(57)【要約】Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物であって、前記誘導体は一般式（Ｉ）で表され、式中、ｍ＝０または１であり、ｎ＝０または１であり、Ｒ１は水素、メチルまたはエチルより選択され、Ｒ２は水素、ＳＨまたは−ＳＲ０より選択され、ここでＲ０はメチル、ベンジルまたはグルコース残基であり、Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは置換または未置換のフェニル環より選択され、ここで置換とはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチルまたはイソプロピルより選択される１個または２個の置換基であると理解され、Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは置換または未置換のフェニル環より選択され、ここで置換とはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチルまたはイソプロピルより選択される１個または２個の置換基であると理解される。さらに本発明は、特にウィルス感染症に対して生物学的活性を有する薬剤としての一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物であって、前記誘導体が下記一般式（I）：
【化１】
2004519477.tif 000023
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、且つ、フェニルは下記一般式（II）：
【化２】
2004519477.tif 000024
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化３】
2004519477.tif 000025
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個ハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される化合物であるが；
ただし、該化合物（I）は、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（２−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−ニトロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−メチルフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−メチルオキシフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
４−メチル−５−フェニル−１−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−ニトロフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−クロロフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−メチルフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；または、
４−メチル−５−フェニル−１−（４−メチルオキシフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
より選択されない化合物。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍおよびｎの両方が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが下記一般式（II）：
【化４】
2004519477.tif 000026
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが下記一般式（III）：
【化５】
2004519477.tif 000027
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが０であり；
Ｑが下記一般式（II）：
【化６】
2004519477.tif 000028
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌが下記一般式（III）：
【化７】
2004519477.tif 000029
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記物質群：
２，３−ジヒドロ−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（４−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−１−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−ニトロフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−４−イソプロピル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−エチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−４−エチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−１−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−メトキシフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
２，３−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
５−（３−カルボキシルアミドフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
５−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
４−エチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−シアノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
５−（３−シアノフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（３−カルボキサミドフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
５−（３−カルボキサミドフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、製薬上許容しうる塩またはそのエステル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物の調製方法であって、式：Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＣＨＲ１Ｘ（式中、Ｑ、Ｒ１およびｎは式（I）の通り定義され、Ｘはハロゲン原子である）を有するα−ハロケトンをアルカリチオシアネートと、次いで、式：Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＮＨ２を有するヒドラジン誘導体と反応させることにより、Ｒ２が−ＳＨである式（I）を有するＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体を得る工程を含む方法。
【請求項１０】
Ｎ−アミノイミダゾールチオン誘導体の酸化的還元をさらに含む、Ｒ２が水素である式（I）の誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシ
ル化産物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｎ−アミノイミダゾールチオン誘導体をアルキル化またはグリコシル化剤と反応させることをさらに含む、式（I）の誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステ
ルまたはそのグリコシル化産物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物の使用であって、前記誘導体が下記一般式（I）：
【化８】
2004519477.tif 000030
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【化９】
2004519477.tif 000031
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化１０】
2004519477.tif 000032
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される、医薬製造のための使用。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
ｍおよびｎの両方が０である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
Ｑが下記一般式（II）：
【化１１】
2004519477.tif 000033
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
Ｌが下記一般式（III）：
【化１２】
2004519477.tif 000034
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
ｍおよびｎが０であり；
Ｑが下記一般式（II）：
【化１３】
2004519477.tif 000035
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌが下記一般式（III）：
【化１４】
2004519477.tif 000036
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物からなる医薬組成物であって、前記誘導体が下記一般式（I）：
【化１５】
2004519477.tif 000037
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【化１６】
2004519477.tif 000038
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化１７】
2004519477.tif 000039
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される化合物を、活性成分として、少なくとも製薬上許容しうる担体との混合物中に含有する医薬組成物。
【請求項２０】
抗ウィルス活性を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）に対する活性を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約０．１〜約１００重量％の濃度範囲で前記活性成分を含有する、請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
粉末、懸濁液、溶液、スプレー剤、乳液、濃縮物、顆粒、散剤、エアロゾル、錠剤、ペレット、軟膏およびクリームからなる群より選択される形態である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物の使用であって、前記誘
導体が下記一般式（I）：
【化１８】
2004519477.tif 000040
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【化１９】
2004519477.tif 000041
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化２０】
2004519477.tif 000042
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される化合物である、生物学的活性を有する薬剤としての使用。
【請求項２５】
抗ウィルス活性を有する薬剤としての、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
抗腫瘍活性を有する薬剤としての、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
ヒト免疫不全ウィルスに対する活性を有する薬剤としての、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２８】
Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはフラビウィルスの増殖を抑制するための薬剤としての、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２９】
哺乳類においてウィルス感染に対抗する相乗作用を与えるような各々の比率において１以上のレトロウィルス酵素阻害剤と組み合わせて式（I）の化合物を使用する、請求項２
５に記載の使用。
【請求項３０】
レトロウィルス酵素阻害剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤より選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
（ａ）Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物であって、前記誘導体が下記一般式（I）：
【化２１】
2004519477.tif 000043
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【化２２】
2004519477.tif 000044
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化２３】
2004519477.tif 000045
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される化合物、および、
（ｂ）哺乳類においてウィルス感染に対抗する相乗作用を与えるような各々の比率における生物学的活性剤としての１以上のレトロウィルス酵素阻害剤、
を含有する、レトロウィルス感染の治療における同時、個別または逐次的な使用のための複合製剤としての組成物。
【請求項３２】
レトロウィルス酵素阻害剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤より選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
哺乳類におけるウィルス感染の治療方法であって、該治療の必要な哺乳類に対して、Ｎ−アミノイミダゾールまたはＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはそのグリコシル化産物であって、前記誘導体が下記一般式（I）：
【化２４】
2004519477.tif 000046
｛式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択され；
Ｒ２は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【化２５】
2004519477.tif 000047
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【化２６】
2004519477.tif 000048
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ１−３ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝で表される化合物の治療有効量を、活性成分として投与することを含む方法。
【請求項３４】
ウィルス感染に対抗する相乗作用を与えるような各々の比率における１以上のレトロウィルス酵素阻害剤を哺乳類に投与することをさらに含む、請求項３３に記載の治療方法。
【請求項３５】
化合物（I）の治療有効量がレトロウィルス複製抑制量である、請求項３３または３４
に記載の治療方法。
【請求項３６】
レトロウィルス酵素阻害剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤より選択される、請求項３４に記載の治療方法。
【請求項３７】
式（I）の化合物およびレトロウィルス酵素阻害剤が同時、個別または逐次的に投与される、請求項３４〜３６のいずれかに記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＮ−アミノイミダゾールおよびＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体の発見に関する。さらに本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）複製抑制特性を有する化合物に関する。また本発明は、他のウィルスに関する抗ウィルス活性を有する化合物、並びに抗腫瘍特性を有する化合物に関する。また本発明は、係る全ての化合物の調製方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。また本発明は、ＨＩＶ感染に罹患した対象の治療のため、並びに、他のウィルス、レトロウィルスまたはレンチウィルスの感染の治療、ＦＩＶ、ウィルス、レトロウィルス、レンチウィルス感染に罹患した動物の治療または腫瘍細胞の治療のために有用な医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤耐性を急速に増強するＨＩＶの能力および毒性の問題により、別のクラスの抗ウィルス薬の開発が必要となっていることは広く報告されており、ＡＩＣＡ−リボシド［ａ）Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，  Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，  ７８，  １４９２；  ｂ）Ａ．Ｙａｍａｚａｋｉ，  Ｍ．Ｏｋｕｔｓｕ，  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７８，  １５，  ３３５３；  ｃ）Ｔ．Ｋａｌｍａｎ，  Ｄ．Ｈｏｕｓｔｏｎ，  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９８９，  ８，  ８９９；  ｄ）Ｍ．Ｗａｌｌ，  Ｓ．Ｊ．  Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ４２，  ３４２１］（１−（Ｄ−リボフラノシル）−５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミド）は強力な抗ウィルス活性を示す開環プリンヌクレオシドの例である。同じくイミダゾール誘導体であるＥＩＣＡＲ［Ａ．Ｍａｔｓｕｄａ，  Ｔ．Ｓａｓａｋｉ，  Ｔ．Ｕｅｄａ，  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  １９８８，  ３６，  ２７３０］（５−アルキニル−１−−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）は強力な抗白血病活性を示す。また、非ヌクレオシド誘導体を含む２環イミダゾール［Ｅ．Ｊ．Ｓａｌｏｓｋｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９５，  ３６，  １３８７］はＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤として報告されている。
【０００３】
多くの非ヌクレオシド誘導体がＨＩＶの増殖を抑制するものとして報告されており、特に非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）がこれらの化合物の大部分を占めている。これらのＮＮＲＴＩを記載した優れた論文が存在する［ａ）Ｍ．Ｗｉｔｖｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＩＤＳ，  １９９９，  １３，  １４７７−１４８３；  ｂ）Ｅ．Ｄｅ．Ｃｌｅｒｃｑ，  Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９，  ５４，  ２６−４５］。数種のＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体が既に報告されており、これらはα−ハロケトン、カリウムチオシアネートおよびモノ置換ヒドラジンからの多段階反応により得られている［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９７，  ４５，  ６９１］。
【０００４】
しかしながら、得られるカクテルがウィルスの突然変異に対して改善された抵抗性を有するように既存薬を補完する化合物、または、ウィルスの多くまたは全ての生存性突然変異に対抗してそれ自体が有効である化合物がなお必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｎ−アミノイミダゾールおよびＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体に関する。さらに本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）複製抑制特性を有する化合物に関する。また本発明は、他のウィルスに関する抗ウィルス活性を有する化合物、並びに抗腫瘍特性を有する化合物に関する。また本発明は、係る全ての化合物の調製方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。また本発明は、ＨＩＶ感染に罹患した対象の治療のため、並びに、他のウィルス、レトロウィルスまたはレンチウィルスの感染の治療、ＦＩＶ、ウィルス、レトロウィルス、レンチウィルス感染に罹患した動物の治療または腫瘍細胞の治療のために有用な医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの局面は、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して抗ウィルス特性を効果的に示し、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の疫学的薬剤であり、その結果としてＨＩＶに感染した個体の治療のために有用となる、Ｎ−アミノイミダゾールおよびＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体、即ち、式（I）の化合物を提供すること
である。
【０００７】
本発明は、下記一般式（I）：
【０００８】
【化１】
2004519477.tif 000002
【０００９】
｛式中、
ｍは１またはより好ましくは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素、メチルまたはエチルより選択され；
Ｒ2は水素および−ＳＨより選択され；
Ｑは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルより選択され；
ここでアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、フェニルは下記一般式（II）：
【００１０】
【化２】
2004519477.tif 000003
【００１１】
（式中、ｏは１または２であり、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキル
オキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルまたはＣ1-3ハロアルキルより選択され、ここでハロアル
キルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環であり；
Ｌは１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、チエニルまたは下記一般式（III）：
【００１２】
【化３】
2004519477.tif 000004
【００１３】
（式中、ｐは１または２であり、そしてＲ4はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＣ1-3ハロアルキルより選択され、ここでハロアルキルは１〜４個のハロ原子を含み、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルより選択される）で表される置換または未置換のフェニル環より選択される｝の化合物、製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルおよびそのグリコシル化産物の使用であって、医薬製造のための、または、薬学的活性成分としての、特にウィルス複製抑制剤、好ましくはレトロウィルス複製抑制剤または非ヌクレオシド薬としての、例えば、ヒトおよび哺乳類におけるウィルス、好ましくはレトロウィルスの感染の予防および／または治療のための抗ウィルス活性を有する医薬または医薬組成物の製造のための使用に関する。また本発明は、少なくとも１種の製薬上許容しうる担体との混合物中に活性成分として式（I）の化合物の有効量を腫瘍または癌細胞の治療の必要な哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における該治療の方法に関する。また本発明は、好ましくは少なくとも１種の製薬上許容しうる担体との混合物中に活性成分として式（I）の化合物の治療有効量をウィルス感染、好ましくはレトロウィルス感染の治療の必要な哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における該治療の方法に関する。
【００１４】
また本発明は、式（I）の化合物自体、その製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、
エステルおよびグリコシル化産物に関するが、さらに条件として、前記化合物（I）は、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（２−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−ニトロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−メチルフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（４−メチルオキシフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
１−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン；
４−メチル−５−フェニル−１−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−ニトロフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−クロロフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−メチル−５−フェニル−１−（４−メチルフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；または
４−メチル−５−フェニル−１−（４−メチルオキシフェニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
からは選択されない。
【００１５】
式（I）の化合物は、Ｒ2が水素である場合はＮ−アミノイミダゾール誘導体と標記し、Ｒ2が−ＳＨである場合はＮ−アミノイミダゾールチオン誘導体と標記する。後者の標記を採用する理由は、Ｒ2が−ＳＨである場合は、以下に示す図２の式（９）において示されるチオン官能基は容易に得られ、４−Ｃから３−Ｎへの水素シフトを介した−ＳＨチオール基の十分定性された互変異体であるからである。
【００１６】
さらに本発明は、式（I）の化合物の調製方法と、少なくとも１種の製薬上許容しうる担体との混合物中にそれらを含有する医薬組成物であって活性成分が好ましくは約０．１〜１００重量％の濃度範囲であるものと、例えばＨＩＶ感染に罹患した対象における治療のために有用な非ヌクレオシド薬としてのこれら誘導体の使用とに関する。
【００１７】
さらに本発明は、
（ａ）１種以上の式（I）の誘導体、および、
（ｂ）１種以上のレトロウィルス酵素阻害剤、
を含有する組成物の使用であって、例えばレトロウィルス治療における同時、個別または逐次的な使用のための複合製剤の形態の、哺乳類におけるウィルス感染、好ましくはレンチウィルス感染、より好ましくはレトロウィルス感染に対して相乗作用を与えるような各々の比率において生物学的活性剤としての使用に関する。本発明のこの実施形態の枠内において、治療活性成分（ｂ）として使用するレトロウィルス酵素阻害剤は当該分野で既に知られている範疇に属するものであってもよく、例えば、下記：
−  当該分野でよく知られたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、
−  逆転写酵素、例えばデラビルジン、ジデオキシアデノシン、ホスカルネットナトリウム、スタブジン、スラミンナトリウム、ザルシタビン等、
−  ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ラミブジン、ジダノシン等、
−  非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン等、
−  ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル等、
を包含する。
【００１８】
（ａ）と（ｂ）の複合製剤を用いる場合：
−  活性成分（ａ）および（ｂ）は治療すべき哺乳類（ヒトを含む）に対し、当該分野で知られた何れかの手段により、すなわち、経口、鼻内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経腸またはカテーテルにより投与してもよい。
−  特にヒトおよび他の哺乳類のウィルス感染の治療のための（ａ）と（ｂ）の複合製剤の治療有効量は、好ましくは、レトロウィルス酵素阻害量である。より好ましくは、これは誘導体（ａ）のレトロウィルス複製抑制量および阻害剤（ｂ）のレトロウィルス酵素阻害量である。さらにより好ましくは、前記レトロウィルス酵素阻害剤（ｂ）がプロテアーゼ阻害剤である場合は、その有効量はプロテアーゼ阻害剤量である。前記レトロウィルス酵素阻害剤（ｂ）が逆転写酵素阻害剤である場合は、その有効量は逆転写酵素阻害量である。前記レトロウィルス酵素阻害剤（ｂ）がインテグラーゼ阻害剤である場合は、その有効量はインテグラーゼ阻害量である。
−  成分（ａ）および（ｂ）は同時に投与してもよいが、それらを個別または逐次的に、例えば比較的短時間内（例えば約２４時間以内）に投与することが、治療すべき身体内におけるそれらの機能的融合を達成するために有利である。
【００１９】
また本発明は、ＨＩＶ以外のウィルスの増殖の抑制、好ましくはＢ型肝炎、Ｃ型肝炎またはフラビウィルス、特に黄熱病ウィルスまたはデング熱ウィルスのウィルス活性の抑制のために使用される式（I）の化合物に関する。
【００２０】
さらに本発明は、細胞、特に腫瘍または癌の細胞の増殖を低減する能力を有する式（I）の化合物に関する。
【００２１】
より一般的には、本発明は生物学的活性（好ましくは抗ウィルスまたは抗腫瘍活性）を有する薬剤として、または、診断薬として有用である式（I）の化合物に関する。本発明に関して記載した使用のいずれも、非医療用途、非治療用途、非診断用途または限定的にインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の用途、または、動物とは離れた細胞に関する使用に制限されてもよい。
【００２２】
「製薬上許容しうる塩」という用語は、本明細書においては、式（I）の化合物が形成することができ、且つ、そのような化合物の塩基の形態を適切な酸で処理することにより好都合に得られる治療活性のある非毒性の酸付加塩の形態を意味する。このような適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸等の無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタンジ酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタンジ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（即ち２−ヒドロキシ安息香酸））ｐ−アミノサリチル酸等が挙げられる。この用語にはまた、式（I）の化合物並びにその塩が形成することのできる溶媒和物、例えば水和物、アルコレート等も包含される。
【００２３】
「異性体」という用語は、本明細書においては、式（I）の化合物が有してよい互変異体を含む全ての可能な異性体の形態を意味するものとする。特段の記載がない限り、化合物の化学名は全ての可能な立体異性体の形態の混合物を指すものとし、前記混合物には基本分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー（式（I）の化合物はキラル中心少なくとも１つを有する場合があるため）を含む。より詳しくは、立体原中心はＲまたはＳ配置のいずれかであってもよく、置換基はシスまたはトランス配置のいずれかを有してもよい。
【００２４】
前記化合物の純粋な異性体の形態は、同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性的に純粋な」または「キラル的に純粋な」という用語は立体異性体過剰が少なくとも約８０％（即ち１つの異性体が少なくとも９０％および他の可能な異性体は最大でも１０％）、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％、最も好ましくは少なくとも９７％であるような化合物に関する。「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、該当混合物のそれぞれエナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰に関して同様に理解するものとする。
【００２５】
結果的に、エナンチオマーの混合物が下記の調製方法のいずれかの過程で得られる場合は、それは適当なキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーにより分離することができる。適当なキラル固定相は例えば多糖類、特にセルロースまたはアミロースの誘導体である。市販されている多糖類系のキラル固定相はキラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）（登録商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＬおよびキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。該多糖類キラル固定相と組み合わせて使用するための適切な溶離剤または移動相は、エタノール、イソプロパノール等のアルコールで修飾されたヘキサン等である。
【００２６】
シスおよびトランスという用語は本明細書においては、ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）の命名法に従って使用し、そして、環部分上の置換基の位置を指す。式（I）の化合物の絶対的な立体化学的配置は例えばＸ線回折等の周知の方法を用いて当業者により容易に決定してよい。
【００２７】
「製薬上許容しうる担体」という用語は、本明細書においては、例えば組成物を溶解、分散または拡散させることにより治療すべき局所への適用または播種を容易にし、そして／または、その有効性を損なうことなく保存、輸送または取扱を容易にするために、活性成分を製剤する際に使用するいずれかの材料または物質を意味する。製薬上許容しうる担体は固体または液体または圧縮されて液体となっている気体であってよく、即ち、本発明の組成物は濃縮物、溶液、顆粒、散剤、スプレー、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として適宜使用することができる。
【００２８】
前記医薬組成物およびその製剤において使用するための適当な薬学的担体は当業者にとって周知のものであり、本発明の範囲内でその選択に特に制限はない。それらはまた添加剤、例えば水和剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗菌剤および抗カビ剤（例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張化剤（例えば糖類または塩化ナトリウム）等を含有してもよいが、ただし、これらは薬学的な慣行に合致したもの、即ち、哺乳類に永久的な損傷を生じさせない担体および添加物でなければならない。本発明の医薬組成物はいずれかの周知の方法、例えば、選択された担体材料および適宜他の添加物、例えば界面活性剤と共に、１工程または多工程の操作法において、活性成分を均質に混合、コーティングおよび／または粉砕することにより調製してよく、そしてまた、例えば活性成分を制御放出性または徐放性とするマイクロカプセルの製造のため、微粒子化により、例えば通常は約１〜１０μｍを有する微小球の形態のものを得ることを念頭に調製してもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物において使用するために適する界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する非イオン系、カチオン系および／またはアニオン系の物質である。適当なアニオン系界面活性剤としては、水溶性の石鹸および水溶性の合成界面活性剤の両方が挙げられる。適当な石鹸としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、高級脂肪酸（Ｃ10−Ｃ20）の未置換または置換されたアンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリン酸またはココナツ油または牛脂より得られる天然の脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成の界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪酸スルホネートおよびスルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートが挙げられる。脂肪族スルホネートまたはスルフェートは、通常はアルカリまたはアルカリ土類金属の塩、未置換のアンモニウム塩または８〜２２個の炭素原子を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えばリグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または、天然の脂肪酸から得られた脂肪族アルコールスルフェートの混合物、硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属の塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）およびおよび脂肪族アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸塩の形態である。適当なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホネートの例はドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチルナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また同様に適するものとしては、相当するホスフェート、例えばリン酸エステルの塩およびｐ−ノニルフェノールとエチレンまたはまたプロピレンオキシドの付加物またはリン脂質である。この目的のために適するリン脂質は天然（動物または植物の細胞に由来するもの）または合成のセファリンまたはレシチン型のリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびこれらの混合物である。
【００３０】
適当な非イオン系の界面活性剤としては、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含むアルキルフェノール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミド、アルキルアレンスルホネートおよびジアルキルスルホサクシネート、例えば脂肪族および脂環族アルコールのポリグリコールエーテル誘導体、飽和または不飽和の脂肪酸およびアルキルフェノールのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体が挙げられ、該誘導体は、好ましくは３〜１０個のグリコールエーテル基および８〜２０個の炭素原子を（脂肪族）炭化水素部分に、且つ、６〜１８個の炭素原子をアルキルフェノールのアルキル部分に含んでいる。さらに適当な非イオン系界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとポリプロピレングリコール、エチレンジアミノプロピレングリコールでアルキル鎖に１〜１０個の炭素原子を含むものとの水溶性付加物であり、該付加物は２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。このような化合物は、通常は、ポリプロピレングリコール単位当たり１〜５個のエチレングリコール単位を含む。非イオン系界面活性剤の代表例としては、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ひまし油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタントリオレエート）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールもまた適当な非イオン系界面活性剤が挙げられる。
【００３１】
適当なカチオン系界面活性剤としては、ハロゲン、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで場合により置換された４個の炭化水素基を有する第４アンモニウム塩、好ましくはハロゲン化物、例えば、Ｎ置換基として少なくとも１つのＣ8−Ｃ22アルキル基（例えばセチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）、および、さらに別の置換基として、未置換かまたはハロゲン化された低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ低級アルキル基を含む第４アンモニウム塩が挙げられる。
【００３２】
本目的のために適する界面活性剤のより詳細な説明は例えば“ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔａｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  １９８１），“Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ”，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｖｉｅｎｎａ，  １９８１）および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）に記載されている。
【００３３】
組成物中の活性成分の作用持続時間を制御するためにさらに別の成分を含有させてもよい。即ち制御放出組成物は、適切な重合体担体、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等を選択することにより得てもよい。薬剤の放出速度と作用の持続時間はまた、活性成分を粒子、例えばヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記した重合体のマイクロカプセルに取り込ませることにより制御してもよい。このような方法としては、リポソーム等のコロイド薬剤デリバリーシステム、微小球、微小乳液、ナノ粒子、ナノカプセル等が挙げられる。投与経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを必要とする場合がある。
【００３４】
注射用途に適する医薬形態は、滅菌水溶液または分散液およびその要時調製製剤用の滅菌粉末を含む。従ってこの目的のための典型的な担体は生体適合性の水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等およびこれらの混合物を包含する。
【００３５】
数種類の活性成分を組み合わせて用いる場合に治療すべき哺乳類においてそれらが同時に直接それらの複合治療作用をもたらす必然性はないという事実に鑑みて、相当する組成物はまた、２種の成分を個別に、ただし隣接した形態で含んでいる医療用キットまたはパッケージの形態であってもよい。従って後者に関しては、各活性成分を他の成分とは異なる投与経路に適する方法において製剤してよく、例えばそれらの１つを経口または非経腸製剤の形態とし、もう１つを静脈注射用アンプルまたはエアロゾルの形態としてよい。
【００３６】
式（I）の化合物は、全体として前記化合物を調製するための方法を構成するさらに例示される当該分野でよく知られた一連の化学反応を用いて調製することができる。さらに説明する方法は、例示を意味するのみであり、如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
材料および調製方法
大部分の出発物質は市販品（例えばアクロス（ＡＣＲＯＳ）、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルカ（Ｆｌｕｋａ）より入手）である。市販されてないケトン（１）は当該分野で周知の操作法により相当するニトリルのグリニャール反応を介して得ることができる。α−ハロ−ケトン（２）はジクロロメタン中の臭素を用いてケトン（１）を臭素化することにより合成できる。ジアゾ化、次いで還元により、ヒドラジン（４）を相当する一級アミンから得ることができる。合成方法は図１のスキーム１に示す。
【００３８】
Ｒ2＝ＳＨである式（I）の化合物を調製するためには、まずチオシアン酸カリウムのようなチオシアン酸アルカリにα−ハロ−ケトン（２）を反応させてチオシナトケトン（３）とし、得られたチオシアナトケトンをさらにヒドラジン誘導体（４）と反応させてヒドラゾンとし、これが自動的に転位して１−アミノ−２−イミダゾールチオン誘導体（９）（Ｒ2＝ＳＨである式（I）の化合物）となる。相当する合成方法を図２のスキーム２に示す。Ｒ2＝Ｈである式（I）の化合物は前に得られた１−アミノ−２−イミダゾールチオン誘導体を例えば酸化水素を用いて脱硫することによりＲ2＝Ｈである式（I）の１−アミノ−イミダゾール誘導体（１３）とすることにより得ることができる。相当する合成方法を図３のスキーム３に示す。
【００３９】
或いは、Ｒ2＝ＳＨである式（I）の化合物（９）は以下に記載するワンポット操作法において得ることもできる。
【００４０】
これに関して、α−ハロ−ケトン（２）およびチオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリを酢酸中で反応させ、その後、得られた混合物に対して周囲温度でモノ置換されたヒドラジン（４）を添加する。反応体の組み合わせによっては、１−アミノ−２−イミダゾールチオン誘導体（９）を得るために穏やかな加熱を必要とする場合があり、そしてこれを標準的な操作法を用いて単離することができる。相当する合成方法を図２のスキーム２に示す。この方法により得られるＲ2＝ＳＨである式（I）の化合物の例を表１に示す。両方の代替法とも、Ｑ、Ｒ1およびｎが式（I）の通り定義されＸがハロゲン原子である式Ｑ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＣＨＲ1Ｘのα−ハロケトンを最初はチオシアン酸アルカリと、次に式Ｌ−（ＣＨ2）m−ＮＨＮＨ2のヒドラジン誘導体と反応させ、これによりＲ2が−ＳＨである式（I）のＮ−アミノイミダゾールチオンを得る工程を含む、式（I）の化合物、その製薬上許容しうる塩、互変異体、異性体、エステルまたはグリコシル化産物の調製方法として総括される。
【００４１】
以前の研究により本反応の機構が理解されている。既に報告されている通り［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９７，  ４５，  ６９１］、この多段階反応は図２のスキーム２に示した経路に従うと考えられる。第１の工程においては、α−ハロ−ケトン（２）をチオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリと反応させてチオシアナトケトン（３）とし、これをヒドラジン（４）との反応によりヒドラゾン（５）に変換する。このヒドラゾン（５）は１，４−脱離を容易に起こして相当するアゾアルケン［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｍ．Ｐｒｅａｎ，  Ｍｏｎａｔｓｈ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  １２４，  ２９９］（６）およびチオシアン酸を形成することができる。これらの中間体はその後、［３＋２］環付加反応を起こす［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｈ．Ｐ．Ｋａｈｌｉｇ，  Ｍ．Ｐｒｅａｎ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９４，  ３７，  １８７３］。アゾアルケン（６）は等電子ヘテロアリルアニオン等価物として作用し、チオシアン酸は両極親和性物質として反応する。得られたヘテロ環アゾメチンイミン中間体（７）はチオ尿素ＮＨからより塩基性の環外窒素原子へのプロトン転移により両性イオン（８）と平衡化すると考えられる。１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９）は４−Ｃから３−Ｎへの最終的な１，２−水素シフトにより与えられる。
【００４２】
１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体（１３）またはＲ2＝Ｈである式（I）の化合物は図３のスキーム３に示すとおり置換された１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９）の酸化的還元により得ることができる。この方法により誘導されるイミダゾール（１３）の例を表２に示す。チオ尿素の脱硫は以前にレーニーニッケル［Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ３３，  ６５６］、硝酸［Ｊ．Ｄａｖｏｌｌ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９５８，  １５９３］、１重項酸素［Ｗ．Ｍ．Ａｂｄｏｕ，  Ｍ．Ｍ．Ｓｉｄｋｙ，  Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆ，  Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ．  １９８７，  ４２，  １１５３］、オゾン［Ｃ．Ｃｒｅｓｔｉｎｉ，  Ｅ．Ｍｉｎｃｉｏｎｅ，  Ｒ．Ｓａｌａｄｉｎｏ，  Ｒ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９４，  ５０，  ３２５９］、塩化鉄［Ｍ．Ｍ．Ｆｒａｓｅｒ，  Ｒ．Ａ．Ｒａｐｈａｅｌ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５２，  ２２６］または過酸化水素［ａ）Ｈ．Ｊ．Ｓｃｈｏｎｈｅｒｒ，  Ｈ．Ｗ．Ｗａｎｚｌｉｃｋ，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，  １９７０，  １０３，  １０３７；  ｂ）Ｄ．Ｗ．Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，  Ｌ．Ｆｉｅｌｄ，  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ，  １９８５，  ２２，  ４９；  ｃ）Ｓ  Ｇｒｉｖａｓ，  Ｅ．Ｒｏｎｎｅ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  １９９５，  ４９，  ２２５；  ｄ）Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９８，  ４８，  ９２９］を用いて達成されている。
【００４３】
適当な操作法はＲ2＝ＳＨである式（I）の化合物（９）を１０℃において３０％過酸化水素で処理し、これにより２−チオン官能基のイオウ原子を選択的に脱離させる。従来技術において報告されているとおり、これに関しては、先ずイオウ原子の酸化を行なう（図３のスキーム３）。スルホン酸中間体（１０）または恐らくは両性イオン異性体（１１）からのＳＯnの損失により、形成されたカルベン型中間体（１２）がプロトンシフトを起こして１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体（１３）を形成する。
【００４４】
Ｒ0が例えばメチルまたはベンジルである式Ｒ0Ｘのアルキル化剤を用いた１−アミノ−２−イミダゾールチオン誘導体化合物９のアルキル化により、Ｓ−アルキル誘導体（１４）が定量的に得られる。反応は図４のスキーム４に示す通りである。光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下［Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ，  Ｇ．Ｊｉａｈｕａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９４，  ３５，  ２８１９−２８２２］、Ｓ−アルキル誘導体を得ることもできる。Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下グリコシル化剤を用いたグリコシル化の場合のみ、温度依存性のＳ−またはＮ−グリコシル化産物が形成される［Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ａ．Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ，  Ｃ．Ｈｅｎｄｒｉｘ，  Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，  Ｃｏｌｌｅｃｔ，  Ｃｚｅｃｈ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，  ６５，  １１４５−１１５５］。
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明する目的で示したものであり、本発明の範囲を制限する意図はない。
【実施例】
【００４６】
Ａ．  一般的方法
ＮＭＲスペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ），  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００分光計（1Ｈ−２００  ＭＨｚ，  13Ｃ−５０ＭＨｚ）で記録した。全てのＮＨプロトンはＤ2Ｏとの交換により帰属させた。ＡＡ’ＢＢ’系の場合は、Ｊの測定はＡＢ４重線の推定に基づく［Ｅ．Ｄ．Ｂｅｃｋｅｒ，  “Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＮＭＲ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６９，  １６９］。質量分析結果の測定は標準的なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェイスを装着した４重極−飛行時間質量スペクトル分析器（Ｑ−Ｔｏｆ−２，  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，  Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，  ＵＫ）上で行なった。試料は２−プロパノール：水（１：１）混合物中、３ｍｌ／分で注入した。ＴＬＣはＴＬＣアルミニウムシート（Ｍｅｒｃｋ，  シリカゲル６０Ｆ254）上で行ない、シリカ（２００〜４２５メッシュ）をカラムクロマトグラフィーに用いた。融点（℃）はＫｏｆｌｅｒ−Ｂａｎｋを用いて測定した。
【００４７】
全ての出発物質は市販品（例えばアクロス（ＡＣＲＯＳ）、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルカ（Ｆｌｕｋａ））であるか、または以下に記載のように得ることができる。
【００４８】
Ｂ．  中間体化合物
Ｂ．１．  グリニャール反応を介したニトリルからのケトン（１）の合成：一般的方法
還流コンデンサおよび滴下漏斗を装着した２ツ首フラスコ中、乾燥エーテル中のマグネシウム（２．８３ｇ、０．１２モル）およびアルキルブロミド（０．１２モル）の懸濁液を窒素下で攪拌した。ヨウ素結晶の添加後、反応を開始した。反応終了後、乾燥エーテル（１５ｍｌ）中のニトリル（０．１モル）の溶液を滴下した。６時間還流下で加熱した後、混合物を６Ｎ硫酸氷（１００ｍｌ）でクエンチングした。ケチミンの加水分解を完了するために、混合物を加温し、その後エーテルで抽出した。溶媒を除去した後、得られたケトンをさらに精製することなく用いた。
【００４９】
イソブチルフェニルケトン（１．０１）：［Ｅｖａｎｓ，  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３８，  １４３４，  １４３８］収率：定量：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：０．９７，１．００（６Ｈ，２ｘｓ，２ｘ  ＣＨ3），２．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ2），７．４３−７．６３（３Ｈ，ｍ，３，４，５Ｈ  Ａｒ），７．９３（２Ｈ，（ｄ），２，６Ｈ  Ａｒ）
ブチロフェノン（１．０２）：［Ｈ．Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ｅｉｔｓｃｈ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，  ７９，  ２１５０−２１５３］  収率：定量：1Ｈ−ＮＭＲ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ3），１．７４（２Ｈ，ｔｘｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯ），７．３７−７．５８（３Ｈ，ｍ，３，４，５Ｈ  Ａｒ），７．９２（２Ｈ，（ｄ），２，６ＨＡｒ）
エチル−２−チオフェニルケトン（１．０３）：収率：定量：1Ｈ−ＮＭＲ：１．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3），２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ2），７．０９（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），７．５３−７．７０（２Ｈ，ｍ，３，５−Ｈ）。
【００５０】
Ｂ．２．  ３−シアノプロピオフェノンの合成［Ｈ．Ｒ．Ｓｏｎａｗａｒｅ，  Ｎ．Ｓ．Ｂｅｌｌｕｒ，  Ｄ．Ｇ．，  Ｋｕｌｋａｒｎｉ，  Ｎ．Ｒ．Ａｙｙａｎｇａｒ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９４，  ５０，  １２４３−１２６０］：
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３−ブロモプロオピフェノン（１０．６５ｇ、５０ミリモル）、ＣｕＣＮ（５．８２ｇ、６５ミリモル）の混合物を６時間還流下に加熱した。混合物を周囲温度に冷却した後、水（３０ｍｌ）／濃塩酸（１０ｍｌ）中のＦｅＣｌ3（５ｇ）を
添加し、さらに２０分間８０℃に加熱した。室温に冷却してエーテルで抽出した後、さらに減圧下蒸留することにより精製した（沸点：１４０℃、１０ｔｏｒｒ）。ケトンは僅かに黄色味を帯びた低融点（４２℃）の固体として得られた。
【００５１】
３−シアノプロピオフェノン（１．０６）：収率：８１％，1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ3），３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2），７．６９（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜８Ｈｚ，５−Ｈ  Ａｒ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４−Ｈ  Ａｒ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６−Ｈ  Ａｒ），８．２９（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００５２】
Ｂ．３．  ３−メトキシカルボニルプロピオフェノンの合成
エタノール（３０ｍｌ）中でＫＯＨ（２．５ｇ）と共に３−シアノプロピオフェノン１．０６（３．５ｇ）を２時間還流した後、ニトリルを加水分解して相当する酸誘導体とした。溶媒を除去し、アルカリ性の残存物を水で希釈し、酸性化した後、酸を単離し、これをメタノール（２０ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）で処理することによりエステル１．０７に変換した。溶媒を除去した後、残存物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した後、２段階を通じて８５％の収率で３−メトキシカルボニルプロピオフェノン１．０７を得た。
【００５３】
３−メトキシカルボニルプロピオフェノン（１．０７）：収率：８５％，1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ3），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），７．５８（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜８Ｈｚ，５−ＨＡｒ），８．２０−８．２７（２Ｈ，ｍ，４，６−Ｈ  Ａｒ），８．６０（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００５４】
Ｂ．４．  α−ハロ−ケトンの合成：一般的操作法
相当するケトン１（０．０４モル）の氷冷溶液に、臭素（０．０４モル、２ｍｌ）を滴下した。ほぼ無色の溶液をさらに２０分室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液（１００ｍｌ）を添加した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去した後、ケトンをさらに精製することなく使用した。３−シアノプロピオフェノン１．０６の場合は、対照的に、反応は還流下加熱を要した。
【００５５】
α−ブロモプロピオフェノン（２．０１）：［Ｎ．Ｄｅ  Ｋｉｍｐｅ，  Ｒ．Ｖｅｒｈｅ，  Ｌ．Ｄｅ  Ｂｕｙｃｋ，  Ｎ．Ｓｃｈａｍｐ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，  ４５，  ２８０３−２８１３］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），７．４２−７．５８（３Ｈ，ｍ，３，４，５Ｈ  Ａｒ），８．００（２Ｈ，（ｄ），２，６Ｈ  Ａｒ）。
【００５６】
α−ブロモ−３’−ブロモプロピオフェノン（２．０２）：［Ｎ．Ｄｅ  Ｋｉｍｐｅ，  Ｒ．Ｖｅｒｈｅ，  Ｌ．Ｄｅ  Ｂｕｙｃｋ，  Ｎ．Ｓｃｈａｍｐ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８０，  ２１，  ２２５７−２２６０．］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），５．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），７．３４（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜７．８Ｈｚ，５−Ｈ  Ａｒ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４−Ｈ  Ａｒ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６−Ｈ  Ａｒ），８．１２（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００５７】
α−ブロモ−４’−ブロモプロピオフェノン（２．０３）：［Ｋ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｊ．Ｃ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｊ．Ｊ．Ｄｕｖａｌｌ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９６４，  ８６，  ６８４−６８７］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），５．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），７．５５，７．６０（２Ｈ  Ａｒ）−７．８３，７．８７（２Ｈ，３，５Ｈ  Ａｒ，ＡＡ'ＢＢ'Ｊ〜８．２Ｈｚ）。
【００５８】
α−ブロモ−３’−クロロプロピオフェノン（２．０４）：［Ｌ．Ｓｚｏｔｙｏｒｙ，  Ｅ．Ｈａｍｂｕｒｇ，  Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６３，  ２２，  ２０２−２１３］  。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），７．４１（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜７．８Ｈｚ，５−Ｈ  Ａｒ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４−Ｈ  Ａｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６−Ｈ  Ａｒ），７．９６（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００５９】
α−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノン（２．０５）：［Ｂ．Ｌ．Ｃｈｅｎａｒｄ，  Ｊ．Ｂｏｒｄｎｅｒ，  Ｔ．Ｗ．Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｌ．Ｋ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ，  Ｍ．Ａ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，  ３８，  ３１３８−３１４５］  。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），７．４３，７．４８（２Ｈ，２，６Ｈ  Ａｒ）−７．９４，７．９９（２Ｈ，３，５ＨＡｒ，ＡＡ'ＢＢ'Ｊ〜８．４Ｈｚ）。
【００６０】
α−ブロモ−４’−メトキシプロピオフェノン（２．０６）：［Ｃ．Ｗ．Ｐｅｒｒｙ，  Ｍ．Ｖ．Ｋａｌｎｉｎｓ，  Ｋ．Ｈ．Ｄｅｉｔｃｈｅｒ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，  ３７，  ４３７１−４３７６］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），６．９０，６．９５（２Ｈ，２，６Ｈ  Ａｒ）−７．９６，８．０１（２Ｈ，３，５ＨＡｒ，ＡＡ'ＢＢ'Ｊ〜８．２Ｈｚ）。
【００６１】
α−ブロモフェニルアセトン（２．０７）：［Ａ．ｖ．Ｗａｃｅｋ，  Ｋ．Ｋｒａｔｚｌ，  Ａ．ｖ．Ｂｅｚａｒｄ，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９４２，  ７５，  １３４８，  １３５２］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），５．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．３３−７．４６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【００６２】
α−ブロモブチロフェノン（２．０８）：［Ｎ．Ｄｅ  Ｋｉｍｐｅ，  Ｒ．Ｖｅｒｈｅ，  Ｌ．Ｄｅ  Ｂｕｙｃｋ，  Ｎ．Ｓｃｈａｍｐ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８０，  ２１，  ２２５７−２２６０］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ3），２．１８（２Ｈ，ｑｘｄ，Ｊ1＝６．６Ｈｚ，Ｊ2＝７．４Ｈｚ  ＣＨ2），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ，３，４，５Ｈ  Ａｒ），８．０２（２Ｈ，（ｄ），２，６Ｈ  Ａｒ）。
【００６３】
α−ブロモブチルフェニルケトン（２．０９）：［Ｅ．Ｇ．Ｂｏｓｗｅｌｌ，  Ｄ．Ｌ．Ｍｕｓｓｏ，  Ｊ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ，  Ｆ．Ｅ．Ｓｏｒｏｋｏ，  Ｂ．Ｒ．  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３３，  ３３−４０］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５，１．２３（６Ｈ，２ｘｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２ｘＣＨ3），２．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨＣ＝Ｏ），７．４１−７．６６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【００６４】
α−ブロモアセチルアセトン（２．１０）：［Ｅ．Ｂｉｅｎｖｅｎｕｅ−Ｇｏｅｔｚ，
Ｊ．Ｅ．Ｄｕｂｏｉｓ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，  １０３，  ５３８８−５３９２］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。
【００６５】
α−ブロモ−２−ケト酪酸メチルエステル（２．１１）：［Ｗ．Ｓ．Ｌｅｅ，  Ｋ．Ｄ．Ｎａｍ，  Ｈ．Ｇ．Ｈａｈｎ，  Ｈ．Ｄ．Ｍａｈ，  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３０，  １１０５，  １１１０］。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００６６】
α−ブロモ−３’−シアノプロピオフェノン（２．１２）：［Ｌ．Ｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．１９７４，  ２９，  ７３−７９］  。収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：１．９４（３Ｈ，Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ3），
５．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ），７．６６（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜７．８Ｈｚ，５−Ｈ  Ａｒ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４−Ｈ  Ａｒ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６−Ｈ  Ａｒ），８．３１（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００６７】
α−ブロモ−３’−メトキシカルボニルプロピオフェノン（２．１２）：収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：１．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），５．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ2），７．６２（１Ｈ，（ｔ），Ｊ〜８Ｈｚ，５−Ｈ  Ａｒ），８．２０−８．２８（２Ｈ，ｍ，４，６−Ｈ  Ａｒ），８．６６（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ  Ａｒ）。
【００６８】
α−ブロモ−チオフェニルエチルケトン（２．１２）：収率：定量；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ3），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４−Ｈ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３−Ｈ），７，１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，５−Ｈ）。
【００６９】
Ｂ．５．  アニリンからのＮ−モノ置換ヒドラジンの合成：一般的操作法
相当するアニリン（０．０８２モル）の懸濁液を−１０℃に冷却した。水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（５．７ｇ、０．０９モル）の溶液を温度が常時−５℃を超えるように維持しながらゆっくり添加した。形成した赤色溶液をさらに３０分間−１０℃で攪拌し、その後濃塩酸（５０ｍｌ）中の塩化スズ（４７ｇ、０．２５モル）の溶液をゆっくり添加した。白色沈殿が即座に形成した。添加終了後、混合物を一夜４℃で保存し、濾過およびヘキサンで洗浄した後、沈殿を１０％水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）に懸濁した。エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を除去した後、得られたヒドラジンをさらに精製することなく使用した。
【００７０】
３，５−ジメチルフェニルヒドラジン（４．０１）：［Ｂｏｒｓｃｈｅ，  Ｇｒｏｔｈ，  Ｊｕｓｔ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９４１，  ２３８−２４７］収率：７２％；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．１７（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ3），３．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ  ｅｘ，ＮＨ2），６．２５（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ  Ａｒ），６．４２（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ  Ａｒ），６．６５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ｅｘ，ＮＨ）。
【００７１】
３−メトキシフェニルヒドラジン（４．０２）：［Ｋｅｒｍａｃｋ，  Ｐｅｒｋｉｎ，  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２１，  １１９，  １６４１］収率：７４％；３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），３．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ  ｅｘ，ＮＨ2），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６−Ｈ  Ａｒ），６．３２−６．４０（２Ｈ，ｍ，２−Ｈ  Ａｒ，４−Ｈ  Ａｒ），６．６３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ  ｅｘ，ＮＨ），６．９７（１Ｈ，（ｔ），Ｊ＝８Ｈｚ，５−ｈ  Ａｒ）。
【００７２】
Ｂ．６．  １−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンの合成：一般的操作法［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９７，  ４５，  ６９１］
酢酸（１０ｍｌ）中のα−ハロケトン２（２．５ミリモル）の攪拌溶液にチオシアン酸カリウム（０．３７ｇ、３．８ミリモル）を周囲温度で添加した。３０分後、ヒドラジン４（２．５ミリモル）または塩酸ヒドラジンを添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物をＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）により評価した。生成物の形成が観察されなかった場合は、混合物を２時間８０℃に加温した。水３０ｍｌを添加した後、沈殿を濾過し、水で洗浄した。殆どの場合メタノールから再結晶させることにより純粋な生成物が得られたが、場合によりカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）によりさらに精製することが必要であった。
【００７３】
Ｂ．７．  １−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２６）の合成
ベンゾイン（１．０ｇ、０．００７１モル）、ＫＳＣＮ（０．６８ｇ、０．００７１モル）および３塩酸クロロフェニルヒドラジン（１．２６ｇ、０．００７１モル）の混合物を酢酸（１０ｍｌ）中２日間攪拌した。形成した白色沈殿を濾過した（０．４ｇ）。水（５０ｍｌ）を添加し、形成した沈殿を濾過した。ＭｅＯＨ／水（１：１）から再結晶させ、９．２６を１．５ｇ（５６％）得た。
【００７４】
Ｂ．８．  メトキシカルボニル基から遊離酸への変換
相当するメトキシカルボニル置換イミダゾリン−２−チオン誘導体（１．３３ミリモル）（それぞれ９．２７、９．３４、９．３５）を６時間水酸化ナトリウムの１０％溶液（２５ｍｌ）中で攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して不純物を除去した後、水層を酸性化した。形成した沈殿を濾過し、乾燥した。
【００７５】
Ｂ．９．  ５−（３−カルボキサミドフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３８）の合成
相当するメトキシカルボニル置換イミダゾリン−２−チオン（９．３４）（１．３３ミリモル）の混合物を２日間ＮＨ3／ＭｅＯＨ中で攪拌した。溶媒を除去した後、形成した
沈殿をＭｅＯＨ／水（１：３）から再結晶させて７３％の収率で９．３８を得た。１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリン−２−チオン９の1Ｈおよび13Ｃデータは
表３および４に記載する通りであり、これより２−チオン構造が推定された。
【００７６】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０１）
［Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ａ．Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ，  Ｃ．Ｈｅｎｄｒｉｘ，  Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，  Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，  ６５，  １１４５−１１５５］収率８２（％）；融点：２１５〜２１７℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５５；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３１６．０６７５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１６．０６６０。
【００７７】
１−（２−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０２）
［Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ａ．Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ，  Ｃ．Ｈｅｎｄｒｉｘ，
Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，  Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，  ６５，  １１４５−１１５５］収率８６（％）；融点：２２０〜２２１℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３１６．０６７５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１６．０７０３。【００７８】
２，３−ジヒドロ−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０３）
収率：６８（％）；融点：２２８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＦＮ3Ｓ）：計算値：３００．０９７１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３００．０９９６。
【００７９】
１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０４）
［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，
１９９７，  ４５，  ６９１］収率：８５（％）；融点：２１２〜２１４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３１６．０６７５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１６．０６６２。
【００８０】
５−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０５）
収率：８６（％）；融点：１９６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14ＢｒＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３９３．９７９０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３９３．９８３９。
【００８１】
５−（４−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０６）
収率：８４（％）；融点：２２０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14ＢｒＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３９３．９７９０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３９３．９７７８８。
【００８２】
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０７）
収率：８５（％）；融点：２０４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ3Ｓ）：計算値：３５０．０８５５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５０．０２７１。
【００８３】
５−（４−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０８）
収率：８２（％）；融点：２２５℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ3Ｓ）：計算値：３５０．０８５５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５０．０３５６。
【００８４】
２，３−ジヒドロ−１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．０９）
収率：８８（％）；融点：２２６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ3ＯＳ）：計算値：３４６．０７８１
［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５０．０８３１。
【００８５】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１０）
収率：８３（％）；融点：２３８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３１６．０６７５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１６．０６８４。
【００８６】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１１）
収率：７９（％）；融点：１４８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：２８０．０６７５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８０．０７３３。
【００８７】
２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１２）
［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９７，  ４５，  ６９１］収率：９２（％）；融点：２２４〜２２６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．４９；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ）：計算値：２８２．１０６５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８２．１０３７。
【００８８】
２，３−ジヒドロ−１−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１３）
収率：６２（％）；融点：２２８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｓ）：計算値：３１０．１３７８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１０．１３７３。
【００８９】
１−（３−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１４）
収率：５３（％）；融点：１９０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14ＢｒＮ3Ｓ）：計算値：３６０．０１７０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３６０．０１６８。
【００９０】
１−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１５）：
収率：３２（％）；融点：１９０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３３０．０８３２［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３３０．０８３４。
【００９１】
１−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１６）
収率：６０（％）；融点：２６６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｓ）：計算値：３５０．０２８５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５０．０２４８。
【００９２】
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−ニトロフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１７）
収率：４８（％）；融点：２１４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．４９；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ）：計算値：３２７．０９１６［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３２７．０９２８。
【００９３】
２，３−ジヒドロ−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１８）
収率：３６（％）；融点：２２６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｓ）：計算値：３００．０９７１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３００．０９３３。
【００９４】
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．１９）
収率：５８（％）；融点：２０６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｓ）：計算値：２９６．１２２１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２９６．１２０８。
【００９５】
２，３−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２０）
収率：８７（％）；融点：２３４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：２５４．０５１８７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２５４．０５２１。
【００９６】
２，３−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２１）
収率：７８（％）；融点：２１７〜２１９℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ11Ｈ14Ｎ3Ｓ）：計算値：２２０．０９０８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２２０．０８４４。
【００９７】
２，３−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２２）
収率：８５（％）；融点：２３０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ12Ｈ16Ｎ3Ｓ）：計算値：２３４．１０６５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２３４．１０７８。
【００９８】
２，３−ジヒドロ−４−イソプロピル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２３）
収率：４６（％）；融点：２２０〜２２２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５０；質量分析結果（Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｓ）：計算値：３２４．１５３４［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３２４．１５２４。
【００９９】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−エチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２４）
収率：６８（％）；融点：１１６〜１１８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ3ＣｌＳ）：計算値：３３０．０８３１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３３０．０８３３。
【０１００】
２，３−ジヒドロ−４−エチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２５）
収率：７２（％）；融点：２０２〜２０４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｓ）：計算値：３１０．１３７７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１０．１３７５。
【０１０１】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２６）
収率：５６（％）；融点：１７８〜１８０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５７；質量分析結果（Ｃ21Ｈ17Ｎ3ＣｌＳ）：計算値：３７８．０８３２［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３７８．０８６３。
【０１０２】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２７）
収率：６８（％）；融点：１９４〜１９６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．４９；質量分析結果（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ）：計算値：２９８．０４１７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２９８．０４２１。
【０１０３】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２８）
収率：５２（％）；融点：１６６〜１６８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．３０；質量分析結果（Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ）：計算値：２８４．０２６１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８４．１２６１。
【０１０４】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．２９）
収率：７５（％）；融点：１６０〜１６２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．４５；質量分析結果（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ）：計算値：２９８．０４１７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２９８．０４１０。
【０１０５】
２，３−ジヒドロ−１−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３０）
収率：８２（％）；融点：２４０〜２４２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｓ）：計算値：３１０．１３７８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１０．１３９４。
【０１０６】
１−（３−メトキシフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３１）
収率：８０（％）；融点：１８４〜１８６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ17Ｈ18Ｎ3ＯＳ）：計算値：３１２．１１７１［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１２．１１８８。
【０１０７】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３２）
収率：８４（％）；融点：１６８〜１７０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ17Ｈ14Ｎ4ＣｌＳ）：計算値：３４１．０６２８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３４１．０６７５。
【０１０８】
５−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３３）
収率：８８（％）；融点：１６０〜１６２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５３；質量分析結果（Ｃ18Ｈ17Ｎ4Ｓ）：計算値：３２１．１１７４［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３２１．１１５２。
【０１０９】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３４）
収率：９０（％）；融点：１７０〜１７２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５４；質量分析結果（Ｃ18Ｈ17Ｎ3ＣｌＯ2Ｓ）：計算値：３７４．０７３０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３７４．０７５７。
【０１１０】
２，３−ジヒドロ−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３５）
収率：８０（％）；融点：１６４〜１６６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．５２；質量分析結果（Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｓ）：計算値：３５４．１２７６［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５４．１３０５。
【０１１１】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３６）
収率：７０（％）；融点：１７０〜１７２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．３４；質量分析結果（Ｃ17Ｈ15Ｎ3ＣｌＯ2Ｓ）：計算値：３６０．０５７３［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３６０．０６０８。
【０１１２】
２，３−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３７）
収率：６１（％）；融点：１６６〜１６８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．３３；質量分析結果（Ｃ18Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｓ）：計算値：３４０．１１１９［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３４０．１１４７。
【０１１３】
５−（３−カルボキシルアミドフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（９．３８）
収率：７３（％）；融点：１６４〜１６６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１）：０．３５；質量分析結果（Ｃ17Ｈ16Ｎ4ＯＳ）：計算値：３５９．０７３３［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３５９．０７０２。
【０１１４】
Ｂ．１０．  １−アリールアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：一般的操作法：［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９８，  ４８，  ９２９］
氷酢酸（１０ｍｌ）中の該当する１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン９（２ミリモル）の懸濁液をアイスバス中で攪拌した。３０％過酸化水素（１ｍｌ、９．７６ミリモル）を滴下することにより反応混合物は透明化し、透明で茶色の溶液が形成した。さらに１５分間攪拌した後、反応混合物を１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ８〜９）とした。形成した沈殿物を濾去し、冷水で洗浄し、水から再結晶させた。
【０１１５】
Ｂ．１１．  相当する１−（アリールアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンからの１−（アリールアミノ）−５−（３−カルボキサミドフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
相当するメトキシカルボニル置換イミダゾリン−２−チオン誘導体（１．３３ミリモル）（それぞれ９．３４、９．３５）を６時間水酸化ナトリウムの１０％溶液（２５ｍｌ）中の過酸化水素（３０％）で処理した。塩化メチレンで洗浄して不純物を除去した後、水層を酸性化した。形成した沈殿を濾過し、乾燥した。イミダゾール１３の1Ｈ−および13Ｃ−データは表５および６に示す通りである。
【０１１６】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０１）：収率：８８（％）；融点：２１８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８２；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ3）：計算値：２８４．０９４５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８４．０９５５。
【０１１７】
５−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０２）：収率：５２（％）；融点：１６４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８５；質量分析結果（Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2ＣｌＮ3）：計算値：３６．００５９［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３６２．００６２。
【０１１８】
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０３）：収率：６６（％）；融点：１６８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８３；質量分析結果（Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3）：計算値：３１８．０５６５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３１８．０６１６。
【０１１９】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３．０４）：収率：７６（％）；融点：１８０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．７６；質量分析結果（Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3）：計算値：２８４．０９５４［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８４．０９５３。
【０１２０】
４−メチル−５−フェニル−１−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０５）：［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９８，  ４８，  ９２９］：収率：８６（％）；融点：１６５〜１６７℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８４；質量分析結果（Ｃ16Ｈ16Ｎ3）：計算値：２５０．１３４４［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２５０．１３２２。
【０１２１】
４，５−ジメチル−１−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０６）：［Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，  Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９８，  ４８，  ９２９］：収率：６７（％）；融点：１７８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．７６；質量分析結果（Ｃ11Ｈ13Ｎ3）：計算値：１８８．１１８８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：１８８．１１５３。
【０１２２】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．０７）：収率：８２（％）；融点：１４６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．７７；質量分析結果（Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ3）：計算値：２２２．０７９８［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２２２．０７９３。
【０１２３】
４，５−ジメチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０８）：収率：８６（％）；融点：１４４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．７８；質量分析結果（Ｃ12Ｈ16Ｎ3）：計算値：２０２．１３４４［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２０２．１３５６。
【０１２４】
４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．０９）：収率：７５（％）；融点：１５９℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８４；質量分析結果（Ｃ17Ｈ18Ｎ3）：計算値：２６４．１５００［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２６４．１５３６。
【０１２５】
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１０）：収率：７９（％）；融点：１５５℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．７６；質量分析結果（Ｃ16Ｈ15ＦＮ3）：計算値：２６８．１２５０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２６８．１２３７。
【０１２６】
４−エチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１１）：収率：８１（％）；融点：１５８〜１６０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８５；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3）：計算値：２７８．１６５７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２７８．１６４１。
【０１２７】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１２）：収率：８１（％）；融点：１３８〜１４０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８５；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3）：計算値：２７８．１６５７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２７８．１６４１。
【０１２８】
１−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１３）：収率：６６（％）；融点：１５４〜１５６℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８６；質量分析結果（Ｃ18Ｈ20Ｎ3）：計算値：２７８．１６５７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２７８．１６３６。
【０１２９】
１−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１４）：収率：６８（％）；融点：１５６〜１５８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８４；質量分析結果（Ｃ17Ｈ18Ｎ3Ｏ）：計算値：２８０．１４５０［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８０．１４４９。
【０１３０】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−シアノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．１５）：収率：７５（％）；融点：１４０〜１４２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８４；質量分析結果（Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｃｌ）：計算値：３０９．０９０７［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３０９．０９１１。
【０１３１】
５−（３−シアノフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール（１３．１６）：収率：７０（％）；融点：１３８〜１４０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８４；質量分析結果（Ｃ18Ｈ17Ｎ4）：計算値：２８９．１４５３［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：２８９．１４５６。
【０１３２】
５−（３−カルボキサミドフェニル）−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．１７）：収率：８４（％）；融点：２２８〜２３０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．６７；質量分析結果（Ｃ17Ｈ16Ｎ4ＣｌＯ）：計算値：３２７．１０１３［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３２７．１０１７。
【０１３３】
５−（３−カルボキサミドフェニル）−４−メチル−１−（３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール（１３．１８）：収率：７０（％）；融点：２２０〜２２２℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．６６；質量分析結果（Ｃ18Ｈ19Ｎ4Ｏ）：計算値：３０７．１５５６［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３０７．１５４４。
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．１９）：収率：６５（％）；融点：１７２〜１７４℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．８０；質量分析結果（Ｃ18Ｈ17Ｎ3ＣｌＯ2）：計算値：３４２．１００９［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３４２．１０１５。
【０１３４】
１−（３−クロロフェニルアミノ）−５−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：（１３．２０）：収率：７７（％）；融点：１７６〜１７８℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．６３；質量分析結果（Ｃ17Ｈ15Ｎ3ＣｌＯ2）：計算値：３２８．０８５３［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３２８．０８５４。
【０１３５】
Ｂ．１２．  １−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−２−メチルスルファニル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１４．０１）の調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリン−２−チオン（９．０１）（０．１ｇ、０．３７ミリモル）およびヨウ化メチル（１．１９ｇ、８．４０ミリモル）の混合物を１時間還流下で加熱した。過剰なヨウ化メチルおよび溶媒を真空下で除去した。塩化メチレン／ｎ−ヘキサン１：１から再結晶させることによりさらに精製した。
収率：９８（％）；融点：２１５℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．４８；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ＝２．３３（３Ｈ，ｓ，４−Ｍｅ），２．７３（３Ｈ，ｓ，Ｓ−Ｍｅ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），６．４９（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ，５−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），７．３１−７．３４（５Ｈ，ｍ，５−Ｐｈ），９．９７（ＮＮＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５０ＭＨｚ）：δ＝９．１（Ｓ−Ｍｅ），１３．２（４−Ｍｅ，１２６．２，１２７．２，１２７．９，１２８．１（１−Ｃ，２，６−ＣＨ，３，５−ＣＨ，４−ＣＨ  ５−Ｐｈ），１０９．３，１１０．８，１１９．７，１２９．１，１３３．０，１４４．５（６−ＣＨ，２−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，３−Ｃ，１−Ｃ  Ｎ−Ａｒ），１２３．１，１２９．８，１４４．８（５−Ｃ，４−Ｃ，２−Ｃ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）；質量分析結果（Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：３３０．０８３２［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：３３０．０８３７。
【０１３６】
Ｂ．１３．  ２−ベンジルスルファニル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１４．０２）の調製
ピリジン（５ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリン−２−チオン（９．０１）（０．２ｇ、０．６２ミリモル）およびベンジルクロリド（０．０８ｇ、０．６２ミリモル）の混合物を３時間還流下に加熱した。溶媒を除去した後、組成成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）で精製した。
【０１３７】
収率：９７（％）；融点：１３０℃（ＭｅＯＨ）；Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）：０．２１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ＝２．３５（３Ｈ，ｓ，４−Ｍe），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ，５−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），６．５５（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４−Ｈ，Ｎ−Ａｒ），７．０２−７．３３（１０Ｈ，ｍ，５Ｈ  ５−Ｐｈ＋５Ｈ  Ｓ−Ｂｎ），１０．０（１Ｈ，ｓ，ＮＮＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ＝１３．９（４−Ｍｅ），３９．０（ＣＨ2Ｓ），１２７．６，１２８．３，１２９．１，１３７．６（４−ＣＨ，２，６−ＣＨ，３，５−ＣＨ，１−Ｃ  Ｂｎ），１２７．７，１２８．６，１２８．８，１２８．９，（４−ＣＨ，２，６−ＣＨ，３，５−ＣＨ，１−Ｃ  ５−Ｐｈ），１１０．７，１１２．８，１２１．１，１３０．３，１３４．９，１４０．６（６−ＣＨ，２−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，３−Ｃ，１−Ｃ  Ｎ−Ａｒ），１３０．２，１３５．０，１４７．９（５−Ｃ，４−Ｃ，２−Ｃ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）；質量分析結果（Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ3Ｓ）：計算値：４０６．１１４５［Ｍ＋Ｈ］+，測定値：４０６．１１６５。
【０１３８】
Ｃ．  薬理学的実施例
迅速且つ自動化された試験方法を用いて抗ＨＩＶ剤のインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の評価を行なった。ＨＩＶ感染に対して高度な感受性を有し、罹患しやすいことが予め解かっているＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ４−細胞系統ＭＴ−４を標的細胞系統として用いた。ＨＩＶ誘発細胞病原性作用の抑制をエンドポイントとした。ＨＩＶ感染および擬似感染の細胞の生存性はスペクトル分析により臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）のインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）の還元を介して評価した。５０％細胞毒性濃度（μｇ／ｍｌ単位のＣＣ50）は擬似感染対照試料の吸光度を５０％低減する化合物の濃度として定義した。ＨＩＶ感染細胞における化合物により達成された％保護を以下の式に従って計算した。
【０１３９】
【数１】
2004519477.tif 000005
【０１４０】
（式中、（ＯＤT）HIVはＨＩＶ感染細胞における被験化合物の所定濃度において測定した光学密度であり、（ＯＤC）HIVは対照の未投与ＨＩＶ感染細胞について測定した光学密度であり、（ＯＤC）MOCKは対照の未投与擬似感染細胞について測定した光学密度であり、
全ての光学密度の値は５４０ｎｍで測定した。上記式に従って５０％保護を達成する用量を５０％抑制濃度（μｇ／ｍｌ単位のＩＣ50）と定義した。ＣＣ50のＩＣ50に対する比率を感受性指数（ＳＩ）と定義した。式（９および１３）ＮＯ化合物は効果的にＨＩＶを抑制することがわかった。式（I）の特定の化合物によるＨＩＶの増殖の抑制に関するＩＣ50、ＣＣ50およびＳＩ値を以下の表７に示す。
【０１４１】
式（I）の特定の化合物による細胞増殖の抑制の例はＭＴ−４細胞系統における該当するＣＣ50値を検討することにより観察することができる。
【０１４２】
細胞：ＭＴ−４細胞（Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２）を１０％熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ１−グルタミン、０．１％重炭酸ナトリウムおよびゲンタマイシン２０ｍｇをｍｌ当たり添加したＲＰＭＩ１６４０培地中に生育、維持した。
【０１４３】
ウィルス：ＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）株（Ａｄａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６）はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  （Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）より入手した分子クローンである。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）（Ｂａｒｒ，  −  Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）保存菌株はＨＩＶ−２感染細胞系統の培養上澄みより得た。
【０１４４】
参考文献：
Ａｄａｃｈｉ，  Ａ．，  Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ，  Ｈ．，  Ｋｏｅｎｉｇ，  Ｓ．，  Ｆｏｌｋｓ，  Ｔ．，  Ｗｉｌｌｅｙ，  Ｒ．，  Ｒａｂｓｏｎ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍ  （１９８６）  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｅ，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ５９，  ２８４−２９４．
Ｂａｒｒ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ，  Ｆ．，  Ｃｈｅｒｍａｎｎ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ｒｅｙ，  Ｆ．，  Ｎｕｇｅｙｒｅ，  Ｍ．  Ｔ．，  Ｃｈａｍａｒｅｔ，  Ｓ．，  Ｇｒｕｅｓｔ，  Ｊ．，  Ｄａｕｇｕｎｔ，  Ｃ．，  Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ，  Ｃ．，  Ｖ，  ｚｉｎｅｔ−Ｂｒｕｎ，  Ｆ．，  Ｒｏｕｚｉｏｕｘ，  Ｃ．，  Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ，  Ｗ．，  Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，  Ｌ．  （１９８３）  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ＡＩＤＳ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｗａｓｈ  ＤＣ）  ２２０，  ８６８−８７１．
Ｍｉｙｏｓｈｉ，  Ｉ．，  Ｔａｇｕｃｈｉ，  Ｈ．，  Ｋｏｂｏｎｉｓｈｉ，  Ｉ．，  Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｓ．，  Ｏｈｔｓｕｋｉ，  Ｙ．，  Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，  Ｙ．  ａｎｄ  Ａｋａｇｉ，  Ｔ．  （１０８２）  Ｔｙｐｅ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｄｕｌｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｇａｎｎ  ｍｏｎｇｒ，  ２８，  ２１９−２２８
【０１４５】
【表１】
2004519477.tif 000006
【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
【表３−１】
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【０１４８】
【表３−２】
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【０１４９】
【表３−３】
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【０１５０】
【表３−４】
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【０１５１】
【表３−５】
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【０１５２】
【表４−１】
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【０１５３】
【表４−２】
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【０１５４】
【表４−３】
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【０１５５】
【表４−４】
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【０１５６】
【表４−５】
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【０１５７】
【表５−１】
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【０１５８】
【表５−２】
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【０１５９】
【表６−１】
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【０１６０】
【表６−２】
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【０１６１】
【表７】
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【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】スキーム１、即ち、本発明の実施形態と共に使用するための出発物質であるブロモケトン（２）およびヒドラジン誘導体（４）をそれぞれ調製するための一般的な合成手順を示し、ここでＲ6は−（ＣＨ2）n−Ｑであり、Ｒ5は−（ＣＨ2）m−Ｑであり、Ｒ1、Ｌ、Ｑ、ｍおよびｎは式（I）の通り定義される。
【図２】スキーム２、即ち本発明の実施形態と共に使用するための該当するＮ−アミノイミダゾール−２−チオン（９）の調製のための一般的合成手順を示す。
【図３】スキーム３、即ち本発明の実施形態と共に使用するための該当するＮ−アミノイミダゾール−２−チオン（９）からＮ−アミノイミダゾール誘導体（１３）への還元のための一般的合成手順を示す。
【図４】スキーム４、即ち本発明の実施形態と共に使用するための該当するＮ−アミノイミダゾール−２−チオン（９）からＳ−アルキル−Ｎ−アミノイミダゾール誘導体（１４）へのアルキル化のための一般的合成手順を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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