(57)【要約】本発明は、白金抗腫瘍剤に関する。特に、本発明は、式ＩａまたはＩｂを有するシス−白金錯体またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、各Ａは、別個に、アニオンである；各Ｂは、別個に、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カーバメートまたはカーボネートエステルである；Ｚは、置換５員または６員複素環部分であり、ここで、該置換複素環部分は、さらに、置換基を含み、該置換基は、同じ条件下で試験したとき、同じ構造を有する非置換複素環部分よりも、測定可能な量で、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖へのＰｔ原子のアクセスを立体的に妨害し、ここで、Ｚは、ピリジン以外である；そしてＸは、ＮＨ３またはモノ−またはジアルキル置換ＮＨ３である；これらは、癌細胞に対して活性であり、水溶解度および活性が改良されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂのシス−白金錯体またはその薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2004510778.tif 000009
ここで、
各Ａは、別個に、アニオンである；
各Ｂは、別個に、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カーバメートまたはカーボネートエステルである；
Ｚは、置換５員または６員複素環部分であり、ここで、該置換複素環部分は、さらに、置換基を含み、該置換基は、同じ条件下で試験したとき、同じ構造を有する非置換複素環部分よりも、測定可能な量で、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖へのＰｔ原子のアクセスを立体的に妨害し、ここで、Ｚは、ピリジン以外である；そして
Ｘは、ＮＨ３またはモノ−またはジアルキル置換ＮＨ３である、
錯体。
【請求項２】
各Ａが、別個に、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カーバメートまたはカーボネートエステルであるか、または両方のＡが、一緒になって、二座カルボキシレートまたはサルフェートを形成する、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
両方のＡが、ハロである、請求項１に記載の錯体。
【請求項４】
両方のＡが、クロロである、請求項３に記載の錯体。
【請求項５】
両方のＢが、ヒドロキシまたはカルボキシレートである、請求項１に記載の錯体。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨ３である、請求項１に記載の錯体。
【請求項７】
Ｘが、ＮＨ３である、請求項４に記載の錯体。
【請求項８】
式Ｉａを有し、Ｚが、５員複素環アミンまたはピラジンである、請求項１に記載の錯体。
【請求項９】
式Ｉａを有し、Ｚが、５員複素環アミンまたはピラジンである、請求項７に記載の錯体。
【請求項１０】
Ｚが、１個またはそれ以上の追加ヘテロ原子を有する５員単環式アミンである、請求項１に記載の錯体。
【請求項１１】
Ｚが、１個またはそれ以上の追加ヘテロ原子を有する５員単環式アミンである、請求項７に記載の錯体。
【請求項１２】
Ｚが、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１３】
Ｚが、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールである、請求項１１に記載の錯体。
【請求項１４】
Ｚが、１，３，５−トリメチルピラゾールである、請求項１２に記載の錯体。
【請求項１５】
前記少なくとも１個の置換基が、前記複素環内の配位原子に隣接した位置以外の位置で、該複素環にカップリングされる、請求項１に記載の錯体。
【請求項１６】
前記化合物の水溶液中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌに等しいかそれより高い、請求項１に記載の錯体。
【請求項１７】
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（１−メチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（１，２−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２，５−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（３，５−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（１，３，５−トリメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２，３−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２，５−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２，４，５−トリメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（３，５−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）；
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ（１−メチルイミダゾール）白金（ＩＶ）；
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ（１，２−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＶ）；
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ（２，５−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＶ）；
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ（３，５−ジメチルピラゾール）白金（ＩＶ）；
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジアセト（２，３−ジメチルピラジン）白金（ＩＶ）；および
（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ（２，３−ジメチルイミダゾール）白金（ＩＶ）からなる群から選択される、錯体。
【請求項１８】
薬学的に受容可能な希釈剤または担体および必要に応じて１種またはそれ以上の他の治療剤と混合して、活性成分として、請求項１に記載の錯体を含有する、製薬組成物。
【請求項１９】
単位投薬形状での、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
経口投与用の、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
癌を治療する方法であって、そのような治療を必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量の請求項１に記載の錯体またはその製薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌細胞に活性であり水溶解度および活性を改良した白金抗腫瘍剤の分野に関する。
【０００２】
（発明の背景）
白金ベースの抗腫瘍剤に対する関心の起源は、白金錯体が細胞分裂に対して阻害効果を有するという発見にある。その後の研究および開発により、シスプラチン［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２］を癌の治療に使用することが認可された。シスプラチンは、現在、広く認められており、世界中で最も広く利用されている３種の抗腫瘍剤のうちの１つである。しかしながら、シスプラチンには、いくつかの欠点があり、これには、腎毒性、神経毒性および嘔吐発生（ｅｍｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）のような毒性が挙げられる。シスプラチンはまた、水溶解度が限られており（１ｍｇ／ｍｌ）、狭い範囲の腫瘍にしか有効ではない。ある種の腫瘍は、白金薬剤に対して自然抵抗性があるのに対して、他のものは、初期治療の後、耐性を発現する。
【０００３】
シスプラチンに加えて、カルボプラスチンまたはジアンミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−）］−Ｏ，Ｏ’−白金（ＩＩ）もまた、癌の治療で使用することが世界中で認可されている。カルボプラチンは、シスプラチンよりも毒性が低く、水溶解度も高い（１４ｍｇ／ｍｌ）が、依然として、シスプラチンと同じ範囲で活性があるにすぎない。このシスプラチンの限界を克服しようとして、多くの白金錯体が研究されている（Ｗｏｎｇ，Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９，２４５１〜２４６６）。
【０００４】
癌に活性があることが報告されている白金化合物の１種には、一般式Ｐｔ（Ｌ）（Ｌ’）Ａ２またはＰｔ（Ｌ）（Ｌ’）Ａ２Ｂ２の混合アミン白金錯体があり、ここで、ＬおよびＬ’は、異なるアミンであり、これらのアミンの１つは、腫瘍細胞のＤＮＡへのＰｔのアクセスを立体的に妨害する。この種の化合物のうちの一例には、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）がある（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｊ．Ｆ．ら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ．１９９８，１３，１およびＲａｙｎａｕｄ，Ｆ．Ｉ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９７，３，２０６３〜２０７４およびＨｏｌｆｏｒｄ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｂｒ．Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　１９９８，７７，３６６および米国特許第５，６６５，７７１号）。抗腫瘍化合物の他の例には、ビス−アセタト−アンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラト−アンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）がある（Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９２，５２，３８５７；Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９２，５２，８２２；Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９３，５３，２５８１および米国特許第５，２４４，９１９号）。
【０００５】
この混合アミン白金化合物は、シスプラチン耐性腫瘍に対して抗腫瘍活性があることが報告されている。種々の化合物が白金薬剤耐性を克服する性能を比較するために、細胞株のセットに対して、耐性因子が算出されている。この耐性因子は、以下の比として定義される：
【０００６】
【数１】
2004510778.tif 000002
それゆえ、耐性因子が小さいほど、その化合物が癌細胞に対する薬剤耐性をよく克服できるので、好ましい。前掲の化合物、すなわち、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）、ビス−アセタトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）は、ある種のシスプラチン耐性腫瘍に対して活性があることが報告されたが、白金薬剤耐性機構が異なる全ての癌細胞で同等の活性がある訳ではない。例えば、ビス−アセタトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）は、Ａ２７８０／Ａ２７８０ＲまたはＣＨ１／ＣＨ１Ｒ組の細胞よりも４１Ｍ／４１ＭＲ癌細胞系のセットにおいて、耐性因子が低い。他方、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）は、４１Ｍ／４１ＭＲおよびＣＨ１／ＣＨ１Ｒ細胞株よりもＡ２７８０／Ａ２７８０Ｒ細胞株において、耐性因子が高い。４１ＭＲ細胞での白金薬剤耐性は、白金の蓄積が少ないことが原因であるのに対して、ＣＨ１Ｒ細胞では、その耐性は、Ｐｔ−ＤＮＡ付加物の除去の向上および／またはそれに対する耐性の増大が原因である。Ａ２７８０Ｒ癌細胞での耐性は、グルタチオンレベルの上昇、取り込みの低下およびＤＮＡ修復の増大による解毒が原因である。
【０００７】
ある種の白金耐性癌細胞において、シスプラチンと比較して、これらの混合アミン白金化合物の活性が向上しているにもかかわらず、それらの水溶液中での溶解度は、限られている；まして、室温および中性ｐＨでの水溶解度は、シスプラチンのそれよりも低い。この水溶解度が限定されていることで、これらの化合物の処方および投与において、困難が生じる。特に、水溶解度が低い白金薬剤の静脈内投与には、治療用量を得るために、大容量の液体を注入する必要があり得る；これは、長期間にわたる不便な方法となる可能性がある。
【０００８】
白金抗腫瘍化合物の水溶解度を増大することは、多くの白金薬剤の開発計画の重要な実用上の目的となっている。シスプラチンの溶解度（約１ｍｇ／ｍｌ）は、非経口的に投与される有効な細胞毒性剤について、溶解度の実用限度に近い。経口投与する化合物は、それより溶解度が低くできるが、充分に吸収される溶解度でなければならない。特に、シスプラチン耐性腫瘍にあける抗腫瘍活性を向上しただけでなく水溶解度を改善した白金薬剤を設計することが望まれている。
【０００９】
米国特許第５，６６５，７７１号は、本発明の化合物を含む属を記述し請求している。しかしながら、本発明の化合物は、上記特許では具体的には教示または示唆されておらず、また、第‘７７１号特許で例示された化合物と比較して、改良された溶解度および／または抗腫瘍活性特性を有する。
【００１０】
上記文献を引用したからといって、前述のもののいずれかが関連従来技術であることを認めるものではない。これらの文献の日付に関する言及または内容に関する説明は、全て、本出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容が正しいことを認めるものではない。さらに、本願全体を通して引用した全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１１】
（発明の開示）
本発明は、式ＩａまたはＩｂのシス−白金錯体またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１２】
【化２】
2004510778.tif 000003
ここで、
Ａは、アニオンであり、これらは、同一または異なり、適当には、ハロ（特に、クロロ）、ヒドロキシ、カルボキシレート、カーバメートまたはカーボネートエステルであるか、または一緒になって、二座カルボキシレートまたはサルフェートを形成する；
Ｂは、同一または異なり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カーバメートまたはカーボネートエステルである；
Ｚは、５員または６員置換複素環部分であり、ここで、少なくとも１個の置換基は、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖へのＰｔ原子のアクセスを立体的に妨害し、ここで、上記複素環部分は、ピリジン以外である；そして
Ｘは、ＮＨ３またはモノ−またはジアルキル置換ＮＨ３である。
【００１３】
これらの錯体は、癌細胞に対して活性であり、水溶解度および活性が改良されている。
【００１４】
それゆえ、本発明のさらに他の局面によれば、医薬品で使用する（特に、癌の治療に使用する）式ＩａまたはＩｂの錯体が提供される。本発明のさらに他の局面は、癌の治療用の医薬品の製造における式ＩａまたはＩｂの錯体の使用を提供する。本発明は、癌を治療する方法に関し、上記方法は、そのような治療を必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量の式ＩａまたはＩｂの錯体またはその製薬組成物を投与する工程。
【００１５】
（本発明の実行する様式）
本発明は、溶解度および抗癌活性に関して特性を向上させた化合物を提供する。本発明の化合物は、米国特許第５，６６５，７７１号で記述されたもののサブセットをなす。一般に、式Ｉａの化合物は、Ｚとして、５員または６員複素環を含み得、好ましくは、Ｚとして、５員複素環置換基を含む。式Ｉｂのものもまた、Ｚとして、５員または６員複素環を含み得、好ましくは、６員のピラジン、ピリミジンまたはピリダジン置換基または置換したイミダゾールを含む。いずれの場合でも、これらの複素環は、腫瘍細胞のＤＮＡへの白金イオンのアクセスが立体的に妨害されるように、少なくとも１個の置換基で置換されている。好ましくは、この置換基は、配位ヘテロ原子に隣接した位置にある。
【００１６】
式ＩａおよびＩｂの両方では、Ａで表わされるアニオンは、当業者に公知のものから選択される。適当なアニオンは、ハロ、カルボキシレート、カーバメート、カーボネートエステル、ヒドロキシであり得、または一緒になって、ジカルボキシレートまたはサルフェートを形成し得る。好ましくは、両方のＡは、ハロであり、好ましくは、クロロである。
【００１７】
式Ｉｂの化合物では、各Ｂは、アニオンであり、別個に、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カーバメートまたはカーボネートエステルである。好ましくは、Ｂは、ヒドロキシまたはカルボキシレートであり；さらに好ましくは、Ｂ置換基の両方は、同じである。
【００１８】
この錯体が式Ｉａであるとき、Ｚは、好ましくは、５員置換複素環部分である。Ｚは、ピラジンであり得るものの、Ｚは、好ましくは、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールまたはチアトリアゾールである。Ｚのさらに好ましい実施態様は、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびピラジンである。また、Ｚは、窒素原子を介して、この白金原子に配位されるのが好ましいものの、酸素原子またはイオウ原子を介した配位もまた、想定される。
【００１９】
この複素環上の置換基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、特に、メチルである。少なくとも１個の置換基は、配位原子に隣接した複素環上の位置にあるのが好ましい。しかしながら、配位原子から原子１個が除去された置換基が存在しているが充分な立体障害が得られる化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
式Ｉｂの化合物では、Ｚは、好ましくは、６員複素環部分、最も好ましくは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン部分である。式Ｉｂの他の好ましい実施態様では、Ｚは、イミダゾールであり、低級アルキル（１〜４Ｃ）で置換されている。対応している窒素原子に隣接した原子で少なくとも１個の置換基が存在していることもまた好ましいが、この場合もやはり、充分な立体障害を与えるさらに離れた置換基だけを含む化合物もまた、本発明の範囲内に入る。
【００２１】
Ｚにある置換基の必須の特徴は、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖への白金原子のアクセスに対して立体障害を与えることに言及しておく。上述のように、これは、その環上で配位原子に隣接した複素環の原子に少なくとも１個の置換基が存在していることにより、容易に達成され得る。しかしながら、本発明の範囲内の化合物の別の基は、実施例３および１２のもので代表され、この場合、その配位原子からさらに離れた置換基の存在により、それにもかかわらず、充分な立体障害が得られる。それゆえ、他の局面では、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物であって、その複素環上の置換基が配位原子に隣接した位置以外の位置にある化合物に関する。
【００２２】
式ＩａおよびＩｂの錯体は、当該技術分野で公知の方法により、調製され得る。混合アンミン／アルキルアミン配位子を備えた白金錯体の一般的な調製は、Ｂｒａｄｄｏｃｋ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｃｈｅｍ．−Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　１９７５，１１，１４５〜１６１；およびＧｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３４，１０１５〜１０２１で示されている。
【００２３】
ＸがＮＨ３でＡが塩化物である式Ｉａの錯体については、通例の合成方法は、［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］−をＺと反応させて所望の錯体を生成することにある。［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］−は、当該技術分野で公知の方法を使用して、［ＰｔＣｌ４］２−から調製できる（Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃ．Ｍ．，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５（上記）およびＡｂｒａｍｓ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９８７　１３１，３〜４）。他の合成方法は、出発物質である［ＰｔＣｌ４］２−から［ＰｔＣｌ３（Ｚ）］−を調製し、次いで、ＮＨ３または他の置換ＮＨ３と反応させて、所望の錯体を生成することにある。
【００２４】
本発明の錯体は、シスプラチン、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）、ビス−アセタトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）と比較したとき、同等またはそれより高い水溶解度を有する。式Ｉａの白金（ＩＩ）化合物については、シスプラチンおよびシスアンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）に比較して、１．３〜１２倍も水溶解度が増大する。式Ｉｂの白金（ＩＶ）化合物については、シスプラチン、ビス−アセタトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）と比較して、２．６〜１００倍も水溶解度が増大する。一般に、その錯体の水溶解度が高くなると、その薬剤の処方および投与がし易くなる。これは、静脈内投与に特に重要である；水溶解度が高いと、少量の生理食塩水で静脈内に投与できる薬剤用量を高くできる。
【００２５】
本発明の錯体は、癌細胞、特に、シスプラチンおよびカルボプラチンに耐性がある癌細胞に対して活性を示す。特に、本発明の錯体は、シスプラチンおよびカルボプラチンと比較して、低い耐性因子を示す。上述のように、耐性因子は、ある錯体の癌細胞の親株に対する活性と、その細胞株のうちシスプラチンに対して耐性を発現した誘導体に対する活性との比として、定義される。この耐性因子が低い程、その薬剤が癌細胞株で白金薬剤耐性を克服する性能が高くなる。耐性因子１なら、理想的である。癌細胞のＡ２７８０／Ａ２７８０Ｒ、ＣＨ１／ＣＨ１Ｒおよび４１Ｍ／４１ＭＲ組におけるシスプラチンに対する耐性因子は、それぞれ、約１６、７および５である。もちろん、シスプラチンそれ自体に対する耐性因子がかなり高いが、他の市販の錯体、すなわち、カルボプラスチンもまた、シスプラチン耐性細胞株でそれ程有効ではないことは、驚くべきことではない。癌細胞のＡ２７８０／Ａ２７８０Ｒ、ＣＨ１／ＣＨ１Ｒおよび４１Ｍ／４１ＭＲのセットにおけるカルボプラチンに対する耐性因子は、それぞれ、約１５、５および３である。本発明の錯体については、癌細胞のＣＨ１／ＣＨ１Ｒおよび４１Ｍ／４１ＭＲのセットにおける耐性因子は、シスプラチンと比較して、約２分の１、２〜７分の１である。Ａ２７８０／Ａ２７８０Ｒ癌細胞株では、本発明の錯体の耐性因子は、シスプラチンおよびカルボプラスチンと比較して、１．８〜８分の１、２〜９分の１である。特に、［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］については、Ａ２７８０／Ａ２７８０Ｒ細胞に対する耐性因子は、シスプラチンおよびカルボプラスチンと比較して、１．８分の１、８〜９分の１であった。
【００２６】
本発明の錯体はまた、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）、ビス−アセタトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）およびビス−ブチラトアンミン（シクロヘキシルアミン）ジクロロ白金（ＩＶ）と同程度の耐性因子、ある種の癌において、低い耐性因子を示した。Ｚが１個より多いヘテロ原子を備えた５員複素環化合物である式Ｉａの錯体については、その耐性因子は、予想外なことに、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）の耐性因子と同程度であった。特に、Ｚが１個より多い炭素原子を備えた５員複素環である式Ｉａの錯体は、驚くべきことに、Ａ２７８０／Ａ２７８０Ｒ癌細胞株において、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）よりも低い耐性因子を示す。さらに具体的には、錯体［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］は、シス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）と比較して、Ａ２７８０／Ａ２７８０Ｒに対する耐性因子が２．６分の１に低下した。また、驚いたことに、［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］がシスプラチンおよびシス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）よりも低い毒性である認められた。マウスにおける［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］の最大耐量（ＭＴＤ）は、５０ｍｇ／ｋｇより高かった。これは、シスプラチンまたはシス−アンミン（２−メチルピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）（その耐量は、それぞれ、１１．３ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇである）のいずれかのＭＴＤよりも高い。それゆえ、本明細書中で例示した錯体は、薬品用途に利用できる特性範囲のレパートリーを拡げる。
【００２７】
これらの活性錯体は、周知の原理に従って処方した製薬組成物の形状で、投与され得る。それゆえ、本発明のさらに他の局面は、薬学的に受容可能な希釈剤または担体および必要に応じて１種またはそれ以上の他の治療剤と混合して式ＩａまたはＩｂの化合物またはそれらの塩を含有する製薬組成物を提供する。適当な塩には、アニオン塩（例えば、塩化物、硫酸塩など）が挙げられ得、または有機アニオンの塩（例えば、酢酸塩）であり得る。無機塩が好ましい。これらの製薬組成物は、注射用の溶液または懸濁液の形状であり得るか、またはカプセル、錠剤、糖衣錠であり得、または他の固形組成物、または経口投与用の溶液または懸濁液であり得るか、またはペッサリーまたは座剤に処方され得、または上記のいずれかの持続放出形状であり得る。適当な希釈剤、担体、賦形剤および他の成分は、公知である。局所投与用の組成物（例えば、軟膏またはクリーム）を処方すること、または経皮パッチとして投与することが望まれ得る。任意の投与経路に適当な処方は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。
【００２８】
本発明による製薬組成物は、通常の製薬方法に従って、適当には、単一単位用量または多数の小単位用量で、ヒトにおいて、０．１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投薬量で、活性化合物を提供する投薬量を含有し得る。好ましい投薬量は、１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。
【００２９】
もちろん、特定の被験体に適当な個々の用量は、被験体の疾患の重症度、投与経路、その処方、および担当医の判断に依存して、変えられることが理解される。上で示した投薬量は、典型的であり、ある場合には、指定した範囲外の投薬量を与えるのが適当であり得る。
【００３０】
本発明の錯体は、単独で、または他の化学療法剤（例えば、ゲミシタビン、エトポシドまたはタキソール）と組み合わせて、単一治療または治療過程のいずれかとして、または副作用を克服または低減するか生物学的利用能を改良するために他の調合薬との組合せ療法の一部として、または他の療法（例えば、放射線治療）と組み合わせて、投与され得る。
【００３１】
以下の実施例は、例示のために提供されており、本発明の限定とは解釈されない。
【００３２】
（実施例）
（実施例１）
（（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（３，５−ジメチルピラゾール）白金（ＩＩ））
Ｋ［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］（２．１０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、０．２５Ｎ　ＫＣｌ（１５ｍｌ）に溶解した。ＫＩ（２．９４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎ　ＫＣｌ（２ｍｌ）に溶解し、そして３，５−ジメチルピラゾール（０．６３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎ　ＫＣｌ（２ｍｌ）に溶解した。このＫＩ溶液を、このＫ［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］溶液に添加したのに続いて、この３，５−ジメチルピラゾール溶液を添加した。合わせた溶液を、暗所にて、室温で、２〜３時間攪拌した。黄色がかった橙色の沈殿物が形成された。この沈殿物を収集し、水で洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、そして真空下にて、室温で、一晩乾燥した。単離した沈殿物の質量は、２．７６ｇであり、これは、Ｐｔ−１９５ＮＭＲにより、［Ｐｔ（Ｉ）Ｃｌ（ＮＨ３）（３，５−ジメチルピラゾール）］であることを確認した。この［Ｐｔ（Ｉ）Ｃｌ（ＮＨ３）（３，５−ジメチルピラゾール）］を、水１０ｍｌおよびアセトン３〜４ｍｌに入れた。その懸濁液に、硝酸銀（１．５１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。それを、次いで、暗所にて、室温で、２４時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、その濾液に、濃ＨＣｌ（約１２Ｍ）２〜３ｍｌを添加した。その溶液を、室温で、３〜４時間攪拌し、その間、淡黄色沈殿物が形成された。この沈殿物を水で洗浄し、次いで、アセトンで洗浄し、そして真空下にて、室温で、２４時間乾燥し、そして秤量した。収量：０．４６ｇ（２１％）。Ｃ５Ｈ１１Ｎ３Ｃｌ２Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１５．８４（１５．９４）；Ｈ、２．９２（２．９０）；Ｎ、１１．０８（１１．０３）；Ｃｌ、１８．０８（１８．７９）。
【００３３】
（実施例２）
（（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（１，３，５−トリメチルピラゾール）白金（ＩＩ））
Ｋ［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］（２．０３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を、０．２５Ｎ　ＫＣｌ（１５ｍｌ）に溶解した。ＫＩ（２．８４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎ　ＫＣｌ（２ｍｌ）に溶解し、そして１，３，５−トリメチルピラゾール（０．７１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎ　ＫＣｌ（２ｍｌ）に溶解した。このＫＩ溶液を、このＫ［ＰｔＣｌ３（ＮＨ３）］溶液に添加したのに続いて、この１，３，５−トリメチルピラゾール溶液を添加した。合わせた溶液を、暗所にて、室温で、２〜３時間攪拌した。黄色がかった橙色の沈殿物が形成された。この沈殿物を収集し、水で洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、そして真空下にて、室温で、一晩乾燥した。この沈殿物は、Ｐｔ−１９５ＮＭＲにより、［Ｐｔ（Ｉ）Ｃｌ（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］であることを確認した。この［Ｐｔ（Ｉ）Ｃｌ（ＮＨ３）（１，３，５−トリメチルピラゾール）］を、水１０ｍｌおよびアセトン３〜４ｍｌに入れた。その懸濁液に、硝酸銀（１．２３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。それを、次いで、暗所にて、室温で、２４時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、その濾液に、濃ＨＣｌ（約１２Ｍ）２〜３ｍｌを添加した。その溶液を、室温で、３〜４時間攪拌し、その間、淡黄色沈殿物が形成された。この沈殿物を水で洗浄し、次いで、アセトンで洗浄し、そして真空下にて、室温で、２４時間乾燥し、そして秤量した。収量：１．２１ｇ（５４％）。Ｃ６Ｈ１３Ｎ３Ｃｌ２Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１８．４３（１８．４５）；Ｈ、３．３５（３．４５）；Ｎ、１０．７２（１０．６５）；Ｃｌ、１７．９９（１７．９６）。
【００３４】
（実施例３〜１０）
（追加化合物）
Ａ．．類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【００３５】
【表１】
2004510778.tif 000004
Ｂ．実施例５の代替合成、Ｋ［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（２，５−ジメチルピラジン）］（実施例５）
Ｋ２ＰｔＣｌ４を、乳鉢および乳棒で、非常に細かい粉末に粉砕した。Ｋ２ＰｔＣｌ４（１．０７２４ｇ、２．５８ｍｍｏｌｅ）を１０ｍｌ丸底フラスコに充填し、そしてＮＭＰ（約５ｍｌ）を添加した。この反応容器を約７００ｒｐｍで攪拌し、そして６５℃で、油浴に浸した。２，５−ジメチルピラジン（０．３１９６ｇ、２．９６ｍｍｏｌｅ）を、ＮＭＰ（約１ｍｌ）と混合した。この２，５−ジメチルピラジン溶液の約４個の等しい部分を、３０分間隔で、上記反応混合物に添加した。最後の添加後、その反応を６０分間進行させ、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物に、塩化メチレン１５０ｍｌを添加した。塩化メチレンを添加すると、その生成物の沈殿が起こった。その沈殿物を、ガラスフリットを使用する真空濾過により収集し、そして塩化メチレン（３×３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。この沈殿物を、真空下にて、室温で、１６時間乾燥し、そして秤量した。収量：１．０５０７ｇ（６６．３％）。Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｃｌ３ＫＰｔ・２．２ＫＣｌに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１１．７３（１１．５０）；Ｈ、１．３１（１．５０）；Ｎ、４．５６（４．２７）；Ｃｌ、３０．１４（２９．８６）。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）９．１１（ｓ、ピラジンの１Ｈ）；８．６８（ｓ、ピラジンの１Ｈ）；３．３１（ｓ、メチルの３Ｈ）、２．６８（ｓ、メチルの３Ｈ）。
【００３６】
Ｋ［ＰｔＣｌ３（２，５−ジメチルピラジン）］・２．２ＫＣｌ（０．５３２５ｇ、０．８６６５ｍｍｏｌｅ）を１５ｍｌ丸底フラスコに充填し、そして２．５Ｍ　ＫＣｌ溶液１．０ｍｌを添加した。酢酸アンモニウム０．３３５ｇ（４．３５ｍｍｏｌｅ）を２．５Ｍ（４．３８ｍｍｏｌｅ）水酸化アンモニウム溶液１．７５ｍｌに溶解し、この攪拌反応混合物に添加した。この反応混合物を、４５℃の油浴に浸けた。１５分後、この混合物は、黄色になった。１時間後、この混合物を室温まで冷却し、その黄色沈殿物を、ガラスフリットを使用する真空濾過により収集した。この沈殿物を水（２×１０ｍｌ）およびアセトン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下にて、室温で乾燥した。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）９．１６（ｓ、ピラジンの１Ｈ）；８．８０（ｓ、ピラジンの１Ｈ）；４．７０（ｂｓ、ＮＨ３の３Ｈ）、３．２６（ｓ、メチルの３Ｈ）；２．６９（２、メチルの３Ｈ）。
【００３７】
（実施例１１）
（（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ−（３，５−ジメチルピラゾール）白金（ＩＶ））
シス［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（３，５−ジメチルピラゾール）］１．００６４ｇのヘプタン１０ｍｌ懸濁液に、水１．０ｍｌおよび３０％Ｈ２Ｏ２（１．０ｍｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして２．５時間にわたって、約８０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴中で、１時間攪拌した。その明黄色固形物を真空濾過により収集し、そして水およびメタノールで洗浄した。その生成物を、真空下にて、室温で、一晩乾燥した。収量：０．７７９７ｇ（７１％）。Ｃ５Ｈ１３Ｎ３Ｃｌ２Ｏ２Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１４．５４（１４．７５）；Ｈ、３．１７（３．２７）；Ｎ、１０．１７（１０．１６）；Ｃｌ、１７．１６（１７．０９）。
【００３８】
（実施例１２）
（（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ−（１−メチルイミダゾール）白金（ＩＶ））
シス［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（１−メチルイミダゾール）］０．９２９１ｇのヘプタン７ｍｌ懸濁液に、水１．５ｍｌおよび３０％Ｈ２Ｏ２（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして２．５時間にわたって、約８０℃まで加熱した。その溶液を凍結乾燥して、明黄色固形物を得た。収量：０．４ｇ（３９％）。Ｃ４Ｈ１１Ｎ３Ｃｌ２Ｏ２Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１２．０４（１２．１２）；Ｈ、２．７８（２．８５）；Ｎ、１０．５３（１０．５４）；Ｃｌ、１７．７６（１７．６６）。
【００３９】
（実施例１３）
（（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ−（２，３−ジメチルピラジン）白金（ＩＶ））
シス［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）（２，３−ジメチルピラジン）］１．６７３１ｇのヘプタン１０ｍｌ懸濁液に、水２．５ｍｌおよび３０％Ｈ２Ｏ２（３．５ｍｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして２時間にわたって、約８０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴中で、１時間攪拌した。その明黄色固形物を真空濾過により収集し、そして水およびメタノールで洗浄した。その生成物を、真空下にて、室温で、一晩乾燥した。収量：１．１３４１ｇ（６２％）。Ｃ６Ｈ１３Ｎ３Ｃｌ２Ｏ２Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、１６．９５（１６．８１）；Ｈ、３．０８（３．１２）；Ｎ、９．８８（９．６６）；Ｃｌ、１６．６８（１６．４４）。
【００４０】
（実施例１４）
（（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジアセタト−（２，３−ジメチルピラジン）白金（ＩＶ））
０℃で、無水酢酸の小部分に、ｃ，ｔ，ｃ−［ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（ＮＨ３）（２，３−ジメチルピラジン）］を添加した。この混合物を、室温で、激しく攪拌した。４日後、その固形物を真空濾過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その生成物を、真空下にて、室温で、一晩乾燥した。収量：ｇ（％）。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｃｌ２Ｏ４Ｐｔに対する分析計算値（実測値）：Ｃ、２３．５９（２３．５１）；Ｈ、３．３６（３．３８）；Ｎ、８．２５（８．２１）；Ｃｌ、１３．９２（１３．８１）。
【００４１】
（実施例１５〜１６）
（追加化合物）
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【００４２】
【表２】
2004510778.tif 000005
（実施例１７）
（溶解度分析）
室温における本発明の白金錯体の水溶解度は、表１のとおりである。
【００４３】
【表３】
2004510778.tif 000006
表１で示すように、実施例１〜３および７〜１６の化合物は、シスプラチンよりもかなり高い溶解度を有し、また、言及した他の従来の化合物と比較しても、高い溶解度を有する。実施例１２の化合物は、並外れた溶解度を示す。
【００４４】
（実施例１８）
（耐性因子の決定）
本発明の錯体を、確立された試験手順（これは、Ｈｏｌｆｏｒｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　１９９８　７７（３）　３６６〜３７３に記述されている）に従って、細胞培養液中で成長させたヒト癌細胞株に対して、試験した。その結果を、以下の表２で示す。これらの結果は、細胞増殖を５０％低下させるのに必要な濃度（μＭ）で示されており、括弧内の耐性因子は、シスプラチン耐性細胞株に対するものである。シスプラチンに耐性であるように育てた細胞株は、４１ＭＲのように、Ｒの記号を付けている。
【００４５】
【表４】
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表２で示すように、本発明の化合物が耐性細胞株を阻害する活性は、少なくとも、一部の細胞株において、従来の化合物のものと同程度である。４１Ｍ／４１ＭＲについての耐性因子は、実施例４〜６および１０〜１１の化合物に関して、特に好ましい。この活性が向上したことで、実施例５〜６の化合物の溶解度が比較的に低いことの問題を緩和するものの、その溶解度は、依然として、シスプラチンのものと同程度であり、残りの従来の化合物よりも好ましい。
【００４６】
それゆえ、ひとまとめにして考えると、本発明の化合物は、従来の化合物よりも改良された特性を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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