(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは下記に定義した意味を有する。）、これらの化合物の製造法及びこれらの化合物を含有する医薬品は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する。Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールアルキルオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−、又はアリール基、もしくはヘテロアリール基から選択され、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ環を形成することができ、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（３−５Ｃ）アルキレン鎖を形成することができ；Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｘは、飽和であるか又は１もしくは２個の二重結合又は１もしくは２個の三重結合又は１個の二重結合及び１個の三重結合を伴う不飽和であることができ、かつ分枝した又は分枝していない又は（３−７Ｃ）シクロアルキル環により断続され得る、４〜１０個の炭素原子のアルキレン−鎖である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004515488.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールアルキルオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−、又はアリール基、もしくはヘテロアリール基から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ環を形成することができ、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（３−５Ｃ）アルキレン鎖を形成することができ；
Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、飽和であるか又は１もしくは２個の二重結合又は１もしくは２個の三重結合又は１個の二重結合及び１個の三重結合を伴う不飽和であることができ、かつ分枝した又は分枝していない又は（３−７Ｃ）シクロアルキル環により断続され得る、４〜１０個の炭素原子のアルキレン−鎖である。）；
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体に加え、その医薬として許容できる酸又は塩基との塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又は（１−４Ｃ）アルキル又はＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素又は（１−４Ｃ）アルキルである。）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して水素であるかもしくはそれらの３個が水素であるか、またはＲ２及びＲ５が水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−２−であり、ここでｎは３〜７の整数である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｃ（−ＣＨ２−ＣＨ２−）−であり、ここでｎは３〜７の整数である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ペンタン酸ヒドロキシアミド；
５−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
６−（６−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキセ−５−エン酸ヒドロキシアミド；
５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−ペンチル）−５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−（７−ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2004515488.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールアルキルオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−、又はアリール基、もしくはヘテロアリール基から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ環を形成することができ、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（３−５Ｃ）アルキレン鎖を形成することができ；
Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、飽和であるか又は１もしくは２個の二重結合又は１もしくは２個の三重結合又は１個の二重結合及び１個の三重結合を伴う不飽和であることができ、かつ分枝した又は分枝していない又は（３−７Ｃ）シクロアルキル環により断続され得る、４〜１０個の炭素原子のアルキレン−鎖である。）；
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体に加え、その医薬として許容できる酸又は塩基との塩である。）の製法であって：
以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2004515488.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは先の意味を有する。）を、以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2004515488.tif 000029
（式中、Ａは、置換え可能な基であり、ＰＧは保護基であり、及びＸは先の意味を有する。）と反応させることによる、前記製法。
【請求項８】
医薬として許容できる担体、賦形剤又は希釈剤との混合において、活性成分として、請求項１〜６記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する薬剤の調製のための、請求項１〜６記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アポトーシスのインデューサー及び細胞増殖のインヒビターとしての、請求項９記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド、又はそれらの医薬として許容できる塩に関する。これらの化合物は、抗−癌活性のような抗−細胞−増殖活性を有することがわかっており、従ってヒト又は動物の体の治療法において有用である。本発明は更に、該（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミドの、これを含有する医薬組成物の製造法、及びヒトのような恒温動物における抗−細胞−増殖作用の作成において使用する医薬品製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
発明の背景
転写調節は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象である。遺伝子セットの転写活性化は、細胞の目的地を決定し、かつこの理由により、転写は、様々な因子により厳密に調節される。このプロセスに関連したその調節機構のひとつは、ＤＮＡの三次構造の変更であり、これは転写因子のそれらの標的ＤＮＡセグメントへの接近性の変更により転写に影響を及ぼす。ヌクレオソームの完全性は、コアヒストンのアセチル化状態により調節される。低アセチル化状態において、ヌクレオソームは、密に固められ、その結果転写を許容しない。他方で、ヌクレオソームは、コアヒストンのアセチル化により弛緩され、結果転写を許容する。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性のバランスにより決定される。最近になって、ＨＤＡＣインヒビターは、結腸癌、Ｔ−細胞リンパ腫、及び赤白血病細胞を含む、数種類の癌細胞において、増殖及びアポトーシスに抵抗することがわかっている。アポトーシスが癌進行の必須要因であるならば、ＨＤＡＣインヒビターは、アポトーシスの効果的インデューサーとして、癌療法に関する可能性が約束された物質である。
【０００３】
ＨＤＡＣインヒビターのいくつかの構造種類が、当該技術分野において説明されており、かつＭａｒｋｓ， Ｐ．Ｍ．らの論文（Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、１５：１２１０−１２１６ （２０００））において検証されている。ＨＤＡＣ阻害活性を有するヒドロキサム酸化合物は、国際公開公報第９８／５５４４９号及び米国特許第５，３６９，１０８号にも開示されている。
【０００４】
（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミドは、それらのＨＤＡＣ阻害活性から生じる抗−細胞−増殖特性を有することが現在わかっている。本出願において説明されたいくつかの（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミドのＨＤＡＣ阻害活性は、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、これはＨＤＡＣ阻害活性を有することが示されている（米国特許第５，３６９，１０８号））よりも優れている。
【０００５】
発明の説明
本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物及びそれらの抗腫瘍剤としての使用に関する：
【化５】
2004515488.tif 000002
（式中：
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１−４Ｃ）アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールアルキルオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−、又はアリール基、もしくはヘテロアリール基から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ環を形成することができ、又はＲ２及びＲ３は共にもしくはＲ３及びＲ４は共にもしくはＲ４及びＲ５は共に、各々、（３−５Ｃ）アルキレン鎖を形成することができ；
Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、飽和であるか又は１もしくは２個の二重結合又は１もしくは２個の三重結合又は１個の二重結合及び１個の三重結合を伴う不飽和であることができ、かつ分枝した又は分枝していない又は（３−７Ｃ）シクロアルキル環により断続され得る、４〜１０個の炭素原子のアルキレン−鎖である。）。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、それらのジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物に加え、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる酸又は塩基との塩も、本発明に含まれる。
【０００７】
ある種の式（Ｉ）の誘導体は、溶媒和型として更には非溶媒和型、例えば水和型で存在することができることも理解される。本発明は、抗癌活性を持つこのような溶媒和型を全て包含していることが理解される。
【０００８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ５が水素であるものである。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、４個のラジカルＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中の３個が水素であるものである。
【０００９】
適当な置換基の価（ｖａｌｕｅ）は、それがハロゲン原子である場合、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；それが（１−４Ｃ）アルキルである場合は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルであり；それが（１−４Ｃ）アルコキシである場合は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ−であり；それが（１−４Ｃ）アルキルアミノである場合は、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノであり；それがジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである場合は、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はジプロピルアミノであり；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノである場合は、例えば、ホルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドであり；それが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシである場合は、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシである。
【００１０】
アリール基は、炭素環共役環システム、例えばフェニル、ナフチルであり、好ましくはフェニルであり、これは未置換であるか、又は先に定義したように、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１ −４Ｃ）アルコキシ−、アリールアルキルオキシ−、アリールオキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−、又は（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−基から独立して選択された１、２、又は３個の置換基により置換されることができる。
【００１１】
ヘテロアリール基は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を伴う、５又は６員のいずれかの環状共役環システム、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フリルもしくはピロリルであるが、又はインドリル−、キノリル−又はイソキノリル−のような環状（ａｎｕｌａｔｅｄ）二環式共役環システムであり、これは未置換であるか、もしくは先に定義したように、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、（１ −４Ｃ）アルコキシ−、アリールアルキルオキシ−、アリールオキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ−、ニトロ−、アミノ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−、又は（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−基から独立して選択された１、２、又は３個の置換基により置換することができる。
好ましいアリールアルキルオキシ−ラジカルの真義はベンジルオキシである。
【００１２】
好ましい（３−７Ｃ）シクロアルキル環は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、これによりこの環は、１，１’−連結により、鎖に結合されている。
鎖Ｘの好ましい真義は、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−２−である（式中、ｎは３〜７の整数であり、最も好ましいのは４〜６である。）。他の好ましい真義は、−（ＣＨ２）ｎ−１−、ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｃ（−ＣＨ２−ＣＨ２−）−である（式中、ｎは３〜７の整数であり、最も好ましくは４〜６である。）。
【００１３】
本発明の更なる局面において、医薬として有効量の１種もしくは複数種の式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を、先に定義されたように、医薬として許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と会合して含有する医薬組成物が提供される。この組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤のような経口投与に適した形状、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤のような非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含む）、軟膏剤もしくはクリーム剤のような局所投与用、または坐剤のような直腸投与用であることができる。一般に、前記組成物は、通常の賦形剤を用いる方法で調製することができる。
【００１４】
これらの医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、硬又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形状で、経口投与することができる。これらは、例えば坐剤の形状で経直腸投与、もしくは例えば注射用液剤の形状で、非経口投与することもできる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、それらのジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物もしくはそれらの塩を含有している本発明の医薬組成物は、例えば、通常の混合、カプセル封入、溶解、顆粒化、乳化、封じ込め、コーティングされた錠剤の製造、又は凍結乾燥のプロセスのような、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。これらの医薬調製物は、治療上不活性の無機又は有機の担体と共に処方することができる。乳糖、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、植物油、ワックス、脂肪、半固形又は液体のポル（ｐｏｌｌ）である。概して活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、担体は不要である。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びブドウ糖である。注射剤に適した担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤に適した担体は、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液体ポリオールである。
【００１６】
医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧変更のための塩、緩衝剤、コーティング物質又は酸化防止剤を含有することもできる。これらは更に、式（Ｉ）のもの以外の追加の活性成分を含む、他の治療的価値のある物質を含有することもできる。
【００１７】
（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミドは、通常、恒温動物へ、単位用量５〜５０００ｍｇ／ｍ２の動物の体表面積、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され、かつこれは通常治療的有効量をもたらす。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましい一日量範囲１〜１００ｍｇ／ｋｇが使用される。しかし、この一日量は、治療される宿主、具体的投与経路、及び治療される疾患の重症度に応じて必ず変更されるであろう。従って、適用量は、特定の患者を治療している医師により決定され得る。
【００１８】
本発明の更なる局面に従い、療法によりヒト又は動物の体の治療法において使用するために、先に定義したような、式（Ｉ）の（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体が提供される。本発明者らは、ここで、本発明の化合物は、それらのヒストン脱アセチル化酵素の阻害活性から生じる抗−細胞−増殖特性を有することを発見した。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を治療する方法において有用である。従って本発明の化合物は、抗−増殖作用を提供することにより、癌の治療において、特に乳房、肺、結腸、胃、前立腺、膀胱、膵及び卵巣の癌の治療において有用であると予想される。加えて本発明の誘導体は、幅のある白血病、リンパ腫の悪性腫瘍、並びに肝、腎、前立腺及び膵のような組織の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対して活性を有することが予想される。
【００１９】
従って本発明のこの局面に従い、ヒトのような恒温動物における抗−細胞−増殖作用の産生において使用するための薬剤の製造において先に定義したような、式（Ｉ）の（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体、又はそれらの医薬として許容できる塩の使用が提供される。
【００２０】
本発明のこの局面の更なる特徴に従い、ヒトのような恒温動物において抗−細胞−増殖作用を作成する方法が提供され、このような治療は、先に定義されたような（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体の有効量を該動物に投与することを含む必要がある。
【００２１】
先に定義された抗−細胞−増殖治療は、単独療法として適用されるか、又は本発明の（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体に加え、１種又は複数種の他の抗−腫瘍物質、例えば有糸分裂インヒビター、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；微小管集成インヒビター、例えばパクリタキセル又は他のタキサン類；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は例えばインターカレーション抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；免疫賦活物質、例えばトラスツマブ；ＤＮＡ合成阻害インヒビター、例えばゲムシタビン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼインヒビター、例えばエトポシド；生体反応変更剤、例えばインターフェロン；並びに、ホルモン拮抗剤、例えばエストロゲン拮抗薬であるタモキシフェン、もしくは例えばアンドロゲン拮抗薬である（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、又は例えば、「Ｃａｎｃｅｒ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｔ． ＤｅＶｉｔａ， Ｊｒ．、Ｓａｍｕｅｌ Ｈｅｌｌｍａｎｎ、Ｓｔｅｖｅｎ Ａ． Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ；第５版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９９７）に記載されたような他の治療的物質及び主成分などから選択されたものを伴うことができる。このような併用療法は、この治療の個別の成分の同時、逐次又は個別の投与により実現することができる。本発明のこの局面に従い、先に定義された式（Ｉ）の（１−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体及び追加の癌の併用療法のために先に定義された抗−腫瘍物質を含有する医薬品が提供される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容できる塩の例は、生理的に許容できる塩基との塩である。これらの塩は、とりわけ、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩である。
【００２３】
ラセミ化合物のそれらのエナンチオマーへの分割は、適当な光学活性のある固定相を適当な溶離液と共に使用する、分析的、半調製的又は調製的スケールでクロマトグラフィーにより行うことができる。適当な光学活性のある固定相は、シリカ（例えば、ＣｈｉｒａＳｐｅｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ社；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＯＴ／ＯＰ、Ｂａｋｅｒ社）、セルロースエステル又はカルバメート（例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（商標）ＯＢ／ＯＹ、Ｂａｋｅｒ社）又はその他のもの（例えば、Ｃｒｏｗｎｐａｋ（商標）、Ｄａｉｃｅｌ（商標）又はＣｈｉｒａｃｅｌ（商標）ＯＪ−Ｒ、Ｂａｋｅｒ社）を含むが、これらに限定されるものではない。エナンチオマーを分離する他の方法も、適用することができ、例えば式（Ｉ）の化合物からの、ショウノウスルホン酸又はブルシンのような他の光学活性化合物と一緒の、ジアステレオマー化合物の生成、及びこれらのジアステレオマー化合物の分離、それに続くこの光学活性物質からの遊離である。エナンチオマーが豊富な又は純粋な式Ｉの化合物も、光学活性のある出発物質の利用により入手可能である。
【００２４】
本発明の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ」シュツットガルト；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨークのような標準テキスト）に説明され、かつ実施例において引用された参考文献並びにすなわち既知及びこのような反応に適した反応条件下において、公知の方法により調製することができる。本願明細書においては詳細に言及していない公知の変種を使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、化学的に関連した化合物の調製に適用可能であることがわかっている方法により調製することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、別の式（Ｉ）の化合物へ転換することができる。
【００２５】
このような方法は、式Ｉの（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アルカン酸ヒドロキシアミド誘導体、又はそれらの医薬として許容できる塩の調製に使用される場合は、本発明の更なる特徴として提供され、かつ下記の代表的実施例において例証され、ここで特に記さない限りは、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは先に定義された意味のいずれかを有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手法により得ることができる。このような出発材料の調製は、付随している限定的でない実施例において説明されている。あるいは、必要な出発材料は、通常の有機化学者の技術範囲内である説明されたものと同様の手法により入手可能である。
【００２６】
（Ａ）式（Ｉ）の化合物のひとつの好ましい調製法は、式（ＩＩ）の化合物の脱保護である。
【化６】
2004515488.tif 000003
（式中、ＰＧは、適当な保護基であり、かつここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは前述の意味を有する。）。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は、新規でありかつ本発明に含まれる。
【００２８】
適当な保護基ＰＧは、例えば、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル−、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、トリチル−、又はシリル基、例えばトリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−基である。脱保護のための反応条件は、保護基の種類によって決まる。保護基がベンジル−又はｐ−メトキシベンジル基である場合、実行される反応は、メタノール又はエタノールなどのアルコールのような不活性溶媒中での、適当な担体、例えば炭素、硫酸バリウム又は炭酸バリウムなどの上に担持されたパラジウム又は白金などの貴金属触媒の存在下での、周囲温度及び圧力での水素化分解である。保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−又はトリチル基である場合、この反応は、酸の存在下で、温度−２Ｏ℃〜６０℃、好ましくは０℃〜周囲温度の範囲で実行される。この酸は、ジエチルエーテルもしくはジオキサンのような不活性溶媒中の塩酸、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液であることができる。保護基がトリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−基のようなシリル基である場合、反応は、好ましくは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の、フッ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物給源の存在下で、実行される。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＯＯＨである。）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルである。）から、エステル部分の加水分解により、調製することができる。この転移を達成するために実行される反応は、（１−４Ｃ）アルキル−基の種類によって決まる。（１−４Ｃ）アルキル−基がメチル又はエチル基である場合は、この反応は、例えばメタノール又はエタノール又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒又は希釈剤中の、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で実行される。（１−４Ｃ）アルキル−基がｔｅｒｔ−ブチル基である場合、反応は、例えば、ジエチルエーテルもしくはジオキサンのような不活性溶媒中の塩酸、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液のような酸の存在下で実行される。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである。）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣＯＯＨである。）から、加熱による脱炭酸化により、調製することができる。これは、不活性溶媒中での、４８時間、好ましくは５〜９時間の、温度６０〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃での加熱により達成することができる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル又はＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルである。）は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2004515488.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは先の意味を有し、及びＧ１は（１−４Ｃ）アルキル又はＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルを意味する。）の、以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2004515488.tif 000005
（式中、Ａは置換可能な基であり、ＰＧは先に定義された意味を有し、かつＸは適当な塩基の非存在又は存在下において前記意味を有する。）との反応から、得ることができる。
【００３２】
適当な置換え可能な基Ａは、例えば、ハロゲノ、又はスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。適当な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、又は例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００３３】
この反応は、通常不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極子非プロトン性の溶媒の存在下で行われる。この反応は、通常、例えば、１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃の範囲の温度で実行される。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は水素、（１−４Ｃ）アルキル又はＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルである。）も、以下の式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2004515488.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは先の意味を有し、かつＧ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル又はＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルである。）を、以下の式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2004515488.tif 000007
（式中、ＰＧは先に説明した適当な保護基である。）と反応させることにより得ることができる。この反応は、典型的には、２工程１容器法に関連している。第一の工程において、式（Ｖ）のカルボン酸エステルは活性化される。この反応は、例えばジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような、不活性溶媒又は希釈剤中で、活性化剤の存在下で実行される。酸の適当な反応性誘導体は、例えば、アシルハロゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物との反応により生成されるアシルクロリド、例えばチオニルクロリド；混合された無水物、例えば酸とイソブチルクロロギ酸のようなクロロギ酸の反応により生成される無水物；活性エステル、例えば、酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールの反応により生成されるエステル；酸とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により生成される活性エステル；アシルアジド、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応により生成されるアジド；アシルシアニド、例えば、酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により生成されるシアニド；又は、酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの反応生成物、もしくは酸とビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリドの反応生成物である。この反応は、−３０〜６０℃の範囲で、通常０℃又はそれ以下で行われる。第二工程において、ヒドロキシルアミンが、先の活性化に使用された温度で、溶液に添加され、かつこの温度はゆっくり周囲温度までに調節される。これらの方法は、当業者には周知である。原則として、例えば「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）」第ＸＶ／１及びＸＶ／２巻に記されたような、ペプチド化学において使用されるアミドの合成のための全ての方法が、利用可能である。
【００３５】
式（Ｖ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１１】
2004515488.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は先に定義された意味を有し、並びにＧ３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、及びＲ６はアルキル基、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である。）から、加水分解により調製される。加水分解が実行される条件は、基Ｒ６の性質によって決まる。Ｒ６がメチル又はエチル基である場合、この反応は、例えばメタノール又はエタノールのような不活性溶媒又は希釈剤中の、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような、塩基の存在下で実行される。Ｒ６がｔｅｒｔブチル基である場合、反応は、酸の存在下で、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサンのような不活性溶媒中の塩酸溶液、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液において実行される。Ｒ６がベンジル基である場合、反応は、炭素のような適当な担体上に担持された、パラジウム又は白金のような貴金属触媒の存在下で、水素化分解により実行される。
【００３６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2004515488.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＧ３は先に定義された意味を有する。）から、以下の式（ＩＸ）の化合物：
【化１３】
2004515488.tif 000010
（式中、Ａ、Ｘ及びＲ６は、先に定義された意味を有する。）との、適当な塩基の不存在又は存在下での反応により、調製される。適当な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、もしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、又は例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００３７】
この反応は、通常、適当な不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。この反応は、通常、例えば、１０〜２５０℃の温度範囲で、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で実行される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）の化合物の調製も、Ｕｇｉ， Ｉ．らの論文（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｍｍ． Ｃｈｅｍ．、６４１：６３−７０ （１９６１））に説明されている。
【００３８】
（Ｂ）式Ｉの化合物の調製のための別の好ましい方法は、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミンとの反応である
この反応は、典型的には、２工程１容器手法に関する。第一の工程において、式（Ｖ）のカルボン酸エステルは、活性化され始める。この反応は、不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフランの中で、活性化剤の存在下で実行される。酸の適当な反応性誘導体は、例えば、酸とチオニルクロリドのような無機酸クロリドの反応により生成されるアシルクロリド；混合された無水物、例えば酸とイソブチルクロロギ酸のようなクロロギ酸との反応により生成される無水物；活性エステル、例えば酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの反応により生成されるエステル；酸とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により生成される活性エステル；アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応により生成されるアジド；アシルシアニド、例えば酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により生成されるシアニド；又は、酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応生成物、又は酸とビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリドの反応生成物である。この反応は、−３０℃〜６０℃の間で、通常０℃又はそれ以下で実行される。第二の工程において、ヒドロキシルアミンが、活性化に使用された温度で、溶液に添加され、かつこの温度はゆっくり周囲温度に調節される。これらの方法は、当業者には周知である。原則として、例えば「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）」第ＸＶ／１及びＸＶ／２巻に記されたような、ペプチド化学において使用されるアミドの合成のための全ての方法が、利用可能である。
【００３９】
（Ｃ）式（Ｉ）の化合物の生成に関する第三の好ましい方法は、式（Ｘ）の化合物：
【化１４】
2004515488.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に定義された意味を有し、並びにＧ４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキル基又はＣＯＯｔ−ブトキシであり及びＲ７は（１−４Ｃ）アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基である。）の、適当な塩基の存在下での、ヒドロキシルアミンとの反応に関係している。この反応は、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒又は希釈剤の中で、温度０℃〜１００℃で、通常周囲温度又はその近傍、かつｐＨが１０〜１２で実行される。適当な塩基は、例えば、アルコラート、例えばナトリウムメチラートである。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物について説明された方法と同様の方法で調製される。
【００４０】
本発明は、特に記さない限り、下記の非限定的実施例において例証される：
（ｉ）蒸発は、真空において回転蒸発装置で行い、濾過による乾燥物質のような残留固形物の除去後に、仕上げ作業を行った；
（ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲の周囲温度、及び窒素のような不活性気体の大気下で行った；
【００４１】
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ社（ダルムシュタット、独国）から入手可能なＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ（商標）ＲＰ−１８逆相シリカ上で行った；
（ｉｖ）収量は、単に例証のために得、最大獲得可能量を必ずしも示していない；
（ｖ）融点は、Ｂｕｃｈｉ ５１０融点装置を用いて決定した；
【００４２】
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（通常プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析法により確認した；
【００４３】
（ｖｉｉ）中間体は、通常完全には特徴決定せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価した；
（ｖｉｉｉ）下記略号を使用した：
ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＨＣｌ、塩酸；
ＮａＨ、水素化ナトリウム；
ＣＨ２Ｃｌ、ジクロロメタン；
Ｈ２ＳＯ４、硫酸；
ｓａｔ．、飽和；
ｓｏｌ．、溶液；
ｒｔ、室温。
【００４４】
実施例１
５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド（１ｄ）
【化１５】
2004515488.tif 000012
エタノール１０ｍＬ中の１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１ａ）（Ｐｒａｄｅｅｐ， Ｋ．、及びＳａｒａｖａｎａｎ， Ｋ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５４：２１６１−２１６８ （１９９８））５．Ｏｇ （２２．９ｍｍｏｌ）及びエチル−５−ブロモ−ペンタノエート５．７９ｇ （２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で、エタノール１５ｍＬ中のナトリウム０．５３ｇの新たに調製した溶液に添加した。１０時間還流した後、沈殿を溶解するために、十分な水を添加した。この溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ ７ｍＬ及びＨ２Ｏ ５ｍＬ中のＫＯＨ ３．８５ｇの溶液に溶解し、更に１０時間還流した。溶液を冷却した後、これを氷冷した４Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬに注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒の蒸発は、粗５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸（１ｂ）の残渣を残し、これはＭｅＯＨ １００ｍＬに溶解した。Ｈ２ＳＯ４数滴を添加し、この溶液を一晩還流した。若干の炭酸水素ナトリウム溶液を添加後、溶媒を蒸発させ、かつ残渣にカラムクロマトグラフィーを施し、メチル−（５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタノエート）（１ｃ） １．９ｇを得た。ＭｅＯＨ ４０ｍＬ中のヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇ （２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ ３０ｍＬ中のナトリウム０．８ｇ（３５ｍｍｏｌ）の溶液１５ｍＬを添加した。これに、ＭｅＯＨ ２０ｍＬ中のメチル−（５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタノエート）（１ｃ） ３．０ｇ （１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、引き続き残りのナトリウムメチラート溶液１５ｍＬを添加した。室温で６時間攪拌した後溶媒を蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．２ｇを油状物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２６０．１ （Ｍ−１）。
【００４５】
実施例２
５−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド（２ｄ）
【化１６】
2004515488.tif 000013
５−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸（２ｂ）は、６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２ａ）から、実施例１の化合物１ｂについて説明した方法と同様の方法で調製した（Ｂａｓｕ， Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｒａｍｕｎ．、１１：１０：８０３−８１０ （１９８１））。化合物１ｂ ６．６ｇ （２４．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １４０ｍＬに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン３．３ｍＬ、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド６．９ｇ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン３．０ｇ、及びトリエチルアミン１０．２ｍＬを順次添加した。一晩攪拌した後、溶液を２Ｎ ＨＣｌ、その後ｓａｔ． ＮａＣｌ ｓｏｌ．で洗浄し、かつ蒸発させた。ジエチルエーテルでの処理時に、５−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ベンジルオキシ−アミド（２ｃ） ８．５ｇを、明結晶として得た。メタノール中の化合物２ｃ ０．５ｇの触媒としてＰｄ／ＢａＣＯ３／Ｐｂを用いる水素化により、蒸発及びジエチルエーテル処理後、表題化合物０．３ｇを得た。ＭＰ １１８−１２０。
【００４６】
化合物２ｄのエナンチオマーは、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｒ及び移動相として水／メタノールを使用する、半分取的ＨＰＬＣにより分離した。純度は、分析的ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ０Ｊ−Ｒカラム［１５ｃｍ， ４．６ｍｍ， 粒径５μｍ］、水３５／メタノール６５（ｖ／ｖ）を、流量０．６ｍｌ／分で用い、試料５μｌを注入）により決定した。各エナンチオマーの保持時間及び％は、各々、１７．５３分（９１％）及び２１．９６分（８４％）であった。
【００４７】
実施例３：
６−（６−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（３ｃ）
【化１７】
2004515488.tif 000014
６−（６−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸（３ｂ）は、６−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（３ａ）（国際公開公報第９８／５４３５０号）を、実施例１の化合物１ｂについて説明した方法と同様の方法で、エチル−６−ブロモ−ヘキサノエートの代わりにエチル−６−ブロモ−ヘキサノエートを用い調製した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中の化合物３ｂ １．６ｇに、トリエチルアミン３．７ｍＬ及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド１．５ｇ ９ｇを添加した。３０分間攪拌した後、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン１．７ｇを添加し、攪拌を一晩継続した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌで抽出し、蒸発させ、油状物２．９ｇを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中に再溶解し、４時間攪拌した。水で洗浄し溶媒を蒸発した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物６０ｍｇを油状物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：３０８．１ （Ｍ−１）。
【００４８】
実施例４：
６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（４ｃ）
【化１８】
2004515488.tif 000015
無水ＴＨＦ ４０ｍＬ中のＮａＨ ０．７ｇの懸濁液に、ＴＨＦ ２０ｍＬ中の２−メチル−１−テトラロン４．０ｇを添加した。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ １０ｍＬ中のエチル−６−ブロモ−ヘキサノエート５．５ｇを添加し、この混合液を６時間還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＭｅＯＨ ５０ｍＬ及びＨ２Ｏ ２０ｍＬ中の水酸化カリウム４．１６ｇの溶液に溶解し、還流温度で一晩加熱した。ＭｅＯＨの蒸発後、水相を酢酸エチルで抽出し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、再度酢酸エチルで抽出した。この第二の抽出物を蒸発させ、粗６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸（４ａ） ４．２ｇを得た。実施例３の化合物３ｂから３ｃへの転換について説明された方法と類似した方法において、化合物４ａを表題化合物４ｃへ転換した。化合物４ｃは油状物であった。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２８８．１ （Ｍ−１）。
【００４９】
化合物４ｃのエナンチオマーは、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｒ及び移動相として水／メタノールを使用する、半分取的ＨＰＬＣにより分離した。純度は、分析的ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ０Ｊ−Ｒカラム［１５ｃｍ， ４．６ｍｍ， 粒径５μｍ］、水４０／メタノール６０（ｖ／ｖ）を、流量０．６ｍｌ／分で用い、試料１０μｌを注入）により決定した。各エナンチオマーの保持時間及び％は、各々、１６．７５分（１００％）及び２０．２５分（８７％）であった。
【００５０】
実施例５：
６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（５ｃ）
【化１９】
2004515488.tif 000016
６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（５ａ）は、実施例３の化合物３ａから３ｃへの転換について説明した方法に類似した方法において、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１ａ）から調製した。最終工程の収率は、１０％であった。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２７４．１ （Ｍ−１）。
【００５１】
実施例６：
５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド（６ｂ）
【化２０】
2004515488.tif 000017
無水ＴＨＦ ４０ｍＬ中のＮａＨ ０．８６ｇの懸濁液に、ＴＨＦ ２０ｍＬ中の２−メチル−１−テトラロン５．０ｇを添加した。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ ２０ｍＬ中のエチル−５−ブロモ−ペンタノエート７．５ｇを添加し、この混合液を６時間還流した。冷却した混合液を、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させ、粗エチル−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタノエート（６ａ）を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物６ａ ３．６ｇを得た。化合物６ａは、実施例１の化合物１ｃから１ｄへの転換について説明したものと類似した方法において、６ｂへ転換した。化合物６ｂは油状物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２７４．１ （Ｍ−１）。
【００５２】
化合物６ｂのエナンチオマーは、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｒ及び移動相として水／メタノールを使用する、半分取的ＨＰＬＣにより分離した。純度は、分析的ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ０Ｊ−Ｒカラム［１５ｃｍ， ４．６ｍｍ， 粒径５μｍ］、水４０／メタノール６０（ｖ／ｖ）を、流量０．６ｍｌ／分で用い、試料１０μｌを注入）により決定した。各エナンチオマーの保持時間及び％は、各々、１１．４８分（１００％）及び１３．８６分（９５％）であった。
【００５３】
実施例７：
６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキセ−５−ン酸ヒドロキシアミド（７ｃ）
【化２１】
2004515488.tif 000018
ＴＨＦ ４０ｍＬ中のジイソプロピルアミン１．５５ｍＬに、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ） ４．３６ｍＬの溶液を、−７８℃で添加した。１０分後、ＴＨＦ ５ｍＬ中の２−メチル−１−テトラロン １．６３ｇを添加し、かつこの溶液を５０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ ５ｍＬ中の６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル１．６０ｇを滴下し、攪拌を１５分間継続した。その後、冷却浴を取除き、この混合液を室温に戻した。濃塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−ヒドロキシ−６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（７ａ）０．８ｇを得た。このアルコール８ａ ２．５ｇを、ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、及びトリエチルアミン２．２７ｍＬを添加した。０℃に冷却した後、ジクロロメタン２０ｍＬ中のメタンスルホン酸無水物２．８６ｇを滴下した。完全に添加した後、冷却浴を取除き、一晩攪拌を続けた。この溶液を、２Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、分離し、乾燥及び蒸発した。粗生成物及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ） １．６ｇを、トルエン６０ｍＬに溶解し、還流温度で２４時間加熱した。この混合液を、２Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。蒸発及びカラムクロマトグラフィーの後、６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキセ−５−ン酸メチルエステル（７ｂ） ０．６ｇを得た。化合物７ｂは、実施例１の化合物１ｃから１ｄへの転換について説明したものと類似した方法において、７ｃへ転換した。化合物７ｃは油状物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２８６．１ （Ｍ−１）。
【００５４】
実施例８：
５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（８ｆ）
【化２２】
2004515488.tif 000019
５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２，３４ｇ；８ａ）（Ｇｅｎｅｔ， Ｊ．Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５：４５５９−４５６２ （１９９４））を、実施例３において化合物３ａの転換について説明したものと同様の方法により、エチル−６−ブロモ−ヘキサノエートで処理した。これは、６−（５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸（８ｂ）及び２−（５−カルボキシ−ペンチル）−５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（８ｃ）の混合物を、およそ１：１の比で生じた。この酸混合物を、実施例２の２ｂから２ｃへの転換について説明したものと類似の方法により、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理した。粗生成物にカラムクロマトグラフィーを施し、２−（５−ベンジルオキシカルバモイル−ペンチル）−５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（８ｄ）及び６−（５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ベンジルオキシ−アミド（８ｅ）の分離不可能な混合物を得た。この混合物を、メタノール中で、触媒Ｐｄ／Ｃ／ＢａＳＯ４により水素化した。
【００５５】
得られた粗生成物は、ＬＣ／ＭＳにより精製した。質量３０５での画分の収集は、表題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：３０６．１ （Ｍ＋１）。
【００５６】
実施例９：
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−ペンチル）−５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（９ａ）
【化２３】
2004515488.tif 000020
実施例８に説明したものと同じＬＣ／ＭＳ分離から、質量３７７の画分を得、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７８．３ （Ｍ＋１）。
【００５７】
実施例１０：
２−（７−ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｄ）
【化２４】
2004515488.tif 000021
５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ａ）を、通常の方法で５，７−ジメチル−１−テトラロンから調製した。エタノール３ＯｍＬ中の化合物１０ａ ３．５ｇ及びメチル−８−ブロモ−オクタノエート４．５ｇの溶液に、還流温度で、新たに調製したエタノール１５ｍＬ中のナトリウム０．３５ｇの溶液を添加した。１５時間還流した後、エタノールを蒸発させ、ジクロロメタン及び水を添加した。分離及びカラムクロマトグラフィー後、黄色の油状物４．０ｇを得た。この残渣を、水１０ｍＬ及びＭｅＯＨ １０ｍＬの中のＫＯＨ ６９０ｍｇの溶液に溶解し、更に１３時間還流した。冷却後、溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を蒸発後、粗２−（７−カルボキシ−ヘプチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｂ）の残渣が残留し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０ｂ １．２ｇを得た。酸１０ｂ ６３０ｍｇを、ジエチルエーテル１０ｍＬ及びＮ−メチルモルホリノ０．３ｍＬに溶解し、イソブチルクロロギ酸０．３３ｍＬを添加し、その後Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン２７０ｍｇを添加した。通常の仕上げにより、２−（７−ベンジルオキシカルバモイル−ヘプチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｃ） ６００ｍｇ（７１％）を得た。化合物１０ｃを、実施例２の２ｃから２ｄへの転換について説明した方法と同様の方法により、表題化合物へ転換した。ＭＳ （ＡＰＣＩ）：４０２．５２ （Ｍ−１）。
【００５８】
実施例１１：
実施例１−１０に説明された方法、並びに文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ」シュツットガルト；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨークのような標準手順書）において説明された公知の方法を用い、下記化合物を調製した：
【００５９】
ａ）５−（６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｂ）６−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｃ）６−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｄ）５−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｅ）６−（６−ジエチルアミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｆ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｇ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
【００６０】
ｈ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｉ）６−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｊ）５−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｋ）５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｌ）５−（５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｍ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｎ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
【００６１】
ｏ）６−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｐ）５−（７−ジメチルアミノ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｑ）５−（７−アミノ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｒ）６−（２，６−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｓ）５−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｔ）６−（２，５，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｕ）５−（６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
【００６２】
ｖ）２−（４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｗ）２−（５−ヒドロキシカルバモイル−ペンチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｘ）２−（４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸；
ｙ）５−（７−ジメチルアミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
ｚ）２−メチル−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
【００６３】
ａａ）１−［３−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸ヒドロキシアミド；
ｂｂ）５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ペンテ−４−ン酸ヒドロキシアミド；
ｃｃ）６−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
ｄｄ）２−（５−ヒドロキシカルバモイル−ペンチル）−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル。
【００６４】
実施例１２：
本発明の化合物の阻害特性の評価
本発明の化合物の阻害特性を測定するために、酵素基質としてΩ−アセチル化されたリシンのアミノクマリン誘導体を用いるスクリーニングアッセイを確立した。このアッセイは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ， Ｋ．らの論文（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２７：２０５７−２０５８ （１９９９））に詳細に説明されている。そこに説明されたプロトコールを用い、新規化合物の阻害作用を、濃度１０ｎＭで決定した。選択された化合物の観察された阻害率を表１に示した。
【００６５】
【表１】
2004515488.tif 000022
【００６６】
同じアッセイにおいて、スベラリニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は（５（２）ページ参照）、１０ｎＭで４２％の阻害作用を示した。
【００６７】
実施例１３：
【００６８】
【表２】
2004515488.tif 000023
【００６９】
化合物２ｄは、実施例２に説明されている。
【００７０】
製造手順：
１．  種目１、２及び３を適当なミキサー中で１５分間混合する。
２．  工程１から得た粉末状混合物を、２０％ポビドンＫ３０溶液（種目４）と共に顆粒化する。
３．  工程２の顆粒を５０℃で乾燥する。
４．  工程３の顆粒を、適当な粉砕機を通過させる。
５．  種目５を、粉砕した工程４の顆粒に添加し、３分間混合する。
６．  工程５の顆粒を適当な圧力で圧縮する。
【００７１】
実施例１４：
【００７２】
【表３】
2004515488.tif 000024
【００７３】
製造手順：
１．  種目１、２及び３を適当なミキサー中で１５分間混合する。
２．  種目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．  適当なカプセルに充填する。
【００７４】
【化２５】
2004515488.tif 000025
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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