(57)【要約】式Ｉの化合物はトロンビン、ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子、ＴＦ／ＦＶＩＩａ及びトリプシン等のトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用である。これらの化合物は血液凝固による障害の治療及び／又は予防をするために、また抗血液凝固剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）に示す構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化１】
2004523481.tif 000236
〔式中、Ｅ１及びＬはそれぞれ独立に、飽和若しくは不飽和の５〜７員環である炭素環、飽和若しくは不飽和の５〜７員環であるヘテロ環、飽和若しくは不飽和の二環式炭素環、飽和若しくは不飽和の二環式ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ２）から選択される１つ以上のヘテロ基で置換されていても良い、飽和若しくは不飽和の炭素数１〜８の炭化水素鎖である；
Ｒは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）、−ＣＨ＝ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｒ３、飽和若しくは不飽和の４〜７員環である炭素環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、飽和若しくは不飽和の４〜７員環であるヘテロ環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、又は、Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ３から選択される基で置換されている１〜５個の二重結合若しくは三重結合を有する炭素数２〜８の鎖である（好ましくは前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３には−（Ｃ２−４アルケニル基）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ２−４アルケニル基）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル基−フェニル基、及び、−（Ｃ２−４アルケニル基）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル基−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を含まない）；Ｒ１はＨ、−Ｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｎ３、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−（Ｃ２−８アルケニル）−ＣＯ２Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、アルキル置換テトラゾール−５−イル基、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−ＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３基、−（ＣＨＲ２）ｎＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び−Ｎ（Ｒ２）ＣＲ２Ｒ３で置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基である；
ｍは、Ｅ１が５つ以上の原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である；
Ｒ２はＨ、−ハロゲン、−アルキル基、−ハロアルキル基、−（ＣＨ２）−フェニル基、−（ＣＨ２）１−３−ビフェニル基、−（ＣＨ２）１−４−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）２基、−ＣＯ（ＣＨＲ１）ｎ−ＯＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ヘテロ環基、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＦ３基、−Ｃ２−５アシル基、−（ＣＨＲ１）ｎＯＨ、−（ＣＨＲ１）ｎＣＯ２Ｒ１基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨＲ３、−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨＲ３）ｎＮＨＲ４基、１〜５個の二重結合を有する炭素数２〜８のアルケン鎖、１〜５個の三重結合を有する炭素数２〜８のアルキン鎖、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎヘテロ環基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎシクロアルキル基である（ｎが１より大きい時は置換基Ｒ１及びＲ３は同一でも異なっていても良い）；Ｒ３はＨ、−ＯＨ基、−ＣＮ基、置換を有するアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有する若しくは無置換のシクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）基、又は、置換基を有する若しくは無置換の、５〜６員環の飽和ヘテロ環基である；
−ＮＲ２Ｒ３は、４〜７個の原子を有する環又は二環式の環を形成していてもよい（前記環は炭素原子又はヘテロ原子を含有し、更に飽和でも不飽和でも良く、また置換基を有していても無置換でも良い）；
Ｗは、直接結合、−ＣＨＲ２、−ＣＨ＝ＣＲ２、−ＣＲ２＝ＣＨ−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ−（Ｒ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨＲ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｏ−、−Ｎ＝ＮＣＨＲ２−、又は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２−である；
Ｅ２は、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環の炭素環基、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環のヘテロ環基、二員環基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又は、アルキルアミノ基である；
Ｘはそれぞれ独立に、直接結合、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−４メチレン鎖、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）若しくはＮ（Ｏ）を含有する１個又は２個のＣ１−４メチレン鎖である；別の場所にあるＸは同一でも異なっていても良い；
ＢはＨ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ４、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−８アルキル基、又は、４〜７個の炭素若しくはヘテロ原子を有する、置換基を有する若しくは無置換の環であって飽和でも不飽和でも良いものである；
Ｂ１はＢから選択され、Ｂ１とＢは同一でも異なっていても良い；
Ｅ２が５個よりも多い原子からなる環状基の場合、類似の、又は、異なるＲ２基がＥ２上に１個より多く存在しても良い；ｐは、Ｅ２が５つより多い原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である；
ｎは０〜４である；
ＡはＲ１から選択される；
ｏは、Ｌが５つより多い原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である；
ＶとＶ１は各々独立に、Ｒ１及びＮ−アルキル基置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＨＲ）（前記アルキル基は直鎖、分枝、環状、又は二環状であっても良い）、式−ＣＯＮＲ１Ｒ２で表されるＮ，Ｎ−二置換カルボキサミジル基（Ｒ１及びＲ２は置換基を有する又は無置換のアルキル基及びアリール基であっても良く、それらは同一でも異なっていても良い）、式ＳＯ２ＮＨＲ又は−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２で表される一置換又は二置換のスルホアミド、及び、それらのメチレン鎖又はポリメチレン鎖を延長した変形体から選択される；
Ｒ４とＲ５は各々独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、アミノ酸又はジペプチドである；
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｒ７、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、又は、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である；
Ｒ７、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、ヘテロ環基、置換基を有するヘテロ環基、アルキルアリール基、置換基を有するアルキルアリール基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、又は、ＣＨ２ＣＯ２アルキル基である。〕
【請求項２】
下記構造式で表される請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化２】
2004523481.tif 000237
（式中、Ｒは−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、及び、
【化３】
2004523481.tif 000238
からなる群より選択され、Ｒ’は
【化４】
2004523481.tif 000239
及び−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選択される。）
【請求項３】
下記構造式で表される請求項１記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５】
2004523481.tif 000240
（Ｒは−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化６】
2004523481.tif 000241
及び−ＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ’は−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、−ＣＯ２
ＭＥＭからなる群より選択される。）
【請求項４】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化７】
2004523481.tif 000242
（式中、Ｒは−ＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ’は−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、
【化８】
2004523481.tif 000243
からなる群より選択される。）
【請求項５】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化９】
2004523481.tif 000244
（式中、Ｒは−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化１０】
2004523481.tif 000245
【化１１】
2004523481.tif 000246
からなる群より選択され、Ｒ’は−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２ＭＥＭからなる群より選択される。）
【請求項６】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化１２】
2004523481.tif 000247
（式中、Ｒは、
【化１３】
2004523481.tif 000248
【化１４】
2004523481.tif 000249
及び
【化１５】
2004523481.tif 000250
からなる群より選択される。）
【請求項７】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化１６】
2004523481.tif 000251
（式中、Ｒは、
【化１７】
2004523481.tif 000252
【化１８】
2004523481.tif 000253
からなる群より選択され、Ｒ’は
【化１９】
2004523481.tif 000254
【化２０】
2004523481.tif 000255
からなる群より選択される。）
【請求項８】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化２１】
2004523481.tif 000256
（式中、Ｒは、
【化２２】
2004523481.tif 000257
−ＯＢｎ、−ＯＣＨ３、及び、
【化２３】
2004523481.tif 000258
からなる群より選択される。）
【請求項９】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化２４】
2004523481.tif 000259
（式中、Ｒは、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化２５】
2004523481.tif 000260
からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ、又は、
【化２６】
2004523481.tif 000261
である。）
【請求項１０】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化２７】
2004523481.tif 000262
（式中、Ｒは−ＯＢｎ、−ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化２８】
2004523481.tif 000263
−ＣＨ＝ＣＨ２、及び−Ｈからなる群より選択され、Ｒ’は−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、−ＣＯ２ＭＥＭからなる群より選択され、Ｒ’’は−ＣＯ２ＭＥＭ、
【化２９】
2004523481.tif 000264
及びＣＯ２Ｈからなる群より選択される。）
【請求項１１】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化３０】
2004523481.tif 000265
（式中、Ｒは−ＯＢｎ、−ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化３１】
2004523481.tif 000266
−ＣＨ２＝ＣＨ２からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ又は−Ｂｏｃであり、Ｒ’’は−ＣＯ２ＭＥＭ又は−ＣＯ２Ｈである。）
【請求項１２】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化３２】
2004523481.tif 000267
（式中、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ’は
【化３３】
2004523481.tif 000268
【化３４】
2004523481.tif 000269
からなる群より選択される、又は、
【化３５】
2004523481.tif 000270
又は
【化３６】
2004523481.tif 000271
である。）
【請求項１３】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化３７】
2004523481.tif 000272
（式中、Ｒは
【化３８】
2004523481.tif 000273
であり、Ｒ’は
【化３９】
2004523481.tif 000274
【化４０】
2004523481.tif 000275
からなる群より選択される。）
【請求項１４】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化４１】
2004523481.tif 000276
（式中、Ｒは
【化４２】
2004523481.tif 000277
及び−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’は
【化４３】
2004523481.tif 000278
からなる群より選択される。）
【請求項１５】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化４４】
2004523481.tif 000279
（式中、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ’は
【化４５】
2004523481.tif 000280
からなる群より選択される。）
【請求項１６】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化４６】
2004523481.tif 000281
（式中、Ｒのうち少なくとも一つは−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２
【化４７】
2004523481.tif 000282
−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、
【化４８】
2004523481.tif 000283
−ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−Ｈ、−ＯＢｎ及び−ＣＨ＝ＣＨ２
からなる群より選択され
及びであり、Ｒ’は、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＭＥＭ
【化４９】
2004523481.tif 000284
【化５０】
2004523481.tif 000285
及び
【化５１】
2004523481.tif 000286
からなる群より選択され、Ｒ’’は−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｂｎからなる群より選択される。）
【請求項１７】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５２】
2004523481.tif 000287
（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、
【化５３】
2004523481.tif 000288
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＡｃ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
【化５４】
2004523481.tif 000289
−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＢｎ、−ＯＣＨ３、及び、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ’は −ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｂｎ、−Ｈ
からなる群より選択される。）
【請求項１８】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５５】
2004523481.tif 000290
（式中、少なくとも一つのＲは−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択される。）
【請求項１９】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５６】
2004523481.tif 000291
（式中、Ｒはハロゲン及び−Ｂ（ＯＨ）２からなる群より選択され、Ｒ１は−Ｈ、−ＯＣＨ３及び−ＯＢｎからなる群より選択され、Ｒ２は−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び
【化５７】
2004523481.tif 000292
からなる群より選択され、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＢｎからなる群より選択され、Ｒ４は−ＯＢｎ又は−Ｈである。）
【請求項２０】
前記ハロゲンはブロモ基（−Ｂｒ）である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５８】
2004523481.tif 000293
【請求項２２】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化５９】
2004523481.tif 000294
（式中、Ｒは−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６０】
2004523481.tif 000295
からなる群より選択され、
Ｒ’は−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ’’は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＭＥＭ又は−ＣＨＯであり、
Ｒ’’’は
【化６１】
2004523481.tif 000296
からなる群より選択される。）
【請求項２３】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化６２】
2004523481.tif 000297
（式中、Ｒは−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６３】
2004523481.tif 000298
及び−Ｈからなる群より選択され、
Ｒ’は−Ｈ又はアルキル基であり、Ｒ’’は
【化６４】
2004523481.tif 000299
からなる群より選択される。）
【請求項２４】
前記アルキル基は−ＣＨ３である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化６５】
2004523481.tif 000300
（式中、Ｒは、
【化６６】
2004523481.tif 000301
【化６７】
2004523481.tif 000302
【化６８】
2004523481.tif 000303
からなる群より選択され、
Ｒ’は−Ｈ又は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項２６】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化６９】
2004523481.tif 000304
（式中、Ｒは、
【化７０】
2004523481.tif 000305
−ＣＨ＝ＣＨ２及び−Ｈからなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ又はアルキル基であり、Ｒ’’は
【化７１】
2004523481.tif 000306
からなる群より選択される。）
【請求項２８】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化７２】
2004523481.tif 000307
（式中、窒素原子（Ｎ）はベンゼン環の３位又は４位に位置し、
Ｒは−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、
【化７３】
2004523481.tif 000308
からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項３０】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化７４】
2004523481.tif 000309
（式中、Ｒは−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＣｌ３、
【化７５】
2004523481.tif 000310
からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項３２】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化７６】
2004523481.tif 000311
（式中、Ｒは、
−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、
【化７７】
2004523481.tif 000312
からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項３４】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化７８】
2004523481.tif 000313
（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＯＨ及び−Ｈからなる群より選択され、Ｒ’は、
【化７９】
2004523481.tif 000314
又は
【化８０】
2004523481.tif 000315
であり、
Ｒ’’は
【化８１】
2004523481.tif 000316
からなる群から選択され、Ｒ’’’は−Ｈである。）
【請求項３６】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化８２】
2004523481.tif 000317
（式中、Ｒ’は−ＣＨ２−ＯＨ又は
【化８３】
2004523481.tif 000318
であり、Ｒ’は−Ｂｏｃ又は−Ｈである。）
【請求項３７】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化８４】
2004523481.tif 000319
（式中、Ｒは、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２及び−Ｈであり、Ｒ’は
【化８５】
2004523481.tif 000320
又は−ＮＨ２であり、Ｒ’’はハロゲン、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、  及び、
【化８６】
2004523481.tif 000321
である。）
【請求項３８】
前記ハロゲンはブロモ基（−Ｂｒ）である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化８７】
2004523481.tif 000322
（式中、Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＭＥＭ、
【化８８】
2004523481.tif 000323
からなる群より選択され、
Ｒ’は、−ＯＢｎ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、Ｒ’’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項４０】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化８９】
2004523481.tif 000324
（式中、Ｒは−ＣＯ２ＣＨ３である。）
【請求項４２】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化９０】
2004523481.tif 000325
（式中、Ｒは−Ｈ又は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ’は、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、及び、
【化９１】
2004523481.tif 000326
からなる群より選択され、Ｒ’’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項４３】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化９２】
2004523481.tif 000327
（式中、Ｒは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、Ｒ’は−Ｂｏｃ又は−Ｈであり、Ｒ’’は−Ｈ又はアルキル基である。）
【請求項４５】
前記アルキル基はメチル基（−ＣＨ３）である請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化９３】
2004523481.tif 000328
（式中、Ｒは
【化９４】
2004523481.tif 000329
又は
【化９５】
2004523481.tif 000330
である。）
【請求項４７】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量を患者に投与することを特徴とする患者内のセリンプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することにより凝固カスケードの阻害及び凝固の予防又は制限を行なう方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することにより血管中の塞栓又は血栓の形成を抑制する方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効な量を患者に投与することを特徴とする、血栓リンパ管炎（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｍｐｈａｎｇｉｔｉｓ）、血栓静脈洞炎（ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、血栓心内膜炎（ｔｈｒｏｍｂｏｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｉｔｉｓ）、血栓動脈炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｉｔｉｓ）からなる群から選択される少なくとも一つの健康状態を治療する方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することを特徴とする、血管形成術後の血栓形成を抑制する方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量及び少なくとも他の抗血栓溶解剤の有効量を患者に投与することを特徴とする、血栓溶解治療後の動脈閉塞の予防方法。
【請求項５４】
前記他の抗血栓溶解剤が組織プラスミノゲンアクティベーター、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ並びにその機能的誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）からなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することを特徴とする、転移性の疾患を治療する方法。
【請求項５６】
更なる抗凝血薬を前記患者に更に投与することを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記更なる抗凝血薬がヘパリン、アスピリン及びワルファリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することを特徴とする、抗炎症剤を必要とする状態の患者を治療する方法。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を患者に投与することを特徴とする、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での凝血を抑制する方法。
【請求項６０】
前記血を試験管内で抑制することを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物を含有することを特徴とする、コーティングを有する生体外デバイス。
【請求項６２】
請求項１に記載の化合物と試料を接触させることを特徴とする、セリンプロテアーゼの将来的な存在を検出する方法。
【請求項６３】
下記構造式で表される請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ。
【化９６】
2004523481.tif 000331
（式中、Ｒはアルキル基であり、且つ、Ｒ’は
【化９７】
2004523481.tif 000332
【化９８】
2004523481.tif 000333
からなる群から選択される、
又は、
【化９９】
2004523481.tif 000334
又は
【化１００】
2004523481.tif 000335
である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０００年１０月２０日に出願された継続中の米国出願Ｓ．Ｎ．６０／２４１，８４８、発明の名称「活性化血液凝固因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）の阻害剤」及び２００１年４月６日に出願されたＳ．Ｎ．６０／２８１，７３５、発明の名称「セリンプロテアーゼ阻害剤としてのビアリール化合物」の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は適当な医薬組成物中でセリンプロテアーゼの可逆性の阻害を通して治療効果を発揮する、これまでに未報告の化合物の、合成及び試験を通しての同定に関する。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼはタンパク質分解性酵素のうち、最も広範かつ最も多く研究されている群である。その生理学的過程における不可欠な役割は、血液凝固、フィブリン溶解、補体活性化、再生、消化及び生理学的に活性なペプチドの放出等の多様な分野に広がっている。これらの生命に関する過程の多くは、前駆体のタンパク質若しくはペプチド中の一つのペプチド結合又はいくつかのペプチド結合の開裂により始まる。逐次限定的タンパク質分解反応又はカスケードは、血液凝固、フィブリン溶解及び補体活性化に関わっている。このようなカスケードが始まる生物学的シグナルは制御したり、また増幅したりすることもできる。同様に、制御されたタンパク質分解によって単結合の開裂を通じてタンパク質やペプチドを締め出したり、あるいは不活性化したりすることができる。
【０００４】
セリンプロテアーゼは生理学的に極めて重要であるが、有毒であることもある。タンパク質分解作用をもし制御していなければ、タンパク質の分解を通じて細胞や組織を破壊し得る。標準的な血漿中における天然の防衛手段として、タンパク質の１０％はプロテアーゼ阻害剤からなる。主要な天然の血漿中の阻害剤はセリンプロテアーゼに特異的である。疾患（括弧中は関連するプロテアーゼ）、例えば肺気腫（カテプシンＧ）、成人性呼吸窮迫症候群（キマーゼ）、膵炎（トリプシン、キモトリプシン等）の疾患は未制御のセリンプロテアーゼにより特徴付けられる。他のプロテアーゼは、腫瘍の侵入（プラスミン、プラスミノーゲン活性剤）、ウィルスの形質転換、及び、炎症（カリクレイン）に関与するようである。このようにして、この種のプロテイナーゼに対する特異的な阻害剤の設計及び合成は、治療学上大きな利益を提供するであろう。
【０００５】
血栓の形成、つまり血液の凝固は通常組織の損傷により始まる。その通常の目的は血液が失われるのを遅くし又は予防し、傷が癒えるのを促進することである。しかし、組織の損傷と直接関係のない他の状態では、凝固プロセスが促進され、代わりに有害な結果に繋がることもある。そのような状態の例としては、アテローム性動脈硬化及び炎症がある。
【０００６】
血液の凝固の複雑な経路には、血漿凝固因子、実際には酵素前駆体又はチモーゲンが制限的タンパク質分解によって連続的に活性化される、一連の酵素反応が関与している。血液の凝固、又は、凝固カスケードは機械的には２つの経路、つまり外因性と内因性の経路として考えられる（図１）。各経路は、経路の統一後にＸ因子の活性化が一点に集まるまでローマ数字で表された因子の順序で進行する。血栓発生は共通の経路を通じて段階的に進行する。その後、血栓は溶液の血漿タンパク質、フィブリノーゲンに作用して安定で不溶なフィブリン塊に変え、このようにして凝固カスケードが完結する。
【０００７】
外因性経路は血液凝固の初期段階で極めて重要であり、一方内因性経路はフィブリンの維持と成長に不可欠な因子を供給する。凝固カスケードの開始には、損傷した血管内皮細胞及び内皮下細胞からの組織因子（ＴＦ）の放出が関与する。その後ＴＦはＶＩＩ因子に作用し、ＴＦ／ＦＶＩＩａ複合体（ＶＩＩａはチモーゲン状態よりも活性化されたことを表す）を形成する。この複合体はＩＸ因子及びＸ因子の活性化によって凝固を開始させる。その結果生じるＸａ因子はプロトロンビンを活性化するプロトロンビナーゼ複合体を形成し、フィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変えるトロンビンを生成する。それに対し、内因性系はある凝固タンパク質が内皮下細胞の結合性組織と接触した時にｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）で活性化される。その後のシーケンスにおいて、接触因子ＸＩＩとＸＩは活性化される。その結果生じるＸＩａ因子はＩＸ因子を活性化する。その後、ＩＸａ因子はＸ因子を活性化し、それにより外因性経路と交わることとなる。
【０００８】
Ｘａ因子と複合化した時にＴＦ／ＦＶＩＩＩａのタンパク質分解活性を阻害することのできる、組織因子経路阻害物質（ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＴＦＰＩ）であるＫｕｎｉｔｚ型プロテアーゼ阻害タンパク質の作用により、時間と共に（外因性経路の）ＴＦ／ＦＶＩＩＩａ複合体は活性を失う。外因性系が阻害されれば、Ｘａ因子がさらに内因性経路のトロンビン仲介作用を通じて作られる。従って、トロンビンは、（ａ）フィブリノーゲンのフィブリンへの転換、及び、（ｂ）自身の生成を仲介する上で二重の触媒的役割を発揮している。トロンビン生成の自動触媒的側面は過剰な血液損失に対しての重要な保護手段を与え、プロトロンビナーゼのしきい値の存在を仮定することにより血液凝固過程が終わりに向かっていることを保証する。
【０００９】
血液塊の形成能は生きていく為に極めて重要であるが、循環系の中での血液塊の形成が死を招くこともある疾患状態も存在する。患者がそのような疾患状態に冒された時、凝固系を完全に阻害するのは、生命を脅かす様な出血が起こるかも知れず望ましくない。このように、直接的にトロンビンを阻害することなくＶＩＩａ因子を阻害することにより凝固を抑制する薬品を開発することは大いに望ましいことである。
【００１０】
多くの臨床現場における血管内の血液塊の予防又は抗凝固治療の必要性は十分に知られている。今日使用されている薬剤では不十分な場合が多い。体内の損傷に苦しんでいるか又は何らかの手術的措置を経験した患者には高い割合で血管内の血液塊が発生し、もしチェックしなければ死を引き起こす。例えば、全臀部置換手術において、患者の５０％に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）が発生したことが報告されている。現在認可されている治療法には様々な形態のヘパリンの投与があるが、結果は完全には満足できるものではなく、１０〜２０％の患者がＤＶＴに苦しんでおり、５〜１０％が出血性合併症を有している。これらについては特許文献１を参照。
【００１１】
【特許文献１】
ＷＯ００／１５６５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
より良い抗凝固剤であれば大いに価値があるであろうという他の臨床現場での例は、患者が経管冠動脈形成術を経験した時及び心筋梗塞又は漸増性狭心症の治療である。これらの状態に対する現在の治療法はヘパリン及びアスピリンの投与であるが、この治療法は処置の２４時間以内に６〜％８の割合で急性の血管閉塞が起こる事と関係している。ヘパリンの使用後およそ７％のケースで出血性合併症による輸血治療が必要とされる。遅発性の血管閉塞もまた重大であるが、処置終了後のヘパリンの投与はほとんど有用な効果を与えず、有害なこともある。
【００１３】
ヘパリン及びその誘導体のいくつかは最も広く使われている抗凝固剤である。これらの物質は主にトロンビンの不活性化を通じてその効果を発揮し、Ｘａ因子よりも１００倍早く不活性化する。２つの他のトロンビン特異的抗凝固剤ヒルジンとヒルログは臨床実験中である（１９９９年９月現在）。しかし、出血性合併症はこれらの薬剤にも関係がある。
【００１４】
ヒヒ及び犬での前臨床的な研究においては、凝固カスケードの初期段階に関与する酵素、例えばＶＩＩａ因子やＸａ因子等のターゲッティングのおかげで塊の形成が起こらず、直接的なトロンビン阻害剤で観察された出血の副作用は起こらなかった。
【００１５】
いくつかの前臨床的な研究によって、ＴＦ／ＦＶＩＩａの阻害により、トロンビン、血小板及びＸａ因子の阻害を含む、テストした抗凝固性アプローチのいずれにおいても、出血のリスクに関し、治療学的な有効性と安全性の最も広い扉を提供することが明らかになった。
【００１６】
ＶＩＩａ因子の特異的阻害剤は、現在選択されるヘパリン及びその関連の硫酸塩化された多糖類ではわずかな有効性しかない場面においても安全で且つ有効であって、有用で且つ必要とされていた薬剤を臨床医に提供するであろう。
【００１７】
様々な酵素、特に望ましくない副作用を起こさないＶＩＩａ因子に特異的な、低分子量の特異的セリンプロテアーゼ阻害剤に対する要望がある。
【００１８】
図１は血液凝固の外因性及び内因性経路を示している。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一態様は、下式に示す構造を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグに関する。
【００２０】
【化１】
2004523481.tif 000002
【００２１】
式中、Ｅ１及びＬはそれぞれ独立に、飽和若しくは不飽和の５〜７員環である炭素環、飽和若しくは不飽和の５〜７員環であるヘテロ環、飽和若しくは不飽和の二環式炭素環、飽和若しくは不飽和の二環式ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ２）から選択される１つ以上のヘテロ基で置換されていても良い、飽和若しくは不飽和の炭素数１〜８の炭化水素鎖である。二環部分は典型的には環の中に７〜１３の原子を含む。
【００２２】
Ｒは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）、−ＣＨ＝ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｒ３、飽和若しくは不飽和の４〜７員環である炭素環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、飽和若しくは不飽和の４〜７員環であるヘテロ環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、又は、Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ３から選択される基で置換されている１〜５個の二重結合若しくは三重結合を有する炭素数２〜８の鎖である。
【００２３】
Ｒ１はＨ、−Ｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｎ３、−C１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−（Ｃ２−８アルケニル）−ＣＯ２Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、アルキル置換テトラゾール−５−イル基、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−ＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３基、−（ＣＨＲ２）ｎＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び−Ｎ（Ｒ２）ＣＲ２Ｒ３で置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基である。
【００２４】
ｍは、Ｅ１が５つ以上の原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である。
【００２５】
Ｒ２はＨ、−ハロゲン、−アルキル基、−ハロアルキル基、−（ＣＨ２）−フェニル基、−（ＣＨ２）１−３−ビフェニル基、−（ＣＨ２）１−４−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）２基、−ＣＯ（ＣＨＲ１）ｎ−ＯＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ヘテロ環基、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＦ３基、−Ｃ２−５アシル基、−（ＣＨＲ１）ｎＯＨ、−（ＣＨＲ１）ｎＣＯ２Ｒ１基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨＲ３、−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨＲ３）ｎＮＨＲ４基、１〜５個の二重結合を有する炭素数２〜８のアルケン鎖、１〜５個の三重結合を有する炭素数２〜８のアルキン鎖、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎヘテロ環基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎシクロアルキル基である。ｎが１より大きい時は置換基Ｒ１及びＲ３は同一でも異なっていても良い。
【００２６】
Ｒ３はＨ、−ＯＨ基、−ＣＮ基、置換を有するアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有する若しくは無置換のシクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）基、又は、置換基を有する若しくは無置換の、５〜６員環の飽和ヘテロ環基である。
【００２７】
−ＮＲ２Ｒ３は、４〜７個の原子を有する環又は二環式の環を形成していてもよい（上記環は炭素原子又はヘテロ原子を含有し、更に飽和でも不飽和でも良く、また置換基を有していても無置換でも良い）。
【００２８】
Ｗは、直接結合、−ＣＨＲ２、−ＣＨ＝ＣＲ２、−ＣＲ２＝ＣＨ−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ−（Ｒ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨＲ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｏ−、−Ｎ＝ＮＣＨＲ２−、又は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２−である。
【００２９】
Ｅ２は、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環の炭素環基、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環のヘテロ環基、二員環基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又は、アルキルアミノ基である。
【００３０】
Ｘはそれぞれ独立に、直接結合、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−４メチレン鎖、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）若しくはＮ（Ｏ）を含有する１個又は２個のＣ１−４メチレン鎖である。別の場所にあるＸは同一でも異なっていても良い。
【００３１】
ＢはＨ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ４、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−８アルキル基、又は、４〜７個の炭素若しくはヘテロ原子を有する、置換基を有する若しくは無置換の環であって飽和でも不飽和でも良いものである。
【００３２】
Ｂ１はＢから選択され、Ｂ１とＢは同一でも異なっていても良い。
Ｅ２が５個よりも多い原子からなる環状基の場合、類似の、又は、異なるＲ２基がＥ２上に１個より多く存在しても良い。特にｐは、Ｅ２が５つより多い原子からなる環状基である場合には環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である。
【００３３】
ｎは０〜４である。
【００３４】
ＡはＲ１から選択される。
ｏは、Ｌが５つより多い原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である。
【００３５】
ＶとＶ１は各々独立に、Ｒ１及びＮ−アルキル基置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＨＲ）（前記アルキル基は直鎖、分枝、環状、又は二環状であっても良い）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＲ１Ｒ２：Ｒ１及びＲ２は置換基を有する又は無置換のアルキル基及びアリール基であっても良く、それらは同一でも異なっていても良い）、一置換又は二置換のスルホアミド（ＳＯ２ＮＨＲ又は−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２）、及び、それらのメチレン鎖又はポリメチレン鎖を延長した変形体から選択される。
【００３６】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、アミノ酸又はジペプチドである。
【００３７】
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｒ７、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、又は、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。
【００３８】
Ｒ７、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、ヘテロ環基、置換基を有するヘテロ環基、アルキルアリール基、置換基を有するアルキルアリール基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、又は、ＣＨ２ＣＯ２アルキル基である。
【００３９】
さらに本発明は上記に開示した化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物とそのプロドラッグにも関する。
【００４０】
本発明の更なる態様としてはトロンビン、Ｘａ因子、ＶＩＩａ因子、ＴＦ／ＶＩＩａ及びトリプシン等のトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素を患者の体内で阻害する方法であって、上記で開示した化合物の少なくとも一つの有効セリンプロテアーゼ阻害量を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
【００４１】
本発明の更に他の目的及び有利な点は以下の詳細な説明から当業者によって容易に明確になるであろう。詳細な説明には本発明の好ましい実施形態が示され、また記述されているが、これは本発明を実施しようとする際のベストモードを単に例示したものである。お分かり頂けるように、本発明は、本発明から離れずに他の異なる実施形態を行なうことも可能であり、いくつかの詳細な部分は自明な点について改良が可能である。従って、明細書は当然例示と考えられるべきものであって、これに限定されるわけではない
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本発明の態様の一つは、下式で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグである。
【００４３】
【化２】
2004523481.tif 000003
【００４４】
式中、Ｅ１及びＬはそれぞれ独立に、飽和若しくは不飽和の５〜７員環である炭素環、飽和若しくは不飽和の５〜７員環であるヘテロ環、飽和若しくは不飽和の二環式炭素環、飽和若しくは不飽和の二環式ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ２）から選択される１つ以上のヘテロ基で置換されていても良い、飽和若しくは不飽和の炭素数１〜８の炭化水素鎖である。
【００４５】
Ｒは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）、−ＣＨ＝ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｒ３、飽和若しくは不飽和の４〜７員環である炭素環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、飽和若しくは不飽和の４〜７員環であるヘテロ環であって置換基を有する若しくは無置換のもの、又は、Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ３から選択される基で置換されている１〜５個の二重結合若しくは三重結合を有する炭素数２〜８の鎖である。好ましくは上記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は−（Ｃ２−４アルケニル）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル基、−（Ｃ２−４アルケニル）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−フェニル基、及び、−（Ｃ２−４アルケニル）−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を含まない。
【００４６】
Ｒ１はＨ、−Ｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｎ３、−C１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−（Ｃ２−８アルケニル）−ＣＯ２Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、アルキル置換テトラゾール−５−イル基、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−ＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３基、−（ＣＨＲ２）ｎＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び−Ｎ（Ｒ２）ＣＲ２Ｒ３で置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基である。
【００４７】
ｍは、Ｅ１が５つ以上の原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上であるが、それ以外の場合は１である。例えば、環が６個の原子である時は、ｍは１又は２で良い。
【００４８】
Ｒ２はＨ、−ハロゲン、−アルキル基、−ハロアルキル基、−（ＣＨ２）−フェニル基、−（ＣＨ２）１−３−ビフェニル基、−（ＣＨ２）１−４−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）２基、−ＣＯ（ＣＨＲ１）ｎ−ＯＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ヘテロ環基、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｐｈ−Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル）基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｓ）（ＣＨＲ１）−ＮＨＲ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＦ３基、−Ｃ２−５アシル基、−（ＣＨＲ１）ｎＯＨ、−（ＣＨＲ１）ｎＣＯ２Ｒ１基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル基、−（ＣＨＲ１）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨＲ３、−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨＲ３）ｎＮＨＲ４基、１〜５個の二重結合を有する炭素数２〜８のアルケン鎖、１〜５個の三重結合を有する炭素数２〜８のアルキン鎖、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎヘテロ環基、又は、飽和でも不飽和でもよい、置換された若しくは無置換の（ＣＨＲ３）ｎシクロアルキル基である。ｎが１より大きい時は置換基Ｒ１及びＲ３は同一でも異なっていても良い。
【００４９】
Ｒ３はＨ、−ＯＨ基、−ＣＮ基、置換を有するアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有する若しくは無置換のシクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）基、又は、置換基を有する若しくは無置換の、５〜６員環の飽和ヘテロ環基である；
【００５０】
−ＮＲ２Ｒ３は、４〜７個の原子を有する環又は二環式の環を形成していてもよい（上記環は炭素原子又はヘテロ原子を含有し、更に飽和でも不飽和でも良く、また置換基を有していても無置換でも良い）。
【００５１】
Ｗは、直接結合、−ＣＨＲ２、−ＣＨ＝ＣＲ２、−ＣＲ２＝ＣＨ−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ−（Ｒ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ−ＣＨＲ２−、−ＣＨＲ２−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨＲ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｏ−、−Ｎ＝ＮＣＨＲ２−、又は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２−である。
【００５２】
Ｅ２は、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環の炭素環基、飽和又若しくは不飽和の５〜７員環のヘテロ環基、二員環基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又は、アルキルアミノ基である。
【００５３】
Ｘはそれぞれ独立に、直接結合、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−４メチレン鎖、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）若しくはＮ（Ｏ）を含有する１個又は２個のＣ１−４メチレン鎖である。別の場所にあるＸは同一でも異なっていても良い。
【００５４】
ＢはＨ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ４、置換基を有する若しくは無置換のＣ１−８アルキル基、又は、４〜７個の炭素若しくはヘテロ原子を有する、置換基を有する若しくは無置換の環であって飽和でも不飽和でも良いものである。
【００５５】
Ｂ１はＢから選択され、Ｂ１とＢは同一でも異なっていても良い。
Ｅ２が５個よりも多い原子からなる環状基の場合、類似の、又は、異なるＲ２基がＥ２上に１個より多く存在しても良い。ｐは、Ｅ２が５つより多い原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上である。例えば環が６つの原子である場合、ｐは１又は２でよい。
【００５６】
ｎは０〜４である。
【００５７】
ＡはＲ１から選択される。
ｏは、Ｌが５つより多い原子からなる環状基である場合には、環の大きさに従って１以上である。例えば環が６つの原子である場合、ｏは１又は２でよい。
【００５８】
ＶとＶ１は各々独立に、Ｒ１及びＮ−アルキル基置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＨＲ）（前記アルキル基は直鎖、分枝、環状、又は二環状であっても良い）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＲ１Ｒ２：Ｒ１及びＲ２は置換基を有する又は無置換のアルキル基及びアリール基であっても良く、それらは同一でも異なっていても良い）、一置換又は二置換のスルホアミド（ＳＯ２ＮＨＲ又は−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２）、及び、それらのメチレン鎖又はポリメチレン鎖を延長した変形体から選択される。
【００５９】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、アミノ酸又はジペプチドである。
【００６０】
Ｒ６はそれぞれ、Ｈ、Ｒ７、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、又は、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。
【００６１】
Ｒ７、Ｒ８とＲ９は各々独立に、Ｈ、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、ヘテロ環基、置換基を有するヘテロ環基、アルキルアリール基、置換基を有するアルキルアリール基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、又は、ＣＨ２ＣＯ２アルキル基である。
【００６２】
本発明に従って使用された置換基Ｒは本発明の化合物の活性を大きく高めるのに貢献している。
【００６３】
下記に列挙したものは、本発明を記述する為に使用される様々な用語の定義である。この定義は、個々に、又は、より大きい基の一部として他の具体的例示によって限定されていない限り、この明細書を通して、使用されている用語にそのまま適用される。
【００６４】
「アルキル（基）」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の無置換炭化水素のことをいい、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するものである。「低級アルキル（基）」という表現は、１〜４個の炭素原子を有する無置換アルキル基を指す。
【００６５】
「アルケニル（基）」及び「アルキニル（基）」とは、典型的には２〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の無置換炭化水素のことをいう。
【００６６】
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」又は「置換アルキニル基」とは、例えばハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロオキシ基、オキソ基、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアミノ基、アミノ基の２つの置換基がアルキル基、アリール基又はアラルキル基から選択される二置換アミン、アルカノイルアミン、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノールアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロチオ基、アルキルチオノ基、アリールチオノ基、アラルキルチオノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、スルホンアミド基（例えばＳＯ２ＮＨ２基等）、置換スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバミル基（例えばＣＯＮＨ２基等）、置換カルバミル基（例えばＣＯＮＨアルキル基、ＣＯＮＨアリール基、ＣＯＮＨアラルキル基、又は、窒素上に２つの置換基がある場合にはアルキル基、アリール基、アラルキル基から選択される）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアジニノ基、並びに、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾイル基、ピロリジル基、ピリジル基及びピリミジル基等のヘテロ環基等の１〜４個の置換基によって置換されているアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう。
【００６７】
上述の場合において、上記置換基が更に置換基されている場合には、それはハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアラルキル基によって置換されているであろう。
【００６８】
「ハロゲン」又は「ハロ（基）」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいう。
【００６９】
「アリール基」とは、環の部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいい、例えばフェニル基，ナフチル基、ビフェニル基及びジフェニル基などであって、これらはそれぞれ置換基を有していても良い。
【００７０】
「アラルキル（基）」又は「アルキルアリール（基）」とは、ベンジル基やフェネチル基等のようにアルキル基が直接結合したアリール基をいう。
【００７１】
「置換アリール（基）」又は「置換アルキルアリール基」とは、例えばアルキル基、置換アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アジド基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロオキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アジドアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロチオ基、ウレイド基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルバミル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオノ基、アリールチオノ基、アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、アリールオキシ基等の１〜４個の置換基によって置換されているアリール基又はアルキルアリール基をいう。上記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換アリール基、置換アルキル基又はアラルキル基によって更に置換されていてもよい。「置換ベンジル基」とは、例えば置換アリール基の説明で上記に列挙した基のいずれかによって置換されたベンジル基をいう。
【００７２】
「シクロアルキル（基）」とは、置換されていても良い飽和環状炭化水素の環系をいい、好ましくは１〜３個の環と一つの環あたり３〜７個の炭素を有し、また更に不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環と融合していても良い。その例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基及びアダマンチル基等が含まれる。置換基の例には、上述の１つ以上のアルキル基、又は、アルキル基の置換基として上述した１つ以上の基が含まれる。
【００７３】
「シクロアルケニル（基）」とは、置換されていても良い不飽和環状炭化水素環の系をいい、１〜３個の環と一つの環あたり３〜７個の炭素を含有するのが好ましい。その例には、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基が含まれる。
【００７４】
「ヘテロ環（基）」、「ヘテロ環状（ヘテロサイクリック）」及び「ヘテロシクロ（基）」とは、置換されていても良い、完全に飽和か不飽和の芳香族又は非芳香族の環状の基をいい、例えば、少なくとも１つ以上の炭素原子を含む環内に少なくとも一つのヘテロ原子を有する、４〜７員環の単環の基、７〜１１員環の二環式の基、又は、１０〜１５員環の三環式の環状の系等である。ヘテロ原子を含むヘテロ環状基の各環は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していても良く、このとき窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は４級になっていても良い。ヘテロ環基は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合していても良い。
【００７５】
単環式のヘテロ環基の例には、ピロリジニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、オキセタニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、チオフェニル基、オキサジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキサゼピニル（２−ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）基、アゼピニル基、４−ピペリドニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、Ｎ−オキソ−ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル基、ジオキサニル基、イソチアゾリジニル基、チエタニル基、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）基、トリアジニル基及びトリアゾリル基等が含まれる。
【００７６】
二環式のヘテロ環基の例には、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチエニル基、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）基、キノリニル基、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラニル基、インドリジニル基、ベンゾフリル基、クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）基、クナリニル（ｃｏｕｒｎａｒｉｎｙｌ）基、シノリニル基、キノキサリニル基、インダゾリル基、ピロラプリジル（ｐｙｒｒｏｌａｐｒｉｄｙｌ）基、フロピリジニル基（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル基又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル基等）、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロキナゾリニル（ｄｉｙｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）基（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル基等）、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジアジニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾスラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｒａｓｏｌｙｌ）基、ベンズピラゾリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル基、インドリニル基、イソクロマニル基、イソインドリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、ピペロニル基、プリニル基、ピリドピリジル基、キナゾリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チエノフリル基、チエノピリジル基、チエノチエニル基等が含まれる。
【００７７】
置換基の例には、上述の１つ以上のアルキル基、又は、アルキル基の置換基として上述した１つ以上の基が含まれる。
【００７８】
上述の定義の中にも好ましい実施形態がある。好ましいアルキル基は１〜約８個の炭素を有する低級アルキル基であり、より好ましくは１〜約５個の炭素原子を有するものである。また、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素基でも良い。
【００７９】
好適なアルキル基の例には、メチル基、エチル基又はプロピル基が含まれる。分枝状のアルキル基としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が含まれる。好適なアルキルアリール基の一例としてはフェネチル基がある。好適なシクロアルキル基の例は、典型的には３〜８個の炭素原子を含むもので、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が含まれる。芳香族基又はアリール基はフェニル基、又は、ベンジル基等のフェニルＣ１−３アルキル基等のアルキル基で置換された芳香族基（アラルキル基）が好ましい。
【００８０】
ヘテロ環は環の中に３〜７個の原子及びＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子を環内に含むものが好ましい。好適で好ましいヘテロ環基の例としてはピロリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、３，４−ジデヒドロピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基及び２−エチルピペリジノ基がある。更に、上記置換基にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ基置換低級アルコキシ基が含まれ得る。
【００８１】
好ましいＢ基の例には、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、Ｎが置換された様々な変形体及び多種多様なプロドラッグ誘導体が含まれる。
【００８２】
様々な窒素系官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、グアジニノ基、アミジノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグの形態には、段落００２３で定義したような誘導体、つまりＲ基が独立に水素、置換若しくは無置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロ環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基であってもよい以下のタイプの誘導体が含まれても良い。
（ａ）カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）（アシロキシ）アルキルカルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
（ｅ）シッフ塩基、−Ｎ＝ＣＲ２
（ｆ）マンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００８３】
そのようなプロドラッグ誘導体の調剤は様々な文献源の中で議論されている（例：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  ＷＯ  ｐｐ／４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素系官能基は、本発明の化合物の窒素原子のうちの一つ（又は２つ以上）である。
【００８４】
本発明のカルボキシル基を有するプロドラッグの形態には、Ｒ基が酵素的又は加水分解的過程を通じての体内における放出が薬学的に許容される値であるアルコールのいずれかに相当する、エステル（−ＣＯ２Ｒ）が含まれる。本発明のカルボン酸形態由来の他のプロドラッグとしては、以下のＢｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９に記載の以下の構造の４級塩であってもよい。
【００８５】
【化３】
2004523481.tif 000004
【００８６】
Ｗとして好ましい基の例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−ＣＯＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＯＣＨ２−である。
【００８７】
Ｖ及びＶ１として好ましい基の例は、Ｎ−アルキル置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＨＲ：アルキル基は直鎖、分枝鎖、環状又は二環式であっても良く、典型的には１０個までの炭素を含むもの）；Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミジル基（−ＣＯＮＲ１Ｒ２：Ｒ１及びＲ２は置換又は無置換のアルキル基又はアリール基であって、同一であっても異なっていても良い）；一置換または二置換のスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨＲ又は−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２）；−−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ１、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲ１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ２Ｒ１（n=１〜４）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２等のメチレン鎖又はポリメチレン鎖で延長された上記基の変形体である。
【００８８】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される、無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。
【００８９】
適当な塩基由来の塩には、ナトリウム及びアンモニア等のアルカリが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、分子内の可能性のある原子における光学異性体及び立体異性体に関することはもちろん当然である。
【００９１】
式Ｉの化合物へと導かれる合成経路を以下のスキームに示す。
【００９２】
【化４】
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【００９３】
【化５】
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【００９４】
【化６】
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【００９５】
【化７】
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【００９６】
【化８】
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【００９７】
【化９】
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【００９８】
【化１０】
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【００９９】
【化１１】
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【０１００】
【化１２】
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【０１０１】
２４ａｂ、２４ａｃ、２４ａｅ及び２４ａｄのホルミル基の還元はＮａＢＨ４を使って行なわれ、それぞれ対応するアルコール２４ａｂ−ｉ、２４ａｃ−ｉ、２４ａｅ−ｉ及び２４ａｄ−ｉを得た。その後ＭＥＭ基を酸性条件下で除去し２５ａｂ、２５ａｃ、２５ａｅ及び２５ａｄを得た。
【０１０２】
【化１３】
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【０１０３】
アルデヒド２４ａｄを酸化してベンジルエステルとして保護された酸２４ａｄ−ｉとなり、２４ａｄ−ｉｉを得た。酸性条件化でのＭＥＭの脱保護により２５ａｄを得た。
【０１０４】
【化１４】
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【０１０５】
ビニル系化合物２４ａｈをＯｓＯ４で酸化してジオール２４ａｈ−ｉを得、次にＭＥＭ基の酸性加水分解により２５ａｈを得た。
【０１０６】
【化１５】
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【０１０７】
ビニル系化合物２４ａｈのＯｓＯ４を使用したジヒドロキシ化によりジオール２４ａｈ−ｉを得た。ＮａＩＯ４によるジオールの酸化的開裂よりアルデヒド２４ａｈ−ｉｉが生じた。アルデヒドを還元して２４ａｈ−ｉｉｉを得、さらに塩化メタンスルホニルと反応させてメシレート２４ａｈ−ｉｖを得た。メシレートを更にアジ化ナトリウムと反応させて２４ａｈ−ｖを得、酸性加水分解により２５ａｉを得た。
【０１０８】
【化１６】
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【０１０９】
【化１７】
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【０１１０】
【化１８】
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【０１１１】
【化１９】
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【０１１２】
アルデヒド２９ｇはＮａＢＨ４を用いた還元によりアルコール２９ｇ−ｉに変換され、次に塩化メタンスルホン酸の反応によりメシレート２９ｇ−ｉｉを得る。メシル基はアジド基で置換されて２９ｇ−ｉｉｉが得られ、最終的にＭＥＭ基が酸性条件下で除去されて３０ｇを得る。
【０１１３】
【化２０】
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【０１１４】
２９ｈ及び２９ｉのホルミル基の還元はＮａＢＨ４を用いて行なわれ、それぞれ対応する２９ｈ−ｉ及び２９ｉ−ｉを得る。その後、ＭＥＭ基は酸性条件下で除去されて、それぞれ３０ｈ及び３０ｉを得る。
【０１１５】
Ｘ＝−Ｓｎ（Ｂｕ）３である２３及び２８の化合物は、方法ＡＧ−１又はＡＧ−２を用いて調製される。
【０１１６】
【化２１】
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【０１１７】
【化２２】
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【０１１８】
【化２３】
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【０１１９】
【化２４】
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【０１２０】
【化２５】
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【０１２１】
【化２６】
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【０１２２】
【化２７】
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【０１２３】
【化２８】
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【０１２４】
【化２９】
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【０１２５】
【化３０】
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【０１２６】
【化３１】
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【０１２７】
【化３２】
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【０１２８】
【化３３】
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【０１２９】
【化３４】
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【０１３０】
【化３５】
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【０１３１】
【化３６】
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【０１３２】
【化３７】
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【０１３３】
【化３８】
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【０１３４】
【化３９】
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【０１３５】
【化４０】
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【０１３６】
【化４１】
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【０１３７】
【化４２】
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【０１３８】
【化４３】
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【０１３９】
【化４４】
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【０１４０】
【化４５】
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【０１４１】
【化４６】
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【０１４２】
【化４７】
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【０１４３】
【化４８】
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【０１４４】
【化４９】
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【０１４５】
【化５０】
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【０１４６】
【化５１】
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【０１４７】
【化５２】
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【０１４８】
【化５３】
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【０１４９】
【化５４】
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【０１５０】
【化５５】
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【０１５１】
【化５６】
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【０１５２】
【化５７】
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【０１５３】
【化５８】
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【０１５４】
【化５９】
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【０１５５】
【化６０】
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【０１５６】
【化６１】
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【０１５７】
一般的な調製方法
以下の省略形を用いた。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；  ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；  ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
無水Ｂｏｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；  ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル基
ＭＥＭ：メトキシエトキシメチル基；  Ｂｎ：フェニルメチル基又はベンジル基
【０１５８】
有機抽出物は硫酸ナトリウム、又は、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。
式（Ｉ）の化合物の一般的な調製方法を以下に示す。
【０１５９】
Ａ−１：酸からアミドへの変換
誘導体（１ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１２．６ｍｍｏｌ）及び数滴のＤＭＦを加えた。この反応混合液を２時間還流させ、真空下で濃縮させて油状の残渣を得た。この残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、氷水で冷却し、アミン（５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、一晩かけて室温で攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを得た。
【０１６０】
Ａ−２：酸からアミドへの変換
酸誘導体（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を同温で３０分間攪拌し、対応するアミン（６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で一晩かけて攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を終結させた。得られた有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアミドを得た。
【０１６１】
Ａ−３：酸からアミドへの変換
酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２Ｍオキサリルクロリドのジクロロメタン（２．５ｍｍｏｌ）溶液を加え、ＤＭＦを１滴加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて一旦共蒸発させて、真空下で乾燥させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の残渣に、さらにトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）及び対応するアミン（１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１６時間攪拌し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを得た。
【０１６２】
Ａ−４：酸からアミドへの変換
酸（１ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したジクロロメタン又はＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）、及び、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、対応するアミン（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温で一晩攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を終結させた。次に有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを得た。
【０１６３】
Ａ−５：酸からアミドへの変換
カルボン酸（１ｍｍｏｌ）、アミン（１．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）混合液を、室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮して乾燥させた。得られた残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製するか、そのまま次のステップに用いた。
【０１６４】
Ａ−６：酸からアルコールへの還元
酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン又はＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）、及び、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で一晩攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を終結させ、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を集めて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、所望のアルコールを得た。必要に応じて、これを晶出又はクロマトグラフィーによりさらに精製することも可能である。
【０１６５】
Ａ−７：酸からアミドへの変換
カルボン酸（１ｍｍｏｌ）、アミン（１ｍｍｏｌ）、及び、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）混合液を、８０℃で１０分間攪拌した。この反応混合液に三塩化リン（１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら２時間、１５０℃で加熱した。冷却後、得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層を集めて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアミドを得た。
【０１６６】
Ｂ−１：フェノール性ヒドロキシル基からトリフラートへの変換
フェノール（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（５ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃に冷却した。この冷反応混合液に無水トリフルオロメタン酸（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた後、室温まで温めて１６時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応を終結させ、有機層を分離した。この有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。得られた生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のトリフラートを得た。
【０１６７】
Ｂ−２：フェノール性ヒドロキシル基からトリフラートへの変換
置換フェノール（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。その後、氷水を用いてこの混合液の反応を終結させ、エーテルで２度抽出した。得られた有機層を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、所望のトリフラートを得た。
【０１６８】
Ｃ：酸からＭＥＭエステルへの変換
酸誘導体（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（１．０５ｍｍｏｌ）及びＭＥＭ−Ｃｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。その後、氷水を用いてこの混合液の反応を終結させ、エーテルで２度抽出した。得られた有機層を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、所望のＭＥＭエステルを得た。
【０１６９】
Ｄ−１：ボロン酸とトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸アリール（１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（２．４ｍｍｏｌ）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水を用いて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７０】
Ｄ−２：ボロン酸とトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸アリール（２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（９：１、１０ｍＬ）混合液を、還流させながら一晩加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水を用いて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７１】
Ｄ−３：トリブチルスズ誘導体とトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、トリブチルスズ誘導体（３ｍｍｏｌ）、塩化テトラメチルアンモニウム（６ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩７０℃に加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水（２０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７２】
Ｄ−４：トリメチルスズ誘導体とトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、トリメチルスズ誘導体（３ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩、７０℃に加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７３】
Ｄ−５：アルキンとトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５ｍｍｏｌ）、置換アルキン（３．５ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩、７０℃に加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水（２０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、真空下で乾燥させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７４】
Ｄ−６：ボロン酸エステルと臭化アリールのカップリング
ボロン酸エステル（２ｍｍｏｌ）、臭化アリール（１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３ｍｍｏｌ）、及び、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水（２０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、所望の生成物を得た。
【０１７５】
Ｄ−７：ボロン酸エステルと臭化アリールのカップリング
ボロン酸エステル（２ｍｍｏｌ）、臭化アリール（１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（９：１、１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩、５０〜７０℃に加熱した。その後、この反応混合液を冷却し、水（２０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、カップリングした生成物を得た。
【０１７６】
Ｄ−８：フェノールとボロン酸のカップリング
フェノール（１ｍｍｏｌ）、ボロン酸アリール（３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ０）、ピリジン（５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。その後、この反応混合液を冷却し、セライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、カップリングしたアリールエーテルを得た。
【０１７７】
Ｄ−９：トリメチルスズ誘導体とトリフラートのカップリング
トリフラート（１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．２ｍｍｏｌ）、及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合液に、アルゴン雰囲気下でトリメチルスタニル化合物（０．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールの結晶を加えた。この混合液を９０℃で３時間攪拌した後、２度目のアリール−トリメチルスタニル化合物（０．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。その後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、所望のカップリングした生成物を得た。
【０１７８】
Ｄ−１０：アミンとトリフラートのカップリング
トリフラート（０．７５ｍｍｏｌ）、アミン（０．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１５ｍｍｏｌ）、及び、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）混合液を、アルゴン雰囲気下で、還流させながら一晩加熱した。その後、この反応混合液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のカップリングした生成物を得た。
【０１７９】
Ｄ−１１：トリフラートからシアノ化合物への変換
トリフラート（０．８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（０．０１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で４８時間、１６０℃に加熱した。その後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノ化合物を得た。
【０１８０】
Ｄ−１２：テトラビニルスズとトリフラート又はハロゲン化物のカップリング
アリールトリフラート又は臭化物（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（５ｍｍｏｌ）、テトラビニルスズ（２ｍｍｏｌ）、及び、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を窒素雰囲気下で５時間、７０℃で攪拌し、その後酢酸エチルで希釈して濾過した。得られた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空下で溶媒を蒸発させた後、得られた化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８１】
Ｅ：アリールアルデヒドから酸への酸化
アルデヒド（１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ、反応混合液が均質になるまで、さらに添加してもよい）の混合液を室温で攪拌した。この溶液を氷浴で冷却し、２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）、亜塩素酸ソーダ（６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応混合液を室温で２時間攪拌した。固体が分離した場合には、混合液を濾過して固体を回収し、所望の生成物を得た。固体が分離しなかった場合には、混合液を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、酸の粗製物を得た。必要に応じて晶出により又はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行い、純粋な酸を得た。
【０１８２】
Ｅ−２：ビニル化合物から酸への酸化
ビニル化合物（１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ＫＭｎＯ４（４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を３時間攪拌した後（この反応は発熱反応であり、ＫＭｎＯ４を添加する間、自動的に還流していた）、メタノールと水で希釈し、濾過した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、水層をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル／ＤＭＥを用いて数回抽出した。得られた化合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、所望の酸を得た。
【０１８３】
Ｆ：芳香族の酸からＭＥＭエステルへの変換
芳香族の酸（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエトキシメチルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で３時間攪拌し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、無色の油状液体として生成物を得た。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１８４】
Ｇ：芳香族ベンジルエーテルから芳香族フェノール、ベンジルエステルから酸、ベンジルカルバメートからアミン、アルケンからアルカン、アジドからアミン、ニトロからアミン、及び、オキシムからアミンへの変換
適当な物質（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１０重量％）を加えた。この反応混合液を５０ｐｓｉで２〜２４時間かけて（ＭＳ及びＴＬＣ分析によって、全ての出発原料の消滅が確認されるまで）水素化した。その後、窒素雰囲気下で、触媒をセライトパッドで濾過することにより除去した。得られた濾液を真空下で濃縮して生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製した。
【０１８５】
Ｈ：芳香族の酸からベンジルエステルへの変換
芳香族の酸（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（１．０５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。氷水を用いてこの混合液の反応を終結させ、酢酸エチルで２度抽出した。得られた有機層を集めて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のエステルを得た。
【０１８６】
Ｉ−１：ＭＥＭエステルから酸への加水分解
ＭＥＭエステル（１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を固体炭酸水素ナトリウム（１８ｍｍｏｌ）で中和し、真空下で濃縮した。その後、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。またもう一つの方法として、粗反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮してＤＭＥを除去し、得られた固体を濾過して回収し、さらに真空下で乾燥させて純粋な酸を得た。
【０１８７】
Ｉ−２：エステルから酸への加水分解
エステル（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で２〜３時間攪拌し、綿栓で濾過し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。その後、得られた水層のｐＨを７以下に調節した。分離した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて所望の酸を得た。
【０１８８】
Ｊ：酸とアミノ化合物のカップリング
酸（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、対応するアミン（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で均質になるまで攪拌した。この反応混合液にピリジン（５ｍＬ）、続いて１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてこの混合液の反応を終結させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体生成物を得た。この生成物が水溶性であった場合は、真空下で反応混合液を濃縮してピリジン及びＤＭＦを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
Ｋ：アルデヒドからアルコールへの還元
アルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を３０分間攪拌し、氷酢酸（０．３ｍＬ）を用いて反応を終結させた。その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９０】
Ｌ：ビニル基からジオールへの変換
ビニル化合物（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１：１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（１ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し、硫酸ナトリウム（５ｍＬ）の飽和水溶液を用いて反応を終結させた。その後、室温で３０分間攪拌し、ブライン（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。さらに有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジオールを得た。
【０１９１】
Ｍ：ジオールからアルデヒドへの変換
ジオール（１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（９：１、１０ｍＬ）溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を用いてこの混合液の反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルデヒドを得た。
【０１９２】
Ｎ：アルコールからメシレートへの変換
アルコール（１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクリド（３ｍｍｏｌ）、及び、ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精  製して、所望のメシレートを得た。
【０１９３】
Ｏ：メシレートからアジドへの変換
メシレート（１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、アジドナトリウム（２５ｍｍｏｌ）を加え、一晩１００℃に加熱した。その後この反応混合液を冷却し、冷水（２５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。さらに集めた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のアジド化合物を得た。
【０１９４】
Ｐ：ベンジルカルバメートとしてのアミンの保護
アミノ化合物（１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）のピリジン（１０ｍＬ）混合液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた生成物をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥椎、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のカルバメートを得た。
【０１９５】
Ｑ：シリル基で保護されたアミンからアミンへの変換
シリル基で保護されたアミン（１ｍｍｏｌ）、フッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液を、室温で１．５時間攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１９６】
Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとしてのアミンの保護
アミノ化合物（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）及び無水ＢＯＣ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２時間攪拌し、真空下で濃縮した。その後、残渣に水を加え、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を蒸発させてｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得た。必要に応じて、生成物を晶出又はカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９７】
Ｓ：ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートからアミンへの変換
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で４時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製し、所望のアミンを得た。
【０１９８】
Ｓ−２：ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートからアミンへの変換
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（８．７５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及び水（４．２５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を、室温で２日間攪拌した。濃水酸化アンモニウムを用いてｐＨを７に調節し、分離した固体を濾過により収集して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて所望の生成物を得た。固体が分離しない場合には、クロロホルムを用いて生成物を抽出して分離させ、有機層を蒸発させた。
【０１９９】
Ｔ：アセタールとしてのアルデヒドの保護
アルデヒド（１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．４ｍｍｏｌ）、硝酸アンモニウム（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した（部分標本のＴＬＣ又はＮＭＲの分析による測定により、反応が完了していなかった場合は完了するまで反応混合液を５０℃に加熱した）。反応終了後、混合液をトリエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結させ、真空下で濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣をエーテル中に溶解し、濾過して不溶性の無機不純物を除去し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られた生成物はさらに精製せずに、そのまま使用した。
【０２００】
Ｕ−１：臭化物からボロン酸への変換
−７８℃に冷却したブロモ化合物（１ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後３０分間攪拌した。この反応混合液に、ホウ酸トリブチル（１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。その後０℃まで温め、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、室温で１時間攪拌し、氷で冷却した。その後、水層を分離して有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で２度抽出した。得られた塩基性抽出物を集めて、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、塩基性層を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。分離した固体を濾過して収集し、水及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させてボロン酸を固体として得た。固体生成物が得られなかった場合には、塩基性層をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、その後有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮し、ボロン酸を得た。
【０２０１】
Ｕ−２：アリールアルデヒドのオルトリチウム化によるボロン酸の合成
−２０℃に冷却したＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／エーテル（１０ｍＬ、１：１）溶液に、１５分間かけてｎ−ブチルリチウム（１ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１５分間攪拌した。この混合液にアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を−２０℃で１０分間かけて滴下した。この反応混合液を−２０℃でさらに１５分間攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、４℃で一晩攪拌した。その後−４０℃に冷却し、ホウ酸トリブチル（５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え、４℃で１２時間攪拌した。次に０℃まで温め、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結させ、還流させながら２時間加熱し、氷水（２５ｍＬ）を加えた。得られた水層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で２度抽出した。その後、塩基性抽出物を集めて、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた塩基性層を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、濾過により分離した固体を収集し、水及びヘキサンで洗浄し、さらに真空下で乾燥させてボロン酸を固体として得た。固体生成物が得られなかった場合には、塩基性層をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を集めて、乾燥させて真空下で濃縮し、ボロン酸を得た。
【０２０２】
Ｕ−３：アリールアセタールのオルトリチウム化によるボロン酸の合成
−７８℃のアリールアセタール化合物（１ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、−２０℃で３時間攪拌した。ホウ酸トリブチル（１．２ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加え、−２０℃で１時間攪拌した。この反応混合液を０℃まで温め、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させた。その後、室温で１時間攪拌した。水層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で２度抽出した。得られた塩基性抽出物を集めて、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、塩基性層を６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ４にまで酸性化した。分離した固体を濾過して収集し、水とヘキサンで洗浄し、さらに真空下で乾燥させてボロン酸を固体として得た。固体生成物が得られなかった場合には、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を集めて、真空下で乾燥させて濃縮し、ボロン酸を得た。
【０２０３】
Ｖ−１：アリールメチルエーテルからフェノールへの脱メチル化
丸底フラスコ（５０ｍＬ）中にピリジン塩酸塩（１０ｇ）を入れ、油浴で１８０℃に加熱した。固体が全て溶解した後、対応するアリールメチルエーテル（１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えた。この反応混合液を１８０℃で４時間加熱し、その後冷却し、水（１００ｍＬ）を用いて反応を終結させた。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて混合液を抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮してフェノールを得た。必要に応じて、晶出又はカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することも可能である。
【０２０４】
Ｖ−２：アリールメチルエーテルからフェノールへの脱メチル化
−７８℃に冷却したアリールエーテル（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を一晩室温に温め、水（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させた。得られた固体を濾過して収集し、所望の生成物を得た。有機層の溶媒を蒸発させ残渣を水で洗浄した後、さらに生成物が得られた。また、水を加えることにより均質な二相混合液が得られた場合には、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮して所望のフェノールを得た。必要に応じて、晶出又はカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することも可能である。
【０２０５】
Ｖ−３：アリールメチルエーテルからフェノールへの脱メチル化
アリールメチルエーテル（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を加熱して１２時間窒素雰囲気下で還流させた。その後、１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、有機層を分離した。得られた水層を数回、酢酸エチル／ＤＭＥを用いて再抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて所望のフェノールを得、クロマトグラフィーで精製した。
【０２０６】
Ｖ−４：アリールメチルエーテルからフェノールへの脱メチル化
ＮａＨ（２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）中で攪拌したスラリーに、窒素雰囲気下でパラ−チオクレゾール（２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、トルエン（５ｍＬ）中のヘキサメチルリン酸トリアミド（２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。その後、トルエン（５ｍＬ）中のアリールエーテル（１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合液を還流させながら９．５時間攪拌し、室温に冷却して酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。塩基性層をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフェノール化合物を得た。
【０２０７】
Ｗ：酸のメチルエステルへの変換
酸（１ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４又は濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）、及び、メタノール（１０ｍＬ）の混合液を、還流させながら１６時間加熱した。この混合液を体積が半分になるまで濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、乾燥させて所望のエステルを得た。エステルが固体で得られなかった場合には、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のエステルを得た。
【０２０８】
Ｗ−２：酸のエステルへの変換
塩化アセチル（１ｍＬ）をメタノール／エタノール（９ｍＬ）に０℃で加えることにより、ＨＣｌのメタノール溶液又はＨＣｌのエタノール溶液を調製し、３０分間攪拌した。このＨＣｌ無水メタノール溶液に、酸（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で（又は必要に応じて還流させて）一晩攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、乾燥させて、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー又は晶出により精製して、所望のエステルを得た。
【０２０９】
Ｘ：フェノールのアルキルアリールエーテルへの変換又はアミンのアルキル化
フェノール又はアミン（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．２５ｍｍｏｌ）及び対応する臭化物（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、水（２５ｍＬ）を用いて反応を終結させた。得られた生成物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を集めて水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、さらに真空下で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１０】
Ｙ：ニトリルのヒドロキシカルバムイミドイルへの変換
ニトリル化合物（１ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、還流させながら２〜５時間攪拌した。その後、混合液を真空下で濃縮し、所望のヒドロキシカルバムイミドイル化合物を得た。
【０２１１】
Ｚ：アルコールを用いた芳香族メチレンジオキシ化合物の開環
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．２５ｍＬ）溶液を、３０分間５０℃に加熱した。メタノール（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、続けて３０分間５０℃に加熱した。この反応混合液に１，２−メチレンジオキシ芳香族化合物（１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間５０℃に加熱した。その後室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム（１６ｍＬ）を用いて反応を終結させた。混合液をエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、得られた固体を濾過して収集し、所望の生成物を得た。
【０２１２】
Ｚ−１：アルコールを用いた芳香族メチレンジオキシ化合物の開環
メチレンジオキシ化合物（１ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１２分間、１５０℃に加熱した。この混合液を冷却し、氷水（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（３０ｍｇ）に注ぎ、１０分間攪拌した。次に、エーテルで抽出し、ＨＣｌを用いて水層をｐＨ４に酸性化し、エーテルで抽出した。その後、エーテルを含んだ抽出物を集めて、乾燥させて濃縮した。得られた残渣を晶出又はカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１３】
ＡＡ：フェノール存在下でのアミンからアミドへの変換
アミノ化合物（１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、０℃で酸クロリド（２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合液を４５分間攪拌し、氷水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。沈澱した固体を濾過して収集し、１Ｎ  ＨＣｌ及びヘキサンで洗浄し、次に真空下で乾燥させて粗生成物を得た。この粗生成物を、新たに調製したナトリウムメトキシド溶液（０．１Ｍ、１０ｍＬ）に加え、３０分間室温で攪拌した。この反応混合液を酢酸（１ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて所望のアミドを得た。
【０２１４】
ＡＢ−１：アミジンのアミノ基のアミノカルバメートへの変換
アミジン化合物（１ｍｍｏｌ）に、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、残渣にヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍＬ）中のアルキル又はアリール４−ニトロフェニルカーボネート（２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２４時間攪拌した。その後、水（１００ｍＬ）を用いて反応を終結させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２１５】
ＡＢ−２：アミジンのアミドからアミノカルバメートへの変換
アミジン化合物（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びクロロギ酸アリール／アルキル（２ｍｍｏｌ）又は炭酸ジアルキル／アリールを加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）を用いて反応を終結させた。その後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２１６】
ＡＣ：アルデヒドからオキシムへの変換
攪拌したアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を窒素雰囲気下で一晩、室温で攪拌し、その後真空下で濃縮して体積を３分の１にした。水（１０ｍＬ）を加え、沈澱した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥させた。得られた生成物はさらに精製せずに、そのまま次のステップに使用した。
【０２１７】
ＡＤ：アルデヒドの存在下での脱ベンジル化
−７８℃に冷却したフェニルメトキシアリールアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素（ジクロロメタンの１Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合液を室温まで温め、一晩室温で攪拌した。この反応混合液を、水（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、層を分離し、水層をクロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。その後有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過、濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフェノールアルデヒドを得た。
【０２１８】
ＡＥ−１：アルデヒドの還元的アミノ化
攪拌したアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、アミン（３．３ｍｍｏｌ）、続いて氷酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で３０分間、窒素雰囲気下で攪拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取った。有機層を水で洗浄し、濾過により不溶性物質を有機層から除去した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて水相をｐＨ７に調節し、酢酸エチルで２度抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その後、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を晶出又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１９】
ＡＥ−２：アルデヒドの還元的アミノ化
アミノアリールアミジン（１．２ｍｍｏｌ）、４Ａ０モレキュラーシーブ、及び、水酸化ナトリウム（無水メタノールの１Ｎ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）混合液に、アルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を１５分間、還流温度に加熱し、その後室温に冷却した。その後、酢酸（１％）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｍｏｌ）を用いてこの反応混合液の反応を終結させ、さらに２時間攪拌し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。この混合液を水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で希釈した。その後、６Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ２に酸性化し、分離した固体を濾過して収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得、必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２０】
ＡＥ−３：アルデヒドの還元的アミノ化
アミノアリールアミジン（２ｍｍｏｌ）、４Ａ０モレキュラーシーブ、及び、ピリジン（６ｍＬ）のメタノール（９ｍＬ）混合液を、１時間５０℃に加熱した。酢酸（１％）含有のアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液を加え、４〜１２時間加熱を続けた。この反応混合液を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。その後、５Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結させ、さらに２時間攪拌した。セライトで濾過し（モレキュラーシーブを除去するため）、濃縮してメタノールを除去し、さらに水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を濾過し、得られた固体を取っておいた（主生成物）。その後、６Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ２に酸性化し、分離した固体を濾過して収集した。必要に応じて、集めた固体物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２１】
ＡＥ−４：アルデヒドの還元的アミノ化
室温のアルデヒド（１ｍｍｏｌ）及びアミノアリールアミジン（１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液に、トリエチルアミン（２．７５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮してメタノールを除去した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２２２】
ＡＥ−５：アルデヒドの還元的アミノ化
アミン（１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）含有のアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合液を５０℃で４〜１２時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、溶液をｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。その後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミンを得た。
【０２２３】
ＡＦ−１：ニトリルからアミジンの合成
塩化アセチル（５ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）に０℃で滴下し、室温で１５分間攪拌した。このＨＣｌメタノール溶液に、ニトリル化合物（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、乾燥させた。その後、イミド酸メチルである残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この反応混合液に乾燥アンモニアガスを、５時間かけて還流温度でバブリングにより吹き込んで、濃縮して所望のアミジンを得た。
【０２２４】
ＡＧ：アリールアルデヒドへのグリニャール試薬の付加
−７８℃に冷却したアリールアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合液を室温まで温め、４８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を用いて、慎重に反応を終結させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加生成物を得た。
【０２２５】
ＡＧ−１：ヒドロキシル基含有臭化ビニルからのトリブチルビニルスズ化合物の合成
ヒドロキシル基を有する臭化ビニル（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水（２０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、水層を分離した。得られた有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて濃縮し、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ化合物を油状で得、次のステップにそのまま使用した。
【０２２６】
−７８℃に冷却した上記油状残渣（１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンテン中１．７Ｍ、２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この反応混合液を−７８℃で３時間攪拌し、２Ｎ硫酸溶液（２ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を用いて、−７８℃で反応を終結させた。この反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨによって中和し、有機層を分離した。この有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて濃縮した。得られた粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のトリブチルスズ化合物を得た。
【０２２７】
ＡＧ−２：臭化アリールメチル又は臭化アリルからのトリブチルメチルスズ化合物の合成−４０℃に冷却したリチウム片（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化トリブチルスズ（０．２７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１５分間かけて滴下した。この反応混合液を室温まで温め、１６時間攪拌した。その後、グラスウールで濾過し、不溶性の不純物を除去し、−４０℃に冷却した。新たに調製した臭化アリールメチル又は臭化アリル溶液（１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応を終結させ、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濾過、濃縮して、乾燥させ、所望のトリブチルスズアルキルを得、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０２２８】
ＡＧ−３：４−ブロモ−５―ホルミル―ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（２５ｍＬ）溶液に、ジブロモ酢酸（２．１８、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２４時間、還流温度で加熱した。室温まで冷却した後、さらにジブロモ酢酸（１．７５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を４６時間還流させながら攪拌した。その後、ｎ−プロパノールを蒸発させ、水（３０ｍＬ）を加えた。得られた水溶液に１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、茶色がかった固体である粗４−ブロモ−５−ホルミル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸（１．３４ｇ）を得た。この粗生成物を無水メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合液を一晩攪拌し、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５）により精製し、４−ブロモ−５−ホルミル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０２２９】
ＡＨ：フェノールのｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
フェノール（１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を一晩室温で攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。その後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を集めて、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のエステルを得た。
【０２３０】
ＡＩ：２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、１０１．３９ｇ、８０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０００ｍＬ）溶液に、クロロホルム（２００ｍＬ）中の臭素（４５ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）を、室温で２時間かけて滴下した。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、濾過して、粗２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｇ）を濃茶色固体として得た。濾液を２００ｍＬに濃縮し、セライトパッド及びシリカゲル（４０ｇ）で濾過し、エーテル（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の所望アルデヒド（６０ｇ）を濃茶色固体として得た。上記固体を集めて、氷酢酸（３６０ｍＬ）中に加熱しながら溶解し、その後、水（８４０ｍＬ）を加えて加熱濾過した。この溶液を室温にし、冷蔵庫で一晩保存した。得られた結晶を濾過により収集して水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、紫がかった茶色の結晶固体である所望の生成物（６０ｇ、３７％）を得た。融点は１３５℃であった。
【０２３１】
ＡＪ−１：ニトリルからのアミジンの合成
ニトリル（１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（水性５０％、１．８ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を３時間還流させ、真空下で濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）及び少量のラネーニッケルを加えた。この混合液を１４〜２４時間かけて水素化し（５０ｐｓｉ）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、対応するアミジンを得た。
【０２３２】
ＡＪ−２：ニトリルからのアミジンの合成
ニトリル（１ｍｍｏｌ）及び飽和ＨＣｌメタノール溶液（ＨＣｌガスのバブリングによる注入、又は、氷温でメタノール及び塩化アセチルを前もって混合することにより、系内で調製する）を、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、イミド酸メチルを得た。この残渣にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加え、還流温度で１６時間又は反応が完了するまで、アンモニアガスをバブリングにより注入した。この混合液を真空下で濃縮し、乾燥させて所望のアミジンを得た。別の方法としては、イミド酸メチルをメタノール中に溶解し、酢酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するアミジンを得た。
【０２３３】
ＡＪ−３：ニトリルからのアミジンの生成
ニトリル（１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−アセチルシステイン（０．１又は１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで、還流させながら加熱した。この混合液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、対応するアミジンを得た。
【０２３４】
ＡＫ：アリールトリフラート又はハロゲン化物からボロン酸エステルへの変換
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、アリールトリフラート（２５ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（３１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液をアルゴン雰囲気下で１００℃に３時間、又は、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまで加熱し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のボロン酸エステルを得た。また代わりに、以下の方法を用いてもよい。
【０２３５】
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）］ジクロロメタン付加物（０．０３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、アリールトリフラート（１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラータ）二ホウ素（１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、１００℃で３時間、又は、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまで加熱し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のボロン酸エステルを得た。
【０２３６】
調製した化合物例を、以下の表に示す。表には化合物、それらの調製方法、出発原料、及び分析データが記載されている。分析データが記載されていない化合物については、後述の合成ステップに記載する。
【０２３７】
【表１−１】
2004523481.tif 000063
【０２３８】
【表１−２】
2004523481.tif 000064
【０２３９】
【表１−３】
2004523481.tif 000065
【０２４０】
【表１−４】
2004523481.tif 000066
【０２４１】
【表１−５】
2004523481.tif 000067
【０２４２】
【表１−６】
2004523481.tif 000068
【０２４３】
【表２−１】
2004523481.tif 000069
【０２４４】
【表２−２】
2004523481.tif 000070
【０２４５】
【表２−３】
2004523481.tif 000071
【０２４６】
【表２−４】
2004523481.tif 000072
【０２４７】
【表３】
2004523481.tif 000073
【０２４８】
【表４−１】
2004523481.tif 000074
【０２４９】
【表４−２】
2004523481.tif 000075
【０２５０】
【表４−３】
2004523481.tif 000076
【０２５１】
【表４−４】
2004523481.tif 000077
【０２５２】
【表４−５】
2004523481.tif 000078
【０２５３】
【表４−６】
2004523481.tif 000079
【０２５４】
【表４−７】
2004523481.tif 000080
【０２５５】
【表４−８】
2004523481.tif 000081
【０２５６】
【表４−９】
2004523481.tif 000082
【０２５７】
【表４−１０】
2004523481.tif 000083
【０２５８】
【表４−１１】
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【０２５９】
【表４−１２】
2004523481.tif 000085
【０２６０】
【表４−１３】
2004523481.tif 000086
【０２６１】
【表５−１】
2004523481.tif 000087
【０２６２】
【表５−２】
2004523481.tif 000088
【０２６３】
【表５−３】
2004523481.tif 000089
【０２６４】
【表５−４】
2004523481.tif 000090
【０２６５】
【表５−５】
2004523481.tif 000091
【０２６６】
【表５−６】
2004523481.tif 000092
【０２６７】
【表５−７】
2004523481.tif 000093
【０２６８】
【表５−８】
2004523481.tif 000094
【０２６９】
【表６−１】
2004523481.tif 000095
【０２７０】
【表６−２】
2004523481.tif 000096
【０２７１】
【表６−３】
2004523481.tif 000097
【０２７２】
【表６−４】
2004523481.tif 000098
【０２７３】
【表６−５】
2004523481.tif 000099
【０２７４】
【表６−６】
2004523481.tif 000100
【０２７５】
【表６−７】
2004523481.tif 000101
【０２７６】
【表６−８】
2004523481.tif 000102
【０２７７】
【表６−９】
2004523481.tif 000103
【０２７８】
【表６−１０】
2004523481.tif 000104
【０２７９】
【表６−１１】
2004523481.tif 000105
【０２８０】
【表６−１２】
2004523481.tif 000106
【０２８１】
【表６−１３】
2004523481.tif 000107
【０２８２】
【表６−１４】
2004523481.tif 000108
【０２８３】
【表６−１５】
2004523481.tif 000109
【０２８４】
【表６−１６】
2004523481.tif 000110
【０２８５】
【表６−１７】
2004523481.tif 000111
【０２８６】
【表６−１８】
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【０２８７】
【表７−１】
2004523481.tif 000113
【０２８８】
【表７−２】
2004523481.tif 000114
【０２８９】
【表７−３】
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【０２９０】
【表８】
2004523481.tif 000116
【０２９１】
【表９−１】
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【０２９２】
【表９−２】
2004523481.tif 000118
【０２９３】
【表９−３】
2004523481.tif 000119
【０２９４】
【表９−４】
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【０２９５】
【表９−５】
2004523481.tif 000121
【０２９６】
【表９−６】
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【０２９７】
【表９−７】
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【０２９８】
【表１０−１】
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【０２９９】
【表１０−２】
2004523481.tif 000125
【０３００】
【表１０−３】
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【０３０１】
【表１１−１】
2004523481.tif 000127
【０３０２】
【表１１−２】
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【０３０３】
【表１１−３】
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【０３０４】
【表１１−４】
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【０３０５】
【表１１−５】
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【０３０６】
【表１２−１】
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【０３０７】
【表１２−２】
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【０３０８】
【表１２−３】
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【０３０９】
【表１２−４】
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【０３１０】
【表１２−５】
2004523481.tif 000136
【０３１１】
【表１２−６】
2004523481.tif 000137
【０３１２】
【表１２−７】
2004523481.tif 000138
【０３１３】
【表１３−１】
2004523481.tif 000139
【０３１４】
【表１３−２】
2004523481.tif 000140
【０３１５】
【表１４−１】
2004523481.tif 000141
【０３１６】
【表１４−２】
2004523481.tif 000142
【０３１７】
【表１４−３】
2004523481.tif 000143
【０３１８】
【表１５−１】
2004523481.tif 000144
【０３１９】
【表１５−２】
2004523481.tif 000145
【０３２０】
【表１５−３】
2004523481.tif 000146
【０３２１】
【表１５−４】
2004523481.tif 000147
【０３２２】
【表１５−５】
2004523481.tif 000148
【０３２３】
【表１５−６】
2004523481.tif 000149
【０３２４】
【表１５−７】
2004523481.tif 000150
【０３２５】
【表１５−８】
2004523481.tif 000151
【０３２６】
【表１５−９】
2004523481.tif 000152
【０３２７】
【表１５−１０】
2004523481.tif 000153
【０３２８】
【表１５−１１】
2004523481.tif 000154
【０３２９】
【表１５−１２】
2004523481.tif 000155
【０３３０】
【表１６−１】
2004523481.tif 000156
【０３３１】
【表１６−２】
2004523481.tif 000157
【０３３２】
【表１６−３】
2004523481.tif 000158
【０３３３】
【表１６−４】
2004523481.tif 000159
【０３３４】
【表１６−５】
2004523481.tif 000160
【０３３５】
【表１６−６】
2004523481.tif 000161
【０３３６】
【表１７】
2004523481.tif 000162
【０３３７】
【表１８−１】
2004523481.tif 000163
【０３３８】
【表１８−２】
2004523481.tif 000164
【０３３９】
【表１９】
2004523481.tif 000165
【０３４０】
【表２０−１】
2004523481.tif 000166
【０３４１】
【表２０−２】
2004523481.tif 000167
【０３４２】
【表２０−３】
2004523481.tif 000168
【０３４３】
【表２０−４】
2004523481.tif 000169
【０３４４】
【表２０−５】
2004523481.tif 000170
【０３４５】
【表２０−６】
2004523481.tif 000171
【０３４６】
【表２０−７】
2004523481.tif 000172
【０３４７】
【表２０−８】
2004523481.tif 000173
【０３４８】
【表２０−９】
2004523481.tif 000174
【０３４９】
【表２０−１０】
2004523481.tif 000175
【０３５０】
【表２０−１１】
2004523481.tif 000176
【０３５１】
【表２０−１２】
2004523481.tif 000177
【０３５２】
【表２０−１３】
2004523481.tif 000178
【０３５３】
【表２０−１４】
2004523481.tif 000179
【０３５４】
【表２０−１５】
2004523481.tif 000180
【０３５５】
【表２０−１６】
2004523481.tif 000181
【０３５６】
【表２０−１７】
2004523481.tif 000182
【０３５７】
【表２０−１８】
2004523481.tif 000183
【０３５８】
【表２０−１９】
2004523481.tif 000184
【０３５９】
【表２０−２０】
2004523481.tif 000185
【０３６０】
【表２１−１】
2004523481.tif 000186
【０３６１】
【表２１−２】
2004523481.tif 000187
【０３６２】
【表２１−３】
2004523481.tif 000188
【０３６３】
【表２１−４】
2004523481.tif 000189
【０３６４】
【表２１−５】
2004523481.tif 000190
【０３６５】
【表２１−６】
2004523481.tif 000191
【０３６６】
【表２２−１】
2004523481.tif 000192
【０３６７】
【表２２−２】
2004523481.tif 000193
【０３６８】
【表２２−３】
2004523481.tif 000194
【０３６９】
【表２２−４】
2004523481.tif 000195
【０３７０】
【表２２−５】
2004523481.tif 000196
【０３７１】
【表２２−６】
2004523481.tif 000197
【０３７２】
【表２２−７】
2004523481.tif 000198
【０３７３】
【表２２−８】
2004523481.tif 000199
【０３７４】
【表２２−９】
2004523481.tif 000200
【０３７５】
【表２２−１０】
2004523481.tif 000201
【０３７６】
【表２２−１１】
2004523481.tif 000202
【０３７７】
【表２２−１２】
2004523481.tif 000203
【０３７８】
【表２２−１３】
2004523481.tif 000204
【０３７９】
【表２２−１４】
2004523481.tif 000205
【０３８０】
【表２２−１５】
2004523481.tif 000206
【０３８１】
【表２２−１６】
2004523481.tif 000207
【０３８２】
【表２２−１７】
2004523481.tif 000208
【０３８３】
【表２３−１】
2004523481.tif 000209
【０３８４】
【表２３−２】
2004523481.tif 000210
【０３８５】
【表２３−３】
2004523481.tif 000211
【０３８６】
【表２４−１】
2004523481.tif 000212
【０３８７】
【表２４−２】
2004523481.tif 000213
【０３８８】
【表２５−１】
2004523481.tif 000214
【０３８９】
【表２５−２】
2004523481.tif 000215
【０３９０】
【表２５−３】
2004523481.tif 000216
【０３９１】
【表２５−４】
2004523481.tif 000217
【０３９２】
【表２６】
2004523481.tif 000218
【０３９３】
【表２７−１】
2004523481.tif 000219
【０３９４】
【表２７−２】
2004523481.tif 000220
【０３９５】
【表２７−３】
2004523481.tif 000221
【０３９６】
【表２７−４】
2004523481.tif 000222
【０３９７】
【表２８−１】
2004523481.tif 000223
【０３９８】
【表２８−２】
2004523481.tif 000224
【０３９９】
【表２９】
2004523481.tif 000225
【０４００】
【表３０−１】
2004523481.tif 000226
【０４０１】
【表３０−２】
2004523481.tif 000227
【０４０２】
【表３０−３】
2004523481.tif 000228
【０４０３】
【表３１】
2004523481.tif 000229
【０４０４】
【表３２−１】
2004523481.tif 000230
【０４０５】
【表３２−２】
2004523481.tif 000231
【０４０６】
【表３３】
2004523481.tif 000232
【０４０７】
【表３４】
2004523481.tif 000233
【０４０８】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、これにより限定されるものではない。
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−チエン−２−イル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−チエン−３−イル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’：４’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸
【０４０９】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（３−フリル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１０】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−［２−（ヒドロキシメチル）チエン−３−イル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−［３−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１１】
４’−アリル−２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エステル
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−［３−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１２】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−プロプ−１−イニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（−３−メチルブタノイル）アミノ］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１３】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−［（１Ｅ）−３−メチルブタ−１，３−ジエニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（３−ヒドロキシプロップ−１−イニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１４】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（２−フリル）−４−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（ｓｅｃ−ブチルアミノ）カルボニル］−４’−（２−フリル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（２−フリル）−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１５】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−（２−フリル）−４−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（エチルアミノ）カルボニル］−４’−（２−フリル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５’−メトキシ−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１６】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（チエン−２−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２−｛３−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝−５−［（イソブチルアミノ）カルボニル］安息香酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１７】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５’−エトキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［（｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
２’−［（｛４−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
【０４１８】
Ｎ１−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ８−イソブチル−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１，８−カルボキサミド
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）メチル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸２’−（｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４１９】
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５’−チエン−２−イル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５’−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４’−エトキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４２０】
２−｛５−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−５−［（イソブチルアミノ）カルボニル］安息香酸
２’−［１−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）エチル］−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
３−［２−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸
【０４２１】
３−［２−（４−カルバムイミドイル−フェニルカルバモイル）−４−ビニル−フェニル］−６−イソブチルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
２’−［（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−イソブチルカルバモイル−４’−ビニル−ビフェニル−２−カルボン酸
２’−｛［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−４−イソブチルカルバモイル−４’−ビニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０４２２】
２’−｛［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ］−メチル｝−４−イソブチルカルバモイル−４’−ビニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
３−｛２−［（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メチル］−４−ビニル−フェニル｝−６−イソブチルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
【０４２３】
生物検定法
ＴＦ／ＦＶＩＩａの阻害についてのＩｎ  Ｖｉｔｒｏ検定
標的酵素ＴＦ／ＦＶＩＩａに対する試験化合物の阻害を評価するため、ＯＤ４０５でのｐ−ニトロアナリド（ｐＮＡ）の吸光度に基づく抗アミド（ａｍｉｄｏｌｙｔｉｃ）検定を利用した。ＫＣ４Ａデータ換算ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、観測されたＶｍａｘ値より阻害パーセントを補間して、試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４２４】
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．２）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する検定緩衝液中に４ｎＭのＦＶＩＩａ、１０ｎＭ脂質化組織因子を含有する２００μＬ混合液中でＴＦ／ＦＶＩＩａ検定反応を行った。ＴＦ及びＦＶＩＩａは、室温で１５分間、平衡化させた。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を、１０分間、様々な濃度で、ＴＦ／ＦＶＩＩａと一緒にインキュベートし、続いて５００□Ｍの基質スペクトロ酵素（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ）−ＦＶＩＩａを添加した。反応物を５分間、室温でインキュベートした後、１０分間２１秒間隔でＰｏｗｅｒｗａｖｅ  ｘ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５の変化を測定した。
【０４２５】
ヒト・トロンビンに対するＩｎ  Ｖｉｔｒｏ検定
本測色検定を用いて、試験化合物のヒト・トロンビン酵素を阻害する能力を評価した。ＫＣ４Ａデータ換算ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、観測されたＶｍａｘ値より阻害パーセントを補間して、試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４２６】
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ塩化カルシウム及び１０％ＤＭＳＯ（ｐＨ７．５）を含有する検定緩衝液中に（１Ｕ／ｍＬ）でヒト・トロンビンを含有する２００μＬ混合液中でトロンビン検定反応を行った。ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を様々な濃度でトロンビン酵素反応に供し、続いて基質Ｎα−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ  ｐ−ニトロアニリドを最終濃度１ｍＭで添加した。反応物を５分間、室温でインキュベートした後、１０分間２１秒間隔でＰｏｗｅｒｗａｖｅ  ｘ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５の変化を測定した。
【０４２７】
ヒト・トリプシンについてのＩｎ  Ｖｉｔｒｏ検定
本酵素検定を用いて、試験化合物のヒト膵臓トリプシンを阻害する能力を評価した。ＫＣ４Ａデータ換算ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、観測されたＶｍａｘ値より阻害パーセントを補間して、試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４２８】
２００ｍＭトリエタノールアミン（ＴＥＡ）、１０ｍＭ塩化カルシウム、１０％ＤＭＳＯ（ｐＨ７．８）を含有する検定緩衝液中に１μｇ／ｍＬでヒト膵臓トリプシンを含有する２００μＬ混合液中でトリプシン検定反応を行った。ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を様々な濃度でトリプシン酵素反応に供し、続いて、基質Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンｐ−ニトロアニリド（Ｌ−ＢＡＰＮＡ）を最終濃度（０．２５ｍｇ／ｍＭ）で添加した。反応物を５分間、室温でインキュベートした後、１０分間２１秒間隔でＰｏｗｅｒｗａｖｅ  ｘ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５ｎｍの変化を測定した。
【０４２９】
【表３５−１】
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【０４３０】
【表３５−２】
2004523481.tif 000235
【０４３１】
Ｒ基を有する例とＲ基を有しない例を比較したところ、本発明に準じて達成される大きな増加活性が例証された。
【産業上の利用可能性】
【０４３２】
本発明の化合物は、トロンビン、ＶＩＩａ因子、ＴＦ／ＦＶＩＩａ及びトリプシンなどのトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用である。
【０４３３】
本化合物は、凝固カスケードを阻害し、凝固を阻害又は制限するために用いることができる。
【０４３４】
本化合物は、血管中の栓子又は塞栓の形成を阻害するのに使用できる。
【０４３５】
本化合物は、血栓リンパ管炎、血栓静脈洞炎、血栓心内膜炎、血栓血管炎及び血栓動脈炎を治療するのに使用できる。
【０４３６】
本化合物は、血管形成術後の血栓形成を阻害するのに使用できる。これらは、組織プラスノミノーゲンアクティベーター及びその誘導体、ストレプトキナーゼ及びその誘導体、又は、ウロキナーゼ及びその誘導体などの他の抗血栓溶解剤と組み合わせて、血栓溶解治療後の動脈閉塞を防止するのに使用できる。
【０４３７】
本化合物は、転移性（ｍａｔａｓｔａｔｉｃ）の疾患又は凝固阻害が必要とされる疾患のいずれにも使用できる。
【０４３８】
本化合物は、血管中の血液凝固抑制のためのインビトロ診断薬として使用できる。
【０４３９】
本化合物は、単独、又は、ヘパリン、アスピリン若しくはワルファリン及び他のいずれかの抗凝固剤などの他の化合物と組み合わせて使用できる。
【０４４０】
本化合物は、抗炎症剤として使用できる。
【０４４１】
本発明のさらなる態様によれば、例えば、人工弁、プロテシス、ステント又はカテーテル等を介した血液の生体外還流で直面するような生体外凝固を阻止するのに、化合物が使用できる。本発明のこの態様によれば、生体外デバイスを本発明の組成物で被覆して、外因性経路活性化による血塊形成の危険を減少させることができる。
【０４４２】
投薬及び処方
本発明の化合物は、ヒト、哺乳類、鳥又はその他の動物の生体中でＶＩＩａ因子及び他のセリンプロテアーゼと活性剤の作用部位との接触が生じる手段であればどのような手段でも投与することができる。それは経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹膜内投与、肺内投与及び経鼻投与等、医薬品と共に利用できる従来の手段で、個々の治療剤として、又は、治療剤と組み合わせて投与することができる。非経口注入としては、経筋注射、経静脈注射及び経動脈注射等が挙げられる。これは、単独で投与することができるが、一般には選択した投与経路及び標準的な医薬品の慣行に基づき選択された医薬基材と共に投与することができる。
【０４４３】
投与される薬は、もちろん、特定の薬剤の医薬動力学特性、並びに、その方式及び投与経路；受容者の年齢、健康状態及び重量；症状の性質及び程度、同時に行なう治療の種類；治療の頻度；及び所望の効果等、既知の因子に依存して変わる。活性成分の１日の投薬量は、キログラム（ｋｇ）体重あたり、約０．０００１〜約１０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましい用量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであると考えてよい。
【０４４４】
投薬形態（投与に適した組成物）は、１ユニット当たり約ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物を含有する。この医薬組成物中、本発明の化合物は、通常、組成物全重量に対し約０．５〜９５重量％の量で含ませることができよう。
【０４４５】
投与されるべき本発明の化合物の１日の投薬は、１日１回の投薬であってもよいし、例えば２、３若しくは４回等、数回にわけて投薬してもよい。本発明の医薬組成物又は薬剤は、例えば、ピル、錠剤、光沢性（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ）錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ、エマルション、懸濁剤又はエアゾール混合液の形態で経口投与することができる。しかしながら、例えば座薬の形態での直腸投与、又は、例えば注入液剤若しくは点滴液剤、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッド（ｒｏｄ）の形態での経静脈投与、若しくは、経筋投与若しくは皮下投与等の非経口投与、又は、例えば軟膏、液剤若しくはチンキの形態での経皮投与若しくは局所投与、又は、例えばエアゾールスプレー若しくは経鼻スプレーの形態での他の方法の投与も行なうことができる。
【０４４６】
ゼラチンカプセルは、本発明の化合物、及び、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、生体適合性ポリマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末基材を含有する。類似の賦形剤も、打錠した錠剤を製造するのに使用することができる。錠剤とカプセルの両方とも、数時間にわたる薬物の連続的放出を行なう持続性放出品として製造することができる。打錠した錠剤は、不快な風味を封じ、大気から錠剤を保護するために糖で被覆することもできるし、又は、消化器官で選択的に分解されるように腸溶性被覆を行なうこともできる。
【０４４７】
経口投与用の液体の投薬形態は、患者が受け入れやすい様に着色料や香料を含有することができる。緩衝剤、界面活性剤及び保存料も含有できる。経口投与用の液体の製品は、持続放出性を有するように開発することができる。活性成分の溶解度を向上させ、その経口摂取を促進するためにシクロデキストリン誘導体も含有させることができる。
【０４４８】
一般的に、水、好適な油状物、生理食塩水、水溶性デキストロース（グルコース）及び関連の糖液剤、並びに、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールは、非経口液剤の基材に適している。非経口投与用液剤は、活性成分の水溶性の塩、好適な安定化剤、及び、必要に応じて緩衝剤を含有することが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の抗酸化剤は、単独又は組み合わせのいずれでも、安定化剤に適している。クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用できる。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノール等の保存料を含有することができる。
【０４４９】
適した医薬用基材は、ともに本分野の標準的な参考テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに記載されている。
【０４５０】
本発明の化合物の投与のための有用な医薬投薬形態を以下に例示する：
【０４５１】
硬皮カプセル
それぞれ粉末ラクトース１５００ｍｇのうちの１００ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを標準２ピース硬ゼラチンカプセルに充填して、多数のユニット・カプセルを調製する。
【０４５２】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化可能な油状体中に活性成分の混合液を調製し、容積移送式真空ポンプで溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥した。プロドラッグをポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合液中に溶解させて、水混和性薬物混合液を調製することができる。
【０４５３】
錠剤
活性成分１００ｍｇ、コロイド様二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９．９８ｍｇを投薬単位となるよう多数の錠剤を従来の手法で調製する。味が良いように、または上品さ及び安定性を向上させるように、または吸収が遅くなるように好適な水溶性コーティング及び非水溶性コーティングを塗布する。
【０４５４】
即放性錠剤／カプセル
これらは、従来の方法及び新規方法で製造される固体経口投薬形態である。これらのユニットは、医薬品の即溶解性及び即放性を発揮するために水なしで経口摂取される。薬剤は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料等の成分を含ませるように混合する。この液剤は、乾燥凍結、並びに、熱弾性の固体の糖及びポリマー又は起沸性組成物により固体錠剤又はキャプレッツへと固形化され、水を必要としない即放性を意図した多孔性基質になる。
【０４５５】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、定量鼻吸入器又は定量口内吸入器の形態で投与することができる。薬剤は、微細ミストとして鼻液剤から又はエアゾールとして粉末から放出される。
【０４５６】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、ＶＩＩａ因子及びその他のセリンプロテアーゼの存在を識別する検定に、又は、ＶＩＩａ因子及びその他のセリンプロテアーゼを実質的に純粋な形態に単離するために使用することができる。例えば、本発明の化合物は、放射性同位元素で標識することができ、標識化合物は、特定の標識を検出するのに有用な慣用の方法を使用して検出される。さらに、本発明の化合物は、生体内(インビボ）、試験管内（インビトロ）又は生体外（エクスビボ）でのＶＩＩａ因子及びその他のセリンプロテアーゼ活性の位置又は量を検出するプローブとして好適に使用することができる。
【０４５７】
本文で示し記載した改良の他、本発明の様々な改良は、上述の記載より当業者に明らかであろう。そのような改良も添付したクレームの範疇に入ることを意図している。
【０４５８】
上述の開示は、当業者がクレームした発明を実施できるのに不可欠と思われる全ての情報を包含する。本発明の上述の記載は、本発明を例証し、述べたものである。さらに、開示は、本発明の好ましい実施形態のみ示し記述したものである。しかし、上述したように、発明は、様々なその他の組み合わせ、改良及び実施形態で使用することが可能であり、本文に示したように、上記教示及び／又は関連技術の技能や知識に見合った発明概念の範疇内での変更又は改良が可能である。さらに、上記記載した実施形態は、本発明を実施するための既知の最良の実施形態を説明すること、及び、当業者が、当該実施形態又はその他の実施形態で、また本発明の特定の適用又は使用に必要とされる様々な改良を行なって発明を利用できるようにすることを意図したものである。従って、本願明細書は、発明を本文に記載した形態に限定することを意図するものでない。また、添付のクレームは、代替的な実施形態を包含するよう解釈されることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０４５９】
【図１】凝固経路を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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