(57)【要約】式Iの化合物であって、式中、ZはSO2(N6)またはN(R7)SO2またはN（R7)SO2N(R6)であり、メタロプロテイナーゼ阻害剤、特にMMP12の阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはイ
ンビボ加水分解可能エステル；
【化１】
2004523583.tif 000152
式中、
Xは、NR1、O、Sより選択される;
Y1およびY2は、独立的にO、Sより選択される;
Zは、SO2N(R6)、N(R7)SO2、N(R7)SO2N(R6)より選択される;
mは、1または2である;
Aは、直接的結合、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、またはN、O、S、SO、SO2より選択される１つのヘテロ基、またはN、O、S、SO、SO2より選択されかつ少なくとも2炭素原子によって分離される2つのヘテロ基を含む(C1-6)ヘテロアルキルより選択される;
R1は、H、(C1-3)アルキル、ハロアルキルより選択される;
それぞれのR2およびR3は、H、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-ヘテロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアリール-ヘテロアルキル、アリール-アリール、アリール-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキルより選択される;
それぞれのR4は、独立的にH、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたはハロアルキルより選択される;
R6は、H、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール-ヘテロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアリール-ヘテロアルキル、アリール-アリール、アリール-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリールより選択される;
それぞれのR2、R3およびR6ラジカルは、独立的にアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノスルホン、N,N-ジアルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミン、カルボキシ、アルキル-カルボキシ、ニトロより選択される1または2以上の基で所望により独立的に置換されてもよい;
所望によりR2およびR3は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR4およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得る;
R5は、それぞれ独立的にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより選択される7までの環原子の1、2または3環構造を含む単環式、二環式または三環式基であり、それぞれの環構造はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アミノカルボキシ、N-アルキルアミノ-カルボキシ、N,N-ジアルキルアミノ-カルボキシより独立的に選択される1または2以上の置換基によって所望により置換されてもよく、ここで、いずれかの置換基内のいずれかのアルキルラジカルはそれ自体ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、N-アルキルスルホンアミノ、N-アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホニル、N-アルキルアミノスルホニル、カルボキシレート、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、N-アルキルアミノカルボキシ、N,N-ジアルキルアミノカルボキシより選択される1または2以上の基で所望により置換されてもよい;
R5は、二環式または三環式基であるとき、それぞれの環構造は、直接的結合によって、-O-によって、(C1-6)アルキルによって、(C1-6)ハロアルキルによって、(C1-6)ヘテロアルキルによって、(C1-6)アルケニルによって、(C1-6)アルキニルによって、スルホンによって次の環構造と結合し、または次の環構造と縮合する;
R7は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)ヘテロアルキル、(C2-6)シクロヘテロアルキルより選択される;
ただし：
Xは、NR1であり、R1は、Hであり、Y1は、Oであり、Y2は、Oであり、Zは、SO2N(R6)であり、R6は、Hであり、R2は、Hであり、mは、1であり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、かつAは、直接的結合であるとき、そのときR5は、フェニル、p-ニトロ-フェニル、p-エトキシフェニルまたはm-メチルフェニルではない;
Xは、SまたはNR1でありかつR1は、Hであり、Y1は、O、Y2は、O、Zは、SO2N(R6)、R6は、アルキル、R2は、H、mは、1、R3およびR4のいずれかは、Hおよびその他は、アルキルであり、R3およびR6またはR4およびR6は結合して5-員環を形成し、かつAは、直接的結合であるとき、そのときR5は、フェニルではない。
【請求項２】
請求項１の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、Xは、NR1であり、R1は、Hまたは(C1-3)アルキルまたはC1-3)ハロアルキルであり、Y1およびY2の少なくとも1つは、Oであり、Zは、SO2N(R6)であり、mは、1である化合物。
【請求項３】
請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R2は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルキル-シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアルキル-アリールである化合物。
【請求項４】
請求項1ないし３のいずれかの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、それぞれのR3およびR4は、独立的H、メチルにより選択される化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R3およびR4は5-または6-員環を形成し、またはR3およびR6は5-または6-員環を形成し、またはR4およびR6は5-または6-員環を形成し、またはR2およびR3は5-員環を形成し、またはR2およびR6は5-員環を形成する化合物。
【請求項６】
請求項1ないし５のいずれかの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R5は1、2または3つの所望により置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール5-または6-員環を含む化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R5は、2または3つの所望により置換されてよい環構造を含む二環式または三環式基である化合物。
【請求項８】
請求項１の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、Y1は、Oであり、Y2は、Oであり、Xは、NR1であり、R1は、Hであり、R2は、Hであり、mは、1であり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、Zは、SO2N(R6)であり、R6は、H、(C1-4)アルキル、メチルベンジル、またはメチルピリジルであり、Aは、直接的結合であり、かつR5は、2または3つの所望により置換されてもよい環構造を含む二環式または三環式基である化合物。
【請求項９】
請求項1の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、Y1は、Oであり、Y2は、Oであり、Xは、NR1であり、R1は、Hであり、R2は、H、メチル、またはベンジルであり、mは、1であり、R3は、Hまたはメチルであり、R4は、Hであり、Zは、SO2N(R6)であり、R6は、Hであり、Aは、直接的結合であり、かつR5は、2または3つの所望により置換されてもよい環構造を含む二環式または三環式基である化合物。
【請求項１０】
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル；
【化２】
2004523583.tif 000153
式中、
それぞれのG1およびG2は、それぞれがシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより独立的に選択される7までの環原子を含む単環式環構造であり、それぞれの環構造は独立的にハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、アルキルカーバメート、アルキルアミドより独立的に選択される1または2つの置換基によって所望により置換されてもよく、ここで、いずれかの置換基内のいずれかのアルキルラジカルそれ自体はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシより選択される1または2以上の基で所望により置換されてもよい;
Zは、SO2N(R6)である;
Bは、直接的結合、O、(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアルキルより選択される;
R2は、H、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アミドアルキル、チオアルキルより選択され、またはR2は、式III
【化３】
2004523583.tif 000154
の基である；
CおよびDは、独立的に直接的結合、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはN、OまたはSより選択される1または2つのヘテロ原子を含む(C1-C6)ヘテロアルキルから選択され、その結果2つのヘテロ原子が存在するとき、それらは少なくとも2炭素原子によって分離される；
G3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより独立的に選択される7までの環原子を含む単環式環構造であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシより選択される1または2以上の基で置換されてよいアルキルより独立的に選択される1または2置換基によって所望により置換されてもよい;
所望によりR2は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノ-スルホン、N,N-ジアルキルアミノ-スルホン、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ、アルキルカルボキシで置換されてもよい;
R3およびR4は、Hまたは(C1-3)アルキルより選択される;
R6は、H、(C1-3)アルキルアミノより選択され、またはR6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルによって所望により置換されてもよい(C1-3)アルキルである;
所望によりR2およびR3は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR4およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得る。
【請求項１１】
請求項１０の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、Zは、SO2N(R6)であり、かつ基ZのS原子は、G2環に付着される化合物。
【請求項１２】
請求項１０または１１の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、Bは、直接的結合またはOである化合物。
【請求項１３】
請求項１０ないし１２のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、
式中、R2は、所望により置換されず、またはR2は、H、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキルまたはハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノ-スルホン、N,N-ジアルキルアミノ-スルホン、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ、アルキルカルボキシで所望により置換されてもよいヘテロアリール-(C1-6)アルキルより選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１０ないし１３のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、それぞれのR3およびR4は、Hである化合物。
【請求項１５】
請求項１０ないし１４のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R6は、H、ベンジルまたはメチレンピリジンである化合物。
【請求項１６】
請求項１０ないし１５のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、G1およびG2はそれぞれアリールまたはヘテロアリールより選択される化合物。
【請求項１７】
請求項10ないし16のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、式中、R3およびR4は5-または6-員環を形成し、またはR3およびR6は5-または6-員環を形成し、またはR4およびR6は5-または6-員環を形成し、またはR2およびR3は5-員環を形成し、またはR2およびR6は5-員環を形成する化合物。
【請求項１８】
請求項１の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１０の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
メタロプロテイナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、温血動物に治療的有効量の式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルを投与することを含む方法。
【請求項２１】
式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能前駆体の、1または2以上のメタロプロテイナーゼ酵素によって介在される疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらの化合物を含む医薬組成物と、その使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞の媒介物の加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストはN.M. Hooper et al.、(1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；侵入性血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。
【０００５】
ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム性硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、AndersonおよびShinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatoryおよびImmunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラークKangavariにおいて、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている[Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された[J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解において、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に一致して [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築の間に [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；および人工股関節の無菌状態の緩和の間に [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼ Ｂ；９２ｋＤａ タイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａ ゼラチナーゼ)は、始めに単離され、クローン化され、１９８９年に配列決定された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221、訂正の発表 J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570)。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の、優れた情報源である：T.H. VuおよびZ. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases (1998) W.C. ParksおよびR.P. Mecham 編  pp115-148.  Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。このin vivoでの活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプIVコラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
【００１０】
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
【００１１】
ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えばＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状、例えば心筋梗塞などを引き起こすアテローム性硬化症におけるプラーク破裂、のような疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。
【００１２】
ＭＭＰ−８(コラゲナーゼー２、好中球コラゲナーゼ)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素であり、好中球において優先的に発現される。近年の研究では、ＭＭＰ−８が、他の細胞、例えば骨関節炎の軟骨細胞においても発現されることが示されている [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]。好中球によって生産されるＭＭＰは、組織の再構成を引き起こし得、従って、ＭＭＰ−８をブロックすることは、例えば肺などの繊維性疾患において、また肺気腫のような破壊性疾患において、有益な効果を有する。ＭＭＰ−８はまた、骨関節炎において、増大するように制御されることが見出されており、このことは、ＭＭＰ−８をブロックすることが、該疾患において有益であり得ることも示している。
【００１３】
ＭＭＰ−３(ストロメライシン−１)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素である。ＭＭＰ−３の活性は、炎症性歯肉から摘出された腺維芽細胞において、示されており [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424]、酵素のレベルが歯肉疾患の重症度に関連している [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res., 22:81-88]。ＭＭＰ−３はまた、様々な慢性の潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生産されている [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest., 94:79-88]。ＭＭＰ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、増殖しつつある表皮部位に当たる損傷末端から遠位で、基底ケラチノサイトの近くで検出された。ＭＭＰ−３は、従って、表皮の治療を妨げる。数人の研究者が、リウマチ性および骨関節炎の患者から得た滑液中で、コントロールに比べ、ＭＭＰ−３が一貫して高いことを示してる [Walakovits L. A. et al, (1992) Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol., 20:693-697]。これらの研究は、ＭＭＰ−３の阻害剤が、細胞外マトリックスの分解を伴う疾患、リンパ球の浸潤による炎症を引き起こす疾患、または組織の機能に必要な構造的完全性を損なう疾患を処置すると考える基礎を提供する。
【００１４】
メタロプロテイナーゼ阻害剤の幾つかは既知である(例えば Beckett R.P.およびWhittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。化合物の異なるクラスによって、様々なメタロプロテイナーゼを阻害するための活性と選択性の程度が異なり得る。
【００１５】
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) は、広範囲の既知のＭＭＰ阻害剤化合物をレビューしている。彼らは、有効なＭＭＰ阻害剤が、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛イオン(II)にキレートし得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用する少なくとも１つの官能基、および酵素のサブサイトと有効な van der Waals 相互作用を行う１もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、カルボン酸基、ヒドロキサム酸基、スルフヒドリル、またはメルカプトなどを含む。例えば、Whittaker M. et al らは、下記のＭＭＰ阻害剤を検討している：
【化１】
2004523583.tif 000002
上記の化合物は、臨床的な開発に入った。該化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基、Ｐ１の位置でのトリメチルヒダントイニルエチル基、およびロイシニル−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル バックボーンを有する。
【００１６】
【化２】
2004523583.tif 000003
上記の化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基と、Ｐ１の位置にイミド基を有する。
【００１７】
【化３】
2004523583.tif 000004
上記の化合物は、関節炎の処置のために開発された。該化合物は、非ペプチド性サクシニル ヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１の位置にトリメチルヒダントイニルエチル基を有する。
【００１８】
【化４】
2004523583.tif 000005
上記の化合物は、コラゲナーゼを阻害するフタルイミド誘導体である。該化合物は、非ペプチド性スクシニルヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１に環状イミド基を有する。Whittaker M. et al はまた、Ｐ１に環状イミド基を、そして様々な亜鉛結合基(スクシニルヒドロキサメート、カルボン酸、チオール基、リンをベースとした基)を有する別のＭＭＰ阻害剤を検討している。
【００１９】
【化５】
2004523583.tif 000006
上記の化合物は、ＭＭＰ８およびＭＭＰ９のよい阻害剤であることが分かっている(国際特許出願 WO9858925, WO9858915)。これらは、ピリミジン−２,３,４−トリオン亜鉛結合基を有する。
【００２０】
下記の化合物は、ＭＭＰ阻害剤として既知ではない。
Lora-Tamayo, M et al(1968, An. Quim 64(6):591-606)は、強力な抗癌剤としての以下の化合物の合成を記載する：
【化６】
2004523583.tif 000007
【００２１】
チェコ特許番号151744（19731119)および152617（1974022)は、以下の化合物の合成および抗痙攣活性を記載する：
【化７】
2004523583.tif 000008
【００２２】
米国特許番号3529019(19700915)は、中間体として使用される以下の化合物を記載する：
【化８】
2004523583.tif 000009
【００２３】
PCT特許出願番号WO00/09103は、以下の物（化合物81および83、表A、47頁）を含む視覚障害を処置するための有用な化合物を記載する：
【化９】
2004523583.tif 000010
【００２４】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ類、例えばＭＭＰ−１２の阻害に特に興味深い新しいクラスの化合物を見出している。該化合物は、既知のメタロプロテイナーゼ阻害剤では見られない金属結合基を有するメタロプロテイナーゼ阻害剤である。特に、我々は、強力なＭＭＰ１２阻害剤であり、かつ望ましい活性プロフィールを有する化合物を見出している。本発明の化合物は有益な活性、選択性、および／または薬物動態学的特性を有する。
【００２５】
本発明のメタロプロテイナーゼ阻害化合物は、金属結合基および１個もしくはそれ以上の別の官能基もしくは側鎖を含む。該化合物は、金属結合基が、式(ｋ)：
【化１０】
2004523583.tif 000011
[式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
上記の何れのアルキルも、直鎖もしくは分枝であり得；
上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルである]を有することを特徴とする。
【００２６】
メタロプロテイナーゼ阻害化合物は、メタロプロテイナーゼ(例えばＭＭＰの１つ)の活性を阻害する化合物である。非限定的な実施例によって、阻害化合物は、in vitro において、０.１−１００００nMの範囲のＩＣ５０を示し得、好ましくは０.１−１０００nMのＩＣ５０を示し得る。
【００２７】
金属結合基は、酵素の活性部位中の金属イオンに結合し得る官能基である。例えば、金属結合基は、ＭＭＰ阻害剤中の亜鉛結合基であり、活性部位の亜鉛(II)イオンに結合する。式(ｋ)の金属結合基は、５員環構造をベースとし、好ましくはヒダントイン基であり、最も好ましくは、５位で置換された１−Ｈ,３−Ｈ−イミダゾリジン−２,４−ジオンである。
【００２８】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉの化合物を提供する：
【化１１】
2004523583.tif 000012
式中、
Xは、NR1、O、Sより選択される;
Y1およびY2は、独立的にO、Sより選択される;
Zは、SO2N(R6)、N(R7)SO2、N(R7)SO2N(R6)より選択される;
mは、1または2である;
Aは、直接的結合、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、またはN、O、S、SO、SO2より選択されるヘテロ基を含む、またはN、O、S、SO、SO2より選択される2ヘテロ基を含む、かつ少なくとも2炭素原子によって分離される(C1-6)ヘテロアルキルより選択される;
R1は、H、(C1-3)アルキル、ハロアルキルより選択される;
それぞれのR2およびR3は、独立的にH、ハロゲン(好ましくはフッ素)、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-ヘテロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアリール-ヘテロアルキル、アリール-アリール、アリール-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキルより選択される;
【００２９】
それぞれのR4は、独立的にH、ハロゲン(好ましくはフッ素)、(C1-3)アルキルまたはハロアルキルより選択される;
R6は、H、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール-ヘテロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアリール-ヘテロアルキル、アリール-アリール、アリール-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-ヘテロアリールより選択される;
それぞれのR2、R3およびR6ラジカルは、独立的に1または2以上の(好ましくは1)アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノスルホン、N,N-ジアルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミン、カルボキシ、アルキル-カルボキシ、ニトロより選択される基で所望により置換されてもよい;
【００３０】
所望によりR2およびR3は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR4およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得る;
R5は、それぞれ独立的にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより選択される7環原子までの1、2または3環構造を含む単環式、二環式または三環式基であり、それぞれの環構造はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、アミノカルボキシ、N-アルキルアミノ-カルボキシ、N,N-ジアルキルアミノ-カルボキシより独立的に選択される1または2以上の置換基によって所望により独立的に置換されてよく、ここで、いずれかの置換基内のいずれかアルキルラジカルそれ自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、N-アルキルスルホンアミノ、N-アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホニル、N-アルキルアミノスルホニル、カルボキシレート、アルキルカルボキシ、アミノカルボキシ、N-アルキルアミノカルボキシ、N,N-ジアルキルアミノカルボキシより選択される1または2以上の基で所望により置換されてもよい;
【００３１】
R5は、二環式または三環式基であるとき、それぞれの環構造は、次の環構造と直接的結合によって、-O-によって、(C1-6)アルキルによって、(C1-6)ハロアルキルによって、(C1-6)ヘテロアルキルによって、(C1-6)アルケニルによって、(C1-6)アルキニルによって、スルホンによって結合しても良く、または次の環構造と縮合してもよい;
R7は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)ヘテロアルキル、(C2-6)シクロヘテロアルキルより選択される;
前概説のいずれかのヘテロアルキル基は、N、O、S、SO、SO2より独立的に選択される1または2以上のヘテロ基を含むヘテロ原子-置換されたアルキルであり、(ヘテロ基はヘテロ原子または原子の基である);
前概説いずれかのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は独立的にN、O、S、SO、SO2より選択される1または2以上のヘテロ基を含む;
前概説いずれかのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、直鎖または分枝であってよい;ただし特記するときはこの限りでなく、前概説いずれかのアルキル基は、好ましくは(C1-7)アルキルおよびもっとも好ましくは(C1-6)アルキルである;
【００３２】
ただし:
Xは、NR1、R1は、H、Y1は、O、Y2は、O、Zは、SO2N(R6)、R6は、H、R2は、H、mは、1、R3は、H、R4は、H、およびAは、直接的結合であるとき、そのときR5は、フェニル、p-ニトロ-フェニル、p-エトキシフェニルまたはm-メチルフェニルでない;
Xは、SまたはNR1およびR1は、H、Y1は、O、Y2は、O、Zは、SO2N(R6)、R6は、アルキル、R2は、H、mは、1、R3およびR4のいずれかは、Hおよびその他は、アルキル、R3およびR6またはR4およびR6は結合して5-員環を形成し、かつAは、直接的結合であるとき、そのときR5は、フェニルでない。
【００３３】
式Iの好ましい化合物は、式中、以下のいずれかの1または2以上に当てはまるものである:
Xは、NR1である;
Zは、SO2N(R6)、特にここで、基ZのS原子は、式Iの化合物中基Aに付着される;
Y1およびY2の少なくとも1つは、Oである;特に両方のY1およびY2は、Oである;
mは、1である;
R1は、H、(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキルである;特にR1は、Hである;
R2は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル-アルキル、アルキル-シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロアルキル-アリールである;特にR2は、アルキル、アミノアルキルまたはヘテロアリール-アルキルである。
【００３４】
R3および/またはR4は、Hである;
R3および/またはR4は、メチルである;
R3およびR4は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、またはR3およびR6は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、またはR4およびR6は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成する;特にR3およびR6は5-または6-員環、もっとも好ましくは5-員環を形成する;
R2およびR3を形成する5-員環またはR2およびR6を形成する5-員環;
R5は1、2または3つの所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール5-または6-員環を含む;
R5は、2または3つの所望により置換された環構造を含む二環式または三環式基である;
【００３５】
R3およびR6は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、またはR4およびR65-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、かつR5は、2または3つの所望により置換された環構造を含む二環式または三環式基である。
特に好ましい式Iの化合物は、式中、R5は、2または3つの所望により置換された環構造を含むものである。
【００３６】
例えば、式Iの特定の化合物は、式中、Y1は、O、Y2は、O、Xは、NR1、R1は、H、R2は、H、mは、1、R3は、H、R4は、H、Zは、SO2N(R6)、R6は、H、(C1-4)アルキル、メチルベンジル、またはメチルピリジル、Aは、直接的結合、かつR5は、2または3つの所望により置換された環構造を含む二環式または三環式基であるものである。いくつかのそのような化合物は、実施例1および2に記載する。
他の式Iの特定の化合物は、式中、Y1は、O、Y2は、O、Xは、NR1、R1は、H、R2は、H、メチル、またはベンジル、mは、1、R3は、Hまたはメチル、R4は、H、Zは、SO2N(R6)、R6は、H、Aは、直接的結合、かつR5は、2または3つの所望により置換された環構造を含む二環式または三環式基であるものである。いくつかのそのような化合物は、実施例3に記載する。
【００３７】
本発明はさらに、式IIの化合物を提供する：
【化１２】
2004523583.tif 000013
式中、
それぞれのG1およびG2は、それぞれシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより独立的に選択される7までの環原子を含む単環式環構造であり、それぞれの環構造は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、アルキルカルバメート、アルキルアミドより選択される1または2置換基によって独立的に所望により置換され、ここで、いずれかの置換基中のいずれかのアルキルラジカルそれ自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシより選択される1または2以上の基で所望により置換されてもよい;
【００３８】
Zは、SO2N(R6)である;
Bは、直接的結合、O、(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアルキルより選択される;
R2は、H、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アミドアルキル、チオアルキルより選択され、またはR2は、式IIIの基である；
【化１３】
2004523583.tif 000014
CおよびDは、独立的に直接的結合、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはN、OまたはSより選択される1または2ヘテロ原子を含む(C1-C6)ヘテロアルキルより選択され、その結果2ヘテロ原子が、存在するとき、これらは、少なくとも2炭素原子によって分離される;
【００３９】
G3は、独立的にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより選択される7までの環原子を含む単環式環構造であって、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホン、ハロアルキルスルホン、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシより選択される1または2以上の基で置換されたアルキルより選択される1または2置換基で独立的に置換される;
所望によりR2は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノ-スルホン、N,N-ジアルキルアミノ-スルホン、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ、アルキルカルボキシで置換される;
R3およびR4は、独立的にHまたは(C1-3)アルキルより選択される;
【００４０】
R6は、H、(C1-3)アルキルアミノより選択され、またはR6は、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルで置換される(C1-3)アルキルである;
所望によりR2およびR3は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR2およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR4は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR3およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR4およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得る;
【００４１】
前概説のいずれかのヘテロアルキル基は、独立的にN、O、S、SO、SO2、(ヘテロ基はヘテロ原子または原子の基である)より選択される1または2以上のヘテロ基を含むヘテロ原子-置換されたアルキルである;
前概説いずれかのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立的にN、O、S、SO、SO2より選択される1または2以上のヘテロ基を含む;
前概説アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は直鎖または分枝であり得る;ただし特記するときはこの限りでなく、前概説いずれかアルキル基は、好ましくは(C1-7)アルキルおよびもっとも好ましくは(C1-6)アルキルである。
【００４２】
式IIの好ましい化合物は、式中、以下の1または2以上にあてはまるものである:
Zは、SO2N(R6)および基ZのS原子は、G2環に付着される;
Bは、直接的結合またはOである;
R2は、所望により置換され、またはR2は、H、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキルまたはヘテロアリール-(C1-6)アルキルで所望により置換されてもよいハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノ-スルホン、N,N-ジアルキルアミノ-スルホン、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ（caboxy）、アルキルカルボキシより選択される;
それぞれのR3およびR4は、Hである;
【００４３】
R6は、H、ベンジルまたはメチレンピリジンである;
G1およびG2はそれぞれアリールまたはヘテロアリールより選択される;
R3およびR4は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、またはR3およびR6は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し、またはR4およびR6は5-または6-員環(好ましくは5-員環)を形成し;特にR3およびR6は5-または6-員環、もっとも好ましくは5-員環を形成する;
R2およびR3は5-員環を形成し、またはR2およびR6は5-員環を形成する。
【００４４】
式IIの特に好ましい化合物は、式中、Zは、SO2N(R6)および基ZのS原子は、G2環に付着されるものである。
例えば、本発明の特定の化合物は、式II、式中、
(a)Bは、直接的結合またはOである;かつZは、SO2N(R6)であり;かつR2は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N-アルキルアミノ-スルホニル、N,N-ジアルキルアミノ-スルホニル、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ（caboxy）、アルキルカルボキシで所望により置換されてもよいH、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキルまたはヘテロアリール-(C1-6)アルキルより選択される;かつそれぞれのR3およびR4は、Hであり;かつR6は、H、ベンジルまたはメチレンピリジンである;または
【００４５】
(b)Zは、SO2N(R6)であり、かつR3は、H、およびR4は、H(式II'の化合物)であり、ここで、R2は、所望により置換されない;好ましくはG1およびG2はそれぞれアリールまたはヘテロアリールより選択される:
【化１４】
2004523583.tif 000015
R2の好適な値は以下のとおりである:
【化１５】
2004523583.tif 000016
【化１６】
2004523583.tif 000017
【００４６】
R5の好適な値は以下のとおりである：
【化１７】
2004523583.tif 000018
【００４７】
本発明の化合物における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様である。
【００４８】
本発明の化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性形と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：第３版：著者 J. March、p104-107 参照)、例えば、便宜な光学活性補助分子種を有するジアステレオマー誘導体を形成した後、分離し、さらに該補助分子種を切断することを含む方法を用いて個々の光学活性形に分離され得る。
【００４９】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Iの化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むその混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００５０】
本発明の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００５１】
前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤である。式Iの化合物における上記の適応症は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。
【００５２】
本発明の特定の化合物は、特にＭＭＰ１３および／またはＭＭＰ９および／またはＭＭＰ８および／またはＭＭＰ３の阻害剤として使用する化合物である。
【００５３】
本発明の化合物は、望ましい選択的なプロフィールを示す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００５４】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、 in vivoで加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００５６】
メタロプロテイナーゼ阻害剤である本発明の化合物(式Ｉ、またはIIの化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのin vivoで加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤される。
【００５７】
従って、別の態様において、我々は、本発明の化合物(例えば 式ＩまたはIIの化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそれらの in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投薬による、または吸入による等の、標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって処方され得る。
【００５９】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量、０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、投与を受けた本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別に依存し、かつ処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００６１】
従って、さらなる態様において、我々は、ヒトもしくは動物の体の治療的処置方法において使用するための、または治療薬として使用するための、式Ｉまたは式 II の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。我々は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。特に、我々は、ＭＭＰ１２ および／または ＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／または ＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３ および／または アグリカナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；特にＭＭＰ１２またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；最も特別にはＭＭＰ１２が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。
【００６２】
特に我々は、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルであって、ヒトまたは動物体の治療的処置の方法における使用のためまたは治療剤としての使用のためのものを提供する（例えば、MMP12および/またはMMP13および/またはMMP9および/またはMMP8および/またはMMP3によって介在される疾患または状態の処置での使用；特にMMP12またはMMP9；最も特にMMP12）。
【００６３】
さらなる態様において、我々は、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法を提供する。
【００６４】
例えば、我々は、メタロプロテイナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、温血動物に、治療的有効量の式IIの化合物（またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル）を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、式IIの化合物（またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル）の、1または2以上のメタロプロテイナーゼ酵素によって介在される疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における使用を提供する。
【００６５】
メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎や骨関節炎)、アテローム性硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を伴う疾患、人工股関節の弛み、歯周病、繊維性疾患、梗塞および心臓病、肝臓繊維症および腎臓繊維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの破壊に関する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症(ＭＳ)など、および血液疾患を含む。
【００６６】
本発明の化合物の製造
別の側面では、本発明は、式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステルの製造方法を提供し、以下の(a)ないし(c)に記載のとおりである。関連する出発材料の多くは、商業的にまたは他にも利用可能でありまたは既知方法によって合成し得、または科学文献に見出し得ることが理解される。
【００６７】
(a)式Iの化合物、ここでY1およびY2がそれぞれOであり、ZがSO2N(R6)であり、Aが直接的結合であり、XがNR1であり、R1はHであり、R２はHであり、ｍは１であり、R3はHであり、R4はHであり、かつRおよびR6は、式Iでの定義の通りであるもの、を、スキームIにしたがって製造し得る。
R6がHであるとき、式IVのN1-BOC-D-ジアミノプロピオン酸誘導体を、式Vの好適なスルホニルクロリドと、塩基性媒体中で反応させ、式VIのスルホンアミドを形成する。酸媒体中の脱保護、対応する尿素ヘの、シアン酸カリウムとの反応および酸媒体中の最終結晶化は、式Iの化合物をもたらす。
【００６８】
R6がアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびn-ブチルであるとき、式IVのN2-アルキル-N1-BOC-D-ジアミノプロピオン酸を、Andruszkiewics, R.:Pol.J.Chem, 62,257,(1988)にしたがって製造する。
R6が所望により置換されたベンジル、メチルベンジル、メチルピリジル、メチルヘテロアリールであるとき、式IVのN2置換されたアミノ酸を、Helv.Chem.Acta,46,327,(1963)にしたがって製造する。
【００６９】
スキーム１
【化１８】
2004523583.tif 000019
IV-VIの反応は、好ましくは、環境ないし還流温度で、1ないし24時間にわたり、所望により塩基の存在下の好適な溶媒中で実施する。好ましくは溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジクロロメタンを、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンまたはアルカリ金属カルボネートのような塩基と、環境温度で2-16時間反応時間にわたり、または反応がクロマトグラフ的または分光学的方法によって検出されるように達成されるまで使用する。式Vのスルホニルクロリドの、種々の第2級アミンとの反応は、以前文献に記載され、そして条件の変形は、当業者に明かである。式Vの化合物の別形は、商業的に入手可能であり、またはそれらの合成は、文献に記載される。式VIの具体的誘導体は当業者既知手法にしたがって作成し得る。
【００７０】
(b)式Iの化合物、ここでY1およびY2がそれぞれOであり、ZがSO2N(R6)であり、R6がHであり、Aが直接結合であり、XがNR1であり、R1がHであり、Mが１であり、かつR2、R3、R4およびR5が式Iでの定義の通りであるものを、スキーム1にしたがって製造し得る。
R2がHであり、R3がHであり、かつR4がアルキルまたはアリールである化合物は、Fehrentz, JA, Castro,B.;Synthesis, 676,(1983)にしたがって製造される式VIIの対応するBOCN保護したαアミノ酸アルデヒドから出発して製造し得る。
【００７１】
R2がアルキルまたはアリール、R3がHであり、かつR4がアルキルまたはアリールである化合物は、スキーム2に記載のように、式VIIの、対応するBOCN保護したαアミノケトンから出発して製造し得る。該BOCN保護したαアミノケトンは、Nahm, S, Weinreb,SM:Tetrahedron Lett.22,3815,(1981)にしたがって、所望によりR6がHでないとき、Shuman, Robert T. US 4448717 A 19840515にしたがって製造し得る。
【００７２】
スキーム２に示される方法によって製造した幾つかの化合物は、実施例3に記載する。
スキーム２
【化１９】
2004523583.tif 000020
式VIIの化合物を、アルカリシアニドおよび炭酸アンモニウムと反応させ（Strecker反応）、式VIIaの対応するヒダントインをもたらす。ジアステレオ異性体は、所望により、これらの残りの合成工程のいずれかの後分離することができる：結晶化によるアミノ中間体の脱保護後の、シリカゲルクロマトグラフィーにおける式VIIaのカーバメートおよび式Iのスルホンアミド化合物。アミン中間体を所望により使用して、前記(a)スルホニル化で記載のような式Vのスルホニルクロリドと塩基性媒体中で直接的にカップリングさせ、式Iの化合物を形成する。
【００７３】
反応VIIないしVIIaは、好ましくは閉鎖スチール容器中で、水性アルコール溶媒中で、90-130℃で3-16時間または反応の終わりが、クロマトグラフィーまたは分光学的方法によって検出されるように達成されるまで実施する。1-4培過剰のシアニド塩、好ましくは1-2当量、および2-6倍過剰の炭酸アンモニウム、好ましくは4-6当量での処理は、式VIIaのヒダントインをもたらす。スキーム１でのような脱保護およびスルホニル化は式Iの化合物をもたらす。
【００７４】
式VIIのアミノアルデヒドまたはケトンおよびこれらの保護誘導体は、商業的に入手可能であり、式VIIのαアミノアルデヒドおよびケトンへの他の方法。式VIIaの特異的誘導体は、当業者によって既知の方法にしたがって作成し得る。
【００７５】
(c)式Iの化合物、ここでY1およびY2はそれぞれOであり、XはNR1であり（R1=H)、Z=N(R7)SO2であり、ｍ＝１であり、R4＝Hであり、かつR２、R3、R5およびR７は式Iの定義の通りであるものは、式VIIIここでR2、R3、R５、R7およびAは式Iの定義の通りであるものを、式IXのスルホニルクロリドと、極性非プロトン性溶媒、例えばTHFまたはDMF中で、塩基、例えばアルカリカルボネートまたは第３級アルキルアミンまたはポリマー性アミンの存在下で反応させることによって製造し得る。
【００７６】
【化２０】
2004523583.tif 000021
式VIIIのアミンは文献で周知であり、そして多くの商業的源から利用可能である。式VIIIの化合物の具体的新規別形は、当業者に既知の方法にしたがって作成し得る。式IXのスルホニルクロリドは、式Xのスルフィドまたはジスルフィドの塩素酸化によって製造し得、ここでR8は例えば水素、イソプロピル、ベンジルまたはスルフィドのような基であり、その結果式Xは、対称性ジスルフィドを含む。
【化２１】
2004523583.tif 000022
【００７７】
式Xのスルフィドは、システインまたはシスチン（R2、R3=H）およびそれらのエステルから、アルカリシアネートおよび強酸、例えばカリウムシアネートおよび塩酸での連続処理作成し得る。代替的に、式Xのスルフィドは、式XIのケトンを、前記(a)のVIIないしVIIaのトランスフォーメーションに記載したような条件の対象とすることによって製造し得る。
【００７８】
本発明の化合物は、例えば下記のアッセイで評価され得る。
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１２、１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein ExpressionおよびPurification, 20:152 に記載された通りに発現し、精製し得る。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに用い得る：
ＭＭＰ１２(５０ng/ml 最終濃度)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０４０ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.３))中で、合成基質：Ｍａｃ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、室温で、３０分間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
【００７９】
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al.,  (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００８０】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン(adamalysin)・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８,１２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００８１】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) OsteoarthritisおよびCartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. CawstonおよびA. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００８２】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００８３】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００８４】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００８５】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００８６】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００８７】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００８８】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数１】
2004523583.tif 000023
【００８９】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００９０】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【００９１】
抗肺気腫薬としてのテスト
化合物の抗肺気腫薬としての活性は、本質的に Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002 に記載された通りに評価され得る。
【００９２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、本発明を限定するものではない。
一般的な分析方法：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian UnityInova 400MHzまたは Varian Mercury-VX 300MHzinstrument の何れかで記録された。クロロホルム−ｄ(δＨ 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ 2.50 ppm)、またはメタノール−ｄ４(δＨ 3.31 ppm)の溶媒のピークの中心を、内部標準として用いた。低解像度質量スペクトルを、APCI ionization chamberを備えたAgilent 1100 LC-MS systemで得た。
【００９３】
実施例1
N-{[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メチル}-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
および
N-{[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メチル}[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミド
【化２２】
2004523583.tif 000024
i C6H4SO2Cl  ii HCl/ジオキサン iii KCNO iv wt. HCl, 100℃
R=4-フルオロフェノキシまたはR=フェニル
【００９４】
N-アルファ-BOC-(S)-ジアミノプロピオン酸(100 mg,0.5 mmol)の、0.04g(0.55 mmol)の炭酸ナトリウムを含む2.5ml水中の、撹拌溶液に、スルホニルクロリド(0.5 mmol)の2.5 mlのジオキサン中の溶液を添加した.溶液を終夜室温で撹拌し、酢酸エチル(10 ml)と約20%クエン酸(10 ml)間で分配し、水相を、酢酸エチル3回再抽出し、有機性エキストラクトを、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして残渣を、ジオキサン中の4N HCl処理した。混合物を、20分撹拌し、蒸発させ、そして真空で4時間40℃で乾燥した。次いで、残渣を、炭酸ナトリウム(0.08g, 0.85 mmol)の3mlの水溶液でクエンチし、そして0.9 g(1.1 mmol)のシアン酸カリウムを添加し、そして混合物を、4時間100℃で撹拌した。この期間後、1mlの濃HClを添加し、1時間同じ温度で撹拌し、次いで室温で終夜静置した。結晶を、ろ過し、蒸留水で洗浄しそして真空で乾燥した(必要ならばwt.エタノールから再結晶した)
【００９５】
N-{[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メチル}-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
MS:m/z=380.1
N-{[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メチル}[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミド
MS:m/z=346.1
1H NMR:(DMSO):3.00 m(1.5H),3.10m(0.6H),(CH2), 4.10 m (1H,CH),7.5 m (3H),7.70d (2H),7.4 s (4H).
【００９６】
実施例2
式Iの化合物を調製し、式中Y1は、O、Y2は、O、Xは、NR1、R1は、H、R2は、H、mは、1、R
3は、H、R4は、H、Zは、SO2N(R6)、R6は、H、(C1-4)アルキル、メチルベンジル、またはメチルピリジル、Aは、直接的結合、かつR5は種々である。
合成を、手動操作の20-ウェルプレートで平行に実施した。
【００９７】
アミノ酸(20 um)を、6.36 mg(60 um)の炭酸ナトリウムを含む5 ml水中に溶解した。0.5 mlの溶液をそれぞれのウェルにピペッティングし、対応スルホニルクロリドの20umを含む、0.5mlのジオキサン溶液が続く。反応混合物を、18時間室温で振とうし、2 mlのメタノールで希釈し、それぞれのウェル中の20mgの Lewatite S100(酸形態)で5分処理した。次いですべての反応混合物をろ過し、真空で蒸発させ、そして蒸発物を、1 mlの、ジオキサン中の4 N HClで30分処理し、真空で蒸発させ、そして0.5 mlの、シアン酸カリウム0.5 M wt.溶液を添加し、そして100℃に3時間加熱した。次いで10 mgのLewatite S100(酸形態)を、室温に冷却後、それぞれのウェルに添加し、2 mlのメタノールが続き、真空で蒸発させ、そしてトリフルオロ酢酸で80℃で2時間処理した。蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル-メタノール勾配(10%MeOHまで)を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純度および分子量を、HPLC-MSによって監視した。収率:それぞれのウェルあたり0.5-1 mg.
【００９８】
5-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-チオフェン-2-スルホン酸（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-アミド
【化２３】
2004523583.tif 000025
LC-MS (APCI) M++ H+ = 373.4 (m/z)
3-(4-クロロ-フェノキシ)N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル）-ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2004523583.tif 000026
LC-MS (APCI) M++ H+ = 396.8(m/z)
【００９９】
4-(4-クロローフェノキシ)N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2004523583.tif 000027
LC-MS (APCI) M++ H+ = 396.8(m/z)
【０１００】
N-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2004523583.tif 000028
LC-MS (APCI) M++ H+ = 392.6(m/z)
【０１０１】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イルメチル)-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2004523583.tif 000029
LC-MS (APCI) M++ H+ = 392.6(m/z)
【０１０２】
5-(5-トリフルオロメチルH-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-スルホン酸（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-アミド
【化２８】
2004523583.tif 000030
LC-MS (APCI) M++ H+ = 410.4(m/z)
【０１０３】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチルp-4-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2004523583.tif 000031
LC-MS (APCI) M++ H+ = 376.4(m/z)
【０１０４】
3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-(ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2004523583.tif 000032
LC-MS (APCI) M++ H+ = 430.6(m/z)
【０１０５】
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2004523583.tif 000033
LC-MS (APCI) M++ H+ =430.6(m/z)
【０１０６】
4’-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-アミド
【化３２】
2004523583.tif 000034
LC-MS (APCI) M++ H+ = 364.4(m/z)
【０１０７】
5-ピリジン-2-イルーチオフェン-2-スルホン酸(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル）-アミド
【化３３】
2004523583.tif 000035
LC-MS (APCI) M++ H+ = 353.4(m/z)
【０１０８】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2004523583.tif 000036
LC-MS (APCI) M++ H+ = 392.5(m/z)
【０１０９】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2004523583.tif 000037
LC-MS (APCI) M++ H+ = 430.4 (m/z)
【０１１０】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2004523583.tif 000038
LC-MS (APCI) M++ H+ = 430.4 (m/z)
【０１１１】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2004523583.tif 000039
LC-MS (APCI) M++ H+ = 430.4 (m/z)
【０１１２】
4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-スルホン酸(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-アミド
【化３８】
2004523583.tif 000040
LC-MS (APCI) M++ H+ = 414.4 (m/z)
【０１１３】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-o-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2004523583.tif 000041
LC-MS (APCI) M++ H+ = 376.4 (m/z)
【０１１４】
4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル9-ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2004523583.tif 000042
LC-MS (APCI) M++ H+ =431.3 (m/z)
【０１１５】
4-(2-クロローフェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2004523583.tif 000043
LC-MS (APCI) M++ H+ =396.8 (m/z)
【０１１６】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-3-p-トリルオキシーベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2004523583.tif 000044
LC-MS (APCI) M++ H+ =376.4 (m/z)
【０１１７】
4-(4-シアノ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2004523583.tif 000045
LC-MS (APCI) M++ H+ =387.4 (m/z)
【０１１８】
4-(4-シアノ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2004523583.tif 000046
LC-MS (APCI) M++ H+ =401.4 (m/z)
【０１１９】
N-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル）-N-メチル-4-（4-トリフルオロメチル-フェノキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2004523583.tif 000047
LC-MS (APCI) M++ H+ =444.4 (m/z)
【０１２０】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2004523583.tif 000048
LC-MS (APCI) M++ H+ =458.4 (m/z)
【０１２１】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2004523583.tif 000049
LC-MS (APCI) M++ H+ =472.4 (m/z)
【０１２２】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソブチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2004523583.tif 000050
LC-MS (APCI) M++ H+ =486.5 (m/z)
【０１２３】
N-ベンジル-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2004523583.tif 000051
LC-MS (APCI) M++ H+ =520.5 (m/z)
【０１２４】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-ピリジン-3-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2004523583.tif 000052
LC-MS (APCI) M++ H+ =521.5 (m/z)
【０１２５】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2004523583.tif 000053
LC-MS (APCI) M++ H+ =394.4 (m/z)
【０１２６】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2004523583.tif 000054
LC-MS (APCI) M++ H+ =408.4 (m/z)
【０１２７】
N-ベンジル-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2004523583.tif 000055
LC-MS (APCI) M++ H+ =470.5 (m/z)
【０１２８】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2004523583.tif 000056
LC-MS (APCI) M++ H+ =471.5 (m/z)
【０１２９】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2004523583.tif 000057
LC-MS (APCI) M++ H+ =410.5 (m/z)
【０１３０】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2004523583.tif 000058
LC-MS (APCI) M++ H+ =424.88 (m/z)
【０１３１】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2004523583.tif 000059
LC-MS (APCI) M++ H+ =424.88 (m/z)
【０１３２】
N-ベンジル-4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2004523583.tif 000060
LC-MS (APCI) M++ H+ =486.9 (m/z)
【０１３３】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2004523583.tif 000061
LC-MS (APCI) M++ H+ =487.9 (m/z)
【０１３４】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-p-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2004523583.tif 000062
LC-MS (APCI) M++ H+ =390.4 (m/z)
【０１３５】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-メチル-4-p-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2004523583.tif 000063
LC-MS (APCI) M++ H+ =404.5 (m/z)
【０１３６】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-4-p-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2004523583.tif 000064
LC-MS (APCI) M++ H+ =418.5 (m/z)
【０１３７】
N-ベンジル-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-p-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2004523583.tif 000065
LC-MS (APCI) M++ H+ =466.5 (m/z)
【０１３８】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-ピリジン-3-イルメチル-4-p-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2004523583.tif 000066
LC-MS (APCI) M++ H+ =467.5 (m/z)
【０１３９】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2004523583.tif 000067
LC-MS (APCI) M++ H+ =406.5 (m/z)
【０１４０】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2004523583.tif 000068
LC-MS (APCI) M++ H+ =420.5 (m/z)
【０１４１】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2004523583.tif 000069
LC-MS (APCI) M++ H+ =433.5 (m/z)
【０１４２】
N-ベンジル-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2004523583.tif 000070
LC-MS (APCI) M++ H+ =482.5 (m/z)
【０１４３】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2004523583.tif 000071
LC-MS (APCI) M++ H+ =483.5 (m/z)
【０１４４】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(ピリジン-4-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2004523583.tif 000072
LC-MS (APCI) M++ H+ =363.5 (m/z)
【０１４５】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-メチル-4-(ピリジン-4-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2004523583.tif 000073
LC-MS (APCI) M++ H+ =377.4 (m/z)
【０１４６】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(ピリジン-4-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2004523583.tif 000074
LC-MS (APCI) M++ H+ =363.4 (m/z)
【０１４７】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(ピリジン-4-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2004523583.tif 000075
LC-MS (APCI) M++ H+ =363.5 (m/z)
【０１４８】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2004523583.tif 000076
LC-MS (APCI) M++ H+ =376.4 (m/z)
【０１４９】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(ピリジン-2-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2004523583.tif 000077
LC-MS (APCI) M++ H+ =391.4 (m/z)
【０１５０】
4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2004523583.tif 000078
LC-MS (APCI) M++ H+ =397.8 (m/z)
【０１５１】
4-(5-クロローピリジン-2-イルオキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2004523583.tif 000079
LC-MS (APCI) M++ H+ =410.8 (m/z)
【０１５２】
4-（5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2004523583.tif 000080
LC-MS (APCI) M++ H+ =425.8 (m/z)
【０１５３】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(5-フルオロピリミジン-2-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2004523583.tif 000081
LC-MS (APCI) M++ H+ =409.8 (m/z)
【０１５４】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ）-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2004523583.tif 000082
LC-MS (APCI) M++ H+ =396.4 (m/z)
【０１５５】
N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ）-ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2004523583.tif 000083
LC-MS (APCI) M++ H+ =382.4 (m/z)
【０１５６】
実施例3
化合物を、前記で示すようにスキーム2にしたがって調製した。
(a)出発材料 (アルデヒドまたはケトン)の調製
アルデヒドを、FehrentzJAおよびCastro B, Synthesis, 676, (1983) によって記載された手法にしたがって調製した。ケトンを、Nahm SおよびWeinreb SM :Tetrahedron Lett.22, 3815, (1981) によって記載された手法にしたがって調製した。
【０１５７】
(b)中間体ヒダントインの調製
アルデヒドまたはケトン(5 mmol)を、50%水エタノール(10 ml)および0.55 g (10 mmol)のナトリウムシアニド中に溶解し、そして2.7 g (25 mmol)の炭酸アンモニウムを、添加し、そして混合物を、シール管中で80℃に6時間加熱した。次いでそれを、冷却し、pHを、4に調節し、そしてそれを、真空で蒸発させた。残渣を、水(10 ml)と酢酸エチル間で分配しそして水相を、酢酸エチルで3-回再-抽出し、次いで蒸発させ、そしてジアステレオ異性体を、シリカクロマトグラフィーによって(勾配TBME-メタノール 0-10%MeOH)分離した。以下のヒダントインを、調製した。
【０１５８】
R-1-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルカルバミン酸酸tert.ブチルエステル
【化８２】
2004523583.tif 000084
LC-MS(APCI): ) M++ H+ =244.4 , ) M+-56 (イソブチレン) 188.6, ) M+-BOC=144.4 (メインピーク)
H-NMR (CDCl3 .ppm):1.23d (3H),1.45s (9.1H),4.36m(1.1H),5.30bs(1.1H),10.1bs (1.3H)
【０１５９】
R-1-(4-メチル-2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)エチルカルバミン酸(carbamoic acid)
【化８３】
2004523583.tif 000085
LC-MS(APCI): ) M++ H+ =258.3 , ) M+-56 (-イソブチレン) 202.3, ) M+-BOC=158.3 (メインピーク)
H-NMR (CDCl3 .ppm):1.22d (3H),1.44s (9.2H),1.58s(3.1H), 3.95m(0.9H),5.5bs (1.5H),7.9bs(0.8H)
【０１６０】
R-1-(4-メチル-2,5ジオキソイミダゾリン-4-R-イル)エチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化８４】
2004523583.tif 000086
LC-MS(APCI): ) M++ H+ =258.3 , ) M+-56 (-イソブチレン) 202.3, ) M+-BOC=158.3 (メインピーク)
H-NMR (CDCl3 .ppm):1.29d (3H),1.54s (9.1H),1.50s(2.95H),4.25m(1.1H),5.5bs (1.8H),7.9bs(0.6H)
【０１６１】
R-1-(2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-S-イル)-エチル カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化８５】
2004523583.tif 000087
LC-MS(APCI): ) M++ H+ =320.3 ) M+-56 (-イソブチレン) 264.3, ) M+-BOC=230.3 (メインピーク)
H-NMR (CDCl3 .ppm):1.31d(3H),1.35s (9.2H),4.65m(0.9H),6.10 d (0.94H),
7.25m(3.2H),7.60d (2.05H)
【０１６２】
tert-ブチル(2S)-2-[(4R)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
LC-MS: M++ H+ =170.0 (M+-BOC)
NMR: (CDCl3 .ppm):1.26 s (9H),1.7-1.9m (3.37H),2.1-2.2m (0.84H),3.35-3,44m (1.82H),4.1 bs (1.1H),
【０１６３】
tert-ブチル(2S)-2-[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
LC-MS: M++ H+ =170.0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCl3 .ppm):1.27 s (9H),1.65-2.0 m (広い),(4.47H),3.55m(1.15H,), 3.62m (0.55H),4.4 m (0.87H),
【０１６４】
tert-ブチル(2R)-2-[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
LC-MS: M++ H+ =170.0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCl3 .ppm):1.47 s (9H), 1.7-2.2m (広い) 4.30H,3.6 m (1.12H),3.8m (078H,3.6m(1.1H),
【０１６５】
tert-ブチル（２R)-2-[(4R)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
LC-MS: M++ H+ =170.0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCl3 .ppm):1.47 s (9H), 1.7-2.2m (広い) 4.30H,3.6 m (1.12H),3.8m (078H,3.6m(1.1H),
【０１６６】
tert-ブチル（２R)-2-[(4S)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート
LC-MS: M++ H+ =183.1 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCl3 .ppm):1.4 s (9H)1.50s(3.2H), 1.65-2.1m (広い) 4.20H,3.4 m (1.1H),3.5bs (0,78H,4.4m (0.94H),
【０１６７】
BOC保護されたヒダントインの脱保護を、DCM中の40%トリフルオロ酢酸を介して実施し、そして最終化合物5-(1-アミノエチル)5-アルキルイミダゾリン-2,4ジオントリトリフルオロアセテートを、エーテルによって沈殿させその後蒸発させ乾燥した。
【０１６８】
R-5-(S-1-アミノエチル)-イミダゾリン-2,4-ジオントリフルオロアセテート
LC-MS(APCI): M++ H+ = 144.2 (m/z)
R-5-(1-アミノエチル)-5-S-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオントリフルオロアセテート
LC-MS(APCI): M++ H+ = 158.2 (m/z)
R-5-(1-アミノエチル)-5-R-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオントリフルオロアセテート
LC-MS(APCI): M++ H+ = 158.2 (m/z)
【０１６９】
R-5-(1-アミノエチル)-5-S-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオントリフルオロアセテート
LC-MS(APCI): M++ H+ =220.3 (m/z)
（５R)-5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオントリフルオロアセテート
LC-MS(APCI): M++ H+ = 169.1 (m/z)
【０１７０】
（５R)-5-[(2R)-ピロリジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
LC-MS(APCI): M++ H+ = 169.1 (m/z)
（５R)-5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
LC-MS(APCI): M++ H+ = 169.1 (m/z)
【０１７１】
（５S)-5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
LC-MS(APCI): M++ H+ = 169.1 (m/z)
（５S)-5-メチル-5-[(2R)-ピロリジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
LC-MS(APCI): M++ H+ = 183.21(m/z)
【０１７２】
(c)式(I)のヒダントインの調製
合成を、手動操作で、20ウェルプレート上で、平行に実施した。
それぞれのウェルを、約7.5 umolの、0.5 mlのDCM中の対応するスルホニルクロリドによって負荷し、次いで0.5 mlDCM中の約15-20 umolの5-(1-アミノエチル) 5-アルキルイミダゾリン-2,4-ジオントリフルオロアセテート(完全な溶解のために小量のDMFを必要ならば添加した)および10 mgのジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂を添加した。混合物を、終夜振とうし、200 mgのシリカゲルを経由してろ過した(3-5 mlの酢酸エチルで洗浄しそして純度を、LC-MSによって監視した。溶液を、蒸発させて乾燥し、すべての予測された化合物を十分な純度で得た。
【０１７３】
4-R-(4-クロロフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2004523583.tif 000088
LC-MS(APCI): M++ H+ = 411.1 (m/z)
【０１７４】
4-R-(5-クロロピリジン-2-オキシ)-N-(1-(2,5-ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2004523583.tif 000089
LC-MS(APCI): M++ H+ = 412.1 (m/z)
【０１７５】
R-N-(1-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-S-4-イル)エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2004523583.tif 000090
LC-MS(APCI): M++2 H+ =378.9 (m/z)
【０１７６】
R-N-(1-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-S-4-イル)エチル)-4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2004523583.tif 000091
LC-MS(APCI): M++2 H+ =378.9 (m/z)
【０１７７】
4-R-(4-シアノフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2004523583.tif 000092
LC-MS(APCI): M++H+ =401.5 (m/z)
【０１７８】
4-R-(4-フルオロフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル) ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2004523583.tif 000093
LC-MS(APCI): M++ H+ =394.3 (m/z)
【０１７９】
4-R-(4-トリフルオロメチルフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2004523583.tif 000094
LC-MS(APCI):M++ H+ =444.4 (m/z)
【０１８０】
4-R-(4-メチルフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2004523583.tif 000095
LC-MS(APCI): M++ H+ =389.43 (m/z)
【０１８１】
4-R-(4-メトキシフェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2004523583.tif 000096
LC-MS(APCI): M++H+ =406.4 (m/z)
【０１８２】
4-R-(4-フェノキシ-N-(1-(2,5ジオキソイミダゾリン-4-S-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2004523583.tif 000097
LC-MS(APCI): M++2H+ =376.2 (m/z)
【０１８３】
R-N-(1-(4-メチル（methy）2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-S-イル)-エチル-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2004523583.tif 000098
LC-MS(APCI): M++ H+ =390.4 (m/z)
【０１８４】
4-(4-クロロフェノキシ（henoxy）-N-(1-(4-S-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2004523583.tif 000099
LC-MS(APCI): M++ H+ =423.4 (m/z)
【０１８５】
4-(5-クロロピリジル-2-オキシ)-N-(1-(4-S-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2004523583.tif 000100
LC-MS(APCI): M++ H+ =424.4 (m/z)
【０１８６】
N-(1-(4-S-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2004523583.tif 000101
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =392.4 (m/z)
【０１８７】
N-(1-(4-S-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2004523583.tif 000102
LC-MS(APCI):M++ 2H+ =392.4 (m/z)
【０１８８】
4-(4-シアノフェノキシ-N-(1-(4-S-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2004523583.tif 000103
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =415.4 (m/z)
【０１８９】
R-N-(1-(4-メチル（methy）2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2004523583.tif 000104
LC-MS(APCI): M++ H+ =390.4 (m/z)
【０１９０】
4-(4-クロロフェノキシ（henoxy）-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2004523583.tif 000105
LC-MS(APCI): M++ H+ =423.4 (m/z)
【０１９１】
4-(5-クロロピリジル-2-オキシ)-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2004523583.tif 000106
LC-MS(APCI): M++ H+ =424.4(m/z)
【０１９２】
N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2004523583.tif 000107
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =392.4 (m/z)
【０１９３】
N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2004523583.tif 000108
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =392.4 (m/z)
【０１９４】
4-(4-シアノフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2004523583.tif 000109
LC-MS(APCI): M++ H+ =415.4 (m/z)
【０１９５】
4-(4-フルオロフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2004523583.tif 000110
LC-MS(APCI): M++ H+ =407.4 (m/z)
【０１９６】
4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2004523583.tif 000111
LC-MS(APCI): M++ H+ =458.4 (m/z)
【０１９７】
4-(4-メチルフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2004523583.tif 000112
LC-MS(APCI): M++ H+ =404.5 (m/z)
【０１９８】
4-(4-メトキシフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2004523583.tif 000113
LC-MS(APCI): M++ H+ =420.5 (m/z)
【０１９９】
4-(4-フェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2004523583.tif 000114
LC-MS(APCI): M++ H+ =390.5 (m/z)
【０２００】
4-(4-フルオロフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2004523583.tif 000115
LC-MS(APCI): M++ H+ =407.4 (m/z)
【０２０１】
4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2004523583.tif 000116
LC-MS(APCI): M++ H+ =458.4 (m/z)
【０２０２】
4-(4-メチルフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2004523583.tif 000117
LC-MS(APCI): M++ H+ =404.5 (m/z)
【０２０３】
4-(4-メトキシフェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2004523583.tif 000118
LC-MS(APCI): M++ H+ =420.5 (m/z)
【０２０４】
4-(4-フェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-R-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2004523583.tif 000119
LC-MS(APCI): M++ H+ =390.5 (m/z)
【０２０５】
4-(4-クロロフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド（suldonアミド）
【化１１８】
2004523583.tif 000120
LC-MS(APCI): M++ H+ =486.8 (m/z)
【０２０６】
4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド（suldonアミド）
【化１１９】
2004523583.tif 000121
LC-MS(APCI):M++ H+ =487.8 (m/z)
【０２０７】
N-(1-S-(2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル-4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2004523583.tif 000122
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =454.6 (m/z)
【０２０８】
N-(1-S-(2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-4-R-イル)-エチル-4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2004523583.tif 000123
LC-MS(APCI): M++ 2H+ =454.6 (m/z)
【０２０９】
4-(4-シアノフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル) ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2004523583.tif 000124
LC-MS(APCI): M++ H+ =477.6 (m/z)
【０２１０】
4-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル) ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2004523583.tif 000125
LC-MS(APCI): M++ H+ =470.5 (m/z)
【０２１１】
4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2004523583.tif 000126
LC-MS(APCI): M++ H+ =519.1 (m/z)
【０２１２】
4-(4-メチルフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2004523583.tif 000127
LC-MS(APCI): M++ H+ =466.4 (m/z)
【０２１３】
4-(4-メトキシフェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2004523583.tif 000128
LC-MS(APCI): M++ H+ =482.4 (m/z)
【０２１４】
4-(4-フェノキシ)-N-(1-((2,5-ジオキソ-4-S-フェニル-イミダゾリジン-4-R-イル)-エチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2004523583.tif 000129
LC-MS(APCI): M++ H+ =452.5 (m/z)
【０２１５】
5-(1-{[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１２８】
2004523583.tif 000130
LC-MS(APCI): M++ H+ =450.5 (m/z)
【０２１６】
5-(1-{[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１２９】
2004523583.tif 000131
LC-MS(APCI): M++ H+ =446.2 (m/z)
【０２１７】
5-(1-{[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３０】
2004523583.tif 000132
LC-MS(APCI): M++ H+ =430.1 (m/z)
【０２１８】
5-(1-{[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３１】
2004523583.tif 000133
LC-MS(APCI): M++ H+ =434.1 (m/z)
【０２１９】
(1-{[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３２】
2004523583.tif 000134
LC-MS(APCI): M++ H+ =441.1 (m/z)
【０２２０】
5-(1-{[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３３】
2004523583.tif 000135
LC-MS(APCI): M++ H+ =436.1 (m/z)
【０２２１】
5-(1-{[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３４】
2004523583.tif 000136
LC-MS(APCI): M++ H+ =420.1 (m/z)
【０２２２】
5-(1-{[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３５】
2004523583.tif 000137
LC-MS(APCI): M++ H+ =416.1 (m/z)
【０２２３】
5-(1-{[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３６】
2004523583.tif 000138
LC-MS(APCI): M++ H+ =432.1 (m/z)
【０２２４】
5-(1-{[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３７】
2004523583.tif 000139
LC-MS(APCI): M++ H+ =427.1 (m/z)
【０２２５】
実施例4
[(4R)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メタンスルホニルクロリド、[(4S)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]メタンスルホニルクロリドまたは[(R)-2,5-ジオキソイミダゾリジニル]-メタンスルホニルクロリドを、適当な第一級または第二級アミンと反応させ、以下に列挙の化合物を与えた。使用したすべてのアミンは商業的に利用可能である。
【０２２６】
乾燥テトラヒドロフラン(0.70 mL)中のスルホニルクロリド(0.060 mmoles)、アミン(0.060 mmoles)、トリエチルアミン(0.0084 mL, 0.060 mmoles)を、室温で終夜撹拌した。ポリスチレンメチルイソシアネート(0.025 g, 0.030 mmoles)を、添加しそして混合物を、終夜振とうした。白色懸濁物を、ろ過しそして固体を、テトラヒドロフラン(2x1 mL)ですすいだ。ろ液を、蒸発させ、白色固体を、水(5 mL)に懸濁し、濾紙上に収集し、水(2x1 mL)で洗浄し、自由水を吸引しそして真空で45℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た。
【０２２７】
出発材料を、以下のように調製した:
5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
スチール容器を、エタノールおよび水(315mL/135mL)で負荷した。31.7g (0.175 mol)のベンジルチオアセトン、22.9g(0.351 mol)のカリウムシアニドおよび84.5g (0.879 mol)の炭酸アンモニウムを添加した。閉じた反応容器をオイルバス(バス温度90℃)中、強撹拌下で3時間維持した。
【０２２８】
反応容器を、氷-水(0.5 h)で冷却し、黄色がかったスラリーを、蒸発させ乾燥し、そして固体残渣を400 ml水と700 mlエチルアセテートの間で分配しそして分離した。水-相を、酢酸エチル(300 mL)で抽出した。合わせた有機性相を、飽和塩水で洗浄し(150 mL)、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして蒸発させ乾燥した。もし生成物が結晶化しないならば、300 mLのジクロロメタンを該オイルに添加した。蒸発により生成物をわずかに黄色がかった粉末、43.8 g (90%)として得た。
LC-MS (APCI) m/z251.1 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.74 (1H,s); 8.00 (1H, s); 7.35-7.20 (5H, m); 3.76 (2H, s); 2.72, 2.62 (1H それぞれの, ABq, J=14.0 Hz); 1.29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177.30, 156.38, 138.11, 128.74, 128.24, 126.77, 62.93, 37.96, 36.39, 23.15.
【０２２９】
(5S)-5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
表題化合物を、Dynamic Axial Compression Preparative HPLCシステム上の250mm x 50mm カラムを使用するラセミ材料のキラル分離によって調製した。使用した静止相は、CHIRALPAK AD、溶離剤=メタノール、流速=89mL/分、温度=環境、UV=220nm、サンプル濃度=150mg/mL、インジェクション体積=20mLであった。
【０２３０】
表題化合物のための保持時間=6分。
キラル純度の分析を、Daicelからの250mm x 4.6mm CHIRALPAK-ADカラム、流速=0.5mL/分、溶離剤=エタノール、UV=220nm、温度=環境であった。
表題化合物のために保持時間=9.27分。
評価された純度は＞99%ee。
LC-MS (APCI) m/z251.1 (MH+).
[α]D=-30.3° (c=0.01g/mL, MeOH, T=20℃).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.74 (1H,s); 8.00 (1H, s); 7.35-7.20 (5H, m); 3.76 (2H, s); 2.72, 2.62 (1H それぞれの, ABq, J=14.0 Hz); 1.29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6)δ: 177.30, 156.28, 138.11, 128.74, 128.24, 126.77, 62.93, 37.96, 36.39, 23.15.
【０２３１】
(5R)-5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
表題化合物を、Dynamic Axial Compression Preparative HPLCシステム上の250mm x 50mmカラムを使用するラセミ材料のキラル分離によって調製した。使用した静止相は、CHIRALPAK AD、溶離剤=メタノール、流速=89mL/分、温度=環境、UV=220nm、サンプル濃度=150mg/mL、インジェクション体積=20mL.
表題化合物のための保持時間= 10分.
キラル純度の分析をDaicelからの250mm x 4.6mm CHIRALPAK-ADカラム、流速=0.5mL/分、溶離剤=エタノール、UV=220nm、温度=環境を使用してする。
表題化合物について保持時間= 17.81分.
評価されたキラル純度＞99%ee.
LC-MS (APCI) m/z251.0 (MH+).
[α]D=+30.3° (c=0.01g/mL、MeOH, T=20℃).
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.74 (1H,s); 8.00 (1H, s); 7.35-7.20 (5H, m); 3.76 (2H, s); 2.72, 2.62 (1H それぞれの, ABq, J=14.0 Hz); 1.29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177.31, 156.30, 138.11, 128.74, 128.25, 126.77, 62.94, 37.97, 36.40, 23.16.
【０２３２】
[(4S)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]メタンスルホニルクロリド
(5S)-5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン(42.6g; 0.17mol)を、AcOH (450 mL)およびH2O (50 mL)の混合物に溶解した.混合物を、氷/水バスに浸し、Cl2 (g)を、溶液通してバブルし、ガス流を、調節しその結果温度を、+15℃以下に保持した。25分後、溶液は黄-緑色になりそしてサンプルをLC/MSおよびHPLC分析のために引いた。それは、出発材料が消費されたことを示した。黄色透明溶液を30分撹拌し、そして不透明溶液/スラリーを、形成した。
【０２３３】
溶媒を、水バスを使用するロータリーエバポレーターで除去し、温度を+37℃に保持した。黄色がかった固体を、トルエン(400mL)中に懸濁しそして溶媒を同じロータリーエバポレーターで除去した。これをもう一回反復した。
粗生成物を次いで、イソ-ヘキサン(400mL)中に懸濁しそして+40℃に撹拌しつつ暖め、スラリーを室温に冷却し次いで不溶性生成物をろ過によって除去し、イソ-ヘキサン(6x100mL)で洗浄し、そして減圧下+50℃で終夜乾燥した。これにより生成物をわずかに黄色粉末として得た。
【０２３４】
36.9 g(95%)の表題化合物を取得した。
HPLCによる純度=99%、NMRはその純度を支持した。
[α]D=-12.4°(c=0.01g/mL, THF, T=20℃).
1H NMR (THF-d8):δ 9.91 (1H, bs); 7.57 (1H, s); 4.53, 4.44 (1H それぞれの, ABq, J=14.6Hz); 1.52 (s, 3H, CH3).
13C NMR (THF-d8):δ 174.96; 155.86; 70.96; 61.04; 23.66.
【０２３５】
[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]メタンスルホニルクロリド
[(4S)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]メタンスルホニルクロリドについて記載の手法にしたがう。
(5R)-5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン(10.0g, 40mmol)から出発する。
8.78g (96%収率)の表題化合物を取得した。
NMRによる純度 ＞ 98%.
[α]D=+12.8° (c=0.01g/mL, THF, T=20℃).
1H NMR (THF-d8):δ 9.91 (1H, brs); 7.57 (1H, s); 4.53, 4.44 (1H それぞれの, ABq, J=14.6Hz); 1.52 (s, 3H, CH3).
13C NMR (THF-d8): δ 174.96; 155.84; 70.97; 61.04; 23.66.
【化１３８】
2004523583.tif 000140
【０２３６】
以下の表は、前記構造のそれぞれの化合物についてのアミン基を与える。
【表１】
2004523583.tif 000141
【表２】
2004523583.tif 000142
【化１３９】
2004523583.tif 000143
以下の表は、前記構造のそれぞれの化合物についてのアミン基を与える。
【表３】
2004523583.tif 000144
【化１４０】
2004523583.tif 000145
【０２３７】
以下の表は、前記構造のそれぞれの化合物についてのアミン基を与える。
【表４】
2004523583.tif 000146
【０２３８】
N-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-C-((4S)-4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド
LC-MS (APCI) m/z410 (MH+).
1H NMR (DMSO- d6):δ 10.75 (1 H, s); 9.89 (1 H, s); 8.04 (1 H, s); 7.45-7.39 (2 H, m); 7.25-7.19 (2 H, m); 7.06-6.97 (4 H, m); 3.54 (1 H from ABq, J=14.1 Hz); 1.31 (3 H, s).
【０２３９】
N-(4-ベンジル-フェニル)-C-((4S)-4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド
LC-MS (APCI) m/z374 (MH+).
1H NMR (DMSO- d6): δ 10.74 (1 H, s); 9.82 (1 H, s); 8.01 (1 H, s); 7.33-7.05 (9 H, m); 3.49, 3.36 (1 H それぞれの, ABq, J=16.2 Hz); 1.28 (3 H, s).
【０２４０】
N-(4-ベンゾイル-フェニル)-C-((4S)-4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド
LC-MS (APCI) m/z388 (MH+).
1H NMR (DMSO- d6):δ 10.81 (1 H, s); 10.58 (1 H, s); 8.08 (1 H, s); 7.76-7.62 (5 H, m); 7.60-7.52 (2 H, m); 7.33-7.27 (2 H, m); 3.68, 3.52 (1 H それぞれの, ABq, J=14.7 Hz); 1.33 (3 H,
s).
【０２４１】
実施例5
商業的に入手可能なN-Boc-4-ピペリドンから、実施例3記載の方法によって調製した。
【化１４１】
2004523583.tif 000147
m/z437 (MH+) MW. 435.89
【化１４２】
2004523583.tif 000148
m/z432 (MH+) MW. 431.47
【化１４３】
2004523583.tif 000149
m/z416 (MH+) MW. 415.47
【化１４４】
2004523583.tif 000150
m/z420 (MH+) MW. 419.43
【０２４２】
【化１４５】
2004523583.tif 000151
m/z427 (MH+) MW. 426.45
【国際公開パンフレット】
2004523583.tif 000155
2004523583.tif 000156
2004523583.tif 000157
2004523583.tif 000158
2004523583.tif 000159
2004523583.tif 000160
2004523583.tif 000161
2004523583.tif 000162
2004523583.tif 000163
2004523583.tif 000164
2004523583.tif 000165
2004523583.tif 000166
2004523583.tif 000167
2004523583.tif 000168
2004523583.tif 000169
2004523583.tif 000170
2004523583.tif 000171
2004523583.tif 000172
2004523583.tif 000173
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2004523583.tif 000175
2004523583.tif 000176
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2004523583.tif 000193
2004523583.tif 000194
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2004523583.tif 000196
2004523583.tif 000197
2004523583.tif 000198
2004523583.tif 000199
2004523583.tif 000200
2004523583.tif 000201
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2004523583.tif 000203
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2004523583.tif 000208
2004523583.tif 000209
2004523583.tif 000210
2004523583.tif 000211
2004523583.tif 000212
2004523583.tif 000213
2004523583.tif 000214
2004523583.tif 000215
2004523583.tif 000216
2004523583.tif 000217
2004523583.tif 000218
2004523583.tif 000219
2004523583.tif 000220
2004523583.tif 000221
2004523583.tif 000222
2004523583.tif 000223
2004523583.tif 000224
2004523583.tif 000225
2004523583.tif 000226
2004523583.tif 000227
2004523583.tif 000228
2004523583.tif 000229
2004523583.tif 000230
2004523583.tif 000231
2004523583.tif 000232
2004523583.tif 000233
2004523583.tif 000234
2004523583.tif 000235
2004523583.tif 000236
2004523583.tif 000237
2004523583.tif 000238
2004523583.tif 000239
2004523583.tif 000240
2004523583.tif 000241
2004523583.tif 000242
2004523583.tif 000243
2004523583.tif 000244
2004523583.tif 000245
2004523583.tif 000246
2004523583.tif 000247
2004523583.tif 000248
2004523583.tif 000249
2004523583.tif 000250
【国際調査報告】
2004523583.tif 000251
2004523583.tif 000252
2004523583.tif 000253
2004523583.tif 000254
2004523583.tif 000255