(57)【要約】アリールピペラジンに連結したテトラヒドロインドロンとその誘導体を含んでなる医薬複合組成物が開示される。具体的には、抗精神性の障害の治療において有用である複合組成物が開示される。本明細書において開示される複合組成物は、認識機能の低下を起こすことなく有効に症状を改善し精神障害を治療する。一般に、その複合化合物は２つの部分、部分Ａ及びＢからなり、そこにおいて、テトラヒドロインドロンは、リンカーＬを通じて部分Ｂに連結された部分Ａを含んでなり、Ｂは、アリールピペラジニル部分である。その複合化合物は、ＧＡＢＡ、セラトニン及びドーパミンレセプターとの相互作用により抗精神病活性を提供する。組み合わされた活性を有する複合分子は、認識障害を伴うことなく精神医学的疾患及び神経学的疾患を治療することを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって：
式（XI）：
【化１】
2004538312.tif 000039
（式中、Ｌは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ1は：
【化２】
2004538312.tif 000040
であり、そこにおいて、Ｒ2およびＲ3は、同じであるか独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。）の構造を有する抗精神病化合物；
及び、その薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化３】
2004538312.tif 000041
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化４】
2004538312.tif 000042
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化５】
2004538312.tif 000043
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化６】
2004538312.tif 000044
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化７】
2004538312.tif 000045
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化８】
2004538312.tif 000046
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化９】
2004538312.tif 000047
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の医薬組成物であって、前記抗精神病化合物が：
【化１０】
2004538312.tif 000048
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、更に：
加湿又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ヒト血清アルブミン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、保存剤、静菌剤、ブドウ糖、ショ糖、トレハロース、マルトース、アルミナ、レクチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロタミンスルフェート、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、鉱油、植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物であって、静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、筋肉内、皮内、皮下及び髄腔内からなる群から選択されるルートによる投与のために製剤される前記医薬組成物。
【請求項１２】
精神医学的障害を治療するための方法であって：
薬学的に有効な量の請求項１〜１０に記載のいずれかの化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法であって、前記精神医学的障害が、鬱病、不安症、精神分裂病、分裂情動障害、双極性障害、性的機能不全、気分変動、睡眠障害、拒食症、過食症、躁鬱病、強迫性障害、妄想性産後鬱病、産後精神病、月経前症候群、薬剤乱用関連精神病、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ１、ＧＡＢＡ及び／又はドパミンレセプターを選択的にモジュレートする組成物であって：
【化１１】
2004538312.tif 000049
（式中、Ｌは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ1は：
【化１２】
2004538312.tif 000050
であり、そこにおいて、Ｒ2及びＲ3は、同じであるか独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。）の化合物；
及びその薬学的な塩を含んでなる組成物。
【請求項１５】
精神障害を治療するために有用な化合物であって：
【化１３】
2004538312.tif 000051
（式中、Ｌは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ1は：
【化１４】
2004538312.tif 000052
であり、そこにおいて、Ｒ2及びＲ3は、同じであるか独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。）；
及び薬学的に許容できるその塩を含んでなり、但し、認識機能を害さない化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神病及び認識障害を包含する精神病関連疾患を治療するための、アリールピペラジンに連結したテトラヒドロインドロンを含んでなる組成物に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
精神医学的障害及び神経学的障害は、最もひどく慢性的な疾患及び状態のうちにある。これら障害は、症状及び病因の多様性のために効果的に治療することも極めて困難である。多くの代替的な及び組み合わせの薬剤治療が試みられ提案されているが、有効な治療は理解しにくいままである。現在の治療は、１の薬学的効果についての高選択性、又は複数の症状の軽減を試みるための幅広い非選択性のいずれかに焦点をあわせている。高薬学的選択性に焦点を合わせた薬剤治療は、多様な原因を伴なう障害についての恩恵を制限しており、いくつかの症状を悪化させ得る。例えば、精神分裂症のためにドパミン作動性レセプターを選択的に拮抗すると、負の症状及び遅発性ジスキネジーを悪化させることがもたらされる。選択的薬剤治療とは対照的に、幅広い非選択性を有する薬剤治療は、より多くの症状についての軽減を提供するが、より多くの副作用を有する。例えば、現在の抗精神薬は、認識機能の劣化、及び、起立性低血圧症、口渇、視朦、便秘及び運動障害のような他の副作用に関連する、アドレナリン作動性、コリン作動性及びヒスタミン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する。薬剤治療選択性にも関わらず、認識力衰退は、現在の精神医学的治療及び神経学的治療のいずれにおいても十分治療されない１つの主要な症状である。
【０００３】
従って、精神分裂症、分裂情動障害、不安症、及び激越を伴なう鬱病のような減少した認識力及び情動制御を包含する症状を有する精神医学的障害を既存の治療の副作用を有することなく治療することにおいて、改善された活性を有する化合物の開発についての特別な必要性がある。更に、遺伝的、自然発生的又は医原性でありうるアルツハイマー病、運動障害（ハンチントン舞踏病及びパーキンソン病のような）、ストロークペイン (stroke pain) 及び他の神経変性障害のような神経学的疾患に関連する症状からの治療又は軽減を提供する化合物についての必要性がある。更に、神経保護性 (neuroprotective) であり、神経細胞機能、神経細胞再生、神経発生を刺激し、そしてより少ない副作用しか有さない化合物についての必要性がある。
【発明の要旨】
【０００４】
一般に、本発明は、広範な精神医学的及び神経学的障害を治療するための医薬組成物として有用である、一般概略構造、Ａ｝−Ｌ−｛Ｂ（Ａはテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体のような二環式構造であり、Ｌはヒドロカルビル鎖であり、そして、Ｂはアリールピペラジン又はアリールピペラジン誘導体である。）を有する新規な複合化合物に関する。
【０００５】
その上、これら精神医学的及び神経学的障害は、認識機能の劣化又は他の主要な副作用を引き起こすことなく効果的にされ得る。より特定的には、本発明の複合化合物は、アリールピペラジン構造に連結したテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体を含んでなる。
【０００６】
更に、本発明の複合化合物は、神経保護及び神経発生特性のような、しかしこれらに限定されない他の有益な効果を有しうる。
【関連出願】
【０００７】
本出願は、参照により本明細書によって本出願中に取り込まれる、２００２年４月９日に出願された米国仮出願第６０／３７１，３８１号；２００２年３月１３日に出願された米国仮出願第６０／３６５，００５号；２００１年７月３０日に出願された米国仮出願第６０／３０８，６４４号への優先権を主張する。
【好ましい態様の詳細な説明】
【０００８】
本発明によると、そして本明細書において用いられるように、次の用語は、単独で又は他の原子若しくは基を包含する部分の一部として現れるときは、明示的に他のやり方で述べられない限り次の意味で定義される。更に、本明細書において記載される全ての基は、そのような置換が除外されない限り場合によって置換され得る。本明細書中で頻繁に用いられる“アルキル”という用語は、いずれもが場合によって置換され得る直鎖、分岐鎖及び環式基を包含する飽和脂肪族基のことをいう。好ましいアルキル基は、１〜１０炭素原子を含有する。適するアルキル基には、メチル、エチル等が含まれ、そしてそれらは場合によって置換され得る。本明細書中で頻繁に用いられる“ヘテロアルキル”という用語は、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳへテロ原子を含有する、いずれもが場合によって置換され得る含炭素直鎖、分岐鎖及び環式基のことをいう。本明細書中で頻繁に用いられる“ヘテロアルケニル”という用語は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基のことをいい、それには、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳへテロ原子を含有する、いずれもが場合によって置換され得る直鎖、分岐鎖及び環式基が含まれる。本明細書中で頻繁に用いられる“アルケニル”という用語は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基のことをいい、それには、いずれもが場合によって置換され得る直鎖、分岐鎖及び環式基が含まれる。好ましいアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する。“アルコキシ”という用語は、エーテル−Ｏ−アルキルであって、アルキルは上で定義されたとおりであるものをいう。“アリール”という用語は、共役π−電子系を有する少なくとも１の環を有する芳香族基のことをいい、それには、いずれもが場合によって置換され得る炭素環式アリール及びビアリールが含まれる。好ましいアリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。“アラルキル”という用語は、アリール基で置換されたアルキル基のことをいう。適するアラルキル基には、ベンジル等が含まれ；これら基は場合によって置換され得る。“アラルケニル”という用語は、アリール基で置換されたアルケニル基のことをいう。“ヘテロアリール”という用語は、１、２、３又は４個のＯ、Ｎ又はＳへテロ原子を含有し、１又はそれを超える環中に非局在化した６、１０又は１４のπ−電子を有し、各々が上に記載された通りに場合によって置換され得る含炭素５〜１４員環式不飽和基、例えば、ピリジン、オキサゾール、インドール、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピロールのことをいう。“スルホニル”という用語は、基−Ｓ（Ｏ2）−のことをいう。“アルカノイル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、Ｒｇがアルキルであるもののことをいう。“アロイル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、Ｒｇがアリールであるもののことをいう。カルボニル基及び他の基を含んだ類似した化合物基は、類推することにより定義される。“アミノカルボニル”という用語は、基−ＮＨＣ（Ｏ）−のことをいう。“オキシカルボニル”という用語は、基−ＯＣ（Ｏ）−のことをいう。“ヘテロアラルキル”という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基のことをいう。同様に、“���テロアラルケニル”という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルケニル基のことをいう。“低級”という用語は、本明細書においてアルキル又はアルキル基を包含する別の基のアルキル部に関連して用いられる場合には、１〜１０個の炭素原子、より典型的には１〜６個の炭素原子を含有する基と定義される。“場合により置換された”という用語は、典型的には、低級アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、低級アルキルチオ、アリールチオ又はオキソである、１又はそれを超える置換基のことをいい、時として、それらにはシアノ、アセトキシ又はハロのような他の基が含まれ得る。“ハロ”という用語は、一般には、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことをいい；より典型的には、“ハロ”とはクロロのことをいう。
【０００９】
本発明によると、そして本明細書において用いられるように、“誘導体”という用語は、修飾されたか又は部分的に別の成分で置換された化合物のことをいう。更に、“誘導体”という用語は、構造的に類似であるが類似又は異なる機能を有し得る化合物を含む。
【００１０】
本発明の複合化合物は、一般概略構造、Ａ−｝−Ｌ−｛Ｂ（Ａはテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体のような二環式構造であり、Ｌはヒドロカルビル鎖であり、そして、Ｂはアリールピペラジン又はアリールピペラジン誘導体である。）を有する。
I．テトラヒドロインドロン及びプリン誘導体
本発明の１の態様においては、Ａは８〜１０原子の二環式部分であって、そこにおいて、その５員芳香族環は１〜２個の窒素原子を有し、その二環式部分は式（I）：
【００１１】
【化１】
2004538312.tif 000002
【００１２】
｛式中：
（ａ）式Iは、ヒドロカルビルリンカーＬに結合し；
（ｂ）Ａ2は、Ｃ又はＮであり；
（ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；
（ｄ）Ｘ4は、Ｏ、Ｓ又はＮ−ＯＨであり；
（ｅ）Ｒ5は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ＮＨ2、ＮＨＱ1、ＮＱ1Ｑ2、ＯＨ、ＯＱ1又はＳＱ1であり、そこにおいて、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アルールルルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうち、Ｎは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができ；
（ｆ）Ｒ5'は水素であり（但し、Ｒ5はアルキルでない。その場合、Ｒ5'は水素であるか又はＲ5と同じアルキルである。）；
（ｇ）Ｒ5及びＲ5は、Ｃ５への二重結合として一緒になることができ、そして、１又は２の基Ｒ5で置換され得るＯ、Ｓ、ＮＱ3又はＣであることができ、そこで、Ｑ3は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシであり、それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができ；
（ｈ）Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
（ｉ）Ｒ6'は水素であり（但し、Ｒ6はアルキルでない。その場合、Ｒ6'は水素であるか又はＲ6と同じアルキルである。）；
（ｊ）ｎは、０〜２である。｝の構造を有する。
【００１３】
式（I）に示されるように、その部分Ａは、５員芳香族環に縮合した５、６又は７員飽和環を有する。その５員芳香族環は、示された通り１又は２個の窒素原子を有することができるが、その５員芳香族環は、その１位に窒素原子をいつも有する。典型的には、その５員芳香族環は、テトラヒドロインドロンにおけるように１個の窒素原子を有する。その１位におけるこの窒素原子は、そのリンカーＬに共有結合している。
【００１４】
典型的には、Ａはテトラヒドロインドロン部分であって、Ａ2が炭素であり、そしてｎが１である。そのテトラヒドロインドロン部分は様々に置換され得る。
本発明の更に別の態様においては、Ａはテトラヒドロインドロン部分である。
【００１５】
その部分Ａについてのテトラヒドロインドロン部分の１つの例は、以下の式（II）：
【００１６】
【化２】
2004538312.tif 000003
【００１７】
｛式中、
（１）Ｘは、Ｈ又はＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；
（２）Ｒ5は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ＮＨ2、ＮＨＷ1、ＮＱ1Ｑ2、ＯＨ、ＯＱ1又はＳＱ1であり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル又はヘテロアロイル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であり、Ｗ1は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル又はヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有し得る。）であり；
（３）Ｒ5'は、水素であり；
（４）Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
（５）Ｒ6は、水素である。｝
のテトラヒドロインドロン部分である。
【００１８】
特に好ましい１の態様においては、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6及びＲ6'は、全て水素である。この特に好ましい態様においては、部分Ａは、未置換のテトラヒドロインドロン部分である。
部分Ａとして適するこれら部分の例に加えて、他の部分も部分Ａとして役立つことができ、それには、部分であって、５又は７員飽和環と、Ｒ3における置換基を有する５員芳香環又は部分中の２個の窒素原子とを有する部分が含まれる。
【００１９】
本発明の別の態様においては、Ａは、置換又は未置換の９原子二環式部分であり、その５員環は、１〜３個の窒素原子を有し、その二環式部分は、式（III）：
【００２０】
【化３】
2004538312.tif 000004
【００２１】
｛式中、
（ａ）Ｎ1とＣ6の間の結合が単結合であるときは、Ｃ6とＲ6の間の結合は二重結合であり、Ｒ6がＯ又はＳであり、そして、Ｒ1は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はヘテロアラルキルである；
（ｂ）Ｎ1とＣ6の間の結合が二重結合であるときは、Ｃ6とＲ6の間の結合は単結合であり、Ｒ1は存在せず、Ｒ6は水素、ハロ、アミノ、ＯＱ1、ＳＱ1、ＮＨＮＨ2、ＮＨＯＱ1、ＮＱ1Ｑ2又はＮＨＱ1であり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニルであり（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在しアルキルであるときは、それらは、一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうちのＮは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができ；
（ｃ）Ｃ2とＮ3の間の結合が単結合である時は、Ｃ２とＲ2の間の結合は二重結合であり、Ｒ2は、Ｏ又はＳであり、そして、Ｒ3は水素又はアルキルであり；
（ｄ）Ｃ2とＮ3の間の結合が二重結合であるときは、Ｃ２とＲ2の間の結合は単結合であり、Ｒ3は存在せず、そして、Ｒ2は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ハロ、アミノ、ＯＱ1、ＳＱ1、ＮＨＮＨ2、ＮＨＯＱ1、ＮＱ1Ｑ2又はＮＨＱ1であり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ1とＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは、一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子原子を含有することができ、それらへテロ原子のうちのＮは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができ；
（ｅ）Ａ7及びＡ8はＣ又はＮであり；
（i）Ａ7及びＡ8が両方ともＣであり、Ａ7とＡ8の間の結合が単結合である時は、Ａ8とＲ8の間の結合は、２個の水素原子への２つの単結合であるか、又は二重結合（Ｒ8がＯ又はＳである。）であり、そして、Ｒ7は２個の水素原子であり；
（ii）Ａ7及びＡ8が両方ともＣであり、Ａ7とＡ8の間の結合が二重結合であるときは、Ｒ7は水素であり、Ａ8とＲ8の間の結合は単結合であり、そして、Ｒ8は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロアラルケニルであり；
（iii）Ａ7及びＡ8が両方ともＮであるときは、Ａ7とＡ8の間の結合は二重結合であり、Ｒ7及びＲ8は存在せず；
（iv）Ａ7がＣであり、Ａ8がＮであるときは、Ａ7とＡ8の間の結合は二重結合であり、Ｒ7は水素であり、そして、Ｒ8は存在せず；
（v）Ａ7がＮであり、Ａ8がＣであり、そして、Ａ7とＡ8の間の結合が二重結合であるときは、Ｒ7は存在せず、Ａ8とＲ8の間の結合は単結合であり、そして、Ｒ8は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロアラルケニルであり；
（vi）Ａ7がＮであり、Ａ8がＣであり、そしてＡ7とＡ8の間の結合が単結合である時は、Ｒ7は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、Ａ8とＲ8の間の結合は二重結合であり、そして、Ｒ8はＯ又はＳであり；
（ｆ）Ｎ9はリンカーＬに結合している。｝
の構造を有する。
【００２２】
部分Ａについて特に好ましいプリン部分は、以下に記載される。
部分Ａについてのプリン部分の１の例は、以下の式（IV）：
【００２３】
【化４】
2004538312.tif 000005
【００２４】
｛式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルからなる群から選択され、そして、
Ｒ2は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、へテロアラルキル、ハロ、アミノ、ＯＱ1、ＳＱ1、ＮＨＮＨ2、ＮＨＯＱ1、ＮＱ1Ｑ2又はＮＨＱ1からなる群から選択され、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニルであり（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）そして、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは、一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、１個の別のヘテロ原子を含有することができ、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳであることができ、それらへテロ原子の内のＮは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができる。｝
のプリン部分である。
【００２５】
式（IV）のプリン部分は、ヒポキサンチン又はグアニン誘導体である。
特に好ましい１の態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒは水素である。
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はアミノである。
【００２６】
特に好ましい１の態様においては、Ｒ1はブチルであり、Ｒ2は水素である。
別の好ましい態様においては、Ｒ1はベンジルであり、Ｒ2は水素である。
別の好ましい態様においては、Ｒ1はジメチルアミノエチルであり、Ｒ2は水素である。
【００２７】
別の好ましい態様においては、Ｒ1はシクロペンチルであり、Ｒ2は水素である。
別の好ましい態様においては、Ｒ1はシクロへキシルメチルであり、Ｒ2は水素である。
別の好ましい態様においては、Ｒ1はシクロプロピルメチルであり、Ｒ2は水素である。
【００２８】
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はフェニルである。
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はトリフルオロメチルである。
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はブチルである。
【００２９】
別の好ましい態様においては、Ｒ1はブチルであり、Ｒ2はブチルである。
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はメチルである。
別の好ましい態様においては、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はフェニルアミノである。
【００３０】
本発明によるプリン部分の別の例は、以下の式（V）：
【００３１】
【化５】
2004538312.tif 000006
【００３２】
｛式中、
Ｒ2は、水素、ハロ、アミノ、ＯＱ3、ＳＱ3、ＮＨＮＨ2、ＮＨＯＱ3、ＮＱ3Ｑ4又はＮＨＱ3からなる群から選択され、そこで、Ｑ3及びＱ4は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル及びヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳでありうるヘテロ原子を含有することができる。）であり、Ｑ3及びＱ4が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳでありうる１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらへテロ原子の内のＮは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、へテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルスホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳでありうるヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ3で置換されることができ；そして、
Ｒ6は、水素、ハロ、アミノ、ＯＱ5、ＳＱ5、ＮＨＮＨ2、ＮＨＯＱ5、ＮＱ5Ｑ6又はＮＨＱ5からなる群から選択され、Ｑ5及びＱ6は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル及びヘテロアラルキスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ5及びＱ6が一緒に存在しアルキルであるときは、それらは、一緒になって、５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうち、Ｎは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができる。｝のプリン部分である。
【００３３】
この態様の１の好ましい例においては、Ｒ2は水素であり、Ｒ6は−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2である。
この態様の別の好ましい例においては、Ｒ2は水素であり、Ｒ6はＣｌである。
【００３４】
この態様の更に別の好ましい例においては、Ｒ2は−ＮＨ2であり、Ｒ6はＣｌである。
本発明によるプリン部分の別の例は、以下の式（VI）：
【００３５】
【化６】
2004538312.tif 000007
【００３６】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ2は、Ｏ又はＳである。）
のプリン部分である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ1は水素である。
式（VI）のプリン部分は、キサンチン又はチオキサンチン部分である。
部分Ａとして適する部分のこれら例に加えて、他の部分が部分Ａとして役立つことができ、それには、部分であって、Ｒ8において置換基を有するその５員環又は部分中に１又は３個の窒素原子を有する部分が含まれる。
【００３８】
典型的には、本発明のプリン誘導体については、Ａはヒポキサンチン部分である。
II．ヒドロカルビルリンカー
１の態様においては、そのリンカーＬは、構造−（ＣＨ2）m−（ｍは１〜６の整数である。）を有するヒドロカルビル部分である。好ましいリンカーは、２、３又は４に等しいｍを有する。
【００３９】
別の態様においては、リンカーＬは、フェニル又はベンジルであって、基Ｙ（その基Ｙは、その芳香族環のメタ又はパラ位上に位置する。）によってヒドリカルビル鎖へ連結されたフェニル又はベンジルである。基Ｙは、そのヒドロカルビル鎖がそのフェニル基に直接連結されるものではあり得ない。基Ｙは、エーテル、チオエーテル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキサミド、アミノカルボニル、アミノ、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノスルホニル又はスルホンアミド基でもあり得る。
III．アリールピペラジン及び誘導体
Ｂは、式（VII）：
【００４０】
【化７】
2004538312.tif 000008
【００４１】
（式中：
（a）Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、シアノ、メチルチオであり；
（b）Ｒ3は、水素、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルであり；
（c）Ｒ2及びＲ3は、一緒になって５又は６員芳香族又は非芳香族環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有することができ；
（d）ｎは、１又は２に等しい。）
の構造を有するアリールピペラジン又は誘導体である。
【００４２】
１の態様においては、Ｂは、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジニル部分：
【００４３】
【化８】
2004538312.tif 000009
【００４４】
である。
別の態様においては、Ｂは、ｍ−クロロフェニルピペラジニル部分：
【００４５】
【化９】
2004538312.tif 000010
【００４６】
である。
更に別の態様においては、Ｂは、ｏ−メトキシフェニルピペラジニル部分：
【００４７】
【化１０】
2004538312.tif 000011
【００４８】
である。
別の態様においては、Ｂは、１〜３個のＮを含有する６員ヘテロ環に連結したピペラジン環又は誘導体であって、構造式（VIII）：
【００４９】
【化１１】
2004538312.tif 000012
【００５０】
（式中、ｎ＝１又は２であり、その６員ヘテロ環（Ｈｅｔ）は、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラジニル又は２−トリアジニルである。）を有するものである。そのヘテロ環も置換されることができ、そこで、Ｒは、ハロ、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり得る。
【００５１】
１の態様においては、Ｂは、２−ピリミジルピペラジニル部分：
【００５２】
【化１２】
2004538312.tif 000013
【００５３】
である。
別の態様においては、Ｂは、１−ピリミジン−２−イル［１，４］ジアゼパン部分：
【００５４】
【化１３】
2004538312.tif 000014
【００５５】
である。
更に別の態様においては、Ｂは、構造式（IX）：
【００５６】
【化１４】
2004538312.tif 000015
【００５７】
｛式中：
（a）Ａ1は、Ｎ、Ｏ又はＳであり、そして、それがＮであるときは、それは、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルであるＺで、更に置換されることができ、
（b）Ａ2は、Ｃ又はＮであり；
（c）そして、ｎは、１又は２であり、
（d）Ｒは、水素、アルキル、ＮＨ2、ＮＨＱ1、ＮＱ1Ｑ2、ＯＨ、ＯＱ1、ＳＱ1、ハロ、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうち、Ｎは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができる。｝を有する、二環式部分に連結されたピペラジン環又は誘導体である。
【００５８】
別の態様においては、Ｂは、以下の構造（X）：
【００５９】
【化１５】
2004538312.tif 000016
【００６０】
｛式中、
（a）Ａ1は、Ｎ、Ｏ又はＳであり、それがＮであるときは、それは、更にＺ（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルである。）で置換されることができ；
（b）Ａ2は、Ｃ又はＮであり；
（c）そして、ｎは、１又は２であり、
（d）Ｒは、水素、アルキル、ＮＨ2、ＮＨＱ1、ＮＱ1Ｑ2、ＯＨ、ＯＱ1、ＳＱ1、ハロ、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうち、Ｎは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができる。｝を有する、二環式部分に連結されたピペラジン環又は誘導体である。
【００６１】
別の態様においては、Ｂは、構造式（X）：
【００６２】
【化１６】
2004538312.tif 000017
【００６３】
｛式中、
（a）ｏは１〜３であり；
（b）ｎは、１又は２であり；そして
（c）Ｒは、水素、アルキル、ＮＨ2、ＮＨＱ1、ＮＱ1Ｑ2、ＯＨ、ＯＱ1、ＳＱ1、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はハロであり、そこで、Ｑ1及びＱ2は、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル又はヘテロアラルキルスルホニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であり、そして、Ｑ1及びＱ2が一緒に存在してアルキルであるときは、それらは一緒になって５又は６員環を形成することができ、その環は、Ｎ、Ｏ又はＳであり得る１個の他のヘテロ原子を含有することができ、それらヘテロ原子のうち、Ｎは、更に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル又はヘテロアラルキルアミノカルボニル（それらアルキル部は環式であることができ、そして、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳであり得るヘテロ原子を含有することができる。）であるＹ2で置換されることができる。｝を有する、二環式部分に連結したピペラジン環又は誘導体である。
【００６４】
一般に、本発明による複合化合物を生成するために、いずれの部分ＡがいずれのリンカーＬ及びいずれの部分Ｂと組み合わされても良い。しかしながら、１の態様においては、本発明の複合化合物には、次の構造：
【００６５】
【化１７】
2004538312.tif 000018
【００６６】
｛式中、
（a）Ｌは、−（ＣＨ2）m−であって、ｍは、１〜６の整数であり；
（b）Ｒ1は：
【００６７】
【化１８】
2004538312.tif 000019
【００６８】
であり、Ｒ2及びＲ3は、同じであるか独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。｝が含まれるが、それらに限られない。
【００６９】
より具体的には、本発明の複合化合物には：
（１）１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３５９）
【００７０】
【化１９】
2004538312.tif 000020
【００７１】
（２）１−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３５６）
【００７２】
【化２０】
2004538312.tif 000021
【００７３】
（３）１−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３６３）
【００７４】
【化２１】
2004538312.tif 000022
【００７５】
（４）１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３７０）
【００７６】
【化２２】
2004538312.tif 000023
【００７７】
（５）１−｛３−［４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール-４-オン(ＮＥＯ−３８１)
【００７８】
【化２３】
2004538312.tif 000024
【００７９】
（６）１−｛２−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３７６）
【００８０】
【化２４】
2004538312.tif 000025
【００８１】
(７)１−｛４−[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−イル]ブチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン(ＮＥＯ−３９２)
【００８２】
【化２５】
2004538312.tif 000026
【００８３】
(８)１−｛２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３７７）
【００８４】
【化２６】
2004538312.tif 000027
【００８５】
が含まれるが、それらに限られない。
本発明の複合化合物の他の例には：
（９）９−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００８６】
【化２７】
2004538312.tif 000028
【００８７】
(１０)６−クロロ−９−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン
【００８８】
【化２８】
2004538312.tif 000029
【００８９】
(１１)１−｛３−［４−(１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
【００９０】
【化２９】
2004538312.tif 000030
【００９１】
（１２）１−［３−（４−ピリミジン−２−イル［１，４］ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
【００９２】
【化３０】
2004538312.tif 000031
【００９３】
（１３）１−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−ジメチルアミノメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
【００９４】
【化３１】
2004538312.tif 000032
【００９５】
(１４)１−｛３−[４−(１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレン−１−イル)ピペラジン−１−イル]プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
【００９６】
【化３２】
2004538312.tif 000033
【００９７】
（１５）１−［３−（４−ベンゾチアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，５，６，７−テトラヒドロインドール-４−オン
【００９８】
【化３３】
2004538312.tif 000034
【００９９】
（１６）１−［３−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
【０１００】
【化３４】
2004538312.tif 000035
【０１０１】
が含まれるが、それらに限られない。
本発明によると、部分Ｂに連結したテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体は、“複合化合物”と呼ばれる。本発明によると、部分Ｂは、生物学的、生理学的又は薬学的機能を有するが、本複合化合物の部分Ｂが生物学的、生理学的又は薬学的機能を有することは必要とされない。その部分Ｂは、別異の生物学的、生理学的機能又は薬学的機能を有することなく、その分子の生物学的利用能を改善させるか又は物理学的特徴を最適化するための担体として役立つことができる。
【０１０２】
典型的には、それら複合化合物は、生物学的利用能及び中枢神経系（ＣＮＳ）浸透力を高めるために約１〜４のｌｏｇＰを有する。このガイドラインを用いれば、当業者は、本発明の複合化合物の生物学的利用能及びＣＮＳ浸透力を確実にするために、特定の部分Ａについての適切な部分Ｂを選ぶことができる。例えば、特に疎水性の置換基をテトラヒドロインドロン又はプリン部分上に有する高度に疎水性の部分Ａが選ばれるときには、より親水性の部分Ｂが用いられ得る。
【０１０３】
本発明の多くの複合化合物は、不斉炭素又は他の不斉の中心が存在することに因り、光学的に活性である。本発明の複合化合物が光学活性である場合には、他のやり方で示されない限り、存在し得るエナンチオマー又はジアスレテレオマーの全てが、活性における違いが存在し得るにも関わらず含まれる。
【０１０４】
一般に、本発明の範囲内にある複合化合物には、これら誘導体の塩及びプロドラッグエステルも含まれる。置換テトラヒドロインドロン、プリン、アリールピペラジン及びこれら複合化合物の他の成分を包含する有機化合物がそれらがその中に存在する溶液のｐＨに依存してプロトンを受容又は供与することができる複数の基を有することは、周知である。これら基には、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、スルホン酸基及び酸−塩基反応に関与すると知られている他の基が含まれる。複合化合物の列挙には、具体的に除外しない限り、生理学的ｐＨ又は医薬組成物のｐＨにおいて生じるような塩形態も含まれる。
【０１０５】
同様に、プロドラッグエステルも、複合化合物上のカルボキシル又はヒドロキシル基のいずれかを酸又はアルコールのいずれかと反応させて、エステルを形成させることによって形成されうる。典型的には、その酸又はアルコールには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及び３級ブチルのような低級アルキル基が含まれる。これら基は、ヒドロキシ、ハロ又は他の置換基のような置換基によって置換され得る。そのようなプロドラッグは、当該技術分野において周知であり、本明細書においては更に記載される必要がない。そのプロドラッグは、そのエステル連結の加水分解により、典型的には細胞内酵素により、活性化合物に変換される。プロドラッグエステルを形成するために用いられ得る他の適する基は、当該技術分野において周知である。
【０１０６】
本発明の別の側面は、上に記載された複合化合物の使用の方法である。本発明の複合化合物の治療効果は、複数のレセプターに媒介される効果によって達成される。即ち、異なるレセプター活性を有する複数のファーマコフォアを提供することによって、本発明は、有害な副作用を伴うことなく、治療的恩恵を達することができる。例えば、アリールピペラジン成分を有する複合化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）及びドーパミン活性を有する。その複合分子のアリールピペラジン成分は、５−ＨＴ２及びＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミンレセプターにおけるアンタゴニスト作用を伴うか又は伴うことなく、特に、５−ＨＴ１、具体的には５ＴＨ１Ａレセプターアゴニスト活性を有する。従って、これら全ての活性を有する複合化合物は、精神分裂症、分裂情動障害、激越を伴う鬱病、及びハンチントン舞踏病の治療において有用である。これら化合物は、アドレナリン作動性、コリン作動性、及びヒスタミン作動性レセプターアゴニスト活性の欠如に因り、現在の抗精神病薬と比較してより少ない副作用しか有さない。このシリーズからの他の複合化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性を有し、他のレセプターにおけるあまり選択的でない活性を伴う。これらは、抗鬱剤、抗不安剤、神経保護剤及び鎮吐剤として有用である。
【０１０７】
更に、その複合化合物のテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体成分は、ＧＡＢＡ活性を有するファーマコフォアである。当業者は理解するように、ＧＡＢＡレセプターは、記憶に関連する脳の海馬領域中に高度に局在化している。ＧＡＢＡレセプターは、精神病にも関与し得る。従って、テトラヒドロインドロン又はプリン誘導体のようなＧＡＢＡ活性を有するファーマコフォアは、認識機能を改善し、アリールピペラジン部分の治療的特質を高めると想定される。ＧＡＢＡ活性だけでも患者における認識を改善するのに有用である。
【０１０８】
本発明の複合化合物の使用の方法の追加の側面は、中枢及び末梢神経系における神経発生、神経細胞再生又は軸索樹状突起間の複雑化 (complexity) に関与する、改善された認識のような神経細胞機能を刺激する方法であって、有効量の本発明の複合化合物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる方法である。
【０１０９】
本発明の複合化合物の使用の方法の追加の側面は、哺乳動物の中枢又は末梢神経系における神経保護に関連するメカニズムに関与する神経細胞機能を刺激する方法であって、有効量の記載された本発明の複合分子をその哺乳動物に投与する工程を含んでなる方法である。
II．本発明の複合分子の合成の方法
本発明のプリン及びテトラヒドロインドロン誘導体を合成する方法は、例えば、この参照により本明細書に取り込まれる Glasky への米国特許第５，０９１，４３２号中に記載された方法から修飾される。一般に、そのテトラヒドロインドロン部分はリンカーで置換され、引き続いて部分Ｂに連結されて、上に記載された通りの分子を完成する。このルートは、いずれの順番にしろ、（１）適切に置換されたテトラヒドロインドロン部分であって、ハロゲンで終結された脂肪族リンカーに連結されたテトラヒドロインドロン部分を合成し；（２）そのハロゲン中間体をアリールピペラジンと反応させて、最終生成物を生成させる工程を含んでなる。適切に置換されたプリン部分を出発物質として使用する類似のルートが、本発明のプリン誘導体を合成するために用いられ得る。
【０１１０】
そのテトラヒドロインドロン又はプリン部分に共有結合する脂肪族リンカーの長さは変動されて、本発明の複合化合物中のテトラヒドロインドロン又はプリン部分と部分Ｂとの間の距離を変えることができる。
【０１１１】
アリールピペラジニル部分を取り込む本発明の複合化合物は、ジハロゲン化物置換反応により合成され得る。適する置換反応は、例えば、M, B, Smith & J. March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" (第５版、Wiley-Interscience, New York, 2001) 中に記載されている。
【０１１２】
テトラヒドロインドロン又はプリンを官能基化するために用いられ得る別の反応は、光延反応である。光延反応は、この反応において使用するために商業的に入手可能である広範な分類にわたる１級アルコールのために、広範に変動する官能基をテトラヒドロインドロン又はプリン部分上に導入するための高度に汎用性の方法である。
【０１１３】
また、本発明の複合化合物がプリン部分を包含する態様においては、そのプリン環は、リンカー及び部分Ｂの結合が生じた後にプリン環が閉環されることで、段階的に形成され得る。このルートは：（１）アミノシアンアセタミドを形成すること；（２）アミノシアンアセタミドを、オルト蟻酸トリエチル及びアセトニトリルと反応させて、アミノシアノアセタミドのアミドエステル誘導体を形成すること；（３）ヒドロカルビル部分上に反応性アミノ基を有する化合物であって、そのヒドロカルビル基が部分Ｂに連結している化合物を形成すること；（４）アミドエステルを、反応性アミノ基をそのヒドロカルビル部分上に有する化合物と反応させ；（５）プリン部分の６員ヘテロ環を形成し；そして、（６）もし存在すれば、保護基を加水分解して、最終生成物を形成することを包含する。
【０１１４】
更に、本発明の複合化合物がプリン部分を包含する場合には、１の別のやり方においては、プリン部分の６員ヘテロ環を形成する工程は、Yamazaki (A. Yamazaki et al., "Synthesis of Guanosine and Its Derivatives from 5-Amino-1-β-D-Ribofuranosyl-4-Imidazolecarboxamide I. Ring Clsure with Benzoyl Isothiocyanate, " J. Org. Chem. 32: 1825-1828 (1967)) の閉環に類似している方法か、その代わりに、ＮａＯＨ水中のＣｕ2+、Ａｇ+又はＨｇ+のような重金属塩によるか又は水酸化ナトリウム水中の過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムでのＳ−酸化による触媒に関与する Clausen (B. Alhede et al., "A Simple and Efficient Synthesis of 9-Substetuted Guanines. Cyclodesufrization of 1-Substituted 5-[(Thiocarbamoyl)amino]imidazole-4-Carboxamides Under Aqureous Basic Conditions," J. Org. Chem. 56: 2139-2143 (1991)) の方法によって行われ得る。
【０１１５】
実施例
本発明の例示的態様を合成するための次の代表的方法は、単に実施例を意図されるに過ぎない。医薬及び／又は有機化学の当業者は、他の出発物質、中間体、反応条件が可能でであることを理解するであろう。本実施例は、本発明の複合した生物学的に活性な分子を合成するための１の特定の方法を表すだけである。更に、これら化合物の様々な塩も容易に作られて、これら塩は、その親化合物と類似であるか又は正確に等価な生物学的活性を有し得ることが理解される。一般に、これら塩は、カリウム、ナトリウム又はカルシウムをカチオンとして有する。しかしながら、他のカチオンも用いられることができ、それらは、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【０１１６】
実施例１
１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３５９）の合成
本実施例は、１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンを２工程手順で製造する方法を実証する。一般に、そのアリールピペラジン部分は最初に製造され、次いで、そのアリールピペラジン分子がテトラヒドロインドロンと反応される。
【０１１７】
工程１：１−（２−クロロエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの製造
１００ｍＬフラスコに、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンＨＣｌ（５０３５ｍｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及び６０ｍＬのジクロロメタンが加えられた。１−ブロモ−２−クロロエタン（１７３０μｌ、２０．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、次いで、トリエチルアミン（５．２５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、２．００当量）が加えられた。その溶液が９時間還流され、次いで、２５℃に冷却された。次いで、１００ｍＬのヘキサンが加えられ、そして、生じた懸濁液が真空濾過された。その濾液が真空中で濃縮され、そしてジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトフラフィーによって精製されて、１−（２−クロロエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンのオイルを生じた。
【０１１８】
工程２：１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの製造
水素化ナトリウム（オイル中６０％）（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）が、１０ｍＬ梨型フラスコに加えられた。その固体は、２ｍＬヘキサンで２回リンスされてオイルが除かれて、次いで、３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が加えられた。攪拌しながら、１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１８６．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．１５９当量）がゆっくり加えられ、水素が発生した。そのフラスコの壁は、追加の１ｍＬの無水ＤＭＦで洗浄された。１−（２−クロロエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３４９．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０００当量）は、２ｍＬＤＭＦの溶液として加えられ、そして、その混合液が、窒素気流下、２５℃で８時間攪拌された。生じた混合液は、１ＮＨＣｌでｐＨ６へ酸性化され、ジクロロメタンで抽出された。その有機層は、２５ｍＬの水で４回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空中で濃縮してオイルにされ、そのオイルはジクロロメタン中に５％のメタノールを有する液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製され、標題化合物がオイルとしてもたらされた。そのオイルは、ヘキサン中５０％ジクロロメタン液の５ｍＬ中に溶解された。ジオキサン中の４ＮＨＣｌの溶液（２００μＬ）が加えられ、その混合液が３０分間攪拌され、その後に、その懸濁液が真空濾過された。生成物のＨＣｌ塩の白色粉末が回収された。
【０１１９】
実施例２
１−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３５６）の合成
工程１：１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの製造
１００ｍＬフラスコへ、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンＨＣｌ（５０３５ｍｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及び６０ｍＬのジクロロメタンが加えられた。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７３０μｌ、２０．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、次いで、トリエチルアミン（５．２５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、２．００当量）が加えられた。その溶液は、９時間還流され、次いで、２５℃に冷却された。次いで、１００ｍＬのヘキサンが加えられ、そして生じた懸濁液が真空濾過された。その濾液が真空で濃縮され、ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製されて、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンのオイルがもたらされた。
【０１２０】
工程２：１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの製造
本化合物は、実施例１の工程２を用いて、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを、１，５−６，７−テトラヒドロインドール−４−オンと反応させることによって合成される。
【０１２１】
実施例３
１−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３６３）の合成
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンＨＣｌが商業的に入手可能であるから、工程１は省略された。
【０１２２】
５ｍＬのジメチルスルホキシド中の１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、粉末水酸化ナトリウム（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその溶液は１５分間２５℃で攪拌された。次いで、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンＨＣｌ（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられ、一晩攪拌が続けられた。完結すると（ＴＬＣによる）、反応液は、各々５０ｍＬのジクロロメタンと水の間で分配され、次いで分離された。その水層が更に５０ｍＬのジクロロメタンで抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして真空中で濃縮して乾燥された。その粗製生成物が、酢酸エチルとジクロロメタンの混合液で溶出するフラッシュクロマトフラフィーを介して精製されて、標題化合物がオイルとしてもたらされた。そのオイルは、ヘキサン中５０％ジクロロメタン液の５ｍＬ中に溶解された。ジオキサン中の４ＮＨＣｌの溶液（２００μＬ）が加えられて、その混合液は３０分間攪拌され、その後にその懸濁液が真空濾過された。生成物のＨＣｌ塩の白色粉末が回収された。
【０１２３】
実施例４
１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−４７０）の合成
工程１：１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの製造
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンは、実施例２の工程１において開示されているものと同じ方法によって、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンＨＣｌを代わりに用いて製造される。
【０１２４】
工程２：１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの製造
本化合物は、実施例３の工程２において開示されているものと同じ方法によって製造される。
【０１２５】
実施例５
１−｛３−［４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール-4-オン(ＮＥＯ−３８１)の合成
工程１：１−（３−クロロプロピル）−４−（２−ピリミジル）ピペラジンの製造
本化合物は、実施例２の工程１において開示されているものと同じ方法によって、１−（２−ピリミジル）ピペラジン・２ＨＣｌを代わりに用いて製造される。
【０１２６】
工程２：１−｛３−［４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの製造
本化合物は、実施例３の工程２において開示されているものと同じ方法によって製造される。
【０１２７】
実施例６
１−｛２−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３７６）の合成
工程１：１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンの製造
ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（５１．５ｍｍｏｌ）及び粉末水酸化ナトリウム（１０３ｍｍｏｌ）の混合液が、２−ブロモ−１−クロロエタン（７７．２ｍｍｏｌ）で処理されて、そして、周囲温度で４時間攪拌された。その反応液は氷冷水（２００ｍＬ）中に注がれて、０．５時間攪拌された。固体の塊が形成されて、それは、水をデカントすることによって分離された。その水層は、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出された。その固体の塊は、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解され、それら合わされた有機液は、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そしてその溶媒が真空下で除かれた。フラッシュクロマトフラフィー（クロロホルム：アセトン  ５０：１〜２０：１）が、標題化合物としてオイル（７．９５ｇ）を与えた。
【０１２８】
工程２：１−｛２−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化ナトリウム（５３．９ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は、周囲温度で０．５時間攪拌された。次いで、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（４９．０ｍｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液として加えられ、生じた混合液が周囲温度で２４時間攪拌され、次いで、およそ６０℃に２時間加熱され、その後にＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン  １：１）が、反応完結を示した。その反応液は、氷冷水（３００ｍＬ）中に注がれて、０．５時間攪拌された。固体の塊が形成し、それは、水をデカントすることにより分離された。その水層は、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出された。その固体の塊はジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解されて、それら合わされた有機液は、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして、その溶媒が真空下で除かれた。生じたスラッジは、ヘキサン（１００ｍＬ）で２時間磨り潰されて、そして、その懸濁液が真空濾過されて、ヘキサンで洗浄された。得られた固体は、真空下にされて、標題化合物（ＮＥＯ−３７６）が褐色粉末（１４．５７ｇ）としてもたらされた。
【０１２９】
実施例７
１−｛２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３７７）の合成
工程１：１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの製造
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンＨＣｌ（５２．５ｍｍｏｌ）及び粉末水酸化ナトリウム（１０５ｍｍｏｌ）の混合液が、周囲温度で攪拌された。０．５時間後、１−ブロモ−２−クロロエタン（７８．８ｍｍｏｌ）がその溶液に加えられ、４時間攪拌したままにされた。その反応はＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：４）によって追跡され、完結すると、その混合液が２００ｍＬの氷水中に注がれて、その生成物がジクロロメタンで２回抽出され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして溶媒が真空下で除かれた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：５）が、標題化合物のオイル（７．３０ｇ）を与えた。
【０１３０】
工程２：１−｛２−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの製造
１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（７．３０ｇ）の混合物が、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解され、次いで、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（３１．６ｍｍｏｌ）で０、５時間僅かに加熱しながら前処理された１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（３０．１ｍｍｏｌ）にゆっくり加えられた。その反応液は、加熱化で放置され、そしてＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：１）によって追跡された。完結した後（８時間）、その反応混合液は、氷水（３００ｍＬ）中に注がれて、ジクロロメタンで２回抽出され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして、溶媒が真空下で除かれた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：４）が、オイルのＮＥＯ−３７７（７．２５ｇ）を与えた。
【０１３１】
実施例８
６−クロロ−９−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリンの合成
工程１：１−（３−クロロプロピル）４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの製造
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの製造は、上の実施例２の工程１において開示されたものと同じ方法によってなされた。
【０１３２】
工程２：６−クロロ−９−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリンの製造
水素化ナトリウム（オイル中６０％）（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）が、１０ｍｌ−梨型フラスコに加えられた。その固体が２ｍＬのヘキサンで２回リンスされてオイルが除かれて、次いで、炭酸カリウムが加えられた。攪拌しながら、１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１８６．７ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１．１５９当量）がゆっくり加えられ、水素が発生した。そのフラスコの壁は、追加の炭酸カリウムで洗浄された。１−（２−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３４９．０ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ、１．０００当量）が、２ｍＬＤＭＦ中の溶液として加えられ、そして、その混合液が窒素気流下、２５℃で８時間攪拌された。生じた混合液は、１ＮＨＣｌでｐＨ６に酸性化されて、ジクロロメタンで抽出された。その有機層が２５ｍＬ水で４回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして真空中で濃縮してオイルにされ、そしてそのオイルは、ジクロロメタン中５％メタノール液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物をオイルとして与えた。そのオイルは、ヘキサン中５０％ジクロロメタン液の５ｍＬ中に溶解された。ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２００μＬ）の溶液が加えられ、そしてその混合液が３０分攪拌された後、その懸濁液が真空濾過された。生成物のＨＣｌ塩の白色粉末が回収された。
【０１３３】
実施例９
９｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１，９−ジヒドロプリン−６−オンの合成
６−クロロ−９−｛３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ）が、３ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１ｍＬの水中に溶解されて、１６時間、２５℃で攪拌された。そのＴＦＡが留去され、１０ｍＬの２ＮＮａＯＨが加えられた。その溶液が２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出された。その有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮されて、標題化合物をオイルとして与えた。そのオイルは、ヘキサン中５０％ジクロロメタン液の５ｍＬに溶解された。ジオキサン中４ＮＨＣｌの溶液（２００μＬ）が加えられ、そしてその混合液が３０分攪拌された後に、その懸濁液が真空濾過された。生成物のＨＣｌ塩の白色粉末が回収された。
【０１３４】
実施例１０
１−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３９２）の合成
工程１：１−（４−クロロブチル）−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの合成：
アセトン（３００ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化ナトリウム（３．２６ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液が周囲温度で０．２５ｈ攪拌された。次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（９．３８ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）が加えられ、生じた混合液が周囲温度で７時間攪拌され、その後に、ＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン  １：１）が反応完結を示した。その反応液は、グラビティフィルター (gravity filter) されて塩が除かれて、その濾液は真空下で濃縮して乾燥された。生じた残渣は、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解され、そして再度グラビティーフィルターされて更に塩が除かれた。次いで、その濾液は水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そしてその溶媒が真空下で除かれてオイルを与えた。その残渣の半分を、５．５センチカラム中で６インチのシリカゲルを用いて酢酸エチル：ヘキサンを１：１の後に２：１で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、９．０ｇのオイルが得られた。このオイルは、〜６．０ｇの純粋な生成物（７２％）、及び〜３．０ｇのアセトンアルドール縮合生成物（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノン）を含有していた。そのオイルは、更なる精製をすることなく次の工程に付された。
【０１３５】
工程２：１−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンの合成
アセトン（１００ｍＬ）中の１−（４−クロロブチル）−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（３．０ｇの４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノンとの混合物として、６．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．３８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合液が、還流温度で６時間加熱された。次いで、（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（５．８１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）が加えられ、還流が１６時間続けられた。ＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン  １：１）は、反応完結を示した。その反応液は、氷冷水（４００ｍＬ）中に注がれて、０．５ｈ攪拌された。オイルが析出し、その混合液から分離された。そのオイルは、ジクロロメタンジクロロメタン（１５０ｍＬ）で溶解され、水及び食塩水で洗浄され、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして真空下でその溶媒が除かれて標題化合物をオイル（９．７ｇ、９１．５％）として与えた。
【０１３６】
１−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（ＮＥＯ−３９２）のシュウ酸塩の製造。化合物（４．２ｇ）が、熱酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解され、溶液が熱時濾過されて溶解していない固体が除かれて、そして、攪拌しながらメタノール中（１０ｍＬ）のシュウ酸（１．０８ｇ、１．２当量）の溶液が加えられた。白色の沈殿が直ちに形成され、その混合液が０．５時間攪拌されて室温にされた。真空濾過し、酢酸エチルで洗浄にし、乾燥すると、オフホワイトの粉末（５．０ｇ、９８％）を与えた。ＨＰＬＣ純度：９８．９％。
III．本発明のアリールピペラジンに連結したテトラヒドロインドロン、プリン又はそれらの誘導体を使用する方法
本発明には、精神医学的及び神経学的障害を治療し、認識機能を高める方法が含まれる。この予期せぬ結果は、複合分子内に含有された複数のファーマコフォア成分を有する化合物を投与することにより達成される。それら複数ファーマコフォアには、アリールピペラジン構造に連結したテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体が含まれる。本明細書において用いられる“ファーマコフォア”という用語は、薬学的応答を引き起こす、分子の構造成分のことをいう。特に、アリールピペラジン基と結合したテトラヒドロインドロン又はプリン誘導体は、抗精神病化合物として用いられることができ、そして、鬱病、不安症、精神分裂病、分裂情動障害、双極性障害、性的機能不全、気分変動、睡眠障害、拒食症、過食症、躁鬱病、強迫性障害、妄想性産後鬱病 (delusional post-partrum depression) 、産後精神病、月経前症候群、薬剤乱用関連精神病、及びこれらの組み合わせのような精神医学的障害；パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、及び高齢化に関連した痴呆のような認識力の劣化を伴なう神経再生的障害；薬剤誘発神経障害を包含する広範な状態に関連した痛み；及び遺伝子障害を治療するために投与されることができる。
【０１３７】
本発明の複合化合物の治療効果は、複数の神経レセプターに影響を及ぼすそれら化合物の能力によって達成される。即ち、異なるレセプター活性を有する複数のファーマコフォアを提供することにより、本発明は、現在の治療によって達成されることができない治療上の恩恵を達成することができる。例えば、それら複合化合物の部分Ｂとして記載されるアリールピペラジン誘導体は、セロトニン（５−ＨＴ）及びドーパミンレセプターに作用する。特に、複合化合物中に含有されるアリールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性を有し、そして、他のレセプターにおける活性を有しうる。それら他のレセプターには、５−ＨＴ１（Ａ〜Ｆ）、５−ＨＴ２（Ａ〜Ｃ）、５−ＨＴ３（１〜７）、５−ＨＴ４Ｃ、５−ＨＴ５（Ａ〜Ｂ）、及び、ドーパミン作動性レセプターが含まれるが、これらに限定されず、それらドーパミン作動性レセプターには、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４が含まれるがこれらに限られない。この薬学的プロファイルにより定義される全ての活性により、本複合化合物は、抗精神活性を有する。
【０１３８】
更に、それら複合化合物の部分Ａを含んでなるテトラヒドロインドロンまたはプリン誘導体成分は、ＧＡＢＡ活性を有すると予測されるファーマコフォアと考えられる。当業者は理解するように、ＧＡＢＡレセプターは、記憶に関連している脳の海馬領域に高度に局在化している。一般に認識されているＧＡＢＡレセプターには、ＧＡＢＡ  Ａα（１〜６）、ＧＡＢＡ  Ａβ（１〜３）、ＧＡＢＡ  Ａγ（１〜３）、ＧＡＢＡ  Ａδ、ＧＡＢＡ  Ａπ、ＧＡＢＡ  Ａθ、ＧＡＢＡ  Ａρ（１〜３）、ＧＡＢＡ  Ｂ１（ａ〜ｃ）、ＧＡＢＡ  Ｂ２及びＧＡＢＡ  Ｃが含まれるが、これらに限定されない。従って、ＧＡＢＡ活性を有するファーマコフォアは、認識機能を促進すると想定される。だから、アリールピペラジンに連結したテトラヒドロインドロンまたはプリン誘導体を含んでなる複合化合物を提供することによって、精神医学的疾患が、認識機能における低下を引き起こすことなく治療され得る。
【０１３９】
本発明の別の態様においては、本明細書において開示される医薬組成物は、選択的に５ＨＴ１及びＧＡＢＡ及び／又はドーパミンレセプターをモジュレートする。“選択的にモジュレートする”という用語によって、本発明者らは、関連する神経学的機能において増大又は減少を起こすレセプターに、他のレセプターと比較して優先的に相互作用する化合物のことを意味する。
【０１４０】
本発明の複合化合物に、複数のレセプターにおける活性に作用する能力があれば、他の有益な効果も認識され得ると意図される。例えば、それら複合化合物は、動揺病又は薬剤誘発性の吐き気に有用であり得る。そのうえ、本発明の複合化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性を有するので、それら複合化合物は、神経変性障害を治療するのに有用であり得る。以前述べたように、本発明の新規な複合化合物は、多くの精神医学的及び神経学的疾患を治療する医薬組成物として有用であり得る。精神医学的障害には、不安症、鬱病、精神病、分裂情動障害、双極性障害、性的機能不全、気分変動、及び、関連した、注意欠陥障害を包含する認識欠陥が含まれるが、これらに限られない。そのうえ、薬剤、疾患及び傷害により誘発される不安症、鬱病及び精神病も、本発明の医薬組成物を用いて効果的にされ得る。
【０１４１】
睡眠障害、拒食症、過食症、躁鬱病、強迫性障害、及び妄想性障害として表現される精神医学的障害に関連する情動性、気分変動及び認識障害は、本発明の医薬組成物を用いて治療され得る。そのうえ、本発明者らは、他の産後鬱病、産後精神病、及び月経前症候群のようなより一時的な情動障害も、本明細書において開示された医薬組成物から恩恵を受けるということも確定している。
【０１４２】
効果的にされ得る他の情動障害には、物質乱用に関連するものが含まれる。例えば、本発明の医薬組成物は、薬剤依存症又は薬剤耐性を防止するために用いられ得る。そのうえ、本発明の医薬組成物は、薬剤中止若しくは薬剤停止に関連した情動的及び認識障害、又は精神病を防止又は治療するのに有用であり得る。
【０１４３】
本発明の教示を用いて効果的にされ得る神経学的疾患には、神経感覚疾患及び傷害、パーキンソン病及び他の運動障害、例えば、ジストニー、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、遺伝性運動失調症、トゥーレット症候群脳性麻痺、脳障害、及びそれらに関連する認識及び情動傷害、のような障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の教示に従って作られる医薬組成物は、上で説明された精神医学的障害に関連するものに加えて、広範な認識障害；注意欠陥及び高齢関連痴呆を治療するのにも有用である。例えば、限定を意図することなく、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ダウン症候群、機能亢進障害、アルツハイマー病及び痴呆、虚血性発作、及び心血管バイパス関連認識欠陥に関連した認識及び注意欠陥障害も、本明細書において記載される医薬組成物を用いて治療され得る。
【０１４５】
本発明の別の態様においては、本明細書において開示され特許請求される医薬組成物が、広範な状態に関連した痛みの治療として有用であり得る。例えば、傷害又は外傷に関連した急性の痛み、及び６ヶ月を超える期間持続する慢性の痛みは、両方とも、本発明の医薬組成物を用いて治療される。痛みは、２つの広い分類：侵害受容的及び神経障害的（非侵害受容的）に分類され得る。これらタイプの痛みは、それらの原因、症状及び鎮痛剤への応答の点で異なる。非侵害性又は体性痛は、非侵害性、無傷（損傷のない）求心性神経終末の直接の刺激の結果として生ずる。このタイプの痛みについての描写は、通常、“鈍い”、“鋭い”及び／又は“痛む (aching) ”又はこれらの組み合わせであり、その痛みの強さは、穏やかなものから深刻なものまで変動する。一般に、体性痛は、その刺激の原因が除かれるか若しくは他のやり方で治療される（外科、放射線治療、化学治療等）か、又は鎮痛剤で治療され得ると、うまく制御され得る。
【０１４６】
一方で、神経障害的痛みは、無傷の求心性神経終末の刺激でなく神経系不全によって生じる。それは、異痛症、痛覚過敏、感覚異常、及び知覚不全に関連した灼熱痛、電撃通、及び刺痛によって特徴付けられる。その上、神経障害的痛みは、オピオド (opiod) 抵抗性の神経障害的痛みの場合のように、しばしば鎮痛剤に非反応性である。
【０１４７】
痛みのタイプ及び源を分類する時に一般化することは困難であるが、本発明の医薬組成物を用いて治療できる、次の一般的で非限定的な痛みの分類には、侵害受容的痛み及び神経障害的痛みが含まれる。例えば、侵害受容的痛みには、限定されることなく、関節炎、ＡＩＤＳ、慢性背痛 (back pain) 、内臓、胃食道逆流、消化性潰瘍、感染性胃炎、炎症性腸障害、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、繊維筋肉痛、坐骨神経痛のような神経根圧迫症、三叉神経痛、中枢痛、骨傷害痛 (bone injury pain)、労働及び配達の間の痛み、術後の痛み、歯痛、性−尿道痛、灼熱痛、アンギナ痛、筋肉緊張、アルコール中毒、ヘルペス性神経痛、幻肢痛、及び月経困難症 (dysmenorrheal) に関連した痛みが含まれる。
【０１４８】
本明細書において開示されている医薬組成物が、鎮吐特性に加えて神経再生／神経保護効果をも有することも、本発明者らによって確定されている。例えば、本発明は、末梢神経障害の病理；精神分裂症、精神病、鬱病、不安症、気分変動、ダウン症候群、発作、並びに、遺伝的、自然発生的又は医原性である、脊髄傷害筋萎縮側索硬化症、末梢低酸素症、眼損傷及び網膜症、眼神経変性、聴力喪失、不穏下肢症候群、及びトゥーレット症候群を包含するがそれらに限られない神経変性性の他の疾患の神経変性側面の治療又は予防に用いられ得る。
【０１４９】
本発明の複合化合物は、末梢神経障害及び末梢神経障害に関連する神経障害的痛みを治療するのに用いられ得る。末梢神経障害は、遺伝的であっても、又は疾患及び／又は薬剤によって誘発されてもよい。末梢神経障害に関連する疾患の例には、先端巨大症、甲状腺機能低下症、ＡＩＤＳ、らい病、ライム病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、結節性動脈周囲炎、ヴェグナー肉芽腫症、頭蓋動脈炎 (cranial arteritis)、サルコイドーシス、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、癌及びアルコール中毒が含まれるがそれらに限られない。末梢神経障害に関連する薬剤治療の例には、ビンカアルカロイド、シスプラチン、パクリタキセル、スラミン、アルトレタミン (altretamine)、カルボプラチン (carboplatin)、クロラムブシル (chlorambucil)、シタラビン (cytarabine)、ダカルバジン、ドセタキセル (dozetaxel)、エトポシド (etoposide)、フルダラビン (fludarabine)、メンスナ (mensna) を伴うイフォスファミド、タモキシフェン、テニポシド (teniposide) 又はチオグアニンのような腫瘍細胞破壊性薬剤が含まれるが、それらに限られない。本発明による方法は、ビンカアルカロイド、タキサン類又は白金誘導体の投与により生じる薬剤誘発性末梢神経傷害を治療するのに特に有用である。
【０１５０】
関連する個々の対象体の特定の必要性に依存して、本発明の複合化合物は、本発明の教示に基づいて、有効な治療濃度を提供するために種々の投与量で投与され得る。選択された複合化合物の活性、対象体の生理学的特徴、対象の有する疾患又は状態の程度又は性質、及び、投与の方法のような因子は、どのようなものがそれら選択された複合化合物の有効な量であるのかを決定する。一般に、初期の投与量が加減されて、特定の哺乳物対象体の治療のための最適な投与量が決定される。それら複合化合物は、経口、局所、経皮、腹腔内注射又は血流内へ直接される静脈内注射を包含する多くの異なるルートを用いて投与され得る。もちろん、望まれれば、脳脊髄液内への注射又は脳内へ直接する注入によっても、それら複合化合物の有効量が投与され得る。
【０１５１】
本発明のいずれの態様の有効量も、当該技術分野において通常の技量を有する薬学者及び臨床医に知られている方法を用いて決定される。例えば、疼痛寛解に有効な量は、治療される患者が痛覚の減少を報告するまで本発明の医薬組成物の量を増量しながら投与することによって主観的に決定され得る。薬剤の血液レベルは、日常の生物学的及び化学的アッセイを用いて決定されることができ、これら血液レベルは、投与のルートに調和され得る。次いで、最も望ましいレベルの疼痛寛解を与える血液レベル及び投与の経路が、検討中の痛みを治療するための医薬組成物の“有効量”を確立するために用いられ得る。医薬組成物を投与ルートと並行して滴定する (titrating) この同じ方法は、本明細書において記載されたありとあらゆる精神医学的又は神経学的障害を治療するための本発明の医薬組成物の“有効量”を突き止めるために用いられ得る。
【０１５２】
本発明の教示に従う、これら複合化合物についての模範的な投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇであるが、それに代わりに用いられ得る投与量も、本発明の範囲内にあるものと意図される。適する投与量は、患者の大きさ、体重、年齢及び性別、患者の生理学的状態；本複合化合物が投与される状態のひどさ；治療への応答；増強するにしろ阻害するにしろ、その患者に与えられそれら複合化合物と相互作用し得る他の医薬品のタイプ及び量、及び、肝及び腎機能のような他の薬物動態学的に考慮すべきことのような因子を考慮に入れることによって、治療をする医師によって選ばれ得る。
【０１５３】
実施例
次の非限定的な実施例は、本発明の臨床上の有用性を実証する。具体的には、実施例１１は、上皮細胞における本発明の生物学的利用能を、２つの米国食品医薬局が承認した抗精神病薬（クロザピン及びリスペリドン (risperidone)）と比較して立証する。実施例１２は、プレパルス (pre-pulse) 抑制テストを用いた、マウスにおける本発明の抗精神病効力を立証する。実施例１３においては、本発明の抗精神病効力が、条件回避テスト（ＣＡＲ）を用いてマウスにおいて実証される。
【０１５４】
実施例１１
膜透過性
Ｃａｃｏ−２細胞が、本発明の８つの態様の膜透過性を評価するために用いられた。単層が集密的になるまで増殖させられて、その完全性が、経上皮電気抵抗 （transepithelial electrical resistance (TEER)） 及びルシファーイエロー (Lucifer Yellow) の透過性により検査された。Ｐ−グリコプロテインの発現は、単独及びベラパミル存在下のジゴキシンの透過性を測定することにより確認された。その先端 (apical) から基底膜 (basolateral) への方向（ＡＰ−ＢＬ）と、その基底膜から先端へ（ＢＬ−ＡＰ）の方向の透過性の測定が、各々の化合物について行われた。結果が以下の表１中に表される。
【０１５５】
【表１】
2004538312.tif 000036
【０１５６】
実施例１２
プレパルス抑制テスト
非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのフェンシクリジン（ＰＣＰ）は、げっ歯類における音響驚愕反応 (acoustic startle response) のプレパルス抑制（ＰＰＩ）を減少させる。プレパスルス阻害におけるＰＣＰ誘発性の欠損を改善する化合物の特定は、精神分裂症を治療するための治療学的戦略に識見を提供する。ＰＰＩをテストするために、オスＣ−５７マウスが、郡あたり８動物ずつである５つの投与量群に割り当てられ、ビヒクル又はテスト化合物が経口（ＰＯ）又は皮下（ＳＣ）で投与されて２０分後に、ビヒクル又はＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）が腹腔内（ＩＰ）投与された。ＰＣＰ投与の１０分後、それらマウスは、ハミルトン−キンダー (Hamilton-Kinder) 驚愕チャンバー内に置かれた、そして、プレパルス抑制行動の評価が行われた。バックグラウンドホワイトノイズ（６５ｄｂ）での５分間の環境適応期間の後に、マウスは、５つの異なる試験様式に曝露された。試験は、５〜２５秒のランダムに選ばれた試験間隔で、準ランダムな順番で１０回調査が行われた。試験は：刺激（１２０ｄｂホワイトノイズ、５０ｍｓ刺激）のみの試験；２つの異なる、プレパルス＋パルス試験（２０ｍｓ５ｄｂ）；又は６５ｄｂバックグラウンドより１０ｄｂ上の刺激をしてから１２０ｍｓだけ行われる１２０ｄｂパルス；１２０ｄｂパルスなしでの１０ｄｂプレパルス；及び、バックグラウンドノイズが与えられる刺激なし試験、であった。結果が、以下の表２中に表される。
【０１５７】
【表２】
2004538312.tif 000037
【０１５８】
実施例１３
条件回避テスト
訓練：変動性の試験間隔を有する２０の試験からなる（８０％回避基準に訓練された。）。1分間の環境適応期間の後、家屋光 (light house) 及び９０ｄｂのトーンの音響（条件刺激）が与えられた。５秒内の反応（暗コンパートメントへ横切る）でその試験が終わり、試験が回避反応（ＣＡＲ）として記録される。そのマウスが５秒以内に反応しないと、フットショック（０．８ｍＡ）が与えられ、そして、そのショックの間の反応（暗チャンバーへの移動）が回避反応として記録された。ショックを回避するために、動物は、合図が与えられる時にチャンバーの明るくされた側から暗い側へ移動することを学習するか（回避）、又はそのショックが与えられるときに移動した（逃亡）。テスト：ビヒクル又はテスト化合物が、Ｓ．Ｃ．で投与され、２０分後、その試験セッションが行われた（認識及び注意の崩壊をチェックする。）。
【０１５９】
【表３】
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【０１６０】
ＩＶ．医薬組成物
本発明の別の側面は：（１）上に記載された通りの本発明による有効量の複合化合物；及び、（２）薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
【０１６１】
担体を包含する薬学的に許容できる賦形剤は、不活性固体希釈剤、水溶液又は非毒性有機溶媒を包含するがそれらに限られない当該技術分野において一般に知られているものから選ばれ得る。望まれるなら、これら医薬製剤は、保存剤及び安定剤等、並びに小量の賦形剤物質、例えば、加湿剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ヒト血清アルブミン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、保存剤、静菌剤、ブドウ糖、ショ糖、トレハロース、マルトース、アルミナ、レクチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロタミンスルフェート、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、鉱油、植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容できる賦形剤であるがこれらに限られないものを含有することができる。
【０１６２】
液体組成物は、水に追加的に又は水を除外して、液相賦形剤を含有することもできる。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油のような植物油、オレイン酸エチルのような有機エステル及び水−油エマルジョンである。
【０１６３】
非経口投与のための適切な製剤、例えば、静脈内、筋肉内、皮内及び皮下ルートなどによるものには、水性及び非水性の等張滅菌注射溶液が含まれる。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、静菌剤、及びその製剤を特定の受容体の血液と等張にする溶質を含有し得る。また、これら製剤は、懸濁化剤、増粘剤、可溶化剤、安定化剤及び保存剤を含み得る水性又は非水性滅菌懸濁剤であり得る。本発明の医薬組成物は、静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、筋肉内、皮内、皮下及び髄腔内ルートによる投与のために製剤され得る。
【０１６４】
本発明による方法において用いるのに適する複合化合物の製剤は、アンプル又はバイアルのような物理的形状の単位剤形又は多重剤形封入容器の形で与えられ得る。それら組成物は、吸入によって投与されるようにエアロゾル製剤（即ち、それらは“噴霧”されうる。）にされ得る。エアロゾル製剤は、加圧されたジクロロメタン、プロパン又は窒素のような許容可能な噴射剤内に据えられる。他の適する噴射剤は、当該技術分野において知られている。
【０１６５】
本発明を記載する文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）用いられる“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”という用語及び類似の対象は、本明細書において別のやり方で示されるか又は明確に文脈によって否定されない限り単数及び複数の両方をカバーするものと解釈される。本明細書において列挙された数値範囲は、単に、その範囲に含まれる各々の別異の値を個々に言及するための手短な方法として役立つことを意図するだけである。本明細書において別のやり方で示されない限り、各々の個々の値は、本明細書内に個々に列挙されたかのように本明細書内に取り込まれる。本明細書において記載された全ての方法は、本明細書において他のやり方で示されるか又は他のやり方で文脈によって明確に否定されない限り、全ての適する順番で行われ得る。本明細書において提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、“のような”）の使用は、単に、発明をより明らかにすることを意図するものであり、他のやり方で主張される、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。本明細書内のどの言葉も、本発明の実施に不可欠であるが請求されていない要素を示すとは、決して解釈されるべきではない。
【０１６６】
本明細書において開示された発明の代替的要素又は態様の集団は、限定であるとは解釈されるべきではない。集団の各々のメンバーは、個々に、又はそのグループのうちの他のメンバー若しくは本明細書において見出される他の要素とのあらゆる組み合わせで、言及および請求されうる。集団の１以上のメンバーが、利便性及び／又は特許性のために、集団に含まれるか又はそこから削除され得ることが見込まれる。そのような何らかの包含又は削除が起きると、その明細書は、本願においては特許請求の範囲において用いられる全てのマーカッシュ群の記載を満たすように修飾された通りの群を含有するものとみなされる。
【０１６７】
本発明の好ましい態様は、本明細書において記載され、それには、本発明者に知られている本発明を実施するためのベストモードが含まれる。もちろん、それら好ましい態様についての変動は、当業者には、前述の記載を読めば明らかとなるであろう。本発明者は、当業者がそのような変動を適切に採用することを予測し、そして、本発明者らは、本発明が、本明細書において明確に記載されるより他のやり方で実施されることを意図する。従って、本発明には、準拠法により認められるとおりに、特許請求の範囲において記載された主題の全ての修飾物および等価物が含まれる。そのうえ、上記要素の全ての可能な変動におけるそれら要素のあらゆる組み合わせは、本明細書において他のやり方で示されるか又は他のやり方で文脈によって明確に否定されない限り、本発明により包含される。
【０１６８】
さらに、本明細書を通じて、特許及び刊行物について多くの言及がされた。上記引例及び刊行物の各々は、参照によりその全体が個々に本明細書に取り込まれる。
結びに、本明細書において開示された本発明の態様は、本発明の原理の実例であると理解されるべきである。採用され得る他の修飾は、本発明の範囲内である。かくして、本明細書の教示に従って、本発明の代替的な構成が一例として、しかし限定されることなく利用され得る。従って、本発明は、明示的に示され記載されたものに限定されるものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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