(57)【要約】本発明は、分子量が少なくとも１０４ダルトンである線状ブロック重合体に関し、その線状ブロック重合体は内部に線状に接続されたシーケンスからなり、そのシーケンスは式（１）で表すことができ、式中、Ｒ１の１〜１００％は同じでも異なってもよく、官能基Ｚを含み、各Ｚは同じでも異なっていてもよく各々ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基などの保護されているか又は保護されていない官能基であり、Ｒ２は各々同じでも異なっていてもよく、ジイソシアネートから誘導することができかつエステル基を含有していないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しており；Ｒ３は各々同じでも異なっていてもよく、エステル基を含有していないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しそして１もしくは２以上のポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはモノジオールから誘導することができる。その線状ブロック重合体の製造方法と分別沈澱方法、創傷の治癒を促進する材料、医薬組成物、マイクロカプセル剤、懸濁剤、乳剤。
2004526003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量が少なくとも１０４ダルトンである線状ブロック重合体であって、下記式（１）：
【化１】
2004526003.tif 000010
［式中、Ｒ１の１〜１００％は、同じでも異なっていてもよく、下記式（１ａ）：
【化２】
2004526003.tif 000011
（式中、Ｙは置換基であるがＲ５−Ｚで表され、
そのＲ５は（Ｃ０−Ｃ６）アルキルであり、そして
各Ｚは同じでも異なっていてもよく各々ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基などの保護されているか又は保護されていない官能基であり、そして
各Ｒ４は同じでも異なっていてもよく（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表すことができるセグメントで構成され；そして
Ｒ１の１００％が上記式（１ａ）で表されるセグメントで構成されているわけではない場合、式（１ａ）で表されるセグメントで構成されていない他のＲ１が各々同じでも異なっていてもよく、脂肪族又は芳香族のジアミンから誘導され；
Ｒ２は各々同じでも異なっていてもよく、ジイソシアネートから誘導することができかつエステル基を含有していないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しており；
Ｒ３は各々同じでも異なっていてもよく、エステル基を含有していないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しそして１もしくは２以上のポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはモノジオールから誘導することができ；又は
Ｒ３は各々同じでも異なっていてもよく、下記式（１ｂ）
【化３】
2004526003.tif 000012
（式中、各Ｒ６は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルであり、そしてｍは１〜６である）で表すことができ；
各Ｒ２及び／又は各Ｒ３が１又は２以上のエステル基を含有し；並びにｎは、前記線状ブロック重合体に、少なくとも１０４ダルトンの分子量を与える１０〜１０００の範囲内にある］で表すことができる内部に線状に接続されたシーケンスからなる線状ブロック重合体。
【請求項２】
Ｒ５が、存在しないか、あるいは一つの結合でありすなわちＲ５がＣ０−アルキルであると言える請求項１に記載の線状ブロック重合体。
【請求項３】
Ｒ１の１０〜１００％が、同じでも異なってもよく、式（１ａ）で表すことができるセグメントで構成されている請求項１又は２に記載の線状ブロック重合体。
【請求項４】
各Ｒ１が、同じでも異なっていてもよく、式（１ａ）で表すことができるセグメントで構成されている請求項１〜３のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項５】
各Ｒ２が、同じでも異なっていてもよく、ジフェニルメタンジイソシアナト（ＭＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアナト（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−４−［（４−イソシアナトシクロヘキシル）メチル］シクロヘキサン（Ｈ１２ＭＤＩ）又はエチル−２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（ＬＤＩ）から誘導できる請求項１〜４のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項６】
Ｒ３が、ポリテトラメチレンオキシドジオール、ポリエチレンオキシドジオール、ポリカプロラクトンジオール、ポリエチレングリコールアジペートジオール、ポリジエチレングリコールアジペートジオール、グリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールプロピオン酸ブロムブチルエステル、グリセリンのモノカルボキシメチルエーテル類のエステル類又はトリメチルプロパンのうちの１又は２以上から誘導できる請求項１〜５のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項７】
各Ｚが、同じでも異なっていてもよく、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基である請求項１〜６のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項８】
前記線状ブロック重合体が少なくとも５×１０４ダルトンの分子量を有する請求項１〜７のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項９】
前記線状ブロック重合体が生物活性物質を含有し、その生物活性物質がＺに共有結合している請求項１〜８のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、例えば生物活性ペプチド例えば増殖因子もしくはＧＨＫすなわちグリシルヒスチジルリシン、ペニシリン例えばベンジルペニシリン、フシジン酸もしくはテトラサイクリン類であってもよい請求項１〜９のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体。
【請求項１１】
下記式（２）：
【化４】
2004526003.tif 000013
で表されるジアミン約ｎモルを、下記式（３）
【化５】
2004526003.tif 000014
で表されるウレタンジイソシアネート約ｎモルと反応させる（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）における定義と同じである。但しＲ１は、Ｒ５−Ｚを含有し、そのＲ５−Ｚが製造を阻害する場合、保護される）連鎖延長反応を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体の製造方法。
【請求項１２】
エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコールで沈澱させるか又は水で沈殿させることを含む、請求項１１に記載の製造方法又は請求項１に記載の線状ブロック重合体の製造方法。
【請求項１３】
例えば共有結合するための第一級もしくは第二級の官能基によって、生物活性物質を前記線状ブロック重合体に共有結合させることをさらに含んでいる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記共有結合が、前記線状ブロック重合体における共有結合のための官能基への結合を含んでいる請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記線状ブロック重合体を沈澱させ次いで溶解することを含み、その結果、その線状ブロック重合体の分子量分布を変えることができる、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体を分別沈澱する方法。
【請求項１６】
例えば繊維、薄膜、成形体、移植物、パイプもしくは連続気泡重合体材料、ヒトもしくは動物用の移植物、例えば腱、靱帯、血管、円板体もしくは半月板の移植物の材料を製造するための使用である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体の使用であって；医薬組成物、マイクロカプセル化、懸濁剤、乳剤、多孔性重合体材料などにおける使用；又は
例えば円板体などの骨への充填材料、例えば骨組織、半月板などの置換に用いる顆粒の形態の合成骨置換体、
例えば血管の置換に用いるパイプ、腱及び／又は神経又は他の生物組織のプロモーション／再生のためのガイダンス、
創傷の治療に関連して、創傷治癒のためのドレッシング、増殖因子などのキャリア、人工皮膚、又は
例えば自原的な、同種異系の、異種のとりわけ幹細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞のマトリックス／スカフォルド又は組織例えば腱及び／又は神経又は他の生物組織をプロモートし／再生するためのマトリックス／スカフォルド
を製造するための使用。
【請求項１８】
ヒト又は動物の創傷の治癒を促進するための材料を製造するための使用である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体を含んでなるヒト又は動物用の移植体。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体を含有する、ヒト又は動物の骨への充填、創傷治癒の促進、血管の置換、腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖／再生させるためガイダンスに用いる材料。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体を含有する、医薬組成物、マイクロカプセル、懸濁剤、乳剤、組織例えば腱及び／又は神経又は他の生物組織の増殖／再生を行うためのマトリックス／スカフォルド。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の線状ブロック重合体を含有する多孔性重合体材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新しい線状ブロック重合体、その線状ブロック重合体の製造方法と分別沈澱方法、その線状ブロック重合体の使用、その線状ブロック重合体を含有するヒト及び動物に使用する移植体、その線状ブロック重合体を含有するヒト及び動物の創傷の治癒を促進する材料、並びにその線状ブロック重合体を含有するすべての医薬組成物、マイクロカプセル剤、懸濁剤、乳剤に関する。
【０００２】
従来技術
ヒト又は動物の傷害又は疾病によって、損傷を受けた器官又は組織は、ある種の移植体によって、一時的に又は永久的に取り替えなければならないときがある。このような移植体が、許容可能な機能を有するためには、第一に、移植体は、損傷を受けた器官又は組織の機能に取って代われるようになる特性、例えば強度をもっていなければならず、そして第二に生物適合性でなければならない。各種の材料、例えば純チタンやある種のプラスチック材料が許容可能な機能をもっていることは分かっており、すでに広範囲にわたって使用されている。移植体は、損傷を受けた組織の増殖を促進し、同時に、多くの場合、生分解性でなければならないことを要求されることが多い。
【０００３】
スウェーデン登録特許第Ｃ２，５０５７０３号には、分子量が１０４ダルトンで好ましくは１０５ダルトンであり、加水分解された後、生成するフラグメントが、人体から排泄できるほどに小さいように互いに距離をおいて位置する尿素基とウレタン基及びエステル基を有する線状ブロック重合体が記載されている。尿素基とウレタン基を含有する前記線状ブロック重合体は、ヒト及び動物用の移植体の材料として適している。
【０００４】
発明の説明
本発明は、分子量が少なくとも１０４ダルトンであり、かつ下記式（１）で表すことができる内部に線状に接続されたシーケンスを含有する線状ブロック重合体に関する。
【０００５】
【化１】
2004526003.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１の１〜１００％は、同じでも異なってもよく、下記式（１ａ）：
【０００７】
【化２】
2004526003.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｙは置換基であるがＲ５−Ｚで表され、そのＲ５は（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでありそして各Ｚは同じでも異なっていてもよく各々ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基などの保護されているか又は保護されていない官能基であり、そして各Ｒ４は同じでも異なっていてもよく（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で表すことができるセグメントで構成され；そして
Ｒ１の１００％が上記式（１ａ）で表されるセグメントで構成されているわけではない場合、式（１ａ）で表されるセグメントで構成されていない他のＲ１が各々同じでも異なっていてもよく、脂肪族又は芳香族のジアミンから誘導され；
Ｒ２は各々同じでも異なっていてもよく、ジイソシアネートから誘導することができかつエステル基を含有していないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しており；
Ｒ３は各々同じでも異なっていてもよく、エステル基を含有してないか又は１もしくは２以上のエステル基を含有しそして１もしくは２以上のポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはモノジオールから誘導することができ；又は
Ｒ３は各々同じでも異なっていてもよく、下記式（１ｂ）：
【０００９】
【化３】
2004526003.tif 000005
【００１０】
（式中、各Ｒ６は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルであり、そしてｍは１〜６である）で表すことができ；並びに
ｎは、前記線状ブロック重合体に、少なくとも１０４ダルトンの分子量を与える１０〜１０００の範囲内にある］。
【００１１】
前記線状ブロック重合体は、その重合体連鎖がウレタン基と尿素基を含有しているとき、ポリウレタン尿素種の重合体である。ブロック重合体内のウレタン基と尿素基の両者は、分子間水素結合を形成し、その分子間水素結合は、それら分子を結合させて一材料にするのに必要な凝集力を与える。尿素基からは、特に強い分子間力が得られ、特にいくつもの尿素基が与えられると協同作用を得ることができる。尿素基を含有するブロック重合体内のブロックは、その材料の凝集性に関与するので「ハード（ｈａｒｄ）」と呼ばれることが多く、この凝集性は、尿素基を含有するブロックの数と長さの関数である。式（１）で表される前記線状ブロック重合体において、「ハード」ブロックは、Ｒ１及び隣接する尿素基を含有するブロックである。これに対応して、材料に伸縮性と弾性を与える、ブロック重合体内のブロックは、「ソフト（ｓｏｆｔ）」と呼ばれることが多い。式（１）で表される前記線状ブロック重合体における「ソフト」ブロックはＲ３を含有するブロックであり、また隣接するウレタン基がそのソフトブロックに含有されていてもよい。
【００１２】
Ｒ１が式（１ａ）で表すことができるセグメントを含んでいる場合、Ｒ１は、可逆的又は非可逆的であってもよい共有化学結合を行うのに適切な官能基であるＺを含有している。前記線状ブロック重合体を製造中、Ｚは保護されているか又は保護されていなくてもよいが、Ｚが前記線状ブロック重合体の製造を阻害する場合、Ｚは保護しなければならない。Ｒ５は、Ｒ５が存在しないかあるいは一つの結合であるといえるか又は６個までの炭素原子を有するアルキル基であることを意味する（Ｃ０−Ｃ６）アルキルである。さらに、１〜１００％のＲ１が式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有しているということは、前記線状ブロック重合体のＺの量は必要に応じて選ぶことができることを意味する。例えば、本発明による前記線状ブロック重合体にＺの最大量が要求されたならば、Ｒ１の１００％が式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有していなければならない。式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有するＲ１の比率すなわち量が減少すると、本発明の前記線状ブロック重合体内のＺの量も減少する。本発明の前記線状ブロック重合体内の式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有するＲ１の各種比率の例は、１，２，５，１０，２０，４０，８０及び１００％である。
【００１３】
必ずしもＲ１の１００％が式（１ａ）で表されるセグメントを含有しているわけではない場合、式（１ａ）で表されるセグメントを含有していない他のＲ１は同じであっても異なっていてもよく、脂肪族又は芳香族のジアミンから誘導することができる。これらジアミンの例は、第一級ジアミン類、例えば、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−プロパンジオール−ビス−ｐ−アミノベンゾエート又はエチレングリコールビスグリシンエステルジアミンである。
【００１４】
Ｒ３は、主として任意のジオールから誘導できるが、但しそのジオールは、ヒドロキシル基以外の、イソシアネート基と反応する基を含有していない。
【００１５】
前記線状ブロック重合体は、ヒト又は動物用の移植体の材料として適切でありかつ共有化学結合のための第二級官能基、例えば第二級のヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基及び／又はチエニル基を含有し、生物学的に活性の物質を、前記線状ブロック重合体に、可逆的に又は不可逆的に共有結合させることができる。さらに、前記線状ブロック重合体はエステル基を含有し、それらエステル基はそれらの基が加水分解した後生成するフラグメントが２０００ダルトンより小さくなり、人体又は動物体から排泄できるような互いに距離を置いて位置している。生成するフラグメントは１０００ダルトン未満が好ましい。
【００１６】
本発明によって、移植体用に適切な尿素基及びウレタン基を含有する線状ブロック重合体が開示され、その線状ブロック重合体は人体又は動物体内で生物分解することができ、結合された物質によって生物活性を示す性能を持っている。前記物質が前記線状ブロック重合体に結合されているとき、及び／又は前記物質を前記線状ブロック重合体に結合する加水分解可能な共有結合が人体又は動物体の中で加水分解されたときに、生物活性を示すことができる。さらに、前記生物活性は、前記線状ブロック重合体が人体又は動物体の中で加水分解されて分解されるときに示すことができる。
【００１７】
さらに、式（１）で表される前記線状ブロック重合体は、非常に有用な特徴、すなわち前記線状ブロック重合体は沈澱させ次いでその沈澱を再溶解することができるという特徴を有していることが分かったのである。この特徴は、前記線状ブロック重合体が、「ハード」ブロック中にとりわけ妨害官能基を有しているということと強く関連している。線状ブロック重合体をエタノール又は水中に沈澱させることができることは、最終のブロック重合体を化学的に修飾しなければならないとき、多くの薬剤や基質は水やエタノールに可溶性なので、非常に有用な特徴である。その結果、化学的に修飾されたブロック重合体を沈澱法で精製することができる。本発明の線状ブロック重合体は、溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に可溶性でありかつエタノール又は水中で沈澱することができる特徴を有している。さらに、前記線状ブロック重合体の分子量分布は、その線状ブロック重合体を沈澱させ次いで溶解させることによって変えることができる。望ましくない分子量は、例えば分別沈澱によって選別して析出させることができる。
【００１８】
線状ブロック重合体の分子量は、その線状ブロック重合体の機械的特徴にとって重要な特性である。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がないかあるいは一結合といえるすなわちＲ５がＣ０−アルキルである線状ブロック重合体に関する。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ１の１０〜１００％が、同じでも異なっていてもよく、上記式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有している線状ブロック重合体に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、Ｒ１の１００％が、同じでも異なっていてもよく、上記式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有している線状ブロック重合体の実施態様に関する。これは、各Ｒ１が同じでも異なっていてもよく、式（１ａ）で表すことができるセグメントを含んでいることを意味する。
【００２２】
Ｒ１は式（１ａ）で表すことができるセグメントを含み、したがって可逆的又は不可逆的でもよい共有化学結合を行うのに適切な官能基Ｚを含有している。前記線状ブロック重合体を製造中、Ｚは保護してもよく又は保護しなくてもよいが、Ｚは、前記製造を妨害する場合、保護しなければならない。
【００２３】
さらに、式（１）で表される前記線状ブロック重合体は、沈澱させ、次に再溶解させることができるという点で非常に有用な特徴を有することが分かった。この特徴は、すべてのＲ１が式（１ａ）で表すことができるセグメントを含有している場合、特に顕著である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、各Ｒ２が、同じでも異なってもいてもよく、ジフェニルメタンジイソシアナト（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔ）（ＭＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアナト（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔ）（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−４−［（４−イソシアナトシクロヘキシル）メチル］シクロヘキサン（Ｈ１２ＭＤＩ）又はエチル−２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（ＬＤＩ）から誘導することができる式（１）で表される線状ブロック重合体に関する。
【００２５】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ３が、ポリテトラメチレンオキシドジオール、ポリエチレンオキシドジオール、ポリカプロラクトンジオール、ポリエチレングリコールアジペートジオール、ポリジエチレングリコールアジペートジオール、グリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールプロピオン酸ブロムブチルエステル、グリセリンのモノカルボキシルメチルエーテル類のエステル類又はトリメチルプロパンのうちの１又は２以上から誘導できる式（１）で表される線状ブロック重合体に関する。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様は、各Ｒ２が１又は２以上のエステル基を含有し及び／又は各Ｒ３が１又は２以上のエステル基を含有する式（１）で表される線状ブロック重合体に関する。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、各Ｚが同じでも異なっていてもよくヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基である線状ブロック重合体に関する。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様は、分子量が少なくとも５×１０４ダルトンである線状ブロック重合体に関する。
【００２９】
本発明のさらに別の実施態様は、前記Ｚに共有結合した生物活性物質を含有する線状ブロック重合体に関する。その生物活性は、前記物質が前記線状ブロック重合体に可逆的に又は不可逆的に結合されているとき及び／又は前記物質を前記線状ブロック重合体に結合する加水分解可能な共有結合が人体内又は動物体内で加水分解されるときに示すことができる。さらに、その生物活性は、前記線状ブロック重合体が人体内又は動物体内で加水分解されて分解されるときに示すことができる。したがって、前記線状ブロック重合体によって、前記物質の特定領域への局所適用と長期間の適用を行うことができる。さらに、その生物活性に、成長促進活性、抗菌活性又はホルモン活性を含ませることができる。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、前記生物活性物質が、例えば、生物活性ペプチド類例えば増殖因子もしくはＧＨＫすなわちグリシルヒスチジルリシン：ペニシリン類例えばベンジルペニシリン、フシジン酸（ｆｕｃｉｄｉｎ  ａｃｉｄ）もしくはテトラサイクリン類である線状ブロック重合体に関する。
【００３１】
本発明は、また下記式（２）：
【００３２】
【化４】
2004526003.tif 000006
【００３３】
で表されるジアミン約ｎモルを、下記式（３）：
【００３４】
【化５】
2004526003.tif 000007
【００３５】
で表されるウレタンジイソシアネート約ｎモルと反応させる（上記式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）における定義と同じである。但しＲ１はＲ５−Ｚを含有し、そのＲ５−Ｚが製造を阻害する場合保護される）連鎖延長反応（Ｃｈａｉｎ−ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を含んでなる式（１）で表される線状ブロック重合体の製造方法に関する。
【００３６】
式（１）で表される前記線状ブロック重合体を高い分子量値で得るため、上記連鎖延長反応における−ＮＨ２／−ＮＣＯのモル比０．９５〜１．０５を利用した。さらに上記連鎖延長反応において、例えば共有化学結合のための官能基すなわちＺ、例えばヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、シアノ基又はニトロ基などの保護されているか又は保護されていない官能基を含むＲ１において前記Ｚが前記方法を阻害しうる場合、Ｚは保護されねばならない。その官能基Ｚが保護される場合、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、フルオレニルメチルオキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、ｔｅｒｔ−ブチル−などの保護基で保護することができる。さらに、カルボキシル基は、例えば、アルカリ性環境中で製造することによって保護することができる。
【００３７】
式（３）で表される前記ウレタンジイソジイソシアネートは、下記反応によって、ジオールとジイソシアナートを反応させることによって製造することができる。
【００３８】
【化６】
2004526003.tif 000008
【００３９】
さらに、本発明は、溶液中の線状ブロック重合体を、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコールで又は水で沈澱させることを含んでなる、式（１）で表される線状ブロック重合体の製造方法に関する。
【００４０】
線状ブロック重合体を、エタノール又は水の中に沈澱させることができることは、先に述べたように非常に有用な特徴である。
【００４１】
さらに別の実施態様は、例えば共有結合させるための第一級もしくは第二級の官能基によって、生物活性物質を線状ブロック重合体に共有結合させることをさらに含んでいる式（１）で表される線状ブロック重合体の本発明の製造方法に関する。
【００４２】
前記共有結合と前記生物活性物質はともに、前記物質が前記線状ブロック重合体に可逆的にもしくは不可逆的に結合されているとき、及び／又は前記物質を前記線状ブロック重合体に結合している加水分解可能な共有結合が人体内もしくは動物体内で加水分解されるときに、生物活性を示すことができるように選択することができる。さらに、その生物活性は成長促進活性、抗菌活性又はホルモン活性を含んでいてもよく、そして前記生物活性物質は、例えば、生物活性ペプチド類例えば増殖因子もしくはＧＨＫすなわちグリシルヒスチジルリシン；ペニシリン類例えばベンジルペニシリン、フシジン酸もしくはテトラサイクリン類でもよい。
【００４３】
さらに別の実施態様は、前記共有結合が前記線状ブロック重合体の共有結合を行う官能基に結合することからなる式（１）で表される前記線状ブロック重合体の本発明による製造方法に関する。
【００４４】
さらに別の実施態様は、上記のように線状ブロック重合体を沈澱及び溶解させることを含んでなる式（１）で表される線状ブロック重合体の本発明の分別沈澱方法に関する。したがって前記線状ブロック重合体の分子量分布は変えることができる。望ましくない分子量分布は、例えばいわゆる分別沈澱法によって選別して折出させることができる。
【００４５】
さらに本発明は、線状ブロック重合体の使用に関し、例えば繊維、薄膜、成形体、移植体、パイプもしくは連続気泡重合体材料の形態での使用、例えばヒトもしくは動物用の移植体、例えば、腱、靭帯、血管、円板体（ｄｉｓｃ）もしくは半月板に用いる移植体の材料としての使用；医薬組成物、マイクロカプセル化、懸濁剤、乳剤、多孔性重合体材料などにおける使用；又は例えば円板体などの骨への充填材料、例えば骨組織、半月板などの置換に用いる顆粒の形態の合成骨置換体としての使用；又は例えば血管の置換に用いるパイプ、腱及び／又は神経又は他の生物組織のプロモーション（ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）／再生のためのガイダンス（ｇｕｉｄａｎｃｅ）としての使用；又は創傷の治療に関連して、創傷治癒のためのドレッシング、増殖因子などのキャリア、人工皮膚としての使用；又は例えば自原的な（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓ）、同種異系の（ａｌｌｏｇｅｎｅｏｕｓ）、異種の（ｘｅｎｏｇｅｎｏｕｓ）のとりわけ幹細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞のマトリックス／スカフォルド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）又は組織例えば腱及び／又は神経又は他の生物組織をプロモートし／再生するためのマトリックス／スカフォルドとしての使用に関する。
【００４６】
組織の増殖（又は成長）／再生に使用する理想的なマトリックス／スカフォルドは以下の特性を有していなければならない。すなわち（ｉ）細胞増殖及び栄養素と代謝廃棄物の流動輸送のための相互に接続された細孔ネットワークを有する三次元の高い多孔性；（ｉｉ）生体外及び／又は生体内での細胞／組織の内部成長に適合させるため制御可能な分解速度と吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）速度を有する生物適合性と生体吸収性；（ｉｉｉ）細胞が付着、増殖及び分化するのに適した表面の化学的特性；及び（ｉｖ）移植部位の組織の機械的特性に適合する機械的特性である。
【００４７】
多孔性重合体の材料は、例えばスウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号に記載されている。なおこの出願は全体を本明細書に援用するものである。このスウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号には、とりわけ連続気泡重合体材料の製造方法が記載されている。
【００４８】
別の実施態様は、本発明の前記線状ブロック重合体の、ヒト又は動物の創傷の治癒を促進する材料としての使用に関する。
【００４９】
また本発明は、式（１）で表される線状ブロック重合体を含む、ヒト又は動物用の移植体に関する。
【００５０】
さらに本発明は、式（１）で表される線状ブロック重合体を含有する、ヒト又は動物における骨への充填、創傷治癒の促進、血管の置換、腱及び／又は神経又は他の生物組織の増殖／再生のためのガイダンスに利用する材料に関する。
【００５１】
また、本発明は、式（１）で表される線状ブロック重合体を含有する、医薬組成物、マイクロカプセル、懸濁剤、乳剤；組織例えば腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖／再生するためのマトリックス／スカフォルドに関する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様は、式（１）で表される線状ブロック重合体を含有する多孔性重合体材料に関する。前記多孔性重合体材料は、例えば内部に、接続している細孔すなわち連続構造の細孔を有するスウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号に記載の連続気泡重合体材料でよい。前記Ｚすなわち保護されているか又は保護されていない官能基が、硬くて剛性であるとみなさねばならない重合体セグメント内に局在している本発明の前記連続気泡重合体材料を使用すると、前記重合体材料の中の前記Ｚが、その重合体材料内細孔の中の溶液中の反応物に充分暴露されるので、Ｚが化学反応に利用できることがさらに分かった。Ｚが前記連続気泡重合体材料の連結されたベンジルペニシリンを有するヒドロキシル基である実施例での硫黄分析の結果は、前記連続気泡重合体材料のヒドロキシル基の５％にベンジルペニシリンが結合されたことを示している。さらに立体障害が少ない分子、例えばグリシンをカップリングさせると、アミノ酸分析の結果は、ヒドロキシル基に対する結合が増大することを示している。また、カップリング、結合がＤＭＦの溶液内で行われると、ヒドロキシル基に対するカップリング又は結合が５〜１０倍増大することも分かった。
【００５３】
実施例
グルコースモノ水和物とベンジルペニシリンはドイツ国ダルムシュタット所在のＡｐｐｌｉｃｈｅｍから入手したが、バイオグレード（ｂｉｏ−ｇｒａｄｅ）の品質であった。ＥＤＣ-ＨＣｌはスイス国ディールスドルフ所在のＳｅｎｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。ＤＭＦ〔アンヒドロスカン（ａｎｈｙｄｒｏｓｃａｎ）〕はアイルランドのダブリン所在のＬＡＢ  ＳＣＡＮから得たがＨＰＬＣ品質であった。ＭＤＩはドイツ国レバークーセン所在のＢａｙｅｒ  ＡＧから入手し、ポリカプロラクトンジオールはイングランド、ウォーリントン所在のＳｏｌｖｅｙ  Ｉｎｔｅｒｏｘ  ＬＴＤから得た。その外の化学薬剤はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａから得たが分析試薬の品質であった。
【００５４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＨ３００ＭＨｚの装置に記録した。硫黄の含量は、スウェーデン、ウプサラ所在のＭｉｋｒｏ  Ｋｅｍｉ  ＡＢのＬＥＣＯ  ＳＣ−４３２  Ｓｕｌｐｈｕｒ  Ａｎａｌｙｓｅｒで分析した。アミノ酸の分析は、スウェーデン、ウプサラ大学のＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＣｅｎｔｅｒでＡｍｉｎｏｓｙｒａａｎａｌｙｓｃｅｎｔｒａｌｅｎによって実施した。
【００５５】
実施例１
プレポリマー（ＰＲＥ  Ｍ０００６）を１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンで連鎖延長することによる重合体「ＰＯＬ  ４０４０」の製造
ジフェニルメタンジイソシアナト（ＭＤＩ）とポリカプロラクトンジオール（ＰＬＣ  ５３０）をモル比２：１（すなわちＮＣＯ：ＯＨ＝２：１）で反応させることによって、プレポリマー（ＰＲＥ  Ｍ０００６）を製造した。
【００５６】
上記ポリマーを製造する前に、ガラス器具を７７℃で約２ｈｒ乾燥した。
【００５７】
【表１】
2004526003.tif 000009
【００５８】
重合体「ＰＯＬ  ４０４０」のＤＭＦ溶液の望ましい最終濃度を１５．５重量％に決定した。
【００５９】
プレポリマー（ＰＲＥ  Ｍ０００６）を１ｌフラスコ内で重量を測定した。
上記プレポリマー３０．４６ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３３．６ｍｌ（すなわちＤＭＦの全体量の７０％）に溶解した。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで窒素雰囲気下で攪拌したが、約２０分間かかった。１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン２．７ｇとジブチルアミン０．０７９ｇを、ＤＭＦ５７．３ｍｌ（すなわち残りのＤＭＦ）に溶解した。前記溶解されたプレポリマーの攪拌速度を高くし次に前記アミン／ＤＭＦの溶液を一度に添加したが、粘度がかなり上昇することが認められた。
【００６０】
脱ガスの後、粘度を測定したところ約１９３４０ｍＰａｓであった。スピニングテストを実施したが、得られた線状物は延伸することが困難であった。比強度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）：約１５．４ｃＮ／Ｔｅｘ。
【００６１】
得られた重合体溶液に、ゲル化するのを防ぐためトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡ無水物）を添加した。約３日の後、この重合体溶液にもスピニングテストを行った。そのとき、その線状物は容易に延伸できた。比強度：約１６．２ｃＮ／Ｔｅｘ。
【００６２】
製造された重合体「ＰＯＬ  ４０４０」は０．８８ｍｍｏｌ第二級ＯＨ基／ｇ重合体であった。
【００６３】
その重合体の分子量を、ＰＥＯ−標準に対してＤＭＦ−ＬｉＣｌを用いるＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）によって測定して６８５００であることが分かった。
【００６４】
実施例２
実施例１で得た生成物すなわち溶液中の重合体「ＰＯＬ  ４０４０」に対するベンジルペニシリンのカップリング
実施例１で得た生成物すなわち重合体「ＰＯＬ  ４０４０」（２ｍｍｏｌのＯＨ基に相当する）１４．３ｇを、ベンジルペニシリン０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）と混合した。次に、水溶性カルボジイミド０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。その反応混合物を３日間攪拌し、次に５０ｍｌエタノールを添加した。エタノールを添加した時、ベンジルペニシリンが共有結合した重合体が直ちに沈澱した。沈澱した重合体を、エタノール、蒸留水、次に再びエタノールで洗浄した。沈澱した重合体を、３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次に、エタノールで再び沈澱させた。その再び沈澱させた重合体を２８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次にその全溶液で薄膜を製造した。その薄膜をガラスの表面上で減圧乾燥し、次に水浴中に入れてガラス表面から外し、もう一度洗浄した。ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）を行ったところ、分子量については明らかな差を示さなかった。
【００６５】
硫黄を分析した結果は、０．０２７ｍｍｏｌＯＨ基／ｇ重合体がベンジルペニシリンに結合していることを示した。これは９ｍｇベンジルペニシリン／ｇ重合体に相当する。こうして、ＯＨ基の２．５％がベンジルペニシリンに結合した。
【００６６】
実施例３
実施例１で得た生成物、すなわち連続気泡重合体材料いわゆる発泡体の形態の重合体「ＰＯＬ  ４０４０」に対するベンジルペニシリンのカップリング
実施例１で得た生成物の連続気泡重合体材料を、スウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号にしたがって製造した。なおこの特許願は全体を本明細書に援用するものである。スウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号には、特に連続気泡重合体材料の製造方法が記載されている。連続気泡重合体材料（いわゆる発泡体、この場合ＯＨ重合体の発泡体）の形態の実施例１で得た生成物０．９ｇに、ベンジルペニシリン０．７３ｇ（約２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（水溶性カルボジイミド）０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジン、及び蒸留水１０ｍｌを添加した。添加物はすべて溶液になり、前記連続気泡重合体材料（ＯＨ重合体の発泡体）が吸収した。上記反応を光から守って３日間続けさせ、次にその連続気泡重合体材料を水とエタノールで数回洗浄した後、その重合体材料を減圧乾燥した。
【００６７】
硫黄を分析した結果は、連続気泡重合体材料の形態の重合体１ｇ当り０．０３８ｍｍｏｌのＯＨ基が、ベンジルペニシリンに結合していることを示した。これは１２．４ｍｇベンジルペニシリン／ｇ重合体に相当する。
【００６８】
連続気泡重合体材料の形態の実施例１で得た生成物約１ｇを使用して別の実験を行った。この実験は、直前の実験とおおむね同一であった。すなわち、連続気泡重合体材料（いわゆる発泡体、この場合ＯＨ重合体発泡体）の形態の実施例１で得た生成物約１ｇに、ベンジルペニシリン０．７３ｇ（約２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（水溶性カルボジイミド）０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジン、及び蒸留水１０ｍｌを添加した。添加物はすべて溶液になり、その溶液を、前記連続気泡重合体材料（ＯＨ重合体の発泡体）が吸収した。上記反応を光から守って３日間続けさせ、次にその連続気泡重合体材料を、水とエタノールで数回、注意深く洗浄した後、その重合体材料を乾燥した。
【００６９】
硫黄を分析した結果は、上記重合体材料が０．１４６重量％の硫黄を含有していることを示した。この硫黄の量は１．４６重量％のべンジルペニシリンに相当し、これは、上記重合体材料のＯＨ基の５％がベンジルペニシリンと結合していることと等しい。
【００７０】
この別の実験で得た重合体材料を、ベンジルペニシリン感受性細菌〔ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ）、ＡＴＣＣ  ９３４１〕による生体外試験で、未処理の重合体材料すなわちベンジルペニシリンなしの重合体と比較した。この別の実験で得た重合体材料は、細菌が増殖していない透明の領域を示し、上記未処理重合体材料は細菌に対する作用を全く示さなかった。
【００７１】
実施例４
実施例１で得た生成物、すなわちジメチルホルムアミド中の１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンで連鎖延長されたプレポリマー（２  ＭＤＩ＋ＰＣＬ  ５３０）で製造した重合体に対するグリシンのカップリング
標記重合体の溶液すなわち１０ｍｍｏｌのＯＨ基に相当する実施例１で得た生成物７１．５ｇに、ベンジルオキシカルボニルグリシン４．１８ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びカップリング試薬ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）８．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン３．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２日間攪拌し、次いで２２０ｍｌの無水エタノール中で沈澱させた。沈澱させた重合体を、５０ｍｌずつのエタノールで３回洗浄し次にエタノール中に３日間保持した後、乾燥し次いで乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。
【００７２】
上記の新しい重合体溶液に、ギ酸アンモニウム１．６ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、パラジウム−活性炭（Ｐｄ／Ｃ１０％）１００ｍｇを添加した。粘度を低下させるため、ＤＭＦ１０ｍｌとエタノール３０ｍｌを添加した。生成した混合物を４５〜５０℃で５〜６ｈｒ加熱した。
【００７３】
気体が発生するのを目視することができた。触媒（Ｐｄ／Ｃ）を濾過して除いて、残った重合体溶液を、エタノール１００ｍｌで沈殿させた。沈澱した重合体を、エタノールと水で洗浄し、乾燥し次いでＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。重合体を、さらにエタノールで沈澱させ、水とエタノールで洗浄し次いでＤＭＦに溶解した後、水で沈澱させ、エタノールで洗浄し、乾燥させ、次いで乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。この重合体溶液を５０℃の減圧炉で乾燥して薄膜をつくった。この薄膜の試料をアミノ酸分析のために提供した。その薄膜は、重合体１ｇ当り０．４４ｍｍｏｌのグリシン（理論的には０．８８ｍｍｏｌＯＨ基／ｇ重合体）を含有していた。すなわちＯＨ基の５０％がグリシンに結合していた。
【００７４】
実施例５
実施例１で得た生成物、すなわちジメチルホルムアミド中の１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンで連鎖延長されたプレポリマー（２  ＭＤＩ＋ＰＣＬ  ５３０）に対する６−アミノヘキサン酸のカップリング
標記重合体溶液２９ｇ（すなわち４．０５ｍｍｏｌのＯＨ基に相当する実施例１で製造した生成物）に、ベンジルオキシカルボニルで保護された６−アミノヘキサン酸２．１２ｇ（８ｍｍｏｌ）、カップリング試薬ＢＯＰ３．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン１．１ｇ（約１１ｍｍｏｌ）を添加した。
【００７５】
得られた混合物を４８ｈｒ以上攪拌し、次にエタノール中に沈澱させ、次いで３０ｍｌずつのエタノールで３回洗浄した。その沈澱させた重合体を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。この新しい重合体のＤＭＦ溶液に、ギ酸アンモニウム１ｇ（１５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％）５０ｍｇ及びエタノール１０ｍｌを添加した。生成した混合物を、攪拌しながら３日間約５０℃で加熱した。
【００７６】
得られた反応混合物を実施例４と類似の方法で処理したが、１／２の使用量で処理した。最後に薄膜を製造し５０℃で減圧乾燥した後、アミノ酸分析を行った。分析結果は、１ｇ重合体当り０．１ｍｍｏｌのアミノヘキサン酸（理論的に、０．８ｍｍｏｌＯＨ−基／ｇ）が結合しているということを示した。すなわちＯＨ基の１１％が結合されていた。
【００７７】
実施例６
実施例１で得た生成物、すなわちジメチルホルムアミド中の１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンで連鎖延長されたプレポリマー（２  ＭＤＩ＋ＰＣＬ  ５３０）で製造した重合体に対するＧＨＫすなわちグリシルヒスチジルリシンのカップリング
標記重合体溶液３５．７ｇ（すなわち５ｍｍｏｌＯＨ基／ｇ重合体溶液に相当する実施例１で得た生成物）に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護したＧＨＫ０．３２１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びカップリング試薬ＢＯＰ２２５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に当量のトリエチルアミンすなわち５０ｍｇを添加した。得られた混合物を、室温で７２ｈｒ攪拌し、次にトリフルオロ酢酸ＴＦＡ５ｍｌで処理した。この混合物を翌日まで攪拌し次いで６０ｍｌの無水エタノール中に沈澱させた。その沈澱させた重合体をエタノール、水で洗浄し、乾燥させ次に乾燥ＤＭＦに溶解した。この処理をもう一度繰り返し、次に薄膜をつくり、真空炉で乾燥してアミノ酸分析を行った。その分析結果は、０．０３７ｍｍｏｌトリペプチド／ｇ重合体薄膜であった。その重合体溶液は５．６４ｇの重合体を含有していた。カップリングの交換率は約４０％であった。
【００７８】
実施例７
実施例１で得た生成物すなわち連続気泡重合体材料いわゆる発泡体の形態の重合体「ＰＯＬ  ４０４０」に対するヘパリンのカップリング
実施例１で得た生成物の連続気泡重合体材料を製造するため、実施例３で先に参照したように、スウェーデン特許願第Ａ０００４８５６−１号を参照した。
【００７９】
連鎖延長剤１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（ＯＨハンドル：０．８８ｍｍｏｌ  第二級ＯＨ基／ｇ重合体）に基づいて前記のようにして製造した連続気泡重合体材料（発泡重合体）約０．６ｇに対し、ヘパリン（Ｍｗ約５０００）０．２５ｇとＥＤＣ−ＨＣｌ（水溶性カルボジイミド）１０ｍｇと４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）５ｍｇの蒸留水１０ｍｌによる溶液を添加した。その溶液を、連続気泡重合体材料（前記発泡重合体）に吸収させ７２ｈｒ放置した。次に、その連続気泡重合体材料を、水とエタノールで数回慎重に洗浄してから乾燥した。硫黄を分析した結果、硫黄含量は０．１５５重量％であったが、これは１．３５重量％のヘパリンに相当する。
【００８０】
実施例８
実施例１で得た生成物、すなわち連続気泡重合体いわゆる発泡体の形態の重合体「ＰＯＬ  ４０４０」に対するビオチンのカップリング
実施例１で得た生成物の連続気泡重合体材料を製造するため、実施例３で先に参照したように、スウェーデン特許願第Ａ００４８５６−１を参照した。
連鎖延長剤１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（ＯＨ−ハンドル、０．９９ｍｍｏｌ  第二級ＯＨ基／ｇ重合体）に基づいて前記のようにして製造した発泡重合体約０．５ｇに対して、ビオチン０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）とＥＤＣ−ＨＣｌ  ０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｇ（２ｍｍｏｌ）の５ｍｌ蒸留水による溶液を添加した。その溶液を前記発泡体に吸収させ２４ｈｒ放置した。次にその発泡体（連続気泡重合体材料）を水とエタノールで数回注意深く洗浄し次いで乾燥させた。硫黄を分析した結果、硫黄含量は０．０６重量％であったがこれは０．４５重量％のビオチンに相当する。ビオチンが存在することは、タンパク質アビジンで複合体をつくってアミノ酸を分析することによってさらに確認した。
【００８１】
実施例９
ベンジルペニシリン（ベンジルＰＣ）とゲンタマイシンそれぞれを含有する重合体薄膜のパイロットテストによって、ベンジルペニシリンをカップリングされた重合体薄膜の抗菌作用を判定する生体外コンセプトテスト
ベンジルペニシリン（ＰＣＧ）をカップリングされた重合体薄膜を実施例２と同様の方法で製造したが、その重合体薄膜は重合体薄膜１ｇ当り７ｍｇのベンジルペニシリンを含有していた。
【００８２】
水溶性ゲンタマイシンを含有する重合体薄膜を製造したが、その重合体薄膜は重合体薄膜１ｇ当り０．１２ｇのゲンタマイシンを含有していた。
【００８３】
抗生物質を含有していない重合体薄膜を対照として製造した。
これらの重合体薄膜を、それぞれの抗生物質に感受性の細菌をつけた基板上にのせた。各薄膜に対して、二つのプレートすなわち血液プレートと血漿プレートを使用した。
【００８４】
２種類の細菌種すなわちミクロコッカス・ルテウスＡＴＣＣ９３４１及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌ｇ＋（プレートマークドＣＫ）ＣＣＵＧ（Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇの制御された培養物）６３８８を使用した。
【００８５】
２４ｈｒインキュベートした後、すべてのプレートの写真をとった。対照として使用したプレート（重合体薄膜のみ）の場合、細菌に対する作用は全く認められなかったが、すべての被検物、すなわち上記のようにベンジルペニシリン（ベンジルＰＣ）とゲンタマイシンそれぞれを含有する重合体薄膜は、細菌が増殖しない透明領域（異なる程度に透明）を示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526003.tif 000044
【国際調査報告】
2004526003.tif 000045
2004526003.tif 000046
2004526003.tif 000047
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