(57)【要約】ヒトまたは動物の器官または他の関心領域では、肝転移、脳病変などの特定の対象が病気の指標またはバイオマーカーの働きをする。器官の３次元画像でバイオマーカーを識別し定量化する。複数の３次元画像を経時的に撮影することができ、その画像中でバイオマーカーを経時的に追跡することができる。統計的セグメント化技法を使用して、最初の画像中のバイオマーカーを識別し、その識別を残りの画像に引き渡す。
2004535871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するための方法であって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、および
（ｃ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを記憶媒体に格納すること
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）は、さらに、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを備えることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記バイオマーカーは、前記モデル中で経時的に追跡されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能は、すべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのバイオマーカーの定量的測度を導き出すことをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記定量的測度は形態的／トポロジー的測度を備えることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記形態的／トポロジー的測度は局所表面湾曲の推定を備えることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積
腫瘍のコンパクトネス、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、
腫瘍の３Ｄ体積、
軟骨下骨板の形状、
軟骨層および軟骨層の相対寸法、
軟骨層内での信号強度分布、
関節軟骨表面間の接触面積、
軟骨形状の表面トポロジー、
骨髄水腫の強度、
骨間分離距離、
半月板の形状、
半月板の表面積、
半月板と軟骨の接触面積、
軟骨構造特性、
軟骨表面特性、
半月板構造特性、
半月板表面特性、
パンヌス構造特性、
関節液特性、
骨増殖体特性、
骨特性、
溶解性病変特性、
プロテーゼ接触特性、
プロテーゼの摩耗、
関節間隔特性、
脛骨内側軟骨の体積、
脛骨外側軟骨の体積、
大腿骨軟骨の体積、
膝蓋骨軟骨の体積、
脛骨内側軟骨の湾曲、
脛骨外側軟骨の湾曲、
大腿骨軟骨の湾曲、
膝蓋骨軟骨の湾曲、
軟骨屈曲エネルギー
軟骨下骨板の湾曲、
軟骨下骨板屈曲エネルギー、
半月板の体積、
骨増殖体の体積、
軟骨ｔ２病変の体積、
骨髄水腫の体積および数、
滑液の体積、
滑膜の厚化、
軟骨下骨嚢胞の体積、
脛骨の運動学的平行移動、
脛骨の運動学的回転、
脛骨の運動学的外反、
椎体間の距離、
骨組みの減退の程度、
角度測定による脊柱前湾症の程度、
椎体間のオフセットの程度、
大腿骨特性、
膝蓋骨特性、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、
脳病変の数および体積、
器官の体積、
器官の表面、
器官のコンパクトネス、
器官の形状、
器官の表面粗さ、および
脂肪の体積および形状
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーの高次測度を得ることを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記高次測度は、
固有関数分解、
慣性モーメント、
形状解析、
表面屈曲エネルギー、
形状シグネチャ、
形態的操作の結果、
フラクタル解析、
３Ｄウェーブレット解析、
高度の表面および形状解析、および
骨、関節、腱および可動筋骨格構造の軌道
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記高次測度は、複数の３次元画像から時間の関数として得られることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ａ）は磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を前記入力装置から受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別するプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを格納する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記プロセッサは、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記プロセッサは、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を使用することを特徴とする請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２４】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つのバイオマーカーの定量的測度を導き出すことを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２５】
前記定量的測度は形態的／トポロジー的測度を備えることを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記形態的／トポロジー的測定は局所表面湾曲の推定を備えることを特徴とする請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、
腫瘍の３Ｄ体積、
軟骨下骨板の形状、
軟骨層および軟骨層の相対寸法、
軟骨層内での信号強度分布、
関節軟骨表面間の接触面積、
軟骨形状の表面トポロジー、
骨髄水腫の強度、
骨間分離距離、
半月板の形状、
半月板の表面積、
半月板と軟骨の接触面積、
軟骨構造特性、
軟骨表面特性、
半月板構造特性、
半月板表面特性、
パンヌス構造特性、
関節液特性、
骨増殖体特性、
骨特性、
溶解性病変特性、
プロテーゼ接触特性、
プロテーゼの摩耗、
関節間隔特性、
脛骨内側軟骨の体積、
脛骨外側軟骨の体積、
大腿骨軟骨の体積、
膝蓋骨軟骨の体積、
脛骨内側軟骨の湾曲、
脛骨外側軟骨の湾曲、
大腿骨軟骨の湾曲、
膝蓋骨軟骨の湾曲、
軟骨屈曲エネルギー、
軟骨下骨板の湾曲、
軟骨下骨板屈曲エネルギー、
半月板の体積、
骨増殖体の体積、
軟骨ｔ２病変の体積、
骨髄水腫の体積および数、
滑液の体積、
滑膜の厚化、
軟骨下骨嚢胞の体積、
脛骨の運動学的平行移動、
脛骨の運動学的回転、
脛骨の運動学的外反、
椎体間の距離、
骨組みの減退の程度、
角度測定による脊柱前湾症の程度、
椎体間のオフセットの程度、
大腿骨特性、
膝蓋骨特性、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、
脳病変の数および体積、
器官の体積、
器官の表面、
器官のコンパクトネス、
器官の形状、
器官の表面粗さ、および
脂肪の体積および形状
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２８】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つのバイオマーカーの高次測度を得ることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記高次測度は、
固有関数分解、
慣性モーメント、
形状解析、
表面屈曲エネルギー、
形状シグネチャ、
形態的操作の結果、
フラクタル解析、
３Ｄウェーブレット解析、
高度の表面および形状解析、および
骨、関節、腱および可動筋骨格構造の軌道
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記高次測度は、複数の３次元画像から時間の関数として得られることを特徴とする請求項２８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織構造（tissue structures）および組織構造の時間変化を定量化するためのシステムおよび方法を対象とし、バイオマーカー（biomarker；生物指標）を使用する該システムおよび方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、２００１年７月１９日出願の米国特許仮出願第６０／３０６１６６号明細書の特典を請求するものである。この明細書の開示は、その全体が、参照によって本明細書の開示に組み込まれる。
【０００３】
ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、ＰＥＴおよび他の画像化データ・セットによる内臓および内部構造の測定は、多くの医学分野の重要な対象である。例えば産科学では、胎児頭の大横径（biparietal diameter）の測定は胎児の成長の客観的な指標を与える。他の例は、非対称性を判定するためのてんかん患者の海馬（hippocampus）の測定である（非特許文献１）。軟骨（cartilage of bone）の厚さの測定も研究領域の１つである（非特許文献２、３）。これらの測定は、使われる場合、一般に訓練を受けた技術者または放射線科医が手で行う手動介入に基づく定量的評価である。例えば、大横径などの測定値を得る目的には一般に、トラックボール、またはマウスといったユーザ・インタフェースが使用される。さらに、半自動化されたあるアルゴリズムを開始するために、ユーザ支援型のインタフェースも使用される（非特許文献１）。分界作業（demarcation；境界決定作業）は手間のかかる作業であり、専門家による集中的な手動介入が必要であることは、同じ観察者でも、異なる観察者間でも変動性（variability；バラツキ）が高い傾向があるので、不利である。さらに、２Ｄ断面への手動測定の一般的な適用は、たとえそれが３Ｄデータセット中の一連の２Ｄ断面であっても、蛇行した構造、湾曲した構造および薄い構造が単一の２Ｄ断面内では特徴が十分には表されておらず、この場合も同様に、オペレータに混乱をもたらし、および結果に大きな変動（バラツキ）をもたらすので、最適ではない。
【０００４】
器官、組織、構造および下位構造（sub-structure）についての精確な測定の必要性は増大し続けている。例えば、新しい療法に対する病気の反応の追跡において、３Ｄ構造を正確に表現することは、神経学（neurology）、腫瘍学（oncology）、整形外科学（orthopedics）、泌尿器科学（urology）などの幅広い領域で、極めて重要である。他の重要なニーズは、例えば腫瘍が縮小しているのか、または成長しているのかを判定し、あるいは薄い軟骨がさらに劣化していっているのかどうかを判定するために、構造の測定値を経時的に追跡することである。関心を持たせる構造が蛇行し、または薄く、または湾曲し、または複雑な３Ｄ形状を有している場合、２Ｄ断面からの構造の手動測定は手間がかかり、誤差を生じやすい。これらの測定が経時的に連続するスキャンで繰り返された場合には、不幸にして不正確な傾向（trend）情報が得られる可能性がある。例えば、面外（out-of-plane）方向に沿った腫瘍の微妙な成長は、手動または半手動測定に起因する不十分な正確さおよび精度ならびに高い変動性（バラツキ）のために、見落とされる可能性がある。
【０００５】
従来の方法の更なる他の問題点は、これらの方法が洗練さを欠いており、直径、長さまたは厚さについての「１次（first order）」測定に基づいていることである。ある半手動トレーシングでは、これらの測定が、２次元の面積または３次元の体積に拡張される（非特許文献１）。これらの従来の測定は、小さいがしかし重要な変化に対して鈍感である。例えば、軟骨などの薄い構造の場合を考える。従来の体積および厚さの測定は、軟骨の小窩の存在の存否に対して敏感とは言えない。この（軟骨の小窩の）ような欠陥は、病気の経過の重要な指標となりうるのにである。
【０００６】
従来技術は、全般的な異常または全般的な経時変化を評価することはできる。しかし、従来の測定は、微妙な異常または微妙な変化を評価、定量化するのにあまり適してはおらず、複雑なトポロジー（topology）または形状を正確に記述することができない。さらに、未処理画像（raw images）の手動および半手動測定は、高い空間間変動（inter-space variability）および同一観察者内変動（intra-observer variability）を受ける。さらに、トレーシングが一連の２Ｄ画像に基づくときに、手動および半手動測定は、３Ｄ画像中にでこぼこした不規則な境界を生み出す傾向がある。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許第６１６９８１７号明細書（Parker他）（対応日本出願  特表２００２−５２９８２５号）
【非特許文献１】
Ashton E. A., Parker K. J., Berg M. J., and Chen C. W. "A Novel Volumetric Feature Extraction Technique with Applications to MR Images," IEEE Transactions on Medical Imaging 16: 4, 1997
【非特許文献２】
Stammberger, T., Eckstein, F., Englmeier, K-H., Reiser, M. "Determination of 3D Cartilage Thickness Data from MR Imaging: Computational Method and Reproducibility in the Living," Magnetic Resonance in Medicine 41, 1999
【非特許文献３】
Stammberger, T., Hohe, J., Englmeier, K-H., Reiser, M., Eckstein, F. "Elastic Registration of 3D Cartilage Surfaces from MR Image Data for Detecting Local Changes in Cartilage Thickness," Magnetic Resonance in Medicine 44, 2000
【非特許文献４】
Shape Analysis and Classification, L. Costa and R. Cesar, Jr., CRC Press, 2001
【非特許文献５】
Curvature Analysis: Peet, F. G., Sahota, T. S. "Surface Curvature as a Measure of Image Texture" IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1985 Vol PAMI-7 G: 734-738
【非特許文献６】
Struik, D. J., Lectures on Classical Diferential Geometry, 2nd ed., Dover, 1988
【非特許文献７】
Shape and Topological Descriptors: Duda, R. O., Hart, P. E., Pattern Classification and Scene Analysis, Wiley & Sons, 1973
【非特許文献８】
Jain, A. K., "Fundamentals of Digital Image Processing," Prentice Hall, 1989
【非特許文献９】
Spherical Harmonics: Matheny, A., Goldgof, D. "The Use of Three and Four Dimensional Surface Harmonics for Nonrigid Shape Recovery and Representation," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1995, 17: 967-981
【非特許文献１０】
Chen, C. W, Huang, T. S., Arrot, M. "Modeling, Analysis, and Visualization of Left Ventricle Shape and Motion by Hierarchical Decomposition," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1994, 342-356
【非特許文献１１】
Pena, J. -T., Totterman, S. M. S., Parker, K. J. "MRI Isotropic Resolution Reconstruction from Two Orthogonal Scans," SPIE Medical imaging, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
以上のことから、当技術分野では、長さ、直径、厚さ、面積および体積の単純な「１次」測定に比べて、微妙な変化に対してより洗練され、表現力に優れ、より敏感な、測定、パラメータおよびディスクリプタ（descriptor）が求められていることは明らかである。手動または半手動の従来の方法よりも変動性（バラツキ）の低い、より精確な測定が求められていることも明らかである。さらに、測定を繰り返し実施するときに経時的に正確な測定も求められている。さらに、小さな欠陥、蛇行した物体、薄い物体および湾曲した物体を定量化できる、高分解能データセットに基づく測定も求められている。
【０００９】
したがって本発明の主な目的は、組織構造のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、組織構造の時間変化のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、上で述べたニーズに対処することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的および他の目的を達成するために、本発明は、重要な構造または下位構造、その常態および異常、ならびに関節疾患および病態の敏感な指標であるその具体的なトポロジー的および形態的特性を識別する。構造の異常および常態は、そのトポロジー的および形態的特性、ならびに放射線学的および薬物動態学的（pharmacokinetic）パラメータとともに、バイオマーカーと呼ばれ、バイオマーカーの詳細な測定は、病状および／または病気の定量的評価に役立つ。
【００１１】
ヒトおよび動物の解剖学のテキストには、名称が付けられた器官、構造および下位構造が多数出ている。さらに、病気の状態では正常な構造に対する変化が想定され、これ以外にも病的構造または病変が存在することもある。明確にされた下部構造および病状の数の多さにもかかわらず、主要な病気カテゴリーならびに変性した病状および他の異常な病状には、病状の指標の働きをする特定のパラメータが存在する。例えば、肝転移、脳病変、アテローム硬化斑、および半月板断裂は、さまざまな病状の特定の指標の例である。これらの特定の指標は、病気のバイオマーカーとして定義される。バイオマーカーの定量化には、非周期的な進行（non-periodic progression）を有する構造、表面、放射線学的および薬物動態学的特性の評価が含まれる。バイオマーカーの洗練された正確な測定、および経時的傾向の、（境界の）明確化（definition）が本発明の主題である。本発明で測定されるバイオマーカーの例を以下に示す。以下のリストは例示を目的としたものであって、限定を目的としたものではない。
【００１２】
以下のバイオマーカーは癌研究に関係する。
・腫瘍の表面積
・腫瘍のコンパクトネス（compactness）（表面積対体積比）
・腫瘍の表面湾曲
・腫瘍の表面粗さ
・壊死芯（necrotic core）の体積
・壊死芯のコンパクトネス
・壊死芯の形状
・生存可能な（viable）辺縁の体積
・腫瘍脈管構造の体積
・腫瘍脈管構造の経時変化
・球調和解析によって定義される腫瘍の形状
・形態的（morphological）表面特性
・病変（lesion）特性
・腫瘍特性
・腫瘍辺縁特性
・腫瘍芯特性
・骨転移特性
・腹水（ascites）特性
・胸膜液（pleural fluid）特性
・脈管（vessel）構造特性
・新脈管（neovasculature）構造特性
・ポリープ特性
・小結節（nodule；小瘤）特性
・脈管（angiogenisis）形成特性
・腫瘍の長さ
・腫瘍の幅
・腫瘍の３Ｄ体積
以下のバイオマーカーは、ヒトおよび動物の変形性関節症の敏感な指標である。
・軟骨下骨板（subchondral bone plate）の形状
・軟骨層（layers of cartilage）およびその相対寸法
・軟骨層内での信号強度分布
・関節軟骨（articulating cartilage）表面間の接触面積
・軟骨形状の表面トポロジー
・骨髄水腫の強度
・骨間分離距離
・半月板（meniscus）の形状
・半月板の表面積
・半月板と軟骨の接触面積
・軟骨構造特性
・軟骨表面特性
・半月板構造特性
・半月板表面特性
・パンヌス（pannus）構造特性
・関節液（joint fluid）特性
・骨増殖体（osteophyte）特性
・骨特性
・溶解性病変（lytic lesion）特性
・プロテーゼ接触（prosthesis contact）特性
・プロテーゼの摩耗
・関節間隔（joint spacing）特性
・脛骨内側軟骨（tibia medial cartilage）の体積
・脛骨外側軟骨（tibia lateral cartilage）の体積
・大腿骨軟骨（femur cartilage）の体積
・膝蓋骨軟骨（patella cartilage）の体積
・脛骨内側軟骨（tibia medial cartilage）の湾曲
・脛骨外側軟骨（tibia lateral cartilage）の湾曲
・大腿骨軟骨（femur cartilage）の湾曲
・膝蓋骨軟骨（patella cartilage）の湾曲
・軟骨屈曲（cartilage bending）エネルギー
・軟骨下骨板（subchondral bone plate）の湾曲
・軟骨下骨板（subchondral bone plate）屈曲エネルギー
・半月板の体積
・骨増殖体の体積
・軟骨Ｔ２病変（cartilage t2 lesion）の体積
・骨髄水腫（bone marrow edema）の体積および数
・滑液（synovial fluid）の体積
・滑膜（synovial）の厚化
・軟骨下骨嚢胞（subchondral bone cyst）の体積
・脛骨の運動学的平行移動（kinematic tibial translation）
・脛骨の運動学的回転
・脛骨の運動学的外反
・椎体間の距離
・骨組みの減退（subsidence of cage）の程度
・角度測定による脊柱前湾症（lordosis）の程度
・椎体間のオフセットの程度
・大腿骨（femoral bone）特性
・膝蓋骨（patella）特性
以下の新しいバイオマーカーは、ヒトおよび動物の神経性疾患の敏感な指標である。
・脳病変（brain lesions）の形状、トポロジーおよび形態
・脳斑（brain plaques）の形状、トポロジーおよび形態
・脳虚血（brain ischemia）の形状、トポロジーおよび形態
・脳腫瘍（brain tumors）の形状、トポロジーおよび形態
・溝（sulci）および脳回（gyri）の空間度数分布
・灰白質および白質のコンパクトネス（表面積対体積比の測度）
・全脳特性
・灰白質特性
・白質特性
・脳脊髄液（cerebral spinal fluid）特性
・海馬（hippocampus）特性
・脳の下位構造の特性
・脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比
・脳病変の数および体積
以下のバイオマーカーは、器官の病気および毒性（toxicity）の敏感な指標である。
・器官の体積
・器官の表面
・器官のコンパクトネス
・器官の形状
・器官の表面粗さ
・脂肪の体積および形状
【００１３】
本発明で使用することができる他の特徴は「高次（higher order）」測度（measure）である。従来の長さ、直径の測度、およびそれらの面積および体積への拡張は有用な量ではあるが、組織構造または下位構造の微妙ではあるが潜在的に重要な特徴を評価する能力には限界がある。総体的な厚さまたは体積の測度が小さな欠陥の存在の有無に対して鈍感である軟骨の例はすでに述べた。したがって、本発明は、好ましくも、構造および形状の「高次」測度を使用してバイオマーカーを特徴づける。「高次」測度は、従来の手動または半自動化技法を使用したデータから直接に抽出することができない任意の測定値、単純な画素の計数に勝る任意の測定値、３Ｄおよび４Ｄ解析に直接に適用される任意の測定値、と定義される。（長さ、面積および体積測定値は、画素の計数によって得ることができる単純な１次測定値の例である。）これらの高次測度には、
・固有関数分解、
・慣性モーメント、
・局所湾曲を含む形状解析、
・表面屈曲（surface bending）エネルギー、
・形状シグネチャ（shape signature）、
・骨格化などの形態的操作の結果（results of morphological operations）、
・フラクタル解析、
・３Ｄウェーブレット（wavelet）解析、
・スケール不変性を有する３Ｄ直交基底関数など高度の（advanced）表面および形状解析、および
・骨、関節、腱および可動筋骨格構造の軌道
が含まれる。ただし、これらに限定されるわけではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に、本発明の好ましい一実施形態を図面を参照して詳細に説明する。
【００１５】
図１に、バイオマーカーおよびバイオマーカーの傾向を経時的に識別するプロセスの概要を示す。ステップ１０２では器官の３次元画像を撮影する。ステップ１０４では、その画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別する。そのための技法については図２を参照して後に説明する。ステップ１０６では、その器官の同じ領域の複数の３次元画像を経時的に撮影する。場合によってはステップ１０６をステップ１０４の前に実施することができる。この２つのステップの順序はそのときの都合によって決めることができる。ステップ１０８では、経時的に撮影したこれらの複数の画像で、そのバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーを識別する。そのための技法については図３を参照して後に説明する。複数の画像でバイオマーカーを識別することは、ステップ１１０における４次元、すなわち３つの空間次元および１つの時間次元にその器官のモデルを作成することを可能にする。ステップ１１２では、このモデルから、その１つまたは複数のバイオマーカーの展開像（development）を経時的に追跡することができる。
【００１６】
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献１に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献１の開示内容はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれている。磁気共鳴画像法などの方法によって得た未処理（生）の画像データから、被写体が４次元（空間および時間）に再構築されて、視覚化される。この再構築および視覚化は、まず最初に一連の画像中の最初の画像を、その画像データの平均値および分散の統計的推定、ならびに十分に類似した画素（ボクセル）の接合によって複数の領域に分割し、次いで、画像の構成要素の既知の動き特性（例えば筋肉および腱のばね定数）を使用してそれぞれの領域の画像間の剛体動きおよび変形動き（rigid and deformational motion）を推定することによって、これらの領域を残りの画像に外挿することによって実施される。この被写体および被写体の複数の領域を、３次元空間と１つの時間次元から成る４次元（４Ｄ）仮想現実環境でレンダリングし、相互作用させることができる。。
【００１７】
このセグメント化（segmentation）を図２を参照して説明する。まず最初に、ステップ２０１で、ＭＲＩなどによって一連の画像を撮影する。このようにして未処理（生）の画像データを得る。次いで、ステップ２０３で、この一連の画像中の最初の画像の未処理（生）データをコンピューティング装置に入力する。次に、ステップ２０５で、それぞれのボクセルに対して、画像データの局所平均値（local mean value）および領域分散（region variance）を推定する。ステップ２０７で、ステップ２０５で推定した平均値および分散の比較によって、ボクセル間の連結性（connectivity）を推定して、複数の領域を形成する。連結性を推定した後に、分離する必要がある領域を決定し、ステップ２０９でそれらの領域を分離する。ステップ２１１のセグメンテーションの緩和（segmentation relaxation）によって、それらの領域の正確さをさらに高めることができる。次いで、結合する必要がある領域を決定し、ステップ２１３でそれらの領域を結合する。ステップ２１５で再びセグメンテーションの緩和を実行する。このようにして、未処理（生）の画像データを、ステップ２１７の最終結果であるセグメント化された画像に変換する。これらのプロセスの詳細は前掲の特許文献１に出ている。
【００１８】
４Ｄモデル（３つの空間次元および１つの時間次元）の生成を図３を参照して説明する。ステップ３０１で、一連の画像中の最初の画像、およびこの画像から先に説明したようにして得た完全にセグメント化された画像を入力すると、動き追跡／推定アルゴリズムが、セグメント化された画像を１つのフレームから別のフレームに渡すのに必要な情報を提供する。３Ｄ動きの推定においては、理想的には、剛体構成要素と非剛体構成要素の両方の存在を考慮に入れなければならない。本発明によれば、その画像中の選択された特徴ポイントの位置決めの後に、それぞれのボクセルの動きベクトルを推定する。
【００１９】
関節に存在する多くの構造の動きを考慮するため、本発明のアプローチでは、セグメント化された画像中に見られるさまざまな構造の物質特性のアプリオリな（a priori）知識を使用することによって、軟組織の局所変形を考慮に入れる。このような知識は、ステップ３０３で、適当なデータベースの形態で入力される。さらに、剛体構造の動きおよび軟組織の動きに対して異なる戦略を適用することができる。選択した複数のポイントを登録した後、選択したポイントの動きベクトルを内挿することによって、画像中のすべてのボクセルの動きベクトルを計算する。それぞれのボクセルの動きベクトルが推定されてしまうと、一連の画像の次の画像のセグメント化は、前の画像のセグメント化の伝搬（propagation）に過ぎない。この技法を、一連の画像のすべての画像が解析されるまで繰り返す。
【００２０】
解析の目的によって、時間の定義および配列の順序を逆にすることができる。例えば、肝臓の癌病変の時系列では、最後のスキャンの中に、最初のスキャンに存在した病変よりも多くの病変がある場合がある。したがって、この４Ｄモデルは、すべての病変を確実に含めるために逆方向に走らせることができる。同様に、長い時系列を中間ポイントから走らせることができ、解析をその中間ポイントから先および後へ進めることができる。
【００２１】
画像解析用の、およびタイム・エボリューション解析（time-evolution analysis）用の有限要素モデル（ＦＥＭ）が知られている。本発明は、同様のアプローチに従い、その解剖学的構造の物理特性をモデル化した質量とばねとからなるメッシュ（mesh）の総エネルギーを最小化することによって、ポイント対応（point correspondence）を回復する。本発明では、このメッシュは、画像中の単一の構造に拘束されず、代わりに、この体積測定（volumetric）の画像全体を自由にモデル化することができる。このとき、トポロジー的特性はセグメント化された最初の画像によって供給され、物理特性は、アプリオリな特性およびセグメント化された最初の画像によって供給される。この動き推定アプローチは、一連の画像中の２つの連続した画像間のＦＥＭベースのポイント対応回復アルゴリズムである。メッシュのそれぞれのノードは、追跡しようとする画像の自動的に選択された特徴ポイントであり、ばねの剛性は、セグメント化された最初の画像およびヒトの解剖学的構造のアプリオリな知識、ならびに筋肉、骨などの一般的な生体力学的特性から計算される。
【００２２】
変形可能な多くのモデルは、ばねによって連結されたポイント質量を駆動するベクトル力フィールド（vector force field）を画像から抽出できると仮定する。このようなモデルの大部分は、半自動特徴抽出アルゴリズムを構築するこのアプローチを使用する。本発明も同様のアプローチを使用し、ｔ＝ｎにサンプリングされた画像は、３つの動的スカラー・フィールドの集合、Φ（ｘ，ｔ）＝｛ｇｎ（ｘ），｜∇ｇｎ（ｘ）｜，∇２ｇｎ（ｘ）｝、すなわちグレー・スケール画像値、この画像値の勾配（gradient）の絶対値、およびこの画像値のラプラス演算子（Laplacian）の集合であると仮定する：
したがって、Φ（ｘ，ｔ）の変化は、スカラー・フィールド・エネルギーＵΦ（ｘ）∝（ΔΦ（ｘ））２の２次の変化を引き起こす。さらに、この画像の根底にある構造は、これらのスカラー・フィールドと平衡状態にある、ばねによって連結されたポイント質量のメッシュとしてモデル化されると仮定する。平衡状態は外部力フィールド（external force field）の存在を仮定するが、力フィールドの形状は重要ではない。ポイント質量の分布は時間変化するものとする。時刻ｔ＝ｎの後の時間間隔Δｔにおける総エネルギーの変化は下式によって与えられる。
【００２３】
【数１】
2004535871.tif 000003
上式で、α、βおよびγは、個々のフィールドの変化の寄与に対する重み付けであり、ηは、ひずみエネルギーの増大に重み付けを与え、Ｋは、ＦＥＭ剛性行列であり、ΔＸは、ＦＥＭノード変位行列（node displacement matrix）である。この式の解析によれば、画像フィールドまたはメッシュ・ポイント分布が変化するとその系の総エネルギーが増大する。したがって、ｇｎからｇｎ＋１へのポイント対応は、その総エネルギー変化が最小であるメッシュ構成によって与えられる。したがって、ポイント対応は下式によって与えられる。
【００２４】
【数２】
2004535871.tif 000004
上式で
【００２５】
【数３】
2004535871.tif 000005
であり、この表記において、ｍｉｎｐｑはｑを最小にするｐの値である。
【００２６】
以上に示した諸式を使用して、画像中のすべてのボクセルの動き（ポイント対応）を推定することができると思われるが、ボクセルの数が一般に百万を超え、また、これらの式が複雑であることから、全面的な最小化（global minimization）は困難である。この問題を単純化するため、ステップ３０５で、画像から選択したポイントを用いて粗いＦＥＭメッシュを構築する。このエネルギー最小化は選択されたポイントのポイント対応を与える。
【００２７】
このようなポイントの選択は単純なものではない。第１に、実用上、ポイントの数は、一般に≡１０４と非常に少なくなければならない。このとき、選択したポイントが画像動き全体を記述するように注意を払わなければならない。第２に、領域境界の追跡は領域の動きの正確な記述には十分なので、領域境界は、重要な特徴である。第３に、領域境界では勾配の絶対値が大きく、そのラプラス演算子は、ゼロ交差ポイントにあり、したがって領域境界を追跡しやすい特徴にする。したがって、ＦＥＭの構築では、セグメント化された境界ポイントが選択される。
【００２８】
境界ポイントは画像ポイントについての小規模の部分集合だが、それでも実用上、境界ポイントの数は多すぎる。このポイントの数を減らすため、境界ポイントの条件付き無作為抽出をポイント抽出ステップに使用する。その制約条件は、すでに選択したポイントに近すぎるポイントは選択しないということから成る。この制約条件によって、境界に沿ってポイントをより均一に選択することができる。最後に、それぞれの領域の内部のポイントでの動き推定の誤差を低減するため、同じ距離制約条件を使用して画像のさらにいくつかのポイントを無作為に選択する。実験結果によれば、２５６×２５６×３４ボクセルの一般的な体積測定画像の動きを推定し記述するのには、５０００個から１００００個のポイントがあれば十分である。選択したポイントのうち、７５％が境界ポイントとして任意に選択され、残りの２５％は内部のポイントである。もちろん、必要に応じて他の割合を使用することもできる。
【００２９】
追跡するポイントの集合を選択したら、次のステップは、ステップ３０７でそれらのポイントに対してＦＥＭメッシュを構築することある。このメッシュは、それぞれの領域の物質特性および相互作用特性をコード化することによって許される動きの種類を制限する。最初のステップは、すべてのノード・ポイント（nodal point）、その近傍のノード・ポイントを見つけることである。近傍のノード・ポイントを見つけるこの操作は、メッシュのボロノイ図（Voronoi diagram）を構築することに対応することを当業者は理解しよう。その２重の、デローニー三角形分割（Delaunay triangulation）は、与えられたノード構成に対する可能な最良の四面体有限要素を表す。ボロノイ図は、膨張（dilation）アプローチによって構築される。このアプローチの下で、離散的な体積中のそれぞれのノード・ポイントを膨張させる。このような膨張は２つの目的を達成する。第１に、膨張した１つのポイントが他のポイントと接触したときにそれはテストされ、そのためその近傍のポイントを識別することができる。第２に、すべてのボクセルをメッシュのポイントに関連づけることができる。
【００３０】
すべてのポイントｘｉを近傍のポイントｘｊと関連づけたら、この２つのポイントは、ばね定数
【００３１】
【数４】
2004535871.tif 000006
【００３２】
を有するばねによって連結されていると仮定する。ただしｌおよびｍは物質を識別する。このばね定数は、連結されたこれらのポイントの物質の相互作用特性によって定義される。物質の相互作用特性は、その物質の既知の特性に従ってユーザがあらかじめ定義する。連結されたポイントが同じ領域に属する場合、ばね定数は
【００３３】
【数５】
2004535871.tif 000007
【００３４】
となり、その領域の物質の弾性から導かれる。連結されたポイントが互いに別の領域に属する場合、ばね定数は、境界での物質と物質の間の平均相互作用力から導き出される。画像化している物体がヒトの肩である場合、ばね定数は以下のような表から導き出すことができる。
【００３５】
【表１】
2004535871.tif 000008
【００３６】
理論的には、相互作用は、隣接する任意の２つの領域間で定義されなければならない。しかし実際には、画像中の主要な解剖学的構成要素間の相互作用だけを定義し、残りを任意定数として残すことは許容される近似である。このような近似において、もたらされる誤差は、先に記載したいくつかの仮定でもたらされる他の誤差に比べればそれほど重大なものではない。
【００３７】
骨のおおよそのサイズおよび画像強度（輝度）は通常アプリオリに分かっているため、ばね定数は自動的に割り当てることができる。アプリオリな予想と一致するセグメント化された画像領域では、骨に対して比較的に堅い弾性定数が割り当てられる。軟組織および成長または縮小している病変には比較的に軟かい弾性定数が割り当てられる。
【００３８】
メッシュを構成した後、ステップ３０９で、一連の画像中の次の画像を入力し、ステップ３１１で、一連の画像中のこれらの２つの連続する画像間のエネルギーを最小化する。エネルギーＵを最小化する問題は２つの別個の問題、すなわち、剛体構造の動きに関連したエネルギーを最小化する問題と、変形可能な組織の動きに関連したエネルギーを最小化する問題とに分離することができる。これらのエネルギーはともに同じエネルギー関数を使用するが、異なる戦略に依存する。
【００３９】
剛体（構造の）動きの推定は、メッシュ変形エネルギー（ΔＸＴＫΔＸ）／２に対する剛体（構造の）動きの寄与がゼロに極めて近いという事実に依存する。セグメント化およびその解剖学的構造のアプリオリな知識は、いずれのポイントが剛体に属するかを指示する。このようなポイントが個々のすべての剛体領域に対して選択される場合、剛体（構造の）動きエネルギーの最小化は、それぞれの剛体領域Ｒｉに対して、その領域自体のエネルギー
【００４０】
【数６】
2004535871.tif 000009
を最小化する剛体（構造の）動きの回転Ｒｉおよび平行移動Ｔｉを見つけることによって達成される。上式で、
【００４１】
【数７】
2004535871.tif 000010
であり、
【００４２】
【数８】
2004535871.tif 000011
は、剛体領域Ｒｉに属する各ポイントの最適変位行列である。この剛体（構造の）動きの最小化問題のそれぞれの剛体領域に対する自由度は、回転行列で３、平行移動行列で３、の６でしかない。したがって、一連の画像中の任意の２つの画像間の差が十分に小さい場合には、６次元最速降下法によって１２の成分（回転９、平行移動３）を見つけることができる。
【００４３】
剛体（構造の）動きパラメータを見つけたら、系の総エネルギーＵの最小化によって変形（可能な組織の）動きを推定する。この最小化は、剛体エネルギーの最小化ほどには単純化することができず、追加の考慮事項なしで、変形可能な３Ｄ物体の自由度はメッシュ全体のノード。ポイントの数の３倍である。この問題のこの性質によって、メッシュのそれぞれのノードに対して単純な勾配降下技法（gradient descent technique）を使用することができる。位置および運動エネルギーから、系のラグランジアン（運動エネルギーから位置エネルギーを差し引いたものとして物理学で定義される運動ポテンシャル）を使用して、局所駆動力がエネルギー・フィールドの勾配である系のすべてのノードに対してオイラー−ラグランジュの方程式を導き出すことができる。メッシュのすべてのノードに対して局所エネルギーは下式によって与えられる。
【００４４】
【数９】
2004535871.tif 000012
上式で、Ｇｍはボロノイ図の近傍を表す。
【００４５】
したがって、すべてのノードに対して自由度３の問題があり、その最小化は、局所ノードのエネルギーを繰り返し低減する単純な勾配降下技法を使用して実行される。局所ノードの勾配降下式は、
【００４６】
【数１０】
2004535871.tif 000013
である。
【００４７】
上式で、メッシュ・エネルギーの勾配は解析によって計算可能であり、フィールドのエネルギーの勾配は、２つの異なる分解能で、画像から数値的に推定され、ｘ（ｎ＋ｌ）は次ノードの位置であり、ｖは勾配の寄与に対する重み係数である。
【００４８】
この最小化のすべてのステップで、それぞれのノードに対するプロセスは、近傍のノードの前の変位を考慮する。このプロセスは、総エネルギーが局所最小に達するまで繰り返される。小さな変形では局所最小は全体最小に近いか、またはそれに等しい。このように見つけられた変位ベクトルは、そのノード・ポイントの推定される動きを表す。
【００４９】
以上に説明した最小化プロセスから、サンプリングされた変位フィールドΔＸが得られたら、その変位フィールドを使用して、一連の１つの画像から次の画像へセグメント化を追跡するのに必要な密集した（dense）動きフィールドを推定する（ステップ３１３）。この密集した動きは、メッシュのすべての近傍のノードの寄与に重みを付けることによって推定される。一定速度モデルを仮定する。ボクセルｘの時刻ｔの推定される速度はｖ（ｘ，ｔ）＝Δｘ（ｔ）／Δｔである。密集した動きフィールドは下式によって推定される。
【００５０】
【数１１】
2004535871.tif 000014
上式で、
【００５１】
【数１２】
2004535871.tif 000015
であり、ｋｌ，ｍは、ボクセルｘおよびｘｊに関連した物質ｌとｍの間のばね定数または剛性、Δｔは、一連の画像中の連続する画像間の時間間隔、｜ｘ−ｘｊ｜はボクセル間の単純なユークリッド距離であり、内挿は、ボクセルｘに最も近いノードの近傍のノードを使用して実行される。この内挿は、その物質特性
【００５２】
【数１３】
2004535871.tif 000016
【００５３】
によってすべての近傍のノードの寄与に重み付けする。したがって推定されるボクセルの動きは、均質なあらゆる領域に対して同様であり、これは領域境界であっても同じである。
【００５４】
次いで、ステップ３１５で、一連の画像の次の画像をセグメント化データで満たす。これは、１つの画像で決定された領域を次の画像に繰り越すことを意味する。そうするためには、この次の画像のすべてのボクセルに対して速度を推定する。これは、下式によって与えられる、推定される動きの逆写像（reverse mapping）によって達成される。
【００５５】
【数１４】
2004535871.tif 000017
上式で、Ｈは、次の画像の同じボクセル空間Ｓ（ｘ）に含まれるポイントの数である。この写像は、時刻ｔ＋Δｔに、その空間すべてを満たすわけではないが、写像された近傍ボクセル間の単純な内挿を使用してその空間を埋めることができる。次の画像のすべてのボクセルに対して速度が推定されれば、その画像のセグメント化は、単純に、Ｌ（ｘ，ｔ）およびＬ（ｘ，ｔ＋Δｔ）が、時刻ｔおよびｔ＋Δｔのボクセルｘのセグメント化ラベルであるとすると、Ｌ（ｘ，ｔ＋Δｔ）＝Ｌ（ｘ−ｖ（ｘ，ｔ＋Δｔ）Δｔ，ｔ）である。
【００５６】
このように展開したセグメント化を、ステップ３１７で、ステップ２１１および２１５で実施したようなリラクゼーション・ラベリングによって調整し、画像中のメッシュ・ノードに微調整を実施する。次いで、ステップ３１９で、一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されない限り、ステップ３０９で次の画像が入力される。ステップ３１９で一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定された場合には、ステップ３２１でこの操作は終了となる。
【００５７】
以上に説明した操作は、図４のブロック図に示したようなシステムに実装することができる。システム４００は、画像データ、物質特性のデータベースなどを入力するための入力装置４０２を含む。入力装置４０２を通して入力された情報はワークステーション４０４で受け取られる。ワークステーション４０４は、ハードディスク・ドライブなどの記憶装置４０６と、先に開示した処理を実行して４Ｄデータを提供する処理ユニット４０８と、この４Ｄデータを例えば表面レンダリングによって表示用に準備するグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０とを有する。出力装置４１２は、レンダリング・エンジン４１０によってレンダリングされた画像を表示するためのモニタ、またはビデオ・レコーダなどの画像を記録するための別の記憶装置、あるいはその両方を含むことができる。ワークステーション３０４およびグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０の例は、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ＩｎｄｉｇｏワークステーションおよびＩｒｉｘ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３Ｄグラフィックス・エンジンである。
【００５８】
識別されたバイオマーカーの形状およびトポロジーは、解析幾何学において周知の任意の適当な技法によって定量化することができる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、先行文献（たとえば、非特許文献４、５、６、７、８、９、１０）によって明確に記述されている形態的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
【００５９】
これらの形態的およびトポロジー的測定は、過去において、進行性の非周期的な経時変化を有するバイオマーカーに対して適用されていなかった。
【００６０】
新しいバイオマーカーの定量的測定の一例として、成人の膝を、１．５テスラＭＲＩシステム（1.5 Tesla MRI system）を用いて、面内（in-plane）分解能０．３ｍｍ、スライス厚２．０ｍｍでスキャンした。大腿骨、脛骨およびフィビア（fibia）の軟骨を、特許文献１（前掲）の統計的推論技法を使用してセグメント化した。これらの軟骨構造の特性は、形態的およびトポロジー的測定を適用することによって、得られた。このような測定の１つが局所表面湾曲の推定である。局所表面湾曲を測定する技法は解析幾何学においてよく知られている。例えば、Ｓ（ｘ，ｙ，ｚ）を、外向き法線および平均曲率を有する構造の表面とした場合、局所量は、非特許文献６（前掲）の８３ページに出ている２次方程式の根から決定することができる。この測定は、従来の２Ｄ画像断面の手動トレーシングを使用しては実施できない方法で、軟骨の定量的かつ再現可能な非常に微妙な特性評価を与える。
【００６１】
図５に、表面湾曲の定量的高次測度のグレー・スケール・グラフを、軟骨の表面の位置の関数として示す。この図は、上部大腿骨から膝に向かって軟骨の内面のほうを見下ろしたものである。暗から明へのわずかな相違は、高次の測定である局所湾曲の定量的測定を指示している。
【００６２】
これらのデータは、その後に間隔をもって個々の画像がスキャンされるたびに、繰り返し解析される。経時的傾向の表現方法には好ましい２つのタイプがある。１つのタイプでは、繰り返される高次測定値が、動画を形成するような早いシーケンスでされる連続する測定を上書きする態様で、図５のように表示される。その相補的な表現では、高次測度が時間の関数として与えられる傾向プロットが描かれる。例えば、特定の軟骨局所領域について、局所湾曲の平均値および標準偏差（または範囲）を、時間の関数としてプロットすることができる。
【００６３】
これらの測定の正確さ、および小さな下位構造の微妙な変化に対する測定の感度は、画像化システム（imaging system）の分解能に大幅に依存する。残念ながら、大部分のＣＴ、ＭＲＩおよび超音波システムの面外軸ないし「ｚ」軸の分解能はよいとは言えない。これらのシステムの面内分解能は一般に、１ミリメートル弱、離れた物体を解像できる程度だが、面外（スライス厚）は一般に１．５ｍｍ以上にセットされる。微妙な変化および小さな欠陥を高次構造測定を使用して評価するためには、３本の直交軸すべてで分解能が１ミリメートルよりも良いことが好ましい。これは、高分解能ボクセル・データ・セットを生み出す直交方向すなわち面外方向の高分解能スキャンの融合によって達成することができる（非特許文献１１。この文献はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる）。構造内の微妙な欠陥の評価に加えて、この高分解能ボクセル・データ・セットは、薄い構造、湾曲した構造、または蛇行した構造のより正確な測定を可能にする。
【００６４】
療法に対する人または動物の反応の追跡、あるいは病気の進行の監視では、バイオマーカーの経時的な傾向を精確に監視することが望ましい。繰り返されるスキャンを独立に精査し、関心を持たせるバイオマーカーを手動または半手動でトレースし、または測定しなければならないため、従来のやり方でこれを実行することは難しい。そのそれぞれの時間間隔は、測定を繰り返す新たな手間のかかるプロセスを表すことになる。統計的推論を用いてバイオマーカーを識別し、そのバイオマーカーをスキャンから別のスキャンへ経時的に追跡する、前掲特許文献１に記載されているものなどの４Ｄアプローチをとることは非常に有利である。すなわち、それは、関心を持たせるバイオマーカーの最初のセグメント化の結果を、後の時間間隔で撮影されたスキャンのデータ・セットに引き継ぐことである。１つのスキャンから次のスキャンへバイオマーカーの境界を追跡するために、探索が実施される。このアプローチの正確さ、精度および再現性は、１つのスキャンからそれ以降のスキャンへの境界情報の自動追跡のない、または引継ぎのない、手動または半手動画像測定を実行する際の正確さ、精度および再現性よりも、優れている。
【００６５】
先に一覧した新しいバイオマーカーの定量的評価は、関節の状態、特に関節疾患の進行の客観的な測定を提供する。これらのバイオマーカーの正確な測定を経時的に得ることも非常に有用であり、これは特に、新しい療法に対する反応の程度を判断し、または加齢に伴う傾向を評価するのに役立つ。（軟骨の単純な厚さまたは体積などの）従来のバイオマーカーの手動および半手動トレーシングは、高い固有の変動性（バラツキ）を有し、そのため、連続するスキャンをトレースするときには、この変動性のために微妙な傾向が隠されることがある。このことは、従来の方法では、全般的な変化しか確認できず、時には非常に長い期間が経たないと分からない全般的な変化しか確認できないことを意味する。本発明の発明者は、統計的検定を使用してバイオマーカーを抽出し、このバイオマーカーを、１つの時間間隔から次の時間間隔へ境界を自動的に引き渡す態様で、非常に正確かつ再現可能なセグメント化を提供する、４Ｄ物体として経時的に取り扱うことによって、そこから経時的な傾向を検出できることを発見した。このように、それ自体が微妙な病状を捕らえる選択されたバイオマーカーと、経時的な正確さおよび信頼性を増大させる４Ｄアプローチとの組合せは、以前には得られなかった感度を生み出す。
【００６６】
本発明の好ましい一実施形態を説明してきたが、本明細書の開示を検討した当業者なら、本発明の範囲内で他の実施形態を実現できることを容易に理解しよう。例えば、適当な任意の画像化技術を使用することができる。したがって、本発明は、請求項によってのみ限定されるものと解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明のプロセスの好ましい実施形態の概要を示す流れ図である。
【図２】図１のプロセスで使用されるセグメント化プロセスの流れ図である。
【図３】経時的に撮影した複数の画像中でセグメント化された１つの画像を追跡するプロセスを示す図である。
【図４】図１〜３のプロセスを実装することができるシステムのブロック図である。
【図５】好ましい実施形態に従って形成されたバイオマーカーの画像を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月4日(2003.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するための方法であって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の腫瘍の形状および腫瘍の３Ｄ体積以外の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、および
（ｃ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを記憶媒体に格納すること
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化すること、を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するための方法であって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、および
（ｃ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを記憶媒体に格納すること
を含み、
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備える
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）は、さらに、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを備えることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記バイオマーカーは、前記モデル中で経時的に追跡されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのバイオマーカーの定量的測度を導き出すことをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記定量的測度は形態的／トポロジー的測度を備えることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記形態的／トポロジー的測定は局所表面湾曲の推定を備えることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、
軟骨下骨板の形状、
軟骨層および軟骨層の相対寸法、
軟骨層内での信号強度分布、
関節軟骨表面間の接触面積、
軟骨形状の表面トポロジー、
骨髄水腫の強度、
骨間分離距離、
半月板の形状、
半月板の表面積、
半月板と軟骨の接触面積、
軟骨構造特性、
軟骨表面特性、
半月板構造特性、
半月板表面特性、
パンヌス構造特性、
関節液特性、
骨増殖体特性、
骨特性、
溶解性病変特性、
プロテーゼ接触特性、
プロテーゼの摩耗、
関節間隔特性、
脛骨内側軟骨の体積、
脛骨外側軟骨の体積、
大腿骨軟骨の体積、
膝蓋骨軟骨の体積、
脛骨内側軟骨の湾曲、
脛骨外側軟骨の湾曲、
大腿骨軟骨の湾曲、
膝蓋骨軟骨の湾曲、
軟骨屈曲エネルギー、
軟骨下骨板の湾曲、
軟骨下骨板屈曲エネルギー、
半月板の体積、
骨増殖体の体積、
軟骨ｔ２病変の体積、
骨髄水腫の体積および数、
滑液の体積、
滑膜の厚化、
軟骨下骨嚢胞の体積、
脛骨の運動性平行移動、
脛骨の運動性回転、
脛骨の運動性外反、
椎体間の距離、
骨組みの減退の程度、
角度測定による脊柱前湾症の程度、
椎体間のオフセットの程度、
大腿骨特性、
膝蓋骨特性、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、
脳病変の数および体積、
器官の体積、
器官の表面、
器官のコンパクトネス、
器官の形状、
器官の表面粗さ、および
脂肪の体積および形状
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーの高次測度を得ることを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記高次測度は
固有関数分解、
慣性モーメント、
形状解析、
表面屈曲エネルギー、
形状シグネチャ、
形態的操作の結果、
フラクタル解析、
３Ｄウェーブレット解析、
高度の表面および形状解析、および
骨、関節、腱および可動筋骨格構造の軌道
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するための方法であって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、および
（ｃ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを記憶媒体に格納すること
を含み、
ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーの高次測度を得ることを備え、
前記高次測度は、複数の３次元画像から時間の関数として得られる
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）は磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を前記入力装置から受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の腫瘍の形状および腫瘍の３Ｄ体積以外の少なくとも１つのバイオマーカーを識別するプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを格納する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を前記入力装置から受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別するプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを格納する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別とを表示する出力装置と
を備え、
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備える
ことを特徴とするシステム。
【請求項２０】
前記プロセッサは、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記プロセッサは、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を使用することを特徴とする請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２４】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つのバイオマーカーの定量的測度を導き出すことを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２５】
前記定量的測度は形態的／トポロジー的測度を備えることを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記形態的／トポロジー的測定は局所表面湾曲の推定を備えることを特徴とする請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、
軟骨下骨板の形状、
軟骨層および軟骨層の相対寸法、
軟骨層内での信号強度分布、
関節軟骨表面間の接触面積、
軟骨形状の表面トポロジー、
骨髄水腫の強度、
骨間分離距離、
半月板の形状、
半月板の表面積、
半月板と軟骨の接触面積、
軟骨構造特性、
軟骨表面特性、
半月板構造特性、
半月板表面特性、
パンヌス構造特性、
関節液特性、
骨増殖体特性、
骨特性、
溶解性病変特性、
プロテーゼ接触特性、
プロテーゼの摩耗、
関節間隔特性、
脛骨内側軟骨の体積、
脛骨外側軟骨の体積、
大腿骨軟骨の体積、
膝蓋骨軟骨の体積、
脛骨内側軟骨の湾曲、
脛骨外側軟骨の湾曲、
大腿骨軟骨の湾曲、
膝蓋骨軟骨の湾曲、
軟骨屈曲エネルギー、
軟骨下骨板の湾曲、
軟骨下骨板屈曲エネルギー、
半月板の体積、
骨増殖体の体積、
軟骨ｔ２病変の体積、
骨髄水腫の体積および数、
滑液の体積、
滑膜の厚化、
軟骨下骨嚢胞の体積、
脛骨の運動性平行移動、
脛骨の運動性回転、
脛骨の運動性バルカス、
椎体間の距離、
骨組みの減退の程度、
角度測定による脊柱前湾症の程度、
椎体間のオフセットの程度、
大腿骨特性、
膝蓋骨特性、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、
脳病変の数および体積、
器官の体積、
器官の表面、
器官のコンパクトネス、
器官の形状、
器官の表面粗さ、および
脂肪の体積および形状
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２８】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つのバイオマーカーの高次測度を得ることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記高次測度は、
固有関数分解、
慣性モーメント、
形状解析、
表面屈曲エネルギー、
形状シグネチャ、
形態的操作の結果、
フラクタル解析、
３Ｄウェーブレット解析、
高度の表面および形状解析、および
骨、関節、腱および可動筋骨格構造の軌道
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
患者に存在する関心を持たせる関心領域を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を前記入力装置から受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別するプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別とを格納する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別とを表示する出力装置と
を備え、
前記プロセッサは、前記少なくとも１つのバイオマーカーについての、複数の３次元画像から時間の関数として得られる、高次測度を取り出すことを特徴とするシステム。
【国際調査報告】
2004535871.tif 000064