(57)【要約】抗腫瘍活性を有する１４β−ヒドロキシ−１，４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩ、及び新規なタキサン誘導体の調製に有用な中間生成物の調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩの調製方法であって、
ａ．１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７位及び１０位におけるヒドロキシ基を保護する工程：
【化１】
2004505961.tif 000021
（式中、Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル又はアリールカルボニル、トリクロロアセチル、Ｃ１〜Ｃ４トリアルキルシリルから選択され、好ましくは、ＲおよびＲ１が、同一である場合は、トリクロロアセチルであり、一方ＲとＲ１が異なる場合は、好ましくは、Ｒはトリクロロアセチルであり、Ｒ１はアセチルであるか、又はＲはトリエチル又はトリメチルシリルであり、Ｒ１はアセチルである）：
ｂ．２段階で酸化して、１３位でカルボニルに酸化され且つ１４位でヒドロキシル化された誘導体を得る工程：
【化２】
2004505961.tif 000022
ｃ．１位及び１４位における近接ヒドロキシルをカーボネート化して、１，１４−カーボネート誘導体を得る工程：
【化３】
2004505961.tif 000023
ｄ．１３位におけるカルボニルを還元する工程：
【化４】
2004505961.tif 000024
ｅ．７位及び１０位における保護基を除去する工程：
【化５】
2004505961.tif 000025
を含む調製方法。
【請求項２】
ＲとＲ１が同一であり、且つトリクロロアセチルであるか、又はＲとＲ１が異なり、Ｒがトリクロロアセチルであり、Ｒ１がアセチルであるか、又はＲがトリエチル又はトリメチルシリルであり、Ｒ１がアセチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ及びＲ１がトリクロロアセチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
７位及び１０位におけるヒドロキシルを保護する工程が、トリエチルアミン及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中のトリクロロアセチルクロリドを用いて実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１３位におけるヒドロキシルの酸化、及び１４位におけるヒドロキシル化が、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル／塩化メチレン混合物から選択される溶剤中、二酸化マンガン又は二酸化ビスマスを用いて行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１位及び１４位におけるヒドロキシルをカーボネート化する工程が、ピリジンの存在下、塩化メチレン／トルエン混合物中のホスゲンを用いて行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１３−ヒドロキシへ還元する工程が、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
以下の反応中間生成物：
７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ、
１，１４−カーボネート−１３−デヒドロ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ、
１，１４−カーボネート−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ、
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体の合成で有用な新規な中間体、及びそのその調製方法に関する。本発明の方法で得られる中間体は、抗腫瘍活性を有する新規なタキサン誘導体の調製に使用することができる。
【０００２】
タキサン（ｔａｘａｎｅｓ）は、近年開発された最も重要なクラスの抗腫瘍薬の１つである。パクリタキセルは、Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの樹皮から単離された複雑なジテルペンであり、癌治療のための「先導化合物」であると考えられる。より高い薬理活性及び改良された薬物動態プロフィールを有するタキサン誘導体に関する広範囲の調査研究が現在行われている。今問題にしているアプローチは、基本構造に関して様々に修飾されたバッカチンＩＩＩ誘導体に関する。上記化合物の例は、ＵＳ　５，７０５，５０８号、ＷＯ　９７／４３２９１号、ＷＯ　９６／３６６２２号に開示の１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体である。現在、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体は、ＥＰ　５５９，０１９号に開示されているとおり、Ｔａｘｕｓ ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａの葉から抽出によって少量得られる天然化合物である、１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンＩＩＩ前駆物質から出発して調製される。１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体を簡単に且つ効果的に調製することができる、新規な中間体又はよく使用される方法の代替法の差し迫った必要性がある。
【０００３】
今や、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩは、１４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩとは違って、Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａの葉から容易に大量に単離することができる１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを出発化合物として使用する方法を用いて調製できることが認められた。
【０００４】
したがって、本発明は、以下の工程を含む、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩの調製方法を提供する：
１．１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７位及び１０位におけるヒドロキシ基を保護する工程：
【０００５】
【化６】
2004505961.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル又はアリールカルボニル、トリクロロアセチル、Ｃ１〜Ｃ４トリアルキルシリルから選択され、好ましくは、ＲおよびＲ１が、同一である場合は、トリクロロアセチルであり、一方ＲとＲ１が異なる場合は、好ましくは、Ｒはトリクロロアセチルであり、Ｒ１はアセチルであるか、又はＲはトリエチル又はトリメチルシリルであり、Ｒ１はアセチルである）：
２．２段階で酸化して、１３位で酸化され且つ１４位でヒドロキシル化された誘導体を得る工程：
【０００７】
【化７】
2004505961.tif 000003
【０００８】
３．１位及び１４位における近接ヒドロキシルをカーボネート化して、１，１４−カーボネート誘導体を得る工程：
【０００９】
【化８】
2004505961.tif 000004
【００１０】
４．１３位におけるカルボニルを還元する工程：
【００１１】
【化９】
2004505961.tif 000005
【００１２】
５．７位及び１０位における保護基を除去する工程：
【００１３】
【化１０】
2004505961.tif 000006
【００１４】
７−ヒドロキシル及び１０−ヒドロキシルを保護する手順は、Ｈｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９， （１９９８）２８８３−２８８６に記載されている。出発化合物デアセチルバッカチンＩＩＩのヒドロキシルは、反応性が異なるため、選択的に保護することが可能である。特に、アシル化剤、アルキル化剤又はシリル化剤に対する反応性は、Ｃ（７）−ＯＨ＞Ｃ（１０）−ＯＨ＞Ｃ（１３）−ＯＨ＞Ｃ（１）−ＯＨの順で変化し、したがって、１位及び１３位におけるヒドロキシルを遊離型のままにして、７位及び１０位の基における基を選択的に保護することができる。さらに、反応条件を変えることによって、７位及び１０位のヒドロキシルの反応性の順序を逆転させ、その分別置換（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を可能にすることができる。１０位及び７位のヒドロキシルの保護に使用できる反応試薬及び反応条件の例は、上で引用した出版物に報告されている。
【００１５】
１３位のヒドロキシルを酸化する工程は、勢いよく撹拌しながら、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル／塩化メチレン９：１混合物から選択される溶媒中の二酸化マンガン又は二酸化ビスマスを用いて、好ましくは、アセトニトリル又はアセトン中の二酸化マンガンを用いて行われる。この反応は速やかに進行し、反応媒体から回収することができる１３位にて酸化された誘導体を与えるが、より長い反応では、１３位が酸化され且つ１４位がヒドロキシル化された誘導体が生じる。
【００１６】
次の、１位及び１４位におけるヒドロキシルをカーボネート化する工程は、通常、ピリジンの存在下、塩化メチレン／トルエン混合物中のホスゲン又はトリホスゲンを用いて行われる。次に、このようにして得られた１，１４−カーボネート誘導体は、１３位で容易に還元することができ、対応する１３−ヒドロキシ誘導体を与える。上記還元は、部位選択的（１３位のカルボニルに対して起こるが、９位のカルボニルは不変のままである）且つ立体選択的に起こる（ほぼ排他的に１３−α異性体を与える）。この反応は、通常、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われ、高収率をもたらす。最後の工程は、７位及び１０位のヒドロキシルを脱保護し、最終生成物１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネートデアセチルバッカチンＩＩＩを与えることにある。７位及び１０位のヒドロキシルの選択的脱保護で使用できる条件及び反応試薬は、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９５，３６，２００１、及びＤａｔｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５，６０，７６１に記載されている。このようにして得られた最終生成物は、様々なタキサン誘導体を合成するための極めて有用な中間体である。上述のとおり、今までは、上記中間体は、Ｔａｘｕｓ ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａの葉から抽出された１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩから出発し、低収率で調製されていた。本発明の方法を使用することにより、多量に利用できる化合物から出発し、高収率で、同一中間体を調製することができる。１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネートデアセチルバッカチンＩＩＩから出発して調製できる抗腫瘍活性を有する化合物の例は、ＵＳ　５，７０５，５０８号、ＷＯ　９７／４３２９１号、ＷＯ　９６／３６６２２号に報告されている。
【００１７】
したがって、本発明の方法の好ましい実施形態に従えば、トリエチルアミンの存在下、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、デアセチルバッカチンＩＩＩを、塩化メチレン中、トリクロロアセチルクロリドと反応させる。トリクロロ酢酸を保護基として使用することは、本発明の方法による酸化工程、カーボネート化工程及び還元工程で非常に有利であった。特に、酸化及びカーボネート化後に、出発化合物から定量的に得られる７，１０−ビストリクロロ酢酸誘導体は、１３位にて容易に還元され、同時にトリクロロ酢酸基が脱保護されて、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンＩＩＩを与える。この基質のアシル化が今までピリジン中で行われ、その結果として生じる残留溶剤の排出問題を考えるとき、触媒量のＤＭＡＰを使用することは、工業的観点及び環境的観点から、明白な利点を提供する。
【００１８】
上述の好ましい実施形態によって得られる以下の中間体は、本発明の一部である：
【００１９】
【化１１】
2004505961.tif 000007
【００２０】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２１】
実施例Ｉ
７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの調製。
第１の代替法：
無水トリクロロ酢酸４．７７ｍｌ（４２．３２ミリモル）を、乾燥塩化メチレン１２５ｍｌ及びピリジン４２ｍｌ中に１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ　１０ｇ（１８．４ミリモル）を含む溶液に、滴加した。この反応混合物を、３時間又は反応がとにかく完了するまで撹拌しつづけ、シリカゲルを用いたＴＬＣで、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル　１：１混合物を使用して、確認した。反応の完了後、メタノール５ｍｌを加えて余分の無水トリクロロ酢酸を消失させ、次いで水を加えた。有機相を酸性の水（ＨＣｌ）で完全に洗浄してピリジンを除去し、残りの有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、淡黄色の固体（１７ｇ）を得て、クロロホルムから晶化させた：
【００２２】
【表１】
2004505961.tif 000008
【００２３】
第２の代替法：
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０ｇ、１８．３８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．４ミリモル、０．１当量）を加え、氷浴で０℃に冷却した。温度を１０℃未満に保ちながら、窒素流下で、Ｅｔ３Ｎ（１０．２６ｍｌ、７３．６ミリモル、４当量）及びすぐ後にＣｌ３ＣＣＯＣｌ（４．１２ｍｌ、３６．８ミリモル、２当量）を、５分間で加えた。添加完了後、この混合物を、氷浴で１５分間撹拌しつづけ、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物をＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ　２／ｎ−ヘキサン３、Ｒｆ　１０−ＤＡＢ　ＩＩＩ＝０．０５、Ｒｆ　７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−ＤＡＢ　ＩＩＩ＝０，２６）で確認し、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ（１ｍｌ、０．５当量）を加えた。撹拌を室温で１０分間続け、次いで、この反応混合物を、粉砕した氷１６０ｇが入っているビーカーに注ぎ込み、室温で平衡に達するまで（約１時間）撹拌しつづけた。次いで、水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×４０ｍｌ）。合わせた有機相を１Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。未精製重量：１６．５ｇ。クロロホルムからの晶化後、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及び〔α〕Ｄスペクトルは、ピリジン及び無水トリクロロ酢酸を使用して得られる化合物のものと一致した。
【００２４】
実施例ＩＩ
７，１０−ビストリクロロアセテート１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの１３位における酸化及び１４位におけるヒドロキシル化。
活性ＭｎＯ２　３０ｇを、室温にてマグネティックスターラーで懸濁液を撹拌しながら、また、ＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル５：５；出発材料のＲｆ　約０．３１）で反応の進行をモニタリングしながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中に１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ　７，１０−ビストリクロロアセテート（３ｇ）を含む溶液に加えた。約１時間後、１３−デヒドロ誘導体の形成が完了した（ＴＬＣ分析、１３−デヒドロ誘導体のＲｆ　約０．５０）。次いで、撹拌を約７２時間続け、その間に、１３−デヒドロ誘導体は、対応する１４β−ヒドロキシ誘導体（Ｒｆ　約０．３６）に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００ｍｌ、溶離剤　石油エーテル−酢酸エチル７：３）で精製して、１３−デヒドロ誘導体１７０ｍｇ及び１４β−ヒドロキシ−１３−デヒドロ誘導体２．３８ｇを得た。１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ，７，１０−ビストリクロロアセテート：白色粉末、融点９７℃；
【００２５】
【表２】
2004505961.tif 000009
【００２６】
実施例ＩＩＩ
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩの酸化／ヒドロキシル化
活性ＭｎＯ２　１０ｇを、室温にてマグネティックスターラーで懸濁液を撹拌しながら、また、反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル６：４；出発材料のＲｆ　約０．２５）でモニタリングしながら、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１．０ｇ）を含む溶液に加えた。約２時間後、１３−デヒドロ誘導体の形成が完了した（ＴＬＣ分析、１３−デヒドロ誘導体のＲｆ　約０．４５）。次いで、撹拌を約１８８時間続け、その間に、ＭｎＯ２（１０ｇ）をさらに加えた。１３−デヒドロ誘導体は、対応する１４β−ヒドロキシ誘導体（Ｒｆ　約０．３８）に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４０ｍｌ、溶離剤　石油エーテル−酢酸エチル７：３）で精製して、１３−デヒドロ誘導体１２６ｍｇ、１４β−ヒドロキシ−１３−デヒドロ誘導体４７９ｍｇ（４６％）及び両者の混合物１８９ｍｇを得た。１３−デヒドロ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ、白色粉末、融点１６８℃。
【００２７】
【表３】
2004505961.tif 000010
【００２８】
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ，７，１０−ビストリクロロアセテート：白色粉末、融点１５３℃
【００２９】
【表４】
2004505961.tif 000011
【００３０】
実施例ＩＶ
７−トリエチエルシリルバッカチンＩＩＩの酸化／ヒドロキシル化
活性ＭｎＯ２　１０ｇを、室温で撹拌しながら、また反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル６：４、出発材料のＲｆ　約０．２５）でモニタリングしながら、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１．０ｇ）を含む溶液に加えた。約２時間後、１３−デヒドロ誘導体の形成が完了した（ＴＬＣ分析、１３−デヒドロ誘導体のＲｆ　約０．４５）。次いで、撹拌を約１８８時間続け、その間に、ＭｎＯ２（１０ｇ）をさらに加えた。１３−デヒドロ誘導体は、対応する１４β−ヒドロキシ誘導体（Ｒｆ　約０．３８）に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４０ｍｌ、溶離剤　石油エーテル−酢酸エチル７：３）で精製し、１３−デヒドロ誘導体１２６ｍｇ、１４β−ヒドロキシ−１３−デヒドロ誘導体４７９ｍｇ（４６％）及び両者の混合物１８９ｍｇを得た。
１３−デヒドロ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ。白色粉末、融点２１０℃
【００３１】
【表５】
2004505961.tif 000012
【００３２】
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ：白色粉末、融点２２０℃
【００３３】
【表６】
2004505961.tif 000013
【００３４】
実施例Ｖ
１，１４−カーボネート−１３−デヒドロ−７−テス−バッカチンＩＩＩの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）及びピリジン（０．５６ｍｌ、６．８ミリモル、２０モル当量）中に１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１２４ｍｇ、１．１７ミリモル）を含む溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中にホスゲン（トルエン中２０％溶液１．８ｍｌ、３．４ミリモル、２０モル当量）を含む溶液に、５分間で滴加した。この混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、余分のホスゲンをＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を蒸発させ、赤みを帯びた残留物を得て、これを小さいシリカゲルカラム（約５ｍｌ、溶離剤　ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製し、カーボネート１１８ｍｇ（９２％）を得た。トリエチルアミンを塩基として使用し、逆添加（ｒｅｖｅｒｓｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）することなく反応を実施したとき、１，１４−カーボネートと２−デベンゾイル−１，２−カーボネート−１４ベンゾエート（約１：１５）との混合物が得られた。
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート、白色粉末、融点１５３℃
【００３５】
【表７】
2004505961.tif 000014
【００３６】
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート、白色粉末、２４０℃
【００３７】
【表８】
2004505961.tif 000015
【００３８】
実施例ＶＩ
１，１４−カーボネート−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩの調製
過剰のＮａＢＨ４（約２０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中に１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート（５０ｍｇ）を含む溶液に、少量ずつ加えた。３０分後、この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて残留物を得て、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（約５ｍｌ、ヘキサン−酢酸エチル８：２で溶離）で精製し、１３α−ヒドロキシ誘導体３５ｍｇ及び１３β−ヒドロキシ誘導体９ｍｇを得た。
１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート
【００３９】
【表９】
2004505961.tif 000016
【００４０】
１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリル−１３−エピバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート、非晶質
【００４１】
【表１０】
2004505961.tif 000017
【００４２】
実施例ＶＩＩ
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）及びピリジン（１．１２ｍｌ、２０当量）中に１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ）を含む溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中にホスゲン（トルエン中２０％、３．６ｍｌ、２０当量）を含む溶液を、５分間で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、余分のホスゲンをＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍｌ）で中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤の除去後、残留物を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＡｃＯＥｔ　９：１）で精製し、カーボネート１７５ｍｇ（８９％）を得た。１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート、非晶質白色固体。
【００４３】
【表１１】
2004505961.tif 000018
【００４４】
実施例ＶＩＩＩ
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネートの調製。
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中に１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート（５００ｍｇ）を含む溶液を、氷浴で０℃に冷却し、固体ＮａＢＨ４（４４ｍｇ）を５分間で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。アセトン（２ｍｌ）を５分間で加え、この混合物を濃縮し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）を加え、セライトを通過させて濾過した。透き通った溶液をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残留物（Ｃ１３エピマーの４．５：１混合物）を得て、これをシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤　ヘキサン／ＡｃＯＥｔ　１：１）で精製し、脱保護カーボネートの１３βエピマー２５１ｍｇ及び１３αエピマー５５ｍｇ（合計８８％）を得た。
１３α−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−カーボネート。非晶質白色固体。
【００４５】
【表１２】
2004505961.tif 000019
【００４６】
１３α−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート、非晶質白色固体。
【００４７】
【表１３】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年4月5日(2002.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
以下の反応中間生成物：
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、
１，１４−カーボネート−１３−デヒドロ−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ、
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンＩＩＩ　１，１４−カーボネート。
【国際調査報告】
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