(57)【要約】置換されたN-オキシドアントラニルアミド誘導体、その製造及び持続性血管新生によって引き起こされる疾病の治療のための利用が記載される。本発明による化合物は、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、動脈硬化、神経組織の傷害、の場合に、及びバルーン・カテーテル治療後、又は血管補綴又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、の使用後の血管の再閉塞阻止、のために、及び瘢痕を残さない治癒のために、老人角化症及び接触皮膚炎で、免疫抑制剤として、利用できる。本発明による化合物は、また、リンパ管新生の場合にVEGFR-3阻害物質として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ：
【化１】
2004528378.tif 000019
〔ここで
Aは、基-N(R7)-を表し、
Wは、酸素、イオウ、2つの水素原子又は基-N(R8)-を表し、
Zは、結合、基-N(R10)- 又は=N-、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又は下記の基：
【化２】
2004528378.tif 000020
を表し、
m, n 及びoは0〜3を表し、
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfは、互いに独立に、水素、フッ素、C1-C4アルキル又は基-N(R11)-、を表し、そして／又は、Ra及び／又はRbはRc及び／又はRdと共に結合を形成し、あるいはRcはRe及び／又はRfと共に結合を形成し、あるいは2つまでのRa〜Rf基が3つまでのC原子を有するブリッジを閉じてR1を形成するか、又はR7を形成することができ、
Xは、C1-C6アルキルを表し、
R1は、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されている、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されているC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されているアリール又はヘタリールを表し；
R2は、置換されないアリール、又は場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18又は-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dは、窒素原子又は基C-R3を表し、
Eは、窒素原子又は基C-R4を表し、
Fは、窒素原子又は基C-R5を表し、
Gは、窒素原子又は基C-R6を表し、ここで
R3, R4, R5, 及びR6は、水素、ハロゲン、又は置換されない又は場合によっては1つ以上の場所でハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、又はC1-C6カルボキシアルキル、を表し、
R7は、水素又はC1-C6アルキルを表し、あるいはZからのRa〜Rfと共に3までの環員を有するブリッジを形成し又はR1を形成し、
R8, R9, R10, 及びR11は、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13は、水素又はC1-C6アルキルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14は、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
R16とR17は、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6アシルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18は、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0-5を表す〕により表わされる式Ｉの化合物、あるいはその異性体及び塩、という一般化学式の化合物。
【請求項２】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されたアリール又はヘタリールを表し；
R2が、置換されないヘタリール、又は場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18又は-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
R7が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13が、水素又はC1-C6アルキルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14が、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
R16とR17が、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6アシルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18が、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、請求項1に記載の式Ｉの化合物、あるいはその異性体及び塩。
【請求項３】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されたフェニル又はヘタリールを表し；
R2が、置換されないヘタリール、あるいは、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18もしくは-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
R7が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13が、水素もしくはC1-C6アルキルを表し、又は、別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14が、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
R16とR17が、水素、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6アシルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18が、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、請求項1又は2に記載の一般式Ｉの化合物あるいはその異性体及び塩。
【請求項４】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されたフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、又は次の基：
【化３】
2004528378.tif 000021
を表わし、
R2が、置換されないヘタリール、又は、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18もしくは-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
R7が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13が、水素もしくはC1-C6アルキルを表し、又は、別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14が、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
R16とR17が、水素、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルを表し、又は、別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18が、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物あるいはその異性体及び塩。
【請求項５】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合を表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=Oで置換されたフェニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、又は次の基：
【化４】
2004528378.tif 000022
を表わし、
R2が、置換されないピリジル、又は、場合によっては1つ以上の場所でハロゲンで置換されたピリジルを表し、前記ピリジルは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
R7が、水素を表し、
R9が、水素を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物、あるいはその異性体及び塩。
【請求項６】
請求項1〜5の少なくともいずれか1項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項７】
乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、動脈硬化、神経組織の傷害、バルーン・カテーテル治療後又は血管補綴又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、の使用後の血管の再閉塞阻止、の場合に使用される、及び瘢痕を残さない治癒のために、老人角化症で、及び接触皮膚炎で、免疫抑制剤として使用されることを特徴とする請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
適当な調剤物質（formulation substances）及び賦形剤（vehicle）を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物及び請求項6又は7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
チロシン・キナーゼKDR及びFLTの阻害物質としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
経腸的（enteral）、非経口的及び経口的に投与される製薬調製物の形態での請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、動脈硬化、神経組織の傷害、の場合における、及びバルーン・カテーテル治療後、又は血管補綴又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、の使用後の血管の再閉塞阻止、のための、及び瘢痕を残さない治癒のために老人角化症で及び接触皮膚炎での免疫抑制剤としての、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
リンパ管新生（lymphangiogenesis）のVEGFRキナーゼ3阻害物質としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換N-オキシドアントラニルアミド誘導体、その製造及び持続性の血管新生によって引き起こされる疾病を治療するための医薬組成物としてのその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続性の血管新生は、いろいろな疾病、例えば、乾癬；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、及び動脈硬化、などの原因になったり、それらの疾病の悪化を生じたりする。
【０００３】
持続性の血管新生は、VEGF因子によって、そのレセプターを介して誘発される。VEGFがこの作用を及ぼすためにはVEGFがレセプターに結合し、チロシンのリン酸化が誘発される必要がある。
VEGFレセプター（VEGF＝血管内皮増殖因子）を直接又は関節的に阻害することによって、これらの疾病やVGEFによって誘発されるその他の病理的な血管新生や血管透過性症状、例えば、腫瘍での血管新生、を治療することができる。例えば、腫瘍の増殖は可溶レセプター及びVEGFに対する抗体によって阻害できることが知られている。
【０００４】
乾癬；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、及び動脈硬化、神経組織の傷害、などを治療するため、及びバルーン・カテーテル治療後、血管補綴で又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、を使用した後の血管の再閉塞を阻止するための製薬物質として用いられるアントラニル酸アミドは、WO 00/27819から公知である。
【０００５】
この公知の化合物は、一般に上記の適応症で有効であるが、その有効性には一般に肝臓の代謝酵素（チトクロムP450同位酵素）に対する阻害の可能性が伴っている。これは望ましくない製薬物質の相互作用の危険を含み、したがって、この薬剤の適合性を低下させる。
したがって、一方においては、もっと効力の高い化合物が望まれると同時に、他方においては、毒物学的にもっと無害な化合物、特にもっと適合性が高い化合物、が望まれている。
【０００６】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004528378.tif 000002
【０００７】
〔ここで
Aは、基-N(R7)-を表し、
Wは、酸素、イオウ、2つの水素原子又は基-N(R8)-を表し、
Zは、結合、基-N(R10)- 又は=N-、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又は基：
【０００８】
【化２】
2004528378.tif 000003
【０００９】
を表し、
m, n 及びoは0〜3を表し、
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfは、互いに独立に、水素、フッ素、C1-C4アルキル又は基-N(R11)-、を表し、そして／又はRa及び／又はRbはRc及び／又はRdと共に結合を形成し、あるいはRcはRe及び／又はRfと共に結合を形成し、又は2つまでのRa〜Rf基が3つまでのC原子を有するブリッジを閉じてR1を形成するか、又はR7を形成することができ、
Xは、C1-C6アルキルを表し、
【００１０】
R1は、場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されている、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されているC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されているアリール又はヘタリールを表し；
【００１１】
R2は、置換されないアリール、又は場合によっては1つ以上の場所で同じように又は異なる仕方で、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18又は-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dは、窒素原子又は基C-R3を表し、
Eは、窒素原子又は基C-R4を表し、
Fは、窒素原子又は基C-R5を表し、
Gは、窒素原子又は基C-R6を表し、ここで
【００１２】
R3, R4, R5, 及びR6は、水素、ハロゲン、又は置換されないもしくは場合によっては1つ以上の場所でハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、又はC1-C6カルボキシアルキル、を表し、
R7は、水素又はC1-C6アルキルを表し、あるいはZからのRa〜Rfと共に3までの環員を有するブリッジを形成し又はR1を形成し、
R8, R9, R10, 及びR11は、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13は、水素又はC1-C6アルキルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14は、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
【００１３】
R15は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
R16とR17は、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6アシルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18は、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、かつ
u, v, w 及びpは、0-5を表す〕ならびにその異性体及び塩、
で表わされる一般化学式の化合物が上記の問題を解決することが見出された。
【００１４】
本発明による化合物はチロシンのリン酸化を妨げ、又は持続性の血管新生を、したがって、腫瘍の成長と増殖を阻止し、それにより特にチトクロムP450のアイソフォーム（2C9と2C19）の阻害が弱くなるということが注目される。したがって、本発明による化合物を用いた薬剤治療は、これらのアイソフォームで分解される同時投与される製薬物質に関してリスクなしに行うことができる。
【００１５】
R7がR1にブリッジを形成する場合、複素環式化合物が生じ、それにR1が融合された形になる。例として、次のようなものがあげられる：
【化３】
2004528378.tif 000004
【００１６】
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfが、互いに独立に、水素、又はC1-C4アルキルを表す場合、Zはそれによってアルキル鎖を形成する。
Ra及び／又はRbがRc及び／又はRdと結合を形成し、あるいはRc及び／又はRdがRe及び／又はRfと結合を形成する場合、Zはアルケニル又はアルキニル鎖を表す。
Ra〜Rfがそれ自体でブリッジを形成する場合、Zはシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を表す。
2つまでのRa〜Rf基が3つまでのC原子を有するブリッジを形成してR1を形成する場合、ZはR1と合わせてベンゾ縮合（benzocondensed）又はヘタリール縮合（hetaryl-condensed）(Ar)シクロアルキルである。例えば、次のものがあげられる：
【００１７】
【化４】
2004528378.tif 000005
【００１８】
Ra〜Rf基の1つがブリッジを閉じてR7を形成する場合、窒素複素環式化合物が形成され、それはある基によってR1から分離できる。例えば、次のようなものがあげられる：
【化５】
2004528378.tif 000006
【００１９】
アルキルは、どの場合にも、直鎖又は枝分かれしたアルキル基と定義される、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、又はドデシル、などである。
アルコキシは、どの場合にも、直鎖又は枝分かれしたアルコキシ基と定義される、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、又はドデシルオキシ、などである。
【００２０】
シクロアルキルは、単環式アルキル・リングと定義される、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、などであるが、二環式リング又は三環式リング、例えば、アダマンタニル、なども含まれる。
シクロアルケニルは、どの場合にも、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、又はシクロデセニル、と定義され、結合は二重結合にも単結合にも行われる。
【００２１】
ハロゲンは、各場合において、フッ素、塩素、臭素、又は沃素と定義される。
アルケニルは、各場合において、直鎖又は枝分かれした、2〜6個の、好ましくは2〜4個の、C原子を含むアルケニル基と定義される。例えば、次のような基があげられる：ビニル、プロペン-1-yl、プロペン-2-yl、ブテ-1-en-1-yl、ブテ-1-en-2-yl、ブテ-2-en-1-yl、ブテ-2-en-2-yl、2-メチル-プロペ-2-en-1-yl、2-メチル-プロペ-1-en-1-yl、ブテ-1-en-3-yl、ブテ-3-en-1-yl、及びアリル。
アリール基は、各場合において、6〜12個の炭素原子を有する、例えば、ナフチル、ビフェニル、及び特にフェニル、などである。
【００２２】
ヘタリール基は、各場合において、3〜16個の環原子を含み、炭素の代わりに1つ以上の、同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、又は硫黄など、をリング内に含み、単環式、二環式又は三環式であり、さらに各場合においてベンゾ縮合（benzocondense）することができる。
例えば、次のようなものがあげられる：
【００２３】
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、など、及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、など；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、など、及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル、イソキノリル、など；アゾシニル、インドリジニル、ベンツイミダゾリル、プリニル、など、及びそれらのベンゾ誘導体；又は、シンノリニル、フタラジニル、キアゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、など。
【００２４】
アリール基及びヘタリール基は、各場合において、1, 2, 又は3位置で、同じ又は異なる仕方で、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、又は1つ以上の位置でハロゲンで置換されたC1-C4アルキル、で置換されても良いが、その場合ヘタリール基R2は少なくとも1つのニトリル基を含まなければならない。
芳香族ヘタリレンからのN-オキシドは、環（単数又は複数）に少なくとも1つの窒素原子を有し、その窒素原子が酸化されているN-オキシドと定義される。
【００２５】
リング（単数又は複数）にいくつかの窒素原子が含まれている場合、リング（単数又は複数）に含まれる1つの窒素原子、リング（単数又は複数）に含まれるいくつかの窒素原子、又はリング（単数又は複数）に含まれるすべての窒素原子、が酸化されてN-オキシドが形成される。
例えば、次のようなN-オキシドがあげられる：
【００２６】
【化６】
2004528378.tif 000007
【００２７】
酸性の基が含まれている場合、有機及び無機の塩基との生理的に適合する塩が塩として適当である、例えば、容易に可溶なアルカリ塩とアルカリ土類塩、ならびにN-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノルアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、tris-ヒドロキシ-メチル-アミノ-メタン、アミノプロパンジオール、Sovakベース、及び1-アミノ-2,3,4-ブタントリオール、などである。
塩基性の基が含まれている場合、有機及び無機の酸との生理的に適合する塩が塩として適当である、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、などである。
本発明による一般式Ｉの化合物は、また、可能な互変異性形態を含み、E-異性体やZ-異性体、又は、キラル中心が存在する場合、ラセミ化合物及び鏡像異性体を含む。
【００２８】
一般式Ｉの化合物であって、
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されたアリール又はヘタリールを表し；
【００２９】
R2が、置換されないアリール、又は場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18又は-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
【００３０】
R7は、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9は、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13は、水素又はC1-C6アルキルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14は、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
【００３１】
R16とR17は、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6アシルを表し、あるいは別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18は、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19は、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、化合物、あるいはそれらの異性体及び塩、が特に有効であることが判明した。
【００３２】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
【００３３】
R1が、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14もしくは-R14で置換されたフェニル又はヘタリールを表し；
【００３４】
R2が、置換されないヘタリール、又は場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18もしくは-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
【００３５】
R7が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13が、水素もしくはC1-C6アルキルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができるリングを形成し、
R14が、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
【００３６】
R16とR17が、水素、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6アシルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18が、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、一般式Ｉの化合物、あるいはその異性体及び塩、
は特に有効である。
【００３７】
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、結合、又は、枝分かれしたもしくは枝分かれしないC1-C12アルキルを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
【００３８】
R1が、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換された、枝分かれした又は枝分かれしないC1-C12アルキル又はC2-C12アルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル及び／又は基-NR12R13で置換されたC3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、シアノ、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=O, -OR14, 又は-R14で置換されたフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、又は次の基：
【００３９】
【化７】
2004528378.tif 000008
【００４０】
を表わし、
R2が、置換されないヘタリール、又は場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、及び／又は基-OR18もしくは-R19で置換されたヘタリールを表し、前記ヘタリールは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
【００４１】
R7が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R9が、水素又はC1-C6アルキルを表し、
R12とR13が、水素もしくはC1-C6アルキルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R14が、基(CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15を表し、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、
【００４２】
R16とR17が、水素、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルを表し、又は別のヘテロ原子を含むことができる環を形成し、
R18が、基(CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15を表し、
R19が、アリール、ヘタリール、C1-C6アルキル、アラルキル、-CH2CN又は基NR16R17を表し、そして
u, v, w 及びpは、0〜5を表す、一般式Ｉの化合物、ならびにその異性体及び塩、
はきわめて特に有効である。
【００４３】
一般式Ｉの化合物のうち、次のようなもの、すなわち、
Aが、基-N(R7)-を表し、
Wが、酸素を表し、
Zが、あるボンドを表し、
Xが、C1-C6アルキルを表し、
R1が、場合によっては1つ以上の場所で、同じように又は異なる仕方で、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、ハロ-C1-C6アルキル、又は基=Oで置換されたフェニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、又は次の基：
【００４４】
【化８】
2004528378.tif 000009
【００４５】
R2が、置換されないピリジル、又は場合によっては1つ以上の場所でハロゲンで置換されたピリジルを表し、前記ピリジルは少なくとも1つのN-オキシド基を有し、
Dが、基C-R3を表し、
Eが、基C-R4を表し、
Fが、基C-R5を表し、
Gが、基C-R6を表し、ここでR3, R4, R5, 及びR6は、水素を表し、
R7が、水素を表し、
R9が、水素を表す、一般式Ｉの化合物、あるいはその異性体及び塩、はきわめて特に有効である。
【００４６】
化学式Ｉの化合物、ならびに生理的に適合性があるその塩、は、VEGFレセプターのリン酸化に対するその阻害活性によって製薬物質として利用できる。その作用プロフィールに基づくと、本発明による化合物は持続性の血管新生によって起こる又は進行する疾病の治療に適している。
化学式Ｉの化合物は、チロシン・キナーゼKDR及びFLTの阻害物質と同定されているので、持続性の血管新生によって引き起こされる疾病又は血管透過性の増加によって引き起こされる又は進行する疾病の治療に特に適している。
【００４７】
本発明の主題は、また、チロシン・キナーゼKDR及びFLTの阻害物質としての本発明による化合物の利用である。
本発明の主題は、また、腫瘍を治療する製薬物資又はその利用である。
【００４８】
本発明による化合物は、単独又は調合物で、乾癬、カポージ肉腫、再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、動脈硬化、神経組織の傷害、などを治療するための、及びバルーン・カテーテル治療後、血管補綴で又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、を使用した後の血管の再閉塞を阻止するための製薬物質として、瘢痕を残さない治癒のために、老人角化症で、及び接触皮膚炎で、免疫抑制剤として、利用できる。
【００４９】
神経組織の傷害を治療するとき、傷害部位での急速な瘢痕の形成を本発明による化合物で阻止することができる。すなわち、軸索が再結合する前に瘢痕が形成されるのを阻止することができる。神経化合物の再構築がそれによって容易になる。
患者の腹水の形成も本発明による化合物で抑制することができる。VEGFに誘発される浮腫も抑制することができる。
リンパ管新生はリンパ行性転移で重要な役割を演ずる（Karpanen, T. et al., Cancer Res. 2001 Mar 1, 61(5): 1786-90,  Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15;20(6): 1223-31）。
【００５０】
本発明による化合物は、また、VEGFRキナーゼ3阻害物質として優れた作用を示し、したがって、リンパ管新生の有効な阻害物質として適している。
本発明による化合物での治療で、転移のサイズの縮小だけでなく、転移の数の減少も達成される。
そのような製薬物質、その調合物及び利用、も本発明の主題である。
【００５１】
本発明は、また、乾癬、カポジ肉腫、再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病；関節炎、例えば、リューマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎臓の疾病、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、トロンビン細小血管症候群、移植拒絶及び糸球体症；線維的な疾病、例えば、肝硬変、糸球体間質細胞増殖症、動脈硬化、神経組織の傷害、などを治療するために、及びバルーン・カテーテル治療後、血管補綴で又は血管を開かせておくために機械的器具、例えばステント、を使用した後の血管の再閉塞を阻止するために、瘢痕を残さない治癒のために老人角化症で、及び接触皮膚炎で、免疫抑制剤として、使用される製薬物質を生産するための一般化学式Ｉの化合物の利用に関する。
【００５２】
患者の腹水の形成も本発明による化合物で抑制することができる。VEGFに誘発される浮腫も抑制することができる。
【００５３】
化学式Ｉの化合物を製薬物質として利用するために、それは製薬調製物の形にされ、腸管内又は非経口投与のための活性成分以外に、適当な有機又は無機の不活性製薬キャリア物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン・グリコール、etc.などを含む。製薬調製物は、固体の形、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、坐薬、カプセル、であることも、液体の形、例えば、溶液、サスペンジョン又はエマルジョン、であることもある。それらは、さらに、保存剤、安定化剤、加湿剤、又は乳化剤、などのアジュバント、浸透圧を変えるための塩、又はバッファーなども含む。
【００５４】
非経口投与には、特に注射用の溶液やサスペンジョンには、特にポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油での活性化合物の水溶液が適当である。
キャリア・システムとしては、胆汁酸の塩や動物又は植物リン脂質、などの表面活性なアジュバント、ならびにそれらの混合物、及びリポゾームやその成分、も使用できる。
経口投与には、特に錠剤、コーティングされた錠剤、又はタルクを含むカプセル、及び／又は炭化水素の賦形剤や結合剤、例えば、ラクトース、コーン・スターチ、又はポテト・スターチなど、が適当である。投与は液体の形、例えばジュース、で行うこともでき、それに場合によっては甘味料や、必要なら1つ以上の芳香剤を加えることもできる。
【００５５】
活性成分の投与量は、投与方法、患者の年齢と体重、治療する疾病のタイプと重症度、及び同様の因子によって異なる。日投与量は、0.5-1000 mg、好ましくは50-200 mg、であり、この投薬を一回の投与量で投与する事も、1日2回以上の投与量に分けることもできる。
上述の調合物及び分与の形態も本発明の主題である。
本発明による化合物の製造は、当業者に公知の方法によって行われる。例えば、化学式Ｉの化合物は次のようにして得られる。
【００５６】
a)  一般化学式IIの化合物：
【化９】
2004528378.tif 000010
【００５７】
ここで、DからGまでは一般化学式Ｉで述べたような意味を有し、Aは基  OR13を表し、ここでR13は水素、C1-4アルキル又はC1-6アシル、を表している一般化学式IIの化合物において、まずアミン基をアルキル化し、次にCOAがアミドに変換される；又はNH2基をハロゲンに変換し、Aをアミドに変換し、ハロゲンを対応するアミンに変換し、場合によっては保護基をはぎとってN-オキシドに変換する、
又は
【００５８】
b)  一般化学式III の化合物：
【化１０】
2004528378.tif 000011
【００５９】
ここで、DからGまでは一般化学式Ｉで述べたような意味を有し、Aはハロゲン又は基OR13を表し、ここでR13は水素、C1-4アルキル又はC1-6アシル、を表している一般化学式III の化合物において、COAをアミドに変換し、ニトロ基をアミンに還元した後にアルキル化し、場合によっては複素環式化合物をN-オキシドに変換する、又は
【００６０】
c)  一般化学式IVの化合物
【化１１】
2004528378.tif 000012
ここで、DからGまでは一般化学式Ｉで述べたような意味を有し、Kはヒドロキシ又はハロゲンを表し、Aはハロゲン又は基OR13を表し、ここでR13は水素、C1-4アルキル又はC1-6アシル、を表している一般化学式IVの化合物において、Kをアミンに変換し、COAをアミドに変換し、Kがヒドロキシを表している場合、それをハロゲンに変換した後、プロセスを上記のように続ける、
又は、
【００６１】
d)  一般化学式Ｖの化合物をまずアルキル化し、次に無水物をアミドに変換する。
【化１２】
2004528378.tif 000013
すべての場合に、プロセス・ステップの継起は入れ替えることができる。
アミドの形成は文献で知られている方法によって行われる。
【００６２】
アミドの形成では、対応するエステルからスタートすることができる。このエステルを、J. Org. Chem. 1995, 8414 に従ってアルミニウム・トリメチルと、又はTetr. Lett. 38, 2685, (1997) に従ってジメチル塩化アンモニウム又は溶剤、例えば、塩化メチレンと、好ましくは室温で、又はSynlett, 1997, 277, に従って溶剤、例えば、室温から沸点までの温度にある塩化メチレン又はトルエン又はそれらの混合物、の中のメチルアンモキサン（MAO）及び溶剤中の対応するアミンと、反応させる。分子が2つのエステル基を含む場合、両方を同じアミドに変換する。例えば、酸性アミンは、J. Org. Chem. 61, 4196 (1996)に従って、溶剤、例えば、トルエン又はメシチレン、内の触媒量の3,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸と反応させて水を分離除去する。
エステルの代わりにニトリルを用いる場合、類似の条件の下でアミジンが得られる。
【００６３】
しかし、アミド形成のためには、ペプチド化学から公知のすべてのプロセスが利用できる。例えば、対応する酸を非プロトン極性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、中のアミンと、ヒドロキシベンゾトリアゾールとカルボジイミド、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド、によって、又は予め形成された試薬、例えば、HATU（Chem. Comm. 1994, 201）又はBTU,によって得られる活性化された酸誘導体によって、0℃から溶剤の沸点までの間の温度で反応させることができる。アミド形成のためには、このプロセスは混合された酸無水物、酸塩化物、イミダゾール化物、又はアジ化物で用いることもできる。酸塩化物の反応では、ジメチルアセトアミドが、室温から溶剤の沸点間での温度で、好ましくは80-100℃で、溶剤として好ましい。
【００６４】
この分子にいろいろなアミド基を導入しようとする場合、例えば、最初のアミド基を生成した後に第二のエステル基を分子に導入してアミド化しなければならない、又は、一方の基がエステルとして存在し、他方の基が酸として存在する分子があり、2つの基をいろいろな方法で順次アミド化する。
チオアミドはアントラニルアミドから、Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 229,1978, に従ってジホスファジチアンとの反応によって、又はピリジンなどの溶剤中で又は全く溶剤なしで、0℃から200℃までの温度で五硫化二リンとの反応によって、得られる。
【００６５】
ニトロ基における還元は、極性溶剤中で室温又は高温で行われる。還元のための触媒としてRaneyニッケルなどの金属又はパラジウムやプラチナなどの貴金属触媒又は水酸化パラジウムなどを、場合によってはビヒクルによって、用いるのが適当である。水素の代わりに、例えば、アンモニウム・フォルメート、シクロヘキセン、又はヒドラジン、を公知の仕方で用いることもできる。スズ（II）塩化物又はチタン（III ）塩化物などの還元剤、金属水素化物錯体などを、場合によっては重金属イオンの存在下で、用いることもできる。鉄も還元剤として使用できる。反応は、例えば、酢酸などの酸又は塩化アンモニウムの存在下で、場合によっては溶剤、例えば、水、メタノール、鉄／アンモニア、etc.を加えて行われる。この変形例では、反応時間が長くなるとアミノ基のアシル化が起こる可能性がある。
【００６６】
アミノ基のアルキル化が望まれる場合、アミンをアルデヒド又はケトンによって還元的にアルキル化することができ、その場合、反応は適当な不活性溶剤、例えば、エタノール、の中で0℃から溶剤の沸点間での温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）などの還元剤の存在下で行われる。第一級アミノ基からスタートした場合、場合によっては反応は2つの異なる化合物と順次行わせることができて、誘導体の混合物が得られる［文献は、例えば、Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043］。溶剤、例えば、エタノール又はメタノール、の中で、場合によっては氷酢酸などのアジュバントを加えて、アルデヒドとアミンの反応によってまずシッフ塩基を形成し、次に還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、だけを加えるのが有利である。N-オキシドはこれらの反応条件に耐えられる。
【００６７】
アルキル化は、また、Mitsonubo変型に従って、例えば、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸エステルの存在下で反応をアルコールで行わせて達成することもできる。シカシ、アミノ基のアルキル化は、ハロゲン化物、トシル化物、メシル化物、又はトリフレート（triflate）などのアルキル化剤によって行うこともできる。溶剤としては、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジメチルホルムアミド、などの極性溶剤が適している。補助塩基、例えば、トリエチルアミン、DABCOピリジン、又は炭酸カリウムなど、を加えると有利である。
【００６８】
自由アミノ基の場合、二重アルキル化の危険があるので、イサトイン酸が有利に利用できる。水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基が溶液、例えば、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド、中に室温から溶剤の沸点までの間の温度、好ましくは60℃、であると、それをアニオンに変換し、さらにアルキル化剤と反応させることができる。
【００６９】
エーテルの開裂は、文献でよく見られるプロセスに従って行われる。この場合、分子内にいくつかの基が存在する場合でも選択的な開裂が達成できる。この場合、エーテルを、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中で-100℃から溶剤の沸点までの間の温度、好ましくは-78℃、で三臭化ボロンによって処理する。しかし、エーテルを、ジメチルホルムアミドなどの溶剤中でチオメチル化ナトリウムによって開裂することも可能である。温度は、室温と溶剤の沸点の間、好ましくは150℃、である。ベンジル・エーテルの場合、開裂は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸によっても、室温から沸点間での温度で遂行できる。
【００７０】
6員環ヘタリールの窒素のオルト又はパラ位置にあるヒドロキシル基のハロゲンへの転換は、例えば、オキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物との、場合によっては不活性溶剤の中で、溶剤又は酸ハロゲン化物の沸点までの温度での反応によって行うことができる。
【００７１】
6員複素環式芳香族化合物の窒素に関してオルト位置又はパラ位置にあるハロゲン、トシル化物、トリフレート（triflate）又はノナフレート（nonaflate）の置換は、キシレンなどの不活性溶剤又はN-メチルピロリドン又はジメチルアセトアミドなどの極性溶剤中の対応するアミンとの60-170℃という温度での反応によって遂行される。しかし、溶剤なしで加熱することも可能である。炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの補助塩基の添加又は銅及び／又は酸化銅の添加が有利になることがある。活性化されないハロゲン又はトリフレートの場合、パラジウムを触媒とするアミン部分の導入がJ. Org. Chem. 2000, 1158に従って可能である。塩基として、好ましくはナトリウム-t-ブチレートが用いられる；補助リガンドとしては、ビフェニルホスフィンが用いられる。
【００７２】
アミノ基を介する塩素、臭素、又は沃素などのハロゲンの導入は、例えば、やはりSandmeyerに従って、亜硝酸塩を、塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）と、対応する酸、塩酸又は臭化水素酸、の存在下で反応させて、又は沃化カリウムと反応させて、中間的に生ずるジアゾニウム塩によって行うことができる。
有機亜硝酸塩を用いる場合、ハロゲンを溶剤に、例えばジメチルホルムアミドに、例えば、沃化メチレン又はテトラブロモメタンを加えることによって、導入することができる。アミノ基の除去はテトラヒドロフラン中での有機亜硝酸塩との反応によって、又はジアゾ化、及びジアゾニウム塩と、例えば、リン酸との、場合によっては酸化銅（Ｉ）を加えた還元的な煮詰め（boiling down）によって達成される。
【００７３】
フッ素の導入は、例えば、ジアゾニウム・テトラフルオロボレートのBalz-Schiemann反応によって、又はJ. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62に従って、HFxピリジンの存在下でのジアゾ化、及びその後の場合によってはフッ素イオン源、例えば、テトラブチルアンモニウム・フルオライド、の存在下での煮詰めによって遂行できる。
t-ブトキシカルボニル基の開裂は、もちろん、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエタノールなどの溶剤中で、酸、例えば1 N塩酸と、室温から溶剤の沸点間での間の温度で反応を行うことによって遂行される。また、t-BOC基を強酸によって、例えば、トリフルオロ酢酸で、-20℃から沸点までの間の温度で、好ましくは室温で、開裂させることも可能である。塩化メチレンなどの溶剤は絶対に必要という訳ではないが、有利であろう。
【００７４】
アミンのアシル化は、公知の仕方で、アミド形成のところで述べたプロセスに従って、又は活性化された酸誘導体、例えば、酸塩化物や酸無水物、との、塩化メチレン、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの溶剤中での反応、場合によってはトリエチルアミンなどの塩基の存在下での反応、によって行われる。触媒量のジメチルアミノピリジンの添加が有利になる可能性がある。
【００７５】
N-酸化は、文献で知られているプロセスに従って、例えば、m-クロル過安息香酸又はマグネシウム・モノペルオキシフタレートなどの酸化剤による酸化で行うことができる。溶剤としては、例えば、塩化メチレンを0℃からその沸点までの温度で用いることができる。試薬として、中間的に生成されるジメチル-又はメチル-トリフルオロメチルジオキシラムも、アセトニトリルなどの溶剤中で0℃から溶剤の沸点間での温度で使用できる。
異性体混合物は、普通に用いられる方法に従って、例えば、結晶化、何らかの形でのクロマトグラフィー、又は塩形成、によって、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離することができる。
塩の生成は、通常の仕方で、化学式Ｉの化合物の溶液を、等価な量又は過剰な塩基又は酸、場合によっては溶液の形の塩基又は酸、と混合し沈殿を分離するか又は溶液を通常の仕方で処理することによって行われる。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は本発明による化合物の製造を説明するものであるが、特許請求される化合物の範囲はこれによって制限されない。
実施例1．
（プロセス変形例A）
【化１３】
2004528378.tif 000014
【００７７】
N-（イソキノリン-3-イル）-2-（4-ピリジルメチル）アミノ安息香酸アミド-N-オキシド
1.05 g(4 mmol)のN-(イソキノリン-3-イル)安息香酸アミドを46 mlのメタノール中で788 mg(6.4 mmol)の4-ピリジン・カルバルデヒド-N-オキシド及び0.24 mlの氷酢酸を混合し、24時間室温で攪拌する。404 mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に少しづつ加え，さらに5時間室温で攪拌する。一晩おいてから、それを50 mlの希炭酸水素ナトリウムと混合し、各50 mlの酢酸エチルで3回振るい出す。集められた有機相を水で洗浄し、乾燥、濾過し、蒸発によって濃縮する。残渣を少しの酢酸エチルで吸収的に沈殿させ吸引する。1.05 g （理論値の71%）のN-(イソキノリン-3-イル)-2-(4-ピリジルメチル)アミノ安息香酸アミド-N-オキシド、融点212.2℃、が得られる。
【００７８】
プロセス変形例B
N-（イソキノリン-3-イル）-2-（4-ピリジルメチル）アミノ安息香酸アミド-N-オキシド
212 mg（0.6 mmol）のN-（イソキノリン-3-イル）-2-（4-ピリジルメチル）アミノ安息香酸アミドを10 mlのジクロロメタン中で103 mg（0.6 mmol）のm-クロロ過安息香酸と混合し、水分を含まない環境でアルゴンの下で6時間室温で攪拌する。このバッチを15 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び共通な塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥、濾過し、蒸発によって濃縮する。残渣を、シリカ・ゲルで、塩化メチレン：エタノール＝10:1 を溶出液とするクロマトグラフィー処理する。68 mg(理論値の30%)のN-（イソキノリン-3-イル）-2-（4-ピリジルメチル）アミノ安息香酸アミド-N-オキシド、融点212.2℃、が得られる。
同様に、以下のものが生成される：
【００７９】
【表１】
2004528378.tif 000015
【００８０】
【表２】
2004528378.tif 000016
【００８１】
中間化合物の生成が記述されていない場合、それは公知であるか、又は公知の化合物と同様に、又はここで述べたプロセスと同様に生成できる。
【００８２】
下のサンプル適用例は、本発明による化合物の生物的作用と利用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されない。
テストに必要な溶液
ストック溶液
ストック溶液A:   3 mmolのATP、水中、pH 7.0 (-70℃)
ストック溶液B:   g-33P-ATP 1 mCi/100 μl
ストック溶液C:   poly-(Glu4 Tyr) 10 mg/ml、水中
【００８３】
希釈のための溶液
基質溶剤：  10 mmolのDTT、10 mmolの塩化マンガン、100 mmolの塩化マグネシウム
酵素溶液：  120 mmolのtris/HCl, pH 7.5, 10μMのナトリウム・バナジウム酸化物
【００８４】
サンプル適用例1．本発明による化合物の存在下でのKDR-及びFLT-キナーゼ活性の阻害
テーパーで点になっているマイクロタイタ・プレート（タンパク質結合なし）に、10 μlの基質ミックス（体積10 μlのATPストック溶液A+25μCiのg-33P-ATP(約2.5 μlのストック溶液B)+30 μlのpoly-(Glu4 Tyr)ストック溶液C+1.21 mlの基質溶剤）、10 μlの阻害剤溶液（希釈に対応する物質、対照として基質溶剤中3% DMSO）及び10 μlの酵素溶液（11.25 μgの酵素ストック溶液（KDR又はFLT-1キナーゼ）が4℃で1.25 mlの酵素溶液（希）に加えられる。それをよく混合し、室温で10分間インキュベートする。次に、10μlの停止溶液（250 mmolのEDTA, pH 7.0）を加え、混合し、この溶液10 μlをP81ホスフォセルロース・フィルターに移す。次に、それを数回0.1 Mリン酸で洗浄する。フィルター・ペーパーを乾燥し、Meltilexをコーティングし、マイクロベータ・カウンターで測定する。
【００８５】
IC50値は、ブランク読取値（EDTA-停止された反応）を除いた後に、リン酸塩取り込みを阻害されないときの取り込みの50%にまで阻害するために必要な阻害物質濃度から決定される。
【００８６】
【表３】
2004528378.tif 000017
【００８７】
チトクロームP450の阻害
チトクロームP450の阻害は、Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997))の論文に従って、バキュロウイルス／昆虫細胞発現されたヒト・チトクロームP450同位酵素（1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4）を用いて行われた。
結果は、次の表に示されている。
【００８８】
【表４】
2004528378.tif 000018
【００８９】
本発明による化合物の作用が既知の化合物に比べて優れていることはこの結果からはっきりと見てとることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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