(57)【要約】薬物と、化合物の混合物からなる浸透促進剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記混合物は、部分的もしくは完全に中和された酸性官能基と、１個以上の炭素原子および任意選択で１個以上の官能基を有する１個以上の側鎖とを備えた多炭素骨格を有する化合物を主要な量含有する組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と化合物の混合物からなる浸透促進剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記混合物は、官能基と、１個または複数の炭素原子および任意選択で１個または複数の官能基を有する１個または複数の側鎖とを備えた多炭素骨格を有する化合物を主要な量含有する組成物。
【請求項２】
（ａ）薬物、
（ｂ）式Ｉの化合物を主要な量含有する化合物の混合物、
【化１】
2004529953.tif 000006
（式中、
ｘは０〜約１８であり、
Ｑは、
（１）部分的にもしくは完全に中和されたＣＯＯＨ、または
（２）部分的にもしくは完全に中和されたＳＯ３Ｈ、または
（３）部分的にもしくは完全に中和された‐ＣＯＯＨもしくは‐ＳＯ３Ｈである置換基で一置換または二置換された、１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルまたはアルケニル基、および
（２）中和もしくは部分的に中和された‐ＣＯＯＨもしくは‐ＳＯ３Ｈ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＯＨからなる群から選択される置換基で置換された、１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２、（ＣＨ２）ｘならびにＱの炭素原子の数は約１８〜約２２である）、ならびに
（ｃ）任意選択で、医薬として許容可能な媒体
を含む組成物。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、
ｘが１、
Ｒ１が‐Ｃ１４直鎖アルキル、および
Ｒ２が‐メチル
の化合物である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物が、
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、
ｘが２、
Ｒ１が‐Ｃ１３直鎖アルキル、および
Ｒ２が‐メチル
の化合物である請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物が、
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、
ｘが３、
Ｒ１が‐Ｃ１２直鎖アルキル、および
Ｒ２が‐メチル
の化合物である請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉの前記化合物が、
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、
ｘが４、
Ｒ１が‐Ｃ１１直鎖アルキル、および
Ｒ２が‐メチル
の化合物である請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物であって、式中、
Ｑが‐ＣＯＯＮａであり、
炭素原子の総数が約１８〜約２０であって、Ｒ１およびＲ２がシクロアルキル基または芳香族基を形成する化合物
を少量含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
医薬として有効な量の前記薬物と、浸透を促進するのに有効な量の式Ｉの化合物を主要な量含有する前記の化合物の混合物とを含む請求項１に記載の組成物を患者に投与することからなる、患者の症状を治療する方法。
【請求項９】
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、Ｒ１が‐Ｃ１２直鎖アルキル、およびＲ２が‐Ｃ５直鎖アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、Ｒ１が‐Ｃ１１直鎖アルキル、およびＲ２が‐Ｃ６直鎖アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、Ｒ１が‐Ｃ１０直鎖アルキル、およびＲ２が‐Ｃ７直鎖アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｑが‐ＣＯＯＮａ、Ｒ１が‐Ｃ９直鎖アルキル、およびＲ２が‐Ｃ８直鎖アルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物であって、式中、
Ｑが‐ＣＯＯＮａであり、
炭素原子の総数が約１８〜約２０であって、Ｒ１およびＲ２がシクロアルキル基または芳香族基を形成する化合物
を少量含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の投与の際有用な浸透促進剤に関する。
薬物送達系は、一般に浸透の段階とそれに続く循環系中への吸収を含む。たとえば、薬物およびフィルムもしくは布からなり、患者の外皮に接着される経皮パッチの使用により、皮膚を通して薬物を施用し得る。薬物はまた、たとえば、（Ａ）鼻または肺への薬物のエアロゾル送達、（Ｂ）薬物の経口摂取とそれに続く胃腸管壁を通した浸透、および（Ｃ）頬と歯茎の間、または舌の下に保持されたトローチ剤または丸薬の溶解、それに続く口腔膜を通した輸送により、粘膜またはその他の細胞膜を通して（総称して「経粘膜」）送達される。
【０００２】
初期の経皮送達系の開発中に、研究者は、皮膚の油性、疎水性の性質が、水性の薬物溶液または分散系の吸収速度を有意に低下させることを発見した。すなわち、外部の物質の侵入に対して身体を保護する、皮膚の生来の障壁特性がまた、施用した薬物への障壁として作用し、それによって該薬物の浸透速度を、最終的にはそれらの生物学的利用率を低下させる。経粘膜の手段により満足できるように薬物を送達する場合にも問題に遭遇する。対象とする膜での薬物の生物学的利用率、および医薬として有用な濃度を実現するためには、薬物の浸透速度が重要な要因である。皮膚を通して、または経粘膜の手段により、薬物の浸透速度を促進するという目的に対して、かなりの努力がささげられてきたことは驚くにあたらない。こうした努力の例を以下に要約する。
【背景技術】
【０００３】
本出願は、２００１年５月１１日に出願した米国仮出願第６０／２９０，４３７号に関し、優先権を主張するものである。
ウエカマ（Ｕｅｋａｍａ）らの特許文献１には、プロスタグランジンの経皮浸透性を促進するために、直鎖脂肪酸、これらの塩およびエステルを使用することが教示されている。フェンカテシュワラン（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）らの特許文献２および３には、それぞれ乳酸（またはその塩）の脂肪酸エステル、およびグリコール酸の脂肪酸エステル（またはその塩）の存在により促進される薬物送達系が開示されている。生物学的に活性なペルゴリドの皮膚浸透を促進するために脂肪酸のグリセリドを使用することが開示されている（たとえば、ユン（Ｙｕｍ）らの特許文献４参照）。特許文献５には、プロピレングリコールなどの溶媒中の飽和または不飽和脂肪酸により、皮膚を通した薬物浸透の促進が教示されている。特許文献６には、薬剤として、またはその他の生物学的に活性な物質の経口送達系が開示されており、該送達系では薬剤またはその他の活性物質が胃を通過して腸内で吸収されるように、同物質がカルボン酸により被覆または複合体化される。コーティングまたは複合体化は活性物質の酸性溶液およびカルボン酸から共沈によって達成され、カルボン酸は直鎖または分枝鎖状の９〜３０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和で、非環式または環式構造であり、ステロイド環、フェニル基などの官能基でさらに置換されている、または非置換であると記載されている。特許文献６には、直鎖の飽和または不飽和またはステロイド性のカルボン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リシノール酸、およびフシジン酸から生成された複合体の具体例が開示されている。
【特許文献１】
米国特許第５，８５４，２８１号
【特許文献２】
米国特許第５，９５２，０００号
【特許文献３】
米国特許第５，９１２，００９号
【特許文献４】
米国特許第６，００１，３９０号
【特許文献５】
米国特許第４，７８９，５４７号
【特許文献６】
国際公開第００／２２９０９号
【特許文献７】
米国特許第６，３７９，９６０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
研究者は、経粘膜または経皮経路により薬物を安全かつ効果的に投与する方法を探索し続けている。これらの目標に対する障害としては、様々な種類の膜および皮膚の特性における複雑さと変動性とがある。さらに、候補薬物は、広範な分子サイズ、形状、および化学的特性を有する。薬物、ならびに皮膚および粘膜の双方の構造および化学的性質の変動は、薬物送達の予測不可能な性質の原因となる。さらに、ＦＤＡの承認を得るために個別の研究を要するある種の化合物を提供するコストにより、精製された、またはほぼ純粋な化合物を浸透促進剤として使用するコストが増大する可能性がある。経済的かつ迅速な調整方法で薬物の生物学的利用率を達成するにあたり生体の膜および皮膚の生来の障壁特性を克服する、という世間に認められた要求に照らして、本発明は、患者への送達のために薬物の浸透を促進する種類の化合物の混合物を供給することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によって、薬物、ならびに、前記薬物の生物学的利用率を促進するのに有効な化合物の混合物であって、官能基と、１個または複数の炭素原子および任意選択で１個または複数の官能基を有する１個または複数の側鎖とをさらに備えた多炭素骨格を有する化合物を主要な量含有する混合物、を含む組成物が提供される。生物学的利用率を促進する化合物の好ましい種類の混合物は、以下の式Ｉの化合物を主要な量含有する。
【０００６】
【化１】
2004529953.tif 000002
（式中、
ｘは０〜約１８であり、
Ｑは、
（１）部分的にもしくは完全に中和された‐ＣＯＯＨ、または
（２）部分的にもしくは完全に中和された‐ＳＯ３Ｈ、または
（３）部分的にもしくは完全に中和された‐ＣＯＯＨ、または部分的にもしくは完全に中和された‐ＳＯ３である置換基で一置換または二置換されている、１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であって、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に
（１）１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルもしくはアルケニル基、または
（２）置換基が
（ｉ）部分的にもしくは完全に中和された‐ＣＯＯＨ、
（ｉｉ）部分的にもしくは完全に中和された‐ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）‐ＮＨ２、
（ｉｖ）‐ＣＯＮＨ２、および
（ｖ）‐ＯＨ
からなる群から選択される、１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルもしくはアルケニル基であって、
Ｒ１およびＲ２、（ＣＨ２）ｘならびにＱの炭素原子の数は約１８〜約２２である。）
本発明の他の態様は、患者の症状を治療するのに医薬として有効な量の薬物、および促進効果を有する量の式Ｉの浸透促進剤からなる組成物を患者に投与することからなる、患者の症状を治療する方法からなる。
【０００７】
以下に説明するように、本発明の際立った利点は、広く異なる親水‐疎水特性を有する薬物について、同薬物が対象者の腸の障壁および皮膚などの膜に浸透し通過するのを促進する種類の組成物を、医学および薬学の専門家に提供することである。これらの組成物は天然の供給源を含む種々の供給源由来の化合物の混合物からなり、一般にコストは低いが患者への薬物送達の促進には有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記のように、本発明の組成物は、薬物、本明細書中で浸透促進剤として特徴づけられる化合物の混合物、および任意選択で媒体からなる。浸透促進剤の組成物は、式Ｉで表される化合物の混合物で構成される組成物を含む。組成物の構成成分の選択においては、使用される薬物の性質および対象とする膜もしくは皮膚の薬物の吸収しやすさのいずれも考慮される。浸透促進剤の組成物を得るための化合物の混合物の好適な供給源は、約６０〜約９５重量％の式Ｉの化合物を含むことが好ましい。より好ましい範囲は約６４〜約８０重量％である。以下の考察から明らかになるように、広範な疎水性‐親水性特性を有し、分枝鎖化合物として表現されうる化合物を含む混合物は、本発明の促進剤化合物の種類に含まれる。
【０００９】
式Ｉに記載の化合物は、官能基と、１個または複数の炭素原子および任意選択で１個または複数の官能基を有する（１個または複数の）側鎖とをさらに有する多炭素骨格からなる。したがってこれらの化合物は、文献中に浸透促進剤特性を有すると報告された直鎖カルボン酸からは区別される。式ＩのＲ１およびＲ２はそれぞれ、１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルもしくは非置換アルケニル基、または１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルもしくは置換アルケニル基を表すが、あるいはＲ１またはＲ２の一方が１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルもしくは置換アルケニル基で、他方が非置換アルキルまたは非置換アルケニル基であり得る。式ＩのＲ１およびＲ２はそれぞれ、直鎖または分枝鎖でもよい。
【００１０】
さらに、Ｒ１またはＲ２の一方がアルキル基で他方がアルケニル基であることもあり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、オクチル、デシル、およびドデシルがある。アルキル基は少なくとも約４〜約１２個の炭素原子を有することが好ましい。アルケニル基の例には、オクテニル、ペンテニル、およびドデセニルがある。アルケニル基は、少なくとも約４〜約１２個の炭素原子を有することが好ましい。
【００１１】
さらに、好ましい形態では、Ｒ１およびＲ２ならびに（ＣＨ２）ｘ中の炭素原子の合計が、少なくとも約１８である。本発明の特に好ましい形態では、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルである。Ｒ１および／またはＲ２が置換アルキルまたは置換アルケニル基を含む促進剤については、これらの置換基がヒドロキシル基であることが好ましい。
【００１２】
式Ｉで述べたように、本発明で有用な促進剤化合物は、部分的にもしくは完全に中和されたカルボン酸（‐ＣＯＯＨ）またはスルホン酸（‐ＳＯ３Ｈ）基を含み得る。本明細書では、「中和された」という用語は、カルボン酸またはスルホン酸の、酸の全量と反応するのに十分な量で存在する塩基との反応生成物を意味する。本明細書では、「部分的に中和された」という用語は、カルボン酸またはスルホン酸の、酸の全量未満であるが少なくとも酸の約５０％と反応する量の塩基との反応生成物を意味する。使用し得る塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、およびトリアルキルアミンがある。式Ｉの‐Ｑは、‐ＣＯＯＨのナトリウム塩が好ましい。式Ｉの‐Ｑが置換アルキルまたは置換アルケニル基である促進剤については、こうした基の例には以下のものがある：メチル、ヘキシル、オクチル、およびドデシル。好ましくはアルキル基またはアルケニル基の炭素原子の総数は約１〜約１２個であり、アルキル基であることが好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物の好ましい基は、Ｒ１がＣ６〜Ｃ１２アルキル、Ｒ２がメチル、「ｘ」が３〜８、ならびに‐Ｑが中和された‐ＣＯＯＨである。特に好ましい浸透促進剤は、Ｒ１がＣ７〜９アルキル、Ｒ２がメチル、ｘが６〜８、ならびに‐Ｑが‐ＣＯＯＮａである式Ｉで表される化合物である。
【００１４】
本発明において有用な好ましい促進剤組成物は、Ｒ１、Ｒ２および（ＣＨ２）ｘの基が全部で１７〜２０個の炭素原子、最も好ましくは全部で１８個の炭素原子を有する式Ｉのカルボン酸のナトリウム塩からなる化合物を主要な量含む混合物を含有する。促進剤化合物を得るための天然の酸供給源、例えばＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）は、全部で約１８〜約２０個の炭素原子を含み式ＩＩの構造を有する化合物（式中のシクロヘキサン環は構造式ＩＩにおける炭素原子の総数が約１８〜約２０個であるような任意の大きさのシクロアルキレン基でもありうる）、または式ＩＩＩの化合物（式中の芳香族基は構造式ＩＩＩにおける炭素原子の総数が約１８〜約２０個の炭素原子となるようにアルキルで置換可能である）を追加で約６〜約１５重量％含むことが可能である。「シクロアルキレン」とは、飽和な二価の単環炭化水素基を意味する。好ましい基は約５〜約１２個の炭素原子、より好ましくは約５〜約１０個の炭素原子、さらにより好ましくは約５〜約７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキレン基の例としては、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレンなどがある。
【００１５】
シクロアルキレンまたは二価の芳香族基を備えた式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物が好ましく、ｘおよびｙは１〜約１０であり得るが、合わせて１０〜約１４である。
【００１６】
【化２】
2004529953.tif 000003
本発明において有用な混合物に含まれる促進剤化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含み、光学異性体のラセミ混合物として、または任意選択で実質上純粋なＤまたはＬ異性体として使用され得る。
【００１７】
本発明の範囲内にある促進剤化合物の種類は既知である。一般的にいえば、本発明において有用な促進剤のカルボン酸は、既知の調製方法に従って調製し得る。調製方法の非限定的な例としては、適度に不飽和な炭化水素の強い酸化剤による酸化的切断、およびそれに対応するエステルのけん化がある。代表的なエステルの非限定的な例は、所望の酸のグリセリドである。
【００１８】
カルボン酸またはスルホン酸の水酸化ナトリウムなどのアルカリによる中和は、通常水または水とアルコールの混合物中に溶解し、攪拌中の酸溶液にアルカリを加えることにより行う。中和度を通常の手段により測定したｐＨの変化によりモニターする。
【００１９】
式Ｉの促進剤化合物は、単官能性または多官能性であり得る。官能性の程度および炭素鎖の長さは、促進剤化合物の親水性‐疎水性（親油性）の性質に関連する。一般に、官能性の程度が高くなると、化合物はより親水性になる。同様に、一般には、化合物中の炭素原子数が多くなると、化合物はより疎水性になる。促進剤の疎水性‐親水性のバランスが薬物および対象とする組織に適合する場合は、薬物送達の改善が達成され得る。比較的長い炭素鎖を有する‐Ｒ１、‐Ｒ２、ｘ、ｙおよび‐Ｑを選択すると、比較的疎水性の高い促進剤が提供される。反対に、比較的短い炭素鎖および多官能基を有する促進剤では、比較的親水性が高くなる。
【００２０】
最も好ましい促進剤組成物は、少なくとも５０％のＣ１８分岐鎖カルボン酸塩（式ＩＩの構造を有する塩）、約５〜約１５％のＣ１８環状カルボン酸塩、および約５〜約１５％のＣ１８芳香族カルボン酸塩からなる。本発明の組成物を調製するために使用可能な最も好適な市販の材料は、約６８％のＣ１８分岐鎖カルボン酸、約６％のＣ１８芳香族カルボン酸、および約１４％のＣ１８環状カルボン酸を含有する。この材料は、コグニス社（Ｃｏｇｎｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）よりイソステアリン酸として商標名ＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４で販売されている。ＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）の標準的な組成はコグニス社のウェブサイト（www.cognis-pmt.com）上で見ることができ、これを本明細書中に援用する。この材料を、好適な促進剤組成物を生産するために完全にまたは部分的に中和してもよい。
【００２１】
本発明の組成物はまた、薬物、たとえば予防上、治療上、または診断上の特性を有し、ヒトまたはその他の動物の治療に使用される化学物質も含む。組成物は複数の薬物の混合物を含み得る。
【００２２】
本発明は、その生物学的利用率および／または吸収特性が、本発明の浸透促進剤の使用により促進し得る薬物とともに、非常に広く使用されるものと考えられる。本発明はさらに、本発明の浸透促進剤を、経口摂取されるが消化管（「ＧＩＴ」）中で比較的吸収され難い薬物と組み合わせることにより、特に優れた効果を得るために使用し得るとものと考えられる。こうした薬物の例は、たとえばクラスＩＩＩおよびクラスＩＶの薬物などの、比較的遅い膜浸透速度を有すると知られている薬物である。クラスＩＩＩの薬物は、水性媒体中の可溶性が高く、膜浸透性が劣る。クラスＩＶの薬物は、水への溶解度が低く、浸透性が低い。
【００２３】
これらの分類に入る代表的な薬物としては、たとえば最高で４００ダルトンの範囲（いわゆる「小分子」薬物と呼ばれる）の、タンパク質、ペプチド、ワクチン、抗原、あるいは、天然に生じる核酸塩基、糖類、および共有結合のヌクレオシド間（骨格）結合ならびに同様に機能する天然には生じない部分からなるオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドを含む、リボ核酸（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、またはこれらの類似物のオリゴマーおよびポリマーの形の、有機および無機の治療薬が含まれる。修飾または置換オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、たとえば、細胞への取込みの増大、標的とする核酸に対する親和力の増大、ヌクレアーゼ存在下での安定性の増大などの望ましい特性の故に、天然の形態より好ましいことが多い。（特許文献７）は、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドへの種々の好適な修飾および置換を教示している。
【００２４】
薬物の具体例としては、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅａｍｉｄｅ）のような「小分子」薬物、低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、ヌクレオチド、ペプチドおよびタンパク質を含み、例えばインスリン、成長ホルモン、カルシトニン、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔｅ）、アシクロビル、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、リボザイム、ＥＧＳ（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｇｕｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）オリゴヌクレオチド（オリゴザイム）、および標的の核酸とハイブリッド形成してその発現を調節する短鎖触媒ＲＮＡまたは触媒オリゴヌクレオチドが含まれる。上記薬物リストは、親水性薬物および巨大分子薬物の例を含むことは理解されよう。
【００２５】
薬物は任意の適当な形態でよく、たとえば結晶またはアモルファスの形態で、ならびにたとえばナノ粒子およびマイクロ粒子の形態またはより大きな粒子の形態の固体、液体、またはゲルの形態であり得る。さらに、薬物は組成物中に徐放性の形態で存在し得る。
【００２６】
本発明の組成物は、医薬として有効な量、すなわち患者に所望の予防、治療または、診断上の効果をもたらすのに有効な量の薬物を含む。当然のことながら、組成物を構成する薬物の量は、たとえば使用される個々の薬物、治療すべき症状の性質、および患者の性質を含む、様々な要因によって決まる。
【００２７】
同様に、本発明の組成物中に含まれる促進剤化合物は、薬物の生物学的利用率、および／または吸収特性を向上させるのに有効な量で存在する。組成物中の促進剤の量は、たとえば、存在する各個別の促進剤の種類の相対量、使用される個々の薬物、使用される薬物量、選択される剤形、使用される促進剤化合物の光学純度（すなわち純粋な異性体の形態で使用するか、または部分的もしくは完全にラセミ混合物として使用するか）を含めた、様々な要因によって決まる。ほとんどの施用では、組成物は、約１：１０００〜約９９：１の重量比の薬物：促進剤化合物からなるものと考えられる。多くの場合は、この比は約１：５〜約１：１０の間であろう。この比の範囲は、上記の様々な要因に応じてこの範囲から外れる薬物対促進剤の比を使用し得るという了解の下に、ガイドラインの目的で示されている。
【００２８】
本発明の組成物は任意選択で媒体を含むが、その性質は組成物の形態によって決まる。組成物は任意の適当な形態、たとえば錠剤、カプセル剤および半固体の形態で使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、たとえば遅延放出、持続放出、または即時放出系の形態であり得る。本発明の組成物は、最も広範には固体の経口剤形で使用されるものと考えられる。
【００２９】
「媒体」という用語は概して、組成物の薬物および促進剤成分以外の組成を構成し得る、様々な種類の医薬として許容可能な成分を含むものとして使用される。媒体の例としては、充填剤、希釈剤、賦形剤、および、薬物の放出特性にとって有効な材料、すなわち放出制御用の材料が含まれる。
【００３０】
充填剤および希釈剤の例としてはラクトース、マンニトール、デキストロース、および微結晶性セルロースがある。
賦形剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびデンプンなどの結合剤がある。放出制御用の材料の例としては、腸内ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００３１】
担体を構成する様々な種類の成分の量は、所望の効果を達成するためにユーザーにより選択され得る。
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明を従来技術の組成物と比較する。
【実施例１】
【００３２】
（ＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）を含むＬＭＷヘパリン組成物）
促進剤組成物を、共溶媒として４０ｍｌのイソプロパノールを加えた５０ｍｌの温水に溶解した１００ｇのＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）を完全に中和することにより調
製した。２０％水酸化ナトリウム水溶液のアリコートを、前記溶液にｐＨ＝７になるまで添加した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで得られた固形の酸性塩を準備に従って使用した。
【００３３】
上記のようにしてＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）より調製され、分岐鎖Ｃ１８カルボン酸のナトリウム塩を約６８％含有するカルボン酸塩混合物の性能特性を、覚醒ラットモデルに十二指腸内カニューレにより投与されたＬＭＷヘパリン（パルナパリン）の腸内吸収の検討において、直鎖カルボン酸塩であるカプリン酸のナトリウム塩と比較する。
【００３４】
非無作為化した（ｎｏｎ‐ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）対比群を用いる実験計画において比較を実施し、使用した動物は、体重範囲２５０〜３５０ｇのオスのウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２５）である（各配合物につきｎ＝７）。配合物の投与用および血液採取用にそれぞれ十二指腸カニューレおよび静脈（頸静脈）カテーテルを、麻酔下で動物に外科的に埋め込む。ラットを投与前に少なくとも１日間回復させる。以下に述べるＬＭＷヘパリン［フルクサム・パルナパリン（Ｆｌｕｘｕｍ  ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）‐平均分子量４０００〜４５００ダルトン］の配合物を、リン酸緩衝生理食塩水（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）中で調製し、ボーラス（０．３ｍｌ）として十二指腸内に投与する。血液試料を頸静脈から以下の間隔で採取する：０（投与前）、５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、および３６０分。試料をクエン酸三ナトリウムを含むエッペンドルフチューブ（ｅｐｉｎｄｏｒｆ）中に採取し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することにより血漿を分離する。血漿試料を分析するまで−２０℃で保管する。試料をＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ  Ｃｏａｔｅｓｔ（登録商標）ヘパリン・キットを用いて分析し、結果を抗Ｘａ因子活性（ＩＵ／ｍｌ）として表す。相対的な生物学的利用率（すなわち、動物当たり２５０ＩＵのヘパリンの皮下投与量に対する）を、血漿中抗Ｘａ因子濃度‐時間プロファイルから得られた曲線下面積から計算する。
【００３５】
比較実験において対象動物に投与した配合物は以下の表１の通りである。
【００３６】
【表１】
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得られた薬物動態の測定値（平均±ＳＤ）を以下の表２に示す。
【００３７】
【表２】
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覚醒ラットモデルにおいて、いずれの浸透促進剤も使わずに動物に投与したＬＭＷヘパリンの生物学的利用率は非常に低い（０．５％未満）。しかしこのことは、投与する薬物を浸透促進剤と組み合わせると有意に改善される。ヘパリンをＥＭＥＲＳＯＬ  ８７４（登録商標）由来の浸透促進剤とともに投与すると、最も高い生物学的利用率が認められる。この分枝鎖化合物の混合物による生物学的利用率の増大は、直鎖カルボン酸であるカプリン酸ナトリウムにより達成される生物学的利用率より予想外に大きい。
【００３８】
より具体的には、１０００ＩＵのパルナパリン（ＩＤ）投与後の相対的な生物学的利用率は、０．３７±０．６６％である。１０００ＩＵのパルナパリンを３５ｍｇのＣ１０（カプリン酸ナトリウム）と同時投与すると、結果として得られた相対的な生物学的利用率は３．０６±３．１４％である。１０００ＩＵのパルナパリン＋３５ｍｇの分枝鎖促進剤の混合物の投与後に、最も高い相対的な生物学的利用率、すなわち３．３７±３．８４％が認められた。
【００３９】
以上の説明から、当然のことながら、本発明により、薬物の生物学的利用率が有意に改善され、医薬として有効な量の薬物が長期間にわたって持続可能な速度で供給され得るという、体膜および皮膚の生来の障壁特性を克服する薬物送達方法が提供される。さらに、使用される促進剤は、薬物の開発プロセスを迅速化しうる、比較的安価でかつ一般に安全と認識される（ＧＲＡＳ：ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ）材料からなる。
【００４０】
本発明の促進剤は、皮膚ならびに様々な粘膜およびその他の細胞膜を通過する薬物送達を伴う施用に有用ではあるが、経口摂取され、次いでＧＩ管内で吸収される薬物の生物学的利用率を向上させるのに特に有効である。
【００４１】
本発明の薬物送達系が機能するメカニズムに関して、科学的な理論に縛られることは望まないが、薬物は皮膚または膜の障壁中を、拡散および毛管作用という化学的なプロセスによって輸送されるものと考えられる。たとえば、皮膚または膜の抵抗性または障壁特性は、少なくとも一部は、角質層の非常に規則正しい細胞間脂質構造であるリン脂質二重層の膜によるものである。浸透促進剤は角質層の規則正しい構造を崩壊かつ減少させ、それによって細胞構造をより流動的にし得る。このことにより、拡散による薬物の浸透速度がより速くなる。したがって、（角質層の崩壊の結果による）拡散速度の増大により、浸透促進剤は薬物分子自体の表面活性を増大させ、それによって、薬物は皮膚の構造中をより早く移動する。
【００４２】
薬物の浸透速度は、膜および薬物自体のいずれに関連する要因によっても影響を受ける。膜に関しては、個々の細胞単位が薬物の浸透速度の制御における主要な要因である。各細胞を囲む形質膜の層は、親水性および疎水性の交互の層を有するリン脂質からなり、これは保護機能の役割を果たすが同時に多くの薬物に対して障壁の原因となる。この障壁の性質は、体の膜によって異なり得る。薬物は一般に、溶解度、極性、および分子サイズなどの化学特性において様々であり、したがって体膜を通過する拡散速度も様々である。薬物および対象とする体内の膜の各組合せによって、浸透についての環境が特有のものとなるので、十分な生物学的利用率のレベルを実現する経路は、通常複雑で予測が不可能である。本発明の促進剤は、薬物送達のために特に有効な組成物の配合を最適化する、比較的安価でＧＲＡＳ承認された混合物を使用可能にすることによって、効率的な浸透という問題に対するより良い解決法を提供するものと考えられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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