(57)【要約】本発明は、一般に、視力矯正の分野に関し、そしてより具体的には、屈折矯正を介して患者に最終的に改善された視力を提供するための、眼の生物力学／生体力学が関与する方法および装置に関する。本発明は、最も一般には、屈折手術によって視力の質を改善することに関する。この一般的な目的の１つの局面は、客観的に測定した場合の視力の質の、最高レベルの被験体の満足を得ることである。本発明の要旨は、眼の生物力学の予測可能性にある。広範な種々の光切除手順が、この予測能力から、多数の様式で利益を得ることができる。例えば、ＬＡＳＩＫまたはＰＲＫ処置は、手術前の測定を行い、そして切除処置に対する角膜の生物力学的応答を予測することによって、改善され得る。
2004504105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
屈折矯正眼処置を改良するための方法であって、該方法は、以下：
眼のための生体力学的データを統計学的に有意な数の角膜から得る工程；および
該生体力学的特徴に少なくとも一部基づいて、角膜剥離に関する詳細を構築する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記詳細が、生存角膜に関する手術前のデータに少なくとも一部基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記角膜において生体力学的応答を生じるように生存角膜を摂動する工程；および
該生体力学的応答に関連する摂動後のデータを得る工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記摂動は、角膜前面上にフラップを作製すること、角膜の一部を切除すること、上皮層を角膜から剥離すること、および角膜の機械による変形または超音波による変形、のうち少なくとも１つを含む、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、前記手術前のデータおよび摂動後のデータは、高度のデータ、全角膜の厚さのデータ、曲率のデータまたは波面のデータの測定値を含む、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、ここで、
前記摂動は、角膜の前面上にフラップを作製することを含み；そして
前記摂動後のデータは、フラップ厚の測定値を含む、
方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法であって、前記手術前のデータおよび前記摂動後のデータが、角膜トポグラフィー、光学干渉性トモグラフィー、波面分析、超音波デバイス、自動屈折デバイス、または他の診断デバイスによって得られる、方法。
【請求項８】
屈折矯正眼角膜手術を実施するための方法であって、該方法は、以下：
眼の少なくとも一つの生体力学的特性を示す手術前の診断データを得る工程；　該手術前の診断データに基づいて切除の詳細を決定する工程；および
調節された該切除の詳細に従って、角膜の一部を切除する工程、
を包含する、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記眼において生体力学的応答を生じるように該眼を摂動させる工程；
該生体力学的応答を示す、該眼の摂動後の診断データを得る工程；および
該手術前のデータと該摂動後のデータとの比較に少なくとも一部基づいて、調節された切除の詳細を決定する工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記摂動は、角膜前面上にフラップを作製すること、角膜の一部を切除すること、上皮層を角膜から剥離すること、および角膜の機械による変形または超音波による変形、のうち少なくとも１つを含む、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、ここで、
前記摂動は、角膜の前面上にフラップを作製することを含み；そして
前記摂動後のデータは、フラップ厚のデータを含む、
方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、該方法は、治癒プロセスにおいて前記角膜の変化を評価するために、選択された手術後の増分で手術後の診断データを得る工程、をさらに包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記手術後の増分は、前記切除の、約１日後、約１週間後、約１ヶ月後、約６ヶ月後、および約９ヶ月後、のうち少なくとも１つを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、該方法は、前記角膜の光切除の再処置を含む、方法。
【請求項１５】
光切除眼手術に関する詳細を構築するための方法であって、該方法は、以下：
生存角膜の少なくとも一つの生体力学的応答を示す手術前の眼データを得る工程；および
該手術前のデータに基づいて切除の詳細を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、該方法は、以下：
応答を生じるように角膜を摂動する工程；
摂動後の眼データを得る工程；および
前記手術前の診断データと該摂動後の眼データとの比較に少なくとも一部基づいて、調節された切除の詳細を決定する工程、
をさらに包含し、
ここで、これらの測定値は、生体力学的応答を示す、
方法。
【請求項１７】
屈折矯正眼手術を改良するための方法であって、該方法は、以下：
統計学的に有意な数の生存角膜に関する手術前データを得る工程；
該角膜の切除に対する生体力学的応答を予測する工程；および
該摂動の対する該角膜の生体力学的応答の、１以上の数学的モデルを構築する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８】
前記数学的モデルは、有限要素分析または他の数学的モデル化技術に基づいている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記角膜において生体力学的応答を生じるように統計学的に有意な数の前記角膜を摂動する工程；
該生体力学的応答を示す該角膜に関する、摂動後の診断データを得る工程；および
前記手術前のデータと該摂動後のデータとの比較に少なくとも一部基づいて、前記数学的モデルを構築する工程
をさらに包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記摂動は、角膜前面上にフラップを作製すること、角膜の一部を切除すること、上皮層を角膜から剥離すること、および角膜の機械による変形または超音波による変形、のうち少なくとも１つを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記統計学的に有意な数の角膜の一部を切除する工程；
該統計学的に有意な数の角膜に関する手術後の診断データを得る工程；および
前記手術前の診断データ、前記摂動後のデータと該手術後のデータとの比較に少なくとも一部基づいて、調節された切除の詳細を決定する工程、
をさらに包含し、
ここで、該比較は、生体力学的応答を示す、
方法。
【請求項２２】
前記角膜の１以上の屈折矯正再処置を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記数学的モデルを構築するためのプロセスが、水和された多孔性構造体の一部として該モデルを提供する工程、を包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記構造体が、少なくとも１つの軟質多孔性層によって分離された、複数の硬質層を含み、そしてコラーゲン線維が、不浸透性硬質層としてモデル化される、方法。
【請求項２５】
前記コラーゲン線維が、薄い硬質シェル層であると集合的に想定される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、前記角膜が、層状またはラメラ状の高度多孔性構造体としてモデル化され、少なくとも１つの軟質多孔性層によって分離される、複数の前記薄い硬質シェル層を含む、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記多孔性材料が、マトリクス内に孔を有する非圧縮性物質のマトリクスを含み、該孔の少なくともいくつかは、流体で少なくとも部分的に充填されている、方法。
【請求項２８】
生存角膜の生体力学的応答を予測するための方法であって、該方法は、以下：
統計学的に有意な数の角膜からデータを得る工程；
角膜の有限要素モデルであって、該モデルは、以下：
水和された多孔性シェルの一部；
固定された縁；
該シェルの内部表面に対して約１０〜約１５ｍｍのＨｇの実質的に均一な眼内圧；および
該シェル内の準大気圧、
を含む、モデルを作製する工程；
該シェルの流体含量中の局在化された変化をシミュレートする工程；ならびに
該変化後の該シェルの生体力学的応答を測定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
角膜手術における切除手順についての存在するアルゴリズムを補正するための方法であって、該方法は、以下：
生存角膜の少なくとも１つの生体力学的応答を示す手術前のデータを受信する工程；および
該手術前の生体力学的データに基づいて切除手順についての存在するアルゴリズムを調節する工程、
を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記角膜を摂動する工程；
該角膜を切除する前に、該角膜の摂動後のデータを受信する工程、
前記手術前のデータおよび該摂動後のデータを分析する工程；ならびに
該手術前のデータと該摂動後のデータとの間の差異に基づいて切除手順についての前記存在するアルゴリズムを調節する工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記調節したアルゴリズムに従って前記角膜を切除する工程；
該角膜の手術後のデータを得る工程；および
前記手術前のデータと該手術後のデータとの間の前記差異の間の差異に基づいてさらなる手術についての存在するアルゴリズムに対する補正を構築する工程、をさらに包含する、方法。
【請求項３２】
個々の患者の屈折矯正角膜手術におけるカスタマイズされた切除手順についての生体力学的モデルを構築するための方法であって、該方法は、以下：
統計学的に有意な数の生存角膜についての手術前のデータを受信する工程；
生体力学的応答を生じるように該角膜を摂動する工程；
該角膜についての摂動後のデータを受信する工程；および
該摂動に対する該角膜の生体力学的応答の１以上のモデルを構築する工程、
を包含する、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、該方法は、以下：
前記角膜の前面を切除する工程；
該切除後に該角膜についての手術後のデータを受信する工程；ならびに
該摂動および該切除に対する該角膜の生体力学的応答についての１以上のモデルを構築する工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法であって、該方法は、以下：
手術後の治癒データを受信する工程；ならびに
前記摂動および該治癒に対する前記角膜の生体力学的応答についての１以上のモデルを構築する工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項３５】
前記データが、前記モデルを作製するコンピューターシステムに受信される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
角膜手術における切除手順についての存在するアルゴリズムに関する補正を格納するためのデータ構造を含む、コンピューター読み取り可能な媒体であって、該媒体は、以下：
切除手順についての複数の存在するアルゴリズムの各々に対して、少なくとも１つのエントリーを含む、アルゴリズム表であって、
各々の該エントリーは、該存在するアルゴリズムに対して複数の補正を含み、
各々の該複数の補正は、角膜の手術前のデータおよび角膜の摂動後のデータに基づいて、該存在するアルゴリズムについての補正の詳細を含む、
アルゴリズム表を含む、
媒体。
【請求項３７】
屈折矯正角膜手術を実施するための一体化システムであって、該システムは、以下：
治療状態の患者を支持し、これにより、該患者の角膜に対する固定点を介して共通の基準軸を構築する、手段；
角膜の前面上にフラップを提供するための手術装置、および該軸に対して該手術装置を位置決めするための手段；
該フラップが形成される前後に、該患者が該治療位置で支持される間に、該角膜のデータを得るために該基準軸に対して位置決めされるように調節された、１以上の測定装置；ならびに
該患者が、該治療位置で支持される間に、該角膜を切除するための該基準軸に対して位置決めされるように調製される、レーザー装置、
を備える、システム。
【請求項３８】
前記フラップを提供するための装置が、ケラトームまたはレーザーを含む、請求項３７に記載の一体化システム。
【請求項３９】
請求項３７に記載の一体化システムであって、前記手術前のデータおよび前記摂動後のデータが、角膜トポグラフィー、光学干渉性トモグラフィー、波面分析、超音波デバイス、自動屈折デバイス、または他の診断デバイスによって得られる、システム。
【請求項４０】
眼光切除レーザーシステムを制御するための、コンピューター実行方法であって、該方法は、以下：
角膜ラメラを切断する摂動に対する、モデル化された角膜の生体力学的応答を評価する工程；
摂動前のデータを受信する工程；
切除の詳細を決定する工程；
摂動後のデータを受信する工程；
該摂動前のデータ、該切除の詳細、および該摂動後のデータからの、調節された切除の詳細を電子的に計算する工程；ならびに
該調節された切除の詳細に少なくとも一部基づいて、眼光切除システムの１以上の局面を制御する工程、
を包含する、方法。
【請求項４１】
前記摂動が、角膜切開である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記摂動が、角膜切除である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記切除の詳細が、切除パターンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記切除の詳細が、切除位置である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記切除の詳細が、切除サイズである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記屈折矯正眼切除の詳細が、切除の深さである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記摂動前のデータが、トポグラフのデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記摂動前のデータが、厚み計のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記摂動前のデータが、高度のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記摂動前のデータが、全角膜の厚さのデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記摂動前のデータが、角膜の曲率のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
前記摂動前のデータが、波面のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
前記摂動前のデータが、眼内圧のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
前記摂動後のデータが、トポグラフのデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
前記摂動後のデータが、厚み計のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
前記摂動後のデータが、高度のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
前記摂動後のデータが、全角膜の厚さのデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
前記摂動後のデータが、角膜の曲率のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】
前記摂動後のデータが、波面のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６０】
前記摂動後のデータが、眼内圧のデータである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６１】
前記モデル化された応答が、角膜の組織を除去することによって生じる負の圧力変化に関連している、請求項４０に記載の方法。
【請求項６２】
前記モデル化された応答が、１以上のラメラを切断することの、交互の硬質角膜層および軟質角膜層に対する効果に関連している、請求項４０に記載の方法。
【請求項６３】
請求項４０に記載の方法であって、該方法は、以下：
手術後の診断データを受信する工程；および
手術後の診断データに基づいて、角膜の生体力学的応答モデルを選択的にアップデートする工程、
を包含する、方法。
【請求項６４】
前記手術後の診断データが、患者の満足のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記手術後の診断データが、患者のビジョンデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記手術後の診断データが、患者のハロー効果のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記手術後の診断データが、トポグラフのデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記手術後の診断データが、厚み計のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記手術後の診断データが、高度のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記手術後の診断データが、全角膜の厚さのデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記手術後の診断データが、角膜の曲率のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記手術後の診断データが、波面のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
前記手術後の診断データが、眼内圧のデータである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
請求項４０に記載の方法を実施するために操作可能である、コンピューター実行可能な指示を格納する、コンピューター読み取り可能媒体。
【請求項７５】
角膜切除の詳細を調節するためのシステムであって、該システムは、以下：
１以上のラメラが切断される前に角膜に関連する第１の角膜データを受信するため、および１以上のラメラが切断された後に該角膜に関連する第２の角膜データを受信するための、データレシーバー；
該第１の角膜データおよび該第２の角膜データに基づいて角膜応答をモデル化する、予測的な角膜生体力学的応答モデル；
該第１の角膜データに基づいて切除の詳細を計算するための、切除詳細処理装置；ならびに
該モデル化された応答に基づいて該切除の詳細を調節するための、構成要素、を備える、システム。
【請求項７６】
請求項７５に記載のシステムであって、前記切除詳細処理装置は、前記第１の角膜データ、前記第２の角膜データおよび前記予測的な角膜生体力学的応答モデルに基づいて前記切除の詳細を計算する、システム。
【請求項７７】
前記第１の角膜データが、トポグラフのデータである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項７８】
前記第１の角膜データが、波面のデータである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項７９】
前記第２の角膜データが、トポグラフのデータである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８０】
前記第２の角膜データが、波面のデータである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８１】
前記切除の詳細が、切除パターンである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８２】
前記切除の詳細が、切除位置である、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８３】
前記切除の詳細が、切除サイズである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８４】
前記切除の詳細が、切除の深さである、請求項７５に記載のシステム。
【請求項８５】
角膜の切除手順を調節するために切除の詳細を計算するためのシステムであって、該システムは、以下：
角膜の摂動前に角膜に関連する第１の角膜データを受信するため、および該角膜の摂動後に該角膜に関連する第２の角膜データを受信するための、データレシーバー；
該摂動に対する角膜応答をモデル化する、予測的な角膜生体力学的応答モデルであって、該予測的な角膜生体力学的応答モデルは、以下：
周囲間質の肥大分析器；
角膜高度分析器；
位置依存的負圧分析器；
角膜ラメラ切断分析器；および
鋭い深さ応答分析器、
の１以上を備える、モデル；
該第１の角膜データ、該第２の角膜データおよび該予測的な角膜生体力学的応答モデルに基づいて調節された詳細を計算するための、切除詳細処理装置；ならびに
該調節された切除の詳細に基づいて該切除手順をアップデートするための、アップデーター、
を備えるシステム。
【請求項８６】
請求項８５に記載のシステムであって、前記角膜生物学的応答モデルは、少なくとも１つの軟質多孔性層によって分離された一連の硬質層を含む水和された多孔性構造体として、前記角膜をモデル化し、コラーゲン線維が、１以上の不浸透性硬質層としてモデル化される、システム。
【請求項８７】
請求項８５に記載のシステムであって、前記角膜生物学的応答モデルは、多孔性材料の水和された構造体として、前記角膜をモデル化し、該構造体は、１以上の軟質多孔性層によって分離された複数の硬質層を含み、ここで、コラーゲン線維が、不浸透性硬質層としてモデル化され、そして該水和された多孔性材料が、マトリクス内に孔を有する不浸透性の物質のマトリクスであり、そして１以上の孔が、流体で少なくとも部分的に充填される、システム。
【請求項８８】
請求項８５に記載のシステムであって、前記角膜生体力学的応答モデルは、水和された多孔性シェルの一部として角膜をモデル化し、該多孔性シェルは、以下：
固定された縁；
該シェルの内部表面に対して約１０ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇの間の実質的に均一な眼内圧；および
該シェル内の準大気圧、
を含む、システム。
【請求項８９】
切除手順をカスタマイズするためのシステムであって、該システムは、以下：
角膜を手術前に測定することによって、摂動前のデータを得るための手段；
１以上の角膜ラメラを切断する摂動が該角膜に作製された後に該角膜を測定することによって、摂動後のデータを得るための手段；
該摂動、摂動前のデータおよび摂動後のデータに少なくとも一部基づいて、切除に対する角膜の生体力学的応答の予測的データを得るための手段；
該予測的データに一部基づいて切除の詳細を計算するための手段；ならびに
該切除の詳細に基づいて切除手順をアップデートするための手段、
を備える、システム。
【請求項９０】
角膜切除手術方法であって、該方法は、以下：
１以上の角膜ラメラが切断される前に、第１のセットの角膜測定値を測定する工程；
該第１のセットの角膜測定値に少なくとも一部基づいて、１以上の切断パラメーターを選択する工程；
該切断パラメーターの少なくとも一部に基づいて、１以上の角膜ラメラを切断する工程；
１以上の角膜ラメラを切断した後に、第２のセットの角膜測定値を測定する工程；
該第１のセットの角膜測定値、該切断パラメーター、および該第２のセットの角膜測定値に基づいて１以上の切除の詳細を選択しかつ設定する工程；ならびに　１以上の該切除の詳細に基づいて、角膜から角膜組織を切除する工程、
を包含する、方法。
【請求項９１】
請求項９０に記載の方法であって、前記第１のセットの角膜測定値は、トポグラフのデータ、厚み計のデータ、高度のデータ、角膜の厚さのデータ、角膜の曲率のデータ、波面のデータ、眼内圧のデータ、周囲間質の厚みのデータ、および手術応答前のデータを含む、方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法であって、前記第１のセットの角膜測定値が、角膜トポグラフィー、光学干渉性トモグラフィー、波面分析、および超音波のうち少なくとも１つによって得られる、方法。
【請求項９３】
請求項９０に記載の方法であって、前記第２のセットの角膜測定値が、トポグラフのデータ、厚み計のデータ、高度のデータ、角膜の厚さのデータ、角膜の曲率のデータ、波面のデータ、眼内圧のデータ、および周囲間質の厚みのデータを含む、方法。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、前記第２のセットの角膜測定値が、角膜トポグラフィー、光学干渉性トモグラフィー、波面分析、および超音波のうち少なくとも１つによって得られる、方法。
【請求項９５】
請求項９０に記載の方法であって、１以上の前記切除の詳細が、切除サイズ、切除形状、切除位置、切除の深さ、および切除の数のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項９６】
切除手順に対する角膜の生体力学的応答を予測するのに使用されるデータ構造を格納したコンピューター読み取り可能な媒体であって、該媒体は、以下：
１以上の角膜ラメラが切断される前に得られた、１以上の第１の角膜測定値に関する情報を保持する、第１領域；
１以上の角膜ラメラが切断された後に得られた、１以上の第２の角膜測定値に関する情報を保持する、第２領域；および
該切除の詳細が、１以上の該第１の角膜測定値、１以上の該第２の角膜測定値、および予測的な生体力学的な応答モデルのうち少なくとも１つから少なくとも一部誘導される場合に、１以上の切除の詳細に関する情報を保持する、第３領域、
を備える、媒体。
【請求項９７】
屈折矯正眼システムであって、該システムは、以下：
角膜組織を切除するための屈折矯正眼レーザー；
１以上のコンピューターで実行可能な角膜切除プログラムを格納する、メモリー；
屈折矯正眼レーザーによって実施される屈折矯正眼手順に関連する１以上の眼切除の詳細を格納する、メモリー；
角膜生体力学的応答モデルを格納する、メモリー；
該屈折矯正眼手順の間に、角膜ラメラの切断前に生じた摂動前のデータを処理する、摂動前データ処理構成要素；
該屈折矯正眼手順に対して１以上のラメラ調製物を切断した後に受信された摂動後のデータを処理する、摂動後のデータ処理構成要素；
該角膜生体力学的応答モデルにおいてモデル化される場合に、該摂動前のデータおよび該摂動後のデータに基づいて格納された角膜切除プログラムに対する調節を計算する、調節データ処理構成要素；ならびに
格納された角膜切除プログラムをアップデートする、アップデートデータ処理構成要素、
を備える、システム。
【請求項９８】
角膜手術方法であって、該方法は、以下：
角膜切除手順のための、一連のコンピューター実行可能な指示を得る工程；
角膜の第１のトポグラフの測定値、厚み計の測定値、または波面の測定値を得る工程；
該角膜における角膜ラメラを切断する工程；
該角膜の第２のトポグラフの測定値、厚み計の測定値、または波面の測定値を得る工程；
角膜生体力学的応答モデル、該第１の測定値、および該第２の測定値を分析することによって、該コンピューター実行可能な指示に関連する、切除ゾーンまたは切除パターンに対するアップデートを計算する工程；
該切除ゾーンまたは切除パターンに対する該アップデートに基づいて、一連の該一連のコンピューター実行可能な指示をアップデートする工程；ならびに
アップデートされた該コンピューター実行可能な指示に従って、角膜組織を切除する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、視力矯正の分野に関し、そしてより具体的には、屈折矯正を介して患者に最終的に改善された視力を提供するための、眼の生物力学／生体力学が関与する方法および装置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
レーザー屈折手術の将来は、非常に刺激的である。なぜなら、絶えず改善された術後の視覚性能の可能性を有する新たな千年間に入っているからである。過去には、手術の目的は、残余の屈折誤差が０である、２０／２０の視力であった。「首尾よい」手順に対する基準は、機能上、残余の屈折誤差±１ジオプターで２０／４０以上に広げられた。しかし、外科医も将来の患者もいずれも、視覚性能のこのような大まかなデータには満足しないようである。従って、かなりの研究努力がなされ、各個々の患者に対する「カスタマイズされた」手順が開発されている。新たな最終的な手術の目的は、収差のない術後視力での２０／１０の視力である。それでも、これらの非常に高い目的はどのように達成され得るのか。第１に、第一世代のブロードビームシステムとは対照的である走査型の小点システムの開発によって、レーザーが改善された。これらの走査システムは、カスタマイズされた手順を実行可能な領域にした。第２に、過去の単純な球または円柱とは対照的に、より包括的かつ精巧な入力データを使用して、個々の患者データに基づいてレーザーを「ガイド」し得る。２つの型のアプローチが、現在探求されている（波面ガイド手順および局所解剖学ガイド手順）。初期の結果は前途有望であるが、いずれのアプローチも、制御された科学的研究における、ガイドされていない手順より「一貫して」優れた結果を示さなかった。完璧な視力のパズルの一片が依然として欠けているのか。「カスタマイズ」のための、なお生じなければならないさらなる補足的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）アプローチが存在するのか。これらの手順が最適に成功するためにはどのように実施され得るかの理解より進んで将来躍進するのか。
【０００３】
約６０％の米国人が屈折誤差を有し、そして世界中の数百万人の人が近視である。何千ものレーザー屈折手術が、近視の矯正のために毎年実施されている。これらの手順は、最終的に、世界中の莫大な数の個人に影響を与え、そしてなお、レーザー切除に対する角膜の応答は、十分には理解されていない。処置された多くの個人のうちの、約１５〜５０％が、２０／２０の視力を達成せず、これは、屈折手術の極度の流行を考慮すれば、非常に大きな数であると解釈される。この膨大な群の人において視力の全体的な質を改善するために、標的視力を達成する患者の数が増加することが、重大である。
【０００４】
理想的な角膜切除の探求において、なお克服されるべき主要な障害は、切除に対する「角膜応答」（これは、局所解剖学ガイドされたカスタマイズ手順と波面ガイドされたカスタマイズ手順との両方の成功に影響を与える）を予測するための現在のモデルの不十分さである。その現在の状態において、切除の設計のプロセスは、「ブラックボックス」アプローチに依存する。このアプローチにおいて、入力と出力との間の物理的界面（全ての関連する構成要素間の相互作用の実際の機構）が大いに無視されながら、「入力」変数（切除アルゴリズム）を「出力」変数（屈折誤差、視力、グレア、収差、患者の満足など）に結び付けることに対して、莫大な努力がなされる。切除および手術の結果は、最終的に、以下の２つのレベルで結び付けられる：物理的現実性によって決定される、決定論的な因果関係、および尤度に根ざし、そして大規模な臨床試験における同じ変数の追想的な回帰分析において規定される、統計学的関係。単純な角膜の形状とは対照的に、眼の性能を客観的に測定する能力は、切除アルゴリズムを「カスタマイズする」ため、および屈折手術後の視力の結果全体の改善を生じるために、重要である。角膜の前表面の局所解剖学は、眼の内部の光学的に重要な構造体（例えば、角膜の後表面および水晶体）の寄与を考慮し得ない。レーザーが前側の局所解剖学データによって厳密にプログラムされる場合は、矯正はよくても不完全であり、そして最悪の場合には全く不適切である。従って、波面分析は、最終目的が球および円筒と共により高次の収差を矯正することである場合には特に、明らかに重要である。しかし、視力の結果を完全に予測するためには波面分析単独で十分であるか否かの問題が問われるに違いない。波面分析が完璧な「収差なしの」ガイドされた手順の探求において角膜の局所解剖学の代わりとなるか。または他方で、パズルの一片が未だに失われているのか。そうであるならば、角膜の局所解剖学が波面データを補って、角膜応答の状況を完全なものにする助けになり得るのか。
【０００５】
フォトリフラクティブケラテクトミー（ＰＲＫ）における最初の試みは、１９８８年にＭｕｎｎｅｒｌｙｎらによって提示された単純なモデルを使用した（Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎ　ＣＲ、Ｋｏｏｎｓ　ＳＪ、Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｊ．Ｐｈｏｔｏｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　ｋｅｒａｔｅｃｔｏｍｙ：ａ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｆｏｒ　ｌａｓｅｒ　ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｊ　Ｃａｔａｒａｃｔ　Ｒｅｆｒａｃｔ　Ｓｕｒｇ．１９８８；１４：４６−５２）。角膜が、既知の屈折率のバルク材料を間に有する２つの屈折性表面としてモデル化された。近視の処置において、目的は、図１に示すように、前側の曲率半径を増加させ、これによって前表面の曲率を減少させることであった。単純な幾何学式が得られ、これは、標的角膜形状が切除プロフィールのみの関数であると仮定した。これは、最終的な角膜の形状が、どれくらいの量の組織がレーザーによって「引かれる」かによってのみ決定されると考えられる、組織の除去および二次的な曲率変化に対する幾何学的アプローチに基づく「形状減法」の典型であると考えられ得る。本質的に、角膜は、「理想的な」表面形状に彫刻される、一片のプラスチックである。
【０００６】
Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎらによって記載された式は、依然として、現在の切除アルゴリズムを発達させるための出発点として働く。近視の切除に関して、手術前の角膜は、所望の術後角膜（これもまた、球としてモデル化される）より大きな曲率の球としてモデル化される。所望の術後角膜の尖は、最大の切除深さ（これは、切除ゾーンの大きさによって決定される）だけ、手術前の角膜から変位している。介在する組織は単に除去されるか、または「引かれ」て、最終結果を生じる。これは、近視および遠視のプロフィール（これは、概念は類似であるが、増加した術後の曲率を生じる、異なる平坦な切除プロフィールを有する）に関して図２に示されている。この概念は、屈折手術の「形状減法」モデルと称され、そして角膜が一片のプラスチックのように均質な構造であるかのように、角膜を処置する。不完全な形状減法の典型は、屈折手術に関する現在の思考に浸透し、そして局所解剖学ガイド手段と波面ガイド手段との両方に対する基礎を形成する。
【０００７】
Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎのアプローチは、実験的な経験と組み合わせて、現在までの患者の集団の大部分に対する球状誤差および円筒誤差を矯正する際に、比較的成功している。しかし、９０％より多くが満足しているにもかかわらず、かなりの数の個人が、２０／２０の視力を達成して「いない」（報告者に依存して５０〜８５％のみが、２０／２０を達成する）。さらに、有意な術後の光学収差が、従来のアルゴリズムの使用により生じ、従って、収差が低下した切除プロフィールの開発にさらに近付く。
【０００８】
ＰＲＫの認容の後に、レーザーインサイチュ角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）が、代替の手順として提唱された。ＬＡＳＩＫは、組織の薄い角膜フラップを切断する工程、間質床内を切除する工程、およびこのフラップを戻す工程を包含する。ＬＡＳＩＫは、次第に普及している。なぜなら、ＬＡＳＩＫは、少ない痛みおよびより迅速な視力の回復を伴うからである。さらに、ＬＡＳＩＫにおける角膜上皮の保存が、後退を最小にすると考えられる。しかし、最終的に、両方の手順は、類似の視力の結果を生じる。
【０００９】
これらの手順が予測された屈折の結果を一貫して生じない場合には、そのモデルが不適切であったことが明らかになる。臨床的な経験の急速に成長する実体と結び付いた角膜応答の複雑さに対する次第に高まる評価は、アルゴリズムの設計のためのより実験的なアプローチを導いた。現在の切除アルゴリズムは、特定の製造業者に独占されており、そしてこれらのアルゴリズムがもとの式にどの程度類似しているかは、公知ではない。しかし、切除プロフィールが、経験に基づいて、実際の臨床データによって実験的に変更されていると考えられる。
【００１０】
非常に多種の可能な入力変数のうちでも、切除アルゴリズムは、最も鋭敏に制御可能である。その結果、これはしばしば、局所解剖学分析および／または波面分析に基づいて精巧な角膜切除ルーチンを開発する際の、屈折制御の単独の焦点である。しかし、カスタマイズされていない手順における予測不可能性に影響を与えた角膜応答のモデルは、依然として、屈折の結果および全体の視覚性能に影響を与える。実験的に改変された切除アルゴリズムは、多くの患者において合理的な結果を生じたが、これらは、外科医が所望し、そして患者が次第に要求する個々の予測可能性を提供しないようである。さらに、これらの確率的モデルから誘導されるアルゴリズムは、「個人」の応答ではなく「平均集団」応答に対して最適化され、そしてある程度の予測誤差が不可避である。エキシマレーザー屈折手術のための現在の実用的なアプローチは、切除処方と外科応答との間の反復の１つとなっており、大部分の外科的決定が、実験レベルでなされており、そして切除中および切除後の角膜の物理的挙動の不完全な実用的知識によって、混乱されている。個々の外科医は、自分自身の「ごまかしの」因子を使用し、結果の統計的解析を困難にしている。従って、カスタム角膜切除の将来の基礎的な挑戦は、実験的改変に大いに依存するのではなく、個々の患者に対して首尾よく適用され得る決定的なモデルを開発することである。本明細書中に提供される、エキシマレーザー切除に対する角膜応答の重要な生体力学的決定因子およびカスタマイズされた角膜切除モデルへの包括のための理論的根拠は、切除手順において以前には認識されていなかった。
【００１１】
角膜は、エキシマレーザー切除に依存しない屈折手順（例えば、放射状角膜切開）のための生体力学的構造体として、モデル化されている（Ｒｏｙら、１９９６；Ｈａｎｎａら、１９９２；Ｖｉｔｏら、１９８９；Ｂｒｙａｎｔら、２０００；ＰｉｎｓｋｙおよびＤａｔｙｅ、１９９１ａ，ｂ）。屈折手術のためのこれらの既存の数値的なモデルにおいて、角膜は、固体物質であると仮定され、そして角膜の変形に対して外科的に誘導される構造的変化の効果（切開または他の手順によって生じる）が、調査される。これらの状況において使用される唯一の機械的負荷条件は、角膜の後表面に付与される眼内圧である。しかし、生存ヒト角膜は、非常に多孔性であり、そして生物学的流体で満たされている。実際に、８０重量％が水であると考えられる。また、角膜内皮は、生物学的「流体ポンプ」として働き、「吸水圧」と呼ばれる負の間質内圧（大気圧より約５０〜６０ｍｍＨｇ低い）での相対的脱水の条件を維持する。さらに、角膜間質の微細構造は、その厚み全体にわたって、約３００〜５００の層状層からなる。各層は、「プロテオグリカン」および水からなるマトリックスによって支持される、コラーゲン線維からなる。生存ヒト角膜が切開または切除される場合に、長いコラーゲン線維が、一連の層において切断される。残りのコラーゲンセグメントの張力の損失に加えて、角膜の損傷部分の隣の水は、もはや同じレベルの負圧（「吸水」圧）を維持し得ない。角膜の損傷部分の内部でのこの水圧の変化は、角膜の変形において重要な役割を果たす。しかし、この因子は、屈折手術のための既存のシミュレーション方法論のいずれにおいても、全く考慮されていない。
【００１２】
生体力学的応答（本明細書中において使用される場合、用語「生体力学的応答」は、時々、「生物力学的応答」と互換可能に使用され、摂動または他の刺激に対する機械的または物理的な応答を意味する）は、現在の切除アルゴリズムに直接的に組み込まれていない。その結果、現在達成可能な視力の結果の予測可能性は、「カスタマイズされた」波面ガイド手順または局所解剖学ガイド手順においてさえも、不十分であった。年齢、性別、人種、気候、コンタクトレンズの着用年数などに基づいて、生存ヒト角膜の材料特性には、有意な差異がある。従って、類似の切除プロフィールに対する種々の個人の応答には、有意な差異がある。光切除手順に対する角膜の生体力学的応答を予測する能力は、それを切除アルゴリズム設計において考慮して、生じる視力の質を有意に増強する。「個々の」生体力学的特性の知識、「個々の」応答の予測、および生じる切除プロフィールの「個々の」調節によって、平均集団応答のための最適化ではなく、「個々の」カスタマイズが可能になる。従って、予測可能性を有する生体力学的モデルは、これらの屈折手術の全体的な成功率を有意に増強する。
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、最も一般には、屈折手術によって視力の質を改善することに関する。この一般的な目的の１つの局面は、客観的に測定した場合の視力の質の、最高レベルの被験体の満足を得ることである。本発明の要旨は、眼の生物力学の予測可能性にある。広範な種々の光切除手順が、この予測能力から、多数の様式で利益を得ることができる。例えば、ＬＡＳＩＫまたはＰＲＫ処置は、手術前の測定を行い、そして切除処置に対する角膜の生物力学的応答を予測することによって、改善され得る。本発明の別の実施形態において、予測の使用は、レーザーまたは機械的角膜切除（すなわち、ＬＡＳＩＫに特徴的な角膜フラップを作製すること）に起因する角膜の生物力学的応答からなされる。角膜のフラップ形成前とフラップ形成後（切除前）とのデータ（例えば、角膜の厚み、フラップの厚み、角膜の局所解剖学、および波面）の比較によって、現在の手術またはモデルの開発のいずれかのためにレーザーを使用する前に、切除アルゴリズムを改変するために適用可能な予測的情報が提供され得る。有限要素の分析または他の数学的技術によるモデル化をまた使用して、角膜に関する手術前（フラップが切断されていないか、または他の外科的介在がない）データに基づいて、術後の結果を予測し得、これは、モデルを介して生物力学的応答を考慮する際に、屈折手術の成功、および最終的に、患者の満足を最適化するための予測的情報を提供する、正確な眼のモデルのために入力される。ＬＡＳＩＫ、ＰＲＫおよび他の光切除技術は、本発明のこれらの実施形態から利益を得る。
【００１４】
上記によれば、本発明の実施形態は、屈折角膜手術を実施するための方法に関する。その工程は、手術前（例えば、ＬＡＳＩＫのためにフラップが切断される前）の眼の診断測定データを得る工程、この手術前診断測定データに基づいて、切除の詳細を決定する工程、生物力学的応答が存在するように、眼の角膜を摂動させる工程、眼の摂動後の診断測定を得る工程、手術前データと摂動後のデータとの比較に少なくとも部分的に基づいて、調節された切除詳細を決定する工程であって、ここで、これらのデータは、眼の生物力学的応答を示す、工程、ならびにこの調節された切除詳細を使用して、角膜の一部を切除する工程を包含する。当業者に明らかであるように、測定の比較と生物力学的応答との間に結びつきが存在する。例えば、摂動後の測定は、より大きな程度かまたはより少ない程度の中心での角膜の平坦化、ならびにより大きな程度かまたはより小さな程度の周辺での角膜の尖り（ｓｔｒｅｅｐｅｎｉｎｇ）および肥大を示し得る。これらの構造的および生理学的変化は、摂動に対する角膜の生物力学的応答の程度の現れである。次いで、生物力学的応答の大きさを使用して、切除詳細（例えば、より小さな中心のパルスおよびより大きな周辺のパルス）を調節し得る。
【００１５】
別の実施形態は、光切除詳細を確立するための方法に関し、この方法は、手術前（例えば、フラップが切断される前）の角膜の診断測定データを得る工程、この手術前診断測定データに基づいて、切除の詳細を決定する工程、生物力学的応答が存在するように、眼の角膜を摂動させる工程、眼の摂動後の診断測定を得る工程、ならびに手術前データと摂動後のデータとの比較に少なくとも部分的に基づいて、調節された切除詳細を決定する工程であって、ここで、これらのデータは、眼の生物力学的応答を示す、工程による。
【００１６】
直前のことに関して、実施形態は、光切除による眼の手術のための既存のアルゴリズムを補正し、そして好ましくは最適化するための方法であり、この方法は、統計学的に有意な数の角膜のデータをとる工程を包含する。生体力学的応答は、現在の切除アルゴリズムに直接的には考慮されていない。適切な生物力学的モデルを用いて、生物力学的応答に関連する個々の特徴の事前の測定を使用して、手術の結果を予測し得る。屈折手術の以前の生物力学的シミュレーションにおいて、角膜は、固体材料として処置された。本発明において、角膜の高度に多孔性の性質および角膜内の天然の負圧が、考慮される。手術による角膜内部の組織除去に起因する、位置依存型の負圧（「吸水」圧）の変化を考慮することによって、手術後の角膜表面の中心部分は、平坦になって見える。従って、位置依存型の負の「吸水」圧を含む本発明の方法を介して、ＬＡＳＩＫまたはＰＲＫの臨床的に既知の基本的な結果が、正確にモデル化され得る。さらに、ＬＡＳＩＫまたはＰＲＫの後に臨床的に観察された周辺の肥大もまた、単純化されたモデルの利用によって、実証される。
【００１７】
屈折手術に関する既存のシミュレーションにおいては、眼内圧のような角膜外の機械的負荷のみが考慮される。本発明のシミュレーションにおいては、角膜は、基本的に、既存のシミュレーションにおける固体材料とは対照的に、流体で満たされた多孔性の材料としてモデル化される。従って、内部の細孔境界に付与される、負圧（「吸水」圧）のような角膜内部の機械的負荷は、このシミュレーションに直接組み込まれる。これら２つの方法のこの主要な差異に起因して、本発明の方法論は、実際の臨床的な物理的現象を再現し得、そして予測し得る。
【００１８】
本発明の他の利点および利益は、以下の詳細な説明から明らかである。
【００１９】
（詳細な説明）
２０／２０またはそれより良好な手術後の視力を達成する患者の割合を改善するため、および異常の最小化を可能にするために、レーザー屈折手術の本発明者らの現在の概念的モデルを批判的に試験することが重要である。データによって支持されず、未だ現在アルゴリズム開発を進行させる形状減法モデルに固有の３つの仮説が存在する。これらの欠陥のある仮説は、以下である：（１）変化される角膜の部分のみが切除領域内に存在する；（２）切断されるものが得られるものである；および（３）たとえこの切除領域の外側に変化が存在しても、これらは中心視力に影響を与えない。
【００２０】
レーザー屈折手術に対する角膜応答の本発明者らの包括的な一体型モデルは、視力を決定する最終的な角膜形状に対して提案される３つの成分を考慮する：（１）切除プロフィールおよびレーザーパラメーター；（２）上皮治癒および支質治癒；ならびに（３）構造の変化に対する生体力学的応答。この３番目の成分である生体力学的応答は、エキシマレーザー屈折手順において既存の切除プロフィールへ直接組み込まれていない。従って、この３方向の組織的モデル（これは角膜応答を十分に特徴付ける）は、この複雑な問題を解決するための革新的なアプローチを示す。さらに、推定モデルにおいて、最適化アプローチを使用して、新たな切除アルゴリズムを開発する。最良の可能な結果を生むために最適化ルーチンを使用することはまた、レーザー屈折手術に対する非常に革新的なアプローチを示す。このモデルおよびこの最適化アプローチは、これらの３つの仮説または上記の質問に対する答えを提供する。
【００２１】
仮説＃１は、ＰＲＫまたはＬＡＳＩＫによる手術後のトポグラフィーのセットに対するアクセスを用いて、誰にでも取り消され得る。切除領域の外側において、曲率は、近眼手順後の中心平坦化領域を取りまく特徴的なレッドリング（高いジオプトリー値）の出現と共に有意に増加する（軸方向マップではなく測地的マップに示される）。さらに、高度および厚み（ｐａｃｈｙｍｅｔｒｙ）もまた、Ｏｒｂｓｃａｎトポグラフィーによって測定されるように、切除領域の外側で増加し、そして図３において例と共に示される。別の予備研究の類似の例は、図４に示され、これは５．５ｍｍの直径の切除領域を有するＴｅｃｈｎｏｌａｓ　２１７（Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する、−１２．５ジオプターＬＡＳＩＫ手順の後の測地的曲率差異マップ（手術後−手術前）である。このトポグラフィーを、ＯＲＢＳＣＡＮ　Ｉ（Ｓａｌｔ　Ｌａｋｅ　Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）を使用して収集した。このデータを、レコーダー機能を使用して書き出し、続いて分析のためのカスタムソフトウェアに読み込んだ。中心に、予測通りに、曲率の減少が存在し、このことは、負の値および青色によって示される。周囲の薄い白色の領域は、手術前の状態と手術後の状態との間のゼロの差異を表す。この切除領域の外側の領域において、周囲に向かって広がる曲率の予想外の増大が存在し、これは、正の値および赤色によって示される。切除部位を十分に越える角膜の曲率の変化が明らかに生じ、このことは仮説＃１に挑む。図５は、同じ患者の厚み差のマップである。切除領域の内側で、この厚さは、予想通り、減少した。しかし、この切除領域の外側で、厚さは、予想外に増加した。さらに、中心の曲率変化と周辺の曲率変化との間の回帰分析は、有意な逆相関（ｐ＜０．００５３）を示した。このことは、中心の平坦化が大きくなるほど、より大きいな周辺の勾配が生じることを示す。周辺の曲率の増加は、レーザー屈折手術の既知の結果であるが、切除プロフィールの縁部における「膝」として以外は、十分に説明されていない。これが正確な記載である場合、この変化は、切除領域の縁部付近に制限され、そしてさらにこの変化はこの領域を十分に越えて広がるはずである。同じ患者集団の高度マップおよび厚みマップの形態のさらなるデータはまた、切除領域の外側の高度および厚みの両方における有意な周辺の増加を示し、このことは曲率の増加に対応した。高度および厚みのこれらの矛盾した変化は、原因となる生化学的機構の調査なしに、事例的に測定デバイスのエラーの原因となる。図６は、６ｍｍの切除領域を有するこの集団中のサンプル患者の４つの差異マップ（高度差異マップ、測地的差異マップ、軸方向差異マップおよび厚み差異マップを含む）を示す。切除領域内の曲率、高度および厚みにおける中心的な予測される減少が観察される。しかし、これらのマップはまた、切除領域の外側の高度、厚みおよび曲率の予想外の増加を示す。従って、この研究の結果は、角膜曲率の変化は切除領域に制限されるという仮説の有効性に挑む。高度および厚みの逆説的な変化について提案される機構は、本発明の目的である。
【００２２】
仮説＃１の分析の結果は、形状の変化が切除領域を十分に越えて生じることを立証した。仮説＃２は、実際の角膜表面の変化と切除プロフィールを比較することによって、より直接的に試験され得る。予備研究において、乱視を有さない１０人のＬＡＳＩＫ患者（これらの患者は、対称な切除パターン、手術前のトポグラフィーおよび手術後のトポグラフィーを有する）を、Ｏｒｂｓｃａｎ　Ｉを使用して得た。ＬＡＳＩＫを、Ｔｅｃｈｎｏｌａｓ　２１７エキシマレーザーを使用して、実施した。切除アルゴリズムを、Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎの式を使用して近似した。この算出された切除プロフィールを手術前のトポグラフィーから引いて、推定される手術後のトポグラフィーを得た。実際の手術後のトポグラフィーを推定された手術後のトポグラフィーと比較し、エラーマップを作製した。ＲＭＳエラーは、直径４ｍｍの中心領域内、この中心領域の外側、およびマップ全体の上で算出した。１０人全ての被験体について平均化した結果を、表１に示し、そして４ｍｍの中心領域の外側のエラーは、内側のエラーよりも大きいことを示す。
【００２３】
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図７におけるサンプルのエラーマップは、高度および厚みにおける中心のネガティブエラーならびに曲率におけるいくらかのネガティブエラーと共に、高度、厚みおよび曲率における周辺のポジティブエラーのパターンを示すが、曲率は全中心領域にわたって一貫してネガティブでない。これらのエラーのパターンは、公知の切除プロフィールではなく推定される切除プロフィールの使用に単に起因し得ない。なぜなら、これらのパターンは、非ランダムかつ非線形だからである。理想的に、実際の切除アルゴリズムは、Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎの式ではなく、このタイプの研究において使用されるべきであるが、これらのアルゴリズムは、それらの独自の特徴に起因して利用可能ではなかった。しかし、推定される切除プロフィールを使用するにもかかわらず、示された証拠は、仮説＃２の有効性に挑む。これらのエラーのパターンは、切除の形状減法モデルと一致しないが、これらのパターンは、以下に提案される生体力学的モデルと一致する。
【００２４】
仮説＃２は、既知の切除プロフィールを用いて推定トポグラフィーの結果を試験し、そしてこれを測定された結果と比較することによって、さらに無効にされ得る。別の予備研究において、Ｓｕｍｍｉｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、Ｋｒｕｍｅｉｃｈ−Ｂａｒｒａｑｕｅｒマイクロケラトーム（ｍｉｃｒｏｋｅｒａｔｏｍｅ）を使用してＳｕｍｍｉｔ　Ａｐｅｘ　Ｐｌｕｓで処置されている数人のＬＡＳＩＫ患者に対して固有の切除アルゴリズムを提供することに同意した。実際の切除アルゴリズムを、手術前のトポグラフィー（Ｏｒｂｓｃａｎ　ＩＩを用いて測定）から引いて、「推定される」の手術後のトポグラフィーを得た。この推定されるトポグラフィーを測定された手術後のトポグラフィーから引いて、「エラー」マップを作製し、これを、測定された結果と共に、２人の患者について、図８および９に示す。いくつかの重要な特徴に留意しなければならない。第１に、測地的曲率エラーマップの中心における赤色の領域は、中心島の処置に対応する。この処置は、角膜の中心におけるエキストラパルスの送達を包含し、これによりＩＦの過剰な平坦化を生じるが、このエキストラパルスは中心島の現象を補償せず、この起源は未だ理解されていない。従って、曲率エラーマップは、手術後のトポグラフィーが滑らかである場合でさえ、「中心島」を有するようである。第２に、測地的曲率エラーマップ上の切除領域の外側の赤色領域は、曲率の予想外の増加に対応し、このことは形状減法モデルによって予測されず、そして本明細書中に示される生体力学的モデルによって予測される。
【００２５】
最後に、切除領域の外側の示される変化は中心曲率にどのように影響し得るのだろうか（仮説＃３）？この質問に対する答えは、レーザー屈折手術に対する角膜応答の生体力学にあるが、現在の切除アルゴリズムにおいて説明されていない。切開機構かまたは熱機構のいずれかを使用して角膜構造を変更することが、角膜全体の形状を変更するということは、屈折手術の始まりから知られていた。基本的に、角膜がプラスチックの小片である場合、半径方向の角膜切開は行われないだろう！しかし、レーザー屈折手術の開発に伴い、中心角膜と周辺角膜との間の構造的な連結が無視された。角膜は、簡単に言えば、新たな形状に「成形（ｓｃｕｌｐｔｅｄ）」される均質な構造と考えられていた。しかし、この概念化は、切除手順の後に生じる角膜の形状変化の全てを説明できるわけではない。次の節で記載される、レーザー屈折手術に対する角膜応答の提案された生体力学的モデルの重要な成分は、周辺支質の肥厚化または切除領域の外側の角膜の高度の増加である。これが生じる証拠は、仮説＃１の分析に示された。しかし、中心角膜事象と周辺角膜事象の連結についての問題が残る。角膜の高度の周辺の増加は、中心の曲率変化と統計的に相関するのか？またはこの増加は独立した無関係の事象であるのか？ＬＡＳＩＫを受けた３０人の被験体の、中心曲率変化と周辺高度変化との間の回帰分析は、有意なポジティブな相関（Ｒ２＝０．５６、ｐ＜０．０００１）を示し、このことは、切除領域の外側の高度の増加が大きくなるほど、中心の曲率変化（平坦化）が大きくなることを示す。このことは、角膜の周辺応答は中心応答と関連するという証拠を提供するが、これは全ての変化を説明しない。
【００２６】
以下の事例研究は、中心曲率変化が、切除後の周辺厚み変化を実際にどのように追跡し得るかをさらに例示する。患者は、−０．７５＋０．７５×９０の屈折誤差について６ｍｍ直径のＰＲＫ（ＶＩＳＸ　Ｓｔａｒ）、および手術後および手術前のＯｒｂｓｃａｎ　Ｉトポグラフィーを有する。上部角膜厚さおよび下部角膜厚さの両方を、切除領域の中心の７．５ｍｍ直径の円の縁において、垂直経線に沿った厚みマップ中の１ｍｍ直径の領域を平均化することによって、計算した。中心曲率を、測地的マップの３ｍｍ直径の中心領域における曲率を平均化することによって、計算した。手術に対する時間の関数としてのこれらの値を、表２に示す。
【００２７】
（表２：６ｍｍ直径のＰＲＫの後の曲率変化および厚み変化の事例研究）
2004504105.tif 000004
中心曲率および周辺の厚みの両方は、反対方向の手術後の変動を示すことに留意のこと。中心曲率　対　周辺の厚みの回帰分析を行い、そしてそのプロットを、図１０に示す。中心曲率は、周辺の厚み（下部の厚みと上部厚みの両方）と強い逆相関を有し、このことは、周辺の厚みが大きくなるほど、中心曲率は平坦になることを意味している。これは、中心の変化および周辺の変化が関連し、仮説＃３が有効ではないというさらなる支持を提供する。
【００２８】
屈折手術の形状減法モデルの固有の仮説に挑む証拠が示された。臨床的データは、実質的な変化が、中心曲率に構造的に関連する切除領域の外側で生じ、そして中心視力に影響し得ることを示す。切除領域の外側で生じる高度、厚みおよび曲率の測定された増加の提案された機構を、以下に示す。
【００２９】
概念的なモデルを図１１に示し、これは、重篤な角膜ラメラの直接の結果として、生体力学的中心平坦化を予測する。プラスチックの小片よりむしろ、角膜は、各層の間のスポンジを有する一連の重なったゴムバンド（ラメラ）（層間空間は、基質またはマトリクスで満たされる）と考えられ得る。このゴムバンドは、引っ張った状態にある。なぜなら、底部からこのゴムバンドを押す力（眼内圧）が存在し、そして末端は角膜縁によって密接に保持されているからである。各スポンジが保持し得る水の量は、このゴムバンドがどれだけ強く引かれるかによって決定される。このゴムバンドが強く引っ張れるほど、各スポンジはより大きな張力を保持し、インターリービングスポンジから搾り取られる水が多くなるほど、層間空間は小さくなる。このことは、図１１Ａの手術前の状態と類似している。近視レーザー屈折手術の後、一連のラメラは、図１１Ｂに示されるように、中心を切断され、そして除去される。残りの周辺部分は、ちょうどピンと張ったゴムバンドが一旦切れて緩むように、緩む。ラメラの張力が減少する場合、ゴムバンドが切れた場合にスポンジが水を吸収するのと同様に、このマトリクスにかかる圧迫力は減少し、そして層間距離は広がる（負の支質内流体圧）。これにより、角膜の周辺が肥厚し得る。ラメラ層の間の架橋に起因して、半径方向に外向きの矢印により示されるように、拡大力は下にあるインタクトなラメラを押す。周辺の外向きの力は、中心を横方向におし、そしてこの中心を平坦化する。従って、ラメラの周囲を切断する任意の手順により、角膜の中心が平坦化される。この生体力学的平坦化は、近視手順を促進し、遠視手順に対して不利に作用し、そして「非屈折」ＰＴＫにおける平坦化を生じる。これには、近視プロフィール、遠視プロフィール、一定の深さのＰＴＫプロフィール、およびＬＡＳＩＫフラップの簡単な切断が挙げられる。
【００３０】
全てのＬＡＳＩＫ手順において、フラップは、マイクロケラトームを用いて約１６０ミクロンの厚さに切断される。生物力学的に、これは１６０ミクロン厚の切除に非常に近く、そして提案されるモデルによると、角膜の平坦化を誘導するべきである。生じる平坦化の量は、屈折手術に対する角膜の生体力学的応答を示すべきである。この角膜の上皮表面のトポグラフィーは、フラップの切断前および直後において、個々の生体力学を考慮するための切除アルゴリズムのリアルタイムの変更を可能にし、そして手術の結果を改善する。
【００３１】
（角膜切除により引き起こされる曲率変化の生体力学的モデル）
ここ数十年に、角膜を生体力学的実体として特徴付けするための多くの試みがなされてきた。この研究は、弾性率および剪断弾性率のような重要な材料の特性のインビトロ測定を含み、そして多くの計算モデルが、シミュレートされた切開角膜切除に対する構造的応答を見積もるために作製された。これらの試みは、疑いもなく、特定の条件下における角膜挙動の基本的な理解を進歩させたが、レーザー角膜切除により引き起こされる構造的変化のモデリングに関する試みはほとんどなく、現存の数値モデルの推定値は、それらの絶対的な単純化（例えば、角膜を固体物質としてモデリングすること）により制限される。
【００３２】
（角膜切除により引き起こされる角膜平坦化の力学的モデル）
角膜応答の提案される生体力学的理論の基礎は、角膜支質の層状構造にあり、これは、ＰＴＫ、ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫにおいて変更される。この支質は、損傷に対する角膜の力学的応答を支配することが公知である。支質ラメラは、角膜の幅を横切るそれらの拡大および角強膜縁との連続性によって、眼内圧および眼球外筋張力から生じる張力負荷を有する。流体を吸収しそして膨潤する支質の傾向（これは、細胞外マトリクスの親水性高分子に起因する）は、角膜の境界層、角膜内皮の代謝活性、およびラメラ張力の圧縮効果によって抵抗される。支質の厚さは、水和に直線的に関連し、従って、角膜の力学的平衡における変化の便利な指標である。張力保有ラメラが中心角膜切除によって破壊される場合、それらの周辺セグメントが緩み、層間空間および周辺厚の増加に加えて、細胞外マトリクスの局所的な減圧および支質流体の補整的流入を生じると提案される。厚さの増加は、層間架橋によって最終的に制限され、これは、図１１に示されるように、支質の前側３分の１および支質の周辺に優先的に分散され、そしてラメラ剪断強度および層間接着強度における局所的な差異に寄与することが予測される。このモデルの中心的な局面は、拡大する支質の周辺において生じる層間応力は、手術後の眼の表面を含むラメラと、この架橋の格子を介して連絡しているという予想である。図１１の矢印は、切除により引き起こされるラメラの緩和に対して二次的な周辺支質マトリクスの拡大を示す。周辺の肥厚化は、切除縁に前外側の張力を及ぼし、そして中心の平坦化をシミュレートすると提案される。周辺張力負荷と中心張力負荷との連結は、前側〜周辺の支質（斜線部）に優先的に分散される層間接着力（「ｘ」）によって媒介される。周辺拡大の方向の力の成分は、中心の角膜平坦化および周辺の急勾配化を生じる。
【００３３】
ＰＲＫ、ＰＴＫおよびＬＡＳＩＫの間、中心切除は、張力下で角膜ラメラの中間外周切断を引き起こし、続いて対応する周辺ラメラセグメントの緩和を引き起こす。このことは、細胞外マトリクスの周辺減圧および切除領域の外側の支質厚の増加を引き起こす。この応答は、層間架橋の存在に部分的に起因して、中心曲率に対する重要な効果を有し、この応答は支質の前側３分の１および支質の周辺において優勢であり、そして有意なラメラ剪断強度および層間接着力に関連することがさらに仮定される。層間応力は、拡大する支質の周辺において生じ、そして架橋のこのネットワークを介して、下に存在するラメラに移送され得、このラメラの中心部分は、手術後の前面を含む（図１１）。周辺における外向きの拡大力は、切除プロフィールとは関係なく、中心角膜を平坦化させる。従って、近視（中心が重い）切除パターンの非存在下でさえ、角膜における生体力学的変化は、中心角膜の急な手術後の平坦化および遠視への屈折シフトを生じ得る。この応答は、おそらく、ＰＴＫにおける意図しない遠視変化の臨床的現象によって最も明確に示されるが、ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫにおける屈折可変性に対するその寄与もまた、重要である。なぜなら、生体力学的な中心平坦化は、近視を処置するための手順を向上し、そして遠視を処置するための手順を妨害するからである。このモデルのさらなる特徴（急性の深度依存性応答）もまた、議論される。
【００３４】
角膜の５つの解剖学的層（上皮、ボーマン層、支質、デスメ層および内皮）のうち、ボーマン領域および支質のみが膠原線維を含む。従って、これらの層は、角膜の張力強度の大部分を提供すると予想される。表在性上皮細胞における張力は、下に存在する基質表面の起伏の存在下で滑らかな眼の表面を維持するための潜在的な機構として言及されたが、上皮の除去は、角膜前部の曲率の変化をほとんどまたは全く引き起こさず、そして上皮は一般に、角膜の張力強度における最小の役割に寄与する。
【００３５】
デスメ層（下に存在する内皮の７μｍ厚の肥大基底薄膜）を、ヒトおよびウサギのインタクトな眼球について研究し、そして同じ種由来の支質における知見と比較した。応力ひずみ研究は、インサイチュのヒト角膜において、支質の応力ひずみ曲線は、非常に急勾配であり、大きなヤング弾性率に対応し、一方、デスメ層は非常に伸張性であることを示した。この２つの層の応力ひずみ曲線の重ね合わせにより、デスメ層は、支質が同時に十分にひずむ広範囲の眼内圧より上で本質的にひずまないことが証明された。このことにより、上皮と同様に、デスメ層が、おそらく、生理学的範囲の圧力にわたって、有意な割合の角膜張力を有さないという結論が導かれる。ウサギおよびヒトの支質の応力ひずみ関係における顕著な差異は、ウサギをヒトにおける角膜の力学的挙動のためのモデルとして使用する場合の重要な解釈の必要性を強調する。
【００３６】
構造的に、ボーマン領域は、前支質の無細胞拡大部よりもわずかに大きい。支質に関して、個々の膠原線維は、３分の２の小ささ（直径２０〜２５ｎｍ）であり、そして８〜１２μｍ厚のシートにわたってよりランダムに配向している。しかし、ボーマン領域は、支質により提供される構造的剛性とは異なる、角膜に対する構造的剛性に寄与すると長い間考えられた。しかし、拡大計（ｅｘｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、新鮮なヒト死体の眼から得られる膜上皮化（ｄｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚｅｄ）角膜ストリップにおける多数の力学的パラメーターを試験する最近の研究は、ボーマン層が角膜の構成力学的特性を有意に変更しないことを示した。
【００３７】
最後に、支質（これは、全角膜厚の約９０％を構成する）は、損傷に対する角膜の力学的応答に最も有意に影響を与えると考えられる層である。支質は、約７８重量％の水、１５重量％のコラーゲン、および７重量％の他のタンパク質、プロテオグリカンならびに塩である。３００〜５００のラメラ（平行な膠原原線維の平坦化束）は、縁から縁へと中断されることなくはしる。支質の後側３分の２において、ラメラは角膜表面に対して平行に連続的に重ねられ、その結果、各ラメラは前となりおよび後となりからの角オフセットを有する。前側で、ラメラは、しばしば角膜表面に対して斜めに、よりランダムに配向され、そしてより分枝され、そして有意に織り合わされている。これらの局所的な差異は、ラメラの剪断が、一般的に、ヒト支質において困難であり、特に前側で困難であるという観察とよく相関する。コラーゲンの織り合わせはまた、角膜の中心においてより角膜の周辺においてより広範囲である。
【００３８】
接着強度と層間剪断強度とを区別することは重要である。なぜなら、この２つの用語は、しばしば、交換可能に使用されるからである。接着強度を、バナナを剥くように、切断面に対して垂直の方向に引くことによって（図１２Ａに示されるように）、ラメラ軸に対して平行の切断面に沿って支質サンプルを分離するのに必要な力として測定した。従って、この接着強度は、横方向の分離に対する層間抵抗力の指標であり、角膜中心からの距離の関数として表される。あるいは、剪断強度は、ラメラ軸（長手軸方向）に対して平行な面内の別のラメラ上における１つのラメラの剪断またはスライドに対する抵抗力として表される；このように、この剪断強度は、ラメラ界面全体にわたる接着力の積分関数であり、従って、おそらく、より大きな大きさである（図１２Ｂ）。両方の力は、レーザー切除に対する角膜応答の提案される生体力学的モデルにおける応力の周辺から中心への移動に寄与するようである。
【００３９】
水平経線の側頭周辺部および鼻側周辺部の層間接着強度は、上記の研究において等価であるが、垂直方向の経線の不十分な研究は、上部領域の強度と下部領域の強度との間の大きな一貫した差異を示した。これらの差異は、０．１６５±０．００８８Ｎ／ｍｍの平均中心強度、および下部領域および上部領域について、それぞれ、０．１８５±０．００８８Ｎ／ｍｍおよび０．２３４±０．０１３７Ｎ／ｍｍ（ｐ＜０．０１）（中心角膜から４ｍｍの場所において）の平均周辺強度を示す研究において確認された。また、ヒト角膜支質における層間接着強度は、中心より周辺でより大きいことが示された。
【００４０】
これらの研究は、５０％の深さにおける層間接着強度（これは、中心より周辺においてより大きく、下部領域よりも上部領域においてより大きい）の解剖学的おより力学的証拠を提供した。支質の前側３分の１における層間結合の優勢性は、これらの力の大きさがこの領域においてさらに大きいことを示す。これらの層間関係が構造的にインタクトな角膜の形状に対していかなる影響を有していても、これらの重要性は、張力負荷の再分布が、図１１に示されるような切断されたラメラと切断されていないラメラとの間の非生理学的応力を誘導する場合、切除された角膜において相当増大するようである。さらに、接着強度の非対称の分布は、角膜屈折手順において誘導される角膜乱視の重要な原因であり得る。
【００４１】
支質のラメラ構築およびこのコラーゲンネットワークの張力を支える能力は、曲率変化の生体力学的モデルの天然の出発点である。しかし、この状況において一般的に無視される関係は、支質の原線維間構築物と水（支質の主成分）との間の関係である。膠原線維は、様々な硫酸化度のグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）（例えば、ケラタン硫酸およびコンドロイチン硫酸）の基質にからまっている。両方の物質、特にコンドロイチン硫酸は、著しく親水性であり、支質全体がひどく圧縮される負の支質間流体圧に寄与する。眼内圧は、前面におけるその直接効果により、およびラメラ張力に対する寄与により支質をさらに圧縮する。支質間圧（これは、支質基質に水を出すその傾向のために、しばしば「膨潤」圧と呼ばれる）は、様々なインビトロ技術およびインビボ技術により、−５０〜−６０ｍｍＨｇと測定されている。
【００４２】
通常の生理学的状態において、この膨潤の傾向は、抵抗され、そして相対的な脱水は、層状張力、涙液膜の前方蒸発、上皮層および内比層の水に対する低い透過性、およびビカルボネートの能動的な内皮輸送によって維持される。しかし、中心切除作用の間、切除の深さに比例した多くのラメラが、中心から消され、そして張力は、それらの切除されてない周辺セグメントにおいて喪失している。生じる圧縮の損失は、静水学的不均衡を導き、そして周辺支質は、流体を摂取するので、肥厚する。組織増殖は、原線維自身におけるよりも基質内で起こりそうであるが、流体の供給源は、識別されていない。そのままで（ｉｎ　ｓｉｔｕ）、角膜は、強膜毛細管と支質間隙との間に圧力差の結果として、角膜輪部を通るさらなる水を吸収し得る。予期されるように、膨潤圧力は、支質水和として減少し、そして厚みが増加し、そして新たな定常状態が確立される。
【００４３】
先に述べたように、周辺支質の肥厚と中心平坦化との間の基本的な関連は、破壊されたラメラとインタクトなラメラとの間の力学的な関係の存在である。反対に、ラメラが隣接するラメラから構造的および力学的に独立している（すなわち、いかなる相互接続もなしに層に配置される）とみなされる場合、切断された周辺セグメントは、いかなる張力に耐えることも移すこともできない。これは、実際、屈折手術の最も数字的なモデルに組み込まれる仮定を単純化する。このシナリオにおいて、ラメラの完全補体によって以前に受けていた張力負荷は、残りの後方線維にシフトし、これは、ここで、集中した応力下でわずかに歪む（伸びる）。縁の環境が固定されているとみなされる場合、伸びは、角膜直径における増加によって達成されないかもしれず、従って、中心角膜膨張および前方急勾配（ｓｔｅｅｐｅｎｉｎｇ）として生じなければならない。しかし、提案される周辺応答が考慮される場合、これは、同時に発生する中心平坦化とともに、周辺肥厚および周辺急勾配として生じる。後者のシナリオが、ＰＴＫ、ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫの特徴的な周辺「膝状物（ｋｎｅｅ）」および中心平坦ゾーンを適切に記載するが、均一な厚みのプロフィールの有限要素分析は、周辺応答を組み込んでおらず、そして臨床的に作製される構造とは反対の角膜構造を予測した。簡単に言うと、提案される周辺支質応答および中心角膜に対するその力学的関係、ならびに負の基質内圧力についての考慮は、屈折矯正の程度を正確に予測するだけでなく、いくつかの場合において、方向を正確に予測するために重要である。
【００４４】
（周辺肥厚は、中心曲線に影響する）
本研究の重要な意味のうちの１つは、切除ゾーンの外側で測定された形状の変化が、切除ゾーン内の曲率変化に重要な影響を有し得るという考えである。切除ゾーン分析は、屈折手術における中心曲率変化が、単に、切除パターンの産物ではない制御された様式で示された。周辺肥厚および切除ゾーン付勢がともに回帰モデルに含まれた場合、このモデルによって説明される曲率応答における８３％を越える分散は、周辺肥厚によって説明された。急激な曲率変化における切除パターンの影響は、より大きな光屈折矯正が試みられる場合に、より増加して影響を及ぼすようになるようであるが、切除深さにおける関連する増加がまた、生体力学的応答をさらに悪化させると予期される。結果として、純粋な形状減法モデルの有用性は、おそらく、表面切除のみを含む場合（すなわち、ＰＲＫにおける低屈折率誤差または乱視の矯正、およびＰＴＫにおける上皮下瘢痕の除去）に限定される。最後に、重要な役割を果たすラメラ相互接続の役割についての議論は、中心平坦化と個々の周辺小領域の厚みの変化との間の関係によって増強された。これらの関係は、上の周辺で最強であり、下の周辺で最弱であり、そしてはるかに上の周辺で全体的に最強であった（上で調べられる層間接着力の強さの分布に一貫して反映するパターン）。
【００４５】
（遠視矯正　対　近視矯正）
提案される生体力学的モデルは、どんな切除プロフィールがプログラムされても（平坦化を意図する近視、急勾配を試みる遠視、または非屈折ＰＴＫであろうと）、さらなる平坦化を予測する。これは、理論的に、遠視をより困難な手順にする。なぜなら、生体力学的平坦化は、切除プロフィールと反対であり、従って、生体力学的応答を相殺するためにより深い切除を必要とするからである。この予測は、Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　Ｃｕｓｔｏｍ　Ｃｏｒｎｅａ（波面ガイド切除手順）を用いて処置された最初の８人の患者において確認された。処置された８人の患者のうち、５人が近視であり、そして３人が遠視であった。波面データのみを使用して、レーザーをプログラムした。屈折も、経験も使用しなかった。近視患者のうちの５人全てが、過剰矯正（プログラムされた切除平坦化と組み合わせたさらなる生体力学的平坦化）され、そしてすべての３人の遠視患者が、過小矯正（プログラムされた切除急勾配と反対の生体力学的平坦化）された。
【００４６】
一次遠視処置と二次遠視処置（過剰矯正された近視後手順）との比較において、一次遠視手順は、球形の等価物よりも３５％まで大きい処置を必要とし、これは、所望の矯正を達成するために、予期されるよりも深い深さが切除されなければならないことを意味する。これは、切除プロフィールとは独立した、生体力学的平坦化を予測する提案されるモデルと一致する。より深い深さが、切除プロフィールの効果に抵抗する、表面形状効果を作り出す生体力学的平坦化を克服するために一次遠視処置とともに切除されなければならない
二次遠視群は、一次遠視群と同じレベルの矯正を達成するために、実質的により浅い深さの切除を必要とした。これはまた、提案される生体力学的モデルと完全に一致する。二次ＬＡＳＩＫ後遠視群はすでに、最初の屈折手順からの関連する生体力学的応答を有する、変更された角膜構造を有していた。言いかえると、二次手順を克服するためのより少ない生体力学的平坦化があり、従って、同じ矯正のためにより浅い深さの切除を必要とした。なぜなら、生体力学的効果は、図１３に示されるように、最初の手順とともに既に生じていたからである。第３に、一次遠視が６か月の手術後追跡期間にわたってわずかな後退を示し、二次遠視は、より安定なより長い期間の屈折を有した。この差異についての１つの可能な説明は、生体力学的効果に関連する長期の治癒にあり、これは、生体力学的効果がすでに生じ、従って減少していた二次遠視群とは反対に、一次遠視群で悪化する。
【００４７】
（インビボでのレーザー屈折手術の後の周辺肥厚）
レーザー屈折手術の後の周辺肥厚の間接的証拠が報告されており、これは、生体力学応答の提案されるモデルと一致する。Ｍｕｎｇｅｒらは、近視ＰＲＫを処置された、低い乱視の２５人の患者から合計２５の眼においてＶＩＳＸ　Ｓｔａｒシステムを使用して、臨床結果を示した。（Ｍｕｎｇｅｒ　Ｒ、Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｗ　Ｂ、Ｍｉｎｔｓｉｏｕｌｉｓ　Ｇ、Ａｂｌａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｆｉｌｅ　ａｎｄ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｒｅｇｒｏｗｔｈ　ａｆｔｅｒ　Ｍｙｏｐｉｃ　ＰＲＫ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ＶＩＳＸ　Ｓｔａｒ．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃａｔａｒａｃｔ　ａｎｄ　Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、１９９９）。角膜マップは、手術の２時間前；手術の２〜３分後（Ｓｘ）；包帯コンタクトレンズが取り除かれた日、ならびに手術の１週間後、３か月後、および６か月後に、ＰＡＲ　Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＴＳ）を得た。切除深さは、手術前−手術後として規定され、そして上皮深さは、Ｓｘ−手術後として規定され、これは、浮腫が手術直後のマップにおける因子であり得たことを認識する。Ｍｕｎｇｅｒは、切除縁部で上皮肥厚を報告した。しかし、切除ゾーンの外側の計算される上皮測定における増加は、上皮よりも支質肥厚に起因し得る。なぜなら、ＰＡＲ　ＣＴＳは、表面高度を測定し、上皮肥厚と支質肥厚との間を区別し得ないからである。さらに、より確信させる証拠は、６か月での尖部（ａｐｅｘ）からの距離の関数として、切除深さ測定にある（この例は、図１４に示される）。切除深さは、ずっと小さな上皮の厚みよりも粗い（ｒｏｂｕｓｔ）測定であり、６か月まで、その角膜は、比較的安定であるはずである。切除ゾーンの外側で、負の切除深さがあるか、または手術後状態と比較して増加した高度があることに注意のこと。これは、異なるレーザー／トポグラファーの組み合わせを用いて、周辺肥厚の間接的証拠（提案される生体力学的モデルの重要な特徴）を提供する。
【００４８】
Ｓｂｏｒｇｉａらは、Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ　Ａｂｌａｔｉｏｎ（ＣＩＰＴＡ）と呼ばれる、角膜局所解剖ガイドシステムの結果を報告した（Ｓｂｏｒｇｉａ　Ｃ、Ａｌｅｓｓｉｏ　Ｇ、Ｂｏｓｃｉａ　Ｆ、Ｖｅｔｒｕｇｎｏ　Ｍ．Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅｄ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ　Ａｂｌａｔｉｏｎ：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｒｅｓｕｌｔｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃａｔａｒａｃｔ　ａｎｄ　Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　１９９９）。不正乱視を有する２８人の患者の合計２８の眼を、Ｌａｓｅｒｓｃａｎ２０００で処置し、そしてＯｒｂｓｃａｎで手術前局所解剖学および手術後局所解剖学を有した。計画される切除プロフィールおよび実際の高度の差異のマップの２つの例は、図１５に与えられる。両方の被験体において、左の画像は、計画された切除パターンであり、そして右の画像は、実際の高度の差異のマップである。両方の場合について、左のマップの切除ゾーンの外側の大きな緑色の領域（ここで、角膜は除去されない）に注意のこと。しかし、右側の高度差異のマップは、計画されるプロフィールに一致する中心高度の減少（青色で示される）だけでなく、また、提案される生体力学的モデルによって予測されるように、切除ゾーンの外側の高度の予期しない増加（赤色および黄色で示される）によって達成される。
【００４９】
（生体力学的応答の特徴付け）
ＬＡＳＩＫに対する生体力学的応答を特徴付け、そして生じる屈折効果を、切除プロフィールによって作製される効果から分離するための研究において、４人の被験体の８つの眼を記録し、そして分析する。ＬＡＳＩＫは、フラップを作製するためにＫｒｕｍｅｉｃｈ−Ｂａｒｒａｑｕｅｒ微小角膜刀を使用して、Ｓｕｍｍｉｔ　Ａｐｅｘ　Ｐｌｕｓを実行する。角膜測定は、効果の確認のために、光干渉トポグラフィー、続いて、角膜トポグラファー（ＥｙｅＳｙｓ、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ　Ａｔｌａｓ、Ｋｅｒａｔｒｏｎ、Ｏｒｂｓｃａｎ　ＩＩ、ＰＡＲ、Ｔｅｃｈｎｏｍｅｄ　Ｃ−Ｓｃａｎ　およびＴＭＳ−１）を用いて、手術前および手術後に得た。小さな予備群の平均手術前屈折誤差は、−６．８７５±２．０３ジオプトリスフェア（ｓｐｈｅｒｅ）＋０．８１２５±０．５１ジオプトリシリンダー（ｃｙｌｉｎｄｅｒ）である。Ｏｒｂｓｃａｎ角膜トポグラフィーデータのみが、ここで示される。１０人の被験体の２０個の眼の比較コントロール群は、ベースライン変動を確立するために１〜２日の間隔で得られるＯｒｂｓｃａｎ　Ｉトポグラフィーを報告した。前方接線方向データ、前方高度データおよび厚度計データを、分析のためにカスタマイズされたトポグラフィーツールにエクスポートし、そして角膜を３つの領域に分けた：中心２．７５ｍｍ半径（５．５ｍｍ直径）、２．７５〜３．２５ｍｍの半径（５．５〜６．５ｍｍ直径）の移行ゾーン、および３．２５〜４．５ｍｍの半径（６．５〜９．０ｍｍ直径）の切除ゾーンの外側。手術前トポグラフィーは、手術患者の手術後トポグラフィーから減算され、そして反復される測定は、正常な被験体について減算された。高度マップについて、二つの表面は、０．５ｍｍ移行ゾーン内で適合した。全てのマップについて、平均領域の差異は、正常集団および手術集団にわたって計算され、そして統計的分析は、ソフトウェアパッケージ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）のＡＮＯＶＡ（「Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｖａｒｉａｎｃｅ」）を使用して実行した。
【００５０】
図１６および１７は、それぞれ、正常群および手術１日後の手術群についての全ての被験体の複合差異マップを示す。正常被験体と手術被験体との間の中心ゾーンの高度、厚度、および曲率における有意な（ｐ＜０．０５）減少が示された。さらに、外側ゾーンにおける昇、厚度、および曲率における有意な（ｐ＜０．０５）増加が見出され、これは、提案される生体力学的モデルによって予測される。これらの増加は、図１８に示されるように、手術の１か月後に持続した。
【００５１】
大きな遡及的研究を、Ｔｅｃｈｎｏｌａｓ　２１７レーザーを使用してＬＡＳＩＫを受けた２，３８０人の患者（手術前および手術の６か月後にＯｒｂｓｃａｎ　Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙを受けた）で行った。図１９は、Ｏｒｂｓｃａｎデータから生成した複合差異マップを示し、これは、大きな集団にわたって曲率、高度、および厚みの周辺増加の同じパターンを示す。さらに、中心曲率の差異は、回帰分析における周辺高度の差異と高度に関連しており（Ｒ２＝０．７６、ｐ＜０．０００１）、角膜応答の提案される生体力学的モデルと一致する。
【００５２】
（インビトロ研究）
２つのインビトロ研究を行った。最初の研究において、７人のドナー由来の１４個の脱上皮化された（ｄｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚｅｄ）アイバンクの眼球を、ブロードビームＰＴＫ（−１００−ｕｍ深さ、プログラムされた光屈折変化がない）または偽光切除のいずれかに、対の制御された様式で供した。前方曲率の変化を、自動角膜曲率測定によって測定した。垂直経線における支質の厚みの変化を、角膜光学部分画像分析を使用して測定した。これは、断面角膜画像を得るために改変内皮カメラを使用する技術である（この例は、図２０に示される）。角膜断面は、分析のために５つの領域（かなり上、近くの上、中心、近くの下、およびかなりの下）に分けられる。分析は、曲率変化の予測として、周辺厚みの変化および幾何学的付勢を評価することを含んだ。幾何学的付勢は、ＰＴＫにおける遠視のシフトについての現在の形状減法理論を調査するために、切除ゾーンの厚みの減少のパターンにおいて近視付勢または遠視付勢のいずれかとして規定された。
【００５３】
この最初の研究の結果は、光切除が処置されない対のコントロールと比較して角膜曲率の有意な減少を引き起こした（−６．２８±３．２３Ｄ、Ｐ＝０．００２）ことを示した。偽ＰＴＫの間に測定される平均の角膜曲率のシフトは、０と有意に異ならない（＋０．３１±０．８５Ｄ、Ｐ＝０．３８）。曲率の球形成分の劇的な平坦化に加えて、切除された角膜は、コントロール（０．４６±１．７２Ｄ、Ｐ＝０．００９）よりも、有意に高い絶対量の角膜曲率シリンダー（２．９８±０．８８Ｄ）を示し、これは、誘導されるシリンダーへの潜在的な生体力学的成分が、角膜交差の不均一な分布に可能性として起因することを示す。相対的な周辺支質厚みの変化（平均対の差異（ＰＴＫコントロール）として表現される）は、＋５７．３±４２．８ｕｍ（Ｐ＝０．０１）または＋８．５±５．７％（Ｐ＝０．０１）であり、これは、コントロールと比較して有意な肥厚を示し、そして提案される新たな理論を支持する。中心曲率シフトは、切除された眼およびコントロールの眼における局所的な周辺支質の厚みに直線的に依存した（図２１）。相関は、４つの小領域のうちの３つで有意であり、かなり下の周辺小領域でわずかに有意であった（Ｐ＝０．０５）。かなり上の支質小領域は、遠視シフトに最も強い相関を示した（ｒ＝−０．７０）。相関係数は、負であり、そして増加する陽性の周辺厚み変化とともに角膜がより広範に平坦化する傾向（中心平坦化についての力学的刺激として周辺肥厚の提案される役割と一致する結果）を示す。角膜曲率シフトと平均合計周辺支質厚みの変化との間の相関（４つ全ての小領域にわたる平均変化）は、有意であり（ｒ＝−０．６７、Ｐ＝０．０１）、そして厚みの変化が変化の割合として表現される場合、等価な結果が観測された。
【００５４】
他方、計算される幾何学的付勢は、全ての切除された角膜において遠視シフトの誘導にもかかわらず、５０％のみの場合において、平坦化を支持した。さらに、切除された角膜および対のコントロールにおける平均の幾何学的付勢は、０と有意に異ならず（それぞれ、Ｐ＝０．６６および０．５２）、互いにも有意に異ならない（Ｐ＝０．７４）。増加する周辺支質の厚みと減少する中心曲率との間の見かけの関係とは著しく対照的に、幾何学的付勢は、前方角膜平坦化と任意の直線的関係がないことを示した（ｒ＝０．０６、Ｐ＝０．８５）。データの複数の変換が調査され、ＰＴＫにおける遠視シフトの現在の形状−減法理論に挑戦する、明白な関係は生じなかった。最低線（ｂｏｔｔｏｍ　ｌｉｎｅ）は、幾何学的付勢が、前方角膜平坦化の乏しい孤立した予測であったことであった。この研究の結果は、上皮過形成および支質リモデリングが、ＰＴＫにおける前方平坦化の臨床的大きさの生成の絶対的要件ではないことを明白に示す。
【００５５】
第２のインビトロ研究は、周辺支質肥厚と中心平坦化との間の関係をさらに調べるために実行された。詳細には、対のコントロールのヒトドナーの眼の研究（ｎ＝２０）を、ＰＴＫ誘導周辺支質肥厚を阻害するため、および第二に、急激な角膜平坦化応答を軽減するための技術として、手術後の局所的なグルタルアルデヒド（ＧＴＡ）処置の効力を評価するために行った。それぞれの眼は、カスタムホルダーに個々に載せられ、正常な眼内圧力に膨張され（１５ｍｍＨｇ）、そして脱上皮化された。一次実験において開発される交差プロトコルに従って、所与のドナー対の１つの角膜は、４０分間、１５％デキストラン溶液に浸され、次いで、さらに２０分間４％ＧＴＡ／デキストランに移される；フェロー（ｆｅｌｌｏｗ）コントロールは、６０分間、１５％デキストランに曝露された。それぞれの眼を、引き続いて、１）偽ＰＴＫ、術中水和に起因して薄くなることの原因となるために組み込まれる同じ眼のコントロール相、２）ＰＴＫ（５−ｍｍ直径、１００ｕｍ深さ）、ならびに３）支質架橋の抗膨潤活性を評価するために設計された１時間低浸透圧浸漬相に供した。走査スリットトポグラフィーシステム（Ｏｒｂｓｃａｎ）を使用して、それぞれの実験相の前後に、３連の厚みおよび曲率測定を得た。架橋は、ＰＴＫおよび手術後低浸透圧浸漬の間に周辺支質肥厚を有意に阻害した。さらに、ＰＴＫの間に、架橋角膜は、対のコントロールと比較して、３６％の少ない遠視シフトを示した（ｐ＝０．００１）。この後者の効果の大きさは、ＰＴＫに対する周辺肥厚応答の架橋媒介抑制の大きさに直線的に依存した（ｒ＝０．６８、ｐ＝０．０３）。この結果は、ＰＴＫのドナーモデルの急性の遠視シフトが、コラーゲン架橋試薬の手術前適用によって有意に減少し得ることを示し、従って、角膜周辺における力学的事象が、角膜切除において重要な役割（誘導される中心曲率の変化）を果たすという結論を支持する。曲率変化のこの機構は、現在の手術のアルゴリズムでは説明されず、そして結果における可変性において潜在的に役割を果たす。
【００５６】
（光干渉トポグラフィー：）
光学干渉トポグラフィー（ＯＣＴ）は、１９９０年代からのみ文献に現れた画像化技術である。ＯＣＴ画像化は、組織反射率を示す二次元の断面画像である点で、超音波画像と類似する。しかし、ＯＣＴの場合、画像は、赤外反射率を示し、伝統的な超音波に関連する５０ミクロンの長手方向解像度と比較して、１０ミクロンの長手方向解像度を示す。高い周波数の超音波が２０ミクロンの長手方向解像度を可能にする一方で、それは、角膜を越えて４ｍｍより大きく侵入し得ない。ＯＣＴはまた、３ｍｍの侵入に限定される。しかし、眼の光学的に透明な性質によって、網膜は３ｍｍの深さまで画像化され得る。角膜画像化にために、ＯＣＴは、水浴および局所麻酔を必要とする高周波数の超音波とは異なり、非接触である点でさらなる利点を提供する。
【００５７】
ＯＣＴが作用する原理は、干渉計の原理である。ＯＣＴは、基本的に、被験体の眼が光路の１つの端部に配置される、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ干渉計である。
【００５８】
（角膜摂動（ｐｅｒｔｕｂａｔｉｏｎ）および生体力学的モデリングによる、生体力学的応答の予測）
ごく最近、二人の外科医と協同して、本発明者らは、Ｋｅｒａｔｒｏｎ　Ｓｃｏｕｔ（携帯型のＰｌａｃｉｄｏベースのトポグラファーである）を使用して、ＬＡＳＩＫフラップの形状を測定した。これは、フラップが切断された直後、反射される前、そして切除の前に、そのフラップのトポグラフィーを得るために手術中に垂直位置で使用され得る。図２２は、この患者の特徴的な「赤色リング」が、生体力学的現象であることを示す。なぜなら、それは、任意の組織が除去される前に現れるからである。フラップを切断することは、示されるモデルによって記載されるのと同じ方法で角膜構造を変化させる。この差異は、切断されたラメラが切除されないが、適所に戻ることである。従って、図２３の差異マップによって示される曲率における１ジオプトリより大きな平均の中心の減少の安定性（フラップを切断することによって単純に作製される）は、公知ではない。調査が現在進行中である。
【００５９】
角膜フラップ（または他の摂動）の切断に続くが、切除の前の角膜測定は、本発明の実施形態の重要な因子である。上に示されるように、フラップについての微小角膜刀切開は、組織のいかなる引き続く除去にも関係なく、角膜の明確な変化を作り出す。ケラトーム切開によって引き起こされる歪みの際分布は、中心角膜を平坦化させ、そして周辺支質基質を厚くし、そして急勾配にする。この再形付けは、近視矯正（すなわち、増加した角膜曲率が処方される矯正）を補助し、そして遠視矯正に不利に働く。
【００６０】
本発明を実行する一つの実施形態において、角膜トポグラフィー、光学干渉トポグラフィー、超音波、屈折および／または波面分析は、外科患者であり得る統計的に十分な数の被験体から、角膜フラップ（または他の角膜摂動）についての微小角膜刀切開の前後両方に使用され、そしてこの差異は、手術後の結果（過小矯正および過剰矯正）を予期しそして達成するために比較される。一旦開発されると、切開の前後の測定の比較によって、フラップ（または他の角膜摂動）を切断した後に測定される変化の関数として、予期される生体力学的応答を説明するための切除手順を調節し得る。好ましくは、これらの調節は、それらのレーザーアルゴリズムに対してレーザー製造業者によってなされる。しかし、既存のレーザーアルゴリズムが生体力学的変化を考慮に入れていないので、本発明はまた、現在のレーザーシステムについての矯正テーブルの開発業者によって、またはこのようなテーブルを使用する外科医によって実行され得る。切除プロフィール調節は、分離手順において切除に先だってなされ得るか、または手術中調節として、摂動の後に、切除の前にリアルタイムでなされ得る。
【００６１】
上に述べられるように、最適な外科手術手順はまた、切除手順自身の生体力学的結果の考察を必要とする。これは、以下によって最もよく実行される：
（１）手術前測定を行うこと；
（２）微小角膜刀切断（または他の角膜摂動）の後であるが、切除手順の前に摂動後測定を行うこと；
（３）手術前測定と摂動後測定との間の差異を比較すること；
（４）摂動後応答の大きさおよびパターンに基づいて、切除アルゴリズムにおける適切な調節を行うこと；そして
（５）この結果に文書を添付するために切除手順の後にさらなる測定を行うこと。本発明を実行する第２の実施形態において、角膜トポグラフィー、光学干渉トポグラフィー、超音波、屈折および／または波面分析は、外科患者である統計的に十分な数の被験体から、手術前および手術後の両方、レーザー屈折手順の後に得られる。手術前データは、個々の角膜の個々の生体力学的数学的モデルの詳細（厚みプロフィール、曲率プロフィール、角膜サイズ）を部分的に規定するために使用される。個々が処置される切除プロフィールが処置され、次いで、このモデルから数学的に層を「除去」するために使用され、手術後のデータは、モデルの最終状態を規定するために使用される。ＰＲＫ、ＬＡＳＩＫおよびＬＡＳＥＫは、それぞれ、異なる数学的モデルを必要とする。なぜなら、除去される組織は、角膜支質内で異なって配置するからである（例えば、ＰＲＫおよびＬＡＳＥＫは、表面切除であり、そしてＬＡＳＩＫは、より深い切除である）。被験体から測定される、手術前状態および手術後状態についての知識によって、このモデルによって達成される最終の予期される手術後状態を、実際の測定される手術後状態に反復的プロセスで、一致させるために、モデルの性質（例えば、ヤング率）が調整され得る。被験体集団内の全ての角膜および全てのモデルについてこのように決定される物質の性質を、手術前集団のデータ（例えば、年齢、性別、人種、コンタクトレンズ装着の年数）、および測定される手術前データ（例えば、厚み、曲率、波面、角膜サイズ）と関連させて、どの手術前パラメーター（特徴および測定の両方）が、物質の性質、従って応答を最も良く予測するかを決定する。これらの矯正を使用して、入力として、手術前データで、出力として、物質の性質を作り出すプログラムを編集する。一旦開発されると、個々の手術前データに沿った、物質の性質のプログラムは、角膜切除に対する個々の応答の予測的な生体力学的モデルを十分に規定するために使用される。モデルの予測によって、予測される生体力学的応答を説明するための切除手順を調節し得る。好ましくは、この調節は、それらのレーザーアルゴリズムに対してレーザー製造業者によってなされる。しかし、既存のレーザーアルゴリズムは、生体力学的変化を考慮しないので、本発明はまた、現在のレーザーシステムについての矯正テーブルの開発業者によって、またはこのようなテーブルを使用する外科医によって実行され得る。
【００６２】
上記のように、最適な外科手順はまた、切除手順自体の生体力学的結果についての考察を必要とする。これは、以下によって最もよく実行される：
（１）手術前測定を行うこと；
（２）手術前データに基づいて生体力学的性質を予測すること；
（３）手術前データおよび予測される物質の性質に基づいて、予測される生体力学的モデルを完全に規定すること；
（４）モデルの予測に基づいて、切除アルゴリズムにおいて適切な調節を行うこと；そして
（５）この結果に文書を添付するために切除手順の後に、さらなる測定を行うこと。
【００６３】
本発明の実施の第三の実施形態において、角膜トポグラフィー、光学干渉トモグラフィー、超音波、屈折、および／または波面解析は、術前に、角膜フラップ（または他の角膜摂動）のための微小角膜切開の前および後の両方で、そして術後に、レーザー屈折手順の後で、手術患者である、実質的に十分な数の被験体から、取得される。この術前データは、個々の角膜の個々の生体力学的数学モデルの詳細（厚みプロフィール、曲率プロフィール、角膜サイズ）を部分的に規定するために用いられる。次いで、個体を処置する切除（アブレーション）プロフィールを用いて、このモデルから層を数学的に除去する。そして術後データを用いてこのモデルの最終状態を規定する。ＰＲＫ、ＬＡＳＩＫ、およびＬＡＳＥＫは、各々異なる数学モデルを必要とする。なぜなら、取り出された組織は、角膜支質内に明白に位置しているからである（例えば、ＰＲＫおよびＬＡＳＥＫは、表面アブレーションであり、そしてＬＡＳＩＫは深部アブレーションである）。被験体から測定された、術前状態および術後状態の知見によって、モデルの特性（例えば、ヤング率）を調節して、反復作業によって、モデルによって得られた最終の予想された術後状態と、実際に測定された術後状態とを適合させることが可能になる。従って、被験体集団内の全ての角膜および全てのモデルについて決定された物質的特徴は、術前の集団データ（例えば、年齢、性別、人種、コンタクトレンズ装着の年）、測定された術前データ（例えば、厚み、曲率、波面、角膜サイズ）、ならびに摂動後データ（どの術前パラメーター（特徴および測定の両方）、および／または摂動後パラメーターが、最もよく、物質の特徴、従って応答を予想するかを決定するため）と相関している。これらの相関関係は、出力として、術前データ、および術後データとともに、出力として、物質の特性を生成するプログラムをコンパイルするために用いられる。一旦開発されれば、物質の特性のプログラムは、個々の術前データおよび摂動後データとともに用いられ、角膜アブレーションに対する個々の応答の推定の生体力学的モデルを完全に規定する。モデル予想によって、術前データおよび術後データに基づいて、切除手順が推定の生体力学的応答を補償するように調節することが可能になる。好ましくは、これらの調節は、レーザーアルゴリズムに対してレーザー製造者によってなされる。しかし、既存のレーザーアルゴリズムは、生体力学的変化に注意を払っていないので、本発明はまた、現在のレーザーシステムに対する訂正表の開発者によって、またはこのような表を用いる外科医によって、実施され得る。アブレーションプロフィールの調節は、別の手順においてアブレーションの前になされ得るか、または術中調整としてリアルタイムで、摂動の後だが、アブレーションの前に、なされ得る。
【００６４】
上記のように、至適の外科手順にはまた、アブレーション手順自体の生体力学的結果の考慮を必要とする。これは、以下によって最もよく実施される：
（１）術前測値をとること；
（２）微小角膜切断（または他の角膜摂動）の後だが、アブレーション手順の前に、摂動後の測定値をとること；
（３）術前データおよび摂動後データに基づいて生体力学的特性を予測すること；
（３）予測された物質特性、術前データ；および摂動後データに基づいて、推定生体力学的モデルを十分に規定すること；
（４）モデル推定値に基づきアブレーションアルゴリズムにおける適切な調節を行うこと；ならびに
（５）アブレーション手順の後にさらなる測定値をとり、結果を文書化すること。
【００６５】
これらのプロセスは、レーザー製造者にによって最も効果的に実施され得る。彼らは既に、Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎらによってもともと提唱されたアルゴリズムに対して経験的な調節を行っており、そして優れた結果を生成するさらなる調節を行うことが切望されているはずである。同様に、角膜治癒プロセスの結果は、考慮されるべきである。これは別の反復プロセスであり、手術後の角膜における生体力学的改変を決定するために、手術の直後、およびその後に特定の間隔で測定値をとる。これはまた、Ｍｕｎｎｅｒｌｙｎ式に依存しない、トポグラフィーガイドの手順または波面ガイドの手順に基づいて、カスタマイズされたアブレーションに適応可能である。
【００６６】
角膜治癒応答は、上皮、間質およびフラップの厚みを測定するための、ＯＣＴ画像化を用いて特徴付けられる。各試験のために、遠隔部位が８ｍｍの直径内の中央角膜をカバーする放射状スポークパターンにおいて角膜をスキャンするためのソフトウェアを完成するまでは、５つの画像が垂直の経線に必要であり、そして５つが水平の経線において必要である。ＯＣＴの試験を、フラップ境界面を可視化するために、術後直後の１時点に加えて、比較目的のためトポグラフィー測定と同時点：術前、および術後の１日目、１週、１ヶ月、３ヶ月、および６ヶ月で行う。
【００６７】
生体力学的応答は、治癒相による改変を通じて即時であると考えられる。従って、モデルの挙動は、フラップを可視化するために、術直後にとられるＯＣＴ測定を除いて、術後１日、１週、１月、３月、および６月での測定値に基づいて規定される。一旦モデルが完全に特徴付けられ、そして能力が十分であれば、至適化アプローチを用いて新しいアブレーションアルゴリズムを設計する。モデルに対するアブレーションプロフィールを提供することおよび角膜反応を予想することではなく、至適化基準を入力値として用いて、基準を満たすのに必要なアブレーションプロフィールを生成する。例は、最小のアブレーションで標的中央曲率に達するようにアブレーション深度を最小化しながら、アブレーションゾーンの直径を最大化することであり得る。
【００６８】
術後角膜形状、従って視力は、以下の少なくとも３つの因子の関数である：アブレーションプロフィール、治癒プロセス、および構造における変化に対する角膜の生体力学的応答。これらの因子の相互作用についての本発明者らの知識の増大のみによって、ＰＲＫおよびＬＡＳＩＫにおける予測性が改善され得る。これは、新しいアブレーションアルゴリズムおよびガイドされた手順の開発において重要な意味を有する。これは、最終的には達成できない「理想的な」角膜形状を推測的に規定するのではなく、至適化アプローチを目指している。角膜が生体力学的に推測する単なる特定の形状が存在する。例えば、潜在的に望ましい術後の「幅の広い（ｐｒｏｌａｔｅ）」形状を生成する、近視眼手順における末端切断が深いほど、この効果に対抗する、重篤なラメラの数が大きくなり、そして生体力学的中央平坦化応答が大きくなる。アブレーションプロフィールおよび生体力学的応答の両方とも、治癒応答と同様、考慮される必要がある。従って、工程１は、十分にコントロールされた研究において、カスタマイズ化された手順の範囲内に移動する前に、標準的なアブレーションプロフィールに応答する角膜のさらに良好な理解を得ることである。これらのコントロールされた研究における結果的な測定値は、我々が角膜反応を徹底的に問いただすことを可能にするために、過去よりも包括的でなければならない。これは、我々が、推定されたトポグラフィーおよび／または予測された波面（視覚の明瞭度、球、および円柱だけでなく）に関して結論的な誤まりを測定しそして報告するのに必要であることを意味する。
【００６９】
（本発明の特有の属性を実証するサンプル有限要素モデル）
本発明の主な利点は、図２４および２５に示された単純なモデルでのシミュレーションに負の（「インビビション（吸収）」圧力を直接導入することによって得られる。図２４において、インタクトな角膜についてのモデルを、末端で固定された線対称の層化された球状シェルの一部として示す。このモデルは、交互に配置された４つの薄い硬質層（レイヤー）（レイヤー＃１，３，５，７）および３つの厚い軟質層（レイヤー、＃２，４，６）からなる。この単純化したモデルにおいて、コラーゲン線維は、不透明の硬質レイヤーとして概略的にモデル化される。軟質レイヤーは、非常に多孔性であり水で十分に飽和されていると仮定され、これはプロテオグリカンを含むマトリックスまたは基質を意味する。
【００７０】
前に考察したように、実際の角膜の主要な部分（間質）は、厚み全体にわたって３００〜５００を超えるレイヤーからなり、そして各レイヤーは、同じ方向を有する、多数の長いコラーゲン線維によって強化されている。各レイヤーにおけるコラーゲン線維の方向は、異なっており、その結果、面内の強化はおおよそ均一である。このモデルは、レイヤーの数が３００〜５００から７に減らされていることだけでなく、コラーゲン線維が集合的に、個々の長い円筒形状を維持するかわりに、薄い硬質シェルレイヤーであると仮定されるので単純化される。しかし、この単純化されたモデルは、角膜の基本的微細構造が、層化された構造およびラメラ構造として、非常に多孔性であることをともなって、直接この有限要素モデルに組み込まれているという意味では、既存のいずれの角膜有限要素モデルとも有意に異なる。さらに、角膜を形成する基本的な物質（例えば、コラーゲン線維、および基質（プロテオグリカン）、および水）は別々にモデル化される。図２５において、ＰＲＫに関する術後のアブレーションされた角膜の単純なモデルを示す。２つの外層（レイヤー＃１および＃２）の一部をインタクトな角膜モデルから取り出す。
【００７１】
【表１】
2004504105.tif 000005
＊Ｊ．Ｏ．Ｈｊｏｒｔｄａｌ，Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｅｌａｓｔｉｃ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｒｎｅａ，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ（１９９６）２９，９３１〜９４２。
＊＊Ｔ．Ｊ．Ｓｈｉｎ，Ｒ．Ｐ．Ｖｉｔｏ，Ｌ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂ．Ｅ．ＭｃＣａｒｅｙ，Ｔｈｅ　Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔｒａｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｒｎｅａ（１９９７）３０，４９７〜５０３。
【００７２】
上記の単純なモデルにおいて、硬質レイヤーおよび軟質レイヤーの両方についての全体的材料特性は、直線的に弾性でありそして等方性であると仮定される。この弾性率は、文献からとられる。前に考察されたように、軟質レイヤーは、非常に多孔性の材料であると仮定される。液体充填された多孔性材料についての既存の理論（Ｋａｔｓｕｂｅ，１９８５；ＫａｔｓｕｂｅおよびＣａｒｒｏｌｌ，１９８７ａ，ｂ）に基づいて、この多孔性材料の仮定は、さらなる弾性材料パラメーター（例えば、孔のない軟質レイヤーの固体マトリックス材料の体積弾性率）を要する。マトリックス（孔なし）自体の体積弾性率の物理的測定は、非常に困難であり、そして文献では報告されていない。単純なモデルにおいて、この体積弾性率は、無限であると仮定され、そしてマトリックス自体（孔なし）自体は、圧縮できないと仮定される。この仮定は、合理的である。なぜなら、マトリックスの体積分率は角膜中で非常に低く、そして軟質レイヤーの圧縮または膨張の体積のかなりが、このマトリックスの変形を通じて孔空隙圧縮または膨張をもたらし得るからである。
【００７３】
孔内部圧力に起因する多孔性固体物質の体積膨張は、温度上昇による容積の温度膨張に類似であるが、その物理的機構は全く異なる。従って、孔内部圧力に起因するこの容積変化は、（乾燥）多孔性材料（液体なし）の材料特性および固体マトリックス（孔なし）の材料特性が既知であるという仮定では、市販の任意の有限要素コードにおける熱膨張条件で置き換えられ得る。
【００７４】
図２４に示すように、角膜の後部表面上に付与した１５ｍｍＨｇの大きさの眼内圧力に加えて、６０ｍｍＨｇの大きさの負の（「インビビション（吸収）」）圧力を、非常に多孔性のレイヤー＃２、＃４、および＃６の孔の境界にわたって均一に付与する。このシミュレーションの実行において、４節の線対称の要素を有する市販の有限要素コードＡＢＡＱＵＳを使用する。図ＮＫ２において、負の（「インビビション（吸収）」）圧力を、多孔性レイヤー＃４、および＃６にのみ付与し、そして中央にアブレーションしたかまたは切断した多孔性レイヤー＃２に、ゼロの孔圧力を想定する。この単純化された仮定は、液体の動きが、実際の角膜の層化された性質に起因して面外方向でなく、面内方向で生じる可能性が高いという事実に基づく。内部流体は、このレイヤーが切断される位置で大気圧に突然曝されるので、内分圧力は、レイヤー＃２ではゼロと等しく設定する。
【００７５】
（サンプル有限要素モデルに基づく結果）
インタクトな角膜モデルに対する球状表面Ｂの外形（軟質レイヤー＃２と硬質レイヤー＃３との間の界面）（図２４）、およびアブレーションされたまたは切断された角膜モデル（図２５）を図２６にプロットする。置き換えを１０倍に拡大しており、その結果手術の前および後の比較は視覚的に観察可能である。球状表面Ｂは手術後平坦化する。手術に起因するこの平坦化は、本出願の前部分に記載した臨床的に観察された結果によって支持されるように、概念上のモデルと同じ傾向を示す。
【００７６】
以前に考察されたように、屈折の手術の既存の方法の全てにおいて、角膜が多孔性材料であるという事実は、無視される。代わりに、角膜は固体材料として処理される。従って、内部孔境界を通じて角膜の内側に付与された負の（「インビビション（吸収）」）圧力は、考慮されない。これらの相違を解明するため、本発明者らは、軟質レイヤー＃２、＃４、および＃６内の負の（「インビビション（吸収）」）圧力をゼロに等しく設定することによって、手術の前および後に、球状表面Ｂの変形をプロットする。図２７に明確に示されるように、球状表面Ｂは、手術後に隆起する。これは、手術の臨床的結果とは一致しない。角膜の中央部分が、組織の除去に起因して剛性が低いことのせいで、この隆起は生じ、従って手術後さらに変形する。
【００７７】
既存のシミュレーションと本発明に基づくシミュレーションとの間の相違をさらに実証するため、手術の前後に変改された全体的な角膜の形状を、２つの異なるアプローチに基づいて比較する。図２８において、インタクトな、およびアブレーションされたまたは切断された角膜モデルの変形された全体的角膜形状を、軟質レイヤーについての液体充填した多孔性材料の仮定に基づいて比較する。アブレーション後のこの角膜の末梢部分は、アブレーション前の末端部分よりも厚い。この末端の肥厚は、本出願の前部分で記載した、臨床的結果によって支持される概念的モデルに適合する。図２９において、インタクトな、およびアブレーションされたまたは切断された角膜モデルの変形された全体的角膜形状を、軟質レイヤーについての固体材料の仮定に基づいて比較する。図２８に示される液体充填した多孔性材料の仮定に基づいて結果とは反対に、アブレーション後の末梢肥厚は観察されない。従って、固体材料の仮定に基づく既存のシミュレーションは、本出願において記載された、レーザー屈折手術後の臨床結果と一致しない。
【００７８】
アブレーション深度依存性の生体力学的応答を記載しており、この結果、アブレーションするほど平坦化することを意味する。２セットのレイヤーアブレーションについて、予備的な計算を行う。ここで層＃１，２，３，４（図ＮＫ２における＃１および＃２に代わって）の一部を、アブレーションまたは切断する。軟質レイヤーの液体充填した多孔性材料の仮定に基づいて、さらなる平坦化が観察される。しかし、軟質レイヤーの固体材料の仮定に基づいて、さらなる隆起が観察される。これの理由は、角膜の中央部分の構造的剛直性が、さらなる薄化によってさらに侵食されるせいである。従って、本出願において支持された臨床的傾向は、本発明に基づくシミュレーションに基づいて再現されるが、一方、既存の方法に基づくシミュレーションによって悪い傾向が再現される。
【００７９】
さらに、近眼視の手順についての現在の年齢ノモグラフによれば、一般に、年齢が上昇するにつれて、同じレベルの補正を得るためのアブレーションの必要が少なくなる傾向である。高齢の個体の角膜は若年個体の角膜よりも固くなる傾向であることも公知である。ここに示した単純な有限要素モデルに基づく事前のパラメトリック研究によって、線維（ファイバー）のヤング率（レイヤー＃１，３，５，７）が、１０分の１に減少し、角膜表面の中央部分における平坦化の減少が観察されることが実証される。従って、近視眼手順のための基本的な年齢モノグラフの傾向は、この革新的なモデルを用いて再現される。
【００８０】
本発明の重要性は、これらの単純なサンプルモデルを通じて実証される。負の（「インビビション」）圧力を、シミュレーション中の角膜の内側に直接組み込むことなしには、ＬＡＳＩＫまたはＰＲＫに関する非常に基本的な臨床的に公知の結果は、適切にモデル化され得ない。
【００８１】
（サンプル有限要素モデルの拡張）
屈折手術の既存のシミュレーションのいくつかにおいて、角膜中の負の（「インビビション」）圧力に起因する隆起は、「水和」に関して間接的に考察されている（Ｒｏｙら、１９９６）。しかし、角膜が非常に多孔性であるという明白な概念は直接的には形成中にモデル化されない。従って、角膜中の液体と固体構造体との間に分離はなく、そして角膜は、「水和された」固体材料として処理される。負の（「インビビション」）圧力の直接的な組み込み、および形成中への屈折手術に起因するこの圧力の位置（および時間）依存性の変化は、文献中には決して報告されていない。
【００８２】
これは、本発明のモデリングの重要な部分が、屈折性手術の他の既存のシミュレーションの全てに対して容易に拡張可能であるという事実をもたらす（Ｒ．Ｐ．Ｖｉｔｏ，Ｔ．Ｊ．Ｓｈｉｎ，およびＢ．Ｅ．ＭｃＣａｒｅｙ，「Ａ　Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｒｎｅａ：Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｎ　Ｒａｄｉａｌ　Ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ　Ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ＆Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８９，ｐ８２〜８８．Ｐ．ＰｉｎｓｋｙおよびＤ．Ｖ．Ｄａｔｙｅ，「Ａ　Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ−Ｂａｓｅｄ　Ｆｉｎｉｔｅ　Ｅｌｅｍｅｎｔ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｃｉｓｅｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｒｎｅａ」Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ、第２４巻、１９９１、第９０７〜９２２頁．Ｐ．ＰｉｎｓｋｙおよびＤ．Ｖ．Ｄａｔｙｅ，「Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　Ｒａｄｉａｌ　Ａｓｔｉｇｍａｔｉｃ，ａｎｄ　Ｈｅｘａｇｏｎａｌ　Ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ」、Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ＆Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、第８巻、１９９２年、第１６４〜１７２頁．Ｋ．Ｄ．Ｈａｎｎａ，Ｆ．Ｅ．Ｊｏｕｖｅ，Ｇ．Ｏ．Ｗａｒｉｎｇ，ａｎｄ　Ｐ．Ｈ．Ｃｉａｒｉｅｔ，「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｒｃｕａｔｅ　Ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ　ｆｏｒ　Ａｓｔｉｇｍａｔｉｓｍ」Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ＆Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、第８巻、１９９２、第１５２〜１６３頁、Ｐ．Ｒｏｙ，Ｗ．Ｍ．Ｐｅｔｒｏｌｌ，Ａ．Ｅ．ＭｃＫｉｎｎｅｙ　ａｎ　Ｃ．Ｊ．Ｃｈｕｏｎｇ，「Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　Ｒａｄｉａｌ　Ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ」、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＳＭＥ、第１１８巻、１９９６、第２５５〜２５８頁．Ｍ．Ｒ．Ｂｒｙａｎｔ，Ｖ．Ｍａｒｃｈｉｍ　Ｔ．Ｊｕｈａｓｚ，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ　ｆｏｒ　Ｈｉｇｈ　Ｍｙｏｐｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、第１６巻、２０００、第１５５〜１６２頁）。以前に考察したように、既存のシミュレーションにおいて、角膜は、均質な「水和した」固体材料として処理される。行うために本発明者らに必要な全ては、この均質な「水和した」固体材料が、実際に「等価な」均質な固体材料であり、そしてこの「等価な」均質な固体材料が、孔を有しそして孔が水で充填されているという意味で実際に非常に不均質であることを、形成を通じて明確にすることである。
【００８３】
概念的に述べれば、多孔性度（多孔性の固体材料の単位容積あたりの孔容積）は、等価な均質性物質の各ポイントで導入され得、そして孔内部圧力による変形（既存の方法においては失われている）が考慮され得る。理論的に述べれば、孔内部圧力による体積膨張は、温度変化に起因する熱膨張を模倣することによってシミュレートされ得る。角膜内側の孔圧力の特定の値を考慮すれば、この置換は、多孔性固体材料（固体マトリックスおよび孔）の全体的材料特性、および固体マトリックス（孔なし）の全体的材料特性を知ることによってなされ得る。例示的モデルにおいて説明されるように、角膜は非常に多孔性であるので、かなりの全体的体積変化が、固体マトリックス（孔なし）の膨張または圧縮ではなく、孔空隙の変化をもたらし得る。従って、固体マトリックス（孔なし）の非圧縮製の単純化された仮定を使用することによって、所定の孔圧力に起因する膨張は、熱膨張期間を通じてシミュレートされ得る。これは、非常に多孔性の角膜の孔境界に付与された負の（「インビビション」）圧力の直接の組み込みをもたらす。この方法では、既存のシミュレーションは、手術に対する角膜の生体力学的応答において、角膜の内側に位置依存性の負の（「インビビション」）圧力の効果を含むように改変され得る。
【００８４】
単純な例示的モデルにおいて、直線的に弾性でありかつ等方性の物質の仮定を使用する。しかし、材料応答の仮定は、異方性モデルおよび／または非線形モデルに拡大され得る。従って、液体充填した多孔性材料に関する既存の理論の基本的な理論を、既存のシミュレーションへ組み込むことによって、本発明者らは、他の全ての屈折手術に対する既存のシミュレーションを有意に改善し得る。
【００８５】
簡易化された例示的モデルにおいて、硬質レイヤー（コラーゲン線維を示す）、および軟質レイヤー（マトリックスまたは基質を示す）および水を別々にモデル化する。しかし、この層化された構造は、ＫａｔｓｕｂｅおよびＷｕによって層化された構造のための複合材料モデルの基礎において「等価な」均質性の異方性材料としてモデル化され得る（「Ａ　Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ｆｏｒ　Ｐｏｒｏｕｓ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｏｌｉｄｓ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第３５巻、４５８７〜４５９６頁、１９９８）。各レイヤーの体積分立（厚み比）および「等価な」均質な材料の各ポイントでの空隙率を導入することによって、角膜の内側の線維および基質および水の変形が、単一の連続モデルの枠組み（フレームワーク）内に分離され得る。この均質化技術は再度、既存のシミュレーションに対してさらに詳細な微細構造を導入するためのツールとして用いられ得る。微小構造に関する詳細な情報がこのモデル化に導入される場合、さらに詳細な情報がシミュレーションから得られ得る。上記の分析的な方法に加えて、さらに微細構造をモデル化に導入するこれらのプロセスがまた、マクロ−ミクロの数的シミュレーションのいくつかのレベルを単に実行することによって、達成され得る。例えば、最小スケールのレベルでは、個々のコラーゲン線維の局所的な位置的配置（配向）がモデル化され得る。さらに、コラーゲン線維の再配向およびストレッチ、ならびに個々のコラーゲン線維の波動構造がまた、別々にモデル化され得る。これらの小規模レベルのモデルは、層化された構造的モデルの中規模のレベルに組み込まれ得る。得られた中規模のレベルのモデルは、角膜変形の大規模境界値問題にさらに組み込まれ得る。
【００８６】
例示的モデルを、単に本発明の重要なアイデアを実証するために用いる。同じアイデアが、種々の他の因子（液体の時間依存性の動きおよび電気化学的考慮）を含むように拡大され得る。流体フローの最初の境界値問題は、角膜変形の時間依存性性質がモデル化され得るように、モデルシミュレーションに加えられ得る。角膜の上記の純粋に力学的な懸念に加えて、電気化学的バランスおよびイオン輸送がこのモデルシミュレーションに加えられ得る。イオンおよび流体の輸送現象は、組み合わされ、そして両方が角膜の変形に影響する。両方の場合とも、負の（「インビビション」）期間の直接組み込みは、最初の境界値問題を解決するのに非常に重要になる。なぜなら、アブレーションされた表面または切断された表面で生じる大気圧は、境界的条件として特定され得るからである。
【００８７】
本発明に基づく単純な有限要素モデルは、文献中の既存のモデルと反対に、レーザー屈折手術に対する角膜の応答において正しい傾向を予測し得る。幾何学および微小構造における微小な調節において、本発明を記載するために用いられる単純なモデルは、屈折矯正手順の結果において一般的な傾向を予測するのに直ちに有用である。
【００８８】
ＬＡＳＩＫ手順において、フラップが、微小角膜切開刀（ｍｉｃｒｏｋｅｒａｔｏｍｅ）によってまず作製され、次いで角膜アブレーションが実施される。アブレーション後、ヒンジで動くようにされたフラップは、そのもとの位置に配置される。本発明に基づくシミュレーションのさらなる強化の際、このモデルに関する材料特性は、フラップ作製に起因する（ただしアブレーションの前）角膜の生体力学的応答から、逆算され得る。次いで、アブレーションに起因する力学的反応は、シミュレートされ得、そして術後条件が、モデルシミュレーションに基づいて予測され得る。この情報は、医師が、実際のアブレーションの前に手術に対する決定を行うことを補助し得る。従って、本発明は、屈折手術の成功率を上昇するのに非常に有用であり得る。
【００８９】
（屈折矯正手術のための集積システム）
本発明のモデル化、至適化およびアルゴリズム補正は、書面による計算によって、またはコンピューターシステムを介した実行によって達成され得る。数学的なコンピューターモデリング、コンピュータープログラミング、ならびにデータベース操作および管理の当業者は、本明細書において記載される方法およびシステムが、ソフトウェアベースであり得、そしてコンピューターシステムによって実施され得ることを容易に理解する。
【００９０】
例えば、中央演算処理装置、記録媒体（例えば、磁気ハードドライブ）、ディスプレイデバイス（例えば、モニター）、および入力デバイス（例えば、キーボードおよび／またはマウス）を備えるコンピューターが、本発明の方法を実施するために用いられ得る。術前および術後の測定値を、キー打ちによって、または他の同様の方法（別のコンピューターまたは類似の機械に入力した測定値の直接データ移動を含む）によってこのコンピューターシステムに入力する。切除手順のための既存のアルゴリズムを、任意の適切な方法によってデジタル形式で入力し得る。さらなる実験的データ、決定論的なデータ、または他のデータを、任意の適切な方法によってコンピューターに入力し得る。
【００９１】
コンピューターに入力されたデータは、適切な方法（読み出し専用メモリー（ＲＡＭ）、または他の記録デバイス（例えば、ハードディスクドライブ）を含む）によって記録される。
【００９２】
入力したデータ項目および／または記録したデータ項目の解析および比較は、記録したデータの相対的な値を比較するコンピューター上での適切なソフトウェアアルゴリズムを実行することによって達成される。切除手順のための既存のアルゴリズムの調節を、データ記録からの切除手順を取り出すこと、およびそれを改変することによって達成する。改変したアルゴリズムは、手術中再記録されるかまたは実行される。
【００９３】
本発明によって誘導されるデータまたは作成されたデータを、任意の適切な方法（適切なコンピューター読み出し可能な媒体での記録を含む）によってコンピューターに記録する。適切なコンピューター読み取り可能な媒体の例は、ＲＡＭまたは磁気ハードディスクである。データの性質に依存して、データは、このようなコンピューター読み取り可能な媒体において、表または他の適切なデータ構造に記録され得る。データベースの当業者は、複数のタイプのデータ構造が本発明のもとで適切であることを容易に理解する。
【００９４】
モデル化は、数学的なモデル化アルゴリズムと組み合わせて記録されたデータを用いるコンピューター上で適切なソフトウェアアルゴリズムを実行することによって達成される。コンピューターモデル化の当業者は、多くの適切なソフトウェアモデル化用途が、本発明のもとで利用可能でありかつ適切であることを容易に理解する。
【００９５】
本発明の方法を実行するコンピューターシステムは、角膜手術の間に用いられ得る。データは、手術プロセスの間にこのようなコンピューターシステムに入力され得、そしてコンピューターシステムは、手術の間に応答性のデータを出力する。例えば、手術において外科医または他の人が、コンピューターに術前測定値を入力する。コンピューター（本発明を実行する）は、このような測定値に基づいてアブレーションの詳細を決定する。切開切断または他の摂動の後、全ての測定値が共通の参照軸を共有することを可能にするように、レーザーと統合されている診断デバイス（角膜トポグラフィー、波面アナライザー、光学干渉トポグラフィー、超音波）によって摂動後測定値を得る。これらのデータを集積（統合）システムを介してコンピューターに入力する。コンピューターは、アブレーションに対する調節された詳細を決定し、そしてこのような調節を外科医に出力する。外科医は、調節された詳細を有するアブレーションを実行する。
【００９６】
本発明の方法を実行するコンピューターシステムをまた角膜手術の前に用いて、入力されたデータに基づいて生化学的モデルを作成し得る。本発明の方法を実行するコンピューターシステムをまた、角膜手術に引き続いて用いて、手術からのデータを生体力学的モデル化に用いられるように補正し得る。
【００９７】
（カスタマイズされた切除手順における角膜の生体力学の影響は何か？）
上記の研究によって、角膜の生体力学（微小角膜切開から生じる角膜の新生、切除術から生じる角膜の中央領域および周囲の末梢領域の両方の新生、ならびに術後治癒によって生成された新生を含む）が、個々の患者のために真にカスタマイズされた切除手順を確立することを明らかにするはずであることが明白に示される。現在の切除アルゴリズムは、これらの生体力学的因子を十分に反映しない。従って、今日までの外科的結果は頻繁に、達成可能な至適の目的に不足していた。しかし、幸運にも診断装置および外科装置（例えば、角膜トポグラフィー、光学干渉トモグラファー、波面アナライザー、およびレンズ）の製造業者、および外科医は、本明細書に記載の手順および装置を用いて、これらの因子を明らかにし得る。残りの屈折矯正空気の±１ジオプターを有する、２０／４０の視覚的明瞭度はもはや、ＬＡＳＩＫ標準手術またはＰＲＫ標準手術についての受容可能な結果ではないはずである。最小アブレーションで、２０／２０または２０／１０の視覚的明瞭度は、ほとんどの患者に達成可能であるはずである。
【００９８】
カスタマイズされたレーザー屈折矯正手術の未来についての最終結果は何か？本発明者らは、術後形状および視力をさらに良好に予測できるのか？本発明者らは、最小化されたアブレーションで２０／１０の視覚的明瞭度へ到達できるのか？本発明者らが、最終の角膜形状および視覚の結果に寄与する、コントロール可能なおよび／または予測可能なソースを解明する場合、絶対に達成可能なゴールが存在する。レーザーアブレーションを「ガイドする」ためにはどんな実行が重要であるのか？波面解析および角膜トポグラフィーの両方とも、至適化された結果を構成的に達成するためにレーザープロフィールをプログラムすることを必要とする可能性が高い。波面解析は、アブレーションを測定し最小化するために必要な手段を提供する。トポグラフィーは、まだ解明されていない方法で、本発明者らが生体力学的角膜応答を測定し、そして予測することを助ける。カスタマイズ化されたレーザー屈折矯正手術の未来は、確実に明るい。角膜手術、またはこれらの手順のための診断装置もしくは手術装置の開発の当業者は、本明細書において記載される方法および装置が、角膜手術において劇的な改善をもたらし得ることを容易に理解する。当然ながら、彼らはまた、単に例示であるこれらの手順および装置において、多くの改変がなされ得ることを理解する。これらの例示は、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、近視の矯正のための単純な「形状減法」の典型の概略である。
【図２】図２は、近視の切除（左）および遠視の切除（右）のための、屈折手術の形状減法モデルの概略図である。
【図３】図３は、術後から手術前を減算した差異のマップ：高度マップ（左上）、厚み計によるマップ（左下）、測地的曲率マップ（右上）および軸方向マップ（右下）を示す。
【図４】図４は、ＬＡＳＩＫ手順の後の、測地的曲率差異マップ（術後−手術前）である。
【図５】図５は、近視のＬＡＳＩＫ手順の後の、厚み計による差異のマップ（術後−手術前）である。
【図６】図６は、ＬＡＳＩＫ補正からの、術後から手術前を減算した差異マップである。
【図７】図７は、図６と同じ被験体に対する、実際の局所解剖学から推定術後局所解剖学を減算した、誤差マップである。
【図８】図８は、Ａ）手術前の高度マップ（左）および測地的曲率マップ（右）；Ｂ）術後の高度マップ（左）および測地的曲率マップ（右）；ならびにＣ）高度誤差マップ（左）および測地的曲率誤差マップ（右）を示す。
【図９】図９は、Ａ）手術前の高度マップ（左）および測地的曲率マップ（右）；Ｂ）術後の高度マップ（左）および測地的曲率マップ（右）；ならびにＣ）高度誤差マップ（左）および測地的曲率誤差（右）マップを示す。
【図１０】図１０は、曲率に対する上部領域（上のプロット）および下部領域（下のプロット）の、周辺間質の厚みの回帰分析を示す。
【図１１】図１１は、切断された角膜層の直接的な結果としての、生体力学的な中心平坦化を予測する、概念モデルである。
【図１２】図１２は、Ａ）層間粘着強度およびＢ）層間せん断強度によって記載される力の、概略図である。
【図１３】図１３は、一次遠視および二次遠視に関するＬＡＳＩＫモノグラムに対する、生体力学の影響を示す。
【図１４】図１４は、ＰＲＫの６ヶ月後に計算された、サンプル切除深さプロフィールを示す。
【図１５】図１５は、平坦化した切除プロフィールと、測定された局所解剖学的高度差異マップとの間の比較である。
【図１６】図１６は、１０人の正常被験体の２０個の眼の反復測定間の、平均差異マップである。
【図１７】図１７は、ＬＡＳＩＫ手術の１日後と手術前状態との間の平均差異マップである。
【図１８】図１８は、ＬＡＳＩＫ手術の１ヶ月後と手術前状態との間の平均差異マップである。
【図１９】図１９は、ＬＡＳＩＫ手術を受け、そして手術前および手術の６ヶ月後にＯｒｂｓｃａｎ角膜局所解剖を受けた患者に対する、周辺において増加した曲率（右上）、高度（左上）、および厚み（左下）の、複合差異マップを示す。
【図２０】図２０は、角膜の中心領域（Ａ）、下部領域（Ｂ）および上部領域（Ｃ）の視像の図を示す。
【図２１】図２１は、中心の曲率シフト対局所的な周囲間質の厚み変化のグラフである。
【図２２】図２２は、患者がＬＡＳＩＫ手順のために仰向きである間にとった、手術前（左上）および曲率（左下）の局所解剖学を示す。
【図２３】図２３は、カスタマイズされたソフトウェアを使用して計算および表示した、図２２の患者に対する手術前とフラップ形成後との間の、曲率差異マップである。同じ患者に対する、フラップ形成後と術後との間の曲率差異マップである。
【図２４】図２４は、末端で固定された軸対称の層状球のシェルの一部として表される、インタクトな角膜に対するモデルである。
【図２５】図２５は、ＰＲＫ手術またはＬＡＳＩＫ手術の後に切断された角膜に対するモデルである。
【図２６】図２６は、角膜が流体で満たされた多孔性材料であるという仮定に基づく、手術後のモデル角膜の平坦化を示す。
【図２７】図２７は、角膜が固体材料であるという仮定に基づく、手術後のモデル角膜の腫脹を示す。
【図２８】図２８は、２つの異なる仮定での、インタクトな角膜モデルおよび切断された角膜モデルに対する、角膜全体の変形形状を比較する。
【図２９】図２９は、２つの異なる仮定での、インタクトな角膜モデルおよび切断された角膜モデルに対する、角膜全体の変形形状を比較する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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