(57)【要約】カルボキシアルキルエーテルは摂食障害（たとえば肥満）の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、カルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳動物における摂食障害の処置方法。
【請求項２】
肥満症の処置を必要とする哺乳動物に、カルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる肥満症の処置方法。
【請求項３】
式Ｉ
【化１】
2004503590.tif 000006
［式中、
ｎおよびｍは独立に２〜９の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子とともにならびにＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素を有する炭素環を完成し、
Ｙ１およびＹ２は独立にＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである）であり、
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびフェニルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］
の化合物の有効量を投与することからなる哺乳動物における摂食障害の処置方法。
【請求項４】
投与される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれアルキルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
投与される化合物におけるＹ１およびＹ２が独立にＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ５である請求項４記載の方法。
【請求項６】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳動物における摂食障害の処置方法。
【請求項７】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸またはその医薬的に許容される塩の抗肥満有効量を投与することからなる哺乳動物における肥満症の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はカルボキシアルキルエーテルを投与することからなる摂食障害たとえば肥満症および過食症の処置方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
摂食障害は、現在適当な処置方法がなく、大きな医療上の問題となっている。たとえば、多くの人が過食症および食欲不振に悩まされている。肥満症はとくにアメリカ合衆国において主要な疾患となっている。肥満症の病因は不明であるが、すべての症例に共通した因子には必ず、生体が使用する以上のエネルギーを供給する食物の摂取量がある。今日まで、この不均衡を矯正する第一の手段は、食物の消費を減らすことであり、理想的には、同時に使用するエネルギーを増大させることであった。持続的な食事制限が必須であるが、その達成はきわめて困難である。様々な交感神経模倣薬および食欲を減退させる関連薬物が、低カロリーの食事に耐えやすくするために使用されてきた。このような摂食障害は一般に精神病的な障害を伴い、強迫的な過食は精神病的な介助によっても放逐することは難しい。
【０００３】
摂食障害を処置するために用いられる薬物は大部分、それらの中枢刺激作用をそれらの食欲抑制作用から分離することができないため無効である。最も一般的に用いられる抗肥満薬はデキストロアンフェタミンおよびメタンフェタミンである。しかしながら、これらの薬物に対する耐性は一般に数週間以内に発症し、用量の増加はこれらの薬物によって発現する末梢作用ならびに不安感および神経過敏のような中枢刺激症状の両者により制限される。セロトニン再吸収阻害剤として知られる数種の薬物がフルオキセチン塩酸塩（米国特許４，６２６，５４９参照）およびフェンフルラミンを含めて使用されてきた。これらの薬物は著しい中枢刺激を生じ、一般的に抗肥満および抗過食作用に要求される用量レベルには十分に耐えられない。
【０００４】
本発明者らは今回カルボキシアルキルエーテルが、ＣＮＳ作用を生じることなく摂食障害の処置に有効であることを発見した。米国特許第５，６４８，３８７号（引用により本明細書に導入される）に記載されたようなこれらの薬物は、中枢刺激剤として働かず、その代わり代謝に作用し、そしてインスリンセンシタイザーであり、コレステロールの生合成および代謝に作用するといわれている。本発明の目的はカルボキシアルキルエーテルを投与することからなる摂食障害の処置方法を提供することにある。
【０００５】
【発明の開示】
本発明は、哺乳動物における摂食障害の処置方法において、それが必要な哺乳動物にカルボキシアルキルエーテルの有効量を投与することからなる方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、式Ｉ
【化２】
2004503590.tif 000002
［式中、
ｎおよびｍは独立に２〜９の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子とともにならびにＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素を有する炭素環を完成し、
Ｙ１およびＹ２は独立にＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである）であり、
これらの場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびフェニルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい］
のカルボキシアルキルエーテルを投与することからなる処置方法を提供する。
【０００６】
本発明に使用される好ましい化合物は、上記式においてｎとｍが同じ整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれアルキルである。
【０００７】
Ｙ１およびＹ２は独立にＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５はアルキルである）である化合物がさらに好ましい。
【０００８】
使用される最も好ましい化合物は、式ＩＩ
【化３】
2004503590.tif 000003
［式中、ｎおよびｍはそれぞれ２、３、４または５から選択される整数であり、理想的には４または５である］を有する。
【０００９】
とくに好ましい化合物は式ＩＩＩ
【化４】
2004503590.tif 000004
を有する。
【００１０】
式ＩＩＩの化合物のモノカルシウム塩は現在ＣＩ−１０２７として知られていて、最近、脂肪異常血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の処置のために臨床的に評価されている。
【００１１】
【発明の詳述】
本明細書において用いられる「カルボキシアルキルエーテル」の語は、２個のアルキル基が酸素原子によって連結され、それらのアルキル基の一方または両者がカルボン酸基もしくはその塩、カルボン酸エステルまたはカルボン酸模倣体（たとえばテトラゾール基）から選択される置換基を有する任意の化合物を意味する。アルキル基は任意の所望の長さ、たとえば１〜２０炭素原子であり得る。上述のように、本発明の方法において使用するのに好ましいカルボキシアルキルエーテルの基は米国特許５，６４８，３８７に開示されている基である。本発明で使用されるとくに好ましいカルボキシアルキルエーテルは、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩のＣＩ−１０２７である。この化合物はまた６，６′−オキシビス−（２，２−ジメチルヘキサン酸）モノカルシウム塩とも呼ばれる。他の医薬的に許容される塩も使用することが可能で、これらは米国特許５，６４８，３８７に記載されている。
【００１２】
本明細書に用いられる「摂食障害」の語は、哺乳動物の食物の消費にかかるかまたは食物摂取にかかる任意の異常状態を意味する。ヒトが遭遇する最も一般的な摂食異常は過剰な食物摂取、それによって生じる異常な体重増加または肥満による物理的状態である。他の摂食障害は、空腹感の異常な増加であり、シノレキシアとも呼ばれる過食症が包含される。他のタイプの摂食障害は食物に対する食欲の欠乏または喪失である食欲不振であり、重篤なまたは長期間にわたる食事の不能または拒絶によって特徴づけられ、ときには自然性もしくは誘発性の嘔吐、著しい瘠痩、無月経、または他の生物学的変化を伴うことがある。
【００１３】
本発明において用いられる哺乳動物にはヒト、イヌ、ウシおよびヒツジが包含される。
【００１４】
摂食障害を変化させるカルボキシアルキルエーテルの能力は化学物質の抗肥満作用を測定するために一般に用いられる数種のアッセイにおいて確立されている。以下の実施例はこのような標準的アッセイにおけるＣＩ−１０２７の抗肥満作用を例示するものである。
【００１５】
【実施例】
実施例１
雌性肥満ＺｕｃｋｅｒラットにおけるＣＩ−１０２７の評価
体重２６５〜２６８ｇの成体雌性肥満ＺｕｃｋｅｒラットはＧｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ， Ｉｎｃ． から入手した。動物にはペレット化した齧歯類固形飼料（Ｒａｌｓｔｏｎ Ｐｕｒｉｎａ）を継続して与え、そして水を自由に与えた。動物を１２時間明／１２時間暗サイクル（毎日、明かりは６ＡＭにつける）の、温度を調節した部屋で飼育した。ＣＩ−１０２７は０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０含有１．５％カルボキシメチルセルロースのビヒクル中に懸濁した。６匹のラットの対照群には毎日ビヒクルのみを与えた。６匹の試験動物の一群には毎日、活性薬物３０ｍｇ／ｋｇにおける２．５ｍＬ／ｋｇのＣＩ−１０２７懸濁液を胃チューブにより経口投与し、一方、６匹の試験動物からなる他の群には、ＣＩ−１０２７ １００ｍｇ／ｋｇを２．５ｍＬ／ｋｇの懸濁液として毎日経口投与した。ペレットの齧歯類固形飼料は、飼料をケージから７：３０ＡＭに除去し、飼料の除去後２時間以内に動物の体重を測定した０、７、１４、２１、２８および３２日を除いて自由に与えた。全動物の体重を測定したのちに、飼料トレーをケージ内に戻した。３２日間にわたる試験結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
2004503590.tif 000005
【００１７】
これらのデータから、ＣＩ−１０２７はすべての処置群で有意な体重減少を生じることが確立された。
【００１８】
ＣＩ−１０２７はまたレプチン受容体欠損マウスでも評価したが、期待通り、体重および飼料消費に有意な影響は観察されなかった。
【００１９】
抗肥満剤として使用するためには、カルボキシアルキルエーテルを、米国特許第５，６４８，３８７号に記載のように、通常の医薬用賦形剤、希釈剤および担体により製剤化する。化合物は経口的または非経口的に投与することが可能であり、経口用の錠剤、カプセルまたは溶液が好ましい。化合物は持続放出また除放性製剤（たとえば経皮パッチ、浸透圧ポンプ錠等）として投与するのも有利である。
【００２０】
カルボキシアルキルエーテルは、予防または処置すべき摂食障害に効果を生じる有効用量で投与される。「有効用量」は食物消費の低下および／または体重減少を生じる用量である。典型的な用量は約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。
【国際公開パンフレット】
2004503590.tif 000007
2004503590.tif 000008
2004503590.tif 000009
2004503590.tif 000010
2004503590.tif 000011
2004503590.tif 000012
2004503590.tif 000013
2004503590.tif 000014
【国際調査報告】
2004503590.tif 000015
2004503590.tif 000016
2004503590.tif 000017
2004503590.tif 000018