(57)【要約】本発明は、非便秘性の男性ＩＢＳ患者の治療のためのシランセトロンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非便秘性の男性患者における過敏性腸症候群（＝ＩＢＳ）を治療および／または予防する製薬的調剤を製造するための、シランセトロンまたはその薬理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒和化合物の使用。
【請求項２】
シランセトロン−塩酸塩の請求項１記載の使用。
【請求項３】
シランセトロン−塩酸塩−一水和物の請求項１記載の使用。
【請求項４】
過敏性腸症候群（＝ＩＢＳ）を発症している男性および女性患者を、製薬的調剤の１日３回の投与によって治療する製薬的調剤を製造するための、少なくとも１つの５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストの使用。
【請求項５】
少なくとも１つの５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストが１ｍｇ〜１６ｍｇの投与量で使用される、請求項４記載の使用。
【請求項６】
１日３回の投与がそれぞれ朝、昼および晩の主要な食事の後に行われる、請求項４記載の使用。
【請求項７】
５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストとして、アロセトロン、アザセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、インジセトロン、イタセトロン、レリセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロンおよび／または（Ｒ）−ザコプリドが使用される。請求項４記載の使用。
【請求項８】
５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストとして、シランセトロンまたはその薬理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒和化合物が使用される、請求項４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シランセトロンもしくはその酸付加塩の新規の医学的な使用に関する。
【０００２】
シランセトロンは５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストであり、該化合物は欧州特許第０２９７６５１Ｂ１号明細書に属し、かつ（Ｒ）−（−）−４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オンという化学名を有する。
【０００３】
欧州特許第０６０１３４５Ｂ１号明細書から、既に、大型の哺乳類およびヒトの結腸範囲での高められた痛みの過敏性および／または異常に加速された便通に関連した、下方の腸管路の機能障害を治療する製薬的調剤を製造するために、とりわけシランセトロンを使用することは公知である。とりわけシランセトロンにより治療が可能である機能障害には、例えば”過敏性腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　Ｂｏｗｅｌ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）”（＝ＩＢＳ、過敏性腸症候群）、殊に結腸を通過する異常に加速された便通に関連する過敏性腸症候群も含まれる。
【０００４】
国際特許出願公表第９９／１７７５５号明細書には、非便秘性（＝下痢優位ＩＢＳ患者群；便秘優位ＩＢＳ患者群の逆）の女性のＩＢＳ患者の治療に殊に好適である、５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストが記載されている。例として、国際特許出願公表第９９／１７７５５号明細書には、臨床試験において、男性のＩＢＳ患者に対する有効性と比較して明確により良好な有効性を女性のＩＢＳ患者に対して示したアロセトロンが挙げられている。アロセトロンで治療された男性の被験者に関しては、上記臨床試験では有効な体調の改良点がプラシーボ群と比較して確認されなかった。国際特許出願公表第９９／１７７５５号明細書の出願対象の実施態様においては、とりわけシランセトロンも開示された範囲に含まれるものとして記載されている。
【０００５】
ところで驚異的なことに、シランセトロンは同様に、過敏性腸症候群（＝ＩＢＳ）を発症している非便秘性の男性および女性患者の治療に適当であることが見い出された。
【０００６】
従って本発明の対象は、非便秘性の男性患者における過敏性腸症候群（＝ＩＢＳ）を治療および／または予防する製薬的調剤を製造するための、シランセトロンまたはその薬理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒和化合物の使用である。
【０００７】
ＩＢＳとは、下腹部の痛みおよび／または下腹部の不快感および異常な腸運動を伴う症状、例えば下痢、便秘（＝便秘症）または交互に生じる下痢と便秘の群を表す。現在までのところ、まだＩＢＳの原因としての明確に具体的な生理的または別の有機的な所見は報告されることができないため、上記の病気の医療的な原因究明は、一般にＩＢＳに典型的であると見なされる症状、および例えば”Ｒｏｍｅ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ”（Ｗ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ．Ｉｎｔ．２（１９８９）９２−９５；Ｗ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｇｕｔ４５／ＩＩ（１９９９）ＩＩ　４３−ＩＩ　４７；Ｗ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ　３４１（１９９３）１５６９−１５７２参照）で認められている各々の症状があるかないかに依存している。
【０００８】
本発明によれば、シランセトロンは有利にシランセトロン−塩酸塩の形で使用されることができる。通常、シランセトロン−塩酸塩−一水和物が使用される。他の薬理学的に認容性のシランセトロンの酸付加塩は欧州特許第０２９７６５１Ｂ１号明細書から公知である。
【０００９】
臨床学的な試験データは、女性と同様、男性の非便秘性ＩＢＳ患者の治療に対するシランセトロンの驚異的な適性を示している：
（”ランダム化された”）無作為抽出および類似する試験群を用いる、１２週間プラシーボコントロールされた臨床学的な二重盲検試験では、男性および女性の非便秘性ＩＢＳ患者へのシランセトロンの作用が試験された。試験の範囲では、ＩＢＳ患者は非便秘性患者とみなされ、このＩＢＳの病気の症状は”Ｒｏｍｅ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ”（上記参照）に相応し、かつその便の状態および便の回数は、以下の基準を満たした：
ｉ）便秘により妨げられた２５％以下のＩＢＳ症状。
【００１０】
ｉｉ）非便秘性として特徴づけられ、”Ｒｏｍｅ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ”（上記参照、１週間あたり３回以上の腸運動（＝”便通”）および／または硬い／塊状の便質を有する）に相応する。
【００１１】
ｉｉｉ）２週間の観察期間（＝”ならし期間”）中の、（連続または非連続の）４日以下で腸運動がない。
【００１２】
ｉｖ）２週間の観察期間中の、４（”ブリストル便指標（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｓｔｕｈｌｓｋａｌａ）”に相応）以上の平均的な便の状態。
【００１３】
同様に、上記のような患者は、下腹部の痛み／下腹部の不快感についての質問に５０％以下のケースで”いいえ”と回答するか、または下腹部の痛み／下腹部の不快感が２週間の観察期間中に２回未満”軽減された”と評価する場合には検査に加えられた。
【００１４】
シランセトロンは１、２、８および１６ｍｇの投与量で使用された。毎週、患者は各患者のＩＢＳ症状の”適当な軽減”（＝第一の有効性パラメータ）について検査された（腹痛、例えば腹部の痛み、異常な腸運動）。腹痛、例えば腹部の痛み、便の状態および便の回数は、毎日患者によって評価された（＝第二の有効性パラメータ）。
【００１５】
二重盲検試験の暫定的な結果では、合計４５４名の患者（女性患者２９７名および男性患者１５７名）のデータが評価され、以下の表中に示された。臨床学的な二重盲検試験をもとにした基準に相応して、男性のＩＢＳ患者および女性のＩＢＳ患者の両患者群中で、以下の表中に示された成果の割合に該当するＩＢＳ症状の”適当な軽減”が確認された：
【００１６】
【表１】
2004504343.tif 000002
【００１７】
”第一の有効性パラメータ”は、それぞれの経過する週の過程で各患者がＩＢＳ症状（下腹部の痛み／下腹部の不快感；異常な腸運動）の”適当な軽減”を経験したかどうか、毎週患者に行った質問に対する成果の割合（＝”回答者割合”）に相応する。少なくとも４週間治療され、かつ各人のＩＢＳ症状の”適当な軽減”が生じたかどうか質問され、少なくとも各人の治療期間の半分で”はい”と回答した男性患者または女性患者が、”成果のあった人”（＝”回答者”）とみなされる。
【００１８】
二重盲検試験が終了した後、合計４７１名の患者（女性患者３０８名および男性患者１６３名）のデータが評価されることができた。最終的な成果の割合は、プラシーボ群については４０％、シランセトロン１ｍｇ（ＴＩＤ）の投与量のために６２％、シランセトロン２ｍｇ（ＴＩＤ）の投与量のために５３％、シランセトロン８ｍｇ（ＴＩＤ）の投与量のために５５％およびシランセトロン１６ｍｇ（ＴＩＤ）の投与量のために６３％と決定された。成果の割合は男性患者群の場合と女性患者群の場合とで非常に類似していた。最大の差異は、シランセトロン１ｍｇ（ＴＩＤ）を投与した場合に観察された。
【００１９】
前記データから、男性および女性の非便秘性ＩＢＳ患者には、シランセトロンを用いた治療では全ての試験された投与量で効果があることは明白である。
【００２０】
上記試験結果により示されたシランセトロンの有効性は、非便秘性（＝下痢優位）の男性ＩＢＳ患者の治療の場合に殊に驚異的である。それというのも、当業者は国際特許出願公表第９９／１７７５５号明細書の記載から、シランセトロンは−アロセトロンと同様に−有利に非便秘性の女性ＩＢＳ患者の治療のみに適当であろうという結論を導かねばならなかったからである。
【００２１】
予め公知である５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストは、ＩＢＳの治療のためには通常１日２回（＝”ＢＩＤ投与”）投与される。しかしながらその代わりに、５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストを１日に３回、例えばそれぞれ１ｍｇ〜１６ｍｇの投与量で男性および女性のＩＢＳ患者に投与する（＝”ＴＩＤ投与”）ことが、男性および女性のＩＢＳ患者の治療のためにより有利であることが判明した。５ＨＴ３−アンタゴニストの１日３回の服用を１日の間に分割することは殊に好ましく、かつ殊に主要な食事の後（朝、昼および晩）に処方されることは特に好ましい。より有利に、１日３回の投与量で投与されることができる５ＨＴ３−受容体−アンタゴニストのための例は、アロセトロン、アザセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、インジセトロン、イタセトロン、レリセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロンおよび（Ｒ）−ザコプリドを含む。シランセトロンまたはその薬理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒和化合物を１日３回患者に投与すること、この場合例えば１回の投与につきそれぞれ１ｍｇ〜１６ｍｇの投与量であることは、男性および女性のＩＢＳ患者の治療のために殊に有利であることが判明した。
【００２２】
治療薬として、シランセトロンまたはシランセトロンの薬理学的に認容性の酸付加塩は、本発明により通例の製薬的助剤および／または通例の製薬的担持物質と一緒に、固体または液体の製薬的調剤中に含有されていてもよい。固体の製剤のための例としては、経口投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤が挙げられ、あるいは坐薬も挙げられる。上記の固体の製剤は製薬的に通例の無機担持物質および／または有機担持物質、例えばタルク、乳糖または澱粉を、製薬的に通例の助剤、例えば離型剤または錠剤崩壊剤に加えて含有していてよい。液体の製剤、例えばシランセトロンの懸濁液またはシランセトロンのエマルジョンは、通例の希釈剤、例えば水、油状物質および／または懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含有していてよい。付加的に他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等が添加されてもよい。
【００２３】
シランセトロンまたはシランセトロンの薬理学的に認容性の酸付加塩は、製薬的助剤および／または担持物質と自体公知方法で混合され、処方されることができる。固体の薬剤の形を製造するために、シランセトロンまたは酸付加塩は例えば助剤および／または担持物質と通例の方法で混合され、かつ湿らせてまたは乾燥されて造粒されることができる。顆粒または粉末は、直接カプセル中に充填されるかまたは通例の方法で錠剤核にプレスされることができる。該顆粒または粉末は、所望の場合には公知方法で糖衣錠にされることができる。
【００２４】
以下の例はシランセトロン−塩酸塩を含有する製薬的調剤の製造を説明するはずである。
【００２５】
例１：錠剤
組成：
シランセトロン−塩酸塩−一水和物　　　　　　　４部
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　３０部
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　７０部
コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）２５（登録商標）　５部
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２部
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３部
総和：　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１４部
製造方法：
作用物質をトウモロコシ澱粉および微細な粉末状のラクトースと混合機中で混合する。生じた混合物を脱塩水中の２０％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）２５（登録商標））溶液で完全に湿らせる。必要な場合には、さらに脱塩水を添加する。湿った顆粒を２ｍｍの篩を通過させ、４０℃で桟棚上で乾燥させ、引き続き１ｍｍの篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ）を通過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合した後、該混合物から１１４ｍｇの重量を有する錠剤にプレスし、その結果各錠剤は４ｍｇの作用物質を含有している。
【００２６】
同様に、別の、例えば欧州特許第０８９５７８２Ａ２号明細書から公知である、シランセトロンの製薬的調剤が使用されてもよい。
【国際公開パンフレット】
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2004504343.tif 000012
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504343.tif 000013
【国際調査報告】
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