(57)【要約】本発明は、患者の病気を治療及び／又は予防するのに有用な化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグを開示する。そのような病気として、癌の他に、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウムによって生じる二次感染がある。化合物自体及びこれら化合物を製造及び使用する方法を全て開示する。化合物は、5-チアピリミジンを含んでいる。【選択図】図２
2004528293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物及び該化合物の薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2004528293.tif 000007
Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アリール基、Ｃ1-6アシル基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル基、メルカプト基、ポリカーボ基及びｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩の中から独立して選択される１種又は２種以上の置換基と選択的に置換されたアリール環又はアルキルアリール環であり、
Ｚは、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、Ｈであるか、又は、ハロゲン基、ヒドロキシル基又はアミン基のうちの少なくとも１種と選択的に置換され、炭素数が約６以下の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基である、化合物及び該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＺはＳである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒは置換アリール又は非置換アリールである請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒはナフチルである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒは、2,5-ジメチオキシフェニルである請求項３の化合物。
【請求項６】
ジヒドロ葉酸還元酵素及び／又はチミジル酸シンターゼを阻害することによって、患者の病気を治療する方法であって、
式(1)の化合物を有効量投与することを含んでおり、
【化２】
2004528293.tif 000008
前記式において、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アリール基、Ｃ1-6アシル基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル基、メルカプト基、ポリカーボ基及びｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩から独立して選択される１種又は２種以上の置換基と選択的に置換されたアリール環又はアルキルアリール環であり、
Ｚは、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、Ｈであるか、又は、ハロゲン基、ヒドロキシル基又はアミン基のうちの少なくとも１種と選択的に置換され、炭素数が約６以下の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基である方法。
【請求項７】
化合物は、適当な薬学的担体の中に含まれている請求項６の方法。
【請求項８】
病気は癌である請求項６の方法。
【請求項９】
病気は、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウムによって引き起こされる感染症から成る群から選択される請求項６の方法。
【請求項１０】
薬学的担体は、生理的食塩水及び注射用５％デキストロースから成る群から選択される請求項７の方法。
【請求項１１】
非経口的投与、経口投与及び局所投与から成る群から選択される方法によって化合物を投与することを含んでいる請求項７の方法。
【請求項１２】
ＺはＳである請求項６の方法。
【請求項１３】
Ｒは置換アリール又は非置換アリールである請求項１２の方法。
【請求項１４】
Ｒはナフチルである請求項１３の方法。
【請求項１５】
Ｒは、2,5-ジメチオキシフェニルである請求項１３の方法。
【請求項１６】
チアピリミジン化合物を合成する方法であって、
ａ）2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンをイオウ含有硫置換基と混合する工程、
ｂ）工程ａ)の混合物を還流する工程、
ｃ）工程ｂ)の還流混合物にヨウ素を加える工程、
ｄ）工程ｃ)の混合物を還流する工程、
ｅ）工程ｄ)の混合物を冷却する工程、及び
ｆ）冷却時に生成する析出物を除去する工程を含んでおり、
2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンとイオウ含有置換基のモル比は、約１：１乃至１：３であり、2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンとヨウ素のモル比は、約１：２乃至１：４である方法。
【請求項１７】
イオウ含有置換基は溶媒の中に含まれる請求項１６の方法。
【請求項１８】
工程ｆ）で回収された析出物は、酢酸エチル、エタノール及びエチルエーテルでさらに洗浄される請求項１６の方法。
【請求項１９】
洗浄した析出物を溶媒とさらに混合し、少なくとも２分間還流し、冷却し、冷却時に生成する析出物を除去する請求項１８の方法。
【請求項２０】
式(1)の化合物を合成する方法であって、
【化３】
2004528293.tif 000009
式(1)中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アリール基、Ｃ1-6アシル基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル基、メルカプト基、ポリカーボ基及びｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩から独立して選択される１種又は２種以上の置換基で選択的に置換されたアリール環又はアルキルアリール環であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ1は、Ｈであるか、又はハロゲン基、ヒドロキシル基又はアミン基のうちの少なくとも１種と選択的に置換され、炭素数が約６以下の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基であり、
ａ）2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンをＥｔＳＨと共に還流する工程、
ｂ）工程ａ)の混合物にヨウ素を加える工程、
ｃ）工程ｂ)の混合物を還流する工程、
ｄ）工程ｃ)の還流混合物を冷却する工程、
ｅ）工程ｄ)で生じた生成物を集める工程、
ｆ）工程ｅ)の生成物をオキソンと混合する工程、及び
ｇ）工程ｆ)の生成物をＨ-Ｚ-Ｒと混合する工程を含んでおり、Ｚ及びＲは上記の通りである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリミジン化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグに関する。本発明の化合物は、免疫障害を持つ患者の感染症の抑制及び治療に有用であることを見出した。これらの化合物は、抗癌剤、抗生剤、抗マラリア剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗ツベルクローシス剤及び抗マイクロバクテリウム・アビウム剤としても有用であり、さらに、サルファ剤と用いて相乗作用剤として使用することもできる。また、これら化合物の調製及び使用方法をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ピリドピリミジン、ピロロピリミジン及びフロピリミジンなどの様々なピリミジン系について、ジヒドロ葉酸還元酵素(ＤＨＦＲ)の酵素活性の阻害との関係で研究が行われている。ＤＨＦＲは、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元する。ＤＨＦＲの阻害は、テトラヒドロ葉酸の細胞を奪い、この細胞がないと、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸は生成されない。5,10-メチレン-テトラヒドロ葉酸は、細胞の増殖に必須である。この発明の化合物によるＤＨＦＲの阻害は、ＤＮＡ合成の阻害をもたらし、細胞死に到る。
【０００３】
そこでのピリミジン誘導体は、チミジル酸シンターゼ(ＴＳ)の阻害剤としても作用する。ＴＳは、ＤＨＦＲと共に、デオキシウリジル酸(ｄＵＭＰ)からデオキシチミジル酸(ｄＴＭＰ)の合成を司る系の一部を形成する。ＴＳの触媒作用により、ｄＵＭＰからｄＴＭＰが新たに合成される。それゆえ、ＴＳの阻害は、ＤＮＡの本質的構成要素であるチミジンの細胞を奪う。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、式(１)のピリミジン化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物(solvates)及びプロドラッグを提供する。
【０００５】
【化４】
2004528293.tif 000003
【０００６】
式(1)において、Ｒは、アリール環又はアルキルアリール環であり、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アリール基、Ｃ1-6アシル基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル基、メルカプト基、ポリカーボ(polycarbo)基及びｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩の中から独立して選択される１種又は２種以上の置換基と選択的に置換されており、
Ｚは、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、Ｈであるか、又は、ハロゲン基、ヒドロキシル基又はアミン基のうちの少なくとも１種と選択的に置換され、炭素数が約６以下の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基である。
【０００７】
本発明は、式(１)を有する化合物を合成する方法も提供するものである。これらの化合物を様々な病気の治療に使用する方法についても、本発明の範囲内である。
【０００８】
より具体的には、本発明は、治療及び／又は予防のために、式(１)のピリミジン誘導体を使用する方法を提供するものであって、免疫障害の患者が、ニューモシスチスカリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイクロバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウム・コンプレックス又は他の有機体によって二次感染を抑え、また治療するために、これらの化合物を用いることを含んでいる。免疫障害の患者とは、例えば、エイズ患者、又は化学療法、ステロイド治療などを受けている患者であるが、その他の免疫障害をもつ患者であっても、この発明に基づいて治療されることができる。さらに、この発明は、ピリミジン誘導体を、抗結核剤、抗マイクロバクテリウムアビウム複合体、抗生剤、抗マラリア剤、抗真菌剤及び抗原虫剤として使用し、また、そのような患者に、サルファ剤との相乗作用剤として使用する方法を提供するものある。なお、この用途でピリミジン誘導体を使用するには、ロイコボリンレスキューを用いる必要がある。
【０００９】
この発明はまた、治療及び／又は予防のための抗癌剤として、或いは癌患者の癌細胞成長又は増殖を破壊又は最小限にするために、ピリミジン誘導体を使用する方法を提供する。
この発明の目的の１つは、ジヒドロ葉酸還元酵素及び／又はチミジル酸シンターゼ酵素を十分に阻害するために、ピリミジン化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを提供することである。
本発明の他の目的は、抗腫瘍性、抗生作用、抗マラリア性、抗真菌性、抗原虫性、抗結核性又は抗マイコバクテリウム・アビウム活性又はサルファ剤との相乗作用を有する誘導体化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを提供することである。
【００１０】
この発明のさらなる目的は、免疫障害をもつ患者に起こる二次感染症、例えば、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウムによって生ずる感染症に抵抗活性を有するピリミジン化合物を提供することである。
この発明の他の目的は、本発明のピリミジン化合物及び該化合物の誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のこれら及びその他の目的は、図面、発明の以下の説明及び特許請求の範囲の記載から、より十分に理解されるであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、次の式(1)を有する化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグに関する。
【００１２】
【化５】
2004528293.tif 000004
【００１３】
前記式において、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アリール基、Ｃ1-6アシル基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル基、メルカプト基、ポリカーボ基及びｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩の中から独立して選択される１種又は２種以上の置換基と選択的に置換されたアリール環又はアルキルアリール環であり、
Ｚは、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、Ｈであるか、又は、ハロゲン基、ヒドロキシル基又はアミン基のうちの少なくとも１種と選択的に置換され、炭素数が約６以下の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基である。
【００１４】
「アリール」基は、分子が環状構造を有する化合物を意味するものと理解され、前記環状として、例えば炭素数６のベンゼン環、又は、その他芳香族誘導体で炭素数６の縮合環のような縮合多環又は非縮合多環がある。それゆえ、適当なアリール基として、フェニル基、ビフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、フェナントレン基、アントラセン基、及びアリール・オキシアリール(aryl oxyaryl)基が挙げられる。このように、「アリール」の語は、ジアリール基、トリアリール基及びポリアリール基などのように、夫々、２個、３個又はそれより多くの環を有するものが含まれる。「アリール」の語にさらに含まれるものとして、複素環、複素環式芳香族又はヘテロアリールがあり、これらの語は、この明細書では相互変換可能に用いられるものとし、当該分野の専門家であれば、環の中に、例えば酸素、窒素又はイオウのように炭素以外の原子を少なくとも１つ有する閉環構造を表すものと理解するであろう。例として、ピリミジン、インドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピロール、プリンなどがあり、それらに限定されるものではない。
この明細書で用いられる「ヘテロアリール(heteroaryls)」はまた、２環又は３環系のようなより大きな環構造の一部である環構造を意味する。これは、環の１つが前述したように縮合又は非縮合していたものでよい。このように、ヘテロアリールは、１又は２以上の環がヘテロ原子を含む環系、又は１又は２以上の環がヘテロ原子を含まない環系を意味するものである。なお、この説明はアリールの全てを網羅しているのではなく、当該分野で一般的に理解されているどのようなアリール基についても、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【００１５】
「アルキルアリール」(又は「アルカリル」)なる語は、アルキル部分(alkyl moiety)がアリール環に結合した基を意味する。アルキル部分は、炭素原子数が１乃至約６の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基であることが望ましい。このアルキル部分はまた、酸素、窒素又はイオウ原子を含んでいてもよく、それゆえ、アルコキシ基であってもよい。アルキルアリール基のアリール部分は、前述したように、置換アリール基又は非置換アリール基である。
【００１６】
アリール基及びアルキルアリール基は、上記の通り、少なくとも１種の置換基と選択的に置換される。置換基が２種以上の場合、置換基は、独立して選択される。「アルコキシ基」及び「アルキル基」は、約６員以下の直鎖又は分岐鎖を含んでいる。「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を意味する。「アリール基」は、前述したとおりである。カルボン酸が置換基である場合、その部分は、安息香酸の如き酸を表すことは理解されるであろう。「アシル(acyl)」は、ＯＨがその他の置換基で置換された有機酸基であり、一般的にＲＣＯ-で表され、Ｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ2-6アルキニルの直鎖又は分岐鎖の基である。
【００１７】
この明細書で用いられる「アロイル(aroyl)」なる語は、例えば、ｐ-アロイル-Ｌ-グルタミン酸塩の中で使用されるとき、ヘテロアロイル、ベンゾイル、ナプトイル(napthoyl)、チオヘフェノイル(thiophenoyl)、フロフェノイル(furophenoyl)、ピロイル(pyrroyl)、また当該分野の専門家であれば理解し得るその他全ての「アロイル」を意味する。「アロイル」は、当該分野では、一般的に、カルボニル部分を有する芳香族又は複素環式芳香族化合物と定義される。「グルタミン酸塩(gultamate)」は、エステルの形態(グルタミン酸塩)と酸の形態(グルタミン酸)の両方を表すものと理解されるであろう。
【００１８】
この明細書で用いられる「薬学的に許容される塩及び溶媒和物(pharmaceutically acceptable salts and solvates)」なる語は、薬学的な用途に用いるのに適した本願のピリミジン化合物の塩又は溶媒和物を含んでいる。当該分野の専門家であれば、どんな化合物の塩又は溶媒和物の形態であっても、それが薬剤として使用するのに適しているかどうかを容易に決定できるであろう。薬学的に許容される塩として、酢酸塩、蟻酸塩、グルクロン酸塩、エタン酸塩(ethantate)及びスルフォン酸塩を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。その他の例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、他の非毒性金属の塩、アンモニウム及び置換されたアンモニウムの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ピリジニウム及び置換されたピリジニウムの塩がある。
「薬学的に許容されるプロドラッグ(pharmaceutically acceptable prodrugs)」は、同様に、本発明の化合物のあらゆるプロドラッグ製剤を意味する。当該分野の専門家であれば、プロドラッグは、体内のプロセスによって活性治療剤に変換される化学的複合物として理解するであろう。この明細書に記載のピリミジン化合物を含む他の製剤も、本発明の範囲内である。
【００１９】
この明細書で用いられる「ピリミジン化合物」又は「ピリミジン誘導体」は、総合的に、式１の化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを意味することは理解されるであろう。また、式１の化合物は、この明細書では4-オキソ形として記載しているが、オキソ基は、対応する4-ヒドロキシ基と互変異性平衡(tautomeric equilibrium)で存在し、どの場合にも、互変異性ヒドロキシルの形態もあることは理解されるであろう。
該発明の化合物は、それ自体が活性であってもよいし、インビボ(in vivo)で活性化合物に変換される前駆体(precursor)であってもよい。本発明の化合物は、少なくとも１つのキラルセンター(chiral center)を有している。このように、「ピリミジン化合物」は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物を含んでおり、これは他のジアステレオマー又はエナンチオマーを実質的に含まないジアステレオマー及びエナンチオマーも同様である。
【００２０】
本発明の化合物は全て、一般的に、ジヒドロ葉酸還元酵素(ＤＨＦＲ)を阻害する抗葉酸剤として記載している。ＤＨＦＲ酵素は、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元するから、正常な細胞増殖に必要である。テトラヒドロ葉酸は、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸の前駆体であり、ＤＮＡ複製とそれによる細胞増殖に必須である。ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害するため、本発明の化合物はＤＮＡの合成を阻害する。ＤＮＡ合成の阻害は、細胞死滅をもたらす。
【００２１】
また、本発明のピリミジン化合物は、チミジル酸シンターゼ(ＴＳ)を阻害する。ＴＳは、ＤＨＦＲと共に、デオキシウリジル酸(ｄＵＭＰ)からデオキシチミジル酸(ｄＴＭＰ)の合成を担う系の一部を形成する。ＴＳの阻害は、ＤＮＡの必須構成要素であるチミジンの細胞を奪う。
【００２２】
式１の化合物の望ましい実施例を表１に示している。これらの化合物は全て、Ｚはイオウであり、Ｒ1はＨである。
【００２３】
【表１】
2004528293.tif 000005
【００２４】
式１の化合物、特に表１の化合物は、ＤＨＦＲの強力な阻害剤であり、例えば、優れた制癌作用を有し、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウムなどによって起こる日和見感染に対してすぐれた予防及び／又は治療能力を有している。
【００２５】
本発明はまた、前述した式１の化合物を合成する方法に関する。チアピリミジン化合物を調製する方法の一実施例として、2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンを、ピリミジン環の５位に結合される置換基を反射するチオール又はメルカプタン化合物と化合させる工程を含んでいる。この化合物は、この明細書中ではイオウ含有置換基と称しており、式１中「Ｚ−Ｒ」部分によって表され、Ｚはイオウ、Ｒは上記の通りである。
図１は、2,4-ジアミノ-6-オキソ-5-(4'ニトロフェルニチオ)ピリミジンを製造する本発明の方法を示しており、本発明のチアピリミジン化合物の全てを製造する代表的な方法である。図１において、2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンは、4-ニトロチオフェノールと反応する。4-ニトロチオフェノールは、所望される最終生成物に応じて、他の化合物と置換されることは理解されるであろう。2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジンは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Co.)より商業的に入手可能である。オキソピリミジンと酸性置換基の化合物の還流を軽く行なう。還流が開始するとすぐに、ヨウ素を還流混合物に加える。還流工程は、イオウ含有置換基がオキソピリミジンと反応するまで継続する。この時間は、短い場合は１.５時間でもよいが、２４時間以上でもよい。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を用いて、還流混合物中に残存する出発物質の量を決定することができる。
図１の実施例では、酸性置換基化合物を、エタノールと水の体積比が２：１のエタノールと水の溶液中で溶解する。オキソピリミジンとイオウ含有置換基のモル比は、１：１乃至１：３の範囲である。このように、酸性置換基化合物を化学量論値から過剰に用いることができる。ヨウ素は、使用するオキソピリミジンの量に基づき、約１：２乃至１：４のモル比で加える。
【００２６】
溶液を、室温まで冷却し、固体生成物を析出させる。析出物を除去するために、当該分野で標準的な手段(濾過が望ましい)を用いることができる。次に、残りを、洗浄剤として、酢酸エチル、エタノール及びエチルエーテルを順次用いて洗浄することが望ましい。これにより、反応していないイオウ含有置換基と、その他の未反応物質、副生成物又は不純物を取り除く。洗浄後、次に、例えばエタノールとさらに混合し、さらに約２〜５分程度還流することにより、混合物中に依然として残っているすべての未反応イオウ含有置換基が取り除かれる。冷却によって析出する生成物は、濾過などの標準的な方法により、再び溶液から分離することができる。また、未反応出発物質の存在を確認し、最終生成物の純度を調べるために、ＴＬＣをどの段階で用いることもできる。本方法の利点は、追加の清浄化工程を必要とすることなく、エタノールとの還流により、純粋な生成物を得られることである。
【００２７】
図２は、式１の化合物を製造する本発明の一実施例を示しており、ＺはＮＨ又はＯである。次の引用符号は、図２の番号に対応している。この実施例では、2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジン(1)は、エタノール：水の比(v/v)が２：１の溶液の中で、ＥｔＳＴと共に還流する。ヨウ素を注意深く加え、混合物を約２時間還流した後、溶液を冷却する。冷却によって生じる析出物は、例えば濾過によって取り除き、水、酢酸エチル、エタノール及びエチルエーテルで順次洗浄する。化合物(2)が生じ、次にそれをジクロロメタン-メタノール溶液の中で溶解する。オキソン(oxone)を該溶液に加えると、化合物(3)が生じる。この化合物は、次に、ＤＭＳＯの中で、式ＡｒＸＨ(但し、ＸはＮＨ又はＯであり、Ａｒはアリール)を有する化合物と反応させて、化合物(4)を生成する。図２の「Ｒ」はアリール基を示しているが、前述したように、Ｒ基のうちのどれを使用してよいことは理解されるであろう。
式１の化合物の塩、溶媒和物及びプロドラッグは、当該分野の専門家によって広く知られている標準的な方法によって作ることができる。
【００２８】
本発明はまた、患者の病気を治療するために、上記化合物並びに該化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを使用する方法に関する。この明細書の中で「治療(treating, treatment)」とは、患者の体内でＤＨＦＲ及び／又はＴＳを阻害することによる治療と予防の両方を意味する。この明細書で用いる「病気(illness)」なる語は、癌、感染症を意味し、感染症は、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイクロバクテリウム・アビウムの他、エイズなどの免疫障害患者に生じる二次感染症と、細菌、マラリア、菌類又は原虫によって引き起こされる感染症を意味する。「癌」として、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌及び乳癌を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
患者の病気を治療するための本発明の方法は、式１の化合物の１種又は２種以上を患者に有効量投与することを含んでいる。
この明細書で用いられる「患者」なる語は、動物界のものを意味するが、ヒトに限定されるものではない。
【００３０】
この明細書で用いられる「有効量」なる語は、本発明のどの化合物についても、患者に所望の効果をもたらすのに必要な量を意味する。所望の効果は、治療する病気に応じて異なる。例えば、腫瘍サイズを小さくし、癌細胞を破壊したり、ニューモシスティス・カリニ及びトキソプラズマ・ゴンディのような有機体によって引き起こされる感染症を抑制し治療することである。その最も基本的なレベルでの有効量は、ＤＨＦＲ及び／又はＴＳの阻害に必要な量である。どんな量であっても、阻害をもたらし、それが患者に効果をもたらせば、それは本発明の範囲内である。
【００３１】
有効量は、治療する病気、病気の程度、治療を受ける患者の体格、患者の免疫応答能力などの要因に応じて、患者によって異なる。患者毎の有効量の決定は、当該分野の専門家がなし得る範囲内である。一般的に、有効量は、標準的なエクスビボ(ex vivo)細胞系での効力を評価することによって求めた後、臨床前及び臨床時にインビボ評価を行なう。
【００３２】
投与は、非経口投与、経口投与又は局部投与の如く当該分野で知られているどんな手段によって行なうことができる。本発明の方法に基づいて投与する場合、ピリミジン化合物を適当な薬学的担体の中に含めることができる。「適当な薬学的担体(suitable pharmaceutical carrier)」は、本発明の化合物を可溶性にし、適合性(compatibility)の問題を起こさないものであれば当該分野で知られている全ての薬学的担体が可能であり、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを挙げることができる。薬学的用途においてそのような媒体及び薬剤を使用することは、当該分野で広く知られている。本発明で留意すべきことは、これらの媒体又は薬剤のどれについても、キメラ蛋白質との適合性の問題を生ずることなく使用することである。望ましい担体として、生理的食塩水及び５％デキストロースを挙げることができる。
【００３３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口組成物を１単位容量(dosage unit)の形態にすることが特に有利である。この明細書で用いられる１単位容量の形態とは、治療される患者に適当な１単位投与量として物理的に分離された単位を意味し、各単位には、薬学的担体と共に所望の効果を得るのに必要又は有効な量のピリミジン化合物が含まれている。本発明の１単位容量の仕様については、特定の化合物及び達成されるべき特定の効果に応じて、直接決定される。
【００３４】
実施例
以下の実施例は発明を例示するためのものであり、決して発明を制限するものと解釈すべきではない。実施例の試験方法は、当該分野の専門家に既知の標準試験方法を用いた。それらの方法は、下記文献及びその中で開示された参考文献に記載されている［Gangjee, A., et al., in "5-Arylthio-substituted 2-amino-4-oxo-6-methyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates as thymidylate synthase inhibitors and antitumor agents", J. Med. Chem., Vol. 38, pp. 4495-4502 (1995); "Effect of bridge region variation on antifolate and antitumor activity of classical 5-substituted 2,4-diamino furo [2,3-d]pyrimidines", J. Med. Chem., Vol. 38, pp. 3798-3805 (1995); 及び "Novel 2 ,4-diamino-5-substituted-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines As Classical and Non-Classical Antifolate Inhibitors of Dihydrofolate Rneductases", J. Med. Chem., Vol. 38, pp. 2158-2165 (Jun.6,1995)］。
【００３５】
実施例１
2,4-ジアミノ-6-オキソ-5-(4'-ニトロフェニルチオ)ピリミジンの合成
４５ｍＬのＥｔＯＨ/Ｈ2Ｏ(２/１、v/v)の中で、2,4-ジアミノ-6-オキソピリミジン(１８９ｍｇ、１.５０mmol)と4-ニトロチオフェノール(４２７ｍｇ、２.２０mmol)の混合物を、１０分間還流した。この還流溶液にヨウ素(０.９１３ｇ、３.６０mmol)を加え、２時間還流を続けた。溶液を室温まで冷却した。生成した析出物を濾過により回収した。残りを、ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＨ及びエチルエーテルで洗浄した。淡黄色の残り物を１００ｍＬのＥｔＯＨに加え、３分間還流した後、室温まで冷却した。淡黄色の析出物を濾過によって回収し、３９８.９ｍｇの分析用純粋化合物が得られるまで乾燥させた(収率９５％)。
【００３６】
以下の分析結果により、生成物は、2,4-ジアミノ-6-オキソ-5-(4'-ニトロフェニルチオ)ピリミジンであったことを示している。
Ｍｐ＞３００℃(ｄｅｃ.)
1ＨＮＭＲ：δ６.５７(ｂｒｓ、４Ｈ)；７.２１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６.９３Ｈｚ)；８.０９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６.９３Ｈｚ)；１０.２４(ｓ、１Ｈ)
分析(Anal.)  (Ｃ10Ｈ9Ｎ5Ｏ3Ｓ) Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
計算(Calc.)     Ｃ４３.０１  Ｈ３.２５  Ｎ２５.０８  Ｓ１１.４８
測定(Measured)  Ｃ４３.０４  Ｈ３.５２  Ｎ２４.８１  Ｓ１１.８０
【００３７】
本発明の他のすべての化合物は、この方法を用いて、4-ニトロチオフェノールを任意の化合物で置換することにより作ることができ、所望の置換基がピリミジンの５位に結合される。当該分野の専門家であれば、上記のガイドラインに基づいて、例えば、モル比、還流時間、溶媒などの他の全てのパラメータを、容易に決定できるであろう。
【００３８】
実施例２
表１に記載の化合物は、トキソプラズモシス・ゴンディ(Ｔｘ)及びラット肝臓(ＲＬ)から得たジヒドロ葉酸還元酵素(ＤＨＦＲ)の阻害剤として評価した。化合物の評価は、ＩＣ50値と、各化合物のＴｘ ＤＨＦＲとＲＬ ＤＨＦＲに対する各化合物の選択比(selectivity ratio)を決定することにより行なった。ＩＣ50値は、ジヒドロ葉酸還元酵素の活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。当該分野の専門家であれば、ＩＣ50値が低いほど、化合物の効力は大きくなることは理解されるであろう。選択比は、Ｔｘ ＤＨＦＲに対する化合物の選択性の指標(measure)であり、ラット肝臓(ＲＬ)をＴｘ ＤＨＦＲのＩＣ50値で割ったＤＨＦＲのＩＣ50値として表される。例えば、化合物の選択比は、次式によって計算される。
ＩＣ50ＲＬ ＤＨＦＲ／ＩＣ50Ｔｘ ＤＨＦＲ
【００３９】
当該分野の専門家であれば、選択比が大きいほど、哺乳類のジヒドロ葉酸還元酵素に対する化合物の毒性が少なく、それゆえ、患者に対する毒性が少ないことは理解されるであろう。
【００４０】
表２は、ＲＬ ＤＨＦＲ及びＴｘ ＤＨＦＲに対するＩＣ50値と、試験した化合物の対応する選択比を示している。
【００４１】
【表２】
2004528293.tif 000006
【００４２】
化合物１７０については、ニューモシスティス・カリニ(Ｐｃ)に対するＤＨＦＲの阻害性を調べた。ＰｃのＩＣ50値は、８９.５μＭであり、ＲＬ／Ｐｃの選択比は１.４であった。
上記の表から明らかなように、化合物はＤＨＦＲの阻害に有効であり、化合物の選択比は＞１である。それゆえ、それらはすべて、病原性有機体(トキソプラズマ)に対しても、より多くの選択性を有している。
【００４３】
本発明の特定の実施例について、例示を目的として説明したが、当該分野の専門家であれば、請求の範囲に記載の発明から逸脱することなく、本発明の詳細について数多くの変形を成し得ることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】式１のチアピリミジン化合物を製造する方法を説明する概略図である。
【図２】式１のＺがＯ又はＮＨであるときのチアピリミジン化合物を製造する方法を説明する概略図である。
【図２】
2004528293.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004528293.tif 000011
2004528293.tif 000012
2004528293.tif 000013
2004528293.tif 000014
2004528293.tif 000015
2004528293.tif 000016
2004528293.tif 000017
2004528293.tif 000018
2004528293.tif 000019
2004528293.tif 000020
2004528293.tif 000021
2004528293.tif 000022
2004528293.tif 000023
2004528293.tif 000024
2004528293.tif 000025
2004528293.tif 000026
2004528293.tif 000027
2004528293.tif 000028
2004528293.tif 000029
2004528293.tif 000030
2004528293.tif 000031
2004528293.tif 000032
2004528293.tif 000033
【国際調査報告】
2004528293.tif 000034