(57)【要約】一般式（Ｉ）を有する化合物および疾患の治療のためのこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含む医薬化合物。本化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニストおよび多様なＣＮＳ疾患、運動障害、肥満、嘔吐、リューマチ性疾患、アルツハイマー病、がん、浮腫、アレルギー疾患、炎症、疼痛、胃腸運動機能亢進、ハンチントン病、ＣＯＰＤ、高血圧、偏頭痛、膀胱運動機能亢進および蕁麻疹の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
2004509954.tif 000023
［式中、Ｒ１ａはＨ、ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、
【化２】
2004509954.tif 000024
であり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは独立してＨまたは−ＯＲ９であるか、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ２はＨ、オキソ、−ＯＲ９または−ＣＨ３であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロ、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アミノスルホニルおよび上記の任意の置換基で置換されたＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され；ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＨであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ１−６アルカンスルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ１−６ウレイド、ジ−Ｃ１−６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノによって少なくともオルト位で置換されたフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルおよびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルであり、
Ｒ１３は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルまたはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルであり、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌは、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、
Ｘ１およびＸ２は独立してＨまたはハロゲンであり；ここでＸ１およびＸ２の少なくとも１つはハロゲンであり、
ＹおよびＺは、ＣＨ２またはＯであり；ここでＹはＺと等しくなく；
ｎは０または１である。］を有する化合物および任意のその製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アミノスルホニルおよび−Ｃ１−６アルキルシアノから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、エチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、アセチルおよびアセチルアミノから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つがＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨ、シアノ、メトキシ、エチル、フルオロおよびニトロから選択され；ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つがＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａは
【化３】
2004509954.tif 000025
であり、
Ｒ１ｂはＨであり、そして
Ｒ１ｃはＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａは、
【化４】
2004509954.tif 000026
であり、
Ｒ１ｂはＨであり、そして
Ｒ１ｃはＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａはＨ、ＮＲ９Ｒ１０または−ＯＲ９である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＯＲ５または−ＣＨ３である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の治療上有効量の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のＮＫ１アンタゴニストの治療上有効量を投与することからなる、大うつ病、重症不安障害、ストレス性障害、不安を伴う大うつ病、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、精神分裂病、精神病、運動障害、認識障害、うつ病および／または不安、躁病または軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、リューマチ性疾患、アルツハイマー病、がん、浮腫、アレルギー性疾患、偏頭痛、膀胱運動機能亢進症、または蕁麻疹の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
哺乳類のニューロキニンは、末梢神経系および中枢神経系において見出されたペプチド性神経伝達物質の１クラスからなる。３つの主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。
【０００２】
また、少なくともＮＫＡにはＮ末端側に拡張した形態が存在している。少なくとも３つの受容体型が３つの主要なニューロキニンには知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを選好する対応する選択性に基づいて、受容体はそれぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類される。
【０００３】
今や、不安、ストレスおよびうつ病は、相互に関係する状態である（Ｆｉｌｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ５４／１： ３−１２，１９９６）と理解されている。さらに、これらの複雑な情動状態（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｅｓ）は、５−ＨＴが主要な役割を演じていると述べられている（Ｇｒａｅｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ５４／１： １２９−１４１， １９９６）が単一の神経伝達物質における欠陥に単に帰することができない。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、哺乳類脳において同定された最初のニューロペプチドの１つであるが、今や全ての３つのタキキニンがＣＮＳ（Ｉｖｅｒｓｅｎ ＬＬ Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３／１： １−６，１９８９）、特に線条体黒質ニューロン、海馬および大脳辺縁系（同上文献）において一般に認められている。ＮＫ１およびＮＫ３受容体も、同様に脳において同定された（Ｂｅａｕｊｏｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８： ８５７−８７５， １９８６）。脳におけるＮＫ２受容体の存在に関しては論議がなされてきたが、最近の証拠では、少なくとも中隔領域において受容体の局在化が示される（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０／７ ： ２３３７−４５ １９９８）。
【０００４】
不安障害におけるＮＫ１またはＮＫ２受容体のいずれかの役割を立証する薬理的な証拠は、類別される動物行動試験から蓄積されてきた（例えば、表１を参照せよ）。しかし、うつ病の動物モデルは、ＮＫ受容体アンタゴニストの潜在的な利用性を明確にするためにはほとんど利用されていない。ＳＰはうつ病の現象に関連していると考えられる縫線核において、うつ病に関与する他の神経伝達物質、即ち５−ＨＴのターンオーバーを刺激する（Ｆｏｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ３８： １３３６−１３４１， １９８２）。感情およびストレスのコントロールを役割とする核の中心に注入された場合に、ＳＰは血流学的な血圧上昇応答を引き起こし、このペプチドをストレスによって誘導された高血圧に橋渡しする（Ｋｕ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ； １９／４ ： ６７７−８２，１９９８）。さらに、物理的ストレスによる心拍数および平均動脈圧の両方の上昇は、げっ歯類において中心に投与されたＮＫ受容体アンタゴニストによってブロックされうる（Ｃｕｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｍｉａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｌｉｅｒ ２８０／１： ２３８−４６， １９９７）。
【０００５】
【表１】
2004509954.tif 000002
【０００６】
【発明の詳述】
本発明は、分子内で環化されたベンズアミド化合物、このような化合物を含む医薬化合物、並びにそれらの使用および製造方法に関する。これらの化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体の薬理学的作用を拮抗する。これらの化合物は、このような拮抗が所望される場合にはいつでも有用である。従って、このような化合物は、例えば大うつ病、重症不安障害、ストレス性疾患、不安を伴う大うつ病、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、精神分裂病、精神病、運動障害、認識障害、うつ病および／または不安、躁病または軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、リューマチ性疾患、アルツハイマー病、がん、浮腫、アレルギー性疾患、炎症、疼痛、胃腸機能亢進症、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧、偏頭痛、膀胱運動機能亢進症または蕁麻疹の治療においてサブスタンスＰが関連しているこのような疾患の治療において重要である。
【０００７】
さらに、本発明は、一般式Ｉａに示される化合物を提供する。
【化５】
2004509954.tif 000003
【０００８】
本発明の化合物は、多くのキラル中心を、例えば−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ１， Ｘ２）−および−ＣＨ（Ｒ２）−に有する。本発明は、ＮＫ１を拮抗する全ての異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物の範囲にわたる。
【０００９】
−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ１、Ｘ２）−における好ましい立体配置は、下記の式（Ｉｂ）に示される。
【化６】
2004509954.tif 000004
【００１０】
Ｘ１およびＸ２は独立して水素またはハロであるが、但しＸ１またはＸ２の少なくとも１つがハロである。好ましくはＸ１およびＸ２は両方ともクロロである。好ましい実施態様においては、Ｐｈ−Ｘ１、Ｘ２は３，４−ジクロロフェニルである。
【００１１】
Ｒ１ａは、Ｈ、ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、
【化７】
2004509954.tif 000005
である。
【００１２】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立してＨまたは−ＯＲ９であるか、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００１３】
１つの実施態様においては、Ｒ１ａはＨ、ＮＲ９Ｒ１０または−ＯＲ９である。もう１つの実施態様においては、Ｒ１ａは、
【化８】
2004509954.tif 000006
である。
【００１４】
Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＨである。そして別の実施態様においては、Ｒ１ａは、
【化９】
2004509954.tif 000007
である。
【００１５】
Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＨである。
Ｒ２は、Ｈ、オキソ、−ＯＲ９または−ＣＨ３である。１つの実施態様においては、Ｒ２は−ＯＲ５または−ＣＨ３である。
【００１６】
Ｉａのナフチル基は、場合によりナフタ−１−イルに置換される。ナフタ−１−イル基にとって、好ましい置換基には、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニル例えば、メチルスルホニル、ハロ例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード、Ｃ１−６アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、Ｃ１−６アルキル例えばメチルまたはエチル、Ｃ２−６アルケニル例えば、エテニル、プロパ−１−エニルまたはプロパ−２−エニル、Ｃ２−６アルキニル例えば、エチニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル例えば、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル例えば、メチルカルバモイルまたはエチルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル例えば、ジメチルカルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル例えば、アセチルまたはプロピオニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ例えば、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキル例えば、上記の置換基のいずれかによって置換されたメチルが含まれる。
【００１７】
好ましくは、ナフタ−１−イル基は非置換であるか、３つまでの置換基によって置換されている。ナフタ−１−イル基に好ましい置換基には、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル例えば、メチルスルホニル、ハロ例えば、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、Ｃ１−６アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、Ｃ１−６アルキル例えば、メチルまたはエチル、Ｃ２−６アルケニル例えば、プロパ−２−エニル、Ｃ２−６アルキニル例えば、エチニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル例えば、メチルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル例えば、ジ−メチルカルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル例えば、アセチル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ、アミノスルホニル、およびシアノＣ１−６アルキル例えば、シアノメチルが含まれる。
【００１８】
ナフタ−１−イル基に対するさらに好ましい置換基は、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エテニル、メチル、エチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、アセチルおよびアセチルアミノが含まれる。
【００１９】
特に、ナフト−１−イル基は、シアノ、メトキシ、エチル、フルオロおよびニトロから選択される置換基によって３つまで置換され得る。
【００２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロ、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アミノスルホニルおよび上記の任意の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＨである。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アミノスルホニルおよび−Ｃ１−６アルキルシアノから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも２つがＨである。
【００２２】
他のもう１つの実施態様においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、エチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、アセチルおよびアセチルアミノから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも３つがＨである。
【００２３】
他のもう１つの実施態様においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シアノ、メトキシ、エチル、フルオロおよびニトロから選択され、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも２つがＨである。
【００２４】
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ１−６アルカンスルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ１−６ウレイド、ジ−Ｃ１−６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノによって少なくともオルト位が置換されたフェニルである。
【００２５】
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される。
Ｒ１３は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルまたはジＣ１−６アルキルカルバモイルである。
Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
Ｌは−ＮＨ−または−ＣＨ２−である。
ＹおよびＺはＣＨ２またはＯであり、ここでＹはＺと等しくない。ｎは、０または１である。
【００２６】
本発明の他の態様には、治療上有効量の式Ｉａに記載の化合物からなる医薬組成物を含む。
【００２７】
本発明の他の態様には、有効量の式Ｉａに示されるＮＫ１アンタゴニストを投与することからなる、大うつ病、重症不安、ストレス性疾患、不安を伴う大うつ病、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病解釈、精神病、運動障害、認識障害、うつ病および／または不安、躁病または軽躁病、攻撃的行動、肥満、嘔吐、リューマチ性疾患、アルツハイマー病、がん、浮腫、アレルギー性疾患、炎症、疼痛、胃腸運動機能亢進症、ハンチントン病、ＣＯＰＤ、高血圧、膀胱運動機能亢進症または蕁麻疹の治療を含む。
【００２８】
本発明の特別の化合物は、下記の実施例によって提供される。
特記しない限り、ＣＹ−Ｚアルキルは、最小のＹ総炭素原子および最大のＺ総炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。これらのアルキル鎖は、鎖状または分枝鎖状、環状、非環状または環状および非環状を組合わせたものである。例えば、次の置換基は、一般的な記述である“Ｃ４−７アルキル”に含まれる。
【化１０】
2004509954.tif 000008
【００２９】
製薬上許容され得る塩は、慣用の方法で対応する酸から製造されうる。製薬上許容されない塩も中間体として有用であり、このようなものは本発明のさらなる実施態様である。
【００３０】
シンボル「＝Ｏ」は二重結合の酸素を意味し、この記号が炭素に結合して用いられる場合には、その記号はカルボニル基を形成する。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは、種々の多様な無機酸および有機酸および塩基と塩を形成することができ、またこのような塩は本発明の請求の範囲に含まれる。このような酸付加塩の例には、アセテート、アジペート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイスルフェート、ブチレート、カンファレート、カンファスルホネート、シトレート、シクロヘキシルスルファメート、エタンスルホネート、フマレート、グルタメート、グリコレート、ヘミスルフェート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオダイド、ヒドロキシマレエート、ラクテート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルアセテート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、およびウンデカノエートが含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、およびアミノ酸例えばアルギニン、リシン、オルニチンその他の塩などが含まれる。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド、例えば、メチルハライド、エチルハライド、プロピルハライドおよびブチルハライド、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、ジアミルスルフェート、デシルハライド、ラウリルハライド、ミリスチルハライドおよびステアリルハライドのような長鎖アルキルハライド、ベンジルブロミドのようなアラルキルハライドおよびその他の試薬で四級化することができる。製薬上許容され得ない塩が好ましいが、例えば生成物の単離または精製に他の塩もまた有用である。
【００３２】
塩は遊離塩基の形態の生成物を、塩が不溶性である溶媒またはメジウム中において、または水のような溶媒中において１当量またはそれ以上の適当な酸と反応させ、この溶媒またはメジウムを真空下でかまたは凍結乾燥で除去し、または適当なイオン交換樹脂上で存在する塩のアニオンを他のアニオンに交換する慣用法によって形成させうる。
【００３３】
治療法のための、式（Ｉ）に示される化合物またはそれの製薬上許容され得る塩の使用のためにこのものは、ヒトを含む哺乳類の治療処置（予防治療を含む）のための医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って一般的に処方される。
【００３４】
それ故に、他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物または製薬上許容され得る塩および製薬上許容される担体を含む医薬化合物を提供する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、治療が希望される病態に対する標準方法において、例えば、経口、局所、非経口、舌下、経鼻、膣または直腸からの投与、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）によって投与されることができる。これらの目的のために本発明の化合物は、当業者に既知である、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油性の溶液、懸濁液、乳化液、クリーム、軟膏、 ゲル、鼻腔用スプレー、坐剤、微細分割された粉剤またはエアロゾルまたは吸入のためのネブライザーとして、および非経口使用のための（静脈、筋肉内または輸液を含む）滅菌済の水性または油性の溶液または懸濁液または滅菌乳化液の形態に製剤化され得る。
【００３６】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、ここに記載された１つまたはそれ以上の疾患の治療における１つまたはそれ以上の薬剤を含み得るか、または同時にまたは連続して共に投与されうる。
【００３７】
本発明の医薬化合物は、一般的にヒトに投与することができ、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（および好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の日用量で受け入れられる。この日用量は、必要に応じて、用量を分割することができ、受け入れられる化合物の正確な量および投与経路は治療されるべき患者の体重、年齢および性別、および特定の疾患の如何にかかっている。
【００３８】
典型的に、単位用量形態には、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明化合物を含有する。例えば、経口投与の錠剤またはカプセル剤は、式（Ｉ）に示される化合物またはその製薬上許容され得る塩を２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）含むことができる。もう一つの例では、吸入による投与のために、式（Ｉ）に示される化合物、またはその製薬上許容され得る塩は、単回投与または２〜４回の日用量で分割され、日用量５〜１００ｍｇで投与することができる。さらなる実施例においては、静注または筋注または注入のためには滅菌溶液または懸濁液で、１０％ｗ／ｗまでの（および典型的に５％ｗ／ｗの）式（Ｉ）に示される化合物のまたはその製薬上許容され得る塩を含むものが使用され得る。
【００３９】
このようにさらなる実施態様においては、本発明は、ヒトまたは動物体の治療方法のための式（Ｉ）に示される化合物または製薬上許容され得るその塩を提供するものである。
【００４０】
さらに別の実施態様において、有効量の式（Ｉ）に示される化合物またはそれの製薬上許容され得る塩を温血動物に投与することからなるＮＫ１受容体の拮抗作用が有益となる病態の治療方法を提供する。また、本発明は、ＮＫ受容体の拮抗作用が有益となる病態に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容され得る塩の使用を提供する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容され得る塩は、ここに記載され、そして例示された方法によるか、それに類似の方法によって、または化学の当業者に知られた方法によって製造しうる。市販されていない場合には、この方法のための出発物質は、知られた化合物の合成と同様または類似である技術を用いて化学技術から選択される方法で製造することができる。
【００４２】
光学的に活性な物質を如何にして製造するか（例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成）はよく知られており、そしてＮＫ１拮抗剤の性質を如何にして決定するかは当業者周知の標準試験によって以下に記載したところにより行われる。
【００４３】
本発明の請求の範囲に含まれる幾つかの個々の化合物には、二重結合が含まれる。本発明の二重結合の表示は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意味する。さらに、本発明の範囲に含まれるいくつかの化合物種には、１またはそれ以上の不斉中心が含まれる。本発明は、光学的に純粋な任意の立体異性体および立体異性体の任意の組合わせの使用を含む。
【００４４】
次の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を説明し更に本発明を記述するためのものである。
【００４５】
本発明の化合物またはその製薬上許容され得る塩（以後、総称して「化合物」と呼ぶ）の有用性は下記の刊行物において開示されたものを含む、標準法および臨床研究によって論証しうる。
【００４６】
ＳＰ受容体結合アッセイ（試験Ａ）
ＮＫ１受容体におけるＳＰの結合を拮抗する本発明の化合物の能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞で発現するヒトＮＫ１受容体を用いたアッセイを使用して論証することができる。ヒトＮＫ１受容体が単離され、Ｂ． Ｈｏｐｋｉｎｓ， ｅｔ ａｌ．“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ＮＫ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ”Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １９９１， １８０， １１１０−１１１７に記載のとおりに特性付けられ、ＮＫ１受容体は以下の試験Ｂにおいて記載されたものと同様な方法を用いて、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞で発現された。
【００４７】
ニューロキニンＡ （ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験Ｂ）
ＮＫ２受容体におけるＮＫＡの結合を拮抗するための本発明の化合物の能力は、Ａｈａｒｏｎｙ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈａｍｐｓｔｅｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ ＤＮＡ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． １９９４， ４５， ９−１９に記載されたとおりに、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞で発現させたヒトＮＫ２受容体を用いたアッセイを用いて論証することができる。
ＮＫ１およびＮＫ２受容体に結合する化合物の選択性は、標準法（例えば、ＮＫ３受容体に選択的な組織調製物においてＮＫＢのトリチウム化誘導体を用いたアッセイ）を用いて他の受容体におけるその結合を測定することによって示されうる。一般的に、試験された本発明の化合物は、１ｍＭまたは典型的に測定されるよりもより少ないＫｉにて、試験Ａおよび試験Ｂにおける統計的に有意な結合活性を示した。
【００４８】
ウサギ肺動脈：ＮＫ１のｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイ（試験Ｃ）
アゴニストであるＡｃ［Ａｒｇ６， Ｓａｒ９， Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］サブスタンスＰ（６−１１）， ＡＳＭＳＰの作用を肺組織において拮抗する本発明の化合物の能力は、下記のように論証することができる。
雄のニュージーランドホワイトラビットは、６０ｍｇ／ｋｇネンブタール（５０ｍｇ／ｍＬ）を耳の静脈に静注して安楽死させた。静脈にネンブタールを注入する前に、ヘパリン（１０００単位／ｍＬ）を０．００２５ｍＬ／ｋｇ抗凝固目的で注入した。胸腔（ｃｈｅｓｔ ｃａｖｉｔｙ）は胸腔（ｒｉｂ ｃａｇｅ）の頂上から胸骨および心臓まで開かれ、肺および気管の部分が取り出された。
肺動脈は、組織の残りから単離され、半分にカットされてペアにした。
【００４９】
切片は、ステンレススチールのあぶみの間につるされ（ｓｕｓｐｅｎｄ）、内皮はいずれも除去せずに、水ジャケットを取り付けられた（３７．０℃）、次の組成の生理的食塩水を含む組織バス（ｔｉｓｓｕｅ ｂａｔｈｓ）に置いた；ＮａＣｌ，１１８．０ｍＭ； ＫＣ１， ４．７ｍＭ； ＣａＣｌ２， １．８ｍＭ； ＭｇＣｌ２， ０．５４ｍＭ； ＮａＨ２ＰＯ４， １．０ｍＭ； ＮａＨＣＯ３， ２５．０ｍＭ； グルコース、１１．０ｍＭ； インドメタシン， ０．００５ｍＭ（シクロオキシゲネーゼを阻害するため）； およびｄｌ−プロパノール、０．００１ｍＭ（β受容体を遮断するため）；連続して９５％ Ｏ２〜５％ ＣＯ２のガスを供給した。応答は、グラスＦＴ−０３トランスデユーサーを介したガラスポリグラフ上で測定された。
【００５０】
各組織に最初においた緊張は２ｇであり、それぞれ１．０時間の平衡時間を通して維持する。組織を生理的塩溶液で１５分間隔で洗浄する。３０および４５分で次の処理がなされた：１×１０−６チオルファン （Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害するために）、３×１０−８ Ｍ （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（ＮＫ２受容体を遮断するために）、および試験される化合物の与えられた濃度が試験された。１．０時間平衡の終わりに、３×１０−６ Ｍ フェニレフリンヒドロクロリドを、１．０時間添加した。１．０時間の終わりに、ＡＳＭＳＰに対する用量緩和曲線がなされた。各組織は個別に処理され、弛緩しない場合にはさらに連続して２用量を用いて終了されたものとみなされた。組織が完全になったら、１×１０−３ Ｍ パパベリンが最大弛緩のために加えられる。
【００５１】
試験された化合物が、パパベリンの総弛緩を１００％として用いて計算した総弛緩が統計的に有意に（ｐ＜０．０５）減少をもたらす場合に、阻害率が算定された。化合物の有効性は、標準的方程式を用いて試験された各濃度に対する明確な解離定数（ＫＢ）を計算することによって算定された。
ＫＢ＝［アンタゴニスト］／（用量比率−１）
【００５２】
ここで用量比率＝ａｎｔｉｌｏｇ［（化合物を含まないアゴニスト−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０）−（化合物を含む−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０ 化合物）］。ＫＢ値は負の対数に変換されることができ、−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＫＢ（即ちｐＫＢ）として表現される。この評価のために、アゴニストについての完全な濃度応答曲線は、対の肺動脈の輪（ｐａｉｒｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｒｉｎｇｓ）を用いて試験される化合物の非存在または存在において得られた。アゴニストの有効性は、各カーブにおけるそれ自身の最大弛緩の５０％で測定される。ＥＣ５０値は負の対数に変換され、−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０として表される。
【００５３】
ＮＫ２のｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイ（試験Ｄ）
肺組織におけるアゴニスト［β−ａｌａ ８］ＮＫＡ（４−１０）、ＢＡＮＫの作用に拮抗するための本発明の化合物の能力は、次のように論証された。雄のニュージーランドホワイトラビットは、６０ｍｇ／ｋｇネンブタール（５０ｍｇ／ｍＬ）を耳静脈へ静注することによって安楽死させた。ネンブタールを静脈に注入する前に、ヘパリン（１０００単位／ｍＬ）を０．００２５ｍＬ／ｋｇを抗凝固目的で投与する。胸腔（ｃｈｅｓｔ ｃａｖｉｔｙ）は、左および右の肺動脈はポリエチレンチューブ（それぞれＰＥ２６０およびＰＥ１９０）によってカニューレ挿入されることができるように、胸腔（ｒｉｂ ｃａｇｅ）のトップから胸骨まで開かれ、小さな切開が心臓にて実施された。肺動脈は組織の残りから単離され、次いで内膜表面をこすって、内皮を除去して、半分にカットして対にする。切片はステンレススチールのあぶみの間に吊るされて、水ジャケットを取りつけられた（３７．０℃）次の組成の生理的食塩水を含む組織バスに静置する。： ＮａＣｌ， １１８．０ｍＭ； ＫＣ１， ４．７ｍＭ； ＣａＣｌ２、１．８ｍＭ； ＭｇＣｌ２， ０．５４ｍＭ； ＮａＨ２ＰＯ４， １．０ｍＭ； ＮａＨＣＯ３、２５．０ｍＭ； グルコース、１１．０ｍＭ； およびインドメタシン、０．００５ｍＭ（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）； 連続して９５％ Ｏ２〜５％ ＣＯ２のガスを供給した。応答は、グラスＦＴ−０３トランスデューサーを介したガラスポリグラフ上で測定される。
【００５４】
各組織にかけられた最初の緊張は２ｇであり、これを４５分間の平衡時間を通して維持する。組織を生理的塩水で１５分間隔で洗浄する。４５分の平衡時間の後に、３×１０−２ Ｍ ＫＣ１が６０分間組織の生存性を試験するために与えられた。次いで組織は徹底的に３０分間洗浄された。次いで試験された化合物の濃度で３０分間添加された。３０分間の終わりに、ＢＡＮＫに対して累積応答曲線が実行された。各組織を個別に処理され、収縮しなかった場合に更に連続して２容量加を用いて終了されたものとみなされた。組織が完全になったら、３×１０−２ Ｍ ＢａＣｌ２を最大収縮のために添加する。
【００５５】
ＢａＣｌ２の総収縮を１００％として用いて計算した総収縮の統計的に著しい（ｐ＜０．０５）減少を試験化合物がもたらした場合に、阻害率が算定される。化合物の有効性は、標準方程式
ＫＢ＝［アンタゴニスト］／（用量比率−１）
を用いて試験された各濃度に対する明白な解離係数（ＫＢ）を計算することによって算定された。ここで、用量の割合＝ａｎｔｉｌｏｇ［（化合物なしのアゴニスト−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０）−（−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０ ｗｉｔｈ化合物）］である。ＫＢ値は負の対数に変換され、−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＫＢ（即ち、ｐＫＢ）として表される。この評価に対して、アゴニストに対する全濃度−応答曲線は、対の１対の肺動脈輪（ｒｉｎｇｓ）を用いて試験された化合物の非存在下または存在下にて得られた。アゴニストの有効性は、各曲線におけるそれ自身の最大緩和の５０％にて測定された。ＥＣ５０値は負の対数に変換され、−ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ＥＣ５０として表された。
【００５６】
ＮＫ１およびＮＫ２のｉｎ ｖｉｖｏにおける機能アッセイ（テストＥ）
また、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体のアンタゴニストとしての化合物の活性は、Ｂｕｃｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ Ｔａｃｋｙｋｉｎｉｎ ＮＫ１ ａｎｄ ＮＫ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ−Ａｃｔｉｎｇ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ−Ａｃｔｉｎｇ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｃａｐｓａｉｃｉｎｅ， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ２−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎｅｓｔｉｘｅｄ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ．” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９３， Ｖｏｌ ２６７ （３）， ｐｐ． １１６８−１１７５に記載のとおりに実験動物にてｉｎ ｖｉｖｏで論証することができる。アッセイは次のように実施され得る。
【００５７】
化合物は、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、２０分）、プロプラノロール（０．５ｍｇ／ｋｇ、１５分）、およびチオルファン（１０ｍｇ／ｋｇ、１０分）の静注によって前処理して安楽死させたモルモットにおいて試験された。
【００５８】
アンタゴニストまたはビヒクルは、それぞれアゴニストの濃度が増加する３０分および１２０分前に、静注および経口で投与された。これらの研究において使用されたアゴニストは、ＡＳＭＳＰ（Ａｃ−［Ａｒｇ６， Ｓａｒ９， Ｍｅｔ（０２）１１］−ＳＰ（６−１１））およびＢＡＮＫ （β−ａｌａ−８ ＮＫＡ４−１０）である。
【００５９】
静脈注射で投与されたＡＳＭＳＰはＮＫ１受容体に選択的で、ＢＡＮＫはＮＫ２受容体に選択的であった。最大応答はゼロコンダクタンスとして定義付けられる（ＧＬ、１／Ｒｐ）。ＥＤ５０値が計算され（アゴニストの用量はベースラインの５０％までＧＬを減少させる結果になった）、そして負の対数（−ｌｏｇＥＤ５０）に変換された。アンタゴニストの存在（Ｐ）および非存在（Ａ）において得られたＥＤ５０値は、有効性の表現であるＤｏｓｅ Ｒａｔｉｏ（Ｐ／Ａ）を計算するのに用いられた。データは平均ＳＥＭとして示され、統計上の誤差が統計的に有意であると考えられるｐ＜０．０５でＡＮＯＶＡ／Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒおよびスチューデントのｔ検定を用いて測定された。
【００６０】
本発明の化合物は、先の試験において顕著な活性を示し、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体が関係する疾患の治療例えば、喘息および関連した状態の治療に有効であると考えられた。
【００６１】
【実施例】
本発明は、特記されなければ、次の本発明を限定するものではない実施例によって説明することができる。
（ｉ）温度は摂氏（℃）で与えられる。特に記載されない限り、操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度にて実施された。
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒の蒸気は減圧下（６００〜４０００パスカル； ４．５〜３０ｍｍＨｇ）最大６０℃までの浴温度を用いた回転エバポレーターを用いて実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された。
【００６２】
（ｉｖ）一般的に、反応の過程は次いでＴＬＣまたはＨＰＬＣであり、反応時間は説明のみに使用される。
（ｖ）融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を意味する。
（ｖｉ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有する。
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは記載された場合に主要な研究用プロトンのδ値の形態でのものであり、内部標準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）に比較してパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられ、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として用い、３００ＭＨｚで測定された。シグナル形態について慣例の略記が用いられる。ＡＢスペクトルについて直接的に観察されたシフトが記載された。結合定数（Ｊ）はＨｚで与えられ、Ａｒはそのような指示がなされた場合に芳香性プロトンを表す。
【００６３】
（ｖｉｉｉ）減圧はパスカル（Ｐａ）で絶対圧力として与えられ、上昇した圧力はバールでゲージ圧力で与えられる。
（ｉｘ）非水性反応は窒素雰囲気下で実施された。
（ｘ）溶媒の比率は容積で与えられすなわち容積（ｖ／ｖ）用語で与えられ、そして
（ｘｉ）マススペクトル（ＭＳ）は周囲圧力化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いた自動化システムを用いて行われた。一般的に、親質量（ｐａｒｅｎｔ ｍａｓｓｅｓ）が観察されるスペクトルのみが報告された。アイソトープの開裂によって複数のマススペクトルピークを生む場合に最も低い質量の主要なイオンが分子で報告された（例えば、クロリンが存在する場合）。
【００６４】
用語および略語：溶媒混合組成物は、容積パーセントまたは容積比として与えられる。ＮＭＲスペクトルが複合する場合には、分析シグナルのみが報告される。ＤＣＭ；メチレンクロリド、ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル、ＨＯＡｃ；酢酸、ｉＰｒＯＨ；イソプロパノール、ｈ；時間（ｓ）、ｍｉｎ；分、ＮＭＲ；核磁気共鳴、ＭｅＯＨ；メタノール、ＲＴ；室温、ｓａｔ；飽和、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン。
【００６５】
【化１１】
2004509954.tif 000009
【００６６】
メチル３−シアノ−２−メトキシベンゾエート
３−シアノ−２−ヒドロキシ安息香酸（ＤＥ ２７４９５１８に記載のように製造された）（２．９４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（９．１１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．９８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（４０ｍＬ）の攪拌混合物を還流下に２．５時間加熱した。冷却した混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濾液から溶媒を除去して淡黄色固形物を得た。ＥｔＯＡｃに溶解した固形物を希ＨＣ１、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭを溶媒として用いた１０ｇ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（Ｒ）カラムを介した淡黄色の固形物のカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として標題化合物を得た。３．２８ｇ （９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４−８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２−８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ １９２ （Ｍ＋１）。
【００６７】
【化１２】
2004509954.tif 000010
【００６８】
３−シアノ−２−メトキシ安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物中のメチル３−シアノ−２−メトキシベンゾエート（３．２８ｇ， １７．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（１．０８ｇ， ２５．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、５分間の穏和な還流で急速に加熱し、さらに１０分周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣ１でｐＨ２に酸性化し、得られた白色沈殿物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下でストリップした。固形物を２回ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）で処理し、真空下溶媒をストリップし、標題化合物を白色固体として得た。２．８９ｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９８−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）。
【００６９】
【化１３】
2004509954.tif 000011
【００７０】
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３−シアノ−２−メトキシベンズアミド
ＤＣＭ（２５ ｍＬ）中の３−シアノ−２−メトキシ安息香酸（２．９ｇ， １６．３ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（２．５ｇ， １９．５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液をＤＭＦ（１０μｌ）で処理し、泡立ちが観察された。懸濁液は１時間後明瞭な溶液になった。９０分後、溶媒を蒸発させてオフホワイトの固形物を得た。固形物を１５ｍＬ ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、２−（Ｓ）−３，４−（ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミン（Ｓ． Ｃ． Ｍｉｌｌｅｒ ； ＷＯ ９４１０１４６）（４．２ｇ， １７．９ｍｍｏｌ）および１０ｍＬ ＤＣＭの懸濁液を１度に添加した。次いで１Ｎ ＮａＯＨ 溶液（２５ｍＬ）を添加し、溶液を３０分迅速に攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣＩ で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、淡黄色の粘稠性油状物を得た。溶離剤としてＤＣＭおよびＤＣＭ中２％、４％、６％ ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーによって、淡黄色の油泡状物として標題化合物を得、高真空下にて乾燥した。６．５ｇ （定量）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｔ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５３−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．７６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ３９３ （Ｍ＋１）。
【００７１】
【化１４】
2004509954.tif 000012
【００７２】
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−メトキシベンズアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３−シアノ−２−メトキシベンズアミド（６．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７８ｇ， ２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｇ， ２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。約２分後、溶媒上に煙霧が観察され、１５ｍＬ ＤＣＭをさらに添加することによって攪拌を助けた。溶液は週末に渡って攪拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、水、ＤＣＭおよび５０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。集められたＤＣＭ層を１Ｍ ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、淡黄色の透明な油状物を得た。溶媒としてＤＣＭを用いたクロマトグラフィーにより、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。８．２ｇ（９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ５０７ （Ｍ＋１）。
【００７３】
【化１５】
2004509954.tif 000013
【００７４】
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド
マグネシウムヨウジドエテレートを、エーテル中金属マグネシウム（１．０２ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５．３ｇ， ２１ｍｍｏｌ）から製造し、カニューレを介して、２０ｍＬ 乾燥ベンゼンに溶解したＮ−［４−（ｔｅｒｔ ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−メトキシベンズアミド（８．２ｇ， １６．２ｍｍｏｌ）に添加した。添加後、その溶液は次第に黄色になった。混合物を５時間還流加熱し、ＲＴに冷却して５０ｍＬ−１Ｍ ＨＯＡｃでクエンチした。ＤＣＭを添加し、混合物を分液漏斗に移した。分離したＤＣＭ層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、非常に淡い黄色の固形物を得た。溶媒として ＤＣＭおよびＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色固体として得た。７．０２ｇ （８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｔ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ３．２０−３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４９３ （Ｍ＋１）。
【００７５】
【化１６】
2004509954.tif 000014
【００７６】
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ブチル］−３−シアノ−２−（３−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−メチルプロポキシ）ベンズアミド
炭酸セシウム塩（５．０８ｇ， １５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ブチル］−３−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド（５．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ＤＭＦの攪拌混合物を６５℃で１５分間加熱し、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノ−ル（４．０４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下して加えた。油浴温度を１１０℃まで上げて、混合物を一晩攪拌した。冷却した混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌを含有する１Ｌの水に注ぎ２５０ｍＬ部および２００ｍＬ部のＤＣＭで抽出した。合一した抽出物を５００ｍＬの水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤として２５％、３５％および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーによって、２．９０ｇ（出発物質の４９％）および２．６７ｇ（４０％）の標題化合物を得た。
【００７７】
上記の反応は続けて２回繰り返され、出発物質からさらなる標題化合物を１．０６ｇ（３２％）および０．６１ｇ（３１％）得た。総収量は４．３４ｇ（６４％）の白色固形物であった。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０２−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９−３．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。
【００７８】
【化１７】
2004509954.tif 000015
【００７９】
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−（３−メチルスルホニルオキシ−２−（Ｒ）−メチルプロポキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ ７２ｍｌ中のＮ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２（３−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−メチルプロポキシ）ベンズアミド（４．６４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４ｍＬ， １２．５ｍｍｏｌ）の攪拌され、そして冷却された（アイスバス、０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。混合物をアイスバス中で攪拌し、一晩ＲＴに温まるのにまかせた。６０時間後、反応混合物を水およびＤＣＭの間に分配し、層を分離し、有機層を希ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。溶離剤として８：２、４：６および１：９ ヘキサン：Ｅｔ２Ｏおよび７：３ ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏを用いたクロマトグラフィーにより、無色ガム状物として標題化合物を得た。５．０２ｇ （９５％）。ＭＳ ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ ＝ ６４３ （Ｍ＋１）。
【００８０】
【化１８】
2004509954.tif 000016
【００８１】
５−［４−（テトラ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−（３−メチルスルホニルオキシ−２−（Ｒ）−メチル−プロポキシ）ベンズアミド（５．０２ｇ， ７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中６０％ ＮａＨ（０．３３ｇ， ８．２ｍｍｏｌ）の攪拌したスラリーに滴下して添加した。混合物を６５℃の油浴に置き、その温度で１時間攪拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭ、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、１０分攪拌して、層を分離した。有機層を水で２度洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。
【００８２】
溶離剤として８：２、７：３および１：１ ヘキサン： Ｅｔ２Ｏを用いたカラムクロマトグラフィーによって、１．０ｇ（２３％）の標題化合物を白色固形物として回収した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５９ （ｂｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ４．３３−４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１３−３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｂｒ ｄ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ５４７ （Ｍ＋１）。
また、１．９３ｇ（４５％）の無色ガムとしてＮ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−２−（２−メチルアリールオキシ）ベンズアミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， （７．０７ ９ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００−０．０２ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ５４７ （Ｍ＋１）。
【００８３】
【化１９】
2004509954.tif 000017
【００８４】
５−［４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン
ＴＨＦ（２．２ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフロリドの１．０Ｍ 溶液を５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル−オキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に添加し、混合物を３．５時間周囲温度で攪拌した。混合物をＤＣＭおよび水で分離し、有機層を回収し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。白色固形物を高真空で一晩乾燥し、０．７６ｇ（９６％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１３−３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．０１−１．０８ （ｍ， ３Ｈ）。 ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４３３ （Ｍ＋１）。
【００８５】
【化２０】
2004509954.tif 000018
【００８６】
５−［４−メチルスルホニルオキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ［１，５］オキサゾシン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の撹拌されそして冷却された（０℃、アイスバス）５−［４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（０．３５ｇ， ０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ， １．３２ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍＬ， ０．９７ｍｍｏｌ）をピペットから滴下して加え、そして混合物をそのバス中で攪拌して、ＲＴに温まるにまかせた。３時間後、反応混合物を１０ｇ Ｍｅｇａ−Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（Ｒ）カラムに添加し、さらに５０ｍＬのＤＣＭ（廃棄する）で溶離させ、次いでＤＣＭ中１０％Ｅｔ２Ｏの溶離剤で溶離させた。最初の１００ｍＬのＤＣＭ中１０％ Ｅｔ２Ｏの溶離剤をｉｎ ｖａｃｕｏでストリップし、白色泡状物として標題化合物（０．４４ｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−４．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋１）。
【００８７】
【化２１】
2004509954.tif 000019
【００８８】
５−［４−アジド−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−［４−メチルスルホニルオキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（上記の粗製物、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１３７ｇ， ２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩ＲＴで攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで２回抽出した。溶媒を合一した有機層からストリップし、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した（４×１００ｍＬ）、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を固形の泡状体として得た。０．３７ｇ （定量的）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４５８ （Ｍ＋１）。
【００８９】
【化２２】
2004509954.tif 000020
【００９０】
５−［４−アミノ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン
下記は、Ｒａｏ ａｎｄ Ｓｉｖａ， Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ． ２４ （４） ５４９ （１９９４）の変法である。攪拌し、冷却（アイスバス）した５−［４−アジド−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（上記の粗製物、０．８１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、ホウ化水素ナトリウム（０．３１ｇ， ８．２ｍｍｏｌ）を１度に添加し、混合物を１晩ＲＴで攪拌した。いくつかの出発原料のメシレートが、ＴＬＣ（シリカゲル、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって示されるように残留したので混合物はアイスバス中で再冷却し、さらに追加のＮａＢＨ４（０．１７５ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）が添加された。アイスバス中で２時間、次いで周囲温度で３時間攪拌後、１Ｎ ＮａＯＨを添加して、ｐＨ １２を達成し、混合物を水およびＤＣＭ間に分配した。
【００９１】
有機層を回収し、水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空でストリップした。溶離剤として５％、１０％および２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたクロマトグラフィーにより白色固形物（０．２４ｇ， ６９％）として標題化合物を回収し；クエン酸塩に転換した。融点８２−１２８℃。Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏに対する計算値 ： Ｃ， ５２．３４； Ｈ， ５．１８； Ｎ， ６．５４。実測値： Ｃ， ５２．２１； Ｈ， ５．１３； Ｎ， ６．２６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ），７．００ （ｔ， １Ｈ）， ４．２６−４．５５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， １Ｈ）。 ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４３２ （Ｍ＋１）。
【００９２】
【化２３】
2004509954.tif 000021
【００９３】
５−［３−カルボキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン
冷却（アイスバス、０℃）し、攪拌したジョーンズ試薬の混合物［ＣｒＯ３（２．７３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）から得られた溶液の０．６ｍＬ］およびアセトン（１０ｍＬ）から調製された溶液を、５−［４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（０．３２９ｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）および１４ｍＬのアセトンの溶液に滴下して加えた。ＲＴで２時間攪拌後、青色が持続して呈するまで、ｉ−ＰｒＯＨを滴下して添加することにより反応を停止した（約３ｍＬ）。１５分後、反応混合物はＤＣＭおよび水の間に分配され、有機層が分離され、水で洗浄され、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥され、濾過し、溶媒を真空下でストリップした。溶離剤として５％、１０％および２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたクロマトグラフィーによって、白色固形物（０．３２６ｇ， ９６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４４７ （Ｍ＋１）， ４４５ （Ｍ−１）。
【００９４】
【化２４】
2004509954.tif 000022
【００９５】
５−［３−アミノカルボニル−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ［１，５］ オキシサゾシン
５−［３−カルボキシ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１０−シアノ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，５］オキサゾシン（０．３２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の攪拌した溶液にＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．２７３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２８７ｇ， １．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭおよび大量の水で処理した。有機層を回収し、大量の水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下でストリップした。
【００９６】
溶離剤として０．５％、１％、２％および５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたクロマトグラフィーによって、０．２４０ｇ（７８％）の標題化合物を白色固形物として回収した。融点９２〜１４４℃。Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ， ６０．７０； Ｈ， ４．８９； Ｎ， ８．１６。実測値： Ｃ， ６０．７３， Ｈ， ４．７１； Ｎ， ７．５３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８０ （ｑ， １Ｈ）， ３．５７−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ， ｍ／ｚ ＝ ４４６ （Ｍ＋１）。
【国際公開パンフレット】
2004509954.tif 000027
2004509954.tif 000028
2004509954.tif 000029
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2004509954.tif 000052
2004509954.tif 000053
【国際調査報告】
2004509954.tif 000054
2004509954.tif 000055
2004509954.tif 000056
2004509954.tif 000057
2004509954.tif 000058
2004509954.tif 000059