(57)【要約】本発明はニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規化合物に関する。上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004532899.tif 000032
｛式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは相互に独立して芳香族環系を形成する、炭素（Ｃ）原子又は窒素（Ｎ）原子を示し、
Ｘは式ＩＩ
【化２】
2004532899.tif 000033
で表わされる基、式ＩＩＩ
【化３】
2004532899.tif 000034
で表わされる基、式ＩＶ
【化４】
2004532899.tif 000035
で表わされる基又は式Ｖ
【化５】
2004532899.tif 000036
で表わされる基又は式ＶＩ
【化６】
2004532899.tif 000037
で表わされる基又は式ＶＩＩ
【化７】
2004532899.tif 000038
で表わされる基又は式ＶＩＩＩ
【化８】
2004532899.tif 000039
で表わされる基を示し、
上記式中、
【化９】
2004532899.tif 000040
は単結合又は二重結合（場合により二重結合）を示し、
ｎは０、１、２又は３である；
ｍは１、２又は３である；そして
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルを示す。｝
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
化合物が式ＩＡ
【化１０】
2004532899.tif 000041
で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、
式ＩＢ
【化１１】
2004532899.tif 000042
で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体、
式ＩＣ
【化１２】
2004532899.tif 000043
で表わされるチエノピリジン誘導体、
式ＩＤ
【化１３】
2004532899.tif 000044
で表わされるチエノピリジン誘導体、
式ＩＥ
【化１４】
2004532899.tif 000045
で表わされるチエノピリジン誘導体、又は
式ＩＦ
【化１５】
2004532899.tif 000046
で表わされるチエノピリジン誘導体であり、上記式中、Ａ及びＸは請求項１に定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＩで表わされる基（式中、ｎが０，１又は２であり、ｍが１，２又は３であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−ホモピペラジン；（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−メチル−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−エチル−１，５−ジアザシクロオクタン；又は
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−ベンジル−１，５−ジアザシクロオクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項３記載のベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体。
【請求項５】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＩで表わされる基（式中、ｎが０，１又は２であり、ｍが１，２又は３であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−メチル−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−エチル−１，５−ジアザシクロオクタン；又は
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−ベンジル−１，５−ジアザシクロオクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＩＩで表わされる基（式中、
【化１６】
2004532899.tif 000047
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＩＩで表わされる基（式中、
【化１７】
2004532899.tif 000048
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＶで表わされる基（式中、
【化１８】
2004532899.tif 000049
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−エチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＶで表わされる基（式中、
【化１９】
2004532899.tif 000050
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−エチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式Ｖで表わされる基（式中、ｎが０、１又は２であり、ｍが１又は２であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−Ｈ−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−メチル−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−エチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式Ｖで表わされる基（式中、ｎが０、１又は２であり、ｍが１又は２であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−３、９−ジジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−Ｈ−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−メチル−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−エチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩで表わされる基（式中、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩで表わされる基（式中、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩＩで表わされる基（式中、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−Ｈ−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩＩで表わされる基（式中、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−Ｈ−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；又は
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩＩＩで表わされる基（式中、
【化２０】
2004532899.tif 000051
が単結合又は二重結合である。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン；又は
（＋）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン−Ｎ−メチル；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩＩＩで表わされる基（式中、
【化２１】
2004532899.tif 000052
が単結合又は二重結合である。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項３２】
疾患又は障害又は病態───これはコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──の治療、予防又は緩和に、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項３３】
疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項３２記載の使用する方法。
【請求項３４】
疾患、障害又は病態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項３３記載の化合物の使用方法。
【請求項３５】
疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項３２記載の使用する方法。
【請求項３６】
疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項３２記載の使用する方法。
【請求項３７】
疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項３２記載の使用する方法。
【請求項３８】
疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえば酒さ性ざそう、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症障害である、請求項３２記載の使用方法。
【請求項３９】
疾患、障害又は病態が急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛及び幻想肢痛である、請求項３２記載の使用する方法。
【請求項４０】
疾患、障害又は病態がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の中止に起因する禁断症状に関連する、請求項３２記載の使用方法。
【請求項４１】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態─────その疾患又は障害はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規化合物に関する。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００３】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリンセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】
しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）、モノアミンレセプター５−ＨＴＲ、ＤＡＲ及びＮＥＲ、及びに５−ＨＴ、ＤＡ及びＮＥに対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターの新規モジュレーターを提供することに関する。
【０００７】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【０００８】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第一の観点において、本発明は、一般式Ｉ
【００１０】
【化２２】
2004532899.tif 000002
｛式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは相互に独立して芳香族環系を形成する、炭素（Ｃ）原子又は窒素（Ｎ）原子を示し、
Ｘは式ＩＩ
【００１１】
【化２３】
2004532899.tif 000003
で表わされる基、式ＩＩＩ
【００１２】
【化２４】
2004532899.tif 000004
で表わされる基、式ＩＶ
【００１３】
【化２５】
2004532899.tif 000005
で表わされる基又は式Ｖ
【００１４】
【化２６】
2004532899.tif 000006
で表わされる基又は式ＶＩ
【００１５】
【化２７】
2004532899.tif 000007
で表わされる基又は式ＶＩＩ
【００１６】
【化２８】
2004532899.tif 000008
で表わされる基又は式ＶＩＩＩ
【００１７】
【化２９】
2004532899.tif 000009
で表わされる基を示し、
上記式中、
【００１８】
【化３０】
2004532899.tif 000010
は単結合又は二重結合（場合により二重結合）を示し、
ｎは０、１、２又は３である；
ｍは１、２又は３である；そして
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルを示す。｝
で表わされる新規化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００１９】
別の観点において、本発明は本発明の化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００２０】
また別の観点で、本発明は疾患又は障害又は病態───これはコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──の治療、予防又は緩和に、本発明の化合物を使用する方法に関する。
【００２１】
また別の観点において、本発明は動物生体の疾患、障害又は病態────その疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法を提供する。
【００２２】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
第一の観点において、本発明は一般式Ｉ
【００２４】
【化３１】
2004532899.tif 000011
｛式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは相互に独立して芳香族環系を形成する、炭素（Ｃ）原子又は窒素（Ｎ）原子を示し、
Ｘは式ＩＩ
【００２５】
【化３２】
2004532899.tif 000012
で表わされる基、式ＩＩＩ
【００２６】
【化３３】
2004532899.tif 000013
で表わされる基、式ＩＶ
【００２７】
【化３４】
2004532899.tif 000014
で表わされる基又は式Ｖ
【００２８】
【化３５】
2004532899.tif 000015
で表わされる基又は式ＶＩ
【００２９】
【化３６】
2004532899.tif 000016
で表わされる基又は式ＶＩＩ
【００３０】
【化３７】
2004532899.tif 000017
で表わされる基又は式ＶＩＩＩ
【００３１】
【化３８】
2004532899.tif 000018
で表わされる基を示し、
上記式中、
【００３２】
【化３９】
2004532899.tif 000019
は単結合又は二重結合（場合により二重結合）を示し、
ｎは０、１、２又は３である；
ｍは１、２又は３である；そして
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルを示す。｝
で表わされる新規化合物、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００３３】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ
【００３４】
【化４０】
2004532899.tif 000020
で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、
式ＩＢ
【００３５】
【化４１】
2004532899.tif 000021
で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体、
式ＩＣ
【００３６】
【化４２】
2004532899.tif 000022
で表わされるチエノピリジン誘導体、
式ＩＤ
【００３７】
【化４３】
2004532899.tif 000023
で表わされるチエノピリジン誘導体、
式ＩＥ
【００３８】
【化４４】
2004532899.tif 000024
で表わされるチエノピリジン誘導体、又は
式ＩＦ
【００３９】
【化４５】
2004532899.tif 000025
で表わされるチエノピリジン誘導体であり、上記式中、Ａ及びＸは上記定義された通りである。
【００４０】
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＩで表わされる基（式中、ｎが０，１又は２であり、ｍが１，２又は３であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００４１】
最も好ましい実施態様において、本発明のベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−ホモピペラジン；（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−メチル−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−エチル−１，５−ジアザシクロオクタン；又は
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−５−ベンジル−１，５−ジアザシクロオクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＩで表わされる基（式中、ｎが０，１又は２であり、ｍが１，２又は３であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００４３】
最も好ましい実施態様において、本発明のベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は、
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−イミダゾリジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−３−メチル−１，３−ジアザシクロヘキサン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−ホモピペラジン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−メチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−エチル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−４−ベンジル−１，４−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−メチル−１，５−ジアザシクロオクタン；
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−エチル−１，５−ジアザシクロオクタン；又は
（±）１−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−５−ベンジル−１，５−ジアザシクロオクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４４】
第三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＩＩで表わされる基（式中、
【００４５】
【化４６】
2004532899.tif 000026
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００４６】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４７】
第四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＩＩで表わされる基（式中、
【００４８】
【化４７】
2004532899.tif 000027
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル又はアラルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００４９】
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は、
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５０】
第五の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＩＶで表わされる基（式中、
【００５１】
【化４８】
2004532899.tif 000028
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００５２】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−エチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５３】
第六の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＩＶで表わされる基（式中、
【００５４】
【化４９】
2004532899.tif 000029
が二重結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は、
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−エチル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５５】
第七の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式Ｖで表わされる基（式中、ｎが０、１又は２であり、ｍが１又は２であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００５６】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−Ｈ−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−メチル−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−１０−エチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５７】
第八の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式Ｖで表わされる基（式中、ｎが０、１又は２であり、ｍが１又は２であり、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００５８】
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−Ｈ−３、９−ジジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−メチル−３、９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−９−エチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−Ｈ−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−メチル−３、１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−１０−エチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５９】
第九の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩで表わされる基（式中、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００６０】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６１】
第十の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩで表わされる基（式中、ｎが０又は１であり、Ｒが水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００６２】
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−Ｈ−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−メチル−３、７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６３】
第十一の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩＩで表わされる基（式中、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００６４】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−Ｈ−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６５】
第十二の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩＩで表わされる基（式中、Ｒが水素又はアルキルを示す。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００６６】
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−Ｈ−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；又は
（±）２−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−５−メチル−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６７】
第十二の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ｛式中、Ｘが式ＶＩＩＩで表わされる基（式中、
【００６８】
【化５０】
2004532899.tif 000030
が単結合又は二重結合である。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００６９】
最も好ましい実施態様において、式ＩＡで表わされるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン；
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン；又は
（＋）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン−Ｎ−メチル；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００７０】
第十四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式ＩＢ｛式中、Ｘが式ＶＩＩＩで表わされる基（式中、
【００７１】
【化５１】
2004532899.tif 000031
が単結合又は二重結合である。）を示す。｝で表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体である。
【００７２】
最も好ましい実施態様において、式ＩＢで表わされるベンゾ［ｂ］チアゾール誘導体は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン；又は
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チアゾリル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン；
又は薬学的に許容し得る付加塩である。
【００７３】
置換基の定義
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ1-18アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ1-6 アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ1-4 アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ1-3 アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００７４】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００７５】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブチジニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチジニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシジニル、又は１，３，５−ヘキシトリニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチジニル、又は１，３，５−ヘプチトリニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクチジニル、又は１，３，５−オクチトリニル、又は１，３，５，７−オクチテトラニルである。
【００７６】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ3-7 シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００７７】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００７８】
本発明の範囲において、アリール残基は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
【００７９】
本発明の範囲において、アラルキル基は上記に定義された通りのアリール基をであり、このアリール基は上記に定義された通りのアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラルキル基の例はベンジルを含む。
【００８０】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００８１】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法で製造することができる。
【００８２】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に許容されない────は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００８３】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【００８４】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００８５】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００８６】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００８７】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００８８】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００８９】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００９０】
製造方法
本発明の化合物を化学合成に通常の方法によって及び下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００９２】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００９３】
生物学的活性
本発明はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）でのコリン作動性リガンド、及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特に、生体アミン輸送体５−ＨＴＲ、ＤＡ及びＮＥであることが見出された新規化合物に関する。また好ましい本発明の化合物は選択的α７活性を示す。
【００９４】
本発明の範囲において、用語“モジュレーター”は当該レセプターのアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
【００９５】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であるといえる。
【００９６】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー, 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００９７】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有効である。
【００９８】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【０１００】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【０１０１】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【０１０２】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキングな体験である。
【０１０３】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【０１０４】
その他の観点において、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【０１０５】
イメージング（画像化）（neuroimaging）
本発明の化合物は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
【０１０６】
本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、そのＮオキシドあるいはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０７】
好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲＩ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【０１０８】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは2 Ｈ（ジュウテリウム）、3 Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｏ，13Ｎ、123 Ｉ、125 Ｉ、131 Ｉ、18Ｆ及び 99mＴｃより成る群から選ばれる。
【０１０９】
本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［11Ｃ］Ｏ2 ，18Ｆ及びＮａｌである。
【０１１０】
特に［11Ｃ］Ｏ2 を［11Ｃ］- メチル化剤、たとえば［11Ｃ］Ｈ3 Ｉ又は［11Ｃ］- メチルトリフラートに変換することができる。
【０１１１】
トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
【０１１２】
一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出することができる。
【０１１３】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを取り入れることによって標識することができる。このアイソトープは2 Ｈ（ジュウテリウム）、3 Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｏ，13Ｎ、123 Ｉ、125 Ｉ、131 Ｉ、18Ｆ及び 99mＴｃを含む自然に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチレーションカウンティング法によって測定することができる。
【０１１４】
第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ  ＰｈｏｔｏｎＩｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ａｘｉａｌ  Ｘ−ｒａｙ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその組み合わせから選ばれる。
【０１１５】
本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【０１１６】
本発明の化合物は特に生体内レセプターイメージング（neuroimaging) に適すると考えられる。
【０１１７】
特に好ましい実施態様において、本発明の化合物の物理的検出法は陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）である。
【０１１８】
現在、本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内であると考えられる。
【０１１９】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【０１２０】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１２１】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１２２】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１２３】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１２４】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１２５】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１２６】
治療法
本発明の化合物は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１２７】
別の観点において、本発明はその疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。
【０１２８】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は中枢神経系に関する。
【０１２９】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー, 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである。
【０１３０】
別の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する。
【０１３１】
第三の実施態様において、疾患、障害又は病態は内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する。
【０１３２】
第四の実施態様において、疾患、障害又は病態は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性である。
【０１３３】
第五の実施態様において、疾患、障害又は病態は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性障害である。
【０１３４】
第六の実施態様において、疾患、障害又は病態は急性、慢性又は習慣的特徴のある軽い、穏やかな又は激しい苦痛並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である。
【０１３５】
第七の実施態様において、疾患、障害又は病態はニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状に関連する。
【０１３６】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【０１３７】
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１３８】
実施例
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１３９】
例１
製造例
空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１４０】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩
ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びジエチルエンテロトキシン（２００ｍｌ）の混合物にヘキサン中のブチルチリウム（２．５Ｍ、６６ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を１時間還流攪拌し、ついで−７０℃に冷却する。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解されたトロピノン（２１．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、１時間攪拌する。反応混合物を一晩室温に暖める。水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、エンド及びエキソ−３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをろ過によって単離する。収量４６．８ｇ、９６％。
【０１４１】
エンド及びエキソ−３−（２−ベンゾフリル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６．８ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）、塩酸（５００ｍｌ、２５％）の混合物を５時間還流攪拌する。溶剤を蒸発させる。収率１００％。融点２９８℃。
【０１４２】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩
（±）３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩（２４．４ｇ、０．０９５５モル）、１−クロロエチル−クロロホルマート（１５．５ｍｌ、０．１４３モル）及びキシレン（２００ｍｌ）の混合物を加熱し、２４時間還流温度で攪拌する。メタノール（３００ｍｌ）を添加し、ついで２２時間還流温度で攪拌及び加熱する。混合物を室温に冷却させ、生成物をろ過する。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶させる。収量１６ｇ（６９％）。融点２５２−２５９℃。
【０１４３】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−８−Ｈ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（７．７２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を２時間攪拌する。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）で洗浄する。収量９．３８ｇ、８６％。
【０１４４】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。粗生成物をＥｔＡｃ及びヘプタンの混合物（１：３）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。目的化合物を単離する。収量３．３１ｇ、６７％。
【０１４５】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン  フマル酸塩（化合物１）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（２．９５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．９ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を得る。収量１．５２ｇ、７０％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。融点２６１−２６５℃。
【０１４６】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン  フマル酸塩（化合物２）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．５６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ギ酸（２．３ｍｌ、６１．５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１．７ｍｌ、６１．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１００℃で攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を得る。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．４２ｇ、５１％。融点１９８．６−２０３．４℃。
【０１４７】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（化合物３）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロペン（５４μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で２日間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を油状物として得る。収量５０ｍｇ（２８％）。
【０１４８】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（化合物４）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモエタン（５４μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で２日間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を油状物として得る。収量３０ｍｇ（１５％）。
【０１４９】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−キヌクリジン−２−エン（中間体）
２０℃でジエチルエーテル中にベンソチオフェン（２０。５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を有する混合物にブチルリチウム（６７ｍｌ、２．５Ｍ）を添加する。混合物を室温で３０分間攪拌する。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解された３−キヌクリジノン（１９．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を−７０℃で混合物に添加し、ついで同一温度で１時間攪拌する。温度を室温に達しさせる。水（１００ｍｌ）、ついで水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を攪拌し、ろ過し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄する。（アルコールの）収量：３３．５５ｇ（８４％）。アルコール（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及び塩酸（１００ｍｌ、２５％）の混合物を７０℃で３日間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。
【０１５０】
シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を得る。収量：８．３３ｇ、８６％。
【０１５１】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン−Ｎ−オキシド（中間体）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）−キヌクリジン−２−エン（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１２．７６ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン５０ｍｌの混合物を１５時間攪拌する。混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、ろ液をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を固体として得る。融点１２５−１３５℃。
【０１５２】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン  フマル酸塩（化合物５）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン−Ｎ−オキシド（１．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍｌ）の混合物を２時間還流攪拌する。溶剤を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモア（８９：１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって目的化合物を塩基として得る。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。融点２３３℃。
【０１５３】
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン−Ｎ−メチルヨーダイド塩（化合物６）
（±）３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド）−キヌクリジン−２−エン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン５ｍｌの混合物１５時間還流攪拌する。溶剤を蒸発させる。固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉砕する。収量１００ｍｇ（９５％）。融点２２６．３℃。
【０１５４】
例２
ラット脳での3 Ｈ -α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ンコチンレセプターのα7 サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１５５】
α- ブンガロトキシンは、Elapidaeヘビ Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１５６】
3 Ｈ- α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7 サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1 イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ4 及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2 を含有する２０ｍＭヘペス(Hepes) 緩衝液 (pH7.5)１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×g で遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１５７】
アッセイ
ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び 3Ｈ- ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７0Cで２時間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを０．０５％ＰＥＩを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。
【０１５８】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１５９】
テスト値をＩＣ50として表わす（3 Ｈ−α- ブンガロトキシンの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度）。
【０１６０】
その結果を下記表１に示す。
【０１６１】
表１
3 Ｈ−α- ブンガロトキシンの結合阻害
化合物番号                      ＩＣ50（μＭ）
化合物２                        ０．０１８
化合物３                        ０．８５
例３
大脳皮質シナプトゾーム中の3 Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン取り込みの試験管内阻害
神経末端でのセロトニン輸送体／取り込み部位は、シナプス間隙からセロトニンを除くことによって恐らく神経単位のシグナル伝達を終結させるように働く。セロトニン輸送体内在性蛋白質（serotonin  transporter integral protein)の活性を3 Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ，セロトニン）のシナプトゾーム取り込みによって試験管内で測定することができる。
【０１６２】
０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット(150-200g)から得られた大脳皮質を、ガラス製均質化容器でモーター稼動のテフロン(Ｒ)乳棒を用いて１ｍＭパーグリンを含有する氷冷された０．３２Ｍショ糖１００容量中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性をパーグリンの存在下で阻害する。
【０１６３】
ホモジナートを１０分間１０００×ｇで遠心分離する。ついで得られた上澄みを５０分間２７，０００×ｇで遠心分離し、上澄みを捨てる。ペレット（Ｐ2 ）を酸素付加された（少なくとも３０分間９６％Ｏ2 ：４％ＣＯ2 の大気で均衡に保たれた）、１２２ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ  ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１２．７ｍＭ  Ｎａ2 ＨＰＯ4 、３．０ｍＭ  ＮａＨ2 ＰＯ4 、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ4 、１ｍＭ  ＣａＣｌ2 、１０ｍＭ  グルコース及び１ｍＭ  アスコルビン酸を含有するクレブス−リンガー（ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）インキュベーション緩衝液（原組織１ｇあたり１０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で再浮遊させる。
【０１６４】
組織浮遊液４．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液１００μＬ及び 3Ｈ- ５−ＨＴ（最終濃度１ｎＭ）１００μＬに加え、混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。非特異的取り込みをシタロプラム（１μＭ、最終濃度、Lundbeck（デンマーク）から入手）を用いて測定する。
【０１６５】
インキュベーション後、サンブルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。ついでフィルターを氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液５ｍｌで３回洗滌する。
【０１６６】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的取り込みを全取り込みと非特異的取り込みの差異として算出する。
【０１６７】
ＩＣ50を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
【０１６８】
テスト値をＩＣ50として表わす（3 Ｈ−５−ＨＴの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度（μＭ））。
【０１６９】
その結果を下記表２に示す。
【０１７０】
表２
3 Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害
化合物番号                      ＩＣ50（μＭ）
化合物１                        ０．１９
化合物２                        ０．６６
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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