(57)【要約】本発明は式Ｉ(式中Hetは窒素、硫黄及び酸素より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む随意置換型5員複素環であるが、ただし該ヘテロ原子のうち少なくとも1個は窒素でなければならない; R2は水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される; R3は水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される; sは0〜5の整数である)で示される新規トリアゾロピリジン類、その製造中間体、それらを含有する製剤組成物とその医薬としての使用に関連する。本発明の化合物類はMAPキナーゼ類好ましくはp38キナーゼの強力な阻害剤であり、炎症、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、がん、卒中又は心臓発作の再潅流又は虚血、自己免疫疾患及び他疾患の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式:
【化１】
2004526727.tif 000201
(式中
Hetは随意置換型5員環へテロアリールであり、(R3)s-フェニルと一体化した形で
【化２】
2004526727.tif 000202
からなる群より選択される;
R1とR2は各々独立に水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環より選択される; ただし前記の(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、 (C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-及び(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R1又はR2の(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール又は(C1-C10)複素環置換基上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R3は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただし2個の隣接R3置換基は随意に全体として5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
sは0〜5の整数である;
R4とR6は各々独立に水素、ハロ及びR9-B-(CH2)n-からなる群より選択される;
nは0〜6の整数である;
各Bは独立に結合、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C=O)-、-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-、-(O)-(C=O)-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-である;
R5とR7は各々、水素、R14-(CR15H)p-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、フェニル-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-NH-(SO2)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(SO2)-、フェニル-NH-(SO2)-、  (フェニル-)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-、  (フェニル-)2N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-からなる群より独立に選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR5及びR7代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキル及びペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
pは1〜6の整数である;
R9は水素、-CF3、-C≡N、R13-(R12CH)m-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R9フェニル、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
mは1〜6の整数である;
R10は水素、(C1-C6)アルキル-SO2-又は(C1-C6)アルキルである;
R11は水素又は(C1-C6)アルキルである;
各R12は水素、アミノ、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される;
R13は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される;
R14は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(フェニル)2N-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキルおよびペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される;
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記(C1-C10)複素環は随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基をもってもよい;
もしくはR4とR6又はR4とR7又はR5とR6はそれらの結合相手の原子と共に、NH、N、O、S、SO又はSO2より独立に選択される2〜3個のヘテロ原子を随意に含む随意置換型の5〜10員飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよい; ただし前記環は随意に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-S-、フェニル-(S=O)-、フェニル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル]2-N-SO2-、フェニル-NH-SO2-、(フェニル)2-N-SO2-、フェニル-[N(C1-C6)アルキル]-SO2-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2-N-(C=O)-NH、(フェニル)2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-O-、フェニル-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-O-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基を有してもよい;
ただし、(R3)s-フェニル-Hetが(b)であり、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、またBが結合であるときは、R9はフェニル以外でなければならない。)
で示される化合物、又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
R1又はR2が独立に随意置換型の(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアリール又は(C1-C10)複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1とR2が各々独立に(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物であって、以下の式:
【化３】
2004526727.tif 000203
で示される化合物。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物であって、以下の式:
【化４】
2004526727.tif 000204
で示される化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物であって、以下の式:
【化５】
2004526727.tif 000205
で示される化合物。
【請求項７】
請求項1に記載の化合物であって、以下の式:
【化６】
2004526727.tif 000206
で示される化合物。
【請求項８】
R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R7が水素と随意置換型のフェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環又は(C3-C10)シクロアルキルとからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
sが0〜3の整数であり、各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、-CN及びH2N(C=O)-からなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
治療を必要とする哺乳動物のERK/MAPキナーゼ媒介疾患の治療方法であって、先行請求項のいずれかに記載の化合物を該哺乳動物に有効量投与するステップを含む治療方法。
【請求項１４】
哺乳動物のERK/MAPキナーゼ媒介疾患を治療するための、治療有効量の先行請求項のいずれかに記載の化合物と製薬上許容しうる担体とを含有する製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ベンゾイミダゾール類、その製造中間体、それらを含有する製剤組成物とその医薬としての使用に関連する。本発明の化合物類はMAPキナーゼ類好ましくはp38キナーゼの強力な阻害剤であり、炎症、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、がん、卒中又は心臓発作の再潅流又は虚血、自己免疫疾患及び他疾患の治療に有効である。
【背景技術】
【０００２】
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体(たとえばチロシンキナーゼ受容体又は7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体)の性質とは無関係に、プロテインキナーゼ及びホスファターゼはホスホリパーゼと共にさらなる細胞内シグナル伝達に不可欠である[Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]。プロテインキナーゼは5クラスに区分しうるが、チロシンキナーゼとセリン/トレオニンキナーゼが2大クラスであり、これらは酵素が基質の特異的チロシン残基、セリン/トレオニン残基のいずれをリン酸化するかにより区分される[Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinaze Classification) p.3, Hunter, T; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
【０００３】
大部分の生物学的応答では多数の細胞内キナーゼが関与するし、個別キナーゼが1以上のシグナル伝達経路に関与することもある。これらのキナーゼはしばしば細胞質キナーゼであり、核又はリボソームへと移動し、そこで転写及び翻訳事象にそれぞれ影響を及ぼすことができる。今日、キナーゼの転写調節への関与は翻訳への影響よりもずっと理解が進んでいる。それはMAP/ERKキナーゼが絡む増殖因子誘発シグナル伝達に関する研究[Marshall, J.C. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)] からも明らかである。
【０００４】
正常な細胞ホメオスタシスと不可分であるシグナル伝達経路も多いが、多数のサイトカイン(IL-1やTNFなど)や他のある種の炎症媒介物質(COX-2やiNOSなど)は細菌性リポ多糖(LPS)などのようなストレスシグナルへの応答としてだけ産生される。LPS誘発サイトカイン生合成を導くシグナル伝達経路にはプロテインキナーゼが介在することを示唆する初期の証拠はWeinsteinの研究[Weinstein et al. J. Immunol, 151, 3829 (1993)] に由来したが、関与する特定のプロテインキナーゼが同定されたわけではない。Han [Han et al. Science 265, 808 (1994)] は同じような視点から研究し、LPSに応答してチロシンがリン酸化されるキナーゼとしてマウスp38を同定した。炎症性サイトカインの生合成を導くLPS刺激型シグナル伝達経路へのp38キナーゼの関与を裏付けるさらなる証拠は、Lee [Lee et al. Nature, 372, 739 (1994)]が新しい抗炎症薬の分子標的としてのp38キナーゼ(CSBP 1及び2)を発見したことでもたらされた。従って、p38を阻害する化合物はヒト単球におけるIL-1及びTNF合成を阻害することになろう。そうした結果はすでにLee et al. Int. J. Immunopharmac., 10(7), 835, (1988) やLee et al. Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993) で報告されている。
【０００５】
【化１】
2004526727.tif 000002
【０００６】
CSBP/p38がストレス応答シグナル伝達経路すなわち類似のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAP)キナーゼカスケードと平行の、かつそれとは独立のシグナル伝達経路に関与するキナーゼ類の1つであることは今や定説となっている(Figure 1)。ストレスシグナルたとえばLPS、炎症性サイトカイン、オキシダント、紫外線及び浸透圧ストレスなどはCSBP/p38よりも上流のキナーゼ類を活性化するが、こうして活性化されたキナーゼ類はCSBP/p38のトレオニン180とチロシン182をリン酸化してCSBP/p38を活性化する結果となる。MAPKAPキナーゼ2及び3はCSBP/p38の下流基質としてすでに同定されており、それらのキナーゼは熱ショックタンパク質Hsp27をリン酸化する。今日MAPKAP-2はLPS誘発TNFα生合成に不可欠であると判明している[Kotlyarov et al. Nature Cell Biol., 1, 94 (1994); Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]。
【０００７】
CSBP/p38にはまた、IL-1とTNFの阻害とは別に、多様な炎症性タンパク質たとえばIL-6、IL-8、GM-CSF、COX-2などの合成を抑制する働きもある。CSBP/p38キナーゼ阻害剤にはさらに、内皮細胞上でのVCAM-1のTNF誘発型発現、細胞質PLA2のTNF誘発型リン酸化及び活性化、コラゲナーゼ類やストロメライシンのIL-1誘発型合成を阻害する働きもある。これらや追加のデータは、CSBP/p38がサイトカイン合成だけでなくサイトカインシグナル伝達にも関与することを示している[Cohen, P. Trends in Cell Biol., 353-361, (1997)によるCSBP/p38キナーゼ概論]。
【０００８】
インターロイキン-1 (IL-1)と腫瘍壊死因子(TNF)は単球又はマクロファージなど多様な細胞で産生される生体物質である。IL-1は、免疫調節や他の生理状態たとえば炎症などで重要と考えられる多様な生物活性を媒介することが立証されている[たとえばDinarello et al. Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照]。無数にある既知IL-1生物活性の一例はTヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジン又はコラゲナーゼ産生の刺激、好中球の走化性、急性期タンパク質の誘発、血漿鉄濃度の抑制などである。
過剰な又は無秩序なIL-1産生が疾患の増悪及び/又は起発に関係するとみられる病態は数多い。たとえばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、内毒素血症及び/又は毒素性ショック症候群、他の急性/慢性炎症性疾患たとえば内毒素誘発型の炎症反応又は炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎などである。最近では、IL-1活性と糖尿病や膵ベータ細胞との関連も立証されている[Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]。
【０００９】
過剰な又は無秩序なTNF産生は多数の疾患たとえばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎症状; 敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、インフルエンザなどの感染症に由来する発熱及び筋肉痛、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC (AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胸やけなどに関係するとされてきた。
【００１０】
インターロイキン-8 (IL-8)は、数種の細胞型たとえば単核球、線維芽細胞、内皮細胞及びケラチン生成細胞などで産生される走化性因子である。その内皮細胞からの産生はIL-1、TNF又はリポ多糖(LPS)により誘発される。IL-8はin vitroで多数くの機能を刺激する。IL-8は好中球、Tリンパ球及び好塩基球に対する化学吸引特性をもつことがすでに示されている。またIL-8は、正常又はアトピー性疾患個体に由来する好塩基球からのヒスタミン放出、並びに好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラトリーバーストを誘発する。IL-8はまた好中球表面でのMac-1 (CD11b/CD18)の発現を、タンパク質のde novo合成を伴うことなく、増進することも判明しているが、これは好中球の血管内皮細胞への接着の増進に寄与しよう。疾患には大規模な好中球浸潤を特徴とするものも多い。(炎症部位への好中球の走化性を招く)IL-8産生の増加に関連する状態にはIL-8産生を抑制する化合物が有効であろう。
【００１１】
IL-1とTNFは多様な細胞及び組織に影響を及ぼす。これらのサイトカインは他の白血球由来サイトカイン類と共に、多様な病態及び病状の重要かつ決定的な炎症性媒介物質である。これらのサイトカイン類の阻害は、少なからぬ病態の抑制、軽減及び緩和に有益である。
CSBP/p38は前記IL-1、TNF及びIL-8に加えていくつかの追加的な炎症性タンパク質(IL-6、GM-CSF、COX-2、コラゲナーゼ及びストロメライシンなど)の合成及び/又は作用にも必要となるので、CSBP/p38媒介シグナル伝達の阻害は免疫系の過度の、破壊的な活性化を調節する大いに効果的な手段であると期待される。こうした期待を支えるのはCSBP/p38キナーゼ阻害剤がもつとされる強力かつ多様な抗炎症活性である[Badger et al. J. Pharm. Exp. Thera., 279(3), 1453-1461 (1996); Griswold et al. Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)]。
【００１２】
この分野ではなお、サイトカイン抑制型抗炎症薬すなわちCSBP/p38/RKキナーゼを阻害しうる化合物類による治療法が求められている。
CSBP/p38キナーゼ阻害剤は当業界では周知である。国際公開WO 00/40243 (2000年7月13日)はピリジン置換ピリジン化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/63204 (2000年10月26日)は置換アゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/31065 (2000年6月2日)はある種の複素環式化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/06563 (2000年2月10日)は置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/41698 (2000年7月20日)はある種のω-カルボキシアリール置換ジフェニル尿素化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,716,955号はある種の置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,716,972号はある種のピリジニル置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,717,100号はある種のピリジニル置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,756,499号はある種の置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。
【００１３】
含ベンゾイミダゾロン化合物もまた周知である。Blokhin et al., “Synthesis and properties of 2-(2-α-furylvinyl)-45-diaryl-imidazole”,[2-(2-α-フリルビニル)-45-ジアリールベンゾイミダゾールの合成と性質] Khim. Khim. Tekhnol., 27 (10), 1148-50 (1984)はある種の2-ビニル-4-アリール-5-ベンゾイミダゾロン-イミダゾールに言及している。Blokhin et al., “Study of the kinetics of the radical polymerization of methyl methacrylate in the presence of heteroanalogs of triarylimidazoles,”(トリアリールイミダゾール・ヘテロアナログ存在下のメタクリル酸メチル遊離基重合の速度論研究) Khim. Khim. Tekhnol., 22 (3), 358-9 (1979)は他のベンゾイミダゾロン誘導体に言及している。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
本発明は以下の式(Ｉ):
【化２】
2004526727.tif 000003
(式中
Hetは窒素、硫黄及び酸素より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む随意置換型5員環へテロアリールであるが、ただし該ヘテロ原子のうち少なくとも1個は窒素でなければならない;
R1とR2は各々独立に水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される;
R3は水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される; また
sは0〜5の整数である。)
で示される化合物、並びにその製薬上許容しうる塩類及びプロドラッグに関連する。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬上許容しうる酸付加塩に関連する。本発明の前記塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の合成に使用する酸は無毒の酸付加塩を形成する酸であり、形成される酸付加塩は薬理学的に許容しうる陰イオンを含む塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[すなわち1,1’,-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]などである。
【００１６】
本発明はまた式Ｉ化合物の塩基付加塩に関連する。式Ｉ化合物のうち性質が酸性であるものの製薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬として使用する塩基はそうした化合物と共に無毒の塩基性塩を形成する塩基であり、形成される塩基付加塩の非限定的な例は、薬理学的に許容しうる陽イオンたとえばアルカリ金属(カリウム、ナトリウムなど)陽イオンやアルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)陽イオンに由来する塩、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩[N-メチルグルカミン-(メグルミン)など]、及び低級アルカノールアンモニウム塩や他の製薬上許容しうる有機アミンの塩基性塩などである。
【００１７】
本発明の化合物類は式(Ｉ)化合物の諸々の立体異性体(シス及びトランス異性体など)や諸々の光学異性体(R及びS鏡像異性体など)、並びにそうした異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他混合物を包含する。
【００１８】
本発明の化合物、塩類及びプロドラッグは、エノール及びイミン形、ケト及びエナミン形、幾何異性体及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型として存在しうる。そうした互変異性型はすべて本発明の範囲に含まれる。互変異性体は溶液中では互変異性体の混合物として存在する。固体では、通常1つの互変異性体が優勢である。たとえ1つの互変異性体が開示される場合があるとしても、本発明は本化合物類の諸々の互変異性体を包含する。
【００１９】
本発明はまた本発明のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体とは回転制限を受ける異性体へと分割しうる式(Ｉ)化合物をいう。
本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含んでもよい。そうした結合が存在する場合、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、またそれらの混合物として存在する。
【００２０】
「好適な置換基」は化学的に許容しうる、また製薬上許容しうる官能基、すなわち本化合物類の阻害活性を打ち消さないような基をいう。そうした好適な置換基は当業者により慣用の方法で選択されよう。好適な置換基の非限定的な具体例はハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、HO-(C=O)-基、アミノ基、アルキル-及びジアルキル-アミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などである。数多くの置換基が追加の置換基で置換しうることは当業者には自明であろう。
【００２１】
より具体的には、本発明は以下の式:
【化３】
2004526727.tif 000004
(式中
Hetは随意置換型5員環へテロアリールであり、(R3)s-フェニルと一体化した形で
【化４】
2004526727.tif 000005
からなる群より選択される;
【００２２】
R1とR2は各々独立に水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環より選択される; ただし前記の(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、 (C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-及び(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R1又はR2の(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール又は(C1-C10)複素環置換基上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
【００２３】
各R3は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただし2個の隣接R3置換基は随意に全体として5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
【００２４】
sは0〜5の整数である;
R4とR6は各々独立に水素、ハロ及びR9-B-(CH2)n-からなる群より選択される;
nは0〜6の整数である;
【００２５】
各Bは独立に結合、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C=O)-、-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-、-(O)-(C=O)-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-である;
R5とR7は各々、水素、R14-(CR15H)p-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、フェニル-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-NH-(SO2)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(SO2)-、フェニル-NH-(SO2)-、(フェニル-)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-、(フェニル-)2N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-からなる群より独立に選択される;
【００２６】
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR5及びR7代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキル及びペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
【００２７】
pは1〜6の整数である;
R9は水素、-CF3、-C≡N、R13-(R12CH)m-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R9フェニル、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
【００２８】
mは1〜6の整数である;
R10は水素、(C1-C6)アルキル-SO2-又は(C1-C6)アルキルである;
R11は水素又は(C1-C6)アルキルである;
各R12は水素、アミノ、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される;
【００２９】
R13は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される;
【００３０】
R14は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(フェニル)2N-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される;
【００３１】
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
【００３２】
ただし前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキルおよびペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される;
【００３３】
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記(C1-C10)複素環は随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基をもってもよい;
【００３４】
もしくはR4とR6又はR4とR7又はR5とR6はそれらの結合相手の原子と共に、NH、N、O、S、SO又はSO2より独立に選択される2〜3個のヘテロ原子を随意に含む随意置換型の5〜10員飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよい; ただし前記環は随意に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-S-、フェニル-(S=O)-、フェニル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル]2-N-SO2-、フェニル-NH-SO2-、(フェニル)2-N-SO2-、フェニル-[N(C1-C6)アルキル]-SO2-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2-N-(C=O)-NH、(フェニル)2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-O-、フェニル-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-O-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基を有してもよい;
【００３５】
ただし、(R3)s-フェニル-Hetが(b)であり、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、またBが結合であるときは、R9はフェニル以外でなければならない。)
で示される化合物、又はその製薬上許容しうる塩類に関係する。
【００３６】
本書で用いる用語「アルキル」並びに本書で言及する他原子団(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどのように)直鎖でも分枝でも、また(シクロプロピル又はシクロブチルなどのように)環式でもよい。また、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。「前記アルキルは各々」という語句は本書ではアルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノなどのような原子団中の前記した一切のアルキル部分をいう。好ましいアルキルは(C1-C4)アルキルなどであり、メチル及びエチルが最も好ましい。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は本書では単環又は二環式の炭素環(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[5.2.0]ノナニルなど)をいい、随意に1〜2個の二重結合を含み、また随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
【００３８】
用語「ハロゲン」は本書では、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基もしくはフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を含む。
【００３９】
用語「ハロ置換アルキル」は1つ又は複数のハロゲンで置換した前述のアルキル基をいい、非限定的な例としてクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
【００４０】
用語「アルケニル」は本書では炭素原子数2〜6の直鎖又は分枝不飽和基を意味し、非限定的な例としてエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
【００４１】
用語「(C2-C6)アルキニル」は本書では1個の三重結合をもつ直鎖又は分枝炭化水素基を意味し、非限定的な例としてエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
【００４２】
用語「カルボニル」又は「(C=O)」(用例: アルキルカルボニル、アルキル-(C=O)-又はアルコキシカルボニル)は＞C=O部分であって第2部分(アルキル又はアミノ基など)に結合したもの(すなわちアミド基の場合など)をいう。アルコキシカルボニルアミノ(すなわちアルコキシ(C=O)-NH-)はカルバミン酸アルキル基をいう。カルボニル基もまた本書では同等に(C=O)として定義する。アルキルカルボニルアミノはアセトアミドなどの原子団をいう。
【００４３】
用語「フェニル-(C1-C6)アルキル-N-]-(C=O)-」は式
【化５】
2004526727.tif 000006
で示される二置換アミド基をいう。
【００４４】
用語「アリール」は本書では、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基をいい、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
用語「ヘテロアリール」は本書では、芳香族複素環基であって通常環にO、S及びNより選択される1個のヘテロ原子をもつものをいう。該芳香族基は環に、前記ヘテロ原子に加えて、随意に4個までのN原子を含んでもよい。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(1,3-オキサゾリル、1,2-オキサゾリルなど)、チアゾリル(1,2-チアゾリル、1,3-チアゾリルなど)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリルなど)、オキサジアゾリル(1,2,3-オキサジアゾリルなど)、チアジアゾリル(1,3,4-チアジアゾリルなど)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びインドリルなどであり、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。特に好ましいヘテロアリール基はオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリルなどである(R4、R5、R6及びR7ヘテロアリールとしてはこれらのヘテロアリールが最も好ましい)。
【００４５】
用語「複素環」は本書では、1〜9個の炭素原子とN、O、S又はNR’より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む環式基をいう。そうした複素環の例はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モリホルニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどである。そうした単環式飽和又は部分飽和環系の例はテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、1,4-オキサジン-2-イル、1,2,5-オキサチアジン-4-イルなどであり、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
【００４６】
代替部分は本書では、該代替部分を任意の構成要素として含む置換基、原子団又は部分をいう。
本発明の好ましい実施態様はR2が(C1-C6)アルキル、より好ましくは(C1-C5)アルキル、より好ましくは(C1-C4)アルキルである式Ｉ化合物群である。
本発明の別の実施態様はR1が(C1-C6)アルキル、より好ましくは(C1-C5)アルキル、より好ましくは(C1-C4)アルキルである式Ｉ化合物群である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、R1が随意置換(C3-C6)シクロアルキル、より好ましくは随意置換シクロブチル又はシクロペンチルである式Ｉ化合物群であり、より好ましくはR1がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で随意置換した(C3-C6)シクロアルキルである式Ｉ化合物群である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、R1が随意置換フェニルである式Ｉ化合物群であり、より好ましくはR1がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で随意置換したフェニルである式Ｉ化合物群である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、R1が随意置換(C1-C10)複素環である式Ｉ化合物群であり、より好ましくはR1がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で随意置換した(C1-C10)複素環である式Ｉ化合物群である。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、R1が随意置換(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ化合物群であり、より好ましくはR1がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で随意置換した(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ化合物群である。
【００５１】
本発明の別の実施態様はR1又はR2が水素である式Ｉ化合物群である。
本発明の別の実施態様はフェニル-ピロリル-ベンゾイミダゾールと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化６】
2004526727.tif 000007
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(a)化合物群を包含する。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様はフェニル-イミダゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化７】
2004526727.tif 000008
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合わせた該式I(b)化合物群を包含する。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-ピラゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化８】
2004526727.tif 000009
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(c)化合物群を包含する。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-オキサゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化９】
2004526727.tif 000010
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(d)化合物群を包含する。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-イソオキサゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化１０】
2004526727.tif 000011
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(e)化合物群を包含する。
【００５６】
本発明の別の実施態様はフェニル-ピラゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化１１】
2004526727.tif 000012
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(f)化合物群を包含する。
【００５７】
本発明の別の実施態様はフェニル-チアゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化１２】
2004526727.tif 000013
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(g)化合物群を包含する。
【００５８】
本発明の別の実施態様はフェニル-イソチアゾリル-ベンゾイミダゾロンと称し、式Ｉ化合物のうち以下の式:
【化１３】
2004526727.tif 000014
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた該式I(h)化合物群を包含する。
【００５９】
本発明の別の実施態様はR4が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R4が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。
【００６０】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-でありnが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-でありnが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。
【００６１】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-でありnが1〜6、好ましくは1〜5の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-でありnが1〜6好ましくは1〜5の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。
【００６２】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合、R9がR13-(R12CH)m-である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合、R9がR13-(R12CH)-である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。本発明のより好ましい実施態様は、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R12とR13が各々水素である式Ｉ[並びにI(c)、I(e)及びI(f)]化合物群である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9が水素とR13-(R12CH)m-からなる群より選択され、より好ましくはR9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-、より好ましくはR9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。
【００６４】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(R10-N)-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、R12が水素又はメチルであり、R13が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(R10-N)-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群を包含する。本発明のより好ましい実施態様は、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(R10-N)-、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6であり、R10、R12及びR13が各々水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００６５】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、またR9が随意置換型のフェニル、 (C1-C10)複素環、 (C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。
【００６６】
本発明の他実施態様は前記R1及び各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記R1及び各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００６７】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００６８】
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。
【００６９】
本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００７０】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００７１】
本発明の他実施態様は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
【００７２】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。
【００７３】
本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
【００７４】
本発明の別の実施態様はR7が水素、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR7代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; また前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
【００７５】
本発明の別の実施態様はR7がR16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR7代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; また前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、R7が水素と随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルとからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。本発明のより好ましい実施態様はR7が水素である式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群であって、式中R7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜6好ましくは1〜4であり、またR14が水素、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である;
【００７８】
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; また前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
【００７９】
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; また
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施態様はR7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜4であり、またR14が水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-及びR16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
【００８１】
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記R15基のうち水素以外のものは2個までとする; また
【００８２】
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
【００８３】
本発明のより好ましい実施態様はR7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜4であり、またR14が水素、(C2-C4)アルケニル、HO-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C2)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、[(C1-C4)アルキル]2-アミノ及び(C1-C3)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より選択され、また各R15が水素、(C1-C2)アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群より独立に選択される式I(c)化合物群である。より好ましいのは、R4及びR7置換基の合計分子質量が200AMU未満の式I(c)化合物である。R4及びR7置換基の合計分子質量が100AMU未満の式I(c)化合物ならなお好ましい。
【００８４】
本発明の別の実施態様はR5が水素である式Ｉ[及びI(b)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R5が水素である式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
【００８５】
本発明の別の実施態様はR5が(C1-C10)複素環又は(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ[及びI(b)]化合物群である; ただし前記の複素環及びヘテロアリール置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-及び[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R5が前記の随意置換型(C1-C10)複素環又は(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。より好ましい複素環基はピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジニルである。
【００８６】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[N-((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である;
【００８７】
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14代替部分は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
【００８８】
ただし前記フェニル及びヘテロアリール代替部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R5がR14-(CHR15)p-、pが1〜6であり、またR14が前記のとおりである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
【００８９】
本発明の別の好ましい実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-及びR16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
【００９０】
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記R15基のうち水素以外のものは2個までとする; また
【００９１】
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。
本発明の他実施態様は、前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14、R15及びR16が前記のとおりである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
【００９２】
本発明のより好ましい実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、R14が水素、(C2-C4)アルケニル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-NH-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、[(C1-C2)アルキル]2-アミノからなる群より選択され、また各R15が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、ペルハロ(C1)アルコキシ、アミノ、(C1-C2)アルキルアミノ、[(C1-C2)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である。ただし前記R15基のうち水素以外のものは2つまでとする。
【００９３】
本発明の別の実施態様はR6が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R6が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９４】
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９５】
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6、好ましくは1〜5の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6、好ましくは1〜5の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９６】
本発明の別の好ましい実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、R9が水素、-CF3、-C≡N、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である; ただし前記の(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルは各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９７】
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、＞C=O-、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9が水素、(C3-C10)シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である; ただし前記フェニル及び(C3-C10)シクロアルキルは随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、＞C=O-、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９８】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル]-、フェニル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[N-((C1-C6)アルキル)]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【００９９】
本発明の別の好ましい実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C=O、-O-(C=O)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル]-、フェニル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[N-((C1-C6)アルキル)]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなるからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C=O、-O-(C=O)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【０１００】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが結合であり、R9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【０１０１】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、各R12が独立に水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-Oであり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、各R12が独立に水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、＞(C=O)、-O-(C=O)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル]-、フェニル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[N-((C1-C6)アルキル)]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6であり、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、＞(C=O)、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチルであり、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
【０１０４】
本発明の一実施態様は式Ｉ化合物群であって、式中sが0〜4の整数であり、各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、各R3がハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１０６】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち0、1又は2個がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、-CN及びH2N(C=O)-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１０８】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個がヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-及び(C1-C6)アルキル-NH-SO2-からなる群より選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個がアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-及びフェニル-(C=O)-[N-(C1-C6)アルキル]-からなる群より選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１１０】
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個が(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１１１】
本発明の別の実施態様はsが0〜3の整数であり、また各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、-CN及びH2N(C=O)-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１１２】
本発明の好ましい化合物はsが0〜2の整数であり、また各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ及び-CNからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１１３】
本発明のより好ましい化合物はsが0〜3の整数であり、また各R3がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R1及びR2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
【０１１４】
好ましい式Ｉ化合物の具体例は次のとおりである:
1,3-ジメチル-5-(2-ピリジン-3-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-(2-ピペリジン-4-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-イソブチル-3-メチル-5-(2-ピペリジン-4-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-イソプロピル-3-メチル-5-(5-フェニル-2-ピリミジン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１１５】
N-[5-(1-イソブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド;
N-{5-(4-フルオロ-フェニル)-4-[3-メチル-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]- 1H-イミダゾール-2-イル}-アセトアミド;
[4-(1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル]-尿素;
1,3-ジエチル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-シクロペンチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-メチル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１１６】
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-メチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸;
5-(3-メチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
1-エチル-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-メチル-6-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-メチル-1-フェニル-5-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１１７】
5-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ピラジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-5-(5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-シクロペンチル-5-(2-フラン-3-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン; 及び
3-メチル-1-フェニル-5-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン。
【０１１８】
他の式Ｉベンゾイミダゾロン化合物の具体例は次のとおりである:
5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピラジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-1-イソプロピル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-イソプロピル-3-メチル-5-(2-ピリミジン-5-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-5-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(3-メチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸;
【０１１９】
1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-5-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ピリミジン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-[1-(2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
(4-[1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル)-尿素;
【０１２０】
1-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-5-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ピラジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２１】
5-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ピラジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-メチル-5-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-(3-メチル-2-オキソ-1-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
4-(3-メチル-2-オキソ-1-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
4-(3-メチル-2-オキソ-1-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
【０１２２】
4-[1-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
4-[1-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-(3-メチル-2-オキソ-1-o-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
4-[1-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-5-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド;
3-メチル-1-フェニル-5-(4-m-トリル-チアゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(5-アミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(5-アミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(5-アミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-メチル-5-(2-メチル-4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２３】
3-メチル-5-(2-メチル-4-m-トリル-チアゾール-5-イル)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジメチル-5-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジメチル-5-(5-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２４】
1,3-ジエチル-5-(5-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(5-アミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(1-アセチル-5-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(1-ベンゾイル-5-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(1-アセチル-3-メチル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-メチル-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
【０１２５】
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
5-(1,5-ジメチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-メチル-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
1,3-ジメチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２６】
5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)- 5-m-トリル-2H-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステル;
5-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-(1-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-(1-フェニル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２７】
1,3-ジエチル-5-(2-ピリジン-2-イル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-(5-メチルアミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２８】
3-ジエチル-5-(1-ピリジン-2-イル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-(5-エチルアミノ-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル) -3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(5-シクロヘキシルアミノ-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１２９】
3-ジメチル-5-(3-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(3-アリルアミノ-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(5-ベンジルアミノ-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３０】
3-ジメチル-5-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-2H-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド;
3-ジメチル-5-(3-メチルアミノ-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジメチル-5-(3-メチルアミノ-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-[5-フェニル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３１】
[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-ジエチル-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(2,2-ジメトキシ-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
ジエチル-5-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３２】
(5-ベンジルアミノ-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３３】
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-プロピル-アセトアミド;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(2-エトキシ-エチル)-アセトアミド;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３４】
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
5-(3-アリルアミノ-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
5-(1-アリル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３５】
1,3-ジエチル-5-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(1-アリル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-{1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
【０１３６】
1,3-ジエチル-5-[1-(2-エチルアミノ-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジメチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジメチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３７】
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-([4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセトアミド;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３８】
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アセトアミド;
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-フェニル-ピラゾール-1-イル]-酢酸
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-フェニル-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド;
1,3-ジエチル-5-(1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[5-フェニル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
【０１３９】
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
N-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
N-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-フェニル-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
【０１４０】
5-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-{1-[2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-(1-アリル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-フェニル-ピラゾール-1-イル]-N-ピロリジン-3-イル-アセトアミド;
1,3-ジエチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン。
【０１４１】
本発明はまた同位体標識化合物、すなわち1つ又は複数の原子が通常天然に存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数をもつ原子に置き換わっている点を除けば式Ｉ化合物と同じである化合物を包含する。本発明の化合物の標識としうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、たとえば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどである。前記の同位体及び/又は他原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及び該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩類は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3Hや14Cなどの放射性同位体を組み込んだ化合物は薬物及び/又は基質組織分布検定に有用である。三重水素(3H)及び炭素14 (14C)は調製し易さや検出能の点で特に好ましい同位体である。さらに、より重い同位体たとえば重水素(2H)による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点たとえばin vivo半減期の延長又は所要投与量の減少などにつながるため、場合によっては好ましいであろう。本発明の式Ｉ同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代りに市販の同位体標識試薬を使用して以下の「スキーム」及び/又は「実施例」で開示の手順を実行することにより製造することができる。
【０１４２】
式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類は、哺乳動物の細胞たとえば単球及び/又はマクロファージなどによる過剰な又は無秩序なサイトカイン産生を増悪又は起発要因とする人間又は他の哺乳動物の任意の病態の予防又は治療処置用薬剤の製造に使用することができる。
【０１４３】
式Ｉ化合物は炎症性サイトカイン類たとえばIL-1、IL-6、IL-8及びTNFを阻害する働きがあり、従って治療に役立つ。IL-1、IL-6、IL-8及びTNFは多様な細胞や組織に作用するが、これらのサイトカインや他の白血球由来サイトカインは多様な病態、病状の重要かつ決定的な炎症媒介物質である。これら炎症性サイトカイン類の阻害はそうした多様な病態の抑制、軽減及び緩和に有効である。
従って、本発明はサイトカイン抑制有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含むサイトカイン媒介疾患の治療方法を提供する。
【０１４４】
ある種の式Ｉ化合物はプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ-2 (PGHS-2)など多数の別名をもつ誘導炎症性タンパク質たとえばCOX-2に対する阻害作用があり、従って治療に役立つ。シクロオキシゲナーゼ(COX)経路のこれら炎症性脂質媒介物質は誘導COX-2酵素によって産生される。従って、これらのアラキドン酸由来生成物たとえばプロスタグランジンを生み出す原因となるCOX-2の調節は多様な細胞や組織に影響を及ぼす。COX-1の発現は式Ｉ化合物による影響を受けない。このCOX-2の選択的阻害はCOX-1の阻害従って細胞保護効果に不可欠のプロスタグランジンの阻害に付随する潰瘍誘発傾向を緩和又は解消するものとして認められている。従ってこれらの炎症性媒介物質の阻害は多様な病態の抑制、軽減及び緩和に有効である。とりわけ、これらの炎症性媒介物質特にプロスタグランジンは疼痛たとえば痛み受容器の感作又は水腫に伴う疼痛などに関係するとされてきた。従って、この疼痛管理の態様には神経筋肉痛、頭痛、がん性疼痛及び関節炎性疼痛の治療が含まれる。式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類はCOX-2酵素の合成を阻害することにより、人間又は他の哺乳動物の治療に役立つ。
【０１４５】
よって本発明は有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含むCOX-2合成の阻害方法を提供する。本発明はまた、COX-2酵素合成の阻害による人間又は他の哺乳動物の治療方法を提供する。
【０１４６】
特に式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類は、哺乳動物の細胞たとえば単球及び/又はマクロファージなどによるIL-1、IL-8又はTNFの過剰な又は無秩序な産生を増悪又は起発要因とする人間又は他の哺乳動物の任意の病態の治療に有効である。
よって本発明は別の態様では、IL-1産生の阻害を必要とする哺乳動物のIL-1産生を阻害するための、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
【０１４７】
過剰な又は無秩序なIL-1産生が疾患の増悪及び/又は起発に関係するとされる病態は数多い。たとえばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、髄膜炎、虚血性及び出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、発作、内毒素血症及び/又は毒素性ショック症候群、他の急性又は慢性の炎症性病態たとえば内毒素誘発型の炎症性反応又は炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、リュウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎などである。最近では、IL-1活性を糖尿病、膵ベータ細胞疾患及びアルツハイマー病に結び付ける証拠も得られている。
【０１４８】
p38阻害剤が治療に使用されるp38媒介型の病態の非限定的な例は神経変性疾患たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などである。本発明はさらなる態様では、TNF産生阻害を必要とする哺乳動物のTNF産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
【０１４９】
過剰な又は無秩序なTNF産生は多数の疾患の媒介又は増悪に関係するとされてきた。そうした疾患の例はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発作、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患たとえば骨粗鬆症、心・脳・腎再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、感染症たとえばインフルエンザ、(HIV誘発型を含む)脳炎や脳マラリア、髄膜炎等の脳感染症に起因する発熱及び筋肉痛、虚血性及び出血性脳卒中、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC (AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎及び発熱などである。
【０１５０】
ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに対して感性であるか又はin vivo TNF産生を誘発するようなウイルス感染症の治療にも式Ｉ化合物は有効である。ここで治療対象として見込まれるウイルスは感染症の結果としてTNFを産生するウイルス、又は式ＩのTNF阻害化合物による直接又は間接の複製抑制などによる阻害に対して感性であるウイルスである。そうしたウイルスの非限定的な例はHIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウィルス(CMV)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、及びヘルペスウイルス群たとえば帯状ヘルペス及び単純ヘルペスウイルスなどである。従って本発明はさらなる態様では、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した哺乳動物を治療する方法であって、そうした哺乳動物にTNF阻害有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
【０１５１】
式Ｉ化合物はまた、TNF産生阻害を必要とする人間以外の哺乳動物の治療に動物薬として使用してもよい。治療対象となる動物のTNF媒介疾患は前記のような病態特にウイルス感染症などである。そうしたウイルス感染症の非限定的な例はウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、又はネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス又はイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染症、もしくは他のレトロウイルス感染症などである。
【０１５２】
式Ｉ化合物はまた、サイトカインたとえばIL-1又はTNFの過剰産生をそれぞれ媒介又は増悪因子とする局所性病態たとえば炎症性関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬及び他の炎症性皮膚状態(日焼けなど); 結膜炎などの炎症性眼疾患; 炎症関連の発熱や疼痛などの状態の治療に局所的に使用してもよい。歯周病もまた局所的、全身的なサイトカイン産生に関係するとされてきた。従って、口腔疾患たとえば歯肉炎や歯周炎などサイトカイン産生に関係する炎症の抑制への式Ｉ化合物の使用もまた本発明の態様の1つである。
【０１５３】
式Ｉ化合物はまた、IL-8 (インターロイキン-8、NAP)の産生を阻害することも証明されている。従って本発明はさらなる態様では、IL-8産生阻害を必要とする哺乳動物のIL-8産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法である。
【０１５４】
過剰な又は無秩序なIL-8産生が疾患の増悪又は起発に関係しているとされる病態は数多い。これらの疾患は大規模な好中球浸潤を特徴とし、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心及び腎再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎などがその例である。これらの疾患はすべて、炎症部位への好中球の走化性をもたらす原因となるIL-8産生の増大に関係している。IL-8は他の炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6及びTNF)とは対照的に、好中球の走化性及び活性を増進するという独特の性質をもつ。従って、IL-8産生の阻害は好中球浸潤の直接的な抑制につながろう。
【０１５５】
式Ｉ化合物の投与量は、サイトカイン特にIL-1、IL-6、IL-8又はTNFの産生を阻害してサイトカインレベルを正常レベル又は場合により正常下レベルまでダウンレギュレーションし、もって病態を改善又は予防するに足る量とする。IL-1、IL-6、IL-8又はTNFの異常レベルはたとえば本発明の文脈では(i) 1pg/ml以上の遊離(非細胞結合)IL-1、IL-6、IL-8又はTNFのレベル; (ii) 任意の細胞結合IL-1、IL-6、IL-8又はTNF; 又は(iii) IL-1、IL-6、IL-8又はTNF産生細胞中の基底レベルを超えるIL-1、IL-6、IL-8又はTNF mRNAの存在をいう。
【０１５６】
式Ｉ化合物がサイトカイン特にIL-1、IL-6、IL-8又はTNFの阻害剤であるとの発見は、本書で開示のin vitro検定で観測されたIL-1、IL-6、IL-8又はTNF産生に対する式Ｉ化合物の効果に基づいている。
【０１５７】
用語「IL-1(IL-6、IL-8又はTNF)産生の阻害」は本書では次のことをいう:
a)  人体中過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、単球又はマクロファージを非限定的に含む諸細胞によるin vivoサイトカイン放出の阻害による正常又は正常下レベルへの低下;
b)  人体中過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション;
c)  翻訳後事象としてのサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)直接合成の、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション;
d)  人体中の翻訳段階での過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション。
【０１５８】
用語「TNF媒介疾患又は病態」は本書ではTNFがある役割を、TNF自体の産生によって、又はIL-1、IL-6又はIL-8を非限定的に含む別のサイトカインを放出させることによって、果たすような諸々の病態をいう。従って、たとえばIL-1を主要素としかつその産生又は作用がTNFに応答して増幅又は刺激されるような病態はTNF媒介型の病態と考えられよう。
用語「サイトカイン」は本書では、細胞機能に影響を及ぼす任意の分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症又は造血反応で細胞間相互作用を調節するポリペプチド分子をいう。サイトカインはモノカイン及びリンホカインを、その産生細胞とは無関係に、非限定的に含む。たとえば、モノカインを産生、分泌するのはマクロファージ及び/又は単球などの単核球とされる。しかし、モノカインを産生する細胞は他にも多数存在する。たとえばナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、脳星状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮ケラチン生成細胞及びBリンパ球などである。リンホカインを産生するのは一般にリンパ球と言われる。サイトカインの非限定的な例はインターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン-8 (IL-8)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)及び腫瘍壊死因子-ベータ(TNF-β)などである。
【０１５９】
用語「サイトカイン抑制量」又は「サイトカイン抑圧量」は、過剰な又は無秩序なサイトカイン産生を増悪又は起発要因とする病態の治療を目的に患者に投与したときにin vivoサイトカインレベルを正常又は正常下レベルへと低下させるような有効量の式Ｉ化合物をいう。
【０１６０】
「HIV感染者の治療を目的としたサイトカインの阻害」という語句中のサイトカインは本書では、下記に関係するとされるサイトカインである: (a) T細胞活性化の、及び/又はT細胞媒介HIV遺伝子発現及び/又は複製の、開始及び/又は維持、及び/又は(b) 任意のサイトカイン媒介疾患に関連する問題たとえば悪液質又は筋変性。
TNF-β (別名リンホトキシン)とTNF-α (別名カケクチン)は構造的相同性が高く、また各々が類似の生物学的反応を誘発し、また同じ細胞受容体に結合するため、TNF-α、TNF-βのどちらも本発明の化合物によって阻害される。そこで、本書では特に断らない限り両者を一括してTNFと呼ぶ。
【０１６１】
CSBPともp38ともRKとも呼ばれるMAPキナーゼファミリーの比較的新しいメンバーがいくつかの研究所で同定された[Lee et al. Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]。二重リン酸化によるこのプロテインキナーゼの活性化は種々の細胞系で、物理化学的ストレスやリポ多糖又は炎症性サイトカイン(インターロイキン-1や腫瘍壊死因子など)による処置といった多様な刺激を加えると観測された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤すなわち式Ｉ化合物はCSBP/p38/RKキナーゼ活性の強力な選択的阻害剤であると断定された。これらの阻害剤は炎症応答へのシグナル伝達経路の関与を調べるうえで有用である。特に決定的なシグナル伝達経路はマクロファージがサイトカインを産生する際のリポ多糖の作用に帰することができる。該阻害剤の適用疾患例は前述の疾患に加えて、発作、神経外傷/CNS頭部外傷、心・脳・腎再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病及び膵β細胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け及び結膜炎などである。
【０１６２】
サイトカイン阻害剤について多数の動物モデルを使用して抗炎症活性を試験した。モデル系はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的不感性のものを選択して、サイトカイン阻害剤独自の活性を明らかにするようにした。阻害剤はそうした多数のin vivo試験で有意の活性を示した。最も際立ったのは、コラーゲン誘発関節炎モデルにおけるその有効性と内毒素性ショックモデルにおけるTNF産生の阻害である。後者の研究では、血漿TNFレベルの低下が内毒素性ショック関連死からの延命及び保護と相関した。ラット胎児長骨器官培養系で見られる化合物の骨吸収阻害効果もまた大いに重要である。Griswold et al. (1988) Arthritis Rheum., 31: 1406-1412; Badger et al. (1989) Circ. Shock, 27, 51-61; Votta et al. (1994) in vitro Bone 15, 533-538; Lee et al. (1993) B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
【０１６３】
また、Il-6とIL-8がどちらもライノウイルス(HRV)感染症に際して産生され、また風邪の病因やHRV感染に伴う喘息の悪化に寄与することも判明している[Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p.840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p. 609 ; Zhu et al. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p. 421]。肺上皮細胞のHRV感染がIL-6及びIL-8の産生を招く結果となることもin vitroで立証されている[Subauste et al. J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549]。上皮細胞はHRVの主要感染部位である。従って、本発明は別の態様では必ずしもライノウイルス自体の直接的な結果とは限らないライノウイルス感染に関連する炎症を緩和するための治療方法である。
【０１６４】
本発明の別の態様は、過剰な又は不適切な血管新生に起因する炎症性又は増殖性又は血管新生疾患の治療へのこれらp38/サイトカイン阻害剤の使用に関連する。
不適切な血管新生要素をもつ慢性疾患は様々な眼内血管新生病たとえば糖尿病性網膜症や黄斑変性症などである。脈管構造の増殖過多又は増進を伴う他の慢性疾患は腫瘍の成長や転移、アテローム性動脈硬化症及びある種の関節炎症状である。従って、サイトカイン阻害剤はこれらの病態の血管新生要素を阻害するうえで有用であろう。
【０１６５】
用語「脈管構造の増殖過多又は増進」は本書では、血管腫を特徴とする疾患や眼疾患を非限定的に含む。
【０１６６】
用語「不適切な血管新生」は本書では、小胞増殖と付随する組織増殖を特徴とする疾患たとえばがん、転移、関節炎及びアテローム性動脈硬化症などを非限定的に含む。
従って本発明は、治療を必要とする哺乳動物好ましくは人間のERK/MAP好ましくはp38キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法を提供する。
適応症として好ましいp38媒介疾患の非限定的な例は関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、虚血性及び出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳マラリア、髄膜炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心・脳・腎再潅流傷害、慢性腎不全、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性症、多発性硬化症、筋変性症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長及び転移、血管新生病、ライノウイルス感染症、口腔疾患たとえば歯肉炎及び歯周炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け及び結膜炎などである。
【０１６７】
用語「治療(する)」は本書では、対象となる疾患又は状態、もしくはそうした疾患又は状態の1つの又は複数の症候を予防すること又はそれらの進行を逆転、緩和、阻害することをいう。
【０１６８】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、虚血性及び出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心・腎再潅流傷害、慢性腎不全、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性症、多発性硬化症、筋変性症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長及び転移、血管新生病、ライノウイルス感染症、口腔疾患たとえば歯肉炎及び歯周炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け及び結膜炎からなる群より選択される状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
【０１６９】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、ERK/MAPキナーゼの阻害によって治療しうる状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、p38キナーゼの阻害によって治療しうる状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
【０１７０】
本発明はまた式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物を包摂する。本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを投与するステップを含む、ERK/MAPキナーゼの阻害によって治療しうる疾患の治療又は予防方法を包摂する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基をもつ式Ｉ化合物はプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグの例は、アミノ酸残基が、又はペプチド結合を介して共有結合した2個以上(たとえば2、3又は4個)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式Ｉ化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基に結合している化合物などである。アミノ酸残基の例は一般に三文字略号で表記される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンなどである。プロドラッグの例にはまた、共有結合した炭酸塩、カルボン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して前記の式Ｉ置換基に結合している化合物も含まれる。
【０１７１】
本発明はまた徐放性組成物を包摂する。
【０１７２】
当業者には自明であろうが、本発明の化合物は多様な疾患の治療に有効である。当業者にはやはり自明であろうが、特定の疾患の治療に本発明の化合物を使用する際は、該疾患用の多様な既存治療薬と本発明の化合物を併用してもよい。
リウマチ様関節炎の治療では、本発明の化合物をTNF-α阻害剤たとえば抗TNFモノクローナル抗体(Remicade、CDP-870及びD2E7など)及びTNF受容体免疫グロブリン分子[Enbrel(登録商標)など]、COX-2阻害剤(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエテリコキシブなど)、低用量メトトレキサート、レフノミド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口又は経口金剤などと併用してもよい。
【０１７３】
変形性関節炎の治療でも、本発明の化合物を既存治療薬と併用することができる。併用に好適な薬剤の例は標準非ステロイド抗炎症薬(以下、NSAIDと略記)たとえばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸剤たとえばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート剤たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン剤たとえばフェニルブタゾン、サリチル酸剤たとえばアスピリン、COX-2阻害剤たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエテリコキシブ、鎮痛剤、及び関節内療法薬たとえばコルチコステロイド剤及びヒアルロン酸剤たとえばヒアルガン及びシンビスクなどなどである。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、抗がん薬たとえばエンドスタチン及びアンジオスタチン又は細胞毒たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール及びタキソテール、アルカロイド剤たとえばビンクリスチン、及び代謝拮抗剤たとえばメトトレキサートなどと併用してもよい。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、心・血管作動薬たとえばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬たとえばスタチン剤、フィブラート剤、β遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤などと併用してもよい。
本発明の化合物はまた、CNS薬たとえば抗うつ薬(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、L-ドーパ、Requip、Mirapex、MAOB阻害剤たとえばセレジン及びラサジリン、comP阻害剤たとえばTasmar、A-2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、抗アルツハイマー病薬たとえばドネペジル、タクリン、COX-2阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどと併用してもよい。
【０１７６】
本発明の化合物はまた骨粗鬆症治療薬たとえばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス及び免疫抑制薬たとえばFK-506及びラパマイシン等と併用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７７】
発明の詳細な説明
式Ｉ化合物は以下のスキーム及び説明に従って合成してもよい。特に断らない限り反応スキーム及び後続説明中のm、n、p、s、B、R1〜R16及びHet、それに構造式Ｉは前記のとおりとする。
【０１７８】
【化１４】
2004526727.tif 000015
【０１７９】
【化１５】
2004526727.tif 000016
【０１８０】
【化１６】
2004526727.tif 000017
【０１８１】
【化１７】
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【０１８２】
【化１８】
2004526727.tif 000019
【０１８３】
【化１９】
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【０１８４】
【化２０】
2004526727.tif 000021
【０１８５】
【化２１】
2004526727.tif 000022
【０１８６】
スキーム1は式Ｉ化合物の合成である。スキーム1を参照すると、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(c)又は(f)のそれである]は式II化合物から、アミン化試薬と反応させて合成することができる。好適なアミン化試薬は極性溶媒に溶解した式H2N-NH-R7のヒドラジン類などである。好適な溶媒はアルコール類たとえばエタノール、プロパノール又はブタノール、又はアルコールと酢酸の混合物、好ましくはエタノール又はエタノール/酢酸混合物である。前記の反応は約10℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃で、約1時間〜約7時間好ましくは約3時間行う。
【０１８７】
式II化合物は式VI化合物から、アセタールたとえばジメチルホルムアミド-ジメチルアセタールなどと、約60℃〜約90℃の温度好ましくは約80℃で、約1時間〜約6時間好ましくは約3時間反応させて合成する。
【０１８８】
あるいは式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(c)又は(f)のそれである]は前述のような式II化合物の式Ｉ化合物への変換と類似の方法により、式III 化合物からアミン化試薬たとえばH2N-NH-R7などと反応させて合成することができる。
式III 化合物は式VI化合物からイソチオシアン酸塩との反応によって合成する。好適なイソチオシアン酸塩は式R4-N=C=Sの化合物である。イソチオシアン酸塩との反応は塩基たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又は他の好適な強塩基の添加により促進される。前記反応のための好適な溶媒はピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどであり、好ましくはピリジンである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度で約0.5時間〜約4時間行う。前記塩基との脱プロトン化反応に続いて好適なイソシアン酸塩を添加し、約0℃〜約30℃の温度で約10分間〜約20時間、好ましくは約22℃で約0.5時間〜約24時間反応させる。
【０１８９】
式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]は式IV化合物から極性溶媒中で酢酸銅(I)とアンモニア源の存在下に、式R6-(C=O)-Hのアルデヒドと反応させて合成することもできる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃で約2時間行うことができる。
【０１９０】
式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]は技術上周知の方法を用いて式IV化合物から、式R6-(C=O)-L(式中Lは脱離基たとえばハロ又はアンヒドリドである)のアシル化試薬と反応させて合成することができる。そのようにして生成したアシル誘導体はアンモニア源の存在下に脱水環化により式Ｉ化合物に変換する。好適な溶媒は酢酸やテトラヒドロヒドロフランなどである。前記反応は約22℃〜約80℃の温度好ましくは50℃で、約1時間〜約24時間好ましくは2時間行う。
【０１９１】
式IV化合物は式Ｖ化合物からナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド又はナトリウムtert-ブトキシド好ましくはナトリウムメトキシドと反応させて合成することができる。前記反応はアルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール中で、約0℃〜30℃の温度好ましくは22℃で15分間〜約3時間好ましくは30分間行う。前記反応の後、酸性水溶液によるワークアップを行う。
【０１９２】
式Ｖ化合物は式VI化合物から極性溶媒中でBr2と反応させて合成する。好適な溶媒は酢酸、クロロホルム又は塩化メチレンなどであり、好ましくは酢酸である。前記反応は約0℃〜約30℃好ましくは約22℃(室温)で10分間〜約4時間好ましくは約30分間行う。
式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(a)のそれである]は式VII 化合物から極性溶媒中でアンモニア源及び酢酸銅(I)と反応させて合成することもできる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃で約2時間行うことができる。
【０１９３】
式VII 化合物は式VI化合物から、塩基及び溶媒の存在下に式
【化２２】
2004526727.tif 000023
で示される試薬と反応させて合成する(ただし式中のLは好適な脱離基たとえばクロロ、ブロモ、ヨード又はメシラートである)。好適な塩基はNaH及びn-ブチルリチウムなどである。好適な溶媒はTHF及びDMFなどである。前記反応はおよそマイナス30℃〜溶媒還流温度で、約5分間〜約24時間行うことができる。
【０１９４】
式VI化合物はスキーム6の方法で合成する。式VIII化合物は技術上周知の方法で合成する。
スキーム2は、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]の式ＸIV化合物から代替合成法である。式ＸIV化合物はスキーム4の方法で合成することができる。
【０１９５】
スキーム2を参照すると、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]は式Ｘ化合物から、極性溶媒中で式
【化２３】
2004526727.tif 000024
の化合物(式中R5は水素である)と反応させて合成することができる。好適な溶媒はジメチルホルムアミド、クロロホルム、DMSO、THF及びエタノールなどであり、好ましくはジメチルホルムアミドである。前記反応は約15℃〜約80℃好ましくは60℃の温度で約4時間〜約4日間好ましくは4時間行う。
【０１９６】
あるいは、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]を式ＸII化合物から、アンモニア源の存在下に式R6-(C=O)-Hと反応させて合成することができる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃で約2時間行うことができる。
【０１９７】
式ＸII化合物は式ＸIII 化合物から、極性プロトン性溶媒中で酸化剤と反応させて合成する。好適な酸化剤は酢酸銅、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)及びテトラプロピルアンモニウム=ペルルテナート/N-メチルモルホリン-N-オキシド(TPAP/NMO)などであり、好ましくは酢酸銅(I)である。前記の反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃で約2時間行うことができる。
【０１９８】
あるいは、スキーム1の式IV化合物から式Ｉ化合物への変換と類似の方法により、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]を式ＸIII 化合物から、酢酸銅(I)とアンモニア源の存在下に式R6-(C=O)-Hのアルデヒドと反応させて合成することもできる。
【０１９９】
式ＸIII 化合物は式Ｘ化合物からメトキシドと反応させて、式Ｖ化合物からの式IV化合物の合成に関するスキーム1の要領で、合成する。
式Ｘ化合物は式ＸIV化合物から極性溶媒中でBr2と反応させて合成する。好適な溶媒は酢酸、クロロホルム、塩化メチレンなどであり、好ましくは酢酸である。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で10分間〜約4時間好ましくは30分間行う。
【０２００】
スキーム3は式Ｉ化合物の代替合成法であり、式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)又は(d)のそれであり、R6は水素である。スキーム3を参照すると、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]は式XVII 化合物から、塩基の存在下に式
【化２４】
2004526727.tif 000025
のイソシアン化物と反応させて合成することができる。好適な塩基は炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピペラジンなどであり、好ましくは炭酸カリウムである。好適な溶媒は極性溶媒など、たとえばテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドであり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。前記反応は約22℃〜約70℃の温度好ましくは約22℃で2時間〜約4時間行い、次いで約70℃で約6時間〜約10時間行う。
【０２０１】
式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれであり、R6は水素である]は同様の要領で、式XVII 化合物を式NH2R5の好適なアミンと脱水条件下で反応させてまず式XＶの中間体イミンを合成することにより合成することができる。そうした条件の例は、溶媒たとえばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中での、式XVII 化合物とアミンNH2R5の、脱水剤たとえば無水硫酸マグネシウム又は分子篩による処理などである。あるいは式XＶのイミンを合成してから、文献(Sisko,J.; Kassik,A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.: J. Org. Chem., 2000, 65, 1516-1524)に記載の要領で、水性溶媒中で反応させることもできる。式XＶイミンと好適な式XVIイソシアン化物との反応は約22℃で約1日間〜約21日間、好ましくは約1日間行う。
【０２０２】
式XVII 化合物はスキーム4により式XXIII 化合物から合成することができる。
スキーム4は式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]の代替合成法である。スキーム4を参照すると、式Ｉ化合物は式XVIII化合物から、アンモニア源と反応させて合成する。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約60℃〜約150℃の温度で、約15分間〜約3時間、好ましくはニート条件下、約150℃で約1時間行うことができる。
【０２０３】
式XVIII化合物は式XIX化合物から、酸化剤たとえばN-メチルモルホリン-N-オキシド/TPAP、Dess-Martin試薬、PCC又は塩化オキサリル-DMSO好ましくはN-メチルモルホリン-N-オキシド/TPAPと反応させて合成する。前記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、THF又はジクロロメタンなどである。前記反応は約10℃〜約30℃の温度で、約15分間〜約3時間、好ましくは約1時間行う。
【０２０４】
式ＸIX化合物は式XX化合物から式
【化２５】
2004526727.tif 000026
のアシル化試薬(式中Lは脱離基である)及び塩基と反応させて合成する。好適な塩基はトリエチルアミン、Hunigの塩基又はDBUなどであり、好ましくはトリエチルアミンである。好適な脱離基はCl、Br又は活性化酸類などである。前記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、THF又はDMF、及びそれらの混合物などであり、好ましくは塩化メチレンである。前記反応は約10℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約1時間〜約6時間、好ましくは約1時間行う。
【０２０５】
式XX化合物は式XXII化合物から還元剤と反応させて合成する。還元剤は技術上周知である。たとえば、二重結合の還元はCatalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)に記載の要領で、水素ガス(H2)により、触媒たとえばパラジウム/炭素(Pd/C)、パラジウム/硫酸バリウム(Pd/BaSO4)、白金/炭素(Pt/C)又はトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム塩化物(Wilkinson’s触媒)を用いて、好適な溶媒たとえばメタノール、エタノール、THF、ジオキサン又は酢酸エチル中で、約1〜5気圧、約10℃〜約60℃の条件下に行うことができる。次ような条件が好ましい: 触媒:Pd/C、溶媒:メタノール、温度:25℃、水素ガス圧力:50psi。この方法は、前記手順で1H2の代りに2H2又は3H2を使用すれば、水素同位体(重水素、三重水素)の導入にも応用できる。
式XXII化合物は式ＸIV化合物から、塩基又は酸及び亜硝酸アルキルを反応させて合成する。好適な亜硝酸アルキルは亜硝酸n-ブチル、t-ブチル又はイソブチルなどであり、好ましくは亜硝酸n-ブチルである。好適な塩基はナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムt-ブトキシドなどであり、好ましくはナトリウムエトキシドである。前記反応のための好適な溶媒はアルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールなど)又はDMSOなどであり、好ましくはエタノールである。前記反応は約10℃〜約5℃好ましくは約0℃の温度で、約1時間〜約48時間、好ましくは約24時間行う。
【０２０６】
式ＸIV化合物は式XXIII 化合物から、式(R3)s-フェニル-CH2-Mのグリニャール試薬(式中Mは塩化マグネシウム又は臭化マグネシウムである)と反応させて合成する。前記反応のための好適な溶媒はエーテル類(ジメチルエーテル、THF、DME又はジオキサンなど)好ましくはTHFである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約1時間〜約48時間好ましくは約6時間行う。
【０２０７】
式XXIII 化合物はスキーム7の方法で合成することができる。
スキーム5は、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(e)のそれである]の合成法である。スキーム5を参照すると、式Ｉ化合物は式XXIV化合物から、ヒドロキシルアミン(好ましくはその塩たとえば塩酸塩)及び塩基と反応させて合成することができる。好適な塩基はピリジン又はトリアルキルアミンなどであり、好ましくはピリジンである。前記反応は約0℃〜約100℃の温度好ましくは約60℃で、約1時間〜約48時間好ましくは約20時間行う。
【０２０８】
式XXIV化合物は式XXＶ化合物から、塩基及び溶媒の存在下に式(R3)s-フェニル-CO2P1のエステル(式中P1はメチル又はエチルである)と反応させて合成することができる。好適な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムアルコキシドなどであり、好ましくはナトリウムエトキシドである。好適な溶媒はアルコール類たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はテトラヒドロフランなどであり、好ましくはエタノールである。前記反応は約23℃〜約65℃の温度好ましくは約50℃で、約2時間〜約24時間好ましくは約20時間行う。
【０２０９】
式XXＶ化合物は技術上周知の方法及びスキーム6の方法で合成することができる。
スキーム6はスキーム1の式Ｉ化合物合成用の中間体である式VI化合物の合成法である。スキーム6を参照すると、式VI化合物は式XXVI化合物から、式(R3)s-フェニル-M (式中Mは活性化基たとえば臭化マグネシウム又は塩化マグネシウムである)のグリニャール試薬と溶媒中で反応させて合成することができる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエチルエーテル又はジエチルエーテルなどであり、好ましくはテトラヒドロフランである。前記反応はほぼマイナス78℃〜0℃の温度で約10分間〜約24時間好ましくは約2時間行う(Pirrung, M.; Shuey, S.W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-3897を参照)。
【０２１０】
式XXVI化合物は式XXVII 化合物から、式
【化２６】
2004526727.tif 000027
のヒドロキシルアミン[式中P2とP3は独立に(C1-C6)アルキル好ましくはメチルである]及び活性化剤と反応させて合成する。好適な活性化剤はカルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルであり、好ましくはカルボニルジイミダゾールである。好適な溶媒は塩化メチレン又はジクロロエタンである。
【０２１１】
式XXVII 化合物は式XXIX化合物から酸又は塩基の加水分解により、たとえば硫酸/水(1:1)との反応により合成する。前記反応は約100℃〜約120℃の温度好ましくは約110℃で約1時間〜約6時間好ましくは約4時間行う。
【０２１２】
式XＸIX化合物は式XXX化合物から、溶媒中でニトリルと反応させて合成する。好適なニトリルはシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどであり、好ましくはシアン化カリウムである。好適な溶媒はジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドなどであり、好ましくはジメチルスルホキシドである。前記反応は約80℃〜約100℃の温度好ましくは約90℃で約1時間〜約3時間好ましくは約2時間行う。
【０２１３】
式XXX化合物は式XXXI化合物から、ハロゲン化試薬たとえば塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン及びオキシ塩化リン、臭素/酢酸などと反応させて合成する。前記反応は約10℃〜約65℃の温度好ましくは約50℃で約1時間〜約4時間好ましくは約2時間行う。
【０２１４】
式XXXI化合物は式XXXII化合物から還元によって合成する。好適な還元剤は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化シアノホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)及びボラン/THF(BH3・THF)などである。好適な溶媒はメタノール、エタノール、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどである。前記反応は約0℃〜約70℃の温度好ましくは約65℃で約10分間〜約1時間好ましくは約30分間行う。
【０２１５】
式XXXII化合物[式中P4は(C1-C6)アルキルである]は式XXXIII 化合物[式中P4は(C1-C6)アルキルである]から、塩基の存在下に式R2Lのアルキル化試薬(式中Lは脱離基たとえばヨード、ブロモなどである)と反応させて合成する。好適な溶媒はジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃で約10分間〜約2時間好ましくは約1時間行う。
【０２１６】
式XXXIII 化合物[式中P4は(C1-C6)アルキルである]は式XXXIV化合物[式中P4は(C1-C6)アルキルである]から、ホスゲン相当物と反応させて合成する。好適なホスゲン相当物はホスゲン、トリホスゲン及びカルボニルジイミダゾールなどである。好適な溶媒はジクロロメタン、THF、ベンゼン及びジクロロエタンなどである。前記反応は約10℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で約10分間〜約2時間好ましくは約30分間行う。
【０２１７】
式XXXIV化合物は式XXXV化合物から、周知の標準手法を用いて還元剤と反応させて合成する。たとえば還元はCatalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)に記載の要領で、水素ガス(H2)により、触媒たとえばパラジウム/炭素(Pd/C)、パラジウム/硫酸バリウム(Pd/BaSO4)、白金/炭素(Pt/C)又はトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム塩化物(Wilkinson’s触媒)を用いて行うことができる。前記反応は約10℃〜約60℃の温度好ましくは約22℃、約1〜5気圧で、約1時間〜約3時間好ましくは約2時間行う。好適な溶媒はメタノール、エタノール、THF、ジオキサン又は酢酸エチルなどである。次のような条件が好ましい: 触媒:10% Pd/C、溶媒:エタノール、温度:22℃、水素ガス圧力:50psi。
【０２１８】
式XXXV化合物は式XXXVI化合物から、塩基の存在下に式R1NH2のアミンと反応させて合成する。好適な塩基は式R1NH2のアミン、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンなどであり、好ましくは式R1NH2のアミンである。好適な溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、DCE及びTHFなどであり、好ましくは塩化メチレンである。前記反応は約0℃〜30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約6時間〜約48時間好ましくは約12時間行う。
【０２１９】
式XXXVI化合物[式中P4は(C1-C6)アルキルである]は式XXXVII 化合物から活性化試薬、アルコール及び塩基と反応させて合成する。好適な活性化試薬は塩化オキサリル+触媒性N,N-ジメチルホルムアミド、塩化チエニル及びカルボジイミドなどである。好適なアルコールはメタノール、エタノール又はプロパノールなどである。好適な塩基はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどである。前記反応は約マイナス10℃〜約5℃の温度好ましくは約0℃で、約1時間〜約3時間好ましくは約2時間行う。
【０２２０】
式XXXVII 化合物は技術上周知の方法で合成することができる。
スキーム7は、スキーム4における式Ｉ化合物の合成に有用な中間体である式XXIII 化合物の合成法である。スキーム7を参照すると、式XXIII 化合物は式XXXVIII化合物から、極性溶媒中でアシル化試薬と反応させて合成する。好適なアシル化試薬はホスゲン、トリホスゲン、CDI及びクロロギ酸エチルなどであり、好ましくはトリホスゲンである。好適な溶媒は塩化メチレン、THF、酢酸及びクロロホルムなどであり、好ましくは塩化メチレンである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約6時間〜約24時間好ましくは約12時間行う。
【０２２１】
式XXXVIII化合物は式XXXIX化合物から、式XXXＶ化合物の式XXXIV化合物への変換に関するスキーム6に記載の水素化条件により合成することができる。
式XXXIX化合物は式XL化合物から、式XXXVI化合物の式XXXＶ化合物への変換に関するスキーム6に記載の条件により合成することができる。
【０２２２】
式XL化合物は式XLI化合物から、好適な活性化剤、式
【化２７】
2004526727.tif 000028
の化合物及び塩基と反応させて合成することができる。好適な活性化剤は塩化チオニル、EDCl及びDCCなどであり、好ましくは塩化オキサリルである。好適な塩基はトリエチルアミン、Hunigの塩基又はDBUであり、好ましくはトリエチルアミンである。前記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、THF又はDMF、及びそれらの混合物などであり、好ましくは塩化メチレンである。前記反応は約0℃〜約30℃好ましくは約22℃(室温)で約6時間〜約48時間好ましくは約12時間行う。
【０２２３】
式XLI及びXLII化合物は市販品があるが、技術上周知の方法で合成してもよい。
スキーム8は式Ｉ化合物の他式Ｉ化合物(式中R1はt-ブチルである)からの合成法である。スキーム8を参照すると、式Ｉ化合物は式XLIII 化合物から、脱保護試薬と反応させて合成する。好適な脱保護試薬は酸性水溶液たとえば塩酸や硫酸などであり、好ましくは塩酸である。前記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、THF又はジオキサン、及びそれらの水との混合物などであり、好ましくはTHF/水である。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約6時間〜約48時間好ましくは約12時間行う。
【０２２４】
式XLIII 化合物は式XLIV化合物から、触媒及び塩基の存在下に式R1-B(OH)2のホウ酸エステル(式中R1はアリール又はヘテロアリールである)と反応させて合成する。好適な塩基はトリエチルアミン、Hunigの塩基及びピリジンなどであり、好ましくはトリエチルアミンである。好適な触媒は酢酸銅などである。前記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロメタンなどであり、好ましくは塩化メチレンである。前記反応は約マイナス70℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約6時間〜約48時間好ましくは約12時間行う。
【０２２５】
式XLIV化合物は式XLV化合物から酸と反応させて合成する。好適な酸はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及び硫酸などであり、好ましくはメタンスルホン酸である。前記反応のための好適な溶媒は酢酸やトリフルオロ酢酸などであり、好ましくはトリフルオロ酢酸である。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約12時間〜約48時間好ましくは約24時間行う。
【０２２６】
式XLV化合物は式XLVI化合物から、保護基及び塩基と反応させて合成する。好適な保護基は塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メトキシベンゼンスルホニルなどであり、好ましくは塩化トシルである。好適な塩基は水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Hunigの塩基及びDBUなどであり、好ましくは水素化ナトリウムである。前記反応のための好適な溶媒はジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどであり、好ましくはジメチルスルホキシドである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で、約6時間〜約24時間好ましくは約12時間行う。
【０２２７】
式XLVI化合物は式Ｉ化合物(式中R2はt-ブチルである)であり、スキーム1に従って合成することができる。
式Ｉ化合物のうち性質が塩基性のものは多様な無機及び有機酸と反応して多種多様な塩類を形成する。そうした塩類は動物に投与するには製薬上許容しうるものでなければならないが、実際にはまず反応混合物から製薬上許容しえない塩類として式Ｉ化合物を単離して、次にアルカリ性試薬で処理して遊離塩基性化合物へと変換し、最後に遊離塩基性化合物を製薬上許容しうる酸付加塩へと変換するのが好ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は水性溶媒中で、又は好適な有機溶媒たとえばメタノール又はエタノール中で、該塩基性化合物を実質的に当量の好適な無機又は有機酸で処理することにより容易に合成される。後は溶媒を慎重に留去すれば所望の固体塩が得られる。
【０２２８】
本発明の塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の合成に使用する酸は、無害の酸付加塩すなわち薬理的に許容しうる陰イオンを含む塩類、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩[すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]などを形成する酸である。
【０２２９】
式Ｉ化合物のうち性質が酸性のもの(たとえばR3がCOOH又はテトラゾール部分を含むもの)もまた、薬理的に許容しうる多様な陽イオンと反応して塩基性塩を形成しうる。そうした塩類の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩特にナトリウム及びカリウム塩などである。これらの塩類はいずれも常法で合成される。本発明の製薬上許容しうる塩基性塩の合成に試薬として使用される塩基は、前記の式Ｉ酸性化合物と反応して無害の塩基性塩を形成する塩基である。そうした無害の塩基性塩は薬理的に許容しうる陽イオンたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムに由来する塩類などである。これらの塩類は対応する酸性化合物を、所望の薬理的に許容しうる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に合成することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、次いでえられた溶液を前と同様の要領で蒸発乾固することによって合成してもよい。いずれの場合にも、反応の完全性と生成物収率の最大化を期するには化学量論的量の試薬を使用するのが好ましい。
【０２３０】
前述のような多様な疾患に対する本発明の化合物の活性は以下の検定法のうちの1つ又は複数の検定法により求めることができる。試験した本発明の化合物はすべて、in vitro TNFα及びMAPKAP検定でのIC50が10μM未満であり、またin vivo TNFα検定でのED50が50mg/kg未満であった。
【０２３１】
本発明の化合物はまた、1つ又は複数のp38キナーゼ(すなわちα、β、γ及びδ)に対し異なる活性(すなわち選択性)をもつ。化合物によってはp38β、γ及びδよりもp38αに対する選択性が強いものもあれば、p38α、γ及びδよりもp38βに対する選択性が強いものもあり、p38γ及びδよりもp38α及びβに対する選択性が強いものもある。選択性は標準検定法で各検定のIC50阻害比率として求める。
【０２３２】
ヒトLPS処理単球によるTNFα産生の阻害
Accuspin System-Histopaque-1077チューブ(Sigma A-7054)を使用してヘパリン添加血液[各50ml試料に1000単位/ml注射用ヘパリン1.5ml (Elkins-Sinn, Inc.)を添加]から単核球を単離する。35mlの全血を各チューブに加え、チューブをBeckman GS-6KR遠心機を使用して2100rpm、20分間、室温で、ブレーキをオフに設定して遠心する。界面に集まる単核球を取り出し、マクロファージ無血清培地(Gibco-BRL)(以下、Medium)で希釈して最終容量を50mlとしてから、10分間遠心にかける。上清を捨て、細胞ペレットを50ml Mediumで2回洗う。2回目の洗浄の前に、懸濁細胞のサンプルを採取して計数する。この計数をもとに洗浄細胞を1% FBS添加Mediumで希釈して最終濃度を2.7×106細胞/mlとし、細胞懸濁液75μlを96穴プレートの各ウェルに加える。
【０２３３】
化合物の準備
化合物は普通には最終濃度2μM〜0.016μMで試験するが、活性次第では他の濃度で試験してもよい。試験薬剤はDMSOで希釈して最終濃度を2mMとする。このストック溶液から化合物をまず1:25希釈(2mMストック5μl＋400ng/ml LPS & 1% FBS添加Medium 120μl)し、次にこの希釈溶液40μlをLPS添加Medium 360μlで希釈する。この希釈溶液20μlをLPSと0.4% DMSOの両方を加えたMedium 80μlに移すことで連続希釈法(1/5)を実行し、最終的に8μM、1.6μM、0.32μM及び0.064μMの試験薬剤を含有する溶液を得る。
【０２３４】
・検定法
検定ではまず、希釈化合物25μlを単核球懸濁液に加え、細胞を37℃、5% CO2環境で4時間培養する。
次に96穴プレートをBeckman GS-6KR遠心機で10分間、2000rpm、4℃で遠心し、細胞と細胞の残骸を除去する。各上清90μlを取り、96穴丸底プレートに移し、このプレートを2回目の遠心にかけて細胞の残骸を完全に除去する。上清80μlを取り、新しい丸底プレートに移す。
【０２３５】
R&D ELISAキットを使用して上清のTNFα含量を分析する。各試料25μlを、25μlの検定用希釈液RD1Fと75μlの検定用希釈液RD5を入れたELISAウェルに加える。検定は100μlの酵素標識抗体及び基質液の使用を別にすればキットの指示に従って実行する。
解釈
試料中のTNFα免疫反応性の大きさは次の要領で計算する:
%抑制=(X-B)／(TOT-B)×100
ただしX=試験化合物ウェルのOD450(nm)
B=Reagent BlankウェルのOD450
TOT(Total)=0.1% DMSOだけで処理した細胞のOD450
【０２３６】
MAPKAPキナーゼ2検定
・単球の準備
前述の要領で単核球をヘパリン添加ヒト血液から回収して洗浄する。洗浄細胞を6穴クラスタープレートに1×107細胞/ウェル (2mlのMedium)の密度でまく。プレートを37℃、5% CO2環境で2時間インキュベートして単球を接着させてから、非接着細胞を含む培地上清を吸引除去し、2mlの新鮮培地を各ウェルに加える。プレートを37℃、5% CO2環境で一晩インキュベートする。
【０２３７】
・細胞の活性化
培地を吸引除去する。接着細胞を新鮮Mediumで2回リンスし、次に10%熱不活化FBSを添加した2mlのD-MEM培地を各ウェルに加える。試験化合物をDMSOに溶かした30mMストック液として調製し、1% DMSOと10% FBSとを加えたD-MEMで1250、250、50、10、2及び0.4 μMへと希釈する。個別の単球培養ウェルにこれらの試験薬剤希釈溶液20μlを加え試験薬剤の最終濃度を12.5、2.5、0.5、0.1、0.02及び0.004 μMとする。10分間のプレインキュベーション後に、10μg/ml LPS溶液20μlを各ウェルに加え、プレートを37℃で30分間インキュベートする。その後、培地を吸引除去し、接着細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回リンスし、次に1% Triton X-100を含む1mlのリン酸緩衝生理食塩水[溶解緩衝液; 他に緩衝液10mlあたりComplete錠(登録商標、Boehringer #1697498) 1個を含む]を各ウェルに加える。次いでプレートを氷上で10分間インキュベートした後、溶解物を採取し遠心チューブに移す。試料をすべて採取した後、遠心(45,000rpm、20分間)清澄し上清を回収する。
・MAPKAPキナーゼ-2免疫沈降検定
Protein G-Sepharoseビーズ(Sigma #P3296)の5% PBS懸濁液1mlを入れたマイクロ遠心チューブ(前記細胞溶解物の各々に1本のチューブ)に、5μlの抗MAPKAPキナーゼ-2抗血清(Upstate Biotechnology #06-534)を加える。この混合物を(揺動しながら) 4℃で1時間インキュベートしてから、結合IgGを含むビーズを遠心で回収し、50mM Tris, pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mMオルトバナジウム酸塩、0.1% 2-メルカプトエタノール、1% Triton X-100、5mMピロリン酸ナトリウム、10mM β-グリセロリン酸ナトリウム、0.1mMフェニルメチルスルホニル塩化物、1μg/mlロイペプチン、1μg/mlペプスタチン及び50mMフッ化ナトリウムからなる緩衝液(緩衝液A) 1mlで反復遠心により2回洗う。次に個別の単球抽出物(前段で調製)を、IgGコートProtein G-Sepharoseビーズのペレットを入れた各チューブに移し、これらの混合物を(揺動しながら) 4℃で2時間インキュベートする。次いでビーズを遠心で回収し、得られたビーズペレットを0.5mlの0.5M NaCl添加緩衝液Aで1回洗い、0.5mlの緩衝液Aで1回洗い、さらに20mM MOPS, pH 7.2、25mM β-グリセロリン酸ナトリウム、5mM EGTA、1mMオルトバナジウム酸塩及び1mMジチオトレイトールからなる緩衝液(緩衝液B) 0.1mlで1回洗う。
【０２３８】
・MAPKAPキナーゼ-2活性の評価
次のようなキナーゼ反応混合物ストックを調製する: 2.2μlの10mCi/ml γ[32P]ATP、88μlの1.3μg/ml MAPKAPキナーゼ-2基質ペプチド(Upstate Biotechnology #12-240)溶液、11μlの10mM ATP、8.8μlの1M MgCl2、及び770μlの緩衝液B。各免疫複合体-Protein G-ペレットに40μlのキナーゼ反応混合物を加え、チューブを30℃で30分間インキュベートする。次いでチューブを遠心清澄し、各上清25μlをP81円形ろ紙(Whatman #3698-023)上に点滴する。液体を残らずろ紙にしみ込ませた後、各ろ紙を6穴クラスタープレートの個別ウェルに入れ、2mlの0.75%リン酸で順次洗い(3回、各15分)、さらにアセトンで1回洗う(10分)。次いでろ紙を風乾し、5mlシンチレーション液を入れた液体シンチレーション・バイアルに移す。各試験薬剤濃度でのろ紙付着放射能量を試験薬剤不存在下にLPSで刺激した細胞から観測される放射能量の百分率で表わす。
【０２３９】
TNFαのin vivo阻害
ラットを計量し、基剤(0.5%メチルセルロース、Sigma)又は薬剤を投与した。1時間後、LPS (50μg/ラット、Sigma L-4130)を腹腔内注射した。90分後、CO2で窒息死させ、心臓穿刺で放血させた。Vaccutainerチューブに採血し3000rpmで20分間遠心にかけた。ELISA (R&D Systems)により血清のTNFαレベルを評価した。
本発明の組成物は1つ又は複数の製薬上許容しうる担体を使用して常法で製剤してもよい。たとえば本発明の化合物は経口、口腔、鼻腔内、注射(静脈内、筋内又は皮下)又は直腸投与用に、あるいは吸入投与用に製剤してもよい。
【０２４０】
経口用の製剤組成物はたとえば、結合剤(例: 糊化済みトウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 増量剤(例: 乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム); 潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ); 崩壊剤(例: かたくり粉又はグリコールでんぷんナトリウム); 又は湿潤剤(例: ラウリル硫酸ナトリウム)などのような製薬上許容しうる賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤又はカプセル剤といった剤型でもよい。錠剤は技術上周知の方法でコートしてもよい。経口用液体製剤は溶液、シロップ又は懸濁液などの形をとってもよいし、乾燥製剤として提供し使用前に水又は他の好適な基剤で還元するようにしてもよい。こうした液体製剤は製薬上許容しうる添加剤たとえば懸濁化剤(ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水添食用脂肪); 乳化剤(例:レシチン又はアカシア); 非水性基剤(例: アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール); 及び防腐剤(例: p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、あるいはソルビン酸)を用いて慣用の手段で製造してもよい。
【０２４１】
口腔用の組成物の剤型は慣用の方法で製造した錠剤又はトローチ剤でもよい。
式Ｉ化合物はまた技術上周知の方法で徐放性製剤としてもよい。そうした製剤の例は米国特許第3,538,214号、4,060,598号、4,173,626号、3,119,742号及び3,492,397号明細書で開示されており、以上の各明細書はその全文が参照指示により本書に組み込まれる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法や輸液法を含む注射による非経口投与用として製剤してもよい。注射用製剤は単位量投与形態たとえばアンプル入り又は防腐剤量を多くした多回量容器入りで提供してもよい。製剤組成物は油性又は水性基剤の懸濁液、溶液又は乳液などの剤型でもよいし、また懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤などの製剤添加物を含有してもよい。あるいは、活性成分は好適な基剤たとえば発熱物質を含まない滅菌水で還元してから使用するための粉体でもよい。
【０２４２】
本発明の活性化合物は慣用の座剤用基剤たとえばココアバター又は他グリセリドを含有する直腸用組成物たとえば座剤又は停留注腸剤でもよい。
鼻腔内投与又は吸入用としては、本発明の活性化合物は患者が圧迫又はポンプ操作によってポンプ式噴霧器から溶液又は懸濁液の形で排出するか、又は好適な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用した圧力容器又はネブライザーからエアゾールスプレーとして排出されるようにするのが好都合である。エアゾールの場合には、定量排出用の弁を設けて投与量単位を決めるようにしてもよい。圧力容器又はネブライザーの内容物は活性化合物の溶液又は懸濁液でもよい。吸入器用の(たとえばゼラチン製)カプセル又はカートリッジは本発明の活性化合物と好適な粉末基剤たとえば乳糖又はでんぷんとのパウダーミックスを含有するように製造してもよい。
【０２４３】
前述の病状(たとえば炎症)の治療を目的に本発明の活性化合物を平均的な成人に経口、注射又は口腔投与する場合の用量案は単位用量あたり活性成分で0.1〜200mgであり、これを1日1〜4回投与することが可能であろう。
平均的な成人における前述の病状の治療を目的としたエアゾール製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつき本発明の化合物が20μg〜1000μg含まれるように案配する。エアゾールでの総日用量は100μg〜10mgの範囲内であろう。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
平均的な成人における前述の病状の治療を目的としたエアゾール混合製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつき本発明の活性化合物が約0.01mg〜約100mg好ましくは約1mg〜約10mg含まれるように案配する。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
【０２４４】
平均的な成人における前述の病状の治療を目的としたエアゾール製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつきERKキナーゼ阻害剤が約0.01mg〜約2000mg好ましくはp38キナーゼ阻害剤が約1mg〜約200mg含まれるように案配する。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物及び該プロドラッグを投与するステップを含む治療予防法を包摂する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基をもつ式Ｉ化合物はプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグの例は、アミノ酸残基が、又はペプチド結合を介して共有結合した2個以上(たとえば2個、3個又は4個)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式Ｉ化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基に結合している化合物などである。アミノ酸残基の例は一般に三文字略号で表記される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンなどである。プロドラッグの例にはまた、共有結合した炭酸塩、カルボン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して前記の式Ｉ置換基に結合している化合物も含まれる。
【０２４５】
以下の実施例は本発明の化合物の合成法の説明である。融点は不正確である。NMRデータはppm(d)単位で表示し、試料溶媒(特に断らない限りジュウテリオクロロホルム)からの重水素ロックシグナルを基準にしている。質量スペクトルデータはMicromass ZDM APCI質量分析計＋GilsonグラジエントHPLCを使用して収集した。分析には以下の溶媒及びグラジエントを使用した。溶媒A: 98%水/2%アセトニトリル/0.01%ギ酸、及び溶媒B: 0.005%ギ酸を含むアセトニトリル。一般に、グラジエントは約4分間行い、95%溶媒Aから出発して100%溶媒Bで終了した。次いで、主要溶出成分の質量スペクトルを、正イオン又は負イオンモードで165AMU〜1100AMUの分子質量範囲を走査して求めた。比旋光度は室温でナトリウムD線(589nm)を使用して測定した。市販試薬は再精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランを指し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは窒素ガス圧条件(フラッシュクロマトグラフィー)下に実行する32-63mmシリカゲル充填剤カラムクロマトグラフィーである。室温又は周囲温度は20〜25℃をいう。非水性反応はすべて便宜上、また収率を極大化する意味で、窒素雰囲気下に行った。減圧濃縮はロータリーエバポレーターの使用を意味する。
【０２４６】
当業者には自明であろうが、合成に保護基が必要となる場合もある。保護基は目的の分子を合成した後に、技術上周知の方法たとえばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ndEd., John Wiley and Sons, 1991)に記載の方法で除去することができる。
【実施例】
【０２４７】
実施例1
1,3-ジエチル-5-(3R-ピロリジン-3-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩
【化２８】
2004526727.tif 000029
A) 5-[((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルイミノ)-メチル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
撹拌子入りの乾燥フラスコに(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(202mg, 1.15mmol)(TCI-USの商品)、1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(250mg, 1.15mmol)、硫酸マグネシウム(500mg)及びジクロロメタン(5mL, 0.23M)を加えた。フラスコをプラスチックキャップで密閉し、混合物を22℃で20時間撹拌した。混合物をシリンジ経由でナイロンディスクフィルターに通し、ジクロロメタンですすぎ、黄色のろ液を濃縮して450mgの標記化合物を黄色の粘性物質/フォームとして得た。
B) 5-[3-((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
5-[((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルイミノ)-メチル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを入れたフラスコに撹拌子と4-メチルフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物(326mg, 1.15mmol) [Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Organic Synthesis, Vol. 77, 198-205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 45, 8113-8116 (1996); 米国特許第5,756,499号明細書; 3-メチルベンジルアルデヒドを出発物として類似の方法で合成]を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(2mL, 0.58M)を加えると、5分以内に淡黄色の溶液が得られた。この撹拌溶液にMP-Carbonate(498mg, 1.37mmol) (Argonaut Tech)を加え、フラスコをプラスチックキャップで密閉し、混合物を40時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル入り分液漏斗中にろ取した。酢酸エチル層を3N HClで抽出した(3×)。抽出物水溶液を固体炭酸カリウムでpH 9.5程度の塩基性にした。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した(3×)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水で洗い(2×)、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を濃縮して黄色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル/メタノール)で精製し、240mgの標記化合物を淡黄色のフォーム/粘性物質として得た。
【０２４８】
C) 1,3-ジエチル-5-(3R-ピロリジン-3-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩
5-[3-((3R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(235mg, 0.47mmol)、10%白金/炭素(200mg)及び濃塩酸(77μL、0.93mmol)の混合物を20mLのメタノールと共に水素雰囲気(50 psi)下、5.5時間振とうした。混合物をナイロンフィルターでろ過し、ろ液を濃縮して183mgの淡黄色フォームを得た。このフォームをおよそ2mLのヘキサン/酢酸エチル(1:1)に溶解し、懸濁液として18時間撹拌した。白色結晶をろ取し、ヘキサンで洗い、乾燥して86mgの標記化合物を得た。MS (APCI) m/z 416 (M+1)。
実施例2〜53の化合物は実施例1と類似の方法で、必要に応じて適切なアルデヒド、アミン及びイソシアン化物を代用して、合成した。
【０２４９】
【表１】
2004526727.tif 000030
【０２５０】
【表２】
2004526727.tif 000031
【０２５１】
【表３】
2004526727.tif 000032
【０２５２】
【表４】
2004526727.tif 000033
【０２５３】
【表５】
2004526727.tif 000034
【０２５４】
【表６】
2004526727.tif 000035
【０２５５】
【表７】
2004526727.tif 000036
【０２５６】
【表８】
2004526727.tif 000037
【０２５７】
【表９】
2004526727.tif 000038
【０２５８】
【表１０】
2004526727.tif 000039
【０２５９】
【表１１】
2004526727.tif 000040
【０２６０】
【表１２】
2004526727.tif 000041
【０２６１】
【表１３】
2004526727.tif 000042
【０２６２】
【表１４】
2004526727.tif 000043
【０２６３】
【表１５】
2004526727.tif 000044
【０２６４】
実施例54
5-[3-(2-アミノ-エチル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化２９】
2004526727.tif 000045
【０２６５】
A.  撹拌子入り乾燥フラスコに2-(2-アミノ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン塩酸塩(100mg, 0.53mmol)(Burgess, K.; Ibarzo, J.D.; Linthicum, S.; Russell, D.H.; Shin, H.; Shitangkoon, A.; Totani, R.; and Zhang, A.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1556)、1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(156mg, 0.68mmol)、MP-Carbonate(254mg, 0.79 mmol) (Argonaut Tech)、3Å分子篩(1.2g)及びジクロロメタン(4mL)を加えた。フラスコをプラスチックキャップで密閉し、混合物を22℃で48時間撹拌した。混合物をシリンジ経由でナイロンディスクフィルターに通し、ジクロロメタンですすぎ、ろ液を濃縮して154mgの2-{2-[(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチレン)-アミノ]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオンを淡黄色の固形物として得た。
【０２６６】
B.  2-{2-[(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチレン)-アミノ]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオンを入れたフラスコに、撹拌子と4-メチルフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物(120mg, 0.42mmol) [Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Organic Synthesis, Vol. 77, 198-205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 45, 8113-8116 (1996); 米国特許第5,756,499号明細書; 3-メチルベンジルアルデヒドを出発物として類似の方法で合成]を加えた。ジクロロメタン(4mL)を加えると、5分以内に淡黄色の溶液が得られた。この撹拌溶液にMP-Carbonate(250mg, 0.78mmol) (Argonaut Tech)を加え、フラスコをプラスチックキャップで密閉し、混合物を5日間撹拌した。混合物をろ過し、ジクロロメタンと酢酸エチルで洗った。ろ液を濃縮して黄色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/酢酸エチル)で精製し、105mgの2-{2-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-イミダゾール-1-イル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオンを淡黄色のフィルム/固形物として得た。
【０２６７】
C.  2-{2-[5-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-イミダゾール-1-イル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン(90mg, 0.18mmol)のエタノール(5mL)熱溶液に35重量%ヒドラジン水溶液(50μL)を加えた。得られた混合物を4時間、加熱還流した。この(白濁)混合物を23℃に冷却し、減圧濃縮した。残渣を3N HClとメタノールに溶解し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を3N HClで洗った。酸性水溶液層を合わせて、酢酸エチルで抽出した(2×)。酸性水溶液層をNa2CO3で塩基性(pH 10〜11)にし、酢酸エチルで抽出した(3×)。酢酸エチル抽出物を合わせ、脱水(Na2SO4)、ろ過し、ろ液を濃縮して48mgの5-[3-(2-アミノ-エチル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを白色フィルム/固形物として得た。MS(APCI) m/z 362 (M+1)。
【０２６８】
実施例55〜58の化合物は実施例54の方法に従って、適宜適切なアルデヒド、アミン及びイソシアン化物を代用して、合成した。
【０２６９】
【表１６】
2004526727.tif 000046
【０２７０】
【表１７】
2004526727.tif 000047
【０２７１】
実施例59
5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３０】
2004526727.tif 000048
実施例8の標記化合物(57mg, 0.133mmol)とホルムアルデヒド37%水溶液(0.0176mL, 0.217mmol)との撹拌ジクロロメタン溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(27.5mg, 0.437mmol)と酢酸を加えてpHを5.0とした。1時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH、水、食塩水で各1回洗った。有機層を硫酸マグネシウムで脱水、ろ過し、ろ液を濃縮して37mgの粗生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2%エタノール/ジクロロメタン)で精製し、6mgの標記化合物を得た。
【０２７２】
実施例59〜61の化合物は実施例58の方法に従って、適切なアミンを代用して合成した。
【表１８】
2004526727.tif 000049
【０２７３】
実施例62
3-メチル-1-フェニル-5-(3-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
3-メチル-1-フェニル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(実施例200に記載の要領で合成。33mg, 0.087mmol)の撹拌DMF(0.1mL)溶液にNaH  (4mg, 0.095mmol)を加えた。20分撹拌後、2-クロロピラジン(9.3 mL, 0.10μmol)を加え、反応混合物を120℃に14時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、減圧濃縮した。残渣をLC(Waters Symmetry C8、ギ酸/アセトニトリル/水)で精製し、2mgの標記化合物を得た。
【０２７４】
実施例63
1-イソプロピル-3-メチル-5-(2-ピリミジン-5-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３１】
2004526727.tif 000050
1-イソプロピル-3-メチル-5-m-トリルアセチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(合成法1〜8に記載の要領で合成。10.0g, 31mmol)の撹拌酢酸(60mL)溶液に臭素 (1.63mL, 31.6 mmol) を一挙に加えた。反応液を一晩(約14時間)撹拌させた後、1H NMRで反応の完了を確認した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して12.1gの黄褐色固形物を得た。これは再精製せずに使用した。
5-(ブロモ-m-トリル-アセチル)-1-イソプロピル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(2.0g, 4.98mmol)の撹拌メタノール(10mL)溶液にナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液2.4mL, 9.97mmol)を加えた。10分後、LCMSで反応の完了を確認した。この反応混合物に塩化メチレン(30mL)と6N HClを加えた。30分間の撹拌後、分液し、水層をさらに三部の塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して1.2gの黄褐色固形物を得た。これは再精製せずに次のステップで使用した。
【０２７５】
5-(ヒドロキシ-m-トリル-アセチル)-1-イソプロピル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前ステップで合成。300mg, 0.88mml)の撹拌酢酸溶液に酢酸銅(320mg, 1.8mmol)、酢酸アンモニウム(680mg, 8.9mmol)及びピリミジン-5-カルボキサルデヒド(Synthetic Communications, 1994, 253-256)(150mg, 1.33mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流した。3時間後、出発物は消費し尽くされた。反応混合物を室温に冷まし、この撹拌溶液に水酸化アンモニウムを慎重に加えてpHが8〜9となるようにした。10分間の撹拌後、青色の溶液を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、280mgの粗製物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、60mgの標記化合物を得た。MS (M+1)=425.2。
【０２７６】
以下の化合物は前記実施例63に記載の手順で合成した。
【表１９】
2004526727.tif 000051
【０２７７】
【表２０】
2004526727.tif 000052
【０２７８】
【表２１】
2004526727.tif 000053
【０２７９】
【表２２】
2004526727.tif 000054
【０２８０】
【表２３】
2004526727.tif 000055
【０２８１】
【表２４】
2004526727.tif 000056
【０２８２】
【表２５】
2004526727.tif 000057
【０２８３】
【表２６】
2004526727.tif 000058
【０２８４】
【表２７】
2004526727.tif 000059
【０２８５】
【表２８】
2004526727.tif 000060
【０２８６】
【表２９】
2004526727.tif 000061
【０２８７】
【表３０】
2004526727.tif 000062
【０２８８】
【表３１】
2004526727.tif 000063
【０２８９】
【表３２】
2004526727.tif 000064
【０２９０】
【表３３】
2004526727.tif 000065
【０２９１】
【表３４】
2004526727.tif 000066
【０２９２】
【表３５】
2004526727.tif 000067
【０２９３】
【表３６】
2004526727.tif 000068
【０２９４】
【表３７】
2004526727.tif 000069
【０２９５】
【表３８】
2004526727.tif 000070
【０２９６】
【表３９】
2004526727.tif 000071
【０２９７】
実施例142及び143
N-[5-(1-イソブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド、及び
5-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-1-シクロペンチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩
【化３２】
2004526727.tif 000072
1-イソブチル-3-メチル-5-m-トリルアセチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(1.0g, 2.97mmol)の撹拌酢酸(11mL)溶液に臭素(1M酢酸溶液2.97mL, 2.97mmol)を加えた。2時間後、分取量の反応混合物の1H NMRにより反応の完了を確認した。酢酸を減圧留去し、残留酢酸をメタノールとの共沸で飛ばした。残渣をDMF (11mL)に溶解し、N-アセチルグアニジン(0.90g, 8.92mmol)で処理した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物のLCMSにより出発物が消費されたことを確認した。反応混合物を水(150mL)に注ぎ、白色沈殿をろ取し、減圧乾燥した。クロマトグラフィー(Flash 40、酢酸エチル)で精製し262mgの淡黄色固形物を得た。MS(M+1)=418.2。
【０２９８】
N-[4-(3-クロロ-フェニル)-5-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド(前記の要領で合成。102mg)の撹拌メタノール/水(1:1)溶液に濃硫酸(約0.5mL)を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、反応液を室温に冷まし、減圧濃縮した。得られた水溶液を水で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液でpHを10に調整した。混合物をろ過し、得られた白色粉末を1M HCl/エーテルに溶解し、減圧濃縮して70mgの標記化合物を塩酸塩として得た。MS(M+1) =408.1(遊離塩基)。
【０２９９】
以下の化合物は前記実施例142及び143記載の手順で合成した。
【表４０】
2004526727.tif 000073
【０３００】
【表４１】
2004526727.tif 000074
【０３０１】
【表４２】
2004526727.tif 000075
【０３０２】
【表４３】
2004526727.tif 000076
【０３０３】
【表４４】
2004526727.tif 000077
【０３０４】
【表４５】
2004526727.tif 000078
【０３０５】
【表４６】
2004526727.tif 000079
【０３０６】
【表４７】
2004526727.tif 000080
【０３０７】
【表４８】
2004526727.tif 000081
【０３０８】
【表４９】
2004526727.tif 000082
【０３０９】
【表５０】
2004526727.tif 000083
【０３１０】
【表５１】
2004526727.tif 000084
【０３１１】
【表５２】
2004526727.tif 000085
【０３１２】
【表５３】
2004526727.tif 000086
【０３１３】
【表５４】
2004526727.tif 000087
【０３１４】
実施例200及び201
3-メチル-1-フェニル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、及び
5-(3-ベンジル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
3-ニトロ-4-フェニルアミノ-安息香酸
4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(5.70g, 23mmol)、アニリン(3.17mL, 35mmol)、N-メチルモルホリン(3.24mL, 25mmol)、銅粉(0.1g, 1.57 mmol)及びイソアミルアルコール(200mL)の混合物を6日間、撹拌しながら加熱還流した。次に混合物を室温に冷まし、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を3N HClで洗った(2×1L)。得られた有機層を次に炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗った。次に水層をジエチルエーテル、酢酸エチルで順次洗った。水層を6N HClで慎重にpH=1へと酸性化し、得られた沈殿をろ取、乾燥して2.54gの標記化合物を得た。これは再精製せずに使用した。
【０３１５】
2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メトキシメチルアミド
3-アミノ-4-フェニルアミノ-安息香酸(前記の一般手順に記載の3-ニトロ-4-フェニルアミノ-安息香酸から合成。2.04g, 8.94mmol)の撹拌THF(25mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(3.62g, 22.34 mmol)を加えた。室温で約1時間撹拌後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.31g, 13.41mmol)を一挙に加えた。室温でさらに2時間撹拌し続けた後、反応の完了をLC-MSで確認した。THFを減圧留去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して2.23gの標記化合物を黄褐色の固形物として得た。これは再精製せずに使用した。
【０３１６】
3-メチル-1-フェニル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
5-(ブロモ-m-トリル-アセチル)-3-メチル-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前記の一般手順で合成した2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メトキシメチルアミドから合成。0.26g, 0.60mmol)を5mLの8%水/ホルムアミドに加え、混合物を140℃に14時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、急撹拌しながら20mLの水酸化アンモニウムで希釈した。30分間撹拌後、沈殿をろ取し、カラムクロマトグラフィー(0.5%メタノール/酢酸エチル)で精製して75mgの標記化合物を得た。MS(M+1)=381.2。
【０３１７】
5-(3-ベンジル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
水素化ナトリウム(60%鉱油分散液として254mg, 6.4mmol)のDMF (79mL)懸濁液に1,3-ジエチル-5-(5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前記要領で合成。2.0g, 5.8mmol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌後、臭化ベンジル(0.76mL, 6.4mmol)を一挙に加えた。さらに30分間撹拌後、水を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して黄色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、540mgの標記化合物を低極性成分として得た。MS(M+1)=437.0。
以下の化合物は前記実施例200及び201に記載の方法に準じて合成した。
【表５５】
2004526727.tif 000088
【０３１８】
【表５６】
2004526727.tif 000089
【０３１９】
【表５７】
2004526727.tif 000090
【０３２０】
【表５８】
2004526727.tif 000091
【０３２１】
【表５９】
2004526727.tif 000092
【０３２２】
【表６０】
2004526727.tif 000093
【０３２３】
【表６１】
2004526727.tif 000094
【０３２４】
【表６２】
2004526727.tif 000095
【０３２５】
【表６３】
2004526727.tif 000096
【０３２６】
【表６４】
2004526727.tif 000097
【０３２７】
実施例235、236及び237
1-イソブチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-2-トリフルオロメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
5-(1-イソブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル、及び
1-エチル-3-メチル-5[2-(モルホリン-4-カルボニル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
実施例235及び236の化合物はKimoto, H.; Cohen, L.A.; J. Org. Chem. 1980, 45, 3831-3835の方法を用いて合成した。
5-(1-イソブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸
1-イソブチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-2-トリフルオロメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(実施例63及びLombardino, J.G.; Wiseman, E.H.; J. Med. Chem. 1974, 17(11), 1182-1188に記載の方法を用いて前述の要領で合成。34mg, 0.08mmol)を0.5M水酸化ナトリウム溶液(1.27mL)中に懸濁させた。懸濁液を3日間撹拌した後、1N HClでpH=2に調整し、減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解して0℃に冷却し、その時点で塩化ナトリウムをろ去した。エタノールを減圧留去し、残渣をLC (Waters Symmetry C8、ギ酸/アセトニトリル/水)で精製して8mgの標記化合物を白色固形物として得た。MS(M+1)=405.1。
【０３２８】
5-(1-イソブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル
1-イソブチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-2-トリフルオロメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(実施例63及びLombardino, J.G.; Wiseman, E.H.; J. Med. Chem. 1974, 17(11), 1182-1188に記載の方法を用いて前述の要領で合成。20mg, 0.05mmol)を5%水酸化アンモニウム水溶液(4.7mL)中に懸濁させた。懸濁液を5日間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をLC (Waters Symmetry C8、アセトニトリル/水40%→100%)で精製し8mgの標記化合物を白色固形物として得た。MS(M+1)=386.2。
【０３２９】
1-エチル-3-メチル-5[2-(モルホリン-4-カルボニル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1-エチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-2-トリフルオロメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前述の要領で合成。50mg, 0.13mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(48.7 mg, 0.40mmol)、EDCl (38.3mg, 0.20mmol)及びモルホリン(17.4mg, 0.20mmol)の混合物をTHF(1.33mL)に溶解して室温で撹拌させた。溶解性を確保するために一滴のDMFを加えた。反応混合物を一晩撹拌させた。混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、10%クエン酸水溶液で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して得られたえび茶色の固形物をジイソプロピルに溶解して再結晶させて19mgの標記化合物を得た。MS(M+1)  =446.5。
以下の化合物は実施例235〜237に記載の方法で合成した。
【０３３０】
【表６５】
2004526727.tif 000098
【０３３１】
【表６６】
2004526727.tif 000099
【０３３２】
【表６７】
2004526727.tif 000100
【０３３３】
【表６８】
2004526727.tif 000101
【０３３４】
【表６９】
2004526727.tif 000102
【０３３５】
【表７０】
2004526727.tif 000103
【０３３６】
【表７１】
2004526727.tif 000104
【０３３７】
実施例263
1-イソプロピル-3-メチル-5-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３３】
2004526727.tif 000105
5-(ブロモ-m-トリル-アセチル)-1-イソプロピル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(実施例142に記載の要領で合成。0.5g, 1.25mmol)、ピラジン-2-カルボキサミジン塩酸塩(0.395g, 2.49mmol)、炭酸セシウム(1.22g, 3.74mmol)及びDMF (4.0mL)の撹拌混合物を60℃に加熱した。1時間後、反応が完了したことをLCMSで確認した。反応液を室温に冷まし、水(40mL)で希釈した。1時間撹拌後、懸濁液をろ過し、固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル、次いで酢酸エチル)で精製し、40mgの標記化合物を淡黄褐色の固形物として得た。MS(M+1)=425.1。
以下の化合物は実施例263に記載の方法を用いて合成した。
【０３３８】
【表７２】
2004526727.tif 000106
【０３３９】
【表７３】
2004526727.tif 000107
【０３４０】
【表７４】
2004526727.tif 000108
【０３４１】
【表７５】
2004526727.tif 000109
【０３４２】
【表７６】
2004526727.tif 000110
【０３４３】
【表７７】
2004526727.tif 000111
【０３４４】
【表７８】
2004526727.tif 000112
【０３４５】
実施例291
3-メチル-1-チオフェン-3-イル-5-(5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1-tert-ブチル-3-メチル-5-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前述の要領で合成。100mg, 0.277mmol)のTHF(1mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散液として12mg, 0.31mmol)を加えた。5分後、塩化p-トルエンスルホニル(58mg, 0.31mmol)を加え、反応液を一晩撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して140mgのトリル化イミダゾールを位置異性体1:1混合物として得た。これを1mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、0.25mLのメタンスルホン酸で処理した。混合物を2時間撹拌させ、次いで塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に中和した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して1-メチル-6-[1-(トルエン-4-スルホニル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンと1-メチル-6-[3-(トルエン-4-スルホニル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンの混合物120mgを得た。以下の反応は、Chan, D.M.; Manaco, K.L.; Wang, R-P.; Winters, M.P.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936に記載の手順の修正版を用いて行った。トリル化イミダゾール(100mg, 0.22mmol)、3-チオフェンボロン酸(55.8mg, 0.44mmol)、Cu(OAc)2(39.6mg, 0.22mmol)、粉末分子篩(400mg)、トリエチルアミン(60.8μL, 0.44mmol)、塩化メチレン(1mL)の混合物を3日間撹拌した。混合物をセライトパッド上に注ぎ、パッドを酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液を減圧濃縮して得られた黄褐色の固形物をTHF(1mL)に溶解し、濃塩酸(1mL)で処理した。2時間後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗った。水層を水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、次いで塩化メチレンで抽出した(2×40mL)。塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して65mgの3-メチル-1-チオフェン-3-イル-5-(5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た。MS(M+1)=387.2。
以下の化合物は実施例291に記載の方法を用いて合成した。
【０３４６】
【表７９】
2004526727.tif 000113
【０３４７】
【表８０】
2004526727.tif 000114
【０３４８】
【表８１】
2004526727.tif 000115
【０３４９】
【表８２】
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【０３５０】
【表８３】
2004526727.tif 000117
【０３５１】
【表８４】
2004526727.tif 000118
【０３５２】
実施例313
1-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-m-トリル-エタン-1,2-ジオン2-オキシム
【化３４】
2004526727.tif 000119
ナトリウムエトキシド(27%エタノール溶液9.27mL、28.6mmol)をエタノール(12mL)に0℃で加えた。5分後、1-シクロペンチル-3-メチル-5-m-トリルアセチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(一般手順に記載の要領で合成。5g, 14.3mmol)を加えた。次いでn-ブチル-ニトリル(3.34mL, 28.6mmol)を5分間で滴下した。滴下終了後フラスコを、セプタムで蓋をして冷蔵庫に一晩置いた。次いで分取量をLCMSにかけて反応が基本的に完了したことを確認した。反応混合物を300mLの水で希釈し、室温で一晩撹拌させた。得られた沈殿をろ取し減圧乾燥した。黄色固形物をベンゼンに2時間懸濁させ、ろ取して4.0gの淡黄褐色の固形物を得た。標記オキシムは約10:1の異性体混合物として形成される。
5-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-m-トリル-エチル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩
1-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-m-トリル-エタン-1,2-ジオン2-オキシム(5g, 132.mmol)をParr瓶中のエタノールに溶解した。濃塩酸(3.3mL, 40mmol)と10% Pd/C(約0.5g)を順次加えた。得られた混合物をParr水素添加装置にセットし、40psi水素圧で水素添加した。水素消費は3時間後に大幅に鈍り、当初はアミノケトンが形成された。水素添加を一晩続行した後、反応の完了を確認した。混合物をセライトプラグに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色粘性油を得たが、これをジエチルエーテル中で磨砕/再パルプ化して4.90gの白色固形物を得た。
【０３５３】
N-[2-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-1-m-トリル-エチル]-3-メトキシ-プロピオンアミド
3-メトキシプロピオン酸(93.5μL, 0.99mmol)を塩化メチレン(6mL)とDMF(200μL)に溶解し、その撹拌溶液に、塩化オキサリル(86.8 μL, 0.99mmol)を加えた。得られた透明溶液を2時間撹拌した後、5-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-m-トリル-エチル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩(400mg, 0.99mmol)とトリエチルアミン(306μL)を塩化メチレンに溶かした撹拌溶液にカニューレで加えた。1時間後、反応の完了をLCMSで確認した。反応混合物に水を加え、有機層を分離し食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して433mgの標記アミドを得た。これは再精製せずに使用した。
【０３５４】
N-[2-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1-m-トリル-エチル]-3-メトキシ-プロピオンアミド
N-[2-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-1-m-トリル-エチル]-3-メトキシ-プロピオンアミド(433mg, 0.96mmol)を塩化メチレン(9.6mL)に溶解し、N-メチルモルホリンN-オキシド(168.7mg, 1.44mmol)を加えた。10分間撹拌後、TPAP(20.2mg, 0.06mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌した後、反応の完了をLCMSとTLC(酢酸エチル)で確認した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、追加の塩化メチレンを加えた。有機層を分離し、食塩水と硫酸銅水溶液で順次洗った。次いで酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルプラグで有機層をろ過し、ろ液を濃縮して294mgの白色固形物を得た。これは再精製せずに使用した。
【０３５５】
1-シクロペンチル-5-[2-(2-メトキシ-エチル)-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
N-[2-(1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1-m-トリル-エチル]-3-メトキシ-プロピオンアミド(294mg, 0.65mmol)をトリフルオロ酢酸アンモニウム(857mg, 0.65mmol)と共に撹拌し、混合物を油浴につけ150℃に加熱した。ときおり、フラスコの側壁をメタノールですすぎ落とし、すべての反応物が均一に加熱されようにした。1時間加熱後、反応混合物のTLC(酢酸エチル)で反応の完了を確認した。油浴をやめ、反応混合物が冷めるにつれて湯を加えた。混合物が室温まで冷えても沈殿が形成されなかったので、混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水し250mgの黄褐色固形物を得た。MS(M+1)=431.3。
以下の化合物は実施例313に記載の方法で合成した。
【表８５】
2004526727.tif 000120
【０３５６】
【表８６】
2004526727.tif 000121
【０３５７】
【表８７】
2004526727.tif 000122
【０３５８】
【表８８】
2004526727.tif 000123
【０３５９】
実施例330
1,3-ジエチル-5-(5-ピリジン-3-イル-2-m-トリル-1H-ピロール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
2-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ピリジン-3-イル-1-m-トリル-ブタン-1,4-ジオン
1,3-ジエチル-5-(2-オキソ-2-m-トリル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(前述の要領で合成。500mg, 1.55mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA, 2.35mL)冷(0℃)溶液にNaH (60%鉱油分散液として124mg, 3.1mmol)を加えた。この懸濁液を10分間撹拌し、次いで3-(ブロモアセチル)ピリジン(310mg, 1.55mmol)のDMA(0.470mL)溶液を加えた。1時間後、3mLの酢酸を添加して反応を停止させ、反応液を水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し(3×10mL)、有機層を合わせて水、炭酸水素ナトリウム、水で順次洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して600mgの標記化合物を得た。
【０３６０】
1,3-ジエチル-5-(5-ピリジン-3-イル-2-m-トリル-1H-ピロール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
2-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ピリジン-3-イル-1-m-トリル-ブタン-1,4-ジオン(600mg, 1.13mmol)と酢酸アンモニウム(871mg, 11.3mmol)との酢酸(3.77mL)溶液を110℃で4時間加熱した。次いで反応液を氷とNH4OHの混合物上に注ぎ、5分間撹拌した。混合物水溶液をEtOAcで抽出した(3×10mL)。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(Et2O→50% EtOAc/Et2Oのグラジエント)で精製し30mgの標記化合物を得た。MS(M+1)=423.2。
【０３６１】
実施例331
1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-5-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(前述の要領で合成。100mg, 0.35mmol)、[(トルエン-4-スルホニル)-m-トリル-メチル]-イソニトリル(前述の要領で合成。110mg, 0.38 mmol)及び炭酸カリウム(53.1mg, 0.38mmol)のDMF懸濁液を60℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加えて反応を止めた。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して褐色油を得た。これをHPLC  (30-80%アセトニトリル/水グラジエント)で精製し、40mgの標記化合物を得た。MS(M+1)=416.3。
以下の化合物は実施例331に記載の方法で合成した。
【表８９】
2004526727.tif 000124
【０３６２】
【表９０】
2004526727.tif 000125
【０３６３】
実施例334
1-シクロブチル-3-メチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３５】
2004526727.tif 000126
4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル
4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸(25g, 0.135mol)のジクロロメタン(250mL)溶液に23℃でジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、次いで塩化オキサリル(15mL, 0.172mol)を滴下した。2時間撹拌後、分取量を1H NMRで分析して生成物であることを確認した。次いで全試料を減圧濃縮し、ジクロロメタン(250mL)で希釈し、0℃に冷却した。次に試料を、トリエチルアミン(37mL, 0.266mol)とメタノール(43mL, 0.939mol)とのジクロロメタン(50mL)溶液を30分間で滴下して処理した。反応液を放置して23℃に戻した。2時間後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して26.5gの4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを固形物として得た。
【０３６４】
4-シクロブチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル
4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(14.51g, 50.9mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷浴で冷却しながらシクロブチルアミン(14mL, 164mmol)をゆっくりと加えた。2時間後23℃で反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して18.95gの4-シクロブチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。
【０３６５】
3-アミノ-4-シクロブチルアミノ-安息香酸メチルエステル
Parrシェーカーに入れた4-シクロブチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(18.95g, 56.3mmol)のエタノール(300mL)溶液に10% Pd/C(0.67g)を加えた。反応液を水素雰囲気(50psi)に、水素消費が止むまで(2時間)、接触させた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して15.94gの3-アミノ-4-シクロブチルアミノ-安息香酸メチルエステルを固形物として得た。
【０３６６】
1-シクロブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-4-シクロブチルアミノ-安息香酸メチルエステル(15.94g, 72.3mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に23℃でホスゲン(20%トルエン溶液で38.3mL)を30分間に滴下した。反応液を2時間放置し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して17.01gの1-シクロブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３６７】
1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル
1-シクロブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(17.01g, 69.1mmol)のメチルスルホキシド(60mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油分散液として2.76g, 69mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌後、ヨードメタン(4.3mL, 69.1mmol)を滴下した。反応液を1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して17.76gの1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３６８】
1-シクロブチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(16.35g, 62.8mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(2.0Mテトラヒドロフラン溶液63mL)を加えた。混合物を65℃に加熱し、次いでメタノール(2.5mL)を加えた。0.5時間後に反応が完了した。反応液を冷まし飽和塩化アンモニウム溶液から酢酸エチル中に抽出した。有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して13.79gの1-シクロブチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た。
【０３６９】
5-クロロメチル-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1-シクロブチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(13.79g, 59.4mmol)をジクロロメタン(300mL)とトリエチルアミン(12.4mL)で希釈した。反応液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(6.9mL, 89.1mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた油を、1%トリエチルアミン添加酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルでろ過し、11.92gの5-クロロメチル-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た。
【０３７０】
(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトニトリル
5-クロロメチル-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(11.92g, 47.5mmol)のメチルスルホキシド(50mL)溶液にシアン化ナトリウム(6.6g)を加えた。反応液を90℃に2時間加熱した後、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトニトリル(11.5g)を得た。
【０３７１】
(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-酢酸
(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトニトリル(11.5g)を硫酸:水(1:1, 25mL)で希釈し、110℃に4時間加熱した後、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して11.99gの(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-酢酸を得た。
【０３７２】
2-(3-シクロブチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド
(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-酢酸(11.99g)をジクロロメタン(200mL)で希釈し、カルボニルジイミダゾール(7.5g)で処理した。0.5時間後、混合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.4g)で処理し、23℃で18時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して7.21gの2-(3-シクロブチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た。
【０３７３】
3-シクロブチル-1-メチル-5-(2-オキソ-2-m-トリル-エチル)-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン
2-(3-シクロブチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(2.83g, 9.3mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にマイナス78℃で臭化3-メチルフェニルマグネシウム(1Mテトラヒドロフラン溶液11.2mL)を加えた。混合物を放置して23℃に戻し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し3-シクロブチル-1-メチル-5-(2-オキソ-2-m-トリル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(1.38g)を得た。
【０３７４】
1-シクロブチル-3-メチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
3-シクロブチル-1-メチル-5-(2-オキソ-2-m-トリル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.469g, 1.4mmol)を入れたフラスコにジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(3mL)を加えた。混合物を80℃に3時間加熱した。冷ました後、反応混合物を濃縮し、次いでエタノール(5mL)及びヒドラジン(0.5mL)で希釈し、3時間静置した。この混合物を濃縮して1-シクロブチル-3-メチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(400mg)を得た。
【０３７５】
実施例335
1-シクロブチル-5-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３６】
2004526727.tif 000127
3-シクロブチル-1-メチル-5-(2-オキソ-2-m-トリル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(220.7mg, 0.66mmol)のピリジン(2mL)溶液を水素化ナトリウム(60%油分散液として37.5mg)で処理した。0.5時間後、(3-イソチオシアナト-プロピル)-ジメチル-アミン(2当量)を加えた。1時間後、反応液を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をエタノール(2mL)とヒドラジン(0.5mL)で希釈し、23℃で18時間静置した。混合物を酢酸エチルと水で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーとそれに続く塩酸エーテル溶液の添加及び濃縮により1-シクロブチル-5-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(50.1mg)を塩酸塩として得た。
【０３７６】
実施例336
5-[5-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化３７】
2004526727.tif 000128
2-(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオニトリル
金属ナトリウム(1.2g)をエタノール(12mL)で希釈した。溶解後、(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトニトリル(2.0g, 8.29mmol)と安息香酸3-メチルエチル(2.0mL)を順次加えた。反応液を75℃に2.5時間加熱した後、冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液から酢酸エチル中に抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーで目的の2-(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオニトリルを得た。
【０３７７】
5-[5-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
2-(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオニトリル(66.5mg, 0.19mmol)を2-プロパノール(0.4mL)と酢酸(0.8mL)で希釈した。次いでヒドロキシエチルヒドラジン(0.1mL)を加え、混合物を70℃に8時間加熱した。反応液を冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより27.6mgの5-[5-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た。
【０３７８】
実施例337
1,3-ジメチル-5-(3-メチル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド
塩化オキサリル(1.47mL, 16.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にマイナス78℃でメチルスルホキシド(1.47mL, 20.5mmol)を加えた。15分後、1-シクロブチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(20mLジクロロメタン溶液で2.21g, 10.0mmol)を加えた。20分後、トリエチルアミン(4.26mL, 20.6mmol)を加え、反応液を放置して23℃に戻した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(2.17g)を得た。
【０３７９】
1,3-ジメチル-5-(2-ニトロ-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドの合成と同様の方法で合成した1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(2.48g, 13.1mol)のn-ブタノール(25mL)溶液を-アラニン(298.0mg)とニトロエタン(1.85mL)で処理した。混合物を115℃に4時間加熱し、追加のニトロエタン(0.5mL)を加え、さらに2時間加熱を続行した。反応液を冷まし、ろ過し、エーテルで洗い、乾燥して1,3-ジメチル-5-(2-ニトロ-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た(2.229g)。
【０３８０】
1,3-ジメチル-5-(2-オキソ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1,3-ジメチル-5-(2-ニトロ-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(2.23g)をメタノール(15mL)と水(40mL)に溶解し、鉄(1.67g)と三塩化鉄六水和物(174.3mg)で順次処理した。75℃に加熱後、濃塩酸(8mL)を0.5時間にわたり少しずつ加えた。混合物を75℃で2.5時間撹拌し、冷まし、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して1,3-ジメチル-5-(2-オキソ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(1.465g)を得た。
【０３８１】
5-(1-アセチル-2-m-トリル-ビニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
1,3-ジメチル-5-(2-オキソ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンをトルエン(30mL)で希釈し、3-メチルベンズアルデヒド(0.82mL)とピペリジン(0.3mL)で処理した。混合物を145℃に設定した油浴につけ、フラスコに4Å分子篩入り、凝縮器付きの均圧漏斗を装着した。18時間後、混合物を冷まし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより5-(1-アセチル-2-m-トリル-ビニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(1.077g)を得た。
【０３８２】
1,3-ジメチル-5-(3-メチル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
5-(1-アセチル-2-m-トリル-ビニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(1.07g)の酢酸(5mL)溶液をp-トルエンスルホンヒドラジド(0.685g)で処理した。反応混合液を115℃に5時間加熱した。追加のp-トルエンスルホンヒドラジド(0.601g)を加え、反応液をさらに4時間加熱した。次いで混合物を冷まし、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより1,3-ジメチル-5-(3-メチル-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.263g)を得た。
【０３８３】
実施例338
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
1,3-ジエチル-5-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(310mg, 0.896mmol)をジオキサン(4mL)で希釈し、水素化ナトリウム(60%油分散液として61.4mg)で処理した。23℃で0.5時間撹拌後、ブロモ酢酸t-ブチル(0.25mL)を加え、混合物を1時間撹拌させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(0.122g)と[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(0.135g)を得た。
【０３８４】
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(0.122g)をジクロロメタン(1mL)とトリフルオロ酢酸(0.5mL)で希釈した。23℃で18時間撹拌後、混合物を濃縮して[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸(0.107g)を得た。
【０３８５】
2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸(0.106g)のジクロロメタン(2mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(0.055g)を加えた。23℃で0.5時間撹拌後にエチルアミン(0.2mL, 2Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。反応液を23℃でさらに1時間撹拌し、次いで濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド(0.075g)を得た。
【０３８６】
実施例339
1,3-ジエチル-5-{1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒド
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(0.135g)の合成と同様の方法により、ブロモ酢酸t-ブチルの代りにヨウ化アリルを用いて合成した5-(1-アリル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.107g)をt-ブタノール(3mL)で希釈した。この溶液に水(3mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.120g)及び触媒の四酸化オスミウム(2.5% t-ブタノール溶液0.1mL)を加えた。混合物を23℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒド(0.06g)を得た。
【０３８７】
1,3-ジエチル-5-{1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒド(0.034g)のベンゼン(3mL)溶液にメトキシエチルアミン(0.03mL)と4Å分子篩を加えた。反応液を23℃で1時間静置した後、4Å分子篩を加え、混合物を水素化シアノホウ素ナトリウム(0.02g)で処理した。18時間撹拌後、混合物を酢酸エチル/飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで1,3-ジエチル-5-{1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.014g)を得た。これを1M塩酸エーテル溶液で処理して塩酸塩とした。
【０３８８】
実施例340
1,3-ジエチル-5-[1-(3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒドの合成と類似の方法で、ヨウ化アリルの代りにエピブロモヒドリンを用いて合成した1,3-ジエチル-5-(1-オキシラニル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.016g)をジエチルアミン(70%水溶液として0.3mL)で希釈し、23℃で0.5時間撹拌した。トルエンを添加して水を共沸留去し1,3-ジエチル-5-[1-(3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得た。
【０３８９】
実施例341
5-(5-アミノ-3-m-トリル-イソオキサゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
2-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオニトリル(0.113g)のピリジン(1.5mL)溶液に23℃でヒドロキシルアミン塩酸塩(0.071g)を加えた。反応液を30℃に1時間加熱し、次いで55℃に3時間加熱し、冷まして、10%クエン酸から酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮した。得られた粉末をメタノールと共に磨砕し、ろ過して5-(5-アミノ-3-m-トリル-イソオキサゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.085g)を得た。
【０３９０】
実施例342
実施例337に記載の手順で1,3-ジメチル-5-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを合成する。1,3-ジメチル-5-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(70.9mg)をジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミン(0.1mL)と塩化アセチル(0.05mL)で処理する。混合物を20分間撹拌させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して8mgの5-(1-アセチル-5-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。
【０３９１】
実施例343
実施例334に記載の手順で5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを合成する。5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(180mg)をエタノール(5mL)と酢酸(5滴)で希釈する。次に混合物を5%Pd/Cで処理し、水素圧下に8時間振とうする。混合物をろ過、濃縮して1,3-ジエチル-5-(2-ピペリジン-4-イル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。
【０３９２】
実施例344
実施例334に記載の手順で[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステルを合成する。[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステル(388mg)をテトラヒドロフラン(3mL)とメタノール(4mL)で希釈する。水素化ホウ素リチウム(39mg)を加え、混合物を23℃で20時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで3-ジエチル-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。3-ジエチル-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(86.5mg)をピリジン(1mL)で希釈し、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.02mL)で処理する。反応混合物を20時間撹拌させ、次いで水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮してメタンスルホン酸2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-エチルエステルを得る。メタンスルホン酸2-[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-エチルエステル(104mg)をモルホリン(0.15mL)とメタノール(0.9mL)で希釈する。反応液を65℃に5時間加熱し、次いで23℃で20時間静置する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し酢酸エチルで抽出する。シリカゲルクロマトグラフィーで1,3-ジエチル-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。
【０３９３】
実施例345
実施例339に記載の手順で[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒドを合成する。[4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-アセトアルデヒド(0.03g)をメタノール(0.5mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(0.005g)で処理する。反応液を23℃に20時間保つ。生成物をシリカゲルで精製して1,3-ジエチル-5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。
【０３９４】
実施例346
実施例338に記載の手順で[5-アミノ-4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステルを合成する。[5-アミノ-4-(1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-m-トリル-ピラゾール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(0.06g)を50%トリフルオロ酢酸/クロロホルムで希釈し、5時間撹拌する。反応液を濃縮し、次いでクロロホルム(2mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.026g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.036g)で順次処理する。混合物を20時間撹拌させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。濃縮後、生成物をシリカゲルで精製して1,3-ジエチル-5-(2-オキソ-6-m-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール[1,2-b]ピラゾール-7-イル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを得る。
【０３９５】
実施例347
実施例336に記載の方法で5-(5-アミノ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを合成する。5-(5-アミノ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-シクロブチル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.05g)をクロロホルム(0.5mL)で希釈し、トリエチルアミン(0.04mL)と塩化アセチル(0.02mL)で処理する。反応液を1時間撹拌させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してN-[4-(1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アセトアミドを得る。類似の反応条件で好適なイソシアン酸塩、クロロギ酸塩又はハロゲン化スルホニルを用いれば尿素類、カルバミン酸塩類及びスルホンアミド類を合成することができる。
【０３９６】
実施例348〜628の化合物は実施例334〜347の方法のうち1つ又は複数を用いて合成した。最終生成物の合成に使用した実施例の具体的な方法は以下の表のMethod(方法)欄に記載する。ただし当業者には自明であろうが、他の最終生成物を変換して合成したものもある。
【表９１】
2004526727.tif 000129
【０３９７】
【表９２】
2004526727.tif 000130
【０３９８】
【表９３】
2004526727.tif 000131
【０３９９】
【表９４】
2004526727.tif 000132
【０４００】
【表９５】
2004526727.tif 000133
【０４０１】
【表９６】
2004526727.tif 000134
【０４０２】
【表９７】
2004526727.tif 000135
【０４０３】
【表９８】
2004526727.tif 000136
【０４０４】
【表９９】
2004526727.tif 000137
【０４０５】
【表１００】
2004526727.tif 000138
【０４０６】
【表１０１】
2004526727.tif 000139
【０４０７】
【表１０２】
2004526727.tif 000140
【０４０８】
【表１０３】
2004526727.tif 000141
【０４０９】
【表１０４】
2004526727.tif 000142
【０４１０】
【表１０５】
2004526727.tif 000143
【０４１１】
【表１０６】
2004526727.tif 000144
【０４１２】
【表１０７】
2004526727.tif 000145
【０４１３】
【表１０８】
2004526727.tif 000146
【０４１４】
【表１０９】
2004526727.tif 000147
【０４１５】
【表１１０】
2004526727.tif 000148
【０４１６】
【表１１１】
2004526727.tif 000149
【０４１７】
【表１１２】
2004526727.tif 000150
【０４１８】
【表１１３】
2004526727.tif 000151
【０４１９】
【表１１４】
2004526727.tif 000152
【０４２０】
【表１１５】
2004526727.tif 000153
【０４２１】
【表１１６】
2004526727.tif 000154
【０４２２】
【表１１７】
2004526727.tif 000155
【０４２３】
【表１１８】
2004526727.tif 000156
【０４２４】
【表１１９】
2004526727.tif 000157
【０４２５】
【表１２０】
2004526727.tif 000158
【０４２６】
【表１２１】
2004526727.tif 000159
【０４２７】
【表１２２】
2004526727.tif 000160
【０４２８】
【表１２３】
2004526727.tif 000161
【０４２９】
【表１２４】
2004526727.tif 000162
【０４３０】
【表１２５】
2004526727.tif 000163
【０４３１】
【表１２６】
2004526727.tif 000164
【０４３２】
【表１２７】
2004526727.tif 000165
【０４３３】
【表１２８】
2004526727.tif 000166
【０４３４】
【表１２９】
2004526727.tif 000167
【０４３５】
【表１３０】
2004526727.tif 000168
【０４３６】
【表１３１】
2004526727.tif 000169
【０４３７】
【表１３２】
2004526727.tif 000170
【０４３８】
【表１３３】
2004526727.tif 000171
【０４３９】
【表１３４】
2004526727.tif 000172
【０４４０】
【表１３５】
2004526727.tif 000173
【０４４１】
【表１３６】
2004526727.tif 000174
【０４４２】
【表１３７】
2004526727.tif 000175
【０４４３】
【表１３８】
2004526727.tif 000176
【０４４４】
【表１３９】
2004526727.tif 000177
【０４４５】
【表１４０】
2004526727.tif 000178
【０４４６】
【表１４１】
2004526727.tif 000179
【０４４７】
【表１４２】
2004526727.tif 000180
【０４４８】
【表１４３】
2004526727.tif 000181
【０４４９】
【表１４４】
2004526727.tif 000182
【０４５０】
【表１４５】
2004526727.tif 000183
【０４５１】
【表１４６】
2004526727.tif 000184
【０４５２】
【表１４７】
2004526727.tif 000185
【０４５３】
【表１４８】
2004526727.tif 000186
【０４５４】
【表１４９】
2004526727.tif 000187
【０４５５】
【表１５０】
2004526727.tif 000188
【０４５６】
【表１５１】
2004526727.tif 000189
【０４５７】
【表１５２】
2004526727.tif 000190
【０４５８】
【表１５３】
2004526727.tif 000191
【０４５９】
【表１５４】
2004526727.tif 000192
【０４６０】
【表１５５】
2004526727.tif 000193
【０４６１】
合成法1
4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
【化３８】
2004526727.tif 000194
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(100g, 0.54mol)をドライ塩化メチレン(1L)に溶解し、1.5mLのDMFを加えた。この溶液に塩化オキサリル(61mL, 0.702mol)を加えた。1.5時間後、溶媒を減圧留去し、粗製酸塩化物(黄色油)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、これをトリエチルアミン(150.5mL, 1.08mol)とWeinrebアミン塩酸塩(68.5g, 0.702 mol)とを塩化メチレン(950mL)に溶解した撹拌混合溶液に0℃で加えた。反応液を室温に戻し、一晩撹拌させた。反応混合液をリン酸二水素ナトリウムの飽和溶液で洗い、次に水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮してオレンジ色〜黄色の油とした。この粗製油をペンタンと共に磨砕し110.28g (90%)の黄色〜オフホワイト粉末を得た。
【０４６２】
合成法2
4-シクロペンチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
【化３９】
2004526727.tif 000195
Weinrebアミド(前述の要領で合成。20g, 87.6mmol)の塩化メチレン(250mL)溶液にシクロペンチルアミン(19.0mL, 192.8mmol)を数回にわけて加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、翌朝反応の完了を1H NMRで確認した。反応混合物を水で洗い(2×100mL)、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して24.95g(97%)の鮮黄色固形物を得た。
【０４６３】
合成法3
3-アミノ-4-シクロペンチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
【化４０】
2004526727.tif 000196
シクロペンチルWeinrebアミド(前述の要領で合成。24.95g, 85mmol)のエタノール(500mL)溶液/懸濁液に10% Pd/C(約1g)を加えた。得られた黒色懸濁液をParrシェーカー上で5分間水素添加処理し、次いで出発物が完全に消費されたことをTLC(酢酸エチル)で確認した(また、エタノール溶液の色が鮮黄色から無色へと変化したことも、出発物の完全消費を示唆する)。触媒をセライトでろ去し溶媒を減圧留去して、21.95g(98%)の置換アニリンを暗紫色の粘性油として得た。これは再精製せずに使用した。
【０４６４】
合成法4
1-シクロペンチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
【化４１】
2004526727.tif 000197
置換アニリン(前述の要領で合成。21.95g, 83mmol)の塩化メチレン(300mL)撹拌溶液にトリホスゲン(9.79g, 33mmol)を少量ずつ加えた(ガス発生に注意)。トリホスゲンの添加完了後、反応液を室温で一晩撹拌し、次いで反応の完了を1H NMRとTLCで確認した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して26.2g(定量分析量)の暗赤色フォームを得た。これは再精製せずに使用した。
【０４６５】
合成法5
1-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
【化４２】
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アニリン(22.5g, 89.5mmol)のドライ塩化メチレン(250mL)撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール(16.0g, 98.5mmol)を少量ずつ添加した(発熱)。4時間撹拌後、分取量の反応液から出発物の消失を1H NMRで確認した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮して25.68gの暗赤色フォームを得た。これは再精製せずに使用した。
【０４６６】
合成法6
1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
【化４３】
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水素化ナトリウム(60%油分散液として720mg, 18mmol)のドライDMSO(25mL)懸濁液にベンゾイミダゾロン(前述の要領で合成。5.0g, 16mmol)を少量ずつ添加した(ガス発生に注意)。得られた混合物を30分間撹拌したが、その間に溶液は褐色に変じた。次いでヨウ化メチル(1.5mL, 24mmol)のDMSO(10mL)溶液を滴下し、得られた溶液を、反応の確認がTLC(酢酸エチル)で確認されるまで、撹拌した。水(15倍過剰量)を加えて反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。有機層を合わせ、水と食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して5.0g(98%)の褐色油を得た。
【０４６７】
合成法7
1,3-ジエチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル
4-アミノ-3-エトキシカルボニルアミノ-安息香酸メチルエステル(23.6g, 99mmol)のDMF(300mL, 終濃度0.3M)撹拌溶液に炭酸セシウム(114g, 350mol, 3.5 eq.)を加えた。得られた緑色懸濁液を70℃に一晩加熱し、次いで分取量の反応液から環化の完了を1H NMRで確認した(反応の進行に伴い、反応液は緑色から褐色に変じた)。反応液を室温に冷まし、ヨウ化エチル(22.7mL, 218mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、分取量の反応液から反応の完了を1H NMRで確認した。次いで反応混合物を水(15倍量)で希釈し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。有機層を合わせ、1N HClと水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して19.4gのオレンジ色固形物を得た。これは再精製せずに使用した。
【０４６８】
合成法8
ベンゾイミダゾロン核のアルキル化が水素化ナトリウムの代りに炭酸セシウムを用いても行えることは以上で証明済みである。代表的な手順を次に示す。Carbogenはこの手順を若干修正する結果となったかもしれない。Carbogenケミストリーの詳細についてはB. Shahを参照。
1-シクロペンチル-3-メチル-5-m-トリルアセチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【化４４】
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Weinrebアミド(17g, 56mmol)のドライDME(700mL)撹拌溶液に塩化m-トリルマグネシウム(Rieke Metals, 0.5M THF溶液, 200mL, 100mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌させた後、分取量の反応液から出発物の消失を1H NMRで確認した。反応混合物中の過剰グリニャール試薬をリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチングし、DMEを減圧留去した。残った水層を酢酸エチルで抽出し(3×200mL)、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮した。クロマトグラフィー(Flash 75、25%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出)で20gの白色固形物を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004526727.tif 000475
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