(57)【要約】その医薬として許容される塩およびプロドラッグを含む、式Ｉを有する化合物（式Ｉ）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）の阻害薬であり、インスリン非依存性糖尿病など、ＤＰ−ＩＶ媒介の疾患および状態の治療に有用である。
2004535433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉを有し、医薬として許容されるその塩およびプロドラッグを含む化合物。
【化１】
2004535433.tif 000057
［式中、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＲ１０Ｒ９からなる群から選択され、ただし、ＸがＣＲ１０Ｒ９であるとき、ＱおよびＲ８は両方ともＨであり、
Ａｒは、
（１）フェニル
（２）ナフチル
（３）チエニル、および
（４）ベンゾチオフェニル
からなる群から選択され、
ここでＡｒは、１〜５個の基Ｒ１で場合によって置換され、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＯＣ１〜６アルキル、および
（４）ＣＮ
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、ここにおいて２個の基Ｒ２は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、ここにおいて２個の基Ｒ３は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｑは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚ、および
（３）ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換されているフェニル、
（２）Ｃ１〜６アルキル、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、（ａ）０〜５個のハロゲンと（ｂ）０〜２個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｇ）Ｎ、Ｓ、およびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、および
（ｈ）（ａ）各複素環がＮ、Ｓ、およびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環に縮合したベンゼン環を含み、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系
からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびナフチルは、ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、かつ前記５員もしくは６員複素環および前記２環式８〜１０員環系は、それぞれオキソ、ＯＨ、ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、および
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、このＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（１）ＯＨ、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、このＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンと０〜１個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、前記０〜１個の置換基は、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、およびＯＣ１〜６アルキルから選択され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキル置換基は、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、このＣ１〜１０シクロアルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された、１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
（５）ＯＣ１〜１０アルキル、このＯＣ１〜１０アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル、
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（９）（ａ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合している５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（１０）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（１１）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（１２）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１３）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１４）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１７）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（１８）ＮＲ７Ｒ７、および
（１９）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンおよび０〜１個のフェニルからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、場合により選択される前記フェニル置換基、およびＲ５がフェニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであるときの前記Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
Ｒ７は、
（１）Ｈ、および
（２）Ｒ５
から選沢され、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
から選択され、
Ｒ９はＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＦおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状もしくは分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。］
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３がＨである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項３】
Ａｒが、請求項１にあるように場合によって置換されているフェニルである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５】
ＱがＣ（＝Ｏ）ＮＨＺであり、ＺがＣＨ２フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択され、Ｒ９がＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニルであり、フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが請求項１にあるように場合によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項７】
前記２環式８〜１０員複素環系が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソキノリンからなる群から選択されている請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項８】
前記５員もしくは６員複素環が、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジンおよびテトラゾリジンからなる群から選択されている請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項９】
次式Ｉａを有し、医薬として許容されるその塩およびプロドラッグを含む化合物。
【化２】
2004535433.tif 000058
［式中、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＲ１０Ｒ９からなる群から選択され、ただし、ＸがＣＲ１０Ｒ９であるとき、ＱおよびＲ８は両方ともＨであり、
Ａｒは、
（１）フェニル
（２）ナフチル
（３）チエニル、および
（４）ベンゾチオフェニル
からなる群から選択されており、
ここでＡｒは、１〜５個の基Ｒ１で場合によって置換され、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＯＣ１〜６アルキル、および
（４）ＣＮ
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、ここにおいて２個の基Ｒ２は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、ここにおいて２個の基Ｒ３は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｑは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚ、および
（３）ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換されているフェニル、
（２）Ｃ１〜６アルキル、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、（ａ）０〜５個のハロゲンと（ｂ）０〜２個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｇ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、および
（ｈ）（ａ）各複素環がＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環に縮合したベンゼン環を含み、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系
からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルは、ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、かつ前記５員もしくは６員複素環と前記２環式８〜１０員環系は、それぞれオキソ、ＯＨ、ハロゲン、およびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、および
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、このＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（１）ＯＨ、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、このＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンと０〜１個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、前記０〜１個の置換基は、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＯＣ１〜６アルキルから選択され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキル置換基は、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、このＣ１〜１０アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、Ｓ、およびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、Ｓ、およびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された、１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルはハロゲンで置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（５）ＯＣ１〜１０アルキル、このＯＣ１〜１０アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）Ｎ、Ｓ、およびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（９）（ａ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合している５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（１０）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（１１）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（１２）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１３）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１４）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１７）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（１８）ＮＲ７Ｒ７、および
（１９）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンおよび０〜１個のフェニルからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、場合による前記フェニル置換基、およびＲ５がフェニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであるときの前記Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
Ｒ７は、
（１）Ｈ、および
（２）Ｒ５
から選沢され、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
から選択され、
Ｒ９はＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、および線状もしくは分枝鎖状でありかつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＨである請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、請求項１にあるように場合によって置換されているフェニルである請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨである請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１３】
ＱがＣ（＝Ｏ）ＮＨＺであり、ＺがＣＨ２フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択され、Ｒ９がＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニルであり、フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが請求項１にあるように場合によって置換されている、請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１４】
Ｒ８がＨである請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１５】
前記２環式８〜１０員複素環系が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソキノリンからなる群から選択されている請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１６】
前記５員もしくは６員複素環が、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジンおよびテトラゾリジンからなる群から選択されている請求項９に記載の式Ｉａを有する化合物。
【請求項１７】
次式Ｉｂ
【化３】
2004535433.tif 000059
を有し、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ＱおよびＺが請求項１から１６のいずれかで定義したとおりである、医薬として許容されるその塩およびプロドラッグを含む化合物。
【請求項１８】
実施例１〜１６２のいずれか１例に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
哺乳動物の患者に投与の間または投与の後に生理的条件下で容易に変化しまたは除去され、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を生じ得る１個または複数の官能基を有する化合物。
【請求項２０】
請求項１の化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者においてインスリン非依存性（ＩＩ型）糖尿病を治療、制御または予防する方法。
【請求項２２】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において高血糖症病を治療、制御または予防する方法。
【請求項２３】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において肥満を治療、制御または予防する方法。
【請求項２４】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者においてインスリン抵抗性を治療、制御または予防する方法。
【請求項２５】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において異脂肪血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群から選択された１種または複数の脂質性疾患を治療、制御または予防する方法。
【請求項２６】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者においてアテローム性動脈硬化を治療、制御または予防する方法。
【請求項２７】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において成長ホルモン欠損症を治療または制御する方法。
【請求項２８】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において免疫応答を調節する方法。
【請求項２９】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者においてＨＩＶ感染を治療または制御する方法。
【請求項３０】
処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧、および骨粗鬆症からなる群から選択された１種または複数の傷害を治療、制御または予防する方法。
【請求項３１】
雄性の哺乳動物患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記患者において精子の運動性を低下させる方法。
【請求項３２】
処置を必要とする哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質性疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管の再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）ネフロパシー、（２２）ニューロパシー、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣性高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠損症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびインスリン抵抗性が構成要素でありまたはＤＰ−ＩＶの阻害によって治療し得る他の状態および障害からなる群から選択された１種または複数の状態を治療、制御または予防する方法。
【請求項３３】
治療を必要とする哺乳動物の患者に、治療有効量の請求項１に記載の第１の化合物もしくはその医薬として許容される塩と、
（ａ）他のＤＰ−ＩＶ阻害薬、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬、（ｉｉ）ビグアナイド、および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬からなる群から選択されたインスリン増感剤、
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害薬、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、およびＧＬＰ−１受容体作動薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物、およびＧＩＰ受容体作動薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されたコレステロール低下薬、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬、および
（ｎ）抗炎症薬
からなる群から選択された１種または複数の他の化合物とを投与することを含む、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質性疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管の再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）ネフロパシー、（２２）ニューロパシー、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣性高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠損症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害によって治療でき得る他の状態からなる群から選択された１種または複数の状態を治療、制御または予防する方法。
【請求項３４】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、腸傷害、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択された１種または複数の状態を治療、制御または予防する方法。
【請求項３５】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とを投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂質血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群から選択された１種または複数の状態を治療、制御または予防する方法。
【請求項３６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）からなる群から選択されている請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
下記処置を必要とする哺乳動物の患者に、有効量の請求項１の化合物と有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とを投与することを含む、前記患者においてアテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防する方法。
【請求項３９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）からなる群から選択されている請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（１）請求項１による化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、および（３）医薬として許容される担体を含む、アテローム性動脈硬化症を治療、予防または制御するための医薬組成物。
【請求項４２】
（１）請求項１による化合物、
（２）
（ａ）他のＤＰ−ＩＶ阻害薬、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬、（ｉｉ）ビグアナイド、および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬からなる群から選択されたインスリン増感剤、
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害薬、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、およびＧＬＰ−１受容体作動薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物、およびＧＩＰ受容体作動薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されたコレステロール低下薬、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬、および
（ｎ）抗炎症薬
からなる群から選択された１種または複数の化合物、および
（３）医薬として許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１で定義した式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩の、ＩＩ型糖尿病治療のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物として、特に、しばしばインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれるＩＩ型糖尿病、および肥満および脂質性疾患など、この疾患にしばしば随伴する状態の治療において有用な、医薬として許容されるその塩およびプロドラッグを含む、新規なクラスのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複合的な原因に由来し、経口耐糖能検査の際の絶食状態時、またはグルコース投与後に血漿グルコース濃度が上昇し、または高血糖になることを特徴とする疾患の過程を指す。高血糖が持続し、または抑制されていないと、それに伴って、罹患および死亡の可能性が増大し、その時期が早くなる。異常なグルコース恒常性にはしばしば、脂質、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝疾患および血行動態疾患が、直接および間接的に随伴する。したがって、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者は、特に、虚血性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、ネフロパシー、ニューロパシー、および網膜症を含む、大血管および微小血管合併症の危険が増す。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝、および高血圧を治療によって制御することは、糖尿病の臨床上の管理および処置における決定的重要事項である。
【０００３】
一般に認められている糖尿病の形態は２種類である。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたはまったく産生しない。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インスリン濃度が、しばしば糖尿病でない対象と同じか、それよりも高くなってさえいるが、このような患者では、主なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓、および脂肪組織中でのグルコースおよび脂質代謝へのインスリン刺激効果に対する抵抗性が発達しており、血漿インスリン濃度は、高まってはいるが著しいインスリン抵抗性を克服するのには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少のためばかりでなく、まだわかっていないインスリン受容体結合後の欠陥によるものでもある。インスリン応答性に対するこの抵抗性の結果として、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化、および貯蔵がインスリンによって十分に活性化されなくなり、また脂肪組織での脂肪分解、肝臓でのグルコース産生および分泌がインスリンによって不適当に抑制されるようになる。
【０００５】
利用可能なＩＩ型糖尿病の治療は、何年間もほとんど変わっておらず、限界があることが認められている。運動、および食事からのカロリー摂取の削減は、糖尿病状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、座りがちの生活様式、および食物、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取がかなり確立しているために、非常に不十分である。より多くインスリンを分泌するように膵臓β細胞を刺激するスルホニル尿素（たとえばトルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）の投与による、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でなくなったときのインスリンの注射による血漿インスリン濃度を増加は、高抵抗性の組織を刺激するのに充分なインスリン濃度をもたらし得る。しかし、インスリンまたはインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素またはメグリチニド）を投与した結果として血漿グルコース濃度が危険なまでに低くなる可能性があり、血漿インスリン濃度がより高くさえなったことによるインスリン抵抗性レベルの上昇が起こりかねない。ビグアナイドは、インスリン感受性を増大させ、その結果として高血糖が若干矯正される。しかし、フェンホルミンとメトホルミンの２種のビグアナイドは、乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を引き起こし得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、しばしばＩＩ型糖尿病の治療用に処方される。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、より最近の記述にみられるクラスの化合物であり、ＩＩ型糖尿病の多くの症状を改善する可能性を秘めている。この薬品は、数種のＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて筋肉、肝臓、および脂肪組織でのインスリン感受性を実質的に向上させ、その結果低血糖を生じさせることなく、高まった血漿グルコース濃度の部分的または完全な矯正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプである。ＰＰＡＲ−γの作動作用は、一般に、グリタゾンで認められるインスリン感作を向上させるものであると考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に向けて試験中のより新しいＰＰＡＲ作動薬は、α、γまたはδサブタイプの作動薬またはこれらの配合薬であり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる（すなわち、これらはチアゾリジンジオンでない）。トログリタゾンなど、グリタゾンのあるものでは、重い副作用（たとえば、肝臓への毒性）が起こっている。
【０００７】
この疾患を治療する追加の方法は、依然研究中である。最近になって導入され、またはまだ開発中である新しい生化学的手法には、αグルコシダーゼ阻害薬（たとえばアカルボース）、およびタンパク質のチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害薬による治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。たとえば、ＷＯ９７／４０８３２およびＷＯ９８／１９９９８を参照されたい。ＩＩ型糖尿病治療でのＤＰ−ＩＶ阻害薬の有用性は、ＤＰ−ＩＶが、インビボでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を直ちに不活性化することに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インクレチンであり、食物が摂取されたときに産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶを阻害すると、インクレチンの不活性化が軽減され、ひいては膵臓によるインスリン産生を刺激するインクレチンの効力が増大する。したがって、ＤＰ−ＩＶを阻害すると、血清インスリン濃度が上昇する。有利なことに、インクレチンは、食物が摂取されたときにだけ身体によって産生されるので、ＤＰ−ＩＶを阻害しても、行き過ぎた血糖の低下（低血糖）をもたらしかねない、食間などの不適当な時期のインスリン濃度の上昇は起こらないと予想される。したがって、ＤＰ−ＩＶを阻害すれば、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを増大させることなく、インスリンを増加させ得ることが期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本出願のいたる場所で論じているように、他の治療有用性も備えていよう。ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、特に糖尿病以外の有用性についてはこれまでそれほど広く研究されていなかった。改良されたＤＰ−ＩＶ阻害薬が発見されて、糖尿病、潜在的には他の疾患および状態が治療できるよう、新規な化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
新規なクラスのＤＰ−ＩＶ阻害薬を本明細書に記載する。これらの阻害薬は、ＩＩ型糖尿病、およびＤＰ−ＩＶによって調節される他の疾患の治療に有効であるといえる。このクラスの化合物は、医薬として許容される塩およびプロドラッグを含めて、以下の式Ｉによって規定される。
【００１１】
【化１】
2004535433.tif 000003
式Ｉにおいて、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＲ１０Ｒ９からなる群から選択され、ただし、ＸがＣＲ１０Ｒ９であるとき、ＱおよびＲ８は両方ともＨであり、
Ａｒは、
（１）フェニル
（２）ナフチル
（３）チエニル、および
（４）ベンゾチオフェニル
からなる群から選択され、
ここでＡｒは、１〜５個の基Ｒ１で場合によって置換され、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＯＣ１〜６アルキル、および
（４）ＣＮ
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、ここにおいて２個の基Ｒ２は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されており、ここにおいて２個の基Ｒ３は、場合によって結合して、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｑは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚ、および
（３）ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換されているフェニル、
（２）Ｃ１〜６アルキル、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、（ａ）０〜５個のハロゲンと（ｂ）０〜２個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換され、
前記０〜２個の置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｇ）Ｎ、Ｓ、およびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、および
（ｈ）（ａ）各複素環がＮ、Ｓ、およびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環に縮合したベンゼン環を含み、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系
からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびナフチルは、ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、かつ前記５員もしくは６員複素環および前記２環式８〜１０員環系は、それぞれオキソ、ＯＨ、ハロゲンおよびＲ６からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、および
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、このＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（１）ＯＨ、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１〜１０シクロアルキル、このＣ１〜１０シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンと０〜１個の置換基とからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、前記０〜１個の置換基は、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＯＣ１〜６アルキルから選択され、前記ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキル置換基は、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、このＣ１〜１０アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換されており、
前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された、１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（５）ＯＣ１〜１０アルキル、このＯＣ１〜１０アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲン原子と０〜２個の基とからそれぞれ独立に選択された１〜７個の置換基で場合によって置換されており、
前記０〜２個の基は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＣＯ２Ｈ、
（ｃ）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（ｅ）（ｉ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合した５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ｇ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（ｈ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｊ）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（ｋ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（ｌ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｍ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（ｎ）ＮＲ７Ｒ７、
（ｏ）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ０〜１個のＣ３〜６シクロアルキルおよび０〜５個のハロゲンからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、および
（ｐ）１〜６個のハロゲンで場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）線状でも分枝鎖状でもよく、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい５員もしくは６員複素環、
（９）（ａ）各複素環がＮ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合複素環、または（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環に縮合している５員もしくは６員複素環を含み、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている、飽和でも不飽和でもよい２環式８〜１０員環系、
（１０）ＣＯＮＲ７Ｒ７、
（１１）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（１２）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１３）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１４）ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１７）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、
（１８）ＮＲ７Ｒ７、および
（１９）フェニル、このフェニルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状または分枝鎖状であり、０〜５個のハロゲンおよび０〜１個のフェニルからそれぞれ独立に選択された１〜６個の置換基で場合によって置換され、場合により選択される前記フェニル置換基、およびＲ５がフェニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであるときの前記Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で場合によって置換され、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＯＣ１〜５アルキルは、線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換され、
Ｒ７は、
（１）Ｈ、および
（２）Ｒ５
から選沢されており、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、および
（２）線状または分枝鎖状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜６アルキル
から選択され、
Ｒ９はＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｚであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＦおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、このＣ１〜６アルキルは、線状もしくは分枝鎖状であり、かつ１〜５個のハロゲンで場合によって置換されているている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
式Ｉの化合物は、以下で述べる非常に多くの好ましい実施形態を有する。
【００１３】
式Ｉの実施形態では、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ３はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は両方と２もＨである。
【００１４】
他の実施形態では、Ａｒは、場合によって上述のように置換されているフェニルである。
【００１５】
他の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００１６】
他の実施形態は、ＱがＣ（＝Ｏ）ＮＨＺであり、ＺはＣＨ２フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択され、Ｒ９がＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニルであり、フェニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルは、場合によって上述のように置換されている式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
基Ｘは、好ましい実施形態では、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＨＲ９からなる群から選択され、ただし、ＸがＣＨＲ９であるとき、ＱおよびＲ８は両方ともＨである。
【００１８】
他の群の化合物では、Ｒ８はＨである。
【００１９】
上述の化合物では、２環式８〜１０員環系は、上述のように置換されたインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、およびジヒドロイソキノリンからなる群から選択されていることが好ましい。インドールが、好ましい２環式８〜１０員環系である。
【００２０】
５もしくは６員複素環は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、およびテトラゾリジンから選択されていることが好ましい。より好ましい複素環には、イミダゾール、モルホリン、ピラゾール、ピリジン、テトラゾール、チアゾール、およびトリアゾールが含まれる。
【００２１】
定義
「Ａｃ」とは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−のアセチルである。
【００２２】
「アルキル」、ならびにアルコキシやアルカンオキシなど、接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、炭素鎖は、別段の規定がない限り、線状、分枝鎖状、またはこれらが組み合わさった形態でよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【００２３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間の二重結合を含む炭素鎖を意味し、炭素鎖は、線状、分枝鎖状、またはこれらが組み合わさった形態でよい。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンチル、へキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００２４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素間の三重結合を含む炭素鎖を意味し、炭素鎖は、線状、分枝鎖状、またはこれらが組み合わさった形態でよい。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンテニル、２−ヘプテニルなどが含まれる。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。この用語は、芳香環などの別の環に縮合したシクロアルキル環を指すこともできる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００２６】
「アリール」（および「アリーレン」）とは、炭素の環上原子しか含まない単環式または多環式の芳香環系を意味する。用語「アリール」には、シクロアルキルまたは複素環に縮合したアリール基も含まれ、この場合、アリールは芳香環部分を指す。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００２７】
「複素環」とは、（ＳＯおよびＳＯ２を含めて）Ｎ、Ｓ、およびＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、（芳香環を含む）飽和または不飽和の環を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、モルホリン、およびスルホランが含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）とは、（ＳＯおよびＳＯ２を含めて）Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１個の環上へテロ原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、他のヘテロアリール、またはアリール、シクロアルキル、芳香族でない複素環など、他の種類の環に縮合していてもよい。単環式ヘテロアリール、および他の環（アリールまたはヘテロアリール）に縮合したヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓオキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどが含まれる。
【００２９】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。塩素およびフッ素が一般に好ましい。
【００３０】
医薬組成物にあるような用語「組成物」は、１種（または複数）の活性成分と、担体になる１種（または複数）の不活性成分とを含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分が合体、錯体化、もしくは凝集し、１種または複数の成分が解離し、または１種または複数の成分が他の種類の反応もしくは相互作用を経た結果として直接または間接的に生じたあらゆる生成物を含むものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製されたどんな組成物も含む。
【００３１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉中心を含んでいてよく、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、および個々のジアステレオマーとして生じる可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体のすべての形態を含むものとする。
【００３２】
本明細書に記載の化合物のあるものは、オレフィン二重結合を含んでおり、別段の指定がない限り、このような化合物は、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【００３３】
本明細書に記載の化合物のあるものは、異なる水素の結合位置を有し、それに伴って１個または複数の二重結合が移動する互変異性体として存在することがある。たとえば、ケトンとそのエノール形は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体に加え、その混合物も式Ｉの化合物に含まれる。
【００３４】
式Ｉは、そのクラスの化合物の構造を示しているが、好ましい立体化学を示していない。式Ｉａは、これらの化合物のもとになるβアミノ酸のアミン基に結合している炭素原子における好ましい立体化学を示ものである。
【００３５】
【化２】
2004535433.tif 000004
【００３６】
式Ｉｂは、これらの化合物のもとになるβアミノ酸のアミン基に結合している炭素原子、および置換基Ｑに結合している炭素原子における好ましい立体化学を示すものである。
【００３７】
【化３】
2004535433.tif 000005
式ＩａおよびＩｂの化合物中の様々な置換基は、式Ｉの化合物について先に述べたものと同じである。
【００３８】
所望であれば、式Ｉの化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離してもよい。分離は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を鏡像異性に関して純粋な化合物に結合させて、ジアステレオマー混合物を生成した後、分別結晶やクロマトグラフィーなどの標準の方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当技術分野でよく知られている方法によって行うことができる。結合反応は、多くの場合、鏡像異性体に関して純粋な酸または塩基を使用して塩を形成するものである。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマーの誘導体を純粋な鏡像異性体に変換することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物は、当技術分野でよく知られている、キラルな固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接に分離することもできる。
【００３９】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって、一般式Ｉの化合物のいずれかの鏡像異性体を得てもよい。このような方法は、当技術分野でよく知られている。
【００４０】
式Ｉの化合物は、図Ｉｂで見られるように１個以上の不斉中心を有することもある。このような化合物は、ジアステレオマー混合物として生じることがあるが、ジアステレオマー混合物は、標準の方法によって個々のジアステレオマーに分離することができ、個々のジアステレオマーは、上述のように個々の鏡像異性体にさらに分離することができる。
【００４１】
塩
用語「医薬として許容される塩」とは、無機もしくは有機の塩基と無機もしくは有機の酸とを含む、医薬として許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。固体状の塩は、１種以上の結晶構造で存在していることがあり、水和物の形であることもある。医薬として許容される非毒性の有機塩基から得られる塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミンン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機の酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００４３】
本明細書では、式Ｉの化合物への言及があれば、医薬として許容される塩も含まれることになっていることが理解されよう。
【００４４】
代謝産物−プロドラッグ
治療活性があり、かつ式ＩまたはＩａによって規定される本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲内にある。プロドラッグとは、患者に投与されているとき、または患者に投与された後に治療活性のある化合物に変換される化合物である。投与時または投与後に変換されて、後から式Ｉによって規定された化合物になるプロドラッグも  本発明の範囲内にあり、そのプロドラッグの活性な代謝産物も同様である。式Ｉを備えた化合物のプロドラッグの非限定的な例は、哺乳動物の患者に投与された後に生理的条件下で除去されて式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩をもたらす１個または複数の基でアミン基を官能基化した化合物である。
【００４５】
有用性
ＤＰ−ＩＶは、広範な生物機能に関与している細胞表面タンパク質である。ＤＰ−ＩＶは、組織に広く分布しており（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ細胞および骨髄性細胞、血清）、組織および細胞種で発現レベルが異なっている。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーのＣＤ２６と同一であり、インビトロでいくつかの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド、および神経ペプチドを切断することができる。このことは、このペプチダーゼの様々な疾患過程における潜在的役割を示唆している。
【００４６】
１．ＩＩ型糖尿病および関連障害
インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰが、インビボでＤＰ−ＩＶによって急速に不活性化されるということは、十分に確定している。ＤＰ−ＩＶＩ（−／−）欠損マウスでの研究および予備的な臨床治験では、ＤＰ−ＩＶを阻害すると、ＧＬＰ−１およびＧＩＰの安定状態濃度が増大し、その結果耐糖性が改善されることが示されている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰから類推すると、グルコースの調節に関与している他のグルカゴン・ファミリーのペプチド（たとえばＰＡＣＡＰ、グルカゴン）も、ＤＰ−ＩＶによって不活性化されるようである。ＤＰ−ＩＶによるこれらペプチドの不活性化も、グルコースの恒常性の中で役割を担っているといえる。
【００４７】
したがって、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病の治療、および代謝症候群Ｘ、反応性低血糖、および糖尿病性異脂肪血症を含む、ＩＩ型糖尿病にしばしば付随する非常に多くの状態の治療および予防に有用であるといえる。以下で論じる肥満は、本発明の化合物による治療に応答するであろうＩＩ型糖尿病と一緒にたびたび見つかるもう１つの状態である。
【００４８】
以下の疾患、障害および状態は、ＩＩ型糖尿病に関連しており、したがって、本発明の化合物による治療によって、それらのいくつかまたはすべてを治療、制御または場合によって予防することができる。それらとは、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質性疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管の再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）ネフロパシー、（２２）ニューロパシー、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣性高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、および他のインスリン抵抗性を一因とする障害である。
【００４９】
２．肥満
ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、肥満治療に有用となり得ると期待されている。この期待は、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２による食物摂取および胃排出（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）への抑制効果が認められたことに基づくものである。ヒトにＧＬＰ−１を外から投与すると、食物摂取量が有意に減少し、胃排出が緩慢になる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２７７巻、Ｒ９１０〜Ｒ９１６（１９９９年））。ラットおよびマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食物摂取に深い効果を与える（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２、１２５４〜１２５８ページ（１９９６年））。この摂食の抑制は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、これらの効果が脳のＧＬＰ−１受容体に媒介されることを示唆している。ＧＬＰ−１から類推すると、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されるようである。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与でも食物摂取が抑制されるが、ＧＬＰ−１で認められた効果と類似したものである（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ６、８０２〜８０７ページ（２０００年））。
【００５０】
３．成長ホルモン欠損症
下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がインビボでＤＰ−ＩＶ酵素によって切断されるという仮説に基づき、ＤＰ−ＩＶの阻害は、成長ホルモン欠損症の治療に有用であるといえる（ＷＯ  ００／５６２９７）。以下のデータによって、ＧＲＦが内在する基質であるという証拠が提示される。すなわち、（１）ＧＲＦが、インビトロで効率的に切断されて、不活性な産物ＧＲＦ［３−４４］を生じること（ＢＢＡ  １１２２、１４７〜１５３ページ（１９９２年））；（２）ＧＲＦが、血漿中でＧＲＦ［３−４４］に迅速に分解されること；これがＤＰ−ＩＶ阻害薬のジプロチンＡによって妨げられること、および（３）ＧＲＦ［３−４４］が、ヒトＧＲＦ形質転換ブタの血漿中に見られること（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８３巻１５３３〜１５４０ページ（１９８９年））である。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、成長ホルモン分泌促進物質の症例の中で考慮されている同じスペクトルの適応症に有用であるといえる。
【００５１】
４．腸傷害
ＤＰ−ＩＶに対するおそらくは内在性の基質であるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸上皮に対して栄養性効果を与え得ることを示す研究結果（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ第９０巻、２７〜３２ページ（２０００年））によって、腸傷害の治療にＤＰ−ＩＶ阻害薬を使用する可能性が示唆されている。ＧＬＰ−２を投与すると、げっ歯類の小腸質量が増加し、大腸炎および腸炎げっ歯類モデルの腸傷害が緩和される。
【００５２】
５．免疫抑制
Ｔ細胞の活性化およびケモカインのプロセシングにＤＰ−ＩＶ酵素を関連付ける研究、ならびにインビボ疾患モデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害薬の効力に基づき、ＤＰ−ＩＶの阻害は、免疫応答の調節に有用であるといえる。ＤＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞に対する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化の状態によって調節される。ＣＤ２６が、Ｔ細胞を活性化するインビトロモデルで同時刺激分子として機能することは一般に受け入れられている。
【００５３】
いくつかのケモカインは、おそらくは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、末端から２番目の位置にプロリンを含む。これらのケモカインの多くは、インビトロでＤＰ−ＩＶによるプロセシングを受けることが示されている。いくつかの例（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）では、走化性およびシグナル伝達アッセイにおいて、切断の結果活性が変更されている。ある例（ＲＡＮＴＥＳ）では、受容体の選択性も変更されるようである。ＤＰ−ＩＶによる予想通りの加水分解産物を含む、Ｎ末端から切断された多様な形態のいくつかのケモカインが、インビトロ細胞培養系中で同定されている。
【００５４】
ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、移植および関節炎の動物モデルにおいて効果的な免疫抑制薬であることが示されている。ＤＰ−ＩＶの非可逆性阻害薬であるプロジピン（Ｐｒｏｄｉｐｉｎｅ；プロリン−プロリン−ジフェニルホスホナート）は、７日〜１４日齢のラットの同種心臓移植からの生存が２倍であることが示されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ第６３巻、１４９５〜１５００ページ（１９９７年））。ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、ラットのコラーゲンおよびアルキルジアミン誘発関節炎で試験されており、このモデルで後肢のはれを統計的に有意に軽減させた（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第１９巻、１５〜２４ページ（１９９７年）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第４０巻、２１〜２６ページ（１９９８年））。
【００５５】
ＤＰ−ＩＶは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病、および橋本甲状腺炎を含むいくつかの自己免疫疾患で上方制御（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ）される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ第２０巻、３６７〜３７５ページ（１９９９年））。
【００５６】
６．ＨＩＶ感染
ＨＩＶの細胞への侵入を阻止するいくつかのケモカインは、ＤＰ−ＩＶに対する潜在的な基質である（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ第２０巻、３６７〜３７５ページ（１９９９年））。ＳＤＦ−１αの場合では、切断によって抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ第９５巻、６３３１〜６ページ（１９９８年））。したがって、ＤＰ−ＩＶの阻害によってＳＤＦ−１αを安定化すれば、ＨＩＶ感染性の低減が予想されるはずである。
【００５７】
７．造血
ＤＰ−ＩＶが造血に関与している可能性が示唆されている。ＤＰ−ＩＶ阻害薬のＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激する（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００５８】
８．神経障害
種々の神経プロセスに関与するいくつかのペプチドは、インビトロでＤＰ−ＩＶによって切断される。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、神経障害の治療において治療利益を有するといえる。エンドモルフィン２、β−カソモルフィン（β−ｃａｓｏｍｏｒｐｈｉｎ）、およびＰ物質はすべて、インビトロでＤＰ−ＩＶに対する基質であることが示されている。どの場合でも、インビトロでの切断は非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける鎮痛に関する電気ショック跳躍試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、外来のエンドモルフィン２の存在とは無関係の有意な効果を示した。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第８１５巻、２７８〜２８６ページ（１９９９年））。
【００５９】
９．腫瘍の浸潤および転移
正常細胞が悪性表現型に形質転換する間に、ＤＰ−ＩＶを含む数種のエクトペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現が増加または減少することが観察されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１９０巻、３０１〜３０５ページ（１９９９年））。このようなタンパク質の上方制御または下方制御は、組織および細胞型に特異的であるようである。たとえば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、細胞由来の甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌で観察されている。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、このような癌の治療に有用であるといえる。
【００６０】
１０．良性前立腺肥大症
ＢＰＨ患者の前立腺組織でＤＰ−ＩＶ活性の増大が認められた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ第３０巻、３３３〜３３８ページ（１９９２年））。
【００６１】
１１．精子の運動性／男性避妊
精液中では、精子の運動性にとって重要な前立腺由来オルガネラである前立腺体（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）が、非常に高レベルのＤＰ−ＩＶ活性をもっている  （Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ第３０巻、３３３〜３３８ページ（１９９２年））。
【００６２】
１２．歯肉炎
ＤＰ−ＩＶ活性は、歯肉溝液中で見出されており、ある研究では、歯周病の重症度と相関していた（Ａｒｃｈ．ＯｒａｌＢｉｏｌ．第３７巻、１６７〜１７３ページ（１９９２年））。
【００６３】
１３．骨粗鬆症
ＧＩＰ受容体は、骨芽細胞中に存在している。
【００６４】
したがって、式Ｉ、ｌａおよびＩｂの化合物は、以下の状態または疾患の１つまたは複数の治療に有用であると予想される。その状態または疾患とは、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質性疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管の再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）ネフロパシー、（２２）ニューロパシー、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣性高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠損症、（２７）  好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害によって治療でき得る他の状態であり、前記治療は、ヒトまたは哺乳動物の患者に、医薬として許容される塩およびプロドラッグを含む式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む。
【００６５】
併用療法
式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を示し得る疾患あるいは状態を治療、予防、抑制または改善する際、一緒にした薬物の併用が、どちらかの薬物のみよりも安全または有効である場合には、式Ｉの化合物を１種または複数の他の薬物と併用してもよい。そのような他の薬物は、一般に用いられている経路および量で、したがって、式Ｉの化合物との同時期または逐次投与で投与することができる。式Ｉの化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用する場合には、そのような他の薬物と式Ｉの化合物を含有するユニット剤形になっている医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種または複数の他の薬物を重複する別のスケジュールで投与する療法を含むこともある。１種または複数の他の活性成分と併用する場合に、本発明の化合物および他の活性成分を、それぞれを単独で使用するときよりも少ない用量で使用してよいことも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種または複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物と併用で投与され、別々に、または同じ医薬組成物にして投与してよい他の活性成分の例には、これに限定しないが、次のもの、すなわち、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロジグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγ作動薬；ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作動薬を含む他のＰＰＡＲリガンド；およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミンなどのビグアナイド、および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬を含む、インスリン増感剤、
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物、
（ｄ）トルブタミドやグリピジドなどのスルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬、メグリチニド、および関連物質、
（ｅ）（アカルボースなどの）αグルコシダーゼ阻害薬、
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、およびＷＯ００／６９８１０で開示されているものなど、グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、およびＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７で開示されているものなどのＧＬＰ−１受容体作動薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＷＯ００／５８３６０で開示されているものなどのＧＩＰ模倣物、およびＧＩＰ受容体作動薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、およびＷＯ０１／２３４２０で開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）たとえばエゼチマイブやβシトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）たとえばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤など、コレステロール低下薬、
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなどのＰＰＡＲδ作動薬、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬などの抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬、および
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、アザルフィジン、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬など、炎症状態に使用するものである薬品
が含まれる。
【００６７】
上の併用例は、本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用だけでなく、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては、式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、他のＤＰ−ＩＶ阻害薬、および抗肥満化合物から選択された２種以上の活性化合物との併用がある。
【００６８】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を供給するには、適切などんな投与経路を使用してもよい。たとえば、経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが含まれる。式Ｉの化合物は、経口投与することが好ましい。
【００６９】
使用する活性成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与方式、治療する状態、および治療する状態の重症度に応じて様々に変わり得る。そのような投与量は、当分野の技術者によって容易に確かめられよう。
【００７０】
糖尿病および／もしくは高血糖症、高トリグリセリド血症、または式Ｉの化合物の適応症である他の疾患を治療または予防する際、一般に、本発明の化合物は、動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量を、好ましくは１回の１日用量として、または１日２〜６回の用量に分けて、または徐放形態にして投与した場合に満足できる結果が得られる。最も大きな哺乳動物では、１日の合計投与量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日合計用量は、一般に約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムとなる。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調整してもよい。
【００７１】
医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグに加えて、医薬として許容される担体を含む。場合によっては、前に論じたように、他の治療成分もしくは他のＤＰ−ＩＶ阻害薬、または両方を医薬組成物中に含めてもよい。用語「医薬として許容される塩」とは、無機の塩基もしくは酸、および有機の塩基もしくは酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。
【００７２】
医薬組成物には、経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）非経口、経眼（点眼）、経肺（鼻または口からの吸入）、または経鼻投与に適する組成物が含まれるが、任意の所与の症例の最も適切な経路は、治療する状態の性質および重症度、ならびに活性成分の性質に応じて変わることになる。医薬組成物は、ユニット剤形にして提供し、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製すると好都合であるといえる。
【００７３】
実際の使用では、式Ｉの化合物は、従来の医薬配合技術に従い、均質混合物にした活性成分として医薬用担体と合わせることができる。担体は、投与、たとえば経口または（静脈内を含む）非経口に求められる製剤の形態に応じて、多種多様の形態をとってよい。経口用剤形用の組成物を調製する際には、たとえば、たとえば懸濁液、エリキシル剤、溶液などの経口液体製剤の場合では水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤；またはたとえば粉末、硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤の場合ではデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬用媒質のいずれかを使用することができるが、液体製剤よりも固体の経口製剤が好ましい。
【００７４】
投与しやすいので、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、言うまでもなく固体の医薬用担体を使用する。所望であれば、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。こうした組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然様々でよく、単位重量の約２パーセント〜約６０パーセントの間であると好都合である。このような治療上有用な組成物中の活性化合物量は、有効投与量が得られるような量とする。活性化合物は、たとえば液体の滴剤またはスプレー剤として経鼻投与することもできる。
【００７５】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの医薬添加剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤を含有していてもよい。単位剤形がカプセルである場合には、上の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有していてもよい。
【００７６】
コーティングとして、または投与単位の物理形態を変更するために、他の様々な材料が存在することもある。たとえば、錠剤は、セラック、砂糖、または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリー香料やオレンジ香料などの着香剤を含有していてもよい。
【００７７】
式Ｉの化合物は、非経口的に投与してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中に調製することができる。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中に分散液を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【００７８】
注射剤の使用に適する医薬形態は、無菌の注射用溶液もしくは分散液を即座に調製することを考えて、無菌の水溶液もしくは水性分散液と無菌粉末とを含む。いかなる場合でも、医薬形態は無菌であり、かつ注射しやすい程度に流動性がなければならない。医薬形態は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染活動を防いで保存しなければならない。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒質とすることができる。
【００７９】
アッセイ：阻害定数の測定
阻害定数は、以下のように決定した。ＤＰ−ＩＶによって切断されて蛍光性のＡＭＣ遊離基を放つ基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用い、継続的な蛍光定量アッセイを展開した。この反応を説明する動力学パラメーターは次のとおりである。すなわち、Ｋｍ＝５０μＭ、ｋｃａｔ＝７５ｓ−１、ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応物は、総反応物体積１００μｌ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、および緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）を含有する。３６０ｎｍの励起波長と４６０ｎｍの発光波長を用い、ＡＭＣの遊離を９６ウェルプレート用蛍光光度計で継続的にモニターした。このような条件下では、２５℃で３０分間に約０．８μＭのＡＭＣが生成する。別段の指示がない限り、これらの研究に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で産生された可溶性（膜貫通領域および細胞質内伸長部を除外した）ヒトタンパク質である。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解についての動力学定数は、文献にある自然の酵素についての値と一致していることがわかった。
【００８０】
本明細書に記載の化合物は、一般に阻害定数が１０μＭ未満である。好ましい化合物は、阻害定数が１μＭ未満である。非常に好ましい化合物は、阻害定数が３００ｎＭ未満である。
【００８１】
化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質を含む反応物に阻害薬のＤＭＳＯ溶液を加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。実験はすべて、上述の標準の反応条件を用いて室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を、非線形回帰によって競合阻害のミハエリス−メンテンの式に当てはめた。解離定数を再現する際の誤差は、通常は２倍未満である。
【００８２】
合成スキーム
本発明の化合物（Ｉ）は、標準のペプチド結合条件を使用した後に脱保護を行って、式ＩＩなどのβアミノ酸中間体および式ＩＩＩなどの置換複素環中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を以下のスキームに記載する。
【００８３】
【化４】
2004535433.tif 000006
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｑ、およびＸは、上で定義した通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど、適切な窒素保護基である。］
Ｒ３が水素である化合物ＩＩａは、市販され、文献で知られているが、当分野の技術者になじみの種々の方法によって調製すると好都合である。一般的な一経路をスキーム１に示す。酸１は、市販され、またはたとえばＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを使用して保護することにより対応するアミノ酸から容易に調製できるものであるが、これを、トリエチルアミンなどの塩基を使用しながらクロロギ酸イソブチルおよびジアゾメタンで処理する。次いで、得られるジアゾケトンは、水性ジオキサン中で安息香酸銀処理してβアミノ酸ＩＩａを得るが、Ｓｅｗａｌｄ等のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第８３７巻（１９９７年）の手順に従い超音波処理にかけてそうしてもよい。当分野の技術者にはわかるように、鏡像異性体に関して純粋なβアミノ酸ＩＩを調製するために、鏡像異性体に関して純粋なαアミノ酸Ｉを使用してもよい。このような化合物への代替経路は、以下の総説、すなわち、Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉの「Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」、ニューヨークＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ編、１９９７年；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２７，３（１９９４）；Ｃｏｌｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２，９５１７（１９９４）に掲載されている。
【００８４】
【化５】
2004535433.tif 000007
Ｒ３がアルキルである化合物ＩＩｂは、Ｐｏｄｌｅｃｈ等のＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．、１２１７ページ（１９９５年）に記載のとおりに好都合に調製できるものであり、これをスキーム１に示す。スキーム１からのＩＩａなどのアミノ酸は、０〜６０℃の温度のアルコール性溶媒、たとえばメタノール中に入れた塩化水素酸などの鉱酸で２〜４８時間かけて処理するか、またはジクロロメタン中、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤およびメタノールやベンジルアルコールなどのアルコールを使用することによりエステル化することができる。次いで、得られるエステルは、−８０〜−６０℃の温度において、リチウムジイソプロピルアミドなど、封鎖された塩基で脱プロトン化し、ヨウ化メチルやヨウ化エチルなどのアルキルハロゲン化物を加えてアルキル化することができる。次いで、ＴＨＦ、メタノール、類似溶媒の混合物などの溶媒中に入れた水性水酸化リチウムなど、塩基で処理することによって、エステルを除去することができる。ベンジルエステルの場合では、メタノール、酢酸エチル、このような溶媒の混合物などの溶媒中に入れたパラジウム触媒を使用する接触水素化によって除去を行う。
【００８５】
【化６】
2004535433.tif 000008
化合物ＩＩＩは、市販され、文献で知られているが、当分野の技術者になじみの種々の方法によって調製すると好都合である。ＱがＣＯＮＲ４Ｚである場合のこのような化合物の好都合な調製経路をスキーム３に示す。Ｌ−プロリン、α−メチル−Ｌ−プロリン、（Ｒ）−４−チアゾリジンカルボン酸などのアミノ酸２は、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートまたはカルボベンジルオキシ塩化物で、適切なカルバマート誘導体３のように保護することができる。次いで、この化合物は、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中に入れた１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシペンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを用いる標準のペプチド結合条件下、周囲温度で３〜４８時間かけてアミン処理する。次いで、Ｂｏｃの場合ではたとえばトリフルオロ酢酸を用い、またはＣｂｚの場合では接触水素化することによって、化合物４から保護基を除去して、Ｒ４、Ｒ８、およびＺが上で定義したとおりである所望のアミンＩＩＩａを得る。
【００８６】
【化７】
2004535433.tif 000009
場合によっては、スキーム３に記載の反応からの結合生成物４は、たとえば、保護基を除去し、またはＮＲ４Ｚ上の置換基を操作することによってさらに手を加えてもよい。このような操作には、当分野の技術者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれるといえるがこれらに限定されない。
【００８７】
スキーム４には、Ｑが第１級カルボキサミドであり、Ｒ８が水素である場合に特に適用できる、化合物ＩＩＩへの代替経路を示すが、この経路は、カルバマート誘導体３を、ジクロロメタンなどの溶媒中に入れたＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または他の適切なカップリング剤で１〜１６時間かけて処理することを含む。次いで、得られる生成物５を、ジオキサンなどの溶媒中に入れたアミン、たとえば水性水酸化アンモニウムで処理する。上述のように保護基を除去すると、生成物ＩＩＩｂが得られる。
【００８８】
【化８】
2004535433.tif 000010
Ｘ＝ＣＨＦもしくはＣＦ２であり、Ｒ８が水素である場合の中間体ＩＩＩへの一般的な一経路は、Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ等のＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３２巻、３０１ページ（１９９７年）；Ｇｉａｒｄｉｎａ等のＳｙｎｌｅｔｔ．、第５５巻（１９９５年）、またはＤｅｍａｎｇｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、第３９巻、１１６９ページ（１９９８年）に記載されており、これをスキーム５に示す。適切に保護されたアルコール７は、市販され、文献で知られているが、当分野の技術者になじみの種々の方法によって調製すると好都合である。ジクロロメタンやベンゼンなどの溶媒中に入れたジエチルアミノ硫黄三フッ化物などのフッ素化剤で、７を−８０〜２５℃で１〜２４時間かけて処理することによって対応するフルオロ誘導体を得、これを上述のように脱保護すると、所望のアミンＩＩＩｃを得ることができる。あるいは、ジクロロメタンなどの溶媒中に入れた二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤で最高で４８時間かけて処理することにより、アルコール７を対応するケトン８に酸化させることもできる。ケトン８を上に記載したものと同じく処理すると、ジフルオロアミンＩＩＩｄが得られる。
【００８９】
【化９】
2004535433.tif 000011
【００９０】
スキーム６に示すように、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）や塩化メチレンなどの溶媒中に入れた１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを使用する標準のペプチド結合条件下、周囲温度で３〜４８時間かけて中間体ＩＩとＩＩＩを結合させると、中間体９が得られる。次いで、Ｂｏｃの場合ではたとえばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、所望のアミンＩを得る。再結晶、摩砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４３巻、２９２３ページ（１９７８年）に記載のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって、この生成物を不必要な副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離されていてもよい。中間体の精製も同じようにして行う。
【００９１】
【化１０】
2004535433.tif 000012
場合によっては、たとえば、Ｑ上の置換基を操作することによって、スキーム６に記載の結合反応からの中間体９を保護基の除去前にさらに改変してもよい。このような操作には、当分野の技術者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれるがこれらに限定されない。スキーム７にその一例を示す。スキーム６で概要を述べたとおりに調製された化合物１０を、０℃〜５０℃で１〜１６時間、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中に入れた塩化シアヌルなどの脱水剤で処理して、ニトリルを生成する。次いで、化合物９について上で述べたとおりに保護基を除去して、アミンＩｃを得る。
【００９２】
【化１１】
2004535433.tif 000013
【００９３】
スキーム８にそうしたもう１つの例を示す。スキーム６に記載のとおりに調製した化合物１１のフェノール性基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中に入れた炭酸カリウムなどの無機塩基を使用しながら、アルキルハロゲン化物、たとえば２−ブロモ酢酸メチルでアルキル化して、中間体１２を得る。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの場合トリフルオロ酢酸や塩化水素メタノール溶液などの酸を用いて保護基を除去すると、生成物Ｉｄが得られる。場合によっては、スキーム８に記載の反応からの結合生成物１２を、たとえば保護基を除去し、または置換基を操作することによってさらに改変してもよい。このような操作には、当分野の技術者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、結合、および加水分解反応が含まれるがこれらに限定されない。
【００９４】
【化１２】
2004535433.tif 000014
【００９５】
スキーム９にそうしたもう１つの例を示す。スキーム６に記載のとおりに調製した化合物１３のエステル官能基を除去して、カルボン酸１４を得る。メチルやエチルなどのエステルの場合では、テトラヒドロフラン、メタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中に入れた水性水酸化リチウムなど、塩基を使用するけん化によってこれを実現する。あるいは、化合物１３がベンジルエステルを含んでいる場合、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、こうした溶媒の混合物など、触媒量の塩化水素酸などの鉱酸を含んでいてもよい溶媒に入ったパラジウム触媒を使用する接触水素化によって除去を行う。次いで、化合物１４をアミンと結合させると、アミド１５のような生成物を得ることができる。標準のペプチド結合条件、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）や塩化メチレンなどの溶媒中に入れた１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを使用して、周囲温度で３〜４８時間かけてこの結合を行うと、中間体１５が得られる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの場合ではトリフルオロ酢酸や塩化水素メタノール溶液など、酸を用いて保護基を除去すると、化合物Ｉｅが得られる。場合によっては、それに伴って分子中の酸に不安定な他の官能基を除去してもよい。たとえば、ＮＲ４Ｚがｔｅｒｔ−ブチルエステル部分を含んでいる場合、次いでこれを変換して、生成物１ｅ中のカルボン酸にしてもよい。
【００９６】
【化１３】
2004535433.tif 000015
場合によっては、スキーム９に記載の反応からの結合生成物１５は、たとえば、保護基を除去し、またはＮＲ４Ｚ上の置換基を操作することによってさらに改変してもよい。このような操作には、当技術分野で一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれるがこれらに限定されない。
【００９７】
スキーム１０にこのようなもう１つの例を示す。Ｒ３＝ＯＰ１（Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど、安定な保護基である）であるβアミノ酸ＩＩを使用して、スキーム６に記載のとおりに化合物１６を調製する。このようなアミノ酸は、市販され、文献で知られているが、当分野の技術者になじみの種々の方法によって調製すると好都合である。次いで、化合物１６を、溶媒、通常はＴＨＦ中に入れたフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源で２〜４８時間かけて処理して、アルコール１７を遊離させる。次いでこれを、順次［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物などのフッ素化剤と反応させた後、先に述べたとおりに保護基を除去して、フルオロ類似体Ｉｆを得る。
【００９８】
【化１４】
2004535433.tif 000016
ＸがＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｚであり、ＱおよびＲ８が水素である化合物Ｉｇは、スキーム１１に示すとおりに調製することができる。たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中に入れた１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基、一般にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用する標準のペプチド結合条件下、中間体ＩＩと、たとえばそのベンジルエステル１８として適切に保護されたピロリジン−３−カルボン酸とを周囲温度で３〜４８時間かけて結合させて、中間体１９を得る。次いでエステルを除去する。ベンジルエステルの場合では、メタノールや酢酸エチルなどの溶媒中に入れた１０％パラジウム担持炭素など、触媒の存在下で水素処理することによってこれを容易に行うことができる。得られる酸２０を必要なアミン２１に結合させて、アミド２２を得る。次いで、たとえばＢｏｃの場合ではトリフルオロ酢酸を用いて窒素保護基を除去し、所望のアミンＩｇを得る。
【００９９】
【化１５】
2004535433.tif 000017
場合によっては、スキーム１１に記載の反応からの結合生成物２２またはアミンＩｅは、たとえば、保護基を除去し、またはＮＲ４Ｚ上の置換基を操作することによってさらに改変してもよい。このような操作には、当技術分野で一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれるがこれらに限定されない。
【実施例】
【０１００】
本発明がより完全に理解されるよう、以下に実施例を提示する。これらの実施例は、単なる実例にすぎず、いかようにも本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【０１０１】
（実施例１）
【０１０２】
【化１６】
2004535433.tif 000018
ステップＡ．５−クロロ−２−ヒドロキシベンジルアミン。５−クロロサリチルアルデヒド１．５６ｇ（０．０１モル）の入った１４ｍＬのエタノール：ピリジン１：１混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン０．８３４ｇ（０．０１２モル）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。水を加え、混合物を塩化メチレンでの抽出に３回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を３０ｍＬのエタノール中に溶解させ、亜鉛５ｇ（０．７６モル）、酢酸アンモニウム０．６３８ｇ（０．０８３モル）、および３０％の水酸化アンモニウム溶液６９ｍＬを加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。水を加え、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルでの抽出に３回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、題名の化合物９３０ｍｇを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０１０３】
ステップＢ．（２Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５−クロロ−２−ヒドロキシベンジルアミン０．９３ｇ（５．９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬに溶かした溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン１ｇ（４．２ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１．０８ｇ（５．６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）９４０ｍｇ（６．９ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）２．０２ｍＬ（１１．５ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、１．７ｇの残渣を得、これを即座に１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、水酸化リチウム６５０ｍｇ（１５ミリモル）を１５ｍＬの水に溶かした溶液を加え、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を１６時間攪拌し、真空中で濃縮した。水溶液を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルでの抽出に３回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１．２４ｇの生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３〜５０％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、０．８２ｇの題名の化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３〜１．８（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．２５（ｍ，９Ｈ）。
【０１０４】
ステップＣ．１−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド。（２Ｓ）２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１ｇ（０．２８ミリモル）を２ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。溶液を周囲温度で２時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残った油を塩化メチレン中に溶解させ、濃縮して余分なトリフルオロ酢酸を除去した。生成物を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、  この溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−β−フェニルアラニン７８ｍｇ（０．２８ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）６６ｍｇ（０．３３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）５７ｍｇ（０．４２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．２４６ｍＬ（１．４ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると、題名の化合物１４１ｍｇが得られた。
【０１０５】
ステップＤ．１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド。ＳｔｅｐＣからの生成物の一部（１８ｍｇ）を上述のようにトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護した後、分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル、９：１：９０メタノール：濃水酸化アンモニウム：塩化メチレン）を用いて精製すると、題名の化合物９ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５〜７．００（ｍ，７Ｈ）、６．７９（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４５〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．６〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８１〜２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０１０６】
（実施例２）
【０１０７】
【化１７】
2004535433.tif 000019
｛２−［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−プロピル｝アミノ）メチル］−４−クロロフェノキシ酢酸メチル。１２０ｍｇ（０．２３ミリモル）の１−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミドが溶解している２ｍＬのＤＭＦに、炭酸カリウム１９３ｍｇ（１．４ミリモル）およびブロモ酢酸メチル０．０３２ｍＬ（０．３３ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２５０ｍｇの粗製材料を得た。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩としての題名の化合物１００ｍｇが得られた。
【０１０８】
この材料の一部（１９ｍｇ）を実施例１のステップＤに記載のとおりに脱保護して、題名の化合物１４ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９２（ｄ，０．１７Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｄ，０．８３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８２（ｓ，０．３４Ｈ）、４．７８（ｓ，１．６６Ｈ）、４．４６〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，０．４８Ｈ）、３．７７（ｓ，２．５２Ｈ）、３．６２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８１〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．８１（ｍ，３Ｈ）。
【０１０９】
（実施例３）
【０１１０】
【化１８】
2004535433.tif 000020
｛２−［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル｝−４−クロロフェノキシ酢酸，トリフルオロ酢酸塩。｛２−［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル］−４−クロロフェノキシ酢酸メチルのｔｅｒｔ−ブチルカルバマート７９ｍｇ（０．１３５ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、水酸化リチウム２８ｍｇ（０．６７ミリモル）を１ｍＬの水に溶かした溶液を加え、反応物を１６時間攪拌し、真空中で濃縮した。水溶液を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルでの抽出に３回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートとしての題名の化合物７１ｍｇが得られた。
【０１１１】
この材料の一部（２２ｍｇ）を実施例１のステップＤに記載のとおりに脱保護した後、分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜５０％の水中アセトニトリル）によって精製して、題名の化合物１６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０〜７．０８（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８０（ｓ，０．４Ｈ）、４．７３（ｓ，１．６Ｈ）、４．４６〜４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．８５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０１１２】
（実施例４）
【０１１３】
【化１９】
2004535433.tif 000021
１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｎ−｛５−クロロ−２−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−Ｌ−プロリンアミド。｛２−［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル］−４−クロロフェノキシ酢酸のｔｅｒｔ−ブチルカルバマート４６ｍｇ（０．０８ミリモル）およびシクロプロピルアミン０．００５５ｍＬ（０．０９６ミリモル）をＤＭＦに溶かした溶液において、実施例１のステップＣおよびＤについて記載したとおりに結合および脱保護を行って、題名の化合物２５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２〜７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５５〜４．２２（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．８２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、０．７５〜０．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１４】
（実施例５）
【０１１５】
【化２０】
2004535433.tif 000022
１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｎ−｛２−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−Ｌ−プロリンアミド。水酸化パラジウム担持活性炭（約５０ｍｇ）を、１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−Ｌ−プロリンアミド１５ｍｇを１ｍＬのメタノールに溶かした溶液に加え、水素バルーンの存在下で混合物を６時間攪拌した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１３．５：１．５：８５メタノール：濃水酸化アンモニウム：塩化メチレン）を用いて精製して、題名の化合物１０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３〜７．１０（ｍ，７Ｈ）、７．０１〜６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．５８〜４．２２（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、０．７８〜０．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１６】
（実施例６）
【０１１７】
【化２１】
2004535433.tif 000023
ステップＡ．（４Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸。（３Ｒ）−３［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）酪酸１．４２ｇ（５．０９ミリモル）および（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル８２４ｍｇ（５．６ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）１．０２ｇ（５．３４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）６８８ｍｇ（５．１ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．９３ｍＬ（５．３４ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、１０％の塩酸、炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜６０％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、０．５９ｇの結合した材料が得られた。この材料を２８ｍＬのＴＨＦ：メタノールの３：１混合物中に溶解させ、１Ｎの水酸化リチウム水溶液６．９ｍＬを加えた。反応物を１時間攪拌し、濃縮し、１０％の塩酸で酸性にし、ジクロロメタンでの抽出に２回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、題名の化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜４．９３および４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．５７（ｍ，１．６Ｈ）、４．４５（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３０〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，１．４Ｈ）、３．２３〜３．２０（ｍ，０．６Ｈ）、３．０２〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２２ｍ，９Ｈ）。
【０１１８】
ステップＢ（２Ｒ）−４−［（４Ｒ）−４−（｛［４−カルボキシメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−アミン，トリフルオロ酢酸塩。実施例６のステップＡに記載の結合手順を使用して、５０ｍｇ（０．１２ミリモル）の（４Ｒ）−３［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸と、４７ｍｇ（０．１５ミリモル）の２−（４−アミノメチルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのシュウ酸塩とを結合させた。得られたアミドを、周囲温度で１時間、塩化メチレン：トリフルオロ酢酸：メチルスルフィドの１：１：０．１混合物４ｍＬで処理し、濃縮した。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する１０〜６５％の水中アセトニトリル）によって精製して、題名の化合物３８ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９〜７．１０（ｍ，８Ｈ）、４．９１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
（実施例７）
【０１２０】
【化２２】
2004535433.tif 000024
ステップＡ．１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−プロリンアミド。３，４−ジクロロベンジルアミン０．７６８ｍＬ（５．７６ミリモル）を２０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン１．２４ｇ（５．７６ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１．２１ｇ（６．３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）８５６ｍｇ（６．３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）２ｍＬ（１１．５２ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して粗製混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、題名の化合物１．６１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．１２（ｍ，７Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
ステップＢ．１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−プロリンアミド，トリフルオロ酢酸塩。題名の化合物を、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−プロリンアミドから実施例１のステップＣおよびＤに記載のものと同じく調製し、それ以上精製を行わずにトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２２】
実施例１〜７について概略を述べた手順に従い、表１および２に挙げた化合物を調製した。
【０１２３】
【表１】
2004535433.tif 000025
2004535433.tif 000026
2004535433.tif 000027
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2004535433.tif 000048
【０１２４】
【表２】
2004535433.tif 000049
【０１２５】
（実施例１３９）
【０１２６】
【化２３】
2004535433.tif 000050
（２Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタン−２−アミン，トリフルオロ酢酸塩。（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）酪酸５６ｍｇ（０．１８８ミリモル）を１ｍＬのＤＭＥに溶かした溶液に、チアゾリジン０．０４４５ｍＬ（０．５６ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５４．２ｍｇ（０．２８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）３８．２ｍｇ（０．２８ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．０６５６ｍＬ（０．３８ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、１Ｎの塩酸および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、７２ｍｇのアミドが得られた。この材料を２ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を周囲温度で２時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残った油を塩化メチレン中に溶解させ、濃縮して余分なトリフルオロ酢酸を除去して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１３９について概略を述べた手順に従い、表３に挙げた化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
【０１２８】
【表３】
2004535433.tif 000051
2004535433.tif 000052
2004535433.tif 000053
【０１２９】
（実施例１６０）
【０１３０】
【化２４】
2004535433.tif 000054
（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニトリル，トリフルオロ酢酸塩。（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）酪酸２２８ｍｇ（０．７７ミリモル）を１ｍＬのＤＮＭに溶かした溶液に、Ｌ−プロリンアミド１７５ｍｇ（１．５４ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１７６．４ｍｇ（０．９２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）１２４ｍｇ（０．９２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．２６７ｍＬ（１．５４ミリモル）を加えた。この混合物を７２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、１Ｎの塩酸および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、１７０ｍｇの結合生成物が得られた。この材料を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、１３７ｍｇ（０．７４２ミリモル）の塩化シアヌルを加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクェンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１：２、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、１７０ｍｇの生成物が得られた。この材料を２ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を周囲温度で２時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残った油を塩化メチレン中に溶解させ、濃縮して余分なトリフルオロ酢酸を除去して、題名の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．８８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
（実施例１６１）
【０１３２】
【化２５】
2004535433.tif 000055
ステップＡ．［４−（｛［（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）を、（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（７５ｍｇ、０．３２ミリモル；Ｌ．Ｄｅｍａｎｇｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、１１６９〜１１７２ページに記載のとおりに調製したもの）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に加えた。３５分後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に［４−（アミノメチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのシュウ酸塩（１０９ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、４５ｍｇ、０．３５ミリモル）を含む懸濁液を、追加のＴＨＦ（２×０．５ｍＬ）を利用して加え、得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に加えて希釈し、２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％の塩化メチレン中酢酸エチル）によって精製して、題名の化合物１１１ｍｇを無色のシロップとして得、これを放置して結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５２，３Ｈｚ）、４．５３〜４．２１（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４，１３Ｈｚ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝３６，１３，３）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．５８〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３３】
ステップＢ．［４−（｛［（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。メタンスルホン酸（０．０３０ｍＬ、４４ｍｇ、０．４６ミリモル）を、［４−（｛［（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ）と塩化メチレン（０．２５ｍＬ、Ｌ．Ｓ．Ｌｉｎ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００年、第４１巻、７０１３〜７０１６ページ）が記載している一般的手順に従うもの）の混合物中に溶かした攪拌溶液に加えた。６時間後、この混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／０．６％濃度の水酸化アンモニウム／塩化メチレン）によって精製して、題名の化合物２９ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５２，４Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２，１４Ｈｚ）、３．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３６，１４，４Ｈｚ）、２．３３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４０，１４，１０，４Ｈｚ）、２．２２（ｄｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝２４，１４Ｈｚ）。
【０１３４】
ステップＣ．｛４−［（｛（４Ｓ）−１−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル］フェニル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）を、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）酪酸（２８ｍｇ、０．０９４ミリモル）および［４−（｛［（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリル］アミノ］メチル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０８６ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。この混合物を周囲温度で終夜攪拌し、次いで酢酸エチル（３５ｍＬ）中に加えて希釈し、２Ｎの塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウム（各１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の塩化メチレン中酢酸エチル）によって精製して、題名の化合物５１ｍｇを無色のもろいガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０〜６．９８（ｍ，８Ｈ）、５．３０（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝５２Ｈｚ）、５．２４（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝５２Ｈｚ）、３．４９（ｓ，０．５Ｈ）、３．４６（ｓ，１．５Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，２．２Ｈ）、１．３２（ｓ，６．８Ｈ）。
【０１３５】
ステップＤ．｛４−［（｛（４Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル］フェニル｝酢酸。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、｛４−［（｛（４Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリル｝アミノ）メチル］フェニル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８１ミリモル）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶かした周囲温度の攪拌溶液に加えた。４時間後、この溶液を真空中で濃縮した。加える度に蒸発を行いながら、追加の塩化メチレン（２×５ｍＬ）を加えた。残渣をメタノール中のＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに載せた。２Ｍのメタノール中アンモニアを含むカラムから溶離した生成物を、煮沸アセトニトリルからの再結晶して、題名の化合物２０ｍｇを白色の微細結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｍ，８Ｈ）、５．２８（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝５２Ｈｚ）、５．２２（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝５２Ｈｚ）、４．６５〜４．５９（ｍ，０．６Ｈ）、４．４４〜４．２６（ｍ，２．４Ｈ）、３．８８〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，０．８Ｈ）、３．４４（ｓ，１．２Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ，１．６Ｈ）、２．８４（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ）、２．７４（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１７，３Ｈｚ）、２．６８〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１７，９Ｈｚ）。
【０１３６】
（実施例１６２）
【０１３７】
【化２６】
2004535433.tif 000056
ステップＡ．１−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル。（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）酪酸２００ｍｇ（０．６７ミリモル）および（ＲＳ）−ピロリジン−３−カルボンサンベンジルエステル塩酸塩１７９ｍｇ（０．７４ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１５３ｍｇ（０．８ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）０．１ｍＬ（０．７４ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、次いで、直接にＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜７０％のヘキサン中酢酸エチル）を行い、０．２９０ｇの結合生成物が得られた。ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
ステップＢ．１−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−カルボン酸。２７７ｍｇ（０．５７１ミリモル）の実施例１６２のステップＡで得たベンジルエステル、１−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル、および９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを８０ｍＬの酢酸エチル中に混ぜた混合物を、Ｐａｒｒ振とう機中、４０ｐｓｉの水素雰囲気中で２４時間攪拌し、セライトで濾過し、そのセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、所望の酸２２５ｍｇを得た。ＭＳ：２９５．１（Ｍ＝Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
ステップＣ．（２Ｓ）−２−（４−｛［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニキシ）−３−メチル酪酸メチル。実施例１６２のステップＢで得た１−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−カルボン酸３５ｍｇ（０．０９０ミリモル）を３ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、ＥＤＣ２６ｍｇ（０．１３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）１２ｍｇ（０．０９０ミリモル）を加え、その後（２Ｓ）−（４−アミノメチルフェノキシ）−３−メチル酪酸エチルのトリフルオロ酢酸塩３０ｍｇ（０．０８２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０．０１０ｍＬを加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、次いで、分取ＴＬＣ（シリカ）プレートに載せ、４％メタノール９６％塩化メチレンで溶離し、結合したアミドを回収した。このアミドを２Ｍのメタノール中ＨＣｌ中に溶解させ、２日間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、３０ｍｇのメチルエステルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０１４０】
ステップＤ．（２Ｓ）−２−（４−｛［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−３−メチル酪酸。実施例１６２のステップＣで得たメチル（２Ｓ）−２−（４−｛［（｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロロジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−３−メチル酪酸１５ｍｇ（０．０３ミリモル）の入った１．５ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）に溶かした溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液０．１ｍＬを加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣の一部を水性メタノール中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム  ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶媒  ９０−１０％水−アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物１．５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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2004535433.tif 000061
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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