(57)【要約】本発明の第一の態様は以下の式を有する遷移金属錯体に関する：【化１】2004509967.tif 000020〔 式中、Ｍは＋２、＋３、＋４、又は＋５の原子価を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２つの炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである。 〕本発明の錯体は、組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線療法のための診断用、治療用又は放射線治療用或いは化学療法用組成物に使用するのに好適である。
2004509967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式を有する遷移金属錯体：
【化１】
2004509967.tif 000016
〔 式中、Ｍは原子価＋２又は＋３を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し；各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２つの炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである。 〕
【請求項２】
Ｍが、Ｔｃ、Ｃｕ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｂ、Ｐｂ、Ｇａ、Ａｓ、Ｉｎ、Ｔａ、及びこれらの混合物からなる群から選択される放射性核種である、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
放射性核種が、９９ｍＴｃ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、及びこれらの混合物からなる群から選択される同位体である、請求項１又は２に記載の錯体。
【請求項４】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びこれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項５】
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｍ′、ヘテロ原子置換アルキル、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、及びこれらの混合物からなる群から選択される第五配位子であり；その際Ｍ′は水素又は水溶性カチオンであり、指標ｎは１〜１０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項６】
Ｒが、ヒドロキシエチル、２−フラニル、２−ピリジルメチル、２−ヒドロキシベンジル、アルキルイミダゾール、及びこれらの混合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項７】
Ｂが、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２２アルキレンアリール、及びこれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項８】
下記のａ）及びｂ）を含んでなる、組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線療法のための診断用、治療用又は放射線療法用或いは化学療法用組成物：
ａ）有効量の、下式を有する遷移金属放射性核種錯体：
【化２】
2004509967.tif 000017
〔 式中、Ｍは原子価＋２、＋３、＋４、又は＋５を有する放射性金属であり；各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである 〕；及び
ｂ）残部の製薬的に許容可能な担体及び他の添加剤成分。
【請求項９】
下記のａ）及びｂ）を含んでなる、組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線治療のための診断用、治療用又は放射線療法用或いは化学療法用組成物：
ａ）有効量の、下式を有する遷移金属放射性核種錯体：
【化３】
2004509967.tif 000018
〔 式中、Ｍは原子価２、＋３、＋４、又は＋５を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである 〕；及び
ｂ）残部の製薬的に許容可能な担体及び他の添加剤成分。
【請求項１０】
下記のａ）及びｂ）を含んでなる組成物を投与する段階を含む、組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線療法のための診断用、治療用又は放射線治療用或いは化学療法用組成物を提供する方法：
ａ）有効量の、下式を有する遷移金属放射性核種錯体：
【化４】
2004509967.tif 000019
〔 式中、Ｍは原子価２、＋３、＋４、又は＋５を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである 〕；及び
ｂ）残部の製薬的に許容可能な担体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、配位子、とりわけ置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン、置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．４］オクタデック−１６−エンによってキレート化された放射性金属を含む放射性金属錯体に関する。本発明の化合物は放射線診断用組成物、放射線療法、中性子捕獲療法、及び化学療法に使用するのに好適である。本発明の診断用及び治療用組成物はさらに１つ以上の添加剤成分を含むことができる。
【０００２】
（発明の背景）
核医学の手順及び処置は、本質的にはガンマ線又はフォトンなど、電磁性放射線を放出する放射性医薬品又は放射性核種などの分配される放射性物質に基づいている。以下の適切な投与、とりわけ静脈注射、経口、吸入において、ガンマ線は閃輝走査法及びガンマカメラなどの測定器の使用により体内で容易に検出及び定量される。ガンマ放出剤は放射性医薬品又は放射性核種錯体の特性に依存して、特定の目的組織にそれら自体を配置させる。これらの薬剤は一度配置されると、放射線療法の場合のように、高いシグナル強度又は高い放射線量のいずれかを産出する。
【０００３】
癌治療用の中性子捕獲療法の使用は、中性子によって照射された時、短い飛程の放射線を放出する目的物質を投与することで達成される。１０Ｂ（ホウ素−１０）及び１５７Ｇｄ（ガドリニウム−１５７）は一般に使用される放射性核種であり、後者は中性子に対し非常に高い横断面を有し、短い飛程のオージェ電子を放出できる。望ましい細胞において、以前の中性子捕獲療法は目的物質の濃度が不充分に、そしてガドリニウムの場合には細胞の内部からガドリニウムが除去されという状態に陥った。
【０００４】
変性可能であり、非常に安定な錯体を形成し、目的の組織に放射性金属を好適に送致する配位子の必要性が、当該技術分野において長い間存在している。放射線療法の技術を向上するために、腫瘍細胞及び他の選択された組織に十分なガンマ放射材料を送致できる配位子／金属錯体の必要性が存在する。目的組織に放射性核種を濃縮する強度な結合配位子の必要性もまた存在する。
【０００５】
（発明の概要）
驚くべきことに、本発明はある種の放射性遷移金属錯体、とりわけ置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン遷移金属錯体が医学的な放射線療法において放射性医薬品及び放射性核種としての使用に好適であることが見出され、前述の必要性を満たすものである。本発明の配位子は異なる細胞型、とりわけ腫瘍細胞、器官組織において適切な親和性を提供するように変化できる。本発明の配位子は非常に安定な放射性核種錯体を提供し、それによって加水分解又は金属オキシドの形成による早過ぎる放出のための放射性金属の欠失を防ぐ。本発明の錯体の生体内における驚くべき安定性は望ましい量の望ましい組織への望ましい核種の送致を確実にし、それによって効果の低減及び目的物識別の欠失を防ぐ。
【０００６】
本発明の第一態様は以下の式を有する遷移金属錯体に関する：
【化５】
2004509967.tif 000003
〔 式中、Ｍは＋２、＋３、＋４、又は＋５の原子価を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２つの炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである。 〕
【０００７】
本発明はさらに下記のａ）及びｂ）を含んでなる、組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線療法のための診断用、治療用又は放射線療法用或いは化学療法用組成物に関し：
ａ）有効量、好ましくは約０．０５ｍｍｏｌから、より好ましくは約０．１ｍｍｏｌから、最も好ましくは約１ｍｍｏｌ〜約１００ｍｍｏｌ、好ましくは約５０．０ｍｍｏｌまで、より好ましくは約２５．０ｍｍｏｌまで、最も好ましくは約１０ｍｍｏｌ／リットル、又は代替的には約０．０１マイクロキュリー（μＣｉ）から、好ましくは約０．１μＣｉから、より好ましくは１μＣｉから、最も好ましくは約１０μＣｉ〜約２００μＣｉ、好ましくは約１００μＣｉまで、より好ましくは約５０μＣｉまで、最も好ましくは約２５μＣｉまでの以下の式を有する遷移金属放射性核種錯体：
【化６】
2004509967.tif 000004
〔 式中、Ｍは＋２、＋３、＋４、又は＋５の原子価を有する放射性金属であり；Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の適合性アニオンである 〕；及び
ｂ）残部の製薬的に許容可能な担体及び他の添加剤成分。
【０００８】
本発明は放射化学療法を提供するための方法にも関する。これらの方法の１つの態様は以下の段階を含む方法である：
ａ）中性子によって照射される時、短い飛程の放射線を放出できる本発明による有効量の遷移金属錯体の生体外又は生体内のいずれかの組織への投与；及び
ｂ）中性子供給元で前記組織への照射。
【０００９】
本発明の方法のさらなる態様は以下の段階を含む方法に関する：放射線を放出できる本発明による有効量の遷移金属錯体との組織への接触。
【００１０】
既述の、そしてそれ以外の目的、特徴、及び利点については、以下の詳細な記述及び付属する請求項を読むことにより当事者には明白になると考えられる。本明細書での全ての割合、比率、及び部数は特に指定のない限り重量による。本明細書で用いられる温度は、特に指定のない限り摂氏（℃）による。全ての引用文献を、関連部分において、参照として本明細書に組み込む。
【００１１】
（詳細な説明）
本発明は遷移金属及び配位子を含む遷移金属錯体に関し、その際前記遷移金属は＋２、＋３、＋４、又は＋５の原子価を有する放射性元素である。放射性金属は好適な配位子によってキレート化され、それの非限定的な例としては置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン、置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．４］オクタデック−１６−エン、及びその他同様の本明細書に以下に記載するものが挙げられる。本発明の錯体は放射医薬品として及び放射性核種としての使用に好適である。本発明の錯体は組織の処置における使用、とりわけ組織の対照となる像を増大させるため、目的組織を殺すための使用に好適である。
【００１２】
本発明の１つの態様は、放射線療法用薬剤として本発明の錯体に関し、及びこの点において当該錯体は放射性核種として機能する。例えば、本発明の錯体は中性子捕獲剤として使用することができ、その際錯体は望ましい組織、器官若しくは型、又は組織、とりわけ腫瘍細胞に送致され、前記送致部位はその後中性子の供給元で照射され、粒子に損傷を与える組織、とりわけオージェ電子の放出を達成する。本発明の錯体は十分な組織治療が達成されるまで繰り返し照射されることができる。
【００１３】
本発明のその他の態様はα又はβ粒子を放出する放射性金属の送致に関し、及びこの点において錯体は放射性医薬品として機能する。当該錯体の配位子部分は（特に送致される）組織又は器官が、錯体に対する親和性を増大させるはずであったような、目的物、特定型の組織又は器官に修正され得る。器官又は組織の型に対して特異性を満たすことの他に、本発明の錯体は、より短い又はより長い期間、前記組織又は器官に残存するよう配位子の化学構造を操作することにより調整できる。例えば、組織親和性を増加又は低減させた部分の存在を、錯体の安定性又は放射性核種の特性を悪化させず、置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン、又は置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．４］オクタデセン−１６の骨格に位置させることができる。
【００１４】
遷移金属錯体
本発明の遷移金属錯体は放射性遷移金属及び置換された配位子を含む。本発明の錯体は以下の式を有する中性種である：又は
【化７】
2004509967.tif 000005
以下の式を有する荷電種である：
【化８】
2004509967.tif 000006
式中、Ｍは＋２、＋３、＋４、又は＋５の原子価を有する放射性遷移金属で；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、及びＸは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬的に許容可能なアニオンを表す。好ましい放射性核種の非限定的な例としては、Ｔｃ、Ｃｕ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｂ、Ｐｂ、Ｇａ、Ａｓ、Ｉｎ、及びＴａが挙げられる。これらの放射性核種の好ましい同位体の例としては、９９ｍＴｃ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、９７Ｒｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１４０Ｌａ、２１２Ｂｉ、１６９Ｙｂ、２２５Ａｃが挙げられる。より好ましい放射性核種は９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、及び１１１Ｉｎからなる群から選択される。
【００１５】
各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、第五配位子及びこれらの混合物であり、好ましくはＲはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びこれらの混合物である。
【００１６】
本明細書で上記したように、各Ｒは任意に第五配位子を含む本発明の目的において、用語「さらなる配位子部位」は本明細書において「金属において配位子部位を占める部分」として定義され、つまり本明細書において以下に定義するようにＬ部分と置き換えられる。さらなる配位子部位の非限定的な例としては−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−が挙げられ、その際指数ｎは約１〜約１０、好ましくは１〜４を有し、より好ましくは指数ｎは１又は２である。Ｒが第五配位子である時、それは本明細書で定義したように１つのＬユニットの位置を占める。配位子部位のさらなる例としては、ヘテロ原子置換アルキル、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール及び同様のもの、例えばヒドロキシエチル、２−フラニル、２−ピリジルメチル、２−ヒドロキシベンジル、アルキルイミダゾールが挙げられる。
【００１７】
第五配位子としてのＲの目的において、用語「アルキル」は本明細書でＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキルユニットとして定義され、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びこれらの混合物である。
【００１８】
Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットである。本発明の配位子は以下の式を有する：
【化９】
2004509967.tif 000007
式中、前記Ｒユニットは本明細書で上記に定義したものである。好ましいＢユニットは置換又は非置換されたＣ２〜Ｃ４アルキレン、置換又は非置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニレン、置換又は非置換されたＣ８〜Ｃ２２アルキレンアリール、及びこれらの混合物である。好ましいＢユニットの非限定的な例は、エチレン、プロピレン、２−ブテニレン、２，３−ジメチルブテニレン、１，２−キシリル（Ｏ−キシリル）、４−置換された１，２−キシリル及びこれらの混合物である。本発明の目的では、それがＢユニットに適用される時、用語「置換された」は、アルキレン、アルケニレン、又はアルキレンアリールユニットにそって置換されることのできるＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキルユニットとして本明細書で定義され；好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびこれらの混合物である。
【００１９】
アルキレン部分である好ましいＢユニットの例は以下の式を有する：
【化１０】
2004509967.tif 000008
【００２０】
アルケニレン部分である好ましいＢユニットの例は以下の式を有する：
【化１１】
2004509967.tif 000009
【００２１】
それは以下の式を有する遷移金属錯体を形成する：
【化１２】
2004509967.tif 000010
【００２２】
アルケニレンアリール部分である好ましいＢユニットの例は以下の式を有する：
【化１３】
2004509967.tif 000011
【００２３】
それは以下の式を有する遷移金属錯体を形成する：
【化１４】
2004509967.tif 000012
【００２４】
Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり、それの非限定的な例としてはハロゲン、水酸化物、又は水が挙げられる。当技術の通常の熟練者は、相対的な放射性医薬品の不溶解性のため、放射性核種は使用の前に形成されてよく、及びそれゆえ錯体は投与の前に得られることを認識する。この場合及びその他において好ましい担体は、その組織内容物に比較して、その偏在性のため、水である。本発明の錯体はビスハロ錯体として形成されてよいが、製薬的担体における溶解では必然的な交換反応及び塩形成がおこり、したがってＸは電子的中性を与えるのに十分な量におけるいずれかの好適なアニオンである。好ましいアニオンの非限定的な例としてはハロゲンが挙げられ、好ましいハロゲンはＣｌ−、ＯＨ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＲＣＯ２−、Ｒ’ＳＯ３−、Ｒ’ＳＯ４−、ＣｌＯ４−、及びこれらの混合物が挙げられる。以下は水性製薬的担体及び補形薬に添加される時、以下のスキームに従って水溶性を形成するビスクロロ−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン銅（ＩＩ）として形成される錯体の例であり：
【化１５】
2004509967.tif 000013
その際、アニオンクロロ配位子は中性水分子と置き換えられる。
【００２５】
以下は第五配位子部位を含む錯体の例である。
【化１６】
2004509967.tif 000014
【００２６】
本発明のその他の態様は、画像及び／又は治療のための２つの異なる金属イオンの同時の使用に関する。例えば、同じ配位子によってキレート化されたＧｄ３＋及びＤｙ３＋をＭＲＩ画像のコントラストを増加させるために同時に注入することができ、又はＧｄ３＋錯体は超常磁性体酸化鉄粒子の経口投与と共に同時に静脈内に注射できる。放射性薬学において、１１１ｍＩｎ及び９０Ｙのように同時に使用された放射性同位体が記載されてきたが、これらの同位体は同じ配位子の異なる錯体に位置される。本発明は周知である化学量論の別々の、安定した及び水溶性であるヘテロポリ金属種を形成する配位子を指向する。これらの錯体の安定性及び分子量は、完全に異なる主体要件を持つ金属イオンの選択的な配置の達成を狙って、２つの完全に異なる錯体ユニットを同じ分子内にグラフトすることでよく制御される。
【００２７】
処方
本発明の組成物は、溶液として、例えば生理学溶液の形態において、又は緩衝液において供給してよい。処方者にとって望ましければ、組成物は酸化防止剤、安定剤などの添加によって安定化することができ、これの非限定的な例としてはアスコルビン酸、ゲンチジン酸、又はこれらの塩が挙げられる。
【００２８】
本発明の放射線診断用組成物は、生理学的に許容可能な担体媒質とともに投与するために処方することができる。本発明の１つの好ましい実施形態において、担体媒質は滅菌して、発熱物質を含まないリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）を含む。本発明の放射性錯体は有効量で組織に送致される。典型的には、核種にもよるが、わずかな量約１×１０−１２Ｍで十分である。本発明の組成物は有効量、好ましくは約０．０５ｍｍｏｌから、より好ましくは約０．１ｍｍｏｌから、好ましくは約２．０ｍｍｏｌまで、より好ましくは約１．０ｍｍｏｌ／リットル、又は代替的には約０．０１マイクロキュリー（μＣｉ）から、好ましくは約０．１μＣｉから、より好ましくは１μＣｉから、最も好ましくは約１０μＣｉ〜約４０μＣｉ、好ましくは約３０μＣｉまで、より好ましくは約２０μＣｉまで、最も好ましくは約１５μＣｉまでの遷移金属放射性核種錯体を含む。選択された放射性核種及びこれらの適用による線量レベルの多様性の非限定的な例としては以下が挙げられる：
ａ）例えば放射線療法における約２〜２００μＣｉレニウム；
ｂ）例えば画像における約１０〜６０μＣｉテクネチウム。
【００２９】
レニウムは放射線療法の薬剤として特に有用である。本発明の金属錯体として利用されるレニウムは、好ましくは放射性核種１８６Ｒｅ又は１８８Ｒｅ、又はこれらの混合物の１つである。しかしながら、ある１８５Ｒｅ、又は１８７Ｒｅは多少は混合物中に存在してよい。
【００３０】
テクネチウムは本発明の診断用画像錯体に使用する放射性核種として特に有用である。好ましいテクネチウムは、より多くの９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、９６Ｔｃ、又はこれらの混合物の１つであり、好ましくは９９ｍＴｃである。この同位体は広範囲に利用可能なガンマカメラと共に使用するのに理想的な１４０ｋｅＶγ−フォトンを有し及び６時間の半減期は患者の線量測定を考慮したとき望ましい。
【００３１】
本発明の好ましい処方の１つはキットの形態における本発明の錯体の送致に関する。本発明の単一バイアル瓶キットの非限定的な例は、放射性遷移金属錯体及びスズ塩などの製薬的に許容可能な還元剤の供給元を含む。好ましくは、加えて、キットは錯体形成のために望ましい値のｐＨを調節する製薬的に許容可能な酸又は塩基で緩衝される。キット内容物は凍結乾燥形態であることが好ましい。かかる単一バイアル瓶キットは任意にグルコヘプトネート、グルコネート、マンニトールリンゴ酸塩、クエン酸塩又は酒石酸などの交換配位子を含有してよく及びジエチレントリアミン五酢酸又はエチレンジアミン四酢酸などの反応変性剤を含んでもよい。可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、酸化防止剤（アスコルビン酸）及び／又は充填剤（例えばＮａＣｌ）などの追加的な添加物を最終製品の放射化学的純度及び安定性を改善するため、又はキットの製造を補助するために利用してよい。
【００３２】
本発明の処方のその他の実施形態は複数バイアル瓶キットである。複数バイアル瓶キットは第一バイアル瓶に、放射性核種、とりわけ９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、又は１１１Ｉｎ以外の組成物を含むことができる。第一バイアル瓶を含む他の構成成分としては、化学変化を起こしやすい放射性核種錯体を形成するのに必要ないずれかの成分、とりわけ本発明に従う配位子、いずれかの必須の交換配位子、製薬的に許容可能な還元剤が挙げられる。好ましい還元剤としてはスズ塩が挙げられる。第二バイアル瓶は安定形態における放射性核種、並びに任意の構成成分、とりわけ緩衝液を含む。
【００３３】
すべての例において、本発明の組成物の処方に使用するいずれの物質もウィルスを含まず、製薬的に純粋であり及び実質的に送致される量において無毒であるべきである。処方者は本発明の組成物に多様な抗細菌剤又は抗カビ剤、とりわけパラベン、クロロブタノール、フェノール、スルビン酸（ｓｕｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、及びチメロサールを包含してよい。等張性薬剤、とりわけグルコースも包含してよい。
【００３４】
前記錯体を含む放射性核種錯体及び組成物は、非経口、静脈内、又は目的組織への前記組成物の送致に好適ないずれの手法によって投与できる。
【００３５】
放射性医薬品又は放射線療法の処方において、本発明の自己集合放射性金属錯体を、使用される部位において又は部位の近くにおいて調製することは簡便である。放射性核種イオンそれ自体以外の本発明の錯体を調製するのに必要とされる全ての成分を含有する単一の又は複数のバイアル瓶キットは、本発明の不可欠な部分である。
【００３６】
投与する量は患者の器官又は他の部位の診断用の画像を生成する、又は当業者には既知の方法による望ましい放射線療法の効果を生成するなどの望ましい使用に基づいて選択してよい。
【００３７】
使用方法
本発明はさらに下記のａ）及びｂ）を含んでなる、組成物を投与する段階を含む組織又は器官の視覚化、治療、化学療法或いは放射線療法のための診断用、治療用又は放射線療法用或いは化学療法用組成物を提供する方法に関し
ａ）有効量、好ましくは約０．０５ｍｍｏｌから、より好ましくは約０．１ｍｍｏｌから、好ましくは約２．０ｍｍｏｌまで、より好ましくは約１．０ｍｍｏｌ／リットル、又は代替的には約０．０１マイクロ−キュリー（μＣｉ）から、好ましくは約０．１μＣｉから、より好ましくは１μＣｉから、最も好ましくは約１０μＣｉ〜約４０μＣｉ、好ましくは約３０μＣｉまで、より好ましくは約２０μＣｉまで、最も好ましくは約１５μＣｉまでの以下の式を有する放射性核種：
【化１７】
2004509967.tif 000015
〔 式中、Ｍは＋２又は＋３の原子価を有する放射性金属であり；ｍ＋は金属錯体の電荷を示し、各Ｒは独立してＣ１〜Ｃ８直鎖状又は分枝状アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｍ、第五配位子、及びこれらの混合物であり；Ｂは少なくとも２個の炭素原子を含む架橋ユニットであり；Ｌは製薬的に許容可能な配位子であり；指数ｎは０〜約１０の値を有し；Ｘは電子的中性を与えるのに十分な量の製薬適合性アニオンである 〕；及び
ｂ）残部の製薬的に許容可能な担体及び他の添加剤成分。
【００３８】
（実施例）
実施例１
ジクロロ５，１２−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン６４Ｃｕ（ＩＩ）の調製
１００ｍｌ反応フラスコに無水アセトニトリル（５０ｍＬ）及び５，１２−ジエチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を供給する。６４ＣｕＣｌ２（４．７ｍｍｏｌ）を加え及び反応物を３時間還流する。結果として生じた溶液をガラス繊維ろ紙でろ過する。結果として生じた液を４５℃で減圧下で濃縮し、個体を得る。固体をトルエン（５０ｍｌ）に縣濁し、結果として生じた暗黒の上清液を取り除く。トルエンとの処理を５回繰り返す。
結果として生じた固体を真空下で乾燥し、ジクロロ５，１２−ジエチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン６４Ｃｕを得る。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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