(57)【要約】本発明は、ベフロキサトンの経皮供給のための、ゲル、軟膏、あるいは経皮パッチまたはスプレー状フィルムの形態でありえる医薬組成物に関する。本発明は、少なくとも１つの吸収促進剤を含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベフロキサトンの経皮投与用の医薬組成物。
【請求項２】
ベフロキサトンおよび少なくとも１つの吸収促進剤からなることを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項３】
吸収促進剤が、（ｉ） １〜６個の炭素原子を含む有機酸類でエステル化されるかまたはエステル化されていない２〜３６個の炭素原子を含むアルコール類、（ｉｉ） １〜６個の炭素原子を含むアルコール類でエステル化されるかまたはエステル化されていない５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類、（ｉｉｉ）５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類、またはこれら吸収促進剤の混合物から選択できることを特徴とする請求項２による医薬組成物。
【請求項４】
吸収促進剤が、イソプロパノール、式Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は、飽和または不飽和、６〜３０個の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基を表す）の脂肪族アルコール、ベンジルアルコールあるいはプロピレングリコールから選択されたアルコール類からなることを特徴とする請求項３による医薬組成物。
【請求項５】
吸収促進剤が、式Ｒ２ＣＯＯＨ（Ｒ２は、飽和または不飽和、６〜３０個の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基を表す）の脂肪酸類から選択される脂肪酸類からなり、これらの脂肪酸類がメチルおよびエチルアルコールかグリセロールで、モノ−、ジ−またはトリエステルの形態でエステルを形成できることを特徴とする請求項３あるいは４による医薬組成物。
【請求項６】
吸収促進剤が、５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類のナトリウム、カリウムまたはカルシウムの塩から選択される脂肪酸類のアルカリまたはアルカリ土類金属塩からなることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項７】
局所投与用のゲル、軟膏または乳液、経皮パッチあるいはスプレーにて沈着されるフィルムの形態を取りうることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項８】
経皮フィルムの形態であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項９】
経皮パッチまたはスプレー溶液の形態であることを特徴とする請求項８による医薬組成物。
【請求項１０】
経皮パッチが、金属フィルム、天然または人工繊維の不織布か不織の網、あるいはポリマーフィルムから選択される受動支持体か、ポリマーフィルムまたはポリマーマトリクスから選択されるシステムの活性構成要素か、天然または合成のゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレートあるいはポリビニルエーテルから選択される接着剤を含むことを特徴とする請求項９による経皮パッチの形態の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮パッチが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースポリマーやアクリルポリマーやビニルポリマー、シリコンあるいはアクリロニトリルから選択されるポリマーフィルムからなることを特徴とする請求項１０による経皮パッチの形態の医薬組成物。
【請求項１２】
スプレー溶液が（ｉ）ベフロキサトンに加え、（ｉｉ）１〜３つの吸収促進剤、（ｉｉｉ）溶媒の蒸発後、柔軟性のあるフィルムを形成するポリマーまたはコポリマー、および（ｉｖ）溶媒からなることを特徴とする請求項９によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーまたはコポリマーが、グラフト化されたかされないエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはビニル酢酸ビニルピロリドンコポリマーから選択されるポリマーまたはコポリマーであることを特徴とする請求項１２によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１４】
溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１２または１３によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１５】
１〜２０％のベフロキサトンを含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項１６】
ベフロキサトンの総量に対する吸収促進剤の総量が、５〜４０％で異なることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１つによる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の対象は、ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）の経皮投与用の医薬組成物である。
さらに詳しくは、本発明は、選択された適用部位で、ベフロキサトンの皮膚を通した吸収を可能にするように処方された経皮医薬組成物に関する。
本発明の目的において、ベフロキサトンという用語は、３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニル１５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノンを意味すると理解され、その抗うつ活性が知られている。それは、Ａイソ型（ＭＡＯ−Ａ）に対する大変高い親和性と、Ｂイソ型（ＭＡＯ−Ｂ）に対する大変優れた選択性との両方を含むＭＡＯ−Ａの可逆的な阻害剤であり、ノルアドレナリン（ＮＡ）、セロトニン（５−ＨＴ）またはドーパミン（ＤＡ）の再吸収に影響を与えない。
その化学合成は、ヨーロッパ特許４２４２４４に記載されている。
【０００２】
本発明の目的は、従来の経口経路で投与する場合、活性成分の毎日繰り返す投与を避けるように、活性成分の制御された放出を得ることである。
その結果、治療コンプライアンスは著しく改良される。
本発明は、ベフロキサトンの経皮投与用、特に、喫煙中断用、抗うつ状態または肥満症の治療用を意図した医薬組成物に関するものである。
本発明の他の目的は、適用部位で、望ましい治療効果を得るに十分なベフロキサトンレベルを有し、ベフロキサトンの素早い吸収を可能にすることである。
【０００３】
本発明の状況で、説明がなければ、その量は、総組成物の重量％で表される。
更により詳しくは、本発明は、ベフロキサトンからなる活性成分および少なくも１つの吸収促進剤を含む経皮投与を可能にするために処方されていることを特徴とする医薬組成物からなる。
医薬組成物は、局部的な投与用のゲル、軟膏または乳液、経皮パッチあるいはスプレーにて沈着させるフィルムの形態をとってもよい。
ゲルや軟膏の場合、他の賦形剤も本発明に従う組成物に添加してもよい。つまり、香料、精油、保存料、無痛化湿潤剤または着色剤のような通常の賦形剤を挙げることができる。
【０００４】
好ましい適用方法は、特にパッチによるか、溶剤の蒸発で、皮膚にフィルムが残るスプレーの蒸発による経皮フィルムである。経皮フィルムは、活性成分の緩やかで均一的な投与を可能にする。それゆえ、これらの治療に関する患者の自律性が促進される。パッチは、例えば、８〜７２時間持続しうる組成物の放出を得ることができる。
その結果、より特に、この経皮フィルムの製造に入れる各組成物は、ポリマーに加えて、以下に定義したような１〜３つの吸収促進剤を含む（実施例に記載のような１、２または３成分系）。
吸収促進剤という用語は、活性成分の皮膚の通過を改善しえる医薬上容認しえる化合物を意味すると理解される。この目的のため、吸収促進剤は、通過を促進するため、特に透過性を改良するか、または皮膚の表面の状態を変化させることができる。
【０００５】
吸収促進剤は、次の様々な範疇に属していてもよい：（ｉ） １〜６個の炭素原子を含む有機酸類でエステル化されるかされていない２〜３６個の炭素原子を含むアルコール類（ｉｉ） １〜６個の炭素原子を含むアルコール類でエステル化されるかされていない５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類（ｉｉｉ）５〜３０の炭素原子を含む脂肪酸類のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類。
アルコール類の中で、特に、エタノール、イソプロパノールおよび式Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は飽和または不飽和、直鎖または分枝状アルキル基を表し、および６〜３０の炭素原子を含む）の脂肪族アルコール類を挙げることができる。ベンジルアルコールおよびプロピレングリコールのような他のアルコール類を、吸収促進剤として使用してもよい。
吸収促進剤として使用してもよい脂肪酸類として、式Ｒ２ＣＯＯＨ（Ｒ２は飽和または不飽和、直鎖または分枝状アルキル基を表し、および６〜３０の炭素原子を含む）の脂肪酸類を挙げることができる。これら脂肪酸類は、例えば、メチルおよびエチルアルコール類で、あるいはモノ−、ジ−、またはトリエステルの形態でグリセロールとエステルを形成することができる。
吸収促進剤である脂肪酸の中で、カプリル、カプリン、ラウリン、ステアリンおよびオレイン酸が好ましい。
【０００６】
同様に、エステル化脂肪酸類の中で、ミリスチン酸イソプロピルまたはモノラウリン酸プロピレングリコール（ラウログリコール （Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）（登録商標））が好ましい。
挙げうる５〜３０の炭素原子を含む脂肪酸類のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類は、上で挙げた脂肪酸類のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩類である。
他の吸収促進剤も引用でき、その中には界面活性剤およびジオキソランがある。
本発明の個々の具体例によれば、経皮フィルムが経皮パッチの補助で適用する場合、経皮パッチは、マトリクスシステム、貯蔵システムまたは連続コーティングからなるシステムからなってもよい。経皮デバイスは、加えて、システムの作製、その保存の確保、およびその使用を可能にするのに適した構成要素を含むことができる。
【０００７】
マトリクスシステムの場合、これらの構成要素を３つの群に分類でき：受動支持体、システムの活性構成要素、接着剤。受動支持体は、金属、例えばアルミニウムのフィルム、天然または人工の繊維の不織布か不織の網、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースやアクリルやビニルのポリマー、シリコン、アクリロニトリル等のポリマーフィルムであってもよい。システムの活性構成要素は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースやアクリルやビニルのポリマー、シリコン、アクリロニトリル等のようなポリマーフィルムまたはマトリクスであってもよい。接着剤（類）は、天然または合成のゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート類、ポリビニルエーテル等からなってもよい。
【０００８】
本発明に関連して好ましい経皮デバイスは、これら上記のようなものである、さらに特にマトリクスシステムを構成するポリマーがポリアクリレートのような接着剤であるもの。ポリマーマトリクスからなる経皮パッチの組成物は、（ｉ）ベフロキサトン、（ｉｉ）１〜３つの吸収促進剤および（ｉｉｉ）ポリマーからなることを特徴とする。
本発明によれば、当該技術者にとって従来方法に従って経皮パッチを得ることができる。
【０００９】
本発明の他の様々な具体例によれば、経皮フィルムをスプレーの補助で適用される場合、スプレーは、溶液の形態で提供できる。それは （ｉ）ベフロキサトンに加えて、（ｉｉ）１〜３つの吸収促進剤、（ｉｉｉ）溶媒の蒸発後、柔軟性のあるフィルムを形成するポリマーまたはコポリマー、ならびに（ｉｖ）上記構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を溶解し、容易に蒸発させることができる溶媒からなることを特徴とする。
組成物は、通常、構成要素を混合することにより作られる。
蒸発後、柔軟性のあるフィルムを形成しえるポリマーまたはコポリマーの中で、乾燥後、摩擦に対する適度な抵抗性および適度な機械的安定性を呈するため、特に、セルロースポリマーまたはコポリマーが選択される。このような理由で、このタイプのセルロースマトリクスは、活性成分の劣化または排出の危険性がなく、水で洗浄できる。
【００１０】
本発明のスプレー溶液で使用できるその様なセルロースポリマーまたはコポリマーの例として、グラフト化されたかされないエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネートあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばアセテートスクネートヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。
エチルセルロースは、好ましいセルロースポリマーで、従って、皮膚と接触して柔軟性のフィルムの形成で選択されるポリマーマトリクスである。
加えて、ポリマーマトリクスは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーのようなビニルピロリドン／酢酸ビニルからなってもよい。
【００１１】
一般に活性成分の溶媒である活性成分の吸収促進剤の殆どは、その他の記載がなければ、特に製剤がスプレーフィルムである場合で、用語溶媒は、ポリマー溶媒を指す。このように、上記溶媒は、この場合、ポリマー用と活性成分用の両方の溶媒である。
例えば、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物のような有機溶媒でもよい。
これら揮発性溶媒の中で、生理学的に容認しえるエタノールがスプレーフィルムの形成で特に使用されるのが好ましい。
本発明による医薬組成物は、それが取る形態、特に経皮パッチかスプレー溶液にかかわらず、１〜２０％のベフロキサトンを含んでいてもよい。
活性成分の総量に対する吸収促進剤の含有量は、５〜４０％で異なっていてもよい。
スプレー溶液で溶媒の含有量は、吸収促進剤の特性および含有量のよる以外に、特にポリマーの特性および含有量に従って適切に変化させてもよい。これら様々なパラメーターを基にして、当業者は、必要とする溶媒含有量を決定することができる。
【００１２】
実施例１：流量（ｆｌｏｗ）の測定方法
形成外科手術（胸部および腹部の形成外科）を通してまとめられ、そして生理学的な特性が維持されることを保証するため、注意深く蓄積されたヒトの皮膚を使ったエクスビボでのモデルは、経皮通過の改善における組成物やその効果を試験するのに使った。このモデルは、Ｔ．Ｊ．Ｆｒａｎｚ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、７、５８〜６８、１９７８）およびＨ．Ｄｕｒｒｈｅｉｍら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６９、７、７８１〜７８６、１９８０）によって初めて示された。
角質層、上皮と真皮部分を、採皮刀を使って２５０μｍの厚みで切除する。経皮通過の研究を拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）セルで行う。これらのセルは、２つの区画（供与および受容区画）を含む。受容区画を、６００ｒｐｍで磁気攪拌に供する。２つの区画の間でやり取りする表面積は、０．６３６ｃｍ２である。全体を、自動温度調節した水を区画の周りに循環させ、３２℃（ヒトで皮膚表面の温度）に維持する。
１．５〜２ｃｍの大きさの立方体に切断した採皮刀処理の皮膚片は、拡散セルの２つの区画間に張りつめる。角質層面は供与側に位置し、表皮面は受容側に位置する。
供与区画は、試験する３２℃で飽和ベフロキサトン溶液を含む。受容区画は９％のＮａＣｌ溶液（生理食塩水）を含む。
実験を２４〜４８時間行う。最初の少しの時間の間に、サンプルを拡散遅延時間を決定するため、接近した連続で採取する。
採取したサンプルを３２℃で保存し、ＨＰＬＣでアッセイする。
平衡での経皮流量を、拡散したベフロキサトンの量に相当する拡散曲線の直線部分の勾配を時間の関数として決定する。
【００１３】
結果
結果を表１〜４で整理する。
それらは、パッチ組成物またはスプレー組成物のいずれかに入れる促進剤および／あるいは溶媒の混合物中で可溶化したベフロキサトンの通過の測定についてである。
−「遅延時間」で、縦の列は、測定開始と拡散が実際に直線になる瞬間とを区別する時間である。
−「流量」で、縦の列は、拡散の直線部分について算出した勾配である；それは、経皮流量である。
−「濃度」で、縦の列は、供与媒体中のベフロキサトンの初期濃度である。
【００１４】
【表１】
2004505049.tif 000002
【００１５】
【表２】
2004505049.tif 000003
【００１６】
【表３】
2004505049.tif 000004
【００１７】
【表４】
2004505049.tif 000005
【００１８】
実施例２：パッチの形成
重量８０：１０：１０の促進剤ラウログルコール、プロピレングリコールおよびカプリル酸の混合物を調合する。１５％の促進剤混合物を、非架橋化Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２３５３、ポリアクリレート族に属する自己−接着性ポリマーに入れる。ベフロキサトンを、得た活性マトリクスフィルムが、１５ｍｇ／２５ｃｍ２の適用量となるような割合で加える。スコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）１００９（外部支持体となるポリエチレンでコートしたアルミホイルからなる支持体−大抵、透明または肌色）を、５００μｍに設定したフィルモグラフ（ｆｉｌｍｏｇｒａｐｈ）が付いた真空テーブル上で、６ｃｍ／ｓの速度でコートする。ポリマーを、換気されたオーブンで、８５℃で１０分間溶媒を蒸発させて架橋させる。スコッチパック１０２２（３Ｍ） 剥離材（＝適用前に取り外して捨てるシリコンでコートしたプラスチックシート）を、ポリマーフィルムの接着面に適用する。得たフィルムを、Ｆｒａｎｚ細胞で試験するための直径２．５ｃｍ（４．９０９ｃｍ２）のパッチと、ディソルテスト（ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔ）で試験するための直径３．５ｃｍ（９．６２１ｃｍ２）のパッチに切断する。得たパッチを秤量する。パッチ当りのコートされたマトリクスの量を、前述の量から裏材および剥離材（１８ｍｇ／ｃｍ２）の量を差し引いて算出する。２５ｃｍ２に対してコートされたマトリクスの量を算出する。パッチの用量を、コートされたマトリクスの量に、配合物中の活性成分の％を掛けて算出する。
パッチは次に相当する。
【００１９】
【表５】
2004505049.tif 000006
【００２０】
【表６】
2004505049.tif 000007
【００２１】
上で使用されている様々な用語を、次のように定義する。
−コートされたマトリクスの量：量（ｍａｓｓ）は、１ｃｍ２の架橋化パッチの重量から、１ｃｍ２の裏材および１ｃｍ２の剥離材（合計で１８ｍｇ／ ｃｍ２）の重量を差し引いて算出し、パッチの表面積（２５ｃｍ２）に対して表示した。
−真の用量：当初の調合混合物中でのベフロキサトンの含有量を、コートされたマトリクス重量で掛けた積で、パッチの表面積に対して表示した。
−コートされた厚み：架橋前のマトリクスコーティング厚は、フィルモグラフの調節の高さで得た。
−乾燥厚み：溶媒蒸発後のマトリクスコーティング厚は、ダイヤル式厚みゲージで測定した。
【国際公開パンフレット】
2004505049.tif 000008
2004505049.tif 000009
2004505049.tif 000010
2004505049.tif 000011
2004505049.tif 000012
2004505049.tif 000013
2004505049.tif 000014
2004505049.tif 000015
2004505049.tif 000016
2004505049.tif 000017
2004505049.tif 000018
2004505049.tif 000019
2004505049.tif 000020
2004505049.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505049.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月24日(2002.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフロキサトンおよび少なくとも１つの吸収促進剤を含むことを特徴とするビフロキサトンの経皮投与用の医薬組成物。
【請求項２】
吸収促進剤が、（ｉ） １〜６個の炭素原子を含む有機酸類でエステル化されるかまたはエステル化されていない２〜３６個の炭素原子を含むアルコール類、（ｉｉ） １〜６個の炭素原子を含むアルコール類でエステル化されるかまたはエステル化されていない５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類、（ｉｉｉ）５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類、またはこれら吸収促進剤の混合物から選択できることを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項３】
吸収促進剤が、イソプロパノール、式Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は、飽和または不飽和、６〜３０個の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基を表す）の脂肪族アルコール、ベンジルアルコールあるいはプロピレングリコールから選択されたアルコール類からなることを特徴とする請求項２による医薬組成物。
【請求項４】
吸収促進剤が、式Ｒ２ＣＯＯＨ（Ｒ２は、飽和または不飽和、６〜３０個の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基を表す）の脂肪酸類から選択される脂肪酸類からなり、これらの脂肪酸類がメチルおよびエチルアルコールかグリセロールで、モノ−、ジ−またはトリエステルの形態でエステルを形成できることを特徴とする請求項２あるいは３による医薬組成物。
【請求項５】
吸収促進剤が、５〜３０個の炭素原子を含む脂肪酸類のナトリウム、カリウムまたはカルシウムの塩から選択される脂肪酸類のアルカリまたはアルカリ土類金属塩からなることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項６】
局所投与用のゲル、軟膏または乳液、経皮パッチあるいはスプレーにて沈着されるフィルムの形態を取りうることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項７】
経皮フィルムの形態であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項８】
経皮パッチまたはスプレー溶液の形態であることを特徴とする請求項７による医薬組成物。
【請求項９】
経皮パッチが、金属フィルム、天然または人工繊維の不織布か不織の網、あるいはポリマーフィルムから選択される受動支持体か、ポリマーフィルムまたはポリマーマトリクスから選択されるシステムの活性構成要素か、天然または合成のゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレートあるいはポリビニルエーテルから選択される接着剤を含むことを特徴とする請求項８による経皮パッチの形態の医薬組成物。
【請求項１０】
経皮パッチが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースポリマーやアクリルポリマーやビニルポリマー、シリコンあるいはアクリロニトリルから選択されるポリマーフィルムからなることを特徴とする請求項９による経皮パッチの形態の医薬組成物。
【請求項１１】
スプレー溶液が（ｉ）ベフロキサトンに加え、（ｉｉ）１〜３つの吸収促進剤、（ｉｉｉ）溶媒の蒸発後、柔軟性のあるフィルムを形成するポリマーまたはコポリマー、および（ｉｖ）溶媒からなることを特徴とする請求項８によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１２】
ポリマーまたはコポリマーが、グラフト化されたかされないエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはビニル酢酸ビニルピロリドンコポリマーから選択されるポリマーまたはコポリマーであることを特徴とする請求項１１によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１３】
溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１１または１２によるスプレー溶液の形態の医薬組成物。
【請求項１４】
１〜２０％のベフロキサトンを含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つによる医薬組成物。
【請求項１５】
ベフロキサトンの総量に対する吸収促進剤の総量が、５〜４０％で異なることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つによる医薬組成物。
【国際調査報告】
2004505049.tif 000023
2004505049.tif 000024
2004505049.tif 000025
2004505049.tif 000026