(57)【要約】特定の一般式Ｉ［式中の置換基および記号は詳細な説明に記載したものを表す］のピリジルメチルアミノピリミジン化合物はヘリコバクター細菌を制御するために適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529969.tif 000008
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎは０、１または２である］の化合物およびその塩。
【請求項２】
式中で
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、かつ
ｎは０である
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
【請求項３】
式中で
Ｒ1は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3はハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）であり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素である
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
【請求項４】
式中で
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹはＮである
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
【請求項５】
式中でＢが結合であり、かつＲ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式中でＢがエチレン基であり、かつＲ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式中でＢが結合であり、Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、かつＸがＯ（酸素）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式中でＢがエチレン基であり、Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、かつＸがＯ（酸素）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式Ｉ＊
【化２】
2004529969.tif 000009
［式中、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである］により特徴付けられる、請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１０】
式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１１】
式中で
Ｒ1がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3がハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基または３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１２】
式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは臭素であり
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基または３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩を通常の添加剤と共に含有する医薬。
【請求項１４】
ヘリコバクター細菌の制御における請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩の使用。
【請求項１５】
ヘリコバクター細菌を制御するための医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬を製造するための活性成分として製薬産業で使用するための化合物に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９６／１６６５６号は、一般式Ａ−Ｘ−Ｒ（式中、Ａは縮合したイミダゾリル基であってよく、かつＲは非芳香族の炭化水素基であってよい）の化合物を記載している。欧州特許出願ＥＰ６３２０４０号はさらに置換基Ｂとして５員もしくは６員の縮合した、もしくは縮合していない複素環を有する縮合したイミダゾールを記載している。国際特許出願ＷＯ９８／２８２９９号は４位で特定の橋かけ基を介して、２位において置換されたピリジン環に結合したイミダゾピリダジンを記載している。国際特許ＷＯ９９／６１４３９号は４位で特殊な方法で置換されたピリジルメチルアミノピリミジンを記載している。上記の刊行物において特定されている化合物は全てヘリコバクター細菌を制御するために適切であると記載されている。
【０００３】
発明の記載
本発明は式Ｉ
【０００４】
【化１】
2004529969.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎは０、１または２である］の化合物およびその塩を提供する。
【０００５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル基を表す。挙げることができる例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルおよびメチル基を含む。
【０００６】
本発明の目的のためのハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシとは酸素原子に加えて上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを含む基を表す。挙げることができる例はシクロプロピルメトキシ、メトキシおよびエトキシ基を含む。
【０００８】
完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとは、水素原子が全て、または半分以上がフッ素原子により代えられているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げることができる例は２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび特にジフルオロメトキシ基を含む。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンとは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ７−アルキレン基を表し、その例はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびヘプタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００１０】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとはヒドロキシル基により置換された上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることができる例は２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基、特にヒドロキシメチル基を含む。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基とは酸素原子に加えて上記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を有する。挙げることができる例はアセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基の１つにより置換された上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることができる例はアセトキシメチル（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００１３】
基Ｒ7の例として２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル基、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル基、４−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール−１−イル基、２，４−ジニトロイミダゾール−１−イル基、２−ヒドロキシメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−アセトキシメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基、２−メチル−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル基および３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基が挙げられる。
【００１４】
式Ｉの化合物のための適切な塩は、置換に依存して、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩を含む。特に製薬において通常使用される薬理学的に認容性の有機および無機の酸および塩基の塩が挙げられる。この種の適切な塩は一方では酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、酸は問題の酸が一塩基性であるか、または多塩基性であるかに依存して、および特に所望の塩に依存して等モル比で、または等モル比から逸脱する比率で使用する。
【００１５】
他方で、塩基との塩もまた適切である。挙げることができる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩を含み、塩の製造はこの場合にもまた塩基を等モル比で、または等モル比から逸脱する比率で使用して実施する。
【００１６】
場合によりたとえば本発明の化合物を工業的な規模で方法生成物として製造する間に最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
【００１７】
当業者にとって本発明の化合物およびその塩は、たとえば結晶の形で単離される場合には、種々の量の溶剤を含有していてもよいことは周知である。従って本発明はさらに式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物、ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化合物および特に水和物を包含する。
【００１８】
強調すべき本発明による化合物は、式中で
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、かつ
ｎは０である
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００１９】
強調する価値のある化合物の１実施態様（実施態様ａ）は、式中でＢが結合であり、かつＲ7がニトロにより置換されたイミダゾピリジン基およびＲ8およびＲ9である式Ｉの化合物である。
【００２０】
強調する価値のある別の実施態様（実施態様ｂ）は、式中でＢがエチレン基であり、かつＲ7がニトロにより置換されたイミダゾール基および基Ｒ8およびＲ9である式Ｉの化合物である。
【００２１】
特に強調する価値のある本発明の化合物は、式中で
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹはＮである
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２２】
実施態様ａの有利な化合物は、式Ｉ＊
【００２３】
【化２】
2004529969.tif 000003
［式中、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである］の化合物およびその塩である。
【００２４】
実施態様ｂの有利な化合物は、式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００２５】
実施態様ａの特に有利な化合物は、式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素またはメトキシであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００２６】
実施態様ｂの特に有利な化合物は、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素またはメトキシであり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００２７】
本発明による式Ｉの化合物は種々の方法で合成することができる。原則として式Ｉの化合物は通例の方法で式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（式中、Ｌは脱離基、たとえばハロゲン原子、特に塩素であるか、またはメシルオキシ基である）と反応させることにより製造することができる。
【００２８】
【化３】
2004529969.tif 000004
【００２９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、たとえば「実施例」の部で例として記載されているように、不活性の無水溶剤（たとえばジメチルホルムアミド）中で、有機または有利には無機の補助塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下で行う。
【００３０】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は公知である（たとえばKohl et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1057; C . Guet et al., J. Chem. Res. Miniprint 1982, 9, 2515-2527; W. M. Galebiewski et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. 1990, 38, 17-27; Jen et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 1258-1261; D. Scopes et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 490-501を参照のこと）か、または「出発化合物」の例に記載されているように製造することができるか、またはこれと同様に相応する公知の化合物から通例の方法で通常の方法工程を用いて製造することができる。
【００３１】
以下の例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。本発明の化合物および出発化合物は実施例に記載される方法と同様の方法で製造することができる。略号ｍ．ｐ．は融点を表し、ｃｏｎｃ．は「濃縮された」を表し、ｈは時間、およびｍｉｎは分を表す。最終生成物とよばれる化合物および該化合物の塩は本発明の特に有利な対象である。
【００３２】
実施例
最終生成物
１．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−メトキシ−３−メチル−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミン
６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルピリジン１．０ｇ（３．２ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に懸濁させ、かつ該懸濁液を８０℃に加熱する。炭酸カリウム２．２ｇ（１６．０ミリモル）および６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．５８ｇ（２．９ミリモル）を添加し、かつ該混合物を８０℃で１ｈ撹拌する。室温に冷却後、該混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、かつ塩化メチレン／メタノール４：１で抽出する（３×２００ｍｌ）。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物を真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物０．７５ｇ（５５％）が白色の粉末として単離される。ｍ．ｐ．２２９．５〜２３１．５℃。
【００３３】
２．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）｛４−メトキシ−３−メチル−５−［２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジン−２−イルメチル｝アミン
６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルピリジン２．０ｇ（６．４ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に懸濁させ、かつ該懸濁液を８０℃に加熱する。炭酸カリウム４．４ｇ（３２．０ミリモル）を添加し、かつ該混合物を１ｈ撹拌する。次いでジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート１．６ｇ（６．４ミリモル）の溶液をゆっくり滴加し、かつ該混合物を８０℃で１ｈ撹拌する。室温に冷却後、該混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、かつ沈殿物を吸引濾過する。真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物１．０ｇ（３３．８％）がベージュ色の粉末として単離される。ｍ．ｐ．１８２．５〜１８４℃。
【００３４】
３．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）｛５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル｝アミン
６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジン０．５ｇ（１．９ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解させる。炭酸カリウム１．３ｇ（９．５ミリモル）および６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３３ｇ（１．７ミリモル）を添加する。該混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで８０℃で１ｈ加熱する。室温に冷却後、該混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、かつ沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後に表題化合物がオレンジ色の固体として０．６９ｇ（９５．１％）得られる。ｍ．ｐ．１９４〜１９８℃。
【００３５】
４．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）｛５−［２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジン−２−イルメチル｝アミン
６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジン１．５ｇ（４．３ミリモル）を８０℃で無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解させる。炭酸カリウム３．０ｇ（２１．５ミリモル）を添加し、かつ該混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。次いでジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の２（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート２．２ｇ（８．７ミリモル）の溶液をゆっくり滴加し、かつ該混合物を８０℃で１ｈ撹拌する。室温に冷却後、該混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、かつ沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物０．５７ｇ（３１．７％）がわずかに色の付いた粉末として得られる。ｍ．ｐ．１８１．５〜１８３．５℃。
【００３６】
５．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−［５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミンジヒドロクロリド
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−［６−クロロ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミン２．０ｇ（４．７ミリモル）をアセトン５００ｍｌ中に懸濁させ、かつ該懸濁液を加熱して還流させる。ｃｏｎｃ．塩酸８００μｌ（９．４ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で一夜撹拌する。吸引濾過し、かつ沈殿物を真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物２．２ｇ（９４％）が白色の固体として得られる。ｍ．ｐ．２８０〜２８１℃。
【００３７】
６．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−［５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミンスルフェート
例６に記載した方法と同様に、（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［６−クロロ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミン２．０ｇ（４．７ミリモル）および硫酸２５６μｌ（４．７ミリモル）をアセトン５００ｍｌ中で反応させる。沈殿物を吸引濾過して表題化合物２．３ｇ（９５％）が白色の固体として得られる。ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃。
【００３８】
７．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−［６−クロロ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミン
２−クロロ−６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジン（例Ｋから）０．８ｇ（２．７ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解させる。炭酸カリウム１．９ｇ（１３．５ミリモル）を添加し、かつ該混合物を８０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。次いで６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．６７ｇ（２．７ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を８０℃で２ｈ加熱する。該混合物をゆっくり室温に冷却し、かつ次いで水（１００ｍｌ）を添加し、かつ酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。ジイソプロピルエーテルから粗生成物を結晶化した後に、表題化合物７２０ｍｇ（５８％）が淡色の固体として単離される。ｍ．ｐ．１８４〜１８６℃。
【００３９】
８．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−｛６−クロロ−５−［２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジン−２−イルメチル｝アミン
２−クロロ−６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジン（例Ｋから）０．８ｇ（２．７ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に懸濁させ、かつ該懸濁液を８０℃に加熱する。炭酸カリウム１．８７ｇ（１３．５ミリモル）を添加し、かつ該混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の２−（２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート０．６７ｇ（２．７ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌する。該混合物を室温に冷却し、次いで水（４００ｍｌ）中に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。沈殿物を真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物１．０ｇ（８６％）がベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．２０６〜２０８℃。
【００４０】
９．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチル−［５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピリジン−２−イルメチル］アミン
６−｛［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−３−ヒドロキシピリジン（例Ｌから）０．９ｇ（３．２３ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解させ、かつ炭酸カリウム２．２ｇ（１６．１ミリモル）を添加する。該混合物を８０℃で１ｈ撹拌し、かつ次いで６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン６４１ｍｇ（３．２３ミリモル）を添加する。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱し、ゆっくり室温に冷却し、かつ次いで水（５０ｍｌ）を添加する。沈殿物を吸引濾過し、かつ真空乾燥室中、４０℃で乾燥させる。表題化合物２．６ｇ（７９％）がベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃。
【００４１】
１０．［６−ブロモ−５−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−ブロモ−６［（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（例Ｉから）０．４３ｇ（１．０ミリモル）の溶液を炭酸カリウム０．７ｇ（５．０ミリモル）で処理し、かつ反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌する。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の６−クロロ−３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２ｇ（１．０ミリモル）の溶液を８０℃で滴加し、かつ反応混合物を８ｈ撹拌する。該反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（３×２０ｍｌ）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）し、かつ石油エーテルから再結晶させた後、目的化合物１５ｍｇ（３％）がｍ．ｐ．１８０〜１１８２℃のベージュ色の粉末として単離される。
【００４２】
出発化合物
Ａ．３−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−５．６−ジメチルピリジン
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５，６−ジメチルピリジン５０ｇ（０．３３モル）を無水ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％懸濁液）１３．２ｇ（０．３３モル）の懸濁液に添加し、かつ該混合物を強力に撹拌しながら６０℃で１ｈ加熱する。無水ジメチルホルムアミド中の臭素化ベンジル３９．３ｍｌ（０．３３モル）の溶液を１ｈで滴加する。該混合物を６０℃でさらに１ｈ撹拌し、かつ次いで室温に冷却する。該混合物を水５００ｍｌ中に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（３×２００ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物（６５．０ｇ）をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１＋５％のアンモニア）。生成物を含有するフラクションを回収し、かつ濃縮する。真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物５０．５ｇ（６３．７％）が白色の粉末として単離される。ｍ．ｐ．１５２〜１５５℃。
【００４３】
Ｂ．５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸４０．０ｇ（０．２２モル）を無水ジクロロメタン２００ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−５，６−ジメチルピリジン５０．０ｇ（０．２０モル）の溶液に少量ずつ添加する。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ冷却する。次いで該混合物を室温に昇温させ、かつ１５ｈ撹拌する。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２×５．０ｇを添加し、かつ該混合物をさらに２ｈ撹拌し、かつ次いで水中に注ぐ。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液３×５０ｍｌで洗浄し、かつジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。これにより表題化合物５０．０ｇ（９３．６％）が黄色の油状物として得られる［ＮＭＲ：δ＝２．１５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．２２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、３．８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．１８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、７．３０〜７．５１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ、ＰｙＨ）］。
【００４４】
Ｃ．２−アセチルオキシメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド５０．０ｇ（０．１９モル）を無水酢酸１２０ｍｌ（１．２７モル）中に懸濁させる。黄色の溶液を還流下に一夜撹拌し、かつ次いで約２０ｍｌの体積になるまで濃縮する。残留物を水２００ｍｌ中にとり、かつ酢酸エチル１００ｍｌで４回抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。表題化合物５４．０ｇ（９２．８％）が褐色の油状物として単離される［ＮＭＲ：δ＝２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ３）、２．２２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、３．８４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．１２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＡｃ）、７．３０〜７．５１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ、ＰｙＨ）。
【００４５】
Ｄ．２−ヒドロキシメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン
２−アセチルオキシメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン５４．０ｇ（０．１８モル）をメタノール中に溶解させる。３０％のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液３４．１ｍｌ（０．１８モル）を添加する。さらにメタノール１００ｍｌを添加した後、褐色の懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌する。該混合物を濃縮し、酢酸エチル中に懸濁させ、かつ一夜撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空乾燥室中、４０℃で乾燥させる。表題化合物２８．５ｇ（６１．４％）がわずかに色の付いた固体として単離される。ｍ．ｐ．７０〜７３℃。
【００４６】
Ｅ．（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イルメチル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
２−ヒドロキシメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン２８．０ｇ（０．１１モル）を無水ジクロロメタン５００ｍｌ中に懸濁させ、かつ懸濁後に０℃に冷却する。塩化チオニル８．６ｍｌ（０．１２モル）をゆっくりと滴加する。該溶液を室温に冷却し、かつ９ｈ撹拌する。次いで水１ｌ中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを７．０に調整し、かつ有機相を分離する。水相をジクロロメタン３×２００ｍｌで抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物（１８．０ｇ；６４．８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつ無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン１７．２ｇ（０．１１モル）および水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％）４．８ｇ（０．１２モル）の溶液に滴加する。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、かつ次いで水１．２ｌ中に注ぐ。沈殿物を吸引濾過し、かつ真空乾燥室中、４０℃で乾燥させて表題化合物２２．９ｇ（８８．８％）がわずかに色の付いた固体として単離される。ｍ．ｐ．１１３．５〜１１６．０℃。
【００４７】
Ｆ．６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルピリジン
（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イルメチル）（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）アミン５．０ｇ（１２．５ミリモル）をエタノール５０ｍｌ中に懸濁させ、かつ濃塩酸５０ｍｌを添加する。該混合物をまず室温で１ｈ撹拌し、次いで８０℃に加熱し、かつさらに一夜撹拌する。該溶液を１０Ｎの水素化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．０に調整し、かつ沈殿物を吸引濾過し、かつ真空乾燥室中、４０℃で乾燥させる。表題化合物３．６６ｇ（９４．８％）が淡いピンク色の固体として単離される。ｍ．ｐ．２２０〜２２３．５℃。
【００４８】
Ｇ．（５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
無水Ｎ−メチルピロリドン１０ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン４．７ｇ（２９．９ミリモル）の溶液を室温で、無水Ｎ−メチルピロリドン４０ｍｌ中の水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％の懸濁液）０．８６ｇ（３５．９ミリモル）の懸濁液に滴加する。該混合物を室温で３ｈ撹拌し、かつ次いで０℃に冷却する。無水Ｎ−メチルピロリドン１５ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−２−クロロメチルピリジン７．０ｇ（２９．９ミリモル）の溶液をゆっくり滴加し、かつ該混合物を０℃で５ｈ撹拌する。該混合物を水２００ｍｌ中に注ぎ、かつ沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後に表題化合物４．５ｇ（４３．８％）がベージュ色の固体として得られる。ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃。
【００４９】
Ｈ．６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジンヒドロブロミド
（５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン３．２ｇ（９．０ミリモル）を酢酸中３３％の臭化水素に懸濁させ、かつ該懸濁液を４５℃で３ｈ加熱する。室温に冷却後、固体を吸引濾過し、かつジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物２．９ｇ（９３．１％）が白色の粉末として得られる。ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃。
【００５０】
Ｉ．（５−ベンジルオキシ−６−クロロピリジン−２−イルメチル）−（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン２．５ｇ（１５．９ミリモル）を少量ずつ、無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％濃度）０．７ｇ（１７．５ミリモル）の懸濁液に添加し、かつ該混合物を一夜撹拌する。無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の２−クロロメチル−５−ベンジルオキシ−６−クロロピリジン４．２５ｇ（１５．９ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を５℃に冷却し、かつ２ｈ撹拌する。次いで該混合物を水２００ｍｌ中に添加し、かつ酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）。これにより表題化合物２．８ｇ（４５％）が白色の固体として得られる。
【００５１】
ＮＭＲ：δ＝２．２８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．５８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．３２〜７．５０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．７７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００５２】
Ｊ．（５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）−（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチルアミン
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチルアミン１．１ｇ（６．２ミリモル）を少量ずつ、無水Ｎ−メチルピロリドン５ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン油中、６０％の濃度の懸濁液）０．２５ｇ（６．５ミリモル）の懸濁液に添加し、かつ該混合物を１ｈ撹拌する。無水Ｎ−メチルピロリドン５ｍｌ中の２−クロロメチル−５−ベンジルオキシピリジン１．５ｇ（６．２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応混合物を室温で２ｈ撹拌する。次いで該溶液を水に添加し、かつ酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（トルエン／ジオキサン＝４：１）。これにより表題化合物２．０ｇ（６１％）が黄色の油状物として得られる。
【００５３】
Ｋ．２−クロロ−６−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−ヒドロキシピリジン
（５−ベンジルオキシ−６−クロロピリジン−２−イルメチル）−（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ｉから）２．８２ｇ（６．６ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）およびｃｏｎｃ．塩酸（２０ｍｌ）中に懸濁させ、かつ還流で８ｈ加熱する。清澄な溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝７．０に調整し、かつ室温で３０ｍｉｎ撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、かつ真空乾燥室中、４０℃で乾燥させる。表題化合物１．６５ｇ（８４％）が白色の固体として単離される。
【００５４】
ＮＭＲ：δ＝２．２８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．３２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．５７（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１１（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．６８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、１０．５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【００５５】
Ｌ．６−｛［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−３−ヒドロキシピリジン
（５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）−（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチルアミン（例Ｊから）１．６ｇ（４．４ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させ、かつ塩酸（水中５％濃度の溶液）８０μｌ、活性炭上のパラジウム（タイプ９０、Johnson  Matthey）１６０ｍｇおよびシクロヘキサジエン４．１ｍｌ（４３．７ミリモル）を滴加する。該混合物を６０℃で１５分加熱する。室温に冷却し、ケイ藻土を介して触媒を除去した後、濾液を水に添加し、かつ酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、かつ酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍｌ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理（トルエン／ジオキサン＝３：２）した後に、表題化合物９０９ｍｇ（７９％）が白色の固体として得られる。ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃。
【００５６】
Ｍ．２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン２０ｇ（１８４ミリモル）を氷酢酸８０ｍｌ中に溶解させ、かつ氷酢酸４８０ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド３２ｇ（２４０ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。次いで水１６０ｍｌ中の二亜硝酸ナトリウム２１ｇ（１１０ミリモル）の溶液を添加し、かつ該混合物を室温で１ｈ撹拌し、かつ次いで濃縮する。残留物をメタノール１５０ｍｌ中に溶解させ、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％濃度）１２０ｍｌ（６４４ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌する。次いで２Ｍの塩酸を用いて該溶液をｐＨ＝７．０に調整し、かつ濃縮する。残留物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（６×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物（２８ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、かつ生成物フラクションを回収し、かつ濃縮する。これにより表題化合物１４．７ｇ（５６％）がベージュ色の固体として得られる。
【００５７】
ＮＭＲ：δ＝２．３１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、１０．３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
Ｎ．２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン１０ｇ（９１．６ミリモル）をピリジン１８０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃に冷却した後、臭素４．７ｍｌ（９１．６ミリモル）をゆっくり滴加する。該溶液を室温に加温し、かつ２ｈ撹拌する。次いで該懸濁液を濃縮し、沈殿物を吸引濾過し、かつ母液を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物（２０ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して精製する（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）。表題化合物６．３ｇ（３７％）が白色の固体として単離される。
【００５８】
ＮＭＲ：δ＝２．３１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、ＰｙＨ）、１０．４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【００５９】
Ｏ．２−ブロモ−６−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン
エタノール（１０ｍｌ）中の［５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（例Ｐから）０．５９ｇ（１．１ミリモル）をｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、かつ反応混合物を３ｈ還流させる。室温に冷却後、該溶液を１０ＮのＮａＯＨにより中和し、水中に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（３×２０ｍｌ）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮して表題化合物０．４５ｇ（９３％）がｍ．ｐ．２０４〜２０５℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００６０】
Ｐ．［５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミン０．７５ｇ（４．８ミリモル）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（パラフィン中６０％の懸濁液）０．２３ｇ（５．８ミリモル）を用いて処理し、かつ該混合物をこの温度で１５ｍｉｎ撹拌する。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−クロロメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン１．９ｇ（４．８ミリモル）の溶液を滴加し、かつ温度をゆっくり室温に昇温させる。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、表題化合物０．６１ｇ（２４％）がｍ．ｐ．９７〜９８℃の白色の粉末として得られる。
【００６１】
商業的利用性
ヘリコバクター細菌に対する式Ｉの化合物およびその塩の優れた活性によりこれらをヒト用医薬においてヘリコバクター細菌による病気を治療するための活性成分として使用することができる。
【００６２】
従って本発明は、ヘリコバクター細菌により罹患した哺乳類、特にヒトを治療するための方法を提供する。この方法は患者に治療活性かつ薬理学的に認容性の量の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩１種以上を投与することからなる。
【００６３】
本発明はさらにヘリコバクター細菌による病気の治療における使用のための式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩を提供する。
【００６４】
本発明は同様にヘリコバクター細菌による病気を制御するために使用される医薬の製造における式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩の使用を包含する。
【００６５】
本発明はさらにヘリコバクター細菌を制御するための医薬を提供し、これは一般式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩を１種以上含有する。
【００６６】
式Ｉの化合物が有効であることが判明したヘリコバクター菌のなかで特にヘリコバクター・ピロリが挙げられ、その際、本発明の化合物は特にヘリコバクター微生物に対する高い選択率により優れている。
【００６７】
該医薬は当業者に公知の通例の方法により製造される。医薬として、薬理学的に活性な式Ｉの化合物およびその塩（つまり活性成分）を、そのままで、または有利には適切な医薬品添加剤と組み合わせて、たとえば単純な錠剤、被覆錠剤、カプセル、乳剤、懸濁剤、ゲルまたは液剤の形で使用し、その際、活性成分の含有率は有利には０．１〜９５％である。
【００６８】
所望の医薬調製物のための適切な添加剤の選択は、自身の専門知識に基づいて当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、錠剤化助剤および活性成分のためのその他の助剤以外に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤または浸透促進剤および錯化剤（たとえばシクロデキストリン）も使用することができる。
【００６９】
活性成分はたとえば非経口（たとえば静脈内）または特に経口投与することができる。
【００７０】
ヒト医学では一般に、活性成分を約０．１〜５０、有利には１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの日用量で投与し、その際、所望の結果を得るために適切であるのは２つもしくはそれ以上、有利には２つないし３つの個別用量の形であり、特に１日１回の投与が有利である。
【００７１】
本発明の化合物は胃酸を中和するか、かつ／または胃酸の分泌を抑制する物質と共に、かつ／またはヘリコバクター・ピロリの通常の制御のために適切な物質との、固定された、または自由な組合せで投与することができる。
【００７２】
胃酸中和剤の例は、重炭酸ナトリウムまたはその他の制酸薬（たとえば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウムまたはマガルドレート）である。挙げることができる胃酸分泌抑制剤の例はＨ２遮断剤（たとえばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（たとえばランソプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、レベプラゾールまたは特にパントプラゾール）およびリバースＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（たとえば国際特許出願ＷＯ００／１１０００号、ＷＯ００／１０９９９号、ＷＯ９９／５５７０６号、ＷＯ９９／５５７０５号またはＷＯ９８／３７０８０号に開示されている化合物および構造的に類似の化合物）である。
【００７３】
ヘリコバクター・ピロリの通常の制御のために適切な物質として特に抗生物質、たとえばペニシリンＧ、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ニトロフラゾン、チニダゾール、ニトロフラントイン、フラゾリドン、アンピシリン、セファクロロ、セファドロキシル、セファレキシン、セフポドキシム、プロキセチル、セフラジン、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エカベット、ガチフロキサシン、イミペネム、メロペネム、メズロシリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキセタカイン、パロモマイシン、ペルフロキサシン、レバミピド、リファンピシン、リファキシミン、ロキサチジン、テトラサイクリン、チアベンダゾール、トロバフロキサシン、リチペネミン、エカバピド、ニタゾキサニド、サンフェトリネム、シタフロキサシン、トロスペクトマイシン、メトロニダゾールまたはアモキシシリンまたはその他のビスマス塩、たとえばクエン酸ビスマスが挙げられる。
【００７４】
生物学的試験：
寒天希釈試験（寒天平板上でのインビトロの成長阻害の測定）
ヘリコバクター・ピロリに対する式Ｉの化合物の活性に関して、Tomoyuki  Iwahi等（Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy、１９９１年、第４９０〜４９６頁）により記載された方法に従って、コロンビア・アガー（Oxoid）を使用して４日間の生長期間にわたり試験した。試験化合物は以下の第Ａ表に記載されているおよそのＭＩＣ５０値を示した（化合物の番号は詳細な説明の実施例の番号に相応する）。
【００７５】
【表１】
2004529969.tif 000005
【００７６】
液体培養でのインビトロの成長阻害の測定
技術の原理は、ＢＨＩ／６％ＦＣＳ培地を使用する液状培養中でのたとえばヘリコバクター・ピロリの増殖の検出に基づくものである。この方法により３×１０６〜３×１０８細胞の範囲の線形の蛍光の増加が保証される。
【００７７】
細菌培養は１〜３×１０６微生物／ｍｌの初期密度で１００μｌアリコート中９６ウェルのＭＴＰ中に分散させた。最終濃度１％のＤＭＳＯ中１０９〜１０５モル／ｌの濃度の試験物質をこれらのミニカルチャー(minicultures)に添加した。次いでＭＴＰを微好気性条件（Anaerokult、Merck）下で培養し、かつ３７℃で２４時間振とうした。２４時間の培養に引き続き、ミニカルチャーをフィルターＭＴＰに移し、かつ等張性バッファで２回洗浄し（吸引濾過、取り込み、振とう）、かつ最終的に再蒸留水中にとり、かつ振とうし、かつアリコートを新たなＭＴＰに移した。このアリコートを製造業者の指示に従って蛍光染料ＮａｎｏＯｒａｎｇｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と混合した。タンパク質検出の発生は耐圧サンドイッチ技術(pressure-secured sandwich technique)で９０℃において行った。プレートを冷却した後、蛍光を５４９ｎｍでプレート読み取り装置により測定した。これらのデータを使用して濃度／効果曲線を作成し、ここから物質のパラメータ、ＩＣ５０値を決定した。この計算は「ロジスティック」なアルゴリズムを用いる起点Ｓ字曲線適用(origin, sigmoidal curve adaptation)を使用して行った。この技術により試験した化合物は以下の第Ｂ表に記載されているＩＣ５０値を示した（化合物の番号は詳細な説明中の実施例の番号に相応する）。
【００７８】
【表２】
2004529969.tif 000006
【００７９】
インビボでのヘリコバクター・ピロリの撲滅率の測定
実験の設定：
動物１匹あたりヘリコバクター・ピロリ細菌１０８〜１０９を含有する懸濁液を用いてジャービルを１日目、３日目および５日目に感染させた。感染に引き続き、ジャービルは細菌が胃中でコロニー形成することができる４週間の回復期を有していた。３６日目からジャービルを連続する４日間にわたり、１日３回、７：３０、１１：３０および１５：００に、チューブを用いてプラセボまたは試験物質により処理した。最後の処理の４週間後に、ＣＯ２を用いてジャービルを屠殺した。幽門洞の組織サンプルをウレアーゼ試験溶液に導入し、かつ３７℃で２４時間培養した。ウレアーゼからのＮＨ３の形成に基づくｐＨ値の上昇により、黄色から紫色への溶液の色の変化が検出された。胃組織サンプルがウレアーゼ試験で陰性であった動物の百分率として撲滅率を計算した。
【００８０】
動物の飼育条件：
ケージ（マクロロン(Macrolon)タイプＩＶケージ）あたり５〜１０匹のジャービルの群を周囲温度２３±２℃および相対湿度５０±１０％で飼育した。該ジャービルにはラットおよびマウス用のＮＡＦＡＧ飼料Ｎｏ．９４３９（ＮＡＦＡＧ  ＡＧ社、ＣＨ−２９００、ゴッサウ(Gossau)、スイス）を適宜与え、かつ実験中は自由に水を飲むことができるようになっていた。
【００８１】
物質および用量：
物質の溶解率：水中４％のメチルセルロース
適用量：１０ｍｌ／ｋｇ
適用形：チューブ
適用頻度：１日３回
治療期間：４日間
投与した物質を以下の第Ｃ表に、実施例における化合物の番号に相応する番号を使用して記載する。
【００８２】
【表３】
2004529969.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004529969.tif 000010
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月6日(2003.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529969.tif 000035
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎは０、１または２である］の化合物およびその塩、ただしその際、式中で
Ａがメチレンであるか、１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されたメチレンであり、
Ｒ5およびＲ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｘがピリジン環の４位に結合しており
ａ）ＢがＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸがＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか
ｂ）ＢがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）であるか、
ｃ）ＢがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり
ＸがＳである
式Ｉの化合物およびその塩を除外する。
【請求項２】
式中で
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、かつ
ｎは０である
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩、ただしその際、式中で、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｘがピリジン環の４位に結合しており、
ＢがＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ａ）ＸがＯ（酸素）であるか
ｂ）ＸがＳである
式Ｉの化合物およびその塩を除外する。
【請求項３】
式中で
Ｒ1は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3はハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ8およびＲ9は、イミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）であり、かつ
ＹはＮであり、
その際
Ｒ8は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素である
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩、ただしその際、式中で
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｘがピリジン環の４位に結合しており、
ＢがＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）である
式Ｉの化合物およびその塩を除外する。
【請求項４】
式中で
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹはＮである
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩、ただしその際、式中で
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｘがピリジン環の４位に結合しており、
ＢがＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ａ）ＸがＯ（酸素）であるか、
ｂ）ＸがＳである
式Ｉの化合物及びその塩を除外する。
【請求項５】
式中でＢが結合であり、かつＲ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式中でＢがエチレン基であり、かつＲ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式中でＢが結合であり、Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、かつＸがＯ（酸素）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式中でＢがエチレン基であり、Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、かつＸがＯ（酸素）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式Ｉ＊
【化２】
2004529969.tif 000036
［式中、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである］により特徴付けられる、請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１０】
式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１１】
式中で
Ｒ1がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3がハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基または３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１２】
式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは臭素であり
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基または３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＮである
請求項９で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩を通常の添加剤と共に含有する医薬。
【請求項１４】
ヘリコバクター細菌の制御における請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩の使用。
【請求項１５】
ヘリコバクター細菌を制御するための医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩の使用。
【国際調査報告】
2004529969.tif 000037
2004529969.tif 000038