(57)【要約】本発明は、ベータ３−受容体が媒介する状態の処置に有用な新規な二置換アミノメチルクロマン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2004524286.tif 000176
式中、
Ｒは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルコキシで場合により置換され；
Ｒ１は、水素、各ｄが独立して選択される（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、または各々がヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびフェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；２つのＲ１基はＮＲ１Ｒ１としてＮに結合する時、これらのＲ１基はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜７個のＣ原子、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含む複素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはＣＯＲ２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５は、水素またはＣＯＯＨであり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル（該二環部分は場合によりフェニルに縮合される）、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｂであり；
Ｙは、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２；ハロ；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；Ｒ１；Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換されたフェニル；テトラゾロ；または
【化２】
2004524286.tif 000177
ここで同じＣに結合している２つのＲ４基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているＣを一緒にとる時に、それらは３、５または６個のＣ原子のスピロ環を形成でき、あるいはＮに結合しているＲ４と隣接するＣに結合している１つのＲ４が両方ともアルキルである場合それらは場合により連結することができるので、それらが結合している原子を一緒にとって、それらは５−もしくは６−員の複素環を形成できる；から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａは、０、１、２、３、４または５であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｄは、１、２または３であり；
ｅは、１または２である；
の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。
【請求項２】
ｄが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾイル、インドリニル、ジベンジルフリル、ベンゾチアゾリル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ハロ、場合により別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に縮合したフェニル；あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環式部分は、ＣＯＲ２；ハロ；ＯＲ１；Ｒ１；Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２；テトラゾロ；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換されたフェニルから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、フェニルで場合により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、あるいはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、
各環部分は、ヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルコキシで場合により置換され；
Ｒ１が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２が、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３が、水素またはベンジルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５が、水素またはＣＯＯＨであり；
Ａｒが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル（該二環部分は場合によりフェニルに縮合される）、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２；ハロ；ＯＲ１；Ｒ１；Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換されたフェニル；テトラゾロ；または
【化３】
2004524286.tif 000178
ここで同じＣに結合している２つのＲ４基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているＣを一緒にとる時に、それらは３、５または６個のＣ原子のスピロ環を形成でき、あるいはＮに結合しているＲ４と隣接するＣに結合している１つのＲ４が両方ともアルキルである場合それらは場合により連結することができるので、それらが結合している原子を一緒にとって、それらは５−もしくは６−員の複素環を形成できる；から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａが、０、１または２であり；
ｂが、０、１または２であり；
ｄが、１であり；そして
ｅが、１である；
の請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。
【請求項８】
Ｒが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで場合により置換され；
Ｒ１が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または各々がハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２が、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１Ｃ４アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３が、水素またはベンジルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５が、水素またはＣＯＯＨであり；
Ａｒが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル（該二環部分は場合によりフェニルに縮合される）、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２、ハロ、ＯＲ１、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２、テトラゾロ、フェニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換される）から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａが、０、１または２であり；
ｂが、０、１または２であり；
ｄが、１であり；そして
ｅが、１である；
の請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。
【請求項９】
Ｒが、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＦ３であり；
Ｒ１が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニルから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または各々がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２が、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５が、水素またはＣＯＯＨであり；
Ａｒが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、該二環部分は場合によりフェニルに縮合されるか、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｙが、ハロ、Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２、ハロ、ＯＲ１、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ４ＣＯＲ２、テトラゾロ、フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換される）から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａが、０、１または２であり；
ｂが、０、１または２であり；
ｄが、１であり；そして
ｅが、１である；
の請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。
【請求項１０】
（２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール ヒドロブロミド；
メチル４−［（２Ｒ）−２−（｛ベンジル［２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート；
メチル４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート；
メチル４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート メタンスルホネート；
Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル ６−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエート；
メチル ６−｛（２Ｒ）−２−［（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ナフトエート；
メチル ６−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ナフトエート；
メチル ６−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエート；
メチル ６−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエート；
エチル ７−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエート；
メチル ５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート；
エチル ４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート；
メチル ５−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−３−チオフェンカルボキシレート；
メチル ４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−チオフェンカルボキシレート；
メチル ２−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
４−｛（２Ｒ）−２−［（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ｝メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピルフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロポキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ）−２−［（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルスルファニル）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェニルスルファニル）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニルスルファニル）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸；
６−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエ酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−チオフェンカルボン酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸；
５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−３−チオフェンカルボン酸；
２−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
２−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（ブチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］安息香酸；
２−（シクロヘキシルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
２−アミノ−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
２−（ジエチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（イソブチルアミノ）安息香酸；
２−（シクロブチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（１−ピペリジニル）安息香酸；
４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−メトシキ安息香酸；
２−エトキシ−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
２−プロポキシ−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−イソブトシキ安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２−メトシキエトキシ）安息香酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−イソプロポキシ安息香酸；
２−ブトキシ−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
２−ヒドロキシ−４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸；
５−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−メチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［３−（１，１’−ビフェニル−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸トリフルオロアセテート；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸；
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸；および
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸トリフルオロアセテート；
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンである化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の調製法であって、中間体として式２
【化４】
2004524286.tif 000179
式中、
Ｒ１は、水素、各ｄが独立して選択される（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、または各々がヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびフェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２は、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはＣＯＲ２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５は、水素またはＣＯＯＨであり；
Ｙは、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２；ハロ；ＯＲ１；Ｒ１；Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換されたフェニル；テトラゾロ；または
【化５】
2004524286.tif 000180
ここで同じＣに結合している２つのＲ４基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているＣを一緒にとる時に、それらは３、５または６個のＣ原子のスピロ環を形成でき、あるいはＮに結合しているＲ４と隣接するＣに結合している１つのＲ４が両方ともアルキルである場合それらは場合により連結することができるので、それらは結合している原子を一緒にとって、それらは５−もしくは６−員の複素環を形成できる；から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ｂは、０、１または２であり；
ｄは、１、２または３であり；そして
ｅは、１または２である；
の化合物を使用する工程を含んで成る上記方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の調製法であって、中間体として  Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン
（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール ヒドロブロミド；
メチル ４−［（２Ｒ）−２−（｛ベンジル［２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート；
メチル ４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート；および
メチル ４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート メタンスルホネート、
から成る群から選択される化合物を使用する工程を含んで成る上記方法。
【請求項１４】
式１の化合物の調製法であって、式２
【化６】
2004524286.tif 000181
の化合物と、式３
【化７】
2004524286.tif 000182
式中、
Ｒは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルコキシで場合により置換され；
Ｒ１は、水素、各ｄが独立して選択される（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、または各々がヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびフェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；２つのＲ１基がＮＲ１Ｒ１としてＮに結合している場合、これらのＲ１基はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜７個のＣ原子、１〜２個のＮ原子および０または１個のＯまたはＳ原子を含む複素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはＣＯＲ２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル（該二環部分は場合によりフェニルに縮合される）、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｂであり；
Ｙは、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２、ハロ、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２、フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換される）、テトラゾロ；または
【化８】
2004524286.tif 000183
ここで同じＣに結合している２つのＲ４基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているＣを一緒にとる時に、それらは３、５または６個のＣ原子のスピロ環を形成でき、あるいはＮに結合しているＲ４と隣接するＣに結合している１つのＲ４が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合している原子を一緒にとって、それらは５−もしくは６−員の複素環を形成できる；から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｂは、０、１または２であり；
ｄは、１、２または３であり；
ｅは、１または２である；
の化合物との反応を含んで成る上記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびエステルの効果的量を、医薬的に許容されるキャリアーと組み合わせて含んで成る医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびエステルの効果的量を、医薬的に許容されるキャリアーと組み合わせて含んで成る、糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質レベルの低下、アテローム硬化症、心血管疾患および関連疾患、胃腸障害、神経性炎症、高眼圧症、緑内障、泌尿器障害、良性の前立腺肥大および失禁を処置するための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩およびエステルの効果的量を、不活性キャリアーと組み合わせて含んで成る組成物。
【請求項１８】
必要がある個体に、式１の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、ベータ−３ アドレナリン受容体が媒介する状態を処置する方法。
【請求項１９】
必要がある個体に、式１の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、糖尿病、空腹時血糖障害および耐糖能障害を処置する方法。
【請求項２０】
必要がある個体に、式１の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、肥満を処置する方法。
【請求項２１】
必要がある個体に、式１の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、良性の前立腺肥大を処置する方法。
【請求項２２】
必要がある個体に、式１の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質レベルの低下、アテローム硬化症、心血管疾患および関連疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本出願は、２０００年１２月１１日に出願した米国特許仮出願第６０／２５４，７３５号の利益を主張し、その内容は全部、引用により本明細書に編入する。
【０００２】
発明の分野
本発明は新規クロマン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびベータ−３ アドレナリン受容体が媒介する状態をそのような組成物を用いて処置する方法に関する。
【０００３】
発明の背景
アドレノレセプター、すなわちアドレナリン受容体は交感神経系の神経節後アドレナリン作用性繊維により刺激されるエフェクター臓器（ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｏｒｇａｎ）上の部位であり、そしてアルファ−アドレナリンまたはベータ−アドレナリン受容体に分類される。アルファ−アドレナリン受容体はノルエピネフリンおよびフェノキシベンズアミンおよびフェントラミンのような遮断薬に応答し、一方ベータアドレナリン受容体はエピネフリンおよびプロプラノールのような遮断薬に応答する。
【０００４】
ベータアドレナリン受容体はベータ−１、ベータ−２およびベータ−３アドレナリン受容体にさらに分類される。一般にベータ−１刺激は心臓刺激を引き起こし、一方ベータ−２刺激は気管支拡張および血管拡張を引き起こす。
【０００５】
ベータ−３受容体は白色および褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見いだされ、ここでそれらの刺激は脂質溶解およびエネルギー消費の両方を刺激する。ベータ−３アドレナリン受容体のアゴニストは哺乳動物において高血糖症（糖尿病）および肥満の処置、ならびに胃腸障害および神経性炎症の処置に有用であることが知られている（米国特許第５，５６１，１４２号明細書）。さらにベータ−３アドレナリン受容体は哺乳動物においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げること、および高密度リポタンパク質レベルを上げることが知られている（米国特許第５，４５１，６７７号明細書）。したがってそれらは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症のような状態および高密度リポタンパク質レベルの低下の処置、ならびにアテローム硬化症および心血管疾患および関連状態の処置に有用である。さらにベータ−３アドレナリン受容体アゴニストは、空腹時血糖障害および耐糖能障害、および２型糖尿病の患者を処置するためにも有用となる。
【０００６】
加えて、本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置に、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害、ならびに前立腺疾患の処置に、そして局所的な抗−炎症剤として効果的であると考えられる。
【０００７】
ここで今、特定の新規なクロマン誘導体がベータ−３アゴニストとして効果的であり、しかもベータ−３が媒介する状態の処置に有用であることが見いだされた。
【０００８】
発明の説明
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化９】
2004524286.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｒは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルコキシで場合により置換され；
Ｒ１は、水素、各ｄが独立して選択される（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、または各々がヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびフェニル（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣＯ２Ｈで場合により置換される）から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり；そして
２つのＲ１基はＮＲ１Ｒ１としてＮに結合する時、これらのＲ１基はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜７個のＣ原子、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含む複素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、Ｒ１；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたＮＨＳ（Ｏ）ｂフェニル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂナフチル；ＮＨＳ（Ｏ）ｂＣ１−Ｃ１０アルキル；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環であり、該複素環部分はＲ１で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ベンジルまたはＣＯＲ２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ピリジンであり；
Ｒ５は、水素またはＣＯＯＨであり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル（該二環部分は場合によりフェニルに縮合される）、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した５−もしくは６−員の複素環であり；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｂであり；
Ｙは、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１、または別のフェニル環もしくは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環に場合により縮合したフェニル、または各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２；ハロ；ＯＲ１；ＮＲ１Ｒ１；Ｒ１；Ｃ１−Ｃ１０ＣＯＲ２；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１Ｃ４アルコキシで場合により置換されたフェニル；テトラゾロ；または
【００１１】
【化１０】
2004524286.tif 000003
【００１２】
ここで同じＣに結合している２つのＲ４基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているＣを一緒にとる時に、それらは３、５または６個のＣ原子のスピロ環を形成でき、あるいはＮに結合しているＲ４と隣接するＣに結合している１つのＲ４が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらは結合している原子を一緒にとって、それらは５−もしくは６−員の複素環を形成できる；から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ａは、０、１、２、３、４または５であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｄは、１、２または３であり；
ｅは、１または２である；
のクロマン化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルに関する。
【００１３】
上記の用語は明細書全体を通して以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、１〜約１０個の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和または部分的に飽和でよい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、メチレンイル、エチレニル、プロペニル、エチニル等を含む。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルは、任意のＣ−Ｃ結合が飽和もしくは不飽和でよく、アルキル基が任意の可能な炭素原子で１以上のハロゲン原子で置換された１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、そしてそのような基にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメチル、６−クロロヘキシル等を含む。
【００１５】
用語Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、任意のＣ−Ｃ結合が飽和もしくは不飽和でよい１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、そしてそのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００１６】
用語Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオは、任意のＣ−Ｃ結合が飽和もしくは不飽和でよい１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ基を意味し、そしてそのような基にはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等を含む。
【００１７】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとは、３〜約８個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、そしてそのような基にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００１８】
ハロは特に言及しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１９】
Ｒ２、ＡｒおよびＹはそれぞれ、１以上のＮ、ＳまたはＯ原子の任意の組み合わせを有する５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和複素環式基を含み、結合点は複素環式環上の任意の利用可能な位置である。１つの環式基に１以上のヘテロ原子がある場合、各ヘテロ原子は各存在において任意の他のヘテロ原子から独立して選択される。これらの部分には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル等のような５−員の複素環式基を含む。またピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、トリアジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル等のような６−員の複素環式基も含む。
【００２０】
またＡｒおよびＹはそれぞれ、上記の５−もしくは６−員の複素環式基に縮合したフェニルを含んで二環部分を形成し、これは飽和もしくは不飽和でよく、そして１以上のＮ、ＳまたはＯ原子の任意の組み合わせを有することができ、結合点はフェニル環の任意の可能な位置である。これらにはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアジアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソチアゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラゾリニル等のような５−員の複素環式基に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような６−員の複素環式基に縮合したフェニルも含む。
【００２１】
Ａｒはまた、上記のように二環部分を形成するために５−もしくは６−員の複素環基に縮合したフェニルが、さらに複素環式環上で第２のフェニル環に縮合して三環式系を形成し、式Ｉの化合物の中心構造への結合点は第１フェニル環の任意の可能な位置である。これらにはカルバゾリル、カルバゾリニル、アクリジニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェナントリジニル、ジベンゾフリル、ジベンゾピラニル、ジベンゾジオキサノイル、フェナジニル、チアントレニル等のような基を含む。
【００２２】
またＡｒは、１以上のＮ、ＳまたはＯ原子の任意の組み合わせを有し、さらにフェニル環に縮合した５−もしくは６−員を飽和もしくは不飽和複素環式環を含み、式Ｉの中心分子への結合点は複素環式環上の任意の可能な位置である。これらには、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インゾダリル、インドリジニル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリニル、ベンゾピラゾリニル等のような５−員のヘテロ−二環部分に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような６−員のヘテロ−二環基に縮合したフェニルを含む。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−フェニルとは、フェニル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。これらの部分の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−メチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルヘキシル等を含む。
【００２４】
Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−ピリジルとは、ピリジル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。ピリジル基はピリジン環上の任意の可能な位置からアルキル基に結合することができる。これらの例には、ピリジル、２−（２−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）−プロピル、２−（３−ピリジル）−プロピル、１−メチル−２−（３−ピリジル）−エチル、５−（３−ピリジル）−ペンチル、４−（４−ピリジル）−ヘキシル等を含む。
【００２５】
Ｓ（Ｏ）ｂ−フェニル−ＣＯ２Ｒ１は、フェニル環上の任意の可能な位置でＣＯ２Ｒ１に結合したフェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル基を意味する。
【００２６】
任意の部分が置換されたと記載される時、これはその部分上の任意の可能な位置に位置することができる１以上の示した置換基を有することができる。２以上の置換基が任意の部分に存在する場合、各用語は各々が他の存在から独立して定義される。例えばＮＲ１Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等を表すことができ；あるいは例えばＡｒ（Ｒ）ａ、ａ＝３では、Ａｒはヒドロキシ、ハロおよびアルキル等のような３個（３）の異なる置換基で置換され得る。
【００２７】
本発明の式Ｉの化合物の具体的例は、限定するわけではないが以下の表１にまとめる化合物を含む：
【００２８】
【表１】
2004524286.tif 000004
【００２９】
【表２】
2004524286.tif 000005
【００３０】
【表３】
2004524286.tif 000006
【００３１】
【表４】
2004524286.tif 000007
【００３２】
【表５】
2004524286.tif 000008
【００３３】
【表６】
2004524286.tif 000009
【００３４】
【表７】
2004524286.tif 000010
【００３５】
【表８】
2004524286.tif 000011
【００３６】
【表９】
2004524286.tif 000012
【００３７】
【表１０】
2004524286.tif 000013
【００３８】
【表１１】
2004524286.tif 000014
【００３９】
【表１２】
2004524286.tif 000015
【００４０】
【表１３】
2004524286.tif 000016
【００４１】
ほとんどの種類の治療に効果的な化合物についてそうであるように、特に効果的である特定のサブクラスおよび特定の種が、他よりも好適である。例えば好適な１組の式Ｉの化合物は、ＸがＯまたはＳであり；そしてＹがＲ１、フェニルまたは各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の複素環であり、各環部分はＣＯＲ２、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換された化合物である。
【００４２】
より好適な１組の式Ｉの化合物は、ａが０、１または２であり；Ａｒがフェニル、１個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の複素環、５−もしくは６−員の複素環に縮合したフェニル、またはカルバンゾイルまたはカルバンゾリニルであり；ＸがＯであり；Ｒ３が水素であり；ｄが１であり；ＹがＣＯＲ２で置換されたフェニルであり；そしてＲ２がＯＲ１である化合物である。
【００４３】
式Ｉの化合物の代表的な塩には、例えば通例の非−毒性塩および当該技術分野で周知な手段により無機または有機酸もしくは塩基から形成される４級アンモニウム塩を含む。例えばそのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シンナム酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【００４４】
塩基の塩には例えば、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに塩基性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；およびジアミルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド等のような試薬を用いて四級化してもよい。
【００４５】
本発明におけるエステルは、アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのような非−毒性の医薬的に許容されたエステルである。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルのようなさらなるエステルを使用してもよいが、メチルエステルが好適である。式Ｉの化合物は、適当な無水物、カルボン酸または酸クロライドを式Ｉの化合物のアルコール基と反応させることを含む様々な通常の手順によりエステル化することができる。適当な無水物は、１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒を存在下で、アルコールと反応させる。適当なカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミドのような脱水剤、または水の除去により反応を進めるために使用される他の水溶性の脱水剤、および場合によりアシル化触媒の存在下で、アルコールと反応させることができる。またエステル化は、無水トリフルオロ酢酸および場合によりピリジンの存在下、またはピリジンを含むＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適当なカルボン酸を使用して達成することもできる。酸クロライドとアルコールとの反応は、４−ＤＭＡＰまたはピリジンのようなアシル化触媒を用いて行う。
【００４６】
式Ｉの化合物上の感受性または反応性基は、エステルを形成するための上記の任意の方法中に保護する必要があるかもしれないが、保護基は当該技術分野で周知の通法により付加し、そして除去することができる。
【００４７】
当業者はアルコールのエステル化のこれらの、ならびに他の方法をどのように成功裏に行うかを容易に知るだろう。
【００４８】
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または束縛回転（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｒａｔａｔｉｏｎ）によるいずれかで異性体の状態で存在することができる。いかなる異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）の立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−の立体配置で存在することができ、いずれかが最も活性である。式Ｉの立体配置異性体、ここで
１．Ａｒ−Ｘ−部分を含む側鎖に結合したヒドロキシル基および
２．ジヒドロクロメニル環に結合した（ＣＨ２）ｄ基
の両方が、以下
【００４９】
【化１１】
2004524286.tif 000017
【００５０】
に表す平面上にあるものが好適である。
【００５１】
本発明の化合物のすべての異性体は、分離されていても、純粋でも、部分的に純粋でも、またはジアステレオマーまたはラセミ混合物でも本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準技法により達成することができる。
【００５２】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体も、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形で存在することができ、そして各々が本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
本発明の化合物の調製に利用する特定の方法は、所望する具体的な化合物に依存する。具体的なＡｒ、ＸおよびＹ部分の選択、および種々の部分に関する具体的な置換基のような因子は、本発明の具体的化合物の調製で進行する経路においてすべて役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【００５４】
特定の化合物の合成について、当業者は保護基の使用が特定の置換基をもつ化合物の合成に必要かもしれないと認識するだろう。適当な保護基およびそのような基の適当な除去法の説明は：有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１に見いだすことができる。例えば反応スキーム１に従い化合物を調製した後、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより最終生成物の精製を可能とするために、Ｒ３がＨである式１の化合物は、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネートのような試薬を用いた処置または当該技術分野で既知の手段により得られる例えばカルバメート誘導体として選択的に保護することができる。精製後、カルバメート基は当該技術分野で既知の方法によりＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により容易に除去することができる。
【００５５】
以下の反応スキームでは、当業者は実際に使用する試薬および溶媒が効果的な均等物となるために当該技術分野で周知な数種の試薬および溶媒から選択できることを認識するだろう。したがって反応スキームで特別な試薬または溶媒が示された時、それらは特別な具体的例を意味し、特定の反応スキームを実行する条件を限定するものではない。
式Ｉの化合物の一般的調製法
一般に、式Ｉの化合物は当該技術分野で既知の標準技法およびそれに準じる既知の方法により調製することができる。特に３つのそのような標準法を使用することができ、その選択は考慮事項の中でもとりわけ必要な個々の出発材料が市販されているかどうかに基づく。これら３つの方法を、以下の反応スキーム１、２および３で具体的に説明する。
【００５６】
各々の可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ）がその可変部の定義内の任意の部分である式Ｉの化合物は、適当なエポキシド１を適当なアミン２（ここでＲ３は水素またはアルキルである）とカップリングすることにより、反応スキーム１に従い合成することができる。当該技術分野で知られているエポキシド１は市販されているか、またはＸがＯまたはＳである他の式Ｉの化合物は、反応スキーム１０に例示するように既知のヒドロキシまたはチオール化合物から容易に調製することができる。ＸがＳＯまたはＳ（Ｏ）２である式Ｉの化合物は、一般にＸがＳである他の式Ｉの化合物から、Ｏｘｏｎｅ（商標）またはｍＣＰＢＡのような試薬を用いた酸化により調製することができる。２の調製は、以下の反応スキーム１５、１６、１７、２０、２１および２２に記載する。反応スキーム１の反応は、典型的にはジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、またはエタノール、イソプロパノールまたはプロパノールのようなアルコール中、約−１０℃から還流温度で行う。Ｒ３が水素以外である化合物は、Ｒ３がＨである化合物１の反応により、式Ｒ３−ハロ（式中、Ｒ３はアルキル、ベンジルまたはアシル；または［Ｒ３］２Ｏ（ここでＲ３はアシルである）である）の既知の化合物との選択的なＮ−アルキル化またはＮ−アシル化反応により調製することができる。例えばＣｂｚエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、Ｎ−アルキル化反応前に必要であり；Ｏ−脱保護は当該技術分野で周知な標準的条件下で行う。
【００５７】
【化１２】
2004524286.tif 000018
【００５８】
あるいは式Ｉの化合物（ここで各可変部は、ｄ＝１を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる）は、反応スキーム２に示すような還元的アミノ化により調製することができ、式４（以下の反応スキーム１１に記載する調製）のアルデヒドと式３（以下の反応スキーム１０に記載する調製）のアミノアルコールとの反応が関与する。Ｒ３が水素以外である化合物は、Ｒ３がＨである化合物Ｉａの反応により、式Ｒ３−ハロ（式中、Ｒ３はアルキル、ベンジルまたはアシル；または［Ｒ３］２Ｏ（ここでＲ３はアシルである）である）の既知の化合物を用いた選択的Ｎ−アルキル化またはＮ−アシル化反応により調製することができる。例えばＣｂｚエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、Ｎ−アルキル化反応前に必要であり；Ｏ−脱保護は当該技術分野で周知の標準的条件下で行う。
【００５９】
【化１３】
2004524286.tif 000019
【００６０】
式Ｉの化合物への第３の一般的経路（ここで各可変部は、ｄ＝１を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる）を反応スキーム３に示し、ここでアミノアルコール３およびカルボン酸５（反応スキーム１２および１３に記載された調製）をカップリングして、式６のアミドを提供する。式６のアミドのボラン−ジメチルスルフィド錯体のような適当な試薬を用いた還元により、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物を提供する。Ｒ３がＨ以外である式Ｉの化合物は、上記の反応スキーム１および２に記載した方法と同様に調製することができる。
【００６１】
【化１４】
2004524286.tif 000020
【００６２】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物（式中、Ｙはアルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５−もしくは６−員の複素環式環である）は、Ｙがハロゲンである式Ｉまたは式Ｉａの化合物から下記の方法を使用して調製することができる。例えばＹがヨードである式Ｉの化合物は、対応する出発材料２または４（ここでＹはヨードであり、その各々が反応スキーム１４または１２によりそれぞれ調製され得る）を使用して、反応スキーム１により調製することができる。次いで生成した式Ｉの化合物は標準的方法により保護して反応スキーム４に示す式ＩＩの化合物を与える。次いで式ＩＩの化合物は、ボロン酸エステルＩＩＩに転換され、これは次いでＹ−ハロまたはＹ−ＯＳＯ２ＣＦ３化合物（ここでＹはアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、フェニル、ナフチルまたは５−もしくは６−員の複素環である）とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応に供して、式ＩＶの化合物を提供する。酸またはフッ化物−触媒化加水分解によるＩＶの化合物の脱保護により、対応する式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
【化１５】
2004524286.tif 000021
【００６４】
カップリングは逆の様式で行ってもよく、すなわちハロフェニルまたはフェニルトリフラート化合物１３ａから調製したボロン酸またはボロン酸エステル誘導体１４を、反応スキーム５に示すように式ＩＩａのハロ化合物に加えて、式Ｉｄの化合物を与えることができる。
【００６５】
【化１６】
2004524286.tif 000022
【００６６】
ＹがＣＯ２Ｒ１または
【００６７】
【化１７】
2004524286.tif 000023
【００６８】
式中、Ｒ１およびＲ４は上記の通りである、
である式Ｉの化合物は、例えば反応スキーム６に示す順序により調製することができる。式ＩＩのヨード化合物は、パラジウム触媒化カルボキシル化により式ＩＩｂのカルボン酸に転換することができ、これは次いで標準的なペプチド合成技法を使用して任意のアミノ酸とカップリングすることができ、脱保護し、そして加水分解して式Ｉｆの化合物を与える。この方法を式Ｉｆの化合物について行った反応の順序に準じて繰り返してＹが
【００６９】
【化１８】
2004524286.tif 000024
【００７０】
である式Ｉの化合物を与える。
【００７１】
【化１９】
2004524286.tif 000025
【００７２】
他の式Ｉの化合物（式中、ＹはＮＲ１Ｒ１または窒素複素環である）は、式Ｉｍのニトロ化合物から、Ｉｇの還元、続いてＩｈへのアルキル化により調製することができる（反応スキーム７）。式Ｉｍの化合物は、既知の式５または式２の化合物（式中、Ｙ＝ＮＯ２）から出発して反応スキーム１または３に従い調製することができる。
【００７３】
【化２０】
2004524286.tif 000026
【００７４】
他の式Ｉの化合物（式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｂＰｈ−ＣＯ２Ｒ１であり、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）２であり、そしてｂは０である）は、還元、続いてジアゾ化、そしてジアゾニウム中間体とアリールチオールとの求核的置換により調製して、式Ｉｉのアリールチオエステルを与える（反応スキーム８）。式Ｉｉの化合物のｍＣＰＢＡまたはＯｘｏｎｅ（商標）を用いた酸化により、式Ｉｊの化合物（式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｂＰｈ−ＣＯ２Ｒ１であり、そしてｂ＝１）または式Ｉｋの化合物（式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｂＰｈ−ＣＯ２Ｒ１であり、そしてｂ＝２）を、反応に使用するオキシダントの等価体の数に依存して生成する。
【００７５】
式Ｉの化合物（式中、ＹはＳＲ１またはＯＲ１である）は、アリールチオールをＨＳＲ１またはＨＯＲ１に代えることにより、反応スキーム８に類似する方法により同様に調製することができる。
【００７６】
【化２１】
2004524286.tif 000027
【００７７】
式Ｉの化合物（式中、ＸはＳＯまたはＳ（Ｏ）２である）は、式Ｉの化合物（式中、ＸはＳである）を、Ｏｘｏｎｅ（商標）およびｍＣＰＢＡのようなそのような酸化について当該技術分野で周知な試薬を使用することによる酸化により調製することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物（式中、ＹはＰｈＳＯ２ＮＨ−またはアルキルＳＯ２ＮＨ−基で置換されたフェニルである）は、反応スキーム９に示すように対応するカルボン酸から調製することができる。このスキームに有用な脱水／アシル化条件の例は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合物である。
【００７９】
【化２２】
2004524286.tif 000028
【００８０】
式Ｉの他の化合物は、Ｙ部分に結合した官能基を内部交換することにより他の式Ｉの化合物から出発して、標準的な方法により調製することができる。そのような内部交換を行うために有用な反応には、限定するわけではないがエステル化、ケン化、酸化、還元、Ｏ−およびＮ−アルキル化、アシル化、芳香族求核置換およびスズキカップリング反応を含む。そのような反応を行うための手順は、当業者には周知である。
【００８１】
本発明の式Ｉの化合物の塩およびエステルは、当該技術分野で周知の通例の化学的方法により容易に調製することができる。
中間体の一般的調製法
上記の反応を行うために必要な出発材料（例えばエポキシド１、アミン２、アミノアルコール３、アルデヒド４およびカルボン酸５）は多くの場合で市販されているか、または当業者には知られている方法により容易に調製することができる。以下の経路はそのような方法の例であるが、限定を意図するものではない。
【００８２】
反応スキーム１におけるエポキシド１は市販されているか、または当業者に既知の技術文献に記載されている多くの手順の１つに従い、それら自体が市販されているか、または当該技術分野では既知である出発材料から調製することができる。そのような一般的調製法の１つを反応スキーム１０に記載し、ここでフェノール、チオフェノール、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシベンゾフラン、チオピリジン、ヒドロキシインドール、ヒドロキシキノリン、チオキノリン等のような置換されたアリールまたはヘテロアリールヒドロキシまたはチオール化合物（すなわち、ＸがＳまたはＯである）は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下でグリシジル−、アルキル−またはアリールスルホネートと反応させることができる。この反応に使用するアルキルまたはアリールスルホネートは、（２Ｓ）−（＋）−または（２Ｒ）−（−）グリシジルトシラートのようなラセミ化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物でよく、両方とも市販されている。
【００８３】
【化２３】
2004524286.tif 000029
【００８４】
アミノアルコール３は当該技術分野で知られているように市販されているか、またはエポキシド１を塩基の存在下でジベンジルアミンまたはフタルイミドのような窒素求核剤を用いて開環することにより調製することができる。ヒドラジンを用いた開環によるフタルイミドの、または水素化分解によるベンジル基の除去により、式３の所望するアミノアルコールを提供する。この例を反応スキーム１１に示す。
【００８５】
【化２４】
2004524286.tif 000030
【００８６】
式４のアルデヒド出発材料の合成は、式５のカルボン酸から、例えば反応スキーム１２に示すようなＳｗｅｒｎ条件下でボランを用いた還元に続いて酸化により達成することができる。この方法は広い範囲のＹ基と適合性があるが、場合により保護基を使用し、そして後の工程で除去することもできる。
【００８７】
【化２５】
2004524286.tif 000031
【００８８】
式５のカルボン酸は一般に既知の非置換クロマンカルボン酸、５ａ（国際公開第９９／３２４７６号明細書）から、クロマン環の６−位での種々の芳香族置換反応、そして続いてこれら生成物のさらなる合成により入手することができる。反応スキーム１３に示すように、例えばハロゲン化、例えば５ａのヨード化は６−ヨード化合物５ｂを与え、そしてニトロ化は６−ニトロ同族体、５ｃ（米国特許第６，０５１，５８６号明細書）を主に与える。
【００８９】
【化２６】
2004524286.tif 000032
【００９０】
５ｂまたは５ｃの一般式５の他のカルボン酸（式中、Ｙは−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２であり、そしてｎは０、１または２である）への転換は、当該技術分野（米国特許第６，０５１，５８６号明細書）で記載された。式５の他の化合物（式中、Ｙはアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＲ５、フェニル、ナフチルまたは５−もしくは６−員の複素環である）は、ヨードクロマン酸５ｂから標準的なエステル化法により調製されたヨードクロマンエステルへのハロ−Ｙ基のスズキカップリングにより調製することができる。
【００９１】
【化２７】
2004524286.tif 000033
【００９２】
式２のアミン出発材料（式中、ｄ＝１）は一般に、カルボン酸５の式１１へのアミドへの転換、そしてボランを用いた還元、またはさらに式１１のアミドの式１２のニトリルへの転換、そして水素化による還元を含む標準的方法により得られる。この順序は式２のアミン（式中、ｄ＝１、そしてＲ３はＨである）についてスキーム１５に示す。式２のアミン（式中、Ｒ３はＨ以外である）は、上記のような当該技術分野で既知の標準的なアルキル化またはアシル化法により調製することができる。
【００９３】
【化２８】
2004524286.tif 000034
【００９４】
式２のアミン（式中、ｄは２または３である）は、ｄ＝１である既知の中間体の標準的な相同体化順序により調製することができる。例えば式４のアルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６２，２５１４に記載されているような周知の手順に従いアルキル鎖の延長を受けることができ、そしてこの方法は式５の酢酸およびプロピオン酸相同体を調製するために反復してもよい。これらの鎖が延長した酸は反応スキーム１５に類似する方法により式５の酸に代えて使用して、ｄ＝２または３の種々の式２のアミンを提供することができる。
【００９５】
式２のアミン（式中、Ｙは水素またはハロ以外である）は、反応スキーム１６に示すように式１５ａのＮ−保護アミンに対するパラジウム触媒化カップリング反応、続いて脱保護により調製することができる。このようにして調製された式２のアミン（式中、Ｙ基は酸、エステル、アルコール、ケトン、スルフィドまたはニトロ基で置換される）も、その官能基を直接的に加水分解、エステル化、還元、酸化および／または還元反応等により操作することによりさらなる式２のアミンを提供することができる。
【００９６】
【化２９】
2004524286.tif 000035
【００９７】
同様に非置換アミン２ｃは、保護後にフリーデルクラフトアルキル化またはアシル化条件下でクロマンの６−位を直接置換して、式１５ｂの化合物（式中、Ｙはアルキル、シクロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１基である）を提供することができる。Ｙが場合により置換されたアルカン酸基であるこの１例を反応スキーム１７に示す。
【００９８】
【化３０】
2004524286.tif 000036
【００９９】
式９のアルコール中間体（式中、Ｙは水素またはハロ以外である）も、ヨードアルコール９ａから反応スキーム１８に示すようなすでに記載されたスズキカップリング法により調製することができる。これは９ａから直接的に、または例えばｔ−ブチルトリメチルシリルエーテルとしてアルコールの１６ａへの保護、ハライドのボロン酸エステルへの転換、１６ｂへのスズキカップリング、そして最後に９への脱保護が関与する４−段階工程を介して達成することができる。
【０１００】
【化３１】
2004524286.tif 000037
【０１０１】
反応スキーム１４、１６および１８で使用するハロ−Ｙ化合物（ここでハロはヨード、クロロまたはブロモであり、そしてＹはアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（（ＣＨ２）ｄＲ５、フェニル、ナフチルまたは５−もしくは６−員の複素環である）は市販されているか、または当業者に既知の標準的方法により合成される。１つのそのような標準的方法は、ハロゲン化剤を用いた既知のＨ−Ｙ化合物の直接的ハロゲン化であり：他の方法には標準的置換法によるＨＯ−Ｙ、ＮＨ２−Ｙ化合物のハロ−Ｙ化合物への官能基転換を含む。フルオロ置換基を含むＹ−ハロ化合物は、炭酸セシウムにより触媒される求核的芳香族置換によりアルキルアミノ部分を含むＹ−ハロ化合物へ転換することができる。
【０１０２】
反応スキーム１９に示す、非置換化合物１７の直接的ハロゲン化により、またはＮＨ２−Ｙ化合物１８のジアゾ化により調製される式１３ａおよび１３ｂのハロ−Ｙ化合物（式中、Ｙはオキサゾールまたはチアゾールを表す）の調製の具体的説明。
【０１０３】
【化３２】
2004524286.tif 000038
【０１０４】
１３ａおよび１３ｂを調製するために使用する複素環の中間体１７および１８は、例えば反応スキーム２０、２１および２２に表すように、非環式材料から標準的方法により得られる。
【０１０５】
【化３３】
2004524286.tif 000039
【０１０６】
【化３４】
2004524286.tif 000040
【０１０７】
【化３５】
2004524286.tif 000041
【０１０８】
上記の反応スキームの組み合わせを使用して、広い種々の式Ｉの化合物を調製することができる。これらの方法のさらなる具体的説明は、以下に記載する具体的な実施例にある。これらの実施例は本発明を限定することを意図せず、またそのように解釈されることもない。
略号および頭字語
本明細書中で以下の略号を使用する時、それらは以下の意味を有する：
2004524286.tif 000042
2004524286.tif 000043
一般的な実験手順
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、クォータナリポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２．０ｍｍ×２３ｍｍカラム具備したヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ ＨＰＬＣ、およびエレクトロスプレーのイオン化を含むフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱ イオントラップ質量分析機をを使用して得た。９０％Ａから９５％Ｂへの４分間にわたる勾配溶出をＨＰＬＣで使用した。バッファーＡは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであった。バッファーＢは９８％アセトニトリル、２％水および０．０１８％ＴＦＡであった。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して１４０〜１２００ａｍｕでスキャンした。
【０１０９】
組み合わせ／平行反応は、テフロン−張りのネジ付カップを持つ８ｍＬのガラスバイアル中で、または各反応ウェルが１５〜４５ミクロンのポリエチレンフリットを包含する９６個の２．０−ｍＬ反応ウェルの８×１２マトリックスから成るポリプロピレン反応ブロック中で行い；この種の反応ブロックはカリフォルニア州、サニーバレのロビンス サイエンティフィック（Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社から ＦｌｅｘＣｈｅｍ（商標）反応槽ブロックとして販売されている。反応槽ブロックをゴム製のガスケットおよびクランピングデバイスで密閉し、そしてオーブン（ロビンスサイエンティフィック）中での回転により混合しながら加熱することができる。ＬＣ／ＭＳ分析はエレクトロスプレーイオン化で、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８ ３μｍカラム、４．０ｍｍ×２３ｍｍを使用することにより１．５ｍＬ／分で、０．５分の９０％溶媒Ａ、次いで９０％Ａから５％Ａへ０．５〜４．０分の勾配溶出、次いで５％溶媒Ａで０．５分間行った。溶媒Ａは０．０２％のトリフルオロ酢酸を含む９８％水および２％アセトニトリルであり；溶媒Ｂは０．０２％のトリフルオロ酢酸を含む９８％アセトニトリルおよび２％水であった。
【０１１０】
以下の実施例は本明細書に記載する本発明を具体的に説明するために提示するが、本発明の範囲をどのようにも拘束するとは解釈されない。
【０１１１】
【実施例】
実施例１
（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドの調製
【０１１２】
【化３６】
2004524286.tif 000044
【０１１３】
４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド含有の氷水浴中で冷却した（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（国際公開第９９／３２４７６号）（１７．８ｇ、０．１モル）の溶液（１７０ｍＬの無水ジクロロメタン中）に塩化オキサリル（１３．４ｍＬ、０．１６モル）をアルゴン下でシリンジにより１０分間にわたり添加した。次に生成された混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下除去すると純粋な酸塩化物を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３−７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
激しく撹拌しながら氷水浴中で冷却された、酢酸エチル（６３３ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１５８．２ｍＬ）含有の２Ｌ用３首丸底フラスコに上記の酸塩化物溶液（１５９ｍＬの酢酸エチル中）を１５分にわたり滴下した。反応混合物を更に２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体（１６．９ｇ、９５％収率）としてクロマンアミドを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例２
（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチルアミン塩酸の調製
【０１１６】
【化３７】
2004524286.tif 000045
【０１１７】
実施例１のアミド（１６．９ｇ、９５ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を乾燥した１Ｌ用３首丸底フラスコに充填した。混合物を撹拌しながらアルゴン下で還流加熱すると透明な溶液を得た。次に、この溶液に約３０分にわたり、ボラン／ジメチルスルフィド複合体（９５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。この添加終結後に、反応物を更に１時間還流した。更なるボラン／ジメチルスルフィド（８０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を更に１時間還流した。加熱を外し、氷水浴に取り替えて反応混合物を室温に冷却した。次にメタノール（４３ｍＬ）を反応物に添加し、３０分間撹拌した。次に反応混合物を真空下濃縮して液体１４０ｍＬを除去した。次に残留物をエーテル／ＨＣｌ（１Ｍ）で注意して処理すると、白色懸濁物を得、それを氷水浴中で３０分間冷却し、次に真空下濾過すると白色粉末（１６．３ｇ、８７％収率）として生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例３
Ｎ−［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０１１９】
【化３８】
2004524286.tif 000046
【０１２０】
実施例２のアミンＨＣｌ塩（１６．３ｇ、８２．６ミリモル）を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９１ｍＬ）に溶解し、次にジクロロメタン（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油として遊離塩基のクロマンアミンを与え、それをアルゴン下でジクロロメタン（１３６ｍＬ）中でピリジン（１４．２ｍＬ）と混合した。
【０１２１】
この混合物を氷水浴中で冷却し、次に無水トリフルオロ酢酸（２３．３ｍＬ）を約１０分間にわたり注意して添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。次にそれを粉砕氷（１３０ｇ）上に注入した。有機層を分離し、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の真空下除去により純粋な生成物（１９．７ｇ、９２％収率）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４６−４．２６（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。粗生成物を更に精製することなく、次の段階に使用した。
【０１２２】
実施例４
［（２Ｒ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］酢酸エチル（メチルスルファニル）の調製
【０１２３】
【化３９】
2004524286.tif 000047
【０１２４】
０℃のＮ−［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２．９６ｇ、５０ミリモル）およびα−クロロ−２−（メチルチオ）アセテート（９．２８ｇ、５５ミリモル）の溶液（７５ｍＬのジクロロメタン中）に塩化スズ（ＩＶ）（５５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）をシリンジにより緩徐に添加した。混合物が急速に黄色に変わり、沈殿を形成し始めた。添加終結後、反応物を室温で３０分間撹拌した。次にそれを水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、褐色の油（ジアステレオマー混合物）として粗生成物を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１２５】
実施例５
［（２Ｒ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］酢酸エチルの調製
【０１２６】
【化４０】
2004524286.tif 000048
【０１２７】
実施例４の上記の粗チオメチル化合物をアルゴン下で無水エタノール（３４０ｍＬ）に溶解し、水およびエタノール（３回）で洗浄したてのラネーニッケル（茶サジ１７杯）と混合した。生成された混合物を室温で１時間激しく撹拌した。撹拌を停止し、液体層をデカント除去した。次に触媒をエタノール（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。液体をそれぞれデカントにより除去した。合わせた液体層を真空下濃縮した。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）および生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油（１４．３ｇ、８３％）として粗生成物を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１２８】
実施例６
［（２Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］酢酸塩酸の調製
【０１２９】
【化４１】
2004524286.tif 000049
【０１３０】
実施例５の粗トリフルオロアセチル保護アミンを６ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中でアルゴン下で２時間、８０〜９５℃に加熱した。反応物は室温に冷却された後に、白色懸濁物になった。固体を真空濾過により回収し、吸引乾燥した（５．９５ｇ、５６％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例７
（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の調製
【０１３２】
【化４２】
2004524286.tif 000050
【０１３３】
（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（国際公開第９９／３２４７６号）（２６．７ｇ、１５０ミリモル）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチル−アンモニウム（５０．１ｇ、１４４ミリモル）および塩化亜鉛（２５．３ｇ、１８６ミリモル）を室温のアルゴン下で１８時間、氷酢酸（５００ｍＬ）中で撹拌した。固体を真空濾過により除去し、次に酢酸（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下濃縮すると、固体を得、それを水（３００ｍＬ）中にスラリー化させた。真空濾過後、ピンクの固体として粗生成物を得て、乾燥した（３８．３ｇ、８４％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。粗生成物を次の段階に直接使用した。
【０１３４】
実施例８
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノ−ルの調製
【０１３５】
【化４３】
2004524286.tif 000051
【０１３６】
ボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．４ミリモル、１．２当量）を（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（実施例７、１９．５ミリモル、１．０当量）の溶液（４５ｍＬのＴＨＦ中）に１０℃で滴下した。生成された反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。次に、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。生成された２相混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、定量的収率で白色固体として生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。
【０１３７】
実施例９
（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドの調製
【０１３８】
【化４４】
2004524286.tif 000052
【０１３９】
実施例７の粗カルボン酸（３０．４ｇ、１００ミリモル）およびＣＤＩ（１９．５ｇ、１２０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中で室温で２時間撹拌すると、黄色の溶液を得た。次にこの溶液に酢酸アンモニウム（２３．１ｇ、３００ミリモル）を添加した。生成された混合物を３時間撹拌した。次にそれを氷水浴中で冷却し、次に水（４００ｍＬ）を反応混合物に滴下すると微細な白色沈殿物を得、それを１２時間撹拌した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、吸引乾燥した（２５．８ｇ、８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ），ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例１０
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルアミン塩酸の調製
【０１４１】
【化４５】
2004524286.tif 000053
【０１４２】
実施例９のカルボキサミド（２５．０ｇ、８２．５ミリモル）をアルゴン下で還流下で、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に懸濁させた。次にこの懸濁物にボラン／ジメチルスルフィド複合体（８３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下した。反応物は滴下後透明溶液になり、それを１時間還流下で撹拌した。追加のボラン試薬（７０ｍＬ）を添加し、反応物を更に１時間還流した。加熱を外し、反応物を氷水浴により０℃に冷却した。メタノ−ル（３８ｍＬ）を緩徐に添加して反応をクエンチした。反応混合物をその最初の容量の約４０％まで真空濃縮した。次に残留物をエーテル／ＨＣｌ（１Ｍ）で処理すると白色沈殿物を得、それを濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥した（１１．７ｇ、４４％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１。
【０１４３】
実施例１１
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジルの調製
【０１４４】
【化４６】
2004524286.tif 000054
【０１４５】
氷水浴中で冷却された、実施例１０の（Ｒ）−６−ヨード−クロマン−２−メチルアミン塩酸（３．３ｇ、１０ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．５７ｍＬ、１１ミリモル）の混合物（３０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を２０分間で緩徐に添加した。生成された混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、真空下濃縮した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を上記の残留物と合わせ、水（５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体（４．２ｇ、９９％）として粗生成物を与えた。
【０１４６】
実施例１２
（２Ｅ）−３−［（２Ｒ）−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１４７】
【化４７】
2004524286.tif 000055
【０１４８】
酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１ミリモル）を、前以て２０分間アルゴンで脱気された、実施例１１のカルバメート（４．２ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ミリモル）およびｔ−ブチルアクリレート（１．７６ｍＬ、１２ミリモル）の混合物（５０ｍＬのアセトニトリル中）に添加した。生成された混合物を２６時間、緩和な還流下で加熱した。それを室温に冷却した。触媒を濾去した。濾液を真空下濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのパッド上で濾過した。溶媒を真空下除去すると油としての生成物（４．０ｇ、９５％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例１３
３−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１５０】
【化４８】
2004524286.tif 000056
【０１５１】
実施例１２のカルバメート（１０．８ｇ、２３．６ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２９ｇ、４６０ミリモル）および炭素上水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）（４．３ｇ）の混合物（２５０ｍＬの無水エタノール中）をアルゴン下で５０℃で４時間加熱した。コンデンサー中にいくらかの白色固体が出現した。反応混合物をシーライトパッドをとおして真空下濾過した。濾液を真空下濃縮すると、オフホワイトの固体を得、次にそれを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（２００、２００、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると、油（６．０ｇ、８８％）として純粋な所望の生成物を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例１４
３−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１５３】
【化４９】
2004524286.tif 000057
【０１５４】
（Ｓ）−エナンチオマーは（２Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（国際公開第９９／３２４７６号）から出発して、（Ｒ）−エナンチオマー（実施例１３）に記載のものと同様な方法で合成した。
【０１５５】
実施例１５
（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシランの調製
【０１５６】
【化５０】
2004524286.tif 000058
【０１５７】
本化合物はＳｈａｒｐｌｅｓｓ他、により記載されたもの（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，ｐｐ  １２９５−１３０４）に類似の方法により調製した。フェノ−ル（２４．１ミリモル、１．１当量）の溶液（２０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８．５ミリモル、１．３当量）の懸濁物（８０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に室温で緩徐に添加した。１０分間以内に混濁混合物が透明な溶液になった。この透明な溶液を３０分間撹拌し、そこで（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（２１．９ミリモル、１．０当量）溶液を緩徐に添加した。生成された混合物を室温で１晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。２相混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製した。生成物を９６％収率で無色の油として得た。、Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）、保持時間（ＨＰＬＣ＊）＝２．６１１分。
＊逆相分析ＨＰＬＣ条件：
カラム；ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ、Ｐｒｏ  Ｃ１８，ＣＣＡＳＳ０５−０５１０ＷＴ，ＡＳ−３２０−５
ガードカラム；ＯＤＳ−Ａ  プレプガードカートリッジ、ＧＣＡＡＳ２１０１１０ＩＣＡ
2004524286.tif 000059
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］メチル｝オキシランの調製
【０１５８】
【化５１】
2004524286.tif 000060
【０１５９】
４−（２−メトキシエチル）フェノ−ル（４２ｍｇ、０．２７５ミリモル）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（５７ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１５ｍｇ（０．６２５ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で１６時間撹拌させた。次に溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を水酸化ナトリウム、水および生理食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。ｍ／ｚ  ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１７
５−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ］イソキノリンの調製
【０１６１】
【化５２】
2004524286.tif 000061
【０１６２】
５−ヒドロキシイソキノリン（４．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍＬに溶解し、次に炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ミリモル）および（Ｓ）−（＋）−グリシジルノシラート（１．１４ｇ、１．１当量）を添加した。混合物を撹拌しながら４０℃で２２時間加熱した。次に混合物を水１６ｍＬおよび酢酸エチル３２ｍＬと合わせた。有機相を分離し、水（３×１６ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に９５％を越える収率で所望のエポキシドを与え、それを更に精製することなしに使用した。ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１８
３−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ］ピリジンの調製
【０１６４】
【化５３】
2004524286.tif 000062
【０１６５】
３−ヒドロキシピリジン（２．５ミリモル）をジメチルスルホキシド１．０ｍＬ中に溶解し、１５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（２．２ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−グリシジルノシラート（２．０ミリモル）を固体として一度に添加し、生成された混合物を３０〜４０分間室温で撹拌した。水３ｍＬを添加して反応物をクエンチし、次に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に９０％を越える収率の所望のエポキシドを与え、生成物は更に精製せずに使用した。ｍ／ｚ  １５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１９
（２Ｓ）−２−｛［（４−エチル）フェニル］スルファニル］メチル｝オキシランの調製
【０１６７】
【化５４】
2004524286.tif 000063
【０１６８】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物４４ｍｇ、１．１ミリモル）の懸濁物（ＤＭＦ中）に４−エチルチオフェノール（１３８．２ｍｇ、１ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのＤＭＦ中）をアルゴン下で室温で緩徐に添加した。即座に発泡を認め、反応混合物は５分後に透明になり、室温で３０分間撹拌した。この溶液を氷水浴中で冷却した（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（４５６ｍｇ、２ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのＤＭＦ中）にアルゴン下で５分間かけてシリンジにより添加した。生成された混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣは４−エチルチオフェノールが消費されたことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、水（５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濾過、濃縮すると、無色の油残留物を与え、それをヘキサン／酢酸エチル（＝３／１）でクロマトグラフィーにかけると、無色の油を得た（１３５ｍｇ、６９．６％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．２５（ｔ，３Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｄ，２Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋）。
適当な出発物質を置き換え、実施例１５〜１９に記載の方法を使用することにより、下記のエポキシド中間体も調製され、表２に要約される。
【０１６９】
【表１４】
2004524286.tif 000064
【０１７０】
【表１５】
2004524286.tif 000065
【０１７１】
【表１６】
2004524286.tif 000066
【０１７２】
【表１７】
2004524286.tif 000067
【０１７３】
【表１８】
2004524286.tif 000068
【０１７４】
実施例４８
（２Ｓ）−１−（ジベンジルアミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノールの調製
【０１７５】
【化５５】
2004524286.tif 000069
【０１７６】
（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（実施例１５、２０．６ミリモル、１．０当量）およびジベンジルアミン（２２．７ミリモル、１．１当量）含有の反応混合物（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）を還流下で１晩加熱した。生成された溶液を真空下濃縮し、粗生成物を中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製した。生成物を８８％収率で無色の油として得た。ＭＨ＋＝３４８．３，Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１），保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２２．２分。
【０１７７】
（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシランの代わりに適当に置換されたエポキシドを使用することにより、実施例４８の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【０１７８】
【表１９】
2004524286.tif 000070
【０１７９】
実施例５３
（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノールの調製
【０１８０】
【化５６】
2004524286.tif 000071
【０１８１】
（２Ｓ）−１−（ジベンジルアミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール（実施例４８、１７．６ミリモル、１．０当量）、水酸化パラジウム（炭素上２０重量％Ｐｄ（乾燥に基づく））、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒、０．２３ｇ／ミリモル）の懸濁物（１５７ｍＬ／１５７ｍＬのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中）を水素雰囲気（Ｈ２バルーン）下で５時間撹拌した。生成された混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドをとおして濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下濃縮すると黄色固体を与え、それをジエチルエーテルで洗浄した。生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：２ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ中）＝９５：５）により精製した。生成物を９０％収率（２．３６ｇ）で得た。ＭＨ＋＝１６８．１，Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ：２ＭＮＨ３（ＭｅＯＨ中）＝５：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝０．７６分。
【０１８２】
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例５３に記載の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【０１８３】
【表２０】
2004524286.tif 000072
【０１８４】
実施例５８
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１８５】
【化５７】
2004524286.tif 000073
【０１８６】
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルアミン塩酸（実施例１０、３．５２ｇ、１０．８３ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム（０．９１ｇ、１０．８３ミリモル）（２ｍＬの水中）で処理し、次に重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、１０．８３ミリモル）を添加した。生成された溶液を室温で１６時間撹拌させた。この時点で溶液を真空下濃縮し、生成された残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）酢酸エチル層を真空下濃縮すると黄色がかった固体として生成物４．０２ｇを得た。ｍ／ｚ  ３８９．８［Ｍ＋］。
【０１８７】
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテルの調製
【０１８８】
【化５８】
2004524286.tif 000074
【０１８９】
［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノ−ル（実施例８、５ｇ、１７．２ミリモル、１．０当量）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２０．６ミリモル、１．２当量）およびイミダゾール（４３ミリモル、２．５当量）を含有する反応混合物（３５ｍＬの無水ＤＭＦ中）を２７℃で１晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム）により精製し、７９％の収率で生成物を提供した；Ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ＝］．
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテルの調製
【０１９０】
【化５９】
2004524286.tif 000075
【０１９１】
アルゴンをｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテル（実施例５９、１１．１ミリモル、１．０当量）の溶液（４５ｍＬのジオキサン中）に１０分間通気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３０６ミリモル、０．０３当量）、トリエチルアミン（３３．４ミリモル、３．０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．８ミリモル、１．６当量）を添加した。生成された反応混合物を８０℃で１晩撹拌した。生成された反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過した。濾液を濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製した。生成物を９４％収率で淡褐色のワックス状固体として得た。ＭＨ＋＝４０５．３、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝４．７９分。
【０１９２】
実施例６１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルの調製
【０１９３】
【化６０】
2004524286.tif 000076
【０１９４】
４−ヨード安息香酸メチル（２．００ｇ、７．６３ミリモル）の溶液（３０ｍＬのジオキサン中）をアルゴンで１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、３モル％）、トリエチルアミン（３．２７ｍＬ）およびピナコルボラン（１．４７ｇ、１１．４５ミリモル）を添加した。生成された溶液を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を外気温に放置冷却し、シーライトのパッドをとおして濾過し、真空下濃縮すると生成物３．９７ｇを得て、それを更に精製せずに使用した。ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２
４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０１９５】
【化６１】
2004524286.tif 000077
【０１９６】
方法（１）
アルゴンをｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテル（実施例６０、２．４７ミリモル、１．０当量）の溶液（６０ｍＬのトルエン中）中に１０分間通気させた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６４ミリモル、０．０７当量）および４−ヨード安息香酸メチル（３．７１ミリモル、１．５当量）を１度に添加した。生成された反応混合物を更に５分間アルゴンで脱気し、次にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２６ミリモル、１０．５当量）水溶液を添加し、溶液を８５℃に１晩加熱した。生成された混合物を室温に放置冷却し、水を添加し、２相混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：酢酸エチル１０：１）により精製した。次に精製された生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、５ｍＬ）を一度に添加した。生成された混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製した。生成物を４６％の収率で白色固体として得た（２段階収率）。ＭＨ＋＝２９９．２、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７９分。
方法（２）
５Ｌ用３首丸底フラスコに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（７２．０ｇ、０．４モル）、炭酸カリウム（１２４．４ｇ、０．９モル）および水（９００ｍＬ）を充填すると、懸濁物を得た。次にこの懸濁物に［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノ−ル（１０５．５ｇ、０．３６モル）の溶液（７２０ｍＬのアセトン中）を添加した。生成された混合物は均質に近い溶液になった（内部温度が２０から２８℃に上昇した）。次に酢酸パラジウム（１．５ｇ、０．００６７モル）を一度に添加した。次に反応混合物をアルゴン下で２時間６５℃に加熱した。それは懸濁物に変化した。加熱を外し、反応物を室温に放置冷却した。次に固体（金属色）を濾取し、吸引乾燥した。次に粗生成物をクロロホルム（２Ｌ）に溶解し、シーライトパッド（１００ｇ）をとおして真空下で緩徐に濾過して、パラジウムを除去した。溶媒の真空下除去により、白色固体として所望の化合物（９０ｇ、８４％収率）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８２−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９７】
実施例６３
３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０１９８】
【化６２】
2004524286.tif 000078
【０１９９】
実施例６２、方法（１）と本質的に同様な方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルを６８％の収率（２段階）で調製した。ＭＨ＋＝３１３．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．００分。
【０２００】
実施例６４
４−（（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）安息香酸メチルの調製
【０２０１】
【化６３】
2004524286.tif 000079
【０２０２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１．６７ｇ、６．３６ミリモル）の溶液（１３０ｍＬのトルエンおよび２７ｍＬの１，４−ジオキサン中）を１０分間アルゴンで脱気した。次に［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６５ｍｇ、３モル％）を添加し、溶液を更に５分間アルゴンで脱気した。最後に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２６．５ｍＬ）を添加し、溶液を８５℃で１６時間撹拌した。次にこの混合物を外気温度に放置冷却し、シーライトパッドをとおして濾過し、真空下濃縮した。次に生成物をＢｉｏｔａｇｅ（１００％塩化メチレン〜３％ＭｅＯＨ：塩化メチレン）により精製すると生成物１．４０ｇを得た。ｍ／ｚ  ３９７．９［Ｍ＋］。
【０２０３】
実施例６５
４−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０２０４】
【化６４】
2004524286.tif 000080
【０２０５】
４−（（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）安息香酸メチル（実施例６４、０．９４ｇ、２．３７ミリモル）の溶液（５ｍＬの１，４−ジオキサン中）に４Ｍの塩酸（１ｍＬ）（１，４−ジオキサン中）を滴下した。生成された溶液を室温で１６時間撹拌させ、次に真空下濃縮した。この時点で、ジエチルエーテルを添加し、固体を回収すると白色固体として（Ｖ）５８７ｍｇを与えた。ｍ／ｚ  ２９８．２［ＭＨ＋］。
【０２０６】
実施例６６
４−［（２Ｒ）−２−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０２０７】
【化６５】
2004524286.tif 000081
【０２０８】
−７８℃のジメチルスルホキシド（３３ｍｇ、０．４２５ミリモル）の溶液（２ｍＬの塩化メチレン中）に２Ｍの塩化オキサリル（０．２７２ミリモル）０．１４ｍＬを添加した。溶液をこの温度で１０分間撹拌後に、４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液（２ｍＬの塩化メチレン中）を滴下し、生成された混合物を−７８℃で更に１．６時間撹拌した。この時点で、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ミリモル）を混合物に緩徐に添加し、次にそれを１５分にわたり室温に放置して暖めた。所望の生成物の溶液を次の段階に直接使用した。
【０２０９】
実施例６７
２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの調製
【０２１０】
【化６６】
2004524286.tif 000082
【０２１１】
塩化スルフリル（１２．４ミリモル）の溶液（５ｍＬのトルエン中）をイソブチリル酢酸エチル（１２．４ミリモル）の溶液（２０ｍＬのトルエン中）に５分間にわたり、室温で、更なる漏斗により滴下した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した。水を緩徐に添加し、生成された２相混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると淡黄色の油として生成物２．２ｇ（８４％）を与えた：ＭＨ＋＝２２７．０、保持時間＝２．７７分。
【０２１２】
実施例６８
２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルの調製
【０２１３】
【化６７】
2004524286.tif 000083
【０２１４】
実施例６７に記載の方法を使用すると、生成物を６７％収率で得た（粗生成物）。ＭＨ＋＝１９３．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４５分。
【０２１５】
実施例６９
２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの調製
【０２１６】
【化６８】
2004524286.tif 000084
【０２１７】
ＮａＯＭｅ（２５重量％）の溶液（１３．４ミリモルのＭｅＯＨ中）をジクロロ酢酸メチル（１３．４ミリモル）およびベンズアルデヒド（１４．８ミリモル、１．１当量）の溶液（８ｍＬのジエチルエーテル中）に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジエチルエーテルおよび生理食塩水を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると粗物質を与え、それをチオ尿素（１１．４ミリモル、０．８５当量）含有のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中に溶解した。生成された反応混合物を１８時間還流加熱した。粗生成混合物を真空下濃縮し、１８Ｍ−ＮＨ４ＯＨで中和し、その時点で、生成物は白色固体として沈殿した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）、水で洗浄し、濾取すると生成物１．８８ｇ（７０％）を与えた；ＭＨ＋＝２３５．１、Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．８６分。
【０２１８】
実施例７０
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの調製
【０２１９】
【化６９】
2004524286.tif 000085
【０２２０】
実施例７０は実施例６９の方法に従って８８％の収率で調製された。ＭＨ＋＝２０１．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．４８分。
【０２２１】
実施例７１
２−アミノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−５カルボン酸エチルの調製
【０２２２】
【化７０】
2004524286.tif 000086
【０２２３】
２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル（９．７３ミリモル）およびチオ尿素（９．７３ミリモル）の溶液（２５ｍＬのＥｔＯＨ中）を１晩還流加熱した。生成された混合物を真空下濃縮し、１８Ｍ−ＮＨ４ＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色固体を与え、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、淡黄色固体として８９％の収率で生成物を与えた。ＭＨ＋＝２４９．１、Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。ＭＨ＋＝２４９．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．３７分。
【０２２４】
実施例７２
２−アミノ−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
【０２２５】
【化７１】
2004524286.tif 000087
【０２２６】
主題化合物を実施例７１の方法に従って６５％収率で調製した。ＭＨ＋＝２１５．１、Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．９８分。
【０２２７】
実施例７３
５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【０２２８】
【化７２】
2004524286.tif 000088
【０２２９】
イソシアノ酢酸エチル（８．７４ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン（８．８４ミリモル）の混合物（１２ｍＬのＴＨＦ中）に無水安息香酸（８．８４ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）を１０℃で撹拌しながら添加した。生成された混合物を室温で１８時間、激しく撹拌しながら維持した。溶媒を蒸発させると、残留物を与え、それをＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、琥珀色の油を与え、それを中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜４：１〜２：１）により精製した。生成物を４２％で透明な油として得た。ＭＨ＋＝２１８．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．５２分。
【０２３０】
実施例７４
２−ブロモ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの調製
【０２３１】
【化７３】
2004524286.tif 000089
【０２３２】
コンデンサーの付いた２首丸底フラスコ中の臭化銅（ＩＩ）（３．８５ミリモル、３当量）の暗褐色溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．９２ミリモル、１．５当量）を室温で緩徐に添加した。生成された混合物を６０℃に加熱し、その時点で、２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（１．２８ミリモル）の懸濁物（７ｍＬのアセトニトリル中）を滴下した。生成された反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に放置冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液上に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製した。生成物を８８％で淡黄色の油として得た。ＭＨ＋＝２９８．０、Ｒｆ＝０．７４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０１分。
【０２３３】
実施例７５〜７７
２−ブロモ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル、２−ブロモ−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルおよび２−ブロモ−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
本質的に同様な方法を使用し，適当な出発材料を置き換えることにより、実施例７４の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【０２３４】
【表２１】
2004524286.tif 000090
【０２３５】
実施例７８
２−ヨード−５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【０２３６】
【化７４】
2004524286.tif 000091
【０２３７】
−７８℃の５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（実施例７３、０．９２１ミリモル、１当量）の溶液（７ｍＬのＴＨＦ中）にリチウム（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１１ミリモル、１．２当量のＴＨＦ中）をシリンジにより滴下した。生成された溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点でヨウ素溶液（１．３８ミリモル、１．５当量、ＴＨＦ２ｍＬ中）をシリンジにより滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、この温度で１．５時間撹拌した。生成された溶液を１０％ＮａＳ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製した。生成物を８２％の収率で淡黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝３４４．０、Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０１分。
【０２３８】
実施例７９
（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドの調製
【０２３９】
【化７５】
2004524286.tif 000092
【０２４０】
（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（実施例５３、１１．９７ミリモル、１．０当量）、（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（実施例７、１１．９７ミリモル、１．０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（２３．９８ミリモル、２．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３．９４ミリモル、２．０当量）およびトリエチルアミン（２３．９４ミリモル、２．０当量）を含有する溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で３時間撹拌した。生成された溶液に水を添加し、２相混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。生成物は７７％収率で白色固体として得た。ＭＨ＋＝４５４．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０３分。
【０２４１】
実施例８０
（２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノールの調製
【０２４２】
【化７６】
2004524286.tif 000093
【０２４３】
室温の（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（実施例７９、９．２０４ミリモル、１当量）を含有する溶液（１４０ｍＬのＴＨＦ中）にボラン−メチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、４６．０７ミリモル、５．０当量）を緩徐に添加した。添加終結後、反応溶液を還流加熱し、その温度で２時間維持し、次に室温に冷却した。生成された溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）滴下で、次に２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で緩徐にクエンチした。生成された混合物を１時間還流加熱し、次に室温に放置冷却した。この溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、真空下乾燥すると、９９％の収率で白色固体として生成物を与えた。ＭＨ＋＝４４０．２、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．２４分。
【０２４４】
実施例８１
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４５】
【化７７】
2004524286.tif 000094
【０２４６】
（２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール（実施例８０、８．９０５ミリモル、１．０当量）および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３５０６ミリモル、１．０５当量）を含有する反応混合物（９０ｍＬのＴＨＦ中）を室温で５時間撹拌した。この溶液に水を添加し、生成された２相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３．５：１）により精製した。生成物は９７％収率で無色の油として得た。ＭＨ＋＝５３９．９、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．９９分。
【０２４７】
実施例８２
（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４８】
【化７８】
2004524286.tif 000095
【０２４９】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２Ｒ）−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８１、８．６２５ミリモル、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０．３５ミリモル、１．２当量）およびイミダゾール（２１．５６２５ミリモル、２．５当量）含有の反応混合物（１８ｍＬの無水ＤＭＦ中）を２７℃で１晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に放置冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：５）により精製した。生成物は９７％収率で無色の油として得た。ＭＨ＋＝６５４．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝５．２９分。
【０２５０】
実施例８３
（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２５１】
【化７９】
2004524286.tif 000096
【０２５２】
化合物は実施例６０の方法に従って７５％の収率で実施例８２から調製した。ＭＨ＋＝６５３．９、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝５．３０分。
【０２５３】
実施例８４
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０２５４】
【化８０】
2004524286.tif 000097
【０２５５】
−７８℃の無水ＤＭＳＯ（０．８３９ミリモル、２．５当量）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．５３６ミリモル、１．６当量）をシリンジにより滴下した。生成された混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル（実施例６２、０．３３５ミリモル、１．０当量）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をシリンジにより非常に緩徐に添加した。生成された反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時点でトリエチルアミン（２．０１ミリモル、６．０当量）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に放置して暖めた（約１０分間）。生成された粗アルデヒドに（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（０．６７ミリモル、２．０当量）を一度に添加し、次に酢酸（６．０３ミリモル、１８．０当量）を添加した。生成された混合物を５分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．００５ミリモル、３．０当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ｐＨが９〜１０に達するまでトリアセトキシホウ水素化物を１ＮのＮａＯＨの添加によりクエンチした。生成された２相混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製した。生成物は９９％収率で（２段階）淡黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝４４８．３、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４６分。
【０２５６】
実施例８５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンの調製
【０２５７】
【化８１】
2004524286.tif 000098
【０２５８】
５００ｍＬの丸底フラスコ中にＮ−ベンジル［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタンアミン臭化水素酸塩（３３．４ｇ、０．１モル、１．０当量）を酢酸２４０ｍＬ中に懸濁させた。懸濁物を１６℃に冷却し、次に反応温度を１５〜１６℃に維持しながら臭素（１６ｇ、０．１モル、１．０当量）を２０分にわたり添加した。６０分後、ＨＰＬＣ分析は反応が終結したことを示した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌し、生成物を濾取した。淡灰色の湿った生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁物に０．５ＭのＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）を添加した。次に発泡が起り、懸濁物が２相溶液になった。水相を分離し（１４．５Ｌ、ｐＨ＝８）、有機相を水５０ｍＬで洗浄した。相を分離し、有機相を４５℃で真空下濃縮すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン３１．６ｇを生成した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋），２３４（Ｍ＋２）。
【０２５９】
実施例８６
（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール−ヒドロブロミドの調製
【０２６０】
【化８２】
2004524286.tif 000099
【０２６１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に実施例８５（２９．５ｇ、０．０８９モル、１．０当量）および（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（実施例１５、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，ｐｐ  １２９５−１３０４）（１３．３ｇ、０．０８９モル、１．０当量）をイソプロパノール４５ｍＬに溶解した。この撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（９ｇ、０．１０７モル、１．２当量）を添加した。次に反応混合物を７時間還流加熱し（内部還流温度＝８５℃、最大マントル温度＝１００℃）、そこでＨＰＬＣ分析が反応の終結を示した。イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、反応物を濾過し、濾過ケークを更なるイソプロパノール１２０ｍＬで洗浄した。有機濾液を５００ｍＬの容器に移し、それに４８％臭化水素酸（１８ｍＬ）を添加した（温度上昇は認めなかった）。混合物を２．５時間還流加熱する間、懸濁物を６０分間撹拌した（混合物は完全な溶液を形成しなかった、内部温度＝６９℃、マントル温度＝１００℃）。混合物を１５時間にわたり室温に冷却した。結晶性生成物を濾取し、乾燥すると、（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノール・ヒドロブロミド４５．８ｇを与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３，ＣＨ），３．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｍ，４，ＡｒＨ），７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ）；ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：対照としてラセミ標準を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラムにより＞９８％のジアステレオマー過剰物および９７％の純粋物。
【０２６２】
実施例８７
（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（フェニルオキシ）−１−プロパンアミンの調製
【０２６３】
【化８３】
2004524286.tif 000100
【０２６４】
実施例８６の化合物（５．０ｇ、１０．４ミリモル）およびイミダゾール（１．０６ｇ、１５．６ミリモル、１．５当量）をジクロロメタンに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０３ｇ、１３．５ミリモル、１．３当量）を添加し、混合物を１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空下濃縮した。生成された油を９０：１０のヘキサン／酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油（５．３ｇ、８５％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例８８
（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（フェニルオキシ）−１−プロパンアミンの調製
【０２６６】
【化８４】
2004524286.tif 000101
【０２６７】
（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（フェニルオキシ）−１−プロパンアミン（実施例８７、５．３ｇ、８．９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．８ミリモル、１．１当量）および酢酸カリウム（２．６２ｇ、２６．７ミリモル、３．０当量）を無水メチルスルホキシドに溶解した。溶液中にアルゴンガスを５分間通気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３ミリモル、０．０３当量）を添加した。溶液を８０℃で１８時間加熱し、冷却し、酢酸エチルでシリカゲルのプラグをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮し、生成された残留物を９５：５のヘキサン／酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油（３．５ｇ、６０％）として回収された：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ６４４．１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例８９
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ピリジンカルボキサミドの調製
【０２６９】
【化８５】
2004524286.tif 000102
【０２７０】
アルゴンを（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（フェニルオキシ）−１−プロパンアミン（実施例８８、１００ｍｇ、０．１６ミリモル）および４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドの混合物（１ｍＬのトルエン、１ｍＬのエタノールおよび１ｍＬの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液中）に１０分間通気した。トリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１６ミリモル、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．００４ミリモル、０．０２５当量）を添加し、混合物を８５℃で１晩アルゴン下で激しく撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルによりＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮して過剰な溶媒を除去し、生成された油を７５：２５〜２５：７５のヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物を淡黄色の油（４５ｍｇ、４４％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．４（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例９０
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ピリジンカルボン酸の調製
【０２７２】
【化８６】
2004524286.tif 000103
【０２７３】
主題化合物を実施例１の４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルでピリジンカルボキサミドを置き換えることにより実施例８９に記載の方法に従い、３１％の収率で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３９．２（ＭＨ＋）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４９分。
【０２７４】
実施例９１
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミドの調製
【０２７５】
【化８７】
2004524286.tif 000104
【０２７６】
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ピリジンカルボン酸（実施例９０、８２ｍｇ、０．１３当量）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）中に４−フルオロベンジルアミン（３３ｍｇ、０．２６ミリモル、２．０当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（５０ｍｇ、０．２６ミリモル、２．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、０．２６ミリモル、２．０当量）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、次に真空下濃縮して揮発性成分を除去した。粗残留物を７５：２５ヘキサン／酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油（３４ｍｇ、３５％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４６．５（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例９２
Ｎ−シクロヘキシル−４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ピリジンカルボキサミドの調製
【０２７８】
【化８８】
2004524286.tif 000105
【０２７９】
主題化合物は実施例８９の方法に従って調製した（３３％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚ７２０．４（ＭＨ＋）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．９４分。
【０２８０】
実施例９３
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ピリジンカルボキサミドの調製
【０２８１】
【化８９】
2004524286.tif 000106
【０２８２】
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（実施例８９、４４ｍｇ、０．０７ミリモル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）の懸濁物（３ｍＬのメタノ−ル中）に添加した。ギ酸アンモニウム（２２ｍｇ、０．３５ミリモル、５．０当量）を添加し、混合物を３０分間還流加熱した。固体をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。主題化合物を淡黄色の油（２５ｍｇ、６６％）として回収した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．６１（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例９４
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルオキシ）プロピル］アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ピリジンカルボキサミドの調製
【０２８４】
【化９０】
2004524286.tif 000107
【０２８５】
４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（実施例９３、２０ｍｇ、０．０４ミリモル）を室温のジオキサン中過剰な４ＭのＨＣｌ中で３０分間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩（８ｍｇ、４３％）として回収した：ＭＳ  ｍ／ｚ４３４．３（遊離塩基のＭＨ＋）；保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．０２分。
【０２８６】
実施例９５〜９６
実施例９３〜９４に対する前記の方法を使用して、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた：
【０２８７】
【表２２】
2004524286.tif 000108
【０２８８】
実施例９７
４−（（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−安息香酸の調製
【０２８９】
【化９１】
2004524286.tif 000109
【０２９０】
実施例８３（０．３６ｇ、０．５５ミリモル、１．０当量）の脱気溶液（４．０ｍＬのトルエン中）に、４−ヨード安息香酸メチル（０．２２ｇ、０．８３ミリモル、１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３２ｇ、０．０３８ミリモル、０．０７当量）および２Ｍの炭酸ナトリウム（２．８ｍＬ、５．５１ミリモル、１０．０当量）をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で８５℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を蒸留水（５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）上フラッシュクロマトグラフィーによる精製により中間体の所望の生成物、０．２３ｇを与えた。次に純粋な中間体をメタノ−ル（４．０ｍＬ）の存在下で１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）および蒸留水（１．０ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸により酸性化し、次に酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、白色固体（０．１６ｇ、４４％）として期待生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００１（ｓ，６Ｈ）。
【０２９１】
実施例９８
３−（（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−安息香酸の調製
【０２９２】
【化９２】
2004524286.tif 000110
【０２９３】
実施例９７のものと同様な合成経路を使用し、４−ヨード安息香酸メチルに３−ブロモ安息香酸メチルを置き換えることにより主題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：５４８．４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、保持時間：５．０１分。
【０２９４】
実施例９９
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２９５】
【化９３】
2004524286.tif 000111
【０２９６】
実施例９７（０．０５８ｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）の溶液（１．５ｍＬのジクロロメタン中）にベンゼンスルホンアミド（０．０１５ｍｇ、０．０９５ミリモル、１．０５当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０２１ｍｇ、０．１１ミリモル、１．２当量）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．０１１ｍｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次に塩酸（２ｍＬの１，４−ジオキサン中）で処理した。生成された混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル／メタノ−ル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると透明な油を与えた。ＨＰＬＣによる精製により、白色固体（０．０１１ｇ、２２％）として所望のＴＦＡ塩を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，５Ｈ），４．８５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５７３．１（ＭＨ＋）、保持時間：２．７０分。
【０２９７】
実施例９７〜９９に概説された方法を使用して、以下の化合物を調製し、特徴を調べた。
【０２９８】
【表２３】
2004524286.tif 000112
【０２９９】
実施例１０２
４−（（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチルの調製
【０３００】
【化９４】
2004524286.tif 000113
【０３０１】
実施例６６からのアルデヒドの粗塩化メチレン溶液を（２Ｓ）−１−アミノ−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−プロパノール（調製は国際公開第９８０９６２５号パンフレットに記載）５０ｍｇ（０．１８７ミリモル）で処理し、次に氷酢酸０．１８ｍＬ（３．０６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で５分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１０８ｍｇ（０．５１ミリモル）を添加した。生成された溶液を室温で１６時間撹拌した。この時点後に、溶液をｐＨ９〜１０になるまで２Ｍの炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（１００％塩化メチレン〜３％メタノ−ル／塩化メチレン）により精製すると生成物を与えた。ｍ／ｚ  ５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１０３
６−（（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフトエ酸メチルの調製
【０３０３】
【化９５】
2004524286.tif 000114
【０３０４】
実施例８３（０．１５３ミリモル、１．０当量）の溶液（３ｍＬのトルエン中）に１０分間アルゴンを通気した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１０７ミリモル、０．０７当量）および６−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル（０．２３０ミリモル、１．５当量）を一度に添加した。生成された反応混合物に更に５分間再度アルゴンを通気して脱気し、次にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．５３ミリモル、１０．０当量）を添加した。混合物を８５℃に１晩加熱した。生成された溶液を室温に冷却し、水を添加し、２相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ＃条件により精製した。実施例１０３は６６％収率で白色固体として得られた。ＭＨ＋＝４９８．４、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７２分。
＃逆相分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ−Ｇｕａｒｄｐａｃｋ，Ｐｒｏ  Ｃ１８，ＡＳ１２Ｓ０５−Ｌ５３０ＷＴ，ＧＡＳ−３６０５−５
ガードカラム：ＯＤＳ−Ａプレプガードカートリッジ、ＧＣＡＡＳ２１０１１０ＵＣＡ
2004524286.tif 000115
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例８４、１０２および１０３の方法を使用して表８〜１１に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【０３０５】
【表２４】
2004524286.tif 000116
【０３０６】
【表２５】
2004524286.tif 000117
【０３０７】
【表２６】
2004524286.tif 000118
【０３０８】
【表２７】
2004524286.tif 000119
【０３０９】
【表２８】
2004524286.tif 000120
【０３１０】
【表２９】
2004524286.tif 000121
【０３１１】
【表３０】
2004524286.tif 000122
【０３１２】
【表３１】
2004524286.tif 000123
【０３１３】
【表３２】
2004524286.tif 000124
【０３１４】
実施例１３９
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸の調製
【０３１５】
【化９６】
2004524286.tif 000125
【０３１６】
エポキシド（実施例１６、０．２５ミリモル）の溶液（２ｍＬの１，４−ジオキサン水溶液（１０％の水）中）に４−｛（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌し、室温に放置冷却した。外気温度達成後に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で溶液に添加し、更に０．５時間撹拌を継続した。次に生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配０〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製すると生成物（ＴＦＡ塩としての）６．７ｍｇを得た。ＭＨ＋４９２．４（遊離塩基）。
【０３１７】
実施例１４０
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸の調製
【０３１８】
【化９７】
2004524286.tif 000126
【０３１９】
粗（２Ｓ）−２−［（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）メチル］オキシラン（実施例１７、０．５５ミリモル）をイソプロパノール（１０％水）２ｍＬ中に希釈し、４−｛（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル（実施例３９、８８ｍｇ、０．２６ミリモル）で処理した。この混合物を８０℃で７２時間撹拌し、次に１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を室温で溶液に添加し、更に０．５時間撹拌した。次に生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配０〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製すると生成物（ＴＦＡ塩として）５６．３ｍｇを得た。ＭＨ＋５１８．３（遊離塩基）。
【０３２０】
実施例１４１
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸の調製
【０３２１】
【化９８】
2004524286.tif 000127
【０３２２】
実施例１０２において調製したエステル（３０ｍｇ、０．０５６ミリモル）に２Ｎの水酸化ナトリウム１ｍＬを添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（勾配０〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製すると生成物（ＴＦＡ塩として）１．２ｍｇを得た。ｍ／ｚ  ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
【０３２３】
実施例１４２
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸の調製
【０３２４】
【化９９】
2004524286.tif 000128
【０３２５】
方法（１）  ４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル（０．２５０ミリモル）および１ＭのＮａＯＨ（０．７５ミリモル、３．０当量）の溶液（４ｍＬ／１．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中）を還流加熱し、その温度で１．５時間維持した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した。この溶液に過剰な２ＮのＨＣｌを添加し、そこで沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥した。生成物を７２％収率で淡黄色固体として得た。ＭＨ＋＝４３４．３、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．２０分。
【０３２６】
方法（２）  ４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル・メタンスルホネート（実施例２８７、２５ｇ、０．０４６ミリモル、１．０当量）をメタノ−ル３５０ｍＬおよび水１００ｍＬ中に溶解し、次に還流加熱した。この溶液に、水６０ｍＬに溶解されたＮａＯＨ（１１．１ｇ、４０．０ミリモル、６．０当量）溶液を添加した（２時間にわたり滴下）。反応物を更に３時間還流し、１５℃に冷却し、ナトリウム塩を濾取した。次に湿ったナトリウム塩をＴＨＦ水の１：１溶液（３２５ｍＬ）に溶解し、３０℃に暖め、濾過した。透明な溶液にｐＨが２未満になるまで３ＭのＨＣｌを添加した。懸濁物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、水５０ｍＬで洗浄し、乾燥すると４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸塩酸１８．２ｇ（８４％収率）を与えた。Ｍｐ＝２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔｔ，Ｊ＝７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ ４３４（ＭＨ＋）。
実施例１３９〜１４２に記載の方法の組み合わせを使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の表１２〜１５に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【０３２７】
【表３３】
2004524286.tif 000129
【０３２８】
【表３４】
2004524286.tif 000130
【０３２９】
【表３５】
2004524286.tif 000131
【０３３０】
【表３６】
2004524286.tif 000132
【０３３１】
【表３７】
2004524286.tif 000133
【０３３２】
【表３８】
2004524286.tif 000134
【０３３３】
【表３９】
2004524286.tif 000135
【０３３４】
【表４０】
2004524286.tif 000136
【０３３５】
実施例１９２
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルメチルの調製
【０３３６】
【化１００】
2004524286.tif 000137
【０３３７】
臭化ベンジル（０．８６ｇ、５．０ミリモル、１．１当量）を４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．６ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（１．３６ｍＬ、９．２ミリモル、２．０当量）の溶液（２０ｍＬの無水アセトニトリル中）に生のまま添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に溶媒を真空下除去した。残留物をエーテルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮すると淡黄色の油として主題化合物を提供し、それは静置すると長針晶に結晶化した（１．４ｇ、９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，７Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０８／３１０（Ｍ＋ および Ｍ＋２）。
【０３３８】
実施例１９３
４−ブロモ−２−（ブチルアミノ）安息香酸フェニルメチルの調製
【０３３９】
【化１０１】
2004524286.tif 000138
【０３４０】
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルメチル（実施例１９２、３１５ｍｇ、１．０２ミリモル）をｎ−ブチルアミン（１１０μｌ、１．１２ミリモル、１．１当量）および固体の炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．１ミリモル、５．０当量）と無水メチルスルホキシド（４ｍＬ）中で合わせ、７５℃で１．５時間加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水層を分離し、新鮮なエーテルで抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し（４×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮して粗油を与えた。粗製物を９５：５ヘキサン／エーテルで溶離された、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を黄色の油として（５２ｍｇ、１４％）与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．０ ａｎｄ ３６４．０（ＭＨ＋ および ＭＨ＋２）。
【０３４１】
実施例１９４
２−（ブチルアミノ）−４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）安息香酸フェニルメチルの調製
【０３４２】
【化１０２】
2004524286.tif 000139
【０３４３】
（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（フェニルオキシ）−１−プロパンアミン（実施例８８、９２ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（１．２５ｍＬのトルエン、０．２５ｍＬのテトラヒドロフランおよび２Ｍ溶液０．５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３中）にアルゴンガスを１０分間通気させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．１当量）および４−ブロモ−２−（ブチルアミノ）安息香酸フェニルメチル（実施例１９３、５２ｍｇ、０．１４ミリモル、１．０当量）を添加し、更に５分間混合物中にアルゴンを通気させ、次に混合物を８５℃で３時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルによりＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドをとおして濾過した。濾液を分離漏斗に移し、そこで水層を除去した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮すると粗油を与えた。粗製物を１００：０〜９０：１０のヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離された、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を無色の油（４７ｍｇ、４２％）として提供した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），２．９３−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．３（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例１９５
２−（ブチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルオキシ）プロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸の調製
【０３４５】
【化１０３】
2004524286.tif 000140
【０３４６】
２−（ブチルアミノ）−４−（（２Ｒ）−２−｛［［（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フェニルオキシ）プロピル］（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸フェニルメチル（実施例１９４、４７ｍｇ、０．０６ミリモル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（４７ｍｇ）の懸濁物（３ｍＬのメタノ−ル中）に添加した。ギ酸アンモニウム（１９ｍｇ、０．３０ミリモル、５．０当量）を添加し、混合物を３０分間還流加熱した。固体をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。残留物を室温でジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌ中に再溶解した。３０分後、揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩として回収した（２５ｍｇ、全体的収率７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２（遊離塩基のＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例１９３〜１９５について前記の方法を使用することにより、下記の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【０３４８】
【表４１】
2004524286.tif 000141
【０３４９】
実施例２０３
トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イルの調製
【０３５０】
【化１０４】
2004524286.tif 000142
【０３５１】
トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）を０℃で２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、６４．９ミリモル、１．０当量）に添加した。反応混合物を室温に緩徐に放置して暖め、４８時間撹拌した。次に反応物を減圧下濃縮した。生成された残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を黄色の固体（９．２ｇ）として与えた。黄色の粗製物質を０℃で８時間、ピリジン（５０ｍＬ）の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．８ｍＬ、５２．１１ミリモル、１．１当量）で処理した。次に生成された混合物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）および生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると白色固体（８．３ｇ、４０％）として所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），ＧＣ−ＭＳ：３２６（Ｍ＋），保持時間：７．５５７分。
【０３５２】
実施例２０４
（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｓ）−６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３５３】
【化１０５】
2004524286.tif 000143
【０３５４】
（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル｛［（２Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．５３ミリモル、１．０当量）の脱気溶液（１２ｍＬのトルエン中）にトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル（０．６０ｇ、１．８４ミリモル、１．２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１８ｇ、０．２３ミリモル、０．１５当量）および飽和重炭酸ナトリウム（８．０ｍＬ）を室温でアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で、１８時間、８０℃に加熱させた。次に混合物を蒸留水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた抽出物を生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると黒色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、無色の油（０．８１ｇ、７６％）として所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．２７−６．７８（ｍ，１１Ｈ），４．２０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，７Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０２０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５５】
実施例２０５
４−（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル）アミノメチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製
【０３５６】
【化１０６】
2004524286.tif 000144
【０３５７】
実施例２０４（０．８ｇ、１．１４ミリモル、１．０当量）の溶液（１０ｍＬのメタノ−ル中）に炭酸カリウム（０．０７８ｇ、０．５７ミリモル、０．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、次に減圧下で濃縮した。生成された残留物を蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると淡黄色の油（０．７５ｇ、９７％）として所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，５Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００１（ｓ，６Ｈ）。
【０３５８】
実施例２０６
４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−２−メトキシ安息香酸の調製
【０３５９】
【化１０７】
2004524286.tif 000145
【０３６０】
実施例２０５（０．０８５ｇ、０．１３ミリモル、１．０当量）の溶液（２．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にヨードメタン（０．０１２ｍｌ、０．１９ミリモル、１．５当量）および炭酸カリウム（０．０２６ｍｇ、０．１９ミリモル、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸留水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル（１ｍＬ）の存在下で１Ｍの水酸化リチウム（０．５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸で中和し、次に酢酸エチルで抽出した（３×２ｍＬ）。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に４Ｎの塩酸（０．８ｍＬの１，４−ジオキサン中）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。ＨＰＬＣにより精製すると、白色固体（１２ｍｇ、１７％）として所望のＴＨＦ塩を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．００−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．１６−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４６４．３（ＭＨ＋），保持時間：２．８３ 分。
【０３６１】
実施例２０４〜２０６に対する前記の方法を使用することにより、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【０３６２】
【表４２】
2004524286.tif 000146
【０３６３】
実施例２１３
２−ヒドロキシ−４−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸の調製
【０３６４】
【化１０８】
2004524286.tif 000147
【０３６５】
実施例２０４の溶液（０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に１Ｎの塩酸水溶液（２ｍＬ）および４Ｎの塩酸（１．５ｍＬの１，４−ジオキサン中）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で５時間加熱させ、室温に冷却させた。次に混合物を減圧下濃縮すると白色固体（０．０３２ｇ、９４％）として所望のＨＣｌ塩を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ）；（ＭＨ＋），保持時間：２．２５ 分。
【０３６６】
実施例２１４
４−（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２− ｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メトキシ｝安息香酸メチルの調製
【０３６７】
【化１０９】
2004524286.tif 000148
【０３６８】
実施例２０５（０．７５ｇ、１．１１ミリモル、１．０当量）の溶液（５ｍＬのピリジン中）に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２１ｍＬ、１．２２ミリモル、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で８時間撹拌し、次に室温に暖めた。生成された混合物を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）および生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると無色の油（０．６８ｇ、７６％）として所望の生成物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：８０８．８（ＭＨ＋）、保持時間：５．３５分。
【０３６９】
実施例２１５
５−［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１３）の調製
【０３７０】
【化１１０】
2004524286.tif 000149
【０３７１】
４−（（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フェノキシプロピル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メトキシ｝安息香酸メチル（実施例２１４、０．０９０ｇ、０．１１ミリモル、１．０当量）の脱気溶液（１．０ｍＬのトルエン中）にフェニルボロン酸（０．０１８ｍｇ、０．１４ミリモル、１．３当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０１４ｇ、０．０１７ミリモル、０．１５当量）および飽和重炭酸ナトリウム（１．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間、８０℃に加熱させた。混合物を蒸留水（３ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の存在下で１Ｍの水酸化リチウム（１．５ｍＬ）で処理し、５０℃で１５時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸で中和し、次に酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に４Ｎの塩酸（１．５ｍＬの１，４−ジオキサン中）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると、白色固体を与えた。ＨＰＬＣによる精製とその後のＨＣｌ置換により、白色固体（２０．２ｍｇ、３３％）として所望のＨＣｌ塩を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５１０．４（ＭＨ＋），保持時間：２．４２ 分。
【０３７２】
実施例２１４および２１５について前記の方法を使用することにより以下を同様に調製し、特徴を調べた。
【０３７３】
【表４３】
2004524286.tif 000150
【０３７４】
下記の更なる実施例はマトリックス様式で本発明の化合物を調製するための組み合わせた／併行した方法を説明する。
【０３７５】
実施例２２１
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸
【０３７６】
【化１１１】
2004524286.tif 000151
【０３７７】
８ｍＬのネジ留めキャップ付きバイアル中に、６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−（Ｒ）−クロマン−２−メチルアミン［４−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸メチル］（３０．０ｍｇ、０．１ミリモル）、（２Ｓ）−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］オキシラン（１８．５ｍｇ、０．１ミリモル）を分配し、ジオキサン５００μＬおよび水１００μＬを各ウェルに添加した。混合物を２日間軌道震盪により混合しながら８０℃に加熱した。混合物を室温に放置冷却後、複数試料蒸発装置（ＧｅｎｅＶａｃ）を使用することにより溶媒を減圧下除去した。次に残留物を２Ｍの水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）（メタノ−ルおよび水（３：１）中）中で６０℃に１晩加熱した。反応混合物を室温に放置冷却後、２Ｎの塩酸（１．１ｍＬ）を各ウェルに緩徐に添加した。沈殿物がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下除去した（ＧｅｎｅＶａｃ）。残留物をＭｅＯＨ１ｍＬに再溶解し、溶離剤として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するＭｅＣＮ水溶液を使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］安息香酸（白色固体、２２％収率）１０．３ｍｇを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６８．５（ＭＨ＋，保持時間 ２．２３ 分．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮＯ５の正確な計算質量＝４６７．２）。
【０３７８】
市販のまたは注文製造エポキシドを使用して、実施例２２１に記載の方法と類似の方法で、下記の化合物を調製した。
【０３７９】
【表４４】
2004524286.tif 000152
【０３８０】
【表４５】
2004524286.tif 000153
【０３８１】
【表４６】
2004524286.tif 000154
【０３８２】
【表４７】
2004524286.tif 000155
【０３８３】
【表４８】
2004524286.tif 000156
【０３８４】
【表４９】
2004524286.tif 000157
【０３８５】
【表５０】
2004524286.tif 000158
【０３８６】
実施例２５５
エポキシドを用いたクロマン−２−メチルアミンの反応
【０３８７】
【化１１２】
2004524286.tif 000159
【０３８８】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、６−（Ｒ）−クロマン−２−メチルアミン（実施例１０または１３）およびエポキシド（市販されているか、または実施例１５〜１９について記載したようにカスタム調製した）の溶液を、ジオキサン中に０．５Ｍ溶液として新しく調製した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、所望のアミン溶液（２００μＬ、０．１ミリモル）、所望のエポキシド溶液（２００μＬ、０．１ミリモル）および５００μＬのジオキサンならびに１００μＬの水を加えた。反応ブロックをゴムのガスケットで密閉し、そして挟み、次いで８０℃で回転により混合しながら７２時間加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の９６ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たし、２００μＬのジオキサンで２回洗浄した。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はＬＣ／ＭＳにより純度および正しい同一性について分析した。
【０３８９】
実施例２５６
ｔ−ブチルエステルの加水分解
【０３９０】
【化１１３】
2004524286.tif 000160
【０３９１】
実施例２５５の手順により得た各生成物（ここでＲ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）に、メチレンクロライド（５００μＬ）およびトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加えた。これらの溶液を含む９６−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートを、プレートヒート−シーラー（ｐｌａｔｅ ｈｅａｔ−ｓｅａｌｅｒ：マーシュ バイオ プロダクツ（Ｍａｒｓｈ Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ロチェスター、ニューヨーク）を使用することによりポリプロピレン密閉フィルムで密閉した。マイクロタイタープレートを軌道シェーカー上に配置し、そしてプレートを室温で２４時間、穏やかな振盪に供した。加水分解の進行はＬＣ／ＭＳにより監視した。次いで溶媒は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用することにより除去した。次いでメタノール（１ｍＬ）を各ウェルに加え、そして溶媒を再度、真空下で除去して、生成物からトリフルオロ酢酸が完全に除去されたことを確認した。生成物はＬＣ／ＭＳにより純度および正しい同一性について分析した。
【０３９２】
実施例２５５および２５６の手順を使用し、そして適当な出発材料に代えて、以下の化合物を調製し、そして同様の様式で特性決定し、そして表２０に掲げる。
【０３９３】
【表５１】
2004524286.tif 000161
【０３９４】
実施例２６３〜２６４
特定の化合物に関して、実施例２５５〜２５６の調製工程を同じ手順を使用してより大きな規模（０．７ミリモル）で反復し、そして生成物を調製用の逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８１５０ｍｍ×２０ｍｍカラムを、１５ｍＬ／分で９０％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂの勾配溶出で使用した。溶媒Ａは０．０２％トリフルオロ酢酸を含有する水であった。溶媒Ｂは０．０２％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルであった。）により精製した。このようにして以下の実施例２６３〜２６６の化合物を得た。
【０３９５】
実施例２６３
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸の調製
【０３９６】
【化１１４】
2004524286.tif 000162
【０３９７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．７０−７．３０（ｍ，８Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋，保持時間 ＝２．３０分．Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５に関して計算した正確な質量＝３８５．１９）。
【０３９８】
実施例２６４
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸の調製
【０３９９】
【化１１５】
2004524286.tif 000163
【０４００】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．６５−７．００（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋，保持時間＝２．４１分．Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮＯ５について計算した正確な質量＝４１９．１５）。
【０４０１】
実施例２６５
３−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］プロパン酸の調製
【０４０２】
【化１１６】
2004524286.tif 000164
【０４０３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．６０−７．１０（ｍ，７Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ＋，保持時間＝２．３４分．Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ５について計算した正確な質量＝４０３．１８）。
【０４０４】
さらなる例を実施例２６３〜２６５の様式で調製そして特性決定し、そして表２１に掲げる。
【０４０５】
【表５２】
2004524286.tif 000165
【０４０６】
実施例２７１〜２７５
ｉｎ ｓｉｔｕシリル化を介した平行合成法
【０４０７】
【化１１７】
2004524286.tif 000166
【０４０８】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、６−カルボキシメチル（または６−カルボキシエチル）−クロマン−２−メチルアミン ｎ＝０、１）（実施例１０および１３）、およびエポキシド（市販されているか、または実施例１５〜１９について記載したようにカスタム調製した）の０．５Ｍの新しいジオキサン溶液を調製した。各アミンの０．５Ｍ溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ、１００μＬ、０．６ミリモル）を０．１ミリモルのアミン毎に加え（６当量）、混合物を室温で１時間撹拌した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、上記混合物の溶液（３００μＬ、０．１ミリモルのクロマン−２−メチルアミンおよび０．６ミリモルのＭＳＴＦＡを含む）、所望のエポキシドの溶液（２００μＬ、０．１ミリモル）および３００μＬのジオキサンを加えた。反応ブロックをゴム製のガスケットで密閉し、そして固定し、次いで８０℃で７２時間、回転により混合しながら加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、８００μｌのメタノール（５％酢酸を含む）を各ウェルに加えた。３０分間撹拌した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の９６−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たした。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はＬＣ／ＭＳにより純度および正しい同一性について分析した。この方法により調製し、そして特性決定した実施例２７１〜２７５を表２２に掲げる。
【０４０９】
【表５３】
2004524286.tif 000167
【０４１０】
実施例２７６〜２８６
ｉｎ ｓｉｔｕ加水分解による平行合成
【０４１１】
【化１１８】
2004524286.tif 000168
【０４１２】
以下の溶液を使用前に調製した。
１．０．５Ｍ ６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−（Ｒ）−クロマン−２−メチルアミン溶液（ジオキサン中）
２．０．５Ｍ エポキシド溶液（ジオキサン中）
３．２Ｍ 水酸化リチウム溶液（３：１のメタノールおよび水中）
（ａ）エポキシドを用いたクロマンアミンの縮合
８ｍＬのネジ式のフタ付きバイアルに、２００μｌの６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−（Ｒ）−クロマン−２−メチルアミン溶液（０．０１ミリモル）および２００μｌのエポキシド溶液（０．０１ミリモル）を分散した。次いでジオキサン（５００μＬ）および水（１００μＬ）を各ウェルに加え、そして混合物を８０℃で２日間、軌道振盪により混合しながら加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒は多サンプルエバポレーター（ジーンバック（ＧｅｎｅＶａｃ））を使用して減圧下で除去した。
（ｂ）メチルエステルの加水分解
前述の手順（ａ）から得た残渣を、１ｍＬの２Ｍ 水酸化リチウム溶液中（メタノールおよび水、３：１中）で６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、２Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を各ウェルにゆっくり加えた。沈殿がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下で除去した（ジーンバック）。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、そして調製用の逆相ＨＰＬＣにより溶出液として０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水性ＭｅＣＮを使用して精製した。
【０４１３】
上記手順を使用して、実施例２７６〜２８６を調製し、そして表２３に掲げる。
【０４１４】
【表５４】
2004524286.tif 000169
【０４１５】
【表５５】
2004524286.tif 000170
【０４１６】
実施例２８７
４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート メタンスルホネート
【０４１７】
【化１１９】
2004524286.tif 000171
【０４１８】
５００ｍＬを３首丸底フラスコ中でＫ２ＣＯ３（３７．３ｇ、２７０ミリモル、３．８当量）を１２０ｍＬの水に溶解した。（２Ｓ）−１−（ベンジル｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−フェノキシ−２−プロパノールヒドロブロミド（実施例８６、４０ｇ、１８０ミリモル、１．０当量）を次いで加えた。生じた懸濁液に１３０ｍＬのイソプロパノール、ｐ−カルボメトキシフェニルボロン酸（２０．５ｇ、１１４ミリモル、１．６当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（３．７７ｇ、１．７８ミリモル、０．０２５当量）を加えた。生じた懸濁液を４時間、加熱還流し、４０℃に冷却し、そして１５９ｍＬの酢酸エチルを加えた。この懸濁液を５０℃に加熱し、そして濾過し、そして１００ｍＬの暖かい（５５℃）酢酸エチルで洗浄した。濾液が２相に分離した。水性相を分離し、そして有機相を１リットルの３首丸底フラスコに移し、これに３００ｍＬの酢酸エチル、１０％Ｐｄ−Ｃ（７．２ｇ、０．８９ミリモル、０．０５当量）およびギ酸ナトリウム（１４．４ｇ、２１１ミリモル、３．０当量）溶液（８０ｍＬの水中）を加えた。生成した懸濁液を６時間還流した。メタンスルホン酸（２８ｇ、１４６ミリモル、４．１当量）を反応に５０℃以上の温度で加えた。生成した懸濁液を濾過し；有機濾液を分離し、そして６０ｍＬの水で洗浄した。有機物を元の容量の半分に蒸留し、冷却し、そしてメチル４−［（２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゾエート メタンスルホネートを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。乾燥した白色結晶生成物（１５．５ｇ、８０％収率）をさらに精製することなく使用した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＨＳＯ３ＣＨ３），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（Ｅｌ）： ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
【０４１９】
本発明の化合物はベータ３−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはベータ３−アドレナリン受容体が媒介する状態をもたらす選択的ベータ３−アドレナリン受容体アゴニストである。したがって本発明の態様は、糖尿病；耐糖能障害および空腹時血糖障害のような前糖尿病状態におけるインスリン耐性；肥満；過敏症腸症候群および腸管過剰運動障害、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎のような胃腸障害；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎および胃腸潰瘍を含む腸管の潰瘍；ならびに咳きおよび喘息のような神経性の炎症、および鬱のようなベータ３−受容体が媒介する状態を処置するために、本発明の化合物をヒトまたは動物に投与することである。本発明の化合物は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低および高密度リポタンパク質レベルの状態、アテローム硬化症的疾患および心血管疾患および関連状態の処置にも効果的であると考えられている。さらに本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害の処置、ならびに前立腺疾患の処置に、および局所的な抗炎症剤として効果的であると考えられる。
【０４２０】
したがって本発明の化合物は治療薬として価値があると期待される。本発明の態様には、哺乳動物のベータ３−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するために効果的な量の化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【０４２１】
本発明の態様は哺乳動物のベータ３−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するのに効果的な量の式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【０４２２】
ベータ３−アドレナリン受容体アゴニストとしての本発明の化合物の特異性は、ベータ３−アドレナリン受容体に対する化合物の親和性を評価し、そしてその活性を、活性を見いだすための種々の受容体の親和性と比較することにより容易に決定することができる。これは標準的で、しかも周知な手順により決定することができる。例えばベータ３−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置に有用なベータ３−アドレナリン受容体アゴニストとして本発明の用途は、以下の手順により示すことができる。
【０４２３】
実施例２８９
化合物の生物学的評価
化合物の用途は以下の手順により示すことができる。完全長のヒト ベータ３−アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｅｍｏｒｉｎｅ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．：ヒト ベータ３−アドレナリン受容体の分子的特性決定（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ−３−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ），Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントン ＤＣ）２４５：１１１８−１１２１，１９８９）を以下の手順に使用する。細胞系を９０％ Ｆ１２ 栄養混合物（ＨＡＭ）、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌ ペニシリンＧナトリウム、１００ｍｇ／ｍｌ 硫酸スシレプトマイシンおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で３７℃にて、９５％空気および５％ＣＯ２で成長させる。トランスフェクトした細胞系をＧ−４１８（８００μｇ／ｍｌ）で維持する。
【０４２４】
アゴニスト活性を試験するために、細胞を試験化合物に暴露し、そして次にｃＡＭＰ生産についてアッセイする。ＣＨＯ細胞（１００μｌ）を９６−ウェルプレート（＃３５９６、コスター（Ｃｏｓｔｅｒ）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）に５×１０４細胞／ウェルでまいて翌日、７０％の集密度となる。３７℃で一晩インキューベーションした後、培地を取り出し、そして細胞はＫＲＰバッファー（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５．１ｍＭ ＫＣｌ、０．６ｍＭ ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、０．８ｍＭ ＣａＣｌ２．Ｈ２Ｏ、１２．５μＭ リン酸バッファー、２０μＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４）＋０．２μＭ ＩＢＭＸ（１００μｌ／ウェル）、＋１％ ＤＭＳＯ、＋／−試験化合物（１０μＭ ＤＭＳＯストック）を用いて３７℃で３０分間試験する。試験化合物は１０μＭ〜３ｎＭで３倍の連続希釈を用いてアッセイする。対照アゴニストであるイソプロテレノール（１．１ｍＭのアスコルベート中の１０ｍＭ ストック）を１μＭから始まる３倍希釈によりアッセイする。試験化合物との３０分のインキューベーション後、バッファー／化合物混合物を取り出す。細胞を溶解し、そしてｃＡＭＰレベルをｃＡＭＰシンチレーション近位アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ：ＳＰＡ）スクリーニングアッセイ系（＃ＲＰＡ ５５９、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、アーリントンハイツ、イリノイ州）を使用して測定する。次いでｃＡＭＰ値をプロットして試験した各化合物のＥＣ５０を確認する。
【０４２５】
上記の手順を利用する試験では、本発明の化合物が以下の表２４にまとめるレベルのベータ３−アドレナリン作用性アゴニスト活性を有することが分かった。
【０４２６】
【表５６】
2004524286.tif 000172
【０４２７】
【表５７】
2004524286.tif 000173
【０４２８】
【表５８】
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【０４２９】
【表５９】
2004524286.tif 000175
【０４３０】
化合物の受容体部位の阻害を評価するために知られている上記および他の標準的な研究用の技法に基づき、標準的な毒性試験により、そして哺乳動物において上記のベータ３−受容体が媒介する状態の処置を決定するための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの結果をこれらの状態を処置するために使用されている既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の効果的な投薬用量は、各々の望ましい適応症を処置するために容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において、投与すべき有効成分の量は、使用する特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置期間、処置する患者の年齢および性別、および処置する状態の性質および程度などを考慮して従い広く変動することができる。
【０４３１】
投与する有効成分の総量は、一般的に１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重となるだろう。単位投薬用量は約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含むことができ、そして１日あたり１回以上投与することができる。もちろん、各患者について特別な初期および継続投薬処方は担当医師により決定される状態の性質および重篤度に従い変動する。
【０４３２】
本発明の化合物は、適当に配合された医薬組成物で必要な患者に投与することにより所望する薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定のベータ３−アドレナリン受容体が媒介する状態または疾患について処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。したがって本発明は、医薬的に許容されるキャリアーおよび医薬的に効果的な量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物を含む。医薬的に許容されるキャリアーはキャリアーに起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の効果的活性と矛盾しない濃度で患者に比較的非毒性で、しかも無害な任意のキャリアーである。医薬的に効果的な化合物の量は、処置する特定の状態に影響を及ぼすまたは発揮する量である。式Ｉの化合物は医薬的に許容されるキャリアーを用いて、例えば即効性および徐放性の調製物、経口、非経口、局所的等を含む効果的な都合が良い単位投薬剤形を使用して投与することができる。
【０４３３】
経口投与について、化合物は例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト（ｍｅｌｔ）、粉末、溶液、懸濁液または乳液のような固体または液体調製物に製剤されることができ、そして医薬組成物の製造に関して当該技術分野で知られている方法に従い調製することができる。固体の単位投薬剤形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、シュクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性な充填剤を含む通例の硬質−または軟質−殻のゼラチン型であり得るカプセルでよい。
【０４３４】
別の態様では、本発明の化合物はラクトース、シュクロースおよびコーンスターチのような通例の錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアガムのような投与後に錠剤の分解および溶解を助ける崩壊剤；例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛のような錠剤造粒の流れを向上させ、そして錠剤ダイおよびパンチの表面に錠剤材料が付着することを防止することを意図する潤滑剤；色素；着色剤；および錠剤の美的品質を強化し、そして患者が錠剤を受け入れ易くするための風味剤と組み合わせて用いて製剤することができる。経口の液体剤形に適当な賦形剤には、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を、さらなる医薬的に許容される表面活性剤、沈殿防止剤または乳剤を用いて、または用いずに含む。
【０４３５】
分散性の粉末および粒子は、水性懸濁液の調製に適当である。それらは分散または湿潤剤、沈殿防止剤および１以上の保存剤との混合物中に有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤はすでに上に挙げたものに例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、上記の風味および着色剤も存在してよい。
【０４３６】
本発明の医薬組成物は、水中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）型の乳液でもよい。油相は流動パラフィンのような植物油または植物油の混合物でもよい。適当な乳化剤は（１）アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような自然に存在するゴム、（２）大豆およびレシチンのような自然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、および（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、であることができる。乳液はまた甘味剤および風味剤を含んでもよい。
【０４３７】
油性懸濁液は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油中に；または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液は例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。懸濁液はまた１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート；１以上の着色剤；１以上の風味剤；およびシュクロースまたはサッカリンのような１以上の甘味剤も含んでよい。
【０４３８】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュクロースのような甘味剤を用いて配合することができる。そのような製剤には粘滑剤および保存剤、風味および着色剤を含んでもよい。
【０４３９】
本発明の化合物は経口的、すなわち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に、医薬的に許容されるキャリアーを含む生理学的に許容された希釈剤中の化合物の注入可能な投薬用量として投与してもよく、医薬的に許容されるキャリアーは滅菌された液体、あるいは水、塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液；エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルまたはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌された液体または液体の混合物でよく、さらにセッケンまたは界面活性剤のような医薬的に許容される表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の医薬用の補助剤を加えても加えなくてもよい。
【０４４０】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の具体的例は、石油、鉱物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油および鉱物油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当なセッケンには脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、そして適当な界面活性剤にはカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェートおよびスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；および両イオン性表面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０４４１】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％〜約２５重量％の有効成分を含むことができる。保存剤およびバッファーも有利に使用することができる。注入部位での刺激を最小、または排除するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性の表面活性剤を含むことができる。そのような製剤中の表面活性剤の量は、約５％〜約１５重量％の範囲である。表面活性剤は上記ＨＬＢを有する単一成分であるり得るか、または所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であることができる。
【０４４２】
非経口製剤に使用する表面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【０４４３】
医薬組成物は滅菌された注入可能な水性懸濁液の状態でもよい。そのような懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを使用して既知の方法に従い配合することができ；分散剤または湿潤剤はレシチンのような自然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでよい。
【０４４４】
滅菌された注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。例示することができる希釈剤または溶媒は、例えば水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌された固定油は溶媒または沈殿防止媒質として通常使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の固定油を使用することができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸も注入可能な調製物に使用することができる。
【０４４５】
本発明の組成物は薬剤を直腸投与するための座薬状態で投与してもよい。これらの組成物は薬剤を、常温で固体であるが直腸内温度では液体である適当な非−刺激性の補形剤と混合することにより調製でき、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する。そのような材料はたとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０４４６】
本発明の方法に使用する他の製剤は、経皮送達デバイス（パッチ）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の制御された量の連続的または断続的な注入を提供することができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は当該技術分野では周知である（例えば引用により本明細書に編入する米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照にされたい）。そのようなパッチは連続性、拍動性、または薬剤送達の需要に応じて構成することができる。
【０４４７】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要かもしれない。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構造および使用は、当該技術分野では周知である。例えば薬剤を脳に直接投与するための直接的技術には通常、血液脳関門をバイパスするために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを配置することを含む。薬剤を身体の特別な解剖学的領域に輸送するために使用する１つのそのような移植可能な送達系は、引用により本明細書に編入する米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０４４８】
本発明の組成物は、一般にはキャリアーまたは希釈剤と呼ばれる他の通例の医薬的に許容される打錠材料も、必要または所望により含んでよい。本発明の任意の組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤または他の適当な保存剤の添加により保存することができる。適当な剤形にそのような組成物を調製するための通例の手順を利用することができる。
【０４４９】
本発明の化合物は単独の薬剤として、または組み合わせが許容できない副作用を引き起こさなければ１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗−肥満または他の適応症剤等、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０４５０】
式１の化合物は、遊離塩基の状態または組成物で、研究および診断に、あるいは分析用の参照標準等としても利用することができる。したがって本発明は不活性なキャリアーおよび効果的な量の式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくはエステルを含んで成る組成物を含む。不活性キャリアーは、運ばれる化合物と相互反応せず、しかも支持体、輸送手段、嵩、追跡可能な材料等を運ばれる化合物に貸す任意の材料である。化合物の効果的な量は、行う特定の手法に影響を及ぼすか、または発揮する量である。
【０４５１】
以下の実施例は本明細書に記載した発明を具体的に説明するために提示し、どのようにも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０４５２】
実施例２９０
式Ｉの化合物                  ４０ｍｇ
澱粉                         １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム       １ｍｇ
から調製するカプセル規格
成分をブレンドし、適当なメッシュの篩に通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４５３】
実施例２９１
式Ｉの化合物                  ２５ｍｇ
セルロース、微晶質           ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素        １０ｍｇ
ステアリン酸                 ５．０ｍｇ
から調製する錠剤
材料を混合し、そして打錠して錠剤を形成する。
【国際公開パンフレット】
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2004524286.tif 000187
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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