(57)【要約】人体の内部に配置されかつ全体に動力供給が行われる電子的器具と薬理学的器具との組合せである脳障害治療用の小型装置が提供されている。この装置は、脳における細胞間伝達の電気分子的二重性に基づいている。この複合型神経プロテーゼは、機能不全に陥っている脳領域の電気活性を監視し、到来電気信号を解析しさらに、薬剤分子を機能不全に陥っている同領域の中へ送出してその機能を直す。この装置は、薬剤送出のタイミングと継続時間とが脳自体の電気活性によって決定されるようなやり方で、薬剤を脳の中へ送出する。この複合型神経プロテーゼは、（ａ）機能不全に陥っている脳部位に移植された電気生理学的記録電極、（ｂ）到来する電気生理学的信号を増幅し、濾過しかつディジタル化するための小型の電気信号調整器、（ｃ）機能不全に陥っているその脳部位に移植されたカニューレあるいはカテーテル、（ｄ）このカニューレあるいはカテーテルから薬液を推し進めるための信頼できる小型ポンプ、（ｅ）ディジタル化された電気生理学的信号をオンラインで解析するとともに、解析された電気生理学的データーに基づいて前記ポンプを作動させるかあるいは作動停止させるマイクロコントローラー、（ｆ）この装置と外部との間におけるデーター変換をもたらす小型の無線遠隔測定システム、及び（ｇ）この装置の構成要素へ動力を供給するための再充電可能な電源を含んでいる。記録電極は、電気生理学的情報だけでなく神経化学的情報をも、機能不全に陥っているその脳領域からマイクロコントローラーへ送信するために、神経化学センサーで実施することができる。この装置の構成要素は医療用シリコーンの中に封入されている。
2004505675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の薬液を被験体の脳へ送出するために被験体に移植された薬剤送出手段、
その少なくとも１種類の薬液を薬剤送出手段へ送出するための薬剤推進手段、
脳の電気活性の電気信号特性を出力するために脳に移植された記録電極、及び
前記電気信号に基づいて薬剤推進手段を制御するためのマイクロコントローラーを備えてなる被験体の脳障害の治療装置。
【請求項２】
薬剤推進手段が、被験体の皮下に配置されている請求項１に記載の装置。
【請求項３】
マイクロコントローラーが、被験体の皮下に配置されている請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
薬剤送出手段が、カニューレである請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
カニューレは、複数の口部が備わっていて、それぞれの口部が前記の少なくとも１種類の薬液を脳の対応部分へ送出する多数口部付きカニューレである請求項４に記載の装置。
【請求項６】
カニューレは、前記の少なくとも１種類の薬液を脳の実質的部分へ送出するための脳室内カニューレである請求項４に記載の装置。
【請求項７】
薬剤送出手段が、カテーテルである請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
薬剤送出手段が、微量透析プローブである請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
薬剤送出手段が、被験体の脳に移植されている請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
薬剤送出手段が、被験体の脳室系に移植されている請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
薬剤推進手段が、前記薬液を保有するための薬剤貯留器をさらに含んでいる請求項１から１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
薬剤貯留器が、被験体の皮下に配置されている請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記の少なくとも１種類の薬液を薬剤貯留器へ供給するための貯留器投入端をさらに備え、この貯留器投入端は、薬剤貯留器に流体連通しているとともに、被験体の皮膚の表面において外部から接近することのできるものである請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
貯留器投入端が、自動密封式シリンジ取付部品である請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
記録電極が、ＥＥＧ電極である請求項１から１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
記録電極が、単位時間当りの神経細胞焼成率に対応する信号を出力する請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
記録電極とマイクロコントローラーとの間に配置され、脳からの信号を記録するとともに、その記録信号をマイクロコントローラーへ入力するための電気信号調整器がさらに備わっている請求項１から１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
電気信号調整器が、被験体の皮下に配置されている請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
電気信号調整器が、前記信号を増幅するための増幅器と、そのアナログ信号からのノイズを濾過するための濾過器と、濾過されたアナログ信号をディジタル信号に変換するためのアナログ−ディジタル変換器とをさらに備え、そのディジタル信号がマイクロコントローラーに入力される請求項１から１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
薬剤推進手段及びマイクロコントローラーへ動力を供給するための電源をさらに備えている請求項１から１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
電源が、再充電可能な電池である請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
電池が、被験体の皮下に配置されている請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
被験体の皮下に配置されてマイクロコントローラー及び薬剤推進手段を収容するための容器をさらに備えている請求項１から２２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２４】
被験体の皮下に配置されてマイクロコントローラー、薬剤推進手段及び電気信号調整器を収容するための容器をさらに備えている請求項１８に記載の装置。
【請求項２５】
被験体の皮下に配置されてマイクロコントローラー、薬剤推進手段及び電池を収容するための容器をさらに備えている請求項２２に記載の装置。
【請求項２６】
容器が、エラストマー製ケースである請求項２３に記載の装置。
【請求項２７】
エラストマー製ケースが、医療用シリコーンから作られている請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
脳の神経化学信号を検知するとともにその神経化学信号を電気信号に変換するための神経化学センサーをさらに備え、マイクロコントローラーがさらに、神経化学センサーからの変換された電気信号を解析するとともに、それに基づいて薬剤推進手段を制御する請求項１から２７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２９】
マイクロコントローラーから遠隔位置への無線データー交換を可能にするための通信システムをさらに備えている請求項１から２８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３０】
少なくとも１種類の薬液を被験体の脳へ送出するために被験体に薬剤送出手段を移植する段階、
その少なくとも１種類の薬液を薬剤送出手段へ送出するために被験体の皮下に薬剤推進手段を配置する段階、
脳の電気活性の電気信号特性を出力するために被験体の脳に記録電極を移植する段階、
被験体の皮下にマイクロコントローラーを配置する段階、及び
前記の少なくとも１種類の薬液を被験体の脳へ送出するために、前記電気信号に基づいて薬剤推進手段を制御する段階
を備えている被験体の脳障害の治療方法。
【請求項３１】
薬剤送出手段が、複数の口部の備わっている多数口部付きカニューレであり、この方法は、前記薬液を脳の相異なる部分に対応するそれぞれの口部へ送出する段階をさらに備えている請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
薬剤送出手段が、脳室内カニューレであり、この方法は、前記薬液を脳の実質的部分へ送出する段階をさらに備えている請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
薬剤送出手段の移植が、被験体の脳に薬剤送出手段を移植することを含む請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
薬剤送出手段の移植が、被験体の脳室系に薬剤送出手段を移植することを含む請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記の少なくとも１種類の薬液を保有するために被験体の皮下に薬剤貯留器を配置する段階をさらに含む請求項３０から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
被験体の皮下に薬剤貯留器を配置する段階が、被験体の皮膚の表面において薬剤貯留器に流体連通している貯留器投入端を配置することをさらに含み、この方法に、前記薬剤を貯留器投入端から薬剤貯留器へ供給する段階をさらに含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
単位時間当りの神経細胞焼成率に対応する電気信号を出力する段階をさらに備えている請求項３０から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
脳からの信号を記録しかつその記録信号をマイクロコントローラーへ入力するための記録器を、記録電極とマイクロコントローラーとの間で被験体の皮下に配置する段階をさらに備えている請求項３０から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記信号を増幅する段階と、そのアナログ信号を濾過する段階と、濾過されたアナログ信号をマイクロコントローラーへ入力されるディジタル信号に変換する段階とをさらに備えている請求項３０から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
薬剤推進手段及びマイクロコントローラーへ動力を供給するために電池を被験体の皮下に配置する段階をさらに備えている請求項３０から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
マイクロコントローラー及び薬剤推進手段を容器の中に収容するとともにその容器を被験体の皮下に配置する段階をさらに備えている請求項３０から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
容器を被験体の皮下に配置する段階において、その容器を脳の基底と首の後部とで皮下に配置することを含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
制御する段階において、電気信号が所定のしきい値に達したときに、薬剤推進手段へ動力を供給して前記薬液を被験体の脳へ送出する段階を含む請求項３０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
供給する段階において、脳へ所定量の薬液を送出するために動力を薬剤推進手段へ所定の時間供給し続ける段階を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
供給する段階において、前記信号が所定の前記しきい値から戻るまで動力を薬剤推進手段へ供給し続ける段階を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
脳障害が、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選ばれる請求項３０から４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、一般に脳障害の治療に関するものであり、さらに詳しくは、ヒト被験体の皮下に移植された複合型神経プロテーゼ装置に関するものである。
【０００２】
２０００年の初めにおいて、アルツハイマー病及び他の変性障害を治療するための有効な療法はまだ得られておらず、脳卒中は今もなお、心臓病及び癌に次いでアメリカ合衆国における死因の第３位であり、また、現在市場に出ている薬剤は、複雑部分発作の起きる患者の約６０％にはまだ有効ではない。これらの２から３の例によれば、新世紀における神経病学及び精神医学に関する挑戦は、過去の世紀におけるこれらの医療分野の成果と同じほど、けた外れのものになるであろう、ということが示されている。薬剤研究、分子生物学、コンピューター技術及び電子工学における進歩を利用する新しい療法計画が必要である。神経プロテーゼ装置を作製することはこれらの試みの一部である。
【０００３】
第１世代の成功した神経プロテーゼには、神経麻痺のある患者の横隔膜神経を刺激するための横隔膜整調装置、迷走神経の刺激によって発作を抑制するための神経自動制御プロテーゼ及び、難聴の個体の聴神経を刺激するための蝸牛移植片が含まれていた。第２世代の神経プロテーゼは、感覚を回復させるために設計され、そのモーターの機能がさまざまな研究室において開発中である。これら現在の試験的な神経プロテーゼ装置の共通の特徴は、これらが神経組織を電気的に刺激する、ということである。
【０００４】
しかしながら、脳のニューロンは、ただ生きている電子機械ではない。これらの細胞は、「活動電位」と称される純電気的手段を用いて情報を他のニューロンへ伝えるが、活動電位の発生とその間隔とは、分子機構によって調整される。実際、これらの機構は、細胞内及び細胞外における多数の分子系の相互作用である。そして、これらのニューロンは、電気出力値を生成するためにそれらの入力値を分子機構で処理するときに、分子電子コンピューターとして機能する。
【０００５】
この発明の複合型神経プロテーゼ装置は基本的には、ニューロンの二重の性質、すなわちニューロンの分子的−電子的性質を医療装置の中へ移転することである。「複合型神経プロテーゼ」という用語は、電気生理学的データー記録装置として、また、ポンプのような薬剤送出手段として同時に作用する、皮下に移植された小型装置を意味する。これによれば、機能不全に陥っている脳領域の電気活性を監視することが可能になるとともに、異常ニューロンの環境の中へ薬剤を送出することでその機能不全を直すことが可能になる。
【０００６】
従って、この発明の複合型神経プロテーゼは従来のすべての神経プロテーゼとは根本的に異なるものであり、それは、この複合型神経プロテーゼが、神経の機能不全を薬理学的に直すものであって、電気的に直すものではないからである。この複合型神経プロテーゼによる取組の利点は、電気的刺激で成し遂げることが困難であるニューロンとシナプスとの特異作用を薬剤で達成することができる、ということである。
【０００７】
この発明の複合型神経プロテーゼは、従来技術の脳内薬剤送出法とも異なっている。薬剤入りのエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡｃ）ロッドが含まれている従来の脳内薬剤送出システムでは、標的脳組織の電気活性を監視することがまったくできない。このため、標的組織からはフィードバックはまったく得ることができない。そして、高過ぎてそのために有害な、あるいは低過ぎてそのために効果のない薬剤濃度になるおそれがある。従来の脳内薬剤送出システムでは、薬液の関与が必要なときにだけその薬液を定期的に施すことはまったくできない。
【０００８】
機能不全に陥っている脳領域の電気活性を患者の日常生活を邪魔することなく監視することができ、さらに、機能不全に陥っている脳領域の中へ必要な時に正確に薬剤を送出することのできる装置が実際に必要である。この発明の複合型神経プロテーゼ装置は、このような要望を満たすものであるが、それはとりわけ、この装置が、機能不全に陥っている脳領域の電気活性だけでなく神経化学活性をも監視するように、かつ、神経化学信号か電気信号のいずれか一方あるいはこれら両方に応じてこの領域の中へ薬剤を送出するように、拡張することもできるからである。
【０００９】
この発明によれば、従来技術の問題点を克服する、脳障害治療のための装置及び方法が提供される。この発明によれば、薬理学的刺激によって脳組織を刺激する、脳障害治療用の装置及び方法もまた提供される。
【００１０】
さらに、この発明によれば、管理されたヒト研究に用いることのできる、脳障害治療用の装置及び方法が提供される。
【００１１】
またさらに、この発明によれば、行動の間における自然環境でのニューロン焼成を解析するための、脳障害治療用の装置及び方法が提供される。
【００１２】
またいっそうさらに、この発明によれば、送出された薬液が被験体の行動を大幅に変化させることのできる全身の細胞に影響を及ぼさない、脳障害治療用の装置及び方法が提供される。
【００１３】
加えて、この発明によれば、脳内薬剤送出を調整する、脳障害治療用の装置及び方法が提供される。
【００１４】
従って、被験体の脳障害治療用の装置が提供される。この装置は、被験体の体内へ移植され、少なくとも１種類の薬液を被験体の脳へ送出するための薬剤送出手段と、少なくとも１種類の薬液を薬剤送出手段へ送出する薬剤推進手段と、脳の中に移植され、脳の電気活性の電気信号特性を出力するための記録電極と、その電気信号に基づいて薬剤推進手段を制御するためのマイクロコントローラーとを備えてなる。装置全体は被験体の皮下に配置されるのが好ましい。記録電極は、神経伝達物質放出あるいは他の分子的事象のような神経化学信号を検知するために、センサーで補完されているのが好ましい。これに代わって、記録電極は神経化学センサーによって置き換えられる。
【００１５】
薬剤送出手段は、複数の口部が備わっていてそれぞれの口部が薬液を脳の対応部分へ送出する多数口部付きカニューレあるいは、薬液を脳の実質的部分へ送出するための脳室内カニューレのようなカニューレであるのが好ましい。これに代わって、薬剤送出手段は、カテーテル、微量透析プローブあるいは他の薬剤排出装置であってもよい。この薬剤送出手段は、被験体の脳の中に、あるいは被験体の脳室系の中に移植される。
【００１６】
薬剤推進手段は、少なくとも１種類の薬液を保有するための薬剤貯留器を含んでいるととともに被験体の皮下に配置されるのもまた好ましく、かつ、定期的な補充のために皮膚の表面において外部から接近することのできるポンプであるのが好ましい。これに代わって、薬剤推進手段は、微細毛管装置、ナノチューブ、マイクロチューブ、動電力を用いる微細加工された通路、あるいは他の構成要素であってもよい。
【００１７】
この装置には、記録電極とマイクロコントローラーとの間に配置され、脳からの記録電気信号を増幅し、濾過除去し、かつディジタル化するとともに、調整された信号をマイクロコントローラーへ入力するための電気信号調整器がさらに備わっているのが好ましく、ここで、電気信号調整器は被験体の皮下に配置されるのが好ましい。
【００１８】
マイクロコントローラーには、電気信号調整器からの電気生理学的データーストリームを解析するとともに、従って薬剤推進手段を調整するために、マイクロプロセッサーが備えつけられているのが好ましい。これに代わって、マイクロコントローラーは、ディジタル信号処理装置（ＤＳＰ）、プログラム可能論理配列（ＰＬＡ）、プログラム可能論理装置（ＰＬＤ）、特定用途向けの集積回路（ＡＳＩＣ）、あるいは類似した同様な装置であってもよい。同処理装置には、より進歩したヒトとコンピューター解析のために、好ましくは通信システムを介して解析ずみ電気生理学的信号を身体の外側へ送信するための送信器が備えつけられているのが好ましい。同処理装置には、好ましくは通信システムを介して、身体の外側からの人間とコンピューター指令を受信するために、受信器がさらに備えつけられているのが好ましい。
【００１９】
この装置には、動力を薬剤推進装置、マイクロコントローラー及び電気信号調整器へ供給するための、電池のような電源が、またさらに備わっている。この電池は、これまた被験体の皮下に配置されて電磁気的あるいは光学的電源によって身体の外側から再充電することのできるＮｉＭＨあるいはリチウムイオン電池であるのが好ましい。これに代わる電源は皮下電流発生器である。
【００２０】
この装置の好ましい形態では、マイクロコントローラー、薬剤推進手段、電気信号調整器及び電池は、被験体の皮下に配置された単一容器の中に収納されている。この容器は、医療用シリコーンから作られて、脳の基底と首の後部とで被験体の皮下に配置されるのが好ましい。これに代わって、マイクロコントローラー、薬剤推進手段、電気信号調整器及び電源は、皮膚の下の離れた身体部分に配置されかつ皮下トンネルを介して相互に接続された別々の容器の中に収納することもできる。
【００２１】
この発明の装置が備わった脳障害治療方法もまた提供される。
【００２２】
この発明の装置及び方法における、これらのそして他の特徴、観点及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付図面を参照することで、いっそう充分に理解されるであろう。
【００２３】
この発明は、無数のかつさまざまな種類の被験体に適用することができるが、ヒト被験体の環境にとりわけ有用である。従って、この発明の適用範囲をヒト被験体に限定することなく、この発明の装置及び方法は、そのような環境で説明される。
【００２４】
この明細書で使われた「複合型神経プロテーゼ」という用語は、脳内に移植されたマイクロプロセッサー制御型薬剤送出装置であって、薬剤送出のタイミングと持続期間が移植された脳組織自体の電気活性によって決定される薬剤送出装置を意味する。そして、この装置は、薬理学的器具と電気生理学的器具との「複合型」である。薬理学的構成要素は、（１）カニューレ、カテーテルあるいは、脳室系の中や脳組織の中に長期的に移植された微量透析プローブのような薬剤送出装置、及び（２）定期的に補充することのできる、皮下に配置された小型の薬剤貯留器／薬剤推進手段である。電気生理学的構成要素は、（１）脳の中に長期的に移植された記録電極、及び（２）皮下に配置された小型の電気信号調整器である。これらの構成要素に近接させて配置された、代わりにマイクロコントローラーと称される処理装置によって、電気生理学的データーが解析されるとともに、薬剤貯留器／薬剤推進手段が制御される。これらの構成要素はすべて、電池のような手近な電源によって動力が供給されるとともに、生体適合性ケースの中に封入される。
【００２５】
さて、図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃを組み合わせると、被験体における脳障害の治療装置が図示されており、この装置は参照符号１００によって、被験体は参照符号１０２によって、広く引き合いに出されている。この被験体は、単なる例示であって、この発明の範囲あるいは精神をいかなる意味でも制限することなく、ヒトとして示されている。この装置は、究極的にはヒトにおける脳障害の治療のために意図されているが、実験動物あるいは霊長類への試験は、この発明の範囲から排除されるものではない。
【００２６】
この発明の装置１００には、参照符号１０４で広く示された薬剤送出手段が含まれている。この薬剤送出手段は、被験体１０２の体内に移植されて、少なくとも１種類の、そして場合によっては数種類の薬液を被験体１０２の脳１０６内の関心のある部位へ送出するためのものである。この薬剤送出手段１０４は、複数の口部が備わっていてそれぞれの口部が薬液を脳１０６の対応する部分へ送出する多数口部付きカニューレあるいは、薬液を脳１０２の実質的部分へ送出するための脳室内カニューレのようなカニューレであってもよい。医療業界において知られた他の型のカニューレもまた、脳１０６内の関心のある部位へ薬液を送出するために使うことができる。この薬剤送出手段１０４は、これに代えて、カテーテル、微量透析プローブ、あるいは他の薬剤排出装置であってもよい。
【００２７】
この薬剤送出手段１０４は、被験体の脳１０６の中あるいは被験体の脳室系の中のいずれかに直接移植することができる。脳１０６の中へ直接移植することは、薬液の導入とそこからの効果との間における時間のずれが最小になるので、好ましい。カニューレ、カテーテル及び微量透析プローブと、その使用及びこれらの移植は、医療業界において周知であるので、それらの詳しい説明は省略する。
【００２８】
この発明の装置１００には、薬液を薬剤送出手段１０４へ送出するために被験体１０２の皮下に配置されるのが好ましいポンプのような薬液推進手段１０８が含まれている。薬剤推進手段及び薬剤送出手段は、医療業界において周知である適切な管類及び取付部品に互いに適合されている。これらの管類及び取付部品もまた、被験体１０２の皮下に配置されているのが好ましい。
【００２９】
さて、図３によれば、薬剤推進手段１０８には対応薬液を保有するための薬剤貯留器１１０が含まれている、こともまた好ましい。薬剤貯留器１１０は薬剤推進手段１０８の近位で被験体１０２の皮下に配置されている、こともまた好ましい。薬剤推進手段１０８と薬剤貯留器１１０とは、薬剤推進手段１０８の作動時に薬剤推進手段１０８が薬剤貯留器１１０から薬液を汲み出すことができるように、適切な取付手段と管類１１２とによって互いに流体連通している。
【００３０】
薬剤貯留器１１０は、この薬剤貯留器に補充する必要があれば外科的処置が必要であるとする場合に、被験体１０２に移植されるのに先立って、初めに薬液で満たされる。しかしながら、薬剤貯留器１１０には、薬液をこの薬剤貯留器へ供給するための貯留器投入端１１４が含まれているのが好ましい。貯留器投入端１１４は、適切な取付部品及び管類１１６を通して薬剤貯留器に流体連通しており、また、定期的な補充のために被験体１０２の皮膚１１８の表面において外部から接近することができる。貯留器投入端１１４は、医療業界で知られた自動密封式シリンジ取付部品であるのが好ましいが、医療業界で知られた、そのような外部接近をもたらす任意の型の取付部品であってもよい。
【００３１】
これに代わって、薬剤推進装置は、微細毛管器具、ナノチューブ、マイクロチューブ、動電力を用いる微細加工された通路、あるいは他の構成要素であってもよく、また、この複合型神経プロテーゼの残部から離れた身体部分の中に配置されてもよい。
【００３２】
図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃの組み合わせに戻ると、この発明の装置１００には、脳１０２の電気活性の電気信号特性を出力するために脳１０６の中に移植された記録電極１２０もまた含まれている。記録電極１２０の移植は、図１Ｃに示されたように、脳１０６の中において行なわれているが、この言い回しは、脳１０６の上における記録電極１２０の移植あるいは、図１Ａに示されたように、脳１０６の表面の近位における記録電極１２０の移植を含むが、これらは利用される記録電極１２０の型に左右される。この記録電極１２０は、脳１０６の関心のある部位における単位時間当たりのＥＥＧ波に対応する信号１２１（図２）を出力するＥＥＧ電極であるのが好ましい。この記録電極は、細胞外の記録電極であってもよく、また、神経伝達物質放出あるいは他の分子的事象のような神経化学信号を検知するためにセンサーで補うことができる。
【００３３】
この発明の装置１００には、プローブ１２０からの電気信号１２１に基づいて薬剤推進手段１０８を制御するために被験体１０２の皮下に配置されているのが好ましいマイクロコントローラー１２２がさらに含まれている。
【００３４】
さて、図２及び図３によれば、マイクロコントローラー１２２には、脳からの記録ずみ電気信号を増幅し、濾過し、かつディジタル化し、次いで、調整ずみ信号をそのマイクロコントローラーに入力するための電気信号調整器１３２が付随しているのが好ましい。この電気信号調整器１３２には、電極１２０（図１ａ及び図１ｃを参照）からの信号１２１を増幅するための増幅器１２４と、増幅された信号１２５を濾過するための濾過器１２６と、濾過された信号１２７をディジタル信号１２９に変換するためのアナログ−ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器１２８とが含まれている。ディジタル信号１２９は、薬剤推進手段１０８（図１ｂ及び図３を参照）の作動を制御するための信号１２１ａを出力するマイクロコントローラー１２２に入力される。濾過された信号は、感知される脳特性のより信頼できる指標であり、また、携帯電話のような外部電源からのいかなるノイズも含んでいない。
【００３５】
マイクロコントローラー１２２は、電気信号調整器からの電気生理学的データーストリームを解析するとともに、それに応じて薬剤送出手段を調整するために、マイクロプロセッサーであるのが好ましい。これに代わって、このマイクロコントローラーは、ディジタル信号処理装置（ＤＳＰ）、プログラム可能論理配列（ＰＬＡ）、プログラム可能論理装置（ＰＬＤ）、あるいは特定用途向けの集積回路（ＡＳＩＣ）であってもよい。マイクロコントローラー１２２には、より進歩したヒト・コンピューター解析をするために、好ましくは無線遠隔測定システムのような通信システムを介して、解析ずみ電気生理学的信号を身体の外側へ送信するための送信器が備えつけられているのが好ましい。同マイクロコントローラーには、好ましくは無線遠隔測定システム又は他の通信システムを介して、身体の外側からのヒト・コンピューター指令を受信するための受信器がさらに備えつけられているのがより好ましい。
【００３６】
図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃの組み合わせに戻ると、この発明の装置１００には、動力を薬剤推進手段１０８、マイクロコントローラー１２２及び、電気信号調整器１３２のような他の任意の電気的構成要素へ供給するための電池のような電源１３０もまた備わっているのが好ましい。この電池１３０は、被験体１０２の皮下に配置されているのがまた好ましい。この電源１３０は、被験体の皮下に配置され、かつ、電磁気的あるいは光学的電源によって身体の外側から再充電することのできるＮｉＭＨあるいはリチウムイオン電池であるのが好ましい。これに代わる電源１３０は、身体のエネルギーを引き出す皮下電流発生器である。
【００３７】
この発明の電気信号調整器１３２には、脳１０６からの電気信号１２１を記録するとともにその記録信号をマイクロコントローラー１２２に入力するために、記録電極１２０とマイクロコントローラー１２２との間に配置された記録器がまたさらに備わっているのが好ましい。記録電極１２０からの信号１２１を記録することによって、長期にわたる信号の未来解析が可能になるともに、そのようなものと、被験体の行動のような他の同時観察結果あるいは後続観察結果との比較が可能になる。調整器／記録器１３２は、被験体１０２の皮下に配置されているのがまた好ましい。
【００３８】
この発明の装置１００における前記構成要素のいくつかあるいはすべては、記録電極の作用端及び薬剤送出手段の作用端を除いて、被験体１０２の皮下に配置された単一容器１３４の中に収容されているのが好ましい。前記の記録器、電池、薬剤送出手段、電気信号調整器及びマイクロコントローラーは、この容器１３４の内部に、コンパクトな小型アセンブリーとして、すべて収容されているのが好ましい。容器１３４は、生体適合性のエラストマー製ケースであるのが好ましく、医療用シリコーンから作られているのがいっそう好ましい。容器１３４は被験体の多くの箇所の皮下に配置することができるが、容器１３４を皮下配置するのに好ましい部位は、図１Ａ及び図１Ｃに例示されたように、脳１０６の基底及び首の後部である。これに代わって、前記のマイクロコントローラー、薬剤推進手段、電気信号調整器／記録器１３２及び電源は、皮膚の下の離れた身体部分に配置されかつ皮下トンネルを介して相互に接続された別々の容器の中に収納することもできる。
【００３９】
この発明の装置１００における操作について、図面を参照して、これから説明する。記録電極１２０は、脳の特性、例えば単位時間当りの神経細胞焼成率のような脳の電気的特性を感知するとともに、その特性に対応する電気信号１２１を出力する。調整器／記録器１３２は、長期にわたってその信号を調整し、及び／または記録するとともに、ある基準に基づいてその信号を解析しかつその結果によって薬剤推進手段１０８を制御するマイクロコントローラー１２２へその信号を送る。例えば、神経細胞焼成率が所定のしきい値（図４Ｂ）を超えて増大したことが記録電極１２０によって検知されると、薬剤推進手段１０８は、マイクロコントローラー１２２により制御されて作動し、薬剤貯留器１１０から薬液を送出する。薬剤推進手段１０８は、所定量の薬液を送出するかあるいは、検知された特性が所定のしきい値（図４Ａ）よりも低い水準に戻るまで薬液を送出し続ける。薬液に対する反応は、調整器／記録器１３２によって記録されるとともに解析される。
【００４０】
この発明の装置は、てんかん誘発の組織の外科的除去によって現在処置されている難治性側頭葉てんかんの管理のために使用することができる。前記記録電極は、てんかん誘発の病巣（発作が生じるとともに発作間スパイク波発生の一因となる領域）の電気生理学的活性を監視することができ、また、記録された電気信号から、皮下に移植されたマイクロコントローラーは、ＥＥＧ発作の開始を見分けることができるとともに、薬剤推進手段を駆動させて抗てんかん薬液を脳の病態生理的組織の中へ直接送出することができる。
【００４１】
この発明の装置に関する別の用途は、電気生理学的同時監視によって連続的に調整された複合薬剤の、アルツハイマー病にかかっている患者への脳質内投与である。ラットにあっては、ホスホプロテインホスファターゼ阻害剤であるオカダ酸（ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ）の長期的脳室内注入によって、海馬及び新皮質における、アルツハイマー病の場合に起きるのと類似している組織病理学的変化が誘発される。このことは、アルツハイマー病にかかった神経の回路構成が脳室の中へ投与された薬剤によって影響を受ける場合がある、ということを示している。もしもそうであれば、例えばこの発明の装置のような複合型神経プロテーゼを使う脳室内薬剤投与によって、この病気においても有利な効果が引き起こされる。アルツハイマー病治療用の複合型神経プロテーゼによって排出された薬液には、正常神経のエングラム生成用焼成率を特に増大させるとともに、異常神経の有毒な負荷を特に減少させるために、神経伝達物質受容体、イオンチャネル、二次メッセンジャー、遺伝子にいっせいに作用するとともに、過リン酸化されたＭＡＰタウのような異常タンパク質にも作用するいくつかの小さい分子、ペプチド及びタンパク質が含まれていることがある。
【００４２】
この発明の装置は、パーキンソン病の管理にもまた有用なものである。ヒト胎芽のドーパミンに富んだ中脳組織を被殻（ｐｕｔａｍｅｎ）の中へ片側だけ移植した後の、パーキンソン病にかかっている患者における臨床的改善を報告した当業者が存在する。そして、その治療は、単一の機会にドーパミンに富んだ組織を移植して、移植領域の電気活性を監視することなく、達成された。この発明の装置は、局部的な電気生理学的記録によって調整された、被殻の中への多重薬剤投与をもたらすことができる。他の脳障害の管理、とりわけ脳卒中の管理における複合型神経プロテーゼ計画の実行可能性もまた、あり得ることである。前記の脳障害は、例示としてだけ与えられているものであり、この発明の範囲をいかなる意味でも限定するものではない。当業者は、この発明の装置がきわめて多数の脳障害について有用であることを認めるであろう。
【００４３】
この発明の装置は、病態生理学的に機能している脳の特定部位の中へ薬剤を送出するために有用なものである。しかしながら、脳障害は、異常に機能する、１つの領域ではなくいくつかの相互に連結した領域を普通含んでいる。このため、局部的な薬剤送出は、病態生理学的処理を修正したり逆に広めたりすることができない。このような問題点は、薬剤送出手段１０４としての多数口部付きカニューレであってそれらの軸に沿って薬剤を多くの脳部位の中へ放出することのできるカニューレあるいは、薬液を脳１０６の中へ広範囲に投与することのできる脳室内カニューレを使用することで、解消することができる。脳の中で広範囲の薬理学的効果をもたらすために、別々の脳部位へのカニューレをそれぞれが備えている多重薬剤貯留器・ポンプユニットもまた、使用することができる。
【００４４】
さて、図５によれば、ラットの海馬から得られた脳波図（ＥＥＧ）のトレース５０２，５０４が示されており、ここで、その海馬は、てんかん発作を起こすように実験的に作られたものであった。そのてんかん誘発の病巣は、ペニシリンＧ１５０単位を海馬内に注入することによってラットの海馬の中に作り出されたものであった。上側のトレース５０２は、その病巣を生成した後、１６時間を経過したラットのＥＥＧを示しており、上側のトレース記録５０２に、高振幅のてんかん発作間スパイク波５０２ａのあることがわかる。下側のトレース５０４は、抗てんかん薬剤であるペントバルビタールをそのてんかん誘発の病巣の中に注入した後、１分を経過したラットの海馬ＥＥＧ活性を示している。下側のトレース記録５０４には、てんかん様電気活性の完全な停止のあることがわかる。この実験的モデルによれば、この複合型神経プロテーゼの概念の正しさ、すなわち、機能不全に陥っている脳領域の異常活性を機能不全の同領域の中へ適切な薬剤を注入することによって直すことができるということが示されている。
【００４５】
要約すると、この発明の装置は、記録された電気生理学的信号を解析するとともポンプのような手近な薬剤推進手段を駆動してカニューレのような薬剤送出手段１０４によって薬液を送出する、皮下に移植されたマイクロコントローラーに接続された脳内移植電極であるカニューレユニットを使用するものである。このようにすることで、機能不全に陥っているその脳領域の中に異常電気活性が生じた時に、機能不全に陥っている脳領域の中への精巧に調整された脳内薬剤送出を達成することができる。このような装置は、将来の神経プロテーゼのレパートリーへの有用な追加である。
【００４６】
何がこの発明の好適な実施形態であるかについては、これまでに示されかつ説明されてきたが、この発明の精神から逸脱することなく、形態あるいは細部にさまざまな改変及び変更を容易に行うことができるということは、もちろんわかるであろう。例えば、複数の記録電極１２０と薬剤送出手段１０４とをこの発明の範囲あるいは精神から逸脱することなく利用することができるということは、医療業界の当業者に明らかなことである。そのような構成では、複数の記録電極１２０が、それぞれの薬剤送出手段１０４のための別々の薬剤推進手段１０８（すなわち、複数のカニューレ及び／またはカテーテルのそれぞれ）を制御することのできる単一のマイクロコントローラー１２２へ信号を入力することができる。これに代わって、単一の薬剤推進手段１０８を使って、薬液をすべての薬剤送出手段１０４へ送出することができる。適切な分子濃度−電流変換の後にそのマイクロコントローラーへ付加的な電気的入力をもたらすために、この記録電極は神経化学センサーで容易に実施することができる、ということもまたわかる。
【００４７】
従って、この発明は、記載されかつ例示された厳密な形態に限定されないことを意図しており、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるすべての改変を包含するように解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａは、被験体の皮下に配置されたこの発明の複合型神経プロテーゼを示している。
図１Ｂは、図１Ａの複合型神経プロテーゼの拡大図を示している。
図１Ｃは、この発明の複合型神経プロテーゼにおける代わりの形状構成を示している。
【図２】
図２は、図１Ｂの電気信号調整器−マイクロコントローラーユニットの好ましい実施例における概略図を示している。
【図３】
図３は、図１Ｂの複合型神経プロテーゼの変形例を示している。
【図４】
図４Ａ及び図４Ｂは、ラットの海馬における正常ニューロン焼成パターンと異常ニューロン焼成パターンとをそれぞれ示している。
【図５】
図５は、複合型神経プロテーゼの概念についての実験モデルを示しており、それは機能不全に陥っている海馬領域中へ抗てんかん薬液を直接、微量注入する前と微量注入した後とにおける、てんかん誘発のラットの海馬からのＥＥＧ記録を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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