(57)【要約】３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸のリン酸塩は、インテグリンαｖβ３受容体の強力なアンタゴニストであり、及び、骨粗鬆症及び血管再狭窄、同様に、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖のような過度の血管新生を伴う病状の予防及び／又は治療に有用である。本発明はまた、新規の塩及び薬剤組成物の調製のための方法、並びに使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2004510738.tif 000025
の、３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸の塩、又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物。
【請求項２】
＊で印されたキラル中心に（Ｓ）−配置を有する構造式ＩＩの、請求項１に記載の塩。
【化２】
2004510738.tif 000026
【請求項３】
＊で印されたキラル中心に（Ｒ）−配置を有する構造式ＩＩＩの、請求項１に記載の塩。
【化３】
2004510738.tif 000027
【請求項４】
図１の粉末Ｘ線回折図形によって特徴付けられる、請求項１の結晶形塩。
【請求項５】
図２の示差走査熱量測定曲線によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形塩。
【請求項６】
図３の固体炭素−１３核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形塩。
【請求項７】
モノプロトン化された３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸カチオン及び二水素リン酸アニオンのイオンを含む塩。
【請求項８】
１又は２以上の薬学的に許容できる担体と共に、予防又は治療に有効量の請求項１に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を含む薬剤組成物。
【請求項９】
予防又は治療に有効量の請求項１に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を、骨粗鬆症の予防又は治療を必要とする患者に投与することを含む、骨粗鬆症の予防及び／又は治療のための方法。
【請求項１０】
治療に有効量の請求項１に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を、血管形成を特徴とする病気又は病状の治療を必要とする患者に投与することを含む、過度の血管形成を特徴とする病気又は病状の治療のための方法。
【請求項１１】
該病気又は病状が、黄斑変性、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖からなる群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒中、約２５−１００℃の範囲の温度で、１モル当量の３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸を、約１モル当量のリン酸と接触させるステップを含む、請求項１に記載の塩の調製のための方法。
【請求項１３】
該有機溶媒がＣ１−Ｃ４の直鎖又は分枝鎖のアルカノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
骨粗鬆症の治療及び／又は予防、並びに、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、及び転移性の腫瘍増殖の治療に使用するための薬剤の製造における活性成分としての請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１５】
静脈投与用である請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法で調製された、３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸の塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、インテグリン受容体アンタゴニストの特定の塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、強力なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストである、３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸のリン酸塩に関する。この新規の塩は、ゆえにインテグリンαｖβ３受容体のアンタゴニストが必要とされる病気及び病状の治療及び予防に有用である。
【０００２】
（発明の背景）
インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストは、骨粗鬆症、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性腫瘍増殖の予防及び／又は治療に有用なものとして開示されてきた［例として、Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎ等．，「インテグリン受容体αｖβ３に対するリガンド」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）；Ｍ．Ｇｏｗｅｎ等，「骨粗鬆症に対する新たな治療」Ｅｍｅｒｇｉｎｇ　Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）；Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒ等．，「低分子αｖインテグリンアンタゴニスト：新規抗癌剤」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１（２０００）；及び、Ｗ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ等．，「インテグリンαｖβ３（ビトロネクチン受容体）の低分子アンタゴニストの同定及びインビボでの効力」Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）を参照］。
【０００３】
メルク＆Ｃｏ出願の米国特許出願０９／５８３，５２２に、強力なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストであり、ゆえに骨吸収、血管再狭窄の抑制、骨粗鬆症の治療及び／又は予防、及び過度の及び望ましくない血管新生を伴う病気及び病状の抑制に有用である鎖酸化９−置換−３−アリール−ノナン酸誘導体のクラスが開示されている。米国特許出願０９／５８３，５２２に具体的に開示されている化合物は、３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸である。本化合物の薬学的に許容できる塩は、全般に米国特許出願０９／５８３，５２２の範囲内に含まれる。
【０００４】
しかしながら、前記の参照の中には、以下の構造式Ｉで表される新たに見出された３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸のリン酸塩についての具体的な開示はない。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、下記構造式Ｉ
【０００６】
【化４】
2004510738.tif 000002
で表される新規３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸のリン酸塩、又は水和物を含む薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００７】
本発明のリン酸塩は、ノナン酸鎖のＣ−３位にキラル中心（＊で印される）を持ち、及び、ゆえにラセミ体、ラセミ体混合物、及び単一のエナンチオマーとして生じてもよく、全ての異性体が本発明に含まれる。実質的に一方を含まない、それぞれのエナンチオマーは、２つのエナンチオマーの混合物と同様に、本発明の範囲に含まれる。
【０００８】
従って、本発明の一つの実施態様は、下記構造式ＩＩ
【０００９】
【化５】
2004510738.tif 000003
で表される３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸のリン酸塩を提供するものであり、及び、本発明の第二の実施態様は、下記構造式ＩＩＩ
【００１０】
【化６】
2004510738.tif 000004
で表される３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸のリン酸塩を提供するものである。
【００１１】
より具体的には、本発明のリン酸塩は、１モル当量のモノプロトン化３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸カチオン及び１モル当量の二水素リン酸（二リン酸）アニオンを含む。
【００１２】
本発明のさらなる実施態様において、構造式Ｉ−ＩＩＩのリン酸塩は、結晶形である。
【００１３】
本発明の結晶形リン酸塩は、非晶形として存在する下記の構造式（ＩＶ）の親両性イオン化合物と比較して、熱及び光に対するより優れた化学安定性を示す。さらに、この結晶形塩は、非晶形両性イオンと比較して著しく吸湿性が低いことから、取り扱い及び加工がより容易である。この結晶形塩の高められた安定性及び非吸湿性は、薬理学的活性成分を含む固形の薬剤投与形態の調製における有利な特性である。
【００１４】
強力なインテグリンαｖβ３アンタゴニスト活性を示す本発明のリン酸塩は、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療及び／又は予防、並びに、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖の抑制に特に有用である。
【００１５】
（図面の簡単な説明）
図１は、式Ｉの結晶形リン酸塩の特徴的なＸ線回折図形である。
【００１６】
図２は、式Ｉの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００１７】
図３は、式Ｉの結晶形リン酸塩の炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１又は２以上の薬学的に許容できる担体と共に前記式Ｉのリン酸塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を含む薬剤組成物を提供するものである。
【００１９】
本発明の組成物は、適切には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、滅菌の溶液剤もしくは懸濁剤、定量のエアロゾルもしくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置、又は坐剤のような単位投与形態である。組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、又は直腸投与、又は、吸入もしくは吹入による投与を対象とする。本発明の組成物の処方は、当該技術分野で既知の、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１７版．，１９９５に記載された方法により都合良く達成され得る。
【００２０】
投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別、及び病状；治療される病状の重症度；投与経路；及び、患者の腎及び肝機能を含む、多様な因子に従って選択される。当業者である内科医、獣医、又は臨床医は、病状の進行を予防、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を、容易に決定及び処方することができる。
【００２１】
本発明の経口の用量は、望ましい効果を得るためには、１日あたり体重のｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与において、組成物は、好ましくは治療を受ける患者に対して症状に応じて用量を調整するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供給される。薬剤は、典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与において最も好ましい用量は、一定速度の注入中で約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の塩は、１日１回の服用で投与されてもよく、又は１日の総用量を１日に２、３もしくは４回の服用に分けて投与されてもよい。さらに本発明の塩は、適当な経鼻投与ビヒクルを局所的に使用することによる経鼻投与形態、又は当業者によく知られる経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるには、薬剤の投与は、当然ながら、投与計画の間に断続的よりも継続的に行われる。
【００２２】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている塩は、活性成分を形成し、及び典型的には、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等といった意図される投与形態に対して従来の薬学的手法と整合して適切に選ばれる適当な希釈剤、賦形剤又は担体（「担体」原料として本明細書でまとめて言及される）との混合物で投与される。
【００２３】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与において、活性薬物成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような、経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよく、液体の形態での経口投与において、経口薬物成分は、エタノール、グリセリン、水等のような、任意の経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよい。さらに、所望であるか必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に取り込むことができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばブドウ糖もしくはベータ乳糖といった天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウムといった天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。
【００２４】
式Ｉの塩は、水に対する高い溶解性を持つことが見いだされており、特に、比較的高濃度の活性成分の水溶液を必要とする製剤、詳しくは経鼻製剤の調製を容易にする。式Ｉの塩の、水及びｐＨ２から８の間の緩衝溶液への溶解性は、１２ｍｇ／ｍＬよりも高いことが見出されている。
【００２５】
さらなる形態に従って、本発明は、下記構造式ＩＶ
【００２６】
【化７】
2004510738.tif 000005
で表される３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸を、約１モル当量のリン酸塩と適当な有機溶媒中で反応させることを含む方法である、式Ｉのリン酸塩の調製のための方法を提供するものである。この方法は、一般的に約２５−１００℃、及び通常は約５０−８０℃で行われる。
【００２７】
この方法は、約０−２５℃で、有機溶媒に溶解した約１モル当量の式ＩＶの化合物に、約０．１から１９Ｍの濃度で、リン酸をゆっくりと添加することにより行われる。一般的に有機溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。あるいは本方法は、約２５℃の温度で、水性有機溶媒中の約１モル当量のリン酸に、有機溶媒に溶解した式ＩＶの化合物を添加することにより行われる。
【００２８】
この方法は、最初に反応物を約５０−８０℃の温度に加熱して混合し、その後混合物を室温に放冷し、その後混合物を約１２−２４時間室温で熟成して有利に行われる。
【００２９】
式Ｉのリン酸塩はまた、式Ｉの１：１リン酸塩以外の前記式ＩＶの化合物の塩を、適切な二水素リン酸塩と処理することを含む塩置換によって調製され得る。前記塩置換に利用できる適切な二水素リン酸塩の例は、二水素リン酸ナトリウムもしくは二水素リン酸カリウムのような金属の二水素リン酸塩、及びイオン交換樹脂を含む。この反応は、水性溶媒中で都合良く行われる。
【００３０】
構造式ＩＶの出発化合物は、下記のスキーム１−３及び実施例１で詳述される手順によって調製され得る。
【００３１】
またさらなる形態において、本発明は、下記予防又は治療を必要とする患者に、予防学的又は治療学的に有効量の前に定義される式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を投与することを含む方法である、インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストが必要とされる病状の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストが必要とされる病状の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のための、前に定義された式Ｉの塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００３３】
以下の限定されない実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００３４】
本明細書に記載される化合物は、ケト−エノール互変体のような互変体として存在してもよい。個々の互変体は、それらの混合物と同様に、構造式Ｉの化合物に含まれる。
【００３５】
【化８】
2004510738.tif 000006
2004510738.tif 000007
2004510738.tif 000008
2004510738.tif 000009
【００３６】
【化９】
2004510738.tif 000010
【００３７】
【化１０】
2004510738.tif 000011
【００３８】
実施例１
３（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ノナン酸リン酸塩（１−１７ａ）
５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペント−４−イノン酸メチルエステル（１−２）
１−１（４５．９ｇ、０．４０９ｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１０９．０７ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０Ｌ）の混合物に、アルゴン流を３０分間通気した。ビス（トリフェニルフォスフィノ）パラジウムジクロライド（６．５２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をその後添加し、混合物を６０℃で６時間加熱して、その後室温で１２時間熟成させた。この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をジクロロメタン中の溶液としてシリカゲルカラム上に流し、及び１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出して、１−２（７９．３ｇ、７９％）を得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４１（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００３９】
【化１１】
2004510738.tif 000012
【００４０】
２−ブテン−３−エニール−イソインドール−１，３−ジオン（１−３）
攪拌したＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ブテン（２−１、２０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムフタリミド（２−２、２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、１−３を白色固体（２９．８ｇ、８６％）として得た。
【００４１】
【化１２】
2004510738.tif 000013
【００４２】
５−｛５−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−ピリジン−２−イル｝−ペント−４−イノン酸メチルエステル（１−４）
固体の１−３（７７ｇ、０．３８３ｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ溶液（７９５ｍＬ、０．５Ｍ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた黄色溶液を室温で１５時間攪拌した。その後この溶液に、炭酸カリウム粉末（８１ｇ、０．５９ｍｏｌ）及び１−２（７９ｇ、０．２９５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に、アルゴンを３０分間通気して脱気した。その後この混合物に、予備混合し脱気し熟成（７０℃で４０分間、強力に攪拌）したＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の二酢酸鉛（９．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（２５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カニューレを通して添加した。混合物をその後６時間還流下で加熱（〜７０℃）した。冷却した後、混合物を高粘度のスラリーにして、エーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで１回抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮し、茶色の油を得た。油をキシレンで希釈し、蒸発させて茶色の固体を得た。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（２５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）、１−４（８９．９ｇ、８１％）を黄褐色の固体として得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．２８（シリカ、５０％、酢酸エチル／ヘキサン）。
【００４３】
【化１３】
2004510738.tif 000014
【００４４】
５−｛５−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−ピリジン−２−イル｝−ペンタン酸メチルエステル（１−５）
１−４（９０ｇ、０．２３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍＬ、０．２３９ｍｏｌ）、及び二酸化白金（８ｇ）の混合物を、水素の風船下で６時間攪拌した。この混合物をセライトを通してろ過した。固体をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて、１−５（９１ｇ、９７％）を得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．２８（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００４５】
【化１４】
2004510738.tif 000015
【００４６】
５−［５−（４−アミノ−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ペンタン酸メチルアミド（１−６）
メチルアミンのメタノール（５００ｍＬ）飽和溶液中の１−５（３１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３つの３５０ｍＬガラス耐圧ビンに分配し、それぞれを８０℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却し、合わせて、減圧下で水浴の温度が２５℃を越えないようにして濃縮し、油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１０：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモニウム／水）、１−６を黄色の油（１８．５ｇ、８６％）として得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．１６（シリカ、１０：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモニウム／水）。
【００４７】
【化１５】
2004510738.tif 000016
【００４８】
５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ペンタン酸メチルアミド（１−７）
キシレン（５００ｍＬ）中の、１−６（２４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散液の１０．９ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気し、その後、還流下で７２時間加熱した。この混合物を冷却し、エタノールで急冷して、炭酸カリウムの１０％水溶液で希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（７０：２５：５トリクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／水）、１−７を白色固体（１０．５ｇ、４４％）として得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．１５（シリカ、７０：２５：５トリクロロメタン／酢酸エチル／メタノール）。
【００４９】
【化１６】
2004510738.tif 000017
【００５０】
５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ペンタン酸エチルエステル（１−８）
シールド管内の１−７（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び６Ｍ塩酸（１００ｍＬ）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物をエタノール（５０ｍＬ）で２回共沸させ、その後エタノール（１００ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解して、７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、１−８（２．９ｇ、９２％）を油として得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４４（シリカ、７０：２５：５　トリクロロメタン／酢酸エチル／メタノール）。
【００５１】
【化１７】
2004510738.tif 000018
【００５２】
［２−オキソ−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ヘキシル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１−９）
ＴＨＦ中のジメチルメチルホスホン酸（３８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１２ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、０．２８ｍｏｌ）を、−７８℃で２０分間を越えて添加した。さらに４０分後、エステル１−８（２２．８ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬＴＨＦ中に１５分間を越えて添加した。３０分間攪拌した後、メタノール（２５ｍＬ）を添加し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加して、混合物を放温し室温にした。この混合物を蒸発によりその原体積の５分の１まで減らして、その後酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し留去して、１−９（２７．８ｇ、９５％）を油として得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．１９（シリカ、７０：２５：５　トリクロロメタン／酢酸エチル／メタノール）
【００５３】
【化１８】
2004510738.tif 000019
【００５４】
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１−１０）
ＤＭＦ（４４ｍＬ）中のブロモ酢酸３−１（１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（２４ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を９０℃で５時間を越えて添加して、その後１１０℃に加熱した。１１０℃で２．５時間撹拌した後、この混合物を４５℃に冷却し、２℃に冷却したイソプロパノール（４４ｍＬ）中で急冷し、酢酸イソプロピル（４４ｍＬ）で希釈して、その後水（６．２ｍＬ）を２℃で４５分間を越えて添加して処理して、二塩化ビンアミジニウム塩３−３を形成した。１時間撹拌した後、沈殿した固体を回収し、酢酸イソプロピル（２×１４ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１４ｍＬ）で洗浄して、３−３（１２．０ｇ、５４％）を淡黄色結晶として得た。
【００５５】
アセトニトリル（４８ｍＬ）中のビンアミジニウム二塩酸塩３−３（１０．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌｅ）及び塩酸アセタミジン３−４（４．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のスラリー混合物に、５０％水酸化ナトリウム（４．９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を２２℃で１．５時間を越えて添加し、室温で１．５時間撹拌した。
【００５６】
この反応混合物をろ過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄して、合わせたろ液を減圧下で濃縮し、溶媒をヘプタンに変えた。結果として得られる未精製１−１０のヘプタンスラリー混合物（２５ｍＬ）を、４０℃で、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を高純度のシリカゲルのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで再結晶して、アルデヒド１−１０（２１．５ｇ、４４％）を淡黄色固体として得た；融点７８−７９℃。
【００５７】
【化１９】
2004510738.tif 000020
【００５８】
１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（１−１１）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−１０（８．９９ｇ、６４ｍｍｏｌ）及び１−９（２２ｇ、６３ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１７ｍＬの４Ｎ水溶液、６９．２ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたり添加した。さらに１５分後、混合物を放温し室温にして、３０分間撹拌し、その後１／５の体積まで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、５％ｗ／ｖ炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、１−１１（２２．５ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【００５９】
【化２０】
2004510738.tif 000021
【００６０】
２−［１（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−７−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ヘプチル］−マロン酸ジエチルエステル（１−１３ａ）
エタノール（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−１１（２２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１１．９ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．２ｍＬの２１％ｗ／ｗエタノール溶液）を添加した。３時間後、ＨＰＬＣは、出発原料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残留物を１０×５０ｃｍキラルパックＡＤカラム（流速＝２７５ｍＬ／分、Ａ：Ｂ＝３０：７０）（Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ヘキサン、Ｂ＝２−プロパノール）上に１回注入して精製した。生成物１−１３ａを約３０分間抽出して、１４．０ｇの１−１３ａ（収量９６％）が得られ、そのエナンチオマー１−１３ｂは、約６０分間抽出して得られた。
【００６１】
【化２１】
2004510738.tif 000022
【００６２】
２−［１（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−７−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）ヘプチル］−マロン酸モノエチルエステル（１−１４ａ）
エタノール（１５０ｍＬ）中の１−１３ａ（１４．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（３１ｍＬの１Ｎ水溶液、３１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を塩酸（３１ｍＬの１Ｎ水溶液、１．５６ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、未精製１−１４ａを得た。
【００６３】
３（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１−１５ａ）
前記の未精製の残留物をトルエン（２５０ｍＬ）中に懸濁させて、環流下で加熱した。１時間後、ＨＰＬＣは、出発原料の生成物１−１５ａへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発し、未精製１−１５ａを黄色の油として得た。
【００６４】
３（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１−１６ａ）
エタノール（１００ｍＬ）中の前記の未精製１−１５ａに、水酸化ナトリウム（３２ｍＬの１Ｎ水溶液、３２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけて（２５：１０：１：１から１５：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモニウム／水）、１−１６ａを黄色固体（１０．０ｇ、１−１３ａから７６％）として得た。
Ｒｆ＝０．２１（シリカ、１０：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモニウム／水）。
【００６５】
【化２２】
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【００６６】
３（Ｓ又はＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸リン酸塩（１−１７ａ）
無水エタノール（３．０ｍＬ）中の１−１６ａ（０．１６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、無水エタノール（０．８ｍＬ）中のＨ３ＰＯ４溶液（５０．３ｍｇの８５重量％水溶液、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濁った溶液を６０℃に加熱して完全に溶解させ、その後室温まで放冷して、１５時間放置した。固体をろ過により回収し、無水エタノール（２ｍＬ）で洗浄して、窒素を通して乾燥し、１−１７ａを淡黄色固体（０．１５１ｇ、７２％）として得た；融点１２７℃。熱重量分析は、２０℃から１２０℃への加熱において、揮発性の１．２％の重量喪失を示した。
【００６７】
【化２３】
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【００６８】
Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・１．１Ｈ３ＰＯ４又はＣ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・１．０Ｈ３ＰＯ４・０．２Ｈ２Ｏにおける分析：　Ｃ＝５１．５１％、Ｈ＝５．８９％、Ｎ＝１０．２８％。
【００６９】
結晶形リン酸塩の粉末Ｘ線回折図形を図１に示す。この図形は、以下の２シータ値での特徴的なピークを有する：
４．３°、４．７°、６．２°、６．９°、８．３°、９．２°、１３．９°、１５．４°、１６．５°、１７．６°、１８．３°、１８．５°、１９．９°、２１．０°、２２．０°、２３．０°及び３２．６°。Ｘ線図形は、シーメンズＤ５０００Ｘ線回折装置上で、ＣｕＫα放射線を用いて得られた。
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を図２に示し、及びこれは、ＴＡ２９２０示差走査熱量測定装置上で、窒素下、５℃／分の加熱速度で得られた。ＤＳＣ曲線は、約１２７℃（約１２０℃の推定開始温度）のピーク温度で、融解／分解吸熱を示した。
【００７１】
結晶形リン酸塩は、また、２００ＭＨｚバリアンイノバ固体ＮＭＲスペクトロメーターを用いて、固体ＮＭＲスペクトル法によって特徴付けられた。図３は、１．５秒の接触時間及び５秒のパルス遅延時間で回収された結晶形塩の炭素−１３ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。試料を実験の間４．８ｋＨｚで回転させた。スペクトルは、２１２．０、１７４．５、１６２．６、１５６．６、１５２．１、１４３．９、１３３．２、１２４．０、１２２．０、１１０．９、１０７．４、５５．４、５０．０、４１．１、３７．７、２９．７、２８．４、２６．６、２４．７、２２．０ｐｐｍの化学シフト値でシグナルを示す。
【００７２】
実施例２
３（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸リン酸塩（１−１７ｂ）
このリン酸塩を、１−１７ａに記載の方法で１−１３ｂから調製した。
【００７３】
製剤例
式Ｉのリン酸塩を直接圧縮法で錠剤に製する。１００ｍｇ力価の錠剤は、１２３ｍｇの活性成分、２５３ｍｇの微結晶セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから成る。活性成分、微結晶セルロース、及びクロスカルメロースを最初に混合し、及びこの混合物をその後ステアリン酸マグネシウムで滑沢にして、圧縮して錠剤とする。
【００７４】
静脈投与用（ｉ．ｖ．）水性製剤を、式Ｉのリン酸塩を正常食塩水に溶解することにより製する。１０ｍｇ／ｍＬの濃度の製剤として、１．２３ｍｇのリン酸塩及び９ｍｇの塩化ナトリウムを１ｍＬ溶液に溶解する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
式Ｉの結晶形リン酸塩の特徴的なＸ線回折図形を示す。
【００７０】
【図２】
式Ｉの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００７１】
【図３】
式Ｉの結晶形リン酸塩の炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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