(57)【要約】モダフィニル化合物の製薬学的組成物、及び有機溶媒におけるモダフィニル化合物の製薬学的非水性組成物が、疾病の処置におけるそれらの使用と一緒に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物を溶液で含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２】
組成物が非水性である請求項１の組成物。
【請求項３】
モダフィニル化合物がモダフィニルである請求項１の組成物。
【請求項４】
場合により他の賦形剤を含む請求項１の組成物。
【請求項５】
モダフィニル化合物の溶解度が約５〜約１００ｍｇ／ｍｌである請求項１の組成物。
【請求項６】
モダフィニル化合物の溶解度が約１０〜約８０ｍｇ／ｍｌである請求項５の組成物。
【請求項７】
少なくとも一つの有機溶媒を含んでなる請求項１の組成物。
【請求項８】
有機溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、中鎖長モノグリセリドもしくはポリオールである請求項７の組成物。
【請求項９】
有機溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンである請求項７の組成物。
【請求項１０】
ポリオールがグリセリン、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールである請求項８の組成物。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールが約２００〜約５０００ダルトンである請求項１０の組成物。
【請求項１２】
ポリエチレングリコールが約３００〜約２０００ダルトンである請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ポリエチレングリコールが約３００〜約１５００ダルトンである請求項１２の組成物。
【請求項１４】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００もしくはＰＥＧ−１４５０である請求項１３の組成物。
【請求項１５】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００である請求項１４の組成物。
【請求項１６】
低級アルキルアルコール及びアルキルアリールアルコールから選択される追加溶媒をさらに含んでなる請求項７の組成物。
【請求項１７】
追加溶媒がベンジルアルコールである請求項１６の組成物。
【請求項１８】
追加溶媒が組成物の約１％〜約５０％（ｖ／ｖ）を含んでなる請求項１７の組成物。
【請求項１９】
ポリエチレングリコール及びアルキルアリールアルコールを含んでなる請求項１８の組成物。
【請求項２０】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００であり、そしてアルキルアリールアルコールがベンジルアルコールである請求項１９の組成物。
【請求項２１】
組成物が９５：５（ｖ／ｖ）ＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールである請求項２０の組成物。
【請求項２２】
モダフィニル化合物が約１〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し；第一の有機溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、中鎖長モノグリセリド、ジメチルイソソルビド及びポリエチレングリコールであり；そして第二の有機溶媒が低級アルキルアルコールもしくはアルキルアリールアルコールである請求項１の組成物。
【請求項２３】
第一の有機溶媒がポリエチレングリコールであり、そして第二の有機溶媒がアルキルアリールアルコールである請求項２２の組成物。
【請求項２４】
第一の溶媒がＰＥＧ−４００であり、そして第二の溶媒がベンジルアルコールである請求項２３の組成物。
【請求項２５】
組成物が９５：５（ｖ／ｖ）ＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールである請求項２４の組成物。
【請求項２６】
１もしくはそれ以上の単位用量のモダフィニル化合物を含んでなる請求項１の組成物。
【請求項２７】
１単位用量のモダフィニル化合物を含んでなる請求項２６の組成物。
【請求項２８】
単位用量が２００ｍｇである請求項２７の組成物。
【請求項２９】
単位用量が１００ｍｇである請求項２８の組成物。
【請求項３０】
処置を必要とする被験体にモダフィニル化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、被験体における疾病もしくは疾患を処置する方法。
【請求項３１】
処置を必要とする被験体にモダフィニル化合物の非水性の製薬学的組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、被験体における疾病もしくは疾患を処置する方法。
【請求項３２】
組成物を眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能障害もしくは疲労の処置；及び覚醒の促進、食欲の刺激もしくは体重増加の刺激のために投与する請求項３１の方法。
【請求項３３】
被験体への組成物の投与の際に、モダフィニル化合物が該被験体における約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する請求項３０の組成物。
【請求項３４】
モダフィニル化合物の血清レベルが約１〜約２０μｇ／ｍｌである請求項３３の組成物。
【請求項３５】
組成物が被験体への経口投与に適している請求項１の組成物。
【請求項３６】
組成物をカプセル内に被包する請求項３５の組成物。
【請求項３７】
カプセルが軟ゼラチンカプセルである請求項３６の組成物。
【請求項３８】
カプセルが硬カプセルである請求項３７の組成物。
【請求項３９】
組成物がシロップ剤もしくはエリキシル剤である請求項３５の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、モダフィニル化合物を溶液で含んでなる製薬学的組成物、特に、少なくとも一つの有機溶媒を含んでなる非水性溶液に関する。本発明はさらに、疾病の処置におけるこれらの組成物の使用方法に関する。
発明の背景
モダフィニル（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓ）は、２−（ベンズヒドリル−スルフィニル）アセトアミドであり、そしてまた２−［（ジフェニルメチル）（スルフィニル）］アセトアミドとしても知られている。
【０００２】
モダフィニルは、「多動を有する興奮そして運動過多症の存在；並びに常同症（高用量においてを除く）そしてアポモルフィン及びアンフェタミンの効果を可能にすること（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の欠如を特徴とする神経精神薬理学スペクトル」を示すと記述されている（引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる米国特許４，１７７，２９０；以下「’２９０特許」）。モダフィニルの単一投与は、マウスにおける増大した運動活動及びサルにおける増大した夜行性活動をもたらす（Ｄｕｔｅｉｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８０：４９（１９９０））。モダフィニルは、特発性睡眠過剰及びナルコレプシーの処置のためにヒトにおいて成功裏に試験されている（Ｂａｓｔｕｊｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１２：６９５（１９８８））。
【０００３】
モダフィニルの他の使用が提示されている。引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる米国特許５，１８０，７４５は、ヒトにおける神経保護作用を提供するため、特にパーキンソン病の処置のためのモダフィニルの使用を開示する。モダフィニルの左旋性形態、すなわち、（−）ベンズヒドリルスルフィニル−アセトアミドは、鬱病、睡眠過剰及びアルツハイマー病の処置に潜在的利益を有することができる（引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる米国特許４，９２７，８５５）。欧州公開出願５４７９５２（１９９３年６月２３日公開）は、抗虚血薬（ａｎｔｉ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）としてのモダフィニルの使用を開示する。欧州公開出願５９４５０７（１９９４年４月２７日公開）は、尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示する。
【０００４】
特定の固体粒子サイズを有するモダフィニルの製造は、引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６１８，８４５号に記述されており、そしてモダフィニルの左旋性異性体の製造は、米国特許第４，９２７，８５５号に記述された。モダフィニルの複素環式誘導体は、引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる米国特許出願第６０／２０４，７８９号に開示されている。
【０００５】
モダフィニルは、米国において１００ｍｇ及び２００ｍｇの固体単位用量形態でヒトにおける使用に対して承認されている。液体組成物においてモダフィニルを調合することもまた望ましい。モダフィニルは、非常にわずかな水及び液体溶解度を有し、従って、製薬学的に許容しうる組成物においてモダフィニルを可溶化することは困難であることが認められている。モダフィニルを含む通常の固体及び液体製剤は、’２９０特許に記述されている。モダフィニルの液体懸濁剤もしくは乳剤は、米国特許第５，６１８，８４５号に記載された。モダフィニルの懸濁剤は、米国特許第５，１８０，７４５号に報告された。
【０００６】
製薬学的に許容しうる溶媒におけるモダフィニル化合物の可溶性は困難でありそして予測できないことが見出されている。本発明者等は、可溶化剤の多くがＵＳＰ／ＮＦ記載でなかったか、もしくはそれらが１０分の数パーセントより高いレベルでのそれらの使用を可能にしない毒性プロフィールを有したことを見出している。本発明の目的は、これらの問題を克服しそしてモダフィニル化合物の製薬学的に許容しうる組成物を調合すること及びモダフィニル化合物の有効な生物学的に利用可能な送達をそれを必要とする被験体に提供することである。
発明の要約
従って、本発明の一つの目的は、モダフィニル化合物を溶液で含んでなる製薬学的組成物を提供することである。特に、本発明の組成物は非水性であり、そして場合により他の賦形剤を含んでなる。好ましくは、組成物は少なくとも一つの有機溶媒を含んでなる。
【０００７】
本発明の組成物の治療的に有効な量を被験体に投与することを含んでなる被験体における疾病もしくは疾患を処置する方法を提供することは、本発明の別の目的である。
【０００８】
以下の詳細な記述の間に明らかになるこれら及び他の目的は、モダフィニル化合物をそのわずかな溶解度にもかかわらず製薬学的組成物として調合できるという本発明者等の発見により達成されており、ここで、モダフィニル化合物は、それを必要とする被験体への投与の際に生物学的に利用可能である。
発明の詳細な記述
従って、第一の態様として、本発明は、モダフィニル化合物を溶液で含んでなる製薬学的組成物を提供する。好ましくは、製薬学的組成物は非水性である。好ましくは、製薬学的組成物はモダフィニルを含んでなる。
【０００９】
本明細書において用いる場合、「製薬学的組成物」は、製薬学的に許容しうる組成物をさす。
【００１０】
本明細書において用いる場合、「製薬学的に許容しうる」という用語は、適切な医学判断（ｓｏｕｎｄ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは適当な利益／危険率に相応する他の問題の多い合併症なしにヒト及び動物の組織との接触に適している化合物、材料、組成物及び／もしくは剤形をさす。
【００１１】
本明細書において用いる場合、「一つのモダフィニル化合物」もしくは「モダフィニル化合物」などは、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、酸付加塩、例えば、モダフィニルの代謝酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸、及びそのスルホン形態、ヒドロキシル化形態、多型形態、類似体、誘導体、同族体及びそのプロドラッグをさす。プロドラッグは、被験体の体において活性薬剤（モダフィニル化合物）に転化される化合物として当該技術分野において既知である。これら及び他のモダフィニル化合物、並びにそれらの製造は、米国特許第４，１７７，２９０号、第４，９２７，８５５号、第５，７１９，１６８号に、そして米国特許出願第６０／２０４，７８９号に開示されている。好ましい態様として、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００１２】
本明細書において用いる場合、「溶液」は二種もしくはそれ以上の物質の化学的及び物理的に均質な混合物をさす。溶液は、液体、固体もしくは半固体の媒質に分散した固体を含んでなることができる。好ましくは、溶液は、液体媒質における固体を含んでなる。より好ましい態様として、可溶化する固体は、分子の大きさの粒子である。本願の文脈上、溶液は、シクロデキストリンと薬剤との錯形成のような包接錯体を含まない。
【００１３】
本明細書において用いる場合、「非水性」組成物は、０−１０重量％の水を含有する組成物をさす。
【００１４】
本明細書において用いる場合、「ポリオール」は、１個より多くのヒドロキシ基を有するアルコールをさす。例には、エチレングリコール及びプロピレングリコールのようなグリコール及び他のジオール；グリセロール及び他のトリオール誘導体；並びに糖アルコールが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書において用いる場合、「低級アルキルアルコール」は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノールなどのような、１個のヒドロキシ基を含有する分枝状もしくは直鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基をさし；好ましい低級アルキルアルコールには、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールが包含される。
【００１６】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキルアルコール」という用語は、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール（ベンズヒドロール）などのような、１個のヒドロキシ基を含有するアリール置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基をさし；好ましいアリールアルキルアルコールには、ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール及びβ−フェネチルアルコールが包含される。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「治療的に有効な量」は、本明細書において記述する疾病及び疾患の症状を減少、除去、処置、防止もしくは制御することにおいて有効な量をさす。「制御すること」という用語は、本明細書において記述する疾病及び疾患の進行の減速、遮断、抑止もしくは停止があり得る全てのプロセスをさすものとするが、必ずしも全ての疾病及び疾患症状の完全な除去を示さず、そして予防処置を包含するものとする。
【００１８】
本明細書において用いる場合、「生物学的に利用可能な」は、血流において吸収されそして例えば化合物の血清レベルを測定することによるような当該技術分野において既知である技術により容易に決定することができる投与用量の部分をさす。
【００１９】
本明細書において用いる場合、「被験体」という用語は、本明細書において記述する一つもしくはそれ以上の疾病及び疾患に悩む、もしくは悩む可能性を有する哺乳動物のような温血動物、好ましくはヒトもしくはヒト子供をさす。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「単位用量」は、モダフィニル化合物もしくはモダフィニル化合物を含んでなる製薬学的に許容しうる組成物のいずれかを含んでなる、物理的及び化学的に安定な単位用量のままである、患者に投与することができ、そして容易に取り扱い及び包装することができる単一用量を意味する。
【００２１】
本明細書において用いる場合、「賦形剤」は、製薬学的組成物の調合において使用するそして単独で一般にほとんどもしくは全く治療的価値をもたない物質をさす。典型的な賦形剤には、酸化防止剤、抗菌剤及び他の防腐剤；キレート化剤；緩衝剤；毒性を調整するための薬剤；着色剤、香料及び希釈剤；乳化剤及び沈殿防止剤；並びに製薬学的用途を有する他の物質が包含される。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「約」という用語は、特定の値の値±１０％の範囲をさす。例えば、「約２００」という語句には、２００の±１０％、すなわち、１８０〜２２０が包含される。
【００２３】
ある好ましい態様として、組成物は任意の製薬学的に許容しうる溶媒におけるモダフィニル化合物を含んでなる。適当な溶媒の選択は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの量のモダフィニル化合物を可溶化するものである。「適当な溶媒」もしくは「適当な溶解度」は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの溶解度を与える組成物をさすと理解される。「乏しい溶媒」もしくは「わずかな溶解度」は、１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を与える組成物をさす。
【００２４】
好ましくは、モダフィニルの溶解度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌである。ある態様として、モダフィニル化合物の溶解度は、約１〜約５００ｍｇ／ｍｌである。あるより好ましい態様として、モダフィニル化合物は約１〜約２００ｍｇ／ｍｌで存在する。別のより好ましい態様として、モダフィニル化合物の溶解度は約５〜約１００ｍｇ／ｍｌであり、そして最も好ましい態様として、約５〜約８０ｍｇ／ｍｌである。
【００２５】
本発明のある態様として、組成物は少なくとも一つの有機溶媒を含んでなる。適当な有機溶媒は、当業者により容易に決定することができ、製薬学的に許容しうるそしてモダフィニル化合物の適当な溶解度を与えるものである。ある好ましい態様として、３種の溶媒があり、そして別のより好ましい態様は１もしくは２種の溶媒を含む。ある好ましい態様として、任意の追加溶媒の量は、組成物の約０．５％〜約５０％（ｖ／ｖ）、約１％〜約５０％のより好ましい量、そして約５％〜約２０％（ｖ／ｖ）の最も好ましい量を含んでなる。
【００２６】
ある好ましい態様として、有機溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、１−メチル−２−ピロリジノン（「ＮＭＰ」）、中鎖長モノグリセリドもしくはポリオールである。非常に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルは、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＴＭである。中鎖長モノグリセリドには、モノカプリル酸グリセリル（ＩｍｗｉｔｏｒＲ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（ＣａｐｍｕｌＲのような）及びカプロン酸ポリオキシエチレングリセリル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｃａｐｒｏａｔｅ）（ＬａｂｒａｓｏｌＲのような）が包含される。ポリオールには、グリセリン、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ヘキシレングリコール、テトラグリコール（グリコフラノールとしても知られている）もしくはポリエチレングリコールが包含される。好ましいポリオールには、ポリエチレングリコールもしくは「ＰＥＧ」が包含され、これは一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨの液体もしくは固体ポリマーをさし、ここで、ｎは少なくとも４である。好ましいＰＥＧは約２００〜約５０００ダルトン、より好ましいＰＥＧは約３００〜約２０００ダルトン、そして最も好ましいＰＥＧは約３００〜約１５００ダルトンの平均分子量を有する。市販されているＰＥＧ材料には、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−８００、ＰＥＧ−１０００及びＰＥＧ−１４５０が包含される。全て、食品もしくは製薬学的等級の両方において例えばＵｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。本発明の組成物における使用のために特に好ましいＰＥＧ溶媒には、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−１４５０が包含され、ＰＥＧ−３００及びＰＥＧ−４００がより特に好ましい。
【００２７】
別の好ましい態様として、組成物は追加溶媒を含んでなり、これはモダフィニル化合物を適切に可溶化する任意の有機溶媒であることができる。適切な追加溶媒は当業者により容易に決定することができ、そして製薬学的に許容しうるそしてモダフィニル化合物の溶解度を向上するものである。好ましくは、追加溶媒は有機溶媒を含んでなる。追加溶媒は上記の有機溶媒から選択することができ、好ましい溶媒はポリオールである。ある好ましい態様として、追加もしくは第二の溶媒は、低級アルキルアルコールもしくはアルキルアリールアルコール、そしてより好ましくはベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールもしくはβ−フェネチルアルコールのようなアルキルアリールアルコールを含んでなる。
【００２８】
より好ましい態様として、溶媒系は、ポリエチレングリコール及びアリールアルキルアルコールの混合物を含む。より好ましい態様は、好ましいポリエチレングリコール及びアリールアルキルアルコールの混合物、例えばＰＥＧ−４００及びベンジルアルコール、ＰＥＧ−４００及びα−フェネチルアルコール、ＰＥＧ−４００及びβ−フェネチルアルコール、並びにＰＥＧ−３００及びベンジルアルコールなどを含む。別のより好ましい態様として、組成物は約８０％〜約９９％のＰＥＧ−４００及び約１％〜約２０％のベンジルアルコール（ｖ／ｖ）を含んでなる。さらに好ましい態様として、組成物は約９０％〜約９９％のＰＥＧ−４００及び約１％〜約１０％のベンジルアルコール（ｖ／ｖ）を含んでなる。最も好ましい態様として、組成物は９５：５（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００：ベンジルアルコールを含んでなる。ある好ましい態様として、組成物は約１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜約６０ｍｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは約２０〜約５０ｍｇ／ｍｌのモダフィニル化合物もしくは好ましくはモダフィニル；グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、中鎖長モノグリセリド、ジメチルイソソルビド及びポリエチレングリコールから選択される第一の有機溶媒；並びに低級アルキルアルコールもしくはアリールアルキルアルコールから選択される第二の有機溶媒を含んでなる。
【００２９】
あるさらに好ましい態様として、第一の有機溶媒はポリエチレングリコールであり、そして第二の有機溶媒はアルキルアリールアルコールである。より好ましい態様として、第一の有機溶媒はＰＥＧ−３００もしくはＰＥＧ−４００であり、そしてアリールアルキルアルコールはベンジルアルコールである。
【００３０】
ある好ましい態様として、組成物は少なくとも１単位用量のモダフィニル化合物を含んでなる。あるより好ましい態様として、組成物は１単位用量のモダフィニル化合物を含んでなる。好ましくは、モダフィニル化合物はモダフィニルである。モダフィニルの日量は、好ましくは、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。一般的なガイダンスとして、ヒトの日量は約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。好ましくは、単位用量範囲は、１日に１〜４回投与する約１〜約５００ｍｇ、そしてさらにより好ましくは１日に１〜２回投与する約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある好ましい態様として、単位用量は１００ｍｇもしくは２００ｍｇである。別の好ましい態様として、単位用量は、被験体における約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するために必要なものである。
【００３１】
本発明のさらなる態様として、処置を必要とする被験体にモダフィニル化合物、もしくは好ましくは非水性の製薬学的組成物におけるモダフィニル化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、被験体における疾病もしくは疾患を処置する方法を提供する。好ましい態様として、組成物は溶液である。
【００３２】
ある別の態様として、製薬学的組成物は、ナルコレプシーと関連する過度の昼間の眠気もしくは睡眠時無呼吸と関連する眠気のような眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能障害、または多発性硬化症に起因する疲労（「ＭＳ疲労」）のような疲労の処置；及び覚醒の促進、食欲の刺激もしくは体重増加の刺激に有用である。
【００３３】
組成物の治療的に有効な量の投与は、通常の技術の使用によりそして類似した状況下で得られる結果を観察することにより、当業者のように、主治医である診断医により容易に決定することができる。治療的に有効な量を決定することにおいて、被験体の種；そのサイズ、年齢、及び一般的な健康：関与する特定の疾病；疾病の関与の程度もしくは重さ；個々の被験体の応答；投与する特定の化合物；投与の形態；投与する製剤に特有の生物学的利用能；選択する用量処方計画；付随する薬剤の使用；並びに他の関連状況が包含されるがこれらに限定されるものではない多数の因子が主治医である診断医によって考慮される。
【００３４】
モダフィニル化合物の治療的に有効な量は、投与する薬剤の投与量、用いる化合物の化学的性質（例えば疎水性）、化合物の効力、疾病のタイプ、患者の罹病状態、及び投与の経路を包含する多数の因子により変わる。一般に、処置は少量の投与量で開始し、それを次に状況下で最適な所望の効果が得られるまでわずかな増加で増やすことができる。
【００３５】
さらなる態様として、本発明は、モダフィニル化合物を含んでなる製薬学的に許容しうる組成物を提供し、ここで、被験体への組成物の投与の際に、モダフィニル化合物は該被験体における約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する。好ましい態様として、モダフィニル化合物は、該被験体における約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する。別の好ましい態様として、所望の血清レベルを達成するために投与する組成物は、モダフィニル化合物を含んでなる非水性の製薬学的組成物である。より好ましい態様として、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００３６】
さらなる態様として、本発明は、被験体への経口投与に適している組成物を提供する。経口投与には、シロップ剤、エリキシル剤もしくは乳剤を包含する液体組成物の形態；またはカプセル剤としての摂取が包含される。
【００３７】
本発明の組成物は、硬及び軟ゼラチンカプセル剤並びに澱粉カプセル剤のようなカプセル形態における投与に適していると考えられる。硬及び軟ゼラチンカプセル剤は、引用することによりその全部が本明細書に組み込まれるＴｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，３ｄ　Ｅｄ．，Ｌａｃｈｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，ｐ．３７４−４０８（Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ，１９８６）に十分に説明されているようなゼラチンブレンドから製造する。ゼラチンは、グリセリンＵＳＰ及びソルビトールＵＳＰのような可塑剤及び水とブレンドすることができる。ゼラチンカプセル剤はまた、防腐剤、着色剤、香料などのような添加剤を含有することもできる。市販されているゼラチンカプセル剤は、約０．１〜１．４ｍｌの容量を有する＃５〜＃０００の一般的なカプセルサイズ範囲において利用可能な、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｃｏ．の部門、ＣＡＰＳＵＧＥＬにより製造されるものである。さらに、本発明の組成物のカプセル剤は、胃の酸性環境におけるカプセルの分解を防ぐ腸溶コーティングで被覆することができる。そのような腸溶コーティングは、米国特許第５，２０６，２１９号におけるような当該技術分野において一般に既知であり、この開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００３８】
ある態様として、組成物は場合により他の賦形剤を含んでなる。適切な賦形剤は当業者により容易に決定することができ、そしてメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、及びパルミチン酸アスコルビルのようなアスコルビン酸の脂肪酸エステルのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩のようなバッファー；塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような毒性の調整のための薬剤；香料；甘味料及び着色料；希釈剤及び結合剤；乳化剤及び沈殿防止剤；並びに引用することによりその全部が本明細書に組み込まれるＴｈｅ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ　Ｅｄ．，（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）に見出されるもののような当業者により有用とみなすことができる他の賦形剤を含むこともできる。
【００３９】
本発明の組成物は、常法を用いて当業者により容易に製造することができるモダフィニル化合物を含んでなる。モダフィニル及び様々な誘導体を製造する方法は、米国特許第４，１７７，２９０号に記載されており、そして他のモダフィニル化合物を製造する方法は、米国特許第４，９２７，８５５号、第５，７１９，１６８号及び米国特許出願第６０／２０４，７８９号に記載されている。
【００４０】
本発明の組成物の調合には広い幅がある。本発明の組成物は、室温で液体、半固体もしくは固体であることができる。例えば、ＰＥＧ−６００のようなより高分子量のＰＥＧは室温で固体であり、そしてＰＥＧを液化するため及びモダフィニル化合物を溶解するために加熱を必要とする。これらのＰＥＧ溶液は、所望の投与形態の必要に応じて、温かいままであるか、もしくは室温に冷却することができる。例えば、経口製剤はゼラチンカプセル剤の形態であり、ＰＥＧ−６００の冷却溶液を利用することができる。本発明による組成物が室温で液体、半固体もしくは固体であるかは、成分の選択、もしくは商業実行化、投与などのような他の事柄によることができる。
【００４１】
不活性もしくは非活性成分（すなわち、モダフィニル以外の成分）が室温で全て液体である組成物は、加熱せずに単に成分を混合することにより製造することができる。モダフィニル化合物の所望の量を量り出し、そして加熱せずに不活性成分の混合物に溶解することができる。不活性成分の完全な混合を早めるため、モダフィニル化合物の溶解を早めるため、もしくは両方のために適度の加熱、好ましくは６０℃未満を加えることができる。
【００４２】
室温で固体である一つもしくはそれ以上の成分を含んでなる組成物の製造は、適度に高い温度、好ましくは６０℃未満で実施する。例えば、室温でＰＥＧ−１４５０は固体であり、そして約４０〜約６０℃の間の穏やかな加熱はＰＥＧ−１４５０を溶媒としてのその使用のために液化する。次に、加熱した液体ＰＥＧ溶液にモダフィニル化合物を溶解するまで攪拌することができる。室温に冷却すると、溶液は凝固し、そして４０−４５℃に穏やかに温めるとＰＥＧ−１４５０におけるモダフィニル化合物の清澄溶液が得られる。製剤の一つもしくはそれ以上の成分の分解を引き起こす可能性がある過度の加熱を防ぐために注意を払わなければならない。
【００４３】
本明細書において提示する材料、方法及び実施例は、例示であるものとし、そして本発明の範囲もしくは内容を限定すると解釈されるべきではない。他に特定しない限り、全ての技術及び科学用語は、それらの当該技術分野で認められる意味を有するものとする。
実施例
Ａ．材料：
以下の実施例における全ての材料は市販されているか、または既知のもしくは容易に利用可能な文献方法により当業者により容易に製造することができる。溶媒はＵＳＰ／ＮＦ等級もしくはさらに高級であった。
【００４４】
Ｂ．方法：
１．ＨＰＬＣ
組成物におけるモダフィニル化合物含有量を測定するために以下のＨＰＬＣ法を用いることができる。モダフィニル化合物を飽和した溶液を１．２μｍの注射器フィルターを通して濾過する。１０μＬの清澄溶液を９９０μＬのジメチルスルホキシド（Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ　ＡＣＳ等級）で１ｍＬに希釈する。１０μＬの希釈溶液を以下の代表的なカラム条件でのＨＰＬＣ分析用に取る：
流速：１．２ｍＬ／分
カラム：ＯＤＳ，４．６ｘ２０ｍｍ，カラム温度：３０℃
移動相：８０％（６５％アセトニトリル／３５％ １Ｍリン酸バッファー）２０％水
分析時間：５分
波長：２２２ナノメートル
濃度は、適切な希釈で０．４ｍｇ／ｍＬで使用するモダフィニル化合物標準からの面積との比較により計算することができる。
【００４５】
２．モダフィニル溶液を与えたラットにおける血液レベルの測定方法
成体オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを投与の前に一晩断食させる。３．３ｍｌ／ｋｇの用量体積において１００ｍｇ／ｋｇであるモダフィニル化合物の用量で、各製剤をラットに経口胃管補給により投与する。投与後０．２５、０．５、１、２、４及び６時間で外側尾静脈から血液を集める。血液を湿性の氷上に集め、そして１３，０００ＲＰＭで１０分間回転させる。上清（血漿）をドライアイス上に集めて凍結し、分析まで−７０℃で保存する。これらの実験におけるモダフィニル化合物の血清レベルは、ＬＣ／ＭＳにより測定することができる。
実施例１：９５：５（ｖ／ｖ）ＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールの製造
９５ｍＬのＰＥＧ−４００及び５ｍｌのベンジルアルコールの混合物を均質になるまで室温で攪拌した。別個の容器に、０．１グラムのモダフィニルを量り、そして攪拌及び５５−６０℃に加熱しながら１ｍＬの混合溶媒を加えた。溶液を室温に冷却させ、そして溶液を濾過することによりあらゆる溶解していない固体を除いた。粘性溶液もしくは室温で凝固する溶液の場合、自由に流れる溶液が得られるまで温め、そして次に濾過して粒状物質のない溶液を得た。
【００４６】
モダフィニルの溶解度は、ＨＰＬＣにより測定した場合に、６１ｍｇ／ｍｌであった。
実施例２：ラットにおけるモダフィニルの血清レベル
実施例１の組成物の投与の際の、ラットにおけるモダフィニルの血清レベルを以下に表１において示す。ＯｒａｐｌｕｓＲ組成物は、錠剤のような経口様式で投薬する固体モダフィニルの生物学的利用能によく似るものとするが、ラットに錠剤を投与することの困難がない。ＯｒａｐｌｕｓＲは、市販されている（Ｐａｄｄｏｃｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）経口懸濁賦形剤（ｏｒａｌ　ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ　ｖｅｈｉｃｌｅ）であり、そして主として精製水、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンゴム、カラギーナン、クエン酸及びリン酸ナトリウム（バッファーとして）、シメチコン（消泡剤）、並びにソルビン酸カリウム及びメチルパラベン（防腐剤）からなる。
【００４７】
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当業者が理解するように、本発明の多数の改変及び変形が上記の教示を考慮に入れて可能である。従って、添付の請求項の範囲内で、本明細書において特に記述するのとは別のやり方で本発明を実施できると理解され、そして本発明の範囲は全てのそのような変形を包含するものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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