(57)【要約】冷却剤及び甘味剤を用いて、その治療薬に付随する消費者が口内に感じる不快感を緩和する治療薬を含有する経口組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口組成物、または経口液状組成物であって、０．０７５〜２５．０％の経口粘膜組織刺激治療薬；０．４０％〜３．３％の、サッカリン、アセサルフェーム、スクラロース、アスパルテーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される甘味剤；並びに０．２５％〜１．１０％の、メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、ｌ−メントン−／ｄ−イソ−メントングリセリンケタール、乳酸メンチル、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、コハク酸モノメンチル、メンチルアセトアセテート、オプタクール、クーラント３、クーラント４、クーラント５及びこれらの混合物から成る群より選択される冷却剤を含む組成物。
【請求項２】
前記治療薬が、デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、グアイフェネシン、アンブロキシル、ブロムへキシン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ドキシルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、セチリジン、ロラチジン及びこれらの混合物の遊離の形態及び付加塩の形態から成る群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
０．４０％〜２．０％の濃度のスクラロース、０．１％〜０．４％のメントール及び０．１％〜０．４％のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドを含み、ここでメントール及びＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの組み合わせの最低濃度が組成物の０．２５％である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
０．４％〜１．５％濃度のスクラロース、０．０００１％〜１．５％のサッカリン、アセサルフェーム、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤、並びに０．１％〜０．３％のメントール、０．１％〜０．３％のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド及び０．０５％〜０．４０％のｌ−メントン−／ｄ−イソ−メントングリセリンケタールを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
０．０００１％〜１．５％の濃度のスクラロース、０．８％〜１．５％の、サッカリン、アセサルフェーム、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤、並びに０．１５％〜０．４％のメントール及び０．１％〜０．４０のｌ−メントン−／ｄ−イソ−メントングリセリンケタールを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
０．８０％〜１．５％の、サッカリン、アセサルフェーム、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される甘味剤、並びに０．０００１％〜０．３０％の、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤、並びに０．１５％〜０．４％のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド及び０．１％〜０．４％のｌ−メントン−／ｄ−イソ−メントングリセリンケタールを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
０．４０％〜２．０％の濃度のスクラロース、０．０００１％〜０．３０％の、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤、並びに０．１％〜０．４％のメントール及び０．１％〜０．４％のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドを含み、ここでメントール及びＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの組み合わせの最低濃度が組成物の０．２５％である請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
０．２８％〜１０．０％、あるいは１．０％〜３．０％のデキストロメトルファンを含む請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に消費者が口内に不快感を感じる治療薬を含有する経口組成物に関する。かかる組成物には、医薬活性物質を含む液体及び固体を包含する種々の形態の組成物が挙げられる。液状組成物には、エリキシル剤、シロップ剤、液体入りで噛むことができるカプセル、懸濁剤、噴霧剤、及び懸濁剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０００２】
（発明の背景）
フレーバ剤または化学物質が口中の神経を刺激すると、ただちにそれらの神経の刺激が生じる。医薬活性物質のような治療薬を含有する経口組成物は、不快な味または口に合わない成分を含有することが多い。これらの組成物は口から服用され、腸管の粘膜を介して血中に作用剤を送達するように設計されることが多い。これらの処方は、口及び食道の粘膜を介して治療薬を送達するように意図されていない。かかる組成物は患者の服薬を改善するためにできるだけ良い味がするように製造される。これは通常、製品の否定的な味を覆い隠すのに十分な濃度の砂糖／シロップ剤及び、または甘味剤、並びにフレーバ剤を使用することによって成される。不快な味を抑えるのに治療薬を十分な容量に希釈して薬物を任意に投与してもよい。
【０００３】
しかしながら、口腔粘膜を介して治療薬の実質的な部分を送達することを意図した処方を調製することは可能である。これを行うことに付随する問題の一つは、粘膜を介した送達によって治療薬が口内で極めて強い否定的な感覚認知を生じうることである。これらの認知は望ましくなく、あまりに不快なため、服用すれば所望の健康利益を提供し得る薬の服用を患者が止めてしまうことが多い。そのような場合、従来のような甘味剤／フレーバ剤の使用は、これらの否定的な認知を覆うまたは隠すのに十分ではない。
【０００４】
消費者の容認性を改善するために、甘味剤及び冷却剤が共に薬物に使用されることは十分よく知られている。例えば、ファウスト（Ｆａｕｓｔ）に対してそれぞれ１９８９年４月１８日及び１９８９年８月１日に発行された米国特許第４，８２２，５９７号及び同第４，８５３，２１２号は、喉の刺激領域を麻痺させるために麻酔剤を送達するチューインガムを開示しており、参考として本明細書に組み入れる。これらの特許は、ペパーミント、メントール並びに水溶性甘味剤、抽出可能な甘味剤及び、または人工甘味剤を開示している。マネ（Ｍａｎｅ）に対してそれぞれ１９９８年３月１０日及び１９９８年１２月１日に発行された米国特許第５，７２５，８６５号及び同第５，８４３，４６６号は、既知の冷却剤化合物に起因する苦味を緩和することを意図したコハク酸モノメンチル及びその塩を含む冷却剤組成物を開示している。そのような組成物は、天然の糖ソルビトールを含有する風味のあるシロップ剤を利用しており、参考として本明細書に組み入れる。チェルクリ（Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉ）らに対して１９９１年４月２３日に発行された米国特許第５，００９，８９３号は、食用製品における冷却剤組成物としてＮ−置換ｐ−メタンカルボキサミド化合物との組み合わせでメントールを使用することを開示しており、参考として本明細書に組み入れる。ファーマン（Ｆｕｒｍａｎ）に対して１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，４０４号は、ケタール及びトイレトリー食品、飲料またはタバコ組成物において有用である第２の冷却剤を含む冷却剤組成物を開示しており、参考として本明細書に組み入れる。
【０００５】
口腔粘膜組織を介して吸収するように処方された治療薬を含有する組成物は強い刺激を生じ得る。本出願で議論するとき、刺激は、十分な濃度の治療薬が口腔粘膜組織に接触する際に生じる単一または組み合わされた認知感覚として定義される。これらの感覚には、舌を刺激するような味、またはソーダ水のような炭酸分の高い液体が舌に触れた時に経験するのに似た、組織を刺すような痛みが挙げられる。さらに本明細書で使用するとき、刺激は、粘膜組織に接触した際、温度によるものではない焼けるような感覚を包含する。焼けるような感覚の例として、非常に辛いトウガラシを食べた際、または極めて濃度の高いアルコールを含有する液体を飲んだ際の感覚がある。最後に、本明細書で使用するとき、刺激は、組織が麻痺する感覚を包含する。組織が麻痺する、または単に「麻痺する」とは、クローブ油を口の痛みのある領域に適用した場合によく似た、感覚の欠如を意味する。
【０００６】
当該技術で通常使用される甘味剤及び冷却剤の濃度では一般に、その作用剤に付随する苦味や上記の不快な刺激が十分には取り除かれないであろう。そのような作用剤に起因する苦味を対処するのに十分な高濃度で使用した場合、甘味剤それ自体が苦い、金属的なまたはその他の不快な味を組成物に付与する。作用剤で生じる刺激を対処するのに十分な程度にまで冷却剤の濃度を上げると、焼けるような感覚が生じることが多い。そこで、活性物質を口腔粘膜吸収のために送達する一方で、強い否定的な局所作用を著しく軽減する処方を開発する必要性が依然として存在する。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、特に主として口腔粘膜組織を介して送達されることを意図した治療薬を含む経口組成物に関する。これらの組成物は、粘膜組織に接触する組成物の治療薬または作用剤に付随する刺激が著しく緩和される甘味剤と冷却剤の組み合わせを含む。驚くべきことに、甘味付加剤または甘味料及び冷却作用剤または冷却剤を、本発明の組み合わせに帰する濃度で単独で用いた場合、双方とも不快ではあるが、双方を高濃度で共に用いると相乗効果があることが発見された。味の良い組成物を創製する一方で、治療薬に起因する刺激を緩和することにより、かかる治療薬の消費を含む処方されたまたは推奨された治療に対する患者またはユーザーのコンプライアンスを改善する。
【０００８】
（詳細な説明）
甘味剤、特に人工甘味剤を高濃度で用いると、苦い、金属的な、またはその他の不快さを有する組成物を生じることが当業者に知られている。同様に、高い濃度の冷却剤は、例えば焼けるような刺激、またはアイスクリームのような冷凍デザートを食べた場合やサース（ｓｈｕｓｈｅｓ）のような高度に冷やした飲料を飲んだ場合と同様の、頭痛といった他の形態の刺激を産み出す。当業者であれば、治療薬に付随する否定的なものを緩和するために、冷却剤と甘味剤の双方を高濃度で用いても消費者に望ましい組成物を産み出さないことを予想するであろう。しかしながら、驚くべきことに、治療薬を含有する組成物の中でこれらの成分を組み合わせると、かかる組成物に対する消費者の認識が劇的に改善される。消費者にとってかかる組成物が不快であることが判らない程度にまで、焼けつくような刺激、刺すような感触、麻痺及びその他の鋭い作用を含む主として治療薬による粘膜組織の刺激が劇的に軽減される。甘味剤及び、または冷却剤に付随する認知可能な苦い、金属的なまたはその他の不快な味はほとんどないか、またはない。
【０００９】
治療薬
理論に制約されないで、高濃度にて口腔粘膜に送達される治療薬は、脳につながる多数の非特異的な求心性神経経路の活性化を招くと出願者らは考えている。粘膜内の肥満細胞からのヒスタミン放出の誘導により、口の中で口腔組織の焼けるような感覚、刺すような感覚及び掻痒感を含む感覚が誘導されると考えられている。これらのヒスタミン及びその他の神経伝達物質、または治療薬それ自体が、粘膜内で侵害受容体（または痛みの受容体）と呼ばれる神経繊維に大きな刺激を誘発する可能性がある。この結果、化学的な焼きつくような痛みが生じる。侵害受容体及び痛みの感覚は、神経科学の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｅ．Ｒ．カンデル（Ｋａｎｄｅｌ）、Ｊ．Ｈ．シュワルツ、Ｔ．Ｍ．ジェッセル（Ｊｅｓｓｅｌ）編の４４２ページ、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、第４版、（２０００年）に記載されており、参考として本明細書に組み入れる。本発明の組成物における治療薬の苦い性質は、味蕾の通常の刺激よりも強い刺激を誘導する。苦味、塩味、酸味及び甘味を含む味の感覚は、痛みの感覚と同様に多数の神経経路を介して脳に伝わる。高濃度の治療薬によって一度に多数の経路が刺激されると、結果として経験される感覚は全く激しいものであろう。従って、口腔粘膜を介して送達することが可能な治療薬を含む組成物を用いる場合、口の中で感覚機構の激しい刺激が生じるのは極めてあり得そうなことである。これは、神経末端が位置する口腔粘膜組織の中で達成される治療薬の濃度が、飲みこむことを意図した非粘膜性の製品または従来の製品よりも１０，０００〜１００，０００倍高い可能性があるため特にそうである。
【００１０】
本発明で使用される治療薬に関連する主要な観点は、作用剤の粘膜送達の可能性である。こういう状況なので、本発明はかかる方式で送達してもよい多数の部類の治療薬に適用される。治療薬のこれらの部類には、亜鉛のような二価の陽イオン、アミノ酸、アルカロイド類、局所麻酔剤、１型及び２型のヒスタミン拮抗薬、鎮痛剤、抗炎症剤、去痰剤、粘液溶解剤及び鼻汁緩和剤、咳止め剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛薬、喘息治療剤、交感神経興奮剤、抗癲癇剤、充血除去剤、抗生物質、抗アンギナ剤、水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、グルコース恒常性を維持するまたは回復する作用剤、ステロイドホルモン類、抗ウイルス剤、抗マラリア剤を含む抗原生動物剤、プロトンポンプ阻害剤、制吐剤、不整脈治療剤、オピオイド剤（ｏｐｉｏｄｓ）、抗精神病剤、睡眠補助剤及びこれらの混合物から成る群より選択されるものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。本発明で有用な活性物質は、組成物の約０．０７５重量％〜約２５．０重量％、あるいは約０．２８重量％〜１０．０重量％及び約１．０重量％〜約３．０重量％の濃度で存在する。
本発明は、次の治療薬：デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、エフェドリン及びプソイドエフェドリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、グアイフェネシン、アンブロキソール、ブロムへキシン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ドキシルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、セチリジン並びにロラチジンの遊離の形態、または付加塩の形態にて単独で、または組み合わせで含む組成物にも有用である。
【００１１】
甘味剤と冷却剤の組み合わせ
甘味剤と甘味剤の組み合わせは、作用剤が認知可能な刺激を生じる期間を通してその影響を拡大できるようにそれらの強さが特別に選択される。本発明の甘味剤は、かかる甘味剤が本発明の組成物において単独で用いられると、組成物が不快な味を有するような高濃度で用いられる。甘味剤の場合、本発明の組成物に見られる甘味剤の総濃度は組成物の約０．４０％〜約３．３％である。あるいは甘味剤の濃度は、組成物の約１．２％〜約２．７％及び約１．４％〜約２．０％である。本発明の甘味剤は、スイートメイト（Ｓｗｅｅｔｍａｔｅ）（登録商標）としてニュートラスイートカンパニー（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なサッカリンナトリウム若しくは１，２−ベンジソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、サンネット（Ｓｕｎｅｔｔ）（登録商標）としてヌートリノバ社（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なアセサルフェームカリウム若しくは６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２，２−ジオキシド、スプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（登録商標）としてマックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なスクラロース若しくは１’，４，６’−トリクロロ−ガラクトスクロース、ニュートラスイート（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ）（登録商標）、またはイコール（Ｅｑｕａｌ）（登録商標）としてニュートラスイート社（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なアスパルテーム若しくはＮ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（ＮＨＤＣ）、タウマチン、熱帯性植物の果実から抽出した塩基性タンパク質、タリン（Ｔａｌｉｎ）（登録商標）としてタリンフード社（Ｔａｌｉｎ Ｆｏｏｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なタウマトコッカス・ダニエリ（Ｔｈａｕｍａｔｏｃｏｃｕｓ ｄａｎｉｅｌｌｉ）、及びこれらの混合物から成る群より選択される。本発明では、組成物に次の濃度の甘味剤または甘味剤の群を用いて組成物の味を最適化してもよい：
Ａ群：約０．４％〜約２．０％の濃度のスクラロース；
Ｂ群：約０．４％〜約１．５％の濃度のスクラロース、並びに約０．０００１％〜約１．５％の、サッカリン、アセサルフェーム、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤；
Ｃ群：約０．０００１％〜約１．５％の濃度のスクラロース、並びに約０．８％〜約１．５％の、サッカリン、アセサルフェーム、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤；
Ｄ群：約０．８％〜約１．５％の、サッカリン、アセサルフェームＫ、アスパルテーム及びこれらの混合物から成る群より選択される甘味剤、並びに約０．０００１％〜約０．３０％の、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤；
Ｅ群：約０．４％〜約２．０％の濃度のスクラロース、並びに約０．０００１％〜約０．３０％のグリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤；
Ｆ群：約０．４％〜約３．０％のＢ群の甘味剤、並びに約０．０００１％〜約０．３０％のグリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤；
Ｇ群：約０．８％〜約３．０％のＣ群の甘味剤、並びに約０．０００１％〜約０．３０％のグリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン及びこれらの混合物から成る群より選択される第２の甘味剤。
【００１２】
本発明の冷却剤には広く市販されている冷却剤が挙げられるが、それらに限定されない。冷却剤の場合、本発明の組成物で見られる冷却剤の総濃度は、組成物の約０．２５％〜約１．１０％である。あるいは冷却剤の濃度は組成物の約０．２５％〜約０．８０％及び約０．３０％〜約０．６５％である。本発明の冷却剤は、メントール、カルボキサミド類の部類、好ましくは、それぞれＷＳ−３及びＷＳ−２３として双方ともミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド及びＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド；それぞれＭＧＡ及びフレスコルト（Ｆｒｅｓｃｏｌｔ）（登録商標）としてハールマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能なｌ−メントン−／ｄ−イソ−メントングリセリンケタール及び乳酸メンチル；ＴＫ−１０（登録商標）として高砂香料株式会社（日本、東京）から入手可能な３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ノビロン（Ｎｏｖｉｌｌｏｎｅ）（登録商標）としてノビル（Ｎｏｖｉｌｌｅ）から入手可能なメンチルアセトアセテート、フィスクール（Ｐｈｙｓｃｏｏｌ）（登録商標）としてマネ（Ｍａｎｅ）から及びオプタクール（登録商標）としてハールマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能なコハク酸モノメンチル、並びにインターナショナル・フレーバ・アンド・フラグランス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ ＆ Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ）からのクーラント（Ｃｏｏｌａｎｔ）３、クーラント４及びクーラント５から成る群より選択される。本発明では、組成物に次の濃度の冷却剤または冷却剤の群を用いて組成物の味を最適化してもよい：
第１群：組み合わせの最低濃度が組成物の０．２５％である約０．１％〜約０．４％のメントール及び約０．１％〜約０．４％のＷＳ−３；
第２群：約０．１％〜約０．３％のメントール、約０．１％〜約０．３％のＷＳ−３及び約０．０５％〜約０．４０％のＭＧＡ；
第３群：約０．１５％〜約０．４％のメントール及び約０．１％〜約０．４０のＭＧＡ；
第４群：約０．１５％〜約０．４％のＷＳ−３及び約０．１％〜約０．４％のＭＧＡ；
第５群：約０．２５％〜約０．８０％の個々の第１、２、３及び４群より選択される冷却剤、並びに約０．０００１％〜約０．３％のＷＳ−２３、ＴＫ−１０、オプタクール（Ｏｐｔａｃｏｏｌ）、フィスクール、ＩＦＦクーラント及びこれらの混合物から成る群より選択される冷却剤
本発明では、Ａ〜Ｇ群の甘味剤を第１〜５群の冷却剤と組み合わせた場合、良好な味覚を提供する一方で組成物中の治療薬から生じる刺激が非常に緩和される。
【００１３】
追加成分
液体を含む所望の製品形態において、本発明の組成物を製造するのに多数の追加成分が用いられる。かかる成分は、すべて２０００年７月２０日に公開され、プロクター・アンド・ギャンブル社に譲渡されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／００５７５、ＷＯ００／４１６９４及びＷＯ００／４１６９２を含む同時係属ＰＣＴ特許出願に見られ、参考として本明細書に組み入れる。
本発明の液状組成物の場合、ポロキシアルケレンブロックコポリマーまたは「ポロキサマー」は、口の中及び喉で湿った粘膜組織と接触した際にゲル化する注ぎ可能な液体を創製するのにとても有用である。かかる物質は、２０００年９月１１日に出願され、プロクター・アンド・ギャンブル社に譲渡された係属中の米国特許出願番号０９／６５８８１３に記載されており、参考として本明細書に組み入れる。
【００１４】
（実施例）
【００１５】
実施例Ｉ：咳治療用組成物
【００１６】
【表１】
2004515478.tif 000002
【００１７】
１  マウントオリーブ（ニュージャージー州）のＢＡＳＦスペシルャティケミカルズ（ＢＡＳＦ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なプルロニックＦ１２７。
２  ＷＳ−３  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能。
３  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
４  東京（日本）の高砂香料株式会社から入手可能なＴＫ−１０。
【００１８】
調製：
清潔な容器の中にデキストロメトルファン基剤、グリチルリチン酸モノアンモニウム、メントール、ＷＳ−３、ＴＫ−１０及びＭＧＡを加えることによってアルコール性プレミックスを調製する。エタノールを加え、透明で均一になるまで混合する。
別の容器の中で、ＥＤＴＡ二ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、サッカリンナトリウム及びアセサルフェームカリウムを一緒に加えることによって水性プレミックスを調製する。水を加え、均質になるまで混合する。
プロピレングリコール及びＦ１２７を清潔な主容器に加えることによって咳治療用組成物を調製する。混合しながら、混合物を約５０℃に加熱する。約３５℃に混合物を冷却し、混合しながらアルコール性プレミックスを加える。混合しながら水性プレミックスを主容器に加える。ユーカリフレーバを主容器に加え、均質になるまで混合する。
【００１９】
実施例ＩＩ：咳治療用組成物
【００２０】
【表２】
2004515478.tif 000003
【００２１】
１  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なＷＳ−３。
２  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
３  マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られるスクラロース。
【００２２】
調製：
清潔な容器にデキストロメトルファン基剤、メタ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、スクラロース、サッカリンナトリウム、アセサルフェームカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、メントール、ＷＳ−３及びＭＧＡを加える。エタノールを加え、次いでプロピレングリコール及び水を加える。透明で均一になるまで混合する。人工オレンジフレーバを加え、透明で均一になるまで混合する。
【００２３】
実施例ＩＩＩ：咳治療用組成物
【００２４】
【表３】
2004515478.tif 000004
【００２５】
１  プルロニックＦ１２７：マウントオリーブ（ニュージャージー州）のＢＡＳＦ・スペシャルティ・ケミカルズ（ＢＡＳＦ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。
２  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なＷＳ−３。
３  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
４  マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られるスクラロース。
【００２６】
調製：
清潔な容器にデキストロメトルファン基剤、メントール、ＷＳ−３、及びＭＧＡを加えることによりアルコール性プレミックスを調製する。エタノールを加え、透明で均一になるまで混合する。
別の容器の中で、ＥＤＴＡ二ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、スクラロース（Ｓｕｃｒｏｌｏｓｅ）、及びアセサルフェームカリウムを一緒に加えることによって水性プレミックスを調製する。水を加え、均質になるまで混合する。
プロピレングリコール及びＦ１２７を清潔な主容器に加えることによって咳治療用組成物を調製する。混合しながら約５０℃まで混合物を加熱する。約３５℃に混合物を冷却し、混合しながらアルコール性プレミックスを加える。混合しながら水性プレミックスを主容器に加える。人工グレープフレーバを主容器に加え、均質になるまで混合する。
【００２７】
実施例ＩＶ：咳治療用組成物
【００２８】
【表４】
2004515478.tif 000005
【００２９】
１  マウントオリーブ（ニュージャージー州）のＢＡＳＦスペシルャティケミカルズ（ＢＡＳＦ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なプルロニックＦ１２７。
２  ＷＳ−３  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能。
３  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
４  スクラロース：マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られる１’，４，６’−トリクロロ−ガラクトスクロース。
【００３０】
調製：
清潔な容器の中にデキストロメトルファン基剤、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ＷＳ−３、及びＭＧＡを加えることによってアルコール性プレミックスを調製する。エタノールを加え、透明で均一になるまで混合する。
別の容器の中で、ＥＤＴＡ二ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、及びスクラロースを一緒に加えることによって水性プレミックスを調製する。水を加え、均質になるまで混合する。
プロピレングリコール及びＦ１２７を清潔な主容器に加えることによって咳治療用組成物を調製する。混合しながら約５０℃まで混合物を加熱する。約３５℃に混合物を冷却し、混合しながらアルコール性プレミックスを加える。混合しながら水性プレミックスを主容器に加える。ユーカリフレーバを主容器に加え、均質になるまで混合する。
【００３１】
実施例Ｖ：咳治療用組成物
【００３２】
【表５】
2004515478.tif 000006
【００３３】
１  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
２  スクラロース：マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られる１’，４，６’−トリクロロ−ガラクトスクロース。
調製：
清潔な容器にデキストロメトルファン基剤、メタ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、スクラロース、メントール及びＭＧＡを加える。エタノールを加え、次いでプロピレングリコール及び水を加える。透明で均一になるまで混合する。人工オレンジフレーバを加え、透明で均一になるまで混合する。
【００３４】
実施例ＶＩ：咳の治療用組成物
【００３５】
【表６】
2004515478.tif 000007
【００３６】
１  プルロニックＦ１２７：マウントオリーブ（ニュージャージー州）のＢＡＳＦ・スペシャルティ・ケミカルズ（ＢＡＳＦ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。
２  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なＷＳ−３。
３  スクラロース：マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られる１’，４，６’−トリクロロ−ガラクトスクロース。
【００３７】
調製：
清潔な容器にデキストロメトルファン基剤、メントール、及びＷＳ−３を加えることによりアルコール性プレミックスを調製する。エタノールを加え、透明で均一になるまで混合する。
別の容器の中でＥＤＴＡ二ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、スクラロース、サッカリンナトリウム、及びアセサルフェームカリウムを一緒に加えることにより水性プレミックスを調製する。水を加え、均質になるまで混合する。
プロピレングリコール及びＦ１２７を清潔な主容器に加えることによって咳治療用組成物を調製する。混合しながら、混合物を約５０℃に加熱する。約３５℃まで混合物を冷却し、混合しながらアルコール性プレミックスを加える。混合しながら水性プレミックスを主容器に加える。人工グレープフレーバを主容器に加え、均質になるまで混合する。
【００３８】
実施例ＶＩＩ：咳治療用組成物
【００３９】
【表７】
2004515478.tif 000008
【００４０】
１  マウントオリーブ（ニュージャージー州）のＢＡＳＦスペシルャティケミカルズ（ＢＡＳＦ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なプルロニックＦ１２７。
２  ＷＳ−３  ミレニウム・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能。
３  ＭＧＡ  ハーマン・アンド・レイマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）から入手可能。
４  東京（日本）の高砂香料株式会社から入手可能なＴＫ−１０。
５  スクラロース：マックネイル・スペシャルティ・プロダクツ社（ＭｃＮｅｉｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）から入手可能なスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（商標）としても知られる１’，４，６’−トリクロロ−ガラクトスクロース。
【００４１】
調製：
清潔な容器の中にデキストロメトルファン基剤、グリチルリチン酸モノアンモニウム、メントール、ＷＳ−３、ＴＫ−１０及びＭＧＡを加えることによってアルコール性プレミックスを調製する。エタノールを加え、透明で均一になるまで混合する。
別の容器の中でＥＤＴＡ二ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、スクラロース、サッカリンナトリウム、及びアセサルフェームカリウムを一緒に加えることにより水性プレミックスを調製する。水を加え、均質になるまで混合する。
プロピレングリコール及びＦ１２７を清潔な主容器に加えることによって咳治療用組成物を調製する。混合しながら、混合物を約５０℃に加熱する。約３５℃に混合物を冷却し、混合しながらアルコール性プレミックスを加える。混合しながら水性プレミックスを主容器に加える。ユーカリフレーバを主容器に加え、均質になるまで混合する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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