(57)【要約】老化プロセスおよび関連状態、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、腫瘍、肥満症および過体重、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、皮膚の老化、脱毛症、組織層炎（蜂巣炎）、骨粗鬆症、大脳の老化（アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆等）、および記憶喪失、ストレス、うつ病、更年期症候群、良性前立腺肥大症等の予防と治療を共に行うための、薬剤および食餌用組成物、ならびに補助剤として有用な機能性食品。前記組成物は、ａ）多価不飽和脂肪酸およびビタミンに富む脂質混合物を、ｂ）モノテルペン、および／または、セスキテルペンから選択された、１種または複数のテルペン、ｃ）純粋な形態、および／またはそれを含む黒コショウ中に豊富に存在する抽出物または精製した画分中の、１−ピペロイルピペリジン、ｄ）１個または複数のポリコサノール、および／またはポリコサノール酸、から選択された少なくとも２つの成分と組み合わせて含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）多価不飽和脂肪酸およびビタミンに富む脂質混合物を、
ｂ）モノテルペン、および／またはセスキテルペンから選択された、１種または複数のテルペン、
ｃ）純粋な形態、および／またはそれを含む黒コショウ中に豊富に存在する抽出物または精製した画分中の、１−ピペロイルピペリジン、
ｄ）１個または複数のポリコサノール、および／またはポリコサノール酸、
から選択された少なくとも２つの成分と組み合わせて含む薬剤組成物、食餌用組成物、または食物用組成物。
【請求項２】
モノテルペンが、ｄ−リモネン、β−カリオフィレン、サビネン、ボルネオール、カルベオール、カルボン、オイゲノール、酢酸オイゲノール、ゲラニオール、メントール、ミルタノール、ピネン、β−ピネン、チモールから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セスキテルペンが、β−イオノン、ロージナル、アブシシン酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ポリコサノールが、オクタコサノール、トリコサノール、テトラコサノール、ヘキサコサノールから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ポリコサノール酸がモンタン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
不飽和酸に富む脂質混合物が、魚、トウモロコシ、ダイズ、ヒマワリ、コムギ胚芽、ルリヂサ、レッドカーラント、マツヨイグサ、オリーブのオイルから選択されたオイルからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
成分ａ）、ｂ）、およびｃ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
成分ａ）、ｃ）およびｄ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、ミネラル塩、微量元素、アミノ酸、植物ステロール、生体フラボン、植物抽出物を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
低コレステロール化、低グリイェリド血症化、および抗酸化活性を有し、体重および膜の剛性の増加の制限が可能な薬剤としての、請求項１から１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１で定義した成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）、ならびに水溶性タンパク質からなる、水分散性リポタンパク質粉末。
【請求項１３】
水溶性タンパク質が、アルブミン、卵アルブミン、脱脂アルブミン、ダイズタンパク質、カゼイン、ゼラチンから選択される、請求項１２に記載のリポタンパク質粉末。
【請求項１４】
成分ａ）、ｂ）、および／またはｃ）、ならびに水溶性タンパク質の溶液を噴霧乾燥させることを含む、請求項１２および１３に記載のリポタンパク質粉末を調製する方法。
【請求項１５】
請求項１で定義した成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）、ならびにジまたはポリ糖類からなる、水分散性リポタンパク質粉末。
【請求項１６】
ジまたはポリ糖類が、サクロース、ラクトース、デンプン、セルロース、キチン、チトサン、ペクチン、イヌリン、セルロース繊維、シクロデキストリンハチミツないしはその画分から選択される、請求項１５に記載のリポ糖類粉末。
【請求項１７】
成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）、ならびにジまたはポリ糖類の水溶液を噴霧乾燥させることを含む、請求項１５および１６に記載のリポ糖類粉末を調製する方法。
【請求項１８】
請求項１２および１３に記載のリポタンパク質粉末、ならびに請求項１５および１６に記載のリポ糖類粉末の食品および生薬組成物への使用。
【請求項１９】
請求項１２および１３、ならびに請求項１５および１６に記載の水分散性粉末を含む機能性食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、老化プロセスおよび関連状態、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、腫瘍、肥満症および過体重、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、皮膚の老化、脱毛症、皮下脂肪組織炎（蜂巣炎：セリュライト）、骨粗鬆症、大脳の老化（アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆等）、および記憶喪失、ストレス、うつ病、更年期症候群、良性前立腺肥大症等の予防と治療を共に行うための、薬剤および食餌用組成物、ならびに補助剤として有用な機能性食品に関する。
【０００２】
前記組成物は、
ａ）多価不飽和脂肪酸、好ましくはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）、およびγ−リノレン酸と抗酸化性ビタミンに富む脂質混合物を、以下の成分の少なくとも２つと組み合わせて含む。
【０００３】
ｂ）モノテルペン、および／または、セスキテルペン、トリテルペン、ラクトンテルペンから選択された、１種または複数のテルペン、好ましくはモノテルペンまたはセスキテルペン、
ｃ）１−ピペロイルピペリジン（純粋な形態、および／または黒コショウ中に豊富に含まれる精製した抽出物または画分として）、および／またはカプサイシンおよびその類似物、好ましくは１−ピペロイルピペリジン、
ｄ）１種または複数のポリコサノール、および／またはポリコサノール酸、
脂質混合物は、多価不飽和脂肪酸を、トリ、ジおよびモノグリセリド、リン脂質エステル、遊離酸またはアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、アミノ酸（アルギニン、リジン、メチオニン、システイン等）塩ないしはエタノールアミン、モノおよびジメチルエタノールアミン、コリン等などの窒素塩基塩の形態で、またはエチルエステルとして含むことができる。これらの不飽和酸の好ましい供給源は、海洋動物（タラ、サバ、マグロ、アザラシ等から）からのオイル、および／または様々な種類の種子（トウモロコシ、ダイズ、ヒマワリ、ナタネ、コムギ胚芽、ルリヂサ、「マツヨイグサ」、レッドカーラント、アマニ、エゴマ等）からのオイル、オリーブ、海藻、コショウ、キノコ（たとえば、Ｍｕｃｏｒ  ｊａｖａｎｉｃｕｓ）油、レシチン、および様々な純度を持つ、様々な性質等のリン脂質である。
【０００４】
脂質混合物の抗酸化性ビタミンは、以下の１種または複数の化合物から選択することができる。
【０００５】
ビタミンＥ、リポ酸、ビタミンＣそれ自体および／またはアシル誘導体として、ビタミンＢ６それ自体および／またはアシル誘導体として、葉酸、ビタミンＢ１２等；水溶性ビタミン（ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２等）は、好ましくは脂質混合物中でその分散を促進するレシチンとの複合体の形態で加える。
【０００６】
モノテルペンの例としては、ｄ−リモネン、β−カリオフィレン、サビネン、ボルネオール、カルベオール、カルボン、オイゲノール、酢酸オイゲノール、ゲラニオール、メントール、ミルタノール、ピネン、β−ピネン、チモール等がある。
【０００７】
セスキテルペンの例としては、アブシシン酸、β−イオノン、ロージナル等がある。
【０００８】
ラクトンテルペンの例としては、ギンゴライド、ビロバライド等がある。
【０００９】
トリテルペンの例としては、マデカシン酸（ｍａｄｅｃａｓｓｉｃ  ａｃｉｄ）、アシアチン酸、アシアチコシド（ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ）等がある。
【００１０】
このテルペンの好ましい供給源は、以下のものを適切に精製した画分である。
【００１１】
Ａ）リモネン、チモール、メントール等に富む、果実ないしは野菜、または香辛料の精油、および
Ｂ）ラクトンテルペンおよびトリテルペンに富む、薬草精油（イチョウ、センテラアジアテカ等など）
次式の１−ピペロイルピペリジン
【００１２】
【化１】
2004526687.tif 000002
【００１３】
は、純粋な化合物として存在する、または黒コショウ（ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ）抽出物中に含まれ得る。
【００１４】
１−ピペロイルピペリジンを含む野菜抽出物の例は、黒コショウ果実の無極性溶媒中への抽出物であり、溶媒を蒸発した後、未精製のまま使用しても、１−ピペロイルピペリジンの非常に純粋な画分（９５％以上）を得るために、カラムクロマトグラフィーまたはその他の通常の技法によってさらに精製してもよい。
【００１５】
カプサイシンおよびその類似体は、純粋な化合物として存在する、または赤コショウ（ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ  Ｌ．）、チリトウガラシ、パプリカ等の抽出物中に含まれ得る。
【００１６】
ポリコサノール（長鎖脂肪族アルコール、Ｃ≧２４）の例としては、オクタコサノール、トリコサノール、テトラコサノール、およびヘキサコサノールがある。このポリコサノールの好ましい供給源は、トウモロコシ、コムギ、コメ、柑橘類果実、サトウキビ等の適切に精製したワックス画分である。
【００１７】
ポリコサノール酸（飽和長鎖脂肪酸、Ｃ≧２４の例
【００１８】
【化２】
2004526687.tif 000003
【００１９】
は、オクタコサノール酸（モンタン酸）、トリアコサノール、テトラコサノール、ヘキサコサノール酸等である。これらのポリコサノール酸の好ましい供給源は、トウモロコシ、コムギ、コメ、柑橘類果実、サトウキビ、海洋動物の脂肪等の適切に精製したワックス画分である。あるいは、この脂肪ポリコサノール酸は、対応するポリコサノールのアルコール基を、通常の酸化手順に従って化学的に酸化することにより容易に得られる。
【００２０】
オクタコサノノール酸の、対応するオクタコサノール（または、それを含有するポリコサノールの混合物）からの調製について、以下に例として報告する。
【００２１】
酢酸２００ｍｌ中にオクタコサノールを溶解し、酢酸中のクロム酸７５ｇで処理し、０℃で２時間および室温で１時間静置させた。この混合物に希塩酸およびベンゼンを加え、抽出物を減圧下で蒸発させた。この残留オイルを、水／メタノール２：１中のベンゼンおよび５％水酸化ナトリウム溶液の間に分配させた。ベンゼン層から中性の材料３０ｇを回収した。水性層から分離したオイルを、塩酸で酸性化し、ベンゼンで処理し、これを蒸発させてオクタコサノノール酸４０ｇを得た。後者のメチルエステルはＧＬＣで純粋であった。この生成物を１７０℃／０．０１ｍｍで蒸留した。この方法は、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇによる対応するフィトールからフィタン酸を調剤する手順を部分的に修正したものである（Ｄａｎｉｅｌ  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ等、（１９６６）、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、７巻、６８４〜６９０頁；動物中の食餌性フィトールおよびフィタン酸の効果）。
【００２２】
多価不飽和脂肪酸［好ましくはルメン酸、および共役リノール酸（ＣＬＡ）：ＣＬＡの位置異性体には、Δ−７、Δ−９；Δ−８、Δ−１０；Δ−９、Δ−１１；Δ−１０、Δ−１２；Δ−１１、Δ−１３、およびΔ−１２、Δ−１４共役オクタデカジエン酸が含まれる。上述の位置共役ジエン異性体の各々は、以下の幾何学的配置で生成することができる；シス−、トランス−；トランス、シス−；シス−、シス−、およびトランス−、トランス−。ルメン酸は、主要なＣＬＡ異性体：シス−９、トランス−１１の提案された通称である）；γ−リノレン酸；エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸である］は、本発明の組成物中に、治療対象の体重ｋｇ当たり０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇの範囲の量が存在する。
【００２３】
ビタミンは、ヒトに使用するその１日量の範囲に相当する量が本発明の組成物中に存在する。詳細には、以下の範囲が好ましい。
【００２４】
１）ビタミンＥ：体重ｋｇ当たり、０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．２〜０．８ｍｇ；
２）リポ酸：体重ｋｇ当たり、０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．２〜０．８ｍｇ；
３）ビタミンＣ：体重ｋｇ当たり、０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜３．０ｍｇ；
４）ビタミンＢ６：体重ｋｇ当たり、１〜３００μｇ、好ましくは５〜５０μｇ；
５）葉酸塩：体重ｋｇ当たり、０．１〜３０μｇ、好ましくは２〜６μｇ；および
６）ビタミンＢ１２：体重ｋｇ当たり、０．００１〜０．３μｇ、好ましくは０．０２〜０．０６μｇ；
テルペンは、体重ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ範囲の量が存在する。
【００２５】
１−ピペロイルピペリジンは、体重ｋｇ当たり、０．００１〜５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．２ｍｇ範囲の量が存在する。
【００２６】
カプサイシンは、体重ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜７．５ｍｇ範囲の量が存在する。
【００２７】
ポリコサノールおよび／またはポリコサノール酸は、体重ｋｇ当たり、０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜２ｍｇ範囲の量が存在する。
【００２８】
本発明の組成物は、さらに、微量元素、ミネラル塩、生体フラボン、薬草抽出物、植物ステロール、アミノ酸、ペプチド等などのその他の通常の成分を含んでもよい。
【００２９】
本発明はまた、１種または複数の活性成分の、油性溶液（実施例１から３参照）、水分散性リポタンパク質粉末（実施例４および５参照）、または水分散性リポ糖類粉末（実施例６参照）のいずれかの形態の混合物を調製するための手順、ならびに上記活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を含む様々な経口製剤および機能性食品に関する。油性溶液は、適当な機能性食品（ドレッシングオイル、およびマーガリン、バター、マヨネーズ、ソース、クリーム、チョコレート等などの油性食品誘導体）の調剤、およびハードまたはソフトゼラチンのそれを含むカプセルからなる生薬製剤の両方に使用し得る。
【００３０】
水分散性リポタンパク質粉末は、親油性活性成分を、アルブミン、脱脂アルブミン、ダイズタンパク質、コムギタンパク質、カゼイン、ミルク血清タンパク質、ゼラチン等などの適当な水溶性タンパク質賦形剤と複合体化させることにより調製する。水分散性リポ糖類粉末は、親油性の活性成分を、ラクトース、デンプン、セルロース、ハチミツないしはその画分、キチンおよびチトサン、ペクチン、イヌリン、天然繊維、シクロデキストリン等などの適当な糖類賦形剤と複合体化させることにより調製する。
【００３１】
両方の粉末は、たとえば以下のように様々な機能性食品の調製に使用することができる。
【００３２】
ａ）パン、パスタ、クラッカー、ビスケット、またはその他のベーカリー製品を調製するために、小麦粉と混合する。
【００３３】
ｂ）果実ジュース、清涼飲料、またはその他の飲料に添加する。
【００３４】
ｃ）ミルク、およびその誘導体（ヨーグルト、プディング、リコッタ、チーズ等）に添加する。
さらに、前記粉末は、錠剤、糖衣ピル、サシェ、発泡性錠剤、チューインガム等などの生薬製剤に使用することができる。
【００３５】
活性成分の油性混合物および粉末を共に調剤するための手順、ならびに本発明の様々な可能な製剤のいくつかの実施例を以下に報告する。
【００３６】
実施例１：以下の油性溶液：
ａ）  ６０％の魚オイル（２８％のＥＰＡおよび１８％のＤＨＡを含む）、
２０％のルリヂサオイル（１８％のγ−リノレン酸を含む）、
および、２０％のＣＬＡに富むトウモロコシオイル（４０％）
からなる混合物１８．３ｇ、
ビタミンＥ（２００ｍｇ）、ビタミンＣパルミテート（４００ｍｇ）、
リポ酸（１００ｍｇ）を加えた                              １９ｇ
＋
ｂ）  レモン精油のテルペン画分（７０％）、
タイム（２５％）、チョウジ（２．５％）、
およびニクズク（２．５％）、
好ましくは、ｄ−リモネン、サビネン、α−ピネン、β−ピネン、
オイゲノール、チモール、β−カリオフィレンを含む    ０．４７５ｇ
＋
ｃ）  １−ピペロイルピペリジン                              １００ｍｇ
＋
ｄ）  コメワックスからのポリコサノール（８０％）およびポリコサノール酸
（２０％）                                          ０．４２５ｇ
混合物ａ）を緩やかに攪拌しながら４５〜５０℃に加熱し、次いで、成分ｂ）、ｃ）、およびｄ）をゆっくり加え、これは数分内に均質に溶解する。次いで、得られた均質な油性溶液を室温に冷却し、さらに生薬または食餌で使用するために貯蔵する。
【００３７】
実施例２：以下の油性溶液：
ａ）  １８％のＥＰＡ、および１２％のＤＨＡを含むタラオイル１８．３ｇ、
ビタミンＥ（２００ｍｇ）、ビタミンＣパルミテート（４００ｍｇ）、
リポ酸（１００ｍｇ）を加えた                              １９ｇ
＋
ｂ）  レモン精油のテルペン画分（７０％）、および
ｄ−リモネン、サビネン、α−ピネン、β−ピネン、オイゲノール、
チモール、およびβ−カリオフィレンを含むニクズク（１０％）、
タイム（２０％）                                    ０．４７５ｇ
＋
ｃ）  １−ピペロイルピペリジン                                ２５ｍｇ
＋
ｄ）  コメワックスからのポリコサノールおよび／またはポリコサノール酸
０．５ｇ
様々な活性成分の油性混合物を、実施例１で述べたとおりに調製する。
【００３８】
実施例３：以下の油性溶液：
ａ）  ＥＰＡエチルエステル（５０％）＋ＤＨＡエチルエステル（３０％）
＋γ−リノレン酸エチルエステル（２０％）９５．９ｇ
ビタミンＥ（６００ｍｇ）、ビタミンＣパルミテート（１．２ｇ）、
およびリポ酸（３００ｍｇ）を加えた                        ９８ｇ
＋
ｂ）  実施例１中と同じ精油のテルペン画分                          １ｇ
＋
ｃ）  実施例１中と同じ１−ピペロイルピペリジン                ５０ｍｇ
＋
ｄ）  サトウキビワックスからのポリコサノール、および／または
ポリコサノール酸                                        ０．９ｇ
様々な活性成分の油性混合物を、実施例１で述べたとおりに調製する。
【００３９】
実施例４：以下の水分散性リポタンパク質粉末
ａ）  脱脂卵アルブミン、またはミルクカゼイン、または
ダイズタンパク質、あるいはその混合物                    ５００ｇ
＋
ｂ）  実施例１と同じ精油のテルペン画分                            ５ｇ
＋
ｃ）  １−ピペロイルピペリジン                              ０．０５ｇ
＋
ｄ）  柑橘類ワックスからのポリコサノールおよび／または
ポリコサノール酸                                            ５ｇ
＋
ｅ）  実施例１と同じ、ビタミンを加えた魚オイル、ルリヂサオイル、および
ＣＬＡ                                                    ３０ｇ
すべての成分を、攪拌下２．５リットルの水中に溶解させ、機械的ブレードホモジナイザー中で２０〜２５℃で２／４分間混合する。次いで、この溶液を噴霧乾燥して粉末にする。これは、安定化な水分散性、親油性およびビタミン性の活性成分のリポタンパク質複合体であり、薬剤また食餌処方、または機能性食品の調製のためにそれ自体使用される。
【００４０】
実施例５：以下の水分散性リポタンパク質粉末
ａ）  ダイズタンパク質                                      ２５０ｇ
＋
ｂ）  ダイズレシチン（リノール酸およびリノレン酸に富む）
２４６．９５ｇ、ビタミンＥ（１ｇ）、ビタミンＣ（２ｇ）、
ビタミンＢ６（５０ｍｇ）、葉酸（１００μｇ）、および
ビタミンＢ１２（１００）を加えた                      ２５０ｇ
＋
ｃ）  コメワックスからのポリコサノールおよび／またはポリコサノール酸
２．５ｇ
＋
ｄ）  実施例１と同じ、精油のテルペン画分                          ５ｇ
＋
ｅ）  １−ピペロイルピペリジン                              ０．０５ｇ
粉末を実施例５で述べたとおりに調製する。
【００４１】
実施例６：以下の水分散性リポ糖類粉末：
ａ）  コムギデンプン、またはβ−シクロデキストリン、またはペクチン、ま
たはセルロースおよびその他の種の野菜繊維）                      ２００ｇ
＋
ｂ）  コムギワックスからのポリコサノールおよびポリコサノール酸
１．０ｇ
＋
ｃ）  実施例１と同じ、精油テルペン画分                        １．０ｇ
＋
ｄ）  １−ピペロイルピペリジン                                １０ｍｇ
＋
ｅ）  アマニオイル（５０％）およびルリヂサオイル（５０％）の混合物
４９．１５０ｇ、ビタミンＥ（１００ｍｇ）ビタミンＣパルミテート
（２００ｍｇ）、リポ酸（５０ｍｇ）およびビタミンＢ６（５ｍｇ）
を加えた                                                  ２０ｇ
様々な活性成分の混合物を、実施例４で述べたとおりに得る。
【００４２】
薬理学的および／または食餌試験
本発明の組成物の薬理学的および／または食餌特性を、ラットについて実験的試験をし、ヒトについて臨床的試験をした。
【００４３】
ラットに、高カロリー、高トリグリセセリド血症化性、および高コレステロール血症化性食餌を与えた。２０日の処置の後、以下のパラメータに対する組成物の影響を評価した。
１）  血漿、肝臓、脳、および心臓中の脂質過酸化物レベル；
２）  体重；
３）  赤血球ゴーストおよび血漿血小板膜の流動度；
４）  血漿のコレステロールおよびＨＤＬコレステロールの合計レベル；
５）  血漿の合計トリグリセリドレベル
それぞれ体重１５０〜２００ｇの８０匹のオスのラットを使用した。動物を、各１０匹ずつ８グループに細分した。
【００４４】
第１グループ：対照（Ｃ）；１０匹（時間０における対照）にはなにも処理をしなかった。１０匹は、
２０％カゼイン；３．５％微量元素およびミネラル塩の混合物；０．１％ビタミンの混合物；０．２％重酒石酸コリン；２％セルロース；０．５％コレステロール；０．２５％コール酸ナトリウム；５８．４４％ショ糖；１０．０％ラード、および４．９％オリーブオイル
からなる、標準高カロリー、高脂血症性、および高コレステロール血症性食餌を２０日間与えた。
【００４５】
第２グループ：ビタミンを加えた魚オイル（ＯＰ）で処理；実施例２に報告したような、ビタミンを加えた魚オイル１．９ｇで同量のオリーブオイルを一部置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：３．０％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００４６】
第３グループＡ：動物をコメワックスのポリコサノール混合物（オクタコサノール＝５０％）（ＰＬＣ）で処理；コメワックスポリコサノール０．５ｇで同量のオリーブオイルを一部置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：４．４％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００４７】
第３グループＢ：動物を、第３グループＡのコメワックスポリコサノール混合物の酸化により得られるポリコサノール酸の混合物（ＰＬＣａｃ．）（モンタン酸≒５０％）で処理；コメワックスポリコサノール酸０．５ｇで、同量のオリーブオイルを一部置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：４．４％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００４８】
第４グループ：動物をテルペン混合物（ＴＲＰ）で処理；実施例１に報告したような、テルペン混合物０．４７５ｇで同量のオリーブオイルを一部置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：４．４２５％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００４９】
第５グループ：１−ピペロイルピペリジン（Ｐ）で処理；１−ピペロイルピペリジン０．０２５ｇで同量のオリーブオイルを置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：４．８７５％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００５０】
第６グループ：テルペン混合物＋１−ピペロイルピペリジン＋ビタミンを加えた魚オイル（ＴＲＰ＋Ｐ＋ＯＰ）で処理；ビタミンを加えた魚オイル１．９ｇ＋テルペン混合物０．４７５ｇ＋１−ピペロイルピペリジン０．０２５ｇで、同量のオリーブオイルを置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：２．５％）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００５１】
第７グループ：ビタミンを加えた魚オイル＋テルペン混合物＋１−ピペロイルピペリジン＋ポリコサノール（５０％）およびポリコサノール酸（５０％）（ＯＰ＋ＴＲＰ＋Ｐ＋ＰＣＬ）で処理；ビタミンを加えた魚オイル１．９ｇ、テルペン混合物０．４７５ｇ、１−ピペロイルピペリジン０．０２５ｇ、ポリコサノールおよびポリコサノール酸０．５ｇで、オリーブオイル２．９ｇを置き換えたことを除いては（使用したオリーブオイル：２．０ｇ）、対照と同じ食餌を動物に２０日間与えた。
【００５２】
結果を以下の表Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに報告する。
【００５３】
表Ｉ−ラットの２０日間の食餌処理前後の、赤血球ゴーストおよび血漿血小板膜の流動度の変化パーセント（時間０における対照の値に対する％として表わす）
【００５４】
【表１】
2004526687.tif 000004
【００５５】
表ＩＩ  ２０日間の食餌処理前後の、ラットの血漿、肝臓、脳、および心臓中の脂質過酸化物レベル［組織１ｇ当たり、または血漿１ｍｌ当たりのマロニルアルデヒド（ＭＤＡ）のｎｍｏｌで表した］
【００５６】
【表２】
2004526687.tif 000005
【００５７】
表ＩＩＩ  ラットの体重、および総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびトリグリセリドの２０日間の食餌処理前後の変化
【００５８】
【表３】
2004526687.tif 000006
【００５９】
赤血球ゴーストおよび血漿血小板の膜流動度は、Ｃａｉｍｉ  Ｆ．等、１９９９、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｏｅｍｏｓｔ．、８２、１４９頁による方法に従って、蛍光プローブとしてＴＭＡ−ＤＰＨを用いて測定した。
【００６０】
マロニルジアルデヒドは、Ｋ．ヤギ等、１９８２、「Ｌｉｐｉｄ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３２４〜３４０頁による手順に従って評価した。
【００６１】
表Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに報告したデータは、本発明の組成物は、２０日間の高カロリー食餌を受けて飽和動物脂肪およびコレステロールが高くなったラット中で、以下の驚くべき相乗効果を促進できることを証明している。
【００６２】
ゴーストおよび血小板膜の流動度を復帰させること。
【００６３】
血漿、肝臓、脳、および心臓の抗酸化性の防御を改善させること。
【００６４】
体重の過剰な増加を抑制すること。
【００６５】
血漿コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの過剰な増加を制限すること
前記有益で治療的な効果は、混合物の単体成分を個別に投与して得られる有益な効果の合計より、常に有意に大きい。
【００６６】
表Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに報告したデータは、単独で投与されたポリコサノール酸の混合物は、２０日間の高カロリー食餌を受けて飽和動物脂肪およびコレステロールが高くなったラット中で、対応するポリコサノールの混合物で得られる効果より、驚くほど高い以下の効果を常に促進させることを示す。
【００６７】
ゴーストおよび血小板膜の流動度を復帰させること。
【００６８】
血漿、肝臓、脳、および心臓の抗酸化性の防御を改善させること。
【００６９】
体重の過剰な増加を抑制すること。
【００７０】
血漿コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの過剰な増加を制限すること。
【００７１】
健康な、ならびに多くの加齢に関連する代謝異常障害（アテローム性動脈硬化症；肥満症および過体重；高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症；高血圧症；糖尿病；アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆、記憶喪失等など大脳変性疾患；ストレスおよび／またはうつ病；更年期症候群；前立腺肥大症；骨粗鬆症；皮膚の老化；組織層炎（蜂巣炎）；脱毛症）の１種または複数を罹った様々な患者のグループについて、臨床試験を実施した。実施例１または実施例２で報告した混合物による食餌療法処置を患者に行った。用量および回数は、処置グループに応じて変えた。
【００７２】
すべて臨床試験では、実施例１または実施例２で報告した混合物の投与により得られる有益な治療効果は、老化の生物学的症状の予防（膜流動度の向上、抗酸化性防御の改善、過体重の制限）、およびいくつかの試験したパラメータの改善において、常に有意に高かった。したがって、前記組成物は、老化防止にも、上記疾病の治療にすでに通常使用されている薬物の治療作用を改善するための補助剤および相乗作用剤としても有用に使用し得る。
【００７３】
さらに、前記有益な状況は、様々な混合物の単一活性成分の投与により得られる効果の合計より常にはるかに高い。
【００７４】
最後に、このヒトにおける臨床試験において、ポリコサノール酸のみの混合物の投与は、対応するポリコサノールだけの混合物の投与に較べると、老化の生物学的症状の予防（膜流動度の向上、抗酸化性防御の改善、過体重の制限、血漿コレステロールおよびトリグリセリドの低減等）に驚くほど有効であることを示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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