(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を持つ新規なナフチルサリチルアニリドを開示するものである。化学式中のＷは、置換あるいは非置換ナフチル環である。Ｗにおける置換は、１以上の−Ｈを、−ＯＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、分岐アルキル基、あるいはシクロアルキル基、（１−６炭素原子を含むもの）あるいはそれらの組み合わせで置き換えるものを含む。Ｙは、置換あるいは非置換フェニル環あるいは置換あるいは非置換ナフチル環である。Ｙにおける置換は、１以上の−Ｈ原子をＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、メトキシ、ベンゾイル、フェノキシ、フェノキシメチルあるいはそれらの組み合わせに置き換えることを含む。これらの化合物は、グラム陰性およびグラム陽性菌に対する抗菌剤として、および抗炎症剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式中のＷが、置換あるいは非置換ナフチル環であり、ナフチル環Ｗにおける置換は、１以上の−Ｈを、−ＯＨ、１−６炭素原子を持つアルキル基、１−６炭素原子を持つＯ−アルキル基、１−６炭素原子を持つ分岐アルキル基、１−６炭素原子を持つシクロアルキル基及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一部で置き換えてなり、Ｙは、置換あるいは非置換フェニル及び置換あるいは非置換ナフチルからなる群から選択され、フェニルあるいはナフチル環Ｙにおける置換は、１以上の−Ｈを、シアン基、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシメチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一部で置き換えてなる、次の化学式を持つ化合物。
【化１】
2004510756.tif 000020
【請求項２】
以下の構造を持ち、化学式中のＺが、それぞれの位置に無関係に、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、メトキシ、フェノキシ、ベンゾイル、及びフェノキシメチルからなる群から選択される請求項１に記載した化合物、あるいはそれらの異性体である請求項１に記載した化合物。
【化２】
2004510756.tif 000021
【請求項３】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＣＦ３である請求項２に記載した化合物。
【請求項４】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＣＮである請求項２に記載した化合物。
【請求項５】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＮＯ２である請求項２に記載した化合物。
【請求項６】
パラ位あるいはメタ位のＺがメトキシ基である請求項２に記載した化合物。
【請求項７】
メタ位あるいはパラ位のＺがフェノキシ基である請求項２に記載した化合物。
【請求項８】
メタ位あるいはパラ位のＺがベンゾイル基である請求項２に記載した化合物。
【請求項９】
メタ位あるいはパラ位のＺがフェノキシメチル基である請求項２に記載した化合物。
【請求項１０】
両方のメタ位のＺが−ＣＦ３である請求項２に記載した化合物。
【請求項１１】
以下の構造を持つ請求項１に記載した化合物。
【化３】
2004510756.tif 000022
【請求項１２】
以下の構造を持つ請求項１に記載した化合物。
【化４】
2004510756.tif 000023
【請求項１３】
以下の構造を持つ請求項１に記載した化合物。
【化５】
2004510756.tif 000024
【請求項１４】
以下の構造を持ち、化学式中のＷが、置換あるいは非置換ナフチル環であり、ナフチル環Ｗにおける置換は、１以上の−Ｈを、−ＯＨで置き換えて構成され、Ｙは、置換あるいは非置換フェニル及び置換あるいは非置換ナフチルからなる群から選択され、フェニルあるいはナフチル環Ｙにおける置換は、１以上の−Ｈを、シアン基、トリフルオロメチル、ニトロ、フェノキシメチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一部で置き換えて構成される化合物の治療に有効な量を、感染した部分に接触させることを含む、個体の細菌感染を治療する方法。
【化６】
2004510756.tif 000025
【請求項１５】
前記化合物が次の構造を有するかあるいはその異性体である請求項１４に記載した方法。
【化７】
2004510756.tif 000026
【請求項１６】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＣＮである請求項１５に記載した方法。
【請求項１７】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＮＯ２である請求項１５に記載した方法。
【請求項１８】
メタ位あるいはパラ位のＺが−ＣＦ３である請求項１５に記載した方法。
【請求項１９】
メタ位あるいはパラ位のＺがフェノキシメチルである請求項１５に記載した方法。
【請求項２０】
前記化合物が次の構造を有する請求項１４に記載した方法。
【化８】
2004510756.tif 000027
【請求項２１】
前記化合物が次の構造を有する請求項１４に記載した方法。
【化９】
2004510756.tif 000028
【請求項２２】
前記化合物が次の構造を有する請求項１４に記載した方法。
【化１０】
2004510756.tif 000029
【請求項２３】
前記細菌感染が、グラム陽性菌、グラム陰性菌及びそれらの組み合わせからなる群から選択される微生物によって引き起こされたものである請求項１４に記載した方法。
【請求項２４】
グラム陽性菌が、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓからなる群から選択される請求項２３に記載した方法。
【請求項２５】
グラム陰性菌が、Ｓａｌ．ｃｈｓｕｉｓ、Ｆｕｓｏ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、
Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓおよびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒからなる群から選択される請求項２３に記載した方法。
【請求項２６】
以下の化学式を持ち、化学式中のＷが、置換あるいは非置換ナフチル環であり、ナフチル環Ｗにおける置換は、１以上の−Ｈを、−ＯＨ、１−６炭素原子を持つアルキル基、１−６炭素原子を持つＯ−アルキル基、１−６炭素原子を持つ分岐アルキル基、１−６炭素原子を持つシクロアルキル基及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一部で置き換えてなり、Ｙは、置換あるいは非置換フェニル及び置換あるいは非置換ナフチルからなる群から選択され、フェニルあるいはナフチル環Ｙにおける置換は、１以上の−Ｈを、シアン基、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシメチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一部で置き換えてなる化合物を、炎症の状態を改善するために十分な量で患部に接触させることを含む、個体の炎症を治療する方法。
【化１１】
2004510756.tif 000030
【請求項２７】
前記化合物が次の構造を有するかあるいはその異性体である請求項２６に記載した方法。
【化１２】
2004510756.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、一般的に抗菌薬の分野に関する。より詳しくは、本発明は、新規なナフチルサリチルアニリド、及びこれらの化合物の抗菌薬ないし抗炎症剤としての使用方法を提供することに関する。
【０００２】
（関連技術）
数種のサリチルアニリド化合物が抗菌薬となる可能性を持つことが確認されている。すでに、これらの物質の数種類が、歯垢に関連する微生物に対して効果的であることが明らかになっている。
【０００３】
米国特許第４，２８７，１９１号により、広範囲の微生物、特に歯垢に広く住み着いている細菌及び微生物に対して有効な消毒剤といわれる、５−アシルサリチルアニリドが開示されている。しかしながら、これらの化合物が、Ｓ．ミュータンスのような抗生物質耐性菌に対して有効であるということは見出されていなかった。これらの化合物の一般構造は、以下の化学式によって示される。
【０００４】
【化１３】
2004510756.tif 000002
【０００５】
化学式中のＺは、置換フェニル環であり、Ｒは、置換あるいは非置換のアルキル基あるいはフェニル基であり、そしてＸは−ＣＮ，−Ｆ，ＮＯ２，−Ｈ，低アルキル基あるいは低ハロアルキル基である。
【０００６】
米国特許第４，３５８，４４３号では、同じ一般式を持ち、上記のＲが、置換あるいは非置換アルキル基、またはフェニル基である５−アルキルサリチルアニリドが開示されている。
【０００７】
米国特許第４，９３９，１３２号では、同じ一般式を持ち、上記のＲが、置換あるいは非置換アルキルスルホニル基である５−スルホニルアルキルサリチルアニリドが抗菌薬として開示されている。
【０００８】
米国特許第４，７４２，０８３号および第５，９５８，９１１号では、サリチルアニリドの抗炎症効果を開示している。
【０００９】
抗生物質耐性菌の絶え間ない出現のため、広範囲の細菌に対して効果的な、新規な抗菌薬が引き続き必要である。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、新規なアロイルサリチルアニリドを提供する。特に本発明は、新規な５−ナフチルサリチルアニリドを提供し、かつこれらの化合物が持つ、広範囲の細菌に対する抗菌効果について記述する。さらに本発明は、細菌による感染を治療するためにこれらの化合物を使用する方法も提供する。
【００１１】
従って、本発明の課題は、新規なナフチルサリチルアニリドを提供することである。本発明のもう一つの課題は、ナフチルサリチルアニリドを抗菌薬として使用する方法を提供することである。本発明のさらにもう一つの課題は、歯周病をコントロールする方法を提供することである。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（定義）
明細書および請求の範囲で使用される「分配係数」とは、ｌｏｇ１０Ｐを意味し、Ｐはオクタノール・水系の中に配合される組成物のモル濃度比である。分配係数は、化合物の親油性の指標である。それゆえ、分配係数が４であれば、水中の濃度に対するオクタノール中の組成物の濃度の比が１０４であること、あるいは１０，０００対１であることを意味する。
【００１３】
明細書および請求の範囲で使用される「高親油性」とは、分配係数が４以上であることを意味する。
【００１４】
明細書および請求の範囲で使用される「置換」とは、化合物中の１以上の水素原子が、炭素および／または窒素を含む部分；例えば、アルキル基、Ｏ−アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル基、（１−６炭素原子を持つ全てのアルキル基）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、メトキシ、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシメチルおよびそれらの組み合わせ（これに限定されない）によって置き換えられることを意味する。
【００１５】
本発明は、５−ナフチルサリチルアニリドが、米国特許第４，２８７，１９１号および第４，３５８，４４３号に開示されている５−アシルあるいは５−アルキル サリチルアニリドより効果的な抗菌剤であることが観察されたという予期しない観察に基づいている。本発明にかかる化合物は、以下の化学式（以下、化学式１００と表示する）に包含される。
【００１６】
【化１４】
2004510756.tif 000003
【００１７】
化学式中のＷは、置換あるいは非置換ナフチル環である。Ｗにおける置換は、１以上の−Ｈを、−ＯＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、分岐アルキル基、あるいはシクロアルキル基、（１−６炭素原子を持つ）あるいはそれらの組み合わせに置き換えるものを含む。Ｙは、置換あるいは非置換フェニル環あるいは置換あるいは非置換ナフチル環である。Ｙにおける置換は、１以上の−Ｈ原子をＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、メトキシ、ベンゾイル、フェノキシ、フェノキシメチルあるいはそれらの組み合わせに置き換えることを含む。
【００１８】
ある実施態様においては、Ｙは、置換あるいは非置換フェニル基であり、そしてＷは非置換ナフチル基である。この場合の本発明の化合物は、以下の化学式（化学式１１０）によって表示されうる。
【００１９】
【化１５】
2004510756.tif 000004
【００２０】
化学式中のＺは、フェニル環における置換を表す。Ｚは、好ましくは電子吸引性基であり、および親水性が大きくないかあるいは水溶性ではないことが望ましい。ある実施態様においては、Ｚは、それぞれの位置に無関係に、−Ｈ、ＣＦ３、−ＣＮあるいは−ＮＯ２である。Ｚが各位置においてＨである場合、その化合物を以下ＮＡ１と表す。メタ位のＺが−ＣＦ３であるとき、その化合物は以下に示す構造を持つ。
【００２１】
【化１６】
2004510756.tif 000005
【００２２】
上記の化合物を以下ＮＡ１ｍＦという。これは、α異性体（ナフタレンの１位に結合）である。この化合物のβ異性体（ナフタレンの２位に結合）を以下ＮＡ２ｍＦという。メタ位のＺが−ＣＮ基であるとき、その化合物は、以下に示す構造を持つ。
【００２３】
【化１７】
2004510756.tif 000006
【００２４】
この化合物を以下ＮＡ１ｍＣ（α異性体；ナフタレンの１位に結合）あるいはＮａ２ｍＣ（β異性体；ナフタレンの２位に結合）と表す。パラ位が−ＣＮ基であるとき、その化合物を以下ＮＡ１ｐＣ（α異性体）あるいはＮＡ２ｐＣ（β異性体）という。本発明の他の化合物における同様の異性体が、この発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
別の実施態様では、Ｚはメトキシ、フェノキシ、ベンゾイルあるいはフェノキシメチル基であってもよい。Ｚがフェノキシメチル基であるときの例は下記のとおりである。
【００２６】
【化１８】
2004510756.tif 000007
【００２７】
この化合物を以下ＮＡ１＿３ＢｎＯＰｈという。
【００２８】
別の実施態様では、両方のメタ位のＺが置換されている。２基置換の化合物の一例は下記の通りであり、以下ＮＡ１ｍＦ２と表す。
【００２９】
【化１９】
2004510756.tif 000008
【００３０】
別の実施形態では、Ｙは非置換あるいは置換ナフチル環である。Ｙが置換ナフチル環であるときの化合物の例は下記のとおりである。（ＮＡ１ＮｐＣと表す）
【００３１】
【化２０】
2004510756.tif 000009
【００３２】
別の実施形態では、化学式１００のナフチルサリチルアニリドのナフチル基Ｗは置換されていてもよい。このような置換の一例として、−Ｈを−ＯＨによって置換したものがある。
【００３３】
【化２１】
2004510756.tif 000010
【００３４】
この化合物を以下ＮＡ１ＯＨｍＦという。
【００３５】
本発明の化合物は二段階処理によって合成できる。このうち、第一段階では、同じアロイル基を持つ全ての類似する誘導体（例えば１−ｎａｐｈｔｈｏｙｌ）に使用するエステルを準備する。そして第二段階において、そのエステルをアニリンあるいはアニリン誘導体と反応させることによって、希望するアニリドを生成する。
【００３６】
本発明の化合物の利点は、前述のサリチルアニリド（米国特許第４，２８７，１９１号；第４，３５８，４４３号および第４，９３９，１３２号）と比較して予想外に高い有効性を持つということである。本発明の化合物では、５−ナフチル基はカルボニル基によって、サリチルアニリドと結合している。
【００３７】
ナフチル基を５位に導入することによって、広範囲の細菌に対する有効性が得られる。それゆえ、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して有効であることが見出された。これらのグラム陽性菌としては、以下の菌が含まれるが、これに限定されるものではない；ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ） 、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓａｎｇｕｉｓ）、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）、唾液連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、アクチノミセス・ビスコーサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ラクトバチルス・ラムノーサス（カゼイ）７４６９（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ（ｃａｓｅｉ）７４６９）。グラム陰性菌には、以下の菌が含まれるが、これに限定されるものではない；サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、フゾバクテリウム・ヌクレアトゥム ２５５８６（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ ２５５８６）、 アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Ａａ）Ｙ４（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ（Ａａ） Ｙ４）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ポルフィロモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、ブタコレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ （Ｓａｌ．ｃｈｓｕｉｓ））、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびシトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）。
【００３８】
これらの化合物は、高親油性であるため、水に不溶である。しかし、全く思いがけないことに、これらの化合物は局所使用において通常使用される濃度の陰イオン性および非イオン性界面活性剤の両方の水溶液に溶けることが見出された。かかる特性により、これらの化合物は、局所性抗菌薬および局所性抗炎症剤として好適である。
【００３９】
従って、この発明の化合物は、局所使用のための製剤に使用されることができる。このような適用には、口、皮膚、頭皮、耳、鼻、目、膣、直腸の感染症の治療に使用される局所用製剤が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの化合物によって治療される感染症には、歯肉炎およびにきびを含む様々な疾患が含まれる。
【００４０】
この発明の化合物は、獣医が、歯肉炎、結膜炎および関節炎を含む様々な状態における感染症を治療するために使用する局所性抗菌剤あるいは局所性抗炎症剤として使用することもできる。その製剤は、口、皮膚、頭皮、耳、鼻、目、膣、直腸に使用することができるが、これに限定されない。
【００４１】
感染あるいは炎症を治療する本発明にかかる方法には、アルコール類、非イオン性あるいはイオン性界面活性剤を含む製薬業で使用可能な媒体中に本発明の化合物を含ませ、それを患部に接触させることが含まれる。このような媒体の基剤は、ワセリン、ラノリン、パラフィン蝋、アルカノール類およびそれらの混合物からなる群から選ばれてもよい。ラノリンあるいはワセリンのような基剤を使用することによって、塗布できる製剤を得ることができ、そしてパラフィン蝋のような基剤を使用することにより、局所使用のためのスティック状の製剤を得ることができる。さらに、本発明の化合物は、アルコール類、非イオン性あるいはイオン性界面活性剤を含む液状の媒体中に含ませてもよい。従って、エタノール、非イオン性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ ８０ＴＭおよび陰イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を用いてもよい。
【００４２】
上述の化合物は、本発明の化合物を含有する製剤の局所使用によって、ほ乳類、特に人間に対し抗菌剤あるいは抗炎症剤として使用することができる。これらの化合物は、練り歯磨き、口内洗浄剤、石鹸類、シャンプー類、軟膏、スキンローション、眼軟膏、点眼薬、点耳薬、および点鼻薬中で使用することができるが、これに限定されない。
【００４３】
歯垢に関連する細菌に対する本化合物の効果に加えて、もう一つ予期せぬことが観察された。すなわち、これらの化合物が口腔に関連する細菌以外の細菌に対しても効果的であることが見出された。従って、本発明の薬剤は、全身感染症の治療にも使用することができる。それ故、これらの化合物は、脂溶性の薬剤の輸送に好適な薬剤用の媒体とともに使用することもできる。このような媒体としては、例えばリポソーム製剤あるいはエアゾール噴霧剤があるが、これに限定されない。
【００４４】
リポソームとは、水溶液中に分散したとき、流動体で満たされた閉鎖した球体を形成するリン脂質の小胞である。リン脂質分子は有極性分子であり、水溶液側を向く親水性の頭部および鎖状の脂肪酸からなる二本の疎水性の尾部を持つ。十分な濃度では、イオン化した頭部が水性溶剤の方を向き、脂肪酸鎖がミセルの内側の方を向き、リン脂質分子はミセルを形成する。様々なタイプのリポソームの調製技術が、米国特許第５，９５８，４４９号に記述されており、ここで開示されたことは参照によりここに包含される。リポソームは、例えば静脈注射、皮下投与および局所投与等により輸送されうる。リポソームは、リポソーム中に特定の認識分子を取り込むことによるなどした特定の標的物質を使用することにより、標的部位に直接適用させることもできる。
【００４５】
本発明にかかる化合物の製剤（リポソーム製剤を含む）を輸送するもう一つの方法として、エアゾール噴霧がある。輸送および適用の個々の形態に使用する適切な濃度は、治療される状態によって異なる。そのような濃度の決定は、当業者の範囲内で十分可能である。
【００４６】
以下の実施例により本発明を説明する。
［実施例１］
この実施例は、二段階処理における２−ヒドロキシ−５−（ナフタレン−１−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（以下ＮＡ１と表示する）の合成について説明する。
【００４７】
２−ヒドロキシ−５−（ナフタレン−１−カルボニル）−安息香酸フェニルエステルの合成
反応に用いた容器は、２５０ｍＬの漏斗、温度計、還流冷却器、および攪拌器を備えた５００ｍＬの三つ首の丸底型のパイレックス（登録商標）フラスコである。塩化アルミニウム（７．９８ｇ、５９．８ｍｍｏｌｅ）および２２５ｍＬのクロロホルムを丸底フラスコの中に入れ、その後この攪拌された懸濁液を外の氷浴で５℃まで冷却した。サリチル酸フェニル（５．８３ｇ、２．７２ｍｍｏｌｅ）およびナフタレン−１−塩化カルボニル（４．９１ｍＬ、６．２１ｇ、３２．６ｍｍｏｌｅ）を、１３０ｍＬのクロロホルムとともに混合し、前記の攪拌された懸濁液に１時間半以上かけて一滴ずつ加えた。この添加で、色の変化が観察された。色は、無色からライトイエロー、その後ダークグリーンそして最終的にダークブラウンへと変化した。温度はこの添加時間の間、５−１５℃に保たれていた。この添加の後、その反応混合物を４８時間の間、還流するために加熱し、その後２２℃で８時間置いた。
【００４８】
この反応混合物を、１２Ｎの塩酸１２５ｍＬがすでに加えられた粉砕した氷５０ｍＬの攪拌されたスラリーに、ゆっくり加えた。１リットルの分離漏斗中で、有機層を分離し、蒸留水で５回洗浄した。純度はＴＬＣ（シリカゲル平板）で調べ、溶媒には１：１のＣＨ２Ｃｌ２・ヘキサンを使用した。ＴＬＣ上に３つのスポットが観察され、先頭のスポットはフェニルエステルであり、中間のスポットは副産物であった。
【００４９】
精製は、上述と同じ溶媒系を用いて、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィを使用することによって行った。その結果、希望する生成物であるフェニルエステルが、白色の固体として３．７５ｇ（３１％）得られた。融点は８２−８４℃であった。Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣＩ， ） δ ７．２７６ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３５７ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４５９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６１７ （ｔ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７３２ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１２０ （ｍ， ＴＨ， ＡｒＨ）， ８．２０６ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ８．９０３ （ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， １１．２５４ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ， Ｄ２Ｏ 置換）　ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ １６５２．９， １５６６．１， １１９９．６５ ｃｍ−１ ．
【００５０】
２−ヒドロキシ−５−（ナフタレン−１−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成　５ｍＬのイソプロピルエーテル中にアニリン３００ｍｇを加えた溶液中に、塩化水素ガスをゆっくり気泡をたてながら注入し、その溶液を塩化水素で飽和させた。その結果生じたアニリン塩酸塩の白色の沈殿を、収集し、乾燥した。この塩０．０５０１ｇ、それとともに上述のフェニルエステル１．５０ｇ（４．０７ｍｍｏｌｅ）、およびアニリン０．４５９ｍＬ（５．０４ｍｍｏｌｅ）を、乾燥したアルゴンガスにつながった蒸留ヘッドを取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。最初に３０分間の間、乾燥したアルゴンガスを用いて、まず反応混合物を取り除いた後、そのエステルを融解するために、外の油浴を用いて、温度を９０℃まで上昇させた。最終的に、温度を１７０℃まで上昇させ、そして１２時間の間１７０℃の状態を保った。この期間の間、反応が完了したかを確認するために、ＴＬＣで数回チェックを行った。加熱している間は乾燥アルゴンガスパージを用いた。
【００５１】
純度は、１０：１のヘキサンと酢酸エチルを用いてＴＬＣ（シリカゲル平板）によって調べた。４つのスポットがＴＬＣ上で確認された。目的とする化合物は、底辺から２番目のスポットであり、アニリンのスポットよりほんの少しだけ高く、色はライトイエローであった。
【００５２】
精製は、１０：１のヘキサンと酢酸エチルの溶媒系を用いて、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィを使用することによって行った。生成物を収集し乾燥すると、０．３９８ｇ（２７％）のライトイエローの固体が得られた。融点は、１００−１０４℃であった。 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．８４６ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ６．９１０ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１３９ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．２６２ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４９２ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６４０ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７２５ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０５７ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ８．４４１ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ９．５０７ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ， Ｄ２Ｏ置換）， １０．６１７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ， Ｄ２Ｏ置換）　ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ ３０５９．８， １６４２．２， １５９３．１ ｃｍ−１ ．
【００５３】
［実施例２］
この実施例は、本発明の化合物のグラム陽性菌に対する効果を証明するものである。化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、修正マイクロダイリューション試験管希釈法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｔｕｂｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって決定された。この方法は、「好気性菌に対する希釈抗菌薬の感受性テストの方法」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）に記載されている（〈米〉臨床研究所規格委員会 承認規格、１９９７年、ＮＣＣＬＳドキュメント　Ｍ７−Ａ４）。一般に、その修正は、選好性口腔生物および嫌気状態を必要とする細菌の、独特の成長必要条件を満たすためになされた。また、「嫌気性菌の抗菌薬感受性のための方法」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ）（〈米〉臨床研究所規格委員会 承認規格、１９９７年、ＮＣＣＬＳドキュメント　Ｍ１１−Ａ４）も参照した。
【００５４】
簡潔に記すと、その方法は以下の通りであった。菌株は適当な培地で、１８−２４時間（好気性菌）あるいは４８−７２時間（嫌気性菌）の間培養された。好気性菌に対しては、原液のブレインハートインフュージョン培地（ＢＨＩ，Ｄｉｆｃｏ）を使用した。嫌気性菌に対しては、半分に薄めたＢＨＩ（１８．５ｇ／Ｌ）に、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）、ヘミン（０．１ｇ／２００ｍＬｄＨ２Ｏ含有の原液０．２９ｍＬ）およびメナジオン（９５％ＥｔＯＨ３０ｍＬ中に０．１５ｍＬ含有する原液１５ｍＬ）を加えたものを使用した。最初の培地を接種材料として使用するために、約１×１０８ＣＦＵ／ｍＬに希釈した。その接種材料１０μＬをそれぞれのアッセイ（ａｓｓａｙ）で使用した。薬剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に含まれた原液から用意され、培地の中に希釈された。薬剤の最終濃度は、５０〜０．０５μｇ／ａｓｓａｙの範囲となった。試験は二重に行われ、酸素の要求については適切に調整され、必要に応じて２４〜４８時間培養された。嫌気的培養は、５％ＣＯ２、１０％Ｈ２、残りをＮ２とする環境で行った。明らかな発育が観察されない抗菌剤の最小濃度を、ＭＩＣと表示した。
【００５５】
この実施例で使用した本発明の化合物は、上述したＮＡ１ｍＦ、ＮＡ１ｍＣ、ＮＡ２ｍＦ、ＮＡ２ｍＣ、ＮＡ１ｐＣ、ＮＡ１、ＮＡ１ＮｐＣ、ＮＡ１ｐＢｚ、ＮＡ１ＯＨｍＦ、ＮＡ１＿３ＢｎＯＰｈ、ＮＡ１ｍＯＰｈ、およびＮＡ１ｍＦ２であった。ＮＡ１ｐＢｚは、化学式１１０のナフチルサリチルアニリドのパラ位のＺがベンゾイルであるものである。ＮＡ１ｍＯＰｈは化学式１１０のメタ位のＺがフェノキシである構造を持ち、ＮＡ１−２ｍＯＭｅは、化学式１１０の両方のメタ位のＺが、−ＯＣＨ３である構造を持つ。ＴＭＦ−１２の構造は、米国特許第６，１１７，８５９号に記述されている。ＢＰＡｍＦ、ＢＰＡｍＣ、およびＢＢＡｍＦは置換あるいは非置換アルキルサリチルアニリドであって、米国特許第４，２８７，１９１号に記述されている。それらの構造について以下にも記載する。
【００５６】
ＢＰＡｍＦは次の構造を持つ。
【００５７】
【化２２】
2004510756.tif 000011
【００５８】
ＢＰＡｍＣは次の構造を持つ。
【００５９】
【化２３】
2004510756.tif 000012
【００６０】
ＢＢＡｍＦは次の構造を持つ。
【００６１】
【化２４】
2004510756.tif 000013
【００６２】
表１−５において、ＮＥは薬剤が、５０μｇ／ｍｌ以上の濃度で効果を示さなかったことを意味し、”−”は薬剤のテストを行わなかったことを意味する。
【００６３】
【表１】
2004510756.tif 000014
【００６４】
【表２】
2004510756.tif 000015
【００６５】
［実施例３］
この実施例は、本発明の化合物のグラム陰性菌に対する効果を証明するものである。用いた方法は、実験例１で記述したのと同様である。
【００６６】
【表３】
2004510756.tif 000016
【００６７】
【表４】
2004510756.tif 000017
【００６８】
試験した薬剤のうち、サルモネラ、大腸菌、ブタコレラ菌およびシトロバクターに対して有効性を示す薬剤は、濃度を５０μｇ／ｍＬ以上にしたときでさえなかった。ＮＥは、１ｍｌあたり５０μｇの濃度において、探知できる効果がなかったことを意味する。
【００６９】
［実施例４］
この実施例は、ストレプトコッカス属に対する本発明の化合物の効果を説明する。菌種のうちの一つである、Ｓｔｒ．ｐｎ．Ｒはバッファロー（Ｂｕｆｆａｌｏ）の小児病院から採取した（菌種００−０４１−０６１４）。これは気管支洗浄から分離され、β−ラクタマーゼ陽性であることが発見された。この菌種の感受性を、数種の既知の抗生物質に対してテストした。その結果、それはクリンダマイシン、バンコマイシン、Ｔｒｏｖｏｆｌｏｘ、リファンピンに感受性であったが、ペニシリンおよびエリスロマイシンに耐性であった。その効果を、ＭＩＣ値として測定し、表５に示す。
【００７０】
【表５】
2004510756.tif 000018
【００７１】
［実施例５］
この実施例は、種々のスタフィロコッカス属の本発明の化合物に対する感受性を示す。スタフィロコッカス属Ｒは、バッファロー（Ｂｕｆｆａｌｏ）の小児病院から採取した菌種００−０４５−１２０９である。これは、ある個体の腹膜腔（培養液）から分離されたものであり、コアグラーゼ陰性であった。この菌種の感受性を、数種の既知の抗生物質に対してテストした。その結果、それはバンコマイシンに対し感受性であったが、アモキシシリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、オキサシリン、アジスロマイシン、およびセフォタキシムに対しては耐性を示した。しかしながら、この菌種は本発明の化合物に感受性であり、そのうちＮＡ１ｍＦが最も高い効果を示すことが分かった（表５）。
【００７２】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ｒ２種は、バッファローの小児病院から採取した菌種００−４２−１０６６である。これは、ある個体の外傷から分離され、コアグラーゼ陰性であった。この菌種の感受性を、数種の既知の抗生物質に対してテストした。その結果、それはバンコマイシンに対し感受性であったが、アモキシシリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、オキサシリン、アジスロマイシン、およびセフォタキシムに対しては耐性を示した。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
［実施例６］
この実施例は、本発明の化合物の抗炎症効果が、ｓａｌｉｆｌｏｒ（ＴＭＦ−１２）のような既知の抗炎症剤の効果に匹敵することを示す。この実験のための、ＴＰＡマウスの耳の炎症分析には、米国特許第５，９５８，９１１号および第６，１１７，８５９号（参照によりここに包含される）に記述された急性炎症を使用した。炎症を測定するために、耳の生検は、ＴＰＡ処置（ポジティブ・コントロール）後６時間、および同時に本発明の化合物（ＮＡ１ｍＦ， ＮＡ２ｍＦ）、ＴＭＦ−１２を適用した後６時間、あるいはＴＰＡ処置を行わないマウス（ネガティブ・コントロール）の重量を測定することにより行った。この実施例の結果を図１に示す。
【００７５】
各種の実施例は、説明の目的のためにここに記載されており、これに制限されることを示すものではない。当業者に対し明白であるここに記載した実施例の変更は、本発明および請求の範囲の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ナフチルサリチルアニリドおよびＴＭＦ−１２の効果を、マウスの耳の炎症検定におけるマウスの耳の重量で説明したグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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