(57)【要約】本発明は、ＧＳＫ-３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)を阻害する一般式(Ｉ)の新規の２,４-ジアミノチアゾール誘導体、薬剤としてのこれらの化合物の使用、該化合物を含有する製薬用組成物、及びこれらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。本化合物は、ＧＳＫ-３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)の阻害が有益である疾患、症候群、病気及び病状、特にＩＧＴ(耐糖能異常)、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、アルツハイマー症、及び双極性障害の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(Ｉ)：
【化１】
2004538315.tif 000030
[上式中：
Ａは原子価結合又はＣ１−６-アルキレンであり、
(ｉ)Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、５ないし７員の非芳香環を形成し、該環は二重結合を有していてもよく、また該環はさらなる窒素原子を有していてもよく、また該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ６、-ＳＲ６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６及びＲ７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ８、-ＳＲ８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８及びＲ９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ４及びＲ５基が結合しており、
かつＲ３は水素であり、
(ｉｉ)あるいはＲ１は、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、水素であり、
ここで、Ｒ１０は、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＳＲ１１、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、５ないし７員の非芳香環を形成するように連結し、ここで該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１５、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１５、-ＳＲ１５、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１７、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１７、-ＳＲ１７、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１７、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＮＲ１７Ｒ１８、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１７及びＲ１８が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ１３及びＲ１４基が結合しており、
(ｉｉｉ)あるいはＲ１及びＲ２は同一か又は異なっていてもよく、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１9、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９、水素から選択され、
ここで、Ｒ１９は、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２０、-ＳＲ２０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２０、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＮＲ２０Ｒ２１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
・ここで、Ｒ２０及びＲ２１は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２０及びＲ２１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ３は水素であり、
Ｂは原子価結合、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)-又は-Ｓ(=Ｏ)２-であり、
Ｄは
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２２、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２２、-ＳＲ２２、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２２、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｎ(Ｒ２２)ＯＲ２３、-ＮＲ２２Ｒ２３、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２２及びＲ２３が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２２及びＲ２３が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２４、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２４、-ＳＲ２４、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２４、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＮＲ２４Ｒ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２４及びＲ２５が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-ＮＨ-ヘテロアリール、-ＮＨ-アリール、-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２６、-ＳＲ２６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＮＲ２６Ｒ２７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２６及びＲ２７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２６及びＲ２７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２８、-ＳＲ２８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２８及びＲ２９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２８及びＲ２９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ３０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ３０、-ＳＲ３０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ３０、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＮＲ３０Ｒ３１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３０及びＲ３１が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよいもの、
であり、
但し、次の式：
【化２】
2004538315.tif 000031
の化合物ではない]
の化合物、並びにその光学又は幾何異性体又はその互変異性体であって、それらの混合物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩を含む化合物。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が双方とも水素であり、Ｒ１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９であり、Ｒ１９が請求項１に記載されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１９がＣ１−６-アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、次の式：
【化３】
2004538315.tif 000032
[上式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載されたものである]
の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル、及びオキソから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素又はＣ１−６-アルキルであり、Ｒ５が水素又はオキソである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、次の式：
【化４】
2004538315.tif 000033
の環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、次の式：
【化５】
2004538315.tif 000034
[上式中、Ｒ１、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に記載されたものである]
の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、次の式：
【化６】
2004538315.tif 000035
[上式中、Ｒ１、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に記載されたものである]
の環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル又は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０であり、Ｒ１０が請求項１に記載されたものであり、Ｒ１３及びＲ１４が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル又はオキソである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素又は-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｃ１−６-アルキルであり、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＣ１−６-アルキレンである、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがメチレン又はエチレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがエチレンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが-Ｃ(=Ｏ)-である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが、請求項１に記載されたように置換されていてもよい、Ｃ３−８-シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが、Ｂに対するＤの結合位置に隣接する位置を除き、請求項１に記載されたように置換されていてもよい、Ｃ３−８-シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが、請求項１に記載されたように置換されていてもよい、シクロプロピル、チエニル又はフェニルである、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄがシクロプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄがハロゲンで置換されたチエニルである、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄが、
・ヒドロキシ、ハロゲン、
・ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、該環部分が請求項１に記載されたように置換されていてもよい、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄがハロゲン又はベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、ベンジルオキシの環部分が請求項１に記載されたように置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄがベンジルオキシで置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
製薬用組成物としての、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
活性成分として、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物と、一又は複数の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含有する製薬用組成物。
【請求項２７】
請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化合物を約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含有する、単位投与形態での、請求項２６に記載の製薬用組成物。
【請求項２８】
次の一般式(Ｉ')：
【化７】
2004538315.tif 000036
[上式中：
Ａは原子価結合又はＣ１−６-アルキレンであり、
(ｉ)Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、５ないし７員の非芳香環を形成し、該環は二重結合を有していてもよく、また該環はさらなる窒素原子を有していてもよく、また該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ６、-ＳＲ６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６及びＲ７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ８、-ＳＲ８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８及びＲ９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ４及びＲ５基が結合しており、
かつＲ３は水素であり、
(ｉｉ)あるいはＲ１は、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、水素であり、
ここで、Ｒ１０は、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＳＲ１１、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、５ないし７員の非芳香環を形成するように連結し、ここで該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１５、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１５、-ＳＲ１５、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１７、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１７、-ＳＲ１７、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１７、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＮＲ１７Ｒ１８、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１７及びＲ１８が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ１３及びＲ１４基が結合しており、
(ｉｉｉ)あるいはＲ１及びＲ２は同一か又は異なっていてもよく、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１9、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９、水素から選択され、
ここで、Ｒ１９は、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２０、-ＳＲ２０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２０、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＮＲ２０Ｒ２１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
・ここで、Ｒ２０及びＲ２１は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２０及びＲ２１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ３は水素であり、
Ｂは原子価結合、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)-又は-Ｓ(=Ｏ)２-であり、
Ｄは
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２２、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２２、-ＳＲ２２、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２２、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｎ(Ｒ２２)ＯＲ２３、-ＮＲ２２Ｒ２３、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２２及びＲ２３が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２２及びＲ２３が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２４、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２４、-ＳＲ２４、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２４、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＮＲ２４Ｒ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２４及びＲ２５が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-ＮＨ-ヘテロアリール、-ＮＨ-アリール、-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２６、-ＳＲ２６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＮＲ２６Ｒ２７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２６及びＲ２７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２６及びＲ２７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２８、-ＳＲ２８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２８及びＲ２９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２８及びＲ２９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ３０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ３０、-ＳＲ３０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ３０、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＮＲ３０Ｒ３１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３０及びＲ３１が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよいもの、
である]
の化合物、並びに光学又は幾何異性体、又はその互変異性体、それらの混合物、又は それらの製薬的に許容可能な塩の、ＧＳＫ-３の阻害が有益である病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製のための使用。
【請求項２９】
ＧＳＫ-３に関連した病気、疾患、症候群及び病状を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＧＳＫ-３の阻害を誘発する成長因子が不十分である病気、疾患、症候群及び病状を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
グリコーゲン代謝が異常を示す病気、疾患、症候群及び病状を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
グリコーゲンシンターゼの活性化が不十分であるための病気、疾患、症候群及び病状を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
血糖上昇に関与した病気、疾患、症候群及び病状を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
高血糖症を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＩＧＴを治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
２型糖尿病を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
１型糖尿病を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
肥満症を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、肥満抑制剤及び降圧剤から選択される、一又は複数のさらなる活性剤と組合せる、請求項２８ないし２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
アルツハイマー病を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
アルツハイマー病を治療する一又は複数のさらなる薬剤と組合せる、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
双極性障害を治療する製薬用組成物の調製のための、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
双極性障害を治療する一又は複数のさらなる薬剤と組合せる、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ＧＳＫ-３の阻害が有益である病気、疾病、症候群及び病状を治療するための方法において、該方法が請求項２８に記載の化合物を有効量、それを必要とする患者に投与することを含むものである方法。
【請求項４５】
請求項２８に記載の化合物の有効量が、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、ＧＳＫ-３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)を阻害する一般式(Ｉ)の新規の２,４-ジアミノチアゾール誘導体、薬剤としてのこれらの化合物の使用、該化合物を含有する製薬用組成物、及びこれらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。本化合物は、ＧＳＫ-３の阻害が有益である疾患、症候群、病気及び病状、特にＩＧＴ(耐糖能異常)、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、アルツハイマー症、及び双極性障害の治療に有用であり得る。
【０００２】
(発明の背景)
ＧＳＫ-３は、いくつかの調節タンパク質のホルモン制御に係るタンパク質-セリンキナーゼである。グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性にする能力の故に、哺乳動物においては、グリコーゲン合成の調節酵素がまず発見された。それ以降、いくつかの生理学的プロセスの調節における酵素に係る多くの他の基質が同定されている。
ＧＳＫ-３には、ＧＳＫ-３α及びＧＳＫ-３βと称される２つの異性体が存在し、それらは別個の遺伝子から誘導され、８５％の配列同一性を有する。多くのタンパク質キナーゼとは異なり、ＧＳＫ-３の双方の異性体は、静止細胞において構造的に活性であり、不活性化により本質的に調節される。このように、ＧＳＫ-３は、タンパク質キナーゼＢのＰ１３キナーゼ依存性活性化を介して、又はＭＡＰキナーゼカスケードの活性化を介して、ＩＧＦ-１及びＥＧＦ等の成長因子、及びインシュリンに応答して、セリンリン酸化反応により阻害されることが知られている。
【０００３】
ＧＳＫ-３活性を阻害する化合物は、阻害が有益となる病気、疾患、症候群及び病状、例えばＧＳＫ-３に関連した病気、疾患、症候群及び病状、ＧＳＫ-３の機能不全に関連した病気、疾患、症候群及び病状、ＧＳＫ-３の阻害を誘発する成長因子が不十分である病気、疾患、症候群及び病状、グリコーゲンシンターゼの活性化が不十分であり、ＧＳＫ-３阻害により所望しない細胞事象に対抗調節可能な状況にある病気、疾患、症候群及び病状に有用である。
インシュリン依存性糖尿病(ＩＤＤＭ)として知られてる１型糖尿病は、膵臓におけるインシュリン生成細胞の自己免疫破壊により、インシュリンが欠乏することに原因がある。よって、生命維持のため、１型糖尿病患者には、毎日ホルモンを投与する必要がある。しかしながら、現在のインシュリン投与方法では、血糖及び他の代謝変動を正確に制御する、正常なβ細胞の能力を再現することはできない。よって、１型糖尿病は、心疾患、網膜症、ネフロパシー及びニューロパシー等の、長期間にわたる重篤な糖尿病の合併症を被りやすい。
【０００４】
非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)として知られている２型糖尿病は、全ての代謝疾患において最も一般的なものであり、世界的規模の主たる健康問題である。２型糖尿病は、インシュリン分泌及びインシュリン作用双方の欠陥の結果によるものであるが、病気の原因である根本的なメカニズムは、正確には知られていない。肝臓におけるグルコース生成の上昇は、十分に空腹時性高血糖の原因となるが、脂肪及び筋肉によるインシュリン媒介グルコースの取り込みの減少は、食後高血糖の主たる原因である。さらに筋肉により取り込まれたグルコースの代謝運命(fate)は、２型糖尿病を患っている人々においては正常でない。例えば、筋肉のグリコーゲンシンターゼ活性及びグリコーゲン合成は、２型糖尿病においてはひどく損なわれていることが示されている。利用できる治療では、代謝状態を完全に正常化することはできず、それらの多くは副作用を伴う。２型糖尿病、肥満症、高血圧及び高脂質血症の間の強い関連性と共に、高血糖により生じる代謝攪乱により、進行したアテローム性動脈硬化症、並びに糖尿病の典型的な合併症、例えば網膜症、ネフロパシー及びニューロパシーが加速するため、高率での心血管死を含む、広範囲に列挙される長期に渡る合併症に至る。
よって、糖尿病を治療するための新規のアプローチが、今なお、非常に必要とされている。
【０００５】
近年、ＧＳＫ-３発現が２型糖尿病の人々の筋肉内で上昇し、ＧＳＫ-３発現がグリコーゲンシンターゼ活性及びグルコース処理の双方と逆に相関していることが見出されている。よってＧＳＫ-３発現が増加すると、２型糖尿病に生じるインシュリン抵抗性及びグリコーゲンシンターゼ活性が損なわれる一因となる。他の近年の実験では、ＧＳＫ-３が、インシュリン反応基質１のリン酸化を介してインシュリン作用を弱める役割を担っていることが示唆されている。
リチウム塩を使用する近年の研究では、ＧＳＫ-３の阻害が糖尿病の治療に有益であるといった概念が支持されている。リチウムがグルコース代謝、最も顕著にはグリコーゲン合成における刺激効果を有していることが長い間知られている。またリチウム塩を用いた治療では、１型及び２型双方の糖尿病患者における糖尿病状態が緩和されることが示されている。リチウムのこれらの効果における分子メカニズムは近年まで知られていなかった。しかしながら、現在では、リチウムがＧＳＫ-３を阻害することが見出されている。リチウムはＧＳＫ-３よりも他の分子標的に対する効果を有しているが、この知見はリチウムの分子効果を説明するのに寄与しており、グリコーゲンシンターゼの活性化に至らしめるＧＳＫ-３の阻害が、グルコース代謝の刺激に対して十分な効果を有することを裏付けている。
結論として、ＧＳＫ-３インヒビターは代謝疾患、例えばＩＧＴ、１型糖尿病及び２型糖尿病の治療に有用であり得る。
【０００６】
またＧＳＫ-３はアルツハイマー病に関連した生物学的経路に関与しており、ＧＳＫ-３インヒビターはその治療に有用である。アルツハイマー病は、神経内神経原線維変化の存在、及び脳内、特に海馬におけるβアミロイドの細胞外蓄積により、病理組織学的に特徴付けられる。神経原線維変化はＰＨＦ(対になったらせん状フィラメント)から構成され、その主たるタンパク質サブユニットは、異常にリン酸化され、グルコシル化された微小管結合タンパク質タウ(τ)である。アルツハイマー病で変化を被っているニューロンでは、正常な細胞骨格が崩壊しており、ＰＨＦｓと置き換わっている。ＧＳＫ-３は、ＰＨＦ-タウの異常部位の特徴において、インビトロでタウをリン酸化するいくつかのキナーゼの一つであり、生存細胞においてこのことをなすことも示されている。さらに、ＧＳＫ-３インヒビターリチウムは、細胞内におけるタウの過剰リン酸化をブロックする。またさらにアルツハイマー病におけるＧＳＫ-３の役割の証拠は、(ｉ)プレセレニン１とＧＳＫ-３との結合、(ｉｉ)ＧＳＫ-３アンチセンスと共にインキュベートされた神経細胞におけるβアミロイドタンパク質の細胞毒性の低減、及び(ｉｉｉ)正常な脳組織と比較して、アルツハイマー病のシナプス後上清におけるＧＳＫ-３発現が５０％増加、により提供される。
【０００７】
リチウムは躁鬱病(双極性障害)の治療において数十年間使用されている。精神安定剤としてのリチウムの作用のメカニズムは未知のままであるが、生体膜及びシナプス神経伝達における効果については示唆されている。しかしながら、ＧＳＫ-３活性は双極性障害の病因に関与している。リチウム及び他のＧＳＫ-３インヒビターが双極性障害に作用するメカニズムの一つは、神経伝達物質グルタマートにより誘発された異常に高レベルの励起状態を被ったニューロンの生存性を増加させることである。またグルタマートは、急性損傷、例えば脳溢血、外傷性脳損傷、及び細菌性、ウイルス性及びプリオン感染後の神経変性の媒介に関与し得る。また、過剰なグルタマートシグナル伝達は、ハンチントン舞踏症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症等の病気に見出される慢性の神経ダメージにも関与している。従って、ＧＳＫ-３インヒビターは、これらの、また他の神経変性障害の治療に有用であり得る。このことに関連して、ＧＳＫ-３の阻害により媒介されるならば、ＧＳＫ-３インヒビターの広範囲な適用を提供することさえも可能である多様な生物学的効果をリチウムが有していることに留意すべきである。
さらに、ＧＳＫ-３は、初期免疫反応遺伝子の活性化に関与する、転写因子ＮＦ-ＡＴをリン酸化させることが示されている。リン酸化により、ＮＦ-ＡＴの核への転座が防止され、よって初期免疫反応がブロックされる。よって、ＧＳＫ-３インヒビターは、ある種のサイトカインの免疫活性化効果を可能にし、また延長させ、このような効果は、癌もしくは免疫療法におけるサイトカインの使用において有益である。
【０００８】
異なるクラスの化合物が、ＧＳＫ-３インヒビターとして、例えば国際公開第９８／１６５２８号、国際公開第９９／６５８９７号、国際公開第００／２１９２７号、国際公開第０１／０９１０６号、国際公開第００／３８６７５号、国際公開第０１／４４２０６号、及び国際公開第０１／４４２４６号に開示されている。これらの化合物は本化合物とは構造的に異なっている。
国際公開第９９／２１８４５号には、４-アミノチアゾール誘導体、及びサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫｓ)のインヒビターとしての使用について開示されている。また前記化合物が癌の治療に効果的であることが記載されている。前記化合物は本化合物とは構造的に異なっている。しかしながら、表１には次の構造：
【化１】
2004538315.tif 000002
の一化合物(Ｉ(６))が開示されている。
テストされた濃度では、化合物により何のＣＤＫ阻害も観察されなかった。
【０００９】
国際公開第００／７５１２０号には、ジアミノチアゾール類及びプロテインキナーゼを阻害するためのそれらの使用について開示されている。前記化合物は、腫瘍成長、細胞増殖又は血管形成に関連した病状、例えば癌の治療に有用であることが記載されている。前記化合物は本化合物とは構造的に異なっている。
ＧＳＫ-３インヒビター及びその大きな可能性における当該技術の興味を考慮すると、強力で特定のＧＳＫ-３インヒビターを同定することは、当該技術で非常に望ましいことに寄与することになる。本発明は、一般式(Ｉ)の２,４-ジアミノチアゾール誘導体が、強力にまた特異的にＧＳＫ-３を阻害するという発見に基づく、当該技術に対するこのような寄与を提供するものである。
従って、本化合物は、ＧＳＫ-３を阻害することが有益である広範囲の疾患、症候群、病気及び病状の治療に有用である。
【００１０】
定義
次は、本発明の化合物を記載するために使用される用語の詳細な定義である。
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される原子を示す。
本記載において「Ｃ１−６-アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子を有し、飽和した、分枝状又は直鎖状基を示す。代表例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。
本記載において「Ｃ１−６-アルコキシ」なる用語は、-Ｏ-Ｃ１−６アルキル基を示し、ここでＣ１−６アルキルは上述したものである。代表例には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、ｎ-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれる。
【００１１】
ここで使用される場合、「Ｃ２−６-アルケニル」なる用語は、少なくとも一の二重結合及び２〜６の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。このような基の例には、限定されるものではないが、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、イソプロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、５-ヘキセニル等が含まれる。
ここで使用される場合、「Ｃ２−６-アルキニル」なる用語は、少なくとも一の三重結合及び２〜６の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。このような基の例には、限定されるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２,４-ヘキサジイニル等が含まれる。
【００１２】
ここで使用される場合、「Ｃ３−８-シクロアルキル」なる用語は、３〜８の炭素原子を有する飽和した炭素環式基を表す。代表例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
ここで使用される場合、「Ｃ３−８-ヘテロシクリル」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は複数のヘテロ原子を有する、飽和した３〜８員の環を表す。代表例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
【００１３】
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、炭素環式芳香環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。またアリールは、上述にて列挙された炭素環式芳香環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、１,４-ジヒドロナフチル等である。
ここで使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は複数のヘテロ原子を有する複素環式芳香環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,２,５-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル(purinyl)、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルを含むことを意図している。またヘテロアリールは、上述にて列挙された複素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、２,３-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００１４】
「アリール-Ｃ１−６-アルキル」、「ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル」等は、例えば：
【化２】
2004538315.tif 000003
等、上述したアリール又はヘテロアリールにより置換された、上述したＣ１−６-アルキルを意味する。
上述した用語のあるものは構造式中に一より多く生じることがあり、そのような場合には、各用語は互いに独立して定義されるものである。
ここで使用される場合、「ＧＳＫ-３」なる用語は、ＧＳＫ-３α及び／又はＧＳＫ-βを意味することを意図している。
ここで使用される場合、「治療」なる用語は、病気、疾患、症候群又は病状に抗することを目的にして、患者を管理し、ケアすることを意味する。本用語には、病気、疾患、症候群又は病状の進行の遅延化、徴候及び合併症の軽減又は緩和、及び／又は病気、疾患、症候群又は病状の治癒又は除去を含むことを意図している。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００１５】
(発明の記載)
本発明は、次の一般式(Ｉ)：
【化３】
2004538315.tif 000004
[上式中：
Ａは原子価結合又はＣ１−６-アルキレンであり、
(ｉ)Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、５ないし７員の非芳香環を形成し、該環は二重結合を有していてもよく、また該環はさらなる窒素原子を有していてもよく、また該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ６、-ＳＲ６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６及びＲ７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環(cyclic ring)を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ８、-ＳＲ８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８及びＲ９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ４及びＲ５基が結合しており、
かつＲ３は水素であり、
(ｉｉ)又はＲ１は、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、水素であり、
ここでＲ１０は、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＳＲ１１、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、５ないし７員の非芳香環を形成するように連結し、ここで該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１５、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１５、-ＳＲ１５、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１７、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１７、-ＳＲ１７、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１７、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＮＲ１７Ｒ１８、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで。Ｒ１７及びＲ１８が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ１３及びＲ１４基が結合しており、
(ｉｉｉ)又はＲ１及びＲ２は同一か又は独立して異なっていてもよく、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１9、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９、水素から選択され、
ここでＲ１９は、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２０、-ＳＲ２０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２０、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＮＲ２０Ｒ２１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
・ここで、Ｒ２０及びＲ２１は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２０及びＲ２１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かるＲ３は水素であり、
Ｂは原子価結合、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)-又は-Ｓ(=Ｏ)２-であり、
Ｄは
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２２、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２２、-ＳＲ２２、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２２、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｎ(Ｒ２２)ＯＲ２３、-ＮＲ２２Ｒ２３、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２２及びＲ２３が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２２及びＲ２３が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２４、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２４、-ＳＲ２４、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２４、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＮＲ２４Ｒ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２４及びＲ２５が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-ＮＨ-ヘテロアリール、-ＮＨ-アリール、-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２６、-ＳＲ２６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＮＲ２６Ｒ２７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２６及びＲ２７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２６及びＲ２７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２８、-ＳＲ２８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２８及びＲ２９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２８及びＲ２９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ３０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ３０、-ＳＲ３０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ３０、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＮＲ３０Ｒ３１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで。Ｒ３０及びＲ３１が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよいもの、
であり、
但し、次の式：
【化４】
2004538315.tif 000005
の化合物ではない]
の化合物、並びに任意の光学又は幾何異性体、又はその互変異性体、それらの混合物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
本発明の一実施態様において、Ｒ２及びＲ３は双方とも水素であり、Ｒ１は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９であり、Ｒ１９は式(Ｉ)に記載されたものである。一実施態様において、Ｒ１９はＣ１−６-アルキルである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に、次の式：
【化５】
2004538315.tif 000006
[上式中、Ｒ４及びＲ５は式(Ｉ)に記載されたものである]
の環を形成する。一実施態様において、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル、及びオキソから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４は水素又はＣ１−６-アルキルであり、Ｒ５は水素又はオキソである。
【００１７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に、次の式：
【化６】
2004538315.tif 000007
の環を形成する。
本発明のさらなる他の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、次の式：
【化７】
2004538315.tif 000008
[上式中、Ｒ１、Ｒ１３及びＲ１４は式(Ｉ)に記載されたものである]
の環を形成する。
一実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、次の式：
【化８】
2004538315.tif 000009
[上式中、Ｒ１、Ｒ１３及びＲ１４は式(Ｉ)に記載されたものである]
の環を形成する。
【００１８】
一実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル又は-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０であり、Ｒ１０は式(Ｉ)に記載されたものであり、Ｒ１３及びＲ１４は独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、フェニル-Ｃ１−６-アルキル又はオキソである。さらなる実施態様において、Ｒ１は水素又は-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｃ１−６-アルキルであり、Ｒ１３及びＲ１４は水素である。
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素である。
また本発明のさらなる実施態様において、ＡはＣ１−６-アルキレンである。一実施態様において、Ａはメチレン又はエチレンである。さらなる実施態様において、Ａはエチレンである。
また本発明のさらなる実施態様において、Ｂは-Ｃ(=Ｏ)-である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、Ｄは、式(Ｉ)に記載されたように置換されていてもよい、Ｃ３−８-シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである。
一実施態様において、Ｄは、Ｂに対するＤの結合位置に隣接する位置を除き、式(Ｉ)に記載されたように置換されていてもよい、Ｃ３−８-シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである。
他の実施態様において、Ｄは、式(Ｉ)に記載されたように置換されていてもよい、シクロプロピル、チエニル又はフェニルである。
他の実施態様において、Ｄはシクロプロピルである。
さらなる他の実施態様において、Ｄはハロゲンで置換されたチエニルである。
さらなる実施態様において、Ｄは、
・ヒドロキシ、ハロゲン、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、該環部分は式(Ｉ)に記載されたように置換されていてもよい。一実施態様において、Ｄはハロゲン又はベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、ベンジルオキシの環部分は式(Ｉ)に記載されたように置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｄはベンジルオキシで置換されたフェニルである。
【００２０】
本発明の化合物は、一又は複数の非対称中心を有していてもよく、分離された任意の光学異性体、純粋又は部分的に純粋な光学異性体、又はそのラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれることを意図している。
さらに、二重結合又は完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合は、幾何異性体が形成され得る。分離された任意の光学異性体、純粋又は部分的に純粋な光学異性体、又はそのラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれることを意図している。同様に、束縛回転のある結合を有する分子が、幾何異性体を形成してもよい。またこれらも本発明の範囲に含まれることを意図している。
またさらに本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性体で存在してよく、化合物が形成可能な任意の互変変異体は、本発明の範囲に含まれることを意図している。
【００２１】
また本発明には、本発明の化合物の製薬的に許容可能な塩も含まれる。このような塩には、製薬的に許容可能な酸付加塩、製薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩も含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が含まれる。さらに、製薬的に許容可能な無機又は有機酸の付加塩の例には、参照としてここに取り込まれる、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2,に列挙された製薬的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩等が含まれる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩等が含まれる。
【００２２】
製薬的に許容可能な酸付加塩として意図しているものは、本化合物が形成可能な水和物である。
酸付加塩は化合物合成法の直接生成物として得られ得る。別法では、適切な酸を含有する適切な溶媒に遊離塩基を溶解させ、溶媒を蒸発させて塩を単離するか、別の方法で塩と溶媒とを分離させる。
本発明の化合物は、当業者によく知られている方法を使用して、標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成し得る。またこのような溶媒和物も本発明の範囲に入ると考えられる。
【００２３】
また本発明は、薬理学的物質を活性化させる前、投与時に代謝過程により化学的転換を受ける、本化合物のプロドラッグも含む。一般的に、このようなプロドラッグは、式(Ｉ)の必須の化合物にインビボで容易に転換可能な、本化合物の機能的誘導体であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来からの手順は、例えば「Design of Prodrugs」ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
さらに本発明は、本化合物の活性代謝産物も含む。
【００２４】
本化合物は、高血糖症；ＩＧＴ；Ｘ症候群；１型糖尿病；２型糖尿病；糖尿病性異脂肪血症を含む異脂肪血症のある病状；及び肥満症の治療に有用である。さらに、それらはタンパク尿症；多嚢胞性卵巣症候群、心疾患、例えば心臓肥大、高血圧、及びアテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症；胃腸疾患；急性膵炎；及び食欲調節又はエネルギー消費疾患の治療に有用であり得る。
またそれらは双極性障害(躁鬱症候群)、躁病、アルツハイマー病、双極性障害、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、白血球減少症、不安症、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー又は睡眠障害の治療に使用されることが見出されている。さらに、それらは、国際公開第９７／４１８５４号においては避妊薬として、国際公開第００／２１９２７号においては急性脳梗塞等の神経外傷病、抜毛、癌の治療に有用であり得る。
【００２５】
よって、他の側面において、本発明は次の一般式(Ｉ')：
【化９】
2004538315.tif 000010
[上式中：
Ａは原子価結合又はＣ１−６-アルキレンであり、
(ｉ)Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、５ないし７員の非芳香環を形成し、該環は二重結合を有していてもよく、また該環はさらなる窒素原子を有していてもよく、また該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ６、-ＳＲ６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６及びＲ７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環(cyclic ring)を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ８、-ＳＲ８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８及びＲ９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ４及びＲ５基が結合しており、
かつＲ３は水素であり、
(ｉｉ)又はＲ１は、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、水素であり、
ここで、Ｒ１０は、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１１、-ＳＲ１１、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ２及びＲ３は、それぞれそれらが結合するＡ及び窒素原子及び炭素原子と共に、５ないし７員の非芳香環を形成するように連結し、ここで該環には、独立して、
・水素、
・オキソ、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１５、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１５、-ＳＲ１５、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１５、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ１７、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ１７、-ＳＲ１７、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１７、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１７、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、-ＮＲ１７Ｒ１８、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１７及びＲ１８が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される２つのＲ１３及びＲ１４基が結合しており、
(ｉｉｉ)又はＲ１及びＲ２は同一か又は独立して異なっていてもよく、Ｃ１−６-アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ１9、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１９、水素から選択され、
ここで、Ｒ１９は、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２０、-ＳＲ２０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２０、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、-ＮＲ２０Ｒ２１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
から独立して選択される一又は二の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであり、
・ここで、Ｒ２０及びＲ２１は同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２０及びＲ２１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成し、
かつＲ３は水素であり、
Ｂは原子価結合、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)-又は-Ｓ(=Ｏ)２-であり、
Ｄは
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２２、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２２、-ＳＲ２２、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２２、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｎ(Ｒ２２)ＯＲ２３、-ＮＲ２２Ｒ２３、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２２及びＲ２３が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２２及びＲ２３が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２４、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２４、-ＳＲ２４、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２４、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２４、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、-ＮＲ２４Ｒ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２４及びＲ２５が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-ＮＨ-ヘテロアリール、-ＮＨ-アリール、-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
・-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２６、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２６、-ＳＲ２６、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２６、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２６、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、-ＮＲ２６Ｒ２７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシであって、
ここで、Ｒ２６及びＲ２７が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２６及びＲ２７が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ２８、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ２８、-ＳＲ２８、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ２８、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ２８、Ｃ１−６-アルコキシ、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、-ＮＲ２８Ｒ２９、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２８及びＲ２９が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２８及びＲ２９が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
・-Ｓ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｓ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｓ-アリール、-Ｏ-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｏ-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｏ-アリール、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-ヘテロシクリル、-Ｃ(=Ｏ)-ヘテロアロイル、-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ３−８-シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)-アリール、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルコキシ、アリール-Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ３−８-ヘテロシクリル-Ｃ１−６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキル、アリール-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ３−８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−８-シクロアルキル、アリールであって、
-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(=Ｏ)２Ｒ３０、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ３０、-ＳＲ３０、-ＳＣＦ３、-ＯＣＦ２ＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３０、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ３０、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ１−６-アルキル、-ＯＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ３０Ｒ３１、-ＮＲ３０Ｒ３１、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３０及びＲ３１が同一か又は異なっていてもよく、水素及びＣ１−６-アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１が、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される一又は二のヘテロ原子をさらに有していてもよい３ないし８員環を形成するもの、
から選択される一ないし三の置換基で、環部分が置換されていてもよいもの、
である]
の化合物、並びに任意の光学又は幾何異性体、又はその互変異性体、それらの混合物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩の、ＧＳＫ-３の阻害が有益である病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製のための使用に関する。
【００２６】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の化合物は、ＧＳＫ-３に関連した病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の製造に使用される。
本発明のさらなる好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、ＧＳＫ-３の阻害を誘発する成長因子が不十分である病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。
本発明の他の好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、グリコーゲン代謝が異常を示す病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。
本発明の他の好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、グリコーゲンシンターゼの活性化が不十分であるための病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。
【００２７】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、血糖上昇に関与した病気、疾患、症候群及び病状を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。化合物は空腹時及び食後の血糖値の双方を低下させるのに有効である。
本発明のさらなる好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、高血糖症を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。
本発明のさらなる好ましい実施態様において、一般式(Ｉ')の本化合物は、ＩＧＴを治療するための製薬用組成物の調製に使用される。
【００２８】
本発明の他の好ましい側面において、一般式(Ｉ')の化合物は、２型糖尿病を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。このような治療には、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延化し、インシュリンを必要としない２型糖尿病からインシュリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅延化させることを含む。
本発明のさらなる好ましい側面において、一般式(Ｉ')の本化合物は、１型糖尿病を治療するための製薬用組成物の調製に使用される。このような治療は、通常インシュリン治療を伴う。
さらに、一般式(Ｉ')の本化合物は、肥満症を治療するための製薬用組成物の調製に使用され得る。
本発明の他の側面において、一般式(Ｉ')の本化合物は、アルツハイマー病を治療するための製薬用組成物の調製に使用され得る。
本発明の他の側面において、一般式(Ｉ')の本化合物は、双極性障害を治療するための製薬用組成物の調製に使用され得る。
本発明のさらなる側面において、本化合物は食餌療法及び／又は運動と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明のさらなる側面において、本化合物は、任意の適切な比率で一又は複数の製薬的に活性な物質とさらに組合せて投与される。このようなさらなる活性剤は、糖尿病からの、又はこれを伴う合併症を治療するための薬剤、降圧剤、肥満抑制剤、抗高脂血症剤、抗糖尿病剤から選択され得る。さらに、それらは、アルツハイマー病を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤から選択される、一又は複数のさらなる製薬的に活性な物質と組み合わせて投与され得る。このような組合せ投与は、適切であるならば、別々の調製物において、又は単一の調製物においてなされ得る。
適切な抗糖尿病剤には、インシュリン、ＧＬＰ-１(グルカゴン様ペプチド１)誘導体、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第９８／０８８７１号(Novo Nordisk  A/S)に開示されているもの、並びに経口用活性血糖降下剤が含まれる。
【００３０】
経口用活性血糖降下剤には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インシュリンセンシタイザー、α-グルコシダーゼインヒビター、β-細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばカリウムチャンネルオープナー、中でも参照としてここに取り込まれる国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、又はミチグリニド(mitiglinide)、又はカリウムチャンネルブロッカー、例えばＢＴＳ-６７５８２、ナテグリニド(nateglinide)、グルカゴンアンタゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第９９／０１４２３号及び国際公開第００／３９０８８号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる００／４２０２６号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、ＤＰＰ-ＩＶ(ジペプチジル-ペプチダーゼ-ＩＶ)インヒビター、ＰＴＰアーゼ(プロテインチロシンホスファターゼ)インヒビター、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みのモジュレータ、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血剤、食糧摂取量を低下させる化合物、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム拡散-活性化レセプター)及びＲＸＲ(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９が含まれる。
【００３１】
本発明の一実施態様において、本化合物はインシュリンと組合せて投与される。
本発明のさらなる実施態様において、本化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、グリメピリド(glimepiride)、グリカジド(glicazide)又はグリブリド(glyburide)と組合せて投与される。
本発明の他の実施態様において、本化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
本発明のさらなる他の実施態様において、本化合物はメグリチニド(meglitinide)、例えばレパグリニド(repaglinide)又はナテグリニドと組合せて投与される。
本発明のさらなる実施態様において、本化合物は、チアゾリジンジオン  インシュリンセンシタイザー、例えばトログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダーグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ＣＳ-０１１／Ｃｌ-１０３７又はＴ１７４、又は参照としてここに取り込まれる国際公開第９７／４１０９７号、国際公開第９７／４１１１９号、国際公開第９７／４１１２０号、国際公開第００／４１１２１号及び国際公開第９８／４５２９２号(Dr. Reddy's Research Foundation)に開示されている化合物と組合せて投与される。
【００３２】
本発明のさらなる他の実施態様において、本化合物はインシュリンセンシタイザー、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ-４４０、ＭＣＣ-５５５、ＪＴＴ-５０１、ＡＲ-Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ-２９７、ＧＷ-４０９５４４、ＣＲＥ-１６３３６、ＡＲ-Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ-１０２、ＣＬＸ-０９４０、ＧＷ-５０１５１６、又は参照としてここに取り込まれる国際公開第９９／１９３１３号、国際公開第００／５０４１４号、国際公開第００／６３１９１号、国際公開第００／６３１９２号、国際公開第００／６３１９３号(Dr. Reddy's Research Foundation)及び国際公開第００／２３４２５号、国際公開第００／２３４１５号、国際公開第００／２３４５１号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４１７号、国際公開第００／２３４１６号、国際公開第００／６３１５３号、国際公開第００／６３１９６号、国際公開第００／６３２０９号、国際公開第６３１９０号、及び国際公開第００／６３１８９号(Novo Nordisk A/S)と組合せて投与される。
本発明のさらなる実施態様において、本化合物はα-グルコシダーゼインヒビター、例えばボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)、ミグリトール又はアカルボース(acarbose)と組合せて投与される。
【００３３】
本発明の他の実施態様において、本化合物はβ-細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-６７５８２又はレパグリニドと組合せて投与される。
本発明の他の実施態様において、本化合物は抗高脂血剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロサイロキシンと組合せて投与される。
本発明の他の側面において、本化合物は、一以上の上述した化合物を組合せて、例えばメトホルミンとスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インシュリンとスルホニル尿素；インシュリンとメトホルミン；インシュリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インシュリンとトログリタゾン；インシュリンとロバスタチンを組合せて投与される。
よって、本発明のさらなる側面は、本化合物は一又は複数の肥満抑制剤又は食欲調節剤と組合せて投与される。
【００３４】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、ＭＣ３(メラノコルチン３)アゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、例えばフルオキセチン、セロキサート(seroxat)又はシタロプラム、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン作動性の混合化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役タンパク質２又は３)モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)、ＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)モジュレータ、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ(アグーチ関連タンパク質)、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、例えば参照としてここに取り込まれる国際公開第００／４２０２３号、国際公開第００／６３２０８号及び国際公開第００／６４８８４号(Novo Nordisk A/S及びBoehringer Ingelheim International GmbH)に開示されているもの、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、エキセンジン(exendin)-４、ＧＬＰ-１及び毛様神経栄養因子からなる群から選択され得る。
【００３５】
本発明の一実施態様において、肥満抑制剤はレプチンである。
他の実施態様において、肥満抑制剤はデキサアンフェタミン又はアンフェタミンである。
他の実施態様において、肥満抑制剤はフェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
他の実施態様において、肥満抑制剤はシブトラミン(sibutramine)である。
さらなる実施態様において、肥満抑制剤はオルリスタット(orlistat)である。
他の実施態様において、肥満抑制剤はマジンドール又はフェンテルミンである。
さらなる他の実施態様において、肥満抑制剤はフェンジメトラジン(phendimetrazine)、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン(bupropion)、トピラマート(topiramate)又はエコピパム(ecopipam)である。
【００３６】
さらに本発明の他の側面において、本化合物は一又は複数の降圧剤と組合せて投与される。降圧剤の例は、β-ブロッカー、例えばアルプレノオロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベパラミル、及びα-ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラジシン及びテラゾシンである。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.を参照することができる。
【００３７】
本発明の他の側面において、本化合物はアルツハイマー病を治療するための一又は複数の薬剤と組合せて投与される。このような薬剤の例は、タクリン、ドネペジル、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、アルプラゾラム、ブスピロン、ジアゼパム、ロラゼパム、アミトリプチリン、ブプロピオン、デシプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドンである。
本発明のさらなる他の側面において、本化合物は双極性障害を治療するための一又は複数の薬剤と組合せて投与される。このような薬剤の例は、リチウム、バルプロ酸塩、ジバルプロエックス(divalproex)、カルバマゼピン、抗精神病剤、例えばハロペリドール及びペルフェナジン、抗不安剤、例えばロラゼパム及びクロナゼパム、抗うつ剤、例えばブプロピオン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ミルタゼピン(mirtazepine)、フェネルジン、トラニルシプロミン、ネファゾドン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン及びベンラファキシン(venlafaxine)である。
食餌療法及び／又は運動、一又は複数の上述した化合物、場合によっては一又は複数の他の薬理学的に活性な物質と、本発明の化合物との任意の適切な組合せは、本発明の範囲に入ると考えられると理解すべきである。
【００３８】
製薬用組成物
本発明の化合物は、単回投与又は複数回投与のいずれかにおいて、単独で、又は製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組合せて投与され得る。本発明の製薬用組成物は製薬的に許容可能な担体又は希釈剤、並びに従来技術で既知の他の任意のアジュバント及び賦形剤、例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.に開示されているものとともに処方される。
製薬用組成物は任意の適切な経路、例えば経口、直腸、鼻孔、肺、局所(頬及び舌下腺を含む)、経皮、大槽内、腹腔内、膣及び非経口(皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内及び真皮内を含む)経路により投与されるように特に処方されるが、経口経路であることが好ましい。好ましい経路は治療される患者の年齢及び一般状態、治療される病状の種類、及び選択させる活性成分に依存すると理解されるであろう。
経口投与用の製薬用組成物は、固体状の投与形態、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、薬用キャンデー、パウダー及び顆粒を含む。適切であるならば、従来技術でよく知られている方法に従い、活性成分が制御されて放出、例えば持続的に又は長時間に渡って放出されるように調製することもできるし、又はコーティング剤、例えば腸溶性コーティング剤と共に調製することもできる。
経口投与にための液体投与形態には、溶液、エマルション、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
【００３９】
非経口投与される製薬用組成物には、滅菌した水性又は非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、並びに使用前に滅菌した注射可能な溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーが含まれる。また、持続性がある注射可能な調製物も本発明の範囲にはいると考えられる。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入抗原、真皮パッチ、移植片等が含まれる。
【００４０】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重で、一又は複数の投与、例えば１〜３回投与がなされる。正確な投与量は投与の頻度及び方式、性別、年齢、体重及び治療される患者の一般的な病状、治療される病状の種類及び重症度、及び治療される任意の合併症、及び当業者にとって明らかな他の要因に依存するであろう。
調製物は、当業者に知られている方法により単位投与形態で、便宜的に提供されてもよい。１日当たり一又は複数回、例えば１日当たり１〜３回の経口投与のための典型的な投与形態では、０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含まれ得る。
非経口経路、例えば静脈内、くも膜下及び同様の投与において、典型的な投与量は、経口投与で使用される投与量の約半分のオーダーである。
【００４１】
この発明の化合物は、遊離型物質として、又はその製薬的に許容可能な塩として、一般的に利用される。一実施例は、有機塩基としての実用性を有する化合物の酸付加塩である。式(Ｉ)の化合物が有機塩基を含有する場合、このような塩は、無機及び有機酸等の製薬的に許容可能な酸の化学的等価物で、式(Ｉ)の有機塩基との溶液又は懸濁液を処理することによる従来からの方法で調製される。代表例としては上述したものが挙げられる。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウム又はアンモニウムイオン等の適切なカチオンと前記化合物のアニオンとの組合せが含まれる。
非経口投与用としては、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコール又はピーナッツ油に式(Ｉ)の新規の化合物が溶解した溶液が使用され得る。このような水溶液は、必要ならば適切に緩衝され、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされなければならない。水溶液は、特に静脈内、筋内、皮下及び腹腔内投与に適している。使用される滅菌水性媒体は、当業者に知られている標準的な技術により、容易に入手可能である。
【００４２】
適切な製薬用担体には、不活性な固体状希釈剤又はフィラー、滅菌された水溶液及び種々の有機溶媒が含まれる。固体状担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミド類、ポリオキシエチレン又は水である。同様に、担体又は希釈剤には、当該技術で知られている任意の持続放出性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で、又はロウとの混合物が含まれる。ついで、製薬的に許容可能な担体と、式(Ｉ)の新規の化合物との組合せにより形成される製薬用組成物が、開示された投与経路に適した種々の投与形態で、容易に投与される。調製物は、薬学の分野で公知の方法により、単位投与形態で、便宜的に提供され得る。
経口投与に適切な本発明の調製物は、不連続単位、例えば、適切な賦形剤を含み得るそれぞれ予め定められた量の活性成分を含有するカプセル又は錠剤として提供され得る。これらの調製物は、水性又は非水性液体における水溶液又は懸濁液として、又は水中油型もしくは油中水型の液状エマルションとして、パウダー又は顆粒の形態であってもよい。
【００４３】
固体状担体が経口投与に使用されるならば、調製物は、硬質ゼラチンカプセルにパウダーを錠剤化させ、配するか、又は丸薬の形態にしてもよく、もしくはトローチ又は薬用キャンディーの形態にすることもできる。固体状担体の量は広範囲で変化するが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液状担体が使用されるならば、調製物はシロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は滅菌された注射可能な液体、例えば水性もしくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であってよい。
従来からの錠剤化技術で調製され得る典型的な錠剤は、次のものを含有していてもよい：
核：
活性化合物(遊離化合物又はその塩)                              5.0mg
Lactosum Ph. Eur.                                             67.8mg
セルロース微小結晶(Avicel)                                    31.4mg
Amberlite(登録商標)IRP88*                                      1.0mg
Magnesil stearas Ph. Eur.                                         適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          約9mg
Mywacett9-40T**                                             約0.9mg
所望するならば、本発明の製薬用組成物は、さらなる薬理学的に活性な物質、例えば上述したものと、式(Ｉ)の化合物とを組合せて含有し得る。
以下の代表例により本発明をさらに例証するが、何れの方法においても、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【００４４】
出発物質として使用される化合物は、それ自体、公知の化合物又は知られている方法で調製可能な化合物のいずれかである。ＮＭＲスペクトルをBruker300MHz機器に記録した。Merckシリカゲル60(Art9385)において、フラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００４５】
ＨＰＬＣ-ＭＳ方法Ａ：
機器：
Sciex API 100四重極質量分析計
Applied Biosystems 785A UV検出器
Sedex 55蒸発光散乱検出器
カラム：YMC ODS-A 120Å s-5μ(内径５０ｍｍx３ｍｍ)。勾配：７．５分の間に５％−９０％のアセトニトリル(０．０５％のＴＦＡを伴う)。２１４ｎｍでＵＶ検出。
【００４６】
ＨＰＬＣ-ＭＳ方法Ｂ：
カラム：Waters Xterra MS C-１８ｘ３ｍｍ内径。７．５分に線形勾配１０％-１００％のアセトニトリル、０．０１％のＴＦＡ、流量１．０ｍｌ／分。検出２１０ｎｍ(ダイオードアレー検出器からのアナログ出力)、ＭＳ-検出イオン化方式ＡＰＩ-ＥＳ、スキャン１００-１０００原子質量単位  ０．１amu。
本実施例オキシアッセイにおいて、次の用語は次の意味を有していることを意図している：
Ｂｏｃ：    tert-ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：    Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＣｌ：    塩化水素
Ｍ.ｐ.：     融点
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
【００４７】
一般的な手順(Ａ)
Ｂが-Ｃ(=Ｏ)-であるこの発明の式(Ｉａ)の化合物の調製は、以下の反応概略式に例証されており、Gewald K.ら(J. Prakt. Chem., 35, 1967, pp97-104)に記載されている方法を使用して達成され得る。式(ＩＩＩ)のイソチオシアナートを式(Ｖ)のブロモメチルケトンと反応させると、一般式(Ｉａ)の生成物が付与される(工程Ｃ)。商業的に入手できない場合、式(ＩＩＩ)及び(Ｖ)の出発物質は、個々の実施例に列挙されており、以下の工程Ａ及びＢに例証されているように、文献の手順を使用して調製される。
【化１０】
2004538315.tif 000011
ここでＲ１及びＲ２が双方とも水素である場合、形成されるアミノ基は、工程Ａを実施する前に適切な保護基、例えばＢｏｃで保護されるべきである。工程Ｃの後、従来からの方法で保護基を除去し、、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素である式(Ｉａ)の化合物を形成することができる。
【００４８】
実施例１
[３-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１】
2004538315.tif 000012
２-ブロモ-１-シクロプロピルエタノン及びＮ-Ｂｏｃ-イソチオシアン酸プロピルアミンを使用し、Gewald Kら(J. Prakt. Chem., 35, 1967、pp97-104)により記載された方法を用いた。Calverley M.J.(Tetrahedron, 43, 20, 1987, 4609-4619)により記載された文献の手順をわずかに変更したものを使用し、２-ブロモ-１-シクロプロピルエタノンそれ自体を調製した。臭素の添加中は、１０-１５℃の温度が使用された。
表題の化合物が、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン(２：１)を使用したクロマトグラフィーの後、３２％の収率で得られた。
Ｍ.ｐ.１４４-１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ０．７５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、０．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．３９(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．６８(３Ｈ、ｍ、ＣＨ２及びＣＨ)、２．９８(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．２３(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、６．８７(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)、７．６１(２Ｈ、ｂｒ s、ＮＨ２)、８．４８(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)
特に記載しない限り、以下の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載されたようにして調製される。
【００４９】
実施例２
[２-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１２】
2004538315.tif 000013
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ０．７５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、０．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．４０(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．６４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、３．１２(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．２８(２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２)、６．９４(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)、７．６２(２Ｈ、ｂｒ s、ＮＨ２)、８．４９(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)
【００５０】
実施例３
３-[４-アミノ-５-(５-クロロチオフェン-２-カルボニル)チアゾール-２-イルアミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３】
2004538315.tif 000014
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．３９(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．６８(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．９８(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．３０(２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２)、６．８７(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)、７．１８(１Ｈ、ｄ、Ａｒ-Ｈ)、７．３２(１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ａｒ-Ｈ)、７．８５-８．５５(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．８８(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４１８[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝５．７３分(方法Ａ)
【００５１】
実施例４
４-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１４】
2004538315.tif 000015
Kim, S,及びYi, K.Y.(Tetrahedron Lett., 26(13), 1985, pp.1661-1664)の方法に従い、ジ-２-ピリジルチオノカルボナートを使用し、対応するアミンから、出発物質、４-イソチオシアノ酸ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルをまず調製した。表題の化合物が、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用したクロマトグラフィーの後に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ０．７５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、０．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．３４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．３９(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．６２(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、１．８１(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、２．８８(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、３．７３(１Ｈ、ｂｒ、ＣＨ)、３．８８(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、７．６４(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．５２(１Ｈ、ｄ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ３６７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝４．９５分(方法Ａ)
【００５２】
実施例５
４-[４-アミノ-５-(３-ベンジルオキシベンゾイル)チアゾール-２-イルアミノ]ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１５】
2004538315.tif 000016
King, L.C.ら(J. Org. Chem., 1964, 29, pp3459-3461)の方法に従い、臭化銅(ＩＩ)を使用し、対応するケトンから、出発物質、１-(３-ベンジルオキシフェニル)-２-ブロモエタンをまず調製した。表題の化合物が、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用したクロマトグラフィーの後に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．３４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．３９(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．８８(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、２．８８(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、３．７３(１Ｈ、ｂｒ、ＣＨ)、３．８７(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、５．６５(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、７．０７-７．４８(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．７０-８．５０(２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ２)、８．６２(１Ｈ、ｂｒ ｄ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ５０９[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝７．０８分(方法Ａ)
【００５３】
実施例６
{３-[４-アミノ-５-(３-ベンジルオキシベンゾイル)チアゾール-２-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１６】
2004538315.tif 000017
上述したGewald K.らの方法を使用し、中間生成物、Ｓ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)メチル-Ｎ'-シアノ-Ｎ''-プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルイソチオ尿素を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．３３(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．５５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、２．７５(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、２．９０(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、３．１９(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、３．７０(２Ｈ、ＡＢ、ｄｄ、ＳＣＨ２)、５．６３(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、６．７１(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)、７．０５-７．４８(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．６３(１Ｈ、ｓ、ＮＨ)
【化１７】
2004538315.tif 000018
粗中間生成物を、２当量のトリエチルアミンと酢酸エチルと共に一晩還流した。表題の化合物が冷却して水を添加した後に得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．４１(９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ)、１．７０(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、３．０３(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．２８(２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２)、５．２０(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、６．８５(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)、７．０８-７．４８(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．８１-８．４(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．６０(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４８３[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝４．２３分(方法Ｂ)
【００５４】
実施例７
１-{３-[４-アミノ-５-(５-クロロチオフェン-２-カルボニル)チアゾール-２-イルアミノ]プロピル}ピロリジン-２-オン
【化１８】
2004538315.tif 000019
Kim, S,及びYi, K.Y.(Tetrahedron Lett., 26(13), 1985, pp.1661-1664)の方法に従い、ジ-２-ピリジルチオノカルボナートを使用し、対応するアミンから、出発物質、１-(３-イソチオシアン酸プロピル)ピロリジン-２-オンをまず調製した。反応混合物から沈殿して、生成物が見出された。これを濾過し、温濾過の前に温エタノール中で攪拌すると、表題の化合物が収率４０％で得られた。
Ｍ.ｐ.２２４-２２５℃；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ３８５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝３．３１分(方法Ｂ)
Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳＣｌとしての微量分析
算出値：Ｃ、４６．８１％；Ｈ、４．４５％；Ｎ、１４．５６％
実測値：Ｃ、４６．８３％；Ｈ、４．４６％；Ｎ、１４．３６％
【００５５】
実施例８
{４-アミノ-２-[３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロピルアミノ]チアゾール-５-イル}-(５-クロロチオフェン-２-イル)-メタノン
【化１９】
2004538315.tif 000020
Kim, S,及びYi, K.Y.(Tetrahedron Lett., 26(13), 1985, pp.1661-1664)の方法に従い、ジ-２-ピリジルチオノカルボナートを使用し、対応するアミンから、出発物質、１-(３-イソチオシアン酸プロピル)-４-メチルピペラジンをまず調製した。水から沈殿させることにより得られた粗生成物をエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中、過度のＨＣｌガス(ca. ２Ｍ)で処理すると、塩酸塩として表題の化合物が収率１３％で得られた。
Ｍ.ｐ.２１０-２１２℃；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４０１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝１．６５分(方法Ｂ)
【００５６】
実施例９
{４-アミノ-２-[３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロピルアミノ]チアゾール-５-イル}-(５-クロロチオフェン-２-イル)-メタノン
【化２０】
2004538315.tif 000021
まず、反応混合物に水を添加した後に単離される開環した中間生成物を用い、実施例６に従って反応を行った。これを温エタノールに溶解し、１．２当量のトリエチルアミンで処理した。２時間後、反応物を冷却し、濾過したところ、白色固体として表題の化合物が収率３２％で得られた。
Ｍ.ｐ.１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．７３(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、１．９２(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．２０(２Ｈ、ｔ、ＣＨ２)、３．２３(４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ２)、３．３８(２Ｈ、ｔ、ＣＨ２)、５．１５(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、７．０８-７．４８(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．８１-８．４(２Ｈ、ｂｒ ｄ、ＮＨ２)、８．５８(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４５１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝３．４７分(方法Ｂ)
【００５７】
実施例１０
{４-アミノ-２-[３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロピルアミノ]チアゾール-５-イル}-(３-ベンジルオキシフェニル)-メタノン
【化２１】
2004538315.tif 000022
実施例８に記載したようにして、反応及び試験(work-up)を行った。塩酸塩として表題の化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ２．０４(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．８５(３Ｈ、ｓ、ＣＨ２)、３．２２(２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２)、３．４１(６Ｈ、ｍ、３ｘＣＨ２)、３．７０(４Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、５．１７(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、７．０８-７．４８(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．８１-８．３５(２Ｈ、ｂｒ ｄ、ＮＨ２)、８．８１(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)、１１．８８(１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ)；Ｍ.ｐ.９９-１００℃；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４６６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝２．３０分(方法Ｂ)
【００５８】
実施例１１
[４-アミノ-２-(３-アミノプロピルアミノ)チアゾール-５-イル]シクロプロピルメタノン
【化２２】
2004538315.tif 000023
実施例１の生成物、[３-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ)をエタノール(５ｍｌ)に溶解し、ジエチルエーテルに３倍過度のＨＣｌガス(ca. ２Ｍ)が入った溶液で処理した。白色固体を濾過し、エーテルで洗浄したところ、塩酸塩として表題の化合物が収率８０％で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ０．７５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、０．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．６４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、１．８８(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．８４(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．３４(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、５．２０-６．０(３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３)、８．０３(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．７５(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２４１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝０．４３及び２．６８(方法Ｂ)
【００５９】
実施例１２
[４-アミノ-２-(２-アミノエチルアミノ)チアゾール-５-イル]シクロプロピルメタノン
【化２３】
2004538315.tif 000024
実施例１１に記載された方法を使用し、[２-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルから出発し、塩酸塩として表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ０．７７(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、０．８１(２Ｈ、ｍ、ＣＨ２)、１．６６(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、３．０４(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．４９(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、４．４２(３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３)、８．１３(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．７５(１Ｈ、ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２２７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝０．４７分(方法Ｂ)
【００６０】
実施例１３
[４-アミノ-２-(３-アミノプロピルアミノ)チアゾール-５-イル]-(５-クロロチオフェン-２-イル)メタノン
【化２４】
2004538315.tif 000025
実施例３の生成物、３-[４-アミノ-５-(５-シクロチオフェン-２-カルボニル)チアゾール-２-イルアミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル(５１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１ｍｌ)に溶解し、ＴＦＡ(０．５ｍｌ)で処理した。室温で２時間後、溶媒を蒸発させたところ、ＴＦＡ塩として表題の化合物が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．８６(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．８８(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．４０(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＨ２)、７．１８(１Ｈ、ｄ、Ａｒ-Ｈ)、７．３３(１Ｈ、ｄ、Ａｒ-Ｈ)、７．７６(３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．１及び８．４５(２Ｈ、ｂｒ、２ｘｓ、ＮＨ２)、８．９５(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ３１７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝１．８２分
【００６１】
実施例１４
[４-アミノ-２-(ピペリジン-４-イルアミノ)チアゾール-５-イル]シクロプロピルメタノン
【化２５】
2004538315.tif 000026
実施例１３に記載された方法を使用し、４-(４-アミノ-５-シクロプロパンカルボニルチアゾール-２-イルアミノ)ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２６７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝０．６５分
【００６２】
実施例１５
[４-アミノ-２-(ピペリジン-４-イルアミノ)チアゾール-５-イル]-(３-ベンジルオキシフェニル)-メタノン
【化２６】
2004538315.tif 000027
実施例１３に記載された方法を使用し、４-[４-アミノ-５-(３-ベンジルオキシベンゾイル)チアゾール-２-イルアミノ]ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４０９[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝２．３３分
【００６３】
実施例１６
[４-アミノ-２-(３-アミノプロピルアミノ)チアゾール-５-イル]-(３-ベンジルオキシフェニル)メタノン
【化２７】
2004538315.tif 000028
実施例１３に記載された方法を使用し、{３-[４-アミノ-５-(３-ベンジルオキシベンゾイル)チアゾール-２-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステルから出発し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ１．８５(２Ｈ、ｄｄｄ、ＣＨ２)、２．８３(２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２)、３．３３(２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２)、５．１８(２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２)、６．５８(３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３)、７．１１-７．４９(９Ｈ、ｍ、Ａｒ-Ｈ)、７．９５(２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２)、８．８０(１Ｈ、ｂｒ ｔ、ＮＨ)；ＨＰＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ３８３[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｔ＝２．３０分
【００６４】
次の化合物も本発明の範囲に入る：
【表１】
2004538315.tif 000029
【００６５】
薬理学的方法
アッセイ(Ｉ)
テスト化合物によるＧＳＫ-３の阻害を、ヒトＧＳＫ-３βと、次のアミノ酸配列：
ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ(ＰＯ４)ＥＤＥＥＥ-ＮＨ２
を有するグリコーゲンシンターゼ誘導基質を用いて評価した。
簡単に言えば、ＧＳＫ-３βを、０．１ｍＭの３３ＰでラベルされたＡＴＰを含有するバッファーに種々の濃度のテスト化合物、及び３５μＭの基質が入ったもの、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のジチオスレイトール、及び０．０３％のTriton-X100と共に、室温で６０分間インキュベートした。反応を９６-ウェルプレートで実施した。各ウェルに２％のリン酸を１３μｌ添加することにより反応を終了させ、取り込まれなかった３３ＰでラベルされたＡＴＰを除去するために、０．５％のリン酸で４回洗浄されたＰ３０紙に、１０μｌをスポットした。乾燥させた後、放射活性をWallac.で計測した。用量反応プロフィールを作成し、テスト化合物によるＧＳＫ-３阻害のＩＣ５０値を、４パラメータロジスティック関数を使用して算出した。
次の化合物が、ＩＣ５０値１μＭ以下でＧＳＫ-３を阻害した。
実施例３、５、６、７、９及び１０
上述したように、本発明の特定の実施態様は目的の例証のためにここに記載されているが、特許請求の範囲に記載された本発明の趣意及び範囲から逸脱しないよう、様々に変化させてもよい。
【国際公開パンフレット】
2004538315.tif 000037
2004538315.tif 000038
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【国際調査報告】
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2004538315.tif 000098
2004538315.tif 000099
2004538315.tif 000100
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