(57)【要約】遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒からなる触媒の存在下においてある種のエナミドを水素化することによる、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン誘導体の調製方法並びにその方法における中間体であるいくつかの新規なエナミドエステル化合物を開示する。この方法は、鏡像富化されたシクロプロピルアラニン誘導体の２段及び３段調製方法を含む。２段プロセスは、シクロプロパンカルボキサルデヒドを置換ホスホリルグリシンと反応させてエナミドエステルを生成せしめ、次いでそのエナミドエステルを遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒からなる触媒の存在下で水素化する工程を含む。３段プロセスは、Ｎ−アシルグリシン及びシクロプロパンカルボキサルデヒドからアズラクトンを生成せしめ、そのアズラクトンを前記エナミドに転化し、次いでそのエナミドを、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒からなる触媒の存在下で水素化する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004509940.tif 000037
又は
【化２】
2004509940.tif 000038
を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法であって、式：
【化３】
2004509940.tif 000039
［式中、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリールオキシ（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；Ｒ２は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である］
を有するエナミドを、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度において水素と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２】
前記遷移金属がルテニウム、ロジウム又はイリジウムであり；前記ビス−ホスフィンが、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（ベンゼン）、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（エタン）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、並びに２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含むビス−ホスフィン化合物（前記ホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、前記窒素はキラル主鎖の一部である）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンであり；且つ水素化条件の圧力及び温度が０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属がルテニウム又はロジウムであり；前記ビス−ホスフィンが式：
【化４】
2004509940.tif 000040
又は
【化５】
2004509940.tif 000041
［式中、Ｒ５は置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
ｎは０〜３であり；
ｍは０〜５であり；且つ
Ｍ２は第ＩＶＢ族、第ＶＢ族、第ＶＩＢ族、第ＶＩＩＢ族及び第ＶＩＩＩ族の金属から選ばれる］
を有する、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記遷移金属がルテニウム又はロジウムであり；前記ビス−ホスフィンが鏡像異性体として実質的に純粋なＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］アルキルアミン（各アルキル基は独立して１〜６個の炭素原子を含む）又は１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）であり；水素化条件の圧力及び温度が０．６９〜２０．７バールゲージ（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び０〜５０℃の温度であり；Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、トリル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；且つＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式４又は５：
【化６】
2004509940.tif 000042
又は
【化７】
2004509940.tif 000043
を有する、鏡像異性体として濃縮されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法であって、
（１）シクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）と式：
【化８】
2004509940.tif 000044
を有するＮ−アシルグリシンとを、カルボン酸無水物及び塩基の存在下で高温において接触させて、式：
【化９】
2004509940.tif 000045
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（２）アズラクトン８をアルコールと接触させて、式：
【化１０】
2004509940.tif 000046
を有するエナミドを生成せしめ；そして
（３）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させる
［式中、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリールオキシ（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である］
ことを含んでなる各工程を含んでなる方法。
【請求項６】
工程（１）を、３５〜１５０℃の温度において、無水酢酸並びにリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、鉛及びバリウムの酢酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩から選ばれた塩基の存在下で実施し；
工程（２）を、−１０〜１００℃の温度において、アルコール及びアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で実施し；且つ　工程（３）を、ルテニウム、ロジウム又はイリジウムから選ばれた遷移金属並びに２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（ベンゼン）、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（エタン）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、及び２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含むビス−ホスフィン化合物（前記ホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、前記窒素はキラル主鎖の一部である）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンの存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）を、８５〜１１０℃の温度において、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で実施し；
工程（２）を、２５〜５０℃の温度において、アルコール、並びにナトリウム及びカリウムのアルコキシド及びヒドロキシドから選ばれたアルカリ金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で実施し；且つ
工程（３）を、ルテニウム又はロジウムから選ばれた遷移金属及び式：
【化１１】
2004509940.tif 000047
又は
【化１２】
2004509940.tif 000048
［式中、Ｒ５は置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール、並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
ｎは０〜３であり；
ｍは０〜５であり；且つ
Ｍ２は第ＩＶＢ族、第ＶＢ族、第ＶＩＢ族、第ＶＩＩＢ族及び第ＶＩＩＩ族の金属から選ばれる］
を有する、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（３）において、遷移金属がルテニウム又はロジウムであり；前記ビス−ホスフィンが鏡像異性体として実質的に純粋なＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］アルキルアミン（各アルキル基は独立して１〜６個の炭素原子を含む）又は１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）であり；水素化条件の圧力及び温度が０．６９〜２０．７バールゲージ（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び０〜５０℃の温度からなり；Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、トリル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；且つＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（１）において塩基が酢酸ナトリウムであり；
工程（２）をベンジルアルコール及びナトリウムメトキシドの存在下で実施し；且つ
工程（３）を、ルテニウム又はロジウムから選ばれた遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）又は１，２−ビス（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）を含む触媒系の存在下で実施し；水素化条件の圧力及び温度が０．６９〜２０．７バールゲージ（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び０〜５０℃の温度からなり；Ｒ１がメチルであり；且つＲ２がベンジルである請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式：
【化１３】
2004509940.tif 000049
又は
【化１４】
2004509940.tif 000050
を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニンの調製方法であって、
（ｉ）カルボン酸無水物及び塩基の存在下で高温においてシクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）を式：
【化１５】
2004509940.tif 000051
を有するＮ−アシルグリシンと接触させて、式：
【化１６】
2004509940.tif 000052
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（ｉｉ）アズラクトン１０をアルコールと接触させて、式：
【化１７】
2004509940.tif 000053
を有するエナミドを生成せしめ；
（ｉｉｉ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及び不活性有機溶媒の存在下で、エナミド１１を式Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４又はＲ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である）を有するアシル化剤と接触させて、式１２：
【化１８】
2004509940.tif 000054
を有するアミド−カルバメートを生成せしめ；
（ｉｖ）不活性有機溶媒の存在下でアミド−カルバメート１２を求核試薬と接触させて、式１３：
【化１９】
2004509940.tif 000055
を有する第２のエナミドを生成せしめ；そして
（ｉｖ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド１３を水素と接触させる
［式中、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；且つＲ３及びＲ４は置換及び非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である］
ことを含んでなる工程による方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）を、３５〜１５０℃の温度において、無水酢酸並びにリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、鉛及びバリウムの酢酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩から選ばれた塩基の存在下で実施し；
工程（ｉｉ）を、−１０〜１００℃の温度において、アルコール及びアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で実施し；且つ
工程（ｉｉｉ）を、アシル化剤としてのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下で−２０〜４５℃の温度において実施し；
工程（ｉｖ）を、アルカノール溶媒並びにヒドラジン及びヒドラジン水和物から選ばれた求核試薬の存在下で−４０〜１５℃の温度において実施し；且つ
工程（ｖ）を、ルテニウム、ロジウム又はイリジウムから選ばれた遷移金属並びに２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（エタン）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン及び２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含むビス−ホスフィン化合物（前記ホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、前記窒素はキラル主鎖の一部である）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンからなる触媒系の存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉ）を８５〜１１０℃の温度において、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で実施し；
工程（ｉｉ）を２５〜５０℃の温度において、アルコール並びにナトリウム及びカリウムのアルコキシド及びヒドロキシドから選ばれたアルカリ金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で実施し；
工程（ｉｉｉ）を、不活性有機溶媒及びアシル化剤としてのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下で１５〜３５℃の温度において実施し；
工程（ｉｖ）を、メタノール及びエタノールから選ばれたアルカノール溶媒並びにヒドラジン及びヒドラジン水和物から選ばれた求核試薬の存在下で−５〜５℃の温度において実施し；且つ
工程（ｖ）を、ルテニウム及びロジウムから選ばれた遷移金属並びに式：
【化２０】
2004509940.tif 000056
又は
【化２１】
2004509940.tif 000057
［式中、Ｒ５は置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
ｎは０〜３であり；
ｍは０〜５であり；且つ
Ｍ２は第ＩＶＢ族、第ＶＢ族、第ＶＩＢ族、第ＶＩＩＢ族及び第ＶＩＩＩ族の金属から選ばれる］
を有する、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｖ）を、ルテニウム及びロジウムから選ばれた遷移金属並びに鏡像異性体として実質的に純粋なＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）及び１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で実施し；水素化条件の圧力及び温度が０．６９〜２０．７バールゲージ（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び約０〜５０℃の温度からなる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式４又は５：
【化２２】
2004509940.tif 000058
又は
【化２３】
2004509940.tif 000059
を有する、鏡像異性体として濃縮されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法であって、
（ａ）不活性溶媒中で塩基の存在下においてシクロプロパンカルボキサルデヒドを式１９：
【化２４】
2004509940.tif 000060
を有するホスホン酸エステルと接触させて、式６：
【化２５】
2004509940.tif 000061
を有するエナミドを生成せしめ；そして
（ｂ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させる［式中、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリールオキシ（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；且つＲ１６は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である］
ことを含んでなる工程による方法。
【請求項１５】
前記工程（ａ）を、−７８〜５０℃の温度において脂肪族炭化水素、環状及び非環状エーテル、芳香族炭化水素、エステル及び極性非プロトン性溶媒から選ばれた不活性溶媒中でアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド並びにアミンから選ばれた塩基の存在下で実施し；且つ
工程（ｂ）を、ルテニウム、ロジウム又はイリジウムから選ばれた遷移金属、並びに２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（エタン）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン及び２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含むビス−ホスフィン化合物（前記ホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、前記窒素はキラル主鎖の一部である）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンからなる触媒系の存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９０ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程（ａ）を、−２０〜３０℃の温度においてテトラヒドロフラン又は酢酸エチル中、テトラメチルグアニジンの存在下で実施し；且つ工程（ｂ）を、ルテニウム及びロジウムから選ばれた遷移金属並びに式：
【化２６】
2004509940.tif 000062
又は
【化２７】
2004509940.tif 000063
［式中、Ｒ５は、置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール、並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、置換及び非置換、分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
ｎは０〜３であり；
ｍは０〜５であり；且つ
Ｍ２は第ＩＶＢ族、第ＶＢ族、第ＶＩＢ族、第ＶＩＩＢ族及び第ＶＩＩＩ族の金属から選ばれる］
を有する、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で、０．５〜６９バールゲージ（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃の範囲の温度からなる水素化条件の圧力及び温度において実施する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ｂ）を、ルテニウム及びロジウムから選ばれた遷移金属並びに鏡像異性体として実質的に純粋なＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）及び１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）から選ばれた、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で実施し；水素化条件の圧力及び温度が０．６９〜２０．７バールゲージ（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び０〜５０℃の温度である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化２８】
2004509940.tif 000064
［式中、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリールオキシ（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；Ｒ２は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である］
を有する化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、トリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はベンジルオキシであり；且つＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、鏡像異性富化された（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ）シクロプロピルアラニン誘導体の調製方法に関する。より具体的には、本発明は、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒を含む触媒の存在下で、ある種のエナミドを水素化することによる、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン誘導体の合成に関する。本発明はまた、Ｎ−アシルグリシン及びシクロプロパンカルボキサルデヒドからアズラクトンを形成し、そのアズラクトンを前記エナミドに転化し、次いでそのエナミドを、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒を含む触媒の存在下で水素化する工程を含む、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン誘導体を調製する新規な３段プロセスに関する。さらに、本発明は、シクロプロピルカルボキサルデヒドと置換ホスホリルグリシンとを反応させて、前記エナミドを生成せしめ、次いで前記エナミドを、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン触媒を含む触媒の存在下で水素化する工程を含む、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン誘導体を調製する新規な２段プロセスに関する。本発明はさらに、この方法の中間体である、いくつかの新規な中間体エナミドエステル化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
シクロプロピルアラニン及びその誘導体は、多くの有用な医薬品の合成における重要な中間体である。例えば特許文献１は、Ｌ−シクロプロピルアラニン含有ペプチドが、寄生虫症の治療に使用される有効なシステインプロテアーゼ阻害剤であることを確認した。従って、高い収率及び高い鏡像異性体純度でシクロプロピルアラニン誘導体を効率よく、フレキシブルに合成することが必要である。
【０００３】
シクロプロピルアラニンのラセミ体の合成はすでに報告されている。非特許文献１は、コバルト触媒の存在下で一酸化炭素及び水素をシクロプロパンメタノール及びアセトアミドと反応させて、ラセミＮ−アセチルシクロプロピルアラニンを製造することを記載している。非特許文献２；及び非特許文献３は、広範な検討後に、ジエチルシクロプロピルカルビニル（ホルミルアミド）マロネートの加水分解によるシクロプロピルアラニンの製造を開示している。しかし、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニンの調製方法及び／単離方法については記載されていない。
【０００４】
鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン誘導体の化学酵素的合成はシクロプロピルアラニンのラセミ体から出発する。例えば、非特許文献４は、ラセミＮ−アセチル−シクロプロピルアラニンをアシラーゼＩで処理した後にＬ−シクロプロピルアラニン１を単離することを開示している。あるいは、非特許文献５は、ラセミＮ−アセチル−シクロプロピルアラニンをブタ膵臓アシラーゼＩで処理することによって、完全に脱保護された形態でＬ−シクロプロピルアラニンを製造することを開示している。これらの酵素的方法は一般に、数工程、例えば６段階を超える合成工程を必要とし、最終工程は収率が５０％に限定される。
【０００５】
【化２９】
2004509940.tif 000002
【０００６】
非特許文献６は、プソイドエフェドリングリシンアミド２のリチウムエノラートの、シクロプロピルメチルブロミドによる不斉アルキル化によるアミノ酸誘導体３の生成を用いた、Ｄ−及びＬ−シクロプロピルアラニン誘導体の不斉合成を記載している。しかし、この方法は、化学量論量の高価なキラル助剤の使用を必要とし、アルキル化後の助剤の除去にさらに合成操作が必要である。さらに、Ｒ−又はＳ−シクロプロピルアラニンの単離には２種の異なる出発原料を使用しなければならない。（Ｓ，Ｓ）−プソイドエフェドリン誘導体はＤ−アミノ酸誘導体のみを生成し、一方、Ｌ−配置のアミノ酸を単離するには（Ｒ，Ｒ）−プソイドエフェドリン誘導体を使用しなければならない。
【０００７】
【化３０】
2004509940.tif 000003
【０００８】
【化３１】
2004509940.tif 000004
【０００９】
これまでは、α−アミノ酸を対応するエナミドエステルから製造するのに、遷移金属で触媒される不斉水素化が広く使用されてきた。例えば、非特許文献７；及び非特許文献８を参照されたい。エナミドエステルの接触不斉水素化は、高価なキラル試薬を触媒量（基質対触媒比が＞１００）しか使用しないという利点を有すると共に、一般的な出発原料からα−アミノ酸のＲ−鏡像異性体とＳ−鏡像異性体の両方にアクセスできる。さらに、場合によっては、アミノ酸前駆体のアミン末端及びカルボキシル末端の両方において種々の異なる官能基に耐えられるので、アミノ酸前駆体はそれ以上の保護基操作を必要としない。しかし、シクロプロピルアラニン誘導体の接触不斉水素化についての文献記載はない。遷移金属を触媒とするシクロプロピル基の水添分解が容易に行われることがよく知られている（非特許文献９）ので、シクロプロピル部分を含む基質の水素化は自明なことではないため、このような記載がこれまでなくても不思議はない。
【００１０】
【特許文献１】
Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ及び共同発明者（ＰＣＴ公開出願　９９／５３
０３９）
【非特許文献１】
Ａｍｉｎｏ，Ｙ．ら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９
１，６４，１０４０〜１０４２
【非特許文献２】
Ｍｅｅｋ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５，６６７５
〜６６７８
【非特許文献３】
Ｂｌａｃｋ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６８，２
８８〜２８９
【非特許文献４】
Ｃｈｅｎａｕｌｔ，Ｈ．Ｋ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
８９，１１１，６３５４〜６４６４
【非特許文献５】
Ｈａｒｍｏｎ，Ｃ．；Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｃ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ
．１９９６，２６，１１０９〜１１１５
【非特許文献６】
Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．：Ｙｏｏｎ，Ｔ．
；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１
９，６５６〜６７３
【非特許文献７】
Ｂｕｒｋ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　Ｍｅｔａｌｓ　ｆｏ
ｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｂｏ
ｌｍ，Ｃ．編
【非特許文献８】
Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｂａｓｅｌ，１９９８，ｖｏｌ．２，ｐｇ　１
３〜２５
【非特許文献９】
Ｎｅｗｈａｍ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６３，６３，１２３〜１
３５
【００１１】
発明の要約
本発明の一実施態様は、式：
【００１２】
【化３２】
2004509940.tif 000005
【００１３】
又は
【００１４】
【化３３】
2004509940.tif 000006
【００１５】
を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法であって、式：
【００１６】
【化３４】
2004509940.tif 000007
【００１７】
を有するエナミドを、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度において水素と接触させることを含んでなる方法である。
前記各式において、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリールオキシ（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）であり；Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール又は置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）である。本発明のこの実施態様は、シクロプロピル環をほとんど水添分解されることなく、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物を生成するので他に類がない。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、
（１）シクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）と式：
【００１９】
【化３５】
2004509940.tif 000008
【００２０】
を有するＮ−アシルグリシンとを、カルボン酸無水物及び塩基の存在下で高温において、接触させて、式：
【００２１】
【化３６】
2004509940.tif 000009
【００２２】
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（２）アズラクトン８をアルコールと、場合によってはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で、接触させて、式：
【００２３】
【化３７】
2004509940.tif 000010
【００２４】
を有するエナミドを生成せしめ；そして
（３）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させる
ことを含んでなる各工程の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法である。前記各式において、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りである。
【００２５】
本発明の第３の実施態様は、
（ｉ）カルボン酸無水物の存在下で高温においてシクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）を式：
【００２６】
【化３８】
2004509940.tif 000011
【００２７】
を有するＮ−アシルグリシンと接触させて、式：
【００２８】
【化３９】
2004509940.tif 000012
【００２９】
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（ｉｉ）アズラクトン１０を、場合によってはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下で、アルコールと接触させて、式：
【００３０】
【化４０】
2004509940.tif 000013
【００３１】
を有するエナミドを生成せしめ；
（ｉｉｉ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及び不活性（非反応性）有機溶媒の存在下で、エナミド１１を式Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４又はＲ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である）と接触させて、式１２：
【００３２】
【化４１】
2004509940.tif 000014
【００３３】
を有するアミド−カルバメートを生成せしめ；
（ｉｖ）不活性有機溶媒の存在下でアミド−カルバメート１２を求核試薬と接触させて、式１３：
【００３４】
【化４２】
2004509940.tif 000015
【００３５】
を有する第２のエナミドを生成せしめ；そして
（ｉｖ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド１３を水素と接触させる
ことを含んでなる各工程の別の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法を含む。
【００３６】
前記式において、Ｒ２は、前に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は置換及び非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から独立して選ばれる。
【００３７】
本発明の第４の実施態様は、
（ａ）不活性有機溶媒中で塩基の存在下においてシクロプロパンカルボキサルデヒドを式１９：
【００３８】
【化４３】
2004509940.tif 000016
【００３９】
を有するホスホン酸エステルと接触させて、エナミド６：
【００４０】
【化４４】
2004509940.tif 000017
【００４１】
を生成せしめ；そして
（ｂ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させる
ことを含んでなる各工程の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法に関する。
【００４２】
前記式において、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りであり；
Ｒ１６は置換及び非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれる。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、新規な合成物である式６及び１３のエナミドによって代表される。
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明の第１の実施態様は、遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度において式６を有するエナミドを水素と接触させることによる、式４又は５を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法を提供する。本発明のこの実施態様は、シクロプロピル環をほとんど水添分解せずに、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物を生成するので他に類がない。触媒の遷移金属成分の例としては、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムが挙げられ、ルテニウム及びロジウムが好ましい。触媒のビス−ホスフィン成分としては、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ（エタン）（ＢＰＥ）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（ＢＰＰＭ）、及び２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含むいくつかのビス−ホスフィン化合物（このホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、該窒素はキラル主鎖の一部である）、例えばＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミンの実質的に純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーが挙げられるがこれらに限定されない。ビス−ホスフィン成分は、好ましくはＮ−アルキル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］アルキルアミン（各アルキル基は独立して１〜６個の炭素原子を含む）、例えばＮ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１―［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン及び１，２−ビス−（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）（各アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む）である。ビス−ホスフィンのグラムモルに対する遷移金属のグラム原子の比は０．１：１〜２：１、好ましくは０．８：１の範囲であることができる。活性触媒は、遷移金属及びビス−ホスフィンからなる錯体を含んでなり、不斉水素化の前に現場（ｉｎ　ｓｉｔｕ）形成されるか、形成及び単離を別個に行うことができる。
【００４５】
下記の新規ホスフィノアミノ−ホスフィン以外は、前記の鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンは公知の合成物であり、商業的に入手でき且つ／又は公知方法に従って調製できる。本発明において使用できる新規ホスフィノアミノホスフィンは、２つのホスフィン残基を結合する、鏡像異性体として実質的に純粋なキラル主鎖を含む、鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィン化合物であり、このホスフィン残基の一つは３個の燐−炭素結合を有し、他のホスフィン残基は２個の燐−炭素結合と１個の燐−窒素結合を有し、この窒素はキラル主鎖の一部である。これらの化合物は、トリ−ヒドロカルビルホスフィンとジヒドロカルビルアミノホスフィンとを併せ有するキラルビス−ホスフィンの第１の例である。鏡像異性体として実質的に純粋な、すなわち９０％又はそれ以上の鏡像異性体過剰のホスフィノアミノ−ホスフィン化合物の例としては、式１４及び１５（１４の鏡像異性体）：
【００４６】
【化４５】
2004509940.tif 000018
【００４７】
又は
【００４８】
【化４６】
2004509940.tif 000019
【００４９】
を有するホスフィノメタロセニル−アミノホスフィンが挙げられる。
【００５０】
前記式において、Ｒ５は、置換及び非置換の分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、置換及び非置換の分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれ；
ｎは０〜３であり；
ｍは０〜５であり；且つ
Ｍ２は第ＩＶＢ族、第ＶＢ族、第ＶＩＢ族、第ＶＩＩＢ族及び第ＶＩＩＩ族の金属から選ばれる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が表すことができる基の例は以下のＲ１及びＲ２基の説明の中で示す。本発明において好ましい、鏡像異性体として実質的に純粋なホスフィノメタロセニル−アミノホスフィンは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ７及びＲ８がアリール、最も好ましくはフェニルであり；Ｒ９及びＲ１０が水素であり；且つＭ２が鉄、ルテニウム又オスミウム、最も好ましくは鉄である式１４及び１５を有するものである。
ビス−ホスフィン１４は、
（１）式１６：
【００５１】
【化４７】
2004509940.tif 000020
【００５２】
を有するジアルキルアミンを式（Ｒ１３ＣＯ）２Ｏを有するカルボン酸無水物と接触させて、式１７：
【００５３】
【化４８】
2004509940.tif 000021
【００５４】
を有するエステル化合物を生成せしめ；
（２）工程（１）で生成されたエステルを、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６を有するアミンと接触させて、式１８：
【００５５】
【化４９】
2004509940.tif 000022
【００５６】
を有する中間体アミン−ホスフィン化合物を生成せしめ；
（３）中間体化合物１８を式Ｘ−Ｐ（Ｒ７）２を有するハロホスフィンと接触させる
ことを含んでなる工程によって調製できる。
【００５７】
前記式において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｍ及びＭ２は前に定義した通りであり、Ｒ１１及びＲ１２は、置換及び非置換の分枝鎖及び直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ６〜Ｃ２０炭素環式アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から独立して選ばれ、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。式１５の化合物は、式１９：
【００５８】
【化５０】
2004509940.tif 000023
【００５９】
を有するジアルキルアミンを出発原料として使用して、１７及び１８にそれぞれ類似した中間体２０及び２１を生成する場合に調製することができる。
【００６０】
【化５１】
2004509940.tif 000024
【００６１】
【化５２】
2004509940.tif 000025
【００６２】
前記水素化反応は、１種又はそれ以上の不活性（非反応性）有機溶媒の存在下で実施する。不活性溶媒の例としては、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなど；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレンなど；環状及び非環状エーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、ハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばジクロロメタン、テトラクロロエチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなど、ジアルキルケトン、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど、及び極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。テトラヒドロフラン及びアセトンが好ましい溶媒である。水素化はエナミド６（又は１３）を０．０１〜１０Ｍ、好ましくは０．１〜３Ｍの濃度で用いて行うことができる。
【００６３】
エナミド６又は１３の水素化に使用できる水素化条件の圧力及び温度は、０．５〜６９バールゲージ（ｂａｒｇ、約７〜１０００ポンド／平方インチゲージ−ｐｓｉｇ）（５０〜６９００ｋＰａ）の水素圧及び−２０〜１００℃であることができる。水素化条件は好ましくは０．６９〜２０．７ｂａｒｇ（約１０〜３００ｐｓｉｇ）（６９〜２０７０ｋＰａ）の水素圧及び１０〜３５℃の温度である。反応はエナミドのオレフィンの大部分がα−アミノ酸誘導体に水素化されるまで行うことができる。
【００６４】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが表すことができるアルキル基は炭素数が２０以下の直鎖又は分枝鎖、脂肪族炭化水素基であることができ、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、アリール及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されることができる。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」、「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ」はそれぞれ構造−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４及び−ＯＣＯＲ１４（Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル又は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）に対応する基を示すのに用いる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、炭素数３〜８の飽和炭素環式炭化水素基を示すのに用いる。Ｒ１及びＲ２のそれぞれが表すことができるアリール基としては、非置換フェニルと、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ並びに−Ｏ−Ｒ１５，Ｓ−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１５（Ｒ１５は、フェニル又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されたフェニルである）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されたフェニルを挙げることができる。
【００６５】
ヘテロアリール基としては、酸素、硫黄及び窒素から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香環が挙げられる。このようなヘテロアリール基の例はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリルなどである。ヘテロアリール基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、置換Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル及びＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノのような３個以下の基で置換されることができる。ヘテロアリール基はまた、縮合環系、例えばベンゾ又はナフト残基（例えば上記文に示した３個以下の基で置換されてもよいし、非置換でもよい）で置換されることができる。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含めるために用いる。
【００６６】
Ｒ１が表すことができるアルコキシ基は、炭素数２０以下の直鎖又は分枝鎖、脂肪族炭化水素基であることができ、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、アリール及びハロゲンで置換されることができる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ」は炭素数３〜８の飽和炭素環式ヒドロカルビルオキシ基を示すに用いる。Ｒ１が表すことができるアリールオキシ基としては非置換フェノキシ並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ並びに−Ｏ−Ｒ１５，Ｓ−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１５（Ｒ１５は前に定義した通りである）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されたフェニルを挙げることができる。
【００６７】
ヘテロアリールオキシ基としては、環炭素原子がヘテロアリールオキシ基の結合酸素原子に結合されている、酸素、硫黄及び窒素から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香環が挙げられる。このようなヘテロアリール基の例はチエニルオキシ、フリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、インドリルオキシなどである。ヘテロアリールオキシ基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル及びＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノのような３個以下の基で置換されることができる。ヘテロアリールオキシ基はまた縮合環系、例えばベンゾ又はナフト残基（ヘテロアリール置換基に関して前述したようにして置換されてもよいし、非置換でもよい）で置換されることができる。Ｒ１は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、トリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はベンジルオキシを表し；Ｒ２は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルを表す。
【００６８】
本発明の第２の実施態様は、
（１）シクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）と式：
【００６９】
【化５３】
2004509940.tif 000026
【００７０】
を有するＮ−アシルグリシンとを、カルボン酸無水物及び塩基の存在下で高温において接触させて、式：
【００７１】
【化５４】
2004509940.tif 000027
【００７２】
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（２）アズラクトン８を、場合によってはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又は水酸化物の存在下でアルコールと接触させて、式：
【００７３】
【化５５】
2004509940.tif 000028
【００７４】
を有するエナミドを生成せしめ；そして
（３）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させる［式中、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りである］
ことを含んでなる各工程の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する、鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法に関する。
【００７５】
工程（１）において、ＣＰＣＡは、Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ合成の変法（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｗｉｎｉｔｚ，Ｍ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，Ｖｏｌ．２，Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９６１；ｖｏｌ．２，ｐｇ８２３〜８４３）を用いてＮ−アシルグリシン７と反応させるか縮合させて、アズラクトン８を生成せしめる。式７のＮ−アシルグリシンは、購入することができ、且つ／又は文献記載された方法に従って、例えばグリシンをカルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物並びにクロロ蟻酸エステルのような公知アシル化剤でアシル化することによって調製できる。ＣＰＣＡ：Ｎ−アシルグリシン７のモル比は１：１〜１０：１、好ましくは２：１〜３：１の範囲であることができる。工程（１）は炭素数４〜８のアルカン酸（脂肪族カルボン酸）無水物、最も好ましくは無水酢酸の存在下で実施する。アルカン酸無水物の使用量は２〜１０モル当量、好ましくは３モル／モル（Ｎ−アシルグリシン７）であることができる。工程（１）は好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルカン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素酸塩のような塩基の存在下で実施する。このような塩基の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カルシウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、鉛及びバリウムの酢酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩が挙げられる。塩基は好ましくは酢酸ナトリウムである。塩基の量はＮ−アシルグリシン７当量当たり塩基０．１〜５当量、好ましくは１．５当量であることができる。工程（１）は通常、３５〜１５０℃、好ましくは８５〜１１０℃の温度で実施する。圧力は、工程（１）の縮合における重要因子でないので、工程（１）は通常、周囲温度で実施するが、所望ならば、周囲温度より適度に高いか又は低い温度も使用できる。反応は、実質的に全てのＮ−アシルグリシン７がアズラクトン８に転化されるまで行うことができる。アズラクトン８は、公知の標準技術を用いて、例えば抽出、濃縮、沈殿によって単離する。
【００７６】
方法の工程（２）は、アズラクトン８を、場合によってはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又は水酸化物の存在下でアルコールと接触させて、式：
【００７７】
【化５６】
2004509940.tif 000029
【００７８】
を有するエナミドを生成する。アルカリ又はアルカリ土類金属はリチウム、カリウム、ナトリウム、セシウムなどであることができるが、好ましくはナトリウム又はカリウムである。アルコキシド又はヒドロキシドの使用量は、アズラクトン８のモル当たりアルコキシド又はヒドロキシド０〜１０モルの範囲であることができる。反応は不活性（非反応性）有機溶媒を用いて、又は用いずに、行うことができる。任意的な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなど及び芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。アズラクトン８の濃度は０．０１〜１０Ｍであることができる。好ましい実施態様において、工程（２）は０．０５当量のナトリウムメトキシドを用いてベンジルアルコール中で実施する。カルボン酸が望ましい（Ｒ２＝Ｈ）場合には、任意の金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩塩基、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウムを、好ましくは水溶液中で使用できる。得られたカルボン酸塩は中和されて、望ましいカルボン酸を生じることができる。
【００７９】
工程（２）は、−１０〜１００℃の範囲の温度で実施でき、好ましい実施態様は２５〜５０℃において実施する。また、圧力は工程（２）の反応においても重要因子でないので、工程（２）は通常は周囲温度において実施するが、所望ならば、周囲温度より適度に高いか又は低い温度も使用できる。反応は、アズラクトンの反応がエナミドエステルに転化されるまで行うことができる。
【００８０】
本発明の３段の実施態様の工程（３）は、第１の実施態様に関して前述した方法に従って、実施する。
【００８１】
本発明の第３の実施態様は、第２の実施態様の変形であり、
（ｉ）カルボン酸無水物及び塩基の存在下で高温においてシクロプロパンカルボキサルデヒド（ＣＰＣＡ）を式：
【００８２】
【化５７】
2004509940.tif 000030
【００８３】
を有するＮ−アシルグリシンと接触させて、式：
【００８４】
【化５８】
2004509940.tif 000031
【００８５】
を有するアズラクトンを生成せしめ；
（ｉｉ）アズラクトン１０を、場合によってはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド又はヒドロキシドの存在下でアルコールと接触させて、式：
【００８６】
【化５９】
2004509940.tif 000032
【００８７】
を有するエナミドを生成せしめ；
（ｉｉｉ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及び不活性（非反応性）有機溶媒の存在下で、エナミド１１を式Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４又はＲ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である）を有するアシル化剤と接触させて、式１２：
【００８８】
【化６０】
2004509940.tif 000033
【００８９】
を有するアミド−カルバメートを生成せしめ；
（ｉｖ）不活性（非反応性）有機溶媒の存在下でアミド−カルバメート１２を求核試薬と接触させて、式１３：
【００９０】
【化６１】
2004509940.tif 000034
【００９１】
を有する第２のエナミドを生成せしめ；そして
（ｉｖ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド１３を水素と接触させる
ことを含んでなる各工程の別の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する鏡像異性富化されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法を提供する。
【００９２】
前記式において、
Ｒ２は前に定義した通りであり；
Ｒ３及びＲ４は置換及び非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から独立して選ばれる。
【００９３】
この実施態様は、窒素置換基がカルバメートであるα−アミノ酸誘導体の調製に特に有用である。これらの種は標準溶液及び固相ペプチド合成に特に有利である。
【００９４】
第３の実施態様の方法の工程（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｖ）は、本発明の第２の実施態様の工程（１）、（２）及び（３）と実質的に同じ方法で実施する。主な違いは、第３の実施態様においては、Ｎ−アシルグリシン反応体のアシル残基が式−ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、炭素環式アリール又は複素環式アリール基であるが、アルコキシなどの基でない）を有する基であることである。工程（ｉｉｉ）において、エナミド１１は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及び不活性（非反応性）有機溶媒の存在下で式Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４を有するアシル化剤、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート又はＲ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である）を有するアシル化剤と接触させて、アミド−カルバメート１２を生成する。工程（ｉｉｉ）はＢｕｒｋ，Ｍ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７０５４〜７０５７によって記載された一般的方法に従って−２０〜４５℃、好ましくは１５〜３５℃の温度において実施できる。ジカーボネート又はハロホルメートアシル化剤の使用量は、エナミド１１のモル当たり１．８〜１０当量、好ましくは２〜４当量（ジカーボネートアシル化剤）であることができる。ＤＭＡＰの使用量は一般に、エナミド１１のモル当りＤＭＡＰ　０．１〜１当量、好ましくは０．２〜０．４当量である。不活性有機溶媒は、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなど；環状及び非環状エーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど；並びに極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどを含む任意の非反応性溶媒であることができる。溶媒は好ましくは環状又は非環状エーテルであり、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応が充分に完了していることが確認されたらすぐに、過剰のアシル化剤をＣ１〜Ｃ３アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、好ましくはメタノールで急冷する。アルカノールの添加量は、アシル化剤使用量に基づき１〜１００当量であることができ、好ましい実施態様はアルカノール２当量である。
【００９５】
工程（ｉｖ）は、アミド−カルバメート１２を求核試薬と接触させて、第２のエナミド１３を生成することを含んでなる。工程（ｉｖ）は工程（ｉｉｉ）から生じる粗製反応混合物から１２を単離せずに実施できる。反応は一般にアルカノール溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で実施し、メタノールが特に好ましい。通常、反応混合物は求核試薬の添加前に冷却しなければならない。工程（ｉｖ）は一般には−４０〜１５℃、好ましくは−５〜５℃の範囲の温度で実施する。求核試薬は任意のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウムの水酸化物又はアミン、例えばピリジン、モルホリン、ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物であることができる。無水ヒドラジン又はヒドラジン水和物が好ましい求核試薬である。求核試薬の量はアミドカルバメート１２の量に基づき１〜５０当量、好ましくは３〜５当量であることができる。
【００９６】
本発明の第３の実施態様の工程（ｖ）は、本明細書中に記載した水素化方法に従って第２のエナミド１３を水素化することによって実施する。
【００９７】
本発明の第４の実施態様は、
（ａ）不活性有機溶媒中で塩基の存在下においてシクロプロパンカルボキサルデヒドを式１９：
【００９８】
【化６２】
2004509940.tif 000035
【００９９】
を有するホスホン酸エステルと接触させて、エナミド６：
【０１００】
【化６３】
2004509940.tif 000036
【０１０１】
を生成せしめ；そして
（ｂ）遷移金属及び鏡像異性体として実質的に純粋なビス−ホスフィンを含む触媒系の存在下で水素化条件の圧力及び温度においてエナミド６を水素と接触させることを含んでなる各工程の新規な組み合わせによる、式４又は５を有する鏡像異性体として濃縮されたシクロプロピルアラニン化合物の調製方法に関する。
【０１０２】
前記式において、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りであり；
Ｒ１６は置換及び非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換及び非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換及び非置換炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール並びに置換及び非置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロアリール（ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素から選ばれる）から選ばれる。
【０１０３】
工程（ａ）において、ＣＰＣＡはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ　Ｗｉｔｔｉｇ反応においてホスホン酸エステル１９と反応させるか、又は縮合させる。ホスホン酸エステル１９は、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｕ．；Ｌｉｅｂｅｒｋｎｅｃｈｔ，Ａ．；Ｗｉｌｄ，Ｊ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８４，５３〜６０に記載されたような公知方法に従って調製できる。この型のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｕ．；Ｇｒｉｅｓｓｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｉｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｖ．；Ｌｉｅｂｅｒｋｎｅｃｈｔ，Ａ．；Ｍａｎｇｏｌｄ，Ｒ．；Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．；Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．Ｓｙｈｔｈｅｓｉｓ　１９９２，４８７〜４９０によって報告されたが、ＣＰＣＡはこの反応においてはこれまで使用されていない。ホスホン酸エステルの量は、ＣＰＣＡの量に基づき一般に０．５〜３モル当量、好ましくは０．６〜１．２モル当量である。工程（ａ）において使用する塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド並びにアミンから選ぶことができる。アルコキシド塩基の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、鉛及びバリウムのメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド並びにｔ−ブトキシドが挙げられる。アミン塩基としては、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及びテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）が挙げられる。塩基は好ましくはテトラメチルグアニジンである。反応は一般には不活性有機溶媒の存在下で実施する。この溶媒は脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなど；環状及び非環状エーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど；並びに極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどを含む任意の非反応性溶媒であることができる。テトラヒドロフラン及び酢酸エチルが好ましい溶媒である。反応は−７８℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは−２０〜３０℃において実施できる。
【０１０４】
本発明の第４の実施態様の工程（ｂ）は、本明細書中に記載した水素化方法に従ってエナミド６を水素化することによって実施する。
前述の通り、エナミド６及び１３は、新規組成物であると考えられる。
【０１０５】
実施例
本発明によって提供される新規方法の実施及び新規化合物の調製について、以下の実施例によってさらに説明する。
【０１０６】
例１
凝縮器、機械的撹拌機及びガラス栓を装着した２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、不活性雰囲気下においてＮ−ベンゾイルグリシン（馬尿酸，１００ｇ，０．５５８モル）、酢酸ナトリウム（１．５当量，６９ｇ）、及び無水酢酸（６当量，３１８ｍＬ）を装入した。ＣＰＣＡ（３当量，１２６ｍＬ）を２５℃において混合物に添加した。添加が完了したらすぐに、反応混合物を１１０℃に加熱した。１．５時間後、反応を５０℃に冷却した。揮発性材料を真空蒸留によって除去した。残渣をトルエン（６５０ｍＬ）中溶解させ、水で洗浄した（５００ｍＬ×３）。トルエン溶液を蒸留によって濃縮した（トルエンの除去につれて白色沈殿が形成された）。残りの粘稠なスラリーを濾過し（１６．５ｇが単離された）、濾液をさらに濃縮し、濾過して、１８．５ｇを単離した。こうして得られた生成物はＲ１がフェニルのアズラクトン８である。これは、オフホワイト（灰色を帯びた白）の固体として単離された（３５ｇ，３０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０９〜８．０７（ｍ，２Ｈ）；７．６０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）；６．１７〜６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．４６〜２．３５（ｍ，１Ｈ）；１．２９〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；０．９６〜０．９１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１６５．９；１６１．７；１４５．４；１３４．３；１３２．７；１２８．８；１２７．８；１２５．８；１１０．７；１３．５；１１．１。
【０１０７】
例２
５００ｍＬのフラスコに、例１からのアズラクトン（９．００ｇ，４２ミリモル）を装入し、メタノール中ナトリウムメトキシド（０．１２Ｍ，１．１当量，３８５ｍＬ）を２５℃において添加した。１５時間後、反応を酢酸（５ｍＬ）で急冷し、減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）から再結晶し、Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がメチルであるエナミド６を白色粉末として生成した（８．９ｇ，８７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９１〜７．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．４５（ｍ，３Ｈ），６．２５〜６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１４４．１，１３１．９，１２８．７，１２７．４，１１０．８，５２．８，１２．６，８．９。
【０１０８】
例３
５０ｍＬのフラスコに、例１からのアズラクトン（１．００ｇ，４．７ミリモル）、トルエン（０．３Ｍ，１５．６ｍＬ）及びベンジルアルコール（１．１当量，０．５３４ｍＬ）を装入した。ナトリウムメトキシド（０．０５当量，１３ｍｇ）を２５℃においてスラリーに添加した。３０時間後、湿潤固体を濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がベンジルであるエナミド６を、依然としてトルエンで湿った白色非晶質固体（１．６６ｇ）として単離した。これはさらに精製せずに使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．２７〜６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），１．８３〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７２〜０．７０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１７７．０；１６４．５；１４４．５；１２８．６；１２８．４；１２８．２；１２７．３；６７．１；６５．３；４４．４；１２．６；８．９。
【０１０９】
例４
例２からのエナミド（５．０ｇ，２０．３ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．２当量，５００ｍｇ）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，７０ｍＬ）を不活性雰囲気下で５００ｍＬフラスコに装入した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２当量，８．９ｇ）を２５℃においてこの溶液に添加し、反応混合物を一晩（１７時間）２５℃において撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）、０．０５Ｍ　ＨＣｌ（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粘稠な黄色シロップ（８．３ｇ）を生成した。この生成物の一部分（１．０ｇ，２．９ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却した。５５％水性ヒドラジン水和物（４当量，０．６６ｍＬ）を２分間かけてゆっくり添加した。この溶液を４時間０℃に保持し、次いで４時間２５℃に加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）、１Ｎ　ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を生成した（４５５ｍｇ，収率６５％）。こうして得られた生成物は、Ｒ２がメチルであり且つＲ４がｔｅｒｔ−ブチルであるエナミド１３であった。。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．０２〜５．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０４〜０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６８〜０．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１６５．２，１４２．９，８０．２，５２．０，４４．４，２８．１，１４．１，１１．５，８．６。
【０１１０】
例５
不活性雰囲気下で例３からのエナミド（２．０ｇ，６．２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．２当量，１５１ｍｇ）及び無水ＴＨＦ（０．３Ｍ，２１ｍＬ）を１００ｍＬフラスコに装入した。この溶液に２５℃においてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３当量，４ｇ）を添加し、反応混合物を２５℃において一晩（１５時間）撹拌した。この溶液をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却した。５５％水性ヒドラジン水和物（４当量，０．８ｍＬ）を１分間かけてゆっくり添加した。この溶液を０℃に４時間保持した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を、０．５Ｎ　ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体（１．６３ｇ，収率８３％）を得た。こうして生成された生成物は、Ｒ２がベンジルであり且つＲ４がｔｅｒｔ−ブチルであるエナミド１３であった。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３７〜７．２６（ｍ，５Ｈ），６．０７〜６．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），１．７６〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０３〜０．９７（ｓ，２Ｈ），０．６６〜０．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１７７．０；１６４．６；１４３．４；１２８．４；１２８．２；１２８．１；１１０．７；８０．２；６８．６；６６．８；２８．１；１１．６；８．７。
【０１１１】
例６
ホスホン酸エステル１９ａ（Ｒ１＝ｔ−ブトキシ，Ｒ２＝Ｒ１６＝Ｍｅ）（１．０ｇ；３．３７ミリモル）を、ＴＨＦ　５ｍＬ中に溶解させ、氷水中で冷却した。テトラメチルグアニジン（０．５０ｍＬ；４．１ミリモル；１．２当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＰＣＡ（０．３１ｍＬ；４．１ミリモル；１．２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）、０．３Ｍ　ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Ｒ１がｔ−ブチルオキシであり且つＲ２がメチルであるエナミド６を０．８４ｇ（９９％）生成した。分析の詳細は例４に示した通りである。
【０１１２】
例７
ホスホン酸エステル１９ｂ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ１６＝Ｍｅ）（２．３９ｇ；１０．０ミリモル）を酢酸エチル１０ｍＬ中でスラリーにし、氷水中で冷却した。テトラメチルグアニジン（１．５１ｍＬ；１２ミリモル；１．２当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＰＣＡ（０．９０ｍＬ；１２ミリモル；１．２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を１．５Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル２０ｍＬずつで２回抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物２．３５ｇを生成した。この材料を熱酢酸エチルから、ヘプタンの添加及び０℃への冷却によって再結晶させて、Ｒ１及びＲ２がメチルであるエナミド６を１．５５ｇ（８５％）生成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）Ｅ異性体：δ６．９２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）；６．１３３（ｄ，Ｊ＝１０．７１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２９（ｓ，３Ｈ）；２．１３１（ｓ，３Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．０２（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）；Ｚ異性体：δ６．８５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）；６．３（ｄ，１Ｈ）；３．３５５（ｓ，３Ｈ）；１．９５８（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｍ，２Ｈ）；０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１３】
例８
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例２からのエナミド（４００ｍｇ、１．７ミリモル）及び無水メタノール（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、市販の（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス−（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン−ロジウム錯体（エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ，〜２ｍｇ，０．６モル％）を添加した。容器をシールし、水素で３．４ｂａｒｇ（約５０ｐｓｉｇ；約３４０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で１８時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　９８．９％）として単離した。Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がメチルである式５の生成物を水性メタノールから再結晶させて、白色針状結晶（ｅｅ　９９．７％）を得た。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　２０ｐｓｉｇ］：ｔＲ＝２２．９０分（微量成分）、ｔＲ＝２３．６３分（主成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．３６（ｍ，３Ｈ），４．６２〜４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８０〜０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４５〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０９〜０．０４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１３３．０，１２９．７，１２８．７，５５．３，５２．９，３７．５，２３．６，９．１，５．４，４．８。
【０１１４】
例９
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例２からのエナミド（５００ｍｇ、２．１ミリモル）及び無水メタノール（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（〜２ｍｇ，０．５モル％）を添加した。容器をシールし、水素で３．４ｂａｒｇ（約５０ｐｓｉｇ；約３４０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で１８時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がメチルである式４の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　９６％）として単離した。生成物を水性メタノールから再結晶させて、白色針状結晶（ｅｅ　９９．２％）を得た。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　２０ｐｓｉｇ］：ｔＲ＝２２．９７分（主成分）、ｔＲ＝２３．７４分（微量成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．３６（ｍ，３Ｈ），４．６２〜４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８０〜０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４５〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０９〜０．０４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１３３．０，１２９．７，１２８．７，５５．３，５２．９，３７．５，２３．６，９．１，５．４，４．８。
【０１１５】
例１０
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例３からのエナミド（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）及び無水メタノール（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（〜２ｍｇ，２モル％）を添加した。容器をシールし、水素で２．８ｂａｒｇ（約４０ｐｓｉｇ即ち２８０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で２０時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がベンジルである式４の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　７２％）として単離した。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　１．４ｂａｒｇ（２０ｐｓｉｇ即ち１４０ｋＰａ）］：ｔＲ＝２６．９３分（主成分）、ｔＲ＝２７．７３分（微量成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８１〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．４０（ｍ，８Ｈ），７．１０〜７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９２〜４．８５（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５〜０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４８〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０９〜０．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
例１１
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例３からのエナミド（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、（Ｓ，Ｓ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（〜２ｍｇ，１モル％）を添加した。容器をシールし、水素で３．４ｂａｒｇ（約５０ｐｓｉｇ即ち３４０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で５日間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がベンジルである式５の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　６６％）として単離した。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　１．４ｂａｒｇ（２０ｐｓｉｇ又は１４０ｋＰａ）］：ｔＲ＝２６．５８分（微量成分）、ｔＲ＝２８．００分（主成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８１〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．４０（ｍ，８Ｈ），７．１０〜７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９２〜４．８５（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５〜０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４８〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０９〜０．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
例１２
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例４からのエナミド（１５０ｍｇ，０．７７ミリモル）及び無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、（Ｓ，Ｓ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（〜２ｍｇ，１モル％）を添加した。容器をシールし、水素で２．８ｂａｒｇ（約４０ｐｓｉｇ即ち２８０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で１８時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシであり且つＲ２がメチルである式５の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　９９．７％）として単離した。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　１．０３ｂａｒｇ（１５ｐｓｉｇ即ち１０３ｋＰａ）］：ｔＲ＝１４．５９分（主成分）、ｔＲ＝１５．２１分（微量成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．２２〜５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．６９〜１．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７３〜０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５１〜０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１０〜０．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
例１３
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において例５からのエナミド（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）及び無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、（Ｓ，Ｓ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（〜２ｍｇ，１モル％）を添加した。容器をシールし、水素で２．８ｂａｒｇ（約４０ｐｓｉｇ即ち２８０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で１８時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシであり且つＲ２がベンジルである式５の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　９９．３％）として単離した。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　１．０３ｂａｒｇ（１５ｐｓｉｇ即ち１０３ｋＰａ）］：ｔＲ＝１５．２３分（微量成分）、ｔＲ＝１５．８９分（主成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４１〜４．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３〜５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．６９〜０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４２〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０２〜０．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
例１４
Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アルゴン雰囲気下において（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（１４ａ，Ｒ５＝Ｒ６＝メチル，Ｒ７＝Ｒ８＝フェニル，ｎ＝ｍ＝０，Ｍ２＝鉄）（２２ｍｇ，１１モル％）及び無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を装入した。この溶液に２０分間アルゴンを通気させてから、市販のビス（１，５−シクロオクタジエニル）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（８．３モル％，１２ｍｇ）を添加した。容器を２５℃において、５分間又はロジウム塩が全て溶解してしまうまで撹拌した。例５からのエナミド（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）を添加した。容器をシールし、水素で２．８ｂａｒｇ（約４０ｐｓｉｇ即ち２８０ｋＰａ）まで加圧した。周囲温度で１８時間後、混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過して、触媒を除去した。Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシであり且つＲ２がベンジルである式５の生成物を白色固体（収率９９％，ｅｅ　９８．６％）として単離した。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１７５℃等温性，カラム圧Ｈｅ　１．０３ｂａｒｇ（１５ｐｓｉｇ即ち１０３ｋＰａ）］：ｔＲ＝１５．２３（微量成分）、ｔＲ＝１５．８９（主成分）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４１〜４．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３〜５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．６９〜０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４２〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０２〜０．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
例１５
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（２．３ｍｇ；５μモル；０．０１当量）を反応器に入れ、１５分間アルゴンでパージした。１４ａ（３．７ｍｇ；６μモル；０．０１２当量）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を１５分間Ａｒによってガス抜きし、次いでカニューレによって前記ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネートに添加した。この溶液を２５℃においてアルゴン下で１５分間撹拌した。例２からのエナミド６（１２３ｍｇ；０．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液をアルゴンによって２０分間ガス抜きし、次いでカニューレによって触媒溶液に添加した。次に、この溶液を水素でフラッシし、水素圧０．６９〜１．３８バールゲージ（１０〜２０ポンド／平方インチゲージ−ｐｓｉｇ；即ち６９〜１３８ｋＰａ）に加圧し、周囲温度において２４時間撹拌して、Ｒ１がフェニルであり且つＲ２がメチルである式５の生成物（キラルＧＣによって測定されたｅｅ　９１．６％）を転化率１００％で生成した。分析の詳細については例８を参照されたい。
【０１２１】
例１６
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（２．３ｍｇ；５μモル；０．０１当量）を反応器に入れ、１５分間アルゴンでパージした。１４ａ（３．７ｍｇ；６μモル；０．０１２当量）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を１５分間Ａｒによってガス抜きし、次いでカニューレによって前記ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネートに添加した。この溶液を２５℃においてアルゴン下で１５分間撹拌した。例４からのエナミド１３（１２１ｍｇ；０．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液をアルゴンによって２０分間ガス抜きし、次いでカニューレによって触媒溶液に添加した。次に、この溶液を水素でフラッシし、水素圧０．６９〜１．３８バールゲージ（１０〜２０ポンド／平方インチゲージ−ｐｓｉｇ；即ち６９〜１３８ｋＰａ）に加圧し、周囲温度において６時間撹拌して、Ｒ１がｔ−ブトキシであり且つＲ２がメチルである式５の生成物（キラルＧＣによって測定されたｅｅ　９８．６％）を転化率９０％で生成した。分析の詳細については例１２を参照されたい。
【０１２２】
例１７
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（２．３ｍｇ；５μモル；０．０１当量）を反応器に入れ、１５分間アルゴンでパージした。１４ａ（３．７ｍｇ；６μモル；０．０１２当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を１５分間Ａｒによってガス抜きし、次いでカニューレによって前記ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネートに添加した。この溶液を２５℃においてアルゴン下で１５分間撹拌した。例７からのエナミド６（９２ｍｇ；０．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアルゴンによって２０分間ガス抜きし、次いでカニューレによって触媒溶液に添加した。次に、この溶液を水素でフラッシし、水素圧０．６９〜１．３８バールゲージ（１０〜２０ポンド／平方インチゲージ−ｐｓｉｇ；即ち６９〜１３８ｋＰａ）に加圧し、周囲温度において１時間撹拌して、Ｒ１及びフェニルが共にメチルである式５の生成物（キラルＧＣによって測定されたｅｅ　９６．４％）を転化率１００％で生成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．２０（ｂｒ　ｓ．１Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７３３（ｓ，３Ｈ）；２．０１９（ｓ，３Ｈ）；１．７３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，１４．０１Ｈｚ，１Ｈ）；１．６３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１４．０１Ｈｚ，１Ｈ）：０．６６（ｍ，１Ｈ）；０．４５（ｍ，２Ｈ）；０．０４８（ｍ，２Ｈ）。キラルＧＣ［ＣＰ−Ｃｈｉｒｏｓｉｌ　Ｖａｌ（Ｖａｒｉａｎ）１２５℃等温性，カラム圧Ｈｅ１．０３ｂａｒｇ（１５ｐｓｉｇ即ち１０３ｋＰａ）］：ｔＲ＝８．２５分（微量成分），ｔＲ＝９．３０分（主成分）。
【０１２３】
例１８
（Ｓ，Ｓ）−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（３．６ｍｇ；５μモル；０．０１当量）を反応器に入れ、１５分間アルゴンでパージした。ガス抜きした無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）をカニューレによって添加した。この溶液を２５℃においてアルゴン下で１５分間撹拌した。例７からのエナミド６（９２ｍｇ；０．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアルゴンで１５分間ガス抜きし、次いでカニューレによって触媒溶液に添加した。次に、溶液を水素でフラッシし、水素圧０．６９〜１．３８バールゲージ（１０〜２０ｐｓｉｇ；即ち６９〜１３８ｋＰａ）まで加圧し、周囲温度において１時間撹拌して、Ｒ１及びＲ２が共にメチルである式５の生成物（キラルＧＣによって測定されたｅｅ　９９．６％）を転化率１００％で生成した。
【０１２４】
例１９
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（２．３ｍｇ；５μモル；０．０１当量）及び１４ａ（３．７ｍｇ；６μモル；０．０１２当量）を、シールし且つアルゴンでパージした高圧反応器に入れた。ガス抜きしたアセトン（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃においてアルゴン下で１５分間撹拌した。例５からのエナミド１３（１５３ｍｇ；０．５ミリモル）のアセトン（２．０ｍＬ）中溶液をシリンジによって添加し、アセトン１．０ｍＬで洗浄した。次いで、溶液をアルゴンで５回パージし、水素で２０．７ｂａｒｇ（３００ｐｓｉｇ；即ち２０７０ｋＰａ）まで加圧し、周囲温度において６時間撹拌した。反応器をガス抜きし、アルゴンでパージした。サンプルを取り出し、キラルＧＣによって分析したところ、Ｒ１がｔ−ブトキシであり且つＲ２がベンジルである式５の生成物（ｅｅ　９６．６％）に１００％転化されたことがわかった。分析の詳細は例１３を参照されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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