(57)【要約】本発明は、置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びに置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を医薬を製造するために使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【化１】
2004510755.tif 000021
｛式中、
Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって場合によりＣ１−８ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって
置換されていてよい（ＣＨ２ ）２−９ −環を形成し、
Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
、Ｃ３−６ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１
回以上置換されいる）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、
又は
基Ｒ３ 及びＲ４ は一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，Ｃ
Ｈ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、
Ｒ２２はＨ；Ｃ１−１０−アルキル又はＣ３−１０シクロアルキル（それぞれ飽和又は
不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されている又は置換されて
いないか）アリール又はヘテロアリール（それぞれ１回以上置換されてい
るか又は置換されていない）；又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和）
を介して結合したアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（
それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていないか）から選ばれ
、
Ｒ５ はＣ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上
置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和
又は不飽和）、アリール又はヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和）を介
して結合したＣ３−１０シクロアルキル又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和
）を介して結合したヘテロアリールから選ばれ、この際すべてのアリール−
、ヘテロアリール−及びシクロアルキル−基はそれぞれ相互に無関係に置換
されていないか又は
Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＳＯ２ Ｒ１８、ＳＯ２ ＯＲ１８、ＣＮ
、ＣＯＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝
状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ
３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回
以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換され
ていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリー
ル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から相互
に無関係に選ばれた基によって
１回以上置換されていてよく、
Ｒ１８はＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、
１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロア
ルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換され
ている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか
又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介
して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（そ
れぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１９及びＲ２０は相互に無関係にＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の
、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていな
い）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていない
か又は１回以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それ
ぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽
和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル
又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）から選ばれか、又は
Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，ＣＨ２ ＣＨ２
ＮＲ２１ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を形成し、
Ｒ２１はＨ；Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状
、１回以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、
Ｒ６ はＨ、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１
回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ７ はハロゲン、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は
不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ３−９ −シ
クロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又
は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結
合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換
されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項２】
Ｒ６ がＨ又はヘテロアリールから選ばれるかあるいは式ＩＩ
【化２】
2004510755.tif 000022
で表わされる残基であり、この際Ｒ９ 〜Ｒ１３がそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＮＯ２ から選ばれるか又は、Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−又はＯＣＨ２ ＣＨ２ Ｏ−環を形成し、
Ｒ１４がＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル、ベンジル、フェネチル又はチオフェン（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる、請求項１記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項３】
Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になって（ＣＨ２ ）２−５ −環を形成し、この環は場合によりＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって置換されていてよく、しかし好ましくは置換されていない、請求項１又は２記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項４】
Ｒ３ 及びＲ４ それぞれが相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくは双方ともＣＨ３ であり、又は
基Ｒ３ 及びＲ４ 一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、特に一緒になって又は（ＣＨ２ ）４−５ 又はＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ を意味し、この際Ｒ２２がＨ又はＣ１−６ −アルキル（飽和の分枝状又は非分枝状で置換されていない）から選ばれ、特にＨ又はＣＨ３ である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項５】
Ｒ５ がＣ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ５−６ −シクロアルキル、フェニル又はチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したＣ５−６ −シクロアルキル又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルから選ばれ、この際すべてのアリール基、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基が相互に無関係に置換されていないか又は１回以上置換されていてよく、
好ましくはＲ５ がフェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）から選ばれ、、
特にＲ５ がフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、ＯＣ２ Ｈ５ 、ＯＣ３ Ｈ７ 、ＳＨ、ＣＨ３ 、Ｃ２ Ｈ５ 、Ｃ３ Ｈ７ 及び（又は）Ｃ４ Ｈ９ によって置換されている）から選ばれる、請求項１〜４のいずれかに１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項６】
Ｒ７ がＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ５−７ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、好ましくはシクロヘキシル；フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくはＲ７ がフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項７】
Ｒ５ 及び（又は）Ｒ７ が飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ −シクロアルキル又はヘテロアリール（このＣ１−３ −アルキルはアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルを介して結合する）から選ばれる場合、−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −，−Ｃ３ Ｈ６ −，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ −又は−ＣＨ２ −Ｃ≡Ｃ−，好ましくは−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −又は−Ｃ≡Ｃ−から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項８】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、特に塩酸塩の形にある、次の群
・２−ベンジル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−ビシクロヘキシル−１−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ビニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１，２−ジベンジル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１、６−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・３−［３−ジメチルアミノメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−［２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−ビニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロヘキシル−２−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−（２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−（２−ｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに１つに記載の、含有される置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
苦痛、特に急性神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１２】
偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１３】
癲癇、熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造にあるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に、
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用される置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１５】
式Ｉａ
【化３】
2004510755.tif 000023
（式中、基Ｒ１ 〜Ｒ４ 、Ｒ６ 及びＲ７ は請求項１に式Ｉに関して記載した意味を有する。）
で表わされるβ−アミノケトン類と式ＩＩＩ
Ｒ５ −Ｚ　　　　ＩＩＩ
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを意味し、Ｒ５ は請求項１に式Ｉに関して記載した意味を有する。）
と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物となす、請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びに置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を医薬を製造するために使用する方法に関する。
【０００２】
環状ＧＡＢＡ同族体ガバペンチンは臨床的に証明された抗癲癇薬である。その上、ガバペンチンは別の重要な医療に関連する性質、特に鎮痛薬としての性質を示す。したがってガバペンチン−結合部位に親和性を有する新しい種類の構造に興味がもたれている。上記療法におけるその性質に関して、たとえば鎮痛作用の点でガバペンチンと適合する物質に対する更なる要求がある。
【０００３】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。
【０００４】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらは所望されない副作用として、特に呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生を示す。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００５】
したがって本発明の課題は、たとえば鎮痛に関してガバペンチン−結合部位及び（又は）対応する生理学的効果に親和性を示す新規の化学構造を見出すことにある。
【０００６】
したがって本発明の対象は場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【０００７】
【化４】
2004510755.tif 000002
【０００８】
｛式中、
Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって場合によりＣ１−８ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって
置換されていてよい（ＣＨ２ ）２−９ −環を形成し、
Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
、Ｃ３−６ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１
回以上置換されいる）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、
又は
基Ｒ３ 及びＲ４ は一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，Ｃ
Ｈ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、
Ｒ２２はＨ；Ｃ１−１０−アルキル又はＣ３−１０シクロアルキル（それぞれ飽和又は
不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されている又は置換されて
いないか）アリール又はヘテロアリール（それぞれ１回以上置換されてい
るか又は置換されていない）；又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和）
を介して結合したアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（
それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていないか）から選ばれ
、
Ｒ５ はＣ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上
置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和
又は不飽和）、アリール又はヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和）を介
して結合したＣ３−１０シクロアルキル又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和
）を介して結合したヘテロアリールから選ばれ、この際すべてのアリール−
、ヘテロアリール−及びシクロアルキル−基はそれぞれ相互に無関係に置換
されていないか又は
Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＳＯ２ Ｒ１８、ＳＯ２ ＯＲ１８、ＣＮ
、ＣＯＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝
状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ
３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回
以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換され
ていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリー
ル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から相互
に無関係に選ばれた基によって
１回以上置換されていてよく、
Ｒ１８はＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、
１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロア
ルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換され
ている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか
又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介
して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（そ
れぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１９及びＲ２０は相互に無関係にＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の
、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていな
い）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていない
か又は１回以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それ
ぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽
和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル
又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）から選ばれか、又は
Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，ＣＨ２ ＣＨ２
ＮＲ２１ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を形成し、
Ｒ２１はＨ；Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状
、１回以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、
Ｒ６ はＨ、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１
回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ７ はハロゲン、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は
不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ３−９ −シ
クロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又
は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結
合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換
されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体である。
【０００９】
これらの物質はガバペンチン−結合部位に結合し、顕著な鎮痛作用を示す。
【００１０】
本発明の範囲において、アルキル−又はシクロアルキル−基は飽和又は不飽和（しかし芳香族ではない）、分枝状、非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。）を示す。その際Ｃ１−２ アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキル、Ｃ１−３ アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル、Ｃ１−４ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル、Ｃ１−５ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキル、Ｃ１−６ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキル、Ｃ１−７ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキル、Ｃ１−８ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキル、Ｃ１−１０アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキル及びＣ１−１８アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを示す。さらにＣ３−４ −シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキル、Ｃ３−５ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ３−６ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキル、Ｃ４−５ −シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ４−６ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ４−７ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ５−６ −シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキル及びＣ５−７ −シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関してその概念は炭化水素原子１又は２個はヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって代えられている飽和シクロアルキルも含む。しかしシクロアルキルなる概念は、とくにまたシクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり、環内にヘテロ原子不含の、１回以上、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルも含む。アルキル−又はシクロアルキル−基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 又はＣＨ２ ＯＨ並びにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１１】
この際、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で“置換された”という概念は少なくとも１個（場合により１個以上）の水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，ＮＨ２ 、ＳＨ又はＯＨで置換されることを意味する。この際“数回置換された”又は“置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばＣＦ３ の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２ の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合Ｆ、Ｃｌ及びＯＨである。シクロアルキルに関して、水素基をＯＣ１−３ −アルキル又はＣ１−３ −アルキル（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ３ 、メトキシ又はエトキシによって置換することができる。
【００１２】
“（ＣＨ２ ）３−６ ”なる概念は、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −，−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −及び−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を示し、“（ＣＨ２ ）１−４ ”なる概念は−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −及び−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を意味する。
【００１３】
“アリール基”なる表現は、少なくとも１個の芳香族環を有するが、環系のうちの１つのみにヘテロ原子が含まれない環系を意味する。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンテニル−、フルオレニル−，テトラニル−又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−又はアントラセニル−基であり、これらは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。
【００１４】
ヘテロアリール残基とは、少なくとも１個の不飽和環環を有するヘテロ環状環系を意味する。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれた１個以上のヘテロ原子１個以上を有し、そして１回以上置換されていてよい。たとえばヘテロアリールフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ［１，２，５］チアジゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンより成る群から挙げられる。
【００１５】
この際、本発明の範囲においてアリールとヘテロアリールの関係で“置換された”なる概念はアリールとヘテロアリールがＲ２３、ＯＲ２３、ハロゲン、好ましくはＦ及び（ 又は） Ｃｌ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−６ −アルキル（飽和）、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ３−８ シクロアルコキシ、Ｃ３−８ シクロアルキル又はＣ２−６ −アルキレンで置換されたことを意味する。
【００１６】
この場合、基Ｒ２３はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
基Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
又は基Ｒ２４及びＲ２５は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２６ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、
基Ｒ２６はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【００１７】
“塩”なる概念は、本発明の有効物質の次のすべての形態を意味する。すなわちこれらはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶液の形で存在する。これは他の分子及びイオンとの有効物質の錯体、特にイオン交換作用を経て錯体形成された錯体を意味する。特にこれはカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩を意味する。
【００１８】
“カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩”なる概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分脱プロトン化された酸）と少なくとも１個の、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特に好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属とＮＨ４ ＋ との塩でもあり、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム−、（モノ−）又は（ジ−）カリウム−、マグネシウム又はカルシウム−塩である。
“アニオン又は酸との生理学的に許容し得る酸”なる概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分、たとえば窒素でプロトン化されている）と少なくとも１個のアニオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特にこれは本発明の範囲において、生理学的に許容し得る酸と形成された塩、すなわちそれぞれ有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１ｂλ６ −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−ピロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸の塩である。特に好ましくは塩酸塩である。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ６ はＨ又はヘテロアリールから選ばれるかあるいは式ＩＩ
【００２０】
【化５】
2004510755.tif 000003
【００２１】
で表わされる残基であり、この際Ｒ９ 〜Ｒ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＮＯ２ から選ばれるか又は、Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−又はＯＣＨ２ ＣＨ２ Ｏ−環を形成し、
Ｒ１４はＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル、ベンジル、フェネチル又はチオフェン（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。
【００２２】
さらに、しかも特に好ましい本発明の実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって（ＣＨ２ ）２−５ −環を形成し、この環は場合によりＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって置換されていてよく、しかし好ましくは置換されていない。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ３ 及びＲ４ それぞれは相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくは双方ともＣＨ３ であり、又は
基Ｒ３ 及びＲ４ 一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、特に一緒になって又は（ＣＨ２ ）４−５ 又はＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ を意味し、この際Ｒ２２がＨ又はＣ１−６ −アルキル（飽和の分枝状又は非分枝状で置換されていない）から選ばれ、特にＨ又はＣＨ３ である。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ５ はＣ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ５−６ −シクロアルキル、フェニル又はチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したＣ５−６ −シクロアルキル又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルから選ばれ、この際すべてのアリール基、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基は相互に無関係に置換されていないか又は１回以上置換されていてよく、
好ましくはＲ５ がフェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）から選ばれ、
特にＲ５ はフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、ＯＣ２ Ｈ５ 、ＯＣ３ Ｈ７ 、ＳＨ、ＣＨ３ 、Ｃ２ Ｈ５ 、Ｃ３ Ｈ７ 及び（又は）Ｃ４ Ｈ９ によって置換されている）から選ばれる。
【００２５】
全体として、置換基Ｒ５ に関してＲ５ が直接又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合するアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれ、これらは好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１８、ＳＲ１８，ＣＯＯＲ１８［Ｒ１８はＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる］，ＮＨ２ 、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）から相互に無関係に選ばれる基によって、特にＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨから相互に無関係に選ばれる基によって１回以上置換されているか又は置換されていない場合が好ましい。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ７ はＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ５−７ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、好ましくはシクロヘキシル；フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくはＲ７ はフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体で、
Ｒ５ 及び（又は）Ｒ７ は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ −シクロアルキル又はヘテロアリール（このＣ１−３ −アルキルはアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルを介して結合する）から選ばれる場合、−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −，−Ｃ３ Ｈ６ −，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ −又は−ＣＨ２ −Ｃ≡Ｃ−，好ましくは−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −又は−Ｃ≡Ｃ−から選ばれる。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、特に塩酸塩の形にある、次の群
・２−ベンジル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−ビシクロヘキシル−１−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ビニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１，２−ジベンジル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１、６−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・３−［３−ジメチルアミノメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−［２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−ビニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロヘキシル−２−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−（２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−（２−ｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる。
【００２９】
本発明の化合物は有毒でないので、医薬中の医薬有効物質として適当である。したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１個の本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体並びに場合により適当な添加物及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。
【００３０】
本発明医薬は少なくとも１個の本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体のほかに、場合により適当な添加物及び（ 又は） 助剤、すなわち担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を含有し、液状医薬形として注射液、滴剤又は液剤、半固形医薬形として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター又はエアゾールの形で投与される。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が口、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を徐々に遊離することもできる。原則的に本発明の医薬に、当業者に公知のその他の別の有効物質を添加することができる。
【００３１】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体少なくとも１個を０．００５〜１０００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００３２】
医薬の好ましい形態で、含有される本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体は純粋なジアステレオマー及び（ 又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（ 又は） 対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。
【００３３】
ガバペンチンは抗痙攣作用を有する公知の抗癲癇薬である。この他にガバペンチンは種々のその他の症状にも使用され、特に処置する医師によって偏頭痛及び双極性障害並びに熱うっ血（たとえば閉経後において）に処方される（Ｍ．Ｓｃｈｒｏｐｅ，Ｍｏｄｅｒｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０００，ｐ．１１）。ガバペンチンが治療上の効果を示すその他の症状はヒトへの研究の間に、そして臨床使用で確認された（Ｊ．Ｓ． Ｂｒｙａｎｓ， Ｄ．Ｊ． Ｗｕｓｔｒｏｗ；”３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ＧＡＢＡ Ａｎａｌｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ” ｉｎ Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． （１９９９）， ｐ． １４９−１７７） 。これらの文献中にガバペンチンの作用が具体的に列挙されている。したがってガバペンチンは慢性苦痛及び行動異常の治療に有効である。特に抗痙攣作用及び抗癲癇作用、慢性、神経変性苦痛、特に熱痛覚過敏、機械的異痛症、冷異痛症に対しての使用が記載されている。更にこれは神経損傷によって引き起こされた神経障害、特に上記神経障害性苦痛、たとえばまた炎症性又は術後苦痛に対して効果的に作用する。ガバペンチンはまた抗精神効果で、特に抗不安薬として有効である。更にテストされた症状は次のものを包含する：筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、多発性硬化症による症状及び苦痛の治療、後天性眼振、パーキンソン様病、有痛性糖尿病ニューロパシー及び精神失調性障害、たとえば双極性障害、パニック発作、気分変動の治療。またガバペンチンの使用は肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛で有効である（Ｂｒｙａｎｓ及び Ｗｕｓｔｒｏｗ （１９９９）， ａ．ａ．Ｏ．）。神経変性活性疾患での一般的効果は一般に周知であって、そしてまた上記文献の抜粋から実施例に基づいて推測される。このような神経変性活性疾患はたとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇である。胃腸障害でのガバペンチンの効果も周知である。
【００３４】
すべての本発明の化合物はその（科学上従来まだ知られていない）結合部位からガバペンチンを除く。しかしこれは本発明の化合物が同一の結合部位に結合し、これを介して生理学的に、おそらくガバペンチンと同一の作用プロフィールで作用することを意味する。同一の結合部位で同一の作用があるというこの前提もまた正しいことが、鎮痛作用によって証明される。したがって本発明の化合物はガバペンチンをその結合部位から除くばかりでなく、ガバペンチンのように明らかに鎮痛作用も示す。
【００３５】
したがって本発明の対象は苦痛、特に急性神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法にある。
【００３６】
本発明の物質はまた特に神経障害性苦痛を伴う症状の治療に、しかもまたその他の類似の症状の治療に使用することができる。したがって本発明の別の対象は本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に使用することにある。
【００３７】
さらにその他の症状において、本発明のもう一つの対象は置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用することができる。したがって本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を癲癇、熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｍｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造にあるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に使用することにある。
【００３８】
その際請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用される置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体は、純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する場合が好ましい。
【００３９】
本発明の別の対象は医学的に関連する症状の処置を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを、上記の好ましくは本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって治療する方法である。本発明は苦痛、特に特に神経障害性、慢性又は急性苦痛；偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛；癲癇、熱うっ血、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔ） 、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛を治療するための特に適する方法に関する。
【００４０】
本発明の更なる対象は次の記載及び例におけるように本発明の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を製造する方法にある。
【００４１】
本発明の化合物の一般的な製造方法
合成操作に関して、文献に記載されている反応を適用し（Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗｓ Ｙｏｒｋ １９９９及びそこに引用された文献）並びに当該技術において周知の知識を組み入れる。
【００４２】
置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を
式Ｉａ
【００４３】
【化６】
2004510755.tif 000004
【００４４】
（式中、基Ｒ１ 〜Ｒ４ 、Ｒ６ 及びＲ７ は式Ｉに関する上記の意味を有する；この際この反応はＲ６ ≠Ｈの化合物にとって特に好ましい。）
で表わされるβ−アミノケトン（マンニッヒ−塩基としても表示される）と式ＩＩＩ
Ｒ５ −Ｚ　　　　ＩＩＩ
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを意味し、Ｒ５ は式Ｉに関する上記の意味を有する。）
で表わされる金属有機化合物と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物となすことを特徴とする方法によって製造することができる。
【００４５】
β−アミノケトンＩａを式ＩＩＩで表わされるグリニャール化合物（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示す。）と又は式ＩＩＩで表わされるリチウム有機化合物との反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０℃〜＋６０℃の温度で実施することができる。式ＩＩＩで表わされるリチウム有機化合物（式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）は、たとえばｎ−ブチルリチウム／ヘキサン−溶液との反応によりハロゲン−リチウム交換で得ることができる。
【００４６】
一般式Ｉａで表わされるβ−アミノケトンは文献上公知の方法にしたがって製造することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｅ２１ｂ， １９９５， ｐ． １９２５−１９２９； Ｍ． Ｔｒａｍｏｎｔｉｎｉ， Ｌ． Ａｎｇｉｏｌｉｎｉ， Ｍａｎｎｉｃｈ Ｂａｓｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｕｓｅｓ， ＣＲＳ Ｐｒｅｓｓ， １９９４及びそこに引用された文献）。一般式Ｉａで表わされるβ−アミノケトンは一般式ＩＶ
【００４７】
【化７】
2004510755.tif 000005
【００４８】
で表わされるエナミン（この際この反応はＲ６ ≠Ｈの化合物にとって特に好ましい。）と一般式Ｖ
【００４９】
【化８】
2004510755.tif 000006
【００５０】
（式中、Ｙは好ましくはＣｌ、ＡｌＣｌ４ − 、Ｂｒ− 又はＩ− を意味する。）
で表わされるイミニウム塩との反応によって得ることができる。
【００５１】
Ｒ６ がＨに相当する化合物はエシェンモザー塩（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ ｓａｌｚ） 又はＢｕＬｉによる典型的マンニッヒ反応の文献上公知の方法を用いて同様に製造することができる。
【００５２】
一般式ＩＶで表わされるエナミンを文献上公知の方法にしたがって一般式ＶＩ
【００５３】
【化９】
2004510755.tif 000007
【００５４】
で表わされるケトンと第二アミン、好ましくはジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンと反応させることによって得られる。（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． Ｂ３８， １９８４， ｐ．４９−５３） 。一般式Ｖで表わされるイミニウム塩を文献上公知の方法にしたがって一般式ＶＩＩ
【００５５】
【化１０】
2004510755.tif 000008
【００５６】
で表わされるアミナール（Ａｍｉｎａｌｅ） と酸クロライド、たとえばアセチルクロライド又は塩化チオニルの反応によって製造する（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｅ２１ｂ， １９９５， ｐ． １９２５−１９２９ ）。
【００５７】
その際一般式Ｖで表わされるイミニウム塩を単離してはならないが、その場で製造することができ、一般式ＩＶで表わされるエナミンと反応させて一般式Ｉａで表わされるマンニッヒ塩基となすことができる（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １０６， １９９４， ｐ． ２５３１−２５３３）。ケト−エノール−互変異性体に類似のエナミン−イミン−互変異性体に基づいて、一般式ＩＶで表わされるエナミンの代わりに一般式ＶＩＩＩ
【００５８】
【化１１】
2004510755.tif 000009
【００５９】
で表わされるイミンも使用することもできる。これに代わって一般式ＶＩで表わされるケトンを一般式Ｖで表わされるイミニウム塩と直接反応させることができる。
【００６０】
一般式Ｉａで表わされるマンニッヒ塩基を一般式ＩＶで表わされるエナミンと一般式ＩＸ
【００６１】
【化１２】
2004510755.tif 000010
【００６２】
で表わされる芳香族又はヘテロ芳香族アルデヒド及び一般式ＨＮＲ３ Ｒ４ Ｘで表わされる第二アミン（その対応する塩酸塩ＨＮＲ３ Ｒ４ ・ＨＣｌの形で）と好ましくはトリエチルアミン、クロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの存在下に直接製造することもできる（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９７， ｐ．９７４−９７６） 。
【００６３】
一般式Ｉａで表わされるマンニッヒ塩基を上記反応によって反応条件にしたがって好ましくは一般式ＩＩａで表わされる相対配置で得られる。
【００６４】
【化１３】
2004510755.tif 000011
【００６５】
この際アミノ基はＲ２ に対してａｎｔｉに配置される。一般式ＩＩａで表わされるこれらの化合物は結晶化、その塩、たとえば塩酸塩によって、又はクロマトグラフィー分離によってジアステレオマー純粋で得ることができる。
【００６６】
これに反して、一般式ＸＩ
【００６７】
【化１４】
2004510755.tif 000012
【００６８】
で表わされるエノンに一般式Ｘで表わされる第二アミンを１，４−付加させることによる一般式Ｉａで表わされるマンニッヒ塩基の製造は、比較的僅かに立体選択的に進行する（米国特許第４，０１７，６３７号明細書）。一般式ＸＩで表わされる化合物は一般式ＶＩで表わされるケトンと一般式ＩＸで表わされる芳香族又はヘテロ芳香族アルデヒドとのアルドール縮合から得られる。したがってこの処理方法はその他の可能な立体異性体の製造に適当である。
【００６９】
一般式ＩＶで表わされるエナミン又は一般式ＶＩＩＩで表わされるイミンの製造にキラルアミンを使用する場合、次のマンニッヒ反応で一般式Ｉａで表わされる対掌体過剰〜対掌体純粋なマンニッヒ塩基を得ることができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｅ２１ｂ， １９９５， ｐ． １９２５−１９２９ ）。
【００７０】
式Ｉａで表わされる対掌体純粋なマンニッヒ塩基をアミノメチル化によって式ＶＩで表わされる対掌体純粋なケトン（Ｒ６ 及びＲ７ が同一ではない場合）の使用下で得ることができるか又はキラル酸、たとえば酒石酸、酒石酸−誘導体又はマンデル酸の使用下にジアステレオマー塩の結晶化を経るラセミ化合物の分割によって製造することができる（Ｊ． Ｇａｗｒｏｎｓｋｉ， Ｋ． Ｇａｗｒｏｎｓｋａ，Ｔａｒｔａｒｉｃ ａｎｄ Ｍａｌｉｃ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９ 及びそこの引用された文献）。
【００７１】
アミノメチル化反応で生じるジアステレオマーマンニッヒ塩基を、カラムクロマトグラフィー分離によってか又は有機溶剤、たとえば２−ブタノン又はアセトンからその塩酸塩の分別結晶化によってジアステレオマー純粋で得ることができる。
【００７２】
式ＶＩで表わされるケトンは市販されているか又は文献の方法にしたがって合成される。
【００７３】
Ｒ７ がＣ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールである式ＶＩで表わされるケトンは文献に記載された方法にしたがって式ＸＩＩで表わされるケトンにα−付加することによって得ることができる。
【００７４】
【化１５】
2004510755.tif 000013
【００７５】
エノールエーテル、エノラート又はエノキシジアルキルボランを経る位置選択的α−付加に関して、種々の方法が記載されている（たとえばＩ． Ｋｕｗａｊｉｍａ 等、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８２， １０４， １０２５； Ｈ．Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， １９７２， Ｊ．Ｋ．Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７， ９１， Ｅ．−ｉ． Ｎｅｇｉｓｈｉ 等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７９， ８４５）。エノラート同等物としてエノール化可能なケトンのα−メタル化されたヒドラゾンをカルボニル化合物、ヒドラゾン−誘導体、メタル化、ハロゲニドとの反応、ついでα−置換されたカルボニル化合物への酸化的加水分解による分解を経る使用は、Ｅｎｄｅｒｓ等によって開示されている（Ｄ． Ｅｎｄｅｒｓ， Ｗ． Ｂｅｔｔｒａｙ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６９， ５６９−５８０． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｎｄ Ｄ． Ｅｎｄｅｒｓ， ｉｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．３， Ｊ． Ｄ． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ （Ｅｄ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｒｌａｎｄｏ， １９８４， ２７５−３３９， Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．）。この方法によれば、キラルヒドラゾンの使用によって式ＶＩで表わされる対掌体純粋なケトンを入手することができる（ＳＡＭＰ−法）。ヒドラゾンのメタル化は塩基、たとえばリチウムイソプロピルアミドを定量的に用いて行い、ついで同様に高い収量でのα−置換されたヒドラゾンへのメタル化されたヒドラゾンとハロゲニドの反応が進行する。あるいはメタル化されたヒドラゾンの反応のためにメタロエナミンとハロゲニドを反応させることができる（たとえばＩ． Ｐａｔｅｒｓｏｎ 等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０，４６，４６６３） 。
【００７６】
一般式ＶＩで表わされるケトンは一般式ＸＩＩＩで表わされる対応するアルコールの酸化によっても製造することができる。この場合Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＲ７ は一般式Ｉにおけると同一の意味を有する。
【００７７】
【化１６】
2004510755.tif 000014
【００７８】
式ＸＩＩＩで表わされる化合物を好ましくは還元剤としての９−ボラビシクロ−［３．３．０］ノナンの使用下でヒドロボロン化し、引き続き好ましくはアルカリｐＨ値の範囲で過酸化水素の使用下で酸化後処理し、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂで表わされる対応するオレフィンから製造することができる。この場合Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＲ７ は一般式Ｉにおけると同一の意味を有する（たとえばＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７、９９、３４２７）。
【００７９】
【化１７】
2004510755.tif 000015
【００８０】
式ＸＩＩＩで表わされるヒドロキル−誘導体を、求核試薬、好ましくはグリニャール試薬又は式ＸＶＩで表わされるＲ７ −Ｚ型のリチウム有機化合物による式ＸＶで表わされる対応するオキシラン−誘導体（エポキシド）の銅酸塩（ｃｕｐｒａｔ） 接触開環によって得ることもできる（ たとえばＣ． Ｈｕｙｎ 等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７９， １５０３； Ｊ．Ｋ． Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ等， Ｃｈｉｍｉａ １９８６， ４０， ３１８） 。この際Ｚは式ＩＩＩにおけると同一の意味を有し、Ｒ７ はＣ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールである。酵素的ラセミ化合物分解によって対掌体純粋なアルコール（ＸＩＩＩ）を得ることもできる。
【００８１】
【化１８】
2004510755.tif 000016
【００８２】
式ＸＩＩＩで表わされるアルコール（Ｒ７ はハロゲンである。）を、たとえば酸の存在下に式ＸＶで表わされるオキシラン−誘導体とリチウムハロゲニドとの反応によって式ＸＩＩＩで表わされる対応するアルコール（Ｒ７ はハロゲンである。）となすことができる（Ｊ．Ｓ． Ｂａｇｗａ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９１， ３２， ３０２１） 。式（Ｘ）で表わされる化合物（Ｒ７ は臭素である。）を式（ＸＩＶａ，ｂ）で表わされるオレフィンとＮ−ブロムスクシンイミドとを水中で反応させて得ることができる（Ｃ．Ｏ． Ｇｕｓｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５５， ７７， ２５４９） 。
【００８３】
式Ｉで表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体（Ｒ５ はフェノール基である。）をメトキシアリール−誘導体から選択的エーテル分解によってたとえば水素化アルミニウムジイソブチルを用いて芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０〜１３０℃の温度で製造することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５， ６１７； ＤＢＰ２４０９９９０， ２４０９９９１ 及びＣｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ８４， ５９８６２ （１９７４））。
【００８４】
さらに式Ｉで表わされる１−アミノブタン−３−オール−誘導体（Ｒ５ はフェノール基である。）を対応するベンジルオキシ−アリーレンから還元的脱ベンジル化によって得ることができる。脱ベンジル化を好ましくは触媒として担体材料、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラジウムの存在下で水素の存在下溶剤、たとえば酢酸又はＣ１−４ −アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧力で及び２０〜１００℃の温度で実施する。
【００８５】
塩形成
式Ｉで表わされる化合物を生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１λ６ −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２−ブタノン又は水中で実施するのが好ましい。さらに塩酸塩の製造のために、水性溶液としてのトリメチルクロロシランが適当である。
【００８６】
Ｒ６ が水素を意味しない化合物の合成：
この化合物を文献に開示された方法、たとえばＲｉｓｃｈ 等、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｅ２１ｂ （１９９５）１９２５−１９２９；Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １０６ （１９９４） ２５３１−２５３３； Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９７）９７４−９７６ にしたがって製造する。
【００８７】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００８８】
実施例
次の例は本発明の化合物及びその製造方法及びこれを用いて実施された作用効果の試験を示す。
【００８９】
その際一般に次の指示が適用される。
【００９０】
使用される化学物質及び溶剤は市販されており、市場で入手される（Ａｃｒｏｓ， Ａｖｏｃａｄｏ， Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆｌｕｋａ， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｍｅｒｋ， Ｓｉｇｍａ， ＹＣＩ等又は合成される）。
【００９１】
分析はＥＳＩ−質量分析法及び（又は）ＨＰＬＣ及び（又は）ＮＭＲスペクトルによって行う。
【００９２】
加熱され、そして不活性ガス下に−１０℃に冷却された反応容器中で、ＴＨＦに溶解されたマンニッヒ塩基（４００μＬ、０．５モル／ｌ）を予め入れる。攪拌下にこれに２当量の予め調製されたグリニャール試薬又はオルガノリチウム試薬を添加する（ＴＨＦ又はジエチルエーテル中に０．５モル／ｌ、８００μＬ）。反応混合物を室温で攪拌する。３時間後、新たに−１０℃に冷却し、塩化アンモニウム−溶液で加水分解する。反応混合物を２回酢酸エチルで抽出し、４０℃で減圧蒸発させる。
【００９３】
塩素化された化合物を確認するために、ＥＳＩ−ＭＳに付す。他の化合物を確認するために、ＮＭＲ−スペクトルに付す。
【００９４】
１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール；塩酸塩の合成例
【００９５】
【化１９】
2004510755.tif 000017
【００９６】
１．工程：２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
【００９７】
【化２０】
2004510755.tif 000018
【００９８】
反応を保護ガスとしての窒素下に実施する。マグネシウム屑１９．４ｇ（０．８モル）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中で攪拌する。無水テトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解された１−ブロム−４−メトキシ−ベンゼン１００ｍｌ（１５０ｇ、０．８モル）を反応混合物が沸騰するように滴下する。ついで１０℃に冷却する前にもう１時間還流加熱する。この温度でヨウ化銅１４．９ｇを少しづつ添加する。１時間後攪拌する。その後著しい発熱反応の内部温度が２５℃を超えないように、乾燥されたテトラヒドロフラン１６０ｍｌに溶解された７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン８１ｍｌ（７８．６ｇ、０．８モル）を滴下する（アセトン／ドライアイス−冷却）。添加の終了後、一晩室温で後攪拌する。
【００９９】
塩化アンモニウム１７ｇ、濃塩酸５０ｍｌ及び水３５０ｍｌからなる混合物を滴下する前に、加水分解のために反応混合物に氷浴冷却下で先ず水９０ｍｌを添加する。相分離の後、水相を３回２５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を２回それぞれ１５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。シリカゲル２００ｇを介して濾過した後、硫酸ナトリウムによって乾燥する。溶剤の蒸留除去後、淡い黄色のロウ様結晶１５０ｇ（理論値の８９％）が得られ、これはつぎの工程で再度精製することなく使用される。
【０１００】
２．工程：２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０１０１】
【化２１】
2004510755.tif 000019
【０１０２】
工程１からの２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール１４６ｇ（０．７１モル）をジエチルエーテル６００ｍｌに溶解させる。激しい攪拌下で、ナトリウムジクロマート（二水和物として）６９．９ｇ（０．２３モル）、水３５５ｍｌ及び濃硫酸５３．２ｍｌからなる溶液を氷浴冷却下に内部温度が１０℃を超えないように滴下する。添加の終了後、一晩室温で後攪拌する。相分離の後、水相を２回２００ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を２回２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥する。溶剤の蒸留除去後、残存する油状物を蒸留し、１２８−１３４℃／０．０５バールで移行する分画を捕集する。ヘキサンから結晶化後、融点９０℃の無色の結晶１３０ｇが得られる（理論値の９０％）。
【０１０３】
３．工程：　２−ジメチルアミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０１０４】
【化２２】
2004510755.tif 000020
【０１０５】
工程２からの２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン２００ｇ（０．９８ｇ）及びジメチルアンモニウムエチレンクロライド９１ｇ（１モル）を乾燥アセトニトリル１０００ｍｌ中で室温で攪拌する。塩化アセチル１ｍｌの添加後、もう３時間室温で再び攪拌し、その際無色の澄明な溶液が生じる。ついで乾燥エーテル２０００ｍｌを反応混合物に滴下し、その際塩酸塩が晶出する。無色の結晶１６０ｇ（理論値の５６％）１６０ｇが得られる。塩酸塩からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離させ、溶液の乾燥後にジクロロメタンを蒸留除去する。
【０１０６】
これは、Ｒ６ ＝水素の化合物の文献上公知の製造方法を適用することができる一般的有効な例である。
【０１０７】
４．工程：　１（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール；塩酸塩
反応を保護ガスとしての窒素下に実施する。マグネシウム屑１８．３ｇ（０．７５モル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌する。無水テトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解された１−ブロム−３−クロロ−ベンゼン８８ｍｌ（１４４ｇ、０．７５モル）を反応混合物が沸騰するように滴下する。ついで１０℃に冷却する前にもう１時間還流加熱する。その後内部温度が２０℃を超えないように、乾燥されたテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解された、工程３からの２−ジメチルアミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン１３１ｇ（０．５モル）を滴下する。添加の終了後、一晩室温で後攪拌する。
【０１０８】
加水分解のために反応混合物に氷浴冷却下で２０％塩化アンモニウム溶液１０００ｍｌを添加する。相分離の後、水相を３回２５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を２回それぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。溶剤の蒸留除去後、淡い黄色の油状物１６６ｇ（理論値の９３％）が粗生成物として得られる。
【０１０９】
得られた粗生成物を８×６０ｃｍのカラム（シリカゲルが充填された）上に入れ、酢酸エチル／メタノール（割合１：１）で溶離する。純粋な塩基９１．７ｇ（理論値の５２％）が得られる。この塩基を２−ブタノン９２０ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシラン３１．１ｍｌ及び水４．４ｍｌを添加する。一晩かけて４−５℃で融点２４３℃の塩酸塩５８．７ｇ（理論値の３１．４％）を結晶化する。
例のリスト：
名称
例１　　　　２−ベンジル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−６−ジメチ
ルアミノメチル−シクロヘキサノール
例２　　　　２−ベンジル−１−（３−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミ
ノメチル−シクロヘキサノール
例３　　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチ
ル−ベンジル）−シクロヘキサノール
例４　　　　２−ベンジル−１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−６
−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール
例５　　　　２−ベンジル−１−（４−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミ
ノメチル−シクロヘキサノール
例６　　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
例７　　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メチル−ベ
ンジル）−シクロヘキサノール
例８　　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−
フェニル）−シクロヘキサノール
例９　　　　２−ベンジル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール
例１０　　　２−ベンジル−１−（２−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミ
ノメチル−シクロヘキサノール
例１１　　　２−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ジメチ
ルアミノメチル−シクロヘキサノール
例１２　　　２−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミ
ノメチル−シクロヘキサノール
例１３　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−
フェニル）−シクロヘキサノール
例１４　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（５−フルオロ−
２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例１５　　　２−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−ジメチルアミノメ
チル−シクロヘキサノール
例１６　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−
フェニル）−シクロヘキサノール
例１７　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｐ−トリル−シク
ロヘキサノール
例１８　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フェニル−
プロピル）−シクロヘキサノール
例１９　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−
フェニル）−シクロヘキサノール
例２０　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−チオフェン−２−
イル−シクロヘキサノール
例２１　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニルエチニル
−シクロヘキサノール
例２２　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−
フェニル）−シクロヘキサノール
例２３　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−ビシクロヘキシル−１
−オール
例２４　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｍ−トリル−シク
ロヘキサノール
例２５　　　２−ベンジル−１−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−６−ジメチル
アミノメチル−シクロヘキサノール
例２６　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ビニル−シクロヘ
キサノール
例２７　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｏ−トリル−シク
ロヘキサノール
例２８　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−
３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール
例２９　　　１，２−ジベンジル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノ
ール
例３０　　　２−ベンジル−１−（４−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミ
ノメチル−シクロヘキサノール
例３１　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロ
ヘキサノール
例３２　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−フェニル）
−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例３３　　　１−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノメチル−６−（３
−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例３４　　　１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル
−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例３５　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−フェニルエチニル−シクロヘキサノール
例３６　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−ｏ−トリル−シクロヘキサノール
例３７　　　１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例３８　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例３９　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−
フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノー
ル
例４０　　　１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例４１　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例４２　　　１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘ
キサノール
例４３　　　１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル
−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例４４　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−フェニルエチニル−シクロヘキサノール
例４５　　　１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例４６　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−ｏ−トリル−シクロヘキサノール
例４７　　　１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
メチル−シクロヘキサノール
例４８　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）
−６−メチル−シクロヘキサノール
例４９　　　１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−２−ジメチルアミ
ノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール
例５０　　　１−（４−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
メチル−シクロヘキサノール
例５１　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−メチル−ベン
ジル）−シクロヘキサノール
例５２　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−シクロヘキサノール
例５３　　　１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミ
ノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール
例５４　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（２−メチル−ベン
ジル）−シクロヘキサノール
例５５　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例５６　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例５７　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例５８　　　１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
メチル−シクロヘキサノール
例５９　　　１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル
−６−メチル−シクロヘキサノール
例６０　　　１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
メチル−シクロヘキサノール
例６１　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例６２　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−
フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール
例６３　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例６４　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−ｐ−トリル−シクロ
ヘキサノール
例６５　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−フェニル−プ
ロピル）−シクロヘキサノール
例６６　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例６７　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−チオフェン−２−イ
ル−シクロヘキサノール
例６８　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェニルエチニル−
シクロヘキサノール
例６９　　　２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェネチル−シクロ
ヘキサノール
例７０　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６
−メチル−シクロヘキサノール
例７１　　　１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例７２　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−
フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノー
ル
例７３　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例７４　　　２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例７５　　　１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例７６　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−ｐ−トリル−シクロヘキサノール
例７７　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール
例７８　　　２−ジメチルアミノメチル−１、６−ビス−（３−メトキシ−フェ
ニル）−シクロヘキサノール
例７９　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール
例８０　　　２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１
−フェネチル−シクロヘキサノール
例８１　　　３−［３−ジメチルアミノメチル−２−（４−フルオロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール
例８２　　　３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル
−シクロヘキシル）−フェノール
例８３　　　３−［２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−ジメチルアミノメ
チル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール
例８４　　　３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−ビニル−
シクロヘキシル）−フェノール
例８５　　　１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
例８６　　　３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビ
シクロヘキシル−２−オール
例８７　　　２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
例８８　　　３−（２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ
−シクロヘキシル）−フェノール
例８９　　　３−（２−ｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキ
シ−シクロヘキシル）−フェノール
薬理試験
結合アッセイの際にガバペンチンを使用し、選択された化合物の結合及び親和性を試験する。本発明の化合物の親和性はその結合部位からのガバペンチンの除去に関して測定される。選ばれた化合物がその結合部位からガバペンチンを除くことができる場合、これらがガバペンチンと同等の薬理学的性質、たとえば苦痛又はてんかんに対する作用物質としての性質を示すと予想することができる。本発明の化合物はこのアッセイで良好な阻害（ガバペンチンの除去）を示す。したがって試験された化合物はこの生物化学アッセイで従来知られていないガバペンチン−結合部位に対する親和性を示す。
例　　　　　　　　　　ガバペンチン阻害％、１０μモル
８２　　　　　　　　　　　　　　　５５
８１　　　　　　　　　　　　　　　４８
７６　　　　　　　　　　　　　　　５３
７５　　　　　　　　　　　　　　　５４
４５　　　　　　　　　　　　　　　５８
マウスのライジング（身もだえ）テスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）での鎮痛テスト
本発明の化合物の抗侵害受容有効性をマウスでのフェニルキノン− 誘発されたライジングテスト（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９５９、１２５、２３７−２４０に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ− マウスを使用する。１つの物質投薬量につきそれぞれマウス１０匹のグループは、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン− 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保持される。ついで動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆる身もだえ− 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩溶液のみを投与された動物を並行してテストする。２〜３の例で、反応する動物の数を測定した。
【０１１０】
例　　　　　　　　反応する動物／コントロール動物（ライジング）
８５　　　　　　　１０／１０（４６．４ｍｇ／ｋｇ；静脈内）
８６　　　　　　　　３／１０（２１．５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）
８７　　　　　　　　２／１０（１０ｍｇ／ｋｇ；静脈内）
８８　　　　　　　　２／１０（１０ｍｇ／ｋｇ；静脈内）
８９　　　　　　　　３／１０（１０ｍｇ／ｋｇ；静脈内）
【国際公開パンフレット】
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2004510755.tif 000025
2004510755.tif 000026
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2004510755.tif 000028
2004510755.tif 000029
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2004510755.tif 000031
2004510755.tif 000032
2004510755.tif 000033
2004510755.tif 000034
2004510755.tif 000035
2004510755.tif 000036
2004510755.tif 000037
2004510755.tif 000038
2004510755.tif 000039
2004510755.tif 000040
2004510755.tif 000041
2004510755.tif 000042
2004510755.tif 000043
2004510755.tif 000044
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2004510755.tif 000071
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2004510755.tif 000073
2004510755.tif 000074
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2004510755.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】平成15年1月15日(2003.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【化１】
2004510755.tif 000077
｛式中、
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって場合によりＣ１−８ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって
置換されていてよい（ＣＨ２ ）２−９ −環を形成し、
Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
、Ｃ３−６ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１
回以上置換されいる）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、
又は
基Ｒ３ 及びＲ４ は一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，Ｃ
Ｈ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、
Ｒ２２はＨ；Ｃ１−１０−アルキル又はＣ３−１０シクロアルキル（それぞれ飽和又は
不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されている又は置換されて
いないか）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ１回以上置換されて
いるか又は置換されていない）；又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和
）を介して結合したアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール
（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていないか）から選ば
れ、
Ｒ５ はＣ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上
置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和
又は不飽和）、アリール又はヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和）を介
して結合したＣ３−１０シクロアルキル又はＣ１−３ −アルキル（飽和又は不飽和
）を介して結合したヘテロアリールから選ばれ、この際すべてのアリール−
、ヘテロアリール−及びシクロアルキル−基はそれぞれ相互に無関係に置換
されていないか又は
Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＳＯ２ Ｒ１８、ＳＯ２ ＯＲ１８、ＣＮ
、ＣＯＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝
状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ
３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回
以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換され
ていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アル
キルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリー
ル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から相互
に無関係に選ばれた基によって
１回以上置換されていてよく、
Ｒ１８はＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、
１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ３−９ −シクロア
ルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換され
ている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか
又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介
して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（そ
れぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１９及びＲ２０は相互に無関係にＨ，Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の
、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていな
い）、Ｃ３−９ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていない
か又は１回以上置換されている）、アリール又はヘテロアリール（それ
ぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽
和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル
又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）から選ばれか、又は
Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ ，ＣＨ２ ＣＨ２
ＮＲ２１ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を形成し、
Ｒ２１はＨ；Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状
、１回以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、
Ｒ６ はＨ、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１
回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ７ はハロゲン、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は
不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ３−９ −シ
クロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換さ
れている）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又
は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結
合したアリール、Ｃ３−９ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換
されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされる置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項２】
Ｒ６ がＨ又はヘテロアリールから選ばれるかあるいは式ＩＩ
【化２】
2004510755.tif 000078
で表わされる残基であり、この際Ｒ９ 〜Ｒ１３がそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、Ｃ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＮＯ２ から選ばれるか又は、
Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−又はＯＣＨ２ ＣＨ２ Ｏ−環を形成し、
Ｒ１４がＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル、ベンジル、フェネチル又はチオフェン（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる、請求項１記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項３】
Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になって（ＣＨ２ ）２−５ −環を形成し、この環は場合によりＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）によって置換されていてよく、しかし好ましくは置換されていない、請求項１又は２記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項４】
Ｒ３ 及びＲ４ それぞれが相互に無関係にＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくは双方ともＣＨ３ であり、又は
基Ｒ３ 及びＲ４ 一緒になって環を形成し、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、特に一緒になって又は（ＣＨ２ ）４−５ 又はＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２２ＣＨ２ ＣＨ２ を意味し、この際Ｒ２２がＨ又はＣ１−６ −アルキル（飽和の分枝状又は非分枝状で置換されていない）から選ばれ、特にＨ又はＣＨ３ である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項５】
Ｒ５ がＣ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、Ｃ５−６ −シクロアルキル、フェニル又はチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したＣ５−６ −シクロアルキル又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルから選ばれ、この際すべてのアリール基、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基が相互に無関係に置換されていないか又は１回以上置換されていてよく、
好ましくはＲ５ がフェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル、Ｃ１−６ −アルキル、ＮＨ２ 及び（又は）ＳＨによって置換されている）から選ばれ、、
特にＲ５ がフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている、好ましくはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、ＯＣ２ Ｈ５ 、ＯＣ３ Ｈ７ 、ＳＨ、ＣＨ３ 、Ｃ２ Ｈ５ 、Ｃ３ Ｈ７ 及び（又は）Ｃ４ Ｈ９ によって置換されている）から選ばれる、請求項１〜４のいずれかに１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項６】
Ｒ７ がＣ１−６ −アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、Ｃ５−７ −シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、好ましくはシクロヘキシル；フェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、好ましくはＲ７ がフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）、飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項７】
Ｒ５ 及び（又は）Ｒ７ が飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−９ −シクロアルキル又はヘテロアリール（このＣ１−３ −アルキルはアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルを介して結合する）から選ばれる場合、−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −，−Ｃ３ Ｈ６ −，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ −又は−ＣＨ２ −Ｃ≡Ｃ−，好ましくは−ＣＨ２ −、−Ｃ２ Ｈ４ −又は−Ｃ≡Ｃ−から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１つに記載された置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項８】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、特に塩酸塩の形にある、次の群
・２−ベンジル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（２−クロロ−ベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−ビシクロヘキシル−１−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ビニル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１，２−ジベンジル−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−１−（４−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（４−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェニルエチニル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−ベンジル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−１、６−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノール、
・２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−１−フェネチル−シクロヘキサノール、
・３−［３−ジメチルアミノメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−［２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−フェノール、
・３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−２−ビニル−シクロヘキシル）−フェノール、
・１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロヘキシル−２−オール、
・２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール、
・３−（２−ベンジル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール、
・３−（２−ｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに１つに記載の、含有される置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
苦痛、特に急性神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１２】
偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１３】
癲癇、熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造にあるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬として、
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体を使用する方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用される置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１５】
式Ｉａ
【化３】
2004510755.tif 000079
（式中、基Ｒ１ 〜Ｒ４ 、Ｒ６ 及びＲ７ は請求項１に式Ｉに関して記載した意味を有する。）
で表わされるβ−アミノケトン類と式ＩＩＩ
Ｒ５ −Ｚ　　　　ＩＩＩ
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを意味し、Ｒ５ は請求項１に式Ｉに関して記載した意味を有する。）
と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物となす、請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体の製造方法。
【国際調査報告】
2004510755.tif 000080
2004510755.tif 000081
2004510755.tif 000082
2004510755.tif 000083
2004510755.tif 000084
2004510755.tif 000085