(57)【要約】本発明は、ピリダジノン化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む医薬組成物およびキット、哺乳動物において糖尿病により起きる特定の合併症の治療法または予防法、ならびに哺乳動物における心臓組織虚血の治療法または予防法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む医薬組成物：
式Ｉの化合物：
【化１】
2004528344.tif 000025
および式ＩＩの化合物：
【化２】
2004528344.tif 000026
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
第１化合物は、式ＩにおいてＡがＳＯ２であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；Ｒ３がＨｅｔ１であり；Ｈｅｔ１は５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イルまたはテトラヒドロインドール−１−イルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計２個の、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルまたはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；それらのベンジルおよびフェニルは、それぞれ独立して最高３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１はインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イルまたはイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−４−イルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計２個の、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、最高２個の、独立してフルオロ、クロロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
第１化合物が下記のものから選択される、請求項１に記載の組成物：
６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
第２化合物が、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
第１化合物がアルドースレダクターゼ阻害量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
第２化合物がシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
第２化合物がシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらにビヒクル、希釈剤またはキャリヤーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
下記のものを含むキット：
式Ｉの化合物：
【化３】
2004528344.tif 000027
および式ＩＩの化合物：
【化４】
2004528344.tif 000028
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む第１剤形
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む第２剤形；
ならびに
容器。
【請求項１１】
糖尿病合併症を治療または予防する必要がある哺乳動物に、下記のものを投与することを含む療法：
式Ｉの化合物：
【化５】
2004528344.tif 000029
および式ＩＩの化合物：
【化６】
2004528344.tif 000030
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
第１化合物は、式ＩにおいてＡがＳＯ２であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；Ｒ３がＨｅｔ１であり；Ｈｅｔ１は５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イルまたはテトラヒドロインドール−１−イルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計２個の、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルまたはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；それらのベンジルおよびフェニルは、それぞれ独立して最高３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項１１に記載の療法。
【請求項１３】
第１化合物が下記のものから選択される、請求項１１に記載の療法：
６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
心臓組織虚血を治療または予防する必要がある哺乳動物に下記のものを投与することを含む療法：
式Ｉの化合物：
【化７】
2004528344.tif 000031
および式ＩＩの化合物：
【化８】
2004528344.tif 000032
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
第１化合物が下記のものから選択される、請求項１４に記載の療法：
６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリダジノン系アルドースレダクターゼ阻害化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む医薬組成物およびキット、哺乳動物において糖尿病により起きる特定の合併症の治療法または予防法、ならびに哺乳動物における心臓組織虚血の治療法または予防法に関する。
【０００２】
発明の背景
酵素アルドースレダクターゼは、アルドース、たとえばグルコースおよびガラクトースから、それらに対応するポリオール、たとえばソルビトールおよびガラクチトールへの還元の調節に関与する。本発明の式Ｉおよび式ＩＩのスルホニルピリダジノン化合物は、アルドースレダクターゼ阻害薬として、罹患したヒトその他の哺乳動物の特定の組織（たとえば神経、腎臓、水晶体および網膜組織）におけるポリオールレベル上昇に関連するヒトその他の哺乳動物の糖尿病合併症の治療および予防に有用である。
【０００３】
フランス特許公開２６４７６７６には、アルドースレダクターゼ阻害薬として、置換されたベンジル側鎖およびベンゾチアゾール側鎖をもつピリダジノン誘導体が開示されている。
【０００４】
ＵＳＰ４，２５１，５２８には、アルドースレダクターゼ阻害特性をもつものとして、種々の芳香族炭素環式オキソフタラジニル酢酸化合物が開示されている。
同一出願人によるＵＳＰ４，９３９，１４０には、複素環式オキソフタラジニル酢酸化合物が開示されている。
【０００５】
同一出願人によるＵＳＰ４，９９６，２０４には、アルドースレダクターゼ阻害薬として有用なピリドピリダジノン酢酸化合物が開示されている。
ＵＳＰ５，８３４，４６６には、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比を低下させかつ解糖を促進してＡＴＰを産生するアルドースレダクターゼ阻害薬のような化合物で処置することによって、虚血性発作により起きる心臓組織の代謝異常またはイオン異常による虚血性損傷の程度を制限または軽減する方法が開示されている。
【０００６】
発明の概要
１態様において本発明は、下記のものを含む医薬組成物である：
式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2004528344.tif 000002
および式ＩＩの化合物：
【０００８】
【化２】
2004528344.tif 000003
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【０００９】
本発明の他の態様は、下記のものを含むキットである：
式Ｉの化合物：
【００１０】
【化３】
2004528344.tif 000004
および式ＩＩの化合物：
【００１１】
【化４】
2004528344.tif 000005
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む第１剤形
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む第２剤形；
ならびに
容器。
【００１２】
本発明のさらに他の態様は、糖尿病合併症を治療または予防する必要がある哺乳動物に下記のものを投与することを含む療法である：
式Ｉの化合物：
【００１３】
【化５】
2004528344.tif 000006
および式ＩＩの化合物：
【００１４】
【化６】
2004528344.tif 000007
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００１５】
さらに本発明の他の態様は、心臓組織虚血を治療または予防する必要がある哺乳動物に下記のものを投与することを含む療法である：
式Ｉの化合物：
【００１６】
【化７】
2004528344.tif 000008
および式ＩＩの化合物：
【００１７】
【化８】
2004528344.tif 000009
から選択される第１化合物もしくは第１化合物のプロドラッグ、または第１化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計４個の、独立してＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（フェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）またはＳＯ２−フェニル（ＳＯ２−フェニルはフェニル部分において１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３はそれぞれ独立して、最高で合計４個の、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ別個であって、それぞれ独立してハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最高３個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、最高２個の、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高３個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＸとＹは、一緒にＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒであり；あるいは
Ｘは、共有結合、ＮＲ２０またはＣＨＲ２１であり、Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフェニルであり、これはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は水素またはメチルであり；ならびに
Ｙは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＡｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル環であり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２−ＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、それぞれの場合独立して０、１または２であり；
Ｒ２２は、それぞれの場合独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ２３は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり；
ただし、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７である場合、ＡはＳＯ２である］；
ならびに
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物、第２化合物のプロドラッグ、または第２化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００１８】
本発明の組成物、キットおよび方法の観点における好ましい態様において、第１化合物は、式ＩにおいてＡがＳＯ２であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；Ｒ３がＨｅｔ１であり；Ｈｅｔ１は５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イルまたはテトラヒドロインドール−１−イルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計２個の、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルまたはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；それらのベンジルおよびフェニルは、それぞれ独立して最高３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。より好ましい態様において、Ｈｅｔ１はインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イルまたはイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−４−イルであり；Ｈｅｔ１は独立して、最高で合計２個の、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、最高２個の、独立してフルオロ、クロロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の組成物、キットおよび方法の観点における他の好ましい態様において、第１化合物は下記のものから選択される：
６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００２０】
本発明の組成物、キットおよび方法の観点におけるさらに好ましい態様において、第２化合物はセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩から選択される。
【００２１】
本発明の組成物の観点における好ましい態様において、組成物はさらにビヒクル、希釈剤またはキャリヤーを含む。
本発明の組成物およびキットの観点における好ましい態様において、第１化合物はアルドースレダクターゼ阻害量で存在する。
【００２２】
本発明の組成物およびキットの観点における他の好ましい態様において、第２化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で存在する。
本発明の療法の観点における好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
【００２３】
第１化合物と第２化合物を投与することを含む本発明の療法の観点における好ましい態様においては、第１化合物をアルドースレダクターゼ阻害量で投与する。
第１化合物と第２化合物を投与することを含む本発明の療法の観点における他の好ましい態様においては、第２化合物をシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で投与する。
【００２４】
心臓組織虚血の治療または予防を必要とする哺乳動物に式ＩＩの化合物を投与することを含む本発明の療法の観点における好ましい態様においては、式ＩＩの化合物をアルドースレダクターゼ阻害量で投与する。
【００２５】
”アルキレン”という用語は、飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）の各末端の炭素から水素原子を除いたものを意味する。そのような基の例は（表示した長さが具体例を含むと仮定する）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【００２６】
”アリール”という用語は、炭素含有芳香環を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
本明細書中で用いる”本発明の化合物”という用語は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を意味し、それらの化合物のプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む。”式Ｉの化合物”、”式ＩＩの化合物”、および”シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬”という用語は、それらの化合物のプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびそれらのプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含むものとする。
【００２７】
本明細書中で用いる”（Ｃ１−Ｃｔ）アルキル”（添字”ｔ”は１より大きい整数を表わす）という用語は、１〜ｔ個の炭素原子をもつ飽和一価の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基を表わす。
【００２８】
本明細書中で本発明化合物に関して用いる”医薬的に許容できる塩”という表現には、医薬的に許容できるカチオン塩が含まれる。”医薬的に許容できるカチオン塩”という表現は、下記の塩類を定義するものとするが、これらに限定されない：アルカリ金属（たとえばナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびに有機アミン、たとえばベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、エタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリエタノールアミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインとの塩。
【００２９】
本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物の医薬的に許容できる塩類は、それらの化合物の遊離酸形と適宜な塩基（通常は１当量）を共溶媒中で反応させることによって容易に調製できる。好ましい共溶媒には、ジエチルエーテル、ジグライムおよびアセトンが含まれる。好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミンが含まれる。塩は濃縮乾固または非溶媒の添加により単離される。多くの場合、塩類は酸の溶液とそのカチオンの異なる塩（たとえばエチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液を混合することにより調製でき、前記の共溶媒を用いてそれから目的とするカチオン塩を沈殿させるか、あるいは濃縮により単離できる。
【００３０】
”プロドラッグ”という用語は、特定の医薬活性をもつ化合物にインビボ変換される化合物を表わす。そのような化合物には、Ｎ−アルキル誘導体およびＯ−アルキル誘導体が含まれる。たとえばそのような化合物には、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のＮ−アルキル誘導体ならびに式Ｉおよび式ＩＩの互変異性化合物のＯ−アルキル誘導体が含まれる。
【００３１】
”スルフェニル”、”スルフィニル”および”スルホニル”という用語は、それぞれＳ、ＳＯ、ＳＯ２を意味する。
”ＤＭＦ”、”ＤＭＳＯ”および”ＴＨＦ”という用語は、それぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランを意味する。
【００３２】
炭素環部分または複素環部分が具体的な連結点の表示なしに種々の環原子により結合その他の形で標記基体に連結できる場合、炭素原子またはたとえば三価窒素原子などによる、すべての可能な結合点を意味するものとする。たとえば”ピリジル”という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、”チエニル”という用語は２−または３−チエニルを意味するなど。
【００３３】
本発明化合物が幾つかの互変異性体形で存在する可能性があることは、当業者に自明であろう。そのような互変異性体形はすべて本発明の一部とみなされる。たとえば式ＩＩの化合物のカルボニル部分の互変異性体形はすべて本発明に含まれる。たとえば式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物のエノール−ケト形もすべて本発明に含まれる。
【００３４】
本発明化合物が幾つかのジアステレオ異性体および鏡像異性体の形で存在する可能性があることも、当業者に自明であろう。すべてのジアステレオ異性形および鏡像異性形、ならびにそのラセミ混合物が、本発明に含まれる。
【００３５】
さらに式Ｉおよび式ＩＩの化合物が結晶形で、その結晶構造内に水分子を取り込んだ水和物として、およびその結晶構造内に溶媒分子を取り込んだ溶媒和物として存在する可能性があることも、当業者に自明であろう。そのような水和形および溶媒和形がすべて本発明の一部とみなされる。
【００３６】
本発明には、同位体標識化合物も含まれる。これらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されているという事実以外は、式Ｉおよび式ＩＩに記載したものと同等である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩が、本発明の範囲に含まれる。特定の同位体標識した本発明化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込ませた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈによる置換は、代謝安定性の向上、たとえばインビボ半減期の延長、または必要投与量の減少により、療法上のある種の利点をもたらし、したがって状況によっては好ましいであろう。同位体標識した式Ｉおよび式ＩＩの本発明化合物ならびにそのプロドラッグは、一般に下記の反応経路および／または実施例に示した方法を、同位体非標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施することにより製造できる。
【００３７】
発明の詳細な説明
一般に式Ｉおよび式ＩＩの本発明化合物は、化学技術分野で既知のものに類似するプロセスを含む方法により、特に本明細書に含まれる記載を考慮して製造できる。式Ｉおよび式ＩＩの本発明化合物を製造するためのある種の方法を下記の反応経路により例示する。他の方法は実験の部に記載される。
【００３８】
【化９】
2004528344.tif 000010
反応経路１に従って、式Ｉの化合物（Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｒ３はＨｅｔ１である）を対応する式１−２のピリダジンおよび式１−１の複素環式チオールから製造できる。チオール１−１（この場合、式Ｉの化合物のＲ３がＨｅｔ１である）と塩基、たとえばアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドを、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノール中で反応させて、チオールのアルカリ金属塩を得る。好ましいアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドにはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。過剰の溶媒を蒸発させた後、得られるチオールアルカリ金属塩を式１−２の化合物［Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してクロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシから選択され、これらのベンジルオキシまたはフェニルオキシは１または２個のクロロまたはメチル基で置換されていてもよい］と共に、芳香族炭化水素溶媒または溶媒系、たとえばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で還流する。反応物を一夜撹拌すると、式１−３の化合物が得られる。この反応は通常は周囲圧力および用いる溶媒の還流温度で実施される。式１−３の化合物は、式１−２の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は前記に定めたものである）と式１−１の化合物を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドを含有する反応不活性溶媒、たとえば極性非水性溶媒中で反応させることによっても製造できる。好ましいそのような溶媒にはアセトニトリルおよびエーテル系溶媒、たとえばジグライム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましいそのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物には水素化ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。好ましいアルカリ金属またはアルカリ土類金属の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドにはカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、これに限定されない。好ましい金属水素化物は水素化ナトリウムである。特に好ましい溶媒はＤＭＦである。式１−３の化合物は、式１−１の化合物と式１−２の化合物（置換基は前記に定めたものである）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを含有する反応不活性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＴＨＦ、ジグライムまたはジオキサン中で反応させることによっても製造できる。この反応は、通常は周囲圧力および約６０〜約１２０℃の温度で実施される。式１−３の化合物を酸化して、それぞれ式１−４ａおよび／または１−４ｂのスルホキシドまたはスルホニル化合物を得ることができる。好ましい方法は、式１−３の化合物を有機酸、たとえばギ酸または酢酸の存在下または不存在下に３０％過酸化水素で酸化するものである。他の好ましい酸化方法は、過酸を溶媒としての対応する有機酸中で用いるものである。さらに他の好ましい酸化方法は、式１−３の化合物をハロカーボン系溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたは塩化エチレン中で、過酸、たとえばメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）により酸化するものである。いずれの場合も、この反応は周囲圧力および約２０〜約−４０℃の温度で、窒素原子における過剰酸化によるＮ−オキシドの形成を避けるために反応を慎重に監視しながら実施される。この酸化反応は、通常は３〜６時間で終了し、スルホキシド１−４ａを経て進行するが、当業者の判断で場合により３時間経過前に終了してもよい。反応を約２０〜約３０℃で実施し、１〜３時間で停止すると、当業者に周知の分離方法によりスルホキシド１−４ａを単離できる。得られる式１−４ｂのスルホンを、次いで溶媒なしで、または反応不活性溶媒、たとえばエーテル系溶媒（たとえばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中で、鉱酸、たとえば濃塩酸（これに限定されない）により加水分解して、式Ｉの化合物を得ることができる。この加水分解反応は、一般に周囲圧力および用いる溶媒の還流温度で実施される。
【００３９】
【化１０】
2004528344.tif 000011
反応経路１Ａに従って、反応経路１の最後の２工程の順序を逆転することにより式Ｉの化合物を製造することもできる。すなわち式Ｉのオキソ化合物を形成した後、式１−５のスルフィドを酸化し、式１−６のスルホキシドを経て式Ｉのスルホンにする。たとえば式１−３の化合物を前記の方法で加水分解すると、式１−５のピリダジノン化合物が得られ、次いでこれを前記の方法で酸化して式Ｉの化合物を得る。式１−６の化合物は、式１−４ａの化合物を反応経路１の記載に従って加水分解することによっても製造できる。
【００４０】
【化１１】
2004528344.tif 000012
反応経路２に従って式Ｉの化合物を製造することができる。式Ｈｅｔ１−Ｚ３の化合物（Ｚ３はブロミド、ヨージドまたは酸性水素である）を適切な有機金属塩基と反応させて式Ｈｅｔ１−Ｚ４の化合物（Ｚ４は有機金属塩基に対応するカチオンである）を形成する。次いでＨｅｔ１−Ｚ４を式２−３のフルオロスルホニルピリダジン化合物と反応させて式２−４のスルホニルピリダジンを形成し、これを加水分解して式Ｉの化合物を形成する。Ｚ３が酸性水素である場合、その水素は、塩基、たとえば（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはフェニルリチウム（これらに限定されない）との反応によりこの水素を除去できるのに十分なほど酸性である。たとえば式２−１の化合物（Ｚ３はブロミド、ヨージド、または十分な酸性度をもつ水素である）を、塩基、たとえば（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはフェニルリチウム（これらに限定されない）と反応させて、式２−２の化合物（Ｚ４はリチウムである）を製造する。十分な酸性度をもつ水素は、上記の塩基によりＨｅｔ１−Ｚ３から除去できる水素である。この反応は、反応不活性溶媒、たとえばエーテル系もしくは炭化水素系溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。好ましい溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼンおよびトルエン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。この反応は約−７８〜約０℃の温度および周囲圧力で実施される。式２−２の化合物を式２−３の化合物［Ｚ２はクロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシであり、フェニルオキシまたはベンジルオキシは１または２個のクロロまたはメチル基で置換されていてもよい］と反応させると、式２−４の化合物（Ｚ２は前記に定めたものである）が形成される。この反応は、反応不活性溶媒、たとえばエーテル系もしくは炭化水素系溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。好ましい溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼンおよびトルエン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。この反応は約−７８〜約０℃の温度および周囲圧力で実施される。式２−４の化合物を前記に従って加水分解して、式Ｉの化合物を形成する。
【００４１】
反応経路２に従って、式２−２においてＺ４がＭｇＢｒまたはＭｇＩである化合物を標準的グリニャール反応条件下で反応させることにより式２−４の化合物を製造することもできる。たとえば式２−１の化合物（Ｚ３はブロミドまたはヨージドである）をマグネシウムと反応させて式２−２の化合物を形成し、これを好ましくはその場で式２−３の化合物（Ｚ２は前記に定めたものである）と反応させる。この反応は一般に、反応不活性溶媒、たとえばエーテル系もしくは炭化水素系溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。好ましい溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼンおよびトルエン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。反応温度は約−１０〜約４０℃である。式２−２のグリニャール試薬の形成は、当業者に周知の方法に従って容易に達成できる。
【００４２】
【化１２】
2004528344.tif 000013
反応経路３に従って、式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２およびＨｅｔ１は前記に定めたものであり、Ｒ３はＣＨＲ４−Ｈｅｔ１である）を、式３−１の化合物と式３−２の化合物の反応、続いてさらに修飾により製造できる。たとえば式３−１の化合物（Ｌは脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシであり、フェニルスルホニルオキシのフェニルは１個のニトロ、クロロ、ブロモまたはメチルで置換されていてもよい）を式３−２の化合物（Ｚ２は前記のものである）と反応させて、式３−３の化合物を形成する。この反応は、反応不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、ほぼ室温から約９０℃までの温度で実施される。この反応は周囲圧力で実施される。次いで式３−３の化合物を酸化剤、たとえば反応不活性溶媒中のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）または酢酸中の過酸化水素と反応させることにより式３−３の化合物を酸化して、それぞれ式３−４ａおよび／または３−４ｂのスルホキシドまたはスルホニル化合物を形成する。式３−４ａのスルホキシドは、前記反応経路１の記載に従って酸化反応を中断することにより単離できる。ＭＣＰＢＡを用いる場合、好ましい反応不活性溶媒には塩化メチレンおよびクロロホルムなどの溶媒が含まれる。この反応は通常は室温で実施される。過酸化水素を酸化剤として用いる場合、反応は前記に従って実施される。こうして製造された式３−４ｂの化合物を前記反応経路１の条件に従って加水分解して、式Ｉの化合物を形成できる。
【００４３】
【化１３】
2004528344.tif 000014
反応経路４に従って、式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＺは前記に定めたものであり、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７である）を式２−３の化合物から製造できる。たとえば式２−３の化合物と式ＨＮＲ６Ｒ７のアミン（Ｒ６およびＲ７は前記に定めたものである）を、過剰のＨＮＲ６Ｒ７または第三級アミン、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（これらに限定されない）の存在下に反応不活性溶媒中で反応させて、式３−１の化合物を形成する。この反応に好ましい反応不活性溶媒には塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。この反応は、好ましくは約０〜約１００℃の温度で実施される。こうして製造した式３−１の化合物を前記に従って加水分解して、式Ｉの化合物を形成することができる。
【００４４】
【化１４】
2004528344.tif 000015
反応経路５に従って、式５−１のジクロロピリダジン化合物または式５−２のクロロピリダジノン化合物と、Ｙ−Ｘ−ＳＯ２Ｈのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえば式５−３のＹ−Ｘ−ＳＯ２Ｎａの反応により、式ＩＩの化合物を製造できる（Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に定めたものである）。この反応は、水中または水と水混和性溶媒、たとえばジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物中で実施できる。この反応は通常は、周囲圧力、および約８０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で実施される。
【００４５】
【化１５】
2004528344.tif 000016
化合物ＩＩは、反応経路６の工程に従って製造することもできる。反応経路６の工程１において、式６−１の化合物［Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に定めたものであり、ＺはＣｌ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈであり、Ｐｈはフェニルであって塩素、臭素またはメチルでモノ−またはジ−置換されていてもよい］を式６−２のチオール化合物と反応させて、式６−３のスルフェニル化合物を形成する。
【００４６】
反応経路６の工程１の１方法においては、式６−１の化合物を式６−２のチオールのアルカリ金属塩と反応させる。アルカリ金属塩は、式６−２のチオールとアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドを（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ中で反応させることにより製造される。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨが式６−１の化合物のＺに対応することが好ましい。たとえばＺがＯＭｅである場合、好ましいアルコキシドはアルカリ金属メトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドであり、好ましい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨはメタノールである。カリウムｔ−ブトキシドをアルコールとＺの任意の組合わせで用いてもよい。好ましい金属オキシドはナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドである。式６−２のチオール化合物のアルカリ金属塩を形成する反応物から過剰のアルコールを蒸発除去し、得られたアルカリ金属塩を、芳香族炭化水素系溶媒、好ましくはトルエン中で、式６−１の化合物と一緒に一夜還流させると、式６−３の化合物が形成される。
【００４７】
反応経路６の工程１の他の方法においては、式６−１の化合物と式６−２の化合物を、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、式６−３の化合物を製造することができる。この反応は、好ましくは周囲圧力および約６０〜約１２０℃の温度で実施される。
【００４８】
反応経路６の工程１の他の方法においては、式６−１の化合物［Ｚは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］と式６−２の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはカリウムｔ−ブトキシドを含有する極性非水性溶媒（たとえばアセトニトリル）またはエーテル系溶媒（たとえばジグライム、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中で反応させる。好ましい溶媒はＤＭＦである。
【００４９】
反応経路６の式６−１の化合物［ＺはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈであり、Ｐｈはフェニルであって塩素、臭素またはメチルでモノ−またはジ−置換されていてもよい］は、式５−１の化合物：
【００５０】
【化１６】
2004528344.tif 000017
とＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−ＰｈまたはＨＯ−ＣＨ２−Ｐｈのナトリウム塩を反応させることにより製造できる。これらのナトリウム塩は、適宜ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−ＰｈまたはＨＯ−ＣＨ２−Ｐｈと金属ナトリウムを、約０〜約５０℃の温度で反応させることにより製造できる。オキシドは、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−ＰｈまたはＨＯ−ＣＨ２−Ｐｈと水素化ナトリウムを、所望により反応不活性溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはエーテルの存在下に、約０℃とほぼ室温の間の温度で反応させることによっても製造できる。
【００５１】
反応経路６の工程２においては、式６−３の化合物を酸化して式６−４のスルホニル化合物を形成する。式６−３の化合物を、所望によりギ酸、酢酸、または過酸、たとえばｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在下に、ハロカーボン系溶媒（たとえばジクロロメタン）中、３０％過酸化水素で酸化することができる。この反応は好ましくは周囲圧力および約２０〜約４０℃の温度で実施され、約３〜約６時間で終了する。窒素原子からＮ−オキシドへの過剰酸化を避けるために、反応を慎重に監視すべきである。形成されたＮ−オキシドは、このＮ−オキシドと亜リン酸トリエチル、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸カリウムを好ましくは１００℃で約４時間反応させることにより、還元ピリダジン化合物に変換できる。
【００５２】
反応経路６の工程３において、式６−４の化合物を鉱酸、たとえば濃塩酸単独で、またはエーテル系溶媒、たとえばジオキサン中で加水分解して、式ＩＩの化合物を得る。この工程３の反応は、好ましくは周囲圧力および用いる溶媒の還流温度で実施される。
【００５３】
【化１７】
2004528344.tif 000018
反応経路７は、式ＩＩの化合物を製造するためのさらに他の方法を提示する。反応経路７においては、式５−２のクロロピリダジノン化合物を式６−２のチオール化合物と反応させて、式７−１のスルフィニルピリダジノン化合物を形成する。この反応は、好ましくはアルカリまたはアルカリ金属アルコキシド、たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在下に、反応不活性極性溶媒、たとえばＤＭＦまたはアセトニトリル中、ほぼ室温から約１００℃までで実施される。得られた式７−１の化合物を、所望により酢酸、または過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在下に、ハロカーボン系溶媒、たとえばジクロロメタン中、過酸化水素で酸化して、式ＩＩの化合物を形成する。
【００５４】
【化１８】
2004528344.tif 000019
式ＩＩにおいてＸがＣＨＲ２１であり、Ｒ２１が水素またはメチルである化合物は、反応経路８に従って製造できる。反応経路８の工程１において、式８−１の化合物［ＺはＣｌ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ１、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ１であり、Ｐｈ１はフェニルであって塩素、臭素またはメチルでモノ−またはジ−置換されていてもよい］とＹ−Ｘ−Ｌ（Ｌは脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、またはＯＳＯ２Ｐｈ２であり、Ｐｈ２はフェニルであってＢｒ、ＣｌまたはＯＣＨ３でモノ置換されていてもよい）を、塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で反応させて、式６−３の化合物を形成する。塩基が炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである場合、反応溶媒は好ましくはアセトンである。ただし塩基が水素化ナトリウムである場合、ＤＭＦまたはアセトニトリルを反応溶媒として用いる。この反応は、周囲圧力、およびほぼ室温と約１００℃の間の温度で実施するのが好ましい。工程２および３は反応経路６の工程２および３と類似し、それらと同様に実施される。
【００５５】
式ＩＩにおいてＸとＹが一緒に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒを形成している化合物は、反応経路８に従って、工程１において式８−１の化合物をＬＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒと反応させて式６−３の化合物を形成することにより製造できる。この反応は、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に、反応不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で実施される。反応温度は、好ましくはほぼ室温から約８０℃までである。反応経路８の工程２および３は、反応経路６の工程２および３と同様に実施される。
【００５６】
式ＩＩにおいてＸとＹが一緒に−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒを形成している化合物は、式ＩＩにおいてＸとＹが一緒に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒを形成している化合物と水素化ホウ素ナトリウムを、アルコール系溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で反応させることにより製造できる。この反応は、好ましくは約０〜約６０℃の温度および周囲圧力で実施される。
【００５７】
【化１９】
2004528344.tif 000020
式ＩＩにおいてＸがＮＲ２０であり、Ｒ２０が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである化合物（式９−３の化合物）は、反応経路９に従って製造できる。反応経路９の工程１において、式６−１の化合物［ＺはＣｌ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈであり、Ｐｈはフェニルであって塩素、臭素またはメチルでモノ−またはジ−置換されていてもよい］とチオ尿素を、ケトン系溶媒、好ましくはアセトン、メチルエチルケトンまたはイソブチルケトン中で反応させて、式８−１の化合物を得る。工程１は、周囲圧力および溶媒の還流温度で実施される。式６−１の化合物は前記反応経路６に従って製造できる。
【００５８】
反応経路９の工程２において、式９−１の化合物をＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９８，３５，４２９−４３６に記載の方法に従って製造できる。式９−１の化合物は、式ＩＩの化合物の製造における中間体として特に有用である。
【００５９】
反応経路９の工程３においては、式９−１の化合物と過剰のＨＮ（Ｒ２０）−Ｙを、所望により反応不活性有機塩基、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジメチル−イソプロピル−アミンから選択されるトリアルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミン中で反応させることにより、式９−２の化合物を製造する。この反応は、反応不活性溶媒、たとえばエーテル系、ハロカーボン系または芳香族炭化水素系溶媒、好ましくはジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、クロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼンおよびトルエンから選択される溶媒中で実施してもよい。工程３の反応は、好ましくはほぼ室温から用いる溶媒のほぼ還流温度までの温度で実施される。
【００６０】
反応経路９の工程４においては、式９−２の化合物を鉱酸、たとえば濃塩酸単独で、またはエーテル系溶媒（たとえばジオキサン）中で加水分解することにより、式９−３の化合物を製造できる。この反応は、ほぼ室温から用いる溶媒のほぼ還流温度までの温度で実施できる。
【００６１】
式ＩＩにおいてＸが共有結合であり、Ｙがヒドロキシで置換されたフェニル環またはナフチル環である化合物は、式ＩＩにおいてＹが（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されたフェニル環またはナフチル環である化合物を、脱アルキル化剤、たとえばＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３またはＢＦ３と反応させることにより製造できる。ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３が脱アルキル化剤である場合、この反応は好ましくは溶媒を用いずに実施される。脱アルキル化剤がＢＦ３である場合、ハロカーボン系溶媒、好ましくは塩化メチレンまたは塩化エチレンを用いることが好ましい。この反応は、周囲圧力および約−６０〜約８０℃の温度で実施される。
【００６２】
式ＩＩにおいてＸが共有結合であり、Ｙが置換されていてもよいフェニル環またはナフチル環で置換されたフェニルまたはナフチルである化合物は、まず式６−４の化合物［Ｘは共有結合であり、Ｚは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｙはブロモ置換基またはヨード置換基をもつフェニルまたはナフチルである］と適宜置換されたフェニルまたはナフチルボロン酸を、パラジウム触媒、たとえばＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４の存在下に、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより製造できる。この反応は、芳香族炭化水素系溶媒（好ましくはトルエン）またはＣ１−Ｃ６アルコール（好ましくはエタノール）中、周囲圧力、およびほぼ室温から用いる溶媒のほぼ還流温度までの温度で実施するのが好ましい。第１工程の生成物を、鉱酸、好ましくは濃塩酸単独で、またはエーテル系溶媒、好ましくはジオキサン中で加水分解して、式ＩＩにおいてＹが置換されていてもよいフェニル環またはナフチル環で置換されたフェニルまたはナフチルである化合物を得る。
【００６３】
梗塞心筋の軽減により示される心臓保護は、心筋虚血プレコンディショニングのインビトロモデルとして摘出して逆行潅流したウサギ心臓において、アデノシン受容体アゴニストにより薬理学的に誘導できる（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）。以下に記載するこのインビトロ試験は、被験化合物（すなわち本発明化合物）を摘出ウサギ心臓に投与した場合、心臓保護、すなわち梗塞心筋サイズの縮小を薬理学的に誘導できることも証明する。被験化合物の効果を、虚血プレコンディショニング、およびＡ１／Ａ３アデノシンアゴニストＡＰＮＥＡ（２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン）、すなわち摘出ウサギ心臓において心臓保護を薬理学的に誘導できることが示されているもの（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）と比較する。詳細な方法を以下に記載する。
【００６４】
これらの実験に用いたプロトコルは、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４の記載に近似する。雄ニュージーランドシロウサギ（３〜４ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔する。深麻酔に達した後（まばたき反射がないことにより判断）、動物に挿管し、陽圧換気装置を用いて１００％Ｏ２を通気する。左開胸を行って心臓を露出させ、心尖へ向かって約２／３の距離において左冠動脈前下行枝の周りにスネア（２−０絹）をゆるく巻き付ける。心臓を胸部から摘出して速やかに（＜３０秒）ランゲンドルフ装置に固定する。改変クレブス溶液（ＮａＣｌ  １１８．５ｍＭ，ＫＣｌ  ４．７ｍＭ，ＭｇＳＯ４  １．２ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ３  ２４．８ｍＭ，ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ，およびグルコース１０ｍＭ）を８０ｍｍＨｇの定圧および３７℃の温度で、再循環させずに大動脈を経て心臓に逆行潅流させる。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の吹込みにより、潅流液のｐＨを７．４〜７．５に維持する。加熱した生理的溶液溜め、および潅流チューブと摘出心臓の両方の周りを循環する水により、心臓温度を厳密に制御する。左心室に挿入してステンレス鋼管により圧変換器に接続したラテックスバルーンを介して、心拍数および左心室内圧を測定する。心室内バルーンを膨張させて収縮期血圧８０〜１００ｍｍＨｇおよび拡張期血圧≦１０ｍｍＨｇを付与する。インライン流量プローブを用いて全冠血流量も連続モニターし、心臓重量に対して正規化する。
【００６５】
心臓を３０分間平衡化し、その間に心臓は前記パラメーター内の安定な左心室圧を示さなければならない。３０分間の限局性虚血前のいずれかの時点で心拍数が１８０回／分より低下した場合、残りの実験については心臓を約２００回／分でペーシングする。５分間の完全な心臓潅流停止（全虚血）、続いて１０分間の再潅流により、虚血プレコンディショニングを誘導する。この全虚血／再潅流をさらに１回繰り返し、続いて３０分間の限局性虚血を行う。限局性虚血は、冠動脈枝の周りのスネアを締め付けることにより付与される。３０分間の限局性虚血後、スネアをゆるめ、心臓にさらに１２０分間再潅流する。
【００６６】
３０分間の限局性虚血の３０分前に開始し、１２０分間の再潅流期間終了時まで連続して被験化合物を前決定濃度で注入することにより、薬理学的な心臓保護を誘導する。被験化合物を投与する心臓は２回の虚血プレコンディショニング期間を経由しない。標準化合物ＡＰＮＥＡ（５００ｎＭ）を心臓（被験化合物を投与しない）に５分間潅流させ、これを３０分間の限局性虚血の１０分前に終える。
【００６７】
１２０分間の再潅流期間終了時に、冠動脈スネアを締め付け、蛍光硫酸カドミウム亜鉛粒子（１〜１０μｍ）の０．５％懸濁液を心臓に潅流する；これにより、梗塞発現のリスクがある領域（リスク領域）以外のすべての心筋が染色される。心臓をランゲンドルフ装置から取り出し、吸取り乾燥させ、秤量し、アルミニウム箔に包んで−２０℃に一夜保存する。翌日、心臓を心尖から冠動脈スネアの真上まで２ｍｍの横断切片にスライスする。スライス切片をリン酸緩衝液化生理食塩水中１％トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）により、３７℃で２０分間染色する。ＴＴＣは生組織（ＮＡＤ−依存性デヒドロゲナーゼを含有するもの）と反応するので、この染色により生組織（赤色に染色）と死組織（染色されない梗塞組織）が識別される。左心室の各スライス切片について、梗塞領域（染色されない）とリスク領域（蛍光粒子なし）を予め目盛定めしたイメージアナライザーにより計算する。心臓間のリスク領域の差に対して虚血性傷害を正規化するために、データを梗塞面積−対−リスク領域の比率（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表示する。
【００６８】
哺乳動物において虚血による組織損傷から保護する医薬としての本発明化合物の活性、したがって有用性は、さらに下記のインビトロアッセイにおける化合物活性により証明できる。このアッセイ法は、本発明化合物の活性を他の既知化合物の活性と比較できる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物において虚血からの保護を誘導する投与量を判定するために有用である。
【００６９】
組織におけるアルドースレダクターゼ阻害薬の活性は、組織ソルビトールの阻害または組織フルクトースの減少（アルドースレダクターゼ遮断の結果起きる、ソルビトールからの産生の阻害による）に必要なアルドースレダクターゼ阻害薬の量を調べることにより判定できる。いずれか特定の理論または機序により拘束されたくはないが、アルドースレダクターゼ阻害薬は、次節の記載に従ってアルドースレダクターゼの阻害により虚血性損傷を阻止または軽減すると考えられる。
【００７０】
組織への酸素付加血液の供給が中断または遅滞すると（虚血）、酸素欠乏組織の細胞はそれらのエネルギー（ＡＴＰ）をグルコースから解糖（酸素の存在を必要としない）により求める。解糖はＮＡＤ＋の供給をも必要とし、虚血組織では解糖を維持できる時間の長さはＮＡＤ＋の供給に感受性となる。したがって、アルドースレダクターゼ阻害薬の使用によりＮＡＤ＋の使用を節約すると、虚血組織が解糖を行う能力、すなわち酸素の不存在下でエネルギーを産生する能力は増強または延長され、結果的にその組織の細胞の生存が増強および延長されることになる。アルドースレダクターゼの阻害により組織ＮＡＤ＋の枯渇が遅延するので、アルドースレダクターゼ阻害薬は有効な抗虚血薬である。
【００７１】
本発明の１態様は、本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物において本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を共に投与する、糖尿病合併症の治療法または予防法に関する。本発明の療法には、本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を同一医薬組成物の一部として一緒に投与する方法、ならびにこれら２種類の薬剤を同時に、または任意の順序で逐次、別個に投与する方法が含まれる。本発明はさらに、本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む医薬キットを提供する。
【００７２】
本発明の組成物、方法およびキットの態様における式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒されるグルコースからソルビトールへの生物学的変換を阻害するので、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性白内障および組織虚血を含めた（これらに限定されない）糖尿病合併症の処置に有用である。そのようなアルドースレダクターゼ阻害は、当業者に既知の標準アッセイ法（たとえばＢ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１０８−１２２）および一般実験法に記載したプロトコルに従って当業者が容易に測定できる。
【００７３】
療法態様の本発明においては、本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物をシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と共に、その療法の有用性を得るように計画した適宜な投与方式の一部として投与する。式Ｉおよび式ＩＩの化合物に関して、適切な投与方式、各投与量、および化合物の投与間隔は、使用する本発明の式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物、使用する医薬組成物のタイプ、処置される対象の特性、および症状の重症度に依存するであろう。一般に本発明を実施するに際し、本発明の式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の有効量は１日当たり約０．０５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量で）である。ヒトに投与するのに好ましい用量は、１人および１日当たり約５〜約５００ｍｇである。ただし、処置される対象の症状に応じて必然的に若干の投与量変動が生じるであろう。いずれの場合も投与担当者が各対象に適切な投与量を決定するであろう。
【００７４】
アルドースレダクターゼ阻害活性の測定に用いる前記の標準アッセイ法は、ヒトその他の哺乳動物における本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物の投与量を決定するのに利用できる。そのようなアッセイ法は、本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物とアルドースレダクターゼ阻害薬である他の既知化合物の活性を比較するための手段を提供する。これらの比較の結果は、それらの投与量を決定するのに有用である。
【００７５】
本発明には任意のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を使用できる。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する医薬を表わす。以下の特許および特許出願は、本発明の併用組成物、方法およびキットに使用できるシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を例示し、これらのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の製造方法を述べている：
【００７６】
【化２０】
2004528344.tif 000021
【００７７】
【化２１】
2004528344.tif 000022
（１９９４年２月８日公開）。
以上の特許および特許出願を全体として本明細書に援用する。
【００７８】
本発明に従って使用できる好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）としても知られる）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）としても知られる）およびエトリコキシブが含まれる。
【００７９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の活性は、Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，４５，５４，１９９６に記載されたヒト細胞ベースのアッセイ法を用いて評価できる。活性は、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２に記載されたインビボカラゲニン誘発性ラット足浮腫試験によっても評価できる。
【００８０】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、そのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および投与経路に応じて、平均的対象について１日当たり約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量で）、好ましくは１日当たり約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇの量で投与するのが好ましい。ただし、処置される対象の症状に応じて必然的に若干の投与量変動が生じるであろう。いずれの場合も投与担当者が各対象に適切な投与量を決定するであろう。
【００８１】
式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を同一医薬組成物の一部として一緒に投与する糖尿病合併症の治療法または予防法、ならびにこれら２種類の薬剤を別個に投与する方法に関する本発明の態様においても、適切な投与方式、各投与量、および有効薬剤の投与間隔は、使用する式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、使用する医薬組成物のタイプ、処置される対象の特性、および症状の重症度に依存するであろう。
【００８２】
本発明の化合物および医薬組成物の投与は、本発明の化合物または組成物を目的組織（たとえば神経、腎臓、水晶体および／または心臓組織）へ優先的に送達する任意の方法で実施できる。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路、吸入などが含まれ、１回（たとえば１日１回）もしくは多数回で、または定常的注入により投与できる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、処置を必要とする対象に、経口、局所、非経口、たとえば静脈内、直腸、皮下または骨髄内を含めた多様な一般的投与経路で投与できる。さらに本発明の医薬組成物は、鼻腔内に、坐剤として、または”フラッシュ”製剤、すなわち水を用いる必要なしに口内で医薬が溶解しうる製剤を用いて、投与することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、単独で、または医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルもしくは希釈剤と組み合わせて、１回量または多数回量で投与できる。適切な医薬用キャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤には、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および各種有機溶剤が含まれる。本発明化合物と医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を組み合わせて調製した医薬組成物を、次いで錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、注射用液剤など多様な剤形で容易に投与できる。これらの医薬組成物は、所望により追加成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有してもよい。たとえば経口投与のためには、各種賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび／またはリン酸カルシウムを、各種崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸および／またはある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよび／またはアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造のためにしばしば有用である。同様なタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチンカプセル充填製剤の充填物としても使用できる。このために好ましい材料には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ、ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その有効医薬成分を各種の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび／またはその混合物と組み合わせてもよい。
【００８５】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油、プロピレングリコール水溶液または無菌水溶液中における本発明化合物の液剤を使用できる。そのような水性液剤を必要に応じて適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはグルコースで等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。これに関して、用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に既知の標準法で容易に入手できる。
【００８６】
一般に、本発明化合物を経口または非経口（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）投与する。たとえば患者が消化管障害を伴う場合、または担当医の判断でその医薬を組織もしくは器官の表面に投与するのが最良である場合は常に、局所投与も適用できる。
【００８７】
本発明組成物の口腔内投与は、常法により配合した錠剤またはトローチの形をとることができる。
鼻腔内投与または吸入投与のためには、本発明化合物をポンプスプレー容器から患者が吸込みもしくは噴霧する液剤もしくは懸濁液剤の形で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いた加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー製剤として送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を分配する弁を設けることにより決定できる。加圧容器またはネブライザーには、本発明化合物の液剤または懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器に用いるために、本発明化合物および適切な粉末基剤（たとえば乳糖またはデンプン）の粉末ミックスを収容したカプセル剤およびカートリッジ（たとえばゼラチン製）を調製できる。
【００８８】
経皮（たとえば局所）投与のためには、他の点では前記の非経口液剤と同様な無菌の水性または部分水性希液剤（通常は約０．１〜５％濃度）を調製する。
特定量の有効成分を含む各種の医薬組成物を調製する方法は既知であるか、あるいは本明細書の記載を考慮すれば当業者に自明であろう。医薬組成物調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン、第１９版（１９９５）を参照されたい。
【００８９】
組成物が本発明の式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物から選択される第１化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である第２化合物の両方ををある量で含有する組成物態様の本発明においては、それら各成分の量は独立して組成物全量の０．０００１〜９５％であってよい。ただし、全量はもちろん１００％を超えない。いずれの場合も、投与する組成物または配合物は、本発明による組成物の各成分を、処置される対象の疾病／症状の処置に有効な量で含有するであろう。
【００９０】
本発明は別個に投与できる有効成分の組合わせにより本明細書に記載する疾病／症状を処置することに関する態様を含むので、本発明は別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物を含む：本発明の式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物を含む第１医薬組成物；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む第２医薬組成物。キットは、これら別個の組成物を収容するための容器、たとえば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットも含む。一般にキットは、それら別個の成分を投与するための指示書を含む。別個の成分を異なる剤形で投与するのが好ましい場合（たとえば経口と非経口）、異なる投与間隔で投与する場合、または処方する医師が組成物の個々の成分の力価を判定したい場合、キットは特に有利である。
【００９１】
そのようなキットの例はいわゆるＰＴＰ包装である。ＰＴＰ包装は包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ＰＴＰ包装は一般に、プラスチック材料（透明であることが好ましい）の箔で覆われた、比較的剛性な材料のシートからなる。包装過程でプラスチック箔に窪みが形成される。これらの窪みは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズと形状をもつ。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、比較的剛性な材料のシートを、窪みが形成された方向と反対側の面でプラスチック箔にシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の窪みにシールされる。シートの強度は、好ましくは窪みに手で圧力をかけて窪みの位置でシートに開口を形成することにより錠剤またはカプセル剤をＰＴＰ包装から取り出せる程度である。次いで錠剤またはカプセル剤をこの開口から取り出すことができる。
【００９２】
キットにメモリーエイドを付与することが望ましいであろう。これはたとえば錠剤またはカプセル剤のそばにある数字の形であり、これらの数字はそのように特定した錠剤またはカプセル剤を摂取すべき療法日付に対応する。そのようなメモリーエイドの他の例は、たとえば”第１週、月曜、火曜．．．．．．第２週、月曜、火曜．．．．．．”のようにカードにプリントしたカレンダーである。メモリーエイドの他の形は自明であろう。”１日量”は、その日に摂取すべき１個の錠剤もしくはカプセル剤または数個の錠剤もしくはカプセル剤であってよい。本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤からなり、一方、シクロオキシゲナーゼ−２の１日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、あるいはその逆でもよい。メモリーエイドはこれを反映すべきである。
【００９３】
本発明の他の特定の態様においては、意図する用途に応じて一度に１日量を分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、療法のコンプライアンスをさらに促進するように、ディスペンサーにメモリーエイドを備えつける。そのようなメモリーエイドの例は、既に分配された１日量の回数を示す計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出し装置と接続した電池式マイクロチップメモリー、あるいはたとえば最後の１日量を摂取した日付を読み出すか、または次の量を摂取すべき日付を思い出させる可聴注意信号である。
【００９４】
前記に引用した雑誌および科学参考文献、特許および特許出願公開資料の全体を本明細書に援用する。
一般実験法
融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ毛細管融点測定装置により測定され、未補正である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−２５０（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏ．，マサチュセッツ州ビレリカ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．，カリフォルニア州パロアルト）、またはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００により、約２３℃において、２５０、３００または４００ＭＨｚで、プロトンについて得たものである。化学シフトを、内部標準としての残留クロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド（２．４９ｐｐｍ）またはメタノール（３．３０ｐｐｍ）に対するｐｐｍ（δ）で報告する。ピーク形状およびピーク形状記述子を下記により表示する：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｃ，複雑；ｂｒ，幅広い；ａｐｐ，見掛け。低解像度の質量スペクトルを、サーモスプレー（ＴＳ）条件下でＦｉｓｏｎｓ（現在のＭｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｔｒｉｏ  １０００質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．，マサチュセッツ州ビバリー）により、化学イオン化（ＣＩ）条件下でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ粒子ビーム質量分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．，カリフォルニア州パロアルト）により、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）条件下でＦｉｓｏｎｓ（現在のＭｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析計により得た。
【００９５】
実施例１
６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン  ２−メルカプトインドール（６．７ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の、アセトン（２０ｍＬ）中における溶液に、２−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（１４４ｍｍｏｌ，１．５２ｇ）および炭酸カリウム（７０ｍｍｏｌ，０．９８ｇ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。過剰のアセトンを除去し、残留物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。ＣＨＣｌ３層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製して、３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジンを得た（３１％，５３４ｍｇ）。
【００９６】
工程Ｂ：３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン  ３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（１．９ｍｍｏｌ，４８８ｍｇ）の、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中における溶液に、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ，４．１ｍｍｏｌ，１．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム層を採集、濾過、乾燥し、濾液を蒸発させて残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：１）により精製して、目的生成物３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３３％，１８０ｍｇ）。
【００９７】
工程Ｃ：６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５８ｍｍｏｌ，２９０ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集し、乾燥させた（８３％，１３３ｍｇ）；融点２４８〜２４９℃。
【００９８】
実施例２
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：５−クロロ−２−メルカプト−３−メチル−ベンゾフラン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．０９ｍｏｌ，３３ｍＬ）を１５分間かけて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１６０ｍＬ）中における５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，７４４−７７７の記載に従って製造，０．０９ｍｏｌ，３６９ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに硫黄粉末（０．０９ｍｏｌ，２．７ｇ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を放置して室温にし、次いでエーテル（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止した。ｐＨを７に調整するのに十分な１０％ＨＣｌを添加した。エーテル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して、淡黄色固体５−クロロ−２−メルカプト−３−メチル−ベンゾフランを得た（９０％，１５．１ｇ）。
【００９９】
工程Ｂ：  ３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルフェニル）−６−メトキシ−ピリダジン  ５−クロロ−２−メルカプト−３−メチル−ベンゾフラン（１０ｍｍｏｌ，１．９８ｇ）および３−クロロ−６−メトキシピリダジン（１０ｍｍｏｌ，１．４４ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）中に含有する溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｍｏｌ，２．７６ｇ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止し、沈殿した黄色固体を採集し、この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９：１）により精製して、３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルフェニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得た（９３％，２．８７ｇ）；融点１３１〜１３４℃。
【０１００】
工程Ｃ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルフェニル）−６−メトキシ−ピリダジン（１．６ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた白色沈殿を採集し、エタノールから結晶化して、目的生成物６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（７３％，１１３ｍｇ）；融点＞２４０℃。
【０１０１】
工程Ｄ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび酢酸（３０ｍＬ）の混合物に、過酢酸（３３ｍｍｏｌ，７．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、沈殿した固体を採集してＨ２Ｏで洗浄した。この固体を風乾し、メタノールから結晶化して６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３７％，１．８１ｇ）；融点２４７〜２４８℃。
【０１０２】
実施例３
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．２ｍｍｏｌ，０．４８ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中における５−クロロ−２−メチルベンゾフラン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，７４４−７７７の記載に従って製造，１．９２ｍｍｏｌ，３６９ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（１．９２ｍｍｏｌ，３２０ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：２）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２２％，１６６ｍｇ）。
【０１０３】
工程Ｂ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加した。生じた黄色沈殿を採集し、エタノールから結晶化して、目的生成物：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（７３％，１１３ｍｇ）；融点２４７〜２４８℃。
【０１０４】
実施例４
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３３ｍｍｏｌ，１３．２ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における５−クロロ−２−メチルベンゾフラン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，７４４−７７７の記載に従って製造，１．９２ｍｍｏｌ，３６９ｍｇ）の溶液（−５０〜−３５℃に冷却）に滴加した。これを冷却ジャケット付き添加ろうとに移し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン（３０ｍｍｏｌ，５．７６ｇ）の溶液に１０分間かけて滴加した。反応混合物を放置して室温にし、過剰の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止した。顆粒状固体を濾過し、風乾して、３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（７５％，７．６２ｇ）。
【０１０５】
工程Ｂ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２２．２ｍｍｏｌ，７．５ｇ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（２０ｍＬ）を残留物に添加した。生じた沈殿を採集し、エタノールから結晶化して、目的生成物：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８９％，６．４２ｇ）。
【０１０６】
実施例５
６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例５の表題化合物をベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した（１０％）；融点２１０〜２１１℃。
【０１０７】
実施例６
６−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例６の表題化合物を５−メトキシベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した（２８％）；融点２２２〜２２３℃。
【０１０８】
実施例７
６−（３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例７の表題化合物を３，５−ジメチルベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した（６８％）；融点２４６〜２４７℃。
【０１０９】
実施例８
６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例８の表題化合物を５，７−ジクロロ−ベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した；融点２４０〜２４５℃。
【０１１０】
実施例９
６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例９の表題化合物を５−クロロベンゾフランから実施例５の方法と同様にして製造した（６８％）；融点２４６〜２４７℃。
【０１１１】
実施例１０
６−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１０の表題化合物を４−クロロ−３−メチルベンゾフランから実施例５の方法と同様にして製造した（２５％，融点２３２〜２３３℃）。
【０１１２】
実施例１１
６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ２−ブロモ−３−メチルベンゾフラン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９４８，３１，７８）（１．３４ｍｍｏｌ，２８３ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４７ｍｍｏｌ，０．６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、２−フルオロスルホニル−４−メトキシピリダジン（１．３４ｍｍｏｌ，２５７ｍｇ）を添加した。反応混合物を一夜放置して室温にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して、褐色の油３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（５２％，２１２ｍｇ）。
【０１１３】
工程Ｂ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  上記生成物（０．７３ｍｍｏｌ，２１２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：１）により精製して、６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３１％，６５ｍｇ）；融点１８２〜１８３℃。
【０１１４】
実施例１２
６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：α，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾール  ヨウ素（９１．６ｍｍｏｌ，２３．２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（９１．６ｍｍｏｌ，７．７ｇ）の混合物を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中におけるα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（８３．３ｍｍｏｌ，１３．５ｇ）の溶液に添加し、反応混合物を室温に一夜放置した。過剰のヨウ素を除去するのに十分なチオ尿素（５％溶液）を添加した；これは反応物の色が深紫色から褐色に変化することにより示された。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ，３回）で抽出し、抽出液を乾燥、濾過し、濾液を濃縮して褐色の油を得た。この油を蒸留して（４４ｍｍＨｇで沸点１０５℃）、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾールを得た（４．１ｇ，純度７５％，出発α，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾールと混合）。
【０１１５】
工程Ｂ：純度７５％の上記α，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾール（４．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７ｇ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物に、臭化アリル（６．８ｇ）を添加した。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、エーテル（１００ｍＬ，２回）で抽出した。エーテル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を濃縮して褐色の油を得た。この油を蒸留して（２０ｍｍＨｇで沸点９５〜１００℃）、アリル化合物の混合物（３：１）を得た。
【０１１６】
工程Ｃ：３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン  上記アリル化合物（目的異性体３．９ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１ｍｍｏｌ，２．３ｇ）、ギ酸ナトリウム（８．８３ｍｍｏｌ，０．８１ｇ）、ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（９．７２ｍｍｏｌ，２．７ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、二酢酸パラジウム（０．４４ｍｍｏｌ，０．１ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度に一夜保持した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を乾燥および蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）により精製して、３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフランを透明な油として得た（４４％，７８０ｍｇ）。
【０１１７】
工程Ｄ：３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４．２ｍｍｏｌ，１．７ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン（３．８２ｍｍｏｌ，７６５ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（３．８２ｍｍｏｌ，７３４ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：１）により精製して、目的生成物３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３５％，５０１ｍｇ）。
【０１１８】
工程Ｅ：６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（１．３４ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加した。生じた白色固体を採集し、風乾して、目的生成物：６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（５６％，２７０ｍｇ）；融点２４４〜２４５℃。
【０１１９】
実施例１３
６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４．０４ｍｍｏｌ，１．６２ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における５−クロロ−３−イソプロピルベンゾフラン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，７２，５３０８の記載に従って製造，３．６７ｍｍｏｌ，７１５ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（３．６７ｍｍｏｌ，７０６ｍｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２１％，２８３ｍｇ）。
【０１２０】
工程Ｂ：６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  上記生成物（０．７７ｍｍｏｌ，２８３ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。乾燥残留物を水（１０ｍＬ）で摩砕処理し、濾過して、目的生成物６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（７９％，２１５ｍｇ）；融点２１１〜２１２℃。
【０１２１】
実施例１４
６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：（２−アセチル−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸  クロロ酢酸（９９．３ｍｍｏｌ，９．４ｇ）を、水酸化ナトリウム（１６５．４ｍｍｏｌ，６．６ｇ）を含有する水（６０ｍＬ）中における５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（３３．１ｍｍｏｌ，５．１ｇ）の懸濁液に添加し、反応混合物を３．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、分液ろうとに注入し、ろうとの底にある油性液体を廃棄した。上部の水層を採集し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。白色沈殿を採集して風乾した。乾燥固体をトルエンから結晶化して、（２−アセチル−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸を得た（５７％，４．３ｇ）。
【０１２２】
工程Ｂ：５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン  無水酢酸ナトリウム（１３９．３ｍｍｏｌ，１１．４ｇ）を、無水酢酸（７０ｍＬ）中における実施例１４、工程Ａの表題化合物（３．２４ｍｍｏｌ，１．６ｇ）の溶液に添加し、１１０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、１時間撹拌した。この水溶液をエーテル（１００ｍＬ，２回）で抽出し、３％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ，２回）および水（２０ｍＬ，２回）で洗浄した。洗浄したエーテル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して褐色残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン）により精製して、目的生成物５−フルオロ−３−メチルベンゾフランを得た（５９％，１．７７ｍｇ）。
【０１２３】
工程Ｃ：３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１１ｍｍｏｌ，４．８３ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン（１１ｍｍｏｌ，１．６５ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに３−フルオロスルホニル−６−メトキシ−ピリダジン（１１ｍｍｏｌ，２．１１ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２２％，７８１ｍｇ）。
【０１２４】
工程Ｄ：６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２．４ｍｍｏｌ，７７５ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。乾燥残留物を水（１０ｍＬ）で摩砕処理し、濾過して、目的生成物６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８４％，６２０ｍｇ）；融点２３２〜２３３℃。
【０１２５】
実施例１５
６−（６−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１５の表題化合物を４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンから実施例１４の方法と同様にして製造した；融点＞２４０℃。
【０１２６】
実施例１６
６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（１２ｍｍｏｌ，４．７ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（１２ｍｍｏｌ，１．７ｍＬ）の溶液（−７８℃）に滴加した。１０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における３−クマラノン（１０ｍｍｏｌ，１．９２ｇ）の溶液を添加した。温度を−７８℃に維持して１０分間撹拌した。これに３−フルオロスルホニル−６−メトキシ−ピリダジンの溶液を添加した。反応混合物を１時間かけて室温にし、塩化アンモニウム（１ｇ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ，２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９：１）により精製して、３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（１７％，６２２ｍｇ）。
【０１２７】
工程Ｂ：６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２．７ｍｍｏｌ，８２０ｍｇ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。乾燥残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ，２回）で抽出した。抽出液を乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン；３：１）により精製し、水（１０ｍＬ）で摩砕処理し、濾過して、目的生成物：６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３５％，２８４ｍｇ）；融点１８６〜１８９℃。
【０１２８】
実施例１７
６−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１７の表題化合物を３−クマラノンの代わりに５−クロロ−３−クマラノンから、実施例１６の方法と同様にして製造した（２２％）；融点＞２４０℃。
【０１２９】
実施例１８
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．１ｍｍｏｌ，０．８４ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中における５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン（１．９１ｍｍｏｌ，３８４ｍｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，７４４−７７７の記載に従って製造）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（１．９１ｍｍｏｌ，３６６ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製して、目的生成物３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２９％，１９７ｍｇ）。
【０１３０】
工程Ｂ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５５ｍｍｏｌ，１９７ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた黄色沈殿６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集した（２９％，５５ｍｇ）；融点２５８〜２５９℃。
【０１３１】
実施例１９
６−（５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１９の表題化合物を５−メチル−ベンゾチオフェンから実施例１８の方法と同様にして製造した（融点２４０〜２４２℃）。
【０１３２】
実施例２０
６−（ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２０の表題化合物をベンゾチオフェンから実施例１８の方法と同様にして製造した；融点２０９〜２１０℃。
【０１３３】
実施例２１
６−（３−フェニル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２１の表題化合物を３−フェニル−ベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した（６５％）；融点＞２２０℃。
【０１３４】
実施例２２
６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２２の表題化合物を４−フルオロフェニル−ベンゾフランから実施例３の方法と同様にして製造した；融点＞２４０℃。
【０１３５】
実施例２３
６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．４４ｍｍｏｌ，０．９７ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中におけるチエノ［２，３ｂ］ピリジン（２．２２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ，国際特許出願公開ＷＯ００５９１０に従って製造）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（２．２２ｍｍｏｌ，４２６ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２４％，１６６ｍｇ）。
【０１３６】
工程Ｂ：６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  さらに精製せずに３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５４ｍｍｏｌ，１６６ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、ｐＨを６に調整するのに十分な固体ＮａＨＣＯ３を添加した。次いでこれをＣＨＣｌ３（２０ｍＬ，２回）で抽出し、ＣＨＣｌ３層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）により精製して、６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（２９％，３０ｍｇ）；融点２２５〜２３０℃。
【０１３７】
実施例２３ａ
６−（フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２３ａの表題化合物をフラノ［２，３ｂ］ピリジンから実施例２３の方法と同様にして製造した。
【０１３８】
実施例２４
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−４−クロロ−２−スルホニル）−ピリダジン  実施例２４、工程Ａの表題化合物を４−クロロ−チエノ［２，３ｂ］ピリジン（国際特許出願公開ＷＯ００／５９５１０に従って製造）から実施例２３の方法と同様にして製造した。
【０１３９】
工程Ｂ：２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン  ３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−４−クロロ−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５１ｍｍｏｌ，１５７ｍｇ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、沈殿した固体を採集して、実施例２４の表題化合物５３ｍｇを得た（３５％）；融点＞２７５℃。
【０１４０】
実施例２５
６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：４−クロロ−２−ヨードフェノール  ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中における４−クロロフェノールの溶液に、粉砕ヨウ素（７８．７ｍｍｏｌ，２０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（７８．７ｍｍｏｌ，６．６ｇ）の混合物を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで反応混合物の色が深紫色から淡黄色に変化するのに十分な５％チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、エーテル（２００ｍＬ，２回）で抽出した。エーテル層を採集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、洗浄したエーテル層を乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これを蒸留により精製して、４−クロロ−２−ヨードフェノールを得た（７％，１．３ｇ）；融点７９〜８２℃。
【０１４１】
工程Ｂ：４−クロロ−２−ヨード  Ｏ−クロチルフェノール  ４−クロロ−２−ヨードフェノール（５．１１ｍｍｏｌ，１．３ｇ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）および炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ，１．４ｇ）中における混合物に、臭化クロチル（１０．２ｍｍｏｌ，１．６ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ，２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて４−クロロ−２−ヨード  Ｏ−クロチルフェノールを得た（９４％，１．５ｇ）。
【０１４２】
工程Ｃ：５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン  ４−クロロ−２−ヨード  Ｏ−クロチルフェノール（１．５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２．２ｍｍｏｌ，１．３ｇ）、ギ酸ナトリウム（４．８６ｍｍｏｌ，３３０ｍｇ）、ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５．３４ｍｍｏｌ，１．５ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、二酢酸パラジウム（０．２４ｍｍｏｌ，５５ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、その温度に一夜保持した。反応物を室温にした後、混合物を濾過した。濾液を乾燥および蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）により精製して、５−クロロ−３−エチル−ベンゾフランを透明な油として得た（６０％，５３０ｍｇ）。
【０１４３】
工程Ｄ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３．２ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中における５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン（２．８８ｍｍｏｌ，５２０ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（２．８８ｍｍｏｌ，５５３ｍｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３５％，３５２ｍｇ）。
【０１４４】
工程Ｅ：６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  さらに精製せずに３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（１．０４ｍｍｏｌ，３５２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集した（４６％，１５５ｍｇ）；融点２０９〜２１０℃。
【０１４５】
実施例２６
６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，５ｍｍｏｌ，２ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における［１，２ａ］イミダゾピリジン（５ｍｍｏｌ，５９０ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに３−フルオロスルホニル−６−メトキシ−ピリダジン（５ｍｍｏｌ，９６０ｍｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物：６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジンを得た（８％，１２１ｍｇ）。
【０１４６】
工程Ｂ：６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  さらに精製せずに６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン（０．３４１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、ｐＨを７に調整し、生じた固体６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集した（７２％，６７ｍｇ）；融点＞２４０℃。
【０１４７】
実施例２７
６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，６．５ｍｍｏｌ，４．３ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中におけるＮ−スルホニルフェニルインドール（２．８８ｍｍｏｌ，５２０ｍｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これに２−フルオロスルホニル−４−メトキシピリダジン（５．２ｍｍｏｌ，１．０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：１）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３９％，８６７ｍｇ）。
【０１４８】
工程Ｂ：２−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン  メタノール（８ｍＬ）に溶解した金属ナトリウム（１８．６ｍｍｏｌ，４２８ｍｇ）の溶液に、３−メトキシ−６−（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジン（１．８６ｍｍｏｌ，８５０ｍｇ）の溶液を添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で反応停止した。ＣＨＣｌ３層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して、２−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（８２％，４４０ｍｇ）。
【０１４９】
工程Ｃ：６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ２−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（１．０３ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体をメタノール（２ｍＬ）で摩砕処理して、６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３７％，１０６ｍｇ）；融点２４８〜２４９℃。
【０１５０】
実施例２８
６−（６−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２８の表題化合物を６−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（９５％）；融点＞２５０℃。
【０１５１】
実施例２９
６−（５−メトキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２９の表題化合物を５−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（６３％）；融点＞２５０℃。
【０１５２】
実施例３０
６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３０の表題化合物を５−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（６４％）；融点＞２５０℃。
【０１５３】
実施例３１
６−（６−フルオロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３１の表題化合物を６−フルオロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（９０％）；融点＞２５０℃。
【０１５４】
実施例３２
６−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３２の表題化合物を５，６−メチレンジオキシ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（６７％）。
【０１５５】
実施例３３
６−（５，７−ジクロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３３の表題化合物を５，７−ジクロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（８０％）；融点＞２５０℃。
【０１５６】
実施例３４
６−（７−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３４の表題化合物を７−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから実施例２７の方法と同様にして製造した（７６％）；融点２４８〜２５０℃。
【０１５７】
実施例３５
６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３５の表題化合物を５−クロロ−３−フェニル−ベンゾフランから実施例２７の方法と同様にして製造した；融点＞２４０℃。
【０１５８】
実施例３６
６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン  ３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（２．９２ｍｍｏｌ，７５０ｍｇ）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（２．９２ｍｍｏｌ，３９０ｍｇ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。過剰のメタノールを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，３回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を採集、乾燥、濾過および蒸発乾固して残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１９：５）により精製して、３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジンを得た（４０％，３３８ｍｇ）。
【０１５９】
工程Ｂ：３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジン  ３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（０．７２ｍｍｏｌ，２１０ｍｇ）、ＭＣＰＢＡ（１．５８ｍｍｏｌ，３８５ｍｇ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３層を採集し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ，２回）で洗浄した。洗浄したＣＨＣｌ３層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ３）により精製して、３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た。
【０１６０】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．３４ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。乾燥残留物を水（１０ｍＬ）で摩砕処理し、濾過して、６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（９９％，１０８ｍｇ）；融点２５０℃。
【０１６１】
実施例３７
６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン  ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ，５．２５ｍｍｏｌ，４ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中におけるＮ−ベンジル−５−ブロモインドール（３．５ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。１５分後、２−フルオロスルホニル−４−メトキシ−ピリダジン（４．２ｍｍｏｌ，８０８ｍｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：１）により精製して、目的生成物：３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジンを得た（１９％，２５８ｍｇ）。
【０１６２】
工程Ｂ：６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン（０．６４ｍｍｏｌ，２４５ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集した（５５％，１０２ｍｇ）。
【０１６３】
実施例３８
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，６．６ｍｍｏｌ，２．６ｍＬ）を１５分間かけて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中における５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（６．０ｍｍｏｌ，１ｇ）の溶液（−７８℃に冷却）に滴加した。これにＤＭＦ（１２ｍｍｏｌ，０．６ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を一夜放置して室温にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。有機部分を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して、５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを得た（９６％，１．１２ｇ）。これをさらに精製せずに用いた。
【０１６４】
工程Ｂ：５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−メタノール  ５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（５．５５ｍｍｏｌ，１．０８ｇ）の、エタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６．６ｍｍｏｌ，６３０ｍｇ）を少量ずつ添加した。１時間後、エタノールを蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏの間で分配した。ＣＨＣｌ３層を採集、濾過、乾燥および蒸発乾固して、５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−メタノールを得た（８８％，９６５ｍｇ）；融点１１２〜１１３℃。
【０１６５】
工程Ｃ：２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフラン  ５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−メタノール（１８．３ｍｍｏｌ，３．６ｇ）の、エーテル（２００ｍＬ）中における溶液を、０℃に冷却した。これに三臭化リン（２９．３ｍｍｏｌ，７．９ｇ）、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を３時間かけて室温にした後、氷水（１００ｍＬ）で反応停止した。エーテル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて黄色固体：２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフランを得た（８８％，４．２ｇ）；融点８１〜８２℃。
【０１６６】
工程Ｄ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジン  ２−メルカプト−５−メトキシピリダジン（４．３３ｍｍｏｌ，７５０ｍｇ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における水素化ナトリウム（６０％，４．７ｍｍｏｌ，１９１ｍｇ）の懸濁液（０℃に冷却）に滴加した。１０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（２．９ｍｍｏｌ，７５０ｍｇ）の溶液を反応混合物に添加した。２時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ，２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて、黄色固体：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジンを得た（９７％，９０６ｍｇ）。
【０１６７】
工程Ｅ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−ピリダジン  ３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジン（２．５ｍｍｏｌ，８００ｍｇ）、ＭＣＰＢＡ（７５％，７．５ｍｍｏｌ，１．７ｇ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨＣｌ３層を採集、乾燥、濾過および蒸発乾固して、３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−ピリダジンを得た（９６％，８５０ｍｇ）。
【０１６８】
工程Ｆ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−ピリダジン（２．４ｍｍｏｌ，８５０ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体を採集して熱イソプロピルエーテル（５５％，１０２ｍｇ）で摩砕処理した。沈殿した白色固体６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを採集した（４１％，３３６ｍｇ）；融点２４０〜２４１℃。
【０１６９】
実施例３９
６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）−ピリダジン  エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．８ｍｍｏｌ，１．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における３−ヨード−Ｎ−スルホニルフェニル−インドール（１．５ｍｍｏｌ，５７５ｍｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，６８４９−６８５２に従って製造）の氷冷溶液に添加し、反応混合物を３０分間かけて室温にした。これに３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン（２．２５ｍｍｏｌ，１９２ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて粘稠な液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：１）により精製して、３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）−ピリダジンを得た（２２％，１４２ｍｇ）。
【０１７０】
工程Ｂ：３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）−ピリダジン  金属ナトリウム（３ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）の、メタノール（１ｍＬ）中における溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）−ピリダジン（０．３ｍｍｏｌ，１３０ｍｇ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ，２回）で抽出し、抽出液を乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル：ヘキサン；１：１）により精製して、３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）−ピリダジンを得た（９０％）；質量スペクトル，ｍ＋，２８９。
【０１７１】
工程Ｃ：６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  実施例３９の表題化合物を３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）−ピリダジンから実施例１の方法と同様にして製造した（７６％）；融点２４８〜２５０℃。
【０１７２】
実施例４０
６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８３ｍｍｏｌ，０．５２ｍＬ）を１５分間かけて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．６９ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）の溶液（−３０℃に冷却）に滴加した。ヨウ化メチル（１．３８ｍｍｏｌ，０．１ｍＬ）をこの溶液に添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ層を採集、乾燥および蒸発させて、６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジンを淡黄色固体として得た（９７％，２０３ｍｇ）。
【０１７３】
工程Ｂ：６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン（６．６ｍｍｏｌ，３０３ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体を採集して、６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８７％，１６６ｍｇ）；融点２３３〜２３５℃。
【０１７４】
実施例４１
６−（ピロール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジン  ＤＭＦ（１ｍＬ）中における水素化ナトリウム（１．８６ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）の氷冷懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるピロール（１．８６ｍｍｏｌ，１２５ｍｇ）の溶液を添加した。これに３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン（１．５５ｍｍｏｌ，２９８ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ層を採集、乾燥、濾過および蒸発させて残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９：１）により精製して、３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジンを得た（３０％，１１２ｍｇ）。
【０１７５】
工程Ｂ：６−（ピロール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジン（０．４６ｍｍｏｌ，１１２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた固体を採集して、６−（ピロール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（６９％，７３ｍｇ）；融点１４０〜１４５℃。
【０１７６】
実施例４２
６−（イミダゾール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４２の表題化合物をイミダゾールから実施例４１と同様にして製造した（７３％）；融点５５〜６０℃。
【０１７７】
実施例４３
６−（インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４３の表題化合物をインドールから実施例４１と同様にして製造した（８７％）；融点１６９〜１７０℃。
【０１７８】
実施例４４
６−（３−クロロ−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４４の表題化合物を３−クロロインドールから実施例４１と同様にして製造した（７３％）；融点＞２２０℃。
【０１７９】
実施例４５
６−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４５の表題化合物を３−クロロインダゾールから実施例４１と同様にして製造した（３２％）；融点２３８〜２３９℃。
【０１８０】
実施例４６
６−（３−メチル−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４６の表題化合物を３−メチル−インドールから実施例４１と同様にして製造した（３２％）；融点＞２２０℃。
【０１８１】
実施例４７
６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジン  ３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン（２ｍｍｏｌ，３８４ｍｇ）およびテトラヒドロキノリン（４ｍｍｏｌ，５３２ｍｇ）の混合物を、１４０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥、濾過および蒸発させて、３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジンを得た（７３％，４５１ｍｇ）。
【０１８２】
工程Ｂ：６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジン（１．１４ｍｍｏｌ，１１２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水で洗浄し、採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて残留物を得た。これをエーテルから結晶化して、６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３３％，１１ｍｇ）；融点２００℃。
【０１８３】
実施例４８
６−（２，３−テトラヒドロ−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４８の表題化合物を２，３−テトラヒドロ−インドールから実施例４７と同様にして製造した（４４％）；融点＞２２０℃。
【０１８４】
実施例４９
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフィニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例２、工程Ｂの方法に従って製造）（５．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）、過酢酸（１．９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で反応停止し、沈殿した固体を濾過した。固体残留物を水（１０ｍＬ，２回）で洗浄し、次いで風乾して、実施例４９の表題化合物を得た（３．５５ｇ，７３％）；融点２３４〜２３６℃。
【０１８５】
実施例５０
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン．ナトリウム塩
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２ｍｍｏｌ，６９６ｍｇ）の、アセトン（２００ｍＬ）中における溶液に、水酸化ナトリウム粉末（２ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）を添加した。透明な溶液中に沈殿が生じた後、固体を濾別して、実施例５０の表題化合物を得た（９０％，６２８ｍｇ）；融点＞２６０℃。
【０１８６】
実施例５１
２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン
表題化合物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９，４６８７−４６９０に記載の方法に従って製造した。
【０１８７】
実施例５２
４−フルオロフェニル−ベンゾフラン
３−クマラノン（１０ｍｍｏｌ，１．３４ｇ）の、エーテル（２０ｍＬ）中における氷冷溶液に、４−フルオロ−フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中２Ｍ，２０ｍｍｏｌ，１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、十分な１０％ＨＣｌでｐＨを７に調整し、エーテル（１０ｍＬ，３回）で抽出した。エーテル抽出液を採集、乾燥、濾過および蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）により精製して、４−フルオロフェニル−ベンゾフランを得た。
【０１８８】
実施例５３
６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
３，６−ジクロロピリダジン（４．４４ｇ）、３−トリフルオロメチルフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（６．９３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を調製し、１８時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を採集した。この固体をｎ−プロパノールで摩砕処理し、固体を採集して表題化合物を得た（２５％，２．３ｇ）。
【０１８９】
実施例５４
６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン
４−フルオロチオフェノール（２．５６ｇ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における透明な溶液に、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（３．１８ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を採集し、水（２０ｍＬ，２回）で洗浄し、有機部分を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、粗製３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得た（８５％，４．０ｇ，融点５８〜６２℃；質量スペクトル，Ｍ＋，２３６）。
【０１９０】
工程Ｂ：３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン  ３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン（５００ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．０４ｇ）および二塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物を調製し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を二塩化メチレンで希釈し、二塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ，２回）で洗浄した。二塩化メチレン層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として３：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジンを白色固体として得た（５１％，２９０ｍｇ）；ＮＭＲ，４．１９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
工程Ｃ：６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン（２００ｍｇ）および濃塩酸（２ｍＬ）の混合物を調製し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物のｐＨを３に調整するのに十分な４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ，２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液部分を採集し、合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（４５％，８０ｍｇ）；融点１７３〜１７６℃；ＮＭＲ，７．０６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）および１１．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例５５
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン  ２−フルオロ−４−ブロモチオフェノール（３００ｍｇ）、２，６−ジクロロ−ピリダジン（１４９ｍｇ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ）およびアセトン（６ｍＬ）の混合物を調製し、２時間還流した。アセトンを反応混合物から蒸発させ、得られた残留物をメタノール（３ｍＬ）および金属ナトリウム（１６６ｍｇ）の溶液に溶解した。得られた溶液を１時間還流した。メタノールを蒸発させると３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンが得られたが、これを単離せずに直ちに工程２に用いた。
【０１９３】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン  工程Ａの生成物（４００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（７７０ｍｇ）を得られた溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として９０％ヘキサン／１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２６４ｍｇ，６０％）；質量スペクトル，Ｍ＋，３４６。
【０１９４】
工程Ｃ：６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン（２６０ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を調製し、２時間還流した。次いで反応混合物を蒸発乾固した。得られた残留物を水で摩砕処理し、沈殿した固体を採集および風乾して、表題化合物を得た（９０％，２２５ｍｇ）；融点＞２２０℃；ＮＭＲ，７．０５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），１３．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例５６
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン  金属ナトリウム（２１８ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。３−クロロチオフェノールを添加し、室温で１時間撹拌した。過剰のメタノールを蒸発させ、乾燥残留物にトルエン（２０ｍＬ）および３−クロロ−６−メトキシピリダジン（１．１ｇ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）に注入した。まず２０％水酸化カリウムで溶液のｐＨを１０に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ，２回）で抽出した。水層を抽出液から採集した。水部分を濃塩酸でｐＨ３の酸性にし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ，３回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得た（Ｍ＋，２５３）。
【０１９６】
工程Ｂ：３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン  ３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン（５２９ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（７６０ｍｇ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）の混合物を調製し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）で希釈した。クロロホルム層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥クロロホルム部分を蒸発乾固した。得られた固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得た（２９％，１７３ｍｇ）；質量スペクトル，Ｍ＋，２８５。
【０１９７】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン（１４８ｍｇ）、ジオキサン（２ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を調製し、３０分間還流した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ，２回）で抽出した。酢酸エチル混合物を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固して、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを白色固体として得た（３８％，６１ｍｇ）；融点２２２〜２２３℃；ＮＭＲ，７．１１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．８６−８．０４（ｍ，４Ｈ），１３．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
実施例５６Ａ〜５６Ｎを適宜な出発物質から実施例５６の方法と同様にして製造した。
【０１９９】
【表１】
2004528344.tif 000023
実施例５７
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  カリウムｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中における２，４−ジクロロチオフェノール（１．８ｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．３１ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注入し、２０％水酸化カリウム（５ｍＬ）を添加した。得られた暗色の溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ，２回）で抽出した。水層を採集し、濃塩酸でｐＨ３に調整した。次いでこの溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ，３回）で抽出した。酢酸エチル層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（４１８ｍｇ，１５％）；ＮＭＲ，６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０２００】
工程Ｂ：６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１８ｍｇ）、過酢酸（３．２ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）の混合物を調製し、８０℃で２．５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。生じた白色固体を採集し、乾燥させて、表題生成物６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３７％，１７３ｍｇ）；融点２０２〜２０３℃；ＮＭＲ，７．１５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１３．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５７Ａ〜５７Ｉを適宜な出発物質から実施例５７の方法と同様にして製造した。
【０２０２】
【表２】
2004528344.tif 000024
実施例５８
６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ）および三臭化アルミニウム（２ｇ）の混合物を調製し、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次いで混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を水（１０ｍＬ，２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をイソプロピルエーテルで摩砕処理し、生じた固体を濾過により採集して、表題化合物を得た（６１％，５８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ７．０（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例５９
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシド
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（４．０ｇ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物を調製し、３０時間還流した。反応試料の一部の質量分析は、目的スルホン−Ｎ−オキシド（Ｍ＋，３０１）への完全変換を示した。反応物を冷却し、亜硫酸ナトリウム（１０％溶液２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１０％溶液２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ，２回）で順に洗浄した。クロロホルム層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固して粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３８％，４２５ｍｇ）；融点１４８〜１５３℃；（３８％，４２５ｍｇ）；ＮＭＲ，δ４．０１（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例６０
３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシド
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンを出発物質として用いて、表題化合物を実施例５９のものと同様な方法に従って製造した（６０％）；融点１５９〜１６１℃；ＮＭＲ，δ４．０１（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例６１
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン
実施例５９からの３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシド，Ｎ−オキシド（３１７ｍｇ）および亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）の混合物を、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１０ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製した（４８％，１４３ｍｇ）；ＮＭＲ，δ４．１９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例６２
３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン
３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシドから出発して、表題化合物を実施例６１の方法に従って製造した（４８％）；融点８４〜８７℃。
【０２０７】
実施例６３
６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニルフルオリド
工程Ａ：６−メトキシ−ピリダジン−３−チオール  ３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（１００ｇ）、チオ尿素（１０５ｇ）およびエチルメチルケトン（１．８Ｌ）の混合物を調製し、３時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、上清を水に注入し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ，４回）で抽出した。水酸化ナトリウム溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ，２回）で洗浄し、ｐＨを５に低下させるのに十分な濃塩酸で水抽出液を酸性にした。生じた黄色固体を採集し、風乾して、表題化合物を得た（２４％，２３ｇ）；融点１９８〜２００℃。
【０２０８】
工程Ｂ：６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニルフルオリド  ６−メトキシ−ピリダジン−３−チオール（７．１ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（３９ｇ）の混合物を調製し、−１０℃で３０分間撹拌した。確実に温度が−１０℃を越えない速度で塩素ガスを混合物に吹き込んだ。次いで白黄色の反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注入し、生じた白色固体を濾過し、風乾して、表題化合物を得た（７４％，７．１ｇ）；融点８７〜８８℃。
【０２０９】
実施例６４
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド
工程Ａ：６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド  実施例６３からの６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニルフルオリド（１．６２ｍｍｏｌ，３１２ｍｇ）およびＮ−メチルアニリン（２４．３ｍｍｏｌ，０．２６ｍＬ）の混合物を調製し、１００℃に１２時間加熱した。次いで混合物を冷却した。生じた固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を単離した（５３％，２４０ｍｇ）；Ｍ＋，２７９。
【０２１０】
工程Ｂ：６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド  ６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド（２３９ｍｇ）、ジオキサン（４ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を調製し、１時間還流した。次いで混合物を蒸発乾固した。得られた固体を水で摩砕処理し、固体を採集して、表題化合物を得た（７５％，１７１ｍｇ）；融点１５７〜１５８℃。
【０２１１】
実施例６５
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸イソプロピル−フェニル−アミド
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミドに関する実施例６４のものと同様な方法に従い、工程３でＮ−メチルアニリンの代わりにＮ−イソプロピルアニリンを用いて、表題化合物を製造した（２０％）；融点１９０〜１９１℃。
【０２１２】
実施例６６
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミドに関する実施例６４のものと同様な方法に従い、Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−メチル−３，４−ジクロロアニリンを用いて、表題化合物を製造した（２８％）；融点２０７〜２０８℃。
【０２１３】
実施例６７
６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例５４の工程Ａと同様な方法で製造した３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン（２５０ｍｇ）および濃塩酸の混合物を調製し、３０分間還流した。次いで混合物を蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（６５％，１５２ｍｇ）；融点９９〜１０１℃。
【０２１４】
実施例６８
６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：３−（ビフェニル−４−スルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン  ４−フルオロ−ベンゼンボロン酸（１５７ｍｇ）、３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン（２４７ｍｇ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（８７ｍｇ）、トルエン（４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を調製し、４時間還流した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。次いで混合物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、酢酸エチル部分を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を採集し、蒸発乾固して、工程Ａの生成物を得た；ＮＭＲ，δ４．１７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｂ：６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  工程Ａの生成物を実施例５４の工程Ｃに従って濃塩酸で処理して、表題化合物を得た；融点２１９〜２２０℃。
【０２１６】
実施例６９
６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−スルホニルフルオリド
工程Ａ：３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン  金属ナトリウム（３．１ｇ）をベンジルアルコール（７５ｍＬ）に添加し、すべての金属ナトリウムが溶解するまで３０分間、穏やかに５０℃に加温した。ベンジルアルコール（７５ｍＬ）中における３，６−ジクロロピリダジン（１３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１００℃に２４時間保持した。過剰のベンジルアルコールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ，３回）で抽出し、酢酸エチル抽出液を水で洗浄した。得られた酢酸エチル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得た（９０％，２６．７ｇ）；融点７７〜７８℃。
【０２１７】
工程２：６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−チオール  ３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン（４ｇ）、チオ尿素（２．８ｇ）およびエチルメチルケトン（７５ｍＬ）の混合物を調製し、一夜還流した。過剰のエチルメチルケトンを蒸発させ、得られた残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で抽出した。次いで水酸化ナトリウム溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ，２回）で洗浄した。水層を採集し、ｐＨを５にするのに十分な濃塩酸を添加した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ，２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得た（１５％，６０５ｍｇ）；融点１５５〜１５７℃。
【０２１８】
工程３：６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−スルホニルフルオリド  ６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−チオール（５１０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（１．８３ｇ）の混合物を調製し、−１０℃で３０分間撹拌した。確実に温度が−１０℃を越えない速度で塩素ガスを混合物に吹き込んだ。得られた白黄色の反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注入し、生じた白色固体を濾過し、風乾して、表題化合物を得た（収率８９％，５６０ｍｇ）；融点８５〜８６℃。
【０２１９】
実施例７０
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ａ：１−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−エタノン  ２−メルカプト−６−メトキシ−ピリダジン（１．４２ｇ）、４−クロロ−α−ブロモアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ，２．３３ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ，２回）で洗浄し、濾液を合わせて水（２０ｍＬ，２回）で洗浄した。酢酸エチル層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発乾固して、工程Ａの表題化合物を得た（９６％，２．８５ｇ）；質量スペクトル，ｍ＋２９５。
【０２２０】
工程Ｂ：１−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−エタノン  工程Ａからの化合物（８．５ｍｍｏｌ，２．３ｇ）、ＭＣＰＢＡ（２５ｍｍｏｌ，５．８ｇ）および塩化メチレン（１６０ｍＬ）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を添加し、塩化メチレン層を採集、乾燥、濾過し、濾液を蒸発させて、工程Ｂの表題化合物を白色固体として得た（７９％，２．２ｇ）；融点１５３〜１５６℃。
【０２２１】
工程Ｃ：６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
工程Ｂの化合物を実施例５４の工程Ｃに従って酸加水分解することにより表題化合物に変換した（７９％）；融点＞２４０℃。
【０２２２】
実施例７１
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例７０に従って製造した６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０ｍｍｏｌ，３１２ｍｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を調製した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ，５５ｍｇ）を懸濁液に室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を１０％塩酸（５ｍＬ）で摩砕処理した。生じた白色沈殿を濾過し、風乾して、表題化合物を得た（６９％，２１８ｍｇ）；融点１７８〜１７９℃。
【０２２３】
実施例７２
アルドースレダクターゼ阻害を測定するためのプロトコル
被験化合物（ＴＣ）を２０μｌの２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）で種々のＴＣ濃度（一般に５ｍＭ〜１μＭ）に希釈することにより、ＴＣ溶液を調製した。２０μｌのＤＭＳＯのみから出発して”ゼロＴＣ”溶液を調製した（ＴＣを含有しない）。アルドースレダクターゼ活性のアッセイを９６ウェルプレートで行った。反応（基質との）開始の前に、１２５μＭのＮＡＤＰＨおよび１２．５ｎＭのヒト組換えアルドースレダクターゼ（和光純薬、＃５４７−００５８１）を２５μｌのＴＣ溶液と共に含有する２００μｌの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を、２４℃で１０分間、プレインキュベーションした。２５μｌの２０ｍＭ  Ｄ−グリセルアルデヒド（Ｓｉｇｍａ、セントルイス）の添加により反応を開始した。３４０  ＡＴＴＣプレートリーダー（ＳＬＴ  Ｌａｂ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オーストリア）によりＯＤ３４０の低下速度を２４℃で１５分間モニターした。ＴＣによる阻害を、ＴＣを含有しない試料と比較したＮＡＤＰＨ酸化速度の低下率％として測定した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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