(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの化合物、それらの塩及び溶媒和物の治療薬としての使用。【化８３】2004505083.tif 000092
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式
【化１】
2004505083.tif 000070
（ここで、Ｒ０は、独立に、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ２−６のアルケニル、Ｃ２−６のアルキニル、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキルＣ１−３のアルキル、アリールＣ１−３のアルキル、及び、ヘテロアリールＣ１−３のアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フラン、及び、ピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環、並びに、任意に置換された二環式環
【化２】
2004505083.tif 000071
からなる群より選択され、ここで融合環Ａは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５又は６員環であり、かつ炭素原子、並びに、任意に、酸素、イオウ、及び、窒素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含み；
Ｘは、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＣＲ３Ｒ５、及び、ＣＲ３Ｒ５ＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、及び、Ｃ１−３のアルキルからなる群より選択され；
または、Ｒ１及びＲ３は、ともに５又は６員環を有する３又は４からなるアルキル又はアルケニル鎖成分を表わし；
または、ＮＲａ、Ｒ１、及び、Ｒ１が付加されている窒素は、５又は６からなる複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１−３のアルキルと異なる条件で、Ｃ１−６のアルキル、ハロＣ１−４のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ０２Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａアルキレンＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）２、及び、ＮＲａ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）からなる群より選択され；
または、Ｒ１及びＲ４は、ともに、飽和又は不飽和である、５又は６員環を有する３又は４からなる炭素環又は複素環の鎖成分を表わし；
または、Ｒ３及びＲ４は、ともに５〜７員環を有する４〜６からなるアルキル又はアルケニル鎖成分を表わし；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６のアルキル、ハロＣ１−４のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ０２Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、 Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａアルキレンＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）２、及び、ＮＲａ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）からなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−８のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリール、及び、Ｈｅｔからなる群より選択され；
Ｈｅｔは、飽和又は部分的に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意に１つ以上のＣ１−６のアルキル、ＮＲａＲｂ及びＣ（＝Ｏ） ＯＲａで置換された４〜７からなる複素環基であり；
ｑは０、１、２、３、又は、４である）
を有する化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
下記化学式
【化３】
2004505083.tif 000072
で表される請求項１の化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｒ３と結合したときＣ５−７のスピロ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、ハロＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、及び、Ｃ１−４のアルキレンアリールからなる群より選択され；
かつＲａ及びＲｂは、独立して、Ｃ１−８のアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、及び、ハロＣ１−６のアルキルからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ、アリール、及び、ヘテロアリールは、任意に１つ以上のＣ（＝Ｏ） ＯＲａ 、ＮＲａＲｂ及びＣ１−６のアルキルで置換されている、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ、及び、ＮＣＨ３からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、水素、及び、メチルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４のアルキレンＮＨ２、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−７のアルキル、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−３のアルキレンＯＨ、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＨ２ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−３のアルキレンアリール、ハロＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−３のハロアルキル、
【化４】
2004505083.tif 000073
【化５】
2004505083.tif 000074
、及び、
【化６】
2004505083.tif 000075
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４は、ともに結合し、５又は６からなるスピロ基を形成している、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
【化７】
2004505083.tif 000076
（ここで、ｎは整数１又は２であり、かつＹ及びＺは、独立に、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲａである）
である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が置換されているか、又は、非置換の
【化８】
2004505083.tif 000077
、及び、
【化９】
2004505083.tif 000078
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
下記化学式
【化１０】
2004505083.tif 000079
【化１１】
2004505083.tif 000080
【化１２】
2004505083.tif 000081
【化１３】
2004505083.tif 000082
【化１４】
2004505083.tif 000083
【化１５】
2004505083.tif 000084
からなる群より選択される化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−３−（４−アミノブチル）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ベンジルオキシメチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸、
（（３Ｒ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸、
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ピラゾール−１−イルメチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−３−（２−アミノメチル）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−３−アミノメチル−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（３Ｒ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−クロロメチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
２−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−アセトアミド、
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［２−（４メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）アセトアミド、
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ピリジン−３−イルメチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸メチルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸ヘプチルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸イソプロピルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸シクロペンチルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル、
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾフラン−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾフラン−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）プロピオン酸エチルエステル
からなる群より選択される化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
下記化学式
【化１６】
2004505083.tif 000085
（ここで、Ｒ１は、水素又はメチルであり、Ｒ２は、
【化１７】
2004505083.tif 000086
、又は、
【化１８】
2004505083.tif 000087
、及び、
Ｘは、
【化１９】
2004505083.tif 000088
【化２０】
2004505083.tif 000089
【化２１】
2004505083.tif 000090
【化２２】
2004505083.tif 000091
からなる群より選択される）
を有する化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態について雄性又は雌性動物を治療する方法であって、請求項１の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
状態が雄性の勃起不全である請求項１５の方法。
【請求項１７】
治療が経口治療である請求項１６の方法。
【請求項１８】
状態が雌性の覚醒障害である請求項１５の方法。
【請求項１９】
治療が経口治療である請求項１８の方法。
【請求項２０】
状態が、安定狭心症、不安定狭心症、変異狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸の運動性の障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、及び、過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項２１】
ヒト又は非ヒト動物身体においてｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物を該身体に投与することを含む方法。
【請求項２２】
雄性の勃起不全又は雌性の覚醒障害を治癒的又は予防的に処置するための方法であって、有効用量の請求項１の化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態を治癒的又は予防的に処置するための医薬の製造への請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野および背景）
本発明は、一連の化合物、化合物の調整方法、化合物を含む医薬組成物、及び、治療薬としてそれらの使用に関する。特に、本発明は、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、特に、ＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤である化合物に関する。また、そこでそのような阻害剤が有益であると考えられる、心血管障害及び勃起障害の治療を含む、様々な治療領域で有用性を有する化合物に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記化学式（Ｉ）
【化２３】
2004505083.tif 000002
（ここで、Ｒ０は、独立に、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ２−６のアルケニル、Ｃ２−６のアルキニル、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキルＣ１−３のアルキル、アリールＣ１−３のアルキル、及び、ヘテロアリールＣ１−３のアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フラン、及び、ピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環、並びに、任意に置換された二環式環
【化２４】
2004505083.tif 000003
からなる群より選択され、ここで融合環Ａは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５又は６員環であり、かつ炭素原子、並びに、任意に、酸素、イオウ、及び、窒素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含み；
Ｘは、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＣＲ３Ｒ５、及び、ＣＲ３Ｒ５ＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、及び、Ｃ１−３のアルキルからなる群より選択され；
または、Ｒ１及びＲ３は、ともに５又は６員環を有する３又は４からなるアルキル又はアルケニル鎖成分を表わし；
または、ＮＲａ、Ｒ１、及び、Ｒ１が付加されている窒素は、５又は６からなる複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１−３のアルキルと異なる条件で、Ｃ１−６のアルキル、ハロＣ１−４のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ０２Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａアルキレンＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）２、及び、ＮＲａ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）からなる群より選択され；
または、Ｒ１及びＲ４は、ともに、飽和又は不飽和である、５又は６員環を有する３又は４からなる炭素環又は複素環の鎖成分を表わし；
または、Ｒ３及びＲ４は、ともに５〜７員環を有する４〜６からなるアルキル又はアルケニル鎖成分を表わし；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６のアルキル、ハロＣ１−４のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ０２Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、 Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａアルキレンＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲａ Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａ Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）２、及び、ＮＲａ（Ｓ０２ Ｃ１−４のアルキル）からなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−８のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリール、及び、Ｈｅｔからなる群より選択され；
Ｈｅｔは、飽和又は部分的に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意に１つ以上のＣ１−６のアルキル、ＮＲａＲｂ及びＣ（＝Ｏ） ＯＲａで置換された４〜７からなる複素環基であり；
ｑは０、１、２、３、又は、４である）
を有する化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００２】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、並びに、直鎖及び分岐鎖プロピル及びブチル基を含む。炭化水素基は１６までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は、「架橋アルキル」、すなわち、Ｃ６−Ｃ１６二環式又は多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、又は、デカヒドロナフチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、環状Ｃ３−Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルで定義される。炭化水素基がそれぞれ炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含んでいることを除いて、「アルケニル」及び「アルケニル」という用語は、「アルキル」という用語と同様に定義される。
【０００３】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−３アルキレンアリール」という用語は、１〜３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されているアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語は同様に定義され、指示された数の炭素原子及び炭素−炭素二重結合を含み、かつエチエニレンのような直鎖及び分岐鎖アルケニレン基を含む。
【０００４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、ここでは、フッ素、臭素、塩素、及び、ヨウ素を含むように定義される。
【０００５】
「ハロアルキル」という用語は、ここでは、１つ以上のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は、それらの組合せのいずれかで置換されているアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は１つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【０００６】
「アリール」という用語は、ここでは、単独で、又は、組合せで、非置換であるか、又は、例えば、１つ以上、特には１〜３のヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、カルボキシ（ＣＯ２Ｈ）、ＣＯ２Ｒａ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルを有する単環式又は多環式芳香族基、好ましくは単環式又は二環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルと定義される。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が含まれる。「アリールＣ１−３アルキル」及び「ヘテロアリールＣ１−３アルキル」という用語は、Ｃ１−３アルキル置換基を有するアリール又はヘテロアリール基として定義される。
【０００７】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、１つ若しくは２つの芳香族環を含み、かつ少なくとも１つの窒素、酸素、若しくは、イオウを芳香族環内に含む単環式又は二環式環系と定義され、これは非置換であるか、又は、例えば、１つ以上、特には１〜３の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、カルボキシ（ＣＯ２Ｈ）、ＣＯ２Ｒａ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾイル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【０００８】
「Ｈｅｔ」という用語は、４〜７からなるヘテロシクロアルキル基、例えば、限定されず、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを含める。
【０００９】
「アルコキシ」という用語は−ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００１０】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素が、アルコキシ基で置換されているアルキル基と定義される。「（アルキルチオ）アルキル」という用語は、同様に、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、定義される。
【００１１】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨと定義される。
【００１２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００１３】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２と定義され、及び、「アルキルアミノ」という用語は−ＮＲ２と定義され、ここで少なくとも１つのＲはアルキルであり、かつ第２のＲはアルキル若しくは水素である。
【００１４】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義され、ここでＲはアルキル又はアリールである。
【００１５】
「アルキルチオ」という用語は−ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００１６】
「アルキルスルフィニル」という用語はＲ−ＳＯ２と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００１７】
「アルキルスルホニル」という用語はＲ−ＳＯ３と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００１８】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２と定義される。
【００１９】
「トリフルオロメチル」という用語は−ＣＦ３と定義される。
【００２０】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−ＯＣＦ３と定義される。
【００２１】
「シアノ」という用語は−ＣＮと定義される。
【００２２】
「スピロ」という用語は、ここで、テトラサイクリック環系の炭素原子に直接接合された２つの炭素原子を有する基を示す。
【００２３】
好ましい態様においては、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｒ３と結合したときＣ５−７のスピロ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＲａ 、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ 、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、ハロＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、及び、Ｃ１−４のアルキレンアリールからなる群より選択され、かつＲａ及びＲｂは、独立して、Ｃ１−８のアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、及び、ハロＣ１−６のアルキルからなる群より選択される。Ｈｅｔ、アリール、及び、ヘテロアリールは、１つ以上のＣ（＝Ｏ） ＯＲａ 、ＮＲａＲｂ及びＣ１−６のアルキルで置換されることができる。
【００２４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物の群において、Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ、又は、
ＮＣＨ３からなり；Ｒ３は、水素、又は、メチルからなり；かつＲ４は、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４のアルキレンＮＨ２、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−７のアルキル、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−３のアルキレンＯＨ、Ｃ１−４のアルキレンＳＯ２ＮＨ２ 、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−３のアルキレンアリール、ハロＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−３のハロアルキル、
【化２５】
2004505083.tif 000004
からなる群より選択される。
【００２５】
別の好ましい態様においては、Ｒ３及びＲ４は、ともに結合し、５又は６からなるスピロ基を形成している。
【００２６】
好ましいＲ２基が
【化２６】
2004505083.tif 000005
二環式環
【化２７】
2004505083.tif 000006
（ここで、二環式環は、例えば、ナフタレン若しくはインデン、又は、複素環、例えば、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン若しくはベンゾフランを表すことができる）、又は、
【化２８】
2004505083.tif 000007
（ここで、ｎは整数１又は２であり、かつＹ及びＺは、独立に、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲａである）
によって表される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群においては、Ｒ２は任意に置換された二環式環
【化２９】
2004505083.tif 000008
（ここで、ｎは１又は２であり、かつＹとＺは、お互いに、ＣＨ２又はＯである）
によって表される。特に好ましいＲ２二環式環には、
【化３０】
2004505083.tif 000009
、又は、
【化３１】
2004505083.tif 000010
、又は、
【化３２】
2004505083.tif 000011
が含まれる。この化合物群内で、置換基の非限定的な例には、ハロゲン（例えば、塩素）、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル又はｉ−プロピル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ＣＯ２Ｒｂ、ハロメチル（例えば、トリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ及びＮＲａＲｂがある。
【００２８】
式（Ｉ）の一般的な範囲内にある化合物の特に好ましいサブクラスは、式（ＩＩ）の化合物
【化３３】
2004505083.tif 000012
並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、立体異性体として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の混合物及び別々のものを含む。式（Ｉ）の化合物は互変異性体形態で存在することもでき、本発明はそれらの個々の互変異性体の混合物及び別々のものの両者を含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は薬学的に許容し得る酸と共に形成される酸付加塩であり得る。適切な塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、塩基との薬学的に許容し得る金属塩、特には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩をも提供することができる。例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は治療における使用、特には、ＰＤＥ５の選択的阻害が有益であると考えられる様々な状態の治療について興味深いものである。
【００３２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解を触媒する。ＰＤＥｓは少なくとも７つのアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する（Ｊ．Ａ． Ｂｅａｖｏ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．， ７５， ｐ．７２５（１９９５））。
【００３３】
ＰＤＥ５の阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤は血管拡張、弛緩及び利尿効果を提供し、これらのすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究は、ｃＧＭＰの基本構造に基づいて、幾つかのクラスの阻害剤につながっている（Ｅ． Ｓｙｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， ７， ｐ．６３１（１９９７））。
【００３４】
ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的及び臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症及び／又は内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、多くの障害、安定、不安定及び変異（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈若しくは頸動脈血管形成、又は、バイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Ｒａｙｎａｕｄ病、血小板血症、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに、腸の運動性の障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【００３５】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性の勃起不全の治療である。性交不能は男性における性交する力の欠如と定義することができ、陰茎勃起若しくは射精又はその両者の達成の不能を含み得る。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、４０歳を超える男性の約５０％がある程度の勃起不全を患う。
【００３６】
加えて、さらなる重要な用途は、女性の性的覚醒障害とも呼ばれる女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得又は維持の再発性の不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに、外部生殖器の拡張及び湿潤からなる。
【００３７】
したがって、式（Ｉ）の化合物が男性の勃起不全及び女性の性的覚醒障害の治療において有用であることが想像される。したがって、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における勃起不全及び雌性動物における覚醒障害を治療若しくは予防処置するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩又はいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３８】
「治療」という用語は、治療する状態又は症状の進行又は重篤度の防止、低減、停止、又は、逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は、適切さに応じて、医学的治療及び／又は予防管理の両者を含む。
【００３９】
「式（Ｉ）の化合物」又はそれらの生理学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物は正味の化合物として、又は、いずれかを含む医薬組成物として投与できることも理解される。
【００４０】
本発明の化合物は、主として、ヒトにおける性的不全、例えば、男性の勃起不全及び女性の覚醒障害の治療用であることが想像されるが、他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【００４１】
したがって、本発明のさらなる側面は、安定、不安定、及び、変異（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態（例えば、ＰＴＣＡ後又はバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Ｒａｙｎａｕｄ病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性及び女性の勃起不全又は腸の運動性の障害を特徴とする疾患（例えば、ＩＢＳ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００４２】
本発明の別の側面によると、上記状態及び障害を治療するための医薬の製造への式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
さらなる側面においては、本発明は、ヒト又は非ヒト動物身体において上記状態及び障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は適切な経路、例えば、口腔、頬、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、鼻、局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、又は、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、及び、環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、針及びシリンジを用いることによって、又は、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【００４４】
本発明の化合物の経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関与する不利な点が回避される。嚥下障害又は経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、薬物を非経口的に、例えば、舌下又は頬で投与することができる。
【００４５】
本発明において用いるのに適する化合物及び医薬組成物には、活性成分がその目的を達成するのに有効な量で投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」は、治療を受ける被験者の発症の防止、又は、既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にはここで提供される詳細な開示に鑑み、充分に当該技術分野における熟練者の能力の範囲内にある。
【００４６】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性及び治療効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定するための、細胞培養物又は実験動物における標準な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果及び治療効果の間の比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて用いるための一続きの投与量の処方において用いることができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、又は、全くなしにＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態、及び、利用される投与経路に依存して、この範囲内を変化し得る。
【００４７】
正確な処方、投与経路、及び、投与量は、個々の医師が患者の状態に照らして選択することができる。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに充分である活性部分の血漿レベルが提供されるように個別に調整することができる。
【００４８】
投与される組成物の量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与様式、及び、処方する医師の判断に依存する。
【００４９】
具体的には、上で同定される状態及び障害の治癒的若しくは予防的処置におけるヒトへの投与について、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、一般には、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１日約０．５〜約１０００ｍｇである。したがって、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤又はカプセルは、１回若しくは複数回用量で１日当たり１回若しくは数回投与するため、適切な薬学的に許容し得るビヒクル若しくは担体中に、０．２〜５００ｍｇの活性化合物を含む。静脈内、頬、又は舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて１回の用量当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、個々の患者に最も適する正確な投薬計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重及び応答に応じて変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多い、若しくは、より少ない投与量に利点がある個別の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【００５０】
ヒトでの使用については、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬学的実務に関して選択される医薬担体と混合して投与される。したがって、本発明に従って用いるための医薬組成物を、通常の方法で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に用いることができる調製品への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む１種類以上の生理学的に許容し得る担体を用いて処方することができる。
【００５１】
これらの医薬組成物は、通常の方法、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、封入、エントラッピング、又は、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効な量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又は、エリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらに、ゼラチン又は佐剤のような固体担体を含むことができる。錠剤、カプセル、及び、粉末は約５〜約９５％の本発明の化合物、好ましくは約２５〜約９０％の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油、又は、動物若しくは植物起源の油を添加することができる。液体形態の組成物は、さらに、生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、又は、グリコールを含むことができる。液体形態で投与される場合、組成物は約０．５〜約９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１〜約５０％の本発明の化合物を含む。
【００５２】
治療上有効な量の本発明の化合物を静脈内、皮膚、又は、皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質非含有の非経口的に許容し得る水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性等に関して適切である、そのような非経口的に許容し得る溶液の調製は、当該技術分野における技術のうちにある。静脈内、皮膚、又は、皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含む。
【００５３】
経口投与については、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによってこれらの化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するため、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能にする。経口用途の医薬調製品は、式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤と共に添加し、任意に得られる混合物を粉砕し、かつ、所望であれば適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠の核を得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製品が含まれる。所望であれば、崩壊剤を添加することができる。
【００５４】
吸入による投与については、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で、適切な噴霧剤を用いて、本発明の化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、秤量された量を送達するのに弁を用意することによって投与単位を決定することができる。化合物及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物を含む、吸入器又は吹き入れ器において用いるための、例えばゼラチンの、カプセル及びカートリッジを処方することができる。
【００５５】
注入、例えば、大量瞬時投与又は連続注入による非経口投与用に化合物を処方することができる。注入用の処方は、保存剤を添加した単位投与形態で、例えば、アンプル又は多用量容器中に提示することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は、エマルジョンのような形態をとることができ、かつ懸濁剤、安定化剤、及び／又は、分散剤のような配合剤を含むことができる。
【００５６】
非経口投与用の医薬処方は水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入懸濁液は、その懸濁液の濃度を高める物質を含むことができる。任意に、この懸濁液は適切な安定化剤又は化合物の溶解度を高め、かつ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。その代わりに、本発明の組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【００５７】
本発明の化合物は直腸組成物、例えば、座剤、又は、例えば、通常の座剤基剤を含む、保持浣腸に処方することもできる。前述の処方に加えて、これらの化合物はデポー調製品として処方することもできる。そのような長期作用性処方は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は、筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、これらの化合物は適切なポリマー性若しくは疎水性物質（例えば、許容し得る油中のエマルジョン）、又は、イオン交換樹脂、又は、可溶性の不充分な誘導体、例えば、可溶性の不充分な塩を用いて処方することができる。
【００５８】
本発明の化合物の多くは薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供することができる。そのような薬学的に許容し得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ適切な無機若しくは有機塩基との反応によって得られるものである。
【００５９】
特には、式（Ｉ）の化合物は、賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトースを含む錠剤の形態で、又は、カプセル若しくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）中に単独で、若しくは、賦形剤と混合して、又は、香料若しくは着色料を含むエリキシル若しくは懸濁液の形態で、経口、頬、若しくは、舌下投与することができる。そのような液体調製品は、薬学的に許容し得る添加物、例えば、懸濁剤を用いて調製することができる。化合物は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は、環状動脈内に投与することもできる。非経口投与については、化合物は、血液と等張性である溶液を作製するために他の物質、例えば、塩又は単糖類、例えば、マンニトール若しくはグルコースを含むことができる無菌水溶液の形態で最良に用いられる。
【００６０】
獣医学的用途については、式（Ｉ）の化合物又はそれらの非毒性塩を通常の獣医学的実務に従って適切に許容し得る処方として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適する投薬計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【００６１】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【００６２】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全又は雌性動物における覚醒障害の治癒的又は予防的処置のための医薬組成物を含む。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、又は、本発明の一部を形成する以下のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ５、Ｒａ及びＸは上記構造式（Ｉ）において
定義される通りである。特には、Ｄａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号（これは参照することによりここに組み込まれる）が構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を開示する。
【００６４】
【化３４】
2004505083.tif 000013
【００６５】
簡潔に述べると、構造式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、Ｄａｕｇａｎ 米国特許第５，８５９，００６号の中間体１及び２のシス異性体は、以下の反応スキームに従って調製された：
【化３５】
2004505083.tif 000014
Ｄ−トリプトファンメチルエステル
【化３６】
2004505083.tif 000015
ピペロナール
【化３７】
2004505083.tif 000016
（ＩＩＩ）（シス異性体）
【化３８】
2004505083.tif 000017
（トランス異性体）
構造式（Ｉ）の化合物は、適切なアルデヒドと、同様にトリプトファンエステルを反応させること、あるいは適切なＲ０置換基で置換されたトリプトファンエステルにより調整され、望まれるＲ２置換基を提供する。その後、構造式（Ｉ）の化合物を提供するために、得られた生成物は、適切なアミンとの反応によって環化される。環化反応はＤａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号で示される。
【００６６】
構造式（Ｉ）の化合物の合成において、ベンジルクロロホルメート及びトリクロロエチルクロロホルメートのような保護化合物及び保護基は当該技術分野における熟練者に公知であり、使うことができる。そのような保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ（１９９９）に記載されている。これらの保護基は、当業者に広く知られている塩基性、酸性、又は、水素の条件のもとで、合成の最終段階で除去される。化学反応の適切な操作及び保護を使用することによって、構造式（Ｉ）の化合物の合成は、特に、ここで記載されたものに限定されず、下記に記載されたスキームと類似している方法で達成することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物の構造は、Ｒ２の同一性を変化させるために適切なアルデヒドを使用することにより、又は、ハロ若しくはアルキルフェニル置換トリプトファンエステルを使用することより変化させることができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。したがって、例えば、置換ベンゼン環である場合、他の適切に置換された式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適切な相互変換の例には、これらに限定されるものではないが、適切な手段による（例えば、還元剤、例えば、ＳＮＣｌ２、又は、パラジウム触媒、例えば、炭素付着パラジウムを用いる）ＯＲａからヒドロキシ、又は、アミノから置換アミノ、例えば、標準的なアシル化若しくはスルホニル化条件を用いるアルキルアミンが含まれる。
【００６８】
構造式（Ｉ）の化合物は、次の４つに限定されない合成経路のうちの１つにしたがって製造される。
【００６９】
方法Ａ
一般式（ＩＶ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンは、例えば、Ｄａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号及びＡ． Ｍａｄｒｉｇａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ６３， ｐａｇｅ ２７２４ （１９９８）で記載されるようにＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応によって調整される。その後、得られた第２アミンは、適切なアシル化条件のもとで、アミノ酸又は酸ハロゲン化物のいずれかと処理され、アミドエステルを形成する。ジケトピペラジン（Ｉ）を形成する輪環化は、エステルに対する分子内のアミン攻撃によっ
て達成される。アミンは、第１アミン化合物（Ｖ）と反応する遊離基を有する適切な側鎖から生じる。
【００７０】
【化３９】
2004505083.tif 000018
【００７１】
【化４０】
2004505083.tif 000019
又は
【化４１】
2004505083.tif 000020
【００７２】
方法Ｂ
ジケトピペラジン（Ｉ）も、典型的なペプチドカップリング条件下でアミノ酸とトリプトファンの反応によってＮ−アシルトリプトファンを形成する。ジケトピペラジン（Ｉ）を形成する輪環化は、エステルに対する分子内のアミン攻撃によって達成される。得られたピペラジンは、改良されたＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ条件下で（例えば、Ｔ．Ａ． Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ８， ｐ． １０６５ （１９９８）参照）アルデヒドと縮合し、β−カルボリンを与える。
【００７３】
【化４２】
2004505083.tif 000021
【００７４】
方法Ｃ
β−カルボリン骨格も、Ｗ．Ｍ． Ｗｈａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．， ＶＩ， ｐｐ． ７４−１５０ （１９５１）で示されるようにアシル化されたトリプトファンの脱水環化であるＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応を使用して調整される。Ｐ２Ｏ５及びＰＯＣ１３は最も一般的な環化剤である。ＮａＢＨ４でのイミンの還元は、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンを産出する。
【００７５】
ラセミ化となることを回避する改良された方法は、最初にトリプトファンのアミンをアシル化し、例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬でのチオアミドへの転換に続くことを含んでいる。ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルとチオアミドの処理は、ハロゲン化イミニウムを提供する。下げられた温度でホウ素水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）と粗ハロゲン化イミニウムの還元は、立体選択的に１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カロボリンを提供する。
【００７６】
【化４３】
2004505083.tif 000022
【化４４】
2004505083.tif 000023
又は
【化４５】
2004505083.tif 000024
【化４６】
2004505083.tif 000025
【００７７】
方法Ｄ
さらに、β−カルボリンは、クロロホルメートと処理され、２，３−ジカルボン酸ジエステルを形成する。例えば、ヒドラジンとジエステルの処理は、Ｘが窒素を含んでいる（
Ｋ．Ｗｉｎｔｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｚ， ３０４， ２１６ （１９７１）及びＥ．Ｈ． Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ ｈｅｍ．， ３２， １９２１ （１９６７）参照）とき、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
【化４７】
2004505083.tif 000026
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、上記方法により、式（ＩＩＩ）の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、又は、式（ＩＩＩ）の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ化合物から、ラセミ混合物をそれらの構成立体異性体への分離について当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｈｙｐｅｒｓｉｌナフチル尿素のようなキラルカラムでのＨＰＬＣ、又は、立体異性体の塩の分離を用いる分離によって調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、又は、その蒸発によって、溶媒分子に関して単離することができる。
【００８０】
塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を正味の、又は、適切な溶液中の適切な酸で処理し、得られる塩を濾過又は反応溶媒の真空下での蒸発によって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成し、又は、相互変換することができる。したがって、本発明のさらなる側面によると、式（Ｉ）の化合物又は塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）を調製し、（ｉ）塩形成、又は、（ｉｉ）溶媒和物（例えば、水和物）形成がそれに続く方法が提供される。
【００８１】
以下、添付の例において、以下の略語を用いる：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｑｕａｎｔ（定量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｃｂｚ（ベンジルカルバメート）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＥｔＯＡｃ （酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、及び、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００８２】
下記は、構造式（Ｉ）の化合物及びこれらいつかの構造物への合成経路の特定の例を示す。
実施例１の調製
【００８３】
【化４８】
2004505083.tif 000027
実施例１
実施例１は、トリプトファンエステル（中間体１）から調整された。
実施例１を調整するために利用されたトリプトファンエステルは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから商業的に入手可能である。中間体４から実施例１を提供するＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応は、Ｔ．Ａ． Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ８， １０６５ （１９９８）、Ｊ．Ｊ． Ｔｅｐｅ　ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９， ２１８８　（１９９６） 、Ｃ．Ｗ． Ｏｎｇ ｅｔ　ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ７７３ （１９９０） 及びＲ．Ｈ．Ｈｅｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３５， ５４９７ （１９９４）に示されている。
【００８４】
【化４９】
2004505083.tif 000028
中間体１　　　　　　　　　　　　定量
【化５０】
2004505083.tif 000029
中間体２
【化５１】
2004505083.tif 000030
中間体３
【化５２】
2004505083.tif 000031
中間体４
【化５３】
2004505083.tif 000032
実施例１
（ジアステレオマーの１：１混合物）
Ｃｂｚで保護されたアミド中間体２の調整
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８ｇ、８．８ ｍｍｏｌ）は、１つの容器中で窒素雰囲気下、Ｏ℃で塩化メチレン（１０ｍｌ）中でＮ−Ｃｂｚ−Ｎ，２−ジメチルアラニン（２．０ｇ、８．０ ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。得られた白色スラリーは、３０分間、Ｏ℃で攪拌された。その後、塩化メチレン（１０ ｍＬ）中で中間体１（１．７ｇ、８．０ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ ｍＬ、１０ ｍｍｏｌ）のスラリーは、５分以上かけて添加された。得られた白色スラリーは、室温にゆっくり暖められた。その後、合計６日間撹拌された。その後、スラリーは、減圧下で濾過された。そして、固体は、塩化メチレン（５０ ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／クロロホルム（１：９）で溶出して、精製され、黄色の油を提供し、白色半固体（３．７６ｇ、１００％）としてＣｂｚで保護されたアミド中間体２を提供した。： ＴＬＣ Ｒｆ　 （１：４ 酢酸エチル／クロロホルム） ＝０ ．３５ ； １Ｈ ＮＭＲ　（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ： σ１０．８５ （ｓ、１Ｈ）、７．７６ （ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２６ （ｍ、５Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９４ （ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．８３ （ｍ、１Ｈ）、４．４６ （ｑ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３ （ｓ、３Ｈ）、３．０９ （ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９ （２、３Ｈ）、１．２９ （ｓ、３Ｈ） 、１．２３ （ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
メチルアミン中間体３の調整
酢酸（１０ ｍＬ）及びメタノール（５０ ｍＬ）中の中間体２（３．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液は、触媒量の１０％の炭素付着パラジウム（０．４０ｇ、５０％ｗｅｔ）と処理された。そして、得られた混合物は、２９時間、５０℃、水素雰囲気下で撹拌された。その後、反応混合物は、室温に冷却された。そして、パラジウム触媒はセライト栓を通して真空濾過によって除去された。濾液は、減圧下で濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：９）で溶出して、精製され、黄色の油を提供し、琥珀色油 （１．６５ｇ、６５％）として中間体３を提供した。： ＴＬＣ Ｒｆ　 （１：９ メタノール／クロロホルム） ＝０ ．５５ ； １Ｈ ＮＭＲ　（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ： σ８．１７ （ｓ、１Ｈ）、７．７０ （ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９ （ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１２ （ｍ、２Ｈ）、４．８７ （ｑ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３０ （ｍ、２Ｈ）、２．２７ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ） 、１．３３ （ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ ；ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
ジケトピペラジン中間体４の調整
エタノール（５０ ｍＬ）中の中間体３（１．６ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）の懸濁液は、窒素雰囲気下で加熱され、リフラックスされた。そして、合計３日間撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、残留物を提供した。その残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：１９）で溶出して、精製され、白色の泡 （０．８１０ｇ、５６％）としてジケトピペラジン中間体４を提供した。： ｍｐ ２２３−２２９℃；ＴＬＣ Ｒｆ　 （１：９ メタノール／クロロホルム） ＝０ ．６３ ； １Ｈ ＮＭＲ　（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ： σ１０．８６ （ｓ、１Ｈ）、８．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９３ （ｍ、３Ｈ）、４．１９ （ｓ、１Ｈ）、３．２９−３．２８ （ｍ、１Ｈ）、２．９８ （ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７ （ｓ、３Ｈ） 、１．２２ （ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ ；ＣＩ ＭＳ （メタン） ｍ／ｚ ２８６（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝−２６．５°（ｃ＝１．０、ＤＭＳＯ）。
実施例１の調整
（１２ａ，１２Ｒ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，３−トリメチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．５ ｍＬ、６．２ ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下、Ｏ℃で塩化メチレン（１０ｍｌ）中で中間体４（０．８００ｇ、２．８ ｍｍｏｌ）とピペロナール（０．５０５ｇ、３．４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加された。その後、溶液は、室温に暖められ、合計２２時間攪拌された。反応混合物は、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で希釈され、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（１００ ｍＬ）及び塩水（５０ ｍＬ）で洗浄され、シリカゲル（５ｇ）で処理され、その後、減圧下で溶媒は除去された。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：４９）で溶出して、精製され、白色粉末 （０．５３４ｇ、４６％、Ｃ６の１：１　のシス体とトランス体のジアステレマー混合物）として実施例１を提供した。：ｍｐ ２２５−２３５℃；ＴＬＣ ＲＦ（１：１９メタノール／クロロホルム）＝０．８７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｓ、３Ｈ）、０．４７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝−６３．１°（Ｃ＝０．５０、ＣＨＣｌ３）。
【００８５】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４について算出された分析値：Ｃ、６９．０５；Ｈ、５．５５；Ｎ、１０．０７。実測：Ｃ、６８．９１；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．０４。
【００８６】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２５０×４．６ｍｍ、保持時間＝７．３４分；１：１イソプロパノール／ヘキサン；流速＝０．５ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出器；２５℃）は、９９．９％の純度を有する１つの主要ピークを示した。
【００８７】
実施例２の調整
【化５４】
2004505083.tif 000033
【００８８】
実施例２は、下記に図示されるように、構造式（ＩＩＩ）の化合物及びＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−グルタミンから調整された。
【００８９】
【化５５】
2004505083.tif 000034
中間体６
【化５６】
2004505083.tif 000035
実施例２
【００９０】
シスーβ−カルボリンアミド中間体６の調整
一つの容器で、窒素雰囲気下、Ｏ℃でＴＨＦ（８０ ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−グルタミン（中間体５）（５．０ｇ、１７．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド （４．４ｇ、２１．４ ｍｍｏｌ）が、添加された。得られた白色スラリーは、３０分間、Ｏ℃で攪拌された。その後、一つの容器に、化合物（ＩＩＩ）（６．３ｇ、１７．８ ｍｍｏｌ）が添加された。得られた琥珀色スラリーは、ゆっくり室温に暖められ、その後、４８時間撹拌された。スラリーは、減圧下で濾過され、そして、固体は、塩化メチレン（５００ ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：９）で溶出して、一部分で精製された琥珀色の泡を提供し、オフホワイト色の泡 （４．６ｇ）として中間体６を提供した。：ＴＬＣ ＲＦ（９：１メタノール／クロロホルム）＝０．６０。
実施例２の調整
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インド−３−イル）プロピオナミド
メタノール（５０ ｍＬ）及び酢酸（５ ｍＬ）中の中間体６（４．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液は、触媒量の１０％の炭素付着パラジウム（５００ｍｇ、５０％ｗｅｔ）と処理された。そして、得られた混合物は、３時間、５０℃、水素雰囲気下で撹拌された。その後、反応混合物は室温に冷却された。そして、パラジウム触媒はセライト（１０ｇ）を通して真空濾過によって除去された。濾液は、減圧下で濃縮された。そして、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：９）で溶出して、精製され、白色粉末 （二段階で１．２４ｇ、１５％）として実施例２を提供した。：ｍｐ ７８−８２℃；ＴＬＣ ＲＦ（４：１クロロホルム／メタノール）＝０．５８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５＋Ｈ）＋。
【００９１】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６２．０６；Ｈ、５．２１；Ｎ、１２．０６。実測：Ｃ、６２．１２；Ｈ、５．００；Ｎ、１２．０７。
実施例２類似物の相対立体化学は、一連のＮＯＥ差実験によってシス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、４．４５ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンから６．１０ｐｐｍのＣ６のプロトンまで増強する。正のＮＯＥは、６．１０ｐｐｍのＣ６のプロトンから、４．４５ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンまで増強する。
実施例３の調整
【化５７】
2004505083.tif 000036
【００９２】
実施例３は、次の合成経路によって化合物（ＩＩＩ）の塩酸塩から調整された。実施例３の１，２，４−トリアジン−３，６−ジオンは、Ｋ． Ｗｉｎｔｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． ｐｈａｒｍａｚ，， ３０４， ０． ２１６ （１９７１）の方法によって調整された。
【００９３】
【化５８】
2004505083.tif 000037
中間体７
【化５９】
2004505083.tif 000038
実施例３
シス−β−カルボリンカルバメート中間体７の調整
メチルクロロホルメート（４．８ ｍＬ、６２ ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下、Ｏ℃でＴＨＦ（１５０ ｍＬ）中で化合物（ＩＩＩ）（２０ ｇ、５２ ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（１４．２ ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下により添加された。混合物は、室温にゆっくり暖められ、その後、３日間撹拌された。得られた混合物は、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈され、塩水（１５０ ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥され、濾過された。その溶媒は、減圧下で除去され、琥珀色泡（２１ｇ、９６％）として、更なる精製をせずに使用にふさわしい中間体７を与えた。
実施例３の調整
（５ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５，５ａ，７，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−７，８，９ａ，１１−テトラベンゾ［ｂ］フルオレン−６，９−ジオン
メトオキシドナトリウム（５．２ ｍＬ、２７ ｍｍｏｌ、メタノール中３０％溶液）は、エタノール（３０ ｍＬ）中で中間体７（５ｇ、１２ ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（０．５ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）の混合物に滴下により添加された。混合物は、２７時間、窒素雰囲気下、リフラックスしながら加熱された。懸濁液は、室温に冷却された。そして、オレンジ色固体は真空濾過によって除去された。その有機層は、減圧下で濃縮され、オレンジ色泡を得た。そのオレンジ色泡は、Ｃ−１８のシリカゲルのリバースフェーズフラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／水（１：２）で溶出して、精製され、オレンジ色油として粗生成物を提供した。その油は、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってメタノール／クロロホルム（１：４）で溶出して、精製され、黄色粉末 （０．４６５ｇ，、１０％）として実施例３を提供した。：ｍｐ １８８−１９４℃；ＴＬＣ ＲＦ（１：４ メタノール／クロロホルム）＝０．３７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．２３−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝１５．３ Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋４４．７°（Ｃ＝０．５、メタノール）。
【００９４】
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６３．０７；Ｈ、４．３７；Ｎ、１４．７１。実測：Ｃ、６３．０６；Ｈ、４．３０；Ｎ、１４．７１。
実施例３の相対立体化学は、一連のＮＯＥ差実験によってシス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、３．５７ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンから５．７３ｐｐｍのＣ６のプロトンまで増強する。ある正のＮＯＥは、５．７３ｐｐｍのＣ６のプロトンから、３．５７ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンまで増強する。
実施例４の調整
【化６０】
2004505083.tif 000039
【００９５】
実施例４の化合物は、以下の反応経路によって化合物（ＩＩＩ）から調整された。
【００９６】
【化６１】
2004505083.tif 000040
中間体８
【化６２】
2004505083.tif 000041
実施例４
（＋）−シス−３−クロロプロピオニル−β−カルボリン中間体８の調整
ＴＨＦ（１００ ｍＬ）及び水（２５ ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ）（６．００ｇ、１５．５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．５ ｍＬ、４６．５ ｍｍｏｌ）の混合物に、３−クロロ−プロピオニル塩化物（１．９ ｍＬ、２０．２ ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下、Ｏ℃で滴下により添加された。得られた混合物は、室温に暖められ、そして、１．５時間撹拌された。その反応は、１ＮのＨＣ１（４０ ｍＬ）で停止され、そして、濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物は、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈され、その後、層分離された。有機層は、１ＮのＨＣ１（５０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）、及び、飽和塩化ナトリウム（ＮａＣ１）（５０ ｍＬ）で洗浄され、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。真空中の濾過及び濃縮は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％　酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製された油を与えた。その生成物は、青白い黄色泡２．３０ｇ（３３．６％）として得られた。：ＴＬＣ ＲＦ（９０：１０：１／塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール）＝０．８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０６（ｍ、４Ｈ）。
実施例４の調整
（５ａＳ，１１Ｒ）−１１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メチル−５，５ａ，８，９，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−７，１０ａ，１２−トリアザシクロヘプタ［ｂ］フルオレン−６，１０−ジオン
中間体８（１．２２ ｇ、２．７７ ｍｍｏｌ）、水中の４０％メチルアミン（１．２ ｍＬ、１３．８ ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）の混合物は、窒素雰囲気下、４５℃で撹拌された。４時間後、出発原料及び３−メチルアミノ中間体のみが検知された。ヨウ化ナトリウム（２０．７ｍｇ、０．１３８ ｍｍｏｌ）及び水中の４０％ メチルアミン（１．２ ｍＬ）は添加された。そして、混合物は４日間４５℃で撹拌された。混合物は室温に冷却され、１ＮのＨＣ１（２ ｍＬ）で停止された。残留物は、塩化メチレン（１００ ｍＬ）で希釈され、０．１ＮのＨＣ１（１０ｍＬ）、水（３０ ｍＬ）、及び、飽和塩化ナトリウム（２０ ｍＬ）で洗浄され、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。真空中の濾過及び濃縮は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０：１／塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール）によって精製された黄色泡を与えた。生成物は、メタノール／水での再結晶後、白色固体０．５５ｇ（４９．５％）として得られた。生成物は、約８％のシス異性体を含有していた。：ｍｐ １７９−１８２℃；ＴＬＣ ＲＦ（９０：１０：１／塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール）＝０．２７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝２．３ Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．１ Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．１ Ｈｚ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８１（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＩ） ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）、４２６（Ｍ＋Ｎａ）；［α］Ｄ２５℃＝−１４０．７°（Ｃ＝０．１７、ＤＭＳＯ）。
【００９７】
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６７．２７；Ｈ、５．３５；Ｎ、１０．２３。実測：Ｃ、６７．２８；Ｈ、５．３０；Ｎ、１０．０９。
主要な生成物の相対立体化学は、ＮＯＥ差実験（ＤＭＳＯ−ｄ６）によってトランス異性体であると確認された。ＮＯＥは、１．２９ｐｐｍのＣ５ａのプロトンから６．８３ｐｐｍのＣ１１のプロトンまで増強しない。
実施例５の調整
【化６３】
2004505083.tif 000042
【００９８】
実施例５の化合物は、以下の合成経路によって、化合物（ＩＩＩ）と（Ｌ）―Ｎ−Ｃｂｚ−Ｙ−ｔｅｒｔ−ブチルグルタミン酸から調整された。
【００９９】
【化６４】
2004505083.tif 000043
中間体９
【化６５】
2004505083.tif 000044
実施例５
中間体９の調整
１つの容器で、Ｏ℃で塩化メチレン（３０ ｍＬ）中のＬ−Ｃｂｚ−Ｙ−ｔｅｒｔ−ブチルグルタミン酸（５．０ｇ、１４．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０９ｇ、１５ ｍｍｏｌ）が、添加された。得られた白色スラリーは、３０分間、Ｏ℃で攪拌され、その後、化合物（ＩＩＩ）が添加された。得られた黄色スラリーは、室温にゆ
っくり暖められ、合計１８時間攪拌された。スラリーは、減圧下で濾過された。そして、固体は、塩化メチレン（５ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。そして、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／酢酸エチル（３：１）で溶出して、精製され、更なる精製なしに使われる黄色固体 （８．３ｇ）として粗中間体９（少量のジシクロヘキシルカルボジイミドを含んでいる）を提供した。：ＴＬＣ ＲＦ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９１。
実施例５の調整
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体９は、メタノール（１００ ｍＬ）に溶解され、触媒量の５％の炭素付着パラジウム（０．５０ｇ、約５０％ ｗｅｔ）で処理された。混合物は、６時間、５０℃、水素雰囲気下で攪拌され、その後、パラジウム触媒は、メタノール（１００ ｍＬ）で溶出して、セライト栓を通して、真空濾過によって除去された。濾液は、減圧下で濃縮された。そして、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、白色固体 （５．１ｇ、二段階で６９％）として実施例５を提供した。この生成物の少量のロットは、−１０℃で塩化メチレンでの再結晶によってさらに精製された。：ｍｐ ２２２−２２７℃；ＴＬＣ ＲＦ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０ 、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７１．８、１６８．７、１６７．９、１４７．９、１３６．５、１３５．６、１３２．９、１２６．３、１２２．６、１２０．６、１２０．２、１１８．６、１１１．２、１０８．３、１０７．３、１０６．３、１０１．２、８１．２、５７．２、５５．４、５５．２、３１．３、２９．４、２８．１、２８．８ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ６＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋３１．３°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
【０１００】
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ６について算出された分析値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．３４。実測：Ｃ、６６．２７；Ｈ、５．７４；Ｎ、８．３０。
実施例５の相対立体化学は、ＮＯＥ差実験（ＤＭＳＯ−ｄ６）によってシス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、４．４０ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンから６．０５ｐｐｍのＣ６のプロトンまで（１．３％）及び３．４５ｐｐｍのＣ１２のプロトン（３．３％）で増強する。
上述した方法によるＨＰＬＣ分析は、９９．１％の純度の１つの主なピークを示した。
実施例６の調整
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）−プロピオン酸
【化６６】
2004505083.tif 000045
【０１０１】
実施例６は以下の反応によって実施例５から調整された。
【０１０２】
【化６７】
2004505083.tif 000046
実施例５
【化６８】
2004505083.tif 000047
実施例６
酢酸（１１ ｍＬ）中の実施例５（１．１３ｇ、２．２５ ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（０．３０ ｍＬ）が滴下により添加された。得られた紫色溶液は、３０分間、室温で攪拌され、その後、水（５０ ｍＬ）が添加された。得られた白色スラリーは、３０分間、室温で撹拌された。固体は、真空濾過で収集され、そして、固体残留物は、酢酸及び水（２：１、５０ ｍＬ）の７０℃の混合物で溶解された。その後、黄色溶液は、室温に冷却され、その後、付加水（５０ ｍＬ）が添加された。固体は、真空濾過によって収集され、一晩、７０℃で真空オーブンで乾燥され、白色固体（１８８ｍｇ）として実施例６を生成した。その後、濾液は、酢酸エチルで抽出され、実施例６付加物（５５０ｍｇ、合計収率７４％）を産出した。：ｍｐ ２２１−２３１℃； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．７、１６８．７、１６７．７、１４７．０、１４６．０、１３７．２、１３６．１、１３４．１、１２５．７、１２１．１、１１９．０、１１８．８、１１８．０、１１１．２、１０８．０、１０６．８、１０４．５、１００．８、５５．５、５４．６、５４．３、２９．６、２８．４、２２．９ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋６９．１７°（Ｃ＝０．５、ＤＭＳＯ）。
【０１０３】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６２．６４；Ｈ、４．７６；Ｎ、９．１３。実測：Ｃ、６２．５５；Ｈ、４．８２；Ｎ、９．００。
実施例７の調整
３−（（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）−プロピオン酸イソプロピルエステル
【化６９】
2004505083.tif 000048
【０１０４】
実施例７は以下の反応によって実施例６から調整された。
【０１０５】
【化７０】
2004505083.tif 000049
実施例６
【化７１】
2004505083.tif 000050
実施例７
イソプロパノール（１．０ ｍＬ、１３．１０ ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ ｍＬ）中で、実施例６（５５８ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン （ＤＭＡＰ、６０ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）の溶液に、一つの容器で、窒素雰囲気下、Ｏ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４０９ｍｇ、１．９９ ｍｍｏｌ）は添加された。得られた白色スラリーは、２日室温で撹拌された。白色スラリーは、減圧下で濾過された。その後、固体は塩化メチレン（３ ｘ １０ｍＬ）で洗浄された。濾液は減圧下で濃縮された。そして、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、精製され、残余のジシクロヘキシルカルボジイミドを含んでいる実施例７ （４５０ ｍｇ）を提供した。この固体は塩化メチレン（４ ｍＬ）に溶解された。そして、溶液は−１０℃で一晩放置された。形成された白色結晶は、真空下、冷却された漏斗によって素早く濾過された。固体は冷却された塩化メチレン（２ ｘ １ ｍＬ）で洗浄された。その後、２４時間、６０℃で真空オーブンの中で乾燥され、白色固体（１８６ｍｇ、３０％）として実施例７を提供した。： ＴＬＣ ＲＦ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．３１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓｅｐ、Ｊ＝６．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．０５（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．６、１６８．５、１６７．７、１４７．０、１４６．０、１３７．２、１３６．１、１３４．１、１２５．７、１２１．１、１１９．０、１１８．８、１１８．０、１１１．２、１０８．０、１０６．８、１０４．５、１００．８、６７．１、５５．６、５４．６、５４．３、２９．８、２８．４、２２．９、２１．６ｐｐｍ； ＡＰＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ６＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋４７．３°（Ｃ＝０．５、クロロホルム）。
【０１０６】
Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ６について算出された分析値：Ｃ、６６．２５；Ｈ、５．５６；Ｎ、８．５８。実測：Ｃ、６５．８５；Ｈ、５．６３；Ｎ、８．５４。
相対立体化学は、ＮＯＥ差実験によってシス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、４．４４ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンから６．０９ｐｐｍのＣ６のプロトンまで（１．８％）及び３．５０ｐｐｍのＣ１２のプロトン（２．７％）で増強する。
実施例８の調整
【化７２】
2004505083.tif 000051
【０１０７】
実施例８の化合物は、以下の合成経路で示されるような化合物（ＩＩＩ）及びＮ−Ｃｂｚ−（Ｒ）−（＋）−オキサゾリジンカルボン酸から調整された。
【０１０８】
【化７３】
2004505083.tif 000052
中間体１０
【化７４】
2004505083.tif 000053
実施例８
中間体１０の調整
クロロホルム（２０ ｍＬ）中のＣｂｚ−（Ｒ）−（＋）−オキサゾリジンカルボン酸（１．３ｇ、５．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、一つの容器で、Ｏ ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド （１．１ｇ、５．３ ｍｍｏｌ）は添加された。得られた白色スラリーは３０分間、Ｏ℃で攪拌された。その後、化合物（ＩＩＩ）（１．７ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）は混合物に添加された。
得られた黄色スラリーは、室温で暖められた。その後、スラリーは６日間６０℃で加熱された。その後、溶液は室温で冷却され、スラリー体積を３分の１へと減圧下で濃縮された。そして、生成した固体は真空濾過によって除去された。濾液は減圧下で濃縮された。そして、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／アセトン（１：０〜３２：１）で溶出して、精製され、無色の固体（０．５６ ｇ、１９％）として中間体１０を提供した。： ＴＬＣ ＲＦ（３２：１ 塩化メチル／アセトン）＝０．３４。
実施例８の調整
（３Ｒ，６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
メタノール（５０ ｍＬ）及び酢酸（１５ ｍｔ）中で中間体９（０．５５ｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）は、触媒量の１０％炭素付着パラジウム（０．０８ｇ、約１０％ ｗｅｔ）と処理された。混合物は、３時間、５５℃、水素雰囲気下で攪拌された。その後、パラジウム触媒は、メタノールで溶出して、セライト栓を通して真空濾過によって除去された。濾液は、減圧下で、濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（９：１：０．５）で溶出して、精製され、黄色油を提供し、白色泡状固体（０．１７ ｇ、４４％）として実施例８を産出した。：ｍｐ １９４−２００℃；ＴＬＣ ＲＦ（８：１：０．５ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．４３； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．６４（ｍ、３Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１６８．７、１４８．６、１４７．３、１３６．７、１３５．６、１３２．９、１２６．５、１２２．８、１２０．４、１２０．１、１１８．８、１１１．４、１０８．６、１０７．１、１０６．４、１０１．３、６２．９、５６．９、５６．４、５５．６、２２．３ｐｐｍ； ＣＩ ＭＳ （メタン） ｍ／ｚ ４０６（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋５８．７°（Ｃ＝０．１５、メタノール）。
【０１０９】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６３．０８；Ｈ、４．９３；Ｎ、１０．０３。実測：Ｃ、６３．１７；Ｈ、４．９０；Ｎ、９．７９。
【０１１０】
実施例９の調整
【化７５】
2004505083.tif 000054
【０１１１】
実施例９の化合物は、次の合成経路によって、調整される。
【０１１２】
【化７６】
2004505083.tif 000055
中間体１１
【化７７】
2004505083.tif 000056
【化７８】
2004505083.tif 000057
中間体１２
【化７９】
2004505083.tif 000058
中間体１３
【０１１３】
【化８０】
2004505083.tif 000059
実施例９
以下の実施例１０−３７は、実施例１−９と類似の方法によって調整された。
【表１】
2004505083.tif 000060
【表２】
2004505083.tif 000061
【表３】
2004505083.tif 000062
【表４】
2004505083.tif 000063
【表５】
2004505083.tif 000064
【表６】
2004505083.tif 000065
１）Ｒ２において、指示１は、
【化８１】
2004505083.tif 000066
であり、指示２は、
【化８２】
2004505083.tif 000067
である。
【０１１４】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、ＷＯ ９６／３８１３１（参照することによりここに組み込まれる）に記載される共沈殿法によってポリマー性担体との分散物に形成することができる。この共沈殿分散物を賦形剤と配合した後、任意にフィルムコーティングされる錠剤に圧縮することができる。
【０１１５】
構造式（Ｉ）の化合物を、ＰＤＥ５を阻害する能力について試験した。ＰＤＥ５の活性を阻害する化合物の能力はその化合物のＩＣ５０値、すなわち、酵素活性の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度に関連する。組換えヒトＰＤＥ５を用いて構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１１６】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約５０μＭ未満、好ましくは約２５μＭ未満、より好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約１μＭ未満、しばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の完全な利点を達成するには、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭ〜約１５μＭのＩＣ５０を有する。
【０１１７】
組換えヒトＰＤＥｓの産生及びＩＣ５０の決定は当該技術分野において公知の方法によって達成することができる。例示的な方法を以下に説明する：
ヒトＰＤＥｓの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、及び、ＰＤＥ７の組換え産生は、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １８５， ｐｐ． ３０８−３１８（１９９０）に記載される基本ＡＤＨ２プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ＡＤＨ２プロモーター及びターミネーター配列、並びに、サッカロミセス・セレビシエ宿主が１９９８年８月３１日にバージニア州Ｍａｎａｓｓａのアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクションに受付番号ＡＴＣＣ ７４４６５で寄託されたプロテアーゼ欠失株ＢＪ２−５４である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第５，７０２，９３６号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されるものと同様に行った。形質転換された宿主細胞を、痕跡量の金属及びビタミンを含有する２Ｘ ＳＣ−ｌｅｕ培地、ｐＨ６．２で成長させた。２４時間後、ＹＥＰ培地含有グリセロールを２Ｘ ＹＥＴ／３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約２４時間後、細胞を回収して洗浄し−７０℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように決定した。木炭分離技術を用いるＰＤＥアッセイを、本質的にはＬｏｕｇｈｎｅｙら（１９９６）に記載される通りに行った。このアッセイにおいては、ＰＤＥ活性が、存在するＰＤＥ活性の量に比例して［３２Ｐ］ｃＡＭＰ又は［３２Ｐ］ｃＧＭＰを対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰ又は［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに変換する。次に、［３２Ｐ］５’−ＡＭＰ又は［３２Ｐ］５’−ＧＭＰを、ヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸及び非標識アデノシン又はグアノシンに定量的に変換した。したがって、遊離される［３２Ｐ］リン酸の量は酵素活性に比例する。アッセイは、３０℃で、４０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び、０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（最終濃度）を含有する１００μＬ反応混合物中で行った。ＰＤＥ酵素は基質の総加水分解の＜３０％を生じる量で存在していた（線形アッセイ条件）。アッセイは基質（１ｍＭ［３２Ｐ］ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）を添加することによって開始し、その混合物を１２分間インキュベートした。次に、７５μｇのクロタルス・アトロックス（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）ヘビ毒を添加し、インキュベーションを３分間継続した（合計１５分）。２００μＬの活性炭（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４中の２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液）を添加することによって反応を停止させた。遠心（７５０×ｇで３分間）して木炭を沈降させた後、シンチレーションカウンターにおける放射能決定のために上清の試料を取り、ＰＤＥ活性を算出した。
Ｓ．セレビシエからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を、氷上で、等容積の溶解バッファ（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭベンズアミジン、及び、１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて解凍した。細胞を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）において、窒素を２０，０００ｐｓｉで用いて溶解した。溶解物を遠心し、０．４５μＭ使い捨てフィルタを通して濾過した。その濾液を、Ｑ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ Ｆａｓｔ−Ｐｌｏｗの１５０ｍＬカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に適用した。カラムを１．５容積のバッファＡ（２０ｍＭビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４）で洗浄し、バッファＡ中の１２５ｍＭ ＮａＣｌの段階的勾配、次いでバッファＡ中の１２５−１０００ｍＭ ＮａＣｌの直線勾配で溶出した。直線勾配からの活性画分をバッファＢ（２０ｍＭビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４、及び２５０ｍＭ ＫＣｌ）中で１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２容積のバッファＢで洗浄し、バッファＢ中の０−１２５ｍＭリン酸カリウムの直線勾配で溶出した。活性画分をプールし、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、バッファＣ（２０ｍＭビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、及び、１０μＭ ＺｎＳＯ４）に再懸濁させた。そのプールをＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標） Ｓ−３００ ＨＲの１４０ｍＬカラムに適用し、バッファＣで溶出した。活性画分を５０％グリセロールまで希釈し、−２０℃で保存した。
【０１１８】
得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥで約８５％の純度であった。これらの調製品は、タンパク質ミリグラム当たり毎分約３μｍｏｌ ｃＧＭＰの加水分解の特異的活性を有していた。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥに対する阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性を、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ３８４， ４３０（１９７５）から適合させた１工程アッセイを用いて測定した。反応媒体は５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍｌ ５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、及び、０．１５μＭ ８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含んでいた。他に指示されない限り、用いた酵素はヒト組換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｔｈｅｌｌ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）であった。
【０１１９】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に２％で存在するようにＤＭＳＯに溶解した。インキュベーション時間は３０分であり、その間、総基質変換は３０％を超えなかった。
【０１２０】
試験した化合物のＩＣ５０値を、典型的には１０ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度を用いる濃度−応答曲線から決定した。標準方法論を用いる他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に対して選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満（例えば、０．５μｍ）のＩＣ５０値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物であるイン・ビトロ試験データは、以下の表のようになる。
【表７】
2004505083.tif 000068
【表８】
2004505083.tif 000069
【０１２１】
明らかに、前述される本発明の多くの変更及び変形をそれらの精神及び範囲から逸脱することなく行うことができ、したがって、添付の請求の範囲によって指示されるような限定のみが課されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004505083.tif 000093
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【国際調査報告】
2004505083.tif 000193
2004505083.tif 000194
2004505083.tif 000195
2004505083.tif 000196
2004505083.tif 000197