(57)【要約】本発明は、ベンゾピラノン誘導体、テロメラーゼが仲介する疾患、特に癌を前記誘導体で治療するための方法、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004523576.tif 000074
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉｉ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｉｖ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす］を表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、アルキルＣ１−Ｃ６ジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす］
を有する化合物又はその医薬適合性の塩の有効量にテロメラーゼ酵素を接触させることを含む、トリメラーゼ酵素を阻害するための方法。
【請求項２】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼにより変調された疾患を治療するための方法。
【請求項３】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患を治療するための方法。
【請求項４】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項５】
抗癌活性を有する薬剤の製造において使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩及び医薬適合性の賦形剤を含有する、テロメラーゼにより変調された疾患を治療するための医薬製剤。
【請求項７】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩、及び医薬適合性の賦形剤を含有する、テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患を治療するための医薬製剤。
【請求項８】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬適合性の塩、及び医薬適合性の賦形剤を含有する、癌を治療するための医薬製剤。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004523576.tif 000075
［式中、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす］を表わし、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｖ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｖ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす］
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004523576.tif 000076
［式中、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わすか；又は
（ｘｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす］
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2004523576.tif 000077
［式中、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールジＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、Ｒ７とＲ８が同時に水素ではないことを条件として、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす］
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
式中、Ｒ６は請求項９で定義する通りであり、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｖｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮを表わし、及びＲは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わすか；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素又はハロゲンを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、請求項９に記載の式（Ｉａ）の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
式中、Ｒ６は請求項１０で定義する通りであり、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮを表わし、及びＲは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わすか；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素又はハロゲンを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、請求項１０に記載の式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
式中、Ｒ６は請求項１１で定義する通りであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、Ｒ７とＲ８が同時に水素ではないことを条件として、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、請求項１１に記載の式（Ｉｃ）の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
３−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３７）；
３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３８）；
３−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３９）；
３−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４０）；
３−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４１）；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４２）；
２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４３）；
２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４４）；
２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４５）；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４６）；
５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４７）；
５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４８）；
６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４９）；
６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５０）；
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５１）；
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５２）；
Ｎ−［４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（化合物５３）；
２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５４）；
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５５）；
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５６）；
２−（３，４−ジアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５７）；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル］アセトアミド（化合物５８）；
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５９）；
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６０）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６１）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６２）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６３）；
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）安息香酸（化合物６４）；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６５）；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６６）；
５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６７）；
５−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６８）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６９）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７０）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７１）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７２）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７３）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７４）；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７５）；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７６）；
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７７）；
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７８）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７９）；
７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８０）；
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８１）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８２）；
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８３）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８４）；
７−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８５）；
７−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８６）；
７，８−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８７）；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８８）；
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物８９）；
２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９０）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９１）；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９２）；
７−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９３）；
７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９４）；
８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９５）；
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９６）；
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９７）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９８）；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９９）；
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１００）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０１）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０２）；
２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０３）；
から成る群より選択される化合物及び、場合によって、その医薬適合性の塩。
【請求項１６】
有効成分として請求項９に記載する式（Ｉａ）の化合物もしくはその医薬適合性の塩、請求項１０に記載する式（Ｉｂ）の化合物もしくはその医薬適合性の塩、または請求項１１に記載する式（Ｉｃ）の化合物もしくはその医薬適合性の塩、及び医薬適合性の賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
テロメラーゼにより変調された疾患の治療における使用のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患の治療における使用のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌の治療における使用のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テロメラーゼにより変調された疾患、特に癌を治療するための方法、テロメラーゼ活性を阻害する化合物、それらの調製方法、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は西洋社会における疾患の主要原因の１つであり、死因の第２位を占める。大部分の癌患者が現在もなお転移性疾患のために死亡している。悪性疾患の発症に関わる調節機構についての知識と理解が飛躍的に増大したにもかからず、現在使用可能な治療法（単独で又は併用して使用される、手術、放射線、及び様々な細胞整復及びホルモンベースの薬剤を含む）はまだ高度に特異的ではなく、患者に対する毒性が強いため、吐気や嘔吐、脱毛、下痢、疲労及び潰瘍を含む重篤な副作用を引き起こす。これらの事実は、新しい、より有効な抗癌治療の必要性を示唆する。
【０００３】
最近、正常細胞が複製老化状態、すなわち細胞がその老化過程において通常経験する増殖能力の喪失に至る機序が理解され始めており、これに関して、テロメラーゼが中心的な役割を果たすと思われる。
【０００４】
テロメラーゼは、ほとんどの真核生物において、反復ＤＮＡ配列から成る（特にヒトテロメアは５’−ＴＴＡＧＧＧ反復配列によって形成される）染色体の末端領域又はテロメアの、完全な複製と維持の役割を担うリボ核タンパク質酵素である。テロメラーゼは、染色体３’末端に短い反復配列を付加するために必要な、自らのＲＮＡ成分内に含まれる配列を鋳型として使用してテロメアＤＮＡに結合する（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  １９９２、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１、１１３−１２９参照）。大部分のヒト体細胞では、テロメラーゼ活性は検出できず、連続的な細胞分裂と共にテロメアは短くなっていく：実際に、活発に分裂している正常細胞は各々１回の細胞分裂周期後に５０−２００塩基対を喪失する潜在的可能性があり、最終的にテロメアの短縮を生じる。最近、繰り返される細胞分裂を通してのテロメアＤＮＡの累積喪失が細胞老化の引き金として働くと考えられ、テロメラーゼの調節は重要な生物学的意味を持つであろうという仮説が立てられた（Ｈａｒｌｅｙ  １９９１，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２５６、２７１−２８２参照）。実際にテロメラーゼが存在しなければ、テロメアの短縮は様々な機構によって最終的に細胞の老化を導く。細胞老化の原因になると思われるこの現象は、「細胞分裂時計（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）」と称される（Ｈｏｌｔら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９６、１５、１７３４−１７４１参照）。
【０００５】
不朽化細胞系及びヒト腫瘍の８５％以上では、テロメラーゼ活性が回復され、それ故テロメアの長さが安定に維持される（Ｓｈａｙ，Ｊ．Ｗ．とＢａｃｃｈｅｔｔｉ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９７、３３、７８７−７９１参照）。従って、テロメラーゼ活性を有する癌細胞では、及び悪性表現型が細胞周期の喪失又は増殖制御の喪失又は他の遺伝的損傷によるものである場合は、細胞分裂の間にテロメアＤＮＡが失われず、テロメアは維持され、それによって癌細胞は不死となり、患者の末期的な予後へと導く。
【０００６】
テロメラーゼの阻害は、腫瘍及びその結果としての老化表現型においてテロメアの短縮を導くことができる（Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５、２６９、１２３６−１２４１参照）。さらに、最近、腫瘍細胞において触媒機能的に不活性な形態のヒトＴＥＲＴ（テロメラーゼ逆転写酵素、ＴＥｌｏｍｅｒａｚｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ、該酵素の触媒サブユニット）を発現することによるテロメラーゼ活性の阻害は、テロメアの短縮及び細胞増殖とアポトーシスの停止を引き起こしうることが示された（Ｈａｈｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１９９９、５、１１６４−１１７０）。加えて、該酵素のＲＮＡ成分の鋳型領域に相補的なペプチド核酸及び２’−Ｏ−ＭｅＲＮＡオリゴマーが、ある種の腫瘍細胞系においてテロメラーゼ活性の阻害、テロメアの短縮、及び細胞死を生じさせることが報告された（Ｈｅｒｂｅｒｔら、ＰＮＡＳ，１９９９、９６、１４２７６−１４２８１；Ｓｈａｍｍａｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９、１８、６１９１−６２００参照）。これらのデータは、新しい抗癌薬の開発のための革新的で選択的且つ有用な方法としてのテロメラーゼ活性の阻害を強く支持している。
【０００７】
例えば、正常ヒト体細胞は通常、生物学的に適切なレベルで（すなわち多くの細胞分裂を通じてテロメアの長さを維持するのに十分なレベルで）テロメラーゼ活性を発現しないが、癌細胞はテロメラーゼ活性を発現するので、テロメラーゼ活性を阻害する化合物は癌を治療するために使用することができる。また、腫瘍におけるテロメアの長さは非形質転換細胞と比べて短く、治療の糸口となる可能性を提供する（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５８，２０００、１７９−１８４参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それ故、テロメラーゼの活性を阻害し、多くの種類の癌の増殖を妨げる分子を発見する必要性がある。
【０００９】
本発明は、極めて多様なヒト腫瘍細胞系及びテロメラーゼ活性を有する腫瘍によって明らかにされたように、多くの−大部分ではないにせよ−悪性疾患を治療する極めて一般的な方法を提供することによってそのような必要性に応えるものである。
【００１０】
本発明の化合物は、悪性細胞と正常細胞を高度に識別する治療を提供する上で有効であり、分裂細胞を無差別に死滅させる薬剤に基づく、現在の大部分の化学療法に関して存在する有害な副作用の多くを回避しうるので、それらはまた、伝統的な化学療法抗癌薬と比較してより大きな安全性と毒性作用の欠如を示すと期待される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、テロメラーゼ阻害因子として活性な既知及び新規の置換ベンゾピラノン、治療薬、特に抗腫瘍薬としてのそれらの使用、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明のこれらやその他の局面を下記で詳細に述べる。
【００１３】
次の式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2004523576.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又は場合によってはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす］を表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、アルキルＣ１−Ｃ６ジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす］
を有する化合物又はその医薬適合性の塩の有効量にテロメラーゼ酵素を接触させることを含む、トリメラーゼ酵素を阻害するための方法を提供することが本発明の１つの目的である。
【００１５】
上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼにより変調された疾患を治療するための方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００１６】
上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患を治療するための方法を提供することが本発明のさらにもう１つの目的である。
【００１７】
上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。
【００１８】
本発明のさらにもう１つの局面によれば、薬剤の製造において上記の式（Ｉ）を有する化合物を使用することを含む方法が提供される。特定実施態様では、前記薬剤は増殖性疾患（例えば癌）の治療用である。本発明はまた、それ故、抗癌活性を有する薬剤の製造において使用するための、上記の式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩及び医薬適合性の賦形剤を含有する、テロメラーゼにより変調された疾患を治療するための医薬製剤をその範囲内に包含する。
【００２０】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩及び医薬適合性の賦形剤を含有する、テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患を治療するための医薬製剤をその範囲内に包含する。
【００２１】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬適合性の塩、及び医薬適合性の賦形剤を含有する、癌を治療するための医薬製剤をその範囲内に包含する。
【００２２】
上述した式（Ｉ）の置換ベンゾピラノン及びその医薬適合性の塩のいくつかの化合物は新規化合物であり、それら自体が本発明のさらにもう１つの目的である。
【００２３】
そこで、本発明はまた、式中、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす］を表わし、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす、
上記で定義した式（Ｉ）と同じ図式構造を有する式（Ｉａ）の化合物又はその医薬適合性の塩、及び式中、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わすか；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす、
上記で定義した式（Ｉ）と同じ図式構造を有する式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬適合性の塩、及び式中、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールジＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、Ｒ７とＲ８が同時に水素ではないことを条件として、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレン又はカルボニルを表わす、
上記で定義した式（Ｉ）と同じ図式構造を有する式（Ｉｃ）の化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【００２４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の選択されたクラスを表わし、それ故、やはりテロメラーゼ阻害因子として有効であり、式（Ｉ）の化合物が治療薬として指示されるすべての疾患の治療において活性である。
【００２５】
本発明による式（Ｉａ）の化合物の特定のクラスは、式中、
Ｒ６は上記の式（Ｉａ）で定義する通りであり、
Ｒ３及びＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アロイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６ジアルキルシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジアリールシリルオキシ、トリアリールシリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わすか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉ）Ｘがメチレンを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはいずれも酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又は場合によってはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮを表わし、及びＲは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わすか；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素又はハロゲンを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、
式（Ｉａ）の化合物又はその医薬適合性の塩である。
【００２６】
本発明による式（Ｉｂ）の化合物の特定のクラスは、式中、
Ｒ６は上記の式（Ｉｂ）で定義する通りであり、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、次の式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉ）ＸがＣＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｉｉ）ＸがＣ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｉｖ）ＸがＣ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖ）ＸがＣ−ＳＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉ）ＸがＣ＝Ｓを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉ）ＸがＮを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｖｉｉｉ）ＸがＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］を表わす；
（ｉｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘ）ＸがＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮを表わし、及びＲは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉ）ＸがＣＨ２−ＣＯを表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉ）ＸがＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＯ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わすか；又は
（ｘｉｖ）ＸがＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わすとき、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、水素又はハロゲンを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、
式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬適合性の塩である。
【００２７】
本発明による式（Ｉｃ）の化合物の特定のクラスは、式中、
Ｒ６は上記の式（Ｉｃ）で定義する通りであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ又はアロイルオキシを表わし、
Ｒ７及びＲ８は各々、独立して、Ｒ７とＲ８が同時に水素ではないことを条件として、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル又はアリールアミノスルホニルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（置換されていないか又はアリールで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイルを表わすか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、メチレンを表わす、
式（Ｉｃ）の化合物又はその医薬適合性の塩である。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の医薬適合性の塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような、医薬適合性の無機又は有機酸とのそれらの塩、及び、例えばアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウムの水酸化物、又は例えばカルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物のような、医薬適合性の無機又は有機塩基とのそれらの塩、及び、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンなどの脂肪族アミン、又は例えばピペリジンなどのヘテロ環式アミンのような、医薬適合性の有機塩基とのそれらの塩である。そのような塩は、当業者に既知であるように生成することができる。
【００２９】
ここで使用する「ハロゲン」の語は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を意味する。
【００３０】
単独で又は他の用語内で、ここで使用する「アルキル」の語は、非環式アルキル基を意味する；このアルキル基は分枝又は直鎖基のいずれでもよい。
【００３１】
ここで使用する「アルコキシ」の語は、「アルキル」の語が上記で定義したとおりである、Ｏ−アルキル基を意味する。
【００３２】
単独で又は他の用語内で、ここで使用する「アシル」の語は、カルボニル基に結合した上記で定義するようなアルキル基、すなわちアルキル−Ｃ＝Ｏ基、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル及びペンタノイルを意味する。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチル又はエチルである。
【００３４】
Ｃ１−Ｃ６アシルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アシル、特にアセチル又はプロパノイルである。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、典型的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシである。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アシルオキシは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、好ましくはアセチルオキシ又はプロピオニルオキシである。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ４アシルアミノは、好ましくは、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノである。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、典型的にはＣ１−Ｃ２オンである。
【００３９】
ここで使用する「アリール」の語は、２０個以下の炭素原子を有する芳香環系を意味し、単環であってもよく、あるいは縮合環又は結合環の少なくとも一部が共役芳香環系を形成するように共に縮合又は結合している多芳香環でもよい。上記で定義するようなアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びアントラセニルを含むが、これらに限定されない。上記で定義するようなアリール基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、５〜１０員のヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃｓ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル及びアリールアミノスルホニルを含む群からの１個から４個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４０】
ここで使用する「シクロアルキル」の語は、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンを含む、Ｃ１−Ｃ１０のすべての炭素単環式化合物又は縮合環を意味する。
【００４１】
ここで使用する「アルケニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合から成る、ここで定義するようなアルキル基を意味する。
【００４２】
ここで使用する「アルキニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合から成る、ここで定義するようなアルキル基を意味する。
【００４３】
ここで使用する「５〜１０員のヘテロシクリル」の語は、各々Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含み、各々のヘテロ環式基がその環系内に５個から１０個の原子を有する、芳香族及び非芳香族へテロ環式基を意味する。非芳香族へテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペラジニルである。芳香族へテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル及びチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有するヘテロ環式基は、ベンズイミダゾリルを含む。
【００４４】
ここで使用する「アロイル」の語は、カルボニルに結合した、上記で定義するようなアリール基、すなわちアリール−Ｃ＝Ｏ、例えばベンゾイル及びトルオイルを意味する。
【００４５】
単独で又は、例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニルのように他の用語に結合して使用される「スルホニル」の語は、それぞれニ価のラジカル−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニル」の語は、アルキルが上記で定義したとおりである、スルホニル基に結合したアルキル基を包含する。「アリールスルホニル」の語は、アリールが上記で定義したとおりである、スルホニル基に結合したアリール基を包含する。
【００４６】
「悪性新生物」、「癌」、「腫瘍」及び「固形腫瘍癌」の語は、一般的には単に「癌」と称される、生命を脅かす疾患として当業者に周知の状態を表わすため、ここでは交換可能に使用する。
【００４７】
ここで使用する「癌」の語は、他の組織を浸潤し、破壊する、過剰の制御できない異常細胞の増殖によって特徴付けられる疾患を意味し、癌腫、肉腫、白血病及びリンパ腫のようなすべてのヒトの癌を包含する。例えば、「癌」の語は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮癌、皮膚癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌及び胃癌を含む。
【００４８】
ここで使用する「化学療法剤」の語は、疾患を治療するために使用される化学物質又は薬剤を意味する。この語は、ほとんどの場合、主として癌の治療のために使用される物質又は薬剤に適用される。
【００４９】
ここで使用する「治療する」の語は、そのような語が適用される疾患又は状態、あるいはそのような疾患又は状態の１又はそれ以上の症状を逆転させること、緩和すること、改善すること、制限すること、その進行を阻害すること、又は予防することを意味する。ここで使用する「治療」の語は、「治療する」が前記で定義するとおりである、治療する行為を表わす。
【００５０】
ここで使用する「方法」の語は、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学分野の職務に携わるものに既知であるか、又は既知のやり方、手段、手法及び手順から容易に開発されるやり方、手段、手法及び手順を含むが、これらに限定されない、所与の仕事を達成するためのやり方、手段、手法及び手順を意味する。
【００５１】
ここで使用する「投与」又は「投与する」の語は、標準的な送達方法、例えば、持続注入及び静脈内、筋肉内及び皮下注射を含む非経口投与、及び経口投与を意味する。
【００５２】
ここで使用する「変調された」の語は、支配された、制御された、惹起された、調節された及び誘導されたとの意味を包含する。
【００５３】
ここで使用する「哺乳類」の語は、自らの幼動物を乳腺から分泌される乳で養い、通常大なり小なり毛で覆われた皮膚を持つ、温血高等脊椎動物のクラスのいずれかを意味し、ヒトを包含する。
【００５４】
ここで使用する「生理的に許容される担体」の語は、生物に有意の刺激を引き起こさず、且つ投与化合物の生物活性及び特性を排除しない担体又は希釈剤を意味する。
【００５５】
ここで使用する「賦形剤」の語は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加える不活性物質を意味する。
【００５６】
ここで使用する「疾患」の語は、正常な身体機能に干渉する生存生物の障害の種類又は実例を意味する。
【００５７】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含んでいてもよく、また本発明の化合物の一部は１又はそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故光学異性体及びジアステレオマーを生じうる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）では立体化学を考慮せずに示しているが、本発明は、そのような光学異性体及びジアステレオマー；ならびにラセミ体の及び分割された、鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；ならびに前記Ｒ及びＳ立体異性体の他の混合物及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００５８】
ここで述べる化合物のあるものは、単独で又はヘテロ環系の一部として、１又はそれ以上のケトン系又はアルデヒド系カルボニル基又はそれらの組合せを含んでいてもよい。そのようなカルボニル基は、存在する各々のアルデヒド及びケトン基の、部分的に又は主として「ケト」形で、及び部分的に又は主として１又はそれ以上の「エノール」形として存在しうる。アルデヒド又はケトンカルボニル基を有する本発明の化合物は、「ケト」及び「エノール」互変異性体の両方を包含することが意図されている。ここで述べる化合物の一部は、１又はそれ以上のイミン又はエナミン基又はそれらの組み合わせを含んでいてもよい。そのような基は、存在する各々の基の、部分的に又は主として「イミン」形で、及び部分的に又は主として１又はそれ以上の「エナミン」形として存在しうる。前記のイミン又はエナミン基を有する本発明の化合物は、「イミン」及び「エナミン」互変異性体の両方を包含することが意図されている。
【００５９】
それ故、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物のすべての可能な互変異性体をその範囲内に包含する。
【００６０】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の医薬適合性の生体前駆物質（若しくはプロドラッグとして知られる）、すなわち異なる式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を有するが、それにもかかわらずヒトに投与したときインビボで直接又は間接的に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物に変換される化合物をその範囲内に包含する。
【００６１】
本発明の特定化合物の例は次のものを含む：
７，８−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２）；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１１）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１２）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１３）；
２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−７，８−ジアセトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１４）；
５，７，８−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１５）；
５，７，８−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１６）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１７）；
７，８−ジメトキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１８）；
８−アセトキシ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１９）；
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２０）；
７，８−ジメトキシ−２−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２１）；
７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２２）；
７，８−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２３）；
７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２４）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２５）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２６）；
７，８−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２７）；
７，８−ジメトキシ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２８）；
７，８−ジメトキシ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２９）；
７，８−ジメトキシ−２−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３０）；
７，８−ジメトキシ−２−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３１）；
７，８−ジアセトキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３２）；
７，８−ジアセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３３）；
７，８−ジアセトキシ−２−（２，３−ジアセトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３４）；
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３５）；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３６）
及び、場合によって、その医薬適合性の塩。
【００６２】
さらなる局面では、本発明は、テロメラーゼ酵素を上記で定義した化合物１〜３６の群から選択される化合物又はその医薬適合性の塩の有効量に接触させることを含む、テロメラーゼ酵素を阻害するための方法を提供する。
【００６３】
さらなる局面では、本発明は、上記で定義した化合物１〜３６の群から選択される化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼにより変調された疾患を治療するための方法に関する。
【００６４】
さらなる局面では、上記で定義した化合物１〜３６の群から選択される化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、テロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患を治療するための方法を提供する。
【００６５】
上記で定義した化合物１〜３６の群から選択される化合物又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することが本発明のさらにもう１つの目的である。
【００６６】
本発明の特定化合物のさらなる例は次のものを含む：
３−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３７）；
３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３８）；
３−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３９）；
３−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４０）；
３−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４１）；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４２）；
２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４３）；
２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４４）；
２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４５）；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４６）；
５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４７）；
５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４８）；
６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４９）；
６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５０）；
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５１）；
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５２）；
Ｎ−［４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（化合物５３）；
２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５４）；
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５５）；
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５６）；
２−（３，４−ジアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５７）；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル］アセトアミド（化合物５８）；
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５９）；
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６０）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６１）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６２）；
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６３）；
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）安息香酸（化合物６４）；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６５）；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６６）；
５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６７）；
５−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６８）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６９）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７０）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７１）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７２）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７３）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７４）；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７５）；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７６）；
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７７）；
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７８）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７９）；
７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８０）；
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８１）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８２）；
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８３）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８４）；
７−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８５）；
７−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８６）；
７，８−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８７）；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８８）；
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物８９）；
２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９０）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９１）；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９２）；
７−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９３）；
７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９４）；
８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９５）；
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９６）；
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９７）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９８）；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９９）；
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１００）；
７，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０１）；
７，８−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０２）；
２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０３）；
及び、場合によって、その医薬適合性の塩。
【００６７】
本発明の１つの目的はまた、有効成分として、上記で定義した式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその医薬適合性の塩、及び医薬適合性の賦形剤を含有する、医薬組成物を提供することである。
【００６８】
本発明のもう１つの目的は、薬剤としての使用のため、特にテロメラーゼにより変調された疾患の治療のため、より特定するとテロメラーゼ酵素活性によって仲介される混乱した癌細胞増殖に関連する癌疾患の治療のための、上記で定義した式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその医薬適合性の塩を提供することである。
【００６９】
本発明のさらなる目的は、上記で定義するような式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供することである。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様によれば、式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７−Ｒ１０が上記の式（Ｉ）で定義したとおりであり、及びＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１１が水素又はＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル及びエチルであり、及びＲ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物の環化を含む、スキーム１の工程に従って製造することができる。
【００７１】
【化２】
2004523576.tif 000003
典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、文献の方法に従って（例えばＴｈｅ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ」、Ｈ．ＷａｇｎｅｒとＬ．Ｆａｒｋａｓ，１２７−２１３ページ、Ｊ．Ｂ．Ｈａｒｂｏｒｎｅ，Ｔ．Ｊ．Ｍａｂｒｙ及びＨ．Ｍａｂｒｙ編集、１９７５（ロンドン）参照）、室温から使用する溶媒系に応じた還流条件までの範囲の温度で、酸性条件下に１時間から４８時間処理することによって得られる。より典型的には、式（ＩＩ）の化合物を、酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又は前記の酸の組合せの存在下に、還流で１時間から２４時間加熱する。特に、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル又はエチルであるときは、式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは還流で１時間から２４時間、酢酸中のヨウ化水素酸で処理する；これらの条件下で、Ｒ１０が上記で定義したとおりである、Ｏ−Ｒ１０以外のアルコキシ基が構造内に存在する場合には、それらは脱アルキル化されうる。特に、Ｏ−Ｒ１０がメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであるときは、対応するヒドロキシル基が最終生成物中に存在しうる。Ｒ１１が水素であるまた別の場合には、氷酢酸中の無水酢酸ナトリウム、又は氷酢酸中の硫酸で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に環化することができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の最終生成物中に遊離ヒドロキシ基（ＯＨ）が存在するすべての場合、例えばＲ９とＲ１０が同時に水素であり、及びＲ１−Ｒ５とＲ７−Ｒ８の各々がヒドロキシ（ＯＨ）を表わすときは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（典型的にはメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ）置換前駆物質の脱保護によって、又はシリルオキシ（典型的にはトリメチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ又はフェニルジメチルシリルオキシ）置換前駆物質の脱保護によって、この生成物を得ることができる。例えば、典型的な脱メチル化手順は、場合によって氷酢酸の存在下に、室温から還流温度までの範囲の温度で、１時間から７２時間の範囲の反応時間にわたって、例えば５７％ＨＩ又は４８％ＨＢｒのような酸水溶液の使用を必要とする。また別の場合には、例えば塩化メチレン、ベンゼン又はトルエンのような適切な有機溶媒の存在下に、−７８℃から１５０℃の範囲の温度で、１時間から７２時間の、例えばＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３のようなルイス酸又は同様の試薬の使用が好ましい。前記のルイス酸の中で最も好ましいのはＢＢｒ３である。典型的な脱ベンジル化手順は、水素化分解条件下でのベンジル誘導体の処理、すなわち木炭上パラジウム（５％又は１０％Ｐｄ／Ｃのような）などの適切な触媒の存在下での水素によるベンジル誘導体の処理、又は酸水溶液条件、例えば脱メチル化工程について既に報告したもの（すなわち氷酢酸の存在下又は氷酢酸なしでの５７％ＨＩ、４８％ＨＢｒ）又は濃塩酸を使用することによるベンジル誘導体の処理から成る。典型的な脱シリル化手順は、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ベンゼン又はトルエンのような適切な溶媒の存在下に、−３０℃から１００℃までの範囲の温度で、１時間から４８時間、フッ化水素酸ピリジニウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することを含む。選択的に、例えばメタノール、エタノール等のような適切な溶媒中の塩酸水溶液又は臭化水素酸水溶液を、−２０℃から１５０℃の範囲の温度で１時間から４８時間、使用してもよい。
【００７３】
遊離ヒドロキシ基を有するフラボンを得るために使用するこれらの脱保護手順は、一般的な有用性を持つとみなすことができ、特に異なる記載がない限り、下記で述べる種々の置換フラボンの他のほとんどすべての場合に適用できる。先の手順が適用できない特殊な場合については個々に報告する。
【００７４】
フラボン骨格上の特定置換によって特徴付けられる本発明の特定のクラスの化合物は、下記に述べる方法に従って製造することができる。
【００７５】
例えば、Ｒ６が塩素（Ｃｌ）を表わし、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記の式（Ｉ）で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物のクラス、すなわち式（ＩＶ）：
【００７６】
【化３】
2004523576.tif 000004
の化合物は、下記のスキーム２に従って、上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物を塩素化して、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記の式（ＩＩ）で定義したとおりである式（Ｖ）の中間体を生成すること及び閉環して式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む工程によって得られる。
【００７７】
【化４】
2004523576.tif 000005
塩素化反応条件下で、式（Ｖ）の中間体は単離することができず、自然に環化して式（ＩＶ）の化合物を生じる。塩素化剤は、例えば、文献に記述されているように（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、７３６参照）、好ましくは還流条件での加熱下に、１時間から１２時間、適切な有機溶媒中、典型的にはジオキサン中の、ＳＯ２Ｃｌ２である。
【００７８】
Ｒ６がフッ素（Ｆ）を表わし、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記の式（Ｉ）で定義したとおりである式（Ｉ）のもう１つのクラスの化合物、すなわち式（ＶＩ）：
【００７９】
【化５】
2004523576.tif 000006
の化合物は、下記のスキーム３に従って、上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物をフッ素化して、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＶＩＩ）の中間体を生成すること及び閉環して式（ＶＩ）の化合物を得ることを含む工程によって得られる。
【００８０】
【化６】
2004523576.tif 000007
式（ＶＩＩ）の中間体は、既に述べたのと同じ反応条件に従って単離し、環化することができる。文献に記述されているように（例えばＳｙｎｌｅｔｔ  １９９１，１８７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０、４７３０参照）、適切なフッ素化試薬、例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド又はＮ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミドを、例えばジクロロメタンのような有機溶媒中で使用することができる。選択的に、文献に記述されているように（例えばＴｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、３５９１参照）、好ましくは還流条件での加熱下に、１時間から１２時間、フッ素化テトラフルオロボレート、例えば１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を、典型的には、例えばアセトニトリル又はメタノールのような有機溶媒中で使用することができる。
【００８１】
Ｒ６がシアノ（ＣＮ）を表わし、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである本発明の式（Ｉ）のさらにもう１つのクラスの化合物、すなわち式（ＶＩＩＩ）：
【００８２】
【化７】
2004523576.tif 000008
の化合物は、下記のスキーム４に従って、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物中のクロロ置換基をシアノ基と交換することを含む工程によって得られる。
【００８３】
【化８】
2004523576.tif 000009
典型的な交換反応は、文献に従って（例えばＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６４、１，７６参照）、室温から、典型的には１００℃から２２０℃までの範囲の還流温度条件下で２時間から４８時間、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンを含む適切な有機溶媒中、式（ＩＶ）の化合物を（ｒａｍｅｏｕｓ）シアン化銅（ＣｕＣＮ）のような金属シアン化物で処理することから成る。
Ｒ６がＮＲａＲｂ［Ｒａ及びＲｂはどちらも水素を表わす］を表わし、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである本発明の式（Ｉ）のさらにもう１つのクラスの化合物、すなわち式（ＩＸ）：
【００８４】
【化９】
2004523576.tif 000010
の化合物は、
（Ａ）式（ＸＩＩ）：
【００８５】
【化１０】
2004523576.tif 000011
［Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０は、水素化分解条件下に上記で定義したとおりである］
の対応するニトロ誘導体の還元
を含む工程によって製造することができる。前記の還元は、好ましくは、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はエタノール、好ましくはジオキサンのような適切な有機溶媒中、例えば１０％Ｐｄ／Ｃのような適切な触媒の存在下で水素を使用することにより、水素化分解条件下で実施する。
【００８６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、下記のスキーム５に従って、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドを、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりである式（ＸＩＶ）の化合物と縮合して、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＶ）の化合物を得ること；式（ＸＶ）の化合物を、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＶＩ）の対応するケト誘導体へと酸化すること；例えば文献に報告されている方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３２、７１参照）に従って、式（ＸＶＩ）の化合物からＣｌを除去して式（ＸＩＩ）の化合物、すなわちＲ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ６がニトロである式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む工程によって得ることができる。
【００８７】
【化１１】
2004523576.tif 000012
式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物の縮合のための典型的な反応条件は、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、−２０℃から５０℃の範囲の温度、最も好ましくは室温で、６時間から７２時間の範囲の期間、例えばＤＣＭ（塩化メチレン）、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル又は１，２−ジメトキシエタン、好ましくはＴＨＦのような適切な有機溶媒を含む。式（ＸＶＩ）の化合物を得るための式（ＸＶ）の化合物の酸化は、例えば塩化メチレンのような適切な有機溶媒中、室温から１００℃までの範囲の温度、典型的には５０℃で、例えばＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）のような酸化剤によって実施することができる。反応時間は８−４８時間の範囲を取り得、好ましい反応条件は、超音波浴の使用を含みうる。式（ＸＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＶＩ）の化合物のその後の反応は、例えばＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、好ましくはＤＢＵのような塩基の存在下に、−２０℃から５０℃の範囲の温度、最も典型的には室温で、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はピリジン、好ましくはＴＨＦのような適切な溶媒中で実施する。反応時間は３０分間から１２時間の範囲をとりうる。
【００８８】
フラボン骨格上の置換パターンに依存して、そのような置換を無傷に保存するために、例えば塩酸のような酸水溶液を反応混合物に加えることが重要であると考えられる（ハロゲン置換基のように）。
【００８９】
スキーム５に示す第一段階のために必要な式（ＸＩＶ）の中間体は、下記のスキーム６に従って、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりである対応するアルデヒド（ＸＶＩＩ）のブロモニトロメタンとの縮合を通して調製しうる：
【００９０】
【化１２】
2004523576.tif 000013
式（ＸＶＩＩ）の化合物とブロモニトロメタンの間の縮合は、例えば、塩化ジメチルアンモニウム及びフッ化カリウムの存在下に、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくはキシレンのような適切な有機溶媒中で、ディーン−スターク装置を使用して実施することができる。温度は、１時間から２４時間、５０℃から１５０℃の範囲であり、典型的には溶媒の還流温度である。
【００９１】
あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、文献に報告されている方法に従って（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、７３６参照）、
（Ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）：
【００９２】
【化１３】
2004523576.tif 000014
［式中、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである］
のアジド誘導体の環化
を含む工程によって製造することができる。前記の方法は、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりである式（ＸＶＩＩ）のアルデヒドを、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＩＩ）の誘導体と縮合して、式（ＸＶＩＩＩ）のアジド化合物を生成すること；及び式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、下記のスキーム７、パートｂ）に報告するように、期待する式（ＩＸ）のアミノ誘導体へと転位することを含む。スキーム７、パートａ）において、パートｂ）中の段階のために必要な中間体の調製を報告する。
【００９３】
【化１４】
2004523576.tif 000015
特に、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＩＸ）の化合物は、標準的な反応条件を用いて、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸ）の対応するトシレートに変換することができる。特に、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン又は塩化メチレンのような適切な有機溶媒中、−２０℃から１５０℃の範囲の温度で、１時間から４８時間、ｐ−トリルスルホニルクロリドで処理することができる。次に式（ＸＸ）の化合物を臭素化剤で処理して、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。特に、式（ＸＸ）の化合物を、エーテル、ジオキサン等のような適切な有機溶媒中、−１０℃から還流温度までの範囲の温度で、１時間から７２時間の範囲の期間、臭化ジオキサンで処理することができる。式（ＸＸＩ）の化合物を、次に、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はアセトニトリルのような適切な有機溶媒中、−２０℃から２０℃の範囲の温度で、ＮａＮ３を使用することにより、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＩＩ）のアジド誘導体に変換する。
【００９４】
スキーム７、パートｂ）において、式（ＸＸＩＩ）のアジド誘導体と式（ＸＶＩＩ）のアルデヒドの縮合は、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＶＩＩＩ）の必要な中間体が生成することを示している。最後に、この中間体を式（ＩＸ）の化合物に転換する。特に、式（ＸＸＩＩ）の化合物及び式（ＸＶＩＩ）の化合物を、例えばエタノール、メタノール、ＴＨＦ又は塩化メチレンのような適切な有機溶媒中、５時間から４８時間、−２０℃から７０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、例えば酢酸ピペリジニウム、ピペリジニウムトシレート又は塩酸ピペリジニウムのような適切な試薬で処理する。最後に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えばエタノール、メタノール又はブタノールのような適切な有機溶媒中、３０分間から２４時間、０℃から５０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基で処理する。
【００９５】
Ｒ６がＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、アロイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす］を表わす、式（Ｉ）のさらにもう１つのクラスの化合物、すなわち式（Ｘ）及び（ＸＩ）：
【００９６】
【化１５】
2004523576.tif 000016
の化合物は、他の潜在的な干渉基（アミノ又はヒドロキシ基のような）が適切に保護されていることを条件として、文献で知られているように（例えばＭａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）、上記で定義した式（ＩＸ）の化合物を適切なＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルハロゲン化物で処理することを含む工程によって得られる。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物は、
Ａ’）下記のスキーム８に従って、文献で述べられているような（例えばＢａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３３，１３８１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４，１７６７参照）、塩基性条件下での式（ＸＸＩＩＩ）：
【００９８】
【化１６】
2004523576.tif 000017
［式中、Ｒ１−Ｒ５及びＲ７−Ｒ１０は上記で定義したとおりである］
の化合物の処理
を含む工程によって入手できる。
【００９９】
【化１７】
2004523576.tif 000018
典型的には、上記に示す経路を通して生成される式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は水素である。これらの反応条件は、選択的に、適切な溶媒中の無機又は有機塩基による式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の処理、例えばピリジン中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、イソプロパノール中の炭酸カリウム、又は例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はジオキサンのような適切な溶媒中の水素化ナトリウム（ＮａＨ）による処理を含む。
【０１００】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム８ａで報告するように、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりであり、及びＸが、例えばハロゲン、好ましくは塩素のような適切な脱離基を表わす、式（ＸＸＩＸ）の化合物と反応させることによって得られる。
【０１０１】
【化１８】
2004523576.tif 000019
式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＸＸＩＸ）の化合物の反応は、例えばアセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン又はピリジンのような適切な溶媒中の、無機又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はピリジンを含む。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物は、他の方法によれば、、
Ｂ’）下記のスキーム９に従って、Ｒ７−Ｒ１０及びＲ１１が式（Ｉ）で定義したとおりであり、及びＲ’’が  Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表わす式（ＸＸＩＶ）の化合物を、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりである式（ＸＸＶ）の化合物と縮合すること
を含む工程によって得られる。
【０１０３】
【化１９】
2004523576.tif 000020
典型的には式（ＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で式（ＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物で処理することによって得られる（クライゼン縮合）。特に、適切な反応条件は、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような適切な有機溶媒中、−２０℃から還流温度までの範囲の温度で、水素化ナトリウムのような無機塩基を使用することを含みうる。
【０１０４】
Ｒ１１が水素を表わす式（ＩＩ）の化合物、すなわち式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１０５】
【化２０】
2004523576.tif 000021
の化合物は、下記のスキーム１０に従って、例えばＴＨＦのような適切な溶媒中、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳのような塩基を使用して、−７８℃から還流温度までの範囲の温度で、Ｒ７−Ｒ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、Ｒ１−Ｒ５が上記で定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と反応させること、但しＲ１−Ｒ５がヒドロキシルである場合は、文献に述べられているように（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、４８８４参照）、それらを、例えばトリアルキルシリルエーテルとして保護することを含む方法によって製造できる。
【０１０６】
【化２１】
2004523576.tif 000022
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、式：−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−を有する５員又は６員の縮合環系を表わすとき、式（Ｉ）のこれらの化合物は、適切に置換された前駆物質から出発して、既に述べたような先のスキーム１に従って入手することができる。
【０１０８】
特定の場合の式（Ｉ）の化合物はまた、他の方法によっても得ることができる。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ３及びＲ４が場合によって置換されたアミノ基を表わすか、又はＲ３及びＲ４が、一緒になって、式：
−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−
［式中、
（ｉｉ’）ＸはＣＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒは水素又は場合によってはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、及びＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｉｉｉ’）ＸはＣ−ＯＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲとＲ’はいずれも水素を表わす；
（ｉｖ’）ＸはＣ＝Ｏを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素を表わす］を表わす；
（ｖ’）ＸはＣ−ＳＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲとＲ’はいずれも水素を表わす；
（ｖｉ’）ＸはＣ＝Ｓを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素を表わす］を表わす；
（ｖｉｉ’）ＸはＮを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’  ［式中、Ｒ’は水素を表わす］を表わす；
（ｖｉｉｉ’）ＸはＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素を表わす］を表わす；
（ｉｘ’）ＸはＲＯ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲとＲ’はいずれも水素を表わす；
（ｘ’）ＸはＲＯ−Ｃ−Ｃ−ＯＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、Ｙ及びＺはＮであり、この場合Ｒは水素を表わす；
（ｘｉ’）ＸはＣＨ２−ＣＯを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉ’）ＸはＣＨ２−Ｃ−ＯＲ’を表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は二重結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；
（ｘｉｉｉ’）ＸはＣＯ−ＣＨ２を表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす；又は
（ｘｉｖ’）ＸはＲ’Ｏ−Ｃ−ＣＨ２を表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲを表わし、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アシルを表わす］
を有する５員又は６員の縮合環系を表わす、特定の場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ３がアセチルアミノを表わし、及びＲ４がニトロである式（ＸＸＩＩＩ）の中間体、すなわち式（ＸＸＸＩ）：
【０１０９】
【化２２】
2004523576.tif 000023
の中間体から出発して、スキーム１１、１２及び１３に報告する方法に従って入手できる。
【０１１０】
特に、式（ＸＸＸ）の中間体を、下記のスキーム１１に示すように、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＸＩ）の化合物に変換して、次にそれを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ３がアセチルアミノであり、及びＲ４がニトロである式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に環化することができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物からアセチル基を除去して、式（Ｉ）の対応するアミノ誘導体、すなわちＲ９及びＲ１０が上記で定義したとおりである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を生成することができ、また、文献で既知の方法に従って（例えばＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３０、５６１参照）、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物上になおも存在するニトロ基を標準条件下で還元して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ３及びＲ４がアミノである式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を生成することができる。
【０１１１】
【化２３】
2004523576.tif 000024
式（ＸＸＸ）の化合物は、スキーム８ａに記載する方法に従って製造することができ、一方、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、スキーム８に報告する手順に従ってベイカー−ベンカタラマン転位（Ｂａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）によって得ることができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載するように、好ましくは還流条件下で氷酢酸中の無水酢酸ナトリウムを使用することによって製造できる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、塩酸水溶液、非希釈硫酸のような酸性条件下、又はエタノール等のような適切な有機溶媒の存在下に、室温から還流温度までの範囲の温度で１時間から２４時間、好ましくは還流下で５時間、加水分解によって製造することができる。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、木炭上パラジウムの存在下での接触水素化、Ｆｅ、Ｓｎ及びＺｎのような酸性条件での金属、パラジウム触媒とギ酸、ＤＭＦ等のような適切な共触媒を伴って又は共触媒なしでメタノール中の水和ＮｉＣｌ２の存在下でのＺｎのような、ニトロ基に適した還元条件下で得ることができる。好ましい条件は、７０℃で３時間のメタノール／ＤＭＦ中の水和ＮｉＣｌ２とＺｎである。
【０１１２】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を使用して、下記のスキーム１２に示すような式（Ｉ）の他のいくつかの化合物を得ることができる。スキーム１２に報告するように、様々な反応条件下にいくつかの縮合剤又はアシル化剤の存在下で、式（ＸＸＸＩＸ）及び（ＸＬ）中のＡがそれぞれ酸素及び硫黄を表わす、該スキームの化合物も、記載されているように及び他のすべての想定される互変異性体として入手することができる。
【０１１３】
【化２４】
2004523576.tif 000025
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、Ｒ及びＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばＴＨＦ又はジオキサンのような適切な有機溶媒中、室温から還流温度までの範囲の温度で１時間から２４時間、例えば塩酸水溶液中のギ酸、又はトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、ジクロロメチルメチルエーテルのようないくつかの物質と式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を縮合することによって得られる。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＮを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、文献の方法に従って（米国特許第４２９９９６５号参照）、水及び氷酢酸のような適切な溶媒系において、−１０℃から２０℃の範囲の温度で、３０分間から１０時間、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理することによって製造できる。
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣ＝Ｏを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、ＴＨＦ、塩化メチレン又はジオキサンのような適切な有機溶媒中、無機又は有機塩基の存在下に、−１０℃から室温までの範囲の温度で、３０分間から２４時間、ＴＨＦ中カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン及びエチルクロロホルメートと縮合することによって製造できる。
【０１１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣ＝Ｓを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、ピリジン、ＤＭＦ、エタノール、塩化メチレンのような適切な有機溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンのような無機又は有機塩基の存在下に、−１０℃から室温までの範囲の温度で、１時間から４８時間、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、キサントゲン酸カリウム、チオ尿素と縮合することによって得られる。
【０１１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＯ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、Ｙ及びＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、塩酸水溶液のような適切な溶媒中、室温から還流温度までの範囲の温度で、１時間から２４時間、塩化オキサリル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸で処理することによって製造できる。
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣＨ２−ＣＯを表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲを表わし、ＺはＮＲ’を表わし、及びＲとＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＬＩＩ）の化合物、及びＲ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣＯ−ＣＨ２を表わし、−（ｙ）−は単結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮＲ’を表わし、ＺはＮＲを表わし、及びＲとＲ’は水素を表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、塩化クロロアセチルのような無機塩基の存在下に、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサンのような適切な有機溶媒中、室温から還流温度までの範囲の温度で、１時間から２４時間、水中のクロロ酢酸と縮合することによって得られる。位置異性体の混合物は通常の方法によって分離することができる。
【０１１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４がＣ１−Ｃ４アシルアミノを表わす式（Ｉ）の化合物、すなわちＲがＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＸＬＩＶ）の化合物は、前記ジアミノ誘導体（ＸＸＸＩＶ）を、ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メチレンのような適切な有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンのような無機又は有機の塩基の存在下に、室温から還流温度までの範囲の温度で、１時間から１０時間、無水酢酸、塩化アセチル等で処理することによって製造できる。好ましい条件は、トリエチルアミンの存在下に室温で５時間、ＴＨＦ中の塩化アセチルである。
【０１２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、及びＲ３とＲ４が、一緒になって、−Ｙ−（ｙ）−Ｘ−（ｘ）−Ｚ−基［式中、ＸはＣＲを表わし、−（ｙ）−は二重結合を表わし、−（ｘ）−は単結合を表わし、ＹはＮを表わし、ＺはＮＲ’［式中、Ｒ’は水素である］を表わし、及びＲはメチルを表わす］を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物からスキーム１３に報告するように入手することができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、実際には、上記のスキーム１１において式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物について述べたのと同様の方法で還元することができ、そのようにしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５−Ｒ８が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義したとおりであり、Ｒ３がアセチルアミノであり、及びＲ４がアミノである式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＶ）の化合物を得、それを、下記のスキーム１３に示すように、酸性条件下で式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に環化することができる。
【０１２１】
【化２５】
2004523576.tif 000026
特に式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、４０℃から還流温度までの範囲の温度で、好ましくは還流条件下に、希塩酸水溶液のような酸で処理することによって得られる。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物を、ここでは「本発明の化合物」、「該発明の化合物」及び／又は「本発明の医薬組成物の有効成分」と定義する。
【０１２３】
本発明の化合物は様々な剤型で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、溶液又は懸濁液の形態で経口的に、坐薬の形態で直腸経路で、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内、皮内又は皮下経路で、又は局所的に投与することができる。
【０１２４】
剤型は、例えば、使用する本発明の化合物、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存する。個々の特定投与プログラムは、個体の必要性及び上記化合物を投与する人物又は上記化合物の投与を監督する人物の専門的判断に基づいて個々の被験者に適応しうる。例えば、成人への投与に採用される用量は、体重１ｋｇにつき本発明の化合物０．００１ｍｇから１００ｍｇの範囲をとりうる；特に好ましい範囲は、体重１ｋｇにつき本発明の化合物０．１ｍｇから１０ｍｇでありうる。
【０１２５】
前記用量は１回で投与してもよく、又は何回かの小分け用量に分割して、様々な時間間隔で投与してもよい。
【０１２６】
既に上述したように、医薬適合性の賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物又はその医薬適合性の塩を有効成分として含有する医薬組成物も、本発明の範囲内である。
【０１２７】
これらの医薬組成物は、例えば抗白血病及び／又は抗腫瘍活性を発揮するために治療上有効な、一定量の有効成分を含有する。
【０１２８】
また医薬適合性の結合剤及び／又は佐剤物質も、本発明による医薬組成物の一部として含有されうる。前記有効成分はまた、所望作用を損傷しない及び／又は所望作用を補足する、他の有効成分と混合してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常、慣例的な方法に従って製造され、医薬的に適切な形態で投与されうる。
【０１３０】
例えば、固体経口剤型は、該活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；解離剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味料、例えばスクロース又はサッカリン；香味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；及び、一般に、医薬製剤において使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有しうる。
【０１３１】
投与単位形態がカプセルであるときは、上記のタイプの物質に加えて、例えば脂肪油のような液状担体を含有しうる。
【０１３２】
前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば混合、顆粒化、成形、糖被覆又は薄膜被覆工程によって製造しうる。経口投与用の液体分散は、例えばシロップ、乳剤及び懸濁液でありうる。前記シロップは、担体として、例えばサッカロース、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にサッカロースを含有しうる；特に、糖尿病患者に投与するシロップは、グルコースに代謝されない物質、又はごく少量だけがグルコースに代謝される物質、例えばソルビトールだけを担体として含有することができる。
【０１３３】
前記懸濁液及び前記乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有しうる。
【０１３４】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含有しうる。
【０１３５】
静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として、例えば無菌水を含有しうるか、又は好ましくは、それらは無菌、水性等張塩類溶液の形態でありうる。
【０１３６】
非経口的治療投与のための溶液又は懸濁液はまた、ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度の調整のための物質も含有しうる。前記非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアルに納めることができる。
【０１３７】
坐薬は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有しうる。
【０１３８】
例えばクリーム、ローション又はペーストのような局所適用のための組成物は、例えば有効成分を慣例的な油性又は乳化賦形剤と混合することによって調製しうる。
【０１３９】
（生物活性）
（フラッシュプレートに基づくアッセイ）
フラッシュプレートに基づくアッセイを使用して該化合物のテロメラーゼ活性を評価した。この方法は、感受性があり、正確で、テロメラーゼ活性を用量依存的に阻害する化合物を再現可能に特定しうることが証明された。
【０１４０】
簡単に述べると、アッセイ混合物は、
−緩衝液中で希釈したテロメラーゼ酵素、アッセイの期間を通じて酵素活性を安定に維持するように選択した該組成物。
−ｄＮＴＰ、デオキシヌクレオチド５’−トリホスフェート。
−プライマーとしてビオチニル化オリゴ。
−漸増濃度の被験化合物／陽性対照。
【０１４１】
３７℃で２時間インキュベートした後、テロメラーゼによって付加されたテロメア反復配列を、溶液中で３’−放射能標識した短いオリゴヌクレオチドプローブとハイブリダイズすることによって評価する。
【０１４２】
次に反応混合物を、ビオチンとストレプトアビジンの反応が起こる、ストレプトアビジン被覆したフラッシュプレートに移し、ハイブリダイゼーションの程度を定量する。
【０１４３】
テロメラーゼ活性は測定される放射能に比例し、化合物の阻害活性は、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ適合プログラムを用いてＩＣ５０として評価される。
【０１４４】
上述した方法により、本発明の化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１４５】
代表選択した本発明の化合物に関する結果を表１に示す。
【０１４６】
【表１】
2004523576.tif 000027
表１に報告する結果は、本発明による化合物のテロメラーゼ阻害因子としての活性を明らかに示している。
【０１４７】
それ故、医薬的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与することを含む方法によって、ヒト又は動物の身体を治療しうる。それによってヒト又は動物の状態を改善することができる。
【０１４８】
ヒトにおける悪性腫瘍を治療するために２又はそれ以上の抗癌薬を使用する併用化学療法が、現在、研究及び臨床の場で使用されている。
【０１４９】
抗癌薬は、例えばトポイソメラーゼ阻害因子、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗生物質、抗微小管物質又は抗血管新生薬でありうる。
【０１５０】
大部分の癌、例えば癌腫、黒色腫、肉腫、リンパ腫及び白血病への共力作用を得るため、及び薬剤耐性細胞の出現を低減する又は排除するため、及び各々の薬剤に対する副作用を軽減するための試みとして、薬剤の組合せが投与される。
【０１５１】
それ故、少なくとも１つの他の抗癌薬と本発明による化合物との併用療法は、本発明のさらなる局面である。活性物質の併用は、１つの薬剤を単独で使用するよりも改善された治療効果を提供する。本発明の化合物との組合せに適する抗腫瘍薬は、
−例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、９−アミノ−カンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン及び９−ニトロ−カンプトテシン（ルビテカン）を含むカンプトテシン及びカンプトテシン誘導体、を含むトポイソメラーゼＩ阻害因子；
−例えばメクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ウラシルマスタード及びエストラムスチンのようなナイトロジェンマスタード；例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；例えばイホスファミド、シクロホスファミド、ペルホスファミド及びトロホスファミドのようなオキサザホスホリン；例えばオキサリプラチン、カルボプラチン及びシスプラチンのような白金誘導体；例えばカルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシンのようなニトロソ尿素類、を含むアルキル化剤；
−例えばパクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシンのようなビンカアルカロイド類；及び、例えばエポチロン類似体、ジスコレルモライド類似体及びエリューテロビン類似体のような新規微小管薬、を含む抗有糸分裂薬；
−例えば６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン及び２−クロロアデノシンのようなプリン；例えば５−ＦＵ、フルオロデオキシウリジン、フトラフル、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１及びカペシタビンのようなフルオロピリミジン；及び、例えばデオキシシチジン、シトシンアラビノシド、５−アザシトシン、ゲンシタビン及び５−アザシトシン−アラビノシドのようなピリミジンヌクレオシド；代謝拮抗薬（例えばメトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）、を含む代謝拮抗物質；
−抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロール及びアセテート）、アロマターゼ阻害因子（例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン及びルプロリド）、及びテストステロン５ａ−ジヒドロレダクターゼの阻害因子（例えばフィナステリド）、を含むホルモン、ホルモン類似体及びホルモン拮抗物質；
−例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサントロンのようなアントラサイクリン及びアントラセンジオンを含む抗腫瘍性抗生物質；
−例えばＳＣＨ  ４４３４２、ＲＰＲ  １１３２２８、ＢＺＡ  ５Ｂ及びＰＤ  １６１９５６を含むファルネシルトランスフェラーゼ；
−抗浸潤薬（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害因子及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害因子）；
−増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害因子及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害因子を含む、増殖因子（例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子）機能の阻害因子；
−例えばリノマイド、インテグリンａｖβ３機能の阻害因子、アンジオスタチン、ラゾキシン、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、ＡＧＭ  １４７０（ＴＮＰ−４７０）、真菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ  ｆｒｅｓｅｎｉｕｓの天然分泌産物であるフマギリンの合成類似体、血小板第４因子（エンドスタチン）、サリドマイド、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）及びバチマスタット（ＢＢ−９４）のような抗血管新生薬；及び
−例えばフラボピリドールのような細胞周期阻害因子
を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明のさらなる局面では、癌の治療を必要とする患者に、上記の式（Ｉ）で定義する置換ベンゾピラノン又はその医薬適合性の塩の治療上有効な量及び少なくとも１つの別の化学療法剤の治療上有効な量を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。
【０１５３】
下記の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明を限定しない：
（全般）
化合物ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＶＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ及びＸＸＶＩＩは、市販されている化合物から出発し、既知の文献の方法に従って、当業者によって製造されうる。エチル２，３，４−トリメトキシベンゾエートは、参照してここに組み込まれる、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．１９９６、２８、４８０−４８３に述べられている方法によって、対応する市販のカルボキシル酸から製造することができる。３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン及び２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノンは、市販されている化合物である。
【実施例１】
【０１５４】
１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン
アルゴン下に、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンで洗浄、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２，３，４−トリメトキシベンゾエート（９６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と３−メトキシアセトフェノン（３３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で滴下する。次にこの反応混合物を還流で５時間攪拌する。冷却後、エタノールを加えて過剰の水素化ナトリウムを破壊し、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、エチルアセテートで抽出し、水で洗って、乾燥し、減圧下で蒸発させる。この粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／テトラヒドロフラン  ８：２）によって精製して、１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオンを黄色固体として得る。収率：３３％。
【０１５５】
【化２６】
2004523576.tif 000028
同様の手順によって次の化合物を製造した：
１−（３−クロロフェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
【０１５６】
【化２７】
2004523576.tif 000029
及び、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
【０１５７】
【化２８】
2004523576.tif 000030
【実施例２】
【０１５８】
２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４５）
ヨウ化水素酸（５７％、４ｍＬ）と氷酢酸（４ｍＬ）の混合物中の１−（３−クロロフェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５時間還流する。冷却後、黄色沈殿物をろ過し、酢酸と水で洗う。前記固体をＮａＨＳＯ３水溶液に懸濁し、１時間攪拌して、ろ過し、水で洗って、真空中で乾燥し、２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固体として得る。収率：４５％。
【０１５９】
【化２９】
2004523576.tif 000031
同様の手順により、適切な１，３−プロパンジオンから出発して、次の化合物を製造した：
２−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４６）；
【０１６０】
【化３０】
2004523576.tif 000032
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９８）；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９９）；
２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４３）；
２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４４）；
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）安息香酸（化合物６４）；及び
４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物８９）。
【実施例３】
【０１６１】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）エタノン
氷酢酸（５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシニミド（１６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で６時間攪拌する。冷却後、前記溶液を水とブラインで洗い、乾燥して、減圧下で蒸発させる。この粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エチルアセテート  ９：１）によって精製し、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）エタノンを黄色がかった固体として得る。収率：６１％。
【０１６２】
【化３１】
2004523576.tif 000033
【実施例４】
【０１６３】
６−アセチル−４−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル３，４−ジメトキシベンゾエート
無水ピリジン（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（５２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、次に２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、エチルアセテートで抽出し、水で洗って、乾燥し、減圧下で蒸発させる。この粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エチルアセテート  ７：３）によって精製して、６−アセチル−４−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル３，４−ジメトキシベンゾエートを白色固体として得る。収率：８８％。
【０１６４】
【化３２】
2004523576.tif 000034
同様の手順により、適切に置換されたエタノン及び塩化アロイルから出発して、次の化合物を製造した：
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル２，４−ジメトキシベンゾエート；フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エチルアセテート  １：１）によって精製。
【０１６５】
【化３３】
2004523576.tif 000035
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル４−（アセチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート；フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エチルアセテート  １：１）によって精製。
【０１６６】
【化３４】
2004523576.tif 000036
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル３−フルオロ−４−メトキシベンゾエート；
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル４−フルオロ−３−メトキシベンゾエート；
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル３−フルオロベンゾエート；
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル４−フルオロベンゾエート；
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル４−シアノベンゾエート；
６−アセチル−５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル３，４−ジメトキシベンゾエート；
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート；及び
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート。
【実施例５】
【０１６７】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン
５０℃で攪拌した、無水ピリジン（５ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル−３，４−ジメトキシベンゾエート（５８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（１２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、この反応混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、エチルアセテートで抽出し、水で洗って、乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エチルアセテート  ７：３）によって精製して、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオンを黄色固体として得る。収率：６２％。
【０１６８】
【化３５】
2004523576.tif 000037
同様の手順により、適切な安息香酸アリールから出発して、次の化合物を製造した：
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
【０１６９】
【化３６】
2004523576.tif 000038
６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル−３，４−ジメトキシベンゾエート；
【０１７０】
【化３７】
2004523576.tif 000039
Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノイル］−２−ニトロフェニル｝アセトアミド；フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：エチルアセテート／メタノール  ９：１）によって精製。
【０１７１】
【化３８】
2004523576.tif 000040
１−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；及び
１−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン。
【実施例６】
【０１７２】
６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５０）
氷酢酸（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５００ｍｇ）の懸濁液を２時間還流する。冷却後、沈殿物をろ過し、酢酸、水、エチルアセテートで洗って、乾燥し、６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固体として得る。収率：６７％。
【０１７３】
【化３９】
2004523576.tif 000041
同様の手順により、適切な１，３−プロパンジオンから出発して、次の化合物を製造した：
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８８）；
【０１７４】
【化４０】
2004523576.tif 000042
Ｎ−［４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（化合物５３）；
【０１７５】
【化４１】
2004523576.tif 000043
５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４８）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７３）；及び
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７５）。
【実施例７】
【０１７６】
６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４９）
ヨウ化水素酸（５７％、４ｍＬ）と氷酢酸（４ｍＬ）の混合物中の６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５時間還流する。冷却後、黄色沈殿物をろ過し、酢酸と水で洗う。この固体をＮａＨＳＯ３水溶液に懸濁し、１−ブタノールで抽出する。有機相を水で洗い、乾燥して、減圧下で蒸発させる。粗生成物を高温無水エタノール及びエーテルで洗い、真空中で乾燥して、６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固体として得る。収率：３８％。
【０１７７】
【化４２】
2004523576.tif 000044
同様の手順により、適切なクロメン−４−オンから出発して、次の化合物を製造した：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７７）；７−ヒドロキシ−２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンとの混合物として入手。
【０１７８】
【化４３】
2004523576.tif 000045
及び
５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４７）。
【実施例８】
【０１７９】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン
イソプロパノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、７０℃に加温した６−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル３，４−ジメトキシベンゾエートに、微細に粉砕した炭酸カリウム（７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を３時間半還流し、室温に冷却して、氷冷水で希釈する。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した後、前記混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を生成し、それをイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で攪拌して、ろ過する。所望の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン  ５．７４ｇ（７８％収率）を得る。
【０１８０】
【化４４】
2004523576.tif 000046
同様の手順により、適切なベンゾエートから出発して、次の化合物を製造した：
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン；及び
４−［３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンゾニトリル。
【実施例９】
【０１８１】
３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３８）
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオンの一部（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化スルホリル（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を１時間還流する。前記混合物を室温に冷却し（白色沈殿物）、氷冷水（７０ｍＬ）を加えて、沈殿物をろ過し、水で十分に洗って乾燥する。この固体をイソプロピルエーテル（２×４０ｍＬ）中で攪拌し、ろ過する。ジクロロメタン／イソプロピルエーテルから結晶化した後、３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ８００ｍｇ（７６．５％収率）を得る。
【０１８２】
【化４５】
2004523576.tif 000047
【実施例１０】
【０１８３】
３−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３７）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した、３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの一部（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４．８ｍＬ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を緩やかに滴下し、この溶液を室温で２時間攪拌して、次に氷冷水で希釈する。５％Ｎａ２ＨＰＯ４でｐＨを６に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体を生成し、それをジクロロメタン／メタノール／酢酸エチルから結晶化する。所望の３−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ５３ｍｇ（４２％収率）を得る。
【０１８４】
【化４６】
2004523576.tif 000048
同様の手順により、適切なクロメン−４−オン（４２）及び（４０）から出発して、対応する次の化合物を製造した：
３−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４１）（収率：７１％）；
【０１８５】
【化４７】
2004523576.tif 000049
及び
３−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３９）（収率：５６％）；
【０１８６】
【化４８】
2004523576.tif 000050
【実施例１１】
【０１８７】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４２）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−フルオロジベンゾスルホンイミド（４０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で７日間攪拌する。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  １００：１によって精製し、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２８％）を得る。
【０１８８】
【化４９】
2004523576.tif 000051
上記生成物の一部（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶解し、９６％Ｈ２ＳＯ４（０．０１ｍＬ）を加えて、この溶液を１時間還流する。水（１０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過して、中性まで洗い、乾燥して、所望の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  １５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ、８２％）を得る。
【０１８９】
【化５０】
2004523576.tif 000052
【実施例１２】
【０１９０】
３−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４０）
３−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）に懸濁し、シアン化第一銅（１６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩還流する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９５：５）、所望の３−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５４％）を得る。
【０１９１】
【化５１】
2004523576.tif 000053
【実施例１３】
【０１９２】
２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９０）
無水ピリジン（４ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  １０：１）によって精製する。２−（アセチルオキシ）−４−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニルアセテート（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として得る。
【０１９３】
【化５２】
2004523576.tif 000054
【実施例１４】
【０１９４】
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７８）
アルゴン下で−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（０．９１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０ｍＬ）を１５分間で滴下し、この溶液を−７８℃で１時間及び−１０℃で２時間攪拌する。−７８℃に冷却したこの混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３，４−ジ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−ベンゾエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を−７８℃で１時間及び室温で一晩攪拌する。前記混合物を氷上に注ぎ、２０％ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）を加えて（ｐＨ２．５）、沈殿物をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−（３，４−ジ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−フェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジオンを得る。この生成物を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、９６％硫酸（０．１ｍＬ）を加えて、この溶液を１００℃で１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。前記混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を酢酸エチルで抽出する（×３）。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗色固体を生成し、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ４０：１）によって精製する。８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９５０ｍｇ、６３％）を得る。
【０１９５】
【化５３】
2004523576.tif 000055
同様の手順により、適切なエタノン及びベンゾエートから出発して、次の化合物を得た：
７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８０）；
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９２）；
７−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９３）；
７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９４）；
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９６）；及び
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９７）。
【実施例１５】
【０１９６】
７，８−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７９）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．５５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、氷冷水を加えて、沈殿物をろ過し、水で洗って、乾燥し、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシベンゾエート（２．４ｇ、９８％）を白色粉末として得る。アルゴン下で−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３，４−トリヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４．８ｍＬ）を１５分間で滴下し、この溶液を−７８℃で１時間及び−１０℃で２時間攪拌する。−７８℃に冷却したこの混合物に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシベンゾエート（０．８８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を−７８℃で１時間及び室温で一晩攪拌する。前記混合物を氷上に注ぎ、２０％ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）を加えて（ｐＨ２．５）、沈殿物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗色の油を得、それをイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）中で攪拌して、ろ過する。この固体をヘキサンで洗い、乾燥して、１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（０．５８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、４５％）を得る。この生成物を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、９６％硫酸（０．０５ｍＬ）を加えて、この溶液を１００℃で１時間攪拌する。前記混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を酢酸エチルで抽出する（×３）。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗色固体を生成し、それをジクロロメタン／メタノールから結晶化する。７，８−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４２％）を得る。
【０１９７】
【化５４】
2004523576.tif 000056
同様の手順により、適切なベンゾエートから出発して、次の化合物を得た：
７，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９１）。
【実施例１６】
【０１９８】
８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物９５）及び２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１００）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃で一晩攪拌する。前記反応混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  １０：１、その後４：１）によって精製し、２つの主要生成物：８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％収率）及び２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％収率）を単離する。
【０１９９】
【化５５】
2004523576.tif 000057
【０２００】
【化５６】
2004523576.tif 000058
【実施例１７】
【０２０１】
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５５）
ＨＣｌ  ９Ｎ（５ｍＬ）中のＮ−［４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流する。冷却後、沈殿物をろ過し、水、メタノール及びエーテルで洗って、真空中で乾燥し、２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固体として得る。収率：９２％。
【０２０２】
【化５７】
2004523576.tif 000059
【実施例１８】
【０２０３】
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５１）
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール／ＤＭＦ混合物（４：１、５ｍＬ）に懸濁し、攪拌しながらＺｎ粉末（１５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。次にこの溶液を７０℃で２時間加熱する。沈殿物を熱いうちにろ過して分離し、メタノールで洗う。ろ液と洗浄液を合わせて、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物をメタノール／水混合物（８：２、１０ｍＬ）に懸濁し、３０分間攪拌して、ろ過し、水で洗って、真空中で乾燥し、２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固体として得る。収率：７９％。
【０２０４】
【化５８】
2004523576.tif 000060
【実施例１９】
【０２０５】
２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５２）
臭化水素酸水溶液（４８％、１ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０時間還流する。冷却後、この反応混合物を水で希釈し、２０％ＮａＨＣＯ３で中和して、１−ブタノールで抽出する。有機層を水で洗い、乾燥して、減圧下で蒸発させ、真空中で乾燥して、２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固体として得る。収率：４０％。
【０２０６】
【化５９】
2004523576.tif 000061
同様の手順により、化合物５５から出発して、次の化合物を得た：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５６）
【実施例２０】
【０２０７】
５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６７）
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷却し（０℃）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら速やかに加える。冷却浴を取り除き、攪拌を一晩継続する。次に前記反応混合物をろ過し、固体をテトラヒドロフラン、メタノール及びエーテルで洗って、真空中で乾燥し、５−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを黄色固体として得る。収率：８０％。
【０２０８】
【化６０】
2004523576.tif 000062
同様の手順により、ジアミノ誘導体５１から出発し、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、臭化シアン及び塩化クロロアセチルのような適切な縮合剤を使用して、対応する下記の化合物を得た：
７，８−ジメトキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６９）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７１）；
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８３）；及び
７−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８５）。
【実施例２１】
【０２０９】
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６５）
０℃に冷却した水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を５℃以下に維持しながら水／氷酢酸（２：１．３ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加える。次にこの反応混合物を１５℃で３時間攪拌し、ろ過して、固体を水で洗う。粗生成物をメタノール（１５ｍＬ）と共に３０分間煮沸し、熱いうちにろ過して、メタノールとエーテルで洗い、真空中で乾燥して、２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを灰色固体として得る。収率：４３％。
【０２１０】
【化６１】
2004523576.tif 000063
【実施例２２】
【０２１１】
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル］アセトアミド（化合物５８）
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷却し（０℃）、塩化アセチル（０．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。冷却浴を取り除き、一晩攪拌を続ける。次のこの反応混合物をろ過し、固体をテトラヒドロフランで洗って、乾燥する。粗生成物を水（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌して、ろ過し、水で洗って、真空中５０℃で乾燥して、Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−４−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル］アセトアミドを黄色固体として得る。収率：３３％。
【０２１２】
【化６２】
2004523576.tif 000064
同様の手順により、化合物（５６）及び（５２）から出発して、対応する下記の化合物を得た：
２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５４）；及び
２−（３，４−ジアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５７）。
【０２１３】
同様の手順により、無水トリフルオロ酢酸のような適切なアシル化剤を使用して、化合物（５１）及び（５２）から出発して、対応する下記の化合物を得た：
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６０）；及び
２−（３，４−ジ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５９）。
【実施例２３】
【０２１４】
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６１）
４Ｎ塩酸（５ｍＬ）とギ酸（１ｍＬ）の混合物中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２時間加熱する。冷却後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム粉末で慎重に中和し、沈殿した固体をろ過して、水、メタノール及びエーテルで洗い、真空中で乾燥して、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固体として得る。収率：７７％。
【０２１５】
【化６３】
2004523576.tif 000065
【実施例２４】
【０２１６】
７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物８０）
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル３，４−ジヒドロキシ−ベンゾエート（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、氷冷水を加えて、沈殿物をろ過し、水で洗って、乾燥し、メチル３，４−ジ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−ベンゾエート（１．９ｇ、９６％）を白色粉末として得る。
【０２１７】
アルゴン下で−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（０．８５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１３ｍＬ）を１５分間で滴下し、この溶液を−７８℃で１時間及び−１０℃で２時間攪拌する。−７８℃に冷却したこの混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３，４−ジ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−ベンゾエート（１．７２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を−７８℃で１時間及び室温で一晩攪拌する。前記混合物を氷上に注ぎ、２０％ＨＣｌ水溶液（約４ｍＬ）を加えて（ｐＨ２．５）、沈殿物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗色の油を生成し、それをイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）中で攪拌して、ろ過する。固体をヘキサンで洗い、一晩乾燥して、１−（３，４−ジ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン  １．９５ｇ（８０％）を得る。この生成物を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、９６％硫酸（０．１ｍＬ）を加えて、この溶液を１００℃で１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。前記混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を酢酸エチルで抽出する（×３）。有機層を分離し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗色固体を生成し、それをジクロロメタン／メタノールから結晶化させる。７，８−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、８６％）を得る。
【０２１８】
【化６４】
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【実施例２５】
【０２１９】
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン及び２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６２及び６３）
４８％臭化水素酸水溶液（２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流で６時間加熱する。冷却後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム粉末で慎重に中和し、沈殿した固体をろ過して、水、メタノール及びエーテルで洗い、真空中で乾燥して、６２と６３の混合物を約１：１の比率で得る。次にこの混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固体として（５０ｍｇ、２７％）及び２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色がかった固体として（６０ｍｇ、３１％）得る。
【０２２０】
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２２１】
【化６５】
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及び、
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２２２】
【化６６】
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同様の手順により、適切なクロメン−４−オンから出発して、次の化合物を製造した：
５−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６８）；収率：６０％。
【０２２３】
【化６７】
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７，８−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０２）；収率：６２％。
【０２２４】
【化６８】
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７，８−ジヒドロキシ−２−（２−スルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７０）；
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７２）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８２）；
６−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８４）；
７−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物８６）；
２−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７４）；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物７６）；及び
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６６）。
【実施例２６】
【０２２５】
７，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０１）
４Ｎ塩酸（５ｍＬ）と氷酢酸（２．５ｍＬ）の混合物中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２時間加熱する。冷却後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム粉末で慎重に中和し、沈殿した固体をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させる。沸騰メタノールを用いて粗生成物を精製し、純粋な７，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固体として得る。収率：４３％。
【０２２６】
【化６９】
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【実施例２７】
【０２２７】
６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（化合物８１）
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１’−オキサリル−ジイミダゾール（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間攪拌する。メタノール（５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を５０℃で３０分間攪拌する。冷却後、沈殿した黄色固体をろ過し、メタノール、エーテルで洗って、真空中で乾燥し、６−（７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンを黄色がかった固体として得る。収率：５１％。
【０２２８】
【化７０】
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【実施例２８】
【０２２９】
２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１０３）
４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）酪酸ヒドロクロリド（３．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流で４８時間還流する。冷却後、前記混合物に、塩基性状態になるまで炭酸水素ナトリウム粉末を慎重に加え、沈殿した固体をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：種々の比率のジクロロメタン／メタノール、９：１、８：２、７：３及び１：１）によって精製して、２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色がかった固体として得る。収率：３５％。
【０２３０】
【化７１】
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【実施例２９】
【０２３１】
５０ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射
３−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３９）５０ｇを無菌プロピレングリコール（１０００ｍＬ）に溶解し、１ｍｌから５ｍｌアンプル中に密封することによって注射用医薬組成物を製造することができる。
【０２３２】
ここでの開示は本発明の原理の例証であり、本発明を、例示した特定実施態様に限定することを意図しない。当業者はここで述べる特定実施態様の他の等価物を認識しうるが、それらの等価物は、ここに添付する特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【国際公開パンフレット】
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2004523576.tif 000203
2004523576.tif 000204
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523576.tif 000205
【国際調査報告】
2004523576.tif 000206
2004523576.tif 000207
2004523576.tif 000208
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