(57)【要約】本発明は、溶解度および溶解特性が改良され、ならびに生物学的利用能が高められた新規な即時放出固体分散剤医薬組成物、その調製法およびそれらの組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に、ポロキサマー界面活性剤、中分子量ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解する活性化合物から成る即時放出医薬組成物。
【請求項２】
本質的に、ポロキサマー界面活性剤、中分子量ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解する活性化合物の共融解物から成る即時放出医薬組成物。
【請求項３】
本質的に、ポロキサマー界面活性剤、中分子量ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解する活性化合物から成る即時放出固体分散剤共融解組成物。
【請求項４】
本質的に、（ａ）約０．１％〜約２０％の活性薬物；
（ｂ）約２０〜約３０の間のＨＬＢ値を有する約２％〜約２０％のポロキサマー界面活性剤；および、
（ｃ）約６０％〜約９７．９％の中分子量ポリエチレングリコール
から成る凝固した共融解混合物であって、薬物がポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解するところの、即時放出固体分散剤組成物。
【請求項５】
活性化合物が（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである、請求項１、２、３または４いずれか記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）薬物、ポリエチレングリコールおよびポロキサマー界面活性剤を共に混合しながら融解してターシャリー均質融解混合物を形成すること；
（ｂ）凝固するまで融解混合物を冷却すること；および、
（ｃ）好ましい投与製剤を凝固した融解混合物から形成すること
を含む、請求項１、２、３または４に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項７】
界面活性剤がポロキサマー界面活性剤である、請求項１、２、３または４のいずれか記載の組成物。
【請求項８】
ポロキサマー界面活性剤がポロキサマー１８８である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ポリエチレングリコールが約１５００と６０００の間の平均ＭＷを有する、請求項１、２、３または４いずれか記載の組成物。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールが約３０００と６０００の間の平均ＭＷを有する、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ３３５０またはＰＥＧ６０００から選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
活性物質を必要とする哺乳動物にかかる活性物質を送達するための方法であって、治療的有効量の請求項１、２、３または４記載の組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項１３】
組成物がＣＯＰＤまたは尿失禁の症状を示している哺乳動物に投与されるものである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
本質的に、（ａ）約１０％〜約２０％の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド；
（ｂ）約５％〜約１０％のポロキサマー界面活性剤；および、
（ｃ）約７０％〜約８５％の中分子量のポリエチレングリコール
から成る凝固した共融解混合物であって、薬物がポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解するところの、即時放出固体分散剤組成物。
【請求項１５】
薬物：ポロキサマー界面活性剤：ポリエチレングリコールの比率が、薬物４部：ポロキサマー界面活性剤１部：ポリエチレングリコール１５部である、請求項１、２、３または４のいずれか記載の組成物。
【請求項１６】
本質的に、（ａ）約０．１〜約２０％の活性薬物；
（ｂ）約２０と約３０の間のＨＬＢ値を有する約２％〜約２０％のポロキサマー界面活性剤；
（ｃ）約６０％〜約９７．９％の中分子量ポリエチレングリコール
から成る非定型薬を含む凝固した共融解混合物であって、薬物がポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解するところの、即時放出固体分散剤組成物。
【請求項１７】
本質的に、（ａ）約１０％〜約２０％の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド；
（ｂ）約５％〜約１０％のポロキサマー界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８；および、
（ｃ）約７０％〜約８５％の中分子量ポリエチレングリコール
から成る非定形薬物を含む凝固した共融解混合物である、請求項１６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、溶解度および溶解特性が改良され、ならびに生物学的利用能が高まった新規即時放出固体分散剤医薬組成物、その調製法およびそれら組成物の使用に関する。特に本発明は、本質的に、ポロキサマー界面活性剤、中分子量ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールの引火点より低温で分解することなく融解する治療活性化合物の共融解物（ｃｏ−ｍｅｌｔ）から成る固体分散剤医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
固体分散剤製剤は、ポリマー中に溶解または分散された状態で薬物を含む薬物含有医薬バルク物質である。固体分散剤は、薬物の溶解度を高めるのに、および／または投与製剤からの薬物の放出速度を制御するのに、または薬物の生物学的利用能を改良するのに有用である。典型的には、固体分散剤は、遅延放出製剤または放出制御製剤である。
【０００３】
固体分散剤を製造する常套法は、薬物粒子の緻密なコロイド分散を形成するのに用いるポリマーの融点を越す温度を用いる、ポリマー中で薬物の多少の溶解を伴う融解プロセスから、融解につき、ポリマーおよび薬物の融点を越す温度を用いる共融解プロセスに及ぶ。融解混合物を次いですぐに冷却し、凝結塊を得、これをその後粉砕して粉末を作製した後、カプセル化または錠剤化することも多い。単純に思えるが、当方法は、例えば薬物およびポリマーが融解状態で混和できない場合に都合が悪い。加えて、該プロセスは、成分を融解するのに必要とされる高温のために薬物が分解される傾向がある点で、制限される。
【０００４】
薬物とキャリア間の熱不安定性および／または混和性に関して問題がある場合、固体分散剤を作製するための、融解−溶媒法（ｆｕｓｉｏｎ−ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）と呼ばれるハイブリッド法が用いられる。薬物を、まず少量の有機溶媒に溶解し、ついで融解キャリアに添加する。溶媒を次いで蒸発させて生成物を得、これを次いで粉砕して粉末を作製する。しかしこの溶媒法は、例えば、製造中の爆発事故、医薬使用のために固体分散剤生成物から微量の溶媒をも全て除去する困難さ、および汚染の原因である、大気中への溶媒の放散といった不都合もある。
【０００５】
固体分散剤に関する技術の工業適用を制限している他の問題には、調製法、物理化学的特性の再現性、医薬上許容される投与製剤の処方、ＧＭＰ臨床供給量を製造するためのスケールアップ、および薬物および賦形剤の物理化学的安定性が含まれる。
前記の不都合を克服するために、専門家は多くのオプションを提案しており、例えば共融解温度を避け、溶解度の低い薬物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または高分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ６０００）などのキャリアと混合し、次いで流動層造粒機中で、薬物／キャリアの混合物に可塑剤／可溶化剤（例えば、低分子量のＰＥＧ２００、３００、４００または６００および任意にツウィーン８０などの界面活性剤）の混合水をスプレーし、生じた顆粒を少なくとも一つの加熱ゾーンを有するツインスクリューの押出機から押出し、次いで押出物を粉砕することが挙げられる（１９９３年６月２４日に公開されたＷＯ９３／１１７４９パンフレット）。１９９５年１０月１０日に発せられたＵ．Ｓ．特許第５４５６９２３号では、ツインスクリューの押出機をｐＨ依存性ポリマー、例えばＨＰＭＣの種々の誘導体を用いて使用している。１９９３年１１月２５日に公開された公開国際出願ＷＯ９３／２３０２２は、薬物テブフェロン（１５−７５％）と４０℃またはそれ以上の融点を有するポロキサマー界面活性剤（２５−７５％）を混合する共溶解物を開示する。ＰＥＧ（０−６０％）が、固体分散剤の任意の追加成分として開示されている。
【０００６】
本発明により、有機溶媒を用いる必要のない、薬物の融点より高い温度で薬物が熱分解しない、および固体分散剤の粉砕あるいは固体分散剤の変更を要しない即時放出固体医薬分散剤の形成により、水に不溶性の薬物の生物学的利用能が増す。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、本質的に、
（ａ）約０．１％〜約２０％の活性薬物；
（ｂ）約２０と約３０の間のＨＬＢ値を有する約２％〜約２０％のポロキサマー界面活性剤；および、
（ｃ）約６０％〜約９７．９％の中分子量ポリエチレングリコール
から成る非定型薬含有凝固共融解混合物である即時放出固体分散剤であって、薬物がポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解するところのものを含む医薬組成物、その調製法、および投与製剤にてのその使用に関する。
【０００８】
より詳細には本発明は、本質的に、
（ａ）約１０％〜約２０％の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド；
（ｂ）約５％〜約１０％のポロキサマー界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８；および、
（ｃ）約７０％〜約８５％の中分子量ポリエチレングリコール
から成る非定型薬含有凝固共融解混合物である即時放出固体分散剤に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
溶解度の低い薬物と、約２０と約３０の間のＨＬＢ値を有するポロキサマー界面活性剤、特にポロキサマー１８８、および中分子量ＰＥＧの共融解混合物、ここで薬物はポリエチレングリコールの引火点（約２３０℃）未満の温度で分解することなく融解する、が、溶解度、溶解の迅速性、および生物学的利用能を大いに高めることが見い出された。思いがけず、創意に富む組み合わせにより、ＵＳＰ装置２ノンシンク条件にての１時間の溶解に関し、同じ薬物物質単独と比較して、溶解度に関して９〜１０倍の増加が立証される（ここで、ノンシンクは媒質における薬物の溶解度の限界を意味し、ＵＳＰにより示される典型的なシンク条件は溶解度の限界よりも３−５倍低い薬物濃度である。）。典型的な固体分散剤が溶解度を高め、およびそれゆえ生物学的利用能を高めはするが遅延放出製剤であるのに対し、本発明は、固体分散剤製剤を即時放出固体分散製剤とすることができる。
【００１０】
いずれかの特殊な活性機構と組み合わせることなく、以下は、本発明により即時放出固体分散剤組成物を提供するのを可能とする、溶解速度を予想外に高める原理を示すものである。ポリマーと疎水性薬物の間の相互作用は、それがなければ溶解度の低い薬物物質を適当に安定に溶解するのに重要である。生物学的利用能を高めるための、固体分散剤の即時放出機構への応用は、水溶性の乏しいまたは湿潤性の乏しい化合物にのみ関する。これらの乏しい溶解特性は、通常、化合物が本質的に非常に疎水性である場合に生じ、従って本理論は、これらの化合物に応用される。
【００１１】
ポリマーポリエチレングリコールは、親水性のオキシエチレン鎖から成る。非イオン性界面活性剤、ポロキサマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーから成る。ポリオキシプロピレンセグメントは疎水性であるが、ポリオキシエチレンセグメントは親水性である。両ポリマーを共に使用することにより、ポリマーと疎水性薬物との相互作用が可能となり、溶解速度と生物学的利用能が高まる。非定形形態にある時、すなわち、薬物物質の融点を越す温度での融解物を冷却して安定した固体の分散を形成した後の非定形形態にある時、ポロキサマーがポリエチレングリコールと薬物の間を連結するものとして作用する。該相互作用の直接の結果は、固体分散剤の安定した溶解（ｅｒｏｓｉｏｎ）であり、これにより薬物が溶解するのが可能となり、非定形状態から薬物が凝集して結晶を生じることがない。ポリマーがあまりに迅速に放散すると、水溶性ポリマーに完全に取り残された、薬物の結晶が形成される。薬物、界面活性剤、およびポリマーの間のつながりが、非水溶性の薬物を水性媒質中に適切なｐＨにて完全かつ安定に過飽和するのに重要である。
【００１２】
所定のキノリン誘導体がニューロキニン−３レセプターアンタゴニストであること、そのため、所定の疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および尿失禁を治療するのに有効であることが知られている。本発明につき特に関係があるのは、Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ．など、１９９５年１２月７日に公開されたＷＯ９５／３２９４８パンフレットに開示されている（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである。関連する化合物が、Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ．など、１９９６年２月１日に公開されたＷＯ９６／０２５０９パンフレット；Ｇｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌなど、１９９７年６月５日に公開されたＷＯ９７／１９９２６パンフレット；Ｇｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ． など、１９９８年１１月２６日に公開されたＷＯ９８／５２９４２パンフレット、Ｇｒｕｇｎｉ ｅｔ ａｌなど、１９９８年２月１２日に公開されたＷＯ９８／０５６４０パンフレットおよびＢｉｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ． など、１９９５年９月２７日に公開されたＥＰ０６７３９２８パンフレットに開示されており、これらは本明細書中、その全容を引用により組み込む。
【００１３】
これらの中に開示されるキノリン誘導体に加えて、本発明はポリエチレングリコールの引火点未満の温度で分解することなく融解する、水溶性の乏しい、湿潤性の乏しいあらゆる化合物に有用である。
本発明は、哺乳動物、特にヒトへの経口投与を意図した化学的に安定な医薬組成物に関する。この組成物は、本質的に、中分子量のＰＥＧ、ＰＥＧの引火点未満の温度で分解することなく融解する薬物、および約２０と約３０の間のＨＬＢ値を有するポロキサマー界面活性剤、特にＢＡＳＦから市場入手可能な（トレードマークＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８を有する）ポロキサマー１８８から成る。
【００１４】
「固体分散剤」なる用語は、本明細書中に出てくる場合いずれも、室温で固体である物質であって、融解された薬物を界面活性剤およびＰＥＧと混合し、均質融解混合物を得、次いで生じた混合物を冷却して、成分がその中で実質上均等に分散した固体を形成することにより製造される物質を意味する。
【００１５】
より詳細には本発明の即時放出固体分散剤は、本質的に、約０．１％〜２０％の薬物；約２０と約３０の間のＨＬＢ値を有する約２％〜約２０％の界面活性剤；および約６０％〜約９７．９％のＰＥＧから成る。本発明の好ましい具体例は、本質的に、約１０％〜約２０％の薬物；約２０および約３０の間のＨＬＢ値を有する約５％〜約１０％の界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８；および約７０％〜約８５％の中分子量ポリエチレングリコールから成る。薬物はＰＥＧの引火点未満の温度で分解することなく融解するものである。本発明に有用な好ましい活性化合物、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの遊離塩基形態に関し、融点は１６５℃である。
【００１６】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの遊離塩基形態は、インビトロでの溶解度および溶解特性が非常に低い（酵素を含まない擬似胃液、ｐＨ１．２中３１マイクログラム／ｍＬ）。これはすなわち、生物学的利用能が低いことと言いかえられる。中分子量（１５００−６０００）のＰＥＧおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドから成る固体分散剤は、酵素を含まない擬似胃液（「ＳＧＦ」）中、３７℃にて溶解度および溶解速度が増した。ＰＥＧおよび界面活性剤の添加により溶解度の増加が期待できるが、本発明の製剤に関する３種の組み合わせにより、溶解度に関して予想外の９〜１０倍の増加が認められた。それゆえ、溶解度および生物学的利用能が高いことに加えて、本製剤は驚くべきことに、迅速に放出されさえするのである。
【００１７】
８００未満の平均分子量（「ＭＷ」）のＰＥＧは、室温で液体であり、かつ、吸湿潤性が高く、従って、分散剤には適さないといった特徴がある。ＭＷ２０００未満の固体のＰＥＧは、低融点および幾分かの吸湿潤性を有するワックス状の固体であり、従って、加工能および安定性が低い。２４００〜８０００の中分子量のＰＥＧはかなりの加工能を有して比較的安定であるが、４６００を越すＭＷのものは、融解した場合、流動性が乏しく十分に混合しない粘性の高い液体である。より高ＭＷのＰＥＧ（２０，０００など）も、その緩慢な溶解時間は即時放出機構に適さないので、固体分散剤における使用には適さない。高ＭＷのＰＥＧの折りたたまれた結晶構造に多量の過酸化物が封じこめられる場合もあり、こういった場合、化学的安定性に関する問題が生じる。
【００１８】
適当なポリエチレングリコールには、１５００〜６０００、好ましくは３０００〜６０００の範囲の平均分子量を有する中分子量のＰＥＧが含まれる。本発明の固体分散剤に有用な特に好ましいＰＥＧは、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｄａｎｂｕｒｙ， ＣＴから入手可能なＰＥＧ３３５０（Ｃａｒｂｏｗａｘ ＴＭＳｅｎｔｒｙ ＴＭＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ ３３５０ Ｐｏｗｄｅｒ ＮＦ， ＦＣＣとも呼ばれる）およびＰＥＧ６０００である。ＰＥＧ３３５０の引火点は、２４６℃（Ｐｅｎｓｋｙ−Ｍａｒｔｅｎｓ ｃｌｏｓｅｄ ｃｕｐ ＡＳＴＭ Ｄ ９３）または２７９℃（Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ ｏｐｅｎ ｃｕｐ ＡＳＴＭ Ｄ ９２）である。ＰＥＧの引火点は特定のＰＥＧに付随する分子量の範囲（例えばＰＥＧは、３０００〜３７００の分子量のＰＥＧポリマーの範囲に特定される）に基づき、およびそれゆえ、引火点は用いる物質の特性により変化する可能性があるが、ＰＥＧ６０００の引火点は約２４６℃である。
【００１９】
本発明の固体分散剤において有用な好ましいポロキサマー界面活性剤の例には、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから市場入手可能なポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）が含まれる。ポロキサマー１８８は約８０重量％のポリ（オキシエチレン）であり、約７６８０と約９５１０の間の平均分子量、および約５２℃の融点を持つ。
【００２０】
適切には、本発明の固体分散剤は、最終生成物の特性にそれほど影響を及ぼさない、不活性充填剤を約１０％まで含んでよい。そのような充填剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８４（ＨＰ５０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０７３１（ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＡＱＯＡＴ）、カルボキシメチル−エチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリリックコポリマーＬＤ（Ｌ３０ Ｄ５５）、メタクリリックコポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（胃コーティング基剤）、ポリ（ビニルアセタール）ジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５， ３０， ９０； ＰＶＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メタクリルリックコポリマーＲＳ（ＲＳ ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ９０ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ６５ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ６０ＳＨ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムセルロースグリコレート）、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカント、ナトリウムアルギネート、プロピレングリコールアルギネート、寒天粉末、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、リン脂質（レシチン）、グルコマンナンなどが含まれる。
【００２１】
本発明の即時放出固体分散剤は、好ましくは、薬物、ポリエチレングリコールおよびポロキサマー界面活性剤を共に混合しながら融解し、均質の融解混合物を形成することにより作製される。ターシャリー融解混合物（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｍｅｌｔ ｍｉｘｔｕｒｅ）を次いですぐに冷却し、凝固させる。適切には、凝固する前に他の成分をターシャリー混合物に添加してよい。
【００２２】
本発明の好ましい投与製剤組成物を、前記固体分散剤から作製する。本発明の好ましい固体分散剤はカプセルまたは型に、凝固の前に充填してよい。（すなわち更なるエネルギーを加える）物理的手段により、原型の冷却固体形態から固体分散剤を変更すると、粉砕された高表面積の製剤において、薬物物質の放出速度が制御されなくなることと薬物物質の凝集のために、劇的に異なる可溶化を生じる。この特性のために、本発明は薬物およびＰＥＧから成る固体分散剤を粉砕してカプセルに充填する、もしくは錠剤化する公知の固体分散剤投与製剤とは異なる。
【００２３】
薬物の装填量が高いほど溶解速度が低下するので、薬物対ＰＥＧ比は溶解に影響を及ぼす。ポロキサマーのＰＥＧに対する割合は、固体分散剤溶解速度の安定性にとって非常に重要である。本発明のための好ましい成分比は、薬物４部：ポロキサマー界面活性剤１部：中分子量ポリエチレングリコール１５部であることが見出された。
【００２４】
実施例
固体分散剤の調製
融解または融合製造法により、固体分散剤を形成した。融解物は１３×１００ｍｍのボロシリケートガラスチューブまたは２２〜４４ｍＬのボロシリケートシンチレーションバイアルを用いて、アルミニウム加熱ブロックを用いてＤｉｇｉ−ブロックヒーター中で作製した。低い薬物組成のほとんどの分散剤は、およそ１５２℃にて完全に融解するであろうが、融解温度は遊離塩基薬物成分の融点の温度、１６５℃を越すものとした。ブロックの温度は、熱電対およびコントロールプログラムを目盛調整したブロックにより制御した。温度は、目盛調整した熱電対および目盛調整した温度計により確認した。試験したほとんどのキャリアは、約５０℃の融点を持ち、高ポリマー組成にてマトリックスの融点が低いことの原因となる。
【００２５】
融解時間の５〜２０分後、融解マトリックスをサイズ０またはそれより小さいゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルにピペットで移した。マトリックスの温度は充填中１５０℃を越えるものとし、ゼラチンカプセルの変形は、分散剤がカプセルとの境界面で室温にて迅速に冷却するために一般的ではなかった。分散剤を冷却し、一晩デシケーター中、室温または５℃にて一晩固めた。分散剤の一部を、別の試験のために固体分散剤を取り出し易くするテフロン重量皿に注いだ。
【００２６】
物理的マトリックス混合物および融解キャリアを作製および試験して、ベースライン溶解度およびバックグラウンド吸収を固体分散剤のものと比較した。生じた固体分散剤は、冷却プロセスにより形成されるいくつかの空洞を有する黄橙色硬質固体であった。分散剤の溶解度および分散速度をＵＳＰ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　２　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにより分析した。溶解は、以下の条件下で行った：ＳＧＦ溶解媒質、酵素不含０．１ＭＨＣＬｐＨ１．２；ノンシンク条件の３５０−３７０ｍＬ媒質；５０ｒｐｍのパドルスピード；置換されない１０ｍＬサンプル１杯。（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの分析は、ＵＶスペクトロフォトメーターを３５９ｎｍで用いて行い、基準の溶液と比較した。
薬物を完全に不定形形態に変化させるために、１６５℃の最高温度が必要であった。
【００２７】
本明細書に引用される特許および特許出願を含むがこれらに制限されるものではない全公開物は、それぞれ個々の出版物が明確かつ個別に、あたかも引用により本明細書中に完全に記載されているかのごとく記載されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
前記記載により、その好ましい具体例を含む発明を完全に開示する。本明細書に特に開示する態様の変更および改良は、前記の請求の範囲の範囲内にある。さらに詳述せずとも、当該分野の専門家は前期記載を考慮すれば、本発明を最大限に利用することができると考えられる。それゆえ、いずれの実施例も、単なる例示であって、いかなる場合であっても、本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。排他的権利または特権を要求する本発明の態様を請求の範囲に示す。
【国際公開パンフレット】
2004503511.tif 000002
2004503511.tif 000003
2004503511.tif 000004
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2004503511.tif 000012
2004503511.tif 000013
【国際調査報告】
2004503511.tif 000014