(57)【要約】本発明は、局所的環境において化学的、生物学的又は物理的刺激の導入（例えば、量又は濃度で）あるいはその変化を検出するセンサ装置及び方法、特に、液体相又は気体相分析物（例えば、微量分析物）における化学的刺激の存在又はその変化を検出するセンサ装置及び方法に関するものである。本装置は周囲環境の揺らぎを補償する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的環境において対象となる刺激の導入又はその変化を検出するセンサ装置であって：
（１）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を示すことができるセンシング導波路、又は、（２）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することができる一又は二以上のセンシング層、のうちのいずれかを含む第１のセンサ要素と；
（１）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を実質的に示すことができない非活動導波路、又は、（２）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することが実質的にできない一又は二以上の非活動層、のうちのいずれかを含む第２のセンサ要素と；を備え、
（１）第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と、（２）第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部と、を局所的環境に露出するようにセンサ装置が配置されたセンサ装置。
【請求項２】
第２のセンサ要素の光学的応答に対する第１のセンサ要素の光学的応答を測定する手段を備えた請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項３】
エバネセントモードあるいは全導波路モードで使用可能に適合された請求項１または２のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項４】
第１のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を第１番目の第２の導波路に含むことができる一又は二以上のセンシング層を備え、また、第２のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することが実質的にできない一又は二以上の第２番目の第２の導波路を備えた請求項１から３のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項５】
センシング層（あるいは各センシング層）及び非活動層（あるいは各非活動層）の物理的、生物学的及び化学的特性が、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する応答を除いて実質的に同一である請求項４に記載のセンサ装置。
【請求項６】
第１番目の第２の導波路と第２番目の第２の導波路とが同一の特性を有する請求項４または５のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
センシング層が吸収材料又は生理活性材料を備える請求項４から６のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項８】
吸収材料が対象となる化学的刺激を含む気体、液体、又は蒸気を吸収できる請求項７に記載のセンサ装置。
【請求項９】
吸収材料が重合性である請求項７または８のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項１０】
吸収材料がポリシロキサンである請求項７から９のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項１１】
生理活性材料が、抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体を含む請求項７に記載のセンサ装置。
【請求項１２】
第１のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を示すことができるセンシング導波路を備え、第２のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を実質的に示すことができない非活動導波路を備える請求項１から３に記載ののいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項１３】
センシング導波路及び非活動導波路の物理的、生物学的又は化学的特性は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する応答を除いて実質的に同一である請求項１２に記載のセンサ装置。
【請求項１４】
センシング導波路が吸収材料又は生理活性材料を備える請求項１２から１３のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項１５】
センシング導波路が抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体によって任意に生理活性機能化された多孔性シリコン材料を備えた請求項１４に記載のセンサ装置。
【請求項１６】
吸収材料が重合性である請求項１４または１５のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項１７】
吸収材料が、ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、又はポリ−４−ビニルピリジンである請求項１４から１６のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項１８】
生理活性材料が抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体を含む請求項１４に記載のセンサ装置。
【請求項１９】
センシング導波路及び／又はセンシング層は生理活性材料を備え、非活動導波路／非活動層は非活動化された同じ生理活性材料を備えた請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２０】
生理活性材料が変成によって非活動化されている請求項１９に記載のセンサ装置。
【請求項２１】
生理活性材料が熱的に、光分解的に、あるいは化学的に変成されている請求項１９または２０のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項２２】
センシング導波路／センシング層が第１の異性体を備え、非活動導波路／非活動膜が第２の異性体を備え、第１の異性体が第２の異性体に対して補償的である請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２３】
センシング導波路／センシング層又は非活動導波路／非活動膜のうちの一方が親水性の層を備え、他方が疎水性の層を備える請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２４】
センシング導波路／センシング層又は非活動導波路／非活動膜のうちの一方がポリ−４−ビニルピリジン吸収層を備え、他方が吸収性ポリイソブチレン層を備える請求項２３に記載のセンサ装置。
【請求項２５】
第１及び／又は第２のセンサ要素のそれぞれがプラナー導波路である請求項１から２４のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項２６】
第１及び第２のセンサ要素のそれぞれが、多層構造で構成された請求項２５に記載のセンサ装置。
【請求項２７】
第１及び第２のセンサ要素のそれぞれが、ラミネート構造で構成された請求項２６に記載のセンサ装置。
【請求項２８】
第１及び第２のセンサ要素が共通の基板上に集積され、ここで、局所的環境が、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部とに分析物を曝すように第１及び第２のセンサ要素を囲繞する請求項１から２７のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項２９】
第１及び第２のセンサ要素が別々の基板上に離散的に形成され、ここで、局所的環境は第１のセンサ要素と第２のセンサ要素との間のギャップを構成するものであり、このギャップには、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部とに分析物を曝すように、対象となる刺激が導入されている請求項１から２７のいずれか一項に記載のセンサ装置。
【請求項３０】
第１のセンサ要素が第１のシリコン基板上に必須でセンシング導波路と任意で少なくとも一の二酸化シリコン層とを備え、第２のセンサ要素が第２のシリコン基板上に必須で非活動導波路と任意で少なくとも一の二酸化シリコン層とを備えた請求項２７又は２９のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項３１】
第１及び第２のセンサ要素がシリコン基板の両面に一体に形成され、第１のセンサ要素が必須でセンシング導波路と任意で少なくとも一の二酸化シリコン層とを備え、第２のセンサ要素が必須で非活動導波路と任意で少なくとも一の二酸化シリコン層とを備えた請求項２７又は２８のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項３２】
（１）センシング導波路と非活動導波路とが温度の揺らぎに応答して実質的に同一な程度で膨張するように適合され；
（２）センシング導波路が対象となる刺激の存在下で膨張するように適合され；
（３）非活動導波路が対象となる刺激の存在下で膨張しないように適合された請求項３０に記載のセンサ装置。
【請求項３３】
第１のセンサ要素が第１のシリコン基板上に作製され、かつ、第１番目の第２の導波路に密接するセンシング層を必須でかつ少なくとも一の二酸化シリコン層を任意で備え、また、第２のセンサ要素が第２のシリコン基板上に作製され、かつ、第２番目の第２の導波路に密接する非活動層を必須でかつ少なくとも一の二酸化シリコン層を任意で備えた請求項２７又は２９のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項３４】
第１及び第２のセンサ要素が共通の基板上に集積され、第１のセンサ要素が第１番目の第２の導波路に密接するセンシング層を必須でかつ少なくとも一の二酸化シリコン層を任意で備え、また、第２のセンサ要素が第２番目の第２の導波路に密接する非活動層を必須でかつ少なくとも一の二酸化シリコン層を任意で備えた請求項２７又は２８のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項３５】
センシング層がプロテインＧと抗ｈＣＧとで処理したビオチン／アビジン機能性表面であり、非活動層がプロテインＧと熱変性した抗ｈＣＧとで処理したビオチン／アビジン機能性表面である請求項３３又は３４のいずれかに記載のセンサ装置。
【請求項３６】
局所的環境において対象となる化学的、物理的又は生物学的刺激の導入又はその変化を検出する方法であって：
請求項１から３５のいずれか一項で特定されたセンサ装置を準備する段階と、
局所的環境において対象となる化学的、物理的又は生物学的刺激を導入するか又はその変化を引き起こす段階と、
電磁波放射によって第１及び第２のセンサ要素を同時に照射する段階と、
第２のセンサ要素に対する第１のセンサ要素の光学的応答である相対光学的応答を測定する段階と、
相対光学的応答を化学的、物理的又は生物学的刺激の存在又はその変化に関連づける段階と、を備えた方法。
【請求項３７】
相対光学的応答が干渉パターンの移動である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象となる化学的刺激を含む分析物を局所的環境に連続的に導入する段階を備えた請求項３６または３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
分析物を不連続な流れで分析物を連続的に導入する段階を備えた請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
局所的な環境において対象となる静的な化学的刺激を含む分析物において化学的反応を誘起する段階を備えた請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
干渉パターンの移動から位相シフトを計算する段階と、位相シフトを対象となる化学的刺激の量あるいはその変化に関連づける段階と、を備えた請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、局所的環境において化学的、生物学的又は物理的刺激の導入（例えば、量又は濃度で）あるいはその変化を検出するセンサ装置及び方法、特に、液体又は気体相分析物（例えば、微量分析物）における化学的刺激の存在又はその変化を検出するセンサ装置及び方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
分析物（例えば、微量分析物）における化学的刺激の検出用の従来のセンサ装置はしばしば、所望レベルの感度及び／又は選択性を提供するのことができない。欠点は、例えば、いわゆる非特定的（例えば、望んでないバックグランド）事象がセンサ装置の分析物に対する測定される応答を遮蔽してしまうバイオセンシングへの応用において特に現れる。また、高精密用途に対しては、局所的環境の温度は測定の安定性に対して重要である。また、局所的環境における媒体の屈折率の大きな変化によって小さな信号が埋まってしまう。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、分析物に密接する２つのセンサー要素の間に光学的“ブリッジ”を組み込むことによって、非特定（非特異）事象を補償し、周囲環境における揺らぎ（例えば、周囲温度）するように適合されたセンサ装置を提供する。特に、センサ装置は、信頼性、信号対雑音比（感度）及び堅牢性を改善するために、ブリッジ組み込んだ特別な構造の光学的特定を利用するものである。
【０００４】
本発明は、局所的環境において対象となる刺激（例えば、化学的、物理的又は生物学的刺激）の導入又はその変化を検出するセンサ装置を提供する本発明の第１の態様では：
（１）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を示すことができるセンシング導波路、又は、（２）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することができる一又は二以上のセンシング層、のうちのいずれかを含む第１のセンサ要素と；
（１）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を実質的に示すことができない非活動導波路（例えば、不活性にされた）、又は、（２）対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することが実質的にできない一又は二以上の非活動層（例えば、不活性にされた）、のうちのいずれかを含む第２のセンサ要素と；を備え、
（１）第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と、（２）第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部と、を局所的環境に露出するように、センサ装置が配置されている。
【０００５】
第１のセンサ要素と第２のセンサ要素とを局所的環境に同時に曝す（露出する）ことによって、熱揺らぎ及び非特異事象（例えば、非特異結合）の効果が補償されてもよい（例えば、効果的にキャンセルされて）。これは、第２の要素の光学的応答に対する第１の要素の光学的応答を測定することによって実現してもよい。このようにして、本発明のセンサ装置は周囲条件の揺らぎを許容できるようになり（強くなり）、（対象の刺激に関係しない）ランダムな物理化学的事象に対して補償することが可能となり、これによって使用の分野及び／又は最適化できるようになる。
【０００６】
センサ装置は：第２のセンサ要素の光学的応答に対する第１のセンサ要素の（対象の刺激の導入あるいはその変化によって生じた局所的環境の変化に対する）光学的応答を測定する手段を備えるのが好ましい。
【０００７】
本発明のセンサ装置は、化学的、生物学的又は物理的刺激の導入あるいはその変化を検出するために用いてもよい。刺激とセンシング導波路あるいはセンシング層との相互作用は結合相互作用、吸収、その他の相互作用であってもよい。
【０００８】
本発明の装置は、エバネセントモードあるいは全導波路モードで使用可能に適合されている。一般的にいって、光学的特性の離散的な変化を感知するために、導波路構造に入射する電磁波放射のエバネセント場成分を利用することは公知である（特に、独国特許出願公開第２２２８０８２号明細書、米国特許第５２６２８４２号明細書、国際公開第９７／１２２２５号パンフレット、独国特許出願公開第２３０７７４１号明細書を参照）。この方法は、導波路構造からセンシング層への光信号の“漏れ”に関わるものである。導波路構造によって導光された光信号のエバネセント成分は通常、センシング層の限定的な領域にわずかに導かれる。
【０００９】
センサ装置の第１の実施形態では、第１のセンサ要素は、対象となる（関心のある）刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を示第２の導波路に含むことができる一又は二以上のセンシング層を備え、また、第２のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を誘起することが実質的にできない一又は二以上の非活動層を備えている。
【００１０】
この第１の実施形態では、センサ装置は測定可能な光学的応答を第２の導波路に含むようにエバネセント成分を最適にするように適合されていると好都合である。第１の要素は、検出される異なる局所的環境での起こり得る事象に対して独立なセンシング層を複数備えてもよい。
【００１１】
第１の実施形態のパフォーマンスを最適にするために、センシング層と非活動層の化学的、生物学的又は物理的特性はできるだけ類似する（対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する応答を除いて）。第２の導波路と非活動第２の導波路は同じ性質を有するのが好ましい。
【００１２】
本発明の第２の実施形態では、第１のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を示すことができるセンシング導波路を備え、また、第２のセンサ要素は、対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する測定可能な応答を実質的に示すことができない非活動導波路を備える。
【００１３】
第２の実施形態では、センサ装置はエバネセント成分を最小にするように適合され、好都合に全導波路モードで使用されてもよい。第１のセンサ要素は、それぞれが層状に形成された複数のセンシング導波路を備えてもよい。
【００１４】
第２の実施形態のパフォーマンスを最適にするために、センシング導波路と非活動導波路の化学的、生物学的又は物理的特性はできるだけ類似する（対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する応答を除いて）。
【００１５】
本発明の好適なセンサ装置では、センシング層は吸収材料（例えば、ポリシロキサンのようなポリマー材料）又は生理活性（生物活性）材料（例えば、抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体を含む）を備える。吸収材料は気体あるいは液体又は対象となる刺激を含む蒸気を吸収できるものでもよい。生理活性材料は、液相又は気相バイオセンシングに対して適するものでもよい。
【００１６】
本発明の好適なセンサ装置では、センシング導波路は吸収材料（ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリ−４−ビニルピリジンのようなポリマー材料）又は生理活性材料（例えば、抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体を含む）を備える。センシング導波路は、抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能タンパク質、又は細胞全体によって任意に生理活性機能化された多孔性シリコン材料を備えてもよい。
【００１７】
上述したように、センシング層／センシング導波路の物理的かつ化学的特性は、非活動膜／非活動導波路のそれにできるだけ類似するように調整されている（対象となる刺激の導入又はその変化によって生じた局所的環境における変化に対する応答を除いて）。以下はこの一般的な原理の例である：
（１）センシング層／センシング導波路が特定の生理活性機能性材料を備えるところ、非活動膜／非活動導波路は非活動にされた（例えば、熱的に、光分解的に、あるいは化学的に変成された）同じ生理活性材料を備えてもよく、
（２）センシング層／センシング導波路が光学異性体（例えば、左旋性異性体）を備えるところ、非活動膜／非活動導波路は補償的な光学異性体（例えば、右旋性異性体）を備えてもよい。この場合、左旋性及び右旋性異性体は化学的あるいは生物学的刺激に対する応答において顕著な差異を示してもよく、それによって系が化学的センサ装置あるいはバイオセンサ装置として利用できてもよい。
（３）センシング層／センシング導波路が吸収性のポリ−４−ビニルピリジン吸収層（親水性）を備えるところ、非活動膜／非活動導波路は吸収性ポリイソブチレン層（疎水性）を備えてもよい。この場合は、対象となる刺激は水あるいはアルコールのような極性分子であってもよい。
【００１８】
本発明の好適なセンサ装置では、第２の導波路は窒化シリコン又はシリコンオキシナイトライドを備えてもよい。非活動第２の導波路は窒化シリコン又はシリコンオキシナイトライド（第２の導波路に対して同じ特性を有するように）を備えてもよい。
【００１９】
本発明のセンサ装置の第１のセンサ装置が全導波路モードで使用するように適合されたセンシング導波路を備えるところ、被覆コーティング状の吸収層は、（例えば）対象となる刺激を分離するために膜として使用するために存在してもよい。
【００２０】
第１のセンサ要素及び／又は第２のセンサ要素の導波路（あるいは各導波路）はプラナー導波路である（例えば、面内において任意の方向に光の伝播を可能となる導波路）のが好ましい。本発明のセンサ装置の第１のセンサ要素及び第２のセンサ要素は、多層構造（例えば、ラミネート構造）を構成するのが好ましい。この意味で、センサ装置は作製が容易でありかつ構造的エラーのために欠陥寛容性である。好適な実施形態では、第１及び第２のセンサ要素のそれぞれにおける多重層は、例えば、ＰＥＣＶＤ、ＬＰＣＶＤのような公知の方法を通して（例えば、シリコンから成る）基板上に形成される。このような工程は何度も繰り返し可能であり、精確な製造が可能となる。所望ならば、中間透明層（例えば、二酸化シリコン）を付加してもよい。通常、第１及び第２のセンサ要素は０．２−１０μｍの範囲の層厚の多層構造である。
【００２１】
第１及び第２のセンサ要素は一体又は離散的であってもよい。例えば、第１及び第２のセンサ要素は、共通の基板上で一体にしてもよい（“背中合わせ型センサ”）。この実施形態では、局所的環境は、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部とに分析物を曝すように第１及び第２のセンサ要素を囲繞する（センサ要素は通常、液体あるいは気体相分析物に浸漬されている）。代替として例えば、第１及び第２のセンサ要素は独立した基板上に別々に作製されてもよい（“デュアル型センサ”）。この実施形態では、局所的環境は第１のセンサ要素と第２のセンサ要素との間のギャップを構成するものであり、このギャップは、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部とに分析物を曝すように、分析物で充填されてもよい。例えば、微細構造のようなスペーサは、第１のセンサ要素と第２のセンサ要素との間のギャップを提供するように位置付けられてもよい。場合によっても、液相における表面張力は、第１のセンサ要素と第２のセンサ要素との間のギャップを維持するのに十分な大きさであってもよい。ギャップは通常、１０μｍより小さい。
【００２２】
センサ装置は、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部とを局所的環境を密に曝すための一又は二以上の手段を備え、この手段が第１及び／又は第２のセンサ要素上に任意で一体にされているものでもよい。
【００２３】
第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部と（他の付加機能と）を局所的環境を十分に曝すための一又は二以上の手段は、表面上において位置付けることが可能である微細構造において第１及び／又は第２のセンサ要素に密接して備えられてもよい。好適には、微細構造は、化学物質が供給されるのに用いられてもよい（あるいは、化学反応が生じてもよい）一又は二以上の微細チャネル及び／又は微細チャンバの形で、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部と（他の付加機能と）を局所的環境を十分に曝すための手段を備えてもよい。
【００２４】
好適な実施形態では、第１のセンサ要素のセンシング層（あるいは各センシング層）又はセンシング導波路の少なくとも一部と第２のセンサ要素の非活動層（あるいは各非活動層）又は非活動導波路の少なくとも一部と（他の付加機能と）を局所的環境を十分に曝すための手段は、クラッディング層に含まれてもよい。例えば、微細チャネル及び／又は微細チャンバはクラッディング層にエッチングされたものでもよい。クラッディング層は、センシング導波路の界面での大きな不連続性を回避するように光学的機能、又は、センシング導波路への化学種の接近を制限するような化学的機能を有してもよい。クラッディング層は、第１及び第２のセンサ要素上に一体に形成されてもよい。
【００２５】
好適には、付加機能の全てあるいは一部がクラッディング層に含まれているのが好ましい。また、センシング層は、吸収材料の形でクラッディング層に組み込まれていてもよい。特に好適には、全ての付加機能がクラッディング層に備え、例えば、直交電界トラックあるいは他の微流体装置のような装置を含んでもよい。
【００２６】
本発明のセンサ装置は好都合に、センサ装置に導入される分析物における化学的刺激の存在又はその変化を検出するために用いられてもよい（例えば、化学センサ装置）。例えば、化学的刺激を備える気相あるいは液相分析物がセンサ装置に導入されてもよい。代替として、インサイチューで化学的刺激の性質の変化をもたらし、局所的環境の変化を引き起こす化学反応が起こってもよい。
【００２７】
本発明のセンサ装置は、物理的刺激の存在又はその変化に関連して、特に圧力、位置、温度あるいは振動を測定するのに用いられてもよい（例えば、物理センサ装置）。物理的刺激は、（例えば）圧力あるいは精密な位置の測定を可能とするために、（例えば）センシング層あるいはセンシング導波路上に配置する羽根車を介して第１のセンサ要素のセンシング層あるいはセンシング導波路に加えられてもよい。
【００２８】
局所的な環境において化学的、生物学的又は物理的刺激の導入あるいはその変化（例えば、局所的環境における材料の屈折率の変化）の結果として、センシング導波路あるいはセンシング膜の誘電特性（例えば、有効屈折率）の変化が生ずる。これによって、測定可能な光学的応答が生ずる（すなわち、全導波路モードでセンシング導波路（導波路）を、又は、エバネセント場モードで第２の導波路についての電磁波放射の透過の変化）。例えば、局所的環境における材料の屈折率の変化は化学反応の結果として生じてもよい。
【００２９】
干渉パターンは、センサ要素からの電磁波放射が自由空間に結合するときに発生してもよく、そのパターンは従来のように（例えば、国際公開第９８／２２８０７号パンフレット）記録してもよい。この実施形態では、局所的環境における変化に対するセンサ要素の測定可能な光学的応答は、干渉パターンの縞の動きとして明らかとなる。（例えば、エバネセント場モードで第２の導波路において誘起された、又は、全導波路モードでセンシング導波路において現れた）センサ要素における放射の位相シフトは、縞の動きから計算してもよい。代わりに、局所的な環境において化学的、生物学的又は物理的刺激の量又はその変化を位相シフトから計算してもよい。
【００３０】
従来の源で生成された電磁放射は種々の方法で第１及び第２のセンサ要素の中へ伝播してもよい。好適な実施形態では、放射はセンサ要素の端面を介して単純に入力される（これは“端面照射法”と称されることもある）。好適には（必須ではないが）、電磁波源は、可視域の波長を有する入射電磁波放射を提供する。好適には、センサ要素は：第１及び第２のセンサ要素の中へ入射電磁波放射を実質的に同時に伝播させる伝播手段を備える。通常、同じ放射量が第１及び第２のセンサ要素のそれぞれに伝播する。例えば、一又は二以上のカップリング格子あるいはミラーを用いてもよい。最下段の導波路に光を伝播させるために、カップリング格子あるいはミラーでなく、テーパが形成されたエンドカプラーを用いてもよい。
【００３１】
入射電磁波は、適当な偏光手段を用いて所望のように偏光（例えば、平面偏光）してもよい。入射電磁波放射は所望なら、レンズあるいは同様な焦点手段を用いて合焦してもよい。
【００３２】
異なる周波数の電磁波放射を用いる（同時又は順次のいずれか）ことがセンサ要素の寄与を変更してもよく、さらに、装置の有用性を向上させてもよい。
【００３３】
マルチモード励起が有用な他の情報を提供してもよい。干渉パターンの外側領域と内側領域とを比較することによって、外側領域（例えば、吸収層）の厚さの変化によって誘起される屈折率変化の大きさと、内側領域の厚さの物理化学的変化によって生じる屈折率変化の大きさとを決定することも可能である。
【００３４】
ＴＥ（電気的横波）及びＴＭ（磁気的横波）励起モードのいずれも、例えば、国際公開第０１／３６９４６号パンフレット（ファーフィールド・センサ社）に記載されているセンサ装置に順次又は同時に信号を送るために使用してもよい。この点について、センサ装置は：ＴＭモード電磁波放射でセンサ要素を照射する第１の照射手段と、ＴＥモード電磁波放射で第１及び第２のセンサ要素を照射する第２の照射手段とを備える。２つのモードの相対位相の変化を、センシング層あるいはセンシング導波路で生ずる光学的変化の性質を同定しかつ定量化するのに用いる。例えば、センシング層あるいはセンシング導波路の有効屈折率の変化について、寸法の特定の変化（例えば、膨張あるいは収縮）及び／又は組成の特定の変化に帰することも可能である。２つのモードの相対位相の変化は、より小さい構造を使用するときに連続する層で生ずるこのような変化を同定するのに用いてもよい。好都合に、２つのモードのキャパシタンス及び屈折率の測定によって吸収層で生ずる変化についてのさらなる情報が得られる。
【００３５】
電気的横波及び磁気的横波の位相シフトは、センサ装置上でリアルタイムで有効屈折率の変化から有効厚さ変化を解くために、順次又は同時に比較してもよい。
【００３６】
電磁波放射は、センサ装置の振る舞いについてのさらなる情報を提供するために、変調してもよい（例えば、振幅、周波数又は位相）。
【００３７】
第１のセンサ要素はその幅にわたって励起してもよく、２次元フォトダイオード（あるいは同等のもの）を、センサ（例えば、アレイセンサ）の“ストリップ”を有効に識別するために用いてもよい。これは、第１のセンサ要素の表面上での事象に関連する空間的分解された情報を同時に又は順次一軸以上にわたって実施してもよい。
【００３８】
センサ要素は、センサ装置にバイアスをかけることができるように任意に摂動（例えば、熱的摂動（乱れ））をかけられてもよい。これによって、化学的又は物理的刺激による光学的応答（例えば、位相）の精確な度合いを決定することができる。
【００３９】
電磁波放射強度の変化を測定する単一の検出器、又は、干渉パターンの縞の数あるいは全干渉パターンの変化をモニターする複数の検出器のいずれか用いることによって、干渉縞の移動を測定してもよい。一又は二以上の検出器は一又は二以上の光検出器を備えてもよい。一以上の光検出器を用いるときは、これをアレイとして配置してもよい。
【００４０】
装置の一実施形態において、電磁波原と一又は二以上の検出器を装置と共に単一のアセンブリに集積してもよい。
【００４１】
複数の電磁波放射検出器のユニット（例えば、アレイ状のもの）及び／又は複数の電磁波放射現を、局所的な環境における変化に応答して同時に第１のセンサ要素の離散的領域において測定するのに用いてもよい。また、電磁波放射検出器とセンサ要素に対する電磁波放射源の位置は、第１のセンサ要素の離散的領域における応答に関する情報を提供するために変えてもよい。例えば、同じあるいは異なる刺激の存在によって生ずる局所的な環境における変化に対する離散的応答は、第１のセンサ要素の離散的領域において測定してもよい。第１の例では、同じ刺激の濃度勾配を推定してもよい。第２の例では、局所的な環境における変化に対する異なる領域での離散的応答を測定してもよい。このためには、好適な装置はエバネセントモードの可変性を利用し、複数の別々のセンシング層あるいは領域を備える。
【００４２】
好都合には、センシング層あるいはセンシング導波路の表面に接触するように配置された電極によって、キャパシタンスを同時に測定することができる。電極は、複数のプラナー導波路が並置する平行プレートの形、又は、センシング導波路あるいはセンシング層の最上部面あるいは底部面の上にあるいはそれに隣接して配置された互いに入り込んだあるいは曲がりくねったシステムの形をとってもよい。曲がりくねったシステムの場合は、電極を形成する金属は、過剰の光を吸収する機能を果たし、キャパシタンスは光測定について利用されない近接する構造において測定される。
【００４３】
以上の観点から、本発明は、局所的環境において対象となる刺激（例えば、化学的、物理的又は生物学的刺激）の導入又はその変化を検出する方法を提供するものであって：
これまでに定義してきたセンサ装置を備える段階と、
局所的環境において対象となる刺激（例えば、化学的、物理的又は生物学的刺激）を導入する、あるいはその変化を引き起こす段階と、
電磁波放射によって第１及び第２のセンサ要素を同時に照射する段階と、
第２のセンサ要素に対する第１のセンサ要素の光学的応答である相対光学的応答を測定する段階と、
相対光学的応答を化学的、物理的又は生物学的刺激の存在又はその変化に関連づける段階と、を備える。
【００４４】
本発明の方法は：干渉パターンの移動を測定する段階と；その移動を対象となる化学的、物理的又は生物学的刺激の存在又はその変化に関連づける段階を備えるのが好ましい。
【００４５】
本発明の方法は：第１のセンサ要素の異なる領域において複数の離散的応答を測定する段階を備えるのが好ましい。
【００４６】
本発明の方法はエバネセントモード又は全導波路モードで実施するのが好ましい。多数の放射源及び／又は多数の検出器を用いるのが好ましい。
【００４７】
好適な実施形態では、方法は：対象となる化学的刺激を含む分析物を連続的に導入する段階備える。特に好適な実施形態では、方法は：不連続な流れ（例えば、離散的な部分の列として）で対象となる化学的刺激を含む分析物を連続的に導入する段階備える。
【００４８】
方法はさらに：局所的な環境において静的な分析物に化学的反応を誘起することを備える。
【００４９】
方法はさらに：干渉パターンの移動から位相シフトを計算する段階と、位相シフトを対象となる化学的刺激の量あるいはその変化に関連づける段階と、を備える。この計算を実施する方法については当業者であれば精通している。位相シフトデータは、標準較正データと比較することによって、対象となる化学的刺激の量（例えば、量）あるいはその変化に関連してもよい。
【００５０】
さらに他の観点から、本発明は、前述で定義（特定）した複数のセンサ装置をアレイ状に配置して備えた装置を提供する。
【００５１】
さらに他の観点から、本発明は、局所的環境において対象となる化学的、物理的又は生物学的刺激の存在あるいはその変化を検出するために、本発明の第１の態様によるセンサ装置の利用方法を提供する。
【００５２】
さらに他の観点から、本発明は、前述で特定したセンサ装置と、第１及び第２のセンサ要素の同時放射が可能な電磁気放射原と、アレイ状一又は二以上の検出器とを備えた一組の部品を提供するものである。
【００５３】
前述で用いた“光学（光学的）”の語は、電磁波スペクトルのいかなる波長の放射、又は、このような放射の選択的な不在を意味する。
【００５４】
【発明の実施の形態】
本発明について、添付図面を参照して非限定的に説明する。
【００５５】
図１に本発明の全導波路センサＢの概略構成図を示す。これは、デュアルセンサ型であり、分析物Ｓにおける極性分子（例えば、水、アルコール、アンモニア等）の存在を検出するために用いてもよい。
【００５６】
分析物Ｓは、センサ装置Ｂの第１センサ要素５と第２センサ要素４の間のギャップ（通常、１０μｍ又はそれ以下）に導入する。第１のセンサ要素５は、二酸化シリコン層Ｂ２とシリコン基板Ｂ１上に形成したセンシング導波路Ｂ３とを備える。センシング導波路Ｂ３は、親水性の吸収性ポリマーであるポリ−４−ビニルピリジン（Ｐ４ＶＰ）である。第２のセンサ要素４は、二酸化シリコン層Ｂ５とシリコン基板Ｂ６上に形成した非活動導波路Ｂ４とを備える。非活動導波路Ｂ４は、疎水性の吸収性ポリマーであるポリイソブチレンである。
【００５７】
分析物Ｓは、センシング導波路Ｂ３の少なくとも一部と非活動導波路Ｂ４の少なくとも一部とを分析物Ｓに露出するために、第１センサ要素５と第２センサ要素４の間のギャップにおけるセンサＢに導入する。非活動導波路Ｂ４の目的は、センシング導波路Ｂ３に対して本質的に同一の非特定事象に応答するが、極性分子には応答しないことである。例えば、両ポリマーは、温度揺らぎに応答して同程度膨張するが、Ｐ４ＶＰだけが極性分子に結合する。
【００５８】
平面偏光電磁波放射（Ａ）は電磁波原（図示せず）によって発生し、レンズ２を用いて焦点を合わせ、偏光子３を用いて特定の方向に向ける。放射Ａは、センサ装置Ｂの第１センサ要素５と第２センサ要素４の中へ、すなわち、センシング導波路Ｂ３及び非活動導波路Ｂ４の中へ同時に伝播し、それによって、非活動導波路Ｂ４へ入る放射のレベルはセンシング導波路Ｂ３に入る場合とほぼ同じとなる。
【００５９】
センサ構造を通過し、電磁波放射は自由空間と結びついて、光検出器アレイ１０を用いて記録された干渉パターンＣを生成する。干渉パターンＣは、非活動導波路Ｂ４と比較すると、センシング導波路Ｂ３によって示された相対位相シフト決定するために用いる。相対位相シフトは、分析物Ｓにおける極性分子との相互作用に起因したセンシング導波路Ｂ３の材料に生ずる変化に直接比例する。
【００６０】
図２のエバネセンス場モードで示した干渉計センサ装置は本発明のバイオセンサ装置である。これはデュアルバイオセンサ型であり、例えば、分析物Ｓ（例えば、血液又は尿の試料）におけるｈＣＧの存在を検出するのに用いてもよい。
【００６１】
分析物Ｓ（例えば、血液又は尿の試料）は、センサ装置Ｂの第１センサ要素１５と第２センサ要素１４の間のギャップに導入する。第１のセンサ要素１５は、二酸化シリコン層Ｂ８とシリコン基板Ｂ７上に形成したシリコンオキシナイトライド（例えば、窒化シリコン）センシング導波路Ｂ９とを備える。第２の導波路Ｂ９のエバネセント成分はセンシング層Ｂ１０をプローブし、センシング層Ｂ１０の屈折率の変化は、第２の導波路Ｂ９を介した放射の透過をもたらす。この実施形態におけるセンシング層Ｂ１０は、プロテインＧと抗ｈＣＧで処理したビオチン／アビジン機能性表面を備える。第２ののセンサ要素１４は、二酸化シリコン層Ｂ１３とシリコン基板Ｂ１４上に形成したシリコンオキシナイトライド（例えば、窒化シリコン）非活動導波路Ｂ１２とを備える。非活動層Ｂ１１は、非活動導波路Ｂ１２に隣接する。非活動層１１は、プロテインＧと熱変性した抗ｈＣＧとで処理したビオチン／アビジン機能性表面を備える。
【００６２】
分析物Ｓ（例えば、血液）は、センシング導波路Ｂ１０の少なくとも一部と非活動導波路Ｂ１１の少なくとも一部とを分析物Ｓに露出するように、第１センサ要素１５と第２センサ要素１４の間のギャップにおけるセンサＢに導入する。非活動導波路Ｂ１１の目的は、センシング導波路Ｂ１０に対して本質的に同一の非特定事象に応答するが、ｈＣＧには応答しないことである。
【００６３】
平面偏光電磁波放射（Ａ）は電磁波原（図示せず）によって発生し、レンズ２を用いて焦点が合わされ、偏光子３を用いて特定の方向に向けられる。放射Ａは、センサ装置Ｂの第１センサ要素１５と第２センサ要素１４の中へ、特に、第２の導波路Ｂ９及び非活動導波路Ｂ１２の中へ同時に伝播し、それによって、非活動導波路Ｂ１２へ入る放射のレベルは第２の導波路Ｂ９に入る場合とほぼ同じとなる。
【００６４】
センサ構造を通過すると、電磁波放射は自由空間と結びついて、光検出器アレイ１０を用いて記録された干渉パターンＣを生成する。干渉パターンＣは、非活動導波路Ｂ１２と比較すると、第２の導波路Ｂ９によって示された相対位相シフト決定するために用いる。相対位相シフトは、分析物Ｓにおける極性分子との相互作用に起因したセンシング層Ｂ１０の材料に生ずる変化に直接比例する。
【００６５】
図３で概略構成を示した全導波路センサ素子は背中合わせ型である（他の点は図１の装置の同じである。）
【００６６】
センサＢでは、第１及び第２のセンサ要素３６及び３７は、シリコン基板Ｂ１７の反対の面に一体に組み込まれている。第１のセンサ要素３７は、二酸化シリコン層Ｂ１７と非活動導波路Ｂ１９とを備えている。第２のセンサ要素３６は、二酸化シリコン層Ｂ１５とセンシング導波路Ｂ１６とを備える。センシング導波路Ｂ１６は親水性の吸収性ポリマーであるポリ−４−ビニルピリジン（Ｐ４ＶＰ）である。非活動導波路Ｂ１９は、疎水性の吸収性ポリマーであるポリイソブチレンである。
【００６７】
この実施形態でのセンサＢは、第１及び第２のセンサ要素３６及び３７を分析物Ｓに浸漬することによって、センシング導波路Ｂ１６の少なくとも一部と非活動導波路Ｂ１９の少なくとも一部とを分析物Ｓに露出するように配置される。非活動導波路Ｂ１９の目的は、センシング導波路Ｂ１６に対して本質的に同一に非特定事象に応答するが、分極分子には応答しないことである。例えば、いずれのポリマーも、温度揺らぎに対する応答において同程度に膨張するが、Ｐ４ＶＰだけが極性分子に結合する。
【００６８】
平面偏光電磁波放射（Ａ）は電磁波原（図示せず）によって発生し、レンズ２を用いて焦点が合わされ、偏光子３を用いて特定の方向に向けられる。放射Ａは、センサ装置Ｂの第１センサ要素３６と第２センサ要素３７の中へ、すなわちセンシング導波路Ｂ１６及び非活動導波路Ｂ１９の中へ同時に伝播し、それによって、非活動導波路Ｂ１６へ入る放射のレベルはセンシング導波路Ｂ１９に入る場合とほぼ同じとなる。
【００６９】
センサ構造を通過すると、電磁波放射は自由空間と結びついて、光検出器アレイ１０を用いて記録される干渉パターンＣを生成する。干渉パターンＣは、非活動導波路Ｂ１９と比較すると、センシング導波路Ｂ１６による相対位相シフトを決定するために用いる。相対位相シフトは、分析物Ｓにおける極性分子との相互作用に起因したセンシング層Ｂ１６の材料に生ずる変化に直接比例する。
【００７０】
図４のエバネセンス場モードで示した干渉計バイオセンサ装置は本発明のバイオセンサ装置である。これはデュアルバイオセンサ型であり、例えば、分析物Ｓ（例えば、血液又は尿の試料）におけるｈＣＧの存在を検出するのに用いてもよい。
【００７１】
センサＢでは、第１及び第２のセンサ要素４６及び４７は、シリコン基板Ｂ２０の反対の面に一体に組み込まれている。第１のセンサ要素４６は、二酸化シリコン層Ｂ２１とシリコンオキシナイトライド（例えば、窒化シリコン）第２の導波路Ｂ２２とを備える。第２の導波路Ｂ２２のエバネセント成分はセンシング層Ｂ２３をプローブし、センシング層Ｂ２３の屈折率の変化は、第２の導波路Ｂ２２を介した放射の透過をもたらす。この実施形態におけるセンシング層Ｂ２３は、プロテインＧと抗ｈＣＧでと処理したビオチン／アビジン機能性（機能化された）表面を備える。
【００７２】
第２のセンサ要素４７は、二酸化シリコン層Ｂ２４とシリコンオキシナイトライド（例えば、窒化シリコン）非活動導波路Ｂ２５とを備える。非活動層Ｂ２６は、非活動導波路Ｂ２５に隣接する。非活動層２６は、プロテインＧと熱変性した抗ｈＣＧとで処理されたビオチン／アビジン機能性表面を備える。
【００７３】
この実施形態でのバイオセンサは、第１及び第２のセンサ要素４６及び４７を分析物Ｓに浸漬することによって、センシング導波路Ｂ２３の少なくとも一部と非活動導波路Ｂ２６の少なくとも一部とを分析物Ｓに露出するように配置される。非活動導波路Ｂ２６の目的は、センシング導波路Ｂ２３に対して本質的に同一に非特定事象に応答するが、ｈＣＧには応答しないことである。
【００７４】
平面偏光電磁波放射（Ａ）は電磁波原（図示せず）によって発生し、レンズ２を用いて焦点が合わされ、偏光子３を用いて特定の方向に向けられる。放射Ａは、センサ装置Ｂの第１センサ要素４６と第２センサ要素４７の中へ、特に、第２の導波路Ｂ２２及び非活動導波路Ｂ２５の中へ同時に伝播し、それによって、非活動導波路Ｂ２２へ入る放射のレベルは第２の導波路Ｂ２５に入る場合とほぼ同じとなる。
【００７５】
センサ構造を通過すると、電磁波放射は自由空間と結びついて、光検出器アレイ１０を用いて記録される干渉パターンＣを生成する。干渉パターンＣは、非活動導波路Ｂ２５と比較すると、第２の導波路Ｂ２２に誘起される相対位相シフトを決定するのに用いる。相対位相シフトは、分析物Ｓとの相互作用に起因したセンシング層Ｂ２３の材料に生ずる変化に直接比例する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態（全導波路モード）によるセンサ装置の概略構成図である。
【図２】本発明の実施形態（エバネセント場モード）によるセンサ装置の概略構成図である。
【図３】背中合わせ配置での本発明のセンサ装置（全導波路モード）の概略構成図である。
【図４】背中合わせ配置での本発明のセンサ装置（エバネセント場モード）の概略構成図である。
【符号の説明】
Ｂ　センサ装置
Ｓ　分析物
４、１４、３６、４６　第２のセンサ要素
５、１５、３７、４７　第１のセンサ要素
Ｂ１　シリコン基板
Ｂ２　二酸化シリコン層
Ｂ３　センシング導波路
Ｂ４　非活動導波路
Ｂ５　二酸化シリコン層
Ｂ６　シリコン基板
Ｂ９　第２の導波路
Ｂ１０　センシング導波路
Ｂ１１　非活動層
Ｂ１６　センシング導波路
Ｂ１７　シリコン基板
Ｂ１９　非活動導波路
Ｂ２１　二酸化シリコン層
Ｂ２２　第２の導波路
Ｂ２３　センシング層
Ｂ２５　非活動導波路
Ｂ２６　非活動層
Ａ　平面偏光電磁波放射
【国際公開パンフレット】
2004505241.tif 000002
2004505241.tif 000003
2004505241.tif 000004
2004505241.tif 000005
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【国際調査報告】
2004505241.tif 000035
2004505241.tif 000036
2004505241.tif 000037