(57)【要約】敗血症の新規治療および／または予防方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症に罹りやすい患者に対し損傷を引き起こす状態が生じる前に医薬的有効量のｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を開始することを含むヒトを含む哺乳動物の敗血症の予防方法。
【請求項２】
医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物による患者の治療が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２活性レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始される敗血症の治療方法。
【請求項３】
医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体による患者の治療が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始される敗血症の治療方法。
【請求項４】
該時間間隔が最初の臓器不全後０〜２４時間である請求項２記載の方法。
【請求項５】
該時間間隔が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現後０〜２４時間である請求項２記載の方法。
【請求項６】
該時間間隔が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現後０〜１８時間である請求項２記載の方法。
【請求項７】
該時間間隔が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現後０〜１２時間である請求項２記載の方法。
【請求項８】
該時間間隔が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現後０〜８時間である請求項２記載の方法。
【請求項９】
該時間間隔が最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現後０〜６時間である請求項２記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉで示されるｓＰＬＡ２インヒビター化合物が
【化１】
2004503586.tif 000054
である請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法
［式中、Ｘは酸素である。
Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化２】
2004503586.tif 000055
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ２は水素、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、非干渉置換基、および基−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは基−（Ｌａ）−（酸性基）である。
該（酸性基）は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
−（Ｌａ）−は、酸リンカーである。ただし、Ｒ４の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化３】
2004503586.tif 000056
［式中、Ｒ１０３は非干渉置換基である。］
からなる群から選ばれる。
Ｒ５の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化４】
2004503586.tif 000057
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アリールキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれる。
ここで、非干渉置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アリーレンアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルからなる群から選ばれる。
ここでｎは１〜８である。］。
【請求項１１】
ｓＰＬＡ２インヒビター化合物が式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である請求項１または２または３または４または５または６または７記載の方法：
【化５】
2004503586.tif 000058
［式中、Ｘは酸素である。
Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化６】
2004503586.tif 000059
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ２は水素、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、非干渉置換基、および基−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは基−（Ｌａ）−（酸性基）である。
該（酸性基）は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
−（Ｌａ）−は、酸リンカーである。ただし、Ｒ４の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化７】
2004503586.tif 000060
［式中、Ｒ１０３は非干渉置換基である。］
からなる群から選ばれる。
Ｒ５の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化８】
2004503586.tif 000061
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アリールキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれる。
ここで、非干渉置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アリーレンアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルからなる群から選ばれる。
ここで、ｎは１〜８である。
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。］。
【請求項１２】
式ＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物が
【化９】
2004503586.tif 000062
である請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法
［式中、Ｙ１はＯ、ＮＨ、ＮＲ１、およびＳからなる群から選ばれる。
Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化１０】
2004503586.tif 000063
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’、Ｒ３４、およびＲ３４’は、独立して水素、ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２，アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、非干渉置換基、および基、−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、−（Ｌａ）−は、
【化１１】
2004503586.tif 000064
からなる群から選ばれる酸リンカーである。
Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロからなる群から選ばれる。
ｎは１または２である。
（酸性基）は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロアルキルからなる群から選ばれる。
非干渉基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、トルリル、キシリル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ））、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルからなる群から選ばれる。
ｎは約１〜８である。
Ｒは水素およびアルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、またはＲ３４の少なくとも１つは基−（Ｌａ）−（酸性基）である。］。
【請求項１３】
式ＩまたはＩＩの化合物が、式ＩまたはＩＩの化合物を担体または希釈剤とともに含む医薬製剤中にある請求項１または２または３または４または５または６または７記載の方法。
【請求項１４】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを担体または希釈剤とともに含む医薬製剤中にある請求項１または２または３または４または５または６または７または８または９に記載の方法。
【請求項１５】
該医薬製剤が式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体の凍結乾燥製剤を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
該医薬製剤が以下に示す式（Ｖｂ）の化合物の凍結乾燥製剤を含む請求項１１記載の方法：
【化１２】
2004503586.tif 000065
。
【請求項１７】
式ＩまたはＩＩの化合物が、式ＩまたはＩＩの化合物を敗血症を治療するための他の有効な薬剤、担体および／または希釈剤と共に含む医薬製剤中にある請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを敗血症を治療するための他の有効な薬剤、担体および／または希釈剤と共に含む医薬製剤中にある請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニルｌ−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、
（Ａ）〜（Ｐ）のあらゆる組み合わせの混合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩からなる群から選ばれる請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物が、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
メチル［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
９−ベンジル−５−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−トリフルオロメタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５−カルボキサミド、
［５−カルバモイル−２−ペンチル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（１−メチルエチル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−フェニル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸　［５−カルバモイル−２−（４−クロロフェニル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（２−フリル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸リチウム塩、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメチルフェニルメチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（１−ナフチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ヨードフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
｛９−［（２−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［［（プロペン−３−イル）オキシ］メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（プロピルオキシ）メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−カルバゾール−４−カルボキサミド、および
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩からなる群から選ばれる請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩまたはＩＩの化合物が、
【化１３】
2004503586.tif 000066
【化１４】
2004503586.tif 000067
【化１５】
2004503586.tif 000068
［式中、Ｒはメチル、エチル、ナトリウムイオン、またはＮ−モルホリノエチル基である。］
からなる群から選ばれる請求項１または２または３または４または５または６または７に記載の方法。
【請求項２２】
該化合物が、
【化１６】
2004503586.tif 000069
である請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の方法。
【請求項２３】
ｓＰＬＡ２インヒビター化合物を敗血症のための他の有効な療法と組み合わせて投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項２４】
敗血症のための他の有効な療法が活性化プロテインＣまたはＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンである請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
ｃ． 敗血症に罹りやすい患者を選択し、
ｄ． 患者のｓＰＬＡ２活性レベルをモニターし、
ｅ． ｓＰＬＡ２活性レベルが高いか上昇しているときは有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を含む敗血症の予防または治療方法。
【請求項２６】
ａ． 最初の臓器不全後１８時間以内に敗血症にかかった患者を選択し、
ｂ． 有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の投与を開始し、
ｃ． その後約１〜７日間もしくは医学的に決定された終止点もしくはｓＰＬＡ２活性レベルが正常化するまで有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与し続ける工程を含む敗血症の治療方法。
【請求項２７】
ａ． 最初の臓器不全後１２時間以内に敗血症にかかった患者を選択し、
ｂ． 有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を開始する工程を含む敗血症の治療方法。
【請求項２８】
ａ． 最初の臓器不全後６時間以内に敗血症にかかった患者を選択し、
ｂ． 有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の投与を開始する工程を含む敗血症の治療方法。
【請求項２９】
医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体の投与が最初の臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇の開始からある時間間隔以内に開始される敗血症治療用の医薬を製造するための式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体の使用。
【請求項３０】
最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ２レベルが上昇する前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症に罹ったまたは罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３１】
最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ２レベルが上昇する前に、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を敗血症のための他の有効な療法もしくは補助剤と組み合わせて開始することを含む敗血症に罹ったまたは罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３２】
該時間間隔が最初の臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇開始後０〜１８時間である請求項３０記載の敗血症を治療もしくは予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３３】
該時間間隔が最初の臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇開始後０〜１２時間である請求項３０記載の敗血症を治療もしくは予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３４】
該時間間隔が最初の臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇開始後０〜８時間である請求項３０記載の敗血症を治療もしくは予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３５】
ある時間間隔が最初の臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇開始後０〜６時間である請求項３０記載の敗血症を治療もしくは予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項３６】
式Ｉの化合物が、
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニルｌ−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、
（Ａ）〜（Ｐ）のあらゆる組み合わせの混合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩からなる群から選ばれる、敗血症治療用の医薬を製造するための請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法に従った式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項３７】
式ＩＩの化合物が、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
メチル［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
９−ベンジル−５−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−トリフルオロメタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５−カルボキサミド、
［５−カルバモイル−２−ペンチル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（１−メチルエチル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−フェニル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸　［５−カルバモイル−２−（４−クロロフェニル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（２−フリル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸リチウム塩、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメチルフェニルメチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（１−ナフチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ヨードフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
｛９−［（２−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［［（プロペン−３−イル）オキシ］メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（プロピルオキシ）メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−カルバゾール−４カルボキサミド、および
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩からなる群から選ばれる、敗血症治療用の医薬を製造するための請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法に従った式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項３８】
敗血症治療用の医薬を製造するための、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法に従った、
【化１７】
2004503586.tif 000070
【化１８】
2004503586.tif 000071
［式中、Ｒはメチル、エチル、ナトリウムイオン、またはＮ−モルホリノエチル基である。］
からなる群から選ばれる式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項３９】
【化１９】
2004503586.tif 000072
である、敗血症治療用の医薬を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は敗血症または敗血症性ショックの治療および／または予防方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒト非膵性分泌性ホスホリパーゼＡ２（以後、本明細書では「ｓＰＬＡ２」という）の構造および物理特性は、２つの文献、すなわち「Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ Ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ」、Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ、Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｊ． ； Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ、Ｗａｌｄｅｍａｒ； Ｖａｄａｓ Ｐｅｔｅｒ； Ｐｌａｎｔ、Ｓｈｅｌｌｅｙ； Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊｕｄｙ Ａ．； Ｋｌｏｓｓ、Ｊｅａｎ； ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｌｏｒｉｎ Ｋ．； Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ． ２６４、Ｎｏ． １０、４月５日発行、５３３５−５３３８頁、１９８９； および「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２」、Ｋｒａｍｅｒ、Ｒｕｔｈ Ｍ．； Ｈｅｓｓｉｏｎ、Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ； Ｊｏｈａｎｓｅｎ、Ｂｅｒｉｔ； Ｈａｙｅｓ、Ｇｒｅｔｃｈｅｎ； ＭｃＧｒａｙ、Ｐａｕｌａ； Ｃｈｏｗ、Ｅ． Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ； Ｔｉｚａｒｄ、Ｒｉｃｈａｒｄ； ａｎｄ Ｐｅｐｉｎｓｋｙ、Ｒ． Ｂｌａｋｅ； Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ． ２６４、Ｎｏ． １０、４月５日発行、５７６８−５７７５頁、１９８９に完全に記載されている（これらの内容は本明細書の一部を構成する）。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は膜脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素であると考えられる。膜脂質もまた、炎症性疾患および損傷および／または炎症に対する全身反応により生じる疾患に関係している（Ｕｈｌら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｓｕｒｇ． ３３１， １８０， ３， ３２３−３３１， １９９３）参照）。すなわち、脂肪酸（例えばアラキドン酸）のｓＰＬＡ２介在性放出を阻害する、哺乳動物、特にヒトにおいてバイオアベイラビリティが高い治療方法および化合物を開発することが重要である。そのような化合物および方法は、ｓＰＬＡ２の過剰産生により誘導および／または維持される病状、例えば、敗血症性ショック、成人呼吸障害症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎などの一般的治療において価値がある。
【０００４】
敗血症およびその症状は、１年に世界中で約５００，０００〜２００万人と種々に見積もられた数の人々を苦しめており、死亡率は約３０〜５０％である。ウイルス、真菌、または細菌感染に対する圧倒的な全身反応と関連があり、突然の悪寒、肺炎、外傷、および外科手術時の感染症、および火傷患者に対する感染症により特徴付けられることが多い。例えば、癌およびＡＩＤＳの患者に頻繁であり、病院や診療施設に入れられている患者では特にそうである。約１００，０００人が毎年敗血症で死ぬ。敗血症およびその症状に苦しむことの人的および経済的コストは甚大である。
【０００５】
米国特許５，６５４，３２６（本明細書の一部を構成する）は敗血症の治療に有用なある種のインドール形ｓＰＬＡ２インヒビターおよび関連エステルプロドラッグについて記載している。特に、この特許は（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸のナトリウム塩およびメチルエステルについて例示している。米国仮特許出願ＳＮ ６０／０６３，６４６（１９９７年１０月２７日出願）は、敗血症を治療するためのバイオアベイラビリティが高いインドール形ｓＰＬＡ２インヒビターについて記載している。米国特許出願ＳＮ ０９／０６３０６６（１９９８年４月２１日出願、発明の名称、「置換カルバゾールおよび１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール」）は敗血症の治療に有用なカルバゾール形化合物を開示している（この内容は本明細書の一部を構成する。）。米国特許出願ＳＮ ０９／２６０，４９０（１９９８年３月３日出願）は、ｓＰＬＡ２インヒビター化合物のある種の凍結乾燥製剤について開示している（この内容は本明細書の一部を構成する）。
【０００６】
バイオアベイラビリティが高いｓＰＬＡ２インヒビター、特に経口もしくは静脈内投与に適したものを医療の専門家もしくは資格のある介護者による新規介入および／または予防方法と組み合わせて用いる敗血症の専門的治療および／または予防方法を開発するのが望ましい。
【０００７】
発明の要約
本発明は、特定の時間間隔以内にｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与することを含む敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
本発明は、敗血症の発現前または最初の臓器不全後２４時間までに以前として医療的もしくは臨床的に必要なｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与することにより敗血症を有するかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症をそれぞれ治療もしくは予防する方法である。
【０００８】
本発明は、活性成分を最初の臓器不全後０〜２４時間以内に投与し、約１〜７日間かもしくは医療的に決定された終止点まで続ける敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
本発明は、活性成分を最初の臓器不全後０〜１８時間以内に投与し、約１〜７日間かもしくは医療的に決定された終止点まで続ける敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
本発明は、ａ． 敗血症に罹りやすい患者を選択し、ｂ． 患者のｓＰＬＡ２活性レベルをモニターし、ｓＰＬＡ２活性レベルが高いかまたは上昇しているときは有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む敗血症の予防または治療方法も提供する。
【０００９】
本発明は、活性成分を最初の臓器不全後０〜１２時間以内に投与し、約１〜７日間かもしくは医療的に決定された終止点まで続ける敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
本発明は、活性成分を最初の臓器不全後０〜６時間以内に投与し、約１〜７日間かもしくは医療的に決定された終止点まで続ける敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
本発明は、活性成分を最初の臓器不全後０〜２時間以内に投与し、約１〜７日間かもしくは医療的に決定された終止点まで続ける敗血症を治療するためのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法に関する。
【００１０】
本発明は、ｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与をｓＰＬＡ２レベルの上昇が発現する前に開始する敗血症に罹りやすいヒトを含む哺乳動物の敗血症の予防方法にも関する。
本発明は、敗血症を生じることがあるかまたは敗血症を生じる有害な状態を引き起こす傾向がある侵襲的方法の前に患者にｓＰＬＡ２インヒビター化合物を提供する。
本発明は、最初の臓器不全後２４時間以内に治療的有効量のｓＰＬＡ２化合物を敗血症の他の有効な療法と組み合わせて投与し、そして医学的に必要なときにかまたは約１〜７日間続けることにより敗血症を治療または予防する方法でもある。
本発明は、敗血症に罹りやすい患者に臓器不全の前に、または敗血症に罹った患者に臓器不全後約２４時間以内にｓＰＬＡ２インヒビターを含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症の治療または予防方法である。
【００１１】
本発明は、本発明の方法により敗血症を治療または予防するための、
【化２０】
2004503586.tif 000002
［式中、Ｒ１〜Ｒ７およびＸは以下に定義する。］
で示される式Ｉの化合物の使用方法である。
【００１２】
本発明は、本発明の方法により敗血症を治療または予防するための、
【化２１】
2004503586.tif 000003
［式中、Ｒ３１〜Ｒ３４、Ｒ３１’〜Ｒ３４’およびＹ１は以下に定義する。］
で示される式ＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物の使用方法でもある。
本発明は、本発明の方法にしたがって式ＩまたはＩＩの化合物を担体または希釈剤と共に含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症の治療または予防方法でもある。
【００１３】
本発明は、最初の臓器不全後２４時間またはｓＰＬＡ２レベルが上昇する前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を敗血症のための他の有効な療法もしくは補助剤と組み合わせて開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症の治療または予防方法でもある。
本発明は、損傷を引き起こす状態が発生する前に医薬的有効量のｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を敗血症に罹りやすい患者に開始することを含むヒトを含む哺乳動物の敗血症の予防方法に関する。
【００１４】
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物による患者の治療を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２活性レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症の治療方法に関する。
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体による患者の治療を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２活性レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症の治療方法に関する。
【００１５】
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体の投与を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ２レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症治療用の医薬を製造するための式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは光学異性体の使用に関する。
本発明は、最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用である。
【００１６】
本発明は、最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を敗血症のための他の有効な療法または補助剤と組み合わせて開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用である。
【００１７】
図面
３つの図（図１、図２、および図３）を示す。図１は、治療による２８日死亡率（Ｙ軸）とｓＰＬＡ２活性四分位数もしくは範囲（８２以下〜５１１ｎｇ／ｍＬ以上）（Ｘ軸）の間の関係を表す。バー１、４、７、および１０は、プラセボを適用可能なｓＰＬＡ２活性四分位数で投与した時の死亡率を表す。バー２、５、８、および１１は、適用可能なレベルのｓＰＬＡ２活性（四分位数）での「低用量」のｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与に対する死亡率を表す。バー３、６、９、および１２は「高用量」の式（Ｉ）の化合物による患者の治療を表す。
【００１８】
図２は図１に結果を示す実験を反映する。ただし、図２で見られた治療による２８日死亡率（Ｙ軸）はＩＬ−６活性四分位数（１０７以下〜１５０６ ｎｇ／ｍＬ以上の活性レベル））（Ｘ軸）に対してプロットしている。また、異なるＩＬ−６四分位数でのプラセボ投与はバー１、４、７、および１０によって示される。異なるＩＬ−６四分位数での低用量投与はバー２、５、８、および１１で示される。また、異なるＩＬ−６活性四分位数での高用量投与の結果をバー３、６、９、および１２で示す。
【００１９】
図３は、式ＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与した最初の臓器不全後の時間（Ｘ軸）に対する治療による２８日死亡率（Ｙ軸）のプロットを表す。図３は、最初の臓器不全後１２時間以下における式ＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物、好ましくは化合物（Ｖｂ）の好ましくは注入による投与では、プラセボの死亡率４２．９％（バー１）に対して「低用量」で死亡率１９．２％であった（バー２）。同じ時間枠（すなわち、最初の臓器不全後１２時間以下）における「高用量」の式（Ｉ）のｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与では死亡率５．４％（バー３）であった。最初の臓器不全後０〜１２時間で投与した低用量および高用量いずれの明らかな死亡率の低下は統計的に有意であり、予期されなかった。さらに図３は、最初の臓器不全後１２〜２４時間のプラセボの投与では、「低用量」のｓＰＬＡ２化合物の投与での死亡率３８．２％（バー５）、および「高用量」のｓＰＬＡ２化合物の投与での死亡率３１．５％（バー６）に比べて死亡率が３５．１％（バー４）であった。これらデータのポイントは、最初の臓器不全後０〜２４時間、好ましくは最初の臓器不全後０〜１２時間におけるｓＰＬＡ２インヒビター化合物、好ましくは式Ｉの化合物、より好ましくは化合物（Ｖｂ）の投与が、プラセボに比較して敗血症に関連する死亡率の有意な低下をもたらすことを示す。最初の臓器不全後０〜２４時間、好ましくは０〜１２時間に投与したｓＰＬＡ２インヒビターの効果は「高用量」のｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与するとき特に有意である。
該データを、両側５％有意水準でトライアル１次層別因子について調整したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌテストを用いて分析した。全体の治療効果およびペア毎の比較で分析した。
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いている用語「敗血症に罹りやすい」は、独立して敗血症に関連した症状を有するか、または敗血症を生じる傾向がある感染症（すなわち、ウイルス性、真菌性、もしくは細菌性）にかかりやすくする行動または状態によって特徴づけられる患者を意味する。そのような行動および／または状態の例には、限定されるものではないが、急性または慢性アルコール中毒、ＡＩＤＳ、呼吸器疾患、胃腸疾患、火傷、外傷、ならびに関連もしくは非関連の状態について病院、診療、または介護施設に入院するときが含まれる。敗血症に対する罹りやすさの決定は、資格のある介護者、すなわち、例えばＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（上記）に記載の患者が示す危険因子の程度もしくは重症度および／または症状を克服する医学的知識の観点から医師によってなされる。すなわち、上記のごとく決定しただけではすべての患者が敗血症に対する罹りやすさの定義内にあるわけではない。
【００２１】
本明細書で用いている、本発明の方法に従ったｓＰＬＡ２インヒビター化合物と他の有効な薬物療法、薬剤、または治療方法との併用療法は、ｓＰＬＡ２化合物と他の有効な療法を、単一単位用量で、同時に、もしくは連続的に、しかし本発明の治療方法内（すなわち、最初の臓器不全前または該不全後２４時間以内にｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を開始）で用いることを表す。
本明細書で用いている用語「ＬＹ３１５９２０」、「ＬＹ３１５９２０ナトリウム」は、下記式（Ｖｂ）の化合物と同義語であり、化学的にも（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩または他の化学的に同等な名前として知られている。
【００２２】
本明細書で用いている接頭辞「ＣＴ」は、臨床試験材料を表し、数を伴うときは示す化合物、薬剤、またはプラセボを同定する。
本明細書で用いている「敗血症」は、標準的医学参考書によって特徴づけられ、そして／または当業者に知られた該疾患または状態のすべてのステージを含む。例えば、敗血症には重症の敗血症、敗血症性ショックなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「ｓＰＬＡ２インヒビター」、「ｓＰＬＡ２化合物」および「ｓＰＬＡ２インヒビター化合物」は同義語である。
【００２３】
用語「治療的有効量」は、動物の敗血症に対する二次的な症状を軽減するのに十分なｓＰＬＡ２インヒビターの量である。
用語「治療的に有効な間隔」は、ｓＰＬＡ２インヒビターまたは補助剤、または併用療法のいずれか１つをそれを必要とする患者に投与もしくは実施する時の始まりと、いずれかもしくは両方の治療効果の限界の終わりの期間である。
【００２４】
用語「非経口的」または「非経口投与」は、皮下、筋肉内、眼内、包内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、脊髄内、胸骨内、経皮、経粘膜、経頬、経直腸、経膣、経鼻、または静脈内といった経路による投与を意味する。
用語「動物」は哺乳動物、爬虫類、魚、および鳥を含む動物界のあらゆるメンバーを意味する。
【００２５】
本明細書で用いている用語「凍結乾燥組成物」、「医薬組成物」、および「医薬製剤」は、日本薬局方の「一般的製造規則」に記載のすべての製剤、好ましくは溶液剤および注射用製剤、より好ましくは注射用溶液剤、および注射用凍結乾燥製剤を表す。
【００２６】
本明細書で用いている用語「低用量」および「低ＬＹ」は同義語であり、ｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与して標的ｓＰＬＡ２結晶濃度２００ｎｇ／ｍＬを達成した治療群を表す。
本明細書で用いている用語「高用量」および「高ＬＹ」は同義語であり、ｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与して標的ｓＰＬＡ２結晶濃度８００ｎｇ／ｍＬを達成した治療群を表す。
【００２７】
用語「凍結乾燥組成物」は、本発明の方法により製造された、必須成分として（１）本発明の実施に有用な化合物、すなわち、ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート、（２）可溶化剤を含む物質の固体凍結乾燥組成物を表す。
用語「活性化合物」または「活性成分」は、１またはそれ以上のｓＰＬＡ２インヒビターおよび／または本発明の方法において用いるｓＰＬＡ２化合物と組み合わせて用いる他の補助剤、（２）可溶化剤および（３）安定化剤を表す。
【００２８】
用語「活性成分」は、本発明の実施に有用な化合物、すなわち、
【化２２】
2004503586.tif 000004
で示される化合物、ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシアセテートを含むｓＰＬＡ２インヒビター化合物ともいう。
【００２９】
用語「崩壊温度」は、非晶質固体のガラス転移温度または結晶固体の共融温度を説明する。崩壊温度は、生成物が完全には凍結しない温度である。凍結乾燥顕微鏡検査では、昇華過程中に凍結した溶液がその固定した構造を失い始める温度を測定することができる。ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート凍結溶液について、アニーリング前の崩壊温度は約−３３℃と測定され、またアニーリング後の崩壊温度は約−１３℃である。
【００３０】
用語「可溶化剤」はキレート剤を表す。「有効量の可溶化剤」は、活性成分が医学的使用に適した安定な水性溶液剤を形成することができる量の可溶化剤である。
【００３１】
用語「安定化剤」は、固体糖または糖アルコールを表す。「有効量の安定化剤」は、凍結乾燥組成物が容易に溶解して医学的使用に適した水性溶液を形成することができる量の安定化剤である。
【００３２】
用語「活性成分の等価な酸」または「化合物（Ｉ）の等価な酸」は、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸を意味する。本明細書において、活性成分の重量は、ｓＰＬＡ２インヒビター、すなわちナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテートまたは併用療法の実際の重量により示される。しかしながら、活性成分の割合（重量％）を示すには、活性成分の等価な酸に基づいて計算される。すなわち、例えば、活性成分がナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテートであるときは、活性成分の重量に係数１００／１０５．８をかけて等価な酸の同等の重量を計算しなければならない。
【００３３】
用語「〜と組み合わせて（と共に）」は、ｓＰＬＡ２インヒビターおよび補助剤療法もしくは方法を共に投与（処置）することを示す。さらに該用語は、ｓＰＬＡ２インヒビターおよび敗血症の治療または予防のための補助剤または他の治療的に有効な方法を単一製剤としてもしくは分離した製剤として同時にともに投与するか、または連続的に投与することを意味する。
【００３４】
用語「補助剤」は、ｓＰＬＡ２インヒビターと共に単一投与単位または分離した投与単位としてある治療間隔以内に同時にもしくは連続して投与される治療的に有効な薬物療法または方法である。
【００３５】
本明細書で用いている用語「損傷を引き起こす状態（ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、ある者を敗血症に罹りやすくするかもしくは敗血症を生じることが知られている状態、すなわち敗血症の危険因子（リスクファクター）を意味する。これら状態は文献に記載され、当業者に知られている。敗血症の危険因子の説明はＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、１９９４、５１１−５１５頁、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ＩＳＢＮ ０−０７−０３２３７０−４）、およびＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ａｎｄ ｔｒａｕｍａ、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９４）２０、５５５−５６１を含む一般的参考書および文献にみることができる。
【００３６】
本明細書で用いている用語「ｓＰＬＡ２活性レベル」および「ｓＰＬＡ２レベル」は同義語であり、当業者に知られた試験により決定された全身的、血清もしくは血漿ｓＰＬＡ２レベルを示し、約３００単位／ｍＬ（または他の一般的に知られるかもしくは分析方法に応じて定められた正常レベル）以上のこれら（ｓＰＬＡ２）レベルの上昇は、重症度に応じて敗血症の異なるレベルと相関する損傷に対する全身反応を表すために決定された。健康な個体の正常血漿ＰＬＡ２活性が３００単位／ｍＬ以下であるとの提案についてはＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０， ５５５−５６１， （１９９４）参照。
【００３７】
本明細書で用いている用語「高ｓＰＬＡ２レベル」、「上昇したｓＰＬＡ２レベル」、「ｓＰＬＡ２レベルの上昇」は同義語であり、予め決定するかもしくは一般的に同意された正常もしくは平均レベルまたは範囲以上のｓＰＬＡ２活性レベル分析の単一ポイントの結果、または初期データポイントからのレベルの増加を示すｓＰＬＡ２活性レベル分析の多ポイントの結果を意味する。
【００３８】
Ｉ． 本発明の方法に有用なｓＰＬＡ２インヒビター
分泌性ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）インヒビターは一般に本発明の方法の実施に有用である。敗血症または敗血症性ショックを治療および／または予防するための本発明の方法に有用な適切なｓＰＬＡ２インヒビターのクラスの例には、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−３−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−１−アセトアミド、インドリジン−１−アセトアミド、インドリジン−１−酢酸 ヒドラジド、インドリジン−１−グリオキシルアミド、インデン−１−アセトアミド、インデン−１−酢酸 ヒドラジド、インデン−１−グリオキシルアミド、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ピラゾール、フェニル グリオキサミド、ピロール、ナフチル グリオキサミド、ナフチル アセトアミド、フェニル アセトアミド、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、９Ｈ−カルバゾール、９−ベンジルカルバゾール、およびその混合物を含む群から選ばれるメンバーが含まれる。
【００３９】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドインヒビター
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ２インヒビター、およびその製造方法は米国特許５，６５４，３２６に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。これら１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、欧州特許出願９５３０２１６６．４、公開番号０６７５１１０（１９９５年１０月４日公開）にも記載されている。
【００４０】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の定義
用語「酸リンカー」は、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の２価のリンキング基を表し、−（Ｌａ）−で表され、インドール核の４または５位を酸性基と一般的関係：
【化２３】
2004503586.tif 000005
に結合させる機能を有する。
【００４１】
用語「酸リンカー長」は、インドール核の４または５位を酸性基と接続するリンキング基−（Ｌａ）−の最も短い鎖中の原子（水素を除く）の数を表す。
【００４２】
本発明の方法には、敗血症による最初の臓器不全後２４時間以内にヒトを含む動物の敗血症を治療するか、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇の前に敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防する方法が含まれる。
【００４３】
本発明には、有効量の、式（Ｉ）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、またはその医薬的に許容される塩もしくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体を本発明の方法の時間枠（間隔）以内に該動物に投与することが含まれる：
【化２４】
2004503586.tif 000006
［式中、Ｘは酸素である。
Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化２５】
2004503586.tif 000007
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ２は水素、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、非干渉置換基、および基−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは基−（Ｌａ）−（酸性基）である。
該（酸性基）は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
−（Ｌａ）−は、酸リンカーである。ただし、Ｒ４の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化２６】
2004503586.tif 000008
［式中、Ｒ１０３は非干渉置換基である。］
からなる群から選ばれる。
Ｒ５の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は
【化２７】
2004503586.tif 000009
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アリールキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれる。
ここで、非干渉置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アリーレンアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルからなる群から選ばれる。
ここで、ｎは１〜８である。
Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル（ａｒｙｌａｋｙｌ）である。］。
【００４４】
本発明の方法には、ｓＰＬＡ２レベルが上昇する前にｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を開始することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防すること、または最初の臓器不全後２４時間以内にｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を開始することにより敗血症に罹った動物を治療することも含まれる。本方法には、有効量の式（ＩＩ）で示される９Ｈ−カルバゾール化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体を該動物に投与することが含まれる：
【化２８】
2004503586.tif 000010
［式中、Ｙ１はＯ、ＮＨ、ＮＲ１、およびＳからなる群から選ばれる。
Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化２９】
2004503586.tif 000011
からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ１０は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’、Ｒ３４、およびＲ３４’は、独立して水素、ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、非干渉置換基、および基、−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、−（Ｌａ）−は、
【化３０】
2004503586.tif 000012
【化３１】
2004503586.tif 000013
からなる群から選ばれる酸リンカーである。
Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロからなる群から選ばれる。
ｎは１または２である。
（酸性基）は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロアルキルからなる群から選ばれる。
非干渉基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、トルリル、キシリル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ））、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルからなる群から選ばれる。
ｎは約１〜８である。
Ｒは水素およびアルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、またはＲ３４の少なくとも１つは基−（Ｌａ）−（酸性基）である。］。
【００４５】
本発明の方法には、最初の臓器不全後２４時間以内に敗血症に罹ったヒトを含む動物を治療すること、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇の前にｓＰＬＡ２インヒビター化合物を投与することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防することが含まれる。この方法には、上記のごとく該動物に治療的有効量の、化合物（Ａ）〜（ＡＬ）からなる群から選ばれる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物もしくは９Ｈ−カルバゾール、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を投与することが含まれる：
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、
（Ｐ）　９Ｈ−カルバゾール、
（Ｑ）　９−ベンジルカルバゾール、
（ＡＧ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−１−ハロ−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）アルキルアセテート、
（ＡＨ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）アルキルアセテート、
（ＡＩ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−１−ハロ−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）酢酸、
（ＡＪ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）酢酸、および
（ＡＫ）　（ＡＧ）〜（ＡＪ）の混合物、および
（ＡＬ）　さらなる治療組成物と組み合わせた（Ａ）〜（ＡＫ）の混合物。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物および示した化合物（Ａ）〜（ＡＬ）の特に有用なプロドラッグはメチルエステルのような簡単な芳香族および脂肪族のエステルである。
本発明の方法には、敗血症に罹ったヒトを含む動物を最初の臓器不全後２４時間以内に治療的有効量のｓＰＬＡ２インヒビターで治療すること、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇の前にｓＰＬＡ２インヒビターを投与することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防することも含まれる。本方法には、治療的有効量の、
【化３２】
2004503586.tif 000014
【化３３】
2004503586.tif 000015
［式中、Ｒはメチル、エチル、ナトリウムイオン、またはＮ−モルホリノエチル基である。］
を含む群から選ばれる組成物を上記のごとくそのような治療もしくは予防を必要とする該動物に投与することが含まれる。
【００４７】
ｓＰＬＡ２インヒビターの製造
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ２インヒビター、およびその製造方法は、米国特許５，６５４，３２６に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ２インヒビターの別の製造方法は、米国特許出願０９／１０５３８１（１９９８年６月２６日出願、発明の名称「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｈ−Ｉｎｄｏｌｅ−３−ｇｌｙｏｘｙａｍｉｄｅｓ」に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。米国特許出願０９／１０５３８１は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体を製造する工程（ａ）〜（ｉ）を有する下記方法を開示している：
【化３４】
2004503586.tif 000016
［式中、Ｒ１は−Ｃ７−Ｃ２０アルキル、
【化３５】
2004503586.tif 000017
からなる群から選ばれる。
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アリール、アリールオキシ、およびＨＥＴからなる群から選ばれる。
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩およびプロドラッグ誘導体からなる群から選ばれる。
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、およびアリールからなる群から選ばれる。］。
該方法は以下の工程を含む：
ａ）　式Ｘ：
【化３６】
2004503586.tif 000018
［式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはＨＥＴである。］
で示される化合物をＳＯ２Ｃｌ２でハロゲン化して式ＩＸ：
【化３７】
2004503586.tif 000019
で示される化合物を形成し、
ｂ）　式ＩＸ：
【化３８】
2004503586.tif 000020
で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2004503586.tif 000021
で示される化合物を形成し、
ｃ）　式ＶＩＩ：
【化４０】
2004503586.tif 000022
で示される化合物を式ＶＩＩＩ：
【化４１】
2004503586.tif 000023
で示される化合物でアルキル化して式ＶＩ：
【化４２】
2004503586.tif 000024
で示される化合物を形成し、
ｄ）　式ＶＩ：
【化４３】
2004503586.tif 000025
で示される化合物を、水と共沸混合物を形成する溶媒の存在下で式：Ｒ１ＮＨ２で示されるアミンでアミノ化および脱水して式Ｖの化合物を形成し、
ｅ）　式Ｖ：
【化４４】
2004503586.tif 000026
で示される化合物を、触媒存在下で、沸点が少なくとも１５０℃で誘電率が少なくとも１０の極性炭化水素溶媒中で還流させて酸化し、式ＩＶ：
【化４５】
2004503586.tif 000027
で示される化合物を形成し、
ｆ）　式ＩＶ：
【化４６】
2004503586.tif 000028
で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは−ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）Ｈである。Ｒ４ｂは酸保護基である。）で示されるアルキル化剤でアルキル化して式ＩＩＩ：
【化４７】
2004503586.tif 000029
で示される化合物を形成し、
ｇ）　式ＩＩＩ：
【化４８】
2004503586.tif 000030
で示される化合物を、塩化オキザリルおよびアンモニアと反応させて式ＩＩａ：
【化４９】
2004503586.tif 000031
で示される化合物を形成し、
ｈ）　所望により、式ＩＩａ：
【化５０】
2004503586.tif 000032
で示される化合物を加水分解して式Ｉの化合物を形成し、そして
ｉ）　所望により式Ｉの化合物を塩化する。
【００４８】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ２インヒビター出発物質を製造するための合成方法論は、化学分野の当業者が利用できるあらゆる適切な手段によってよい。しかしながら、そのような方法論は、使用方法、具体的には敗血症に罹るかもしくは罹りやすい哺乳動物の治療方法である本発明の部分ではない。
【００４９】
本発明の方法は、臨床的測定により敗血症に罹りやすいヒトを含む哺乳動物の敗血症を予防し、または敗血症に罹ったヒトを含む哺乳動物を治療するためのものである。該方法は、治療的有効量の式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体を、敗血症を特徴付ける事象の前もしくはその間、および最初の臓器不全後２４時間までに投与し始めることを含む：
【化５１】
2004503586.tif 000033
［式中、両Ｘは酸素である。
Ｒ１は、
【化５２】
2004503586.tif 000034
（ここで、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルである。ｔは０〜５の数である。）
からなる群から選ばれる。
Ｒ２は、基、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルから選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、非干渉置換基、および基：−（Ｌａ）−（酸性基）から選ばれる。
ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカーである。ただし、Ｒ４の酸リンカー基、−（Ｌａ）−は、
【化５３】
2004503586.tif 000035
からなる群から選ばれ、Ｒ５の酸リンカー、−（Ｌａ）−は、
【化５４】
2004503586.tif 000036
【化５５】
2004503586.tif 000037
（ここで、Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリール、Ｃ１−Ｃ１０アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから選ばれる。）
からなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、基、−（Ｌａ）−（酸性基）でなければならない。ここでＲ４またはＲ５の基、−（Ｌａ）−（酸性基）の（酸性基）は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選ばれる。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれ、非干渉置換基は以下からなる群から選ばれる：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル。ここで、ｎは１〜８である。］。
【００５０】
本発明の方法を実施するには、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物、および本発明の方法に有用なすべての対応する医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体が好ましく、これには以下のものが含まれる：
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、および
（Ｐ）　（Ａ）〜（Ｐ）のあらゆる組み合わせの混合物。
【００５１】
医薬的に許容される塩の定義内には、本発明化合物と塩を形成するのに十分な塩基度の窒素性塩基から誘導される本発明化合物の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩、例えばアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる（例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒ． Ｓｃｉ．、６６： １−１９（１９７７）参照）。さらに、本発明化合物の塩基性基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エディシレート、エストレート、エシレート、フロリド、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩を形成させてよい。
【００５２】
本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよく、光学的に活性な形で存在していてよい。同様に、該化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基を含むときは、該化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体形の可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物は、ラセミ混合物およびｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の混合物を含め本発明により予期される。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場合は、不斉中心を含む出発物質との立体特異的反応を用いて当業者によく知られた方法により製造し、これを容易に分割するか、あるいはまた立体異性体混合物を生じる方法により製造し、次いで知られた方法により分割することができる。例えば、ラセミ混合物をいくつかの他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これによりラセミ形は立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化し、それらは融点が異なり、沸点が異なり、溶解性が異なるため、通常の手段、例えば結晶化により分離することができる。
【００５３】
プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解により、もしくは生理学的条件下でｉｎ ｖｉｖｏで医薬的に活性な本発明化合物になる本発明化合物の誘導体である。本発明化合物の誘導体は、その酸および塩基誘導体形の両方で活性を有するが、酸誘導体形は、哺乳類生物において溶解性、組織適合性、もしくは放出遅延の利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７−９、２１−２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグには、当業者によく知られた酸誘導体、例えば親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、もしくは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミドなどが含まれる。本発明化合物上の張り出した酸性基から誘導される簡単な脂肪族もしくは芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステル形プロドラッグ、例えば （アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００５４】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能； 品番２５，０９９−６）と反応させることにより製造してよい。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能、品番Ｃ４，２２０−３）と反応させることにより製造してよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物および指定した化合物（Ａ）〜（Ｏ）の特に有用なプロドラッグは、簡単な芳香族および脂肪族のエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルである。エステルプロドラッグの製造方法は米国特許５，６５４，３２６に開示されている。さらなるプロドラッグ合成方法は米国仮特許出願６０／０６３２８０（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称： Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｏ ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３６４６（１９９７年１０月２７日、発明の名称：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−Ｎ−ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、および米国仮特許出願６０／０６３２８４（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称： Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【００５６】
本発明の方法を実施するには、下記式で示される［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の酸、ナトリウム塩、メチルエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステル形が最も好ましい：
【化５６】
2004503586.tif 000038
【化５７】
2004503586.tif 000039
。
【００５７】
さらに米国仮特許出願ＳＮ ６０／０６３，６４６（１９９７年１０月２７日出願）に記載の製造方法。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ２インヒビターの合成方法をさらに下記反応式に示す。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド反応式
【化５８】
2004503586.tif 000040
【００５８】
反応式の説明
４位が酸素原子を介して酸性官能基で置換されたグリオキシルアミドを得るには、反応式１に記載の反応を用いる（変換１〜５についてはＲｏｂｉｎ Ｄ． Ｃｌａｒｋ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｍ． Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｅ． Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌｅｅ Ａ． Ｆｌｉｐｐｉｎ、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｒｅｐｋｅ、Ｍｉｃｈｅｌ Ｓｏｕｃｈｅｔ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１，８７１−８７８（この内容は本明細書の一部を構成する）参照）。オルソ−ニトロトルエン、１は、Ｐｄ／Ｃを触媒に用いて２−メチルアニリン、２に容易に還元される。該還元は、エタノールもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはその両方の混合物中で低圧の水素を用いて行うことができる。アニリン、２をＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで還流温度に加熱して高収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル誘導体、３に変換する。３のジアニオンのジリチウム塩を、ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いてＴＨＦ中で−４０〜−２０℃で生成し、適切な置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物、４をヘキサンから結晶させて精製するか、もしくは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と直接反応させて、１，３−非置換インドール ５を得てよい。１，３−非置換インドール ５を室温（２０−２５℃）で０．５〜１．０時間ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させる。得られた５のナトリウム塩を当量のアリールメチルハリドで処理し、混合物を０〜１００℃の範囲の温度、通常周囲室温で４〜３６時間撹拌して１−アリールメチルインドール、６を得る。このインドール、６を約５時間塩化メチレン中の三臭化ホウ素と共に撹拌してＯ−脱メチル化する（Ｔｓｕｎｇ−Ｙｉｎｇ ＳｈｅｍおよびＣｈａｒｌｅｓ Ａ Ｗｉｎｔｅｒ、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９７７、１２、１７６（この内容は本明細書の一部を構成する）参照）。４−ヒドロキシインドール、７を、５〜６の変換で記載したのと同様の反応条件を用い、水素化ナトリウムを塩基に用いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のα−ブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。α−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステル、８を、塩化メチレン中の塩化オキザリルと反応させて９を得、精製せずにアンモニアと直接反応させてグリオキサミド １０を得る。この生成物をメタノール中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて加水分解する。最終グリオキシルアミド、１１を、遊離カルボン酸またはそのナトリウム塩として単離する。化合物１１のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素原子であるときはナトリウム塩が本発明の好ましい化合物である。ナトリウム塩が望ましいときには、約１Ｎ ＮａＯＨで処理するとすぐにさらに酸性洗浄することなく生成物、１０が単離されることを当業者は知っている。
【００５９】
カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール化合物
カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール ｓＰＬＡ２インヒビター、ならびにこれら化合物の製造方法は、米国特許出願ＳＮ ０９／０６３０６６（１９９８年４月２１日出願、発明の名称：「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｃａｒｂａｚｏｌｅｓ ａｎｄ １，２，３，４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｒｂａｚｏｌｅｓ」）（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明の方法には、これら化合物を用いる哺乳動物の治療が含まれる。
本発明の方法は、敗血症に罹るかもしくは敗血症に罹りやすいヒトを含む哺乳動物を治療するためのものである。該方法には、敗血症から生じる最初の臓器不全の前および／またはその後２４時間までに該ヒトに対し治療的有効量の以下に示すカルバゾールもしくはテトラヒドロカルバゾールを投与することが含まれる。
【００６０】
式（Ｉｅ）：
【化５９】
2004503586.tif 000041
［式中、ａはフェニルまたはピリジルである。ここで、窒素は５−、６−、７−または８位にある。
ＢまたはＤの１つが窒素であり、他が炭素である。
Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−、または３位にある。）、または１−、２−、３−、または４位に窒素および１−、２−、または３位に硫黄もしくは酸素からなる群から選ばれる１個の異種原子を有する６員の複素環である。
−−−は二重または単結合である。
Ｒ２０は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選ばれる。
ここで、（ａ）は−（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル、−（Ｃ５−Ｃ２０）アルケニル、−（Ｃ５−Ｃ２０）アルキニル、炭素環式ラジカル、もしくは複素環式ラジカルであるか、
（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであるか、または
（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ８０である。ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素、および硫黄から選ばれる１〜１２個の原子の二価のリンキング基である。ここで、−（Ｌ）−中の原子の組み合わせは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）１個の硫黄のみ、（ｉｉｉ）１個の酸素のみ、（ｉｖ）１または２個の窒素および酸素のみ、（ｖ）炭素、水素、および１個の硫黄のみ、および（ｖｉ）炭素、水素、および酸素のみからなる群から選ばれる。ここで、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。
Ｒ２１は非干渉置換基である。
Ｒ１’は−ＮＨＮＨ２、−ＮＨ２もしくは−ＣＯＮＨ２である。
Ｒ２’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｔｒ５’からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ５’はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０　−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＣＦ３である。）、フェニルまたは−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたフェニル、および−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカー長１〜７の酸リンカーである。）
ｔは１−５である。
Ｒ３’は、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる。］
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
ただし、Ｒ３’がＨであり、Ｒ２０がベンジルであり、ｍが１または２であるときは、Ｒ２’は−Ｏ（ＣＨ２）ｍｈではあり得ない。Ｄが窒素であるときは、Ｚの異種原子は、１−、２−、または３位の硫黄もしくは酸素、および１−、２−、３−、または４位の窒素からなる群から選ばれる。
【００６１】
本発明の方法の実施において、式（ＩＩｅ）で示される化合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩が好ましい。
【化６０】
2004503586.tif 000042
［式中、Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである。
Ｒ２１は非干渉置換基である。
Ｒ１は、−ＮＨＮＨ２または−ＮＨ２である。
Ｒ２は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍｒ５からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ５はＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＦ３である。）、−フェニル、または−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたフェニルであり、ｍは１〜３である。
Ｒ３はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ３で置換されたフェニル； −ＣＨ２ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル； または−（ＣＨ２）ｎｒ８である。ここで、Ｒ８はＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮもしくはフェニルである。Ｒ９およびＲ１０は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ５−Ｃ１４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、ピリジル、フェニル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシもしくはナフチルで置換されたフェニルである。］。
【００６２】
本発明の方法の実施において好ましいそのすべての塩およびプロドラッグ誘導体を含む特定の化合物は以下の通りである：
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
メチル［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
９−ベンジル−５−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−トリフルオロメタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５−カルボキサミド、
［５−カルバモイル−２−ペンチル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（１−メチルエチル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−フェニル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸　［５−カルバモイル−２−（４−クロロフェニル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（２−フリル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸リチウム塩、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメチルフェニルメチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（１−ナフチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ヨードフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
｛９−［（２−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［［（プロペン−３−イル）オキシ］メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（プロピルオキシ）メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−カルバゾール−４−カルボキサミド、および
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩。
【００６３】
本発明の方法を実施するのに適した他の望ましいカルバゾール化合物は、式（ＸＸＸ）：
【化６１】
2004503586.tif 000043
［式中、Ｒ１は、−ＮＨＮＨ２または−ＮＨ２である。
Ｒ２は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍｒ５からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ５はＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＦ３である。）、フェニル、または−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたフェニルであり、ｍは１〜３である。
Ｒ３はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ３で置換されたフェニル； −ＣＨ２ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル； または−（ＣＨ２）ｎｒ８である。ここで、Ｒ８はＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮもしくはフェニルである。Ｒ９およびＲ１０は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ５−Ｃ１４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、ピリジル、フェニル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシもしくはナフチルで置換されたフェニルである。
ａは、フェニルもしくはピリジルである。ここで、窒素は５−、６−、７−または８位にある。
Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−または３位にある。）、または１−、２−、３−または４位の窒素および１−、２−または３位の硫黄もしくは酸素からなる群から選ばれる１個の異種原子を有する６員の複素環である（ここで、複素環上の１個の炭素は所望により＝Ｏで置換されている。］
で示される化合物またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩から選ばれる。ただし、ＡまたはＺの１つが複素環である。
【００６４】
本発明の方法に適したさらに望ましい特定の化合物は以下から選ばれる：
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸、
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸、
［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸、
４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール、
（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸、
３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール、
２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
【００６５】
敗血症を治療および／または予防するための特に好ましいカルバゾール形化合物は下記式（Ｘｅ）および（ｘｉｅ）で示される：
【化６２】
2004503586.tif 000044
。
【００６６】
カルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール形の上記化合物すべてについて、それらをその（ｉ）酸形、もしくは（ｉｉ）医薬的に許容される（例えばＮａ、Ｋ）形、または（ｉｉｉ）プロドラッグ誘導体（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−ブチルエステル、モルホリノ エチルエステル）で用いるのが好都合である。
プロドラッグは、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によるかもしくは生理学的条件下でｉｎ ｖｉｖｏで医薬的に活性な本発明化合物になる本発明の方法において用いられるｓＰＬＡ２インヒビターの誘導体である。本発明化合物の誘導体は、その酸および塩基誘導体形の両方で活性を有するが、酸誘導体形が哺乳類生物において溶解性、組織適合性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７−９、２１−２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。プロドラッグには、当業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適切なアルコールと反応させることにより製造されるエステル、または親酸化合物を適切なアミンと反応させることにより製造されるアミドが含まれる。本発明化合物上に張り出した酸性基から誘導される簡単な脂肪族もしくは芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステル形プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステル、または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。特定の好ましいプロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルを含むエステルプロドラッグである。エステルプロドラッグの製造方法は米国特許５，６５４，３２６に開示されている。プロドラッグのさらなる合成方法は、米国仮特許出願６０／０６３２８０（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｏ ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３６４６（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−Ｎ−ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３２８４（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【００６７】
本発明の方法を実施するのに有用なカルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール ｓＰＬＡ２インヒビター化合物は、Ｚがクロロヘキセンである式Ｉｅの化合物を下記反応式Ｉｇ（ａ）および（ｃ）に従って製造する、以下の一般的方法により製造してよい。
【００６８】
反応式Ｉｇ（ａ）
【化６３】
2004503586.tif 000045
［式中、Ｒ１は−ＮＨ２である。Ｒ３（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル； −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、または−ＣＦ３で置換されたフェニル； −ＣＨ２０Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル； または−（ＣＨ２）ｎｒ８である。ここで、Ｒ８はＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮもしくはフェニルである。ここで、Ｒ９およびＲ１Ｏは独立して水素、−ＣＦ３、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、または−フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ１が−ＮＨＮＨ２であるときは、Ｒ３（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル； −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ３で置換されたフェニル； −ＣＨ２０Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル； または−（ＣＨ２）ｎｒ８である。ここで、Ｒ８はＨ、−ＮＲ９Ｒ１Ｏ、−ＣＮもしくはフェニルである。ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、−ＣＦ３、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニル、または−フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ２（ａ）は−ＯＣＨ３または−ＯＨである。］。
【００６９】
適切に置換されたニトロベンゼン（１）は、Ｐｄ／Ｃ存在下、好ましくは室温で還元剤、例えば水素で処理することによりアニリン（２）に還元することができる。
化合物（２）を、約０〜２０℃の温度で、アルキル化剤、例えば適切に置換されたアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてＮ−アルキル化し、（３）を形成する。あるいはまた、適切に置換されたハロゲン化ベンジルを最初のアルキル化工程に用いてよい。得られる中間体を、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびブロモケトエステルで処理するか、または好ましくは約８０℃の温度で２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンで処理することによりＮ−アルキル化し、（４）を得る。
生成物（４）を好ましくは８０℃で約１〜２日間ベンゼン中のｚｎｃｌ２で還流することにより環化し、テトラヒドロカルバゾール（５）とする（Ｊｕｌｉａ、Ｍ．； Ｌｅｎｚｉ、Ｊ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄ’ａｃｉｄｅｓ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１，２，３，４−ｃａｒｂｏｚｏｌｅ−１ ｏｕ −４． Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ、１９６２、２２６２−２２６３参照）。化合物（５）を、約１００℃の温度でヒドラジンで処理することによりヒドラジド（６）に、またはベンゼン中のメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることによりアミド（７）に変換する（Ｌｅｖｉｎ、Ｊ． Ｉ．； Ｔｕｒｏｓ、Ｅ．； Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｓ． Ｍ． Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｌｕｍｉｎｕｍ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｅｒｓ ｔｏ ａｍｉｄｅｓ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ．、１９８２、１２、９８９−９９３参照）。あるいはまた、（６）をラネーニッケル活性触媒で処理して（７）を生成してよい。
【００７０】
Ｒ３（ａ）が
−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
であるときはこの方法でアミドへの変換も達成されることは容易に認識されよう。
化合物（６）および（７）を、好ましくは０℃〜室温で脱アルキル化剤、例えば三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドで脱アルキル化してＲ２（ａ）が−ＯＨである化合物（７）を得、次いでこれをさらに塩基、例えば水素化ナトリウムおよびアルキル化剤、例えばＢｒ（ＣＨ２）ｍｒ５（ここで、Ｒ５は前記のようなカルボン酸もしくはホスホン酸のジエステルまたはニトリルである。）で再アルキル化することにより化合物（９）に変換してよい。Ｒ２のカルボン酸への変換は水性塩基で処理することにより達成することができよう。Ｒ２がニトリルであるときは、テトラゾールへの変換はアジ化トリブチルスズとの反応により達成するか、またはカルボキサミドへの変換は塩基性過酸化水素との反応により達成してよい。Ｒ２がホスホン酸ジエステルの場合は、該酸への変換は脱アルキル化剤、例えば臭化トリメチルシリルとの反応により達成してよい。モノエステルはジエステルを水性塩基と反応させることにより達成してよい。
【００７１】
Ｒ２およびＲ３がともにメトキシであるとき、選択的脱メチル化は、１００℃でジメチルホルムアミド中のナトリウムエタンチオレートで処理することにより達成することができる。
中間体（５）の別の合成方法を以下の反応式Ｉ（ｂ）に示す。
【００７２】
反応式Ｉｇ（ｂ）
【化６４】
2004503586.tif 000046
式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ３ａは上記反応式１に定義した通りである。
【００７３】
アニリン（２）を、５０℃で８〜２４時間、重炭酸ナトリウム存在下でジメチル ホルムアミド中の２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンでＮ−アルキル化する。好ましい保護基には、メチル、カーボネート、およびシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。上記反応式Ｉ（ａ）に記載の条件、ベンゼン中のｚｎｃｌ２を用いて反応生成物（４’）を環化し、（５’）とする。（５）を得るための（５’）のＮ−アルキル化は、室温で４〜８時間、ジメチルホルムアミド中の適切なハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリウムで処理することにより達成される。
【００７４】
式（Ｉ） （Ｉｅ）または（ＩＩ）の化合物は経口投与でバイオアベイラビリティが高く、ｓＰＬＡ２レベルの上昇が発現する前もしくは不全後２４時間以内に投与すると敗血症または敗血症性ショックの効果に対して有効であり、臓器不全および／または死亡を予防することが本発明の局面である。
具体的には、臨床試験参加者のサブグループ集団に対し、最初の臓器不全後２４時間以内、好ましくは１８時間以内、より好ましくは１２時間以内に式Ｉの化合物（すなわち化合物（Ｖｂ））を投与し、その後７日間まで継続するときに死亡率の低下が達成されることが臨床試験において認められた。式Ｉの化合物の投与を最初の臓器不全後より速やかに開始すると死亡率のより大きな低下が観察された。
【００７５】
式Ｉ、ＩｅまたはＩＩの化合物は、ｓＰＬＡ２レベルの上昇前（すなわち、予防的）、またはｓＰＬＡ２レベルが高いかもしくは上昇しているとき（治療）は最初の臓器不全後２４時間以内、好ましくは１８時間以内に、敗血症に罹りやすい患者もしくは敗血症に罹りやすくする処置を受けたと思われる患者に投与したとき敗血症による死亡率を低下させると考えられる。ｓＰＬＡ２レベルがピークになっているとき（典型的には最初の臓器不全後約２４時間以降）もしくは低下しつつあるときは効果は減少するようである。この観察結果は、身体の防御メカニズムが圧倒されている（このような場合は通常患者は死亡する）か、または患者自身の防御メカニズムがｓＰＬＡ２レベルの上昇を抑制していることを示しているのかも知れない。後者の患者は通常生存し、約２４時間後ｓＰＬＡ２インヒビター化合物の必要性が少なくなる（病気が弱まる）と考えられる。発生もしくは観察結果に関するメカニズムや説明は本発明の局面ではない。
【００７６】
本発明化合物の合成
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステル（上記式Ｉの化合物）の合成には、出発物質として（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸またはその塩を用いる。この出発物質は、米国特許５，６５４，３２６（この内容は本明細書の一部を構成する）の実施例１の方法もしくは反応式により製造してよい。同様の方法は欧州特許出願９５３０２１６６．４（公開番号０ ６７５ １１０、１９９５年１０月４日公開）に記載されている。他の伝統的方法も出発物質の製造に用いてよい。本発明化合物を合成するのに有用な方法を下記実施例１に示す。
【００７７】
実施例１
式：
【化６５】
2004503586.tif 000047
で示される化合物、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステルの製造
【００７８】
パートＡ． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリンの製造。
４００ｍＬのＴＨＦ中の、４４．４ｇ（３４４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２−メチルアニリンおよび７５ｇ（３４４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を４時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎクエン酸、水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去後、残渣をヘキサンから結晶させて６４．５ｇ（８４％、収率）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリンを得た。ｍｐ、５６−５７℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３として：
理論値： Ｃ， ６５．８０； Ｈ， ８．０７； Ｎ， ５．９０
実測値： Ｃ， ６３．３２； Ｈ， ７．８３； Ｎ， ５．５６。
【００７９】
パートＢ． ４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
シクロヘキサン中の２８０ｍＬ（０．３６ｍｏｌ）の１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液を、ドライアイス／エタノール浴で温度を−４０℃以下に保った３００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（４３ｇ、０．１８ｍｏｌ）に徐々に加えた。該浴を除去して温度を−２０℃に上昇させ、次いで該浴を戻した。温度を−６０℃に冷却した後、等量のＴＨＦ中の１８．５ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルグリオキシルアミドを滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、冷浴を除去し、さらに１時間撹拌した。次に、それを６００ｍＬのエーテルと６００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−２−プロパノンと出発アニリドの混合物３９．５ｇを得た。この混合物を１００ｍＬの塩化メチレンおよび４０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、合計２６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶させて１３．９ｇの４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。ｍｐ、８０−８６℃。
元素分析：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ７４．５１； Ｈ， ６．８８； Ｎ， ８．６９
実測値： Ｃ， ７４．４１； Ｈ， ７．０８； Ｎ， ８．４７。
【００８０】
パートＣ． ４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中の２４８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム／鉱油（ＤＭＦを加える前にヘキサンで洗浄）に加え、０．５時間撹拌した後、０．７４ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇ（８４％、収率）の４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た（融点９６−１１６℃）。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８１．２４； Ｈ， ６．８２； Ｎ， ５．５７
実測値： Ｃ， ８１．３３； Ｈ， ６．７４； Ｎ， ５．２９。
【００８１】
パートＤ． ４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
５０ｍＬの塩化メチレン中の、１．２５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールおよび２０ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５７７ｍｇ（４９％、収率）の４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。１２５−１２７℃。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８０．９８； Ｈ， ６．３７； Ｎ， ５．９０
実測値： Ｃ， ８０．７６； Ｈ， ６．２６； Ｎ， ５．８０。
【００８２】
パートＥ． （（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（５３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中の８８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油に加え、混合物を０．６７時間撹拌した。次に、０．２１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテートを加え、１７時間撹拌を維持した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５９７ｍｇ（８８％、収率）の（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルを得た。１４０−１４３℃。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３について：
理論値： Ｃ， ７３．７７； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ４．５３
実測値： Ｃ， ７４．０１； Ｈ， ６．２３； Ｎ， ４．３２。
【００８３】
パートＦ． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
塩化オキザリル（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレン中の５８２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルに加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬの塩化メチレンにとった。無水アンモニアを０．２５時間通気し、混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと撹拌し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物６７２ｍｇを得た。ｍｐ ２０２−２１５℃。
【００８４】
パートＧ． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸の製造
３０ｍＬのメタノール中の６６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨの混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水にとった。水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮すると４３１ｍｇ（６９％、収率）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸が結晶した。融点２１８−２２０℃。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ５について：
理論値： Ｃ， ６５．５７； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ７．６５
実測値： Ｃ， ６３．３１； Ｈ， ４．７９； Ｎ， ６．９１。
【００８５】
パートＧ２． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩の製造
３０ｍＬのメタノール中の、６６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨの混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水にとった。水性層を分離し、好ましくは減圧下で濃縮乾燥させた。所望により生成物を非プロトン性溶媒、例えばヘキサンで洗浄し、さらに乾燥して目的とする化合物を得た。
【００８６】
パートＨ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−フェニル−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステルの製造
本発明化合物を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能、品番Ｃ４， ２２０−３）および適切な塩基、好ましくは ＣｓＣＯ３、および適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、ナトリウム塩の反応により形成させてよい。溶液が形成されるまでスラリーを６０℃または他の適切な温度に加熱する。反応が完結するまで加熱を続ける。反応混合物を後処理し、通常の有機学的実験技術を用いて生成物を単離する。
【００８７】
実施例２
２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
シクロヘキサン中の１４０ｍＬ（０．１８ｍｏｌ）の１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液を、ドライアイス／エタノール浴で温度を−４０℃に保った２５０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）に徐々に加える。該浴を除去して温度を０℃に上昇させ、次いで該浴を戻す。温度を−６０℃に冷却した後、等量のＴＨＦ中の１８．５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを滴加する。反応混合物を５分間撹拌し、冷浴を除去し、さらに１８時間撹拌する。次に、それを３００ｍＬのエーテルと４００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物に注ぐ。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して２５．５ｇの粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル］−２−ブタノンを得る。この物質を２５０ｍＬの塩化メチレンおよび５０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、合計１７時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を残っている油状物に加える。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮する。残渣を３回、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにかけ、１３．９ｇの２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを得る。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ７５．４０； Ｈ， ７．４８； Ｎ， ７．９９
実測値： Ｃ， ７４．４１； Ｈ， ７．６４； Ｎ， ７．９７。
【００８８】
パートＢ． ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、９６０ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）の６０％ ＮＡＨ／鉱油を加える。１．５時間後、２．９ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加える。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混合酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、３．１ｇ（４９％、収率）の２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００８９】
パートＣ． ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
５０ｍＬの塩化メチレン中の、３．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールおよび４８．６ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１．５８ｇ（５４％、収率）の２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得る。ｍｐ、８６−９０℃。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８１．２４； Ｈ， ６．８２； Ｎ， ５．５７
実測値： Ｃ， ８１．０８； Ｈ， ６．９２； Ｎ， ５．４１。
【００９０】
パートＤ． ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（５．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ ＤＭＦ中の７．８２ｇ（２４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムに加え、混合物を３５℃で３０分間撹拌する。２０℃に冷却した後、５ｍＬ ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．６５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析で反応が完結したと判定されるまで（数時間）撹拌を維持する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮して６．８ｇの固体を得る。
マススペクトル： ３６５
元素分析：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３として：
理論値： Ｃ， ７５．５９； Ｈ， ７．７５； Ｎ， ３．８３
実測値： Ｃ， ７５．８７； Ｈ， ７．４８； Ｎ， ３．９４。
【００９１】
パートＥ． ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ウレイド−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ジエチルエーテル中の、２．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４．８ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレートの溶液を室温で２４時間撹拌する。得られる固体をろ過し、減圧乾燥する。この付加生成物（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで亜鉛（１ｇ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）で処理する。室温で３０分間撹拌した後、１ｍＬのＴＨＦ中の過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、室温で１８時間撹拌し続ける。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾燥して０．３８５ｇ（６９％、収率）の標記物質を得る。
マススペクトル： ４２３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０４として：
理論値： Ｃ， ６８．０７； Ｈ， ６．９０； Ｎ， ９．９２
実測値： Ｃ， ６７．９２； Ｈ， ６．８４； Ｎ， ９．７０。
【００９２】
パートＦ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
７８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−酢酸 メチルエステル、１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび３０ｍＬのメタノールの混合物を０．５時間加熱還流し、室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水にとり、水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化する。沈渣をろ過し、酢酸エチルで洗浄して５５９ｍｇ（７４％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸を得る。ｍｐ、２３０−２３４℃。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５として：
理論値： Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ７．３３
実測値： Ｃ， ６６．９５； Ｈ， ５．５５； Ｎ， ６．９９。
【００９３】
実施例３
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸である式：
【化６６】
2004503586.tif 000048
で示される化合物の製造
【００９４】
パートＡ． １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＣに記載の方法を用い、１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２４８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油、次いで１．１ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）ビフェニルと反応させ、シリカクロマトグラフィー（１７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）後に１．６３ｇ（８０％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを油状物として得る。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３７； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ４．２８
実測値： Ｃ， ８４．１１； Ｈ， ５．６６； Ｎ， ３．８３。
【００９５】
パートＢ． １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＤで用いた方法により、１．６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２０ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２で処理することによりＯ−脱メチル化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、８４１ｍｇ（５５％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
元素分析： Ｃ２２Ｈ１９ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３２； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ４．４７
実測値： Ｃ， ８４．５９； Ｈ， ６．３３； Ｎ， ４．７５。
【００９６】
パートＣ． ［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（７６７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を実施例１、パートＥに記載のごとく０．２３ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテート、およびＤＭＦ中の９８ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油で処理してアルキル化した。生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７３０ｍｇ（７７％、収率）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。９９−１０１℃。
元素分析： Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３として：
理論値： Ｃ， ７７．９０； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ３．６３
実測値： Ｃ， ７８．１１； Ｈ， ６．１７； Ｎ， ３．７４。
【００９７】
パートＤ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
実施例１、パートＦの方法を用い、７１５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを最初に０．１６ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル、次いで過剰のアンモニアと反応させて白色固体を得た。これを酢酸エチルとともに撹拌し、不溶性物質を分離し、乾燥して［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物６６０ｍｇを得た。この混合物は１４４−１４８℃で融解した。
【００９８】
パートＥ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ中の６４８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水混合物とともに撹拌し、溶解しなかった固体物質をろ過し、乾燥して２２７ｍｇ（３５％、収率）の［［３−（２− アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、ナトリウム塩を得た。ｍｐ、＞２６５℃。
元素分析： Ｃ２６Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｎａとして：
理論値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ６．０３
実測値： Ｃ， ６９．３８； Ｈ， ４．８８； Ｎ， ５．４２。
【００９９】
パートＦ． 上記から得たろ液から水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化した。沈渣をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃを濃縮すると１２８ｍｇ（２０％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸が沈殿した。ｍｐ、２２８−２３１℃。
元素分析： Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として：
理論値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ６．３３
実測値： Ｃ， ７３．１２； Ｈ， ５．３７； Ｎ， ５．８１。
【０１００】
実施例４
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸である式：
【化６７】
2004503586.tif 000049
で示される化合物の製造
【０１０１】
パートＡ．　１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＣの方法を用い、８０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／無機物、次いでＤＭＦ中の１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）ビフェニルと反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）後に１．２５ｇ（７６％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。ｍｐ、１２７−１３１℃。
元素分析： Ｃ２３Ｈ２１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３７； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ４．２７
実測値： Ｃ， ８３．３０； Ｈ， ６．５５； Ｎ， ４．０７。
【０１０２】
パートＢ． １−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＤで用いた方法により、１．２５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを１５．２ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２で処理してＯ−脱メチル化して１．０３ｇ（８７％、収率）の粗１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
【０１０３】
パートＣ． ［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＥに記載のごとく０．３１ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテート、およびＤＭＦ中の１３２ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油で処理してアルキル化した。生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１．０ｇ（７９％、収率）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。９９−１０２℃。
元素分析： Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３として：
理論値： Ｃ， ７７．９０； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ３．６３
実測値： Ｃ， ７７．６１； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ３．６２。
【０１０４】
パートＤ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
塩化オキザリル（０．２３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化メチレン中の１．Ｏｇ（２．６ｍｍｏｌ）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルに加え、混合物を１．３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１５ｍＬの塩化メチレンに再溶解し、次いでアンモニアガスを０．２５時間通気し、０．２５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／水とともに撹拌し、溶解しなかった物質をろ過して３００ｍｇの［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。ろ液からＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけてさらに６７１ｍｇの［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。ｍｐ、１７５−１７９℃。生成物の全合計収率は８２％であった。
元素分析： Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として：
理論値： Ｃ， ７１．０４； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ６．１４
実測値： Ｃ， ７１．３０； Ｈ， ５．４１； Ｎ， ６．３５。
【０１０５】
パートＥ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
実施例２、パートＥに記載の方法を用い、９５６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび２０ｍＬのＭｅＯＨ中で加水分解して４０３ｍｇ（４１％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、ナトリウム塩を得た。ｍｐ、＞２６５℃。
元素分析： Ｃ２６Ｈ２１Ｎ２５Ｎａとして：
理論値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ６．０３
実測値： Ｃ， ６７．２０； Ｈ， ４．５８； Ｎ， ６．０３。
３４６ｍｇ（３７％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸も得られた。ｍｐ、２３６−２３８℃。
元素分析： Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５：
理論値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ６．３３
実測値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ６．１１。
【０１０６】
実施例５
９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
パートＡ． ９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
化合物（５）（Ｒ２＝６−ＭｅＯ、Ｒ３（ａ）＝Ｈ、Ｒ４＝フェニル）をＪｕｌｉａ、Ｍ．およびＬｅｎｚｉ、Ｊ． Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ、１９６２， ２２６２−２２６３に記載の方法を用いて製造した。等モル量のＮ−ベンジル−パラ−アニシジン（３）およびエチル ３−ブロモ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（Ｓｈｅｅｈａｎ、Ｊ． ａｎｄ Ｍｕｍａｗ、Ｃ． Ｅ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５０，７２， ２１２７−２１２９）をジメチルホルムアミドに溶解し、過剰の重炭酸ナトリウムの存在下で５日間撹拌してエチル ３−Ｎ−ベンジル−４−メトキシアニリノ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（４）を得、これを還流ベンゼン中の塩化亜鉛で処理して（５）（Ｒ２＝６−ＭｅＯ Ｒ３＝Ｈ）を得た。
３０ｍｌのエタノール中の０．５ｇｍ化合物（５）および２−３ｍｌのヒドラジン水和物の溶液を６６時間還流し、冷却し、次いでろ過して標記化合物を得た（４０５ｍｇ、８０％）。ｍｐ １８５−１８７℃。
元素分析： Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：
理論値： Ｃ ７２．１８； Ｈ ６．６３； Ｎ １２．０２
実測値： Ｃ ７１．９０； Ｈ ６．６８； Ｎ １１．８７。
【０１０７】
パートＢ． ９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
０．３ｇｍの上記パートＡの化合物、２−３ｇｍのラネーニッケル触媒、および１００ｍｌのエタノールの混合物を２．５時間還流し、冷却し、次いで溶液をデカントし、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物（２２０ｍｇ、８０％）を得た。ｍｐ １５４−１５６℃／ジエチルエーテル。
元素分析： Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：
理論値： Ｃ ７５．４２； Ｈ ６．６３； Ｎ ８．３８
実測値： Ｃ ７５．５８； Ｈ ６．６２； Ｎ ８．２４。
【０１０８】
実施例６
４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］酪酸の製造
２５ｍｌのジクロロメタン中の２８０ｍｇの化合物（７）（Ｒ２＝６−ＭｅＯ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝フェニル）の溶液をジクロロメタン中の３ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素で２．７５時間処理し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて２９０ｍｇの粗化合物（７）（Ｒ２＝６−ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）を得、これを１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、４０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで０．１５ｍｌのエチル ４−ブロモブチレートで１．７５時間で処理した。該溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／０−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３４０ｍｇの化合物（９）（Ｒ２＝−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ３＝Ｈ）を得、これを２−３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを含む２５ｍｌのエタノールに溶解し、４．２５時間撹拌し、次いで塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３００ｍｇ、９０％）。ｍｐ １９９−２００℃。
元素分析： Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０４：
理論値： Ｃ ７０．９２； Ｈ ６．４５； Ｎ ６．８９
実測値： Ｃ ７０．６３； Ｈ ６．４９； Ｎ ６．８７。
【０１０９】
実施例７
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． ジメチル−３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． ２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルスルホキシド中の、８４０ｍｇの化合物（７）（Ｒ２（ａ）＝ＯＨ Ｒ３＝Ｈ）（実施例２のごとく製造）の溶液を１２０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで７００ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで５時間処理した。該溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（９４０ｍｇ、７５％、非晶質固体）。
元素分析： Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｐ：
理論値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５
実測値： Ｃ ６３．９４； Ｈ ６．５８； Ｎ ６．１５。
【０１１０】
パートＢ． ２５ｍｌのジクロロメタン中の、４５０ｍｇのパートＡの化合物および１．５ｍｌのトリメチルシリルブロミドの溶液を１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を２５ｍｌのメタノールに溶解し、２．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いで酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶させて標記化合物を得た（３２５ｍｇ、７８％）。ｍｐ ２００−２０１℃。
元素分析： Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｐ・２Ｈ２Ｏ：
理論値： Ｃ ５７．７３； Ｈ ６．５３； Ｎ ５．８６
実測値： Ｃ ５７．５１； Ｈ ５．９４； Ｎ ６．００。
【０１１１】
実施例８
２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−６−イル）オキシ］メチル安息香酸の製造
パートＡ． メチル ２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］メチルベンゾエートの製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルスルホキシド中の、７００ｍｇの化合物（７）（Ｒ２（ａ）＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝フェニル）（実施例２のごとく製造）の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで５７５ｍｇのメチル ２−ブロモメチルベンゾエートで２．５時間処理した。該溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／０−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ標記化合物を得た（８４０ｍｇ、９０％）。ｍｐ １１９−１２０℃／Ｅｔ２Ｏ。
元素分析： Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ ：
理論値： Ｃ ７４．３４； Ｈ ６．０２； Ｎ ５．９８
実測値： Ｃ ７４．２２； Ｈ ６．０３； Ｎ ５．７０。
【０１１２】
パートＢ．　２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］メチル安息香酸の製造
１００ｍｌのエタノールおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、６７０ｍｇのパートＡの化合物および５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を１６．５時間撹拌し、塩化水素酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／２−４％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（２３０ｍｇ、３４％、非晶質固体）。
元素分析： Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・Ｈ２Ｏ ：
理論値： Ｃ ７１．１７； Ｈ ５．９７； Ｎ ５．９３
実測値： Ｃ ７１．３１； Ｈ ５．６８； Ｎ ５．６５。
【０１１３】
実施例９
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
パートＡ． ９−ベンジル−３，５−ジメトキシアニリンの製造
３００ｍｌのメタノール中の、２５ｇｍ（０．１６３ｍｏｌ）の３，５−ジメトキシアニリンおよび１８． ３ｍｌ．（０．１８ｍｏｌ）のベンズアルデヒドの溶液を氷−水中で冷却し、１０．３ｇｍ（０．１８ｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで部分に分けて処理した。該溶液を３時間撹拌および冷却し、１−２ｇｍの水素化ホウ素ナトリウムで３０分間処理し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１５−７０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて９−ベンジル−３，５−ジメトキシアニリンを油状物として得た（２８．Ｏｇｍ．、７１％）。
元素分析： Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２：
理論値： Ｃ ７４．０５； Ｈ ７．０４； Ｎ ５．７６
実測値： Ｃ ７４．３０； Ｈ ７．１２； Ｎ ５．７０。
【０１１４】
パートＢ． ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
１２５ｍｌのベンゼン中の、９．７２ｇｍのパートＡの化合物および４．９８ｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン（Ｊ． ＳｈｅｅｈａｎおよびＣ． Ｅ． Ｍｕｍａｗ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、７２，２１２７−２１２９，（１９５０）．）の溶液を７２時間還流し、冷却し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣（１２ｇｍ）および１０ｇｍの塩化亜鉛を２５０ｍｌのベンゼン中で６時間還流し、冷却し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ塩酸で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン／０−５％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（５）（Ｒ２＝５−ＭｅＯ Ｒ３＝７−ＭｅＯ Ｒ４＝フェニル）、１．８８ｇｍを得、これを１０ｍｌのヒドラジン水和物を含む１００ｍｌのエタノールに溶解し、５日間還流し、冷却し、次いで該溶液をデカントし、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（１．１ｇｍ、６０％）。ｍｐ １８９−１９０℃／ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：
理論値： Ｃ ６９．６４； Ｈ ６．６４； Ｎ １１．０７
実測値： Ｃ ６９．５９； Ｈ ６．７４； Ｎ １０．８４。
【０１１５】
実施例９
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
９８０ｍｇの実施例５の化合物、２ｇｍのラネーニッケル触媒、１−２ｍｌのヒドラジン水和物、および１２５ｍｌのエタノールの混合物を１時間還流し、該溶液をデカントし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（８２０ｍｇ、８４％）。ｍｐ １９０−１９２℃／ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３：
理論値： Ｃ ７２．５１； Ｈ ６．６４； Ｎ ７．６９
実測値： Ｃ ７１．８８； Ｈ ６．８９； Ｎ ７．８１。
【０１１６】
実施例１０
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸の製造
パートＡ． ９−ベンジル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、１．７５ｇｍ（４．８ｍｍｏｌ）の実施例６の化合物の溶液を７５ｍｌのジメチルホルムアミド中のナトリウムチオエトキシド（１３．５ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、次いで１００℃で２１時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化水素酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／０−４％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（８２５ｍｇ、５０％）。ｍｐ ２２５−７℃／エタノール。
元素分析： Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３：
理論値： Ｃ ７１．９８； Ｈ ６．３３； Ｎ ７．９９
実測値： Ｃ ７１．７１； Ｈ ６．３７； Ｎ ７．７２。
【０１１７】
パートＢ． ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸エチルエステルの製造
７０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、７００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のパートＡからの生成物の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中； ２．５ｍｍｏｌ）で１０分間、次いで０．３ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートで３時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（６７０ｍｇ、７７％）。ｍｐ １６７−１６９℃／エーテル。
元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５：
理論値： Ｃ ６８．７９； Ｈ ６．４７； Ｎ ６．４２
実測値： Ｃ ６９．５７； Ｈ ６．３９； Ｎ ５．７７。
【０１１８】
パートＣ． ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸の製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのエタノール中の６５０ｍｇのパートＢの生成物の懸濁液を５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、得られた溶液を１５．５時間撹拌した。該溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで塩化水素酸で酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでろ過して標記生成物を得た（５４０ｍｇ、８７％）。ｍｐ ２５１−２５４℃。
元素分析： Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５：
理論値： Ｃ ６７．６３； Ｈ ５．９２； Ｎ ６．８６
実測値： Ｃ ６７．７３； Ｈ ５．７４； Ｎ ６．８２。
【０１１９】
実施例１１
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． エチル ９−ベンジル−６−メトキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキシレートの製造
１．３ｇｍの９−ベンジル−４−メトキシ−５−ｎ−オクチルアニリン（３）（ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロミドを利用し、実施例９、パートＡの方法により製造）、１．Ｏｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン、６７５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および４０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を５日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２５０ｍｌのベンゼン中の、残渣および１０ｇｍの塩化亜鉛を６時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−１５％ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（５）（Ｒ２＝６−ＭｅＯ Ｒ３ａ＝７−ｎ−オクチル Ｒ４＝フェニル）、９３０ｍｇを得、これを３０ｍｌのベンゼンに溶解し、１５ｍｌのメチルクロロアルミニウムアミドの０．６７Ｍ溶液で５０℃１６時間処理し、冷却し、氷および１Ｎ塩酸で分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（７９５ｍｇ、９１％）。ｍｐ １３１−１３３℃／Ｅｔ２Ｏ。
元素分析： Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ２：
理論値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．５８； Ｎ ６．２７
実測値： Ｃ ７７．７５； Ｈ ８．６２； Ｎ ５．９９。
【０１２０】
パートＢ． ９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
７５ｍｌのジクロロメタン中の７７０ｍｇのパートＡの化合物の溶液をジクロロメタン中の１０ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素で１．７５時間処理し、次いで氷および１Ｎ塩酸で分解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ標記化合物を得た（３６０ｍｇ、４７％）。ｍｐ ２２３−２２５℃。
元素分析： Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２：
理論値： Ｃ ７７．７４； Ｈ ８．３９； Ｎ ６．４８
実測値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．４５； Ｎ ６．４０。
【０１２１】
パートＣ． ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、３６０ｍｇのパートＢの化合物の溶液を４０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１５分間、次いで２３０ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで４時間処理し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（９）（Ｒ２＝６−（ＭｅＯ）２Ｐ＝Ｏ（ＣＨ２）３、Ｒ３＝７−ｎ−オクチル、Ｒ４＝フェニル）、２９０ｍｇを得、これを３０ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌのトリメチルシリルブロミドに溶解し、２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、３０ｍｌのメタノールに溶解し、２．２５時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いでベンゼン−メタノール−ジエチルエーテル混合物から結晶させて 標記化合物を得た（１８５ｍｇ、６７％）。 ｍｐ １６０−１６２℃。
元素分析： Ｃ３１Ｈ４３Ｎ２Ｏ５Ｐ・２Ｈ２Ｏ：
理論値： Ｃ ６３．０３； Ｈ ８．０２； Ｎ ４．７４
実測値： Ｃ ６３．１８； Ｈ ７．５３； Ｎ ４．９３。
【０１２２】
実施例１２
４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］酪酸の製造
パートＡ． ベンジル ９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキシレートの製造
２２ｇｍ（０．１３ｍｏｌ）の５−ニトロサリクアルデヒド（ｎｉｔｒｏｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）、１０ｍｌ（０．１６ｍｏｌ）のヨウ化メチル、２８ｇｍ（０．２ｍｏｌ）の炭酸カリウム、７５ｍｌのジメチルスルホキシド、および１２５ｍｌの２−ブタノンの懸濁液を２０時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−５０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（１）（Ｒ２＝４−ＭｅＯ Ｒ３（ａ）＝３−ＣＨＯ）を得た（１５ｇｍ、６７％）。
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の、１９．６ｇｍ（０．０５５ｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液を−５℃に冷却し、３５ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン中、０．０５５ｍｏｌ）で徐々に処理した。冷浴を除去し、混合物を４５分間以上室温に温めた。上記で製造したアルデヒド９．１ｇｍ（０．０５０ｍｏｌ）の溶液をこの黄色溶液に徐々に加え、２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１５−５０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（１）（Ｒ２＝４−ＭｅＯ Ｒ３（ａ）＝３−ＣＨ２＝ＣＨ）を得た（７．７ｇｍ、８６％）。
【０１２３】
２００ｍｌのエタノール中の３ｇｍの１０％Ｐｄ／Ｃおよびこの生成物を１気圧の水素下で６時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させて（２）（Ｒ２＝４−ＭｅＯ Ｒ３（ａ）＝３−ＣＨ３ＣＨ２）を得た。１５０ｍｌのメタノール中の５ｍｌのベンズアルデヒドおよびこの粗生成物を２．５ｇｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを部分に分けて加えながら、０〜５℃で撹拌した。この温度でさらに６０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／５−１５％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ９−ベンジル−４−メトキシ−５−エチルアニリン（６．Ｏｇｍ、６０％）を得た。
３．３ｇｍの９−ベンジル−４−メトキシ−５−エチルアニリン、３．７ｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン、１．３ｇｍの重炭酸ナトリウム、および１００ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を５日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２５０ｍｌのベンゼン中の１０ｇｍの塩化亜鉛および残渣を１．７５時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−２０％ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（２．６ｇｍ、５０％）。ｍｐ ８５−８６／ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３：
理論値： Ｃ ７６．７０； Ｈ ７．４７； Ｎ ３．５８
実測値： Ｃ ７７．００； Ｈ ７．５６； Ｎ ３．６９。
【０１２４】
パートＢ．　９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
７５ｍｌのベンゼン中の２．６ｇｍのパートＡの化合物およびベンゼン／トルエン中の３０ｍｌの０．６７Ｍメチルクロロアンモニウムアミドの溶液を２４時間５０℃に温め、冷却し、１Ｎ塩酸で分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（２．２ｇｍ、９１％）。 ｍｐ １６８−１６９℃／ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２：
理論値： Ｃ ７６．２１； Ｈ ７．２３； Ｎ ７．７３
実測値： Ｃ ７６．５５； Ｈ ７．７４； Ｎ ６．８４。
【０１２５】
パートＣ． ４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ酪酸の製造
１５０ｍｌのジクロロメタン中の２．１ｇｍのパートＢの化合物およびジクロロメタン中の１５ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素の溶液を２時間撹拌し、氷および水で分解し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて化合物（７）（Ｒ２（ａ）＝６−ＨＯ、Ｒ３＝７−エチル、Ｒ４＝フェニル）を得た（１．６ｇｍ、８０％）。ｍｐ ２５５℃ ｄｅｃ．／塩化メチレン−エタノール。２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍＬのジメチルホルムアミド中の７５０ｍｇのこの物質の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで０．３３ｍｌのエチル ４−ブロモブチレートで４．５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ化合物（９）（Ｒ２＝６−ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０、Ｒ３＝７−エチル）を得（６２５ｍｇ、６４％、ｍｐ １３４−１３６／塩化エチレン−エタノール）、これを３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを含む１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４０ｍｌのエタノール中に溶解し、２２時間撹拌した。該溶液を塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（４１０ｍｇ、７３％）。ｍｐ ２０８−２１０℃／ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ：
理論値： Ｃ ６４．０５； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４
実測値： Ｃ ７１．７６； Ｈ ６．９０； Ｎ ６．５６。
【０１２６】
実施例１３
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ．　ジメチル ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホネートの製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、７５０ｍｇの実施例８の化合物の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで５１０ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで５．２５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて非晶質固体の標記物質を得た（６５５ｍｇ、６１％）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｐ：
理論値： Ｃ ６４．１２； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４
実測値： Ｃ ６４．２７； Ｈ ７．００； Ｎ ５．９２。
【０１２７】
パートＢ． ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
３０ｍｌのジクロロメタン中のパートＡの化合物および１ｍｌのトリメチルシリルブロミドの溶液を１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、２５ｍｌのメタノールに溶解し、３．７５時間撹拌し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４７５ｍｇ、８０％）。ｍｐ ２３５−２３８℃ ｄｅｃ。
元素分析： Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｐ：
理論値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５
実測値： Ｃ ６３．５６； Ｈ ６．６２； Ｎ ６．０７。
【０１２８】
本発明方法の実施
本発明の実施には、式ＩもしくはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物またはその混合物の投与、または式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター化合物および有効な治療的薬剤、化合物もしくは治療方法の併用療法をそれを必要とするかもしくは敗血症に罹りやすい患者に対して開始し、活性成分の治療および／または予防能力を最大限に増強することが含まれる。本発明は、選択したｓＰＬＡ２インヒビターを異常に高いｓＰＬＡ２レベルを示す患者に２４時間以内に投与すると敗血症の予防および治療により有効であるという発見に基づく。敗血症の発現前もしくは最初の臓器不全後２４時間以内に投与し、その後約１〜７日間もしくは治療している医師の決定に応じて継続することが特に好ましい。ｓＰＬＡ２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇が観察された後１８時間以内に開始することがより特に好ましい。ｓＰＬＡ２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇が観察された後１２時間以内に開始することがさらにより特に好ましい。ｓＰＬＡ２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ２レベルの上昇が観察された後６時間以内に開始することが最も特に好ましい。
【０１２９】
本発明の方法は、式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ２インヒビター ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体（好ましくは、本明細書において好ましいと確認されたｓＰＬＡ２インヒビター）を含む医薬製剤を用いるか、または先に記載のｓＰＬＡ２インヒビターを含む製剤を敗血症を治療および／または予防するための薬剤を含む他の承認された有効な療法とともに用いて実施することができる。本発明の方法のための併用療法として有用な他の有効な療法または補助剤には、活性化プロテインＣ、好ましくは組換えヒト活性化プロテインＣ、およびＮ−［２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル］アミノ酢酸としても知られるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンが含まれる。敗血症の根本原因は本発明の方法により予防されないと考えられるが、本発明の方法にしたがって投与すると有意な数の患者における敗血症の影響や死亡を予防するのに十分なｓＰＬＡ２インヒビター（およびその製剤）を投与することにより症状の重症度や程度が減少するであろう。
【０１３０】
投与する用量は、既知因子、例えば特定薬剤の薬力学的特性、およびその投与方法と経路、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質と程度、同時に行う治療の種類、治療頻度、および所望の効果に応じて変化するであろう。通常、活性化合物の１日用量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。最初は０．５〜５０、好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を分割した用量で１〜６回／日投与するかもしくは持続放出形での投与が所望の結果を得るのに有効である。患者の状態に応じて、敗血症もしくは敗血症を含む病状（すなわち、ｓＰＬＡ２レベルの増加により決定されるような）の発現前にはより低用量範囲を投与するが、ｓＰＬＡ２レベルの上昇と戦うために積極的な介入の必要性があるときはより高用量を投与してよい。
【０１３１】
一般に、ｓＰＬＡ２インヒビターは、治療的有効量が得られるように動物に投与されるであろう。治療的有効量は、活性化合物を用量を増加させながら投与するか、または患者に対する効果、例えば発熱の減少、ｓＰＬＡ２活性レベルの増加の抑制、もしくは敗血症に関連する他の症状の減少を観察することにより個々の患者について伝統的に決定してよい。
一般的に、該化合物は動物においてｓＰＬＡ２インヒビターの血液レベル濃度１０〜５０００ｎｇ（ナノグラム）／ｍｌ、好ましくは濃度１００〜１０００ｎｇ／ｍｌを達成する方法および用量で投与しなければならない。
治療管理は資格のある介護人（治療している医師）の決定に応じて数日間から数ヶ月間もしくは数年にわたり延長してよい。患者の好都合およびトレランスに関して経口投与および／または静脈内注入が好ましい。経口投与では、各約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の１〜４経口用量／日を用い、好ましい用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【０１３２】
本発明方法に用いる活性化合物の割合および重量
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は製剤の０．１〜９９．９重量％の濃度で用いてよい。
好ましくは医薬剤形は単位剤形である。単位剤形は、カプセル剤または錠剤そのもの、または適切な数のあらゆるこれらのものであり得る。単位用量の組成物中の活性化合物の量は、必要な特定の治療に従って約０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化させるかもしくは調節してよい。
内部投与に適した組成物（剤形）は、活性化合物約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／単位を含む。これら医薬組成物において、活性化合物は当初、組成物の総重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１３３】
有用な医薬組成物およびその成分の割合の例を以下に示す。
カプセル剤：カプセル剤は、それぞれ５０ｍｇの活性化合物粉末、１７５ｍｇの乳糖、２４ｍｇのタルク、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを標準的ツーピースの高ゼラチンカプセルに充填することにより製造してよい。
軟ゼラチンカプセル剤：ダイズ油中の活性化合物混合物を調製し、陽（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）置換ポンプでゼラチン中に注射して５０ｍｇの活性化合物を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。該カプセルを石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
【０１３４】
錠剤：用量単位が５０ｍｇの活性化合物、６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７０ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのコーンスターチ、および２２５ｍｇの乳糖である錠剤を伝統的方法により製造してよい。適切なコーティングを適用して嗜好性を増し、または吸収を遅らせてよい。
サスペンジョン剤：それぞれ５ｍＬに２５ｍｇの微細に分割した活性化合物、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍｇのバニリンを含む水性サスペンジョン剤を経口投与用に製造する。
【０１３５】
注射可能製剤：１０容量％のプロピレングリコールおよび水中の１．５重量％の活性化合物を撹拌することにより注射により投与するのに適した非経口用組成物を製造する。該溶液を通常用いる技術により滅菌する。
鼻スプレー：それぞれ１ｍＬに１０ｍｇの活性化合物、１．８ｍｇメチルパラベン、０．２ｍｇ プロピルパラベン、および１０ｍｇメチルセルロースを含む水性溶液剤を製造する。該溶液を１ｍＬバイアルに分配する。
活性化合物を製剤の０．０１〜９９．９重量％の濃度で用いる。
エアロゾル製剤は、約０．５〜約１０ミクロンの粒子サイズに分散させることができ、気道表面上のｓＰＬＡ２インヒビター濃度が約１０−１０〜１０−２ｍｏｌ／Ｌを達成するのに十分な該インヒビターを有する。
【０１３６】
非経口投与（特に、静脈内投与）は、分析によりｓＰＬＡ２レベルの上昇が示されるか、または最初の臓器不全後２４時間までのように患者の苦痛を急速に軽減する必要がある場合に好ましい事が多い。非経口投与では、１日を通して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を連続的もしくは間欠的に投与するのに用いてよい。非経口投与では、該化合物を生理食塩水ビークル（例えば、０．９％正常生理食塩水、０．４５％正常生理食塩水など）、デキストロースビークル（例えば、水中の５％デキストロース）、または生理食塩水とデキストロースビークルの混合液（５％デキストロース中の０．９％正常生理食塩水）を用いて投与してよい。
非経口投与は、本発明を実施するのに有用な化合物、すなわち、式Ｉの化合物の凍結乾燥組成物を用いて行うのも好ましい。
【０１３７】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物の成分の同定と割合
ある態様において、本発明の実施には、活性成分としてｓＰＬＡ２インヒビター、すなわち式（Ｖｂ）の化合物、および有効量の、キレート剤として作用する可溶化剤、例えば好ましくはクエン酸、エデト酸（例えばＥＤＴＡ、２ナトリウム）、ポリリン酸およびその塩から選ばれる少なくとも１種類の化合物、より好ましくはクエン酸ナトリウムを含む医薬組成物の使用が含まれる。ポリリン酸およびその塩の例には、日本食品添加物基準（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）第６版に記載のポリリン酸カリウム、および日本食品添加物基準、第６版または日本化粧品成分基準、第２版に記載のポリリン酸ナトリウムがある。クエン酸ナトリウムは無水クエン酸３ナトリウム、クエン酸３ナトリウム２水和物、およびクエン酸３ナトリウム５水和物として利用できるが、最も好都合で好ましいのはクエン酸３ナトリウム２水和物の形で用いることである（分子量２９４．１０）。
【０１３８】
該可溶化剤の量は可溶化剤の種類や例えば化合物（Ｖｂ）の濃度で変化し、化合物（Ｖｂ）の等価な酸の約１％〜約４００％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜２００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１〜１００％（ｗ／ｗ）の量であってよい。クエン酸ナトリウムを用いる医薬組成物については、可溶化剤の重量は、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の１０％〜６０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２５％〜５０％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは先に記載の医薬組成物は有効量の安定剤も有する。安定剤は、固体糖および糖アルコールから選ばれる少なくとも１種類の医薬的に許容される化合物、より好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、果糖、乳糖、およびマルトースから選ばれる少なくとも１種類の化合物である。マンニトールが最も好ましい安定剤成分である。
【０１３９】
安定剤の量は安定剤の種類およびｓＰＬＡ２インヒビター、すなわち化合物（Ｖｂ）の濃度で変化し、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の４０％〜５００％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０％〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜２００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１００％〜２００％（ｗ／ｗ）であってよい。
本発明の目的および範囲から離れることなく所望により他の医薬的に許容される添加剤を本発明を実施するのに有用な製剤に加えてよい。本発明の溶液剤を注射用に製造する場合は、それに等張化剤、仕上げ剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または他の添加剤を加えてよい。
好ましくは、上記医薬組成物は活性成分、可溶化剤および安定剤を除き塩を含まない。
【０１４０】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物
好ましくは先に記載の医薬組成物を凍結乾燥する。最も好ましくは、凍結乾燥組成物は、本発明を実施するのに有用な化合物、すなわち式（Ｖｂ）の化合物の崩壊温度特性を用いることによりアニーリング工程を用いて製造される。
例えば、凍結乾燥組成物は、化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の約１〜約２００％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。可溶化剤の割合は医薬組成物について先に記載のものと同じである。可溶化剤がＥＤＴＡ ２ナトリウム（またはその酸もしくは他の塩）であるときは、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）を用いるのが好ましい。
安定剤の同一性と割合は、医薬組成物について先に記載のものと同一である。マンニトールが本発明の凍結乾燥組成物の安定剤成分として最も好ましい。
【０１４１】
表１に本発明の特に好ましい凍結乾燥組成物を挙げる（量はすべてｍｇ（ミリグラム））。
表１
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Ａ． Ｉ． ＝ 活性成分、クエン酸Ｎａ ＝ クエン酸３ナトリウム ２水和物
ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸、２ナトリウム塩
【０１４２】
好ましくは本発明の固体凍結乾燥組成物は、その中に含まれる例えば化合物（Ｖｂ）、および安定剤および可溶化剤を除き実質的に塩を含まない。
凍結乾燥医薬製剤は、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、所望により生理食塩水を含む滅菌水、および／または糖を含む滅菌水に溶解することができる。例えば、静脈内注射するには、本発明組成物を２ｍｇ／ｍｌの濃度で４％デキストロース／０．５％クエン酸Ｎａ水性溶液に溶解させてよい。
【０１４３】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物の製造方法
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物とは、ｓＰＬＡ２インヒビター化合物、すなわち化合物（Ｖｂ）を含む溶液を凍結乾燥し、所望により加熱処理工程にかけ、高減圧下で乾燥して水を昇華させて製造した製剤をいう。そのような凍結乾燥製剤には上記注射用凍結乾燥製剤が含まれる。凍結乾燥製剤はトレー凍結乾燥、スプレー凍結乾燥、およびバイアル凍結乾燥法を含む伝統的方法により製造してよい。下記のように本発明の多用量単位を製造するにはバイアル凍結乾燥が好都合である。
【０１４４】
本発明の方法により化合物（Ｖｂ）の溶液剤を得るには、化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、および溶媒を混合し、混合物が透明になるまで撹拌する。溶媒には、好ましくは水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、日本薬局方に記載の等張塩化ナトリウム溶液またはブドウ糖注射液、より好ましくは無塩水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、注射用ブドウ糖溶液がある。
【０１４５】
あるいはまた、本発明組成物から溶液剤を形成するのに適した溶媒には、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（１９９５、ＩＳＢＮ ０１９５−７９９６）の例えば「Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｗａｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｍａｎｎｉｔｏｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、または「Ｍａｎｎｉｔｏｌ ｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」に記載のものによってさらに例示されるあらゆる注射可能な溶液がある。
【０１４６】
例えば本発明方法により化合物（Ｖｂ）の溶液剤を得るには、凍結乾燥前に最初にプロセシング溶液を調製する。凍結乾燥前のプロセシング溶液は、化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、および溶媒、好ましくは化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、安定剤、および溶媒を混合物が透明になるまで混合することにより調製する溶液である。該成分を溶媒に加える順序に関しては、可溶化剤と安定剤を最初に溶解し、次いで化合物（Ｖｂ）を溶解するのが極めて好ましい。溶媒は好ましくは先に記載のような水性溶媒であり、より好ましくは日本薬局方に記載のような無塩水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、もしくはブドウ糖注射液である。例えば、化合物（Ｖｂ）の凍結乾燥前のプロセシング溶液は、約０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の濃度の化合物（Ｖｂ）を含んでいてよい。希望によりプロセシング溶液を凍結乾燥前にろ過工程にかけてよい。
【０１４７】
ろ過工程には、例えば注射用製剤の場合は凍結乾燥前にプロセシング溶液を無菌ろ過および／または限外ろ過して凍結乾燥前のプロセシング溶液から微生物または他の夾雑物を除去することが含まれる。
希望により凍結乾燥前にプロセシング溶液を分配工程にかけてよい。分配工程には、例えばバイアル凍結乾燥の場合は、バイアル生成物が望む量のｓＰＬＡ２インヒビター化合物を有するようにｓＰＬＡ２インヒビター化合物、すなわち化合物（Ｖｂ）の濃度を考慮して凍結乾燥前に適切な容量のプロセシング溶液をバイアルに分配する工程が含まれる。
【０１４８】
凍結乾燥工程は以下のごとく行われる。
好ましくは、凍結乾燥組成物を一連の加熱および冷却工程により製造する。凍結乾燥組成物の製造方法は、（ａ）ｓＰＬＡ２インヒビター、例えばナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート、（化合物（Ｖｂ））、可溶化剤、および安定剤を含む凍結乾燥組成物成分を水性溶媒に溶解し、（ｂ）工程（ａ）のプロセシング溶液を−３３℃以下の温度に冷却し、（ｃ）工程（ｂ）の生成物を−３３℃以上の温度に加熱し、（ｄ）工程（ｃ）の生成物を−３３℃以下の温度に冷却し、（ｅ）工程（ｄ）の生成物を水性溶媒から水を除去して固体凍結乾燥生成物を得るのに十分な時間、大気圧より低い圧下で−１３℃以上の温度に加熱する一連の工程を含む。
【０１４９】
好ましくは、工程（ａ）は、ｓＰＬＡ２インヒビター、すなわちナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルｌオキシｌアセテート； 化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の１〜１００％（ｗ／ｗ）の量の、クエン酸、エデト酸、ポリリン酸およびそれらの塩から選ばれる可溶化剤； および化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の５０〜２００％（ｗ／ｗ）の量の、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、およびマルトースから選ばれる安定化剤を水性溶媒に溶解することにより行われる。さらに、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）はそれぞれ好ましくは少なくとも０．５時間行われ、工程（ｅ）は１３３Ｐａ（１０００ミリＴｏｒｒ）以下の大気圧より低い圧で行われる。
【０１５０】
凍結乾燥工程における好ましいパラメータは、例えば化合物（Ｖｂ）が−３５℃〜−４５℃に冷却することにより凍結するパラメータである。この冷却工程は、好ましくは２〜４時間以上行われる。この工程は以後「１次凍結工程」という。次に、希望により１次凍結工程で得られた凍結溶液を、−５℃〜−２５℃、好ましくは−１０℃〜−２０℃に温める。この温め工程を３時間以上、好ましくは５〜１０時間行う。この工程を以後「熱処理工程」という。
熱処理工程で得られた組成物を好ましくは−３５℃〜−４５℃で再凍結する。この冷却工程を好ましくは２〜４時間以上行う。この工程を以後「再凍結工程」という。
【０１５１】
１次凍結工程、加熱処理工程、および再凍結工程を通して得られた組成物を当業者に知られた方法に従って水を昇華させることにより高減圧下で乾燥する。このようにして本発明の凍結乾燥製剤を得る。希望であれば温度と減圧度が異なる２工程の乾燥を行って水を完全に除去してよい。この工程を以後「乾燥工程」という。２工程の乾燥を実施する場合、これら工程を「１次乾燥」工程および「二次乾燥」工程という。
【０１５２】
凍結乾燥工程で始めに存在する水のほとんどが除去されるが、最終生成物の凍結乾燥組成物はいくらかの遊離水を含んでいてよい。典型的には、水の含有量は０．５％〜５．０重量％であり得る。より典型的には水の含有量は０．８％〜２．０％の範囲である。
吸入療法も単独または他の投与経路の補助として有用なことがある。吸入療法では敗血症の臨床症状を減少させるのに必要な用量が容易に決定され、使用される。
【０１５３】
敗血症の試験方法
敗血症の診断は推論的もしくは示唆的であることが多い。例えば、頻呼吸（ｔａｃｈｙｐｅｎｉａ）、頻脈、精神状態の変化、白血球増加症もしくは白血球減少症、および血小板減少症（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、上記）のような敗血症の症状を示す患者。敗血症は分泌性ホスホリパーゼＡ２の放出を引き起こすと考えられるので、血漿もしくは体液中の増加しつつあるかもしくは増加したｓＰＬＡ２レベルの検出は敗血症の発現または敗血症を生じる可能性がある有害な状態の有用な証拠である。すなわち、別の有用な診断手段は敗血症に罹りやすいことが確定した患者に対する経時的なｓＰＬＡ２レベルの分析かもしれない。
ＩＬ−６レベルも敗血症に対する罹りやすさや発現の証拠として別個に、もしくは他の方法と組み合わせていくぶん有用である。
【０１５４】
敗血症の他の診断基準は、標準的医学参考書（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、１９９４、５１１−５１５頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ＩＳＢＮ ０−０７−０３２３７０−４）、およびＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｅｐｔｉｃ Ｓｈｏｃｈ ａｎｄ Ｔｒａｕｍａ、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９４） ２０， ５５５−５６１中に記載の基準である。これら基準もしくは十分な医学的意見により示された基準を用い、本発明の方法を用い始めるときに治療の頻度と程度、および治療の中止時期を決定してよい。
【０１５５】
臨床試験のプロトコールと結果
研究者：この多施設試験には７２人の主な研究者が含まれた。
試験施設：試験施設は７２箇所であった。
試験日：１９９８年９月〜１９９９年８月
臨床相：第２相
目的：本試験の主目的は以下の通り：
重症の敗血症患者で２８日全死亡率（２８−ｄａｙ ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ｍｏｔａｌｉｔｙ）の証明された減少に基づく第３相試験のための最適用量を決定すること、およびＬＹ３１５９２０が許容される安全性プロフィールを持つことを証明すること。
方法論：多施設、二重盲検、プラセボ対照パラレルデザイン試験。
対象数：ＬＹ３１５９２０： 男性２１２人、女性１７８人、合計３９０人。
プラセボ：男性１１６人、女性８０人、合計１９６人。
診断および算入基準：本試験に参加する直前の３６時間以内に全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の４つの基準のうち３またはそれ以上に適合することにより定義した重症の敗血症を有し；感染症の存在が疑われるかもしくは証明され；本試験に参加する直前の２４時間以内に少なくとも１つの敗血症性臓器不全を有する男性および女性。
用量および投与：被験生成物−ＬＹ３１５９２０ナトリウム、凍結乾燥粉末として供給された。各バイアルは１００ｍｇ ＬＹ３１５９２０を含んだ。再構成後、ＬＹ３１５９２０の全用量を注射用５％ブドウ糖で希釈し、ＬＹ３１５９２０の血漿濃度が約２００および８００ｎｇ／ｍＬとなることを目標に静脈内注入するために最終濃度を０．２ｍｇ／ｍＬまたは０．８ｍｇ／ｍＬとする。あらゆる２４時間の期間以内に投与する５％ブドウ糖の最大容量が６００ｍＬを越えることはなかった。被験薬を注入ポンプで静脈内投与し、投与前にいかなる他の静脈内薬物療法とも混合しなかった。
【０１５６】
プラセボ−市販品として利用できる注射可能な総合ビタミン剤（Ｃｅｒｎｅｖｉｔ ？、Ｂａｘｔｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。５％ブドウ糖と混合するとき、プラセボ溶液はＬＹ３１５９２０の溶液とほぼ同じのようであった。投与した総合ビタミンは総合ビタミン製剤の推奨１日用量より少なかった。
ＣＴ１１９２３： ＬＹ３１５９２０； ＣＴ１４５５２： ＬＹ３１５９２０；
ＣＴ１４７０８： ＬＹ３１５９２０； ＣＴ９７０１１４９： プラセボ；
ＣＴ９７０１１５０： プラセボ；
ＣＴ９８００２９１： プラセボ。
治療継続期間：ＬＹ３１５９２０ナトリウム： ７日間（１６８時間）。
評価基準： 有効性−初期有効性のエンドポイントは２８日全死亡率であった。
【０１５７】
患者を死亡原因に関わらず「第２８日に生存」または「第２８日目に死亡」のいずれかに分類した。第２８日時点は被験薬投与開始後正確に６７２時間に生じる。
薬物動態−一次薬物動態および薬力学的測定は、血漿ＬＹ３１５９２０濃度、血清ＩＬ−６濃度、血清ｓＰＬＡ２酵素活性、および血清ｓＰＬＡ２酵素濃度であった。各標的血漿濃度は連続１６８時間注入で試験した。
安全性−以下の安全性パラメーターを本試験において評価した：有害事象（重症および緊急に治療を要する）； 生命徴候； 中央実験室検査； 地方実験室検査； および敗血症関連臓器機能不全の発生と重症度（ＳＯＦＡスコア）。
【０１５８】
統計的方法： 定性的変数に関するデータを発生率で示した（数［Ｎ］およびパーセント）。定性的変数については処置群をカイ二乗検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて比較した。相対リスクおよび信頼区間をロジット（ｌｏｇｉｔ）調整相対リスク法（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． １９８９）を用いて計算した。すべての２８日死亡率分析はカイ二乗検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定に基づく。
連続変数に関するデータは、中心化傾向（ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）および中央分散の測定値を用いて要約した。連続変数の統計的検定は、ランクづけデータとランク付けしていないデータに基づく分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った（ＳｎｅｄｅｃｏｒおよびＣｏｃｈｒａｎ １９８９）。一次有効性分析を除き、両側５％有意水準および９５％信頼区間をすべての有効性および安全性分析に用いた。一次有効性分析の両側限界α水準は０．０２５であり、プラセボに対する２つのＬＹ３１５９２０投与管理の比較について説明した。
【０１５９】
算入基準
試験参加者が下記基準すべてを満たす時に本試験に含めた。これら基準を満たすほぼすべての患者が病院の救急治療室、例えば集中治療室、ステップダウン室、緊急病室、または回復室に入っていたと予想される。これら算入基準を満たす事象が基礎疾患の過程や付随療法の影響のせいではなく、敗血症の発現に起因するものであらねばならない。
【０１６０】
［１］ 本試験に入る直前の３６時間以内にＳＩＲＳの以下の４つの基準のうち３またはそれ以上を満たすこと。この基準は同時に存在する必要はなかった。
Ａ） 中心温度、＞３８℃（１００．４°Ｆ）または＜３６℃（９６．８°Ｆ）； 中心温度は直腸、中心カテーテル、または鼓室（ｔｙｍｐａｎｉｃ）温度と定義する。口内温度または腋窩温度を用いる場合は実際の測定値に０．５℃（１°Ｆ）を加えて数量化する。
Ｂ） 心拍数： 頻脈を予防する知られた医療的条件もしくは処置（例えば、βアドレナリン作動性ブロッカーまたは心臓ブロックの使用）がない場合、＞９０回／分。患者が頻脈を予防する知られた医療的状態にあるかまたは治療を受けている場合、患者は全身性炎症のための残る３つの基準のうち２つを満たす必要がある。
Ｃ） 呼吸数は＞２０回／分またはＰａＣＯ２ ＜３２ｍｍＨｇまたは急性経過に対する器械的換気（神経筋疾患または全身麻酔のための必要性に関連しないもの）。
Ｄ）白血球数、＞１２，０００または＜４０００個／ｍｍ３（腫瘍崩壊剤に二次的なものではない）または＞１０％未成熟好中球（バンド）。
【０１６１】
［２］　感染の存在が疑われるかまたは立証されたもの。
感染が疑われる患者は、急性感染症の証拠、例えば通常無菌である体液、体腔内諸器官（ｖｉｓｃｕｓ）中に白血球、肺炎と一致し、膿性喀痰の生成に関連する胸部Ｘ線、または感染の確率が高い臨床症状（例えば上行性胆管炎）がなければならない。
【０１６２】
［３］　本試験に入る直前２４時間以内に以下の敗血症性臓器不全の少なくとも１つを有していたもの。
Ａ）心血管： ａ） 動脈収縮期血圧、適正液蘇生または静脈液ボーラス投与（１時間以上、正常生理食塩水または等価物を＞５００ｍＬ）に関わらず少なくとも１時間＜９０ｍｍＨｇ、またはｂ）収縮期血圧 ＞９０ｍｍＨｇを維持するために少なくとも１時間昇圧剤を要求。昇圧剤にはあらゆる用量のドーパミン（＞５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）およびフェニレフリン、エピネフリン、またはノルエピネフリンが含まれる。ドブタミンは昇圧剤とは考えない。そして／または、
Ｂ） 呼吸： ａ） ＰａＯ２／ＦｉＯ２比 ＜３００として定義される急性肺機能障害の証拠、および（もし測定すれば）肺毛細管楔入圧が中心容量（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ）のオーバーロードを示唆しないこと、またはｂ） 肺炎の背景において、患者はＰａＯ２／ＦｉＯ２比 ＜２００であり、および（もし測定すれば）肺毛細管楔入圧が中心容量のオーバーロードを示唆しないこと。そして／または
Ｃ） 血液学： ａ） 血小板数、＜１００，０００／ｍｍ３、またはｂ） ３日間にわたる直前に行ったスクリーニングで血小板数が最高値から５０％減少を記録。そして／または
Ｄ） 腎臓： ａ）尿排泄量、適切な液蘇生に関わらず連続２時間 ＜０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ、またはｂ） 血清クレアチニン濃度、＞３．０ｍｇ／ｄＬ。（敗血症の症状発現前の血清クレアチニン濃度 ＞３．０ｍｇ／ｄＬとして定義した先に存在する腎障害の存在下において、患者は他の４つの臓器不全の１つを満たさなければならない。） そして／または
Ｅ） 動脈血漿乳酸濃度が正常の上限の＞１．５倍に上昇することを特徴とする、動脈血ｐＨ ＜７．３または塩基不足 ＞５．０ｍＥｑ／Ｌと関連した乳酸性（ｌａｃｔｉｃ）アシドーシス。
【０１６３】
薬剤濃度の測定
主な薬物動態および薬力学測定値は、１） 血漿ＬＹ３１５９２０濃度； ２） 血清ＩＬ−６濃度； ３） 血清ｓＰＬＡ２酵素活性； および４） 血清ｓＰＬＡ２酵素濃度であった。１血漿試料（ＬＹ３１５９２０）と１血清試料（ｓＰＬＡ２活性、ｓＰＬＡ２濃度、ＩＬ−６濃度）を特定の時間間隔で各患者から回収した。さらなる血漿試料（クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）抗凝固薬）は、薬物動態および薬力学用試料とともに得た。後者の試料は後で行う評価のために凍結保存した。すべての試料は同じ時に回収した。試料採取の正確な時刻を記録した。ＬＹ３１５９２０濃度測定用の血漿試料は注入溶液からの汚染の可能性のないものを得るよう気をつけた。
【０１６４】
結果
結果は、敗血症患者を式ＩのｓＰＬＡ２化合物、すなわち、式（Ｖｂ）の化合物（ＬＹ３１５９２０）で最初の臓器不全後２４時間以内に、好ましくは最初の臓器不全後１８時間以内に、またおそらく最も好ましくは最初の臓器不全後１２時間以内に治療すると死亡率が統計的に有意な減少を示すことを示した。外挿により、結果は、敗血症に罹りやすい患者に対してｓＰＬＡ２インヒビター化合物の投与を開始するのが最も好ましいことを示している。ＩＬ−６レベルおよびｓＰＬＡ２活性レベルのベースライン分析の結果を表１〜３に示す。本試験の死亡率のデータを図１〜３に示す。
【０１６５】
表１
最初の臓器不全から被験薬の初回投与までの時間によるベースラインＩＬ−６濃度と性別
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【０１６６】
表２
ベースラインでの臓器不全数によるベースラインＩＬ−６濃度と性別
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【０１６７】
表３
ｓＰＬＡ２活性と最初の敗血症性臓器不全の持続時間
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本発明を特定の態様により先に例示したが、これら特定の例は添付の特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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