(57)【要約】本明細書中にて、塞栓アセンブリが記述されており、これには、インサイチュ（その場）で強化することができる。これらのアセンブリを製造し使用する方法もまた、提供されている。脈管閉塞アセンブリ（１）であって、管腔（５）を有する移植可能装置（２）およびこのデバイス（２）に注入される液状薬剤を有し、この液状薬剤は、自己重合またはさらなる反応性薬剤との相互作用によって剛性を提供する、脈管閉塞アセンブリ（１）が提供される。
2004532687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管閉塞アセンブリであって、以下：
（ａ）移植可能装置であって、該移植可能装置は、軸方向管腔を有する、移植可能装置；および
（ｂ）液状薬剤であって、ここで、該液状薬剤は、該移植可能装置の該管腔内に注入され、さらに、ここで、該液状薬剤は、（ｉ）注入後、自己重合して、剛性または半剛性状態になるか、または（ｉｉ）該移植可能装置の該管腔に配置された１種またはそれ以上の追加薬剤と相互作用すると、重合する、液状薬剤、
を包含する、アセンブリ。
【請求項２】
前記液状薬剤が、フィブリン、フィブリノーゲン、トロンビン、コラーゲン、ポリエチレングリコール、シアノアクリレート、微結晶ワックス組成物、セルロースアセテート重合体および可塑剤からなる群から選択される、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
前記移植可能装置が、脈管閉塞コイルである、請求項１または２に記載のアセンブリ。
【請求項４】
前記液状薬剤が、数分間〜数時間にわたって、自己重合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項５】
前記液状薬剤が、前記移植可能装置の展開後に、前記管腔に注入される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項６】
前記液状薬剤が、展開前に、前記管腔に注入される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項７】
前記液状薬剤が、前記１種またはそれ以上の追加成分と接触すると、剛性または半剛性状態に重合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項８】
前記追加成分が、トロンビンまたはカルシウムである、請求項７に記載のアセンブリ。
【請求項９】
前記追加成分が、前記装置の展開前に、前記軸方向管腔内に配置される、請求項７または８に記載のアセンブリ。
【請求項１０】
前記追加成分が、前記装置の展開後に、前記軸方向管腔内に注入される、請求項７または８に記載のアセンブリ。
【請求項１１】
さらに、可撓性管状プッシャーを含み、該プッシャーが、前記装置の前記管腔に操作可能に連結される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１２】
さらに、放射線不透過性材料を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１３】
脈管閉塞アセンブリであって：
（ａ）移植可能装置であって、該移植可能装置は、高分子材料を含有する、移植可能装置；および
（ｂ）液状薬剤であって、該液状薬剤は、該移植可能装置の該高分子材料を少なくとも部分的に溶媒和できる、液状薬剤、
を含む、アセンブリ。
【請求項１４】
前記液状薬剤が、血液と少なくとも部分的に混和できる、請求項１３に記載のアセンブリ。
【請求項１５】
さらに、放射線不透過性材料を含有する、請求項１３または１４に記載のアセンブリ。
【請求項１６】
前記放射線不透過性材料が、血液と少なくとも部分的に混和でき、そして前記液状薬剤と少なくとも部分的に混和できる、請求項１５に記載のアセンブリ。
【請求項１７】
前記高分子材料が、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、ポリフルオロカーボン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアクリル、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ無水物およびポリオルトエステルからなる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１８】
前記液状薬剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、Ｓｏｌｋｅｔａｌ、グリセロールホルマール、アセトン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルイソソルビドおよび乳酸エチルからなる群から選択される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１９】
前記高分子材料が、前記移植可能装置の表面に被覆される、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項２０】
体腔を閉塞する方法であって、該体腔に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のアセンブリを導入する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記液状薬剤が、前記移植可能装置に展開後に、注入される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記液状薬剤が、前記移植可能装置の展開前に、注入される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
体腔を閉塞する方法であって、該体腔に、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載のアセンブリを導入する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記高分子材料が、固化し、前記移植可能装置が、それにより、１個またはそれ以上の追加装置またはそれ自体に融合される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
動脈瘤を修復するための組成物および方法が記述されている。特に、操作者がその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で塞栓材料を送達し変換できる塞栓装置が記述されている。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
動脈瘤は、（風船に似た）血管の膨張であり、これは、破裂、凝固または解体するおそれがあるために、健康上のリスクを生じる。脳で動脈瘤が破裂すると、脳卒中を起こし、また、腹部で動脈瘤が破裂すると、ショックを引き起こす。脳の動脈瘤は、通常、患者が発作を起こしたり出血することから検出され、罹患率および死亡率が著しく高い。
【０００３】
動脈瘤を処置するのに使用される種々の材料および装置が存在し、例として、白金およびステンレス鋼のマイクロコイル、ポリビニルアルコールのスポンジ（Ｉｖａｌｏｎｅ）、および他の機械装置が挙げられる。例えば、血管閉塞装置は、外科用器具または移植片であり、これらは、典型的には、カテーテルを経由して、人体の血管系内に設置され、血管を通る血流を阻止して、塞栓の形成により血管系の一部を構成するか、または血管に由来する動脈瘤内にて、このような塞栓を形成するか、いずれかである。広く使用されている１つの血管閉塞装置は、巻線を有する螺旋状のワイヤコイルであり、これは、血管壁と係合する寸法に合わせられ得る。（例えば、Ｒｉｔｃｈａｒｔらの米国特許第４，９９４，０６９号を参照）。織り編組を含むものと同様に、他のそれほど堅くない螺旋コイル装置が記述されている。
【０００４】
米国特許第５，３５４，２９５号およびその親特許、米国特許第５，１２２，１３６号（両方共、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら）は、電気分解的に分離可能な塞栓装置を記述している。動脈瘤では、修飾されたＧＤＣコイル（例えば、Ｍｕｒａｙａｍａら、（１９９９）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒａｄｉｏｌ  ２０（１０）：１９９２〜１９９９で記述されているような表面修飾ＧＤＣ）もまた、使用されている。固有の二次形状を殆どまたは全く有しない血管閉塞コイルもまた、記述されている。例えば、共有に係る米国特許第５，６９０，６６６号および第５，８２６，５８７号（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）は、血管空間に導入後、殆どまたは全く形状を持たないコイルを記述している。
【０００５】
種々の機械的に分離可能な装置もまた、公知である。例えば、Ｓｅｐｅｔｋａの米国特許第５，２３４，４３７号は、連動面を有するプッシャーから螺旋巻きコイルのネジを外す方法を示している。Ｐａｌｅｒｍｏの米国特許第５，２５０，０７１号は、そのプッシャーおよび塞栓コイルの両方に取り付けた連動クラスプを使用する塞栓コイルアセンブリを示す。Ｅｎｇｅｌｓｏｎの米国特許第５，２６１，９１６号は、連動ボールおよび鍵穴型カップリングを有する分離可能プッシャー血管閉塞コイルを示している。Ｔｗｙｆｏｌｄらの米国特許第５，３０４，１９５号は、プッシャー−血管閉塞コイルアセンブリを示しており、これは、固定した近位伸長ワイヤ（これは、その近位末端で、ボールを運ぶ）およびプッシャー（これは、類似の末端を有する）を有する。２つの末端は、連動され、そのカテーテルの遠位先端から排出されたとき、解放される。Ｐａｌｅｒｍｏの米国特許第５，３１２，４１５号はまた、ガイドワイヤ（これは、その螺旋巻きワイヤの内部と相互接続できる部分を有する）を使用することにより、単一プッシャーから多数のコイルを排出する方法を示している。Ｐａｌｅｒｍｏらの米国特許第５，３５０，３９７号は、その遠位末端に喉部を有するプッシャーおよびその軸を通るプッシャーを示している。このプッシャーの鞘は、塞栓コイルの末端を握り、次いで、軸方向に設置したプッシャーワイヤを血管閉塞コイルの近位末端にある部材に押し付けると、解除される。
【０００６】
さらに、いくつかの特許は、展開可能な血管閉塞装置を記述しており、これらには、それらの血栓形成性を高めるように設計された材料が追加されている。例えば、Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．のＴａｒｇｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された種々の特許では、繊維質血管閉塞装置が記述されている。繊維を装着したこのような血管閉塞コイルは、ともにＣｈｅｅらの米国特許第５，２２６，９１１号および第５，３０４，１９４号で示されている。繊維材料を装着した別の血管閉塞コイルは、Ｐｈｅｌｐｓらの米国特許第５，３８２，２５９号で見られる。このＰｈｅｌｐｓらの特許は、その外面を高分子繊維編組で覆った血管閉塞コイルを記述している。Ｓｎｙｄｅｒの米国特許第５，６５８，３０８号は、生物活性コアを有するコイルに関する。これらのコイルは、アガロース、コラーゲンまたは糖で被覆され得る。Ｋｕｐｉｅｃｋｉの米国特許第５，６６９，９３１号は、血栓材料または薬用材料で綴じ込むか被覆され得るコイルを記述している。Ｅｎｇｌｅｓｏｎの米国特許第５，７４９，８９４号は、重合体で被覆した血管閉塞装置を開示している。ＭｃＧｕｒｋの米国特許第５，６９０，６７１号は、フィラメント表面に被覆（例えば、コラーゲン）を含み得る塞栓要素を開示している。
【０００７】
Ｎｅｕｓｓの米国特許第５，５３６，２７４号は、種々の二次形状を呈し得る螺旋状移植片を示している。これらの螺旋形状移植片の２種またはそれ以上を相互接続することにより、いくつかの複雑な形状が形成できる。血液の凝固を促進するために、これらの移植片は、金属粒子、シリコーン、ＰＴＦＥ、ゴムラテックスまたは重合体で被覆され得る。米国特許第５，９８０，５５０号は、生物活性内部被覆および水溶性外部被覆を有する血管閉塞装置を記述している。共有に係るＷＯ／０２７４４５（これは、「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｖａｓｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」の表題である）は、コラーゲンベース材料で被覆した血管閉塞装置を記述しており、さらに、その装置とコラーゲンベース被覆との間で結着層を使用することを記述している。
【０００８】
動物およびヒトの被験体では、液状塞栓（例えば、シアノアクリレート接着剤およびフィブリン密封剤）もまた、使用されている。例えば、Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｄｌｉｎｇｅｒら編、Ｔｈｉｅｍｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９０：２９５〜３１３；Ｓｕｇａら（１９９２）Ｎｏ  Ｓｈｉｎｋｅｉ  Ｇｅｋａ  ２０（８）：８６５〜８７３；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８７）Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２８（５）：３６１〜３６６；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８８）Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  Ｓｕｐｐｌ．（Ｗｅｉｎ）４３：１９３〜１９７を参照。これらの液状塞栓のうち、シアノアクリレート接着剤は、神経外科医が現在使用している唯一の液状塞栓である。しかしながら、シアノアクリレート治療では、典型的には、慢性的な炎症が見られ（Ｈｅｒｒｅｒａら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）３９（２）：１３４〜１３９）、その分解生成物であるホルムアルデヒドは、隣接している組織に対して非常に毒性である。Ｖｉｎｔｅｒｓら（１９９５）Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２７：２７９〜２９１を参照。シアノアクリレート材料の別の欠点は、この重合体が血管およびカテーテル先端の両方に付着することである。それゆえ、医師は、シアノアクリレート塞栓材料を注入した直後にこのカテーテルを引っ込めなければならず、そうしないなら、このシアノアクリレートおよびカテーテルが血管に付着するおそれがある。
【０００９】
他の種類の液状塞栓材料（沈殿性材料）は、８０年代後半に発明された。Ｓｕｇａｗａｒａら（１９９３）Ｎｅｕｒｏ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）３３：７１〜７６；Ｔａｋｉら（１９９０）ＡＪＮＲ  １１：１６３〜１６８；Ｍａｎｄａｉら（１９９２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ７７：４９７〜５００を参照。シアノアクリレート接着剤（これは、単量体状であり、血液と接触すると、急速に重合する）とは異なり、沈殿性材料は、予め重合した鎖であり、これらは、血液と接触すると、沈殿して、凝集体となる。沈殿性重合体を使用する際の１つの潜在的な問題には、これらの重合体を溶解するのに有機溶媒（すなわち、ＰＶＡｃ用のエタノール、およびＥＶＡＬおよびＣＡ用のＤＭＳＯ）を使用することにある。これらの材料は、強力な有機溶媒であり、カテーテルのハブを溶解でき、そして、ＤＭＳＯの場合、微小毛細血管およびその周りの組織を損傷し得る。これらの溶媒はまた、血管の血管攣縮を引き起こすことが知られている。さらに、これらの沈殿薬剤は、しばしば、送達するのが困難であり、典型的には、多管腔カテーテルを使用する必要がある（例えば、米国特許第６，１４６，３７３号を参照）。
【００１０】
米国特許第６，０１５，４２４号は、以下を含む血管閉塞装置を記述している：細長糸状要素であって、これは、展開後、例えば、血液と接触することにより、柔軟で従順な状態から剛性または半剛性状態へと制御可能に変形可能である。
【００１１】
現在利用できる装置のうち、下記の装置の設計および機能的特徴に似ているものはない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
それゆえ、本発明は、新規な閉塞組成物だけでなく、これらの組成物を使用しそして製造する方法を包含する。
【００１３】
１つの局面では、本発明は、以下の部分を含む脈管閉塞アセンブリを含む：（ａ）移植可能装置であって、該移植可能装置は、軸方向管腔を有する；および（ｂ）液状薬剤であって、ここで、該液状薬剤は、該移植可能装置の該管腔内に注入され、さらに、ここで、該液状薬剤は、（ｉ）注入後（数分間〜数時間にわたって）、自己重合して、剛性または半剛性状態になるか、または（ｉｉ）該移植可能装置の該管腔に配置された１種またはそれ以上の追加薬剤と相互作用して、重合する。前記液状薬剤は、任意の適切な物質、例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、トロンビン、コラーゲン、ポリエチレングリコール、シアノアクリレート、微結晶ワックス組成物、セルロースアセテート重合体、可塑剤およびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せであり得る。前記液状薬剤は、前記移植可能装置の展開後に、前記管腔に注入できるか、あるいは、展開前に、前記管腔に注入できる。さらに、前記移植可能装置は、脈管閉塞コイルまたは他の装置であり得る。
【００１４】
ある実施形態では、前記液状薬剤は、数分間〜数時間にわたって、自己重合する。他の実施形態では、前記液状薬剤は、前記１種またはそれ以上の追加成分（例えば、トロンビンまたはカルシウム）と接触すると、剛性または半剛性状態に重合する。重合に必要とされる前記追加成分は、前記装置の展開前に、あるいは、展開後に、前記軸方向管腔内に配置できる。本明細書中で記述したアセンブリのいずれかにおいても、さらに、可撓性管状プッシャーを含むことができ、該プッシャーは、前記装置の前記管腔および／または放射線不透過性材料に操作可能に連結される。前記放射線不透過性材料は、前記装置および／または前記液状薬剤、追加成分またはそれらの組合せのいずれかに一体化できる。
【００１５】
別の局面では、本発明は、以下の部分を含む脈管閉塞アセンブリを包含する：（ａ）移植可能装置であって、該移植可能装置は、高分子材料を有する；および（ｂ）液状薬剤であって、該液状薬剤は、該移植可能装置の該高分子材料を少なくとも部分的に溶媒和できる。ある実施形態では、前記液状薬剤は、血液と少なくとも部分的に混和できる。これらの局面のいずれかでは、前記アセンブリは、さらに、前記移植可能装置および／または前記液状薬剤にて、放射線不透過性材料を含有できる。前記放射線不透過性材料は、好ましくは、血液と少なくとも部分的に混和でき、そして前記液状薬剤と少なくとも部分的に混和できる。
【００１６】
前記移植可能装置には、任意の適切な高分子材料が使用でき、例えば、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、ポリフルオロカーボン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ無水物、ポリオルトエステルまたはこれらの材料の１つ以上の組合せがある。ある実施形態において、高分子材料は、移植可能装置の表面が被覆される。
【００１７】
本明細書中で記述したアセンブリのいずれかでは、前記液状薬剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、Ｓｏｌｋｅｔａｌ、グリセロールホルマール、アセトン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルイソソルビド、乳酸エチルまたはそれらの組合せであり得る。
【００１８】
体腔を閉塞する方法もまた、本発明の１局面をなし、該方法は、該体腔に、本明細書中で記述したアセンブリのいずれかを導入する工程を包含する。ある実施形態では、前記液状薬剤は、前記移植可能装置に展開後に、注入される。他の実施形態では、前記液状薬剤は、前記移植可能装置の展開前に、注入される。前記液状薬剤が溶媒和薬剤を含有する実施形態では、前記方法は、溶媒和した高分子材料を再固化すると、前記移植可能装置を、それ自体または１種またはそれ以上の追加装置と融合するように働くことができる。
【００１９】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は、本明細書の開示に照らして、当業者に容易に想起される。
【００２０】
（発明の説明）
閉塞（例えば、塞栓）組成物が記述されている。特に、移植可能装置を含むアセンブリが記述されており、この移植可能装置は、その装置の管腔または装置で規定される管腔を通って、液状薬剤を注入できるように設計されている。この液状薬剤は、例えば、時間の経過と共にゆっくりと、または装置の管腔部分に既に存在している薬剤と反応することにより、固体形状に変換できる。それに加えて、移植可能装置および液状薬剤を含むアセンブリおよび方法が記述されており、ここで、この液状薬剤は、この装置の高分子材料を溶媒和できる。この移植可能装置の高分子材料を部分的に溶媒和することにより、これらの高分子材料が再固化するとき、これらの移植可能装置は、それ自体および／または他の移植可能装置に結合できる。本明細書中で記述された組成物は、血管および神経血管の適応症で用途が見出され、特に、動脈瘤（例えば、直径が小さいか、曲がっているか、そうでなければ、血管系にアクセスするのが困難な動脈瘤（例えば、脳の動脈瘤））を治療する際に、特に有用である。これらの装置を製造し使用する方法もまた、本発明の局面である。
【００２１】
本発明の有利な点には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）動脈瘤の治癒を促進すること；（ｉｉ）脈管閉塞装置の閉塞特性をその場で改良する性能を与えること；（ｉｉｉ）コイル緻密化のリスクを減らすこと；および（ｉｖ）動脈瘤の処置を改善すること。
【００２２】
本明細書中で引用した全ての出版物、特許および特許出願は、上記または下記のいずれであろうと、全て、本明細書中で参考として援用されている。
【００２３】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目すべきである。従って、例えば、「ａ  ｃｏｉｌ」との言及は、２個以上のこのような装置の混合物などを含む。
【００２４】
１局面では、本発明は、移植可能塞栓装置および／または液状薬剤を送達するアセンブリを包含する。典型的には、この移植可能塞栓装置は、マイクロカテーテルを通って送達され、このカテーテルは、例えば、軸方向管腔および展開チューブを含み、この展開チューブは、この管腔を通って、挿入可能である。適切なマイクロカテーテルは、例えば、米国特許第６，０３０，３６９号およびそこで引用された文献で記述されているように、公知であり、市販されている。このマイクロカテーテルは、その近位末端が液状薬剤源を収容するように適合されるように、選択される。好ましくは、このマイクロカテーテルの１個以上の領域（例えば、その遠位末端）は、そのカテーテルを被験体内で見やすくするために、放射線不透過性材料から作製される。適切な放射線不透過性材料は、当業者に公知であり、一例として、粉末タンタル、粉末タングステン、酸化ビスマス、硫酸ビスマスなどのような材料が挙げられる。
【００２５】
この移植可能塞栓装置には、体内で移植片としての使用が認可されたかそのように認可できる任意の公知の血管閉塞装置が挙げられる。本発明を実施する際に有用な血管閉塞コイルは、例えば、米国特許第４，９９４，０６９号；第５，１３３，７３１号；第４，２２６，９１１号；第５，３１２，４１５号；第５，３８２，２５９号；第５，３８２，２６０号；第５，５７８，０７４号および第５，７１８，７１１号で記述されている。これらの塞栓装置は、金属材料、重合体またはそれらの組合せから作製され得る。その一次コイルを構成するワイヤに適切な金属および合金には、白金族の金属、特に、白金、ロジウム、パラジウム、レニウムだけでなく、タングステン、金、銀、タンタル、およびこれらの金属の合金が挙げられる。これらの金属は、著しく放射線不透過性であり、それらの合金では、可撓性および剛直性を適切に混在させて得られるように改造され得る。これらはまた、大抵、生物学的に不活性である。白金／タングステン合金は、非常に好ましい。
【００２６】
この移植可能装置はまた、放射線不透過性をある程度犠牲にしてもよいなら、多種多様なステンレス鋼のいずれかであり得る。機械的な見地から非常に望ましい構造材料には、高い応力を受けても形状を維持する材料がある。ある種の「超弾性合金」には、ニッケル／チタン合金（４８〜５８％の原子百分率のニッケルおよび必要に応じて、適量の鉄を含有する）；銅／亜鉛合金（３８〜４２重量％の亜鉛）；１〜１０重量％のベリリウム、ケイ素、スズ、アルミニウムまたはガリウムを含有する銅／亜鉛合金；あるいはニッケル／アルミニウム合金（３６〜３８％の原子百分率のアルミニウム）が挙げられる。米国特許第３，１７４，８５１号；同第３，３５１，４６３号；および同第３，７５３，７００号で記述されている合金は、特に好ましい。「ニチノール」として知られているチタン／ニッケル合金は、特に好ましい。これらは、非常に頑丈な合金であり、非常に直径が小さいワイヤとして使用したときでも、変形することなく、著しい曲げに耐える。この装置で超弾性合金（例えば、ニチノール）を使用するなら、そのコイルワイヤの直径は、その構造材料として比較的に延性の白金または白金／タングステン合金を使用するときの直径よりも、著しく小さくできる。
【００２７】
上で述べたように、この装置はまた、１種以上の適切な重合体、例えば、ポリエチレン、ポリアクリル酸、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（Ｄａｃｒｏｎ））、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、絹、綿などを含有し得る。これらの重合体は、繊維状であるとき、しばしば、輪状または房状である。本発明では重要ではないものの、それらは、通常、１束あたり、５本〜１００本の束で集められる。血管閉塞装置の重合体成分に好ましい材料には、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミドおよびポリフルオロカーボンが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート（Ｄａｃｒｏｎとして販売されている）は、特に好ましい。
【００２８】
１局面では、本明細書中で記述した移植可能装置は、液状薬剤を注入できる管腔を備える。この管腔は、この液状薬剤を加えるのに十分な空間がある限り、中空または部分的な中空であり得る（これは、例えば、１種以上の追加成分を含むことができる）。好ましい実施形態では、この液状薬剤は、そのコイルの全長に沿って、この管腔に注入される。しかしながら、この液状薬剤の濃度および／または量は、その装置の長さに沿って、一定である必要はない。従って、この液状薬剤は、その装置の長さに沿って、特定の領域に注入（または移動）できる。できる。さらに、この装置を、一方または両方の末端が密封されるように製造するなら、任意の機械的手段、化学的手段または他の手段によって、このような密封した装置の管腔に（例えば、密封した末端に穴を開けることにより）アクセスする必要があり得る。
【００２９】
なお他の実施形態では、本明細書中で記述した移植可能装置は、この液状薬剤を注入できるチャンネルまたは空間を規定する。例えば、この移植可能装置は、例えば、図１で示すように、コイルの形状であり得、その内部には、液状薬剤が注入できる。図１は、その移植可能装置がプッシャー要素４を経由してマイクロカテーテル１に装着されコイル構造体２を含む例示的な実施形態を描写している。コイル２で規定される管腔空間３は、断面で示されている。このプッシャー要素もまた、管腔５を含む。このコイルの個々の巻線もまた、断面で示されており、これは、金属Ａ、重合体Ｂまたは重合体被覆金属Ｃから構成されたコイルを描写している。分離接合部６（例えば、電気分解エネルギー、機械的エネルギー、熱エネルギーおよび／または光エネルギーを加えることにより分離できる接合部）もまた、示されている。
【００３０】
本明細書中で記述した実施形態のいずれかでは、この液状薬剤を管腔と連絡する手段を設けるのが望ましい。このようにして、その操作者は、この液状薬剤の注入を制御できる。ある実施形態では、この装置の管腔に液状薬剤を注入するのに、可撓性管状プッシャー（例えば、ハイポチューブ）が使用される。従って、そのアセンブリは、好ましくは、この移植可能装置を展開した後に液状薬剤を注入できるようにする連絡手段を含む。この移植可能装置が管腔を備える実施形態では、その液状薬剤は、好ましくは、ハイポチューブプッシャーを通って液状薬剤を注入するとき、内部に捕捉された液体（血液、生理食塩水、造影剤など）または空気と置き換えることができるように、（例えば、その装置の近位末端を経由して）、この管腔と連絡している。あるいは、これらの連絡手段は、例えば、図２で示すように、管状移植可能部材にあるコイル装置または遠位開口部の巻線間の空隙または空間であり得、ここで、重合体、金属または重合体−金属ハイブリッド装置１０と高分子チューブ９との間の管腔連絡手段８は、その中に管腔を有する。
【００３１】
図３は、管腔１２および管腔連絡手段１３を備えた適切な装置の別の例を示す。その管腔を規定する構造体は、図３で描写されており、高分子チューブ１１を有する。チューブ様構造体が１個以上の管腔連絡手段および／または１個以上の表面変性（例えば、穴、穿孔など）を有し得ることは、容易に明らかとなる。従って、１個以上の穿孔または穴を備えるかまたは備えていない螺旋、編組および／またはチューブ様構造体が使用できる。さらに、この再吸収可能な血管閉塞装置が、コイル、編組およびチューブ以外の形状または構造（例えば、球、楕円、螺旋、８の字形など）を含むことは、本発明の範囲内である。さらに、これらの構造のいずれかは、必要に応じて、管腔の輪郭を明確にするのを助けるために、裏打ちまたは被覆（例えば、１種以上の重合体）を含めて設計され得る。この裏打ちまたは被覆は、好ましくは、例えば、図２および図３で示すように、１個以上の管腔接続部を含む。
【００３２】
この液状薬剤が、この装置を組み立てている間の任意の時点で、この管腔（例えば、その装置内の管腔または装置で規定される管腔）に注入できることもまた、明らかである。ある実施形態では、この液状薬剤は、この移植可能装置を標的血管で展開した後に、注入される。他の実施形態（例えば、この液状薬剤が一定時間にわたって自己重合するもの）では、注入は、展開前、例えば、この装置を送達用のカテーテルに装填するにつれて、行われ得る。
【００３３】
本発明の１局面では、この液状薬剤は、重合性物質（これはまた、硬化剤または液状塞栓とも呼ばれる）を含有する。任意の適切な硬化剤が使用でき、これは、送達中の任意の時点で流体形状であって（例えば、半剛性または剛性状態に）部分的または完全に固化する閉塞薬剤として作用できる任意の薬剤を意味する。従って、この用語は、水溶液または懸濁状態で投与できる粒子状物質（例えば、顆粒、ビーズ、微小球体など）を含む。液状接着剤および封止剤（例えば、塞栓）は、手術中の出血を制御するのに使用することが承認されている。（例えば、ＷＯ９２／１３４９５で記述された２成分フィブリン接着システムを参照）。しかしながら、本明細書中では、これらの液状塞栓および他の液状塞栓を、動脈瘤（例えば、蛇行した経路に位置している動脈瘤または小径動脈瘤）を塞栓するために使用することが記述されている。ある実施形態では、この液状塞栓は、フィブリンを含む。フィブリン含有組成物は、例えば、Ｂａｘｔｅｒから市販されている。コラーゲン含有組成物は、例えば、Ｃｏｈｅｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ．）から市販されている。フィブリノーゲン含有組成物は、例えば、米国特許第６，１６８，７８８号および同第５，２９０，５５２号で記述されている。他の実施形態では、この液状塞栓は、１種以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体（例えば、Ｃｏｈｅｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ．）から市販されているＰＥＧ誘導体）を含有する。トロンビン含有材料（例えば、トロンビン被覆ゼラチン顆粒−これは、例えば、Ｆｕｓｉｏｎから市販されている）および鉄含有材料（例えば、鉄微小球体で被覆したバルーン）もまた、本発明で用途が見出されている。これらの液状塞栓材料は、単独でまたは任意の組合せで、使用できる。他の適切な液状薬剤（例えば、微結晶ワックス組成物；酢酸セルロース重合体および可塑剤など）は、例えば、米国特許第６，０１５，４２４号で記述されており、その文献は、本明細書中で引用されている。
【００３４】
従って、硬化液状薬剤は、自己重合し得るか、あるいは、重合には、１種以上の追加成分との相互作用が必要であり得る。重合に必要な追加成分は、この装置の管腔内に予め配置され得るか、あるいは、この液状薬剤と同時または順次に注入できる。適切な多成分重合システムは、ＷＯ９２／１３４９５で記述されているように、当該技術分野で公知であり、例えば、フィブリン接着剤が、しばしば、固化して凝塊を形成するのにトロンビンと共に活性化する必要があることは、知られている。
【００３５】
これらの液状薬剤（例えば、液状塞栓）はまた、追加材料（例えば、生物活性材料）と併用できる。ある実施形態では、この液状薬剤は、放射線不透過性材料（好ましくは、液状薬剤および／または血液と混和できる放射線不透過性材料）と併用される。このようにして、この操作者は、例えば、従来の視覚化技術（例えば、Ｘ線視覚化）を使用して、この液状薬剤を装置および／または被験体に注入する量および／または速度を容易に決定し得る。
【００３６】
本明細書中で記述した装置、アセンブリおよび方法はまた、１種以上の生物活性材料を含み得る。用語「生物活性」とは、インビボで効果を示す任意の薬剤（例えば、血栓剤、治療剤など）を意味する。生物活性材料の非限定的な例には、サイトカイン；細胞外マトリックス分子（例えば、コラーゲン）；微量金属（例えば、銅）；および血栓形成を安定化するか血餅溶解を阻止する他の分子（例えば、タンパク質、またはタンパク質の機能的断片（これには、ＸＩＩＩ因子、ａ２−アミノプラスミン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）などが挙げられるが、これらに限定されない））が挙げられる。本発明を実施する際に単独でまたは組み合わせて使用され得るサイトカインの非限定的な例には、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）などが挙げられる。サイトカイン、細胞外マトリックス分子および血栓安定化分子（例えば、ＸＩＩＩ因子、ＰＡＩ−１など）は、いくつかの業者（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ．）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ．）、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ．）、Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅｘ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ．））から市販されている。さらに、生物活性ポリペプチドは、組換え的に合成できる。これら分子の多くの配列もまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから入手できるからである。従って、本発明は、これらの生物活性分子のいずれかをコード化するＤＮＡまたはＲＮＡの使用を包含することが意図される。さらに、常に明白に言及されている訳ではないものの、野生型または精製サイトカインとして類似の生物活性を有する分子、細胞外マトリックス分子および血栓安定化タンパク質（例えば、組換え的に生成したものか、その変異体）およびこれらの分子をコード化する核酸は、本発明の範囲内で使用されると解釈される。さらに、本発明を実施する際に有用な液状塞栓および／または他の生物活性材料の量および濃度は、熟練した操作者により容易に決定でき、被験体に有害ではない限り、材料、濃度または投薬量の任意の組合せが使用できることが分かる。
【００３７】
本発明のなお他の好ましい実施形態では、この移植可能装置は、以下の高分子材料を含む：この高分子材料は、少なくとも部分的に溶媒和（または可塑化）するように制御可能であり、引き続いて、再び固化できる。これらの実施形態では、この液状薬剤は、この移植可能装置が、次いで、それ自体（例えば、コイルの個々の巻線）に結合できるか同様に溶媒和した別の移植可能装置に結合し得るように、この装置を少なくとも部分的に溶媒和（または溶解）するように作用する物質を含有する。適切な溶媒和薬剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、Ｓｏｌｋｅｔａｌ、グリセロールホルマール、アセトン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルイソソルビドおよび乳酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
その液状薬剤が硬化剤を含有する実施形態と同様に、これらの実施形態の溶媒和液状薬剤は、その装置の管腔、または装置で規定された管腔（例えば、コイルで作り出された管腔）に注入され得る。さらに、この溶媒和液状薬剤は、この移植可能装置の展開後に、例えば、異なる送達システムを使用して、この装置から別々に送達できる。
【００３９】
それゆえ、所望の目的を達成するために適切な液状薬剤を選択することは、本明細書の教示を考慮して、熟練した技術者の範囲内である。ある場合には、この選択は、この液状薬剤の混和性（特に、血液との混和性）を考慮し得る。例えば、この液状薬剤が硬化剤を含有するとき、血液および／またはそのシステムの任意の追加成分と非混和性または部分的にしか混和しない液状薬剤を使用することが望まれ得る。あるいは、この液状薬剤が溶媒和剤を含有する実施形態では、ある実施形態では、血液および／または追加成分（例えば、放射線不透過性薬剤または他の生物活性薬剤）に部分的から完全に混和性の液状薬剤を使用するのが好まれ得る。
【００４０】
本発明のこれらの局面では、この移植可能装置は、被験体に毒作用を引き起こすことなく、軟化および硬化できる材料（例えば、重合体）を含有することが容易に明らかとなる。ある実施形態では、溶媒和する材料（例えば、重合体）は、この装置の表面に被覆されるのに対して、他の実施形態では、この移植可能装置は、このような軟化可能材料から構成される。本明細書中で記述した移植可能装置の形状または構造のいずれかはまた、これらの実施形態で使用するのに適切である。
【００４１】
本明細書中のアセンブリおよび装置は、しばしば、以下で概説する手順を使用して、選択部位に導入される。この手順は、種々の疾患を処置するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の処置では、動脈瘤それ自体は、本明細書中で記述した組成物で（部分的または完全に）充填される。
【００４２】
その部位にカテーテルでアクセスするには、ガイドワイヤまたは流れ方向性装置が関与している通常のカテーテル挿入および操縦技術が使用され得る。その機構は、このカテーテルによって移植可能装置を標的部位に設置するように全体的に前進できるようにされるが、しかし、その送達機構の遠位末端の十分な部分は、この移植可能装置を分離できるように、そのカテーテルの遠位末端から突出している。末梢手術または神経手術で使用するためには、この送達機構は、通常、１００〜２００ｃｍの長さであり、さらに普通には、１３０〜１８０ｃｍの長さである。この送達機構の直径は、通常、０．２５〜約０．９０ｍｍの範囲である。要約すると、本明細書中で記述した閉塞装置（および注入する液状薬剤と連絡する付属手段）は、典型的には、その送達カテーテルに導入するためにカテーテルに装填され、そして以下で概説する手順を使用して、選択部位に導入される。この手順は、種々の疾患を治療するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の治療では、動脈瘤それ自体は、塞栓の形成を引き起こす塞栓剤で充填され得、後のある時点では、移植した装置の周りで形成された新血管形成コラーゲン性材料で部分的に置き換えられる。
【００４３】
選択部位は、特別に選択したカテーテルおよび／またはガイドワイヤの集合を使用して、脈管系を通って、到達される。その部位が遠く離れた部位（例えば、脳）であるなら、この部位に到達する方法は、ある程度限定されることが明らかである。１つの広く認められた手順は、Ｒｉｔｃｈａｒｔらの米国特許第４，９９４，０６９号で見られる。それは、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの米国特許第４，７３９，７６８号で見られるような微細な血管内カテーテルを利用する。まず最初に、脈管系にある入口部位を通って、大きいカテーテルが導入される。典型的には、これは、鼠径部の大腿動脈を通る。時々選択される他の入口部位は、首にあり、一般に、この種の医療を実施している医師が周知している。一旦、この導入器が所定位置になると、次いで、案内カテーテルを使用して、この入口部位から、処置する部位に近い領域へと、安全な経路が設けられる。例えば、ヒトの脳にある部位を処置する際には、以下の案内カテーテルが選択される：この案内カテーテルは、大腿動脈の入口部位から、心臓に伸長する大動脈を通って、心臓の周りで大動脈弓を通って、大動脈の上側から伸長している動脈の１本を通って下流に伸長する。次いで、この案内カテーテルを通って、ガイドワイヤおよび神経血管カテーテル（例えば、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの特許で記述されているもの）が設置される。一旦、このカテーテルの遠位末端が、しばしば、放射線不透過性マーカー材料および蛍光透視を使用することによってその遠位末端の位置を捜し出すことにより、その部位に位置付けられると、このカテーテルは、取り除かれる。例えば、このカテーテルを位置付けるのにガイドワイヤが使用される場合、それは、このカテーテルから引き出され、次いで、例えば、カテーテルを通って、その遠位末端に移植可能装置を含むアセンブリが前進される。この装置は、このカテーテルの遠位末端を通り過ぎて前進され、そして所望の処置位置で、正確に位置付けられるかまたは押し出される。この液状薬剤は、好ましくは、押出後に注入されるが、ある実施形態では、その展開手順中にて（例えば、この移植可能装置をカテーテルに導入したとき）、注入され得る。
【００４４】
一旦、選択部位に到達すると、その再吸収可能装置は、例えば、プッシャーワイヤ上に装填することにより、押し出される。好ましくは、この装置は、機械的、電気分解的、熱的または光的に開裂可能な接合部（例えば、ＧＤＣ型接合部であって、これは、熱、電気分解、電気力学的起動または他の手段を加えることにより、切り離すことができる）を経由して、このプッシャーワイヤ上に装填される。さらに、この装置は、本出願人が共有している米国特許出願（これは、「ＬＩＧＨＴ−ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ  ＭＵＬＴＩ−ＰＯＩＮＴ  ＤＥＴＡＣＨＭＥＮＴ  ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ」の表題である）で記述されているように、複数の分離点を含むように設計できる。これらの装置および／または液状薬剤は、一旦、押し出されると、重力、形状、サイズ、体積、磁場またはそれらの組合せにより、適切な位置で保持される。上で述べたように、この血管閉塞組成物（例えば、液状薬剤；移植可能装置；および／または他の生物活性材料）の成分をカテーテルから放出する順序は、操作者により、決定できる。
【００４５】
上記手順および装置の改良、および本発明と調和してそれらを使用する方法は、この機械技術および外科技術の当業者に明らかである。これらの変更は、上記請求の範囲の範囲内に入ると意図される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、本発明の代表的な１つの実施形態を描写している。コイル構造体２は、プッシャー要素４およびマイクロカテーテル１に装着して示されている。コイル２の一部は、断面で示されており、この場合、Ａは、金属コイルを示す；Ｂは、高分子コイルを示す；そしてＣは、高分子で被覆した金属コイルを示す。
【図２】図２は、別の実施形態を示し、これは、管腔を備えたコイル１０および高分子チューブ９を含む。管腔接続部は、８で描写されている。このコイルは、金属、重合体またはハイブリッド金属−重合体であり得る。
【図３】図３は、さらに別の実施形態を示しており、これは、その中に管腔を備えた高分子チューブ１１を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004532687.tif 000026