(57)【要約】本発明は、式Ｉ（I)のアリール置換チアゾリジノンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、ｎは、１〜２の整数であり；Ｒ１は、（I)：ここで、Ｙは、アルキレンであり、そしてＲ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、そして水素、アルキル、もしくはアリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、必要に応じて窒素もしくは酸素を介在させた４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する；（ｉｉ）ピリジルアルキル；および（ｉｉｉ）フェニル、２，２−ジフェニルエテニル、フラニル、カルボゾリルで必要に応じて置換されたピペリジン−４−イル、からなる群から選択される。
2004538285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2004538285.tif 000025
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物あって、
式中：
ｎは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）
【化２】
2004538285.tif 000026
ここで、Ｙは、アルキレンであり、そして
Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、そして水素、アルキル、もしくはアリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、必要に応じて窒素もしくは酸素を介在させた４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する；
（ｉｉ）ピリジルアルキル；および
（ｉｉｉ）アルキル、アリールもしくはアラルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−４−イル；
なる群から選択され、そして
Ｒ２は、以下（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）必要に応じて置換されたフェノキシフェニル；
（ｉｉ）必要に応じて置換されたフェニルチオフェニル；
（ｉｉｉ）必要に応じて置換されたベンジルオキシフェニル；
（ｉｖ）必要に応じて置換されたベンジルチオフェニル；
（ｖ）
【化３】
2004538285.tif 000027
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素もしくはアルキルであり；そしてｐおよびｑは、０〜４の整数である；
（ｖｉ）
【化４】
2004538285.tif 000028
ここで、Ｒ８は、水素、ハロゲンもしくはアルキルである；
（ｖｉｉ）
【化５】
2004538285.tif 000029
ここで、Ｒ９は、水素もしくはアルキルである；ならびに
（ｖｉｉｉ）ナフタレニル、
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化６】
2004538285.tif 000030
であり、そしてＹが、エチレンまたはプロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、（ｉ）
【化７】
2004538285.tif 000031
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙが、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２は、フェノキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであり、ここで該フェノキシ部分は、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで必要に応じて置換される、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ３およびＲ４は、一緒になって、５個の炭素原子のアルキレン鎖を形成し；そして
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ２−４アルキレン鎖である、化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４個の炭素原子のアルキレン鎖を形成し、そして
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ２−４アルキレン鎖である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、
【化８】
2004538285.tif 000032
であり、ここでＲ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２は、フェノキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであり、ここで、該フェノキシ部分は、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで必要に応じて置換される、化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピリジル（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フェノキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであり、ここで、該フェノキシ部分は、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで必要に応じて置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ピリジルメチル、ピリジルエチルまたはピリジルプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、１−ベンジルピペリジン−４−イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化９】
2004538285.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化１０】
2004538285.tif 000034
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化１１】
2004538285.tif 000035
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、そして
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化１２】
2004538285.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、
【化１３】
2004538285.tif 000037
であり、ここでＲ３およびＲ４が、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、ここでＲ１が、
【化１４】
2004538285.tif 000038
であり、ここでＲ３およびＲ４は、独立して水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、そしてＹは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化１５】
2004538285.tif 000039
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここでＲ１は、
【化１６】
2004538285.tif 000040
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の化合物であって、ここでＲ１は、
【化１７】
2004538285.tif 000041
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、そしてＹは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、ナフタレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ１は、
【化１８】
2004538285.tif 000042
であり、ここでＲ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ１は、
【化１９】
2004538285.tif 000043
であり、ここでＲ３およびＲ４は、独立して水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、そしてＹは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である、化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
（±）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（＋）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（−）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２−（４−クロロフェニル）フラニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（Ｎ−エチルカルバゾリル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−ナフチルチアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピリジニルメチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（３−イミダゾリルプロピル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピリジニルメチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（Ｎ−エチルカルバゾール）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルモルホリニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（３−イミダゾリルプロピル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−メチルピペリジニル−Ｎ−プロピル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；および
３−（２−メチルピペリジニル−Ｎ−プロピル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２０】
2004538285.tif 000044
を有するアミンと、
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化２１】
2004538285.tif 000045
を有するアルデヒドとを、
式ＩＶ：
【化２２】
2004538285.tif 000046
を有するメルカプト酸の存在下で反応させる工程であって、ここでＲ１、Ｒ２およびｎが、請求項１に規定されるとおりである、工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
前記反応が、トルエンの存在下で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応が、少なくとも１つの４Åモレキュラーシーブの存在下で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応が、約５０℃〜約１１０℃の温度で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応が、約２時間〜約２４時間の間行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害に罹患した哺乳動物において、該障害を処置、予防または改善する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記障害が、ニューロン損傷；神経変性状態、急性または慢性の疼痛、うつ病、および糖尿病性ニューロパシーからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、前記ニューロン損傷が、限局的虚血または全体的虚血から生じる、方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法であって、前記神経変性状態が、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）である、方法。
【請求項３７】
請求項３３に記載の方法であって、前記哺乳動物が、ヒト、イヌまたはネコである、方法。
【請求項３８】
ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害または状態を有する哺乳動物を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを、該障害または状態を処置するのに有効である量で含む、組成物。
【請求項３９】
請求項２６に記載の化合物であって、ここで、前記化合物は、以下からなる群から選択される：
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
（±）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（＋）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（−）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；および
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医療化学の分野である。特に、本発明は、新規なアリール置換チアゾリジノンに関し、そしてこれらの化合物が、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルのブロッカーであるという発見に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術）
治療学的に有用な薬物のいくつかのクラス（局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン）、ならびに鎮痙薬（例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）を含む）は、Ｎａ＋チャネル活性を遮断または調節する、共通の作用機構を共有することが示されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの試薬の各々は、Ｎａ＋イオンの急激な流入を妨げることにより作用すると考えられる。
【０００３】
最近、他のＮａ＋チャネルブロッカー（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））は、全体的虚血および限局的虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示されており、現在、臨床段階である（Ｇｒａｈａｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５〜１４３２（１９９５））。
【０００４】
Ｎａ＋チャネルブロッカーの神経保護活性は、虚血の間、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによって、細胞外のグルタミン酸濃度を減少させる有効性に起因する。研究により、グルタミン酸レセプターアンタゴニストとは異なり、Ｎａ＋チャネルブロッカーが、哺乳動物の白質への低酸素による損傷を防止することが示されている。従って、この研究は、白質路に対する損傷が顕著である、特定の型の発作またはニューロン損傷を処置するための利点を提供し得る。
【０００５】
Ｎａ＋チャネルブロッカーの臨床使用の別の例は、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）である。この薬物は、ＡＬＳを患った患者のサブセットにおける生存を長引かせることが示されており（Ｂｅｎｓｉｍｍら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５〜５９１（１９９４））、そしてＡＬＳの処置について、ＦＤＡによって実質的に認可されている。上記臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、神経障害性疼痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病ニューロパシーおよび他の型の神経障害に由来）を処置するためにしばしば使用され（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９〜３１６（１９９５））、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁うつ病の処置のために使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ  ５５：７０〜７６（１９９４））。さらに、慢性疼痛と耳鳴との多数の類似点に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７〜５８５（１９９７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１〜２７５（１９８７））、耳鳴が、慢性疼痛の感覚の形態とみなすべきことが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．およびＤａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｔｉｐｓ．２０：１２〜１８（１９９９））。特に、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴の処置において有効であることが示されている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７〜９５１（１９８１））。
【０００６】
神経毒に特異的に結合する電位感受性Ｎａ＋チャネルに、少なくとも５〜６個の部位が存在することが、確立されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：５０〜６１（１９８８））。研究により、作用がＮａ＋チャネルによって媒介される治療学的抗不整脈薬、鎮痙薬、および局所麻酔薬が、Ｎａ＋チャネルの細胞内部位と相互作用すること、および神経毒レセプター２との相互作用をアロステリックに阻害することによって、それらの活性に影響を及ぼすことが、さらに明らかにされている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５〜４３（１９８０））。
【０００７】
ナトリウムチャネルの強力なブロッカーであり、従って、種々の中枢神経系の状態（疼痛を含む）を処置するために有用である、新規化合物についての必要性が、当該分野において存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉによって表されるアリール置換チアゾリジノンが、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルのブロッカーとして作用するという発見に関する。
【０００９】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルのブロッカーのような式Ｉの新規な化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、上記チャネルの過剰活性を患った哺乳動物において、有効量の、本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物を投与することによって、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関する。
【００１１】
本発明の一つの局面は、式Ｉの新規のアリール置換チアゾリジノンに関する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、全体的虚血および限局的虚血後のニューロン損失を処置、予防または緩和するため方法；疼痛（急性疼痛および慢性疼痛を含む）を処置、予防または緩和するため方法；神経障害性疼痛；痙攣状態および神経変性状態を処置、予防または緩和するための方法；躁うつ病を処置、予防または緩和するための方法；局所麻酔薬および抗不整脈薬を使用するための方法、ならびにこのような処置または使用を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することによって耳鳴を処置する方法を提供することである。
【００１３】
また、本発明の局面は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するのに有用である薬学的組成物であって、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む混合物中に、有効量の式Ｉの化合物含む薬学的組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態および利点は、部分的に以下の説明に記載され、そして部分的にこの説明から自明であるか、または本発明の実施によって確認され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される構成要素および組み合わせの方法によって、理解および達成される。
【００１５】
上記の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方は、例示および説明のみであり、そして特許請求の範囲のように、本発明を制限しないことが理解される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換チアゾリジノンが、抗痙攣薬であり、そしてＮａ＋チャネルのブロッカーとして作用するという発見から生じた。この発見に関して、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するのに有用である。
【００１７】
本発明の新規な化合物は、下式Ｉ：
【００１８】
【化２３】
2004538285.tif 000003
によって表されるアリール置換チアゾリジノン、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であり、式中：
ｎは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）
【００１９】
【化２４】
2004538285.tif 000004
ここで、Ｙは、アルキレンであり、そして
Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、そして水素、アルキル、もしくはアリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、必要に応じて窒素もしくは酸素を介在させた４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する；
（ｉｉ）ピリジルアルキル；および
（ｉｉｉ）アルキル、アリールもしくはアラルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−４−イル；
なる群から選択され、そして
Ｒ２は、以下（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）必要に応じて置換されたフェノキシフェニル；
（ｉｉ）必要に応じて置換されたフェニルチオフェニル；
（ｉｉｉ）必要に応じて置換されたベンジルオキシフェニル；
（ｉｖ）必要に応じて置換されたベンジルチオフェニル；
（ｖ）
【００２０】
【化２５】
2004538285.tif 000005
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロもしくはハロアルキルであり；そしてｐおよびｑは、独立して０〜４の整数である；
（ｖｉ）
【００２１】
【化２６】
2004538285.tif 000006
ここで、Ｒ８は、水素、ハロゲンもしくはアルキルである；
（ｖｉｉ）
【００２２】
【化２７】
2004538285.tif 000007
ここで、Ｒ９は、水素もしくはアルキルである；ならびに
（ｖｉｉｉ）ナフタレニル、
からなる群から選択される。
【００２３】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００２４】
【化２８】
2004538285.tif 000008
であり、そしてＹが、エチレンまたはプロピレンである。
【００２５】
好ましい化合物は、さらに、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００２６】
【化２９】
2004538285.tif 000009
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙが、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２は、フェノキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであり、ここで該フェノキシ部分は、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで必要に応じて置換される。
【００２７】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１は、ピリジル（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２８】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１は、
【００２９】
【化３０】
2004538285.tif 000010
であり、ここでＲ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２は、フェノキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであり、ここで、該フェノキシ部分は、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで必要に応じて置換される。
【００３０】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００３１】
【化３１】
2004538285.tif 000011
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２が、
【００３２】
【化３２】
2004538285.tif 000012
である。
【００３３】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００３４】
【化３３】
2004538285.tif 000013
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキルまたはアルキレニルアリールであり、Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２が、
【００３５】
【化３４】
2004538285.tif 000014
である。
【００３６】
さらに、好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００３７】
【化３５】
2004538285.tif 000015
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２が、
【００３８】
【化３６】
2004538285.tif 000016
である。
【００３９】
さらに、好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００４０】
【化３７】
2004538285.tif 000017
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；そして
Ｒ２が、
【００４１】
【化３８】
2004538285.tif 000018
である。
【００４２】
好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１が、
【００４３】
【化３９】
2004538285.tif 000019
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、そしてＲ２が、ナフタレンである。
【００４４】
本発明の目的のために、用語「アルキレン」は、−（ＣＨ２）ｍ−の意味を有し、ここで、ｍは、１〜６の整数であり、好ましくは、２〜４である。適切なアルキレン鎖としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。このアルキレン鎖はまた、必要に応じて、置換され得る。
【００４５】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１０炭素鎖、好ましくは、Ｃ１〜６炭素鎖を意味する。適切なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「必要に応じて置換されたアルキル」は、１個以上のアルキル水素のアリールまたはハロゲンでの置換物を意味する。
【００４７】
用語「必要に応じて置換されたアルキレン鎖」は、アルキレン水素の１個以上のアルキル基、アリール基、またはハロゲン原子での置換物を意味する。好ましくは、「必要に応じて置換されたアルキレン鎖」は、１個以上のアルキル基またはハロゲン原子、好ましくは、アルキル基での置換物を意味する。
【００４８】
用語「アリール」は、Ｃ６〜１４の単環式または多環式の芳香族環式系を意味する。適切な炭素環式アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アンスラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフロレニル基から選択され得るが、これらに限定されない。特に好ましい炭素環式アリール基は、ベンゼンおよびナフタレンである。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、３〜７員の単環式芳香族環系、または７〜１４員の多環式芳香族環系を意味し、これらは、独立して、１個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む。適切なヘテロアリール基は、インドール、ピリジン、カルバゾールイミジゾールフランなどから選択され得るが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン、カルバゾール、フラン、およびイミダゾールである。
【００５０】
本発明の使用に適切である非芳香族へテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の方法において使用され得る、例示的な好ましい化合物、およびその薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
（±）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（＋）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（−）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２−（４−クロロフェニル）フラニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（Ｎ−エチルカルバゾリル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−ナフチルチアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピリジニルメチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（３−イミダゾリルプロピル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピリジニルメチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（Ｎ−エチルカルバゾール）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルモルホリニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（３−イミダゾリルプロピル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−メチルピペリジニル−Ｎ−プロピル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；および
３−（２−メチルピペリジニル−Ｎ−プロピル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン。
【００５２】
特に好ましい化合物、およびその薬学的に受容可能な塩は、以下から選択される：
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
（±）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（＋）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
（−）−３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（２，２−ジフェニルエテニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（３−フェノキシフェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（２−ピロリジニルエチル）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３、４ジクロロフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン；および
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）チアゾリジン−４−オン。
【００５３】
本明細書中に開示される発明は、開示された化合物の、その全ての薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。この薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸など）；有機酸塩（例えば、ホルマート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレアート、タータラートなど）；スルホネート（例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなど）；アミノ酸塩（例えば、アルギネート、アスパラギネート（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタメートなど）。
【００５４】
本明細書中で開示される発明はまた、開示される化合物のインビボでの代謝産物を含むことを意味する。このような産物は、主に、酵素学的プロセスに起因して、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得られ得る。従って、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって産生された化合物を含む。このような産物は、代表的に、以下の工程によって同定される：本発明の放射標識化合物を調製する工程、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに検出可能な用量で非経口的に上記化合物を投与する工程、十分な時間で代謝物を生じさせる工程、および尿、血液または他の生物学的なサンプルから転換産物を単離する工程。
【００５５】
本明細書中に開示される発明はまた、開示された化合物であって、異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された１以上の原子を有する同位体によって標識された化合物を含むことを意味する。開始される化合物に取り込まれ得る。同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）の同位体が挙げられる。
【００５６】
本明細書中に開示される化合物のいくつかは、１種以上の不斉中心を有し得、これにより、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明はまた、このような全ての可能な形態、ならびにそれらのラセミ形態、分析形態、およびそれらの混合物を含むことを意味する。本明細書中に開示される化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的不斉中心を含み、そして他に特定しない場合、Ｅ幾何学異性体およびＺ幾何学異性体の両方を含むことが、意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明によって含まれることが意図される。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間においてそれらの原子の配置のみが異なる、個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。この立体異性体は、エナンチオマー、および１個以上のキラル中心を有し、互いの鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００５８】
用語「キラル中心」は、４個の異なる基が結合した炭素原子をいう。
【００５９】
用語「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」または「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」は、その鏡像体に対して重ね合わせることができず、それ故、光学的に活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、そしてその鏡像体は、偏光面を反対方向に回転させる。
【００６０】
用語「ラセミ体」は、等しい部分のエナンチオマーの混合物をいい、ここで、このラセミ体は、光学的に不活性である。
【００６１】
用語「分解」は、分子の２種のエナンチオマー形態の一方の分離または濃度または欠乏をいう。句「エナンチオマー過剰」は、一方のエナンチオマーが、その鏡像体分子よりも高い濃度で存在する混合物をいう。
【００６２】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に対して応答性の障害を、それを患った哺乳動物において処置する方法に関する。本発明のチアゾリジノン化合物を使用して、ヒトまたはコンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）を処置し得る。このような障害を処置するのに使用するための、本発明のチアゾリジノンの特定の好ましい実施形態は、上記式Ｉに関して定義した通りに表される。
【００６３】
式Ｉのチアゾリジノンは、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。具体的に、１当量のアルデヒドおよび１当量のアミンを、１当量のメルカプト酸をトルエン中で反応させることによって、本発明のチアゾリジノンを得た。この反応を、４−オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で、８５℃、約１２時間で実施した。スキーム１は、本発明のチアゾリジノンを作製する方法を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記で定義した通りである：
【００６４】
【化４０】
2004538285.tif 000020
ａ）トルエン、４Åモレキュラーシーブ、８５℃／１２時間。
【００６５】
得られた化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００６６】
本発明の化合物を、ナトリウムチャネルブロッカー活性について、分離した海馬ニューロンにおける電気生理学的アッセイによって評価した。これらの化合物をまた、ラット前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用する、ニューロン電位依存性ナトリウムチャネルへの結合についてアッセイした。
【００６７】
ナトリウムチャネルは、種々の組織において発現される大きな膜貫通タンパク質である。これらは、電圧感受性チャネルであり、そして筋肉細胞、神経細胞および心臓細胞を含む、多くの興奮性細胞における活動電位と関連する脱分極に応答する、Ｎａ＋透過性の急激な増加に対して応答可能である。
【００６８】
本発明の一つの局面は、特異的なＮａ＋チャネルブロッカーとして本明細書中に記載された化合物の作用の機構の開示である。この機構の開示に基づいて、これらの化合物は、限局性虚血または完全性虚血に起因して、ニューロンの損失を処置または予防するのに、およびＡＬＳ、不安、および癲癇を含む、神経変性障害を処置または予防するのに、有用であることが意図される。これらはまた、神経障害性疼痛、外科的疼痛、慢性疼痛および耳鳴りを処置、予防または緩和するのに有効であることが期待される。この化合物はまた、抗不整脈剤、麻酔剤および抗躁鬱病剤として有用であることが期待される。
【００６９】
本発明は、電圧感受性ナトリウムチャネルのブロッカーである式Ｉの化合物に関する。本発明に従って、好ましくは、ナトリウムチャネルブロッキング特性を有するこれらの化合物は、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、以下の結合アッセイおよび電気生理学的アッセイによって、それらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験され得る。
【００７０】
（インビトロ結合アッセイ）
Ｎａ＋チャネルの部位１または部位２のいずれかを調整するための本発明の化合物の能力は、Ｙａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９−６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０−３５８（１９８３）のそれぞれに、完全に記載された手順に従って決定された。ラット全脳膜は、Ｎａ＋チャネルタンパク質の供給源として使用される。この結合アッセイは、１３０μＭの塩化コリン中において、部位１および部位２に対する放射標識として、それぞれ［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンを用いる、３７℃、６０分のインキュベーションにより実施する。
【００７１】
（インビボ薬理学）
本発明の化合物は、マウスにおいて、多数回の抗痙攣試験（最大電気ショック発作試験（ｍａｘｉｍｕｍ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｅｓｔ）（ＭＥＳ）を含む）を使用する、静脈内注射、経口注射、または腹腔内注射後に、インビボで抗痙攣活性について試験され得る。１５ｇ〜２０ｇの間の体重の雄ＮＳＡマウス、２００〜２２５ｇの間の体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を使用して、電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒の期間、Ｄ．Ｃ．、マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒の期間、Ｄ．Ｃ．、ラット）を印加することによって、最大電気ショック発作を導入する。背中表面上の緩んだ皮膚を把持することによって、マウスを拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、２個の角膜に対して軽く保持した。ラットを、ベンチトップ上で自由に移動させ、そしてイヤリング電極を使用する。電流を印可し、そして持続性の後足伸筋応答の発生について、動物を３０秒までの期間で観測する。持続性の発作を、身体平面から９０°を超える角度の後足伸筋として定義する。結果を、計数様式で処理した。
【００７２】
この化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．、Ｏ．Ｂ．ＦａｓｍｅｒおよびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載されるような、ホルマリンモデルにおける抗侵害受容活性について試験し得る。Ｍａｌｅ  Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、全ての実験において使用される。食物を、実験の日に与えない（取り上げる）。マウスを、環境に順応するために、少なくとも１時間、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ  ｊａｒに配置する。順応期間後にマウスを計量し、そして腹腔内または経口で投与される目的の化合物または適切な容積のビヒクル（１０％のＴｗｅｎｎ−８０）のいずれかが与えられる。腹腔内投与の１５分後、および経口投与の３０分後、マウスの右後足の背部表面に、ホルマリン（生理食塩水中、５％のホルムアルデヒド溶液（２０μＬ））を注射した。マウスを、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ  ｊａｒに移し、そして注射した後足をなめるか、または噛むのにかかる時間量をモニタリングした。なめる期間および噛む期間は、ホルマリン注射の１時間後に、５分間隔で記録する。全ての実験を、短いサイクルの間に、ブラインド様式で行う。このホルマリン応答の初期に、なめる／噛むことに関して０〜５分間測定し、そして後期に、１５〜５０分間測定する。ビヒクルおよび薬物処置したグループ間の差異を、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析する。０．０５以下のＰ値は、有意であると考慮される。ホルマリンにより誘導される後足なめ活動の急性期および第２期をブロックする活性は、化合物が急性の疼痛および慢性の疼痛に対して効果的であると考えられることを示す。
【００７３】
化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性疼痛（抗異痛活性および抗痛覚活性）の処置のためのそれらの能力について試験し得る。２００ｇ〜２２５ｇの間の体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ハロタン（１〜３％の７０％空気および３０％酸素の混合物）を用いて麻酔し、そして恒温ブラケットの使用により麻酔の間、それらの体温を制御する。次いで、２ｃｍの背中の中線切開を、Ｌ５レベルおよびＬ６レベルで行い、そして背椎傍の筋肉郡を両側に縮めた。次いで、Ｌ５脊髄神経およびＬ６脊髄神経を、曝し、単離し、そして６−０絹縫合により堅く結び付けた。仮の操作を、ネガティブコントロールとして、反対側のＬ５脊髄神経およびＬ６脊髄神経に曝すことを行う。
【００７４】
（Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ）ラットを、ワイヤメッシュフロアーを有する上昇試験ケージに移し、そして５〜１０分間、順応させる。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを、後足の平面に適用し、動物撤退閾値を決定する。使用した第１のフィラメントは、バックリング重量９．１ｇ（０．９６のログ値）を有し、そしてそれが撤退応答を誘発するかを観察するために５倍まで適用される。動物が撤退応答を有する場合、次の最も軽い一連のフィラメントは、それが応答を誘発し得るかを決定するために５倍まで適用される。この手順は、応答がなくなり、応答を誘発する最も軽いフィラメントが記録されるまで、連続的に低いフィラメントで繰り返す。この動物が、最初の９．１ｇフィラメントからの撤退応答を有さない場合、増加量の続くフィラメントは、フィラメントが応答を誘発し、次いでこのフィラメントが記録されるまで適用される。各動物に関して、３種の測定が各時点でなされ、平均の撤退閾値決定を提供する。試験を、薬物投与前、および薬物投与の１時間、２時間、４時間および２４時間後に実施する。触覚異痛試験および機械による痛覚過敏試験を、同時に行った。
【００７５】
（機械的痛覚過敏）：ラットをワイヤメッシュの床を有する高い試験ケージに移し、そして５〜１０分間、慣らせる。少し鈍い針を後肢の足底表面に触れさせ、皮膚を貫くことなく、皮膚にくぼみをつける。肢を制御するための針の適用は、代表的に、迅速な縮み（ｑｕｉｃｋ  ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）反応を生じ、短すぎてストップウオッチで時間を測定できず、任意に、０．５秒の引き戻し時間を与える。ニューロパシー動物の操作される側の肢は、鈍い針に対する過大な引き戻し応答を示す。１０秒の最大の引き戻し時間をカットオフ時間として使用する。動物の両方の肢についての引き戻し時間を、適用の間、５分の回復期間をおいて各時点で、３回測定する。３回の測定を使用して、各時点についての平均引き戻し時間を生じさせる。触覚アロディニアおよび機械的痛覚過敏試験を、同時に行う。
【００７６】
これらの化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｓｕｐｐｌ．１４８−１５２（１９９３））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７−３５３（１９９３））ならびにＧｒａｈａｍら、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１−４（１９９６））に記載される手順に従って、ラットまたはアレチネズミにおいて作られた局所虚血および全脳虚血後に、それらの神経保護活性を試験し得る。
【００７７】
これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３７：１１９−１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ．１３４：２１−２５（１９９５））に記載される手順に従って、外傷性脊髄損傷後に、神経保護活性について試験し得る。
【００７８】
（電気生理学的アッセイ）：
電気生理学的アッセイを使用して、ツメガエル卵母細胞において発現される本発明のｒＢＩＩａ／β１ナトリウムチャネルの化合物の能力を測定した。
【００７９】
（クローン化されたラット脳ＩＩａ型（ｒＢＩＩａ）およびベータ１（β１）をコードするｃＲＮＡの調製）：ラット脳β１サブユニットをコードするｃＤＮＡを、標準的方法を使用して内部でクローン化し、そしてｍＲＮＡを標準的な方法で調製する。ｒＢＩＩａをコードするｍＲＮＡは、Ｄｒ．Ａ．Ｇｏｌｄｅｎ（ＵＣ  Ｉｒｖｉｎｅ）によって提供される。ｍＲＮＡを希釈し、そして注入まで、１μＬのアリコート中、−８０℃で保存する。
【００８０】
（卵母細胞の調製）：成熟雌性Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓを、０．１５％  ３−アミノ安息香酸エチルエステル（ＭＳ−２２２）を使用して麻酔（２０〜４０分）し、続いて、確立された手順（Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：８９−１０３（１９９２））を行う。
【００８１】
２〜６個の卵巣葉（ｌｏｂｅ）を外科的に取り除く。発生段階Ｖ〜ＶＩの卵母細胞を卵巣から切り取り、ここで、この卵母細胞は、依然として、被覆の卵巣組織によって、取り囲まれる。卵母細胞は、コラーゲナーゼ（０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｓｉｇｍａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ、またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｔｙｐｅ  Ａ、０．５〜１時間）を用いる処置によって、手術の日に濾胞除去される。処理された卵母細胞をボルテックスして上皮を取り除き、繰り返して洗浄して、８８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．４１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．３３ｍＭ  Ｃａ（ＮＯ３）２、０．８２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （０．１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシンスルフェートで調節されたｐＨ７．４）を含むＢａｒｔｈ’ｓ培地で保存する。
【００８２】
（卵母細胞のマイクロインジェクション）：濾胞除去卵母細胞に、Ｎａｎｏｊｅｃｔインジェクションシステム（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ）を使用して、マイクロインジェクションする。インジェクションピペットを、目詰まりを最小化するために斜めに切る。インジェクションピペットの先端直径は、１５〜３５μｍである。卵母細胞に、約５０ｎＬの１：１０の比の、それぞれｒＢＩＩａに対するｃＲＮＡおよびβ１に対するｃＲＮＡの混合物をマイクロインジェクションする。
【００８３】
（電気生理学）：膜電流応答を、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むカエルＲｉｎｇｅｒ溶液中で記録する。電気的記録を、注入後の１〜７日間の間の範囲の期間にわたって、従来の二電極電圧クランプ（Ｄａｇａｎ  ＴＥＶ−２００）を使用して行う。記録チャンバは、単純な重力供給フロースルチャンバ（アスピレーターの調節に依存して、容積１００〜５００ｍＬ）である。卵母細胞を、記録チャンバに置き、電極を用いて突き刺し、そして連続的に、カエルＲｉｎｇｅｒ溶液を灌流する（５〜１５ｍＬ分−１）。試験化合物を浴灌流によって適用する。
【００８４】
（ナトリウムチャネル電流を誘発するための電圧プロトコル）：全卵母細胞クランプのための標準保持電位は、−１２０ｍＶである。標準電流−電圧関係は、−６０ｍＶから開始して＋５０ｍＶへの１０ｍＶの増分での４０ｍｓの脱分極工程によって誘発される。ピーク電流は、脱分極電圧工程の後の最大負電流として測定される。最大電流応答からの電圧が書き留められ、そして次の電圧プロトコルに使用される。
【００８５】
目的は、ニューロンナトリウムチャネルの状態依存修飾因子である化合物を見つけ出すことである。好ましくは、これらの化合物は、休止／閉鎖状態のチャネルに対して低い親和性を有するが、不活性化状態に対して高い親和性を有する。以下の電圧プロトコルを使用して、不活性化状態に対する化合物親和性を測定する。卵母細胞を、−１２０ｍＶの保持電位で維持する。この膜電圧において、ほぼ全てのチャネルが、閉鎖状態である。次いで、４秒の脱分極を電圧に行い、ここで、最大電流が誘発される。この脱分極の最後において、ほぼ全てのチャネルが不活性化状態である。次いで、いくつかのチャネルを不活性化状態から除くために、１０ｍｓの過分極工程を行う。最終の脱分極試験パルスを使用して、この長期の脱分極後のナトリウム電流をアッセイする（以下の分析を参照のこと）。ナトリウム電流を、試験化合物の適用の前後のこの試験パルスにおいて測定する。データを、ｐＣＬＡＭＰ８．０ソフトウェアを使用して獲得し、そしてＣＬＡＭＰＦＩＴソフトウェア（Ａｘｏｎ機器）を用いて分析する。
【００８６】
（データ分析）：アンタゴニストについての見かけの阻害定数（Ｋｉ値）を、以下の式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式から一般化された形態）を使用して、一点阻害データから決定する（Ｌｅｆｆ，Ｐ．およびＩ．Ｇ．Ｄｏｕｇａｌｌ，ＴＩＰＳ  １４：１１０〜１１２（１９９３））。
【００８７】
Ｋｉ＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［ｄｒｕｇ］      式２
ここで、ＦＲは、画分応答（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であり、そして、薬物の適用前の最終脱分極試験パルスから誘発されるナトリウム電流を、薬物の存在下で測定されたナトリウム電流によって割ったものとして規定される。［薬物］は、使用される薬物の濃度である。
【００８８】
（薬物）：薬物は、最初に、ＤＭＳＯ中において、２〜１０ｍＭの濃度で構成される。次いで、化合物の能力に依存して、０．３μＭ〜１０ｍＭの範囲にわたる一連のＤＭＳＯストックを作製するために、希釈を行う。作業溶液は、ストックのＲｉｎｇｅｒへの１０００〜３０００倍の希釈によって作製される。これらの希釈において、ＤＭＳＯのみは、膜電流応答に対してほとんどまたは全く測定可能な効果を有さない。薬物のＤＭＳＯストックは、４℃で暗所に保存される。薬物のＲｉｎｇｅｒ溶液は、使用の各日に新鮮に作製される。
【００８９】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる全ての組成物を含む。個々の必要性は変化するが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は、当該分野の範囲内である。代表的には、これらの化合物は、てんかん、神経変性疾患、麻酔、不整脈、躁鬱病、および慢性疼痛を処置される哺乳動物の体重１ｋｇ当たり一日に０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量、または等量の薬学的に受容可能な塩で、経口的に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射のために、用量は、一般的に、経口用量の約半分である。
【００９０】
全脳虚血および局所虚血、脳および脊髄外傷、低酸素症、低血糖症、てんかん重積持続状態および手術におけるニューロン損失の処置または予防の方法において、化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内注射によって投与され得る。
【００９１】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、約０．１〜約１０、便利には、約０．２５〜約５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物をそれぞれ含む１個以上の錠剤として、毎日１回以上投与され得る。
【００９２】
生の（ｒａｗ）化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、薬学的に使用され得る調製物への化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む。好ましくは、この調製物（特に、経口的に投与され得、そして好ましい投与のタイプのために使用され得る調製物（例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル剤）、およびまた直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに注射または経口により投与するための適切な溶液）は、賦形剤とともに、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物を含む。
【００９３】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のチアゾリジノンの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明のチアゾリジノン化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうち真っ先の動物は、哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明はこのように限定されることを意図されない。
【００９５】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または頬の経路によってであり得る。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与される投薬量は、年齢、健康、およびレシピエントの体重、同時の処置の種類（存在する場合）、処置の頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【００９６】
本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、溶解プロセス、または凍結乾燥プロセスによって、それ自身公知の様式で製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を、固体賦形剤と合せ、必要に応じて、得られる混合物を粉砕し、そして所望または必要な場合、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることによって得られ得る。
【００９７】
適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、ラクトースもしくはスクロースのような糖類、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム）、ならびに結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン）である。所望であれば、崩壊剤（例えば、上記デンプン、ならびにまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、上記全て、流動調節剤、ならびに潤滑剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／もしくはポリエチレングリコール）である。糖剤コアは、所望の場合、胃液に耐性である適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖類溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性のコーティングを作製するために、適切なセルロースの調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。色素または顔料が、例えば、同定のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【００９８】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作製される軟質のシールされたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態で活性化合物を含み得、これは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて、安定化剤と混合され得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油、または流動パラフィン）中に溶解または懸濁される。さらに、安定化剤が添加され得る。
【００９９】
可能な薬学的調製物（直腸的に使用され得る）は、例えば、坐剤（坐剤ベースと１つ以上の活性化合物の組合せからなる）を含む。適切な坐剤ベースは、例えば、天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物とベースとの組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することがまた可能である。可能なベース物質としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１００】
非経口投与のための適切な処方物としては、水溶液形態中の活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油状注入懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドあるいはポリエチレングリコール−４００（これらの化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶性である）が挙げられる。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含み得、そして例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含む。必要に応じて、この懸濁液は、安定化剤を含み得る。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であり、本発明の方法および組成物を限定しない。臨床的治療において通常遭遇し、当業者に明らかな種々の条件およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【０１０２】
本発明の化合物のＫｉ値は、以下の表１に提供される。
【０１０３】
（好ましいチアゾリジン−４−オン化合物についての阻害定数）
【０１０４】
【表１】
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ここで、本発明を完全に記載しているが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、条件、処方および他のパラメータの幅広い等価な範囲内で、同じことが実施され得ることが、当業者によって、理解される。
【０１０５】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の明細書および実施を考慮して、当業者に明らかである。明細書および実施例が単なる例示として考慮され、本発明の真実の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０１０６】
本明細書中に引用される全ての特許および刊行物は、その全体が、本明細書中において、参考として完全に援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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