(57)【要約】構造式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ａ、Ｅ及びＤは、明細書に定義された通りである）の化合物が開示されている。また、構造式（Ｉ）の化合物の疼痛改善に有効な量を含んでなる医薬組成物が開示されている。【化１】2004509965.tif 000015
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2004509965.tif 000011
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
ＡはＣＨであり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びＣ１−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｄは、ピリジル及びピリジルのＮ−オキシドから選ばれる）のいずれかの化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｅがメチル、フェニル及びＣ１−５シクロアルキルから選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩ
【化２】
2004509965.tif 000012
の請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｅがメチル、フェニル及びＣ１−５シクロアルキルから選ばれる請求項３記載の化合物。
【請求項５】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−２−イルメチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−４−イルメチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロペンチル−１−ピリド−２−イルメチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−１−ピリド−４−イルメチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−メチルピリド−４−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（５−メチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−メチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（２−メチルピリド−４−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン、及び
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
構造式Ｉ
【化３】
2004509965.tif 000013
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びＣ１−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｄは、ピリジル及びピリジルのＮ−オキシドから選ばれる）
の化合物又はその互変異性体もしくはその医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を投与することからなる疼痛を患っている患者の治療方法。
【請求項７】
構造式Ｉの化合物において、Ｅがメチル、フェニル及びＣ１−５シクロアルキルから選ばれる請求項６記載の方法。
【請求項８】
構造式Ｉ
【化４】
2004509965.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びＣ１−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｄは、ピリジル及びピリジルのＮ−オキシドから選ばれる）
の化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を、医薬上許容しうる賦形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、疼痛又は疼痛感の治療又は予防に関する。
【０００２】
【関連技術】
疼痛は、接触、圧迫、熱さや寒さの感覚とは異なる感覚上の経験である。疼痛は、しばしば患者によって、はっきりとした、鈍い、うずくような、ちくちくする、切れるような又はヒリヒリするといった用語で説明され、そして一般に、最初の感覚とその感覚に対する反応との両方を含むと考えられる。この感覚には幅があり、そして疼痛の知覚は人によって異なり変動があるため、疼痛の正確な定義は困難であるが、多くの人が重度の持続性の疼痛にかかっている。
【０００３】
神経構造への損傷によって生じる疼痛は、しばしば神経過敏症又は痛覚過敏として現れ、これは「ニューロパシー的」疼痛と称する。また、疼痛は、痛覚受容体の刺激によって「生じ」、無損傷の神経経路によって伝達されることがあり、このような疼痛は、「痛感性疼痛」と称する。
【０００４】
疼痛に気付くようになる刺激のレベルを「疼痛閾値」と称する。鎮痛薬は、意識喪失することなく疼痛閾値を上げることによって疼痛を緩和する薬剤である。鎮痛薬の投与後、疼痛を感じるには、より強度の又はより長い持続時間の刺激が必要である。鎮痛薬は、痛覚過敏で苦しんでいる人にとって抗痛覚過敏効果を有することになる。鎮痛薬と比べて、局部麻酔薬のような薬剤は、末梢神経線維における伝達を遮断し、これによって疼痛の認識を妨げる。一方、全身麻酔薬は、意識喪失を引き起こすことによって疼痛の認識を低下させる。
【０００５】
タヒキニン拮抗薬は、動物において抗侵害刺激を誘発することが報告されており、これは男性における痛覚脱失に類似していると考えられる（Ｍａｇｇｉ 等， Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９３） １３， ２３−９３）。特に、非ペプチドＮＫ−１の受容体拮抗薬は、このような痛覚脱失をもたらすことがわかった。例えば、ＮＫ−１受容体拮抗薬ＲＰ ６７，５８０は、モルヒネに匹敵する効力で痛覚脱失をもたらす（Ｇａｒｒｅｔ 等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ （１９９３） ８８， １０２０８−１０２１２）。
【０００６】
オピオイド鎮痛薬は、モルヒネに似た作用を有する安定した種類の鎮痛薬である。合成及び半合成オピオイド鎮痛薬は、５つの化学種の化合物の誘導体：フェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；及びベンゾモルファンである。これらの化合物は、薬理学的に多様な活性を有し、したがって、いくつかはオピオイド受容体における強い作動薬であり（例えばモルヒネ）；他のものは、中程度から軽度の作動薬であり（例えばコデイン）；さらに他のものは、作動薬−拮抗薬混合活性を示し（例えばナルブフィン）；そしてさらに他のものは部分的作動薬である（例えばナロルフィン）。ナロルフィン（モルヒネのＮ−アルキル類似物）のようなオピオイド部分的作動薬は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、単独で服用する時は、それ自体で強い鎮痛薬となることができる。
【０００７】
全てのオピオイド鎮痛薬の中でも、モルヒネは、最も広く使用されているが、その治療上の性質に加えて、呼吸抑制、胃腸運動の低下（便秘になる）、悪心及び嘔吐を含めた多くの欠点を有する。また、オピオイド化合物の臨床的な使用は、耐性及び身体依存性によっても制限されている。
【０００８】
アスピリン及びその他のサリチレート化合物は、リウマチ様疾患や関節炎において炎症過程の拡大を中断し、一時的に疼痛を緩和する治療に使用されることが多い。これらの目的で使用される他の薬剤化合物には、フェニルプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン及びナプロキセン、スリンダク、フェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬、例えばクロロキン及びヒドロキシクロロキン硫酸塩及びフェネメート（Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ， ３６：６２２ （１９７９年５月））が含まれる。しかし、これらの化合物は、ニューロパシー的疼痛には効果がない。
【０００９】
また、疼痛に利用可能な治療には、欠点がある。いくつかの治療剤は、患者が効果を感じるまでに持続的に使用する必要がある。他の既存の薬剤は、特定の患者において深刻な副作用を伴い、そして何らかの副作用が過度の脅威とならないように患者を注意深くモニターする必要がある。ほとんどの既存の薬剤では、一時的に疼痛から解放されるだけで、１日又は１週間を基準にして一貫して服用しなければならない。多くの場合、病気が進行するにつれ、疼痛を軽減するのに必要な薬物の量が増加し、これにより有害な副作用の可能性が高まる。
【００１０】
ＮＭＤＡ受容体は、いくつかの異なる確認された結合ドメインを有する受容体／イオンチャネル複合体からなるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の結合によって定義される。ＮＭＤＡ自体は、グルタミン酸（Ｇｌｕ）と構造的に類似した分子であり、これは、グルタミン酸結合部位のところで結合し、そしてＮＭＤＡ受容体の活性化において非常に選択的であり、強力である（Ｗａｔｋｉｎｓ （１９８７）； Ｏｌｎｅｙ （１９８９））。
【００１１】
多くの化合物は、ＮＭＤＡ／Ｇｌｕ結合部位のところで結合することが知られている（例えばＣＰＰ、ＤＣＰＰ−ｅｎｅ、ＣＧＰ ４０１１６、ＣＧＰ ３７８４９、ＣＧＳ １９７５５、ＮＰＣ １２６２６、ＮＰＣ １７７４２、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＣＧＰ　３９５５１、ＣＧＰ−４３４８７、ＭＤＬ−１００，４５２、ＬＹ−２７４６１４、ＬＹ−２３３５３６及びＬＹ２３３０５３）。非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬と称する他の化合物は、ＮＭＤＡ受容体錯体において他の部位のところで結合する（例えば、フェンシクリジン、ジゾシルピン、ケタミン、チレタミン、ＣＮＳ １１０２、デキストロメトルファン、メマンチン、キヌレン酸、ＣＮＱＸ、ＤＮＱＸ、６，７−ＤＣＱＸ、６，７−ＤＣＨＱＣ、Ｒ（＋）−ＨＡ−９６６、７−クロロ−キヌレン酸、５，７−ＤＣＫＡ、５−ヨード−７−クロロ−キヌレン酸、ＭＤＬ−２８，４６９、ＭＤＬ−１００，７４８、ＭＤＬ−２９，９５１、Ｌ−６８９，５６０、Ｌ−６８７，４１４、ＡＣＰＣ、ＡＣＰＣＭ、ＡＣＰＣＥ、アルカイン、ジエチレントリアミン、１，１０−ジアミノデカン、１，１２−ジアミノドデカン、イフェンプロジル及びＳＬ−８２．０７１５である）。これらの化合物は、Ｒｏｇａｗｓｋｉ （１９９２）及びＭａｓｓｉｅｕ等， （１９９３）、並びにその中に引用された論文によって詳細に検討されている。
【００１２】
グルタミン酸（Ｇｌｕ）は、その生理学的な作用に加えて神経毒性である可能性がある。Ｇｌｕ神経毒性は、「興奮毒性」と称し、その理由は、Ｇｌｕの神経毒性作用には、その有益作用と同様に興奮性過程が介在しているからである（Ｏｌｎｅｙ （１９９０）； Ｃｈｏｉ （１９９２））。通常、Ｇｌｕがシナプスの受容体のところで放出される時、それは一時的にしか結合せず、次いで、それを細胞中へ戻す過程によって速やかに受容体から除去される。卒中、癲癇及び中枢神経系外傷を含めたある種の異常な条件下では、受容体でのＧｌｕ吸収ができず、Ｇｌｕが蓄積して電気化学的活性の持続的な興奮が生じてＧｌｕ受容体を有するニューロンが死滅する。中枢神経系の多くのニューロンは、Ｇｌｕ受容体を有するため、興奮毒性によって莫大な量の中枢神経系損傷が生じる可能性がある。
【００１３】
急性の興奮毒性損傷は、虚血性事象、低酸素性事象、脳又は脊髄に対する損傷、ドモイ酸のような興奮毒性毒物を含むある種のタイプの食中毒、及び持続的な癲癇性発作行動（てんかん重積状態）から生じることがある発作が介在するニューロンの退行変性の結果として生じる可能性がある。多くの所見から、ＮＭＤＡ受容体は、Ｇｌｕが相当量の中枢神経系損傷に介在している一つの受容体サブタイプとして関係していることが示されており、そしてＮＭＤＡ拮抗薬が、これらの急性の中枢神経系損傷症候群において中枢神経系ニューロンを興奮毒性退行変性から保護するのに有効であることは十分に確立されている（Ｃｈｏｉ （１９８８）； Ｏｌｎｅｙ （１９９０））。
【００１４】
また、急性傷害によって生じるニューロン損傷に加えて、Ｇｌｕ受容体の過度の活性化は、より緩やかな神経変性過程の一因となり、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキンソン病及びハンチントン病を含めた種々の慢性の神経変性疾患において細胞死をまねくことになる（Ｏｌｎｅｙ （１９９０））。一般に、ＮＭＤＡ拮抗薬は、このような慢性疾患の治療処置において有用であるとみなされている。
【００１５】
１９８０年代には、ＰＣＰ（別名「エンジェルダスト」）が、ＮＭＤＡ Ｇｌｕ受容体のイオンチャネル内の「ＰＣＰ認識部位」で作用することが発見された。ＰＣＰは、ＮＭＤＡイオンチャネルでイオンの流れを阻止する非競合的拮抗薬として作用する。近年、非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬としてＰＣＰ部位で作用する薬剤は、精神異常発現性の副作用を有する可能性があることが明らかになった。さらに、現在では、ある種の競合的及び非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬は、ラットの脳内で類似の病理形態学的効果を生じることが認められている（Ｏｌｎｅｙ等， （１９９１）； Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ 等， （１９９３））。また、このような化合物は、ヒトにおいても精神異常作用効果を有する（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ 等， （１９９２）； Ｈｅｒｒｌｉｎｇ （１９９４）； Ｇｒｏｔｔａ （１９９４））。
【００１６】
ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン結合部位は、Ｇｌｕ及びＰＣＰ結合部位と区別することができる。また、最近では、ＮＭＤＡ受容体は、受容体のグリシン結合部位の異なる性質を特徴とするいくつかのサブタイプとして生じることが発見された。卒中及び神経変性状態の治療に有用なＮＭＤＡ受容体のグリシン部位で結合する多くの化合物は、米国特許第５，６０４，２２７号；同第５，７３３，９１０号；同第５，５９９，８１４号；同第５，５９３，１３３号；同第５，７４４，４７１号；同第５，８３７，７０５号及び同第６，１０３，７２１号に記載されている。
【００１７】
【発明の開示】
ここで、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合性を示すある種の化合物は、疼痛の改善、そして特にニューロパシー的疼痛の改善に有用性を有することがわかった。
【００１８】
第一の態様において、本発明は、疼痛の治療に有用な構造式Ｉ
【化５】
2004509965.tif 000002
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれ、そして　Ｄは、ピリジル及びピリジルのＮ−オキシドから選ばれる）の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の方法及び組成物に有用な他の化合物は、構造式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩およびこのような化合物の互変異性体である。
本発明の具体的な化合物は、Ｅがメチル、フェニル及びＣ３−５シクロアルキルから選ばれるものである。
【００２０】
本発明のより具体的な化合物は、構造式ＩＩ
【化６】
2004509965.tif 000003
のものである。
【００２１】
本発明のさらにより具体的な化合物は、Ｅがメチル、フェニル及びＣ３−５シクロアルキルから選ばれるものである。
本発明の最も具体的な実施態様は、本明細書に詳しく開示されたそれらの典型的な化合物である。
別の態様において、本発明は、前記定義された構造式Ｉのいずれかの化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる疼痛の治療方法を提供する。
具体的な実施態様において、方法は、Ｅがメチル、フェニル及びＣ３−５シクロアルキルから選ばれる構造式Ｉの化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
さらなる具体的な実施態様において、方法は、Ｅがメチル、フェニル及びＣ３−５シクロアルキルから選ばれる構造式ＩＩの化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉ
【化７】
2004509965.tif 000004
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
ＡはＣＨであり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｄは、ピリジル及びピリジルのＮ−オキシドから選ばれる）の化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を、医薬上許容しうる賦形剤又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物である。
【００２３】
本発明のさらにより具体的な実施態様は、方法が本明細書に具体的に開示された典型的な化合物を用いた治療からなるものである。
【００２４】
さらに別の本発明の態様は、構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物、医薬及び医薬組成物を製造するための構造式Ｉの化合物の使用、及びＮＭＤＡ受容体の活性を有益に阻害するため、本発明の化合物を温血動物、例えばヒトのＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に結合させることからなる方法である。
【００２５】
【発明の詳述】
本発明の化合物は、一般的な説明の範囲内のもの及び特に以下に説明するそれらの化合物である。
【００２６】
本発明の化合物の適当な医薬上許容しうる塩には、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、マレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸を用いて形成された塩が含まれる。別の実施態様において、適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシンである。
【００２７】
本発明の別の態様は、方法が、以下の工程からなる本発明の製造方法である。
【００２８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法であり、この方法は、次の工程：
ａ） 以下
【化８】
2004509965.tif 000005
（式中、Ｒは、アルキル基である）のスキームに従って、グリニャール試薬の存在下でニトリルを反応させ、続いて酸性処理してケトンを形成することによってケトンを形成し；
【００２９】
ｂ） 以下
【化９】
2004509965.tif 000006
のスキームに示した方法の一つに従って工程ａ）で製造したケトン又はアルデヒドを反応させることによってＢｏｃ保護されたヒドラジンを製造し、
【００３０】
ｃ） 以下
【化１０】
2004509965.tif 000007
【００３１】
（式中、ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートであり；
「Ｒ／Ｈ／Ｄ」基は、構造式Ｉの「Ａ−Ｄ−Ｅ」部分であり、
そして前記方法を通してＲ１は、構造式Ｉに定義された通りである）のスキームに従って、前記Ｂｏｃ保護されたヒドラジンをカップリングさせ、そして生成物を環化し、構造式Ｉの化合物を形成することからなる。
【００３２】
ヒトであってもよい哺乳動物における疼痛の治療処置（これは、予防的治療を含みうる）に本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を使用するため、化合物を標準的な製薬手順に従って医薬組成物として処方することができる。
【００３３】
本発明の化合物を含む適切な医薬組成物は、慣用のやり方、例えば経口、局所、非経口、口内、鼻内、膣内もしくは直腸投与によって又は吸入によって投与することができる。これらの目的のため、本発明の化合物は、当分野で知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル剤、鼻用スプレー剤、坐剤、微粉砕された粉末又は吸入用エアゾル剤、及び非経口使用（静脈内、筋内又は注入を含む）では、滅菌された水性もしくは油性の溶剤もしくは懸濁剤又は滅菌乳剤に処方することができる。好ましい投与経路は、錠剤又はカプセルによる経口投与である。
【００３４】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、一つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な薬剤を含むことができ、又はこのような医薬組成物は、一つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な薬剤を同時にもしくは逐次的に共同投与することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、通常、患者が疼痛改善に有効な日用量を摂取するように投与される。
【００３６】
日用量は、必要に応じて分割された用量で与えることができ、摂取化合物の正確な量及び投与経路は、治療する患者の体重、年齢及び性別、並びに当分野で知られている原則に従って治療する具体的な疾患状態に左右される。好ましい投与計画は、一日一回である。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様は、本明細書に定義された構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる添加剤、例えば賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様は、ヒトのような温血動物においてＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合に有用な医薬の製造における構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様は、疼痛治療が必要な動物に構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の有効量を投与することからなる、疼痛治療が必要な温血動物、例えばヒトのＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に、本発明の化合物を結合させる方法を提供する。
【００４０】
定義：
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、しかし、プロピルのような個々のアルキル基の引用は、直鎖部分をさす。
本明細書で使用する場合、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
【００４１】
一般に、本明細書に記載した方法、過程及び実施例において、
濃縮は、真空下で回転蒸発によって実施した；
操作は、１８〜２６℃の範囲の周囲温度及び窒素雰囲気下で実施した；
カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法による）は、特に明記しない限りＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ． ９３８５）上で実施した；収率は、例としてのみ示したのであって、必ずしも達成しうる最大というわけではない；
【００４２】
式Ｉの最終生産物の構造は、一般にＮＭＲ及び質量スペクトルの技術によって確認し、プロトン磁気共鳴スペクトルは、特に明記しない限り、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００分光計を用い、３００ＭＨｚの強度の磁場で操作してＤＭＳＯ−ｄ６中で測定した；化学シフトは、内部標準として、テトラメチルシランから低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピークの多重度は、以下のように示した：ｓ、一重線；ｂｓ、幅広い一重線；ｄ、二重線；ＡＢ又はｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｍ、幅広い多重線；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで実施するプラットフォーム分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給される）を用いて得、その際、必要に応じて陽イオンデータ又は陰イオンデータを集め、本明細書では、（Ｍ＋Ｈ）＋として示した；
【００４３】
中間体は、一般に十分な特徴づけをせず、そして純度は、一般に質量スペクトル（ＭＳ）又はＮＭＲ分析において算定した。
【００４４】
使用した以下の略語及び定義は、次のような意味を有する。
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；
ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナートである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＤＣＵは、ジシクロヘキシル尿素である；
ＤＨＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ｍ／ｓは、質量分析である；
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンである；
ＮＭＲは、核磁気共鳴である；
ｐ．ｏは、経口である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、そして
ｔ．ｉ．ｄは、１日３回である。
【００４５】
本明細書に記載した実施例及び試験は、説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。
【００４６】
【実施例】
実施例１
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−２−イル）メチル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
シクロプロピル−２−ピリジルケトン
乳鉢中で乳棒により予め粉砕した乾燥マグネシウム粉末（０．７９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥丸底フラスコに入れた。これに、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてブロモシクロプロパン（３．９５ｇ，２．６１ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。少量のヨウ素（０．００２ｇ）を加えてグリニャール試薬の形成を開始した。すべてのマグネシウム金属が反応するまで反応物を短時間（〜１時間）穏やかに加熱還流した。物質を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷やした。これに、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−シアノピリジン（２．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）で注意深く急冷した。次に、反応物を１５％水性塩酸（３ｍＬ）で酸性化した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、ｐＨが約９になるまで１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にした。この溶液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水性層を水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させて黄色油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５）し、黄色油状物（１．４８ｇ，５２％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．１０ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４６ （ｍ， １Ｈ） ； ７．７０ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７８． Ｈｚ）； ８．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ８．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【００４７】
Ｎ−１−アザ−２−シクロプロピル−２−（２−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピル−２−ピリジルケトン（１．４８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、続いて濃塩酸３滴を加えた。反応物を一夜撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をヘキサンで磨砕し、白色固形物（１．９０ｇ，７２％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； ２．０３ （ｍ， １Ｈ） ； ７．５４ （ｍ， １Ｈ） ； ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ８．７３ （ｍ， １Ｈ） ； １３．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【００４８】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロプロピル−２−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド
Ｎ−１−アザ−２−シクロプロピル−２−（２−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．９０ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ振盪ビン中に入れた。これに、１０％パラジウム付き炭素（３００ｍｇ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒をケイソウ土で濾過し、メチルアルコール（２×３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去し、油状物を得た。この油状物を、クロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、溶離剤として６０／４０ヘキサン／酢酸エチルそして次に酢酸エチル）し、油状物として標題化合物（１．０５ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．２９ （ｍ， １Ｈ）； ０．３６ （ｍ， １Ｈ） ； ０．５３ （ｍ， １Ｈ）； ０．８７ （ｍ， １Ｈ）； １．３４ （ｓ， ９Ｈ）； ３．２５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ） ； ４．７２ （ｍ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， ８．１ Ｈｚ）； ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ） ； ７．７５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ） ； ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ８．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【００４９】
ジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブタノール（２２ｍＬ）中のメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート（２．５０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアセチレンジカルボキシレート（２．０５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で７時間還流させた。追加のジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．１６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２．５時間還流させた後、反応混合物を室温に冷まし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。沈澱が形成され、得られた混合物を１．５時間還流させた。混合物を室温に冷まし、濾過して固形物を分離し、これをｔｅｒｔ−ブタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。固形物を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化すると沈澱が形成された。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をブラインと水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色固形物を得た。この物質をメタノールから再結晶して、オフホワイトの固形物としての標題化合物（１．１５ｇ，４７％）を得た。
融点 ２３２−２３３℃； ＭＳ（Ｃｌ）： ２９６ （Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対する分析値： 計算値： Ｃ， ５２．８１； Ｈ， ３．４１； Ｎ， ４．７４； 実測値： Ｃ， ５２．７５； Ｈ， ３．４７； Ｎ， ４．６９。
【００５０】
３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中のジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．２７ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。添加すると、懸濁液は溶解した。反応混合物を、６０℃に１時間加温した。この後、反応物を室温に冷まし、濃塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、固形物（９００ｍｇ）として標題化合物を得た。この物質を、酢酸エチル／ヘキサン共溶媒系を用いた再結晶により精製し、白色固形物として標題化合物（５７１ｍｇ，６０％）を得た。
融点２９６℃ （分解）； ＭＳ（ＣＩ） ＝ ２３８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ８ＮＯ５Ｃｌ・０．４５ ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３Ｏ・０．１０ Ｈ２Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ， ５１．３０； Ｈ， ３．６８； Ｎ ４．３４， 実測値： Ｃ， ５１．２８； Ｈ， ３．６２； Ｎ ３．９７ １Ｈ ＮＭＲ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
【００５１】
３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン
Ｎ２雰囲気下、周囲温度で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（２．２５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＨＣ（１．６５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．５９６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、この後、副生成物の尿素を濾過により除去した。所望の生成物は、クロロホルム中５％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して黄褐色固形物として標題化合物（２．５２ｇ，９４．３％）を得た。
融点 ＝ ２１５℃ ； ＭＳ （ＣＩ） ： ３３５ （Ｍ＋Ｈ）。３００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）。
【００５２】
７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸
脱イオン水（４０ｍＬ）中の３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（２．５２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（８８２ｍｇ，１５．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。添加を完了して、反応物を６０℃に加温した。３時間後、反応物を濾過し、少量の不溶物を除去した。次いで、濾液をｐＨ＝１に酸性化し、これにより白色沈澱が生じた。固形物を吸引濾過により単離し、水で洗浄し、真空下３０℃で１６時間乾燥させた。これにより白色固形物として標題化合物（１．５ｇ，６４％）を得た。
融点 ＝ ２２５−８℃ ； ＭＳ （ＣＩ） ： ３２１ （Ｍ＋Ｈ）。３００ ＭＨｚ　１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７）， ３．５２−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。
【００５３】
（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［ ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（シクロプロピル−２−ピリジルメチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．２７ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ＣＭＣ（１．９３ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加えて反応物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロプロピル−２−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド（１．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を一夜還流させた。溶液を濾過し、不溶物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液を集め、濃縮して乾燥させた。得られた固形物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９５／５クロロホルムエチルアルコール）にかけ、黄色泡状物（２．０８ｇ，９６％）として標題化合物を得た。この物質を次の反応に用いた。
【００５４】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−２−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）−Ｎ−（シクロプロピル−２−ピリジルメチル）カルボキサミド（２．０８ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、メタンスルホン酸（９ｍＬ）を加え、反応物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留油状物にジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、安置してエーテル層及び褐色油状物層の二層にした。エーテルをデカントし、褐色油状物を水（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を氷浴中で冷やし、これに、塩化ナトリウム（１０ｍＬ、飽和水溶液）、次いで固形塩化ナトリウム（５ｇ）を加えた。短時間後、沈澱が形成された。この沈澱を吸引濾過により集め、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、残留物を４／１ジエチルエーテル／メチルアルコール２０ｍＬ中で１５分間超音波処理した。物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの粉末として標題化合物（０．５７４ｇ，３２％）を得た（融点＞２８０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ０．５３ （ｍ， １Ｈ）； ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ０．８６ （ｍ， １Ｈ） ； １．７４ （ｍ， １Ｈ） ； ５．４９ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ７．７１ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９７ （ｍ， ２Ｈ） ； ８．０９ （ｍ， １Ｈ）； ８．２８ （ｍ， １Ｈ） ； ８．７３ （ｍ， １Ｈ） ； １１．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３・１．０ＮａＣｌ・１．０Ｈ２Ｏに対する計算値 ： Ｃ， ５０．５８； Ｈ， ３．６９； Ｎ， １１．７９； 実測値： Ｃ， ５０．６７； Ｈ， ３．７１；Ｎ， １１．８４。
【００５５】
実施例２
（＋／−）−７−クロロ４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−４−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン塩酸塩
シクロプロピル−４−ピリジルケトン
乳鉢中乳棒で予め粉砕した乾燥マグネシウム粉末（０．７６０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥丸底フラスコに入れた。これに、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてブロモシクロプロパン（３．７７ｇ，２．４９ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。少量のヨウ素（０．００２ｇ）を加え、グリニャール試薬の形成を開始した。すべてのマグネシウムが反応するまで反応物を短時間（〜１時間）穏やかに加熱還流した。次に、フラスコを氷浴中で冷やし、これに４−シアノピリジン（１．６２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を用いて注意深く急冷した。次に、反応物を１５％水性塩酸（３ｍＬ）で酸性化した。混合物を２０分間撹拌し、次いでｐＨが約９になるまで１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にした。この溶液に、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水性層を水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾燥させて、黄色油状物（１．０ｇ，４３％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１．１５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．９３ （ｓ， １Ｈ）； ７．９１ （ｄ， １Ｈ； Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ８．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。
【００５６】
Ｎ−１−アザ−２−シクロプロピル−２−（４−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピル−４−ピリジルケトン（１．０６ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、続いて濃塩酸３滴を加えた。反応物を一夜撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、溶離剤として酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）し、白色固形物（０．９８ｇ，５２％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）； １．０７ （ｍ， ２Ｈ）； １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； １．７６ （ｍ， １Ｈ） ； ７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【００５７】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロプロピル−４−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド
Ｎ−１−アザ−２−シクロプロピル−２−（４−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（０．９８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ振盪ビン中に入れた。これに１０％パラジウム付き炭素（５００ｍｇ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒をケイソウ土で濾過し、メチルアルコール（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を真空下で除去して油状物を得た。物質をさらに精製することなく使用した（０．７７ｇ，７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ０．５８ （ｍ， １Ｈ）； ０．８０ （ｍ， １Ｈ）； １．３３ （ｓ， ９Ｈ）； １．７５ （ｍ， １Ｈ）； ３．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ４．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．３８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ） ； ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。
【００５８】
（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（シクロプロピル−４−ピリジルメチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例１）（０．９９ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ＣＭＣ（１．４８ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロプロピル−４−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド（０．７７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０５ｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を一夜還流させた。溶液を熱時濾過し、不溶物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液を集め、濃縮乾燥した。得られた固形物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５／５クロロホルム／メチルアルコール）にかけ、黄色泡状物として標題化合物を得た。次いで、この泡状物をジエチルエーテルで磨砕し、黄色固形物として標題化合物（１．２ｇ，６８％）を得た。
【００５９】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロプロピル−１−ピリド−４−イル）メチル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン塩酸塩
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［ ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）−Ｎ−（シクロプロピル−４−ピリジルメチル）カルボキサミド（１．２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（５ｍＬ）を加え、反応物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物油状物にジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、安置してエーテル層と褐色油状物の層の二層にした。エーテルをデカントし、褐色の油状物に水（１８ｍＬ）を加えた。短時間後、沈澱が形成され、そして捨てた。残った濾液に、液体が飽和するまで固形塩化ナトリウムを加えた。沈澱が形成されるまで、この物質を放置した。この沈澱を真空濾過により集め、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで固形物を、水（８ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、そして４／１ジエチルエーテル／メチルアルコール１０ｍＬ中で１５分間超音波処理した。物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥してオフホワイトの粉末として標題化合物（０．１８２ｇ，１９％）を得た（融点＞２８０℃）。　１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ０．４６ （ｍ， １Ｈ）； ０．６５ （ｍ， １Ｈ）； ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）； １．６７ （ｍ， １Ｈ） ； ５．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ） ； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１， ８．７ Ｈｚ）； ７．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ） ； ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）； ８．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）； ８．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５． ４ Ｈｚ）； １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３・１．０ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏに対する計算値　： Ｃ， ５３．０４； Ｈ， ４．０９； Ｎ， １２．３７； 実測値： Ｃ， ５３．２２； Ｈ， ４．０１； Ｎ， １１．９３。
【００６０】
実施例３
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロペンチル−１−ピリド−２−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン塩酸塩
シクロペンチル−２−ピリジルケトン
シクロプロピル−２−ピリジルケトン、実施例１（４５％、油状物として）と、類似のやり方で製造した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６ （ｍ， ６Ｈ）； １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１７ （ｍ， １Ｈ）； ７．６６ （ｍ， １Ｈ）； ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【００６１】
Ｎ−１−アザ−２−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロペンチル−２−ピリジルケトン（１．８３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、続いて濃塩酸３滴を加えた。反応物を一夜撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物を、ヘキサンで磨砕し、白色固形物（３．３５ｇ，８４％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ１．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．６６ （ｍ， ６Ｈ）； １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３７ （ｍ， １Ｈ） ； ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ）； ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）； ８．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ）； ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【００６２】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロペンチル−２−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド
Ｎ−１−アザ−２−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．００ｇ，６．９ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ振盪ビン中に入れた。これに、１０％パラジウム付き炭素（８００ｍｇ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒をケイソウ土で濾過し、メチルアルコール（２×３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去し、油状物として標題化合物（１．９２ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ１．１７ （ｍ， ２Ｈ）； １．３３ （ｓ， ９Ｈ）； １．５２ （ｍ， ６Ｈ）； １．８１ （ｍ， １Ｈ）； ２．０４ （ｍ， １Ｈ）； ４．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）； ４．６１ （ｍ， １Ｈ） ； ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ）； ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ）； ８．０６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ８．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ）。
【００６３】
（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（シクロペンチル−２−ピリジルメチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸、実施例１（２．２１ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ＣＭＣ（３．３４ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（シクロペンチル−２−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド（１．９２ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）溶液を滴加して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を一夜還流させた。溶液を熱時濾過し、不溶物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液を集め、濃縮乾燥した。得られた固形物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５／５クロロホルム／メチルアルコール）にかけ、黄色泡状物として標題化合物を得た。次いで、この泡状物をジエチルエーテルで磨砕し黄色固形物として標題化合物（３．１４ｇ，８０％）を得た。
【００６４】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−シクロペンチル−１−ピリド−２−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン塩酸塩
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）−Ｎ−（シクロペンチル−２−ピリジルメチル）カルボキサミド（３．１４ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１３ｍＬ）を加え、反応物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留油状物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで安置してエーテル層及び褐色油状物層の二層にした。エーテルをデカントし、褐色油状物に、水（２０ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。短時間後、沈澱が形成され、真空濾過により集めた。沈澱を水（１０ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、４／１ジエチルエーテル／メチルアルコール２０ｍＬ中で１５分間超音波処理した。物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥しオフホワイトの粉末として標題化合物（０．６３２ｇ，２４％）を得た（融点＞２２０〜２２５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１．２７ （ｍ， ２Ｈ）； １．５５ （ｍ， ３Ｈ）； １．７０ （ｍ， ３Ｈ）； ３．０２ （ｍ， １Ｈ） ； ５．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１， ８．７ Ｈｚ）； ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）； ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）； ８．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）； ８．２１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ８．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３・１．０ ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏに対する計算値： Ｃ， ５４．３３； Ｈ， ４．７６； Ｎ， １１．５１； 実測値： Ｃ， ５４．０３； Ｈ， ４．４０； Ｎ， １１．３９。
【００６５】
実施例４
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−１−ピリド−４−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
Ｎ−１−アザ−２−フェニル−２−（４−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ中４−ベンゾイルピリジン（５．０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、及び濃塩酸３滴の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。油状物をエーテル／ヘキサン（１／１）で摩砕して精製し、白色固形物（５．４３ｇ、収率６７％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．３８ （ｍ， ３Ｈ，）； ７．５８ （ｍ， １Ｈ） ； ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ） ； ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ）； ９．１５ （ｓ， １Ｈ） ； ９．４８ （ｓ， １Ｈ）。
【００６６】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（フェニル−４−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド
メタノール（２００ｍＬ）中１０％パラジウム付き炭素（０．５５ｇ）及びＮ−１−アザ−２−フェニル−２−（４−ピリジル）ビニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．０６ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間水素化した（５０ｐｓｉ）。ケイソウ土を通して反応物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させ、金色の油状物として標題化合物を得た（量的回収率２．０８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ５．１０ （ｓ， １Ｈ） ； ５．２７ （ｓ， １Ｈ，） ； ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）； ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）； ８．３６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）。
【００６７】
（＋／−）−Ｎ−［（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（フェニル−４−ピリジルメチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（３５０ｍＬ、乾燥）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例１）（３．６０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（フェニル−４−ピリジルメチル）アミノ］カルボキサミド（３．３７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（７．２０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流させた。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に取り、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、金色の油状物を得た。標題化合物を、溶離剤としてメタノール／クロロホルム（５／９５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。標題化合物を黄褐色固形物（３．９７ｇ，５９％）として得た。この物質を、以下の反応に用いた。ＭＳ （＋ＣＩ） ｍ／ｚ ６００／６０２。
【００６８】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−１−ピリド−４−イル）メチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（フェニル−４−ピリジルメチル）カルボキサミド（３．９４ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（７．４１ｇ，５ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮すると金色の油状物になった。油状物を水中に取り、濾過して不溶物を除去した。濾液を水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液、ｐＨ＝７）で中和し、得られた固形物を濾過し、メチルアルコール／ジエチルエーテル（１／１，２０ｍＬ）中で超音波処理した。混合物を濾過し、集めた固形物を乾燥させて標題化合物（０．３０ｇ，収率６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， メタンスルホン酸）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）； ７．４０ （ｍ， ８Ｈ） ； ８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２Ｈｚ）； ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）； １２．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ３・３．０ＣＨ３ＳＯ３Ｎａ・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値 ： Ｃ， ３９．１３； Ｈ， ３．１６； Ｎ， ６．９６． 実測値： Ｃ， ３９．２９； Ｈ， ３．１８； Ｎ， ７．００。
【００６９】
実施例５
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−（３−メチルピリド−４−イル））エチル１，２，３，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
４−シアノ−３−メチルピリジン
３−ピコリン−Ｎ−オキシド（４．５３ｇ，４２ｍｍｏｌ）の入った冷えた（０℃）丸底フラスコに、硫酸ジメチル（５．８ｇ，４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、室温に加温させた。この混合物に、エチルアルコール／水（７５ｍＬ，１：１）中に溶解したシアン化カリウム（３．２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、半分の体積まで濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩化ナトリウム（飽和２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物質をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル）し、オフホワイトの結晶（２．０１ｇ，４１％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）； ７．４７ （ｄ， １Ｈ）； Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ８．６８ （ｓ， １Ｈ）。
【００７０】
実施例１に既述した方法を用いて、商業的に入手可能なメチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）及び上記ニトリルを使用して中間体ピリジルケトンを製造した。（−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルピリジ−４−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］ キノリン−１，１０−ジオンへの転化を、実施例１と類似の方法で同様に実施してオフホワイトの粉末を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．６５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２．３４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ３Ｈ） ； ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）； ６．１４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ； ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）； ７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ） ； ８． ０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）； ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ８．８０ （ｓ， １Ｈ） ； １２．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【００７１】
実施例６
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（６−メチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
２−シアノ−６−メチルピリジン
実施例５に記載された方法と類似の方法で出発物質として２−ピコリン−Ｎ−オキシドを用いて２−シアノ−６−メチルピリジンを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）； ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）： ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ７．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。
【００７２】
実施例５と類似の方法で標題化合物（オフホワイトの粉末）を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡ、振とう）： δ １．７８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ６．４４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１， ８．７ Ｈｚ）； ７．７８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．９６ （ｍ， ３Ｈ）； ８．５６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３・１．１ ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・０．４５ Ｈ２Ｏに対する計算値： Ｃ， ４８．６１； Ｈ， ４．１２； Ｎ， １１．２８； 実測値： Ｃ， ４８．７２； Ｈ， ４．１８； Ｎ， １１．１９。
【００７３】
２−ピコリン−Ｎ−オキシドの２−シアノ−６−メチルピリジンへの転化において、反応により副生物、４−シアノ−２−メチルピリジンが生じ、これを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル９０：１０〜８０：２０の勾配）によって標題化合物から分離した。
【００７４】
４−シアノ−２−メチルピリジン
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）； ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； ７．４０ （ｓ， １Ｈ）； ８．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）。
この物質を、以下の実施例８で用いた。
【００７５】
実施例７
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−メチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
実施例５に記載した方法と類似の方法で、出発物質として２−シアノ−３−メチルピリジン及びメチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）を用いて標題化合物を製造し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡ振とう）： δ １．８２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）； ６．２１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）； ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７， ７．５ Ｈｚ）； ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）； ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３・４ ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・０．２Ｈ２Ｏに対する計算値 ： Ｃ， ３５．８４； Ｈ， ４．１１； Ｎ， ７．２７； 実測値： Ｃ， ３５．４７； Ｈ， ３．７３； Ｎ， ７．３６。
【００７６】
実施例８
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（２−メチルピリド−４−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
実施例１に記載されたのと類似の方法で、出発物質として４−シアノ−２−メチルピリジン（実施例６に記載）及びメチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）を用いて標題化合物を製造し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．７２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２． ３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ３Ｈ） ； ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）； ６．２１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８，８．７ Ｈｚ）； ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； ７．７９ （ｓ， １Ｈ）； ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）； ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）； １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３・１．３５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・１．０５Ｈ２Ｏに対する計算値 ： Ｃ， ４５．９９； Ｈ， ４．２７； Ｎ， １０．５４； 実測値： Ｃ， ４６．００； Ｈ， ４．２１； Ｎ， １０．６０。
【００７７】
実施例９
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
２−シアノ−３−トリフルオロメチルピリジン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５．００ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化カリウム（２．１５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し蒸発させて褐色の残留物を得た。物質を、クロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル勾配８５／１５〜８０／２０）して油状物（０．８ｇ，１７％）として中間体ニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ）； ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ） ； ８．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）。
【００７８】
実施例５に既述した方法を用いて、商業的に入手可能なメチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）及び上記ニトリルを使用して中間体ピリジルケトンを製造した。（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル（３−トリフルオロメチルピリジ−２−イル）メチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンへの転化は、実施例５と類似の方法によって同様に実施してオフホワイトの粉末を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．６７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ６．１８１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）； ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ） ； ７．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１， ７．８Ｈｚ） ； ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ） ； ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）； １１．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【００７９】
実施例１０
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
Ｎ−（１−アザ−２−（２−ピリジル）プロパ−１−エニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アセチルピリジン（２．００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、続いて濃塩酸３滴を加えた。１時間後、反応物は濁り、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をヘキサンで磨砕し、濾過し、白色固形物（３．１２ｇ，８０％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， ６．７ Ｈｚ）； ７．９４ （ｍ， １Ｈ）； ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ８．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）； １０．０４ （ｓ， １Ｈ）。
【００８０】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ピリジルエチル）アミノ］カルボキサミド
Ｎ−（１−アザ−２−（２−ピリジル）プロパ−１−エニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を、メチルアルコール（８０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ振盪ビン中に入れた。これに、１０％パラジウム付き炭素（８５０ｍｇ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、これをメチルアルコール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮した。得られた油状物（約１．８ｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．１９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； １．３３ （ｓ， ９Ｈ）； ４．１１ （ｍ， １Ｈ）； ４．７９ （ｍ， １Ｈ）； ７．２２ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ８．２２ （ｍ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ２．４ Ｈｚ）； ８．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）。
【００８１】
（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニル）カルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（２−ピリジルエチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸、実施例１（２．４３ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ＣＭＣ（３．６９ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−ピリジルエチル）アミノ］カルボキサミド（１．８ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１６０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで一夜還流させた。冷ました溶液を濾過し、集めた不溶物をＤＣＭで洗浄した（２×１５０ｍＬ）。合わせた濾液と洗浄液を真空下で濃縮して乾燥させた。得られた黄色泡状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５クロロホルム／メチルアルコール）にかけ、黄色泡状物（３．３ｇ，８１％）として標題化合物を得た。
【００８２】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−２−イル）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル） −Ｎ−（２−ピリジルエチル）カルボキサミド（３．０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１５ｍＬ）を加え、反応物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた油状物を砕いた氷上に注いだ。細かい沈澱が形成されこれを濾過し、橙色固形物を得た。この物質をジエチルエーテルで洗浄し、次いで１／１ジエチルエーテル／メチルアルコール２０ｍＬ中で１５分間超音波処理し、そして濾過した。集めた固形物を、さらに１５分間同じ溶媒系８５ｍＬ中で再び超音波処理した。不溶物を集め、同じ溶媒系で洗浄し、５５℃で１２時間乾燥させ、オフホワイトの粉末として標題化合物（１．２９ｇ，４８％）を得た（融点＞２９０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．７７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２．３４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ３Ｈ） ； ６．３８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ７．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １，５， ８．７ Ｈｚ）； ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）； ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．３８ （はっきりしたｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）； ８．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）； １１．９８ （ｓ， １Ｈ） ； １２．８０ （ｓ， １Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・Ｈ２Ｏに対する計算値： Ｃ， ４７．２５； Ｈ， ３．９６； Ｎ， １１．６０． 実測値： Ｃ， ４７．２６； Ｈ， ３．６７； Ｎ， １１．５０。
【００８３】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
メチルアルコール（１．０ｍＬ）中の（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−２−イル）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート（０．４２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、コリンヒドロキシド（０．４９ｍＬ，ＭｅＯＨ中４５％，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、全てが溶解するまで溶液を撹拌した。これに、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３１６ｇ，純度５７〜８６％、１．０４ｍｍｏｌ〜１．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌した。追加分の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０８ｇ，純度５７−８６％，０．２ｍｍｏｌ〜０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日撹拌した。次に、固形物を濾過し、そしてメチルアルコールで洗浄した。物質をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、真空（２００ミリトール、６０℃、２時間）で乾燥し、黄色固形物として標題化合物（０．１５７ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１．６５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ６．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．０３ （ｓ， １Ｈ） ； ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）； １１．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （＋ＣＩ） ｍ／ｚ ３８５／３８７。
【００８４】
実施例１１
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
Ｎ−（１−アザ−２−（４−ピリジル）プロパ−１−エニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アセチルピリジン（２．００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、続いて濃塩酸３滴を加えた。１時間後、反応物は濁り、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をヘキサンで磨砕し、濾過し、白色固形物（３．８８ｇ，１００％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ１．４７ （ｓ， ９Ｈ）； ７．５５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ４．５ Ｈｚ）； ７．９７ （ｓ， １Ｈ） ； ７．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）； １１．２２ （ｓ， １Ｈ）。
【００８５】
（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−ピリジルエチル）アミノ］カルボキサミド
Ｎ−（１−アザ−２−（４−ピリジル）プロパ−１−エニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．０ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ振盪ビン中に入れた。これに、１０％パラジウム付き炭素（５００ｍｇ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで２４時間水素化した。ケイソウ土を通して混合物を濾過し、これをメチルアルコール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空下で濃縮した。得られた物質を９０／１０ヘキサン／ＤＣＭで磨砕し、白色固形物（１．３４ｇ，６６％）として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１．１９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； １．３４ （ｓ， ９Ｈ）； ４．０９ （ｍ， １Ｈ） ； ４．８６ （ｍ， １Ｈ）； ７．３５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）； ８．２１ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）。
【００８６】
（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（４−ピリジルエチル）カルボキサミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例１）（１．６６ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにＣＭＣ（２．８２ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ピリジルエチル）アミノ］カルボニルアミド（１．３ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０８０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、追加分のＣＭＣ（０．５００ｇ）を加え、混合物を一夜還流させた。溶液を５０℃に冷まし、追加分のジイミド（０．５００ｇ）を加え、混合物を３時間還流させた。冷ました反応混合物を濾過し、集めた不溶物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空下で濃縮して乾燥させた。得られた黄色泡状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、９２／８クロロホルム／メチルアルコール）にかけ、黄色泡状物（２．０４ｇ，７３％）として標題化合物を得た。
【００８７】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−４−イル）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）−Ｎ−（４−ピリジルエチル）カルボキサミド（２．０４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１３．５ｍＬ）を加え、反応物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた油状物を砕いた氷上に注いだ。細かい沈澱が形成され、これを濾過して橙色固形物を得た。この物質をジエチルエーテルで洗浄し、次いで１／１ジエチルエーテル／メチルアルコール４０ｍＬ中１５分間超音波処理した。物質をジエチルエーテルで洗浄し、オフホワイトの粉末として標題化合物（０．７１５ｇ，４０％）を得た（融点２４５〜２４８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ１．７４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ３Ｈ） ； ６．２４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）； ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）； ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）； １２．０３ （ｓ， １Ｈ） ； １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・０．８ Ｈ２Ｏに対する計算値： Ｃ， ４７．６１； Ｈ， ３．９１； Ｎ， １１．６８。実測値： Ｃ， ４７．８４； Ｈ， ３．７９； Ｎ， １１．５４。
【００８８】
（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
メチルアルコール（１．５ｍＬ）中の（＋／−）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ピリド−４−イル）エチル−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート（０．４００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、コリンヒドロキシド（０．４９ｍＬ，ＭｅＯＨ中４５％，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、全てが溶解するまで溶液を撹拌した。これに、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３１６ｇ，純度５７〜８６％，１．０４ｍｍｏｌ〜１．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。次に、固形物を濾過し、メチルアルコールで洗浄し真空（２００ミリトール）中で乾燥し、黄色固形物として標題化合物（０．１７６ｇ，５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ１．６５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ６．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ； ７．３０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ） ； ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ） ； ８．０３ （ｓ， １Ｈ）； ８．１４ （ｍ， ３Ｈ）； １１．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １２．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （＋ＣＩ）　ｍ／ｚ　３８５／３８７。
【００８９】
生物学的作用についての試験
試験Ａ
［３Ｈ］−ＭＤＬ１０５，５１９の結合阻害
ＮＭＤＡ受容体グリシン部位への化合物の結合は、受容体を有する脳膜へのトリチウム化されたＭＤＬ１０５，５１９の結合を阻害する試験化合物の能力を測定することによって評価することができる。
【００９０】
ラット脳膜：実験に用いたラット脳膜は、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．から入手し、そして実質的にＢ． Ｍ． Ｂａｒｏｎ等， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２５０， １６２ （１９８９）の方法に従って調製した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの大脳皮質及び海馬を含む新たな脳組織を０．３２Ｍ スクロース中で均質化し、低速度で遠心分離し、細胞膜を他の細胞成分から分離した。次いで、脱イオン水を用いて膜を３回洗浄し、続いて０．０４％トリトンＸ−１００で処理した。最後に、膜を５０ｍＭトリスクエン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で６回洗浄し、使用するまで−８０℃で凍結した。
【００９１】
［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９（７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍから購入した。冷ＭＤＬ１０５，５１９は、Ｓｉｇｍａ／ＲＢＩから購入した。結合実験は、実質的にＢ． Ｍ， Ｂａｒｏｎ等， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７９， ６２ （１９９６）のプロトコールに従って次のように実施した。実験日に、脳膜を室温で解凍し、５０ｍＭトリス酢酸緩衝液、ｐＨ７．４（「ＴＡＢ」）中に懸濁した。タンパク質１ミリリットル当たり７５マイクログラム（バイオレッド色素を用いることにより）を、競合結合に用いた。実験は、９６穴プレートを用いて実施した。膜を、種々の濃度の化合物２０μＬ及び１．２ｎＭ ［３Ｈ］ ＭＤＬ１０５，５１９と共に全体積２５０ｐＬで室温で３０分間インキューベートした。非特異的結合は、１００μＭの非標識化ＭＤＬ１０５，５１９を用いて測定した。非標識化ＭＤＬ１０５，５１９及び化合物を、ＤＭＳＯ中の１２．５ｍＭ貯蔵溶液として溶解した。
【００９２】
各穴中の最終的なＤＭＳＯ濃度を１％未満に保持し、この濃度では、結合結果が変わらないことがわかった。インキュベーション後、Ｐａｃｋａｒｄ採取器を用いて未結合の［３Ｈ］ ＭＤＬ１０５，５１９をＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上へ濾過することによって除去した。フィルターを、氷冷ＴＡＢ（合計１．２ｍＬの緩衝液）で４回洗浄した。プレートを室温で一夜で乾燥し、穴当たり４５μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ Ｏを添加した後、結合した放射活性をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で測定した。
【００９３】
ヒト脳膜
ヒト脳膜をＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．から入手し、ラット膜について記載された通りアッセイを実施した。
【００９４】
データ分析
データは、マイクロソフトエクセル表計算ソフト及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍソフトを用いて分析し、化合物の効力は、Ｋｉ（ｎＭ）として表示した。
【００９５】
試験Ｂ
ホルマリン試験
ホルマリン試験は、ラットにおけるホルマリン誘発痛感性挙動を阻害する化合物の能力を評価するアッセイである（Ｄ． Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ， 等， Ｐａｉｎ ４， １６１−１７４ （１９７７）； Ｈ． Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ 等， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４， ３５−４４ （１９９１）； Ｔ．Ｊ． Ｃｏｄｅｒｒｅ， 等， Ｐａｉｎ ５４，４３−５０ （１９９３））。試験では、ホルマリン誘発性挙動の２つの特徴的な段階が観察される。足に注射された有害化学物質（ホルマリン）に対する急性疼痛感によって起こる第一段階の反応は、０〜５分の間に生じる。注射後５〜１５分間の休止期間が続く。休止期間後、背角の中枢ニューロンの感作によって起こる第二段階の反応が１５分後に発生し、多くとも６０分を持続する。脊椎の中枢ニューロンの感作により有害な求心性の入力情報が増大し、より強い集中的な疼痛が脳に伝達される。したがって、第二段階の反応の阻害は、薬物作用の主要なメカニズムを示している。
【００９６】
ホルマリン試験の方法は、次のように実施することができる：雄ラットをプレキシグラス室中に入れ、３０〜４５分間を観察してラットの基準線となる活動度を観察した。動物を、ビヒクル又は異なる用量の試験化合物で前処理し、そしてビヒクル又は試験化合物を投薬して３時間後、後脚背側の皮膚下に１％滅菌ホルマリン０．０５ｍＬを注射した。第一段階（０〜５分）及び第二段階（２０〜３５分）の間に脚が畏縮する回数（反応）を評価して記録した。畏縮反応は、生理食塩水の対照群の平均評点と比較することができ、阻害パーセントとして算出した。ＥＤ５０は、第一又は第二段階の反応において、痛感性反応の５０％を阻害する化合物の用量である。
【００９７】
痛感性反応の阻害％ は、以下のように算出することができる。
【数１】
2004509965.tif 000008
化合物の効果の有意性を決定するための統計的分析に、スチューデントｔ検定を用いることができる。
【００９８】
試験Ｃ
ニューロパシー的疼痛モデル（慢性狭搾損傷）
化合物の抗痛覚過敏性を、慢性狭搾損傷（「ＣＣＩ」）モデルで試験することができる。試験は、損傷及び圧迫から直接に、又は感染症、癌、代謝状態、毒素、栄養欠損、免疫学的な機能不全及び筋骨格の変化といったような広範囲にわたる疾患から間接的に生じる可能性がある神経損傷と関係があるニューロパシー的疼痛についてのモデルである。モデルでは、ラットにおいて神経結紮により片側のみ末梢痛覚過敏を引き起こす（Ｇ． Ｊ． Ｂｅｎｎｅｔｔ， 等， Ｐａｉｎ ３３， ８７−１０７ （１９８８））。
【００９９】
手順としては、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタールで麻酔をかけ、大腿二頭筋の鈍的剥離（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）により腿部中央のところで総坐骨神経を露出させた。坐骨神経の三分枝に近い神経部分（約７ｍｍ）を組織から解放し、クロム腸線縫合糸を用いて４箇所で結紮した。縫合糸を約１ｍｍの結紮間隔で縛った。切開部を重ねて閉じ、動物を回復させた。熱性痛覚過敏は、ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｅｓｔを用いて測定した（Ｋ． Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ 等， Ｐａｉｎ ３２， ７７−８８ （１９８８））。試験を行うため、動物を高いガラス床に慣らした。放射熱供給源を、皮膚への損傷を防止するため２０秒遮断装置（２０ ｓｅｃｏｎｄ ｃｕｔ−ｏｆｆ）を備えたガラス床を通して後脚足底中央（坐骨神経領域）に狙いを定めた。両後脚における逃避反射に対する潜伏時間を記録した。
【０１００】
本試験において、結紮された神経で傷ついた脚は、無傷の又は疑似手術した脚と比べて、脚の逃避状潜伏時間がより短いことがわかった。試験化合物に対する反応を経口投与後の異なる時間で評価して、化合物の効果の開始及び持続時間を決定した。試験を実施する際、ＣＣＩラットの群は、５日間、毎日３回、ビヒクル又は試験化合物のいずれかを経口的に摂取する。脚の逃避潜伏時間を、毎日、最初の日用量の１０分前及び２又は３時間後に測定した。化合物の効力をビヒクル処置された群と比較して痛覚過敏の平均減少パーセントとして算出した。化合物の効力は、痛覚過敏において統計学的に有意な減少量％が得られるｍｇ／ｋｇ／日最小有効量（ＭＥＤ）として表示することができ、その際、抗痛覚過敏効果％は、次のように算出することができる。
【０１０１】
【数２】
2004509965.tif 000009
データ分析は、多平均比較試験（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅａｎｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔ）（ダネット検定）によって実施することができる。
【０１０２】
表１は、本発明の特定の化合物についての試験Ａの結果を示している。
【表１】
2004509965.tif 000010
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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