(57)【要約】噴射剤中の薬剤粒子の懸濁液を含む薬剤エアロゾル調合物における１ミクロン未満、好ましくは３００ｎｍ未満の極めて小さい質量メジアン径を有する粒状増量剤の使用。増量剤の例としては、アスコルビン酸、糖類、多糖類、アミノ酸、有機および無機塩、尿素ならびにプロピリオドンが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴射剤中の薬剤粒子の懸濁液を含む薬剤エアロゾル調合物における１ミクロン未満の質量メジアン径を有する粒状増量剤の使用。
【請求項２】
前記増量剤が、アスコルビン酸、糖類、多糖類、アミノ酸、有機および無機塩、尿素ならびにプロピリオドンから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記増量剤が、乳糖、ＤＬ−アラニン、グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ（＋）トレハロース二水和物、蔗糖、麦芽糖、Ｄ（＋）ラフィノース五水和物、サッカリンナトリウム、澱粉、改質セルロース、デキストリン、デキストラン、グリシン、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、酒石酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記増量剤が乳糖である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記増量剤が３００ｎｍ以下の質量メジアン径を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記増量剤が２５０ｎｍ以下の質量メジアン径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
薬剤：増量剤の重量比が１：０．１〜１：１００の範囲にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
薬剤：増量剤の前記重量比が１：５〜１：４０の範囲にある、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が１ミクロン以上の質量メジアン径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が１ミクロン未満の質量メジアン径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記増量剤がスラリーまたは濃厚ペーストの形態で調合物に加えられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記増量剤がエタノール中のスラリーまたは濃厚ペーストの形態で調合物に加えられる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、フォルモテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プロカテロールおよびイプラトロピウムならびにそれらの塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤がフォルモテロールである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記噴射剤がヒドロフルオロアルカンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記噴射剤がＨＦＡ　１３４ａ、ＨＦＡ　２２７およびそれらの混合物から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
噴射剤中に分散された薬剤の粒子と１ミクロン未満の質量メジアン径を有する増量剤とを含む、薬剤エアロゾル調合物。
【請求項１８】
前記増量剤が、アスコルビン酸、糖類、多糖類、アミノ酸、有機および無機塩、尿素ならびにプロピリオドンから選択される、請求項１７に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項１９】
前記増量剤が、乳糖、ＤＬ−アラニン、グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ（＋）トレハロース二水和物、蔗糖、麦芽糖、Ｄ（＋）ラフィノース五水和物、サッカリンナトリウム、澱粉、改質セルロース、デキストリン、デキストラン、グリシン、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、酒石酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムから選択される、請求項１８記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２０】
前記増量剤が乳糖である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２１】
前記増量剤が３００ｎｍ以下の質量メジアン径を有する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２２】
前記増量剤が２５０ｎｍ以下の質量メジアン径を有する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２３】
薬剤：増量剤の前記重量比が１：０．１〜１：１００の範囲にある、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２４】
薬剤：増量剤の前記重量比が１：５〜１：４０の範囲にある、請求項２３に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２５】
前記薬剤が１ミクロン以上の質量メジアン径を有する、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２６】
前記薬剤が１ミクロン未満の質量メジアン径を有する、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２７】
前記薬剤が、フォルモテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プロカテロールおよびイプラトロピウムならびにそれらの塩から選択される、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２８】
前記薬剤がフォルモテロールである、請求項２７に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項２９】
薬剤：増量剤の前記重量比が約１：２０である、請求項２８に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３０】
前記噴射剤がヒドロフルオロアルカンである、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３１】
前記噴射剤がＨＦＡ　１３４ａ、ＨＦＡ　２２７およびそれらの混合物から選択される、請求項３０に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３２】
界面活性剤をさらに含む、請求項１７〜３１のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３３】
前記界面活性剤がトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸およびオリゴ乳酸誘導体から選択される、請求項３２に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３４】
エタノールをさらに含む、請求項１７〜３３のいずれか一項に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３５】
前記エタノールが前記調合物の０．１〜５重量％を構成する、請求項３４に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３６】
前記エタノールが前記調合物の約０．５〜約３重量％を構成する、請求項３５に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３７】
前記エタノールが前記調合物の約１〜約２重量％を構成する、請求項３６に記載の薬剤エアロゾル調合物。
【請求項３８】
噴射剤中の粒子の懸濁液を含むエアロゾル調合物の調製方法であって、エアロゾル調合物の構成成分とともに増量剤のスラリーを形成する工程と、前記スラリーを高圧均質化にさらして前記増量剤の粒度を小さくする工程と、その後得られたスラリーを前記エアロゾル調合物の他の構成成分と混合する工程と、を含む方法。
【請求項３９】
増量剤の前記スラリーが５：１〜１００：１の液体：固体重量比を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
増量剤の前記スラリーが５：１〜２０：１の液体：固体重量比を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
増量剤の前記スラリーが約１０：１の液体：固体重量比を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
均質化の後、前記エアロゾル調合物の他の構成成分と混合する前に、前記スラリーの前記液体：固体比を調整する工程を含む、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記増量剤が１ミクロン以下の質量メジアン径を有する粒子になるまで小さくされる、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬剤エアロゾル調合物（ａｅｒｏｓｏｌ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、特に、気道への投与に好適な薬剤粒子とナノ粒状補助粉末とを含有する懸濁エアロゾル調合物に関する。
【０００２】
背景
圧力容器中の薬剤エアロゾル調合物は、４０年以上にわたって利用可能であった。この期間のほとんどは、クロロフルオロカーボンが噴射剤として使用されてきた。薬剤は、それらの溶解特性および他の要因に依存して、溶液としてまたは懸濁液としてのいずれかで調合されてきた。それらの使用に係る環境上の懸念から、他の噴射剤が導入され、これは、改善された薬剤効能を提供する機会だけでなく、新規な薬剤を再調合するまたは導入する課題を与えてきた。
【０００３】
好ましいものとして現れた２つの噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７）である。これらは、クロロフルオロカーボンとは明らかに異なる溶剤特性を有し、これは調合物の特性に影響を及ぼしてきた。
【０００４】
懸濁液を調合する場合、微粉化薬剤は、調合物の安定性を維持するのに適切なものとして添加された他の成分と共に噴射剤系中に分散される。安定性の１つの態様は、分散された薬剤の均質性であり、薬剤と噴射剤との間の密度差によって、薬剤は沈降する（徐々に沈む）もしくはクリーム状になる（液面に浮かぶ）ことができ、またはそれは凝集することができ、それを解凝集するのにある程度の攪拌を必要とする。かかる課題は、任意の薬剤の懸濁液を調合する場合に与えられるが、フォルモテロール、プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロールおよびイプラトロピウムならびにそれらの塩のような、高効能の薬剤が調合される場合に、特に重要である。
【０００５】
より効能のある薬剤が懸濁液として調合される場合、必要とされる薬剤の濃度は、効能の少ない薬剤の場合よりも低い。薬剤の沈降、クリーム化または凝集化は、内容物のより大きな不均質性をもたらし、それは今度は、調合物が計量バルブから計量分配される場合に、不正確な用量の送達をもたらすかもしれない。
【０００６】
より効能のある薬剤の調合物は、ＷＯ９７／４７２８６（参照によって本明細書に援用される）に開示されているもののような、ヒドロフルオロアルカン中の懸濁液として調製されてきたが、かかる調合物の均質性にさらなる改善を行うことはまだ可能である。
【０００７】
薬剤エアロゾル調合物の品質を改善するための様々な提案が行われてきた。
【０００８】
ＷＯ００／２７３６３および米国特許第５７４７００１号は、表面上に表面改質剤を有する不溶性薬剤を含むナノ微粒子の水性分散の小滴を含むエアロゾル調合物を開示している。ナノ微粒子は一般に約１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０７６８１１４は、密閉装置中で高圧下にエアロゾル調合物を均質化および微粉化する方法を開示している。その装置には、反応容器とホモジナイザーとを含む閉じたループが含まれる。ホモジナイザーには、相互作用チャンバと増圧ポンプとが含まれる。相互作用チャンバには、エアロゾル調合物の流れを２つの流れに分離するための流れ分離器と流れを組み合わせるための嵌入チャンバとが含まれる。５〜１０ミクロンの粒度を持った、ＣＦＣ噴射剤およびＨＦＡ　２２７中に臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールと任意に界面活性剤とを含むエアロゾル調合物が開示されている。
【００１０】
米国特許第５７１１９３４号は、エアロゾル噴射剤中−８０℃と１０℃との間の温度で調合物をミリングすることによってエアロゾル調合物を調製する方法を開示している。１０ミクロン未満の粒度が得られる。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−０７２６０８８は、エアロゾル組成物を調製する方法を開示しており、その方法では、組成物は高圧条件下で一定の再循環状態に維持され、一様な分散液を得るまで複数の微細な穴を持ったプレートを強制的に通される。粒度は開示されていない。
【００１２】
ＷＯ００／２５７４６は、吸入送達用の薬剤粒子懸濁液の調製方法を開示しており、その方法には、高性能タービンを装備したターボ乳化装置中で、任意に引き続き高圧ホモジナイザー中での処理で、調合物を均質化する工程が含まれる。実施例は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの水性懸濁液の調製を実証している。
【００１３】
米国特許第６０８６３７６号は、膜形成性の両親媒性脂質で被覆された、０．１〜１０ミクロンの平均寸法範囲を有する薬剤の安定化粒子を含有する、ＨＦＡ　１３４ａまたはＨＦＡ　２２７噴射剤中に分散されたエアロゾル調合物を開示している。
【００１４】
米国特許第５８５８４１０号は、水、水性媒体および／または有機溶剤に不溶である、ほんの少しだけ溶解する、または適度に溶解する少なくとも１つの純粋な活性化合物の粒子を含む薬剤担体を開示しており、その活性成分は室温で固体であり、光子相関分光分析法によって測定されて１０ｎｍ〜１０００ｎｍの平均直径を有し、全母集団における５ミクロンより大きい粒子の割合が０．１％未満である（数分布）。粉末を噴霧する計量エアロゾルについては、ナノメートル範囲の薬剤担体がマイクロメートル範囲の乳糖のような担体粒子上に噴霧されることが提案されている。乳糖は、肺臓で溶解して薬剤担体を放出する。
【００１５】
発明の概要
一態様において、本発明は、噴射剤中の粒子の懸濁液中に薬剤を含む薬剤エアロゾル調合物における１ミクロン未満の質量メジアン径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する粒状増量剤の使用に関する。
【００１６】
本発明の第２の態様に従って、噴射剤中に分散された薬剤の粒子と、１ミクロン未満の質量メジアン径を有する増量剤とを含む薬剤エアロゾル調合物が提供される。
【００１７】
詳細な説明
薬剤の改善された懸濁エアロゾル調合物は、１ミクロン未満の質量メジアン径を有する増量剤を導入することによって調製できることが見出された。増量剤は、微粉化薬剤粒子または１ミクロン以上（より具体的には１〜１０ミクロン、さらにより具体的には１〜５ミクロン）の質量メジアン径を有する他の薬剤粒子または１ミクロン未満の質量メジアン径を有するより小さい粒子であってもよい薬剤粒子の懸濁液の安定性を改善する。改善された安定性を達成するために増量剤または薬剤の表面が表面改質剤で被覆されることは必要ではない。
【００１８】
（体積メジアン径と等価である）質量メジアン径は、当業者に公知の、任意の従来の粒度測定法を用いて測定することができる。好適な方法としては、例えばレーザー回折、光子相関分光分析法（例えばＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ　Ｉｎｃ．から商品名Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ　ＰＣＳで入手可能な分光器を用いる）、回転ディスク遠心分離（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ　Ｉｎｃ．から商品名ＣＰＳ　Ｄｉｓｃ　Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅで入手可能な機器を用いる）、および走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）が挙げられる。質量メジアン径は好ましくはレーザー回折、より具体的にはＭａｌｖｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｌｔｄ．から商品名Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ　２０００レーザー光回折粒度分析器で入手可能な分析器を用いるレーザー回折によって測定される。
【００１９】
フォルモテロール、プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロール、イプラトロピウムおよびそれらの塩のような、効能のある薬剤（すなわち約０．１％ｗ／ｗ未満の調合物中の薬剤濃度が治療上有効であるような効能を有する薬剤）は特に本発明の利益を受けるが、本発明は、懸濁調合物として調製されるいかなる医薬にも適用できる。エアロゾル調合物で使用されるかもしれない他の薬剤は、周知であり、上の文献参照箇所で言及されている。他の好適な薬剤の非限定的な例としては、抗アレルギー剤、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、治療たんぱく質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、ホルモン、または例えば、血管収縮性アミンのようなスルホンアミド、酵素、アルカロイドもしくはステロイド、およびこれらの具体例の組合せが挙げられ、あるいは使用されてもよい薬剤は、イソプロテレノール［アルファ−（イソプロピルアミノメチル）プロトカテキルアルコール］、フェニルエフェリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルヒネ、ジヒドロモルフィノン、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール、臭化オキシトロピウム、リプロテロール、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フラン酸モメタゾン、コルヒチン、ピルブテロール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オルシプレナリン、フェンタニール、およびダイアモルフィンである。他には、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよびヒドロキシテトラサイクリンのような抗生物質；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンのような副腎皮質刺激ホルモンおよび副腎皮質ホルモン；クロモリンナトリウムのような抗アレルギー性化合物、ネドクロミル、インシュリンのようなたんぱく質およびペプチド分子、ペンタミジン、カルシトニン、アミロライド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似物、ＤＮＡａｓｅ、ヘパリンなどがある。上に例示された薬剤は、遊離塩基として、または当技術分野に公知の１つ以上の塩としてのいずれかで使用されてもよい。ワクチンもまたこのアプローチの利益を受けるかもしれない。
【００２０】
好ましい増量剤としては、乳糖、ＤＬ−アラニン、アスコルビン酸、グルコース、蔗糖、Ｄ（＋）トレハロースならびにそれらの様々な水和物、アノマーおよび／またはエナンチオマーが挙げられる。乳糖（α−乳糖一水和物およびβ−乳糖のような、その様々な形態を含む）は、例えば処理上の理由により増量剤としてより好ましい。他の好適な増量剤としては、他の糖類例えばＤ−ガラクトース、麦芽糖、Ｄ（＋）ラフィノース五水和物、サッカリンナトリウム、多糖類例えば澱粉、改質セルロース、デキストリンまたはデキストラン、他のアミノ酸例えばグリシン、塩例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、乳酸カルシウム、または他の有機化合物例えば尿素またはプロピリオドンが挙げられる。
【００２１】
薬剤対増量剤の重量比は、一般に１：０．１〜１：１００の範囲にある。効能の少ない薬剤については薬剤対増量剤のより低い重量比が必要とされるが、好ましくは重量比は１：５〜１：４０の範囲にある。
【００２２】
薬剤の濃度はその効能に大きく依存する。本発明は、０．１％ｗ／ｗ未満の濃度で調合される薬剤に特に適用される。
【００２３】
０．１％ｗ／ｗ未満の濃度で調合される薬剤については、１：１０〜１：３０の範囲の薬剤対増量剤の重量比が特に好適であり、約１：２０の重量比が最も好適であることが見出された。０．１％ｗ／ｗ以上の濃度で調合される薬剤については、１：０．１〜１：１０の範囲の薬剤対増量剤の重量比が特に好適であり、１：０．５〜１：５の範囲の重量比がさらにより好適であり、１：１〜１：２の範囲の重量比が最も好適であることが分かった。
【００２４】
本発明による他の好ましい実施態様において、増量剤は活性成分を含む。特に２つの（またはより多くの）薬剤を含む薬剤エアロゾル調合物については、１つの薬剤は望ましくは、活性成分として作用することに加えて、本発明に従って微粒子増量剤として調合物中に加えられることができる。かかる調合物中の各薬剤の濃度はその効能に大きく依存するが、増量剤として加えられた薬剤は「増量剤」と解釈され、増量される他の薬剤は「薬剤」と解釈されて、上述したような薬剤対増量剤の重量比が適用できる。このアプローチは、増量される薬剤が１ミクロン以上（より好ましくは１〜１０ミクロン、最も好ましくは１〜５ミクロン）の質量メジアン径を有する懸濁調合物の安定性を改善するのに特に望ましい。このアプローチはまた、効能のある薬剤と好ましくは効能の少ない第２の薬剤とを含む、第２の薬剤が調合物における微粒子増量剤として加えられた薬剤エアロゾル調合物にとって特に好都合である。好ましい薬剤の組合せとしては、増量剤として、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フラン酸モメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンのような抗炎症性剤と組み合わせた、フォルモテロール、サルメテロール、プロカテロール、臭化イプラトロピウムおよびそれらの塩のような効能のある気管支拡張剤；ならびに増量剤として、イソプロテレノール、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、リプロテロール、ピルブテロール、オルシプレナリンおよびそれらの塩のような気管支拡張剤と組み合わせた、プロピオン酸フルチカゾンのような効能のある抗炎症性剤が挙げられる。
【００２５】
増量剤は、任意の便利な方法、例えば研削、エアジェットミリングなどによって必要とされる粒度に小さくされてもよい。好ましくは増量剤は、商業的に入手可能なＡｖｅｓｔｉｎ　ＥｍｕｌｓｉｆｌｅｘホモジナイザーおよびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒホモジナイザーのような、高圧ホモジナイザー中でナノ粒度に小さくされる。驚くべきことに高圧ホモジナイザーでの処理において、ある種の増量剤は、他の増量剤に加えられる圧力よりも低い圧力を用いて所望の粒度に小さくすることができる。例えば、乳糖、より具体的にはα−乳糖一水和物は、約１０，０００ｐｓｉと約２１，０００ｐｓｉとの間の圧力を用いて所望の粒度に効果的に小さくすることができることが分かったが、アラニンまたは蔗糖の効果的な粒度低減のためには約２５，０００ｐｓｉのより高い圧力が加えられた。増量剤の質量メジアン径は、有利には３００ナノメートルほどに低い、より望ましくは２５０ナノメートルほどに低いものであることができ、最も望ましくは質量メジアン径は１００〜２５０ナノメートルの範囲にある。
【００２６】
増量剤は、エタノールのような低揮発性溶剤であるスラリー化助剤（ｓｌｕｒｒｙｉｎｇ　ａｉｄ）中で調製されてもよい。それは最終エアロゾル調合物の構成成分であるスラリー化助剤中で調製されてもよく、または、それは後で除去される溶剤、もしくは遠心分離およびデカント、透析、蒸発などのような幾つかの方法によって調合物の構成成分と交換される溶剤中で調製されてもよい。ホモジナイザーおよび任意の関連配管または製品溜めが噴射剤圧力に耐えるように建造されているという条件で、噴射剤のような、調合物の揮発性成分がスラリー化助剤として使用されてもよい。
【００２７】
エアロゾル調合物の低揮発性構成成分であるスラリー化助剤を高圧ホモジナイザー中で使用することが特に便利であり、粒度低減が達成された後に、スラリーは必要ならば調整され、例えば遠心分離、デカントなどによって濃縮されてもよい。過度に高い粉末負荷のスラリーは、それらの流動学的性質のために処理することが困難であるかもしれないことが分かったが、最短の処理時間で所望の粒度分布を達成するために、この処理限界に近い粉末負荷濃度のスラリーを処理することが一般に有利である。従って、液体：固体の重量比は一般に５：１〜１００：１、好ましくは５：１〜２０：１、最も好ましくは約１０：１の範囲にある。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、噴射剤中の粒子の懸濁液を含むエアロゾル調合物の調製方法であって、増量剤とエアロゾル調合物の構成成分とのスラリーを形成する工程と、スラリーを高圧均質化にさらして増量剤の粒度を小さくする工程と、その後得られたスラリーをエアロゾル調合物の他の構成成分と混合する工程とを含む方法が提供される。
【００２９】
本発明のエアロゾル調合物は、一般に０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜約３重量％、より好ましくは約１〜約２重量％の範囲の量で、エタノールを含有してもよい。
【００３０】
本発明のエアロゾル調合物は、任意に界面活性剤を含有してもよい。好適な界面活性剤は当該技術において周知であり、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸およびレシチンを含む。ＷＯ９４／２１２２８およびＷＯ９４／２１２２９で開示されているオリゴ乳酸誘導体のような界面活性剤、ならびに文献で開示されている他の界面活性剤が使用されてもよい。
【００３１】
本発明は、次の実施例によって例示される。
【００３２】
実施例１
ＤＭＶ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｈａｒｍａによって商品名Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ　３２５Ｍで供給されたα−乳糖一水和物を、流体エネルギーミリングによりワンパスで微粉化した（ここで、および次では「微粉化乳糖一水和物」と呼ぶ）。微粉化乳糖一水和物（１５ｇ）を次に無水エタノール（５００ｇ）中に分散させた。この分散液を、Ａｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５０ホモジナイザーの製品溜めに加えた。次のプロトコルに従って圧力を段階的に上げた。
【００３３】
【表１】
2004510808.tif 000002
【００３４】
４０分後の製品の顕微鏡分析は、それがかなり１ミクロン未満であることを示した。製品をまた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によっても調べ、粒度は１００ｎｍであると推定した。上のプロトコルの５分後および４０分後にサンプリングした分散液の量（１．５ｇ）を２０ｍｌの透明耐圧プラスチックバイアルに加え、次に非計量バルブを適所にクリンプした。次に各バルブを通してＨＦＡ　１３４ａ（２０ｇ）を注入した。４０分サンプルからの懸濁調合物は、５分サンプルに比べて静置すると著しくより低い沈降速度とより大きな沈降物容積とを有することが分かった。その特徴の両方は、計量された用量吸入器懸濁調合物における増量剤にとって好都合である。従って、賦形剤（乳糖）の安定な懸濁を提供するための技法が見いだされ、それは、吸入に対して典型的に用いられる粒度範囲（２〜５ミクロン）では、十分に安定であるには余りにも速い沈降速度を有するであろうが、寸法が３００ナノメートルへさらに小さくされた場合には安定な分散を提供する。この技法は、ＨＦＡ噴射剤と比べたそれらの密度差の程度により吸入器懸濁調合物で典型的に用いられる粒度では不十分に安定な分散を形成するであろう広範な他の化合物に適用できる可能性が高い。
【００３５】
実施例２
無水エタノール（５００ｇ）中の微粉化乳糖一水和物（１５ｇ）のスラリーを実施例１に従って処理した。
【００３６】
乳糖のスラリーを濃縮するために、チューブ当たり１０ｇを用いて５０００ｒｐｍで５分間、乳糖のスラリーを遠心分離した。過剰のエタノールをデカントした後、１：４の乳糖対エタノール比を達成した。これを、濃厚ペーストとしてＰＥＴバイアルの内壁に加え、バイアルに微粉化フマル酸フォルモテロールを加え、次に、噴射剤を装入して次の通り調合物を調製した。
【００３７】
【表２】
2004510808.tif 000003
【００３８】
完全な分散を確実にするために、各調合物を水浴中で１分間超音波攪拌にさらした。物理的外観は、視覚的におよびＡｅｒｏｓｏｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙによって出版されたＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｌｕｎｇ（肺臓への薬剤送達の紀要）ＶＩ　ｐ．１０〜１３（１９９５年１２月）に記載されたもののような光学的測定技法を用いることによって、評価した。
【００３９】
調合物を、乳糖一水和物が薬剤のそれに類似の微粉化寸法範囲にエアジェットミリングされた、同じ組成の３つの調合物と比較した。
【００４０】
実施例１に従って処理された乳糖入りの調合物の全てが、エアジェットミリングされた乳糖入りの調合物の全てよりもゆっくりと沈降し、従ってそれらはこの点ではより安定であった。
【００４１】
実施例３
ナノ粒状乳糖および微粉化乳糖を使用するが薬剤を使用せずに、実施例２に類似のやり方で次の通りさらなる調合物を調製した。
【００４２】
【表３】
2004510808.tif 000004
【００４３】
光学的測定技法を用いて、実施例２の調合物について得られたものに類似の結果が得られ、ナノ粒状乳糖を含有するサンプルがエアジェットミリングされた微粉化乳糖を含有する全てのサンプルよりもゆっくりと沈降した。
【００４４】
実施例４
約２０吸入器の規模で次の通りさらなる調合物を作製した。
【００４５】
【表４】
2004510808.tif 000005
【００４６】
調合物は良好な視覚的安定性を示した。
【００４７】
実施例５
実施例２におけるように、しかし１：２の乳糖：エタノール重量比でナノサイズ乳糖の濃厚スラリーを調製した、小製造規模（３００吸入器）でフマル酸フォルモテロールのさらなる調合物を調製した。
【００４８】
スラリーをステンレススチール容器に加えた。任意の必要な追加エタノールと共にオレイン酸を加えた。混合物を５分間均質化した。
【００４９】
噴射剤を回分処理容器に加えた。スラリーを噴射剤に加えた。幾らかの追加の噴射剤を使用して、ステンレススチール容器をリンスした。次に薬剤を回分処理容器に加え、高剪断ミキサーを用いて８０００ｒｐｍで１分間分散させた。調合物を冷充填によりキャニスター中に計量分配し、次にバルブをクリンプした。
【００５０】
【表５】
2004510808.tif 000006
【００５１】
比較のために小製造規模で次の通り、乳糖なしでさらなる調合物を作製した。
【００５２】
【表６】
2004510808.tif 000007
【００５３】
小規模で製造された吸入器についての最初の薬剤送達データは、ナノサイズ乳糖を使った調合物が薬剤のより正確な用量を与えることを示した。
【００５４】
実施例６
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１分間、微粉化乳糖一水和物（１００ｇ）を無水エタノール（６００ｇ）中に分散させた。この分散液をＡｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５０ホモジナイザーの製品溜めに加え、１０，０００ｐｓｉで、そして２１，０００ｐｓｉで再びホモジナイザーを通した。液体：固体の比１０：１を達成してさらなる処理をするために、得られた分散液の一部（４１１ｇ）を無水エタノールで６４５ｇの重量に希釈した。この組成物を２０，０００ｐｓｉでホモジナイザーに通した。バッチを粒子分析用に使用し（下を参照のこと）、別のバッチを調合物試験用に使用した（下を参照のこと）。
【００５５】
実施例７
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１分間、微粉化乳糖一水和物（５９．７ｇ）を無水エタノール（４３５．８ｇ）中に分散させた。この分散液をＡｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５０ホモジナイザーの製品溜めに加え、１０，０００ｐｓｉで、そして２０，０００ｐｓｉで再びホモジナイザーを通した。集められた全ての製品が目標圧力でホモジナイザーを通過したことを確実にするために、各通過の開始時に、分散液を短時間再循環させた。次に分散液をおよそ２０，０００ｐｓｉで５分間、連続的にホモジナイザーを通して再循環させ、次にサンプリングした。粒子分析を行った（下を参照のこと）。
【００５６】
実施例８
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１分間、微粉化乳糖一水和物（６０．１ｇ）を無水エタノール（４３８．７ｇ）中に分散させた。この分散液をＡｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５０ホモジナイザーの製品溜めに加え、１０，０００ｐｓｉで、そして２０，０００ｐｓｉで再び２回ホモジナイザーを通した。集められた全ての製品が目標圧力でホモジナイザーを通過したことを確実にするために、各通過の開始時に、分散液を短時間再循環させた。次に分散液をサンプリングした。粒子分析を行った（下を参照のこと）。
【００５７】
粒度分析
乳糖／エタノールスラリーの分析のために、均質性を確実にするために少なくとも１分間振り混ぜたスラリーの（０．５ｍｌ）サンプルを、イソオクタン中の０．０５％レシチン溶液（２０ｍｌ）に加え、適度な超音波で１分間再分散させた。
【００５８】
粉末化乳糖（ここでは二重微粉化α−乳糖一水和物）の分析のために、均質性を確実にするために前もって振り混ぜた粉末のサンプル（５００ｍｇ）を、イソオクタン中の０．０５％レシチン溶液（２０ｍｌ）に加え、適度な超音波で１分間再分散させた。
【００５９】
作業範囲（赤色レーザーで１０と１２との間）で不明瞭な状態が発生するまで、得られた懸濁液をＭａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ　２０００ＴＭレーザー回折粒度測定器の展示セル（Ｈｙｄｒｏ　２０００　ＳＭ小サンプル展示セル）の中に滴下導入し、１分間循環させて完全混合と熱的平衡とが確立されるようにした。２０秒間隔で１０個の読みを取り、粒度が安定していることを立証した。Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｏｐｅｒａｔｏｒｓ　Ｇｕｉｄｅに記載されているような汎用分析モデルを、屈折率１．５３３（乳糖）、１．３９２（イソオクタン）および吸光度０．００１（乳糖）で用いた。結果は、相次いで取った１０個の読みの平均計算結果に基づいている。手順は２回行った。
【００６０】
【表７】
2004510808.tif 000008
【００６１】
調合物試験
実施例６からの乳糖分散液を使用し、次の調合物を使って吸入器を調合した。
【００６２】
【表８】
2004510808.tif 000009
【００６３】
これらを、乳糖が流体エネルギーミルを用いた二重微粉化によって調製された、それぞれ指定された調合物９ａ−１２ａである等価調合物と比較した。 （乳糖（実施例６）および二重微粉化乳糖についての質量メジアン径、粒度分析の結果をまとめた表において上に示した２つの値の平均値は、それぞれ１９３ｎｍおよび３．４８６ミクロンである。）
【００６４】
送達された用量の均一性は、相対標準偏差によって測定されるように、実施例６で調製された乳糖を使用して作製した吸入器の方が、二重微粉化乳糖から作製したものよりも有意に良好であることが見出された。
【００６５】
乳糖対薬剤の比が１０：１（実施例１１）および３０：１（実施例１２）である調合物を、実施例１０（比２０：１）の調合物と比較した。驚くべきことに、２０：１の比が比１０：１または３０：１のものよりも内容物の優れた均一性を与えることが分かった。
【００６６】
【表９】
2004510808.tif 000010
【００６７】
さらに、製品がバルブ−アップの状態で長期間放置される場合に起こる、バルブの計量タンクからの用量の損失を、調合物９および１０、ならびに二重微粉化乳糖から調製したそれぞれの調合物９ａおよび１０ａについて比較した。実施例６で調製された乳糖を使用して吸入器を調製した場合に、二重微粉化乳糖から作製したものに比べて、用量の損失が減少することが分かった。
【００６８】
実施例１３
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて微粉化乳糖一水和物（１００ｇ）を無水エタノール（８４０ｇ）中に分散させた。この分散液を、Ａｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５０ホモジナイザーの製品溜めに加え、１０，０００ｐｓｉで２０分間再循環させた。次に分散液を２０，０００ｐｓｉでホモジナイザーから外へ出した。
【００６９】
実施例１４
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１０分間、微粉化乳糖一水和物（１０６３ｇ）を無水エタノール（８９２９ｇ）中に分散させた。混合物を２０リットルのステンレススチール容器に加え、１０，０００ｐｓｉの圧力設定で５０分間、Ａｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ１６０高圧ホモジナイザーを通して再循環させた。生じた乳糖／エタノールスラリーを、次の硫酸サルブタモールの乳糖増量懸濁調合物を調製するのに使用した。
【００７０】
【表１０】
2004510808.tif 000011
【００７１】
硫酸サルブタモールを透明なプラスチック（ＰＥＴ）バイアル中に秤り取り、次に乳糖／エタノールスラリーおよびエタノールを加えることによって、調合物を調製した。次に非計量バルブを適所にクリンプし、バイアルを超音波水浴中で１分間超音波にかけて固形分を分散させた。次にＨＦＡ　１３４ａをバイアル中に注入して調合物を完成させた。乳糖／エタノールスラリーを省き、さらなる量のエタノール（０．５１ｇ）で置き換えた第２のバイアル（増量剤なしの調合物）を調製した。
【００７２】
硫酸サルブタモールの乳糖増量剤入りおよび増量剤なし調合物を次に目視により比較し、増量剤入り調合物の沈降速度がはるかに遅いことを認めた。両方のバイアルを振り混ぜて２分後にフロック高さを測定した。２分後に、増量剤なし調合物のフロック高さは調合物体積の３３％を占めたが、増量剤入り調合物のフロック高さは調合物体積の９５％を占めた。この観察は、極微粒乳糖を調合物中に組み込むことによって、より分散された一様な懸濁が達成されたことを示す。
【００７３】
実施例１５
１０，０００ＲＰＭにセットしたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１分間、ＤＬ−アラニン（１０ｇ、Ｆｉｓｈｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，英国）によって供給されたものをそのまま使用）を無水エタノール（２００ｇ）中に分散させた。生じた分散液をＭ１１０ＥＨ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（微細流動化装置）の製品容器に中に注いだ。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒに１００ミクロン導管径の補助処理モジュールと８７ミクロン導管径のＧ１０Ｚダイヤモンド相互作用チャンバとを備えつけた。Ｇ１０Ｚチャンバを補助処理モジュールの下流に備えつけた。分散液を２５，０００ｐｓｉで１２０分間処理した。
【００７４】
Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ　２０００ＴＭレーザー回折粒度測定器を用いて、ＤＬ−アラニンについては１．５５の屈折率を使用したことを除き、乳糖について上述したものに類似の方法で、粒度分析測定を行った。
【００７５】
【表１１】
2004510808.tif 000012
【００７６】
実施例１６
１０，０００ＲＰＭにセットしたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを用いて１分間、蔗糖（２０ｇ、商品名「Ｓｉｌｋ　Ｓｕｇａｒ」（すなわち、微粒子アイシング砂糖）でＢｒｉｔｉｓｈ　Ｓｕｇａｒによって供給されたものをそのまま使用）を無水エタノール（４００ｇ）中に分散させた。生じた分散液をＭ１１０ＥＨ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒの製品容器に中に注いだ。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒに１００ミクロン導管径の補助処理モジュールと８７ミクロン導管径のＧ１０Ｚダイヤモンド相互作用チャンバとを備えつけた。Ｇ１０Ｚチャンバを補助処理モジュールの下流に備えつけた。分散液を２５，０００ｐｓで６０分間処理した。処理した粒子のサンプルをＳＥＭによって調べ、観側された粒度は２００〜８００ナノメートルの範囲にあることが分かった。
【００７７】
実施例１７
実施例１５からのＤＬ−アラニン／エタノールスラリーを使用して次の通り硫酸サルブタモールの調合物を調製した。
【００７８】
【表１２】
2004510808.tif 000013
【００７９】
硫酸サルブタモールを透明なプラスチック（ＰＥＴ）バイアル中に秤り取り、次にＤＬ−アラニン／エタノールスラリーを加えることによって、調合物を調製した。次に非計量バルブを適所にクリンプし、バイアルを超音波水浴中で１分間超音波にかけて固形分を分散させた。次にＰ１３４ａをバイアル中に注入して調合物を完成させた。次に、ＤＬ−アラニン／エタノールスラリーをエタノール（２．４５ｇ）で置き換えた第２のバイアル（増量剤なしの調合物）を調製した。
【００８０】
硫酸サルブタモールのＤＬ−アラニン増量剤入りおよび増量剤なし調合物を目視により比較し、増量剤入り調合物の沈降速度がはるかに遅いことを認めた。両方のバイアルを振り混ぜて２分後にフロック高さを測定した。２分後に、増量剤なし調合物のフロック高さは調合物体積の３４％を占めたが、増量剤入り調合物のフロック高さは調合物体積の９９％を占めた。この観察は、極微粒ＤＬ−アラニンを調合物中に組み込むことによって、より均一な分散された懸濁が達成されたことを示す。
【００８１】
実施例１８
実施例１６からの蔗糖／エタノールスラリーを使用して次の通り硫酸サルブタモールの調合物を調製した。
【００８２】
【表１３】
2004510808.tif 000014
【００８３】
硫酸サルブタモールを透明なプラスチック（ＰＥＴ）バイアル中に秤り取り、次に蔗糖／エタノールスラリーを加えることによって、調合物を調製した。次に非計量バルブを適所にクリンプし、バイアルを超音波水浴中で１分間超音波にかけて固形分を分散させた。次にＰ１３４ａをバイアル中に注入して調合物を完成させた。
【００８４】
硫酸サルブタモールの蔗糖増量剤入りおよび増量剤なし調合剤を目視により比較し、増量剤入り調合物の沈降速度がはるかに遅いことを認めた。両方のバイアルを振り混ぜて２分後にフロック高さを測定した。２分後に、増量剤なし調合物のフロック高さは調合物体積の３４％を占めたが、蔗糖増量剤入り調合物のフロック高さは調合物体積の８０％を占めた。この観察は、極微粒蔗糖を調合物中に組み込むことによって、より均一な分散された懸濁が達成されたことを示す。
【国際公開パンフレット】
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2004510808.tif 000016
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2004510808.tif 000040
2004510808.tif 000041
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510808.tif 000042
【国際調査報告】
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2004510808.tif 000044