(57)【要約】本発明は、触媒の存在下、気相中において、環状ケトンをアンモニアの存在下に脂肪族アルデヒドと反応させることによる環状ピリジン塩基を製造する方法に関する。この方法は、環境に優しく、より経済的で高度に選択的な不均一系を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状ピリジン塩基を得るために、中程度多孔質(mesoporous)の篩触媒(sieve catalyst)の存在下、気相中における、５乃至８の炭素原子を含む環状ケトン及びＲ1ＣＨＯの構造式においてＲ1は水素原子または１乃至３の炭素原子を有するアルキル基である脂肪族アルデヒドとアンモニアとの反応であり、環状ケトンに対するアンモニアのモル比が０．５乃至５．０の範囲であり、反応温度が３５０℃乃至４５０℃の範囲であることを含むことを特徴とする環状ピリジンの合成方法。
【請求項２】
環状ピリジン塩基は、次の構造式の化合物から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【化１】
2004524362.tif 000004
【請求項３】
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジンを得るために、用いられる環状ケトンはシクロヘキサノンを含み、用いられる脂肪族アルデヒドはホルムアルデヒドを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
シクロヘキサノン：ホルムアルデヒド：アンモニアのモル比は、１：１：０．５〜５であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
シクロヘキサノンのモル当たり、０．５モルまでの量で、出発物質にメタノールが添加されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項６】
反応温度は３００乃至４００℃であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
９−メチルオクタヒドロアクリジンを得るために、用いられる脂肪族アルデヒドはアセトアルデヒドを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
９−エチルオクタヒドロアクリジンを得るために、用いられる脂肪族アルデヒドはプロピオンアルデヒドを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
９−プロピルオクタヒドロアクリジンを得るために、用いられる脂肪族アルデヒドはブチルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ビスシクロペンチルピリジンを得るために、用いられる環状ケトンはシクロペンタノンを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ビスシクロヘプチルピリジンを得るために、用いられる環状ケトンはシクロヘプタノンを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ビスシクロオクチルピリジンを得るために、環状ケトンとして、シクロオクタノンが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ゼオライト中のＡｌに対するＳｉの比は、２．５乃至２５の範囲であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
用いられる触媒は、Ａｌ−ＭＣＭ−４１、ＺＳＭ−５、ＨＹ及びＨ−ＢＥＡからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状ピリジン塩基の合成方法の改良に関するものである。より詳細には、本発明は、モレキュラーシーブ上での環状ピリジン塩基の合成に関するものである。本発明は、特に、高い収率と高い選択性とを備えるモレキュラーシーブを用い気相中でシクロヘキサノン及びホルムアルデヒドとアンモニアとの反応による１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジンを製造する方法に関する。本発明は、非腐食性で環境にやさしい方法であって、何回もリサイクル及び再生をすることができ、化合物の損耗が無く（すなわち、高い原子選択性）、生成物の選択性が高い触媒のライフタイム(life time)が長い方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン（タクリン）のような環状ピリジンは、老齢の人々の痴呆の最も普通の原因であるアルツハイマー症のような各種疾病を治療する医薬の中間体である。ピリジン塩基を製造するいくつかの方法は、非晶質アルミノシリケート等の固体酸触媒を用いる、気相中での脂肪族アルデヒド及び／又はケトンとアンモニアとの反応のように、従来技術において公知である（特許文献１〜３参照）。また、結晶質アルミノシリケート（ゼオライト）は、脂肪族アルデヒド及び／又はケトンとアンモニアとからピリジン塩基を製造するための触媒として用いられることが公知である（特許文献４，５参照）。しかしながら、これらの方法は、環が一つだけのピリジン化合物を開示する。複合環系は、これらの触媒のいずれを用いることも、まだ調査されていない。
【０００３】
これらの環状ピリジンの出願の増加は、これらが環境に優しく、経済的で、工程操作が自由である(free handling process)ことによる。本発明は、各種のこれらの化合物の合成のための、環境に優しく経済的な方法を提供する。
【特許文献１】
特開昭５１−６３１７６号公報
【特許文献２】
特公昭４６−４１５４６号公報
【特許文献３】
特公昭４４−３２７９０号公報
【特許文献４】
米国特許第４２２０７８３号明細書
【特許文献５】
特開昭６０−３８３６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主な目的は、特定のゼオライト触媒を用いることによるオクタヒドロアクリジンの合成方法であって、環境に優しい不均一触媒的方法を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、収率と生成物の選択性とを改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、モレキュラーシーブを用いて、環状ケトン及び脂肪族アルデヒドとアンモニアとから構造式＃１から＃９のオクタヒドロアクリジンを製造する方法の開発に関する。９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン（タクリン）のような環状ピリジンは、老齢の人々の痴呆の最も普通の原因であるアルツハイマー症のような各種疾病の治療のための医薬分子(drug molecules)である。
【０００７】
従って、本発明は、環状ピリジンの合成方法に関するものであり、前記方法は、中程度多孔質(mesoporous)の篩触媒(sieve catalyst)の存在下、気相中における、５乃至８の炭素原子を含む環状ケトン及びＲ1ＣＨＯの構造式においてＲ1は水素原子または１乃至３の炭素原子を有するアルキル基である脂肪族アルデヒドとアンモニアとの反応であり、環状ケトンに対するアンモニアのモル比が０．５乃至５．０の範囲であり、反応温度が３５０℃乃至４５０℃の範囲であることを含む。
【０００８】
本発明の一形態において、環状ピリジン塩基は次の構造式の化合物から選択される。
【０００９】
【化１】
2004524362.tif 000002
本発明の他の形態において、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジンを得るために、環状ケトンとしてシクロヘキサノンが用いられ、脂肪族アルデヒドとしてホルムアルデヒドが用いられる。
【００１０】
本発明の他の形態において、シクロヘキサノン：ホルムアルデヒド：アンモニアのモル比は、１：１：０．５〜５である。
【００１１】
本発明の他の形態において、シクロヘキサノンのモル当たり、０．５モルまでの量で、出発物質にメタノールが添加される。
【００１２】
本発明の他の形態において、反応温度は３００乃至４００℃である。
【００１３】
本発明の他の形態において、９−メチルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとして、アセトアルデヒドが用いられる。
【００１４】
本発明の他の形態において、９−エチルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとして、プロピオンアルデヒドが用いられる。
【００１５】
本発明の他の形態において、９−プロピルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとして、ブチルアルデヒドが用いられる。
【００１６】
本発明の他の形態において、ビスシクロペンチルピリジンを得るために、環状ケトンとして、シクロペンタノンが用いられる。
【００１７】
本発明の他の形態において、ビスシクロヘプチルピリジンを得るために、環状ケトンとして、シクロヘプタノンが用いられる。
【００１８】
本発明の他の形態において、ビスシクロオクチルピリジンを得るために、環状ケトンとして、シクロオクタノンが用いられる。
【００１９】
本発明の他の形態において、ゼオライト中のＡｌに対するＳｉの比は、２．５乃至２５の範囲である。
【００２０】
本発明の他の形態において、触媒は、Ａｌ−ＭＣＭ−４１、ＺＳＭ−５、ＨＹ及びＨ−ＢＥＡからなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、触媒の存在下、気相中における、環状ケトン及び脂肪族アルデヒドと、アンモニアとの反応により、環状ピリジンを製造する方法に関するものであり、前記触媒は、商業的にあるいは合成することにより得られる。
【００２２】
本発明に用いられる脂肪族環状ケトンは、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘプタノン及びシクロオクタノンを含み、脂肪族アルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド及びホルムアルデヒド等を含む。出発物質としての環状ケトンと脂肪族アルデヒドとの異なる組み合わせは、生成される環状ピリジンの主な化合物を決定する。典型的な実施例を次の表１に示す。
【００２３】
【表１】
2004524362.tif 000003
本発明の反応は、固定床、流動床、移動層の形で行われる。
【００２４】
脂肪族環状ケトンに対するアンモニアのモル比は、０．５乃至５モル／モルである。用いられる重量基準空間速度（ＷＨＳＶ）は、０．２５乃至１．００Ｈｒ．ｓｕｐ．−ｌである。反応温度は、好ましくは３５０℃乃至４５０℃である。反応気体の圧力は、それぞれの大気圧(several atmospheric pressures)に対して、大気圧(the atmospheric pressures)以下の範囲で用いられるが、通常は、用いられる範囲における圧力は、大気圧である。
【００２５】
オクタヒドロアクリジンの製造のための環状ケトンと脂肪族アルデヒドとアンモニアとの特に好ましい組み合わせは、１：１：０．５〜５のモル比である。
【００２６】
もし、ガス状の出発物質が、水、メタノール等を含むならば、反応はトラブルなしに行うことができる。しかしながら、出発物質としてアセトアルデヒド及びホルムアルデヒドが用いられるとき、メタノールの量は好ましくはアセトアルデヒドのモルに当たり０．５モルまでである。ホルムアルデヒドはホルマリンの形で供給することができる。さらに、脂肪族アルデヒドまたはケトンとして、蒸留器または反応器内で、脂肪族アルデヒドまたはケトンのモノマーを生成できるダイマー、トリマー、他のオリゴマーまたはポリマーもまた用いることができる。
【００２７】
触媒上の炭素の堆積が反応の間に認められるが、従来の方法による組成物中でピリジン塩基の高い収率が得られたことの結果として、触媒上の炭素の堆積の量は少ない。
【００２８】
触媒の再生は、４５０℃乃至５５０℃の温度で触媒層に空気を流通することにより触媒上に堆積した炭素を燃焼させるなどの従来の方法により、容易に行うことができる。
【００２９】
例えば実施例１に示すように、本発明の触媒を用いることにより、オクタヒドロアクリジンピリジンの収率は、環状ケトンの転化率が６９．７％であったときに、５０．６％である。数値として示されている収率は、環状ケトンの転化率に基づいて計算された。本発明は、以下に実施例を参照してより詳細に記述されるが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３０】
ジェイ・エス・ベックら、Ｎａｔｕｒｅ、３５９（１９９２）７１０に従って、中程度多孔質のモレキュラーシーブＭＣＭ−４１が次のようにして合成された。
【００３１】
溶液Ａは、０．３８ｇのＮａＯＨ、２０ｍｌの水、０．７６ｇのアンモニアを混合し、透明な溶液が得られるまで加熱することにより調製された。この後、混合物を冷却する間に、９．８ｍｌのテトラエチル水酸化アンモニウムが添加された。
【００３２】
溶液Ｂは、５０ｍｌの蒸留水中に、１１．６ｍｌ（９．６ｇ）の５０重量％ルドックス(ludox)酸化珪素を混合して調製され、混合物は透明な溶液が形成されるまで、強力な攪拌下に保持された。
【００３３】
溶液Ａは、強力な攪拌下に溶液Ｂに添加され、１時間攪拌され、その後、１０．５５ｇのヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム（ＨＤＴＭＡＢｒ）が添加された。ｐＨは、１０．５に調整された。
【００３４】
上記溶液は、０．６リットルの容積を備えるステンレス鋼のオートクレーブに充填された。
【００３５】
オートクレーブは密封され、１００℃に加熱された。この条件下、２０時間攪拌を続けて、熱水合成が行われた。この間、オートクレーブの内圧は、５乃至６ｋｇ／ｃｍ2であった。
【００３６】
反応完了後、反応混合物は室温まで冷却され、生成物が濾別された。濾液中のＢｒ−イオンの濃度が１ｐｐｍかそれ以下になるまで、洗浄と濾過とを繰り返した後、生成物は１１０℃で１６時間乾燥され、表面から吸着物質を除くために５００℃の空気中で１２時間仮焼された。Ｎａ型Ａｌ−ＭＣＭ−４１の白色結晶が得られた。Ｘ線回折の測定の結果として、結晶はベックらにより１９９２年のＮａｔｕｒｅに報告されたものと一致する回折パターンを備えていた。この後、結晶はペレット化され、１８〜３０メッシュの大きさに変えられた。
【実施例２】
【００３７】
２０ｍｍの内径を備えるガラス反応管を４ｇの上記結晶Ａｌ−ＭＣＭ−４１の触媒で満たした。１モルのシクロヘキサノンと１モルのホルムアルデヒド（４０重量％水溶液）との混合物が、アンモニアと共に、ガスの形で、予熱された部分を通って詰め込まれた触媒に供給され、温度は触媒層で４００℃に維持された。反応生成物は、氷冷トラップを通して底部に集められ、ＦＩＤガスクロマトグラフィーにより分析された。生成物は、さらにＧＣ  ＭＳ及びＮＭＲにより確認された。
【００３８】
反応開始から４時間の間の生成物の平均収率は、ジェイ・エス・ベックら、Ｎａｔｕｒｅ、３５９（１９９２）７１０のオクタヒドロアクリジン５０．６％、シクロヘキシルアミンと他の生成物４．１％と判明した。他の主生成物は、２モルのシクロヘキサノンと、１モルのホルムアルデヒドと、オクタヒドロアクリジンの形成における中間生成物とであった。
【実施例３】
【００３９】
反応は、ＨＹ触媒により、実施例２と同一の方法で実施された。シクロヘキサノンの転化率が８２．８％であるときに、オクタヒドロアクリジン（ビスシクロヘキシルピリジン，１）の選択率は、３０．４％であった。
【実施例４】
【００４０】
反応は、ＨＺＳＭ−５（３０）触媒により、実施例２と同一の方法で実施された。シクロヘキサノンの転化率が７９．０％であるときに、オクタヒドロアクリジンの選択率は、４８．６％であった。
【実施例５】
【００４１】
反応は、Ｈ−ＢＥＡ触媒により、実施例２と同一の方法で実施された。シクロヘキサノンの転化率が４０．６％であるときに、オクタヒドロアクリジンの選択率は、４０．６％であった。
【実施例６】
【００４２】
反応は、シクロヘキサノンの代わりに環状ケトンとしてシクロペンタノンが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物はビスシクロペンチルピリジン，２であり、シクロペンタノンの転化率８２．７％で、選択率は、３１．７％であった。
【実施例７】
【００４３】
反応は、シクロヘキサノンの代わりに環状ケトンとしてシクロヘプタノンが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物はビスシクロヘプチルピリジン，３であり、シクロヘプタノンの転化率７２．２％で、選択率は、４４．９％であった。
【実施例８】
【００４４】
反応は、シクロヘキサノンの代わりにシクロオクタノンが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物はビスシクロオクチルピリジン，４であり、シクロオクタノンの転化率７５．０％で、選択率は、３０．５％であった。
【実施例９】
【００４５】
反応は、シクロヘキサノンだけに代えて、混合物としてシクロペンタノンとシクロヘキサノンとが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物はビスシクロペンチルピリジン，５であった。
【実施例１０】
【００４６】
反応は、ホルムアルデヒドの代わりに脂肪族アルデヒドとしてアセトアルデヒド（３５重量％）が用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物は２４％の９−メチルオクタヒドロアクリジン，６とオクタヒドロアクリジンとであり、シクロヘキサノンの転化率８５．５％で、１８．０％の選択率であった。
【実施例１１】
【００４７】
反応は、ホルムアルデヒドの代わりに脂肪族アルデヒドとしてプロピオンアルデヒドが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物は１５．５％の９−エチルオクタヒドロアクリジン，７とオクタヒドロアクリジンとであり、シクロヘキサノンの転化率８６．０％で、１６．９％の選択率であった。
【実施例１２】
【００４８】
反応は、ホルムアルデヒドの代わりに脂肪族アルデヒドとしてブチルアルデヒドが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物は１０．５％の９−プロピルオクタヒドロアクリジン，８とオクタヒドロアクリジンとであり、シクロヘキサノンの転化率７４．２％で、７．６％の選択率であった。
【実施例１３】
【００４９】
反応は、ホルムアルデヒドの代わりにホルムアミドが用いられたことを除いて、実施例２と同一の方法で実施され、最終生成物は１０．０％の９−アミノオクタヒドロアクリジン，９とオクタヒドロアクリジンとであり、シクロヘキサノンの転化率５０．４％で、２０．０％の選択率であった。
〔発明の有利な点〕
本発明は、環境的に清潔で経済的な技術からなり、触媒を容易にリサイクルして再利用できる方法を提供する。
・この方法は、生成物に対して高い選択性を備え、環境に優しい手段を提供する。
・この手段は、寿命の長い、選択的な不均一触媒を提供する。
・さらに、この手段は、出発物質を変えることにより、環状ピリジンの種類と組成とを変えることができるルートを提供する。
・本発明は、また、中程度多孔質のモレキュラーシーブにより、シクロヘキサン及びホルムアルデヒドとアンモニアとからオクタヒドロアクリジンを合成するために、効率が良く、経済的な手段を提供する。
【国際公開パンフレット】
2004524362.tif 000005
2004524362.tif 000006
2004524362.tif 000007
2004524362.tif 000008
2004524362.tif 000009
2004524362.tif 000010
2004524362.tif 000011
2004524362.tif 000012
2004524362.tif 000013
2004524362.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成14年2月20日(2002.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状ピリジン塩基を得るために、中程度多孔質(mesoporous)の篩触媒(sieve catalyst)の存在下、気相中における、５乃至８の炭素原子を含む環状ケトン及びＲ1ＣＨＯの構造式においてＲ1は水素原子または１乃至３の炭素原子を有するアルキル基である脂肪族アルデヒドとアンモニアとの反応であり、環状ケトンに対するアンモニアのモル比が０．５乃至５．０の範囲であり、反応温度が３５０℃乃至４５０℃の範囲であることを含み、前記環状ピリジン塩基は、次の構造式の化合物から選択されることを特徴とする環状ピリジン塩基の合成方法。
【化１】
2004524362.tif 000015
【請求項２】
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジンを得るために、環状ケトンはシクロヘキサノンであり、脂肪族アルデヒドはホルムアルデヒドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
シクロヘキサノン：ホルムアルデヒド：アンモニアのモル比は、１：１：０．５〜５であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
シクロヘキサノンのモル当たり、０．５モルまでの量で、メタノールが添加されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
反応温度は３００乃至４００℃であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
９−メチルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとしてアセトアルデヒドが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
９−エチルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとしてプロピオンアルデヒドが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
９−プロピルオクタヒドロアクリジンを得るために、脂肪族アルデヒドとしてブチルアルデヒドが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
ビスシクロペンチルピリジンを得るために、環状ケトンとしてシクロペンタノンが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ビスシクロヘプチルピリジンを得るために、環状ケトンとしてシクロヘプタノンが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ビスシクロオクチルピリジンを得るために、環状ケトンとして、シクロオクタノンが用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
中程度多孔質の篩触媒は、ＳｉとＡｌとを２．５乃至２５の範囲の比率で備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
【国際調査報告】
2004524362.tif 000016
2004524362.tif 000017
2004524362.tif 000018