(57)【要約】特に内視鏡的手術のための手術用洗浄流体組成物であって、それはすすぎ流体と、前記手術を受ける哺乳動物、特に人間から吐き出される呼気中に検出可能である量で前記すすぎ流体にマーカーとして添加された亜酸化窒素とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
すすぎ流体と流体吸収マーカーを含む手術用洗浄流体組成物において、前記マーカーが亜酸化窒素を含み、かつ前記手術の被術者である人間を含む哺乳動物の身体を介して検出可能である量で存在していることを特徴とする組成物。
【請求項２】
亜酸化窒素の前記量が問題の哺乳動物からの吐き出された呼気を介して検出可能であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記すすぎ流体が滅菌水を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記すすぎ流体が溶血防止溶質を含むことを特徴とする請求項１−３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
前記溶血防止溶質がグリシン、マンニトール及びソルビトール及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶血防止溶質の量が前記すすぎ流体の重量に基づいて、０．１−５．０重量％、好ましくは０．５−２．５重量％、より好ましくは１．０−２．０重量％の範囲内であることを特徴とする請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
亜酸化窒素の量が前記すすぎ流体の重量に基づいて、０．１−３．０重量％、好ましくは０．５−２．０重量％、より好ましくは０．７−１．５重量％の範囲内であることを特徴とする請求項１−６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
人間を含む哺乳動物の手術のための洗浄流体として使用するための、請求項１−７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項９】
人間を含む哺乳動物の手術時に吸収される洗浄流体の量の決定のための診断法で監視流体として使用するための請求項１−７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記手術が内視鏡的手術であることを特徴とする請求項１−９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
前記内視鏡的手術が尿生殖管の内視鏡的手術であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記尿生殖管の内視鏡的手術が経尿道切除または子宮内膜の経頸管切除であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
人間を含む哺乳動物の手術時に吸収される洗浄流体の量の決定のための診断法のための監視流体の製造のための亜酸化窒素の使用。
【請求項１４】
人間を含む哺乳動物の手術時に吸収される洗浄流体組成物の量を監視するための装置としての亜酸化窒素検出器の使用において、前記洗浄流体組成物が請求項１−１２のいずれか一つに記載のものであることを特徴とする亜酸化窒素検出器の使用。
【請求項１５】
前記手術が内視鏡的手術であることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記内視鏡的手術が尿生殖管の内視鏡的手術であることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記尿生殖管の内視鏡的手術が経尿道切除または子宮内膜の経頸管切除であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
人間を含む哺乳動物の手術時に吸収される洗浄流体組成物の量を監視する方法であって、洗浄流体組成物が請求項１−１２のいずれか一つに記載のものであるものにおいて、前記哺乳動物から吐き出された呼気を亜酸化窒素検出器により監視してその中の亜酸化窒素の量を検出することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は哺乳類の身体の手術で使用される洗浄流体、より詳細には手術時に前記身体により吸収された洗浄流体の検出を可能とするマーカーを含む洗浄流体の分野内にある。この発明はかかる洗浄流体中の新しいマーカーの使用に基づいており、前記新しいマーカーは身体により吸収された洗浄流体の簡単で適切な監視を可能としながら同時に手術のための状態を改善する。
【０００２】
発明の背景
特に尿生殖管の内視鏡的手術において、洗浄流体の使用が粘膜腔を優しく広げるためにかつ血液及び切断組織を手術領域から除去するために必要とされる。商業的に入手可能な幾つかの異なる洗浄流体があり、流体の価格及び性質（例えば粘着性及び透明性）はある役割を果たすけれどもその選択は大きくは慣例により左右される傾向がある。流体の薬学的効能はそれが患者により吸収されるときはいつでも重要となる。しかし、洗浄流体に対する有害反応は医薬品に対するほど実証されていない。
【０００３】
殆どの洗浄流体は安全性の実証が今日ほど重要でなかったときに開発された。薬学者及び取締り当局はまた溶液に対して殆ど留意しない。なぜならそれらは医薬品よりむしろ手段（石けん及び洗剤のような）と考えられているからである。にもかかわらず、ＴＵＲＰ（前立腺の経尿道切除）及び子宮内膜の経頸管切除（ＴＣＲＥ、月経過多を緩和する手術）時の症候的及びなお致命的でさえありうる流体吸収の多数の報告が副作用の承認できるプロファイルを持つ洗浄流体を用いることの重要性を強調する。
【０００４】
長年の間、一洗浄流体が他より副作用の傾向が高いかどうかを示す比較データは殆ど入手できなかった。しかし、過去１０年間この話題をカバーする幾つかの研究が報告されている。
【０００５】
前記報告の概要及び洗浄流体に関する更なる詳細がＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７），７９，６６９−６８０に見出されることができる。しかし、前記詳細の幾つかは以下に与えられるであろう。
【０００６】
ＴＵＲＰの初期は洗浄流体として滅菌水が使用された。しかし、術後ヘモグロブリン尿による不明瞭な反応が時々起こり、深刻な場合には死に至ることさえある。滅菌水に添加されたときサリチル酸塩及びグルコースによる血液の豊化が泌尿器科医に洗浄流体の重篤前立腺静脈を通しての血行中への吸収が溶血の原因であるに違いないことを、１９４７年に、気づかせた。電解質は電気メスによる切除を可能としないので、溶血を防ぐことのできる一つまたは幾つかの非電解質溶質がそれ以後洗浄流体に添加された。
【０００７】
グリシンがまず適当なものとして提案され、幾分後に今日用いられる他の洗浄流体、マンニトール及びソルビトールとマンニトールの混合物が導入された。グリセリンまたはマンニトールを含む洗浄流体を開示する文献の一例はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９５巻、２００１，１１４−１２５頁である。またＧＢ  ２２３４８９７Ａを参照させたい。それは洗浄流体中へのグリセリン及びＬ−アルギニンの使用を開示する。
【０００８】
それらの非溶血性にもかかわらず、新しい洗浄流体の吸収は経尿道切除反応（ＴＵＲ症候群）としてまとめられることが多かった副作用事象と関連付けられ続けた。１９５０年代中頃からのこの症候群の臨床的記述はなお洗浄流体の使用と関連した危険の我々の見解の基礎となるものである。
【０００９】
洗浄流体の少量の吸収は殆ど全てのＴＵＲＰ及びＴＣＲＥ時に起こる。吸収される容積は大きく変動し、長時間かつ出血の多い手術でより大きい傾向があるけれども個々の患者で予測されることができない。１Ｌの流体の吸収（これは５−８ミリモル／Ｌの血清ナトリウム濃度の急性減少に相当する）はそれ以上では吸収関連症候の危険が統計的に増加する容積である。
【００１０】
従って、多くの場合洗浄流体の管内的及び管外的吸収は相当なものである。もし前記吸収が２−３Ｌを越えるなら、患者の状況は致命的となり、実際の症例の２５％以上において吸収は０．３Ｌを超えると報告されている。
【００１１】
従って、できるだけ少量の範囲に吸収される洗浄流体組成物を見出す試みに加えて、流体の吸収量ができるだけ早く検出されることができる、かかる洗浄流体のためのマーカーを見出すための努力がなされた。
【００１２】
市場に出ているマーカーの一形式またはむしろ監視手段は患者が秤上に置かれかつ体重がチェックされる方法論である。しかし、かかる方法論は、研究される過程中に患者に供給されかつ患者から除去される量を計算することにおける重要な問題と関連している。
【００１３】
別の方法論はすすぎ流体に添加されたマーカーとしてのエタノールの使用である。より詳細には、エタノールが流体に添加され、患者により吐き出される空気のエタノール含量が記録される。この新しい技術の使用は多数の文献、例えばＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１４９巻、５０２−５０６，１９９３年３月、及びＵＳ特許５６０３３３２号に開示されている。この方法は問題の一部を解決したが、それに代わって新しい問題が起こった。従って、例えば、吐き出されたエタノールの検出速度は遅く、少量のエタノールの検出の精度は低く、目まいやアルコール依存症のような患者に関しての副作用さえ起こる。
【００１４】
主として引用された方法の精度不足の結果として溶質、特にグリシンが、すすぎ流体（一般的に滅菌水）に、その粘度を増強し、流体の吸収量を減らし、並びにその溶血作用を防止または抑制するために添加された。しかし、かかる方策により洗浄流体があまり澄明でなくなり、外科医の視認性が低下する。これは外科医のための澄明で良好な視覚が引用された種類の手術のために本質的な必要条件であるので、極めて不利である。
【００１５】
発明の開示
本発明は上に引用した形式の洗浄流体のための新しいマーカーの使用に基づく。より詳細には、ガス亜酸化窒素（一酸化二窒素、Ｎ２Ｏ）がかかるマーカーとして使用されることができることが見出された。従って、亜酸化窒素の分配動力学が上に開示された種類の手術時に患者から吐き出された呼気中のその量を測定することを可能とする。更に、前記量は本質的に洗浄流体の吸収された量に比例する。これに加えて、この点に関しての亜酸化窒素の使用は同じ目的のためのエタノールの使用に比べて大きな利点を示す。これらの利点の幾つかは以下の如くである。
【００１６】
亜酸化窒素がマーカーとして添加されるとき、既に少量の吸収されたすすぎまたは洗浄流体が数秒以内に検出されることができる。言い換えれば、本発明は動物の身体により吸収された流体の非常に迅速で正確な検出の使用を可能とする。このため、初期段階でかつ実際に症候が起こる前に必要な手段を取ることができる。これに加えて、これは如何なる添加溶質なしに、滅菌水のような純粋なすすぎ流体が洗浄流体として使用されることができること、これがかかる添加と関連した先の不利を排除することを一般的に意味する。更に、亜酸化窒素は前もって流体に添加されることができ、もし適当な容器材料を用いるなら数年間溶液中に保持されることができる。これに加えて、吐き出された亜酸化窒素の検出は非常に正確で、簡単で現存する亜酸化窒素モニターによってさえなされることができる。例えば、かかるモニターは麻酔機で利用可能であり、このモニターはそれ自体でまたはより正確なモニターに容易に変換されて使用されることができる。この関係で、本発明の目的のため並びに麻酔のための共通モニターを設計することさえ可能であろう。最後に、静脈内亜酸化窒素による既知の鎮痛効果に関して、かかる効果は非常に限られ、なんら問題を構成しないであろう。
【００１７】
より詳細には、本発明の第一態様によれば、すすぎ流体と流体吸収マーカーを含む手術用洗浄流体組成物が提供され、前記組成物の特徴は前記マーカーが亜酸化窒素を含み、前記手術の被術者である人間を含む哺乳動物の身体を介して検出可能である量で存在していることである。
【００１８】
一般的に、本発明により使用されたマーカーは哺乳動物の身体の如何なる適当な箇所でも検出可能であるが、それを検出する最も便利な方法は問題の哺乳動物からの吐き出された呼気を介してである。従って、組成物の好適実施例において、前記亜酸化窒素は好ましくはそこに前記吐き出された呼気内に検出可能である量で存在する。
【００１９】
関連するすすぎ流体はこの技術分野でそれ自身既知の知識により選ばれる。従って、それは好ましくは滅菌水を含みまたはそれからなる。
【００２０】
本発明の持つ大きな利点の一つはすすぎ流体として純水が使用されることができることであり、ある特別の理由のためにもし必要でありまたは好ましいなら添加物として粘度増強及び／または溶血防止溶質を利用することももちろんこの発明の範囲内にある。従って、請求された組成物の一実施例はすすぎ流体が溶血防止溶質からなるまたは含有する組成物である。かかる溶質は一般的にこの分野内の一般知識により選ばれる。この点で好ましい溶質の例はグリシン、マンニトール及びソルビトールまたはそれらの混合物である。
【００２１】
もし用いられるなら、前記溶質は前記すすぎ流体の重量に基づいて、好ましくは０．１−５．０重量％、より好ましくは０．５−２．５重量％、そして更により好ましくは１．０−２．０重量％の範囲内で用いられる。
【００２２】
一般に、亜酸化窒素は問題の手術を受けている哺乳動物から吐き出される呼気中の亜酸化窒素の濃度がどのような亜酸化窒素モニターによっても検出可能であるような量ですすぎ流体中に存在する。しかし、好ましくはすすぎ流体中のその量または濃度は前記すすぎ流体の重量に基づいて、０．１−３．０重量％、より好ましくは０．５−２．５重量％、そして最も好ましくは０．７−１．５重量％である。しかし、一般に、前記濃度は、例えばすすぎ流体のＬ当り亜酸化窒素の０．０１−０．６５Ｌのような、常圧及び室温での前記すすぎ流体中の亜酸化窒素の飽和水準以下であることができる。前記の広い範囲内で有用な範囲は０．０１−０．５、または０．０５−３Ｌ／Ｌである。
【００２３】
亜酸化窒素ガスは好ましくはすすぎ流体中に溶解され、手術で前記流体が使用されるまで前記すすぎ流体と一緒に貯蔵される。しかし、このガスを別個に実施される手術と関連して添加することももちろん保護範囲内であり、一般に同様な効果がこれらの方法のいずれによっても得られるであろう。
【００２４】
この発明の別の態様によれば、または別の方法で表現すれば、人間を含む哺乳動物の手術のための洗浄流体として使用するための組成物がまた提供され、前記組成物は上述の組成物及びその例と同じ方法で規定される。
【００２５】
この発明のなお別の態様は、手術時に、人間を含む哺乳動物により吸収される洗浄流体の量の決定のための診断法の監視流体として使用するための、上に規定されたような組成物により表される。この点でまた上述の例が適用可能である。
【００２６】
この発明はまた人間を含む哺乳動物の手術時に吸収される洗浄流体の量の決定のための亜酸化窒素の使用として規定されることができる。
【００２７】
上述したように、哺乳動物から吐き出された呼気中の亜酸化窒素の検出はそれ自身既知の亜酸化窒素監視装置によりなされることができ、本発明の単一の一般的発明概念は上に規定された前記洗浄流体組成物の手術時の人間を含む哺乳動物により吸収される量を監視するための装置としての亜酸化窒素検出器の使用により表される。
【００２８】
この発明の最後の態様は上に規定された洗浄流体組成物の手術時の人間を含む哺乳動物により吸収される量を監視する方法により表され、この方法は前記哺乳動物から吐き出された呼気を亜酸化窒素検出器により監視してその中の亜酸化窒素の量を検出することにより特徴付けられる。
【００２９】
従って、本発明の最後の二つの態様に関して、亜酸化窒素監視装置または検出器は他の関係で用いられている既知の亜酸化窒素検出器の中から選ばれることができ、またはそれらから容易に修正されることができる。
【００３０】
一般に、この発明の種々の態様に関連する手術は内視鏡的手術、好ましくは尿生殖管の内視鏡的手術である。この関連で、この発明の特に好適な例は尿生殖管の前記内視鏡的手術が経尿道切除（ＴＵＲＰ）または子宮内膜の経頸管切除（ＴＣＲＥ）である症例により表される。
【００３１】
本発明が次の限定しない作用実施例により例示される。
【００３２】
実施例
豚の多数の試験が以下に提示されるプロトコールにより実施され、結果を得た。
【００３３】
洗浄流体への亜酸化窒素の添加
洗浄流体（Ｂａｘｔｅｒ）はｍＬ当り３０ｍｇのマンニトールと１ｍｇのエタノールを含んでいた。３Ｌの流体を有する袋に３００ｍＬの亜酸化窒素（＝０．１８ｍｇ亜酸化窒素／ｍＬ洗浄流体）が加えられた。亜酸化窒素は３００ｍＬのガラス注射器で測定され、注射器連結を用いて袋中に注入された。温度は約２２℃で、空気圧は約１０１５ｍｂａｒ（測定しなかったが気象情報を介して推測された）であった。亜酸化窒素の添加前に、袋中のガスが除去され、約１ｍＬが残った。亜酸化窒素の添加後に袋は亜酸化窒素が溶解されるまで振盪された。約１５ｍＬの容積を持つガス泡が残った。大ざっぱに計算すると泡が２０％亜酸化窒素と８０％空気ガスからなることを示した。
【００３４】
吐き出された空気中の亜酸化窒素の測定
Ｔｅｌａｉｒ  Ｎ２０モニター２００１Ｌ型が亜酸化窒素濃度を測定するために用いられた。この器具の測定範囲は０−１０００ｐｐｍであった。
【００３５】
この分析器は二酸化炭素にも敏感であるので分析器の前に二酸化炭素を除去するためのソーダ石灰を含む吸収器が配置された。吸収工程中に水が形成され、それは吐き出された空気中の湿気と一緒に測定をじゃまする。ソーダ石灰吸収器の後にシリカゲルの層がこの問題を排除するために用いられた。
【００３６】
試料ガスポンプが３００ｍＬ／分の試料流を与えた。吸収器の容積のため、この器具は約１０秒の応答時間を持っていた。
【００３７】
ポンプは連続的にガスを輸送した。測定した濃度は吐き出し及び吸入ガスに対し時間重みつき平均値であった。
【００３８】
試験の説明
豚１
この豚の重さは１９ｋｇであった。分当り２０呼吸で換気量は３Ｌ／分であり、２５％吸入に１０％休止が続いた。第一試験で３００ｍＬの洗浄流体が投与ポンプを用いて２０分間に静脈内に注入された。６００ｍＬ洗浄流体の腹腔内注射による第二試験は恐らくセンサ内の水の凝縮により起こされた分析器の持つ問題のため失敗した。
【００３９】
豚２
この豚の重さは２１ｋｇであった。換気量は豚１と同じであった。洗浄流体の最初の３００ｍＬが２０分間で腹腔内的に注入された。亜酸化窒素濃度の初期減少が間違った場所に針を置くことにより生じた。幾らかのｍＬが注入が停止される前に注入され、試験が再開された。減少は最初の注入から衰微相である。
【００４０】
試験２において６００ｍＬが２０分間で静脈内に与えられた。
【００４１】
豚３
重さは２３ｋｇ。換気量は３．５ｍＬ／分で、残りは豚１と同じ。まず流体の脈動の静脈内注射による多数の試験が実施された。添加された容積は２，１０及び２０ｍＬであった。略１ｍＬ／秒が添加された。
【００４２】
次いで１５０ｍＬの流体が２０分間で静脈内に与えられた。図中の不連続性は別の換気装置を設置した試験に起因し、この設置は読みに大きく影響したのでデータ点は用いられなかった。４０分後６００ｍＬの洗浄流体が２０分間で静脈内に添加された。
【００４３】
結果
結果は添付図面中に与えられている。図中において
図１は静脈内投与による豚１から吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素及びエタノールの濃度に関する豚１についてのグラフを示し；
図２は静脈内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚２についてのグラフを示し；
図３は腹腔内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚２についてのグラフを示し；
図４は静脈内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚３についてのグラフを示し；
図５は洗浄流体の脈動の静脈内注射による豚３から吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚３についてのグラフを示す。
【００４４】
亜酸化窒素濃度値は濃度引く開始点値で測定される。幾つかの場合で、試験は先の試験からの亜酸化窒素濃度がなお減少している間に開始された。ベースラインは安定していなかったので、衰微相の終点の値は不確実である。これは図４で見ることができ、そこでは１５０ｍＬ濃度値は６００ｍＬ値より高い水準で安定化されているように見える。
【００４５】
エタノール濃度を測定するために用いられた器具は０．０５％の間隔での濃度を示し、最高測定濃度は０．２０％であった。分解能は亜酸化窒素との未調整比較のためには十分でなかった。しかし、データを同じ最高高さに対して標準化するとき亜酸化窒素濃度がエタノールよりかなり早く減少することを見ることができた。
【００４６】
洗浄流体を静脈内に注射するとき、亜酸化窒素濃度は注入開始後約１５秒で増加し始めた。最終濃度の５０％が達成されてから約１分後に亜酸化窒素濃度が増加し始めた。腹腔内注射では亜酸化窒素濃度が増加し始めるまでに２．５分かかった。最終濃度の５０％が増加の開始後約５分で達成された。
【００４７】
脈動流体が静脈内に添加されたとき亜酸化窒素濃度は洗浄流体のｍＬ当り１０−１５ｐｐｍ増加した。器具は注射開始後約３０秒で最高読みを示した。
【００４８】
試験は亜酸化窒素濃度が高感度で連続的に測定されることができることを示した。
【００４９】
亜酸化窒素マスバランスが豚３に対してなされた。洗浄流体は０．１ｍＬ／ｍＬを含んでおり、３０ｍＬ／分で添加された。
【００５０】
添加された亜酸化窒素は：３０ｍＬ／分×０．１ｍＬ＝３．０ｍＬ／分であった。
【００５１】
吐き出された亜酸化窒素は：（３．５＋０．３）Ｌ／分×５２０ｐｐｍ×０．００１（ｍＬ／Ｌ）／ｐｐｍ×１００／６５＝３．０ｍＬ／分であった。
【００５２】
係数１００／６５は吸入が呼吸周期の２５％であり、その後１０％の休止が続くという事実のために用いられた。従って分析器は吐き出されたガス中の６５％の濃度である平均濃度で試料採取した。試料ガス流は０．３Ｌ／分であると仮定された。この流れは豚からの換気流に加えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】静脈内投与による豚１から吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素及びエタノールの濃度に関する豚１についてのグラフを示す。
【図２】静脈内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚２についてのグラフを示す。
【図３】腹腔内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚２についてのグラフを示す。
【図４】静脈内投与による吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚３についてのグラフを示す。
【図５】洗浄流体の脈動の静脈内注射による豚３から吐き出された空気中の時間対亜酸化窒素の濃度に関する豚３についてのグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004528081.tif 000028
2004528081.tif 000029
2004528081.tif 000030
2004528081.tif 000031