(57)【要約】ＮＦ−ｋβとＡＰ−１とＭＭＰと接着分子とＴＬＲとＣＤ１４とのうちの少なくとも１つに対する非レチノイド阻害剤および抗炎症剤のうちの少なくとも一方と抗菌剤とを含む組成物で酒さを治療する。この組成物はさらに、レチノイドを含むものであってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤と、（ｉ）抗炎症剤および（ｉｉ）ＮＦ−κβとＡＰ−１とＭＭＰと接着分子とＴＬＲとＣＤ１４とのうちの少なくとも１つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方と、の相互適合性の組み合わせを含むことを特徴とする酒さを治療するための局所用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物がさらにレチノイドを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物が、前記抗菌剤、前記抗炎症剤、及び前記阻害剤を含むことを特徴とする組成物。
【請求項４】
抗菌剤と、ＮＦ−κβとＡＰ−１とＭＭＰと接着分子とＴＬＲとＣＤ１４とのうちの少なくとも１つに対する阻害剤と、の組み合わせを投与することを含むことを特徴とする酒さを治療するための方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記抗菌剤を経口投与し、阻害剤を局所投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、前記抗菌剤を局所投与し、阻害剤を局所投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
経口レチノイドと、ＮＦ−κβとＡＰ−１とＭＭＰと接着分子とＴＬＲとＣＤ１４とのうちの少なくとも１つに対する阻害剤と、の組み合わせを投与することを含むことを特徴とする酒さを治療するための方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、シトクロムＰ−４５０阻害剤を投与することをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
酒さの治療を目的とした局所用薬剤の製造における、ＮＦ−κβ、ＡＰ−１、ＭＭＰ、接着分子、ＴＬＲ、及びＣＤ１４のうちの少なくとも１つに対する阻害剤を用いることを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用において、レチノイドを使用することをさらに含むことを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用において、前記レチノイドがレチノイン酸またはレチノールであることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用において、前記薬剤がさらにＣＹＰ−２６の阻害剤を含むことを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用において、前記阻害剤が、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、フルシトシンまたはこれらの相互適合性混合物であることを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項２に記載の組成物において、ＣＹＰ−２６の阻害剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１２記載の使用において、前記阻害剤が、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、フルシトシンまたはこれらの相互適合性混合物であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、特に従来の治療法との併用で酒さによる影響を改善するための方法および組成物について説明するものである。
【背景技術】
【０００２】
２．最新技術
現在のところ推定で１３００万人の米国人が患っている一般的な顔面皮膚炎のひとつに酒さがある。これは主に顔の頬と鼻の部分に関わる慢性的かつ進行性の皮膚血管障害である。酒さの特徴としては、紅潮、紅斑、丘疹、濃疱、末梢血管拡張症、顔面浮腫、眼病変があげられ、最も進行した重篤な形態では組織や皮脂腺が増生して鼻瘤を生じる。鼻瘤は鼻尖部が血管分布過多や結節を伴って赤みを帯びて過剰成長したものであるが、これは酒さが何らかの原因で異常に進行すると起こる。軽い結膜炎、灼熱感、異物感（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）をはじめとする眼病変が普通に見られ、最も一般的な眼症状である眼瞼炎は眼瞼縁における非潰瘍性の症状のひとつである。
【０００３】
酒さが最も多いのは３０歳から６０歳までの年齢であり、更年期に伴うホルモンの変化を経験している女性に見られることがある。男性よりも女性の方がかかりやすいが、最も重篤な症例は男性に認められる。酒さになる危険性が最も高いのは北欧系の色白の人々であり、その大半は紅潮および赤面の傾向があるように思われる。
【０００４】
アルコール、ストレス、刺激の強い食事、両極端な温度がすべて関与してはいるが、実際に酒さの原因であることが明らかになったものはない。最も有名な酒さ持ちのひとりにＷ．Ｃ．フィールズがいる。彼が演じる役には酒好きが多かったことから、アルコールと酒さとが根拠もなく関連付けられていったのではないかと思われる。丘疹と濃疱については酒さが関係しており、よって「座瘡酒さ（ａｃｎｅ  ｒｏｓａｃｅａ）」という誤った呼び方があるが、通常はＰ．ａｃｎｅｓの発生がこの症状に結び付くことはない。
【０００５】
酒さの原因はほとんど知られておらず、多数の学説が出されている。仮説として、胃腸面での原因、精神的な原因、感染による原因、気候上の原因、免疫学的な原因があげられてきたが、科学的な証拠をもって主な原因であることが立証されたものはひとつもない。比較試験を行っても酒さ患者で一貫して胃腸症状が顕著になることはない。同様に、酒さ患者では目立った精神異常が見られるわけでもなければ、ひとつの薬理学的機序が特定されているわけでもない。おそらく、最も一般にうたわれている病因理論は、酒さの患者にＤｅｍｏｄｅｘ  ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍというダニが見られることに立脚している。この生物体は皮脂を栄養源としており、ｄｅｍｏｄｅｘによる寄生を治療することで酒さが改善された症例もある。しかしながら、１９６９年に７９の生検試料を精査した際にｄｅｍｏｄｅｘ  ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍが認められたのは検体の１９％にすぎなかった。この疾患については細菌が原因ではないかという仮説が立てられてはいるが、特定の細菌に対する一貫した所見は得られていない。また、特に太陽と寒さの両極端に曝露されるといった気候による原因がこの疾患の経過に影響している可能性はあるが、結合組織障害であるように見えるものに対して気候がどのように関与しているかは明らかになっていない。自己免疫過程も示唆されており、酒さによる炎症が慢性的に生じている患者で組織固定免疫グロブリンが報告されてはいるが、他には何ら痕跡は認められない。他の実験による証拠を見ると、この疾患が一種の過敏反応を表しているのではないかとも考えられる。酒さに見られる血管変化と炎症反応の両方を的確に説明できるひとつの仮説があるわけでもなく、病因は不明なままである。ごく最近では、潰瘍だけでなく酒さにも罹っている患者の中には症状が和らいだように見える人がいることから、特定の胃潰瘍を引き起こすことが知られているＨ．ｐｙｌｏｒｉという細菌と酒さとの関係をほのめかした研究者らがいる。それにもかかわらず、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉと酒さとの関係は疑問視されてきた。エイチ・ヘル（Ｈ．Ｈｅｒｒ）、Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ２０００年１０月、１５（５）：５５１〜４、アール・ボニ（Ｒ．Ｂｏｎｉ）、Ｓｃｈｗｅｉｚ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ  ２０００年９月１６日、１３０（３７）：１３０５〜８。
【０００６】
酒さ皮膚炎の組織病理学的所見には、組織球、リンパ球および血漿細胞の血管周囲性浸潤を伴う微小血管の血管拡張がある。皮膚変化としては、浮腫を伴う表皮結合組織の完全性の喪失、コラーゲン線維の破壊があげられ、重篤な弾性線維症も頻繁にある。毛包の局在（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）が起こるのはまれであり、あったとしても通常は濃疱であることが臨床的に一目で分かる。しかしながら、毛包には一次的な異常が特に認められない。鼻瘤は、組織学的にみると、皮脂腺および結合組織の増加、毛包および血管拡張、浮腫、さらにはリンパ球および組織球の血管周囲性の浸潤の散在が認められる点が特徴である。酒さ患者から得た結膜生検試料および皮膚生検試料では表皮真皮接合部における免疫グロブリンおよび賛辞（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）の沈着が報告されている。眼の病理学的所見としては、リンパ球、上皮細胞、血漿細胞および巨細胞をはじめとする細胞の慢性的な炎症を伴う結膜および角膜の浸潤があげられる。
【０００７】
皮膚科疾患では通常、疾患を完全に取り除くのではなく制御できれば管理計画としては成功したことになる。疾患を悪化させる原因になりやすい刺激−熱と寒さの両極端への曝露、過度の太陽光線、熱い液体やアルコール、刺激の強い食品の飲食−を避けるように患者を指導すると助けになることもある。その作用機序が明確に分かっているわけではないが、特に丘疹または濃疱病変の場合に治療の頼みの綱となるのがテトラサイクリンの経口使用である。通常、用いられる投与量は最初の３から４週間は６時間ごとに２５０ｍｇで、その後臨床応答に応じて少しずつ減らしていく形になる。ドキシサイクリンおよびミノサイクリン（１２時間ごとに５０〜１００ｍｇ）も有効であり、投与回数が少なくてすむ上に消化管吸収の問題に対する懸念が少なくなるという利点がある。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロマイシンを用いることで恩恵を受けられることがある。イソトレチノインの経口摂取では、尋常性座瘡の場合に使用する用量と同程度の量で、炎症性病変、紅斑、鼻瘤に効果が見られてきた。しかしながら、毛細血管拡張症に対しては何ら薬効が認められず、イソトレチノインが原因で眼瞼炎や結膜炎が生じかねない。今まで経口使用されてきた他の薬剤にアンピシリンおよびメトロニダゾールがある。顔面紅潮を抑えるのにクロニジンが効くこともある。酒さの局所療法は一般に全身治療よりも成功率が低いが、それでも最初に試されることが多い。また、メトロニダゾール（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール）を局所的に使用すると効果がある場合がある。この薬剤は０．７５％ゲルとして市販されており、１日２回塗布すると炎症性病変が実質的に軽減される。これは抗原虫薬に分類されるものである。局所用コルチコステロイドを用いると徴候や症状を効果的に改善できることもあるが、この薬剤は、萎縮や慢性血管拡張、毛細血管拡張症が生じる原因となることがあるため、長期にわたる治療は行わない方がよい。慢性的な皮膚変化の治療には外科的な処置が必要になる場合もある。毛細血管拡張症については、電気焼灼によって治療できることもあるし、チューニングが可能な色素レーザを使用して治療できることもある。重篤な鼻瘤の治療は、外科用メスを使って皮膚を剥く方法、皮膚移植を伴う切除、皮膚剥離術、双極（ｂｉｐｏｌａｒ）電気焼灼、あるいはアルゴンレーザまたは二酸化炭素レーザによって行われる。
【０００８】
一般的な治療過程では、まずはメトロニダゾールを使用することから開始し、症状を改善する上で望まれたような効果が認められない場合や症状が悪化した場合は、これよりも強いテトラサイクリンまたはミノサイクリンなどの抗菌剤を使う治療法に切り替えられる。論理的にみれば炎症軽減の一因となるのが抗菌作用であるにもかかわらず、抗菌剤を用いると炎症がおさまるような感じがする（しかも、この種の化合物に抗炎症特性があることは知られていない）ため、抗菌剤が炎症を軽減するという口実のもとにこのような標準的な治療過程が依然として根強く残っている。
【０００９】
１９９０年に、赤松ら（「Ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ  ｗｉｔｈ  ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ  ｉｎ  ｒｏｓａｃｅａ  ａｎｄ  ａｃｎｅ（メトロニダゾールとパルミトレイン酸との相乗作用を利用したヒト好中球による遊離基生成の阻害：酒さおよび座瘡におけるメトロニダゾールの考えられる作用機序）」、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  １９９０；２８２（７）：４４９〜５４）によってメトロニダゾールおよびパルミトレイン酸がＰ．ａｃｎｅｓの嫌気的増殖ならびに活性酸素種（ＲＯＳ）の生成をはじめとするヒト好中球の機能に対しておよぼす相乗作用について説明されている。メトロニダゾールとパルミトレイン酸はいずれも、単独使用時にはＰ．ａｃｎｅｓの増殖をわずかに阻害するだけで、ＲＯＳの生成をはじめとするヒト好中球の機能の有意な低下は観察されていなかった。ところが、パルミトレイン酸（ヒトの皮膚にもともとある）の存在下でメトロニダゾールを使用すると、Ｐ．ａｃｎｅｓの嫌気的な増殖が顕著に阻害され、好中球によるＲＯＳの生成量が減少した。これらのことから、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で組織の酸化的損傷を阻害すれば、メトロニダゾールを用いる治療によって酒さや座瘡が著しく改善されるという結論に至る。
【００１０】
クリグマン（Ｋｌｉｇｍａｎ）に付与された米国特許第６，２２８，８８７号明細書には、落屑を起こす効果が得られるだけの濃度で強度の高いレチノイドを用いて、光障害、色素沈着過度、酒さ、瘢痕などの皮膚障害を局所的に治療することが開示されている。レチノイドは上皮成長因子受容体を活性化して皮膚細胞の過剰増殖を引き起こすが、これによって上記の特許で求められている落屑が生じることになる。この特許に記載の臨床例では光障害の発生した皮膚を治療することについてしか触れられていない。
【００１１】
発明の開示および目的
本発明の主な目的は、好ましくは１種以上の化合物を局所投与することによって、酒さの炎症成因とコラーゲン分解成因とに注意を向けてこの症状に対する治療を補うことにある。
【００１２】
よって、ひとつの観点からみると、本発明は、（ｉ）抗菌剤と、（ｉｉ）（ａ）抗炎症剤および（ｂ）ＡＰ−１とＮＦ−κβとＭＭＰとＴＬＲとのうちの少なくとも１つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方と、の投与を必要としている患者にこれを投与することを含む、酒さを治療するための方法を提供するものである。好ましい一実施形態では、この組成物にレチノイドも含まれる。一般にレチノイドはＡＰ−１、ＮＦ−κβ、さまざまなＭＭＰを阻害する作用があるが、なかにはどれと比較しても少ししか阻害できないレチノイドもある。最も好ましくは、抗炎症性および／または非レチノイド阻害剤を局所投与する。
【００１３】
もうひとつの観点では、本発明は、抗菌剤と、（ａ）抗炎症剤および（ｂ）ＡＰ−１とＮＦ−κβとＭＭＰとＴＬＲとのうちの少なくとも１つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方との組み合わせを含む、酒さを治療するための局所用組成物を提供するものである。
【００１４】
好ましい実施形態の詳細な説明
明確であるとは思われるが、座瘡治療時の本願発明者らの所見から本発明をより一層よく理解することができよう。座瘡は脂腺性毛包で発症する多因子疾患のひとつである。原因であると思われる少なくとも１つの要因に、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）という嫌気性菌がある。若年層では、座瘡がない人の毛包にＰ．ａｃｎｅｓは事実上見られない。一般に、現段階における座瘡治療では、（ｉ）変化してしまった毛包角化パターンを修正する、（ｉｉ）皮脂腺活性を弱める、（ｉｉｉ）毛包細菌集団（特にＰ．ａｃｎｅｓ）を減らし、これらの微生物を抑制することで細胞外炎症産物の産生を阻害する、（ｉｖ）抗炎症作用を発生させるという４つの主な原則が中心となっている。こうした主導（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ）に基づく現在の座瘡治療法としては、一般に、面皰溶解特性を持つことで知られるビタミンＡ酸（レチノイン酸）を局所投与（レチンＡ（Ｒ）ブランドの０．０２５％全トランスレチノイン酸クリームなど）または全身投与（Ａｃｃｕｔａｎｅ（Ｒ）ブランドの１３−シスレチノイン酸など）する、抗生物質を全身投与（テトラサイクリンまたはその誘導体のうちのひとつなど）または局所投与（過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン、アゼライン酸など）する、サリチル酸などの他の面皰溶解剤を使用するか、あるいは（アンドロゲン類には皮脂の産生促進作用があり、皮脂は面皰や炎症を引き起こすものであることが明らかになっているため）酢酸シプロテロンおよびスピロノラクトンなどの全身用抗アンドロゲンを使用する方法があり、最後の方法の場合はエストロゲンとの併用で投与してもよい。
【００１５】
従来技術においては、座瘡によって生じる炎症および瘢痕を、この疾患を治療すれば自動的になくなるものとして取り扱ってきた。すなわち、座瘡が治れば瘢痕の原因となっている要因も排除されることになる。これ以外には座瘡に起因する瘢痕を防ぐことを目的とした治療は行われていない。現時点では座瘡に付随して生じる炎症に対して直接的な治療は何ら行われていないのである。従来の治療法では、座瘡の原因を軽減することでさらに問題が生じるのを防ぐことはできる。たとえば、Ｐ．ａｃｎｅｓを死滅させるつもりで抗生物質であるテトラサイクリンを用いて患者を治療すれば、この細菌が死滅することで炎症ならびに以後の瘢痕を効果的に止めることができる。（侵入してくる細菌やウイルスを絶滅させるための抗生物質および抗ウイルス薬との対比で）風邪や上気道感染症の症状を治療する目的で解熱剤や鎮痛剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤が開発されてきたのと同じように、座瘡における瘢痕や炎症を防止できないまでも軽減させる治療には需要がある。
【００１６】
座瘡に関していえば、創傷部位まで移動する免疫細胞である好中球（ＰＭＮ）が、座瘡のある皮膚に侵入し、瘢痕を悪化させることの多いコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）ともうひとつのプロテアーゼ（好中球エラスターゼ）の両方を放出させることを本願発明者らは見出した。また、本願発明者らは、座瘡のある皮膚では皮膚の常在細胞よりもコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）レベルが高くなり、これが瘢痕をさらに悪化させることも見出した。本願発明者らは、ＭＭＰ阻害剤を用いて（レチノイドの他にでもよいし、レチノイドを含むものでもよい）これらの真皮マトリクス分解酵素を阻害することで、座瘡のある皮膚の瘢痕を減らすことが可能である点を開示した。好中球は血液と一緒に体内を循環するため、これを皮膚中に存在させ、患部への浸潤を容易にし、ＭＭＰ−８およびエラスターゼを放出できるようにするには、何らかのシグナル伝達機序が遊出しているはずなのである。したがって、好中球を皮膚中に存在させるおよび／またはＭＭＰ−８またはエラスターゼの活性を誘導するシグナル伝達を妨害または混乱させることで、付随する炎症とＭＭＰ−８および／またはエラスターゼの分解作用とを低減できる可能性が高い。
【００１７】
酒さの原因がＰ．ａｃｎｅｓにあるとは考えられていないが、従来の見識ではヒトの毛包中に生息する顔ダニが原因で酒さが生じるまたは悪化するとされている。本願発明者らは、これらの微生物によって、座瘡における炎症に関連して説明がなされている炎症に近い炎症反応が引き起こされると考えている。このダニの排泄物、このダニが発散するタンパク質、このダニが持っている、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）を活性化するＣＤ−１４結合タンパク質、あるいはこれらの何らかの組み合わせに炎症因子があると考えられ、炎症反応には、ＡＰ−１、ＮＦ−κβ、皮膚におけるその後のＭＭＰ産生が関与していると考えられる。
【００１８】
したがって、ＮＦ−κβのＴＬＲの活性化を阻害するおよび／または多形核白血球（ｌｕｋｏｃｙｔｅ）の誘導を阻害する治療が酒さの治療時に助けとなる可能性が高い。ＴＬＲが活性化されるとＮＦ−κＢがケラチノサイト（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｅ）の細胞核に入る。よって、ケラチノサイトが誘導され、走化性因子、特にサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦα）が放出される。これらの因子はＡＰ−１経路とＮＦ−κＢ経路を活性化させ、ＮＦ−κＢがＩＬ−１およびＴＮＦαをさらに活性化させる（ＵＶ光線による光老化についての米国特許第５，８３７，２２４号の図１に示すような循環過程）。これらの因子が放出されることで、血流からシグナルが送られた場所への好中球（ＰＭＮ；すなわち多形核白血球）の遊出を含む炎症が生じる。ＭＭＰ−８およびエラスターゼは好中球で形成されているため、好中球が酒さの部位に到達するとこれらの真皮マトリクス分解酵素がその部分に到達する。サイトカインは、皮膚中にある他のケラチノサイトおよび線維芽細胞（ＦＢ）にも作用し、ＭＭＰを生成する。
【００１９】
ＣＤ−１４は、ヒトにおける生得的免疫応答の一部をなす「パターン認識」タンパク質である。このタンパク質は、Ｐ．ａｃｎｅｓによって生成されるものなどのＬＰＳ様物質と結合する。結合ＣＤ−１４がＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）に出会うと、この受容体に結合してこれを活性化させる。顔ダニによって産生、排出、そうでなければ発散される化合物（おそらくタンパク質）がＣＤ１４タンパク質に結合する可能性が高いと考えられる（これに拘泥されることはない）。続いてこれらの結合タンパク質がＴＬＲを活性化させることで、酒さにおける炎症が生じたり悪化したりする。あるいは、結合した複合体が上記のダニから離脱するか、ダニが複合体をＴＬＲまで運び、これが原因で炎症反応が生じるような形でＣＤ１４に結合する化合物が顔ダニの表面にあるのかもしれない。
【００２０】
この炎症応答はＭＭＰを直接誘導することができる。ＴＬＲからのＮＦ−κβは、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８および／またはＩＬ−１０などの炎症性サイトカインを細胞に生成させる。ＮＦ−κβを介して作用しているＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、ケラチノサイトおよび線維芽細胞を誘導してＭＭＰを産生することができる。一方、ＩＬ−８およびＩＬ−１０は走化性と接着分子とを誘導して血流からＰＭＮを遊出させる。これらの細胞にはそれぞれのＭＭＰ−８供給源およびエラスターゼ供給源があり、炎症部位すなわち酒さにこれらのマトリクス分解酵素が運ばれる。酒さに関連した血管分布過多によってこうした機序が促進され、羅患部位における血管分布が大きくなることから十分にインフュージョンされた部位が得られ、よってＰＭＮの過剰遊出が得られるように見える。
【００２１】
ＭＭＰが誘導されると鼻瘤につながる増生が生じ得ることは、直観とは相いれないように見えるかもしれない。この点に関して、線維芽細胞はその周囲にあるマトリクスに影響されやすい。線維芽細胞が完全な（ｉｎｔａｃｔ）マトリクスと接触すると、活性が低下してコラーゲンの産生量が落ちる傾向にある。ゼラチン（コラーゲン分解産物）の存在下では、マトリクスを修復するためのコラーゲン産生量が増える傾向にある。ここには、いくつかの因子（細菌または顔ダニなど）がＭＭＰの誘導につながる炎症を引き起こし、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅ）分解産物がコラーゲンの産生と増生とを誘導するサイクルがある可能性が高い。炎症の原因が根強く持続し、常に分解産物が形成されるため、線維芽細胞はコラーゲンをさらに増殖・生成するように促され、新たに増殖した線維芽細胞もコラーゲンをさらに増殖・生成するように促されることになる。
【００２２】
したがって、このサイクルを複数のポイントで途切れさせることが重要になってくる可能性が高い。このため、本発明では既存の抗菌剤またはイソトレチノイン療法と併用する形で抗炎症療法を加える。本治療法は、経口イソトレチノイン療法または抗菌療法に対する付加的なものとして、ＮＦ−κβ、ＡＰ−１および／またはＭＭＰの阻害剤を含む。あるいは、抗菌療法に対する付加的なものとして、本発明は、ＭＭＰのＮＦ−κβおよびＡＰ−１誘導を阻害ならびにＭＭＰのＪＮＫ誘導を阻害する、局所用レチノイドの用途を提供するものである。
【００２３】
ＮＦ−κＢの活性化はアスピリンおよびＥ５５１０（藤森徹ら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）５５（Ｉ）：８１〜９１に記載）によって阻害される。また、Ｂ−５８１（ガルシア・エー・エム（Ｇａｒｃｉａ，Ａ．Ｍ．）ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９３）２６８（２５）：１８４１５〜１８に記載）、ＢＺＡ−５Ｂ（ダルトン・エム・ビー（Ｄａｌｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９５）５５（１５）：３２９５〜３３０４に記載）、酢酸ファルネシル、（α−ヒドロキシファルネシル）リン酸などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ＲＡＳに作用することで、結果として生じるＥＲＫカスケードの活性化を阻害する。ＥＲＫはｃ−ｆｏｓにつながり、これがｃ−ｊｕｎとヘテロ二量体化してＡＰ−１が生成される。他の有用な阻害剤として、スルファサラジンおよびパルテノライドなどのＮＦ−κＢを阻害する阻害剤、セリンプロテアーゼ（エラスターゼ）阻害剤、好中球浸潤阻害剤などの抗接着分子（セレクチンアンタゴニストなど）があげられる。
【００２４】
本願明細書において使用するＭＭＰおよびエラスターゼなどの他の真皮マトリクス分解酵素に対する「阻害剤」は、これらの酵素の産生につながる自然な生理学的経路の１以上のステップを阻害および／またはこれらのプロテアーゼのうちの１つ以上を直接的に阻害、あるいはこの酵素の活性を直接的に阻害する。したがって、レチノイドやテトラサイクリンは座瘡を治療できることで知られているため、本願明細書で使用する「阻害剤」にレチノイドは含まない。本発明は、非レチノイド酵素阻害剤の新規な用途を対象としており、この用途を従来のレチノイドおよび／またはテトラサイクリンの用途と組み合わせるようにしてもよい。よって、「阻害剤」とは１以上の真皮マトリクス分解酵素を直接的に阻害および／または１以上のこれらの真皮マトリクス分解酵素につながる上流経路（単数または複数）の一部を阻害することで酵素を間接的に阻害する、非レチノイド化合物である。これらの真皮マトリクス分解酵素の上流経路を阻害することには、これらの酵素が自然に産生される際のさまざまなシグナル伝達化合物および／または転写因子（一緒になるとＡＰ−１を生成するＮＦ−κＢまたはｃＪＵＮおよびｃＦＯＳなど）のうちの１以上を阻害することを含む。
【００２５】
ＭＭＰは、ＢＢ２２８４（ギアリング・エー・ジェー・エイチ（Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．Ｊ．Ｈ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：５５５〜５５７に記載）、ＧＩ１２９４７１（マクギーハン・ジー・エム（ＭｃＧｅｅｈａｎ，Ｇ．Ｍ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：５５８〜５６１）、ＴＩＭＰ（脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）によっても阻害される。本発明に役立つ他の化合物には、ヒドロキサマートおよびヒドロキシ尿素誘導体などの直接的なＭＭＰ阻害剤（後者の一例に、Ｇａｌａｒｄｉｎ、Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔなどの阻害剤がある）、ＥＰ−Ａ１−０  ５５８６３５号およびＥＰ−Ａ１−０  ５５８６４８号に開示されているもの（さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるＭＭＰの阻害に有用であるとして開示）があげられる。
【００２６】
間接的なＭＭＰ阻害剤としては、キナーゼ阻害剤であるゲニステインおよびケルセチン（米国特許第５６３７７０３号、米国特許第５６６５３６７号、ＦＲ−Ａ−２，６７１，７２４号に記載されているようなもの、その関連化合物ならびに、後述するＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）などの他の抗酸化剤があげられる。さらに、ＳＢ２０２１９０（リー・ジェー・シー（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７２：７３９〜７４６に記載）およびＰＤ９８０５９（ダッドリー・ディ・ティ（Ｄｕｄｌｅｙ，Ｄ．Ｔ．）ら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）（１９９５）９２：７６８６〜７６８９に記載）などの他のキナーゼ阻害剤がカスケードの特定のキナーゼを阻害し、ＲＡＣ／ＣＤＣ４２の活性化に起因するＪＮＫカスケードの活性化を阻害する、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤およびリソフィリン、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエン）。上述したように、シグナル伝達経路を遮断することでＭＭＰが効果的に阻害されるため、サイトカインを阻害する化合物は間接的なＭＭＰ阻害剤である。また、ＭＭＰは、ＢＢ２２８４（ギアリング（Ｇｅａｒｉｎｇ）Ａ．Ｊ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：５５５〜５５７に記載）、Ｇ１１２９４７１（マクギーハン（ＭｃＧｅｅｈａｎ）Ｇ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：５５８〜５６１に記載）、ＴＩＭＰ（脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）によっても阻害される。本発明に役立つさらに他の化合物には、ヒドロキサマート、直接的なＭＭＰ阻害剤であってＧａｌａｒｄｉｎやＢａｔｉｍａｓｔａｔ、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔなどの化合物が一例であるヒドロキシ尿素誘導体、（さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるＭＭＰの阻害に有用であるとして）欧州特許出願公開第０  ５５８６３５号明細書（ＥＰ−Ａ１−０  ５５８６３５）および欧州出願公開第０  ５５８６４８号明細書（ＥＰ−Ａ１−０  ５５８６４８）に開示されているものがあげられる。
【００２７】
活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）の阻害剤が以後のシグナル伝達を阻害し、これによって真皮マトリクスにＭＭＰが存在することになる可能性が高い。阻害される経路が多くなればなるほど、ＭＭＰの誘導が起こらなくなる可能性が高くなる。さまざまな化合物の中で、ＡＰ−１を阻害することが明らかになっており、局所的に使用できると思われるものは次のとおりである。カンナビノイド：フラベア（Ｆａｕｂｅｒｔ）およびカミンスキ（Ｋａｍｉｎｓｋｉ）、「ＡＰ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，  ｃ−ｆｏｓ  ａｎｄ  ｃ−ｊｕｎ（ＡＰ−１活性は、カンナビノールによってそのタンパク質成分であるｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎが阻害されることで負に調節される）」、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、第６７巻、Ｎｏ．２（２０００年２月、第２５９〜６６頁）（カンナビノイド化合物は、アデニル酸シクラーゼを負に調節するＧｉ−タンパク質結合受容体によるものと考えられていた免疫抑制作用を呈する。しかしながら、最近の研究では、カンナビノイドが他のシグナル伝達カスケードを変調するのではないかという見方がなされている。ひとつにはｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎの核発現量が少なくなることで、インターロイキン−２プロモータからのＡＰ−１含有部位に対する結合がカンナビノールによって阻害された。よって、カンナビノイド誘導免疫抑制には、ＥＲＫシグナル伝達カスケードを破壊することが含まれる）。デフェロキサミン（Ｄｅｆｅｒｒｏｘｍｉｎｅ）（ＤＦＯ）、クレイマースティックランド（Ｋｒａｍｅｒ−Ｓｔｉｃｋｌａｎｄ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ  ｏｎ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＰ−１  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＵＶＢ誘導ＡＰ−１トランス活性化に対するデフェロキサミンの阻害作用）」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第２０巻、Ｎｏ．１１、１９９９年１１月、第２１３７〜４２頁（鉄によって活性酸素種（ＲＯＳ）が生成されることで、これが直接的な原因となってＤＮＡおよびタンパク質の損傷につながる可能性があり、細胞のシグナル伝達および増殖の一因となり得る。ＵＶＢ照射の２４時間前にＤＦＯで処置するとＵＶＢ誘導ＡＰ−１トランス活性化が約８０％低下し、前治療時間を短くするにつれてＤＦＯの効果は少なくなった。ＵＶＢ照射の最低６時間前にＦｅＣｌ（３）で処置すると、ＡＰ−１トランス活性化のＵＶＢ誘導が２〜３倍に促進された）。これとは別に、塩化ガドリニウムおよびα−トコフェロール：カマンドラ（Ｃａｍａｎｄｏｌａ）ら、「Ｌｉｖｅｒ  ＡＰ−１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｃａｒｂｏｎ  ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｂｙ  １，２−ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ  ｂｕｔ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｏｒ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（四塩化炭素による肝ＡＰ−１活性化が、１，２−ジブロモエタンを用いると促進されるがα−トコフェロールまたは塩化ガドリニウムでは阻害される��」、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、第２６巻、Ｎｏ．９〜１０、１９９９年５月、第１１０８〜１６頁。シクロスポリンＡ：菅野ら、「Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  ＡＰ−１  ａｎｄ  ＪＮＫ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｉｎｇｉｖａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ（シクロスポリンＡはヒト歯肉線維芽細胞におけるＡＰ−１およびＪＮＫ抑制によりコラゲナーゼ遺伝子発現を阻害）、Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ、第３３巻、Ｎｏ．８、１９９８年１１月、第４４８〜４５２頁（シクロスポリンＡは、線維芽細胞における脂質多糖体誘導コラゲナーゼ発現のシグナル形質導入に影響をおよぼすことができる；線維芽細胞をＬＰＳで処理すると、コラゲナーゼ遺伝子、活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の活性化が引き起こされた）。これらの活性化はＣｓＡによって遮断された。このことから、ＬＰＳ誘導シグナル形質導入に対するＣｓＡの阻害作用がＣｓＡ誘導歯肉過剰成長機序の一因となっているのではないかと考えられる。カタキン（Ｃａｔａｃｈｉｎ）：バーセルマン（Ｂａｒｔｈｅｌｍａｎ）ら、「（−）−Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＰ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ（紫外線Ｂ誘導ＡＰ−１活性の（−）−エピガロカテキン−３−ガレート阻害）」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第１９巻、Ｎｏ．１２、１９９８年１２月、第２２０１〜４頁（培養ヒトケラチノサイトを使用し、用量範囲５．４５ｎＭから５４．５μＭのＥＧＣＧによってＵＶＢ誘導ＡＰ−１活性を阻害。ＵＶＢ照射の前、後または前後の両方に適用すると、ＥＧＣＧはＡＰ−１活性を阻害する上で効果的である。また、ＥＧＣＧはトランスジェニックマウスモデルの表皮でのＡＰ−１活性も阻害する）。Ｋ１１１５  Ａなどのエキスホリアマイシン（ｅｘｆｏｌｉａｍｙｃｉｎ）およびナフトピラノマイシン（Ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｎｏｍｙｃｉｎ）（ナルセら、「Ｋ１１１５Ａ，  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  （ＡＰ−１）  ｔｏ  ｉｔｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ．  ＩＩ．  Ｔａｘｏｎｏｍｙ，  ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，  ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ（活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）のその認識部位への結合を阻害する新規なアントラキノンであるＫ１１１５Ａ  ＩＩ．分類、発酵過程、単離、物理化学的特性および構造の決定）」、Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（東京）、第５１巻、Ｎｏ．６、１９９８年６月、第５４５〜５２頁、アントラキノン３，８−ジヒドロキシ−１−プロピルアントラキノン−２−カルボン酸）。ＤＨＥＡ：ダッシュタキ（Ｄａｓｈｔａｋｉ）ら、「Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ＡＰ−１  ａｎｄ  ａｉｒ��ａｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ（デヒドロエピアンドロステロンおよび類縁体がＡＰ−１のＤＮＡ結合と気道平滑筋の増殖を阻害）」、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、第２８５巻、Ｎｏ．２、１９９８年５月（第８７６〜８３頁）（デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）と１６−α−ブロモエピアンドロステロンなどのその類縁体）。オレアノール酸配糖体：李（リ）ら、「Ｍｏｍｏｒｄｉｎｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｂｏｔｈ  ＡＰ−１  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ（モモルジンがＡＰ−１の機能と細胞増殖の両方を阻害）」、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第１８巻、Ｎｏ．１Ａ、１９９９年１月〜２月（第１１９〜２４頁）。モノテルペンペリリルアルコール：バーセルマン（Ｂａｒｔｈｅｌｍａｎ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｏｎ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｒｉｎｅ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ＡＰ−１  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＵＶＢ誘導マウス皮膚癌およびＡＰ−１トランス活性化に対するペリリルアルコールの阻害作用）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第５８巻、Ｎｏ．４、１９９８年２月１５日（第７１１〜６頁）。ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの両方を阻害するクルクミン：スー（Ｘｕ）ら、「Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＩＬ１  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＰ−１  ａｎｄ  ＮＦ−κＢ  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌｓ（クルクミンは骨髄幹細胞においてＡＰ−１およびＮＦ−κＢ  ＤＮＡ結合活性のＩＬ１αおよびＴＮＦ−α誘導を阻害）」、Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌ  Ｍｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ、第１１巻、Ｎｏ．１、１９９７〜１９９８（第４９〜６２頁）、ペンジュルチ（Ｐｅｎｄｕｒｔｈｉ）ら、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  Ｅｇｒ−１，  ＡＰ−１，  ａｎｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ（転写因子Ｅｇｒ−１、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの活性化の抑制）」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ、第１７巻、Ｎｏ．１２、１９９７年１２月（第３４０６〜１３頁）、ビーアハウス（Ｂｉｅｒｈａｕｓ）ら、「Ｔｈｅ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ＡＰ−１  ｔｏ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ（食用色素であるクルクミンはＤＮＡに対するＡＰ−１の結合とＮＦ−κＢの活性化とを阻害することによって内皮組織因子の遺伝子発現を低減）」、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ、第７７巻、Ｎｏ．４、１９９７年４月（第７７２〜８２頁）。「アスピリン（アセチルサリチル酸）：ホアン（Ｈｕａｎｇ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  （ＡＰ−１）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ＡＰ−１−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ（ＡＰ−１−ルシフェラーゼトランスジェニックマウスにおけるアスピリンによる紫外線Ｂ誘導活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）活性の阻害）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、第２７２巻、Ｎｏ．４２、１９９７年１０月１７日（第２６３２５〜３１頁）。ジチオカルバミン酸ピロリジンおよびＮ−アセチルシステイン（ＡＰ−１、ＮＦ−κＢおよびＩＬ−８を阻害）：ムノズ（Ｍｕｎｏｚ）ら、「Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８，  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ：  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｎｄ  ＡＰ−１  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ジチオカルバミン酸ピロリジンが炎症メディエータに応答してヒト内皮細胞によるインターロイキン−６、インターロイキン−８および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の産生を阻害：ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１転写因子活性の調節）」、Ｂｌｏｏｄ、第８８巻、Ｎｏ．９、１９９６年１１月１日（第３４８２〜９０頁）。金（Ｉ）およびセレナイトなどの金属塩：ヘンデル（Ｈａｎｄｅｌ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＰ−１  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｏｌｄ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎ  Ｊｕｎ  ａｎｄ  Ｆｏｓ（ＪｕｎおよびＦｏｓにおける保存されたシステイン残基が関与する金とセレンによるＡＰ−１結合および転写の阻害）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第９２巻、Ｎｏ．１０、１９９５年５月９日（第４４９７〜５０１頁）（電気泳動移動度シフト解析では、金（Ｉ）チオラートおよびセレナイトによってＡＰ−１  ＤＮＡ結合が阻害され、それぞれ約５μＭおよび１μＭで阻害率５０％となった。他の金属イオンではさらに高い濃度で阻害が起こり、ランク順にそのチオール結合親和性と相関していた）。スパイロー（Ｓｐｙｒｏｕ）ら、「ＡＰ−１  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｌｅｎｉｔｅ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｎｏｄｉｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（セレナイトおよびセレノジグルタチオンによるＡＰ−１  ＤＮＡ結合活性の阻害）」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、第３６８巻、Ｎｏ．１、１９９５年７月１０日（第５９〜６３頁）（セレナイトおよびセレノジグルタチオン（ＧＳ−Ｓｅ−ＳＧ））、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、「Ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ＮＦ−ｋＢ  ａｎｄ  ＡＰ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａｃｔｉｎｇ  ａｓ  ａｎ  ＩＬ−１  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（金チオグルコースがＩＬ−１機能的アンタゴニストとして作用することで誘導ＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１活性を阻害）」、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ、第１１８０巻、Ｎｏ．１、１９９２年１０月１３日（第９〜１４頁）。
【００２８】
ＮＦ−κＢ阻害剤には以下の参考文献に開示されているものを含む。シクロペンテノンプロスタグランジン：ロッシ（Ｒｏｓｓｉ）ら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｎｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｒｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＩｋａｐｐａＢ  ｋｉｎａｓｅ（抗炎症剤であるシクロペンテノンプロスタグランジン類はＩκＢキナーゼの直接阻害剤である）」、Ｎａｔｕｒｅ、第４０３巻、Ｎｏ．６７６５、２０００年１月６日（第１０３〜８頁）。ケルセチンおよびスタウロスポリン：ピート（Ｐｅｅｔ）およびリ（Ｌｉ）、「ＩｋａｐｐａＢ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｂｅｔａ  ｓｈｏｗ  ａ  ｒａｎｄｏｍ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ（ＩκＢキナーゼαおよびβはランダムシーケンシャルな運動メカニズムを示し、スタウロスポリンおよびケルセチンによって阻害される）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、第２７４巻、Ｎｏ．４６、１９９９年１１月１２日（第３２６５５〜６１頁）（ケルセチン類縁体ダイゼインは異なる）。ネパロリドＡ（Ｎｅｐａｌｏｌｉｄｅ  Ａ）：王（ワン）ら、「Ｎｅｐａｌｏｌｉｄｅ  Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｂｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｋａｐｐａＢ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＩｋａｐｐａＢ−ｂｅｔａ  ｉｎ  Ｃ６  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ（ネパロリドＡはＣ６神経膠腫細胞およびラットの原発性星状膠細胞においてＩκＢ−αおよびＩκＢ−βの分解を調節することで誘導可能な一酸化窒素シンターゼの発現を阻害する）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２８巻、Ｎｏ．２、１９９９年９月（第３４５〜５６頁）。ウコン（クルクミン）：プランマー（Ｐｌｕｍｍｅｒ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ＮＩＫ／ＩＫＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ（化学予防剤であるクルクミンによる結腸細胞におけるシクロオキシゲナーゼ２発現の阻害には、ＮＩＫ／ＩＫＫシグナル伝達複合体によるＮＦ−κＢ活性化の阻害が関与）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１８巻、Ｎｏ．４４、１９９９年１０月２８日（第６０１３〜２０頁）。サリチル酸塩：スティーブンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ）ら、「Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＲＳＫ２  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｓ  ＲＳＫ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ａｎｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｓ（��リチル酸およびアスピリンがＲＳＫ２キナーゼの活性を阻害し、サイクリックＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質応答性遺伝子およびＮＦ−κＢ応答性遺伝子のＲＳＫ２−依存性転写を抑制）」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１６３巻、Ｎｏ．１０、１９９９年１１月１５日（第５６０８〜１６頁）。ジテルペン：ドゥ  ラ  ヘラス（ｄｅ  ｌａｓ  Ｈｅｒａｓ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＯＳ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｂｙ  ａｎｄａｌｕｓｏｌ（アンダルソールによるＮＦ−κＢの不活性化をとおしてのマクロファージにおけるＮＯＳ−２発現の阻害）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２８巻、Ｎｏ．３、１９９９年１０月（第６０５〜１２頁）（アンダルソール、ｅｎｔ−６α，８α，１８−トリヒドロキシ−１３（１６），１４−ラブダジエンは天然産のジテルペンをＳｉｄｅｒｉｔｉｓ  ｆｏｅｔｅｎｓ（Ｌａｍｉａｃｅａｅ）から単離したものである。Ｎ−置換ベンズアミド：ライバーグ（Ｌｉｂｅｒｇ）ら、「Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ＮＦｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｓｅｐａｒａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（Ｎ−置換ベンズアミドが別々の機序でＮＦκＢ活性化を阻害し、アポトーシスを誘導）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、第８１巻、Ｎｏ．６、１９９９年１１月（第９８１〜８頁）。潜在的な毒性の問題があるため好ましいわけではないが、ヒ素：エストロブ（Ｅｓｔｒｏｖ）ら、「Ｐｈｅｎｙｌａｒｓｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＮＦ−κＢ，  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ（酸化フェニルヒ素は核転写因子ＮＦ−κＢのインターロイキン−１β誘導活性化を遮断し、増殖を阻害し、急性骨髄性白血病細胞のアポトーシスを誘導する）」、Ｂｌｏｏｄ、第９４巻、Ｎｏ．８、１９９９年１０月１５日（第２８４４〜５３頁）。ゲニステイン：タバリー（Ｔａｂａｒｙ）ら、「Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＮＦｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ＩＬ−８  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｇｌａｎｄ  ｃｅｌｌｓ（ゲニステインは構成的かつ誘導可能なＮＦκＢ活性化を阻害し、ヒト嚢胞性線維症気管支腺細胞によるＩＬ−８産生量を低減）」、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、第１５５巻、Ｎｏ．２、１９９９年８月（第４７３〜８１頁）。テオフィリン：トミタら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｎｕｃｌｅｉ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｂｙ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎ���  ｏｒ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ（レーザ走査サイトメトリによる核へのＮＦ−κＢ転座の機能的アッセイ：デキサメタゾンまたはテオフィリンによる阻害作用）」、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３５９巻、Ｎｏ．４、１９９９年４月（第２４９〜５５頁）。セファランチン：植物アルカロイド（Ｉ）（メルクインデックス１１版、３０６、１９８１）および米国特許第２，２０６，４０７号および同第２，２４８，２４１号ならびに日本特許第１２０，４８３号、同第１２８，５３３号、同第１４１，２９２号に記載。サリチル酸トリフルオルアルキル：バイヨン（Ｂａｙｏｎ）ら、「４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，  ｔｒｉｆｌｕｓａｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（サリチル酸塩の４−トリフルオロメチル誘導体、トリフルサールおよびその主な代謝産物である２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸は核因子κＢ活性化に対する強力な阻害剤である）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２６巻、Ｎｏ．６、１９９９年３月（第１３５９〜６６頁）（２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸（ＨＴＢ）と２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸（トリフルサール）はいずれもアスピリンまたはサリチル酸塩よりもＮＦ−κＢに対する阻害剤として効力があることから、サリチル酸塩分子に４−トリフルオロメチル基を取り込むことでそのＮＦ−κＢ活性化に対する阻害作用を大幅に強化できることが分かる）。キナプリル：塩酸キナプリルは化学名が［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ＊ ）］，３Ｒ＊ ］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩である。その実験式はＣ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５・ＨＣｌである。シクロスポリンＡ：マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）ら、「Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ  ｉｓ  ａｎ  ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（シクロスポリンＡはプロテアソーム活性に対する不拮抗阻害剤のひとつであり、ＮＦ−κＢ活性化を防止する）」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、第４１３巻、Ｎｏ．２、１９９７年８月１８日（第３５４〜８頁）。アラキドン酸誘導体：トメンセン（Ｔｈｏｍｍｅｎｓｅｎ）ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｏｒ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｂｌｏｃｋ  ＴＮＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＩＣＡＭ−１（転写因子である核因子κＢの細胞質型ホスホリパーゼまたは分泌型ホスホリパーゼＡ２ブロックＴＮＦ誘導活性化およびＩＣＡＭ−１の発現に対する選択的阻害剤）」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１６１巻、Ｎｏ．７、１９９８年１０月１日（第３４２１〜３０頁）（ＮＦ−κＢのＴＮＦ誘導活性化が、アラキドン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体（ＡＡＣＯＣＦ３）、フルオロリン酸メチルアラキドニル、エイコサペンタエン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体（ＥＰＡＣＯＣＦ３）、１２−ｅｐｉ−スカララジアール、ＬＹ３１１７２７によって阻害された。アラキドニルメチルケトン類縁体（ＡＡＣＯＣＨ３）およびエイコサペンタノイル類縁体（ＥＰＡＣＨＯＨＣＦ３）にはＴＮＦ誘導ＮＦ−κＢ活性化に対する作用が認められなかった。ゲニステイン、エルブスタチン：ナタラヤン（Ｎａｔａｒａｊａｎ）ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｌｏｃｋ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−κＢ，  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩκＢα，  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ６５，  ａｎｄ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、核因子κＢの腫瘍壊死因子誘導活性化、ＩκＢαの分解、ｐ６５の核転座、その後の遺伝子発現を遮断する）」、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ、第３５２巻、Ｎｏ．１、１９９８年４月１日（第５９〜７０頁）。ファスジル：１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩（塩酸ファスジル）、サトウら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｆａｓｕｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（生体利用性セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、塩酸ファスジルによるヒト免疫不全ウイルス１型の複製の阻害）」、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ  Ｈｕｍ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、第１４巻、Ｎｏ．４、１９９８年３月１日（第２９３〜８頁）。キニプリル（ｑｕｉｎｉｐｒｉｌ）のようなＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤：ヘルナンデス・プレーサ（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｒｅｓａ）ら、「Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（早期に加速されるアテローム性動脈硬化症のウサギモデルでは、アンギオテンシン変換酵素を阻害することで、動脈の核因子κＢの活性化、単球遊走因子タンパク質−１の発現、マクロファージの浸潤が防止される）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９５巻、Ｎｏ．６、１９９７年３月１８日（第１５３２〜４１頁）。ペントキシフィリン（３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンなどの合成１，３，７−トリアルキルキサンチン誘導体；Ｄｒｕｇｓ  ＆  Ａｇｉｎｇ  １９９５、７／６：４８０〜５０３）およびデンブフィリン（１，３−ジブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン）；李ら、「Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ペントキシフィリンはホスホジエステラーゼの阻害活性とは独立に肝星細胞の活性化を遮断する）」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、第２７３巻、Ｎｏ．５、Ｐｔ  １、１９９７年１１月（第Ｇ１０９４〜１００頁）。ベンゾフェナントラジン誘導体：シャトゥラベジ（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ）ら、「Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ（ｐｓｅｕｄｏｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＮＦ−κＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ＩκＢα  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ（サンギナリン（偽ケレリスリン）は、ＮＦ−κＢの活性化、ＩκＢαのリン酸化および分解に対する強力な阻害剤である）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、第２７２巻、Ｎｏ．４８、１９９７年１１月２８日（第３０１２９〜３４頁）（サンギナリン、ベンゾフェナントリジンアルカノイド）。アクチノマイシンＤ：ファッジョーリ（Ｆａｇｇｉｏｌｉ）ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ  ａｎｄ  ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＮＦ−κＢ（タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドおよびアニソマイシンはインターロイキン−６遺伝子発現を誘導し、転写因子ＮＦ−κＢを活性化する）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、第２３３巻、Ｎｏ．２、１９９７年４月１７日（第５０７〜１３頁）（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｅＬａという２種類のヒト細胞株におけるＩＬ−６  ｍＲＮＡの蓄積がシクロヘキシミドによって刺激されたか、あるいはアクチノマイシンＤの存在下でアニソマイシンがほぼ完全に阻害される）。ヒドロキシアントラニル酸：セッカイ（Ｓｅｋｋａｉ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｂｙ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ，  ａ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ（トリプトファン代謝産物である３−ヒドロキシアントラニル酸によるマクロファージにおける一酸化窒素シンターゼの発現および活性の阻害）」、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ、第３４０巻、Ｎｏ．１、１９９７年４月１日（第１１７〜２３頁）（アントラニル酸ではなく３−ヒドロキシアントラニル酸）。ノルジヒドログアヤレチック酸およびＡＡ８６１：李ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈ���ｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ（５−リポキシゲナーゼを阻害することで、ヒト内皮細胞におけるＩＬ−１β誘導血管接着分子−１遺伝子発現が遮断される）」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１５８巻、Ｎｏ．７、１９９７年４月１日（第３４０１〜７頁）。プロスタグランジンＡ１：ロッシ（Ｒｏｓｓｉ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｂｙ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ａ１：  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（プロスタグランジンＡ１による核因子κＢの阻害：熱ショック転写因子活性化に関連した作用）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第９４巻、Ｎｏ．２、１９９７年１月２１日（第７４６〜５０頁）。
【００２９】
シアリルルイスＸ（ＳＬｅｘ）は、Ｅ−セレクチンに結合することで血管内皮細胞への好中球の結合を媒介する（エム・フィリップス（Ｍ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０、２５０、１１３０、ジェー・ローエ（Ｊ．Ｌｏｗｅ）ら、Ｃｅｌｌ  １９９０、６３、４７５、ティ・フェイズ（Ｔ．Ｆｅｉｚｉ）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  １９９１、１６、８４、エム・タイメヤー（Ｍ．Ｔｉｅｍｅｙｅｒ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１、８８、１１３８、エル・ラスキー（Ｌ．Ｌａｓｋｙ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２、２５８、９６４、ティ・スプリンジャー（Ｔ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、エル・エー・ラスキー（Ｌ．Ａ．Ｌａｓｋｙ）、Ｎａｔｕｒｅ  １９９１、３４９、１９６）。シアリルルイスＸ（ＳＬｅｘ）は、好中球上に見られ、膜内在性糖タンパク質および／または糖脂質によってその外側の膜にアンカーされた細胞表面の含水炭素リガンドである。ＳＬｅｘを投与するとＳＬｅｘ／Ｅ−セレクチン相互作用が阻害され、内皮細胞への好中球（ｎｅｕｔｏｐｈｉｌ）の接着が遮断される（エム・ブエルケ（Ｍ．Ｂｕｅｒｋｅ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４、１１４０）。好中球による炎症性疾患についてはシアリルルイスＸ（ＳＬｅｘ）を投与することで治療できることがある。セレクチン阻害剤には以下の参考文献に記載されているものを含む。米国特許第５，８３０，８７１号明細書に記載のＥ−セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチン阻害剤およびＬ−セレクチン阻害剤。米国特許第５，９８５，８５２号明細書に記載されているようなスルファチドおよびシアリル化または硫酸化されたフコオリゴ糖ならびに、米国特許第５，９６２，４２２号および米国特許第５，９１９，７６９号の夫々の明細書に記載されているような他のフコース誘導体、さらには、イカミら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｌｉｇａｎｄｓ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２−Ｏ−ｆｕｃｏｓｙｌ  ｓｕｌｆａｔｉｄｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ２−ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｌｋｙｌ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｃｅ  ｏｆ  ｃｅｒａｍｉｄｅ（セレクチンリガンド阻害剤についての合成研究：セラミドに代えて２−分枝脂肪酸アルキル残基を含む２−Ｏ−フコシルスルファチドの合成および阻害活性）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻、Ｎｏ．３、１９９８年（第４５３〜４７０頁）（セラミドに代えて２−分枝脂肪酸アルキル残基を含む硫酸化２−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド）、トッデルド（Ｔｏｄｄｅｒｕｄ）ら、「ＢＭＳ−１９０３９４，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｒａｔ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（セレクチン阻害剤であるＢＭＳ−１９０３９４はラット皮膚炎症反応を防止する）」、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、第２８２巻、Ｎｏ．３、１９９７年９月（第１２９８〜３０４頁）（セレクチンアンタゴニストＢＭＳ−１９０３９４すなわちス��ファチドの構造的類縁体）に記載されているような他のフコース誘導体。ＴＢＣ−１２６９（テキサス州ヒューストンのテキサスバイオテクノロジーコーポレーション（Ｔｅｘａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能）および他のマンノース誘導体：たとえば、デュプレ（Ｄｕｐｒｅ）ら、「Ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：（ａｌｐｈａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌｓ（糖の構造を擬態するセレクチン阻害剤：（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）メチルビフェニル）」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第６巻、Ｎｏ．５、１９９６年（第５６９〜５７２頁）、林（リン）ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  ｘ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｌｄｏｌ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（酵素を用いたアルドール縮合反応による、セレクチン阻害剤としてのシアリルルイスＸ擬態物の合成）」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、第７巻、Ｎｏ．３、１９９９年３月（第４２５〜３３頁）（シアリルルイスＸ四糖類似物として酵素的に調製されたＤ−マンノシルホスフェート／ホスホネート誘導体）、コーガン（Ｋｏｇａｎ）ら、「Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ，  ｎｏｎ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  （ａｌｐｈａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ（小分子の非オリゴ糖セレクチン阻害剤の合理的な設計および合成：（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）ビフェニル置換カルボン酸）」、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、第３８巻、Ｎｏ．２６、１９９５年１２月２２日（第４９７６〜８４頁）。ロイムジン：エンデマン（Ｅｎｄｅｍａｎｎ）ら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｕｎｄｅｒ  ｆｌｏｗ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（新規な抗炎症化合物がフロー条件下でＬ−セレクチンの遊離を誘導し、好中球の初期の捕捉を遮断）」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７年５月１５日、１５８（１０）：４８７９〜８５（ロイムジンは炎症が生じた組織への好中球の動きを阻害する小分子である）。米国特許第５，９１９，７６８号明細書に記載されているような、二価および三価の小分子、主に３−カルボキシアラルキル置換２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ−フェニル未置換、酸素置換または窒素置換アルカン（オキソブタン、ピペリジンなど）。ＧＳＣ−１５０：ワダら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＧＳＣ−１５０，  ａ  ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｏｎ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ（新規な合成セレクチン阻害剤であるＧＳＣ−１５０がマウスの皮膚炎症に対しておよぼす影響）」、Ｊ��ｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第７１巻、Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌ．１、１９９６年（第３０２Ｐ頁）。シアリルルイスＸ類縁体：木曽ら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉａｌｙｌ−Ｌｅｗｉｓ  ｘ  ａｎｄ  ｓｉａｌｙｌ−Ｌｅｗｉｓ  ａ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ２−ａｃｅｔａｍｉｄｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ（セレクチン結合阻害剤の研究：Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシンの２−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスｘおよびシアリルルイスａエピトープ類縁体の合成）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１５巻、Ｎｏ．１、１９９６年（第１〜１４頁）（Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシンの２−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスｘ（１５）およびシアリルルイスａ（１７）エピトープ類縁体の合成）。糖脂質スルファチド：ネア（Ｎａｉｒ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（小分子量セレクチンアンタゴニストによる免疫複合体誘導炎症の阻害）」、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、第３巻、Ｎｏ．６、１９９４（第４５９〜４６３頁）。グリチルリチンなどのトリテルペングルコシド：ラオ（Ｒａｏ）ら、「Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ａｒｅ  ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ｘ  ｍｉｍｉｃｓ，  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（グリチルレチン酸配糖体はシアリルルイスＸ擬態物であり、セレクチン阻害剤として機能する）」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、第５巻、Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌ．、１９９４年（第４８０Ａ頁）；ナラシンガ（Ｎａｒａｓｉｎｇａ）ら、「Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ｘ  Ｍｉｍｉｃｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ  Ｓｅａｒｃｈ  Ａｒｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（ファーマコフォア検索によって導き出されたシアリルルイスＸ擬態物は抗炎症活性を持つセレクチン阻害剤である）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２６９巻、Ｎｏ．３１、１９９４年（第１９６６３〜１９６６６頁）（グリチルリチン、Ｌ−フコース誘導体およびＣ−フコシド誘導体、スブラマニアン（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ）ら、「Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ｍｏｄｅｌ（ウサギモデルでのセレクチン阻害を伴う腎性貧血再灌流障害の軽減）」、Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ、第１７８巻、Ｎｏ．６、１９９９年１２月（第５７３〜６頁）。ＧＭ−１９２５：コーネル（Ｃｏｒｎｅｌｌ）およびボウヤー（Ｂｏｗｙｅ���）、「Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ａｃｉｄ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｕｓｉｎｇ  ＧＭ−１９２５，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（新規なセレクチン阻害剤であるＧＭ−１９２５を使用した、ウサギ酸吸引モデルにおける肺障害の軽減）」、Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｕｍ、第４５巻、１９９４年（第１０７〜１１０頁）。ジイソプロピルフルオロホスフェート：ペールキャンダ（Ｐａｌｅｃａｎｄａ）ら、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｉ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ＤＰＦ（架橋および活性化を完全に阻害したところ、セリンプロテアーゼ阻害剤であるジイソプロピルフルオロホスフェートＤＰＦによってＩセレクチンの遊離が誘導された）」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１５０巻、Ｎｏ．８、第２部、１９９３年（第３０４Ａ頁）。ＢＲ４４−０９およびＢＲ４４−０９６８３７：ヒーブナー（Ｈｅａｖｎｅｒ）ら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＢＩＯ  ＢＲ  ４４−０９  ＢＲ  ４４−０９６８４０（ペプチドおよび含水炭素阻害剤ＢＩＯ  ＢＲ  ４４−０９  ＢＲ  ４４−０９６８４０の設計に対して好中球セレクチン接着がおよぼす影響と複数結合部位との関連性）」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌ、Ｎｏ．１７、パートＡ、１９９３年（ｐ．３４２）、ダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎ−ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＢＩＯ  ＢＲ  ４４−０９  ＢＲ  ４４−０９６８３７（ＢＩＯ  ＢＲ  ４４−０９  ＢＲ  ４４−０９６８３７のｉｎ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏにおけるセレクチンによる接着の阻害）」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌ、Ｎｏ．１７、パートＡ、１９９３年（ｐ．３４２）。ＧＭＰ−１４０：メイ（Ｍａｙ）ら、「ＧＭＰ−１４０  Ｐ  Ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｐｒｏｔｏｎ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ＢＩＯ  ＢＡ  ９３−００  ＢＡ  ９３−１３０６３１（ＧＭＰ−１４０  ＰセレクチンはＢＩＯ  ＢＡ  ９３−００  ＢＡ  ９３−１３０６３１プロトン磁気共鳴スペクトロスコピーによるリポ多糖解析によってヒト好中球の活性化を阻害」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、第１８３巻、Ｎｏ．３、１９９２年（第１０６２〜１０６９頁）。四糖類：ウシャコバ（Ｕｓｈａｋｏｖａ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｌｉｇａｎｄｓ（モノマーおよびポリマーのセレクチンリガンドの阻害活性）」、Ｖｏｐｒ  Ｍｅｄ  Ｋｈｉｍ、第４５巻、Ｎｏ．５、１９９９年９月〜１０月（第３７５〜８３頁）（四糖類ＳｉａＬｅｘ、ＳｉａＬｅａ、ＨＳＯ３Ｌｅｘ、これらとポリアクリルアミドとのコンジュゲート（４０ｋＤａ）ならびに他のいくつかのモノマー物質およびポリマー物質。モノマー阻害剤はいずれも約２桁弱かった。上述したオリゴ多糖類のうちのひとつに加えてリガンドとしてチロシン−ｏ−スルフェートを含有するＰＡＡ−コンジュゲートが、フコイダン、バイリガンド複合糖質ＨＳＯ３Ｌｅａ−ＰＡＡ−ｓＴｙｒに比して最も強力な合成ブロッカーであった）、ベルトッチ（Ｂｅｒｔｏｚｚｉ）ら、「Ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ：  ｄｅｒｉｖｉｎｇ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｌｅａｄｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｌｉｇａｎｄ（Ｌ−セレクチンの硫酸化二糖阻害剤：生理学的セレクチンリガンドから構造的リードを誘導）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３４巻、Ｎｏ．４４、１９９５年１１月７日（第１４２７１〜８頁）（シアリルルイスＸよりもＬ−セレクチンに対する阻害力の大きい単純な小分子（ラクトース６’，６−ジスルフェート）を生成した）。パノシアリン：シノダら、「Ｐａｎｏｓｉａｌｉｎｓ，  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｐｈａ１，  ３−ｆｕｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｆｕｃ−ＴＶＩＩ，  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｎ  Ｕ９３７  ｃｅｌｌｓ（α１，３−フコシルトランスフェラーゼＦｕｃ−ＴＶＩＩの阻害剤であるパノシアリンはＵ９３７細胞上でのセレクチンリガンドの発現を抑制）」、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ、第１５巻、Ｎｏ．１１、１９９８年１１月（第１０７９〜８３頁）。ＣＹ−１５０３：シュミット（Ｓｃｈｍｉｄ）ら、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＹ−１５０３  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ（含水炭素セレクチン阻害剤ＣＹ−１５０３がイヌ肺同種移植において好中球の移動および再灌流障害を低減）」、Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、第１６巻、Ｎｏ．１０、１９９７年１０月（第１０５４〜６１頁）。
【００３０】
図６および図８Ｂに示すように、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）および／または座瘡病変に関連したＬＰＳ様化合物に対する感受性のある他の受容体に対する阻害剤を利用して、サイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８およびＩＬ−１０ならびに細菌Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘導される他の関連のサイトカインを誘導するシグナル伝達を改善することが可能である。ジグルコサミンを主成分とするＬＰＳアンタゴニストには、イー・リエン（Ｅ．Ｌｉｅｎ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（３）：１８７３〜８０（２００１）およびティ・ケー・ミーンズ（Ｔ．Ｋ．Ｍｅａｎｓ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６６（６）：４０７４〜８２（２００１）に記載のＥ５５６４およびＥ５５３１があり、特定のＴＬＲが阻害される。
【００３１】
抗菌剤は一般に用いられているものであり、上記にて説明または論述したものを含む。他の抗菌剤としては、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンならびに他のテトラサイクリン誘導体があげられる。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロシン、Ｅｒｙ−Ｃ、Ｅ−マイシンなどのエリスロマイシン、ジスロマックスなどのアジスロマイシン、あるいはバイアキシンなどのクラリスロマイシン、さらにはおそらくミルベマイシンおよび関連の化合物を用いることで恩恵を受けられることがある。他の考えられる抗生物質には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシンまたはトブラマイシンなどのアミノ配糖体、ペニシリンＶまたはアモキシシリンなどのペニシリン類、ペニシリンが機能できるようになる前にこれを破壊しかねない細菌の酵素からペニシリンを保護するβ−ラクタマーゼ阻害剤とペニシリンとの組み合わせ（一例としてオーグメンチンがある）、一例としてセファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ、Ｋｅｆｚｏｌ、Ｚｏｌｉｃｅｆ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフタジジム（Ｃｅｐｔａｚ、Ｆｏｒｔａｚ、Ｔａｚｉｃｅｆ、Ｔａｚｉｄｅｍｅ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）があるセファロスポリン類、一例としてシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ）があるフルオロキノロン類、ストレプトグラミン類、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）を含むスルホンアミド類、スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｃｏｔｒｉｍ）がある。
【００３２】
通常、分子量が約６００未満の分子は皮膚を通り抜けるため、親油性分子が好ましい（または親油部分を有するコンジュゲート）。したがって、上記には短鎖ペプチドは列挙していないが、低分子量で親油性アミノ酸残基の比率の高いものも、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、エラスターゼおよび／またはセレクチンの局所阻害剤として役立つ可能性が高い。
【００３３】
本発明の組成物は、化粧料として適した形態であればどのような形態で提供してもよいものであり、好ましくはローションまたはクリームであるが、軟膏またはベースオイルであってもよく、スプレー可能な液体（ローションまたは軟膏を皮膚に塗布したときのような脂っぽい見た目になることなく化粧的に許容可能な形で乾燥する、ベース、ビヒクルまたはキャリア中にＭＭＰ阻害剤を含むスプレーなど）の形態であってもよい。
【００３４】
また、本発明によって企図される組成物には、着色料、香料、皮膚軟化剤、湿潤剤などの一般に用いられる相互適合性かつ化粧的に許容可能なアジュバント、さらにはアロエ、カモリール（ｃｈａｍｏｌｉｌｅ）などの植物性薬品を１種またはそれ以上を含むことも可能である。
【００３５】
局所的に使用する場合、（真皮マトリクス分解酵素）の阻害剤を好ましくは約０．０５％から約５％の濃度、一層好ましくは０．１％から１％の濃度で使用する。
【００３６】
レチノイドを分解する酵素であって、阻害することが可能な酵素のひとつに、シトクロムＰ−４５０がある。皮膚では、レチノイドは活性形態としてレチノイン酸（ＲＡ）に変換される。皮膚において機能する天然レチノイドは全トランス型であるか、全トランス型に代謝されるものである。レチノイン酸（ＲＡ；全トランス型）は（ＲＡ  ４−ヒドロキシラーゼによる）ヒドロキシル化によって不活性化するまで代謝されて４−ヒドロキシ−ＲＡになり、これがシトクロムＰ−４５０依存性モノオキシゲナーゼ系による反応で酸化される。（エス・カン（Ｓ．Ｋａｎｇ）ら、「Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ（リアロゾールはヒト表皮レチノイン酸４−ヒドロキシラーゼの活性を阻害し、レチノイン酸およびレチノールに対するヒトの皮膚の応答をＩｎ  Ｖｉｖｏにて特異的に高める）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０７：１８３〜１８７（１９９６年８月）、イー・エー・デュエル（Ｅ．Ａ．Ｄｕｅｌｌ）ら、「Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ−４５０−ｄｅｒｉｖｅｄ  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｆｔｅｒ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ（レチノイン酸受容体による転写をＩｎ  Ｖｉｔｒｏにて刺激するのに必要な濃度と比した、レチノイン酸のＩｎ  Ｖｉｖｏ局所適用後のレチノイン酸およびシトクロムＰ−４５０由来の４−ヒドロキシレチノイン酸のヒト皮膚レベル）」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｓｋｉｎ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（皮膚レチノイドレベルおよびレポーター遺伝子活性）、９０：１２６９〜１２７４（１９９２年１０月）、イー・エー・デウル（Ｅ．Ａ．Ｄｅｕｌｌ）ら、「Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｓｏｍｅｒｓ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅａｃｈ  Ｉｎｄｕｃｅ  ａ  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  Ｔｈａｔ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｏｎｌｙ  Ｔｒａｎｓ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ（ｉｎ  Ｖｉｖｏにてヒトの皮膚に適用したレチノイン酸アイソマーはそれぞれ、トランスレチノイン酸のみを不活性化する４−ヒドロキシラーゼを誘導する）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０６：３１６〜３２０（１９９６年２月）。したがって、全トランスＲＡの排泄代謝に干渉する化合物すなわち９−シスＲＡおよび１３−シスＲＡなどの局所的に適用されるレチノイドの活性代謝産物は、皮膚におけるＲＡの量を都合よく高めることになる。よって、皮膚で天然（全トランス���）ＲＡの分解を防止すると、その濃度を効果的に高めることができるため、座瘡の治療に役立つ利点が得られる。
【００３７】
酒さの治療に役立つ可能性の高いレチノイドとしては、ビタミンＡ（レチノール）の天然および合成の類似体、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、ビタミンＡ酸（全トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸）を含むレチノイン酸（ＲＡ））、エトレチナートの他、ＥＰ−Ａ２−０  ３７９３６７号、米国特許第４，８８７，８０５号および米国特許第４，８８８，３４２号に記載されているような他のレチノイド、（ファンジュル（Ｆａｎｊｕｌ）ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７２：１０４〜１１０に記載されているものなどの）ＡＰ−１拮抗に特異な解離レチノイドがあげられる。ｉｎ  ｖｉｖｏにて抗ＭＭＰ活性を呈する限り、レチノイド活性を有するさまざまな合成レチノイドおよび化合物が本発明において役立つものと思われ、このような合成レチノイドおよび化合物については、米国特許第５，５１４，８２５号、同第５，６９８，７００号、同第５，６９６，１６２号、同第５，６８８，９５７号、同第５，６７７，４５１号、同第５，６７７，３２３号、同第５，６７７，３２０号、同第５，６７５，０３３号、同第５，６７５，０２４号、同第５，６７２，７１０号、同第５，６８８，１７５号、同第５，６６３，３６７号、同第５，６６３，３５７号、同第５，６６３，３４７号、同第５，６４８，５１４号、同第５，６４８，５０３号、同第５，６１８，９４３号、同第５，６１８，９３１号、同第５，６１８，８３６号、同第５，６０５，９１５号、同第５，６０２，１３０号の夫々の明細書をはじめとして、書類上アラガン株式会社（Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ．）に付与されたさまざまな特許に記載されている。レチノイド活性を持つとされている他の化合物が、米国特許第５，６４８，５６３号、同第５，６４８，３８５号、同第５，６１８，８３９号、同第５，５５９，２４８号、同第５，６１６，７１２号、同第５，６１６，５９７号、同第５，６０２，１３５号、同第５，５９９，８１９号、同第５，５５６，９９６号、同第５，５３４，５１６号、同第５，５１６，９０４号、同第５，４９８，７５５号、同第５，４７０，９９９号、同第５，４６８，８７９号、同第５，４５５，２６５号、同第５，４５１，６０５号、同第５，３４３，１７３号、同第５，４２６，１１８号、同第５，４１４，００７号、同第５，４０７，９３７号、同第５，３９９，５８６号、同第５，３９９，５６１号、同第５，３９１，７５３号の夫々の明細書などの他の米国特許に記載されている。
【００３８】
ＲＡおよび他のレチノイドのＣＹＰ−２６（Ｐ−４５０）による分解に対する阻害作用を持つ、あるいは阻害作用を持つ可能性の高い、皮膚科学的に許容される化合物の例としては、アゾール類、特に、ケトコナゾール（米国特許第４，１４４，３４６号明細書および同第４，２２３，０３６号明細書）、フルコナゾール（米国特許第４，４０４，２１６号明細書）、イトラコナゾール（米国特許第４，２６７，１７９号明細書）、リアロゾール、イルテマゾール（ｉｒｔｅｍａｚｏｌｅ）などを含むトリアゾール類、同じく有用なものとなり得る上記に関連する化合物としては、たとえばフルシトシンなどのジアジンがあげられる。
【００３９】
このようなシトクロムＰ−４５０阻害剤を量を減らしたレチノイドと併用することも有益であろう。Ｐ−４５０阻害剤はレチノイドの代謝除去量を減らすため、同じ結果を得るのに必要なレチノイドの量が少なくてすむ。さらに、特定の化合物を適用し、ＣＲＡＢＰ（細胞内レチノイン酸結合タンパク質）の変化を試験することで、分析的な方法を利用してこの化合物がＲＡの分解を阻害するか否かを判断することができる。被検化合物の局所適用によってＲＡのレベルが上昇すると、この細胞内レチノイン酸結合タンパク質のレベルも上昇する。
【００４０】
また、ＬＰＳ様物質に結合してＴＬＲを活性化する、ヒトの生得的免疫応答の一部であるパターン認識タンパク質のＣＤ−１４に対する阻害剤を使用することも有用であろう。
【００４１】
以上の説明は、例示目的であり、限定を意図したものではない。当業者であれば、本願明細書を一読することで、さまざまな変更、改変および追加の内容を想定できるであろう。このような変更、改変および追加は、請求の範囲に記載の本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
【国際公開パンフレット】
2004532853.tif 000002
2004532853.tif 000003
2004532853.tif 000004
2004532853.tif 000005
2004532853.tif 000006
2004532853.tif 000007
2004532853.tif 000008
2004532853.tif 000009
2004532853.tif 000010
2004532853.tif 000011
2004532853.tif 000012
2004532853.tif 000013
2004532853.tif 000014
2004532853.tif 000015
2004532853.tif 000016
2004532853.tif 000017
2004532853.tif 000018
2004532853.tif 000019
2004532853.tif 000020
2004532853.tif 000021
2004532853.tif 000022
2004532853.tif 000023
2004532853.tif 000024
2004532853.tif 000025
2004532853.tif 000026
2004532853.tif 000027
2004532853.tif 000028
2004532853.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532853.tif 000030
【国際調査報告】
2004532853.tif 000031