(57)【要約】本発明は、5-HT6受容体の拮抗薬である式Ｉ：【化１】2004526699.tif 000084の化合物に関する。
2004526699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004526699.tif 000082
［式中、
Rは、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ベンジルスルホニル、または置換ベンジルスルホニルであり、
R1は、水素またはC1-C3アルキルであるか、R4が水素、C1-C6アルキルまたはハロである場合には、R1およびRが全体として-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-CH2-を形成してもよく、
R2は、水素またはC1-C6アルキルであり、
R3は、水素またはハロであり、
R4は、水素、C1-C6アルキル、ビニル、アリル、C2-C6アルキニル、またはハロであるか、R1が水素またはC1-C3アルキルである場合には、R4およびRが全体として-CH2-CH2-CH2-を形成してもよく、
Xは、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか、またはXは5個のハロ置換基であり、
【化２】
2004526699.tif 000083
は、単結合または二重結合を表す］
の化合物および薬学的に許容できるその付加塩。
【請求項２】
Rが水素、C1-C6アルキル、または置換C1-C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Rが水素またはC1-C6アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素またはC1-C3アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
RおよびR1が全体として-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-CH2を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
RおよびR4が全体として-CH2-CH2-CH2-を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2がC1-C6アルキルである請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R2がメチルである請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Xがハロである請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Xがフルオロである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Xが2,6-ジフルオロである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ベンゼンスルホン酸1-プロピル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-プロピル-3-(1-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェネチル-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(3-フェニルプロピル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(プロピルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(イソプロピルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-エチルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-メチルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ベンジルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(3-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-イソブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-シクロヘキシルメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(4-フェニルブチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(ピリジン-2-イルメチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-シクロペンチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸6-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,4-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-ヨードベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-クロロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-メトキシベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-メチルフェニルスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2-フルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-ニトロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-(ベンゼンスルホニル)酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-フルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-アミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
4-メチルスルホニルアミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-プロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジクロロベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
ベンゼンスルホン酸1-シクロヘキシル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、および
ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル、
からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容できる希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
5-HT6拮抗作用と関係する障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
認知障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
統合失調症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
医薬としての請求項１の化合物の使用。
【請求項１９】
5-HT6拮抗作用と関係する障害を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
認知障害処置用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病処置用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
統合失調症処置用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬および有機化学の分野に関係し、5-HT6受容体の拮抗薬である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
5-HT6受容体は、セロトニン受容体のGタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、5-HT4および5-HT7受容体と同様に、アデニル酸シクラーゼと正に共役している1。ラット5-HT6受容体は1993年に初めてクローニングされ2,3、89％の配列一致度を持つヒトホモログのクローニングは、1996年に報告された4。ラット脳における5-HT6受容体の局在は、ノーザン解析およびRT-PCRによるmRNA定量、免疫組織化学ならびにオートラジオグラフィーを使って研究されている2,3,5,6,7,8。これらの方法では一貫して、嗅結節、海馬、線条体、側坐核、および皮質領に、高レベルの受容体が見いだされている。5-HT6受容体は末梢組織には存在しないか、極めて低レベルにしか存在しない2,3。
【０００３】
5-HT6受容体への高親和性選択的作用薬は現在のところ知られていない。セロトニン自体は5-HT6受容体に対して中等度の親和性しかなく（Ki＝65nM）、今までに報告された中で最も選択的な作用薬N,N-ジメチル-2-エチル-5-メトキシトリプタミンでもKi＝81nMであり、5-HT2A受容体と対比した選択性は3.5倍しかない9。
【０００４】
最近5-HT6受容体に寄せられている関心の多くは、いくつかの向精神薬がヒト5-HT6受容体の高親和性拮抗薬であるという知見に起因している4,10。これらの化合物には、アミトリプチリン（Ki＝65nM）および非定型抗精神病薬クロザピン（Ki＝9.5 nM）、オランザピン（Ki＝10nM）およびクエチアピン（33nM）が含まれる。しかしこれらの化合物はいずれも選択的ではない。初めて報告された選択的5-HT6受容体拮抗薬はRo 04-6790およびRo 63-0563である。これらは、親和性が中等度であり（それぞれKi＝50nMおよび12nM）、薬物動態が良くないことから、その有用性には限界がある11。SB-271,046に至る一連の5-HT6受容体拮抗薬が報告されている12。この化合物は高い親和性（Ki＝1.2nM）と選択性（55種類を超える受容体、酵素およびイオンチャネルとの対比で＞200倍）とを持ち、その生物学的利用率は80％である。選択的放射性リガンド[125I]-SB-258,585が放射性リガンド結合研究およびオートラジオグラフィー研究に使用されている13,14。これらの化合物は5-HT6受容体に関する前臨床試験にとって有用なツールである。選択的5-HT6受容体拮抗薬を使った臨床試験はまだ報告されていない。
【０００５】
認知機能障害の処置に選択的5-HT6受容体拮抗薬を使用することの理論的根拠は、3つの理由、すなわちコリン作動性およびグルタミン酸作動性ニューロン機能を調整するという選択的5-HT6受容体拮抗薬の能力、認知機能に対する非定型抗精神病薬クロザピンおよびオランザピンの臨床試験、ならびに認知機能の動物モデルにおける選択的5-HT6受容体拮抗薬の活性、に基づいている。
【０００６】
選択的5-HT6受容体拮抗薬はコリン作動性およびグルタミン酸作動性ニューロン機能を調整する。コリン作動性およびグルタミン酸作動性ニューロン系は認知機能に重要な役割を果たしている。コリン作動性ニューロン経路は、記憶の形成と固定にとって重要であることがわかっている。動物試験および臨床試験で中枢性抗コリン剤は認知機能を損ない、コリン作動性ニューロンの減少はアルツハイマー病の特徴の一つである。逆に、コリン作動性機能の刺激は認知能力を向上させることが知られており、アルツハイマー病における認知欠損の処置に承認されている薬剤は、現在のところタクリンとドネペジルの2つだけであるが、これらはどちらもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。前前頭皮質のグルタミン酸作動系も認知機能に関与することがわかっている26,27。
【０００７】
5-HT6受容体機能の遮断はインビボでコリン作用促進効果を発揮することが示されている。5-HT6受容体配列を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをラットに投与（icv）すると、欠伸および伸張（ストレッチング）行動が誘発され、それは抗コリン薬アトロピンによって遮断される15。選択的5-HT6受容体拮抗薬Ro 04-6790は伸張行動を用量依存的に誘発した。この行動は、中枢性抗コリン薬スコポラミンおよびアトロピンによって遮断されたが、末梢選択的であることがわかっている用量のメチルスコポラミンでは遮断されなかった16。Ro 04-6790は、片側性黒質線条体6-OH-DA損傷を持つラットへのスコポラミン投与によって誘発される回転行動を遮断することも示された。L-DOPAまたはアンフェタミンによって誘発される回転行動は遮断されなかった17。Ro 04-6790は、スコポラミンが誘発する物体認識試験（認知機能のモデル）での成績低下を逆転させた。もう一つの選択的5-HT6受容体拮抗薬SB-271046は、コリンエステラーゼ阻害剤フィゾスチグミンによって誘発される欠伸行動を助長した18。これらの研究は、5-HT6受容体遮断がコリン作動性伝達を促進することを示唆している。インビボ微小透析研究では、SB-271,046（10mg/kg、sc）はニューロン機構による前前頭皮質でのグルタミン酸放出を増加させる25。
【０００８】
認知機能に対する非定型抗精神病薬クロザピンおよびオランザピンの臨床試験。非定型抗精神病薬クロザピンおよびオランザピンはどちらも非選択的ではあるものの高親和性の5-HT6受容体拮抗薬である4。一方、リスペリドンおよび定型抗精神病薬ハロペリドールは、5-HT6受容体に対して有意な親和性を持たない。これらの薬物間に見られる臨床的差異は5-HT6受容体遮断に起因すると考えることができるだろう。Goldbergらは、治療抵抗性統合失調症患者における小規模な治験（N＝15）で、クロザピン処置には有益な認知効果が認められないと報告した19。これに対して、Meltzerら20は、規模を拡大した治療抵抗性統合失調症患者での治験（N＝36）で、クロザピン処置を開始してから6週間後および6ヶ月後に、神経心理学的機能のいくつかの領域に改善を認めた。非治療抵抗性統合失調症患者では、いくつかの尺度による認知機能の改善に、クロザピンは偽薬より有効であった21。この効果は6ヶ月の時点で観察され、12ヶ月間の試験中ずっと持続した。認知機能に対するオランザピン、リスペリドン、およびハロペリドールの効果は、統合失調症患者での多施設二重盲試験で比較されている22。オランザピン群は、ハロペリドール処置群またはリスペリドン処置群との対比で統計的に有意な認知機能の改善を示した。この効果は6週間の処置後に現れ、54週間にわたる試験中ずっと継続した。動物研究により、これらの効果は前前頭皮質におけるアセチルコリンの放出によって媒介されるらしいことが示唆されている23。
【０００９】
認知機能の動物モデルにおける5-HT6受容体拮抗薬の活性。最近になって選択的5-HT6受容体拮抗薬Ro-04,6790およびSB-271,046が開発されたことに伴い、認知機能のモデルにおけるこれらの化合物の活性に関する報告がいくつかなされている。選択的5-HT6受容体拮抗薬SB-271,046は、モリス水迷路での成績を改善した24。これらの結果は、5-HT6受容体配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの長期icv投与が、モリス水迷路における成績のいくつかの尺度に改善をもたらしたという知見16と合致している。SB-271,046処置は、老齢ラットでの空間交替オペラント行動試験における改善ももたらした24。
【００１０】
本発明の化合物は5-HT6の選択的高親和性拮抗薬であり、したがって5-HT6受容体が媒介する障害の有用な処置薬になる。
【００１１】
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【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその付加塩を提供する：
【化１】
2004526699.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Rは、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ベンジルスルホニル、または置換ベンジルスルホニルであり、
R1は、水素またはC1-C3アルキルであるか、R4が水素、C1-C6アルキルまたはハロである場合には、R1およびRが全体として-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-CH2-を形成してもよく、
R2は、水素またはC1-C6アルキルであり、
R3は、水素またはハロであり、
R4は、水素、C1-C6アルキル、ビニル、アリル、C2-C6アルキニル、またはハロであるか、R1が水素またはC1-C3アルキルである場合には、R4およびRが全体として-CH2-CH2-CH2-を形成してもよく、
Xは、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか、またはXは5個のハロ置換基であり、
【化２】
2004526699.tif 000004
は、単結合または二重結合を表す］。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる希釈剤とを含む新規医薬組成物も提供する。
【００１４】
式Ｉの化合物は5-HT6受容体の拮抗薬であるので、式Ｉの化合物は、例えば認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、精神病（特に統合失調症）、不安（特に全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、てんかん、痙攣、片頭痛（片側頭痛を含む）、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの物質を含む）、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥/多動障害、行為障害、学習障害、痴呆（アルツハイマー病およびAIDS誘発性痴呆を含む）、ハンチントン舞踏病、心臓バイパス手術、心臓移植術、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、および低血糖性ニューロン損傷に続発する認知欠損、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの様々な障害の処置であって、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む処置に有用である。
【００１５】
もう一つの態様として、本発明は、5-HT6受容体に関係する障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。すなわち本発明は、5-HT6受容体に関係する障害を処置するための、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用をもたらす。
【００１６】
（詳細な説明）
本明細書で使用する用語は以下に示す意味を持つ。
【００１７】
「C1-C3アルキル」という用語は、炭素原子数1〜3個の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表し、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを包含する。
【００１８】
「C1-C6アルキル」という用語は、炭素原子数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。
【００１９】
「置換C1-C6アルキル」という用語は、C3-C6シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基を持つ炭素原子数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表す。
【００２０】
「C1-C6アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した炭素原子数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを包含する。
【００２１】
「C3-C6シクロアルキル」という用語は、炭素原子数3〜6個の飽和環式アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００２２】
「C1-C6アルキルスルホニル」という用語は、式：
【化３】
2004526699.tif 000005
[式中、RaはC1-C6アルキルである］
の基を表す。
【００２３】
「C1-C6アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式：
【化４】
2004526699.tif 000006
［式中、RbはC1-C6アルキルである］
の基を表す。
【００２４】
「C3-C6シクロアルキル」という用語は、炭素原子数3〜6個の飽和環式アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００２５】
「置換フェニルスルホニル」という用語は、式：
【化５】
2004526699.tif 000007
［式中、Rcは、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびフェニルからなる群より独立して選択される1〜3個の基である］
の基を表す。
【００２６】
「置換ベンジルスルホニル」という用語は、式：
【化６】
2004526699.tif 000008
［式中、Rdは、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群より独立して選択される1〜3個の基である］
の基を表す。
【００２７】
「置換フェニル」という用語は、式：
【化７】
2004526699.tif 000009
［式中、Reは、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびフェニルからなる群より独立して選択される1〜3個の基である］
の基を表す。
【００２８】
「C2-C6アルキニル」という用語は、式：
【化８】
2004526699.tif 000010
［式中、Rfは、水素およびC1-C4アルキルからなる群より選択される］
の基を表す。
【００２９】
「C1-C4アルキル」という用語は、炭素原子数1〜4個の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルを包含する。
【００３０】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を表す。
【００３１】
「薬学的に許容できる付加塩」という用語は酸付加塩を表す。
【００３２】
式Ｉの化合物および本明細書に記載する中間体は、多種多様な有機酸および無機酸と薬学的に許容できる酸付加塩を形成し、薬化学でよく使用される生理学的に許容できる塩を包含する。そのような塩も本発明の一部である。薬学的に許容できる付加塩は、当技術分野ではよく知られているとおり、薬学的に許容できる酸から形成される。そのような塩には、当業者に知られているJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に記載の薬学的に許容できる塩が包含される。そのような塩を形成させるために使用される典型的な無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などがある。脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩も使用することができる。したがって、そのような薬学的に許容できる塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシン-1,4-ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ナフタレン-1,5-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
【００３３】
どんな薬理活性化合物群でもそうであるように、最終用途には一部の化合物群が好ましい。本発明の好ましい態様を以下に挙げる。
【００３４】
Rが、水素またはC1-C6アルキルであるか、またはRおよびR1が全体として-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-CH2-を形成するか、またはRおよびR4が全体として-CH2-CH2-CH2-を形成する化合物は好ましい。
【００３５】
Rが水素である化合物はより好ましい。
【００３６】
RがC1-C6アルキルである場合は、Rがメチルである化合物がより好ましい。
【００３７】
R1が水素またはC1-C3アルキルである化合物は好ましい。
【００３８】
R2がC1-C6アルキルである化合物は好ましい。
【００３９】
R2がメチルである化合物はより好ましい。
【００４０】
R3がハロである場合は、R3がフルオロである化合物が好ましい。
【００４１】
R4が水素、C1-C6アルキル、またはハロである化合物は好ましい。
【００４２】
Xがハロである化合物は好ましい。
【００４３】
Xがハロである場合は、Xがフルオロである化合物が好ましい。
【００４４】
Xがフルオロである場合は、Xが2,6-ジフルオロである化合物がより好ましい。
【００４５】
式Ｉの化合物は反応式Ａに示すように製造される。反応式Ａにおいて、全ての置換基は、別段の表示がない限り、上記の定義に従う。また、全ての試薬類は当技術分野では周知であり、理解されている。
【００４６】
反応式Ａ
【化９】
2004526699.tif 000011
【００４７】
反応式Ａに示す具体的な反応の順序は決定的な問題ではない。式Ｉの化合物の多くは、これらの工程の順序を変えても得ることができる。また、R基の導入、保護基の使用、ならびに様々なR2基およびR4基を得るための修飾に関して変法を使用することもできる。考え得る変法の一部を以下に述べる。
【００４８】
反応式Ａの工程ａでは、式（1）の適切なインドール類を、式（2）の適切なピペリジン-4-オン類と縮合して、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を得る。式（1）の適切なインドール類として、Pgが保護基であり、R、R1、R3、およびR4が式Ｉの最終生成物において望まれる基である化合物が挙げられる。適切な保護基の選択および使用は当技術分野では周知であり、理解されている（Theodora Greene「Protecting Groups in Organic Synthesis」Wiley-Interscience）。好ましい保護基としては、例えばメチル、ベンジル、およびジメチル-t-ブチルシリルが挙げられる。上述した変法の一つとして、5-ヒドロキシを持つ式（1）のインドール類も、工程ａでの反応に適している。したがって、図示した保護ヒドロキシの代わりに5-ヒドロキシを持つ化合物も、式（1）の適切なインドール類である。そのような式（1）の無保護化合物を使用すると、式（5）の化合物が直接得られる。また、当業者には理解されるとおり、Rが水素である式（1）のインドール類からは、後にアルキル化またはスルホン化を行なうことにより、Rが水素でない式Ｉの化合物を生成させることができる。式（2）の適切なピペリジン-4-オン類は、R2が式Ｉの最終生成物において望まれる基である化合物であることが、最も好都合である。
【００４９】
式（1）の適切なインドール類は一般に市販されている。式（1）の適切なインドール類は、本明細書に記載する方法、ならびに例えばRobinson「The Fischer Indole Synthesis」Wiley, ニューヨーク (1983)、Hamelら, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994)、およびRussellら, Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985)などの文献に記載の方法によって製造することもできる。式（2）の適切なピペリジン-4-オン類は容易に入手することができ、ピペリジン-4-オンのアルキル化によって製造することができる。
【００５０】
例えば、工程ａでは、式（1）の適切なインドール類を、式（2）の適切なピペリド-4-オン類と縮合して、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を得る。式（1）の適切なインドール類がRを水素とするインドール類である場合は、通例、適切な塩基、典型的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメタノラートまたはナトリウムエタノラートなど）、またはカリウムアルコキシドの存在下で、反応を行なう。反応は適切な溶媒中で、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはメタノールもしくはエタノールとテトラヒドロフランとの混合液中で行なわれる。典型的には、約2モル等量の式（2）のピペリド-4-オン類を使用する。一般的には約40℃〜選択した溶媒の還流温度で反応を行なう。この反応は典型的には8〜72時間を要する。一般に、Pgが保護基である式（1）の上記化合物の縮合には、これらの塩基性条件が有利である。生成物は、例えば沈殿、濾過、抽出、蒸発、摩砕、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００５１】
。
別法として、例えば工程ａにおいて、式（1）の適切なインドール類を、式（2）の適切なピペリド-4-オン類と縮合して、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を得る。この反応は、適切な酸、典型的にはリン酸または硫酸の存在下で行なうことができる。反応は、適切な溶媒中で、例えば酢酸および水中で行なわれる。典型的には、約2〜6モル等量の式（2）のピペリド-4-オン類を使用する。一般的には、約40℃〜100℃の温度で、反応を行なう。この反応は典型的には8〜72時間を要する。一般に、5-ヒドロキシを持つ式（1）の上記化合物の縮合には、これらの酸性条件が有利である。生成物は、例えば沈殿、濾過、抽出、蒸発、摩砕、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００５２】
反応式Ａの工程ｂは、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を還元して、式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類を得る反応を表している。
【００５３】
例えば、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を、パラジウム-炭素または酸化白金などの触媒上で水素添加して、式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類を得ることができる。そのような水素添加は一般に溶媒中で行なわれ、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと酢酸エチルなどの混合溶媒など、様々な溶媒が適している。水素添加は、20〜180psi（137〜1241kPa）、好ましくは50〜60psi（345〜413kPa）の初期水素圧で行なうことができる。反応は、典型的には約0℃〜約60℃の温度、好ましくは約40℃〜60℃の温度で行なわれる。この反応は典型的には1時間〜3日間を要する。生成物は、例えば濾過、抽出、蒸発、摩砕、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００５４】
水素添加に代わる方法として、所望により、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を、トリエチルシラン/トリフルオロ酢酸で処理することによって、式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類に変換してもよい。式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類をトリフルオロ酢酸に溶解し、そこに、過剰の（一般的には1.5〜10等量の）トリエチルシランを加える。一般的には、周囲温度で約1時間〜約48時間、反応を行なう。減圧下で濃縮することによって生成物を単離した後、2N水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは酒石酸で処理し、抽出する。生成物は、例えば濾過、抽出、蒸発、摩砕、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって精製することができる。
【００５５】
上記の還元条件に代わるもう一つの方法として、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸と共に、または酸なしで、1〜4等量の水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類を還元することもできる。この反応は一般的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行なわれる。反応は典型的には約0℃〜約60℃の温度で行なわれ、周囲温度で反応を行なうと最も好都合である。生成物は、例えば沈殿、濾過、抽出、蒸発、摩砕、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００５６】
上述した変法の一つとして、この段階は、Rが水素である式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類または式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類を、所望により、アルキル化またはスルホン化するのに好都合な合成段階である。
【００５７】
例えば、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類または式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類を、適切なアルキル化剤またはスルホン化剤と接触させる。適切なアルキル化剤またはスルホン化剤は、式Ｉの最終生成物において望まれるR基を転移させるものである。適切なアルキル化剤はRX1（式中、Rは所望のC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり、X1は例えばブロモ、クロロ、ヨード、またはトシレートなどの脱離基である）である。適切なスルホン化剤は、所望のRを含むスルホニルを転移させるR'SO2X2であり、X2は脱離基、典型的にはクロロ、フルオロであるか、またはもう一つのR'SO2O-であって、スルホン化剤の無水物を形成する。そのような反応は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、約−20℃〜周囲温度で行なわれる。反応は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの適切な塩基を使って行なわれ、18-クラウン-6-エーテルなどの触媒を使用すると有利な場合がある。一般的には、1〜4等量の適切なアルキル化剤またはスルホン化剤を使用する。この反応は典型的には1〜18時間を要する。生成物は、例えばクエンチング、濾過、抽出、蒸発、摩砕、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００５８】
反応式Ａの工程ｃでは、式（3）の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール類または式（4）の3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール類を脱保護して、式（5）の化合物を得る。適切な保護基の除去は当技術分野では周知であり、理解されている（Theodora Greene「Protecting Groups in Organic Synthesis」Wiley-Interscience）。
【００５９】
反応式Ａの工程ｄでは、式（5）の化合物を式（6）の適切なスルホン化剤と接触させて、式Ｉの化合物を得る。式（6）の適切なスルホン化剤は、Xが式Ｉの化合物において望まれる基であるか、または式Ｉの化合物において望まれるXをもたらし、X2が脱離基、典型的にはフルオロもしくはクロロであるスルホン化剤、または式（6）のスルホン化剤の無水物である。上述した考え得る変法の一つとして、無保護の化合物、すなわち5-ヒドロキシを持つ式（1）のインドール類を、反応式Ａの工程ｄに示すようにスルホン化した後、反応式Ａの工程ａに示す化学反応にかけて式Ｉの化合物を得てもよいことは、当業者には理解されるだろう。
【００６０】
例えば、式（5）の化合物を、1〜10等量の式（6）の適切なスルホン化剤と接触させる。一般的には、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中、約−20℃〜周囲温度で、反応を行なう。この反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの適切な塩基を使って行なわれる。この反応は典型的には1〜18時間を要する。生成物は、例えばクエンチング、濾過、抽出、蒸発、摩砕、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶など、当技術分野で周知の技術によって単離、精製することができる。
【００６１】
別法として、式（5）の化合物を、1〜10等量の式（6）の適切なスルホン化剤と、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で接触させる。トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ルチジンなどの有機塩基を加える。一般的には、式（5）および（6）の化合物を室温で撹拌し、有機塩基を滴下する。有機塩基を使って行なう場合、この反応は典型的には48〜72時間を要する。生成物は上述の技術によって単離、精製することができる。
【００６２】
このようにして得た式Ｉの化合物は、所望により、さらに変換することができる。例えば、Xがニトロである式（6）の化合物を使って工程ｄを行なった場合、式Ｉの化合物を、エタノールなどの適切な溶媒中、大気圧下に、5％パラジウム-炭素上で水素添加することによって還元して、Xがアミノである式Ｉの化合物を得ることができる。当技術分野ではよく知られているように、このアミノ基をスルホン化によってさらに変換すれば、さらに異なる式Ｉの化合物を得ることができる。また、R4がハロ、特にブロモである化合物は、様々なカップリング反応を起こして、R4がビニル、アリル、またはC2-C6アルキニルである化合物を生成することができる。
【００６３】
反応式Ａの随意の工程ｅ（図示していない）では、薬学的に許容できる酸を使って、式Ｉの化合物の酸付加塩を形成させる。酸付加塩の形成は当技術分野では周知であり、理解されている。
【００６４】
以下の実施例および製造例によって、本発明をさらに詳しく例示する。これらの実施例および製造例は単なる例示であり、決して本発明の限定を意図するものではない。
【００６５】
実施例および製造例中で使用する用語は、別段の指定がない限り、それぞれ通常の意味を持つ。例えば、「℃」は摂氏温度を表し、「N」は規定濃度を表し、「M」は容量モル濃度を表し、「mmol」はミリモルを表し、「g」はグラムを表し、「mL」はミリリットルを表し、「mp」は融点を表し、「食塩水」は飽和塩化ナトリウム水溶液を表すという具合である。1H NMRでは、別段の表示がない限り、全ての化学シフトをδで記載する。
【００６６】
製造例１
5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール
10℃（アセトン/氷）に冷却した4-メトキシ-2-メチルアニリン（0.36モル、50.0g）の塩化メチレン（450mL）溶液に、反応温度を−10℃未満に保ちながら、1.0M三塩化ホウ素/塩化メチレン溶液（0.50モル、500mL）を加えた。内部温度を0℃未満に保ちながら反応系にクロロアセトニトリル（1.82モル、137.6g）を加えた。次に、反応温度を0℃未満に保ちながら、塩化ジエチルアルミニウム（0.40モル、48.34g、50mL）を加えた。次にその溶液を5.25時間還流した。反応系を室温まで冷却し、5N塩酸（0.450L）と水（1L）とで注意深く処理した。得られた懸濁液を加熱還流し、室温に冷却した。相を分離し、水相を塩化メチレン（500mL×3）で抽出した。合わせた有機相を、焼結ガラスロート（ロートの内径＝12cm）中のシリカ層（シリカの高さ＝8cm）を通して濾過した。塩化メチレン（500mL×3）を使ってシリカ層から物質を溶出させたところ、1-(2-アミノ-5-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-クロロエタノンおよびクロロアセトニトリルを得た。その混合物を減圧下で濃縮して、40.1g（51％）の1-(2-アミノ-5-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-クロロエタノンを得た。この物質はゆっくりと結晶化した。9：1のジオキサン：水（935mL）に溶解した1-(2-アミノ-5-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-クロロエタノン（0.19モル、40.1g）に水素化ホウ素ナトリウム（0.19モル、7.1g）を加えた。その反応系を室温で1時間撹拌し、4.5時間還流した。反応系を室温に冷却し、1N塩酸（310mL）で処理した。この混合物を80℃に加熱し、室温まで冷却した。反応系を水（500mL）で処理し、酢酸エチル（500mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。その油状物を塩化メチレンに溶解し、焼結ガラスロート（ロートの内径＝14.5cm）中のシリカ層（シリカの高さ＝10cm）を通して濾過した。塩化メチレンで物質を溶出させた。標題化合物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮することにより、23.32g（77％）の標題化合物を油状物として得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝161(M)。1H NMR(DMSOd6)：7.25 (t, J＝2.93Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.53 (d, J＝1.46Hz, 1H), 6.32 (dd, J＝2.93, 1.83Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
【００６７】
製造例２
5-メトキシ-6-フルオロ-1H-インドール
丸底フラスコ中で発煙硝酸（24mL）を濃H2SO4に溶解した。激しく撹拌しながら3,4-ジフルオロブロモベンゼン（20g、104ミリモル）をピペットから滴下した。滴下が完了した後、反応系を室温で2時間撹拌した。その反応系を氷水に注ぎ込み、250mL×2のEt2Oで抽出した。有機層を集め、混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去したところ、1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンの明黄色油状物（24.02g、収率97％）が残った。
【００６８】
1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン（24g、100ミリモル）を、ナトリウムメトキシド（1.2等量）のMeOH溶液に注意深く滴下した。滴下が完了した後、反応系を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、250mL×2のEt2Oで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去したところ、1-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロベンゼンの黄色固体が残った。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.99 (s, 3H), 7.26 (m,1H), 7.83 (d, 1H)。MS(FD+)：m/z 249, 251 (M+)。計算値（C7H5BrFNO3として）：C, 33.63；H, 2.02；N, 5.60；実測値：C, 33.79；H, 1.98；N, 5.62。1-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロベンゼン（20.5g、82ミリモル）を、THF（600mL）中、60psi（413kPa）、Pt/C（硫化物）上で、4時間水素添加した。触媒を除去するためにセライトを通して反応系を濾過した。溶媒を除去すると、2-ブロモ-5-フルオロ-4-フェトキシフェニルアミンの褐色固体が残った。以下、これをさらに精製することなく使用した。撹拌子、セプタム、等圧滴下ロート、およびバブラー付き窒素ラインを装着した500mL丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-フルオロ-4-フェトキシフェニルアミン（18g、81.8ミリモル）をピリジン（200mL）に溶解した。得られた溶液をを氷浴で冷却し、クロロギ酸エチル（1.5等量、122.7ミリモル）を滴下ロートから滴下した。滴下が完了した後、徐々に室温まで温めながら、反応系を一晩撹拌した。ピリジンを除去したところ、褐色残渣が残った。この残渣をEt2O/水に取り、分液ロートに移した。水層をEt2O（300mL×2）で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、23.62g（99％）の褐色固体を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.33 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.97 (bd, 1H)。MS(FD+)：m/z 291, 293 (M+)。
【００６９】
(2-ブロモ-5-フルオロ-4-フェトキシフェニル)カルバミン酸エチルエステル（23g、78.74ミリモル）を、J.Org.Chem. 199, 62, 6507に記載の類似例に準じて、エチニル化合物に変換した。その化合物を、シリカゲルに吸収させて、シリカの層にのせ、移動相として7.5％EtOAc/ヘキサン類を使用することによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去したところ、黄色固体が残った。質量スペクトル (ES+)：m/z 310 (M+H)+；(ES-)：m/z 308 (M-H)-。
【００７０】
ナトリウムエトキシド（NaH 11.45g、60％油性、286.2ミリモル、4等量を溶解することによって形成させたもの）のエタノール溶液を、EtOH（250mL）中の(5-フルオロ-4-メトキシ-2-トリメチルシラニルエチニルフェニル)カルバミン酸エチルエステル（22.14g、71.55ミリモル）のEtOH溶液に注いだ。その反応系を室温で2時間撹拌し、75℃に一晩加熱した。EtOHを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。得られた水懸濁液を300mL×2のEt2Oで抽出した。有機分を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去したところ、暗赤色油状物が残った。その油状物を、15％EtOAc/ヘキサン類を移動相として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分から減圧下で溶媒を除去すると鮮黄色油状物が残り、それを放置したところ固化した。1H NMR (300MHz, CDCl3)：3.93 (s, 3H), 6.48 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 8.11 (bs, 1H)。MS(ES+)：m/z 166 (M+H)+。MS(ES-)：m/z 164 (M-H)-。計算値（C9H8FNOとして）：C, 65.45；H, 4.88；N, 8.48；実測値：C, 65.17；H, 4.97；N, 8.70。
【００７１】
製造例３
3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
1H-インドール-5-オール（18.60g、0.14モル）のメタノール（250mL）溶液に、窒素下、室温で撹拌しながら、メタノール（100mL）中の水酸化カリウム（31.4g、0.56モル）をゆっくり加えた。得られた黒い溶液に、1-メチル-4-ピペリドン（29.0mL、0.24モル）を滴下した。反応混合物を70℃で8時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで直接精製した。ジクロロメタンと7Nアンモニア・メタノール溶液との9：1混合液で溶出させることにより、21.25g（62％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。mp＝182〜185℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.78 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J＝2.4Hz), 7.13 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.10 (d, 1H, J＝1.6Hz), 6.59 (dd, 1H, J＝8.8, 1.2Hz), 5.94 (br s, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.52 (br t, 2H, J＝5.6Hz), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (APCI)：m/e 229.1 (M+1)。
【００７２】
製造例４
5-ベンジルオキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール
水酸化カリウム（22g、392ミリモル）のメタノール（160mL）溶液に、5-ベンジルオキシインドール（24.7g、111ミリモル）を加えた後、1-メチル-4-ピペリドン（17.7mL、144ミリモル）およびメタノール（80mL）を加えた。反応混合物を18時間撹拌還流し、周囲温度まで冷却し、濾過した。沈殿物をメタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、31.7g（90％）の標題化合物を得た。mp＝197〜199℃（分解）。MS(m/e)：318 (M+)。計算値（C21H22N2Oとして）：C, 79.21；H, 6.96；N, 8.80；実測値：C, 79.24；H, 6.99；N, 8.85。
【００７３】
製造例５
6-フルオロ-5-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例３と同様の方法により、1-メチル-4-ピペリドン（18.7ミリモル、2.11g）、水酸化カリウム（62.3ミリモル、3.49g）、6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール（17.8ミリモル、2.94g）を使って、4.11g（88％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝261(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.09 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。計算値（C15H17FN2Oとして）：C, 69.21；H, 6.58；N, 10.76；実測値：C, 69.14；H, 6.59；N, 10.72。
【００７４】
製造例６
5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例３と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール（0.12モル、20.02g）、メタノール（240mL）、水酸化カリウム（0.43モル、24.39g）および1-メチル-4-ピペリドン（0.13モル、14.76g）を使って、24.72g（78％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝(ES+) 257(M+1), (ES-) 255(M-1)。1H NMR(DMSOd6)：7.32 (s, 1H), 7.06 (1H), 6.59 (1H), 6.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (2H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【００７５】
製造例７
7-メトキシ-9-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール
7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール（718mg、3.83ミリモル）（Clark, R.D.；Muchowski, J.M.；Fisher, L.E.；Flippen, L.A.；Repke, D.B.；Souchet, M. Synthesis 10,871-878 (1991)；Ishikura, M.；Terashima, M. Tetrahedron Lett. 33, 6849-6852 (1992)）の氷酢酸（20mL）溶液に、60℃で、H3PO4（5.0mL、10ミリモル、2.0N）および1-メチル-4-ピペリドン（1.2mL、11.5ミリモル）を加えた。反応系を60℃で1時間加熱し、室温に冷却し、氷水中の水酸化アンモニウムの混合物に注ぎ込んだ。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、1.07g（99％）の標題化合物を褐色油状物として得た。MS (ES+)：m/e 283.0 (M+1)。
【００７６】
製造例８
7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-オール
丸底フラスコに、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（3.9ミリモル、1.01g）およびピリジン塩酸塩（25g）を入れた。次にそのフラスコを190℃に設定した予熱済みの油浴に45分間入れた。この溶液を室温に冷却した。その結果得られた固化した物質を水（200mL）に溶解した。pHを約10.3に調節したところ、沈殿が生じた。不溶物を濾過によって集め、水で洗浄することにより、0.781g（82％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝245(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：10.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。計算値（C15H20N2Oとして）：C, 73.74；H, 8.25；N, 11.47；実測値：C, 73.76；H, 8.15；N, 11.71。
【００７７】
製造例９.
2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール塩酸塩
製造例８と同様の方法により、2-メチル-5-メトキシ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（258mg、1.0ミリモル）および25gのピリジン塩酸塩を使って、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン/2N NH3（メタノール）（90/10）］により、244mg（100％）の最終生成物を無色の油状物として得た。Et2O中で塩酸塩を形成させることにより、白色固体を得た。mp＝175℃。MS(m/e)：245 (M+1)。計算値（C15H20N2O・HCl・0.3Et2O・0.3H2Oとして）：C, 63.08；H, 8.04；N, 9.08；実測値：C, 62.97；H, 8.11；N, 8.69。
【００７８】
製造例１０
7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェネチル-1H-インドール-5-オール
製造例８と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェネチル-1H-インドール（0.288g）およびピリジン塩酸塩（25g）を使って、0.143g（52％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝349(M+1)。計算値（C23H28N2O・0.3H2Oとして）：C, 78.06；H, 8.15；N, 7.92；実測値：C, 78.24；H, 8.18；N, 8.11。
【００７９】
製造例１１
6-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-オール
製造例８と同様の方法により、6-フルオロ-5-メトキシ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（0.410g）および25gのピリジン塩酸塩を使って、0.360g（93％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝248(M)。
【００８０】
製造例１２
1-ベンジル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例８と同様の方法により、1-ベンジル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（1.62g）およびピリジン塩酸塩（25g）を使って、0.936g（60％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝335 (M+1)。
【００８１】
製造例１３
1-プロピル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例８と同様の方法により、1-プロピル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（1.24g）およびピリジン塩酸塩（25g）を使って、1.03g（87％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝287(M+1)。計算値（C18H26N2O・0.4H2Oとして）：C, 73.63；H, 9.34；N, 9.23；実測値：C, 73.70；H, 9.34；N, 9.33。
【００８２】
製造例１４
1-エチル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例８と同様の方法により、1-エチル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（1.13g）、ピリジン塩酸塩（25g）を使って、0.996g（93％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝273(M+1)。計算値（C17H24N2O・0.6H2Oとして）：C, 72.10；H, 8.97；N, 9.89；実測値：C, 72.09；H, 8.97；N, 9.85。
【００８３】
製造例１５
1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例８と同様の方法により、5-メトキシ-1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（1.53g）およびピリジン塩酸塩（25g）を使って、1.33g（92％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝259(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：8.47 (s,1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.33 (d, J＝1.46Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)。計算値（C16H22N2O・0.6H2Oとして）：C, 71.39；H, 8.69；N, 10.41；実測値：C, 71.39；H, 8.31；N, 10.33。
【００８４】
製造例１６
9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-オール
7-メトキシ-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール（0.92g、3.23ミリモル）をHBr（8.0mL、49％）に溶解し、105〜115℃の範囲内で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2、IPAおよびK2CO3水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（K2CO3）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をPCTLC（シリカゲルGFローター；95：5 CHCl3：2M NH3・MeOH溶液）で精製することにより、705mg（81％）の淡桃色泡状物を得た。EtOAc中で塩酸塩を形成させることにより、標題化合物を白色固体として得た。mp＞250℃。MS (ES+)：m/e 285.0 (M+1)。計算値（C17H22N2O・1.1HClとして）：C, 65.77；H, 7.50；N, 9.06；実測値： C, 65.72；H, 7.53；N, 8.93。
【００８５】
製造例１７
3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
エタノール（125mL）およびテトラヒドロフラン（125mL）中の5-ベンジルオキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（16.4g、51.5ミリモル）と5％パラジウム/炭素（4.0g）との混合物を、60psi（413kPa）の初期水素圧、周囲温度で、16時間水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびTHFから結晶化させることにより、6.06g（51％）の標題化合物を白色結晶として得た。mp＝234〜237℃。MS(m/e)：230 (M+)。計算値（C14H18N2Oとして）：C, 73.01；H, 7.88；N, 12.16；実測値：C, 72.79；H, 8.17；N, 12.33。
【００８６】
製造例１８
1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドールシュウ酸塩半水和物
メタノール（100mL）中の5-ベンジルオキシ-1-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（955mg、2.87ミリモル）と5％パラジウム/炭素（240mg）との混合物を、60psi（413kPa）の初期水素圧、周囲温度で、16時間水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5％2Mアンモニア・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、437mg（62％）の均一な生成物を紫色泡状物として得た。生成物をシュウ酸塩として酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物を白色粉末として得た。mp＝68〜75℃（分解）。MS(m/e)：245 (M+1)。計算値（C15H20N2O・C2H2O4・0.5H2Oとして）：C, 57.94；H, 6.86；N, 7.95；実測値：C, 58.17；H, 6.53；N, 8.04。
【００８７】
製造例１９
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
3-(1-メチルピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（8.0g、34.7ミリモル）および1-メチル-2-ピロリジノン（10mL）のジクロロメタン（90mL）溶液を、0℃で撹拌したものに、塩化tert-ブチルジメチルシリル（5.50g、36.5ミリモル）を少しずつ加え、次にイミダゾール（2.48g、36.5ミリモル）をやはり少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して固体残渣とし、それを直接シリカゲルで精製した。ジクロロメタンとメタノールの9：1混合液で溶出させることにより、7.60g（63％）の標題化合物を白色固体として得た。mp＝191〜195℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.46 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J＝8.4Hz), 6.87 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.74 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.45 (dd, 1H, J＝8.6, 2.6Hz), 2.69 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.46 (tt, 1H, J＝11.8, 3.6Hz), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.50 (qd, 2H, J＝12.4, 3.6Hz), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。MS (APCI)：m/e 345.2 (M+1)。
【００８８】
製造例２０
7-メトキシ-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール
7-メトキシ-9-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール（1.07g、3.79ミリモル）のCH2Cl2（20mL）溶液に、トリフルオロ酢酸をゆっくり加えた。次に、その透明な溶液を0℃に冷却し、Et3SiH（0.61mL、3.79ミリモル）を滴下した。次に、反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、酒石酸に溶解し、ヘキサン類で洗浄し、塩基性にし（K2CO3）、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し（K2CO3）、減圧下で濃縮し、PCTLC（シリカゲルGFローター；95：5 CHCl3：2M NH3・MeOH溶液）で精製することにより、1.05g（97％）の帯黄色泡状物を得た。MS (ES+)：m/e 285.0 (M+1)。
【００８９】
製造例２１
3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例２０と同様の方法により、ジクロロメタン（5mL）中の3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.25g、5.47ミリモル）、トリフルオロ酢酸（5mL）、トリエチルシラン（875mL、6.0ミリモル）を使って、1.14g（90％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。mp＝233〜237℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.41 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H, J＝8.0Hz), 6.92 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.80 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.53 (dd, 1H, J＝8.4, 2.0Hz), 2.84 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85 (br d, 2H, J＝12.0Hz), 1.72-1.57 (m 2H)。MS (ES+) m/e 231.0 (M+1)。
【００９０】
製造例２２
5-ベンジルオキシ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例２０と同様の方法により、トリフルオロ酢酸（1.6mL）、5-ベンジルオキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（222mg、0.7ミリモル）、塩化メチレン（3mL）およびトリエチルシラン（111μL、0.7ミリモル）を使って、標題化合物を黄色泡状物（210mg）として得た。これを酢酸エチルから結晶化させることにより、160mgの淡黄色結晶を得た。mp＝163〜164℃。MS(m/e)：321 (M+1), 379 (M+59)。計算値（C21H24N2Oとして）C, 78.72；H, 7.55；N, 8.74；実測値：C, 78.63；H, 7.64；N, 8.78。
【００９１】
製造例２３
6-フルオロ-5-メトキシ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
室温のテトラヒドロフラン（30mL）に懸濁した6-フルオロ-5-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（15.7ミリモル、4.09g）に水素化ホウ素ナトリウム（31.4ミリモル、1.19g）を加えた。この懸濁液に、酢酸（47.1ミリモル、2.83g）を注意深く加えた。添加中に激しい発泡が起こった。反応系を室温で1.0時間撹拌した。その濃厚な懸濁液に5N塩酸（30mL）を加えた。得られた溶液を室温で1.0時間撹拌した。反応系を濃縮し、0℃に冷却し、50％（w/w）水酸化ナトリウムでpHを＞12に調節した。反応系を酢酸エチル（25mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた物質をWaters LC2000順相クロマトグラフィーにかけて、1％水酸化アンモニウム：クロロホルムを含む0→10％メタノールの30分間にわたる直線的勾配で溶出させ、150mLずつ分取した。標題化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、取っておいた。得られた結晶を濾過によって集めたところ、2.30g（82％）の標題化合物が得られた。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝263(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：10.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。計算値（C15H19FN2Oとして）：C, 68.21；H, 7.33；N, 6.66；実測値：C, 68.09；H, 6.95；N, 10.52。
【００９２】
製造例２４
5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
室温のテトラヒドロフラン（295mL）に懸濁した5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（0.1モル、24.71g）に、水素化ホウ素ナトリウム（0.2モル、7.29g）を加えた。トリフルオロ酢酸（0.3モル、32.97g）を15分間かけて加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌した。その濃厚な懸濁液に5N塩酸（200mL）を加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（500mL）を加えた後、50％（重量/重量）水酸化ナトリウムでpHを＞12に調節した。相を分離し、水相を酢酸エチル（500mL×2）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。焼結ガラスロート（ロートの内径＝14.5cm）中のシリカ層（シリカの高さ＝7.0cm）を通して、濾液を濾過した。最初の画分を集めた後、次の2つの画分をクロロホルム（各1.2L）で溶出させた。残りの画分は、90：10：1のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出させた（1.2Lずつ分取）。望ましい画分を合わせ、減圧下で濃縮することにより、18.94g（76％）の標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝259(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。
【００９３】
製造例２５
5-メトキシ-2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩
5-メトキシ-2-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（JOC 40, 2525 (1975)、6.1g、23.8ミリモル）を、エタノール溶液として、Pt2Oの存在下で水素ガスと反応させた（40℃/18時間/60psi(413kPa)）。触媒を濾過した後、エタノールを蒸発させて、5.92gの泡状固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン/2N NH3（メタノール）（90/10）］により、5.4g（88％）の最終生成物を明黄色固体として得た。EtOAc/MeOH中で塩酸塩を形成させることにより、標題化合物を白色固体として得た。mp＝241℃。ms(m/e)：259 (M+1)。計算値（C16H22N2O・HClとして）：C, 65.18；H, 7.86；N, 9.50；実測値：C, 64.83；H, 7.54；N, 9.32。
【００９４】
製造例２６
5-ベンジルオキシ-1-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールシュウ酸塩
5-ベンジルオキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール l（1.16g、3.64ミリモル）のDMF（20mL）溶液に、水素化ナトリウム（160mg、4.0ミリモル、60％鉱油分散液）を加えた。反応系を氷浴で5℃に冷却し、ヨウ化メチル（294μL、4.7ミリモル）を滴下した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、1.2gの黄色油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、2％2Mアンモニウム・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、1.0g（83％）の緑色油状物を得た。生成物を酢酸エチルからシュウ酸塩として結晶化させることにより、標題化合物を黄色粉末として得た。mp＝184〜187℃（分解）。MS(m/e)：333 (M+1)。計算値（C22H24N2O・C2H2O4として）：C, 68.23；H, 6.20；N, 6.63；実測値：C, 68.20；H, 6.53；N, 6.35。
【００９５】
製造例２７
5-メトキシ-1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例２６と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（7.89ミリモル、2.04g）、ヨードメタン（7.89ミリモル、1.12g、0.491mL）、THF（140mL）、水素化カリウム（7.89ミリモル、0.904g）、18-クラウン-6（0.79ミリモル、0.209g）を使用した。粗製物の精製は、Waters LC2000を使用し、メタノール：塩化メチレン中、2→10％2Mアンモニアの直線的勾配で溶出することによって行なった。標題化合物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮することにより、1.55g（72％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝273(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.47 (d, J＝1.46Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H)。計算値（C17H24N2O・0.1H2Oとして）：C, 74.47；H, 8.90；N, 10.22；実測値：C, 74.13；H, 8.53；N, 10.25。
【００９６】
製造例２８
5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェネチル-1H-インドール
製造例２６と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（5.81ミリモル、1.50g)、35％水素化カリウム（5.81ミリモル、0.665g）、トルエン-4-スルホン酸フェネチルエステル（5.81ミリモル、1.60g）を使用し、さらに18-クラウン-6（5.22ミリモル、1.38g）およびトルエン-4-スルホン酸フェネチルエステル（2.90ミリモル、0.802g）を追加して、0.31g（15％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝363(M+1)。
【００９７】
製造例２９
1-ベンジル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例２６と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（5.81ミリモル、1.50g）および臭化ベンジル（5.81ミリモル、0.993g）、THF（100mL）、35％水素化カリウム（5.81ミリモル、0.665g）、および18-クラウン-6（0.58ミリモル、0.153g）を使って、1.63g（81％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝349(M+1)。計算値（C23H28N2O・0.3H2Oとして）：C, 78.06；H, 8.15；N, 7.92；実測値：C, 78.13；H, 7.84；N, 8.03。
【００９８】
製造例３０
1-プロピル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例２６と同様の方法により、5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（5.81ミリモル、1.50g）、THF（100mL）中のヨードプロパン（5.81ミリモル、0.987g、0.566mL）、水素化カリウム（5.81ミリモル、0.665g）、および18-クラウン-6（0.58ミリモル、0.153g）を使って、1.26g（72％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝301(M+1)。計算値（C19H28N2O・0.3H2Oとして）：C, 74.61；H, 9.43；N, 9.16；実測値：C, 74.37；H, 9.03；N, 9.01。
【００９９】
製造例３１
1-エチル-5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール
製造例２６と同様の方法により、THF（100mL）中の5-メトキシ-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（5.81ミリモル、1.5g）、35％水素化カリウム（5.81ミリモル、0.665g）、18-クラウン-6（0.58ミリモル、0.153g）、およびヨードエタン（5.81ミリモル、0.906g、0.464mL）を使って、1.17g（70％）の標題化合物を得た。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝287(M+1)。計算値（C18H26N2O・0.1H2Oとして）：C, 75.01；H, 9.16；N, 9.72；実測値：C, 75.10；H, 9.01；N, 9.79。
【０１００】
製造例３２
1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
0℃で撹拌した5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（285mg、0.83ミリモル）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液を、水素化カリウム（35％油分散液99mg、0.87ミリモル）で処理した。その明黄色溶液を0℃で20分間撹拌した。フェネチルトシレート（2.29g、8.30ミリモル）を加え、0℃で3時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。35％水素化カリウム（94mg、0.83ミリモル）を追加し、反応系を室温で一晩撹拌した。その混合物をフッ化テトラブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液830μL、0.83ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（9：1ジクロロメタン：メタノール）で精製することにより、175mg（63％）の標題化合物を橙色泡状物として得た。MS (APCI)：m/e 335.2 (M+1)。
【０１０１】
製造例３３
1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例３２と同様の方法により、5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（400mg、1.16ミリモル）、水素化カリウム（35％油分散液139mg、1.21ミリモル）および臭化4-フルオロベンジル（148μL、1.21ミリモル）を使用し、ジクロロメタンとメタノールの9：1混合液を使ったクロマトグラフィー精製を行なうことにより、所期の化合物353mg（90％）を橙色泡状物として得た。1H NMR (dmso-d6)：8.61 (s, 1H), 7.25-7.00 (m, 6H), 6.82 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.54 (dd, 1H, J＝8.8, 1.6Hz), 5.20 (s, 2H), 2.84 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (br t, 2H, J＝11.0Hz), 1.85 (br d, 2H, J＝13.2Hz), 1.62 (qd, 2H, J＝12.0, 2.4Hz)。MS (APCI)：m/e 339.2 (M+1)。
【０１０２】
製造例３４
1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール
製造例３２と同様の方法により、テトラヒドロフラン（20mL）中の5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール（350mg、1.02ミリモル）、水素化カリウム（35％油分散液116mg、1.02ミリモル）および臭化ベンジル（121μL、1.02ミリモル）を使用し、室温で終夜撹拌した後、反応混合物をフッ化テトラブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液1.02mL、1.02ミリモル）で直接処理し、室温で3日間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をメタノール（15mL）で希釈し、5g SCXカラムに直接のせた。メタノールで十分に洗浄した後、カラムをジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の8：2混合液で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでさらに精製した。ジクロロメタン中、0％→2％のメタノール勾配で溶出させることにより、323mg（99％）の標題化合物をオフホワイト色ゴム質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)：7.33-7.20 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J＝8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H, J＝8.6, 2.6Hz), 5.17 (s, 2H), 3.01 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.71 (tt, 1H, J＝11.8, 4.0Hz), 2.38 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 321.0 (M+1)。
【０１０３】
製造例３５
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
6-メトキシキノリン（48g、0.30モル）を500mLのメタノールに溶解し、PtO2（12g、52.8ミリモル）と混合し、その混合物をParr振とう機に入れ、水素下（40psi（275kPa））で40℃に24時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、圧力を解放した後、触媒を除去した。溶媒を濃縮して標題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.90-1.97 (m, 2), 2.75 (t, 2H, J＝6.4Hz), 3.25 (t, 2H, J＝5.5Hz), 3.72 (s, 3H), 6.44-6.60 (m, 3H)。
【０１０４】
製造例３６
8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1,2-ジオン
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（10g、61.3ミリモル）のCH2Cl2（600mL）溶液を、塩化オキサリル（8.4mL、94.5ミリモル）のCH2Cl2（100mL）溶液に、0℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を0.5時間0℃に保ってから、反応混合物に塩化アルミニウム（24.5g、184ミリモル）を加え、得られた混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、1N HClで希釈し、水層をCHCl3（150mL×3）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、10.0g（75％）の純粋な標題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) 2.01-2.05 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J＝6.0Hz), 3.73 (t, 2H, J＝5.8Hz), 3.77 (s, 3H), 6.92-6.93 (m, 2H)。
【０１０５】
製造例３７
8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン
8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1,2-ジオン（3.0g、13.8ミリモル）を、0℃のBH3-THF（1.0M、30mL、30ミリモル）に滴下した。添加後に反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次に室温に温めて、12時間撹拌した。気体が発生しなくなるまで、0℃で5N HClを注意深く添加して、pH＝8にすることにより、反応を停止した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン類/酢酸エチル（9：1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製後に、1.3g（50％）の標題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) 2.21-2.27 (m, 2H), 2.96 (t, 2H, J＝6.1Hz), 3.83 (s, 3H), 4.13 (t, 2H, J＝5.8Hz), 6.36 (d, 1H, J＝2.8Hz), 6.62 (d, 1H, J＝1.4Hz), 6.91 (d, 1H, J＝2.2Hz), 7.05 (d, 1H, J＝2.7Hz)。
【０１０６】
製造例３８
8-メトキシ-1-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン
製造例１１と同様の方法により、8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン（0.28g, 1.5ミリモル）およびN-メチルピペリドン（Aldrich、0.68g、6.0ミリモル）を使って、0.12g（27％）の標題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：2.18-22.24 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.21 (t, 2H, J＝61Hz), 3.68-3.49 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (t, 2H, J＝5.7Hz), 6.02 (m, 1H), 6.65-6.66 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H)。MS (エレクトロスプレー)：m/e 283.0 (M+1)。
【０１０７】
製造例３９
ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-1H-インドール-5-イルエステル
0℃の塩化メチレン中で、3-ブロモ-4-ニトロフェノール（1等量）、トリエチルアミン（1.1等量）および塩化tert-ブチルジメチルシリル（1.1等量）を混合する。約6時間後に、反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ込み、食塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮する。精製して、3-ブロモ-4-ニトロ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゼンを得る。
【０１０８】
3-ブロモ-4-ニトロ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゼンと乾燥THFとを混合する。約-45℃に冷却した後、数分かけて臭化ビニルマグネシウム（1.2等量）で処理する。約45分後に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。精製して7-ブロモ-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1H-インドールを得る。
【０１０９】
7-ブロモ-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1H-インドールと塩化メチレンとを混合し、0℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0等量）で処理する。混合物を約1時間撹拌した後、酢酸エチルに注ぎ込み、食塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。精製して7-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インドールを得る。
【０１１０】
別法として、Kitaら, Heterocycles, 1992, 33(2), 503-506の方法によって、7-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インドールを製造する。
【０１１１】
7-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インドールと0.2N NaOH（1.1等量）とをTHF中で混合する。約0℃に冷却した後、塩化ベンゼンスルホニル（1.1等量）を加える。反応混合物を周囲温度に温める。8時間後に、酢酸エチルに注ぎ込み、水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。精製して標題化合物を得る。
【０１１２】
実施例１
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化１０】
2004526699.tif 000012
実施例４６で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.2g、0.54ミリモル）のジメチルホルムアミド（25mL）溶液に、窒素下、0℃で、水素化ナトリウム（60％油分散液24.0mg、0.60ミリモル）を一度に加えた。得られた明緑色混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化1-プロピル（54mL、0.60ミリモル）を加えた。反応が完了した後、反応を水で停止し、酢酸エチル（125mL×2）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、9：1ジクロロメタン：メタノールを溶媒として、シリカゲルで精製することにより、58mg（59％）の標題化合物を橙色油状物として得た。この油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（11.8mg、0.22ミリモル、10mLメタノールに溶解）で処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、最小量のジエチルエーテル中で摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、58mg（59％）の標題化合物を黄色固体として得た。mp＝170-174℃。MS (ES+)：m/e 411.2 (M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3)：7.86-7.78 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.04 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 5.71 (br s, 1H), 3.95 (t, 2H, J＝6.8Hz), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J＝6.0Hz), 2.52-2.45 (m 2H), 2.38 (s, 3H), 1.78 (6重線, 2H, J＝7.2Hz), 0.87 (t, 3H, J＝7.6Hz。計算値（C23H26N2O3S・HCl・2.1H2Oとして）：C 56.93, H 5.56, N 5.77；実測値：C 57.20, H 5.27, N 5.35。
【０１１３】
実施例２
ベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化１１】
2004526699.tif 000013
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、臭化ベンジル（64μL、0.54ミリモル）、ジメチルホルムアミド（15mL）を使用し、水素化ナトリウム（60％油分散液22mg、0.54ミリモル）を一度に使って、標題化合物の遊離塩基198mg（80％）を金色油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（46.0mg、0.86ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。その溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を最小量のジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩210mg（98％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝227-230℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：δ 10.41 (br s, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.30-7.10 (m, 6H), 6.68 (br d, 1H, J＝8.8Hz), 5.31 (s, 2H), 3.42 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H)。MS (APCI)：m/e 461.0 (M+1)。計算値（C27H28N2O3SHCl0.6H2Oとして）：C 63.85, H 5.99, N 5.51, Cl 7.13；実測値：C 63.96, H 5.78, N 5.59, Cl 7.11。
【０１１４】
実施例３
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-プロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１２】
2004526699.tif 000014
実施例１と同様の方法により、実施例４２または４７で得た2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（175mg）、ジメチルホルムアミド（25mL）、水素化ナトリウム（60％油分散液19mg、0.47ミリモル）および1-ブロモプロパン（43mL、0.47ミリモル）を使って、標題化合物の遊離塩基66mg（34％）を金色油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（13.2mg、0.15ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理した。オフホワイト色の沈殿が直ちに生成した。この沈殿を濾過し、乾燥することにより、70mg（89％）の標題化合物をオフホワイト色固体として得た。mp＝185-189℃。MS (ES+)：m/e 449 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.94-7.82 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.37 (t, 2H, J＝8.8Hz), 7.29 (d, 1H, J＝2.4Hz), 7.28 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 4.03 (t, 2H, J＝7.2Hz), 3.35 (br d, 2H, J＝12.0Hz), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.68 (6重線, 2H, J＝6.8Hz), 0.77 (t, 3H, J＝6.8Hz)。計算値（C23H26F2N2O3SC2H2O4)：C 55.75, H 5.24, N 5.20；実測値：C 55.63, H 5.17, N 5.13。
【０１１５】
実施例４
ベンゼンスルホン酸1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１３】
2004526699.tif 000015
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（350mg、0.94ミリモル）、ジメチルホルムアミド（20mL）、水素化ナトリウム（60％油分散液42mg、1.0ミリモル）およびヨウ化エチル（76mL、0.94ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基265mg（70％）を金色油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（59.8mg、0.66ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物を濾過および乾燥することにより、標題のシュウ酸塩235mg（72％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝127-130℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.74 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.68 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 4.09 (q, 2H, J＝7.2Hz), 3.39 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.98 (br t, 2H, J＝11.4Hz), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J＝7.2Hz)。MS (ES+)：m/e 399.1 (M+1)。計算値（C22H26N2O3SC2H2O40.6H2O)：C 57.72, H 5.89, N 5.60；実測値：C 57.65, H 5.75, N 5.96。
【０１１６】
実施例５
ベンゼンスルホン酸1-プロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化１４】
2004526699.tif 000016
実施例１と同様の方法により、テトラヒドロフラン（20mL）中の実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.25g、0.67ミリモル）、水素化ナトリウム（60％油分散液30.0mg、0.74ミリモル）、臭化1-プロピル（67mL、0.74ミリモル）を使って、所期のベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-5-イルエステル遊離塩基182mg（65％）を金色油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（23.3mg、0.44ミリモル）で処理し、メタノール10mLに溶解した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、最小量のジエチルエーテルで摩砕した。得られた沈殿物を濾過した後、乾燥することにより、標題の塩酸塩180mg（90％）を黄褐色固体として得た。mp＝194-197℃。MS (ES+) m/e 413.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.74 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.15 (br s, 1H), 6.90 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.72 (dd, 1H, J＝8.8, 2.2Hz), 3.99 (t, 2H, J＝7.0Hz), 2.78 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (br t, 2H, J＝10.8Hz), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J＝7.4Hz)。計算値（C23H28N2O3SHCl1.15H2Oとして）：C 58.81, H 6.71, N 5.96；実測値：C 58.64, H 6.31, N 6.36。
【０１１７】
実施例６
ベンゼンスルホン酸1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１５】
2004526699.tif 000017
実施例１と同様の方法により、テトラヒドロフラン（20mL）中の実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（300mg、0.81ミリモル）、水素化カリウム（35％油分散液100mg、0.88ミリモル）、ヨウ化メチル（50mL、0.81ミリモル）、18-クラウン-6エーテル（30mg、0.11ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基246mg（79％）をオフホワイト色ゴム質として得た。そのゴム質を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（57.5mg、0.64ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩286mg（94％）を白色固体として得た。mp＝135〜142℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.82-7.73 (m, 3H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.19 ( br s, 1H), 7.14 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.68 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 3.67 (s, 3H), 3.39 (br d, 2H, J＝12.4Hz), 2.98 (br t, 2H, J＝12.0Hz), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 385.0 (M+1)。計算値（C21H24N2O3SC2H2O40.6H2O)：C 56.91, H 5.64, N 5.77；実測値：C 56.89, H 5.32, N 5.42。
【０１１８】
実施例７
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１６】
2004526699.tif 000018
実施例１と同様の方法により、実施例４２または４７で得た2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（425mg、1.05ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液120mg、1.05ミリモル）、ヨウ化エチル（84mL、1.05ミリモル）および18-クラウン-6エーテル（40mg、0.15ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基274mg（60％）を無色の薄膜として得た。その薄膜を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（17.1mg、0.63ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物を濾過および乾燥することにより、標題のシュウ酸塩297mg（90％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝161〜165℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.93-7.83 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J＝9.6Hz), 7.37 (t, 2H, J＝8.8Hz), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.80 (dd, 1H, J＝8.8, 2.0Hz), 4.10 (q, 2H, J＝7.2Hz), 3.36 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J＝7.2Hz)。MS (ES+)：m/e 435.1 (M+1)。計算値（C22H24F2N2O3S0.9C2H2O40.1H2O)：C 55.26, H, 5.07, N 5.42；実測値：C 55.44, H 4.94, N 5.50。
【０１１９】
実施例８
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１７】
2004526699.tif 000019
実施例１と同様の方法により、実施例４２または４７で得た2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（250mg、0.62ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液77mg、0.68ミリモル）、臭化ベンジル（73mL、0.62ミリモル）および18-クラウン-6エーテル（25mg、0.09ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基100mg（30％）を無色の薄膜として得た。その薄膜を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（18.1mg、0.20ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物を濾過および乾燥することにより、標題のシュウ酸塩107mg（90％）を黄褐色固体として得た。mp＝205〜208℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.92-7.82 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.77 (dd, 1H, J＝8.8, 1.6Hz), 5.32 (s, 2H), 3.39 (br d, 2H, J＝12.0Hz), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 497.0 (M+1)。MS (ES-)：m/e 435.1 (M+1)。計算値（C27H26F2N2O3SC2H2O4）：C 59.38, H 4.81, N 4.78；実測値：C 59.03, H 4.93, N 4.55。
【０１２０】
実施例９
ベンゼンスルホン酸1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１８】
2004526699.tif 000020
実施例１と同様の方法により、実施例４２または４７で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（300mg、0.81ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液102mg、0.89ミリモル）およびトルエン-4-スルホン酸フェネチルエステル（447mg、1.62ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基132mg（34％）を無色の油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（25.0mg、0.28ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩150mg（96％）を白色固体として得た。mp＝208〜212℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.74 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.24-7.08 (m, 7H), 6.65 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 4.27 (t, 2H, J＝7.6Hz), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 475.1 (M+1)。計算値（C28H30N2O3SC2H2O40.4H2O)：C 63.00, H 5.78, N 4.89；実測値：C 63.09, H 5.64, N 4.86。
【０１２１】
実施例１０
ベンゼンスルホン酸1-(3-フェニルプロピル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化１９】
2004526699.tif 000021
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（250mg、0.67ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液77mg、0.67ミリモル）、1-ブロモ-3-フェニルプロパン（113mL、0.74ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基105mg（32％）を無色の油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（19.3mg、0.21ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩110mg（88％）を白色固体として得た。mp＝188〜191℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.74 (m, 3H), 7.62 (br t, 2H, J＝7.8Hz), 7.33 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H, J＝8.8, 1.6Hz), 4.08 (t, 2H, J＝7.4Hz), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.86-1.72 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 475.1 (M+1)。MS (ES+)：m/e 489.0 (M+1)。計算値（C29H32N2O3SC2H2O4)：C 64.34, H 5.92, N 4.84；実測値：C 64.23, H 5.78, N 5.01。
【０１２２】
実施例１１
ベンゼンスルホン酸1-(プロピルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２０】
2004526699.tif 000022
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）および塩化1-プロパンスルホニル（121mL、1.08ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基67mg（26％）を黄褐色ゴム質として得た。そのゴム質を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（12.6mg、0.14ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、沈殿物の生成を認めた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩72mg（89％）を黄褐色固体として得た。mp＝139〜142℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.88-7.73 (m, 4H), 7.63 (t, 2H, J＝7.8Hz), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.98 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 3.54 (t, 2H, J＝7.2Hz), 3.38 (br d, 2H, J＝10.8Hz), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.00-1.88 (m 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.48 (6重線, 2H, J＝7.2Hz), 0.80 (t, 3H, J＝7.2Hz)。MS (ES+)：m/e 477.0 (M+1)。計算値（C23H28N2O5S2C2H2O4)：C 52.99, H 5.34, N 4.94；実測値：C 53.20, H 5.33, N 4.89。
【０１２３】
実施例１２
ベンゼンスルホン酸1-(イソプロピルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２１】
2004526699.tif 000023
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）、塩化イソプロピルスルホニル（121mL、1.08ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基76mg（30％）を黄褐色ゴム質として得た。このゴム質を標題のシュウ酸塩82mg（91％）に変換し、白色固体として単離した。mp＝134〜138℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.86-7.73 (m, 4H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.97 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 3.75 (7重線, 1H, J＝7.2Hz), 3.35 (br d, 2H, J＝12.4Hz), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.98-1.87 (m 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, 6H, J＝6.8Hz)。MS (ES+)：m/e 477.0 (M+1)。計算値（C23H28N2O5S2C2H2O4)：C 52.99, H 5.34, N 4.94；実測値：C 53.16, H 5.20, N 4.86。
【０１２４】
実施例１３
ベンゼンスルホン酸1-エチルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２２】
2004526699.tif 000024
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）、塩化エチルスルホニル（102mL、1.08ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基230mg（92％）を無色のゴム質として得た。このゴム質を標題のシュウ酸塩248mg（90％）に変換し、オフホワイト色固体として単離した。mp＝121〜126℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.88-7.73 (m, 4H), 7.64 (t, 2H, J＝7.8Hz), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.98 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 3.58 (q, 2H, J＝7.2Hz), 3.38 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.00-1.90 (m 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J＝7.2Hz)。MS (ES+)：m/e 463.0 (M+1)。計算値（C22H26N2O5S2C2H2O4として）：C 52.16, H 5.11, N 5.07；実測値：C 51.79, H 4.99, N 4.88。
【０１２５】
実施例１４
ベンゼンスルホン酸1-メチルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２３】
2004526699.tif 000025
実施例１と同様の方法にいより、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）、塩化メチルスルホニル（42mL、0.54ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基37mg（15％）を無色のゴム質として得た。このゴム質を標題のシュウ酸塩38mg（86％）に変換し、オフホワイト色固体として単離した。mp＝95〜99℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.88-7.74 (m, 4H), 7.64 (t, 2H, J＝7.8Hz), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J＝2.8Hz), 7.00 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.00 (br t, 2H, J＝11.4Hz), 2.91 (br t, 2H, J＝11.4Hz), 2.74 (s, 3H), 2.00-1.90 (m 2H), 1.90-1.76 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 449.0 (M+1)。MS (APCI)：m/e 449.1 (M+1)。計算値（C21H24N2O5S2・C2H2O4・0.5H2Oとして）：C, 50.44；H, 4.97；N, 5.11；実測値：C, 50.47；H, 4.66；N, 4.97。
【０１２６】
実施例１５
ベンゼンスルホン酸1-ベンジルスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２４】
2004526699.tif 000026
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）、塩化α-トルエンスルホニル（225mg、1.08ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基30mg（10％）を黄褐色ゴム質として得た。このゴム質を標題のシュウ酸塩30mg（85％）に変換し、オフホワイト色固体として単離した。mp＝120〜124℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.86-7.77 (m, 3H), 7.65 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.48 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.28 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H, J＝7.6Hz), 7.09 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.00 (br s, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.90-1.78 (m 2H), 1.78-1.62 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 525.0 (M+1)。計算値（C27H28N2O5S2C2H2O4として)：C 56.67, H 4.92, N 4.56；実測値：C 56.71, H 4.88, N 4.35。
【０１２７】
実施例１６
ベンゼンスルホン酸1-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２５】
2004526699.tif 000027
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（200mg、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（5mL）、水素化カリウム（35％油分散液68mg、0.60ミリモル）、塩化ナフタレン-1-イルスルホニル（245mg、1.08ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基86mg（28％）を黄褐色ゴム質として得た。このゴム質を標題のシュウ酸塩92mg（92％）に変換し、黄褐色固体として単離した。mp＝121〜125℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：8.59 (d, 1H, J＝8.0Hz), 8.39 (d, 1H, J＝7.2Hz), 8.30 (d, 1H, J＝7.6Hz), 8.06 (d, 1H, J＝8.4Hz), 7.99 (s, 1H), 7.82-7.52 (m, 9H), 7.27 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.83 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 4H)。MS (APCI)：m/e 561.1 (M+1)。計算値（C30H28N2O5S2C2H2O40.7H2Oとして)：C 57.94, H 4.77, N 4.22；実測値：C 57.98, H 4.45, N 4.01。
【０１２８】
実施例１７
ベンゼンスルホン酸1-ブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２６】
2004526699.tif 000028
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.50g、1.35ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液161mg、1.42ミリモル）および1-ヨードブタン（161mL、1.42ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基305mg（53％）を金色油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（64.3mg、0.71ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩315mg（85％）を、オフホワイト色固体として得た。mp＝193〜198℃。MS (APCI)：m/e 427.2 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.74 (m, 3H), 7.62 (t, 2H, J＝7.4Hz), 7.37 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.23 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (br d, 1H, J＝8.8), 4.04 (t, 2H, J＝7.0Hz), 3.36 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 2.93 (br t, 2H, J＝11.8Hz), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.63 (5重線, 2H, J＝7.2Hz), 1.18 (6重線, 2H, J＝7.2Hz), 0.82 (t, 3H, J＝7.4Hz)。計算値（C24H30N2O3SC2H2O4として)：C 60.45, H 6.24, N 5.42；実測値：C 60.36, H 5.91, N 5.41。
【０１２９】
実施例１８
ベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２７】
2004526699.tif 000029
実施例１と同様の方法により、テトラヒドロフラン（20mL）中の実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.40g、1.08ミリモル）、水素化カリウム（35％油分散液129mg、1.11ミリモル）、臭化4-フルオロベンジル（141mL、1.11ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基340mg（66％）を金色油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（63.9mg、0.71ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩371mg（91％）を白色固体として得た。mp＝181〜184℃；1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.84-7.73 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J＝1.6Hz), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 5.29 (s, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H)。MS (APCI)：m/e 479.1 (M+1)。計算値（C27H27FN2O3SC2H2O41.4H2Oとして）：C 58.65, H 5.39, N 4.71；実測値：C 58.87, H 4.72, N 4.56。
【０１３０】
実施例１９
ベンゼンスルホン酸1-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化２８】
2004526699.tif 000030
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.40g、1.08ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液129mg、1.11ミリモル）、臭化2,4-ジフルオロベンジル（146mL、1.11ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基357mg（66％）を金色油状物として得た。その油状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（64.7mg、0.71ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩390mg（92％）を白色固体として得た。mp＝141〜144℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.86-7.72 (m, 3H), 7.61 (t, 2H, J＝7.8Hz), 7.39 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.29 (s, 1H), 7.22 (td, 1H, J＝9.6, 2.6Hz), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.98 (td, 1H, J＝8.4, 2.6Hz), 6.72 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 5.33 (s, 2H), 3.28 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H)。MS (APCI)：m/e 497.1 (M+1)。計算値（C27H26F2N2O3SC2H2O4として）：C 59.38, H 4.81, N 4.78；実測値：C 59.41, H 4.63, N 4.79。
【０１３１】
実施例２０
ベンゼンスルホン酸1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化２９】
2004526699.tif 000031
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.40g、1.08ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液130mg、1.13ミリモル）および臭化2-フルオロベンジル（137mL、1.13ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基63mg（12％）を無色の油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（7.0mg、0.13ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体残渣をジエチルエーテルに取り出し、5分間超音波処理した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩61mg（91％）を白色固体として得た。mp＝222〜224℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.81 (d, 2H, J＝7.2Hz), 7.76 (t, 1H, J＝7.4Hz), 7.61 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.39 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.72 (br d, 1H, J＝7.6Hz), 5.40 (s, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H, H2Oと一部重複）, 3.10-2.92 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H)。MS (ES+)：m/e 479.2 (M+1)。計算値（C27H27FN2O3SHCl0.7H2Oとして）：C 61.57, H 5.43, N 5.31；実測値：C 61.45, H 5.50, N 5.34。
【０１３２】
実施例２１
ベンゼンスルホン酸1-(3-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３０】
2004526699.tif 000032
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.40g、1.08ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液130mg、1.13ミリモル）および臭化3-フルオロベンジル（139mL、1.13ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基309mg（60％）を黄色泡状物として得た。その泡状物を分取用逆相HPLCでさらに精製することにより、標題の塩酸塩293mg（88％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝103〜105℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.35 (br s, 1H), 7.81 (d, 2H, J＝7.2Hz), 7.76 (t, 1H, J＝8.4Hz), 7.61 (t, 2H, J＝8.0Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10-6.93 (m, 3H), 6.68 (br d, 1H, J＝9.2Hz), 5.33 (s, 2H), 3.43 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H)。MS (ES+)：m/e 479.1 (M+1)。計算値（C27H27FN2O3SHCl0.5H2O)：C 62.00, H 5.39, N 5.35；実測値：C 61.14, H 5.33, N 5.28。
【０１３３】
実施例２２
ベンゼンスルホン酸1-イソブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３１】
2004526699.tif 000033
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.35g、0.9ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液113mg、1.0ミリモル）およびトルエン-4-スルホン酸イソブチルエステル（1.08g、4.7ミリモル）およびイソプロピルメチルトシレート（0.65g、0.28ミリモル）を使って、所期の生成物の遊離塩基106mg（26％）を無色の油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（13.3mg、0.25ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を超音波浴に15分間入れた後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を9：1ジエチルエーテル-アセトニトリルで摩砕したところ、直ちに沈殿の生成が認められた。5分間の超音波処理後に、固体を濾過および乾燥することにより、標題の塩酸塩83mg（72％）を淡黄色固体として得た。mp＝188〜191℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.84 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H, J＝8.0Hz), 7.76 (t, 1H, J＝7.4Hz), 7.62 (t, 2H, J＝7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J＝7.6Hz), 3.86 (d, 2H, J＝7.2Hz), 3.40 (br d, 2H, J＝11.6Hz), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 4H), 0.76 (d, 6H, J＝6.0Hz)。MS (APCI)：m/e 427.2 (M+1)。計算値（C24H30N2O3SHClとして)：C 62.26, H 6.75, N 6.05；実測値：C 62.08, H 6.70, N 6.44。
【０１３４】
実施例２３
ベンゼンスルホン酸1-シクロヘキシルメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３２】
2004526699.tif 000034
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.30g、0.81ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液97mg、0.85ミリモル）および臭化シクロヘキシルメチル（226mL、1.62ミリモル）を使用し、0℃で2時間後に、所期の化合物の遊離塩基120mg（31％）を無色の油状物として得た。その油状物をメタノール（5mL）に溶解し、塩化アンモニウム（13.7mg、0.25ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を超音波浴に5分間入れた後、減圧下で濃縮し、得られた固体残渣をジエチルエーテルで摩砕し、5分間超音波処理した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩111mg（86％）を白色固体として得た。mp＝98〜101℃。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：7.83 (d, 2H, J＝8.0Hz), 7.76 (t, 1H, J＝7.4Hz), 7.62 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.37 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.17 (d, 2H, J＝8.8Hz), 6.71 (br d, 1H, J＝7.6Hz), 3.88 (d, 2H, J＝6.8Hz), 3.45-3.22 (m, 2H, H2Oと一部重複）, 3.09-2.93 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.75-1.48 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.23-0.98 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。MS (APCI)：m/e 467.2 (M+1)。計算値（C27H34N2O3SHCl1.6H2Oとして)：C 61.08, H 7.06, N 5.27；実測値：C 61.26, H 6.77, N 5.25。
【０１３５】
実施例２４
ベンゼンスルホン酸1-(4-フェニルブチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３３】
2004526699.tif 000035
実施例１と同様の方法により、テトラヒドロフラン（20mL）中の実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.30g、0.81ミリモル）、水素化カリウム（35％油分散液97mg、0.85ミリモル）および1-クロロ-4-フェニルブタン（1.37g、8.1ミリモル）を使って、標題化合物の遊離塩基32mg（8％）を無色の薄膜として得た。その薄膜をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（3.4mg、0.06ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を超音波浴に2分間入れ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を2分間超音波処理し、濾過し、乾燥することにより、標題の塩酸塩27mg（79％）を白色固体として得た。mp＝158〜161℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.81 (d, 2H, J＝7.2Hz), 7.56 (t, 1H, J＝7.2Hz), 7.61 (t, 2H, J＝7.4Hz), 7.36 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.26-7.04 (m, 7H), 6.69 (d, 1H, J＝8.8Hz), 4.07 (t, 2H, J＝6.8Hz), 3.47-3.28 (m, 2H, H2Oと一部重複), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (t, 2H, J＝7.4Hz), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 503.0 (M+1)。計算値（C30H34N2O3SHCl1.5H2Oとして)：C 63.64, H 6.77, N 4.95；実測値：C 63.53, H 6.32, N 4.72。
【０１３６】
実施例２５
ベンゼンスルホン酸1-(ピリジン-2-イルメチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2004526699.tif 000036
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（0.20g、0.54ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）、水素化カリウム（35％油分散液62mg、0.54ミリモル）、および塩化2-ピコリル遊離塩基（市販の塩化2-ピコリル塩酸塩443mg、2.7ミリモルのSCX精製によって得たもの）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液を使って、標題化合物の遊離塩基28mg（11％）を無色の薄膜として得た。その薄膜を逆相HPLCでさらに精製することにより、対応するトリフルオロ酢酸塩25mg（71％）を白色薄膜状固体として得た。MS (APCI)：m/e 462.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3)：8.54 (dd, 1H, J＝4.8, 1.2Hz), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J＝8.8Hz), 6.97 (s, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.97 (br d, 2H, J＝12.0Hz), 2.66 (tt, 1H, J＝11.8, 3.6Hz), 2.35 (s, 3H), 2.11 (td, 2H, J＝12.0, 1.2Hz), 1.92 (br d, 2H, J＝13.2Hz), 1.74 (qd, 2H, J＝12.4, 3.2Hz)。
【０１３７】
製造例２６
ベンゼンスルホン酸1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化３５】
2004526699.tif 000037
実施例１と同様の方法により、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（435mg、1.17ミリモル）、ジメチルホルムアミド（10mL）、水素化ナトリウム（60％油分散液47mg、1.17ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル（273mg、1.17ミリモル）を使って、213mg（40％）の標題化合物を白色固体として得た。mp＝126〜129℃。1H NMR (400MHz, CDCl3)：7.86-7.78 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 4.52 (q, 2H, J＝8.8Hz), 2.94 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.61 (tt, 1H, J＝12.0, 3.6Hz), 2.33 (s, 3H), 2.08 (td, 2H, J＝11.6, 2.0Hz), 1.88 (br d, 2H, J＝13.2Hz), 1.70 (qd, 2H, J＝12.4, 3.4Hz)。MS (APCI)：m/e 453.1 (M+1)。計算値（C22H23F3N2O3Sとして)：C 58.40, H 5.12, N 6.19；実測値：C 58.00, H 5.05, N 6.02。
【０１３８】
実施例２７
ベンゼンスルホン酸1-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化３６】
2004526699.tif 000038
0℃で撹拌したトルエン-4-スルホン酸イソプロピルエステル（1.45g、6.7ミリモル）のジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（250mg、0.67ミリモル）を加えた。次に、その冷反応混合物を水素化ナトリウム（60％油分散液30mg、0.74ミリモル）で一度に処理したところ、溶液が明黄色に変化した後、緑色に変化した。その混合物をメタノール（20mL）で希釈し、10g SCXカラムに直接のせた。メタノールで十分に洗浄した後、カラムをジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の9：1混合液で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでさらに精製した。ジクロロメタンとメタノールの9：1混合液で溶出させることにより、標題化合物の遊離塩基171mg（61％）をオフホワイト色泡状物として得た。その泡状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（37.3mg、0.41ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理した。直ちに沈殿が生じた。その沈殿物を濾過し、乾燥することにより、標題のシュウ酸塩186mg（89％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝103〜107℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.86-7.79 (m, 2H), 7.77 (br t, 1H, J＝7.6Hz), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.33 (br s, 1H), 7.11 (br d, 1H, J＝2.0Hz), 6.68 (dd, 1H, J＝9.2, 2.0Hz), 4.63 (7重線, 1H, J＝6.8Hz), 3.36 (br d, 2H, J＝10.8Hz), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.36 (d, 6H, J＝6.4Hz.)。MS (ES+)：m/e 413.1 (M+1)。計算値（C23H28N2O3SC2H2O40.8H2Oとして)：C 58.08, H 6.16, N 5.42；実測値：C 58.14, H 5.86, N 5.56。
【０１３９】
実施例２８
ベンゼンスルホン酸1-シクロペンチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化３７】
2004526699.tif 000039
実施例２７と同様の方法により、トルエン-4-スルホン酸シクロペンチルエステル（1.95g、8.1ミリモル）、ジメチルホルムアミド（20mL）、実施例３４または４５で得たベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（250mg、0.67ミリモル）、水素化ナトリウム（60％油分散液36mg、0.89ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基158mg（44％）を白色ゴム質として得た。そのゴム質を酢酸エチル（10mL）に溶解し、シュウ酸（32.4mg、0.36ミリモル、酢酸エチル10mLに溶解）で処理したところ、直ちに沈殿が生じた。その沈殿物の濾過および乾燥により、標題のシュウ酸塩162mg（85％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝202〜205℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)： 7.84-7.74 (m, 3H), 7.62 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.41 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.68 (dd, 1H, J＝9.0, 2.2Hz), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.38 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.98 (br t, 2H, J＝11.2Hz), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H)。MS (ES+)：m/e 439.1 (M+1)。計算値（C25H30N2O3SC2H2O4として)：C 61.35, H 6.10, N 5.30；実測値：C 61.30, H 6.16, N 5.02。
【０１４０】
実施例２９
ベンゼンスルホン酸1-ブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３８】
2004526699.tif 000040
実施例１７で得たベンゼンスルホン酸1-ブチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルのシュウ酸塩（0.25g）をメタノール（25mL）に溶解し、2g SCXカラムに直接のせた。メタノールで十分に洗浄した後、カラムをジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の2：1混合液で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮することにより、対応する遊離塩基204mgを金色油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（25.6mg、0.47ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を最小量のジエチルエーテル-アセトニトリルで摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩183mg（82％）を白色固体として得た。mp＝169〜172℃。MS (APCI)：m/e 427.2 (M+1)。計算値（C24H30N2O3SHCl0.2H2Oとして)：C 61.77, H 6.78, N 6.00；実測値：C 61.72, H 6.52, N 5.92。
【０１４１】
実施例３０
ベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化３９】
2004526699.tif 000041
実施例１８で得たベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルのシュウ酸塩（0.30g）をメタノール（25mL）に溶解し、2g SCXカラムに直接のせた。メタノールで十分に洗浄した後、カラムをジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の2：1混合液で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮することにより、対応する遊離塩基244mgを金色油状物として得た。その油状物をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（27.2mg、0.51ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を最小量のジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩226mg（86％）を白色固体として得た。mp＝169〜172℃。MS (APCI)：m/e 479.2 (M+1)。計算値（C27H27FN2O3SHCl0.8H2O)：C 61.25, H 5.63, N 5.29；実測値：C 61.20, H 5.42, N 5.68。
【０１４２】
実施例３１
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)1H-インドール-5-イルエステル
【化４０】
2004526699.tif 000042
THF（12mL）および1M水酸化ナトリウム（4.09mL）に溶解した2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（4.05ミリモル、0.989g）を塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（4.46ミリモル、0.948g）で処理した。室温で1時間撹拌した後、反応系を水（25mL）で希釈し、酢酸エチル（25mL×3）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮することにより、泡状物を得た。遊離のアミンを塩酸塩に変換した。塩化アセチル（約1.2等量）をエタノールの冷溶液（0℃）に加えた。約5分間撹拌した後、その溶液を遊離アミンのエタノール溶液に加えた。得られた二相溶液を減圧下で濃縮して泡状物を得た。その泡状物をアセトンに溶解して、結晶を生成させ、それを濾過によって集めることにより、1.12g（60％）の標題化合物を得た。mp＝138℃（分解）。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝420(M-1)。計算値（C21H22F2N2O3S・HCl・0.2H2O・0.6C3H6Oとして）：C, 55.28；H, 5.49；N, 5.66；実測値：C, 55.42；H, 5.46；N, 5.30。
【０１４３】
実施例３２
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸6-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４１】
2004526699.tif 000043
実施例３１と同様の方法により、0.2N水酸化ナトリウム（2.4ミリモル、12.2mL）、塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（2.9ミリモル、0.625g）、THF（7.7mL）中の6-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-オール（2.4ミリモル、0.608g）を使用した。単離した粗生成物を順相シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（4mmプレート）にかけ、10mL/分の9：1塩化メチレン：2Mアンモニア・メタノール溶液で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。標題化合物を塩化メチレンから結晶化させることにより、0.282g（27％）の標題化合物を得た。mp＝202℃。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝425(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：11.10 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.51 (m, 2H)。計算値（C20H19F3N2O3Sとして）：C, 56.12；H, 4.57；N, 6.54；実測値：C, 56.13；H, 4.56；N, 6.48。
【０１４４】
実施例３３
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-イルエステル塩酸塩
【化４２】
2004526699.tif 000044
実施例３１と同様の方法により、NaOH（6.5mL、1.3ミリモル、0.2 N）中の9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-6-オール（270mg、1.0ミリモル）、THF（3.0mL）および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルを使って、粗製残渣を得た。その粗製残渣をPCTLC（シリカゲルGFローター、95：5 CHCl3：2M NH3・MeOH溶液）で精製し、EtOAｃ中で塩酸塩を形成させることにより、388mg（81％）の標題化合物を白色粉末として得た。mp＝149℃（相転移）および229℃。MS (ES+)：m/e 447.1 (M+1)。計算値（C23H24F2N2O3S・HClとして）： C, 57.20； H, 5.22； N, 5.80；実測値： C, 56.90； H, 5.07； N, 5.74。
【０１４５】
実施例３４
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４３】
2004526699.tif 000045
実施例３１と同様の方法により、塩化ベンゼンスルホニル（280μL、2.2ミリモル）、0.2N水酸化ナトリウム（10mL、2.0ミリモル）およびTHF（6mL）中の3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（418mg、1.8ミリモル）を使って、650mgのオフホワイト色固体を得た。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより、505mg（75％）の黄褐色針状物を得た。mp＝192〜194℃。MS(m/e)：370 (M+)。計算値（C20H22N2O3Sとして）：C, 64.84；H, 5.99；N, 7.56；実測値：C, 64.92；H, 6.19；N, 7.67。
【０１４６】
実施例３５
2,4-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４４】
2004526699.tif 000046
実施例３１と同様の方法により、塩化2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル（463mg、2.2ミリモル）を使用し、これを0.2N水酸化ナトリウム（10mL、2.0ミリモル）およびTHF（5mL）に溶解した3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（418mg、1.8ミリモル）に添加することにより、735mgの生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から再結晶することにより、680mg（92％）のオフホワイト色結晶を得た。mp＝163〜164℃。MS(m/e)：406 (M+)。計算値（C20H20F2N2O3Sとして）：C, 59.10；H, 4.96；N, 6.89；実測値：C, 58.86；H, 4.94；N, 6.95。
【０１４７】
実施例３６
4-ヨードベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４５】
2004526699.tif 000047
実施例３１と同様の方法により、THF（4mL）中の塩化4-ヨードベンゼンスルホニル（347mg、1.15ミリモル）、0.2N水酸化ナトリウム（5.2mL、1.05ミリモル）およびTHF（4mL）中の3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（220mg、0.96ミリモル）を使って、470mgのオフホワイト色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から再結晶することにより、404mg（85％）の黄褐色結晶を得た。mp＝174〜176℃。MS(m/e)：495 (M-1)。計算値（C20H21IN2O3Sとして）：C, 48.40；H, 4.26；N, 5.64；実測値：C, 48.74；H, 4.20；N, 5.59。
【０１４８】
実施例３７
4-クロロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４６】
2004526699.tif 000048
実施例３１と同様の方法により、塩化4-クロロベンゼンスルホニル（242mg、1.15ミリモル）および3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（220mg、0.96ミリモル）、0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）を使って、380mgの白色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から再結晶することにより、300mg（78％）の標題化合物をオフホワイト色粉末として得た。mp＝182〜183.5℃。MS(m/e)：404 (M+)。計算値（C20H21ClN2O3Sとして）：C, 59.33；H, 5.23；N, 6.92；実測値：C, 59.24；H, 5.22；N, 6.90。
【０１４９】
実施例３８
4-メトキシベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４７】
2004526699.tif 000049
実施例３１と同様の方法により、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル（248mg、1.2ミリモル）および3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（230mg、1.0ミリモル)、0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）を使って、225mgの粗生成物を得た。その粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより、195mg（49％）の標題化合物を白色粉末として得た。mp＝186〜187℃。MS(m/e)：400 (M+)。計算値（C21H24N2O4Sとして）：C, 62.98；H, 6.04；N, 6.99；実測値：C, 63.10；H, 6.18；N, 7.04。
【０１５０】
実施例３９
4-メチルフェニルスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４８】
2004526699.tif 000050
実施例３１と同様の方法により、塩化4-メチルベンゼンスルホニル（228mg、1.2ミリモル）および3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（230mg、1.0ミリモル）、0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）を使って、400mgの粗生成物を得た。その粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより、305mg（79％）の白色粉末を得た。mp＝186〜187℃。MS(m/e)：384 (M+)。計算値（C21H24N2O3Sとして）：C, 65.60；H, 6.29；N, 7.29；実測値：C, 65.50；H, 6.35；N, 7.23。
【０１５１】
実施例４０
2-フルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化４９】
2004526699.tif 000051
実施例３１と同様の方法により、塩化2-フルオロベンゼンスルホニル（234mg、1.2ミリモル）を、0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）およびTHF（5mL）に溶解した3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（231mg、1.0ミリモル）に滴下することにより、448mgの標題化合物を結晶性固体として得た。その生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から再結晶することにより、320mg（82％）の標題化合物をオフホワイト色粉末として得た。mp＝180〜182℃。MS(m/e)：389 (M+1)。計算値（C20H21FN2O3Sとして）：C, 61.84；H, 5.45；N, 7.21；実測値：C, 61.83；H, 5.57；N, 7.26。
【０１５２】
実施例４１
2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化５０】
2004526699.tif 000052
実施例３１と同様の方法により、塩化2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホニル（280mg、1.2ミリモル）および3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（231mg、1.0ミリモル）および0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）を使って、449mgの紫色泡状物を得た。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（シリカゲル、2000ミクロンローター、100/10 塩化メチレン/メタノール、次いで100/10/0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム）で精製することにより、418mg（98％）の均一な生成物を得た。生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から結晶化させることにより、280mgの標題化合物を白色粉末として得た。mp＝160〜162℃。MS(m/e)：424 (M+)。計算値（C20H19F3N2O3Sとして）：C, 56.60；H, 4.51；N, 6.60；実測値：C, 56.53；H, 4.78；N, 6.51。
【０１５３】
実施例４２
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化５１】
2004526699.tif 000053
実施例３１と同様の方法により、塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（256mg、1.2ミリモル）および3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（231mg、1.0ミリモル）および0.2N水酸化ナトリウム（5.5mL、1.1ミリモル）を使って、400mg（98％）の標題化合物をオフホワイト色粉末として得た。生成物を酢酸エチル/メタノール/ヘキサン類から再結晶した。mp＝214〜215℃。MS(m/e)：407 (M+1)。計算値（C20H20F2N2O3Sとして）：C, 59.10；H, 4.96；N, 6.89；実測値：C, 59.07；H, 5.16；N, 6.73。
【０１５４】
実施例４３
4-ニトロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化５２】
2004526699.tif 000054
実施例３１と同様の方法により、塩化4-ニトロベンゼンスルホニル（997mg、4.05ミリモル）を使用し、これを0.2N水酸化ナトリウム（18.6mL、3.7ミリモル）およびTHF（20mL）中の3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（777mg、3.4ミリモル）の混合物に加えることにより、1.4gの橙色泡状物を得た。その生成物を酢酸エチル/ヘキサン類から結晶化させることにより、485mg（35％）の橙色粉末を得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5％,7％ 2Mアンモニア・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、800mg（57％）の標題化合物を黄色泡状物として得た。mp＝171〜172℃。MS(m/e)：416 (M+1), 414 (M-1)。計算値（C20H21N3O5Sとして）：C, 57.82；H, 5.09；N, 10.11；実測値：C, 57.35；H, 4.96；N, 9.88。
【０１５５】
実施例４４
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化５３】
2004526699.tif 000055
実施例３１と同様の方法により、THF（5mL）中の塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（380mg、1.79ミリモル）を使用し、これを0.2N水酸化ナトリウム（8.2mL、1.64ミリモル）中の3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（340mg、1.49ミリモル）とTHF（5mL）との混合物に加えることにより、170mg（28％）の均一な生成物を黄褐色固体として得た。その生成物を酢酸エチルから結晶化させることにより、96mg（16％）の標題化合物を黄色粉末として得た。mp＝183℃（分解）。MS(m/e)：405 (M+1), 403 (M-1)。計算値（C20H18F2N2O3Sとして）：C, 59.40；H, 4.49；N, 6.93；実測値：C, 59.22；H, 4.24；N, 6.65。
【０１５６】
実施例４５
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル  および
ベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化５４】
2004526699.tif 000056
窒素下に0℃で撹拌した3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（4.75g、20.6ミリモル）のジメチルホルムアミド（25mL）溶液に、水素化ナトリウム（60％油分散液0.83g、20.6ミリモル）を一度に加えた。緑色の溶液が茶色に変化した。0℃で30分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（2.63mL、20.6ミリモル）を一度に加え、反応が完了するまで反応混合物を撹拌しておいた。その溶液を水（125mL）に注ぎ込み、酢酸エチル（125mL×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでさらに精製した。ジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の9：1混合液で溶出させることにより、5.40g（70％）のベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルを黄褐色固体として得た。mp＝189〜194℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.97 (br s, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.11 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.88 (d, 1H, J＝1.2Hz), 6.69 (dd, 1H, J＝8.8, 1.6Hz), 2.77 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br t, 2H, J＝11.2Hz), 1.67 (br d, 2H, J＝12.0Hz), 1.58-1.44 (m, 2H)。MS(ES+)：m/e 371.0 (M+1)。
【０１５７】
副生成物としてベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルも得られた。クロマトグラフィーにより、290mg（3％）の上記化合物を金色油状物として得た。その油状物のメタノール（10mL）溶液を塩化アンモニウム（30.3mg、0.56ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。減圧下で濃縮した後、最小量のジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、得られた沈殿物を乾燥することにより、272mg（87％）のベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルを黄褐色固体として得た。mp＝123〜127℃。MS (ES+)：m/e 511.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.98-7.92 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 2H), 2.77 (br d, 2H, J＝10.8Hz), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (br t, 2H, J＝10.8Hz), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H)。計算値（C26H26N2O5S2HCl1.5H2Oとして）：C 54.39, H 5.26, N 4.88, Cl 6.17；実測値：C 54.21, H 4.93；N 5.06；Cl 6.38。
【０１５８】
実施例４６
ベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル  および
ベンゼンスルホン酸1-(ベンゼンスルホニル)酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化５５】
2004526699.tif 000057
実施例４５と同様の方法により、ジメチルホルムアミド（20mL）中の3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.25g、5.47ミリモル）、水素化ナトリウム（60％油分散液0.22g、5.47ミリモル）、および塩化ベンゼンスルホニル（699μL、5.47ミリモル）を使って、700mg（35％）のベンゼンスルホン酸3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルを黄褐色固体として得た。mp＝186〜190℃。MS (APCI)：m/e 369.3 (M+1)。1H NMR(400MHz, dmso-d6)：11.32 (br s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.77 (t, 1H, J＝7.2Hz), 7.62 (t, 2H, J＝7.6Hz), 7.41 (d, 1H, J＝2.4Hz), 7.30 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.13 (d, 1H, J＝2.4Hz), 6.74 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 5.60 (br s, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.49 (br t, 2H, J＝5.6Hz), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。
【０１５９】
クロマトグラフィーによって450mg（16％）のベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩を金色油状物として単離し、これをメタノール（10mL）に溶解して塩化アンモニウム（65.3mg、1.22ミリモル、メタノール10mLの溶液として添加）で処理した。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣を最小量のジエチルエーテル中で摩砕した。次に、上清を分離し、沈殿物を乾燥することにより、270mg（56％）のベンゼンスルホン酸1-ベンゼンスルホニル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩を白色固体として得た。mp＝257〜260℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.62 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.38 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.97 (dd, 1H, J＝8.8, 2.4Hz), 5.93 (br s, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)。IR (KBr)：3431, 3145, 2671, 2539, 1583, 1577, 1455, 1448, 1351, 1195, 1175, 1166 cm-1。MS (APCI)：m/e 509.4 (M+1)。計算値（C26H24N2O5S20.9HCl0.1H2O）：C 57.49, H 4.66, N 5.16；実測値：C 57.85, H 4.73, N 5.30。
【０１６０】
実施例４７
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル  および
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化５６】
2004526699.tif 000058
実施例４５と同様の方法により、ジメチルホルムアミド（40mL）中の3-(1-メチルピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.50g、6.5ミリモル）、水素化ナトリウム（60％油分散液0.29g、7.2ミリモル）、塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（1.52g、7.2ミリモル）を使って、1.35g（51％）の2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルをオフホワイト色固体として得た。mp＝235〜238℃。MS(ES+)：m/e 407.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：11.04 (br s, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J＝8.8Hz), 7.15 (d, 1H, J＝2.0Hz), 7.06 (d, 1H, J＝2.0Hz), 6.79 (dd, 1H, J＝8.8, 1.8Hz), 2.78 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (br t, 2H, J＝11.8Hz), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H)。
【０１６１】
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルも得た。クロマトグラフィーにより、236mg（6％）の上記化合物を黄色固体として得た。その遊離塩基をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（21.6mg、0.41ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を最小量のジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、219mg（87％）の2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルをオフホワイト色固体として得た。mp 95〜98℃。MS (ES+)：m/e 583.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.96-7.84 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J＝9.2Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.10 (br d, 1H, J＝8.8Hz), 3.40-3.22 (br m, 2H, H2Oと一部重複), 3.04-2.82 (br m, 3H), 2.68 (br s, 3H), 2.00-1.78 (br m, 4H)。計算値（C26H22F4N2O5S2HCl0.6H2O)：C 49.58, H 3.87, N 4.44, Cl 5.62；実測値：C 49.58, H 3.76, N 4.51, Cl 5.48。
【０１６２】
実施例４８
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化５７】
2004526699.tif 000059
室温で撹拌した1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（175mg、0.52ミリモル）および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（133mg、0.58ミリモル）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、2,6-ルチジン（134mL、1.16ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で72時間撹拌した後、メタノール（15mL）で希釈し、それを5g SCXカラムに直接のせた。メタノールで十分に洗浄した後、カラムをジクロロメタンと2Nアンモニア・メタノール溶液の9：1混合液で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタンとメタノールの9：1混合液で溶出させることにより、所期の化合物の遊離塩基191mg（64％）を黄褐色ゴム質として得た。そのゴム質を分取用逆相HPLCでさらに精製することにより、標題の塩酸塩156mg（44％）をオフホワイト色固体として得た。mp＝209〜212℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.55 (br s, 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 6H), 6.76 (br d, 1H, J＝8.4Hz), 4.29 (t, 2H, J＝7.4Hz), 3.41 (br d, 2H, J＝12.4Hz), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H, J＝7.0Hz), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 4H)。MS (APCI)：m/e 511.2 (M+1)。計算値（C28H28F2N2O3SHCl0.6H2Oとして）：C 60.39, H 5.28, N 5.03；実測値：C 60.43, H 5.41, N 5.14。
【０１６３】
実施例４９
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化５８】
2004526699.tif 000060
実施例４８と同様の方法により、1-(4-フルオロベンジル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（325mg、0.96ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）中の塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（306mg、1.44ミリモル）を使用し、2,6-ルチジン（335mL、2.88ミリモル）を滴下して、323mg（65％）の生成物を得た。この生成物から対応する塩酸塩303mg（93％）を白色固体として得た。mp＝114〜118℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：10.43 (br s, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J＝8.8, 1.6Hz), 5.31 (s, 2H), 3.42 (br d, 2H, J＝11.2Hz), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.03-1.80 (m, 4H)。MS (ES+)：m/e 515.1 (M+1)。計算値（C27H25F3N2O3SHCl1.5H2Oとして)：C 56.20, H 4.89, N 4.85；実測値：C 56.11, H 4.53, N 4.64。
【０１６４】
実施例５０
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化５９】
2004526699.tif 000061
実施例４８と同様の方法により、1-ベンジル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（320mg、1.0ミリモル）、テトラヒドロフラン（20mL）中の塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（234mg、1.1ミリモル）、2,6-ルチジン（255μL、2.2ミリモル）を使って、所期の化合物の遊離塩基382mg（77％）を無色の油状物として得た。この油状物の一部（182mg）をメタノール（10mL）に溶解し、塩化アンモニウム（19.6mg、0.37ミリモル、メタノール10mLに溶解）で処理した。得られた溶液を超音波浴に5分間入れた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物の濾過および乾燥により、標題の塩酸塩160mg（82％）を白色固体として得た。mp＝225〜227℃。1H NMR (400MHz, dmso-d6)：7.93-7.82 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.30-7.12 (m, 5H), 6.78 (dd, 1H, J＝8.8, 2.0Hz), 5.33 (s, 2H), 3.42-3.24 (m, 2H, H2Oと一部重複), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 4H)。MS (ES+)：m/e 496.9 (M+1)。計算値（C27H26F2N2O3SHCl）：C 60.84, H 5.11, N 5.26；実測値：C 60.69, H 5.00, N 5.26。
【０１６５】
実施例５１
4-フルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化６０】
2004526699.tif 000062
THF（5mL）およびDMF（5mL）に溶解した3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（500mg、2.2ミリモル）およびトリエチルアミン（333μL、2.4ミリモル）に、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル（465mg、2.4ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、酢酸エチルで希釈した。希釈した反応混合物を冷0.2N NaOH、冷水、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色泡状物を得た。その泡状物を酢酸エチルから結晶化させて、360mgの白色粉末を得た。母液をラジアルクロマトグラフィー（シリカゲル、2000ミクロンローター、5％メタノールおよび0.5％水酸化アンモニウム/塩化メチレン、次に10％メタノールおよび0.5％水酸化アンモニウム/塩化メチレン）で精製することにより、総収量297mg（78％）の透明な油状物を得た。その油状物を酢酸エチル/ヘキサン類から結晶化させることにより、白色粉末を得た。mp＝170〜172℃。MS(m/e)：388 (M+)。計算値（C20H21FN2O3Sとして）：C, 61.84；H, 5.45；N, 7.21；実測値：C, 62.13；H, 5.58；N, 7.25。
【０１６６】
実施例５２
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化６１】
2004526699.tif 000063
塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（312mg、1.47ミリモル）の塩化メチレン（2mL）溶液を、テトラヒドロフラン（10mL）、塩化メチレン（2mL）およびDMF（6mL）に溶解した1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（327mg、1.34ミリモル）およびトリエチルアミン（226μL、1.6ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、550mgの白色固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5％, 10％ 2Mアンモニア・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、均一な標題化合物440mg（78％）を白色泡状物として得た。その生成物をシュウ酸塩として酢酸エチルから結晶化させることにより、白色粉末を得た。mp＝195〜198℃（分解）。MS(m/e)：421 (M+1)。計算値（C21H22F2N2O3S・C2H2O4として）：C, 54.11；H, 4.74；N, 5.49；実測値：C, 53.86；H, 4.62；N, 5.29。
【０１６７】
実施例５３
4-アミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化６２】
2004526699.tif 000064
エタノール（100mL）中の4-ニトロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（800mg、1.92ミリモル）と5％パラジウム-炭素（230mg）との混合物を、大気圧、周囲温度で、1時間水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10, 11, 12, 15％ 2Mアンモニア・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、均一な生成物580mg（78％）を黄色油状物として得た。この油状物は静置すると結晶化した。mp＝217〜219℃（分解）。MS(m/e)：386 (M+1), 384 (M-1)。計算値（C20H23N3O3Sとして）：C, 62.32；H, 6.01；N, 10.90；実測値：C, 62.30；H, 5.91；N, 10.69。
【０１６８】
実施例５４
4-メチルスルホニルアミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化６３】
2004526699.tif 000065
塩化メチルスルホニル（130μL、1.68ミリモル）を、4-アミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（480mg、1.25ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（434μL、2.49ミリモル）のTHF（20mL）溶液に滴下し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を5℃で18時間保存した。そのTHF溶液を、生成した黄色ガラス質からデカントした。黄色ガラス質を酢酸エチルおよび水に溶解した。酢酸エチル層は未反応の出発物質を含み、これを乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、330mgの4-アミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルを得た。水層を1N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、79mgの粗生成物を得た。その粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（シリカゲル、1000ミクロンローター、5％-20％メタノール/1％水酸化アンモニウム/塩化メチレン）で精製することにより、均一な生成物51mg（8.8％）を透明な泡状物として得た。回収された4-アミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（330mg、0.86ミリモル）およびピリジン（76μL、0.94ミリモル）の塩化メチレン（10mL）およびジメチルホルムアミド（2mL）の溶液に、塩化メチルスルホニル（73μL、0.94ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下でシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5％-15％2Mアンモニア・メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、210mgの黄色固体を得た。この生成物をラジアルクロマトグラフィー（シリカゲル、2000ミクロンローター、10％メタノール/1％水酸化アンモニウム/塩化メチレン）で再精製することにより、均一な生成物62mg（16％）を黄色薄膜として得た。生成物（4-メチルスルホニルアミノベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル）の両方のロットを合わせ、塩酸塩として酢酸エチルから結晶化させることにより、91mgの標題化合物を白色粉末として得た。mp＝238℃（分解）。MS(m/e)：464 (M+1), 462 (M-1)。計算値（C21H25N3O5S2・HClとして）：C, 50.44；H, 5.24；N, 8.40；実測値：C, 50.04；H, 5.18；N, 8.19。
【０１６９】
実施例５５
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化６４】
2004526699.tif 000066
実施例３１と同様の方法により、テトラヒドロフラン（10mL）中の7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-オール（3.1ミリモル、0.756g）、テトラヒドロフラン（10mL）、0.2N水酸化ナトリウム（3.1ミリモル、15.5mL）および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（3.7ミリモル、0.7895g）を使って、標題化合物を2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸の部分塩（fractional salt）として得た。その物質をメタノールに溶解し、5N水酸化ナトリウム（1等量）を加えた。次に、その混合物をMega Bond Elute SCXカラムにかけた。カラムを1カラム体積の塩化メチレン、メタノール、3：1 塩化メチレン：メタノールで処理した。生成物を3：1 塩化メチレン：2Mアンモニウム・メタノール溶液で溶出させた。標題化合物を含む画分を減圧下で濃縮して油状物とした。その油状物をジエチルエーテルに溶解した後、冷凍庫（約-4℃）に入れた。得られた結晶を濾過によって集めることにより、0.296gの標題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、再び上述のSCXクロマトグラフィーにかけた。新たに0.313gの物質が集まった。合計0.609g（47％）の標題化合物が単離された。MS(イオンスプレー)：m/z＝421(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：11.04 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (1H), 6.88 (1H), 6.69 (1H), 2.78 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H)。計算値（C21H22F2N2O3Sとして）：C, 59.99；H, 5.27；N, 6.66；実測値：C, 59.96；H, 5.21；N, 6.65。
【０１７０】
実施例５６
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化６５】
2004526699.tif 000067
室温のTHF（5.0mL）に懸濁した1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.0等量, 1.98ミリモル、0.511g）に60％水素化ナトリウム（1.2等量、2.37ミリモル、0.095g）を加えた。5分間撹拌した後、塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（1.1等量、2.18ミリモル、0.384g）を加えた。反応系を室温で3時間撹拌した。反応系を水（25mL）および1N水酸化ナトリウム（2mL）で処理した後、酢酸エチル（25mL×2）で抽出した。有機相を合わせ、水（25mL）で洗浄し、次に食塩水（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物とした。この物質をラジアルクロマトグラフィー（4mmプレート）にかけて、9：1 クロロホルム：2Mアンモニア・メタノール溶液で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、油状物を得た。標題化合物をジエチルエーテルから結晶化させることにより、0.592g（59％）の標題化合物を得た。mp＝139℃。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝439(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.95-7.85 (m,1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.05 (s,1H), 6.84 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.64 (d, J＝1.46Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.44 (m, 1H)。計算値（C22H26N2F2O3Sとして）：C, 60.89；H, 5.57；N, 6.45；実測値：C, 60.67；H, 5.64；N, 6.54。
【０１７１】
実施例５７
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-エチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化６６】
2004526699.tif 000068
実施例５６と同様の方法により、1-エチル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（2.22ミリモル、0.605g）、水素化ナトリウム（2.67ミリモル、0.107g）、および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（2.44ミリモル、0.519g）を使って、遊離アミンを得て、それを塩酸塩に変換した。エタノールの冷溶液（0℃）に塩化アセチル（約1.2等量）を加えた。約5分間撹拌した後、この溶液を上記遊離アミンのジエチルエーテル溶液に加えた。不溶物を濾過によって集めることにより、0.844g（78％）の標題化合物を得た。MS(イオンスプレー）：m/z＝449(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.93-7.87 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J＝1.46Hz, 1H), 6.63 (d, J＝1.09Hz, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.30 (t, J＝7.14Hz, 3H)。計算値（C23H26F2N2O3S・HClとして）：C, 56.96；H, 5.61；N, 5.78；実測値：C, 56.97；H, 5.70；N, 5.78。
【０１７２】
実施例５８
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-プロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化６７】
2004526699.tif 000069
実施例５６と同様の方法により、1-プロピル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（0.619g）、水素化ナトリウム（2.59ミリモル、0.104g、60％鉱油分散液）、および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（2.38ミリモル、0.505g）を使って、0.589g（55％）の遊離塩基を得て、それを塩酸塩に変換することにより、標題化合物を得た。MS(イオンスプレー)：m/z＝463(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.97-7.87 (m, 1H), 7.42 (dd, J＝8.78, 3.11Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.22 (t, J＝7.32Hz, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.68 (q, J＝14.27, 7.32Hz, 2H), 0.84 (t, J＝7.51Hz, 3H)。計算値（C24H28F2N2O3S・HClとして）：C, 57.77；H, 5.86；N, 5.61；実測値：C, 57.38；H, 5.79；N, 5.58。
【０１７３】
実施例５９
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-ベンジル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化６８】
2004526699.tif 000070
実施例５６と同様の方法により、THF（4.5mL）中の1-ベンジル-7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.81ミリモル、0.604g）、水素化ナトリウム（2.17ミリモル、0.087g、60％鉱油分散液）、および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（1.99ミリモル、0.422g）を使って、0.411g（45％）の標題化合物を得た。mp＝158℃。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝511(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.96-7.86 (m, 1H), 7.41 (dd, J＝5.73, 3.48Hz, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.94 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.82 (d, J＝6.59Hz, 2H), 6.62 (d, J＝1.87Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。計算値（C28H28F2N2O3S・0.3H2Oとして）：C, 65.17；H, 5.59；N, 5.43；実測値：C, 65.27；H, 5.47；N, 5.49。
【０１７４】
実施例６０
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸7-メチル-1-フェネチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル塩酸塩
【化６９】
2004526699.tif 000071
実施例５６と同様の方法により、THF（1.4mL）中の7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェネチル-1H-インドール-5-オール（0.55ミリモル、0.190g）、水素化ナトリウム（0.65ミリモル、0.026g、60％鉱油分散液）、および塩化2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル（0.60ミリモル、0.128g）を使って、0.136g（44％）の標題化合物を得た。MS(イオンスプレー)：m/z＝511(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.97-7.87 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.63 (d, J＝1.10Hz, 1H), 4.53 (t, J＝7.50Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.94-1.71 (m, 4H)。計算値（C28H28F2N2O3S・1.9H2Oとして）：C, 61.73；H, 5.88；N, 5.14；実測値：C, 61.43；H, 5.51；N, 4.93。
【０１７５】
実施例６１
ベンゼンスルホン酸1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７０】
2004526699.tif 000072
実施例５６と同様の方法により、THF（5.0mL）中の1,7-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（1.98ミリモル、0.511g）、水素化ナトリウム（2.37ミリモル、0.095g、60％鉱油分散液）、および塩化ベンゼンスルホニル（2.18ミリモル、0.384g）を使って、0.501g（64％）を得た。ms(イオンスプレー)：m/z＝399 (M+1)。1H NMR(DMSOd6)：7.85-7.77 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (d, J＝2.56Hz, 1H), 6.55 (d, J＝1.83Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82-2.72 (bd, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (tt, J＝3.72Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。計算値（C22H26N2O3Sとして）：C, 66.31；H, 6.58；N, 7.03；実測値：C, 66.18；H, 6.58；N, 7.08。
【０１７６】
実施例６２
ベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７１】
2004526699.tif 000073
室温のTHF（6.4mL）に懸濁した1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（2.52ミリモル、0.616g）に、60％水素化ナトリウム（3.03ミリモル、0.121g）を加えた。15分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（2.77ミリモル、0.490g）を加えた。反応系を室温で24時間撹拌した。次に、反応系を酢酸エチル（25mL）で処理し、水（25mL×2）で洗浄し、次に食塩水（25mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。その油状物を順相ラジアルクロマトグラフィー（4mmプレート）にかけて、9：1 クロロホルム：2Mアンモニア・メタノール溶液で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して油状物を得た。その油状物をジエチルエーテルに溶解した。その溶液を-4℃に冷却して、結晶を析出させた。結晶を濾過によって集めることにより、0.639g（66％）の標題化合物を得た。mp＝118℃。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z＝385(M)。1H NMR(DMSOd6)：7.85-7.77 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.12 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.69 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.60 (d, J＝1.46Hz, 1H), 2.77-2.68 (bd, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。計算値（C21H24N2O3Sとして）：C, 65.60；H, 6.29；N, 7.29；実測値：C, 65.64；H, 6.45；N, 7.19。
【０１７７】
実施例６３
2,6-ジクロロベンゼンスルホン酸7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７２】
2004526699.tif 000074
実施例６２と同様の方法により、1-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（2.54ミリモル、0.620g）、水素化ナトリウム（3.04ミリモル、0.122g、60％鉱油分散液）、および塩化2,6-ジクロロベンゼンスルホニル（2.79ミリモル、0.685g）を使って、標題化合物を得た。この化合物は室温で結晶化して、0.845g（73％）の標題化合物が得られた。mp＝179℃。MS(イオンスプレー)：m/z＝453(M), 455 (M+2)。1H NMR(DMSOd6)：7.77-7.68 (m, 3H), 7.14 (d, J＝1.46Hz, 1H), 6.87 (d, J＝1.83Hz, 1H), 6.70 (d, J＝1.10Hz, 1H), 2.84-2.77 (bd, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。計算値（C21H22ClN2O3Sとして）：C, 55.63；H, 4.89；N, 6.18；実測値：C, 55.48；H, 4.87；N, 6.12。
【０１７８】
実施例６４
ベンゼンスルホン酸9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-イルエステル塩酸塩
【化７３】
2004526699.tif 000075
実施例３１と同様の方法により、9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-7-オール（135mg、0.5ミリモル）、NaOH（3.25mL、0.65ミリモル、0.2N）、塩化ベンゼンスルホニル（99mg、0.564ミリモル）、およびTHF（1.5mL）を使って、粗生成物を得た。これをPCTLC（シリカゲルGFローター、95：5 CHCl3：2M NH3・MeOH溶液）で精製し、塩酸塩をEtOAc中で形成させることにより、196mg（88％）の標題化合物をオフホワイト色粉末として得た。mp＝202〜204℃。MS (ES+)：m/e 411.0 (M+1)。計算値（C23H26N2O3S・HClとして）：C, 61.80； H, 6.09； N, 6.27；実測値： C, 61.49；H, 6.10；N, 6.27。
【０１７９】
実施例６５
ベンゼンスルホン酸2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７４】
2004526699.tif 000076
実施例３１と同様の方法により、2-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール（250mg、1.03ミリモル）、塩化ベンゼンスルホニル（0.22g、1.25ミリモル）、0.2N水酸化ナトリウムおよびTHF（2mL）を使って、96mg（24％）の標題化合物を得た。質量スペクトル（ES+)＝385.1。
【０１８０】
実施例６６
2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸1-イソプロピル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化７５】
2004526699.tif 000077
実施例２７と同様の方法により、2,6-ジフルオロベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（400mg、0.98ミリモル）、イソプロピルトシレート（2.11g, 0.8ミリモル）およびジメチルホルムアミド（20mL）および水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、43mg、1.08ミリモル）を使って、標題化合物の遊離塩基54mg（12％）を得て、これをシュウ酸塩（58mg）に変換した。mp＝248〜251℃。
【０１８１】
実施例６７
ベンゼンスルホン酸1-シクロヘキシル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルシュウ酸塩
【化７６】
2004526699.tif 000078
実施例２７と同様の方法により、ベンゼンスルホン酸3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル（400mg、1.07ミリモル）、トルエン-4-スルホン酸シクロヘキシルエステル（2.75g、10.7ミリモル）およびジメチルホルムアミド（20mL）および水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、47mg、1.18ミリモル）を使って、標題化合物の遊離塩基189mg（39％）を得て、これをシュウ酸塩（110mg）に変換した。mp＝96〜102℃。
【０１８２】
実施例６８
ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７７】
2004526699.tif 000079
ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-1H-インドール-5-イルエステルと1-メチル-4-ピペリドン（4等量）とを酢酸中で混合する。約75℃に加熱した後、2.0N H3PO4（3等量）を加える。約6時間後に、室温に冷却し、氷水中の水酸化アンモニウムの混合物に注ぎ込む。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。精製により、標題化合物を得る。
【０１８３】
実施例６９
ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７８】
2004526699.tif 000080
製造例２０と同様の方法により、ベンゼンスルホン酸7-ブロモ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルを使って、標題化合物を得る。
【０１８４】
実施例７０
ベンゼンスルホン酸7-ビニル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステル
【化７９】
2004526699.tif 000081
乾燥トルエン中のベンゼンスルホン酸7-ブロモ-3-(1-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イルエステルとPd(PPh3)4（0.2等量）との混合物を脱気し、ビニルトリブチルスズ（1.1等量）で処理した。反応混合物を加熱還流する。5時間後に室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ込み、食塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。精製により、標題化合物を得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、単独で投与するか、または医薬組成物の形で、すなわち、選択した化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路ならびに通例の薬務に基づいて決定される比率および性質を持つ薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、利便性、溶解度などの目的で、薬学的に許容できる塩の形で製剤化し、投与することもできる。実際には、式Ｉの化合物は、通常は、医薬組成物の形で、すなわち薬学的に許容できる担体または希釈剤と混合して投与される。
【０１８６】
したがって本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
式Ｉの化合物は様々な経路で投与することができる。本明細書に記載する障害を患っている患者の処置を行なうにあたって、式Ｉの化合物を、例えば経口経路および非経口経路など、有効量の当該化合物を生物学的に利用できるようにする任意の形態または形式で投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、経口投与、吸入による投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、鼻腔内投与、直腸投与、眼内投与、局所投与、舌下投与、口腔粘膜投与などの投与方法で投与することができる。本明細書に記載する障害の処置には、一般に経口投与が好ましい。
【０１８８】
製薬分野の当業者であれば、選択した化合物の特徴、処置すべき障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連状況に応じて、適切な形態および投与形式を容易に選択することができる（「Remington's Pharmaceutical Sciences」第18版, Mack Publishing Co.(1990)）。
【０１８９】
本医薬組成物は薬学分野で周知の方法によって製造される。担体または賦形剤は、活性成分のビヒクルまたは媒質として役立ちうる固体、半固体、または液体物質であることができる。適切な担体または賦形剤は当技術分野では周知である。本医薬組成物は経口用途、吸入用途、非経口用途、または局所用途に適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、吸入剤、坐剤、溶液剤、懸濁剤などの形で患者に投与することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、例えば不活性な希釈剤と共に、またはカプセル剤として、または錠剤に圧縮して、経口投与することができる。治療的経口投与の場合、化合物を賦形剤と混合して、錠剤、口中錠、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハース、チューイングガムなどの形で使用することができる。これらの製剤は少なくとも4％の本発明化合物、活性成分を含むべきであるが、その割合は剤形によって異なり、一回量の重量の4％〜約70％であることが便利だろう。組成物中に存在する化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者の手で決定することができる。
【０１９１】
錠剤、丸剤、カプセル剤、口中剤などは、以下に挙げる佐剤の1つまたは複数も含みうる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香料。投薬単位剤形がカプセル剤である場合は、上述したタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含んでもよい。さらに投薬単位剤形は、投薬単位の物理的形態を調整する他の様々な物質、例えばコーティングなどを含んでもよい。したがって、錠剤または丸剤は、糖、セラックまたは他のコーティング剤でコーティングすることができる。シロップ剤は、本化合物の他に、甘味料としてのショ糖、および一定の保存剤、色素および着色料ならびに香料を含むことができる。これらの様々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋であり、使用する量で無毒であるべきである。
【０１９２】
治療的非経口投与の場合は、本発明の化合物を溶液または懸濁液に組み込むことができる。これらの製剤は典型的には少なくとも0.1％の本発明化合物を含むが、その割合は0.1〜約90％の範囲で変えることができる。そのような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。溶液剤または懸濁剤は、以下に挙げる佐剤の1つまたは複数も含みうる：注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調節剤。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入することができる。好ましい組成物および製剤は、当業者の手で決定することができる。
【０１９３】
本発明の化合物は局所投与することもでき、そうする場合、担体は溶液、軟膏、またはゲル基材を含むとよい。基材は、例えば、以下に挙げる物質の1つまたは複数を含みうる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳剤、および安定剤。局所製剤は、約0.1〜約10％（w/v）（単位容積あたりの重量）の濃度の式Ｉの化合物またはその薬学的塩を含みうる。
【０１９４】
式Ｉの化合物は5-HT6受容体の拮抗薬である。さらにまた、式Ｉの化合物は、このセロトニン受容体の選択的拮抗薬でもある。そのような拮抗作用は下記の方法によって確認することができる。
【０１９５】
実施例Ａ
5HT6結合検定法の説明
使用する検定緩衝液は50mMトリス-HCl（pH7.4）、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAである。使用する放射性リガンドは、New England Nuclear社の3H-LSD（カタログ番号NET638）（75.9Ci/ミリモル）である。使用する膜はRceptor Biologyから入手する（カタログ番号RB-HS6）。この膜は、ヒト5HT6受容体を発現させるHEK-293細胞由来の膜である。
【０１９６】
試験化合物は100％DMSO中の10mM原液として用意する。マルチドロップを使って96穴プレートで20μlの原液に180μlのDMSOを添加することにより、100％DMSO中に1mMになるように希釈する。次に、希釈剤として10％DMSOを使用して前記1mM液を希釈することにより、125μMから1.25nMまで、1/2log刻みの11ポイントの濃度範囲とする。これはTECANロボットを使って行なう。最終DMSO濃度はこの段階で21.25％である。
【０１９７】
放射性リガンドを検定緩衝液で希釈して125nM溶液とし、膜の各バイアルを検定緩衝液で92mLまで希釈する。最終検定液量は、210μlの希釈した膜、20μlの化合物または総結合量測定用には21.25％DMSO、および20μlの希釈した放射性リガンドからなる250μlである。96穴Multimekピペッターを使って化合物を薬物希釈プレートからコーニング96穴検定プレートに移す。マルチドロップピペッターを使って放射性リガンドおよび膜を検定プレートを添加する。非特異的結合は、10μMの最終セロトニン濃度を含むウェルで決定する。最終検定液量では、放射性リガンドは10nMであり、膜タンパク質は約25μg/ウェルである。最終薬物濃度範囲は、1/2log刻みで、10μMから0.1nMまでである。この検定での最終DMSO濃度は1.7％である。
【０１９８】
薬物、膜およびリガンドの添加後に、プレートを室温で1時間インキュベートする。この間に、1ウェルあたり200μlの0.5％ポリエチレンイミンを使って、96穴Milliporeフィルタープレート（MAFBNOB50）を、少なくとも30分間浸漬する。
【０１９９】
その0.5％PEIをフィルタープレートウェルからTiterTek MAPアスピレーターを使って除去し、200μlのインキュベーション混合物を、混合後に、インキュベーションプレートからフィルタープレートに移す。この移動は96チップMultimekピペッターをつかって行なう。フィルタープレートへの移動後に、MAPアスピレーター上で1ウェルにつき220μlの冷緩衝液を使って、フィルタープレートを2回抽出、洗浄する。剥離式底部（peel away bottoms）をフィルタープレートから取り除き、1ウェルにつき100μlのMicroscint 20シンチレーション液をマルチドロップを使って各ウェルに添加する。プレートを適当な保持具に入れ、室温で3時間放置し、Wallac MicrobetaカウンターまたはPackard Topcountで、3Hをカウントする。
【０２００】
一態様として、本発明は、5-HT6受容体に関係する障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。したがって本発明では、当業者には理解されるとおり、本明細書に処置対象として記載する様々な障害、およびそのような拮抗薬によって処置することができる他の障害が予期される。
【０２０１】
特に、本発明の化合物は5-HT6受容体を拮抗する能力を持つので、本発明の化合物は認知障害、すなわち認知欠損を伴う障害の処置に有用であると理解される。5-HT6拮抗薬によって処置することができる多くの障害は、一般に受入れられている確立された分類によって知られているが、そうでないものもある。
【０２０２】
認知は複雑で現象であり、あまり明確には定義づけられていない場合もあるので、本発明によって処置される障害の一部は、十分には類別および分類されていない。しかし、認知が様々な「領域（domain）」を含むことは広く認められている。これらの領域には、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、および注意が含まれる。
【０２０３】
本発明によって処置することができる障害の多くは技術上一律には記載および分類されていないが、本発明の化合物は上記認知領域のいずれかまたは認知の他の側面の欠損を特徴とする障害の処置に有用であると理解される。したがって「認知障害」という用語は、例えば短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、および注意などを含む1つまたは複数の認知領域の欠損を特徴とする任意の障害を包含するものとする。
【０２０４】
本発明によって処置される認知障害の一つは、加齢性認知機能低下である。この障害は明確には定義されていないが、加齢に伴う認知領域の機能低下、特に記憶領域および注意領域の機能低下を含む。もう一つの障害は軽度認知障害である。この障害も技術上明確には定義されていないが、認知領域の機能低下を伴い、これが表す患者群の大部分は初期アルツハイマー病を持つと考えられる。また、脳卒中、虚血、低酸素、炎症、および感染過程などを含む多種多様な傷害は、本発明によって処置することができる認知欠損を、後遺症として引き起こしうる。
【０２０５】
5-HT6拮抗薬によって処置することができる障害が一般に受入れられている確立した分類によって知られている場合、これらの分類は様々な情報源に見いだすことができる。例えば、現時点では、「精神疾患の診断・統計マニュアル」（DSM-IV（商標））（1994, 米国精神医学会, ワシントンD.C.）の第4版に、本明細書に記載する障害の多くを同定するための診断ツールが記載されている。また、第10回改訂国際疾病分類（ICD-10）では、本明細書に記載する障害の多くが分類されている。本明細書に記載する障害には、DMS-IVおよびICD-10に記載されているものを含めて、異なる命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、そして用語および分類体系が医科学の進歩と共に進化することは、当業者には理解されるだろう。
【０２０６】
一態様として、本発明は、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、精神病（特に統合失調症）、不安（特に全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、てんかん、痙攣、偏頭痛（片側頭痛を含む）、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの物質を含む）、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥/多動障害、行為障害、学習障害、痴呆（アルツハイマー病およびAIDS誘発性痴呆を含む）、ハンチントン舞踏病、心臓バイパス手術、心臓移植術、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、および低血糖性ニューロン損傷に続発する認知欠損、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症から選択される障害を処置する方法であって、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。すなわち本発明は、5-HT6受容体と関係する障害を処置するための、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用をもたらす。
【０２０７】
「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載する5-HT6受容体関連障害のそれぞれに関係する認知欠損の改善を包含するものと理解される。また、当業者は、有効量の式Ｉの化合物を使って、現にそれらの障害を患っている患者を処置することによって、またはそのような障害に罹りやすいと考えられる患者を予防的に処置することによって、それらの障害に影響を及ぼすことができると理解される。したがって「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載する障害の進行の減速、中断、抑止、制御または停止が起こりうる全てのプロセスを表すものとするが、これらの用語は必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではなく、また、そのような障害の予防的処置を包含するものとする。例えば本発明は、特に、統合失調症、脳卒中、アルツハイマー病、および本明細書に記載する他の障害に関係する認知欠損の処置を包含する。したがって、本発明は、本明細書に記載する障害の補助的処置を包含すると理解される。より具体的に述べると、式Ｉの化合物は、定型および非定型抗精神病薬との併用による統合失調症の処置に、またmGluR作用薬、NMDA拮抗薬、IL1〜6阻害剤などの様々な薬剤との併用による脳卒中の処置に、またコリンエステラーゼ阻害剤を含むコリン作用薬およびアミロイドタンパク質プロセッシングを阻害する化合物との併用によるアルツハイマー病の処置に有用である。
【０２０８】
本明細書で使用する「患者」という用語は、5-HT6受容体に関係する1つまたは複数の障害に患う哺乳動物などの温血動物を表す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、およびヒトは、この用語の意味に包含される動物の例であると理解される。また本発明は、特に5-HT6受容体の拮抗薬に関すると理解される。
【０２０９】
本明細書で使用する、式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、本明細書に記載する障害を処置するのに有効な量、すなわち投与量を表す。
【０２１０】
当業者である担当診断医は、通常の技術を利用して、類似する状況で得られる結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物の有効量、用量を決定する際には、例えば以下に挙げるような数多くの因子が、担当診断医によって考慮される：投与しようとする式Ｉの化合物、他の治療法を併用する場合はその治療法、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および一般健康状態、関与する障害、その障害の関与の度合いまたは重症度、患者個体の反応、投与方法、投与する製剤の生物学的利用性、選択した用法、他の併用薬の使用、および他の関連状況。
【０２１１】
式Ｉの化合物の有効量は、1日あたり体重1キログラムあたり約0.1ミリグラム（約0.1mg/kg/日）〜約100mg/kg/日の範囲で変動すると予想される。好ましい量は、当業者の手で決定することができる。
【０２１２】
本発明によって処置される障害のうち、いくつかは特に好ましい。
【０２１３】
好ましい態様として、本発明は、認知障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
もう一つの好ましい態様として、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
好ましい態様として、本発明は、統合失調症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
「精神疾患の診断・統計マニュアル」（DSM-IV（商標））（1994, 米国精神医学会, ワシントンD.C.）の第4版には、統合失調症および関連障害を含む診断ツールが記載されている。
【０２１７】
好ましい態様として、本発明は、片頭痛を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１８】
利用できる診断ツール源の一つ「Dorland's Medical Dictionary」(第23版, 1982, W.B.Saunders Company, ペンシルバニア州フィラデルフィア）では、片頭痛は、通常側頭部および片側性に発生し、しばしば過敏、悪心、嘔吐、便秘または下痢および羞明を伴う周期性頭痛の症候群であると定義されている。本明細書で使用する「片頭痛」という用語には、側頭部および片側性のこれら周期性頭痛に関係する過敏、悪心、嘔吐、便秘または下痢、羞明および他の付随症状を包含する。片頭痛を含む神経障害および精神障害には、異なる命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、そしてこれらの体系が医科学の進歩と共に進化することは、当業者には理解されるだろう。
【０２１９】
好ましい態様として、本発明は、全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む不安障害を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
現時点では、「精神疾患の診断・統計マニュアル」（DSM-IV（商標））（1994, 米国精神医学会, ワシントンD.C.）の第4版に、不安および関連障害を含む診断ツールが記載されている。これらには、広場恐怖を伴うまたは広場恐怖を伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用する「不安」という用語は、DSM-IVに記載されているこれらの不安障害および関連障害の処置を包含する。神経障害および精神障害、そして特に不安には、異なる命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、そしてこれらの体系が医科学の進歩と共に進化することは、当業者には理解されるだろう。したがって「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含するものとする。
【０２２１】
本明細書に記載する疾患については多くの前臨床実験動物モデルが記載されている。
【０２２２】
実施例Ｂ
硬膜タンパク質管外溢出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット（250〜350g）をナトリウムペントバルビタールの腹腔内投与（65mg/kg）によって麻酔し、定位固定装置（David Kopf Instruments）に入れ、切歯バー（incisor bar）を-3.5mmに設定した。正中矢状頭皮切開後に、2対の左右対称の穴を頭蓋骨に開けた（ブレグマに対して後方に6mm、側方に2.0および4.0mm）。先端以外を絶縁したステンレス鋼刺激電極対（Rhodes Medical Systems, Inc）を、穴を通して両半球に9mmの深さまで沈めた。
【０２２３】
大腿静脈を露出し、ある用量の試験化合物を1mL/kgの投与液量で静脈内（i.v.）注射するか、あるいは試験化合物を2mL/kgの液量で胃管栄養法により経口（p.o.）投与した。i.v注射の約8分後に、用量50mg/kgのエバンスブルー（蛍光色素）も静脈内注射した。エバンスブルーは血中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外溢出のマーカーとして機能した。試験化合物注射の正確に10分後に、モデル273ポテンシオスタット/ガルバノスタット（EG&G Princeton Applied Research）を使って左三叉神経節を1.0mAの電流強度（5Hz、持続時間4ミリ秒）で3分間刺激した。
【０２２４】
刺激の15分後に、動物を屠殺し、40mLの食塩水を使って放血した。硬膜の収集が容易になるように、頭蓋骨の頂部を取り除いた。膜試料を両半球から取り出し、水ですすぎ、顕微鏡スライド上に平たく広げた。乾燥したら、組織を70％グリセロール/水溶液のカバースリップで覆った。
【０２２５】
格子モノクロメーターおよび分光光度計を装着した蛍光顕微鏡（Zeiss）を使って、各試料中のエバンスブルー色素の量を定量した。約535nmの励起波長を利用し、600nmで発光強度を決定した。顕微鏡にはモーター駆動ステージを装着し、パーソナルコンピュータとも接続した。これにより、コンピュータ制御でステージを移動させながら、各硬膜試料上の25点（500mm刻み）で蛍光測定することが容易になった。測定値の平均および標準偏差をコンピュータによって決定した。
【０２２６】
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外溢出は同側性効果だった（すなわち三叉神経節を刺激した側の硬膜だけで起こる）。そのため、他方の（刺激されていない）硬膜を対照として使用することができる。無刺激側硬膜における管外溢出の量に対する刺激側硬膜における管外溢出の量の比を計算した。食塩水だけを投与した対照動物は約1.9の比を与えた。これに対し、刺激側硬膜における管外溢出を効果的に防止する化合物は、約1.0の比を与えることになる。
【０２２７】
恐怖増強驚愕反応（fear potentiated startle resopnse）モデルは不安のモデルとして広く使用されており、これを使って本化合物を評価することができる（Davis, Psychopharmacol., 62：1 (1979)；Davis, Behav. Neurosci., 100：814 (1986)；Davis, Tr. Pharmacol. Sci., 13：35 (1992)）。
【０２２８】
実施例Ｃ
恐怖増強驚愕パラダイム
体重325〜400gの雄Sprague-DawleyラットをHarlan Sprague-Dawley, Inc.（インディアナ州カンバーランド）から購入し、試験に先立って1週間の馴化期間を設けた。ラットは餌および水を自由に摂取させ、午前6:00から午後6:00まで点灯する12時間の明暗周期で、個別に収容した。実施例１６の化合物を5％エタノール、0.5％CMC、0.5％Tween 80および99％水の懸濁液中に調製した。2S-2-アミノ-2-(1S,2S-2-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-(キサンチン-9-イル)プロピオン酸を滅菌水中に調製した。対照ラットには各ビヒクルを投与した。
【０２２９】
恐怖増強驚愕パラダイムは連続する3日間にわたって行なわれる。3日間はいずれも、試験開始前の5分間の適応期間から始まる。1日目（ベースライン驚愕）は、適応期間後に、動物に30回の120dB聴覚ノイズを与える。条件付けを開始する前に、平均驚愕強度（Vmax）を使って、動物を類似する平均値を持つ群に割り当てる。2日目は動物の条件付けから構成される。各動物には、0.5mAのショックを500ミリ秒間与え、それに先だってショックの持続時間中も光が残留するように5秒間の光提示を行なう。光およびショックの提示は10回行なう。3日目は、試験前に薬物投与を行なう試験試行である。条件付けの24時間後に、驚愕試験セッションを行なう。光を伴わない10回の音響驚愕（120dB）をセッションの最初に提示する。その後、ランダムなノイズのみの試行20回とランダムな光提示後のノイズの試行20回とを行なう。最初の10試行を除外し、各試行タイプについて驚愕反応強度を各動物について平均する。データを光＋ノイズとノイズだけとの差として表す。驚愕反応強度の差はJMP統計ソフトウェアにより一元配置ANOVA（分散分析、t-検定）を使って解析した。群間差はp＜0.05で有意であるとみなした。
【０２３０】
放射状迷路モデルは認知のモデルとして使用することができ、これを使って本化合物を評価することができる。
【０２３１】
実施例Ｄ
放射状迷路
遅延非見本合わせ課題は、記憶保持に対する薬物の効果を調べるために（Pussinen, R.およびSirvio, J. J of Psychopharm 13：171-179(1999)；Staubli, U.ら Proc Natl Acad Sci 91：777-781(1994))、8方向放射状迷路で使用されている。
【０２３２】
よく訓練されたラットに、ランダムに選択された迷路のアーム4本から、報酬用の餌を取得させた（サンプリング期）。しばらくしてから、ラットを8本の開いたアームに相対させ、先に侵入して餌を得たアームを記憶していてそれを避ける能力について試験した。サンプリングセッション中に餌を入れておいたアームへの再侵入は参照記憶エラーとして数え、記憶保持セッション中に2回以上同じアームに侵入した場合を作業記憶エラーとして数えた。記憶保持試験中になされる総（参照記憶＋作業記憶）エラー数は、遅延期間が長引くに連れて増加する。例えば若い雄ラットは、1分の遅延時間で0.66（＋0.4）回のエラーをし、1時間の遅延時間では2（＋0.5）回のエラーをし、7時間の遅延時間では3.95（＋0.2）回のエラーをする（本研究室での観察結果）。
【０２３３】
雄Sprague-Dawleyラットを、12時間の明暗周期（午前6時に点灯）で個別に収容し、飼育した。ラットには自由に水を摂取させ、Purina Lab Chowの補足的給餌により、自由摂食重量の85％に保った。
【０２３４】
ラットをまず、8本のアームの各末端に置いた餌を探すように訓練した。連続する3日間で、ラットがエラー（すなわち1セッション中に2回以上同じアームに入ること）を3回以上しないという基準に到達したら、1分の遅延時間を、第4アーム選択と第5アーム選択の間においた。この訓練により、ラットは、薬物投与を受ける前に、この課題の手順を十分に熟知することが保証される。遅延課題で安定した成績が得られるようになったら（すなわち連続する3日間で2回以上のエラーを起こさなくなったら）、7時間の遅延期間を使って、薬物およびビヒクル試験を開始する。各ラット毎に毎日一組の新しいアームに餌を置き、遅延期間中に迷路を十分に清掃した。
【０２３５】
サンプリングセッション中は、各ラットを中央プラットフォームに置き、迷路の8本のアームへの侵入路を全て遮断しておいた。8本のアームのうち4本をランダムに選択し、そこに餌を置いた。餌を置いたアームのゲートを上げ、5分間にわたって、4本のアームの各末端に置かれた餌をラットに取得させた。ラットが餌を取得したら直ちに取り出して、賦形剤または様々な用量の化合物を投与し、元のカゴに戻した。7時間後（記憶保持セッション）に、8本のアームへの進入路を全て遮断した状態の中央プラットフォーム上にラットを戻した。先のサンプリングセッション中に餌を置いた4本のアームに餌を置き、8本のアーム全てのゲートを上げた。残っている4つの餌を、5分間にわたって、ラットに取得させた。餌の入っていないアームへの侵入または先に侵入したアームへの再侵入はエラーとして数えた。有意性（p＜0.05）は、反復測定ANOVAに続いて、対照との比較に関するダネット検定を行なうことにより決定した。
【０２３６】
試験化合物を標準物質と比較するために、スコポラミンおよびタクリンを、サンプリング期直後に皮下投与した。既知の健忘薬であるスコポラミンの効果は3時間の遅延期間後に試験し、アルツハイマー病の処置に使用されるコリンエステラーゼ阻害剤であるタクリンの効果は6時間の遅延期間後に試験した。スコポラミンは3時間の遅延期間後の記憶保持を用量依存的に破壊した。タクリンは、6時間の遅延期間後の記憶保持を10mg/kgで有意に改善したが、3mg/kgでは有意に改善しなかった。
【０２３７】
実施例Ｅ
放射状迷路における習得 8方向放射状迷路習得
アルツハイマー病（AD）総体症状の顕著な初期特徴は、陳述記憶の著しい欠損である（R.W. Parks, R.F. ZecおよびR.S. Wilson編「Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias」ニューヨーク：オクスフォード大学出版局, p. 3-80 (1993)）。
【０２３８】
疾患が進行するにつれて他の認知領域も著しく冒されるようになる。脳領域の中でADの進行初期に冒されるのは、陳述記憶にとって不可欠な神経基盤である海馬である（West M.J., Coleman P.D., Flood D.G.およびTroncoso J.C.「通常の老化とアルツハイマー病における海馬ニューロン喪失パターンの相違（Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease）」Lancet, 344：769-772 (1994)）。動物モデルにおける海馬機能の評価にしばしば使用される行動試験の一つは8方向放射状迷路である（Olton D.S.「行動薬理学の道具としての放射状迷路（The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology）」Physiology & Behavior, 40：793-797 (1986)）。
【０２３９】
海馬の損傷または薬学的遮断はこの課題の遂行を阻害する。さらにまた、老齢の動物は、この課題では一般に能力の不足を示す（Porsolt R.D., Roux S.およびWettstein J.G.「痴呆の動物モデル（Animal models of dementia）」Drug Development Research, 35：214-229(1995)）。
【０２４０】
空間学習と記憶に関するこの試験では、空腹のラットを迷路の中心部に置き、各通路アームの先端に置かれた餌を求めて迷路上をあちこち移動させる。このタイプの迷路では、ラットは、立ち入ったアームには戻らないウィン-シフト（win-shift）戦略を学習する。したがって最も効率の採餌戦略は、各アームに一度ずつ立ち入ることである。4日間の実験の1日目は迷路に関する知識がラットにないので、このタイプの迷路は一般学習プロセスにも利用することができる。
【０２４１】
雄Sprague Dawley（登録商標）ラットが到着したらすぐに、規則的な照明周期の飼育室で個別に収容し、試験に先立って少なくとも4日間は馴化させた。実験中は各ラットを目標体重の85％まで減量させて、それを維持した。適正な体重は、年齢とラットの毎日の体重測定値との組合せに基づいて、実験用飼料の配分を調節することによって維持した。
【０２４２】
個々のラットを迷路の中央部に置き、ギロチン式ドアを全て上げて、迷路の全ての領域に自由に侵入できるようにすることによって、セッションを開始した。餌ホッパーを8本の通路アームのそれぞれの末端に設置し、各餌ホッパーには餌ペレットを1つだけ入れておいた。毎日のセッションは、ラットが8つの餌ホッパーの全てに到達するか、ラットが制限時間（1日目は15分、2〜4日目は5分）を超えたときに終了した。アーム侵入の回数を記録した。エラーは、アーム侵入を繰り返した場合またはセッション期間中にアームに立ち入ることができなかった場合として数えた。1日目に少なくとも1本のアーム、2日目に少なくとも2本のアーム、そして3日目および4日目に少なくとも4本のアームに立ち入ることができなかったラットは、この試験から除外した。
【０２４３】
各ラットをビヒクル群または薬物群に疑似ランダムに割り当て、実験期間中はは常に同じ処置を施した。ビヒクルは滅菌水中の5％アカシアからなった。注射は毎日の各セッションの20〜30分前に皮下に行なった。
【０２４４】
この習得課題では、ビヒクル処置動物が、1日目に関係づけられたエラー回数と比較して、迷路学習の有意な習得を一貫して示すということはない。迷路学習の習得を促進する化合物では、その効果がしばしば訓練4日目まで観察されないことを、本発明者らは見いだした。したがって結果は、処置群間の4日目のエラー総数から構成された。
【国際公開パンフレット】
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2004526699.tif 000209
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004526699.tif 000211
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526699.tif 000212
2004526699.tif 000213
【国際調査報告】
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2004526699.tif 000215
2004526699.tif 000216