための独立したアッセイ法を用いて、確認アッセイを行うことが好ましい。この場合に、好ましい確認アッセイは、膜に基づくサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）アッセイである。
【００６０】
変更されたフラッシュ・プレートＴＭアデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ， カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、下記のプロトコールに従って、内在性、構成性活性化オーファンＧＰＣＲに対する反アゴニストおよびアゴニストとして直接同定された候補化合物の確認のために使用した。
【００６１】
トランスフェクションされた安定な細胞をトランスフェクションの約３日後に収穫した。膜は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に懸濁された細胞のホモジナイゼーションにより調製した。ホモジナイゼーションは、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ） ＴＭを用いて、約１０秒間、氷上で行った。得られたホモジネートを、２０，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心分離した。次いで得られたペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中に再懸濁し、１０秒間ホモジナイゼーションし、次いで２０，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットは、使用するまで−８０℃で貯蔵できる。直接同定スクリーニングの日に、膜ペレットを室温でゆっくりと解凍し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に再懸濁して、最終タンパク質濃度０．６０ｍｇ／ｍｌとした（再懸濁した膜は使用するまで氷上に置いた）。
【００６２】
ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（１１ｍｌ検出緩衝液に対するトレーサー〔１２５ＩｃＡＭＰ（５０μｌ〕の２μＣｉを含んでなる）を調製し、そして製造者の指針に従って保守した。アッセイ緩衝液はスクリーニングのために新たに調製し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭホスホクレアチン（Ｓｉｇｍａ） 、０．１単位／ｍｌクレアチン・ホスホキナーゼ（Ｓｉｇｍａ） 、５０μＭ  ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ） 、０．２ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ） および０．６ｍＭイソブチル−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含んでいた。アッセイ緩衝液は、使用するまで氷上で貯蔵できる。
【００６３】
上記のようにして同定した候補化合物（凍結している場合には室温で解凍する）をプレートウエルに（３μｌ／ウエル、最終アッセイ濃度１２μＭ）、５０μｌ膜タンパク質（３０μｇ／ウエル）およびアッセイ緩衝液５０μｌと一緒に加えた。次いでこの混合物を３０分間、室温でゆっくり振とうしながらインキュベーションした。
【００６４】
インキュベーションに続いて、検出緩衝液１００μｌを各ウエルに加え、次いで２〜２０時間インキュベーションした。引き続いてプレートを吸引し、次いで、「プロトコール＃３１」を用いてワラク・マイクロベータＴＭプレートリーダー中で計数した（製造者の指針に従う）。
【００６５】
下記の表Ａは、上記のｃＡＭＰアッセイを用いて決定したＩＣ５０値を表示する。
【００６６】
【表１】
2004515449.tif 000003
【００６７】
好ましくは、ＩＣ５０決定のために、極大における投与反応範囲が対照の８０〜１２０パーセントの範囲内にあり（「％対照」）、そして極小で対照の２０〜−２０パーセントにあることであるが、しかし、このようなパラメーターは熟練者の選択事項であり、熟練者の特定の要求に依存するものである。
【００６８】
実施例５
方向づけしたライブラリーのスクリーニング
上記の結果に基づいて、ＡＲＥ１１２化合物の構造活性分析は、一連のＡＲＥ１１２  Ｎ−（５，６−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔２，１−ｃ〕−１，２，３−ジチアゾール−３−イリデン）の誘導体、ならびにＡＲＥ１１１  Ｎ−（２−チオキソ−イミダゾリジン−１−カルボチオイル）の誘導体が、同様のＧＰＲ６反アゴニスト活性および選択性を有するであろうことを示唆する。Ｎ−（５，６−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔２，１−ｃ〕−１，２，３−ジチアゾール−３−イリデン）およびＮ−（２−チオキソ−イミダゾリジン−１−カルボチオイル）の誘導体の方向づけしたライブラリーを合成した（下記の実施例８および９参照）。ＩＣ５０値は、下記のアッセイを用い、アッセイの数（括弧内）の平均値±標準偏差を計算して決定した。これらも上記のプロトコールを用いて評価し、そして結果を表Ｂに纏めた。
【００６９】
【表２】
2004515449.tif 000004
【００７０】
【表３】
2004515449.tif 000005
【００７１】
実施例６
生体内分析
１．２４時間絶食動物の飼料／水摂取および体重
生体内機能性アッセイからのＡＲＥ１１２のプロフィールは、この化合物が選択的ＧＰＲ６反アゴニスト性を示すことを示唆した。ＧＰＲ６反アゴニストの生体内アセスメントは、ラットの絶食の後の食餌摂取に対するＡＲＥ１１２の効果を測定することにより行った。絶食は、正常より高い摂食挙動を誘発するために使用した（例えば対照／ビヒクル処理動物は摂食亢進症であった）。
【００７２】
動物（雄のスプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを以下の試験に使用した）を２４時間絶食し、次いで腹膜内（ＩＰ）に０、６．７５、１３．５、２７および５４ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＲＥ１１２を注射した。３０分後に、ラットに標準ラット飼料ペレットを与え、その後、注射後６．５時間の間、観察した。
【００７３】
データは、化合物ＡＲＥ１１２を用いてＩＰ処理した動物は、低下した食餌摂取、水摂取および体重増加を示すことを明らかにした。図５Ａでは、注射の１．５時間後に、ビヒクル処理動物は食餌約６グラムを摂取し、一方ＡＲＥ１１２処理動物（５４ｍｇ／ｋｇ）は食餌３グラムを摂取した。時間が経過すると、データは、ビヒクル処理体は実質的により多い食餌を摂取し（注射後６．５時間で１４ｇ以下）、一方ＡＲＥ１１２処理動物、特に５４ｍｇ／ｋｇのＡＲＥ１１２処理の動物は、４ｇを摂取したことを示す（図５Ａ参照）。２７および５４ｍｇ／ｋｇの投与においてはそれぞれ４および５倍の水摂取低下もこのデータで明らかになり、これは摂取した食餌量の低下量と平行しているように思われることがデータによっても証明された（図５Ｂ参照）。ビヒクル処理ラットは、２０ｇの体重増加を示し、一方ＡＲＥ１１２処理ラットでは下記が明らかになった。１３．５ｍｇ／ｋｇ処理は１１ｇ体重増加、２７および５４ｍｇ／ｋｇ処理は体重増加なし（図５Ｃ参照）。
２．非絶食動物における基礎食餌／水摂取および体重
動物をその最も活動的な期間（ダークサイクル）でも観察し、そして基礎食餌摂取および水の両方を測定した。この試験においては、動物は絶食せず、その代わりに正常な活動を観察した。
【００７４】
ダークサイクルの開始の３０分前（すなわち午後６時３０分）に動物へ０、６．７５、１３．５、２７および５４ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＲＥ１１２をＩＰ投与し、次いで標準ラット食餌ペレットを与え（すなわち化合物投与の３０分後）そして投与後１５．５時間観察した。図６Ａに示したデータは、ＡＲＥ１１２を投与した動物が、ビヒクル投与動物ほどは摂取しなかったことを明らかにしている。例えば、ビヒクル投与動物は４時間の間に食餌９ｇを摂取したが、１３．５ｍｇ／ｋｇおよび５４ｍｇ／ｋｇの投与量で処理した動物は同じ期間内に半分以下を摂取した（それぞれ食餌４および２ｍｇ／ｋｇ）。絶食ラットと同様に、非絶食ラットも水摂取および体重増加の低下を示した（図６Ｂおよび６Ｃ参照）。
【００７５】
ＡＲＥ１１２の長期効果（６０日間）も試験した。動物（処理ｎ＝４、対照ｎ＝５）を毎日一回、腹膜内にＡＲＥ１１２を用いて２２日間処理し、そして６０日間評価した。１〜３日目において、１３．５ｍｇ／ｋｇで処理した動物は、最初体重が低下し、そして４日目から３１日目の間に動物は次第に体重が増加したが、ビヒクル処理動物よりは低かった。３１日目から６０日目までは、データは、処理動物とビヒクル動物との間に体重の著しい相違があるという意見を支持している。データは、ＡＲＥ１１２の毎日反復する投与（１３．５ｍｇ／ｋｇ）が、非絶食ラットにおいて長期の体重低下を誘発するという結論を支持する。図１１参照。
３．絶食動物に対するＡＲＥ１１２の脳室内（ＩＣＶ）投与
ａ外科手術
側脳室上を目標とするＩＣＶカニューレを用いて動物を準備した。この外科手術のために、イソフランの連続吸入を用いて動物を全身麻酔状態とし、頭部定位装置内に固定した。外科手術は、臨床感染を防止するために、専用室内で、滅菌器具、手術用手袋および無菌操作を用いて行った。手術場所は、シェーブし、ブタジン溶液およびアルコールを用いて消毒した。尾または手足を挟んで動物の反応を試験して、麻酔のレベルに関して動物を連続的に監視した。２３ゲージステンレス鋼管（長さ７ｍｍ）で作られたカニューレを座標：ブレグマからＡ／Ｐ−０．６ｍｍ、ブレグマからＭ／Ｌ＋／−２．０ｍｍ、頭骨面下からＤ／Ｖ３．２ｍｍを用いて脳室の上１ｍｍの点まで下げた。ステンレス鋼ネジ３本と歯科用セメントを用いてガイドを頭骨に固定した。座標は、パキシノスとワトソンの定位地図（Ｐａｘｉｎｏｓ， Ｇ． ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ， Ｃ． Ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８２）などの定位脳地図に基づいた。カニューレ埋め込みの後、３０ゲージのステンレス鋼ダミースタイレットをカニューレに挿入した。外科手術の最後に、熱源（回復ケージの半分に向いた加熱ランプ）を体温維持のために使用し、一方で動物を麻酔から回復させた。外科手術の後少なくとも一週間回復させた後に化合物のＩＣＶ注射を行った。
ｂ．ＡＲＥ１１２の投与
化合物投与の前２４時間、動物を絶食させた。
【００７６】
ＩＣＶ注射のために、ダミースタイレットを埋め込んだカニューレから取り出し、そして４５％シクロデキストリン溶液中のＡＲＥ１１２懸濁液を含む３０ゲージのステンレス鋼注射カニューレを、埋め込んだカニューレの下部先端（ｖｅｎｔｒａｌ ｔｉｐ） を１．５ｍｍ越える深さに挿入した。他の（挿入されない）注射カニューレの末端を化合物懸濁液を含むＰＥ１０管の６０ｃｍに取り付け、これに管の自由端で２５μｌハミルトン注射器に取り付けた。次いで、ＡＲＥ１１２懸濁液（０、２５、５０、１００ｎｍｏｌを含む）の１０μｌを、ハミルトン注射器のプランジャーへの軽くどちらかといえば機械的な圧力により供給した。注入した体積は、１０μｌハミルトン注射器を用いて事前に校正したＰＥ管上の印により確認した。注射が終了すると、注射カニューレの引き取りの際に埋め込んだカニューレの上部先端（ｄｏｒｓａｌ ｔｉｐ）から観察されたあらゆる液体を記録し、ダミースタイレットを埋め込んだカニューレ内に挿入した。
【００７７】
データは、すべての投与量のＡＲＥ１１２投与の２時間後に、動物は実質的に、より少ない食餌を摂取したことを明らかにした（約６倍少ない食餌を摂取した）。３時間後に、ビヒクルラットは食餌約２．５ｇを摂取したが、ＡＲＥ１１２処理ラットは約１．０ｇまたはこれ以下を摂取した。図７Ａ参照。試験動物（２５および５０ｎｍｏｌ）は、ビヒクルと同程度の水量、すなわち約１７ｇを飲んだ。さらに高い投与量（例えば１００ｎｍｏｌ）では、半分以下を摂取した（図７Ｃ参照）。データは、ＡＲＥ１１２の１００ｎｍｏｌの投与のＩＰ投与を用いて作製したデータと一致して、ＩＣＶ処理動物は、約１２ｇの増加であったビヒクル処理動物と比較評価すると、体重増加が本質的にさらに少なかった（例えば５ｇ）。図７Ｃ参照。
４．運動機能に対するＡＲＥ１１２の効果
運動機能に対するＡＲＥ１１２の効果も試験した。運動機能は、自動化した歩行活動ケージを用いて評価した。運動活動の自動記録を可能とする光電池で周囲を囲った標準げっ歯類ケージ内に動物を入れた。動物は刺激的な強制がなくそしてケージ内を自由に動き廻ることができた。
【００７８】
雄スプラーグ−ドーレイ・ラット（投与量あたりにｎ＝４〜９）を歩行活動ケージ内に入れる前にＡＲＥ１１２（ＩＰ）を投与した。データを図８に示す。データに基づいて、ＡＲＥ１１２注射の直後の１．５時間は、歩行活動ケージに動物を収容した場合に、ＡＲＥ１１２は歩行活動に影響しないことが結論できる。ＡＲＥ１１２は投与の１６時間後に歩行活動を低下させるとの結論をデータが支持するので（図８参照）、従って、ＡＲＥ１１２はいくらか鎮静作用を有し（例えば動物は弛緩したように見え、そして不安そうな挙動はほとんど示さない）、この鎮静作用は、穏和でそして食餌摂取の減少により、またそれ自体ではあり得ないことが分かる。
【００７９】
この穏和な鎮静作用の別の証拠として、動物をその驚愕反射を決定するために測定した。このアッセイにおいて、試験前４．５時間は絶食していないラットにＡＲＥ１１２を経口投与した。動物に１２ｄｂの前パルス、次いで１２０ｄｂのパルスを与え、続いて動物が跳躍する高さを測定した。図１２は、投与ラット（すなわち、６．７５、１３．５および５４ｍｇ／ｋｇ）の平均驚愕幅を示す。ビヒクルおよび６．７５ｍｇ／ｋｇの低投与量処理ラットと比較して、１３．５および５４ｍｇ／ｋｇの処理ラットは、パルスに反応してそれ程高くは跳躍しなかった。このデータは、ＡＲＥ１１２の高投与量で、動物は穏和な鎮静活性を示すことをさらに示唆する。
５．経口有効性：ＡＲＥ１１２
作製した生体内データに基づいて、化合物ＡＲＥ１１２の経口生物学的使用能を決定した。化合物を強制経口投与により、６．７５〜５４ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を与えた。図９Ａおよび９Ｂに示したデータは、ＡＲＥ１１２の経口投与も絶食と非絶食ラットとの両者で食餌摂取を低下させるという結論を支持する。ＡＲＥ１１２の効果は、投与量に依存しそしてＩＰ投与後に観察された効果と同程度である。図９Ａでは、化合物の経口投与の２４時間前からラットを絶食させた。このアッセイでは、ビヒクル処理ラットは、２．５時間で食餌約６ｇを摂取し、一方注射を受けたラット、特にＡＲＥ１１２の２５および５４ｍｇ／ｋｇを投与されたラットは、それぞれ約６および４ｇを摂取した。時間が経過すると、ビヒクル処理ラットはさらに大量を、投与の８時間後で約１４ｇを摂取し、一方処理ラット（２７および５４ｍｇ／ｋｇ）はそれぞれ約８ｇおよび６ｇを摂取した（図９Ａ参照）。
【００８０】
二回目のアッセイで、ラットに強制経口摂取でＡＲＥ１１２を用いて処理したが絶食はしなかった。データは、食餌摂取量のさらに大きい低下を明らかにし、例えば化合物の投与１８時間後で、ビヒクルラットは食餌約１５ｇを摂取し、一方注射ラット（すべての投与量で）は、５ｇまたはこれ以下を摂取した。化合物ＡＲＥ１１２で処理すると食餌摂取が約３倍減少する（図９Ｂ参照）。これらのデータは、ＡＲＥ１１２が経口活性であることとの結論を支持する。
６．その他の化合物の評価
数種の他のＧＰＲ６反アゴニストも、経口投与を用いて、２４時間絶食条件下で評価した。以下に表記した類似体は、５４ｍｇ／ｋｇと等価である２００μｍｏｌ／ｋｇで試験した。さらにＡＲＥ１１４は１００μｍｏｌ／ｋｇ（２７ｍｇ／ｋｇ）でも評価した。データを下記の表Ｃに纏めた。
【００８１】
【表４】
2004515449.tif 000006
【００８２】
同じ条件下で試験した第二のアッセイでは、数種の他の類似体を１００μｍｏｌ／ｋｇで評価した。データを下記の表Ｄに纏めた。
【００８３】
【表５】
2004515449.tif 000007
【００８４】
図１０において、化合物の経口投与の２４時間前からラットを絶食させた。このアッセイにおいて、類似体ＡＲＥ１３０、ＡＲＥ１３５、ＡＲＥ１３６およびＡＲＥ１４０は、１００μｍｏｌ／ｋｇを投与した。特に３種の類似体、ＡＲＥ１３０、ＡＲＥ１３６およびＡＲＥ１４０は、投与後８時間の期間で食餌の遅い摂取（例えば２時間あたりに約１〜１．５ｇ）を明らかにし、一方ビヒクルラットは２時間あたりに約２〜２．５ｇを摂取した。ビヒクルラットと同様に、開環構造である類似体ＡＲＥ１３５は、投与後８時間の間に、ラットが２時間あたりに約２．５ｇを増加しながら摂取することを明らかにした（図１０Ａ参照）。さらに、ビヒクルラットおよび類似体ＡＲＥ１３５を投与されたラットの体重は、約１９．５ｇ増加した。反対に、閉環構造は、下記のような体重増加の低下を明らかにした。ＡＲＥ１１２−６ｇ、ＡＲＥ１３０−９ｇ、ＡＲＥ１３６−１１ｇおよびＡＲＥ１４０−１４ｇ。図１０Ｃ参照。
【００８５】
処理ラット、特にはＡＲＥ１３０おびＡＲＥ１３６は、ビヒクル動物と比較してさらに少ない量の水を飲み、すなわちそれぞれ約１０ｇおよび４ｇである。一方、類似体ＡＲＥ１３５およびＡＲＥ１４０は、同程度の量を飲んだ（すなわち約１９ｇ）。図１０Ｂ参照。これらのデータは、閉環構造、好ましくはＡＲＥ１１２、ＡＲＥ１３０、ＡＲＥ１３６およびＡＲＥ１４０、さらに好ましくはＡＲＥ１１２およびＡＲＥ１３０、そして最も好ましくはＡＲＥ１１２が第６Ｇタンパク質共役型受容体に特異性であるであることを示唆する。
【００８６】
下記の表Ｅは、ＡＲＥ１１２の類似体に対する数個のＩＣ５０を表示している。ＩＣ５０値は、実施例４Ａで開示したＧＴＰアッセイを用いて導出した。類似体ＡＲＥ１３０、ＡＲＥ１３６およびＡＲＥ１４０の低濃度では、ＧＰＲ６は活性化されており、従ってＧＴＰのＧＤＰへの変換を刺激する。このデータは、閉環構造がＧＰＲ６に対する選択反アゴニストであるという示唆を支持する。
【００８７】
【表６】
2004515449.tif 000008
【００８８】
実施例７
ＧＰＲ６反アゴニスト
本明細書内で提供する特許開示および情報に基づいて、当該業界の通常の熟練者は、ＧＰＲ６の反アゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストである候補化合物を直接同定する能力があると信じられる。さらに好ましくは、これらは、このような直接同定の前にこれらの特性（例えばＧＰＲ６への選択性）を証明されていない小分子化合物である。アゴニストに対して、スクリーニングにおける目的は、測定された信号を増加させる小分子を見いだすことである。
【００８９】
以下で我々は、我々の最も好ましい小分子ＧＰＲ６反アゴニストを開示する。本明細書で開示された化合物の種々の立体異性体があることが認められている。本発明は、ラセミ化合物、個々の鏡像異性体、およびこれらの混合物も含むことを意図している。
１．開鎖アリール系列
ＧＰＲ６インバースアゴニストの第一の系列として、以下のように構造的に表される「開鎖アリール（ｏｐｅｎ  ｃｈａｉｎ  ａｒｙｌ）」が開示される（注：Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の１種もしくはそれ以上の選択が非対称もしくはジアステレオマーの分子をもたらす場合には、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびに分離された（＋）および（−）の鏡像異性体もしくはジアステレオマーのそれぞれは、開示される系列の範囲内、および後に続く請求の範囲の範囲内にある）：
【００９０】
【化２７】
2004515449.tif 000009
【００９１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６でありかつｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、前記アリールのいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各前記位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が１個のアリール環を含有し、前記アリール環が前記アリール環上の２個の隣接する位置で置換される場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよく、かつＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしくは７員の環構造の一部を形成してよく、また、前記環構造は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよいか；または
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される。
【００９２】
優先的に記される以下の条件がそれにより当てはまることができ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が全部Ｈである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の最低１個がＨ以外であり；また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が全部Ｈである場合には、Ｒ３はＣｌ、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３でなく；また、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が全部Ｈである場合には、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＯＣＨ３でない。
【００９３】
「アリール部分」は、５もしくは６員の芳香族複素環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非複素環または多環であることができる。
【００９４】
適するＣ１−８アルキル基の例は、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを挙げることができる。本明細を通じて、「アルキルアリール」という用語は、それに結合されたアリール部分を有するアルキル部分（例えばベンジル基）を意味することを意図している。
【００９５】
５もしくは６員環部分の例は、限定されるものでないがフェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを挙げることができる。多環部分の例は、限定されるものでないがナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾチエニルを挙げることができる。
【００９６】
以下のように構造的に表される小分子とＧＰＲ６受容体を接触させることによる前記受容体の調節方法がさらに開示される：
【００９７】
【化２８】
2004515449.tif 000010
【００９８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、前記アリールのいずれかの位置で４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、各前記位置は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１３および／もしくはＲ１４が１個のアリール環を含有し、前記アリール環が前記アリール環上の２個の隣接する位置で置換される場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができるか；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよく、かつＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしくは７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置で：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ４Ｈ９、ＳＣ５Ｈ９、ＳＣ５Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１１、ＳＣ６Ｈ１３、ＳＣＦ３、ＳＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣ２Ｈ５、ＳＣＯＣ３Ｈ７、ＳＣＯＣ４Ｈ９、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、ＳＯ３Ｃ４Ｈ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＳＯ２ＮＨＣ４Ｈ９、ＳＯ２Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＯＯＣ４Ｈ９、ＣＯＳＣＨ３、ＣＯＳＣ２Ｈ５、ＣＯＳＣ３Ｈ７、ＣＯＳＣ４Ｈ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯＮＨＣ４Ｈ９、ＣＯＮ（Ｃ４Ｈ９）２から独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよいか；または
ここで、Ｒ１３およびＲ１４がアリール環上の２個の隣接する位置で置換される前記１個のアリール環を形成する場合には、前記２個の隣接する位置は、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルおよびＣ２−８アルケニルから選択される。
２．閉鎖アリール系列
ＧＰＲ６インバースアゴニストの第二の系列は、以下のように構造的に表される「閉鎖アリール（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｈａｉｎ  ａｒｙｌ）」である：
【００９９】
【化２９】
2004515449.tif 000011
【０１００】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｒ１２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｒ１２、ＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１２、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１２、ＯＲ１２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＯＰＯ（ＯＲ１２）２、ＳＲ１２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＦ２ＣＦ２Ｒ１２、ＳＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＰＯ（ＯＲ１２）３、ＰＯ（ＯＲ１２）２Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＲ１５（ＮＲ１３Ｒ１４）、ＣＮＲ１５（ＳＲ１２）、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＳＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、かつ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれかの２個の隣接する位置が、ＣＨＣＨＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ、ＯＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される鎖により結合されて二環構造を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリールおよびアルキルアリールからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９のアルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、アリール、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは２から６であり、かつ、ｍは１から６である）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−８の直鎖アルキル、分枝状アルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、各前記アリール基もしくは前記ＣＨ２アリール基の前記アリール部分は、いずれかの位置で：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨＣ３Ｈ７、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、ＮＨＣ４Ｈ９、Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ４Ｈ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ４Ｈ９、ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ５Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１１、ＯＣ６Ｈ１３、ＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣ３Ｈ７、ＯＣＯＣ４Ｈ９、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＯＳＯ２Ｃ３Ｈ７、ＯＳＯ２Ｃ４Ｈ９、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣ３Ｈ７、ＳＣ４Ｈ７、ＳＣ