(57)【要約】ドライアイの治療用に、眼用プラグデザインおよび挿入方法が記載される。この眼用プラグは、適切な直径の細いロッド様シリンダであり、目の通路内への挿入用に一端にテーパーが付けられている。プラグは、粘性と弾性の両方を有する２つの特定種類のポリマー材料のいずれか（または、両方）から調製される。第１の種類のポリマー材料は、人の体温（３７℃）以下のガラス転移温度（Ｔｇ）を有している。第２の種類のポリマー材料は、人の体温（３７℃）以下の融解温度（Ｔｍ）を有している。プラグは、目の通路内への挿入前に、凍結された固い、延伸された状態で保管される。ひとたび目の通路内に挿入されると、スマートプラグは、周囲の物理化学的環境による温度上昇に応答し、それによってプラグは柔らかくなり、続いてプラグは拡張して患者の涙点または涙小管のサイズと形状に適合する。ひとたびプラグが特定の目の通路のサイズまで拡張すると、プラグは周囲の組織からの抵抗に会う。この時点で、プラグの拡張が止まり、プラグはどちらの目の通路を通る涙の排水も効果的に阻止できる。
2004505679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラグを目の通路内に挿入する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性組成物を提供する段階と、
（ｂ）前記組成物をそれが弾性を示す温度まで加温する段階と、
（ｃ）前記組成物を目の通路内への挿入に適した寸法に形成する段階と、
（ｄ）前記組成物を冷却してその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｅ）前記延伸された剛性の組成物を目の通路内へ挿入する段階と、
（ｆ）前記組成物を体温まで加温し、それによって弾性を持たせかつ目の通路の形状に適合させる段階と、を含む方法。
【請求項２】
前記組成物は、挿入後約１秒〜約１２０秒で目の通路の形状に適合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマー、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー材料は、式
【化１】
2004505679.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマー材料は、シリコーンエラストマー立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
延伸された形状の前記ポリマー材料は、目の通路内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされた円筒形のロッド形インプラントである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記インプラントは、延伸前には、長さが約１ｍｍ〜約５ｍｍおよび直径が約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
延伸された形状の前記インプラントは、長さが約３ｍｍ〜約２０ｍｍおよび直径が約０．２５ｍｍ〜約１．２５ｍｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記インプラントは、涙点または涙小管内への挿入に適合させてある、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
プラグを目の通路内に挿入する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．ポリマー材料ならびにポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性組成物を提供する段階と、
（ｂ）前記組成物をそれが弾性を示す温度まで加温する段階と、
（ｃ）前記組成物を目の通路内への挿入に適した寸法に形成する段階と、
（ｄ）前記組成物を冷却してその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｅ）前記延伸された剛性の組成物を目の通路内へ挿入する段階と、
（ｆ）前記組成物を体温まで加温し、それによって弾性を持たせかつ目の通路の形状に適合させる段階と、を含む方法。
【請求項１３】
前記組成物は、挿入後約１分〜約７分で、目の通路を満たしかつ閉鎖する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー材料は、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
延伸された形状の前記ポリマー材料は、目の通路内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされた円筒形のロッド形インプラントである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記インプラントは、延伸前には、長さが約１ｍｍ〜約５ｍｍおよび直径が約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
延伸された形状の前記インプラントは、長さが約３ｍｍ〜約２０ｍｍおよび直径が約０．２５ｍｍ〜約１．２５ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記インプラントは、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーで構成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記インプラントは、涙点または涙小管内への挿入に適合させてある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
人の目の涙点または涙小管を通っての涙の流れを阻止するための取り外し可能なロッド様プラグであって、
ａ）室温で剛性を示し、
ｂ）その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｃ）そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｄ）ポリマー材料、ワックス、およびそれらの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性の混合物を含み、
前記組成物は、目の通路を完全に閉鎖するのに十分な直径および長さの円筒形状に形成され、かつ涙点または涙小管内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされており、その長さに沿って延伸されて、前記延伸された形状で凍結される、プラグ。
【請求項２３】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項２２に記載のプラグ。
【請求項２４】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項２３に記載のプラグ。
【請求項２５】
前記ポリマー材料は、式
【化２】
2004505679.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２６】
前記ポリマー材料は、立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２７】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）である、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２８】
切除を容易にするように材料を固くするため、目の通路を包囲する領域の温度を材料のＴｍ以下まで下げることにより、請求項２２に記載のプラグを目の通路から除去する方法。
【請求項２９】
人の目の涙点または涙小管を通っての涙の流れを阻止するための取り外し可能なロッド様プラグであって、
ａ）室温で剛性を示し、
ｂ）そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｃ）そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｄ）ポリマー材料、ワックスおよびそれらの混合物から成る群から選ばれる材料を含む、生体適合性組成物を含み、
前記組成物は、目の通路を完全に閉鎖するのに十分な直径および長さの円筒形状に形成され、かつ目の涙点または涙小管内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされており、その長さに沿って延伸されて、前記延伸された形状で凍結される、プラグ。
【請求項３０】
ポリマー材料は、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項２９に記載のプラグ。
【請求項３１】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項３０に記載のプラグ。
【請求項３２】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項３１に記載のプラグ。
【請求項３３】
前記ポリマー材料は、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーである、請求項３２に記載のプラグ。
【請求項３４】
切除を容易にするように材料を固くするために、目の通路を包囲する領域の温度を材料のＴｇ以下まで下げることにより、請求項２９に記載のプラグを目の通路から除去する方法。
【請求項３５】
涙点プラグまたは涙管内プラグを製造する方法であって、（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．少なくとも０．５ｍｍの直径と、同じロッドから２つ以上のプラグを形成するのに十分な長さとを有し、
ｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれる材料を含む円筒形状ロッドに材料を重合する段階と、
（ｂ）前記ロッドを、そのＴｍ以上の温度で、その初期長さの少なくとも２倍の最終長さまで延伸する段階と、
（ｃ）前記延伸されたロッドを、そのＴｍ以下の温度まで冷却しかつその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｄ）少なくとも２つのプラグが同じロッドから作られるように、延伸されたロッドを適切な長さで切断する段階と、
（ｅ）前記延伸されたロッドの一端をテーバー状になるように尖らせる段階とを含む方法。
【請求項３６】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマー材料は、式
【化３】
2004505679.tif 000008
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリマー材料は、立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
涙点プラグまたは涙小管内プラグを製造する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．少なくとも０．５ｍｍの直径と、同じロッドから２つ以上のプラグを形成するのに十分な長さとを有し、
ｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれる材料を含む円筒形状ロッドに材料を重合する段階と、
（ｂ）前記ロッドを、そのＴｇ以上の温度で、その初期長さの少なくとも２倍の最終長さまで延伸する段階と、
（ｃ）前記延伸されたロッドを、そのＴｇ以下の温度まで冷却しかつその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｄ）少なくとも２つのプラグが同じロッドから作られるように、延伸されたロッドを適切な長さで切断する段階と、
（ｅ）前記延伸されたロッドの一端をテーバー状になるように尖らせる段階とを含む方法。
【請求項４２】
前記ポリマー材料は、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマー材料は、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーである、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願番号第６０／１２５，７５８号（ＺｈｏｕおよびＡｂａｄｉａ、１９９９年３月２３日受理）、および米国仮特許出願第６０／１２８，２７４号（ＺｈｏｕおよびＷｉｌｃｏｘ、１９９９年４月８日受理）に基づく。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、例えば、乾性角結膜炎（ドライアイ）の治療において、人の目の涙点または涙小管開口部を一時的に閉鎖するために用いられる、取り外し可能な眼用プラグに関する。より詳細には、本発明は、材料組成物の剛性、粘性および弾性を利用することにより、個人の涙点または涙小管のサイズおよび形状に適合できる材料を用いて目の通路を閉鎖する方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
人の目は、涙液膜の形の複雑な組成物を含んでいる。涙は３つの基本成分、すなわち、（１）脂質、（２）水層、および（３）ムチンを含んでいる。これらの成分のいずれか１つが欠けても不快感が生じ、乾性角膜炎（またはしばしばドライアイと呼ばれる乾性角結膜炎）として知られる一時的または永続的な状態に至ることがある。ドライアイには種々の原因があり得るが、一般に１つまたは２つの基本的な機能不全に帰される。第１に、涙腺から通じている涙管が詰まったり機能不全を起こすことがあり、その結果、目に達する涙の量が不十分になる。長年にわたり、これがドライアイの主因であると一般に考えられてきた。このニーズに合わせて、人工涙液が開発された。しかしながら、これらの人工涙液を使った場合の患者の苦痛軽減は長続きせず、処置は１時間に数回再投与しなければならない。
【０００４】
より近年になって、加齢に伴い、ドライアイは、不十分または不適当な涙と涙成分により、あるいは効果的な涙膜を維持できないことにより引き起こされることが見出された。従って、最近の治療法は、人によっては涙の生産が不十分なことがあること、およびドライアイ症候群のかなりの割合は、涙小管を通っての涙の排液速度を低下させることによって緩和し得るという点に基づいて行われてきた。
【０００５】
涙は、小涙管に通じる上部および下部の涙点開口部を通って排水されて目から取り除かれる（図１参照）。涙点および／または小涙管をふさごうとする当初の試みは、涙点の縫合閉鎖あるいは電気式またはレーザー焼灼を用いての涙点または小涙管の閉鎖を伴うものであった。そのような方法論は望ましい結果をもたらし得るけれども、この手法は再建手術なしでは元の状態に戻せない。特定の患者において、排水が大きすぎるのか涙の生産が少なすぎるのかを決定することが困難なことが時としてあり、不可逆的封鎖はリスクがないわけではない。
【０００６】
ドライアイ治療のために涙点および涙小管を一時的に閉鎖する１つの手段は、涙小管内ゼラチンインプラントの使用である。Ｉｎｔｒａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ　Ｇｅｌａｔｉｎ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｋｅｒａｔｏ−Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ　Ｓｉｃｃａ（乾性角結膜炎の治療における涙小管内ゼラチンインプラント），Ｗａｌｌａｃｅ　Ｓ．Ｆｏｕｌｄｓ，Ｂｒｉｔ　Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ（１９６１）Ｖｏｌ．４５　ｐｐ　６２５−７。ファウルズは、細い水溶性ゼラチンロッドを用いてこれを涙点開口部内へ挿入することにより涙点閉鎖が行えることを明らかにしている。ゼラチンロッドは、純粋な粉末ゼラチンから形成され、これに少量の蒸留水を加え、ゼラチンが溶解して粘稠なゲルが得られるまで水浴中で加熱する。調製したゼラチン中に冷たいガラス製ロッドを漬けてこれを引き出すことにより、固体のゼラチンロッドを形成した。次に、ゼラチンロッドを涙小管中に挿入して一時的封鎖を行った。ゼラチンロッドインプラントは、そのままでは非常にもろいのであるが、涙小管を一時的に封鎖するための代替手段となる。
【０００７】
涙点開口部および小涙管の垂直部分内に配置し得る水不溶性プラグは、１９７６年４月１３日発行のフリーマンの米国特許第３，９４９，７５０号に開示されている。フリーマンの涙点プラグは、垂直小管を拡張および閉鎖する大径先端を設けて形成されたロッド様プラグである（図２参照）。この涙点プラグは、比較的大きくて平滑な頭部を有しており、涙点プラグが小管の水平部分内に入り込むのを防止するように働く。これらのプラグは可逆的であるが、非常に簡単に外れてしまう傾向がある。さらに、これらは挿入がやや困難であり、それらのサイズおよび形状により、挿入時に組織の損傷を引き起こすことがあり、あるいは、もしこれらが涙点から突出すると、強膜の炎症を引き起こすことがある。プラグにより長時間拡張されることにより、涙点組織も損傷を受けることがある。
【０００８】
フリーマンプラグの改良が、１９９０年９月２５日発行のシーダらの米国特許第４，９５９，０４８等に開示されている。シーダらは、予備成形したプラグまたは通路閉鎖体を開示しており、これは形状がやや円錐形であり、それによってフリーマンが開示した装置よりも容易に閉鎖体を涙点開口部内に挿入できるようになっている。さらに、シーダらは、個人の解剖学における変動により、解剖学的差異に対応するため、種々の長さおよび／または幅の一連の閉鎖体を提供することが望ましいことを明らかにしている。従って、各患者について使用する涙点プラグの最良のサイズを決定するため、眼科医は涙点開口部の実際のサイズを測定する必要があり、その場合に製造業者は、眼科医のニーズを満たすために５つ以上の異なるサイズの涙点プラグを提供しなければならない。
【０００９】
従って、従来技術のプラグを使用すると、医師は、時間がかかるだけでなく高レベルのスキルを必要とする多くの手順に従わなければならない。第１に、医師は、各患者の涙点直径を測定する必要がある。なぜならば、このサイズは患者ごとに変わり、患者によっては、左右の目で涙点サイズが相違することさえあるからである（図３参照）。大きすぎるプラグは患者に不快感を引き起こし、それに対して小さすぎるプラグは患者の目から抜け落ちてしまうであろう。第２に、医師は、涙点を広げ、プラグを迅速に、通常は３０秒以内で挿入する必要がある（図４参照）。もしプラグを３０秒以内に挿入できず、そしてそのプラグが非常に柔らかくて小さいのであれば、拡張を繰り返す必要があり、この挿入を３０秒以内で完了するのは非常に困難なことがしばしばある。
【００１０】
前述の議論から、現行の時間のかかる外科的拡張および挿入手順を大いに簡略化または不要にする新しい涙点プラグデザインに対する明確なニーズが存在する。「ワン・サイズ・フィット・オール（１つのサイズですべてに適合）」プラグデザインにより、製造業者が種々の寸法のプラグを医師に提供する必要がなくなるだけでなく、手術前に医師が患者の涙点サイズを測定する必要もなくなるであろう。
【００１１】
（発明の開示）
上述の目的は、本発明の方法および眼用プラグデザインによって達成される。本発明は、目の通路を通る涙の流れを塞ぐための「スマートな」涙点および涙小管プラグを伴う。このスマートプラグは、目の通路内への挿入に適した直径の細いロッド様シリンダである。これは、一端がテーバー状になっており、剛性、粘弾性の両方を有する２つの特定種類のポリマー材料のどちらか一方（または両方）から調製される。第１の種類のポリマー材料は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が人の体温（３７℃）以下である。第２の種類のポリマー材料は、融解温度（Ｔｍ）が人の体温（３７℃）以下である。本発明のポリマー材料は、ワックス様材料と混合してＴｇおよび／またはＴｍが３７℃以下の組成物を形成することもできる。挿入に先立ち、プラグは、凍結された、剛性の、延伸状態で保存されるので、柔らかいプラグと比較して、目の涙点または涙小管内へのこのプラグの挿入がより容易であり、手術時に特別な挿入具も必要ないことに医師は気づくはずである（図５参照）。
【００１２】
ひとたび目の通路内に挿入されると、このスマートプラグは、周囲の物理化学的環境に起因する温度上昇に応答し、それによって軟化を始め、プラグは続いて拡張して、患者の涙点または涙小管のサイズおよび形状に適合する。プラグがひとたび特定の目の通路のサイズまで拡張すると、そのプラグは周囲組織からの抵抗に会い、この時点でプラグの拡張は停止する。周囲組織により外部から適用されるこの抵抗は、今度は、プラグの粘弾性を作動させ、この特性は、プラグと涙点または涙小管との間のどのよう空隙も満たすように機能する（図８参照）。従って、プラグは、涙がどちらの目の通路を通って排水されることも効果的に妨げることができる。
【００１３】
特に、本発明は、目の通路内へのプラグの挿入方法に関し、そこでは、室温では剛性を示すが、その融解温度Ｔｍ、あるいはそのガラス転移温度Ｔｇ以上まで加温された場合に弾性を示し、そのＴｍまたはＴｇ以下の温度まで冷却された場合に再度剛性を示す生体適合性組成物が供給される。この組成物のための材料は、シリコーンのホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびシリコーンエラストマーのようなポリマー材料、ならびにこれらのポリマー材料とワックスとの混合物で構成される。次に、この生体適合性組成物を、それが弾性を示す温度まで加温し、続いて、延伸することにより、目の通路内への挿入に適した寸法を有するロッドに形成する。結果として得られる組成物を、その延伸された剛性の形状で冷却および再固化させ、その時点で目の通路内に挿入する。次に、この組成物は体温により加温されて、粘弾性を示すようになり、続いて目の通路の形状に適合する。
【００１４】
本発明は、人の目の涙点または涙小管を通る涙の流れを阻止するための取り外し可能なロッド様プラグにも関する。このプラグは、室温では固く、その融解温度Ｔｍまたはガラス転移温度Ｔｇ以上の温度まで加温された場合に弾性を示し、さらにそのＴｍまたはＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなる、生体適合性組成物から構成される。この組成物に適した材料は一般に、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマー、シリコーンエラストマーならびにこれらのポリマーとワックスとの混合物から構成される。この組成物は、目の通路を完全に閉鎖するのに十分な直径および長さを有し、涙点または涙小管内への挿入を容易にするテーパー状端部を有する円筒形状に形成される。プラグは、挿入前に、その長さ方向に沿って延伸され、その凍結された延伸形状で保持される。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の理解を容易にするため、涙源からの涙の経路を示す人の目１および関連の涙器系の簡単な説明を提示してある。図１は人の目１についての涙器系を例示するものである。涙は、まぶた内に位置する涙点と呼ばれる小さい開口部内に流入する。上涙点２および下涙点３はどちらも、上涙小管４および下涙小管５へ続いている。上涙小管４および下涙小管５は合流して涙嚢６内に入り、ここから涙が鼻涙管７へ進み、鼻内に排出される。涙の大部分は、下涙点３を通り、涙小管を介して鼻腔内に排出される。インプラントは、涙点開口部または涙小管の水平部分に挿入されることになる。
【００１６】
定義
本明細書全体を通して、文脈により特に明示されているのでなければ、用語「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の対象を含む。従って、例えば、「ポリマー」への言及には、ポリマー混合物およびある範囲の種々の重量平均分子量ポリマーを含むポリマーの統計的混合物が含まれる。「閉鎖体」への言及には、１以上の閉鎖体またはプラグが含まれ、「目の通路」への言及には、涙点および涙小管が含まれる。
【００１７】
特に定義されているのでない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書中で説明されるものと同等のどのような方法および材料も本発明の実施または試験において使用し得るけれども、好ましい方法および材料を以下で説明する。言及されたすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の説明にとり特に重要な特定の術後を以下で定義する。
【００１８】
用語「閉鎖」または「遮断」は、目の通路、経路、開口部、空洞または空間の一部または区間を、その通路を通っての他の物質の輸送または移動を妨害および／または完全に防止する物質で部分的におよび／または完全に満たすプロセスを意味する。この「他の物質」は、一般的には涙である。好ましい実施形態では、涙の流れを防止するために、通路は完全に塞がれる。
【００１９】
用語「生体適合性」は、そのような特性を有しているとされる材料または物質の存在に応答して急性の生理学的活性が全く観察されないことを意味するものである。許容できない生理学的活性の例としては、表面刺激、細胞浮腫等が含まれるであろう。
【００２０】
用語「ポリマー」および「ポリマー材料」は、原子または分子を鎖状に連結してより長い分子、すなわちポリマーを形成して作られた材料を意味するために、本明細書中では互換的に使用される。本発明において用いられるポリマーは、好ましくは生物学的不活性、生体適合性かつ非免疫原性である。特に好ましいポリマー材料は、生体適合性、非免疫原性であり、生理学的条件下で実質的な劣化を受けない。
【００２１】
用語「ポリマー」、「ポリマー組成物」、「ポリマー材料」、「組成物」、および「複合物」は相互に関係がある。用語「ポリマー組成物」および「ポリマー材料」は互換的に使用され、上記で定義されたようなポリマーもしくはポリマー材料自身、または以下で定義されるような複合物を意味する。用語「複合物」は、ポリマーと、「ポリマー」とみなす必要はないが体温以上の融点を有するという特別な特徴を備えかつポリマーに所望の（強化またはポリマーのためのヒートシンクとして働くなどの）特性を付与する能力を有する生物学的不活性物質との組合せを意味する。これらの生物学的不活性物質またはワックスの例は、例えば、オクタデカンまたはオリゴマーポリエチレンである。
【００２２】
ポリマーの「融点」（Ｔｍ）という用語は、標準大気条件において温度が１次転移を経て上昇させられる場合に、吸熱上昇のピークが観察される温度を指す。１次転移は、ポリマーの結晶性領域の融点である。示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析実験のトレース中に生じるピークは、この転移を定義するために使用されてきた（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（高分子工業科学百科辞典）、第２版、第４巻、４８２−５１９頁を参照）。
【００２３】
用語「ガラス転移温度」（Ｔｇ）は、ポリマーの非晶質領域が、ガラス状態の脆さ、スチフネス、および剛性の特性を呈する温度を指す。ガラス転移温度で、固体のガラス質ポリマーは軟化および流動を開始する（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（高分子工業科学百科辞典）、第２版、第７巻、５３１−５４４頁を参照）。
【００２４】
用語「スマートプラグ」および「プラグ」は互換的に使用され、結晶ＴｍまたはＴｇ以下で延伸され（すなわち、目の通路内への挿入前）それが満たす通路の形状および寸法で固まった形状のポリマー、ポリマー材料、ポリマー組成物または複合物を指す。
【００２５】
主鎖結晶性ポリマー（ＭＣＣポリマー）は本発明にとり有用かつ周知であり、そのいくつか商業的に利用可能である。これらは、参照により本明細書に組み込まれるＲｏｂｅｒｔ　Ｗ．Ｌｅｎｚ、”Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｈｉｇｈ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（合成高分子の有機化学）”，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９６７年、４４−４９頁に記載されている。一般に、これらのポリマーは、主ポリマー鎖の一部として、固い反復単位または立体規則性単位のような結晶性構造を有するものとして特徴付けられる。結晶性構造単位がより持続的であればあるほど、ポリマー結晶化度が高くなる。
【００２６】
側鎖結晶性ポリマー（ＳＣＣポリマー）も、本発明にとり特に有用かつ周知であり、そのいくつかは商業的に利用可能である。これらのポリマーは、Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ．：Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．８：１１７−２５３（１９７４）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。一般に、これらのポリマーは、結晶性クラスターを主鎖の側に離れて有するものと特徴付けられ、いくつかの形態、すなわちホモポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーおよびグラフトコポリマーで作り得る。
【００２７】
ポリマー材料
一般に、本発明の材料組成は２つの種類に分類できる。第１の種類には、人の体温（３７℃）以下のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する少なくとも１つの成分が含まれる。第２の種類には、人の体温（３７℃）以下の融解温度（Ｔｍ）を有する少なくとも１つの成分が含まれる。第１の種類および第２の種類を両方含む組成物も、混合物のＴｇまたはＴｍ（あるいは両方）が、約３７℃以下である限り、本発明に使用し得る。
【００２８】
ポリマーのガラス転移温度は、それ以上ではポリマーが柔らかくかつ弾性を有し、それ以下ではポリマーが固いかガラス状になる温度である。適切なＴｇのポリマー材料の例としては、シリコーン、アクリルポリマー、ポリウレタン、炭化水素ポリマー、上記のコポリマー、およびそれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、オクタデカン、またはオリゴマーポリエチレンのようなワックス様材料とブレンドして、剛性と粘弾性の両方および３７℃以下のＴｇを有する複合物を作り得る。好ましくは、Ｔｇ−ベースのポリマー材料はアクリルエステルであり、より好ましくはラウリルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーである。
【００２９】
一般的に言って、２つ以上のモノマーを含むコポリマーのＴｇは、モノマーの百分率組成に依存するであろう。例えば、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）はＴｇが１０５℃である。従って、１０５℃以上でこれは柔らかくかつゴム状であり、種々の形状に成形できる。しかしながら、室温では、ＰＭＭＡは固く、これは短いＣ−１側鎖に起因する。この固さは、コポリマーの弾性を増し、温度がそのＴｇ以上へ上昇した後に延伸されたポリマーがその初期形状へ復帰する原動力である。他方では、ポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）は、Ｔｇが−６５℃であり、部分的にＣ−１２側鎖により、室温において柔らかい。従って、ＰＭＭＡとＰＬＭＡとを様々な比率を含むコポリマーは、−６５℃〜１０５℃の範囲の任意のＴｇを得るように設計できる。
【００３０】
例えば、実施例１で説明されるようなモル比で４０％ラウリルメタクリレートと６０％メチルメタクリレートとのコポリマーは、Ｔｇが１９℃である。この特定の側鎖コポリマーは、スマート涙点プラグデザインにとり多くの望ましい特性を有している。このコポリマーのＴｇが１９℃なので、室温で、これは弾性があり、延伸し得る。延伸した試料を氷水中に約１分間置いた場合、試料は、周囲温度が１９℃未満に維持される限り、延伸された固い形状にとどまる。しかしながら、ポリマーのガラス転移温度は、単独のシャープに定義された温度ではなくて、ある温度範囲、おそらくは１０℃またはそれ以上の範囲で生じることを当業者は理解している。また、このコポリマーがＣ−１２アルキル側鎖を有しているので、分子が受け得る様々な回転摂動に関連した高い自由度がある。そのようなコポリマーは、架橋ポリマーだけでなく主鎖結晶性ポリマーより優れている。なぜならば、これらは回転運動モードがより制約されているからである。従って、ＬＭＡ成分のＣ−１２側鎖の柔軟性により、このコポリマーは目の通路の形状に容易に適合することが可能になる。このコポリマーのＭＭＡ成分は比較的固くかつ弾性がある。この弾性は、延伸されたプラグがその当初の形状へ復帰しようとする原動力である。その上に、ＬＭＡ／ＭＭＡコポリマーは、適切な架橋剤を用いて架橋できる（例２参照）。架橋によりこのコポリマーの弾性がさらに増す。最後に、このコポリマーはアクリルエステルであり、この化学組成のポリマーは、長期安定性および生体適合性により、眼科インプラントにおいて最も広く使用されてきた。
【００３１】
このスマートプラグデザインにとり理想的な材料として役立ち得る第２の種類のポリマーは、Ｔｍが約３７℃以下のポリマーである。これらのポリマーのＴｍは、主鎖または側鎖の性質に起因する結晶構造の関数である。Ｔｍ材料の群には、少なくとも１０個の炭素原子を含む１つ以上の側鎖に基づく結晶構造を有する組成物、あるいは、その結晶構造がポリマー主鎖構造の関数である任意の組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
側鎖結晶性材料の例としては、一般式
【００３３】
【化４】
2004505679.tif 000003
【００３４】
（式中、Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
を有する１つ以上のモノマー単位（ｎ＝少なくとも１つのモノマー単位）を含むホモポリマーまたはコポリマーであるが、これらに限定されない。
【００３５】
例えば、ポリ（ステアリルメタクリレート）（ＰＳＭＡ）は、３４℃の実測融解温度を有する白色固体である（表１参照）。この融解温度は、主に、ペンダント１８−炭素側鎖の存在によるポリマーの結晶構造に帰される。ＰＳＭＡを人の体温（約３７℃）まで加温すると直ちに、この白色固体は透明な弾性ポリマーに転移する。さらに、ＰＳＭＡの弾性は１つ以上の他のモノマーと共重合させることにより改変できる。また、ＰＳＭＡコポリマーが、ＰＳＭＡ単独よりも、弾性を示すか、剛性を示すかは、付加されたモノマーの性質により決定される。表１に、ステアリルメタクリレート（ＳＭＡ）とメチルメタクリレート（ＭＭＡ）との種々のコポリマー組成の特性を例示する。表１に例示されるように、ＭＭＡの百分率がコポリマー組成中で高まると、コポリマーはより剛性を示し、その弾性は増大する。本発明については、好ましくは、この組成は、少なくとも９５％ＳＭＡ／５％ＭＭＡ、より好ましくは９７．５％ＳＭＡ／２．５％ＭＭＡで構成されるコポリマーである。
【００３６】
【表１】
2004505679.tif 000004
【００３７】
Ｔｍファミリーの主鎖結晶性材料の例としては、ポリ［メチル［（３，３，３−トリフロオロプロピル）シロキサン］の一般構造から導かれたシリコーンエラストマーが含まれるが、これに限定されない。そのようなシリコーンエラストマーの例は、１９９６年２月２０日発行のＳａａｍらの米国特許第５，４９２，９９３号に開示されており、さらに”Ｓｔｒａｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐｏｌｙ［ｍｅｔｈｙｌ（３．３．３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）ｓｉｌｏｘａｎｅ］（ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］における歪誘導結晶化）Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，Ｂａｔｔｊｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９５，２８，７９０−７９２”に記載されており、どちらも参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
方法論の説明
上で論じたように、剛性、粘弾性のバランスがとれた材料を設計することが可能である。これらの材料で作られたスマートプラグを、そのＴｇまたはＴｍ以上の温度で延伸し、続いて、プラグを、延伸形状のままそのＴｇまたはＴｍ以下の温度で凍結する。目の通路内へ挿入するとすぐに、プラグはその外部環境温度の上昇を「感知する」。この温度上昇に応答して、延伸された固いプラグが柔らかくかつゴム状になり、これが今度は、プラグ材料の弾性により引き起こされる形状回復動作を始動する。ひとたびプラグが目の通路のサイズにほぼ一致すると、周囲組織からの抵抗によってプラグのさらなる拡張が停止され、プラグは、今度は組成物の固有粘性に基づいて患者の目の通路のサイズおよび形状に自身を「再配列」する。分子レベルにおけるその粘性に起因する組成物のそのような運動は、ポリマー上のペンダント炭化水素側鎖の存在の結果であることが注目される。従って、これは「スマートプラグ」である。なぜならば、これは各患者の目の通路のサイズおよび形に適合できるからである。
【００３９】
この新規なデザインのプラグを作製する場合、その初期寸法は、涙点の大きいサイズに適合するように設計され、これは長さが約１ｍｍ〜約５ｍｍ、直径が約０．５ｍｍ〜最大約２．５ｍｍである。この大きいサイズの涙点プラグを次に、ＴｇまたはＴｍ以上の温度で初期プラグ長さの約２倍の長さまで延伸して細いニードル様ロッドにする。従って、直径は、その初期直径の約７０％以下にまで減少する。延伸されたプラグをそのＴｇまたはＴｍ以下の温度まで冷却することにより、温度がプラグ材料のＴｇまたはＴｍ以下に留まる限り、ニードル様形状が凍結される。その結果、医師は、延伸されたプラグを目の通路に簡単に挿入できる。この延伸されたプラグは剛性を有しかつ直径が小さくなっているので、先行技術（例えば、１９７６年４月１３日発行のフリーマンの米国特許第３，９４９，７５０号を参照）で開示されるように、涙点を拡張する必要は皆無である。加温すると直ちにこのプラグは柔らかくかつゴム状になり、拘束力がプラグに全くかからなければ、プラグ材料の弾性成分により、延伸されたニードル様固体ロッドのその本来のより大きいサイズおよび形状への復帰が引き起こされる。この形状変化を図６に例示する。
【００４０】
しかしながら、ｉｎ　ｖｉｖｏアプリケーションの場合には、プラグが入っている特定の目の通路のサイズにひとたびプラグが達すると、周囲の目の組織は抵抗力を拡張しつつあるプラグに供給し、これにより「ワン・サイズ・フィッツ・オール」プラグデザインが達成される。プラグが拡張をいつどこで停止するかは、プラグ材料の弾性と、周囲組織から供給される抵抗力との間のバランスにより制御される。ポリマーレオロジーについては、ニードル様ロッドが患者の涙点または涙小管のサイズおよび形状にどの程度うまく適合するかは、ポリマー材料の弾性および粘性成分の比率で決定される。Ｃ−１８側鎖結晶性ポリマーのような粘性成分の百分率が高くなればなるほど、プラグは、目の通路のサイズおよび形状により適合しやすくなる。ポリマー組成物に十分な量の粘性成分を提供するためには、側鎖結晶性ポリマーはＣ１０以上の炭素基とすべきであり、代わりに、もし組成物がコポリマーであれば、コポリマー組成物の５０％は、Ｃ１０以上の側鎖結晶性ポリマーを含むべきである。
【００４１】
典型的な応用においては、スマート涙点プラグデザインに、ホモポリマーまたはコポリマー（表１参照）が通常使用される。例えば、ポリステアリルメタクリレート／メチルメタクリレートコポリマーの固体ロッド（直径１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を、柔らかくなるようにそのＴｍ以上の温度まで加温する。続いてこのロッドを、長さ約０．５ｍｍおよび直径３００ｍｍまで延伸し、氷水中に浸す。約１分冷却した後、ロッドは、その延伸された固い形状にとどまる。このロッドを、ポリマー側鎖の結晶化が生じたことを示す不透明化が起きるまでそのＴｍ以下の温度に維持する。この時点で、延伸されたロッドは、固体結晶とほとんど同程度に固い。この固さは、目の通路内へのロッド挿入を容易にするために必要である。次に、この延伸されたロッドを、長さ６ｍｍの断片に切断する。次に、挿入を容易にするテーパー状先端を形成するために、短縮したロッドの一端を尖らせる。必要であれば、張り出しネックをロッド他端に形成することもできる。合計約４５〜５０ピースをこの方法で形成できる。挿入と同時に、ロッドは周囲の体組織により加温され、ロッドの延伸された形状は、変形を開始し、閉鎖のために目の通路の形状をとる。プラグの最終寸法は、個人の目の通路のサイズおよび形に適合する。
【００４２】
最後に、もし医師が涙点プラグを除去したいと思えば、涙点を包囲する外部領域に氷パッチを適用する。数分後、スマート涙点プラグは再び固くなる。医師は、鉗子のような通常の器具を使ってプラグを把持し引き抜くことができる。この手法により、鉗子を用いて引き抜く場合に小さい破片に壊れることがある柔らかいプラグの除去に伴うどのようなリスクも排除される。
【００４３】
実施例
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例および他の比較結果が例示のみの目的で示してあるが、限定することを意図するものではない。
【００４４】
実施例１
電磁撹拌子付き丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、メチルメタクリレート８．８９ｇとラウリルメタクリレート１５．３９ｇとの混合物、および過酸化ベンゾイル０．０２ｇを添加する。反応混合物を約１００〜１１０℃まで加熱する。約２０分後、Ｏ２（ｇ）の発生が観察され、重合反応開始のために過酸化ベンゾイルが分解していることを示す。ガスの最初の発生から約５分後、反応混合物は粘稠になり、重合が開始したことを示す。反応混合物があまりに粘稠になる前に、テフロンガスケットを備えたテフロンプレートに移す。次に、第２のテフロンプレートを反応混合物上に置き、ポリマーを２つのテフロンプレートでサンドイッチにする。次に、ポリマーを含んでいるこのテフロンプレートセットを２枚のガラスプレート間に置いて、共にクランプ固定し、オーブン中で９０℃で１５時間加熱する。次に、さらに３時間かけて温度を１３０℃に上げる。この時点で、ポリマーを含んでいるガラスプレートをオーブンから取り去り、大きさが３．５インチ×４．５インチのポリマーの透明な弾性シートを作る。このポリマーのＴｇは１９℃である。ＡＳＴＭＤ４１２により測定したポリマーの機械的性質は次の通りである。引張強さ：２９２ｐｓｉ、破断点伸び：５３１％。この組成物中には架橋剤が全くないので、コポリマーは、クロロホルムのような有機溶媒に可溶性である。１ＨＮＭＲでは、ビニルプロトンにより引き起こされる明らかなシグナルは全くなく、重合が完全であることを示している（図７参照）。１ＨＮＭＲの定量分析により、このコポリマーにはラウリルメタクリレートが約５６モル％あることが示される。このコポリマーはサーモエラストマーである。サーモエラストマーについての独特の特徴は、そのｃｌａｓｓ転移温度以上の温度で射出成形できることである。
【００４５】
実施例２
反応物質を除いて実施例１と同じ手順に従う。すなわち、メチルメタクリレート７．８ｇをラウリルメタクリレート１３．２ｇと組合せ、架橋剤（エチレンジメタクリレート）０．０７ｇも反応混合物に添加する。共重合は過酸化ベンゾイルにより開始する。結果として得られるコポリマーのＴｇは９℃である。架橋により、このコポリマーはどの有機溶媒にも可溶性ではない。実際、高い架橋度のため、このコポリマーは、粘性成分が非常に少ない典型的なエラストマーのように挙動する。ＡＳＴＭＤ４１２により測定されるポリマーの機械的性質は次の通りである。引張強さ：５５０ｐｓｉ、破断点伸び：４８８％。
【００４６】
実施例３
以下の点を除き、実施例１と同じ手続に従う。すなわち、ステアリルメタクリレート９ｇの混合物をメチルメタクリレート１ｇと組合せ、過酸化ベンゾイルを開始剤として用い、反応混合物を、１５時間１１０℃で加熱する。結果として得られるコポリマーの融解温度は２２℃である（表１参照）。表１に記載される他の組成物も、同様にして調製する。
【００４７】
実施例４
丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、ステアリルメタクリレート９ｇ、メチルメタクリレート１ｇ、および過酸化ベンゾイル０．０２ｇの混合物を添加する。反応混合を、過酸化ベンゾイルがすべて溶解するまで、穏やかに撹拌する。結果として得られる溶液を、１００μＬシリンジを用いてガラスキャピラリーチューブ（直径約１ｍｍおよび長さ約１００ｍｍ）に注入する。ガラスキャピラリーを封じ、一晩１００℃まで加熱する。次に、チューブを１５時間で１０℃まで冷却し、その間にコポリマーは側鎖構造の結晶化のために白化する。ガラスチューブを慎重に折り、直径約１ｍｍで長さ約１００ｍｍの固体コポリマーを得る。
【００４８】
結果として得られるコポリマーロッドを、氷浴中で４０℃まで加温し、長さ約３００ｍｍまで延伸し、次に、氷浴中で１分間冷却して、延伸されたロッドを再固化させる。続いて、延伸されたロッドを、長さ６ｍｍでの断片に切断し、一端を尖らせ、他端は任意に張り出しネックとする。
【００４９】
実施例５
以下の点を除き、実施例４と同じ手順に従う。すなわち、エチレンジメタクリレート０．０２ｇを架橋剤として添加する。架橋剤の添加により、このコポリマーはより剛性を示し、従ってより弾性を示し、その結果、延伸された固体形状から当初の形状に復する能力がより優れる。また、コポリマーの架橋によってコポリマーの粘性が減少し、従って、形状回復プロセスを停止するには、より大きい外部適用力が必要である。従って、組成物中で用いられる架橋剤の量を制御することにより、所望の粘弾性のための特性のバランスを達成することが可能である。
【００５０】
実施例６
１，３，５−トリメチル−１，３，５−トリス（３’，３’，３’−トリフルオロプロピル）シクロトリシロキサンの６２％ｃｉｓ−および３８％ｔｒａｎｓ−異性体のコポリマーの調製および硬化（架橋）
（１）開始剤の調製：電磁気撹拌子を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ａｒ雰囲気下で、ジフェニルジヒドロキシシラン０．５ｇ、スチレン５μＬおよび乾燥ＴＨＦ４ｍＬを添加する。この時点で、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（ヘキサン中）を反応混合物の色が黄色になるまで滴下する（ｎ−ブチルリチウムを約１．８ｍＬ添加）。
【００５１】
（２）重合：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ａｒ下で、乾燥ＴＨＦ１２ｍＬ中の１，３，５−トリメチル−１，３−５−トリス（３’，３’，３’−トリフルオロプロピル）シクロトリシロキサン（６２％ｃｉｓ異性体および３８％ｔｒａｎｓ異性体）１２．４ｇを添加する。シロキサンに、新たに調製した開始剤溶液０．７ｍＬを滴下する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。この時点で、ジメチルビニルクロロシラン０．５ｍＬとトリエチルアミン０．５ｍＬとの混合物を添加し、反応混合をさらに５．５時間撹拌する。この時点で、Ｈ２Ｏ２５ｍＬを溶液に添加し、この反応混合物の完成後、平均分子量が７４，２００で数平均分子量が４９，６００のコポリマーが得られる。ＤＳＣ実験によると、ｃｉｓ−リッチのコポリマーは、Ｔｍが１２℃で、Ｔｇが−６９℃であることが示される。
【００５２】
（３）硬化：ポリ−１，３，５−トリメチル−１，３，５−トリス（３’，３’，３’−トリフルオロプロピル）トリシロキサンの６２％ｃｉｓ−および３８％ｔｒａｎｓ−異性体０．２ｇに、テトラキス（ジメチルシロキシル）シロキサン８μＬとＰｔ触媒２滴を添加する。反応混合物を５分間撹拌し、ガラスキャピラリーチューブに移して封じる。チューブをオーブン中に１００℃で１５時間置き、続いて、若干曇ることにより示されるシリコーン硬化まで氷水浴中で冷却する。ガラスチューブを慎重に折って、直径が約１ｍｍで長さが１００ｍｍの固体コポリマーを得る。
【００５３】
実施例７
以下のコポリマーを、実施例４に記載されるように調製する。
【００５４】
【表２】
2004505679.tif 000005
【００５５】
実施例８
不可欠なＴｇまたはＴｍ値を有する調製されたポリマーのすべてについて、プラグの製造および使用方法は以下の通りである。すなわち、実施例４において記載された手順に従って調製した固体コポリマーのロッドを３７℃以上まで加温すると、ロッドは柔らかくなる。次に、ロッドを、長さ約５ｍｍおよび直径約０．５ｍｍまで延伸する。延伸されたロッドを、延伸力を維持しつつ、氷水浴中に約５分間浸す。この時点で、ロッドを氷水浴から取り去り、そのＴｍまたはＴｇ以下の温度に保つ。目の通路内への挿入を容易にするため、ロッドの一端を機械的に尖らせてテーパーを付ける。任意に、張り出しネックを他端に形成できる。次に、鉗子を用いてこのプラグ（ロッド）の張り出しネックを把持して、このテーパー部分を患者の目の通路内に挿入する。
【００５６】
実施例９
実施例４に記載のポリマー調製方法を用い、結果として得られる溶液を、図９に示される形状および寸法を有するＮｉ−Ｃｕ成形型中に注入する。プラグ全長は約１．７ｍｍであり、プラグ胴部は長さ１．０２ｍｍ、尖らせた先端は長さ０．６８ｍｍ、および張り出しネックは長さ約０．１５ｍｍである。プラグの胴部直径は約０．６１ｍｍで、プラグの先端および張り出しネックはどちらも直径約１．１９ｍｍである。成形型をシールし、一晩１００℃まで加熱し、次に、１５時間かけて１０℃まで冷却し、その間にコポリマーは側鎖構造の結晶化のために白くなる。次に、成形型を開けてプラグを得る。続いて、このプラグを、４０℃まで加温し、４０ｍｍの長さに延伸し、氷水中に１分間浸してプラグを再固化させる。この時点で、延伸されたプラグを、目の通路中への挿入前に、そのＴｍ以下の温度で保管する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
人の目および関連する涙器系の解剖学を表わす図である。
【図２】
ドライアイ症状を治療するために、涙点開口部を一時的に閉鎖して涙を人の目の中に貯留するために使用される涙点プラグである（１９７６年４月１３日発行のフリーマンの米国特許第３，９４９，７５０号を参照）。
【図３】
患者の涙点直径の測定に使用されるゲージである。
【図４】
涙点プラグの挿入前に、涙点および関連の涙小管を拡張するために使用されるツールである。
【図５】
プラグを把持し、操作し、涙点開口部内への挿入に使用する挿入ツールである。
【図６】
拘束力が全くかからない場合に、本発明の延伸されたニードル様プラグがその本来の形状に復する形状変化を示す。
【図７】
ラウリルメタクリレートとメチルメタクリレートとの共重合により得られる生成物の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８】
拘束力がかかる場合に、本発明の延伸されたニードル様プラグがその周囲に適合する形状変化を示す。
【図９】
プラグ調製に使われるＮｉ−Ｃｕ金型の形状および寸法を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年9月10日(2002.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラグを目の通路内に挿入する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性組成物を提供する段階と、
（ｂ）前記組成物をそれが弾性を示す温度まで加温する段階と、
（ｃ）前記組成物を目の通路内への挿入に適した寸法に形成する段階と、
（ｄ）前記組成物を冷却してその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｅ）前記延伸された剛性の組成物を目の通路内へ挿入する段階と、
（ｆ）前記組成物を体温まで加温し、それによって弾性を持たせかつ目の通路の形状に適合させる段階と、を含む方法。
【請求項２】
前記組成物は、挿入後約１秒〜約１２０秒で目の通路の形状に適合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマー、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー材料は、式
【化１】
2004505679.tif 000062
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマー材料は、シリコーンエラストマー立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
延伸された形状の前記ポリマー材料は、目の通路内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされた円筒形のロッド形インプラントである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記インプラントは、延伸前には、長さが約１ｍｍ〜約５ｍｍおよび直径が約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
延伸された形状の前記インプラントは、長さが約３ｍｍ〜約２０ｍｍおよび直径が約０．２５ｍｍ〜約１．２５ｍｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記インプラントは、涙点または涙小管内への挿入に適合させてある、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
プラグを目の通路内に挿入する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．ポリマー材料ならびにポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性組成物を提供する段階と、
（ｂ）前記組成物をそれが弾性を示す温度まで加温する段階と、
（ｃ）前記組成物を目の通路内への挿入に適した寸法に形成する段階と、
（ｄ）前記組成物を冷却してその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｅ）前記延伸された剛性の組成物を目の通路内へ挿入する段階と、
（ｆ）前記組成物を体温まで加温し、それによって弾性を持たせかつ目の通路の形状に適合させる段階と、を含む方法。
【請求項１３】
前記組成物は、挿入後約１分〜約７分で、目の通路を満たしかつ閉鎖する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー材料は、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
延伸された形状の前記ポリマー材料は、目の通路内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされた円筒形のロッド形インプラントである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記インプラントは、延伸前には、長さが約１ｍｍ〜約５ｍｍおよび直径が約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
延伸された形状の前記インプラントは、長さが約３ｍｍ〜約２０ｍｍおよび直径が約０．２５ｍｍ〜約１．２５ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記インプラントは、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーで構成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記インプラントは、涙点または涙小管内への挿入に適合させてある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
人の目の涙点または涙小管を通っての涙の流れを阻止するための取り外し可能なロッド様プラグであって、
ａ）室温で剛性を示し、
ｂ）その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｃ）そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｄ）ポリマー材料、ワックス、およびそれらの混合物から成る群から選ばれた材料を含む、生体適合性の混合物を含み、
前記組成物は、目の通路を完全に閉鎖するのに十分な直径および長さの円筒形状に形成され、かつ涙点または涙小管内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされており、得られたプラグは、弾性を示す温度でその長さに沿って延伸されて、前記延伸された形状で凍結される、プラグ。
【請求項２３】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項２２に記載のプラグ。
【請求項２４】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項２３に記載のプラグ。
【請求項２５】
前記ポリマー材料は、式
【化２】
2004505679.tif 000063
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２６】
前記ポリマー材料は、立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２７】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）である、請求項２４に記載のプラグ。
【請求項２８】
切除を容易にするように材料を固くするため、目の通路を包囲する領域の温度を材料のＴｍ以下まで下げることにより、請求項２２に記載のプラグを目の通路から除去する方法。
【請求項２９】
人の目の涙点または涙小管を通っての涙の流れを阻止するための取り外し可能なロッド様プラグであって、
ａ）室温で剛性を示し、
ｂ）そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｃ）そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｄ）ポリマー材料、ワックスおよびそれらの混合物から成る群から選ばれる材料を含む、生体適合性組成物を含み、
前記組成物は、目の通路を完全に閉鎖するのに十分な直径および長さの円筒形状に形成され、かつ目の涙点または涙小管内への挿入を容易にするように一端がテーパー状にされており、得られたプラグは、弾性を示す温度でその長さに沿って延伸されて、前記延伸された形状で凍結される、プラグ。
【請求項３０】
ポリマー材料は、シリコーンのポリマー、ホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項２９に記載のプラグ。
【請求項３１】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項３０に記載のプラグ。
【請求項３２】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項３１に記載のプラグ。
【請求項３３】
前記ポリマー材料は、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーである、請求項３２に記載のプラグ。
【請求項３４】
切除を容易にするように材料を固くするために、目の通路を包囲する領域の温度を材料のＴｇ以下まで下げることにより、請求項２９に記載のプラグを目の通路から除去する方法。
【請求項３５】
涙点プラグまたは涙管内プラグを製造する方法であって、（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．その融解温度Ｔｍ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｍ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．少なくとも０．５ｍｍの直径と、同じロッドから２つ以上のプラグを形成するのに十分な長さとを有し、
ｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれる材料を含む円筒形状ロッドに材料を重合する段階と、
（ｂ）前記ロッドを、弾性を示すそのＴｍ以上の温度で、その初期長さの少なくとも２倍の最終長さまで延伸する段階と、
（ｃ）前記延伸されたロッドを、そのＴｍ以下の温度まで冷却しかつその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｄ）少なくとも２つのプラグが同じロッドから作られるように、延伸されたロッドを適切な長さで切断する段階と、
（ｅ）前記延伸されたロッドの一端をテーバー状になるように尖らせる段階とを含む方法。
【請求項３６】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルのホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、シリコーンエラストマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｍを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマー材料は、式
【化３】
2004505679.tif 000064
（式中、
Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒは、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２６アルキル基）
で表されるアクリルエステルを含む側鎖結晶性ポリマーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリマー材料は、立体規則性ポリ［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）シロキサン］を含む主鎖結晶性ポリマーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ポリマー材料は、ポリ（ステアリルメタクリレート）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
涙点プラグまたは涙小管内プラグを製造する方法であって、
（ａ）ｉ．室温で剛性を示し、
ｉｉ．そのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度に加温された場合に弾性を示し、
ｉｉｉ．そのＴｇ以下の温度まで冷却された場合に、再度固くなり、
ｉｖ．少なくとも０．５ｍｍの直径と、同じロッドから２つ以上のプラグを形成するのに十分な長さとを有し、
ｖ．ポリマー材料およびポリマー材料とワックスとの混合物から成る群から選ばれる材料を含む円筒形状ロッドに材料を重合する段階と、
（ｂ）前記ロッドを、弾性を示すそのＴｇ以上の温度で、その初期長さの少なくとも２倍の最終長さまで延伸する段階と、
（ｃ）前記延伸されたロッドを、そのＴｇ以下の温度まで冷却しかつその延伸された形状で再固化させる段階と、
（ｄ）少なくとも２つのプラグが同じロッドから作られるように、延伸されたロッドを適切な長さで切断する段階と、
（ｅ）前記延伸されたロッドの一端をテーバー状になるように尖らせる段階とを含む方法。
【請求項４２】
前記ポリマー材料は、シリコーンのホモポリマー、架橋ポリマーおよびコポリマー、アクリルエステル、ポリウレタン、炭化水素ポリマーおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリマー材料は、約３７℃未満のＴｇを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリマー材料は、アクリルエステルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマー材料は、ポリメチルメタクリレートとポリラウリルメタクリレートとのコポリマーである、請求項４３に記載の方法。
【国際調査報告】
2004505679.tif 000065
2004505679.tif 000066
2004505679.tif 000067