(57)【要約】本発明は、抗癌薬として有用な医薬製造用の式(Ｉ) (ここで、ｒ3は任意に置換していてもよいフェニル基を表すか、またはチエニル基を表す)の化合物の新規な使用に関する。
2004528343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌剤として有用な医薬製品の製造用の、式：
【化１】
2004528343.tif 000007
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  ｒ3は、任意にハロゲン原子またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物の使用。
【請求項２】
式：
【化２】
2004528343.tif 000008
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式：
【化３】
2004528343.tif 000009
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物の、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
抗癌剤として有用な医薬製品の製造用の、以下：
−  6-クロロ-1,9-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  3-(4-メトキシフェニル)-1,9-ジメチル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  1,6,9-トリメチル-3-(3-チエニル)-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
−  1,6-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
に記載の化合物の１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドインドロン誘導体の新規な治療的応用に関する。
フランス特許第９７/０８４０９号書面は、式：
【化１】
2004528343.tif 000003
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  r3は、任意にハロゲン原子またはメチルもしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはチエニル基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物を記載している。
【０００２】
上記書面の記述中には、ＧＡＢＡAレセプターに関係するオメガ調節部位に対して親和性を有する式(Ｉ)の化合物が、不安、睡眠障害およびてんかんなどのような、ＧＡＢＡAレセプター亜型に関連するギャバアージック(gabaergic)伝達障害に関連する愁訴の治療に用いることができることが挙げられている。
【０００３】
今回、式(Ｉ)の化合物が、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞分裂阻害性の特性を有する抗癌剤であることが見出された。
本発明は、抗癌剤として有益な医薬製品の製造用の、上記で定義したような式(Ｉ)の化合物、それらの医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用に関する。
【０００４】
本発明による、好ましい化合物は、式：
【化２】
2004528343.tif 000004
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表すか；または、
−  Ｒ1およびＲ2は共に(ＣＨ2)3基を形成し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物である。
【０００５】
本発明による、とりわけ好ましい化合物は、式：
【化３】
2004528343.tif 000005
［式中：
−  Ｒ1は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルもしくはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物である。
本発明による、さらにとりわけ好ましい化合物は、式：
【化４】
2004528343.tif 000006
［式中：
−  Ｒ1はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ2はメチルまたはエチル基を表し；
−  Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−  Ｒ4は水素もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表す］
の化合物である。
【０００６】
例として、本発明の化合物は、次の：
−  6-クロロ-1,9-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン； m.p. = 178.5-179.5℃
−  3-(4-メトキシフェニル)-1,9-ジメチル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン； m.p. 166-167℃
【０００７】
−  1,6,9-トリメチル-3-(3-チエニル)-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
NMR (200 MHz)： 2.6 ppm： s： 3H； 4.1 ppm： s： 3H； 4.2 ppm： s： 3H； 7.1 ppm： d： 1H； 7.4-7.9 ppm： m： 4H； 8.3 ppm： d： 1H； 8.7 ppm： s： 1H
−  1,6,9-トリメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン； m.p. = 198-199℃
【０００８】
−  1,6-ジメチル-3-フェニル-1,9-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b]インドール-2-オン；
NMR (200 MHz)： 2.5 ppm： s： 3H； 3.8 ppm： s： 3H； 7.1 ppm： d： 1H； 7.3-7.5 ppm： m： 4H； 7.75 ppm： d： 2H； 7.8 ppm： s： 1H； 8.4 ppm： s： 1H； 11.8 ppm： s： 1H
である。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は、フランス特許第９７ ０８４０９号書面に記載の方法に従って製造される。
本発明による式(Ｉ)の化合物は、ヒト乳癌細胞系に対してインビトロで試験された：ＭＤＡ-ＭＢ-２３１系は、アメリカン タイプ カルチャー コレクションから入手できる(リファレンスHTB26)。
【００１０】
増殖抑制効果の評価を、J.M. Derocqら、FEBS Letters、1998、425、419-425に従って行う：式(Ｉ)の化合物を96時間インキュベーションした後、処置した細胞のＤＮＡへの[3H]チミジンの取込みの度合いを測定した。50％の阻害濃度(ＩＣ50)を、細胞増殖を50％阻害する濃度として定義する。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物は、一般にＭＤＡ-ＭＢ-２３１系に対して10μM未満のＩＣ50値を有する。
式(Ｉ)の化合物を、多剤耐性ＭＤＲ系と呼ばれ、ＭＤＡ-Ａ1として公知のもう一つのヒト乳癌細胞系に対しても試験した。この系は、E. Collomb、C. DussertおよびP.M. MartinによりCytometry、1991、12(1)、15-25に記載されている。
【００１２】
この系を修飾する用語「多剤耐性」は、一般に、上記の系が、通常使用される化学療法薬、特にパクリタキセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチンのような天然由来の細胞分裂阻害剤に対して、相対的に感受性がないことを意味する。
【００１３】
本発明による化合物は、多剤耐性系ＭＤＡ-Ａ1に対して一般に10μM未満のＩＣ50値を有する。
したがって、本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は、多剤耐性を示す細胞の増殖を含む腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００１４】
本発明によるいくつかの化合物を、ヒト腫瘍をＳＣＩＤ(重症複合免疫不全)免疫欠損マウスに皮下移植した異種移植のモデルに対してもインビボで評価した。
本発明による化合物を用いる動物の処置は、移植の6〜7日後、腫瘍の重量が約60mgに達した時に開始した。次いで、化合物を溶媒中の溶液として経口投与した。
【００１５】
抗腫瘍活性を、溶媒のみで処置した対照動物における平均腫瘍重量が、約1,000mgに達した時に評価した：Ｔ/Ｃ比を測定した(Ｔは、治療した動物の腫瘍の平均重量を表し、Ｃは、対照動物の腫瘍の平均重量を表している)。Stuart Tら、J. Med. Chem., 2001,44(11), 1758-1776に従って、42％以下のＴ/Ｃ比を、有意な抗腫瘍活性を示すと考える。1日の投与量が50〜300mg/kgの間で、本発明による、ある化合物は20％未満のＴ/Ｃ比を示した。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物は、原発または転移性腫瘍、癌腫、および癌、特に：乳癌；肺癌；小腸癌、大腸および直腸癌；気道、口腔咽頭および下咽頭癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆道癌；胆嚢(bile vesicle)癌、膵臓癌；腎臓および尿路上皮を含む尿道癌、膀胱癌；子宮、子宮頚および卵巣癌を含む女性生殖器癌、絨毛癌(chloriocarcinoma)および栄養膜腫瘍；前立腺、精嚢および精巣癌を含む男性生殖管癌ならびに生殖細胞の腫瘍；甲状腺、下垂体および副腎癌を含む内分泌腺の癌；カポジ肉腫を含む血管腫、黒色腫および肉腫を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽腫、神経鞘腫、神経芽腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む脳、神経、目、髄膜の腫瘍；白血病、緑色腫、プラスマ細胞腫、キノコ状真菌症、リンパ腫またはＴ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性血液疾患、および骨髄腫を含む造血悪性腫瘍から生じる腫瘍のような腫瘍細胞の増殖により誘発されるか、または悪化する疾患の予防または治療に有用である。
【００１７】
上記の式(Ｉ)の化合物は、治療されるべき哺乳動物の体重キログラム当たり0.002〜2,000mgの1日投与量、好ましくは0.1〜300mg/kgの1日投与量で用いてもよい。ヒトの場合、好ましくは投与量は、１日0.02〜10,000mg、より具体的には治療されるべき患者の年齢または治療の種類(予防または治療)によって1〜3,000mgを範囲とすることができる。
【００１８】
もう一つの観点によれば、本発明は、有効成分として、本発明による少なくとも一つの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物有効投与量、および医薬的に許容される医薬賦形剤も含む、医薬組成物に関する。
上記の賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、上記の疾患の予防または治療のために、ヒトおよび動物に対する経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所(topical)、局部(local)、気管内、鼻腔内、経皮的もしくは直腸内投与用に調製することができる。
【００２０】
好適な投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、バッカル、気管内、眼内、鼻腔内投与用形態、または吸入による投与用形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用形態、直腸内投与用形態および埋植を含む。局所適用としては、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
【００２１】
通常の実施に従って、各患者に適する投与量は、投与方法、年齢、体重および当該患者の応答によって医師により決定される。
【国際公開パンフレット】
2004528343.tif 000010
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2004528343.tif 000016
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2004528343.tif 000018
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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