(57)【要約】本発明により、式（Ｉ）：2004509953.tif 000053〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ａ、ｂ、およびＺは、本明細書に定義されているとおりである。〕で示される新規な化合物、その調製方法、それを含む製剤、および炎症性疾患を処置するための治療におけるその使用を提供する。
2004509953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509953.tif 000039
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｇ−アリール−Ｙ１−、Ｊ１−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｒ１７ＯＣＯ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、Ｒ１７ＮＨＣＯ−Ｙ１−、Ｒ１７ＮＨＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ１−Ｙ１−、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１−、アリール−ＣＯ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該Ｃ２〜６アルキニルおよび該Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１は、−ＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該Ｃ２〜６アルケニルは、１個以上の−ＣＯＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し、；
Ｒ２は、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式Ｊ２で示される基を形成してもよく、ここで、該窒素原子は、Ｘ１またはＸ２のいずれかの代用となる；
ｔは、０または１を表し；
Ｘは、エチレンまたは式ＣＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびはＲｆは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｅおよびはＲｆは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＲ１０Ｒ７、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎ、またはＳＯ２ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＮ、または式−Ｙ２−Ｊ３で示される基を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣＯＯＣ１〜６アルキルを表し；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが２または３を表すという条件つきで、１または２を表し；
Ｇは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１８、−ＮＲ１８ＳＯ２−、−ＮＲ１８ＣＯ−、ＣＯ、または−ＣＯＮＲ１８−を表し；
ｎは、０から４までの整数を表し；
Ｍは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルケニル基を表し；
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、式（Ｋ）：
【化２】
2004509953.tif 000040
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１１、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−ＣＯＣ３〜８シクロアルキル、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｗは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し１個以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の５〜７員環を表し；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、結合または式−（ＣＨ２）ｐＣＲｃＲｄ（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑが０から５までの整数であるという条件つきで０から５までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−、Ｊ１−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｒ１７ＯＣＯ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ１−Ｙ１−、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１−、アリール−ＣＯ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該Ｃ２〜６アルキニルおよび該Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１は、−ＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；かつ
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３が、独立して、式（Ｋ）：
【化３】
2004509953.tif 000041
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１１、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、−Ｙ１−Ｊ１、−Ｙ１−ＣＯ−Ｊ１、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ２が、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｚが、結合、ＣＯ、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯを表し；かつ
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３が、独立して、式（Ｋ）：
【化４】
2004509953.tif 000042
（ここで、Ｘ１は、酸素、窒素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、窒素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ２が酸素、窒素、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール−Ｙ１−またはヘテロアリール−Ｙ１−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルおよびテトラゾリルが任意に置換されていてもよい任意に置換されたフェニル−Ｙ１−またはテトラゾリル−Ｙ１−を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｙ１が−ＣＨ２−を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘがメチレンを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
ａおよびｂがいずれも１を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｚが、ＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、またはＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯを表す、請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＨ２を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が３，４−ジクロロフェニルを表す、請求項１１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
実施例１〜１８９に記されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそのいずれかの化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
４−（｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミドである、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ウレアである、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
４−（｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
炎症性疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
喘息などの炎症性疾患を処置または予防する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ） 式（ＩＩ）
【化５】
2004509953.tif 000043
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｌ１−Ｚ−Ｒ６〔式中、ＺおよびＲ６は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
（ｂ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩＩ）
【化６】
2004509953.tif 000044
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりである。〕で示される化合物と反応させることが含まれる；または
（ｃ） 式（ＩＶ）
【化７】
2004509953.tif 000045
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式（Ｖ）
【化８】
2004509953.tif 000046
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
（ｄ） 式（ＶＩ）
【化９】
2004509953.tif 000047
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ３は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
（ｅ） 保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ） 式（Ｉ）で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
を含む、上記方法。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ｇ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式Ｊ２で示される基を形成し、該窒素原子は、Ｘ１またはＸ２のいずれかの代用となる。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｊ２Ｈで示される化合物と反応させることが含まれる、ただし、式Ｊ２Ｈで示される化合物は、遊離の−ＮＨ基を有するものとする；または
（ｈ） 式（Ｉ）〔式中、Ｚは、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎを表し、Ｒ１０は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｒ７ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６で示される化合物と反応させてから、得られイミンを還元することが含まれる；または
（ｉ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−を表し、Ｇは、−ＮＲ１８ＣＯ−を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2004509953.tif 000048
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＲ１８で示される化合物と反応させることが含まれる、
を含む、上記方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）
【化１１】
2004509953.tif 000049
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）
【化１２】
2004509953.tif 000050
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式（ＩＶ）
【化１３】
2004509953.tif 000051
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
式（ＶＩＩ）
【化１４】
2004509953.tif 000052
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるのその使用に関する。
【０００２】
炎症は、組織の損傷または微生物の侵入に対する一次応答であり、内皮への白血球の接着、漏出、および組織内での活性化により特性づけられる。白血球が活性化されると、有毒な酸素種（たとえば、スーパーオキシドアニオン）が生成したり、顆粒産物（たとえば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）が放出されたりする可能性がある。循環性白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。炎症の形態が異なれば、関係する浸潤性白血球のタイプも異なり、その特定のプロファイルは、組織内における接着性分子、サイトカイン、および化学走性因子の発現プロファイルにより制御される。
【０００３】
白血球の主要な機能は、細菌や寄生生物のような侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環から罹患組織への白血球の局所的動員を惹起する一連の事象が発生する。白血球の動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および貧食ならびにそれに続く組織の修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御される。しかしながら、慢性の炎症状態では、動員が適切に行われないことが多く、分解が適切に制御されず、炎症性反応により組織の破壊が起こる。喘息に特有な気管支の炎症は特殊な形態の細胞性免疫を示し、Ｔｈ２ Ｔリンパ球により放出されるＩＬ−４およびＩＬ−５のようなサイトカイン産物が、顆粒球、とくに好酸球および程度は少ないが好塩基球、の蓄積および活性化を調整しているという多くの証拠がある。細胞傷害性塩基性タンパク質、炎症促進性メディエーター、および酸素ラジカルの放出により、好酸球は粘膜の損傷を引き起こし、気管支の過反応性の根底をなす機序を開始する。したがって、Ｔｈ２細胞および好酸球の動員および活性化を阻止すれば、おそらく喘息において抗炎症性が得られるであろう。さらに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生虫感染症のような他の疾患のタイプにも関与することが示されている。
【０００４】
ケモカインは、白血球の輸送および動員に関与する小さなタンパク質からなる大きなファミリーである（レビューについては、Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）を参照されたい）。それらは多種多様な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球をはじめとして種々の細胞型を誘引および活性化する働きを示す。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端近傍の２個の保存システイン残基に基づいて分類される２つの主要なファミリー、すなわち、ＣＸＣ−（α）およびＣＣ−（β）ケモカインが存在する。ケモカインは、Ｇタンパク質共役七回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面レセプターに結合する（レビューについては、Ｌｕｓｔｅｒ， １９９８を参照されたい）。ケモカインレセプターが活性化されると、いくつかの応答の中でもとくに、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着性分子の発現増加、脱顆粒、および細胞移動（化学走性）の促進が起こる。
【０００５】
現在までのところ、ＣＣケモカインレセプターの９つのメンバーが同定されている（ＣＣＲ１〜９）。本発明でとくに重要なのは、好酸球上で、さらにまた好塩基球、肥満細胞、およびＴｈ２細胞上で、主に発現されるＣＣ−ケモカインレセプター−３（ＣＣＲ−３）である（Ｌｕｓｔｅｒ， １９９８）。ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４のようにＣＣＲ−３に作用するケモカインは、好酸球を動員および活性化することが知られている。とくに興味深いのは、ＣＣＲ−３に特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン−２である。ＣＣＲ−３ケモカインの局在位置および機能から、それらは喘息のようなアレルギー性疾患の発症において中心的な役割を担うことが示唆される。その際、ＣＣＲ−３は、炎症性アレルギー性応答に関与するすべての主要な細胞型上で特異的に発現される。ＣＣＲ−３に作用するケモカインは、炎症性刺激に応答して生成され、これらの細胞型を炎症部位に動員してそこで活性化させる働きを示す（たとえば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７９， ８８１−８８７ （１９９４）， Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９１， ２６５−２７３ （２０００））。このほか、抗ＣＣＲ−３モノクロナール抗体は、エオタキシンと好酸球との相互作用を完全に阻害し（Ｈｅａｔｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９ （２）， １７８−１８４）、一方、ＣＣＲ−３特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおいて、気管支の過反応性および肺の好酸球増加の両方を低減させた（Ｇｏｎｚａｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ， １８８， １５７−１６７ （１９９８）。したがって、多面的な証拠から、ＣＣＲ−３レセプターのアンタゴニストは、一連の炎症状態を処置するための治療的使用に供しうる可能性が非常に高いと考えられる。
【０００６】
ＣＣＲ−３アンタゴニストに関するいくつかの特許出願が、本願の出願日前に公開されている。たとえば、ＥＰ ０ ９０３ ３４９、ＦＲ ２７８５９０２、ＷＯ ００／２９３７７、ＷＯ ００／３１０３２、およびＷＯ ００／３１０３３（すべて、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ ＡＧの名義である）には、いずれも本発明の化合物とは異なるピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンベースの化合物が開示されている。
ＷＯ ９９／５５３２４、ＷＯ ００／０４００３、ＷＯ ００／２７８００、ＷＯ ００／２７８３５、ＷＯ ００／２７８４３、ＷＯ ００／４１６８５、およびＷＯ ００／５３１７２（すべて、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの名義である）には、本発明の化合物とは関係のないさまざまな化合物がＣＣＲ−３アンタゴニストとして記載されている。
ＷＯ ００／３４２７８（Ｔｏｒａｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）には、縮環トリアゾロ誘導化合物がケモカインインヒビターとして記載されている。
ＷＯ ００／３５４４９、ＷＯ ００／３５４５１、ＷＯ ００／３５４５２、ＷＯ ００／３５４５３、ＷＯ ００／３５４５４、ＷＯ ００／３５８７６、およびＷＯ ００／３５８７７（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）には、Ｎ−ウレイドアルキルピペリジン化合物および複素環式ピペリジン化合物がＣＣＲ−３アンタゴニストとして記載されている。
ＷＯ ００／５１６０７およびＷＯ ００／５１６０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．）には、ケモカインレセプター活性をもつ一連のピロリジンモジュレーターが記載されている。
ＷＯ ００／５３６００（Ｂａｎｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）には、ピペリジン誘導体がＣＣＲ−３レセプターのインヒビターとして記載されている。
ＷＯ ０１／１４３３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ．）には、置換ピペリジン化合物がケモカインレセプター活性をもつモジュレーターとして記載されている。
ＥＰ ０ ７６０ ３６２（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）には、消化管疾患の処置に有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
ＪＰ ０４２０８２６７Ａ（Ｍｉｔｓｕｉ Ｓｅｉｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＫＫ）にも、蠕動の活性化および胃腸機能の改善のための鎮吐剤として有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
ＥＰ ２４３９５９Ａ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍ ＫＫ）には、胃腸運動促進剤として有用なＯ−置換Ｎ−モルホリニル−アルキル−ベンズアミド誘導体が記載されている。
Ｊ０ １１１７−８８２−Ａ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍ ＫＫ）には、鎮吐剤として有用な複素環式モルホリニルアルキレニルカルボキサミド誘導体が記載されている。
ＷＯ ００／７１５１８ （Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）には、疼痛、薬物嗜癖、および耳鳴の処置に有用なモルホリノアルキルアミド誘導体が記載されている。
ＷＯ ９７／４８６９５およびＷＯ ９７／４８３９７（Ｋｌｉｎｇｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｍｂｈ）には、細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤として有用なピリジルアルカン酸アミド化合物、ピリジルアルケン酸アミド化合物、および／またはピリジルアルキン酸アミド化合物が記載されている。
Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４０ （３）， ６５２−６６０、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９１） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４ （２）， ６１６−６２４、およびＫａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３ （５）， １４０６−１４１３には、選択性および効力のある胃腸運動剤（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）として開示された一連のモルホリンベンズアミドが記載されている。
【０００７】
我々は、このたび、好酸球の移動／化学走性を阻止する、したがって抗炎症性に影響を及ぼすＣＣＲ−３アンタゴニスト化合物の新規なグループを見いだした。したがって、これらの化合物は、とくに、好酸球、好塩基球、およびＴｈ２細胞により惹起される組織損傷を、そのような細胞型の関与する疾患、とくに、アレルギー性疾患、たとえば、限定されるものではないが気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎において、防止するという点で、治療上有益であると考えられる。
【０００８】
炎症性障害における重要な役割に加えて、ケモカインおよびそれらのレセプターは、感染性疾患においても役割を担う。哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のようなヒトＣＣケモカインにより活性化することのできるケモカインレセプター同族体を発現する（レビューについては、Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ８， ７４１−７４８， １９９７を参照されたい）。このほか、ＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ−５、およびＣＣＲ−３のようなヒトケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のような微生物の哺乳動物細胞への感染に対するコレセプターとして作用する可能性もある。ＣＣＲ−３は、ＨＩＶ−１の特定の臨床株に対するコレセプターとして機能し、ウイルスの進入を容易にする（たとえば、Ｃｈｏｅ， Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ， １９９６， ８５， １１３５−１１４８）。ＣＣＲ−３に対する重要なリガンドであるエオタキシンは、ＨＩＶ進入過程を阻止した。したがって、ＣＣＲ−３アンタゴニストをはじめとしてケモカインレセプターアンタゴニストは、ＣＣＲ−３発現細胞へのＨＩＶの感染を阻止したりまたはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の発生を防止したりするのに有用であると考えられる。
【０００９】
したがって、本発明の一態様によれば、我々は、式（Ｉ）：
【化１５】
2004509953.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｇ−アリール−Ｙ１−、Ｊ１−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｒ１７ＯＣＯ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、Ｒ１７ＮＨＣＯ−Ｙ１−、Ｒ１７ＮＨＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ１−Ｙ１−、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１−、アリール−ＣＯ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該Ｃ２〜６アルキニルおよび該Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１は、−ＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該Ｃ２〜６アルケニルは、１個以上の−ＣＯＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し、；
Ｒ２は、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式Ｊ２で示される基を形成してもよく、ここで、該窒素原子は、Ｘ１またはＸ２のいずれかの代用となる；
ｔは、０または１を表し；
Ｘは、エチレンまたは式ＣＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびはＲｆは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＲ１０Ｒ７、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎ、またはＳＯ２ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＮ、または式−Ｙ２−Ｊ３で示される基を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣＯＯＣ１〜６アルキルを表し；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが２または３を表すという条件つきで、１または２を表し；
Ｇは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１８、−ＮＲ１８ＳＯ２−、−ＮＲ１８ＣＯ−、ＣＯ、または−ＣＯＮＲ１８−を表し；　ｎは、０から４までの整数を表し；
Ｍは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルケニル基を表し；
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、式（Ｋ）：
【化１６】
2004509953.tif 000004
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１１、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−ＣＯＣ３〜８シクロアルキル、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｗは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し１個以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の５〜７員環を表し；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、結合または式−（ＣＨ２）ｐＣＲｃＲｄ（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑが０から５までの整数であるという条件つきで０から５までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）で示される特定のグループの化合物としては、
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ａ：
【化１７】
2004509953.tif 000005
〔式中、Ｒ２’は、水素または低級アルキル（とくにＣ１〜４アルキル）を表し；Ｒ３は、水素を表し；Ｘ’は、メチレンまたはエチレンを表し；ａ’およびｂ’はいずれも、１を表し；Ｒ４’およびＲ５’はいずれも、水素を表し；−Ｚ’−Ｒ６’部分は、ハロベンジルを表す。〕（式（Ｉ）ａで示される化合物は、ＪＰ ０４２０８２６７Ａに記載されている）、
で示される化合物ではないという条件；および／または
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ｂ：
【化１８】
2004509953.tif 000006
〔式中、Ｒ１”は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、アリール基、またはアリールＣ１〜４アルキル基（とくに、アリールは、フェニルまたはナチフルを表す）を表し、アリール基またはアリールＣ１〜４アルキル基のアリール部分は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、またはアミノ基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２”は、水素を表し；Ｒ３”は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；Ｘ”は、メチレンを表し；ａ”およびｂ”はいずれも、１を表し；Ｒ４”およびＲ５”はいずれも、水素を表し；−Ｚ”−Ｒ６”部分は、Ｃ１〜６アルキル基、アリールＣ１〜４アルキル基（とくに、アリールは、フェニルまたはナチフルを表す）、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基（とくに、ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または１Ｈ−インドール−３−イルを表す）、アリールオキシＣ２〜５アルキル基、またはピロリジニルカルボニルＣ１〜４アルキル基を表し、これらの基のアリール部分は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ １〜６アルコキシカルボニル基、またはアミノ基で任意に置換されていてもよい。〕（式（Ｉ）ｂで示される化合物は、ＥＰ０７６０３６２Ａ１に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件、
を課したときの先に定義した化合物を挙げることができる。
【００１１】
式（Ｉ）で示される好ましいセットの化合物としては、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−、Ｊ１−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｒ１７ＯＣＯ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ１−Ｙ１−、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１−、アリール−ＣＯ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該Ｃ２〜６アルキニルおよび該Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１は、−ＯＲ１７基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキル基を表し；かつ
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３が、独立して、式（Ｋ）：
【化１９】
2004509953.tif 000007
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１１、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される好ましいサブセットの化合物としては、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、−Ｙ１−Ｊ１、−Ｙ１−ＣＯ−Ｊ１、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ２が、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｚが、結合、ＣＯ、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯを表し；かつ
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３が、独立して、式（Ｋ）：
【化２０】
2004509953.tif 000008
（ここで、Ｘ１は、酸素、窒素、ＮＲ１１、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、窒素、ＮＲ１２、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ２が酸素、窒素、ＮＲ１２、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１３Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｙ３−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１４、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１３】
「アリール」の参考例としては、たとえば、単環式炭素環式芳香環（たとえば、フェニル）および二環式炭素環式芳香環（たとえば、ナチフル）が挙げられる。また、「ヘテロアリール」の参考例としては、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環が挙げられる。「ヘテロアリール」の参考例をさらに拡張して、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される４個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環を挙げることもできる。単環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。単環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ピラジニル、テトラゾリル、またはイミダゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、キノリニルまたはインドリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ベンゾイミダゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のこのほかのさらなる例としては、ジヒドロベンゾフラニルおよびピロロピリジニルが挙げられる。炭素環式および複素環式芳香環は、たとえば、１個以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｗ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、または−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルを表す）、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＣＨ３により任意に置換されていてもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するさらなる置換基は、−ＣＯＯＨであってもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するこのほかのさらなる置換基は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または１個以上のＳＨ基（この基は、互変異性化により＝Ｓ基を形成しうることは理解されよう）であってもよい。
【００１４】
基Ｍの例としては、テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００１５】
基Ｗの例としては、１個以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
【００１６】
基Ｊ１の例としては、Ｎ−（ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ＣＨ３）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ＣＯＣＨ３）−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、またはＮ−モルホリニルが挙げられる。Ｊ１のさらなる例をとしては、Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、チオピラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。
【００１７】
基Ｊ２の例としては、（４−フェニル）−ピペリジン−１−イル、（４−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）−ピペラジン−１−イル、（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−メチル））−ピペリジン−１−イル、Ｎ−モルホリニル、（４−Ｎ（ＣＨ３）２）−ピペリジン−１−イル、（４−（３−フルオロフェニル））−ピペラジン−１−イル、（４−（４−フルオロフェニル））−ピペラジン−１−イル、（４−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル、（４−ＣＨ３）−ピペラジン１−イル、（４−ＣＯＮＨ２）−ピペリジン−１−イル、（３，３−ジメチル）−ピペリジン−１−イル、（４−ＣＯＣＨ３）−ピペラジン−１−イル、（４−（１−ピロリジニルカルボニルメチル））−ピペラジン−１−イル、（４−ヒドロキシ）−ピペリジン−１−イル、（４−メチル）−ピペリジン−１−イル、（４−（２−フラニル−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）、（４−ベンジル）−ピペラジン−１−イル、あるいは（３−ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２−）−モルホリン−１−イルが挙げられる。基Ｊ２のさらなる例としては、チオモルホリニル、ピロリジニル、およびベンズアゼピニルが挙げられる。
【００１８】
基Ｊ３の例としては、任意に置換されていてもよいインドリニルが挙げられる。
【００１９】
アルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体が挙げられる。アルキレンおよびアルコキシの参考例についても同様に解釈されることは理解されよう。
【００２０】
Ｃ３〜８シクロアルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルのすべての脂環式（分岐状のものを含む）異性体が挙げられる。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（とくにプロピル）、Ｃ２〜６アルケニル（とくに、該Ｃ２〜６アルケニルは、１個以上の−ＣＯＯＲ１７基により置換されている。たとえば−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−（とくに、ヘテロアリールは、チアゾリル、インドリル、フラニル、ジヒドロベンゾフラン、オキソイミダゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオキソジヒドロイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピロロピリジニルを表す）、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−（とくに、アリールは、フェニルを表し、ヘテロアリールは、チアジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルを表す）、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−（とくに、アリールはフェニルを表す）、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−（とくに、Ｃ１〜６アルキルは、エチル、プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ（ＣＨ３）３を表す）、Ｍ−Ｙ１、Ｊ１−Ｙ１、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１−、アリール−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−（とくに、Ｃ１〜６アルキルは、メチルを表し、Ｇは、−ＮＲ１８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＮＲ１８ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１８を表す）、ヘテロアリール−Ｇ−アリール−Ｙ１−（とくに、アリールはフェニルを表し、ヘテロアリールは、チアゾリルを表し、Ｇは、−ＮＲ１８ＳＯ２−を表す）、Ｊ１−ＳＯ２−Ｙ１−（とくに、Ｊ１は、１−ピロリジルを表す）、Ｒ１７Ｏ（ＣＯ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、Ｒ１７ＮＨＣＯ−Ｙ１−（とくに、Ｒ１７は水素を表す）、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−（とくに、−Ｃ≡ＣＨ、または該Ｃ２〜６アルキニルは、ＯＲ１７基で置換されている。たとえば、ＨＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ）、アリール−ＣＯ−Ｙ１−（とくに、アリールはフェニルを表す）、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−またはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（該シクロアルキルまたは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルまたはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよく、該Ｃ２〜６アルケニルは−ＯＲ１７で任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２２】
より好ましいＲ１基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１、Ｊ１−Ｙ１−、Ｊ１−ＣＯ−Ｙ１、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（該シクロアルキルまたは該シクロアルケニルが１個以上のヒドロキシルまたはＣ１〜６アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２３】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、またはＣ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−を表し、とくに、この場合、アリールは、１個以上のＣ１〜６アルキル（とくにメチル）、ハロゲン（とくに、塩素、フッ素、および臭素）、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３Ｓ−、Ｆ２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３−Ｓ−、ＣＦ３−Ｏ−、または（ＣＨ３）２Ｎ−により任意に置換されたフェニルまたはナチフルを表し、ヘテロアリールは、１個以上のハロゲン原子（とくに塩素）により任意に置換されたピリジニルを表し、シクロアルキルはシクロヘキシルを表す。フェニルに対するさらなる好ましい置換基としては、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＯＮＨ２が挙げられる。フェニルに対するこのほかのさらなる好ましい置換基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨシクロプロピル、および−ＳＯ２ＮＨシクロプロピルが挙げられる。また好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−を表す。一連のとくに好ましい化合物は、Ｒ１がアリール−Ｙ１−（ここで、アリールは、１個以上のＣ１〜６アルキル（とくにメチル）、ハロゲン（とくに塩素、フッ素および臭素）、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３Ｓ−、Ｆ２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、または−ＣＦ３基により任意に置換されたフェニルを表す）を表す化合物である。フェニルに対するさらにもっと好ましい置換基としては、ＳＯ２ＮＨ２が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−（とくにＣＨ２＝ＣＨ−Ｙ１−）、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−（とくにシクロヘキシル−Ｙ１−）およびＣ１〜６アルキルＳＯ２Ｙ１−（とくにＣＨ３ＳＯ２−Ｙ１−）を表すであろう。同様に、最も好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−（とくにＨＣ≡Ｃ−Ｙ１）を表す。
【００２４】
とくに好ましいＲ１基は、アリール−Ｙ１−およびヘテロアリール−Ｙ１−であり、なかでもとくに、アリールはフェニルを表し、ヘテロアリールは、上述したようにそれぞれ任意に置換されていてもよい６員の単環式複素環式芳香環（なかでもとくにテトラゾリル）を表す。
【００２５】
ヘテロアリールに対する好ましい置換基としては、−ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン（とくに塩素）、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、および−ＮＨ２が挙げられる。
【００２６】
なかでもとくに好ましい化合物は、Ｒ１がフェニル−Ｙ１（該フェニルは、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＣＨ３基で置換されている）およびテトラゾリル−Ｙ１−（該テトラゾリルはメチル基で置換されている）を表す化合物である。
【００２７】
好ましくは、Ｙ１は、結合またはＣ１〜６アルキレン、より好ましくは結合、メチレンまたはエチレン、プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、とくに結合、メチレンまたはエチレン、最も好ましくは、結合またはメチレン、とくにメチレンである。
【００２８】
好ましくは、Ｙ２は、結合を表す。
【００２９】
好ましくは、Ｙ３は、結合を表す。
【００３０】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはヒドロキシプロピル、より好ましくは水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００３２】
同様に好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式Ｊ２で示される基を形成し、窒素原子はＸ１またはＸ２のいずれかの代用となる。
【００３３】
好ましくは、Ｘは、メチレンを表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルを表す。最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素を表す。
【００３５】
好ましくは、Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、またはＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯを表す
【００３６】
より好ましくは、Ｚは、ＣＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、またはＣＨＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ、とりわけＣＨ２ＣＯ、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｓ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）２ＯＣＯ、（ＣＨ２）３ＣＯ、ＣＯ、ＣＨＲ７、とくにＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣＨ２ＣＯ、なかでもとくにＣＨ２またはＣＨ２ＣＯ、とりわけＣＨ２を表す。
【００３７】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または式−Ｙ２−Ｊ３で示される基を表し、より好ましくは、Ｒ６は、フェニル（１個以上のハロゲン、フェニル、またはＣ２〜６アルケニル基で任意に置換されている）、ナチフル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しハロゲンもしくはＣ１〜６アルキルにより任意に置換された５員の芳香族複素環を表す。とくに、Ｒ６は、フェニル（１個以上のハロゲン（とくに、塩素、フッ素、またはヨウ素）、フェニル、または３−ＣＨ＝ＣＨ２基で任意に置換されている）、ナチフル、インドリニル、メチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、またはハロゲン（とくに塩素）により任意に置換されたチオフェニルを表す。最も好ましいＲ６は、インドリニル（とくにインドリン−１−イル）を表すか、または、１個以上のハロゲン（たとえば塩素またはフッ素）基により置換されたフェニル、とくに、ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、５−クロロチオフェニル、４−フルオロフェニル、および３，４−ジフルオロフェニル、なかでもとくに、ジクロロフェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニル）を表す、
【００３８】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９、より好ましくは水素、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９、最も好ましくは水素、ＣＯＯＥｔまたはＣＯＮＲ８Ｒ９、とりわけ水素を表す。
【００３９】
好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、水素を表す。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１０は、水素を表す。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素またはメチルを表す。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはメチルを表す。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはメチルを表すか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、もしくはピロリジン環を形成してもよく、とりわけ水素またはメチルを表す。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１７は、水素を表す。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１８は、水素を表す。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキル、とりわけ、水素、シクロプロピル、またはメチルを表す。とくに、Ｒ１９およびＲ２０は水素を表す。
【００４７】
好ましくは、Ｒｃは、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４８】
好ましくは、Ｒｄは、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４９】
好ましくは、ａおよびｂはいずれも、１を表す。
【００５０】
好ましくは、ｎは、０、１、または２を表す。
【００５１】
好ましくは、ｐ＋ｑは、０から２までの整数に等しく、より好ましくは、ｐとｑは、独立して、ｐ＋ｑが０から１までの整数に等しいという条件つきで０または１を表す。
【００５２】
好ましくは、ｔは、０を表す。
【００５３】
好ましくは、Ｗは、ピロリジニルまたはピペリジニル、とりわけピロリジニルを表す。
【００５４】
好ましくは、Ｘ１は、酸素、窒素、またはＮＲ１１を表す。
【００５５】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、窒素またはＮＲ１２を表す。
【００５６】
好ましくは、ｍ１およびｍ２は、独立して、ｍ１＋ｍ２が３〜４からの範囲にあるという条件つきで１から２までの整数を表す。
【００５７】
好ましくは、Ｊ１は、１または２個のＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯｔＢｕ、−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯフェニル、または３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル基により任意に置換された、ピペリジニル（とくにピペリジン−４−イル）またはテトラヒドロピラニル（とくにテトラヒドロピラン−４−イル）を表す。同様に好ましくは、Ｊ１は、上述したように任意に置換されていてもよいモルホリニル、チオピラニル、またはテトラヒドロチエニル（とくにジオキシドテトラヒドロチエニル）を表す。
【００５８】
Ｊ１に対する好ましい置換基としては、−ＣＨ２−アリール（とくに、アリールは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルたとえばジクロロフェニルを表す。）、−ＣＯシクロプロピル、または−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール（とくに、ヘテロアリールは、ジメチルイソオキサゾリルを表す）が挙げられる。
【００５９】
好ましくは、Ｊ２は、１または２個のフェニル、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、フルオロフェニル、−ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ−（Ｎ−ピロリジニル）、ヒドロキシ、−ＣＯ−（２−フラン）、ベンジル、または−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３により任意に置換された、ピペリジニル（とくにピペリジン−１−イル）、モルホリニル（とくにＮ−モルホリニル）またはピペラジニル（とくにピペラジン−１−イル）を表す。好ましくは、Ｊ２はまた、同様に任意に置換されたチオモルホリニル、ピロリジニル、またはベンゾアゼピニルを表す。
好ましくは、Ｊ３はインドリニル、特にインドリン−１イルを表す。
【００６０】
Ｊ２に対する他の好ましい置換基としては、ハロゲン（とくにフッ素）、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ−フロイル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ピリジニル−ＣＨ３、またはオキソ基が挙げられる。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、ならびに生理学的に許容されないかもしれないが式（Ｉ）で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の調製に有用であると考えられる塩が挙げられる。適切であれば、無機酸または有機酸から酸付加塩を誘導してもよく、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、個別のエナンチオマーだけでなくエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物など）およびジアステレオ異性体をも対象とするように拡張させる。一般的には、式（Ｉ）で示される化合物を単一のエナンチオマーの形態で使用することが好ましい。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法により調製することが可能である。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物を調製するための本発明の方法には、
（ａ） 式（ＩＩ）
【化２１】
2004509953.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｌ１−Ｚ−Ｒ６〔式中、ＺおよびＲ６は、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
（ｂ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩＩ）
【化２２】
2004509953.tif 000010
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりである。〕で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ１は、先に述べたとおりである。〕で示される化合物と反応させることが含まれる；または
（ｃ） 式（ＩＶ）
【化２３】
2004509953.tif 000011
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式（Ｖ）
【化２４】
2004509953.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
（ｄ） 式（ＶＩ）
【化２５】
2004509953.tif 000013
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義したとおりであり、Ｌ３は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
（ｅ） 保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ） 式（Ｉ）で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
が含まれる。
【００６５】
我々はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのさらなる本発明の方法を提供する。この方法には、
（ｇ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式Ｊ２で示される基を形成し、該窒素原子は、Ｘ１またはＸ２のいずれかの代用となる。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｊ２Ｈで示される化合物と反応させることが含まれる、ただし、式Ｊ２Ｈで示される化合物は、遊離の−ＮＨ基を有するものとする；または
（ｈ） 式（Ｉ）〔式中、Ｚは、ＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎを表し、Ｒ１０は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｒ７ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６で示される化合物と反応させてから、得られイミンを還元することが含まれる；または
（ｉ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル−Ｇ−Ｙ１−を表し、Ｇは、−ＮＲ１８ＣＯ−を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＶＩＩ）
【化２６】
2004509953.tif 000014
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＲ１８で示される化合物と反応させることが含まれる、
が含まれる。
【００６６】
プロセス（ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在下で、任意にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、室温などの好適な温度で、行うことが可能である。好適な脱離基（Ｌ１）の例としては、塩素などのハロゲンが挙げられる。
【００６７】
プロセス（ｂ）は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒の存在下で、室温などの好適な温度で、行うことが可能である。
【００６８】
プロセス（ｃ）および（ｄ）は、典型的には、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、１１０℃などの好適な温度で、行うことが可能であり、脱離基Ｌ２およびＬ３は、４−ニトロフェノキシを表してもよい。他の選択肢として、Ｌ２およびＬ３が４−ニトロフェノキシを表す場合、好適な条件には、好適な塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用し、好適な溶媒としてジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが包含される。他の選択肢として、Ｌ２およびＬ３が、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合された４−チオフェノキシである場合、プロセス（ｃ）および（ｄ）は、Ｎ−メチルピロリドンなどの好適な添加剤を併用し、マイクロ波オーブンを用いて、たとえば６００Ｗのパワーで、５分間行うことが可能である。他の好適な脱離基としては、イミダゾリルが挙げられる。Ｌ２またはＬ３がイミダゾリルを表す場合、好適な条件には、０℃〜２２℃などの好適な温度で、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用することが包含される。
【００６９】
プロセス（ｅ）における保護基の例およびそれを除去する手段は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ （Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ Ｅｄ． １９９９）に見いだすることができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル（たとえばトシル）、アシル（たとえば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（たとえばベンジル）が挙げられる。それらは加水分解または水素化分解により適宜除去可能である。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解により除去しうるトリフルオロアセチル（ＣＯＣＦ３）、またはトリフルオロ酢酸などを用いて酸触媒加水分解により除去しうる、固相樹脂に結合されたベンジル基、たとえば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合された２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）もしくは２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが挙げられる。
【００７０】
プロセス（ｆ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核置換、エステル加水分解、またはアミド結合形成のような従来の相互変換手順を用いて行うことが可能である。プロセス（ｆ）に対する別の条件としては、ｔ−ブトキシカルボニル基の付加または除去およびスルホニル化が挙げられる。
【００７１】
プロセス（ｇ）は、プロセス（ｃ）および（ｄ）に対して以上に述べた条件と同等な形で行うことが可能である。
【００７２】
プロセス（ｈ）は、好適な酸たとえば酢酸および好適な還元剤たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、好適な溶媒たとえばジクロロメタン中、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７３】
プロセス（ｉ）は、好適なカップリング試薬たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７４】
Ｒ２およびＲ３がいずれも水素を表し、Ｘがメチレンを表し、ａおよびｂが１を表し、Ｒ４およびＲ５がいずれも水素を表すＲ−異性体として式（ＩＩ）で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２７】
2004509953.tif 000015
式中、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｐ１は、好適な保護基たとえばベンジルである。
【００７５】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＥＰ０９９５７４６に記載されているように調製することが可能である。
【００７６】
工程（ｉ）には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、不活性な溶媒たとえばジクロロメタンを使用することが含まれる。工程（ｉｉ）には、典型的には、たとえば、ギ酸アンモニウムおよび好適な溶媒たとえばエタノールの存在下で、活性炭に担持された１０％パラジウムを使用することを含む簡単な脱保護反応が含まれる。
【００７７】
Ｒ１が先に定義したとおりであるＳ−異性体として式（ＩＩ）ａで示される化合物は、同様の方法により調製することが可能である。
【００７８】
式（ＩＶ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２８】
2004509953.tif 000016
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ａ、ｂ、およびＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ２は、先に定義した好適な脱離基、たとえば、４−ニトロフェノキシまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合された４−チオフェノキシを表し、Ｌ４は、Ｌ２よりも活性な脱離基、たとえ塩素または４−ニトロフェノキシを表す。Ｌ２が４−ニトロフェノキシを表し、Ｌ４が塩素を表す場合、工程（ｉ）は、室温のような好適な温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下でジクロロメタンのような好適な溶媒中で行うことが可能である。Ｌ２がＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合された４−チオフェノキシを表し、Ｌ４が４−ニトロフェノキシを表す場合、工程（ｉ）は、室温のような好適な温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で行うことが可能である。他の選択肢として、Ｌ２およびＬ４がイミダゾールを表しうる場合、工程（ｉ）は、好適な溶媒たとえばジクロロメタンとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドとの混合物中、好適な温度たとえば０℃〜２２で、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて行うことが可能である。
【００７９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、保護形で、たとえば、Ｒ３が水素を表す場合、アミン基を保護した形で使用することも可能である。好適な保護基は上記したもののなかから選ぶことができる。
【００８０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２９】
2004509953.tif 000017
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ａ、ｂ、およびＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表し、Ｐ２は、好適な保護基たとえば−ＣＯＣＦ３のような先に記載した基を表す。工程（ｉ）には、好適な試薬たとえばヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。工程（ｉｉ）には、保護基に適した従来の条件下で脱保護を行うことが含まれる。Ｐ２がＣＯＣＦ３を表す場合、炭酸カリウムの存在下、室温で、水およびメタノールを用いて、脱保護を行うことも可能である。プロセス（ｈ）に記載したのと類似した方法で、式（ＸＩ）で示される化合物の還元的アミノ化を行うことにより、ＺがＣＲ１０Ｒ７（ＣＨ２）ｎ（ここで、Ｒ１０は水素を表す）を表す式（ＩＩＩ）で示される化合物を調製することが可能である。
【００８１】
Ｒ３が水素を表し、Ｘがメチレンを表し、ａおよびｂが１を表し、Ｒ４およびＲ５がいずれもモルホリン環の５位に結合される式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化３０】
2004509953.tif 000018
式中、Ｒ６およびＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程（ｉ）には、溶媒の不在下、５０〜６０℃で加熱することが含まれる。工程（ｉｉ）には、２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、窒素下、８０℃で加熱してから、濃硫酸と共に１５０℃で攪拌することが含まれる。
【００８２】
Ｒ３がＨを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化３１】
2004509953.tif 000019
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ａ、ｂ、およびＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程（ｉ）には、好適な溶媒たとえばジメチルスルホキシド中、好適な温度たとえば１５０℃で、炭酸ナトリウムと共に、式（ＸＩＶ； Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂）で示される化合物を加熱することが含まれる。工程（ｉｉ）には、好適な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、好適な温度たとえば室温で、式（ＸＶ）で示される化合物を式（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させることが含まれる。工程（ｉｉｉ）には、好適な温度たとえば７０℃で、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用してから、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂保護基に適した従来の条件下で脱保護たとえば酸触媒加水分解することが含まれる。
【００８３】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化３２】
2004509953.tif 000020
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｚ、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基たとえば４−ニトロフェノキシ塩素を表し、Ｐ３は、好適な保護基たとえばＣ１〜６アルキル（好ましくはｔ−ブチル）表す。
【００８４】
工程（ｉ）には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばジクロロメタンを使用することが含まれる。
【００８５】
工程（ｉｉ）には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、好適な酸性試薬たとえば塩化水素の４Ｍジオキサン溶液の使用が含まれる。
【００８６】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８７】
式Ｌ１−Ｚ−Ｒ６、Ｒ１Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ７ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＲ１８およびＪ２−Ｈで示される化合物もまた、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物について先に記載したのと類似した方法に従って標準的な保護基の化学を利用して調製することが可能である。たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル保護のようにモルホリンのＮＨに対する好適な保護を利用することができる。
【００８９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）で表される化合物の保護形および脱保護形ならびにそれらの塩および溶媒和物もまた、本発明の態様として特許請求の対象となる。
【００９０】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ生物活性に関して試験することが可能である。
【００９１】
（ａ） ＣＣＲ−３結合アッセイ
ＣＣＲ−３競合結合ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）を用いて、ＣＣＲ−３に対する新規化合物の親和性を評価した。ＣＣＲ−３を安定的に発現するＫ５６２細胞から調製した細胞膜（２．５μｇ／ウェル）を０．２５ｍｇ／ウェルの小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合し、４℃において結合バッファー（ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ， ＣａＣ１２ １ｍＭ， ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ， ０．５％ ＢＳＡ）中で１．５時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、２０ｐＭの［１２５Ｉ］エオタキシン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および漸増濃度の化合物（１ｐＭ〜３０μＭ）を添加し、９６ウェルプレート中、２２℃で２時間インキュベートし、次にＭｉｃｒｏｂｅｔａプレートカウンターでカウントした。全アッセイ体積は、１００μｌであった。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、競合結合データを解析した。データは、少なくとも２回の実験から得られた平均ｐＩＣ５０値（［１２５Ｉ］エオタキシン結合を５０％阻害する化合物濃度の対数に負号をつけたもの）として提示する。
【００９２】
（ｂ） 好酸球化学走性アッセイ
好酸球の化学走性に及ぼす阻害効果に関して化合物を評価した。既に報告されているように、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ細胞分離カラムおよび磁気Ｓｕｐｅｒ Ｍａｃｓマグネットを用いて標準的なＣＤ１６細胞枯渇により、ヒト末梢血から好酸球を精製した（Ｍｏｔｅｇｉ ＆ Ｋｉｔａ， １９９８； Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． １６１：４３４０−６）。細胞は、ＲＰＭＩ １６４０／１０％のＦＣＳ溶液中で再度懸濁され、３０分で３７℃でカルセイン−ＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）でインキュベートした。ＲＰＭＩ １６４０／１０％ ＦＣＳ溶液に細胞を再懸濁させ、カルセイン−ＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、好酸球を４００ｇで５分間遠心し、ＲＰＭＩ／ＦＣＳに２２０万／ｍｌで再懸濁させた。次に、漸増濃度の化合物（１ｐＭ〜３０μＭ）の存在下、３７℃で細胞を３０分間インキュベートした。対照の応答については、ＲＰＭＩ／ＦＣＳのみで細胞をインキュベートした。アゴニストエオタキシン（濃度応答曲線または機能阻害曲線のいずれかのＥＣ８０濃度）は、９６ウェル化学走性プレート（５μｍフィルター： Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の下側チャンバーに添加した。好酸球（５０μｌの２００万／ｍｌ細胞）をフィルタプレートのトップチャンバーに添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。化学走性フィルター最上部に残留する細胞を除去し、蛍光プレートリーダーでプレートを読むことにより、移動した好酸球の数を定量化した。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、好酸球化学走性に及ぼす化合物の影響を示す阻害曲線を解析した。以下の式を用いて、機能ｐＫｉ値（ｆｐＫｉ）を得た（Ｌａｚａｒｅｎｏ ＆ Ｂｉｒｄｓａｌｌ， １９９５． Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １０９： １１１０−９）。
【数１】
2004509953.tif 000021
【００９３】
（ｃ） モルモット卵白アルブミンモデル
モルモットにおける好酸球浸潤および過反応性の阻害
Ｄａｎａｈａｙ ｅｔ ａｌ．， １９９７の記載内容に基づく方法により、アナフィラキシー性気管支痙攣が起こらないように、卵白アルブミンを感作させたモルモットにメピラミン（３０ｍｇ ｋｇ−１ 腹腔内投与）を投与した。卵白アルブミンチャレンジ（卵白アルブミンの０．５％溶液から発生させたエーロゾルを１０分間吸入）の３０分前、試験化合物を１０％ ＤＭＳＯおよび９０％ ＰＥＧ２００に溶解させて経口経路により投与した。卵白アルブミンチャレンジの２４時間後、全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ Ｌｔｄ．， ＵＳＡ）を用いてトロンボキサン類似体Ｕ４６６１９に対する気道の過反応性を非拘束動物で測定した。次に、モルモットを屠殺し、肺を洗浄した。次いで、気管支肺胞洗浄流体に含まれる白血球の全数および差数を取得し、好酸球蓄積の減少パーセントを決定した（Ｓａｎｊａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２）。データは、指定用量における阻害効果をビヒクル対照応答に対するパーセントとして表現した形で提示した。
【００９４】
本発明の化合物が有益な抗炎症効果を示す可能性のある疾患症状の例としては、気管支炎（慢性気管支炎など）、喘息（アレルゲンにより惹起される喘息反応など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 、および鼻炎のような気道疾患が挙げられる。本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある他の気道疾患は、静脈洞炎である。他の該当する疾患症状としては、胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病または潰瘍性大腸炎）および放射線暴露またはアレルゲン暴露の後で生じる腸炎症性疾患をはじめとする腸炎症性疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、腎炎、皮膚疾患、たとえば、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、および過敏性反応、ならびに炎症性要素を有する中枢神経系疾患、たとえば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症、およびエイズ痴呆症を処置するために使用することも可能である。本発明の化合物は、鼻ポリポーシス、結膜炎、または掻痒症の処置にも有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶのようなウイルス疾患の処置にも有用であると考えられる。
【００９５】
本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある疾患症状のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管症状、末梢血管疾患、および特発性過好酸球症候群が挙げられる。本発明の化合物が有益である考えられる他の疾患は、Ｃｈｕｒｇ−ｓｔｒａｕｓｓ症候群のような他の好酸球増加疾患である。さらに、好酸球増加症は、一般に、寄生生物症、とくに蠕虫感染症で見いだされる。したがって、本発明の化合物は、包虫嚢胞（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、条虫感染症（Ｔａｅｎｉａ ｓｐ．）、住血吸虫感染症（住血吸虫症）、および線虫感染症（線形動物）、たとえば、十二指腸虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐ．）、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫の感染症、とくにリンパ性糸状虫症、たとえば、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ、Ｂｒｕｇｉａ、Ｗｕｃｈｅｒｉａ（象皮病）ような疾患の好酸球増加状態から生じる炎症を処置するのに有用であると考えられる。
【００９６】
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であると考えられるので、移植後の同種異系移植片組織拒絶、慢性関節リウマチ、および糖尿病のような自己免疫疾患の処置にも使用しうる。
【００９７】
本発明の化合物は、転移を阻害するうえでも有用であると考えられる。
【００９８】
主に対象となる疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。主に対象となる好ましい疾患としては、喘息ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。同様に、主に対象となるさらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００９９】
処置に対して本明細書に記載した参考例は、既定の状態の処置だけでなくその予防についても対象となるように拡張されることは、当業者であればわかるであろう。
上述したように、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬として、とくに抗炎症剤として有用である。
【０１００】
したがって、本発明のさらなる態様として、とくに、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者の処置において医薬として使用するための式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１０１】
本発明の他の態様によれば、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者を処置するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１０２】
さらなるまたは代替の態様において、喘息または鼻炎などの炎症状態を有するヒトまたは動物被験者を処置する方法が提供される。この方法には、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で該ヒトまたは動物被験者に投与することが含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、任意の便利な方法で投与するために製剤化することが可能である。したがって、本発明の範囲には、所望により１種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、抗炎症治療で使用するための医薬組成物も包含される。
成分を混合することを含む、そのような医薬製剤を調製する方法もまた提供される。
本発明の化合物は、たとえば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、非経口投与、または直腸内投与、好ましくは経口投与を行うために、製剤化することが可能である。
【０１０４】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、たとえば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムのような従来の賦形剤が含まれていてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを施すことが可能である。経口液状製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形をとるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルとともに構成するための乾燥製剤として提供することが可能である。そのような液状製剤には、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、たとえば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、たとえば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、たとえば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、のような従来の添加剤が含まれていてもよい。調製物にはまた、緩衝塩、着香剤、着色剤、および／または甘味剤（たとえば、マンニトール）が適宜含まれていてもよい。
【０１０５】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の手順で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることが可能である。
化合物はまた、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有する坐剤として製剤化することも可能である。
【０１０６】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することも可能であり、たとえばアンプル、バイアル、小容量注入、もしくは充填済みシリンジとして１回用量の形態で、または追加の保存剤を有する複数回用量容器で提供することが可能である。組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョン剤のような形態をとることが可能であり、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および／または等張化剤のような処方剤を含んでいてもよい。他の選択肢として、活性成分は、使用前において、発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルとともに構成するための粉末形態であってもよい。個別の滅菌容器に無菌状態で滅菌粉末を充填することにより、またはそれぞれの容器に無菌状態で滅菌溶液を充填して凍結乾燥させるにより、乾燥固形提供物を調製することも可能である。
【０１０７】
また、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤〔コルチコステロイド（たとえば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、もしくはブデソニド）またはＮＳＡＩＤ（たとえば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン２ａアゴニスト）〕、あるいはβアドレナリン作動性物質（たとえば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしくはテルブタリン、およびそれらの塩）、抗ヒスタミン剤（たとえば、メタピリレンまたはロラタジン）、または抗感染剤（たとえば、抗生物質、抗ウイルス剤）などの他の治療剤と組み合わせて使用することも可能である。
【０１０８】
吸入または鼻腔内経路により一般に投与される他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する場合、得られる医薬組成物は吸入または鼻腔内経路より投与しうることは理解されよう。
【０１０９】
本発明の化合物は、たとえば、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で都合よく１日１〜４回投与することが可能である。もちろん、正確な用量は、患者の状態および選択された特定の投与経路に依存するであろう。
【０１１０】
本発明の化合物には、効力がより大きいか、より高い選択性を示すか、より少ない副作用を有するか、より長い作用持続時間を有するか、経口経路により投与したときの生物学的利用能がより高いか、より容易にかつより経済的に合成されるか、あるいは類似の既知の化合物よりも他のより望ましい性質を有するといった利点がある。
【０１１１】
以下の実施例を参照することにより本発明を例証することが可能である。
【０１１２】
実施例
全体的な実験の詳細
標準的な自動分取ＨＰＬＣカラム、条件、および溶出液
Ｓｕｐｅｌｃｏ＋５μｍ（１００ｍｍ×内径２２ｍｍ）カラムを使用し、（ｉ）トリフルオロ酢酸の０．１％水溶液と、（ｉｉ）トリフルオロ酢酸の０．１％アセトニトリル溶液と、からなる溶媒の混合物を用いて毎分４ｍｌの流速で溶出させることにより、自動分取高速液体クロマトグラフィー（自動分取ＨＰＬＣ）を行った。溶出液は、溶媒混合物中の（ｉｉ）のパーセントとして表現される。
【０１１３】
質量測定（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動分取ＨＰＬＣカラム、条件、および溶出液
ＬＣＡＢＺ＋５μｍ（５ｃｍ×内径１０ｍｍ）カラムを使用し、２つの溶媒系、すなわち、（Ａ）ギ酸の０．１％水溶液と、（Ｂ）９５％アセトニトリルおよびギ酸の０．５％水溶液と、を用いて毎分８ｍｌの流速でグラジエント溶出させることにより、質量測定自動分取高速液体クロマトグラフィーを行った。質量分析は、ＨＰ１１００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｃｕｒａｔｅ Ｆｌｏｗ Ｓｐｌｉｔｔｅｒを備えたＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて行った。
【０１１４】
ＬＣ／ＭＳ系
３つの代替的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）系を使用した。
【０１１５】
系Ａ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分３ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、３．５分間；１００％ Ｂで保持、１．１分間；０．２分間かけて１００％ Ａに復帰。
【０１１６】
系Ｂ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、１．０分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、９．０分間；１００％ Ｂで保持、３．０分間；２．０分間かけて１００％ Ａに復帰。
【０１１７】
系Ｃ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、２．０分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、２０分間；１００％ Ｂで保持、５．０分間；２．０分間かけて１００％ Ａに復帰；１００％ Ａで保持、１．０分間。
【０１１８】
すべてのＬＣ／ＭＳ系（質量測定自動分取ＨＰＬＣ系とは異なる）において、エレクトロスプレーイオン化モード、正および負イオン切替え、質量範囲８０〜１０００ａ．ｍ．ｕ．の条件でマイクロ質量分析計を使用した。
【０１１９】
サーモスプレー質量スペクトル
＋ｖｅサーモスプレー、ソース温度２５０℃、プローブ温度１２０℃（ステム）、１９０℃（チップ）、検出質量範囲１００〜８５０ ａ．ｍ．ｕ．の条件でＨＰ ５９８９Ａエンジン質量分析計を用いて、サーモスプレー質量スペクトルを測定した。６５％メタノールおよび３５％ ０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を含む１０μｌの溶媒混合物として、０．７ｍｌ／分の流速で、化合物を注入した。
【０１２０】
順相自動分取ＨＰＬＣカラム−条件
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌシリカ５μｍ（１００ｍｍ×内径２０ｍｍ）カラムを使用し、３０ｍｌ／分の流速で、酢酸エチル：ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、（ｉ）０％〜２５％酢酸エチルを用いて７分間溶出させ、続いて（ｉｉ） ２５％〜１００％酢酸エチルを用いて５．５分間溶出させることにより、順相自動分取高速液体クロマトグラフィー（順相自動分取ＨＰＬＣ）を行った。
【０１２１】
順相分析ＨＰＬＣ法
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌシリカ３μｍ（１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、２ｍｌ／分の流速で、酢酸エチル：ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、（ｉ）０％〜４０％酢酸エチルで７分間溶出させ、続いて（ｉｉ） ４０％〜１００％酢酸エチルで２．５分間溶出させることにより、順相自動分析高速液体クロマトグラフィー（順相分析ＨＰＬＣ）を行った。
【０１２２】
標準的なキラル分析ＨＰＬＣ系
この系では、２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍカラムを使用し、無水エタノール：ヘプタン混合物を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させ、２１５ｎｍでＵＶ検出を行った。
【０１２３】
標準的なキラル分取ＨＰＬＣ系
この系では、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を使用し、無水エタノール：ヘプタン混合物を用いて溶出させた（１５ｍｌ／分で２５分間、２１５ｎｍでＵＶ検出）。
【０１２４】
固相抽出（イオン交換）
「ＳＣＸ」とは、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２スルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
【０１２５】
疎水性フリットによる有機相／水相分離
「疎水性フリット」とは、細孔径５．０μｍのＰＴＦＥフリットを備えたＷｈａｔｍａｎポリプロピレン濾過管を意味する。
【０１２６】
温度はすべて、℃単位である。
【０１２７】
中間体
中間体１： ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アセトアミド
モルホリン−２−イルメチルアミン（３．１ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させたα，α，α−トリフルオロ酢酸エチルのエーテル溶液（エーテル２０ｍ中に５ｍｌ）を窒素下で添加した。２２℃で混合物を３０分攪拌してから、真空中ですべての揮発物を除去した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、真空中で揮発物を除去し、白色の脆いフォーム（４．９ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ ２１３ ［ＭＨ＋］
【０１２８】
中間体２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体１（３．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、窒素下で炭酸カリウム（２．４６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．１２ｇ）を添加した。３，４−ジクロロベンジルクロリド（２ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加えた溶液を、混合物に滴下した。２２℃で混合物を１８時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間で残渣を分配させた。続いて、追加の飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で有機相を洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で蒸発させ、淡黄色の油を取得した。９０ｇシリカカートリッジを使用し、酢酸エチルの２５％シクロヘキサン溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより、油を精製し、無色の油（２．９７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３７１ ［ＭＨ＋］
【０１２９】
中間体３： ［（４−（３，４−ジクロロベンジル））モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体２（２．９７ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を添加した。２２℃で混合物を１８時間攪拌した後、真空中でメタノールを除去した。水（２５ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で混合物を抽出した。有機相を合わせ、水（５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて淡黄色の油を取得した。９０ｇシリカカートリッジを使用し、７５：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニア溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより、油を精製した。所要の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させ、無色の油（１．８５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５ ［ＭＨ＋］
【０１３０】
中間体３：　［（４−（３，４−ジクロロベンジル））モルホリン−２−イル］メチルアミン（代替的合成）
２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（Ｃｈｅｍ Ａｂｓ Ｎｏ． ４０１７２−０６−３、０．９８０ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１０ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で３時間加熱した。得られた固形塊を濃硫酸（１．５ｍｌ）で処理し、次に１５０℃で２４時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１２に塩基性化し、次に、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させ、褐色の油（１．０２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．６分
【０１３１】
中間体３Ａ： ［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミンとパラ−トルエンスルホン酸との１：１塩
２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（２．２５ｇ）および２−クロロアクリロニトリル（１．０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に加えた溶液を、４０℃に６６時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させてガムを残した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に残渣を再溶解させ、０〜５℃まで冷却させた。１０分間かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ）をこの溶液に少量ずつ添加し、０〜５℃で混合物をさらに４５分間攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、相を分離させ、有機相を２０％ ｗ／ｗ塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を脱水し、真空中で溶媒を蒸発させてガム（２．７５ｇ）を残した。このガムの一部分（０．２２ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に加え、１５〜２５℃においてボラン．テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．４４ｍｌ）を滴下して処理した。１５〜２５℃において混合物を１６時間攪拌し、メタノール（３ｍｌ）を滴下した。混合物をさらに５時間攪拌し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に再溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２３ｇ）を添加した。５０℃において混合物を２０分間加熱し、懸濁液を１５〜２５℃まで冷却させ、１５分間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色の固体として標題化合物（０．１２３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
【０１３２】
中間体４： ２−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ベンジル
中間体１（６．３７ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、窒素下でクロロギ酸ベンジル（４．７ｍｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍｌ）を添加した。２２℃で混合物を１時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。９０ｇシリカカートリッジを使用し、酢酸の３３％エチルシクロヘキサン溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、白色固体（４．４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．２２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３４７ ［ＭＨ＋］。
【０１３３】
中間体５： ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル
中間体４（４．４ｇ）を１：１メタノール／水（３００ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム（１７．５ｇ）を添加した。２２℃で混合物を３６時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。残渣を水に溶解させ、溶液をジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）により精製し、無色の油（２．２７ｇ）として標題化合物を得た。その際、メタノールで最初にカートリッジを洗浄し、０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させた。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２５１ ［ＭＨ＋］
【０１３４】
中間体６： ２−［（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ベンジル
中間体５（２．０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（１．３５ｇ）を添加した。２２℃で混合物を１８時間攪拌した後、０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（１０ｍｌ）を添加した。攪拌をさらに３０分間継続させた後、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルを使用し３３％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、さらにシリカゲルを使用し５００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニア溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、黄褐色の固体（３．６ｇ）として不純な標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．４１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０４ ［ＭＨ＋］。
【０１３５】
中間体７： Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−Ｎ’−フェニルウレア
１０％パラジウム担持炭素（１．５ｇ）および中間体６（３．２ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に加えた懸濁液を、水素下、１気圧、２２℃で、２０時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、真空中で揮発物を除去した。追加量の触媒（１ｇ）を用いて、その手順をさらに２４時間繰り返した後、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。９０ｇシリカカートリッジを使用し１００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニア溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の油（１．６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．３９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２３６ ［ＭＨ＋］。
【０１３６】
中間体８： ２−［（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、ＥＰ ０ ４６８２３１に記載されているように調製した）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（１．８７ｇ）を添加した。２２℃で混合物を１６時間攪拌した後、０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液を添加した。攪拌をさらに３０分継続させた後、真空中で溶媒を除去し、白色のフォーム（３．９８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．１９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３７０ ［ＭＨ＋］。
【０１３７】
中間体９： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（モルホリン−２−イルメチル）−ウレア
塩化水素の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、２２℃で３０分間にわたり攪拌しながら、中間体８（１．９ｇ）を添加した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０ ＮＨ３の１０％メタノール溶液で溶出させることにより、残渣を精製し、クリーム状フォーム（１．１５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７０ ［ＭＨ＋］。
【０１３８】
中間体１０： ４−ニトロフェニル［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルカルバメート
中間体３（０．１５０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に加えた溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）を、窒素下、２０℃で攪拌しながら添加した。０℃まで溶液を冷却させ、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１２１ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に添加した溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。溶液を２０℃まで加温し、ブライン（４ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させた。シリカゲルを使用し酢酸エチルの３５％シクロヘキサン溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体（０．１１９ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．０１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］。
【０１３９】
中間体１１： １−［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン　分取キラルＨＰＬＣにより、中間体３（ラセミ混合物、８ｇ）をその単一エナンチオマーに分離した。２”×２２ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍカラム， Ｍｅｒｃｋ ｓｅｌｆ ｐａｃｋ ＤＡＣ ｓｙｓｔｅｍを使用し、９５：５：０．１（ｖ／ｖ）ヘプタン：無水エタノール：ジエチルアミン（流速： ５５ｍｌ／分、４０分間、ＵＶ検出２２５ｎｍ）で溶出させて、分離を行った； サンプル充填調製物： ２０ｍｌの３：２（ｖ／ｖ）無水エタノール：系溶出液中に４００ｍｇのサンプル。分取ＨＰＬＣ保持時間２３．０分で標題化合物（２．４９ｇ）を取得した。
【０１４０】
中間体１１Ａ： １−［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＤ−酒石酸との１：１塩
ヒドラジンの３５％水溶液（１．８ｍｌ）を工業用メタノール変性アルコール（７５ｍｌ）中の中間体４２（５ｇ）のスラリーに添加し、混合物を加熱して還流させた。クロロホルム（７５ｍｌ）を添加し、還流下で混合物を６５時間加熱した。反応混合物を０〜４℃まで冷却させ、１５分間放置した。副生物フタルヒドラジドを真空濾過により除去し、クロロホルム（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ、２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発させて油を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、真空中でメタノールを蒸発させて油を得た。油をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｄ−酒石酸（１．０５ｇ）を添加した。混合物を加熱し、還流状態で３０分間保持した。溶液を４５〜５０℃まで冷却させ、次に結晶種を入れた。この温度でスラリーを３０分間保持し、次に０〜４℃まで冷却させ、３０分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体（２．５９ｇ）として標題化合物を得た。
粗製のＤ−酒石酸塩（５００ｍｇ）のサンプルを水（１．４ｍｌ）に溶解させた。メタノール（２３ｍｌ）を添加してスラリーを生成させ、これを加熱し還流させて溶液を得た。混合物を還流状態で３０分間攪拌し、次に、徐々に冷却させて５５℃で結晶種を入れた。得られたスラリーを０〜４℃まで冷却させ、３０分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体（０．３５５ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ９１．６％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間８．９分
【０１４１】
中間体１１Ａ（代替的手順）： １−（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＤ−酒石酸との１：１塩
中間体３（０．６１３ｇ）をメタノール（１２．３ｍｌ）に溶解させた。Ｄ−酒石酸（０．３３５ｇ）を添加し、スラリーを加熱して５０分間還流させた。混合物を０〜５℃まで冷却させ、沈殿を濾過により単離して白色の固体（０．４ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ７６％ｅｅ
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間８．９分
【０１４２】
中間体１２： １−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン　中間体１１のときと類似した方法で中間体１２を調製し、以下のように分取ＨＰＬＣ保持時間２７．８分で標題化合物（２．２４ｇ）を得た
【０１４３】
中間体１２Ａ： １−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＬ−酒石酸との１：１塩
中間体３（０．５００ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。Ｌ−酒石酸（０．２７３ｇ）を添加し、混合物を約６５℃まで加熱して乳状スラリーを生成させ、この温度で１時間保持した。さらにメタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を１５〜２５℃まで徐々に冷却させ、次に０〜４℃までさらに冷却させた。この温度で混合物を３０分間攪拌し、生成物を濾過により単離し、白色の固体（０．３８ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ７８％
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間１０．５分
【０１４４】
中間体１３： ４−ニトロフェニル［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルカルバメート
中間体１０のときと類似の方法で中間体１１（０．２２５ｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１８２ｇ）から標題化合物（０．２ｇ）を生成させることにより、中間体１３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］
【０１４５】
中間体１４： ４−ニトロフェニル［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルカルバメート
中間体１０のときと類似の方法で中間体１２（０．２１ｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１７ｇ）から標題化合物（０．２３ｇ）を生成させることにより、中間体１４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．０９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］
【０１４６】
中間体１５： ４−｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２ｙｌ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４３と類似した方法で塩基を用いずに溶媒としてテトラヒドロフランを用いて白色固体（０．１５７ｇ）として標題化合物を生成させることにより、中間体１５を調製した。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．９２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５０１ ［ＭＨ＋］。
【０１４７】
中間体１６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−ピペリジン−４−イルウレア塩酸塩
塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液（０．７８ｍｌ）を含有するジオキサン（４ｍｌ）中、窒素下、２３℃で、中間体１５（０．１５７ｇ）を１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と共沸させ、エーテル中で摩砕し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体（０．１２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０１ ［ＭＨ＋］。
【０１４８】
中間体１７ ４−（｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５７のときと類似した方法で中間体１７を作製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５１５ ［ＭＨ＋］
【０１４９】
中間体１８： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）ウレア二塩酸塩
塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）中、窒素下、２３℃で、中間体１７（０．３９０ｇ）を２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と共沸させ、真空下で乾燥させ、淡黄色固体（０．３３ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．８４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４１５ ［ＭＨ＋］
【０１５０】
中間体１９： ［（２Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体１１のときと類似の方法で中間体１９を調製した。
分取ＨＰＬＣ 保持時間２６．１分
【０１５１】
中間体２０： ［（２Ｓ）−４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体１１のときと類似の方法で中間体２０を調製した。
分取ＨＰＬＣ 保持時間２５．３分
【０１５２】
中間体２１： ［（２Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体１１のときと類似の方法で中間体２１を調製した。
分取ＨＰＬＣ 保持時間２８．３分
【０１５３】
中間体２２： プロプ−２−イニルカルバミン酸４−ニトロフェニル
プロパルギルアミン（０．０１７ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加え、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．５５ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に加えた溶液に０℃で滴下した。この温度で溶液を１時間攪拌し、次いで２３℃で５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（１０ｇのシリカゲルカートリッジ、Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を行い、酢酸エチルの２０〜６０％シクロヘキサン溶液で溶出させて残渣を精製し、白色の固体（０．４１９ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２２０［ＭＨ＋］
【０１５４】
中間体２３： ｛（２Ｓ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチルアミン
中間体２３は、中間体１１のときと同様な方法で作製した。
キラル分取ＨＰＬＣ　保持時間２５．２分
【０１５５】
中間体２４： ［（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチルアミン（トランス異性体との混合物、シス：トランス６０：４０） 
中間体３１のときと同様な方法で（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールから中間体２４を作製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２８９ ［ＭＨ＋］
【０１５６】
中間体２５： ４−｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１３（０．４４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、４−アミノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．２３５ｇ）を窒素下で添加し、２２℃で混合物を１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理し、５分間攪拌した。層を分離させ、有機層をシリカゲルカートリッジ（１０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）に適用した。ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、およびアセトンで溶出させて粗生成物（０．３５７ｇ）を取得した。シリカゲル（１０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ）を使用し、ジクロロメタン（１カラム体積）、エーテル（４カラム体積）、および酢酸エチル（８カラム体積）で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、ガム（０．３４５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６０ ［ＭＨ＋］。
【０１５７】
中間体２６： ４−｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸塩酸塩
塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（５ｍｌ）に中間体２５（０．３４５ｇ）を溶解させ、２２℃で混合物１９．５時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体（０．３３０ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０４ ［ＭＨ＋］。
【０１５８】
中間体２７： ２−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．２８８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に加えた溶液を、窒素下、２２℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍｌ）およびピロリジン（０．１０ｍｌ）で処理し、２２℃で混合物を１時間攪拌した。室温で一晩放置した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２×１０ｍｌ）との間で混合物を分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、白色固体（０．１４５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３２３ ［ＭＨ＋］
【０１５９】
中間体２８： ３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピルアミン
中間体２７（０．１３９ｇ）をイソプロパノール（７．６ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）に加えた溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ）で処理し、窒素下、室温で混合物を１９時間攪拌した。氷酢酸（０．４５ｍｌ）を注意深く添加し、８０℃で２時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させて白色の固体を取得し、これをメタノール中に溶解させてスルホン酸イオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に適用した。メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させ、アンモニア／メタノール画分を蒸発させ、白色固体（０．０２７ｇ）として標題化合物を得た。
ＴＬＣ ＳｉＯ２ （ジクロロメタン：エタノール：０．８８０のアンモニア８９：１０：１） 移動率０．２
【０１６０】
中間体２９： ［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルカルバミン酸４−ニトロフェニル塩酸塩
トリエチルアミン（０．１０１ｍｌ）および中間体１１（２．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に加えた混合物を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．６２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に加えた溶液に、窒素下、０℃で攪拌しながら滴下した。０℃で溶液を３時間攪拌し、２０℃まで加温して、１８時間放置した。真空中で揮発性成分を蒸発させ、シリカゲル（９０ｇカートリッジ）を使用し最初にメタノールの１０％ジクロロメタン溶液で続いてメタノールの２０％ジクロロメタン溶液中で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡褐色の固体（２．５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］
【０１６１】
中間体３０： １−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩
中間体３７（０．４７ｇ）に塩化水素の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を添加した。２２℃で混合物を３時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した。残渣を再び塩化水素の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に溶解させ、２２℃で１８時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、クリーム状固体（０．３１９ｇ）として標題化合物にを得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ＝１１４ ［ＭＨ＋］
【０１６２】
中間体３１： １−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メタンアミン（シス／トランス比２：１）
中間体４３（０．４７０ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４１０ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で５時間加熱し
た。混合物を濃硫酸（０．６ｍｌ）で処理し、次に１５０℃で４２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１１に塩基性化し、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させ、褐色の油（０．４２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．７４分
【０１６３】
中間体３２： ｛（２Ｓ）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に加えた溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）で処理し、続いて４−（１−ブロモエチル）−１，２−ジクロロベンゼン（２．５８ｇ）で処理した。室温で５日間攪拌した後、さらなる量の４−（１−ブロモエチル）−１，２−ジクロロベンゼン（２．５８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加し、室温で攪拌を２４時間継続させた。溶液をジクロロメタン（７０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、混合物を激しく振盪させた。有機相を分離させ、均等にスルホン酸イオン交換カートリッジ（５×１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。それぞれメタノール（１カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（１カラム体積）でカートリッジから溶出させ；塩基性画分を合わて真空中で蒸発させ、無色透明なガム（３．２２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３８９ ［ＭＨ＋］
【０１６４】
中間体３３： １−｛（２Ｓ）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン二塩酸塩
中間体３２を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（１５ｍｌ）で処理し、室温で溶液を２時間攪拌した。溶液をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、真空中で濃縮させ、ホフホワイトの固体（１．５３ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．８６分および１．９１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２８９ ［ＭＨ＋］
【０１６５】
中間体３４および３５： ｛（２Ｓ）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−ニトロフェニル（それぞれ異性体ＩおよびＩＩ）
中間体３３（０．７２４ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（１．１４ｍｌ）で処理してスラリーを形成し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４４４ｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に加えた溶液に、窒素下、０℃で５分間かけて少量ずつ添加した。攪拌溶液を室温まで２時間かけて加温してから濾過し；シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ９０ｇカラム）を用いて酢酸エチルの３５〜４０％シクロヘキサン溶液で溶出させるクロマトグラフィーにより濾液を直接精製し、適切な画分を真空中で蒸発させ、不透明な黄色のフィルム（０．２０２ｇ）として標題化合物（異性体Ｉ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．９０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５４ ［ＭＨ＋］
分析キラルＨＰＬＣ 保持時間１８．０３分 （溶出液２５％ＥｔＯＨ／ヘプタン）
適切な他の画分を合わて真空中で濃縮し、不透明な黄色のフィルムとしてもう１つの標題化合物（異性体ＩＩ）（０．１９６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）保持時間２．８８分　質量スペクトルｍ／ｚ ４５４［ＭＨ＋］
分析キラルＨＰＬＣ 保持時間１５．３８分 （溶出液２５％ＥｔＯＨ／ヘプタン）
【０１６６】
中間体３６： １Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（６．０ｇ）を水（１２０モル）に加えた２２℃の攪拌溶液に水酸化ナトリウム（４．８ｇ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４８ｇ）ジカルボン酸をメタノール（２０ｍｌ）に加えた溶液を滴下した。さらにメタノール（４０ｍｌ）を混合物に添加し、攪拌を４時間継続させ、次いで４℃で混合物を６０時間放置した。真空中でメタノールを蒸発させ、残渣水溶液を２Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ６に酸性化した。混合物の水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体（１．５０ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ ２００ ［ＭＨ＋］， ２１７ ［ＭＮＨ４＋］ ）
【０１６７】
中間体３７： （２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル　中間体３６（１．０ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンの１０％ヘキサン溶液（１２．０ｍｌ）を２２℃窒素下で滴下した。２２℃で混合物を２時間攪拌した後、酢酸（２ｍｌ）を滴下し、真空中で溶媒を蒸発させた。シリカゲル（９０ｇカートリッジ）を用いてシクロヘキサンの１０％エーテル溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製の残渣を精製した。最初に溶出する異性体の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させ、淡黄色の結晶（０．４８７ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ＝２１４ ［ＭＨ＋］
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）、１０％シクロヘキサン／エーテル 移動率＝０．３５ ＫＭｎＯ４で視覚化
【０１６８】
中間体３８： ３−（エチルチオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加えた溶液を、エタンチオール（０．１０４ｍｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ）で処理し、室温で混合物を一晩攪拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との間で混合物を分配させ、真空中で有機層を蒸発させ、標題化合物（０．２３６ｇ）を得た。
ＴＬＣ ＳｉＯ２ （シクロヘキサン：酢酸エチル ４：１） 移動率０．５
【０１６９】
中間体３９： ３−（エチルスルホニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３８（０．２３６ｇ）を無水ジクロロメタン（６ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、窒素下、２２℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３７３ｇ）を添加し、２２℃で混合物を１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、３分間攪拌し、分離した有機層を真空中で蒸発させ、標題化合物（０．２７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ５．１５δ（１Ｈ， ｂｒ．ｔ， ＮＨ）， ３．２５δ（２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）， ３．００δ（４Ｈ， ｔ＋ｑ， ２×ＣＨ２）， ２．０３δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．５０−１．３０δ（１２Ｈ， ｓ＋ｔ， ４×ＣＨ３）
【０１７０】
中間体４０： ３−（エチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩
塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（３ｍｌ）に中間体３９（０．２７５ｇ）を溶解させ、２２℃で溶液を２時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体（１８６ｍｇ）として標題化合物を得た。
ＮＭＲ （Ｄ４ ＭｅＯＨ） ３．２５δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， ３．１５δ（４Ｈ， ｔ＋ｑ， ２×ＣＨ２）， ２．１８δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．３８δ（３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）
【０１７１】
中間体４１： ［（４−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４−オキサゼパン−２−イル］メチルアミン
ガラス焼結ペプチド容器中でホルミルポリスチレン樹脂（１．６ｇ、担持量＝２．９５ｍｍｏｌ／ｇ）をテトラヒドロフランで５回洗浄をした。１−（１，４−オキサゼパン−２−イル）メタンアミン（０．６１９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加えた溶液を添加し、２２℃で混合物を１８時間振盪した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（４×２０ｍｌ）およびメタノール（３×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄し、乾燥させた。乾燥させた樹脂の一部分（１．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０４ｍｌ）および３，４−ジクロロベンジルクロリドを添加した。７０℃で混合物を緩やかに２２時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、ＴＨＦ（５×１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄し、焼結物上で空気乾燥させた。樹脂をガラス焼結ペプチド容器に入れ、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中に懸濁させ；濃塩酸（３ｍｌ）を添加し、容器を２時間振盪させた。樹脂を濾別し、テトラヒドロフラン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮して透明な油を取得し、これをイオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させて残渣を得た。（上述したように）イオン交換精製を繰り返し、無色のガム（０．２５６ｇ）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．４６δ（１Ｈ， ｄ， 芳香族ＣＨ）， ７．３８δ（１Ｈ， ｄ， 芳香族ＣＨ）， ７．１９δ（１Ｈ， ｄｄ ， 芳香族ＣＨ）， ３．９４δ（１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．８０δ（１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．５９δ（２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ３．５７δ（１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．８２−２．５３δ（５Ｈ， ｍ， ５×ＣＨ）， ２．３８δ（１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）， １．９８−１．７８δ（２Ｈ， ｍ， ２×ＣＨ）， １．４９δ（２Ｈ＋Ｈ２０， ｂｒ．ｓ， ＮＨ２）
【０１７２】
中間体４２： ２−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン〔Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）−フタルイミド〕（２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に加えた溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（２．１６ｇ）を添加した。６６℃で混合物を２２時間加熱し、次に、０℃まで冷却させた。さらなる量のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（２．８８ｇ）を添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｇ）を１０分間かけて添加した。混合物を０℃でさらに３０分間、室温で１４時間攪拌した。粗製の溶液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、次いで２Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空中で乾燥させ、白色の結晶性塩酸塩（２．０１ｇ）として標題化合物を得た。８％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間でこれを分配させた。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で溶媒を蒸発させて固体を生成させた。残渣にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、再び真空中で溶媒を蒸発させ、白色の固体（１．１ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ２．９１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０５ ［ＭＨ＋］
【０１７３】
中間体４３： ２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］プロパン−１−オール
３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．９８８ｇ）を２−アミノ−１−プロパノール（４．１０ｇ）に添加し、窒素下、５０℃で混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で混合物を分配させ、相を分離させた。水（４×１００ｍｌ）およびブラインで有機層を洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空下で濃縮し、白色の固体（０．９３５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．１３分
【０１７４】
実施例
実施例１： Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
中間体３（０．０２５ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、ベンジルイソシアネート（１６．８μｌ）を添加した。２２℃で混合物を１８時間攪拌した後、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．０４ｇ ＠ ３．８５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。攪拌をさらに７２時間継続させた後、混合物を１ｇ固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸）カートリッジに注いだ。メタノールでカートリッジを洗浄した後、０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させた。真空中で塩基性画分を蒸発させて淡黄色固体を得た。１ｇシリカ固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔ）に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより固体を精製し、白色の固体（０．０３１ｇ）として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４０８ ［ＭＨ＋］
【０１７５】
実施例２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（イソシアナトメチル）−４−メトキシベンゼン（１９．５μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５７ｇ）を生成させることにより、実施例２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３８ ［ＭＨ＋］
【０１７６】
実施例３： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］−Ｎ’−（４−メチルベンジル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（イソシアナトメチル）−４−メチルベンゼン（１９．１μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１８ｇ）を生成させることにより、実施例３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２２ ［ＭＨ＋］
【０１７７】
実施例４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（３−メチルベンジル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（イソシアナトメチル）−３−メチルベンゼン（１９．１μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３８２ｇ）を生成させることにより、実施例４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２２ ［ＭＨ＋］
【０１７８】
実施例５： Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０１９６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５７ｇ）を生成させることにより、実施例５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１９ ［ＭＨ＋］
【０１７９】
実施例６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（２−メチルベンジル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（イソシアナトメチル）−２−メチルベンゼン（０．０２０１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２６９ｇ）を生成させることにより、実施例６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３１分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２２ ［ＭＨ＋］
【０１８０】
実施例７： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）とイソシアナトシクロヘキサン（１７．４μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２９８ｇ）を生成させることにより、実施例７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２６分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４００ ［ＭＨ＋］
【０１８１】
実施例８： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と（２−イソシアナトエチル）ベンゼン（１８．９μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１２ｇ）を生成させることにより、実施例８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２２ ［ＭＨ＋］
【０１８２】
実施例９： Ｎ−（｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］モルホリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−フェニルウレア
中間体７（０．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、１−（２−クロロアセチル）インドリン（０．００９２ｇ）を添加した。２２℃で混合物を１７時間攪拌した後、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．０１ｇ ＠ ４．４６ｍｍｏｌ／ｇ）およびポリスチレンメチルイソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．０３３ｇ ＠ １．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。攪拌をさらに３０分間継続させた後、固相抽出（１ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより、混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させ、白色の固体（０．０１２ｇ）として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３９４ ［ＭＨ＋］
【０１８３】
実施例１０： Ｎ−アリル−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と３−イソシアナトプロプ−１−エン（１２．０μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２７ｇ）を生成させることにより、実施例１０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．９３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３５８ ［ＭＨ＋］
【０１８４】
実施例１１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（１５．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１９ｇ）を生成させることにより、実施例１１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３５分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１２ ［ＭＨ＋］
【０１８５】
実施例１２： Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−ブロモ３−イソシアナトベンゼン（１７．０μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３ｇ）を生成させることにより、実施例１２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．５０分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４７２ ［ＭＨ＋］
【０１８６】
実施例１３： Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（１６．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２４７ｇ）を生成させることにより、実施例１３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４６分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２８ ［ＭＨ＋］
【０１８７】
実施例１４： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１７．４μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２７５ｇ）を生成させることにより、実施例１４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４５分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２８ ［ＭＨ＋］。
【０１８８】
実施例１５： ３−｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と３−イソシアナト安息香酸メチル（０．０２４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３７ｇ）を生成させることにより、実施例１５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４５２ ［ＭＨ＋］
【０１８９】
実施例１６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアナトベンゼン（１９．１μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５２ｇ）を生成させることにより、実施例１６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４１分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４６０ ［ＭＨ＋］
【０１９０】
実施例１７ Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１５．５μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１１ｇ）を生成させることにより、実施例１７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３０分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２１ ［ＭＨ＋］
【０１９１】
実施例１８： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［３−（メチルチオ）フェニル］ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナト−３−（メチルチオ）ベンゼン（１８．８μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３５２ｇ）を生成させることにより、実施例１８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４１分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４０ ［ＭＨ＋］
【０１９２】
実施例１９： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（１−ナフチルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
中間体９（０．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、１−（クロロメチル）ナフタレン（６．１μｌ）を添加した。２２℃で混合物を２４時間攪拌した後、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．０１ｇ ＠ ４．４６ｍｍｏｌ／ｇ）およびポリスチレンメチルイソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．０３３ｇ ＠ １．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。攪拌をさらに２時間継続させた後、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより、混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させて標題化合物（０．００３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１０ ［ＭＨ＋］
【０１９３】
実施例２０： Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（０．０２７ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３３ｇ）を生成させることにより、実施例２０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４７２ ［ＭＨ＋］
【０１９４】
実施例２１： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３−ヨードベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（０．０１２１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００８７ｇ）を生成させることにより、実施例２１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４８６ ［ＭＨ＋］
【０１９５】
実施例２２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８．８μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１１２ｇ）を生成させることにより、実施例２２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．５６分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４６２ ［ＭＨ＋］
【０１９６】
実施例２３： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（２−ナフチルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．００９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００５２ｇ）を生成させることにより、実施例２３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８１分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１０ ［ＭＨ＋］
【０１９７】
実施例２４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジン（０．０２５８ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１６５ｇ）を生成させることにより、実施例２４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４６分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４６３ ［ＭＨ＋］
【０１９８】
実施例２５： Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と４−イソシアナトベンゾニトリル（０．０１９６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３２５ｇ）を生成させることにより、実施例２５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１９ ［ＭＨ＋］
【０１９９】
実施例２６： Ｎ−｛［４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（５．４μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００２３ｇ）を生成させることにより、実施例２６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３９４ ［ＭＨ＋］
【０２００】
実施例２７： Ｎ−［（４−ブト−３−エニルモルホリン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と４−ブロモブト−１−エン（４．１μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００２７ｇ）を生成させることにより、実施例２７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３４分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３２４ ［ＭＨ＋］
【０２０１】
実施例２８： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（｛４−［２−（フェニルチオ）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と［（２−ブロモエチル）チオ］ベンゼン（０．００８９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００２３ｇ）を生成させることにより、実施例２８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７７分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４０６ ［ＭＨ＋］
【０２０２】
実施例２９： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．８μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００４１ｇ）を生成させることにより、実施例２９を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３２８ ［ＭＨ＋］
【０２０３】
実施例３０： Ｎ−｛［４−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と４−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル（０．００８３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００５２ｇ）を生成させることにより、実施例３０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．９５分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
【０２０４】
実施例３１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イルメチル｝−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレア 
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナトナフタレン（１９．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３０４ｇ）を生成させることにより、実施例３１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４４ ［ＭＨ＋］
【０２０５】
実施例３２： Ｎ−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と４−イソシアナト−１，１’−ビフェニル（０．０２６６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１４ｇ）を生成させることにより、実施例３２を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６５分，質量スペクトル ｍ／ｚ ４７０ ［ＭＨ＋］
【０２０６】
実施例３３： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナト−４−フェノキシベンゼン（２４．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１７１ｇ）を生成させることにより、実施例３３を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４８６ ［ＭＨ＋］
【０２０７】
実施例３４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナト−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン（２１．９μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１２２ｇ）を生成させることにより、実施例３４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７０分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４９４ ［ＭＨ＋］
【０２０８】
実施例３５： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３７１ｇ）を生成させることにより、実施例３５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．５７分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４７８ ［ＭＨ＋］
【０２０９】
実施例３６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア
実施例１のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と４−イソシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２２１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１ｇ）を生成させることにより、実施例３６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．６８分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３７ ［ＭＨ＋］
【０２１０】
実施例３７： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（｛４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（０．００６８ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００９８ｇ）を生成させることにより、実施例３７を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８４分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４００ ［ＭＨ＋］
【０２１１】
実施例３８： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（４−ビニルベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と１−（クロロメチル）−４−ビニルベンゼン（０．００６２ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００７１ｇ）を生成させることにより、実施例３８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３８６ ［ＭＨ＋］
【０２１２】
実施例３９： 安息香酸２−｛２−［（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝エチル
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と安息香酸２−ブロモエチル（６．５μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００７ｇ）を生成させることにより、実施例３９を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１８ ［ＭＨ＋］
【０２１３】
実施例４０： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（０．００８９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００７ｇ）を生成させることにより、実施例４０を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４０８ ［ＭＨ＋］
【０２１４】
実施例４１： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（｛４−［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］モルホリン−２−イル｝メチル）ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−オン（０．００８９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００４３ｇ）を生成させることにより、実施例４１を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４５０ ［ＭＨ＋］
【０２１５】
実施例４２： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
中間体９（０．０５ｇ）の攪拌溶液に、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４２．７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に加えた溶液を添加した。２２℃で混合物を１５時間攪拌した後、真空中で溶媒を蒸発させた。１ｇシリカ固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔ）に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより残渣を精製し、白色の固体（０．０８０ｇ）として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．１０分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４２ ［ＭＨ＋］
【０２１６】
実施例４３： Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレア
中間体１０（０．０２５ｇ）を無水ピリジン（１ｍｌ）に加えた溶液に４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．００７ｍｌ）を添加した。厚肉ガラスバイアル（Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ）中、１１０℃で混合物を２０時間加熱した。混合物を蒸発させてピリジンを除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間で分配させた。さらに重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ×５）、ブライン（１０ｍｌ）で有機層を洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させた。シリカゲル（Ｔｒｉｋｏｎｅｘ ｆｌａｓｈ ｔｕｂｅ ２００２、２ｇ）を使用し酢酸エチルの７０％シクロヘキサン溶液で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡黄色のガム０．０１４ｇとして標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．５２分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４２６ ［ＭＨ＋］
【０２１７】
実施例４４： ｛２−［（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝（フェニル）酢酸エチル
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）とブロモ（フェニル）酢酸エチル（０．０２９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３７２ｇ）を生成させることにより、実施例４４を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間３．４３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３２ ［ＭＨ＋］
【０２１８】
実施例４５： ２−｛２−［（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）と２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド（０．０２８ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２９６ｇ）を生成させることにより、実施例４５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７５分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４０１ ［ＭＨ＋］
【０２１９】
実施例４６： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例１９のときと類似の方法で中間体９（０．０１ｇ）とブロモアセトニトリル（２．８μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００３９ｇ）を生成させることにより、実施例４６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７９分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ３０９ ［ＭＨ＋］
【０２２０】
実施例４７： Ｎ（４−クロロベンジル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
４−｛［（ポリスチレン樹脂）メチル］チオ｝フェニル４−ニトロフェニルカーボネート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９８）， ３９（２２）， ３６３１−３６３４の記載に従って調製した。１．５ｇ ＠ ０．９９ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に加えた懸濁液を、中間体３（０．８０ｇ）と共に、２２℃で１時間振盪させた。樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（×２）、ジクロロメタン（×３）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）および中間体３（０．８０ｇ）と共に２２℃で再び樹脂を１時間振盪させた後、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（×２）、ジクロロメタン（×３）、およびエーテル（×２）で洗浄し、真空中で乾燥させ、橙色のビーズとして中間体樹脂 ［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルカルバミン酸４−｛［（ポリスチレン樹脂）メチル］チオ｝フェニルを得た。この樹脂のサンプル（５０ｍｇ）を試験管に入れ、４−クロロベンジルアミン（９．６μｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン一滴を追加し、この混合物をマイクロ波オーブンに入れ、最大出力（６００Ｗ）で５分間加熱した。ジクロロメタン（２ｍｌ）およびホルミルポリスチレン樹脂を添加し、２２℃で混合物を１８時間振盪させた。懸濁液を１ｇ固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸）カラムに注ぎ、次に、メタノールで洗浄してから０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させた。真空中で塩基性画分を蒸発させてクリーム状固体を取得し、１ｇシリカ固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔ）に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより精製し、白色の固体（４．７ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７０分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４２ ［ＭＨ＋］
【０２２１】
実施例４８： Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例４７のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（３−クロロフェニル）メタンアミン（９．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００９２ｇ）を生成させることにより、実施例４８を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７３分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４２ ［ＭＨ＋］
【０２２２】
実施例４９： Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
実施例４７のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）と１−（２−クロロフェニル）メタンアミン（９．６μｌ）との混合物を用いて標題化合物（０．００８ｇ）を生成させることにより、実施例４９を調製した。ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７４分， 質量スペクトル ｍ／ｚ ４４２ ［ＭＨ＋］
【０２２３】
実施例５０： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア（異性体１）
実施例１４のラセミ混合物からのキラル分離：
キラル分取ＨＰＬＣ系を用いて実施例１４（ラセミ混合物、０．０４０ｇ）を、立体配座が未知のその単一エナンチオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を使用しエタノールの６０％ヘプタン溶液で溶出させることにより分離を行い（１５ｍｌ／分 ２５分間、ＵＶ検出λ＝２１５ｎｍ）、白色の固体（０．０１２ｇ）として標題化合物を得た。
分取ＨＰＬＣ 保持時間７．５分
【０２２４】
実施例５１： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア（異性体２）
実施例５０のときと類似の方法で白色固体（０．０１２ｇ）として標題化合物を生成させることにより、実施例５１を調製した。分取ＨＰＬＣ 保持時間１１分
【０２２５】
実施例５２： Ｎ−［３−（｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］アセトアミドギ酸塩
実施例４３のときと類似した方法で中間体１０（０．０４ｇ）および３−アセトアミドベンジルアミン（０．０２２ｇ）から質量測定自動分取ＨＰＬＣによる精製を経て標題化合物（０．００８ｇ）を生成させることにより、実施例５２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］
【０２２６】
実施例５３： ４−（｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチルベンズアミド
実施例４７のときと類似の方法で中間体３（０．０２５ｇ）および４−アミノメチルベンズアミド（０．０１６ｇ）から標題化合物（０．００８３ｇ）を生成させることにより、実施例５３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５１， ４５３［ＭＨ＋］
【０２２７】
実施例５４： ４−（｛［｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチルベンズアミド
溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて実施例４３のときと類似の方法で中間体１３（０．０７９ｇ）および４−アミノメチルベンズアミド（０．０３２ｇ）から標題化合物（０．０８３７ｇ）を生成させることにより、実施例５４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５１， ４５３ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液１５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間４１．８分
【０２２８】
実施例５５： ４−（｛［（｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド
溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて実施例４３のときと類似の方法で中間体１４（０．１０９ｇ）および４−アミノメチルベンズアミド（０．０４５ｇ）から標題化合物（０．０８２８ｇ）を生成させることにより、実施例５５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５１， ４５３［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液１５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間３６．７分
【０２２９】
実施例５６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて２２℃の温度において実施例４３のときと類似の方法で中間体１０（０．０４０ｇ）およびプロパルギルアミン（０．００６ｇ）から標題化合物（０．０２８ｇ）を生成させることにより、実施例５６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３５６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液１５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１２．２５分および１４．１分
【０２３０】
実施例５７： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて２２℃の温度において実施例４３のときと類似の方法で中間体１３（０．１ｇ）およびプロパルギルアミン（０．０１４ｇ）から標題化合物（０．０６４ｇ）を生成させることにより、実施例５７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３５６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液１５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１４．１４分
【０２３１】
実施例５８： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて２２℃の温度において実施例４３のときと類似の方法で中間体１４（０．１２ｇ）およびプロパルギルアミン（０．０１４ｇ）から標題化合物（０．０５７ｇ）を生成させることにより、実施例５８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３５６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液１５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１２．２６分。
【０２３２】
実施例５９〜１２２
【表１】
2004509953.tif 000022
2004509953.tif 000023
2004509953.tif 000024
2004509953.tif 000025
2004509953.tif 000026
2004509953.tif 000027
2004509953.tif 000028
2004509953.tif 000029
【０２３３】
実施例１２３： ４−（｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸とＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンとの（１：１）化合物
水（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との混合物に実施例１０５（０．５２２ｇ）を加えた攪拌溶液に水酸化ナトリウム（０．０９ｇ）を２０℃で添加し、２０℃で攪拌を１８時間継続させた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより混合物のｐＨを約６に調節し、混合物を２つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いてトリエチルアミンの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、黄褐色の固体（０．４６８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５２ ［ＭＨ＋］
【０２３４】
実施例１２４： ４−（｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例５４（０．１００ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、塩化水素の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を添加し、２２℃で攪拌を１時間継続させた。窒素流動下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（４ｍｌ）に再溶解させた。トルエン（４ｍｌ）を添加し、窒素流動下で溶媒を再び蒸発させた。残渣をメタノール（４ｍｌ）再溶解させ、トルエン（４ｍｌ）を添加し、窒素流動下で再び溶媒を蒸発させた。白色の残渣をエーテルで摩砕し、溶液を窒素流動下で蒸発させた後、真空中で乾燥させ、白色の固体（０．１１７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５１ ［ＭＨ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６ ＤＭＳＯ）： １１．４５δ（１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ＋）， ７．９７−７．９２δ（２Ｈ， ｄ＋ｂｒ．ｓ， 芳香族ＣＨ＋ＮＨ） ７．８２δ（２Ｈ， １／２ＡＡ’ＢＢ’， ２×芳香族ＣＨ）， ７．７５δ（１Ｈ， ｄ， 芳香族ＣＨ）， ７．５９δ（１Ｈ， ｄｄ， 芳香族ＣＨ）， ７．３２δ（１Ｈ， ｂｒ．ｓ， ＮＨ）， ７．２８δ（２Ｈ， １／２ＡＡ’ＢＢ’， ２×芳香族ＣＨ）， ６．６２，６．２８δ（２Ｈ， ２ｘｖ．ｂｒ．ｓ， ＣＯＮＨ２）， ４．３５δ（２Ｈ， ＡＢ， ＣＨ２）， ４．２５δ（２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ３．９５δ（１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）， ３．８８−３．７９δ（２Ｈ， ｍ， ２×ＣＨ）， ３．２８δ（１Ｈ， ｂｒ．ｄ， ＣＨ）， ３．２５−３．１８δ（２Ｈ， ｂｒ．ｍ， ２ｘＣＨ）， ３．０９δ（１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）， ３．００δ（１Ｈ， ｂｒ．ｍ， ＣＨ）， ２．７８δ（１Ｈ， ｍ， ＣＨ）
【０２３５】
実施例１２５： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
中間体２２（０．０２４ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加えた溶液を、中間体２０（０．０３３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍｌ）と共に２３℃で３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）し、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。真空中で塩基性画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、溶液をポリスチレンメチルイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．２５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ）と共に１６時間振盪させた。樹脂から溶液を排出させ、ジクロロメタン（８ｍｌ）で樹脂を洗浄し； 濾液および洗液を合わせて真空中で濃縮し、淡黄色のガム（０．０２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３５６ ［ＭＨ＋］。
【０２３６】
実施例１２６： Ｎ−（｛（２Ｓ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
実施例１２５のときと類似した方法で中間体２３（０．０３０ｇ）から実施例１２６を調製した。シリカゲル固相抽出カートリッジ（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を使用しメタノールの０〜５％酢酸エチル溶液で溶出させることによりさらに精製し、透明なガム（０．０２５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．９５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３２８ ［ＭＨ＋］
【０２３７】
実施例１２７： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−プロプ−２−イニルウレア
実施例１２５のときと類似した方法で中間体１９（０．０２９ｇ）から実施例１２７を調製した。シリカゲル固相抽出カートリッジ（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を使用しメタノールの０〜５％酢酸エチル溶液で溶出させることによりさらに精製し、透明なガム（０．０２１ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．９３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３２２ ［ＭＨ＋］
【０２３８】
実施例１２８〜１３０
【表２】
2004509953.tif 000030
【０２３９】
実施例１３１： ４−（｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１２３（０．０５０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６６ｇ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１６ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍｌ）中で攪拌し、混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍｌ）を添加した。透明溶液が得られるまで、２０℃で攪拌を継続させた。混合物の一部分（１．０ｍｌ）にメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３７９ｍｌ）を添加し、窒素下、２０℃で混合物を１７時間攪拌した。混合物を２つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ（２×２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、塩基性画分を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲルカートリッジ（８ｇ）を使用し１００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（０．０１２４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］。
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 エタノールの１５％ｎ−ヘプタン溶液、保持時間２４．０分および２７．７分。
【０２４０】
実施例１３２〜１３５
【表３】
2004509953.tif 000031
【０２４１】
実施例１３６： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ウレア
中間体２９（０．１１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、２２℃で中間体３０（０．０４１ｇ）を添加し、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ）を添加した。２０時間攪拌した後、混合物を２つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（８ｇカートリッジ）を使用し１００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（０．０８２８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４１４ ［ＭＨれ］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ３０％エタノール／０．１％トリフルオロ酢酸を含むｎ−ヘプタン溶液、保持時間１０．１分
【０２４２】
実施例１３７〜１４４
【表４】
2004509953.tif 000032
【０２４３】
実施例１４５： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ウレア
中間体１０（０．０４４ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に加えた溶液に、中間体４０（０．０２２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ）を添加し、２２℃で混合物を１９時間振盪させた。ホルミルポリスチレン捕捉樹脂（２．９５ｍｍｏｌ／ｇ， ０．０２ｇ）を添加し、混合物を２時間振盪させた。混合物を濾過し、ジクロロメタンで樹脂を洗浄し、濾液をスルホン酸イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に直接適用した。メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させ、粗生成物（０．０４ｇ）を得た。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ １ｇカートリッジ）を使用しジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、およびアセトンで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０２９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５２ ［ＭＨ＋］
【０２４４】
実施例１４６〜１５９
【表５】
2004509953.tif 000033
2004509953.tif 000034
【０２４５】
実施例１６０： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ウレア
中間体１６（０．０４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に加えた溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍｌ）を添加した。２３℃で溶液を５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製し、淡黄色ガム（０．０３４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７９ ［ＭＨ＋］
【０２４６】
実施例１６１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝ウレア　実施例１６０のときと同様な方法で実施例１６１を作製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５６１ ［ＭＨ＋］
【０２４７】
実施例１６２： Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
中間体１６（０．０４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に加えた溶液に、ベンゾイルクロリド（０．０１４ｍｌ）を添加した。２３℃で溶液を５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。塩基性画分を真空中で濃縮し、シリカゲル固相抽出カートリッジ（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を使用しジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより残渣をさらに精製し、透明なガム（０．０２４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５０６ ［ＭＨ＋］。
【０２４８】
実施例１６３〜１６８
【表６】
2004509953.tif 000035
【０２４９】
実施例１６９： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオモルホリン−４−カルボキサミド
中間体１０（０．０８ｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた溶液に、１，４−チオキサン（０．０２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ）を添加した。２３℃で混合物を１６時間攪拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ポリスチレンメチルイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ０．１４ｇ， １．４５ｍｍｏｌ／ｇ）と共に溶液を２時間振盪させた。樹脂から溶液を排出し、ジクロロメタン（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）で樹脂を洗浄し；濾液と洗液を合わせて真空中で濃縮した。固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣をさらに精製し、淡黄色ガム（０．０６５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．５５分、質量スペクトル ｍ／ｚ ４０４ ［ＭＨ＋］
【０２５０】
実施例１７０〜１７４
【表７】
2004509953.tif 000036
【０２５１】
実施例１７５： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
実施例１６９（０．０６ｇ）をメタノール：水（１０：１， ４ｍｌ）に加え、これに、窒素下、２３℃でオキソン（０．１３５ｇ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。真空中でメタノールを除去し、亜硫酸ナトリウム溶液（５％， ５ｍｌ）で水層を希薄し、生成物をジクロロメタン（８ｍｌ）中に抽出した。有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、白色の固体（０．０５５ｇ）として標題の成分を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］。
【０２５２】
実施例１７６〜１８１
【表８】
2004509953.tif 000037
【０２５３】
実施例１８２： Ｎ−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ウレア
ジクロロメタン（２ｍｌ）に中間体１８（０．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍｌ）を加えた溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１４ｍｌ）を添加した。２３℃で溶液を３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。塩基性画分を真空中で濃縮し、シリカゲル固相抽出カートリッジ（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）を用いてメタノール０〜１％酢酸エチル溶液で溶出させることにより残渣をさらに精製し、透明なガム（０．０２３ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４８３ ［ＭＨ＋］。
【０２５４】
実施例１８３： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
ジクロロメタン（２ｍｌ）に中間体１８（０．０５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍｌ）を加えた溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍｌ）を添加した。２３℃で溶液を１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製し、透明なガム（０．０３５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４９３ ［ＭＨ＋］
【０２５５】
実施例１８４： ４−（｛［（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４−オキサゼパン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０４１ｇ）を加えた０℃の溶液に、中間体４１（０．０７９ｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間および２２℃で１時間攪拌し、約０℃まで再冷却し、そしてジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの１：１混合物（４ｍｌ）に４−アミノメチルベンズアミド（０．０４１ｇ）を加えた溶液を、滴下した。混合物を０℃で１時間および２２℃で１時間攪拌し、２つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルカートリッジ（８ｇ）を使用し１５０：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体（０．０１８６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］
【０２５６】
実施例１８５： ４−［（｛［（｛（２Ｓ）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンズアミド、異性体ＩＩ
中間体３５（０．０４５ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、これを５ｍｌバイアル（Ｐｉｅｒｃｅ Ｒｅａｃｔｉ−ＶｉａｌＴＭ）中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ）で処理し、続いて４−アミノメチルベンズアミド（０．０１７ｇ）で処理した。混合物を窒素下で密閉し、室温で１８時間攪拌した。次に、メタノールで前処理されたスルホン酸イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に溶液を適用した。メタノール（７カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（３カラム体積）でカートリッジから溶出させ、塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮させ、黄色のガムを得た。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ １ｇカートリッジ）を使用しメタノールの１０％酢酸エチル溶液で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色のガム（０．０３６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］
【０２５７】
実施例１８６： ４−［（｛［（｛（２Ｓ）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンズアミド、異性体Ｉ
中間体３４（０．０４５ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加え、これを５ｍｌバイアル（Ｐｉｅｒｃｅ Ｒｅａｃｔｉ−ＶｉａｌＴＭ）中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ）で処理し、続いて４−アミノメチルベンズアミド（０．０１７ｇ）で処理した。混合物を窒素下で密閉し、室温で１８時間攪拌した。次に、メタノールで前処理されたスルホン酸イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に溶液を適用した。メタノール（７カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（３カラム体積）でカートリッジから溶出させ、塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮し、黄色のガムを得た。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ １ｇカートリッジ）を使用しメタノールの１０％酢酸エチル溶液で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色のガム（０．０３６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］
【０２５８】
実施例１８７： ４−｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルブタンアミド
中間体２６（０．０３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０１３２ｇ）を添加し、窒素下、２２℃で混合物を４０分間攪拌した。メチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１０２ｍｌ）を添加し、２２℃で攪拌を１７時間継続させた。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に直接適用し、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させ、ガム（０．０４２ｇ）を得た。シリカゲル（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ）を使用しクロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させるクロマトグラフィーによりガム（０．０２５ｇ）を取得し、これを質量測定分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、無色のガム（７．２ｍｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１１分　の質量スペクトル ｍ／ｚ ４１７ ［ＭＨ＋］。
【０２５９】
実施例１８８： ３−｛［（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
実施例１８９のときと同様な方法で実施例１８８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５３ ［ＭＨ＋］
【０２６０】
実施例１８９： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−Ｎ’−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピル）ウレア）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍｌ）を含有しＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた中間体２８（０．０２７ｇ）の溶液を、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた中間体１３（０．０５１ｇ）の攪拌溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を室温で２１時間攪拌した。スルホン酸イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に混合物を直接適用し、メタノール（６カラム体積）に続いて．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（３カラム体積）で溶出させ；メタノール／アンモニア画分を蒸発させて粗生成物（０．０６３ｇ）を得た。シリカゲル（２ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジ）を使用しクロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、ガム（０．０３６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４９３ ［ＭＨ＋］
【０２６１】
生物学的データ
ＣＣＲ−３結合アッセイおよび／または好酸球化学走性アッセイ（アッセイ（ａ）および（ｂ））で実施例の化合物を試験し、次のような結果を得た：
【表９】
2004509953.tif 000038
【０２６２】
実施例１、６〜７、９〜１２、１５、１７、２０、２４、２７〜３３、３５〜３６、３９〜４３、４５〜４６、４９〜５１、５３、５５〜５６、５８〜１３５、１３７〜１４８、および１５０〜１８９の化合物についても、ＣＣＲ−３結合アッセイ（アッセイ（ａ））で試験したところ、５．０よりも大きいｐＩＣ５０値が達成された。
実施例１４は、卵白アルブミン感作モルモットｉｎ ｖｉｖｏモデル（アッセイ（ｃ）； ０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ）で試験したところ、肺の好酸球増加および気管支の過反応性に対する阻害がみられた。
【０２６３】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という用語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のようなその変化形は、指定の整数もしくは工程または整数のグループを包含することを意味するものと理解されるが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループをなんら除外するものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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