(57)【要約】血小板凝集阻害剤を製造するための中間体として有用である、非置換および置換メタ−およびパラ−シアノ安息香酸化合物、ならびにその塩および誘導体、ならびにそのための中間体を製造するための、新規のプロセス工程および新規のプロセス。同一の環構造に結合されたカルボキシル基をまた有する、二環式およびヘテロ環式シアノ置換化合物を製造するためのプルセスが、さらに開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−シアノ安息香酸誘導体の製造方法であって、以下：
（ａ）２−アミノ−４−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、式：
【化１】
2004503465.tif 000011
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］
を有する化合物を作製すること；
（ｂ）工程（ａ）からの化合物を水素化反応に供し、該環上のニトロ基を還元して、式：
【化２】
2004503465.tif 000012
を有する化合物を形成すること；
（ｃ）工程（ｂ）からの化合物をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、式：
【化３】
2004503465.tif 000013
を有する化合物を形成すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）からの化合物を酸化条件に曝し、該環上のメチル基を酸化して、式：
【化４】
2004503465.tif 000014
を有する４−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ｄ）の酸化条件が、過マンガン酸カリウム、ルテニウム誘導体触媒、およびイリジウム誘導体触媒からなる群から選択される酸化剤へさらすことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）における水素化が、酸性溶液中の金属へさらすことまたは水素化触媒の存在下での圧力下でＨ２へさらすことによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）における水素化がＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２／Ｎｉの使用によって行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法によって作製される化合物と、アミノ置換化合物とをカップリングすることを含む、抗血栓化合物の製造方法。
【請求項６】
４−シアノ安息香酸誘導体の製造方法であって、以下：
（ａ）２−アミノ−４−ニトロトルエンを、ＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、式：
【化５】
2004503465.tif 000015
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］
を有する化合物を作製すること；
（ｂ）工程（ａ）からの化合物を酸化条件へ曝し、該環上のメチル基を酸化して、式：
【化６】
2004503465.tif 000016
を有する化合物を形成すること；
（ｃ）工程（ｂ）からの化合物に水素化し、該環上のニトロ基を還元して、式：
【化７】
2004503465.tif 000017
を有する化合物を形成すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）からの化合物をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、式：
【化８】
2004503465.tif 000018
を有する４−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項７】
工程（ｄ）の酸化条件が、過マンガン酸カリウム、ルテニウム誘導体触媒、およびイリジウム誘導体触媒からなる群から選択される酸化剤へさらすことを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における水素化が、酸性溶液中の金属へさらすことまたは水素化触媒の存在下での圧力下でＨ２へさらすことによって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
水素化試薬がＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２／Ｎｉを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法によって作製される化合物と、アミノ置換化合物とをカップリングすることを含む、抗血栓化合物の製造方法。
【請求項１１】
３−シアノ安息香酸誘導体の製造方法であって、以下：
（ａ）２−アミノ−５−ニトロトルエンとＨＲ／ＮａＮＯ３を接触させ、続いて加熱して、式：
【化９】
2004503465.tif 000019
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］
を有する化合物を作製すること；
（ｂ）工程（ａ）からの化合物を水素化し、該環上のニトロ基を還元して、式：
【化１０】
2004503465.tif 000020
を有する化合物を形成すること；
（ｃ）工程（ｂ）からの化合物をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、式：
【化１１】
2004503465.tif 000021
を有する化合物を形成すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）からの化合物を酸化条件にさらし、該環上のメチル基を酸化して、式：
【化１２】
2004503465.tif 000022
を有する３−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項１２】
工程（ｄ）の酸化条件が、過マンガン酸カリウム、ルテニウム誘導体触媒、およびイリジウム誘導体触媒からなる群から選択される酸化剤へさらすことを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）における水素化が、酸性溶液中の金属へさらすことまたは水素化触媒の存在下での圧力下でＨ２へさらすことによって行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）における水素化がＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２／Ｎｉの使用によって行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法によって作製される化合物と、アミノ置換化合物とをカップリングすることを含む、抗血栓化合物の製造方法。
【請求項１６】
３−シアノ安息香酸誘導体の製造方法であって、以下：
（ａ）２−アミノ−５−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、式：
【化１３】
2004503465.tif 000023
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］
を有する化合物を作製すること；
（ｂ）工程（ａ）からの化合物を酸化条件へ曝し、該環上のメチル基を酸化して、式：
【化１４】
2004503465.tif 000024
を有する化合物を形成すること；
（ｃ）工程（ｂ）からの化合物を還元条件に曝し、該環上のニトロ基を還元して、式：
【化１５】
2004503465.tif 000025
を有する化合物を形成すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）からの化合物をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、式：
【化１６】
2004503465.tif 000026
を有する３−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）の酸化条件が、過マンガン酸カリウム、ルテニウム誘導体触媒、およびイリジウム誘導体触媒からなる群から選択される酸化剤へさらすことを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）における水素化が、酸性溶液中の金属へさらすことまたは水素化触媒の存在下での圧力下でＨ２へさらすことによって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
水素化試薬がＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２／Ｎｉを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法によって作製される化合物と、アミノ置換化合物とをカップリングすることを含む、抗血栓化合物の製造方法。
【請求項２１】
３−フルオロ−４−シアノ安息香酸の製造方法であって、以下：
（ａ）２−クロロ−４−ニトロ安息香酸をフッ化金属と接触させ、ハロゲン交換を生じさせて、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を形成すること；
（ｂ）工程（ａ）からの２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を水素化し、該環上のニトロ基を還元して、２−フルオロ−４−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに
（ｃ）工程（ｂ）からの２−フルオロ−４−アミノ安息香酸をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、３−フルオロ−４−シアノ安息香酸を形成すること、
を含む、方法。
【請求項２２】
工程（ａ）におけるフッ化金属がフッ化カリウムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）における水素化が、酸性溶液中の金属へさらすことまたは水素化触媒の存在下での圧力下でＨ２へさらすことによって行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｂ）における水素化がＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２／Ｎｉの使用によって行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法によって作製される化合物と、アミノ置換化合物とをカップリングすることを含む、抗血栓化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シアノ安息香酸誘導体化合物、その塩およびそのための中間体を製造するための新規の方法に関する。本発明は、さらに、非飽和アリール化合物における置換基からカルボン酸誘導体を作製するための改善された触媒方法に関する。
【０００２】
発明の背景
シアノ安息香酸化合物、特に４−シアノ安息香酸（ＣＡＳ ６１９−６５−８）および２−フルオロ−４−シアノ安息香酸（例えば、米国特許第５，７３１，３２４号第７７〜８０頁の反応スキーム１７における、安息香酸１１９）化合物を、対応の４−アミノトルエンおよび４−アミノ−２−フルオロトルエン化合物から作製するための公知方法が存在する。しかし、このような方法のための出発物質は、しばしば非常に高価であり、入手可能性が限られており、そして良好な収率で修飾することが困難であり得る。例えば、２−フルオロ−４−シアノ安息香酸は、４−アミノ−２−フルオロ−トルエンから、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰなどの存在下で標準方法を使用して調製され得る。しばしば、誘導体を作製するための収率、または中間体の回収は、ニトリルについて困難である。ニトリル基が芳香族環に存在する場合、トルエンのメチル基をカルボン酸基に変換させる酸化手順は、しばしば、比較的低い収率および時には複雑な回収および精製を有する傾向にある。環上におけるカルボン酸基およびハロゲン基の両方の存在が望まれる場合、手順は、なおより困難となり、そして低収率が非常に一般的であり、これはあまり許容されない。収率はまた、出発物質がまた高価であるという事実によっても複雑化される。従って、経済的に見合う出発材料を使用し、現在の方法よりも全工程の収率がより高い、ｐ−およびｍ−シアノ安息香酸誘導体（などおよびピリジル誘導体）［これは特に、選択された置換基（例えば、ハロゲン、アルコールまたはエーテル）でカルボン酸基に対してオルト置換されている］を製造するための効率的な方法であって、容易に入手可能な材料および試薬で産業レベルへ基準化し得る方法についての必要性が存在する。このような化合物、それらの中間体および塩は、広範な産業および薬学分野において官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐｓ）として有用である。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、ベンゼン環上のフリーの水素の４つまでが、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキルなどの基で置換され得る、パラまたはメタシアノ安息香酸誘導体化合物を製造するための新規の方法に関する。さらに、本発明に従う方法は、カルボキシル基に対してオルトまたはメタに配置されるシアノ基を有する対応のカルボキシル置換ピリジル化合物を作製するための方法を提供する。このような官能基で置換されたフェニルおよびピリジル化合物は、例えば、血液供給の血小板依存性狭窄（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）によって引き起こされるかまたは影響を与えられる障害を有する哺乳動物における疾病状態のための治療剤を製造するための中間体である。
【０００４】
本発明の１局面によれば、４−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための方法が提供される。該方法は、２−アミノ−４−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、２−Ｒ−置換４−ニトロトルエン：
【０００５】
【化１７】
2004503465.tif 000002
【０００６】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物を還元条件へ曝し、該環上のニトロ基を還元して、２−Ｒ−置換４−アミノトルエンを形成すること；還元された化合物をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオン（ｃｙａｎａｔｅ ｉｏｎ）のソースを添加して、２−Ｒ−置換４−シアノトルエンを形成すること；ならびにシアノ化合物のメチル基を酸化して、２−Ｒ−置換−４−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【０００７】
本発明のさらなる局面によれば、４−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための代替方法が提供される。該方法は、２−アミノ−４−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、２−Ｒ−置換４−ニトロトルエン：
【０００８】
【化１８】
2004503465.tif 000003
【０００９】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物を酸化条件へ曝し、該環上のメチル基を酸化して、２−Ｒ−置換４−ニトロ安息香酸を形成すること；該環上のニトロ基を水素化し、２−Ｒ−置換４−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに２−Ｒ−置換４−アミノ安息香酸をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、２−Ｒ−置換４−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成することを含む。
【００１０】
本発明の別の局面によれば、３−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための方法が提供される。該方法は、２−アミノ−５−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、５−Ｒ−置換３−ニトロトルエン：
【００１１】
【化１９】
2004503465.tif 000004
【００１２】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物上のニトロ基を水素化して、５−Ｒ−置換３−アミノトルエンを形成すること；５−Ｒ−置換３−アミノトルエンをＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、５−Ｒ−置換３−シアノトルエンを形成すること；ならびに該環上のメチル基を酸化して、５−Ｒ−置換３−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、３−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための代替方法が提供される。該方法は、２−アミノ−５−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ３と接触させ、続いて加熱して、５−Ｒ−置換−３−ニトロトルエン：
【００１４】
【化２０】
2004503465.tif 000005
【００１５】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて該環上のメチル基を酸化して、５−Ｒ−置換３−ニトロ安息香酸を形成すること；該環上のニトロ基を水素化して、５−Ｒ−置換３−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに５−Ｒ−置換３−アミノ安息香酸をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、５−Ｒ−置換３−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１６】
本発明のなお別の局面によれば、３−フルオロ−４−シアノ安息香酸を調製すための方法が提供される。該方法は、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸をフッ化金属と接触させ、ハロゲン交換を生じさせて、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を形成すること；２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を還元条件へ曝し、該環上のニトロ基を還元して、２−フルオロ−４−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに２−フルオロ−４−アミノ安息香酸をＮａＮＯ２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、３−フルオロ−４−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
好ましい実施形態
本発明の方法は、ベンゼン環上のフリーの水素の４つまでがＩ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキルなどの基で置換され得る、ｐ−またはｍ−シアノ安息香酸誘導体化合物を製造することに向けられる。該方法は、さらに、カルボキシル基に関してオルトまたはメタに配置されたシアノ基を有する、対応のカルボキシル置換ピリジル化合物を作製するために提供される。このような官能基で置換されたフェニルおよびピリジル化合物は、例えば、血液供給の血小板依存性狭窄（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）によって引き起こされるかまたは影響を与えられる障害を有する哺乳動物における疾病状態のための治療剤を製造するための中間体として使用され得る。
【００１８】
１局面において、本発明は、ベンゼン環またはフェニル環上に存在する少なくとも１つのアミノ基を、該環上におけるニトリル基の存在の前に、水素、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基へ変換するための方法を提供する。好ましくは、カルボキシル基が該環上に存在するか、または該環上のメチル基（トルイルまたはメチルピリジル誘導体）が酸化されて、スキームＩＩにおいてのように、該環上におけるニトリル基の存在の前に環カルボキシル基を形成させ、しかし、酸化は、スキームＩのようにニトリルの形成の後になされてもよい。酸化剤は、好ましくは、ＫＭｎＯ４、ルテニウム誘導体触媒（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ）、イリジウム誘導体触媒（ｉｒｉｄｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ）などであり、ここで、次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤（ｂｌｅａｃｈ））などが必要に応じて存在する。
【００１９】
別の好ましい局面において、本発明は、フェニルまたはピリジル環上における１以上のアミノ基をジアゾニウム化合物へ変換するための方法を提供し、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下で、そしてザンドマイヤー法などを使用してニトリル（該環上のシアノ基）を形成する前に所望の環置換基でジアゾニウム化合物を置換する。例えば、ジアゾニウム化合物を室温まで暖めるかまたはそれを加熱することは、通常、ジアゾニウム化合物を形成させるために利用されたハロゲン基でのその置換を生じさせる。好ましくは、少なくとも１つのニトロ基が、ジアゾニウム誘導体化合物を介してのアミノ基のこのような置換の間に、該環上に置換基として存在する。好ましい実施形態において、該環上におけるメチル基などは、スキームＩＶに示されるように、ニトリル（環上のシアノ基）が形成される前にアルデヒド基またはカルボキシル基へ酸化されるが、酸化は、スキームＩＩＩのように、ニトリルの形成の後でもなされ得る。一旦形成されると、該環上のカルボキシル基は、容易に、エステル、カルボキサミド誘導体などに、このような誘導体が望まれる場合に変換され得る。
【００２０】
上記２つの工程の１つまたは両方の後に、フェニルまたはピリジル環上のニトロ基が、例えば、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ２／ＨＣｌなどによって、あるいはパラジウム／炭素またはニッケルのような触媒の使用による接触水素化、および他のこのような還元方法によって水素化される。本質的に、大抵の還元触媒は、かなり穏やかな条件下で作用し、ニトロ基をアミノ基に変換する。次いで、アミノ基は、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下でジアゾニウム化合物へ変換され、そしてニトリルが形成される。ザンドマイヤー法などを使用して、ジアゾニウム化合物は、シアノ基で置換される。
【００２１】
別の好ましい局面において、ニトロ基およびハロゲン基（例えば、塩素基）を含む安息香酸誘導体は、まず、フッ素の金属塩（例えば、フッ化カリウム（ＫＦ））でのハロゲン交換反応へ供され、所望の位置に環フルオロ基を有する安息香酸誘導体を得る。次いで、環ニトロ基が、例えばＦｅ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ２／ＨＣｌの使用によって、またはパラジウム／炭素またはニッケルのような触媒の使用による接触水素化、および上記の他のこのような還元方法によって水素化され、それをアミノ基へ変換する。次いで、アミノ基が、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下で、ジアゾニウム化合物へ変換され、そしてニトリルが形成される。ザンドマイヤー法などを使用して、ジアゾニウム化合物はシアノ基で置換される。
【００２２】
以下の非限定的反応スキームは、フェニル化合物に関しての本発明の好ましい実施形態に従う方法を例示するが、容易にピリジル化合物、ならびに他のヘテロ環式化合物へ適用される。フェニル環上にある以下に記載される好ましい実施形態におけるＲ置換基は、ハロゲン基であり、これは、ザンドマイヤー法または修飾ザンドマイヤー法において利用される。ジアゾニウム基がヒドロキシル基で置換される場合、これは、反応混合物が室温へと温められる前に、反応混合物へ水を添加することによって行われる。好ましくは、水が添加されるとき、反応混合物は約０℃である。
【００２３】
スキームＩは、シアノ基がフェニル環上に存在するようになった後で、カルボキシル基が形成される、パラ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして以下の通りである：
【００２４】
【化２１】
2004503465.tif 000006
【００２５】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００２６】
スキームＩＩは、シアノ基がフェニル環上に存在する前に、カルボキシル基が形成される（すなわち、カルボキシル誘導体はまたニトリルではない）ｐ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして該方法は一般に以下の通りである：
【００２７】
【化２２】
2004503465.tif 000007
【００２８】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００２９】
スキームＩＩＩは、シアノ基がフェニル環上に存在する後に、カルボキシル基が形成されるｍ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして以下の通りである：
【００３０】
【化２３】
2004503465.tif 000008
【００３１】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００３２】
スキームＩＶは、シアノ基がフェニル環上に存在する前にカルボキシル基が形成される（すなわち、カルボキシル誘導体はまたニトリルではない）、ｍ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、該方法は、一般的に以下の通りである：
【００３３】
【化２４】
2004503465.tif 000009
【００３４】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００３５】
スキームＶは、カルボキシル基が既に存在しかつハロゲン交換反応がニトリルを形成する前に行われる、ｐ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、該方法は、一般的に以下である：
【００３６】
【化２５】
2004503465.tif 000010
【００３７】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われる。
【００３８】
上述のように、本発明の化合物は、血液供給の血小板媒介狭窄（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）に起因する状態（例えば、傷害、手術介入（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）または疾患からの結果であるもの）を含む、血栓症の予防または処置のための、治療剤を製造するための中間体としてまたは治療剤としての有用性が見出される。このような適応症の例としては、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳血管状態、再狭窄、末梢血管疾患、動脈血栓症、子かん前症（ｐｒｅｃｌａｍｐｓｉａ）、閉塞症、頸動脈血管内膜切除術（ｃａｒｏｔｉｄ ｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙ）、血管移植片の吻合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
血小板接着および凝集は、血栓形成の重要な部分であると考えられる。この活性は、多数の血小板接着糖蛋白（ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）によって媒介される。フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよび他の凝固因子についての結合部位は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａに位置する。血小板がアゴニスト（例えば、トロンビン）によって活性化されると、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合部位がフィブリノーゲンに対して利用可能となり、結局血小板凝集および血餅形成を生じさせる。従って、血小板凝集の阻害および血餅形成の発生率の減少において有効である化合物を製造するための中間体化合物は、有用な中間体化合物である。
【００４０】
本発明に従って製造される化合物はまた、他の治療または診断薬剤と組み合わせてまたは協力して（ｃｏｎｃｅｒｔ）投与され得る化合物の形成における中間体として使用され得る。ある好ましい実施形態において、本発明に従う中間体によって製造された化合物は、一般的に許容される医療プラクティス（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従ってこれらの症状に典型的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ）、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンを含む））と一緒に共投与され得る。本発明に従う中間体から製造される化合物は、相乗的様式で、首尾良い血栓溶解治療に続く再閉塞を防止しおよび／または再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）への時間を減少させ得る。このような化合物はまた、減少された量の血栓溶解剤が使用されることを可能にし、そして従って潜在的な出血性副作用を最小化する。このような化合物は、インビボで、通常、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物において、またはインビトロで使用され得る。
【００４１】
本発明に従うニトリル化合物は、例えば米国特許第５，７３１，３２４の第５４頁第１６〜２３行に記載されるように、アミジノ化合物へ変換され得る。すなわち、本発明に従うニトリル化合物は、（１）Ｈ２Ｓと反応され得、（２）得られた中間体チオアミドがヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｎｅ）でアルキル化され得、（３）中間体チオイミデート（ｔｈｉｏｉｍｉｄａｔｅ）が次いで酢酸アンモニウムと反応されてアミジノ基を形成し得る。アミジノ基は、誘導体化カルボキシル基を生成するカルボキシル基と他の化合物との反応の前または後で、必要に応じて、Ｂｏｃ保護基で保護され得る。Ｂｏｃ保護基は、カルボキシル基と他の化合物との反応の前または後で、必要に応じて、化合物をニートＴＦＡと反応させることによってアミジノ基から除去される。
【００４２】
上記方法において使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓなどのような化学品製造業者から市販されており、または公知の手順によって、例えば上記に示される手順を使用して容易に合成され得る。
【００４３】
反応は、他に明示する場合を除いて、標準の実験ガラス器具および反応容器において、標準の温度および圧力の反応条件下で行われ、または当業者に入手可能な文献において周知である。さらに、本発明の方法の上記手順は、市販環境の大量の化合物を製造するための分野に入手可能であるリアクターおよび標準のスケールアップ装置を使用することによって、商業的規模で行われ得る。このような装置およびスケールアップ手順は、市販の化学製造の分野の当業者に周知である。
【００４４】
これらの化合物の合成の間、アミノまたは酸官能基は、ある手順の間アミノ基との望まれない反応を防止するために、ブロッキング基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）によって保護され得る。好適なブロッキング基の例は、当業者に周知である。さらに、酸性化または水素化のような手順によるアミノブロッキング基の除去は、当業者に周知である。
【００４５】
各々本発明の好ましい実施形態である上記に示される５つの非制限的な合成スキーム（Ｉ〜Ｖ）は、上記で直接概略されたプロセス工程を含む。シアノ基を所望の官能基に修飾するか、または抗凝固分野において共通に記載されるような基へシアノ化合物をカップリングするプロセッシング工程、ならびに置換基を修飾するかまたは環へ置換基を付加するプロセッシング工程がさらに意図される。この点に関して、米国特許出願５，７３１，３２４が、本明細書において、その全体が参考として援用される。フェニル基が示され、しかし、このようなプロセスは、抗凝固分野において共通である二環式環構造およびヘテロ環式環構造に容易に適用され得る。このような構造は、例えば、米国特許第５，７３１，３２４および５，６１８，８４３に詳細に記載され、本明細書で参考として援用される。反応生成物が、慣用方法によって、典型的には適合性溶媒への溶媒抽出によって単離及び精製される。好ましい溶媒は、低級アルカンエーテルおよびアルコール；エチルエーテルおよびイソプロピルアルコール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどであり、そして溶媒抽出または再結晶手順のための理想的な溶媒が、容易に決定され得る。生成物は、さらに、カラムクロマトグラフィーまたは他の好適な方法によって精製され得る。
【００４６】
塩形成
一般的様式で、安息香酸カルボキシル基ならびに酸または塩基付加塩からのハロゲン化アシル、エステルまたはカルボキサミド基の形成のための方法がまた、上記に記載される。特に、カルボキシル基の鉱酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩が、考えられる。他の塩が容易に考えられる。
【００４７】
塩酸塩中間体化合物のカップリング反応
上記本発明に従って製造される上記化合物は、単離され、さらに反応されて、所望の基とのカップリング反応によって、カルボキシル部位のヒドロキシル部分またはフェニルまたはアリール環上の１以上の水素原子を、所望の基で置換する。特に好ましいのは、直接または間接的に結合された親油部分または別のカルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）置換基を有する、クロマン、クロモン、チオクロマン、チオクロモン、キノリン、イソキノリン上でのアミノ基のカップリング反応である。例えば、反応スキームＩ−Ｖの１つに記載される手順によって作製される５−シアノ−チオフェン−２−カルボン酸誘導体（または酸塩化物のような酸ハロゲン化物）は、アミノクロモン上のアミノ基の塩酸塩へカップリングされて、公知の血小板凝集阻害剤である、５−（５−シアノ−２−チオフェノイル）−アミノクロモン誘導体、または他の同様のヘテロアロイルもしくはアロイル誘導体を形成し得る。ビサイクリックコア構造に結合する５−シアノ−２−チオフェノイル−アミノ−側基を有するこのような血小板凝集阻害剤については、米国特許第５，７３１，３２４、第３５〜３６頁、化合物（ＬＸ）を参照のこと。上記シアノ−アロイルまたはシアノ−ヘテロアロイル誘導体の環部分は、メチル、エチル、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、メトキシ、エトキシなどの基によって置換され得、公知の血小板凝集阻害剤である化合物を生じる。標準のカップリング手順が使用され得るが、塩化オキサリル、トルエン、ＤＭＦ、ピリジンおよびメチルシアニドなどの反応混合物が存在する反応混合物を使用する手順が、カップリング反応について好ましい。得られる塩酸塩は、使用されるか、または遊離塩基へ変換され得、これは、それ自体で使用されるか、または種々の無機および有機酸および塩基の塩へ変換され得る。このような塩の製造は、本発明の範囲内である。遊離塩基または塩は、例えば、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）またはその混合物中での再結晶化のような種々の技術によって精製され得る。好ましくは、化合物は、好適な再結晶化で、塩酸塩として回収される。非毒性および生理学的に適合性の塩は、特に有用であるが、他のあまり望まれない塩は、単離および精製のプロセスにおいて用途を有し得る。
【００４８】
好適なアミノ置換二環式構造を、上記本発明に従って製造され、選択されそして本明細書でまたは参考文献により開示されるように使用される、シアノ安息香酸とカップリングすることによって作製される化合物は、望まれない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するために有用であると考えられる：例えば、（ａ）心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｇｉｎａ）、血栓溶解治療後または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｈｒｏｍｂｕｓ）を含む、血栓に介在された急性冠症候群の処置または予防；（ｂ）閉塞性発作（ｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）、血栓性発作（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）または一過性脳虚血発作を含む、血栓に介在された脳血管症候群の処置または予防；（ｃ）自然にまたは悪性疾患、手術または外傷の凝固において生じる深部静脈血栓症または肺塞栓症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｕｓ）を含む、静脈系において生じるあらゆる血栓性症候群の処置または予防；（ｄ）播種性血管内凝固（敗血性ショックまたは他の感染症、手術、妊娠、外傷、悪性疾患の凝固を含み、多臓器不全に関与するかまたは関与しない）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、またはヘパリン誘導血小板減少に関連する血栓性疾患を含む、任意の凝固障害の処置または予防；（ｅ）体外循環（例えば、腎臓透析、心肺バイパス、または他の酸素処理手順、血漿浄化法）に関連する血栓性合併症の処置または予防；（ｆ）機器取扱い（例えば、心臓または他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠血管ステントまたは心臓弁）に関連する血栓性合併症の処置または予防；ならびに（ｇ）プロテーゼのフィティングに関連するもの。
【００４９】
抗凝固治療はまた、保存された全血の凝固を防止するため、および試験または保存のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するために有用である。従って、本発明に従う中間体は、第Ｘａ因子を含むかまたは含むと疑われる任意の媒体へ添加されるかまたは接触され得る化合物を作製するために使用され得、そしてここで、血液凝固は、哺乳動物の血液を血管移植片、ステント、整形外科装具、心ステント、バルブおよびプロテーゼ、体外循環システムなどのような材料と接触する場合に、阻害されることが望ましい。
【００５０】
さらなる記載なしに、当業者が、前述の記載を使用して、上記および上記の特許請求の範囲に記載される本発明を完全に実施することができると考えられる。上記に詳述される好ましい実施形態は、当業者が、本発明の主な概念および精神を逸脱することなしに、本発明における他の変更および改変を、上記を考慮して容易に想像するという点で、非制限的である。このような変更および改変はまた、本発明の範囲内である。
【国際公開パンフレット】
2004503465.tif 000027
2004503465.tif 000028
2004503465.tif 000029
2004503465.tif 000030
2004503465.tif 000031
2004503465.tif 000032
2004503465.tif 000033
2004503465.tif 000034
2004503465.tif 000035
2004503465.tif 000036
2004503465.tif 000037
2004503465.tif 000038
2004503465.tif 000039
2004503465.tif 000040
2004503465.tif 000041
2004503465.tif 000042
2004503465.tif 000043
2004503465.tif 000044
2004503465.tif 000045
2004503465.tif 000046
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503465.tif 000047
【国際調査報告】
2004503465.tif 000048
2004503465.tif 000049