(57)【要約】グレリンとして知られている成長ホルモン放出ペプチドに拮抗する特性をもつ新規なペプチドが開示されている。この新ペプチドは、哺乳動物の成長ホルモンの血中濃度を低下させることにおいて有用であり、治療上の価値を持つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ａ（ここで、Ａは−ＯＨ、ＮＨ２）、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｂ、または−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｂ（ここで、Ｂは−ＯＨ、またはＮＨ２）なる式を有するグレリンアンタゴニストペプチドであって、哺乳動物に投与したときにグレリンの効果に拮抗するペプチド。
【請求項２】
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕである請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇである請求項１記載のペプチド。
【請求項４】
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅである請求項１記載のペプチド。
【請求項５】
薬剤学的に採択し得る塩の形態をした請求項１記載のペプチドを含む薬剤組成物。
【請求項６】
さらに担体を含む請求項５記載の組成物。
【請求項７】
非経口投与のための徐放性の製剤またはデバイスの形態をした請求項５記載の組成物。
【請求項８】
薬剤学的に採択し得る鼻腔内投与の製剤の形態をした請求項５記載のペプチド。
【請求項９】
薬剤学的に採択し得る吸入製剤の形態をした請求項５記載のペプチド。
【請求項１０】
請求項１記載のペプチドの少なくとも１種の有効量を、成長ホルモン濃度を正常化する処置が必要な哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の上昇した成長ホルモン濃度を正常化する方法。
【請求項１１】
ペプチドはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ペプチドはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ペプチドはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ペプチドを徐放性製剤として、または非経口投与のために使用されるデバイスを通して投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
ペプチドを薬剤学的に採択し得る鼻腔内投与の製剤として投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
ペプチドを薬剤学的に採択し得る吸入製剤で投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
ペプチドを哺乳動物の体重１ｋｇに対して約１〜１０ｍｇの用量で投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
ペプチドを先端巨大症である哺乳動物に投与する請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関係のある特許申請の参照）
本出願は、２０００年７月１３日に出願した仮特許出願登録番号第６０／２２０，１７８号の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、血中の成長ホルモン濃度を低下させるために哺乳動物に投与することのできる、新しい成長ホルモンアンタゴニストに関する。
【０００３】
（背景技術）
グレリンは、ラットおよび人間の異なった細胞タイプにおいて胃中で単離されている２７個または２８個のアミノ酸が関係したペプチド類に対する名称である（Ｍ．コジマら、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、６５６〜６６０ページ、１９９９年； Ｈ．ホソダら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年５月８日号）。さらに、グレリンは、セリン残基に結合した必須のオクタノイルエステルを持っていることによって特徴づけられる。グレリンは、動物および人の成長ホルモン（ＧＨ）の、効力のある放出因子であることが知られている。
【０００４】
これらのペプチドの合成変種がその改良になっているかどうかを確認するために調べ、その研究から本発明を紹介する。
【０００５】
（発明の要約）
本発明者は、一般式、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ａ（ここで、Ａは−ＯＨ、ＮＨ２）、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｘ、または−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｂ（ここで、Ｂは−ＯＨまたはＮＨ２）をもつ新規なペプチドが、おそらくこれらのペプチドがグレリンの効果に拮抗するために、驚くべきことに哺乳動物のＧＨの血中濃度を上昇させるよりも低下させることを発見した。この理由により、これらのペプチドは、先端巨大症の患者において、または他の腫瘍関連性過剰分泌ＧＨにおいて見出されているような成長ホルモンの高濃度を正常化させる、または、低下させる上で価値がある。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
即製のペプチド類は、Ｐ．ロイド＝ウイリアムズ他著“Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”（『ペプチドおよび蛋白の合成への化学的アプローチ』）（ＣＲＣプレス、ニューヨーク １９９７年）に例証されている多くの合成法およびペプチド化学者に周知の類似の手法によって調製することができる。
【０００７】
これらのペプチドは、ボーラス注射によって、または緩徐非経口的注入によって、体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇの用量で皮下に水溶液で投与される。また、これらのペプチドは、鼻腔内投与または肺内投与の製剤、あるいはペプチド含有生分解性高分子を含む徐放性製剤によって、あるいは、移植可能な浸透ポンプなどのような当業者に周知の他の方法によって、投与することができる。
【０００８】
実施例
以下の例は、これらの新規なペプチドの有効性を例示する。
【０００９】
実施例１
固相合成法によって下記のペプチドを合成した：
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ
分子量の計算値：９４８．９、実測値：９４８．９
水への溶解性：０．７ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣ分析による純度：９７．８％
【００１０】
このペプチドと溶媒対照とグレリンをそれぞれ、１０日齢のラットの皮下に３００ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射し、Ｒ．デゲンギら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（生命科学）５４巻、１３２１〜１３２８ページ（１９９４年）に記載されているように、１５分で血中のＧＨを測定した。結果は次の通りであった。
【００１１】
【表１】
2004504406.tif 000002
【００１２】
この結果は、本ペプチドがＧＨ放出をほとんどゼロの濃度まで、そして、溶媒対照より非常に低い濃度まで低下させることによって、グレリンの効果に拮抗することを証明している。
【００１３】
実施例２
実施例１と同じ方法によって、下記のテトラデカペプチドを調製した：
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ。
分子量の計算値：１６４２．７、実測値：１６４２．７
水への溶解性：０．９ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣ分析による純度：９５．０％
【００１４】
このペプチドを、上の実施例１に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【００１５】
【表２】
2004504406.tif 000003
【００１６】
再び、本発明のペプチドは、ＧＨ放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗していることが分かる。
【００１７】
実施例３
実施例１と同じ方法によって、下記のペプチドを調製した：
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ
分子量の計算値：５２２．４、実測値：５２２．４
水への溶解性：不溶
ＨＰＬＣ分析による純度：９５．６％
【００１８】
このペプチドを、上の実施例１に記載したように、ラットに投与した。結果は次の通りであった。
【００１９】
【表３】
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【００２０】
また再び、本発明のペプチドは、ＧＨ放出を対照濃度以下の濃度に顕著に低下させることによって、グレリンの効果に拮抗している。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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