(57)【要約】本発明は、薬理活性を有する式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびうつ病、不安およびアルツハイマー病のような障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2004532240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004532240.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ3またはＯＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、または、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたは基−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいＣ1-10アルキル基であり、ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜８であり；
Ｊは、式（ａ）：
【化２】
2004532240.tif 000017
（式中、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、上記Ｒ1について定義した基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはＣ3-6シクロアルキルオキシまたは基(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9であり、ここで、ｑは、０、１または２であり、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
【化３】
2004532240.tif 000018
は、単結合または二重結合である）
で示される基、
式（ｂ）：
【化４】
2004532240.tif 000019
（式中、Ｒ4およびｐは、上記式（ａ）で示される基についての定義と同じである）
で示される基、
式（ｃ）：
【化５】
2004532240.tif 000020
（式中、Ｒ4およびｐは、上記式（ａ）で示される基についての定義と同じであり、Ｒ5およびＲ6は、一緒に結合して、上記Ｒ1について定義した基によって置換されていてもよい５〜７員炭素環または複素環を形成する）
で示される基
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｊが式（ａ）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が水素である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がメチルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０〜２である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がハロゲン、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ベンジル、置換されていてもよいフェニルまたは基(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物である請求項１記載の化合物：
７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(４−クロロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(６−クロロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(３−メチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−[２−(４−フルオロ−フェニル)−インドール−１−スルホニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(２−メチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
ジメチル−[１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミン；
７−(３−フェニル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(３−ベンジル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(７−ブロモ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(４−メトキシ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(４−メチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５−ブロモ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５−フルオロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(６−メトキシ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５−クロロ−２−メチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(６−フルオロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(７−クロロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
９−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
７−(４,５,６,７−テトラフルオロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(２,３−ジメチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５,６−ジクロロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(７−ニトロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
９−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニル)−９Ｈ−カルバゾール；
７−(４,６−ジフルオロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(６−トリフルオロメチル−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５,６−ジフルオロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
ジメチル−[１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミン；
７−(インドール−１−スルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
３−エチル−７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；
７−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン；または
その医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
Ｊ−Ｈ
（ＩＩ）
［式中、Ｊは、式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004532240.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ3aは、Ｎ保護基またはＲ3であり、Ｌは、離脱基である］
で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングすること、および、その後、
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
いずれもの保護基を除去すること；
医薬上許容される塩を形成すること
を含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療において使用するための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病、不安、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度の認知障害および統合失調症の治療に使用するための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
うつ病、不安、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度の認知障害および統合失調症の治療用または予防用薬物の製造における請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
うつ病、不安、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度の認知障害および統合失調症の治療において使用するための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
うつ病、不安、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度の認知障害および統合失調症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ治療上有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規ベンゾアゼピン化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、ならびにＣＮＳおよび他の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
WO 98/27081 には、５−ＨＴ6受容体アンタゴニストであるといわれており、かつ、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であることがクレームされている、一連のアリールスルホンアミド化合物が記載されている。WO 99/47516 および WO 99/65906には、共に、５−ＨＴ6受容体親和性を有することがクレームされている一連のインドール誘導体が記載されている。
【０００３】
この度、５−ＨＴ6受容体親和性を有する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。したがって、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2004532240.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ3またはＯＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、または、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたは基−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいＣ1-10アルキル基であり、ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜８であり；
Ｊは、式（ａ）：
【化２】
2004532240.tif 000004
（式中、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、上記Ｒ1について定義した基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはＣ3-6シクロアルキルオキシまたは基(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9であり、ここで、ｑは、０、１または２であり、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
【化３】
2004532240.tif 000005
は、単結合または二重結合である）
で示される基、
式（ｂ）：
【化４】
2004532240.tif 000006
（式中、Ｒ4およびｐは、上記式（ａ）で示される基についての定義と同じである）
で示される基、
式（ｃ）：
【化５】
2004532240.tif 000007
（式中、Ｒ4およびｐは、上記式（ａ）で示される基についての定義と同じであり、Ｒ5およびＲ6は、一緒に結合して、上記Ｒ1について定義した基によって置換されていてもよい５〜７員炭素環または複素環を形成する）
で示される基
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
アルキル基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、直鎖であっても、または枝分れしていてもよい。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、他に特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を示すために用いられる。
【０００５】
基Ｒ1（複数も可）は、存在する場合（すなわち、ｍが０以外である場合）には、ベンゼン環内のいずれもの適当な炭素原子にて置換されていてもよい。ｍが２または３である場合には、基Ｒ1は、同一であっても、または異なっていてもよい。好ましいＲ1基は、ハロゲン（特に、フッ素、塩素または臭素）またはＣ1-6アルキル基（特に、メチル）である。好ましくは、ｍは０または１であり、最も好ましくは、０である。
【０００６】
基Ｒ2（複数も可）は、存在する場合（すなわち、ｎが０以外である場合）には、アゼピン環内のいずれもの適当な炭素原子にて置換されていてもよい。ｎが２またはそれ以上である場合には、基Ｒ2は、同一であっても、または異なっていてもよい。特に好ましいＲ2基はメチルである。好ましくは、ｎは０、１または２である。
【０００７】
好ましくは、Ｒ3は、水素、メチルまたはエチルであり、最も好ましくは、水素である。
【０００８】
式（ａ）で示されるＪの定義内で
基Ｒ4は、インドール環（すなわち、
【化６】
2004532240.tif 000008
が二重結合である場合）内またはインドリン環（すなわち、
【化７】
2004532240.tif 000009
が単結合である場合）内のいずれもの適当な炭素原子にて置換され得る。ｐが０以外である場合、Ｒ4は、好ましくは、ハロゲン（特に、フッ素、塩素または臭素）、Ｃ1-6アルキル基（特に、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ基（特に、メトキシ）、ベンジル、置換されていてもよいフェニルまたは基(ＣＨ2)qＮＲ8Ｒ9（特に、ＣＨ2ＮＭｅ2）である。ｐが２、３または４である場合、基Ｒ4は、同一であっても、または異なっていてもよい。好ましくは、
【化８】
2004532240.tif 000010
は、二重結合である。
【０００９】
式（ｂ）で示されるＪの定義内で
基Ｒ4は、インダゾール環におけるいずれもの適当な炭素原子にて置換され得る。好ましいＲ4基としては、上記式（ａ）について挙げられた基が挙げられる。
【００１０】
式（ｃ）で示されるＪの定義内で
基Ｒ4は、いずれもの適当な炭素原子にて置換され得る。好ましいＲ4基としては、上記式（ａ）について挙げられた基が挙げられる。
基Ｒ5およびＲ6の結合によって形成される５〜７員複素環は、飽和であっても、不飽和であっても、または部分飽和であってもよい。好ましくは、Ｒ5およびＲ6が一緒に結合して６員炭素環または複素環を形成する。最も好ましくは、Ｒ5およびＲ6が結合して基Ｊがカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール環となる。
【００１１】
本発明の特に好ましい化合物としては、実施例１〜３３（以下に示す）またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬において使用するためには、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることが理解されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、およびコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のような有機酸を用いて形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されているものが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非晶形で製造され得、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物および可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００１４】
式（Ｉ）で示される特定の化合物には立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在する能力があり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性体を常法により互いに分離することができるか、またはいずれもの所定の異性体を立体特異的合成法または不斉合成法により得ることができる。本発明は、互変異性体およびその混合物に及ぶ。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
Ｊ−Ｈ
（ＩＩ）
［式中、Ｊは、式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004532240.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ3aは、Ｎ保護基またはＲ3であり、Ｌは、離脱基である］
で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングすること、および、その後、
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
いずれもの保護基を除去すること；
医薬上許容される塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【００１６】
適当な離脱基としては、ハロゲンが挙げられ、特に、クロロである。式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、所望により、相間移動条件下にて、水酸化テトラブチルアンモニウムのような適当な相間移動触媒を添加したテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒と水酸化ナトリウムのような塩基水溶液との混合液中にて、この２つの試薬を一緒に混合することにより行われ得る。別法としては、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて式（ＩＩ）で示される化合物を水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）のような適当な塩基で処理して（ＩＩ）のアニオンを形成し、次いで、これを不活性溶媒中にて式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより行われ得る。Ｊが式（ａ）で示される基であり、
【化１０】
2004532240.tif 000012
が単結合である式（Ｉ）で示される化合物について、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、所望により、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を添加するかまたはせずにジクロロメタンのような不活性溶媒中にて、この２つの試薬を一緒に混合することにより行われる。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技法を用いて式（Ｉ）で示されるさらなる化合物に変換することができる。以下の実施例を例示として記載する。Ｒ3が水素である式（Ｉ）で示される化合物について、不活性溶媒中にて１モル当量のハロゲン化アルキルおよび１モル当量の適当な塩基を用いる慣用のアルキル化により別のＲ3基を導入することができる。
【００１８】
上記のうちいくつかの手順の間、ある種の反応性置換基を保護することが必要でることは当業者に理解されるであろう。Greene T.W.‘Protective groups in organic synthesis', New York, Wiley (1981) に記載されている技法のような標準的な保護および脱保護技法を用いることができる。例えば、第一アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用的な手順を用いて行われる。
【００１９】
式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物は市販されており、本明細書に記載した手順を用いて、またはそれに類似方法により、または公知の方法に従って製造され得る。
【００２０】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ6受容体活性を有しており、ある種のＣＮＳ障害、例えば、不安、うつ病、癲癇、強迫障害、片頭痛、認知的記憶障害、例えば、アルツハイマー病および年齢関連性認知低下、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動性症候群）、睡眠障害（サーカディアンリズムの妨害を含む）、食欲不振症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物乱用による退薬症状、統合失調症、およびまた、脊髄損傷および／または水頭症のような頭部外傷に付随する障害の治療に使用することが可能であると考えられる。本発明の化合物は、また、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のようなある種のＧＩ（胃腸）障害の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、さらに、肥満症および軽度の認知障害の治療に有用であると考えられる。
【００２２】
かくして、本発明は、また、特に、上記障害の治療または予防において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、うつ病、不安、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下およびＡＤＨＤの治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。また、特に、本発明は、肥満症、軽度の認知障害および統合失調症の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療または予防用薬物の製造おける式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２５】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬慣習に従って医薬組成物に処方される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、適当には、周囲温度および大気圧にて、混合することにより調製され得、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【００２７】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、１回投与型剤形であり得、結合剤、充填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の製薬慣習において周知の方法に従って被覆され得る。
【００２８】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または多の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有し得る。
【００２９】
非経口投与については、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて液体１回投与型剤形が調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製において、当該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物を溶解せずにビヒクルに懸濁すること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンへの曝露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含む。
【００３０】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有し得る。
【００３１】
上記障害の治療に使用される化合物の用量は、通常どおり、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似するファクターにより様々である。しかしながら、一般的な指標として、適当な１回投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５〜２０.０ｍｇ、例えば、０.２〜５ｍｇであってよく；総１日投与量が約０.５〜１００ｍｇの範囲となるように、かかる１回投与量を１日２回以上、例えば、１日２または３回投与することができ；かかる治療は数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
【００３２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００３３】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【００３４】
記載例１
１−[７−(インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ１）
室温にてインドール（３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中にて強く撹拌した溶液に水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％水溶液（１４ｕＬ、１４.７ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化ナトリウムの５０％水溶液（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌した後、３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニルクロリド（合成については特許：DE 2027436（1970）；Chem. Abstr. 1972, 76: 99535 を参照）（７５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を添加した。１時間後、さらにテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間、強く撹拌し続けた。次いで、該反応混合物に水（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。該混合物を振盪した後、層を分取し、有機相を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を真空濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノールの勾配液で溶離することにより精製して標記化合物（Ｄ１）（７９ｍｇ、８２％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）／ｐｐｍ（回転異性体）２.２１、２.１５（３Ｈ，２×ｓ）、２.８９−２.９４（４Ｈ，ｍ）、３.５１−３.５５（２Ｈ，ｍ）、３.６５−３.６８（２Ｈ，ｍ）、６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）、７.１９−７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.５３−７.６８（４Ｈ，ｍ）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３６９。
【００３５】
記載例２
１−[７−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ２）
アルゴン下にて室温で、３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中撹拌溶液に２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４２ｍg、０.３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を添加した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μｌ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をさらに１８時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、該溶液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して油状物を得た。該油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノールの勾配液で溶離することにより精製して標記化合物（Ｄ２）を油状物として得た（１１４ｍｇ、８８％）。ＭＳ：ｍ／z（ＭＨ+）３７１。
【００３６】
記載例３
１−[７−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ３）
記載例２における記載に従って、５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニルクロリドとを反応させることにより標記化合物（Ｄ３）を製造した。収率＝７３％。ＭＳ：ｍ／z（ＭＨ+）４４９／４５１。
【００３７】
実施例１
７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ１）
【化１１】
2004532240.tif 000013
１−[７−(インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ１）（７３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１.５ｍＬ）および３Ｍ 塩酸（３ｍＬ）中撹拌溶液を還流させながら７時間加熱した。冷却した混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、全体を振盪した。層を分取した後、有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を真空濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノールの勾配液で溶離することにより精製して、標記化合物（Ｅ１）（３６ｍｇ）を得た。この物質のジクロロメタン／ジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液をシュウ酸（１.５当量）で処理して、対応する結晶性シュウ酸塩を得た（３９ｍｇ、４７％）。δＨ（ＣＤ3ＯＤ）／ｐｐｍ３.２９−３.３８（８Ｈ，ｍ）、６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.９２−８.１２（２Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／z（ＭＨ+）３２７。
【００３８】
適当なインドールまたはインダゾールを３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−スルホニルクロリドおよび実施例Ｅ１で処理し、Ｎ−脱アセチル化を行い、記載例Ｄ１に記載した連続二段階法により以下の化合物をシュウ酸塩として製造した。
【００３９】
【表１−１】
2004532240.tif 000014
【００４０】
【表１−２】
2004532240.tif 000015
【００４１】
実施例３０
７−(インドール−１−スルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ３０）
０℃でアルゴン下にて７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ１）（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（０.３８ｍｌ、２.８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、１７ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（２６μｌ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液を添加し、５％ＮａＯＨで塩基性化した後、全体をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を真空濃縮して固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノールの勾配液で溶離することにより精製して、標記化合物（Ｅ３０）（３７ｍｇ、３９％）を無色油状物として得た。これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（１１μｌ、１当量）と一緒に撹拌して標記化合物（Ｅ３０）のＨＣｌ塩を得た（３２ｍｇ、３０％）。δＨ（ＣＤ3ＯＤ）／ｐｐｍ２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.５０−２.５２（４Ｈ，ｍ）、２.８８−２.９３（４Ｈ，ｍ）、６.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ）、７.１１−７.２６（３Ｈ，ｍ）、７.５１−７.６１（４Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３４１。
【００４２】
実施例３１
３−エチル−７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ３１）
実施例３０に記載と同一の手順により、７−(インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ１）をヨードエタンで処理して標記化合物（Ｅ３１）の塩酸塩を製造した。収率＝５４％。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３５５。
【００４３】
実施例３２
７−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ３２）
実施例１における記載に従って、１−[７−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ２）から標記化合物（Ｅ３２）のシュウ酸塩を製造した。収率＝２２％。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３２９。
【００４４】
実施例３３
７−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン（Ｅ３３）
実施例１における記載に従って、１−[７−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−エタノン（Ｄ３）から標記化合物（Ｅ３３）のシュウ酸塩を製造した。収率＝２３％。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）４０７／４０９。
【００４５】
薬理データ
WO 98/27081 に概略記載した手順に従って、５−ＨＴ6受容体親和性について化合物を試験することができる。
全ての実施例は、ヒトクローン化５−ＨＴ6受容体で７.７〜９.７の範囲のｐＫｉを有することが判明した。
【国際公開パンフレット】
2004532240.tif 000022
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2004532240.tif 000024
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【国際調査報告】
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