(57)【要約】本発明は、骨形成を刺激するための医薬の製造のためのアリール置換１，１−ジホスホネートの使用を提供し；このアリール置換１，１−ジホスホネートは、式（Ｉ）の化合物であり、Ａは、（ａ）または（ｂ）または（ｃ）であり、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであるか、またはＢと一緒になって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、Ｂは、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｔは、０または１であり、但し、Ｌが、Ｂと一緒に、ｋおよびｄが上に記載される通りである（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝である場合のみ、ｔが０であり、そしてさらに、Ｌが−（ＣＨ２）ｎまたは−Ｓ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素以外である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨形成を刺激するための医薬の製造のためのアリール置換１，１−ジホスホネートの使用であって、該アリール置換１，１−ジホスホネートが、式（Ｉ）
【化１】
2004505908.tif 000025
の化合物であり、
ここで、Ａが、
【化２】
2004505908.tif 000026
であり、
ここで：
Ｘ０は、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基、必要に応じて置換されたベンジル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２個〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得；
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜７の整数であるか、またはＢと一緒になって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、ここで、ｋは０または１であり、そしてｄは、０〜４の整数であり、
Ｂは、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｔは、０または１であり、但し、Ｌが、Ｂと一緒に、ｋおよびｄが上に記載される通りである（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝である場合のみ、ｔが０であり、そしてさらに、Ｌが−（ＣＨ２）ｎまたは−Ｓ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素以外である、使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、式（Ｉａ）
【化３】
2004505908.tif 000027
の化合物から選択される、アリール置換アルキリデンジホスホネートであり、ここで、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１に規定された通りである、使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、式（Ｉｂ）
【化４】
2004505908.tif 000028
の化合物から選択される、アリール置換アルケニリデンジホスホネートであり、ここで、Ａ、ｋ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、上に記載された通りである、使用。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用であって：ここで、Ａが、
【化５】
2004505908.tif 000029
である、使用。
【請求項５】
Ｘ０が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が、同じであり、両方ともｔｅｒｔ−Ｂｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｘ３が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ＬがＣＨ２−であり、ｔが１であるか、またはＬがＣＨ＝であり、ｔが０である、請求項１、４、５、６および７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ＢがＨである、請求項１、２、および５〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同じであるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、使用。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一であるが、Ｈではない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、イソプロピルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、テトライソプロピル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネートである、使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、以下から選択される、使用：
テトラメチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル　チオメチレン−ジホスホネート、
テトライソプロピル　３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル　チオメチレン−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
ジブチル　ジエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
ジエチル　ジイソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−ブチリデン−２，２−ジホスホネート、
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−１，１−ビス（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホン酸、
テトラメチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ブタジエニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ブタジエニリデン−１，１−ジホスホネート、
ジブチル　ジエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
ジエチル　ジイソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、および
テトラ−ｎ−ブチル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エチリデン−１，１−ジホスホネート。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、骨粗しょう症、パジェット病、骨折または骨欠損、薬物およびホルモン誘導骨病理学的状態、上皮小体機能亢進症、歯周疾患または歯周欠損、形成外科手術後、補綴関節手術後、および歯科移植後からなる群より選択される状態によって特徴付けられる被験体における骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用であって、前記薬物およびホルモン誘導病理学的状態が、コルチコイド誘導病理学的状態、レチノイド誘導病理学的状態およびビタミンＤ３誘導病理学的状態からなる群より選択される、使用。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、骨における癌細胞の転移、腫瘍骨溶解、および高カルシウム血症から選択される状態によって特徴付けられる被験体において骨形成を刺激するための医薬であり、ここで該高カルシウム血症が、悪性疾患に続発している、使用。
【請求項１８】
前記骨における癌細胞の転移が、骨溶解性骨転移または骨形成性骨転移である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、歯周疾患または歯周欠損、形成外科手術後、補綴関節手術後、および歯科移植後から選択される状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、高カルシウム血症から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬であり、該状態が、軟部組織の石灰化、手術移植物の石灰化および後期アテローム性動脈硬化症に起因する動脈の石灰化からなる群より選択される、使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の使用であって、前記軟部組織が、腎臓、血管および心臓弁を含む群から選択される、使用。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、癌に対する治療に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項２３】
前記癌に対する治療が、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いる処置を包含する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いる処置が、前立腺癌に対する処置である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、癌化学療法に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の使用であって、前記癌化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェンまたはその組み合わせの投与を包含する、使用。
【請求項２７】
前記化学療法が、乳癌の処置のための化学療法である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、抗ウイルス剤での処置に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項２９】
前記被験体がＨＩＶを有する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＨＩＶを有する被験体が、脂肪異栄養を有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が、骨吸収阻害剤との同時投与のための医薬であるか、または骨吸収阻害剤を含む、使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用であって、前記骨吸収阻害剤が、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸、イカンドロン酸、Ｓ−１２９１１、ラロキシフェン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ビタミンＤおよびカルシトニンからなる群より選択される、使用。
【請求項３３】
骨疾患または骨の病理学的状態を処置または予防するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、骨形成を刺激するのに有効な、式（Ｉ）：
【化６】
2004505908.tif 000030
のアリール置換１，１−ジホスホネート化合物であり、
ここで、Ａは、
【化７】
2004505908.tif 000031
であり、
ここで：
Ｘ０は、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基、必要に応じて置換されたベンジル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２個〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得；
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜７の整数であるか、またはＢと一緒になって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、ここで、ｋは０または１であり、そしてｄは、０〜４の整数であり、
Ｂは、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｔは、０または１であり、但し、Ｌが、Ｂと一緒に、ｋおよびｄが上に記載される通りである（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝である場合のみ、ｔが０であり、そしてさらに、Ｌが−（ＣＨ２）ｎまたは−Ｓ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素以外である、使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、式（Ｉａ）
【化８】
2004505908.tif 000032
の化合物から選択される、アリール置換アルキリデンジホスホネートであり、ここで、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１に規定された通りである、使用。
【請求項３５】
請求項３３に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、式（Ｉｂ）
【化９】
2004505908.tif 000033
の化合物から選択される、アリール置換アルケニリデンジホスホネートであり、ここで、Ａ、ｋ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、上に記載された通りである、使用。
【請求項３６】
請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用であって：ここで、Ａが、
【化１０】
2004505908.tif 000034
である、使用。
【請求項３７】
Ｘ０が、Ｈである、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
Ｘ１およびＸ２が、同じであり、両方ともｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
Ｘ３が、Ｈである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
ＬがＣＨ２−であり、ｔが１であるか、またはＬがＣＨ＝であり、ｔが０である、請求項３３、３４および３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
ＢがＨである、請求項３３、３４および３７〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の使用であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同じであるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、使用。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一であるが、Ｈではない、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、イソプロピルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
請求項３３に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、テトライソプロピル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネートである、使用。
【請求項４６】
請求項３３に記載の使用であって、前記ジホスホネートが、以下から選択される、使用：
テトラメチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル　チオメチレン−ジホスホネート、
テトライソプロピル　３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル　チオメチレン−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
ジブチル　ジエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
ジエチル　ジイソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−ブチリデン−２，２−ジホスホネート、
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−１，１−ビス（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホン酸、
テトラメチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ブタジエニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ブタジエニリデン−１，１−ジホスホネート、
ジブチル　ジエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
ジエチル　ジイソプロピル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラメチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラエチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトライソプロピル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−ブチル　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、
テトラ−ｎ−プロピル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エチリデン−１，１−ジホスホネート、および
テトラ−ｎ−ブチル　２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−インダニル）エチリデン−１，１−ジホスホネート。
【請求項４７】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、骨粗しょう症、パジェット病、骨折または骨欠損、薬物およびホルモン誘導骨病理学的状態、上皮小体機能亢進症、歯周疾患または歯周欠損、形成外科手術後、補綴関節手術後、および歯科移植後からなる群より選択される状態によって特徴付けられる被験体における骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項４８】
請求項４７に記載の使用であって、前記薬物およびホルモン誘導病理学的状態が、コルチコイド誘導骨病理学的状態、レチノイド誘導骨病理学的状態およびビタミンＤ３誘導骨病理学的状態からなる群より選択される、使用。
【請求項４９】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、骨における癌細胞の転移、腫瘍骨溶解、および高カルシウム血症から選択される状態によって特徴付けられる被験体において骨形成を刺激するための医薬であり、ここで該高カルシウム血症が、悪性疾患に続発している、使用。
【請求項５０】
前記骨における癌細胞の転移が、骨溶解性骨転移または骨形成性骨転移である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、歯周疾患または歯周欠損、形成外科手術後、補綴関節手術後、および歯科移植後から選択される状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項５２】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、高カルシウム血症から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬であり、該状態が、軟部組織の石灰化、手術移植物の石灰化および後期アテローム性動脈硬化症に起因する動脈の石灰化からなる群より選択される、使用。
【請求項５３】
請求項５２に記載の使用であって、前記軟部組織が、腎臓、血管および心臓弁を含む群から選択される、使用。
【請求項５４】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、癌に対する治療に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項５５】
前記癌に対する治療が、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いる処置を包含する、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いる処置が、前立腺癌に対する処置である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、癌化学療法に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項５８】
請求項５７に記載の使用であって、前記癌化学療法が、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェンまたはその組み合わせの投与を包含する、使用。
【請求項５９】
前記癌化学療法が、乳癌の処置のための化学療法である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、抗ウイルス剤での処置に関連する骨損失から生じる状態によって特徴付けられる被験体において、骨形成を刺激するための医薬である、使用。
【請求項６１】
前記被験体がＨＩＶを有する、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記ＨＩＶを有する被験体が、脂肪異栄養を有する、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が、骨吸収阻害剤との同時投与のための医薬であるか、または骨吸収阻害剤を含む、使用。
【請求項６４】
請求項６３に記載の使用であって、前記骨吸収阻害剤が、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸、イカンドロン酸、Ｓ−１２９１１、ラロキシフェン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ビタミンＤおよびカルシトニンからなる群より選択される、使用。
【請求項６５】
請求項１〜６４に記載のいずれか一項に記載の使用であって、Ｌが、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝（ここで、ｋは０または１であり、そしてｄは、０〜４の整数である）ではない場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素以外である、使用。
【請求項６６】
請求項６５に記載の使用であって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝基であり、ｋおよびｄは、両方０である、使用。
【請求項６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルである、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全てエチル基またはイソプロピル基、好ましくは、エチル基である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
式（Ｉ）
【化１１】
2004505908.tif 000035
の化合物であり、
ここで、Ａが、
【化１２】
2004505908.tif 000036
であり、
ここで：
Ｘ０は、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ４は、必要に応じて、置換アリールアルキル基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２個〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得；
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜７の整数であるか、またはＢと一緒になって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、ここで、ｋは０または１であり、そしてｄは、０〜４の整数であり、
Ｂは、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｔは、０または１であり、但し、Ｌが、Ｂと一緒に、ｋおよびｄが上に記載される通りである（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝である場合のみ、ｔが０である、化合物。
【請求項７１】
請求項７０に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項７２】
医薬に使用するための、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
骨形成処置を必要とする被験体において骨形成を刺激するために有効である、式（Ｉ）
【化１３】
2004505908.tif 000037
の一定量のアリール置換１，１−ジホスフェート化合物および薬学的に受容可能ナキャリアを含む、薬学的組成物であって、
ここで、Ａが、
【化１４】
2004505908.tif 000038
であり、
ここで：
Ｘ０は、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基、必要に応じて置換されたベンジル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、１個〜８個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２個〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得；
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜７の整数であるか、またはＢと一緒になって、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、ここで、ｋは０または１であり、そしてｄは、０〜４の整数であり、
Ｂは、Ｈ、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｔは、０または１であり、但し、Ｌが、Ｂと一緒に、ｋおよびｄが上に記載される通りである（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝である場合のみ、ｔが０であり、そしてさらに、Ｌが−（ＣＨ２）ｎまたは−Ｓ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素以外である、薬学的組成物。
【請求項７４】
前記薬学的組成物が、経口薬学的組成物である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
骨形成処置を必要とする被験体において骨形成を刺激する方法であって、該方法は、請求項１〜１４および請求項６５〜６９のいずれか一項において規定されるような有効量の式（Ｉ）のアリール置換１，１−ジホスホネート化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
前記被験体が、請求項１５〜３０のいずれか一項において規定される通りである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
骨疾患または骨病理学的状態を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項３３〜４６および請求項６５〜６９のいずれか一項に規定されるような式（Ｉ）のアリール置換１，１−ジホスホネート化合物を、骨形成を刺激するのに有効な量で、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７８】
前記被験体が、請求項４７〜６２のいずれか一項に規定される通りであり、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法であって、該方法は、有効量の骨吸収阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８０】
前記吸収阻害剤が、請求項３２または請求項６４に規定される通りである、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジホスホネート化合物の、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、特に骨の同化活性を必要とする骨疾患）の処置または予防における使用に関する。
【０００２】
本文中を通して、用語「ジホスホネートエステル」と「ビスホスホネートエステル」、「ジホスホン酸」と「ビスホスホン酸」はそれぞれ、相互交換可能に使用され；用語「ジホスホネートエステル」と「ジホスホン酸」は、より古い専門用語であるが、なお広く使用される。
【０００３】
（発明の背景）
骨粗しょう症は、骨形成と骨吸収との間の不均衡により起こり、骨の減少および骨折を生じる。骨粗しょう症は、世間の大きな健康問題を呈し、５０歳になった女性の２人に１人が、生活を営んでいる間に、骨粗しょう症による骨折を被る。
【０００４】
骨密度を操作するために２つのアプローチ、すなわち骨吸収の防止および骨形成の刺激（骨同化作用）が最近使用されている。ビスホスホン酸（またはジホスホン酸）およびこれの塩は、骨を吸収する細胞（破骨細胞）の活性を減少する化合物のクラスであり；これらは、破骨細胞に対して細胞傷害性であり、このような機構により骨の破壊を予防する。これらは、骨を形成する細胞の活性に影響しない。最近、抗吸収性のビスホスホン酸は、種々の骨疾患（例えば、骨粗しょう症、悪性疾患に起因する高カルシウム血症および骨組織中での腫瘍細胞転移の阻害）の処置に使用される。証明済みのこれらの薬学的効果に関わらず、ビスホスホン酸の臨床上の使用は、これらの経口での非常に低いバイオアベイラビリティーおよび胃腸管毒性により、制限されている。
【０００５】
骨疾患の予防および処置に対する理想の処理は、または骨の形成を、骨形成細胞（骨芽細胞）を刺激することにより増大することである。しかし、骨形成を刺激するか骨の代謝回転を阻害する治療剤の大部分は、ホルモンまたはホルモン誘導体（エストロゲン、タンパク同化ステロイド、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ）であり、これらのホルモン活性から予想され得る多くの副作用を伴う。フッ化ナトリウムは、虫歯に対する古くからの予防剤であり、骨形成刺激のため、なお最も広範使用されている化合物である。従って、骨形成刺激に作用する新たな経口活性化合物（骨同化作用剤）が必要である。
【０００６】
米国特許第５，０４３，３３０号および米国特許第５，２０４，３３６号のそれぞれは、アリール置換ジホスホネートエステルのクラスを開示し、以下に示される一般的式（Ｉ）に当てはめられる。この化合物は、強力な脂質低下剤であることが述べられている。米国特許第第６，１２７，３５０号はさらに、式（Ｉ）の範囲内の化合物のサブグループが強力な抗腫瘍剤であることを述べている。
【０００７】
ジホスホネートのさらなる例および使用は、米国特許第５，１５３，１８３号およびＪＰ　０６１９９８８１に開示される。
【０００８】
（発明の要旨）
ところで、本出願人らは、以下に示す式（Ｉ）のジホスホネート化合物が、骨同化作用を有することを見出した。さらに、以前に骨疾患の処置に使用されたジホスホン酸および塩と対照的に、以下の式（Ｉ）のジホスホネートエステルは、経口で高いバイオアベイラビリティーを有する。
【０００９】
従って、本発明は、新規の使用および方法、ならびに本明細書に添付される特許請求の範囲において規定される新規の化合物自体を提供し、以下に記載および規定する。
【００１０】
式（Ｉ）のジホスホネートエステルは、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素の競合インヒビターでないが、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素の分解速度を上げることにより低コレステロール活性を発揮する。コレステロール合成およびイソプレノイド合成において減少が生じることは、骨形成細胞の活性を増大するトリガーとなる。従って、本発明のビスホスホネートエステルは、骨代謝疾患（例えば、骨粗しょう症）の処置に有用である。
【００１１】
式（Ｉ）のジホスホネート化合物、特にジホスホネートエステルは、処置されたマウスにおいて骨形成を増大することが見出された。本発明の化合物の骨同化活性は、骨形成する骨芽細胞数の増加、骨質量の増加ならびにカルシウムおよび亜リン酸濃度の増加が、コントロール群のそれぞれのパラメータと比較することにより明らかに例証される。骨形成および骨吸収の協調的な調節状態により、骨芽細胞活性の増大は、破骨細胞の骨吸収の減少を導く。
【００１２】
任意の理論に束縛されることは望まないが、式（Ｉ）のジホスホネートエステルの好ましい薬理学的特性は、これらのビスホスホネートエステルがＨＭＧＣｏＡ還元酵素の分解速度を増大することにより、これらのメバロネート／イソプレノイド／コレステロール合成経路阻害活性に起因すると考えられる。この作用機構は、最近例証された、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター（いわゆる、スタチン）の骨同化活性に匹敵する（例えば、Ｍｕｎｄｙ　Ｇ、Ｇａｒｒｅｔｔ　Ｒ、Ｈａｒｒｉｓ　Ｓ、Ｃｈａｎ　Ｊ、Ｃｈｅｎ　Ｄ、Ｒｏｓｓｉｎｉ　Ｇ、Ｂｏｙｃｅ　Ｂ、Ｚｈａｏ　Ｍ、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ　Ｇ「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｒｏｄｅｎｔｓ　ｂｙ　ｓｔａｔｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９９９、２８６：１９４６−１９４９を参照のこと）。
【００１３】
さらに、式（Ｉ）のジホスホネートエステルは、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビターおよび古典的ビスホスホン酸の両方と比較して、著しい全身性バイオアベイラビリティーを示す。従って、本発明のジホスホネートエステルは、経口的、経皮的および局所的に投与され得；これは、イオン性化学構造に起因して細胞透過性が乏しいために、注射により投与する必要のある先行技術のビスホスホン酸に対して有利性を示す。
【００１４】
従って、式（Ｉ）の化合物は、以下のような骨組織に関する疾患の処置（または予防）に有用である：
骨粗しょう症、
骨折の予防および修復の促進、
骨における癌転移の予防および処置、
骨溶解性骨病変の予防および処置、
骨芽細胞の骨転移の予防および処置、
増加した骨リモデリング、骨肥大および異常な骨構造（すなわち、パジェット病）の予防および処置、
癌治療（例えば、前立腺癌に対する性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置に関する骨の減少および乳癌に関連する化学療法（このような化学療法としては、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェンおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）に関する骨の減少）に関する骨の減少の予防および処置、
脂肪異栄養症および抗ウイルス剤処置に関するＨＩＶ患者における骨の減少の予防および処置、
軟部組織（すなわち、腎臓および他の器官）の石灰化の予防、
外科的移植片（すなわち、心臓弁などの自然または人工の組織）の石灰化の予防、
軟部組織の石灰化および外科的移植片の石灰化に罹患した患者の処置、
石灰化した動脈および動脈石灰化（動脈硬化症）の予防および処置、
骨吸収の増大に対し続発的な高カルシウム血症、
悪性疾患に対し続発的な高カルシウム血症、
腫瘍性骨溶解
薬物およびホルモン（例えば、コルチコイド、レチノイド、ビタミンＤ３）誘導性の骨の病因、
骨リモデリング（形成外科）、
軟骨の外科的修復、
口腔外科ならびに
歯科矯正病理学。
【００１５】
１つの局面において、本発明は、骨疾患の予防もしくは処置のための医薬品および／または骨形成を増大する医薬品を製造する化合物の使用を提供し、この化合物は、式（Ｉ）を有する：
【００１６】
【化１５】
2004505908.tif 000002
ここでＡとは以下であり：
【００１７】
【化１６】
2004505908.tif 000003
ここで：
Ｘ０はＨであるか、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じであるか異なり、そしてＨ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基もしくはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、あるいは必要に応じて置換されたベンジル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈ、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであるか異なり、そしてＨ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基であるか、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得、
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは、１〜７の整数であり、さもなくばＢと一緒で、Ｌは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝であり、ここでｋは、０または１であり、ｄは、０〜４の整数であり、
Ｂは、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｔは、０または１であり、ただしＬがＢと一緒になって、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝（ｋおよびｄは上記の通り）である場合のみ、ｔは、０のみであり、さらにただしＬが−（ＣＨ２）ｎまたは−Ｓ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくともうち１つは水素以外である。
【００１８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、ただしＬが、（ＣＨ＝ＣＨ）ｋ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ＝（ｋは、０または１であり、ｄは０〜４の整数である）以外である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくともうち１つは、水素以外である。
【００１９】
一般に式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくともうち１つは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルキル基であり得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のうち、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つ、最も好ましくは４つ全ては、１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基である。
【００２０】
別の局面において、本発明は、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物の、骨粗しょう症ならびにパジェット病の予防および処置（例えば、骨形成の増加による）のための医薬の製造のための使用を提供する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物の、癌転移による骨疾患（例えば、骨溶解性および骨形成性の骨転移または腫瘍性の骨溶解）の予防および処置（例えば、骨形成の増加による）のための医薬の製造のための使用を提供する。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物の、高カルシウム血症に起因する状況（例えば、軟部組織（すなわち、腎臓および他の器官）の石灰化、または外科的移植片の石灰化、後期アテローム性動脈硬化症に起因する動脈の石灰化の予防および処置のための医薬品の製造のための使用を提供する。
【００２３】
なおさらなる局面において、本発明は、骨疾患の予防および／または処置の方法を提供し、この方法は、前記疾患の危険があるか、前記疾患に罹患している患者に、有効予防量または有効治療量の本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物（好ましくは無毒である）を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、前記の骨疾患の処置方法はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物と合わせて、有効量の骨吸収インヒビターを投与する工程を包含する。このような骨吸収インヒビターとしては、以下のクラスの化合物が挙げられる：ビスホスホン酸（例えば、アレンドロネート、シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸（ｍｉｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、イカンドロ酸（ｉｃａｎｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）およびＳ−１２９１１）；選択的エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭ）（例えば、ラロキシフェン）；ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、シンバスタチン、アトロバスタチンおよびセリバスタチン）；ステロイドホルモン（例えば、ビタミンＤ）；およびポリペプチドホルモン（例えば、カルシトニン）。
【００２４】
別の局面において、本発明は、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物を、骨形成の処置および薬学的に受容可能なキャリアを必要とする患者において骨形成を刺激するために有効な量で含む、薬学的組成物を提供する。好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、本明細書の前記に規定される式（Ｉ）の化合物を、骨形成の処置および薬学的に受容可能なキャリアを必要とする患者において骨形成を刺激するために有効な量で含む、経口薬学的組成物である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物において、Ａの例としては、以下が挙げられる：
【００２６】
【化１７】
2004505908.tif 000004
Ａの一般に好ましい定義は、以下である：
【００２７】
【化１８】
2004505908.tif 000005
Ｘ０基の例として、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルが挙げられ；好ましい規定のＸ０は、ハロゲンである。
【００２８】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３基の例として、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を有する（より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する）直鎖または分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基が挙げられる。好ましいＸ１基およびＸ２基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基およびエトキシ基であり、特に好ましい基はｔｅｒｔ−ブチル基である。好ましい規定のＸ３は、ハロゲンであり、好ましい規定のＸ１およびＸ２は、両方ともｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】
Ｘ４の例としては、Ｈおよびアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびノニル基）である。必要に応じて置換されたフェニルアルキル基Ｘ４の例として、必要に応じて置換されたベンジル基、フェネンチル基およびフェニルプロピル基が挙げられる。フェニルアルキル基に対する最適な置換基の例としては、アルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基、ハロゲン（例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基）、水酸基、チオ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基ならびにこれらのアミド（置換されない場合およびモノアルキルアミノ基の場合）誘導体、ニトロ基、アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルならびにアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の例として、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましい規定のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、エチルおよびイソプロピルである。
【００３１】
従って、本発明に基づいて、本出願人らは、式（Ｉ）の化合物が骨形成の増大に対し驚くほど効果的であり、従って、骨代謝疾患に有用であることを見出した。
式（Ｉ）の化合物としては、アルキリデン−ジホスホネート（Ｉａ）およびアルケニリデン−ジホスホネート（Ｉｂ）が挙げられる。
【００３２】
【化１９】
2004505908.tif 000006
ここでＡ、Ｌ、Ｂ、ｋ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。
【００３３】
構造（Ｉａ）の化合物は、例えば、以下を含む：
Ｘ０はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じであるか異なり、そしてＨ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈ、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであるか異なり、そしてＨ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基であるか、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得、
Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは、１〜７の整数であり、ここでｎは、１〜７の整数であり、
Ｂは、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００３４】
構造（Ｉｂ）の化合物は、例えば、以下を含む：
Ｘ０はＨであるか、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じであるか異なり、そしてＨ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ｘ４は、Ｈ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、必要に応じて置換ベンジル基であり、
Ｘ５は、Ｈ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、
Ｘ６は、Ｈ、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであるか異なり、そしてＨ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基であるか、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、２〜８個の炭素原子を含むアルキリデンジオキシ環を形成し得、
ｋは、０または１であり、そしてｄは、０〜４である。
【００３５】
式（Ｉ）の特定の化合物は、実施例１〜４および本明細書に添付される特許請求の範囲において規定される通りである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５，０４３，３３０号および同第５，２０４，３３６号に開示されるかまたは以下の実施例に規定される方法により調製され得る。
【００３７】
例えば、式（Ｉ）の化合物でＡは、以下であり：
【００３８】
【化２０】
2004505908.tif 000007
ここで：
Ｘ０はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じであるか異なり、そしてＨ、あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であり、
Ａは、米国特許第５，０４３，３３０号（この開示は、本明細書において参考として援用される）に記載される手順に従って調製され得る。
【００３９】
Ａが、以下：
【００４０】
【化２１】
2004505908.tif 000008
である式（Ｉ）の化合物を、米国特許第５，２０４，３３６（この開示は本明細書中で参考として援用される）に記載される手順に従って調製し得、
ここで、
Ｘ０は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ４は、Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり；
Ｘ５は、Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり；
Ｘ６は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ｑは、０または１である。
【００４１】
Ｘ４が、必要に応じて置換されたアラルキル基（例えば、ベンジル基）である式（Ｉ）の化合物を、実施例に記載される方法またはこれに類似の方法によって調製し得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、様々な経路のいずれかによって投与され得る。従って、例えば、これらの化合物は、経口的、または別の粘膜表面を通る送達によって（例えば、鼻粘膜、頬粘膜、気管支粘膜または直腸粘膜を通して）、経皮的、または注射（例えば、皮内注射、腹腔内注射、静脈内注射もしくは筋肉内注射）により投与され得る。
【００４３】
これらの化合物が経口投与を意図される場合、これらは、例えば、錠剤、カプセル剤、小卵剤、顆粒剤、丸剤、ロゼンジ、散剤、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、または経口投与に適切な任意の他の薬学的形態として処方され得る。経口投薬形態は、所望される場合、活性化合物の放出を制御し得るか、または活性化合物の放出を腸管の特定の部分で標的化し得る、１つ以上の放出遅延コーティングでコーティングされ得る。
【００４４】
錠剤および他の固体または液体の経口投薬形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な可溶化剤、希釈剤またはキャリアから調製され得る（例えば、標準的な様式で）。可溶化剤、希釈剤またはキャリアの例としては、糖（例えば、ラクトース、デンプン、セルロースおよびその誘導体）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、アルギニン酸およびアルギネート、寒天、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リン酸緩衝化溶液、ならびに必要に応じて他の薬学的賦形剤（例えば、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味香料剤および保存剤）などが挙げられる。
【００４５】
カプセル剤は、硬質または軟質の種であり得、そして固体形態、液体形態または半固体形態の活性化合物を含み得る。代表的に、このようなカプセル剤は、ゼラチンまたは等価な物質から形成され、そしてコーティングされ得るかまたはコーティングされ得ない。カプセル剤が胃を通過して腸に至るまで、活性化合物の放出を遅らせることが望まれる場合、このカプセル剤には、十二指腸または回腸において見出されるｐＨで溶解するように適合されたｐＨ感受性コーティングが施され得る。このようなコーティングの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔが挙げられ、この使用は周知である。
【００４６】
注射用処方物は、通常、界面活性剤のような適切な可溶化剤（これもまた、正確な生理学的ｐＨを有する等張性溶液を提供するための緩衝剤、のような化合物および賦形剤を含み得る）から作製され得る。この注射用溶液は、代表的には、発熱物質を含まず、そして単位用量の化合物を含む滅菌バイアルまたはアンプルで提供され得る。非経口投与について、これらは、他の物質（例えば、血液と等張性の溶液を作製するのに十分な塩またはグルコール）を含み得る滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【００４７】
液体処方物は、一般に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、油、あるいは水（懸濁剤、保存剤、香味香料剤または着色剤を含む））中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。
【００４８】
カプセル剤の形態の組成物は、慣用的なカプセル化手順を使用して調製され得る。例えば、活性成分を含むペレット剤は、標準的なキャリアを使用して調製され得、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填され得るか；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の適切な薬学的キャリア（例えば、水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油）を使用して調製され得、そしてこの分散液または懸濁液は、次いで、軟質ゼラチンカプセルに充填され得る。
【００４９】
代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口的に受容可能な油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に、適切な溶媒で再構築され得る。
【００５０】
代表的な坐剤処方物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、この式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、結合剤および／または潤滑剤（例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはココアバター、または他の低融点の植物もしくは合成のワックスもしくは脂肪）と共に投与された場合、活性である。
【００５１】
好ましくは、この組成物は、単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）である。
【００５２】
投与のための形態および有効な投薬量の選択は、特に、処置される状態に依存する。投与の様式および投薬量の選択は、当業者の能力に含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の単位投薬形態は、代表的には、０．１重量％〜９９重量％の活性物質、より通常は、５％重量％〜７５重量％の活性物質を含む。例えば、単位投薬形態は、１ｍｇ〜１ｇの化合物、より通常は、１０ｍｇ〜５００ｍｇ（例えば、５０ｍｇと４００ｍｇとの間）、そして代表的には、１００ｍｇ〜２００ｍｇの用量を含み得る。
【００５４】
経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇの構造（Ｉ）の化合物または遊離塩基として見積もられるその薬学的に受容可能な塩を含む（非経口投与については、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを含む）。
【００５５】
本発明の化合物は、所望の治療的効果を提供するのに有効な量で投与される。所望の治療的効果を提供するのに必要な濃度は、とりわけ、疾患の正確な性質、患者の大きさ、体重および年齢、ならびに疾患の重篤度に従って変わる。
【００５６】
投与される用量は、好ましくは、患者に対して非毒性であるが、特定の場合において、処置中の疾患の重篤度は、幾分かの毒性の徴候を引き起こす量の化合物の投与を必要とし得る。
【００５７】
代表的には、本発明の化合物は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に１ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与される。
【００５８】
本発明の薬学的に受容可能な化合物は、通常、一日の投薬レジメンで被験体に投与される。成人患者について、これは、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として見積もられるその薬学的に受容可能な塩の、例えば、１ｍｇと５００ｍｇとの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇとの間の経口用量であり得るか、または０．１ｍｇと１００ｍｇとの間、好ましくは０．１ｍｇと２５ｍｇとの間の静脈内用量、皮下用量もしくは筋肉内用量であり得、この化合物は、１日に１〜４回投与される。従って、体重７０ｋｇの平均的なヒトについて、本発明の代表的な一日の投薬量は、７０ｍｇ〜７００ｍｇの範囲である。このような投薬量は、例えば、一日に２〜４回投与され得る。
【００５９】
しかし、最終的に、投与される用量の大きさおよび投与の頻度は、被験体を処置している医師の決定および判断に委ねられる。
【００６０】
本発明の化合物はまた、有効量の骨吸収インヒビターと組み合わせて投与され得る。骨吸収インヒビターは、骨の吸収を阻害することが当該分野で知られている因子であり、これには以下のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない：ビスホスホン酸（例えば、アレンドロネート、シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、リゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、ミドロン酸（ｍｉｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、イカンドロン酸（ｉｃａｎｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、およびＳ−１２９１１）；選択的エストロゲンレセプターモジュレータ（ＳＥＲＭ）（例えば、ラロキシフェン）；ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビター（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ））；ステロイドホルモン（例えば、ビタミンＤ）；ならびにポリペプチドホルモン（例えば、カルシトニン）。骨吸収インヒビターのための投薬量範囲およびレジメンは、当該分野で公知の範囲およびレジメンである。特に、ビスホスホン酸が用いられる場合、２．５〜１００ｍｇの一日の投薬量が使用され得る。本発明の方法によると、本発明の化合物と骨吸収インヒビターの組み合わせの成分は、治療の過程の間、異なる回数で別々に投与され得るか、または分割されたかもしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与され得る。本発明によると、用語、投与は、同時または交互の処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、そして本発明の化合物と骨吸収インヒビターとの組み合わせの範囲は、原則的には、骨損失を阻害し新たな骨を構築するために有用な任意の組み合わせを含む。
【００６１】
骨形成を増加することにより享受を受け得る疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
・骨粗しょう症；
・骨折の予防および回復の促進；
・骨における癌細胞の転移の予防および処置；
・骨溶解性骨病変の予防および処置；
・骨芽細胞の骨転移の予防および処置；
・増加した骨再構築、骨肥大および異常な骨構造（例えば、パジェット病）の予防および処置；
・癌治療に関連する骨損失（例えば、前立腺癌のためのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストの処置に関連する骨損失、および乳癌のための化学治療に関連する骨損失、ここでこのような化学治療剤としては、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）の予防および処置；
・リポジストロフィーおよび抗ウイルス薬による処置に関連するＨＩＶ患者における骨損失の予防および処置；
・軟組織（すなわち、腎臓および他の器官）の石灰化の予防；
・外科的移植片（例えば、天然または人工の器官（例えば、心臓弁））の石灰化の予防；
・石灰化した軟組織および石灰化した外科的移植片に罹患している患者の処置；
・石灰化および石灰化した動脈（動脈硬化症）の予防および処置；
・骨吸収の増加に対して二次的な高カルシウム血症；
・悪性疾患に対して二次的な高カルシウム血症；
・腫瘍性骨溶解；
・薬物およびホルモン（例えば、コルチコイド、レチノイド、ビタミンＤ３）誘導性骨病理学；
・骨再造形（形成外科）；
・軟骨の手術的修復；
・歯科外科；および
・歯科矯正病理学。
【００６２】
本発明の化合物は、骨形成を増大し、従って、任意のこれらの状態の処置において価値がある。
【００６３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明はここで、以下の実施例により例示されるが、いかなる様式によってもそれに限定されない。
【００６４】
本願の実施例１〜４は、以下の化合物の合成を記載する：
【００６５】
【化２２】
2004505908.tif 000009
ここで、
Ｘ０は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｘ４は、必要に応じて置換されたベンジル（Ｂｎ）基である。
【００６６】
実施例５〜９は、式（Ｉ）の化合物の骨同化活性を記載する。
【００６７】
（実施例１：テトラエチル２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスフェート）
【００６８】
【化２３】
2004505908.tif 000010
（ａ）３−ベンジル−４−ヒドロキシナフトアルデヒド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１６００ｍｌ）中の１−テトラロン（２３．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１６．９６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に慎重に添加し、そして得られた混合物を、窒素下で一晩還流した。この混合物を冷却し、希ＨＣｌ溶液で酸性化し、そして減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブタノールを除去した。この濃縮した水相を酢酸エチルで抽出し、そして有機相のエバポレーションの後に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３４ｇの２−ベンジル−１−ナフトールを得た。
【００６９】
６０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２−ベンジル−１−ナフトール（１０．６７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、乾燥塩化第二スズ（２１．３８ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（７．９２ｇ、６８．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。得られた水相をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を、洗浄水が酸性ではなくなるまで、水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）したエーテル相をエバポレートして、油状物を得、この油状物は、エーテル−ペンタン溶液で粉砕した後、固体となった。約１０ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ｍｐ＝１５７〜１５９℃。
【００７０】
（ｂ）テトラエチル２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート
四塩化チタン（１０．８９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに、撹拌しながら滴下した。次いで、以下の化合物を、撹拌しながら、０〜５℃で５分間隔で連続的に添加した：３−ベンジル−４−ヒドロキシナフトアルデヒド（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、次いでテトラエチルメチレンジホスホネート（６．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、最後にＮ−メチルモルホリン（１１．５８ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）。この添加が完了した後、この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで氷水を添加した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を、ｐＨが中性になるまでブラインで逆抽出し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５／５　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、４．２ｇ（収率４２％）の表題化合物を得た。ｍｐ＝１５２〜１５５℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２：Ｍ＋，３９５（１００％）：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．８（ｄｘｄ；Ｊ＝２８および４８Ｈｚ，１Ｈ）：ＣＨ＝ＣＰ２
８．１８，７．８，７．７４，７．４５，７．１８：（５ｍ，５Ｈ全て）：ナフチルＨ
７．２４（ｍ，５Ｈ全て）：ベンジルＨ
４．２５および３．９０（２ｍ，８Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
４．１２（ｓ，２Ｈ）：ＣＨ２−Ｐｈ
１．４１および０．１２：（２ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３。
【００７１】
（実施例２：テトライソプロピル２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート）
【００７２】
【化２４】
2004505908.tif 000011
四塩化チタン（１０．８９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに、撹拌しながら滴下した。次いで、以下の化合物を、撹拌しながら、０〜５℃で５分間隔で連続的に添加した：３−ベンジル−４−ヒドロキシナフトアルデヒド（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、次いでテトライソプロピルメチレンジホスホネート（７．９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、最後にＮ−メチルモルホリン（１１．５８ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）。この添加が完了した後、この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで氷水を添加した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を、ｐＨが中性になるまでブラインで逆抽出し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣を、石油エーテルとジエチルエーテルとの混合物中で粉砕し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で再結晶することにより精製して、４．１ｇ（収率３７％）の表題化合物を得た。ｍｐ＝１１２〜１１５℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８８：Ｍ＋，５４６：Ｍ＋−ｉＰｒ，４２０：Ｍ＋−４ｉＰｒ，３３９（１００％）：Ｍ＋−２ｉＰｒ−ＰＯ３ｉＰｒ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．７（ｄｘｄ；Ｊ＝２８および４８Ｈｚ，１Ｈ）：ＣＨ＝ＣＰ２
８．１８，７．８２，７．６８，７．４：（４ｍ，５Ｈ全て）：ナフチルＨ
７．２４（ｍ，５Ｈ全て）：ベンジルＨ
４．８７および４．５５（２ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
４．１４（ｓ，２Ｈ）：ＣＨ２−Ｐｈ
１．４２，１．０９および１．０：（３ｄ；Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２。
【００７３】
（実施例３：テトラ−ｎ−プロピル２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジホスホネート）
【００７４】
【化２５】
2004505908.tif 000012
ホスホネート試薬としてテトラ−ｎ−プロピルメチレンジホスホネート（７．８８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を使用しつつ、実施例１に記載される手順を、同じスケールで繰り返した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５／５　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により、６．１ｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８８：Ｍ＋，４２３（１００％）：Ｍ＋−ＰＯ３ｎＰｒ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．８（ｄｘｄ；Ｊ＝２８および４８Ｈｚ，１Ｈ）：ＣＨ＝ＣＰ２
８．１６，７．７４，７．４５，７．１：（４ｍ，５Ｈ全て）：ナフチルＨ
７．２４（ｍ，５Ｈ全て）：ベンジルＨ
４．１５および３．８（２ｍ，８Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３
４．１４（ｓ，２Ｈ）：ＣＨ２−Ｐｈ
１．８および１．３８（２つの６重線，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈ）Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３
１．１２および０．７：（２ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３。
【００７５】
（実施例４：テトラブチル２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシナフチル）エテニルジエン−１，１−ジホスホネート）
【００７６】
【化２６】
2004505908.tif 000013
実施例１に記載された手順を、テトラブチルメチレンジホスホネート（９．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をホスホネート試薬として使用し、同じスケールで繰り返した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５／５　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により、９．３ｇ（７６％収率）の表題化合物を得た。
【００７７】
【化２７】
2004505908.tif 000014
（骨タンパク同化活性について試験した式（Ｉ）の化合物の化学構造）
（化合物１：テトライソプロピル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート）
【００７８】
【化２８】
2004505908.tif 000015
（化合物２：テトラエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホネート）
【００７９】
【化２９】
2004505908.tif 000016
（化合物３：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン−１，１−ジホスホン酸）
【００８０】
【化３０】
2004505908.tif 000017
（化合物４：テトラエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホネート）
【００８１】
【化３１】
2004505908.tif 000018
（化合物５：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−１，１−ジホスホン酸）
【００８２】
【化３２】
2004505908.tif 000019
（実施例５：式（Ｉ）の化合物の骨同化活性；皮下投与）
（方法）
式（Ｉ）の選択された化合物のタンパク同化活性を、ＯＦ１マウスにおいて調査し、そしてシンバスタチンおよびデキサメタゾンを、以下の理由で、このモデルにおける参照化合物として使用した：
−本発明のマウスモデルは、シンバスタチンのようなコレステロール合成インヒビターで、以前に特徴付けられた（例えば、Ｍｕｎｄｙ　Ｇ，Ｇａｒｒｅｔｔ　Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　Ｓ，Ｃｈａｎ　Ｊ，Ｃｈｅｎ　Ｄ，Ｒｏｓｓｉｎｉ　Ｇ，Ｂｏｙｃｅ　Ｂ，Ｚｈａｏ　Ｍ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ　Ｇ「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｒｏｄｅｎｔｓ　ｂｙ　ｓｔａｔｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９９９，２８６：１９４６−１９４９を参照のこと）。
−デキサメタゾンは、骨芽細胞におけるインビトロでの強力なタンパク同化薬物として広範に使用されている（例えば、Ｓｃｕｔｔ　Ａ，Ｂｅｒｔｒａｍ　Ｐ，Ｂｒａｕｔｉｇａｍ　Ｍ「Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ（２）　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｉｎｅａｇｅ　−　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ」Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　１９９６，５９：１５４−１６２　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏを参照のこと）。
【００８３】
（プロトコル：）
４週齢の雄ＯＦ１マウス（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ，Ｌｅｓ　Ｏｎｃｉｎｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を、５匹の動物の４つの群に分けた。式（Ｉ）の試験化合物を、デキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．）およびシンバスタチン（１０ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．）ならびにビヒクル単独（プロピレングリコール、５０μｌ）を受けたコントロール群と比較して、皮下投与（ｓ．ｃ．）によって用量２０ｍｇ／ｋｇで与えた。全ての薬物を、３週間、１週当り５回の投与に基づいて、頭蓋冠の中央部分にｓ．ｃ．で与えた。研究の終わりに、ペントバルビタール麻酔下で動物を屠殺し、血液を回収し、そして血清を得た。大腿骨および頭蓋冠（頭蓋上の平らな骨）を、解剖しそして凍結した。乾燥骨重量、灰分重量および骨カルシウムを、頭蓋冠の乾燥およびか焼の後に、測定した。骨のリンを、比色モリブデン酸法によって定量した。
【００８４】
（結果：）
研究の結果を表１に示す。タンパク同化活性についてのマーカーは、以下である：
−大腿骨重量と比較しての頭蓋冠重量における増加、
−カルシウムおよびリンの増加（これらは、骨の主要なイオンである）（鉱物含有量）。
【００８５】
参照化合物のシンバスタチンおよびデキサメタゾンのタンパク同化活性を確認し、従ってこのモデルを確証した。従って、シンバスタチンおよびデキサメタゾンは、頭蓋冠重量を、それぞれ＋２７％および＋１７％増加させたが、一方、大腿骨重量を、減少させたかまたは一定のままであった；カルシウムイオンおよびリンイオンを、同様に増加させた。
【００８６】
ジホスホネートエステル化合物１、２、および４ならびにビニルジホスホン酸化合物５は、コントロールとして測定された大腿骨重量と比較した、頭蓋冠重量における増加から判断するタンパク同化活性の明白なプロフィールを示した。関連したイオン、カルシウムおよびリンは共に増加した。より詳細には、ジホスホネートエステル化合物１は、頭蓋冠重量を＋１９％増加させ、頭蓋冠カルシウムを＋１２％増加させ、そして頭蓋冠リンを＋２０％増加させた。対照的に、非ビニルジホスホン酸化合物３は、不活性であった。
【００８７】
（表１：処置したマウスにおける頭蓋冠灰分重量および鉱物含有量（カルシウムおよびリン）に対する式（Ｉ）の選択された化合物の効果（コントロール群からの％変化として表される））
【００８８】
【表１】
2004505908.tif 000020
（実施例６：化合物１の骨同化活性：経口投与）
６匹のマウスの群を、１８日間、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に化合物１を投与した。屠殺の際に、海綿質を含む骨幹端を、分離しそして秤量した。海綿質の鉱物イオン、カルシウムおよびリンの含有量を、化学的方法によって測定し、海綿質の密度を、Ｓｔｒａｔｅｃ装置を使用する末梢Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ）によって決定した。表２に示す結果は、化合物１が、海綿質の灰分重量および鉱物（カルシウムおよびリン）含有量を増加させたことを示す。
【００８９】
（表２：マウスにおける大腿骨海綿質の灰分重量および鉱物含有量に対する化合物１の効果）
【００９０】
【表２】
2004505908.tif 000021
より高用量（１００ｍｇ／ｋｇ／日）の化合物１は、コントロール群と比較して、骨海綿質鉱物密度を２７．５％、有意に増加させた（ｐ＜０．００５）ことを、末梢型定量的コンピューター断層法（ｐＱＣＴ）によって、さらに確認した（表３を参照のこと）。
【００９１】
（表３：ｐＱＣＴによって決定されるような骨密度における化合物１の効果）
【００９２】
【表３】
2004505908.tif 000022
（実施例７；骨芽細胞数に対する化合物１（式（Ｉ）の１つの代表的な化合物）の効果）
皮下投与によって与えられる化合物１〜４で観察される活性を確認するために、式（Ｉ）の１つの選択された化合物を、経口投与によって、別のモデルにおいてさらに試験した。
【００９３】
１２匹のマウスの群を、３週間、２００ｍｇ／ｋｇの化合物１で経口的に処置した。骨組織を固定し、処理し、そして骨芽細胞の数の組織形態計測的な測定のために染色した。
【００９４】
化合物１は、処理したマウスの脛骨において、骨芽細胞の数を、３１％（ｐ＜０．０５）有意に増加させた。
【００９５】
上記の試験方法はまた、式（Ｉ）の他の化合物の活性を決定するために使用され得ることが理解される。
【００９６】
（実施例８：サルにおける化合物１の骨タンパク同化活性）
前述のデータは、ジホスホネートエステルのタンパク同化活性が、骨形成骨芽細胞の活性および数における増加を介して生じるという証拠を提供した。引き続き、このタンパク同化活性が霊長類においてもまた示され得ることを実証するために、プロトタイプ化合物１を、サルに経口的に与えた。骨特異的アルカリホスファターゼを、サルにおける骨芽細胞活性における増加を反映する代用血漿マーカーとして使用した。
【００９７】
この研究プロトコルにおいて、３ｋｇと７ｋｇの間の体重の雄カニクイザルを、各々４匹の動物の群に分けた。試験化合物を、３週間、２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、胃管栄養法によって経口的に与え、そして、血漿骨特異的アルカリホスファターゼを、特異的な定量的免疫学的方法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、投薬期間の間、投薬前（前用量）ならびに８、１５、および２１日目に、２回測定した。結果（各群の４つの値の平均）を、前用量（−１日目）の％として表した。
【００９８】
（表４：３週間、２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物１で経口的に処置したカニクイザルにおける血漿骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）における変化）
【００９９】
【表４】
2004505908.tif 000023
骨特異的アルカリホスファターゼは、骨形成と相関する最も重要なマーカーであるので、これを、測定について選択した。表４からの結果は、経口的に投与された化合物１が骨アルカリホスファターゼを誘導することを示す。骨アルカリホスファターゼにおけるこの増加は、非骨組織（例えば、肝臓（データは示さず））によって生成された全血漿アルカリホスファターゼにおける同時の増加を伴わずに生じた。これらのデータは、式（Ｉ）の化合物が、骨成長を導く骨芽細胞分化に対する特異的活性を有することを、明確に実証する。
【０１００】
（実施例９：ヒトにおける化合物の骨タンパク同化活性）
臨床的研究からの予備的結果は、動物において測定した前述の結果を確かめる（表５を参照のこと）。
【０１０１】
手短にいうと、患者を、２１日間、毎日２度、５０ｍｇの用量の化合物１で処置した。血漿における全アルカリホスファターゼおよび骨特異的アルカリホスファターゼを、８、１５および２１日目に測定した。結果を、前用量（−１日目）の％として表５に表す。骨特異的アルカリホスファターゼは、処置の間、５２％まで増加し（２１日目）、そして処置が中断された１か月後、正常レベルに戻った。全アルカリホスファターゼは、処置期間の間、変化しなかった。まとめると、これらのデータは、ヒトにおいて、化合物１が骨アルカリホスファターゼ（骨成長を導く骨芽細胞分化に関連する酵素）に特異的に作用することを示す。
【０１０２】
（表５：３週間、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物１で経口的に処置した患者における血漿骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）における変化）
【０１０３】
【表５】
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（好ましい薬物動態学的プロフィール）
高度に親油性であるジホスホネートエステルは、げっ歯類、霊長類およびヒトにおいて経口的に与えられる場合、非常に効率的に吸収される。例えば、図１に示されるように、３週間、経口的に投与された化合物１および２（２５ｍｇ／ｋｇ）を受けるカニクイザルにおいて、１０００ｎｇ／ｍｌを超える血漿レベルを達成し、そして数時間維持する。薬物動態学的サンプルを、化合物投与の最終日に得た。
【０１０４】
結論としては、式（Ｉ）のジホスホネートは、以下のモデルにおけるこれらの活性によって示されるように、骨細胞を増加させることについて活性である：
−げっ歯類において骨芽細胞（骨形成細胞）の活性および数を増加させる、
−マウスにおいて骨の鉱物含有量を増加させそして海綿質密度を増加させる、および
−サルおよびヒトにおいて、骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成活性に特異的な酵素）を増加させる。
【０１０５】
動物におけるこの好ましい活性は、ヒトに対してもあてはまると考えられる。化合物１（式（Ｉ）の化合物の代表的なプロトタイプ）は、動物において優れた毒性プロフィールを有し、そしてさらにヒトにおいて、高い経口バイオベイラビリティー（３０％より大きい）および十分な全身的曝露を有することが実証された。
【０１０６】
このことは、ｉ．ｖ．形態下でのこれらの投与を必要とするビスホスホン酸の非常に制限されたバイオアベイラビリティー（代表的に、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）およびリセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）について１％未満）と対照的である。同様に、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）またはカルシトニンのような発育におけるタンパク同化化合物は全て、連続的な注射または毎日の皮下注射によって与えられる必要がある。骨形成について潜在的な有用性を有する他のクラスの化合物（スタチン）は、これらが肝臓（コレステロール合成についての標的器官）を標的化するように設計されているので、非常に乏しいバイオアベイラビリティーである。例えば、活性なロバスタチンのＣｍａｘは、ヒトにおける４０ｍｇの経口用量後、０．０３３μｇ等量／ｍｌである。さらに、このクラスの化合物の高い全身的曝露は、動物およびヒトの両方において顕著な毒性を生じることが示されている。
【０１０７】
従って、式（Ｉ）のジホスホネートは、例えば、以下のような加齢または疾患に起因する骨質量の減少に関連する状態を処置するための潜在的な有用性を有する、新しいクラスの骨タンパク同化剤である：
−骨粗しょう症、
−骨折の予防および加速した修復、
−骨における癌細胞の転移の予防および処置、
−溶骨性骨外傷の予防および処置、
−造骨細胞の骨転移の予防および処置、
−増加した骨再造形、骨肥大および異常な骨構造（すなわち、パジェット病）、
−癌治療に関連した骨の減少の予防および処置（例えば、前立腺癌についての性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストの処置に関する骨の減少、および乳癌についての化学療法に関連した骨の減少（ここで、このような化学療法としては、シクロホスファミド、メトトレキセート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない））、
−リポジストロフィーおよび抗ウイルス剤を用いる処置に関連するＨＩＶ患者における骨の減少の予防および処置、
−軟組織（すなわち、腎臓および他の器官）の石炭化の予防、
−外科的移植片（すなわち、心臓弁のような天然および人工の器官）の石炭化の予防、
−石炭化軟組織および石炭化外科的移植片に罹患する患者の処置、
−石炭化および石炭化動脈（動脈硬化症）の予防および処置、
−骨再吸収における増加の次の高カルシウム血、
−悪性腫瘍の次の高カルシウム血、
−腫瘍状骨溶解、
−薬物およびホルモン（例えば、コルコイド、レチノイド、ビタミンＤ３）誘導性骨病理、
−骨再造形（形成外科）、
−軟骨の手術的修復、
−歯科手術、ならびに
−歯科矯正病理。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、カニクイザルに経口投与された、２１日目における化合物１の血漿濃度、および化合物２の血漿濃度を表す（ｎ＝４、２５ｍｇ／ｋｇ、３週間）。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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