(57)【要約】高純度を有し、対応するラクタムおよび塩化物陰イオンを含まない式（I）のアミノ酸は、式（II）のオキシイミノ酸の還元により得られる。2004524339.tif 000023
2004524339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2004524339.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なってもよく、水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、または低級アルコキシであり、ｎは、３〜１１の整数である）で表される高純度環状アミノ酸、またはそれらの誘導体の調製方法において、式（IV）：
【化２】
2004524339.tif 000019
（式中、ＡはＯ、ＮＯＨ、ＮＣＨ２Ａｒ、または（ＯＲ４）２であり、Ｒ３はＯＲ４（Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（I）に定義する通りである）で表される化合物を還元し、次いでＯＲ３基をＯＨ基に加水分解することを含む方法。
【請求項２】
対応するラクタムおよび鉱酸陰イオンを含まない、式（I）：
【化３】
2004524339.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なってもよく、水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、または低級アルコキシであり、ｎは、３〜１１の整数である）で表され、対応するラクタムおよび鉱酸陰イオンを含まない、環状アミノ酸、またはそれらの誘導体の調製方法において、式（V）：
【化４】
2004524339.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義した意味を有する）で表される化合物を、鉱酸の非存在下で、還元し、得られたアミノ酸は、任意の酸の非存在下で、一般的な溶媒から単に結晶化することにより精製される方法。
【請求項３】
還元は接触水素化により実施される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒は、ラネーニッケル、パラジウム坦持チャコールおよびロジウム坦持アルミナからなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
触媒は、５〜１０％ロジウム坦持アルミナである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２はＨであり、ｎは４〜７の範囲である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸、１−（アミノメチル）−シクロオクタン酢酸、それらのＣ１〜Ｃ４アルキルエステルおよびアミドの調製のための、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
還元に付される化合物が、１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸：
【化５】
2004524339.tif 000022
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
対応するラクタムおよび無機酸イオンを含まない１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸。
【請求項１０】
１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸、１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチル、１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸、および１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチルからなる群から選択される新規化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）：
【０００２】
【化６】
2004524339.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、または低級アルコキシであり、ｎは、３〜１１の整数である）で表される高純度環状アミノ酸、またはそれらの誘導体の調製方法に関する。
【０００３】
上記化合物は、神経学分野において治療に使用され、上記化合物の中でも最も使用されるのは、ギャバペンチン（式（I）でＲ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はＯＨであり、ｎは５である）である。
【０００４】
式（I）の化合物では、アルキルは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、アリールは、好ましくはフェニルであり、所望により１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ基で置換され、アルコキシは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ｎは、好ましくは４〜７の整数である。式（I）の好ましい化合物は、基Ｒ１およびＲ２が水素である化合物である。
【背景技術】
【０００５】
特許文献１は、環状アミノ酸の調製に関する幾つかの既知の合成経路を要約している。これらの経路はすべてシクロヘキサノンから始まり、シアン化ナトリウムまたはトリフェニルホスフィン誘導体の使用を含み、ニトリルの加水分解および脱炭酸反応が続く。上記合成経路は、多数の工程を包含し、かなり低い収率をもたらし、困難で費用の高い精製を必要とする。ギャバペンチンの調製に現在使用されている手順を以下に要約する。
【０００６】
方法１（特許文献２）
【０００７】
【化７】
2004524339.tif 000004
【０００８】
次に、酸または塩基のいずれかとの反応により、ギャバペンチンを、薬理学的に適合性の塩に変換する。出発環状無水物は、シクロヘキサンから始まる様々な工程により調製することができる（非特許文献１）。
【０００９】
特許文献２による方法は、この方法が非常に多数の工程、ならびにアジドおよびイソシアネートの取り扱いに関する特別な安全対策を包含する点で、工業的に高価である。この理由のため、次の方法２が提案された。
【００１０】
方法２(非特許文献２)
【００１１】
【化８】
2004524339.tif 000005
【００１２】
しかしながら、クネベナーゲル反応が２倍ＴｉＣｌ４当量、および４倍ピリジン当量を要するのに対し、マイケル反応からの収率が、１.５倍ＫＣＮ当量を用いた場合にのみ許容範囲にあることから、このプロセスは経済的に有利でない。したがって、このプロセスは、安全性の理由および必要とされる大量の溶媒の両方で高価である。これらの問題は、下記方法３によって解決された。
【００１３】
方法３（非特許文献２）
【００１４】
【化９】
2004524339.tif 000006
【００１５】
シアノ基の加水分解反応中に、それが分解を受けるため基質は分離されない。
【００１６】
【化１０】
2004524339.tif 000007
【００１７】
この方法は、イオン交換樹脂で処理しなくてはならない塩酸塩としてギャバペンチンを提供する。この操作を回避するために、以下の経路をたどってもよい。
【００１８】
【化１１】
2004524339.tif 000008
（式中、Ｂｎはベンジルである）
【００１９】
しかしながら、最終工程は、わずか２７％の収率を提供し、かなり高価なベンジルアルコールが過剰に必要である。
【特許文献１】
米国特許第６,１０３,９３２号
【特許文献２】
米国特許第４,０２４,１７５号
【非特許文献１】
ＪＣＳ １１５、６８６、１９１９
【非特許文献２】
Helv. Chim. Acta 74,2, 1919, 309
【発明の開示】
【００２０】
本発明によれば、式（I）の化合物は、式（II）のアルデヒドから始まって調製される。
【化１２】
2004524339.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義する通りである）
これは、対応する式（III）で表されるエナミンに変換される。
【００２１】
【化１３】
2004524339.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義する通りである）
【００２２】
次に、上記エナミンを、α−クロロ酢酸もしくはα−ブロモ酢酸のエステルまたはアミドと反応させて、エナミノ基の加水分解の後に、式（IV）のアルデヒドを得る。
【００２３】
【化１４】
2004524339.tif 000011
（式中、ＡはＯＲであり、Ｒ３はＯＲ４（Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）、またはＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義する通りである）
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、アルデヒドは、アラルキルアミンとの反応により、Ａ＝ＮＣＨ２Ａｒを有する対応する化合物に、あるいはＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールとの反応により、Ａ＝（ＯＲ４）２を有する対応する化合物に変換することができる。
【００２５】
しかしながら、本発明の好ましい一実施形態によれば、アルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させて、Ａ＝ＮＯＨを有する対応する式（IV）のオキシムを得て、これは式（I）（ここで、Ｒ３＝Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである）の化合物に還元することができる。最終的に、エステル基は加水分解されて、式（I）（ここで、Ｒ４＝ＯＨである）のアミノ酸が得られる。
【００２６】
本発明のこの実施形態を、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（ギャバペンチ
ン、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝５、Ｒ３＝ＯＨである式（I））の調製を参照して、より詳細に説明する。
【００２７】
出発物質ヘキサヒドロベンズアルデヒドをベンゼンまたは好ましくはトルエンなどの芳香族溶媒に溶解した後、第２アミン、好ましくはジイソブチルアミンを添加して、還流させて生成した水を除去し、対応するエナミンが得られる。水をもはや生成しなくなったら、α−ブロモ酢酸またはα−クロロ酢酸のメチル、エチルまたはプロピルエステル、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（好ましくは後者）などの非プロトン性極性溶媒を混合物に添加し、さらに４０時間加熱する。次に、熱溶液に酢酸水またはプロピオン酸水（好ましくは酢酸水）などの弱酸を添加することにより、エナミン部分を加水分解する。次に、混合物を冷却し、水で希釈する。有機相を希塩酸または希硫酸で洗浄し、続いて炭酸ナトリウムで洗浄する。溶媒を蒸発除去し、残渣を真空下で精留して、実質的に純粋な無色留出物として１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エステルを得る。
【００２８】
対応するオキシムは、ホルミルエステルを、化学量論的に等価な量の塩酸ヒドロキシアミンおよび炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは約０.１モル過剰の炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、の懸濁水溶液に添加することことによって、調製され、炭酸塩を作用させることにより塩酸塩から形成されるヒドロキシルアミンとホルミルエステルの量のモル比は、１：１〜１.５：１の範囲であり、好ましくは１.１：１である。
【００２９】
混合物を３０〜５０℃、好ましくは４０℃で、ガスクロマトグラフ分析がホルミルエステルの消失と対応するオキシムの生成を示すまで攪拌する。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、油状残渣になるまで溶媒を蒸発除去する。
【００３０】
次に、得られた１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸アルキルを、還元、例えば接触水素化により、対応する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸アルキルに変換する。この目的で、オキシムを乾燥アルコール溶媒（dry alcoholic solvent）、好ましくは第三アルコール、より好ましくはｔ−ブチルアルコールに溶解する。溶媒中のオキシム濃度は、５〜５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。アルコール溶媒を、気体アンモニアで冷却しながら飽和させ、ラネーニッケル、５または１０％のパラジウム担持チャコール、またはロジウム担持アルミナのような水素化触媒を添加する。５〜１０％のロジウム担持アルミナを使用することが好ましい。触媒対オキシム溶液の比は、０.２〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０.５〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。水素化は、３〜５０気圧、好ましくは５〜３０気圧の水素圧下で実施される。温度は、２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃の範囲であり得る。
【００３１】
水素の吸収が止んだら、触媒を濾去し、ＮａＯＨ／アミノエステル（または、ＫＯＨ／アミノエステル）のモル比は、エステル１モル当たり０.９〜２モルのＮａＯＨまたはＫＯＨ、好ましくは１モル当たり１.０〜１.３モルであるように、１５〜３０％の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加し、沸騰するまで加熱して、エステル基を加水分解する。濃塩酸または濃硫酸、好ましくは濃塩酸を、添加したＮａＯＨまたはＫＯＨに対して等モル量で添加する。生成した塩化ナトリウムを熱溶液から濾過する。初期の結晶化が始まるまで減圧下で水を留去し、第１の結晶を熱溶液から濾過して廃棄し、濾液を冷却する。あるいは、酸で中和した後、混合物を少容量にまで蒸発させ、低沸点アルコール（メタノールまたはエタノール）で処理して、無機塩の結晶を濾別して、混合物を少容量にまで再び濃縮し、アルコールおよび活性炭（active charcoal）を用いて溶解する。無機結晶を濾別し、混合物を濃縮し、静置して、塩酸ギャバペンチン（Gabapentin hydrochloride）を結晶化させる。ギャバペンチンは、例えば米国特許第６,０５４,４８２号に開示されるように、イオン交換樹脂で処理することにより、後者から得られ得る。
【００３２】
ギャバペンチンの上述の調製方法を用いて、式（I）および（II）で表される他の化合物もまた、適切な中間体から始まって得られ得る。例えば、ｎ＝７であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（I）の化合物の場合、出発アルデヒドは、例えばヒドロホルミル化によりシクロオクタンから得られるホルミルシクロオクタンである。対応するエナミンを、ブロモ酢酸α−メチルと反応させて、１−（ホルミル）−シクロオクタン酢酸メチルを得て、上述の手順に類似して、これから１−（アミノメチル）−シクロオクタン酢酸が調製される。
【００３３】
式（I）の化合物の調製のための出発原料として適切な他のアルデヒドとしては、例えば、芳香環の水素化、続くカルボキシルの酸塩化物への塩素化およびローゼンムントに従った還元により、ｍ−トルイル酸もしくはｐ−トルイル酸から得られる１−ホルミル−４−メチルシクロヘキサンまたは１−ホルミル−３−メチルシクロヘキサンが挙げられる。この場合も同様に、上述の手順に従う。好ましいα−ハロ酸は、ブロモ酢酸α−エチル（α-ethyl bromoacetate）である。この場合、ｎは５であり、特定の位置にあるＲ１基またはＲ２基の一方がメチルであるのに対し、他方は水素である式（I）の化合物が得られる。
【００３４】
上述の調製方法に従って、Ｃｌ−および対応するラクタムの含有量が非常に少ないギャバペンチン（米国特許第６,０５４,４８２号参照）を得ることができる。しかしながら、大量の水を蒸発させる必要があり、また存在する塩化物イオンの量を最小限に抑えるのに樹脂に通すことが必要とされるため、最終工程は、工業的に複雑かつ高価である。
【００３５】
アミノ酸（I）の調製に使用される既知の方法に共通するさらなる特徴は、様々な比率で、対応するラクタムを付随して生成することである。
【００３６】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、高純度を有し、かつ特に塩化物イオン、および対応するラクタムの両陰イオンを完全に含まない、式（I）の環状アミノ酸、特にギャバペンチンは、式（V）の化合物を、還元または接触水素化のいずかに付すことにより調製されてもよい。
【００３７】
【化１５】
2004524339.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義した意味を有する）
【００３８】
得られたアミノ酸（I）の純度は、任意の酸の非存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物などの通常の溶媒から再結晶することによりさらに高めることができる。
【００３９】
同様に、化合物（V）は、Ａ＝Ｏ、Ｒ３＝ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義した意味を有する式（IV）の対応するアルデヒド−酸から、ヒドロキシアミンとの反応により、あるいはＡ＝ＮＯＨ、Ｒ３は、低級アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記に定義した意味を有する式（IV）のオキシイミノ−エステルから、エステル基の塩基性加水分解（basic hydrolysis）により、得ることができる。
【００４０】
両方のケースで、オキシイミノ−酸（V）は、対応するアルカリ塩の溶液からｐＨ４〜５での沈殿により単離され、したがって無機陰イオンを含まない。
【００４１】
ここで、この好ましい本発明の方法を、ギャバペンチンの調製を参照して説明する。１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸アルキル（alkyl 1-(oxyiminomethyl)-cyclohexaneacetate）を得るまで上述の手順を行い、続く水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる加水分解により、１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（1-(oxyiminomethyl)-cyclohexaneacetic acid）（式（IV）、Ａ＝ＮＯＨ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝５を有する）を得る。しかしながら、上記化合物は、対応するアルデヒド−酸（式（IV）、Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝５を有する）から始まる本発明に従って得られることが好ましい。
【００４２】
この目的で、１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸アルキルを、ほぼ等モル量、好ましくは１０モル％過剰で、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムと、１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で数時間攪拌して反応させる。加水分解の完了後、混合物を濃塩酸、希硫酸または酢酸、好ましくは塩酸で最終ｐＨ７.６５に酸性化して、続いて出発ホルミルエステルに対して、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは炭酸ナトリウムを、０.１モル過剰、好ましくは０.２モル過剰で、および塩酸ヒドロキシアミンを０.１モル過剰で添加する。反応の完了時に、混合物を濃塩酸または硫酸またはリン酸、好ましくは濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、攪拌し、続いて結晶を濾過し、結晶を蒸留水で洗浄する。得られた１−（オキシイミノ）−シクロヘキサン酢酸は、ＨＰＬＣ純度＝１００％を有する（図１）。
【００４３】
次に、前記化合物は、対応するアミノ酸に、還元により、例えば接触水素化により、変換することができる。この目的で、該化合物をアルコール性水性溶媒（alcoholic aqueous solvent）、好ましくは低沸点アルコール、より好ましくはメタノールに溶解する。アルコール性溶媒中のオキシム濃度は、５〜５０％、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。アルコール性溶液に、ラネーニッケル、５または１０％パラジウム担持チャコール、または好ましくは５または１０％ロジウム担持アルミナなどの水素化触媒を添加する。オキシムアルコール溶液中の触媒量は、０.２〜２０％、好ましくは０.５〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。水素化は、３〜５０気圧、好ましくは５〜３０気圧の水素圧力の下で実施される。温度の範囲は、０〜１００℃であり、１０〜５０℃が好ましい。水素の吸収が止んだら、触媒を濾去し、混合物を真空下にて２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃の温度で濃縮する。残渣をアセトンまたはメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、好ましくはアセトンを用いて溶解し、濾過して、それによりＨＰＬＣ純度が９８％を上回る粗製アミノ酸が得られる（図２）。
【００４４】
粗製物を１０倍容量のメタノールまたはエタノールまたはイソプロパノール、好ましくは熱メタノールに溶解し、溶液を活性炭で脱色し、濾過する。濾液に約１０倍容量のイソプロパノールを添加し、−５〜＋１０℃、好ましくは−５〜０℃に冷却し、この温度を３時間維持する。次いで、混合物を濾過し、新鮮なイソプロパノールで洗浄し、それによりギャバペンチンが、９９.８％を上回るＨＰＬＣ純度で（図３）、かつ無機陰イオンおよびラクタムが完全に存在せず、出発オキシイミノ酸と比較して７０％を超える収率で得られる。
【００４５】
ＩＲスペクトル（図４）は、７０９、７４８、８５４、９２９、９７７、１１６５、１３００、１４２１、１４６６、１５４８、および１６１５ｃｍ−１にピークを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明を、以下の実施例でより詳細に説明する。
【実施例１】
【００４７】
１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチル
【００４８】
【化１６】
2004524339.tif 000013
【００４９】
ヘキサヒドロベンズアルデヒド９２.４ｇ（０.８２５モル）、ジイソブチルアミン１０６.５ｇ（０.８２５モル）、およびトルエン２５０ｍｌを還流させて、共沸蒸留により、生成した水を連続的に除去する。反応が完了次第（約１２時間）、混合物を８０〜９０℃に冷却し、最初にブロモ酢酸エチル２０７.１ｇを添加し、続いてアセトニトリル２００ｍｌを添加し、４０時間還流させる。その後、熱溶液に酢酸水（３３容量％のＣＨ３ＣＯＯＨ）１９８ｍｌを添加する。３時間の熱加水分解の後、混合物を冷却して、相を分離する。有機相に、濃塩酸５０ｇと水２００ｇにより生成した塩酸水溶液２５０ｇを添加する。塩酸水の相を分離して、有機相を中性になるまで水で洗浄し、次いで、真空下で蒸発させ、残渣を真空下で精留し、主要留分として、１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチルからなる、１.５ｍｍＨｇで１２０℃で沸騰する油１１３.８ｇ（６０％）を得る。
【００５０】
Ｈ−ＮＭＲ：δ：１.２（３Ｈ  トリプレット）、δ：１.３〜１.５５（８Ｈ  マルチプレット）、δ：１.８（２Ｈ  マルチプレット）、δ：２.５（２Ｈ  シングレット）、δ：９.７（１Ｈ  シングレット）。
【実施例２】
【００５１】
１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸エチル
【００５２】
【化１７】
2004524339.tif 000014
【００５３】
実施例１で得られる化合物４０ｇ（０.２２モル）、塩酸ヒドロキシルアミン１６.８ｇ（０.２４２モル）、および水１００ｍｌ中に溶解した炭酸ナトリウム１２.８ｇを、マグネチックスターラーを装備したフラスコに入れる。室温で２時間攪拌を続け、その後、混合物を、酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾固するまで蒸発させて（evaporated to dryness）、ＧＬＣにより９５％純度を示す無色の油４２ｇを得る。
【実施例３】
【００５４】
１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸エチル
塩酸ヒドロキシルアミン１４ｇ（０.２モル）を、攪拌下で蒸留水３０ｍｌおよびメタノール３０ｍｌ中に溶解する。そこに炭酸ナトリウム１１ｇ（０.１モル）を少しずつ添加する。混合物を約３０分間攪拌し、その後、１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチル２０ｇ（０.１モル）を添加する。一晩攪拌した後、蒸留水４０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル２×７０ｍｌで抽出する。一つにした抽出物を蒸留水３０ｍｌで洗浄し、その後、一定重量になるまで真空下で溶媒を蒸発除去して、表題の生成物１９.８ｇ（０.９３モル）を得る。
【実施例４】
【００５５】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸
【００５６】
【化１８】
2004524339.tif 000015
【００５７】
１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸エチル４０ｇ（０.２モル）をエチルアルコール２００ｍｌ中に溶解する。冷溶液に気体アンモニア１７ｇおよび５％ロジウム担持アルミナ１０ｇを添加する。混合物をガラス製オートクレーブに入れ、６０℃で９気圧の水素圧下にて水素化する。吸収が止んだら、オートクレーブを冷却し、窒素で洗浄し、触媒を濾去する。アルコール溶液に水１８ｍｌ中に水酸化ナトリウム０.２モルの溶液を添加し、４時間還流させる。その後、混合物を冷却し、水１８ｍｌ中の塩酸０.２モル、メタノールを添加し、塩化ナトリウムを濾去する。濾液を少容量にまで蒸発させ、エタノール中に再び溶解し、活性炭で処理して濾過する。溶液を気体塩酸で飽和し、濃縮し、冷却して、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩３０.５ｇを結晶化する（融点：１２０〜１２４℃）。
【００５８】
Ｈ−ＮＭＲ：δ：１.３〜１.５（１０Ｈ  マルチプレット）、δ：２.４（２Ｈ  シングレット）、δ：２.９（２Ｈ  カルテット）、δ：８（２Ｈ  シングレット）。
【００５９】
Ｃ−ＮＭＲ  ２１.３〜２５.４〜３３.７（シクロヘキサン  ＣＨ２）、３５.１（Ｃ  第四）、３９.６（Ｃ  第二）、４７.０（Ｃ  第二）、１７６.４（Ｃ  カルボニル）。
【実施例５】
【００６０】
１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸
【００６１】
【化１９】
2004524339.tif 000016
【００６２】
実施例３で得られる化合物に蒸留水５０ｍｌを添加し、氷浴上で１０℃に冷却する。３０％水酸化ナトリウム溶液１３ｇ（０.１モル）を１５分かけて徐々に添加する。添加の完了後、混合物を１０℃に維持し、ＨＰＬＣにより加水分解の進行をモニタリングする。
【００６３】
反応は同時に、約２５％のオキシムをアルデヒドに加水分解させる。炭酸ナトリウム３.５ｇ（０.０５モル）および塩酸ヒドロキシルアミン７ｇ（０.１モル）を添加し、混合物を約１時間攪拌する。３０％塩酸でｐＨを５に調節し、混合物をイソブタノール２×６０ｍｌで抽出する。一つにした有機相を蒸留水３０ｍｌで洗浄して、蒸発させた後に、収率９１％で、表題の化合物１５.６ｇ（０.８４５モル）が得られる。塩化物は痕跡も検出することはできない。
【実施例６】
【００６４】
１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸
実施例１のように、調製される１−（ホルミル）−シクロヘキサン酢酸エチル４０ｇ（０.２モル）、蒸留水２００ｍｌ、および４０％水酸化ナトリウム溶液３５ｇ（０.２６モル）の混合物を室温で攪拌する。加水分解の完了後に、混合物を３０％塩酸で最終ｐＨ７.６５に酸性化する。炭酸ナトリウム１６ｇ、および塩酸ヒドロキシルアミン２０.７ｇ（０.２９モル）を混合物に添加し、３０分間攪拌し、その後、３０％塩酸でｐＨ４に酸性化し、攪拌下で一晩放置する。その後、混合物を吸引濾過し、蒸留水で洗浄して、収率９０％で、ＨＰＬＣ純度１００％の表題の生成物３２ｇ（０.１７モル）を得る。
【００６５】
塩化物は完全に存在しない。
【実施例７】
【００６６】
【化２０】
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【００６７】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸
実施例５のように調製される１−（オキシイミノメチル）−シクロヘキサン酢酸１０ｇ（０.０５４モル）、蒸留水８ｍｌ、およびイソプロパノール７５ｍｌを完全に溶解するまで攪拌する。溶液をオートクレーブに入れ、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３を１ｇ添加し、温度２０℃で、９気圧の水素圧下にて水素化する。水素の吸収が止んだら、触媒を濾去し、真空下にて４０℃以下の温度で溶液を濃縮する。
【００６８】
残渣をアセトンに溶解し、濾過して、９８％を上回るＨＰＬＣ純度を有するギャバペンチン８.２ｇ（０.０４７モル）を得る。
【００６９】
粗製物を１０倍容量の熱メタノールに溶解し、活性炭およびセライトで処理し、熱いまま濾過する。濾液に１０倍容量のイソプロパノールを添加し、０℃に３時間で冷却する。混合物を濾過し、濾液を新鮮なイソプロパノールで洗浄して、融点１６４を有し、ＨＰＬＣ純度９９.８％を上回り、かつ塩化物およびラクタムが全く存在しないギャバペンチン６.１ｇを得る。
【００７０】
Ｈ−ＮＭＲ：δ：１.３〜１.５（１０Ｈ  マルチプレット）、δ：２.４（２Ｈ  シングレット）、δ：２.９（２Ｈ  カルテット）、δ：８（２Ｈ  シングレット）。
【００７１】
生成物の第２の収集物（second crop）は、母液を濃縮することにより得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】１−（オキシイミノ）−シクロヘキサン酢酸のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）チャートを示す。
【図２】粗製アミノ酸（粗製ギャバペンチン）のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３】結晶化ギャバペンチンのＨＰＬＣチャートを示す。
【図４】結晶化ギャバペンチンのＩＲスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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