(57)【要約】本発明は、粒状の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液を含む医薬製剤に関する。アレルギー性鼻炎の治療における当該製剤の方法及び使用についても記載しており、製剤を含む容器についても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒状の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液を含む医薬製剤。
【請求項２】
一つ又は複数の懸濁化剤を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
懸濁化剤が、微晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
懸濁化剤が、製剤の総重量の０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
一つ又は複数の保存剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
保存剤が、フェニルエチルアルコールからなる、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
フェニルエチルアルコールが、製剤中に、製剤の総重量の０．０５〜５％（ｖ／ｗ）の量で存在する、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
保存剤が、塩化ベンザルコニウムからなる、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項９】
塩化ベンザルコニウムが、製剤中に、製剤の総重量の０．００１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
保存剤が、フェニルエチルアルコール及び塩化ベンザルコニウムを含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
一つ又は複数の湿潤剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
湿潤剤がポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートが、製剤中に、製剤の総重量の０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
一つ又は複数の等張性調整剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
等張性調整剤が、デキストロースである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
デキストロースが、製剤中に、製剤の総重量の０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
鼻腔液と等張であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
ｐＨ５〜７に緩衝されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
塩酸を用いて緩衝されている、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物が、製剤中に、製剤の総重量の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物が、製剤中に、製剤の総重量の０．３〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が、遊離酸として存在する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製剤を含み、該医薬製剤を点鼻スプレーの形態で投与するのに適した容器。
【請求項２４】
アレルギー性鼻炎の治療又は予防に使用する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
アレルギー性鼻炎の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２６】
製薬上許容される量の請求項１〜２２の製剤を患者に投与することを含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、呼吸器系疾患の治療に使用するための水性製剤、特に点鼻投与に適した製剤に関する。
【０００２】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が、α４β１及びα４β７インテグリンの両者の新規なアンタゴニストであり、その結果有効な抗炎症効果をもたらすことが国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／１００００に最近記載された。しかし、上気道の炎症状態、特に鼻の粘膜の炎症を伴う体の異常な状態である鼻炎の治療に適した薬剤が必要とされている。
【０００３】
世界中で非常に多くの人が、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎を患っている。季節性及び通年性アレルギー性鼻炎の症状として、鼻のかゆみ、うっ血、鼻水、くしゃみ及び涙目等がある。季節性アレルギー性鼻炎は、一般に「花粉症」として知られている。季節性アレルギー性鼻炎は、一年のうち、特定の時期に空気中に存在するアレルゲン、例えば春及び夏の間の木の花粉により引き起こされる。通年性アレルギー性鼻炎は、一年中環境中に存在するアレルゲン、例えば塵ダニ、かび、白かび及びペットの鱗屑により引き起こされる。
【０００４】
有効な点鼻用医薬組成物を製造するためには、薬剤が鼻腔のあらゆる部分（標的組織）に容易に分配され、そこで薬理学的機能を発揮しなければならない。さらに、薬剤は、比較的長期間に亘り、標的組織と接触を保つべきである。薬剤がより長く標的組織と接触を保つには、鼻から粒子を除去する役目を果たす鼻孔内の力に抗することができなければならない。このような力を「粘膜繊毛クリアランス（ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）」と呼び、迅速に、例えば鼻に粒子が入ったときから１０〜３０分以内に、鼻からその粒子を除去するのに、極めて有効であると認められている。
【０００５】
点鼻組成物のその他の望ましい性質は、使用者を不快にする成分を決して含まないこと、十分な安定性及び保存性をもつこと、及び環境に有害と考えられる成分、例えばオゾン破壊物質を含まないことである。
【０００６】
このため、本発明に従い、本発明者らは：
粒状の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液、
を含む医薬製剤を提供する。
【０００７】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の懸濁化剤を含む。
【０００８】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の保存剤を含む。
【０００９】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の湿潤剤を含む。
【００１０】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の等張性調整剤（等張化剤）を含む。
【００１１】
本発明の一つの特定の態様に従い、本発明者らは：
（ｉ）　粒状の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液；
（ｉｉ）　一つ又は複数の懸濁化剤；
（ｉｉｉ）　一つ又は複数の保存剤；
（ｉｖ）　一つ又は複数の湿潤剤、
（ｖ）　一つ又は複数の等張性調整剤、
を含む医薬製剤を提供する。
【００１２】
本発明の製剤は、塩酸を用いてｐＨを適当に選択することにより安定させることができる。典型的にはｐＨ４．５〜７．５、好ましくは５．０〜６．０、特に好ましくは５．５に調節する。製剤のｐＨを調節するために使用できる製薬上許容される物質の例として、塩酸及び水酸化ナトリウム等がある。好ましくは、製剤のｐＨは、塩酸を用いて調節される。
【００１３】
水性成分は、好ましくは高品質の水、最も好ましくは純水である。
【００１４】
活性な（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸薬剤（又はその塩若しくは溶媒化合物）は、好適には２０μｍより小さく、好ましくは０．５〜１０μｍ、特に３〜５μｍ周辺、例えば２μｍの質量平均径（ｍａｓｓ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＤ）を有する。必要であれば、例えば微粉化することにより、粒径を減少することができる。好ましくは、粒子は結晶質であり、例えば、連続フローセル中で、超音波を放射しつつ、液体溶媒中の薬剤としての（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸の溶液流を、該薬剤に対する液状貧溶媒流と混合することを含む工程により製造される（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に説明されている）。
【００１５】
適当な塩の例として、生理学的に許容される塩、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩並びに（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩等がある。
【００１６】
薬剤として特に重要なのは、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸である。
【００１７】
製薬上許容される量の粒状の（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物は、製剤中に、製剤の総重量の好ましくは０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。典型的には、１００μｌの懸濁液に、１ｍｇの（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が含まれる。
【００１８】
懸濁化剤の例として、カルボキシメチルセルロース、ベエガム（ｖｅｅｇｕｍ）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコールがある。好ましくは、懸濁化剤は、微晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、最も好ましくは商標名Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１の製品（典型的には８７〜９１％の微晶性セルロース及び９〜１３％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）として使用されているものである。粒状の微晶性セルロースは、好ましくは１〜１００μｍの範囲の粒径をもつ。本発明者らは、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１が製剤にチキソトロピック性を与えることにより懸濁化剤として働き、製剤が、攪拌、振とうその他の振動を与えることにより安定した懸濁液となり得ると考えている。
【００１９】
好ましくは、懸濁化剤のチキソトロピック性は、静止状態で、高い粘性値を特徴とするゲル状の外観を確実に呈し、このとき粒状の薬剤は実質的に均一に分散して懸濁する。組成物がスプレー前の攪拌により生じる力のようなせん断力を受けたとき、製剤の粘性は、スプレー装置を通して容易に流動できて、霧中の微粒子のスプレーとして放出されるようなレベルに低下するのが好ましい。この粒子は、次に鼻腔の甲介の上にある、鼻前部（前鼻孔）、前頭洞、上顎洞、及び鼻甲介の粘膜表面に浸潤することができる。好ましいことに、一度付着すると、製剤の粘性は上昇して、ゲル状態を呈するのに十分なレベルになり、鼻腔内に存在する固有の粘膜繊毛の力によって鼻腔から除かれないようになる。
【００２０】
本発明の製剤が懸濁化剤を含む場合、この機能を達成するために適当な量で添加されることが望ましく、好ましくは懸濁化剤は、製剤中に、製剤の総重量の０．１〜５％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００２１】
安定性の目的より、本発明の製剤を、微生物の汚染及び増殖から保護するべきである。本製剤に使用できる製薬上許容される抗菌剤の例として、第四アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル第二水銀、酢酸フェニル第二水銀及びチメロサール）、アルコール性薬剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル）及びその他の抗微生物性剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール及びポリミキシンがある。
【００２２】
好ましくは、この保存剤はフェニルエチルアルコールからなり、好ましくは製剤中に、製剤の総重量の０．０５〜５％（ｖ／ｗ）、特に好ましくは０．２５％（ｖ／ｗ）の量で存在する。
【００２３】
好ましくは、保存剤は塩化ベンザルコニウムからなり、好ましくは、製剤中に、製剤の総重量の０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００２４】
より好ましくは、保存剤はフェニルエチルアルコール及び塩化ベンザルコニウムからなる。
【００２５】
懸濁化された薬剤（例えば（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物等）を含む製剤、例えば点鼻製剤は、好ましくは、製薬上許容される湿潤剤を含み、この湿潤剤は、薬剤粒子を湿らせて、組成物の水相中への薬剤粒子の分散を容易にする機能をもつ。好ましくは、使用される湿潤剤の量は、混合の間、分散物の発泡を引き起こさない量である。
【００２６】
粒子を湿潤させるのに有効であり、薬学的に許容されるあらゆる湿潤剤を使用できることが理解されるだろう。使用できる湿潤剤の例は、脂肪アルコール、エステルおよびエーテルである。好ましくは、湿潤剤は親水性の非イオン性界面活性剤、最も好ましくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（商標名Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０として供給されている）である。
【００２７】
本発明の製剤は湿潤剤を含み、望ましくはこの機能を達成するのに十分な量を添加し、好ましくは湿潤剤は、製剤中に、製剤の総重量の０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、特に０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００２８】
等張性調整剤は、体液、例えば鼻腔液との等張性を達成するために存在し、結果として多くの点鼻製剤に伴う不快感のレベルを低くする。適当な等張性調整剤の例は、塩化ナトリウム、デキストロース及び塩化カルシウムである。好ましくは、等張性調整剤はデキストロースであり、最も好ましくは無水デキストロースとして使用される。
【００２９】
ここで、本発明の製剤が等張性調整剤を含む場合、この機能を達成するのに十分な量を添加することが望ましい。好ましくは等張性調整剤は、製剤中に、製剤の総重量の０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３０】
場合によっては、コルチコステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン）又は抗ヒスタミン剤（例えばロラタジン）等のような別の粒状活性成分を製剤、特に鼻腔投与に適当なものに配合することが可能である。
【００３１】
典型的に、本発明の製剤は、１回の投与量を容量によって計量することができる適当な容器、例えば鼻用アプリケーターを備えた多数回使用の容器に入れられる。
【００３２】
本発明の製剤を鼻孔に投与するための好ましい手段は、予備圧縮ポンプの使用である。最も好ましくは、予備圧縮ポンプはＶａｌｏｉｓ ＳＡにより製造されているＶＰ７モデルである。このようなポンプは、十分な力がかかるまで製剤が放出されないように確保するので有益である。さもなければ１回投与量より少ない量が投与される可能性がある。予備圧縮ポンプのもう一つの利点は、効果的にスプレーを噴霧する限界圧力が達成されるまで製剤を放出しないので、スプレーの噴霧化が確実になることである。典型的には、ＶＰ７モデルは１６．５ｍｌの製剤を保持できる。通常、スプレー毎にこのような製剤を１００μｌ分配するため、ＶＰ７モデルは少なくとも約１２０回の定量投与を提供することができる。
【００３３】
本発明の製剤の適当な投与方法は、鼻に投与する場合、鼻腔を清浄にして通りをよくしてから患者が深く吸入することである。吸入の間、製剤を鼻孔の一方に投与し、もう一方を手で押さえておく。次いでこの手順を、もう一方の鼻孔について繰り返す。
【００３４】
好ましくは、本発明の製剤は、１回投与当たり０．１〜２０ｍｇ、最も好ましくは、１回投与当たり０．３〜１ｍｇの（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸（又はその塩若しくは溶媒化合物）を含む。
【００３５】
典型的には、上記の手順により、鼻孔あたり１回又は２回の吸入で、１日３回まで投与される。
【００３６】
上記の投与方式は、患者の年齢、体重及び／又は症状の重さによって調整すべきであることが理解されよう。しかし、１日の最大投与量は、大人であれば１６回の吸入を超えるべきではなく、子供であれば８回の吸入を超えるべきではない。鼻の症状の緩和がみられたら、投与量を適宜減らすべきである。
【００３７】
本発明の製剤が有効な抗炎症効果をもつ可能性がある病状の例として、鼻腔に関するアレルギー、特にアレルギー性鼻炎がある。
【００３８】
このように、本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、アレルギー性鼻炎の治療又は予防に使用するための本発明の医薬製剤を提供する。
【００３９】
本発明者らはまた、アレルギー性鼻炎の治療又は予防用の薬剤の製造における本発明の医薬製剤の使用を提供する。
【００４０】
本発明者らはまた、製薬上許容できる量の本発明の製剤を患者に投与することを含むアレルギー性鼻炎の治療法を提供する。
【００４１】
以下の実施例を参照することにより、本発明の製剤をさらに具体的に例示する。
【００４２】
実施例Ａ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸
Ｗａｎｇ樹脂（５０ｇ）に、ＤＭＦ（４７５ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−［４−（アリルオキシ）フェニル］−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（１１５．８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）の溶液を添加した。１５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間４５℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×３６０ｍｌ）、メタノール（３×３６０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×７００ｍｌ）で洗浄した。樹脂のジクロロメタン（６４４ｍｌ）中スラリーに、ピリジン（１４．７ｍｌ）を添加した。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を添加し、混合物を１２時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）、メタノール（３×３７０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）で洗浄した。
【００４３】
樹脂２０ｇのジクロロメタン（１００ｍｌ）中スラリーを２〜５℃まで冷却し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のフェノール（２０ｇ）の溶液で処理した。クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を６時間２〜５℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％の水（２×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％のジイソプロピルエチルアミン（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）及びジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００４４】
樹脂のＤＭＦ（５５ｍｌ）中スラリーを、ＤＭＦ（８５ｍｌ）中のＦｍｏｃロイシン（３２．７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）の溶液で処理した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１９．３ｍｌ）を添加し、混合物を１５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
【００４５】
樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の２０％ピペリジンで処理し、１時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。これのＤＭＦ（５０ｍｌ）中スラリーに、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（２−メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）の溶液を添加した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１６．９ｍｌ）を添加し、混合物を６５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
【００４６】
樹脂のジクロロメタン（６０ｍｌ）中スラリーを、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）の溶液、次いでモルホリン（１３ｍｌ）で処理した。混合物を２時間２０℃で攪拌し、次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００４７】
樹脂のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中スラリーを、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）で処理し、次いで５分間隔で３回に分けて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４．８ｇ）で処理した。混合物を１時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中のイソニペコトアミド（１５．８ｇ）の溶液で処理し、混合物を１．５時間２０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。
【００４８】
樹脂をジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５０％ＴＦＡで処理した。１時間２０℃で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせて真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させ（２×１００ｍｌ）、次いでエーテル（５０ｍｌ）を用いて粉末にして、得られた白色の固体を濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して還流した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間攪拌した。混合物を濾過し、標記化合物を白色の固体（４．９ｇ）として得た。
【００４９】
実施例１
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【００５０】
Ｖａｌｏｉｓ ＶＰ７予備圧縮ポンプにより分配される定容量１００μｌ中に、約１ｍｇの（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が含まれる。
【００５１】
実施例２
2004503489.tif 000003
【００５２】
Ｖａｌｏｉｓ ＶＰ７予備圧縮ポンプにより分配される定容量１００μｌ中に、約１ｍｇの（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロピオン酸が含まれる。
【００５３】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語及びそれらの語尾変化形は、述べられている１つ以上の物質若しくは工程を含むことを意味するが、他の物質又は工程を除くことを意味するわけではない。
【００５４】
上述した特許出願の内容は、参照により本願明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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