(57)【要約】本発明は、Ｏ／Ｗ乳濁液またはＷ／Ｏ乳濁液の形状の油相および水相、少なくとも１種の活性成分、および多分、１種またはそれ以上の乳化剤および／または安定剤を含有する分散体に関し、該活性成分は、該油相および該水相に僅かに可溶であるか難溶性であり、ここで、該分散体は、毒物学的に危険な有機溶媒を含まず、そして該乳濁液の該油相および該水相でのその最大溶解度から相加的に生じる量よりも多い量で溶解した該活性成分を含有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏ／Ｗ乳濁液またはＷ／Ｏ乳濁液の形態の油相および水相、少なくとも１種の活性成分、およびおそらく１種またはそれ以上の乳化剤および／または安定剤を含有する分散体であって、該活性成分は、該油相および該水相に僅かに可溶であるか難溶性であり、ここで、該分散体は、毒物学的に危険な有機溶媒を含まず、そして該乳濁液の該油相および該水相でのその最大溶解度から相加的に生じる量よりも多い量で溶解した該活性成分を含有することを特徴とする、
分散体。
【請求項２】
前記薬剤が、前記溶解状態に加えて、さらに、非常に分散した固体結晶形態で存在しており、その結果、油滴および薬剤結晶の不均一分散相を有する分散体が得られることを特徴とする、請求項１に記載の分散体。
【請求項３】
存在している前記結晶の少なくとも９０％、好ましくは、９５％、特に、１００％が、５μｍ（レーザー回折測定で決定した体積分布）より小さく、さらに好ましくは、存在している前記結晶の少なくとも９０％、より好ましくは、９５％、特に好ましくは、１００％が、３μｍ（レーザー回折測定で決定した体積分布）より小さいことを特徴とする、請求項１または２に記載の分散体。
【請求項４】
前記結晶の少なくとも９０％、好ましくは、９５％、特に、９９％が、１μｍ（レーザー回折測定で決定した体積分布）より小さいことを特徴とする、請求項３に記載の分散体。
【請求項５】
水中油型乳濁液であり、前記分散体の全量を基準にして、５〜９９．５重量％、好ましくは、１０〜９５重量％、さらに好ましくは、６０〜９５重量％、特に、７０〜９５重量％の水相を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項６】
油中水型乳濁液であり、前記分散体の全量を基準にして、５〜３０重量％、好ましくは、１０〜２５重量％、特に、１０〜２０重量％の水相を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項７】
乳化剤および／または安定剤を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項８】
前記分散体の全量を基準にして、１５重量％未満、好ましくは、１０重量％未満、特に、２重量％未満、好ましくは、０．６〜１．２重量％の乳化剤および／または安定剤を含有することを特徴とする、請求項７に記載の分散体。
【請求項９】
乳化剤として、卵レシチン、大豆レシチン、卵または大豆のリン脂質、ソルビタンエステル（特に、Ｓｐａｎ　８５）、ポリエチレングリコールソルビタンエステル（特に、Ｔｗｅｅｎ　８０）、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）またはその混合物、および／または安定剤として、ブロック共重合体、特に、ポロキサマー（好ましくは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　１８８および４０７）またはポロキサミン（好ましくは、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ　９０８）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、多糖類（好ましくは、ヒアルロン酸またはキトサンおよびその誘導体）、ポリアクリル酸およびその誘導体、ポリカルボフィル、セルロース誘導体（好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）、糖エステル（好ましくは、ショ糖モノステアレート）またはクエン酸ナトリウムを、個々にまたはそれらの任意の混合物で含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１０】
Ｏ／Ｗ乳濁液を含有し、前記分散体を調製するため使用する前記油相（脂質相）が、室温で固体の脂質のみ、室温で液体の脂質のみ、または室温で液体の１種またはそれ以上の脂質と室温で固体の１種またはそれ以上の脂質との混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１１】
前記液体脂質および固体脂質の混合物が、９９：１から１：９９（重量部）まで変わり、特に、該混合物中の液体脂質の割合が、少なくとも１０部、好ましくは、少なくとも３０部、さらに好ましくは、５０部であることを特徴とする、請求項１０に記載の分散体。
【請求項１２】
前記粒子が、以下の個々の脂質またはそれらの混合物から調製されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分散体：天然または合成トリグリセリドまたはそれらの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド（個々にまたはそれらの混合物またはトリグリセリドと共に）、自己乳化した変性脂質、天然および合成ワックス、脂肪アルコール（それらのエステルおよびエーテルおよび混合物を含む）、特に、合成モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド（個々の物質としてまたは混合物として）、好ましくは、硬質ワックス、またはＩｍｗｉｔｏｒ　９００トリグリセリド、特に、グリセロールトリラウレート、グリセロールミリステート、グリセロールパルミテート、グリセロールステアレートおよびグリセロースベヘネート、およびワックス、特に、パルミチン酸セチル、カルナウバ蝋および白蝋（Ｇｅｒｍａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ　ＤＡＢ）、ならびに炭化水素、特に、硬質パラフィン。
【請求項１３】
油相として、大豆油、サフラワー油、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、特に、ミグリオール、魚油および不飽和脂肪酸を多く含む、アセチル化部分グリセリド（好ましくは、Ｓｔｅｓｏｌｉｄ）を、個々にまたは混合物で含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１４】
水相として、水、水と、水混和性有機液体、特に、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＣ）（好ましくは、ＰＥＣ４００および６００）との混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１５】
前記水相が、添加剤、特に、電解質、非電解質（好ましくは、グリセロール、グルコース、マンニトール、等張化用のキシライト）および／またはゲル形成剤（好ましくは、粘度を高めるセルロース誘導体）を含有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１６】
使用する前記乳濁液が、Ｏ／Ｗ乳濁液であり、そしてＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、Ｌｉｐｏｖｅｎｏｅｓ、Ａｂｂｏｌｉｐｉｄ、ＤｅｌｔａｌｉｐｉｄまたはＳａｌｖｉｌｉｐｉｄであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１７】
前記活性成分が、ヒトまたは動物の身体を治療する医薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１８】
麻酔薬、抗生物質、抗真菌剤、抗感染薬、コルチコイド、ホルモン、抗エストロゲン剤、防腐剤、血管作用薬、グラウコ剤、β遮断薬、コリン作用薬、交感神経興奮剤、カルボアンヒドラーゼ阻害剤、散瞳薬、ウイルス抑止薬、腫瘍療法薬、抗アレルギー薬、ビタミン、抗炎症薬、ならびに免疫抑制薬、特に、サイクロスポリン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種以上の活性成分を含有することを特徴とする、請求項１７に記載の分散体。
【請求項１９】
正に荷電していることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項２０】
正荷電安定剤、特に、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ステアリルアミン、および／または正荷電リン脂質および／または正荷電脂質を含有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項２１】
使用する前記乳濁液が、Ｏ／Ｗ乳濁液であり、そして静脈内で適用でき、ここで、正荷電安定剤に加えて、レシチンおよび／または非イオン性安定剤との混合物、特に、ポロキサマー重合体もまた、使用され得ることを特徴とする、請求項２０に記載の分散体。
【請求項２２】
活性成分として、サイクロスポリンを含有することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項２３】
活性成分として、抗真菌剤（好ましくは、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ）、抗感染薬（好ましくは、ＢｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅまたはＡｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、免疫抑制薬（好ましくは、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａまたはその天然または合成誘導体の１つ）、腫瘍治療薬（好ましくは、ＰａｃｌｉｔａｘｅｌまたはＴａｘｏｔｅｒｅ）を含有することを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物を生成する方法であって、該方法は、水相および油相、およびおそらく１種またはそれ以上の乳化剤および／または安定剤および固相を共に混合され、該水相および該油相は、互いに混和性でないか、または部分的にだけ混和性であり、該固相は、少なくとも１種の活性成分を含有し、該活性成分は、該油相および該水相に僅かに可溶であるか難溶性であり得、得られた液相および固相の混合物は、ホモジナイザーを使って、高エネルギー均質化プロセスに供され、ここで、毒物学的に危険な有機溶媒は、使用されないことを特徴とする、
方法。
【請求項２５】
前記活性成分が、予め溶解されることなく、固体として、前記分散体の前記液相に取り込まれることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記微粉活性成分が、Ｏ／Ｗ乳濁液またはＷ／Ｏ乳濁液で粉砕されるかまたは混合され、該前分散体が、前記均質化または高圧均質化プロセスに供されることを特徴とする、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記微粉活性成分が、界面活性剤溶液に分散されており、前記分散体が、ホモジナイズされ、次いで、Ｏ／Ｗ乳濁液またはＷ／Ｏ乳濁液と混合され、そのように得た該前分散体が、前記均質化または高圧均質化プロセスに供されることを特徴とする、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２８】
回転子−固定子ホモジナイザー（好ましくは、コロイドミル）または高圧ホモジナイザー（好ましくは、ピストンホモジナイザー（ＡＰＶ　Ｇａｕｌｉｎ，Ｆｒｅｎｃｈ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｉｒｏ，Ｓｔａｎｓｔｅｄ）またはチューブホモジナイザー（ジェットストリーム）（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒまたはＮａｎｏｊｅｔ））が、使用されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記活性成分が、該活性成分が前記均質化プロセスの終了時点で完全またはほぼ完全に溶解される量で使用され、その結果、光学顕微鏡を使って、１０００倍の倍率でさえ、３領域のうちの２領域で、１０個以下の結晶、好ましくは、５個以下の結晶、特に、１個以下の結晶が、検出され得ることを特徴とする、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記活性成分が、前記均質化プロセスの終了時点で、該活性成分の溶解した成分に加えて、依然として、非溶解結晶形態で存在し、デポを形成するような量で使用されることを特徴とする、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性成分の粒子の９０％、好ましくは、９５％、特に、１００％が、、非溶解結晶形態で、５μｍ（レーザー回折測定で決定した体積分布）より小さい直径を有することを特徴とする、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性成分の粒子の９０％、好ましくは、９５％、特に、１００％が、非溶解結晶形態で、３μｍ（レーザー回折測定で決定した体積分布）より小さい直径を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性成分の粒子が、非溶解結晶形態で、１０００ｎｍより小さい光子相関分光法（ＰＣＳ）直径を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
医療目的または医薬調製のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の分散体または請求項２４〜３３のいずれかに従って調製した分散体の使用。
【請求項３５】
真菌症、特に、全身真菌症、炎症、アレルギー疾患、腫瘍疾患、心血管疾患、ウイルスおよび他の感染の医療処置または処置用医薬の生成、および麻酔処置を行うための医療処置または処置用医薬の生成における、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、局所的、経口的および非経口的、特に、静脈内、皮内および皮下、筋肉内、関節内または腹腔内で投与でき、好ましくは、目に適用され、さらに好ましくは、サイクロスポリンを含有することを特徴とする、請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬が、負に荷電した分散体と比較して、血液中で、長期滞留時間を有することを特徴とする、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、油相および水相および活性成分（これは、両相において、僅かに可溶であるか難溶性または全く溶解できない（すなわち、不溶性である））を有する分散体に関する。
【０００２】
溶解度が低い活性成分は、しばしば、生物学的利用能が不十分であるという問題がある。この問題に対して一般に選定される溶液は、これらの活性成分の溶解度を高める。この例には、可溶化によって溶解性中間物を使用すること、（例えば、シクロデキストリンを使った）包接化合物の形成および溶媒混合物の使用がある（Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．−Ｈ．Ｆｒｏｍｍｉｎｇ，Ｃ．Ｆｕｈｒｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９１）。しかしながら、多くの活性成分については、このことは、特に、活性成分が水性媒体および有機媒体に同時に溶解し難いなら、十分な溶解度の上昇を生じない。ここで、例えば、溶媒混合物は、この問題の解決法としては、除外する。あるいは、水にほんの僅かに溶解性の活性成分は、オイルに溶解でき、Ｏ／Ｗ乳濁液が生成でき、これは、次いで、経口的または非経口的（通常、静脈内）に投与できる。しかしながら、非常に多くの活性成分、特に、水性媒体および有機媒体に同時に僅かに溶解性であるにすぎない活性成分は、オイルに十分に溶解性ではない。その溶解性が低すぎるので、必要用量に対して投与する乳濁液の容量が多すぎるという意味では、十分でない。
【０００３】
水および油に僅かに溶解性の活性成分（例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ）は、しかしながら、乳濁液に取り込むことができる（Ｓｅｋｉら、米国特許第５５３４５０２号）。これを達成するためには、しかしながら、さらなる有機溶媒を使用しなければならない。これらの溶媒は、次いで、この乳濁液生成の中間段階で、またはその生成物から、再度、除去しなければならず（Ｄａｖｉｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＥＰ０２９６８４５　Ａ１）、この生成物には、一定の残留溶媒含量が残っている。それに加えて、この製造方法は、相当な時間がかかり、また、費用が高く、その結果、実用的には、この技術に基づいた生成物は、市販されていない。代替方法は、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂのような物質をリポソームのリン脂質二重膜に挿入することである；市販製品は、例えば、ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）（Ｊａｎｋｎｅｇｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ　ａｎｄ　ｌｉｐｉｄ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２３，２７９〜２９１［１９９２］）、しかしながら、このことの欠点は、非常に費用がかかる生成工程にあり、このことは、概して、他の治療が目標を達成しないときの非常時にのみ使用されるか、または財政的に処置代を払うことができる患者にのみ使用される。それゆえ、経済的な処方であって、同時に簡単に製造でき、リポソームと異なり、保存時に安定であり、凍結乾燥の必要がなく、残留溶媒を含まない処方が、明らかに必要とされている。
【０００４】
本発明は、従って、従来、僅かに溶解できたにすぎないか難溶性または全く溶解できなかった活性成分を含む分散体であって、従来は不可能であった量で溶解できる活性成分を含む分散体で、同時に、従来の処方に必要であったさらなる有機溶媒の使用という上記欠点がない分散体を利用可能にするという課題に基づいている。
【０００５】
本発明の目的は、従って、活性成分と共に装填したＯ／Ｗ乳濁液またはＷ／Ｏ乳濁液に基づいた分散体であり、これは、同時に、水およびオイルに僅かに溶解できるか難溶性であるか全く溶解せず、この分散体は、毒物学的に危険な有機溶媒を含まず、この乳濁液の油相および水相でのその最大溶解度から相加的に生じる量よりも多い量で溶解した活性成分を含有する。
【０００６】
特に、その溶解量は、その添加剤量よりも、２倍、さらに好ましくは、５倍、さらにより好ましくは、１０倍またはそれ以上高い。
【０００７】
「添加剤量」は、できる限り多くの量の活性成分を、この分散体の成分に対応している別個の油相および水相に溶解すること（溶解条件は、それ以外は、同じである）（飽和濃度）により決定され、さらなる追加の有機溶媒は、使用されない。本発明の分散体は、この添加剤量に加えて、超添加剤量（ｓｕｐｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ　ｑｕａｎｔｉｔｙ）の溶解活性成分を含有する。
【０００８】
本発明の重要な特徴は、同じ組成で、低エネルギー分散体と比較して、高エネルギー均質化（振盪、またはブレード攪拌機）が実行されることにある。
【０００９】
本発明の分散体の生成は、特に、毒物学的に危険な有機溶媒（例えば、塩化メチレンおよびエタノール）を使わずに、実行される。これらの活性成分は、中間工程をなくして、この固体物質から乳濁液へと直接取り込まれる。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
難溶性であるか僅かに溶解できる活性成分の分子が、その固体凝集状態（粉末）から、少なくとも１つの中間工程（例えば、溶媒中での分子の分散的な分布）を経由して、担体系としての乳濁液に取り込まなければならないことは、一般に認められた技術状況である。経験から、水およびオイルに同時に僅かに可溶であるにすぎない物質の場合、この活性成分の結晶を乳濁液に添加することは、十分ではないことが明らかである。それゆえ、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ溶液の混合物（溶媒混合物）は、時には、市販のＯ／Ｗ乳濁液（例えば、ＩｎｔｒａｌｉｐｉｄまたはＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ）に製造されるが、この活性成分の沈殿が生じ、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶が生成して、これは、沈降し、この乳濁液に溶解しない。
【００１１】
驚いたことに、現在、活性成分を溶解した乳濁液系の製造もまた、この活性成分の固体凝集状態から、直接的に可能であることが分かった。本発明の分散体を生成するためには、この活性成分は、粒子形状で、この水相または油相に添加され、全ての成分は、かなり高いまたは高いエネルギープロセス（例えば、均質化、特に、高圧均質化）にかけられる。この高圧均質化の高エネルギープロセスにより、この活性成分は、分子分散によって、この乳濁液に取り込まれ、偏光顕微鏡では、検出できる活性成分結晶は、残らない。得られた乳濁液は、驚くべきことに、有機溶媒を使用した生成した系と同程度の安定性を有している。
【００１２】
この活性成分結晶を取り込む非常に簡単な方法は、市販のＯ／Ｗ乳濁液（例えば、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）を使って活性成分を倍散することである。倍散後、この活性成分は、主に、水相で見られ、分散系が生じ、これは、内相として、同時に、油滴および活性成分結晶を含有する。この分散系は、次いで、均質化または高圧均質化（例えば、１，５００ｂａｒおよび５〜２０回の均質化サイクル）にかけられる。細かく分散した乳濁液が得られ（実施例１）、ここで、この均質化プロセスの終了時点で、検出できる活性成分結晶は残らない。これらの結晶は、殆ど完全にまたは完全に溶解されており、すなわち、光学顕微鏡を使用して、１０００倍でも、３領域のうちの２領域で、１０個以下の結晶、好ましくは、５個以下の結晶、特に、１個以下の結晶が検出できる。
【００１３】
もし望ましいなら、この活性成分は、しかしながら、また、均質化プロセスの終了時点で、活性成分の溶解部分のほかに、該活性成分の一部は、依然として、非溶解結晶形状で存在しており、この形状は、デポ（ｄｅｐｏｔ）をなす。
【００１４】
あるいは、この活性成分の水性懸濁液が、Ｏ／Ｗ乳濁液と混合できる。この場合もやはり、それは、油滴および活性成分結晶の分散相を有する分散系である。これは、同様に、かなり高いまたは高いエネルギープロセス（例えば、高圧均質化）にかけられる。この活性成分を水性懸濁液として混合することは、その活性成分濃度が比較的に低いなら、特に適当である。それに加えて、この活性成分の水性懸濁液は、この混合前に、教本で記載された粉砕工程（例えば、コロイドミル、パールミルまたはビードミルでの湿潤粉砕または高圧均質化により前粉砕）にかけることができる。
【００１５】
一般に、これらの活性成分を、非常に微細な結晶の形状（例えば、約０．１μｍ〜２５μｍの範囲の粒径を有する微粉形状（コロイドミル、ガスジェットミル））で使用するのが好都合である。
【００１６】
あるいは、この活性成分はまた、オイルに分散できる。これらの活性成分結晶を有するオイルは、次いで、この水相に分散され、この間、必要な界面活性剤は、水相に添加されるか油相に分散されるか各場合に分散される。レシチンの場合、このレシチンは、僅かに加熱しつつ、水に分散できるか油相に溶解できる。
【００１７】
これらの活性成分結晶を油相に取り込む場合、これは、界面活性剤の添加なしで起こり得る。この界面活性剤（例えば、レシチン）は、次いで、添加される。あるいは、これらの活性成分結晶はまた、油相（これは、既に、界面活性剤を含有している）に取り込むことができる。
【００１８】
この活性成分結晶をオイルに取り込んだ後、その油相は、（例えば、高速かき混ぜ機を使って）、水に分散され、得られた粗乳濁液は、次いで、高圧均質化にかけられる。ここでも、できるだけ小さな活性成分結晶を使用することが好都合である。この油相に取り込んだ活性成分結晶をさらに粉砕するために、この油性懸濁液は、粗乳濁液を生成する前に、まず、粉砕にかけることができる。この油相にある活性成分結晶は、さらに、この湿潤粉砕により、ナノメーター範囲まで部分的に粉砕される。使用できる通常の湿潤粉砕プロセスは、例えば、この油相のコロイドミルおよび高圧均質化である。一般に、水相の空洞化は、高圧均質化の場合に一般に認められた粉砕原理であり、すなわち、空洞化には、水が存在している必要がある。水と比較して非常に蒸気圧が低いオイルは、空洞化には使用できない。このことにもかかわらず、驚くべきことに、新規な担体系を生成するのに十分な粉砕が起こることが分かっている。
【００１９】
この乳濁液に取り込んだ活性成分が、この乳濁液の水相および油相でのその最大溶解度から相加的に得られる量よりも高い量で溶解して存在していることは、本発明の分散体の特徴であり、同時に、製造には、毒物的に危険な有機溶媒は、使用されなかった。このような毒物的に危険な有機溶媒には、特に、クロロホルム、塩化メチレン、かなり長鎖のアルコール（例えば、ヘキサノールおよびオクタノール）が挙げられるが、また、相当に高濃度のエタノールが挙げられる。
【００２０】
概して、本発明の活性成分は、僅かに可溶である（３０〜１００部の溶媒に、１部が溶解する）か難溶性である（１００〜１０００部の溶媒に、１部が溶解する）が特に非常に難溶性である（１，０００〜１０，０００部の溶媒に、１部が溶解する）かまたは不溶である（１０，０００部より多い溶媒）活性成分である。
【００２１】
それゆえ、水中でのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの溶解度は、ｐＨ６〜７（すなわち、この乳濁液のｐＨ値）で、０．００１％未満（＜０．０１ｍｇ／ｍｌ）である。Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎの溶解度は、ｐＨ２およびｐＨ１１では、それより高い（０．１ｍｇ／ｍｌ）ことは事実であるが、しかしながら、これらの溶液は、静脈内投与できない。
【００２２】
大豆油（長鎖トリグリセリド−ＬＣＴ）およびＭｉｇｌｙｏｌ　８１２（中鎖トリグリセリド−ＭＣＴ）（これは、非経口的な注入用の市販乳濁液に標準的なオイルである）中のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎの溶解度は、０．０００１ｍｇ／ｍｌ未満である。
【００２３】
実施例１から得た乳濁液４０ｇは、２０％のオイル（８ｇ）および約８０％の水（３２ｇ）からなる。それゆえ、これらの溶解度を基準にすると、８×０．０００１ｍｇ／ｍｌ＋３２×０．０１ｍｇ／ｍｌ、すなわち、合計０．３２０８ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎが、乳濁液成分オイル４０ｇおよび水（すなわち、約０．００８ｍｇ／ｍｌの乳濁液）に溶解できる。本発明の乳濁液では、０．２ｍｇ／ｍｌの乳濁液を取り込むことができ（実施例１）、溶解していない薬剤の微視的な結晶は、検出できない（実施例１２）。１ｍｇ／ｍｌより高い濃度の乳濁液を、取り込むことができ（実施例２）、製造用に使用した薬剤粒子のいずれも、レーザー回折を使って検出できない（実施例１１）。
【００２４】
所望用量の約１００ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの場合、１または０．２ｍｇ／ｍｌの乳濁液を有する本発明の分散体は、１００〜５００ｍｌの容量の乳濁液が得られ、これは、静脈内投与できる。それゆえ、本発明の乳濁液を使うと、僅かに溶解するかまたは難溶性の活性成分は、初めて、許容されるｐＨ値で、十分に少ない投与容量で、投与できる。
【００２５】
溶解活性成分は、急速に利用可能となる。デポ製剤を生成するために、この分散体には、そこに溶解するよりもさらに活性な成分を取り込むことができる（すなわち、デポとして作用する結晶が生成される）。その水相および油相での溶解度は、例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの場合、０．００８ｍｇ／ｍｌに達し、本発明の乳濁液は、結晶が検出できずに、溶解する（例えば、０．２ｍｇ／ｍｌ（実施例１））。もし、５ｍｇ／ｍｌの分散体が取り込まれるなら、その溶解度は、大きすぎる（過飽和系）。高圧均質化に続いて、溶解活性成分に加えて、非常に微細な薬剤結晶が得られる（実施例１５）。
【００２６】
薬剤（実施例１５）または薬剤懸濁液（実施例６と類似）と乳濁液の混合物から生成した不均質で過飽和の分散体は、小さい油滴および非常に細かい結晶が、別々に、並んで存在している（すなわち、これらの結晶は、主として、これらの油滴の外側にある）ことにより、特徴付けられる。
【００２７】
その粒径の決定は、その数分布（ｎｕｍｂｅｒ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を確立しつつ、光学顕微鏡により実行される。あるいは、これは、レーザー回折（Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ；Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＬＳ　２３０，Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｋｒｅｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により決定でき、得られる容量分布は、この数分布に変換できる。
【００２８】
もし、高装填量の活性成分を有する分散体では、さらに、薬剤結晶が、その乳濁液小滴の傍に存在しているなら、生成直後に、その数分布での活性成分結晶の数の少なくとも９０％、好ましくは、９５％は、５μｍより小さい。高圧（例えば、１０００ｂａｒ）および十分な数の均質化サイクルを加えると、高度な分散系が得られる。圧力およびサイクル数に依存して、その数分布において、結晶数の少なくとも９０％、ある場合には、９５％、特に、９９％が１μｍより小さい分散体が、得られる。
【００２９】
その系の飽和溶解度を超える量の活性成分で本発明の分散体を生成することにより、小結晶から活性成分デポをインサイチュで生成する記載は、上に示されている。あるいは、本発明の分散体はまた、それ単独で溶解した活性成分を使って生成でき、そこには、一定サイズの活性成分（例えば、微粉化活性成分）が引き続いて混合される。
【００３０】
本発明の分散体を生成するために、市販のＯ／Ｗ乳濁液（例えば、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、Ｌｉｐｏｖｅｎｏｅｓ、Ａｂｂｏｌｉｐｉｄ、ＤｅｌｔａｌｉｐｉｄおよびＳｅｌｖｉｌｉｐｉｄ）が使用でき、または油相、乳化剤／安定剤および外相（例えば、水）から、乳濁液が生成される。
【００３１】
これらの乳濁液の油相の成分の例には、以下がある：大豆油、サフラワー油（アザミ油）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）（例えば、ミグリオール、魚油および不飽和脂肪酸の高い油）、部分アセチル化グリセリド（例えば、Ｓｔｅｓｏｌｉｄ）−これらは、個々にまたは混合物として、使用される。
【００３２】
これらの分散体を安定化するために、乳化剤および安定剤が使用できる。これらは、多分、本発明の分散体を生成するのに使用する乳濁液に既に含有されているが、この分散体の生成中に、乳化剤および安定剤をさらに追加することは、有利であり得る。
【００３３】
乳化剤の例には、卵レシチン、大豆レシチン、卵または大豆のリン脂質、Ｔｗｅｅｎ　８０、グリココール酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）がある。あるいは、安定化は、乳化剤以外の機構（例えば、立体安定化またはゼータポテンシャルの増大）により安定化を高める効果がある物質を添加することにより、実行できる。このような安定剤には、例えば、ブロック共重合体（例えば、ポロキサマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　１８８および４０７）およびポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ　９０８）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、多糖類（例えば、ヒアルロン酸またはキトサンおよびそれらの誘導体）、ポリアクリル酸およびその誘導体、ポリカルボフィル、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）、糖エステル（例えば、ショ糖モノステアレート）および抗凝集剤（例えば、クエン酸ナトリウム）がある。乳化剤および安定剤は、個々にまたは混合物として、使用できる。典型的な濃度は、０．１％〜２０％、特に、０．５％〜１０％である。
【００３４】
本発明の分散体を生成するのに使用するＯ／Ｗ乳濁液の外部水相として、以下が使用できる：水、水と他の水混和性有機脂質との混合物、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、特に、ＰＥＧ　４００および６００）。
【００３５】
この外部水相はまた、添加剤、例えば、電解質、非電解質（例えば、グリセロール、グルコース、マンニトール、等張化用のキシライト（ｘｙｌｉｔｅ））、ゲル形成剤（例えば、セルロース誘導体および多糖類（例えば、キサンタンおよびアルギン酸塩）（これらは、例えば、粘度を高める））を含有できる。
【００３６】
局所的に適用するには、この分散体に、浸透向上剤（例えば、アゾン（ａｚｏｎｅ）、ラウリン酸）が添加でき、また、胃腸管に適用するには、吸収向上剤（例えば、胆汁酸、リゾリン脂質）が使用できる。
【００３７】
この乳濁液に取り込む活性成分には、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ以外に、例えば、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　ＢｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅおよびＡｔｏｖａｑｕｏｎｅがある。さらに別の活性成分には、ホルモン（例えば、エストラジオール）、抗エストロゲン剤およびコルチコイド（例えば、Ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）がある。
【００３８】
この乳濁液の投与は、異なる経路を使用して（例えば、非経口的に）実行できるが、また、経口的または局所的にも実行できる。非経口投与の場合、全ての通常の方法（例えば、皮内および皮下、筋肉内、関節内、腹腔内など）が実行可能である。
【００３９】
Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎを有する局所乳濁液は、溶解した薬剤成分が多いので（高い濃度勾配）、この活性成分の皮膚への浸透を向上できる。このＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ乳濁液の経口投与は、微粉Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎとは対照的に、溶解した成分が多く存在しているので、生体利用能を高めることができる。
【００４０】
経口投与したＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの生体利用能は、その溶解性が低いために、殆どゼロである。Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ乳濁液を経口投与しても、また、溶解した成分が高いために、その生体利用能を高めることができる。
【００４１】
本発明の乳濁液（例えば、ＢｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅおよびＡｔｏｖａｑｕｏｎｅを使ったもの）はまた、静脈注射に続いて、標的ユニット（例えば、Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ＡＩおよびＡＩＶと組み合わせたＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ）（これは、脳を標的にする）と組み合わせることにより、組織特異的な薬剤投与に使用できる。単球／食細胞系（ＭＰＳ）のある種の疾患では、刺激剤もまた、脳に局在化されるようになり、従来、治療（例えば、リーシュマニア病、トキソプラスマ症）に利用するのが困難であった。
【００４２】
上記の系は、Ｏ／Ｗ型であり、それは、その水相に油滴が分散されていることを意味する。また、Ｗ／Ｏ乳濁液ベースの分散体を生成することも可能である。基本的な利点としては、その外部油相が、薬剤の放出を長引かせる拡散バリヤとして作用することがある。このような分散体は、静脈内投与できないが、例えば、デポ処方として、筋肉内または皮下注射できる。Ｗ／Ｏ系を目に塗布すると、粘度が高いために、眼内での保持時間が長くなり、同時に、薬剤放出が長くなる。皮膚に局所的に適用するには、その油相は、薬剤の浸透を高める閉塞効果を有する。このことから、このＷ／Ｏ型の系は、特別な用途に有利である。本発明の好ましい形態は、しかしながら、このＯ／Ｗ型分散体である。
【００４３】
水中油型乳濁液には、この分散剤は、その全分散体の重量に基づいて、５〜９９．５重量％の水相、好ましくは、１０〜９５重量％の水相、さらに好ましくは、６０〜９５重量％の水相、特に、７０〜９５重量％の水相を含有することで特徴付けられる。
【００４４】
油中水型乳濁液には、この分散剤は、その全分散体の重量に基づいて、５〜３０重量％の水相、好ましくは、１０〜２５重量％の水相、さらに好ましくは、１０〜２５重量％の水相、特に、１０〜２０重量％の水相を含有することで特徴付けられる。
【００４５】
これらの乳濁液の油相の成分は、上述のように、特に、大豆油、サフラワー油、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）（例えば、ミグリオール、魚油および不飽和脂肪酸の高い油）、部分アセチル化グリセリド（例えば、Ｓｔｅｓｏｌｉｄ（登録商標））からなる群から、個々にまたは混合物として選択される。これらの中鎖トリグリセリドは、好ましくは、カプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）の少なくとも９０％のトリグリセリドを含有する。本発明によれば、大豆油およびＭＣＴの混合物は、特に、５：１〜１：５の重量比、好ましくは、２：１〜１：２または１：１の重量比で、油相として適当である。
【００４６】
本発明の分散体の油相は、オイルからなり得、それは、２０℃の室温で液体である脂質を意味する。これらのオイルに、２０℃の室温で固体の脂質をブレンドすることもまた、可能である。このオイルおよび固体脂質のブレンド混合物は、９９：１〜１：９９の範囲であり得る。好ましいブレンド混合物は、最低１０部の液状オイル、特に、３０部の液状オイル、最も好ましくは、少なくとも５０部の液状オイルを含有する。
【００４７】
特別な場合、この分散体の脂質層は、２０℃の室温で固体の脂質１００％からなり得る。室温近くで融解する脂質の場合、これにより、過冷却融解状態で脂質液滴の分散体が生じる。非常に高温で融解する脂質の場合、トムソン式に従った融点降下にもかかわらず、この分散体の粒子は、硬化できる。このトムソン式は、脂質が超微粒子（すなわち、ナノ粒子、すなわち、数マイクロメーターのサイズを有する）として結晶化する場合、その脂質の融点は、そのバルクウエアと比較して、大きく低下することを説明している（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｏｌｌｏｉｄ　ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８６）。
【００４８】
室温で固体である脂質の例には、カルナウバ蝋、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、中国蝋、パルミチン酸セチル、蜜蝋および類似のワックスがある。これらの固体物質のさらに他の例には、Ｃ２０〜４０ジ−およびトリグリセリド（不飽和脂肪酸を含有するものを含めて）、Ｃ２０〜４０脂肪アルコール、Ｃ２０〜４０脂肪アミンおよびそれらの化合物、ステロールが挙げられる。
【００４９】
液体脂質および固体脂質からブレンドを生成するのに適当な脂質には、以下がある：天然および合成トリグリセリドおよびそれらの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド（単独でまたはそれらの混合物または例えば、トリグリセリドとの混合物）、自己乳化した変性脂質、天然および合成ワックス、脂肪アルコール（それらのエステルおよびエーテルおよび混合物を含めて）。合成モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド（個々の物質としてまたはその混合物として）（例えば、硬質脂肪）、Ｉｍｗｉｔｏｒ　９００トリグリセリド（例えば、グリセロールトリラウレート、グリセロールトリミリステート、グリセロールトリパルミテート、グリセロールトリステアレートおよびグリセロールトリベヘネート）、およびワックス（例えば、パルミチン酸セチル、カルナウバ蝋および白蝋（Ｇｅｒｍａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）は、特に適当である。それに加えて、パラフィン、例えば、硬質パラフィンがある。
【００５０】
この分散体中の油滴（Ｏ／Ｗ型）または水滴（Ｗ／Ｏ型）の小滴サイズは、１００ｎｍより大きい（これは、光子相関分光法（ＰＣＳ）により測定した）。推奨されるサイズ上限は、１０μｍであり、そうでなければ、これらの小滴のフローテーション（ｆｌｏａｔａｔｉｏｎ）のためにクリーム化が起こり、これにより、物理的に不安定となる（小滴合体）。フローテーションをできるだけ少なくするために、そのサイズは、５μｍ未満、好ましくは、１μｍ未満（ＰＣＳ直径）であるべきであり、それにより、いわゆる物理的な「自動安定（ａｕｔｏｓｔａｂｌｅ）」分散体が生じる。最適な物理的安定性は、２００ｎｍ〜５００ｎｍのＰＣＳ直径を有する非経口的脂肪乳濁液と類似のサイズ範囲で、見られた。
【００５１】
非経口製剤中の安定剤含量は、毒性および代謝歪みを最小にするために、できるだけ少なく保つべきである。非経口栄養物用のレシチン含有乳濁液から、レシチンを多く投与しすぎると、代謝歪みを引き起こし得ることが知られており、典型的な毎日投与容積は、例えば、５００ｍｌ以上の乳濁液である。これにより、レシチン低減乳濁液が開発され、それは、１．２％のレシチンから０．６％のレシチンへとさらに低下することを意味する。溶解性が低い薬剤を送達する一部の系は、比較的高い乳化剤含量を使用する（例えば、界面活性剤ＳＥＤＤＳ（高界面活性剤濃度でのオイルの可溶化に基づいた自己乳化薬剤送達系）での可溶化）。本発明の特別な特徴には、界面活性剤の装填をできるだけ少なくすることがある。
【００５２】
本発明の分散剤のＯ／Ｗ型の典型的な組成は、以下である：２０ｇのオイル、１．２ｇのレシチン、０．１ｇの薬剤および７８．３ｇの水。それは、２１．２ｇの生成オイル小滴が、２０ｇの油相（約９４．３％）および１．２ｇの安定剤（約５．７％）からなっていたことを意味する。
【００５３】
乳化剤のさらに他の例には、レシチンに加えて、ポリエトキシソルビタンエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）型）、例えば、ラウレートエステル（Ｔｗｅｅｎ　２０／２１）、バルミテートエステル（Ｔｗｅｅｎ　４０）、ステアレートエステル（Ｔｗｅｅｎ　６０／６１）、トリステアレートエステル（Ｔｗｅｅｎ　６５）、オレエートエステル（Ｔｗｅｅｎ　８０／９１）、またはトリオレエート（Ｔｗｅｅｎ　８５）エステル、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）だけでなく、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（登録商標）型）がある。
【００５４】
それに加えて、好ましくは、また、界面活性剤、乳化剤および安定剤が使用され、これらは、ヒトの皮膚または体内で使用することが認められている（例えば、ＧＲＡＳステータスの補助剤）。
【００５５】
特に、Ｗ／Ｏ型分散体に典型的な油中水型界面活性剤は、時には、また、Ｏ／Ｗ乳化剤との混合物中で、安定化のために使用される。例には、脂肪アルコール、エチレングリコールモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（登録商標）シリーズ、例えば、Ｓｐａｎ　２０、Ｓｐａｎ　４０、Ｓｐａｎ　６０およびＳｐａｎ　８０シリーズ、特に、Ｓｐａｎ　８５）、脂肪アルコールとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とのエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）シリーズ）、脂肪酸とＰＥＧとのエステル（例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）シリーズ）がある。
【００５６】
この場合もやはり、概して、一般に認められたステータスの界面活性剤および安定剤、例えば、ＧＲＡＳ物質（一般に、安全な食品添加物と見なされている−ＧＲＡＳ物質、Ｆｏｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｌａｗ　Ｒｅｐｏｒｔ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９９４），Ｆｏｏｄ　Ａｄｄｉｔｉｖｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ　ｄｅｒ．　ＦＤＡ，Ｉｎｔｅｒｎｅｔ：ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ，１９９９）が好ましい。
【００５７】
本発明の分散体が、これらの油滴に加えて、非溶解活性成分の粒子を含有する場合、その粒径は、例えば、物理的安定性を維持し沈降を避けるために、できるだけ小さくすべきである。それに加えて、静脈内投与の場合、これらの粒子は、毛細血管を封鎖しないように、十分に小さい必要がある。最も小さい毛細血管は、直径役５〜６μｍである。従って、その粒径は、９０％が５μｍ未満であり、好ましくは、また、９５％が５μｍ未満であり、最も好ましくは、１００％が５μｍ未満であるべきである（これは、遠心分離、容量分布データにより、この分散体から粒子を分離した後、レーザー回折測定で決定した）。これらの直径が３μｍ未満であることは、さらに有益であり、これにより、最小毛細血管に対して、特定の安全な距離が得られる。１０００ｎｍ（光子相関分光法で測定した平均粒径）未満の非溶解薬剤の粒径は、最も好都合である。このサイズは、５〜６μｍの最小毛細血管直径よりずっと小さく、同時に、何らかの沈降効果を取り除く（この粒径の粒子は、薬剤の密度とは無関係に、沈降しない）。この分散体の投与後、それらの薬剤結晶がさらに急速に溶解する必要がある場合、平均ＰＣＳ粒径は、１００ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲、最も好ましくは、１００ｎｍ未満であるべきである。
【００５８】
一般に、これらの分散体を生成するには、非常に微細な結晶の形状で、この活性成分を使用するのが有利である（すなわち、微粉形状では、約０．１μｍ〜２５μｍの範囲の粒径を有する（コロイドミル、ガスジェットミル））。０．１μｍ〜５μｍの平均粒径が好ましく、１μｍより小さい平均粒径は、さらに好ましい。
【００５９】
本発明の分散体のｐＨは、典型的には、４と８の間、好ましくは、５と７．５の間、さらに好ましくは、６と７．５の間であり、これは、実際には、その形状および適用様式により、決定される。
【００６０】
本発明の分散体は、さらに、有効量の酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、特に、異性体α−トコフェロール）を含有し得る。あるいは、また、β−またはγ−トコフェロールまたはパルミチン酸アスコルビルが使用され得る。その添加量は、トリグリセリド１００ｇに基づいて、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは、２５ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。
【００６１】
本発明の典型的な分散体は、それゆえ、使用準備が整った組成物に基づいて、以下を含有できる：０．０５〜１．０重量％、好ましくは、０．０５〜０．５重量％の活性成分、０．０５〜２重量％の乳化剤または乳化剤混合物（例えば、Ｔｗｅｅｎ　８０および／または卵レシチン；これらは、Ｏ／Ｗ乳濁液に分散されており、この乳濁液に基づいて、５〜３０重量％、好ましくは、１０〜２０重量％のトリグリセリドを含有する）。これらのトリグリセリドは、好ましくは、大豆油、中鎖トリグリセリド（少なくとも９０％のＣ８／Ｃ１０）だけでなく、大豆油と中鎖トリグリセリド（少なくとも９０％のＣ８／Ｃ１０）との１：２〜２：１（重量比）、好ましくは、１：１の混合物である。それに加えて、また、その全組成に基づいて、０．５〜５重量％、好ましくは、１〜３重量％の典型的に使用される（ｕｓｅｄｌ）等張剤（例えば、グリセロール）、および０．００５〜０．０５重量％の酸化防止剤（例えば、α−トコフェロール）が存在し得る。特に好ましい活性成分は、アンホテリシンＢである。さらに、また、防腐剤が添加され得る。これは、これらの分散剤を多分散容器にパッケージングするのに、特に有用である。
【００６２】
これらの分散剤は、一定量で溶解した活性成分を含有し、この量は、この乳濁液の水相および油相の各々でのその最大溶解度の数学的な加算の結果として得られる量よりも多く、「加算量」は、この分散体中の割合に対応している別個の油相および水相（他の溶解条件を同じに維持して）に最大量の活性成分（飽和濃度）を溶解することにより、標準条件（２０℃、標準圧力）下にて、決定される。
【００６３】
この分散体中の典型的な活性成分濃度は、この分散体の全量に基づいて、０．０１重量％〜３０重量％、好ましくは、０．１重量％〜１０重量％、特に好ましくは、１重量％〜５重量％である。
【００６４】
アンホテリシンＢ以外で特に重要な薬剤には、バンコマイシンおよびベクロニウム（ｖｅｃｕｒｏｎｉｕｍ）がある。さらに、溶解性に乏しい薬剤は、以下の群から選択できる：プロスタグランジン（例えば、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２αおよびプロスタグランジンＥ１）、タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒｅ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒｅ）、サキナビル）、細胞毒（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎｅ）、ミトキサトロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン）、メタロセン（例えば、チタニウムメタロセンジクロライド）および脂質−薬剤抱合体（例えば、ジミナゼン（ｄｉｍｉｎａｚｅｎｅ）ステアレートおよびジミナゼンオレエート）、および一般に不溶な抗感染薬（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クリンダマイシン）、特に、駆虫薬（例えば、クロロキン、メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、プリマキン、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、チニダゾール、アトバキオン（ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、ブパルバキオン（ｂｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅ）、ニフルチモキシ（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘｅ））および抗炎症薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン）。
【００６５】
抗炎症薬を有する分散剤は、局所的、経口的および非経口的に適用できる。皮膚に局所的に塗布する場合、この薬剤は、炎症プロセスを治療するために、下にある組織に浸透できる。目のような粘膜表面に局所的に塗布する場合、乾性眼症候群のような疾患（これは、内在する炎症プロセスにより引き起こされる）が治療できる。膣の粘膜表面に局所的に塗布することもまた、特に、抗感染用に好ましい。これらの分散体は、膜面を覆ってよく広がり、この薬剤が等しく分布するようになる。特に、これらの分散体が油滴を含有し、さらに、超微細薬剤結晶を含有する場合、これらの超微細結晶は、膣膜に付着して、ゆっくりと溶解し、長期間にわたる薬剤作用（デポ）を与え得る。目に投与するには、正に荷電した分散体を使用するのが好ましい。正に荷電した粒子と負に荷電した細胞膜との相互作用は、その保持時間を延ばす。
【００６６】
本発明の分散体を経口投与することは、経口的には十分に利用できない溶解性に乏しい薬剤（例えば、パクリタキセルまたはアンホテリシンＢ）の生体利用能を高めるために好ましい。水性分散体を適用する代わりに、これらの分散体はまた、噴霧乾燥または凍結乾燥することにより、乾燥状態に移行できる。
【００６７】
薬剤装填分散体を非経口投与（特に、静脈内投与）すると、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびアンホテリシンＢについて、副作用を少なくできる。静脈内投与した分散体は、表面をアポリポタンパク質で変性することにより、所望の標的部位（例えば、脳および骨髄）に向けることができる。これは、脳および骨髄へのアクセス可能性がないかまたは限られている薬剤にとって、特に重要である。古典的な例には、細胞毒性（例えば、ドキソルビシン）がある。細胞毒性分散体を脳に標的化すると、脳腫瘍（これは、現在では、放射線照射か、例えば、治療装置または薬剤装填移植片を移植することによってのみ、治療できる）が治療できるようになる。血液脳関門浸透性が乏しい抗感染薬を有する分散体は、脳内に残っている寄生虫を治療するために、血液脳関門を横切ってこれらの抗感染薬を送達するのに使用できる。
【００６８】
静脈内注射した担体の臓器分布は、粒径、粒子電荷および表面疎水性のような物理化学的特性により、影響される。例えば、負に荷電した粒子は、非荷電の粒子よりもずっと速く、肝臓のマクロファージに吸収される（Ｗｉｌｋｅｎｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ　Ｍｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｏｌｌｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｂｌｏｏｄ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ａｎｄ　ｏｒｇａｎ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．４７，５６８〜５７６，１９６６）。そのインビボ臓器分布を調節するために、本発明の分散体の電荷は、従って、変えることができ、この場合もやはり、特に、正に荷電した分散体が好ましい。その注射部位では、これらの正に荷電した分散体は、負に荷電した細胞表面に固着できる。静脈注射後、これらの負に荷電した分散体粒子は、負に荷電したタンパク質と相互作用し、特に、アルブミンは、血液中で最も主要なタンパク質である。アルブミンは、ダイソプソニン（ｄｙｓｏｐｓｏｎｉｎｅ）として知られており、従って、その小滴面への吸着およびアルブミン吸着層の形成は、本発明の分散体の血液内での滞留時間を長くできる（すなわち、肝臓のマクロファージによる摂取が少なくなる）。
【００６９】
本発明の正に荷電した分散体は、正に荷電した界面活性剤を使用することにより、または非荷電安定剤（例えば、ポロキサマー）および／または負に荷電した界面活性剤（例えば、レシチン）との混合物中で正に荷電した界面活性剤を使用することにより、生成できる。本発明の正に荷電した分散体は、正のゼータ電位を有する。この分散体粒子のゼータ電位は、蒸留水の電気泳動測定（伝導度を、塩化ナトリウムの添加により、５０μＳ／ｃｍに調節した）により、またはそれらの初期分散媒体（すなわち、この分散体の外相）中の粒子を測定することにより、決定される。正に荷電した界面活性剤および安定剤の例には、ステアリルアミン、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、正に荷電した脂質（例えば、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ，−トリ（ｔｒｏ）メチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）、ジドデシルジメチルアンモニウムブロマイド（ＤＤＡＢ）、２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミジンカルボキサミド（ｃａｒｏｘａｍｉｄ））エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロピルアンモニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］−コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ））がある。
【００７０】
正に荷電した分散体の調製は、その生成プロセスにおいて、正に荷電した界面活性剤または界面活性剤混合物を使用することにより、実行できる（デノボ（ｄｅ　ｎｏｖｏ）生成）。あるいは、この正に荷電した界面活性剤は、調製した負に荷電した分散体に添加できる。それは、負から正への電荷逆転が起こるような量で、添加する必要がある。
【００７１】
生成プロセスの詳細：脂質、薬剤、水および界面活性剤または他の安定剤の混合物は、エネルギー的に高い分散プロセスに耐える必要がある。オイルおよび固形脂肪のブレンドを使用する場合、この混合物を調製する前に、高温で、このオイルに固形脂肪を溶解するのが賢明である場合がある。本発明の分散体を生成する好ましい方法は、例えば、ピストン−ギャップホモジナイザーまたはジェットストリームホモジナイザーを使用する高圧均質化である。水がこの分散体の外相である場合、０℃と１００℃の間の温度で、高圧均質化が実行される。溶解性が乏しい薬剤の迅速溶解と組み合わせて、最も効率的な分散は、室温より高い温度（例えば、３５℃と１００℃の間の温度）でよく均質化するとき、達成される。最適な均質化温度は、この薬剤の化学安定性を同時に考慮して、４５℃と６５℃の間であることが分かった。非常に温度感受性の薬剤の場合、均質化は、水の凝固点近く（例えば、４℃）で実行すべきである。
【００７２】
水以外の液体が水より高い沸点を有する分散体の外相を形成する場合、均質化はまた、それより高い温度または０℃未満で実行できる（例えば、ＰＥＧ　６００）。
【００７３】
脂質ブレンドの場合、オイルバルクと固体脂質バルクとを混合すると、生成される分散体中の粒子が液体であるにもかかわらず、固体バルクブレンドが生じる（トムソン効果）。このような場合、均質化は、このバルクブレンドの融点よりも高い温度で実行すべきである。同じことは、本発明の分散体を生成するために固体脂質だけを使用するとき、妥当である。加えられる均質化圧力は、１０ｂａｔ〜１１，０００ｂａｒの範囲であり得る。１１，０００ｂａｒで分散体を生成する場合、これらの分散体は、その高圧が細菌およびウイルスを崩壊させるので、無菌である。もし、均質化による無菌性が望ましくないなら、好ましい生成圧力は、２００ｂａｒと約４０００ｂａｒの間である。工業で運転される高圧生産ラインは、典型的には、２００ｂａｒと７００ｂａｒの間で働き、これらの圧力での製造には、新しい機械を購入する必要はない。しかし、より低い圧力での製造にはさらに多くのサイクル数が必要である。（例えば、この薬剤の化学的な安定性の状況のために）、さらに多くのサイクル数を使用すべきでない場合、７００ｂａｒ〜４０００ｂａｒの範囲の高圧を加えるべきである。７００〜１５００ｂａｒには、ＡＰＶ　Ｇａｕｌｉｎ（Ｌｕｅｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のホモジナイザーが使用でき、７００〜２０００ｂａｒは、Ｎｉｒｏ　Ｓｏａｖｉ（Ｌｕｅｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製の機械で運転でき、Ｓｔａｎｓｔｅｄ社製の特別なホモジナイザーでは、４０００ｂａｒまでの圧力が許容される（Ｓｔａｎｓｔｅｄ，ＵＫ）。
【００７４】
この分散体を生成するために、十分に高い出力密度（この意味は、代表的に１０４Ｗ／ｍ３より高いことを意味する）を与える全ての均質化設備が使用できる。ある種の均質化機械では、その出力密度（分散体単位容積あたりの散逸エネルギー）は、その分散体容積の正確なサイズが未知であるので、計算できない（例えば、微小流体装置）。このような場合、本発明の分散体を生成することに対するこれらの機械の適合性は、経験的な試行によってのみ、決定できる。そのピストン−ギャップ型ホモジナイザーの例には、ＡＰＶ　Ｇａｕｌｉｎ社、Ｎｉｒｏ　Ｓｏａｖｉ社、Ｓｔａｎｓｔｅｄ社の機械、また、ｔｈｅ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｐｒｅｓｓ社の機械があり、ジェットストリームホモジナイザーの例には、この微小流体装置がある（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）。
【００７５】
本発明は、以下の実施例によって、さらに説明されるが、これらは、本発明を限定するものではない。
【００７６】
（実施例）
（実施例１）
８ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを、４０ｇのＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ　Ｎ　２０％（０．２ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ／乳濁液１ｍｌ）で倍散し、得られた分散体を、８０００ｒｐｍで、５分間にわたって、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機で攪拌した。この分散体を、次いで、１，５００ｂａｒで、２０サイクルで、Ｍｉｃｒｏｎ　ＬＡＢ　４０を使って、高圧均質化にかけた。その粒径は、レーザー回折計（Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＬＳ　２３０、Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を使用して、決定した。その容量分布の５０％（Ｄ５０％）の直径は、０．１６４μｍになり、Ｄ９０％、０．３４０μｍ、Ｄ９５％、０．３８７μｍ、Ｄ９９％、０．４６６μｍ、そしてＤ１００％、０．７００μｍになった。
【００７７】
（実施例２）
実施例１のようにして、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの乳濁液系を生成したが、しかしながら、取り込んだＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの量は、４０ｍｇ（すなわち、１ｍｇ／乳濁液１ｍｌ）になった。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．１６０μｍ、Ｄ９０％、０．３６２μｍ、Ｄ９５％、０．４０６μｍ、Ｄ９９％、０．４８５μｍ、およびＤ１００％、０．７４６μｍ。
【００７８】
（実施例３）
実施例１の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、取り込んだＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの量は、８０ｍｇ（すなわち、２ｍｇ／乳濁液１ｍｌ）になった。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．１９４μｍ、Ｄ９０％、０．３８１μｍ、Ｄ９５％、０．４２３μｍ、Ｄ９９％、０．４９４μｍ、およびＤ１００％、０．７２１μｍ。
【００７９】
（実施例４）
４０ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末を、４０ｇのオイル（ＬＣＴおよびＭＣＴの５０：５０混合物）で倍散し、得られた懸濁液を、実施例１のようにして、５分間にわたって、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘで攪拌した。この懸濁液を、次いで、１５０ｂａｒで２サイクル、５００ｂａｒで２サイクル、次いで、１，５００ｂａｒで、２０サイクルで、Ｍｉｃｒｏｎ　ＬＡＢ　４０を使って、高圧均質化にかけた。得られた油性懸濁液８ｇを、次いで、水３２ｇに分散したが、これは、１．２％のレシチンを含有していた。８０００ｒｐｍで、５分間にわたって、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを使って、分散を行った。得られた分散体を、次いで、５００ｂａｒで、１０サイクルで、Ｍｉｃｒｏｎ　ＬＡＢ　４０を使って、高圧均質化にかけた。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．８６９μｍ、Ｄ９０％、２．１５１μｍ、Ｄ９５％、２．６９７μｍ、Ｄ９９％、３．３６１μｍ。
【００８０】
（実施例５）
実施例４の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、この乳濁液の高圧均質化を使った生成は、室温では行わず、５０℃で温度制御したＬＡＢ　４０で行った。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．６４７μｍ、Ｄ９０％、１．５３７μｍ、Ｄ９５％、１．７６８μｍ、Ｄ９９％、２．１５２μｍ、およびＤ１００％、３．３１０μｍ。
【００８１】
（実施例６）
高圧均質化により、実施例１と類似のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ乳濁液（０．２ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ／乳濁液１ｍｌ）を生成し、この乳濁液の高圧均質化は、室温で起こった。この薬剤を１．２％のＴｗｅｅｎ　８０水溶液で倍散し、その懸濁液を予め均質化し、この懸濁液８０ｍｇを、４０ｇのＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ　Ｎ（２０％）と混合した。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．１４２μｍ、Ｄ９０％、０．２８２μｍ、Ｄ９５％、０．３３１μｍ、Ｄ９９％、０．４５９μｍ、およびＤ１００％、０．８４３μｍ。
【００８２】
（実施例７）
実施例６の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、そのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの濃度は、１ｍｇ／ｍｌの乳濁液となった。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．２４５μｍ、Ｄ９０％、０．３９０μｍ、Ｄ９５％、０．４２６μｍ、Ｄ９９％、０．４８９μｍ、およびＤ１００％、０．７００μｍ。
【００８３】
（実施例８）
実施例６の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、そのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂの濃度は、２ｍｇ／ｍｌの乳濁液となった。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．２３７μｍ、Ｄ９０％、０．３８９μｍ、Ｄ９５％、０．４２６μｍ、Ｄ９９％、０．４９１μｍ、およびＤ１００％、０．７０１μｍ。
【００８４】
（実施例９）
実施例６の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、この乳濁液の高圧均質化は、６０℃で起こった。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．１９７μｍ、Ｄ９０％、０．３８８μｍ、Ｄ９５％、０．４３６μｍ、Ｄ９９％、０．５３２μｍ、およびＤ１００％、０．９５３μｍ。
【００８５】
（実施例１０）
実施例７の乳濁液と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、その均質化圧力は、１５００ｂａｒではなく、５００ｂａｒにした。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．２６３μｍ、Ｄ９０％、０．４０１μｍ、Ｄ９５％、０．４３５μｍ、Ｄ９９％、０．４９３μｍ、およびＤ１００％、０．６５７μｍ。
【００８６】
（実施例１１）
Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末の粒径分布を、レーザー回折測定および光学顕微鏡で分析した。図１（上部）は、水に分散した後のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末の粒径分布曲線（これは、レーザー回折測定で決定した）を示し、また、実施例２から得た本発明の乳濁液系に取り込んだ後の粒径分布（図１、下部）を示す。この乳濁液系では、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶は、依然として、検出可能なままであり、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂは、この乳濁液系に取り込まれていた。
【００８７】
（実施例１２）
このＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ乳濁液を、光学顕微鏡を使用して、水に分散したＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶と比較して、検査した。図２は、この偏光中でのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末の光学顕微鏡写真を示すが、これらの結晶に異方性があるために、それらは、明るく見える。図３は、この乳濁液系（実施例１）にＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを取り込んだ後の偏光中での光学顕微鏡写真を示すが、異方性構造は、もはや検出できず、その全画面は、殆ど真っ黒である。その光学顕微鏡には、この乳濁液系は、希釈せずにスライドに塗布した。
【００８８】
（実施例１３）
実施例６のようにして、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂと類似の乳濁液系に、Ｂｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅを取り込んだ。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．３９９μｍ、Ｄ９０％、０．５２７μｍ、Ｄ９５％、０．５６４μｍ、Ｄ９９％、０．６３５μｍ、およびＤ１００％、０．８４３μｍ。
【００８９】
（実施例１４）
実施例１のようにして、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂに代えて、Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅを乳濁液系に取り込んだ。以下の直径が測定された：Ｄ５０％、０．２９７μｍ、Ｄ９０％、０．４３７μｍ、Ｄ９５％、０．４７５μｍ、Ｄ９９％、０．５４０μｍ、およびＤ１００％、０．７４４μｍ。
【００９０】
（実施例１５）
実施例１と類似の乳濁液を生成したが、しかしながら、取り込んだＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎの量は、５ｍｇ／乳濁液１ｍｌであった。この分散体中のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎの溶解度は、限度を超えており、油滴のほかに、薬剤結晶が存在していた（不均質分散体）。
【００９１】
（実施例１６）
４０ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを４０ｍＬのＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ　Ｎ（２０％）（すなわち、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　１ｍｇ／乳濁液１ｍｌ）に添加することにより、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ乳濁液を生成した。この混合物を、４５℃、１５００ｂａｒで、１０サイクルにわたって、均質化した。ドイツ薬局方に従って、１２１℃で、１５分間にわたって、オートクレーブ処理することにより、滅菌を実行した。オートクレーブ処理前のＰＣＳ直径は、２０３ｎｍであり、その多分散指数は、０．１０２であり、オートクレーブ処理後の直径は、２０８ｎｍであり、そして多分散指数は、０．１３７であった。
【００９２】
（実施例１７）
１００ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末を９００ｍｇの滅菌水に分散し、予備均質化し、そして１．２％レシチンの添加下にて、乳棒および乳鉢を使用して、２０ｇのＭＣＴオイルに分散した。このオイルを水８０ｇに分散し、この混合物を微小流体型Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｘ　Ｍ１１０ｙで均質化した（すなわち、１ｍｇのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ／乳濁液１ｍｌ）。均質化は、１０００ｂａｒで、１０分間実行した。オートクレーブ処理前のＰＣＳ直径は、１９２ｎｍであり、その多分散指数は、０．１１３であり、滅菌後の直径は、１９６ｎｍであり、その多分散指数は、０．１０９であった。
【００９３】
（実施例１８）
実施例１７から得たＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ乳濁液を、未希釈の乳濁液の光学顕微鏡写真を撮影することにより、さらに大きい粒子および潜在的なＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶について、未希釈で分析した。図１は、数滴の大きな液滴だけを示しており、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶は、検出できなかった。
【００９４】
（実施例１９）
実施例１６で記述したように乳濁液を生成したが、しかしながら、１５回の均質化サイクルを適用した。２つの分散体は、１ｍｇ／ｍＬのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂおよび５ｍｇ／ｍＬのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを含有させて、生成した。これらの乳濁液は、光学顕微鏡写真を撮影することにより、分析した。この分散体１ｍｇ／ｍｌの光学顕微鏡写真により、乳濁液系は、検出可能なＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粒子を有さず（図５）、この乳濁液小滴のほかに５ｍｇ／ｍＬのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを有する分散体では、非常に小さいＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ結晶が検出できる（図６）。
【００９５】
（実施例２０）
実施例１６で記述のようにして、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ乳濁液を生成し、生成温度は、６５℃であり、２０サイクルを適用した。その平均ＰＣＳ直径は、２５５ｎｍであり、その多分散指数は、０．０９８であった。Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＬＳ　２３０（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳＡ）を使用して、レーザー回折測定分析を実行した。その５０％直径は、０．２４７μｍであり、９０％直径は、０．４１０μｍであり、９９％直径は、０．５６６μｍであり、そして１００％直径は、０．９３８μｍであった。Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ含量は、１ｍｇ／ｍｌであり、１２１℃で、１５分間にわたって、オートクレーブ処理することにより、滅菌を実行した。薬剤含量は、ＨＰＬＣで分析し、それぞれ、２個の試料（９３．８％および９１．０％）を回収した。
【００９６】
（実施例２１）
１００ｍｇのサイクロスポリンを４０ｇのＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎ　Ｎ（２０％）に混合し、２５℃の温度で、１５００ｂａｒで、２０サイクルを適用して、均質化を実行した。その平均ＰＣＳ直径は、２３４ｎｍであり、その多分散指数は、０．０９９であった。そのレーザー回折直径５０％は、０．２１８μｍであり、９０％直径は、０．３８１μｍであり、そして１００％直径は、０．７２１μｍであった。光学顕微鏡では、サイクロスポリン粒子は、検出できなかった（偏光、黒い領域）。この乳濁液のゼータポテンシャルは、塩化ナトリウムを添加して導電率を５０μＳ／ｃｍに調節して、蒸留水中で決定した。電場強度は、２０Ｖ／ｃｍであり、このゼータポテンシャルへの電気泳動移動度の変換は、Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ−Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉ式を使用して、実行した。このゼータポテンシャルは、−５１ｍＶであった。
【００９７】
（実施例２２）
実施例２１で記述したようにして、サイクロスポリン乳濁液を生成したが、この生成プロセスでは、０．５％のセチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）を添加した。この乳濁液は、正に荷電しており、そのゼータポテンシャルは、＋３２ｍＶであった。
【００９８】
（実施例２３）
実施例２１で記述したようにして、サイクロスポリン乳濁液を生成したが、１．０％ステアリルアミンを添加した。そのＰＣＳ直径は、２４７ｎｍであり、その多分散指数は、０．０８８であった。その５０％レーザー回折測定直径は、０．２２９μｍであり、９０％直径は、０．３８９μｍであり、そして１００％直径は、０．７２１μｍであった。そのゼータポテンシャルは、＋２４ｍＶであった。
【００９９】
（実施例２４）
サイクロスポリン乳濁液を新たに生成した。その組成は、０．１％サイクロスポリン、０．５％ポロキサマー１８８、０．５％卵レシチン類脂質Ｅ８０、０．１５％ステアリルアミン、１０％ミグリオール８１２および２．２５％グリセロール（等張性を与えるために）および１００％までの水であった。このレシチンをその油相に分散し、他の全ての成分を使って、高速攪拌により、予備乳濁液を調製し、最後の工程で、サイクロスポリン粉末を添加した。この混合物を、２０サイクルおよび１５００ｂａｒを適用して、４５℃で、均質化した。そのＰＣＳ直径は、２２６ｎｍであり、その多分散指数は、０．１１１であった。その５０％レーザー回折測定直径は、０．２００μｍであり、９０％直径は、０．４０６μｍであり、そして１００％直径は、１．１５４μｍであった。この乳濁液は、正に荷電しており、そのゼータポテンシャルは、＋３１ｍＶであった。
【０１００】
（実施例２５）
１０ｇの水相（これは、２５ｍｇのＡｍｐｈｏｒｅｒｉｃｉｎを含有する）、０．５ｇのＳｐａｎ　８５、０．２５ｇのＴｗｅｅｎ　８０およびＭｉｇｌｙｏｌ　８１２（これは、５０ｇまで添加した）から構成されるＯ／Ｗ分散体を生成した。２．４％レシチン脂質類Ｅ８０で安定化した１．０ｍｌのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ懸濁液（２．５％のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ／ｍｌ）を蒸留水と混合して、１０ｇを得、その水相に、Ｔｗｅｅｎ　８０を添加し、その油相に、Ｓｐａｎ　８５を添加した。この水を、高速攪拌することにより、このオイルに分散した。得られた予備乳濁液を、１５００ｂａｒおよび２０回の均質化サイクルを適用して、９０℃で、均質化した。レーザー回折測定により、サイズ分析を実行した（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ　Ｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）。その５０％直径は、２．２５μｍであり、９０％直径は、４．２１μｍであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】この分散体に取り込む前のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末の粒径分布（上部）、およびＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ粉末を取り込んだ後の本発明の分散体の粒径分析（下部、図１）であって、その薬剤粒子は、もはや検出できない（レーザー回折測定）。
【図２】図２は、Ｏ／Ｗ乳濁液（実施例１）に取り込む前のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ粉末の顕微鏡写真である（黒い領域における偏光写真であり、異方性結晶が見える−図３と同じバー）（１０μｍ）。
【図３】図２のＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ粉末（実施例１）を取り込んだ後のＯ／Ｗ乳濁液の光学顕微鏡写真（偏光写真であり、真っ黒な領域に、この異方性乳濁液滴の概略的な反射だけがある−１０μｍのバー）。
【図４】実施例１８の未希釈乳濁液の光学顕微鏡写真。
【図５】実施例１９の１ｍｇ／ｍＬのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを有する乳濁液の光学顕微鏡写真。
【図６】実施例１９の５ｍｇ／ｍＬのＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂを有する乳濁液の光学顕微鏡写真。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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