(57)【要約】本発明は、親油性成分を有し、そして実質的に可溶性であるスルホンアミド誘導体に関する。前記化合物は特に、医薬的に活性の化合物としての使用のためである。本発明はまた、そのようなスルホンアミド誘導体を含む医薬製剤にも関する。前記スルホンアミド誘導体は、ＪＮＫ経路の効果的なモジュレーターであり、それらはＪＮＫ２及び３の特に効果的且つ選択的インヒビターである。本発明はさらに、新規スルホンアミド誘導体類及びそれらの調製方法にも関する。適切な医薬剤である本発明の式Ｉの化合物は、下記式Ｉ：［式中、Ａｒ１又はＡｒ２は、お互い独立して、置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールであり、ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であるか、又はＲ１は置換されているか、又は置換されていない５〜６員の飽和又は不飽和環をＡｒ１と共に形成し、ｎは０〜５の整数、好ましくは１〜３及び最も好ましくは、１であり、式Ｉ内のＹは、親油性鎖が結合されてれ、そして少なくとも１つの窒素原子を含む、少なくとも１つのイオン化できる成分により置換されている、置換されていないか又は置換されている４〜１２員の飽和環状又は二環式アルキルであり、それにより、前記環内の１つの窒素原子は式Ｉのスルホニル基と共に結合を形成し、従ってスルホンアミドを提供する］で表されるそれらである。【化１】2004509957.tif 000054
2004509957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004509957.tif 000048
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、お互い独立して、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であるか、又はＲ１は５〜６員の飽和又は不飽和環をＡｒ１と共に形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｙは、式Ｉのスルホニル基と共に結合を形成する、窒素原子を含む４〜１２員の飽和環状又は二環式アルキルであり、前記４〜１２員の飽和環状又は二環式アルキルは、親油性鎖が結合される少なくとも１つのイオン化できる成分により置換される］
で表されるスルホンアミド誘導体類、鏡像異性体、ジアステレオマーのような光学的活性形での、及びラセミ体の形でのその幾何学的異性体、及び医薬的に許容できるそれらの塩類。
【請求項２】
前記Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル、チエニル、フリル、ピロール、ピリジルから成る群から独立して選択され、任意に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルコキシにより置換されていてもよい、請求項１記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項３】
前記Ａｒ１は、フェニルである請求項２記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
前記Ａｒ２は、チエニル又はフラニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ａｒ１が、ハロゲノフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、３，５−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールから選択され、そしてＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、ｎが１であり、Ａｒ２はチエニル又はフラニルである請求項１〜４のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｙは、下記式：
【化２】
2004509957.tif 000049
［式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシから成る群から選択され、そしてＲ６が水素でない場合、ｎ’は０〜４の整数、好ましくは１又は２であり、それにより、Ｌ１及び／又はＬ２の少なくとも１つは、親油性鎖が結合されるイオン化できる成分である］
で表されるピロリジン、アゼパン又はピペリジン成分である請求項５記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ６がＨであり、Ｌ２がＨであり、Ｌ１が−ＮＲ３’Ｒ３であり、ここでＲ３’及びＲ３の少なくとも１つは水素ではなく、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ４−Ｃ１８−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル又は−ビシクロ又は−トリシクロアルキルにより置換されたＣ１−Ｃ１４−アルキルから成る群から選択された置換基であり、そして前記アルキル鎖は１〜３個のＯ又はＳ原子を含むことができる、請求項６記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｌ１が−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ４−Ｃ１２−アルキル、好ましくはシクロヘキシル又はベンジル基により任意に置換されたＣ６−Ｃ１２−アルキルである、請求項７記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｙが、下記式：
【化３】
2004509957.tif 000050
［式中、Ｌ１はＮＨＲ３であり、ここでＲ３は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ６−Ｃ１２−アルキル、好ましくはＣ８−Ｃ１２−アルキル又はベンジル基である］
で表されるピペリジン基である、請求項８記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
下記群：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３，３−ジエトキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−ナフチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ノニルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（デシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（ ［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（ ［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−｛ ［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（プロピルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
メチル［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル ［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］アセテート；
［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］酢酸；
Ｎ−［（５−｛［３−（ヘプチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［３−（オクチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ドデシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；　Ｎ−（｛５−［（３−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；　Ｎ−｛［５−（｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ヘプチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；　４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（オクチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
メチル（２Ｓ）−１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−（ヘキシルアミノ）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（ブチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブチルアニリノ）メチル］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［ブチル（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（３−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−メチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロピルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３，４，５，６−ペンタメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロポキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−エトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（エチルスルファニル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾヂオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ヨードベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（メシチルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−エチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ペンチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−メチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−イソブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１−ヒドロキシ−１λ〜５〜−ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロピルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロポキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブトキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−キノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［（３Ｒ）−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピロリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（ヘキシルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（ヘキシルアミノ）メチル］ピロリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
２−チオキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛エチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛イミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−（ヘキシルアミノ）プロリン；
エチル−２−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェンー３−カルボキシレート；
Ｎ−｛［５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−４−（トリメチルシリル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
５−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［（４−クロロ−５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミドから選択される請求項１〜９のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
薬剤として使用される請求項１〜１０のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、多発性硬化症、頭の外傷及び虚血から選択されたニュウロン疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ様関節炎、ぜん息、敗血性ショック、移植性拒絶から選択された自己免疫疾患、乳−、結腸直腸−、膵臓、卵巣、前立腺、精巣、肝臓、腎臓、肺癌から選択された癌、発作、動脈硬化、心筋梗塞、心筋再灌流損傷を包含する心血管疾患、及び心臓、腎性、腎臓及び脳再灌流損傷、腎不全を包含する虚血性状態の処理のための薬剤の調製のためへの請求項１〜１０のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体の使用。
【請求項１３】
ＪＮＫ（Ｊｕｎ−キナーゼ）経路の調節のためへの請求項１２記載のスルホンアミド誘導体の使用。
【請求項１４】
ＪＮＫの異常発現又は活性に関連する障害の処理の又は予防のためへの請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３の異常発現又は活性に関連する障害の処理又は予防のためへの請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の少なくとも１つのスルホンアミド誘導体、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、稀釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体の調製方法であって、下記式（ＸＩＸ）：
【化４】
2004509957.tif 000051
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは上記で定義された通りであり、そしてＹは、ピロリジン−３−オン又はピペリジン−４−オンである］
で表されるスルホンアミドが、アミンＨ２Ｎ−Ｒ３（Ｒ３は、上記で定義された通りである）を用いて、還元性アミノ化にゆだねられる方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体の調製方法であって、下記式（ＸＩＸ）：
【化５】
2004509957.tif 000052
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは上記で定義された通りであり、そしてＹは、ピロリジン−３−アミン又はピペリジン−４−アミンである］
で表されるスルホンアミドと、式（Ｘａ）のアルデヒドＲ３−ＣＨＯ（Ｒ３は、上記で定義された通りである）とを、反応せしめる方法。
【請求項１９】
下記式（ＸＩＸ）：
【化６】
2004509957.tif 000053
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、お互い独立して、アリール又はヘテロアリールであり；　ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
ｎは、０〜５の整数であり；そして
Ｙは、ピロリジン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ピロリジン−３−アミン又はピペリジン−４−アミンである］
で表されるスルホンアミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、親油性成分を有し、そして実質的に可溶性であるスルホンアミド誘導体に関する。前記スルホンアミド誘導体は、医薬的に活性の化合物としての使用のために注目に値する。また、本発明は、そのようなスルホンアミド誘導体を含む医薬製剤にも関する。特に、本発明は、免疫系及びニューロン系の疾病の処理及び／又は予防において有用であるスルホンアミド誘導体に関する。特に、本発明のスルホンアミド誘導体は、それぞれＪＮＫ（Ｊｕｎ−キナーゼ）機能又は経路の実質的な調節、特に阻害活性を示す。
【０００２】
発明の背景：
アポプトシスは、細胞がプログラムされた細胞死の工程を受ける場合、細胞の膜及びオルガネラの複雑なゆがみを示す。前記工程の間、細胞は固有の自殺プログラムを活性化し、そして組織的にそれ自体を破壊する。次の一連の現像が観察され得る：
・細胞表面はブレブを形成し始め、そして前食作用シグナルを発現する。次に、完全なアポプトシス細胞は、急速且つ巧妙に食作用により処理される膜結合された小胞に断片化し、その結果、周囲組織に対して最少の損傷が存在する。
・次に、細胞はその隣接部分から分離する。
核はまた、それが遺伝子自殺をする場合、形態学的変化の特徴的パターンを受け、クロマチンが濃縮し、そして特に、ＤＮＡフラグメントに切断される。
【０００３】
ニューロン細胞の死は、神経系が正常に成長することを確保することにおいて重要な役割を演じる。成長するニューロンの死は、それらが刺激する細胞のサイズに依存すると思われ、すなわち少数のシナプスパートナーを有する細胞は、多数のシナプスを形成したそれらの細胞よりもたぶん、より死亡する。これは、成長する神経系において前−又は後シナプスニューロンの相対的数を平衡化する工程に影響を与えることができる。ニューロン細胞死はアポプトシスであると思われるが、成長する囓歯動物の脳におけるニューロンは決定的には、形態学及びＤＮＡフラグメント化により分類されるように、アポプトシスを受けることがつい最近、示されている。成長の間の細胞死は明らかに、病理学的工程ではないので、細胞は実際、存在するのを終えると思われる。
【０００４】
ニューロンの死は、外傷性神経損傷に続いて、又は神経変性疾病の間、アポプトシス又は壊死工程のいずれかにより生じる。複数の成分が、ニューロンのプログラムされた細胞死の駆動において役割を有するキープレイヤーとして出現する。中でも、ニューロンアポプトシスを導く成分は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）のサブファミリーであるＳＡＰＫ／ＪＮＫのメンバーである。
【０００５】
哺乳類細胞は、種々のミトゲン−活性化されたタンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）により介在されるシグナル化カスケードを活性化することによって、いくらかの細胞外刺激に対して応答する。上流の刺激に対するそれらの応答における差異にもかかわらず、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ又はＭＥＫＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ又はＭＫＫ）及びＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）から成るＭＡＰキナーゼカスケードが類似する態様で組織化される。ＭＡＰキナーゼは、“ストレス−活性化されたタンパク質キナーゼ”（ＳＡＰＫ）としても知られているｃ−Ｊｕｎ Ｎ −末端キナーゼ（ＪＮＫ）、並びに細胞外シグナル調節されたキナーゼ（ＥＲＫ）及びｐ３８ＭＡＰキナーゼを包含する広いファミリーのキナーゼである。
【０００６】
それらの３種のＭＡＰキナーゼサブファミリーの個々は、外部刺激により誘発される情報を運ぶ、少なくとも３種の異なっているが、しかし同目的の経路に包含される。ＪＮＫシグナル化経路は、環境ストレス、例えば化学的毒素、放射線、低酸素及び浸透圧ショックへの細胞の暴露により、及び成長因子又は前炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）又はインターロイキンー１β（ＩＬ−１β）による細胞の処理により活性化される。
【０００７】
２種のＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ又はＭＡＰＫＫとして知られている）、すなわちＭＫＫ４（ＪＮＫＫ１としても知られている）及びＭＫＫ７（ＪＮＫＫ２としても知られている）は、サイトカイン及びストレスシグナルに応答して、酸素に対する活性化ループ上のＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒモチーフ内に位置する特定のトレオニン及びチロシン残基の二重リン酸化によりＪＮＫを活性化する。シグナル化カスケードにおけるさらなる上流においてさえ、ＭＫＫ４は、セリン及びトレオニン残基でのリン酸化を通して、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫＫ１）によりそれ自体活性化されることが知られている。活性化されると、ＪＮＫは転写因子標的物のＮ−末端に結合し、そして転写活性化ドメインをリン酸化し、アポプトシス、炎症応答又は腫瘍形成工程を導くことができる、種々の遺伝子活性物の発現のアップ−レギュレーションをもたらす（１−５）。
【０００８】
ＭＡＰＫ（ミトゲン−活性化されたタンパク質キナーゼ）は、トレオニン及びチロシン残基に対する二重リン酸化により活性化されるセリン／トレオニンキナーゼである。哺乳類細胞においては、ＭＡＰＫに対して、細胞外刺激により生成される情報を運ぶ、少なくとも３種の異なっているが、しかし同目的の経路が存在する。前記経路は、ＥＲＫ（細胞外調節されたキナーゼ）、ＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ）及びｐ３８／ＣＳＢＰキナーゼの活性化を導くキナーゼカスケードから成る。ＪＮＫ及びｐ３８経路は、ストレス型分子外シグナルの供給に包含されるが、ＥＲＫ経路は主に、細胞核へのミトゲン／分化シグナルの形質導入を担当する。
【０００９】
ＳＡＫカスケードは、異なった外部刺激、例えばＵＶ照射、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、セラミド、細胞ストレス及び反応性酸素種によるＤＮＡ損傷により活性化され、そして明確な基質特性を有する、ミトゲン−活性化タンパク質キナーゼファミリーを示す。ＭＫＫ４／ＪＮＫ又はＭＫＫ３／ｐ３８によるシグナルトランスダクションは、下流のエフェクターの転写を開始するために、次にホモダイマー又はヘテロダイマーとして作用する、誘発性転写因子、ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ２のリン酸化をもたらす。
【００１０】
ｃ−Ｊｕｎは、炎症応答に関与する多くの遺伝子（例えば、マトリックスメタロテイナーゼ）の活性化のために必要とされるトランス活性化複合体ＡＰを生成するために、ＪＮＫは、いくつかの異なった刺激、例えばＵＶ光及びＴＮＦ−αが、タンパク質のＮ−末端における特定のセリン残基に対するｃ−Ｊｕｎのリン酸化を刺激することが見出された場合に発見された。
【００１１】
３種の異なったＪＮＫ酵素が、遺伝子ＪＮＫ１、ＪＮＫ２及びＪＮＫ３の生成物として同定されており、そしてＪＮＫの１０種の異なったイソフォームが同定されている（３，６，７）。ＪＮＫ１及び−２は、ヒト組織において偏在して発現され、ところがＪＮＫ３は脳、心臓及び精巣において選択的に発現される（７，８，９，１０）。個々のイソフォームは、異なった親和性を有する基質に結合し、このことは、異なったＪＮＫイソフォームによるシグナル化経路のインビボでの基質特異的調節を示す。
【００１２】
Ｘｉｅ． Ｘなど， （Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９９８， ６（８）； ９８３−９９１） の最近の公開においては、ストレス−活性化されたシグナルトランスダクション経路の活性化は、ラットＰＣ−１２及び上頸神経節（ＳＣＧ）交感神経ニューロン細胞におけるＮＧＦ除去により誘発されるニューロンアポプトシスのために必要とされることが示唆されている。特定のキナーゼ、すなわちＭＡＰキナーゼキナーゼ３（ＭＫＫ３）及びＭＡＰキナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４）、又はｃ−Ｊｕｎ（ＭＫＫ−４カスケードの一部）の阻害は、アポプトシスを阻害するために十分であり得る（また、Ｋｕｍａｇａｅ Ｙなど．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９９， ６７（１）， １０−１７及びＹａｎｇ ＤＤ． など， Ｎａｔｕｒｅ， １９９７， ３８９ （６６５３）； ８６５−８７０を参照のこと）。
【００１３】
ＳＣＧニューロンにおけるＮＧＦ剥奪の数時間以内で、ｃ−Ｊｕｎは非常にリン酸化するように成り、そしてタンパク質レベルが上昇する。同様に、ＮＧＦを剥奪されたラットＰＣ−１２においては、ＪＮＫ及びｐ３８は、持効性活性化を受け、そしてＥＲＫは阻害される。このＪＮＫ３と一致するＫＯマウスは、海馬における毒性誘発されたアポプトシスに対して耐性であり、そしてより重要には、それらは、正常な動物に比較し、毒性促進性に応答して、非常に低められた癲癇性発作を示す（Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８９， ８６５−８７０）。より最近には、ＪＮＫシグナル化経路は細胞増殖に包含され、そしてＴ−細胞活性化及び増殖により介在される自己免疫疾患において重要な役割を演じる（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １９９８， ９， ５７５−５８５； Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９９， ３， １１６−１２５）ことが報告されている。
【００１４】
純粋な（前駆体）ＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞は、Ｔ−細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を通して、抗原提供細胞（ＡＰＣ）上の特定ＭＨＣ−ペプチド複合体を認識する。ＴＣＴ−介在性シグナルの他に、同時刺激シグナルは、ＡＰＣ上のＢ７タンパク質と共に、Ｔ−細胞上で発現されるＣＤ２８の連結により、少なくとも部分的に供給される。それらの２種のシグナルの組合せは、Ｔ−細胞のクローン発現を誘発する。
４〜５日の増殖の後、ＣＤ４＋Ｔ細胞の前駆体は、免疫系の機能を介在する武装されたエフェクターＴｈ細胞に分化する。この分化工程の間、遺伝子発現の実質的なプログラミングが生じる。
【００１５】
２種のサブセットのエフェクターＴ細胞は、それらの明確なサイトカイン分泌パターン及びそれらの免疫−調節効果に基づいて定義され：Ｔｈ１細胞は、細胞−介在性炎症反応のために必要とされるＴＦＮγ及びＬＴ（ＴＮＦ−β）を生成し；Ｔｈ２細胞は、Ｂ細胞活性化及び分化を介在する、Ｉｌ−４， ＩＬ−５， ＩＬ−６， ＩＬ−１０及びＩＬ−１３を分泌する。それらの細胞は、免疫応答において中心的な役割を演じる。ＪＮＫ ＭＡＰキナーゼ経路は、抗原刺激に基づいて、Ｔｈ１エフェクター細胞において誘発されるが、しかしＴｈ２においては誘発されない。さらに、前駆体ＣＤ４＋細胞の、Ｔｈ２細胞ではなく、エフェクターＴ細胞への分化は、ＪＮＫ２−欠失マウスにおいては低められる。従って、最近、ＪＮＫキナーゼ経路が、ＪＮＫ２を通してのＴｈ１及びＴｈ２免疫応答の釣り合いにおいて重要な役割を演じることが、実現されている。
【００１６】
ＪＮＫ基質であることが知られているいくつかの転写因子は、Ｊｕｎタンパク質（ｃ−Ｊｕｎ， Ｊｕｎ Ｂ及びＪｕｎ Ｄ）、関連する転写因子ＡＴＦ２及びＡＴＦａ、Ｅｔｓ転写因子、例えばＥｌｋ−１及びＳａｐ−１、腫瘍サプレッサーｐ５３及び細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）である。
ＪＮＫ経路の活性化は、多くの疾病工程において提供されており、従って、薬剤発見のためにこの経路を標的化するための原理を提供する。さらに、分子遺伝子アプローチは、いくつかの疾病においてこの経路の病原性役割を確認している。
【００１７】
例えば、自己免疫及び炎症疾患は、免疫系の不適切な活性化に起因する。活性化された免疫細胞は、炎症分子、例えばサイトカイン、成長因子、細胞表面受容体、細胞付着分子、及び変性酵素をコードする多くの遺伝子を発現する。それらの遺伝子の多くは、転写因子ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ−２の転写の活性化を用いて、ＪＮＫ経路により調節されることが知られている。
細菌リポ多糖−刺激されたマクロファージにおけるＪＮＫ活性化の阻害は、キー前炎症サイトカイン、すなわちＴＮＦαの生成を効果的に調節する（１１）。
【００１８】
ＪＮＫ活性化の阻害は、リウマチ様関節炎における軟骨及び骨侵食、及び他の自己免疫疾患における組織化された組織破壊の増進を担当することが知られている、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）（１２）の誘発性発現を担当する転写因子活性化を低める。
ＪＮＫカスケートはまた、抗原刺激及びＣＤ２８受容体同時刺激により、Ｔ細胞において活性化され（１３）、そしてＩＬ−２プロモーターの生成を調節する（１４）。Ｔリンパ球の不適切な活性化は、多くの自己免疫疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患及び多発性硬化症を開始し、そして永続せしめる。
【００１９】
アルツハイマー病から損傷を受けやすいニューロン、及び急性低酸素症を有する患者のＣＡ１ニューロン（１５）においては、ＪＮＫ３タンパク質が高く発現される。ＪＮＫ３遺伝子はまた、アルツハイマーの患者の脳の損傷された領域におい発現されることが見出された（１６）。さらに、ＪＮＫ３ ＫＯ１マウスからのニューロンは、野生型マウスからのニューロンに比較して、カイニン酸により誘発されたニューロン性アポプトシスに対して耐性になることが見出された（８）。
【００２０】
それらの発見に基づけば、ＪＮＫシグナル化経路及び特に、ＪＮＫ２及びＪＮＫ３のその経路は、アポプトシス−駆動の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇及び発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性発作に包含されると思われる。
心血管疾患、例えばアテローム硬化症及び再狭窄は、血管壁の成長の欠陥性調節に起因する。ＪＮＫ経路は、アテローム発生刺激により活性化され、そして前−アテローム硬化性遺伝子（１９）を誘発する血管細胞（１７， １８）における局部サイトカイン及び成長因子生成を調節する。
【００２１】
虚血のみ、又は心臓、肝臓、腎臓又は脳における再灌流と連結する虚血は、究極的には、うっ血性心不全、肝障害、腎不全又は大脳機能不全を導くことができる、細胞死及び瘢痕形成をもたらす。ＪＮＫ経路は、ＪＮＫ−応答遺伝子及び白血球−介在性組織損傷の活性を導く、心臓における虚血及び再灌流（２０）により活性化される。ＪＮＫ活性化はまた、虚血及び再灌流に続いて、腎臓（２１）又は肝臓（２２）においても観察される。ＪＮＫのダウンレギュレーションは、腎炎及び虚血性腎不全の間、腎機能及び長期結果を改良することがわかっている（２３）。
【００２２】
癌は、細胞の制御できない成長、増殖及び移動により特徴づけられる。初期肺癌においては、ｃ−Ｊｕｎの発現が変えられ、そして非−小細胞肺癌において成長因子シグナル化を介在することができる（２４）。ｃ−Ｊｕｎ生成及び活性の調節の他に、ＪＮＫ活性化は、ｐ５３のリン酸化を調節し、そして従って、細胞周期進行を調節することができる（２５）。さらに、ＨＴＬＶ−１（ヒトＴ細胞白血病ウィルスタイプ１）介在性腫瘍形成におけるＪＮＫ活性化の役割（２６）は、癌処理におけるＪＮＫインヒビターの可能性ある使用を示唆している（２７）。ＪＮＫ−相互作用−タンパク質−１（ＪＩＰ１）呼ばれる、天然に介在するＪＮＫ阻害タンパク質によるＪＮＫ活性化の選択的阻害は、細胞形質転換を阻止する（２８）。従って、ＪＮＫインヒビターは、形質転換及び腫瘍細胞増殖を阻止することができる。
【００２３】
ＪＮＫキナーゼ経路を阻害する目的に関しては、ＷＯ９８４９１８８号は、ヒトポリペプチド、すなわち生物学的生成物であり、そしてアポプトシス関連疾患を克服するためにまたアッセイされているＪＮＫ−相互作用タンパク質１（ＪＩＰ−１）の使用を教授する。
【００２４】
そのようなヒトポリペプチドはＪＮＫキナーゼ経路に対して阻害効果を有することが確かめられているが、次の広範囲の種々の欠点がそれらの使用に関連している：
・活性生−ペプチド又は生−タンパク質は、結果的に、時折り、得られる生成物をかなりの費用−強調的にするかなり包括的且つ高価な生合成によって、単に得られ、
・ペプチドは不良な膜侵入性を示すことが知られており、そして血液脳膜を通過することができず、
・ペプチドインヒビター又はアンタゴニストの使用に関する主要欠点は、腸分解に起因する低い経口生物利用能の問題である。従って、それらは非経口投与されるべきであり、そして最終的に、
・ペプチドインヒビター又はアンタゴニストが、排除されるべき物質を導入する場合、宿主本体により観察され、従って自己免疫応答を誘発する。
【００２５】
いくつかの広く拡散した疾病におけるＪＮＫ経路の高い関連性は、ＪＮＫのインヒビター、好ましくは選択的インヒビターを開発する必要性を強調する。
従って、種々の疾病、特にニューロン又は自己免疫系関連疾病、癌、虚血状態及び心血管疾患の処理のために適切である分子を供給することが、本発明の目的である。
ＪＮＫ経路を包含する疾病の処理方法において有用であるよう、ＪＮＫ（Ｊｕｎキナーゼ）経路を調節し、好ましくはダウンレギュレートし、又は阻害することができる化合物を供給することが特に本発明の目的である。
【００２６】
さらに、前記化合物を調製するための方法を提供することが本発明の目的である。疾病、特にＪＮＫ機能により介在されるそれらの疾病の処理のための新規カテゴリーの医薬製剤を供給することが、本発明のさらなる目的である。
最終的には、自己免疫及び／又はニューロン系の障害により引き起こされる疾病の処理及び／又は予防のための方法を提供することが、本発明の目的である。
【００２７】
発明の記載：
前記目的は、独立請求項に従って満たされている。好ましい態様は、そこに組み込まれる従属請求項内に記載されている。
次の文章は、本発明の化合物を構成し、そして本明細書及び請求項を通して均等に適用することを意図される種々の化学成分の定義を提供し、そして特にことわらない限り、広い定義を提供する。
“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する１価アルキル基を言及する。この用語は、基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル及び同様のものにより例示される。
【００２８】
“アリール”とは、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合された環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言及する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル及び同様のものを包含する。
“Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール”とは、アリール置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基、例えばベンジル、フェネチル及び同様のものを言及する。
【００２９】
“ヘテロアリール”とは、単環式複素芳香族、又は二環式又は三環式の融合環複素芳香族基を言及する。複素芳香族基の特定の例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを包含する。
【００３０】
“Ｃ１−Ｃ６−アルキルへテロアリール”とは、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基、例えば２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル及び同様のものを言及する。
“アルケニル”とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そしてアルケニル不飽和の少なくとも１又は２個の部位を有するアルケニル基を言及する。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）及び同様のものを包含する。
【００３１】
“アルキニル”とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そしてアルキル不飽和の少なくとも１〜２個の部位を有するアルキニル基を言及し、好ましいアルキニル基はエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）及び同様のものを包含する。
“アシル”とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを言及し、ここでＲはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。
“アシルオキシ”とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを言及し、ここでＲはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。
【００３２】
“アルコキシ”とは、基−Ｏ−Ｒを言及し、ここでＲはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。好ましいアルコキシ基は、例によれば、メトキシ、フェノキシ及び同様のものを包含する。
“アルコキシカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを言及し、ここでＲはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。
“アミノカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を言及し、ここで個々のＲ， Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。
【００３３】
“アシルアミノ”とは、基−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’を言及し、ここで個々のＲ， Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。
“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を言及する。
“スルホニル”とは、基−ＳＯ２−Ｒを言及し、ここでＲは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル−ＳＯ２−ＣＦ３基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールから選択される。
【００３４】
“スルホキシ”とは、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒを言及し、ここでＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、例えば−ＳＯ−ＣＦ３基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールから選択される。
“チオアルコキシ”とは、基−Ｓ−Ｒを言及し、ここでＲは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール又はＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールを包含する。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ及び同様のものを包含する。
【００３５】
“置換された又は置換されていない”：特に個々の置換基の定義により制限されない限り、上記に示される基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール、等の基は任意には、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルへテロアリール、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、第一、第二又は第三アミノ基又は第四アンモニウム成分、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル及び同様のものから成る群から選択された１〜５個の置換基により置換され得る。他方では、前記置換基はまた、隣接する置換基が、特にビシナル官能置換基が包含される場合、環閉鎖を受ける情況を含んで成り、従って、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物、またアセタール、チオアセタール、保護基を得るための努力において環閉鎖により形成されるアミナールを形成する。
【００３６】
“医薬的に許容できる塩又は複合体”とは、所望する生物学的活性を保持する、下記に定義される式Ｉの化合物の塩又は複合体を言及する。そのような塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの）により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモール酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸により形成される塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３７】
前記化合物はまた、式−ＮＲ， Ｒ’， Ｒ’’＋Ｚ−（式中、Ｒ， Ｒ’， Ｒ’’は独立して、水素、アルキル又はベンジルであり、そしてＺはカウンターイオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）である）で表される第四アンモニウム塩を特に包含する、当業者に知られている医薬的に許容できる第四塩として投与され得る。
【００３８】
“医薬的活性誘導体”とは、受容体への投与に基づいて、本明細書に開示される活性を、直接的に又は間接的に提供することができるいずれかの化合物を言及する。
“イオン化できる成分”とは、官能基を言及し、ここでその特徴的な電子分布が、イオン性又はイオン化された基、又は言いかえれば塩に転換されるその能力を前記成分に付与する。好ましいイオン化できる成分は、陽子化され、従って塩を生成するアミンのような塩基性基である。
“実質的に溶解できる”とは、本発明の化合物が水性溶解において良好な溶解性を示すことを意味する。好ましい限界値は、約５０μｍ／ｍｌ溶媒、より好ましくは、少なくとも１００μｇ／ｍｌ溶媒である。
【００３９】
“親油性鎖”とは、疎水性基、置換基又は化合物、特に脂質又は脂肪化合物又は成分に対して明白な誘引性を有する基を言及する。それらは特に、任意に置換されたＣ４−Ｃ１８−アルキル基又は置換されているか又は置換されていないアルキル−アリール基を包含する。
“親水性基”とは、親水性又は極性基、置換基又は化合物、又は脂肪化合物又は成分に対して明白な誘引性を有する官能基を言及する。それらは、カルボキシレート、ヒドロキシド、スルフェート、又はスルホネート、又はアミン又はアンモニウム塩を包含する。
【００４０】
“鏡像異性体過剰率”（ｅｅ）とは、実質的に鏡像異性体合成、又は鏡像選択段階を含んで成る合成により得られる生成物を言及し、それによれば、少なくとも５２％のｅｅの程度での過剰の１つの鏡像異性体が得られる。鏡像異性体合成の不在下で、ＪｕｎＫ２及び／又は３インヒビターとしての活性を有するラセミ生成物が通常、得られる。
【００４１】
本発明の１つの観点は、下記式Ｉ：
【化７】
2004509957.tif 000003
【００４２】
で表されるスルホンアミド誘導体類から成る。
Ａｒ１及びＡｒ２は、お互い独立して、アリール又はヘテロアリールである。
Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯである。
Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基、好ましくはＨであるか、又はＲ１は５〜６員の飽和又は不飽和環をＡｒ１と共に形成する。
ｎは、０〜５、好ましくは１〜３の整数及び最も好ましくは１である。
上記式Ｉ内のＹは、式Ｉのスルホニル基と共に結合を形成する、窒素原子を含む４〜１２員の飽和環状又は二環式アルキルである。前記４〜１２員の飽和環状又は二環式アルキルは、親油性鎖が結合される少なくとも１つのイオン化できる成分により置換される。
【００４３】
Ｌ１内の上記イオン化できる成分は、そのような成分を有さないスルホンアミド化合物に比較して、式Ｉの分子に改良された溶解性を付与する。
ＪＮＫ特にＪＮＫ２及び／又は３の阻害に関しての式Ｉの特に有能な化合物は、Ｌ１が親油性成分を含んで成るそれらである。そのような親油性基は、阻害されるべき酵素の孔中に侵入すると思われる。
本発明はまた、式Ｉの化合物の幾何学的異性体、光学的活性形、鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに式Ｉのスルホンアミド誘導体のそれらのラセミ体及び医薬的に許容できる塩及び医薬的活性誘導体を包含する。
【００４４】
式Ｉにおける好ましいＡｒ１及びＡｒ２は、置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ６−アルキル、同様のトリハロメチル、置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ６−アルコキシ、置換されているか又は置換されていないＣ２−Ｃ６−アルケニル、置換されているか又は置換されていないＣ２−Ｃ６−アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルコキシにより任意に置換された、フェニル、チエニル、フラニル、ピロール、ピリジルを含んで成るか又はそれらから成る群から独立して選択されるそれらである。
【００４５】
最も好ましいＡｒ１は、置換されたフェニル、例えばハロゲンフェニル（例えばクロロフェニル）、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、チオキサ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールであり、そして最も好ましいＡｒ２は置換されているか又は置換されていないチエニル又はフラニル基である。
【００４６】
好ましくは、前記チエニル又はフラニル基に結合されるそのような置換基は、式Ｉの分子に良好な溶解性を付与する基である親水性基である。それらは特に、カルボキシル基カ、ルボキシレート、カルボキサミド、ＯＨ又はＯＨ担持アルキル基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート又はスルホネート、アミン又はアンモニウム塩を包含する。Ａｒ２上の親水性置換基は、式Ｉの分子の溶解性をさらに改良するために、特に興味あるものである。
Ａｒ１が４−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾール基である場合、Ｘは好ましくは、Ｏであり、Ｒ１は水素であり、ｎは１であり、そしてＡｒ２はチェニル又はフラニルである。
【００４７】
本発明の好ましい態様は、Ｙが、下記式：
【化８】
2004509957.tif 000004
【００４８】
で表されるピロリジン、アゼパン又はピペリジン成分であるスルホンアミド誘導体に関する。前記式においては、Ｒ６は、水素、置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ６−アルキル、置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含んで成るか又はそれらから成る群から選択され、そしてＲ６が水素でない場合、ｎ’は０〜４の整数、好ましくは１又は２であり、それにより、Ｌ１及び／又はＬ２の少なくとも１つは、親油性鎖が結合されるイオン化できる成分である。
【００４９】
Ｙが上記のようなピロリジン、アゼパン又はピペリジン成分である式Ｉのスルホンアミド誘導体のより好ましい態様においては、Ｒ６がＨであり、Ｌ２がＨであり、Ｌ１が−ＮＲ３’Ｒ３であり、ここでＲ３’及びＲ３の少なくとも１つは水素ではなく、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ４−Ｃ１８−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル又は−ビシクロ又は−トリシクロアルキルにより置換されたＣ１−Ｃ１４−アルキルから成る群から選択された置換基であり、そして前記アルキル鎖は１〜３個のＯ又はＳ原子を含むことができる。
より好ましいＬ１は−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ４−Ｃ１２−アルキル、好ましくはシクロヘキシル基により任意に置換されたＣ６−Ｃ１２−アルキルであり、又はＲ３はベンジル成分である。
本発明の最も好ましいスルホンアミド誘導体は、Ｙが、下記式：
【００５０】
【化９】
2004509957.tif 000005
【００５１】
［式中、Ｌ１は−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ６−Ｃ１２−アルキル、好ましくはＣ８−Ｃ１２−アルキルであるか、又はＲ３はベンジル基である］で表されるピペリジン基であるそれらである。
【００５２】
式Ｉの化合物の例は、次のものを包含する：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
【００５３】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
【００５４】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００５５】
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
【００５６】
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
【００５７】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３，３−ジエトキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００５８】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
【００５９】
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
【００６０】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００６１】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００６２】
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（オクチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ペンチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
【００６３】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ドデシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ アゼパン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００６４】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
【００６５】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（１−ナフチルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００６６】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ノニルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（デシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００６７】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（ ［１，１’−ビフェニル］−３−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（ ［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００６８】
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−｛ ［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（プロピルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
メチル［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］アセテート；
【００６９】
ｔｅｒｔ−ブチル ［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］アセテート；
［｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝（ヘキシル）アミノ］酢酸；
Ｎ−［（５−｛［３−（ヘプチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［３−（オクチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
【００７０】
Ｎ−［（５−｛［３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ドデシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（３−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００７１】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００７２】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ヘプチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
【００７３】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
【００７４】
Ｎ−｛［５−（｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（２−エチルヘキシル）アミノ］ ピロリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００７５】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（オクチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
メチル（２Ｓ）−１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−（ヘキシルアミノ）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（ブチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブチルアニリノ）メチル］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００７６】
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（シクロヘキシルメチル）（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００７７】
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［ブチル（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（３−フェニルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］（ヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
【００７８】
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−メチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロピルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００７９】
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３，４，５，６−ペンタメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロポキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００８０】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
【００８１】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−エトキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
【００８２】
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（エチルスルファニル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾヂオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
【００８３】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ヨードベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（メシチルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−エチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００８４】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ペンチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−メチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００８５】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−イソブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（４−｛［（１−ヒドロキシ−１λ〜５〜−ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロピルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
【００８６】
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−プロポキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ブトキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−キノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
【００８７】
Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
【００８８】
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
【００８９】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［（３Ｒ）−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピロリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−［（ヘキシルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
【００９０】
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（ヘキシルアミノ）メチル］ピロリジニル｝スルホニル）−２−チエニル］メチル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
【００９１】
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
２−チオキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（５−｛［４−（ブチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
【００９２】
Ｎ−（｛５−［（４−｛エチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛イミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド；
１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−４−（ヘキシルアミノ）プロリン；
エチル−２−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェンー３−カルボキシレート；
Ｎ−｛［５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−４−（トリメチルシリル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド；
【００９３】
Ｎ−（｛５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド；
５−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［（４−クロロ−５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド。
【００９４】
式Ｉの化合物は、哺乳類、特にヒトの免疫系及びニューロン系の障害の処理への使用のために適切である。そのようなニューロン系障害は、例えばニューロン変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、多発性硬化症、頭の外傷、癲癇及び発作、虚血及び出血性脳発作を包含する。免疫系疾患は、例えばぜん息、移植片拒絶、炎症工程、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、軟膏及び骨侵食障害、リウマチ様関節炎、敗血性ショックを包含する。
【００９５】
式Ｉの化合物はまた、癌、例えば乳、結腸直腸、膵臓、前立腺、精巣、卵巣、肺、肝臓、腎臓癌の処理への使用のためにも適切である。
もう１つの態様においては、式Ｉの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム硬化症、再狭窄、発作、虚血症、例えば大脳虚血症、心筋梗塞の処理のために使用され得る。
もう１つの態様においては、式Ｉの化合物は、種々の虚血性状態、例えば心及び腎不全、肝障害及び脳再灌流損傷の処理のために使用され得る。
【００９６】
好ましくは、式Ｉの化合物は、単独で又は医薬組成物の形で、ＪＮＫ経路の調節のために、より特定には、ＪＮＫ、特にＪＮＫ２及び−３の発現又は活性に関連する疾病の処理又は予防のために有用である。前記調節は通常、好ましくはＪＮＫ経路、特にＪＮＫ２及び／又は−３の阻害を包含する。そのようなＪＮＫの異常発現又は活性は、多くの刺激（例えば、ストレス、敗血性ショック、酸化ストレス、サイトカイン）により誘発され、そして例えば制御されていないアポプトシス、炎症応答又は腫瘍遺伝子工程を導く工程カスケードを引き起こすことができる。
【００９７】
それらの現象は時折、上記疾病及び疾病状態を包含する種々の疾病に包含される。従って、本発明の化合物は、ＪＮＫ機能又はシグナル化経路を調節することによって、疾病の処理のために使用され得る。ＪＮＫ機能又は経路の調節は、その活性化を包含するが、しかし好ましくは、それは、ＪＮＫ経路、特にＪＮＫ１及び／又は−２及び／又はＪＮＫ３の阻害までのダウン−レギュレーションを包含する。本発明の化合物は、単独で、又は追加の医薬剤、例えば追加のＪＮＫモジュレーターと組合して使用され得る。
【００９８】
さらに、本発明のさらなる目的は、上記に記載される式Ｉの新規スルホンアミド誘導体を調製するための方法である。本発明のスルホンアミド誘導体は、次の一般的方法を用いて、容易に入手できる出発材料から調製され得る。
典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒、等）が与えられる場合、他の実験条件もまた、特にことわらない限り、使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変化するが、しかしそのような条件は、通常の最適化方法を用いて、当業者により決定され得る。
式Ｉの化合物は、下記スキーム１又は２に示されるアプローチにより得られる：
【００９９】
【化１０】
2004509957.tif 000006
【０１００】
上記において、Ａｒ１， Ａｒ２， Ｒ２， Ｌ及びｎは上記で定義された通りであり、そしてＰは適切な保護基である（Ｒ１は好ましくは、水素、好ましくは保護基である）。
スキーム１に使用されるような式（Ｖ）の塩化スルホニルは、下記スキーム３に示される方法に従って調製され得る：
【０１０１】
【化１１】
2004509957.tif 000007
【０１０２】
上記において、Ａｒ１， Ａｒ２， Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。
式ＩＩのアミンは、既知の化合物であるか、又は従来の方法により既知の化合物から調製され得る。出発材料としての好ましいアミンは、チエン−２−イル−メチルアミン、フラン−２−イル−メチルアミン、ピロリル−２−イル−メチルアミン、ピリジル−２−イル−メチルアミン、チエン−２−イル−エチルアミン、フラン−２−イル−エチルアミン、ピリジル−２−イル−エチルアミン、チエン−２−イル−プロピルアミン、フラン−２−イル−プロピルアミン、ピリジル−２−イル−プロピルアミン及び同様のものを包含する。
【０１０３】
式ＩＩＩの塩化アシルはまた、市販されているか、又はこれまでに記載される化合物である。好ましい塩化アシルは、ハロゲンベンゾイルクロリド、例えば４−クロロベンゾイルクロリド、４−フルオロベンゾイルクロリド又はトリフルオロメチルベンゾイルクロリド、アルコキシベンゾイルクロリド、ピリジルカルボニルクロリド及び同様のものを包含する。ハロゲン化アシル（ＩＩＩ）はまた、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、三塩化リン又は塩化オキサリルと、その対応するカルボン酸とを、従来の条件下で反応せしめることによって調製される。一般的に、そのような反応は、約１〜５モル当量のアシルハロゲン化物又は塩化オキサリルを用いて、純粋な形で又は不活性溶媒、例えば四塩化炭素下で、約０℃〜約８０℃の温度で約１〜約４８時間、行われる。Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒がまた、この反応において使用され得る。
【０１０４】
ハロゲン化アシル（ＩＩＩ）がスキーム３に示されるカップリング反応に使用される場合、それは典型的には、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下でアミン（ＩＩＩ）と反応せしめられる。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。他方では、過剰のアミン（ＩＩ）が、反応の間に生成される酸を除去するために使用され得る。
【０１０５】
アミン（ＩＩ）との式ＩＩＩ（すなわち、塩化アシル）のカルボン酸のカップリング反応は典型的には、いずれかの従来のカップリング試薬、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及び他の促進剤、例えばＮ， Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール又はＰｙＢＯＰを用いて行われる。この反応は、カルボン酸及びアミンのカップリングを促進することが知れられている、良く知られている添加剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、又はそれを用いないで行われ得る。
【０１０６】
酸ハロゲン化合物ＩＩＩ又はそのカルボン酸のいずれかを用いてのカップリング反応は好ましくは、約０℃〜約６℃の温度で、約１〜約２４時間、行われる。典型的には、反応は、カルボン酸又はその酸ハロゲン化合物に基づいて約１〜約５モル当量のアミンを用いて、不活性非プロトン性溶媒、例えばＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び同様のものにおいて行われる。反応の完結に基づいて、カルボキサミドＩＶは、従来の方法、例えば沈殿、クロマトグラフィー、濾過、蒸留及び同様の方法により回収される。
式Ｉの最終生成物、特にスルホニルピペリジン又は−ピロリジン又は−アゼパンであるそれらの調製のために必要な下記式Ｖ：
【０１０７】
【化１２】
2004509957.tif 000008
【０１０８】
で表される塩化スルホニルは、カルボキサミド（ＩＶ）に対して適用される従来のスルホン化方法を用いて調製される。この反応への使用のための好ましいスルホン化試薬は、クロロスルホン酸である。典型的には、スルホン化反応は、式（ＩＶ）のカルボキサミドを、約５〜約１０モル当量のスルホン化試薬により、不活性溶媒、例えばジクロロメタン下で、約−７０℃〜約５０℃の範囲の温度で処理することによって行われる。好ましくは、クロロスルホン酸の添加が−７０℃で行われ、そして中間体スルホン酸の形成が誘導される。２０℃への温度の上昇は、式Ｖの塩化スルホニルの形成を可能にする。ＸがＳである式Ｉの化合物は、当業者に良く知られている標準の官能基間転換方法を通して、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬又は他の試薬による処理により、その対応するアリールアミド（Ｘ＝０）、例えばベンズアミドから得られる（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ， Ｂ．Ｓ．など．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ． １９７８， ８７， ２２３）。
【０１０９】
式Ｉの化合物の調製のためのもう１つのアプローチは、上記スキーム２に示され、そして次の段階を包含する：
・式ＩＩの化合物のアミン官能基の保護；
・芳香族基（化合物ＶＩにおけるＡｒ２）のクロロスルホニル化、従って式ＶＩＩの化合物の生成；
・スルホンアミド官能基の形成（化合物ＩＸの生成）；
・化合物ＩＸ内の保護基Ｐの除去（保護解除）；
・化合物（Ｉ）を供給するための上記で生成される遊離アミンのアシル化。
それによれば、塩化スルホニル前駆体（ＶＩＩ）が次の段階により調製され得る：
【０１１０】
【化１３】
2004509957.tif 000009
【０１１１】
式ＩＩのアミンは、式ＶＩ［式中、Ｐは保護基を示す］で表される中間体を供給するために、アミン成分の適切な保護基により保護される。アミン官能基の多くの保護基Ｐ、及びそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９８， 及びそこに引用される引例に良く記載されている。酸及び塩基安定性であり、そしてさらに、遷移金属錯体、例えばパラジウム錯体、例えばアリルカルバメート基（Ａｌｌｏｃ）又はＮ， Ｎ’−ビスアリル基を用いることによって除去され得る保護基が好ましい。もう１つの好ましい保護基は、すべての範囲の実験条件下で安定するマレイミド基である。
【０１１２】
前記基の導入は、その対応するビスアリルカルボネート無水物又はアリルブロミド、又は無水マレイン酸を、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び同様のものの存在下で、非プロトン性溶媒、例えばＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び同様のものにおいて、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応することによって行われ得る。
【０１１３】
次に、スキーム４における式ＶＩの化合物は、下記式ＶＩＩで表される塩化スルホニルの獲得を可能にする従来の非常に温和なスルホン化方法を用いてスルホン化される。典型的には、保護されたアミンＶＩは、不活性雰囲気下で塩基、例えばｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムにより、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル又はジオキサン下で、−７０℃〜０℃の範囲の温度で、１５分〜４時間、処理される。次に、そのようにして形成されたアニオンは、ＳＯ２Ｃｌ２又は最も好ましくはＳＯ２により−７０℃〜２０℃の範囲の温度で、５分〜１時間、反応混合物中にガスを泡立てることによって処理される。次に、得られるスルホネートは、０℃〜７０℃の範囲の温度でＮ−クロロスクシンイミド、又はＰＯＣｌ２，ＳＯ２Ｃｌ２，ＣＯＣｌ２を包含する他の適切な塩素化剤と接触せしめることによって、式ＶＩＩの塩化スルホニルに、現場転換される。
【０１１４】
スキーム１及び２に続いて、式Ｉのスルホンアミド誘導体が、塩化スルホニルＶ又はＶＩＩと、環状又は二環式アミン（ＶＩＩＩ）、すなわち窒素を含むアルキルとを、上記定義に従って反応せしめることによって得られる。好ましい環状アミン（ＶＩＩＩ）は、下記一般式（ＶＩＩＩ’’）又は（ＶＩＩＩ’）又は（ＶＩＩＩ’’’）：
【０１１５】
【化１４】
2004509957.tif 000010
【０１１６】
［式中、（Ｒ６）ｎ’， Ｌ１及びＬ２は上記で定義された通りである］
で表されるピロリジン、アゼパン又はピペリジン誘導体を包含する。
式ＶＩＩＩ’’’又はＶＩＩＩ’’又はＶＩＩＩ’で表されるアミンは、市販の化合物であるか、又は既知方法により調製され得る化合物のいずれかである。
【０１１７】
式Ｉのスルホンアミドを供給するためにアミンＶＩＩＩによる塩化スルホニル（Ｖ）及び（ＶＩＩ）のカップリング反応は、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、塩化スルホニルと式ＶＩＩＩのアミンとを接触することによって行われる。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。反応は、好ましくは、溶媒、例えばＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、典型的には約０℃〜約１００℃の温度で行われる。好ましい態様によれば、式Ｉのスルホンアミド誘導体は、塩化スルホニルＶ又はＶＩＩと、式ＶＩＩＩ’’’で表されるピペリジンとを反応せしめることによって調製される。
【０１１８】
式ＶＩＩＩ’’’のピペリジンは、市販されているか、又は既知の方法によって調製され得る。当業者により知られているそのような従来の方法は、例によれば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７２， ６１， １３１６； Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２３， ７３； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， １２９７； アメリカ特許第５１０６９８３号、ＷＯ／９１１３８７２号及びＷＯ／９６０６６０９号に記載される。
【０１１９】
式Ｉのピペリジノスルホンアミドは、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、塩化スルホニル（Ｖ）及び／又は（ＶＩＩ）と式ＶＩＩＩ’’’のピペリジンとを接触することによって容易に調製される。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。反応は好ましくは、溶媒、例えば、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、約０℃〜約１００℃の温度で行われる。
【０１２０】
式ＸＩＶ（Ｒ１は水素である）の特定のスルホンアミドは、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、前記塩化スルホニルＶＩＩと式ＶＩＩＩのアミンとを接触することによって容易に調製される。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリン及び同様のものを包含する。反応は好ましくは、溶媒、例えばＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、約０℃〜約１００℃の温度で行われる。
【０１２１】
タイプＶＩＩの塩化スルホニルの使用は、下記一般式ＸＩＶ：
Ｒ１ＨＮ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ２−ＳＯ２−Ｙ　　　　　ＸＩＶ
［式中、Ｒ１、Ａｒ２、Ｙ及びｎは、上記で定義された通りである］で表されるアミンを得るために、当業者に良く知られている方法を用いて保護解除されるべきであるアミンを誘導する。
【０１２２】
次に、タイプＸＩＶの誘導体が、一般式Ｉの化合物を誘導する上記の好ましい条件下での酸塩化物又はカルボン酸とアミンとの縮合によるアミドの調製のための記載される方法に従って、アシル化される。
Ｌ１が成分−ＮＨＲ３である式Ｉ（ＹがピペリジンＶＩＩＩ’’’である）のピペリジノスルホンアミドを調製するための特定のアプローチは、次の反応のいずれかを包含し：
・アルデヒド（Ｘａ）とアミノ−ピペリジン（ＶＩＩＩａ）との反応、又は
・アミン（Ｘｂ）とピペリジン−４−オン（ＶＩＩＩｂ）との反応；そして下記スキーム５に特定される：
【０１２３】
【化１５】
2004509957.tif 000011
【０１２４】
上記において、Ｒ３， Ｒ３’， Ｒ６は上記で定義された通りであり、Ｒ’はＨ又はアルキル基であり、Ｒはアリール、好ましくはフェニル基であり、そしてＰは保護基である。次に、アミノ化されたピペリジン（ＶＩＩＩｃ）及び（ＶＩＩＩｄ）が塩化スルホニルＶ又はＶＩＩと反応せしめられ、それぞれ式Ｉ又はＩＸのスルホンアミドが得られる。
【０１２５】
カルボニル化合物（Ｘａ）は、市販されており、そして置換されていないか又は置換されているベンズアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド又は４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、等）、置換されていないか又は置換されているケトン（例えば、アセトフェノン、又は４−トリフルアセトフェノン、等）、置換されていないか又は置換されている脂肪族アルデヒド又はケトン（例えば、ヘキサナール、２−プロポキシアセトアルデヒド又はヘプタン−２−オン、等）を包含する。
【０１２６】
アミン（Ｘｂ）は、市販されており、そして置換されていないか又は置換されている一次アルキルアミン（例えば、ヘキシルアミン、２−ピリジン−２−エチルアミン、等）、及び置換されていないか又は置換されている第二アルキルアミン（例えば、Ｎ−メチルヘキシルアミン、等）を包含する。
４−オキソ−ピペリジン及びアゼパン−４−オンは市販されている。
式Ｉ（式中、Ｙはピペリジン成分（ＶＩＩＩｃ）及び（ＶＩＩＩｄ）である）のスルホンアミドを調製するためのより好ましいアプローチは、次のスキーム６及び７により得られる：
【０１２７】
【化１６】
2004509957.tif 000012
【０１２８】
Ｌ１が成分−ＮＨＲ＋である式Ｉ（ＹがピロリジンＶＩＩＩ’’である）のピロリジンスルホンアミドを調製するための特定のアプローチは、次の段階を包含する：
・ヒドロキシピロリジン（ＶＩＩＩｆ）の供給；
・前記ヒドロキシピロリジン（ＶＩＩＩｆ）のその対応するケトン（ＶＩＩＩｇ）を生成するためへの酸化；及び
・スルホンアミド（Ｉｃ）を得るために前記ケトン（ＶＩＩＩｇ）の還元性アミノ化。
前記アプローチは、下記スキーム８に特定されている：
【０１２９】
【化１７】
2004509957.tif 000013
【０１３０】
酸化段階は、Ｄｅｓｓ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ （４０）により記載されるように、酸化剤、例えばＣ２Ｏ２Ｃｌ２／ＤＭＳＯ又はクロム（ＶＩ）誘導体又はペルヨージナン誘導体を用いて行われ得る。
式Ｉ（式中、Ａｒ２は置換基Ｒ６により置換されている）のスルホンアミドを調製するためのより好ましいアプローチは、下記段階を包含する：
・保護基Ｐを有する塩化スルホニル（ＶＩＩ）を供給し；
・塩化スルホニル（ＶＩＩ）とアミン（ＶＩＩＩ）、例えば保護されたピペリジン−４−オンと反応せしめ、スルホンアミド（ＩＸ）を供給し：
【０１３１】
・前記スルホンアミド（ＩＸ）をＡｒ２のメタレーション（例えば、ＢｕＬｉを用いることにより）にゆだね、その対応する置換されたスルホンアミド（ＩＸａ）を生成し、ここでＲ６はカルボキシル基、カルボキシレート、カルボキサミド、ＯＨ、又はＯＨ担持のアルキル基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン又はアンモニウム塩であり；
・前記スルホンアミド（ＩＸａ）の保護基Ｐを除去し、そしてスルホンアミドをアシル化し、式（ＩＸｂ）の化合物を生成し；
・前記スルホンアミド（ＩＸｂ）を保護解除し、そして式Ｉの化合物を得るために、その対応するケトンを還元的にアミノ化する。
前記アプローチは、下記スキーム９に例示される：
【０１３２】
【化１８】
2004509957.tif 000014
【０１３３】
上記に示される一般合成方法が式Ｉの化合物の獲得のために適用できない場合、当業者により知られている適切な調製方法が使用されるべきである。例えば、Ａｒ２がフェニルである場合、市販の４−シアノフェニルスルホニルクロリドから出発し、そして当業者により知られている従来の方法を適用し、式Ｉのスルホンアミド誘導体に達すべきである。
本発明のさらなる観点は、式Ｉのスルホンアミドの調製において中間体化合物としての使用のための、下記式（ＸＩＸ）：
【０１３４】
【化１９】
2004509957.tif 000015
【０１３５】
で表されるスルホンアミド化合物に関する。前記式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、お互い独立して、アリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
ｎは、０〜５の整数であり；そして
Ｙは、ピロリジン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ピロリジン−３−アミン又はピペリジン−４−アミン、又はそれらのアンモニュウム塩である：
【０１３６】
【化２０】
2004509957.tif 000016
【０１３７】
本発明の最終観点は、ＪＮＫ機能又はシグナル化経路の調節のためへの式Ｉの化合物の使用、すなわちＪＮＫ経路の調節のための医薬組織物、及び式Ｉの活性化合物を含む精製の調製のためへの前記化合物の使用に関する。ＪＮＫ経路の前記調節は、種々の障害のための適切な処理アプローチとして見られる。医薬として使用される場合、本発明のスルホンアミド誘導体は典型的には、医薬組成物の形で投与される。従って、式Ｉの化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物はまた、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を配合するために適切な種々のそのようなキャリヤー、希釈剤又は賦形剤化合物を知っている。また、本発明は、薬剤として使用するための化合物を供給する。特に、本発明は、哺乳類、特にヒトの免疫及びニューロン系の疾患の処理のためのＪＮＫ、特にＪＮＫ３のインヒビターとして使用するための式Ｉの化合物を、単独で又は他の薬剤と組合して提供する。
【０１３８】
本発明の化合物は、従来使用されるアジュバント、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形に配置され、そしてそのような形においては、経口使用のためには、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば前記物質により充填された溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はカプセルとして、又は非経口（皮下使用を包含する）ための無菌注射用溶液の形で使用され得る。そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴なって又はそれらを伴なわないで、従来の割合で成分を含んで成り、そしてそのような単位用量形は、使用される意図された毎日の用量範囲に比例し、いずれかの適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【０１３９】
医薬として使用され得る場合、本発明のスルホンアミド誘導体は典型的には、医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬業界において良く知られている態様で調製され得、そして少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。一般的に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、適切な環境、例えば処理される状態、投与の選択された経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、及び同様のものを考慮して、医者により決定されるであろう。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、種々の経路、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内投与され得る。意図される供経路に依存して、化合物は好ましくは、注射用又は経口用組成物として配合される。経口投与のための組成物は、大量液体溶液又は懸濁液、又は大量粉末の形で取られ得る。しかしながら、より通常には、組成物は、正確な投与を促進するために単位用量形で提供される。用語“単位用量形”とは、ヒト対象及び他の哺乳類のために単位用量として適切な物理的に分離した単位を言及し、個々の単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望する治療効果を生成するために計算された、予定された量の活性材料を含む。
【０１４１】
典型的な単位用量形は、液体組成物の予備充填され、予備測定されたアンプル又は注射器、又は固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル又は同様のものを包含する。そのような組成物においては、スルホンアミド化合物は通常、マイナーな成分であり（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、そして残りは所望する用量形の形成を助ける種々のビークル又はキャリヤー及び加工助剤である。
【０１４２】
経口投与のために適切な液体形は、緩衝液、懸濁及び分散剤、着色剤及び同様のものと共に、適切な水性又は非水性ビークルを含むことができる。固体形は、例えば、次の成分又は類似する性質の化合物のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えばスターチ又はラクトース、砕解剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー。
【０１４３】
注射用組成物は典型的には、注射用無菌塩溶液又はリン酸緩衝溶液、又は当業者において知られている他の注射用キャリヤーに基づかれている。上記で言及されたように、そのような組成物における式Ｉｎｏスルホンアミド化合物は典型的には、時折、０．０５〜１０重量％の範囲のマイナーな成分であり、残りは注射用キャリヤー及び同様のものである。
【０１４４】
経口投与されるか又は注射用組成物のための上記に記載される成分は、単なる代表物である。さらなる材料、加工技法及び同様のものは、Ｐａｒｔ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， 及びそこに引用される引例に示される。本発明の化合物はまた、持効性形で、又は持効性薬物供給システムから投与され得る。代表的な持効性材料の記載はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおける組み込まれる材料に見出され得る。
【０１４５】
次に、本発明は、いくつかの例により例示されるが、それらは、本発明の範囲を制限するものではない。下記に記載される例に提供されるＨＰＬＣ， ＮＭＲ及びＭＳデータは、次の通りにして得られた。次の略語が、この後、付随する例に使用される：ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時）、ｇ（グラム）、ｍｍａｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（溶融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリッター）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、ＣＤＣｌ３（重水素化されたクロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＣＰ（ジエチルシアノホスフェート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、
【０１４６】
ＤＭＳＯ（ジメチルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化されたジメチルスルホキシド）、ＤＥＣ（１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ， Ｎ， Ｎ’， Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ−酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（トリメチルオルトホルメート）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ｒｔ（室温）。
【０１４７】
実施例
例１（プロトコール；スキーム１，３及び６を参照のこと）：
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１）：
｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホニルクロリド（１ａ）：
【０１４８】
クロロホルム１００ｍｌ中、２−アミノメチルチオフェン（１０．６ｍｌ、１０３ｍモル）及びピリジン（９．１ｍｌ、１０４ｍモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中、３−メトキシベンゾイルクロリド（１９．２ｇ、１０３ｍモル）の溶液を、０℃で添加した。反応を１時間、室温に暖め、そしてさらに３時間、撹拌した。水を添加し、この間、３−メトキシ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）ベンズアミド（１ｂ）（１０．１ｇ）が沈殿した。固形物を濾過し、そして水により洗浄した。残る有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥し、追加の（１ｂ）（１５．２ｇ）を得た。全体的な収量は２５．３ｇ（９９．９％）であった。（１ｂ）を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１４９】
クロロスルホン酸（５．６２ｍｌ、８４ｍモル）を、３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、（１ｂ）（１１．０ｇ、４２ｍモル）の溶液に、激しく撹拌しながら添加した。ゴム上の固形物が形成され、そしてその反応混合物を３時間、撹拌した。反応を氷により急冷し、そして氷冷却された炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを８．５にした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２により２度、洗浄した。テトラブチルアンモニウム水酸化物（水中、４０％）（３２ｍｌ、５０ｍｌモル）を、前記水性層に添加し、この間、固形物が形成された。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、そして水性層をＣＨ２Ｃｌ２により３度、洗浄した。組合された有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥し、テトラブチルアンモニウム５−｛［（３−メトキシベンゾイル）−アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホネート（１ｃ）のわずかに着色した発泡体（２４ｇ、９７％）を得た。ＮＭＲスペクトルは、純粋な化合物を示し、これを次の塩素化段階のために使用した。
【０１５０】
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、（１ｃ）（２．０ｇ、３．４ｍモル）の溶液に、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解されたトリホスゲン（８００ｍｇ、２．７ｍモル、２．３当量）を添加した。この反応混合物に、ＤＭＦ（０．１ｍｌ、１．４ｍモル）を、１０秒間、滴下し、この間、ガス発生が観察された。ガスを、２ＮのＮａＯＨ溶液に、反応フラスコの出口で取り出した。反応混合物を３時間、撹拌し、そして組成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いて、シリカゲルを通して直接的に濾過した。オレンジ色の固形物を単離し、これをシクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化した。（１ａ）（７３０ｍｇ、６０％）を、無色の針状結晶物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ８．８３ （ｔ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１５１】
１−［（５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−アンモニウムトリフルオロアセテート（１ｄ）：　１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、５−（｛［１−（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チエニル−２−スルホニルクロリド（１ａ）（８ｇ、２３ｍモル）及びＤＩＥＡ（８．７ｍｌ、５０．９ｍモル）の溶液に、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、４−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（５．５ｇ、２７．７ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を４時間、撹拌した。過剰のアミンを、ＨＣｌ（１Ｎ）による抽出により除去した。乾燥された有機層を蒸発乾燥した。再結晶化により、８．３（７１％）の純粋なｔｅｒｔ−ブチル−１−［（５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イルカルバメート（１ｅ）を得た。
【０１５２】
１Ｈ　ＮＭＲは純粋な生成物を示し、これを、ＴＦＡを用いて標準プロトコールに従って保護解除した。保護解除された組成物をジエチルエーテルにより沈殿せしめ、８．４３ｇ（８２％）の（１ｄ）を得た：Ｈ１ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＴ： ４１０．１ （Ｍ＋１）， ４０８．２ （Ｍ−１）。
【０１５３】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１）：
（１ｄ）（５０ｍｇ、０．１ｍモル）を、ＤＣＭ２ｍｌに溶解し、そしてＤＩＥＡ（１８μｌ、０．１ｍモル）によりｐＨ７に中和した。この溶液に、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．１１ｍモル）を添加し、そして反応を３０秒間、撹拌し、続いて、酢酸（６μｌ、０．１ｍモル）及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．１４ｍモル）を添加した。反応を室温で４時間、撹拌し、エチルエーテルにより希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｎ）により急冷し、ｐＨは９に達した。
【０１５４】
有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固形物として５１ｍｇ（９１％）の純粋な（１）を得た：塩酸塩の融点：２３５−２３６℃：Ｈ１ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．２９ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， ｂ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， ｂ， ２Ｈ）， ２．６１−２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５６８．６ （Ｍ＋１）， ５６６．６ （Ｍ−１）。
他方では、１を、同目的の溶液相アプローチにより合成することができる：
【０１５５】
（１ｄ）（５０ｍｇ、０．１ｍモル）を、同目的の合成機Ｑｕｅｓｔ（商標）２１０を用いて、２ｍｌのＤＣＥに懸濁した。その懸濁液を、ＤＩＥＡ（１８μｌ、０．１ｍモル）によりｐＨ７に中和し、この間、（１ｃ）が溶解される。この溶液に、１００μｌのＤＭＦ中、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．１１ｍモル）を添加し、そして反応を３０分間、アルゴンスで撹拌し、続いて、酢酸（６μｌ、０．１ｍモル）及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．１４ｍモル）を添加した。反応を室温で一晩、撹拌し、ＤＣＥにより希釈し、そして炭酸水素ナトリウム（飽和）により急冷し、ｐＨを９にした。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてシンチレーションバイアル中に濾過した。ベンズアルデヒド結合ポリマー５０ｍｇ及び２０ｍｇのアミノメチルＭｅｒｒｙｆｉｅｌｄ樹脂を添加し、そして一晩、振盪した。溶液を濾過し、ポリマーを溶媒により２度すすぎ、そして組合された有機層を、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ（商標）Ｐｌｕｓ 真空遠心分離機を用いて、適度な温度で１時間、蒸発乾燥した。
【０１５６】
前記方法は、無色の粉末として、同様の純粋な（１）を付与し、これを、ジエチルエーテル中、ＨＣｌによる処理に基づいて、その塩酸塩に転換した。
下記に列挙される化合物（例番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って、及び対応する出発化合物を用いて、類似して調製した（ＨＰＬＣ条件：Ｃ８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ａ： ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（１０分）、ｂ：ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ， ０〜１００％（８分）；質量スペクトルＡＰＣＩ）。
【０１５７】
【表１】
2004509957.tif 000017
【０１５８】
【表２】
2004509957.tif 000018
【０１５９】
【表３】
2004509957.tif 000019
【０１６０】
【表４】
2004509957.tif 000020
【０１６１】
【表５】
2004509957.tif 000021
【０１６２】
【表６】
2004509957.tif 000022
【０１６３】
【表７】
2004509957.tif 000023
【０１６４】
【表８】
2004509957.tif 000024
【０１６５】
【表９】
2004509957.tif 000025
【０１６６】
例６３（プロトコールＡ；スキーム１，３及び７を参照のこと）：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミドの調製：
４−クロロ−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド（６３ａ）：
５０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中、４−クロロベンゾイルクロリド（０．１１４モル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中、２−アミノメチル−チオフェン（０．１３７モル）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５モル）の撹拌された溶液に０℃で３０分間にわたって添加した。
【０１６７】
白色固形物が形成され、そして反応を、室温に１時間にわたって暖めた。その混合物を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水性ＨＣｌ（０．１Ｎ）により２度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、白色固形物として標記化合物２８ｇ（９８％）を得た：融点：１５３−１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．９（ｄ， Ｊ＝８．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝３．７７， １．１３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝３．３９， ５．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ＝５．６５Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１６８】
５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（６３ｂ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中、クロロスルホン酸（２０．１ｍｌ、１９８ｍモル）を、−８０℃で、Ｈ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中、（６３ａ）（１０ｇ， ４０ｍモル）の溶液に滴下した。前記混合物を、５時間で室温に達しせしめた。反応混合物を氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２によりすばやく抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発乾燥し、所望の塩化スルホニル（６３ｂ）８．８ｇ（６３％）を得た（融点：１３３−３５℃）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．２１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝３．３９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝３．３９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝３．７７Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１６９】
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド（６３ｃ）：
クロロホルム１００ｍｌ、５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｂ）（５．０ｇ， １４ｍモル）の溶液、及びＮａＯＨ（２Ｎ）２１ｍｌ中、４−ピペリジノン塩酸塩一水和物（４．３ｇ、２８ｍモル）の溶液を、１５時間、激しく撹拌した。反応をＨＣｌ（２Ｎ）により急冷し、そして有機層をＨＣｌ（２Ｎ）により２度及びブラインにより２度、抽出した。乾燥された有機相は、クロロホルムの蒸発の後、無色の固形物として５．８ｇ（９９．５％）の（６３ｃ）を付与する：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６７（ ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１７０】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド（６３）：
Ｎ−スルホニルピペリドン（６３ｃ）（３．０１ｇ、７．２ｇｍモル）、ｎ−ヘキシルアミン（１．０６ｍｌ、８．０１ｍモル）、新たに粉末化されたＮａＢＨ （ＯＡｃ）３ （３．１ｇ， １４．６ｍモル）、無水１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を、２３℃で８０分間、撹拌した。回転蒸発器上で濃縮し（Ｔｂａｔｈ＝５７℃）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解し、洗浄し（ブライン：飽和Ｋ２ＣＯ３、４：１；２５０ｍｌ）、そして蒸発し、粗材料４．１ｇを得た。残留物を、５０ｍｌの温アセトンに溶解し、シリカゲル上に吸着し、蒸発し、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、直径５．５ｃｍ）上に負荷し、そして溶出した（ＭｅＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２ ７：１５０）。クロマトグラフィー処理を反復し、白色固形物として標記第２アミン２．９５ｇ（８１％）を得た：
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．３７ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ＝８．７， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ＝８．５， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｍ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０−３．００ （ｂｒ． Ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５， ９．８， １．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３８ （隠されたｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｍ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８−１．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１７２】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １６５．３３ （Ｃ＝０）， １５０．４６ （チオフェン、Ｃ２）、１３６．４１（クロロベンズアミド、Ｃ１）、１３３．８６（チオフェン，Ｃ５）、１３２．４２（チオフェン、Ｃ３）， １３２．３７ （クロロベンズアミド，Ｃ４）， １２９．２２ （クロロベンズアミド， Ｃ２ ＆ Ｃ６）， １２８．５２ （クロロベンズアミド、Ｃ３ ＆ Ｃ５）， １２６．２７ （チオフェン、Ｃ４）， ５２．５３ （ピペリジン，Ｃ４）， ４６．０７ （ヘキシル）， ４４．４１ （ピペリジン、Ｃ２ ＆ Ｃ６）， ３８．０９ （チエニル−ＣＨ２）， ３１．２１ （ピペリジンＣ３ ＆ Ｃ５）， ３０．６６ （ヘキシル）， ２９．４９ （ヘキシル）， ２６．４８ （ヘキシル），２２．０６ （ヘキシル）， １３．９１ （ヘキシル）。
Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ４９８ （Ｍ＋１）， ４９６ （Ｍ−１）。
分析ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝５．００分（方法ａ）。
Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２：計算値Ｃ：５５．４６％，Ｈ：６．４８％， Ｎ：８．４４％；実測値Ｃ：５４．１９％，Ｈ： ６．５２％， Ｎ：８．２２％。
【０１７３】
他方では、６３を、同目的の溶液相アプローチにより合成することができる：
（６３ｃ）（２０ｍｇ、０．０５ｍモル）を、同目的の合成機Ｑｕｅｓｔ（商標）２１０を用いて、２ｍｌのＴＨＦに懸濁した。この溶液に、ＤＣＥ中、Ｎ−ヘキシルアミン（５．６ｍｇ、０．０６ｍモル）を添加し、そして反応を３０分間、アルゴンスで撹拌し、続いて、酢酸（６μｌ、０．１ｍモル）及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．１４ｍモル）を添加した。反応を室温で４時間、撹拌し、ＤＣＥにより希釈し、そして炭酸水素ナトリウム（飽和）により急冷し、ｐＨを８．５にした。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてシンチレーションバイアル中に濾過した。個々のバイアルに、ＭＰ−ＴｓＯＨ（３当量）を添加し、そして一晩、振盪した。
【０１７４】
溶液を濾過し、そしてポリマーを、ＤＣＥにより集中的にすすいだ。次に、ポリマーに、ＥｔＯＨ中、ＮＨ３（１ｍｌ）を３度添加し、そしてそれぞれ、１０分間、振盪した。ポリマーを洗浄し、そして組合されたエタノール性溶液を、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ（商標）Ｐｌｕｓ 真空遠心分離機を用いて、１時間、適切な温度で蒸発乾燥した。
前記方法は、無色の粉末として、同様の純粋な（６３）を付与し、これを、ジエチルエーテル中、ＨＣｌによる処理に基づいて、その塩酸塩に転換した。
下記に列挙される化合物（例番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って、及び対応する出発化合物を用いて、類似して調製した。
【０１７５】
【表１０】
2004509957.tif 000026
【０１７６】
【表１１】
2004509957.tif 000027
【０１７７】
【表１２】
2004509957.tif 000028
【０１７８】
【表１３】
2004509957.tif 000029
【０１７９】
【表１４】
2004509957.tif 000030
【０１８０】
【表１５】
2004509957.tif 000031
【０１８１】
【表１６】
2004509957.tif 000032
【０１８２】
【表１７】
2004509957.tif 000033
【０１８３】
例１２２（プロトコールＬ：スキーム２及び７を参照のこと）：
エチル２−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−３−カルボキシレート（１２２）：
ジアリル−チオフェン−２−イルメチルアミン（１２２ａ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中、２−アミノメチル−チオフェン（５１．４ｇ， ９５６ｍモル）及びｔ−Ｐｒ２ＮＥｔ （１４０ｇ， １０８１ｍモル）の溶液を、冷却器及び効果的磁気撹拌を備えた３Ｌのフラスコに配置した。
【０１８４】
臭化アリル（１１５．７ｇ、４５４ｍモル）を添加し、この後、適切な発熱反応が、２時間後、自発的に環流温度に達した。混合物を、一晩（１６時間）、撹拌し、洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。得られる油状物を、シリカゲル上で濾過した（ＥｔＯＡ：ヘキサン１：４）。濾液を濃縮し、そして濾過を反復し、褐色−黄色油状物として標記ジアリルアミン７０．３ｇ（８０％）（ＮＭＲによれば純粋であった）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．２５（ｂｒ．ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ． ｄｄ， Ｊ＝５．１， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９−５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９−５．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ＝６．３， ０．９Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１８５】
５−ジアリルアミノメチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１２２ｂ）：
Ｅｔ２Ｏ中、アリル−保護されたチオフェン（１２２ａ）（６．２ｇ， ３２．１ｍモル）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴により−７０℃に冷却した。ペンタン（２１．３８ｍｌ、１．５Ｍ， ３２．１ｍモル）中、ｔ−ＢｕＬｉの溶液を、２分間にわたって添加し、この後、内部温度は−５０℃に瞬間的に上昇し、そして混合物はオレンジ色に変化した。ＳＯ２を２分間、泡立て、濃厚な沈殿物の即時の形成を導いた。反応を０℃にし、そしてＴＨＦ（２０ｍｌ）中、ＮＣＳ（４．６３ｇ， ３２．１ｍモル）の懸濁液を添加し、この後、スラリーは紫色に変化した。室温で４５分後、混合物をＳｉＯ２上での濾過し、さらなる精製を行わないで、淡褐色油状物として標記塩化スルホニル（１２２ｂ）５．０ｇ（５３％）を得た。
【０１８６】
Ｎ， Ｎ−ジアリル−Ｎ−｛［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ デク−８−イルスルホニル）チエン−２−イル］メチル｝アミン（１２２ｃ）：
方法Ａ（単離された塩化スルホニル（１２２ｂ）からの）。ＣＨ２Ｃｌ３中、（１２２ｂ）（５．８４ｇ、２０ｍモル）の溶液を０℃に冷却し、そして１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．８ｍｌ、２２ｍモル）及びＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ、３０ｍモル）により処理し、そして２３℃に１０分間、暖めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）による希釈、標準の作業（飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン；硫酸マグネシウム）、及びクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：２）により、無色の油状物として、標記スルホンアミド７．５７ｇ（９５％）を得た。
【０１８７】
方法Ｂ（塩化スルホニル（１２２ｂ）の単離を伴わないで、（１２２ａ）からの）。Ｅｔ２Ｏ（４４０ｇ、６１７ｍｌ）中、アリル−保護されたチオフェン（１ａ）（２９．１ｇ， １５０ｍモル）の溶液を、１Ｌの三ツ口フラスコ（温度計；アルゴン；隔壁又はＳＯ２入口）に配置し、そしてアセトン／ドライアイス浴により−７４℃に冷却した。ペンタン（１００ｍｌ、１．５Ｍ、１５０ｍモル）中、ｔ−ＢｕＬｉの溶液を５分間にわたって添加し、その後、内部温度は−６４℃に瞬間的に上昇し、そして混合物はピンク色に変化した。２０分後、ＳＯ２（２０ｇ、３１２ｍモル）を１５分間にわたって泡立てた。ＳＯ２消費を、反応の間、ＳＯ２ボトルを測定することによって、最良にモニターした。濃厚な白色ロウ状物に変化した反応混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。
【０１８８】
ＮＣＳ（３０ｇ、２２６ｍモル）の懸濁液を添加し、そして撹拌を一晩、続け、その後、スラリーは紫色に変化した。混合物を濾過し（ガラス濾過）、そして沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）により注意して洗浄した。組み合わされた有機層をＡｒ下で０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２７．８ｇ， １９４ｍモル）及びトリエチルアミン（１９．７ｇ、１９４ｍモル）の溶液により処理した。１時間後、混合物を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、黄色の油状物として標記スルホンアミド５３ｇ（８３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．３６ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ． ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２−５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３−５．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ５．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｄ， ６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ （ｔ， ５．７Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１８９】
エチル５−［（ジアリルアミノ）メチル］−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキシレート（１２２ｄ）：
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中、スルホンアミド（１２２ｃ）（３．３６ｇ、８．４３ｍモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（７．０ｍｌ、ヘキサン中、１．５Ｍ、１０．５ｍｌ）により処理した。５分後、混合物を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、エチルクロロホルメート（６．４ｍｌ、６７．５ｍモル）の冷却された（−１００℃；アセトン／液体窒素）溶液中にカニューレ注入した。
【０１９０】
反応混合物を、２時間にわたって−３０℃に暖め、そして次に、一晩、２３℃に暖めた。混合物を、回転蒸発器上で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）により希釈した。標準の作業（水；ブライン；硫酸マグネシウム）及び２回のクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：４）により、標記エチルエステル１．４８ｇ（３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．９８−５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２−５．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ５．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ５．０Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９１】
エチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４．５］ デク−８−イルスルホニル）−５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−３−カルボキシレート（１２２ｅ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中、エチルエステル（１２２ｄ）（１．４７ｇ、３．１２ｍモル）及びＮＤＭＢＡ（１．０７ｇ、６．８７ｍモル）の溶液を、アルゴンを泡立て、そして音波処理することによってガス抜きした。次に、Ｐｄ （ＰＰｈ３）４ （２１６ｍｇ， ０．１８７ｍモル）を添加し、そして混合物を２３℃で撹拌した。２時間後、混合物を−５０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５２５μｌ、３．７６ｍモル）及び３−（メトキシ）−ベンゾイルクロリド（３００μｌ、２．１３ｍモル）により処理し、そして３０分間にわたって室温に暖めた。
【０１９２】
ＥｔＯＡｃによる希釈、標準の作業（水；飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン；硫酸マグネシウム）及びクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１）により、標記３−メトキシベンズアミド１．０ｇ（６１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．２９ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．９， ２．６， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ５．０Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ５．０Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５２５ （Ｍ＋１）， ５２３ （Ｍ−１）。
【０１９３】
エチル５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］チオフェン−３−カルボキシレート（１２２ｆ）：
アセトン（５ｍｌ）中、スピロケタール（１２２ｅ）（５００ｍｇ、０．９５３ｍモル）の溶液を、１ＮのＨＣｌ（２．４ｍｌ）により４８℃で１８時間、処理した。ＥｔＯＡｃによる希釈及び標準の作業（水；飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン；硫酸マグネシウム）により、所望の表記ケトン（８３％）及び反応しなかった開始材料（９％）の９：１混合物４２５ｍｇを得た（ＴＬＣによる単一のスポット）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．７， ２．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ４８１ （Ｍ＋１）， ４７９ （Ｍ＋１）。
【０１９４】
エチル５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−｛［４−（ヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チオフェン−３−カルボキシレート（１２２）：
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、ケトン（１２２ｆ）（８６ｍｇ、０．１８ｍモル）、ｎ−ヘキシルアミン（２６μｌ、０．２０ｍモル）及びＮａＢＨ （ＯＡｃ）３ （７５ｍｇ， ０．３６ｍモル）の溶液を、室温で３時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃによる希釈、標準作業（飽和炭酸水素ナトリウム；ブライン；硫酸マグネシウム）により、白色発泡体として所望する化合物１２２（８５ｍｇ； ８４％）を得た。
下記に列挙される化合物（列番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って及びその対応する出発化合物を用いて、類似する手段で調製した。
【０１９５】
【表１８】
2004509957.tif 000034
【０１９６】
例１２７（プロトコールＮ；スキーム１及び７を参照のこと）：
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘプチルアミン）アゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−ベンズアミド（１２７）：
対応する３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−オキソアゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−ベンズアミド（１２７ａ）を、例６３に従って調製し、そして無色粉末として定量的収量（６９３ｍｇ）で単離した。Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ：４２３．５ （Ｍ＋１）， ４２１ （Ｍ＋１）。分析ＨＰＬＣ：Ｒ． ｔ＝４９７分（方法ａ）。
【０１９７】
（１２７）を、プロトコール例６３に従って調製し、そして無色固形物として、４７％の収率（１２ｍｇ）で単離した：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．２５（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．２２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５２２．５ （Ｍ＋１）， ５２０ （Ｍ−１）。
他方では、（１２７）を、（６３）について記載される合成に従って、同様の溶液相アプローチにより合成することができる。次の化合物（例番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って、同様の態様で調製した。
【０１９８】
【表１９】
2004509957.tif 000035
【０１９９】
【表２０】
2004509957.tif 000036
【０２００】
【表２１】
2004509957.tif 000037
【０２０１】
【表２２】
2004509957.tif 000038
【０２０２】
例１５４（プロトコールＤ）：
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヘキシル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１５４）：
ＴＨＦ（２．４ｍｌ）中、６３（１９．６ｍｇ、０．０３９ｍモル）及びピリジン２−カルバルデヒド（２０μｌ、０．２１０ｍモル）の溶液を、環流下で１６時間、アルゴン下でＮａＢＨ （ＯＡｃ）３ （９０ｍｇ， ０．４２５ｍモル） により処理した。混合物を室温に冷却し、そして過剰のアルデヒドを、アミノメチルポリスチレン樹脂（１６０ｍｇ、０．３０８ｍモル、４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２において前もって懸濁された）により、２３℃で１０分間、除去した。
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）による希釈、綿−羊毛上での濾過及び標準作業（水；ブライン；硫酸マグネシウム）により、淡黄色油状物として標記第三アミン１７．８ｍｇ （７７％） を得た。Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５８９ （Ｍ＋１）， ５８７ （Ｍ−１）。分析ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝５．００分（方法ａ， ９６％の光学純度（２５４ｎＭ））。
このプロトコールにおいては、ピリジン２−カルバルデヒドを、他のアルデヒド、例えばピリジン−３−カルバルデヒド、ピリジン−４−カルバルデヒド、ベンズアルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド（但し、これらだけには限定されない）により置換することができる。
次の化合物を、上記に示されるプロトコールに従って、類似する態様で調製した（ＨＰＬＣ条件：Ｃ８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ａ： ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（１０分）、ｂ：ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ， ０〜１００％（８分）；質量スペクトルＡＰＣＩ）。
【０２０４】
【表２３】
2004509957.tif 000039
【０２０５】
例１６４（プロトコールＢ；スキーム１及び８を参照のこと）：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド（１６４）：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド（１６４ａ）：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）中、Ｒ−３−ピロリジノール塩酸塩（５３０ｍｇ、４．２９ｍモル）及びＤＩＥＡ（０．７５ｍｌ、１４．３ｍモル）の懸濁液に、５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（６３ｂ）（１．０ｇ、２．８６ｍモル）の溶液を添加した。
【０２０６】
添加の最後で、懸濁液は消出した。反応混合物を一晩、攪拌した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、そして過剰のアミンを、ＨＣｌ（１Ｎ）により抽出し、続いてブラインにより洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、無色の発泡体として（１６４ａ）（１．１４ｇ、９９．９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６） δ９．３４ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ４０１．２ （Ｍ＋１）， ３９８．９ （Ｍ−１）。
【０２０７】
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−オキソピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド（１６４ｂ）：
−８０℃で、オキサリルクロリド（３６ｍｇ、０．２８ｍモル）を、ＤＭＳＯ（５０μ、０．６ｍモル）をゆっくり添加しながら、無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その溶液をＡｒ下で１５分間、攪拌した。（１６４ａ）（１００ｍｇ、０．２５ｍモル）を、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてその溶液を−８０℃で、上記反応混合物に滴下した。反応を低温で１５秒間、攪拌し、その後、ＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２５ｍｌモル）を添加した。反応を８０℃で３０分間、攪拌し、そして２時間、室温に暖めた。白色固形物が形成され、反応を水により急冷し、そしてＣＨ２Ｃｌ２により数回、抽出した。
【０２０８】
組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。粗生成物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（１６４ｂ）（８０ｍｇ、８０％）を、無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３） δ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ＝５．８， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ＝７．５， ２Ｈ）， ３．３５−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝６．８， ３Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ３９９．０ （Ｍ＋１）， ３９７．２ （Ｍ−１）。
【０２０９】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド（１６４）：
（１６４ｂ）を、例６３に従って調製し、そして８４％の収率（１５ｍｇ）で、無色の固形物として単離した。Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ：５５２．４ （Ｍ＋１）， ５２０ （Ｍ−１）。分析ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝４．６２分（方法）。
他方では、（１６４）を、化合物（６３）について記載される合成に従って、同様の溶液相アプローチにより合成することができる。
次の化合物（例番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って、類似する態様で調製した（ＨＰＬＣ条件：Ｃ８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ａ： ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（１０分）、ｂ：ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ， ０〜１００％（８分）；質量スペクトルＡＰＣＩ）。
【０２１０】
【表２４】
2004509957.tif 000040
【０２１１】
【表２５】
2004509957.tif 000041
【０２１２】
【表２６】
2004509957.tif 000042
【０２１３】
【表２７】
2004509957.tif 000043
【０２１４】
例１９５（プロトコールＣ；スキーム１及び２を参照のこと）：
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１９５）：
Ｎ−［（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド（１９５ａ）：
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（４９９ｍｇ、４．３３ｍモル）及びＤＩＥＡ（１．５ｍｌ、８．６７ｍモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＦ中、５−（｛［１−（３−メトキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、２．８９ｍモル）の溶液をゆっくり添加した。
【０２１５】
反応混合物を一晩、撹拌した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、そして過剰のアミンを、ＨＣｌ（１Ｎ）による抽出により除去した。乾燥された有機相を蒸発乾燥し、無色の発泡体として純粋な（１３５ａ）１．２５ｇ（９９．９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６） δ９．２６ （ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１１．７， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂ， ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．０ （ｍ， ４Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ４２５．３ （Ｍ＋１）。
【０２１６】
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（ペンチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１９５）：
（１９５ａ）（２００ｍｇ、０．４７ｍモル）及びトリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９４ｍモル）を、無水ＤＮＦに溶解した。この溶液に、固形物としてＮ−ブロモスクシンイミド（１６７ｍｇ、０．９４ｍモル）を、少部分、０℃で添加した。溶液の黄色が消出した後、個々の部分を添加した。添加の最後で、黄色が存続し、そして反応混合物を５０℃で９０分間、加熱した。熱い反応物を、バイアル中に注ぎ、続いて、アミルアミン（４１０ｍｇ、４．７ｍモル）を添加した。バイアルを密封し、そして６５℃で一晩、加熱した。
【０２１７】
反応混合物を蒸発乾燥し、そして粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１０：１）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として（１９６）１８０ｍｇ（７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．４３−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝１１．７， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ＝１１．１， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ， ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ＝６．８， ３Ｈ）， Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ４９４．２ （Ｍ＋１）。
次の化合物（例番号として示される）を、上記に示されるプロトコールに従って、及びその対応する出発化合物を用いて、類似する態様で調製した（ＨＰＬＣ条件：Ｃ８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ａ： ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（１０分）、ｂ：ＭｅＣＮ， ０．０９％ＴＦＡ， ０〜１００％（８分）；質量スペクトルＡＰＣＩ）。
【０２１８】
【表２８】
2004509957.tif 000044
【０２１９】
例１９８（プロトコールＦ；スキーム２及び７を参照のこと）：
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９８）：
Ｎ−｛［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−チエニル］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９８ａ）：
【０２２０】
ビスアリルアミン１２２ｃ（２２．９ｇ、５７．５ｍモル、０．１当量）、Ｎ， Ｎ’−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ， １７．９ｇ， １５６．１ｍモル、２．０当量）及びＰｄ （ＰＰ３）４ （３．３２ｇ， ２．８７ｍモル、０．０５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２ （２５０ｍｌ） に溶解した。溶液を、アルゴンを１０分間、泡立てることによってガス抜きし、そしてＡｒ下で温室で１５時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１）による検証は、出発材料の完全な消費を示した。混合物を蒸発し、そしてＤＭＦ（１５０ｍｌ）に再溶解した。次に、２−ヒドロキシニコチン酸（９．５９ｇ、６９．０ｍモル、１．２当量）、ＨＯＢｔ（９．３２ｇ、６９．０ｍモル、１．８当量）及びＥＤＣ（１６．５ｇ、８６．１ｍモル、１．５当量）を添加した。
【０２２１】
室温での一晩の撹拌の後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により希釈し、そして水（１００ｍｌ）によりすすいだ。水性相を酢酸エチルにより２度、再抽出した。組合された有機相を濃縮し、そして粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に再溶解し、その後、炭酸水素ナトリウムによるすすぎを再開した。粗生成物を、約３１ｇの材料に濃縮し、これをＣＨＣｌ３：アセトン２：１（８０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間の静置の後、沈殿が出現し、これを濾過し、そして洗浄し（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：２）、追加の生成物（６．１ｇ， ２４％）を得た。
【０２２２】
残りを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ７５ （短いカラム、ＣＨＣｌ３：アセトン２：１）上でクロマトグラフィー処理し、追加の生成物（３．６ｇ、１４％）を得た。従って、３種の生成物（沈殿物１、沈殿物２、及びクロマトグラフィー処理された生成物）を組合し、合計１７．９ｇ（７０％）の所望するピリドンを白色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．５１−１２．６１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．７５ （ｂｒ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７， ６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０２２３】
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９８ｂ）：　アセトン（６０ｍｌ）、１Ｎの水性ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水性濃ホムルアルデヒド（８ｍｌ）中、ケタール１９８ａ（６．０ｇ、１３．７ｍモル）の溶液を、４８℃に１５時にわたって加熱した。混合物を、４６ｇの合計重量に濃縮し、それに基づいて、オレンジ色の油状物を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を添加した（２００ｍｌ）。オレンジ色の油状物は、水（２７ｍｌ）を分離し、そして除去される場合、有機相になる。ＣＨ２Ｃｌ２層を、少量の水（２０ｍｌ）によりすすぎ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、粗ケトンを、ヘミアミナール（５．１ｇ、８８％）を得た。
【０２２４】
アセトン（８ｍｌ）及び１Ｎの水性ＨＣｌ（４ｍｌ）中、ヘミアミナール（５．１ｇ，１２ｍモル）の溶液を、４９℃で１５時間、加熱した。混合物を、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを含む分離用漏斗中に注ぎ、そして水性層を除去した。乾燥（硫酸マグネシウム）及び濃縮により、粗ピリジノン１９８ｂ（２８６ｍｇ、８２％）を白色固形物として得た（ＮＭＲによれば非常に純粋である）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８，３６ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ＝６．３， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｑ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｑ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０２２５】
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１ピペリジニル）スルホニル］−２−チエニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９８）：
１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）中、ケトン１９８ｂ（２．３３ｇ、５．８９ｍモル、１．０当量）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．９８ｇ、５．５９ｍモル、０．９５当量）及びＮａＢＨ （ＯＡｃ）３ （１．６２ｇ， ７．６６ｍモル、１．３当量）の懸濁液を、室温で撹拌した。３日後、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に注ぎ、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）によりすすぎ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。無色の粗油状物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして２ｍｌの発煙性ＨＣｌ（２０ｍｌのメタノールにより予備希釈された）により処理した。
【０２２６】
３０秒後、白色沈殿物が出現し始めた。これを、１０分後、濾過により集め、所望する生成物を、その塩酸塩として、及び卓越した純度で得た（１．６ｇ、４７％の収率）。濾液を１０ｍｌに濃縮した後、さらなる沈殿物を得た（０．６ｇ、１７％の収率）。融点＝２８８−２８９℃：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ９，９０−９．７０ （ｂｒ．ｓ， １．５Ｈ）， ８，３７ （ｄｄ， Ｊ＝７．２ ＆ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５−７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０５ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｑｄ， Ｊ＝１１．５， ３．２Ｈｚ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）−６１．６４。
次の化合物を、上記例１９８のプロトコールに従って、類似する態様で調製した：
【０２２７】
【表２９】
2004509957.tif 000045
【０２２８】
例２０５（プトロコールＧ）：
３−メトキシ−Ｎ（｛５−［（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−スルホニル］−２−チエニル｝メチル）ベンズアミド（２０５）：
ＴＨＦ中、１の塩酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍモル）、ＤＩＥＡ（１２μｌ、０．０８ｍモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３２μｌ、０．１ｍモル）及びシアノ硼水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍモル）の溶液を、環流下で１５時間、加熱し、その後、完全なアルキル化が生じた。反応をＤＣＭにより希釈し、そして無機塩を水により抽出した。粗生成物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶液を蒸発乾燥した。油状残留物を、ＴＨＦに採取し、エーテル中、１ＮのＨＣｌをゆっくり添加し、それに基づいて、化合物２０５の無色結晶が形成した（収量：５１ｍｇ、９７％）。分析ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝４．３９分（方法ｂ）。Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５８２．１ （Ｍ＋１）， ５８０．４ （Ｍ−１）。次の化合物を、上記例２０５に従って、類似する態様で調製した：
【０２２９】
【表３０】
2004509957.tif 000046
【０２３０】
例２０７：（プロトコールＨ；スキーム６を参照のこと）：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛イミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝−アミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝−２−チエニル）メチル］ベンズアミド（２０７）：
その対応する１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］−ピペリジン−４−アンモニウムトリフルオロアセテート（２０８ａ）を、１ｄの合成に従って調製した。２０２ａを、使用の前、中和した。５０ｍｇ（０．１２ｍモル）の２０８ａを、２ｍｌのＤＣＥに溶解した。トルエン中、トリメチルアンモニウムの溶液（２Ｍ， ８６μｌ， ０．１６ｍモル）を、アルゴン下で０℃で添加した。反応を、０℃で１５分間、続いて室温で３時間、撹拌した。ＤＣＥ中、４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．２４ｍモル）の溶液を、上記反応にゆっくりと添加した。
【０２３１】
反応物を密封し、そしてアルゴン雰囲気下で７０℃で１５時間、加熱した。反応容器を冷却し、そして溶液をＤＣＥにより希釈し、続いてブラインにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。出発材料アミンを、ポリマー結合イソシアネート（３当量）により金属イオン封鎖した。残る溶液を、塩基性アミジンを得るために、ポリマー結合トシレートにより処理した。樹脂をすすぐことにより、出発ニトリルを定量的に除去した。最終的に、トシレート樹脂を、メタノール中、ＮＨ３により処理し、遊離アミジン２０８を開放した。後者を、ＴＨＦに溶解し、続いて、エーテル中、１ＮのＨＣｌにより処理し、２０７の塩酸塩を、純粋な形で得た（３５ｍｇ、４８％）。分析ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝３．６７分（方法ｂ）。Ｍ／Ｚ ＡＰＣＩ： ５８５．１ （Ｍ＋１）， ５８３ （Ｍ−１）。
【０２３２】
例２０８：医薬製剤の調製：
次の製剤の例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するが、それらは本発明を制限するものではない。
製剤１−錠剤：
式Ｉのスルホンアミド化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と共に約１：２の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスにより、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤当たり８０〜９０ｍｇの活性スルホンアミド化合物）に形成する。
【０２３３】
製剤２−カプセル：
式Ｉのスルホンアミド化合物を、スターチ希釈剤と共に約１：１の重量比で、乾燥粉末として混合する。その混合物を２５０ｍｇのカプセル中に満たす（カプセル当たり１２５ｍｇの活性スルホンアミド化合物）。
製剤３−液体：
式Ｉのスルホンアミド化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ． 篩を通し、そして次に、水中、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシルメチルセルロースの前もって調製された液体（１１：８９、５０ｍｇ）と共に混合した。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、風味剤及び着色剤を水により希釈し、そして撹拌しながら添加する。次に、十分な水を添加し、合計体積５ｍｌを生成する。
【０２３４】
製剤４−錠剤：
式Ｉのスルホンアミド化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と共に約１：２重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスにより、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性スルホンアミド化合物）に形成する。
製剤５−注射：
式Ｉのスルホンアミド化合物を、緩衝された無菌塩溶液の注射用水性媒体において、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解する。
【０２３５】
例２０９：生物学的アッセイ：
生物学的結果：
式Ｉで表される化合物の生物学的活性を、次のインビトロ及びインビボアッセイを用いて評価した。
ＪＮＫ２及び−３インビトロアッセイ：
ＪＮＫ２又はＪＮＫ３によるｃ−ｊｕｎのリン酸化は、下記プロトコールに従ってｃ−ｊｕｎ中への３３Ｐの組み込みをモニターすることによって追跡され得る。ＪＮＫを通してのｃ−ｊｕｎリン酸化に関しての式Ｉの化合物の阻害活性を、式Ｉの試験化合物の存在又は不在下でＪＮＫのリン酸化活性を計算することによって決定する。
【０２３６】
ＪＮＫ３及び／又は−２アッセイを、次の用に９６ウェルＭＴＴプレートにおいて行う：０．５μｇの組換え、予備活性化されたＧＳＴ−ＪＮＫ３又はＧＳＴ−ＪＮＫ２と、１μｇの組換え、ビオチニル化されたＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ及び２μＭの３３γ−ＡＴＰ（２ｒＣｉ／μｌ）と共に、式Ｉの化合物の存在又は不在下で、及び５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；１ｍＭのジチオトレイトール及び１００μＭのＮａＶＯ４を含む反応体積５０μｌにおいてインキュベーションを行う。インキュベーションを、ＲＴで１２０分間、行い、そしてリン酸緩衝液中、２５０μｇのストレプタビジン被覆されたＳＰＡビーズ （Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｉｎｃ．）★、５ｍＭのＥＤＴＡ，０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００及び５０μＭのＡＴＰを含む溶液２００μｌの添加に基づいて停止する。
【０２３７】
ＲＴでの６０分間インキュベーションの後、ビーズを、１５００×ｇでの５分間の遠心分離により沈殿せしめ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００及び５０μＭのＡＴＰを含むＰＢＳ２００μｌに再懸濁し、そして放射能を、上記のようにしてビーズを沈殿した後、シンチレーションβカウンターにおいて測定する。ビオチニル化されたＧＳＴ−１ＡＴＦ２又はビオチニル化されたミエリン塩基性タンパク質によりビオチニル化されたＧＳＴ−ｃ Ｊｕｎを置換することによって、このアッセイはまた、それぞれ、予備活性化されたｐ３８及びＥＲＫ ＭＡＰキナーゼの阻害を測定するために使用され得る。
【０２３８】
【表３１】
2004509957.tif 000047
【０２３９】
ＪＮＫ２及び３に関して示される値は、ＩＣ５０（μＭ）、すなわちＪＮＫ３及びＪＮＫ２の５０％阻害を達成するために必要な量を言及する。
式Ｉの試験された化合物は、ＪＮＫ３に関して、０．４μＭ以下、より好ましくは０．２μＭに等しいか又はそれ以下の阻害性（ＩＣ５０）を示す。
式Ｉの試験された化合物は、ＪＮＫ２に関して、０．２μＭ以下、より好ましくは０．０２μＭに等しいか又はそれ以下の阻害性（ＩＣ５０）を示す。
例１、６３、８６、１９８の化合物は、ＪＮＫ１に関して、０．１−０．７μＭの阻害性（ＩＣ５０）を示す。
交感神経ニューロン培養物及び生存性アッセイ：
細胞死を誘発されているニューロン細胞の生存率を高める式Ｉの化合物の能力を、次のプロトコールを用いて評価した。
【０２４０】
新生児ラット（ｐ４）の上頸神経節（ＳＣＧ）からの交感神経ニューロンを、ディスパーゼにより分離し、ラット尾コラーゲンにより被覆された４８ウェルＭＴＴプレートにおいて、１０４個の細胞／ｃｍ２の密度でプレートし、そして５％ラット血清、０．７５μｇ／ｍｌのＮＧＦ ７Ｓ （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐ．， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）及び１０−５Ｍのアラビノシンを含むＬｅｉｂｏｗｉｔｚ培地において培養する。細胞死を、１０μｇ／ｍｌの抗ＮＧＦ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐ．， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ） を含むが、しかしＮＧＦ又はアラビノシンを含まない、スルホンアミドインヒビターの存在又は不在下での培地に前記培養物を暴露することによって、プレートの４日後に誘発する。
【０２４１】
細胞死誘発の２４時間後、細胞生存率の決定を、０．５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）下での３７℃で１時間の残基培養物のインキュベーションにより行う。ＭＴＴにおけるインキュベーションの後、細胞をＤＭＳＯに再懸濁し、９６ＭＴＴプレートに移し、そして細胞生存率を、５９０ｎｍでの光学密度を測定することによって評価する。
種々の試験化合物に関するこのアッセイの結果は、式Ｉの化合物が細胞死からニューロンを救済することを示す（１０〜８０％ニューロン生存率）。
試験化合物（６３）に関する上記アッセイは、３μＭでのＳＣＧ細胞の３５％救済率を示す。
【０２４２】
ＩＬ−２放出アッセイ：
ＩＬ−２の放出を阻害することによって炎症応答を調節する式Ｉの化合物の能力を、次のプロトコールを用いて評価した。ＪＮＫ経路活性化は、炎症サイトカイン、例えばＩＬ−２の生成を誘発する。ＪＮＫを、外部刺激、例えばＰＭＡ及びイノマイシンにより活性化することができ、そしてＩＬ−２生成を、ＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ試験により測定することができる。次のプロトコールに従って本発明の化合物を伴って及びそれを伴なわないでの比較測定は、ストレス−介在性ＩＬ−２放出を妨げる化合物の能力を測定する。
【０２４３】
Ｊｕｒｋａｔ細胞、すなわちヒトＴ細胞白血病細胞系（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＃ ＴＩＢ１５２）を、１０％の熱活性化されたウシ胎児血清（ＦＣＳ）、グルタミン及びＰｅｎｓｔｒｅｐにより補充されたＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ， ＢＲＬ）において培養する。培地における細胞懸濁液を希釈し、２×１０６個の細胞／ｍｌにする。細胞を、異なった濃度の式Ｉの化合物（化合物の最終濃度、１０， ３， １， ０．３， ０．１μＭ）を含む９６−ウェルプレート上にプレートした（２×１０５個の細胞／ウェル）。
【０２４４】
この混合物を、湿潤されたＣＯ２雰囲気下で３７℃で３０分間インキュベートする。次に、細胞を、負の対照を除くすべてのウェルにおいて、１０μｌのＰＭＡ（ホルボールミリステート−１３ アセテート−１２）＋イノマイシン（０．１μＭ及び１μＭの最終濃度）により処理した。化合物を含まないウェルにおいては、１０μｌのＲＰＭＩ ２％ＤＭＳＯ（＝最終０．１％）を添加する。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、そして次に、上清液を収穫し（同じ日に使用されなければ、−２０℃で凍結する）、その後、上清液に対するＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ試験を行う。
【０２４５】
ＩＬ−２ ＥＬＩＳＡアッセイ：
試験化合物の存在又は不在下で、（ＰＭＡ＋イノマイシン）−刺激されたＪｕｒｋａｔ細胞による培地中へのＩＬ−２放出を、ＥＬＩＳＡによりアッセイすることができる。
モノクローナル抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＭＡＢ６０２）（保護）、ビオチニル化された抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＢＡＦ２０２）（検出）及びＦｒｏｍ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの組換えヒトＩＬ−２　（２０２−ＩＬ−０１０）（標準）を使用する。
【０２４６】
プレートの調製：
５μｇ／ｍｌでＰＢＳ（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ０．０５％）において希釈された１００μｌの保護抗体を、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、そして室温で一晩インキュベートする。個々のウェルを、吸引し、そして洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ０．０５％）により３度、洗浄する。最後の洗浄の後、プレートをダンピングする。
【０２４７】
アッセイ方法：
１．１００μｌのサンプル又は標準を、添加し（２０００， １０００， ５００， ２５０， １２５， ６２．５， ３１．２５ ｐｇ／ｍｌ）、そして室温で２時間インキュベートする。
２．３度の洗浄。
３．１００μｌの１２．５ｎｇ／ｍｌのビオチニル化された抗−ヒトＩＬ−２を添加し、そして室温で２時間インキュベートする。
４．３度の洗浄。
【０２４８】
５．１：１０，０００での１００μｌのストレプタビジン−ＨＲＰ（Ｚｙｍｅｄ＃４３−４３２３）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。
６．３度の洗浄。
７．１００μｌの基質溶液（クエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４（１：１）＋Ｈ２Ｏ２ １：２０００＋ＯＰＤ）を添加し、そして室温で２０〜３０分間インキュベートする。
８．５０μｌの停止溶液（２０％硫酸）を、個々のウェルに添加する。
９．光学密度を、５７０ｎｍでの補正を伴なって、４５０ｎｍに設定されたマイクロタイタープレートリーダーを用いて測定する。
【０２４９】
このアッセイの結果は、種々の試験化合物が、３μＭで３０％以上のＩＬ−２の生成を低めることを示す。
例えば、化合物（１）、（６４）及び（６８）は、このアッセイにおいて、８００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
Ｃ−Ｊｕｎレポーターアッセイ：
ＭＡＰキナーゼシグナルトランスダクション経路における、ＪＮＫによる転写因子ｃ−ｊｕｎのリン酸化を、トランス−報告システム、例えば市販のＰａｔｈＤｅｔｅｃｔ（商標）（３２） を通して追跡することができる。次に、式Ｉの化合物によるリン酸化の阻害を評価することができる。
【０２５０】
トランス−報告システムは、ルシフェラーゼ活性を通して、融合トランス−活性化因子タンパク質の活性化状態の追跡を可能にする。トランス−活性化因子タンパク質は、酵母転写活性化因子により融合される興味ある（ｃ−ｊｕｎ）転写因子の活性化ドメイン、すなわちＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ａｂｄ）から成る。ＧＡＬ４ ｄｂｄは、既知の哺乳類転写因子がそれに結合できず、そして従って、アッセイのバックグラウンドノイズが非常に低い利点を有する。
現在の場合、ＧＡＬ４−ｃＪｕｎを構成的に発現するＨｅｌａルシフェラーゼレポーターｃ−Ｊｕｎ （ＨＬＲ−ｃ−Ｊｕｎ） 細胞系を使用した。
【０２５１】
ＭＥＫＫ−１遺伝子を挿入した。ＭＥＫＫ−１は、ＪＮＫの活性化を誘発するＭＡＰＫＫＫである。野生形ＭＥＫＫ−１の発現は、ＪＮＫ活性化のために十分である（３３）。ＪＮＫが活性化されると、それは、ダイマーを形成する融合トランス−活性化因子タンパク質（ＧＡＬ４ｄｂｄ−ｃＪＵＮ）のｃ−ｊｕｎドメインのリン酸化を誘発することができる。次に、ダイマーは、ルシフェラーゼ発現を活性化するレポーターのＧＡＬ４上流活性化配列（ＧＡＬ４ＵＡＳ）に結合することができる。
ルシフェラーゼ発現は、単純なアッセイ、例えばアッセイ、例えばＲｅｎｉｌｌａが“対照”レポーターとして使用されるＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ （３４） を用いて、発光により検出される。ＪＮＫの阻害は、ルシフェラーゼ発現の低下として観察され、そして発光の低下により検出される。
【０２５２】
細胞培養：
ＨＬＲ−ｃ−Ｊｕｎ細胞を、１０％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、Ｐ／Ｓ、ヒグロマイシンｂ（１００μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（２５０μｇ／ｍｌ）により補充されたＤＭＥＭ Ｈｉｇｈ Ｇｌｅにおいて培養する。
細胞培養調製：
細胞バンク：
細胞を、１０％ジメチルスルホキシドを含む培養培地における細胞懸濁液１．８ｍｌ体積として、液体窒素下で極低温管において凍結して貯蔵する。
【０２５３】
細胞培養物融解：
必要な場合、細胞の凍結されたバイアルを、水浴において３７℃で、半−完全な融解まで、軽くかきまぜることによって、すばやく融解する。次に、細胞懸濁液を、培養培地１０ｍｌに添加し、そして次に、１２００ｒｐｍで５分間、遠心分離する。上清液を除去し、そして細胞ペレットを培地において再構成する。フラスコを、５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃でインキュベートする。
【０２５４】
細胞継代：
細胞を、８０％の集密性単層が得られる場合、連続的に継代培養する。個々のフラスコ中の培地を除去し、そして単層を、１０〜１５ｍｌのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）により洗浄する。
トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を、細胞単層に添加し、３７℃でインキュベートし、そして細胞を取り除くために一定間隔で軽くたたく、細胞単層の完全な分離及び成分分離を、顕微鏡試験により確かめる。次に、細胞を、１０ｍｌの完全培地に再懸濁し、そして１２００ｒｐｍで５分間、遠心分離する。上清液を捨て、細胞を培養培地において再懸濁し、そして１７５ｃｍ２のフラスコにおいて１／５に希釈する。
【０２５５】
０日目の朝：
トランスフェクションのための細胞の調製：
ほぼ集密性の培養物の細胞を分離し、そして上記のようにして、トリプシンによる処理により成分分離する。細胞を培養培地に再懸濁し、そして計数する。細胞懸濁液を、培地により希釈し、約３．５×１０６個の細胞／ｍｌにし、そして細胞懸濁液１ｍｌを、培養培地９ｍｌを含む２個の１０ｃｍ培養皿上に置く。プレートを、空気中、５％ＣＯ２の湿潤された雰囲気下で３７℃でインキュベートする。
【０２５６】
０日目の夜：
トランスフェクション：
対照：０．２μｇのｐＴＫ Ｒｅｎｉｌｌａ， ５．８μｇのｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＫＳ， ５００μｌのＯＰＴＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）、１８μｌのＦｕｇｅｎｅ６。
誘発された：０．１μｇのｐＭＥＫＫ１， ０．２μｇのｐＴＫ Ｒｅｎｉｌｌａ， ５．７μｇのｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＫＳ， ５００μｌのＯＰＴＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）、１８μｌのＦｕｇｅｎｅ６、３０’ＲＴ。
トランスフェクション混合物を、プレートされた細胞に添加する。プレートを、空気中、５％ＣＯ２の湿潤された雰囲気下で３７℃で一晩、インキュベートする。
【０２５７】
１日目：
９６ウェルプレート（ウェル当たり１００μｌの培養培地）を調製する。
負の対照（ビークル）：２μｌのＤＭＳＯを、前記１００μｌの培地に添加する（三重反復）。式Ｉの化合物の原液（１００％ＤＭＳＯ中、３，１及び０．１ｍＭ）２μｌを、前記１００μｌの培地に添加する（三重反復）。トランスフェクトされた細胞を、トリプシン処理し、そして１２ｍｌの培養培地に再懸濁する。プレートを、空気中、５％ＣＯ２の湿潤された雰囲気下で３７℃で一晩、インキュベートする。
【０２５８】
２日目：
試験方法：Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（３４）。
培地を、プレートから除去し、そして細胞を１００μｌのＰＢＳにより２度洗浄する。溶菌試薬を適用する（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ， ＰＬＢ）。個々の培養ウェル中に、５μｌの１×ＰＬＢを分配する。培養プレートを、揺動プラットフォーム又はオービタルシェーカー上に、軽く揺動かし又は振盪しながら配置し、１×ＰＬＢによる細胞単層の完全な適用範囲を確保する。培養物プレートを、室温で１５分間、揺動かす。２０μｌの溶解物を、白色不透明の９６ウェルプレートに移す。発光計読み取りを記録する。５０μｌのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ ＩＩを注入し、そして読み取りを、５及び１０分で記録する。５０μｌのＳｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔを、注入し、そして読み取りを、５及び１０分で記録する。次に、相対的発光を測定する：ＲＬＵルシフェラーゼ／ＲＬＵ Ｒｅｎｉｌｌａ。
【０２５９】
このアッセイの結果は、種々の試験化合物が１０μＭでＪＮＫの活性を２０％以上阻害することを示す。
例えば、化合物（１）、（１０）、（１１）又は（１１７）は、このアッセイにおいて、０．７μＭ以下のＩＣ５０値を示す。
ＬＰＳはマウスにおいて内毒素ショックを誘発した：
ＬＰＳ攻撃により誘発される炎症サイトカインのレベルを有意に低める式Ｉで記載されるＪＮＫインヒビターの能力を、次のプロトコールを用いて評価した：
【０２６０】
内毒素は、グラム陰性細菌の外層膜のリポ多糖（ＬＰＳ）成分である。ＬＰＳに対する応答は、異なった細胞集団の活性化を包含し、そして腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）及びインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を包含する種々の炎症サイトカインの発現を導くことが示されている。ＬＰＳは、ＪＮＫを包含する種々のＭＡＰキナーゼ経路の活性化を刺激することが知られているので（３５）、ＪＮＫインヒビターの能力を、ＪＮＫシグナル化経路がＬＰＳ攻撃により切り替えられた後、試験することができる。
【０２６１】
式Ｉの化合物のＪＮＫインヒビターとして野活性を、次のプロトコールを用いて、ＬＰＳ攻撃の後、評価することができる。
ＬＰＳ（Ｓ． アボルタス（Ｓ． ａｂｏｒｔｕｓ）−Ｇａｌａｎｏｓ Ｌａｂ．）を、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注射し（２００μｇ／ｋｇ， ｉ．ｖ．）、内毒素ショックを誘発する。式Ｉの化合物（０．１， １， １０ｍｇ／ｋｇ）又はＮａＣｌ（２００μＭ）を、ＬＰＳ攻撃の１５分前、静脈内注射する（１０ｍｌ／ｋｇ）。ヘパリン添加された血液を、ＬＰＳ攻撃の後、異なった時点で眼窩洞から得、そして血液を９，０００ｒｐｍで４℃で１０分間、遠心分離し、上清液を集める。マウスによるサイトカイン生成物、例えばＴＮＦα及びγの測定を、ＥＬＩＳＡキット、例えばＴＮＦαについてのＤｕｏｓｅｔ（商標）ＤＹ４１０及びＴＦＮγについてのＤＹ４８５により行う。（３６）に記載されるような他のＥＬＩＳＡアッセイを行うことができる。
【０２６２】
従って、例（６３）の化合物は、１ｍｇ／ｋｇで６５％のＩＦＮγの阻害率及び１０ｍｇ／ｋｇでＴＮＦαの４０％阻害率を示す。
アレチネズミにおける全般的な虚血症：
発作の間、細胞死を保護する、式Ｉで記載されるＪＮＫインヒビターの能力を、次のプロトコールを用いて評価した：
【０２６３】
アレチネズミの両側頸動脈閉塞は、急性虚血性発作の十分に記載されている動物モデルであり、そして比較的容易な手術技法を包含する。海馬におけるニューロン劣化は、数日間にわたって進行し、そしてしばしば、“遅延されたニューロン死”として言及される。さらに、組織学的に観察されるニューロン劣化は、明白であり、そして容易に安定化される（３７）。さらに、アレチネズミに見られる組織病理学は、心停止に続いてヒト脳の海馬ＣＡ１領域に観察されるその病理学的に類似する。行動性の観察、例えば記憶試験は、アレチネズミの場合、行われ得る。回収の程度の評価のためのこの種の試験は、他のモデルにおいては、例えば学習能力がより不良であるラットにおいては、容易に管理できない（３８）。
【０２６４】
式Ｉのニューロン保護効果を、アレチネズミの全般的虚血症モデル及び下記のようなプロトコールを用いて評価することができる：
−１−方法：
＊手術：
−イソフルラン（０．５〜４％）による麻酔。
−頸動脈（左及び右）を、組織から分離する。
−Ｂｕｌｌｄｏｙマイクロクランプを用いて、５分間の動脈の閉塞。
−クランプの除去（再灌流）。
−眼がさめるまで加熱ランプ下での動物の安定化。
−個々のおりにおける動物の安定化。
【０２６５】
＊動物の殺害：
−虚血の７日後（断頭又はペントバルビタールの過剰投与）。
−脳のサンプリング。
＊組織学的パラメーター：
−イソペンタンにおける脳の凍結（−２０℃）。
−凍結−マイクロトームを用いての海馬のスライス（２０μｍ）。
−クレシルバイオレット方法による染色。
−改良されたＧｅｒｈａｒｄ ＆ Ｂｏａｓｔ評点による外傷（海馬のＣＡ１／ＣＡ２サブフィールドにおける）の評価。
【０２６６】
−２−処理：
−式Ｉの化合物又はビークルの投与：再灌流（麻酔の回復後５〜１０分）の後、１５分、２４時間、及び４８時間。
−標準プロトコール：５０匹の動物：８匹の５種のグループ（グループＡ：対照、グループＢ−Ｄ：３回の用量での試験物質及びグループＥ：参照化合物（オロト酸、３×３００ｍｇ／ｋｇ， ｉｐ））。
【０２６７】
従って、例（６８）の化合物は、８０ｍｇ／ｋｇで６４％（合計病変の％阻害率）のアレチネズミ虚血症の阻害率を示す。
式（Ｉ）の化合物の溶解性：
前記化合物を、室温でｐＨ７．４での水におけるそれらの溶解性に関して評価した。一般的に、式（Ｉ）の化合物の溶解性は、少なくとも５０μｇ／ｍｌ溶媒、より好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍｌ溶媒の範囲にある。化合物１は、ｐＨ７．４で室温で、０．１８ｍｇ／ｍｌの溶解性を示す。
【０２６８】
参考文献：
１． Ｄａｖｉｓ， Ｒｏｇｅｒ Ｊ．， Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ＪＮＫ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ ＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅｓ． Ｃｅｌｌ， ２０００， １０３： ２３９−２５２．
２． Ｃｈｅｎ， Ｙｉ−Ｒｏｎｇ ａｎｄ Ｔａｎ， Ｔｓｅ−Ｈｕａ． Ｔｈｅ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２０００， １６： ６５１−６６２
３． Ｉｐ， ＹＴ． Ａｎｄ Ｄａｖｉｓ ＲＪ， Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ （ＪＮＫ） ｆｒｏｍ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ （ＪＮＫ） ｆｒｏｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｏ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８， １０：２０５−２１９．
４． Ｌｅｐｐａ， Ｓ． ａｎｄ Ｂｏｈｍａｎｎ Ｄ．， Ｄｉｖｅｒｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＪＮＫ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｃ−Ｊｕｎ ｉｎ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９， １８（４５）： ６１５８−６１６２．
５． Ｍｉｎｄｅｎ， Ａ． ａｎｄ Ｋａｒｉｎ Ｍ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｆ ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９９７， １３３３： Ｆ８５−Ｆ１０４．
【０２６９】
６． Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ， Ａ． Ｊ．， ａｎｄ Ｄａｖｉｓ． Ｒ．Ｊ． Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＡＰ−１： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｓｉｇｎａｌ ｔａｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｊ． Ｍｏｌ， Ｍｅｄ． １９９６， ７７， ２３６０−２３７１．
７． Ｇｕｐｔａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＪＮＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ， １９９６， １５８ （１１）： ２７６０−２７７０．
８． Ｄｅｒｅｋ Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｊｎｋ３ ｇｅｎｅ． Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８９：８６５−８７６．
９． Ｍａｒｔｉｎ， Ｌｏｅｌ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｐ４９３Ｆ１２ ＳＡＰ ｋｉｎａｓｅ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ３５： ４７−５７．
１０． Ｋｕｍａｇａｅ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９， ６７： １０−１７．
【０２７０】
１１． Ｄｕｍｉｔｒｕ， Ｃａｌｉｎ Ｄ． ｅｔ ａｌ． ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ＬＰＳ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｖｉａ ａ Ｔｐ１２／ＥＲＫ−ｄｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ｃｅｌｌ ２０００， １０３： １０７１−１０８３．
１２． Ｈａｎ， Ｚ． ｅｔ ａｌ．， Ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍｅｔａｌｌｏｐｏｔｅｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｊｏｉｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００１， １０８ （１）： ７３−８１．
１３． Ｎｉｓｈｉｎａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｐａｉｒｅｄ ＣＤ２８−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｒｅｓｓ ｋｉｎａｓｅ ＳＡＰＫ／ＥＲＫＩ ｋｉｎａｓｅ （ＳＥＫＩ）／ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ４ （ＭＫＫ４）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９７， １８６ （６）： ９４１−９５３．
１４． Ｋｉｍｐｉａｋ， Ｓｔｅｐｈａｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｕｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃａｓｃａｄｅ ｉｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤ２８ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−２ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ． Ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＩＫＢ Ｋｉｎａｓｅ Ｃａｓｃａｄｅ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １９９９， １６２： ３１７６−３１８７．
１５． Ｄｅ ｌａ Ｍｏｎｔｅ， Ｓ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｘｙｇｅｎ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｓ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ ｃａｕｓｅ ｓｏｍｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＣＮＳ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｊ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ． ２０００， ２ （３−４）： ２６１−２８１．
【０２７１】
１６． Ｚｈｕ， Ｘ， Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−Ｊｕｍ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ／ｓｔｒｅｓｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｄｅｇｅｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ７６： ４３５−４４１．
１７． Ｆｏｒｃｅ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｅｓｓ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． １９９６， ７８： ９４７−９５３．
１８． Ｋｉｍ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｒａｔ ｂａｌｌｏｎ−ｉｎｊｕｒｅｄ ａｒｔｅｒｙ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８， ９７−１７３１−１７３７．
１９． Ｘｕ， Ｑ． ｅｔ ａｌ．， Ａｃｕｔｅ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ａｖｔｉｖａｔｅｓ Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｗａｌｌ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １９９６， ９７ （２）： ５０８−５１４．
２０． Ｂｏｇａｙｅｖｉｔｃｈ， Ｍ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｉｅｓ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｅａｒｔ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． １９９６， ７９： １６２−１７３．
【０２７２】
２１． Ｐｏｍｂｏ， ＣＭ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｓｔｒｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｍａｊｏｒ ｃ−Ｊｕｎ ａｍｉｎｏｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ２６９ （４２）： ２６５４６−２６５５１．
２２． Ｏｎｉｓｈｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７， ４２０： ２０１−２０４．
２３． Ｓａｆｉｒｓｔｅｉｎ， Ｒ．， Ｒｅｎａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ Ａｄｖ． Ｒｅｎ． Ｒｅｐｌａｃｅ Ｔｈｅｒ． １９９７， ４ （２ Ｓｕｐｐｌ １）： ３８−４２．
２４． Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ， ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ． Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７， ２７２ （１５）： １０１１０−１０１１６．
２５． Ｈｕ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ＪＮＫＩ， ＪＮＫ２ ａｎｄ ＪＮＫ３ ａｒｅ ｐ５３ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓｅｒｉｎｅ ３４ ｋｉｎａｓｅｓ， Ｏｎｃｏ−ｇｅｎｅ １９９７， １５： ２２７７−２２８７．
【０２７３】
２６． Ｘｕ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＪＮＫ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＴＬＶ−１ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９６， １３： １３５−１４２．
２７． Ｃｈｅｎ ＹＲ ａｎｄ Ｔａｎ ＴＨ， Ｔｈｅ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ． ２０００， １６ （４）： ６５１−６２．
２８． Ｈａｒｄｉｎｇ， Ｔ．Ｃ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＪＮＫ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＪＮＫ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ＪＩＰ−１ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ２７６ （７）： ４５３１−４５３４．
２９． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． １８ｔｈ ｅｄ． Ｅａｓｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｙ． １９９５．
３０． Ｇｒｅｅ ＴＷ ａｎｄ Ｗｕｔｓ ＰＧ， １９９９， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｅｄ．
【０２７４】
３１． Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ ＡＦ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｖｄｅｓ ａｎｄ ｋｅｔｏｎｅｓ ｗｉｔｈ ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ６１， ３８４９−６２．
３２． Ｘｕ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｉｎ−ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｗｉｔｈ Ｐａｔｈｄｅｔｅｃｔ（商標）ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ２００１， １４ （１）： １７−１９．
３３． Ｘｕ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｒａｔ ＭＥＫ Ｋｉｎａｓｅ １ ｃＤＮＡ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ １９５−Ｋｄａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ａ ｌａｒｇｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｏｍａｉｎ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９６， ９３： ５２９１−５２９５．
３４． アメリカ特許第５，７４４，３２０号；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ； Ａｐｒｉｌ ２８， １９９８．
３５． Ｇｕｈａ， Ｍ． ａｎｄ Ｍａｃｋｍａｎ， Ｎ．， ＬＰｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２００１， １３： ８５−９４．
【０２７５】
３６． Ｆｏｍｓｇａａｒｄ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｎａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｆｒｏｍ ＬＰＳ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ， ＡＰＭＩＳ １９９０， ９８ （６）： ５２９−３４．
３７． Ｈｕｎｔｅｒ Ｊ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ： ｃａｎ ｔｈｅｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇｓ？ ＴＩＰＳ １９９５， １６： １２３−１２８．
３８． Ｂｌｏｃｋ， Ｆ．， Ｇｌｏｂａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １９９５， ５８： ２７９−２９５．
３９． Ｇｅｒｈａｒｄ ＳＣ ａｎｄ Ｂｏａｓｔ ＣＡ， Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９８８， １０２： ３０１−３０３．
４０． Ｄｅｓｓ， Ｄ． Ｂ．； Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ． Ｃ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｓｏｃ．，１９８３， ４８， ４１５５．
【国際公開パンフレット】
2004509957.tif 000055
2004509957.tif 000056
2004509957.tif 000057
2004509957.tif 000058
2004509957.tif 000059
2004509957.tif 000060
2004509957.tif 000061
2004509957.tif 000062
2004509957.tif 000063
2004509957.tif 000064
2004509957.tif 000065
2004509957.tif 000066
2004509957.tif 000067
2004509957.tif 000068
2004509957.tif 000069
2004509957.tif 000070
2004509957.tif 000071
2004509957.tif 000072
2004509957.tif 000073
2004509957.tif 000074
2004509957.tif 000075
2004509957.tif 000076
2004509957.tif 000077
2004509957.tif 000078
2004509957.tif 000079
2004509957.tif 000080
2004509957.tif 000081
2004509957.tif 000082
2004509957.tif 000083
2004509957.tif 000084
2004509957.tif 000085
2004509957.tif 000086
2004509957.tif 000087
2004509957.tif 000088
2004509957.tif 000089
2004509957.tif 000090
2004509957.tif 000091
2004509957.tif 000092
2004509957.tif 000093
2004509957.tif 000094
2004509957.tif 000095
2004509957.tif 000096
2004509957.tif 000097
2004509957.tif 000098
2004509957.tif 000099
2004509957.tif 000100
2004509957.tif 000101
2004509957.tif 000102
2004509957.tif 000103
2004509957.tif 000104
2004509957.tif 000105
2004509957.tif 000106
2004509957.tif 000107
2004509957.tif 000108
2004509957.tif 000109
2004509957.tif 000110
2004509957.tif 000111
2004509957.tif 000112
2004509957.tif 000113
2004509957.tif 000114
2004509957.tif 000115
2004509957.tif 000116
2004509957.tif 000117
2004509957.tif 000118
2004509957.tif 000119
2004509957.tif 000120
2004509957.tif 000121
2004509957.tif 000122
2004509957.tif 000123
2004509957.tif 000124
2004509957.tif 000125
2004509957.tif 000126
2004509957.tif 000127
2004509957.tif 000128
2004509957.tif 000129
2004509957.tif 000130
2004509957.tif 000131
2004509957.tif 000132
2004509957.tif 000133
2004509957.tif 000134
2004509957.tif 000135
2004509957.tif 000136
2004509957.tif 000137
2004509957.tif 000138
2004509957.tif 000139
2004509957.tif 000140
2004509957.tif 000141
2004509957.tif 000142
2004509957.tif 000143
2004509957.tif 000144
2004509957.tif 000145
2004509957.tif 000146
2004509957.tif 000147
2004509957.tif 000148
2004509957.tif 000149
2004509957.tif 000150
2004509957.tif 000151
2004509957.tif 000152
2004509957.tif 000153
2004509957.tif 000154
2004509957.tif 000155
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509957.tif 000156
【国際調査報告】
2004509957.tif 000157
2004509957.tif 000158
2004509957.tif 000159
2004509957.tif 000160