(57)【要約】本発明は３-アルキル(４,５-ジフェニル-イミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物とその合成方法、それを含有する化粧品用、衛生用又は製薬用組成物に関する。また本発明は、鎮静組成物自体又はその調製における、生理学的に許容可能な媒体中の３-アルキル(４,５-ジフェニル-イミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物の使用に関する。さらに本発明は、組成物自体又はその調製における、生理学的に許容可能な媒体中の３-アルキル(４,５-ジフェニル-イミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物の使用であって、化合物又は組成物が、敏感肌、不快感、不安感、掻痒、刺激、発赤、温熱感及び／又は赤面、有利には過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又はアレルギー性の徴候のある皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候等の皮膚障害の緩和を想定しているものである使用に関する。最後に本発明はこのような組成物を使用する緩和美容方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)：
【化１】
2004526782.tif 000017
[上式中：
−  ｎは３、４又は５であり、
−  Ｘは、
(ａ)-ＮＲ１Ｒ２基を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく：
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又はそれ自身が置換されていてもよいアラルキル基、及び／又はそれ自身が置換されていてもよい少なくとも一のアリール基で置換されていてもよい飽和又は不飽和で直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ８アルキル基を表し、
−  窒素原子と共に置換されていてもよいフタルイミドを形成し、
−  窒素原子と共に、酸素及び／又は窒素及び／又は硫黄から選択される少なくとも一の他のヘテロ原子を含有していてもよい５-又は６員環を形成し；
(ｂ)-ＳＲ３基又は-ＳＯＲ３基又は-ＳＯ２Ｒ３基又は-ＣＯＲ３基又は-ＣＯＯＲ３基を表し、ここでＲ３は：
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又はアラルキル基、及び／又は少なくとも一のアリールで置換されていてもよい直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ８アルキル基、
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又は少なくとも一のアルキル基で置換されていてもよい複素環又はアラルキル基又はアリール基、
を表す]
に相当する、３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの化合物。
【請求項２】
ｎが３又は４であることを特徴とする請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｘが-ＮＲ１Ｒ２基又は-ＳＲ３基又は-ＣＯＲ３基又は-ＣＯＯＲ３基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共に、酸素及び／又は窒素及び／又は硫黄から選択される少なくとも一の他のヘテロ原子を含有していてもよい５-又は６員環を形成する-ＮＲ１Ｒ２基を表すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共に６員環を形成することを特徴とする請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
他のヘテロ原子が酸素原子であることを特徴とする請求項４又は５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共にモルホリンを形成することを特徴とする、請求項４ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共に、置換されていてもよいフタルイミドを形成する-ＮＲ１Ｒ２基を表すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｒ１及びＲ２が同一でも異なっていてもよく、直鎖状で飽和した未置換のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ１Ｒ２基を表すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２基が同一であることを特徴とする請求項９に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２基が同一であり、メチル基又はエチル基を表すことを特徴とする、請求項９又は１０に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
−  ３-フタルイミドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フタルイミドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フタルイミドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]モルホリン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]チオモルホリン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]チオモルホリン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]チオモルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]ピペリジン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]ピペリジン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピロリジン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]ピロリジン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]ピロリジン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジメチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジメチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル-５-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸エチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸エチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル-５-カルボン酸エチル、
−  ３-チオメチルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオメチルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオメチルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオエチルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオエチルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオエチルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオフェニルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオフェニルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオフェニルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオベンジルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオベンジルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオベンジルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
から選択される、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１３】
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]チオモルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸メチル、
−  ３-フタルイミドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フタルイミドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
から選択される、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
から選択される、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の調製方法において、本質的に：
ａ）好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドから選択される非プロトン性有機溶媒に４,５-ジフェニルイミダゾールを溶解させ；
ｂ）１〜１０当量の量で有機又は無機塩基を添加し；
ｃ）１〜５当量の量でハロゲン化アルキルを添加し；
ｄ）６０℃〜８５℃の温度まで、６時間〜４８時間加熱し；
ｅ）室温まで冷却した後、反応媒体を蒸発させて真空乾固し；
ｆ）水に残渣を溶解させ；
ｇ）酢酸エチル、ジクロロメタン及びジエチルエーテルから選択される有機溶媒で水溶液を抽出し；
ｈ）有機相を乾燥蒸発させて乾固し；
ｉ）場合によっては残渣を精製する；
工程からなることを特徴とする方法。
【請求項１６】
工程ａ）において、非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
工程ｂ）において、塩基が無機塩基であることを特徴とする、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１８】
工程ｂ）において、無機塩基が炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１５又は１７に記載の調製方法。
【請求項１９】
工程ｂ）において、塩基が無機塩基であり、炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１５、１７及び１８のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２０】
工程ｂ）において、１〜３当量、有利には２当量の塩基が添加されることを特徴とする、請求項１５、１７及び１８のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２１】
工程ｃ）において、２当量のハロゲン化アルキルが添加されることを特徴とする、請求項１５ないし２０のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２２】
工程ｄ）において、混合物が溶媒の還流点まで加熱されることを特徴とする、請求項１５ないし２１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２３】
工程ｄ）において、混合物が１２時間〜３０時間加熱されることを特徴とする、請求項１５ないし２２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２４】
工程ｄ）において、混合物が２４時間加熱されることを特徴とする、請求項１５ないし２３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２５】
工程ｇ）において、有機溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする、請求項１５ないし２２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２６】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の調製方法において、本質的に：
ａ）ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)及びジメチルアセトアミド(ＤＭＡｃ)から選択される両性の非プロトン性溶媒に４,５-ジフェニルイミダゾールを溶解させ；
ｂ）０．９〜１．５当量の量で有機又は無機塩基を不活性雰囲気下で添加し；
ｃ）２５℃〜１００℃の温度で、３０分〜１０時間、反応媒体を攪拌し；
ｄ）１〜３当量の量でハロゲン化アルキルを添加し；
ｅ）１〜３当量の量でヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムを添加し；
ｆ）２５℃〜１００℃の温度で、５時間〜２４時間加熱し；
ｇ）ジクロロメタン及びクロロホルムから選択される有機溶媒中に反応媒体を溶解させ；
ｈ）水及び重炭酸塩で有機相を洗浄し、乾燥蒸発させて乾固させ；
ｉ）場合によっては残渣を精製する；
工程からなることを特徴とする方法。
【請求項２７】
工程ａ）において、非プロトン性有機溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、請求項２６に記載の調製方法。
【請求項２８】
工程ｂ）において、塩基が無機塩基であることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の調製方法。
【請求項２９】
工程ｂ）において、無機塩基が水素化ナトリウム(ＮａＨ)及びブチルリチウム(ＢｕＬｉ)から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の調製方法。
【請求項３０】
工程ｂ）において、塩基が無機塩基であり、水素化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２８又は２９に記載の調製方法。
【請求項３１】
工程ｂ）において、１．０〜１．１当量、有利には１．０当量の塩基が添加されることを特徴とする、請求項２６ないし３０のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３２】
工程ｃ）において、温度が５０℃であり、１時間〜２時間、好ましくは１時間であることを特徴とする、請求項２６ないし３１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３３】
工程ｄ）において、１〜２当量、有利には１．２当量のハロゲン化アルキルが添加されることを特徴とする、請求項２６ないし３１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３４】
工程ｅ）において、１〜２当量、有利には１．２当量のヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムが添加されることを特徴とする、請求項２６ないし３３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３５】
工程ｆ）において、混合物が５０℃の温度で、１０時間〜２０時間、好ましくは１５時間加熱されることを特徴とする、請求項２６ないし３４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３６】
工程ｇ）において、有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項２６ないし３５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項３７】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の、少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を含有する組成物。
【請求項３８】
化粧品的又は製薬的用途を意図していることを特徴とする請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
組成物の全重量に対して０．００１％〜２０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量で、少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を含有していることを特徴とする、請求項３７又は３８に記載の化粧品用組成物。
【請求項４０】
抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、フリーラジカル捕捉剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、毛髪の再成長及び／又は抜毛の停止に対する活性を改善する薬剤、及び植物及び／又は細菌由来の抽出物から選択される少なくとも一の薬剤をさらに含有していることを特徴とする、請求項３７ないし３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
抗炎症剤が、ステロイド系又は非ステロイド系の抗炎症剤から選択されることを特徴とする請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体中に、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの少なくとも一の化合物と刺激性副作用を有する少なくとも一の生成物を含有してなることを特徴とする化粧品用又は製薬用組成物。
【請求項４３】
刺激性副作用を有する生成物が、イオン性又は非イオン性の界面活性剤、防腐剤、有機溶媒又は活性剤、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、α-ケト酸、β-ケト酸、レチノイド類、アントラリン類、アントラノイド類、過酸化物、ミノキシジル、リチウム塩、代謝拮抗物質、ビタミンＤとその誘導体、毛髪用染料又は毛髪用着色料、芳香性アルコール溶液、制汗剤、脱毛用活性剤、パーマネントウエーブ用活性剤、及び色素脱失活性剤から選択されることを特徴とする請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
生理学的に許容可能な媒体中における、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの化合物、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン及び４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミンから選択される少なくとも一の化合物の、鎮静組成物における又はその調製における使用。
【請求項４５】
前記化合物又は組成物が、敏感肌、不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、発赤、温熱感及び／又は炎症感、有利には過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性、特に刺すような痛み、チクチクする痛み、掻痒又は痒み、炎症感、不快感、突っ張り感等のある皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候等から選択される、皮膚障害の緩和を意図していることを特徴とする請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
生理学的に許容可能な媒体中における、請求項４４に記載の少なくとも一の化合物の、化粧品用組成物における又は製薬用組成物の調製における使用であって、化合物又は組成物が男性における自然な抜毛、有利にはアンドロゲン性脱毛症を低減し及び／又は安定化させることを意図している使用。
【請求項４７】
請求項４４に記載の少なくとも一の化合物を含有する化粧品用組成物を、皮膚及び／又は粘膜及び／又は頭皮に適用し、皮膚及び／又は粘膜及び／又は頭皮と接触させ、場合によってはすすぐことからなることを特徴とする、敏感肌、不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、発赤、温熱感及び／又は炎症感、有利には過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候から選択される少なくとも一の皮膚障害の緩和を意図した、皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の美容処理方法。
【請求項４８】
過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜用であることを意図していることを特徴とする、請求項４７に記載の美容処理方法。
【請求項４９】
男性における自然な抜毛の美容処理を意図していることを特徴とする、請求項４７又は４８に記載の美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの新規な化合物とその化合物の合成方法並びにその化合物を含有する化粧品用、衛生用又は製薬用組成物に関する。
また本発明は、鎮静組成物中への又は鎮静組成物の調製のための、生理学的に許容可能な媒体中の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの少なくとも一の化合物の使用にも関する。
さらに本発明は、組成物中への又は組成物の調製のための、生理学的に許容可能な媒体中の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの少なくとも一の化合物の使用であって、その化合物又は組成物が、敏感肌、不快感、突っ張り感(tautness)、掻痒、刺激、発赤(redness)、温熱感(hot sensation)及び／又は炎症感(sensations of inflammation)、有利には過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候等の、皮膚障害(skin disturbances)の緩和を意図しているものである使用に関する。
本発明はまたこのような組成物を使用する鎮静美容方法に関する。
【０００２】
ヒトは、例えば皮膚の不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、皮膚の温熱感又は発赤といった感覚によって特徴付けられる攻撃的な性質の現象を被っていることが知られている。
よって、美容産業においては、これらの種類の攻撃を緩和するための新規な化合物が、長年探究されている。
解決法は既に提案されているが、特に軽微な皮膚障害、例えば炎症感、不快感、突っ張り感、掻痒、発赤、温熱感といった感覚、過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候、及び乾燥パッチ(dry patches)に対する鎮静活性を有する新規な生成物が利用できることは常に有利である。
【０００３】
本発明の目的に対して、[皮膚障害」なる表現は、炎症感、不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、発赤、温熱感といった感覚、過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候、及び乾燥パッチを意味する。
過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜については、本出願人によりＥＰ０６８０７４９に定義され、特徴付けられている。それらは、本質的に感覚障害(dysaesthetic sensations)、すなわち刺すような痛み(stinging)、チクチクする痛み(tingling)、掻痒又は痒み、火傷感(burning)、炎症感、不快感、突っ張り感等の、任意の皮膚領域で経験する感覚である、主観的な兆しといった徴候により特徴付けられる。
さらに敏感肌はアレルギー性の皮膚ではなく、敏感肌の徴候は、浮腫がないことで、炎症とは区別される。
【０００４】
よって、本発明の目的は、鎮静活性を有すると同時に、あまり副作用を有することなく、容易に合成によって入手可能とされる新規な生成物を提供することにある。
特許出願ＷＯ９５／０３２９７及びＷＯ９５／０２５９１等の文献においては、５-アリールイミダゾール型の誘導体が、ある種の炎症性サイトカインの放出をブロック可能であることが知られている。同様に、１-[３-(４-モルホリニル)プロピル]-４-(４-フルオロフェニル)-５-(４-ピリジル)イミダゾールは、文献J. Med. Chem. 1996, 39, 3929-3937において、同じ活性について記載されている。
５-アリールイミダゾール型のこれら全ての誘導体は、医薬品としてそれらを位置づける程に非常に強力な薬理学的活性を有する。
さらに、３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーのある種の化合物も、ＪＰ４４０２９１９に記載されている。
【０００５】
本出願人は、合成により容易に入手することができる、式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの新規な化合物を見出した。
本発明の第１の主題は、次の式(Ｉ)：
【化１】
2004526782.tif 000002
[上式中：
−  ｎは３、４又は５、有利には３又は４であり、
−  Ｘは、
(ａ)-ＮＲ１Ｒ２基を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく：
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又はそれ自身が置換されていてもよいアラルキル基、及び／又はそれ自身が置換されていてもよいアリール基の少なくとも一つで置換されていてもよい飽和又は不飽和で直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ８アルキル基を表し、
−  窒素原子と共に置換されていてもよいフタルイミドを形成し、
−  窒素原子と共に、酸素及び／又は窒素及び／又は硫黄から選択される少なくとも一の他のヘテロ原子を含有していてもよい５-又は６員環を形成し；
(ｂ)-ＳＲ３基又は-ＳＯＲ３基又は-ＳＯ２Ｒ３基又は-ＣＯＲ３基又は-ＣＯＯＲ３基を表し、ここでＲ３は：
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又はアラルキル基、及び／又はアリール基の少なくとも一つで置換されていてもよい直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ８アルキル基、
−  Ｒ４及びＲ５が直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す-ＮＲ４Ｒ５基、及び／又は-ＳＲ４基、及び／又は-ＯＲ４基、及び／又はヒドロキシル基(-ＯＨ)、及び／又はアルキル基の少なくとも一つで置換されていてもよい複素環又はアラルキル基又はアリール基、
を表す]
に相当する、３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの新規な化合物に関する。
【０００６】
また本発明は、式(Ｉ)に相当する化合物の光学及び／又は幾何異性体、及び生理学的に許容可能な塩の単独物又は全ての割合での混合物にも関する。
本発明において、「直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４及びＣ１-Ｃ８アルキル基」なる表現は、１〜４、又は１〜８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素分子の水素原子を除去して誘導される非環式基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチル基、及びその対応する位置異性体を意味する。
本発明において、「複素環」なる用語は、他とは異なる少なくとも一の環の構成要素(ヘテロ原子)を有し、それ自身で閉じている原子の配列を意味する。本発明において、複素環は芳香族であってもなくてもよい。
好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｎが３又は４であり、Ｘが-ＮＲ１Ｒ２基又は-ＳＲ３基又は-ＣＯＲ３基又は-ＣＯＯＲ３基を表すものである。
有利には、ｎは３又は４であり、Ｘは
−  Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共に、酸素及び／又は窒素及び／又は硫黄、好ましくは酸素原子から選択される少なくとも一の他のヘテロ原子を含有していてもよい５-又は６員環、有利には６員環を形成し、最も好ましくは窒素原子と共にモルホリンを形成する-ＮＲ１Ｒ２基、
−  Ｒ１及びＲ２が窒素原子と共に、置換されていてもよいフタルイミドを形成する-ＮＲ１Ｒ２基、
−  Ｒ１及びＲ２が好ましくは同一である、直鎖状で飽和した未置換のＣ１-Ｃ４アルキル基を表し、有利にはメチル基又はエチル基を表す-ＮＲ１Ｒ２基、
を表す。
【０００７】
特に好ましい式(Ｉ)に相当する化合物として、次のもの：
−  ３-フタルイミドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フタルイミドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フタルイミドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]モルホリン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]チオモルホリン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]チオモルホリン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]チオモルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]ピペリジン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]ピペリジン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピロリジン、
−  ５-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル]ピロリジン、
−  ６-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル]ピロリジン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジメチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジメチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ,Ｎ'-ジエチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-メチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-４-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチルアミン、
−  Ｎ-メチル-Ｎ'-フェニル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-エチル-Ｎ'-フェニル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-メチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  Ｎ-ベンジル-Ｎ'-エチル-５-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチルアミン、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル-５-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸エチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸エチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ペンチル-５-カルボン酸エチル、
−  ３-チオメチルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオメチルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオメチルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオエチルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオエチルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオエチルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオフェニルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオフェニルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオフェニルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-チオベンジルプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-チオベンジルブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-チオベンジルペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルオキソプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルオキソブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルオキソペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルスルホンプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルスルホンブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルスルホンペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-メチルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-メチルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-メチルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-エチルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-エチルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-エチルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-フェニルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フェニルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-フェニルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ３-ベンジルスルホキシドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-ベンジルスルホキシドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ５-ベンジルスルホキシドペンチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
を挙げることができる。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物でも、有利には、次の化合物：
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]チオモルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル-３-カルボン酸メチル、
−  (４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ブチル-４-カルボン酸メチル、
−  ３-フタルイミドプロピル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
−  ４-フタルイミドブチル(４,５-ジフェニルイミダゾル)-１-イル、
が選択される。
これらの化合物のなかでも、最も好ましくは、次の：
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]モルホリン、
−  ４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)プロピル]ピペリジン、
である。
【０００９】
式(Ｉ)に相当する化合物は、市販品である４,５-ジフェニルイミダゾール及びハロ誘導体から単一の工程で得られる。
よって、本発明の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの化合物を合成する方法は、それらが単一の合成工程で得られることから、他の現存する合成方法(ＷＯ９５／０３２９７、ＷＯ９５／０２５９１、及びJ. Med. Chem. 1996, 39, 3929)と比較して、素早く容易に前記化合物を入手できるという利点を有する。
【００１０】
本発明の方法において、式(Ｉ)の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの化合物の形成は、４,５-ジフェニルイミダゾールアニオンとの、ハロゲン化アルキルから誘導されるハロゲンの求核置換による。
よって本発明の第２の主題は、４,５-ジフェニルイミダゾールから上述した式(Ｉ)の化合物を調製するための方法に関する。
【００１１】
第１の実施態様では、式(Ｉ)の化合物を調製するための方法は、本質的に次の工程：
ａ）好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)及びジメチルホルムアミド、有利にはアセトニトリルから選択される非プロトン性有機溶媒に、４,５-ジフェニルイミダゾールを溶解させ；
ｂ）有利には炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)、炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)及び炭酸カルシウム(Ｃａ２ＣＯ３)、最も好ましくはＫ２ＣＯ３から選択される有機又は無機塩基、好ましくは無機塩基を、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量、有利には２当量の量で添加し；
ｃ）１〜５当量、有利には１．５当量の量でハロゲン化アルキルを添加し；
ｄ）６０℃〜８５℃の温度、好ましくは溶媒の還流点の温度まで、６時間〜４８時間、有利には１２時間〜３０時間、好ましくは２４時間加熱し；
ｅ）室温まで冷却した後、真空下で反応媒体を蒸発乾固させ；
ｆ）水に残渣を溶解させ；
ｇ）酢酸エチル、ジクロロメタン及びジエチルエーテル、好ましくは酢酸エチルから選択される有機溶媒で水溶液を抽出し；
ｈ）有機相を乾燥蒸発させて乾固させ；
ｉ）場合によっては残渣を精製する；
からなることを特徴とする。
【００１２】
第２の実施態様では、式(Ｉ)の化合物を調製するための方法は、本質的に次の工程：
ａ）好ましくはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)及びジメチルアセトアミド(ＤＭＡｃ)、有利にはＤＭＦから選択される両性の非プロトン性溶媒に、４,５-ジフェニルイミダゾールを溶解させ；
ｂ）有利には水素化ナトリウム(ＮａＨ)及びブチルリチウム(ＢｕＬｉ)、最も好ましくはＮａＨから選択される有機又は無機塩基、好ましくは無機塩基を、０．９〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．１当量、有利には１．０当量の量で、不活性雰囲気下で添加し；
ｃ）２５℃〜１００℃、好ましくは５０℃の温度で、３０分〜１０時間、有利には１時間〜２時間、好ましくは１時間、反応媒体を攪拌し；
ｄ）１〜３当量、好ましくは１〜２当量、有利には１．２当量の量でハロゲン化アルキルを添加し；
ｅ）１〜３当量、好ましくは１〜２当量、有利には１．２当量の量で、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムを添加し；
ｆ）２５℃〜１００℃、好ましくは５０℃の温度で、５時間〜２４時間、有利には１０時間〜２０時間、好ましくは１５時間加熱し；
ｇ）ジクロロメタン及びクロロホルム、好ましくはジクロロメタンから選択される有機溶媒に反応媒体を溶解させ；
ｈ）水及び重炭酸塩で有機相を洗浄し、それを乾燥させ、蒸発させて乾固させ；
ｉ）場合によっては残渣を精製する；
からなることを特徴とする。
【００１３】
場合によっては本発明の方法の終わりに実施され得る精製方法は、有機合成で使用される標準的な方法に従い行われる。
本発明において「不活性雰囲気」なる用語はアルゴン又は窒素を意味しており、「室温」なる用語は１５℃〜２５℃の温度を意味している。
本発明の化合物の詳細な調製実施例は、後で実施例において記載する。
【００１４】
本発明の第３の主題は、上述した式(Ｉ)に相当する化合物の少なくとも一を含有する組成物に関する。
言うまでもなく、本発明の組成物は、式(Ｉ)の化合物を、単独で、又は全ての割合での混合物として含有してもよい。
本発明の組成物に含有される式(Ｉ)の化合物の量は、所望する効果に依存することは明らかであり、よって広範囲で変わり得る。
目安を述べると、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０．００１％〜２０％の量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量で、少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を含有し得る。
【００１５】
本発明の組成物は、化粧品的又は製薬的用途、特に皮膚的用途を意図したものであってよい。
好ましくは、本発明の組成物は化粧品的用途を意図している。
また本組成物は、摂取、又は皮膚(体の皮膚の任意の領域)、毛髪、爪又は粘膜(頬、頬骨、歯肉、生殖器又は結合粘膜)へ塗布することができる。
投与方法に応じて、本発明の組成物は、通常使用される任意の提供形態、特に化粧品的なものとされうる。
【００１６】
本発明の好ましい組成物は、局所適用を意図した化粧品用組成物である。
本発明の組成物は、生理学的に許容可能な媒体、すなわち皮膚、唇、頭皮、粘膜、眼及び／又は毛髪と融和性のある媒体を含有する。
【００１７】
本発明の第４の主題では、上述した式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの少なくとも一の化合物を、化粧品又は薬剤において通常使用されている刺激性副作用を有する生成物と組合せてもよく、該生成物は、場合によっては化粧品用又は製薬用活性剤である。刺激効果を有する生成物を含有する化粧品用又は製薬用組成物に式(Ｉ)の化合物が存在すると、この刺激効果を大きく弱めることができるか、又はなくすことさえできる。
また、有効性を改善する目的で、通常使用されている生成物の量と比較して、刺激性副作用を有する生成物の量を増加させることもできる。
よって、本発明は化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体中に、刺激性副作用を有する少なくとも一の生成物と、式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの少なくとも一の化合物を含有せしめてなることを特徴とする、特に化粧品用組成物に関する。
【００１８】
挙げることのできる刺激性副作用を有する生成物の例には、界面活性剤(イオン性又は非イオン性)、防腐剤、有機溶媒又は活性剤、例えばα-ヒドロキシ酸(クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸、酒石酸、マンデル酸及び乳酸)、β-ヒドロキシ酸(サリチル酸及びその誘導体)、α-ケト酸、β-ケト酸、レチノイド類(レチノール、レチナール及びレチノイン酸)、アントラリン類(ジオキシアントラノール)、アントラノイド類、過酸化物(特に過酸化ベンゾイル)、ミノキシジル、リチウム塩、代謝拮抗物質、ビタミンＤ及びその誘導体、ある種の毛髪用染料又は毛髪用着色料(パラ-フェニレンジアミン及びその誘導体、及びアミノフェノール類)、芳香性アルコール溶液(香料、オードトワレ、アフターシェーブ、及び脱臭剤)、制汗剤(ある種のアルミニウム塩)、脱毛用又はパーマネントウエーブ用の活性剤(チオール類)及び色素脱失活性剤(ヒドロキノン)が含まれる。
【００１９】
本出願人は、上述した式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの新規な化合物、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾル-１-プロパンアミン及び４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミンが沈静活性を有していることを見出した。
ＪＰ４４０２９１９９には、３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーのある種の化合物についての抗刺激活性が報告されている。
【００２０】
本出願人は、驚くべきことに、また予期しないことに、ＪＰ４４０２９１９９に記載されている化合物と比較して、本発明の化合物は、優れた抗刺激活性を有することを示した。
特に、本発明の実施例にて提供される比較テストでは、測定された阻害パーセント(刺激剤としてＰＭＡで刺激させた後、ＮＨＥＫ細胞から分泌されるインターロイキン-８をアッセイすることで、刺激剤に対する表面表皮細胞の反応性の阻害度を測定)では、従来技術の標準化合物と比較して、本発明の化合物は良好である。
この抗刺激効果の故に、鎮静剤として本発明の化合物を使用する利点は、容易に高く評価され得る。
よって、本発明は、鎮静組成物中への又は鎮静組成物の調製のための、生理学的に許容可能な媒体中の上述した式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾル-１-イル)ファミリーの化合物、及び４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミンから選択される少なくとも一の化合物の使用に関する。
さらに、式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン、及び４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミンは、ほとんど細胞毒性(２０％未満)を示さないという利点を有する。化合物の細胞毒性の評価は、T. Mosmann(J. Immunological Methods；65(1983)55-63)に記載された標準的技術に従い、２時間の間に培養培地に３-(４,５-ジメチルチアゾール-２-イル)-２,５-ジフェニル)テトラゾリウムブロミド(ＭＴＴ, ０．５ｍｇ／ｍｌ)を添加することにより、インビトロで培養された正常なヒトのケラチノサイトにおいて、２４時後に細胞に導入されたホルマザンを分光学的に測定することによって実施された。
【００２１】
本発明の他の利点は、敏感肌、不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、発赤、温熱感及び／又は炎症感等の皮膚障害を緩和及び／又は軽減及び／又はゆっくりと抗するための化合物を入手可能とすることであり、化粧品用組成物、特に局所用組成物に融和性のあるこれらの化合物が使用される。
「生理学的に許容可能な媒体」なる表現は、皮膚及び／又は粘膜及び／又は爪及び／又は毛髪と融和性のある媒体を意味する。
【００２２】
本発明の他の主題は、組成物中への又は組成物の調製のための、生理学的に許容可能な媒体中の４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミン、及び上述した式(Ｉ)の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物から選択される少なくとも一の化合物の使用であって、該化合物又は組成物が、敏感肌、不快感、突っ張り感、掻痒、刺激、発赤、温熱感及び／又は炎症感、有利には過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性、特に刺すような痛み、チクチクする痛み、掻痒又は痒み、炎症感、不快感、突っ張り感等の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候等から選択される、皮膚障害の緩和を意図しているものである使用に関する。
【００２３】
ある種の脱毛症は、頭皮の刺激、及び／又は不快感、突っ張り感、掻痒又は痒み、発赤、温熱感及び／又は炎症感等の徴候に関連している。これは、特に刺激を生じさせるプロセスに起因する、アンドロゲン性脱毛症の場合にはしかりである。
その結果、頭皮の刺激を低減することは、男性における自然な抜毛を低減し及び／又は安定化する手段を表すと評価され得る。
よって、本発明の他の主題は、化粧品用組成物中への又は製薬用組成物の調製のための、生理学的に許容可能な媒体中の４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミン、及び上述した式(Ｉ)の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物から選択される少なくとも一の化合物の使用であって、化合物又は組成物が男性における自然な抜毛、有利にはアンドロゲン性脱毛症を低減し及び／又は安定化させることを意図しているものである使用に関する。
【００２４】
本発明において、好ましく使用される式(Ｉ)に相当の３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物は、好ましいものとして本明細書のより前の部分に記載されているものである。
言うまでもなく、本発明の式(Ｉ)に相当する３-アルキル(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)ファミリーの化合物、４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-プロパンアミン、及び４,５-ジフェニル-１Ｈ-イミダゾール-１-ブタンアミンは、単独で、又は任意の割合での混合物として使用され得る。
【００２５】
上述した皮膚障害、特に過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の徴候の美容処理において、本発明の化粧品用組成物を、少なくとも一の該皮膚障害及び／又は徴候の個々の苦痛を処理する領域に適用し、場合によっては数分から数時間接触させ、場合によってはすすぎ；この使用は、数日から数ヶ月、又は数年の範囲の処理期間に繰り返すか又は再開してもよい。
よって本発明の他の主題は、式(Ｉ)に相当する少なくとも一の化合物を含有する化粧品用組成物を、皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜に適用し、該組成物を皮膚及び／又は粘膜及び／又は頭皮と接触させて放置し、場合によってはすすぐことからなることを特徴とする、上述した皮膚障害及び／又は徴候の少なくとも一を緩和することを意図した、皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜の美容処理方法にある。
【００２６】
本発明の美容処理方法は、有利には、男性における自然な抜毛、及び／又は過敏性及び／又は炎症性及び／又は反応性及び／又は不耐性の皮膚及び／又は頭皮及び／又は粘膜に使用される。
本処理方法は、皮膚及び／又は粘膜及び／又は頭皮の美しさ又は快適性を改善可能である限りは、美容処理の特徴を有している。
【００２７】
皮膚への局所適用用として、本組成物は、特に、水性又は油性溶液、又はローションもしくは漿液型の分散液、水相に油相を分散させて得られる(Ｏ／Ｗ)又は逆(Ｗ／Ｏ)のミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション、又は水性又は無水のゲル又はクリーム型の希薄なコンシステンシーのエマルション又は懸濁液、又はマイクロカプセルもしくは微小粒子、もしくはイオン性及び／又は非イオン性の小胞分散液の形態であってよい。これらの組成物は通常の方法で調製される。
【００２８】
本発明の組成物が化粧品的に許容可能な支持体を含有していることは明らかであり、局所適用に通常使用される任意の提供形態、特に、水性、水性-アルコールもしくは油性の溶液、水中油型又は油中水型又は多相エマルション、水性又は油性のゲル、液状、ペースト状又は固体状の無水製品、又は小球体により水性相に油相が分散した形態であってよく、これらの小球体は、ポリマー性ナノ粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、より好ましくはイオン性及び／又は非イオン性の脂質小胞体とすることができる。
この組成物は、多かれ少なかれ流動的であってよく、白色又は有色のクリーム、ポマード、ミルク、ローション、漿液、ペースト又はムースの外観を有するものであってよい。それらは、場合によってはエアゾールの形態で皮膚に適用してもよい。またそれらは固体状の形態、例えば棒状又はパッチ状の形態にすることもできる。さらに、手入れ用製品、クレンジング製品、メークアップ用製品又は単なる脱臭用製品として使用してよい。
また、水性、アルコール又は水性-アルコールの溶液の形態、又はクリーム、ゲル、エマルション又はムースの形態、又は加圧された噴霧剤を含有するエアゾール組成物の形態で使用してもよい。
【００２９】
さらに本発明の組成物は、ヘアケア用組成物、特に、シャンプー、ヘアセット用ローション、薬用ローション、スタイリングクリーム又はゲル、カラーリングシャンプーの形態であってもよい染色用組成物(特に、酸化染料)、毛髪の再生用ローション、パーマネントウエーブ用組成物(特に、パーマネントウエーブ施工の第１工程用の組成物)、抜毛防止用ローション又はゲル、駆虫用シャンプー等であってよい。
眼用には、点眼剤の形態であってよく、摂取用にはカプセル、顆粒、シロップ又は錠剤の形態であってよい。
本発明の組成物の種々の成分の量は、考慮される分野において従来より使用されている量である。
【００３０】
これらの組成物は、顔、手、足、大きな解剖学上のヒダ又はボディのクレンジング用クリーム、保護用クリーム又は手入れ用クリーム（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、メークアップ除去用クリーム、ファンデーションクリーム及び抗日光用クリーム）、液状ファンデーション、メークアップ除去用ミルク、ボディの保護用又は手入れ用ミルク、アフターサンミルク、スキンケア用のローション、ゲル又はムース、例えばクレンジングローション、抗日光用ローション、人工的な日焼け用ローション、入浴用組成物、殺菌剤を含有する脱臭用組成物、抜毛防止用組成物、アフターシェービングゲル又はローション、及び脱毛クリームを特に構成する。
【００３１】
また、本発明の組成物は、クレンジングソープ又はバーを構成する固体状の調製物からなるものであってもよい。
さらに、組成物は、加圧された噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態に包装されていてもよい。
またさらに、組成物は口腔歯科(buccodental)用途のもの、例えば練り歯磨きであってもよい。この場合、組成物は、口腔に使用される組成物に通常のアジュバント及び添加剤、特に、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、研磨剤、例えばシリカ、種々の活性成分、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、及び任意の甘味料、例えば糖酸ナトリウム(sodium saccharinate)を含有してもよい。
【００３２】
組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲であり得る。エマルションの形態の組成物に使用される油、ロウ、乳化剤及び共乳化剤は、化粧品の分野で従来より使用されているものから選択される。乳化剤と共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５重量％〜２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在している。エマルションは、さらに脂質小胞体を含有してもよい。
組成物が、油性溶液又はゲルの場合、脂肪相は組成物の全重量に対して９０％より多くてもよい。
【００３３】
また、知られているように、化粧品用組成物は、化粧品で通常のアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、遮蔽剤、臭気吸収剤及び染料を含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、化粧品において従来より使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して０．０１％〜１０％である。これらのアジュバントはその性質により、脂肪相、水性相及び／又は脂質小球体に取り込まれ得る。
【００３４】
本発明で使用され得る油又はロウとしては、鉱物性油(流動ワセリン)、植物性油(カリテバターの液状留分、ヒマワリ油)、動物性油(ペルヒドロスクワレン)、合成油(プルセリン油)、シリコーン油又はロウ(シクロメチコーン)、フルオロ油(ペルフルオロポリエーテル)、ミツロウ、カルナウバロウ又はパラフィンロウを挙げることができる。脂肪アルコール及び脂肪酸(ステアリン酸)をこれらの油に加えることもできる。
本発明で使用され得る乳化剤の例としては、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート６０、及びガッテフォセ社(Gattefosse)からテフォース(Tefose)(登録商標)６３の名称で販売されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることができる。
本発明で使用され得る溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソプロパノール、及びプロピレングリコールを挙げることができる。
【００３５】
本発明で使用され得る親水性のゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー類（カーボマー：carbomer）、アクリルコポリマー類、例えばアクリラート／アクリル酸アルキルのコポリマー類、ポリアクリルアミド類、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム類及びクレー類を挙げることができ、また、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例えばベントーン類、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、疎水性シリカ、エチルセルロース及びポリエチレンを挙げることができる。
組成物は他の親水性の活性剤、例えば、タンパク質又はタンパク質の加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖類誘導体、水溶性のビタミン類、植物抽出物及びヒドロキシ酸を含有してもよい。
使用され得る親油性の活性剤には、レチノール（ビタミンＡ）とその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）とその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精油、及びサリチル酸とその誘導体が含まれる。
【００３６】
本発明の組成物においては、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物と他の活性剤とを組合せてもよい。これらの活性剤としては、例えば：
−  毛髪の再成長における活性を改善し、及び／又は抜毛を停止させるための、その活性度が既に記載されている薬剤、例えばニコチン酸Ｃ１-Ｃ６アルキル、例えばニコチン酸メチル又はニコチン酸ヘキシル、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸トコフェリルを特に含むニコチン酸エステル類、ピリミジン誘導体、例えば本出願人により特許ＥＰ０５４０６２９に記載されているもの、特に２,４-ジアミノピリミジン-３-オキシドすなわち「アミネキシル(Aminexil)」、特許ＵＳ４１３９６１９及びＵＳ４５９６８１２に記載されているもの、特に２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシドすなわち「ミノキシジル」、毛髪の再成長を促進する薬剤、例えば本出願人によりＥＰ-Ｂ-０６４８４８８及びＥＰ-Ｂ-０６７２４０６に記載されているもの、５-α-レダクターゼインヒビター、例えば本出願人により特許出願ＥＰ-Ａ-０９６４８５２に記載されているもの；
−  皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を変化させる薬剤、例えばレチノイン酸とその異性体、レチノールとそのエステル、ビタミンＤとその誘導体、エストロゲン、例えばエストラジオール、コウジ酸又はヒドロキノン；
−  抗菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン又はテトラサイクリン群の抗生物質；
−  駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド類；
−  抗真菌剤、特にイミダゾール群に属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はそれらの塩、ポリエン化合物、例えばアンホテリシンＢ、アリルアミンファミリーの化合物、例えばテルビナフィン又はオクトピロックス(octopirox)；
−  抗ウィルス剤、例えばアシクロビル；
−  Pharmaceutical Research, Vol.9, No.11, 1992及びBiochemistry 1994, 33, 13391-13400の文献に記載されている、ノルジヒドログアイアレチン酸(nordihydroguaiaretic acid)(ＮＤＧＡ)、特にジロイトン(Zyleuton)等のＮ-ヒドロキシ尿素誘導体、アルキルヒドロキシアミノ酸、ヒドロキサマート類及びヒドロキサム酸等のリポキシゲナーゼインヒビター(Ｌｏｘ)；及び／又はTiPS, 1997, 1月(Vol.18)及びDN&P 7(8), 1994, 10月の文献に記載されている、メロキシカム、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、有利にはアスピリン、アリールプロピオン酸、ヘテロアリール酢酸、インドール類、ｐ-アミノフェノール類、サリチラート類等の、「非ステロイド系」抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)から特に選択され、プロスタグランジン-Ｈ-シンターゼインヒビター(それぞれＣｏｘ-１及びＣｏｘ-２として公知のＰＧＨＳ-１及び／又はＰＧＨＳ-２)；及び／又は本出願人により特許ＥＰ０７５９２９２に特に記載されているリジン-プロリン-バリンアミノ酸配列を有するペプチド等のペプチド類、又はグリシルリジン酸、又はアセトアミノフェン、ジクロフェナクとその塩、イブプロフェンとその塩等の他の抗炎症剤、又はプロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメタゾン又はヒドロコルチゾン等の「ステロイド系」の抗炎症剤から選択される、本発明の式(Ｉ)の化合物以外の抗炎症剤；
−  麻酔剤、例えば塩酸リドカインとその誘導体；
−  止痒剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン；
−  角質溶解剤、例えばα-及びβ-ヒドロキシカルボン酸又はα-及びβ-ケトカルボン酸、その塩、そのアミド類又はエステル類、特にヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及び一般的に果実酸、及び５-ｎ-オクタノイルサリチル酸；
−  フリーラジカル捕捉剤、例えばα-トコフェロール又はそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とそのエステル；
−  抗脂漏剤、例えばプロゲステロン；
−  抗フケ剤、例えばオクトピロックス又はジンクピリチオン；
−  抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸又は過酸化ベンゾイル；
−  植物及び／又は細菌由来の抽出物；
を挙げることができる。
【００３７】
また、他の化合物として、例えばジアゾキシド、スピロキサゾン(Spiroxazone)、リン脂質、例えばレシチン、リノール酸、リノレン酸、サリチル酸及、ジャスモン酸及び仏国特許ＦＲ２５８１５４２に記載されているその誘導体、例えばベンゼン環の５位に２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸又はケトカルボン酸及びそれらのエステル、ラクトン類及びそれらの相当塩、アントラリン(anthralin)、カロチノイド類、エイコサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそれらのエステル及びアミド類も上述のリストに加えることができる。
【００３８】
特定の一実施態様において、本発明の組成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、フリーラジカル捕捉剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、毛髪の再成長における活性を改善し、及び／又は抜毛を停止させるための薬剤、植物及び／又は細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含有する。
また、アンチ・キャンサー・インク(Anti Cancer Inc)から１９９４年１０月１３日に出願された特許出願ＷＯ９４／２２４６８に特に記載されているようなリポソームの形態で、上述した少なくとも一の化合物を含有する組成物が考慮されている。よって、リポソームにカプセル化された化合物は毛髪の小胞に選択的に送達せしめうる。
【実施例】
【００３９】
決して本発明の範囲を制限すると考えるべきではない実施例を、例証のために記載する。
実施例１：
次の式の４-[３-(４,５-ジフェニルイミダゾール-１-イル)プロピル]モルホリンの合成
【化２】
2004526782.tif 000003
２００ｍｌのアセトニトリル、アクロス社(Acros)から販売されている８ｇの４,５-ジフェニルイミダゾール(３６ｍｍｏｌ)、１０ｇのＫ２ＣＯ３(７２ｍｍｏｌ)、ついで塩酸の形態(１．５当量)の１１ｇのモルホリンプロピルクロリドを三口フラスコに入れる。混合物を２４時間還流する。冷却後、混合物を真空下で所定の乾燥度になるまで蒸発させる。混合物を１００ｍｌの水に溶解し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。蒸発乾固させた後、得られた油をジエチルエーテルを添加することにより沈殿させる。沈殿物を濾過し、ついで水／エチルアルコールの混合物(２０／８０)で再結晶化させる。
収率６８％で、８．６ｇの生成物が得られる。
−  分析：
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ(ｐｐｍ)＝１．６(ｍ、２Ｈ)；２．１(ｍ、６Ｈ)；３．４(ｍ、４Ｈ)；３．８(ｔ、２Ｈ)；７．１-７．５(４ｍ、１０Ｈ)；７．８(ｓ、１Ｈ)
【００４０】
実施例２ないし６：
−  パラレル合成スキーム：
【化３】
2004526782.tif 000004
−  一般的なプロトコル
４,５-ジフェニルイミダゾールのナトリウム塩の溶液を、５０℃のアルゴン下で１時間、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に１当量の水素化ナトリウムが入ったものと４,５-ジフェニルイミダゾールとを反応させることによって調製する。ついで、溶液を、チューブ当たり３ｍｍｏｌの割合で、マルチウェル反応ブロックのチューブに分割する。ついで、ＤＭＦに溶解した１．２当量のハロゲン化アルキルとヨウ化カリウムとを各チューブに添加し、混合物を５０℃で１５時間加熱する。
各反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、水及び重炭酸塩で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。
ついで、各残渣を、質量分析計に連結されたＨＰＬＣにより分析する(電子-スプレーイオン化)。
【００４１】
−  結果を次の表にまとめる：
【表１】
2004526782.tif 000005
【００４２】
実施例７：
刺激剤としてホルボール-１２-ミリスタート-１３-アセタート(ＰＭＡ)で刺激させた後の、正常なヒトの表皮のケラチノサイト(ＮＨＥＫｓ)から分泌されるインターロイキン-８をアッセイすることによる、刺激剤に対する表面表皮細胞の反応性の阻害度。
−  研究の原理及び目的
この研究では、Wilmer[Wilmer, J.L.ら., J. Invest. Dermatol., 102：915-922(1994)]により開発されたテストを使用する。このテストにより、ヒトのケラチノサイト(ＮＨＥＫ)細胞系における、種々の分子の抗刺激可能性を評価することができる。このテストにおける刺激状況は、培養培地にＰＭＡを添加することで、ＮＨＥＫｓのＩＬ-８の生成を激化させることにより再現されるもので、ＩＬ-８はケラチノサイト刺激の開始に関与している。ついで、分子の抗刺激効果を、この激化された生成に対する阻害作用の手段により測定する。
【００４３】
−  実験条件：
クローンティクス社(Clonetics)から販売されており、仏国ではテブ社(TEBU)が配給している正常なヒトの表皮のケラチノサイト(ＮＨＥＫｓ)を、１６０ｎＭのＰＭＡの存在下、３７℃で２４時間インキュベートする。ＰＭＡに対する反応性において、化学走化性剤であるインターロイキン-８(ＩＬ-８)の生成度合いを、Ｒ＆Ｄ社から販売されているアッセイキット(ElisaD8050)を使用して酵素アッセイすることにより測定する。アッセイキットで提供される手順に従い、マイクロプレートリーダー(MRX/Dynatech)を使用して吸光度を測定する。種々の化合物の抗刺激保護効果を評価するために、ヒトのケラチノサイトによる化学走化性マーカーＩＬ-８の生成度合いを、種々の濃度のテスト用化合物の存在下で測定する。
【００４４】
結果には、バックグラウンドノイズを除去した後の対照値のパーセントと、化合物の存在下で得られたこれらの値の阻害度のパーセントとして表している。
結果
第１の研究
【表２】
2004526782.tif 000006
第２の研究(比較テスト)
【表３】
2004526782.tif 000007
比較テストの結果には、測定された阻害度のパーセント(刺激剤としてＰＭＡで刺激させた後の、ＮＨＥＫ細胞から分泌されるインターロイキン-８をアッセイすることによる、刺激剤に対する表面表皮細胞の反応性の阻害度)は、従来技術(ＪＰ４４０２９１９９)の参照化合物と比較して、本発明の化合物の方が良好であることが示されている。
よって、これらの結果には、本発明の化合物の抗刺激効果は、従来技術の参照化合物の抗刺激効果よりも良好であることが示されている。この抗刺激効果の結果として、鎮静剤として本発明の化合物を使用する利点は、容易に高く評価され得る。
【００４５】
第１の研究と第２の研究の間の実施例１の化合物により得られた結果の差異は、ＮＨＥＫ細胞の起源によるもので、その感度は１つのバッチから他のものまで変化し得る。
第２の研究(比較テスト)の全ての化合物は、同じ実験条件下で、同じバッチのＮＨＥＫ細胞においてテストした。よって、第２の研究の化合物の阻害度のパーセントは互いに比較され得る。
【００４６】
実施例８：組成物
これらの組成物は、種々の成分を単に混合することにより得られたものである。
ローション：
2004526782.tif 000008
このローション１ｍｌを、１日に１回又は２回の頻度で頭皮に適用する。
【００４７】
ゲル：
2004526782.tif 000009
このゲルを、１日に１回又は２回、皮膚に適用する。
【００４８】
抜毛防止用の抗刺激ローション：
2004526782.tif 000010
このローションを、１日に１回又は２回、適用当たり１ｍｌの割合で適用する。
【００４９】
増粘したローション：
2004526782.tif 000011
この増粘したローションを、１日に１回又は２回適用する。
【００５０】
ローション：
2004526782.tif 000012
このローションを、１日に１回又は２回、適用当たり１ｍｌの割合で適用する。
【００５１】
ローション：
2004526782.tif 000013
この増粘したローションを、適用当たり１ｍｌの割合で適用する。
【００５２】
デイクリーム：
2004526782.tif 000014
【００５３】
手入れ用流体：
2004526782.tif 000015
【００５４】
ローション：
2004526782.tif 000016
【国際公開パンフレット】
2004526782.tif 000018
2004526782.tif 000019
2004526782.tif 000020
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【国際調査報告】
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