(57)【要約】【課題】【解決手段】薬剤を長期間保持し、薬剤を均一に分布できる所定のラメラ構造を有するキトサンの多層、エアーギャプシート。厚さ１〜５０μｍのキトサン薄膜を１〜１０、０００μｍの一定間隔でシート表面に対し垂直若しくは水平方向に又はシート表面に対し斜め方向に、積層されたラメラ構造を有し、薬剤を均質にシート中に分布できる。皮膚への塗布性、キトサンの医療効果を最大化する臨床−治療剤として有用な新規形態をしている。本発明のシートは表面積がひろいために、水に容易に溶解するため、広範囲に適用されるキトサン源としての使用に適している。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱アセチル化度６０〜９０％及び粘度平均分子量１、０００〜１、０００、０００ｇ／ｍｏｌである、厚さ０．１〜１０μｍ、幅２〜２、０００μｍの平面構造を有するキトサンマイクロフレーク。
【請求項２】
下記工程からなるキトサンマイクロフレークの製造法、
有機溶媒に０．５〜３０重量％の濃度でキトサンを溶解してキトサン溶液を得る工程、
キトサン溶液を−５℃〜５０℃で１日から３０日間インキュベートする工程、
キトサン溶液を凍結乾燥する工程、及び
凍結乾燥したキトサン溶液を粉砕して、厚さ０．１〜１０μｍ、幅２〜２、０００μｍの平面構造を有するキトサンマイクロフレークを得る工程。
【請求項３】
有機酸が、酢酸、乳酸、ギ酸、グリコール酸、アクリル酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、グルタミン酸及びこれらの混合物から選ばれたものである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
３０〜９５重量％のキトサン、３〜５０重量％の有機溶媒及び２〜２５重量％の水からなる、厚さ１〜５０μｍを有するキトサン薄膜がギャップ間隔１〜１０、０００μｍで、シートの表面に対し０〜１８０°の角度若しくはは角度群で積層され、該キトサンが脱アセチル化度６０〜９９％であり、重合度が１０〜１００、０００である、キトサンのラメラ構造を有する多層、エアーギャプシート。
【請求項５】
キトサン薄膜がシート表面に対し垂直若しくは水平方向に又はシート表面に対し斜め方向に、又は垂直、水平及び斜め方向のいずれか２つの二次元パターンで積層されている請求項１記載の多層、エアーギャプシート。
【請求項６】
下記工程からなるキトサンの多層、エアーギャプシートの製造法、
濃度０．５〜３０重量％で有機溶媒にキトサンを溶解して、キトサン溶液を得る工程、
キトサン溶液を−５〜５０℃で１日〜３０日間インキュベートする工程、及び
キトサン溶液を加熱乾燥、真空乾燥又は凍結乾燥により乾燥する工程。
【請求項７】
凍結乾燥工程が、−１０℃〜−６０℃での予備凍結乾燥及び５０〜１００℃で、１００〜０．１Ｔｏｒｒの圧力下で、１０分間〜２時間の所定時間間隔で昇華するサイクルを有する請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
有機酸が、酢酸、乳酸、ギ酸、グリコール酸、アクリル酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、グルタミン酸及びこれらの混合物から選ばれたものである請求項２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はスキン上への塗工性を大いに改良したキトサンのマイクロフレークに関する。本発明はまた、薬剤の保持期間を延長し、薬剤を均一に分布を可能ならしめるキトサンの多層、エアーギャプシートに関する。本発明はさらに、キトサンのマイクロフレーク及び多層、エアーギャプシートの製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
キチンは、カニ、小エビ、昆虫及び菌、マッシュルーム及びバクテリアの細胞壁のような甲殻類の外殻に、炭酸カリウム、タンパク質、脂質及び顔料と共に存在し、外殻の主要構造及び種々の動物の外部骨格を構成している。キチンは、セルロースに次いで世界で最も多量に生産される多糖類であり、毎年生物体により約１００億トンのキチン及びその誘導体が生産されると推定される。
【０００３】
自然界に多量に存在するにも拘わらず、水溶液への溶解性が低いために効果的に利用されてこなかった。この問題のために、キチンは繊維やフィルムのような形状にすることは困難であり、その用途は限られたものであった。この問題を解決するためには、キチンを水性酸溶液に溶解可能なキトサンに変換する必要があった。脱アセチル化法はキチンのキトサンへの変換に一般に使用されてきた。工業的には、水溶性であるキトサンは非水溶性であるキチンよりも広く使用されてきた。
【０００４】
キチンに由来する下記化学式１で示されるアミノ多糖類であるキトサンはバイオフレンドリイ、則ち非毒性であり、生物分解性であることが知られている。その上キトサンは、例えば細胞融合、組織培養及び出血停止への使用に有効な生物学的活性、及び抗菌活性及び生体適合性のような生物学的特性を有することが知られている。また、キトサンと関連した生理的機能は血液中のコレステロール及び糖レベルの低下、腸機能の活性化、免疫強化を介した制ガン活性、肝臓活性の改良、及び重金属中毒に対する制御活性を含んでいる。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
まづ第１に、キチンとキトサンは食品工場廃棄物からの有用な材料を回収するための凝固剤として使用される。最近、キチンとキトサンの多数の応用が、食品、薬学及び薬剤、バイオ工学、化粧品、農業、化学工業及び環境工学を含む工業の広範囲な領域で見出されている。
【０００７】
今までのところは、カニや小エビのような甲殻類からの廃棄物がキチンの主要原料として使用されてきた。将来的には、キチンはオキアミから得られるものと期待される。キトサンの生産に関しては、特別な注意が菌類に対して向けられている。菌類はその細胞壁にキチンと同じくキトサンを含有していることが三井指されているからである。菌類からの培養及び抽出法が進展するならば、有用な多糖類の生産を確保し、それらの資源は拡大することとなる。
【０００８】
【特許文献１】は、繊維及びフィルムへの適用と共に、キチンからのキトサン製造法を開示している。可能な適用法は、製造されたキトサンは水性有機溶液に溶解する。
【特許文献２】は、キチンをジメチルアセトアミドを含む塩化リチウムのような極性溶媒に溶解してキチン繊維を生産することを開示している。また、水性酢酸溶液中のキトサン溶液からのキトサン食品（ｓｔａｐｌｅｓ）の生産を開示している。
【特許文献３】はキトサンの水性有機酸溶液を使用して非水溶性キトサンからのフィルム及び繊維の製造を開示している。
【特許文献４】は微粒子状キチンを昇温下で、低級脂肪族アルコールで希釈したリン酸で処理し、処理されたキチンを分散し、そしてそれを均一な分散体が得られるまで不活性媒体中で剪断し、ついで剪断されたキチンを分離、乾燥及び微粉末となるまですり砕くキチン粉末の製造法を開示している。
【０００９】
これらに加えて、キチンあるいはキトサンを原料として利用してフィルム及び繊維を製造する多数の他の方法が開示されている。また、臨床医学分野での使用及びそれらへの応用に適合する生体適合性の、健康製品（ｈｙｇｉｅｎｉｃ）の製造に関する研究が盛んである。現在では、種々の関連する技術が発展し、開示されている。
【００１０】
例えば、外傷治療、人工皮膚、製薬、血液凝固、人工腎臓膜、生分解性縫合糸、抗菌剤等に使用される材料として、キチン、キトサン及びそれらの誘導体の応用及び優れた機能が、Ｄｙｎｅｓｈらに記載されている
【非特許文献１】。他の調査結果として、キトサンを塗布したベッドカバーは瘢痕（ｃｉｃａｔｒｉｃｅｓ）形成防止及び外傷治療の容易化という医学的効果を有することを報告している
【非特許文献２】。
【００１１】
Ｌｉｔｈｂｅｔｈｙｌｅｍら
【非特許文献３】は、非毒性及び生体適合性という特性に感謝して、薬剤結合剤、湿潤剤、ゲル、フィルム、乳化剤、塗布剤、マイクロカプセル、生体接着剤（ｂｉｏ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）、公定調合（ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ワクチン誘導体、遺伝子誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）等の薬学工業における多数の応用があり、加えてキトサンの広範囲の適用についての研究が盛んであることを報告している。
【００１２】
Ｗａｎｇ，Ｋ．Ｒ．らによって刊行された調査結果
【非特許文献４】は、キチン及びキトサン酢酸塩からなる外傷用包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）を第２度火傷に使用したときに、キトサンの高い湿度通過性により、傷浸出液の蓄積を防止し、またキトサンの抗菌活性により２次感染を防止することを開示している。
【００１３】
【特許文献５】は有効量のキトサン及びアルギン酸塩を含む混合物からなる外傷用包帯に関し、両者は粉末、フィルム又はゲルの形で存在させ、外傷用包帯は外傷治療を加速させると主張している。
【００１４】
【特許文献６】及び
【特許文献７】はキチンは外傷治療を容易にする効果があり、リソジム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ）の加水分解により、生理的に溶解されることを教示している。
【００１５】
【特許文献８】及び
【特許文献９】は、キチン及びケラチンあるいはコラーゲンを外傷保護用として使用する組成物フィルムを開示している。
【００１６】
このような生理的有用性があるために、キチン及びキトサンは種々の市販品として利用されてきた。例えば、共にドイツにあるＣｈｏｉｔｏ−Ｂｉｏｓ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＡｃｏｎａ Ｃｏｍｐａｎｙ製の健康食品はキチン及びキトサンを利用することで知られている。イタリーのＷｅｌｌａ Ｃｏｍｐａｎｙは髪保護剤として加水分解されたキトサンを使用している。市販されたキチン及び／又はキトサン製品の他の例としては、日本火薬社のダイエット食品Ｅｖａｌｓｏｎ（登録商標）、ユニチカ社の生分解性外科手術用縫合糸として使用されるキチン繊維、片倉チャッカリン社製の人工皮膚として使用されるキトサン−コラーゲン材料等が挙げられる。
【００１７】
キチン及びキトサンは身体適合性材料として認められているけれども、しかしながら、キチン及びキトサンの医療用途への適用はまだ初期段階である。種々の目的に使用したときに、キトサンの効果を最大に発揮できるようには、従来の技術ではキトサンを有効な形態にしているものではない。通常のキトサン製品は断面が露出又は閉鎖空間を有するフィルム、不織布あるいは発泡シートの形状をしている。それゆえ、このような構造では薬剤の高保持性あるいは均一分布を期待することはできない。キトサン形状の進歩した形態の可能性を、ケンジオクヤマらは提案している
【非特許文献５】。この提案は、水和キトサン分子は結晶化中に二次元構造を形成することができるという理論に基づいている。Ｓｏｎｙａｓａｌｍｏｎらは、一次元構造のみの繊維が可能であると結論づけている
【非特許文献６】（。
【００１８】
上述したように、医薬目的にキチン及びキトサンを使用する種々の技術が存在する。しかしながら、通常技術の多くはキチン及びキトサンの生体適合性材料としての有用性を提案するに止まり、企業化を提案するものではない。さらに、キチン及びキトサンを最大機能を有するように種々の臨床上、治療上の処理に適合させる形状にすることは、いずれの文献にも記載されていない。
【００１９】
身体の皮膚は、身体の部分により種々の形状となる。皮膚の伸長、伸縮の程度は身体の部分により異なる。これらの理由により、皮膚に密着するように改良されたキトサンの新規な形状に対する要求は強いものがある。通常のキトサンの皮膚への適用は、粉末、フィルム、スポンジあるいはシートの形状であるから、その使用に当ってはかなりの制限が課せられることとなる。
【００２０】
例えば、キトサン粉末は外傷皮膚部分に均一に適用することは困難である。大量のキトサン粉末が外傷皮膚部分を被覆するために必要となる。キトサン粉末の他の欠点は、皮膚部分に対して十分にその医療効果を発揮するには、接触領域が小さすぎるということである。また、キトサン粉末は密着性が不十分である。キトサンフィルム、スポンジあるいはシートについては、皮膚への密着性が良くないこと及び寸法が大きく限定されるという欠点がある。さらに、伸長、伸縮のような動きを連続して伝えると、皮膚への密着性を維持することができない。
【００２１】
【特許文献１】
米国特許３、５３３、９４０号明細書
【特許文献２】
米国特許４、６９９、１３５号明細書
【特許文献３】
米国特許５、９００、４７９号明細書
【特許文献４】
米国特許４、２８６、０８７号明細書
【非特許文献１】
Ｒｅｖ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，Ｃ４０（１），６９−８３（２０００）
【非特許文献２】
ＩＬＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ／Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，１９９９
【非特許文献３】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．９，１９９８
【非特許文献４】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖ．５３，Ｎ．１，８−１７，２０００
【特許文献５】
米国特許５、８３６、９７０号明細書
【特許文献６】
米国特許３、６３２、７５４号明細書
【特許文献７】
米国特許３、９１４、４１３号明細書
【特許文献８】
欧州特許００８９１５２号明細書
【特許文献９】
特開平８６−１４１３７３号明細書
【非特許文献５】
Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ １９９７，３０，５８４９−５８５５
【非特許文献６】
Ｇｏｕｔ−Ｉｌａｉ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．Ｐａｒｔ Ｂ： Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｈｙｓｉｃｓ， Ｖｏｌ．３３，１００７−１０１４（１９９５））
本発明の目的は、先行技術に存在する上記問題を解決し、皮膚への密着性を大いに改良したマイクロフレーク状のキトサンの製造法を提供することにある。
【００２２】
本発明の他の目的は、皮膚への高塗布性を有し、それにより高純度キトサンの医療効果を改良したマイクロフレーク状キトサンを提供することにある。医療効果とは、皮膚外傷、外科手術部分及び火傷のような外傷性障害に適用したときに、外傷治療、殺菌、瘢痕形成の予防、抑制、及び外傷からの回復を含んだ意味である。
【００２３】
本発明のさらに他の目的は、薬剤を長期間保持し、均一に分布させる普通三次元構造のである、キトサンの、多層の、エアーギャプシートを提供することにある。
【００２４】
本発明のキトサンマイクロフレークはキトサンを弱酸性水性有機酸溶液に溶解してキトサン溶液を得、該溶液からキトサンを抽出し、そしてキトサンを幅が厚さの１０倍以上である異方性マイクロフレークに凝固（ｓｏｌｉｄｉｆｙ）して製造される。
【００２５】
皮膚に適用したときに、本発明のキトサンマイクロフレークはモザイク様面を形成し、それにより皮膚への非常に改良された塗布性を示すこととなる。加えて、キトサンマイクロフレークはその薬効を最大化するように皮膚に良く密着する。
【００２６】
本発明により提供された、本発明以前には製造されることのなかった新規形状を有するキトサンマイクロフレーク構造体は、キトサンの薬効を最大化し、かつ皮膚への高塗布性を有する、臨床上、治療上の薬剤として使用される。
【００２７】
キトサンの複数の薄膜からなる、本発明の多層、エアーギャプシートは、ラメラ構造を有し、則ち、キトサンフィルムはシート表面に対し垂直、水平あるいは斜め方向に一定の間隔を備えて配置されている。それゆえ、薬剤はこの構造体中に均一に分布し、加えて長期間保持される。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の一つの態様は、皮膚への塗布性を大いに改良し、かつ医療効果を最大化ならしめるキトサンの新規な形状を提供する。新規な形状とは、本発明によればマイクロフレークである。マイクロフレークはキトサンを弱酸性水性有機酸溶液に特定の重量比で溶解してキトサン溶液を得、該溶液を凍結乾燥し、該溶液からキトサンを抽出してポーラスなキトサンフィルムを得、そしてキトサンを幅が厚さの少なくとも１０倍以上である異方性マイクロフレークにフィルムを粉砕して製造される。
【００２９】
本発明での使用に適したキトサンは、重合度が１０から１００、０００の範囲であり、脱アセチル度が６０から９９％のキトサンである。より好ましくは、重合度が１００から１０、０００の範囲であり、脱アセチル度が７０から９５％のキトサンである。溶媒は、水性酸性溶液、水性無機塩溶液及び有機溶媒から選ばれるならばどのような溶媒でも使用できる。
【００３０】
本発明で利用できる水性酸性溶液は、酢酸、乳酸、ギ酸、グリコール酸、アクリル酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、グルタミン酸及びこれらの混合物からなる有機酸から選ばれた酸に該酸の０．１から２０重量％の水を添加して得られる。
【００３１】
利用できる無機塩溶液は１０から７０重量％の無機塩を含んだ水である。ソジウムチオイソシャネート、塩化亜鉛、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれた無機塩である。
【００３２】
選ばれた溶媒中にキトサンを溶解して、０．５〜３０重量％のキトサン溶液を得、ついで凍結乾燥、粉砕してキトサンマイクロフレークを製造する。
【００３３】
他の態様においては、本発明は薬剤を長期間保持し、かつ薬剤を均一に分布できる、通常のラメラ構造を有する、キトサンの多層の、エアーギャプシートに関する。ラメラ構造において、キトサン薄膜はシート表面に対し垂直あるいは水平方向に、あるいはシート表面に対し斜め方向に一定の間隔で積層されており、薬剤はシート中に均質に分散される。それゆえ、本発明のシートは著しく改良した薬剤保持性及び分散性を有している。本発明のラメラシートを製造するためには、まづキトサンを弱酸性溶媒に溶解する。得られたキトサン溶液を凍結乾燥し、ついで乾燥したキトサンを抽出し、厚さ１〜５０μｍのキトサン薄膜とする。キトサン溶液を−５℃〜５０℃で１〜３０日間保持して、キトサンの分子鎖が潜在的に（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ）平面上に配列して、Ｋｅｎｊｉｏｋｕｙｏｍａ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ，上掲）により開示され結晶構造（構造式２）から推論されるように薄膜を形成する。
【００３４】
【化２】
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【００３５】
この工程を通じて、１〜１０、０００μｍの所定間隔で、シート表面に対し０°〜１８０°の角度でキトサン薄膜は積層される。この構造により、本発明のキトサンシートは高い空気及び水透過性、薬剤送出性（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）及び水溶解性を示す。
【００３６】
それ故、本発明のラメラ、エアーギャプキトサンシートは医療への使用に適した新規な三次元構造を示す。例えば、本発明のキトサンシートを外傷用包帯に使用すると、効果的に外傷浸出液を除き、同時に良好な空気透過性により外傷への通気、及び外傷への薬剤の効率的適用を可能ならしめる。
【００３７】
凍結乾燥、熱乾燥及び真空乾燥を含む種々の方法によるキトサン溶液からのキトサンの凝固（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）及び抽出の工程により、キトサンマイクロフレーク及び多層、エアーギャプシートを得ることができる。マイクロフレーク及びシートの製造に関連して、好ましくはキトサン溶液は凍結乾燥される。
【００３８】
一般に、凍結乾燥は材料を凍結し、ついで液相を通ることなく高真空で直接昇華により乾燥される。通常の乾燥技術よりも、凍結乾燥技術はより高品質の製品を製造できるという利点がある。さらに凍結乾燥品は、僅かに多孔性のラメラ構造となるという特徴がある。本発明において、凍結乾燥は、次の３つのステップ、則ち予備凍結、昇華乾燥及び脱水乾燥を経て実施される。
【００３９】
最終製品への影響が大きいので、予備凍結の凍結温度は注意深く制御されねばならない。本発明において、キトサン溶液は−１０℃〜−６０℃、好ましくは−３５℃〜−４０℃の温度範囲で予備凍結される。
【００４０】
昇華乾燥ステップおいては、凍結キトサン溶液に存在する全溶媒の５０〜９０重量％に相応する溶媒を凍結キトサン溶液から奪うこととなる。加熱及び昇華工程を一定の時間間隔で繰り返される。昇華は１００Ｔｏｒｒ〜０．１Ｔｏｒｒの圧力下で１０分〜２時間、−１０℃〜−６０℃の温度で実施される。
【００４１】
脱水乾燥ステップにおいては、昇華されたキトサン溶液中の全溶媒の１０〜５０重量％の量で存在する結合溶媒を除去する。終りに、すべてのカロリーを凍結相から昇華相への転移に消費するように加熱を実施する。それ故、液体は徐々に凍結相の頂部から除かれ、その間にキトサンフィルムの多孔構造が表れる。昇華境界は下方に移動するので、多孔ラメラ構造はより大きくなる。最後には、凍結相は消失し、キトサンの水溶性、多層シートが得られる。そしてキトサンフィルムは、シート表面に垂直あるいは水平方向にあるいはシート表面に斜め方向に一定の間隔で配置される。
【００４２】
その後、キトサン（多孔キトサンフィルム）の多層、エアーギャプシートを０℃〜−６０℃の温度で凍結粉砕し、ついで粉砕されたキトサンフィルムを１０〜１００メッシュの篩を通過させて、幅が必要な厚さの少なくとも１０倍である、高純度のマイクロフレークを得る。
【００４３】
図１は、幅が厚さの１０倍以上であるキトサンマイクロフレークの模式図である。
【００４４】
加熱乾燥法を使用するときには、５０℃〜２００℃でキトサン溶液を乾燥することによりキトサンの多層、エアーギャプシートを得ることができる。真空乾燥では、０．１〜１００ｔｏｒｒ、５０℃〜２００℃でキトサン溶液を乾燥することにより、多層、エアーギャプシートを得ることができる。
【００４５】
厚さが１〜５０μｍの薄膜である、キトサンの多層、エアーギャプシートは、間隔１〜１０、０００μｍで積層されている。キトサン３０〜９５重量％、有機酸３〜５０重量％及び水２〜２５重量からなるキトサンの多層、エアーギャプシートの容積密度は０．０１〜１．０ｇ／ｍ２、より好ましくは０．０５〜０．５ｇ／ｍ２の範囲である。
【００４６】
シートの全容積に対するシートの全容積からフィルムの容積を引いた値で定義される容積率は、９９％〜２０％である。
【００４７】
本発明をより良く理解するために、次に実施例を示す。しかしながら、実施例は本発明を限定するものではない。
【００４８】
キトサンマイクロフレークの製造
【００４９】
【実施例１】
１．　キトサン溶液の調製
３重量％の乳酸水溶液９５ｇに粘度１１６ｃｐｓ，脱アセチル化度９４％のキトサン５ｇを加え、透明な溶液を得た。３０℃で３日間インキュベートして、キトサンの分子鎖を平面状に配置させて薄膜を形成させた。
２．　予備凍結処理
得られたキトサン溶液を凍結乾燥機に引用例、−５０℃で凍結した。
３．　凍結乾燥
予備凍結溶液を０．１Ｔｏｒｒで２時間、温度を−５℃から５０℃に変えて凍結乾燥を行った。
【００５０】
得られたキトサンマイクロフレークの形態を図２の普通サイズの顕微鏡写真で示す。図２で示すように、マイクロフレークは広いラメラ構造を有し、その幅は厚さよりも大きい。左側の顕微鏡写真は、倍率６０倍のキトサンマイクロフレークの集合体を示し、右側の顕微鏡写真は、左側写真の一部を１００倍で、則ち全倍率６０００倍のキトサンマイクロフレークを示したものである。
【００５１】
図３は倍率２００倍の凍結乾燥したキトサンマイクロフレークを示す。電子顕微鏡写真で示したように、キトサンマイクロフレークはラメラ構造を有している。
【００５２】
キトサンマイクロフレークの製造
電気粉砕機を使用して、凍結乾燥した、高純度の、多孔性キトサンフィルムを−３０℃で１０分間粉砕して、幅が少なくとも厚さの１０倍よりも大きいキトサンマイクロフレークを得た。
【００５３】
【実施例２〜５】
キトサンの粘度によるマイクロフレークの調製
それぞれ粘度１１．６、１１６、３７０及び１、４４６ｃｐｓ、脱アセチル化度９４％のキトサン３ｇ、５重量％の乳酸水溶液を使用した他は実施例１と同様に操作して、幅が少なくとも厚さの１０倍よりも大きいキトサンマイクロフレークを得た。
【００５４】
各実施例２〜５からそれぞれランダムに選択したキトサンマイクロフレークのサイズを測定し、それらの平均値を表１に示した。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
【実施例６〜１０】
キトサン溶液の濃度によるマイクロフレークの調製
３重量％の乳酸水溶液中に粘度１１６ｃｐｓ、脱アセチル化度９４％のキトサンを、それぞれ１、２、３、４及び５重量％となるように溶解し、これらのキトサン溶液から実施例１と同様に操作してキトサンマイクロフレークを得た。マイクロフレークの分析結果は、幅が少なくとも厚さの１０倍よりも大きいことを示していた。
【００５７】
各実施例６〜１０からそれぞれランダムに選択したマイクロフレークについてそのサイズを測定し、これらの平均値を表２に示した。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
【実施例１１〜１３】
予備凍結温度によるキトサンマイクロフレークの特性
予備凍結温度を−３０℃、−４０℃及び−５０℃にそれぞれ変えた他は実施例１と同様に操作してキトサンマイクロフレークを製造した。予備凍結温度によるキトサンマイクロフレークの特性を表３に示す。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
積層、ランダム構造を有するキトサンエアーギャプシートの調製
０．１Ｔｏｒｒで温度を−５℃から５０℃に変えている間に、実施例１で予備乾燥したキトサン溶液を昇華乾燥、脱水乾燥して、積層された、ラメラ構造を有するキトサンエアーギャプシートを製造した。
【００６２】
【実施例１４〜１７】
キトサン粘度によるマイクロフレークの特性
それぞれ粘度１１．６、１１６、３７０及び１、４４６ｃｐｓ、脱アセチル化度９４％のキトサン３ｇ、５重量％の乳酸水溶液を使用した他は実施例１と同様に操作して、厚さが７．５〜１５μｍ、ラメラ層間の間隙１００〜２００μｍであるキトサンエアーギャプシートを製造した。
【００６３】
各実施例１４〜１７からランダムに選択されたキトサンエアーギャプシートのサイズを測定し、それらの平均値を表４に示した。
【００６４】
【表４】
2004503671.tif 000008
【００６５】
【実施例１８〜２２】
キトサン溶液の濃度によるキトサンの積層エアーギャプシートの特性
３重量％の乳酸水溶液中に、粘度１１６ｃｐｓ、脱アセチル化度９４％のキトサンを、それぞれ１、２、３、４及び５重量％の量で溶解し、これらのキトサン溶液から実施例１と同様に操作して、キトサンの多層、エアーギャプシートを製造した。各実施例１８〜２２からランダムに選択したキトサンマイクロフレークのサイズを測定し、それらの平均値を表５に示した。
【００６６】
【表５】
2004503671.tif 000009
【００６７】
【実施例２３〜２５】
予備凍結温度によるキトサンの積層、エアーギャプシートの特性
キトサンの多層、エアーギャプシートを、予備乾燥温度をそれぞれ−３０℃、−４０℃及び−５０℃に変えた他は実施例１と同様に操作して、製造した。予備凍結温度による各シートの特性を、表６に示す。
【００６８】
【表６】
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【００６９】
食品工業、医療産業、化粧品工業、農業、化学エンジニアリング工業、環境産業等を含む種々の工業において多数の適用例を有する、本発明のキトサンの多層、エアーギャプシートは、繊維、フィルム、粉末等とは全く異なる複雑な三次元形態を有している。このような新規な三次元構造を有し、特に重要な、増加した表面積、空気及び湿度の透過性を有するため、本発明のラメラ、エアーギャプシートは外傷治療剤、人口皮膚、製薬、血液凝固剤、人工腎臓膜、抗バクテリア剤等を含む医療用に特に適している。例えば、本発明のキトサンシートは、外傷用包帯として使用すると、外傷浸出液を効果的に除去し、と同時に外傷に対して良好な通気性を備えている。特にこのシートは、薄膜が一定間隔で積層されるという構造を有しているために、薬剤が均質に分布され、それにより薬剤の保持時間も長くなる。
【００７０】
製薬工業においては、薬剤、湿潤剤、ゲル、フィルム、乳化剤、塗布剤、マイクロカプセル及びバイオ接着剤として使用するために、成形可能な溶液を形成できる材料が要求されている。この観点から、本発明の多層、エアーギャプシートは表面積が広いために水に容易に溶解可能であるため、広範囲に応用されるキトサン源としての使用に非常に適している。
【００７１】
本発明を説明的態様で記述してきたが、用語は限定するものではなく、説明のために使用されたものと理解すべきである。上記教示に基づいて種々の態様が可能である。それ故、特に記述したもの以外でも、本発明の範囲内に入るものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明のキトサンマイクロフレークの構造を示す模式図である。
【図２】
６０倍（左）及び６０００倍（右）におけるキトサンマイクロフレークを示す写真である。
【図３】
高純度キトサンのラメラ構造を示す２００倍での凍結キトサンマイクロフレークの走査方電子顕微鏡写真である。
【図４】
垂直、水平及び斜め方向に一定間隔で積層されたキトサン薄膜におけるキトサンシートの多層、エアーギャプ構造を示す。図中４ａはが一定の距離間隔（ｂ）で配置されている、シート表面に対し垂直方向（ａ）に積層された複数のキトサン薄膜を有するキトサンシートのラメラ構造を示す。図中４ｂは薄膜が一定の距離間隔（ｂ）で配置されている、シート表面に対し斜め方向（ａ）に積層された複数のキトサン薄膜のラメラ構造を示す。図中４ｃは薄膜が一定の距離間隔（ｂ）で配置されている、シート表面に対し水平方向（ｃ）に積層された複数のキトサン薄膜のラメラ構造を示す。
【図５】
キトサン薄膜からなる多層、エアーギャプシートの縦方向断面から撮った電子顕微鏡写真であり、それぞれが５−１０μｍ厚さである薄膜をシート表面に対し垂直方向に２０−１２０μｍの間隔で積層したラメラ構造を示す。
【図６】
キトサン薄膜からなる多層、エアーギャプシートの縦方向断面から撮った電子顕微鏡写真であり、それぞれが５−１０μｍ厚さである薄膜をシート表面に対し斜め方向に２０−１２０μｍの間隔で積層したラメラ構造を示す。
【図７】
キトサン薄膜からなる多層、エアーギャプシートの縦方向断面から撮った電子顕微鏡写真であり、それぞれが５−１０μｍ厚さである薄膜をシート表面に対し水平方向に６０−３６０μｍの間隔で積層したラメラ構造を示す。
【図８】
キトサン薄膜からなる多層、エアーギャプシートの縦方向断面から撮った電子顕微鏡写真であり、それぞれが５−１０μｍ厚さである薄膜をシート表面に対し垂直方向及び水平方向に５０−２２０μｍの間隔で積層したラメラ構造を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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