(57)【要約】本発明は、プロスタグランジン誘導体の効果的な製造方法及び出発物質としての１５Ｓ−アルコール基を含む立体特異的ハロゲン化アルキルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物の製造方法であって：
【化１】
2004526802.tif 000013
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＳを示し、及び
Ｒ’はＣ２−Ｃ４−アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル；窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５または６−員の複素環；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルケニルを示す）；
第１段階：下記式（３）の１５Ｓ−アルコールを含むハロゲン化アルキルをその銅塩に転換させた後、該銅塩化合物を下記式（２）のα，β−不飽和ケトン化合物に立体選択的に１，４−付加反応させて下記式（４）の化合物を得る段階と、
【化２】
2004526802.tif 000014
（式中、
Ｘ及びＲ’は上記同義であり、
Ｙは脱離基を示し、及び
Ｒ”はヒドロキシ保護基を示す）、
【化３】
2004526802.tif 000015
（式中、
Ｒ１は上記同義であり、及び
Ｒ２はヒドロキシ保護基を示す）、
【化４】
2004526802.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２は上記同義である）；
第２段階：式（４）の化合物のシクロペンタノン環上のケトン基を、金属水素化物を用いて還元させて下記式（５）のα−アルコール化合物を得る段階と、
【化５】
2004526802.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２は上記同義である）；
第３段階：式（５）の化合物中のシクロペンタノン環とω−鎖上のアルコール保護基を除去して式（１）の化合物を得る段階と
を含む、方法。
【請求項２】
式（３）の化合物を、
ｉ）式（３）の化合物に、ｔ−ＢｕＬｉを加えた後、ＣｕＣＮ、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ及びＭｅＣｕ（ＣＮ）Ｌｉからなる群より選択される１種の物質を加えるか；
ｉｉ）マグネシウムと式（３）の化合物から形成されたグリニャール試薬に、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ、ＣｕＩ及びＣｕＢｒからなる群より選択される１種の物質を加える、
ことによって、その銅塩に転換させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｌ−セレクトライド、Ｎ−セレクトライド及びＫ−セレクトライドからなる群より選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｈ＋またはＦ−の存在下にアルコール保護基を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
下記式（３ａ）の化合物：
【化６】
2004526802.tif 000018
（式中、
Ｙ’はＢｒまたはＩを示し、
Ｒ”はヒドロキシ保護基を示す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、下記式（１）のプロスタグランジン誘導体、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２α  エステル誘導体の新しい製造方法、及び出発物質としての下記式（３ａ）のハロゲン化アルキルに関するものである。
【０００２】
【化１】
2004526802.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＳを示し、
Ｒ’はＣ２−Ｃ４−アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル；窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５または６−員の複素環；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルケニルを示す）。
【０００４】
【化２】
2004526802.tif 000003
【０００５】
（式中、
Ｙ’はＢｒまたはＩを示し、及び
Ｒ”はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す）。
【背景技術】
【０００６】
背景技術
上記式（１）のプロスタグランジン誘導体は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  １９９２，  １７（８），  ６９１−７０４；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３６，  ２４３−２４８等で公知であり、その一般的な合成としては、ＷＯ９３／００３２９に公開されている下記反応式１の方法が挙げられうる。
【０００７】
【化３】
2004526802.tif 000004
【０００８】
上記方法で、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンの出発物質にＷａｄｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ方法によりω−鎖を導入し、Ｃ１５位のケトン基をアルコール基に還元し、残っている二重結合を再びＰｄを利用して還元し、いくつかの連続反応を通じて得られたラクトールにウィッティヒ反応によりα−鎖を導入し、末端基をエステル化する。
【０００９】
しかし、上記方法は次の問題点があるものと確認された。
第一に、ω−鎖の導入とＣ１５位のケトン基の還元から生成したジアステレオマー混合物は、１５Ｓ−異性体と１５Ｒ−異性体を７：３の比率で含む。従って、この方法の立体選択性は十分でない。さらに、これらの異性体はほとんど分離できないため、所望の１５Ｓ−異性体の収率は３８％と非常に低い。
第二に、ウィッティヒ反応によってα−鎖を導入した後の、末端カルボン酸のエステル化反応の収率は４０％未満と報告されている。これは方法の最終段階であり、そのため、最終段階反応の低収率は合成の全体の効率性に致命的且つ深刻な影響を及ぼしうる。
第三に、出発物質として用いられるコーリーラクトンは非常に高価であり、これは全体の方法を非経済的にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の開示
そこで、本発明者らは上記のような先行技術の問題点を解決することによって、経済的且つ効率的に式（１）の化合物を製造する方法を開発するために、広範囲に研究を行った。その結果、本発明者らは、１５Ｓ−アルコール基を含むハロゲン化アルキルを新しく考案した後、α，β−不飽和ケトン基での１，４−付加反応から始める、式（１）の化合物を製造する方法を完成した。本発明の方法によると、立体選択性が低い手法でＣ１５ケトンを還元する代わりに立体特異的出発物質を用いることによって収率を高めることができ、特に末端カルボン酸のエステル化反応の低収率による非効率性を解決でき、出発物質として高価なコーリーラクトンをもはや用いる必要がない。従って、本発明は、大量生産に適した経済的且つ効率的な合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の目的は式（１）のプロスタグランジン誘導体の製造方法を提供することである。
有効な出発物質として式（３ａ）のハロゲン化アルキルを提供することが本発明の他の目的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明を実施するための最良の形態
本発明は、下記式（１）の化合物の製造方法であって：
【００１３】
【化４】
2004526802.tif 000005
【００１４】
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＳを示し、及び
Ｒ’はＣ２−Ｃ４−アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル；窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５または６−員の複素環；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルケニルを示す）、
【００１５】
第１段階：下記式（３）の１５Ｓ−アルコールを含むハロゲン化アルキルをその銅塩に転換させ、該銅塩を下記式（２）のα，β−不飽和ケトン化合物に立体選択的に１，４−付加反応させて下記式（４）の化合物を得る段階と、
【００１６】
【化５】
2004526802.tif 000006
【００１７】
（式中、
Ｘ及びＲ’は上記同義であり、
Ｙは脱離基、好ましくは、ハロゲンを示し、及び
Ｒ”はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す）、
【００１８】
【化６】
2004526802.tif 000007
【００１９】
（式中、
Ｒ１は上記同義であり、及び
Ｒ２はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す）、
【００２０】
【化７】
2004526802.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２は上記同義である）；
【００２２】
第２段階：式（４）の化合物のシクロペンタノン環上のケトン基を、金属水素化物を用いて還元して下記式（５）のα−アルコール化合物を得る段階と、
【００２３】
【化８】
2004526802.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２は上記同義である）、
【００２５】
第３段階：式（５）の化合物中のシクロペンタノン環とω−鎖上のアルコール保護基を除去して式（１）の化合物を得る段階と
を含む方法に関する。
【００２６】
本発明に係る方法を下記反応式２に示す。
【００２７】
【化９】
2004526802.tif 000010
【００２８】
本発明の方法は３つの段階を通じて進む。各段階を以下に詳細に説明する。
【００２９】
第１段階：式（２）及び（３）の化合物からの式（４）の化合物の製造
式（３）のハロゲン化アルキルから下記で説明する様々な方法で形成した銅塩化合物を、式（２）の化合物のα，β−不飽和ケトン基に１，４−付加反応させて式（４）の化合物を得る。ここで、銅塩化合物はアルコキシ基の立体障害が原因でシクロペンテノン上のアルコキシ基の反対側に導入され、結果としてアルコキシ基に対してトランス配置となる。このように導入されたω−鎖はシクロペンテノンのα−鎖に別の立体障害を誘発し、これによりα−鎖とω−鎖がお互いに対してトランス配置を持つ式（４）の化合物を得る。
【００３０】
銅塩化合物は式（３）の化合物から、ｉ）ｔ−ＢｕＬｉを加えた後、ＣｕＣＮ、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ及びＭｅＣｕ（ＣＮ）Ｌｉからなる群より選択される１種の物質を式（３）の化合物に加えるか；ｉｉ）マグネシウムと式（３）の化合物から形成されるグリニャール試薬に、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ、ＣｕＩ及びＣｕＢｒからなる群より選択される１種の物質を加えることによって、得ることができる。
【００３１】
以下では、式（３）のハロゲン化アルキルから式（４）の化合物を製造する方法（ここで、銅塩化合物は中間体として働く）を詳細に説明する。
【００３２】
方法（ａ）
溶媒に溶解させた２当量の式（３）の化合物に４当量のｔ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた後、攪拌する。ここに１当量のＣｕＣＮを加える。−１０℃まで反応液の温度を上げて均質な状態の低次−銅塩を得る。この銅塩を再び−７８℃に冷却させた後、０．８〜１．０当量の式（２）の化合物と反応させる。
【００３３】
方法（ｂ）
溶媒に溶解させた１当量の式（３）の化合物に２当量のｔ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた後、攪拌する。ここに１当量の（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）ＬｉまたはＭｅＣｕ（ＣＮ）Ｌｉを加える。反応液の温度を−４０℃に３０分かけてゆっくり上げた後、また−７８℃に下げ高次−銅塩を得る。この銅塩を０．８〜１．０当量の式（２）の化合物と反応させる。
【００３４】
方法（ｃ）
溶媒に溶解させた１当量の式（３）の化合物に３〜４当量のＭｇを加える。このようにして得られたグリニャール液を−７８℃に冷却し、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ、ＣｕＩ及びＣｕＢｒからなる群より選択される物質０．３〜１当量を加える。反応混合物を１時間攪拌してノーマント試薬（Ｎｏｒｍａｎｔ  ｒｅａｇｅｎｔ）を得る。この試薬を０．８〜１．０当量の式（２）の化合物と反応させる。
【００３５】
上記で出発物質として用いられた式（３）の化合物は、下記反応式３で例示されるような方法で得ることができる。
【００３６】
【化１０】
2004526802.tif 000011
【００３７】
即ち、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），  １９８３，  １０−１１で公知の方法により製造できるキラルなエポキシドと、求核試薬、好ましくは、カルバニオン、フェノール、チオフェノールあるいはフェノールまたはチオフェノールのアルカリ塩を反応させて、立体特異的に開環し、Ｓの立体化学を持つアルコール化合物を得る。特に、カルバニオンの場合、該アルコール化合物は、反応温度−２０〜２０℃でジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメチルスルフィドからなる群より選択される溶媒中、１〜２当量のグリニヤール試薬と触媒量（０．０５〜０．５当量）のＣｕＩ、ＣｕＢｒ及びＣｕＢｒ・ＤＭＳからなる群より選択される物質を加え、１０分間攪拌し、エポキシドをゆっくり滴下することによって得ることができる。
【００３８】
次に、そのアルコールをヒドロキシ保護基、好ましくはトリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルで保護し、第一級アルコールの保護基を除去する。特に、保護基として用いたベンジル基は、メタノール及びエタノールからなる群から選択される溶媒中、触媒としてのパラジウム存在下、接触水素化反応によって除去でき；パラメトキシベンジル基はジクロロメタンと水との混合溶媒中、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）（１．０〜２．０当量）の存在下、室温で除去できる。
【００３９】
最後に、第一級アルコールをアセトニトリルとジエチルエーテルとの混合溶媒でＩ２、ＰＰｈ３及びイミダゾールによってヨウ素化するか；ＣＢｒ４及びＰＰｈ３で臭素化するか、又はメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させて、メタンスルホン酸塩を得た後、これをＴＨＦ溶媒中、ＬｉＢｒと反応させる。
【００４０】
特に、式（３）の化合物のうち下記式（３ａ）の化合物は新規であり、従って、式（３ａ）の新規な化合物を提供することが本発明の他の目的である。
【００４１】
【化１１】
2004526802.tif 000012
【００４２】
（式中、Ｙ’はＢｒまたはＩを示し、Ｒ”はヒドロキシ保護基を示す）。
【００４３】
式（２）の化合物はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７８，  ４３，  １６４１−１６４３に記載された方法により製造でき、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）ＬｉまたはＭｅＣｕ（ＣＮ）ＬｉはＣｕＣＮに、市販の２−チエニルリチウムまたはＭｅＬｉを添加して得ることができる。
【００４４】
上記反応で、式（２）と（３）の化合物を溶解させる溶媒は、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルからなる群より選択され、ｔ−ＢｕＬｉを溶解させる溶媒はｎ−ペンタンである。それぞれの反応が完結した後には、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９／１）の水溶液を添加して反応を終結させた後、ジエチルエーテルで反応液を抽出し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００４５】
第２段階：式（４）の化合物の還元による式（５）の化合物の製造
上記１，４−付加反応によって得られた式（４）の化合物はケトン基を持っており、様々な金属水素化物で還元できる。使用可能な金属水素化物としては、大きな立体障害を持つもの、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｌ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｎ−セレクトライド及びＫ−セレクトライドからなる群より選択されるものであり、特に好ましくは、Ｌ−セレクトライドが挙げられうる。これは、金属水素化物がかさ高いほどアルコキシ基の立体障害のため式（４）の化合物のアルコキシ基の反対側から水素化物がシクロペンタノン環を攻撃し所望のα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応は−７８℃で溶媒に溶かした１当量の式（４）の化合物に１〜３当量のＬ−セレクトライドを加え、１〜２時間攪拌し、３０％  Ｈ２Ｏ２を加えて反応を終結させることによって行う。反応液を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式（５）の化合物を立体選択的な方法で得る。この化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。上記反応で用いた溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジクロロメタンからなる群より選択されるものである。
【００４６】
第３段階：式（５）の化合物の脱保護による式（１）の化合物の製造
式（５）の化合物の２つのアルコール保護基は、酸性条件下で、または特に保護基がシリル基のとき様々なフルオライド（Ｆ−）を用いて、除去することができる。より詳しくは、次の方法を例示することができる。
【００４７】
酸性条件を用いる方法
方法（ａ）
テトラヒドロフランと水（２：１）の溶媒混合物中、過量のＮａＨＳＯ４存在下に室温で２４〜４８時間攪拌して脱保護した。
【００４８】
フルオライドを用いる方法
−テトラヒドロフラン溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−）２〜４当量存在下に０℃〜室温で４時間攪拌するか（方法（ｂ））；
−ジクロロメタン溶媒中、０℃でハイドロジェンフルオロライドピリジン（ＨＦ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）２〜１０当量と３〜４時間反応させるか（方法（ｃ））；
−アセトニトリル溶媒中、フルオロケイ酸（Ｈ２ＳｉＦ６）とＤｅＳｈｏｎｇの方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ５７，  ２４９２）で４時間反応させる（方法（ｄ））ことによって、脱保護した。
【実施例】
【００４９】
本発明を下記実施例でより具体的に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を何ら制限することを意図しないことが理解されるべきである。
【００５０】
実施例１：式（３）の化合物の製造
１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−３−オールの製造
ＴＨＦ（７７ｍＬ）にベンジルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ，ＴＨＦ中）（６４．６ｍＬ，１２９．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。ＣｕＩ（１．９ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。これに、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解されている２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−オキシラン（１９．５ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して浅黄色の油状の１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−（Ｓ）−３−オール（３０ｇ）を得た。この化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【００５１】
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−フェニルペンタンの製造
ＤＭＦ（３９０ｍＬ）に、１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−（Ｓ）−３−オール（未精製，３０ｇ）、イミダゾール（２０．３ｇ，２９８．２ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳＣｌ（２３ｇ，１４９．８ｍｍｏｌ）をこの順で加えて、生成された混合物を室温で１２時間攪拌した。反応完結後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテートで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で精製して無色透明の油状の（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−フェニルペンタン（３５ｇ，２段階収率８５％）を得た。
【００５２】
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−１−オールの製造
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−フェニルペンタン（１５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン−水（２０：１）の混合溶媒（２５２ｍＬ）に溶解した。これにＤＤＱ（８．２ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で３０分間攪拌した。反応完結後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を終結させた。有機層を分離し、水層はジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１５：１）で精製して黄色油状の（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−１−オール（１０．６ｇ，収率９９％）を得た。
【００５３】
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタンの製造
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−フェニル−ペンタン−１−オール（１０．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２．６ｍＬ，９０．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、生成混合物を１２時間攪拌した。反応完結後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく、残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ここにＬｉＢｒ（７．８６ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４時間還流した。反応完結後、反応液に水（８０ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で精製して無色透明の（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタン（１１ｇ，収率８６％）を得た。
【００５４】
実施例２：方法（ａ）による式（４）の化合物の製造
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタン（８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した。これに、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ  ペンタン溶液，１６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を２０分間攪拌した。次いで、ＣｕＣＮ（４ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくり反応液の温度を−１０℃まで上げて溶液を均質にした。反応液を再び−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶解した７−［（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ヘプト−５−エン酸  イソプロピルエステル（３．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を２時間攪拌した。反応液の温度を−３０℃まで上げ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／２８％  ＮＨ４ＯＨ水溶液（９／１）  ２０ｍＬの添加によって反応を終結させ、反応液を室温まで温めた。ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で精製して収率８２％の１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＥ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００５５】
実施例３：方法（ｂ）による式（４）の化合物の製造
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタン（３．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ  ペンタン溶液，７．３５ｍｍｏｌ）を滴下して混合物を１０分間攪拌した。ここに新たに別のフラスコで製造した（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ（０．２５Ｍ  ＴＨＦ溶液，３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−４０℃まで３０分かけてゆっくり温めた後、−７８℃に冷却した。ここにジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した７−［（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ヘプト−５−エン酸  イソプロピルエステル（２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下直後、反応容器を−４５℃の低温槽に移した後、３０分かけて反応液を−３０℃まで温めた。反応完結後、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９／１）水溶液  １０ｍＬの添加によって反応を終結させた。反応液を室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で精製して収率８３％の１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＥ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００５６】
実施例４：方法（ｃ）による式（４）の化合物の製造
マグネシウム片（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（２５ｍｍｏｌ）の入っているフラスコに、（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタン（８．３ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応液を７０℃の恒温槽で温めてグリニャール試薬の形成を開始し、室温まで再び冷却して３０分間攪拌した。この液をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、１．２５時間さらに攪拌し、−７８℃に冷却した。ジメチルスルフィド（４ｍＬ）に溶解したＣｕＢｒ（ＤＭＳ）（２．０ｍｍｏｌ）を滴下して混合物を１時間攪拌した。ここにジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解した７−［（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ヘプト−５−エン酸  イソプロピルエステル（６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して混合物を１時間攪拌した。反応完結後、反応液を−３０℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９／１）水溶液  ２０ｍＬの添加によって反応を終結させた後、室温まで温めた。ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で精製して収率７７％の１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＥ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００５７】
実施例５：式（５）の化合物の製造
１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＥ２α  イソプロピルエステル（３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して反応液を−７８℃に冷却し、ここにＬ−セレクトライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この温度で反応液を２時間攪拌し、過酸化水素（３０％水溶液，１６ｍｍｏｌ）の添加によって反応を終結させた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して収率９０％の１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００５８】
実施例６：方法（ａ）による式（１）の化合物の製造
１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステル（４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ここに水（１２．５ｍＬ）に溶解したＮａＨＳＯ４・Ｈ２Ｏ（１７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完結後、水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）で反応液を抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：３）で精製して収率７５％の１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００５９】
実施例７：方法（ｃ）による式（１）の化合物の製造
１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステル（１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ここに０℃でＨＦ・ｐｙｒ（２．５ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。反応完結後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で反応液を希釈した後、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：３）で精製して収率８２％の１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステルを得た。
【００６０】
実施例８：方法（ｄ）による式（１）の化合物の製造
１１，１５−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステル（３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、これに氷浴でＨ２ＳｉＦ６（４ｍＬ，２５％ｗｔ水溶液）を滴下し、混合物を室温まで温めて４時間攪拌した。反応完結後、ここに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ジクロロメタンで水層を抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：３）で精製して、収率９５％の１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル  ＰＧＦ２α  イソプロピルエステルを得た。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
産業上の利用可能性
本発明の方法では、所望でない異性体と収率減少を生じうるω−鎖の還元の代わりに立体特異的出発物質を用いる。さらに、最終段階での不安定なプロスタグランジン化合物のカルボン酸のエステル化を避けることができ、これにより、かなりの収率増加を生じうる。即ち、本発明に係る方法の全収率は上記実施例の収率に基づいて３８〜５１％であり、これは従来方法の最大収率１５％よりずっと高いものである。そのうえに、本発明によれば、ほとんど除去できない不純物としてω−鎖の還元から発生する１５Ｒ−異性体が発生せず、エステル化反応による不純物の発生も防止することができる。その結果、式（１）のプロスタグランジン誘導体を容易に精製することができるので、経済的且つ効率的な手法で一般式（１）のプロスタグランジン誘導体を合成することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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