(57)【要約】（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの新規製造方法。この化合物は炎症性疾患及び免疫細胞介在疾患を治療又は予防するのに有用なある種の小分子を製造する中間体として有用である。本発明はまた、本発明の新規製法で使用されるある種の中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１で表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2004505978.tif 000030
以下の工程を含む前記製造方法：
ａ）　式Ｉの化合物と式：
【化２】
2004505978.tif 000031
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）
の化合物とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、次いでトリアリールホスフィン、四ハロゲン化炭素及び三級アミンを添加し、式ＩＩａの化合物を形成する工程：
【化３】
2004505978.tif 000032
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）
ｂ）　任意に、工程ａ）で製造した式ＩＩａの化合物と塩基とを反応させて、式ＩＩａの化合物を加水分解することにより、式ＩＩｂの化合物を製造する工程：
【化４】
2004505978.tif 000033
ｃ）　工程ａ）で製造した式ＩＩａの化合物と、ルイス酸及び式（Ｒ１）３ＰＯのホスフィンオキシド化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式ＩＩＩの化合物を製造する工程：
【化５】
2004505978.tif 000034
又は
工程ｂ）を行う場合、工程ｂ）で製造した式ＩＩｂの化合物とカップリング剤とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式ＩＩＩの化合物を製造する工程：
【化６】
2004505978.tif 000035
ｄ）　工程ｃ）で製造した式ＩＩＩの化合物と、強塩基及び式 （Ｒ２Ｏ）２ＰＯＣｌの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを、極性有機溶媒中、約−９０℃〜約０℃の温度で反応させて式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）を製造する工程：
【化７】
2004505978.tif 000036
ｅ）　工程ｄ）で製造した式ＩＶの化合物と、トリメチルシリルヨージドとを、又はヨウ化ナトリウム及びトリメチルシリルクロリドとを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式１の化合物を得る工程。
【化８】
2004505978.tif 000037
【請求項２】
任意の工程ｂ）を行わない、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）におけるＲがメチル又はエチルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）における非プロトン性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）におけるトリアリールホスフィンが、トリフェニルホスフィン（フェニル基が、一以上のメトキシ又はアミノ基により置換されていてもよい）である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における四ハロゲン化炭素がＣＣｌ４又はＣＢｒ４である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における三級アミンが、トリアルキルアミン、１−メチルピロリジン又は１−メチルモルホリンである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における三級アミンがトリエチルアミンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）における塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）におけるルイス酸が、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４及び式 （Ｃ１−６アルキル）３Ａｌのトリアルキルアルミニウムからなる群から選ばれる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）におけるホスフィンオキシド化合物が、トリアリールホスフィンオキシドである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）におけるホスフィンオキシド化合物が、トリフェニルホスフィンオキシド（フェニル基が一以上のメトキシ又はアミノ基により置換されていてもよい）である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）におけるカップリング剤が、無水酢酸、塩化アセチル、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）における強塩基が、アルカリ金属アミドである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）における強塩基が、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム又はジイソプロピルアミドリチウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｄ）におけるＲ２がＣ１−６アルキルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１７】
工程ｄ）を、約−５０℃から約−５℃の温度で行う請求項１又は２記載の方法。
【請求項１８】
工程ｄ）を、約−３０℃から約−１０℃の温度で行う請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程ｄ）を、約−２０℃の温度で行う請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
工程ｅ）を、水の存在下で行う請求項１又は２記載の方法。
【請求項２１】
以下の式１の化合物の製造方法であって、
【化９】
2004505978.tif 000038
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）と、トリメチルシリルヨージドとを、又はヨウ化ナトリウム及びトリメチルシリルクロリドとを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて、式１の化合物を製造することを含む、前記製造方法。
【化１０】
2004505978.tif 000039
【請求項２２】
以下の式ＩＩａ又はＩＩｂを有する化合物：
【化１１】
2004505978.tif 000040
（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）。
【請求項２３】
請求項２２記載の式ＩＩａ又はＩＩｂを有する化合物の製造方法であって、
ａ）　式Ｉの化合物と、式：
【化１２】
2004505978.tif 000041
の化合物（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、次いでトリアリールホスフィン、四ハロゲン化炭素及び三級アミンを添加し、式ＩＩａの化合物（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）を製造する工程：
【化１３】
2004505978.tif 000042
及び
ｂ）　任意に、工程ａ）で製造した式ＩＩａの化合物と塩基とを反応させて、式ＩＩａの化合物を加水分解することにより、式ＩＩｂの化合物を製造する工程：
【化１４】
2004505978.tif 000043
を含む、前記製造方法。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物。
【化１５】
2004505978.tif 000044
【請求項２５】
請求項２４記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩａの化合物と、ルイス酸及び式（Ｒ１）３ＰＯのホスフィンオキシド化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む、前記製造方法。
【化１６】
2004505978.tif 000045
【請求項２６】
請求項２４記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩｂの化合物とカップリング剤とを非プロトン性有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む、前記製造方法。
【化１７】
2004505978.tif 000046
【請求項２７】
以下の式ＩＶの化合物。
【化１８】
2004505978.tif 000047
（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）
【請求項２８】
請求項２７記載の式ＩＶの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩの化合物と、強塩基、式 （Ｒ２Ｏ）２ＰＯＣｌの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを極性有機溶媒中で、約−９０℃〜約０℃の温度で反応させることにより、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はアリールである）を製造することを含む、前記製造方法。
【化１９】
2004505978.tif 000048
【請求項２９】
式Ｉａの化合物。
【化２０】
2004505978.tif 000049
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）
【請求項３０】
請求項２９記載の式Ｉａの化合物の製造方法であって、式Ｉの化合物と式：
【化２１】
2004505978.tif 000050
の化合物（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）とを、非プロトン性有機溶媒中反応させることにより、式Ｉａの化合物（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）を製造する工程を含む、前記製造方法。
【化２２】
2004505978.tif 000051
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、一般的に、（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの新規製造方法に関する。この化合物は、炎症性疾患及び免疫細胞介在疾患の治療又は予防に有用である、ある種の小分子を製造する中間体として有用である。本発明の方法はまた、本新規方法で使用されるある種の新規中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−イミダゾール−２−オン（１）は、特にヒト細胞間接着分子（ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２及びＩＣＡＭ−３を含む）がロイコインテグリン（Ｌｅｕｋｏｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）（特にＣＤ１８／ＣＤ１１ａ又は“ＬＦＡ−１”）に結合するのを拮抗することにより、細胞接着分子間の相互作用を阻害するある種の小分子を製造するのに使用される進んだ（ａｄｖａｎｃｅｄ）中間体である。結果として、これらの小分子は炎症性疾患及び免疫細胞介在疾患の治療又は予防に有用である。米国 特許出願第 Ｎｏ． ０９／６０４，３１２ （代理人事件Ｎｏ． ９／１６２）， Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， ｆｉｌｅｄ ｏｎ Ｊｕｎｅ ２７， ２０００を参照のこと。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。
【０００３】
【化２３】
2004505978.tif 000002
【０００４】
式１の化合物を製造するのに使用されてきた方法を、以下のスキーム１に示す。
【０００５】
【化２４】
2004505978.tif 000003
【０００６】
この方法では、アミノ−エステル２が３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート３と反応してチオヒダントイン４が得られる。トリフェニルホスフィン （ＰＰｈ３）の溶液に、アジド５を添加する。室温で一晩攪拌した後、チオヒダントイン４を添加して６を得る。６をトリフルオロ酢酸で処理し、７を得る。次いで、７とＮ−ヨードスクシンイミド及びピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートとを反応させることによりヨウ素化を行い１を得る。回収した７を再利用してさらに１を得ることができる。
【０００７】
発明の概要
本発明は、化合物１の新規製造方法に関する。
本発明の第一の観点は、以下の工程を含む式１の化合物の製造方法に関する：
【０００８】
【化２５】
2004505978.tif 000004
【０００９】
ａ）　式Ｉの化合物と式：
【化２６】
2004505978.tif 000005
【００１０】
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）
の化合物とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、次いでトリアリールホスフィン、四ハロゲン化炭素及び三級アミンを添加し、式ＩＩａの化合物を形成する工程：
【００１１】
【化２７】
2004505978.tif 000006
【００１２】
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）
ｂ）　任意に、工程ａ）で製造した式ＩＩａの化合物と塩基とを反応させて、式ＩＩａの化合物を加水分解することにより、式ＩＩｂの化合物を製造する工程：
【００１３】
【化２８】
2004505978.tif 000007
【００１４】
ｃ）　工程ａ）で製造した式ＩＩａの化合物と、ルイス酸及び式（Ｒ１）３ＰＯのホスフィンオキシド化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式ＩＩＩの化合物を製造する工程：
【００１５】
【化２９】
2004505978.tif 000008
【００１６】
又は
工程ｂ）を行う場合、工程ｂ）で製造した式ＩＩｂの化合物とカップリング剤とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式ＩＩＩの化合物を製造する工程：
【００１７】
【化３０】
2004505978.tif 000009
【００１８】
ｄ）　工程ｃ）で製造した式ＩＩＩの化合物と、強塩基及び式 （Ｒ２Ｏ）２ＰＯＣｌの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）とを、極性有機溶媒中、約−９０℃〜約０℃の温度で反応させて式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル又はアリールである）を製造する工程：
【００１９】
【化３１】
2004505978.tif 000010
【００２０】
ｅ）　工程ｄ）で製造した式ＩＶの化合物と、トリメチルシリルヨージドとを、又はヨウ化ナトリウム及びトリメチルシリルクロリドとを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて式１の化合物を得る工程。
【００２１】
【化３２】
2004505978.tif 000011
【００２２】
本発明の第二の観点は、上述の本発明の製造方法の個々の新規な工程に関する。本発明の第三の観点は、新規中間体ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ及びＩＶに関する。本発明の最後の観点は、本発明の製造方法の第一工程で製造される以下の式Ｉａの新規尿素中間体及びその製造方法に関する：
【００２３】
【化３３】
2004505978.tif 000012
【００２４】
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の他の観点と共に、本発明の方法の個々の工程を以下に詳細に説明する。
本明細書で使用する用語は全て、他に特に記載のない限り、当業界で知られている通常の意義を有するものと理解される。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、分岐又は非分岐であり得る炭素数１〜６のアルキル基である。用語“アリール”は、単独で又は他の基と一緒になって、置換されていても良い、６〜１０員の芳香族炭素環を意味すると理解される。“アリール”としては、例えば、フェニル及びナフチルがあげられ、いずれも置換されていてもよい。
個々の工程についての最適反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応体に依存して変化し得る。他に特に記載のない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者には容易に選択できる。特定の方法は、合成実施例の欄に記載した。典型的には、反応の進行は、所望により薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターできる。中間体及び生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけることにより、及び／又は再結晶により精製することができる。他に特に記載のない限り、出発物質及び反応試薬は、いずれも商業的に入手できるものであるか又は当業者であれば化学文献に記載されている方法を使用して製造することもできる。
【００２６】
工程（ａ）
本発明の製造方法の工程ａ）は、式Ｉの化合物と式：
【００２７】
【化３４】
2004505978.tif 000013
【００２８】
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）の化合物とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、次いでトリアリールホスフィン、四ハロゲン化炭素及び三級アミンを添加し、式ＩＩａの化合物（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）を製造することを含む。
【００２９】
【化３５】
2004505978.tif 000014
【００３０】
式Ｉの出発物質は、Ｙｅｅ， Ｎ．， ”Ｓｅｌｆ−Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬＦＡ−１ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＢＩＲＴ−３７７” （Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓに提出及び受理）に記載の方法を使用して製造することができる。この文献の内容は全て本明細書に含まれるものとする。この方法を以下に詳細に記載する。
【００３１】
【化３６】
2004505978.tif 000015
【００３２】
【化３７】
2004505978.tif 000016
【００３３】
商業的に入手できる（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン９を、３，５−ジクロロアラニンと反応させ、混合した無水中間体（ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｎ−メチルモルホリン、−１０℃〜室温、ＴＨＦ） を介してアミド１０を得る。ジクロロメタン中ＴＦＡにより粗アミド１０を脱保護することにより、二工程にわたってアミノＮ−アリールアミド１１を収率９２％で得る。
アミノアミド１１を、還流ペンタン中でピバルアルデヒドで処理する。反応混合物から結晶性固体を直接得、単一ジアステレオマーとして所望のトランスイミダゾリジノン１２として同定される（収率７４％）。１２を保護し（ＴＦＡＡ、Ｅｔ３Ｎ、０℃〜室温、ＣＨ２Ｃｌ２、９８％収率）、１３を得た後、ＴＨＦ中、粗１３を−３０〜−２０℃においてＬｉＮ（ＴＭＳ）２で脱保護し、次いで得られたエノラートを−３０℃から０℃において４−ブロモベンジルブロミドでｔ−ブチル基の反対側からアルキル化し、５，５−二置換１４を単一ジアステレオマーとして収率９６％で得る。
１４のトリフルオロアセトアミド基をまず加水分解し（１．５ ｅｑ． ＢｎＭｅ３ＮＯＨ、２．０ ｅｑ． ５０％ ＮａＯＨ、室温〜４０℃、ジオキサン）、１４の対応する部分的に加水分解したＮ−無置換アセタール、Ｉのシッフ塩基及びＩ自身の混合物を得る。続いて６Ｎ ＨＣｌを上述の混合物に直接添加して加水分解を完了させて定量収率でアミノアミドＩを得る。
本発明の製造方法の工程（ａ）において、式Ｉの化合物を、式：
【００３４】
【化３８】
2004505978.tif 000017
【００３５】
のイソシアネートアセテート（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）と最初に反応させて、以下の式Ｉａの尿素（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）をｉｎ ｓｉｔｕで得る。
【００３６】
【化３９】
2004505978.tif 000018
【００３７】
新規尿素Ｉａを単離する必要はないが、単離及び特徴づけを行った。トリアリールホスフィン、四ハロゲン化炭素及び三級アミンを反応混合物に添加することにより、式Ｉａの尿素をｉｎ ｓｉｔｕ で脱水する。得られるカルボジイミドを自然環化（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）させ、式ＩＩａのエステルを良好な収率で得た。
イソシアネートから尿素を合成する一般的な方法は、科学文献（例えば、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９８１及びそこに引用されている文献を参照のこと）に記載されている。しかしながら、本発明の方法において、尿素を単離するのは必要でなく、尿素をｉｎ ｓｉｔｕ で脱水してさらに自然環化するカルボジイミドを得ることができる。
尿素を脱水してカルボジイミド中間体を得る方法はまた、文献（Ａｐｐｅｌ， Ｒ．， Ｋｌｅｉｎｓｔｕｃｋ， Ｒ．， Ｚｉｅｈｎ， Ｋ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７１， １０４， １３３５）に記載されている。しかしながら、本発明の方法は、尿素中間体の脱水を超えて進行する。これは、カルボジイミドを単離せず、自然環化してＩＩａが得られるからである。
【００３８】
さらに、式ＩＩａの新規化合物は本発明の別の態様であり、上述の引用文献には開示されていない。
イソシアネートアセテート及び工程ａ）の式ＩＩａの適当なＣ１−６アルキルＲ基としては、例えば、メチル及びエチルがあげられる。
工程ａ）は、非プロトン性有機溶媒中で行う。この工程の適当な非プロトン性有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルムがあげられる。工程ａ）の適当なトリアリールホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン（式中、フェニル基は、例えば、一以上のメトキシ又はアミノ基により置換されていてもよい）があげられる。工程ａ）の適当な四ハロゲン化炭素としては、例えば、ＣＣｌ４及びＣＢｒ４があげられる。工程ａ）の適当な三級アミンとしては、例えば、トリアルキルアミン、１−メチルピロリジン又は１−メチルモルホリンがあげられる。工程ａ）で使用するのに好ましい三級アミンはトリエチルアミンである。
【００３９】
工程 （ｂ）
本発明の工程（ｂ）は、任意の加水分解工程であり、式ＩＩａの化合物を塩基と反応させることにより、対応する式ＩＩｂの酸化合物を製造することにより、工程ａ）で製造した式ＩＩａのエステル化合物を加水分解する工程を含む。
【００４０】
【化４０】
2004505978.tif 000019
【００４１】
この工程に適当な塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物があげられる。この工程で製造される式ＩＩｂの新規化合物は、本発明の別の態様である。
本発明の製造方法の一態様において、工程（ｂ）の任意の加水分解は行わなくてもよく、工程ａ）で製造される式ＩＩａのエステルを、本発明の次の工程である工程ｃ）に直接使用する。
【００４２】
工程（ｃ）
本発明の工程（ｃ）は、工程ａ）で製造される式ＩＩａの化合物と、ルイス酸及び式（Ｒ１）３ＰＯ（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリールである）のホスフィンオキシド化合物とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させて、式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含むか、又は：
【００４３】
【化４１】
2004505978.tif 000020
【００４４】
任意の工程ｂ）を行うとき、工程ｃ）は、工程（ｂ）で製造される式ＩＩｂの化合物とカップリング剤とを非プロトン性有機溶媒中で反応させて式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む。
【００４５】
【化４２】
2004505978.tif 000021
【００４６】
式ＩＩａのエステル化合物を工程（ｃ）で使用するとき、エステルＩＩａをルイス酸及びホスフィンオキシド化合物の存在下で環化して、式ＩＩＩのイミダゾ−イミダゾール−３，５−ジオンを良好な収率で得る。これは、公知のラクタムの合成方法と同様である（Ｔａｋａｈａｔａ， Ｈ．， Ｂａｎｂａ， Ｙ．， Ｍｏｍｏｓｅ， Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９１， ４７， ７６３５）。しかしながら、該文献に記載された以下の反応条件では、所望の生成物ＩＩＩを有意な収率で得ることはできないことが分かった。効率的に反応を進めるには、式（Ｒ１）３ＰＯのホスフィンオキシド化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリールである）を添加することが必要であることが分かった。
【００４７】
工程ｃ）は、非プロトン性有機溶媒中で行う。この工程で使用するのに適当な非プロトン性有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムがあげられる。この工程で使用するのに適当なルイス酸としては、例えば、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４及び式（Ｃ１−６アルキル）３Ａｌのトリアルキルアルミニウム、例えばＭｅ３Ａｌがあげられる。この工程に適当なホスフィンオキシドとしては、例えば、トリフェニルホスフィンオキシド（フェニル基は、一以上のメトキシ又はアミノ基で置換されていてもよい）等のトリアリールホスフィンオキシドがあげられる。
式ＩＩｂの酸化合物を工程（ｃ）で使用するとき、カップリング剤を使用して、カルボン酸基とアミン基との間での分子内カップリング（すなわち、ペプチド型カップリング反応）を介して環化させる。この目的で使用する適当なカップリング剤としては、慣用のペプチドカップリング剤、例えば無水酢酸、塩化アセチル、塩化チオニル及び塩化オキサリルがあげられる。この工程の適当な非プロトン性有機溶媒は、上述したのと同じである。
工程ｃ）において製造される式ＩＩＩの新規イミダゾ−イミダゾール−３，５−ジオン化合物は、本発明の別の態様である。
【００４８】
工程（ｄ）
本発明の製造方法の工程（ｄ）は、工程ｃ）で製造した式ＩＩＩの化合物と、塩基及び式（Ｒ２Ｏ）２ＰＯＣｌ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はアリールである）の化合物とを、極性有機溶媒中、約−９０℃〜０℃の範囲の温度で反応させることにより、式ＩＶ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はアリールを含む）の化合物を得る工程を含む：
【００４９】
【化４３】
2004505978.tif 000022
【００５０】
ビニルホスフェート化合物ＩＶの合成は、ラクタムからケテンアミナル（ａｍｉｎａｌ）ホスフェートを製造する公知の方法と同様である（Ｎｉｃｏｌａｕ， Ｋ． Ｃ．， Ｓｈｉ， Ｇ．， Ｋｅｎｊｉ， Ｎ．， Ｂｅｒｎａｌ， Ｆ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９８， １７５７）。
工程ｄ）で製造される式ＩＶの新規ビニルホスフェート化合物ＩＶは、本発明の別の態様であり、上述の引用文献には開示されていない。
工程ｄ）は、強塩基の存在下で行われる。本発明の意味において、強塩基は、ｐＫａが２０より大きい塩基である。この工程で使用するのに適当な強塩基としては、例えば、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム及びジイソプロピルアミドリチウム等のアルカリ金属アミドがあげられる．
【００５１】
一態様において、クロロホスフェート化合物（Ｒ２Ｏ）２ＰＯＣｌ及び式ＩＶの化合物のＲ２基は、Ｃ１−６アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
工程ｄ）は、極性有機溶媒中で行う。適当な極性有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジペンチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、ＤＭＳＯ又はＮ−メチル−２−ピロリドンがあげられる。
工程ｄ）は、約−９０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約−５℃、より好ましくは約−３０℃〜約−１０℃の温度で行われる。一態様において、工程ｄ）は、約−２０℃の温度で行われる。ここで、用語“約”は、上述の値の１０％超から１０％未満の温度を含むとする。例えば、“約−２０℃”は、−１８℃〜−２２℃の範囲の温度を意味する。
【００５２】
工程（ｅ）
本発明の方法の工程（ｅ）では、工程ｄ）で製造した式ＩＶの化合物と、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）とを、又はヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及びトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）とを、非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式１の化合物を得る。
【００５３】
【化４４】
2004505978.tif 000023
【００５４】
式ＩＶのビニルホスフェート化合物から式１の化合物を合成する方法は、ケトン−誘導エノールホスフェートからヨウ化ビニルを製造する公知の方法に関連する（Ｌｅｅ， Ｋ．， Ｗｉｅｍｅｒ， Ｄ． Ｆ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４， ２４３３）。しかしながら、文献の方法におけるエノールホスフェートは、ケトン−誘導ビニルホスフェートであり、式ＩＶ等のラクタム−誘導ケテンアミナルホスフェートではない。
工程ｅ）のヨウ素化は、式ＩＶのビニルホスフェート化合物とトリメチルシリルヨージドとを、又はヨウ化ナトリウム及びトリメチルシリルクロリドとを反応させることにより行われる。ヨウ化ナトリウム及びトリメチルシリルクロリドを使用するとき、これらの２つの化合物はｉｎ ｓｉｔｕ で反応してトリメチルシリルヨージドを製造する。該化合物は次いで式ＩＶと反応して式１のヨウ化化合物を製造する。
【００５５】
工程ｅ）は、非プロトン性有機溶媒で行われる。この工程に適当な非プロトン性有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びアセトニトリルがあげられる。
工程（ｅ）は、水の存在下で行っても良い。水により、式１のヨウ化化合物の製造が促進されることが分かった。この工程は、６当量までの水で行ったが、より多量の水を使用できる。一態様において、存在する水の量は、約０．５〜１．５当量、好ましくは約０．８〜１．２当量である。
【００５６】
合成実施例
本発明の方法を限定しない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例１
（Ｒ）｛３−［２−（４−ブロモフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル
【００５７】
【化４５】
2004505978.tif 000024
【００５８】
エチルイソシアネートアセテート（８０．７ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を、Ｉ（２８１ｇ、６９８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２Ｌ）の攪拌した溶液に、周囲温度で添加した。該混合物を室温で１２時間攪拌し、ヘキサン（６００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により捕集した。減圧下で濾液を濃縮し、得られた沈殿物を再度濾過により捕集した。固形状物質を一緒にして、白色固体として全部で３２５ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （Ｄ３Ｃ）２ＳＯ） δ１．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）．
【００５９】
実施例２
（Ｒ）−［４−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ］−酢酸エチルエステル
【００６０】
【化４６】
2004505978.tif 000025
【００６１】
方法 Ａ：
四塩化炭素（４３．６ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）を、実施例１の生成物（１２０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３．０ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１９ｇ、４５２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．８Ｌ）の攪拌した溶液に、室温で滴下した。該混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。エチルアセテート（１．２Ｌ）を添加し、該混合物を５〜１０分間攪拌した。濾過により固体を除去し、有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌ（４５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。該混合物を減圧下で濃縮し、橙色油を得た。５０℃で、エチルアセテート（２４０ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（７２０ｍＬ）を該混合物に添加し、該混合物を６０℃で数分間攪拌した。該混合物の温度を周囲温度まで下げ、１２時間攪拌した。次いで、沈殿物（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾過により除去し、減圧下で濾液を濃縮して１３４ｇの橙色固体を得た。粗生成物の１Ｈ ＮＭＲ分析により、該生成物は約３８％ ｗ／ｗのトリフェニルホスフィンオキシドを含有していることが分かった。分析目的用に少量のサンプルをクロマトグラフィーにより精製し、大部分の該物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
方法 Ｂ：
【００６２】
【化４７】
2004505978.tif 000026
【００６３】
エチルイソシアネートアセテート（０．２８７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、Ｉ（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の攪拌した溶液に、室温で滴下した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、尿素（実施例１の生成物）を白色沈殿物として得た。その後さらに２時間攪拌を続け、完全に尿素に変換し、次いでトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）、及び四塩化炭素 （０．４８ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を攪拌した懸濁液に添加した。次いで、該混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。水性処理（Ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）（１ Ｎ ＨＣｌ、ジクロロメタン、ＭｇＳＯ４）により、黄色油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ヘキサン／エチルアセテート ｖ／ｖ）により、白色固体として９０６ｍｇ（７１％）の生成物を得た：ｍｐ １０３−１０５℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５−４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ１４．１， ２３．７， ４２．９， ４４．２， ６１．７， ７０．４， １２０．９， １２５．６， １２９．４， １３０．８， １３１．９， １３３．２， １３４．８， １３６．１， １５１．１， １６９．６， １８１．５； Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３： Ｃ， ４９．１５； Ｈ， ３．９３； Ｎ， ８．１９．　Ｆｏｕｎｄ Ｃ， ４９．４６； Ｈ， ３．９２； Ｎ， ７．９６．
【００６４】
実施例３
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
【００６５】
【化４８】
2004505978.tif 000027
【００６６】
トルエン（４５０ｍＬ）を、実施例２の生成物（４７．１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィンオキシド（２９．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）との混合物７６．９ｇに添加し、得られた溶液を−１０℃まで冷却した。０℃以下に温度を維持しながらトリメチルアンモニウム（２Ｍトルエン溶液４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで該混合物の温度を周囲温度にした。該混合物を周囲温度で２時間攪拌し、さらにトリメチルアンモニウム（２Ｍトルエン溶液２７．６ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて２時間間隔で添加した。該混合物を氷浴上に置き、１Ｎ ＨＣｌ（３６０ｍＬ）でゆっくりと冷却した。有機部分を分離し、水性部分をトルエン（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機部分を水で洗浄し、減圧下で濃縮し橙色油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート ４：１ ｖ／ｖ）により、油状物質として生成物３８．１ｇ（８９％）を得た。該生成物は、放置すると凝固した：ｍｐ ５２−５４℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２１．５， ４０．８， ６１．３， ６５．１， １２２．３， １２２．６， １２８．５， １３１．０， １３２．０， １３２．５， １３２．７， １３５．５， １５４．６， １７４．３， １７４．９；　Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２： Ｃ， ４８．８５； Ｈ， ３．０２； Ｎ， ９．００．　Ｆｏｕｎｄ Ｃ， ４８．８９； Ｈ， ３．０２； Ｎ， ８．８１．
【００６７】
実施例４
リン酸 （Ｒ） ５−（４−ブロモベンジル）−７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イルエステルジエチルエステル
【００６８】
【化４９】
2004505978.tif 000028
【００６９】
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（０．５Ｍトルエン溶液２６５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、実施例３の生成物（５１．５ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）、ジエチルクロロホスフェート（２３．９ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７００ｍｌ）を、−２０℃で攪拌した溶液に滴下した。該混合物を−２０℃で１時間攪拌した。水性処理（ＮＨ４Ｃｌ水溶液、エチルアセテート、ＭｇＳＯ４）することにより、油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート ２：１ ｖ／ｖ）により、６１．２ｇ（９２％）の生成物を黄色油状物質として得た： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【００７０】
実施例５
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン
【００７１】
【化５０】
2004505978.tif 000029
【００７２】
トリメチルシリルクロリド（４２．８ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を、ＮａＩ（４９．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、実施例４の生成物（６６．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．１Ｌ）の攪拌した懸濁液に、−１０℃で滴下した。該混合物の温度を周囲温度まで下げ、９０分間攪拌した。該混合物を氷浴上に置き、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３６０ｍＬ）及び１０％チオサルフェート水溶液（３６０ｍＬ）の混合物で冷却した。有機層を別にして、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）及び濃縮して１００ｇの明るい茶色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６：１ ヘキサン／エチルアセテート ｖ／ｖ）により、無色固体として４４．１ｇ（６９％）の生成物を得た：　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝　１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【国際公開パンフレット】
2004505978.tif 000052
2004505978.tif 000053
2004505978.tif 000054
2004505978.tif 000055
2004505978.tif 000056
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2004505978.tif 000058
2004505978.tif 000059
2004505978.tif 000060
2004505978.tif 000061
2004505978.tif 000062
2004505978.tif 000063
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2004505978.tif 000077
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2004505978.tif 000079
2004505978.tif 000080
2004505978.tif 000081
2004505978.tif 000082
2004505978.tif 000083
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505978.tif 000084
【国際調査報告】
2004505978.tif 000085
2004505978.tif 000086
2004505978.tif 000087