(57)【要約】KCNQカリウムチャンネルの開口固定薬であり、KCNQカリウムチャンネルの開口に反応する障害の治療に有用な、式I：【化１】2004535413.tif 000312[式中、RはC1-4アルキルまたはトリフルオロメチルである。R1は、ピリジニル、キノリニル、チエニル、フラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、クロマニル、インダニル、ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれる。]で示される新規シンナミド誘導体を提供する。
2004535413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2004535413.tif 000309
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
[式中、RはC1-4アルキルまたはトリフルオロメチルである;
R1は、ピリジニル、キノリニル、チエニル、フラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、クロマニル、インダニル、ビフェニリル、フェニル、および置換フェニルからなる群から独立して選ばれる(ここで、該置換フェニルはハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる;
R4は、ジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシ、および1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は、水素、クロロ、またはフルオロであるか、またはR4とR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-もしくは-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYは、それぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-、およびOからなる群から選ばれる(ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して水素、クロロ、およびフルオロから選ばれる;
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選ばれる。)。]。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
2004535413.tif 000310
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
［式中、R1は、ピリジニル、3-キノリニル、2-チエニル、ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、クロマン-5-イル、インダン-5-イル、4-ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれる(ここで、該置換フェニルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R4は、所望により置換されたジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシおよび1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル,およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は水素またはフルオロであるか、またはR4およびR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはそれぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-およびOからなる群から選ばれる。ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して水素、クロロおよびフルオロから選ばれる；
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルである。)。]。
【請求項３】
式Ib：
【化３】
2004535413.tif 000311
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
［式中、R1は、ピリジニル、3-キノリニル、2-チエニル、ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、クロマン-5-イル、インダン-5-イル、4-ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれる(ここで、該置換フェニルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R4は、所望により置換されたジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシおよび1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル,およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は水素またはフルオロであるか、またはR4およびR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはそれぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-およびOからなる群から選ばれる。ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して水素、クロロおよびフルオロから選ばれる；
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルである。)。]。
【請求項４】
R1が、2-チエニル、クロマン-5-イル、4-ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれ(ここで、該置換フェニルはそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から選ばれる1または2個の置換で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-CH=CH-CH=CH-である請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が置換フェニルまたは1,3-ベンゾジオキソール-5-イルであり(ここで、該置換フェニルは、それぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれる1または2個の置換で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはそれぞれOであり、mは1である。)請求項2記載の化合物。
【請求項６】
R1が、置換フェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、およびインダン-5-イルからなる群から選ばれ(ここで、該置換フェニルはそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-である(ここで、XはCH2であり、YはOであり、mは1である。)請求項2記載の化合物。
【請求項７】
R1がチエニル、フェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4がそれぞれ独立してC1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から選ばれる1または2個の置換基で所望により置換されたモルホリン-4-イルであり、R5が水素またはフルオロである請求項2または3に記載の化合物。
【請求項８】
R1がフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R1が置換フェニル、または1,3-ベンゾジオキソール-5-イルであり(ここで、該置換フェニルはそれぞれ独立してハロゲンまたはC1-4アルキルから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはOであり、mは2である。)請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1がフェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルは、それぞれ独立してハロゲンまたはC1-4アルキルから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-であり(ここで、Xは(CH2)nN(R9)-であり、YはCH2でありmおよびnは1である。)、R9がCO2(C1-4アルキル)である請求項2記載の化合物。
【請求項１１】
R1が置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはそれぞれ独立してハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-であり(ここで、Xは(CH2)nN(R9)-であり、YはOであり、mは2であり、nは0である。)、R9が水素、シクロプロピルメチル、またはC1-4アルキルである請求項2記載の化合物。
【請求項１２】
R1が3-キノリニルまたはピリジニルであり、R4がトリフルオロメトキシであり、R5が水素である請求項2記載の化合物。
【請求項１３】
R1が置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンまたはC1-4アルキルから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-であり(ここで、XはCH2であり、Yは(CH2)nN(R9)-であり、mは1であり、nは0である。)、R9がCO2(C1-4アルキル)である請求項2記載の化合物。
【請求項１４】
R1がフェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になってX(CH2)mY-であり(ここで、Xは(CH2)nN(R9)-であり、YはCH2であり、mは2であり、nは0である。)、R9が水素、C1-4アルキル、アセチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである請求項2記載の化合物。
【請求項１５】
R1がフェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4およびR5が一緒になって-X(CH2)mY-であり(ここで、XはCH2であり、Yは(CH2)nN(R9)-であり、mは2であり、nは0である。)、R9が水素、C1-4アルキル、アセチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである請求項2記載の化合物。
【請求項１６】
R1がピリジニル、フェニル、または置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4はそれぞれ独立してC1-4アルキルおよびハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で所望により置換されたピリジニルであり、R5が水素またはフルオロである請求項2または3記載の化合物。
【請求項１７】
R1が1,3-ベンゾジオキソール-5-イルであり、R4がジ(C1-4アルキル)アミノであり、R5が水素またはフルオロである請求項2記載の化合物。
【請求項１８】
R1がフェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4がピリミジニルであり、R5が水素またはフルオロである請求項2記載の化合物。
【請求項１９】
R1がフェニルまたは置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4がピラジニルであり、R5が水素またはフルオロである請求項2記載の化合物。
【請求項２０】
R1がチエニル、フェニル、または置換フェニルであり(ここで、該置換フェニルはC1-4アルキルおよびハロゲンから選ばれる1または2個の置換基で置換されている。)、R4がピペラジニルまたは4-メチルピペラジニルであり、R5が水素またはフルオロである請求項2または3記載の化合物。
【請求項２１】
以下からなる群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
2-メチル-3-フェニル-ブタ-2-エン酸(1-ナフタレン-2-イルエチル)-アミド;
N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
3-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-7-{1-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアミノ]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル;
3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド;
(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-[1-(3-(2,6-ジメチル-モルホリン)-4-イル-フェニル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミド;
[(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-チオフェン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(4-フルオロフェニル)-アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド;
(S)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-3-フェニル-アクリルアミド；
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(±)-3-(2;5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミド;
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミド;
(±)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(±)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-エチル}-アクリルアミド;
(±)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]-エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-(1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-2-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)フェニル]エチル}アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル)アクリルアミド;および
(S)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項1記載の化合物を医薬的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤とともに含むKCNQカリウムチャンネルの開口に反応する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項２３】
治療的有効量の請求項1記載の化合物を治療を要する哺乳動物に投与することを含むKCNQカリウムチャンネルの開口に反応する障害を治療する方法。
【請求項２４】
該障害が急性および慢性痛、片頭痛、ニューロパシー痛、双極性障害、痙攣、躁病、てんかん、不安症、鬱病および神経変性障害である請求項23記載の方法。
【請求項２５】
該障害が片頭痛である請求項24記載の方法。
【請求項２６】
該障害が双極性障害である請求項24記載の方法。
【請求項２７】
該障害がニューロパシー痛である請求項24記載の方法。
【請求項２８】
該障害が不安症である請求項24記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、KCNQカリウムチャンネルのモジュレーターであり、カリウムチャンネルのモジュレーション(調節)に反応する障害の治療に有用な新規シンナミド誘導体を指向する。本発明は新規シンナミド誘導体およびその医薬組成物を用いる治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
カリウム(K+)チャンネルは、最も多様化したクラスのイオンチャンネルであり、細胞機能に様々な重要な役割を持つと考えられている。これは、K+チャンネルが脱分極後の膜再分極、静止膜電位、および神経伝達物質の放出の制御に寄与することにより、部分的に細胞興奮性の決定に反応するニューロンにおいて証明された。M電流は、電気生理学記録法および薬理学によりニューロン興奮性の調節における主要なコンダクタンスとして長い間説明されてきた。低分子によるM電流の薬理学的活性または抑制は、ニューロンの興奮性を調節するのに著しい効果を有するかも知れない。最近、Wangら、Science、282:1890-1893、(1998)は、KCNQ2およびKCNQ3カリウムチャンネルの同時構築(co-assembly)がニューロンの天然のM電流の根底にあることを報告した。
【０００３】
KCNQチャンネル、特にKCNQ2またはKCNQ2/3チャンネル(突然変異または野生型)の活性化または開口がニューロンの過分極を増大させ、片頭痛発作時の異常な同期発射からの保護をもたらすのに有用であることが判明するかも知れない。本発明は、KCNQカリウムチャンネルのモジュレーター、好ましくは開口固定薬(opener)がニューロンの過分極を増大し、片頭痛発作に関与する異常な同期ニューロン発射に対して保護することを証明することにより片頭痛に関与するニューロンの異常な同期発射の問題に対する解決法を提供する。
【０００４】
症状のパターンは片頭痛患者間で異なるが、片頭痛の痛みの重症度は、大多数の症例に対する積極的で安全かつ有効な治療および療法の必要性を正当化する。当該分野で必要とされるのは、片頭痛(および片頭痛と同様でメカニズムに関連がある疾患)に有効でそれを軽減し、そして片頭痛の再発を抑制するのに用いることができる薬剤である。急性片頭痛の治療、および片頭痛発作の前徴期における治療に有効な抗片頭痛薬も必要である。すなわち、当該分野における明確な目的は、薬剤として、および抗片頭痛組成物および治療に用いる安全で無毒性の有効な新規抗片頭痛化合物をみいだすことである。
【０００５】
人口の高い割合が片頭痛に罹患するので、片頭痛の痛みと不快さおよび片頭痛の他の症状を減少させ、改善もしくは軽減するための治療薬および治療そして医薬組成物の成分として有用な化合物および薬剤を発見する必要がある。本発明は、本明細書に記載の抗片頭痛剤または薬として働く、片頭痛を治療するための組成物を含む、KCNQファミリーのカリウムチャンネルタンパク質の開口固定薬として機能する化合物を提供することによりそのような必要性を満たす。
【０００６】
広範囲のシンナミド化合物が知られており、広範囲の有用性を有する新規化合物が報告され続けている。これら化合物のいくつかは、WO 00/07993(2000年2月17日公開)、EP 810220A1(1997年12月3日公開)、U.S.4,927,838(1990年5月22日発行、Guthrieら)、U.S.6,046,239(2000年4月4日発行、Lennoxら)、WO 00.42013(2000年7月20日公開)、WO 01/10381(2001年2月15日公開)、WO 01/10380(2001年2月15日公開)、JP45-14291(1970年5月21日公開)、およびJP2-138159(1990年5月28日公開)に開示されている。これら特許に記載の化合物は本発明化合物とはっきりと識別される。
【０００７】
(発明の要約)
本発明は、KCNQカリウムチャンネルの開口固定薬またはアクチベーターである一般式I：
【化１】
2004535413.tif 000003
［式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は下記と同意義である。］
を有する新規シンナミドおよび関連誘導体、または無毒性のその医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を提供する。本発明は、該シンナミドを含む医薬組成物、およびKCNQ カリウムチャンネル開口活性に感受性の障害、例えば片頭痛または片頭痛発作、双極性障害、てんかん、急性および慢性痛および不安症の治療方法を提供する。
【０００８】
(発明の詳細な説明)
本発明は、KCNQカリウムチャンネルのモジュレーターである、一般式I：
【化２】
2004535413.tif 000004
[式中、RはC1-4アルキルまたはトリフルオロメチルである;
R1は、ピリジニル、キノリニル、チエニル、フラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、クロマニル、インダニル、ビフェニリル、フェニル、および置換フェニルからなる群から独立して選ばれる(ここで、該置換フェニルはハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる;
R4は、ジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシ、および1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は、水素、クロロ、またはフルオロであるか、またはR4とR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-もしくは-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYは、それぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-、およびOからなる群から選ばれる(ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して水素、クロロ、およびフルオロから選ばれる;
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選ばれる。)。]
を有する新規シンナミドおよび関連誘導体、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明は、治療的有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を常套的アジュバント、担体または希釈剤と共に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物のKCNQカリウムチャンネルポリペプチド、特にヒトKCNQカリウムチャンネルポリペプチドに関連する障害の治療または軽減方法も提供する。好ましくは、式Iの化合物は、片頭痛または片頭痛発作、群発性頭痛、双極性障害、痙攣、躁病、急性躁病、てんかん、不安症、鬱病、精神分裂病、機能性腸障害、卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、神経変性障害の治療、または痛み、例えば、筋骨格系痛、(外科手)術後痛、(外科)手術痛、炎症痛、ニューロパシー痛、例えば糖尿病性ニューロパシー、および癌関連痛および線維筋肉痛の軽減に有用である。
【００１０】
本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「痛み(疼痛)」は、あらゆるタイプの急性および慢性痛、例えばニューロパシー痛、術後痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、労働および出産時の痛み、火傷の痛み(日焼けを含む)、産後痛、片頭痛、狭心症痛、および泌尿生殖器関連痛(膀胱炎を含む)を意味し、また該用語は侵害受容痛または侵害受容を含むことを意図する。
【００１１】
本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「C1-4アルキル」は、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルを意味する。本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「C1-4アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された酸素を意味し、これにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびtert-ブトキシのような基が含まれる。本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、およびフッ素を含むことを意図する。
【００１２】
本発明化合物は、構造の部分に置換炭素-炭素二重結合を含むので、本発明化合物は、2つの幾何学異性体型、すなわちcisまたはtrans異性体のいずれでも存在する。基R1およびアミド基、C(O)NHが互いにtransであるtrans異性体が好ましい。本発明化合物は、アミド窒素と隣り合った、フェニルと結合した炭素のような不斉炭素原子を有するので、本発明は、本明細書および特許請求の範囲に記載の式Iの化合物のラセメートおよび個々のエナンチオマー形を含む。式Iの化合物の好ましい態様には、ラセメート、単一エナンチオマー、およびある場合にはアミド窒素と隣り合った、フェニルと結合している炭素が(S)立体化学を有する単一エナンチオマーを含む。式Iの化合物の異性体またはそのキラル前駆体の混合物は、本質的に知られた方法、例えば分画結晶化、吸着クロマトグラフィ、または他の適切な分離方法に従って個々の異性体に分離することができる。得られたラセメートを、例えばジアステレオマー塩と光学活性塩形成剤との混合物を形成し、該混合物を分離してジアステレオマー塩とし、分離した塩を遊離化合物に変換することにより適切な塩形成グループ分けを導入後、通常の方法で分離して正反対の物を得る。エナンチオマー形も本明細書に記載の方法に従ってキラル高圧液体クロマトグラフィカラムを用いる分画化により分離してもよい。
【００１３】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形および溶媒和形(1水和物、2水和物、3水和物、ヘミ水和物、4水和物などのような水和物形を含む)で存在しうる。該生成物は、真の溶媒和物であってよいが、他の場合には、該生成物は単に外因性の溶媒を保持するか、または溶媒和物とある種の外因性溶媒の混合物であってよい。当業者は、溶媒和形が非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に含まれることを意味することをよく理解するはずである。
【００１４】
本発明の方法において、用語「治療的有効量」は、意味のある患者への利益、すなわちKCNQカリウムチャンネルの調節に反応する病状の改善または治癒を示すに十分な方法の各活性成分の総量を意味する。単独で投与する個々の活性成分に適用するときは、該用語は該成分のみに言及する。組み合わせ(併用)に適用するときは、該用語は、連続的または同時に組み合わせて投与した治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量を表す。本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「KCNQ」は、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4,およびKCNQ5 カリウムチャンネルポリペプチドのファミリー、および限定されるものではないがKCNQ2/3、KCNQ2/5およびKCNQ3/5を含む種々の個々のファミリーメンバーのヘテロマルチマーを意味する。本明細書および特許請求の範囲で用いている用語「治療(処置)する、治療(処置)すること、治療(処置)」は、ヒトKCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、およびKCNQ5カリウムチャンネルポリペプチドの細胞膜分極化およびコンダクタンスの機能不全に関連する疾患および/または症状、特に片頭痛、および/または本格的な片頭痛発作に先立つ症状、ニューロパシー痛、躁病、および不安症を予防、軽減、または改善することを意味する。
【００１５】
式Iの化合物または中間体を合成するのに用いる一般的方法は、反応式1-4に記載している。当業者に明らかであろう記載した方法の妥当な変化は本発明の範囲内にあることを意図する。
【００１６】
反応式1
【化３】
2004535413.tif 000005
反応式1は、式Iの化合物の合成において中間体として有用な桂皮酸誘導体を示す。反応式1の工程1は、式IVのメチルエステルを得るための、式Vの適切なアルデヒドまたはケトンと適切なWitting(ウィッティング)試薬とのWitting反応を表す。適切な溶媒中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような適切な塩基を用い、次いで1N塩酸のような適切な酸で酸性化して式IVのメチルエステルの加水分解を達成し、式IIの桂皮酸を得ることができる。
【００１７】
反応式2
【化４】
2004535413.tif 000006
反応式2は、式IIaの桂皮酸誘導体の別の製造方法を示し、次いでこれを用いて一般式I内の化合物を製造することができる。
【００１８】
反応式3
【化５】
2004535413.tif 000007
【００１９】
反応式3は、式Iの化合物の製造に有用な中間体である式IIIのアミンを製造するのに有用な一般的方法を示す。一般式IXのベンズアルデヒド誘導体をRMgBrまたはRLiと反応させて式VIIIのアルコールを得、次いでこれをSwern酸化、Dess-Martinペリオジナン、またはピルジニウムクロロクロメート(PCC)を用いて酸化し、一般式VIIのアセトフェノン誘導体を得ることができる。次に、式VIIの化合物を加熱しながら塩基の存在下でヒドロキシアミンと反応させて、一般式VIのオキシムを得ることができよう。次いで、該オキシムをラネーニッケルまたはパラジウム/炭素を用いて水素添加(水素化)のもとで還元し、一般式IIIのアミンを得ることができよう。
【００２０】
反応式4
【化６】
2004535413.tif 000008
【００２１】
反応式4は、一般式IIの酸および一般式IIIのアミンからの一般式Iの化合物の製造方法を示す。酸IIとアミンIIIの結合は、酸とアミンを変換してアミドを形成するための当該分野でよく知られた方法論により行う。式IIの酸の有用な反応性誘導体には、限定されるものではないが、活性化エステル、反応性混合無水物、および酸ハロゲン化物(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて製造した酸塩化物)が含まれる。好ましい方法は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の、適切な縮合剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)またはジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、および塩基性第三アミン、例えば4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、式IIの酸と式IIIのアミンを縮合させることである。より好ましい方法は、ジクロロメタン中の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン(Et3N)の存在下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、塩酸(EDC)の存在下で、式IIの酸を式IIIのアミンと結合させることである。
【００２２】
好ましい態様において、本発明は、式Ia：
【化７】
2004535413.tif 000009
［式中、R1は、ピリジニル、3-キノリニル、2-チエニル、ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、クロマン-5-イル、インダン-5-イル、4-ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれる(ここで、該置換フェニルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R4は、所望により置換されたジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシおよび1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は水素またはフルオロであるか、またはR4およびR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはそれぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-およびOからなる群から選ばれる。ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して水素、クロロおよびフルオロから選ばれる；
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルである。)。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
。
【００２３】
別の好ましい態様において、本発明は、式Ib：
【化８】
2004535413.tif 000010
［式中、R1は、ピリジニル、3-キノリニル、2-チエニル、ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、クロマン-5-イル、インダン-5-イル、4-ビフェニリル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選ばれる(ここで、該置換フェニルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる置換基で置換されている。);
R4は、所望により置換されたジ(C1-4アルキル)アミノ、トリフルオロメトキシおよび1または2個の置換基(ここで、該置換基は、C1-4アルキル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、クロロ、またはフルオロからなる群から独立して選ばれる。)で所望により置換されたモルホリン-4-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれる;
R5は水素またはフルオロであるか、またはR4およびR5は一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-X(CH2)mY-である(ここで、XおよびYはそれぞれ独立してCH2、(CH2)nN(R9)-およびOからなる群から選ばれる。ここで、mは1または2であり、nは0または1である。);
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して水素、クロロおよびフルオロから選ばれる；
R9は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシエチル、C1-4アルコキシエチル、シクロプロピルメチル、-CO2(C1-4アルキル)、および-CH2CH2NR10R11からなる群から選ばれる(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルである。)。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
。
【００２４】
本発明の方法に用いる好ましい化合物には下記の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩が含まれる：
2-メチル-3-フェニル-ブタ-2-エン酸(1-ナフタレン-2-イルエチル)-アミド;
N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
3-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-7-{1-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアミノ]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル;
3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド;
(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-[1-(3-(2,6-ジメチル-モルホリン)-4-イル-フェニル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミド;
[(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-チオフェン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(4-フルオロフェニル)-アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド;
(S)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-3-フェニル-アクリルアミド；
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(±)-3-(2;5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]アクリルアミド;
(±)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミド;
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミド;
(±)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(±)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-エチル}-アクリルアミド;
(±)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]-エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジル-フェニル)-エチル]アクリルアミド;
(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-(1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-2-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-(4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)エチル]アクリルアミド;
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)フェニル]エチル}アクリルアミド;
(S)-3-(4-フルオロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル)アクリルアミド;および
(S)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド。
【００２５】
生物活性
KCNQ卵母細胞法および結果
カリウム(K+)チャンネルは、細胞中に遍在するK+選択的チャンネルタンパク質の構造的および機能的に多様なファミリーであり、多くの重要な細胞機能の調節にその中心的重要性が示唆される[Rudy，B．、Neuroscience、25：729-749 (1988)]。クラスとして広く分布する一方、K+チャンネルはこのクラスの個々のメンバーまたはファミリーとして特異に分布する。[Gehlert，D．R．ら、Neuroscience、52：191-205 (1993)]。一般に、細胞、特にニューロンや筋細胞のような興奮性細胞におけるK+チャンネルの活性化は、細胞膜の過分極、または脱分極細胞の場合は再分極をもたらす。内因性膜電圧クランプとして作用するのに加え、K+チャンネルは、重要な細胞事象、例えばATPの細胞内濃度またはカルシウム(Ca2+)の細胞内濃度の変化に応答しうる。多くの細胞機能の調節におけるK+チャンネルの中心的役割は、K+チャンネルを治療薬開発のための特に重要な標的とする。[Cook，N．S．、Potassium channels：Structure，classification，function and therapeutic potential．Ellis Horwood、Chinchester (1990)]。K+チャンネルの1クラスであるKCNQ2、KCNQ2/3ヘテロマルチマーおよびKCNQ5に例示されるKCNQファミリーは貫膜電圧により調節され、ニューロン興奮性の調節に潜在的に重要な役割を果たす[Biervert，C．ら、Science、279：403-406 (1998); Lerche，C．ら、J．Biol．Chem．275：22395-22400 (2000)；Wang，H．ら、Science、282：1890-1893 (1998)]。
【００２６】
KCNQチャンネルの開口固定薬、例えばKCNQ2およびKCNQ2/3 チャンネル開口固定薬のレチガビン(retigabine)は、これらチャンネルの開口可能性の増大によりその細胞性効果を示す[Main J.、Mol Pharmacol 58(2)：253-62 (2000)；Wickenden，A．ら、Mol．Pharm．58：591-600 (2000)]。この個々のKCNQチャンネルの開口の増大は、共同して、全細胞KCNQ介在コンダクタンスの有意な増加により生じる、特に脱分極細胞における細胞膜の過分極をもたらす。
【００２７】
KCNQチャンネルを開口させ、全細胞外向き(K+)KCNQ介在性電流を増加する本発明化合物の能力を、電圧クランプ条件下で、Xenopus卵母細胞にヘテロローガスに発現したクローン化マウスKCNQ2(mKCNQ2)介在性、ヘテロマルチマーKCNQ2/3(mKCNQ2/hKCNQ3)介在性、およびヒトKCNQ5(hKCNQ5)介在性外向き電流を測定することにより評価した。標準的技術を用いて卵母細胞を調製し、各卵母細胞に、mKCNQ2またはhKCNQ5 cRNA 約50nLを注射した。mKCNQ2/h3ヘテロマルチマーチャンネル発現の場合は、等量の(25-50nL)の各cRNAを同時に注射した。等量の水(50nL)を注射してもKCNQ発現の検出に用いる電圧ステップで外向き電流の発現を生じなかった。注射後、卵母細胞を、NaCl、90; KCl、1.0; CaCl2、1.0; MgCl2、1.0; HEPES、5.0(各mM、pH7.5)からなるND96培地中で17℃に維持した。ウマ血清(5%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(5%)を培養液に加えた。mRNA注射の2-6日後に記録を開始した。実験開始前に卵母細胞を記録チャンバーに入れ、NaCl、88; NaHCO3、2.4; KCl、1.0; HEPES、10; MgSO4、0.82; Ca(NO3)2、0.33; CaCl2、0.41(各mM、pH7.5)からなる変法Barth溶液(MBS)中でインキュベーションした。
【００２８】
卵母細胞を電極(1-2MΩ)で突き刺し、標準2電極電圧クランプ技術を用いて全細胞膜電流を記録した[Stuhmer，W．ら、Methods in Enzymology、Vol. 207：319-339 (1992)]。電圧クランププロトコールは、典型的には、-90mVの保持電位から+40mVの最大電位まで+10mVステップで、持続時間1-5秒の一連の電圧ステップからなり、記録を5kHzでデジタル化し、pClamp(pクランプ)データ収集および分析ソフトウェア(Axon Instruments)を用いてコンピュータに保存した。化合物を単一濃度および単一保持電位(-40μM)で評価し、KCNQ2電流に対する選んだ式Iの化合物の影響をコントロール電流のパーセントで表し、表Iに示す。
【００２９】
表1
【表１】
2004535413.tif 000011
【００３０】
KCNQパッチ-クランプ法および結果
全細胞パッチクランプ記録を、1-2日間培養中で維持したmKCNQ2チャンネル発現HEK293安定細胞系から作製した。パッチピペットは初期抵抗が2.5-4MΩであった。標準的lab PCで操作するソフトウェア(Pulse、HEKA)で制御するEPC-9増幅装置(HEKA、Lambrecht、Germany)を用いて記録した。直列抵抗補正を電流記録時に用い、80%に設定した。直列抵抗(R)および細胞の電気容量(C)を発現時の容量性電流および5mV電圧ステップの補正値を引くことにより電気的に測定した。全細胞容量性過渡電流の削除はすべての細胞で実質的に完結した。アナログ電流信号は、4極Besselフィルター-3dBを用いて2.9kHzの低域通過フィルタにかけ、サンプリングレート1.5kHzでローカルネットワークサーバーコンピュータに保存した。すべての記録は室温(20-22℃)で行った。ピペット溶液は、KCl、150；CaCl2、2.5；EGTA、5；MgCl2、1；HEPES、10(各mM)(KOHでpH7.3とする)を含み、浸透圧は290-300mOsmであった。細胞外溶液は、NaCl、140；KCl、2.5；CaCl2、2.5；MgCl2、1；グルコース、10；HEPES、10(各mM)(NaOHでpH7.3とする)を含み、浸透圧は305-310 mOsmであった。
【００３１】
mKCNQ2電流に対する薬剤の効果の分析については、生の電流記録値をPulseソフトウェアアプリケーションのデジタルオシロスコープを用いて表現した。濃度反応データを維持電位-80mVから600ms電圧-クランプステップの終わりにおける化合物存在下の電流の定常振幅の差を測定することにより得た。濃度反応データはHill型方程式：
I = Imax/(1+EC50/[A]nx)
(ここで、Iは、特定濃度のアゴニスト[A]の定常電流であり、Imax、EC50、およびnHは、曲線に当てはめて推定したパラメーターである。ある場合において、濃度反応データを2Hill型成分の合計からなる方程式に当てはめた。アゴニスト誘発電流に関する電流-電圧(I/V)関係を、アゴニストの存在下および非存在下で600ms電圧ステップ(-110mV〜+40mV)を行うことにより得た。KCNQ電流に対する代表的式Iの化合物の効果を式2に記載する。
【００３２】
表2
【表２】
2004535413.tif 000012
【００３３】
In vivo電気生理学
皮質拡延性抑制(CSD)は、2-3mm/minの速度で中心から広がるニューロン興奮の波、次いで長く続く阻害として定義される(Lashley，K．S．(1941)Arch. Neurol. Phsychiatry、46：331-339)。拡延性抑制は、片頭痛に先立つ前駆事象のいくつか、特に視覚的前兆の根底にあることが示唆されてきた(Lauritzen，M. (1994）Brain、117：199-210)。拡延性抑制の期待率と関連がある臨床神経学的前駆症状的片頭痛症状が一時的に生じる(Lauritzen，M．、Olesen、J. (1984）Brian 107：447-461)。これらの神経症状は、拡延性抑制事象とよく関連する血流中の対応する変化と関連がある(Lauritzen,M.ら、(1983)Ann. Neurol、13：633-641)。最後に、ヒトの片頭痛時の拡延性抑制を、血液酸素化レベル依存画像化に基づく機能的磁気共鳴画像法を用いて可視化してきた(Cao，Y．ら、(1999）Arch. Neurol、56：548-554)。この証拠は、CSDが視覚的前兆およびおそらく片頭痛に先立つ他の前駆症状の両方のみならずその後の片頭痛発作および付随する痛みの根底にあることの示唆を与える(Hardebo，J．E．(1991）Headache、3：213-21；Hardebo，J．E．(1992）Cephalalgia、12：75-80.)。当然の結果として、皮質拡延性抑制を阻害する化合物が片頭痛性の頭痛の治療に有用であるかも知れないことになる(Obrenovitch，T．P.、Zilkha，E．(1996）Br. J. Pharmacol、117：931-937；Chan，W．N．ら、A．A．(1999）Bioorg. & Med. Chem. Lett.、9：285-290； Read，S．J．ら、Cephalalgia、20：92-99)。
【００３４】
雄のLong-Evansラット(300-450g)を本試験に用いた(Harlan)。ラットをウレタン麻酔(1.2g/kg i.p.)で麻酔し、定位固定枠に入れた。麻酔下でSilastic(サイラスティック)カテーテルをラットの頸静脈に入れた。外科用メスで頭蓋骨を露出させた。マイクロドリルとスチール・バーを用いてラムダ縫合の頭側の頭蓋骨に小さな穴(約2mmx3mm)を開けた。硬膜を破壊し、下にある皮質の乾燥を防ぐため鉱油滴をこの穴に入れた。最後に、この穴を用いて結晶KClを適用した(下記)。
【００３５】
さらに2つの穴を、頭蓋骨の片側の適応用穴の4および8mm頭側に開けた。銀線電極をこれら後者の穴に入れ、アクリルセメントを用いて頭蓋骨に固定した。同様に銀線電極を背頸部の筋肉に固定し、参照電極とした。電極DC記録を標準的差動増幅器(Warner、DP-304)および市販のデータ収集装置(Cambridge Electronic Design、1401 A-DコンバーターおよびSpike2ソフトウェア)を用いて得た。
【００３６】
処置および分析方法
すべての実験方法は、ラットを麻酔下に維持したままで行った。上記適用部位に結晶KClを適用する15分前に、ラットに被検化合物、バルプロ酸、またはビークル(100%PEG-400)を注射した。すべての注射は、≦0.5ml/kgの容量で頸静脈から投与した。動物1匹あたり1処置のみを試験した。Depakote(登録商標)(ジバルプロエックスナトリウム)は片頭痛性頭痛の予防的治療に現在適応されるたった3つの薬剤の1つであるため、本実験ではバルプロ酸の効果も試験した。バルプロ酸(30-200mg/kg i.v.)をSigma Chemical Companyから得、等張生理食塩水のビークルに溶解した。
【００３７】
KClを10分間適用部位に適用し、次いで生理食塩水に浸した綿棒を用いて除去した。次に、鉱油を適用部位に再度適用した。典型的には、この適用は長期連続する拡延性抑制を生じた。このKCl適用により生じる拡延性抑制の数が、このアッセイにおける化合物の効果を評価するのに用いた最初の尺度であった。
【００３８】
データを、分散分析、次いで適当なときは対比較のためのDunnett post-hoc検定を用いて分析した。p≦0.05のときの差を有意と考えた。
【００３９】
拡延性抑制に対する式Iの代表的化合物の効果をビークルコントロールからの低下パーセントで表現し、表3に示す。
【００４０】
表3
【表３】
2004535413.tif 000013
表3の結果は、一般にKCNQチャンネルを開口する化合物は皮質へのKCl適用により生じる拡延性抑制の数の減少に有効であるので、式Iの化合物は片頭痛性の疼痛の治療に有用であるかもしれない。
【００４１】
躁病および双極法および結果
動物において、アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの組み合わせ処置は、ビークルまたはアンフェタミン単独の効果に比べて新規環境で自発活性を増大する(Rushton R.ら、(1963)Br. J. Pharmacol. 20：99-105； Rushton R.、Steinberg H. (1966)Nature 211：1312-1313)。この組み合わせ処置により生じた行動を、躁病時に臨床的にみられる活動亢進に対応するように「強迫観念的」または「躁病的」と記載した(Cox C.ら、(1971）Nature 232：336-338；Aylmer CGG，ら、(1987）Psychopharmacology 91：198-206)。リチウムまたはバルプロエートによる急性前処置はこの組み合わせが誘導する活動亢進を弱める(Cox C.ら、(1971）Nature 232：336-338； Vale A.L.、Ratcliffe F、(1987）Psychopharmacology 91：325-355； Aylmer CGGら、(1987）Psychopharmacology 91：198-206；Cao B．J.、Peng N.A. (1993）Eur. J. Pharmacol. 237：177-181；Serpa K.A.、Meltzer L.T. (1999）Soc. Neurosci. Abst. 25：1321)。リチウムおよびバルプロエートはともに急性躁病の治療および双極性障害の予防に有効であるとして十分認められているので(Goldberg、(2000）J. Clin. Psychiatry 61 (Supl. 13）：12-18)、このモデルは躁病および双極性障害の動物代用モデルとして利用される。
【００４２】
対象：
実験開始時に体重150-200gの雌Sprague Dawleyラット(Hilltop Lab Animals、Scottdale、PA)をこの実施例に記載の実験に使用した。動物を個別に標準的靴箱型ケージに収容し、12：12明暗周期(0600に点灯)に維持した。すべての動物を実験手順を通して自由に餌と水を摂らせた。試験施設に到着する前に、ラットを気化イソフルランで麻酔し、カテーテルを頸静脈に外科的に埋め込んだ。カテーテルがサイラスティックメディカルグレードチュービング(長さ15cm、内径0.02”、外径0.037”)でできており、頸静脈付近の筋肉および襟首に縫合糸で固定し、次いで襟首に固定したモノフィラメントの平滑片で密封した。
【００４３】
手順：
外科手術の約10日後に、ラットを無作為に下記表に従って5群に分けた。
【００４４】
注射時間、試験前
群          28時間        4時間        45分間          30分間
LiCl        LiCl          LiCl         ビークル        C+A
被検化合物  ビークル      ビークル     実施例1の化合物 C+A
C+A         ビークル      ビークル     ビークル        C+A
Amph        ビークル      ビークル     ビークル        A
Veh         ビークル      ビークル     ビークル        ビークル
略号： LiCl、塩化リチウム；  C、クロルジアゼポキシド塩酸(CDP)； A、d-アンフェタミンサルフェート。
【００４５】
塩化リチウム(LiCl)、クロルジアゼポキシド塩酸(CDP)、d-アンフェタミンサルフェート(Amph)は、Sigma Chemical Company (St. Louis、MO)から得た。LiClを等張生理食塩水のビークルに溶解し、用量2mEq/kgを腹腔内(i.p.)注射した。CDPおよびAmphを無菌水(Phoenix Scientific、Inc.、St. Joseph、MO)のビークルに溶解し、それぞれ用量12.5mg/kgおよび1.18mg/kgを皮下(s.c.)注射した。CDPおよびAmphの組み合わせ処置は上記用量での両化合物の1：1混合物のs.c.注射を表す。実施例1の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、プロピレングリコール(PG)で容量を最終ビークルが4%DMSO/96%PG溶液となるようにした。実施例1の化合物またはビークル溶液をプログラム制御できるHarvard注入ポンプを用いポリエチレンチュービング(PE-50)および3mLシリンジにつないだ23ゲージの針から用量5mg/kgを静脈内(i.v.)注射した。実施例1の化合物またはビークル溶液を0.1mL/分の速度で投与し、インジェクターを30秒間入れたままにし、次いで250単位/mLのヘパリン化生理食塩水0.2mLをカテーテル内に注射した。カテーテルをモノフィラメントシールに取り付け、次いで動物をそのホームケージに戻した。すべての薬剤を容量1ml/kgで送達した。
【００４６】
CDP+Amph、Amph単独、またはビークルのいずれかを最終s.c.投与して30分後にラットを自発(移動)運動(locomotor activity)試験装置に入れた。自発運動の試験は、Digiscan運動動物モニター(AccuSan Instruments、Inc、Columbus、OH)を内側に入れた長方形の透明Plexiglas箱(41cmx41cmx30cm)中で行った。モニターは、互いに直角(試験箱の前後および左右)の2つの水平面の沿って2.5cm間隔で16本の赤外線を装備した。試験の最初の10分間(すなわち、s.c.投与後30-40分)に、水平軸に沿って位置するセンサーに生じた光線遮断の総回数で定義した総水平活動カウントを自発運動の従属尺度として用いた。データは、アプリオリ計画分散分析を用いて分析した(p＜0.05のとき効果を有意とみなした。)。
【００４７】
表4
群                                        水平運動カウント*
ビークル                                   4,818.7±633.69
d-アンフェタミン                           8,772.3±426.02
クロルジアゼポキシド + d-アンフェタミン   11,250.0±820.02
LiCl                                       7,612.4±849.38
実施例1の化合物                            7,859.2±661.21
*試験の最初の10分間の水平カウント。
【００４８】
表4に示すように、自発運動スコアの有意な増加[F(1,14)=28.8、p＜0.001]がアンフェタミン処置後に観察された。クロルジアゼポキシドをアンフェタミンに加えたときの結果は、アンフェタミン単独の効果に比べて有意に増強された[F(1,16)=7.2、p=0.016]。双極性障害の治療に有効な薬剤であるリチウム(試験の28および4時間前に2mEq/kg i.p.)は、組み合わせ処置により生じる増強を有意に抑制した[F(1,17)=9.4、p=0.007]。同様に、シンナミドKCNQ開口固定薬である実施例1の化合物(5mg/kg i.v.、試験前45分)は、組み合わせ処置により生じる増強効果を有意に抑制した[F(1,16)=10.4、p=0.005]。これらの結果は、実施例1の化合物および他のKCNQチャンネルのモジュレーターが躁病および双極性障害の治療に有用であろうことを示唆する。
【００４９】
ニューロパシー痛法および結果
方法A: ニューロパシー痛のChungモデル(Chung外科手術およびvon Frey試験)
末梢単発ニューロパシー神経損傷触覚異痛症に活性な薬剤を試験するため、雄Sprague Dawleyラット(wt.120-160g)を、KimおよびChungの方法(Kim S.H.、Chung J.M. (1992）Pain、Sep；50(3):355-63)に従って脊髄神経L5およびL6の片側をきつく結紮し、外科的に作製した。3-4週間回復後、軽く触ったときに足を引っ込めるかについて、Chaplanら(Chaplan S.R.ら、(1994）J. Neurosci Methods、Jul；53(1)：55-63)に記載のごとく評価した。簡単には、ラットを底が金網のプラスチックケージに入れ、ケージの調査およびグルーミングを止めるまで15-30分間慣れさせた。各後ろ足の足裏表面を、曲げるのに必要な力が解っている異なる剛性の、一連のvon Frey毛で触り、侵害閾値を決定する。成雄Sprague Dawleyラット(平均体重340g)を本試験で試験した。順化後、ベースラインのvon Frey閾値を-15分に損傷した後足で評価した。すべての被検化合物は、容量0.5-2mL/kgを静脈内(i.v.)経路により0分に供給した。被検化合物用のビークルは100%PEG-400であった。ガバペンチンのビークルは脱イオンH2Oであった。動物は下記の4つの処置条件の1つで試験した：(a)PEG400、(b)ガバペンチン(Neurontin)100mg/kg、(c)被検化合物3mg/kgおよび(d)被検化合物10mg/kg。薬剤投与後、von Frey閾値を15、30、60、および90分に測定した。データを両方向反復測定分散分析(2-way repeated measures analysis)、次いでDunnett検定(p＜0.05)で分析した。実験者には試験するラットの処置条件が解らないようにした。
【００５０】
ニューロパシー痛行動の逆転は、ビークルの効果以上の最大可能効果のパーセンテージ(0-100%)で表現することができよう。具体的には、薬剤の効果は下記式に従って明確にΔ%MPEで説明できる：
A%MPE = {(AUC薬剤-AUCビークル)÷((時間xMax)-AUCビークル)}x100
[式中、AUC薬剤 = 薬剤処置群のvon Frey閾値の曲線下面積；
AUGビークル = ビークル群のvon Frey閾値の曲線下面積；
時間 = 薬剤投与後試験期間の持続時間(90分)；
Max = 最大von Frey閾値(15g)。]。
【００５１】
例えば、動物を最高von Freyフィラメント(15g)のみに反応させ、薬剤投与後試験期間(90分間)を通して正常レベルを維持するような、ニューロパシー痛行動を正常レベルに速やかに逆転させる化合物はΔ%MPE = 100%と計算されよう。
式Iの代表的化合物に関する結果を表5に示す。
【００５２】
表5
実施例番号        AUC (Δ%MPE)*
ガバペンチン      50 (100 mg/kg、i.v.)
1                 8 (3 mg/kg、i.v.)
82                25 (10 mg/kg、i.v.)
90                13 (3 mg/kg、i.v.)
169               31 (10 mg/kg、i.v.)
* Δ%MPE =%MPE (薬剤AUC)-%MPE (ビークルAUC)。
【００５３】
方法B: ニューロパシー痛の糖尿病モデル(Streptozoticin & von Frey試験)
全身多発性ニューロパシー神経損傷誘発触覚異痛症に対して活性な薬剤を試験するため、Courteixら（Courteix C.ら、(1993）Pain、Apr；53(1)：81-8)の方法に従い、動物をトレプトゾトシン(STZ)で処理し、インスリン産生膵βアイレット細胞に対する選択的毒性作用により糖尿病状態を作製した。簡単には、雄Sprague Dawleyラット(体重200-275g)にSTZ(75mg/kg、i.p.)を注射し、STZ注射の3週間後に尾静脈の血糖レベルを測定して糖尿病を確認した。3-4週間後、軽く触ったときに足を引っ込めるかについて、Chaplanら（Chaplan S.R.ら、(1994）J. Neurosci Methods、Jul；53(1)：55-63）に記載のごとく評価した。簡単には、ラットを底が金網のプラスチックケージに入れ、ケージの調査およびグルーミングを止めるまで15-30分間慣れさせた。各後ろ足の足裏表面を、曲げるのに必要な力が解っている異なる剛性の、一連のvon Frey毛で触り、侵害閾値を決定する。成雄Sprague Dawleyラット(平均体重340g)を本試験で試験した。順化後、ベースラインのvon Frey閾値を-15分に損傷した後足で評価した。すべての被検化合物は、容量0.5-2mL/kgを静脈内(i.v.)経路により0分に供給した。式Iの化合物用のビークルは100%PEG-400であった。ガバペンチンのビークルは脱イオンH2Oであった。動物を下記の4つの処置条件の1つで試験した：(a)PEG400、(b)ガバペンチン（Neurontin）200mg/kg、(c)被検化合物10mg/kg、および(d)被検化合物30mg/kg。薬剤投与後、von Frey閾値を15、30、60、および90分に測定した。データを両方向反復測定分散分析(2-way repeated measures analysis)、次いでDunnett検定(p＜0.05)で分析した。実験者には試験するラットの処置条件が解らないようにした。
【００５４】
ニューロパシー痛行動の逆転は、ビークルの効果以上の最大可能効果のパーセンテージ(0-100%)で表現することができよう。具体的には、薬剤の効果は下記式に従って明確にΔ%MPEで説明できる：
A%MPE = {(AUC薬剤-AUCビークル)÷((時間xMax)-AUCビークル)}x100
[式中、AUC薬剤 = 薬剤処置群のvon Frey閾値の曲線下面積；
AUCビークル = ビークル処置群のvon Frey閾値の曲線下面積；
時間 = 薬剤投与後試験期間の持続時間(90分)；
Max = 最大von Frey閾値(15g)。]。
【００５５】
例えば、動物を最高von Freyフィラメント(15g)のみに反応させ、薬剤投与後試験期間(90分間)を通して正常レベルを維持するような、ニューロパシー痛行動を正常レベルに速やかに逆転させる化合物はΔ%MPE = 100%と計算されよう。
【００５６】
式Iの代表的化合物に関する結果を表6に示す。
【００５７】
表6
実施例番号        AUC (Δ%MPE)*
82                23 (10 mg/kg、i.v.)
90                56 (10 mg/kg、i.v.)
169               12 (10 mg/kg、i.v.)
* Δ%MPE =%MPE (薬剤AUC)-%MPE (ビークルAUC)。
【００５８】
表5および6の結果は、式Iの化合物が糖尿病性ニューロパシーに関連する痛みを含むニューロパシー痛の減少に有効であることを示唆する。
【００５９】
不安症法および結果
Canopy試験の目的は、防御行動の危険評価レパートリーの不可欠な成分であるstretched attend posture(ストレッチドアテンド姿勢(SAPs))を試験することにより不安の有効な処置としての式Iの化合物の可能性を検討することである。SAPは、マウスが静止しているかまたは前方に徐々に動いているときに示す身体の前方への伸長を特徴とする。この行動は探索的であり、マウスの不安の重要な行動的指標であると考えられている(Grewalら、1997)。簡単には、マウスを、中央に覆われた空間があり、覆われた区域の周りに開放空間がある高架円形台上に乗せる。この環境を探索する時に動物がとるSAPの回数を測定する。ジアゼパム(バリウム)のような臨床的に有効な化合物は、動物がSAPを示す回数を減らすであろうし、これは臨床的抗不安薬の可能性を反映すると仮定される。
【００６０】
対象：実験開始時の体重が約20-25gの雄BalbC/HSDマウス(Harlan Sprague Dawley)を用いた。動物を標準的靴箱型ケージにケージあたり4-5匹入れた群とし、12：12明暗周期(0600に点灯)に維持した。すべての動物に、本方法を通して自由に餌と水を摂らせた。
【００６１】
装置：試験装置は、床から60cmの高さにした黒のプレキシガラス円形台(直径70cm)からなる。透明の赤色プレキシガラス(半透明)「キャノピー」(直径38cm)を、プラットホームをインナー(覆われた区域(キャノピーの下)とアウター(露出した区域)に効果的に分ける中柱によって直接プラットホームの4cm上方に支持する。該装置を通常の室内照明で照らす。
【００６２】
方法：試験日に、マウスをホームケージ中の騒音/邪魔のない試験室に移し、試験前にマウスに最適な化合物を注射する。KCNQ化合物をIV投与する時は前処置時間は15分間である。経口投与では前処置時間は1時間である。前処置後、動物を、常に中柱と向き合う同じ方向に向き合ったプラットホームの覆われた区域に置く。5分間、動物を装置を自由に探索させる。従属変数は、処置条件を知らない観察者がスコア付けするStretched Attend Posturesの数である。データは、全体的分散分析、次いでDunnett's post hoc検定により分析した。p＜0.05の結果を有意とみなした。
【００６３】
すべての被検化合物は容量10mL/kgで投与する。ビークルおよびブスピロン(陽性コントロールとして)で処置したマウスを各実験におき、ブスピロンを各化合物ごとに用いたのと同じビークルに溶解した。ホットプレート上で温めた10%PEG400/5%Tween/85%水を含むビークル中の式Iの化合物をIV投与した。
【００６４】
結果：
ブスピロン(0.5mg/kg)および式Iの化合物を投与後にstretched attend postureの有意な減少がみられた。式Iの代表的化合物の効果を表7に示し、データをビークルコントロールのパーセントで表す。
【００６５】
表7
実施例番号          SAPの減少%
ブスピロン          71 (0.5 mg/kg. i.v.)
1                   44 (1.25 mg/kg、i.v.)
82                  28 (30 mg/kg、i.v.)
164                 18 (10 mg/kg、i.v.)。
【００６６】
実施例82および152の化合物を、キャノピーstretched attend posture試験においてビークルコントロールを伴う別々の実験で操作した。データは代表的コントロールのパーセントで表し、優位性は薬剤処置動物とビークルコントロールの反応を比較するDunnett's post hocにより評価した。例えば実施例82の化合物はビークルコントロールの75%、実施例152の化合物は80%であった。
別の態様において、本発明は少なくとも1つの式Iの化合物を医薬的アジュバント、担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を含む。
【００６７】
さらに別の態様において、本発明は治療的有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物のKCNQカリウムチャンネルの開口に反応する障害の治療または予防方法に関する。好ましくは、式Iの化合物は、片頭痛または片頭痛発作、群発性頭痛、双極性障害、痙攣、躁病、急性躁病、てんかん、不安症、鬱病、精神分裂病、機能性腸障害、卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、神経変性障害の治療、または痛み、例えば、筋骨格系疼痛、(外科手)術後痛、(外科)手術痛、炎症痛、ニューロパシー痛、例えば糖尿病性ニューロパシー、および癌関連痛および線維筋肉痛の軽減に有用である。
【００６８】
治療的使用に関して、式Iの薬理学的に活性な化合物は、通常、必須活性成分として少なくとも1つのそのような化合物を固体または液体の医薬的に許容される担体および所望により医薬的に許容されるアジュバントおよび賦形剤と共に含む医薬組成物として標準的および常套的技術により投与されよう。
【００６９】
医薬組成物には、経口、非経口(皮下、筋肉内、皮内、および静脈内を含む)、気管支内、または鼻内投与に適した剤形が含まれる。すなわち、固体担体を用いる場合は該製剤は錠剤とするか、粉末またはペレット形で硬ゼラチンカプセルに入れるか、またはトローチまたはローゼンジーの形であってよい。固体担体は、通常の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤用潤沢剤、崩壊剤、湿潤剤などを含んでいてよい。錠剤は所望により常套的技術によりフィルムコーティングしてよい。液体担体を用いる場合は、製剤はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用無菌ビークル、水性もしくは非水性液体サスペンジョンの形であるか、または使用前に水もしくは他の適切なビークルで再構成するための乾燥生成物であってよい。液体製剤は、常套的添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビークル(食用油を含む)、保存料、および香味料および/または着色料を含んでよい。非経口投与用のビークルは、通常、少なくとも大部分が無菌水を含むであろうが、生理食塩水溶液、グルコース溶液などを利用してよい。注射用サスペンジョン剤も用いてよく、その場合には常套的懸濁化剤を用いてよい。常套的保存料、緩衝剤なども非経口剤形に加えてよい。非経口製剤を用いて直接式Iの化合物を投与するのが特に有用である。医薬組成物は、適切な量の活性成分、すなわち本発明の式Iの化合物を含む所望の製剤に適した常套的技術により製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA、第17版、1985参照。
【００７０】
治療効果を達成するための式Iの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別ならびに投与方法のみならず、関係疾患の特定の障害に利用する特定化合物の有効性および所望のカリウムチャンネル活性化活性の程度に依存するであろう。特定化合物の処置および用量は単位剤形で投与してよく、該単位剤形は相対活性レベルを反映するため当業者により調整されるであろうことも予期される。用いる特定用量に関する決定(および1日あたりの投与回数)は、医師の裁量内であり、所望の治療効果を得るための本発明の特定環境に対する用量のタイトレーションにより変えることができよう。
【００７１】
本明細書に記載のあらゆる病状に罹患しているかまたは罹患する可能性が高いヒトを含む哺乳動物のための式Iの化合物またはその医薬組成物の適切な用量は、活性成分約0.01μg/kg〜10mg/kg体重の量である。非経口投与については該用量は静脈内投与で0.1μg/kg〜1mg/kg体重の範囲であってよい。経口投与については用量は約0.1μg/kg〜5mg/kg体重の範囲であってよい。活性成分は、同じ用量を1日に1〜4回投与するのが好ましいであろう。しかしながら、通常は小用量を投与し、該用量を治療下の宿主に最適な用量が決定されるまで徐々に増量する。
【００７２】
しかしながら、実際に投与する化合物の量は、治療する病状、投与する化合物の選択、選んだ投与経路、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重症度を含む関連環境に照らして医師が決定するであろう。
【００７３】
本発明の多くの変化が事実上本発明の精神内にあると考えられるので、以下の実施例は例示目的で提供するものであり、何ら本発明を限定するものではない。
【００７４】
特定の態様の説明
特記しない限り、溶媒および試薬は市販品の供給源から得たものを直接用い、反応は窒素環境下で行った。フラッシュクロマトグラフィはシリカゲル60(粒子サイズ0.040-0.063; EM Science supply)を用いて行った。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fを用いて500MHzで、Bruker DPX-300Bを用いて300MHzで、またはVarian Gemini 300を用いて300MHzで記録した。化学シフトはδTMS=0と相対的なδスケールを用いてppmで報告した。以下の内部基準を下記溶媒中の残留プロトンのために用いた：CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)およびDMSO-d6(δH 2.50)。標準的頭文字を用いて多重パターンを説明した：s(一重)、d(二重)、t(三重)、q(四重)、m(多重)、b(広幅)、app(見掛け)。結合定数(J)はヘルツ(hertz)である。LC/MSは、SPD-1OAV UV-VIS検出器を用いるShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフを用いて行い、質量分析データは、Micromass LC Platformを用い、正エレクトロスプレーイオン化モード(ESI+)で測定した。質量分析(MS)データは、特記しない限り、Micromass LC Platformを用いる標準的フローインジェクション技術を用い、正エレクトロスプレーイオン化モード(ESI+)で得た。高解像度質量分析法(HRMS)データは、Finnigan MAT 900質量分析器を用いる標準的フローインジェクション技術を用い、エレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで得た。分析的逆相HPLC法は特記しない限り以下の通りである：カラムYMC ODS-A C18 S7(3.0x50mm)、出発%B = 0、最終%B =100、勾配時間 = 2 min、流速5ml/分、波長 = 220nm、溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA、溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA、およびRt(分)。プレパラティブ逆相HPLCは、Shimadzu LC-8A自動化プレパラティブHPLCシステムと検出器(SPD-1OAV UV-VIS)を用いて行った(特記しない限り、波長および溶媒系(AおよびB)は上記と同じ)。
【００７５】
以下のLCMS条件を実施例1〜301の化合物の分析に用い、該条件は以下のごとくである。
【００７６】
a)YMC C18 S5 4.6x50mm; 勾配0-100%、4min; 流速4mL/min、
b)YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
c)YMC C18 S5 4.5x50mm; 勾配0-100%、8min; 流速2.5mL/min、
d)YMC C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、3min; 流速5mL/min、
e)YMC ODSA S3 6.0x150mm; 勾配0-100%、5min; 流速1.5mL/min、
f)PHS-PRIMESPHERE C18 4.6x30mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
g)YMC C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、4min; 流速5mL/min、
h)YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
i)YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、1.5min; 流速5mL/min、
j)YMC Xterra C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
k)YMC Pro-ODS C18 S5 4.6x33mm; 勾配0-100%、3min; 流速4mL/min、
l)YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm; 勾配0-100%、4min; 流速4mL/min、
m)Chiralpak ADカラム、50x500mm、90%ヘキサン/10%エタノール、流速75mL/min、
n)Chiralpak ADカラム、50x500mm、75%ヘキサン/25%エタノール、流速75mL/min、
o)Chiralpak ADカラム、50x500mm、85%ヘキサン/15%エタノール、流速75mL/min、
p)YMC C18 S5 4.6x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
q)Phenomenex Lnna C18 S10、3.0x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
r)YMC ODS S7 3.0X50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
s)YMC Combiscreen S5 4.6x50mm; 勾配0-100%、2min; 流速5mL/min、
t)YMC ODS-A C18 S5 4.6x33mm; 勾配01-100%、2min; 流速5mL/min、
u)PRIMESPHERE SB C18,4.6x30mm; 勾配0-100%、2min; 流速4mL/min、
v)YMC Xterra C18 S5 4.6x50mm; 勾配0-100%、3min; 流速4mL/min、
w)Primeshere C18-HC 4.6x30mm; (5mM NH4OAc)勾配0-100%、2min; 流速4mL/min、
x)Chiralpak ADカラム、50x500mm、75%ヘキサン/25%エタノール、流速16mL/min。
溶媒A=10%CH3CN-90%H2O-5mM NH4Oac、
溶媒B=90%CH3CN-10%H2O-5mM NH4Oac。
【００７７】
中間体の製造
製造例1
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アセトアルデヒド、オキシムの製造
【化９】
2004535413.tif 000014
THF(60mL)中の、3,4-メチレンジオキシアセトフェノン(8.2g、50mmole)、水酸化アンモニウム 塩酸(7g、600mmole)および水酸化ナトリウム(5N)(20mL、100mmole)の混合物を6日間還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮してオキシムを得た(粗生成物、8.98g：定量的収量)。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【００７８】
【数１】
2004535413.tif 000015
【００７９】
製造例2
(±)-1-ベンゾ[l,3]-1-ジオキソール-5-イル-エチルアミン
【化１０】
2004535413.tif 000016
【００８０】
メタノール(5mL)および水酸化アンモニウム(1mL)中の、ラネーニッケル(1mL)の懸濁液を、メタノール(50mL)中の1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アセトアルデヒド、オキシム(製造例1、8.98g、50mmole)の溶液に加えた。反応混合物を24時間水素化した(H2雰囲気下、60psiでParr水素化装置(hydrogenator)で撹拌した)。反応混合物をろ過し、得られた濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物を得た(3.68g、45%)。
【００８１】
【数２】
2004535413.tif 000017
【００８２】
製造例3
5-アセチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン、オキシムの製造
【化１１】
2004535413.tif 000018
エタノール(25mL)およびヒドロキシルアミン・塩酸(5.4g、77mmole)中の、5-アセチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン(2.5g、15mmole)の混合物を8時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、該溶液を塩水(2x100mL)で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られた濾液を減圧濃縮し、固体の標記化合物を得た(2.7g)。MS: 178.13 (M+H)+。
【００８３】
製造例4
(±)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチルアミンの製造
【化１２】
2004535413.tif 000019
【００８４】
メタノール(50mL)、水酸化アンモニウム(5mL)およびラネーニッケル(3mL)中の、5-アセチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン、オキシム、(製造例3、2.7g、16mmole)の混合物をParr水素化装置(H2、50psi)で2日間水素化した。反応混合物をCeliteでろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(100%)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して褐色油状の標記化合物を得た(1.74g、70%)。
MS: 164.10 (M+H)+。
【００８５】
製造例5
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアルデヒド、オキシムの製造
【化１３】
2004535413.tif 000020
【００８６】
エタノール(100 mL)中の、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル メチルケトン(10.0g、0.056 mole)および水酸化アンモニウム・塩酸(19.4g、0.28 mole)の混合物を16時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、該溶液を水(3x200mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮して白色固体の標記生成物(10.74g、70%)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS: 194.11 (M+H)+。
【００８７】
製造例6
(±)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチルアミンの製造
【化１４】
2004535413.tif 000021
【００８８】
水酸化アンモニウム/メタノール(20mL/200mL)中の、1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアルデヒド、オキシム、(製造例5、10.74g、0.0556mole)およびラネーニッケル(1mL)の混合物を48時間水素化した(H2、50psi)。反応混合物をCelite(セライト)でろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残留油状物をHCl(1N)で希釈した。水性層をEtOAc(1x250mL)で洗浄した。次いで、水性層をNaOH(1N)で塩基性とし、EtOAc(3x200mL)で抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して透明油状の標記生成物(7.1g、66%)を得た。
【００８９】
【数３】
2004535413.tif 000022
【００９０】
製造例7
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステルの製造
【化１５】
2004535413.tif 000023
【００９１】
CH2Cl2(50mL)中のメチルクロロホルメート(15.45mL、200mmol)の溶液を0℃でCH2Cl2(200mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(13.3g、100mmol)およびトリエチルアミン(57mL、400mmol)の溶液に加えた。次に、反応混合物を3時間撹拌し、次いで水で減衰させた。有機層を分け、水(2x50mL)で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して標記化合物(19.1g)を得た。そうして得られた粗物質をさらに精製することなく用いた。
【００９２】
【数４】
2004535413.tif 000024
【００９３】
製造例8
7-アセチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステルの製造
【化１６】
2004535413.tif 000025
【００９４】
二硫化炭素(20mL)中の塩化アセチル(10.66mL、0.15 mol)の溶液を、二硫化炭素(400mL)中の、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル、製造例7(19g、0.1 mole)および塩化アンモニウム(40g、0.3 mol)の懸濁液に滴加した。反応混合物を16時間還流下で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷-水で減衰させた。水性層をCH2Cl2(3x75mL)で抽出した。有機層を混合し、シリカゲルプラグを通した。得られた濾液を減圧濃縮し、次いで残渣をヘキサン/EtOAc(2:1)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物を油状物として得た(16.3g、70%)。
【００９５】
【数５】
2004535413.tif 000026
【００９６】
製造例9
1,2,3,4-テトラヒドロ-7-[1-(ヒドロキシイミノ)エチルイソキノリン-2-カルボン酸,メチルエステルの製造
【化１７】
2004535413.tif 000027
【００９７】
THF(50mL)中の、7-アセチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル、製造例8(11.65g、50mmol)、水酸化アンモニウム 塩酸(7g、100mmol)および水酸化ナトリウム(10N)(10mL、100mmol)の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、次いでCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、油状の標記化合物を得た(11.7g、94%)。
【００９８】
【数６】
2004535413.tif 000028
【００９９】
製造例10
(±)-7-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステルの製造
【化１８】
2004535413.tif 000029
【０１００】
メタノール(50mL)および水酸化アンモニウム(15mL)中の、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]イソキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル、製造例9(9.9g、40mmol)およびラネーニッケル(1mL)の懸濁液を3日間水素化した(H2、50psi)。次に、反応混合物をろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を、溶媒：酢酸エチル(100%)〜水酸化アンモニウム/メタノール(30%)の勾配系を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物を油状物として得た(6.55g、70%)。
【０１０１】
【数７】
2004535413.tif 000030
【０１０２】
製造例11
1-(2H-3,4-ジヒドロ-3-オキソ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)アセトアルデヒド、オキシムの製造
【化１９】
2004535413.tif 000031
【０１０３】
THF(80mL)中の、6-アセチル-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン(19.1g、100mmol)、水酸化アンモニウム 塩酸(10g、200mmol)、および水酸化ナトリウム(10N)(20mL、200mmol)の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を水(200mL)で洗浄し、得られた固体(18g、87%)をさらに精製することなく用いた。
【０１０４】
【数８】
2004535413.tif 000032
【０１０５】
製造例12
(±)-6-(1-アミノエチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの製造
【化２０】
2004535413.tif 000033
【０１０６】
メタノール(75mL)および水酸化アンモニウム(30mL)中の、1-(2H-3,4-ジヒドロ-3-オキソ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)アセトアルデヒド、オキシム、製造例11(8.24g、40mmol)およびラネーニッケル(1mL)の混合物を2日間水素化した(H2、50psi)。反応混合物をろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して標記化合物(7.2g、94%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１０７】
【数９】
2004535413.tif 000034
【０１０８】
製造例13
(±)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル エチルアミンの製造
【化２１】
2004535413.tif 000035
水素化リチウムアルミニウム(2.28g、60mmol)を、-78℃のTHF(80mL)中の(±)-6-(1-アミノエチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、製造例11(3.84g、20mmol)に加えた。反応混合物を室温に温めながら、次いで4時間還流下で撹拌した。次に、反応混合物を-78℃に冷却し、水(2.3mL)、水酸化ナトリウム(10N)(2.3mL)、および水(4.6mL)で減衰させた。得られた混合物をろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた物質をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物を得た(3.38g、95%)。
【０１０９】
【数１０】
2004535413.tif 000036
【０１１０】
製造例14
3-トリフルオロメトキシアセトフェノン、オキシムの製造
【化２２】
2004535413.tif 000037
【０１１１】
3-トリフルオロメトキシアセトフェノン(3.0g、15mmol)および水酸化アンモニウム 塩酸(2.08g、30mmol)、およびTHF(30mL)中の水酸化ナトリウム(2N)(30mmol)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残った物質をジエチルエーテル(200mL)に溶解した。有機層を塩水(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物(3.10g、98%)を得た。こうして得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。MS: 270.08(M+H)+。
【０１１２】
製造例15
(±)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)エチルアミンの製造
【化２３】
2004535413.tif 000038
【０１１３】
メタノール(50mL)および水酸化アンモニウム(5mL)中の、3-トリフルオロメトキシアセトフェノン、オキシム、製造例14(3.08g、12.36mmol)、ラネーニッケル(1mL)のMを16時間水素化した(H2、50psi)。反応混合物をCeliteでろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた懸濁液を塩酸(6N)(100mL)で酸性化した。水性層をジエチルエーテル(2x50mL)で洗浄した。次に、水性層を水酸化ナトリウム(10N)で塩基性とした(冷却しながら)。次に、塩基性水性層をCH2Cl2(2x100mL)で抽出した。混合有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物(1.82g、63%)を得た。
MS: 206.06(M+H)+。
【０１１４】
製造例16
3-ピリジン-2-イル-アクリル酸の製造
【化２４】
2004535413.tif 000039
【０１１５】
ピリジン(200mL)およびピロリジン(2mL)中の、ピリジン-2-カルボキシアルデヒド(32.1g 0.30mmol)、マロン酸(62.4g、0.60mmol)の混合物を16時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水(200mL)に注いだ。水性層をCH2Cl2(2x 100mL)で抽出した。混合有機層を減圧濃縮して油状し、次いで得られた粗物質を溶媒：1)酢酸エチル(100%); 2)メタノール/酢酸(10%)の勾配系を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。標記生成物を帯灰色緑色固体として得た(6.28g、14%)。
【０１１６】
【数１１】
2004535413.tif 000040
【０１１７】
製造例17
2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステルの製造
【化２５】
2004535413.tif 000041
【０１１８】
CH2Cl2中(100mL)中の、インドリン(11.97g、0.1 mol)、メチル クロロホルメート(15.45mL、0.2mol)、トリエチルアミン(40.4g、0.4mol)、およびDMAP(0.5g、0.004mol)の混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で減衰させた。反応物をCH2Cl2(1x40mL)で抽出した。有機層を水(1x50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮して標記化合物(17.6g、99%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１１９】
製造例18
5-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステルの製造
【化２６】
2004535413.tif 000042
【０１２０】
塩化アセチル(10.66mL、0.15mol)を、0℃の二硫化炭素(150mL)中の、2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル、製造例17(17g、0.1mol)、および塩化アルミニウム(40g、0.3mol)の混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に温め、次いで16時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れた。得られた混合物をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(30%)を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して固体の標記生成物を得た(8.8g、40%)。
【０１２１】
【数１２】
2004535413.tif 000043
【０１２２】
製造例19
2,3-ジヒドロ-5-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル］-1H-インドール-カルボン酸、メチルエステルの製造
【化２７】
2004535413.tif 000044
【０１２３】
エタノール(80mL)中の、5-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステル、製造例18(6.57g、30mmol)、トリエチルアミン(6.06g、60mmol)、および水酸化アンモニウム 塩酸(4.2g、60mmol)の混合物を16時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(1x60mL)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮した。粗物質を酢酸エチル/ヘキサン(30%)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して固体の標記生成物(6.3g、90%)を得た。
【０１２４】
【数１３】
2004535413.tif 000045
【０１２５】
製造例20
(±)-5-(1-アミノエチル)-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステルの製造
【化２８】
2004535413.tif 000046
メタノール/アンモニア/水(75mL:15mL)中の、2,3-ジヒドロ-5-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1H-インドール-1-カルボン酸,メチルエステル、製造例19(6g、25.6mmol)、およびラネーニッケル(1mL)の混合物を3日間水素化した(H2、50psi)。反応混合物をろ過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を、溶媒：酢酸エチル(100%)〜水酸化アンモニウム/メタノール(30%)の勾配系で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して固体の標記化合物(4.1g、73%)を得た。
【０１２６】
【数１４】
2004535413.tif 000047
【０１２７】
製造例21
(S)-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン 塩酸の製造
【化２９】
2004535413.tif 000048
工程A：[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(66mL)中の、(S)-3-メトキシ-ベンジルメチルアミン(2g、13.2mmol)、ジ-t-ブチル-ジ-カーボネート(3g、14.6mmol)、トリエチルアミン(7.37mL、53mmol)の溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、次いで水性層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して無色油状の標記化合物を得た(3.15g、95%(収率))。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【数１５】
2004535413.tif 000049
【０１２８】
工程B: 3-[(S)-1-アミノエチル]フェノール
-78℃のジクロロメタン(25mL)中の、[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3g、12mmol)の溶液にBBr3(ジクロロメタン中の1.0M溶液)(26mL、26mmol)を滴加した。添加後、溶液を室温に温めた。反応混合物をメタノール(100mL)で減衰させ、次いで減圧濃縮した。メタノールを添加しても白色の発煙がみられなくなるまでこの工程を繰り返した。標記化合物を淡黄色固体として得た(2.6g、定量的収量)。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１２９】
【数１６】
2004535413.tif 000050
【０１３０】
工程C: [(S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中の、3-[(S)-1-アミノエチル]フェノール(1.60g、11.7mmol)、ジ-t-ブチルジ-カーボネート(2.8g、12.8mmol)、トリエチルアミン(6.48mL、47mmol)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して淡黄色固体の標記化合物を得た(2.73g、定量的収量)。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１３１】
【数１７】
2004535413.tif 000051
【０１３２】
工程D: トリフルオロメタンスルホン酸 3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニルエステル
0℃のジクロロメタン(30mL)中の、[(S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.73g)の溶液に、トリエチルアミン(3.20mL、23mmol)、次いでトリフルオロメチルスルホニル無水物(2.13mL、12.7mmol)を加えた。添加後、溶液を室温30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で減衰させ、次いで水性層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィで精製して淡黄色固体の標記化合物を得た(4.23g)。
【０１３３】
【数１８】
2004535413.tif 000052
【０１３４】
工程E: [1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニルエステル(1.5g、4.08mmol)、モルホリン(8mL)Pd2(dba)3(187mg、5mol%)、ジ-t-ブチル-ビフェニルホスフィン(243mg、20mol%)、リン酸カリウム(1.21g、5.71mmol)の混合物を、密封チューブ中、80℃で10時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで水(10mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィで精製して淡黄色固体の標記化合物を得た(1.01g、81%(収率))。
【０１３５】
【数１９】
2004535413.tif 000053
【０１３６】
工程F: 1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン 塩酸
メタノール(3mL)中の、[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]カルバミン酸 tertブチルエステル(1g、3.27mmol)の溶液に塩化水素酸(1.0M、エチルエーテル中)(13.1mL、13.1mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して淡黄色固体の標記化合物を得(0.67g、定量的収量)、これをさらに精製することなく次に工程に用いた。
【０１３７】
【数２０】
2004535413.tif 000054
【０１３８】
製造例22
(±)-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピルアミンの製造
【化３０】
2004535413.tif 000055
【０１３９】
工程A: 1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロパン-1-オン
3'-ブロモプロピオフェノン(11.4g、53mmol)、モルホリン(60mL)、酢酸パラジウム(300mg、2.5mol%)、ジ-t-ブチル-ビフェニルホスフィン(800mg、5mol%)、ナトリウムt-ブチルオキシド(6.1g、64mmol)の混合物を密封チューブ中で80℃で24時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、次いで水(50mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2x75mL)で抽出し、次いで混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィにより精製して淡黄色固体の標記化合物を得た(4.23g,)。
【０１４０】
【数２１】
2004535413.tif 000056
【０１４１】
工程B: 1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピルアミン
アンモニア(2.0M溶液、メタノール中)(61.2mL)の、1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロパン-1-オン(4.06g、18.5mmol)、粉末3Åモレキュラーシーブ(4g)の混合物を密封溶液中で65℃で2時間撹拌し、この時点でナトリウムシアノボロンヒドリド(2.33g、37mmol)および氷酢酸(8.47mL)を加え、次いでこの混合物を65℃でさらに2時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過してモレキュラーシーブを除去し、次いで濾液を減圧濃縮した。固体をジクロロメタン(100mL)に再溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2x25mL)で抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗淡黄色油状物を90:10:10 ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィで精製して淡黄色透明油状の標記化合物を得た(2.56g)。
【０１４２】
【数２２】
2004535413.tif 000057
【０１４３】
製造例23
(±)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化３１】
2004535413.tif 000058
【０１４４】
工程A: 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロ-フェニル)エタノンオキシム
EtOH(80mL)中の、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロ-フェニル)エタノン(4g)、NH2OH・HCl(5.037g)、およびEt3N(20.44g)の混合物を4日間還流した。濃縮後、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(30%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して固体の標記化合物を得た(3.4g)。
【０１４５】
【数２３】
2004535413.tif 000059
【０１４６】
工程B: 1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノンオキシム
エタノール(530mL)中の、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタノンオキシム(2.34g)および5%Pt(S)/C(2340mg)の混合物を50psiで2時間水素化した。粗反応混合物をろ過し、次いで濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物を得(2g)、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０１４７】
【数２４】
2004535413.tif 000060
【０１４８】
工程C: 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノンオキシム
トルエン(20mL)中の、1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノンオキシム(1.7g)、ブロモエチルエーテル(2.246g)、およびi-Pr2NEt(2.57g)の混合物を4時間還流した。冷却後、反応混合物を水で減衰させた。水性層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(50%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して油状の標記化合物を得た(2.04g)。
【０１４９】
【数２５】
2004535413.tif 000061
【０１５０】
工程D: (±)-2.2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン
30%水酸化アンモニウム3mlおよびMeOH 15mLの混合物中の、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エタノンオキシム(1.37g)およびRa-Ni(1mL)の懸濁液を60psiで16時間水素化した。粗反応混合物をCeliteでろ過し、次いで濾液を減圧濃縮して油状の標記化合物を得た(1.3g)。
MS:261(M+H)+。
【０１５１】
製造例24
(±)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化３２】
2004535413.tif 000062
【０１５２】
工程A: 1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノン
モルホリン(10mL)中の、3,5-ジフルオロアセトフェノン(7.8g)およびK2CO3(13.8g)の混合物を150℃で3日間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で減衰させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(25%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して油状の標記化合物5.4gを得た。
【０１５３】
【数２６】
2004535413.tif 000063
【０１５４】
工程B: (±)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン
EtOH(20mL)中の、1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノン(2.23g)、NH2OH・HCl(1.4g)、およびEt3N(2.8mL)の混合物を3時間還流した。濃縮後、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。30%水酸化アンモニウム3mLおよびMeOH 15mLの混合物中の、得られた残渣(2.23g)およびRa-Ni(1mL)の懸濁液を50psiで16時間水素化した。反応混合物をCeliteでろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(10%水酸化アンモニウム、メタノール中)で精製して油状の標記化合物1.665gを得た。
【０１５５】
【数２７】
2004535413.tif 000064
【０１５６】
製造例25
(±)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化３３】
2004535413.tif 000065
【０１５７】
工程A: 1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)エタノン
2'-フルオロアセトフェノン(11.04g)を-20℃の濃H2SO4(46mL)に滴加した。添加完了後、発煙硝酸(6.4mL)および濃H2SO4(18mL)の完全な混合溶液を-15℃で滴加した。反応混合物を-15℃で15分間撹拌し、次いで氷500gに注いだ。得られた固体を回収し、洗浄し、CH2Cl2に溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(25%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して固体の標記化合物8gを得た。
【０１５８】
【数２８】
2004535413.tif 000066
【０１５９】
工程B: 1-(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)エタノン
エタノール(50mL)中の、1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)エタノン(7.3g)および5%Pt(S)/C(730mg)の混合物を50psiで20時間水素化した。反応混合物をCeliteでろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(33%酢酸エチル、ヘキサン中)でろ過して固体の標記化合物を得た(3.56g)。
【０１６０】
【数２９】
2004535413.tif 000067
【０１６１】
工程C: 1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノン
トルエン(20mL)中の、1-(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-エタノン(3.5g)、ブロモエチルエーテル(5.929g)、およびi-Pr2NEt(7.121g)の混合物を16時間還流した。冷却後、反応混合物を水で減衰させた。水性層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(25%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して油状の標記化合物3.74 gを得た。
【０１６２】
【数３０】
2004535413.tif 000068
【０１６３】
工程D: (+)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン
EtOH(50mL)中の、1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノン(3.702g)、NH2OH・HCl(2.3g)、およびEt3N(4.7mL)の混合物を3時間還流した。濃縮後、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮して粗オキシム3.78 gを得た。30%水酸化アンモニウム18mlおよびMeOH 54mLの混合物中の、粗オキシム(2.23g)およびRa-Ni(1mL)の懸濁液を50psiで3時間水素化した。ろ過及び濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチル、次いでメタノール中の10%水酸化アンモニウム)で精製して油状の標記化合物3.1gを得た。
【０１６４】
【数３１】
2004535413.tif 000069
【０１６５】
製造例26
(±)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化３４】
2004535413.tif 000070
工程A: 1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン
【０１６６】
濃H2SO4(46mL)中の、4'-フルオロアセトフェノン(11.04g)の溶液に、-15℃で発煙硝酸(6.4mL)および濃H2SO4(18mL)の完全な混合溶液を滴加した。添加完了後、反応混合物を-15℃で30分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(30%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して固体の標記化合物5.6 gを得た。
【０１６７】
【数３２】
2004535413.tif 000071
【０１６８】
工程B: 1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-エタノン
エタノール(50mL)中の、1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-エタノン(4.94g)および5%Pt(S)/C(500mg)の混合物を50psiで3時間水素化した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出)で精製して固体の標記化合物3.3 gを得た。
【０１６９】
【数３３】
2004535413.tif 000072
【０１７０】
工程C: (±)-1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-エタノール
MeOH(20mL)およびCH2Cl2(20mL)の混合物中の、1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-エタノン(3g)の溶液に、0℃でNaBH4(1520mg)を部分に分けて加えた。0.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で減衰し、次いで減圧下でほとんどの溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2で抽出し、混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(33%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し、油状の標記化合物2.9gを得た。
【０１７１】
【数３４】
2004535413.tif 000073
【０１７２】
工程D: (±)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノール
トルエン(15mL)中の、1-(3-アミノ-4-フルオロ-フェニル)エタノール(3.1g)、ブロモエチルエーテル(5.413g)、およびi-Pr2NEt(6.1921g)の混合物を4時間還流した。冷却後、反応混合物を水で減衰させた。水性層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(33%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し、油状の標記化合物3.98gを得た。
【０１７３】
【数３５】
2004535413.tif 000074
【０１７４】
工程E: (±)-4-[5-(1-アジド-エチル)-2-フルオロフェニル]モルホリン
0℃のトルエン(24mL)中の、1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エタノール(3.7g)およびジフェニルホスホリ(diphenylphosphory)アジド(6.765)の溶液に、トルエン(2mL)中のDBU(3.74g)の溶液を加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、次いで16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で減衰させた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(10%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製して油状の標記化合物3.71gを得た。
【０１７５】
【数３６】
2004535413.tif 000075
【０１７６】
工程F: (±)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン
-40℃のTHF(20mL)中の、4-[5-(1-アジド-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-モルホリン(1g)の溶液にLiAlH4(500mg)を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで1時間撹拌した。反応を水、10N水酸化ナトリウム、次いで再度水で減衰させた。得られた混合物をCeliteでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して油状の標記化合物890mgを得た。
【０１７７】
【数３７】
2004535413.tif 000076
【０１７８】
製造例27
(S)-{4-[3-(1-アミノ-エチル)フェニル]モルホリン-2-イル}メタノールの製造
【化３５】
2004535413.tif 000077
【０１７９】
工程A．モルホリン-2-イル-メタノールの製造
(4-ベンジル-モルホリン-2-イル)メタノール(2g、9.7mmol)、パラジウム/C(10wt%)(2.5g)、およびメタノール(48m1)の混合物を水素化装置に入れ、水素50psiで3日間振盪させた。混合物をCeliteパッドでろ過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粘性無色油状物(定量的収量)を精製せずに次の工程に用いた。
【数３８】
2004535413.tif 000078
【０１８０】
工程B. (S)-{1-[3-(2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
トルエン(28m1)中の、(S)-[1-(3-ブロモ-フェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.6g、8.8mmol)、モルホリン-2-イル-メタノール(l.lmg、9.7mmol)、酢酸パラジウム(10mol%、197mg)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(20mol%、523mg)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.1g、1.3eq)の溶液を密封チューブ中で80℃で4時間撹拌した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、40%アセトン/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。黄色固体の標記化合物を得た(1.0g、39%(収率))。
【０１８１】
【数３９】
2004535413.tif 000079
【０１８２】
工程C. (S)-{4-[3-(1-アミノ-エチル)フェニル]モルホリン-2-イル}メタノールの製造
(S)-{1-[3-(2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル)フェニル]エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.0g、3.4mmol)および塩化水素酸(1.0M溶液、ジエチルエーテル中)(10.2mmol、3eq)の混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下で濃縮して淡赤色固体の標記化合物を得(定量的収量)、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０１８３】
【数４０】
2004535413.tif 000080
【０１８４】
製造例28
(S)-{4-[3-(1-アミノ-エチル)-フェニル]-モルホリン-2-イルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化３６】
2004535413.tif 000081
【０１８５】
工程A. (4-ベンジル-モルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
ジクロロメタン(14ml)中の、(4-ベンジル-モルホリン-2-イル)メチルアミン(1.4g、6.8mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.5g、6.9mmol)およびトリエチルアミン(1.4ml、10.2mmol)の溶液を室温で4.5時間撹拌した。該溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。淡黄色透明の粘性油状物は大気に曝すと次第に淡黄色固体に変化した。粗生成物(2.2g、定量的収量)を精製することなく次の工程に用いた。
【０１８６】
【数４１】
2004535413.tif 000082
【０１８７】
工程B. モルホリン-2-イルメチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
(4-ベンジル-モルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.09g、3.6mmol)、パラジウム/C(10wt%)(300mg)、およびメタノール(17ml)の混合物を水素化装置に入れ、水素50psiで5日間振盪させた。混合物をCeliteパッドでろ過し、次いでメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。帯緑色粘性油状物は大気に曝すと次第に淡緑色固体に変化した。粗生成物(定量的収量)をさらに精製することなく次に工程に用いた。
【０１８８】
【数４２】
2004535413.tif 000083
【０１８９】
工程C. (S)-[1-(3-ブロモ-フェニル)エチル]カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
0℃で、ジクロロメタン(100ml)中の(S)-3-ブロモ-ベンジルメチルアミン(10g、50mmol)およびHunig Base(18.3ml、105mmol)の溶液に徐々にCBZ-クロリド(9.6m1、67.5mmol)を加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、室温で8時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を20%アセトン/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。標記生成物14.7gを白色固体として得た(88%(収率))。
【０１９０】
【数４３】
2004535413.tif 000084
【０１９１】
工程D．(S)-(1-{3-{2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)モルホリン-4-イル]-フェニル}エチル)カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
トルエン(6.5ml)中の、(S)-[1-(3-ブロモ-フェニル)エチル]カルバミン酸 ベンジルエステル(1.1g、3.23mmol)、モルホリン-2-イルメチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(767mg、3.6mmol)、酢酸パラジウム(20mol%、145mg)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(40mo1%、385mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(408mg、1.3eq)、およびTEA(1.2ml、3eq)の溶液を、密封チューブ中で80℃で2日間撹拌した。溶液をCeliteパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、20%酢酸エチル/ヘキサン〜30%酢酸エチル/ヘキサン勾配(20分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。淡黄色固体の該生成物を得た(600mg、40%(収率))。
【０１９２】
【数４４】
2004535413.tif 000085
【０１９３】
工程E. (S)-{4-{3-(1-アミノエチル)フェニル]モルホリン-2-イルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
(S)-(1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)モルホリン-4-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸 ベンジルエステル(600mg、1.3mmol)、パラジウム/C(10wt%)(300mg)、およびメタノール(10ml)の混合物を水素化装置に置き、水素50psiで2日間振盪させた。混合物をCeliteパッドでろ過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粘性油状物(89%(収率))を精製せずに次の工程に用いた。
【０１９４】
【数４５】
2004535413.tif 000086
【０１９５】
製造例29
(+)-7-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
工程A: 7-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３７】
2004535413.tif 000087
【０１９６】
1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エタノン(840mg、4.8mmol)((Y.Ishihara、T. TanakaおよびG. Goto、J. Chem. Soc. Perkins Trans. 3401(1992))およびジ-t-ブチルジカーボネート(1.36g、6.24mmol)およびDMAP(60mg)の混合物を30分間85℃に加熱した。さらにジ-t-ブチルジカーボネート(680mg、3.12mmol)を加え、85℃で60分間後に反応が完結した。混合物を蒸発させ、クロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中の10%EtOAc)にかけて白色固体の標記化合物1.2g(91%)を得た(m.p:125-27℃)。
【０１９７】
【数４６】
2004535413.tif 000088
【０１９８】
工程B: 7-(1-ヒドロキシイミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３８】
2004535413.tif 000089
【０１９９】
EtOH中の、7-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.2g、4.35mmol)の溶液をNH2OH・HCl(0.57g、8mmol)で処理した。得られた溶液を、Amberlist A-21(2.0g)存在下23℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水性NaHCO、次いで塩水で洗浄した。乾燥後(MgSO4)、有機層を蒸発させ、次いで粗オキシムをクロマトグラフィ(SiO2、10-25%EtOAc、ヘキサン中)で精製して白色固体の標記化合物1.08g(86%)を得た(m.p:134-37℃)。
【０２００】
【数４７】
2004535413.tif 000090
【０２０１】
工程C: (±)-7-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tertブチルエステル
【化３９】
2004535413.tif 000091
MeOH(50ml)中の7-(1-ヒドロキシイミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、3.44mmol)の溶液を50%RaNi/H2O(2mL)存在下、44psiの圧で1時間水素化した。さらに触媒を加え(1mL)、水素化を3時間続けた。触媒をろ過して除去し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ(SiO2、CH3CN中の15% 2.0M NH3/MeOH)にかけ、白色固体の標記化合物0.72g(76%)を得た。m.p:61-64℃。
【０２０２】
【数４８】
2004535413.tif 000092
【０２０３】
製造例30
(±)-6-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
工程A: 6-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４０】
2004535413.tif 000093
【０２０４】
1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタノン(1.0g、5.71mmol)、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.62g,7.42mmol)、およびDMAP(70mg、0.5mmol)の混合物を85℃で30分間加熱した。さらなる量のジ-t-ブチルジカーボネート(1.62g)を加え、加熱を1時間維持した。得られた反応混合物をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中の10%EtOAc)にかけて帯黄色固体の標記化合物1.48g(94%)を得た。m.p:80-82℃。
【０２０５】
【数４９】
2004535413.tif 000094
【０２０６】
工程B: 6-(1-ヒドロキシイミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４１】
2004535413.tif 000095
【０２０７】
EtOH(20mL)中の6-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tertブチルエステル(1.38g、5mmol)の溶液をNH2OH・HCl(695mg、10mmol)で処理した。得られた溶液をAmberlist A-21(2.0)存在下、23℃で3時間撹拌した。次に、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水性NaHCO3、次いで塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)後、有機層を濃縮し、次いで粗オキシムをクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中の10-25%EtOAc)で精製して白色固体の標記化合物1.4g(90%)を得た。m.p:127-129℃。
【０２０８】
【数５０】
2004535413.tif 000096
【０２０９】
工程C: (±)-6-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４２】
2004535413.tif 000097
【０２１０】
MeOH(50mL)に溶解した6-(1-ヒドロキシイミノ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、3.44mmol)の溶液を、50% RaNi/H2O(3mL)存在下、40psiの圧で5時間水素化した。触媒をろ過して除去し、次いで溶媒を蒸発させた。粗アミンをクロマトグラフィ(SiO2、CH3CN中の15% 2.0M NH3/MeOH)で精製して白色固体の標記化合物0.57g(60%)を得た。m.p:73-75℃。
【０２１１】
【数５１】
2004535413.tif 000098
【０２１２】
製造例31
(S)-{1-[3-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)フェニル]エチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化４３】
2004535413.tif 000099
【０２１３】
工程A: (S)-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(100ml)中の、(S)-3-ブロモ-エチルフェニルアミン(20g、0.1mol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(21.8g、O.lmol)、およびトリエチルアミン(27.8ml、0.2mo1)の溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。白色固体(36g、87%)を精製することなく次の工程に用いた。
【０２１４】
【数５２】
2004535413.tif 000100
【０２１５】
工程B: (S)-{1-[3-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)フェニル]エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
トルエン(33ml)中の、(S)-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5g、16.7mmol)、cis-2,6-ジメチルモルホリン(5.75g、3eq.)、酢酸パラジウム(5mol%、187mg)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(10mol%、498mg)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.68g、1.05eq)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶液をCeliteパッドでろ過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、20%酢酸エチル/ヘキサン〜30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配(20分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した(2.12g、38%(収率))。
【０２１６】
【数５３】
2004535413.tif 000101
【０２１７】
工程C: (S)-1-[3-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)フェニル]エチルアミン塩酸塩
メタノール(5ml)中の、{1-[3-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)フェニル]エチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.12g、6.35mmol)および塩化水素酸(ジエチルエーテル中の1.0M溶液)(15.9mmol、2.5eq)の溶液を室温で一夜撹拌した。減圧濃縮して黄色固体の(S)-1-[3-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)フェニル]エチルアミンの塩酸塩2gを得た(定量的収量)。
MS:235(M+H)+。
【０２１８】
製造例32
[(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化４４】
2004535413.tif 000102
(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチルアミン(8g、40mmol)およびEt3N(8.4mL、60mmol)をCH2Cl2(200mL)に加え、ジ-tert-ブチルジカーボネート(8.7g、40mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、HCl 0.25N(100mL)を加え、次いで得られた溶液を洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物(12g、定量的収量)を得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２１９】
【数５４】
2004535413.tif 000103
【０２２０】
製造例33
[(S)-1-(フェニル 3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化４５】
2004535413.tif 000104
(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5g、16.6mmol)をTHF(100mL)に加え、-78℃に冷却し、メチルリチウム(11.8mL、1.4M/Et2O、16.6mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、tert-ブチルリチウム(19.6mL、1.7M/ペンタン、33.4mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、ホウ酸トリメチル(2.82mL、24.9mmol)を素速く加え、反応混合物を1時間撹拌した。NH4Cl(sat.)(100mL)を加え、得られた溶液を23℃とした。得られた混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(30%EtOAC/Hex.)で精製して白色固体の標記化合物(2.7g、61%(収率))を得た。
【０２２１】
【数５５】
2004535413.tif 000105
【０２２２】
製造例34
(S)-1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)フェニル]エチルアミンの製造
【化４６】
2004535413.tif 000106
(S)-1-(フェニル-3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.29g、4.86mmol)および2-クロロ-5-ヨード-ピリジン(1.4g、11.4 rnmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(25mL)で希釈し、次いで炭酸セシウム(4.75g、14.6mmol)および水(5mL)を加え、アルゴンを10分間通気した(bubble)。Pd(PPh3)4(280mg、0.24mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液をNH4Cl(sat.)(2x100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(30mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をを固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により精製して黄色油状の標記生成物(785mg、69%(収率))を得た。
【０２２３】
【数５６】
2004535413.tif 000107
【０２２４】
製造例35
(S)-1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]エチルアミンの製造
【化４７】
2004535413.tif 000108
(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.3g、7.6mmol)および2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(1g、7.09mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)で希釈し、炭酸セシウム(6.3g、19.3mmol)および水(5mL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(372mg、0.32mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液をNH4Cl(sat.)(2x100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(30mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により褐色油状の標記生成物(1.18g、85%(収率))を得た。
【０２２５】
【数５７】
2004535413.tif 000109
【０２２６】
製造例36
(S)-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化４８】
2004535413.tif 000110
(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.5g、5mmol)およびピリジン-3ボロン酸(921mg、7.5mmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(25mL)で希釈し、炭酸セシウム(3.25g、10mmol)および水(I OmL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(289mg、0.25mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液をNH4Cl(sat.)(2x100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(30mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により精製して黄色油状の標記生成物(424mg、43%(収率))を得た。
【０２２７】
【数５８】
2004535413.tif 000111
【０２２８】
製造例37
(S)-1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化４９】
2004535413.tif 000112
[(S)-1-(フェニル 3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(500mg、1.89mmol)および2-ブロモピリジン(2.7mL、2.83mmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)で希釈し、炭酸セシウム(1.23g、3.78mmol)および水(5mL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(109mg、0.1mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液を水(2x100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)およびトリフルオロ酢酸(7mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により精製して褐色油状の標記生成物(173mg、46%(収率))を得た。
【０２２９】
【数５９】
2004535413.tif 000113
【０２３０】
製造例38
(S)-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化５０】
2004535413.tif 000114
[(S)-1-(フェニル 3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(350mg、1.32mmol)および5-ブロモピリミジン(314mg、1.98mmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)で希釈し、炭酸セシウム(2.15g、6.6mmol)および水(2mL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(76mg、0.066mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液を水(2x100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)およびトリフルオロ酢酸(7mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により精製して褐色油状の標記生成物(150mg、57%(収率))を得た。
【０２３１】
【数６０】
2004535413.tif 000115
【０２３２】
製造例39
(S)-1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)エチルアミンの製造
【化５１】
2004535413.tif 000116
[(S)-1-(フェニル 3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(350mg、1.32mmol)およびクロロピラジン(166mg、1.45mmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(6mL)で希釈し、炭酸セシウム(1.29g、3.96mmol)および水(1mL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(76mg、0.066mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、得られた溶液を水(2x100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)およびトリフルオロ酢酸(7mL)で希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を固相抽出(SCXカートリッジ、シリカゲルベンゼンスルホン酸結合)により精製して褐色油状の標記生成物(134mg、51%(収率))を得た。
【０２３３】
【数６１】
2004535413.tif 000117
【０２３４】
製造例40
(S)-1-[3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)フェニル]エチルアミンの製造
【化５２】
2004535413.tif 000118
[(S)-1-(フェニル 3-ボロン酸)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(100mg、0.38mmol)および3-ブロモ-4-メチルピリジン(97mg、0.57mmol)を密封チューブ中、エチレングリコールジメチルエーテル(5mL)で希釈し、2M重炭酸ナトリウム(0.5mL)を加え、次いでアルゴンを10分間通気した。Pd(PPh3)4(22mg、0.02mmol)を加える。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、プレパラティブHPLC(NH4OAc)で精製した。生成物をCH2Cl2(3mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)で希釈した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。生成物を標記生成物の2TFA塩として直接次の工程に用いる(95mg、57%(収率))。
【０２３５】
製造例41
(S)-1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチルアミン塩酸塩の製造
【化５３】
2004535413.tif 000119
【０２３６】
工程A:2-メチル-モルホリン塩酸塩の製造
メタノール(100ml)中の、4-ベンジル-2-メチル-モルホリン(8.78g、46mmol)、パラジウム/C(10%、1g)、および塩化水素酸(1.0M、ジエチルエーテル中)(46.4ml、1.01eq.)の混合物を50psiで4日間水素化装置で処理した。Celiteパッドでろ過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧濃縮した。淡緑色固体をさらに精製することなく次の工程に用いた(6.24g、99%(収率))。
【０２３７】
【数６２】
2004535413.tif 000120
【０２３８】
工程B: (S)-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
トルエン(26ml)中の、(S)-[1-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(4.36g、14.5mmol)、2-メチル-モルホリン塩酸塩(4g、2eq.)、酢酸パラジウム(20mol%、652mg)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(40mol%、1.73g)、トリエチルアミン(4.45ml、2.2eq.)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.54g、1.1 eq)の溶液を80℃で2日間撹拌した。溶液をCeliteパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。黄色粘性油状物を生成物として得た(2.7g、58%(収率))。
【０２３９】
【数６３】
2004535413.tif 000121
【０２４０】
工程C: (S)-1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチルアミン塩酸塩の製造
メタノール(25ml)中の、(S)-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.62g、8.19mmol)および塩化水素酸(1.0M溶液、ジエチルエーテル中)(12.3ml、3eq)を室温で一夜撹拌した。減圧濃縮し、(S)-1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチルアミンの塩酸塩2.43gを黄色固体として得た(定量的収量)。
【０２４１】
【数６４】
2004535413.tif 000122
【０２４２】
製造例42
(S)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチルアミンの製造
【化５４】
2004535413.tif 000123
【０２４３】
工程A: (S)-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
工程A: ジクロロメタン(400mL)中の、(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチルアミン(40.0g、200mmol)およびトリエチルアミン(40.5g、400mmol)の混合物に、ジクロロメタン(100mL)中のジ-t-ブチル-ジ-カーボネート(52.4g、240mmol)の溶液を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応を水(100ml)で減衰させた。有機層を塩水(2x250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して白色固体の(S)-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た(定量的収量、61g)。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２４４】
【数６５】
2004535413.tif 000124
【０２４５】
工程B: (S)-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル(40ml)中の、(S)-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5.0g、16.7mmol)、1-メチルピペラジン(6.7g、67mmol)、Pd2(dba)3(1.55g、10mol%)、ジ-t-ブチル-ビフェニルホスフィン(0.51g、10mol%)、リン酸カリウム(7.2g、34mmol)の混合物を4時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで沈殿物をろ過して除去した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィで精製して油状の(S)-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た(3.4g、64%(収率))。
MS(M+H)+ 320。
【０２４６】
工程C: (S)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチルアミン
ジオキサン(40mL)中の、(S)-(1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル} カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.4g、10.7mmol)および塩化水素酸(4N、11ml)の溶液を40℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでジクロロメタン(100mL)に溶解し、5N NaOHで塩基性化した。有機層を塩水(2x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して油状の標記化合物(1.90g、81%(収率))を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２４７】
【数６６】
2004535413.tif 000125
【実施例】
【０２４８】
実施例1
(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)アクリルアミドの製造
下記の一般的方法の実施例を実施例2-21の製造に用いた。
【化５５】
2004535413.tif 000126
室温でCH2Cl2(5mL)中の4-フルオロ桂皮酸(0.2g、1.2mmol)の溶液に、(S)-1-(2-ナフチル)エチルアミン(0.21g、1.2mmol)、EDC・塩酸(0.46g、2.4mmol)、DMAP(0.15g、1.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.67mL、4.8mmol)を加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣を6%メタノール/94%CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の標記化合物を得た(270mg)。
【０２４９】
【数６７】
2004535413.tif 000127
【０２５０】
実施例2-22
実施例2-22を、下記一般的反応式および以下の一般的方法に従い、上記実施例1の製造方法と同様にして製造した。
【０２５１】
【化５６】
2004535413.tif 000128
【０２５２】
一般的方法：室温でCH2Cl2(5mL)中の適切に置換された桂皮酸誘導体,IIa(1.2mmol)の溶液に、(S)-1-(2-ナフチル)エチルアミン(0.21g、1.2mmol)、EDC・塩酸(0.46g、2.4mmol)、DMAP(0.15g、1.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.67mL、4.8mmol)を加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。残渣を典型的には6%メタノール/94%CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、一般式Icの化合物を得た。実施例2-22をこの一般的方法により、上記実施例1の製造方法と同様にして製造した。
【０２５３】
【表４】
2004535413.tif 000129
【０２５４】
【表５】
2004535413.tif 000130
【０２５５】
【表６】
2004535413.tif 000131
【０２５６】
【表７】
2004535413.tif 000132
【０２５７】
(上記実施例2-22の化学名の和訳)
2.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-フェニル-アクリルアミド
3.(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
4.(S)-3-ビフェニル-4-イル-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
5.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-o-トリル-アクリルアミド
6.(S)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
7.(S)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
8.(S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
9.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
10.(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
11.(S)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
12.(S)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド
13.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-アクリルアミド
14.(S)-2,3-ジブロモ-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-フェニル-アクリルアミド
15.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-(3-ニトロフェニル)-アクリルアミド
16.(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イルエチル)-アクリルアミド
17.(S)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-(1-ナフタレン-2-イルエチル)-アクリルアミド
18.(S)-2-(4-メトキシベンジリデン)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)ブチルアミド
19.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-アクリルアミド
20.(S)-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-3-チオフェン-2-イル-アクリルアミド
21.(S)-2-メチル-3-フェニル-ブタ-2-エン酸(1-ナフタレン-2-イル-エチル)アミド
22.(S)-3-クロマン-5-イル-N-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アクリルアミド。
【０２５８】
実施例23
N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド(キラリティ未決定のエナンチオマー)の製造
下記一般的方法の実施例を実施例24-54の製造に用いた。
【化５７】
2004535413.tif 000133
【０２５９】
工程A: (±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)アクリルアミド
CH2Cl2(5mL)中の、3-メトキシ桂皮酸(2mmole)、(±)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチルアミン、製造例2(396mg、2.4mmole)、EDC・塩酸(768mg、4mmole)、DMAP(244mg、2mmole)、およびトリエチルアミン(404mg、4mmole)の混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製してラセミ標記化合物を得た(510mg、78%)。MS(M+H)+ 326.27。
【０２６０】
工程B: N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)アクリルアミド(キラリティ未決定のエナンチオマー)の製造
上記工程Aに記載のごとく製造した(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミドをエタノール/ヘキサン(75%)で溶出するキラルODカラムを用いるHPLCにより精製し、標記化合物を得た(39mg)。
【数６８】
2004535413.tif 000134
【０２６１】
実施例24-54
実施例24-54を下記一般的反応式に示すように下記一般的方法に従い、上記実施例23の製造方法と同様にして製造した。
【化５８】
2004535413.tif 000135
【０２６２】
一般的方法：CH2Cl2(5mL)中の、式IIaの適切な桂皮酸誘導体(2mmole)、(±)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチルアミン、製造例2(396mg、2.4mmole)、EDC・塩酸(768mg、4mmole)、DMAP(244mg、2mmole)、およびトリエチルアミン(404mg、4mmole)の混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濾液を減圧濃縮した。粗生成物を典型的にはEtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製で精製して一般式Idの化合物を得た。実施例24-54を、以下を除き、この一般的方法に従って製造した。実施例53-54については、次にラセミ生成物をエタノール/ヘキサン(75%)で溶出するキラルODカラムを用いるキラルHPLCにかけて、キラリティ未決定の単一のエナンチオマーを得た。
【０２６３】
【表８】
2004535413.tif 000136
(注；racemic = ラセミック。以下同じ。)
【０２６４】
【表９】
2004535413.tif 000137
【０２６５】
【表１０】
2004535413.tif 000138
【０２６６】
【表１１】
2004535413.tif 000139
【０２６７】
【表１２】
2004535413.tif 000140
(注：enatiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。)
【０２６８】
(上記実施例24-54の化学名の和訳)
24.(±)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-(1-p-トリル-エチル)アクリルアミド
25.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
26.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
27.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-ブロモ-フェニル)アクリルアミド
28.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-ブロモ-フェニル)アクリルアミド
29.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-o-トリル-アクリルアミド
30.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-m-トリル-アクリルアミド
31.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-p-トリル-アクリルアミド
32.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
33.(±)-3-ベンゾ[1,3]-ジオキソール-5-イル-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)アクリルアミド
34.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)アクリルアミド
35.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,3-ジメトキシ-フェニル)アクリルアミド
36.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)アクリルアミド
37.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)アクリルアミド
38.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
39.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
40.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
41.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
42.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
43.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
44.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-イソプロピル-フェニル)アクリルアミド
45.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
46.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-クロロ-フェニル)アクリルアミド
47.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-クロロ-フェニル)アクリルアミド
48.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-クロロ-フェニル)アクリルアミド
49.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-メトキシ-フェニル)アクリルアミド
50.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)アクリルアミド
51.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
52.(±)-N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
53.(N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
54.(N-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-3-(4-ブロモフェニル)-アクリルアミド。
【０２６９】
実施例55
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)-アクリルアミド(キラリティ未決定のエナンチオマー)の製造
下記一般的方法の実施例を実施例56-81の製造に用いた。
【０２７０】
【化５９】
2004535413.tif 000141
【０２７１】
CH2Cl2(5mL)中の、3-(3-メトキシフェニル)アクリル酸(178mg、1.0mmole)、1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチルアミン、製造例4(163mg、1.0mmole)、EDC・塩酸(384mg、2.0mmole)、DMAP(122mg、1.0mmole)、およびトリエチルアミン(0.6mL、4.0mmole)の混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物をヘキサン/EtOAc(2:1)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して所望のラセミ生成物を得た(279mg、86%)。ラセミ生成物をキラルODカラムを用いるHPLCにより分割し、生成物をキラリティ未決定のエナンチオマーとして得た(110mg、34%)。保持時間:33.5分間(方法n)。
【０２７２】
【数６９】
2004535413.tif 000142
【０２７３】
実施例56-81
実施例56-81を、下記一般的反応式に示すように、下記一般的方法に従い、上記実施例55の製造方法と同様にして製造した。
【化６０】
2004535413.tif 000143
一般的方法：CH2Cl2(5mL)中の、式IIaの適切な桂皮酸誘導体(1.0mmole)、1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチルアミン、製造例4(163mg、1.0mmole)、EDC・塩酸(384mg、2.0mmole)、およびDMAP(122mg、1.0mmole)、およびトリエチルアミン(0.6mL、4.0mmole)の混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を典型的にはヘキサン/EtOAc(2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して一般式Ieの生成物を得た。実施例80については、ラセミ生成物をキラルODカラムを用いるHPLCにより分割して生成物をキラリティ未決定の単一のエナンチオマーとして得た。
【０２７４】
【表１３】
2004535413.tif 000144
(注；racemic = ラセミック。以下同じ。)
【０２７５】
【表１４】
2004535413.tif 000145
【０２７６】
【表１５】
2004535413.tif 000146
【０２７７】
【表１６】
2004535413.tif 000147
(注；enantiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。以下同じ。)
【０２７８】
【表１７】
2004535413.tif 000148
【０２７９】
(上記実施例56-81の化学名の和訳)
56.(±)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
57.(±)-3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
58.(±)-3-(2-ブロモ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
59.(±)-3-(3-ブロモ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
60.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-m-トリル-アクリルアミド
61.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-p-トリル-アクリルアミド
62.(±)-3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
63.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-アクリルアミド
64.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリルアミド
65.(±)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
66.(±)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
67.(±)-3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
68.(±)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
69.(±)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-アクリルアミド
70.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-アクリルアミド
71.(±)-3-(2-クロロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
72.(±)-3-(3-クロロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
73.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)アクリルアミド
74.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-アクリルアミド
75.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
76.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
77.(±)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-インダン-5-イル-アクリルアミド
78. 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
79. 3-(4-クロロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
80. 3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド
81. 3-ベンゾ[1,3]-ジオキソール-5-イル-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-エチル]アクリルアミド。
【０２８０】
実施例82
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミドの製造
【化６１】
2004535413.tif 000149
工程A: (S)-3-フェニル-N-[1-(3-メトキシフェニル)エチル]アクリルアミド
室温のCH2Cl2(40mL)中の桂皮酸(1.62g)の溶液に、(S)-1-(2-フェニル)エチルアミン(1.5g)、EDC・塩酸(3.81g)、DMAP(1.21g)、およびトリエチルアミン(5.53mL)を加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。残渣を6%メタノール/94%CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の標記化合物を得た(1.3g)。
【０２８１】
【数７０】
2004535413.tif 000150
【０２８２】
工程B: (S)-3-フェニル-N-[1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]アクリルアミド
-78℃のCH2Cl2(0.5mL)中の(S)-3-フェニル-N-[1-(3-メトキシフェニル)エチル]アクリルアミド(100mg)の溶液に、三臭化ホウ素(CH2Cl2中の1.0M溶液、2.14mL)を加えた。得られた溶液を室温に温め、室温で3時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０２８３】
【数７１】
2004535413.tif 000151
【０２８４】
工程C: (S)-3-フェニル-N-[1-(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)エチル]-アクリルアミド
-78℃のCH2Cl2(15mL)中の(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]アクリルアミド(0.7g)の溶液にピリジン(1.1mL)、次いでトリフリック酸無水物(0.49mL)を加えた。得られた溶液を室温に温め、室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を40%EtOAc/60%ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。
【０２８５】
【数７２】
2004535413.tif 000152
【０２８６】
工程D: (S)-3-フェニル-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
室温のDME(0.5mL)中の(S)-3-フェニル-N-[1-(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-エチル]アクリルアミド(50mg)の溶液に、Pd2(dba)3(29mg)、リン酸カリウム(37mg)、モルホリン(0.02mL)を加え、得られた懸濁液を80℃に15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブHPLCで精製して標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８７】
【数７３】
2004535413.tif 000153
【０２８８】
実施例83-84
実施例83-84は、工程Aでtrans-桂皮酸の代わりにtrans-2,4-ジフルオロ桂皮酸を用いる以外は実施例82(上記)を製造するのに用いたのと同じ方法により製造した。実施例84は、工程Dでモルホリンの代わりに2,6-ジメチルモルホリンを用いる以外は実施例82(上記)を製造するのと同じ方法により製造した。
【０２８９】
【表１８】
2004535413.tif 000154
【０２９０】
(上記実施例83-84の化学名の和訳)
83.(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
84.(S)-N-[1-(3-(2,6-ジメチル-モルホリン)-4-イル-フェニル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミド。
【０２９１】
実施例85
[(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミドの製造
【化６２】
2004535413.tif 000155
ジクロロメタン(1mL)中の、(S)-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチルアミン・塩酸、製造例21(50mg、0.21mmol)、2-フルオロ桂皮酸(37mg、0.23mmol)、EDC(79mg、0.41mmol)、DMAP(25mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.11mL、0.82mmol)の混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、80%酢酸エチル/ヘキサンを用いて2gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０２９２】
【数７４】
2004535413.tif 000156
【０２９３】
実施例86-98
実施例86-98は、実施例85の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０２９４】
【表１９】
2004535413.tif 000157
【０２９５】
【表２０】
2004535413.tif 000158
【０２９６】
(上記実施例86-98の化学名の和訳)
86.(S)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-チオフェン-3-イル-アクリルアミド
87.(S)-3-(3-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
88.(S)-3-(2-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
89.(S)-3-(4-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
90.(S)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
91.(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
92.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
93.(S)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
94.(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
95.(S)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
96.(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
97.(S)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
98.(S)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド。
【０２９７】
実施例99
(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミドの製造
【化６３】
2004535413.tif 000159
ジクロロメタン(0.7mL)中の、(S)-1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチルアミン塩酸塩、製造例31(50mg、0.16mmol)、2-フルオロ桂皮酸(30mg、0.18mmol)、EDC(65mg、0.33mmol)、DMAP(20mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を70%酢酸エチル/ヘキサンを用いる2gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０２９８】
【数７５】
2004535413.tif 000160
【０２９９】
実施例100-109
実施例100-109は、実施例99を製造するのに用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３００】
【表２１】
2004535413.tif 000161
【０３０１】
【表２２】
2004535413.tif 000162
【０３０２】
【表２３】
2004535413.tif 000163
【０３０３】
(上記実施例100-109の化学名の和訳)
100.(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(3-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
101.(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
102.(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド
103.(S)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド
104.(S)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド
105.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド
106.(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)アクリルアミド
107.(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)アクリルアミド
108.(S)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル)-3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)アクリルアミド
109.(S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド。
【０３０４】
実施例110
(S)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化６４】
2004535413.tif 000164
ジクロロメタン(0.5mL)中の、(S)-1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチルアミン塩酸塩、製造例41(30mg、0.10mmol)、桂皮酸(17mg、0.11mmol)、EDC(40mg、0.20mmol)、DMAP(13mg、0.10mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.40mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を70%酢酸エチル/ヘキサンを用いて2gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して黄色固体の標記化合物を得た。
【数７６】
2004535413.tif 000165
【０３０５】
実施例111-119
実施例111-119は、実施例110の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【表２４】
2004535413.tif 000166
【０３０６】
【表２５】
2004535413.tif 000167
【０３０７】
(上記実施例111-119の化学名の和訳)
111.(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
112.(S)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
113.(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-メチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
114.(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
115.(S)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
116.(S)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
117.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
118.(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
119.(S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(2-メチル-モルホリン-4-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド。
【０３０８】
実施例120
(S)-N-{1-[3-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化６５】
2004535413.tif 000168
トルエン(1ml)中の、(S)-トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-[1-(3-フェニルアクリロイルアミノ)エチル]フェニルエステル(実施例82の工程C)(100mg、0.25mmol)、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(68mg、2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mol%、29mg)、炭酸カリウム(104mg、3eq)、およびトリエチルアミン(0.2ml)の混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を20mlのジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を40%アセトン/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して淡黄色固体の標記化合物を得た(14mg、16%(収率))。
【０３０９】
【数７７】
2004535413.tif 000169
【０３１０】
実施例121
(S)-N-{1-[3-(2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化６６】
2004535413.tif 000170
ジクロロメタン(0.6ml)中の、(S)-{4-[3-(1-アミノ-エチル)-フェニル]-モルホリン-2-イル}-メタノール(27mg、0.09mmol)、桂皮酸、製造例27(12.8mg、0.09mmol)、EDC(34mg、0.18mmol)、DMAP(11mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.05ml、0.36mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を60:40:1アセトン:ヘキサン:メタノールを用いる2gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０３１１】
【数７８】
2004535413.tif 000171
【０３１２】
実施例122-124
実施例122-124は、実施例121の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３１３】
【表２６】
2004535413.tif 000172
【０３１４】
(上記実施例122-124の化学名の和訳)
122.(S)-N-{1-[3-(2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-3-フェニルアクリルアミド
123.(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
124.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(1-[3-(2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-フェニル]エチル}-プロピオンアミド。
【０３１５】
実施例125
(S)-[4-(3-{1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}フェニル)-モルホリン-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化６７】
2004535413.tif 000173
ジクロロメタン(0.6ml)中の、(S)-{4-[3-(1-アミノ-エチル)-フェニル]-モルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル、製造例28(20mg、0.06mmol)、3,4-ジフルオロ桂皮酸(12.1mg、0.07mmol)、EDC(23mg、0.12mmol)、DMAP(7.3mg、0.06mmol)、トリエチルアミン(0.03ml、0.24mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を80%酢酸エチル/ヘキサンを用いる2gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０３１６】
【数７９】
2004535413.tif 000174
【０３１７】
実施例126
実施例126は、実施例125の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３１８】
【表２７】
2004535413.tif 000175
【０３１９】
(上記実施例126の化学名の和訳)
126.(S)-[4-(3-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アクリロイルアミノ]-エチル}フェニル)-モルホリン-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル。
【０３２０】
実施例127
(S)-N-{1-[3-(2-アミノメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(3,4-ジフロロ-フェニル)-アクリルアミドの製造
【化６８】
2004535413.tif 000176
メタノール(0.3ml)中の、(S)-[4-(3-{1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-フェニル)-モルホリン-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、実施例125(約24mg)、および塩化水素酸(ジエチルエーテル中の1.0M溶液)(0.3ml)の溶液を室温で一夜撹拌した。減圧濃縮し、粘性油状物をメタノールを用いて2g陰イオン交換カートリッジでろ過した。濾液を減圧濃縮して淡黄色固体の標記化合物を得た(定量的収量)。
【０３２１】
【数８０】
2004535413.tif 000177
【０３２２】
実施例128-129
実施例128-129は、実施例127の製造に用いたのと同じ方法により適切なアミドから製造した。
【０３２３】
【表２８】
2004535413.tif 000178
【０３２４】
(上記実施例128-129の化学名の和訳)
128.(S)-N-{1-[3-(2-アミノメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド
129.(S)-N-{1-[3-(2-アミノメチル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)アクリルアミド。
【０３２５】
実施例130
(±)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化６９】
2004535413.tif 000179
ジクロロメタン(1mL)中の、1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピルアミン(70mg、0.32mmol)、桂皮酸、製造例22(52mg、0.35mmol)、EDC(122mg、0.64mmol)、DMAP(39mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.27mmol)の混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる5gシリカゲルシリンジでろ過して精製した。濾液を減圧濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０３２６】
【数８１】
2004535413.tif 000180
【０３２７】
実施例131-142
実施例131-142は、実施例130の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３２８】
【表２９】
2004535413.tif 000181
【０３２９】
【表３０】
2004535413.tif 000182
【０３３０】
【表３１】
2004535413.tif 000183
【０３３１】
(上記実施例131-142の化学名の和訳)
131.(±)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
132.(±)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
133.(±)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
134.(±)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
135.(±)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
136.(±)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド
137.(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]アクリルアミド
138.(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]アクリルアミド
139.(±)-3-(4-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]アクリルアミド
140.(±)-3-(3-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]アクリルアミド
141.(±)-3-(2-メチル-フェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピル]アクリルアミド
142.(±)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)プロピル]-アクリルアミド。
【０３３２】
実施例143
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]アクリルアミドの製造
【化７０】
2004535413.tif 000184
CH2Cl2(4mL)中の、2-フルオロ桂皮酸(33mg)、2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチルアミン、製造例23(52mg)、DMAP(24mg)、EDC・HCl(80mg)、およびEt3N(80mg)の混合物を16時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出)で精製して固体の標記化合物65mgを得た。
【０３３３】
【数８２】
2004535413.tif 000185
【０３３４】
実施例144-148
実施例144-148は、実施例143の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３３５】
【表３２】
2004535413.tif 000186
【０３３６】
(上記実施例144-148の化学名の和訳)
144.(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
145.(±)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド
146.(±)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド
147.(±)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド
148.(±)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド。
【０３３７】
実施例149
N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化７１】
2004535413.tif 000187
【０３３８】
CH2Cl2(4mL)中の、桂皮酸(23mg)、1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチルアミン、製造例26(34mg)、DMAP(18mg)、EDC・HCl(27mg)、およびEt3N(66mg)の混合物を16時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出)で精製して固体の標記化合物51mgを得た。
【０３３９】
【数８３】
2004535413.tif 000188
【０３４０】
実施例150-169
実施例150-169は、実施例149の製造に用いたのと同じ方法により適切な酸から製造した。
【０３４１】
【表３３】
2004535413.tif 000189
【０３４２】
【表３４】
2004535413.tif 000190
【０３４３】
【表３５】
2004535413.tif 000191
(注：enantiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。以下同じ。)
【表３６】
2004535413.tif 000192
(上記実施例150-168の化学名の和訳)
150.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-アクリルアミド
151.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(3-フルオロフェニル)-アクリルアミド
152.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-アクリルアミド
153.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-クロロフェニル)-アクリルアミド
154.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(4-クロロフェニル)-アクリルアミド
155.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
156.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(4-メチルフェニル)-アクリルアミド
157.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
158.N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
159.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
160.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
161.(±)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド
162.3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
163.3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
164.3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
165.3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
166.3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
167.N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(3-フルオロフェニル)-アクリルアミド
168.N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-アクリルアミド。
【０３４４】
実施例169
(S)-N-[1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリルアミドの製造
【化７２】
2004535413.tif 000193
CH2Cl2(60ml)中の、4-フルオロ桂皮酸(3.16g、19.6mmol)、1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチルアミン(4.39g、19.1mmol)、EDC・HCl(7.53g、39.2mmol)、DMAP(2.39g、19.6mmol)、およびEt3N(8.23mL、58.8mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出)で精製して標記化合物6.9gを得た。エナンチオマーをヘキサン中の45%EtOH(RT=36.1min)で溶出するChiralpak ADカラム(50x500mm、20um)で分離した。
【０３４５】
【数８４】
2004535413.tif 000194
【０３４６】
実施例170
(±)-N-[1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミドの製造
【化７３】
2004535413.tif 000195
CH2Cl2(4mL)中の、2-フルオロ-桂皮酸(83mg)、1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン、製造例25(112mg)、DMAP(61mg)、EDC・HCl(190mg)、およびEt3N(202mg)の混合物を16時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出)で精製して固体の標記化合物150mgを得た。
【０３４７】
【数８５】
2004535413.tif 000196
【０３４８】
実施例171
(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化７４】
2004535413.tif 000197
CH2Cl2(4mL)中の、桂皮酸(44mg)、1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチルアミン、製造例24(66mg)、DMAP(36mg)、EDC・HCl(120mg)、およびEt3N(120mg)の混合物を16時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出)で精製して固体の標記化合物78mgを得た。
【０３４９】
【数８６】
2004535413.tif 000198
【０３５０】
実施例172-182
実施例172-182は、実施例171の製造に用いたのと同じ方法を用いて適切な酸から製造した。
【０３５１】
【表３７】
2004535413.tif 000199
【０３５２】
【表３８】
2004535413.tif 000200
【０３５３】
【表３９】
2004535413.tif 000201
【０３５４】
(上記実施例172-182の化学名の和訳)
172.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(3-フルオロフェニル)-アクリルアミド
173.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-アクリルアミド
174.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(フェニル)アクリルアミド
175.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-クロロフェニル)-アクリルアミド
176.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-アクリルアミド
177.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
178.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
179.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
180.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
181.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
182.(±)-N-[1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)エチル]-3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アクリルアミド。
【０３５５】
実施例183
(±)-3-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド(キラリティ未決定のエナンチオマー)の製造
【化７５】
2004535413.tif 000202
トリエチルアミン(1mL、7mmole)を、CH2Cl2(25mL)中の、3-フルオロ桂皮酸(0.3g、1.8mmole)、(±)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチルアミン、製造例6(0.32g、2mmole)、EDC(0.7g、4mole)、およびDMAP(0.21g、1.8mmole)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水(2x10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を以下の方法により精製した：1)酢酸エチル(100%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ、2)ODカラム(ヘキサン/エタノール(7.5:2.5)を用いるキラルHPLC。白色固体の標記化合物を得た。
保持時間:105.9min(Chiralpak ADカラム、50X500 mm、85%ヘキサン/15%エタノール、流速75mL/min)。
【０３５６】
【数８７】
2004535413.tif 000203
【０３５７】
実施例184-195
実施例184-195は、下記一般的反応式に示すごとく、下記一般的方法に従い、実質的に実施例183と同じ方法で製造した。
【０３５８】
【化７６】
2004535413.tif 000204
【０３５９】
一般的方法：適切な桂皮酸誘導体(1.8mmol)、(±)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチルアミン、製造例6(0.32g、2.0mmol)、EDC・塩酸(0.7g、4.0mmol)、およびDMAP(0.21g、1.8mmol)、およびCH2Cl2(25mL)中のトリエチルアミン(1.0mL、7.0mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水(2x10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を、1)典型的にはEtOAc(100%)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィ、および(実施例191-194については)以下の第2精製：2)ODカラム(ヘキサン/エタノール(7.5:2.5))を用いるキラルHPLCにより精製した。
【０３６０】
【表４０】
2004535413.tif 000205
(注：racemic = ラセミック。以下同じ。)
【０３６１】
【表４１】
2004535413.tif 000206
(注：enatiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。)
【０３６２】
(上記実施例184-195の化学名の和訳)
184.(±)-3-(4-ブロモ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-アクリルアミド
185.(±)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
186.(±)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
187.(±)-3-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
188.(±)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
189.(±)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
190.3-(2-クロロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-アクリルアミド
191.N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)-アクリルアミド
192.3-(2-ブロモ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-アクリルアミド
193.N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-3-m-トリル-アクリルアミド
194.3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-アクリルアミド
195.(±)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]-アクリルアミド。
【０３６３】
実施例196
(±)-7-{1-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアミノ]エチル}3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステルの製造
【化７７】
2004535413.tif 000207
CH2Cl2(8mL)中の、4-フルオロ桂皮酸(1mmol)、(±)-7-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル、製造例10(280mg、1.2mmol)、EDC・塩酸(387mg、2mmol)、DMAP(122mg、1mmol)、およびトリエチルアミン(404mg、4mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ヘキサン(50%)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して標記化合物(295mg)を得た。
【０３６４】
【数８８】
2004535413.tif 000208
【０３６５】
実施例197-201
実施例197-201は、下記一般的反応式に示すごとく、下記一般的方法に従い、実質的に実施例196と同じ方法で製造した。
【０３６６】
【化７８】
2004535413.tif 000209
【０３６７】
一般的方法：CH2Cl2(8mL)中の、適切な桂皮酸誘導体(1mmol)、(±)-7-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル、製造例10(280mg、1.2mmol)、EDC・塩酸(387mg、2mmol)、DMAP(122mg、1mmol)、およびトリエチルアミン(404mg、4mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、典型的にはEtOAc/ヘキサン(50%)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで直接精製し、実施例197-201の化合物を得た。
【０３６８】
【表４２】
2004535413.tif 000210
(注：racemic = ラセミック。以下同じ。)
【表４３】
2004535413.tif 000211
【０３６９】
(上記実施例197-201の化学名の和訳)
197.(±)-7-[1-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル
198.(±)-7-{1-[3-(2-フルオロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル
199.(±)-7-{1-[3-(4-クロロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル
200.(±)-7-[1-(3-o-トリル-アクリロイルアミノ)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル
201.(±)-7-{1-[3-(2-クロロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステル。
【０３７０】
実施例202
3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル)アクリルアミドの製造
【化７９】
2004535413.tif 000212
工程A:(±)-N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[l,4]オキサジン-6-イル)-エチル]-3-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド
【０３７１】
CH2Cl2中の、2-フルオロ桂皮酸(0.5mmol)、(±)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチルアミン、製造例13(28.5mg、0.16mmol)、EDC・塩酸(192mg、1mmol)、DMAP(61mg、0.5mmol)、およびトリエチルアミン(202mg、2mmol)の混合物を3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ヘキサン(8:1)を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィで直接精製し、所望の生成物(149mg)を得た。
【０３７２】
【数８９】
2004535413.tif 000213
【０３７３】
工程B: (±)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]アクリルアミド
アセトン(8mL)中の、(±)-N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)アクリルアミド[工程Aの生成物(0.3mmol)]、ヨウ化メチル(2mL)、および炭酸カリウム(138mg)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)にとり、次いで不溶性物質をろ過して除去した。得られた濾液を減圧濃縮し、次いで得られた粗物質をEtOAc/ヘキサン(2:1)を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して実施例202の標記化合物(64.5mg)を得た。
【０３７４】
【数９０】
2004535413.tif 000214
【０３７５】
工程C：3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]アクリルアミド(キラリティ未決定)の分離
(±)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミドをキラルODカラムを用いるHPLCにより分離し、標記化合物を下記表の実施例203のキラリティ未決定の単一エナンチオマーとして得た。
【０３７６】
実施例203-213
実施例203-211は、適切な桂皮酸誘導体から出発する実施例202の工程AおよびBに記載したのと実質的に同じ方法を用いて製造した。実施例213は、適切な桂皮酸誘導体から出発する実施例202の工程Aに記載したのと実質的に同じ方法を用いて製造し、実施例212は実施例202の工程AおよびCに記載したのと実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０３７７】
【表４４】
2004535413.tif 000215
(注：racemic = ラセミック。以下同じ。)
【０３７８】
【表４５】
2004535413.tif 000216
(注：enantiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。)
【０３７９】
【表４６】
2004535413.tif 000217
【０３８０】
(上記実施例203-213の化学名の和訳)
203.(±)-3-(3-クロロ-フェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミド
204.(±)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチルアクリルアミド
205.(±)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
206.(±)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
207.(±)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
208.(±)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
209.(±)-3-(2-クロロ-フェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
210.(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
211.(±)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
212.3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]アクリルアミド
213.(±)-3-(2-クロロ-フェニル)-N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミド。
【０３８１】
実施例214
3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８０】
2004535413.tif 000218
【０３８２】
アセトン(5ml)中の、キラルHPLC(方法o、rt 85.73/min)によりラセメート(実施例202の工程A)から分離したN-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド(30mg)の溶液に、炭酸カリウム(38mg)およびヨウ化エチル(1ml)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2で抽出し、次いでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得た(27mg、86%)。
MS:355[M+H]+
HPLC rt:1.47 min.(方法t)。
【０３８３】
実施例215
3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８１】
2004535413.tif 000219
【０３８４】
アセトン(5ml)中の、キラルHPLC(方法o、rt 85.73/min)によりラセメート(実施例202の工程A)から分離したN-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド(30mg)の溶液に、炭酸カリウム(38mg)およびシクロプロピルメチルアイオダイド(1ml)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2で抽出し、次いでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得た(27mg、86%)。
MS:381 [M+H]+
HPLC rt:1.58 min.(方法t)。
【０３８５】
実施例216
3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８２】
2004535413.tif 000220
【０３８６】
アセトン(5ml)中の、キラルHPLC(方法o、rt 85.73/min)によりラセメート(実施例202の工程A)から分離したN-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド(30mg)の溶液に、炭酸カリウム(38mg)およびヨウ化イソプロピル(1ml)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2で抽出し、次いでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得た(27mg、86%)。
MS:369[M+H]+
HPLC rt:1.54 min.(方法t)。
【０３８７】
実施例217
3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(4-n-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化８３】
2004535413.tif 000221
【０３８８】
アセトン(5ml)中の、キラルHPLC(方法o、rt 85.73/min)によりラセメート(実施例202の工程A)から単離したN-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-エチル-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド(30mg)の溶液に炭酸カリウム(38mg)およびヨウ化n-プロピル(1ml)を加えた。混合物を2時間還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2で溶出し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得た(27mg、86%)。
MS:369 [M+H]+
HPLC rt:1.64 min.(方法t)。
【０３８９】
実施例218
(±)-3-ピリジン-2-イル-N-[1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化８４】
2004535413.tif 000222
室温のCH2Cl2(2mL)中の、3-(ピリジン-2-イル)アクリル酸、製造例16(50mg)の溶液に(±)-1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)エチルアミン、製造例15(76mg)、EDC・塩酸(129mg)、DMAP(41mg)、およびトリエチルアミン(0.2mL)を加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して標記化合物をラセメートとして得た(96mg)。このラセメートをヘキサン/エタノール(9:1)で溶出するADカラムを用いるHPLCにより分離し、標記化合物をキラリティ未決定のエナンチオマーとして得た。
【０３９０】
【数９１】
2004535413.tif 000223
保持時間：46.5 min(Chiralpak ADカラム、5X50cm、20um、90%ヘキサン/10%エタノール、流速:75mL/min)。
【０３９１】
実施例219-221
実施例219-221の化合物は、適切な酸を(±)-1-(3トリフルオロメトキシフェニル)エチルアミン、製造例15とカップリングすることにより実施例218と実質的に同じ方法を用いて製造し、次いで前記のごとく精製および分離した。実施例219-221についてはそれぞれ3-(キノリン-3-イル)アクリル酸、3-(ピリジン-4-イル)アクリル酸、および3-(ピリジン-3-イル)アクリル酸を用いた。
【０３９２】
【表４７】
2004535413.tif 000224
(注：enatiomer chirality undetermined = キラリティ未決定のエナンチオマー。以下同じ。)
【０３９３】
【表４８】
2004535413.tif 000225
【０３９４】
(上記表中の実施例219-221の化学名の和訳)
219.3-キノリン-3-イル-N-[1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-エチル]-アクリルアミド
220.3-ピリジン-4-イル-N-[1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-エチル]-アクリルアミド
221.3-ピリジン-3-イル-N-[1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-エチル]-アクリルアミド。
【０３９５】
実施例222
(±)-5-{1-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイルアミノ]エチル}-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステルの製造
【化８５】
2004535413.tif 000226
CH2Cl2(8mL)中の、2,4-ジフルオロ桂皮酸(0.5mmol)、(±)-5-(1-アミノエチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸、メチルエステル、製造例20(132mg、0.6mmole)、EDC・塩酸(192mg、1.0mmole)、DMAP(61mg、0.5mmole)、およびトリエチルアミン(202mg、2mmole)の混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、水性層をジクロロメタンで抽出し、次いで混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。粗生成物をEtOAc/ヘキサン(7:3)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して固体の標記化合物を得た(125mg)。
【０３９６】
【数９２】
2004535413.tif 000227
【０３９７】
実施例223-230
実施例223-230の化合物は、適切な酸を(±)-5-(1-アミノエチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル、製造例20とカップリングすることにより実施例222と実質的に同じ方法を用いて製造し、次いで前記のごとく精製した。
【０３９８】
【表４９】
2004535413.tif 000228
【０３９９】
(注：recemic = ラセミック。以下同じ。)
【０４００】
【表５０】
2004535413.tif 000229
【０４０１】
(上記表中の実施例223-230の化学名の和訳)
223.(±)-5-{1-[3-(3-フルオロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステル
224.(±)-5-{1-[3-(2-クロロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステル
225.(±)-5-{1-[3-(4-クロロフェニル)-アクリロイルアミノ]エチル}-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボン酸メチルエステル
226.(±)-5-[1-(3-o-トリル-アクリロイルアミノ)-エチル]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル
227.(±)-5-{1-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)アクリロイルアミノ]-エチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル
228.(+)-5-{1-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)アクリロイルアミノ]-エチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル
229.(±)-5-{1-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アクリロイルアミノ]-エチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル
230.(±)-5-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アクリロイルアミノ]-エチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル。
【０４０２】
実施例231
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８６】
2004535413.tif 000230
CH2Cl2(10mL)中の、3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(166mg、1mmol)、CCl3CN(289mg、2mmol)およびPPh3(52mg、2mmol)の溶液を23℃で1.5時間撹拌した。次に、7-(1-アミノ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、製造例29(276mg、1mmol)の溶液、次いでトリエチルアミン(304mg、3mmol)を導入した。1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(5mL)中のMeOH(5mL)および1M HClの混合物に再溶解し、次いで23℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物質をEtOAcおよび水性NaHCO3の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中10-50%EtOAc)で精製し、黄褐色固体の標記化合物267mg(82%)を得た。
【０４０３】
【数９３】
2004535413.tif 000231
【０４０４】
実施例232-235
実施例232-235は、実施例231の製造に用いるのと実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０４０５】
実施例232
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル-アクリルアミドの製造
【化８７】
2004535413.tif 000232
【数９４】
2004535413.tif 000233
【０４０６】
実施例233
(±)-3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８８】
2004535413.tif 000234
【数９５】
2004535413.tif 000235
【０４０７】
実施例234
(±)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化８９】
2004535413.tif 000236
【数９６】
2004535413.tif 000237
【０４０８】
実施例235
(±)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化９０】
2004535413.tif 000238
【数９７】
2004535413.tif 000239
【０４０９】
実施例236
(±)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化９１】
2004535413.tif 000240
ギ酸(3mL)中の3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミド(39mg、0.12mmol)の溶液を23℃で小部分に分けたNaBH4(136mg、3.6mmol)で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、次いでMeOHを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcおよび水性NaHCO3の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィ(SiO2、CH2Cl2中5%CH3CN)で精製し、黄褐色固体の標記化合物37mg(91%)を得た。
【０４１０】
【数９８】
2004535413.tif 000241
【０４１１】
実施例237-240
実施例237-240は、Gribbleら(J. Amer. Chem. Soc.、1974、7812)の方法に従い、実施例236の製造に用いたのと実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０４１２】
実施例237
(±)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化９２】
2004535413.tif 000242
【数９９】
2004535413.tif 000243
【０４１３】
実施例238
(±)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化９３】
2004535413.tif 000244
【数１００】
2004535413.tif 000245
【０４１４】
実施例239
(±)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化９４】
2004535413.tif 000246
【数１０１】
2004535413.tif 000247
【０４１５】
実施例240
(±)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化９５】
2004535413.tif 000248
【数１０２】
2004535413.tif 000249
【０４１６】
実施例241-242
実施例241-242は、ギ酸の代わりに酢酸を用いる以外は実施例236の製造に用いたのと実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０４１７】
実施例241
(±)-N-[1-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化９６】
2004535413.tif 000250
【数１０３】
2004535413.tif 000251
【０４１８】
実施例242
(±)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化９７】
2004535413.tif 000252
【数１０４】
2004535413.tif 000253
【０４１９】
実施例243
(±)-N-[1-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化９８】
2004535413.tif 000254
0℃のCH2Cl2中の、3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]アクリルアミド(実施例233)の溶液にトリエチルアミン、次いで塩化アセチルを加えた。後処理およびフラッシュクロマトグラフィにより標記化合物を得た。
m.p.:65-68℃
【０４２０】
【数１０５】
2004535413.tif 000255
【０４２１】
実施例244
(±)-N-[1-(1[2-メトキシエチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化９９】
2004535413.tif 000256
メトキシ酢酸(5ml)中の、3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]アクリルアミド(実施例233)(75mg、0.245mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(232mg)を小部分に分けて30分間かけて加えた。混合物を23℃でさらに2時間撹拌し、次いで過剰のヒドリドをMeOHを加えて破壊した。該溶液をEtOAcで希釈し、水で数回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、次いで蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中25%EtOAc)で精製して高粘度油状の所望の化合物59mg(66%)を得た。
【０４２２】
【数１０６】
2004535413.tif 000257
【０４２３】
実施例245
N-[1-(1-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-3-フェニル-アルキルアミドの製造
【化１００】
2004535413.tif 000258
【０４２４】
エチレンオキシドをMeOH中の3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-エチル]-アクリルアミド(50mg、0.163mmol)の冷(5℃)溶液に数分間通気した。該溶液を圧力チューブ中、23℃で24時間撹拌し、反応を完結させた。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中25%EtOAc)にかけて泡沫状物55mg(96%)を得た。
m.p.:135℃
【数１０７】
2004535413.tif 000259
【０４２５】
実施例246
3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1-ヒドロキシエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)エチル]-アクリルアミドの製造
【化１０１】
2004535413.tif 000260
【数１０８】
2004535413.tif 000261
【０４２６】
実施例247
3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-(1-(1-ヒドロキシエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化１０２】
2004535413.tif 000262
【数１０９】
2004535413.tif 000263
【０４２７】
実施例248
3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化１０３】
2004535413.tif 000264
実施例248は、(1)trans-2-フルオロ桂皮酸の代わりにtrans-3,5-ジフルオロ桂皮酸を用い、(2)7-(1-アミノ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに6-(1-アミノエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いる以外は実施例231の製造に用いるのと同じ方法により製造した。
【数１１０】
2004535413.tif 000265
【０４２８】
実施例249-255
実施例249-255は、実施例248の製造に用いたのと実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０４２９】
実施例249
3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１０４】
2004535413.tif 000266
【数１１１】
2004535413.tif 000267
【０４３０】
実施例250
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化１０５】
2004535413.tif 000268
【数１１２】
2004535413.tif 000269
【０４３１】
実施例251
3-(2-フルオロ-フェニル)-N-(1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１０６】
2004535413.tif 000270
【数１１３】
2004535413.tif 000271
【０４３２】
実施例252
3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化１０７】
2004535413.tif 000272
【数１１４】
2004535413.tif 000273
【０４３３】
実施例253
3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１０８】
2004535413.tif 000274
【数１１５】
2004535413.tif 000275
【０４３４】
実施例254
3-(3-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１０９】
2004535413.tif 000276
【数１１６】
2004535413.tif 000277
【０４３５】
実施例255
3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１１０】
2004535413.tif 000278
【数１１７】
2004535413.tif 000279
【０４３６】
実施例256
N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化１１１】
2004535413.tif 000280
実施例256は、Gribbleら(J. Amer. Chem. Soc.、1974、7812)に記載の一般的方法に従い、ギ酸および水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより3-フェニル-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-エチル]-アクリルアミドから製造した。
【数１１８】
2004535413.tif 000281
【０４３７】
実施例257
3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１１２】
2004535413.tif 000282
実施例257は、実施例256の製造に用いたのと同じ方法を用いて製造した。
【数１１９】
2004535413.tif 000283
【０４３８】
実施例258
(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジル-フェニル)-エチル]アクリルアミドの製造
【化１１３】
2004535413.tif 000284
室温のジオキサン(0.6mL)中の、(S)-3-フェニル-N-[1-(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)エチル]アクリルアミド[実施例82、工程cの生成物(55mg)]の溶液にPd(PPh3)4(15mg)、炭酸カリウム(35mg)、およびピリジン-3-ボロン酸(17mg)を加えた。得られた懸濁液を15時間80℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、次いで残渣をプレパラティブHPLCで精製して標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４３９】
【数１２０】
2004535413.tif 000285
【０４４０】
実施例259-261
実施例259-261の化合物は、適切なトリフレート誘導体およびボロン酸を用いることにより実施例258と実質的に同じ方法を用いて製造した。実施例261は、(S)-3-フェニル-N-[1-(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)エチル]アクリルアミドを4-ピリジンボロン酸と反応させることにより製造した。実施例259および261は、(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)エチル]アクリルアミド(桂皮酸の代わりに2,4-ジフルオロ桂皮酸を用い、実施例82の工程A-Cの方法に従って製造した)をそれぞれ4-ピリジンボロン酸および4-ピリジンボロン酸と反応させることにより製造した。
【０４４１】
【表５１】
2004535413.tif 000286
【０４４２】
(上記実施例259-261の化学名の和訳)
259.(S)-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド
260.(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]アクリルアミド
261.(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド。
【０４４３】
実施例262-290
実施例262-290の化合物は、適切なトリフレート誘導体およびボロン酸を用いることにより実施例258と実質的に同じ方法を用いて製造した。
【０４４４】
【表５２】
2004535413.tif 000287
【０４４５】
【表５３】
2004535413.tif 000288
【０４４６】
【表５４】
2004535413.tif 000289
【０４４７】
【表５５】
2004535413.tif 000290
【０４４８】
【表５６】
2004535413.tif 000291
【０４４９】
(上記実施例262-290の化学名の和訳)
262.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(2-フルオロフェニル)-アクリルアミド
263.(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
264.(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
265.(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
266.(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
267.(S)-3-フェニル-N-[1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)エチル]-アクリルアミド
268.(S)-N-{1-[3-(4-メチルピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-フェニル-アクリルアミド
269.(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
270.(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
271.(S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
272.(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]-エチル}アクリルアミド
273.(S)-3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
274.(S)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
275.(S)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-2-イル-アクリルアミド
276.(S)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド
277.(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド
278.(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]エチル}アクリルアミド
279.(S)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)フェニル]エチル}アクリルアミド
280.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
281.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
282.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(3-フルオロフェニル)-アクリルアミド
283.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
284.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-2-イル-アクリルアミド
285.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド
286.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(2-フルオロフェニル)-アクリルアミド
287.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
288.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(4-フルオロフェニル)-アクリルアミド
289.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド
290.(S)-N-{1-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-フェニル]エチル}-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-アクリルアミド。
【０４５０】
実施例291
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１１４】
2004535413.tif 000292
3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.083mmol)、(S)-1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)エチルアミン(12.7mg、0.064mmol)、EDC(18.4mg、0.096mmol)、HOBT(13mg、0.096mmol)、DMF(2mL)、およびジイソプロピルエチルアミン(33μL、0.192mmol)の混合物を23℃で18時間撹拌した。残渣をプレパラティブHPLC(Primeshere C18-HC 21.2x100mm;(5mM NH4OAc)勾配0-100%、時間5分間、流速20mL/min)で精製して標記生成物を得た。
【０４５１】
【数１２１】
2004535413.tif 000293
【０４５２】
実施例292
(S)-N-{1-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化１１５】
2004535413.tif 000294
【数１２２】
2004535413.tif 000295
【０４５３】
実施例293
(S)-N-{1-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-アクリルアミドの製造
【化１１６】
2004535413.tif 000296
【数１２３】
2004535413.tif 000297
【０４５４】
実施例294
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)エチル}アクリルアミドの製造
【化１１７】
2004535413.tif 000298
【数１２４】
2004535413.tif 000299
【０４５５】
実施例295
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)エチル}アクリルアミドの製造
【化１１８】
2004535413.tif 000300
【数１２５】
2004535413.tif 000301
【０４５６】
実施例296
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-[1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)エチル]アクリルアミドの製造
【化１１９】
2004535413.tif 000302
【数１２６】
2004535413.tif 000303
【０４５７】
実施例297
(S)-3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)フェニル]エチル}アクリルアミドの製造
【化１２０】
2004535413.tif 000304
【数１２７】
2004535413.tif 000305
【０４５８】
実施例298
(S)-3-(4-フルオロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アクリルアミドの製造
【化１２１】
2004535413.tif 000306
ジクロロメタン(2ml)中の、4-フルオロ桂皮酸(17mg、0.1mmol)、(S)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]エチルアミン(製造例42、24mg、0.11mmol)、EDC(28mg、0.15mmol)、DMAP(12mg、0.1mmol)、およびトリエチルアミン(40mg、0.4mmol)の溶液を一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して固体の標記化合物を得た(27mg、74%(収率))。
【０４５９】
【数１２８】
2004535413.tif 000307
【０４６０】
実施例299-301
実施例299-301は、実施例298の製造に用いたのと同じ方法を用い適切な酸から製造した。
【０４６１】
【表５７】
2004535413.tif 000308
【０４６２】
(実施例299-301の化学名の和訳)
299.(S)-3-(2-フルオロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル}アクリルアミド
300.(S)-3-(2-クロロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル)アクリルアミド
301.(S)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-{1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]エチル}-アクリルアミド。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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