(57)【要約】置換基が本書で言及された値を有する構造式（Ｉ）：（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物、プロドラッグなどは、プロ−コラーゲンＣ−プロテイナーゼ（ＰＣＰ）阻害物質であり、ＰＣＰにより媒介される身体条件において有用性を示す。
2004524364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004524364.tif 000117
という構造式の化合物において、式中
−  Ｘは、Ｃ1-6アルキレン又はＣ2-6アルケニレンであり、その各々が単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されており、
−  Ｒは単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されたアリール、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-8シクロアルケニルであり、
−  ＷはＮ又はＣＺであり、
−  ＺはＨ又はハロゲンで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  Ｘ1はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  Ｙ1はＹ1がメチルであるときＸ1がＨでないことを条件として、アリール又は単数又は複数のハロゲン原子により任意に置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  そうでなければ、Ｙ1は、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された最高３個の環ヘテロ原子を内含できる、最高１０個の環原子を含有する単環又は２環式非芳香族炭素環式又は複素環式部分であり、環部分は、ハロゲン、単数又は複数のハロゲンにより任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択される単数又は複数の置換基により任意に置換されており、
−  「アリール」というのは、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から独立して選択された最高３個の環ヘテロ原子を内含できる、最高１０個の環原子を含有する単環又は２環式芳香族炭素環式又は複素環式部分であり、環部分は、ハロゲン、ハロゲンにより任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択される単数又は複数の置換基により任意に置換されている、
化合物及びその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物（水和物を含む）及びプロドラッグ。
【請求項２】
原子の空間的配置が、
【化２】
2004524364.tif 000118
という構造式（１Ａ）に定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、単数又は複数のフッ素原子により任意に置換された直鎖Ｃ2−4アルキレン部分である、請求項１又は２に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘがプロピレンである、請求項３に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒが、単数又は複数のフッ素原子により置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒが、単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されたシクロブチル又はシクロヘキシルである、請求項５に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒがシクロブチル又はシクロヘキシルである、請求項６に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒがシクロヘキシルである、請求項７に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
ＷがＮ、ＣＨ又はＣＣＨ3である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
ＷがＮである、請求項９に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｙ1がＣ1−Ｃ4アルキル（フェニル又は単数又は複数のハロゲン原子によって任意に置換されている）、フェニル（ハロゲン、単数又は複数のハロゲンで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択された単数又は複数の置換基によって任意に置換されており、フェニル環は任意にはピリド融合されている）、５−又は６員の複素環（Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択された１個又は２個の環ヘテロ原子を伴い、複素環は、ハロゲン、単数又は複数のハロゲンで任意に置換されているＣ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択された単数又は複数の置換基によって任意に置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｙ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、８−キノリニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、イソプロピル、メチル、ベンジル又は３−ピリジルである、請求項１１に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｙ1がフェニル、ベンジル、３，４−ジメトキシフェニル又は３−ピリジルである、請求項１２に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｙ1がフェニルである、請求項１３に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｘ1がＨ又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｘ1がＨである、請求項１５に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１７】
置換基が本書に記述された例の化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグの中で特定されている通りである、請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１８】
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（フェニルスルホニル）  アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−  オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（８−キノリニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（イソプロピルスルホニル）アミノ］  カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド；
の中から選択された、請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１９】
医療において使用するための、その塩、溶媒和物及びプロドラッグを含めた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＣＰ媒介の身体条件又は疾病の治療において使用するための、その塩、溶媒和物及びプロドラッグを含めた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
瘢痕化防止用薬剤の製造における、その塩、溶媒和物及びプロドラッグを含めた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＰＣＰにより媒介される身体条件又は疾病の治療を目的とする薬剤の製造のための、その塩、溶媒和物及びプロドラッグを含めた請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物及び／又はそのプロドラッグ、及び薬学的に受容可能な希釈剤、担体又はアジュバントを含んで成る薬学組成物。
【請求項２４】
その塩、溶媒和物及びプロドラッグを含めた請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を治療上有効な量だけ投与することを含んで成る、ＰＣＰにより媒体される身体条件を治療する方法。
【請求項２５】
Ｗ＝ＣＺであり、その他の置換基が請求項１及びプロセスに関する記述内で定義されている通りである構造式（Ｉ）の化合物の製造プロセスにおいて、
（ａ）  必要な場合には１つの塩基で脱プロトン化した構造式（Ｖ）の化合物を、Ｘ2を適切な離脱基としてＸ2ＳＯ2Ｙ1という構造式をもつ試薬と反応させて、構造式（ＩＶ）の化合物を作る段階；
【化３】
2004524364.tif 000119
（ｂ）  構造式（ＩＶ）の化合物を脱プロトン化して構造式（ＩＩＩ）の化合物を作る段階；
【化４】
2004524364.tif 000120
（ｃ）  構造式（ＩＩＩ）の化合物をカップリング剤（例えばアルキルハロホルメート又はカルボニルジイミダゾールなど）と反応させて、Ｌ1を適切な離脱基とする構造式（ＩＩ）の化合物を形成する段階；
【化５】
2004524364.tif 000121
及び／又は、
（ｄ）  構造式（ＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン又はその保護された誘導体と反応させて構造式（Ｉ）のヒドロキサム酸を形成する段階；
【化６】
2004524364.tif 000122
のうちの単数又は複数のものを含んで成るプロセス。
【請求項２６】
Ｗ＝Ｎであり、その他の置換基が請求項１及びプロセスに関する記述内で定義されている通りである構造式（Ｉ）の化合物の製造プロセスにおいて、
（ａ）  必要な場合には１つの塩基で脱プロトン化した構造式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｘ2を適切な離脱基としてＸ2ＳＯ2Ｙ1という構造式をもつ試薬と反応させて、構造式（ＸＩ）の化合物を作る段階；
【化７】
2004524364.tif 000123
（ｂ）  構造式（ＸＩ）の化合物を脱プロトン化して構造式（Ｘ）の化合物を作る段階；
【化８】
2004524364.tif 000124
（ｃ）  構造式（Ｘ）の化合物をカップリング剤（例えばアルキルハロホルメート又はカルボニルジイミダゾールなど）と反応させて、Ｌ1を適切な離脱基とする構造式（ＩＸ）の化合物を形成する段階；
【化９】
2004524364.tif 000125
及び／又は、
（ｄ）  構造式（ＩＸ）の化合物をヒドロキシルアミン又はその保護された誘導体と反応させて構造式（Ｉ）のヒドロキサム酸を形成する段階；
【化１０】
2004524364.tif 000126
のうちの単数又は複数のものを含んで成るプロセス。
【請求項２７】
請求項２５に記載の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の構造式（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ（「ＰＣＰ」）を阻害する一定クラスの化合物及びその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物及びプロドラッグに関する。従ってこれらは、ＰＣＰの阻害により緩和できる身体条件をもつ哺乳動物の治療において有用である。特に有利であるのは、創傷の瘢痕化防止治療である。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の瘢痕を含む線維化組織は、主としてコラーゲンＩ型である細胞外マトリックスの過剰な蓄積を特徴とする。コラーゲン被着の阻害により、瘢痕組織の形成が低減されると考えられている。コラーゲンは、ＰＣＰによるＣ末端プロペプチドの分割によって不溶性コラーゲンに形質転換される前駆体であるプロコラーゲンとして分泌される。ＰＣＰは、アスタシン様プロテアーゼの亜系統群に属し、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型のＣ末端ペプチドを分割できるＴＧＦ−β−活性化された線維芽細胞から分泌される亜鉛依存型メタロプロテアーゼである。さらに、データは、ＰＣＰが、コラーゲンの繊維質形態を安定化させる共有交又結合の形成に不可欠の酵素であるリシルオキシダーゼを活性化させるということを示唆している。従って、ＰＣＰの阻害は、コラーゲン被着を削減するばかりでなく、コラーゲン分解の可能性をもさらに広げる。
【０００３】
コラーゲンは、なかんづく結合組織の適切な形成に不可欠である。かくして、コラーゲンの過剰又は過少産生又は異常なコラーゲン（不適正に処理されたコラーゲンを含む）の産生は、数多くの結合組織疾患及び障害と関連づけされてきた。数多くの証拠により、ＰＣＰがコラーゲンの適切な成熟にとって不可欠の主要酵素であることが示唆されている（例えば、国際特許出願公報番号ＷＯ９７／０５８６５）。
【０００４】
本発明は、コラーゲンの形成及び被着を調節、変調及び／又は減少させるためにＰＣＰ活性を阻害する能力をもつ物質に関する。より特定的には、本発明は、コラーゲンの産生に関係するさまざまな身体条件の治療のための化合物及び薬学組成物の使用に関する。
【０００５】
現在のところ、１９タイプ以上のコラーゲンが同定されてきている。細繊維コラーゲンＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型を含むこれらのコラーゲンは、アミノ酸及びカルボキシ末端ペプチド拡張部分を含有するプロコラーゲン前駆体分子として合成される。「プロ領域」と呼ばれるこれらのペプチド拡張部分は、それぞれＮ−及びＣ−ペプチドと呼ばれている。プロ領域は、標準的に、成熟したらせんコラーゲン分子を生み出すべく細胞からプロコラーゲン三重らせん前駆体分子が分泌された時点で分割される。分割時点で、「成熟した」コラーゲン分子は、例えば、構造化の度合の高いコラーゲン繊維内へと会合される能力をもつ。例えば、Fessler及びFessler, １９７８，Annu. Rev. Biochem. ４７：１２９−１６２；Bostein及びTraub, １９７９，「タンパク質」（編集：Neurath, H. and Hill, R.H.），Academic Press, New York, pp.４１２−６３２；Kivirikko et al.,１９８４，「細胞外マトリックスの生化学」（編集；Piez, K.A.及びReddi. A.H.），Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp.８３−１１８；Prockop及び Kivirikko, １９８４，N.Engl. J. Med.３１１：３７６−３８３；Kuhn, １９８７，「各コラーゲン型の構造と機能」（編集：Mayne, R.及びBurgeson, R.E.），Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp.１−４２を参照のこと。
【０００６】
心内膜硬化症、特発性間質性線繊維症、間質性肺線維症、筋周囲線維症、シンマー線維症、中心静脈周囲線維化、肝炎、皮膚線維腫、肝汁性肝硬変及びアルコール性肝硬変といったような肝硬変、急性肺線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、腎線維症／糸球体腎炎、腎線維症／糖尿病性腎症、全身性強皮症、局所性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、重症関節ゆ着／関節炎、骨髄線維症、角膜瘢痕化、嚢胞性線維症、筋ジストロフィ（デュシェンヌ型）、心線維症、筋線維症／網膜剥離、食道狭窄症及びペイロニー病を含む、病的線維症又は瘢痕化を含めた一連の身体条件が、コラーゲンの不適切又は無制御な産生に関連づけされてきた。瘢痕修正／美容整形手術、緑内障、白内障繊維症、角膜瘢痕化、調節ゆ着、移植片対宿主病、腱外科手術、神経障害、デュプュイトラン拘縮、ＯＢ／ＧＹＮゆ着／繊維症、骨盤ゆ着、硬膜外繊維症、再狭窄を含めたさらなる線維化障害が、外科手術により誘発又は開始される可能性がある。コラーゲンが主要な役割を果たすその他の身体条件には、火傷が含まれる。慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）及びぜんそくを患う患者には、肺組織の繊維症が同様に見られる。これらの疾病及び身体条件の治療のための１つの戦略は、コラーゲンの過剰産生及び／又は被着及び／又は無調節を阻害することにある。かくして、コラーゲンの産生及び被着を制御、阻害及び／又は変調する分子の同定及び単離が、医療上の主たる関心の的となっている。
【０００７】
近年の証拠から、ＰＣＰがプロコラーゲンＣ−プロペプチドの分割の触媒として作用することが示唆されている。このことは、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型のコラーゲンを含めた細繊維コラーゲンにおいて立証されてきた。
【０００８】
ＰＣＰは最初、ヒト及びマウスの線維芽細胞（Goldberg et al., １９７５，Cell ４：４５−５０；Kessler及びGoldberg, １９７８，Anal. Biochem.８６：４６３−４６９），及びヒヨコの腱線維芽細胞（Duskin et al., １９７８，Arch. Biochem. Biophys.１８５：３２６−３３２；Leung et al., １９７９，J. Biol, Chem.２５４：２２４−２３２）の培地中で観察された。Ｉ型プロコラーゲンからＣ末端プロペプチドを除去する酸性プロテイナーゼも同定されてきた（Dividson et al., １９７９，Eur. J. Biochem.１００：５５１）。
【０００９】
１９８２年にヒヨコの頭蓋冠から、ＰＣＰ活性をもつ部分的に精製されたタンパク質が得られた。Njieha et al., １９８２，Biochemstry ２３：７５７−７６４。１９８５年には、ヒヨコ胎児腱のならし培地からニワトリのＰＣＰが単離され、精製され、特徴づけされた。Hojima et al.,１９８５，J. Biol. Chem. ２６０：１５９９６−１６００３。マウスＰＣＰが、その後、培養されたマウス繊維芽細胞の培地から精製された。Kessler et al., １９８６，Collagen Relat. Res.６：２４９−２６６；Kessler及びAdar, １９８９，Eur. J. Biochem.１８６：１１５−１２１。最後に、ヒトＰＣＰをコードするｃＤＮＡは、以上で参照指示した論文及びその中に開示されている参考文献の中で記されているように同定された。
【００１０】
ヒヨコ及びマウスのＰＣＰのこれらの精製形態を用いて実施された実験は、酵素が機能的コラーゲン繊維の形成において一助となることを示したFertala et al., １９９４，J.Biol. Chem.２６９：１１５８４。
【００１１】
コラーゲンの産生に対して酵素で明らかな重要性をもつことの結果として、科学者らは、数多くのＰＣＰ阻害物質を同定してきた。例えばHojima et al.,前出を参照のこと。例えば、いくつかの金属キレート化剤が、ＰＣＰ阻害物質としての活性を実証してきた。同様にして、キモスタチン及びペプスタチンＡが、比較的強いＰＣＰ阻害物質であることが発見された。付加的には、α2−マクログロブリン、オボスタチン及びウシ胎児血清が、少なくとも部分的にＰＣＰ活性を阻害すると思われる。
【００１２】
ジチオトレイトール、ＳＤＳ、コンカナバリンＡ、Ｚｎ2+、Ｃｕ2+及びＣｄ2+も同様に低濃度で阻害性をもつものとして報告されている。同様に、一部の還元剤、いくつかのアミノ酸、リン酸塩及び硫酸アンモニウムが１〜１０ｍＭの濃度で阻害性を有していた。さらに、酵素は、塩基性アミノ酸であるリシン及びアルギニンにより阻害されることが示された（Leung et al., supra；Pyhanen et al.,１９８２，Arch. Biochem.Biophys.２１５：２３０−２３５）。最後に、高濃度のＮａＣｌ又はトリス−ＨＣｌ緩衝液がＰＣＰの活性を阻害することが発見された。例えば、０．２、０．３及び０．５ＭのＮａＣｌで、ＰＣＰの活性がそれぞれ、０．１５Ｍの標準検定濃度で見られるものの６６、３８及び２５％低下させられたということが報告されている。０．２〜０．５Ｍの濃度のトリス−ＨＣｌ緩衝液は、活性を著しく阻害した（Hojima et al., supra）。ＰＣＰ活性及びその阻害は、広範な検定を用いて決定された。例えばKessler及びGoldberg, １９７８，Anal. Biochem. ８６：４６３；Njieha et al., １９８２，Biochemistry ２１：７５７−７６４を参照のこと。数多くの刊行物の中で表現されているように、酵素は、従来の生化学手段により単離するのが困難であり、かかる酵素をコードするｃＤＮＡ配列の同一性は、以上で参照指示されている関連特許出願の中で報告されるまでは知られていなかった。
【００１３】
コラーゲンの形成及び成熟におけるその不可欠な役割から見て、ＰＣＰは、コラーゲンの不適切な又は無調節の産生及び成熟に付随する障害の治療のための理想的な標的であると思われる。しかしながら、これまでに開示されてきた阻害物質のいずれも、コラーゲン関連疾患及び身体条件の治療のための有効な治療物質であることが立証されていない。
【００１４】
従って、異常な又は不適切なコラーゲン産生を調節及び変調するべくＰＣＰの活性を特定的に阻害する有効な化合物の同定が望まれ、これが本発明の目的である。
【００１５】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、正常な生理学的プロセスの一部としてと同時に病的身体条件においても細胞外マトリックスタンパク質の改造、修復及び分解に関与する構造的に類似した亜鉛含有メタロプロテアーゼの一系統群を構成している。
或る種のＭＭＰのもう１つの重要な機能は、そのプロテアーゼドメインからプロドメインを分割することによって、その他のＭＭＰを含むその他の酵素を活性化することにある。かくして、或る種のＭＭＰは、その他のＭＭＰの活性を調節するように作用し、そのため、１つのＭＭＰの過剰産生はもう１つのＭＭＰによる細胞外マトリックスの過剰なタンパク質分解を導くかもしれなくなる。例えばＭＭＰ−１４はプロ−ＭＭＰ−２を活性化する。
【００１６】
正常な及び慢性的な創傷の治ゆの間、ＭＭＰ−１は、創傷の縁部においてケラチノサイトを遊走させることによって発現される（U.K.Saarialho-Kere. S.O.Kovacs. A.P. Pentland, J. Clin. Invest. １９９３，９２，２８５８−６６）。in vitroでのコラーゲンＩ型マトリックス上のケラチノサイト遊走のためにはＭＭＰ−１が必要とされ、ＭＭＰ−１は非選択的ＭＭＰ阻害物質ＳＣ４４４６３（Ｎ４−ヒドロキシ）−Ｎ１−〔（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル−１−〔（１Ｒ）−メチルアミノ〕カルボニル）〕−（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）ブタンジアミド）の存在により完全に阻害されるということを示唆する証拠が存在する。（B.K.Pilcher, J.A.Dumin, B.D. Sudbeck. S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks. J. Cell Biol., １９９７，１３７，１−１３）。有効な創傷治ゆが起こるためには、in vivoでのケチラノサイト遊走が不可欠である。
【００１７】
ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９は、それぞれ長期に及ぶ再形成相中及び再上皮形成の開始の間に創傷治ゆにおいて重要な役割を果たすと思われる（M.S. Agren, Brit.J.Dermatology, １９９４，１３１，６３４−４０；T. Salo. M. Makanen, M.Kylmaniemi, Lab. Invest., １９９４，７０，１７６−８２）。効能ある非選択的ＭＭＰ阻害物質ＢＢ９４（（２Ｓ、３Ｒ）−５−メチル−３−｛〔（１Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−〔（２−チエニルチオ）メチル〕ヘキサノヒドロキサム酸、バチマスタット）は、基底膜の内皮細胞侵入を阻害し、かくして血管形成を阻害する（G.Tarboletti, A.Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., １９９５，８７，２９３−８）。このプロセスには、活性ＭＭＰ−２及び／又は９が必要とされるということの証拠が存在する。
【００１８】
かくして、ＭＭＰ１及び／又は２及び／又は９を著しく阻害するＰＣＰ阻害物質は、創傷の治ゆを損なうものと予想されることになる。ＭＭＰ−１４がＭＭＰ−２の活性化の原因であり、従ってＭＭＰ−１４の阻害も又結果として創傷の治ゆを損なうことになる。
ＭＭＰの最近の再考については、Zask et al., Current Pharmaceutical Design, １９９６，２，６２４−６６１；Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, １９９６，６，１３０５−１３１５；及びBeckett et al, Drug Discovery Today, 第１巻（no.１），１９９６，１６−２６を参照のこと。
【００１９】
さまざまなＭＭＰについての代替名及びこれらが作用する基質が下表に示されている（Zask et al, 前出）。
【００２０】
【表１】
2004524364.tif 000003
【００２１】
国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ００／０１８５５（ＷＯ ０１／４７９０１として公示）及びＰＣＴ／ＩＢ０１／０２３６０（２００１年１２月７日付で提出）及びそれらの外国等価物が、さまざまな３−ヘテロシクリルプロパノヒドロキサム酸ＰＣＰ阻害物質について記述している。これらの両方の出願の教示全体が、本書に参考として内含されている。
【発明の開示】
【００２２】
本発明の１つの態様に従うと、
【化１】
2004524364.tif 000004
という構造式の化合物において、式中；
−  Ｘは、Ｃ1-6アルキレン又はＣ2-6アルケニレンであり、その各々が単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されており、
−  Ｒは単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されたアリール、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-8シクロアルケニルであり、
−  ＷはＮ又はＣＺであり、
−  ＺはＨ又はハロゲンで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  Ｘ1はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  Ｙ1はＹ1がメチルであるときＸ1がＨでないことを条件として、アリール又は単数又は複数のハロゲン原子により任意に置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−  そうでなければ、Ｙ1は、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された最高３個の環ヘテロ原子を内含できる、最高１０個の環原子を含有する単環又は２環式非芳香族炭素環式又は複素環式部分であり、環部分は、ハロゲン、単数又は複数のハロゲンにより任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択される単数又は複数の置換基により任意に置換されている、化合物及びその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物（水和物を含む）及びプロドラッグが提供されている。
【００２３】
前記部分を内含する基を含めた「アルキル」「アルキレン」、「アルコキシ」及び「アルケニレン」基は、炭素原子の数が許す場合、直鎖であっても分枝していてもよい。
「アリール」というのは、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から独立して選択された最高３個の環ヘテロ原子を内含できる、最高１０個の環原子を含有する単環又は２環式芳香族炭素環式又は複素環式部分であり、環部分は、ハロゲン、ハロゲンにより任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択される単数又は複数の置換基により任意に置換されている、
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものと考えられる。
【００２４】
薬学的に受容可能な塩は、当業者にとっては周知のものであり、例えば、上述の技術分野において及び、J.Pharm. Sci., ６６，１−１９（１９７７）内でBerge et al., によって言及されているものを内含する。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩  、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、カンシル酸、及び  ｐ−トルエンスルホン酸塩を内含する。
【００２５】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、当業者にとっては周知のものであり、例えば上述の技術分野において言及されたものを内含し、非毒性塩を形成する塩基から形成され得、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩、及びジエタノールアミンといったような非毒性アミンの塩を内含する。
【００２６】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかは、単数又は複数の両性イオン形態で存在することができる。薬学的に受容可能な塩がかかる両性イオンの全てを内含すると理解すべきである。
構造式（Ｉ）の化合物のいくつか、その塩、溶媒和物、プロドラッグなどは、単数又は複数の多様型形態で存在しうる。本発明が、かかる多形体の全てを内含するものとして理解すべきである。
【００２７】
構造式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物、プロドラッグなどは、同位体変形形態を呈する可能性があり、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏなどを富化した形態を、例えば当該技術分野において既知の方法及び試薬又はその定期的修正を用いて本書に記述された合成方法の適切な変形形態によって、調製することができる。かかる同位体変異体は全て、本発明の範囲内に内含される。
【００２８】
プロドラッグ部分は当業者にとっては周知のものであり（例えば、H.Feresの論文「今日の薬物」、第１９巻、no.９（１９８３）ｐ４９９−５３８，特に第Ａ１節参照）。
【００２９】
例えば、本書に参考として内含されている「医薬品化学年次報告」第１０巻、第３１章、ｐ３０６〜３２６中のA.A.Sinkulaの論文の中で特定的に言及されているものを内含する。特定的に言及され得る特定のプロドラッグは、脂肪族−芳香族、炭酸塩、リン酸塩及びカルボン酸エステル、カルバミン酸塩、ペプチド、グリコシド、アセタル及びケタル、テトラヒドロピラニル及びシリルエステルである。かかるプロドラッグ部分は、in situで分割され得、例えば、構造式（Ｉ）の化合物を提供するべく生理学的条件下で加水分解可能である。
【００３０】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在しうる。構造式（Ｉ）の化合物のいくつかは、単数又は複数の互変異性型で存在しうる。構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉ）中の規定の中心とは別に単数又は複数の非対称中心を有することができ、従って、２つ以上の立方異性体形態で存在する。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、互変体及び幾何異性体、及びその混合物の全てを内含する。
【００３１】
好ましくは、構造式（Ｉ）の化合物は以下の原子の空間的配置を有する：
【化２】
2004524364.tif 000005
好ましくは、Ｘは単数又は複数のフッ素原子で任意に置換された線形Ｃ2-4アルキレン部分である。
最も好ましくはＸはプロピレンである。
【００３２】
好ましくは、Ｒは、単数又は複数のフッ素原子で任意に置換されたＣ3-8シクロアルキルである。
より好ましくは、Ｒは、単数又は複数のフッ素原子により任意に置換されたシクロブチル又はシクロヘキシルである。
さらに一層好ましくは、Ｒはシクロブチル又はシクロヘキシルである。
【００３３】
最も好ましくは、Ｒはシクロヘキシルである。
好ましくは、ＷはＮ、ＣＨ又はＣＣＨ3である。
最も好ましくは、ＷはＮである。
【００３４】
好ましくはＹ1は、フェニル又は単数又は複数のハロゲン原子によって任意に置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであるか又は、Ｙ1は、ハロゲン、単数又は複数のハロゲンで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択された単数又は複数の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、このフェニル環は任意にはピリド融合されているか、又はＹ1は、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択された１つ又は２つのヘテロ原子を内含しうる５−又は６−員の複素環であり、この複素環は、ハロゲン、単数又は複数のハロゲンで任意に置換されている、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルの中から独立して選択された単数又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【００３５】
より好ましくは、Ｙ1は、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、８−キノリニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、イソプロピル、メチル、ベンジル又は３−ピリジルである。
さらに一層好ましくは、Ｙ1はフェニル、ベンジル、３，４−ジメトキシフェニル又は３−ピリジルである。
【００３６】
最も好ましくはＹ1はフェニルである。
好ましくはＸ1はＨ又はメチルである。
最も好ましくはＸ1はＨである。
化合物の好ましい基は、各置換基が以下の例で規定されている通りである基である。
もう１つの好ましい化合物グループは、以下の例の化合物及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００３７】
本発明のもう１つの態様は、医療において使用するための本書に記述されている構造式（Ｉ）の化合物、及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
本発明のもう１つの態様は、ＰＣＰ媒介の身体条件又は疾病の治療用薬剤としての使用するための、本書で記述されている構造式（Ｉ）の化合物及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００３８】
本発明のもう１つの態様は、瘢痕化防止用薬剤の製造における、本書に記述されている構造式（Ｉ）の化合物及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用である。
本発明のもう１つの態様は、ＰＣＰ媒介の身体条件又は疾病の治療用薬剤の製造における、本書に記述された構造式（Ｉ）の化合物及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用である。
【００３９】
本発明のもう１つの態様は、構造式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物及び／又はそのプロドラッグ、及び薬学的に受容可能な希釈剤、担体又はアジュバントを含んで成る薬学組成物である。
【００４０】
本発明のさらにもう１つの態様は、上述の定義に従った物質を治療上有効な量だけ投与することを含んで成る、ＰＣＰにより媒介される身体条件を治療する方法である。
治療という語に対する言及には、ＰＣＰ媒介の身体条件及び疾病の立証された症候の予防ならびに緩和が内含されるということを認識すべきである。
本発明はさらに、以下で及び「実施例及び調製」の中で記述されている本発明の化合物の製造方法をも提供している。当業者であれば、本発明の化合物が、本書で特定的に記述されているもの以外の方法により、以下の項で記述されている本書中の方法の適合化及び／又は例えば当該技術分野において既知の方法によるその適合によって、作ることのできるものであることを認識することだろう。合成、官能基変換、保護基の使用などについての適切な指針としては、例えば、RC larock, VCH Publishers Inc.(１９８９)による「包括的有機変換」J March, Wiley Interscience（１９８５）による「上級有機化学」、S. Warren, Wiley Interscience（１９７８）による「有機合成の設計」、S. Warren, Wiley Interscience（１９８２）による「有機合成−切断アプローチ」、RK Mackie 及び DM Smith, Longman（１９８２）による「有機合成の手引き」、TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc.（１９９９）による「有機合成における保護基」、PJ Kocienski,の「保護基」、Georg Thieme Verlag（１９９４）及び前記標準的研究作業のあらゆる更新版がある。
【００４１】
以下の方法では、相反する特定のないかぎり、置換基は、以上の構造式（Ｉ）の化合物に関する定義づけと同様である。
【００４２】
ＷがＮである構造式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【化３】
2004524364.tif 000006
【００４３】
ＷがＣＺである構造式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【化４】
2004524364.tif 000007
【００４４】
構造式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物は、構造式（ＩＩ）又は（ＩＸ）の対応する活性化された酸誘導体の反応により作ることでき、ここで式中Ｌ1は適切な離脱基であり、ヒドロキシルアミンは、例１に例示されているようにメタノールとの置換反応の後に除去できるＯ−トリメチルシリル基といったような適切なＯ保護基で任意に保護される。
【００４５】
適切な離脱基は、一般に、無水物又はイミダゾールといったような、求核置換反応において、親酸（ＩＩＩ）又は（Ｘ）の水酸化物よりもさらに効率の良い形で離脱することになる離脱基である。アミノ酸カップリングの分野の当業者であれば、その他の適切な離脱基にも精通している。
【００４６】
構造式（ＩＩ）又は（ＩＸ）のかかる化合物は、対応する酸（Ｘ）又は（ＩＩＩ）から標準的化学を介して作ることができる。Ｌ1が無水物又はイミダゾールなどといったような離脱基である構造式（ＩＩ）又は（ＩＸ）の化合物は、例１、２及び１０に代表される方法を含めた従来の方法により構造式（Ｘ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物から作ることができる。これらの例は、Ｌ1がテトラヒドロフランといったような適切な溶媒であるアルキルＯＣＯ2 離脱基 Ｌ1である構造式（ＩＸ）又は（ＩＩ）の化合物を形成するための、アミノ塩基と酸の反応とそれに続くアルキルハロホルメートの添加を例示している。例３は、イミダゾール離脱基Ｌ1と合わせた、イミダゾリド中間体を形成するためのカルボニルジイミダゾールといったようなカップリング剤の使用を例示する。
ヒドロキサム酸（Ｉ）を作るその他の方法も知られており、例えば、J. March（前出）、第０−５４、０−５７及び６−４章による本文中及びその中の関連参考文献中に言及されているもののように、これらを利用することが可能である。
【００４７】
構造式（ＩＩＩ）又は（Ｘ）の酸は、構造式（ＩＶ）又は（ＸＩ）のＯ保護された種の脱保護によって作ることができる。Greene及びWuts（前出）による著書の中のＯ保護についての章の中に適切なＯ保護基を見い出すことができ、これには、トリメチルシリルオキシなどといったトリアルキルシリルオキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブトキシといったようなＣ1-4アルコキシなどが含まれる。
【００４８】
脱保護方法は、当該技術分野において周知であるように、使用される保護基により決定される（Greene and Wuts前出を参照のこと）。例えば、適切には触媒式水素移動型反応を用いた水素化によりベンジル基を除去することができ、又（調製２に代表されるように）トリフルオロ酢酸といったような酸での処理によりｔ−ブチル基を除去することができる。
【００４９】
構造式（ＩＶ）又は（ＸＩ）の化合物は、調製１及び３に代表されるような求核置換反応においてＸ2が塩素又は臭素といったような適切な離脱基であるＸ2ＳＯ2Ｙ2という構造式の適切な試薬と、必要な場合１つの塩基で脱保護された構造式（Ｖ）又は（ＸＩＩ）の化合物を反応させることによって作ることができる。
【００５０】
構造式（Ｖ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、調製２８で例示されているように、Ｌがメトシキ又はエトキシといったような適切な離脱基であるものとして、Ｌを置き換えるべく構造式（ＶＩ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物に対し構造式 ＮＨ2Ｘ1のアミンを加えることによって作ることができる。かかる標準的な求核性アシル置換反応のその他の例は、当業者にとって周知のものである。さらなる例は、次のような参考文献中で見い出すことができる。Trost, B.M., Fleming, I., Heathcook. C.H.「包括的有機合成」New York, １９９１、第６巻及びLarock, R.C.「包括的有機変換」, Wiley-VCH, New York, １９９９．
【００５１】
Ｗ＝Ｎの場合：
例えばＰがｔ−ブトキシ基である構造式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、約１３０℃のキシレン中といったような不活性溶媒中で高温まで加熱することによって、構造式（ＸＩＶ）の対応する化合物を縮合反応させることによって作ることができ、この反応は、調製２７に代表されている。
【００５２】
構造式（ＸＩＶ）の化合物は、例えば、調製２６に代表されているような、文献中の方法又は従来の要領でのその適合を介して入手可能である構造式Ｃ（ＮＨ2）（ＣＯＬ）＝ＮＯＨの試薬と構造式（ＸＶ）の酸をカップリングすることによって作ることができる。標準的には、縮合は、１，４−ジオキサンといったような適切な不活性溶媒中の酸（ＸＶ）の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加し、続いて例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドといったカルボジイミドカップリング剤といったような適切なカップリング剤を添加し、次に試薬Ｃ（ＮＨ2）（ＣＯＬ）＝ＮＯＨで処理することによって実施される。適切には、カップリングは周囲温度で実施される。
【００５３】
構造式（ＸＶ）の化合物は、それ自体Stobbe縮合といったような従来の方法によって作ることのできる対応するイタコン酸塩誘導体の水素化によって作ることができる。これらの中間体の調製は、調製２５に例示されている。
【００５４】
Ｗ＝ＣＺである場合：
Ｐがｔ−ブトキシ基である構造式（ＶＩ）の化合物は、例えば構造式（ＶＩＩ）の化合物の酸化により作ることができる。適切には、酸化は、ＤＢＵといったような塩基とヘキサメチルテトラミンと共に臭化銅（ＩＩ）を用いることで実施される。試薬、条件は、以下の調製３２に代表されている。
構造式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、調製３１で例示されているように、ＴＨＦといったような無水溶媒中でバージェス試薬といった適切な作用物質で構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を処理することによって、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物の縮合により作ることができる。
【００５５】
構造式（ＶＩＩＩ）の化合物は、調製３０に代表されるようにＮＨ2ＣＨ（ＣＯＬ）ＣＨ（Ｚ）ＯＨという構造式の作用物質と上述の構造式（ＸＶ）の酸を縮合させることによって作ることができる。構造式ＮＨ2ＣＨ（ＣＯＬ）ＣＨ（Ｚ）ＯＨの化合物は、市販されており、又化学文献中に開示されている方法又はその所定の修正によって作ることもできる。
【００５６】
当業者にとっては、本発明の化合物の合成中のその他の保護及びその後の脱保護の型が、例えばGreene 及びWuts及びKocienski（前出）の中で記述されているような従来の技術により達成可能なものであるということは明白である。
【００５７】
望まれるか又は必要である場合には、構造式（Ｉ）の化合物はその薬学的に受容可能な塩に転換される。構造式（Ｉ）の薬学的に受容可能な塩は、便利にも、構造式（Ｉ）の化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を適宜混合することによって調製できる。塩は、溶液から沈殿され、ろ過により収集されるか又は、溶媒の蒸発といったその他の手段によって収集され得る。
【００５８】
本発明のいくつかの化合物は、実施例及び調製の中で言及されている方法及び文献からの周知の方法により本発明のその他の或る種の化合物に相互転換することができる。
本発明の化合物は、本書の方法、実施例及び調製の中で記述されている方法か又は当該技術分野において既知の方法を用いたその適切な適合化のいずれかによって入手可能である。本書に言及されている合成変換方法は、所望の化合物を効率良く組立てることができるような形でさまざまな異なる順序で実施できる、ということを理解すべきである。有能な化学者であれば、一定の与えられた標的化合物の合成のための最も効率の良い順序に関して自らの判断と技能を発揮することだろう。
【００５９】
本発明の化合物、塩、溶媒和物（水和物を含む）及びプロドラッグは、従来の方法により分離及び精製可能である。
ジアステレオマの分離は、例えば、構造式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩又は誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィ又はＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.により、従来の技術によって達成可能である。構造式（Ｉ）の化合物の個別の鏡像異性体は同様に、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物のＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃは適切に光学的に活性な酸又は塩基と対応するラセミ化合物の反応により形成されたジアステレオマ塩の分別結晶などによる分割によって、調製することができる。或る種のケースでは、鏡像異性体のうちの１つの優先的結晶は、鏡像異性体の混合物の溶解から出現することができ、かくしてその他の鏡像異性体について残りの溶液を富化させる。
【００６０】
人間に対する使用のためには、構造式（Ｉ）の化合物又それらの塩は、単独で投与できるが、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的実践法に関して選択された薬学的に受容可能な希釈剤又は担体との混和物の形で投与されることになる。例えば、これらは、でんぷん又はラクトースといったような賦形剤を含有する錠剤の形又は単独か又は賦形剤との混和物の形でのカプセル又は卵形剤として、又は着香剤又は着色剤を含有するエリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で、舌下投与を含めた経口投与により、投与可能である。該化合物又は塩は、経口投与後特定の時間中遅延溶解することによって結腸又は十二指腸をターゲティングする目的で、カプセル又は錠剤の中に取込むことができるだろう。
【００６１】
十二指腸又は結腸内に見られる細菌に対するその処方の感受性により、溶解を制御し、かくして胃腸管の標的部域に到達する前に実質的ないかなる溶解も起こらないようにすることができる。該化合物又は塩は、例えば静脈内、筋内、皮内又は皮下といったように非経口注射することができる。非経口投与のためには、これらは、例えば溶液を血液と等張にするのに充分な塩又はグルコースといったその他の物質を含有し得る無菌水溶液又は懸濁液の形で最もうまく使用される。これらは、クリーム、ジェル、懸濁液、ローション、軟こう、散布剤、スプレー、フォーム、ムース、薬物内含包帯、溶液、スポンジ、ファイバ、マイクロエマルジョン、フィルム、石油又は白色軟質パラフィンベースの軟こうといったような軟こうの形で、又は皮膚用パッチ剤その他の装置を介して、局所的又は経皮的に投与可能である。浸透増強剤も使用でき、化合物をシクロデキストリンと組合わせて使用することもできる。さらに、化合物をイオントフォレーシス、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス又はソノフォレーシスを用いて送達することもできる。これらは直接創傷部位に投与することができる。例えば、鉱油の水性又は油性エマルジョン；モノステアリン酸ソルビタン；ポリソルベート６０；セチルエステルワックス；セテアリルアルコール；２−オクチルドデカノール；ベンジルアルコール；水；ポリエチレングリコール及び／又は液体パラフィンから成るローション又はクリームの中に取込むこともでき、又鉱油；液体ペトロラタム；白色ペトロラタム；プロピレングリコール；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物；乳化用ワックス及び水のうちの単数又は複数のものから成る適切な軟こう中に、又は任意にはトリオレイン酸ソルビタンといったような潤滑剤も内含するブタン／プロパン、ＨＦＡ、ＣＦＣ、ＣＯ2又はその他の適切な推進薬を伴う乾燥粉末又は液体スプレー又エアゾルとして、又はチュール包帯として、又は白色軟質パラフィン又はポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯又はハイドロゲル、ハイドロコロイド、アルギン酸塩又はフィルム包帯を伴う薬物内含包帯として、取込むこともできる。化合物又は塩は同様に、例えば眼内注入を介して又は持続放出装置を介して、水晶体インプラント内で、結膜下注入を介して、又は適切な緩衝液、粘度調製剤（例えばセルロース又はポリアクリレート誘導体）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））及び張性調整用作用物質（例えば塩化ナトリウム）を伴う点眼剤として、眼科用に眼内投与することもできる。かかる処方技術は、当該技術分野において周知のものである。
【００６２】
或る種の用途のためには、膣内、直腸内及び鼻腔内（例えば、乾燥粉末又はエアゾールの吸入）投与が適切であろう。
かかる処方は、或る種の適切な安定化剤及び防腐剤を含有することもできる。
該化合物又はその塩、溶媒和物及びプロドラッグは、眼内経路で局所的に投与することもできる。これらは、無菌、等張、ｐＨ調整済み、緩衝済みの懸濁液又は溶液として処方することができる。交叉結合されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース重合体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）又はヘテロ多糖重合体（例えば、ゲランゴム）といったような重合体を添加することもできる。代替的には、これらを生分解可能な（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）又は生分解不能の（例えばシリコーン）インプラント、レンズ、の中に内含された、又はニオゾーム又はリポソームといったような粒子状又は小胞系を介して送達される、ペトロラタム又は鉱油といったような軟こうの形に処方することも可能である。塩化ベンザルコニウムといったような防腐剤と処方を任意に組合わせることも可能である。さらに、イオントフォレーゼを用いてこれらを送達することもできる。化合物は同様に、シクロデストリンと組合わせて用いることもできる。
【００６３】
本発明に従った化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの好ましい処方賦形剤の一例：
【００６４】
2004524364.tif 000008
【００６５】
ｐＨは最高７に調整
【００６６】
好ましい処方は、グリシンといったような安定剤が添加された、ｐＨが７前後に調整された交又結合ポリアクリル酸を０．５〜５．０％含有する（好ましくは一塩基及び二塩基のリン酸ナトリウムを用いた）緩衝溶液である。
【００６７】
人間の患者に対する経口及び非経口投与のためには、構造式（Ｉ）の化合物又はその塩の一日の投薬量レベルは、０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜２０、より好ましくは０．１〜１０、最も好ましくは０．５〜５mg／kg（単一又は分割用量で）となる。かくして、化合物の錠剤又はカプセルは、適宜一度に一個又は２個以上投与するため、０．１〜５００、好ましくは５０〜２００mgの活性化合物を含むことになる。
【００６８】
急性／手術創又は瘢痕をもつ人間に患者に対する局所的投与のためには、混濁又はその他の製剤形態での化合物の一日の投薬量レベルは、０．０１〜５０mg／ml、好ましくは０．３〜３０mg／mlであり得る。
【００６９】
投薬量は、創傷の大きさ、創傷が開いているか閉じているか又は部分的に閉じているか、そして皮膚が無傷であるか否かによって変動することになる。
あらゆる場合に、医師は、個々の患者にとって最も適切なものである実際の投薬量を決定することになり、それは、特定の患者の年令、体重及び応答により変動する。上述の投薬量は、平均的ケースの一例である。当然のことながら、より高い又はより低い投薬量範囲を用いることに価値がある個々のケースが存在する可能性があり、そのようなケースも、本発明の範囲内に入る。
【００７０】
生物学的試験方法
ＰＣＰの阻害
ＰＣＰの効力を見極めるために、蛍光ＰＣＰ分割検定を使用した。この検定は、蛍光基質を用いたBeekman et al.（FEBS Letters（１９９６）、３９０：２２１−２２５）の鋳型に基づくものである。基質（Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu（ＥＤＡＮＳ）−NH2）は、ヒトＰＣＰの分割部位を含有する（Hojima et al., J Biol Chem（１９８５）、２６０：１５９９６−１６００３）。ヒトＰＣＰは、疎水性相互作用カラムとそれに続くSuperdex２００ゲルろ過を用いて、安定したトランスフェクション済みのＣＨＯ細胞の上清から精製された。この酵素調製物の４μｇの合計タンパク質を、さまざまな濃度のテスト対象物質及び３×１０6Ｍの基質と共に、検定緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2、１μＭのＺｎＣｌ2及び０．０１％のＢrij３５を含有する５０ｍＭのトリス−ベースｐＨ７．６）の中でインキュベートした。９６ウェルの黒色蛍光計平板内で検定を行ない、振とうさせながら恒常的３７℃で２５時間にわたり蛍光計の中で（λex＝３４０ｎｍ、λem＝４８５ｎｍ）連続して蛍光を読取った。蛍光シグナルの放出は、ＰＣＰ活性と線形相関関係にあった。実験開始から３０分後から２．５時間までの平均速度の読取り値を、Bioliseソフトウェアにより計算した。ExcelスプレッドシートのためのTesselaアドインを用いて化合物濃度に対し阻害値％をプロットすることにより、ＩＤ50値を計算した。
【００７１】
ＭＭＰ阻害
ＭＭＰ１、２、９及び１４による蛍光ペプチドの分割を阻害する化合物の能力について、以下で記述する。
ＭＭＰ２、９及び１４のための検定は、以下に記すわずかな修正を伴って、Knights et al.（Fed. Euro. Biochem. Soc., ２９６（３），２６３−２６６；１９９２）により記述されている当初のプロトコルに基づくものである。
【００７２】
ＭＭＰ−１の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−１は、Pfizer Central Researchで調製された。３７℃で２０分間１ｍＭの最終濃度で酢酸アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）を添加することによって、ＭＭＰ−１の原液（１μＭ）を活性化した。次に、１０ｎＭの濃度となるまでｐＨ５のトリス−ＨＣｌ検定緩衝液（５０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2、２０μＭのＺｎＳＯ4、０．０５％のＢrij３５）内で、ＭＭＰ−１を希釈させた。検定中で使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【００７３】
（ｉｉ）基質
この検定中で使用された蛍光基質は、Bickett et al (Anal.Biochem, ２１２，５８−６４，１９９３)により当初記述された通りのDnp-Pro-β-シクロヘキシル-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2であった。検定中で使用された最終基質濃度は１０μＭであった。
【００７４】
（ｉｉｉ）酵素阻害の決定
テスト化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させ、１％未満のジメチルスルホキシドが存在するように、検定緩衝液で希釈した。テスト化合物と酵素を、９６ウェル平板の各ウェルに加え、基板の添加に先立ち、オービタルシェーカー内で３７℃で１５分間平衡化させた。その後、３５５ｎｍの励起波長及び４４０ｎｍの発光波長で蛍光計（Fluostar：ＢＭＧ Lab Technologies, Aylesbury, UK）を用いて蛍光（基質分割）を決定する前に３７℃で１時間平板をインキュベートした。阻害物質の効力を、一定範囲のテスト化合物濃度を用いて得られた基質分割の量から測定し、結果として得た用量応答曲線から、ＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに必要とされる阻害物質の濃度）を計算した。
【００７５】
ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９を、Pfizer Central Researchにおいて調製した。ＭＭＰ−２／ＭＭＰ−９（１μＭ）の原液を、酢酸アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）の添加によって活性化した。ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９については、１ｍＭという最終濃度のＡＰＭＡを添加し、続いて３７℃で１時間インキュベートした。次に、１０ｎＭの濃度まで、トリス−ＨＣｌ検定緩衝液（１００ｍＭのトリス、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ2及び０．１６％のBrij３５）ｐＨ７．５の中で酵素を希釈させた。使用された酵素の最終濃度は、１ｎＭであった。
【００７６】
（ｉｉ）基質
このスクリーンで使用される蛍光基質は、Nagase et al（J. Biol.Chem., ２６９（３３），２０９５２−２０９５７，１９９４）により当初記述されている通り、Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd, Essex, UK)であった。この基質は、ＭＭＰｓ２及び９に対する釣合のとれた加水分解速度（それぞれ５４，０００及び５５，３００  Ｓ-1Ｍ-1のＫcat／km）を有することから選択された。検定中で使用された最終的基質濃度は、５μＭであった。
【００７７】
（ｉｉｉ）酵素阻害の決定
テスト化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させ、１％未満のジメチルスルホキシドが存在するように、テスト緩衝溶液（前述の通り）で希釈した。テスト化合物と酵素を、９６ウェル平板の各ウェルに加え、基板の添加に先立ち、オービタルシェーカー内で３７℃で１５分間平衡化させた。その後、３２８ｎｍの励起波長及び３９３ｎｍの発光波長で蛍光計（Fluostar：ＢＭＧ Lab Technologies, Aylesbury, UK）を用いて蛍光を決定する前に３７℃で１時間平板をインキュベートした。阻害物質の効力を、一定範囲のテスト化合物濃度を用いて得られた基質分割の量から測定し、結果として得た用量応答曲線から、ＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに必要とされる阻害物質の濃度）を計算した。
【００７８】
ＭＭＰ−１４の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−１４を、ドイツ、Bielefeld大学、化学部生化学部門のTschesche教授から購入した。５μｇ／mlのトリプシン（Sigma, Dorset, UK）の添加後２５℃で２０分間、１０μＭの酵素原液を活性化させた。その後、１０ｎＭの濃度までトリス−ＨＣｌ 検定緩衝液（１００ｍＭのトリス、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ2及び０．１６％のBrij３５、ｐＨ７．５）中でこの酵素原液を希釈する前に、５０μｇ／mlのダイズトリプシン阻害物質（Sigma, Dorset, UK）を添加することによって、トリプシン活性を中和した。検定で使用される酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【００７９】
（ｉｉ）基質
このスクリーンで使用され蛍光基質は、Will et al., (J.Biol. Chem., ２７１（２９），１７１１９−１７１２３，１９９６)により記述されている通り、Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2（Bachem Ltd., Essex. UK）であった。検定において使用された最終基質濃度は１０μＭであった。
テスト化合物による酵素阻害の決定を、上述のＭＭＰ−２及び９について記述したものと同じ要領で実施した。
例１−１２の化合物は、１００μＭ以下のＰＣＰ ＩＣ50値を有していた。
本書中この本文の中で、言及された全ての参考文献は、その全てが参考として内含されている。
【実施例】
【００８０】
実施例及び調製
開放型ガラス製毛細管及びGallenkamp融点装置を用いて融点を決定した。これは補正しない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを、Varian Unity Inova−４００，Varian Unity-３００又はBruker ＡＣ３００分光計を用いて得た。これをテトラメチルシランからの１００万分の１部分（ppm）単位で引用する。質量分析（ＭＳ）データをFinnigan Mat.ＴＳＱ７０００又はFisons Instruments Trio １０００上で得た。引用された計算上の及び観察されたイオンは、最小質量の同位体性組成物を基準にしている。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Nicolet Magna５５０フーリエ変換赤外線分光計を用いて測定した。フラッシュクロマトグラフィは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（E.Merck, DarmstadtからのKieselgel６０、２３０〜４００メッシュ）を基準にしている。ＴＬＣのためには、E.MerckからのKieselgel６０Ｆ254平板を使用し、ＵＶ光、５％の過マンガン酸カリウム水又はドラーゲンドルフ試薬（亜硝酸ナトリウム水が上にスプレーされる）を用いて化合物を視覚化した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）による熱分析は、Perkin Elmer ＤＳＣ７及びＴＧＡ７を用いて得た。Surface Measurement Systems Ltd.の自動吸水分析器ＤＶＳ１を用いて、吸水特性を記録した。
【００８１】
Mitsubishi ＣＡ１００（電量カールフィッシャー滴定装置）上で含水量を決定した。自動標本交換機、シータ−シータゴニオメータ、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンタが備わったSiemens Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを決定した。標準的機器を用いてその他の測定を行なった。ヘキサンというのは、沸点６５−７０℃のヘキサン混合物（hplcグレード）を意味する。エーテルというのはジエチルエーテルを意味する。酢酸は氷酢酸を意味する。［１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウム−ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）及び７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）は、PerSeptive Biosystems U.K.Ltd.から購入した。「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。フラッシュクロマトグラフィのための逆相シリカゲルは、Flukaから入手した（Fluka１００、Ｃ18、４０−６３μ）。ペンタンというのは、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）グレードのｎ−ペンタン（沸点３５〜３７℃）を意味する。ＩＵＰＡＣから入手可能なプログラムを用いて、化学名を割当てた。全体的に、標準的略号を使用している。例えば、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｐｈ」はフェニルなどである。実施例及び調製の中で開示されている方法を何度か反復する間に、幾分かのラセミ化が起こったように思われたということが認められた。一部のケースでは、示差結晶などの日常的方法によって特定の望ましい鏡像異性体をその混合物から分離できるということが発見された。
【００８２】
ａ．  有機ｓｖ〔酢酸アンモニウム（水）１００ｍＭ：アセトニトリル（１：９）〕：水性溶媒〔酢酸アンモニウム（水）１００ｍＭ：アセトニトリル（９：１）〕の勾配系で溶出する、２カラム−Phenomenex ＬＵＮＡ Ｃ８  １５０×２１．２mm、１０μｍ及びPhenomenex ＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ１８  １５０×２１．２mm、５μｍを用いて実施されたＨＰＬＣ自動浄化。
【００８３】
ｂ．有機溶媒（アセトニトリル）：水性溶媒（０．１％のトリフルオロ酢酸水０．１％）の勾配系で溶出する２カラム Phenomenox ＬＵＮＡ  Ｃ８ １５０×２１．２mm、１０μｍ及びPhenomenex ＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ１８ １５０×２１．２mm、５μｍを用いて実施されたＨＰＬＣ自動浄化。
【００８４】
例１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−（イル）ヘキサンアミド
【化５】
2004524364.tif 000009
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の調製２由来の表題化合物（２．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して２，６−ルチジン（１．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を０℃まで冷却し、その後イソ−ブチルクロロホルメート（０．６６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）  を加えた。反応を０℃で１時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１．８３  ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで暖め、一晩撹拌した。メタノール（２５ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌を継続した。真空下で溶媒を除去し、次に残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）と２Ｍの塩酸水（３５ｍＬ）の間で分配した。層を分離させて水性層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、溶媒を真空下で除去した。残渣を水／アセトニトリル中に溶解させて、ＢｉｏｔａｇｅＣＰ−１８の逆相４０Ｓカートリッジ上でクロマトグラフィ（アセトニトリル／水３０：７０〜５０：５０の勾配溶出）により精製して、白色の泡を得、それをトルエンから再結晶化させて白色の結晶質固体として表題化合物を得た（１．０ｇ）。
Ｍｐｔ（融点）８０−９０℃。
【化６】
2004524364.tif 000010
【００８５】
例２
［（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化７】
2004524364.tif 000011
ＴＨＦ中（１２ｍＬ）の調製４由来の表題化合物（０．２３ｇ，０．５  ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を氷浴中で０℃まで冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えると、直ちに沈殿物の形成が始まった。混合物を１時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．２０  ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで加熱して一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間継続し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させて水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭＧＳ０4）溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸９９：１：０．１〜９８：２：０．２〜９５：５：０．５〜９０：１０：１による勾配溶出）により精製して、オレンジ色の泡として表題化合物を得、微量の酢酸を除去するためにトルエンと共沸させた（０．０６７ｇ）。
Ｍｐｔ：８２−８４  ℃
【化８】
2004524364.tif 000012
【化９】
2004524364.tif 000013
【００８６】
例３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１０】
2004524364.tif 000014
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製６由来の表題化合物（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９３ｇ、０．６  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．１９  ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間継続し、その後に溶媒を真空下で除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ４０１フラッシュシステム上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液としてジクロロメタン／メタノール／氷酢酸９０：１０：１．０）により精製してオレンジ色の泡を得、それをジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。固体をろ過により収集し乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物を得た（０．３５ｇ）。
【化１１】
2004524364.tif 000015
【００８７】
例４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１２】
2004524364.tif 000016
例２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製８由来の表題化合物から、白色の泡として表題化合物を得た。
【化１３】
2004524364.tif 000017
【００８８】
例５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（｛［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  ヘキサンアミド
【化１４】
2004524364.tif 000018
例２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１０由来の表題化合物から、白色の泡として表題化合物を得た。
【化１５】
2004524364.tif 000019
【００８９】
例６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１６】
2004524364.tif 000020
例３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１２由来の表題化合物から、オレンジ色の泡として表題化合物を得た。
【化１７】
2004524364.tif 000021
【００９０】
例７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（８−キノリニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化１８】
2004524364.tif 000022
例１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１４由来の表題化合物から、白色の泡として表題化合物を得た。
【化１９】
2004524364.tif 000023
【００９１】
例８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化２０】
2004524364.tif 000024
例１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１６由来の表題化合物から、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。
融点１２２−１２４℃
【化２１】
2004524364.tif 000025
【００９２】
例９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（イソプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化２２】
2004524364.tif 000026
微量の酢酸を除去するために最終化合物をトルエンと共沸させたという点を除いて、例３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１８由来の表題化合物から、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。
【化２３】
2004524364.tif 000027
【００９３】
例１０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化２４】
2004524364.tif 000028
０℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びジエチルエーテル（６ｍＬ）中の調製２０由来の表題化合物（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液に対してＮ−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）とそれに続いてエチルクロロホルメート（０．０５７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌し、次に水性ヒドロキシルアミン（５０体積／重量％の溶液０．０７６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間にわたりゆっくりと室温まで暖め、次に溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で取り出して、６Ｍの塩酸水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させて溶媒を真空化で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸１９５：５：１〜１９０：１０：１の勾配溶出）により精製し、トルエンと共沸させて微量の酢酸を除去して、白色の泡として表題化合物を得た（０．０５０ｇ）。
【化２５】
2004524364.tif 000029
【００９４】
例１１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化２６】
2004524364.tif 000030
最終化合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸１８８：１２：１で溶出）により精製し、次にトルエンと共沸させて微量の酢酸を除去したという点を除いて、例３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２２由来の表題化合物からオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
【化２７】
2004524364.tif 000031
【００９５】
例１２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化２８】
2004524364.tif 000032
最終化合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸１９５：５：１〜１９０：１０：１での勾配溶出）により精製し、次にトルエンと共沸させて微量の酢酸を除去したという点を除いて、例３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２４由来の表題化合物からオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
【化２９】
2004524364.tif 000033
【００９６】
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（フェニルスルホニル）］  アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化３０】
2004524364.tif 000034
０℃のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散０．６５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製２８由来の表題化合物（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び新たに蒸留した塩化ベンゼンスルホニル（１．１５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。反応を０℃で３時間撹拌し、次に２Ｍの塩酸水で急冷し、室温まで暖めた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ４０５カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン対ジクロロメタン／メタノール９５：５の勾配溶出）により精製して、透明な油として表題化合物を得た（２．８ｇ）。
【化３１】
2004524364.tif 000035
【００９７】
調製２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化３２】
2004524364.tif 000036
調製１由来の表題化合物（２．６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、反応を室温で２時間撹拌した。追加部分のトリフルオロ酢酸をさらに1分量（１ｍＬ）加えて、撹拌を１時間継続した。溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンと共沸させて微量のトリフルオロ酢酸を除去し（３回）、粘性油として表題化合物を得た（２．２８ｇ）。
【化３３】
2004524364.tif 000037
【００９８】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）  スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化３４】
2004524364.tif 000038
０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散０．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製２８由来の表題化合物（０．８０ｇ、２．２  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。反応を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで暖め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨを３に調整し、次にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／ジクロロメタン３：１〜２：１〜１：１〜１００％ジクロロメタン対ジクロロメタン／メタノール９８：２の勾配溶出）により残渣を精製し、透明な油として表題化合物を得た（０．４０ｇ）。
【化３５】
2004524364.tif 000039
【００９９】
調製４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化３６】
2004524364.tif 000040
溶液が飽和するまでジクロロメタン（１０ｍＬ）を通して塩化水素ガスをバブリングし、次に調製３由来の表題化合物（０．４０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を通してさらに多くの塩化水素ガスをバブリングし、次に撹拌をさらに４時間継続した。反応が不完全であったため、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えて反応を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去してトルエンと共沸させ、透明な油として表題化合物を得た（０．２４ｇ）。
【化３７】
2004524364.tif 000041
【０１００】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化３８】
2004524364.tif 000042
調製３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから白色の泡として表題化合物を得た。
【化３９】
2004524364.tif 000043
【０１０１】
調製６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４０】
2004524364.tif 000044
ジクロロメタン中に調製５由来の表題化合物［（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。さらに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて撹拌を４時間継続した。次に溶媒を真空下で除去し、トルエンと共沸させて白色の固体として表題化合物を得た（０．５０ｇ）。
【化４１】
2004524364.tif 000045
【０１０２】
調製７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４２】
2004524364.tif 000046
調製１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから白色の泡として表題化合物を得た。
【化４３】
2004524364.tif 000047
【０１０３】
調製８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４４】
2004524364.tif 000048
反応をトルエン中で実施したという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製７由来の表題化合物から白色の泡として表題化合物を得た。
【化４５】
2004524364.tif 000049
【０１０４】
調製９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４６】
2004524364.tif 000050
調製１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドから白色の泡として表題化合物を得た。
【化４７】
2004524364.tif 000051
【０１０５】
調製１０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４８】
2004524364.tif 000052
最終生成物をジイソプロピルエーテルと共沸させたという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製９由来の表題化合物から白色の泡として表題化合物を得た。
【化４９】
2004524364.tif 000053
【０１０６】
調製１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化５０】
2004524364.tif 000054
調製１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と３，４−ジメトキシルベンゼンスルホニルクロリドから透明な油として表題化合物を得た。
【化５１】
2004524364.tif 000055
【０１０７】
調製１２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化５２】
2004524364.tif 000056
調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１１由来の表題化合物から白色の泡として表題化合物を得た。
【化５３】
2004524364.tif 000057
【０１０８】
調製１３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（８−キノリニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化５４】
2004524364.tif 000058
調製 1に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と８−キノリンスルホニルクロリドから白色の固体として表題化合物を得た。
【化５５】
2004524364.tif 000059
【０１０９】
調製１４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（８−キノリニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化５６】
2004524364.tif 000060
調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１３由来の表題化合物から白色の固体として表題化合物を得た。
【化５７】
2004524364.tif 000061
【０１１０】
調製１５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化５８】
2004524364.tif 000062
調製１に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と３，５−ジメチル−４−イソキサゾールスルホニルクロリドから透明の油として表題化合物を得た。
【化５９】
2004524364.tif 000063
【０１１１】
調製１６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化６０】
2004524364.tif 000064
最終生成物をジイソプロピルエーテルと共沸させたという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１５由来の表題化合物から黄色の泡として表題化合物を得た。
【化６１】
2004524364.tif 000065
【０１１２】
調製１７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（イソプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ヘキサノエート
【化６２】
2004524364.tif 000066
調製 1に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２8由来の表題化合物と２−プロパンスルホニルクロリドから透明のガラスとして表題化合物を得た。
【化６３】
2004524364.tif 000067
【０１１３】
調製１８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（イソプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化６４】
2004524364.tif 000068
反応を純粋トリフルオロ酢酸中で実施したという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１７由来の表題化合物から黄色の泡として表題化合物を得た。
【化６５】
2004524364.tif 000069
【０１１４】
調製１９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化６６】
2004524364.tif 000070
−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の調製２９由来の表題化合物（０．５０ｇ，  １．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０ｍｏｌＬ-1溶液１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５分間撹拌し、次にメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。  ５時間後に反応を室温まで暖め、その後一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、次に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／酢酸エチル８０：２０で溶出）により精製して、透明な油として表題化合物を得た（０．４２ｇ）。
【化６７】
2004524364.tif 000071
【０１１５】
調製２0
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化６８】
2004524364.tif 000072
反応を純粋トリフルオロ酢酸中で実施したという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製１９由来の表題化合物から黄色の油として表題化合物を得た。
【化６９】
2004524364.tif 000073
【０１１６】
調製２１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化７０】
2004524364.tif 000074
調製 1に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物とフェニルメタンスルホニルクロリドから、白色の泡として表題化合物を得た。
【化７１】
2004524364.tif 000075
【０１１７】
調製２２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化７２】
2004524364.tif 000076
反応を純粋トリフルオロ酢酸中で実施したという点を除き、調製２に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２1由来の表題化合物から黄色の泡として表題化合物を得た。
【化７３】
2004524364.tif 000077
【化７４】
2004524364.tif 000078
【０１１８】
調製２３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（３−ピリジルスルホニル）  アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化７５】
2004524364.tif 000079
調製３に記述されているものと類似の方法を用いて、調製２８由来の表題化合物と３−ピリジンスルホニルクロリドから透明の固体として表題化合物を得た。
【化７６】
2004524364.tif 000080
【０１１９】
調製２４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化７７】
2004524364.tif 000081
反応を純粋トリフルオロ酢酸中で実施したという点を除き、調製２記述されているものと類似の方法を用いて、調製２３由来の表題化合物から白色の固体として表題化合物を得た。
【化７８】
2004524364.tif 000082
【０１２０】
調製２５：（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
経路Ａ：
（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化７９】
2004524364.tif 000083
酢酸（１２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．；１９９８；６３７−  ６３９）（１０．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルミナ触媒上の５％ロジウムで処理し、密封容器中で水素により６０p.s.i.まで加圧し、室温で１７時間撹拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）のパッドでろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去した。残渣をトルエンから共沸させて表題化合物を得た（７．５３ｇ）。
【化８０】
2004524364.tif 000084
【０１２１】
経路B：
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化８１】
2004524364.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の  ５−シクロヘキシルペンタン酸（６３．５０ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却して、オキサリルクロリド（３１．６ｍｌ、３６２ｍｍｏｌ）で滴下により３０分にわたり処理した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去して薄黄色の固体として５−シクロヘキシルペンタノイルクロリド（７０．０ｇ）を得た。
ｎ−ブチルリチウム（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を、カニューレを介して−７８℃の無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４４．３０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）溶液中に添加した。その後黄色の溶液を４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５−シクロヘキシルペンタノイルクロリド（５５．５ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１時間にわたり室温まで暖めた。混合物を塩化アンモニウムの水溶液（２０体積／体積％、４００ｍｌ］で冷却し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサン（５００ｍｌ）から再結晶させて白色の固体として表題化合物を得た（８１．０ｇ）。
【０１２２】
【化８２】
2004524364.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化８３】
2004524364.tif 000087
無水テトラヒドロフラン（６５０ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ  、２２４ｍｌ、２２４ｍｍｏｌ）で４５分間滴下にて処理した。この混合物をさらに４５分間撹拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（３１．６ｍｌ、２１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、−３０℃まで暖め、塩化アンモニウム水溶液（２０重量／体積％、４００ｍｌ）で急冷し、室温まで暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、組合わさった有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサンから再結晶させて、白色の固体として表題化合物を得た（７１．４ｇ）。
【０１２３】
【化８４】
2004524364.tif 000088
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化８５】
2004524364.tif 000089
テトラヒドロフラン：水（３：１、８００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート（６４．０ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却し、次に過酸化水素（３０重量／体積／％の水、８７ｍｌ、７６９ｍｍｏｌ）次に水酸化リチウム水和物［（１０．０Ｇ、２３８ｍｍｏｌ）で順次処理した。  反応を１時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を滴下にて添加し、温度を２０℃未満に保つことによって急冷した。混合物を酢酸エチル(廃棄)で抽出し、水相を固体のクエン酸でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組合わさった有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）からヘキサン：酢酸エチル（１：１）へ徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して表題化合物を得た（４０．７ｇ）。
【０１２４】
経路Ｃ：
３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2004524364.tif 000090
撹拌されたＴＨＦ（５００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｇ、０．５４ｍｏｌ）溶液に対して、窒素下にて０℃でトリエチルホスホノアセテート（１０２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を１１分間にわたり滴下で添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、反応混合物を２５〜３０℃の温度まで暖めた。混合物を２５−３０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（５００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９６ｇ、０．４９ｍｏｌ）溶液に対して、０℃窒素下で３３分にわたり滴下にて添加した。混合物を０〜５℃の温度で２時間撹拌し、次に脱塩水（２５０ｍｌ）中のクエン酸（１７４ｇ、０．９１ｍｏｌ）の溶液（２５０ｍｌ）を加えた。大部分のＴＨＦを除去するために混合物を真空下で濃縮し、その後にトルエン（７５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮させて無色の油が残った。油をエタノール中で取り出し、脱塩水（１５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３６．ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液を滴下にて１５分にわたり添加した。 混合物を０℃で４時間にわたり撹拌し、次に脱塩水（６００ｍｌ）中のクエン酸（１５８ｇ、０．８２  ｍｏｌ）溶液及びトルエン（６００ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をトルエン（６００ｍｌ）で再抽出した。組合わさった有機相を脱塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮すると白色の固体が残った。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、スラリーを真空下で再濃縮させると、白色の固体が残った。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）とシクロヘキサン６００ｍｌ）からの再結晶化により精製して、固体として表題化合物を得た（７９ｇ）。
【化８７】
2004524364.tif 000091
【０１２５】
代替的調製：
窒素下にて０〜５℃の温度で、ＴＨＦ（１１８リットル）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２０Ｋｇ、６４．２ｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し３０分間にわたりトリエチルホスホノアセテート（１２．０Ｋｇ、５３．５ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５〜３０℃の温度まで暖め、そこで１時間撹拌し、その後窒素下にて０〜５℃でＴＨＦ（２８リットル）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１．５Ｋｇ、５９．０  ｍｏｌ）の溶液に対し４５分にわたり添加した。混合物を１時間０−５℃で撹拌し、その後脱塩水（６．１リットル）及びエタノール（３０リットル）を添加した。脱塩水（８４リットル）中の水酸化カリウム（４．２Ｋｇ、７５．０ｍｏｌ）溶液を−５〜０℃の間の温度で２時間にわたり添加した。混合物を−１０℃で１６時間撹拌し、次に脱塩水（３２リットル）中のクエン酸（１６．５Ｋｇ、８５．８ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を真空下で体積１８０リットルまで濃縮させ、その後酢酸エチル（９０リットル）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０リットル）で再抽出した。組合わさった有機相を水（３０リットル）で洗浄し、次に、７２リットルの一定の体積で、大気圧での蒸留によりシクロヘキサンで揮散させかつ置換した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８リットル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次にろ過した。残渣をシクロヘキサン（１６リットル）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．６リットル）の混合物で洗浄し、その後真空下で１６時間乾燥させて無色の固体として表題化合物を得た（１０．０Ｋｇ、６０％）。
【化８８】
2004524364.tif 000092
【０１２６】
（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸
【化８９】
2004524364.tif 000093
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の［３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を滴下により１５分にわたり、撹拌されたＴＨＦ（３００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０ｇ、０．９８ｍｏｌ）の溶液に対し窒素下において−１０〜−５℃の温度で加えた。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１００ｍｌ）中のヒドロシンナムアルデヒド（４６．８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、−１３〜−８℃の温度で、滴下にて１５分にわたり添加した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次に脱塩水（５００ｍｌ）中のクエン酸（１１１ｇ、０．５８ｍｏｌ）溶液及び酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５０％）でｐＨ４に調整し、相を分離した。水性留分を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄し、組合わさった有機留分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、クエン酸  溶液（１０％、５００ｍｌ）及び脱塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。結果として得られた固体をシクロヘキサン（４７０ｍｌ）中で１時間にわたりスラリー化し、その後混合物をろ過した。残渣をシクロヘキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると無色の固体として表題化合物が残った（７６ｇ、８１％）。
【化９０】
2004524364.tif 000094
【０１２７】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸
【化９１】
2004524364.tif 000095
メタノール（１０００ｍｌ）中の（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３９ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）及び［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロリド（０．６４ｇ，  ０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を水素下（６０p.s.i．）で４２時間６０℃まで暖めた後、室温まで冷却させた。混合物をセライトを通してろ過し、次に真空下で黄色の固体まで濃縮させ、それをアセトン（８５０ｍｌ）からの再結晶化により精製した。結果として得られた固体を酢酸エチル（１２００ｍｌ）とクエン酸溶液（１０％、１２００ｍｌ）間で分配して有機相を分離し、脱塩水（１２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮させると油として表題化合物が残った（８０ｇ）。
【化９２】
2004524364.tif 000096
【０１２８】
シクロヘキシルアミン塩の調製
【化９３】
2004524364.tif 000097
メタノール（６．９リットル）中のシクロヘキシルアミン（２６６ｍｌ、２．３２ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸（６８８ｇ、２．３７ｍｏｌ）及び［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロリド（４．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、水素下（６０p.s.i．）で４７時間６０℃まで加熱した後、室温まで冷却させた（鏡像体過剰率＝８８％）。混合物をセライトを通してろ過し、次に溶媒を、４．２リットルの一定の体積で、大気圧での蒸留によりアセトンで揮散させかつ置換した。結果として得られた懸濁液を室温まで冷却し、そこで４時間撹拌し、その後ろ過した。残渣をアセトン（２×１リットル）で洗浄し、真空下４５℃で１６時間乾燥させて無色の固体として表題化合物が残った（５９０ｇ、６４％、鏡像体過剰率＝９８．９％）。
【化９４】
2004524364.tif 000098
【０１２９】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル−５−シクロヘキシルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩
【化９５】
2004524364.tif 000099
【０１３０】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩（６９１ｇ、１．７７ｍｏｌ）及び酢酸エチル（７．０リットル）をクエン酸水溶液（１０％、６．３リットル）に添加し、有機相を分離し、水（７．０リットル）で洗浄し、真空下で黄色の油になるまで濃縮させた。メタノール（７．０リットル）中の炭素上の５％ロジウム（５１．６ｇ）及び油の溶液を水素下（１５０p.s.i.）にて周囲温度で４８時間撹拌した後にセライトを通してろ過した。ろ液に対して、シクロヘキシルアミン（２０２ｍｌ、１．７７ｍｏｌ）を加え、メタノール溶液を大気圧での蒸留によって５．５リットルの体積までメチルエチルケトンで揮散させ置換した。混合物を周囲温度まで冷却し、そこで４８時間撹拌し、次にろ過した。残渣をメチルエチルケトン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次に真空下４５℃で４時間乾燥させると無色の固体として表題化合物が残った（４９５ｇ、７１％）。
【化９６】
2004524364.tif 000100
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【０１３１】
【化９７】
2004524364.tif 000101
メタノール（２２０ｍｌ）中の［（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン］酸（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び５％Ｒｈ／Ｃ  （０．２２ｇ）の溶液を水素下（１５０p.s.i.）で）室温にて２４時間撹拌し、その後セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮させると油として表題化合物が残った（２．０ｇ）。
【化９８】
2004524364.tif 000102
【０１３２】
調製２６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化９９】
2004524364.tif 000103
１，４−ジオキサン（１７５ｍｌ）］中の（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸（調製２５）（７．５３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．７５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで冷却した。次にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えて混合物を撹拌３時間撹拌し、その時間全体にわたり室温まで暖めた。その後混合物をろ過して、１，４−ジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次にろ液を炭酸ナトリウム（４．０１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−［アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；  ２３；１９５８；１７９４）（３．３３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（×２）で抽出した。組合わさった有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）から酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製し白色の固体として表題化合物を得た（６．５０ｇ）。
【化１００】
2004524364.tif 000104
【０１３３】
調製２７
エチル５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
【化１０１】
2004524364.tif 000105
キシレン（４００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート（調製２６）（２１．０ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間１３０℃に加熱し、その後室温まで冷却させた。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（５：  ９５）から酢酸エチル：ペンタン（２０：８０）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して無色の油として表題化合物を得た（２０．０ｇ）。
【化１０２】
2004524364.tif 000106
【０１３４】
調製２８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−フェニルヘキサノエート
【化１０３】
2004524364.tif 000107
アンモニアガスで飽和されたエタノール（２０ｍｌ）中の、エチル５−｛（１Ｒ）−１−  ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（調製２７）（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）からヘキサン：酢酸エチル（６０：４０）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製して白色の固体として表題化合物を得た（２６０ｍｇ）。
【化１０４】
2004524364.tif 000108
【０１３５】
調製２９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化１０５】
2004524364.tif 000109
エタノール（８０ｍｌ)中のエチル５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（調製２７）（４．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ） の溶液をメチルアミン (エタノール中３３重量／体積／％、１２．０ｍｌ、９６．０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）〜ジクロロメタン：酢酸エチル（８：２）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、結晶化した薄黄色の油として表題化合物を得（４．２３ｇ）、これは放置時点で結晶化した。
【化１０６】
2004524364.tif 000110
【０１３６】
調製３０
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［（１Ｓ）−２−エトキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサノエート
【化１０７】
2004524364.tif 000111
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸（調製２５）（５．００ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．４９ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）セリンエチルエステルヒドロクロリド（３．１３ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．１３ｍｌ、３５．１９ｍｍｏｌ）で順次処理し、結果として得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。次に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５３ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌し、この間に室温まで暖めた。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水、クエン酸水溶液（１０重量／体積／％）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。次に残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）から（５０：５０）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油として表題化合物を得た（５．４１ｇ）。
【化１０８】
2004524364.tif 000112
【０１３７】
調製３１
エチル（４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化１０９】
2004524364.tif 000113
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［（１Ｓ）−２−エトキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニルヘキサノエート（調製３０）（４．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水和物、インナーソルト［Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬］（２．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合部を窒素雰囲気下にて１時間還流下で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０）から（５０：５０）まで徐々に変化する勾配系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油として表題化合物を得た（３．１ｇ）。
【化１１０】
2004524364.tif 000114
【０１３８】
調製３２
エチル２−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化１１１】
2004524364.tif 000115
脱ガスしたジクロロメタン（２５ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．０８ｇ、９．３１  ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラアミン（１．３０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，８−［ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．３９ｍｌ、９．３１  ｍｍｏｌ）で処理し、その後冷水浴中で冷却し、５分間撹拌した。次にこの懸濁液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のエチル（４Ｓ）−［２−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（調製３１）（０．９２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理し、結果として得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温にて１７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと０．８８  アンモニア溶液：塩化アンモニウム飽和水溶液（１：１，１００ｍｌｓ）の間で分配した。層を分離して水性層を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機相を組合わせて、塩酸（２Ｍ）、  飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（０．５９ｇ）。
【化１１２】
2004524364.tif 000116
【国際公開パンフレット】
2004524364.tif 000127
2004524364.tif 000128
2004524364.tif 000129
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2004524364.tif 000190
2004524364.tif 000191
【国際調査報告】
2004524364.tif 000192
2004524364.tif 000193