(57)【要約】ブリブジンを含有する局所用組成物における光分解安定剤としての、金属酸化物顔料の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質としてのブリブジン（（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジン）と、１０〜５０重量％の濃度での１種類以上の金属酸化物顔料とを、薬学的に許容しうる賦形剤と共に含有する安定化局所用医薬組成物。
【請求項２】
金属酸化物濃度が、１５〜３５重量％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記濃度が、２０〜３０重量％である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
顔料が、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
酸化鉄が、黄酸化鉄、赤酸化鉄又は黒酸化鉄である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
顔料が、二酸化チタン又は黄酸化鉄である、請求項４又は５記載の医薬組成物。
【請求項７】
０．３〜８重量％のブリブジンを含有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．５〜５重量％のブリブジンを含有する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
（Ｏ／Ｗ又はＷ／Ｏ）クリーム、リップスティック、リポゲル、ヒドロゲルの形態である、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）ブリブジン１％、二酸化チタン２５％、酸化アルミニウム１．６％、シリカ０．１％、グリセロール０．４％、シメチコン０．５％、ステリック酸１．９％、プロピレングリコール１５％、白色ワセリン９％、ポリオキシエチレンモノステアレート２％、セトステアリルアルコール１．５％、クエン酸（２０％）０．６％、４−メチルヒドロキシベンゾエート０．１５％、塩化ベンザルコニウム０．２％、ポリジメチルシロキサン０．２％、水１００％になるまでを含有するＯ／Ｗクリーム
（ｉｉ）ブリブジン５％、二酸化チタン２０％、グリセロールモノステアレート１０％、脂肪酸Ｃ１０〜Ｃ１８のグリセロールエステル２０％、プロピレングリコール１５％、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド１５％、白ろう４％、ジグリセロールとカプリル酸、カプリン酸、イソステアリン酸、アジピン酸とのエステル１１％を含有するリップスティック製剤
（ｉｉｉ）ブリブジン５％、流動パラフィンｐｅｒ３４％、イソプロピルミリステート２５％、シリカ６．２５％、ソルビタンモノオレエート３％、二酸化チタン１６．２５％、酸化アルミニウム５．１２５％、黄酸化鉄２．１％、赤酸化鉄０．６％、黒酸化鉄０．３％、グリセロール２．３７５％を含有するリポゲル
（ｉｖ）ブリブジン０．５％、酸化亜鉛１０％、二酸化チタン１０％、流動パラフィンｓｕｂ１５％、プロピレングリコール８％、白色ワセリン６％、ラノリン５％、ソルビタンモノオレエート３％、白ろう１．５％、ステアリン酸亜鉛１．０％、ステアリン酸マグネシウム１．０％、４−メチルヒドロキシベンゾエート０．１５％、塩化ベンザルコニウム０．２％、没食子酸プロピル０．０２％、クエン酸（２０％）０．６％、水１００％になるまでを含有するＷ／Ｏエマルジョン
（ｖ）ブリブジン５％、二酸化チタン２１．２５％、酸化アルミニウム１．２５％、シリカ０．１２５％、グリセロール２．３７５％、黄酸化鉄３．２５％、赤酸化鉄１．２５％、黒酸化鉄０．５％、プロピレングリコール２０％、流動パラフィンｓｕｂ５％、イソプロピルミリステート５％、セチルアルコール３％、ポリオキシエチレンモノステアレート０．８％、ヒドロキシエチルセルロース０．３％、クエン酸十分量、水１００％になるまでを含有するヒドロゲル
（ｖｉ）ブリブジン５％、二酸化チタン２２．５％、流動パラフィンｓｕｂ１５％、プロピレングリコール１０．５％、白色ワセリン６％、ラノリン５％、ソルビタンモノオレエート３％、白ろう１．５％、ステアリン酸亜鉛１％、ステアリン酸マグネシウム１％、４−メチルヒドロキシベンゾエート０．１５％、塩化ベンザルコニウム０．２％、没食子酸プロピル０．０２％、水１００％になるまでを含有するＷ／Ｏエマルジョン
（ｖｉｉ）ブリブジン１％、二酸化チタン２７％、プロピレングリコール１５％、流動パラフィンｓｕｂ５％、イソプロピルミリステート５％、セチルアルコール３％、ポリオキシエチレンモノステアレート０．８％、ヒドロキシエチルセルロース０．３％、４−メチルヒドロキシベンゾエート０．１５％、塩化ベンザルコニウム０．２％、クエン酸十分量、水１００％になるまでを含有するヒドロゲル
（ｖｉｉｉ）ブリブジン２％、黄酸化鉄０．７５％、赤酸化鉄０．１５％、黒酸化鉄０．１％、イソプロピルミリステート２４％、二酸化チタン１５％、流動パラフィンｓｕｂ１５％、プロピレングリコール１５％、白色ワセリン１２％、酸化亜鉛５％、シリカ５％、ソルビタントリオレエート３％、白ろう３％を含有するリポゲル
（ｉｘ）ブリブジン５％、酸化亜鉛１０％、二酸化チタン１０％、酸化アルミニウム０．６％、シリカ０．０３２％、グリセロール０．１％、黄酸化鉄２．６％、赤酸化鉄１％、黒酸化鉄０．４％、プロピレングリコール２０％、白色ワセリン１０％、流動パラフィンｓｕｂ６％、ポリオキシエチレンモノステアレート３％、セトステアリルアルコール２％、クエン酸（２０％）０．６％、ポリジメチルシロキサン０．５％、水１００％になるまでを含有するＯ／Ｗクリーム
（ｘ）ブリブジン２％、二酸化チタン２１．２７％、酸化アルミニウム１．３８％、シリカ０．０７％、グリセロール０．２８％、黄酸化鉄１．４％、赤酸化鉄０．４％、黒酸化鉄０．２％、プロピレングリコール２０％、白色ワセリン９％、流動パラフィンｓｕｂ５％、ポリオキシエチレンモノステアレート３％、セトステアリルアルコール２％、クエン酸（２０％）０．８％、ポリジメチルシロキサン０．３％、水１００％になるまでを含有するＯ／Ｗクリーム
からなる群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
水痘帯状疱疹ウイルス感染症及び単純ヘルペスウイルス１型感染症の局所処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブリブジン局所用製剤のための光安定剤としての金属酸化物顔料の使用。
【請求項１３】
二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛からなる群から選択される１種類以上の顔料の、請求項１２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス性ブリブジン(Brivudine)を含有する、安定化された医薬組成物及びヘルペスウイルス感染症の局所処置のためのそれらの使用に関する。ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症は、種々のヘルペスウイルスによって引き起こされうるが、最も一般的なヘルペスウイルスは単純ヘルペスウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルスである。さらに、多くの動物ヘルペスウイルスも存在する。
【０００２】
単純ヘルペスウイルス１型は、潜伏ウイルス残存及び口唇ヘルペス（顔面ヘルペス）の再発エピソードをもたらしうる、口腔の粘膜皮膚感染症を引き起こす。大抵の口唇ヘルペスエピソードは軽度であるが、これらはしばしば、心理的苦痛並びに身体的不快を引き起こし、重度な症例では外観損傷を生じうる。口唇ヘルペスはまた、伝染の危険性をもたらすので、この疾患の有効な抗ウイルス性処置の必要性がある。
【０００３】
ヒトヘルペスウイルス感染症の処置に有効である、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ブリブジン等のような、多くの抗ウイルス剤が存在する。ウイルス感染症の限局性発現が生じる場合には、局所処置が好ましいであろう。
【０００４】
最も有効な抗ウイルス剤、即ち、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ブリブジン等は、全て、同じような化学的特徴を示し、実際に、それらの構造は、核酸を構成する、プリン及びピリミジン塩基の構造に類似している。これらのヌクレオシド類似体の抗ウイルス活性はウイルスＤＮＡ合成の阻害に基づく。これらは、感染細胞中で、ウイルスでコード化される酵素によってリン酸化され、これらは“偽ブロック”としてウイルスＤＮＡ中に挿入されるか、又はウイルスＤＮＡを直接阻害する。
【０００５】
ブリブジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジンは、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）感染症及び単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）感染症の処置のための強力な抗ウイルス剤である。VZVに対するブリブジンのin vitro効力は、アシクロビル及びペンシクロビルの両方よりも優れている［１３の臨床VZV株における平均IC50：０．００１μg/ml（ブリブジン）、０．２μg/ml（アシクロビル）及び０．９１μg/ml（ペンシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Reymen D., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.;14;318-319;1995)。
【０００６】
さらに、ブリブジンは、アシクロビル及びペンシクロビルに比べて優れたin vitro効力を有する、HSV-１複製の強力な阻害剤であり、２３の臨床HSV-1株のパネルにおいて、ブリブジンは、アシクロビルのほぼ２倍有効であることが実証された［平均IC50：０．５２μg/ml（ブリブジン）対０．９２μg/ml（アシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Goubau P., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.;11;143-151;1992）。２０の臨床単離物のパネルにおける２つの同様なアッセイにおいて、ペンシクロビルは、０．６μg/ml及び０．８μg/mlの平均IC50を示した（Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B., Antimicrob. Agents Chemother.;36;2037-2038;1992)。
【０００７】
主としてHSV-1実験株における初期研究は、０．００４〜０．２μg/ml（ウイルス株及び細胞系に依存して）のブリブジンのさらに低いIC50を実証している（De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.;141;563-574;1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.;21;661-663;1982)。
【０００８】
幾つかの特許が、抗ウイルス剤を含有する医薬組成物の調製方法を教示している。
GB１,５２３,８６５は、種々な投与径路：経口、非経口、眼又は局所径路によってアシクロビルを投与するために有用な医薬組成物の幾つかの例を記載している。
【０００９】
EP４４５４３は、特に、皮膚投与径路に言及し、水性クリーム又は特に油/水エマルジョンとしての皮膚適用に適した、幾つかのアシクロビル製剤を記載している。
EP９４８３３２は、局所アプリケータを用いる投与に適した、口唇ヘルペスの処置用のアシクロビルを単独で又はビタミンＡと共に含有する医薬組成物を開示している。
【００１０】
EP８０９４９８は、抗ウイルス剤、その中でアシクロビル又はブリブジンを抗炎症性グルココルチコイドと共に含有する医薬組成物を開示している。
DE３７０６４２１は、５−エチル−２′−デオキシウリジン及び尿素を含有する、ヘルペス・ウイルスの局所処置用医薬組成物を開示している。
【００１１】
EP７２１３７は、特に、単純ヘルペス又は水痘−帯状ヘルペスの処置における３−メチル−５−ハロビニル−デオキシウリジン誘導体に言及する。
EP１０４０６６、EP９５２９２、EP９５２９４は、ウイルスの局所的及び全身的処置のための２′−デオキシウリジン誘導体を開示している。
GB１６０１０２０は、初めて、ブリブジン、その合成、及び単純ヘルペスの処置における種々な径路によるその使用を特許請求している。
【００１２】
いずれの場合にも、既知の医薬組成物からの入手可能な情報は、局所投与のためのブリブジンを含有する、安定な医薬組成物の調製のために役に立たない。
【００１３】
ブリブジンは、実際に、局所製剤に通常用いられる条件下で特に不安定であると判明した。このような条件下で、ブリブジンは、大規模な光分解を受けることが見出されており、この光分解は作用成分の濃度を低下させ、最終的処置効果を減じ、医薬組成物の使用阻止を生じる恐れがある局所刺激状態に影響を及ぼす。ブリブジンの分解は、ICH（International Conference on Harmonization)ガイドラインCPMP／ICH／２７９／９５に従って研究された。如何なる安定剤も含有しない、包装されないブリブジンサンプルを４９．５W/m2（線量：４７５Wh/m2）の強度で９．６時間照射した。照射後に、ブリブジン含量は約１００％から約７０％に低下している。同時に、サンプルは、約３０％の既知及び未知の不純物の増加を示している。
【００１４】
適切な光安定剤は、作用物質の分解を防止する他に、使用濃度範囲において毒性の無いこと、望ましくない生物学的作用の無いこと、低コスト、工業的取り扱いに適した物理-化学的性質、製剤の他の成分との化学的相互作用の無いことのような、重要な特性を有するべきである。
【００１５】
多くの光安定剤が、ブリブジンの局所製剤を安定化させることに無効であると判明した。さらに、ブリブジンに類似した抗ウイルス剤の製剤に由来する知識は、局所用医薬組成物におけるブリブジンの光分解の問題の解決に役に立たないと実証された。
【００１６】
驚くことに、同じ問題が、金属酸化物タイプの顔料の適当量の使用によって解決されうることが判明した。
【００１７】
光安定化の研究は、シクロデキストリン錯体（例えば、α−、β−、γ−シクロデキストリン錯体）中に有効成分を封入して、又は異なる安定剤を加えて行なわれた。酸化防止剤（例えば、没食子酸プロピル、α−リポ酸(alfa-liponic acid)）、化学的ＵＶフィルター（例えば、オクチルトリアゾン）及び顔料（二酸化チタン、酸化亜鉛、黄酸化鉄）のような既知の光安定剤が用いられた。
【００１８】
光安定化の効率を、ＵＶランプ（１MEDの線量［最小紅斑線量、２４．８Wh／m2、ＵＶＡ光線］）による２時間の照射後のブリブジン含量の測定によって試験した。本来の包装をせずにクリームに直接、ＵＶＡ光線を照射した。照射後の無変化ブリブジンの含量が多ければ多いほど、光安定性は良好である。
【００１９】
光安定剤なしには、照射後のブリブジン含量は、最初の濃度の約４０％に減少した（１００％は、試験した製剤中のブリブジン５重量％の濃度に相当する）。シクロデキストリン錯体中へのブリブジン封入、酸化防止剤（没食子酸プロピル、０．０２重量％）又は化学的ＵＶフィルター（オクチルトリアゾーン、５重量％）の添加は、最初の濃度の３０〜６０％のブリブジン含量となった。驚くことに、さらに良好な結果が顔料、例えば二酸化チタン、酸化鉄又は酸化亜鉛によって得ることができた。２０重量％の濃度での二酸化チタンでは約８５％のブリブジン最終含量となった。２０重量％の濃度での顔料黄酸化鉄でも、約８５％のブリブジン含量となった。
【００２０】
これらの結果から、金属酸化物タイプの光安定剤が、ブリブジン光分解の防止に極めて有意に効果的であると、結論することができる。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、金属酸化物タイプの顔料を用いて光分解に対して安定化されたブリブジン局所用組成物である。適切な金属酸化物の例は、二酸化チタン、酸化鉄及び酸化亜鉛である。顔料の二酸化チタン及び酸化鉄が好ましい。二酸化チタンは、白色を有し、黄酸化鉄は、黄色に着色したクリームをもたらす。酸化鉄は、チタン含有白色クリームのための着色剤としてうまく用いることもできる。このような顔料は、単独でも組み合わせても用いることができる。
【００２２】
光安定化効果を生じることができる顔料濃度は、組成物の１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％、より好ましくは２０〜３０重量％の範囲であることができる。ブリブジン含量は、通常、０．３〜８重量％、好ましくは０．５〜５重量％の範囲である。
【００２３】
鶏卵に対する漿尿膜試験（ＨＥＴ／ＣＡＭ試験）を行なって、市販の二酸化チタン（２５重量％）を含む製剤の刺激可能性を評価した。この試験は、５MED（１２４Wh／m2、ＵＶＡ光線）でのＵＶランプによる２時間の照射後に行なった。本来の包装をせずにクリームに直接、ＵＶＡ光線を照射した。これらの耐性試験において、顔料を含まないクリームは、“中程度の刺激性”を記録したが、顔料を含むクリームは、“軽度の刺激性”を記録した。これらの結果は、驚くことに、二酸化チタンが光安定性を高めるのみでなく、刺激可能性を低下させることも実証している。
【００２４】
本発明によると、好ましい局所用組成物は、Ｏ／Ｗ若しくはＷ／Ｏクリーム、リポゲル（lipogel）、ヒドロゲル又はリップスティックの形態である。
一般に、局所投与用のブリブジン含有医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載されているような既知の方法に従って調製することができる。１例として、Ｏ／Ｗクリームは、乳化、顔料の添加、及び有効成分の添加を含む３工程方法によって調製することができる。
【００２５】
実施例
実施例１：Ｏ／Ｗクリーム
【００２６】
【表１】
2004519460.tif 000002
【００２７】
油相を形成する賦形剤（パラフィン油、ポリオキシエチレンモノステアレート、セトステアリルアルコール、白色ワセリン（Vasilinum album）、ポリジメチルシロキサン、シメチコン(simethicone)）を、７５〜８０℃の間の温度で融解した。別に、親水性クリーム基剤（クエン酸２０％、精製水、プロピレングリコール［一部量］、塩化ベンザルコニウム、４−メチルヒドロキシベンゾエート）を、７５〜８０℃の間の温度に加熱した。両方の相を、製薬用ホモジナイザーの予熱した容器内で一緒にした。次に、混合物を７５〜８０℃の間の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。次に、クリーム基剤に、賦形剤の二酸化チタン、酸化アルミニウム、グリセロール及びシリカを加えた。この配合物を、７５〜８０℃の間の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。次に、撹拌及び低圧を維持しながら、クリームを室温に冷却した。
【００２８】
ブリブジンを、プロピレングリコール（残量）中に分散させた。この分散液を、クリームに加えた。配合物を、２０〜３０℃の間の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。
クリームを、さらに加工するまで、密閉容器中で光から保護して貯蔵した。
【００２９】
実施例２：リップスティック製剤
【００３０】
【表２】
2004519460.tif 000003
【００３１】
実施例３：リポゲル
【００３２】
【表３】
2004519460.tif 000004
【００３３】
実施例４：Ｗ／Ｏエマルジョン
【００３４】
【表４】
2004519460.tif 000005
【００３５】
実施例５：ヒドロゲル
【００３６】
【表５】
2004519460.tif 000006
【００３７】
実施例６：Ｗ／Ｏエマルジョン
【００３８】
【表６】
2004519460.tif 000007
【００３９】
実施例７：ヒドロゲル
【００４０】
【表７】
2004519460.tif 000008
【００４１】
実施例８：リポゲル
【００４２】
【表８】
2004519460.tif 000009
【００４３】
実施例９：Ｏ／Ｗクリーム
【００４４】
【表９】
2004519460.tif 000010
【００４５】
実施例１０：Ｏ／Ｗクリーム
【００４６】
【表１０】
2004519460.tif 000011
【００４７】
油相を形成する賦形剤（流動パラフィンｓｕｂ、ポリオキシエチレンモノステアレート、セトステアリルアルコール、白色ワセリン、ポリジメチルシロキサン）を、７５〜８０℃の間の温度で融解した。別に、親水性クリーム基剤（クエン酸２０％、精製水、プロピレングリコール［一部量］）を、７５〜８０℃の間の温度に加熱した。両方の相を、製薬用ホモジナイザーの予熱した容器内で一緒にした。次に、混合物を、７５〜８０℃の間の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。次に、クリーム基剤に、賦形剤の二酸化チタン、黄酸化鉄、黒酸化鉄、赤酸化鉄、酸化アルミニウム、グリセロール及びシリカを加えた。この配合物を、７５〜８０℃の間の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。次に、撹拌及び低圧を維持しながら、クリームを室温に冷却した。
【００４８】
ブリブジンを、プロピレングリコール（残量）中に分散させた。この分散液を、該クリームに加えた。配合物を、２０〜３０℃の温度及び低圧において撹拌し、均質化した。
クリームを、さらに加工するまで、密閉容器中で光から保護して貯蔵した。
【国際公開パンフレット】
2004519460.tif 000012
2004519460.tif 000013
2004519460.tif 000014
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2004519460.tif 000019
2004519460.tif 000020
2004519460.tif 000021
2004519460.tif 000022
2004519460.tif 000023
2004519460.tif 000024
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2004519460.tif 000026
2004519460.tif 000027
2004519460.tif 000028
2004519460.tif 000029
2004519460.tif 000030
2004519460.tif 000031
2004519460.tif 000032
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519460.tif 000033
【国際調査報告】
2004519460.tif 000034
2004519460.tif 000035
2004519460.tif 000036