(57)【要約】治療活性成分、シクロデキストリン以外の溶解度増大成分、およびオキシ−クロロ成分を含む組成物であって、その中でオキシ−クロロ成分が保存剤として実質的に有効である組成物。一態様において、オキシ−クロロ成分は治療活性成分を保存するのに有用である。一態様において、オキシ−クロロ成分は亜塩素酸成分を含む。有用な態様において、溶解度増大成分はカルボキシメチルセルロースを含む。
2004503593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の投与を受ける患者に望ましい治療利益を与えるのに有効な量の治療活性成分、
組成物における治療活性成分の溶解度を、溶解度増大成分を含まない類似の組成物における同じ治療活性成分の溶解度と比較して増大させるのに有効な量の、シクロデキストリン以外の溶解度増大成分、
組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量のオキシ−クロロ成分、および
液状担体成分
を含む組成物。
【請求項２】
治療活性成分が、抗細菌剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン作動剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障薬、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断薬、手術時に補助剤として使用される眼科薬、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断薬、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療活性成分が、アドレナリン作動薬およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
治療活性成分が、α２アドレナリン作動薬およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
治療活性成分が、イミノ−イミダゾリン類、イミダゾリン類、イミダゾール類、アゼピン類、チアジン類、オキサゾリン類、グアニジン類、カテコールアミン類、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
治療活性成分がキノキサリン成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
キノキサリン成分が、キノキサリン、その誘導体、およびその混合物からなる群より選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
キノキサリン成分が、キノキサリン、（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、および５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
治療活性成分が５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
溶解度増大成分を含まない類似の組成物における同じ治療活性成分と比較して、脂質膜を横切る治療活性成分の拡散性が増大している請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
溶解度増大成分が、治療活性成分の生物学的環境における溶解度を、溶解度増大成分を含まない類似の組成物における同じ治療活性成分の生物学的環境における溶解度と比較して増大させるのに有効である請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
溶解度増大成分がポリアニオン成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリアニオン成分が、アニオン性セルロース誘導体、アクリル酸から誘導されるアニオン性ポリマー、メタクリル酸から誘導されるアニオン性ポリマー、アルギン酸から誘導されるアニオン性ポリマー、アミノ酸から誘導されるアニオン性ポリマーおよびその混合物からなる群より選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
溶解度増大成分が、アニオン性セルロース誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
溶解度増大成分が、カルボキシメチルセルロースおよびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
溶解度増大成分が約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
溶解度増大成分が約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
溶解度増大成分が約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
オキシ−クロロ成分が、次亜塩素酸成分、過塩素酸成分、亜塩素酸成分、およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
オキシ−クロロ成分が亜塩素酸成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
オキシ−クロロ成分が安定化二酸化塩素を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
オキシ−クロロ成分が約５００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）以下の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
オキシ−クロロ成分が約１０ｐｐｍ（ｗ／ｖ）〜約２００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量の、オキシ−クロロ成分以外の追加保存剤成分をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
追加保存剤成分が、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、クロルブトール、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、およびその混合物からなる群より選択される請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
液状担体が水性液状担体成分である請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
溶液である請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
約７以上のｐＨを持つ請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
約７〜約９の範囲のｐＨを持つ請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
眼科的に許容できる請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物の投与を受ける患者に治療利益を与えるのに有効な量の、α２アドレナリン作動薬およびその混合物からなる群より選択される治療活性成分、
治療活性成分の溶解度を増大させるのに有効な量のアニオン性セルロース誘導体、
組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量の亜塩素酸成分、および
水性液状担体成分
を含む組成物。
【請求項３２】
治療活性成分が５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩を含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
アニオン性セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースを含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
アニオン性セルロース誘導体が約０．２％〜約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物の投与を受ける患者に治療利益を与えるのに有効な量の５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩、
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩の溶解度を増大させるのに有効な量の溶解度増大成分、
組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量の亜塩素酸成分、および
水性液状担体成分
を含む組成物。
【請求項３６】
溶解度増大成分がカルボキシメチルセルロースを含む請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
眼科的に許容できる請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
組成物の投与を受ける患者に望ましい治療利益を与えるのに有効な量の治療活性成分、
組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量のオキシ−クロロ成分、および
液状担体成分
を含む組成物であって、シクロデキストリンを実質的に含まない組成物。
【請求項３９】
治療活性成分が、抗細菌剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン作動剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障薬、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断薬、手術時に補助剤として使用される眼科薬、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断薬、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
治療活性成分が、アドレナリン作動薬およびその混合物からなる群より選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
治療活性成分が、α２アドレナリン作動薬およびその混合物からなる群より選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
治療活性成分が、イミノ−イミダゾリン類、イミダゾリン類、イミダゾール類、アゼピン類、チアジン類、オキサゾリン類、グアニジン類、カテコールアミン類、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
治療活性成分がキノキサリン成分を含む請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
キノキサリン成分が、キノキサリン、その誘導体、およびその混合物からなる群より選択される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
キノキサリン成分が、キノキサリン、（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、および５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩、その誘導体およびその混合物からなる群より選択される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
治療活性成分が５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩を含む請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
組成物における治療活性成分の溶解度を、溶解度増大成分を含まない類似の組成物における同じ治療活性成分の溶解度と比較して増大させるのに有効な量の、シクロデキストリン以外の溶解度増大成分をさらに含む請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
溶解度増大成分がポリアニオン成分を含む請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
オキシ−クロロ成分が、次亜塩素酸成分、過塩素酸成分、亜塩素酸成分、およびその混合物からなる群より選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項５０】
オキシ−クロロ成分が亜塩素酸成分を含む請求項３８に記載の組成物。
【請求項５１】
オキシ−クロロ成分が安定化二酸化塩素を含む請求項３８に記載の組成物。
【請求項５２】
眼科的に許容できる請求項３８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、増大した溶解度を持つ治療活性成分を含む組成物に関する。より具体的には、本発明は、治療活性成分（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ＝ＴＡＣ）と、治療有効濃度のＴＡＣの溶解度を増大させるのに有効な成分とを含む組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
液状組成物中のＴＡＣは、多くの場合、そのような組成物の液状担体に可溶であることによって有益である。そのような可溶性は均一で正確な投与を容易にする。加えて、ディスペンスまたは投与されたＴＡＣは、例えば有効性のために、または細胞膜もしくは脂質二重層を横切るインビボでの拡散が増進されるように、それらが投与される生体システムまたは生体環境に可溶であるべきである。他にも、可溶化されたＴＡＣには、例えばＴＡＣと相互作用する組織への刺激が少ないなどの利点がある。
【０００３】
ＴＡＣを可溶化するには、時として、組成物に可溶化剤を含める必要がある。しかし、可溶化剤を含めると、組成物中の保存剤の有効性が低下する場合もある。
例えばシクロデキストリンは、水溶性の低い治療活性成分の溶解度を増大させることが、文献で広く知られている。しかし、典型的保存剤は、これらの組成物に通常使用される濃度のシクロデキストリンによって、その有効性が比較的低下する。
【０００４】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
新しいＴＡＣ含有組成物を提供する必要性は依然としてある。
【０００５】
（その解決方法）
新しいＴＡＣ含有組成物を発見した。本組成物は、使用される１または複数の保存剤の有効性に有害な影響を実質的に及ぼすことなく、ＴＡＣの溶解度を増大させることを可能にする。本組成物におけるＴＡＣの溶解度、また好ましくは、当該成分が導入される生体システムまたは生体環境におけるＴＡＣの溶解度を極めて効果的に増大させる溶解度増大成分（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ＝ＳＥＣ）を見いだした。また、好ましくは、そのような可溶化により、信頼性と再現性が向上した剤形で、薬物を提供することが可能になる。本発明によるこの溶解度の増大は、保存剤の有効性を実質的に低下させずに達成される。また、保存剤の有効性を維持したまま、例えばＴＡＣとの有害な相互作用および／または当該組成物の投与を受ける患者との有害な相互作用が減少するなどといった実質的な利益をもたらす保存剤を含むＴＡＣ含有組成物も発見した。
【０００６】
本組成物は、組成物の保存を少なくとも補助するのに有効であって、ＴＡＣに有害な影響を及ぼさず、ＳＥＣによる有害な影響も実質的に受けないオキシ−クロロ成分を含む。さらに、本オキシ−クロロ成分は、本組成物の投与を受ける組織への損傷または刺激が少ないか、そのような損傷または刺激を実質的に伴わない保存作用をもたらす。
【０００７】
本ＳＥＣは、好ましくは、ＴＡＣが導入される環境（例えば生体環境）でＴＡＣを可溶化するのに有効である。そのような可溶化は、好ましくは、脂質膜を横切るＴＡＣの有利な輸送を促進する。
【０００８】
本組成物に使用される可溶性ＴＡＣには、例えば、患者（例えばヒト患者）に投与した場合に治療利益または治療効果を与えるのに役立つ化合物、化合物の混合物、他の物質の混合物などの成分が含まれる。本発明に役立つＴＡＣには、例えば抗細菌剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン作動剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障薬、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断薬、手術時に補助剤として使用される眼科薬、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断薬など、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。そのようなＴＡＣの具体例は従来技術であり、当技術分野では周知である。
【０００９】
一態様として、ＴＡＣには、アドレナリン作動薬、その前駆体、その代謝産物、およびその組合わせが含まれる。好ましくは、ＴＡＣには、α２アドレナリン作動薬、例えばイミノ−イミダゾリン類、イミダゾリン類、イミダゾール類、アゼピン類、チアジン類、オキサゾリン類、グアニジン類、カテコールアミン類、ならびにその生体適合性の塩およびエステルおよび混合物が含まれる。一態様として、ＴＡＣには、キノキサリン成分が含まれる。キノキサリン成分には、キノキサリン、その生体適合性の塩、エステルおよび他の誘導体など、ならびにその混合物が含まれる。好ましくは、キノキサリン誘導体を含むキノキサリン成分は、α２アドレナリン作動薬である。キノキサリン誘導体の例は、例えば（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、およびその生体適合性の塩およびエステル、好ましくは５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩など、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。以下、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンを「酒石酸ブリモニジン」という。
【００１０】
有用な一態様として、ＳＥＣはシクロデキストリンではなく、ポリアニオン成分を含む。本明細書で使用する「ポリアニオン成分」という用語は、複数の不連続なアニオン電荷である２以上の不連続なアニオン電荷を含む化学物質、例えばイオン的に荷電したポリマー物質などのイオン的に荷電した分子種を指す。好ましくは、ポリアニオン成分は、複数のアニオン電荷を持つポリマー物質およびその混合物から選択される。
【００１１】
特に有用なポリアニオン成分は、アクリル酸から誘導されるアニオン性ポリマー（アクリル酸、アクリレートなどから得られるポリマー、およびその混合物を包含するものとする）、メタクリル酸から誘導されるアニオン性ポリマー（メタクリル酸、メタクリレートなどから得られるポリマー、およびその混合物を包含するものとする）、アルギン酸から誘導されるアニオン性ポリマー（アルギン酸、アルギネートなどから得られるポリマー、およびその混合物を包含するものとする）、アミノ酸のアニオン性ポリマー（アミノ酸、アミノ酸塩などのポリマー、およびその混合物を包含するものとする）など、およびその混合物から選択される。極めて有用なポリアニオン成分は、アニオン性セルロース誘導体およびその混合物から選択されるもの、特にカルボキシメチルセルロースである。
【００１２】
ポリアニオン成分は、好ましくは、ＴＡＣと相互作用するまたはＴＡＣの溶解度に他の形で影響を及ぼす（特にＴＡＣの溶解度を増大させる）のに十分なアニオン性を持つ。この相互作用は、好ましくは、ＴＡＣを治療有効濃度で実質的に完全に溶解させるのに十分な相互作用である。組成物中のＳＥＣの量は、好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００１３】
本組成物に含まれるオキシ−クロロ成分は、組成物の保存を少なくとも補助するのに有効である。組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な適当なオキシ−クロロ成分は、いずれも使用することができる。そのようなオキシ−クロロ成分には、例えば次亜塩素酸成分、過塩素酸成分、亜塩素酸成分など、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。
【００１４】
有用な一態様として、オキシ−クロロ成分には、亜塩素酸成分が含まれる。好ましくは、亜塩素酸成分には、安定化二酸化塩素類、亜塩素酸アルカリ金属塩など、およびその混合物が含まれる。亜塩素酸成分は本組成物には極めて有効であり、本組成物の投与を受ける組織に対する有害な作用をほとんどまたは全く伴わずに、多くの場合、比較的低濃度で、保存効力を示す。さらに、オキシ−クロロ成分、例えば亜塩素酸成分は、ＳＥＣ、例えばポリアニオン成分の存在下で、保存効力を実質的に持続させる。本発明を特定の理論または作用機序に限定するつもりはないが、そのようなオキシ−クロロ成分はＳＥＣの存在下で実質的に遊離状態であるか、またはＳＥＣとは実質的に相互作用しないと考えられる。
【００１５】
オキシ−クロロ成分は、組成物中、約１％（ｗ／ｖ）または約０．８％（ｗ／ｖ）未満の量で有効だろう。有用な一態様として、オキシ−クロロ成分は、組成物中に約５００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）以下、好ましくは約１０ｐｐｍ（ｗ／ｖ）〜約２００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）の範囲で存在しうる。
【００１６】
一態様として、オキシ−クロロ成分以外の追加保存剤を組成物中に使用する。本発明では、オキシ−クロロ成分、ＴＡＣおよびＳＥＣに適合することを条件として、任意の適切な追加保存剤成分を使用することができる。医薬分野において周知のそして／または従来から使用されている保存剤成分を使用することができる。例えば、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、クロルブトール（ｃｈｌｏｒｂｕｔｏｌｓ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルなど、およびその混合物が挙げられるが、これらに限るわけではない。追加保存剤成分を含める場合、追加保存剤は、好ましくは、オキシ−クロロ成分と共同して組成物を効果的に保存するような量で存在する。
【００１７】
本組成物は液状担体成分、例えば水性液状担体成分を含む。本組成物は、好ましくは約７以上、より好ましくは約７〜約９のｐＨを持つ。
本発明の基本的一側面として、ＴＡＣ、ＳＥＣ、亜塩素酸成分および水性液状担体を含む組成物を提供する。好ましくはＴＡＣは酒石酸ブリモニジンである。ＳＥＣは好ましくはアニオン性セルロース誘導体、より好ましくはカルボキシメチルセルロースであって、その量は例えば約０．２％〜約０．６％（ｗ／ｖ）である。
【００１８】
本発明のもう一つの基本的側面として、酒石酸ブリモニジン、ＳＥＣ、亜塩素酸成分および水性液状担体成分を含む組成物を提供する。酒石酸ブリモニジンは、ヒトまたは動物への当該組成物の投与後に、そのヒトまたは動物に所望の効果を与えるのに有効な量で存在し、ＳＥＣは好ましくはカルボキシメチルセルロースである。
【００１９】
本発明のもう一つの基本的側面として、ＴＡＣと、当該組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量の保存剤成分とを含む組成物を提供する。好ましくは、保存剤成分には、生物学的に許容することができ、化学的に安定であり、組成物中のＴＡＣに、または組成物の投与を受ける患者に、実質的または有意に有害な影響を及ぼさない化合物、イオン、複合体などのオキシ−クロロ成分が含まれる。そのような組成物は、好ましくは、シクロデキストリンを実質的に含まない。
【００２０】
本組成物は、好ましくは、眼科的に許容することができる。例えば、本組成物は、本組成物の投与を受けるヒトまたは動物の眼を害するかもしれない有害なまたは有毒な性質を持たない。
【００２１】
本明細書に記載する特徴または特徴の組合わせはいずれも、その状況、本明細書および当業者の知識から明らかなように、そのような組合わせに含まれる特徴が互いに相反しないことを条件として、本発明の範囲に包含される。
本発明のさらなる利点および側面は、特許請求の範囲および以下の詳細な説明から明白である。
【００２２】
ＴＡＣ、ＳＥＣおよびオキシ−クロロ成分を含む組成物を提供する。本組成物中のＴＡＣは可溶性が増しており、治療剤としてより効果的に利用することができる。本組成物には、ＴＡＣの溶解度を増大させるために、オキシ−クロロ成分の保存効力に有害な影響を実質的に及ぼさずに、ＴＡＣの可溶化に適したＳＥＣをオキシ−クロロ成分と同時使用することができる。言い換えると、本組成物に使用されるＳＥＣは、組成物中の他の成分の機能を実質的に妨害することなく、ＴＡＣの溶解度を効果的に増大させることができる。本組成物に使用されるＳＥＣは、イオン化したＴＡＣ、非イオン化ＴＡＣまたはその両方の可溶化に有効でありうる。
【００２３】
本組成物には、組成物の保存を補助するために、オキシ−クロロ成分が含まれる。特に、オキシ−クロロ成分は、組成物中に存在するＳＥＣによって実質的に有害な影響を受けない。さらに、組成物中のオキシ−クロロ成分は有効であると同時に、本組成物の投与を受ける組織に対して不都合な損傷または刺激を実質的に引き起さない。
本組成物は液状担体成分を含むことができ、またそうすることが好ましい。例えば、本組成物は、多くの場合、液体の特徴、例えば溶液の特徴を持つ。
【００２４】
現時点で有用なＴＡＣは、好ましくは、ＳＥＣおよびオキシ−クロロ成分の存在によって有益であるように選択される。一般に、ＳＥＣの存在により、ＴＡＣは見かけの溶解度が増大し、好ましくは見かけの水溶性が増大する。
好ましくは、ＴＡＣは、ｐＨが７を越える本組成物において、ＳＥＣを含まない類似の組成物における同等濃度の同じＴＡＣより高い溶解度を持つ。より好ましくは、ＴＡＣは、ｐＨが約７〜約１０の範囲にある本組成物において、ＳＥＣを含まない類似の組成物における同等濃度のＴＡＣより高い溶解度を持つ。
【００２５】
どのような理論または作用機序にも拘泥するわけではないが、可溶化されたＴＡＣは非可溶化ＴＡＣと比較して脂質膜を横切りやすいと考えられる。さらに、可溶化されたＴＡＣは物理的に小さく、それゆえに脂質膜を横切って物理的に透過または拡散しやすいと考えられる。
【００２６】
一態様として、本発明のＳＥＣは、治療有効濃度で導入される環境においてＴＡＣを可溶化することができる。好ましくは、本組成物が導入される生体環境は、約７〜約９の範囲のｐＨを持つ。例えば、ＳＥＣとＴＡＣとを含む組成物は、約７のｐＨを持つヒト眼の角膜に投与することができ、その場合、ＴＡＣは投与領域で実質的に可溶化される。さらに、一態様として、投与領域においてＳＥＣによって可溶化されたＴＡＣは、ＳＥＣによって可溶化されていないＴＡＣよりも容易に生体脂質膜を横切って拡散する。ＴＡＣの可溶化は、好ましくは、ＴＡＣと接触または相互作用する敏感な組織に対する刺激を低下させる。
【００２７】
本組成物に含めることができる治療活性成分の例には、β−ラクタム系抗生物質などの抗細菌物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニシリンＧ、ポリミキシンＢ、バンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロリファマイシン（ｃｈｉｂｒｏｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、グラミシジン、バシトラシンおよびスルホンアミド類；アミノグリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシンおよびトブラマイシン；ナリジクス酸およびその類似体、例えばノルフロキサシンおよび抗微生物複合薬フルオロアラニン／ペンチジドン（ｆｌｕｏｒｏａｌａｎｉｎｅ／ｐｅｎｔｉｚｉｄｏｎｅ）、ニトロフラゾン類、およびその類似体；抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤、例えばピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよびその類似体；マスト細胞ヒスタミン放出阻害剤、例えばクロモリン；
【００２８】
抗炎症剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、インダインエタシン（ｉｎｄａｉｎｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダク、その塩および対応するスルフィド、ならびにその類似体；縮瞳剤および抗コリン作動剤、例えばエコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフリン、ジピバロイルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオパート、臭化デメカリム（ｄｅｍｅｃａｒｉｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、塩化カルバモイルコリン、メタコリン、ベタネコール、およびその類似体；散瞳剤、例えばアトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイン、トロピカミド、フェレフリン、シクロペントレート、オキシフェノニウム、ユーカトロピン；など、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。
【００２９】
他のＴＡＣは、抗緑内障薬、例えばチモロール、特にそのマレイン酸塩およびＲ−チモロール、ならびにチモロールまたはＲ−チモロールとピロカルピンとの組合わせ；他のアドレナリン作動薬および／またはアドレナリン拮抗薬、例えばエピネフリンおよびエピネフリン複合体、またはプロドラッグ、例えば酒石酸水素塩、ホウ酸塩、塩酸塩およびジピベフリン誘導体；炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）チオチオフェンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、および６−ピバロイルオキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド；抗寄生虫化合物および／または抗原虫化合物、例えばイベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピリミジン、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤；抗ウイルス活性を持つ化合物、例えばアシクロビル、５−ヨード−２’−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミジン、インターフェロン、およびインターフェロン誘導剤、例えばポリＩ：Ｃ；抗真菌剤、例えばアンホテリシンＢ、ニスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミコナゾール；
【００３０】
麻酔剤、例えばエチドカイン、コカイン、ベノキシネート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ネパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプリロカイン；眼科診断薬、例えば（ａ）網膜の検査に使用されるもの、例えばフルオレセインナトリウムなど、（ｂ）結膜、角膜および涙器の検査に使用されるもの、例えばフルオレセインおよびローズベンガル、および（ｃ）異常瞳孔反応の検査に使用されるもの、例えばメタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン；手術時に補助剤として使用される眼科薬、例えばα−キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびデフェロキサミン；免疫抑制剤および代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、シクロホスファミド、６−メルカプトプリンおよびアザチオプリン、ならびに上述した化合物の組合わせ、例えば抗生物質／抗炎症剤の組合わせ、例えば硫酸ネオマイシンとリン酸デキサメタゾンナトリウムとの組合わせ、および緑内障の処置に併せて使用される組合わせ、例えばマレイン酸チモロールとアセクリジンとの組合わせ；など、ならびにその混合物である。
【００３１】
好ましい態様として、有用なＴＡＣにはアドレナリン作動薬が含まれる。アドレナリン作動薬は、好ましくは、アミンを含有する分子である。また、アドレナリン作動薬は、好ましくは、７より高いｐＫａ、好ましくは約７〜約９のｐＫａを持つアミン含有分子である。
【００３２】
より好ましくは、有用なＴＡＣにはα−アドレナリン作動薬が含まれる。α−アドレナリン作動薬の例には、アドラフィニル、アドレノロン（ａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、アミデフリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、アプラクロニジン、ブドララジン、クロニジン、シクロペンタミン、デトミジン、ジメトフリン（ｄｉｍｅｔｏｆｒｉｎｅ）、ジピベフリン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン（ｆｅｎｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、インダナゾリン（ｉｎｄａｎａｚｏｌｉｎｅ）、イソメテプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、メチルヘキサネアミン、メチゾレン（ｍｅｔｉｚｏｌｅｎｅ）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎｅ）、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、チラミン、キシロメタゾリンなど、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。
【００３３】
さらにより好ましい態様として、有用なＴＡＣにはα２アドレナリン作動薬が含まれる。本明細書で使用する用語「α２アドレナリン作動薬」には、例えば節後交感神経終末のシナプス前α２受容体または例えば平滑筋細胞のシナプス後α２受容体に結合することなどによって、正味の交感神経遮断応答を引き起して、調節の増加をもたらす化合物、イオン、複合体などの化学物質が包含される。交感神経遮断応答は、交感神経系によって伝達されるインパルスの作用の阻害、低減または防止を特徴とする。本発明のα２アドレナリン作動薬は、α２アドレナリン受容体にシナプス前性に結合して、ニューロンノルエピネフリンの放出を減少させる負のフィードバックを引き起す。さらに、本発明のα２アドレナリン作動薬はα２アドレナリン受容体にシナプス後性にも結合して、β−アドレナリン受容体刺激によるサイクリックＡＭＰ形成を阻害する（毛様体筋の弛緩に寄与する）と共に、他の細胞内経路に対するシナプス後α２アドレナリン受容体の効果にも影響する。シナプス前またはシナプス後α２アドレナリン受容体での活性はアドレナリン作動性作用を低下させるだろう。アドレナリン作動性作用の低下は、コリン作動性神経支配がもたらす収縮を増加させる。α２アドレナリン作動薬には神経保護活性を持つ化合物も含まれる。例えば５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンは、未知の機序による神経保護活性を持つα２アドレナリン作動薬である。
【００３４】
本発明に役立つ代表的α２アドレナリン作動薬を以下に列挙するが、本発明はここに挙げる特定の群および化合物に限定されない：イミノ−イミダゾリン類、例えばクロニジン、アプラクロニジン；イミダゾリン類、例えばナファゾリン、キシメタゾリン（ｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、テトラヒドロゾリン、およびトラマゾリン；イミダゾール類、例えばデトミジン、メデトミジン、およびデクスメデトミジン；アゼピン類、例えばＢ−ＨＴ ９２０（６−アリル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン）およびＢ−ＨＴ ９３３；チアジン類、例えばキシラジン；オキサゾリン類、例えばリルメニジン；グアニジン類、例えばグアナベンズおよびグアンファシン；カテコールアミン類など。
【００３５】
特に有用なα２アドレナリン作動薬にはキノキサリン成分が含まれる。一態様として、キノキサリン成分には、キノキサリン、その誘導体、およびその混合物が含まれる。好ましくは、キノキサリンの誘導体には（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンが含まれる。より好ましくは、キノキサリンの誘導体には５−ハライド−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンが含まれる。５−ハライド−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの「ハライド」はフッ素、塩素、ヨウ素であってよく、また好ましくは臭素であって５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンを形成してよい。さらに好ましくは、本発明に従って使用されるキノキサリンの誘導体には、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの酒石酸塩、すなわち酒石酸ブリモニジンが含まれる。
【００３６】
他の有用なキノキサリン誘導体は周知である。例えば、有用なキノキサリン誘導体には、Ｂｕｒｋｅらの米国特許第５，７０３，０７７号に開示されているものが含まれる。Ｄａｎｉｅｌｗｉｃｚらの第３，８９０，３１９号も参照されたい。ＢｕｒｋｅらおよびＤａｎｉｅｌｗｉｃｚらの開示内容はそれぞれ参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
【００３７】
キノキサリンおよびその誘導体、例えば酒石酸ブリモニジンは、アミン含有物質であり、好ましくは７より大きいｐＫａ、より好ましくは約７．５〜９のｐＫａを持つ。
α２アドレナリン作動薬として機能する上記化合物の類似体も、特に本発明によって包含されるものとする。
好ましくは、α２アドレナリン作動薬、例えば上述のものは、α２Ａアドレナリン受容体、α２Ｂアドレナリン受容体およびα２Ｄアドレナリン受容体の１または複数の活性化に有効である。
【００３８】
他の有用なＴＡＣには、眼圧降下剤（Ｗｏｏｄｗａｒｄら、米国特許第５，６８８，８１９号）、シクロスポリン類（Ｄｉｎｇら、米国特許第５，４７４，９７９号）、アンドロゲン涙液（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｅａｒｓ）（Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許第５，６２０，９２１号）、ピラノキノリノン誘導体（Ｃａｉｒｎｓら、米国特許第４，４７４，７８７号）、レチノイド様活性を持つ化合物（Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａら、米国特許第５，０８９，５０９号）、ケトロラク／ピロール−１−カルボン酸（Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉら、米国特許第４，０８９，９６９号）、オフロキサシン類／ベンゾオキサジン誘導体（Ｈａｙａｋａｗａら、米国特許第４，３８２，８９２号）、メマンチン類（Ｌｉｐｔｏｎら、米国特許第５，９２２，７７３号）、ＲＡＲ拮抗薬（Ｋｌｅｉｎら、米国特許第５，９５２，３４５号）、ＲＡＲ−α作動薬（Ｔｅｎｇら、米国特許第５，８５６，４９０号）が含まれ、上記特許に記載の内容は参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
【００３９】
一態様として、ＴＡＣ、例えば酒石酸ブリモニジンは、組成物中で、実質的に非イオン化型である。もう一つの態様として、ＴＡＣは、それらが投与される環境、例えばヒト眼の角膜において、実質的に非イオン化型である。どのような理論または作用機序にも拘泥するわけではないが、非イオン化型のＴＡＣは、膜の脂質二重層を透過しやすいと考えられる。
【００４０】
本発明では、シクロデキストリン以外の適当なＳＥＣを、どれでも使用することができる。一態様として、ＳＥＣにはピロリニドン成分が含まれる。ピロリニドン成分の例はポリビニルピロリニドン、その誘導体、およびその混合物である。好ましい態様として、ＳＥＣにはポリアニオン成分が含まれる。有用なポリアニオン成分には、例えば、溶解度が低いＴＡＣの見かけの溶解度、好ましくは水溶性を増大させるのに有効であり、かつ／またはＴＡＣの安定性を高め、かつ／またはＴＡＣの望ましくない副作用を低下させる物質が含まれるが、これに限るわけではない。さらに、ポリアニオン成分は、好ましくは、使用する濃度で眼科的に許容することができる。さらに、ポリアニオン成分は、好ましくは、３つ以上のアニオン（または負）電荷を含む。ポリアニオン成分がポリマー物質である場合は、そのポリマー物質の反復単位のそれぞれが個別なアニオン電荷を含むことが好ましい。特に有用なアニオン成分は水溶性のもの、例えば現時点で有用な液状水性媒質（例えばポリアニオン成分および亜塩素酸成分を含む液状水性媒質）に、使用する濃度で溶解するものである。
【００４１】
ポリアニオン成分は、好ましくは、ＴＡＣと相互作用するのに十分なアニオン性を持つ。そのような相互作用は、ＴＡＣを可溶化するためおよび／またはそのようなＴＡＣを担体成分、例えば液状媒質に溶解させておくために望ましいと考えられる。
【００４２】
ポリアニオン成分には、複数のアニオン電荷を持つ１または複数のポリマー物質も含まれる。以下に例を挙げる：
カルボキシメチルデンプン金属塩、
カルボキシメチルヒドロキシエチルデンプン金属塩、
加水分解ポリアクリルアミドおよびポリアクリロニトリル、
ヘパリン、
以下の化合物の１または複数のホモポリマーおよびコポリマー：
アクリル酸およびメタクリル酸、
アクリル酸金属塩およびメタクリル酸金属塩、
アルギン酸、
アルギン酸金属塩、
ビニルスルホン酸、
ビニルスルホン酸金属塩、
アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など、
アミノ酸の金属塩、
ｐ−スチレンスルホン酸、
ｐ−スチレンスルホン酸金属塩、
２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸、
２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸金属塩、
３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸、
３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸金属塩、
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸金属塩、
アリルスルホン酸、
アリルスルホン酸金属塩など。
【００４３】
一態様として、ポリアニオン成分には、高ｐＨ、例えば約７以上のｐＨでイオン化した形で存在する傾向を持つ、シクロデキストリン以外のアニオン性多糖が含まれる。本発明に従って使用することができるアニオン性多糖の例を以下にいくつか挙げる。
【００４４】
ポリデキストロースは、哺乳動物では部分的にしか代謝されないデキストロースのランダム結合縮合ポリマーである。このポリマーは、少量の結合型ソルビトール、クエン酸およびグルコースを含みうる。
コンドロイチン硫酸はコンドロイチン硫酸ナトリウムとも呼ばれ、ヒト組織のあらゆる部分、具体的には軟骨、骨、腱、靱帯および血管壁に見いだされるムコ多糖である。この多糖はサメの軟骨から抽出、精製されている。
【００４５】
カラギーナンは、交互に１，３−およびβ１，４−グリコシド結合したガラクトース単位と３，６−アンヒドロガラクトース単位と（両単位は硫酸化されている場合も硫酸化されていない場合もある）が反復している線状多糖である。カラギーナンは、いくつかの種類の紅藻およびトチャカから熱抽出される親水コロイドである。
マルトデキストリンは、デンプンが水の存在下で酸および／または酵素と反応することによって生成する水溶性グルコースポリマーである。
【００４６】
本発明に役立つ他の多糖は親水性コロイド物質であり、これには天然ガム、例えばジェランガム、アルギネートガム、すなわちアルギン酸のアンモニウムおよびアルカリ金属塩ならびにその混合物が含まれる。さらに、脱アセチル化キチンの一般名であるキトサンも有用である。キチンはポリ（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）からなる天然物である。ジェランガムは、シュードモナス・エロディア（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｌｏｄｅａ）の発酵で細胞外ヘテロ多糖を産生させることによって製造される。アルギネートおよびキトサンはＰｒｏｔａｎ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク州コマック）から乾燥粉末として入手することができる。ジェランガムはＭｅｒｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．のＫｅｌｃｏ部門（カリフォルニア州サンディエゴ）から入手することができる。
【００４７】
一般に、アルギネートは、水溶性アルギネート、例えばアルギン酸ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムおよびセシウム塩などのアルギン酸アルカリ金属塩ならびにアンモニウム塩、および有機塩基の可溶性アルギン酸塩、例えばアルギン酸モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン塩、アルギン酸アニリン塩などであってよい。一般に、本発明のゲル組成物を得るには、組成物の総重量に対して約０．２重量％〜約１重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３．０重量％のジェラン、アルギネートまたはキトサンイオン性多糖が使用される。
【００４８】
特に有用な種類のポリアニオン成分には、アニオン性セルロース誘導体が含まれる。アニオン性セルロース誘導体には、金属カルボキシメチルセルロース、金属カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにその誘導体が含まれる。
【００４９】
本ポリアニオン成分は、多くの場合、非イオン化状態で、例えば固体状態で、随伴イオンまたは対イオンと共に（具体的には、非イオン化ポリアニオン成分が電気的に中性になるように、個々のアニオン電荷数に相当する数の複数の個々のカチオンと共に）存在することができる。例えば、本非イオン化ポリアニオン成分は、酸型として、および／または１もしくは複数の金属と共に存在しうる。ポリアニオン成分は好ましくは眼科的に許容できるものであるので、非イオン化ポリアニオン成分に付随する金属は使用する濃度で眼科的に許容できることが好ましい。特に有用な金属には、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウム、ならびにその混合物が含まれる。ナトリウムは非イオン化ポリアニオン成分中の対イオンとして極めて有用である。本発明では、Ｈ＋および金属カチオン以外のカチオンと組み合わされた非イオン化状態のポリアニオン成分を使用することもできる。
【００５０】
好ましい一態様として、ポリアニオン性ポリマーを環化させる。より好ましくは、環化アニオン性ポリマーは１０個未満のモノマー単位を含む。さらに好ましくは、環化ポリアニオン性ポリマーは６個未満のモノマー単位を含む。
【００５１】
本組成物中のＳＥＣの量は、α２アドレナリン作動薬成分の溶解度を少なくともある程度は増加する限り、あまり重要ではなく、生物学的に許容できる量で存在する。そのような量は、本組成物中でおよび／またはヒトもしくは動物に投与した後で、所望する１または複数の機能を果たすのに有効な量であるべきである。一態様として、ＳＥＣの量、好ましくはポリアニオン成分の量は、本組成物中のＴＡＣの少なくとも大部分を、より好ましくは実質上全てを、複合体化するのに十分な量である。有用な一態様として、本組成物中のポリアニオン成分の量は、組成物の約０．１％〜約３０％（ｗ／ｖ）またはそれ以上である。好ましくは、ポリアニオン成分の量は約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）である。より好ましくは、ポリアニオン成分の量は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．６％（ｗ／ｖ）である。さらに好ましくは、ポリアニオン成分はカルボキシメチルセルロースであり、組成物中に約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．６％（ｗ／ｖ）存在する。本組成物中の特に有用なカルボキシメチルセルロースの濃度は約０．５％である。
【００５２】
一態様として、カルボキシメチルセルロースは、イオン化したＴＡＣの可溶化に役立ちうる。もう一つの態様として、カルボキシメチルセルロースは非イオン化ＴＡＣの可溶化に役立ちうる。好ましい一態様として、カルボキシメチルセルロースはイオン化した酒石酸ブリモニジンの可溶化に役立つ。さらに好ましくは、カルボキシメチルセルロースは、非イオン化酒石酸ブリモニジンの可溶化に役立つ。
【００５３】
基本的一態様として、保存剤成分は、本組成物中で、すなわちＳＥＣの存在下で、保存剤として有効かつ効果的であるように選択され、また本組成物をヒトまたは動物に投与したときに、好ましくは低い毒性が持ち、より好ましくは実質的に毒性を持たないように選択される。
【００５４】
医薬組成物によく使用される保存剤は、可溶化剤の存在下で使用すると効果が低下することが多い。この保存効力の低下は、使用する保存剤の量を増やすことによって補うことができる場合もある。しかし、保存剤そのものが、組成物の投与を受けるヒトまたは動物に何らかの有害な反応または感受性を引き起す可能性があるので、傷つきやすいまたは繊細な体組織の場合は、このアプローチを利用することはできないだろう。
【００５５】
好ましくは、本組成物の保存を補助するのに有効な１または複数の本保存剤成分は、約１％（ｗ／ｖ）または約０．８％（ｗ／ｖ）未満の濃度で有効であり、５００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）以下、例えば約１０ｐｐｍ（ｗ／ｖ）以下〜約２００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）であってよい。本発明組成物の保存を補助するのに有効な１または複数の保存剤成分としては、好ましくは、ポリアニオン成分と複合体を形成する程度が塩化ベンザルコニウムより低いものが挙げられるが、これに限るわけではない。
【００５６】
組成物の保存、好ましくは組成物中のＴＡＣの保存を補助するのに有効な成分の例には、酸化的保存剤成分、例えばオキシ−クロロ成分、ペルオキシド、過酸塩、過酸など、およびその混合物があるが、これらに限るわけではない。本発明で保存剤として役立つオキシ−クロロ成分の具体例としては、次亜塩素酸成分、例えば次亜塩素酸塩；塩素酸成分、例えば塩素酸塩；過塩素酸成分、例えば過塩素酸塩；および亜塩素酸成分が挙げられる。亜塩素酸成分の例としては、安定化二酸化塩素（ＳＣＤ）、亜塩素酸金属塩、例えば亜塩素酸アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩など、またはそのための混合物が挙げられる。工業用（またはＵＳＰ品）の亜塩素酸ナトリウムは極めて有用な保存剤成分である。多くの亜塩素酸成分（例えばＳＣＤ）の正確な化学組成は完全にはわからない。いくつかの亜塩素酸成分の製造または生産は、参照によりそのまま本明細書に組み込まれるＭｃＮｉｃｈｏｌａｓの米国特許第３，２７８，４４７号に記載されている。有用なＳＣＤ製品の具体例としては、Ｒｉｏ Ｌｉｎｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．がＤｕｒａ Ｋｌｏｒという商標で販売しているもの、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉｏｘｉｄｅ，Ｉｎｃ．がＡｎｔｈｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅという商標で販売しているものが挙げられる。特に有用なＳＣＤはＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．がＰｕｒｉｔｅ（登録商標）という商標で販売している製品である。
【００５７】
酸化的保存剤成分の他の例として、ペルオキシ化合物が挙げられる。例えば、過酸化水素安定化剤によって安定化された微量のペルオキシ成分、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）または１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸などは、眼内環境での使用を意図した成分のための保存剤として利用することができる。また、水中で加水分解されて過酸化水素を生成するのであれば、事実上任意のペルオキシ成分を使用することができる。有効な量の過酸化水素を生成するそのような過酸化水素源の例としては、過ホウ素酸十水和物、過酸化ナトリウム、および過酸化尿素が挙げられる。有機ペルオキシ化合物の一種である過酢酸は、この系を利用して安定化することができないかもしれないことがわかっている。例えば、参照によりそのまま本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎらの米国特許第５，７２５，８８７号を参照されたい。
【００５８】
本発明の基本的一態様として、酸化的保存剤成分以外の追加保存剤を組成物に含めてもよい。保存剤の選択は投与経路に依存しうる。ある経路で投与される組成物に適した保存剤は、別の経路によるそれらの投与を不可能にする有害な性質を持つかもしれない。鼻および眼科組成物の場合、好ましい保存剤としては、４級アンモニウム化合物、特に一般に「塩化ベンザルコニウム」と呼ばれるアルキルベンジルジメチルアンモニウム化合物などの混合物が挙げられる。しかし吸入によって投与される組成物の場合、好ましい保存剤はクロルブトールなどである。特に直腸投与される組成物に使用することができる他の保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルなど、およびその混合物、例えば「Ｎｉｐａｓｔａｔ」という商標名で販売されているメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルの混合物が挙げられる。
【００５９】
本発明のもう一つの基本的側面として、ＴＡＣ、組成物の保存を少なくとも補助するのに有効な量の保存剤成分、好ましくは組成物の保存に有効な量の保存剤成分、および液状担体成分を含む組成物を提供する。好ましくは、保存剤成分には、オキシ−クロロ成分、例えば（１）組成物中のＴＡＣに、または組成物の投与を受ける患者に、実質的または有意に有害な影響を及ぼさず、（２）実質的に生物学的に許容することができ、化学的に安定である、化合物、イオン、複合体などが含まれる。そのような本発明の組成物は、ＴＡＣ、オキシ−クロロ成分、および液状担体成分を含み、好ましくはシクロデキストリン類を実質的に含まない。
【００６０】
本発明に有用な担体成分は、無毒性であって、本組成物に対して、組成物の使用に対して、または組成物を投与されるヒトもしくは動物に対して、有害な作用を実質的に持たないように選択される。ある態様では、担体成分は液状担体である。好ましい一態様では、担体成分は液状水性担体成分である。特に有用な水性液状担体成分は、食塩水から得られる成分、例えば通常の食塩溶液、または通常の緩衝食塩溶液などである。水性液状担体は、好ましくは約６〜約９または約１０、より好ましくは約６〜約８、さらに好ましくは約７．５のｐＨを持つ。液体媒質は好ましくは眼科的に許容できる浸透圧レベル、例えば少なくとも約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約２００〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧レベルを持つ。特に有用な一態様では、担体成分のオスモル濃度または浸透圧が、実質的に眼の液体、特にヒト眼の液体の浸透圧に実質的に一致する。
【００６１】
一態様として、ＴＡＣ、ＳＥＣおよび保存剤を含む担体成分は、２５℃で約０．０１センチポアズ（ｃｐｓ）より高い粘度、好ましくは約１ｃｐｓより高い粘度、さらに好ましくは２５℃で約１０ｃｐｓより高い粘度を持ちうる。好ましい一態様として、本組成物は、２５℃で約５０ｃｐｓの粘度を持ち、通常の緩衝食塩溶液、カルボキシメチルセルロースおよび酒石酸ブリモニジンを含む。
【００６２】
水性液状担体成分のｐＨが望ましい範囲内に保たれ、よって組成物のｐＨが望ましい範囲内に保たれることを保証するために、水性液状担体成分は少なくとも１つの緩衝剤成分を含むことができる。任意の適切な緩衝剤成分を使用することができるが、有意な量の二酸化塩素を生成したり、または有意な量のＣＯ２などの気体を発生したりしないような成分を選択することが好ましい。緩衝剤成分は無機物であることが好ましい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属緩衝剤成分の使用は、本発明では有利である。
【００６３】
眼科的に許容できる適切な浸透圧調節成分は、それらが液状水性担体成分の他の成分と適合し、本組成物の投与を受けるヒトまたは動物を害するかもしれない有害なまたは有毒な性質を持たない限り、どれでも使用することができる。有用な浸透圧調節成分の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。一態様として、浸透圧調節成分は、無機塩およびその塩から選択される。
【００６４】
本組成物は、水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳液として、便利に提供することができる。本組成物は、希釈剤、着香剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤などの１または複数の追加成分、例えばおおむね同じタイプの組成物に通常使用されるような追加成分などを含んでよい。
【００６５】
水性懸濁液型の本組成物は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含んでよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどである。分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチンまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなど、およびその混合物であってよい。また、そのような水性懸濁液は、１または複数の着色剤、１または複数の着香剤、および１または複数の甘味剤、例えばショ糖、サッカリンなど、ならびにその混合物を含んでもよい。
【００６６】
油性懸濁液の形態をした本組成物は、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に製剤化することができる。そのような懸濁液は、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。飲みやすい経口製剤を得るために、上述したような甘味剤、および着香剤を加えてもよい。
【００６７】
本組成物は水中油型エマルジョンの形をとってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油など、およびその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでありうる。エマルジョンは甘味剤および着香剤を含んでもよい。
【００６８】
シロップ状およびエリキシル状の本組成物は、例えば本明細書に記載するような甘味剤を使って製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、ならびに着香および着色剤を含んでもよい。
【００６９】
特定のヒトまたは動物に対する具体的用量レベルは、使用する活性成分の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、併用薬、および治療を受けている状態の重症度を含む種々の因子に依存する。
【００７０】
本発明のいくつかの側面を、非限定的な以下の実施例で説明する。
実施例１
酒石酸ブリモニジンは約７．７８のｐＫａを持っている。製剤（眼科用溶液Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中の０．５％（ｗ／ｖ）酒石酸ブリモニジンのｐＨ−溶解度プロファイルを、２３℃にて、約５〜約８のｐＨ範囲で確定した（表１）。治療活性を持つ限り、０．５％以外のアドレナリン作動薬濃度を使用してもよいことは理解されるだろう。同様に、温度も変化させることができ、例えば溶解度曲線は３７℃（９８．６°Ｆ）で作成してもよい。
【００７１】
製剤賦形剤は、まずポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を水に溶解することによって調製した。ＰＶＡは、必要な精製水の総量の約１／３に、一定に撹拌しながら加えた。得られたスラリーを２０〜３０分間撹拌した後、一定に撹拌しながら８０〜９５℃に加熱した。８０〜９０℃の温度に達した後、１時間以内に、混合物を熱源から外し、均一性を確保するためにさらに１０分間撹拌した（成分Ｉ）。酒石酸ブリモニジンを除く眼科用溶液の他の成分を別の容器内で、必要な精製水の総量の１／３と混合した（成分ＩＩ）。次に、ＰＶＡ混合物（成分Ｉ）を成分ＩＩに、精製水で数回すすいで、定量的に移した。その溶液を、ｐＨ調節を行なわずに、精製水で最終体積に調節した。
【００７２】
酒石酸ブリモニジンを計量し、５ｍＬの上記製剤賦形剤を含んでいる１０ｍＬ試験管に移した。次に、希水酸化ナトリウムおよび／または希塩酸を使って、各試料のｐＨを所望の値に調節した。試料を撹拌プレート上のラックに置き、高速度で撹拌して、均一な混合を２日間行なった。ラックと撹拌プレートの間には仕切を置いて、撹拌プレートから試料への熱拡散を防止した。試験中は常に実験室の温度を監視し、２３±１℃であることがわかった。
【００７３】
２日間の撹拌の最後に、各試料のｐＨ値を測定し、約１ｍＬの各試料を微量遠心管（ポリプロピレン）に入れ、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を１μｍフィルターユニット（Ｗｈａｔｍａｎ、１３ｍｍ、ＰＴＦＥ）で濾過した。濾液の最初の３〜４滴を捨て、残りの濾液を受け取り、ＨＰＬＣ移動相で定量的に希釈した。次に、酒石酸ブリモニジンの量を定量するために、希釈試料を、酒石酸ブリモニジンアッセイ用のＨＰＬＣカラム（Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）に直接注入した。ｐＨ６．３〜６．５の製剤賦形剤中に１０．０５％酒石酸ブリモニジンの対照を調製し、遠心分離および濾過の前（無処理対照）および後（処理対照）にアッセイした。これは、これら２つの試料調製ステップ中に起こりうる酒石酸ブリモニジンの損失を評価するために行なった。再現性を保証するために、連続した日に試験を繰り返した。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
製剤賦形剤における酒石酸ブリモニジンの溶解度データを表２に記載する。これらの結果から、酒石酸ブリモニジンの溶解度が著しくｐＨ依存的であり、５〜８のｐＨ範囲で２桁を越える差があることがわかる。溶解度はｐＨが増加するにつれて急激に低下する。処理対照および無処理対照の結果は極めて近いことから、遠心分離および濾過は酒石酸ブリモニジンの有意な損失を引き起さないことが示唆される。連続した日に得られた２つの溶解度プロファイルは互いに一致した。
【００７６】
【表２】
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ａ　２日間撹拌した後、遠心分離および濾過のために試料を採取する前に測定
ｂ　試料重量に基づく理論濃度を表す。試料溶液は透明で、全ての酒石酸ブリモニジンが溶解したことを示した。
ｃ　遠心分離および濾過ステップ前の対照中の酒石酸ブリモニジンの濃度
ｄ　遠心分離および濾過ステップ後の対照中の酒石酸ブリモニジンの濃度
ｅ　％（ｗ／ｖ）
【００７７】
実施例２
ＳＥＣおよびオキシ−クロロ成分を含む組成物（溶液）における酒石酸ブリモニジンのｐＨ−溶解度プロファイルを決定した。具体的には、種々のｐＨ条件における酒石酸ブリモニジンの溶解度に対するカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）（ＳＥＣ）の効果を決定した。酒石酸ブリモニジンと共に試験にかけたＣＭＣの様々な濃度は、０％、０．０５６％、０．１７％、０．５％、１．５％（ｗ／ｖ）である（表３）。
【００７８】
試験した試料には、等張化成分、緩衝剤成分、および安定化二酸化塩素（Ｐｕｒｉｔｅ（商標））も含めた（表３）。カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、および塩化マグネシウム六水和物はＵＳＰ品である。ホウ酸およびホウ酸ナトリウム十水和物はＮＦ品である。
【００７９】
【表３】
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ａ　Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．からＰｕｒｉｔｅ（商標）という商標で販売されている。
【００８０】
各試料（１〜５）を約７〜約１０のｐＨ範囲にした。試料溶液を含むバイアルを実験室用回転装置上に設置し、平衡に達するように室温（〜２１℃）で１５日間放置した。試料溶液を、０．４５μｍの孔径を持つ直径２５ｍｍのポリスルホンセルロースアセテート注射器型フィルターを使って濾過した。濾過された溶液をブリモニジンについてアッセイした。
【００８１】
通常のＨＰＬＣおよび検出技術を使って、可溶性酒石酸ブリモニジンを検出し、その濃度を決定した（表４）。各ＣＭＣ濃度について溶解度をｐＨに対してプロットする。実験データポイントを、非線形最小二乗ルーチン（Ｄｅｌｔａｇｒａｐｈバージョン４．０、ＤｅｌｔａＰｏｉｎｔ，Ｉｎｃ．）を使って変形ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式に当てはめた（図１）。Ｒ２値から、実験値と理論式の間の適合度は０．９９１より良いことがわかる。
【００８２】
【表４】
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【００８３】
図１は、酒石酸ブリモニジンの溶解度はＣＭＣ濃度が増加するにつれて増加する傾向にあることを、はっきりと示している。例えばｐＨ７．５の場合、０％ＣＭＣの試料では、酒石酸ブリモニジンの濃度は１０００ｐｐｍ、０．０５６％ＣＭＣでは１３００ｐｐｍ、０．１７％ＣＭＣでは１３００ｐｐｍ、そして０．５％では１６００ｐｐｍになった。ｐＨ７．５の場合、１．５％ＣＭＣの試料では約１４００ｐｐｍになり、これはＣＭＣが０．５％である同様の溶液より低い。この観察結果の原因がなんであるかは現時点では不明である。それでもなお、酒石酸ブリモニジンは、ＣＭＣを含まない溶液よりも１．５％ＣＭＣを含む溶液の方により多く溶解する。
【００８４】
ＣＭＣは、生物学的環境、例えば角膜の生物学的環境で、酒石酸ブリモニジンを可溶化するのにも有効である。
本発明を種々の具体例および具体的態様に関して説明したが、本発明はそれらに限定されず、本発明は特許請求の範囲で様々に実施することができると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】様々なカルボキシメチルセルロース濃度における可溶性酒石酸ブリモニジン対ｐＨのグラフ。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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