(57)【要約】本発明は、ニューロキニンＡのヒトＮＫ2レセプターおよびニューロキニンＢのヒトＮＫ3レセプターの両方ならびに該レセプターのアンタゴニストに対して強い親和性を有する式(Ｉ)の化合物、同様にそれらの無機または有機酸との付加塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物に関する。本発明は、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および医薬品製造のためのそれらの使用にも関する。
2004529968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004529968.tif 000032
(I)
［式中、
−  Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し；
−  Ｂは直接結合または-CH2-基を表し；
−  Ｚはフェニル、2,3-ジクロロフェニルまたは2,6-ジクロロフェニルを表す］
の化合物、ならびにその無機もしくは有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物。
【請求項２】
光学的に純粋な異性体の形態にある請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N-メチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、左旋性異性体；
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N-メチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
から選択される請求項１または２に記載の化合物、ならびにその無機もしくは有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物。
【請求項４】
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
である請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、ならびにその無機もしくは有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物。
【請求項５】
式：
【化２】
2004529968.tif 000033
［式中、ＢおよびＺは請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式：
【化３】
2004529968.tif 000034
［式中、Ｒ1は請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と、溶媒中、酸の存在下に反応させ、次いで、形成される中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元することを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項６】
式：
【化４】
2004529968.tif 000035
(IV)
［式中、ＢおよびＺは請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｙはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表す］
の化合物を、式：
【化５】
2004529968.tif 000036
［式中、Ｒ1は請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項７】
式：
【化６】
2004529968.tif 000037
［式中、Ｒ1は請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式：
ＨＯＯＣ-Ｂ-Ｚ   (ＶＩ)
［式中、ＢおよびＺは請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の酸の官能誘導体と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の１つを有効成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
有効成分が少なくとも１つの医薬賦形剤と混合されている、投与単位形態中に有効成分0.1〜1 000 mgを含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ニューロキニンＡおよび/またはＮＫ2レセプター、あるいはニューロキニンＢおよび/またはＮＫ3レセプター、あるいはニューロキニンＡおよびニューロキニンＢおよび/またはＮＫ2およびＮＫ3レセプターの両方が関与している、あらゆる症状の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の使用。
【請求項１１】
呼吸、胃腸、泌尿器、免疫および心血管系ならびに中枢神経系の症状、ならびに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心および嘔吐ならびに皮膚疾患の治療用医薬を製造するための請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
慢性閉塞性気管支炎、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、うつ病、不安、てんかん、精神分裂症の治療用医薬を製造するための請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の一つを含むことを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規なピペリジンカルボキシアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含む医薬組成物である。
【０００２】
より具体的には、本発明は、非制限的に例えば：疼痛(L. Urbanら、TINS、1994、17、432〜438； L. Seguinら、Pain、1995、61、325〜343； S.H. Buck、1994、The Tachykinin Receptor、Humana Press、Totowa、ニュージャージー)、アレルギーおよび炎症(S.H. Buck、1994、The Tachykinin Receptor、Humana Press、Totowa、ニュージャージー)、胃腸障害(P. HolzerおよびU. Holzer-Petsche、Pharmacol. Ther.、1997、73、173〜217および219263)、呼吸器障害(J. Mizrahiら、Pharmacology、1982、25、39〜50； C. Advenierら、Eur. Respir. J.、1997、10、1892〜1906； C. AdvenierおよびX. EmondsAlt、Pulmonary Pharmacol.、1996、9、329〜333)、泌尿器障害(S.H. Buck、1994、The Tachykinin Receptor、Humana Press、Totowa、ニュージャージー； C.A. Maggi、Progress in  Neurobiology、1995、45、1〜98)、神経障害、神経精神障害(C.A. Maggiら、J. Autonomic Pharmacol.、1993、13、23〜93； M. OtsukaおよびK. Yoshioka、Physiol. Rev. 1993、73、229〜308)のようなタキキニン系を含む病的な兆候における治療用途のための、新規なピペリジンカルボキシアミド誘導体に関する。
【０００３】
近年、タキキニン類およびそれらのレセプターに対する非常に多くの調査研究が行われてきた。タキキニン類は、中枢神経系にも末梢神経系にも分布している。タキキニンレセプターは認知され、３つのタイプ：ＮＫ1、ＮＫ2、ＮＫ3に分類されている。ＮＫ1レセプターに対しては、サブスタンスＰ(ＳＰ)が内因性のリガンドであり、ＮＫ2レセプターに対してはニューロキニンＡ(ＮＫＡ)で、ＮＫ3レセプターに対してはニューロキニンＢ(ＮＫＢ)である。
【０００４】
ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3レセプターは、様々な種において証明された。
C.A. Maggiらによる総説(J. Autonomic Pharmacol.、1993、13、23〜93)およびD. Regoliらによる総説(Pharmacol. Rev.、1994、46、551〜599)は、タキキニンレセプターおよびそれらのアンタゴニストを総括しており、薬理学的研究およびヒトの治療における適用を開示している。
【０００５】
多数の特許または特許出願が、タキキニンレセプターに対して活性な化合物を記載している。すなわち、国際出願ＷＯ９６/２３７８７号は、式：
【化１】
2004529968.tif 000003
［式中：
−  Ａは二価の基-O-CH2-CH2-を表し；
−  Ａｍ、ｍ、Ａｒ1およびＴは異なる値を有する］
の化合物に関している。
【０００６】
とりわけ、1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド(化合物α)は、ＷＯ９６/２３７８７の実施例６５に記載されている。
この化合物は、ヒトＮＫ2レセプターに対して高い親和性を有するが、ヒトＮＫ3レセプターに対しては低い親和性を有する。
【０００７】
特許出願ＥＰＡ０ ７７６ ８９３号は、式：
【化２】
2004529968.tif 000004
［式中、特に：
−  ＤＥは、二価の基-O-CH2-CH2-を表し；
−  Ｌ、Ｇ、Ｅ、Ａ、Ｂ、ＲaおよびＲbは異なる値を有する］
の化合物に関している。
【０００８】
特許ＷＯ００/３４２７４は、サブスタンスＰに対するＮＫ1レセプターおよびニューロキニンＡに対するＮＫ2レセプターの両方のアンタゴニストであるシクロヘキシルピペリジン誘導体に関している。
今回、ニューロキニンＡに対するヒトＮＫ2レセプター、およびニューロキニンＢに対するヒトＮＫ3レセプターの両方に対して非常に高い親和性を有し、該レセプターのアンタゴニストである新規な化合物が見出された。
【０００９】
その上、本発明による化合物は、経口経路で投与されたときに、良い生物学的利用能を有している。
これらの化合物は、ニューロキニンＡおよび/またはＮＫ2レセプター、あるいはニューロキニンＢおよび/またはＮＫ3レセプターか、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢおよび/またはＮＫ2およびＮＫ3レセプターの両方が関与しているあらゆる症状の治療、とりわけ呼吸器、胃腸、泌尿器、免疫、心血管ならびに中枢神経系の症状の治療において、また疼痛、偏頭痛、炎症、悪心および嘔吐ならびに皮膚疾患の治療において有用な医薬を製造するために用いることができる。
【００１０】
したがって、一つの観点によれば、本発明の主題は、式：
【化３】
2004529968.tif 000005
［式中：
−  Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し；
−  Ｂは直接結合または-CH2-基を表し；
−  Ｚはフェニル、2,3-ジクロロフェニルまたは2,6-ジクロロフェニルを表す］
の化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物である。
【００１１】
本発明による式(Ｉ)の化合物は、光学的に純粋な異性体と、それらのいかなる割合の混合物をも含む。
したがって、式(Ｉ)の化合物の塩を形成させることができる。これらの塩は、ピクリン酸もしくはシュウ酸または光学活性な酸、例えばマンデル酸またはカンファースルホン酸のような式(Ｉ)の化合物の、好適な分離または結晶化を可能にする無機または有機酸とのもの、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩のような医薬的に許容される塩を形成するものの両方を含む。
【００１２】
語句「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解される。
本発明によれば、光学的に純粋な異性体の形態にある式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【００１３】
次の化合物：
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N-メチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
【００１４】
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、左旋性異性体；
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
【００１５】
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体；
−  N-メチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体、
ならびにそれらの無機または有機酸との塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物が好ましい。
【００１６】
次の化合物：
−  N,N-ジメチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、右旋性異性体、ならびにその無機または有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物が、特に好ましい。
【００１７】
もう一つの観点によれば、本発明は、式：
【化４】
2004529968.tif 000006
［式中、ＢおよびＺは、式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式：
【化５】
2004529968.tif 000007
［式中、Ｒ1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と、溶媒中、酸の存在下に反応させ、次いで形成される中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元することを特徴とする、式(Ｉ)の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物および/またはそれらの水和物の製造方法に関する。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物は、任意に無機または有機酸との塩の一つに変換されてもよい。
この反応は、メタノールまたはジクロロメタンのような溶媒中、酢酸のような酸の存在下に、室温と溶媒の沸点の間の温度で行われ、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて化学的に、または水素およびパラジウム炭素もしくはラネーニッケル(商標)のような触媒を用いて触媒的に還元される中間体イミンを形成する。
【００１９】
変法によれば、式：
【化６】
2004529968.tif 000008
［式中、ＢおよびＺは式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｙはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表す］
の化合物を、式：
【化７】
2004529968.tif 000009
［式中、Ｒ1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させる。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物を、任意に、その無機または有機酸との塩の一つに変換する。
この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエンまたはイソプロパノールのような不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に行われる。塩基が用いられるときには、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンのような有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような炭酸または重炭酸アルカリ金属から選択される。塩基の非存在下における反応は、過剰の式(ＩＩＩ)の化合物を用い、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下に行われる。この反応は室温と100℃の間の温度で行われる。
【００２１】
もう一つの変法によれば、式：
【化８】
2004529968.tif 000010
［式中、Ｒ1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式：
ＨＯＯＣ-Ｂ-Ｚ     (ＶＩ)
［式中、ＢおよびＺは式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
の酸の官能性誘導体と反応させる。
式(Ｉ)の化合物は、任意にその無機または有機酸との塩の１つに変換されてもよい。
【００２２】
酸(ＶＩ)の官能性誘導体としては、酸自体、あるいは、アミンと反応する官能性誘導体の１つ、例えば無水物、混合酸無水物、酸クロライドまたはｐ-ニトロフェニル エステルのような活性エステルが用いられる。
【００２３】
式(ＶＩ)の酸自体が用いられるとき、この方法は、ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミンまたはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートのようなペプチド化学で用いられるカップリング剤の存在下に、0℃と室温の間の温度で行われる。
【００２４】
酸クロライドが用いられるとき、この反応は、ジクロロメタンまたはベンゼンのような不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンのような塩基の存在下に、-60℃と室温の間の温度で行われる。
このようにして得られる式(Ｉ)の化合物は、引き続き反応媒体から分離され、従来の方法に従って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
このようにして得られる式(Ｉ)の化合物は、従来の技術に従って、遊離塩基または塩の形態で単離される。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物が遊離塩基の形態で得られるとき、塩化は有機溶媒中、選択した酸で処理することにより行われる。例えば、ジエチルエーテルのようなエーテル中、2-プロパノールのようなアルコール中、またはアセトン中、またはジクロロメタン中、または酢酸エチル中、またはアセトニトリル中に溶解させた遊離塩基を、選択した酸の上記の溶媒の１つの溶液で処理することにより、対応する塩が得られ、従来の技術に従って単離される。
したがって、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩が調製される。
【００２６】
反応終了時に、式(Ｉ)の化合物は、それらの塩、例えば塩酸塩またはシュウ酸塩の１つの形態で単離することができる；この場合、必要であれば遊離塩基は、水酸化ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような無機もしくは有機塩基で、または炭酸または重炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような炭酸または重炭酸アルカリ金属で、該塩を中和して調製することができる。
【００２７】
式(ＩＩ)の化合物は、ＷＯ９６/２３７８７に記載されているような公知の方法に従って製造される。
例えば、式(ＩＩ)の化合物は、以下のスキーム１に従って製造される(ここで、Ｅは水素原子またはＯ-保護基を表す)。
【００２８】
【化９】
2004529968.tif 000011
【００２９】
Ｅが保護基を表すとき、後者は例えばテトラヒドロピラン-２-イル、ベンゾイルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルのような当業者に周知の従来のＯ-保護基から選択される。
スキーム１の工程a1において、式(ＶＩＩＩ)の化合物を得るために前記の方法に従って、式(ＶＩＩ)の化合物を、式(ＶＩ)の酸の官能性誘導体と反応させる。
【００３０】
このようにして得られる式(ＶＩＩＩ)の化合物は、当業者に公知の方法に従って、工程b1で任意に脱保護してもよい。例えば、Ｅがテトラヒドロピラン-2-イル基を表すとき、脱保護は、エーテル、メタノールまたはこれらの溶媒の混液のような溶媒中、塩酸を用いるか、またはメタノールのような溶媒中でピリジニウム p-トルエンスルホネートを用いるか、あるいはメタノールのような溶媒中でアンバーリスト(商標)を用いる酸加水分解により行われる。この反応は室温と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
Ｅがベンゾイル基または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニル基を表すとき、脱保護は、水、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混液のような溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような水酸化アルカリ金属を用いるアルカリ性媒体中の加水分解により、0℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００３１】
工程c1において、式(ＩＩ)のアルデヒドを得るために、式(ＩＸ)のアルコールは酸化される。酸化反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、例えばオキサリルクロライド、ジメチルスルホキサイドおよびトリエチルアミンを用いて、-78℃と室温の間の温度で行われる。
【００３２】
式(ＩＩＩ)の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に従って製造される。例えば、式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキーム２に従って製造される。
【００３３】
【化１０】
2004529968.tif 000012
【００３４】
スキーム２の工程a2およびb2は、国際出願ＷＯ９６/２３７８７号の製造例2.16の工程ＡおよびＢに記載の方法に従って行われる。
工程c2において、化合物3を、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に、室温と溶媒の沸点の間の温度で、ハロゲン化メチル、好ましくはヨウ化メチルと反応させ、式(Ｘ)の化合物(ここで、Ｒ1＝Ｈ)、および式(Ｘ)の化合物(ここで、Ｒ1＝ＣＨ3)の混合物が得られ、それらをクロマトグラフィーのような従来の方法に従って分離する。
【００３５】
式(ＩＩＩ)の所期の化合物を得るために、公知の方法に従って、工程d2またはe2で化合物(Ｘ)を脱保護する。
式(ＩＶ)の化合物は、ＷＯ９６/２３７８７に記載されているような公知の方法に従って製造される。例えば、式(ＩＸ)の化合物を、式：
Ｙ-ＳＯ2-Ｃｌ     (ＸＩ)
［式中、Ｙはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表す］
の化合物と反応させる。この反応は、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルアミンまたはN-メチルモルホリンのような塩基の存在下に、-20℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００３６】
式(Ｖ)の化合物は、以下のスキーム３に従って製造される(ここで、Ｅは水素またはＯ-保護基を表し、ＰｒはＮ-保護基を表す)。
【化１１】
2004529968.tif 000013
【００３７】
ＰｒがＮ-保護基を表すとき、後者は例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル基のような当業者に周知の従来のＮ-保護基から選択される。
式(ＶＩ)の化合物は市販されているか、または公知の方法に従って製造される。したがって、例えば2-(2,3-ジクロロフェニル)酢酸は、製造例1.1に従って、以下のスキーム４により製造される。
【００３８】
【化１２】
2004529968.tif 000014
【００３９】
式(ＶＩＩ)の化合物は公知であり、ＷＯ９６/２３７８７、ＷＯ０１/０４１０５、ＷＯ００/５８２９２またはTetrahedron：Asymmetry、1988、9、3251〜3262に記載のような公知の方法に従って製造される。
【００４０】
式(Ｉ)の化合物、または式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)もしくは(ＶＩ)の中間体化合物の製造工程のいずれか一つの間に、関連する分子のいずれか一つに存在するアミン、ヒドロキシまたはカルボキシ基のような反応性または敏感な官能基の保護が、必要かつ/または望ましいかもしれない。この保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutts編、John Wiley and Sons、1991またはProtecting Groups、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されているように、従来の保護基を用いて行うことができる。保護基の除去は、関連する分子の残基に影響を及ぼさない、当業者に公知の方法を用いて、その後の適当な工程において行うことができる。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物のラセミ混合物の分割は、エナンチオマーの単離を可能にする。
しかしながら、式(ＶＩＩ)の化合物の製造について上記で引用した刊行物に記載の方法に従って、式(ＶＩＩ、Ｅ=Ｈ)の化合物から、あるいは式(ＶＩＩ)の化合物の製造に有用な中間体化合物からのラセミ混合物を分割するのが好ましい。
【００４２】
上記の式(Ｉ)の化合物は、１つ以上の水素または炭素原子がそれらの放射性同位元素、例えばトリチウム、または14-炭素により置換されたものも含む。そのような標識化合物は学術研究、代謝もしくは薬物動態研究、またはレセプターリガンドとしての生化学的試験において有用である。
本発明による化合物は、生化学的試験の主題であった。
【００４３】
タキキニンレセプターに対する該化合物の親和性は、放射リガンドを用いる様々な生化学的試験によりインビトロで評価された：
１)  ヒトリンパ芽球のＮＫ1レセプターに対する[125Ｉ]ＢＨ-ＳＰ(Substance P labelled with iodine-125 using the Bolton-Hunter reagentボルトン-ハンター試薬を用いるヨウ素-125で標識したサブスタンスＰ)の結合(D.G. Payanら、J. Immunol.、1984、133、3260〜3265)。
【００４４】
２)  ＣＨＯ細胞で発現されるクローン化した、ヒトＮＫ2レセプターに対する[125Ｉ]Ｈｉｓ-ＮＫＡの結合(Y. Takedaら、J. Neurochem.、1992、59、740〜745)。
３)  ＣＨＯ細胞で発現されるクローン化した、ヒトＮＫ3レセプターに対する[125Ｉ]Ｈｉｓ[ＭｅＰｈｅ7]ＮＫＢの結合(Buellら、FEBS Letters、1992、299、90〜95)。
【００４５】
この試験はX. EmondsAltら (Eur. J. Pharmacol.、1993、250、403〜413； Life Sci.
、1995、56、PL 27〜32)に従って行われた。
本発明による化合物は、ヒトリンパ芽球細胞ＩＭ９のＮＫ1レセプターに対するサブスタンスＰの結合を弱く阻害する。ヒトリンパ芽球細胞のレセプターに対する阻害定数Ｋｉは8 × 10-9M以上である。
本発明による化合物は、クローン化したヒトＮＫ2レセプターに対する[125Ｉ]Ｈｉｓ-ＮＫＡの結合を強く阻害する。阻害定数Ｋｉは5 × 10-10M以下である。したがって、実施例１の化合物は4 × 10-11Mに等しいＫｉを有する。
【００４６】
本発明による化合物は、クローン化したヒトＮＫ3レセプターに対する[125Ｉ]Ｈｉｓ[ＭｅＰｈｅ7]ＮＫＢの結合を強く阻害する：阻害定数Ｋｉは7 × 10-10M以下である。したがって、実施例１の化合物は4 × 10-11Mに等しいＫｉを有する。
【００４７】
先行技術の化合物αは、クローン化したＮＫ2レセプターに対する[125Ｉ]ＨｉｓＮＫＡの結合を4 × 10-11Mに等しいＫｉで阻害する。それは、クローン化したヒトＮＫ3レセプターに対する[125Ｉ]Ｈｉｓ[ＭｅＰｈｅ7]ＮＫＢの結合を2 × 10-9Mに等しいＫｉで阻害する。
【００４８】
本発明の化合物は、動物モデルに対してインビボでも評価された。
ＮＫ2レセプターの特異的なアゴニスト：[Ｎｌｅ10]ＮＫＡ(4-10)の線状体内部投与により、回転行動が誘発されたアレチネズミにおいて；腹腔内経路か、経口のどちらかにより投与される本発明による化合物により阻害される強い対側性の回転を、アレチネズミの線状体中への[Ｎｌｅ10]ＮＫＡ(410)の片側の使用が導くことを観察した。この試験はM. Ponceletら、Neurosci、Lett.、1993、149、40〜42に従って行われた。この試験において、本発明による化合物は、kg当たり0.1 mg〜30 mgの範囲の投与量で活性である。例えば、実施例１の化合物は、腹腔内経路によりkg当たり2.9 mgの50％有効量(ＥＤ50)および経口によりkg当たり6.5 mgのＥＤ50を有する。
【００４９】
ＮＫ3レセプターの特異的なアゴニスト：センクチド(senktide)の線状体内部投与により、回転行動が誘発されたアレチネズミにおいて；腹腔内経路か、経口のどちらかにより投与される本発明による化合物により阻害される強い対側性の回転を、アレチネズミの線状体中へのセンクチドの片側の使用が導くことを観察した。この試験は、X. EmondsAltら、Life Sci.、1995、56、PL27〜PL32に従って行われた。この試験において、本発明による化合物は、kg当たり0.1 mg〜30 mgの範囲の投与量で活性である。例えば、実施例１の化合物は、腹腔内経路によりkg当たり2.8 mgの50％有効量(ＥＤ50)および経口によりkg当たり4.3 mgのＥＤ50を有する。
【００５０】
ラットにおいて、隔壁中のＮＫ2レセプターのアゴニストの適用は、海馬中のアセチルコリンの放出において増加を引き起こす(試験はR. Steinbergら、Eur. J. Neurosci.、1998、10、2337〜2345に従って行われた)。同様に、モルモットにおいて、隔壁中のＮＫ3レセプターのアゴニストの局所適応は、海馬中のアセチルコリンの放出において増加を引き起こす(試験はN. Marcoら、Neuropeptides、1998、32、481〜488に従って行われた)。本発明による化合物は、ＮＫ2レセプターのアゴニストにより引き起こされようが、またはＮＫ3レセプターのアゴニストにより引き起こされようが、このアセチルコリンの放出において増加を妨げる。例えば、実施例１の化合物は、ラットにおけるＮＫ2レセプターのアゴニストか、またはモルモットにおけるＮＫ3レセプターのアゴニストにより引き起こされるどちらにおいてもアセチルコリンの放出の増加を、それぞれ腹腔内経路により0.1〜0.3 mg/kgおよび0.3〜1 mg/kgの投与量で妨げる。
【００５１】
ラットにおける拘束ストレスは、前頭葉前部の皮質におけるＤＯＰＡＣ(3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸)の細胞レベルの増加を引き起こす(試験はB.A. Morrowら、Eur. J. Pharmacol.、1993、238、255〜262に従って行われた)。この増加は、サレデュタント(saredutant)のようなＮＫ2レセプターの特異的なアンタゴニストにより妨げられ(X. Emonds-Altら、Life Sci.、1992、50、PL101〜PL106)、その結果として、内因性のニューロキニンＡによるＮＫ2レセプターの活性化により媒介される。腹腔内経路により1 mg/kgで投与された実施例１の化合物がこの増加を完全に妨げることが観察された。
【００５２】
モルモットにおいて、腹腔内経路により1 mg/kgの投与量で投与されたハロペリドールでの処置は、電気生理現象で測定したＡ１０領域(ＶＴＡ、腹側被蓋領域)における自発的活性(個体群応答)であるドーパミン作動性ニューロンの数の増加を引き起こす。この増加は、内因性ニューロキニンＢによるＮＫ3レセプターの活性化により媒介される(C. Gueudetら、Synapse、1999、33、71〜79)。腹腔内経路により0.11 mg/kgで投与された実施例１の化合物は、この増加を妨げる。
【００５３】
全てのこれらの薬理学的結果は、本発明による化合物、とりわけ実施例１の化合物は、それらが外因的に適応されようが、またはそれらの内因性放出が誘発されようが、ニューロキニンＡまたはニューロキニンＢにより引き起こされる薬理学的効果を妨げることによる、ＮＫ2レセプターおよびＮＫ3レセプターの混合アゴニストであることを示している。その上、これらの結果は、本発明による化合物が血液脳関門を十分に横切ることを示している。
【００５４】
特に、本発明による化合物は、特に医薬組成物の有効成分であり、その毒性は、医薬としてのそれらの使用に適合する。
上記の式(Ｉ)の化合物は、治療されるべき哺乳類の体重キロ当たり0.01〜100 mgの一日投与量で、好ましくは0.1〜50 mg/kgの一日投与量で用いることができる。ヒトにおいては、治療されるべき患者の年齢または治療のタイプ：予防または治療に依存して、好ましくは一日当たり0.1〜4 000 mg、より具体的には0.5〜1 000 mgの間で変動することができる。
【００５５】
医薬としてのそれらを使用する際には、式(Ｉ)の化合物は、一般に投与単位の形態で投与される。当該投与単位は、好ましくは有効成分が１つ以上の医薬賦形剤と混合されている医薬組成物中に製剤化される。
したがって、もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の一つを、有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００５６】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路による投与用の本発明の医薬組成物において、投与単位の形態で、従来の医薬担持体との混合物中の有効成分を、動物およびヒトに対して投与することができる。適当な投与単位の形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口、舌下およびバッカル投与用形態、噴霧、局所投与用形態、埋植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与用形態および直腸内投与用形態による形態を含む。
【００５７】
固体組成物が錠剤またはゼラチンカプセルの形態に製造されるとき、超微粉化されているかそうでない、例えば乳糖、微結晶性セルロース、澱粉、リン酸二カルシウムのような希釈剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤、シリカ、タルクのような滑剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤で構成される医薬賦形剤の混合物が、有効成分に加えられる。
【００５８】
湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポロキサマー188のような界面活性剤を製剤に加えることができる。
錠剤は、種々の技術、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、ホットメルトにより製造することができる。
錠剤は、糖(例えば、ショ糖で)で被覆しないか被覆するか、または種々のポリマーかその他の適当な物質で被覆してもよい。
【００５９】
錠剤は、即時放出を有するか、またはポリマーマトリックスを作るか、あるいはフィルムコーティングにおいて特殊なポリマーを用いることにより、遅延または持続放出を有してもよい。
ゼラチンカプセルは、軟質または硬質であってよく、フィルムコートされているか、即時、遅延または持続活性、例えば腸溶形態を有するようにされていてもよい。
それらは、上記のように錠剤に製剤化された固体製剤ばかりでなく、液体または半固体も含むことができる。
【００６０】
シロップまたはエリキシル形態の製造は、好ましくはカロリーフリー甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンならびに風味増強剤および適当な着色剤と一緒に、有効成分を含むことができる。
水に分散可能な散剤または顆粒は、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、ならびに甘味剤または矯味矯臭矯正剤との混合物中に、有効成分を含むことができる。
【００６１】
直腸内投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで製造された坐薬が用いられる。
非経口用には、薬理学的に相容し得る分散剤および/または溶解剤、例えばプロピレングリコールを含む、鼻腔内もしくは眼内投与、水性懸濁液、等張食塩水液または無菌の注射液が用いられる。
【００６２】
したがって、静脈内経路により注射できる水性溶液を製造するためには、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、およびポリソルベート80もしくはポロキサマー188のような親水性界面活性剤のような補助溶剤を使用することができる。筋肉内経路により注射できる油状溶液を製造するためには、トリグリセライドまたはグリセロールエステルで、有効成分を可溶にすることができる。
【００６３】
局所投与用には、クリーム、軟膏、ゲル、洗眼剤およびスプレーを使用することができる。
経皮投与用には、多層の形態にある、もしくは有効成分がアルコール性溶液中にあってもよい貯蔵層を有するパッチ、またはスプレーを使用することができる。
【００６４】
吸入による投与用には、トリオレイン酸ソルビタンまたはオレイン酸、ならびにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代用品またはその他の生物学的に相容し得る噴射ガスを含む噴霧が使用される；粉末の形態にある、単独または賦形剤と組合せた有効成分を含む装置を使用することもできる。
有効成分は、シクロデキストリン、例えばα、β、γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態でも供され得る。
【００６５】
有効成分は、任意に１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアーの形態中にも製剤化することができる。
長期治療の場合に有用である遅延放出の形態のうち、埋植を用いることができる。これらは、等張性媒体中のマイクロスフェアーの懸濁液の形態にある油状懸濁液の形態中に製造することができる。
【００６６】
それぞれの投与単位において、式(Ｉ)の有効成分は、想定する一日投与量に対して適当な分量で存在する。一般に、それぞれの投与単位は、投与量および想定する投与のタイプ(例えば錠剤、ゼラチンカプセルなど、サシェット、アンプル、シロップなど、ドロップ)により、１日に１〜４回投与される前に、0.1〜1 000 mg、好ましくは0.5〜250 mgの有効成分を含むように、適宜調整される。
これらの投与量は平均的な状況の例であるが、より高いかまたはより低い投与量が適当である特殊な場合があってもよい；そのような投与量も本発明に属する。慣例によれば、それぞれの患者に適当な投与量は、投与様式、年齢、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【００６７】
一つの観点によれば、本発明は、ニューロキニンＡおよび/またはＮＫ2レセプター、もしくはニューロキニンＢおよび/またはＮＫ3レセプターか、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢおよび/またはＮＫ2およびＮＫ3レセプターの両方が関与しているあらゆる症状の治療用医薬を製造するための式(Ｉ)の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の１つの使用に関する。
【００６８】
もう一つの観点によれば、本発明は、呼吸器、胃腸、泌尿器、免疫および心血管系統ならびに中枢神経系、ならびに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心および嘔吐ならびに皮膚疾患の症状の治療用医薬を製造するための、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の１つの使用に関する。
【００６９】
非制限的な例として、式(Ｉ)の化合物は：
−  鎮痛薬として、とりわけ術後疼痛のような外傷痛；腕神経叢の神経痛；骨関節炎、リウマチ性関節炎または乾癬性関節炎に起因する関節炎の疼痛のような慢性疼痛；帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、抹消神経疾患障害、糖尿病性神経障害、化学療法に起因する神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝状節神経痛または舌咽頭神経痛のような神経障害性疼痛；切断患者の錯覚疼痛；慢性または急性偏頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、顔面神経痛または歯痛のような頭痛の種々の形態；癌患者により経験される疼痛；臓器由来の疼痛；胃腸痛；神経圧迫に起因する疼痛、激しいスポーツ活動に起因する疼痛；月経困難；生理痛；髄膜炎またはクモ膜炎に起因する疼痛；筋骨格痛；脊椎管狭窄症、椎間板ヘルニア(prolapsed disc)または坐骨神経痛に起因する腰痛；扁桃炎患者により経験される疼痛；強直性脊椎炎に起因する疼痛；通風関連の疼痛；熱傷、瘢痕形成またはそう痒性皮膚疾患関連の疼痛；視床痛；
【００７０】
−  抗炎症剤として、とりわけ喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎、(特に慢性閉塞性気管支炎およびＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患))、咳、アレルギー、気管支痙攣およびリウマチ性関節炎；胃腸系の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、胃炎、腸管の炎症、非ステロイド性抗炎症剤に起因する障害、細菌感染に起因する、例えばクロストリジウム ディフィシレ(Clostridium difficile)に起因する炎症性および分泌効果；炎症性皮膚疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱炎および失禁のような炎症性膀胱疾患；結膜炎およびガラス体網膜症のような眼の炎症；歯肉炎および歯周炎のような歯性の炎症；
【００７１】
−  アレルギー性疾患、とりわけじんま疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および鼻炎のような呼吸性疾患のような皮膚の治療において；
−  中枢神経系の疾患の治療において、とりわけ精神分裂病、躁病および痴呆のような精神病；アルツハイマー病、不安、エイズ関連性痴呆のような認識障害；糖尿病性ニューロパシー；うつ病；パーキンソン病；薬物依存；薬物乱用；意識障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害およびてんかん；ダウン症候群；ハンチントン舞踏病；ストレス関連性身体障害；ピック病またはクロチツフェルト-ヤコブ病のような神経変性疾患；パニック、恐怖症またはストレス関連性疾患；
【００７２】
−  中枢神経系の炎症性および自己免疫過程中の血液脳関門の透過性の変異、例えばエイズ関連性感染症の治療において；
−  筋肉弛緩剤および鎮痙剤として；
【００７３】
−  急性、遅延および予想される悪心ならびに嘔吐、例えば癌の場合の化学療法で用いられる薬剤のような薬物に起因する悪心および嘔吐の治療において；癌またはカルチノイド症候群の治療における胸部または腹部の放射線照射中の放射線療法による；毒物摂取による；胃炎のような代謝性または感染性疾患に起因する、または細菌性もしくはウィルス性胃腸感染中に産生される毒素による；妊娠中；乗物酔いのような前庭障害、眩曇またはメニエール病；術後疾患において；透析またはプロスタグランジン類に起因する悪心および嘔吐；胃腸閉塞による；胃腸運動減退において；心筋梗塞または腹膜炎に起因する内臓痛；偏頭痛において；高山病において；モルヒネのようなアヘンを含む鎮痛剤の摂取により；胃-食道逆流において；酸性消化不良または食物もしくは飲料の過剰摂取において、胃液酸度、吐出および胸焼け、例えば一時的なまたは夜間の胸焼けもしくは食事および消化不良に起因する胸焼けにおいて；
【００７４】
−  過敏性腸症候群、胃および十二指腸潰瘍、食道潰瘍、下痢、分泌過多、リンパ腫、胃炎、胃-食道逆流、大便失禁およびヒルスプルング病のような胃腸系の疾患の治療において；
−  乾癬、そう痒および火傷、とりわけ日焼けのような皮膚疾患の治療において；
−  高血圧、偏頭痛の血管様相、浮腫、血栓症、狭心症、血管痙攣、血管拡張に起因する循環器疾患、レイノー病、線維症、膠原病およびアテローム性動脈硬化症、子癇前症のような心血管系統の疾患の治療において；
【００７５】
−  小細胞および大細胞肺癌；乳癌；脳腫瘍；泌尿性器領域の腺癌の治療において；転移予防に対するアジュバント治療において；
−  多発性硬化症または筋姜縮性側索硬化症のような髄鞘脱落疾患；
−  免疫細胞の機能の抑制または刺激に関連する免疫系統の疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、糖尿病、狼瘡および移植後拒絶反応の治療において；
【００７６】
−  排尿、とりわけ頻尿、ストレス尿失禁、切迫失禁および分娩後失禁の治療において；
−  例えばリンパ性組織中の、組織球性細網症の治療において；
−  食欲抑制剤として；
−  肺気腫、ライター病および痔疾の治療において；
−  緑内障、高眼圧症、縮瞳および涙の分泌過剰の治療において；
【００７７】
−  発作、てんかん、頭蓋外傷、脊髄損傷および血管発作または閉塞に起因する虚血性脳損傷の治療または予防において；
−  心拍および心リズム障害、とりわけ疼痛またはストレスによる場合のものの治療において；
−  敏感肌の治療において、ならびに皮膚または粘膜、ふけ、紅班またはそう痒の予防または治療において；
【００７８】
−  苔癬、痒疹、そう痒性の皮膚毒症および神経性起源の重症そう痒のような神経皮膚障害疾患の治療において；
−  潰瘍およびヘリコバクター ピロリ(Helicobacter pylori)またはウレアーゼ陽性グラム陽性細菌に起因する全ての疾患の治療において；
−  脈管形成に起因する、または脈管形成が症状である疾患の治療において；
【００７９】
−  眼球および/または眼瞼疼痛および/または眼球もしくは眼瞼感覚異常の治療において；
−  発汗抑制剤として；
に有用である。
【００８０】
本発明は、上記の投与量での愁訴の治療方法も含む。
本発明による医薬組成物は、上記の疾患または障害の治療に有用なその他の活性物質、例えば気管支拡張剤、鎮吐剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、制吐剤および化学療法剤も含むことができる。
【００８１】
次の製造例および実施例は、非制限的に本発明を説明する。
次の略語が製造例および実施例において用いられる：
DMF： ジメチルホルムアミド
DMSO： ジメチルスルホキサイド
DCM： ジクロロメタン
THF： テトラヒドロフラン
【００８２】
塩酸性エーテル： 塩酸のエーテル飽和溶液
BOP： ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
m.p.：融点
RT：  室温
b.p.：沸点
シリカ H：メルク(ダルムシュタット)により市販されているシリカゲル60H
【００８３】
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、DMSO-d6中、DMSOd6のピークを基準として用いて200 MHzで記録した。化学シフトδは100万分の1 (ppm)で示している。観測したシグナルを次のように表す：
s：シングレット； se：幅広いシングレット； t：トリプレット； qd：クァルテット； m：未解析の複合体； mt： マルチプレット。
NMRスペクトルは化合物の構造を裏付ける。
【００８４】
製造例
１．式(VI)の化合物の製造
製造例 1.1
2-(2,3-ジクロロフェニル)酢酸
【化１３】
2004529968.tif 000015
【００８５】
A)  2,3-ジクロロ安息香酸のメチルエステル
濃硫酸6 mlを、MeOH 125 ml中の2,3-ジクロロ安息香酸25.08 gの溶液に加え、次いで混合物を還流下に一夜加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、媒体をNaHCO3の10％溶液の添加によりアルカリ化し、エーテルで抽出し、有機相を2回水洗し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質25.68 gを得る。
【００８６】
B)  2,3-ジクロロベンジルアルコール
THF 125 ml中の水素化リチウムアルミニウム10.56 g懸濁液を0℃に冷却し、先の工程で得られる化合物25.68 gのTHF (100 ml)溶液を滴下し、温度をRTに戻し、混合物をRTで2時間撹拌維持する。反応混合物をTHF 250 mlの添加により希釈し、水11 ml、4N NaOH 11 mlおよび水33 mlの添加により加水分解する。RTで一夜放置し、無機塩をろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。真空下に30℃で乾燥した後に、所期の物質21.54 gを得る。
【００８７】
C)  2,3-ジクロロベンジルメタンスルホネート
先の工程で得られる化合物21.54 gおよびトリエチルアミン18.6 mlのDCM (150 ml)溶液を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロライド10.4 mlのDCM （50 ml）溶液を、10℃より低い温度で滴下し、温度がRTに戻る間混合物を撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、媒体を、pH = 2の緩衝液、NaClの飽和溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質29.25 gを得る。
【００８８】
D)  2,3-ジクロロフェニルアセトニトリル
97％シアン化カリウム10.1 gを、先の工程で得られる化合物29.25 gのEtOH (200 ml)および水(50 ml)の溶液に加え、混合物を、還流下に2時間加熱する。それを真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水およびNaClの飽和溶液で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をペンタン200 ml中に採取し、媒体を一夜撹拌しながら結晶化させる。形成した析出物をろ過して真空下で乾燥する。所期の物質17.17 gを得る。
【００８９】
E)  2-(2,3-ジクロロフェニル)酢酸
KOH 24.23 gの水(74 ml)溶液を、先の工程で得られる化合物17.17 gのEtOH (188 ml)溶液に加え、次いで混合物を還流下に一夜加熱する。それを真空下で濃縮し、残渣を水100 ml中に採取し、水相をエーテルで3回洗浄し、水相を、濃HClを加えることによりpH = 1に酸性化し、撹拌しながら氷浴中で冷却して結晶化させる。形成した析出物をろ過し、水洗し、40℃で真空下に乾燥する。所期の物質17.17 gを得る。
【００９０】
２．式(II)の化合物の製造
製造例 2.1
2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
【化１４】
2004529968.tif 000016
【００９１】
A)  2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル ベンゾエート、左旋性異性体
ＷＯ００/５８２９２の製造例 1.1に記載の方法に従ってこの化合物を製造する。
【００９２】
B)  [2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-イル](フェニル)メタノン、単独異性体
先の工程で得られる化合物4 gおよびトリエチルアミン1.5 mlのDCM (100 ml)溶液を0℃に冷却し、ベンゾイルクロライド1.41 gのDCM (10 ml)溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌維持する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、pH = 2の緩衝液、水、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。このようにして得られた油状残渣を95％ EtOH 70 ml中に採取し、NaOHの30％溶液2.5 mlを加え、混合物をRTで1時間撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水およびNaClの飽和溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質4 gを得る。
【００９３】
C)  2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
先の工程で得られる化合物1.85 gおよびDMSO 2.25 mlのDCM (25 ml)溶液を窒素雰囲気下で-60℃に冷却し、オキサリルクロライド1.38 mlを滴下し、混合物を-60℃で2時間撹拌維持する。次いで、トリエチルアミン4.42 mlを加え、温度がRTに戻る間混合物を撹拌維持する。反応混合物をDCMの添加により希釈し、有機相を水、Na2CO3の10％溶液、水で2回、NaClの飽和溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質1.7 gを得る。
【００９４】
製造例 2.2
2-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
【化１５】
2004529968.tif 000017
【００９５】
A) (2,3-ジクロロフェニル)[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-イル]メタノン、単独異性体
DCM 50 ml中の製造例 2.1の工程A)で得られた化合物2.5 g、2,3-ジクロロ安息香酸1.2 gおよびトリエチルアミン0.75 gの溶液に、BOP 3.3 gを加え、混合物をRTで30分間撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水、pH = 2の緩衝液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をMeOH 30 ml中に採取し、NaOHの30％溶液3 mlを加え、混合物をRTで30分間撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH混液(100/0.1； v/v)〜(100/1； v/v)の勾配で溶出するシリカゲル Hのクロマトグラフに付す。所期の物質1.55 gを得る。
【００９６】
B)  2-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
先の工程で得られた化合物1.5 gおよびDMSO 1.5 gのDCM (20 ml)溶液を-60℃に冷却し、オキサリルクロライド1.25 gを滴下し、混合物を-60℃で1時間撹拌維持する。次いで、トリエチルアミン2 gを加え、温度がRTに戻る間、混合物を撹拌維持する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を1N HClおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質1.4 gを得る。
【００９７】
製造例 2.3
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
【化１６】
2004529968.tif 000018
【００９８】
A)  2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]エチル ベンゾエート、単独異性体
製造例 2.1の工程Aで得られた化合物4 gのDCM (43 ml)溶液を0℃に冷却し、2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸2.16 g、続いてトリエチルアミン3 mlのDCM (50 ml)溶液およびBOP4.7 gを加え、次いで温度がRTに戻る間、混合物を撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を2N HCl、水、Na2CO3の10％溶液、水およびNaClの飽和溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質6 gを得る。
【００９９】
B)  2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-イル]-1-エタノン、単独異性体
MeOH 100 ml中の先の工程で得られた化合物6 gの混合物を還流下に加熱し、30％NaOH溶液3.5 mlを加え、混合物を撹拌しながら還流下に1時間維持する。それを真空下で濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水で2回およびNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、DCM次いでDCM/MeOH混液(100/1； v/v)〜(100/3； v/v)の勾配で溶出するシリカゲル Hクロマトグラフに付す。所期の物質2.42 gを得る。
【０１００】
C)  2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
DCM 11 ml中のオキサリルクロライド0.6 mlの混合物を-60℃に冷却し、DMSO 1.2 mlのDCM (5 ml)溶液を加え、続いて先の工程で得られる化合物2.42 gおよびDMSO 1.6 mlのDCM (11 ml)溶液を滴下し、混合物を-50℃で30分間撹拌維持する。次いで、トリエチルアミン4.6 mlを加え、温度がRTに戻る間、混合物を撹拌維持する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を2N HCl、水、Na2CO3の10％溶液、水、NaClの飽和溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。所期の物質2.24 gを得る。
【０１０１】
製造例 2.4
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
【化１７】
2004529968.tif 000019
【０１０２】
A)  2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]エチルベンゾエート、単独異性体
DCM 52 ml中の製造例 2.1の工程Aで得られた化合物4.9 g、製造例 1.1で得られた化合物2.67 g、トリエチルアミン3.62 mlのDCM (36 ml)溶液およびBOP 5.76 gから、製造例 2.3の工程Aに記載の方法に従ってこの化合物を製造する。所期の物質7.11 gを得る。
【０１０３】
B)  2-[2,3-ジクロロフェニル)-1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2ヒドロキシエチル)モルホリン-4-イル]-1-エタノン、単独異性体
NaOHの30％溶液5 mlを、先の工程で得られた化合物7.11 gのMeOH (100 ml)溶液に加え、混合物をRTで1時間撹拌維持する。それを真空下で濃縮し、残渣をAcOEt抽出し、有機相を水で2回およびNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、DCM次いでDCM/MeOH混液(100/1； v/v)で溶出するシリカゲル Hのクロマトグラフに付す。所期の物質2.21 gを得る。
【０１０４】
C) 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン-2-イル]アセトアルデヒド、単独異性体
DCM 10 ml中のオキサリルクロライド0.5 ml、DMSO 1.02 mlのDCM (5 ml)溶液、先の工程で得られる化合物2.21 gおよびDMSO 1.43 mlのDCM (10 ml)溶液ならびにトリエチルアミン4.2 mlから、製造例 2.3の工程Cに記載の方法に従ってこの化合物を製造する。所期の物質2.1 gを得る。
【０１０５】
３．式(III)の化合物の製造
製造例 3.1
N,N-ジメチル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
(III)： R1= CH3.
A)  1-ベンジル-4-シアノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン
シアン化ナトリウム5.3 gの水(20 ml)溶液を、MeOH 25 mlおよび水25 ml中の1-ベンジルピペリジン-4-オン18.6 gおよびピペリジン塩酸塩12.16 gの溶液にRTで滴下し、混合物をRTで48時間撹拌維持する。形成した析出物をろ過し、水洗して真空下で乾燥する。所期の物質27 gを得る。
【０１０６】
B)  1-ベンジル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
先の工程で得られる化合物28.3 gを95％ 硫酸80 mlに加え、混合物を100℃で10分間加熱する。RTに冷却後、反応混合物を氷の上に注ぎ、NH4OHの25％溶液を加えてpH = 7にし、DCMで抽出し、有機相を水およびNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアセトン中に採取し、RTで2時間撹拌維持し、形成した析出物をろ過する。所期の物質20.8 gを得る。
【０１０７】
C)  N,N-ジメチル-1-ベンジル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミドおよびN-メチル-1-ベンジル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
先の工程で得られた化合物9.87 gのTHF (120 ml)溶液を、THF 120 ml中の油中60％水素化ナトリウム3.6 gの懸濁液にRTで滴下し、混合物を60℃で2時間加熱する。RTに冷却後に、ヨウ化メチル8.52 gのDMF (60 ml)溶液を滴下し、混合物をRTで4時間撹拌維持する。反応混合物を氷の上に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH/NH4OH混液(100/1/0.1； v/v/v)で溶出するシリカゲル Hクロマトグラフに付し、次のものを分離する：
【０１０８】
−  最も極性が低い化合物：N,N-ジメチル-1-ベンジル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド6 gを得る；
−  最も極性が高い化合物：N-メチル-1-ベンジル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド2.6 gを得る。
【０１０９】
D)  N,N-ジメチル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
MeOH 60 ml中の先の工程で得られた最も極性が低い化合物5.9 g、ギ酸アンモニウム3.4 gおよび10％パラジウム炭素1.5gをRTで3時間撹拌維持する。触媒をセライト(商標)ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。真空下に60℃で乾燥後に、所期の物質1.9 gを得る。
【０１１０】
製造例 3.2
N-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド ギ酸塩
(III)、ＨＣＯＯＨ： Ｒ1= Ｈ
MeOH 50 ml中の製造例 3.1の工程Cで得られた最も極性が高い化合物、ギ酸アンモニウム2.43 gおよび10％ パラジウム炭素1 gの混合物をRTで30分間撹拌維持する。触媒をセライト(商標)ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。真空下で乾燥後に所期の物質2.6 gを得る。
【０１１１】
実施例 1
N,N-ジメチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド 2塩酸塩、右旋性異性体
【化１８】
2004529968.tif 000020
【０１１２】
製造例 3.1で得られた化合物0.6 gを、製造例 2.1で得られた化合物0.8 gのDCM (15 ml)溶液に加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.9 gおよび酢酸8滴を加えて、混合物をRTで一夜撹拌維持する。反応混合物を、Na2CO3の10％溶液の添加によりアルカリ性化し、DCMで抽出し、有機相を、水で3回およびNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH混液の(100/0.5； v/v)〜(100/2； v/v)の勾配で溶出するシリカゲル Hのクロマトグラフに付す。得られた物質を塩酸性エーテル中に採取し、溶媒を真空下に蒸発させる。ペンタン/イソエーテル混液から結晶化後に、所期の物質0.45 gを得る。
【０１１３】
【数１】
2004529968.tif 000021
1H NMR： DMSO-d6+ TFA、350°K：δ(ppm)： 1.3〜1.8： m： 6H； 2.0〜3.3： m： 20H； 3.3〜4.2： m： 8H； 7.2〜7.7： m： 8H
【０１１４】
実施例 2
N-メチル-1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド ２塩酸塩、右旋性異性体.
【化１９】
2004529968.tif 000022
【０１１５】
製造例 2.1で得られた化合物0.58 g、DCM 15 ml、製造例 3.2で得られた化合物0.345 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.65 gおよび酢酸8滴から、実施例 1に記載の方法にしたがって化合物を製造する。ペンタン/イソエーテル混液から結晶化後に、所期の化合物0.6 gが得られる。
【数２】
2004529968.tif 000023
【０１１６】
実施例 3
N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド 2塩酸塩、左旋性異性体
【化２０】
2004529968.tif 000024
【０１１７】
製造例 2.2で得られた化合物0.75 g、DCM 20 ml、製造例 3.1で得られた化合物0.43 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.7 gおよび酢酸8滴から、実施例 1に記載の方法にしたがって化合物を製造する。DCM/エーテル混液から結晶化後に、所期の物質0.8 gを得る。
【数３】
2004529968.tif 000025
【０１１８】
実施例 4
N,N-ジメチル-1-[2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド 2塩酸塩、右旋性異性体
【化２１】
2004529968.tif 000026
【０１１９】
製造例 2.3で得られた化合物0.45 g、DCM 50 ml、製造例 3.1で得られた化合物0.28 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.424 gおよび酢酸3滴から、実施例 1に記載の方法に従って化合物を得る。エーテルから結晶化後に、所期の物質0.419 gを得る。
【数４】
2004529968.tif 000027
【０１２０】
実施例 5
N,N-ジメチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド 2塩酸塩、右旋性異性体、2水和物
【化２２】
2004529968.tif 000028
【０１２１】
製造例 2.4で得られた化合物0.5 g、DCM 7 ml、製造例 3.1で得られた化合物0.312 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.47 gおよび酢酸3滴から、実施例 1に記載の方法に従って化合物を得る。エーテルから結晶化後に、所期の物質0.446 gを得る。
【数５】
2004529968.tif 000029
【０１２２】
実施例 6
N-メチル-1-[2-[4-[2-(2,3-ジクロロフェニル)アセチル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド 2塩酸塩、右旋性異性体、2水和物
【化２３】
2004529968.tif 000030
【０１２３】
製造例 2.4で得られた化合物0.6 g、DCM 60 ml、製造例 3.2で得られた化合物0.3 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.56 gおよび酢酸3滴から、実施例 1に記載の方法に従って化合物を得る。エーテルから結晶化後に、所期の物質0.556 gを得る。
【数６】
2004529968.tif 000031
【国際公開パンフレット】
2004529968.tif 000038
2004529968.tif 000039
2004529968.tif 000040
2004529968.tif 000041
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2004529968.tif 000071
2004529968.tif 000072
【国際調査報告】
2004529968.tif 000073
2004529968.tif 000074
2004529968.tif 000075
2004529968.tif 000076