(57)【要約】本発明により式（Ｉ）の化合物【化１】2004509159.tif 000042またはそれの塩もしくは溶媒和物、ここで：ｎは１〜６の整数であり；Ｎは１〜１５の整数であり；Ｒ１ は−（ＣＯ）ｘＣ１−９アルキルまたは−（ＣＯ）ｘＣ１−９フルオロアルキルであり、このフルオロアルキル部分構造は少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含み、式中のｘ は０または１であり；ならびにＲ２ およびＲ３ は独立してＣ１−３アルキルまたは水素である。また、前記化合物を懸濁液安定化剤として用いる医薬エアロゾル製剤も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004509159.tif 000024
またはそれの塩もしくは溶媒和物、ここで：
ｎ は１〜６の整数であり；
Ｎ は１〜１５の整数であり；
Ｒ １は−（ＣＯ）ｘＣ１−９アルキルまたは−（ＣＯ）ｘＣ１−９フルオロアルキルであり、このフルオロアルキル部分構造は少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含み、式中ｘ は０または１である；ならびに
Ｒ２ およびＲ３ は独立してＣ１−３アルキルまたは水素である。
【請求項２】
Ｒ１ が−（ＣＯ）ｘＣ１−５アルキルまたは−（ＣＯ）ｘＣ１−５フルオロアルキルであり、このフルオロアルキル部分構造が少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ が最大３個までのフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ が−Ｃ０−６アルキレンＣ１−３フルオロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ が−（ＣＨ２）３ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３またはＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ およびＲ３ が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｘ が０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎ が１〜４の整数である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ が１〜８の整数である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸；
２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−酸；
２，５，８，１１−テトラオキサヘキサデカン−１６−酸；
２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサペンタコサン−２５−酸；
２３，２３，２３−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−酸；
｛［２−（｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝酢酸；
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサヘントリアコンタン−３１−酸；
２５，２５，２６，２６，２６−ペンタフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサヘキサコサン−１−酸；
（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸；
｛２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸；
２３，２３，２４，２４，２４−ペンタフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサテトラコサン−１−酸；
３２，３２，３２−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサドトリアコンタン−１−酸；
あるいはこれらのいずれか１つの塩もしくは溶媒和物；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
遊離の酸の形態にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2004509159.tif 000025
［式中、ｎ は請求項１で定義されておりまたＬ１ は脱離基である］またはそれの保護誘導体式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2004509159.tif 000026
［式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３ は請求項１で定義されている］と反応させる段階；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2004509159.tif 000027
［式中、ｎ は請求項１で定義されている］、またはそれの保護誘導体を、式（Ｖ）の化合物
【化５】
2004509159.tif 000028
［式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３ は請求項１で定義されておりまたＬ２ は脱離基である］と反応させる段階；あるいは
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2004509159.tif 000029
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ２ およびＲ３ は請求項１で定義されている］、またはそれの保護誘導体を、式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2004509159.tif 000030
［式中、Ｒ１ は請求項１で定義されておりまたＬ３ は脱離基である］と反応させる段階；あるいは
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2004509159.tif 000031
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ２ およびＲ３ は請求項１で定義されておりまたＬ４ は脱離基である］を、式（ＩＸ）の化合物
【化９】
2004509159.tif 000032
［式中、Ｒ１は請求項１で定義されている］；あるいは
（ｅ）式（Ｘ）の化合物
【化１０】
2004509159.tif 000033
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３ は請求項１で定義されている］を酸化させて、対応する酸またはそれの塩もしくは溶媒和物を得る段階；あるいは
（ｆ）式（Ｉ）の保護化合物を脱保護する段階；あるいは
（ｇ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物、またはカルボン酸基が保護されているそれの誘導体を、式（ＸＩ）の酸
【化１１】
2004509159.tif 000034
［式中、Ｒ４ は−Ｃ１−９アルキルまたは、少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含む−Ｃ１−９フルオロアルキル部分構造である］またはそれの塩もしくは溶媒和物あるいはそれらの誘導体（例えば混合無水物を含めた無水物または酸塩化物）と反応させることで、ｘ が１である式（Ｉ）の化合物を調製する段階；あるいは
（ｈ）上記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物または、カルボン酸基が保護されたそれの保護誘導体と、式（ＸＩ）の酸またはそれの塩もしくは溶媒和物と反応させることで、ｘ が１である式（Ｉ）の化合物を調製する段階；
を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物の製造方法。
【請求項１３】
粒子状医薬、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤、またはそれの混合物、および請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、を含む医薬エアロゾル製剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の製剤の有効量を吸入により投与する段階を有する、呼吸器障害の治療方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2004509159.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ およびＮ は請求項１で定義されたとおりである］。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物
【化１３】
2004509159.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ およびＮ は請求項１で定義されたとおりでありまたＬ２ は脱離基である］。
【請求項１７】
式（ＶＩ）の化合物
【化１４】
2004509159.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ およびＮ は請求項１で定義されたとおりである］またはそれの塩。
【請求項１８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2004509159.tif 000038
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ およびＮ は請求項１で定義されたとおりまたＬ４ は脱離基である］またはそれの塩。
【請求項１９】
式（Ｘ）の化合物
【化１６】
2004509159.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ およびＮ は請求項１で定義されたとおりである］。
【請求項２０】
式（ＸＩＶ）の化合物
【化１７】
2004509159.tif 000040
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＮ は請求項１で定義されたとおりでありまたＬ６ およびＬ７ は脱離基である］。
【請求項２１】
式（ＸＶ）の化合物
【化１８】
2004509159.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｒ３ およびＮ は請求項１で定義されたとおりでありまたＬ８ は脱離基である］。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、界面活性特性を有する新規な化合物および、吸入による医薬の投与に使用するためのそれのエアロゾル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬を投与するためのエアロゾルの使用は数十年前から知られている。そのようなエアロゾルは一般に医薬、１以上のクロロフルオロカーボン推進剤および界面活性剤またはエタノールのような共溶媒のどちらか、を含む。最も一般的に用いられる医薬用推進剤は、推進剤 １２（ＣＣｌ２Ｆ２）と共に用いられる推進剤 １１（ＣＣｌ３Ｆ）および／または推進剤 １１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）であった。しかしながらこれらの推進剤は現在では成層圏のオゾンの分解を引き起こすと考えられており、従っていわゆる「オゾンにやさしい」推進剤を用いる医薬用エアロゾル製剤を供給するというニーズがある。
【０００３】
従来のクロロフルオロカーボン類に比較して極小のオゾン枯渇効果を有すると考えられる推進剤の種類は、フルオロカーボン類および水素含有クロロフルオロカーボン類を含み、そのような推進剤システムを用いる医薬用エアロゾルの多数が、例えばＥＰ０３７２７７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２に記載されている。これらの出願はいずれも医薬投与用加圧エアロゾルの製造に関係するもので、新しい種類の推進剤の使用に関連する問題、特に調製された医薬製剤の安定性に関連する問題を克服することに努めている。これらの出願はいずれも、例えばアルコール類、アルカン類、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレート、など）および、オゾン破壊の可能性を最小限とすることを意図した「少量の従来のクロロフルオロカーボン推進剤」、のような１以上の補助剤を添加することを提案している。
【０００４】
ＭＤＩから患者に投薬されるエアロゾル医薬品の処方された服用量が製造者により要求されている仕様を常に満足し、またＦＤＡおよび他の規制当局の要求事項に適合していることが必須である。これは、缶から投与される投薬はすべて狭い許容差範囲内で同じでなければならないということを意味する。従って製剤が、計量投与バルブを起動した時の投薬用量の初回から終わりまでを通して実質的に均質であることが重要である。
【０００５】
懸濁液製剤の場合、細かい粒子の集合体化を抑えるためには、またそれにより懸濁液の分散能に影響を与えるためには、フッ素系界面活性剤を用いて、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）あるいは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（Ｐ２２７）のようなフルオロカーボン推進剤中の微紛薬剤懸濁液を安定化させるとよいことは、当技術分野では十分確立されており、例えばＵＳ４３５２７８９、ＵＳ５１２６１２３、ＵＳ５３７６３５９、ＵＳ出願０９／５８０００８、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１４４２２、ＷＯ９２／０００６２およびＷＯ９６／０９８１６を参照されたい。
【０００６】
ＷＯ９２／０００６１は、フルオロカーボン推進剤に用いる非フッ素系界面活性剤を開示している。
【０００７】
驚くべきことに、本出願人は、優れた界面活性特性を有する新規な非フッ素系および少量フッ素含有化合物の特定のグループを用いて新規なエアロゾル製剤を調製し得ること、ならびに薬剤沈殿の減少によりエアロゾル製剤の安定性が向上する点、また貯蔵寿命などが長くなる点で有利であることをこの度見出した。加えて本発明の化合物は、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤またはそれらの混合物に十分可溶であり、極性の補助剤を用いる必要性がなくなる。
【０００８】
従って、１つの態様では本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2004509159.tif 000002
またはそれの塩もしくは溶媒和物を提供するが、この場合：
ｎは１〜６の整数であり；
Ｎは１〜１５の整数であり；
Ｒ１は−（ＣＯ）ｘＣ１−９アルキルまたは−（ＣＯ）ｘＣ１−９フルオロアルキルであり、このフルオロアルキル部分構造は少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含み、式中ｘ は０または１であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−３アルキルまたは水素である。
【０００９】
好ましくはｎは１〜４の整数、特に１である。好ましくはＮは１〜１２の整数、特に２〜９である。もう１つの好ましいＮ の範囲は１〜８、特に１〜６、例えば、３〜６である。
【００１０】
好ましくはｘ は０である。
【００１１】
基Ｒ１の例としては、−（ＣＨ２）３ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ３がある。
【００１２】
好ましくはＲ１は−（ＣＯ）ｘＣ１−５アルキルまたは−（ＣＯ）ｘＣ１−５フルオロアルキルであり、このフルオロアルキル部分構造は少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含み、より好ましくはＣ１−３アルキルは最大３個までのフッ素原子で置換されていてもよい。最も好ましくはＲ１は、−Ｃ１−３アルキル（例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であり、さらに好ましくは−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３、特に−ＣＨ３である。本出願人は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ３であるのが最も好ましいと考える。本出願人は、Ｒ１が−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３、特に−ＣＨ２ＣＦ３であるのが特に好ましいと考える。
【００１３】
特に興味あるもう１つの化合物のグループは、Ｒ１がＣ１−３フルオロアルキルＣ０−６アルキレン−、特に−（ＣＨ２）３ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３であるものである。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３は独立してメチルまたは水素、より好ましくは水素であるのが好ましい。
【００１５】
好適な塩としてはナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩およびｔ−ブチルアンモニウムなどの第三級アルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は遊離の酸として存在するのが好ましい。
【００１７】
Ｎ が１より大きい場合にはそれぞれの繰り返し単位におけるＲ２およびＲ３の位置は必ずしも同じである必要はなく、例えばそれらは場合によっては逆転していてもよいことは理解されよう。しかしながら、それぞれの位置は各繰り返し単位に対しては同じであるのが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は１以上のキラル中心を含み得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体および、それらのラセミ混合物を含めたそれらの混合物を含むことは理解されよう。
【００１９】
別の態様では本発明は、粒子状医薬、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤、またはそれらの混合物、および上記した式（Ｉ）の化合物を含む医薬エアロゾル製剤を提供する。
【００２０】
本発明による製剤の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物は、医薬の量に比較して低濃度でも効果的な懸濁安定剤である。従って、用いる式（Ｉ）の化合物の量は、医薬に対して望ましくは０．０５％〜２０％ ｗ／ｗ、特に０．５％〜１０％ ｗ／ｗ、さらになかでも０．５％〜５％ ｗ／ｗである。
【００２１】
粒子状（例えば微紛化された）医薬の粒子径は、エアロゾル製剤を投薬した時に実質的にすべての医薬が肺または鼻腔の中に吸入されるようなものでなければならず、従って１００ミクロンより小さく、望ましくは２０ミクロンより小さく、そして好ましくは質量平均空力学直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）が１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロンである。
【００２２】
最終エアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して医薬を０．００５〜１０％ ｗ／ｗ、好ましくは０．００５〜５％ ｗ／ｗ、特に０．０１〜１．０％ ｗ／ｗ含んでいるのが望ましい。
【００２３】
本発明によるエアロゾル製剤で投薬され得る医薬としては、吸入療法で有用であって且つ、選択された推進剤に実質的に完全に不溶である形態で提供される薬剤が挙げられる。従って、適切な医薬は、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、フロン酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン アセトニドまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド、から選択され得る。適切な場合には、医薬を塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を至適化し得ることならびに／あるいは推進剤中への医薬の溶解度を最小化し得ることは、当業者には明らかであろう。さらに適切な場合には医薬は純粋な異性体、例えばＲ−アルブテロールまたはＲＲ−ホルモテロール、の形態で使用し得ることは当業者には明らかであろう。
【００２４】
本発明に従うエアロゾル製剤を用いて投薬するのに特に好ましい医薬としては、喘息、ＣＯＰＤ（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：慢性閉塞性肺疾患）または鼻炎のような呼吸器疾患の吸入療法による治療に使用される抗アレルギー薬、気管支拡張薬および抗炎症性ステロイドが挙げられ、例えば、クロモグリケート（例：ナトリウム塩として）、アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、テルブタリン（例：硫酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオネートとして）、フルチカゾンエステル（例：プロピオン酸として）がある。サルメテロール（特にキシナホ酸サルメテロール）、硫酸アルブテロール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物が特に好ましい。
【００２５】
本発明によるエアロゾル製剤は、望ましいなら、２つ以上の活性成分の組み合せを含み得ることは当業者には理解されるであろう。従って好適な組み合せとしては、抗炎症性ステロイド（例：ベクロメタゾンエステル）と組み合せた気管支拡張薬（例：アルブテロールまたはイソプレナリン）；抗アレルギー薬（例：クロモグリケート）と組み合せた気管支拡張薬が挙げられる。模範的な組み合せとしては：エフェドリンとテオフィリン；フェノテロールとイプラトロピウム（例えば臭化物として）；イソエタリンとフェニレフリン；アルブテロール（例えば遊離塩基としてまたは硫酸塩として）とベクロメタゾンエステル（例えばジプロピオネートとして）；ブデソニドとホルモテロール（例えばフマレートとして）で、これは特に興味を持たせる；およびサルメテロール（特にキシナホ酸サルメテロールとして）とフルチカゾンエステル（例えばプロピオネートとして）で、これも特に興味を持たせる；も挙げられる。
【００２６】
本発明で用いる推進剤は、推進剤として有効な十分な蒸気圧を有しているフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれの混合物であり得る。推進剤は医薬に対して非溶媒であるのが好ましい。好適な推進剤としては、例えば、ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３のようなＣ１−４水素含有クロロフルオロカーボン類；ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、 ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３のようなＣ１−４水素含有フルオロカーボン類；およびＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３のようなペルフルオロカーボン類；が挙げられる。
【００２７】
フルオロカーボン類もしくは水素含有クロロフルオロカーボン類の混合物を用いる場合は、それらは上記で明らかにした化合物の混合物であり得るが、好ましくは、他のフルオロカーボン類もしくは水素含有クロロフルオロカーボン類、例えばＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＨ３、との二成分混合物であり得る。推進剤として特に好ましいのはＣ１−４水素含有フルオロカーボン類であり、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）またはそれらの混合物である。推進剤として単一フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタンを用いるのが好ましい。
【００２８】
本発明の製剤は、成層圏オゾンの分解を引き起こし得る成分を含まないのが好ましい。特に製剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボン類を実質的に含まないのが望ましい。
【００２９】
望ましいなら、推進剤はさらに、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素またはジアルキルエーテル（例えば、ジメチルエーテル）のような揮発性の補助剤を含み得る。普通、推進剤の５０％ ｗ／ｗまでが、例えば１〜３０％ ｗ／ｗが、揮発性炭化水素からなり得る。しかしながら、実質的に揮発性の補助剤を含まない製剤が好ましい。いくつかのケースでは、推進剤の誘電特性を改変するのに都合のよい、適当な量の水を含有させるのが望ましい場合があり得る。
【００３０】
望ましいなら、本発明による製剤中に組み入れ得る極性の補助剤としては、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールならびにこれらの混合物などのＣ２−６脂肪族アルコールおよびポリオールが挙げられる。好ましくはエタノールを用いる。普通ほんの少量（例えば０．０５〜３．０％ ｗ／ｗ）の極性補助剤が必要とされ、５％ ｗ／ｗを越える量の使用は不都合なことに医薬を溶解する傾向があり得る。製剤は、１％ ｗ／ｗより少ない、例えば約０．１％ ｗ／ｗの極性補助剤を含有しているのが好ましい。極性は、例えば、欧州特許出願公開第０３２７７７７号に記載の方法により決定し得る。
【００３１】
しかしながら式（Ｉ）の化合物はフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤に十分可溶であるので、極性の補助剤を使用する必要はない。極性補助剤特にエタノールはすべての患者グループに対して使用するのには適していないのでこれは有利なことである。極性補助剤の使用を避ける、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、好ましいものである。
【００３２】
一般式（Ｉ）の１以上の化合物に加えて、本発明による製剤は、医薬エアロゾル製剤の技術分野で通常使用される１以上のさらなる追加の成分を含有していてもよい。そのような追加の成分としては、限定するものではないが、味覚マスキング剤、糖類、緩衝剤、抗酸化剤、水および化学安定化剤が挙げられる。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施形態では、１以上の粒子状医薬、１以上のフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤および１以上の式（Ｉ）の化合物から本質的に構成される医薬エアロゾル製剤が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、中に上述のエアロゾル製剤を含んでいる計量式吸入器のような、推進剤を液体として保つのに必要とされる圧力に耐えることができる密封容器である。
【００３５】
「計量式吸入器」またはＭＤＩ（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）とは、缶、該缶を覆って堅結されたキャップおよび該キャップの中に位置する製剤計量用バルブを有してなる装置を意味する。ＭＤＩシステムは適当な流路運搬装置を含む。適当な流路運搬装置は、例えば、マウスピースアクチュエーターのような、充填されたキャニスターから計量用バルブを通過して患者の鼻もしくは口に医薬が投薬され得る、バルブアクチュエーターおよび円筒状もしくは円錐状流路を有してなる。
【００３６】
本発明の１つの態様として式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供される。
【００３７】
従って、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化２０】
2004509159.tif 000003
［式中、ｎ は前に定義されておりまたＬ１は脱離基である］またはそれの保護誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２１】
2004509159.tif 000004
［式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義されている］と反応させる段階；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【化２２】
2004509159.tif 000005
［式中、ｎ は前に定義されている］またはそれの保護誘導体を、式（Ｖ）の化合物
【化２３】
2004509159.tif 000006
［式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義されておりまたＬ２は脱離基である］と反応させる段階；あるいは
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物
【化２４】
2004509159.tif 000007
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は前に定義されている］またはそれの保護誘導体を、式（ＶＩＩ）の化合物
【化２５】
2004509159.tif 000008
［式中、Ｒ１ は前に定義されておりまたＬ３は脱離基である］と反応させる段階；あるいは
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２６】
2004509159.tif 000009
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は前に定義されておりまたＬ４は脱離基である］を、式（ＩＸ）の化合物
【化２７】
2004509159.tif 000010
［式中、Ｒ１ は前に定義されている］と反応させる段階；あるいは
（ｅ）式（Ｘ）の化合物
【化２８】
2004509159.tif 000011
［式中、ｎ、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ は前に定義されている］を酸化させて対応する酸またはそれの塩もしくは溶媒和物を得る段階；あるいは
（ｆ）式（Ｉ）の保護化合物を脱保護する段階；
を有してなる式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【００３８】
さらなる式（Ｉ）の化合物の製造方法、即ち、
（ｇ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物または、該式中のカルボン酸基が保護されたそれの誘導体を、式（ＸＩ）の酸
【化２９】
2004509159.tif 000012
またはそれの塩もしくは溶媒和物あるいはそれらの誘導体（例えば混合無水物を含めた無水物または酸塩化物）［式中、Ｒ４ は−Ｃ１−９アルキルまたは、少なくとも１個のフッ素原子および３個以下の連続したペルフルオロカーボン原子を含む−Ｃ１−９フルオロアルキル部分構造である］と反応させることにより、式中のｘ が１である式（Ｉ）の化合物を調製する段階；あるいは
（ｈ）上記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物または、該式中のカルボン酸基が保護されたそれの保護誘導体を、式（ＸＩ）の酸またはそれの塩もしくは溶媒和物と反応させることにより、式中のｘ が１である式（Ｉ）の化合物を調製する段階；
を有してなる製造方法が提供される。
【００３９】
工程段階（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）では、カルボン酸は保護されている（例えば、Ｃ１−４アルキルエステルまたはベンジルエステル）のが好ましい。上記方法は通常、例えばカリウムｔ−ブトキシドなどのｔ−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミンのような非求核強塩基の存在下、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、０〜１の還流下の温度で行なわれる。好ましくは上記塩基としてはカリウムｔ−ブトキシドを用い、また上記溶媒としてはトルエンを用い、好ましくは還流下で行う。好適な脱離基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４ としてはハロゲン、特に臭素が挙げられる。
【００４０】
一級アルコールを対応するカルボン酸に酸化させる工程段階（ｅ）法において、強酸化性試薬を用いることは当業者にはよく知られている。好適な試薬としては：クロム酸、過マンガン酸塩（例えば過マンガン酸カリウム）、および硝酸、が挙げられる。工程段階（ｅ）で用いるのは過マンガン酸塩、特に過マンガン酸カリウムが好ましい。
【００４１】
工程段階（ｆ）において、保護基（例えばカルボン酸に対する）の例およびそれの除去方法は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ １９９９）に記載されている。好適なカルボン酸保護基としては、限定するものではないが、カルボン酸エステル（例えばエチルエステル）、アリールエステル（例：ベンジルエステル）が挙げられる。
【００４２】
保護基は、酸または塩基触媒加水分解反応によりあるいは、例えば水素化による還元反応により除去することができる。カルボン酸がベンジルエステルとして保護されている場合は、その保護基は例えば水素化により除去し得る。カルボン酸がＣ１−４アルキルエステルとして保護されている場合は、該保護基は例えば塩基加水分解により除去し得る。
【００４３】
酸をエステル化する方法は当業者には周知である。工程段階（ｇ）は、不活性溶媒中、通常の温度下、酸性条件下で行なわれる。式（ＶＩ）の化合物中のカルボン酸部分構造は、例えば工程段階（ｆ）に関して上で記載した基で保護するのが好ましい。例えば硫酸マグネシウムあるいはモレキュラーシーブなどの水捕集剤を存在させることで、反応を促進させて効率をよくし得る。
【００４４】
工程段階（ｈ）は、不活性溶媒中、通常の温度下、立体障害または非求核塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒュニグ塩基［Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ］）の存在下で行い得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物中のカルボン酸部分構造は保護されているのが好ましい。
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、下記方法：
（ｉ）上記で定義した式（ＩＶ）の化合物、またはそれの保護誘導体を、式（ＸＩＩ）の化合物
【化３０】
2004509159.tif 000013
［式中、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は上記で定義したとおりでありまたＬ５は脱離基（例えば上に記載されたもの）である］またはそれの保護誘導体と反応させる段階；あるいは
（ｉｉ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物、またはそれの保護誘導体を、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３１】
2004509159.tif 000014
［式中、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は上記で定義したとおりである］または、式中の非反応性ヒドロキシルが保護されているそれの誘導体と反応させる段階；
を有してなる方法により調製され得る。
【００４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記方法：
（ｉ）上記で定義した式（ＩＶ）の化合物、またはそれの保護誘導体を、式（ＸＩＶ）の化合物
【化３２】
2004509159.tif 000015
［式中、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は上記で定義したとおりであり、Ｌ６ は潜在性脱離基でありまたＬ７ は脱離基である］と反応させる段階；あるいは
（ｉｉ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物、またはそれの保護誘導体と、式（ＸＶ）の化合物
【化３３】
2004509159.tif 000016
［式中、Ｎ、Ｒ２およびＲ３ は上記で定義したとおりでありまたＬ８ は潜在性脱離基である］と反応させる段階；
を有してなる方法により調製され得る。
【００４７】
Ｌ６またＬ８ は、例えば保護されたヒドロキシル基でもあり得る潜在性脱離基であり、これらは、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンまたは五塩化リンなどのハロゲン化剤による処理により、あるいはメタンスルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドによる処理により、正常脱離基に選択的に脱保護および変換され、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４８】
式（Ｘ）の化合物は、下記方法：
（ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物
【化３４】
2004509159.tif 000017
［式中、ｎ は前に定義されておりまたＬ９ は脱離基（例えば上に記載されたもの）である］または式中のヒドロキシルが保護されている誘導体を、上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる段階；あるいは
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化３５】
2004509159.tif 000018
［式中、ｎ は前に定義されている］または、式中の非反応性ヒドロキシルが保護されているそれらの誘導体を、上記で定義した式（Ｖ）の化合物と反応させる段階；
を有してなる方法により調製され得る。
【００４９】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物の調製における段階（ｉ）および（ｉｉ）は、上記の工程段階（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に対して上記で記載した条件に類似の条件下で行い得る。
【００５０】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化３６】
2004509159.tif 000019
［式中、Ｒ４ は上記で定義したとおりである］を酸化させることにより調製され得る。
【００５１】
好適な条件としては、工程段階（ｅ）に対して上記で記載したものが挙げられる。
【００５２】
式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、公知の方法で調製され得る。
【００５３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、上記した方法と類似の方法または公知の方法により調製され得る。
【００５４】
オキシラン（例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなど）を用いることで、特にエーテルモノマー単位が水素およびメチルから独立して選択される置換基Ｒ２およびＲ３ を有する場合、多数のエーテルモノマー単位をビルドアップし得ることは当業者には明らかである。
【００５５】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ） および（ＸＶ）のある種の化合物は新規であり、本発明の１態様を形成する。
【００５６】
加えて１以上の式（Ｉ）の化合物を含む製剤の製造方法が本発明の１態様を形成する。
【００５７】
本発明の製剤は、医薬および式（Ｉ）の化合物を、適当な容器内にある選択された推進剤中に、例えば超音波あるいは高剪断ミキサーにより分散させることにより調製され得る。この方法は、制御された湿度条件下で行うのが望ましい。
【００５８】
本発明によるエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに医薬的許容性は当業者に周知の方法により測定され得る。従って、例えば、その成分の化学的安定性は、例えば製品の長期保存の後、ＨＰＬＣアッセイにより測定され得る。物理的な安定性のデータは他の通常の分析方法により、例えば、リークテストにより、バルブ投薬検定（１回の起動当りの平均ショット重量）により、投薬再現性検定（１回の起動当りの活性成分）によりならびにスプレー分布分析により、得ることができる。
【００５９】
本発明によるエアロゾル製剤の懸濁安定性は一般的な方法、例えば、バックライト散乱機器を用いた凝集径分布測定によりあるいはカスケードインパクターまたは「ツインインピンジャー」分析工程による粒子径分布測定、により測定し得る。本明細書で用いられる「ツインインピンジャー」アッセイという引用は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ １９８８、ｐｐ．Ａ２０４−２０７、Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩ Ｃに定義されているように「装置 Ａ を用いた加圧吸入における発射用量のデポ（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）の測定」を意味する。そのような方法はエアロゾル製剤の「吸入可能な分率」の計算を可能とする。「吸入可能な分率」を計算するのに用いられる１つの方法が、上記のツインインピンジャー法を用いての、１回の起動当りの投薬された活性成分の全量に対するパーセントで表わされる、１回の起動当りの下部インピンジメントチャンバー中に回収される活性成分の量である「微細粒子分率」を参照することによるものである。
【００６０】
ＭＤＩキャニスターは一般に、計量用バルブで閉じられている、用いる推進剤の蒸気圧に耐えることができる容器からなり、例えばプラスティックまたはプラスティックコートガラスビンあるいは、好ましくは、例えば、陽極酸化処理、ラッカーコートおよび／またはプラスティックコート（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９６／３２０９９に記載のもので、内部表面の一部または全部が、１以上の非フルオロカーボンポリマーとの組み合せでもよい１以上のフルオロカーボンポリマーでコートされる）されていてもよいアルミニウムまたはそれの合金などの金属缶である。キャップは、缶の上に超音波溶接、ネジ込み式嵌合あるいは圧接により堅結され得る。本明細書で教示のＭＤＩは、当技術分野の方法（例えば、Ｂｙｒｏｎ、上記およびＷＯ／９６／３２０９９を参照されたい）により製造され得る。キャニスターは、薬剤計量用バルブがキャップの中に配置されていて且つ該キャップが所定の位置に圧接されるキャップアセンブリーで嵌合されているのが好ましい。
【００６１】
計量用バルブは、起動毎に定量の計量された製剤を投薬するようにまた、バルブを通しての推進剤の漏れを防ぐためにガスケットを組み込むように設計される。このガスケットは適当なエラストマー性材料からなり得、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラックおよびホワイトブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムならびにネオプレンなどである。好適なバルブはエアロゾル産業でよく知られている製造業者から市販されており、例えば、仏のＶａｌｏｉｓ社（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、ＵＫのＢｅｓｐａｋ ｐｌｃ社（例えばＢＫ３００、ＢＫ３５７）およびＵＫの３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ［商標］）がある。
【００６２】
本発明のもう１つの態様は、本発明の製剤をＭＤＩの中に充填する方法である。
【００６３】
医薬エアロゾル製造分野における当業者に周知の従来の大量製造方法および機械装置を用いることで充填キャニスターの工業生産用大規模バッチを製造し得る。従って、例えば、１つの大量製造方法では計量用バルブがアルミニウム缶上に圧接されて空のキャニスターが形成される。粒子状医薬が仕込用の槽に加えられそして液化された推進剤が、本界面活性剤を含んでいる液化推進剤と一緒にこの仕込用の槽を通って製造用の槽の中に加圧送入される。この薬剤懸濁液は混合され、そのあと充填装置に再循環が行われ、そうして初めてこの薬剤懸濁液のアリコートが計量バルブを通ってキャニスターの中に充填される。
【００６４】
別の方法では、液化製剤のアリコートがオープンキャニスターに、製剤が蒸発しない十分低温の条件下で加えられ、そしてその次に計量用バルブが該キャニスター上に圧接される。
【００６５】
典型的には、医薬用に調製されたバッチにおいては、各充填済みのキャニスターは検査秤量され、バッチナンバーが付番され、そして保管のためにトレー中にパックされてそのあと放出テストが行われる。
【００６６】
各充填済みのキャニスターは適当な導通装置の中に按配よく組み込まれ、本医薬を患者の肺または鼻腔の中に投与するための計量式医薬吸入システムを形成すべく使用される。計量式医薬吸入器は、起動または「パフ（ｐｕｆｆ）」毎に医薬の一定の単位用量、例えば１パフ当たり医薬１０〜５０００マイクログラムの範囲内で投薬するよう設計される。
【００６７】
医薬の投与は、軽症、中度、重症の急性または慢性症状の治療用あるいは予防治療に指示され得る。投与される正確な薬量は患者の年齢および健康状態、用いる特定の粒子状医薬および投薬の頻度に依存し、最終的には担当医師の裁量によるものであることは理解されよう。医薬の組み合わせを用いる場合は、その組み合わせの各成分の薬量は一般に各成分が単独で使用される場合に対して用いられる薬量となる。典型的には、投薬は１回以上、例えば１日当たり１〜８回で、各回例えば１、２、３または４パフを与える。
【００６８】
好適な１日当たりの投与量は、疾患の程度に応じて、例えばサルメテロール５０〜２００マイクログラム、アルブテロール１００〜１０００マイクログラム、プロピオン酸フルチカゾン５０〜２０００マイクログラム、あるいは二プロピオン酸ベクロメタゾン１００〜２０００マイクログラムであり得る。
【００６９】
従って、例えば、１回のバルブ起動は、サルメテロール２５マイクログラム、アルブテロール１００マイクログラム、プロピオン酸フルチカゾン２５、５０、１２５または２５０マイクログラム、あるいは二プロピオン酸ベクロメタゾン５０、１００、２００または２５０マイクログラムを投与し得る。サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）とプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせであるＳｅｒｅｔｉｄｅ（商標）の用量は、対応する個々の成分医薬に対して与えられる用量に通常なる。典型的には計量式吸入器に使用される各充填済みのキャニスターは６０、１００、１２０、１６０または２４０回分の医薬計量用量またはパフを含んでいる。
【００７０】
他の医薬の適切な投与計画は当業者には知られているあるいは容易に入手可能である。
【００７１】
特に医薬製剤の調製における上記した式（Ｉ）の化合物の使用；例えば、呼吸器疾患の治療または予防のための、吸入療法における上記した製剤の使用；ならびに呼吸器疾患の治療または予防における計量式吸入器システムの使用；はすべて本発明の補助的な態様である。
【００７２】
本発明のなお１つの態様は、例えば、喘息などの呼吸器疾患を治療する方法であり、それは、本明細書で記載した製剤の有効量を吸入により投与する段階を有してなる。
【００７３】
【実施例】
以下の非限定的実施例は本発明を説明するのに役立つものである。
【００７４】
マススペクトルは、サーモスプレープラスイオンモードを用いたＨＰ５９８９Ａ Ｅｎｇｉｎｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。
【００７５】
ＴＬＣに用いた溶媒システムは、ジクロロメタン中の１０％ メタノール／１％ アンモニアであった。
【００７６】
仕上げ工程において有機溶液が脱水乾燥される場合は、特に断らない限り、硫酸マグネシウムを使用した。
【００７７】
ＬＣＭＳはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で行い、溶出は水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒 Ａ）、ならびにアセトニトリル中０．０５％ ＨＣＯ２Ｈおよび５％ 水（溶媒 Ｂ）で行い、溶出勾配は：０〜０．７ ｍｉｎ ０％Ｂ、０．７〜４．２ ｍｉｎ ０〜１００％Ｂ、４．２〜５．３ ｍｉｎ １００％Ｂ、５．３〜５．５ ｍｉｎ １００〜０％Ｂで、流量は３ｍＬ／ｍｉｎであった。
【００７８】
ＧＣは、メチルシリコーンカラム２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ ＨＰ１または同等のもので行った。キャリヤーガスはヘリウムで、流量は１ｍＬ／ｍｉｎで行った。注入容量は１μＬ、注入温度は２５０℃、分割注入比は５０：１であった。セプタムパージは２ｍＬ／ｍｉｎであった。オーブン温度プログラムは：開始温度１５０℃、勾配１０℃／ｍｉｎ、最終３００℃で、３００℃に３０ ｍｉｎ保持した。水素炎イオン化検出器は温度３００℃、窒素メークアップガス３０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【００７９】
実施例１
２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸
（ａ） ２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸エチル
撹拌下にあるトルエン（１００ｍＬ）中トリエチル グリコール モノメチルエーテル（３ｇ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２．８８ｇ）を加え、この反応物を２０℃で３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（４．０５ｇ）を加え、反応物を還流下で１９時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧により除去した。残留物を、水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を脱水し、溶媒を減圧により除去した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のクロマトグラフィでシクロヘキサン中５０％ 酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を透明な油状物（１．５ｇ）として得た。マススペクトル ２６８ ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］。
【００８０】
（ｂ）２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸
段階（ａ）の生成物（１．５ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｍ、３０ｍＬ）中で５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、塩酸（２Ｍ）を加えることによりｐＨ ２に調整し、そのあとブライン（３００ｍＬ）で希釈した。このものをジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出を行い、合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧により除去した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のクロマトグラフィでジクロロメタン中１０％ メタノールで溶出する精製により、標題化合物を透明な油状物（９００ｍｇ）として得た。マススペクトル ２４０ ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］　Ｒｆ ０．１５。
【００８１】
上記実施例１に記載した方法に類似の方法で調製され得る他の化合物は次の通り。
【００８２】
実施例２
２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−酸
透明油状物。マススペクトル ３７２ ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］　Ｒｆ ０．２８。
【００８３】
実施例３
２，５，８，１１−テトラオキサヘキサデカン−１６−酸
透明油状物。マススペクトル ２８２ ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］　Ｒｆ ０．３５。
【００８４】
実施例４
２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサペンタコサン−２５−酸
透明油状物。マススペクトル ４１４ ｍ／ｚ ［ＭＮＨ４＋］　Ｒｆ ０．２５。
【００８５】
実施例５
２３，２３，２３−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−酸
（ａ）１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オール
撹拌下にあるテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５０％ 分散体、２．５５ｇ）の懸濁液にヘキサエチレングリコール（２５ｇ）を加えた。反応混合物を５〜１５℃で１０分撹拌し、次に臭化ベンジル（１６．６６ｇ）を加えた。この懸濁液を２０℃で７２時間静置させ、そのあと反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでシクロヘキサン（２５０ ＋ １２５ｍＬ）で抽出を行った。塩化ナトリウム水溶液（１５％ ｗ／ｗ、３００ｍＬ）を水性相に加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出を行った。合わせた酢酸エチル抽出液を減圧により濃縮して標題化合物をオレンジ色の油状物（１８．６８ｇ）として得た。ＬＣ保持時間は２．５０分。マススペクトル ｍ／ｚ ３９０ ［ＭＮＨ４＋］。
【００８６】
（ｂ） ４−メチルベンゼンスルホン酸１９−フェニル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサノナデク−１−イル
撹拌下にあるジクロロメタン（２０ｍＬ）中の段階（ａ）の生成物（１ｇ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６６ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次に水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水しそして溶媒を減圧により除去した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のカラムクロマトグラフィでシクロヘキサン中１０％ 酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物（１ｇ）を得た。ＬＣ 保持時間３．３７分。マススペクトル ｍ／ｚ ５４４ ［ＭＮＨ４＋］。
【００８７】
（ｃ）２２，２２，２２−トリフルオロ−１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン
撹拌下にあるテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中トリフルオロエタノール（０．１ｇ）および水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％ 分散体、０．０５ｇ）の溶液に段階（ｂ）の生成物（０．５ｇ）を加え、反応物を２４時間２０℃で撹拌した。反応をメタノール（５ｍＬ）を加えることによりクェンチし、溶媒を減圧により除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、そして溶媒を減圧により除去した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のカラムクロマトグラフィでシクロヘキサン中５０％ 酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物（０．２７ｇ）を得た。ＬＣ 保持時間３．１７分。
【００８８】
マススペクトル ｍ／ｚ ４７２　［ＭＮＨ４＋］。
【００８９】
（ｄ）２０，２０，２０−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１−オール
撹拌下にある酢酸：エタノール（１：１、１５０ｍＬ）中段階（ｃ）の生成物（１６ｇ）およびカーボンに担持された１０％ パラジウム（１ｇ）の溶液を水素の雰囲気下に２０℃で２４時間置いた。反応混合物をセライトのパッドを通すことで濾過し、溶媒を減圧により除去して標題化合物（１１ｇ）を得た。マススペクトル ｍ／ｚ ３８２ ［ＭＮＨ４＋］。
【００９０】
（ｅ） ２３，２３，２３−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−酸エチル
撹拌下にあるトルエン（３０ｍＬ）中段階（ｄ）の生成物（１．５ｇ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．６９ｇ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．３８ｇ）を加え、反応物を１３０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄（２×４００ｍＬ）した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、そして溶媒を減圧により除去した。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のカラムクロマトグラフィでシクロヘキサン中６５−７５％ 酢酸エチルで溶出することにより精製して、標題化合物を褐色油状物（０．４０ｇ）として得た。ＬＣ 保持時間２．７７分。 マススペクトル ｍ／ｚ ４６８ ［ＭＮＨ４＋］。
【００９１】
（ｆ）２３，２３，２３−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−酸
段階（ｅ）の生成物（４００ｍｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解させ、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩酸（２Ｍ）を加えることによりｐＨ ２に酸性化し、そのあとこれをブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（２×２００ｍＬ）を行った。合わせた有機層を脱水し、そして溶媒を減圧により除去して標題化合物を無色の油状物（３３０ｍｇ）として得た。ＬＣ 保持時間２．４１分。マススペクトル ｍ／ｚ ４４０ ［ＭＮＨ４＋］。
【００９２】
実施例６
｛［２−（｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝酢酸
実施例５に類似の方法により本化合物を得た。透明油状部。ＬＣ保持時間２．１５分。 マススペクトル ｍ／ｚ ２４５ ［Ｍ−］。
【００９３】
実施例７
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサヘントリアコンタン−３１−酸
（ａ） ４−メチルベンゼンスルホン酸２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル
テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中トリエチレングリコールモノメチルエーテル（３００ｇ）の溶液を、撹拌下にある０〜５℃の水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２８Ｌ）に１５０分に亘って滴下で加えた。テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８３ｇ）溶液を次に、温度を０〜９℃に維持しながら１５０分に亘ってこの反応混合物に加えた。反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌し、そのあと２０℃にまで暖め、そして１６時間撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、９０ｍＬ）をこのあとこの反応混合物にゆっくりと加え、そして撹拌をさらに１時間続けた。水（１Ｌ）をこの反応混合物に加え、そしてそれを次にトルエンで抽出（２×１．８Ｌ）を行った。合わせた有機抽出物を水で洗浄（３×１．８Ｌ）しそのあと減圧により濃縮して標題化合物を無色の油状物（４４８ｇ）として得た。ＧＣ 保持時間１１．２分。
【００９４】
（ｂ）１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オール
撹拌下にあるヘキサエチレングリコール（１０ｇ）、臭化ベンジル（４．５３ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）の混合物にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１０．８Ｍ、４．９２ｍＬ）を添加中の温度を１５〜２０℃に維持しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を２０℃にまで暖め、さらに１７時間撹拌した。次に水（５０ｍＬ）をこの混合物に加え、そしてそのあとそれをジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。塩化ナトリウム（１０ｇ）を水性相に加え、これを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出を行った。合わせた酢酸エチル抽出物を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧により濃縮して標題化合物を流動性のある油状物（６．２９ｇ）として得た。ＧＣ保持時間１４．２分。
【００９５】
（ｃ）１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコンタン
撹拌下にある−２０℃のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中段階（ｂ）の生成物（２５ｇ）に、温度を−２０℃に維持しながら、１時間かけてテトラヒドロフラン中カリウムｔ−ブトキシドの溶液（１．６１Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をさらに１５分撹拌し、そのあとテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中段階（ａ）の生成物（２９．７ｇ）の溶液を、温度を約−２０℃に維持しながら９０分かけて加えた。さらに３時間−２０℃で撹拌した後、その混合物を２０℃にまで暖め、そして１６時間撹拌した。そのあと水（１２５ｍＬ）を１４０ｍＬ加え、そして得られた混合物を減圧により１４０ｍＬにまで濃縮した。塩化ナトリウム（１２．５ｇ）を撹拌下にある濃縮物に加え、そしてそれを次にジイソプロピルエーテルで洗浄（４×１２５ｍＬ）した。水性相を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧により濃縮して、標題化合物を橙褐色の油状物（２７．９３ｇ）として得た。ＧＣ保持時間２１．８分。
【００９６】
（ｄ）２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−オール
酢酸エチル（６８ｍＬ）中段階（ｃ）の生成物（１３．５６ｇ）の溶液を、水素雰囲気下でカーボンに担持された５％ パラジウム（１．３６ｇ、湿潤ペースト）と一緒に３時間撹拌した。その後触媒を濾過により除去し、濾過液を減圧により濃縮して標題化合物を黄白色の油状物（１０．９３ｇ）として得た。ＧＣ保持時間１５．２分。
【００９７】
（ｅ）２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサヘントリアコンタン−３１−酸
撹拌下にある０℃の脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中段階（ｄ）の生成物（２０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％ 分散体、２．４３ｇ）を少しずつ加えた。この反応物を０℃で３０分撹拌し、次にブロモ酢酸エチル（８．１９ｇ）を滴下で加え、そして反応物を２０℃にまで暖め、さらに３時間撹拌した。次にエタノール（１００ｍＬ）を加え、撹拌を２０℃で３０分続けた。次に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）の間で分配した。水層を塩酸（２Ｍ）を加えることでｐＨ １に酸性化し、そのあとジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧により除去した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のクロマトグラフィでジクロロメタン中１０％ メタノール／１％ アンモニア（比重 ０．８８０）で溶出することにより精製して、標題化合物を黄白色の油状物（１５ｇ）として得た。ＬＣ保持時間２．１８分。マススペクトル ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ−］。
【００９８】
実施例８
２５，２５，２６，２６，２６−ペンタフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサヘキサコサン−１−酸
実施例５と類似の方法により調製。黄白色油状物。ＬＣ保持時間２．９２分。マススペクトル ｍ／ｚ ５１８ ［ＭＮＨ４＋］。
【００９９】
実施例９
（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸
実施例５と類似の方法により調製。黄白色油状物。ＬＣ保持時間２．８５分。マススペクトル ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ−］。
【０１００】
実施例１０
｛２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸
実施例５と類似の方法により調製。黄白色油状物。ＬＣ保持時間２．６４分。マススペクトル ｍ／ｚ ２９５ ［Ｍ−］。
【０１０１】
実施例１１
２３，２３，２４，２４，２４−ペンタフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサテトラコサン−１−酸
実施例５と類似の方法により調製。黄白色油状物。ＬＣ保持時間２．７７分。マススペクトル ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ−］。
【０１０２】
実施例１２
３２，３２，３２−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサドトリアコンタン−１−酸
ａ） ４−メチルベンゼンスルホン酸２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エタノール（２．５ｇ）の溶液を、予め０℃に冷却されている２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７．３ｍＬ）に１０分かけて滴下で加えた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１ｇ）の溶液を９０分かけてこの混合物に滴下で加え、そのあと反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧により濃縮した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のクロマトグラフィでジクロロメタン中１．５％ メタノールで溶出することにより精製して、標題化合物（２．７ｇ）を得た。 ＬＣ保持時間３．４４分。
【０１０３】
ｂ）３１，３１，３１−トリフルオロ−１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサヘントリアコンタン
２０，２０，２０−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１−オール（上記実施例５（ｄ）で合成したもの）（１．１５ｇ）および水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％ 分散体、１９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に懸濁し、３０分撹拌した。段階（ａ）の生成物（１．２５ｇ）を加え、反応物をさらに１５時間撹拌した。さらなる量の水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および段階（ａ）の生成物（６２５ｍｇ）の両方を加え、反応物をさらに４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、反応物を３０分撹拌し、そのあと減圧により濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を集め、減圧により濃縮した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）担持のクロマトグラフィでジクロロメタン中、トシレート誘導体を除去するためにシクロヘキサン：酢酸エチル ２：１で、そしてそのあと２．５％ メタノールで溶出することにより精製して、標題化合物（０．９７ｇ）を得た。ＬＣ保持時間３．１３分。
【０１０４】
ｃ）２９，２９，２９−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサノナコサン−１−オール
撹拌下にある酢酸：エタノール（１：９、２０ｍＬ）中段階（ｂ）の生成物（０．９７ｇ）およびカーボン担持の１０％ パラジウム（１００ｍｇ）の溶液を２０℃の水素の雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、溶媒を減圧により除去し、標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。ＬＣ保持時間２．４５分。
【０１０５】
ｄ）３２，３２，３２−トリフルオロ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサドトリアコンタン−１−酸
撹拌下にあるテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中段階（ｃ）の生成物（７５０ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％ 分散体、９１ｍｇ）を加えた。反応物を２０℃で３０分撹拌し、そのあとブロモ酢酸エチル（３３５μｌ）を加え、反応物をさらに１５時間撹拌した。次にエタノール（１ｍＬ）を加え、撹拌を５分続けた。水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃で３０分撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配した。水層を、塩酸（２Ｍ）を加えることによりｐＨ １に酸性化し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧により除去し、標題化合物を黄色油状物（６１２ｍｇ）として得た。ＬＣ保持時間２．５５分。マススペクトル ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ−］。
【０１０６】
実験データ
１回の起動当りの薬量が２５μｇで、適切な界面活性剤である式（Ｉ）の化合物が１０％ ｗ／ｗ（薬剤に対して）である、ＨＦＡ １３４ａ中のキシナホ酸サルメテロールを、キシナホ酸サルメテロール（８．７ｍｇ）、ＨＦＡ １３４ａ（１８ｇ）および前記適切な化合物（０．８７ｍｇ）を使ってクリンプガラスボトル中に調製した。コントロール（対照）は、界面活性剤を加えないことで調製した。
【０１０７】
表１は、上記したようにして調製されたサンプル製剤に対してＧａｌａｉ ＣＩＳ−１００ 粒子径アナライザーを用いた画像分析により測定された平均粒子径データである。この測定では、粒子径は、対象物の面積に等しい面積の円の相当直径として表わされている。平均は、４つの測定の平均である。粒子径測定は、懸濁液を加圧セルに移し、そして剪断下にあるサンプルを顕微鏡対物レンズを介してビデオ撮像することで行った。
【０１０８】
相当直径は、対象物の面積に等しい面積の円の直径と定義される。
【０１０９】
【数１】
2004509159.tif 000020
【０１１０】
平均相当直径は、数、長さまたは体積で加重平均することができる。
【０１１１】
例えば、相当直径がｘ、ｙおよびｚである３つの粒子に対しては：
【数２】
2004509159.tif 000021
【０１１２】
このデータは、本発明による式（Ｉ）の化合物が懸濁物安定化特性を有しており、それにより薬剤粒子の凝集を抑えていることを示している。これは、式（Ｉ）の化合物が製剤中に組み込まれた場合平均粒子径（「平均長さ」）が顕著に低下していることから分かる。さらに粒子径の範囲の広がりが幾つかのケース（特に実施例５と７）では小さくなっている。
【０１１３】
表１：粒子径データ
2004509159.tif 000022
【０１１４】
表２は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ スタックを用いて得られた、噴射全用量、噴射装置出薬剤量および微細粒子質量分率（ＦＰＭ 段階３〜５の合計）に関するデータである。データは、装置の使用の開始時に得られたものである。１回の起動当りの薬量が２５μｇで、適切な界面活性剤である式（Ｉ）の化合物が１０％ ｗ／ｗ（薬剤に対して）である、ＨＦＡ １３４ａ中のキシナホ酸サルメテロールを、標準的なアルミニウム製キャニスター中に調製した。コントロール１は、実施例２、５、６および７のものを含むサンプルと同じ時に調製したが、コントロール２はこれとは別に調製した。このようなスタックを用いるエアロゾル製剤の分析は当業者には周知のことである。結果は２つの測定の平均として表わされている。
【０１１５】
表は、噴射全薬剤量および噴射装置出全量が式（Ｉ）の化合物を含有しているサンプルでは増加することを示している。これらのサンプルはまた、大体の場合ＦＰＭ分率の絶対値が増加することも示している。このことは、投薬量のより高い割合が、治療標的、即ち肺の中に到達するのに利用可能であることを示しており、これは望ましいことである。さらに、有利なことには、式（Ｉ）の化合物を含んでいるサンプルに見られるように、厳しい取り締まりが行なわれている、投薬のロスを補償するための、製造工程で組み入れられる余剰の量を、もっと多量の薬剤が投与される場合は、減らし得ることである。
【０１１６】
表２：Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎによる全および装置出噴射薬量ならびにＦＰＭデータ
2004509159.tif 000023
【０１１７】
図１は、実施例５のものを含んでいるキシナホ酸サルメテロール １３４ａ 製剤、コントロール１およびコントロール２（この後者の２つは界面活性剤を含んでいない製剤である）に対する２つの測定を平均したカスケードインパクションプロファイルである。
【０１１８】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して、特に断らない限り、「からなる」という表現、また「含む」および「有する」などの変形表現は、記載された物または段階あるいは物の群の包含を意味し、他の物または段階または物もしくは段階の群を排除するものではないことは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、実施例５のものを含んでいるキシナホ酸サルメテロール １３４ａ 製剤、コントロール１およびコントロール２（この後者の２つは界面活性剤を含んでいない製剤である）に対する２つの測定を平均したカスケードインパクションプロファイルである。
【図１】
2004509159.tif 000043
【国際公開パンフレット】
2004509159.tif 000044
2004509159.tif 000045
2004509159.tif 000046
2004509159.tif 000047
2004509159.tif 000048
2004509159.tif 000049
2004509159.tif 000050
2004509159.tif 000051
2004509159.tif 000052
2004509159.tif 000053
2004509159.tif 000054
2004509159.tif 000055
2004509159.tif 000056
2004509159.tif 000057
2004509159.tif 000058
2004509159.tif 000059
2004509159.tif 000060
2004509159.tif 000061
2004509159.tif 000062
2004509159.tif 000063
2004509159.tif 000064
2004509159.tif 000065
2004509159.tif 000066
2004509159.tif 000067
2004509159.tif 000068
2004509159.tif 000069
2004509159.tif 000070
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509159.tif 000071
【国際調査報告】
2004509159.tif 000072
2004509159.tif 000073
2004509159.tif 000074
2004509159.tif 000075
2004509159.tif 000076
2004509159.tif 000077
2004509159.tif 000078