(57)【要約】新規の融合インダゾール類およびインドール類が開示されている。また、本発明化合物の一以上を含有する組成物を使用して、正常なまたは上昇した眼内圧力を低下および制御する方法ならびに緑内障を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2004532887.tif 000015
ここで、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基から選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基から選択されるか、または、Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)mを表して飽和複素環を形成し；
Ｒ5はヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲンまたはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、置換または無置換アルキル基から選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素またはアルキル基であり；
Ｗは置換または無置換アルキル基、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2(ＣＨ2)nＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、Ｏ-アルキル、もしくは置換または無置換アルケニルであり；
ｍは３または４であり；
ｎは２または３であり；
Ａは５ないし７員環であり、随意にＮＲ7、Ｏ、またはＳから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹおよびＺはＮまたはＣであり、ただしＹとＺは異なり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す；
によって示される化合物または医薬的に受容可能なその塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはＣ1-4アルキル基から選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはＣ1-4アルキル基から選択されるか、または、Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロプロピル環を形成するか、または、Ｒ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)mを表して飽和複素環を形成し；
Ｒ5はヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンまたはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2(ＣＨ2)nＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、ＯＣ1-6アルキル、随意にハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2またはＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル、随意にフェニルにより置換、無置換、もしくは１以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで置換されたＣ2-4アルケニルであり；
ｍは３または４であり；
ｎは２または３であり；
Ａは５ないし７員環であり、随意にＮＲ7、Ｏ、またはＳから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹおよびＺはＮまたはＣであり、ただしＹとＺは異なり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す；
請求項１に記載の化合物、または医薬的に受容可能なその塩または溶媒和物。
【請求項３】
前記Ｒ2およびＲ3が飽和(ＣＨ2)m複素環を形成するか、Ｒ3およびＲ4が一体になってシクロアルキル環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり；
またはＲ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mを表してピロリジンを形成し；
Ｒ4はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5はヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、随意にハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯ2Ｃ1-4アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
ｍは3であり；
Ａは6員環であり、随意にＮＲ7またはＯから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹはＮであり、ＺはＣであり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜に指定されることを示す；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-ジメチルアミノエチル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル) -5-メチル-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル) -5-フルオロ-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(6-フルオロ-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミン；
シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-イル エステル；
1-(2-アミノプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インドール-7-オール；
1-(2-アミノプロピル)-5H-ピラノ[4,3,2-cd]インダゾール-7-オール；または
1-(2-アミノプロピル)-4-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3,2-de]イソキノリン-7-オール；
もしくはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＸがＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む正常なまたは上昇した眼圧を制御する方法。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ3が飽和(ＣＨ2)m複素環を形成する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ3およびＲ4が一体になってシクロアルキル環を形成する請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-ジメチルアミノエチル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル) -5-メチル-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル)-5-フルオロ-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(6-フルオロ-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミン；
シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-イル エステル；
1-(2-アミノプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インドール-7-オール；
1-(2-アミノプロピル)-5H-ピラノ[4,3,2-cd]インダゾール-7-オール；または
1-(2-アミノプロピル)-4-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3,2-de]イソキノリン-7-オール；
もしくはこれらの組み合わせである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり；
またはＲ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mを表してピロリジンを形成し；
Ｒ4はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5はヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、随意にハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯ2Ｃ1-4アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
ｍは３であり；
Ａは６員環であり、随意にＮＲ7またはＯから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹはＮであり、ＺはＣであり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜に指定されることを示す；
請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＸがＮである請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＸがＣである請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む緑内障の治療方法。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり；
またはＲ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mを表してピロリジンを形成し；
Ｒ4はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5はヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、随意にハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯ2Ｃ1-4アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
ｍは３であり；
Ａは６員環であり、随意にＮＲ7またはＯから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹはＮであり、ＺはＣであり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜に指定されることを示す；
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該化合物が、
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-g]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3.2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；または
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
またはこれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１の担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む、セロトニン受容体を遮断またはこれに結合する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、US仮特許出願60/295,428号、出願日2001年6月1日の利益を請求しており、引用によりこの全体を本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、各種インダゾールおよびインドールに関する。これらの新規化合物は、正常または上昇した眼圧(ＩＯＰ)の低下および制御、および緑内障の治療に有用である。
【０００３】
緑内障と呼ばれる病状の特徴は、視神経の不可逆的な損傷による視覚機能の永久的喪失である。形態的または機能的に異なる数種のタイプの緑内障の特徴は、眼圧の上昇であり、これの原因はこの疾患の病理的な過程に関連していると考えられている。眼球が高張状態の場合に眼圧は上昇するが視覚機能の明瞭な喪失は起きていない。しかし、その状態の患者は最終的には緑内障に伴う視覚喪失に進展する危険が高い。緑内障または眼球高張が早期に検出され、上昇した眼圧を効果的に減少する薬剤をもって迅速に治療すれば、視覚機能の喪失または視覚機能の進行的な崩壊は改善されるのが普通である。眼圧の減少に有効であると証明済みの薬物治療には、眼房水の産生を減少する薬剤と眼房水の排出能を増加する薬剤の両方がある。この種の治療での投与は一般に二つの可能なルートの一つ、すなわち局所（眼への直接投与）または経口で行われる。
【０００４】
個体によっては、現行の緑内障治療をしてもこれに良好に応答しない。したがって、眼圧を制御する他の局所用治療薬剤の出現が要望されている。
【０００５】
セロトニン様５-ＨＴ1A作用薬は動物モデルで神経防護作用があると報告されており、この薬剤の多くは他の急性発作症状の治療において評価を受けている。このクラスの化合物は緑内障の治療（眼圧の低下と制御）用として記述されており、例えばWO 98/18458(DeSantisら)（特許文献１）およびEP0771563A2(Manoら)（特許文献２）、Osborneら(Ophthalmologica、Vol.210:308-314,1996（非特許文献１）)により、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン(8-OH-DPAT)(５-ＨＴ1A作用薬)がウサギで眼圧を減少すると教示されている。Wangら(Current Eye Reseach, Vol.16(8):769-775,August 1997（非特許文献２）,およびIVOS,Vol.39(4)、S448,March,1998（非特許文献３）)は、α1A拮抗薬であり５-ＨＴ1A作用薬である５−メチルウラピジルはモンキーで眼圧を低下するが、それはα1A受容体活性によると示している。また、５-ＨＴ1A拮抗薬も緑内障(上昇した眼圧)の治療に有用であると開示されている(例えばWO 92/0338, McLees（特許文献３）)。更に、DeSaiら（WO 97/35579（特許文献４））およびMacorら(US 5,578,612（特許文献５）)は、緑内障(上昇した眼圧)の治療への５-ＨＴ1および５-ＨＴ1様作用薬の使用を述べている。これらの抗偏頭痛用化合物、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタンおよび関連化合物は５-ＨＴ1B,D,E,F作用薬である。
【０００６】
５-ＨＴ2受容体に作用活性を有するセロトニン様化合物は、正常なおよび上昇した眼圧を低下させ、かつ制御し、緑内障治療に有用であることが見出されている。出願人共通で共に審査中でありその全体を引用により本明細書に取り込む出願PCT/US99/19888参照。５-ＨＴ2受容体の作用薬として機能する化合物は周知であり、主に中枢神経系(ＣＮＳ)に関連する疾患または症状に各種の有用性を呈している。US特許5,494,928（特許文献６）は、衝動的強迫観念疾患および他のＣＮＳ由来の性格疾患の治療用の５-ＨＴ2C作用薬である、ある種の２−(インドール−１−イル)エチルアミン誘導体に関する。US特許5,571,833（特許文献７）は、門脈圧亢進および偏頭痛の治療用の５-ＨＴ2作用薬である、トリプタミン誘導体に関する。US特許5,874,477（特許文献８）は、５−ＨＴ2A/2C作用薬を使用するマラリアの治療方法に関する。US特許5,902,815（特許文献９）は、ＮＭＤＡの受容体機能低下の逆効果を防止する５−ＨＴ2A作用薬の使用に関する。WO 98/31354（特許文献１０）は、抑うつ症および他のＣＮＳ症状の治療用である５−ＨＴ2B作用薬に関する。WO 00/12475（特許文献１１）はインドール誘導体に関し、WO 00/12510（特許文献１２）およびWO 00/44753（特許文献１３）は、各種ＣＮＳ疾患の治療用、特に肥満症の治療用である５−ＨＴ2Bおよび５−ＨＴ2C受容体作用薬としてのある種のインドール誘導体に関する。WO 00/35922（特許文献１４）は、衝動的強迫観念疾患、抑うつ症、食事異常、および他のＣＮＳ関連疾患の治療用である５−ＨＴ2C作用薬としてのある種のピラジノ[1,2-a]キノキサリン誘導体に関する。WO 00/77002（特許文献１５）およびWO 00/77010（特許文献１６）は、中でも肥満症、不安、抑うつ症、睡眠異常、頭痛、および社会恐怖症等のＣＮＳ疾患の治療に有用性を有している、５−ＨＴ2C作用薬としてのある種の置換四環系ピリド[4,3-b]インドールに関する。５−ＨＴ2A受容体での作用薬の反応は幻覚誘発作用を誘引する主要な作用であり、５−ＨＴ2C受容体も多少関連している可能性があると報告されている(Psychopharmacology、Vol.121:357、1995（非特許文献４）)。
【０００７】
US特許5,561,150（特許文献１７）および5,646,173（特許文献１８）は、ＣＮＳ疾患治療用５-ＨＴ2C作用薬と同定され、主に脳内移入の可能性が高い脂肪親和性の同族体を導く、ある種の三環系ピラゾール誘導体化合物に関する。同様に、WO 98/56768（特許文献１９）は、ＣＮＳ疾患治療用の三環系５-ＨＴ2C作用薬に関する。上記および全体にわたる特許、特許出願および刊行物は、引用によりその全内容を本明細書に取り込み、本出願の一部を形成する。
【０００８】
5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）は血液脳関門を通過して脳内に移行することはない。しかし、脳内セロトニンレベルを増すために5-ヒドロキシトリプトファンの投与を採用することができる。5-ヒドロキシトリプトファンの脳内移行は容易に起こり、一旦脳内に入ると5-ヒドロキシトリプトファンは急速に脱炭酸してセロトニンになる。
【０００９】
2-(4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-エチルアミンの化学合成が報告されているが（J.Heterocyclic Chem.11,387(1974)、Chem.Heterocycl,Compd.(英訳)9,196(1973)（非特許文献５））、有用性の記述はない。選択された2-(4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-エチルアミン誘導体、例えば2-(8-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-エチルアミンの合成が報告されている（Bioorg.Med.ChemLett.10,919(2000)（非特許文献６））。これらの化合物は癲癇および肥満の治療に有用であると示唆された。1-および2-置換2H-インデノ[1,2,3-cd]インダゾールの調製がベルギー特許718,057(1968)（特許文献２０）に開示されている。これらの化合物は精神治療活性があると注目されている。7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,5,1-ij]キノリン-2-カルボン酸の各種環置換アミンおよびエステルが５−ＨＴ3受容体における拮抗薬として開示されている(US特許4,985,424（特許文献２１）)。
【００１０】
したがって、例えば眼圧低下および緑内障治療において、上記欠点が回避され、化学的安定性が増加し、所望する時間の治療作用が得られる新規化合物の提供が求められている。
【００１１】
【特許文献１】
WO 98/18458
【特許文献２】
EP 0771563A2
【特許文献３】
WO 92/0338
【特許文献４】
WO 97/35579
【特許文献５】
US特許5,578,612
【特許文献６】
US特許5,494,928
【特許文献７】
US特許5,571,833
【特許文献８】
US特許5,874,477
【特許文献９】
US特許5,902,815
【特許文献１０】
WO 98/31354
【特許文献１１】
WO 00/12475
【特許文献１２】
WO 00/12510
【特許文献１３】
WO 00/44753
【特許文献１４】
WO 00/35922
【特許文献１５】
WO 00/77002
【特許文献１６】
WO 00/77010
【特許文献１７】
US特許5,561,150
【特許文献１８】
US特許5,646,173
【特許文献１９】
WO 98/56768
【特許文献２０】
ベルギー特許718,057
【特許文献２１】
US特許4,985,424
【非特許文献１】
Osborneら、Ophthalmologica、Vol.210:308-314,1996
【非特許文献２】
Wangら、Current Eye Reseach, Vol.16(8):769-775,August 1997
【非特許文献３】
Wangら、IVOS,Vol.39(4)、S448,March,1998
【非特許文献４】
Psychopharmacology、Vol.121:357、1995
【非特許文献５】
J.Heterocyclic Chem.11,387(1974)、Chem.Heterocycl,Compd.(英訳)9,196(1973)
【非特許文献６】
Bioorg.Med.ChemLett.10,919(2000)
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
本発明の要点は、５-ＨＴ2作用薬である新規化合物の提供である。
【００１３】
本発明の別の要点は、化学的安定性が増加し、正常なまたは上昇した眼圧の低下および制御および／または緑内障の治療に有用な化合物の提供である。
【００１４】
本発明の別の要点は、正常なまたは上昇した眼圧の低下および制御および／または緑内障の治療において、所望するレベルの治療作用が得られる化合物の提供である。
【００１５】
本発明の更なる要点と利点は、一部は以下の詳細な説明に記述され、また一部は詳細な説明から明白であり、あるいは本発明の実施によって了解に至ると思われる。本発明の目的および他の利点は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲に特に指摘した要素および組み合わせにより実現および達成される。
【００１６】
本明細書に具体化され広範に記述された、本発明のこれら利点の達成のため、および本発明の目的に従い、本発明は、式１：
【化１】
2004532887.tif 000002
式中、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択されるか、または、
Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環を形成できるか、または、
更に、Ｒ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mとなり飽和複素環を形成でき；
Ｒ5はヒドロキシル、アルコキシ基、例えばＣ1-4アルコキシ、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、ハロゲンまたはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、無置換または置換アルキル基、例えばＣ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素、アルキル基、例えばＣ1-4アルキルであり；
Ｗはアルキル基、例えばＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2(ＣＨ2)nＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、Ｏ−アルキル、例えばＯＣ1-6アルキル、置換アルキル基、例えば（ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、またはＮＨ2で置換された）Ｃ1-6アルキル、アルケニル基、例えば(無置換の、もしくは１以上のアルキル、例えばＣ1-4アルキル、アルコキシ、例えばＣ1-4アルコキシ、またはハロゲンで置換されたフェニルで置換された)Ｃ2-4アルケニルであり；
ｍは３または４であり；
ｎは２または３であり；
Ａは５ないし７員環を完成するように選択され、随意にＮＲ7、Ｏ、またはＳから選択される1個のヘテロ原子を含有し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹおよびＺはＮまたはＣであり、ただしＹおよびＺは同じではありえず；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す；
の化合物および式１の化合物の医薬的に受容可能な塩または溶媒和物；
に関する。
【００１７】
本発明は更に式１の少なくとも１の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明は更に上記式１の化合物を含有する組成物の医薬的有効量の投与による、正常なまたは上昇した眼圧の低下および／または制御の方法に関する。
【００１９】
本発明はまた上記式１の化合物を含有する組成物の医薬的有効量を投与することを包含する緑内障の治療方法に関する。
【００２０】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明は単なる例示と説明であり、特許請求の範囲にクレームされた本発明の更なる解説を意図したものであることが理解されるべきである。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明により有用である各種の化合物に関する。これら化合物は一般に式１：
【化２】
2004532887.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択されるか、または、
Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環(例えばシクロプロピル)を形成できるか、または、
更に、Ｒ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)mとなり飽和複素環を形成でき；
Ｒ5はヒドロキシル、アルコキシ基、例えばＣ1-4アルコキシ、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、ハロゲンまたはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、無置換または置換アルキル基、例えばＣ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素、アルキル基、例えばＣ1-4アルキルであり；
Ｗはアルキル基、例えばＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2(ＣＨ2)nＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、Ｏ−アルキル、例えばＯＣ1-6アルキル、置換アルキル基、例えば（ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、またはＮＨ2で置換された）Ｃ1-6アルキル、アルケニル基、例えば(無置換の、もしくは１以上のアルキル、例えばＣ1-4アルキル、アルコキシ、例えばＣ1-4アルコキシ、またはハロゲンで置換されたフェニルで置換された)Ｃ2-4アルケニルであり；
ｍは３または４であり；
ｎは２または３であり；
Ａは随意にＮＲ7、Ｏ、またはＳから選択される1個のヘテロ原子を含有する５ないし７員環を表し；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹおよびＺはＮまたはＣであり、ただしＹおよびＺは相互に異なり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す；
および式１の化合物の医薬的に受容可能な塩または溶媒和物；
に関する。緑内障は、ＣＮＳに入り込まない化合物で治療するのが好ましいので、５−ＨＴ2作用薬であり、セロトニンに匹敵し得るフェノール性ヒドロキシ基を構造中に組み込んでいる比較的極性の化合物が特に重要となる。
【００２２】
好ましい化合物は：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり；
Ｒ4はＣ1-4アルキル、またはＲ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)mとなり得てピロリジンを形成し；
Ｒ5はヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＯＣ(＝Ｏ)Ｗから選択され；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ7およびＲ8は水素、またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＣ1-6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、（ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキルで置換されてもよい）Ｃ1-6アルキルであり；
ｍは３であり；
Ａは随意にＮＲ7、またはＯから選択される1個のヘテロ原子を含有する６員環を完成するように選択され；
ＸはＮまたはＣであり；
ＹはＮおよびＺはＣであり；かつ
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す；
化合物または上記好ましい化合物の医薬的に受容可能な塩および溶媒和物；
である。
【００２３】
式１の好ましい新規化合物の代表例は：
2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-ジメチルアミノエチル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル)-5-メチル-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(2-アミノプロピル)-5-フルオロ-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール；
2-(6-フルオロ-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミン；
シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-イル エステル；
1-(2-アミノプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インドール-7-オール；
1-(2-アミノプロピル)-5H-ピラノ[4,3,2-cd]インダゾール-7-オール；
1-(2-アミノプロピル)-4-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3,2-de]イソキノリン-7-オール；
またはこれらの組み合わせである。
【００２４】
式１の化合物は一以上のキラル中心を含有できることが認識されている。本発明ではあらゆるエネンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が意図されている。
【００２５】
上記定義で置換基中の全炭素原子数を記号Ｃi-jにより表示しているが、数ｉおよびｊは炭素原子の数である。この定義には、直鎖、分枝鎖、環状アルキル基、または（環状アルキル）アルキル基が包含されている。置換基は表示の構造単位に組み込まれる場合に単数個または複数個存在してもよい。例えば置換ハロゲンとは、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、それらが結合している単位が同一または異なる一以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいことを表示する。
【００２６】
合成
式１の化合物は当分野で既知の合成法に類似の方法により調製することができる。Ｘが窒素または炭素、Ｙが窒素、Ｚが炭素である式１の化合物２の調製品は、所望の融合三環系インダゾールまたはインドール中間体１から、当分野に周知でスキーム１に記載の方法により調製することができる(US特許5,494,928；J.Med.Chem.,Vol.40:2762,1997)。
スキーム１
【化３】
2004532887.tif 000004
または、そして好ましくは、化合物２はスキーム２の方法により製造することができる。１を活性化アラニトール５と反応させ、ここでヒドロキシル基を予め例えばハライドまたはスルホン酸エステル(J.Chem.Soc.,Perkins Vol.1:1479,1981)、例えばメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブロモフェニルスルホニル、またはニトロフェニルスルホニルの形成により活性化し、続いて親核性アミノ化すれば、６が得られ、次にこれをＮ−脱保護すれば式１の化合物４が得られる。スキーム２の５を、例えばＮ−保護（例えばt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルで）したピロリジン-3-メタノールの活性スルホン酸エステルに置き換え、アミン保護基を除去すれば、式１の更に別の化合物が得られる。また、スキーム２の５を、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルーエチル)-フタールイミドの活性化スルホン酸エステル（J.Amer.Chem.Soc.,Vol.108:8811,1986）、2-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2-メチルプロパノール(J.Amer.Chem.Soc.,Vol.113:8879,1991)、1-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-シクロプロピル-1-メタノール(J.Med.Chem.,Vol.31:1694,1988)、または2-メチル-2-ニトロ-プロパン-1-オール（J.Amer.Chem.Soc.,Vol.68:12,1946）に置き換え、最初の三つの場合にはＮ−保護基を除去し、最後の場合にはニトロ基を還元すれば、式１の更に別の例が得られる。上記中間体５が1個のキラル中心を含有していることは当業者には自明である。したがって、化合物５はラセミ体として、あるいはラセミ体を共に含む二つの異なるエナンチオマーの一つとして存在できる。本明細書に記述の合成手順はこれら構造的な各表現形に適用可能である。
スキーム２
【化４】
2004532887.tif 000005
【００２７】
構造１の融合三環系インダゾール９は、スキーム３に概要を示す適切なヤコブソンのインダゾール合成条件を使用して、所望のオルトアルキルフェニルジアゾニウム塩８から調製できる(Synthesis,1998,986；Ann.Chem.1980,908；CHem.Ber.111, 367(1978))。中間体７の置換基Ｇは化合物４の置換基Ｒ5と同一であってよい。しかし、具体的な合成中間体の化学的反応性または市販品としての入手可能性を考慮すると、Ｇは当分野で周知の官能基転換により所望のＲ5に、後で転換可能な基であることが望ましい。例えば、Ｇが７中ではニトロ基であり、例えば対応する化合物２の配列におけるヒドロキシル基に後で変換されるならば有利である。他のこのような官能基転換は具体的化合物４を得るために望ましくまた必要である。
スキーム３
【化５】
2004532887.tif 000006
【００２８】
構造１の融合三環系インドール１２は、所望のケトン体１０から中間体ビニルアジド１１の熱分解を経由して調製することができる（スキーム４）（J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1, 1990,89）。
スキーム４
【化６】
2004532887.tif 000007
【００２９】
Ｒ5がＯＣ(＝Ｏ)Ｗである式１の化合物は、適切な化合物４、例えば１３、または適切なアミノ保護中間体、例えば１４（スキーム５）を所望の活性化酸誘導体、例えば酸ハライドまたは活性エステル等と反応させてエステル１５を得ることによって調製することができる。中間体１５からＮ−保護基を除去すると式１の所望の化合物１６を得る。
スキーム５
【化７】
2004532887.tif 000008
【００３０】
本発明の化合物は、ＩＯＰ、例えばヒトを含む温血動物における正常圧緑内障、眼内高血圧および緑内障等に伴うＩＯＰの低減と制御に使用できる。これらの化合物は、患者の眼に局所運搬されるのに適している医薬組成物に処方するのが好ましい。
【００３１】
式１の本発明の化合物は、各種の医薬組成物、例えば眼に運搬用の(例えば局所的に、眼房内に、または移植を介して)眼科製剤に配合することができる。この化合物は眼に運搬用の局所眼科製剤に配合するのが好ましい。この化合物は眼科学的に受容可能な保存剤、増粘剤、浸透増加剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて水性滅菌眼科用懸濁液または溶液にしてもよい。眼科用溶液製剤は化合物を生理的に受容可能な等張の水性緩衝液に溶解することによって調製してよい。また、眼科用溶液には、化合物の溶解を補助するために眼科学的に受容可能な界面活性剤が含有されてよい。更に、眼科用溶液には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の増粘剤が含有されてよく、これにより製剤が結膜嚢にいっそう貯留しやすくなる。ゲル化剤も使用でき、例えばゲランおよびキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。無菌の眼科用軟膏製剤を調製するには、活性成分を鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリン等の担体にて保存剤と組み合わせる。無菌の眼科用ゲル製剤は、同様の眼科用製剤のために公開されている処方に従ってカルボポール974等の組み合わせで調製した親水性基剤に活性成分を懸濁して製造してよく、保存剤および等張化剤を配合することができる。
【００３２】
この化合物はｐＨが約５〜８の局所眼科用懸濁液または溶液として処方するのが好ましい。この化合物の上記製剤中における通常の含有量は0.01から5重量％、好ましくは0.25から2重量％である。したがって、これら局所投与用製剤の１乃至２滴を臨床専門医師の裁量で１日１乃至４回眼の表面に与える。
【００３３】
また、この化合物は他の緑内障治療剤、例えば、制限はされないが、β遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤(例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド)、α1拮抗剤(例えばニプラドロール)、α2作用薬(例えばイオピジン、ブリモニジン)、縮瞳薬(例えばピロカルピン、エピネフリン)、プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、US特許5,889,052；5,296,504；5,422,368；5,151,444に記載の化合物)、「低血圧脂質」(例えばルミガン、5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えばUS特許4,690,931に由来の化合物、特に審査中の出願U.S.S.N.06/203,350に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、およびWO 94/13275に由来の適切な化合物、例えばメマンチン)と併用することができる。
【００３４】
上記式において、アルキル基は直鎖、分枝鎖、または環状等が可能である。ハロゲンには塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素がある。アルコキシは酸素原子を介して結合するアルキル基と理解する。
【００３５】
本発明の化合物は５−ＨＴ2作用薬として機能するのが好ましく、ＣＮＳには入り込まないのが好ましい。更に詳細には、本発明の特定化合物はその構造中にフェノール性ヒドロキシル基を組み込んでおり、この基はセロトニンのヒドロキシ基に匹敵すると思われ、その結果本発明のこの化合物は血液脳関門を通過せず、脳に入らないので好ましい。５−ＨＴ2作用薬の能力を有する化合物はＩＯＰ制御ならびに緑内障治療に有利であり、これは引用により本明細書に全体を取り込む国際公開WO 00/16761に示されている。
【００３６】
本発明の化合物は化学的安定性が好ましく増加しており、またＩＯＰ低下または制御等の治療活性を所望のレベルで好ましく達成する。
【００３７】
本発明の化合物はヒトを含む温血動物の眼圧を制御または低下するのに使用することができる。好ましくは、化合物の有効量が患者に投与され、その結果眼圧が受容可能なレベルに制御または低下される。更に、本発明の化合物は、緑内障治療を必要とする患者に化合物の有効量を投与して、ヒトを含む温血動物の緑内障治療に使用することができる。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、本発明はセロトニン受容体を遮断またはこれに結合する方法に関し、本発明の少なくとも１の化合物の、セロトニン受容体を遮断またはこれに結合するのに有効な量、例えば本明細書に記載の薬用量を、患者に投与することを包含する。
【００３９】
以下の実施例によって、本発明の主題である化合物の調製を示すが、これらは特許請求の範囲を限定を意図すると見做してはならない。式１の好ましい化合物が実施例１に記載されている。実施例の各化合物の陽子磁気共鳴スペクトルは与えた構造に一致した。
【００４０】
方法１
５−ＨＴ2受容体への結合性の測定法
セロトニン作動性化合物の５−ＨＴ2受容体への親和性を決定するために、脳の５−Ｈ
Ｔ2受容体に対する作用薬放射性リガンド[125Ｉ]ＤＯＩとの結合競合能を文献記載操作（Neuropharmacology,26,1803(1987)）に少し修正を加えて以下に記述のように測定する。50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に分散した死後のラットまたはヒトの大脳皮質のホモジネートの画分(400μL)を、[125Ｉ]ＤＯＩ(最終80pM)と共にメチオテピン(最終10μM)の不存在下または存在下に培養し、全容積0.5mL中の全結合量および非特異的結合量をそれぞれ規定する。測定混合物をポリプロピレン管にて23℃で１時間培養し、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸漬したワットマンGF/Bガラスファイバーフィルターにて氷冷緩衝液を使用して急速真空濾過して測定を終了する。メチオテピンをテスト化合物(各種濃度で)に置換する。フィルターに結合した放射活性をベータ計数管でシンチレーション分光分析により測定する。データを非線形反復曲線適合コンピュータプログラム（Trends Pharmacol.Sci.,16,413(1995)）を使用して解析し、化合物の親和パラメータを決定する。[125Ｉ]ＤＯＩの結合性を最大50％阻害するのに必要な化合物濃度をＩＣ50またはＫi値と呼ぶ。
【００４１】
方法２
５−ＨＴ2機能測定：ホスホイノシチッド(PI)代謝回転測定
５−ＨＴ2受容体でのセロトニン様化合物の相対的な作用活性を、それら化合物の酵素ホスホリパーゼＣ活性化能により、in vitroで決定することができ、このために[3H]ミオイノシトール標識A7r5ラット血管平滑筋細胞でのその化合物の[3H]イノシトール燐酸エステル産生刺激能を利用する。これらの細胞を培養プレートで増殖し、5%二酸化炭素と95%空気の湿潤雰囲気中で維持し、4.5g/Lグルコースを含有し2mMグルタミン、10μg/mLゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改良イーグル培地（DMEM）で半週間飼育する。ホスホイノシチッド(PI)代謝回転実験を実行するために、A7r5細胞を既述（J.Pharmacol.Expt.Ther.286, 411(1998)）のように２４ウエルプレートで培養する。融合細胞を0.5mLの無血清培地中の1.5μCi[3H]ミオイノシトール(18.3Ci/mmol)に２４〜３０時間露出する。次に細胞を10mM LiCl含有DMEM/F-12で１回濯ぎ、1.0mLの同じ培地中でテスト薬剤(またはコントロールとしての溶媒)と37℃で１時間培養し、その後に培地をアスピレータで除き、1mLの冷0.1M蟻酸を加えて反応を停止する。[3H]イノシトール燐酸エステル([3H]-IP)を既述（J.Pharmacol.Expt.Ther.286, 411(1998)）のごとくAG-1-X8カラム上のクロマトグラフィーで分離し、続いて水および50mM蟻酸アンモニウムで洗浄し、0.1M蟻酸含有1.2M蟻酸アンモニウムで全[3H]-IP画分を溶出する。溶出液(4mL)を集め、15mLのシンチレーション液体と混合し、ベータ計数管上でシンチレーションを計測して全[3H]-IPを決定する。濃度応答データをOrigin Scientific Graphicsソフトウエア(Microcal Software, Northampton, MA)のシグモイド適応関数により解析し、作用性能(EC50値)および有効性（Emax）を決定する。陽性コントロール(標準)作用化合物としてセロトニン(5-HT)を使用してテスト化合物の効力を5-HTの効力(100%に設定)と比較する。[3H]-IP産生を最大応答の50％刺激するのに必要な化合物の濃度をEC50値とする。
【００４２】
上記手順を使用して表１に示すデータを得た。
【表１】
2004532887.tif 000009
【００４３】
方法３
意識下シノモルガスモンキーのレ−ザー処置した(高圧)眼の急性ＩＯＰ応答
0.1%プロパラカインで光角膜を麻酔した後に、眼圧(ＩＯＰ)をアルコンニューマトノメータで測定した。測定ごとに眼を食塩水で洗浄した。基線ＩＯＰを測定した後、テスト化合物30μL分を９匹のシノモルガスモンキーの右眼にのみを注入した。別の６匹の右眼に基剤を注入した。続いて１、３および６時間目にＩＯＰ測定値をとった。この眼高圧モデルにおいてレーザー処置した眼(O.D.)の基線ＩＯＰが化合物を局所投与した後に少なくとも20％減少した場合には、化合物は有効であると考えられる。
【００４４】
代表的な化合物を局所投与した後のＩＯＰ応答のプロファイルを表２に示す。
【表２】
2004532887.tif 000010
【実施例１】
【００４５】
2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール二塩酸塩
ステップＡ：3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミンおよび2-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン
0℃の、1-アミノ-5,6,7,8,-テトラヒドロ-ナフタレン（13.0ｇ、88.0mmol）の濃硫酸(80mL)中溶液に、やはり0℃の亜硝酸ナトリウム(8.3ｇ、97.0mmol)の濃硫酸(60mL)中溶液を３０分かけて加え、得られた黒色溶液をこの温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷に加え、飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。この混合液を酢酸エチルで抽出し（4×200mL）、抽出液を合し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣としこれをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％〜30％酢酸エチル）し、二つの生産物を得た。3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(7.5ｇ、44％)［MS(ES)m/z192（M+）；1HNMR(CDCl3)δ7.39(1H,d,J=2.0Hz)、7.31(1H,d,J=2.0Hz)、3.84(2H,brs)、2.82(2H,t,J=6.0Hz)、2.84（2H,t,J=6.0Hz）、1.81(2H,m)］、および2-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(3.7ｇ、22％)［MS(ES)m/z192（M+）；1HNMR(CDCl3)δ7.85(1H,d,J=8.0Hz)、6.52(1H,d,J=8.0Hz)、4.17(2H,brs)、3.06(2H,t,J=6.0Hz)、2.44（2H,t,J=6.0Hz）、1.84(2H,m)］
ステップＢ：7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール
ステップＡで調製した3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(5.9ｇ、31.0mmol)の氷酢酸(100mL)中溶液に、亜硝酸ナトリウム（2.13ｇ、31.0mmol）の水(5.0mL)中溶液を0℃で加え、得られた黒色溶液をこの温度で２０時間撹拌した。揮発分を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で塩基性化した。水性液を酢酸エチルで抽出し（4×200mL）、抽出液を合し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣としｓ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％〜30％酢酸エチル勾配）し、油(3.8ｇ、60％)を得た。MS(ES)m/z204（M+）；1HNMR(CDCl3)δ8.22(1H,s)、7.77(1H,s)、3.06(4H,m)、2.26(2H,m)。
ステップＣ：1-(7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＢ生産物（4.85ｇ、23.9mmol）のエタノール(50mL)中溶液に、ナトリウムエトキサイド（14.2mL、35.0mmol、21％エタノール溶液）を室温で加えた。３０分後にプロピレンオキサイド（4.14mL、47.8mmol）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を反応液に加え、エタノールを留去した。この混合液を酢酸エチルで抽出し（3×65mL）、抽出液を合し、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中50％〜80％酢酸エチル勾配）し、所望生産物を固体(2.0ｇ、32％)として得た。mp:147〜148℃、MS(ES)m/z262（M+）；1HNMR(CDCl3)δ8.17(1H,s)、7.74(1H,s)、4.31(3H,m)、3.05(4H,2d,J=6.0Hz）、2.19(4H,m)、1.30(3H,t,J=6.0Hz）。アルキル化の過程で形成した部位異性体も固体(1.4ｇ、22％)として単離した。mp:140〜141℃
ステップＤ：1-(7-アミノ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＣ生産物（2.0ｇ、7.6mmol）のエタノール中溶液に、Pd/C(10%、0.10g)を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過助剤で濾過し、濾液を濃縮して固体（1.7ｇ、97％）を得た。mp:125〜127℃、MS(ES)m/z232（M+）；1HNMR(CDCl3)δ6.27(2H,s)、4.31〜3.93(3H,m)、2.93〜2.73(4H,m）、2.14(2H,m)、1.25(3H,t,J=6.0Hz）。
ステップＥ：2-(2-ヒドロキシプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール
ステップＤ生産物（1.90ｇ、8.4mmol）をH2SO4/H2O(1：2、60mL)に溶解し0℃に冷却した。NaNO2(0.64ｇ、9.2mmol）の水(2.0mL)中溶液を滴々加え、得られた黒色溶液を２時間撹拌した。水（40mL）をこの溶液に加え、混合液を２時間110℃に加熱した。混合液を室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した（3×65mL）。抽出液を合し、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中50％〜60％酢酸エチル勾配）し、固体(1.2ｇ、83％)を得た。mp:153〜155℃、MS(ES)m/z233（M+）；1HNMR(CDCl3)δ9.39(1H,s)、6.50(1H,s)、6.34(1H,s)、4.84(1H,d,J=4.0Hz）、4.00(3H,m）、2.76(2H,q,J=6.0Hz）、2.01(2H,m)、1.01(3H,d,J=6.0Hz）。
ステップＦ：1-(7-ベンジルオキシ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＥ生産物（1.2ｇ、5.2mmol）のエタノール(20mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム（0.86ｇ、6.3mmol）、次にベンジルブロマイド（0.74mL、6.3mmol）を室温で加えた。得られた黒色溶液を４時間還流加熱した。溶媒を留去し、残渣を2N塩酸（60mL）で希釈し、この溶液を酢酸エチルで抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、食塩水(30mL)で洗浄し乾燥し、蒸留して残渣とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中40％酢酸エチル）し、油(0.79ｇ、47％)を得た。MS(ES)m/z232（M+）；1HNMR(CDCl3)δ7.32(5H,m)、6.60(1H,s)、6.59 (1H,s)、5.29 (2H,s)、4.31 (2H,m)、4.19 (1H,m)、2.90 (2H,m)、2.11(2H,m)、1.21(3H,ｄ,J=6.0Hz）。
ステップＧ：1-(2-アジドプロピル)-7-ベンジルオキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール
ステップＦ生産物（0.77ｇ、2.4mmol）のジクロロメタン(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.40mL、2.9mmol)、次にメタンスルホニルクロリド（0.22mL、2.9mmol）を0℃で加えた。３０分後ジクロロメタン(50mL)、次に水（50mL）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（2×50mL）。抽出液を合し、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをDMF（6mL）に取り、アジ化ナトリウム（0.33ｇ、5.0mmol）を加えた。反応混合物を70℃で１７時間加熱し、水に注ぎ、エーテルで抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン〜ヘキサン中10％酢酸エチル）し、油（0.75ｇ、90％）を得た。MS(ES)m/z348（M+）。
ステップＨ:：2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-4-オール
窒素雰囲気下室温の、ステップＧ生産物（0.74ｇ、2.2mmol）のエタノール中溶液に、Pd/C(10%、0.10ｇ)次に蟻酸アンモニウム(0.54ｇ、8.5mmol)を加えた。この懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次に濾過助剤で濾過した。炉液を蒸留して残渣とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ジクロロメタン中5％〜20％メタノール勾配）して固体を得、この固体を二塩酸塩に変換し、メタノール/エーテルから結晶化した(0.38ｇ、58％)。mp:286〜288℃、MS(ES)m/z232（M+）；1HNMR(DMSO-d6)δ8.28(3H,brs)、6.59(1H,s)、6.43(1H,s)、4.40〜4.22(2H,m）、3.61(1H,m）、2.79(4H,m）、2.27(2H,m)、1.18(3H,d,J=8.0Hz）。
元素分析、C13H17N3O・2HCl・0.2H2Oの計算値：C50.73、H6.35、N13.65；分析値；C50.44、H6.40、N13.45。
【実施例２】
【００４６】
2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-3-オール二塩酸塩
ステップＡ：8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール
2-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(6.0ｇ、31.4mmol)の氷酢酸(50mL)中溶液を、実施例１のステップＢに記載のごとく処理し、油(5.2ｇ、82％)を得た。MS(ES)m/z202(M-H)-。
ステップＢ：1-(8-ニトロ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＡ生産物（3.5ｇ、17.2mmol）のエタノール(50mL)中溶液を、実施例１のステップＣに記載のごとく処理し、固体(0.90ｇ、20％)を得た。mp:151〜152℃、MS(ES)m/z262（M+）；1HNMR(CDCl3)δ8.21(1H,d,J=8.0Hz)、7.73(1H,d,J=8.0Hz)、4.32(2H,m)、3.45(2H,ｔ,J=6.0Hz）、3.01(2H,ｔ,J=6.0Hz）、2.19(2H,m)、1.29(3H, J=6.0Hz）。アルキル化の過程で形成した部位異性体も単離(0.60ｇ、13％)した。mp:144〜146℃
ステップＣ：1-(8-アミノ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＢ生産物（0.85ｇ、3.3mmol）のエタノール中溶液を、実施例１のステップＤに記載のごとく処理し、固体（0.71ｇ、99％）を得た。mp:129〜131℃、MS(ES)m/z232（M+）；1HNMR(DMSO-d6)δ7.03(1H,d,J=8.0Hz)、6.72(1H,d,J=8.0Hz)、4.80(1H,d,J=4.0Hz)、4.51(2H,brs)、4.01(3H,m)、2.78(2H,ｔ,J=6.0Hz)、2.62(2H,t,J=6.0Hz)、2.02(2H,m)、1.00(3H,d,J=6.0Hz）。
ステップＤ：2-(2-ヒドロキシプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-3-オール
ステップＣ生産物（0.70ｇ、3.2mmol）をH2SO4/H2O(1：2、30mL)に溶解し、実施例１のステップＥに記載のごとく処理し、固体(0.60ｇ、86％)を得た。mp:162〜163℃、MS(ES)m/z233（M+）。
ステップＥ：1-(8-ベンジルオキシ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＤ生産物（0.59ｇ、2.6mmol）のエタノール(20mL)中溶液を、実施例１のステップＦに記載のごとく処理し、固体(0.46ｇ、54％)を得た。mp:95〜97℃、MS(ES)m/z323（M+）；1HNMR(CDCl3)δ7.34(5H,m)、7.14(1H,ｓ)、5.08 (2H,ｓ)、4.31 (2H,m)、4.13 (2H,m)、3.02(5H,m)、2.19(3H,m)、1.27(3H,t,J=6.0Hz）。
ステップＦ：1-(2-アジドプロピル)-8-ベンジルオキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール
ステップＥ生産物（0.46ｇ、1.4mmol）のジクロロメタン(10mL)中溶液を、実施例１のステップＧに記載のごとく処理し、油（0.20ｇ、42％）を得た。MS(ES)m/z348（M+）。
ステップＧ:：2-(2-アミノプロピル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[cd]インダゾール-3-オール二塩酸塩
ステップＦ生産物（0.19ｇ、0.54mmol）のエタノール中溶液を、実施例１のステップＨに記載のごとく処理し、二塩酸塩(0.10ｇ、62％)を得た。mp:284〜286℃、MS(ES)m/z232（M+）；1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(3H,brs)、7.21(1H,ｄ,J=6.0Hz）、6.94(1H,ｄ,J=6.0Hz）、4.48(2H,m）、3.61(1H,m）、2.79(4H,m）、2.00(2H,m)、1.16(3H,ｄ,J=6.0Hz）。
元素分析、C13H17N3O・2HClの計算値：C51.33、H6.30、N13.81；分析値；C51.41、H6.34、N13.67。
【実施例３】
【００４７】
【表３】
2004532887.tif 000011
【実施例４】
【００４８】
【表４】
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【実施例５】
【００４９】
【表５】
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【実施例６】
【００５０】
【表６】
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【００５１】
本発明の他の実施形態は、ここに開示した本詳細な説明の考察と実践から当業者には明瞭である。本詳細な説明と実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物により提示される本発明の真の範囲および趣旨との関連においては単なる典型例であると解釈されなくてはならない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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