(57)【要約】本発明は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）：【化１】2004515499.tif 000073で表される新規なインダゾリル置換ピロリン化合物、前記化合物の製造方法、そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する方法に向けたものである。
2004515499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004515499.tif 000062
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−７アルキルおよび−（Ｃ１−７）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−７アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、未置換のＣ１−７アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−７）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−７）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−７）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−７）アルキル（Ｃ１−７）アルコキシ、−（Ｃ１−７）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−７）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ（Ｃ１−７）アルキルアミノ、−Ｃ１−７アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−７）アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−７）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−６−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−６−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とし、
Ｘは、ＮおよびＣＲ５から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択され、
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロおよび未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよび−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロおよび未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）および−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）、フェニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびキノリニル（ここで、フェニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルは場合により１から２個のクロロ置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニルおよびイソキノリニル（ここで、フェニル、ナフタレニルおよびピリジニルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよくかつフェニルは場合によりフェニルおよびチエニルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか或は１個以上のクロロ置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）および−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシおよびヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により、１から２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝およびヘテロアリールから成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびフェニル−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニルおよびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝およびピリジニルから成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮおよびＣＲ５から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、メチル、メトキシ、シアノおよびクロロから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＹおよびＺが独立してＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹおよびＺが独立してＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＣ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がメチルおよびナフタレニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2004515499.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【表１】
2004515499.tif 000064
【表２】
2004515499.tif 000065
【表３】
2004515499.tif 000066
【表４】
2004515499.tif 000067
から成る群から選択される］
から選択される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉｂ）：
【化３】
2004515499.tif 000068
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【表５】
2004515499.tif 000069
から成る群から選択される］
から選択される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉｃ）：
【化４】
2004515499.tif 000070
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
【表６】
2004515499.tif 000071
から成る群から選択される］
から選択される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項２２】
薬剤組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る方法。
【請求項２３】
キナーゼ介在障害を治療または軽減する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
前記障害がプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から成る群から選択されるキナーゼの選択的阻害により介在される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記キナーゼがプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから成る群から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記障害にプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から成る群から選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害を介在させる請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも２種類のキナーゼがプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから成る群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
請求項１記載化合物の治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
前記キナーゼ介在障害が心臓血管病、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害およびＣＮＳ障害から成る群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
前記心臓血管病が急性発作、心不全、心臓血管虚血、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症および年令関連紅斑変性から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
糖尿病がインシュリン依存性糖尿病およびＩＩ型非インシュリン非依存性糖尿病から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
糖尿病関連障害が悪化したグルコース耐性、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞、斑状水腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
炎症性病が血管浸透、炎症、喘息、慢性関節リウマチおよび変形性関節症から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
免疫学的障害が移植組織拒絶、ＨＩＶ−１およびＰＫＣ修飾免疫学的障害から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
皮膚科学的障害が乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
腫瘍学的障害が癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および脈管形成から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
中枢神経系障害が慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、精神分裂病、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連病（頭部外傷または一過性虚血発作の結果として）から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
更に請求項１記載の化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いる方法も含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
更にそれを必要としている被験体に請求項２０記載の薬剤組成物を治療有効量で投与することも含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項４０】
請求項２０記載薬剤組成物の治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
糖尿病関連障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害および中枢神経系障害から成る群から選択される障害を治療または軽減する方法であって、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化５】
2004515499.tif 000072
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｘは、ＮおよびＣＲ５から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択され、
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とし、そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４２】
糖尿病関連障害が悪化したグルコース耐性、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞、斑状水腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
皮膚科学的障害が乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
腫瘍学的障害が癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および脈管形成から成る群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
中枢神経系障害が慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、精神分裂病、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連病（頭部外傷または一過性虚血発作の結果として）から成る群から選択される請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、２０００年１２月８日付けで提出した仮出願連続番号６０／２５４，１６６（引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は新規な特定の化合物、これらの製造方法およびキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療または軽減する方法に向けたものである。より詳細には、本発明は、選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物、前記化合物の製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する方法に向けたものである。
【０００３】
（発明の背景）
Ｄａｖｉｓ他の米国特許第５，０５７，６１４号には、式Ｉ：
【０００４】
【化６】
2004515499.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール（フェニルに限定）、アラルキル（フェニルアルキルに限定）、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、イソチオシアナトアルキル、グルコピラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはカルボキシアルキルチオアルキル、または式
【０００６】
【化７】
2004515499.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｈｅｔはヘテロシクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓまたは結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮまたはＣＨＮＯ２を表し、Ｚはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、Ｉｍは１−イミダゾリルを表し、Ａｒはアリールを表しそしてｎは２−６を表す）で表される基を表し、Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを表し、Ｒ３は、炭素環状もしくは複素環状芳香族基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そしてＸおよびＹの一方がＯを表しかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）を表すが、但しＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルまたは６−ヒドロキシ−３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ６が水素またはヒドロキシを表しそしてＸとＹの両方がＯを表す場合そしてＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｘが（Ｈ，Ｈ）を表しそしてＹがＯを表す場合にはＲ１が水素とは異なる意味を有することを条件とする］
で表される置換ピロール化合物に加えて式Ｉで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Ｉで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が炎症、免疫学的、気管支肺および心臓血管障害の制御または予防で用いるに適した治療活性物質として記述されている。
【０００８】
本発明の新規な化合物は前記Ｄａｖｉｓの５，０５７，６１４号の特許に開示されている化合物とは構造的に異なる。前記Ｄａｖｉｓの５，０５７，６１４号の特許には、特に、Ｒ３位が更に炭素環状もしくは複素環状芳香族基で置換されていてもよい式Ｉで表されるインドリル置換ピロール化合物が開示されている。Ｒ３で表される炭素環状芳香族基は単環状もしくは多環状基、好適には一環状または二環状基、即ちフェニルまたはナフチルであってもよく、これらは例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい。本発明の化合物とは異なり、前記Ｄａｖｉｓの’６１４特許に示されているＲ３で表される炭素環状芳香族基の例はフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−もしくは３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−もしくは３−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ニトロフェニル、３−もしくは４−アミノフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニルおよび１−もしくは２−ナフチルである。Ｒ３で表される複素環状芳香族基は、場合により縮合したベンゼン環を持っていてもよくかつ例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香族基であってもよい。本発明の化合物とは異なり、前記Ｄａｖｉｓの’６１４特許に示されているＲ３で表される複素環状芳香族基の例は２−もしくは３−チエニル、３−ベンゾチエニル、１−メチル−２−ピロリル、１−ベンズイミダゾリル、３−インドリル、１−もしくは２−メチル−３−インドリル、１−メトキシメチル−３−インドリル、１−（１−メトキシエチル）−３−インドリル、１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル、１−（４−ヒドロキシブチル）−３−インドリル、１−［１−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチル］−３−インドリル、１−［１−（２−メルカプトエチルチオ）エチル］−３−インドリル、１−（１−フェニルチオエチル）−３−インドリル、１−［１−（カルボキシメチルチオ）エチル］−３−インドリルおよび１−ベンジル−３−インドリルである。
【０００９】
Ｄａｖｉｓ他の米国特許第５，７２１，２４５号許には、式Ｉ：
【００１０】
【化８】
2004515499.tif 000005
【００１１】
［式中、Ｒは、水素またはヒドロキシであり、Ｒ１とＲ２が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−で表される基でありそしてＲ７が水素であるか、或はＲ１とＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−で表される基でありそしてＲ２が水素であり、Ｒ３は、アリールまたは芳香族複素環式基であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ８は、式−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９または−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１０で表される基であり、Ｒ９は、水素、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボニルであり、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、イソチオシアナト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、窒素原子を通して結合する５員もしくは６員の飽和窒素含有複素環または式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗで表される基であり、ＵはＳまたはＮＨであり、ＶはＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２であり、Ｗはアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ＸおよびＹの一方がＯでありかつもう一方がＯまたは（Ｈ，Ｈ）であり、ＺはＣＨまたはＮであり、ｍ、ｐおよびｑは独立して０から５の整数でありそしてｎは１から５の整数であるが、但しＺがＮの場合にはｑおよびｍが独立して２から５であることを条件とする］
で表される置換４−［３−インドリル］−１Ｈ−ピロロン化合物に加えて式Ｉで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Ｉで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が炎症、免疫学的、気管支肺および心臓血管障害の制御または予防で用いるに適した治療活性物質として記述されている。
【００１２】
本発明の新規な化合物は前記Ｄａｖｉｓの５，７２１，２４５号特許に開示されている化合物とは構造的に異なる。前記Ｄａｖｉｓの５，７２１，２４５号特許には、特に、Ｒ３位が更にアリールもしくは芳香族複素環式基で置換されていてもよい式Ｉで表される４−［３−インドリル］−１Ｈ−ピロロン化合物が開示されている。用語「アリール」は、単独もしくは組み合わせ状態で、単環状もしくは多環状基、好適には一環状または二環状基、例えばフェニルまたはナフチルを表し、これらは例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい。本発明の化合物とは異なり、前記Ｄａｖｉｓの’２４５特許に示されている前記アリール基の例はフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどである。用語「芳香族複素環式」は、場合により縮合したベンゼン環を持っていてもよくかつ例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上、好適には１から３個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香族基を意味する。本発明の化合物とは異なり、前記Ｄａｖｉｓの’２４５特許に示されている前記複素環式基の例は２−チエニル、３−チエニル、３−ベンゾチエニル、３−ベンゾフラニル、２−ピロリル、２−インドリルなどであり、これらは置換されていないか或は示す様式で置換されていてもよい。窒素原子を通して結合する５員もしくは６員の飽和窒素含有複素環は追加的窒素もしくは酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、そのような複素環の例はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【００１３】
Ｈｅａｔｈ，Ｊｒ他の米国特許第５，６２４，９４９号には、式：
【００１４】
【化９】
2004515499.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、置換アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−アリール−、−アリール（ＣＨ２）ｍＯ−、−複素環−、−複素環−（ＣＨ２）ｍＯ−、−縮合二環−、−縮合二環−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＲ３−、−ＮＯＲ３−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であり、ＸおよびＹは独立してＣ１−Ｃ４アルキレン、置換アルキレン、またはＸとＹとＷが一緒になって（ＣＨ２）ｎ−ＡＡ−を形成しており、Ｒ１は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＮＨ２またはヒドロキシであり、Ｒ３は水素、（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（ＮＲ４Ｒ５）または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、またはこれらが結合している窒素と一緒になって飽和もしくは不飽和５もしくは６員環を形成しており、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｍは独立して０、１、２または３でありそしてｎは独立して２、３、４または５である］
で表されるビス−インドールマレイミド誘導体がプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤および選択的ＰＫＣβ−ＩおよびＰＫＣβ−ＩＩ阻害剤として記述されている。
【００１６】
特許出願ＷＯ  ００／０６５６４には、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１０】
2004515499.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｒ１は水素またはアルキルを表し、Ｒ２はアリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを表しそしてＲ４がＷであるか、或はＲ４とＲ３、またはＲ４とＲ５が一緒になってＷで置換されている環を形成していてもよく、ここで、Ｗは−（ＣＨ２）ｌ−（Ｙ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚを表す］
で表される二置換マレイミド化合物がＰＫＣβ阻害剤として開示されている。
【００１９】
特許出願ＷＯ  ００／２１９２７には、式（Ｉ）：
【００２０】
【化１１】
2004515499.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアリールまたは置換もしくは未置換のヘテロシクリルであり、Ｒ３は水素、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロシクリルまたはアラルキルであり、ここで、アリール部分は置換されているか或は置換されておらず、或はＲ１とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されていてもよい単もしくは縮合飽和もしくは不飽和複素環式環を形成している］
で表される３−アミノ−４−アリマレイミド化合物またはこれの薬学的に受け入れられる誘導体そしてＧＳＫ−３の阻害が必要であることに関連した状態、例えば糖尿病、痴呆、例えばアルツハイマー病および躁鬱病などを治療する方法が記述されている。
【００２２】
本発明のインダゾリル置換ピロリン化合物は今まで開示されていなかった。
【００２３】
従って、本発明の１つの目的は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ［特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）から選択されるキナーゼ、より詳細には、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ］阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物、これらの製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する方法を提供することにある。
【００２４】
（発明の要約）
本発明は式（Ｉ）：
【００２５】
【化１２】
2004515499.tif 000009
【００２６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール−（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−７アルキルおよび−（Ｃ１−７）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−７アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、未置換のＣ１−７アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−７）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−７）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−７）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−７）アルキル（Ｃ１−７）アルコキシ、−（Ｃ１−７）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−７）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ（Ｃ１−７）アルキルアミノ、−Ｃ１−７アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−７）アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−７）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−７）アルキル、−（Ｃ１−７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−６−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−６−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とし、
Ｘは、ＮおよびＣＲ５から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択され、
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される］
で表されるインダゾリル置換ピロリン化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００２７】
本発明は選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤、特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より特別にはプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの阻害剤として用いるに有用なインダゾリル置換ピロリン化合物に向けたものである。
【００２８】
本発明は、また、本インダゾリル置換ピロリン化合物を製造する方法そしてこれの薬剤組成物および薬剤にも向けたものである。
【００２９】
本発明は、更に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害、例えば、これらに限定するものでないが、心臓血管病、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性障害、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害およびＣＮＳ障害などを治療または軽減する方法に向けたものである。
【００３０】
（発明の詳細な記述）
本発明の好適な態様には、Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３１】
より好適には、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロおよび未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよび−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする。
【００３２】
本発明の好適な態様には、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロおよび未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）および−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３３】
より好適には、Ｒ１を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）、フェニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびキノリニル（ここで、フェニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルは場合により１から２個のクロロ置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝、フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニルおよびイソキノリニル（ここで、フェニル、ナフタレニルおよびピリジニルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよくかつフェニルは場合によりフェニルおよびチエニルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択するが、但し
Ｒ２が水素、未置換のＣ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３から成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか或は１個以上のクロロ置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）および−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル以外から成る群から選択されることを条件とする。
【００３４】
本発明の好適な態様には、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシおよびヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により、１から２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝およびヘテロアリールから成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３５】
より好適には、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル｛ここで、アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルおよびフェニル−（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニルおよびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは場合によりメチルで置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている｝およびピリジニルから成る群から選択されるが、但し
Ｒ２が水素および未置換のＣ１−４アルキルから成る群から選択される場合にはＲ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール（置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定）、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール（ここで、アリールは、置換されていないか或はハロ、未置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、未置換のアミノおよびシアノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルに限定される）、−（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−ヒドロキシ、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｎ）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−４−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）２−４−Ｔ−Ｃ（Ｖ）−Ｚ（ここで、ＴはＮＨであり、ＶはＯであり、そしてＺは、アミノ（ここで、アミノは、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）である）以外から成る群から選択されることを条件とする。
【００３６】
本発明の好適な態様には、ＸがＮおよびＣＲ５から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の好適な態様には、Ｒ３およびＲ４が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００３８】
より好適には、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから成る群から選択される。
【００３９】
最も好適には、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、メトキシ、シアノおよびクロロから成る群から選択される。
【００４０】
本発明の好適な態様には、ＹおよびＺが独立してＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００４１】
より好適には、ＹおよびＺは独立してＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする。
【００４２】
本発明の好適な態様には、Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００４３】
より好適には、Ｒ５はＣ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択される。
【００４４】
最も好適には、Ｒ５はメチルおよびナフタレニルから成る群から選択される。
【００４５】
式（Ｉ）で表される典型的な化合物には、式（Ｉａ）（Ｒ２置換基のＮ１およびＮ２は、それぞれ、Ｒ２がインダゾール環のＮ１位またはＮ２位に結合していることを示す）：
【００４６】
【化１３】
2004515499.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【００４８】
【表７】
2004515499.tif 000011
【００４９】
【表８】
2004515499.tif 000012
【００５０】
【表９】
2004515499.tif 000013
【００５１】
【表１０】
2004515499.tif 000014
【００５２】
から選択される］
から選択される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）で表される典型的な化合物には、式（Ｉｂ）（Ｒ２置換基のＮ１およびＮ２は、それぞれ、Ｒ２がインダゾール環のＮ１位またはＮ２位に結合していることを示す）：
【００５４】
【化１４】
2004515499.tif 000015
【００５５】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【００５６】
【表１１】
2004515499.tif 000016
【００５７】
から選択される］
から選択される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００５８】
式（Ｉ）で表される典型的な化合物には、式（Ｉｃ）（Ｒ２置換基のＮ１およびＮ２は、それぞれ、Ｒ２がインダゾール環のＮ１位またはＮ２位に結合していることを示す）：
【００５９】
【化１５】
2004515499.tif 000017
【００６０】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、
【００６１】
【表１２】
2004515499.tif 000018
【００６２】
から選択される］
から選択される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。ＦＤＡに認可されている薬学的に受け入れられる塩の形態［Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６（１）、１頁］には、薬学的に受け入れられる酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩が含まれる。薬学的に受け入れられる酸／アニオン塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）が含まれる。薬学的に受け入れられる塩基／カチオン塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を生じさせる時に他の塩も有用であり得る。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで特定の化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００６５】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。本発明に従う化合物を製造する方法で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物をラセミ形態で調製してもよいか、或は本分野の技術者に知られた標準的技術、例えば鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割、光活性酸を用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることでることなどで個々の鏡像異性体を調製することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。そのような異性体およびこれらの混合物は全部本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００６６】
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６７】
その上、本化合物の結晶形態の数種は多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６８】
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１−８個の水素置換炭素原子、好適には１−６個の水素置換炭素原子、最も好適には１−４個の水素置換炭素原子のみで構成されている飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルケニル」は、二重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルキニル」は、三重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）を指す。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ基で終結している基を指し、これは式ＨＯ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）で表される。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内または末端炭素原子が置換されていてもよい。
【００６９】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル環または９または１０個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和二環状環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００７０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分不飽和の５員（５員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｏ原子を１個含んでいてもよいか或は追加的Ｎ原子を１、２または３個含んでいてもよい）環、または飽和もしくは部分不飽和の６員（６員の中の１、２または３員はＮ原子である）環、または飽和もしくは部分不飽和の二環状９員（９員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含んでいてもよい）環、または飽和もしくは部分不飽和の二環状１０員（１０員の中の１、２または３員はＮ原子である）環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。
【００７１】
用語「アリール」は、水素置換炭素原子を６個含む芳香族単環状環、水素置換炭素原子を１０個含む芳香族二環状環系または水素置換炭素原子を１４個含む芳香族三環状環系を指す。その例には、特に明記しない限り、フェニル、ナフタネニルまたはアントラセニルが含まれる。
【００７２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環状の５員（５員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含んでいてもよい）環系、芳香族単環状の６員（６員の中の１、２または３員はＮ原子である）環、芳香族二環状の９員（９員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含んでいてもよい）環、または芳香族二環状の１０員（１０員の中の１、２または３員はＮ原子である）環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニエル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルが含まれる。
【００７３】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔｓ）のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００７４】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下で、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル」置換基は、式：
【００７５】
【化１６】
2004515499.tif 000019
【００７６】
で表される基を指す。
【００７７】
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物が有する置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００７８】
本発明の１つの態様は、薬学的に受け入れられる担体およびこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の実例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の別の実例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明のさらなる実例は、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物である。
【００７９】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る生成物ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８０】
本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療または軽減方法で用いるに有用な選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤である。このようなキナーゼを特にプロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択する。より詳細には、このキナーゼをプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択する。
プロテインキナーゼＣアイソフォーム
プロテインキナーゼＣは細胞内シグナル伝達（細胞−細胞伝達）、遺伝子発現そして細胞の分化および増殖の制御で鍵となる役割を果たすことが知られている。ＰＫＣファミリーは１２種類のアイソフォームで構成されており、それらは更に３種類のサブファミリーに分類分けされる、即ち古典的なカルシウム依存性ＰＫＣアイソフォームであるアルファ（α）、ベータ−Ｉ（β−Ｉ）、ベータＩＩ（β−ＩＩ）およびガンマ（γ）；カルシウム非依存性ＰＫＣアイソフォームであるデルタ（δ）、イプシロン（ε）、イータ（η）、シータ（θ）およびミュー（μ）；そして非典型的（ａｔｙｐｉｃａｌ）ＰＫＣアイソフォームであるジータ（ζ）、ラムダ（λ）およびイオタ（ι）に分類分けされる。
【００８１】
特定の病気の状態は個々のＰＫＣアイソフォームの増加（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）に関係する傾向がある。ＰＫＣアイソフォームは特殊な組織分布、細胞下の局在化および活性化依存性補助因子（ｃｏｆａｃｔｏｒｓ）を示す。例えば、ＰＫＣのαおよびβアイソフォームは作動薬、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（Ｐ．Ｘｉａ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６、９８、２０１８）などで刺激された血管細胞の中で選択的に誘導され、細胞の増殖、分化および血管の透過性に結び付けられていた（Ｈ．Ｉｓｈｉｉ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、１９９８、７６、２１）。糖尿病では血液のグルコース濃度が高くなることが確認されており、それによって、血管組織の中にβ−ＩＩアイソフォームがアイソフォーム特異的に増加する（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９、１１０５９−１１０６５）。糖尿病に関連してヒト血小板の中にβアイソフォームが増加することとそれが作動薬に対して示す反応が変わることが相互に関係付けられた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ヒトのビタミンＤ受容体はＰＫＣβによって選択的に燐酸化を受けることが示された。このような燐酸化を前記受容体の官能化の変化に関係付けることが行われた（Ｈｓｉｅｈ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１、８８、９３１５−９３１９；Ｈｓｉｅｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５１１８−１５１２６）。加うるに、そのような研究によって、β−ＩＩアイソフォームが赤白血病細胞増殖の原因になっている一方でαアイソフォームがその同じ細胞の中で起こる巨核球の分化に関与していることも示された（Ｍｕｒｒａｙ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５８４７−１５８５３）。
心臓血管病
ＰＫＣの活性が心臓血管病で重要な役割を果たしている。血管系の中でＰＫＣが示す活性が高くなると血管収縮および高血圧が増大することが示された（Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９０、２５２、５２６−５３０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘導されて起こる平滑筋細胞増殖が起こらないようにする（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１５８、１０５−１０９）。ＰＫＣβは、低酸素条件下でＥｇｒ−１（初期成長因子１）および組織因子の誘導をもたらす出来事の引き金になる［凝固前出来事（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｅｖｅｎｔｓ）の引き金になる酸素遮断介在経路（ｏｘｙｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｔｈｗａｙ）の一部として］（Ｙａｎ，Ｓ−Ｆ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、１６、１１９２１−１１９２８）。ＰＫＣβはＰＡＩ−１（プラミノゲンアクチベーター阻害剤１）産生の媒介物（ｍｅｄｉａｔｏｒ）であることが示唆され、これは血栓症およびアテローム性動脈硬化症の発症と結び付けられる［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣ阻害剤は心臓血管虚血の治療そして虚血後の心臓機能軽減で用いるに有用である（Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、２９３、１６９−１７２；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．他、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ、１９８９、３７、６６９−６７４）。ＰＫＣの濃度上昇を血小板の機能が作動薬に反応して高くなることと相互に関係付けることが行われた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ＰＫＣを微細血管透過性の血小板活性化因子（ＰＡＦ）調節における生化学的経路と結び付けることが行われた（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ他、Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．、１９９４、Ｈ１２１４−Ｈ１２２０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘導されて血小板が起こす凝集に影響を与える（Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７７１−１５７８１）。従って、ＰＫＣ阻害剤は心臓血管病、虚血、血栓状態、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療で用いるに有用であると指摘することができるであろう。
糖尿病
過度のＰＫＣ活性をインシュリンシグナル化欠陥（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｓ）、従ってＩＩ型糖尿病に見られるインシュリン抵抗性に関連付けることが行われた（Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１０２２６−１０２３１；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．他、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９１、１０４、２０６−２１２；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、６３３８−６３４７）
糖尿病関連障害
高血糖状態にさらされた時に糖尿病合併症になり易いことが確認された組織ではＰＫＣ活性が高いことが研究によって示された（Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、９０−９４；Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９、８６、５１４１−５１４５；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８７、１６６７−１６７５；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、３１−３８；Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，Ｂ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、１６４３−１６４８）。例えば、糖尿病血管合併症、例えば網膜症などでＰＫＣ−β−ＩＩアイソフォームの活性化が重要な役割を果たし（Ｉｓｈｉｉ，Ｈ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７２、７２８−７３１）そしてＰＫＣβを心臓欠陥に関連した心臓肥大の発症に結び付けることが行われた（Ｘ．Ｇｕ他、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、７５、９２６；Ｒ．Ｈ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４、１５５１）。形質転換したマウスに心臓ＰＫＣβＩＩを過剰発現させると肥大を伴う心筋症、線維症そして左心室機能低下が引き起こされた（Ｈ．Ｗａｋａｓａｋｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、９３２０）。
炎症性疾患
ＰＫＣ阻害剤は炎症性反応、例えば好中球酸化破裂（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｂｕｒｓｔ）、Ｔリンパ球におけるＣＤ３ダウンレギュレーション（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）およびホルボール誘導足湿疹などが起こらないようにする（Ｔｗｏｅｍｙ，Ｂ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９０、１７１、１０８７−１０９２；Ｍｕｌｑｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．他、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９９２、３７、８５−８９）。ＰＫＣβは骨髄由来マスト細胞の変性で必須な役割を果たし、従って、細胞がＩＬ−６（インターロイキン−６）を産生する能力に影響を与える［Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ｈ．他、Ｂｌｏｏｄ、２０００（３月）、９５、５、１７５２−１７５７］。ＰＫＣは、喘息に関する２つの潜在的リスク、即ち収縮作動薬に対する過剰反応および増殖刺激（ｇｒｏｗｔｈ  ｓｔｉｍｕｌｉ）に対する過剰反応を示すラットモデルにおけるＡＳＭ（気道平滑筋）細胞増殖の増加で役割を果たす［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８、（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣβ−１が過剰に発現すると内皮透過性の増大が助長され、このことは、内皮バリヤーの調節に重要な機能を果たすことを示唆している（Ｎａｇｐａｌａ，Ｐ．Ｇ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９６、２、２４９−５５）。ＰＫＣβはＰＭＡによる好中球ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化そして好中球の中のＦｃγ受容体の刺激による活性化を媒介する（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｌ．Ｖ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００、３４７、２８５−２８９）。このように、ＰＫＣ阻害剤は炎症および喘息の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
免疫学的障害
ＰＫＣ阻害剤は特定の免疫学的障害の治療または軽減で用いるに有用であり得る。１つの研究は、ＨＣＭＶ（ヒトシトメガロウイルス）阻害とＰＫＣ阻害は相互に関係付けられないことを示唆している（Ｓｌａｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．他、Ｂｉｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、７、１０６７−１０７４）が、別の研究では、ＨＩＶ−１の転写およびウイルスの複製の活性化または増加にＰＫＣシグナル伝達経路とｃａＡＭＰ依存ＰＫＡ経路が相乗的に相互作用しそしてそれがＰＫＣ阻害剤によって取り除かれることが示された［Ｒａｂｂｉ，Ｍ．Ｆ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８（６月５日）、２４５、２、２５７−６９］。従って、ＰＫＣのアップもしくはダウンレギュレーションの基礎となる経路の反応に影響を与える機能として免疫学的障害を治療または軽減することができるであろう。
【００８２】
ＰＫＣβが欠乏すると、また、マウスにおけるＸ染色体性（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ）免疫不全と同様に、体液の免疫反応が悪化しかつＢ細胞の反応が低くなることで特徴づけられる免疫不全がもたらされ、それは、抗原受容体介在シグナル伝達で重要な役割を果たす［Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．，Ｄ．Ｃ．）、１９９６、２７３、５２７６、７８８−７８９］。従って、ＰＫＣβ阻害剤を用いて免疫反応を抑制することで移植組織の拒絶を軽減または防止することができるであろう。
皮膚科学的障害
ＰＫＣの異常な活性をケラチノサイトの異常な増殖によって特徴づけられる皮膚科学的障害、例えば乾癬などに関連付けることが行われた（Ｈｏｒｎ，Ｆ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９８７、８８、２２０−２２２；Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９１、１２４、５４２−５４６）。ＰＫＣ阻害剤はケラチノサイト増殖を用量依存様式で抑制することが示された（Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９１、２８３、４５６−４６０；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９３，１００，２４０−２４６）。
腫瘍学的障害
ＰＫＣ活性を細胞増殖、腫瘍助長および癌に関連付けることが行われ（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９１、１、２５−７３；Ａｈｍａｄ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、８５８−８６２）、ＰＫＣ阻害剤は動物における腫瘍増殖を防止するに有効であることが知られている（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８９、４３、８５１−８５６；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９１、５１、４８８８−４８９２）。分化したＨＤ３結腸癌細胞にＰＫＣβ−１およびβ−２を発現させるとそれらの分化が起こらなくなり、それによって、それらは分化していない細胞と同様に塩基性ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）に反応して増殖することができるようになることで増殖速度が速くなりかついくつかのＭＢＰ［ミエリン塩基性蛋白質（Ｍｙｅｌｉｎ−Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）］キナーゼ［ｐ５７  ＭＡＰ（マイトジエン活性化蛋白質）キナーゼを包含］が活性される（Ｓａｕｍａ，Ｓ．他、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、１９９６、７、５、５８７−９４）。ＰＫＣα阻害剤（他の抗癌剤との組み合わせで相加的治療効果を示す）はリンパ性白血病細胞の増殖を抑制した（Ｋｏｎｉｇ，Ａ．他、Ｂｌｏｏｄ，１９９７、９０、１０、Ｓｕｐｐｌ．１  Ｐｔ．２）。ＰＫＣ阻害剤は胃癌細胞系におけるＭＭＣ（マイトマイシン−Ｃ）誘導性アポトーシスを時間依存様式で高め、このことは、潜在的に、化学療法誘導アポトーシスで作用剤として用いることができることを示している（Ｄａｎｓｏ，Ｄ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７、３８、８８  Ｍｅｅｔ．、９２）。従って、ＰＫＣ阻害剤は細胞増殖および腫瘍増殖の軽減、癌（例えば白血病または結腸癌）の治療または軽減そして化学療法の補助として用いることができると指摘することができるであろう。
【００８３】
ＰＫＣαは（細胞移動を増大させることによって）ＰＫＣ活性化のある種の脈管形成増進効果（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を媒介し得る一方でＰＫＣδは毛細管内皮細胞における全体的ＰＫＣ活性化の抗脈管形成効果を導く（細胞の成長および増殖を抑制することによって）可能性があり、従って、内皮増殖および脈管形成を調節する可能性がある（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ｏ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、１１、７３９０−７３９７）。ＰＫＣ阻害剤は細胞の増殖を抑制しかつヒト膠芽腫細胞系におけるアポトーシスを誘導し、ヒト星状膠腫異種移植片の増殖を抑制しかつ膠芽腫細胞系の中で放射線増感剤として働く［Ｂｅｇｅｍａｎｎ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｇｒｅｅｃｅ）、１９９８（７月−８月）、１８、４Ａ、２２７５−８２］。ＰＫＣ阻害剤は、これを他の抗癌剤と組み合わせると、癌治療で用いるに有用な放射線および化学増感剤になる（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８、３９、８９  Ｍｅｅｔ．、３８４）。ヒトＴ９８Ｇ膠芽腫多形（ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）異種移植片モデルにおいて、ＰＫＣβ阻害剤は［内皮細胞におけるＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）およびｂＦＧＦ（基本的フィブリノーゲン成長因子）のＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を遮断することによって］他の抗癌剤と組み合わせた管理で抗脈管形成効果および抗腫瘍効果を示す［Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１（３月）、７、６３４−６４０］。従って、ＰＫＣ阻害剤は脈管形成の軽減そして癌（例えば乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌など）の治療または軽減で使用可能でありかつ化学療法および放射線療法の補助剤として使用可能であると指摘することができる。
中枢神経系障害
ＰＫＣ活性は中枢神経系（ＣＮＳ）の機能で中心的な役割を果たし（Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、１２、４２５−４３２）、ＰＫＣをアルツハイマー病と結び付けて（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、１４０７−１４１３）、そして阻害剤は病巣および中心の虚血性脳損傷および脳水腫に見られる損傷を防止することが示された（Ｈａｒａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１９９０、１０、６３６−６５３；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９２、５９４、２９０−２９４）。従って、ＰＫＣ阻害剤はアルツハイマー病の治療そして神経外傷および虚血関連病の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８４】
扁桃−扇動（ａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄ）ラットモデルにおいて、ＰＫＣγ（ホスホイノシチド第二メッセンジャー系の一成分として）およびムスカリン様アセチルコリン受容体発現が長期に渡って増加すると、それに伴っててんかんが起こり、これは、ラットの永久的な超興奮状態の理由として働く（Ｂｅｌｄｈｕｉｓ，Ｈ．Ｊ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、５５、４、９６５−７３）。従って、ＰＫＣ阻害剤はてんかんの治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８５】
インビボ熱痛覚過敏モデルでは動物の細胞下のＰＫＣγおよびＰＫＣβ−ＩＩイソ酵素の含有量が変化し、このことは、末梢神経損傷が持続性痛みの発生の一因になっていることを示唆している（Ｍｉｌｅｔｉｃ，Ｖ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２８８、３、１９９−２０２）。ＰＫＣγが欠乏しているマウスは急性痛刺激に対して正常な反応を示すが、座骨神経を部分的に切断すると神経障害痛症候群をほとんど全く発症しなくなる［Ｃｈｅｎ，Ｃ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．）、１９９７、２７８、５３３６、２７９−２８３］。従って、ＰＫＣ調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は慢性痛および神経障害痛の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８６】
ＰＫＣは、これらに限定するものでないが、心臓血管病、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性病、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害および中枢神経系障害などの状態の病理学である役割を果たすことが示された。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、個別の遺伝子によってコードされる２種類のアイソフォーム（αおよびβ）で構成されているセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）を燐酸化するいくつかのプロテインキナーゼの中の１つである（Ｅｍｂｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８０、１０７、５１９−５２７）。αおよびβアイソフォームはそれぞれ４９および４７ｋＤの単量体構造を有し、両方とも哺乳動物の細胞の中に見られる。両方のアイソフォームとも筋肉グリコーゲンシンターゼを燐酸化し（Ｃｒｏｓｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４、３０３、２１−２６）、この２つのアイソフォームは種と種の間で良好な相同性を示す（ヒトＧＳＫ−３αとラビットＧＳＫ−３αは９６％が同じである）。
糖尿病
ＩＩ型糖尿病［または非インシュリン依存糖尿病メリタス（Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ＮＩＤＤＭ］は多要因（ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ）病である。高血糖症は、ランゲルハンス島から分泌されるインシュリンが充分でないか或は有効でないことに関連して起こる肝臓、筋肉および他の組織内のインシュリン耐性が原因で生じる。骨格筋がインシュリン刺激グルコース吸収の主要部位であり、この組織内の循環によって取り除かれたグルコースは、解糖およびＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルによって代謝を受けるか或はグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉内のグリコーゲンの蓄積はグルコース恒常性でより重要な役割を果たし、そしてＩＩ型糖尿病にかかった被験体は筋肉によるグリコーゲン貯蔵が有効でない。グリコーゲンシンターゼが脱燐そして活性化を受けると、骨格筋内のグリコーゲン合成がインシュリンによって刺激される（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．およびＬａｒｎｅｒ  Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９６０、３９、１７１−１７３、Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ．Ｊ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８３、１３０、２２７−２３４およびＣｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３、２１、５５５−５６７）。ＧＳの燐酸化および脱燐に特定のキナーゼおよびホスファターゼが介在する。ＧＳＫ−３はＧＳの燐酸化および失活の原因になっている一方、グリコーゲンと結合した蛋白質ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）はＧＳに脱燐そして活性化を受けさせる。インシュリンはＧＳＫ−３の不活性化およびＰＰ１Ｇの活性化の両方を行う（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．およびＰａｎｄｅｙ  Ｓ．Ｋ．、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、１８２、１３５−１４１）。
【００８７】
試験によりＧＳＫ−３の活性が高くなることがＩＩ型糖尿病筋（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｕｓｃｌｅ）に重要であり得ることが示唆されている（Ｃｈｅｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３、１２３４−１２４１）。ＧＳＫ−３βおよび構成的に活性な（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ）ＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９ｅ）変異体がＨＥＫ−２９３細胞内に過剰に発現すると結果としてグリコーゲンシンターゼの活性が抑制され（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、ＰＮＡＳ、１９９６、９３、１０２２８−１０２３３）そしてＧＳＫ−３βがＣＨＯ細胞［これはインシュリン受容体およびインシュリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方を発現する］内で過剰に発現すると結果としてインシュリンの作用が悪化した（Ｅｌｄａｒ−ＦｉｎｋｅｌｍａｎおよびＫｒｅｂｓ、ＰＮＡＳ、１９９７、９４、９６６０−９６６４）。最近、糖尿病および肥満になる傾向があるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて行われた研究により、脂肪組織ではＧＳＫ−３の活性が高くなることが関係しかつインシュリン抵抗性が発達しかつＩＩ型糖尿病が発症することを示す証拠が示された（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９９、４８、１６６２−１６６６）。
皮膚科学的障害
髪の発育に一時的β−カテニン安定化が役割を果たす可能性があることが確認（Ｇａｔ他、Ｃｅｌｌ、１９９８、９５、６０５−６１４）されたことから、ＧＳＫ−３阻害剤はまた禿頭症の治療でも使用可能であると思われる。
炎症性疾患
ＧＳＫ−３βノックアウトマウス（ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｏｕｓｅ）を用いた線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３を阻害するとＮＦｋＢ活性が負に調節されることからそれは炎症性障害または病気の治療で有用であり得ることを示唆している（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  Ｋ．Ｐ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０６、８６−９０）。
中枢神経系障害
ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ活性を加減することに加えて、また、ＣＮＳ障害でも重要な役割を果たす。ＧＳＫ−３阻害剤は急性発作および他の神経外傷損傷の治療で神経保護剤として価値があり得る（ＰａｐおよびＣｏｏｐｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３を低ｍＭで阻害する阻害剤であるリチウムは死亡による小脳の顆粒ニューロン（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ）を保護することが示され（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１９９４、２１１、３３２−３３８）、慢性リチウム治療は齧歯類動物における発作の中大脳動脈閉塞モデルにおいて明らかな効力を示す（ＮｏｎａｋａおよびＣｈｕａｎｇ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９（９）、２０８１−２０８４）。
【００８８】
タウおよびβ−カテニン（二者ともＧＳＫ−３の既知インビボ基質である）は、慢性的神経変性状態の治療に関連して、ＧＳＫ−３阻害剤が有する価値のさらなる面を考慮する時に直接的な関連性を示す。タウ超燐酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は神経変性状態、例えばアルツハイマー病などで最初に起こる出来事であり、これは微小管の分解を助長すると考えられる。リチウムはＧＳＫ−３を直接かつ可逆的に阻害することを通してタウの燐酸化を減少させ、タウと微小管の結合を増強しかつ微小管の組み立てを助長すると報告された（Ｈｏｎｇ  Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（４０）、２５３２６−３２）。β−カテニンはトリパータイトアキシン（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  ａｘｉｎ）蛋白質複合体の一部としてＧＳＫ−３によって燐酸化を受け、その結果として、β−カテニンの減成（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が起こる（Ｉｋｅｄａ他、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９８、１７、１３７１−１３８４）。カテニンの安定化にＧＳＫ−３活性の抑制が関与しており、従って、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を助長する（Ｅａｓｔｍａｎ、Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、１１、２３３）。また、試験により、ＧＳＫ−３阻害剤はまた精神分裂病の治療（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ．他、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９、１３７９−１３８３；Ｌｉｊａｍ  Ｎ．他、Ｃｅｌｌ、１９９７、９０、８９５−９０５）および躁鬱病の治療［論評に関するＭａｎｊｉ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６０、（Ｓｕｐｐｌ  ２）２７−３９］にも価値が有ることが示唆された。
【００８９】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤として有効であることを確認した化合物は、更に、糖尿病、皮膚科学的障害、炎症性病および中枢神経系障害の治療でも治療有効性を示し得る。
【００９０】
本発明の方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本化合物またはこれの薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。前記方法で例示する式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９１】
本発明の態様は、式（Ｉ）で表される化合物をキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する薬剤を調製する目的で用いることを包含する。
【００９２】
本発明の前記方法に従い、本発明の個々の化合物またはこれの薬剤組成物を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与してもよい。従って、本発明はそのような同時または交互治療の管理全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００９３】
本方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する目的で化合物またはこれの薬剤組成物を他の作用剤と組み合わせて有利に共投与することを包含する。例えば糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療では、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を他の作用剤、特にインシュリンまたは抗糖尿病薬［これには、これらに限定するものでないが、インシュリン分泌促進薬（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）（例えばスルホニル尿素）が含まれる］、インシュリン増感剤（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）［これには、これらに限定するものでないが、グリタゾンインシュリン増感剤（例えばチアゾリジンジオン）またはビグアニドまたはαグルコシダーゼ阻害剤が含まれる］と組み合わせて用いてもよい。
【００９４】
このような組み合わせの効果には、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と相加的作用剤を一緒に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的作用剤を逐次的に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と相加的作用剤を含有させた薬剤組成物を投与すること、またはキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を含有させた個別の薬剤組成物と相加的作用剤を含有させた個別の薬剤組成物を本質的に同時に投与することが含まれる。
【００９５】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００９６】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９７】
ＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームがいたる所に存在すると言った性質を有しそしてそれらが生理学で重要な役割を果たすことが高度に選択的なＰＫＣおよびＧＳＫ阻害剤を製造しようとした誘因である。特定のアイソフォームと病気の状態が関連していることを示す証拠が得られたことで、他のＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームおよび他のプロテインキナーゼに対するよりも１種または２種のＰＫＣイソ形態またはＧＳＫアイソフォームに対して選択的な阻害性化合物の方が優れた治療剤であると考える方が妥当である。そのような化合物は特異的であることから効力がより高くかつ毒性がより低いはずである。従って、本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物は選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害を通して特定のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を和らげることを基にして前記障害に対して治療効果を示すことを理解するであろう。式（Ｉ）で表される化合物が選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として示す有効性を本明細書に記述する方法に従って測定することができそしてそのような使用の範囲には１種以上のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害における使用が含まれる。
【００９８】
従って、用語「キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害」を本明細書で用いる場合、これには、これらに限定するものでないが、心臓血管病、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害およびＣＮＳ障害が含まれる。
【００９９】
心臓血管病には、これらに限定するものでないが、急性発作、心不全、心臓血管虚血、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症または年令関連紅斑変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）が含まれる。糖尿病にはインシュリン依存性糖尿病またはＩＩ型インシュリン非依存性糖尿病が含まれる。糖尿病関連障害には、これらに限定するものでないが、悪化したグルコース耐性（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞、斑状水腫、心筋症、腎症または神経障害が含まれる。炎症性病には、これらに限定するものでないが、血管浸透、炎症、喘息、慢性関節リウマチまたは変形性関節症が含まれる。免疫学的障害には、これらに限定するものでないが、移植組織拒絶、ＨＩＶ−１、またはＰＫＣ修飾（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）によって治療または軽減される免疫学的障害が含まれる。皮膚科学的障害には、これらに限定するものでないが、乾癬、脱毛および禿頭症が含まれる。腫瘍学的障害には、これらに限定するものでないが、癌または腫瘍増殖（例えば、乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌または白血病など）、増殖性血管障害（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）および脈管形成が含まれ、かつ式（Ｉ）で表される化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いることが含まれる。ＣＮＳ障害には、これらに限定するものでないが、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態（例えば痴呆またはアルツハイマー病）、気分障害（ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば精神分裂病）、躁鬱病または神経外傷、認識減退（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ）および虚血関連病｛頭部外傷（急性虚血発作、傷または手術による）または一過性虚血発作（冠状動脈バイパス手術または他の一過性虚血状態による）の結果として｝が含まれる。
【０１００】
糖尿病関連障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害および中枢神経系障害から成る群から選択される障害を治療または軽減する方法の別の態様は、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【０１０１】
【化１７】
2004515499.tif 000020
【０１０２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキル（ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−アリール、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択され、
Ｘは、ＮおよびＣＲ５から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル−（ここで、アミノは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２から成る群から独立して選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル−、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル−、ニトロ、アリール、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリールから成る群から選択され、
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありかつもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とし、そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝、アリールおよびヘテロアリール｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい｝から成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１０３】
ある化合物を治療を必要としている被験体に投与する時、如何なる通常の投与経路を用いてもよく、それには、これらに限定するものでないが、経口、鼻孔、舌下、眼、経皮、腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【０１０４】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる調剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【０１０５】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態の各々で必要であるとは限らない。
【０１０７】
固体状の経口調剤、例えば粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【０１０８】
本明細書に示す薬剤組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの活性材料含有量を、それをこの上に記述した有効量で搬送するに必要な量にする。本明細書に示す薬剤組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．００１ｍｇから約３００ｍｇ（好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約０．１ｍｇから約３０ｍｇ）にして、それを約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本発明で記述するキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害を本明細書で定義した如き化合物のいずれかを用いて治療もしくは軽減する方法では、投薬形態に薬学的に受け入れられる担体を含有させて、これに本化合物を好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから５０ｍｇの範囲で含有させ、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１０９】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、吸入またはガス注入手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適したデポット調剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【０１１０】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、ポリサッカライドアシッド（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切なグライダントには、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療放出プロファイル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を持たせる。
【０１１１】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）または二重放出製品（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１１２】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、オクトキシノール−９（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９）、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ  １８８）、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは調合物の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ  ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［ヒドロフィル−リポフィルバランス（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、ア���コール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性調剤を用いる。
【０１１３】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いるか或は経皮皮膚パッチを用いることによる鼻孔内投薬形態でも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮搬送システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬管理の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１１４】
本発明の化合物をまたリポソーム搬送システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【０１１５】
本発明の化合物の搬送をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらのブレンド物などと結合させておいてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療もしくは軽減を必要とする被験体が必要としている場合、特に、プロテインキナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼの選択的阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、そしてプロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、より詳細には、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの選択的阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合、そしてプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害を介在させることによるキナーゼ障害の治療もしくは軽減が必要とされている場合にはいつでも、この上に示した組成物および投薬管理のいずれかまたは本技術分野で確立された組成物および投薬管理で投与されてもよい。
【０１１７】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの用量は、７０キログラム（ｋｇ）の成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００／日の幅広い範囲、好適には成人一人当たり約７ｍｇから約７，０００／日の範囲、より好適には成人一人当たり約７ｍｇから約２，１００／日の範囲で多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で投与する。供給する本薬剤の治療有効量は、通常は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日の投薬レベルである。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日である。本発明の化合物を有利には１日に１回のみの用量で投与してもよいか或は１日当たりの総投薬量を１日当たり２回、３回または４回の用量に分割して投与してもよい。
【０１１８】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、調剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要があると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１１９】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＴＰ＝アデノシントリホスフェート
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸
ｈ＝時
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｍｉｎ＝分
ｒｔ＝室温
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１２０】
下記のスキームに本発明の中間体および目標化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。これらのスキームに従って生じさせた中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および試薬を用いて本発明の代表的な追加的化合物を合成することができる。
【０１２１】
スキームＡＡでは、置換されているインドール化合物ＡＡ１に適切に置換されているアリールもしくはヘテロアリールのハロゲン化物および塩基、例えば炭酸セシウムもしくはカリウムなどおよび酸化銅を用いたアリール置換を二極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせることで化合物ＡＡ２を生じさせた。化合物ＡＡ２に塩化オクザリルによるアシル化を非プロトン溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＤＣＭなど中で受けさせた後、ナトリウムメトキサイドを用いたクエンチ
を受けさせる（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）ことで、中間体であるグリオキシル酸エステル化合物ＡＡ３を生じさせた。
【０１２２】
【化１８】
2004515499.tif 000021
【０１２３】
化合物ＡＡ１に塩化オクザリルによるアシル化を受けさせた後にナトリウムメトキサイドを用いた処理を受けさせてグリオキシル酸エステル化合物ＡＡ４を生じさせ、そして次にそれに１，２−ジブロモエタンによるアルキル置換を塩基性条件下で受けさせて化合物ＡＡ５を生じさせることで、別の中間体化合物ＡＡ５を生じさせた。
【０１２４】
【化１９】
2004515499.tif 000022
【０１２５】
化合物ＡＡ４に適切なアルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）によるアルキル置換を塩基性条件下で受けさせることで中間体化合物ＡＡ６を生じさせた。
【０１２６】
【化２０】
2004515499.tif 000023
【０１２７】
アルデヒド化合物ＡＡ７をマロン酸および蟻酸アンモニウムと反応させた後、還元環化を塩基性条件下で起こさせることで、置換されている３−インダゾール酢酸化合物ＡＡ８を生じさせた（Ｂ．Ｍｙｌａｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、２１５５）。この酸化合物ＡＡ８に水酸化アンモニウムによる連成を非プロトン溶媒、例えばＤＣＭまたはアセトニトリルなど中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の如き脱水剤を用いて受けさせることでアミド化合物ＡＡ９を生じさせ、これに適切なアルキル化剤による処理を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で受けさせることなどで、インダゾール化合物ＡＡ１０をＮ１−アルキル置換生成物（主要量）とＮ２−アルキル置換生成物（少量）の混合物として生じさせた。
【０１２８】
化合物ＡＡ３、化合物ＡＡ５または化合物ＡＡ６を用いて、これをアミド化合物ＡＡ１０と反応させることで、いろいろなＲ１およびＲ２置換基を有する目標化合物ＡＡ１１を生じさせることができる。
【０１２９】
エステル化合物ＡＡ３（この場合のＲ１はアリールまたはヘテロアリールである）とアミド化合物ＡＡ１０を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなどに入れて氷浴冷却を伴わせて撹拌しながら塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどと一緒に反応させることで目標化合物ＡＡ１１を生じさせることができる。別法として、エステル化合物ＡＡ５と化合物ＡＡ１０を強塩基性条件下でＨＢｒの除去を伴わせながら縮合させることで目標化合物ＡＡ１１（この場合のＲ１はビニルである）を生成物として生じさせることも可能である。また、エステル化合物ＡＡ６（この場合のＲ１はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される）と化合物ＡＡ１０を塩基性条件下で反応させることで目標化合物ＡＡ１１を生成物として生じさせることも可能である。
【０１３０】
【化２１】
2004515499.tif 000024
【０１３１】
特殊な合成方法
本発明の代表的な化合物である特殊な化合物を下記の実施例および反応順に従って調製し、この反応順を示す実施例および図を本発明の理解の補助で例として示すが、本明細書に示す請求の範囲に挙げる本発明を決して限定すると解釈されるべきでない。この示した中間体を次の実施例で用いてまた本発明の追加的化合物を生じさせることも可能である。反応のいずれで得た収率も最適にする試みを全く行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規に従って変えることでどのようにすればそのような収率を高めることができるかを認識するであろう。
【０１３２】
あらゆる化学品を商業的供給業者から入手してさらなる精製なしに用いた。Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光測定装置で１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｂｒ＝幅広）。ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分光測定装置を用いてＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳを記録し、特に明記しない限り、メタンを化学イオン化で用いた。ＶＧ  ＺＡＢ  ２−ＳＥ分光測定装置をＦＡＢモードで用いて正確な質量測定値を得た。Ｗｈａｔｍａｎ  ２５０μｍシリカゲル板を用いてＴＬＣを実施した。Ａｎａｌｔｅｃｈ  １０００μｍシリカゲルＧＦ板を用いて調製用ＴＬＣを実施した。フラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施しそして標準的シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。直列につなげた３本のＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ（商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ［２５ｘ１００ｍｍ、Ｂｏｎｄａｐａｋ（商標）Ｃ１８、１５−２０μｍ、１２５Å］を用いてＨＰＬＣ分離を実施し、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）を用いて分析ＨＰＬＣを実施し、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。ミクロ分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．で実施した。
【０１３３】
本発明の化合物では、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５命名法ソフトウエアプログラムを用いてＲｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）インデックスのような名称を引き出した。
【０１３４】
（実施例）
実施例１
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１２）
インドール化合物１ａ（２．３４ｇ、２０ミリモル）および３−ブロモピリジン（３．１６ｇ、２０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ミリモル）に溶解させた。ＣｕＯ（１３０ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた後、この反応物をアルゴン下で１６時間還流させた。この反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分離を起こさせた。その有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで褐色の油を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；１：１）で精製することで化合物１ｂ（３．１６ｇ、８１％）を無色の油として得た。このインドール化合物１ｂ（０．７８ｇ、４．０ミリモル）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れて氷浴で冷却しながら塩化オクザリル（０．５２ｇ、４．１ミリモル）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この溶液を−６５℃に冷却し、ナトリウムメトキサイド（０．４６ｇ、８．０ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に入れてゆっくり加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。この固体をクロロホルム（２５ｍＬ）で抽出し、濾過し、その濾液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させた後、真空下で蒸発させることで化合物１ｃ（０．７３ｇ、６５％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（ＭＨ＋）。
【０１３５】
化合物２ｅの調製に関して記述する手順（実施例２を参照）を用いて、酸化合物１ｄ（５．２８ｇ、３０ミリモル）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。ＨＯＢＴ（４．４５ｇ、３３ミリモル）およびＤＣＣ（６．５１ｇ、３２ミリモル）を加えた後、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２８％、２．７ｇ、４４ミリモル）を５分かけて加えた後、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。白色固体を濾別した。その濾液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した後、再び濾過した。そのＤＣＭ溶液を５％のＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で４回抽出した。その水溶液を一緒にして塩化ナトリウム（１９０ｇ）で処理した後、酢酸エチル（６ｘ３００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで固体（６．２５ｇ）を得て、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）と一緒にしてすり潰した後、濾過することで、化合物１ｅ（３．５２ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０１３６】
インダゾール化合物１ｅ（２．６２ｇ、１５ミリモル）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に入れて、塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロライド（２．６１ｇ、１６．５ミリモル）と一緒にした後、氷浴で冷却しながら９５％の水素化ナトリウム（０．８０ｇ、３１．５ミリモル）を２０分かけて滴下した。この反応物を周囲温度で１０分間撹拌した後、５５℃のオイルバスに３時間入れた。この反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０．３ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させた後、真空下で蒸発させることで、明黄色固体の最初の収穫（２．５０ｇ）を得た。その水溶液を再びＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、このＤＣＭを食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させた後、真空下で蒸発させることで、２番目の収穫（１．６３ｇ）を得た。前記２つの収穫物を一緒にしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１）で精製することで化合物１ｆ（２．６３ｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０１３７】
エステル化合物１ｃ（７００ｍｇ、２．５ミリモル）とアミド化合物１ｆ（５４６ｍｇ、２．１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）にアルゴン下で入れて一緒にして氷浴で冷却しながら撹拌を行いつつＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を２０分かけて加えた。１時間後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ、４２ミリモル）を３分かけてゆっくり加えた。この混合物を５分間撹拌した後、クロロホルム：２−プロパノール（１０：１；２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分離を起こさせた。その有機溶液を食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た。次に、その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：９：１；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１２（０．７０ｇ、６８％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物１２の一部を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、これに凍結乾燥を受けさせることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ（４９０．５６／６０８．５２）の計算値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．４６；Ｎ、１３．８１；Ｈ２Ｏ、７．４０。測定値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、５．２６；Ｎ、１３．８９；Ｈ２Ｏ、６．９２。
【０１３８】
【化２２】
2004515499.tif 000025
【０１３９】
実施例１の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１４０】
【表１３】
2004515499.tif 000026
【０１４１】
【表１４】
2004515499.tif 000027
【０１４２】
実施例２
３−［５−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−エテニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４）
ジクロロメタン：メタノールが６：１の混合物（３５０ｍＬ）に化合物２ａを１０．０ｇ（０．０５３モル）入れることで生じさせた懸濁液を氷浴に入れて撹拌および冷却しながらこれにヘキサン中２．０ＭのＴＭＳＣＨＮ２溶液（７９ｍＬ）を１時間かけて滴下した。この混合物を室温に温めて撹拌を一晩継続した。その結果として生じた明黄色の固体を濾過してエーテルで洗浄することで化合物２ｂ（７．５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
化合物２ｂ（４．０ｇ、０．０１９７モル）と１，２−ジブロモメタン（１８．５ｇ、０．０９８５モル）を無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）に入れて一緒にした後、炭酸セシウム（１２．８ｇ、０．０３９４モル）で処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。温度を４時間かけて５０℃にまで上昇させた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた白色固体を濾過で除去した。その濾液を６００ｍＬのエーテルと３００ｍＬの水の間で分離させた。その有機層を水（３Ｘ）そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た油状の残留物をヘキサンと一緒にしてすり潰すことで固体状の粗生成物を得た。この粗固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させそしてシリカを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることで化合物２ｃ（５．５ｇ、４７％）を得た。
【０１４４】
化合物２ｄ（４８ｇ、０．２２モル）と酢酸アンモニウム（２５．４ｇ、０．３３モル）とマロン酸（２２．９ｇ、０．２２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に入れてアルゴン雰囲気下で撹拌しながら加熱して９時間還流させた。この熱懸濁液を濾過し、その固体をエタノールに続いてエーテルで洗浄することで、黄褐色の固体（２１．０ｇ、０．０８６モル）を得た。この黄褐色の固体を５％の水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）に溶解させた後、一水加ヒドラジン（４．８ｇ、０．０９５モル）で処理した。その結果として得た混合物を８０℃に温めた後、この熱溶液を撹拌しながらこれにラネーニッケル（約７０ｍｇ）を２分割して注意深く加えた。反応混合物の温度が約９０℃にまで上昇して気体が発生することを注目した。加熱を気体発生が止むまで更に２０分間継続した後、この混合物を室温に冷却した。固体を濾過で除去した後、その濾液を６Ｎの塩酸でｐＨが２になるように調整することで、黄金色の固体を得た。その固体を濾過し、水で洗浄した後、空気で乾燥させることで、化合物２ｅ（１４．６ｇ、８１％）を明黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）とピペリジン（３０ｇ）の混合物に「Ｒｉｎｋ樹脂」を２５ｇ入れることで生じさせた懸濁液を室温で２時間撹拌した。そのようにして脱保護を受けさせた樹脂を逐次的にＤＭＦ、ジクロロメタン、メタノールそしてＤＭＦで洗浄した。その結果として得た樹脂をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、化合物２ｅ（４．４１ｇ、０．０２１モル）に続いてＨＯＢＴ（３．５４ｇ、０．０２６モル）そしてＤＣＣ（５．３６ｇ、０．０２６モル）で処理した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、その樹脂を濾過した後、ＤＭＦで洗浄した。この樹脂を新鮮なＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、再び化合物２ｅ（１．０ｇ、０．００４８モル）、ＨＯＢＴ（０．８８ｇ、０．００６６モル）そしてＤＣＣ（１．３４ｇ、０．００６５モル）で処理した後、アルゴン下室温で一晩撹拌した。その結果として得た樹脂を前記と同様に洗浄することで樹脂２ｆ（２６．３ｇ）を生じさせた。ＴＦＡ開裂サンプルのＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
樹脂２ｆ（１３ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をエピクロロヒドリン（６．０ｇ、０．０６５モル）および炭酸セシウム（４．２３ｇ、０．０４６モル）で処理してアルゴン下７０℃で４時間に続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その粗樹脂を逐次的にＤＭＦ、水、メタノール、ジクロロメタノールそしてエーテルで洗浄することで、樹脂２ｇ（１２．７ｇ）を得た。ＴＦＡ開裂サンプルのＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（ＭＨ＋）。
【０１４７】
エタノールとＴＨＦが３：１の混合物（１２ｍＬ）に樹脂２ｇ（２．０ｇ）を入れることで生じさせた懸濁液をＴＨＦ中２Ｎのジメチルアミン溶液（４ｍＬ）で処理してアルゴン下５０℃で１．５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。その結果として得た樹脂を逐次的にメタノール、ジクロロメタンそしてエーテルで洗浄することで樹脂を２．２ｇ得た。この樹脂をＴＦＡとジクロロメタンとアニソールが３：７：０．５の混合物（２０ｍＬ）に入れて室温で１．５時間撹拌した。この開裂を受けさせた樹脂を濾過した後、ジクロロメタン中３０％のＴＦＡ溶液で洗浄した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をエーテルと一緒にしてすり潰すことで、粗化合物２ｈ（４００ｍｇ）を吸湿性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
化合物２ｈ（４００ｍｇ、約０．９ミリモル）と化合物２ｃ（４１８ｍｇ、１．３５ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物を氷浴に入れてアルゴン下で撹拌しつつ冷却しながらこれにＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサドを５ｍＬ滴下することで処理した。この混合物を氷浴に入れて更に５分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、１０％の炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に続いて食塩水洗浄液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この乾燥させた溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、粗生成物を明オレンジ色のガラスとして得た。シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウムが９２：７：１の混合物を用いて溶離）を用いた精製で化合物４（１１０ｍｇ、２５％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、３Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．０５（ｍ、８Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
【０１４９】
【化２３】
2004515499.tif 000028
【０１５０】
実施例２の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１５１】
【表１５】
2004515499.tif 000029
【０１５２】
実施例３
３−［５−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４０）
化合物２ｂ（４０６ｍｇ、０．００２モル）、ヨードメタン（１．４ｇ、０．０１モル）および炭酸セシウム（１．３ｇ、０．００４モル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にしてアルゴン雰囲気下３０℃で４時間撹拌した。次に、この反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）と水（３ｘ５０ｍＬ）で分離させた。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで、化合物３ａ（４３４ｍｇ、１００％）を油状生成物として得たが、これは放置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
化合物２ｈ（３００ｍｇ、０．０００７モル）と化合物３ａ（２３０ｍｇ、０．００１１モル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて一緒にした。この混合物を氷浴で冷却してアルゴン下で撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（４．２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温に温めて３時間撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した後、１５％の炭酸ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで、化合物４０を粗生成物として得た。化合物４０をシリカ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニアが９２：７：１の混合物を用いて溶離）で精製することで、化合物４０（８５ｍｇ）をオレンジ色のガラスとして得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、６．７（ｔ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｑ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｔ、２Ｈ）。分析、Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３の計算値：Ｃ、６２．８３；Ｈ、５．０６；Ｎ、１４．６５。測定値：Ｃ、６１．４５；Ｈ、５．１３；Ｎ、１４．７５。
【０１５４】
【化２４】
2004515499.tif 000030
【０１５５】
実施例３の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１５６】
【表１６】
2004515499.tif 000031
【０１５７】
実施例４
３−（５−クロロ−１−エテニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物６）
３−（５−クロロ−１−エテニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２９）
５−クロロインドール化合物４ａ（７．７ｇ、０．０５７モル）をエーテル（８０ｍＬ）に入れて氷浴で冷却してアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリル（６．５ｇ、０．０５１モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で３０分間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷混合物にナトリウムメトキサイド（５．５ｇ、０．１モル）を無水メタノール（５０ｍＬ）に入れて３０分かけて滴下した。この混合物を室温に温めた後、これに水（２５ｍＬ）を滴下することでクエンチを受けさせた。この混合物を５分間撹拌した後、その結果として生じた明黄色の粗固体を濾過して水で洗浄した。その固体をエーテル（２００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、濾過してエーテルで洗浄することで、化合物４ｂ（８．０ｇ、６８％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
化合物４ｂ（２．３７ｇ、０．０１モル）と１，２−ジブロモエタン（９．４ｇ、０．０５モル）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下室温で撹拌しながら炭酸セシウム（６．５ｇ、０．０２モル）で処理した。この混合物を３０℃に４時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過し、エーテル（３００ｍＬ）と水（３ｘ１００ｍＬ）の間で分離を起こさせた後、それと食塩水溶液（５０ｍＬ）の間で分離を起こさせた。その有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで、黄色の粗油を得た。この粗油をヘキサンと一緒にしてすり潰すことで粗固体を生じさせた。次に、この固体をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）にかけることで化合物４ｃ（１．９ｇ、５６％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．８（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５９】
化合物１ｅ（実施例１で調製）（０．８６ｇ、０．００４９モル）、炭酸カリウム（４．１ｇ、０．０２９モル）および塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルアミン（３．８７ｇ、０．０２４５モル）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れた混合物を７０℃に温めてアルゴン下で４時間撹拌した。撹拌を室温で一晩行った後、この混合物を食塩水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで、黄褐色の固体である化合物４ｄ（４００ｍｇ、３２％）を２種類の異性体生成物が９：１の混合物として得た。この混合物が示した１Ｈ  ＮＭＲを評価することでＮ−１置換異性体が主要成分であると結論付けた。主要成分：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９−７．１（ｍ、６Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）。少量成分：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９−７．１（ｍ、６Ｈ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、６Ｈ）、２．０−２．３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
化合物４ｄ（２０８ｍｇ、０．０００８モル）と化合物４ｃ（４１３ｍｇ、０．００１２モル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物を氷浴に入れてアルゴン下で冷却しながら撹拌した。次に、この混合物にＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（４．８ｍＬ）を５分かけて滴下することで処理した。この混合物を室温に温めて撹拌を更に５時間継続した。次に、この暗色の反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、１０％の炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に続いて食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、主要な成分を２種類含有する粗生成物（３８０ｍｇ）を得た。シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノールが９：１の混合物を用いて溶離）で少量の不純物を除去することで化合物６と化合物２９がそれぞれ９：１の混合物（２００ｍｇ、５３％）を得た。この異性体インダゾールのサンプル４０ｍｇをシリカを使用した厚い層（２０００μ）のプレートクロマトグラフィーにかけてクロロホルム：メタノール：アンモニアが８５：１３：２の混合物で溶離させて分離を達成することで、化合物６（２２ｍｇ）と化合物２９（５ｍｇ）を得た。化合物６の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６−７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．８５（ｔ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。化合物２９の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．３−６．８（ｍ、６Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、５．３（ｄ、１Ｈ）、４．９（ｄ、１Ｈ）、４．６５−４．２（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．２（ｍ、８Ｈ）、１．９（ｔ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
【化２５】
2004515499.tif 000032
【０１６２】
実施例４の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１６３】
【表１７】
2004515499.tif 000033
【０１６４】
実施例５
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４２）
３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物５６）
化合物３ａ（１３５ｍｇ、０．６３ミリモル）と化合物４ｄ（１１５ｍｇ、０．４４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃に冷却してこれにＴＨＦ中１．０Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（２．２ｍＬ、２．２ミリモル）を１０分かけて滴下した。この混合物を０℃で１０分間そして室温で３時間撹拌した。次に、その結果として生じた暗色の反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水そして食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濃縮を真空下で行った。その残留物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８５：１３：２）で分離することで２種類の異性体、即ち化合物４２（１１０ｍｇ、５８％の収率）と化合物５６（８ｍｇ、４％の収率）を得た。化合物４２をＭｅＯＨに溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１．０ＮのＨＣｌを加えた。揮発物を真空下で蒸発させることで化合物４２のＨＣｌ塩（１２０ｍｇ）を赤色−オレンジ色固体として得た。化合物４２の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ２・１．２５ＨＣｌ・１．１０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．９２；Ｈ、５．８２；Ｎ、１４．２１；Ｃｌ、８．９９；ＫＦ、４．０２。測定値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、５．７０；Ｎ、１４．１６；Ｃｌ、９．１５；ＫＦ、３．９２。化合物５６（遊離塩基）の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ＋）。
【０１６５】
【化２６】
2004515499.tif 000034
【０１６６】
実施例６
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２６）
化合物２ｂ（２０３．２ｍｇ、０．００１モル）と炭酸セシウム（１．３ｇ、０．００４モル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした。この混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した後、臭化水素酸３−ブロモメチルピリジン（３７９ｍｇ、０．００１５モル）を加えた。この反応混合物を更に６時間撹拌した後、エーテル（２００ｍＬ）で希釈して食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで化合物６ａ（２７５ｍｇ、９４％）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（ＭＨ＋）。
【０１６７】
化合物６ａ（２７５ｍｇ、０．０００９モル）と化合物１ｆ（１６２ｍｇ、０．００６モル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて一緒にした。この混合物をアルゴン下で撹拌しつつ氷浴で冷却しながらこれにＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド（３．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を氷浴に入れた状態で更に５分間そして次に室温で一晩撹拌した。次に、この暗色混合物を真空下で濃縮した後、シリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムが８５：１３：２の混合物を使用）にかけることで、化合物２６（１０４ｍｇ、３５％）をオレンジ色の固体として得た。化合物２６を水（５ｍＬ）に溶解させた後、１Ｎの塩酸溶液を用いてｐＨを〜２に調整した。この溶液を一晩かけて凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８（ｍ、２Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、６．３（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（ＭＨ＋）。
【０１６８】
【化２７】
2004515499.tif 000035
【０１６９】
実施例６の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１７０】
【表１８】
2004515499.tif 000036
【０１７１】
実施例７
３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４６）
化合物４ｂ（１１９．２ｍｇ、０．０００５モル）と炭酸セシウム（３２６ｍｇ、０．００１モル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタンを滴下して撹拌を３０℃から室温で一晩継続した。次に、この反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２５ｍＬ）を用いて分離させた。有機層を分離した後、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで化合物７ａ（１１０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０１７２】
化合物１ｆ（実施例１で調製）（１１０ｍｇ、０．０００４モル）と化合物７ａ（７０ｍｇ、０．０００２７モル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて一緒にした後、この混合物を氷浴に入れた状態でアルゴン下で撹拌した。撹拌をアルゴン下で行いながらＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（１．６ｍＬ、０．００１６モル）を滴下した。この混合物を室温で更に３時間撹拌した後、真空下室温で蒸発させることで粗生成物を得た。この粗生成物を厚い層（２０００μ）のシリカ使用クロマトグラフィー（ジクロロメタン：２％のメタノールで溶離）で精製することで化合物４６（１８ｍｇ）をオレンジ色のガラスとして得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、２Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｔ、３Ｈ）。
【０１７３】
【化２８】
2004515499.tif 000037
【０１７４】
実施例７の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１７５】
【表１９】
2004515499.tif 000038
【０１７６】
実施例８
３−（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４８）
インドール化合物４ａ（実施例４参照）（３．０２ｇ、２０ミリモル）とブロモベンゼン（３．１４ｇ、２０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ミリモル）とＣｕＯ（１３０ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた後、この反応物をアルゴン下で１６時間還流させた。この反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分離を起こさせた。その有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで褐色油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；１：１０）で精製することで化合物８ａ（２．５６ｇ、５６％）を無色油として得た。
【０１７７】
インドール化合物８ａ（０．９１ｇ、４．０ミリモル）をジエチルエーテル（８ｍＬ）に入れてこの混合物を氷浴で冷却しながらこれに塩化オクザリル（０．５２ｇ、４．１ミリモル）を加えた。次に、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、−６５℃に冷却した。ナトリウムメトキサイド（０．４６ｇ、８．０ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に入れてゆっくり加えた後、この反応物を室温に持っていった。水（５ｍＬ）を加えた後、この混合物を３０分間撹拌し、次に明黄色固体である化合物８ｂ（１．０４ｇ、８３％）を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．２５（ｍ、７Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０１７８】
エステル化合物８ｂ（５６ｍｇ、０．１８ミリモル）とアミド化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１５ミリモル、実施例１で調製）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れて一緒にして氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（０．６０ｍＬ、０．６０ミリモル）を２分かけて加えた。撹拌を室温で２時間行った後、１２ＭのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、３ミリモル）をゆっくり加えることで反応物にクエンチを受けさせ、１５分間撹拌した後、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分離を起こさせた。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状固体を得た。次に、この固体を調製用薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：８０：１６：２）で精製することで化合物４８（２６ｍｇ、３３％）を薄片状の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．３０（ｍ、８Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（ＭＨ＋）。
【０１７９】
【化２９】
2004515499.tif 000039
【０１８０】
実施例８の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１８１】
【表２０】
2004515499.tif 000040
【０１８２】
実施例９
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物３０）
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物５７）
３，４−ビス［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物５８）
インダゾール化合物９ａ（４．９５ｇ、４２．０ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に入れて、これにヨウ素（２１．３ｇ、８４．０ミリモル）に続いてＫＯＨ（８．８４ｇ、１５８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、１０％のＮａＨＣＯ３（２６０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで化合物９ｂ（１０．０ｇ）を無色の固体として得た。インダゾール化合物９ｂ（１．２２ｇ、５．０ミリモル）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、６．０ｍＬ、１８．０ミリモル）を１０分かけて滴下した。次に、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、Ｍｅ３ＳｎＣｌ（２．４ｇ、１２．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて滴下した。この混合物を０℃で１５分間に続いて室温で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）そして水（２０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、水（４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで化合物９ｃ（１．３５ｇ）を明黄色の固体として得た。
【０１８３】
化合物９ｃ（１．０７ｇ、３．８ミリモル）をアルゴン下でトルエン（２５ｍＬ）に入れて１−ベンジル−３，４−ジブロモマレイミド化合物９ｄ（４３８ｍｇ、１．２７ミリモル、Ｇ．Ｘｉｅ他がＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、５５５５に記述した如き調製）およびＬｉＣｌ（２１５ｍｇ、５．０８ミリモル）と一緒にした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）そして食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９７：３）で分離することで化合物９ｅ（４３０ｍｇ）を赤−オレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、９Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）。
【０１８４】
化合物９ｅ（１２６ｍｇ、０．３０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を室温で５分間撹拌した後、塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロライド（４７ｍｇ、０．３０ミリモル）を分割して加えた。撹拌を６０℃で１６時間行った後、反応混合物の半分を個別の丸底フラスコに移して、塩化アリル（１７ｍｇ、０．２２ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を６０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで化合物９ｆを３種類の生成物の混合物として得た。この化合物９ｆの混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＫＯＨ（８４ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。撹拌を８０℃で１６時間行った後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（１０ｍＬ）で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。その水溶液を真空下で蒸発させた後、その結果として生じた残留物を混ぜ物なしのＮＨ４ＯＡｃ（１０ｇ）と一緒にして１４０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを１０にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。その残留物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；３０：７０：２０：３）で分離することで化合物３０（２．２ｍｇ）を得た。また、化合物５７（１．０ｍｇ）および化合物５８（４．５ｍｇ）も単離した。化合物３０：黄色−オレンジ色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。化合物５７：黄色−オレンジ色固体、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）。化合物５８：黄色−オレンジ色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、１２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
【０１８５】
【化３０】
2004515499.tif 000041
【０１８６】
実施例１０
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−４−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物３６）
４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−３−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物３７）
化合物９（０．８５ｇ、１．７ミリモル）（実施例１２の手順を用いて調製）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れて氷浴で冷却しながらこれにジエチルエーテル中１ＭのＬＡＨ（１０．５ｍＬ、１０．５ミリモル）を５分かけて加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後、氷浴で冷却しつつ激しく撹拌しながらこれに水（２５ｍＬ）を注意深く加えた。この溶液に２ＮのＨＣｌを加えてそれを酸性（ｐＨ２．０）にして室温で１０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨが９．０より高くなるまで加えた。次に、この溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を食塩水（２ｘ）で洗浄し、次に乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させた後、真空下で蒸発させることで黄色固体（０．９０ｇ）を得た。この材料をシリカゲルを２００ｇ用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを８０：２０：２で用いて溶離）で精製した。速く溶離して来る低純度のラクタム化合物３６（２００ｍｇ）を最初に集めた後、ゆっくり溶離して来る異性体化合物３７（８０ｍｇ）を集めた。１番目のラクタムをフラッシュカラムクロマトグラフィーに２回（５０ｇのシリカ）かけることで化合物３６（６０ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−６．７５（ｍ、９Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。２番目のラクタムを調製用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム；８０：１６：１）で精製することで化合物３７（２５ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−６．９０（ｍ、１０Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。
【０１８７】
【化３１】
2004515499.tif 000042
【０１８８】
実施例１１
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１４）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモナフタレンを用いて、化合物１ｃの類似物である１−（２−ナフタレニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを明黄色の固体として濾別した（１．２３ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０１８９】
この１−（２−ナフタレニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（１．１８ｇ、３．６ミリモル）とアミド化合物１ｆ（０．７８ｇ、３．０ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（１２ｍＬ、１２ミリモル）を８分かけて加えた。撹拌を１．１時間行った後、この反応物を氷浴中で急冷し、１２ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を３分かけてゆっくり加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、クロロホルム（１２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分離を起こさせた。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た。次に、この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：１６：２の酢酸エチル：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１４（１．３２ｇ、８２％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物１４を酢酸エチル：メタノール（１０：１、１０ｍＬ）からオレンジ色の固体（１．０２ｇ）として結晶化させた。次に、この固体をメタノール（５ｍＬ）を入れておいたＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。この溶液に蒸発を真空下で受けさせることで化合物１４（１．３１ｇ）を赤色固体として得た。化合物１４を水（１００ｍＬ）に若干温めながら溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、７．６Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５、７．７Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、７．６Ｈｚ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ＋）。分析、Ｃ３４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２・２．０Ｈ２Ｏ・１．５ＨＣｌの計算値：Ｃ、６４．７８；Ｈ、５．５１；Ｎ、１１．１１；ＫＦ、５．７１。測定値：Ｃ、６５．１５；Ｈ、５．５１；Ｎ、１１．２９；ＫＦ、６．１９。
【０１９０】
実施例１２
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物９）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモチオフェンを用いて、化合物１ｃの類似物である１−（２−チエニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
この１−（２−チエニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（７８７ｍｇ、２．７６ミリモル）とアミド化合物１ｆ（６００ｍｇ、２．３ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（９．２ｍＬ、９．２ミリモル）を２０分かけて加えた。１時間後、この反応物を氷浴で急冷し、１２ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ、４２ミリモル）を３分かけてゆっくり加えた。この混合物を更に５分間撹拌した後、クロロホルム：２−プロパノール（１０：１、２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分離を起こさせた。その有機溶液を食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た（１．１ｇ、９８％）。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物９（０．８４ｇ、６９％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物９の一部を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ（４９５．６／５５９．０８）の計算値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．２２；Ｎ、１２．５３；Ｈ２Ｏ、４．８３。測定値：Ｃ、５９．８７；Ｈ、４．９６；Ｎ、１２．４５；Ｈ２Ｏ、４．３９。
【０１９２】
実施例１３
３−（４−クロロ−１−エテニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１０）
実施例４の手順に従い、５−クロロインドール化合物４ａの代わりに４−クロロインドール化合物１３ａを用いて、化合物１３ａ（２．０ｇ、０．０１３モル）をエーテル（５０ｍＬ）に入れた混合物を氷浴で冷却しつつアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリルを１．６６ｇ（０．０１３モル）滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で３０分間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷えた混合物に、ナトリウムメトキサイド（１．４２ｇ、０．０２６モル）を無水メタノール（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した後、この混合物を室温に温めた。次に、この混合物に水（２０ｍＬ）を滴下することでクエンチを受けさせ、撹拌を５分間行った後、結果として生じた２相混合物の分離を行った。その水層を３０ｍＬのエーテルで洗浄した。このエーテル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで化合物１３ｂ（２．６ｇ）を得たが、これは徐々に結晶化した。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。化合物１３ｂ（１．０ｇ、０．００４２モル）と１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ、０．０２１モル）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下室温で撹拌しながら炭酸セシウム（２．７４ｇ、０．００８４モル）で処理した。この混合物を５０℃に４時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過して酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液に分離を水を３回そして次に食塩水を１回用いて受けさせた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで化合物１３ｃと化合物１３ｄが６０／４０の混合物（１６２ｍｇ）を明黄色の油として得た。この油をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０１９３】
エステル化合物１３ｃと化合物１３ｄ（１５０ｍｇ、混合物として）とアミド化合物１ｆ（８４ｍｇ、０．０００３モル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（１．８ｍＬ）を５分かけて滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、２０００μの調製用シリカ板に斑点として付けて、酢酸エチル：メタノール：アンモニアが８５：１３：２の混合物を用いて溶離させた。生成物が入っている斑点をかき落とした後、クロロホルム：メタノールが９０：１０の混合物で洗浄することでシリカから遊離させた。溶媒を真空下で除去することで化合物１０を明オレンジ色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【０１９４】
【化３２】
2004515499.tif 000043
【０１９５】
実施例１４
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物５１）
実施例４の手順に従い、５−クロロインドールの代わりに５−メチルインドールを用いて、５−メチルインドール（２．０ｇ、０．０１５２モル）をエーテル（５０ｍＬ）と一緒にした混合物の状態で氷浴で冷却しつつアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリル（１．９６ｇ、０．０１５４モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で３０分間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷えた混合物に、ナトリウムメトキサイド（１．７ｇ、０．０３１モル）を無水メタノール（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した後、この混合物を室温に温めた。次に、この混合物を氷浴に入れて冷却し、これに水（５０ｍＬ）を滴下することでクエンチを受けさせた後、撹拌を５分間行った。その結果として生じた３相混合物を濾過し、その固体を水で洗浄した後、空気で乾燥させることで、化合物４ｂの類似物である５−メチルインドールメチルエステル（２．８ｇ）を得た。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０１９６】
実施例７の手順に従い、５−メチルインドールメチルエステル（２１７ｍｇ、０．００１モル）と炭酸セシウム（６５０ｍｇ、０．００２モル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した。次に、ヨードエタン（７８０ｍｇ、０．００５モル）を滴下した後、撹拌を２５−３０℃で一晩継続した。次に、この反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した後、水（２５ｍＬ）を用いて分離を起こさせた。その有機層を分離した後、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで、化合物７ａの類似物であるＮ−エチル置換５−メチルインドールメチルエステル（２３３ｍｇ）を透明な油として得た。この油をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０１９７】
化合物１ｆ（実施例１を参照）（３５ｍｇ、０．１３ミリモル）とＮ−エチル置換５−メチルインドールメチルエステル（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を氷浴に入れてアルゴン下で撹拌した。次に、アルゴン下で撹拌を行いながらＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（０．８ｍＬ、０．０００８モル）を滴下した。この混合物を室温で更に３時間撹拌した後、真空下室温で蒸発させることで粗生成物を得た。この粗生成物を調製用ＴＬＣにかけて、ジクロロメタン：メタノール：アンモニアが８５：１３：２の混合物で溶離させて精製することで、化合物５１（１．５ｍｇ）をオレンジ色のガラスとして得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例１４の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０１９９】
【表２１】
2004515499.tif 000044
【０２００】
実施例１５
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１５）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに１−ブロモナフタレンを用いて、化合物１ｃの類似物である１−（１−ナフチル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
この１−（１−ナフチル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（５９ｍｇ、０．１８ミリモル）とアミド化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に入れて、これを０℃でＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（０．６０ｍＬ、０．６０ミリモル）と一緒にすることでオレンジ色の固体（９０ｍｇ）を得た。この固体を調製用シリカＴＬＣ板（１５００μ；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；４０：８０：１）で精製することで化合物１５（３７ｍｇ、４６％）をオレンジ色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
実施例１６
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（４−イソキノリニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１６）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに４−ブロモイソキノリンを用いて、化合物１ｃの類似物である１−（４−イソキノリニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
この１−（４−イソキノリニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（１７５ｍｇ、０．５３ミリモル）とアミド化合物１ｆ（１１７ｍｇ、０．４５ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れて、これを０℃でＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（１．８０ｍＬ、１．８０ミリモル）と一緒にすることでオレンジ色の固体（２５０ｍｇ）を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；４０：４：１）で精製することで化合物１６（１００ｍｇ、４１％）をオレンジ色の固体として得た。この化合物１６をＨＣｌ水溶液に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た（１１５ｍｇ、４０％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
実施例１７
３−［５−クロロ−２−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２０）
実施例１の手順に従い、インドール化合物１ａの代わりに２−Ｍｅ−５−Ｃｌ−インドール（２．００ｇ、１７．１ミリモル）を用いて、化合物１ｃの類似物である１−（３−ピリジニル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを黄褐色のゴムとして得た（２．６ｇ）。この生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２０５】
この１−（３−ピリジニル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（４９２ｍｇ、０．００１５モル）とアミド化合物１ｆ（２６０ｍｇ、０．００１モル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴に入れて冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（６ｍＬ）を２０分かけて加えた。４時間後、この反応物に真空下でストリッピングを受けさせる（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ことで暗色の残留物を得た。この残留物をシリカ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：アンモニアが８５：１３：２の混合物を用いて生成物を溶離させた）で精製した。その溶離液にストリッピングを真空下で受けさせることで化合物２０（０．２６ｇ）を薄片状のオレンジ色の固体として得た。化合物２０を１当量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６５（２ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１８
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物３４）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジン（２．７２ｇ、１７．１ミリモル）を用いて、化合物１ｃの類似物である１−（５−ピリミジニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを黄色固体（２６０ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
この１−（５−ピリミジニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（２１９ｍｇ、０．７８ミリモル）とアミド化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴に入れて冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．３ｍＬ、２．３ミリモル）を５分かけて加えた。２時間後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（０．９７）をゆっくり加えた後、この混合物を１５分間撹拌した。この反応物をクロロホルム（４３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させそして真空下で蒸発させることで固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９１：７：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物３４（０．０６９ｇ、２４％）を赤色固体として得た。この生成物を１ＮのＨＣｌ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．８３、６．９９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）、２．２９−１．９１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２・１．７３ＨＣｌ・１．８９Ｈ２Ｏ（４９１．５４／５８８．６７）の計算値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、５．２３；Ｎ、１６．６６；Ｃｌ、１０．４２；ＫＦ、５．７９。測定値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、５．５０；Ｎ、１７．４３；Ｃｌ、９．９９；ＫＦ、５．４３。
【０２０８】
実施例１９
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物５９）
インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．４６ミリモル）化合物２ｂと塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロライド（０．４４ｇ、２．７８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした後、０℃に冷却しながらこれに９５％のＮａＨ（１３５ｍｇ、５．３４ミリモル）を加えた。この反応容器を５５℃のオイルバスに２０時間入れた後、周囲温度に冷却した。その溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回そして食塩水で１回洗浄した後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させそして真空下で蒸発させることで油（０．４４ｇ、６２％）を得た。この油をフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１）で精製することで化合物１９ａを得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（ＭＨ＋）。
【０２０９】
化合物１ａを化合物１ｂに変化させる手順に従い、インダゾール化合物１ｅ（３５０ｍｇ、２．０ミリモル）を３−ブロモピリジン（３３２ｍｇ、２．１ミリモル）と一緒にすることで粗生成物である化合物１９ｂ（４１０ｍｇ）を得た。化合物１９ｂをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１）で精製することで黄褐色の固体を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１の手順に従い、エステル化合物１９ａ（５５ｍｇ、０．１９ミリモル）とアミド化合物１９ｂ（３７ｍｇ、０．１４７ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて、これを０℃でＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（０．６０ｍＬ、０．６０ミリモル）と一緒にすることで粗生成物である化合物５９（６０ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。次に、化合物５９をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９０：９：１）で精製（５０ｍｇ、６９％）した後、ＨＣｌ水溶液に溶解させて、次に凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７３／２．７５（２ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
【化３３】
2004515499.tif 000045
【０２１２】
実施例２０
３−（１−ベンゾ［ｂ］チエニ−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物６０）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３．６４ｇ、１７．１ミリモル）を用いて、化合物１ｃの類似物である１−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを黄色固体（０．９７ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．１８（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）。
【０２１３】
この１−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（２７２ｍｇ、０．８１ミリモル）とアミド化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴に入れて冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．３ｍＬ、２．３ミリモル）を１５分かけて加えた。この反応物を室温に温めて室温で３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１３８ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５６ｍＬ）そして食塩水（５６ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９７．５：０．５：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物６０（０．１２ｇ、４０％）を赤色固体として得た。化合物６０を１ＮのＨＣｌ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ、８Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（ＭＨ＋）。分析、Ｃ３４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０３ＨＣｌ・１．７５Ｈ２Ｏ（５４５．６６／６１４．７４）の計算値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、５．１７；Ｎ、１１．４０；Ｃｌ、５．９５；ＫＦ、５．１３。測定値：Ｃ、６２．３２；Ｈ、４．９８；Ｎ、１１．５３；Ｃｌ、５．９３；ＫＦ、５．１１。
【０２１４】
実施例２１
３−（１−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物６１）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモビフェニル（２．１３ｍＬ、１２．８ミリモル）を用いて、化合物１ｃの類似物である１−（３−フェニル−フェニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを黄色固体（１．０１ｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．３３（ｍ、８Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
この１−（３−フェニル−フェニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（２８８ｍｇ、０．８１ミリモル）とアミド化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴に入れて冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．３ｍＬ、２．３ミリモル）を１５分かけて加えた。この反応物を室温に温めて室温で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１３８ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５６ｍＬ）そして食塩水（５６ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９７．５：０．５：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物６１（０．０９９ｇ、３０％）を赤色固体として得た。次に、化合物６１を１ＮのＨＣｌ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．３８（ｍ、１３Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．２８、７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．９２、６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。分析、Ｃ３６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・１．１４ＨＣｌ・１．９８Ｈ２Ｏ（５６５．６６／６４２．９２）の計算値：Ｃ、６７．２６；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．９０；Ｃｌ、６．２９；ＫＦ、５．５２。測定値：Ｃ、６６．８６；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．８７；Ｃｌ、５．５０；ＫＦ、５．１９。
【０２１６】
実施例２１の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２１７】
【表２２】
2004515499.tif 000046
【０２１８】
実施例２２
３−［１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物６８）
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる手順に従い、インダゾール化合物１ｅ（１．５８ｇ、９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れて３−クロロプロピルモルホリン（１．６２ｇ、９．９０ミリモル）と一緒にした後、氷浴で冷却しながらこれに９５％のＮａＨ（水素化ナトリウム）（０．２５ｇ、９．９０ミリモル）を２０分かけて滴下した。この反応物を周囲温度で１０分間撹拌した後、５５℃のオイルバスに２時間入れた。この反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（６０ｍＬ）で３回洗浄した後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させそして真空下で蒸発させることで油（２．６０ｇ）を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８０：１０：１）で精製することで化合物１ｆの類似物である１−［３−（モルホリノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルを白色固体（１．３４ｇ、４９％）として得た。
【０２１９】
実施例１の手順に従い、１−［３−（モルホリノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル（１５１ｍｇ、０．５０ミリモル）とエステル化合物１ｃ（１７０ｍｇ、０．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて０℃で撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を３分かけて加えた後、この反応物を１時間撹拌した。この反応物に０℃でＨＣｌ（１２Ｎ、０．９０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせ、これを１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３の中に注ぎ込んでクロロホルムで抽出した。その有機溶液を食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８０：８：２）で精製することで化合物６８（１６０ｍｇ、６２％）をオレンジ色の固体として得た。化合物６８をＨＣｌ水溶液に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た（１７０ｍｇ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ  ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．９９０（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
実施例２３
３−［１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物７０）
化合物１ｃと化合物１ｆを一緒にする実施例１の手順に従って、化合物１ｃの類似物である１−（２−ナフチル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（２９６ｍｇ、０．９０ミリモル）（実施例１１で調製）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に入れそして化合物１ｆの類似物である１−［３−（モルホリノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル（２２６ｍｇ、０．７５ミリモル）（実施例２２で調製）に加えてＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）と一緒にすることで粗生成物を得ることを通して、目標の化合物を得た。前記生成物をフラッシュカラムで精製することで化合物７０（２００ｍｇ、４６％）をオレンジ色の固体として得た。化合物７０をＨＣｌ水溶液に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た（２１９ｍｇ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
実施例２４
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物８４）
インダゾール化合物１ｅ（５ｇ、２８．６ミリモル）とシリルで保護されている３−ブロモ−１−プロパノール化合物２４ａ（８．３３ｇ、３２．９ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れてＣｓ２ＣＯ３（１２．１１ｇ、３７ミリモル）の存在下６８℃で３時間化合させた。この混合物を室温に冷却し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することでアミド化合物２４ｂ（９．９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ＋）。
【０２２２】
化合物１ｃの類似物である１−（２−ナフチル）−インドール−３−イル−グリオキシル酸メチルエステル（０．１３ｇ、０．４０ミリモル）（実施例１１で調製）とアミド化合物２４ｂ（０．１ｇ、０．２９ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（１．４ｍＬ、１．４ミリモル）を５分かけて加えた。４０分後、この反応物を氷浴に入れて急冷しながら１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、２４ミリモル）を２分かけてゆっくり加えた。この混合物を５分間撹拌し、３ＮのＮａＯＨを添加して塩基性から若干塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで化合物８４（７２ｍｇ、４９％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。次に、この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０２２３】
【化３４】
2004515499.tif 000047
【０２２４】
実施例２４の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２２５】
【表２３】
2004515499.tif 000048
【０２２６】
実施例２５
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物７４）
実施例７の手順に従い、化合物７ａの類似物であるＮ−メチル置換インドールメチルエステル（０．３７ｇ、１．４７ミリモル）とアミド化合物２４ｂ（０．３４ｇ、０．９８ミリモル）（実施例２４で調製し、これはＮ−２アルキル置換インダゾール異性体を少量含有）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（４．９ｍＬ、４．９０ミリモル）を１０分かけて加えた。４０分後、この反応物を氷浴に入れて急冷しながら１２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、６０ミリモル）を５分かけてゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨを用いて塩基性から若干塩基性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで化合物７４（０．１３ｇ、３０％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。次に、この化合物７４をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、４．４１；Ｃｌ、８．１６；Ｎ、１２．８９。測定値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、４．２８；Ｎ、１２．６３；Ｃｌ、８．４９。
【０２２７】
実施例２６
３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物７９）
化合物７４（０．６７ｇ、１．５４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて、これにピリジン（０．３７ｇ、４．６２ミリモル）および無水メタンスルホン酸（０．５４ｇ、３．０８ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。更にＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を更に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。このＥｔＯＡｃ層を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、水（２ｘ２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン［化合物２６ａ（０．７３ｇ、９２％）として］を赤色がかった固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０２２８】
化合物２６ａ（０．１ｇ、０．２ミリモル）をＤＭＡ（５ｍＬ）に入れて、これに２−（メチルアミニノ）エタノール（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を６５℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加えた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで暗色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物７９（２５ｍｇ、２５％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物７９を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０２２９】
【化３５】
2004515499.tif 000049
【０２３０】
実施例２６の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２３１】
【表２４】
2004515499.tif 000050
【０２３２】
実施例２７
３−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物８５）
実施例２６の手順に従い、化合物８４（１．０７ｇ、２．０９ミリモル）（実施例２４で調製）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて、これにピリジン（０．７ｇ、８．３５ミリモル）および無水メタンスルホン酸（１．０９ｇ、６．２６ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。更にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。このＥｔＯＡｃ層を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、水（２ｘ２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで化合物２６ａの類似物である３−［１−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを赤色がかった固体（１．１ｇ、９２％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
３−［１−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．５ｇ、０．９７５ミリモル）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に入れて、これにピロリジン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を６５℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで暗褐色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９７：３：０．３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物８５（０．１ｇ、１８％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物８５を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、７Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例２７の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２３５】
【表２５】
2004515499.tif 000051
【０２３６】
実施例２８
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物９４）
実施例２５の手順に従い、エステル化合物１ｃ（２．４ｇ、８．５６ミリモル）とアミド化合物２４ｂ（２ｇ、５．７５ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２８ｍＬ、２８ミリモル）を２０分かけて加えた。４０分後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、１２０ミリモル）を５分かけてゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌し、３ＮのＮａＯＨを用いて塩基性から若干塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物９４（１．７０ｇ、６４％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物９４を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏ３・１．３ＨＣｌ・１．０３Ｈ２Ｏ（４６３．４９／５１５．２９）の計算値：Ｃ、６１．２６；Ｈ、４．６４；Ｎ、１３．２３；Ｃｌ、８．７１；ＫＦ、３．５１。測定値：Ｃ、６１．６３；Ｈ、４．６４；Ｎ、１３．４８；Ｃｌ、９．１３；ＫＦ、３．９７。
【０２３７】
実施例２８の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２３８】
【表２６】
2004515499.tif 000052
【０２３９】
実施例２９
３−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物９５）
実施例４の手順に従い、５−クロロインドールの代わりに７−クロロインドールを用いて、７−クロロインドール（１２．５ｇ、０．０８２モル）をエーテル（１５０ｍＬ）との混合物の状態で氷浴に入れて冷却しつつアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリル（１０．９６ｇ、０．０８６モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で３０分間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷えた混合物に無水メタノール（２５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を室温に温めて４時間撹拌した。その結果として生じた黄色固体が入っている懸濁液を濾過し、その固体をエーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで、化合物４ｂに類似した７−クロロインドールメチルエステル（１３．６ｇ）を得た。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２４０】
実施例７の手順に従い、７−クロロインドールメチルエステル（３．０ｇ、０．０１３モル）と炭酸セシウム（８．５ｇ、０．０２６モル）を無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した。ヨードエタン（９．８ｇ、０．０６３モル）を滴下した後、この混合物を２５−３０℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）を用いて分離を起こさせた。その有機層を分離した後、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで、化合物７ａの類似物であるＮ−エチル置換７−クロロインドールメチルエステル（３．３ｇ）を白色固体として得た。この固体をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２４１】
化合物１ｆ（実施例１を参照）（１７０ｍｇ、０．６５ミリモル）とＮ−エチル置換７−クロロインドールメチルエステル（２０７ｍｇ、０．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を氷浴に入れてアルゴン下で撹拌した。この混合物をアルゴン下で撹拌をしながらこれにＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（２．６ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を室温で更に２．５時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そしてこれに濃塩酸（１．５ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた。この混合物を１５分間撹拌した後、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて分離を起こさせた。そのクロロホルム層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することでオレンジ色のガラス（３３４ｍｇ）を得た。このオレンジ色のガラスをクロロホルム：メタノールが９０：１０の混合物に溶解させた後、シリカの詰め物に通して濾過しそしてこれにストリッピングを真空下で受けさせることで残存するオレンジ色の固体を得た。このオレンジ色の固体を逆相ＨＰＬＣにかけて３０％−１００％のアセトニトリル／水（ＴＦＡを０．２％含有）の勾配を用いて生成物をＴＦＡ塩として溶離させることで精製した。この塩に凍結乾燥を受けさせることで化合物９５（１３０ｍｇ）を綿毛状のオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２・１．１５ＴＦＡ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．１７；Ｈ、４．６１；Ｎ、１１．３７；Ｆ、１０．６４、Ｈ２Ｏ、１．４６。測定値：Ｃ、５５．３６；Ｈ、４．５３；Ｎ、１１．４２；Ｆ、１０．６１；Ｈ２Ｏ、１．１２。
【０２４２】
実施例３０
３−［４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物９８）
実施例４の手順に従い、５−クロロインドールの代わりに５−シアノインドールを用いて、５−シアノインドール（１３．７ｇ、０．０９６モル）をエーテル（２００ｍＬ）との混合物の状態で氷浴に入れて冷却しつつアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリル（１２．７ｇ、０．１モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で３０分間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷えた混合物に無水メタノール（２５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を室温に温めて４時間撹拌した。その結果として生じた黄色固体が入っている懸濁液を濾過し、その固体をエーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで、化合物４ｂに類似した５−シアノインドールメチルエステル（１８．４ｇ）を得た。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２４３】
実施例７の手順に従い、５−シアノインドールメチルエステル（２．９７ｇ、０．０１３モル）と炭酸セシウム（８．５ｇ、０．０２６モル）を無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した。次に、ヨードエタン（９．８ｇ、０．０６３モル）を滴下した後、この混合物を２５−３０℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）を用いて分離を起こさせた。その有機層を分離した後、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで、化合物７ａの類似物であるＮ−エチル置換５−シアノインドールメチルエステル（１．７ｇ）を白色固体として得た。この固体をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２４４】
化合物１ｆ（実施例１を参照）（１７０ｍｇ、０．６５ミリモル）とＮ−エチル置換５−シアノインドールメチルエステル（２０７ｍｇ、０．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を氷浴に入れてアルゴン下で撹拌した。この混合物をアルゴン下で撹拌をしながらこれにＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（２．６ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を室温で更に２．５時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そしてこれに濃塩酸（１．５ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた。この混合物を１５分間撹拌した後、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて分離を起こさせた。そのクロロホルム層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することでオレンジ色のガラスを得た。このオレンジ色のガラスを逆相ＨＰＬＣにかけて３０％−１００％のアセトニトリル／水（ＴＦＡを０．２％含有）の勾配を用いて生成物をＴＦＡ塩として溶離させることで精製した。この塩に凍結乾燥を受けさせることで化合物９８（１５５ｍｇ）を綿毛状のオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・１．１５ＴＦＡ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．０２；Ｈ、４．６５；Ｎ、１３．８６；Ｆ、１０．８１、Ｈ２Ｏ、１．４８。測定値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、４．７６；Ｎ、１３．８９；Ｆ、１０．７２；Ｈ２Ｏ、１．５８。
【０２４５】
実施例３１
３−［１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１０７）
実施例１の手順に従い、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモキノリンを用いて、化合物１ｃの類似物である１−（３−キノリニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０２４６】
このキノリニルエステル（２８０ｍｇ、０．８５ミリモル）とアミド化合物２４ｂ（２６０ｍｇ、０．７５ミリモル）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に入れてこれを０℃でＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）と一緒にした後、１２ＮのＨＣｌを加えることで、オレンジ色の固体（４３０ｍｇ）を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製したが、最初にＥｔＯＡｃ系（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；５０：１）そして次にＤＣＭ系（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１）を用いることで、化合物１０７（２２０ｍｇ、５７％）をオレンジ色の固体として得た。化合物１０７をＡＣＮ（２０ｍＬ）と０．２５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩（２２０ｍｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ  ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）。分析、Ｃ３１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・１．３３ＨＣｌ・３．０Ｈ２Ｏ（５１３．５５／６１６．０９）の計算値：Ｃ、６０．４４；Ｈ、４．９６；Ｎ、１１．３６；Ｃｌ、７．６５；ＫＦ、８．７６。分析、測定値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、４．６０；Ｎ、１１．０８；Ｃｌ、７．８６；ＫＦ、７．４５。
【０２４７】
実施例３２
３−（１−ベンゾ［ｂ］チエニ−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（アミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１０８）
インダゾール化合物１ｅ（１．５０ｇ、８．６ミリモル）をＤＭＦ（３４ｍＬ）に入れて１−（３−ブロモプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン（３．６４ｇ、１３．０ミリモル）および炭酸セシウム（４．７７、１４．６ミリモル）と一緒にした後、６５℃のオイルバスに２時間入れた。この反応物を室温に冷却した後、濾過し、真空下で蒸発させそしてフラッシュクロマトグラフィー（８８：１０：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで、化合物３２ａ（０．７０ｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ＋）。
【０２４８】
化合物１ｃの類似物である１−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−インドール−３−イルグリオキシル酸メチルエステル（実施例２０で調製）（３０２ｍｇ、０．９０ミリモル）とアミド化合物３２ａ（１５０ｍｇ、０．６４ミリモル）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．６ｍＬ、２．６ミリモル）を１０分かけて加えた。２時間後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（３．２ｍＬ）をゆっくり加えた後、この混合物を１０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５５ｍＬ）そして食塩水（５５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：３：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで赤色固体である化合物１０８（０．０４７ｇ、１４％）を得た。この生成物を１ＮのＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ（２：１）に溶解させた後、これに凍結乾燥を受けさせることで化合物１０８の塩酸塩を得た。化合物１０８の１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．１６、７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．７９、６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（ＭＨ＋）。分析、Ｃ３０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ（５１７．６０／５８１．８３）の計算値：Ｃ、６１．９４；Ｈ、４．６９；Ｎ、１２．０４；Ｃｌ、６．２２；ＫＦ、４．６５。測定値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、４．３７；Ｎ、１１．９５；Ｃｌ、６．２３；ＫＦ、４．６９。
【０２４９】
【化３６】
2004515499.tif 000053
【０２５０】
実施例３２の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２５１】
【表２７】
2004515499.tif 000054
【０２５２】
実施例３３
３−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１０９）
エステル化合物１ｃ（３３６ｍｇ、１．２ミリモル）とアミド化合物３２ａ（実施例３２で調製）（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（３．４ｍＬ、３．４ミリモル）を１５分かけて加えた。１時間後、この反応物を室温に温めた。２時間後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（４．３ｍＬ）をゆっくり加えた後、この混合物を１０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７４ｍＬ）そして食塩水（７４ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９３：５：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１０９（０．０４１ｇ、１０％）を赤色固体として得た。化合物１０９を１ＮのＨＣｌ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）に溶解させた後、これに凍結乾燥を受けさせることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｔ、Ｊ＝６．７３、６．７８Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・２．２３ＨＣｌ・３．０Ｈ２Ｏ（４６２．５０／５９７．８７）の計算値：Ｃ、５４．２５；Ｈ、５．１０；Ｎ、１４．０６；Ｃｌ、１３．２３；ＫＦ、９．０４。測定値：Ｃ、５４．２５；Ｈ、５．０６；Ｎ、１３．８６；Ｃｌ、１３．４６；ＫＦ、９．２９。
【０２５３】
実施例３４
１Ｈ−インダゾール−１−プロパナール，３−［２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１１２）
１Ｈ−インダゾール−１−プロピオン酸，３−［２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１１３）
化合物９４（実施例２８で調製）（０．３１ｇ、０．６６４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に入れて、これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．３４ｇ、０．８０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、更にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えて、この混合物をＴＬＣによって化合物９４がもはや存在しなくなるまで１時間撹拌した。この反応物に水中２５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた。その水層をクロロホルムで数回抽出した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで赤色がかった固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１１２（３００ｍｇ、９８％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０２５４】
また、前記カラムから粗化合物１１３（４ｍｇ）を少量単離した（７５：２０：５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃを用いて）。化合物１１３を更に調製用ＴＬＣ（９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
【０２５５】
【化３７】
2004515499.tif 000055
【０２５６】
実施例３４の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２５７】
【表２８】
2004515499.tif 000056
【０２５８】
実施例３５
３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１１７）
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる手順に従い、インダゾールアミド化合物１ｅ（０．３１ｇ、１７．８ミリモル）に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．３ｇ、１９．６ミリモル）による処理を９５％のＮａＨ（０．０５ｇ、１９．６ミリモル）の存在下のＤＭＦ（５０ｍＬ）中で０℃で２０分間受けさせた後、６０℃に２時間温めた。この混合物を室温に冷却した。水を加えた後、この水溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１ｆの類似物である３−メトキシプロピルインダゾールアミド（０．３２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（ＭＨ＋）。
【０２５９】
エステル化合物１ｃ（０．１７ｇ、０．６１ミリモル）と３−メトキシプロピルインダゾールアミド（０．１ｇ、０．４ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２ｍＬ、２ミリモル）を５分かけて加えた。４０分後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、２４ミリモル）を２分かけてゆっくり加えた。この混合物を５分間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨを添加して塩基性から若干塩基性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：４：０．４；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１１７（７０ｍｇ、３６％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物１１７を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例３６
３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１１８）
エステル化合物１ｃ（０．２２ｇ、０．８ミリモル）とアミド化合物１ｅ（０．１ｇ、０．５７ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて一緒にした後、氷浴で冷却しつつ撹拌しながらこれにＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（２．９ｍＬ、２．９ミリモル）を５分かけて加えた。４０分後、この反応物を氷浴に入れて急冷し、１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、２４ミリモル）を５分かけてゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨを添加して塩基性から若干塩基性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして真空下で蒸発させることで薄片状の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：６：０．６；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製することで化合物１１８（７０ｍｇ、３０％）を薄片状のオレンジ色固体として得た。化合物１１８を過剰量の希ＨＣｌに溶解させた後、凍結乾燥させることで塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例３６の手順を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することができ、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
【０２６２】
【表２９】
2004515499.tif 000057
【０２６３】
実施例３７
３−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物９０）
実施例４の手順に従い、５−クロロインドールの代わりに６−クロロインドールを用いて、６−クロロインドール（１０．５ｇ、０．０６９モル）をエーテル（５０ｍＬ）との混合物の状態で氷浴に入れて冷却しつつアルゴン下で撹拌しながらこれに塩化オクザリル（９．２ｇ、０．０７２モル）を滴下することで処理した。その結果として生じた黄色スラリーを５℃で４時間撹拌した後、−６５℃に冷却した。この冷えた混合物に無水メタノール（２５ｍＬ）を３０分かけて滴下した後、この混合物を室温に温めて４時間撹拌した。その結果として生じた黄色固体が入っている懸濁液を濾過し、その固体をエーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで、化合物４ｂに類似した６−クロロインドールメチルエステル（１５．８ｇ）を得た。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２６４】
実施例７の手順に従い、前記６−クロロインドールメチルエステル（３．０ｇ、０．０１３モル）と炭酸セシウム（８．５ｇ、０．０２６モル）を無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）に入れた混合物をアルゴン下３０℃で１時間撹拌した。次に、ヨードエタン（９．８ｇ、０．０６３モル）を滴下した後、撹拌を２５−３０℃で一晩継続した。次に、この反応混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）を用いて分離を起こさせた。その有機層を分離した後、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することで、化合物７ａの類似物であるＮ−エチル置換６−クロロインドールメチルエステル（３．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。この固体をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２６５】
化合物１ｆ（実施例１を参照）（１７０ｍｇ、０．６５ミリモル）と前記Ｎ−エチル置換６−クロロインドールメチルエステル（２０７ｍｇ、０．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を氷浴に入れてアルゴン下で撹拌した。次に、撹拌をアルゴン下で行いながらＴＨＦ中１Ｎのカリウムｔ−ブトキサド溶液（２．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で更に２．５時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そしてこれに濃塩酸（１．５ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた。この混合物を１５分間撹拌した後、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて分離を起こさせた。そのクロロホルム層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮することでオレンジ色のガラスを得た。このオレンジ色のガラスを逆相ＬＰＬＣにかけて３０％−９０％のアセトニトリル／水（ＴＦＡを０．２％含有）の勾配を用いて生成物をＴＦＡ塩として溶離させることで精製した。この塩に凍結乾燥を受けさせることで化合物９０（４５ｍｇ）を綿毛状のオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（２ｓ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。分析、Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２・１．０ＴＦＡ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．８１；Ｈ、４．７５；Ｎ、１１．６２；Ｆ、９．４６、Ｈ２Ｏ、２．０９。測定値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、４．５１；Ｎ、１１．４８；Ｆ、９．６６；Ｈ２Ｏ、１．４８。
【０２６６】
実施例３８
４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−３−［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物１２５）
アミド化合物１ｆ（１．０４ｇ、４．０ミリモル）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬［２，４−ブス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（０．９７ｇ、２．４ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に入れて室温で４０時間撹拌した。追加的にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．９７ｇ、２．４ミリモル）を加えた後、この混合物を更に３時間撹拌した。この反応物に蒸発を受けさせることで油を得た後、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；４０：８：１）で精製することで、チオアミド化合物３８ａ（０．９８ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２６７】
実施例１の手順に従い、エステル化合物１ｃ（１．１ｇ、３．９０ミリモル）とチオアミド化合物３８ａ（０．９０ｇ、３．２６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れて、これをＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド（１２．８ｍＬ、１２．８ミリモル）と一緒にすることで、チオマレイミド化合物３８ｂを薄片状の赤−オレンジ色の固体（１．９５ｇ）として得た。化合物３８ｂをＴＨＦ（５０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、最初にエタノールで洗浄しておいた後のラネーニッケル（２０ｇ）を分割して加えそしてこの混合物を更に３０分間撹拌した。溶液をデカンテーションで取り出して、これに蒸発を真空下で受けさせることで、化合物１２５を明オレンジ色の固体として得た。化合物１２５をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８０：８：１）で精製することで明オレンジ色の固体（０．２８ｇ、１８％）を得て、これをＨＣｌ水溶液に溶解させた後、凍結乾燥させた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６８】
【化３８】
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【０２６９】
実施例３９
経口用組成物の具体的態様として、１００ｍｇの化合物１４をある大きさのＯハードゲルカプセル（Ｏ  ｈａｒｄ  ｇｅｌ  ｃａｐｓｕｌｅ）が満たされるように総量が５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に調合する。
【０２７０】
生物学的実験実施例
本化合物がキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害（特にプロテインキナーゼＣＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より詳細にはプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ−ＩＩ、プロテインキナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ）の治療で示す有効性を下記の手順で測定した。
【０２７１】
実施例１
プロテインキナーゼＣヒストン（Ｈｉｓｔｏｎ）が基になった検定
ヒストンＩＩＩを基質として用いて化合物をＰＫＣ選択性に関して評価した。ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を２０ｍＭ、ＣａＣｌ２を９４０μＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ホスファチジルセリンを１００μｇ／ｍＬ、ジアシルグリセロールを２０μｇ／ｍＬ、ＡＴＰを３０μＭ、（３３Ｐ）ＡＴＰを１μＣｉおよびヒストンＩＩＩを２００μｇ／ｍＬ入れておいた反応混合物にＰＫＣアイソフオームα、β−ＩＩまたはγを加えた。この反応物を３０℃で１０分間インキュベートした。反応をＴＣＡ沈澱で停止させそしてＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１フィルターに斑点として付けた。フィルターを７５ｍＭの燐酸で洗浄した後、液体シンチレーション計数（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ）を用いて放射線を量化した。
【０２７２】
表１に、本発明の代表的な化合物がヒストンが基になった検定でＩＣ５０値（μＭ）として示した生物学的活性を示す。
【０２７３】
【表３０】
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【０２７４】
【表３１】
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【０２７５】
実施例２
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３検定
下記のプロトコルを用いて化合物が組換え型ラビットＧＳＫ−３β蛋白質を阻害する能力を試験した。５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴおよび１００μＭのバナジウム酸ナトリウムに蛋白質ホスファターゼ阻害剤−２（ＰＰＩ−２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（４５ｎｇ）、ラビットＧＳＫ−３β蛋白質（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（０．７５単位）および３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＣｉ）を含有させた反応混合物に試験化合物を加えた。この混合物を３０℃で９０分間反応させることでＰＰＩ−２蛋白質に燐酸化を受けさせた後、１０％のＴＣＡを用いて反応物に入っている蛋白質を沈澱させた。この沈澱させた蛋白質を濾板（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＶ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で集めた後、これらを洗浄した。最後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて放射線を量化した。ＧＳＫ−３阻害性化合物を用いると結果として燐酸化を受けたＰＰＩ−２の量が少なくなり、このように、沈澱した蛋白質が示す放射線シグナルが低くなった。ＧＳＫ−３βの阻害剤として知られるスタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）またはバルプロエート（Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）を選別用の正の対照として用いた。
【０２７６】
表２に、本発明の代表的な化合物がＧＳＫ−３β検定でＩＣ５０値（μＭ）として示した生物学的活性を示す。
【０２７７】
【表３２】
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【０２７８】
前記の結果は、本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ介在障害の治療もしくは軽減で用いるに有用であると期待されることを示している。
【０２７９】
この上に示した明細は説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施に本請求の範囲の範囲およびそれらの相当物の範囲内に入る通常の変形、適用および／または修飾の全部を包含させることは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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2004515499.tif 000219
2004515499.tif 000220
2004515499.tif 000221
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004515499.tif 000222
【国際調査報告】
2004515499.tif 000223
2004515499.tif 000224
2004515499.tif 000225