(57)【要約】炭酸リチウム９３％、エチルセルロース１．７％、タルク０．８％、ポリビニルピロリドン４．５％の組成物を有する被覆顆粒剤の形態である、３００ｍｇ〜９００ｍｇの炭酸リチウムを含む「１日１回」の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸リチウム９３％、エチルセルロース１．７％、タルク０．８％、ポリビニルピロリドン４．５％の組成を有する被覆顆粒剤の形態である、３００ｍｇ〜９００ｍｇの炭酸リチウムを含む「１日１回」の医薬組成物。
【請求項２】
前記炭酸リチウムの量が３００ｍｇ、４５０ｍｇおよび６００ｍｇから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
顆粒がゼラチン硬カプセルに充填されている請求項１〜２に記載の組成物。
【請求項４】
前記の各請求項に記載の「１日１回」の医薬組成物を製造するための炭酸リチウムの使用。
【請求項５】
躁うつ病、精神病、頭痛、薬剤性白血球減少症、造血疾患、免疫疾患、腫瘍およびＡＩＤＳの治療の請求項４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、「１日１回」の炭酸リチウム処方物に関する。
【０００２】
躁うつ病、精神病、ある種の頭痛の治療におけるリチウム塩類の使用は、昔から知られている。リチウム療法の主な欠点のうちの１つは、一方でその治療指数が低く、他方、毒性レベル以下でかつ一定の治療上有用な濃度を確実に保たなければならないという点である。現在市販されている製剤では、適切な治療計画は１日あたり２、３回の投与を行うことで得られる。炭酸リチウムは約８時間で消化管に完全に吸収され、血漿中濃度ピークは２〜４時間の間にある。吸収後、陽イオンは様々な器官の細胞内部に徐々に分配される。また、その分布容積は１（０．７〜０．９）に近く、血漿中濃度に対して５０％未満の液中濃度で定常状態に達する。初期半減期は、最初の投与後に再分配によって低減する。定常状態における血漿中半減期は２０〜２４時間である。リチウムの９５％以上は尿として除かれる。もっとも、ナトリウムと同様に、その８０％は近位尿細管で再吸収され、クレアチニンクリアランスの約２０％に対応するクリアランスを有する。血漿中のピークリチウム濃度が低いほど、その除去は安定している。したがって、徐放性処方物を用いて毎日の投与回数および血漿中ピーク値を減少させ、それによって、有毒濃度への到達を回避しつつ患者のコンプライアンス（薬剤服用順守）を増大させることが望ましい。
【０００３】
本発明は、確立した安全域と適合する水準にある一定の血漿濃度を２４時間にわたって確実に保ちながら、上述の薬物動態学的必要条件を満たす炭酸リチウムの徐放性の「１日１回」処方物に関する。本発明の組成物は被覆顆粒剤の形態を採り、以下の成分を有する（重量％で表わす）：炭酸リチウム９３％、エチルセルロース１．７％、タルク０．８％、ポリビニルピロリドン４．５％。顆粒は慣用の技術、好ましくは流動床技術を用い、活性成分顆粒上に被覆剤（エチルセルロース）のエタノール溶液、アセトン溶液および水溶液を噴霧することにより被覆できる。次いで、被覆した顆粒を経口投与用の適切な担体中に組み入れる。ゼラチン硬カプセルが最も好ましい投与形態である。カプセルは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ＮＹ、ＵＳＡ、ＸＶＩＩ　Ｅｄ．に記載されているような慣用の技術によって調製する。カプセルは、ゼラチンおよび任意の染料に加え、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムをそれぞれ可溶化剤および希釈剤として含むことができる。
【０００４】
適当な担体（好ましくはゼラチン硬カプセル）中に組み入れた被覆顆粒は、リチウム投与後に通常観察される血漿吸収ピークをもたらすことなく、２４時間にわたって一定の活性成分放出率を保持する。
【０００５】
６種の処方試料について、フロースルー溶解装置（２５ｍｌ／分、３７℃）中ｐＨ　１．１の溶液を用いて標準的な溶解試験を行ったところ、２４時間にわたる放出パーセンテージとして以下の値が得られた。
【０００６】
【表１】
2004505923.tif 000002
【０００７】
表に示すデータは、活性成分の放出率が試験時間の全体にわたって一定であることを明確に示している。
【０００８】
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、二酸化チタン、インジゴチン、ラクトース、デンプン、メチルセルロースからなるマイクロカプセル中に炭酸リチウム顆粒を封入した市販の組成物（ＣＡＲＢＯＬＩＴＨＩＵＭ（登録商標））と比較して生物学的同等性の検討を行った。以下の例において示す結果は、本発明の組成物では、比較処方で観察される吸収ピークを生じることがなく、投与後２４時間にわたってリチウムの血漿中濃度が一定値を保つことを明確に示している。
【０００９】
特に好ましいその薬物動態により、毎日１回の服用量の投与が可能となるため、患者のコンプライアンスを顕著に高める。想定される活性成分の服用量は、治療対象となる疾病の重篤度、患者の年齢や体重、体調などの多くの要因に依存して最小３００ｍｇから最大９００ｍｇまでの範囲で変化し得る。炭酸リチウムを３００ｍｇ、４５０ｍｇあるいは好ましくは６００ｍｇの服用量で毎日１回服用することで、最適な結果が確実に得られる。
【００１０】
本発明の「１日１回」（Ｏｎｃｅ−ａ−Ｄａｙ）（以下、ＯａＤ）の組成物は、躁うつ病、精神病、頭痛、薬剤性白血球減少症、造血疾患、免疫疾患、ＡＩＤＳ（ＡＺＴと組み合わせて）および抗腫瘍剤など、リチウムの投与を必要とするすべての疾病の治療において使用されるであろう。
【００１１】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
【００１２】
実施例１−炭酸リチウム６００ｍｇの徐放性カプセル２５０，０００錠製造のための標準的使用量
炭酸リチウム　　　　　　　　１５０　Ｋｇ
ポビドン　　　　　　　　７，３００　Ｋｇ
エチルセルロース　　　　２，５７５　Ｋｇ
タルク　　　　　　　　　１，１２５　Ｋｇ
アセトン＊　　　　　　　　　　　　必要量
変性エタノール＊　　　　　　　　　必要量
水＊　　　　　　　　　　　　　　　必要量
＊製造プロセスで使用する溶媒。
【００１３】
バインダー溶液の調製
空気力撹拌器を備えたステンレス鋼容器に水を装入し、次いで、少量のポビドンをその中に注ぐ。溶解するまで撹拌を継続する。
【００１４】
未被覆炭酸リチウム顆粒の調製
炭酸リチウムの一部を秤量し、上記のバインダー溶液を顆粒化剤として使用して造粒機中で顆粒化する。
【００１５】
湿潤顆粒を８４０ミクロンのワイヤースクリーンに通し、空気を強制循環させた恒温乾燥機中４０℃で１５時間乾燥させ、次いで、孔径５００ミクロンおよび８４０ミクロンの篩によって顆粒を篩分ける。
【００１６】
５００ミクロン未満の粉末および顆粒は、上記と同じ手順（但しバインダーとして水を使用）で再顆粒化する。顆粒化プロセス終了時に、孔径５００ミクロンおよび８４０ミクロンの篩によって顆粒を篩分ける。
【００１７】
得られた顆粒を秤量し、コーティングパンのステンレス鋼容器に装入する。内容物が確実に効率的な回転をするように適当な速度で回転させつつ（約１２ｒｐｍ）、噴霧装置によってバインダー溶液を顆粒上に噴霧し、炭酸リチウム粉末を添加する。
【００１８】
噴霧は間隔をおいて行うことで溶媒をより効率的に蒸発させ、蒸発した溶媒を吸引システムによって除去して発泡が起こらないようにする。
【００１９】
最後に、顆粒を１２００ミクロンのワイヤースクリーンによって篩分け、強制的に空気を循環させた恒温乾燥機中４０℃で１５時間乾燥させる。
【００２０】
８４０ミクロンおよび１２００ミクロンのメッシュの篩によって顆粒を再び篩分ける。
【００２１】
被覆フィルム用溶液の調製
アセトンおよび変性エタノールをステンレス鋼容器に装入し、エチルセルロースを撹拌しながら添加する。完全に溶解するまで撹拌を継続する。
【００２２】
炭酸リチウム顆粒の被覆
炭酸リチウム顆粒を流動床に装入し、被覆用フィルムを噴霧する。さらに、各噴霧段階の最後に、内容物上に少量のタルクを注いで自由流動性を改善する。
【００２３】
操作の終わりに、顆粒を１２００ミクロンのワイヤースクリーンに強制的に通す。被覆サイクル完了後、顆粒を乾燥する。最後に、孔径８４０ミクロンおよび１３４０ミクロンの篩によって顆粒を篩分ける。
【００２４】
カプセル充填
炭酸リチウム処方物をカプセル充填器によってハードゼラチンカプセルに充填する。これは所望の重量（ｍｇ）の顆粒を充填するようにプログラムされたものである。
【００２５】
充填済カプセルを封じ、連続的かつ視覚的な制御の下、しっかりと密封した金属製容器内で二重ポリエチレンバッグに集める。
【００２６】
実施例２−本発明のＯａＤ炭酸リチウム６００ｍｇカプセル処方物を１回投与した場合とＣａｒｂｏｌｉｔｈｉｕｍ（登録商標）３００ｍｇカプセルを１日２回投与した場合との生物学的同等性に関する比較検討
実験プロトコル
医薬品臨床試験に関するＥＥＣガイドラインに従って２フェーズ臨床試験を計画し実行した。検討は健常人１８人のボランティアに対して行った。
【００２７】
図１および２は、得られた結果の算術平均に基づきグラフを示したものである（各点は１８人の測定＝患者の平均値である）。
【００２８】
結果に関するコメント
３００＋３００ｍｇのリチウム処方は２個のピークをもって２４時間をカバーしているが、その間に約５０％の低下が生じている。一方、本発明の６００ｍｇＯａＤリチウム処方は３００＋３００ｍｇ処方の第１ピークよりわずかに高いＣｍａｘを有するが、２４時間後の血漿中濃度は２５％減少しているにすぎない。リチウム３００＋３００ｍｇ処方は血漿半減期が約２０時間であるが、本発明のＯａＤリチウム６００ｍｇ処方は半減期が約３６時間である。これらのデータは、本発明の処方が予想通りに有効であるが、繰り返し投与すると蓄積が生じる可能性があることを示している。
【００２９】
実施例３−本発明のＯａＤ炭酸リチウム３００ｍｇカプセル処方物を単回投与した場合とＣａｒｂｏｌｉｔｈｉｕｍ（登録商標）３００ｍｇカプセルを単回投与した場合との生物学的等価性に関する比較検討
蓄積リスクを評価するために、健常人５人のボランティアに対し本発明のＯａＤ　３００ｍｇ処方の単回投与を行い、Ｃａｒｂｏｌｉｔｈｉｕｍ（登録商標）３００ｍｇ（対照処方）と比較した。
【００３０】
各被験者のリチウム血漿中濃度を７２時間までモニターし、また、投与後９６時間まで尿中リチウム含有量を評価した。図３および４のグラフに、検討結果を示す。
【００３１】
結果に関するコメント
１．血漿中リチウムプロフィールは、フェーズ１の検討での観察結果を確認するものであり、投薬量は等しいにも拘らずＯａＤ処方のＣｍａｘは対照処方のＣｍａｘの半分である。
２．対照処方のＣｍａｘは既知の文献データと一致している。
３．２４時間後では、両方の処方の血漿中リチウム濃度は同等である（被験者に帰せられる実験値変動の範囲内）。
４．フェーズ１の検討結果のグラフからわかるように、本発明のＯａＤ処方はよりよい治療効果をもたらす。なぜなら、有毒血漿ピーク（Ｃｔｏｘ値より低い１つのピークのみ。これに対し対照処方では２つのピーク）を生じることなく、リチウムの血漿中濃度の（５０％に及ぶ）低下（対照処方では２回の投与間に常に起こっている）を防いでいるからである。
５．さらに、対照処方の単回投与の際に除去された尿中リチウムを１００とすると、本発明の処方ではリチウム除去が半減していると結論することができる。
６．残留リチウムは、血液中を循環しないし（明らかに、組織に吸収されている）、蓄積を引き起こすことに寄与してもいない。
【００３２】
これらのデータは、製品の化学的性質、ならびに、リチウムの吸収、輸送および除去は受動的拡散プロセスに従い、したがって本来利用可能な（投与時の）リチウム濃度と正比例した速度で起こるという事実による。したがって、リチウムを低濃度で投与すれば、拡散速度および除去速度も低くなり、この結果、本発明のＯａＤ処方による連続的な放出とも組み合わさって、蓄積の危険なくリチウムの血漿中濃度を一定の定常状態に到達させることが可能になる。
【００３３】
これらの結果は、本発明のＯａＤ炭酸リチウム処方を使用する場合、蓄積はほとんど起こらないことを証明しており、本製品は臨床的に有効でありかつ安全と考えることができる。
【００３４】
実施例４−ＯａＤ炭酸リチウム処方の繰り返し投与を含む臨床試験
既に合計２０日間、慣用の炭酸リチウム療法を受けている２０名の患者グループに対し、本発明の炭酸リチウム処方を４５０ｍｇ（Ｃ．４５０ＯａＤ）および６００ｇ（Ｃ．６００ＯａＤ）徐放性カプセルの形態で１０日連続１回投与して臨床試験を行った。
【００３５】
この試験は、本発明の処方が投与を繰り返しても蓄積を引き起こさず、また、定常状態でのＬｉ＋血漿中濃度が一定となり、そのピークが、確定された安全投薬量と適合することを確認するためのものである。
【００３６】
試験結果を図４および図５の２枚のグラフに表わし、それらは２種の試験投薬量に対応する。
図４：本発明の４５０ｍｇＯａＤ処方を繰り返し投与した場合のリチウム血漿中濃度（各点は２０名の患者の平均値に対応する）
図５：本発明の６００ｍｇＯａＤ処方を繰り返し投与した場合のリチウム血漿中濃度（２０名の患者の平均値）
結果に関するコメント
リチウムの血漿中濃度のプロフィールは以下の事実を明確に示している。
・本発明のＯａＤ炭酸リチウム処方は治療上有効である
・「治療効率」が高い。従来処方では１日服用量９００ｍｇの炭酸リチウム治療で安定していた被験者が、６００ｍｇのＯａＤ処方の１回投与によって定常状態を維持した。
・従来処方では１日服用量６００ｍｇの炭酸リチウム治療で安定していた被験者が、４５０ｍｇのＯａＤ処方の１回投与によって定常状態を維持した。
【００３７】
したがって、本発明のＯａＤ処方は治療上有効でより安全な処方であり、しかもリチウムの治療係数が低いことに関連する問題を解決し、また、投薬量を変化させることができるので、患者一人一人の必要条件と一致するように治療を調整することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例２の試験結果を示すグラフである。
【図２】
実施例２の試験結果を示すグラフである。
【図３】
本発明のＯａＤ炭酸リチウム６００ｍｇカプセル処方物を１回投与した場合とＣａｒｂｏｌｉｔｈｉｕｍ（登録商標）３００ｍｇカプセルを１回投与した場合との生物学的同等性に関する比較を示すグラフである。
【図４】
本発明の４５０ｍｇＯａＤ処方を繰り返し投与した場合のリチウム血漿中濃度を示すグラフである。
【図５】
本発明の６００ｍｇＯａＤ処方を繰り返し投与した場合のリチウム血漿中濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年9月13日(2002.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸リチウム９３％、エチルセルロース１．７％、タルク０．８％、ポリビニルピロリドン４．５％の組成を有する被覆顆粒剤の形態である、３００ｍｇ〜９００ｍｇの炭酸リチウムを含む「１日１回」の医薬組成物。
【請求項２】
前記炭酸リチウムの量が３００ｍｇ、４５０ｍｇおよび６００ｍｇから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
顆粒がゼラチン硬カプセルに充填されている請求項１〜２に記載の組成物。
【請求項４】
前記の各請求項の「１日１回」の医薬組成物を製造するための炭酸リチウムの使用。
【請求項５】
躁うつ病、精神病、頭痛、薬剤性白血球減少症、造血疾患、免疫疾患、腫瘍およびＡＩＤＳの治療のための請求項４に記載の使用。
【国際調査報告】
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