(57)【要約】１，３−シクロアルカンジオン類をブロモ酢酸エチルと反応させ、次いで得られた生成物を酸ハロゲン化物と反応させ、次いで芳香族アミンと反応させ、最後に高温でアンモニウム源と反応させる工程を含む、ＧＡＢＡａに選択的に結合する特定のピロールカルボキサミド類を調製する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物を調製する方法であって、
【化１】
2004515491.tif 000015
次式の化合物を、反応不活性溶媒中、高温において、過剰のアンモニア源と、反応が完了するまで、反応させる工程を含み、
【化２】
2004515491.tif 000016
式中、Ａｒはフェニルまたは複素環であり、前記フェニルまたは複素環は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）ＣＨ３、またはＯＨで置換され、前記フェニルまたは複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される１つまたは２つの基で、所望により置換され、ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は窒素保護基から独立して選択され、
ｍ及びｌは１〜６から独立して選択される整数であり、
ｎは０〜２の整数である、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ａｒが前記１つまたは２つの基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記窒素保護基が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記窒素保護基がベンジルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
さらに、前記式ＩＩの化合物が
（ａ）次式の化合物を、過剰の酸受容体を含む反応不活性溶媒中で、過剰の酸塩化物または酸無水物と反応が完了するまで反応させる工程と；
【化３】
2004515491.tif 000017
（ｂ）等量のＮＨ２−Ａｒを工程（ａ）の溶液に添加し、反応が完了するまで保持する工程と、
により調製されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記酸塩化物がクロロギ酸エチルであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記窒素保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記窒素保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
次式の化合物であって、
【化４】
2004515491.tif 000018
式中、Ａｒはフェニルまたは複素環であり、前記フェニルまたは複素環は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）ＣＨ３、またはＯＨで置換され、前記フェニルまたは複素環はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される１つまたは２つの基で、所望より置換され、ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は窒素保護基から独立して選択され、
ｍ及びｌは１〜６から独立して選択される整数であり、
ｎは０〜２の整数である、ことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次式の化合物であって、
【化５】
2004515491.tif 000019
式中、Ａｒはフェニルまたは複素環であり、前記フェニルまたは複素環は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）ＣＨ３、またはＯＨで置換され、前記フェニルまたは複素環はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される１つまたは２つの基で、所望により置換され、ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は窒素保護基から独立して選択され、
ｍ及びｌは１〜６から独立して選択される整数であり、
ｎは０〜２の整数である、ことを特徴とする化合物。
【請求項１３】
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一群の縮合ピロールカルボキサミド類の合成方法に関する。該化合物は、ＧＡＢＡａレセプターに選択的に結合する。本発明は、そのような化合物を合成するための化学中間体にも関する。ＧＡＢＡａレセプターに結合する化合物は、不安、睡眠、及び発作障害、及びベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の治療、並びに覚醒の促進に有用である。
【０００２】
（関連分野の説明）
γ−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物脳内の主要な抑制性アミノ酸伝達物質の１つとみなされている。脳内におけるその存在が実証されてから（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＆  Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  １８７：５５−６３、１９５０；Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８７：６５−６９，１９５０）、３０年以上が経過している。そのときから、発作障害、睡眠、不安及び認識の病因におけるＧＡＢＡの関与について多大な努力がなされてきた（Ｔａｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８：２１−４４，１９８５）。
【０００３】
１，４−ベンゾジアゼピン類は、引き続き世界で最も広く使用され続けられている薬物の１つである。市販のベンゾジアゼピン類の中で主要なものは、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパム、及びトリアゾラムである。これらの化合物は、抗不安薬、催眠鎮静薬、筋弛緩薬、抗痙攣薬として広く使用されている。
【０００４】
ＧＡＢＡ脳レセプターリガンドとして有用な、ある種の縮合ピロールカルボキサミド類が米国特許第５，４８４，９４４号に開示されている。
【０００５】
ピロール環中の窒素の保護を伴うピロールアミド類の製造方法がＷＯ９７／２６２４３に記載されている。ＰＣＴ／ＵＳ００／２３８６２の化合物はこの方法により製造されるとして記載されている。
【０００６】
フラン−カルボキサミド中間体を用い、ＷＯ９７／２６２４３のようなピロール窒素基及びカルボン酸基の保護を回避して、それにより必要な工程数を減らした、ある種のピロールアミド類の製造方法がＷＯ９９／２５６８４に記載されている。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、次式の化合物を調製する方法に関するものであり、
【化６】
2004515491.tif 000002
次式の化合物を、反応不活性溶媒中、高温において、過剰のアンモニア源と、反応が完了するまで、反応させる工程を含み、
【化７】
2004515491.tif 000003
式中、Ａｒはフェニルまたは複素環であり、前記フェニルまたは複素環は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）ＣＨ３、またはＯＨで置換され、前記フェニルまたは複素環はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒから選択される１つまたは２つの基で、所望により置換され、ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は窒素保護基から独立して選択され、
ｍ及びｌは１〜６から独立して選択される整数であり、
ｎは０〜２の整数である。
【０００８】
一実施態様において、Ａｒは前記１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。
【０００９】
別の実施態様において、前記窒素保護基は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００１０】
別の実施態様において、前記窒素保護基は、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、及びベンジルからなる郡から選択される。
【００１１】
別の実施態様において、前記式Ｉの化合物は、
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、からなる群から選択される。
【００１２】
さらなる実施態様において、前記式ＩＩの化合物は、
（ａ）次式の化合物を、過剰の酸受容体を含む反応不活性溶媒中で、過剰の酸塩化物または酸無水物と、反応が完了するまで、反応させる工程と；
【化８】
2004515491.tif 000004
（ｂ）等量のＮＨ２−Ａｒを工程（ａ）の溶液に添加し、反応が完了するまで保持する工程と、により調製される。
【００１３】
一実施態様において、前記酸塩化物は、クロロギ酸エチルである。
【００１４】
別の実施態様において、前記方法は、式Ｉの前記窒素保護基を除去する工程をさらに含む。例えば、式Ｉの生成物を酸の存在下で水と反応させることにより、これを達成することができる。
【００１５】
本発明は、次式の化合物にも関する。
【化９】
2004515491.tif 000005
【００１６】
該化合物は、
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、からなる群から選択されることが好ましい。
【００１７】
本発明は、次式の化合物にも関する。
【化１０】
2004515491.tif 000006
【００１８】
該化合物は、
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
からなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で参照される特許及び特許公開公報は、参照によりその内容全体を本明細書中に取り入れる。
【００２０】
一実施態様において、本発明の方法は、以下に示されるスキームにより図示される。
【化１１】
2004515491.tif 000007
【００２１】
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記で定義した通りである。
【００２２】
式ＩＩＩの化合物は、適当な１，３−ジケトンをハロピルビン酸エステル、好ましくは、米国特許第５，４８４，９４４号に記載の通り、ブロモピルビン酸エチルと反応させることにより容易に調製される。
【００２３】
化合物ＩＩは、化合物ＩＩＩのカルボン酸基を混合酸無水物に変換し、次いで、該酸無水物を選択されたアニリンと塩基の存在下で反応させてカルボキサニリドに変換することにより、化合物ＩＩＩから調製される。この反応は、反応不活性溶媒中、低温において、酸無水物中間体が単離されることなしに行うことが好ましい。
【００２４】
酸塩化物または酸無水物を用いて混合酸無水物を形成してもよい。クロロギ酸エチルが好ましい試薬である。
【００２５】
上記反応は、以下の実施例１の一般方法Ａに例示されている。
【００２６】
化合物ＩＩから化合物Ｉへの変換は、合理的な期間で確実に反応を行うのに十分な高温において、反応不活性溶媒中、化合物ＩＩをアンモニウム塩と反応させることにより達成される。極性反応不活性溶媒が好適であり、ｎ−メチルピロリジンが好ましい。酢酸アンモニウムは好都合なアンモニウムイオン源である。
【００２７】
この方法は、以下の実施例１の一般方法Ｂに例示されている。
【００２８】
本明細書に記載される反応では、例えば、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（フルオレニルオキシカルボニル）、アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、及びベンジルを含む、当該技術分野で知られているＮ−保護基が用いられる。そのような保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｃｈａｐｔｅｒ  ７，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００２９】
当業者は、以下の実施例により例証されるように、出発物質を種々変え、また、追加の工程を用いて、本発明に包含される化合物を製造できることを理解する。ある場合において、上記変換のいくつかを達成するためには、ある種の反応性官能基の保護が必要となるだろう。一般に、そのような保護基の必要性、及び、そのような基の付加及び除去に必要な条件は、有機合成分野の当業者には明らである。
【００３０】
式Ｉの窒素保護基の除去により形成される化合物は、慣用の、毒性のない、薬剤として許容できるキャリア、アジュバント、及びビヒクルを含有する投与単位製剤において、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入又はスプレーにより、または直腸投与により、投与することができる。非経口という用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。式Ｉの化合物の脱保護により形成される化合物を含有する薬剤組成物は、経口使用、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンチ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬性または軟性カプセル剤、またはシロップ剤、またはエリキシル剤に好適な形態とすることができる。
【００３１】
これらの化合物は、選択性の高い、ＧＡＢＡａ脳レセプターのアゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニスト、あるいは、ＧＡＢＡａ脳レセプター用アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストのプロドラッグである。したがって、これらの化合物は、不安、睡眠及び発作障害、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の診断又は治療、並びに記憶力増進に有用である。例えば、これらの化合物は、競合的にベンゾジアゼピンレセプターに結合するので、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の治療に用いることができる。
【００３２】
１日あたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ／体重キログラムのオーダーの用量レベルが、上述した症状を治療するのに有用である（１日あたり約０．５ｍｇから約７ｇ／患者）。キャリア物質と合わせて単一剤形を作製することができる有効成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与形態に依って異なる。投与単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含む。
【００３３】
本発明はさらに以下の実施例により例示されているが、該実施例は、それらに記載された特定の方法に本発明の範囲や精神を限定するものとして解釈されるものではない。
【００３４】
（実施例１）
【化１２】
2004515491.tif 000008
【００３５】
メチル−１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００３６】
（一般方法Ａ）：ジクロロメタン２０ｍＬ中の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１．５１ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液をトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．８８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ＴＬＣ分析（３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、出発酸がより高いＲｆスポットに完全に変換したことが示された。次いで、メチル−［１−（４−アミノフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン５ｍＬ中の溶液として添加し、別のジクロロメタン２ｍＬでリンスした。得られた溶液を一晩周囲温度に暖めた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、水で２回、１食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体として生成物（３．５０ｇ、収率約１００％）を得た。必要ならば、この段階で、シリカゲルクロマトグラフィーまたはヘキサン−ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、さらに精製を行うことができる：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、５．６〜５．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１２Ｈ）
【００３７】
メチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００３８】
（一般方法Ｂ）：Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のメチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４ＯＡｃ（１．６４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃油浴中に２時間置き、その時点でのＴＬＣ分析（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、より低いＲｆスポットへの完全な変換が示された。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、６部の水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡褐色の固体として所望の生成物（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。必要ならば、この段階で、シリカゲルクロマトグラフィーまたはヘキサン−ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、さらに精製を行うことができる：
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（分子量４１１．２）
ＭＳ（Ｃｌ）：４１０（Ｍ−１）
【００３９】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（１−メチルアミノ−エチル）−フェニル］−アミド
【００４０】
（一般方法Ｃ）：３：１のＭｅＯＨ−ジクロロメタン４０ｍＬ中のメチル−（１−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ガス）流をこの溶液に通して１０分間バブリングすることにより、ＨＣｌガスで処理した。２４時間後、溶液を濃縮し、ＨＣｌ塩（１．０５ｇ）をベージュ色の固体として得た。この物質を、水に溶解させ、ｐＨが１０より大きくなるまで１Ｎ  ＮＡＯＨを添加することにより、遊離塩基に変換し、得られた固体を回収した。真空オーブン中で乾燥させた後、褐色の固体として所望の生成物（０．７１ｇ）を得た。必要ならば、この段階で、シリカゲルクロマトグラフィーまたはジクロロメタン−ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、さらに精製を行うことができる：
融点２４８〜２５３℃
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（分子量３１１．２）
ＭＳ（Ｃｌ）：３１０（Ｍ−１）
【００４１】
（実施例２）
【化１３】
2004515491.tif 000009
【００４２】
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００４３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸及び２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて出発し、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１１．７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）
【００４４】
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００４５】
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般方法Ｂを行った後に、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）
【００４６】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【００４７】
［２−（２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［インドール−３−カルボニル］−アミノ）−フェノキシ）−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般方法Ｃを行った後に、表題化合物を得た。
【００４８】
（実施例３）
【化１４】
2004515491.tif 000010
【００４９】
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００５０】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸及び［２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ブチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて出発して、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（Ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）
【００５１】
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００５２】
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般方法Ｂを行った後に、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１２．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ５（分子量４７０）
ＭＳ（Ｃｌ）：４６９（Ｍ−１）
【００５３】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［６−（２−ブチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【００５４】
ブチル−（２−｛５−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて一般方法Ｃを行った後に、所望の化合物を粘性の褐色固体として得た。
【００５５】
（実施例４）
【化１５】
2004515491.tif 000011
【００５６】
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
【００５７】
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸及び２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリンを用いて出発し、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）
【００５８】
４−オキソ−４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド：
【００５９】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドから一般方法Ｂを行った後に、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た：
１Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２（ｓ、１Ｈ）、１２．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）
【００６０】
（実施例５）
【化１６】
2004515491.tif 000012
【００６１】
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００６２】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸及び１−メチル−２−（４−アミノ−フェニル）−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて出発し、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（分子量４１２．２）
ＭＳ（Ｃｌ）：４１１（Ｍ−１）
【００６３】
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００６４】
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般方法Ｂを行った後に、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：（残留Ｎ−メチルピロリジノン溶媒により不明瞭とされたいくつかのシグナル）、１１．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）
【００６５】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−アミド
【００６６】
（１−メチル−２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、一般方法Ｃにより、表題化合物を得た：
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（分子量３１１．２）
ＭＳ（Ｃｌ）：３１０（Ｍ−１）
【００６７】
（実施例６）
【化１７】
2004515491.tif 000013
【００６８】
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００６９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸及び［２−（４−アミノフェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて出発し、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）
【００７０】
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７１】
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて一般方法Ｂを行った後に、表題化合物をオフホワイトの固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１１．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｗ、９Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）
Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５（分子量４５５）
ＭＳ（Ｃｌ）：４５４．３（Ｍ−１、１００）
【００７２】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【００７３】
（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて出発し、一般方法Ｃにより、標的化合物をオフホワイトの固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ）：７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）
【００７４】
（実施例７）
【化１８】
2004515491.tif 000014
【００７５】
｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
【００７６】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸及び２−フルオロ−４−アミノ−フェノキシ酢酸エチルエステルを用いて出発し、一般方法Ａにより、表題化合物を白色固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１１．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）
【００７７】
｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
【００７８】
｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルから一般方法Ｂを行った後に、表題化合物をオフホワイトの固体として得た：
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１０．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）
【００７９】
｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸
【００８０】
ＥｔＯＨ４０ｍＬに溶解した｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（９．３５ｇ）を、１Ｎ  ＮＡＯＨ１６０ｍＬで処理し、９０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、冷浴中で冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを２とした。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、淡褐色の固体として所望の生成物（７．８８ｇ）を得た：
１Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（Ｃｌ）：３４７（Ｍ＋１）
Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５（分子量３４６．３）
【国際公開パンフレット】
2004515491.tif 000020
2004515491.tif 000021
2004515491.tif 000022
2004515491.tif 000023
2004515491.tif 000024
2004515491.tif 000025
2004515491.tif 000026
2004515491.tif 000027
2004515491.tif 000028
2004515491.tif 000029
2004515491.tif 000030
2004515491.tif 000031
2004515491.tif 000032
2004515491.tif 000033
2004515491.tif 000034
2004515491.tif 000035
2004515491.tif 000036
2004515491.tif 000037
2004515491.tif 000038
2004515491.tif 000039
【国際調査報告】
2004515491.tif 000040
2004515491.tif 000041
2004515491.tif 000042