(57)【要約】サイクリックグアノシン３’,５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（例えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の阻害が望まれる医学的症状の治療または予防的処置に有用である一般式（Ｉ）の化合物：【化１】2004523585.tif 000083［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ＹおよびＲ5は、本明細書において与えられる意味を有する。］
2004523585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004523585.tif 000080
［式中、ＹはＣまたはＮを表し、Ｙで示された位置のうち、少なくとも１つ、かつ２つ以下がＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ窒素に結合する場合、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ炭素に結合する場合、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ（Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1およびＲ2が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
ここで、Ｒ2およびＲ3が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3（存在する場合）、またはＲ4またはＲ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基である場合、これらＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができ；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表す；
または、
Ｒ7およびＲ8はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表す；
または、
Ｒ9およびＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；または、
Ｒ13およびＲ14はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ17またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；
または、
Ｒ15およびＲ16はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換された、４〜１２員の複素環基を表し、該基は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含み、但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、該Ｈｅｔは一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものである。］
の化合物、または、その製薬上若しくは獣医学上許容される塩および／もしくは溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項２】
一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥ：
【化２】
2004523585.tif 000081
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ窒素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ炭素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1
0、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1およびＲ2が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
ここで、Ｒ2およびＲ3が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3（存在する場合）、またはＲ4もしくはＲ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基である場合、これらＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの基を有することができる。）からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができ；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表す；
または、
Ｒ7およびＲ8はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表す；
または、
Ｒ9およびＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；
または、
Ｒ13およびＲ14はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ17またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；
または、
Ｒ15およびＲ16はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換された、４〜１２員の複素環基を表し、該基は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、該Ｈｅｔは一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものであり；そして
Ｒ3は、ＸがＣＨである一般式ＩＥにおいては、Ｈを表すものではなく；
一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表すものではない。］
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１において定義した通りであり；
但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、該Ｈｅｔは、一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものであり；そして
Ｒ3は、ＸがＣＨである一般式ＩＥにおいては、Ｈを表すものではなく；さらに、
一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表すものではない、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＣＨを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１において定義した通りであり；
但し、一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表すものではない、
請求項２または３に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
一般式ＩＧ：
【化３】
2004523585.tif 000082
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
ＲGは、Ｒ1またはＲ2であり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１において定義した通りであり；
但し、ＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表すものではない。］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ1であり、かつ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここでＣ1〜Ｃ3アルキル基は、場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができ、また、Ｃ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；そして、
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項５において定義した通りである
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ1であり、かつ、メチル、エチルまたはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここでＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し；そして、
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、メチルまたはエチル基から選択されたものである
請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ2であり、かつ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができ、そしてＲ2がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合には、該アルキル基は、直鎖、分枝鎖または、一部もしくは全体が環状のものであってよい）を表し；
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；そして、
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項５において定義した通りである
請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ2であり、かつ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｈｅｔ、またはアルキルＨｅｔ（ここで該ＨｅｔまたはアルキルＨｅｔのＨｅｔ基は、Ｃ−結合Ｈｅｔ基であり、該基は場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるか、および／または末端にそれらの置換基を有することができる。）を表し；
Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、独立に、メチルまたはエチル基からなる群から選ばれ
てなるものである
請求項５または８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＣＨを表し；
ＲGがＲ1である場合、ＲGはＣ1〜Ｃ3アルキルを表すかもしくはＲGはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔを表し；または
ＲGがＲ2である場合、ＲGはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、Ｈｅｔ、もしくはＣ1〜Ｃ5アルキル（ここで該ＨｅｔはＣ−結合されている。）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表す
請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
５−［２−エトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−３−エチル−２−(２−メトキシエチル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−(２−ピリジニルメチル)−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−３−エチル−１−(２−ピリジニルメチル)−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−［(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−３−エチル−２−［２−(４−モルホリニル)エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−［(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−［２−(４−モルホリニル)エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−１−(２−ピリジニルメチル)−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−(シクロプロピルメチル)−３−エチル−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−｛［(２Ｓ)−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−｛［(２Ｒ)−１−メチルピロリジニル］メチル｝−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−(３−ピリダジニルメチル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−(３−ピリダジニルメチル)−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−(２−ピリジニルメチル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−１−｛［(２Ｓ)−１−メチルピロリジニル］メチル｝−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−３−エチル−２−(１−イソプロピル−３−アゼチジニル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−１−(１−イソプロピル−３−アゼチジニル)−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−２−(１−イソプロピル−４−ピペリジニル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−［２−(ジイソプロピルアミノ)エチル］−３−エチル−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−［２−(ジイソプロピルアミノ)エチル］−３−エチル−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−(エチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−１−｛［(２Ｓ)−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−１−｛［(２Ｓ)−１−メチルピペリジニル］メチル｝−５−［５−(メチルスルホニル)−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または、
５−アリル−２−［２−ブトキシ−５−(メチルスルホニル)フェニル］−７−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４(３Ｈ)−オンから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
動物医薬としての使用のための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を医薬的にまたは獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含有する製剤。
【請求項１５】
医薬的製剤である請求項１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
獣医学的製剤である請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的症状の治療的または予防的処置のための薬
剤の製造における請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的症状の治療または予防方法であって、このような処置が必要とされる患者に、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを包含する治療または予防方法。
【請求項１９】
症状が、男性勃起機能不全(MED)、インポテンス、女性の性機能不全(FSD)、陰核機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性の性交疼痛障害または女性性的オルガズム機能不全(FSOD)である請求項１１に記載の使用、または請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリックグアノシン３’,５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）類を阻害する医薬的に有用な化合物に関するものである。特に、本発明の化合物は、５型のサイクリックグアノシン３’,５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の有力な阻害剤であり、ＰＤＥ６を含む他のホスホジエステラーゼに対するよりもこれに選択的である。本発明の化合物は、したがって、いろいろな治療の領域における有用性を有する。
【０００２】
本発明の化合物は、哺乳類の性的障害の治療的ないし予防的処置に関して価値のあるものである。特に、化合物は、例えば、男性勃起機能不全（MED）、インポテンス、女性の性機能不全（FSD）、陰核機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性の性交疼痛害または女性性的オルガズム機能不全（FSOD）、並びに脊髄損傷による性的機能不全または、選択的セロトニン再摂取阻害剤（selective serotonin re-uptake inhibitor ：SSRI）により誘発された性的機能不全のような、哺乳類の性的機能不全の治療において価値のあるものであり、また、有力でかつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされるその他の医学的症状の治療のためにも、明らかに有用であろう。
【０００３】
このような症状は、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、膀胱出口障害、失禁、安定な、不安定な、および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症；例えば、皮経管冠動脈形成術後（post-PTCA）、末梢血管疾患、卒中、硝酸薬誘導耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎のような、低減した血管開存性の状態；例えば、緑内障、視神経症、黄斑変性、眼内圧上昇、網膜ないし動脈閉塞のような眼の疾患および症状；および例えば、過敏性腸症候群（IBS）のような腸運動性の不全によって特徴づけられる疾患を包含するものである。有力でかつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされ、そして本発明の化合物で処置することが有用であろう、その他の医学的症状は、子癇前症、川崎病、硝酸薬耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、自律神経および末梢神経障害を含む神経障害、特に、糖尿病性神経障害およびその諸症状（例えば、胃不全麻痺）、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮壊死、癌、転移、禿、ナットクラッカー食道、肛門の亀裂、痔、低酸素性血管収縮、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、インシュリン抵抗性、耐糖能異常、並びに、血液透析間の血圧安定化を含む。
特に適した性的不全は、MEDおよびFSDを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明によれば、一般式Ｉ：
【化１】
2004523585.tif 000003
［式中、ＹはＣまたはＮを表し、Ｙで示された位置のうち、少なくとも１つ、かつ２つ以下がＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ窒素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
【０００５】
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ炭素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1およびＲ2が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
ここで、Ｒ2およびＲ3が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3（存在する場合）、またはＲ4またはＲ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基である場合、これらＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリールは、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができ；
【０００６】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【０００７】
Ｒ7およびＲ8はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、
後ろの５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【０００８】
Ｒ9およびＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；または、
Ｒ13およびＲ14はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ17またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；
または、
【０００９】
Ｒ15およびＲ16はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換された、４〜１２員の複素環基を表し、該基は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含み、但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、前記Ｈｅｔは一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものである。］の化合物または、その製薬的若しくは獣医学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、多形体またはプロドラッグが提供され、これらの化合物は、以下、総合して「本発明の化合物」と称される。
【００１０】
本発明によれば、Ｙが荷電しないものとしたときの価数が許容する場合にのみ一般式（Ｉ）の化合物のＲ1、Ｒ2およびＲ3は存在する。
【００１１】
一般式Ｉの好ましい化合物は、一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥ：
【化２】
2004523585.tif 000004
によって表されることができる。
【００１２】
従って、本発明の好ましい１つの観点によれば、一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥ：
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ窒素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ炭素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ
、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1およびＲ2が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
ここで、Ｒ2およびＲ3が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
【００１３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3（存在する場合）、またはＲ4またはＲ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基である場合、これらＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリールは、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができ；
【００１４】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【００１５】
Ｒ7およびＲ8はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、
後ろの５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【００１６】
Ｒ9およびＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；または、
Ｒ13およびＲ14はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ17またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；
または、
【００１７】
Ｒ15およびＲ16はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換された、４〜１２員の複素環基を表し、該基は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含み、但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、前記Ｈｅｔは一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものであり；
さらに、Ｒ3は、ＸがＣＨである一般式ＩＥにおいては、Ｈを表すものではなく；
一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表すものではない。］の化合物が提供される。
【００１８】
「アリール」なる用語は、本明細書において用いられる場合、フェニルおよびナフチル基を包含するＣ1〜Ｃ11アリール基を表すものである。
【００１９】
「Ｈｅｔ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、４〜１２員、好ましくは４〜１０員の、環系を包含するものであり、該環系は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含み、そして、該環は、１ないしそれ以上の二重結合を含み得る、または、特性において非芳香族、部分芳香族、もしくは完全芳香族であり得る。該環系は、単環でも、二環でも縮合環でも良い。従って、この用語は、場合により置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニルのような基を包含するものである。Ｈｅｔにおける置換は、Ｈｅｔ環の炭素原子にて、あるいは、必要に応じて、１またはそれ以上のヘテロ原子にて、なされ得る。
「Ｈｅｔ」基は、またＮ−酸化物の形であってもよい。
【００２０】
Ｒ7およびＲ8、Ｒ9およびＲ10、Ｒ13およびＲ14、または、Ｒ15およびＲ16（それらが結合する窒素原子と共に）が表す複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む任意の複素環であり得、そして、該環は、必須窒素原子（疑義を避けるために説明すると、これは、Ｒ7およびＲ8、Ｒ9およびＲ10、Ｒ13およびＲ14、または、Ｒ15およびＲ16がそれぞれ結合する原子である。）を介して分子の残基へと結合した場合安定な構造を形成する。この点で、Ｒ7およびＲ8、Ｒ9およびＲ10、Ｒ13およびＲ14、または、Ｒ15およびＲ16（それらが結合する窒素原子と共に）が表される複素環は、４〜１２員、好ましくは４〜１０員の、環系を包含するものであり、該環系は、少なくとも１つの窒素原子を含み、そして、場合により窒素、酸素、および硫黄から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含み得、また、該環は、１ないしそれ以上の二重結合を含み得る、または、特性において非芳香族、部分芳香族、もしくは完全芳香族であり得る。従って、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリルおよびピペラジニルのような基を包含するものである。
【００２１】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」（これは、アルキルＨｅｔおよびアルキルアリール基のアルキル部分を包含する。）なる用語は、本明細書において用いられる場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特に他に言及しない限り、アルキル基は、これが十分な数の炭素原子を有する場合、直鎖状でも分枝状でも、飽和でも不飽和でも、また環式でも非環式でももしくは部分的に環式／非環式でも、良い。本明細書において用いる好ましいＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基である。「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」なる用語は、本明細書において用いられる場合、該基上の２つの位置で結合され得る、そしてその他の点については「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」と同様に定義されるＣ1〜Ｃ6基を包含するものである。「アシル」なる用語は、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを包含する。
【００２２】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ」および「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」なる用語において、「Ｈｅｔ］および「アリール」は先に定義した通りである。置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリールは、環上および／またはアルキル鎖上に置換基を有し得る。前述した基群が置換され得るあるいは末端に有し得るハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２３】
塩基性中心を含む本発明の化合物の製薬的にまたは獣医学的に許容され得る塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機塩で、カルボン酸で、または有機スルホン酸で、形成された非毒性の酸付加塩である。その例は、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩ないし重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩ないしリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩を含む。本発明の化合物は、また、塩基との、製薬的にまたは獣医学的に許容され得る金属塩、特に、非毒性のアルカリまたはアルカリ土類金属塩を提供することができる。その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミンの塩を含む。適当な製薬学的塩の検討にあたっては、Berge et al, J. Pharm.Sci., 1977,66,1-19.を参照のこと。
【００２４】
本発明の化合物の製薬的に許容され得る溶媒和物は、それの水和物を含む。
【００２５】
また、本発明の化合物および種々の塩の範囲内に、これらの多形体が含まれる。
【００２６】
１ないしそれ以上の非対称炭素原子を含む一般式Ｉの化合物は、２ないしそれ以上の立体異性の形において存在する。一般式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、cis（Ｅ）およびtrans（Ｚ）異性も、また生じる。本発明は、一般式Ｉの化合物のそれぞれの立体異性体を包含し、また適当である場合、それらのそれぞれの互変異性型を、これらの混合物と共に包含するものである。ジアステレオ異性体の分離またはcisおよびtrans異性体の分離は、周知の技術、例えば、一般式Ｉの化合物の立体異性体混合物またはその適当な塩ないし誘導体の、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ、によって行うことができる。一般式Ｉの化合物のそれぞれの鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造することができ、または分離により、例えば適当なキラル支持体を用いた対応するラセミ体のＨＰＬＣによって、もしくは対応するラセミ体の適当な光学活性酸ないし塩基との反応によって形成されたジアステレオマー塩の分別結晶によって、適当に調製することができる。
【００２７】
全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本発明のさらに別の観点による化合物の好ましい一群は、先に定義されるような一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物において：
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（これらは場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は先に定義した通りであり；
但し、Ｒ5がＨｅｔである場合、該Ｈｅｔは、一般式ＩのＳＯ2基の硫黄原子へとＣ−結合されているものであり；
さらに、Ｒ3は、ＸがＣＨである一般式ＩＥにおいては、Ｈを表すものではなく；
一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表すものではない；
となる化合物である。
【００２９】
本発明のさらに別の観点による化合物の好ましい一群は、先に定義されるような一般式ＩＡ、ＩＢおよびＩＤの化合物において：
ＸはＣＨまたはＮを表し、ここでＸは好ましくはＣＨであり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または
末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は先に定義した通りであり；
但し、一般式１Ａまたは１ＤにおいてＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表すものではない；
ものとなる化合物である。
【００３０】
本発明に係る化合物のさらにより好ましい一群は、一般式ＩＧ：
【化３】
2004523585.tif 000005
により表すことのできる一般式ＩＡおよびＩＤの化合物であり、ここで一般式ＩＧはＲGが先に定義されたＲ1であるか、Ｒ2であるかによって、式ＩＡおよびＩＤに相当する。
【００３１】
従って、本発明の好ましい観点により一般式ＩＧ：
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、ここでＸは好ましくはＣＨであり；
ＲGは、Ｒ1またはＲ2であり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在する場合、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ＯＲ6で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は先に定義した通りであり；
ＸがＮである場合、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合によりハロ、ＯＲ17、ＮＲ12Ｒ17またはＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表すものではない。］
の化合物が提供される。
【００３２】
一般式ＩＧの化合物の好ましい一群は、式中、
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ1であり、そして、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここでＣ1〜Ｃ3アルキル基は、場合により、ハロ、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができ、また、Ｃ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ（これらは場合により、ハ
ロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
となる化合物を含むものである。
【００３３】
一般式ＩＧの化合物のより好ましい一群は、式中、
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ1であり、そして、メチル、エチルまたはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここで前記Ｃ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し、また、Ｒ1は好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し、また前記Ｈｅｔ基は、少なくとも１つの窒素原子を含み、および場合により酸素または硫黄原子を含む、Ｃ−結合した５または６員の飽和または不飽和の複素環基であり、さらにこのＨｅｔは、より好ましくは、１つないし２つの窒素原子を含む、Ｃ−結合した５または６員の複素環基であり、；
Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し、好ましくはエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルで、最も好ましくはエチルであり；
Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し、ここでＣ2〜Ｃ4アルキル基は好ましくはプロピルであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し、好ましくは、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、より好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはエチルであり；そして、
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、メチルまたはエチル基から選択されたものである；
となる化合物を含むものである。
【００３４】
本発明に係る化合物の別の好ましい一群は、一般式ＩＧの化合物において：
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ2であり、そして、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ（ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ1〜Ｃ3アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）であり、そしてＲ2がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合には、該アルキル基は、直鎖、分枝鎖または、一部もしくは全体が環状のものであってよく；
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、ハロおよびＯＲ6からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
となる化合物を含むものである。
【００３５】
一般式ＩＧの化合物のより好ましいさらに別の一群は、式中、
ＸはＣＨを表し；
ＲGは、Ｒ2であり、そして、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｈｅｔ、またはアルキルＨｅｔであり、ここで前記ＨｅｔまたはアルキルＨｅｔのＨｅｔ基は、Ｃ−結合Ｈｅｔ基（場合により、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、およびＮＲ9Ｒ10からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）であり、さらにＲGがアルキルＨｅｔである場合、該アルキルＨｅｔ基は、少なくとも１つの窒素原子を含み、および場合により酸素または硫黄原子を含む、５または６員の飽和または不飽和の複素環基であることが好ましく、ピロリジニルまたはイミダゾリル基が好ましく、また、ＲGがＨｅｔである場合、該Ｈｅｔ基は、１または２つの窒素原子を含む、４または５員の複素環基であり、好ましくは、アゼチジニル基（ここでＮは、先に述べたように場合により置換され得る。）であり、さらに、ＲGがＣ1〜Ｃ5アルキルである場合、該アルキルは好ましくはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し、好ましくはエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルで、最も好ましくはエチルであり；
Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表し、好ましくはプロピルまたはブチルであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し、好ましくは、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、より好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルであり；そして、
Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、メチルまたはエチル基から選択されたものである；
となる化合物を含むものである。
【００３６】
本発明に係る化合物のさらに別の好ましい一群は、一般式ＩＧの化合物において：
ＸはＣＨを表し；
ＲGがＲ1である場合、ＲGはＣ1〜Ｃ3アルキルを表すか、または、ＲGはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔを表し、好ましくはＣ1〜Ｃ3ピリジルまたはピラゾリルであり、そしてＲGがＲ1である場合、ＲGはより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキル、最も好ましくはメチルである；または
ＲGがＲ2である場合、ＲGはＣ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔを表し、ここで前記ＨｅｔはＣ−結合されており、好ましくはＣ1〜Ｃ3イミダゾリルまたはピラゾリルであるか、またはＲGはＨｅｔを表し、ここで前記ＨｅｔはＣ−結合されており、好ましくは場合によりＮ−置換されたアゼピジニル基であるか、またはＲGはＣ1〜Ｃ5アルキルを表し、好ましくはシクロプロピルメチルまたはメトキシエチルであり、さらに、ＲGがＲ1である場合、ＲGはより好ましくは、Ｃ1〜Ｃ3イミダゾリルまたはＣ1〜Ｃ3ピラゾリルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくはエチルまたはプロピルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、好ましくはｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルであり、ＲGがＲ1である場合より好ましくはエチルであり、またＲGがＲ2である場合より好ましくはプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルを表し、好ましくはメチルである；
となる化合物を含むものである。
【００３７】
本発明における一般式ＩＡ、ＩＢまたはＩＤの好ましい化合物は、以下の化合物：
５−［２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−［エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【００３８】
２−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−ピリダジニルメチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（３−ピリダジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピリジニルメチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【００３９】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］
ピリミジン−７−オン；
２−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（エチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−ｌ−｛［（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジニル］メチル｝−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；または、
５−アリル−２−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
並びにこれらの製薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは多形体を含むものである。
【００４０】
また、生物学的研究に適している一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物の放射線標識された誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
さらに、本発明は一般式Ｉ：
【化４】
2004523585.tif 000006
［式中、ＹはＣまたはＮを表し、Ｙで示された位置のうち、少なくとも１つ、かつ２つ以下がＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ窒素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
【００４２】
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、存在しかつ炭素に結合する場合、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1およびＲ2が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
ここで、Ｒ2およびＲ3が存在する場合、これらは、場合によりＣ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｏ結合を介して結合されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3（存在する場合）、またはＲ4またはＲ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基である場合、これらＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアリールは、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール基（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から
選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができ；
【００４３】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【００４４】
Ｒ7およびＲ8はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表す；
または、
【００４５】
Ｒ9およびＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環（ここで、該複素環は、場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を形成し得；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基はいずれも場合によりハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ17からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）を表し；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；または、
Ｒ13およびＲ14はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ17またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す；または、
Ｒ15およびＲ16はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換された、４〜１２員の複素環基を表し、該基は、窒素、酸素、硫黄、およびこれらの混合物から選ばれた１ないしそれ以上のヘテロ原子を含むものである。］の化合物または、その製薬的若しくは獣医学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、多形体またはプロドラッグを提供する。
【００４６】
調製
本発明の更なる観点によれば、以下に示すように、本発明の化合物の調製のための方法が提供される。
【００４７】
以下のプロセスは、本発明の化合物を得るために採用されることができる一般的な合成手順を示すものである：
【００４８】
１．一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物は、それぞれ、対応する一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物の環化によって調製されることができる：
【化５】
2004523585.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物に関して定義されたものと同様である］。
【００４９】
この環化は、ピリミドン環形成のための公知の方法を使用して、塩基性、中性、または酸性条件下に行うことができる。好ましくは、この環化は、例えば還流温度（または、密封容器において行う場合には、還流温度より高い温度）にて、溶剤としての適当なアルコールの存在下に、例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような、アルコールまたはアミンのアルカリ金属塩を用いた塩基性条件下にて行われる。アルコールが溶剤として選択された場合、ピリジン−３−イルあるいはフェニル置換基の第２位で、アルコキシド交換を緩和することを意図する場合、一般式Ｒ4ＯＨの適当なアルコールが用いられ得ることは、当業者に認識されることであろう。逆に、ピリジン−３−イルあるいはフェニル置換基の第２位での交換を避けるために、立体的に障害のあるアルコール（例えば、３−メチル−３−ペンタノール）を用いることができる。必要に応じて、等価の添加物（例えば、Ｒ4ＯＡｃ）を、水酸化物捕捉剤として機能するように添加することが可能である。
【００５０】
一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物は、それぞれ、対応する一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤおよびＩＩＩＥの化合物：
【化６】
2004523585.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物に関して定義されたものと同様である。］
を、一般式ＩＶの化合物あるいはそのカルボン酸誘導体：
【００５１】
【化７】
2004523585.tif 000009
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物に関して定義されたものと同様である。］
と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
このカップリング反応は、当業者にとって周知である通常のアミド結合形成技術によって行うことができる。例えば、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンの過剰な存在下に、また、場合により、４−ジメチルアミノピリジンのような適当な触媒の存在下、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦのような適当な溶剤の存在下に、約０℃ない
し室温の温度にて、一般式ＩＶの化合物のアシルハロゲン化（例えば、塩化）誘導体を、一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤまたはＩＩＩＥの化合物と反応させることができる。
【００５３】
いろいろなその他のアミノ酸カップリング方法論を、一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤまたはＩＩＩＥを一般式ＩＶの化合物にカップリングするために用いることが可能である。例えば、一般式ＩＶの酸またはその適当な塩（例えば、ナトリウム塩）は、例えば、カルボジイミド（例えば、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）のような、適当な活性化剤で、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下および／または４−ジメチルアミノピリジンのような触媒；ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロトリスアミノホスホニウム塩；塩化２−クロロ−１−メチルピリジニウムのような適当なピリジニウム塩；もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなその他の適当なカップリング剤の存在下、活性化されることができる。いずれの種類のカップリング反応も、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中において、場合により、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンのような第３級アミンの存在下（例えば、一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤまたはＩＩＩＥの化合物、または、活性化剤のいずれかが酸付加塩の形で存在する場合）、約０℃ないし室温の温度で行うことができる。好ましくは、約１〜２モル当量の活性化剤と１〜３モル当量の任意の第３級アミンとが用いられ得る。
【００５４】
あるいは、ＩＶのカルボン酸官能基は、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミタゾールのような試薬の過剰量を用いて、適当な溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはブタン−２−オン、中にて、ほぼ室温ないし約８０℃の温度で、活性化されることができ、その後、中間体イミダゾリドを一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤまたはＩＩＩＥの化合物のいずれかと、約２０℃ないし約９０℃で、反応させる。
【００５５】
さらに別の態様においては、先に定義されたような、一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物は、一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤまたはＩＩＩＥの化合物を、一般式ＩＶの塩化アシルまたは低級アルキルエステル誘導体とカップリングさせ、そして得られた一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤまたはＩＩＥの中間体化合物を上述したような方法を用いて環化する、ワンポットプロセスにおいて形成することができる。一般式ＩＶの塩化アシル誘導体を用いる場合、適当な溶剤（例えば、ピリジン）は、酸捕捉剤として、並びに、現場カップリングおよび環化反応のための溶剤として、の双方として作用し得る。
【００５６】
ＸがＣＨであり、そして、Ｒ5がＭｅである、一般式ＩＶの化合物は、一般式Ｖの化合物：
【化８】
2004523585.tif 000010
［式中、Ｒ4は、一般式ＩＶの化合物に関して先に定義した通りであり、ＲPは、カルボン酸のための保護基（好ましくは低級アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）である。］
から、標準的脱保護方法を用いて、調製されることができる。
【００５７】
一般式Ｖの化合物は、一般式ＶＩの化合物：
【化９】
2004523585.tif 000011
［式中、ＲPは、一般式Ｖの化合物に関して先に定義した通りである。］
から、一般式Ｒ4−Ｌ（式中、Ｒ4は、一般式Ｖの化合物に関して先に定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。）
と、例えば、室温ないし還流温度の間にて、適当な溶剤（例えば、アセトニトリル）中で、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下に反応させることによって、調製されることができる。
【００５８】
一般式ＶＩの化合物は、カルボン酸を保護するための標準条件を用いて化合物ＶＩＩから調製されることができる。
【化１０】
2004523585.tif 000012
【００５９】
あるいは、一般式ＩＶの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物：
【化１１】
2004523585.tif 000013
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＩＶの化合物に関して定義した通りである。］から、酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ））と、例えば、０℃ないし室温の間にて、適当な溶剤（例えば、ジクロロメタン）中で、反応させることによって、調製されることができる。
【００６０】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、一般式ＩＸの化合物：
【化１２】
2004523585.tif 000014
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＶＩＩＩの化合物に関して定義した通りである。］
から、例えば、濃塩酸と氷酢酸の混合物中の亜硝酸ナトリウムの作用によって、約−２５℃ないし約０℃にて、最初に中間体ジアゾニウム塩を形成し、続いて、Ｒ5ＳＳＲ5および銅塩（好ましくはＣｕＢｒ2）と、例えば０℃ないし室温にて、反応させることによって、調製されることができる。
【００６１】
一般式ＩＸの化合物は、一般式Ｘの化合物：
【化１３】
2004523585.tif 000015
［式中、Ｒ4およびＸは、先に一般式ＩＸの化合物に関して定義した通りである。］
を、例えば、適当な触媒（例えば、カーボン上の１０％パラジウム）の存在下に、室温ないし６０℃の温度にて、適当な溶剤（例えばＲ4ＯＨ）中にて、６０ｐｓｉの水素を用いて、還元することによって調製することができる。
【００６２】
あるいは、一般式ＶＩＩＩの化合物は、一般式ＸＩの化合物：
【化１４】
2004523585.tif 000016
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＶＩＩＩの化合物に関して定義した通りでありＲPは、カルボン酸のための保護基（好ましくは低級アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）である。］
から、標準的脱保護方法を用いて、調製されることができる。
【００６３】
一般式ＸＩの化合物は、一般式ＸＩＩの化合物：
【化１５】
2004523585.tif 000017
［式中、Ｒ4、ＸおよびＲPは、先に一般式ＸＩの化合物に関して定義した通りである。］から、まず、チオ尿素（１.１当量）およびニッケル（０）触媒（インサイチュで、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）（０.０５当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０７５当量）から生成される。）と、適当な溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中において、室温ないし８０℃の温度にて反応させ、次いで、Ｒ5−Ｌ（式中、Ｒ5は、一般式ＸＩの化合物に関して先に定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。］および適当な塩基（例えば、酸化カルシウム）を添加することによって、調製されることができる。
【００６４】
ＸがＮである一般式ＸＩＩの化合物は、一般式ＸＩＩＩの化合物：
【化１６】
2004523585.tif 000018
［式中、Ｒ4およびＲPは、先に一般式ＸＩＩの化合物に関して定義した通りである。］
から、トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸無水物との４：１混合物中でのＮ−ヨードスクシンイミド（１ないし２当量）と、室温ないし還流温度にて、反応させることにより、調製されることができる：
【００６５】
あるいは、一般式ＩＶの化合物は、一般式ＸＩＶの化合物：
【化１７】
2004523585.tif 000019
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＩＶの化合物に関して定義した通りであり、ＲPは、カルボン酸のための保護基（好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブチルのような低級アルキル基）である。］
から、標準的脱保護方法を用いて、調製されることができる。
【００６６】
一般式ＸＩＶの化合物は、一般式ＸＶの化合物：
【化１８】
2004523585.tif 000020
［式中、Ｒ4、ＸおよびＲPは、一般式ＸＩＶの化合物に関して先に定義した通りである。］
から、まず水中で室温にて亜硫酸ナトリウム（２当量）および重炭酸ナトリウム（２当量）と反応させ、次いで、水性アルコール（好ましくはＲ4ＯＨ）中で室温ないし還流温度にて炭酸ナトリウム（２当量）およびＲ5−Ｌ（式中、Ｒ5は、一般式ＸＩＶの化合物に関して先に定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。］と反応させることにより、調製されることができる。
【００６７】
２．ＸがＣＨである一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＶＩＡ、ＸＶＩＣ、ＸＶＩＤおよびＸＶＩＥの化合物：
【化１９】
2004523585.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、先に一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物に関して定義した通りであり、ＲPは、保護基（例えばメチル）である。］
を脱保護化する、例えば、室温ないし７０℃にて６Ｍ  ＨＣｌと反応させる、ことによっても、調製されることができる。
【００６８】
一般式ＸＶＩＡ、ＸＶＩＣ、ＸＶＩＤおよびＸＶＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＣ、ＸＶＩＩＤおよびＸＶＩＩＥ（当業者は、ＸＶＩＩＡおよびＸＶＩＩＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう。）の化合物：
【化２０】
2004523585.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲPは、先に一般式ＸＶＩＡ、ＸＶＩＣ、ＸＶＩＤおよびＸＶＩＥの化合物に関して定義した通りである。］
を、それぞれ、一般式Ｒ1−Ｌ、Ｒ3−Ｌ、Ｒ2−ＬおよびＲ3−Ｌ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に一般式ＸＶＩＡ、ＸＶＩＣ、ＸＶＩＤおよびＸＶＩＥの化合物に関して定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。］の化合物、または、アルキルスルホネートないしアリールスルホネート（好ましくは、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）と、例えば、室温ないし還流温度にて適当な溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下に、反応させ、アルキル化することによって調製されることができる。
【００６９】
一般式ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＣ、ＸＶＩＩＤおよびＸＶＩＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＶＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＣ、ＸＶＩＩＩＤおよびＸＶＩＩＩＥ（当業者は、ＸＶＩＩＩＡおよびＸＶＩＩＩＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう。）の化合物：
【化２１】
2004523585.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＣ、ＸＶＩＩＤおよびＸＶＩＩＥの化合物に関して定義した通りである。］
を、ＲP−ＯＨ［式中、ＲPは、先に一般式ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＣ、ＸＶＩＩＤおよびＸＶＩＩＥの化合物に関して定義した通りである。］と、例えば室温ないし還流温度にて、適当な塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下に、反応させることによって、調製されることができる。
【００７０】
一般式ＸＶＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＣ、ＸＶＩＩＩＤおよびＸＶＩＩＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＩＸＡ、ＸＩＸＣ、ＸＩＸＤおよびＸＩＸＥ（当業者は、ＸＩＸＡおよびＸＩＸＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう。）の化合物：
【化２２】
2004523585.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＶＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＣ、ＸＶＩＩＩＤおよびＸＶＩＩＩＥの化合物に関して定義した通りである。］
を、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ3）と、室温ないし還流温度にて、場合により、適当な溶剤中にて、また場合により１ないし２当量の添加剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアニリン）の存在下に、反応させることで調製されることができる。当業者は、上記の構造が、明瞭化のために、別個の式記述（ＸＩＸＡ、ＸＩＸＣ、ＸＩＸＤおよびＸＩＸＥ）で表されてはいるが、それらが実際には、それぞれＲ1、Ｒ3、Ｒ2およびＲ3が水素である一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの一部であることを認識できるであろう。
【００７１】
一般式ＸＩＸＡ、ＸＩＸＣ、ＸＩＸＤおよびＸＩＸＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＸＡ、ＸＸＣ、ＸＸＤおよびＸＸＥ（当業者は、ＸＸＡおよびＸＸＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう）の化合物：
【化２３】
2004523585.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＩＸＡ、ＸＩＸＣ、ＸＩＸＤおよびＸＩＸＥの化合物に関して定義した通りである］
の、前記プロセス１においてＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの調製に関して述べたものと同様の条件を用いる環化によって調製されることができる。当業者は、上記の構造が、明瞭化のために、別個の式記述（ＸＸＡ、ＸＸＣ、ＸＸＤおよびＸＸＥ）で表されてはいるが、それらが実際には、それぞれＲ1、Ｒ3、Ｒ2およびＲ3が水素である一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの一部であることを認識できるであろう。
【００７２】
一般式ＸＸＡ、ＸＸＣ、ＸＸＤおよびＸＸＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＸＩＡ、ＸＸＩＣ、ＸＸＩＤおよびＸＸＩＥの化合物：
【化２４】
2004523585.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に一般式ＸＸＡ、ＸＸＣ、ＸＸＤおよびＸＸＥの化合物に関して定義した通りである］
を、一般式ＩＶの化合物あるいはそのカルボン酸誘導体と、前記プロセス１においてＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの調製に関して述べたものと同様の条件を用いて、反応させることにより調製されることができる。当業者は、上記の構造が、明瞭化のために、別個の式記述（ＸＸＩＡ、ＸＸＩＣ、ＸＸＩＤおよびＸＸＩＥ）で表されてはいるが、それらが実際には、それぞれＲ1、Ｒ3、Ｒ2およびＲ3が水素である一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤおよびＩＩＩＥの一部であることを認識できるであろう。
【００７３】
３. また、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、窒素に結合する場合に、水素でない、一般式ＩＩＡ
、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＸＡ、ＸＸＣ、ＸＸＤおよびＸＸＥ（当業者は、ＸＸＡおよびＸＸＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう。）の化合物を、それぞれ、一般式Ｒ1−Ｌ、Ｒ3−Ｌ、Ｒ2−ＬおよびＲ3−Ｌ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に一般式ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物に関して定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。］、または、アルキルスルホネートないしアリールスルホネート（好ましくは、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）と、例えば、室温ないし還流温度にて適当な溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下に、反応させることによって調製されることができる。
【００７４】
４．また、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、窒素に結合する場合に、水素でない、一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＩＸＡ、ＸＩＸＣ、ＸＩＸＤおよびＸＩＸＥ（当業者は、ＸＩＸＡおよびＸＩＸＤが同じ化合物の異なる互変異性型であると理解できるであろう。）の化合物を、それぞれ、一般式Ｒ1−Ｌ、Ｒ3−Ｌ、Ｒ2−ＬおよびＲ3−Ｌ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物に関して定義した通りであり、またＬは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードのような脱離基である。］、または、アルキルスルホネートないしアリールスルホネート（好ましくは、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）と、例えば、室温ないし還流温度にて適当な溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下に、反応させることによって調製されることができる。
【００７５】
５．また、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、炭素に結合する場合に、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール（ここで、後の５つの置換基は、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3の定義において詳述したように、いずれも場合により、置換されるおよび／または末端にそれらの基を有することができる。）である、一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＣ、ＸＸＩＩＤおよびＸＸＩＩＥの化合物：
【化２５】
2004523585.tif 000027
［式中、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、先に一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物に関して定義した通りであり、またＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（好ましくはＢｒまたはＩ）を表す。］
を、それぞれ、Ｒ3−ＦＧ、Ｒ1−ＦＧ、Ｒ3−ＦＧおよびＲ2−ＦＧ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、先に一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物に関して定義した通りであり、またＦＧは、以下のカップリング条件：
【００７６】
（ａ）  いわゆる“スズキ”条件（例えば、ホウ酸  １.２当量、Ｋ2ＣＯ3  ２当量、およびＰｄ(ＰＰｈ３)4  ０.１当量、還流温度、ジオキサンおよび水の４：１混合液中）；
（ｂ）いわゆる“スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）”条件  （例えば、スタンナン  １.５当
量、ＬｉＣｌ  １０当量、ＣｕＩ  ０.１５当量、およびＰｄ(ＰＰｈ３)4  ０.１当量、還流温度、ジオキサン中）；
（ｃ）いわゆる“ヘック（Ｈｅｃｋ）”条件（例えば、アルケン［例えばＣ(Ｏ)Ｒ8
含有化合物を調製するためのブチルビニルエーテル］  ２当量、Ｅｔ3Ｎ  １.７当量、Ｐｄ(ＯＡｃ)2およびＰ(ｏ−ｔｏｌ)3の触媒量、ＭｅＣＮ中で室温ないし還流温度）；
（ｄ）いわゆる“ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）”条件（例えば、末端アルキン  １.５〜５当量およびＰｄ(ＰＰｈ３)2Ｃｌ2／ＣｕＩ  ０.０３当量、Ｅｔ3ＮおよびＭｅＣＮ中で室温ないし６０℃［あるいはまた、Ｃ(Ｏ)Ｒ8含有化合物を調製するための
加水分解条件（例えば、０.３当量ＨｇＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、アセトン中で還流温度）を伴う。］）；
（ｅ）  カルボニル化条件（例えば、１,２ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ＤＰＰＰ）と組合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）、一酸化炭素雰囲気下（例えば、約７０ｐｓｉ）、過剰な求核原子（例えば、アルコールまたはアミン）および過剰な第三級アミン（例えば、Ｅｔ3Ｎ）の存在下、並びに場合により、適当な溶剤（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下）；
を利用するために必要とされる適当な官能基（当業者にとって明らである）である。］
と反応させることにより、調製されることができる。
【００７７】
当業者は、上記の構造が、明瞭化のために、別個の式記述（ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＣ、ＸＸＩＩＤおよびＸＸＩＩＥ）で表されてはいるが、それらが実際には、それぞれＲ3、Ｒ1、Ｒ3およびＲ2がＨａｌである一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの一部であることを認識できるであろう。
【００７８】
一般式ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＣ、ＸＸＩＩＤおよびＸＸＩＩＥの化合物は、それぞれ対応する一般式ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＣ、ＸＸＩＩＩＤおよびＸＸＩＩＩＥの化合物：
【化２６】
2004523585.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＣ、ＸＸＩＩＤおよびＸＸＩＩＥの化合物に関して定義した通りである。］
を、適当なハロゲンと反応させることによって調製されることができる（例えば、臭素化は、室温ないし還流温度にて酢酸中で、１.５〜２.０当量の臭素および１.５〜２.０当量の酢酸ナトリウムと反応させることによって行うことができる。）。当業者は、上記の構造が、明瞭化のために、別個の式記述（ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＣ、ＸＸＩＩＩＤおよびＸＸＩＩＩＥ）で表されてはいるが、それらが実際にはそれぞれＲ3、Ｒ1、Ｒ3およびＲ2が水素である一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの一部であることを認識できるであろう。
【００７９】
一般式ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＣ、ＸＸＩＩＩＤおよびＸＸＩＩＩＥの化合物は、プロセス１の一般式ＩＡ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの対応する化合物の調製に関して記載されたそれらと類似する条件によって調製されることができる。
【００８０】
６．また、一般式ＸＩＸＥの化合物は、一般式ＸＸＩＶＥの化合物：
【化２７】
2004523585.tif 000029
［式中、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＩＸＥの化合物に関して定義した通りである。］を、一般式ＸＸＶＥの化合物：
Ｒ2−ＣＨＯ                ＸＸＶＥ
［式中、Ｒ2は、先に一般式ＸＩＸＥの化合物に関して定義した通りである。］
と、例えば、室温ないし還流温度にて、場合により、適当な溶剤中にて、場合により適当な穏和な酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）の存在下に、また場合により適当な有機溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド）中にて、反応させることで調製されることができる。
【００８１】
あるいはまた、一般式ＸＩＸＥの化合物は、先に定義したような一般式ＸＸＩＶＥの化合物を、一般式ＸＸＶＩＥの化合物：
Ｒ2−Ｃ(Ｏ)ＯＨ            ＸＸＶＩＥ
［式中、Ｒ2は、先に一般式ＸＩＸＥの化合物に関して定義した通りである。］
またはその適当なカルボン酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物またはオルソエステル）と、例えば、室温ないし還流温度にて、場合により、適当な溶剤中にて、場合により適当な溶剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）および／または適当な塩基の存在下に、
反応させることで調製されることができる。
【００８２】
７． 一般式ＩＢの化合物は、一般式ＸＸＶＩＩＢの化合物：
【化２８】
2004523585.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、例えば、当分野において公知の条件下にて、環化させることによって調製されることができる。このような条件は、室温ないし還流温度にて、適当な（ルイス酸性の）脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）および適当な溶剤（例えば、１,２−ジクロロエタン）の存在下での反応、あるいはその他の当分野において述べられているようなものを含むものである。
【００８３】
一般式ＸＸＶＩＩＢの化合物は、一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物：
【化２９】
2004523585.tif 000031
［式中、Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、そしてＲ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＶＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、一般式ＸＸＩＸＢの化合物：
【００８４】
【化３０】
2004523585.tif 000032
［式中、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式  ＸＸＶＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
またはその適当な酸付加塩（例えば、塩酸塩）と、例えば、当分野において公知の条件下において反応させることによって調製されることができる。このような条件は、室温ないし還流温度にて、適当な溶剤（例えば、エタノール、エーテル、１,４−ジオキサン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での反応を含むものである。
【００８５】
一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物は、例えば、一般式ＸＸＸＢの化合物：
【化３１】
2004523585.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ17は、先に一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
の、当分野において公知の条件下における、脱カルボキシル化のような、標準的技術によって調製されることができる。このような条件は、高められた温度（例えば、還流温度）で、適当な溶剤（例えば、メタノールまたはエタノール）の存在下で、そして、場合により、適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下での、反応を含むものである。
【００８６】
一般式ＸＸＸＢの化合物は、一般式ＸＸＸＩＢの化合物：
【化３２】
2004523585.tif 000034
［式中、Ｒ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＸＢの化合物に関して定義した通りである。］の、一般式ＸＸＸＩＩＢの化合物：
【００８７】
【化３３】
2004523585.tif 000035
［式中、Ｒ17は、先に一般式ＸＸＸＢの化合物に関して定義した通りであり、Ｌは先に定義した通りである。］
との、例えば、当分野において公知の条件下における反応によって、調製されることができる。このような条件は、室温ないし還流温度にて、適当な有機溶剤（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）、適当な塩基（例えば、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピル−アミド、ピペリジンまたはトリエチルアミン）
の存在下、場合により、適当な触媒（例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、また場合により、過剰なＸＸＸＩＩＢを用いての、１,３−オキサゾール−
５（４Ｈ）−オンへのＸＸＸＩＢの予備転化（デーキン−ウェスト（Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ）反応）を行っての、反応を含むものである。
【００８８】
あるいはまた、一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物は、対応する一般式ＸＸＸＩＩＩＢの化合物：
【化３４】
2004523585.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ17は、先に一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、まず酸素流の中のオゾンと反応させ、次いで、得られたオゾン化物を還元し、例えば、そのいずれの工程も当分野において公知の条件下において行うことによって調製することができる。オゾン化の条件は、例えば、雰囲気温度以下の温度（例えば、−７０℃）での、適当な溶剤（例えば、ジクロロメタン）の存在下での反応を含む。中間体オゾン化物の還元のための条件は、例えば、雰囲気温度以下の温度（例えば、−７０℃）での適当な還元剤（例えば、ジメチルスルフィド）との反応、およびその後の適当な塩基（例えば、ピリジン）での処理（同温度での）を含むものである。
【００８９】
一般式ＸＸＸＩＩＩＢの化合物は、対応する一般式ＸＸＸＩＶＢの化合物：
【化３５】
2004523585.tif 000037
［式中、Ｌ2は適当な脱離基（例えば、−Ｎ(ＣＨ３)ＯＣＨ3またはハロ）であり、そしてＲ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＸＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
の、一般式ＸＸＸＶＢ：
【００９０】
【化３６】
2004523585.tif 000038
［式中、Ｍは、Ｈまたは適当な金属含有部分（例えば、Ｎａ、Ｌｉ、Ｍｇ（ＩＩ）ハロゲ
ン化物、またはクプラート）であり、またＲ17は、先に一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
との、例えば、当分野において公知の条件下における反応によって、調製されることができる。このような条件は、一般式ＸＸＸＶＢ［式中、Ｍは、Ｈを表す（例えば、エチルビニルエーテル）］、適当な有機リチウム試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ）、および場合により、適当な金属塩源（例えば、ＭｇＢｒ2
ジエチルエーテラート）を、雰囲気温度以下の温度（例えば、−７０℃）で反応させることによって得られた混合物と、例えば、−８０℃ないし室温にて適切な溶剤（例えば、ＴＨＦ）の存在下で、一般式ＸＸＸＩＶＢの化合物とを反応させることを、含むものである。
【００９１】
一般式ＸＸＸＩＶＢの化合物は、対応する先に定義したような一般式ＸＸＸＩＢの化合物から当業者にとって公知の条件下に、調製されることができる。
【００９２】
また、一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物は、対応する一般式ＸＸＸＶＩＢの化合物：
【化３７】
2004523585.tif 000039
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ17は、先に一般式ＸＸＶＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
の、酸化剤（例えば、デス−マーチン  ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））との、−７８℃ないし還流温度で適当な溶剤（例えば、ＤＣＭ）中での反応によって、調製されることができる。
【００９３】
一般式ＸＸＸＶＩＢの化合物は、一般式ＸＸＸＶＩＩＢの化合物：
【化３８】
2004523585.tif 000040
［式中、Ｒ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＸＶＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、Ｒ17ＯＨ［式中、Ｒ17は、先に一般式ＸＸＸＶＩＢの化合物に関して定義した通りである。］中でＨＣｌ(g)と、−１０℃ないし２０℃にて反応させ、次いで、水性塩基（例えば、１０％  Ｎａ2ＣＯ3溶液）と、２０℃ないし還流温度にて反応させることによって、調製されることができる。
【００９４】
一般式ＸＸＸＶＩＩＢの化合物は、一般式ＸＸＸＶＩＩＩＢの化合物：
【化３９】
2004523585.tif 000041
［式中、Ｒ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＸＶＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、適当なシアン化物源（例えば、アセトンシアノヒドリン）と、適当な溶剤（例えば、
ＤＣＭ）中にて、場合により、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ）の存在下に、０℃ないし還流温度にて、反応させることによって調製されることができる。
【００９５】
一般式ＸＸＸＶＩＩＩＢの化合物は、一般式ＸＸＸＩＸＢの化合物：
【化４０】
2004523585.tif 000042
［式中、Ｒ1およびＲ3は、先に一般式ＸＸＸＶＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである。］
を、水素化物源（例えば、ＬｉＡｌＨ4）と、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ）中にて、−７８℃ないし２０℃にて、反応させることによって調製されることができる。
【００９６】
一般式ＸＸＸＩＸＢの化合物は、当業者にとって公知の条件を用いて、一般式ＸＸＸＩＢの化合物から調製されることができる。
【００９７】
一般式ＸＸＩＸＢは、標準的技術によって調製されることができ、例えば、対応する一般式ＸＸＸＸＢの化合物：
【化４１】
2004523585.tif 000043
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＸＸＩＸＢの化合物に関して定義した通りである。］
またはその酸付加塩（例えば、塩化水素塩）を、ヒドラジンと、例えば、当業者にとって公知の条件下に反応させることによって調製されることができる。このような条件は、例えば、−１０℃ないし室温にて適切な溶剤（例えば、低級アルコール（例えば、Ｃ1〜Ｃ3））の存在下での反応、あるいはその他の従来技術において述べられているようなものを含む。
【００９８】
いずれも当分野において公知の条件下において、一般式ＸＸＸＸＢの化合物は、一般式ＸＸＸＸＩＢの化合物から調製されることができ、また、一般式ＸＸＸＸＩＢの化合物は、一般式ＸＸＸＸＩＩＢの化合物から調製されることができ、さらに、一般式ＸＸＸＸＩＩＢの化合物は、一般式ＩＶまたはそれのカルボン酸誘導体の化合物から調製されることができる：
【化４２】
2004523585.tif 000044
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、先に一般式ＸＸＸＸＢの化合物に関して定義した通りである。］。
【００９９】
一般式ＸＸＩＸＢの化合物は、また、一般式ＸＸＸＸＩＩＩＢの化合物：
【化４３】
2004523585.tif 000045
［式中、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＸＩＸＢの化合物に関して定義した通りである］の、ヒドラジンとの、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ）中での２０℃ないし還流温度での反応によって、調製されることができる。
【０１００】
一般式ＸＸＸＸＩＩＩＢの化合物は、一般式ＸＸＸＸＩＶＢの化合物：
【化４４】
2004523585.tif 000046
［式中、Ｒ4およびＲ5は、先に一般式ＸＸＸＸＩＩＩＢの化合物に関して定義した通りである］
の、メチル化剤（例えば、沃化メタン）との、適当な溶剤（例えば、アセトン）中での２０℃ないし還流温度での反応によって、調製されることができる。
【０１０１】
一般式ＸＸＸＸＩＶＢの化合物は、一般式ＸＸＸＸＩＩＢの化合物の、ラウエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬との、適当な溶剤（例えば、トルエン）中での２０℃ないし還流温度での反応によって、調製されることができる。
【０１０２】
一般式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ（式中、ＸはＣＨを表す。）、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＸＩＡ、ＸＸＩＣ、ＸＸＩＤ、ＸＸＩＥ、ＸＸＩＶＥ、ＸＸＶＥ、ＸＸＶＩＥ、ＸＸＸＩＢ、ＸＸＸＩＩＢおよびＸＸＸＶＢの化合物並びにこれらの誘導体は、商業的に入手できないあるいは以下に詳述されていない場合でも、標準的技術に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬および反応条件を用いて、上述した方法から類推することにより、あるいは周知の合成手順によって、得ることが可能である。例えば、一般式ＸＸＩＶＥの化合物は、ＵＳ４０３９５４４に記載されている方法によって、あるいはこれより類推することにより、調製されることができる。
【０１０３】
上述した化合物群におけるアリールおよびＨｅｔ基上の置換基は、当業者にとって公知の技術を用いて、導入される、および相互変換され得る。
【０１０４】
さらに、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥの化合物およびこれらの前駆体において行うことができる標準的置換基または官能基の相互変換および転位は、以下に記載される手順を含むものである。この点に関して：
（ｉ）  アルコキシカルボニルは、酸性または塩基性条件下でカルボキシに加水分解され得る；
（ii）  アミノは、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを形成するために、アルキル化（アルキル化剤との反応によるか、あるいは還元的アルキル化によるもののいずれか）され得る；
（iii）  アミノは、アシルアミノを形成するためにアシル化され得、またスルフォニルアミンを形成するためにスルフォン化され得る。
【０１０５】
加えて、いくつか非環式基は、当業者にとって公知の試薬および条件を用いることによって、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, edited by AR Katritsky, CW Rees and EFV Scriven, 1St Edition, Elsevier Science Ltd., Volumes 1-11 (1996)において述べられるようにして、いくつかの複素環基へと変換させることが可能である。
【０１０６】
本発明の化合物は、周知の技術を用いて、これらの反応混合物から単離されることができる。
【０１０７】
上記したプロセスを実行する過程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護する必要があり得ることは、当業者によって理解され得るものであろう。
【０１０８】
保護することが望まれる官能基は、水酸基、アミノ基およびカルボン酸を含むものである。水酸基のための適当な保護基は、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、アルキル（例えば、メチルまたはメトキシエチル）およびテトラヒドロピラニルを含むものである。アミノ基のための適当な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含むものである。カルボン酸のための適当な保護基は、Ｃ1〜6アルキルエステルまたはベンジルエステルを含むものである。
【０１０９】
官能基の保護および脱保護は、先に記載した反応段階の前または後のいずれでも行うことができる。
【０１１０】
当業者にとって公知である技術によって、保護基は除去することができる。
【０１１１】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry", edited by JWF McOmie, Plenum Press (1973), “Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-lnterscience (1991) および“Protecting Groups" by Philip J. Kocienski, Thieme, 1994 において、十分に述べられている。
【０１１２】
一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物を、別の、また、ある場合において、より簡単な方法で得るために、先に述べた個々のプロセスの段階は、異なる順番で実施することができる、および／または、個々の反応は全体的経路の異なる時期で行うことができる（すなわち、上記に特定の反応と関連して言及したものとは異なる中間体に対して、置換基が添加されることができる、および／または化学的変換が実行され得る。）ことは、当業者に理解されることであろう。これは、特定の基質において存在する他の官能基の性質、重要な中間体の入手可能性、および（もしあるならば）採用される保護基計画のような因子に、とりわけ依存するものである。明らかに、関連する化学物質のタイプは、前記合成段階において用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性およびタイプ、並びに合成を達成するための順序に、影響を及ぼすであろう。
【０１１３】
塩基性中心を含む、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物の製薬的に許容される酸付加塩は、周知の方法において調製されることができる。例えば、遊離塩基の溶液を、適当な酸で、そのままあるいは適当な溶剤中において処理し、そして得られた塩を、濾過によってあるいは反応溶剤の真空下での蒸発によって、単離することができる。製薬的に許容される塩基付加塩は、適当な塩基によって一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物の溶液を処理することによる、類似する方法によって得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して、形成される、または相互転化することができる。
【０１１４】
本発明はまた、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物並びにその製薬的に許容され得る塩の全ての適当な同位体性変種を包含する。一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤもしくはＩＥの化合物またはその製薬的に許容され得る塩の同位体性変種は、少なくとも一つの原子が同じ原子番号を有するが通常自然に存在する原子質量とは異なる原子質量の原子と取り替えられたものとして定義される。一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物並びにその製薬的に許容され得る塩に包含されることができる同位体の例は、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含むものである。一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物並びにその製薬的に許容され得る塩のいくつかの同位体性変種、例えば、3Ｈまたは14Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬剤および／または基質組織の分布研究において有用である。トリチウム、すなわち、3Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、これらの調製および検出可能の容易性ゆえに、特に好ましいものである。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈ、のような同位元素での置換は、より大きな代謝安定性からいくらかの治療的な利点、例えば、生体内半減期の増加または必要な投薬量の減少を得ることができ、そしてそれゆえいくつかの状況においては好ましいものである。一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物並びにその製薬的に許容され得る塩の同位体性変種は、好ましい試薬の適当な同位体性変種を用いて、慣用の方法によって、例えば以下の実施例および調製例において例示した方法、または説明した調製方法によって、一般的に調製されることができる。
【０１１５】
一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物のいくつかの保護誘導体（これらは最後の脱保護段階の前に作られることができる）は、そのままでは薬理学的活性を有さないこともある、いくつかの例において、経口または非経口的に投与され、その後体内において代謝され薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得るものであることは、当業者によって理解されることであろう。この種の誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記述されることができる。さらに、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物のいくつかは、それぞれ、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１１６】
一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０１１７】
本発明は、さらに、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥのｃＧＭＰ  ＰＤＥ5阻害剤化合物と以下のものとの組合わせ（ここで、この組合わせは、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物の連続的、同時的、または複合投与によって投与されることができる）を包含する：
【０１１８】
（１）  １またはそれ以上の天然に存在するかまたは合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。ここで用いられる好ましいプロスタグランジンは、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥｏ、１３,１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ2、エプロスチノール、天然、合成および半合成プロスタグランジン類およびその誘導体（２０００年３月１４日発行のＵＳ  ６,０３７,３４６（関連により本明細書中に取り込まれる。）に述べられたものを含む。）、ＰＧＥｏ、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロキシＰＧＡ1、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＢ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシＰＧＢ2、ＰＧＥ3α、カルボプロスト  トロメタミン  ディノプロスト、トロメタミン、ディノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、サルプロスタン、ティアプロストおよびモキシシレートのような化合物を含む、および／または；
【０１１９】
（２）  １ないしそれ以上のα−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤化合物（α−アドレノセプター、α−レセプターあるいはα−ブロッカーとしても知られる）。ここで用いられる好ましい化合物は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願Ｗ０９９／３０６９７に開示されるようなα−アドレナリン作動性レセプター（α−アドレナリン作動性レセプターに関する記載は、参照により本明細書中に取り込まれ、そして、選択的α1−アドレノセプターないしα2−アドレノセプター、非選択的アドレノセプターを含むものである。）、好ましいα1−アドレノセプターは、フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシンを含む；ＵＳ  ６,０３７,３４６［２０００年３月１４日］からのα2−ブロッカー類、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシンおよびジベナルニン；ＵＳ特許４,１８８,３９０、４,０２６,８９４、３,５１１,８３６、４,３１５,００７、３,５２７,７６１、３,９９７,６６６、２,５０３,０５９、４,７０３,０６３、３,３８１,００９、４,２５２,７２１および２,５９９,０００（これらはいずれも参照により本明細書中に取り込まれる。）に記載されるようなα−アドレナリン作動性レセプター；α2−アドレノセプターは、場合によりピルキサミンのようなカリオトニック剤の存在下に、クロニジン、パパべリン、パパベリン塩酸塩を含む；および／または；
【０１２０】
（３）  １またはそれ以上のＮＯ供与体（ＮＯ−作動剤）化合物。
本明細書において用いられる好ましいＮＯ供与体化合物は、有機硝酸塩、例えば、モノ−、ジ−、トリ−硝酸塩、または有機硝酸エステル、例えば、グリセリルトリニトレート（ニトログリセリンとしても知られる。）、イソソルビド  ５−モノニトレート、イソソルビド  ジニトレート、ペンタエリスリトール  テトラニトレート、エリスリチル  テトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミン  モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル  ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、塩基性塩化リンシドミン、（ＳＩＮ−１）  Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウム  ジオレート、（ＮＯＮＯａｔｅｓ）、１,５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン、高麗人参、大棗、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、および、公開されたＰＣＴ  出願  ＷＯ  ００１２０７５において述べられる、ＮＭＩ−６７８−１１およびＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト誘導体類を含むものである；および／または；
【０１２１】
（４）  １またはそれ以上のカリウムチャンネルオープナー。
本明細書において使用される好ましいカリウムチャンネルオープナーは、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、チャリブトトキシン、グリブライド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ2を含む。；および／または
【０１２２】
（５）  １またはそれ以上のドーパミン作動薬、好ましくはアポモルフィン、または（ＷＯ  ００２３０５６で特許請求される）プラミペキソールおよびロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３またはＤ２／Ｄ３作動剤、レボドーパまたはカルビドーパ、（ＷＯ  ００４０２２６で特許請求されるような）ＰＮＵ９５６６６などである；および／または
（６）  １ないしそれ以上の血管拡張剤。本発明における使用に好ましい血管拡張剤は、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ  １５／２７３９、トラゾドンを含む；および／または
（７）  １ないしそれ以上のトロンボキサンＡ２作動剤；および／または
（８）  １ないしそれ以上の麦角アルカロイド；好ましい麦角アルカロイドは２０００年３月１４日発行米国特許６,０３７,３４６に記載されており、そして、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルジン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、テルグリドを含むものである；および／または
【０１２３】
（９）  心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、ＢおよびＣタイプ利尿因子の作用を調節する１またはそれ以上の化合物、例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤；および／または
（１０）  エナプリルのようなアンギオテンシン転換酵素を阻害する１またはそれ以上の化合物、およびオマパトリラトのようなアンギオテンシン転換酵素と中性エンドペプチダーゼの１またはそれ以上の複合阻害剤；および／または
（１１）  ロサルタンのような１またはそれ以上のアンギオテンシンレセプター拮抗剤；および／または
（１２）  Ｌ−アルギニンのような、１またはそれ以上のＮＯ−シンターゼのための基質；および／または
（１３）  アムロジピンのような、１またはそれ以上のカルシウムチャンネルブロッカー；および／または
（１４）  １ないしそれ以上のエンドセリンレセプターの拮抗剤およびまたはエンドセリン変換酵素阻害剤；および／または
（１５）  例えばスタチン（例えば、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標名））およびフィブレートのような、１ないしそれ以上のコレステロール低減剤；および／または
【０１２４】
（１６）  １ないしそれ以上の抗血小板および抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン、他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；および／または
（１７）  １ないしそれ以上の、例えばレズリンのようなインシュリン増感剤および例えばグリピジドのような血糖降下剤；および／または
（１８）  １ないしそれ以上のＣＯＸ２阻害剤；および／または
（１９）  プレガバレン；および／または
（２０）  ガバペンチン；および／または
（２１）  ドネジピルのような１ないしそれ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；および／または
（２２）  １ないしそれ以上のステロイド系抗炎症剤；および／または
（２３）  １ないしそれ以上のエストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗剤、好ましくは、ラルオキシフェンまたはラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラハイドロナフタレン−２−オールおよびその製薬的に許容され得る塩（以下の化合物Ａ）（ＷＯ  ９６／２１６５６中に調製方法が詳述される。）；および／または
【化４５】
2004523585.tif 000047
【０１２５】
（２４）  １ないしそれ以上、別のＰＤＥ阻害剤、特に、ＰＤＥ  ２,４,７または８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２阻害剤、好ましくはそれぞれの酵素に対するＩＣ５０が１００ｎＭ未満である前記阻害剤；および／または
（２５）  １ないしそれ以上のＮＰＹ（神経ペプチド  Ｙ）阻害剤、より好ましくは、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤、好ましくは、ＮＰＹ１阻害剤、好ましくは該ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ  Ｙ１およびＮＰＹ  Ｙ５を含む）は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満である、より好ましくはＩＣ５０が５０ｎＭ未満であり、好ましいＮＰＹおよび特にＮＰＹ１阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１８に述べられている；および／または
（２６）  １ないしそれ以上の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティク、特に、１ないしそれ以上のＶＩＰレセプターサブタイプ  ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートサイクラーゼ活性化ペプチド）が媒介するＶＩＰミメティク、１またはそれ以上のＶＩＰレセプター作動剤またはＶＩＰ類似体（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰフラグメント、ＶＩＰと組合わせた（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ，Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）、１またはそれ以上のα−アドレノセプター拮抗剤；および／または
（２７）  １ないしそれ以上のメラノコルチンレセプター作動剤またはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えば、メラノタン  ＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１またはＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ  ０９９５４３５８で特許請求された化合物；および／または
【０１２６】
（２８）  １ないしそれ以上のセロトニンレセプター作動剤、拮抗剤またはモジュレーター、特に５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ  ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６レセプターに対する作動剤、拮抗剤またはモジュレーター（ＷＯ−０９９０２１５９，ＷＯ−００００２５５０および／またはＷＯ−０００２８９９３に述べられるものを包含する。）；および／または
（２９）  ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニン輸送体の１ないしそれ以上のモジュレーター、例えば、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９；および／または
（３０）  １ないしそれ以上のプリン作動性レセプターアゴニストおよび／またはモジュレーター；および／または
（３１）  １ないしそれ以上のニューロキニン（ＮＫ）レセプター拮抗剤（ＷＯ−０９９６４００８において記載されいるものを含む）；および／または
（３２）  １ないしそれ以上のオピオイドレセプター作動剤、拮抗剤またはモジュレーター、このましくはＯＲＬ−１レセプターに対する作動剤；および／または
（３３）  １ないしそれ以上のオキシトシン／バソプレッシンレセプターに対する作動剤、拮抗剤またはモジュレーター、このましくは選択的オキシトシン作動剤またはモジュレーター；および／または
（３４）  １ないしそれ以上のカンナビノイドレセプターのモジュレーター；および／または
【０１２７】
（３５）  １ないしそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、ＮＥＰがＥＣ  ３.４.２４.１１である、より好ましくはＮＥＰ阻害剤がＥＣ  ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤である、さらに好ましくは選択的ＮＥＰ阻害剤が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、ＥＣ  ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であるもの（例えば、オマパトリラト、サムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ））である場合であり、好ましいＮＥＰ阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９に開示されている；および／または
（３６）  例えばエナラプリルのようなアンギオテンシン転換酵素を阻害する１ないしそれ以上の化合物、および例えばオマパトリラトのようなアンギオテンシン転換酵素と中性エンドペプチターゼの１ないしそれ以上の複合阻害剤；および／または
（３７）１ないしそれ以上の三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン；および／または
（３８）１ないしそれ以上の非ステロイド性の抗炎症性剤；および／または
（３９）  １ないしそれ以上のアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、キナプリル；および／または、
（４０）  １ないしそれ以上の抗うつ薬（例えば、クロミプラミンおよびＳＳＲＩ（例えばパロキセチンおよびセルトラリン））；
ここで、組合わせは、共投与、同時投与、併用投与、または逐次投与のいずれの形態でもあり得る。
【０１２８】
医学的使用
本発明の化合物は、動物、特にヒトを含む哺乳類における薬理学的な活性を示すため有用である。これらは従って、医薬製剤として、ならびに動物用薬剤としての使用に適用されるものである。
【０１２９】
特に、本発明の化合物は、例えば、以下に述べる試験において示すように、cGMP PDE5の有力なかつ選択的な阻害剤であることが見い出され、従って、本発明の化合物は、ヒトまたは他の動物において、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５が示され、そしてｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的症状の処置において有用である。
【０１３０】
ここで、「処置」なる用語は、治療的（治癒的）、一時的ないし予防的処置を含めるものである。
【０１３１】
従って、本発明の更に別の観点によれば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５が示される医学的症状の処置のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。さらにｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的症状の処置のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が、更に提供される。
【０１３２】
本発明の化合物は、先に詳述した哺乳類の性的不全、あるいはその他の症状ないし不全の治療的、一時的または予防的処置に有用であることが期待される。特に、該化合物は、男性勃起機能不全（MED）、インポテンス、女性の性機能不全（FSD）、陰核機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的興奮障害、女性の性交疼痛障害または女性性的オルガズム機能不全（FSOD）、並びに脊髄損傷による性的機能不全または、選択的セロトニン再摂取阻害剤（selective serotonin re-uptake inhibitor ：SSRI）により誘発された性的機能不全のような、哺乳類の性的機能不全の治療において価値のあるものであり、また、有力でかつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされるその他の医学的症状の治療のためにも、明らかに有用であろう。このような症状は、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、膀胱出口障害、失禁、安定な、不安定な、および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症；例えば、皮経管冠動脈形成術後（post−PTCA）、末梢血管疾患、卒中、硝酸薬誘導耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎のような、低減した血管開存性の状態；例えば、緑内障、視神経症、黄斑変性、眼内圧上昇、網膜ないし動脈閉塞のような眼の疾患および病状；および例えば、過敏性腸症候群（IBS）のような腸運動性の不全によって特徴づけられる疾患を包含するものである。
【０１３３】
有力でかつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされ、そして本発明の化合物で処置することが有用であろう、その他の医学的症状は、子癇前症、川崎病、硝酸薬耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、自律神経および末梢神経障害を含む神経障害、特に、糖尿病性神経障害およびその諸症状（例えば、胃不全麻痺）、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮壊死、癌、転移、禿、ナットクラッカー食道、肛門の亀裂、痔、低酸素性血管収縮、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、インシュリン抵抗性、耐糖能異常、並びに、血液透析間の血圧安定化を含む。
【０１３４】
特に適した症状は、MEDおよびFSDを含む。
【０１３５】
したがって、本発明は、動物（例えば、ヒトを含む哺乳類）において、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的症状を処置するかまたは予防する方法を提供し、そして、それはこのような処置を必要とする動物に本発明の化合物の治療学的に有効な量を投与することから成る。
【０１３６】
医薬調製
本発明の化合物は、活性成分（場合により非毒性の有機、または無機の、酸ないし塩基付加塩の形態でありえる）を、製薬的に許容され得る投与形態において有してなる医薬調剤の形態において、経口または任意の非経口経路によって通常に投与され得る。処置すべき不全および患者、ならびに投与経路によって、組成物は異なる投与量で投与されることができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、また、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ、例えばｃＧＭＰ−ＰＤＥ５の阻害に役立つ他の任意の薬剤と組合わせることが可能である。
【０１３８】
本発明の化合物、その製薬的に許容される塩、およびいずれかの単位の製薬的に許容される溶媒和物は、単独で投与可能であるが、ヒトの治療においては、一般的に、意図される投与経路および標準的製薬実践に関して選ばれた適切な製薬添加希釈剤または担体との混合形態において投与され得る。
【０１３９】
例えば、本発明の化合物またはその塩ないしその溶媒和物は、風味剤または着色剤を含
み得る、錠剤、カプセル（ソフトゲルカプセルを含む）、膣坐剤、エリキシル、液剤または懸濁剤の形態において、例えば調節的−、併用的−、持続的−またはパルス的−供給適用のような、即時−、遅延−、制御−放出のために、経口的に、頬側にまたは舌下的に、投与されることができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、また、海綿体内注射によって投与するされることができる。本発明の化合物はまた、速散性または速溶性投与形態で投与されることができる。
【０１４１】
このような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよび澱粉（好ましくはコーン、馬鈴薯またはタピオカ澱粉）のような添加剤、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスカルメローズナトリウム、およびある複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤を含み得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのよう滑剤を包含することができる。
【０１４２】
同様なタイプの固形組成物は、また、ゼラチン・カプセルの充填物としても使用されることができる。この場合における好ましい添加剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含むものである。水性懸濁剤および／またはエリキシルに関して、本発明の化合物は、種々の甘味ないし風味剤、着色剤ないし染料と組合わせる、または乳化剤および／または懸濁剤と組合わせる、あるいは、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンならびにこれらの混合物のような希釈剤と組み合わせることができる。
【０１４３】
調節的放出およびパルス的放出投与形態は、これらの即時放出投与形態に関して説明したような添加剤と共に、放出速度調節剤として作用する別の添加剤を含むことができ、これらは薬本体に被覆したり、および／またはその中に含ませることができる。放出速度調節剤は、特にこれらに限定されるわけではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレン酸化物、キサンタンガム、カルボマー、メタクリル酸アンモニウム共重合体、硬化ヒマシ油、カルナウバワックス、パラフィンワックス、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体およびこれらの混合物を含むものである。調節的放出およびパルス的放出投与形態は、放出速度調節添加剤の１種または組合わせを包含し得るものである。放出速度調節添加剤は、投与形態の内部、すなわち、マトリックス内に、および／または投与形態上、すなわち、表面ないし被覆上の、いずれにも存在させることが可能である。
【０１４４】
速散または溶解投与処方（FDDF) は、以下の成分を含むことができる：
アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。
【０１４５】
FDDFを述べるためにここで用いられた「分散」または「溶解」なる用語は、用いられる薬剤物質の溶解性に依存し、すなわち、薬剤物質が不溶性である場合、速散投与形態が調製されることができ、薬剤物質が可溶性である場合、すぐに溶解する投与形態を調製することができる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、非経口的に、例えば、海綿体内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、鞘内に、脳室内に、尿管内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋内に、または皮下的に投与することができ、あるいは輸液法によって投与することができる。このような非経口投与に関しては、これらは滅菌水溶液の形態で最も使われており、この形態においては、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはブドウ糖、を含むことができる。
【０１４７】
必要に応じて、水溶液は、適当に緩衝されなければならない（好ましくは、ｐＨ３〜９）。
【０１４８】
滅菌条件下における適当な非経口処方の調製は、当分野において周知の標準的製薬技術によって、容易に行うことができる。
【０１４９】
ヒトの患者に対する経口または非経口投与に関して、本発明の化合物またはその塩ないし溶媒和物の一日当たりの投与量は、通常、１０〜５００ｍｇ（単回投与または分割投与において）である。
【０１５０】
したがって、本発明の化合物またはその塩ないし溶媒和物の錠剤またはカプセルは、単回または必要に応じて、１度に２ないしそれ以上の回での投与で、５ｍｇから２５０ｍｇの活性化合物を含むことができる。
【０１５１】
医者は、いずれにしてもどんな個々の患者に対しても、最も適した実際の投与量を決定するであろうし、そしてそれは特定の患者の年齢、体重および応答性によって変化するであろう。上記の投与量は、平均的症例における一例である。もちろん、より高いまたはより低い投与量範囲である個々の例は、可能であり、そしてこれらは本発明の範囲内のものである。当業者は、ある症状（MEDおよびFSDを含む）の処置において、本発明の化合物が「要求」に応じて（すなわち、必要とされ、または望まれるならば）、単回投与として用いられることを理解できるであろう。
【０１５２】
錠剤処方例
一般的に、錠剤処方は、錠剤の全重量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇであるのに対し、代表的に、本発明に係る化合物（またはその塩）を約０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ含むことができる。１０ｍｇ錠剤の処方例が以下に例示される。
【０１５３】
2004523585.tif 000048
* この量は、薬剤活性に基づいて代表的に調整される。
【０１５４】
このような錠剤は、標準の方法、例えば直接圧縮または湿式または乾式造粒法、によって製造されることができる。錠剤核部は、適当な保護膜でおおうことができる。
【０１５５】
本発明の化合物が、また、鼻腔内的または吸入によって投与されることができ、そして、これらは、好都合には適当な噴射薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、あるいはその他の適当なガスを使用する、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器としてのドライパウダー吸入器またはエアゾールスプレーの形態において、供給されることができる。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、計量を行うバルブを提供することで、測定することが可能である。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、溶剤としてエタノールと噴射薬との混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、これは、さらに潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含み得る。吸入器または注入器において使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから形成される。）は、本発明の化合物と、例えば、ラクト−スまたは澱粉のような適当なパウダー基剤とのパウダー混合物を含有するように、処方され得る。
【０１５６】
エアゾールまたはドライパウダー製剤は、好ましくは、一計量投与量または「パフ（ひと吹き）」が、患者に供給するための本発明の化合物１〜５０ｍｇを含むように調節される。エアゾール剤を用いた一日当たりの全投与量は、１〜５０ｍｇであり、これは単回の投与量においてまたは、より一般的には、一日を通して分けられた投与量において、投与されることができる。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、アトマイザーを介して供給されるように処方されることが可能である。アトマイザー装置のための製剤は、可溶化剤、乳化剤または懸濁剤として、以下の成分を含むことができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール類、塩化ナトリウム、フッ化炭素類、ポリエチレングリコールエーテル類、ソルビタントリオレエート、オレイン酸。
【０１５８】
あるいはまた、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、坐薬またはペッサリーの形態で投与されることができ、または、それらは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散粉剤の形態で局所的に適用されることができる。本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、また、経皮的に投与され得る。本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物はさらに、例えば、皮膚パッチの使用によって、経皮的に投与され得る。これらは、またさらに、眼、肺、または直腸経由で投与されることができる。眼的用途のために、本化合物は、場合により、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と組合わせて、等張の、pH調節され、滅菌された生理食塩水における微細化懸濁液として、または、より好ましくは、等張の、pH調節され、滅菌された生理食塩水における溶液として処方されることができる。あるいは、これらはペトロラタムのような軟膏において処方されることができる。
【０１５９】
皮膚への局所的適用に関して、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、例えば、以下のもの：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化されたワックスおよび水の１つまたはそれ以上の混合物中に、懸濁もしくは溶解された当該活性化合物を含有する適当な軟膏として処方されることができる。
【０１６０】
あるいは、それらは、以下のもの：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液状パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つまたはそれ以上の混合物中に懸濁または溶解された、適当なローションまたはクリームとして処方されることができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、また、シクロデキストリンと組合わせて用いられることが可能である。シクロデキストリンは、薬剤分子と封入および非封入複合体を形成するものとして公知である。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用率および／または安定性特性を改変することが可能である。薬剤−シクロデキストリン複合体は、多くの投薬形態および投与経路に関して一般的に有用である。さらにシクロデキストリンは、薬剤との直接的な複合体化に代えて、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤のような補助添加剤として用いられることも可能である。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンは、最も一般的に用いられるものであり、そして、好ましい例はWO-A-91/11172、WO-A-94/02518およびWO-A-98/55148に記載されている。
【０１６２】
一般に、ヒトにおいては、本発明の化合物の経口投与が、最も便利であり、そして、例えば、ＭＥＤにおいて、海綿体内的（i. c.)投与に関連する周知の欠点を避けるために、好適な経路である。典型的なヒトに対するＭＥＤにおける好ましい経口投与量は、必要時に、化合物２５〜２５０ｍｇである。患者が嚥下障害または経口投与後の薬剤吸収障害にかかっている状況においては、薬は非経口的に、舌下的に、または頬側に、投与されることができる。
【０１６３】
獣医的使用に関して、本発明の化合物、またはその獣医学的に許容され得る塩、または、その獣医学的に許容され得る溶媒和物またはプロドラッグは、通常の獣医学的な診療に従った適当な許容され得る製剤として投与され、そして獣医師は、ある特定の動物に対して最も適当な投薬量および投与経路を決定する。
【０１６４】
したがって、本発明のさらに別の観点によれば、製薬的にまたは獣医学的に許容され得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された本発明の化合物を含む製薬製剤が提供される。
【０１６５】
本発明の化合物がサイクリックグアノシン３’,５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）類を阻害し、特に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の有力なおよび選択的な阻害剤であるという事実に加えて、本発明の化合物は、従来技術において公知の化合物よりも、さらに効き目があり、より毒性が低く、より幅広い範囲の活性を有し、より有力であり、より副作用が少なく、より簡単に吸収され、または、それらは有用なその他の薬理学的な特性を有するという、利点もまた備えたものである。
【０１６６】
生物学的利用能
好ましくは、本発明の化合物は、経口で生物学的に利用可能である。経口での生物学的利用能は、経口投与された薬剤が体循環に到達する割合に関するものである。薬剤の経口的な生物学的利用能を決定する因子は、溶解性、膜透過性および代謝安定性である。代表的に、最初に試験管内にて、そして次に生体内で行うスクリーニングカスケード技術が、経口的な生物学的利用能を測定するために用いられる。
【０１６７】
溶解性、すなわち胃腸管（ＧＩＴ）の水分による薬剤の可溶化は、ＧＩＴを模倣する適当なｐＨにて行われた試験管内溶解度実験から予測することが可能である。好ましくは、本発明の化合物は、５０ｍｃｇ／ｍｌの最小溶解度を有する。溶解度は、例えば、Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997において述べられるような公知の標準的手順によって測定することが可能である。
【０１６８】
膜透過性は、ＧＩＴの細胞を通じての本化合物の通過に関連するものである。親油性は、これを予測する場合の重要な特性であって、有機溶剤および緩衝液を用いる試験管内のＬｏｇ  Ｄ7.4計測によって決められる。好ましくは、本発明の化合物は、−２〜＋４、より好ましくは−１〜＋２のＬｏｇ  Ｄ7.4を有する。このＬｏｇ  Ｄは、例えば、J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144に記載されているような当分野において公知の標準的手順を用いて測定することができる。
【０１６９】
ｃａｃｏ−２のような細胞単膜アッセイは、例えばｐ−グリコプロテインのような排出輸送体の存在下での好適な膜透過性の予測を実質的に補足するものである（いわゆるｃａｃｏ−２フラックス流量）。好ましくは、本発明の化合物は、２×１０-6ｃｍｓ-1を超える、さらに好ましくは５×１０-6ｃｍｓ-1を超えるｃａｃｏ−２流量を有するものである。ｃａｃｏ流量値は、例えば、J. Pharm. Sci, 1990, 79, 595-600に記載されているような当分野において公知の標準的手順を用いて測定することができる。
【０１７０】
代謝安定性は、吸収プロセスの間に化合物を代謝するＧＩＴまたは肝臓の能力：第１の通過効果を指すものである。ミクロソーム、肝細胞その他のような検定システムは、代謝障害を予測する。好ましくは、実施例の化合物は、０.５未満の肝抽出と釣り合う、検定システムにおける代謝安定性を示す。検定システムおよびデータ操作の例は、Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44, Drug Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523において述べられている。
【０１７１】
上記のプロセスの相互作用のために、薬がヒトにおいて経口で生物学的に利用可能であることの更なる裏付けは、動物における生体内実験によって得ることができる。絶対的生物学的利用能は、これらの研究において、経口経路によって本化合物を別々にあるいは混合物として投与することによって決定される。絶対測定（吸収%）のために、静脈内経路も用いられる。動物における経口的生物学的利用能の評価の例は、Drug Met. Disp., 2001, 29, 82-87; J. Med Chem, 1997, 40, 827-829, Drug Met. Disp., 1999, 27, 221-226において見い出し得る。
【０１７２】
本発明の化合物の生物学的活性は、以下の試験方法により測定された。
【０１７３】
ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性
本発明の化合物は、有力で選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤である。サイクリックグアノシン３’,５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシン３’,５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する試験管内ＰＤＥ阻害活性が、これらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害に要する化合物の濃度）を測定することによって決定された。
【０１７４】
所要  ＰＤＥ  酵素は、ヒト海綿体、ヒト血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋並びにヒトおよびイヌ網膜を含む種々の源から、本質的にW. J. Thompson およびM. M. Appleman (Biochem., 1971,10,311)の方法によって、単離された。特に、ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ−阻害ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体組織またはヒト血小板から得られ；ｃＧＭＰ−刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒト海綿体またはヒト血小板から得られ；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）は、ヒト心胞から得られ；ｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、組換えクローンまたはヒト骨格筋から得られ；光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、ヒトまたはイヌ網膜から得られた。ホスホジエステラーゼ７−１１は、ＳＦ９細胞にトランスフェクションした完全長ヒト組換えクローンから発生した。
【０１７５】
検定は、W. J. Thompson ら. (Biochem., 1979, 18, 5228) の「バッチ」法の改良法を用いて、あるいはＡｍｅｒｓｈａｍ  ｐｌｃの製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００に記載のプロトコルの改良法を用いた  ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出用シンチレーション近接法を用いて行われた。要約すれば、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ50≒Ｋiとなるような種々の阻害剤濃度および低濃度の基質（濃度〜１／２Ｋｍでの非標識と［3Ｈ］標識の３：１比中におけるｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下で酵素の固定量を検定することにより行われた。最終検定容量は、アッセイバッファ[２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］を用いて１０２μｌとされた。反応が酵素により開始され、＜３０％基質交代を与えるまで３０℃での３０〜６０分間インキュベートされ、そして５０μｌ珪酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ  ３、９および１１に対するそれぞれの非標識サイクリックヌクレオチド３ｍＭを含む）を用いて終止させた。プレートは再封止され、そして２０分間振盪され、その後ビーズは暗所に３０分間静置され、そして、その後、トップカウントプレートリーダー(TopCount plate reader；Packard, Meriden, CT)において計数された。放射活性単位は、阻害されていない比較対照（１００％）の％活性に変換され、そして、‘Fit Curve' Microsoft Excel エクステンションまたは社内の等価物を用いて、阻害剤濃度および得られた阻害剤ＩＣ50値に対してプロットされる。これらのテストからの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ５の有力なおよび選択的な阻害剤であることを示す。
【０１７６】
機能活性
これは、S. A. Ballardら（Brit.J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstract 153P)によって述べられるように、予め緊縮されたウサギ海綿体組織片のナトリウムニトロプルシド誘導弛緩を高める本発明の化合物の能力を測定することによって、試験管内的に評価されることができる。
【０１７７】
生体内活性
これは、Trigo-Rochaら（Neurourol. and Urodyn., 1994, 13,71）によって述べられるところに基づく方法を用いて、麻酔をかけられたイヌにおいて、ナトリウムニトロプルシドの海綿体内注射によって誘導されるペニスの海綿体における圧力上昇を高める、本発明の化合物の能力を、静脈内投与の後に測定するスクリーニングによって評価されることができる。
【０１７８】
安全性プロファイル
本発明の化合物は、薬害反応を観察するために、マウスやイヌのような動物において、種々の静脈内および経口投与量で、試験されることができる。
【０１７９】
試験管内代謝
試験管内代謝実験は、ヒトから採取された肝臓のミクロソーム分画において行われた。移植品質のヒト肝臓組織は、ザ  インターナショナル  インスティテュート  フォア  ザアドバンスメント  オブ  メディシン（the International Institute for the Advancement of Medicine）（Exton、PA、USA）から得られた。ミクロソームは、Biochemical Pharmacology, 1966, 48, 2147-2156に記載されている方法に従って調製され、そして−８０℃で保存された。タンパク質およびシトクロムＰ４５０の濃度は、Journal of Biological Chemistry, 1951, 193, 265-275 およびJournal of Biological Chemistry, 1964,239,2370-2378に記載されている標準的方法によって測定された。
【０１８０】
ミクロソームインキュベーション（１.５ｍｌ）は、０.５μＭ  シトクロムＰ４５０、２００ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７.４）、０.１Ｍ  ＭｇＣｌ2、０.１Ｍ  イソクエン酸、１Ｕ／ｍｌ  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および２０ｍＭ  β−ＮＡＤＰを含んで調製された。３７℃で５分間の予備インキュベーションを行い１μＭの初期基質濃度を得た後に試験化合物を加えた。混合物を３７℃でインキュベートし、そして試料（１００μｌ）を分析のために、６０分までの間採取した。試料における代謝は、内部標準（試験化合物に類似した物理化学的特性を有するように選択される）を含むＮａＯＨ（０.１Ｍ）の添加によって終止され、次いで、酢酸エチル（２ｍｌ）中へと抽出された。抽出物を乾燥するまで蒸発させ、そしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Hewlett Packard HP1100 バイナリーポンプ、Hypersil HS100 C18、５ｃｍ×４.６ｍｍ内径、５μmカラム、 ９０：１０のメタノール／水（水性部分は氷酢酸によりｐＨ４に調整）中の２ｍＭ  酢酸アンモニウムの移動相を用いて、流速１ｍｌ／分）によって分析された。質量分析計は、陽イオン多重反応モニタリング（multiple reaction monitoring：MRM）検出モードを用いる、TurbolonSprayインタフェースを有するSciex API 2000であった。窒素がカーテン、ネブライザー、TurbolonSprayおよび衝突ガスとして使われ、そして、TurbolonSpray温度は１００℃であった。代表的な電圧は以下の通りであった：ＩＳ＝５.２ｋＶ；ＲＮＧ＝３８０Ｖ；Ｑ０＝−１０Ｖ；ＩＱ１＝−１１Ｖ；ＳＴ＝−１５；ＲＯ１＝−１１Ｖ；ＭＵ＝Ｓｃｉｅｘユーザー・マニュアルに従い調整されたゲイン。衝突エネルギーは、高MRMに関して５５ｅＶ、ＯＲ＝６５Ｖ。滞留時間は、５０msec休止を有する２００msecであった。データは、MSExpress v １.１を用いて得られ、Macquan １.５（PE Sciex）を用いて処理された。ヒトミクロソーム調製物の消滅速度定数（ｋ）は、ログ比率（試験化合物／内部標準）対時間の１次回帰によって決定された。試験管内ヒトミクロソーム半減期が、式t1/2 ＝ In ２／ｋにより決定された。これらの研究からの結果は、本発明の化合物が公知の化合物のヒト肝臓ミクロソーム（HLM）半減期より大きいＨＬＭ半減期を有することを示す。
【０１８１】
これゆえ、本発明の化合物の顕著な利点は、これらが、従来の化合物よりもより長い試験管内ミクロソーム半減期を有するということである。このような試験管内ミクロソーム半減期における改善は、生体内におけるクリアランスの低減を指示するものである。
【０１８２】
実施例１〜２２、２４〜２６および２８〜２９のような、本発明の好適な化合物は、ＰＤＥ５酵素に関し約３０ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。実施例１〜３、５、７〜１９、２４〜２５  および２８〜２９  のようなより好ましい化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０１８３】
ＰＤＥ６酵素に対するよりもＰＤＥ５酵素に対して、１０倍超、より好ましくは５０倍超、さらに好ましくは１００倍超、および最も好ましくは２００倍超の選択性と共に、ＰＤＥ５酵素に関し約３０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、特に好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ50値を有する化合物が特に好ましい化合物である。
【０１８４】
前の段落に記載されている化合物の特に好適な一群は、先に詳述した方法に従って測定した際に、３０分を超える、より好ましくは６０分を超える、特に好ましくは１２０分を超えるヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）半減期を有する化合物である。約３０分を超えるないしは約３０分に等しいＨＬＭ半減期を有する好ましい化合物は、実施例１、２、９、１１、１２、１４、１８および１９の化合物を含む。
【０１８５】
当業者は、ＨＬＭ半減期における増加が、主としてシトクロムＰ４５０介在性代謝によって浄化される化合物に関するヒトにおけるクリアランスの低減を予期するものであることを認識できるであろう。
【０１８６】
実施例および調製
本発明の化合物の合成、および、そこで使用する中間体の合成が、以下の実施例および調製例によって説明される。
【０１８７】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルが、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計のいずれかを用いて記録され、そして、全ての場合において、提案された構造と整合した。特徴のある化学的シフト（δ）は、主要なピークの指定ための周知の省略形、例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット、ｍ、マルチプル；ｂｒ、ブロード、を使用して、テトラメチルシランからｐｐｍダウンフィールドにおいて与えられた。
【０１８８】
質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、熱噴霧イオン化モード（ｔｈｅｒｍｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅ：ＴＳＰ）のＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ質量分析計を使用するか、または電子噴霧イオン化モード（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＥＳ）−陽性および／または陰性のイオン化モードのＦｉｎｎｉｇａｎナビゲータを使用して記録された。
【０１８９】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計において測定された。
【０１９０】
「カラムクロマトグラフィー」なる用語は、本明細書においては、シリカゲル（０.０４〜０.０６ｍｍ）を用いた順相クロマトグラフィーに関するものである。
【０１９１】
用語集
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＫＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
Ｍｅ  メチル
ｍｐ  融点
ｎＯｅ  核オーバーハウザー効果
【０１９２】
中間体の合成
調製１  ２−ヒドロキシ−５−（メチルスルフォニル）安息香酸メチル
０℃の２−ヒドロキシ−５−（メチルスルフォニル）安息香酸（５.８０ｇ、２６.８ｍｍｏｌ、Ｊ.  ＣｈｅｍＳｏｃ.，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９７８，６，６３３−６３８の手順に従い調製）のＭｅＯＨ溶液（１５０ｍｌ）中が、ＨＣｌ（ｇ）で飽和された。溶液は、室温に温められて、そして３時間還流にて加熱された。冷却において形成した固体は、濾過され乾燥され、表題化合物  （４.４０ｇ、１９.１ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  １１.１０（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２４８（ＭＮＨ4+）。
【０１９３】
調製２  ２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル
ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中に、調製１の表題化合物（４.４０ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（４.８８ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３.１０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を含む混合物が、７０℃にて１８時間加熱された。混合物は濾過され、冷却され、そして、濾液は真空において濃縮され、白色固体（４.７０ｇ、１８.２ｍｍｏｌ、９５％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｑ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２７６（ＭＮＨ4+），（２５９（ＭＨ+）。
【０１９４】
調製３  ２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
調製２の表題化合物（４.８０ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液および１Ｍ  ＮａＯＨ（２２ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）が２０℃で２４時間攪拌された。溶液は、真空中で濃縮され、そして、水（２０ｍｌ）が残留物に加えられた。混合物は、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化され、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）を用いて抽出された。抽出物は、乾燥され（ＭｇＳＯ4）て、濾過され、真空で濃縮されて、黄色の固体を得た。エチルエーテルを用いての摩砕は、白色固体（３.８０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ、８４％）として、表題化合物を与えた；ｍｐ  １３９−１４１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.４０（ｑ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.６０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２６２（ＭＮＨ4+）。
Ｃ10Ｈ12Ｏ5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，４９.１７；Ｈ，４.９５。検出値：Ｃ，４９.０７；  Ｈ，４.９０。
【０１９５】
調製４  ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
調製５  ５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１.６２ｇ、８.８０ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６６における手順を用いて調製。）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１.２３ｇ、８.８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２.９０ｇ、８.９２ｍｍｏｌ）の混合物が、２０℃で２０時間攪拌された。反応混合物は真空にて濃縮され、そして、残留物は、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）とに分離された。各相が分離され、そして有機相は乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９７：３）によって純化され、調製４の表題化合物（８３１ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ、３９％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），４.２２（ｔ，２Ｈ），３.６８（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.８２（ｑ，２Ｈ），１.１９（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（ＭＮＨ4+）および
調製５の表題化合物（７９３ｍｇ、３.２７、３７％）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｔ，２Ｈ），３.７０（ｔ，２Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），２.９８（ｑ，２Ｈ），１.１８（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ+）
を得た。
【０１９６】
調製６  ４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
エタノール（２０ｍｌ）中の、調製５からの表題化合物（２.０７ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）および木炭（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムの混合物が、５０ｐｓｉ、２０℃にて１８時間、水素化された。反応混合物が、Ａｒｂｏｃｅｌ(R)を通して濾過され、そして、濾液は真空において濃縮され、白色固体（３９５ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、９０％）として、表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ７.０１（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ），４.０９（ｔ，２Ｈ），３.６３（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.５７（ｑ，２Ｈ），１.０３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（ＭＨ+）。
【０１９７】
調製７  ４−｛［２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、調製３（２４４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、調製６（２１２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）からの表題化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５  ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.００ｍｍｏｌ、１９２ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（１０１  ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）の混合物が、２０℃で１８時間攪拌された。更なるＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）が添加され、そして混合物は振盪され、そして、層が分離した。有機相は、乾燥され（ＭｇＳ０4）、濾過され、そして真空にて濃縮された。
【０１９８】
残留物は、ＥｔＯＡｃを用いて摩砕され、白色固体（２６０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ、５９％）として、表題化合物を得た；ｍｐ  １９０−１９２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １０.１０（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ），４.３５（ｑ，２Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.７０（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ+）。
高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ27Ｎ4Ｏ6Ｓに関する計算値： ４３９.１６４６；検出値：４３９.１６４４（ＭＨ+）。
【０１９９】
調製８：２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル
炭酸セシウム（３８.１ｍｍｏｌ、１２.４ｇ）が、調製１の表題化合物（６.００ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍｌ）溶液に加えられ、そして、混合物は２０℃にて１時間攪拌された。１−ヨード−２−メチルプロパン（１５.１ｇ、８２.０ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物は還流にて１８時間加熱された。混合物は濾過され、そして、濾液が真空にて濃縮された。ＤＣＭ（２００ｍｌ）および水（１５０ｍｉ）が添加され、そして、混合物は振盪された。有機相が、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過されて、白色固体（６.８５ｇ、２３.９ｍｍｏｌ、９５％）として、表題化合物を得た；ｍｐ  ７６−８１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.４０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｄ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３０４（ＭＮＨ4+）。
Ｃ13Ｈ18Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５３.８５；Ｈ，６.４０、検出値：Ｃ，５４.０６；Ｈ，６.２６。
【０２００】
調製９  ２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
調製３の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製８の表題化合物から収率８１％で調製された；ｍｐ  １４９〜１５３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ16Ｏ5Ｓ・０.１２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.４９；Ｈ，５.９７。検出値：Ｃ，５２.３５；Ｈ，５.８２。
【０２０１】
調製１０  ３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製９の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率５９％で調製された；ｍｐ  ２２５〜２２７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ９.７０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），９.４５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），８.８０（ｓ，１  Ｈ），８.５５（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，
１Ｈ），７.７５（ｔ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３０（不明瞭，１Ｈ），７.２０（ｄ，１  Ｈ），５.７０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），２.４０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５７.６９；Ｈ，５.８５；Ｎ，１４.０２。検出値：Ｃ，５７.６４；Ｈ，５.８２；Ｎ，１４.０３。
【０２０２】
調製１１  ２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル
ＭｅＣＮ（３０  ｍｌ）中の、調製１の表題化合物（２.００ｇ、８.６９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２.５５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.４４ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合物が、７０℃で４日間加熱された。混合物は濾過され、そして、濾液は真空にて濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（１００％  ＤＣＭ）によって純化され、表題化合物（２.３３ｇ、８.０９ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｔ，２Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０６（ＭＮＨ4+），２８９（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ16Ｏ6Ｓ・０.１５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，４９.５３；Ｈ，５.６５。検出値：Ｃ，４９.４９；Ｈ，５.４７。
【０２０３】
調製１２  ２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メチルスルホニル）安息香酸
調製３の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製１２の表題化合物から収率８６％で調製された；1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｔ，２Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９２（ＭＮＨ4+），２７５（ＭＨ+）。
Ｃ11Ｈ14０6Ｓに関する分析計算値：Ｃ，４８.１６；Ｈ，５.１４。検出値：Ｃ，４７.８３；Ｈ，５.０８。
【０２０４】
調製１３  ３−エチル−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製１２の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率４４％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｔ，１Ｈ），７.２０（３つの不明瞭な多重線，３Ｈ），５.６５（ｓ，２Ｈ），４.４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３.９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３.３５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｑ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ+）。
【０２０５】
調製１４  ２−ブトキシ（メチルスルホニル）安息香酸メチル
アルキル化剤としてヨウ化ブタンを用いること以外は、調製１１の表題化合物の合成のために用いられたものと類似する手順に従って、収率９４％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），４.１５（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.８５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０４（ＭＮＨ4+），２８７（ＭＨ+）。
Ｃ13Ｈ18０5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５４.５３；Ｈ，６.３４。検出値：Ｃ，５４.３１；Ｈ，６.３３。
【０２０６】
調製１５  ２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
調製３の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製１４の表題化合物から収率９３％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），１.８５（ｑｕｉｎｔｅｔ  ２Ｈ），１.５５（ｈｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９０（ＭＮＨ4+），２７３（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ16０5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５２.９３；Ｈ，５.９２。検出値：Ｃ，５２.６７；Ｈ，５.８５。
【０２０７】
調製１６  ４−｛［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製１５の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率６０％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｔ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.２５（不明瞭な多重線，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），２.００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ+）。
【０２０８】
調製１７  ５−（メチルスルホニル）−２−（２−ピリジニルメトキシ）安息香酸メチル
アルキル化剤として臭化水素酸２−（ブロモメチル）ピリジンを用いること以外は、調製１１の表題化合物の合成のために用いられたものと類似する手順に従って、収率２２％で調製された；ｍｐ  １８９〜１９２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ８.５５（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｔ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｔ，１Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ+）。
Ｃ15Ｈ15ＮＯ5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５６.０６；Ｈ，４.７１；Ｎ，４.３６。検出値：Ｃ，５５.８９；Ｈ，４.５９；Ｎ，４.３８。
【０２０９】
調製１８  ５−（メチルスルホニル）−２−（２−ピリジニルメトキシ）安息香酸
調製３の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製１７の表題化合物から収率７８％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ８.５５（ｄ，１Ｈ），７.８０（２つの不明瞭な多重線，２Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｔ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
調製１９  ３−エチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（２−ピリジニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製１８の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８５４９１６の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率５０％で調製された；ｍｐ  １３４〜１３８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １３.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｔ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.４０−７.５０（２つの多重線，２Ｈ），７.３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７.２５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.７５（ｑ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.０ＥｔＯＡｃに関する分析計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，５.５０；Ｎ，１３.１８。検出値：Ｃ，５３.９２；Ｈ，５.５０；Ｎ，１３.１１。
【０２１１】
調製２０  ３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ  イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製９の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率５５％で調製された；ｍｐ  ２０７〜２１４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ９.５５（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），５.５５（ｓ，２Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.４０（不明瞭な多重線，２Ｈ），２.１０（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ30Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５４.７６；Ｈ，６.０４；Ｎ，１６.６６。検出値：Ｃ，５４.３７；Ｈ，６.１９；Ｎ，１７.０６。
【０２１２】
調製２１  ３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
調製２２  ５−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０.０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６６における手順を用いて調製。）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２２.２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９.９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.０８ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）の混合物が、５５℃で１８時間攪拌された。反応混合物は真空にて濃縮され、そして、残留物は、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）とに分離された。各相が分離され、そして水相は、さらに別のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出された。有機相は合わせられ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，１００：０〜８０：２０、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3，８０：２０：１）によって純化され、調製２１の表題化合物（１６.２１ｇ、５４.５ｍｍｏｌ、５０％）；ｍｐ  １３２〜１３３℃；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.６０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），６.４
０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４.４５（ｔ，２Ｈ），３.６０（ｍ，４Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），２.４５（ｍ，４Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ+）；
Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ4に関する分析計算値：Ｃ，４８.４８；Ｈ，６.４４；Ｎ，２３.５６
検出値：Ｃ，４８.４４；Ｈ，６.４６；Ｎ，２３.４８；および
調製２２の表題化合物（７.８３ｇ、２６.３ｍｍｏｌ、２４％）；１４５〜１４７℃（注：レギオ異性体は、ｎＯｅ研究に基づき得られた。）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.６５（ｍ，４Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.８５（ｔ，２Ｈ），２.５０（ｍ，４Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ+）；
Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ4に関する分析計算値：Ｃ，４８.４８；Ｈ，６.４４；Ｎ，２３.５６
検出値：Ｃ，４８.４６；Ｈ，６.４５；Ｎ，２３.３３；
を得た。
【０２１３】
調製２３  ４−アミノ−５−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製２２の表題化合物から収率９１％で、表題化合物の白色結晶が形成された。；ｍｐ  １５２〜１５３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６.５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０５（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），３.６５（ｍ，４Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），２.６０（ｑ，２Ｈ），２.４５（ｍ，４Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２６８（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ21Ｎ5Ｏ2に関する分析計算値：Ｃ，５３.９２；Ｈ，７.９８；Ｎ，２６.２０。検出値：Ｃ，５３.７３；Ｈ，８.０１；Ｎ，２５.８５。
【０２１４】
調製２４  ４−｛［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−５−エチル−ｌ−［２−４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製２３の表題化合物を、調製１５の表題化合物と反応させることによって、収率６７％で調製された；ｍｐ  １８２〜１８５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １０.００（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），４.１５（ｔ，２Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.７０（２つの多重線，４Ｈ），２.４５（ｍ，４Ｈ），１.８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ），０.８５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ6Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５４.７８；Ｈ，６.８０；Ｎ，１３.３１。検出値：Ｃ，５４.６２；Ｈ，６.９１；Ｎ，１３.３６。
【０２１５】
調製２５  ５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製９の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率６６％で調製された；ｍｐ  ２０１〜２０６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ９.８５（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），２.１５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ30Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５３.９９；Ｈ，６.１１；Ｎ，１６.４３。検出値：Ｃ，５３.６４；Ｈ，６.２０；Ｎ，１６.５９。
【０２１６】
調製２６  ５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製９の表題化合物を、調製２３の表題化合物と反応させることによって、収率６８％で調製された；ｍｐ  ２００〜２０３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ９.８５（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１５（ｔ，２Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.７０（２つの多重線，４Ｈ），２.４０（ｍ，４Ｈ），２.１５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ6Ｓ・０.５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５４.３２；Ｈ，６.８４；Ｎ，１３.２０。検出値：Ｃ，５４.２０；Ｈ，７.００；Ｎ，１３.３３。
【０２１７】
調製２７  ５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸メチル
アルキル化剤として１−ブロモプロパンを用いること以外は、調製１１の表題化合物の合成のために用いられたものと類似する手順に従って、収率７６％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９０（ＭＮＨ4+），２７３（ＭＨ+）。
【０２１８】
調製２８  ５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸
調製３の表題化合物を生成するために用いたものと同じ方法に従って、調製２７の表題化合物から収率７３％で調製された；ｍｐ  １４８−１５２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８１（ＭＮａ+）。
Ｃ11Ｈ14Ｏ5Ｓ・０.１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５０.８０；Ｈ，５.５０。検出値：Ｃ，５０.７４；Ｈ，５.３８。
【０２１９】
調製２９  ３−エチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製２８の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率６９％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９.８０（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｔ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３０（不明瞭，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｂｒｓ，１Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），２.１０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.４７；Ｈ，５.６５；Ｎ，１４.３２。検出値：Ｃ，５６.３７；Ｈ，５.５９；Ｎ，１４.３７。
【０２２０】
調製３０  １−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
調製３１  １−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０.０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６６の手順を用いて調製）の懸濁液が、炭酸セシウム（７７.８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）で処理された。ここに、単回の注入において、臭化シクロプロピルメチル（３２.２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）が添加され、得られた懸濁液が２０℃で６時間攪拌された。真空にて濃縮された後に、残留物はＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）とに分配され、そして、不溶性材料が濾過により除去された。この固体は、水（２００ｍｉ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）とに分配され、そして、溶解しなかった固体は濾過により除去された。集められた有機物は、塩水（１００ｍｌ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、真空にて濃縮されて、固体（〜４０ｇ）とされた。粗混合物の結晶化によって２つのレギオ異性体は分離された。より親脂性の成分（Ｒｆ＝０.２７，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２）が、ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）の混合物から結晶化され、１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１.９ｇ、５０.０ｍｍｏｌ、２３％）を与えた。ＭｅＣＮからの母液の結晶化は、より極性の成分（Ｒｆ＝０.１９、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２）（１０.０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）を与え、これは、ｎＯｅ研究により、１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと確認された。母液はさらに、レギオ異性体（２０.０ｇ、８４.０ｍｍｏｌ）の混合物として、更なる材料を含んでいた。
【０２２１】
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０（ｄ，２Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），１.３０（ｍ，１  Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），０.５５（ｍ，２Ｈ），０.４０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ+）。
Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，５０.４１；Ｈ，５.９２；Ｎ，２３.５２。検出値：Ｃ，５０.３８；Ｈ，５.９３；Ｎ，２３.１２。
【０２２２】
１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），１.２５（不明瞭な多重線，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），０.６０（ｍ，２Ｈ），０.４０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ+）。
Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，５０.４１；Ｈ，５.９２；Ｎ，２３.５２。検出値：Ｃ，５０.３０；Ｈ，５.９０；Ｎ，２３.３９。
【０２２３】
調製３２  ４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法を用いて、調製３１の表題化合物から収率９２％で調製された；ｍｐ  １４３〜１４５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ７.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.８０（ｄ，２Ｈ），２.５０（ｑ，２Ｈ），１.１０（ｍ，１Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ），０.４０（ｍ，２Ｈ），０.３０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ+）。
Ｃ10Ｈ16Ｎ4Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５７.６７；Ｈ，７.７４；Ｎ，２６.９１。検出値：Ｃ，５７.５８；Ｈ，７.７８；Ｎ，２６.７６。
【０２２４】
調製３３  １−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製２８の表題化合物を、調製３２の表題化合物と反応させることによって、収率２６％で調製された；ｍｐ  １８５〜１８６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），６.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.３０（ｍ，１Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.６５（ｍ，２Ｈ），０.４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ+）。
Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.７９；Ｈ，６.３３；Ｎ，１２.３９。検出値：Ｃ，５５.６６；Ｈ，６.３３；Ｎ，１２.４９。
【０２２５】
調製３４  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［５−（アミノカルボニル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートおよび
調製３５  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ１）中の、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８.２０ｇ、４４.６ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６６の手順を用いて調製）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１７.４ｇ、４９.０ｍｍｏｌ、ＷＯ９９２６９４４の手順を用いて調製）および炭酸セシウム（１６.０ｇ、４９.２ｍｍｏｌ）の混合物が、２０℃で４日間、そしてその後５０℃で１８時間攪拌された。反応混合物は真空にて濃縮され、そして、残留物はＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）との間に分配された。各相が分離され、そして水相は、さらに別のＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出された。有機相は合わせられ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。
【０２２６】
粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９１：９）によって部分的に純化され、そしてその後、レギオ異性体がさらなるカラムクロマトグラフィ（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ，１００：０〜５０：５０）によって分離され、調製３４の表題化合物（１.２３ｇ、３.３５ｍｍｏｌ、７.５％）；ｍｐ  ６８−７５℃；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３５（ｍ，２Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），１.７０−２.００（２つの多重線，４Ｈ），１.３０（ｓ，９Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０（ＭＮａ+），３６８（ＭＨ+）；
Ｃ16Ｈ25Ｎ5Ｏ5・０.１５Ｅｔ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，７.０７；Ｎ，１８.２５；
検出値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，７.０７；Ｎ，１８.２６ および
調製３５の表題化合物（５.３２ｇ、１４.５ｍｍｏｌ、３３％）；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０−４.４０（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｍ，２Ｈ），３.２０−３.４０（ｍ，２Ｈ），２.９０−３.１０（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.９０（２つの多重線，４Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ４+），３６８（ＭＨ+）；
Ｃ16Ｈ25Ｎ5Ｏ5に関する分析計算値：Ｃ，５２.３１；Ｈ，６.８６；Ｎ，１９.０６；
検出値：Ｃ，５１.９５；Ｈ，６.９２；Ｎ，１８.９４
を得た。
【０２２７】
調製３６  ３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＨＣｌを、調製３４の表題化合物（２.５２ｇ、６.８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）溶液に、０℃で１０分間バブリングして通した。溶液は０℃で９０分間攪拌され、そして、真空にて濃縮された。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および１０％  Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｍｉ）が添加され、混合物は振盪された。有機相が、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして、真空にて濃縮されて、粘稠な黄色油として、３−エチル−４−ニトロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１.２１ｇ、〜４.５ｍｍｏｌ）の粗製試料を得た。これはＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かされ、そして、ホルムアルデヒド（０.９１ｍｉ，１３.５ｍｍｏｌ）の３７％水溶液が添加された。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２.３９ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）が添加され、そして、混合物は７５分間２０℃で攪拌された。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍｌ）が添加され、混合物が振盪された。水相はＤＣＭ（５０ｍｌ）で更に抽出された、そして、合わされた有機相は塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２〜９０：１０）によって純化され、白色固体（３４９ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、１８％）として表題化合物を得た；ｍｐ  １４８−１５１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０（ｄｄ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，１Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ），２.００（不明瞭な多重線，１Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５０.９１；Ｈ，６.８４；Ｎ，２４.７４。検出値：Ｃ，５１.０１；Ｈ，６.８２；Ｎ，２４.４５。
【０２２８】
調製３７  ４−アミノ−３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５  カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法を用いて、調製３６の表題化合物から収率８３％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ４.２０（ｄｄ，１Ｈ），４.１０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３.８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.０５（ｍ，１  Ｈ），３.００（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ），１.６０−１.８０（ｍ，４Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ+）。
【０２２９】
調製３８  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［５−（アミノカルボニル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートおよび
調製３９  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
調製３４および調製３５表題化合物を生成するために用いた方法に従って、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８４９１６６における手順を用いて調製。）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（ＷＯ９９２６９４４における手順を用いて調製。）から調製された。
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［５−（アミノカルボニル）−３−エチル−４−ニトロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−ｌ−ピロリジンカルボキシレートは収率１４％で得られた：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３５（ｍ，２Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），１.７０−２.００（２つの多重線，４Ｈ），１.３０（ｓ，９Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０（ＭＮａ+），３６８（ＭＨ+）。
Ｃ16Ｈ25Ｎ5Ｏ5・０.２５Ｅｔ2Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.３０；Ｈ，７.２３；Ｎ，１７.９４。
検出値：Ｃ，５２.４９；Ｈ，７.１４；Ｎ，１７.６０。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートは収率２８％で得られた：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０−４.４０（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｍ，２Ｈ），３.２０−３.４０（ｍ，２Ｈ），２.９０−３.１０（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.９０（２つの多重線，４Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０（ＭＮａ+），３６８（ＭＨ+）。
Ｃ16Ｈ25Ｎ5Ｏ5・０.２Ｈ2Ｏ・０.２ＥｔＯＡｃに関する分析計算値：Ｃ，５１.９２；Ｈ，７.００；Ｎ，１８.０２。
検出値：Ｃ，５１.６０；Ｈ，７.０５；Ｎ，１８.１０。
【０２３２】
調製４０  ５−エチル−４−ニトロ−１−[（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌを、調製３９の表題化合物（４.０３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で１０分間バブリングして通した。溶液は０℃で６０分間攪拌され、そして、真空にて濃縮された。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および１０％  Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｍｉ）が添加され、混合物は振盪された。分離の後、水相は、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして、真空にて濃縮されて、結晶固体（１.７８ｇ、６.６４ｍｍｏｌ、６１％）として、表題化合物を得た；ｍｐ  １５１〜１５３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０５（ｄｄ，１Ｈ），３.９０（ｄｄ，１Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｍ，１Ｈ），１.６５１.８５（ｍ，２Ｈ），１.４５（ｍ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２６８（ＭＨ+）。
【０２３３】
調製４１  ５−エチル−１−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１.６０ｍｌ、１９.８ｍｍｏｌ）が、調製４０（１.７８ｇ、６.６４ｍｍｏｌ）の表題化合物のＤＣＭ（７５ｍｌ）溶液に添加され、１５分間２０℃にて攪拌された。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（３.４９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物はさらに４時間攪拌された。ＤＣＭ（７５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）が添加され、混合物は振盪された。分離の後、水相は、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９６：４〜９０：１０）によって純化され、クリーム色固体（１.３５ｇ、４.８０ｍｍｏｌ、７３％）として表題化合物を得た；ｍｐ  １１１〜１１６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，１Ｈ），４.００（ｄｄ，１Ｈ），３.００（ｍ，３Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），２.２５（ｑ，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），１.８５（ｍ，１  Ｈ），１.５５−１.７０（ｍ，３Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ+）。
【０２３４】
調製４２  ４−アミノ−５−エチル−１−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法を用いて、調製４１の表題化合物から収率８３％で調製された；ｍｐ  １３０〜１３３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ６.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０５（ｄｄ，１Ｈ），３.９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.８５（ｄｄ，１Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），２.７０（ｍ，１Ｈ），２.６０（ｑ，２Ｈ），２.２０（不明瞭な多重線，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），１.６０−１.９０（ｍ，４Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ21Ｎ5Ｏ・０.２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.５４；Ｈ，８.４６；Ｎ，２７.４７。
検出値：Ｃ，５６.８６；Ｈ，８.４２；Ｎ，２７.４１。
【０２３５】
調製４３  ３−エチル−４−ニトロ−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
調製  ４４  ５−エチル−４−ニトロ−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍ１）中の、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５.７ｇ、８５.６ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６６の手順を用いて調製）、３−（クロロメチル）ピリダジン（１１.０ｇ、８５.６ｍｍｏｌ、ＷＯ００２３４４９の手順を用いて調製）、および炭酸セシウム（２７.８ｇ、８５.６ｍｍｏｌ）の混合物が、２０℃で１８時間攪拌された。反応混合物は真空にて濃縮され、そして、残留物はＤＣＭ（２００ｍｌ）および１０％水性Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍｌ）との間に分配された。各相が分離され、そして水相は、さらに別のＤＣＭ（６×５０ｍｌ）で抽出された。有機相は合わせられ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５〜９０：１０）によって純化され、調製４３の表題化合物（注：レギオ異性体は、ｎＯｅ研究に基づき得られた。）（４.０９ｇ、１４.８ｍｍｏｌ、１７％）；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ９.２０（ｄ，１  Ｈ），８.５０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），８.２０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７.７０（ｍ，１  Ｈ），７.５５（ｄ，１  Ｈ），５.６５（ｓ，２Ｈ），２.８５（ｑ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９９（ＭＮａ+），２７７（ＭＨ+）；
Ｃ11Ｈ12Ｎ6Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，４７.８２；Ｈ，４.３８；Ｎ，３０.４２；
検出値：Ｃ，４７.７１；Ｈ，４.３１；Ｎ，３０.２４；および
調製４４の表題化合物（８.００ｇ、２９.０ｍｍｏｌ、３４％）：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ９.２０（ｄ，１Ｈ），８.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７０（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），５.８０（ｓ，２Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９９（ＭＮａ+），２７７（ＭＨ+）；
Ｃ11Ｈ12Ｎ6Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，４７.８２；Ｈ，４.３８；Ｎ，３０.４２；
検出値：Ｃ，４７.７０；Ｈ，４.３１；Ｎ，３０.１３；
を得た。
【０２３６】
調製４５  ４−アミノ−５−エチル−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法を用いて、調製４４の表題化合物から収率３４％でクリーム色固体として表題化合物が生成された；ｍｐ  １７７〜１８５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ９.２０（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.５５（ｓ，２Ｈ），３.３０（ｓ，１Ｈ），３.２８（ｓ，１Ｈ），２.６０（ｑ，２Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２６４（ＭＮＨ4+），２４７（ＭＨ+）。
Ｃ11Ｈ14Ｎ6Ｏ・０.１６Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５３.３８；Ｈ，５.８５；Ｎ，３４.０８。
検出値：Ｃ，５３.２０；Ｈ，５.７８；Ｎ，３３.７５。
【０２３７】
調製４６  ５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
塩化オキサリル（２３３ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）が、調製９の表題化合物（２５０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）の溶液に０℃で加えられた。溶液は２０℃に温められ、３時間攪拌され、そして、真空にて濃縮された。残留物はＤＣＭ（５ｍｌ）に再溶解され、そして、調製４５からの表題化合物（２５３ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２０℃で１８時間攪拌され、次いで、ＤＣＭ（４０ｍｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）が添加され、混合物は振盪された。水層が分離され、そしてＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１〜９０：１０）によって純化され、クリーム色結晶（３６０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、８１％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.２０（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｄ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），６.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.７０（ｓ，２Ｈ），５.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.４０（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５１８（ＭＮＨ4＋），５０１（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ5Ｓ・５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.３６；Ｈ，５.９２；Ｎ，１５.９３。
検出値：Ｃ，５２.４８；Ｈ，５.５５；Ｎ，１５.７４。
【０２３８】
調製４７  ４−アミノ−３−エチル−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製４３の表題化合物から収率４１％で、表題化合物がパールピンク色固体として調製された；ｍｐ  １７１〜１７４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ９.１０（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），５.８０（ｓ，２Ｈ），２.５０（ｑ，２Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２４７（ＭＨ+）。
Ｃ11Ｈ14Ｎ6Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５３.６４；Ｈ，５.７３；Ｎ，３４.１３。
検出値：Ｃ，５３.５３；Ｈ，５.７４；Ｎ，３３.８７。
【０２３９】
調製４８  ３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（３−ピリダジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製４６の表題化合物を合成するために用いたものと同様の方法に従って、調製９の表題化合物を調製４７の表題化合物と反応させることにょって、収率８５％で、表題化合物が生成された；ｍｐ  １９６〜２００℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.５０（ｓ，１Ｈ），９.１５（ｄ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），５.９０（ｓ，２Ｈ），５.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍｌｚ  ５２３（ＭＮａ+），５０１（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ5Ｓ・１５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.９９；Ｈ，５.８６；Ｎ，１６.１２。
検出値：Ｃ，５２.７４；Ｈ，５.９３；Ｎ，１６.１４。
【０２４０】
調製４９  ５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製９の表題化合物を、４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ９９５４３３３の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率５７％で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｔ，１Ｈ），７.２０（ｔ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），６.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｑ，２Ｈ），２.４０（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.０５（不明瞭な多重線，３Ｈ），１.０５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.２５ＤＣＭ・０.６Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５４.７９；Ｈ，５.８２；Ｎ，１３.１７。
検出値：Ｃ，５４.６８；Ｈ，５.６４；Ｎ，１３.１０。
【０２４１】
調製５０  ３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製４６の表題化合物を合成するために用いたものと同じ方法を使用して、調製２８の表題化合物を、調製３７の表題化合物と反応させることによって、収率６４％で白色固体として調製された；ｍｐ  ２１７〜２２１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.８５（ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），５.６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４.２０−４.４０（ｍ，４Ｈ），３.１５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（不明瞭な多重線，１Ｈ），２.７５（ｑ，２Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），２.０５（不明瞭な多重線，２Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ），１.７０（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｍ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ34Ｎ5Ｏ5Ｓに関する高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値：４９２.２２７５、検出値：４９２.２２６５（ＭＨ+)。
【０２４２】
調製５１  １−（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
調製５２  １−（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル  メタンスルホネート（８.０３ｇ、２５.３ｍｍｏｌ、Ｊ.  Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.  １９９１，５６，６７２９−３０の手順に従い調製）が、ＭｅＣＮ（１７０ｍｌ）中の３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４.６４ｇ、２５.３ｍｍｏｌ、ＷＯ９８４９１６の手順に従い調製）および炭酸セシウム（８.２４ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）の混合物に添加された。混合物は、７５℃で２時間加熱され、真空にて濃縮された。水（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）が添加され、混合物が振盪された。界面における不溶性固体が濾去され、乾燥されて、調製５２の表題化合物が得られた。濾液の２層が分離され、そして、有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。残留物がＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を用いて摩砕され、得られた固体が濾別され、加熱ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０，５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥されて、より多くの調製５２の表題化合物を得た。溶液および洗浄液が合わせられ、そして、真空にて濃縮された。残留物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）によって純化され、調製５１の表題化合物および極微量の調製５２の表題化合物を得た。レギオ異性体の同定は、ｎＯｅ研究によって確認された。
【０２４３】
調製５１の表題化合物の合計収率は、５.８０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ、５６％である；ｍｐ  １７８〜１８０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ８.３５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），８.２０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７.４０（ｄ，４Ｈ），７.２０（ｔ，４Ｈ），７.１５（ｔ，２Ｈ），４.９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.５０（ｓ，１Ｈ），３.５０（ｔ，２Ｈ），３.３５（ｔ，２Ｈ），２.８５（ｑ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０.１２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，６４.８０；Ｈ，５.７４；Ｎ，１７.１８。
検出値：Ｃ，６５.１４；Ｈ，５.７０；Ｎ，１６.８２。
【０２４４】
調製５２の表題化合物の合計収率は、２.９０ｇ、７.１６ｍｍｏｌ、２８％である；ｍｐ  ２５４〜２５７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ７.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，４Ｈ），７.２０（ｔ，４Ｈ），７.１５（ｔ，２Ｈ），５.２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.５５（ｓ，１Ｈ），３.６０（ｔ，２Ｈ），３.４０（ｔ，２Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，６４.４６；Ｈ，５.７８；Ｎ，１７.０８。
検出値：Ｃ，６４.５７；Ｈ，５.６８；Ｎ，１６.７７。
【０２４５】
調製５３  ５−エチル−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
）１−クロロエチルクロロホルメート（１.０３ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）が、０℃にて、調製５２の表題化合物（２.９２ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｉ）溶液に添加された。溶液は３０分かけて２０℃に温められ、その後還流で１時間加熱された。反応混合物は、真空にて濃縮され、そしてＤＣＭ（８０ｍｌ）と共沸された。残留物は、ＭｅＯＨ（８０ｍｉ）に溶解されそして還流にて４５分間加熱された。反応混合物は、真空で濃縮され、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に再溶解された。アセトン（１.２５ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.７３ｇ、７.２２ｍｍｏｌ）が添加され、そして溶液が２０℃で３０分間攪拌された。Ｎａ(ＯＡｃ)3ＢＨ（１.６８ｇ、７.９２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０.２３ｍｌ）が添加され、混合物が２０℃で１時間攪拌された。さらに別のアセトンが添加され（１.２５ｇ）、そして、混合物は２０℃で１８時間攪拌された。飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）が添加され、混合物が振盪された。有機層が分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５〜９０：１０）によって純化され、表題化合物が結晶固体（１.１４ｇ、４.０５ｍｍｏｌ、５６％）として得られた；ｍｐ  １８４〜１８７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ６.９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），３.８０（ｔ，２Ｈ），３.５５（ｔ，２Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.５０（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.００（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.０１Ｅｔ2Ｏ・０.１２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５０.８８；Ｈ，６.８６；Ｎ，２４.６４。
検出値：Ｃ，５１.２６；Ｈ，６.８９；Ｎ，２４.３０。
【０２４６】
調製５４  ４−アミノ−５−エチル−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製５３の表題化合物から収率５６％で調製された；ｍｐ  １９５〜２００℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ６.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.７５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１  Ｈ），３.９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７０（ｔ，２Ｈ），３.４５（ｔ，２Ｈ），２.５０（ｑ，２Ｈ），２.４５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ21Ｎ5Ｏ・０.１５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.７４；Ｈ，８.４５；Ｎ，２７.５７。
検出値：Ｃ，５６.９７；Ｈ，８.５２；Ｎ，２７.２４。
【０２４７】
調製５５  ４−｛［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−５−エチル−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボキサミド
調製７の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製１５の表題化合物を、調製５４の表題化合物と反応させることによって、収率６２％で調製された、ｍｐ  １９８〜２０１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １０.００（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.００（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.５０（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｍ，１Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），１.８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，６Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ36Ｎ5Ｏ5Ｓに関する高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値：５０６.２４３２、検出値：５０６.２４２４（ＭＨ+）。
【０２４８】
調製５６  ３−エチル−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製５３の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法を使用して、調製５１の表題化合物から収率４２％で調製された、ｍｐ  １５３〜１５６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.１０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），３.７５（ｔ，２Ｈ），３.５０（ｔ，２Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.４５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，６Ｈ）。
Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.１２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５０.８２；Ｈ，６.８４；Ｎ，２４.７０。
検出値：Ｃ，５１.０５；Ｈ，６.７８；Ｎ，２４.４４。
【０２４９】
調製５７  ４−アミノ−３−エチル−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製６の表題化合物を生成するために用いた方法を用いて、調製５６の表題化合物から収率６９％で、表題化合物がパールピンク色固体として調製された；ｍｐ  １５０〜１５６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ５.７０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），３.８０（ｔ，２Ｈ），３.５０（ｔ，２Ｈ），２.９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２.６０（ｑ，２Ｈ），２.５０（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.００（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ21Ｎ5Ｏ・０.１２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.８３；Ｈ，８.４５；Ｎ，２７.６２。
検出値：Ｃ，５７.０１；Ｈ，８.６２；Ｎ，２７.３７。
【０２５０】
調製５８  ３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製７の表題化合物を合成するために用いたものと同様の方法に従って、調製９の表題化合物を調製５７の表題化合物と反応させることによって、収率７１％で、表題化合物が生成された；ｍｐ  １８５〜１８９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ９.５５（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｑ，２Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.００（ｄ，６Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.４Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.２１；Ｈ，７.０４；Ｎ，１３.６６。
検出値：Ｃ，５６.０１；Ｈ，７.１２；Ｎ，１３.８９。
【０２５１】
調製５９  ３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
調製４６の表題化合物を調製するために用いたものと同じ方法に従って、調製９の表題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８４９１６６の手順を用いて調製）と反応させることによって、収率７９％で、白色固体として調製された；ｍｐ  １５４〜１６２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３１（ＭＮａ+），４０９（ＭＨ+）。
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.９４Ｈ2Ｏ・０.７５ＣＨ2Ｃｌ2に関する分析計算値：Ｃ，４６.０４；Ｈ，５.６４；Ｎ，１１.４５。
検出値：Ｃ，４６.３９；Ｈ，５.２７；Ｎ，１１.３６。
【０２５２】
調製６０  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノカルボニル）−５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ＣｓＣＯ3（１.４０ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）が、調製５９の表題化合物（１.５０ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に添加され、２０℃で１５分間攪拌された。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（１.８０ｇ、６.６１ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.  １９９９，９，１２８５−１２９０に記載の手法を用いて調製）が添加され、そして混合物が８０℃で９時間加熱された。反応混合物が、真空にて濃縮され、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）との間に分配された。有機相は、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濾過され、真空で濃縮されて、褐色油を与えた。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２〜９４：６）によって純化され、表題化合物（５８３ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ、２７％）が得られた；ｍｐ  １３４〜１４１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０.１０（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），６.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３０−４.２０（ｍ，３Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.９０（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｍ，１Ｈ），２.４０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ7Ｓ・０.７６Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.５５；Ｈ，７.０８；Ｎ，１１.５７。
検出値：Ｃ，５５.３３；Ｈ，７.０１；Ｎ，１１.１９。
【０２５３】
調製６１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例３の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製６０の表題化合物から収率６２％で白色固体として調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.４０−４.２０（ｍ，３Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｍ，２Ｈ），２.３０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９６（ＭＮａ+），５７４（ＭＨ+）。
Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｓ・０.８Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５７.１８；Ｈ，６.９６；Ｎ，１１.９１。
検出値：Ｃ，５６.９０；Ｈ，６.９１；Ｎ，１１.７６。
【０２５４】
調製６２  ３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＨＣｌを、調製６１の表題化合物（３５２ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で１５分間バブリングして通した。反応混合物は次いで２０℃に温められ、さらに１時間攪拌された。混合物は真空にて濃縮され、そして、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）との間に分配された。有機相は、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮されて、白色固体を与えた。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、９６：４：１〜９２：８：１）によって純化され、白色固体（１６０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、５５％）として表題化合物を得た；ｍｐ  ２６３〜２６５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.９０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.３０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），２.８０（ｔ，２Ｈ），２.３０（ｍ，３Ｈ），１.９５（ｄ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.８Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.６１；Ｈ，６.７３；Ｎ，１４.３５。
検出値：Ｃ，５６.５３；Ｈ，６.８５；Ｎ，１３.９６。
【０２５５】
調製６３  ５−アミノ−２−エトキシニコチン酸
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）、Ｈ2０（１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（４.８０ｇ、５７.０ｍｍｏｌ）およびカーボン（１.０ｇ）上の１０％パラジウムの混合物中の、２−エトキシ−５−ニトロニコチン酸（１２.０ｇ、５６.６ｍｍｏｌ、ＷＯ９９５４３３３に記載される方法によって調製）の溶液が、６０ｐｓｉで、そして、６０℃にて６時間水素化された。混合物は、冷却され、濾過され、ＡｃＯＨで酸化された。混合物は真空で濃縮され、そして残留物はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて摩砕され、褐色／紫色の固体（５.０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ、４８％）として表題化合物を得た；ｍｐ  ２６０〜２６２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ７.３０（ｓ，１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｑ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  １８１（Ｍ−Ｈ+）。
【０２５６】
調製６４  ２−エトキシ−５−（メチルスルファニル）ニコチン酸
ＮａＮＯ2（３８０ｍｇ、５.５０ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液が、調製６３の表題化合物（１.０ｇ、５.５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の０℃の溶液へと、温度を５℃以下に保ちながら滴下的に添加された。０℃で３０分後、メチルジスルフィド（１.０ｍｌ，１２.０ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物が２時間かけて２０℃へと温められた。混合物は真空にて濃縮され、そして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）との間に分配された。有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、９５：５：１０〜９０：１０：１０）によって純化され、次いで、ｉＰｒ2Ｏを用いて摩砕され、オレンジ色固体（５８０ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ、５０％）として表題化合物を得た；ｍｐ  ７８〜９２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.４０（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），４.６５（ｑ，２Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ9Ｈ11ＮＯ3Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５０.６９；Ｈ，５.２０；Ｎ，６.５７。
検出値：Ｃ，５０.４０；Ｈ，５.０８；Ｎ，６.５８。
【０２５７】
調製６５  ２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）ニコチン酸
ｍＣＰＢＡ（５０〜５５％の１.８０ｇ、５.２０ｍｍｏｌ）が、調製６４の表題化合物（５５０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液へと０℃にて添加され、そして混合物は０℃で２時間攪拌され、その後２０℃に１時間温められた。反応物は、ＤＣＭ（５０ｍｌ）および５％  Ｎａ2Ｓ2０5溶液（５０ｍｌ）との間に分配され、分離され、そして水相がＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出された。水相は、濃塩酸でｐＨ１へと酸性化され、そしてＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出された。集められた有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、９８：２：１０〜９２：８：１０）によって純化され、表題化合物（５１０ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ、８１％）を得た；ｍｐ  １７５〜１７６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.９０（ｓ，２Ｈ），４.７５（ｑ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ9Ｈ11ＮＯ5Ｓに関する分析計算値：Ｃ，４４.０８；Ｈ，４.５２；Ｎ，５.７１。
検出値：Ｃ，４４.４０；Ｈ，４.４２；Ｎ，５.４３。
【０２５８】
調製６６  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［５−（アミノカルボニル）−４−（｛［２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
カーボン（４００ｇ）上の１０％パラジウムが、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の調製３４の表題化合物（３.１０ｇ、８.４５ｍｍｏｌ）の溶液へと添加され、２０℃で４時間、６０ｐｓｉで水素添加された。混合物は濾過され、そして真空中で濃縮されて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２.７０ｇ、８.００ｍｍｏｌ、９５％）を得た。これは次の段階に粗製のまま用いられた。
【０２５９】
塩化オキサリル（０.２１ｍｌ，２.４０ｍｍｏｌ）が、調製６５の表題化合物（２５０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へと−５℃で添加された。溶液は、−５℃で３０分間攪拌された後、３時間かけて２０℃へと温められた。混合物は真空にて濃縮され、そして、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で共沸された。残留物物は、ＤＣＭに溶解されそして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１  Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２０ｍｌ）が添加され、混合物は２０℃で１８時間攪拌された。混合物は、ＤＣＭ（５０ｍｉ）で希釈され、２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄された。有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィによって純化され（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９：１〜９４：６）、表題化合物（３８５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.７５（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），９.
２０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１  Ｈ），７.８０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），７.４０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），５.９５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４.７５（ｑ，２Ｈ），４.４０−４.５０（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.６０（ｍ，２Ｈ），１.７０−２.００（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｔ，３Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ−Ｈ+）。
【０２６０】
調製６７  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシ−３−ピリジニル］−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
調製６６の表題化合物（３８０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、プロパノ−ル（５ｍｌ）、酢酸プロピル（０.８０ｍｌ，０.６９ｍｍｏｌ）およびＫｏｔＢｕ（２３０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の混合物が、２.５時間還流にて加熱された。
混合物は、冷却され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および固体ＣＯ2で中性とされた水（３０ｍｌ）との間に分配された。有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィによって純化され（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９：１〜９５：５）、表題化合物（３３０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ、８８％）、ｍｐ  ９８〜１０４℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.３０（ｓ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｔ，３Ｈ），４.７０（不明瞭  ｍ，２Ｈ），４.４０（ｍ，１  Ｈ），３.４０（ｍ，１  Ｈ），３.３０（ｍ，１  Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，４Ｈ），１.４０（ｍ，１２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ+）。
Ｃ26Ｈ36Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.２８Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.２０；Ｈ，６.５１；Ｎ，１４.８６。
検出値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，６.５０；Ｎ，１４.５６。
【０２６１】
調製６８  ３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシ−３−ピリジニル］−１−［（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
ＨＣｌを、調製６７の表題化合物（３２０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に、−５℃で２５分間バブリングして通した。溶液は真空にて濃縮され、そしてＥｔ2Ｏを用いて摩砕され、表題化合物（２２０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、７６％）、ｍｐ  ２４６〜２４８℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），４.９０（ｄｄ，１Ｈ），４.８０（ｄｄ，１Ｈ），４.４０（ｔ，３Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.２５（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｑ，２Ｈ），２.００（ｍ，１Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，３Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ・ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ，４９.８５；Ｈ，５.９８；Ｎ，１６.６１。
検出値：Ｃ，４９.８０；Ｈ，５.９０；Ｎ，１６.４７。
【０２６２】
調製６９  ３−エチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５  カルボキサミド
調製４６の表題化合物の合成に用いたものと同様の方法により、調製２８の表題化合物および４−アミノ３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８４９１
６６に記載の手順を用いて調製）から、収率６８％で調製された；ｍｐ  ２０９〜２１０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.３０（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１  Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ+）。
【０２６３】
調製７０  ３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
粗生成物を摩砕するために熱ＥｔＯＨを用いた以外は、調製１８の表題化合物の合成に用いたものと同様の方法により、調製６９の表題化合物から収率８６％にて白色固体として調製された、ｍｐ  ２７６〜２７７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.９０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９９（ＭＮａ+），３７７（ＭＨ+）。
Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５４.２４；Ｈ，５.３６；Ｎ，１４.８８。
検出値：Ｃ，５４.１１；Ｈ，５.３５；Ｎ，１４.７３。
【０２６４】
調製７１  ７−クロロ−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルアニリン（５.６ｍｌ，４４.１ｍｍｏｌ）が、５分間かけて、調製７０の表題化合物（８.０ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１００ｍｌ）中の懸濁液に２０℃にて添加された。反応混合物は６５℃に加熱され、そして、この温度で２.５時間保持されて、非常に暗い青色の溶液となった。これは真空で濃縮され、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解され、そして、２Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ)、水（１００ｍｌ）、さらに飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗浄された。ＤＣＭ溶液は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮されて、青／紫の泡状体（７.２ｇ、１８.２ｍｍｏｌ、８７％）として、表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｑ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ−Ｈ+）。
【０２６５】
調製７２  ３−エチル−７−メトキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン
ＫＯｔＢｕ（６.０ｇ、５３.５ｍｍｏｌ）が、調製７１の表題化合物（７.２０ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に添加され、混合物が還流にて２時間加熱され、そしてその後２０℃にて１８時間放置された。混合物は真空にて濃縮され、そしてＤＣＭ（１５０ｍｌ）と２Ｍ  ＨＣｌで中和された水（１００ｍｌ）との間に分配され、その後飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えられた。有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィによって純化され（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１〜９６：４）、そしてＥｔ2Ｏから結晶化されて、表題化合物（５.３ｇ、１３.６ｍｍｏｌ、７５％）、ｍｐ  １３７〜１３９℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｑ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１３（ＭＮａ+），３９１（ＭＨ+）。
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５５.３７；Ｈ，５.６８；Ｎ，１４.３５。
検出値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，５.６６；Ｎ，１４.３１。
【０２６６】
調製７３  ５−（クロロスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸
２−ｎ−プロポキシ安息香酸（２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液が、３０分間かけて、−１０℃のクロロスルホン酸（３０ｍｌ，４４０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８.１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）に、温度を０℃以下に保ちながら滴下的に添加された。混合物はゆっくりと２０℃へと温められ、１８時間攪拌された。反応混合物は、注意深く砕氷（２６０ｇ）上へと注がれ、温度を０℃以下に保たれた。氷スラリーは２０分間攪拌され、そして沈殿した白色固体が濾過され、水（２０ｍｌ）で洗浄され、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解され、乾燥され（ＭｇＳ０4）、濾過され、そして真空で濃縮されて、黄色固体として表題化合物（３１.２ｇ、１０３ｍｍｏｌ、９２％）、ｍｐ  1２１〜１２４℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９６（ＭＮＨ4+）。
Ｃ10Ｈ11Ｏ5ＳＣｌ・０.６ＨＣｌ・０.２Ｈ2Ｏ分析計算値：Ｃ，３９.４９；Ｈ，３.９８。
検出値：Ｃ，３９.４２；Ｈ，３.９７。
【０２６７】
調製７４  ２−プロポキシ−５−スルフィノ安息香酸
調製７３の表題化合物（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５.５０ｇ、６５.５ｍｍｏｌ）が、ＮａＨＣＯ3（０.５０ｇ、６.００ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＳＯ3（９.０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の水（６０ｍｌ）溶液に、２０℃にて１時間かけて少しづつ添加された。反応混合物は１.５時間攪拌され、そして０℃に冷却された。混合物は６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性化され、そして１８時間放置された。得られた結晶が濾過され、氷水（５ｍｌ）で洗浄され、そして乾燥されて、表題化合物を得た（６.５ｇ、２６.６ｍｍｏｌ、７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.００（ｔ，２Ｈ），１.７０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），０.９５（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ10Ｈ12Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏ分析計算値：Ｃ，４８.４６；Ｈ，５.０４。
検出値：Ｃ，４８.３９；Ｈ，４.８４。
【０２６８】
調製７５  ５−（エチルスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸
Ｎａ2ＣＯ3（２.８ｇ、２６ｍｍｏｌ）が、調製７４の表題化合物（３.１ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の溶液へとゆっくりと添加された。沃化エチル（５.１ｍｌ，６３ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物は還流にて５時間加熱された。混合物は冷却されそして、２Ｎ  ＮａＯＨ（３２ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は還流にて１時間加熱され、そして２０℃で１８時間攪拌された。混合物が、真空においてＥｔＯＨを除去するために濃縮され、０℃に冷却され、そして６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性化され、沈殿物が濾過され、乾燥されて表題化合物を得た（２.７ｇ、９.９ｍｍｏｌ、７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  ８.００（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），４.０５（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｑ，２Ｈ），１.７０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ２９０（ＭＮＨ4+），２７３（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ16Ｏ5Ｓに関する分析計算：Ｃ，５２.９３；Ｈ，５.９２。
検出値：Ｃ，５２.７４；Ｈ，５.９１。
【０２６９】
調製７６  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２［（５−（アミノカルボニル）−３−エチル−４−｛［５−（エチルスルホニル）−２−プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル−１−ピロリジンカルボキシレート
粗生成物がカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０：１０）を用いて純化される以外は、調製７の表題化合物の調製に用いた方法にしたがって、（調製６６の表題化合物の合成で述べたような）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを、調製７５の化合物と反応させることにより、ベージュ色の泡状体として９５％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.５０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），９.２０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１  Ｈ），７.８０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），７.６０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），７.１５（ｄ，１  Ｈ），５.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.５０（ｍ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｑ，２Ｈ），２.５５（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.７０−１.９０（ｍ，４Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ7Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：６１４.２６１９；検出値：６１４.２６２９（ＭＮａ+）。
【０２７０】
調製７７  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−エチル−５−［５−エチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１１の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製７６の表題化合物から収率６１％で白色固体として調製された、ｍｐ  １７０〜１７２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  １２.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９５（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ），４.５０（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），１.７０（ｍ，６Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｓ，６Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５７５（ＭＨ+）。
Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５８.６２；Ｈ，６.８５；Ｎ，１２.２１。
検出値：Ｃ，５８.３６；Ｈ，６.８４；Ｎ，１２.１９。
【０２７１】
調製７８  トリフルオロ酢酸  ３−エチル−５−［５−（エチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）が、調製７７の表題化合物（１４５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に２０℃で添加された。溶液は２０℃で３時間攪拌され、真空で濃縮され、そしてＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）と共沸され、パールイエロー色のガム状体として表題化合物（１５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、〜１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.９５（ｄｄ，１Ｈ），４.８５（ｄｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.５０（ｑ，２Ｈ），３.３０（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｑ，２Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ），２.００（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４.２１７０；検出値：４７４.２１６０（ＭＨ+）。
【０２７２】
調製７９  ５−（イソプロピルスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸
Ｎａ2ＣＯ3（１３.８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）が調製７４の表題化合物（３.１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）およびイソプロパノ−ル（５０ｍｌ）の溶液へとゆっくりと添加された。沃化イソプロピル（６.３ｍｌ，６３ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物は還流にて１８時間加熱された。混合物は冷却されそして、２Ｎ  ＮａＯＨ（３２ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は還流にて１時間加熱され、そして２０℃に冷却され、さらに２時間攪拌された。混合物が、真空においてイソプロパノ−ルを除去するために濃縮され、０℃に冷却され、そして６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  １とされた。沈殿固体が濾過され、乾燥されて表題化合物を得た（２.６ｇ、９.１ｍｍｏｌ、７０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.６０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.１５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１.９５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２５（ｄ，６Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３０４（ＭＮＨ4+）。
Ｃ13Ｈ18Ｏ5Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５３.６９；Ｈ，６.４１。検出値：Ｃ，５３.６２；Ｈ，６.１９。
【０２７３】
調製８０  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２［（５−（アミノカルボニル）−３−エチル−４−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２  プロポキシベンゾイル］アミノ｝−１−Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
調製７５の表題化合物の代わりに、調製７９の表題化合物を使用すること以外は、調製７６の表題化合物の調製に用いた手順により、収率８０％で白色の泡状体として調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.５０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），９.２０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），８.７０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），７.６０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），５.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.５０（ｍ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｓｅｐｔｅｔ，１  Ｈ），２.５５（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.７０−２.００（ｍ，４Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ６０４（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ29Ｈ43Ｎ5Ｏ7Ｓに関して算出された高解像度ＭＳ：６０６.２９５６；検出値：６０６.２９６６（ＭＨ+）。
【０２７４】
調製８１  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−エチル−５−［５−（イソプロピルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１１の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製８０の表題化合物から収率５８％で白色固体として調製された、ｍｐ  １４１〜１４３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  １２.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９０（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），４.５０（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.４０（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），３.２０（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｑ，２Ｈ），１.７０（ｍ，６Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｍ，１２Ｈ），０.９５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５８９（ＭＨ+）。
Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ6Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５９.２６；Ｈ，７.０３；Ｎ，１１.９２。
検出値：Ｃ，５９.０８；Ｈ，７.０７；Ｎ，１１.９３。
【０２７５】
調製８２  トリフルオロ酢酸  ３−エチル−５−［５−（イソプロピルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例７８の表題化合物を生成するために用いた方法に従って、調製８１の表題化合物から収率〜１００％でパールイエロー色のガム状体として調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２５（ｄ，１Ｈ），５.００（ｄｄ，１Ｈ），４.９５（ｄｄ，１Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.００−２.２０（ｍ，４Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｄ，６Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８.２３２６；検出値：４８８.２３１９（ＭＨ+）。
【０２７６】
調製８３  （３ａＳ）ヘキサヒドロ［１,２,３］オキサチアゾロ［３,４−ａ］ピリジン  １,１−ジオキシド
（２Ｓ）−ピペリジニルメタノール塩酸塩（５００ｍｇ、３.３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.４６ｍｌ）中の懸濁液に、Ｓ０2Ｃｌ2（０.２７ｍｌ，３.３６ｍｍｏｌ）が、５分間かけて−７０℃にて、滴下的に添加された。混合物は、この温度で３０分間攪拌され、次いで２０℃に温められ、そして２時間攪拌された。ＤＣＭ（５０ｍｌ）が添加され、そして溶液は０.５Ｍ  ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗浄された。有機相が乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で乾燥されて、黄色油（８０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、１４％）として、表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ４.４５（ｄｄ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，１  Ｈ），２.７５（ｄｔ，１  Ｈ），１.９０（ｍ，３Ｈ），１.６０（ｍ，１  Ｈ），１.４０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７８（ＭＨ+）。
【０２７７】
調製８４  ３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（２Ｓ）−ピペリジニルメチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
調製７２の表題化合物（１６５ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）、調製８３の表題化合物（７５ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物が還流にて４時間加熱され、冷却され、そして、その後２０℃で１８時間攪拌された。反応物が、真空で濃縮され、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化され、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空にて濃縮され、（２Ｓ）−２−（｛３−エチル−７−メトキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝メチル）−１−ピペリジン  スルホン酸が、パールイエロー色の油（２８０ｍｇ）として得られた。６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）が添加され、そして混合物は５０℃で４０時間攪拌された。反応物は冷却され、水（５０ｍｌ）で希釈され、そして.８８０  ＮＨ3溶液で塩基化された。これはＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出され、集められた有機相が乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で乾燥されて、半固体を得た。この租生成物は、カラムクロマトグラフィによって純化され（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９６：４〜９２：８）、そしてＥｔ2Ｏを用いて摩砕されて、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、３０％）；ｍｐ  ２０７−２０８℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.００（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.６５（ｄｄ，１Ｈ），４.５５（ｄｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｍ，２Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.６０（ｔ，１Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｍ，１Ｈ），１.３０−１.５０（ｍ，３Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５７.７８；Ｈ，６.６４；Ｎ，１４.６５。
検出値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，６.５６；Ｎ，１４.６０。
【０２７８】
調製８５  ２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
塩化オキサリル（３.４７ｍｌ，３９.４ｍｍｏｌ）が、調製１５の表題化合物（９.７６ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）の溶液へと０℃にて滴下的に添加された。反応混合物は２０℃に温められ、６時間攪拌され、真空で濃縮され、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）と共沸された。得られた油は、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解され、０℃に冷却され、そしてＮＨ3（ジオキサン中に０.５Ｍ、１７９ｍｌ、８９.５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は２０℃に温められ、１８時間攪拌された。反応混合物は、真空で濃縮され、そして、ＤＣＭ（３００ｍｌ）およびＨ2０（１５０ｍｌ）との間に分配された。有機相が乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で乾燥された。得られたベージュ色の固体はＥｔ2Ｏを用いて摩砕されて、白色固体として表題化合物（６.８６ｇ、２５.３ｍｍｏｌ、７１％）；ｍｐ  １４６〜１５０℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），６.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ2Ｎａ+）。
Ｃ12Ｈ17ＮＯ4Ｓ・０.３Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５２.０８；Ｈ，６.４１；Ｎ，５.０６。
検出値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，６.１２；Ｎ，４.７５。
【０２７９】
調製８６  ２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボチオアミド
調製８５の表題化合物（２.６６ｇ、９.８０ｍｍｏｌ）がトルエン（５０ｍｌ）中に懸濁され、そしてラウエソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（１.９８ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は８０℃に２時間加熱され、その後、２０℃で１８時間放置された。沈殿固体が濾過され、そして乾燥されて、黄色固体として表題化合物（１.８１ｇ、６.３０ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.１０（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），８.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ−Ｈ+）。
【０２８０】
調製８７  メチル  ２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸塩
ヨードメタン（０.４７ｍｌ，７.６０ｍｍｏｌ）が、調製８６の（１.８１ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に添加された。溶液は２０℃で１８時間攪拌され
、沈降固体が濾過され、乾燥されて、ピンク色固体として表題化合物（１.６２ｇ、３.７８ｍｍｏｌ、６０％）、ｍｐ１９４〜１９８℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  （ｄ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ），２.７５（ｓ，３Ｈ），１.７０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ+）。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ3Ｓ2・ＨＩに関する分析計算値：Ｃ，３６.３７；Ｈ，４.７０；Ｎ，３.２６。
検出値：Ｃ，３６.２８；Ｈ，４.６２；Ｎ，３.１９。
【０２８１】
調製８８  ２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド沃化水素酸塩
ヒドラジン一水和物（０.０５７ｍｌ，１.１６ｍｍｏｌ）が、調製８７の（５００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液へと添加され、２０℃で１８時間攪拌された。沈殿固体が濾過され、そして乾燥されて、表題化合物（４４４ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ、８５％）、ｍｐ１７４〜１８２℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δ  ８.２０（ｄ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.５０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８６（ＭＨ+）。
Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・ＨＩ・０.５ＴＨＦに関する分析計算値：Ｃ，３７.５７；Ｈ，５.４０；Ｎ，９.３７。
検出値：Ｃ，３７.３０；Ｈ，５.２６；Ｎ，９.２０。
【０２８２】
調製８９  ２−（プロピオニルアミノ）−４−ペンタン酸
プロピオン酸無水物（１８.０ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）が、ＤＬ−２−アミノ−４−ペンタン酸（１４.６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９.３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液へと０℃にて、滴下的に添加された。反応混合物は２０℃に温められ、１８時間攪拌された。濃塩酸がｐＨが１となるまで添加され、そして混合物はＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出された。集められた有機相は乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で乾燥された。粗生成物は、ペンタン（１００ｍｌ）で摩砕され、白色結晶（１８.９ｇ、１１０ｍｍｏｌ、８７％）、ｍｐ  ９６〜９８℃として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６.２５（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），５.１５（ｄ，２Ｈ），４.７０（ｑ，１Ｈ），２.６５（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｑ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７２（ＭＨ+）。
Ｃ8Ｈ13ＮＯ3に関する分析計算値：Ｃ，５６.１３；Ｈ，７.６５；Ｎ，８.１８。
検出値：Ｃ，５６.０４；Ｈ，７.５６；Ｎ，８.１１。
【０２８３】
調製９０  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロピオニルアミノ）−４−ペンテンアミド
２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（１４.４７ｇ、８２.０ｍｍｏｌ）が、調製８９の表題化合物（１２.７４ｇ、７５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１８.２ｍｌ，１６５ｍｍｏｌ）の溶液中へ２０℃で添加された。１時間後、白色の沈殿物が形成された。塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７.８０ｇ、８０.０ｍｍｏｌ）が添加され、そして混合物は２０℃で３日間攪拌された。反応混合物は、真空にて濃縮され、そして、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および（５０ｍｌ）との間に分配された。水相がＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出され、集められた有機物は、１０％  Ｎａ2ＣＯ3溶液および２Ｍ  ＨＣＩ（５０ｍｌ）で洗浄された。ＤＣＭ溶液が乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）によって純化され、黄色油（１２.３ｇ、５７.４ｍｍｏｌ、７７％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ６.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｍ，３Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.２０（ｑ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３７（ＭＮａ+）。
Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｎａに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７.１２１０；検出値：２３７.１２１３（ＭＮａ+）。
【０２８４】
調製９１  Ｎ−（１−ホルミル−３−ブテニル）プロパンアミド
ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ，３４.０ｍｌ中の１Ｍ，３４.０ｍｍｏｌ）が４５分間かけて、調製９０の表題化合物（１０.５ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液へと、Ｎ2雰囲気下に−１０℃にて、滴下的に添加された。反応物は２０℃に温められ、３時間攪拌された。ＫＨＳ０4溶液（１５０ｍｌ水中の２０ｇ）が注意深く添加され、そして，混合物が１０分間攪拌され，次いでＴＨＦを除去するために真空にて濃縮された。水相がＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出され、集められた有機物は乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（１；１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）で純化され、黄色油（３.３０ｇ、２１.３ｍｍｏｌ、４３％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.６０（ｓ，１Ｈ），６.００（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｍ，２Ｈ），４.６０（ｑ，１Ｈ２.６０（ｍ，２Ｈ），２.２０（ｑ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８５】
調製９２  Ｎ−｛１−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３−ブテニル｝プロパンアミド
アセトンシアノヒドリン（２.０ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）が、調製９１の表題化合物（３.３０ｇ、２１.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（３.１ｍｌ）の溶液へと添加され、２０℃で１８時間攪拌された。さらにアセトンシアノヒドリン０.５ｍｌを添加し、混合物をさらに１８時間攪拌した。反応物は真空にて濃縮され、そして、粗生成物はカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０〜４０：６０）で純化され、ジアステレオ異性体の１：１混合物である黄色油として（２.３５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ、６１  ％）表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ，５.９０（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｍ，１Ｈ），５.２０（ｍ，２Ｈ），４.７０（ｍ，０.５Ｈ），４.５５（ｍ，０.５Ｈ），４.２０（ｍ，０.５Ｈ），４.００（ｍ，０.５Ｈ），２.２０−２.５０（ｍ，４Ｈ），１.２０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０５（ＭＮａ+）。
Ｃ9Ｈ5Ｎ2Ｏ2に関して算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３.１１２８；検出値：１８３.１１３４（ＭＨ+)。
【０２８６】
調製９３  エチル  ２−ヒドロキシ−３−（プロピオニルアミノ）−５−ヘキセノエート
ＨＣｌを、調製９２の表題化合物（２.３５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液に、−１０℃で飽和するまでバブリングして通した。反応物は５℃まで温められ、容器は封止され、そして冷蔵庫にて５℃にて１８時間放置された。反応混合物は真空にて濃縮され、氷（〜１００ｇ）が添加され、そして混合物は２０℃まで温められ、３０分間攪拌された。水相が１０％  Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化され、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出された。２Ｍ  ＨＣＩ（５０ｍｌ）が、このＤＣＭ抽出物に添加され、そして混合物は３０分間攪拌された。ＤＣＭ相が分離され、１０％  Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮されて、油を得た。全ての水相が集められ（ｐＨ  〜６）、そしてＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出された。集められた抽出物は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で濃縮されて、油を得た。これは、先の油と合わせられて、表題化合物（２.００ｇ、８.７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ５.６０−５.８０（ｍ，２Ｈ），５.１０（ｍ，２Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，３Ｈ），３.４０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），３.２０（ｂｒ  ｓ，０.５Ｈ），２.４０（ｑ，１Ｈ），２.２０（ｍ，３Ｈ），１.３０（ｍ，３Ｈ），１.１０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ11Ｈ20ＮＯ4に関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０.１３８７；検出値：２３０.１３９５（ＭＨ+）。
【０２８７】
調製９４  エチル  ２−オキソ−３−（プロピオニルアミノ）−５−ヘキセノエート
デス−マーチン  ペルヨージナン（４.２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、調製９３の表題化合物（２.００ｇ、８.７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｉ）溶液へと２０℃にて添加された。１.５時間後、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（５０ｍｌ）が添加され、そして混合物は３０分間攪拌された。各層が分離され、水相がＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出された。集められた有機物は乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され、そして真空にて濃縮された。粗生成物はカラムクロマトグラフィによって純化され（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５〜２５：７５）、パールイエロー色の油（１.３０ｇ、５.７２ｍｍｏｌ、６５％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ６.００（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），５.６５（ｔｄｄ，１  Ｈ），５.２５（ｑ，１  Ｈ），５.１５（ｄｄ，１Ｈ），５.１０（ｄｄ，１Ｈ），４.３５（ｑ，２Ｈ），２.７０（ｄｔ，１Ｈ），２.５０（ｄｄｄ，１Ｈ），２.２５（ｑ，２Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２８（ＭＨ+），２５０（ＭＮａ+）。
Ｃ11Ｈ17ＮＯ4Ｎａに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０.１０５０；検出値：２５０.１０５７（ＭＮａ+）。
【０２８８】
調製９５  Ｎ−（１−｛３−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル｝−３−ブテニル）プロパンアミド
調製９４の表題化合物（１１０ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ），調製８８の表題化合物（２００ｍｇ、０.４８４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）が、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中にて一緒にされ、そして還流にて１８時間加熱された。ＮａＨＣＯ3  １００ｍｇがさらに添加され、そして反応物は還流にてさらに３日間加熱された。反応混合物は冷却され、そしてＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配された。水相のｐＨが、固体ＣＯ2の添加により９から８へと低下させられ、そしてＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出された。集められた有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空で乾燥された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3(水溶液)，９８：２：１０〜９４：６：１０）によって純化され、褐色固体（０.２０ｍｍｏｌ、９０ｍｇ  ４１％）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １２.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.１５（ｓ，１Ｈ），８.１５（ｄ，１Ｈ），６.８０（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），５.２０（ｑ，１Ｈ），５.１０（ｍ，２Ｈ），４.４０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｑ，２Ｈ），２.００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.６０（不明瞭なｍ，２Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７１（ＭＮａ+）。
【０２８９】
一般式ＩＡ，ＩＢおよびＩＤの化合物の合成
【実施例１】
【０２９０】
５−［２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４６】
2004523585.tif 000049
調製２の表題化合物（１３０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ），４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、ＥＰ４６３７５６に記載の手順を用いて調製）、ＫＨＭＤＳ（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（３ｍｌ）中の混合物が１２０℃に３時間加熱された。混合物は、冷却され、真空にて濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ，２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整）との間に分配された。有機相が乾燥（ＭｇＳ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって純化され、固体（８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、４％）として表題化合物を得た；ｍｐ  ２３５〜２３６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）  δ  １２.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｑ，２Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），１.７０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ+）。
【実施例２】
【０２９１】
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４７】
2004523585.tif 000050
ブタノール（５ｍｌ）中の、調製７の表題化合物（１３０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）の混合物は、１８時間還流にて加熱された。冷却において、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）が添加され、混合物は振盪された。各層が分離され、そして有機相は乾燥され（ＭｇＳ０4）、濾過され、そして真空にて濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９５：５）によって純化され、ＥｔＯＡｃを用いて摩砕されて、固体として表題化合物（１２ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、９％）、ｍｐ  １７４〜１７６℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １１.６５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ），４.４０（ｔ，２Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.７５（ｔ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），０.８５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ+）。
Ｃ21Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９.１８５３；検出値：４４９.１８６１（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【０２９２】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４８】
2004523585.tif 000051
イソブタノール（６ｍｌ）中の、調製１０の表題化合物（４１０ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（４９０ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）および酢酸イソブチル（１９０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）の混合物が還流にて３時間加熱された。混濁溶液が冷却されそして、酢酸（１４８ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）が添加された。トルエン（１００ｍｌ）が添加され、そして溶液は真空にて濃縮された。ＤＣＭ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）が残留物に添加され、そして混合物は振盪された。各層が分離され、そして水相はＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥（ＭｇＳ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１〜９５：５）によって純化され、白色固体（３６０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、９１％）、ｍｐ  ２２３〜２２５℃として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｔ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｔ，１Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），５.９５（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（ＭＮａ＋），４８２（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５９.４１；Ｈ，５.６９；Ｎ，１４.４３。検出値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，５.６０；Ｎ，１４.４１。
【実施例４】
【０２９３】
４  ３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４９】
2004523585.tif 000052
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の、調製１３の表題化合物（２１０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（２５１ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）および酢酸２−メトキシエチル（５０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の混合物が還流にて１８時間加熱された。混合物は真空にて濃縮され、そして、残留物は水（５ｍｌ）に溶解された。ｐＨが２Ｍ  ＨＣｌを用いて７に調整され、そして沈殿物が濾過され、乾燥されて、表題化合物（９０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、４３％）、ｍｐ  １６６〜１６７℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １１.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｔ，１  Ｈ），７.２０（２つの不明瞭な多重線，２Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），５.９５（ｓ，２Ｈ），４.４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３.９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.３Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.５０；Ｈ，５.２８；Ｎ，１４.３２。検出値：Ｃ，５６.４７；Ｈ，５.１７；Ｎ，１４.２５。
【実施例５】
【０２９４】
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５０】
2004523585.tif 000053
溶媒としてブタノールを、また水酸化カリウム捕捉剤として酢酸ブチルを用いる以外は、実施例４の表題化合物の合成に用いたものと類似の手順に従い、調製１６の表題化合物から収率７６％で得た；ｍｐ  １８９〜１９１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.０
５（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｔ，１Ｈ），７.２０（２つの不明瞭な多重線，２Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），５.９５（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），２.００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.６０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，５.６５；Ｎ，１４.５４。検出値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，５.６９；Ｎ，１４.２９。
【実施例６】
【０２９５】
３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５１】
2004523585.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の、調製１９の表題化合物（６３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ），カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（１６８ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の混合物が還流にて９日間加熱された。混合物は、真空にて濃縮され、水（５ｍｌ）に溶解された。溶液のｐＨが２Ｍ  ＨＣｌを用いて６に調整され、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）を用いて抽出された。有機相が集められ、乾燥（ＭｇＳ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物が、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、９５：５：０.５）によって純化され、固体（０.００７ｍｍｏｌ、３ｍｇ  ５％）、ｍｐ  ２８３〜２８６℃として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １３.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.５５（ｄ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｔ，１Ｈ），７.５０（２つの不明瞭な多重線，２Ｈ），７.３０（ｔ，１Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４２６（ＭＨ+）。
Ｃ20Ｈ20Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６.１２３１；検出値：４２６.１２２４（ＭＨ+）。
【実施例７】
【０２９６】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５２】
2004523585.tif 000055
イソブタノール（８ｍｌ）中の、調製２０の表題化合物（１２０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、酢酸イソブチル（８３ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃にて１０時間加熱された。混合物は、真空にて濃縮され、水（８ｍｌ）に溶解された。溶液のｐＨが２Ｍ  ＨＣｌを用いて６に調整され、そして沈殿物が濾過され、乾燥されて、表題化合物（０.１８ｍｍｏｌ、８５ｍｇ  ７３％）、ｍｐ  ２５３〜２５４℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １２.２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１  Ｈ），７.０５（ｓ，１  Ｈ），６.７０（ｓ，１  Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｄ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.７５（ｑ，２Ｈ），１.９５（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ29Ｎ6Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５.１９６６；検出値：４４８５.１９８０（ＭＨ+）。
【実施例８】
【０２９７】
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５３】
2004523585.tif 000056
実施例５の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製２４の表題化合物から収率６７％で得られた；ｍｐ  ２３５〜２３８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １１.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），２.４０（ｍ，４Ｈ），１.６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.３５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），０.８０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０４（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.７４；Ｈ，６.７２；Ｎ，１３.５４。検出値：Ｃ，５５.７２；Ｈ，６.５３；Ｎ，１３.２８。
【実施例９】
【０２９８】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリジミン−７−オン
【化５４】
2004523585.tif 000057
実施例７の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製２５の表題化合物から収率６２％で得られた；ｍｐ  ２５３〜２５４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １１.７０（ｓ，１  Ｈ），８.００（ｓ，１  Ｈ），７.９５（ｄ，１  Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｄ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），１.９５（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），０.８５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.４６；Ｈ，５.９７；Ｎ，１６.８８。検出値：Ｃ，５５.４０；Ｈ，５.９４；Ｎ，１６.７０。
【実施例１０】
【０２９９】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５５】
2004523585.tif 000058
実施例７の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製２６の表題化合物から収率７２％で得られた、ｍｐ  ２６８〜２７３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １１.６５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｄ，２Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），２.４０（ｍ，４Ｈ），１.９５（ｎｏｎｅｔ，１  Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０４（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５６.２３；Ｈ，６.６９；Ｎ，１３.６６。検出値：Ｃ，５６.４９；Ｈ，６.７４；Ｎ，１３.２８。
【実施例１１】
【０３００】
３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−（２−
ピリジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５６】
2004523585.tif 000059
溶媒としてプロパノ−ルを、また水酸化カリウム捕捉剤として酢酸プロピルを用いる以外は、実施例４の表題化合物の合成に用いたものと類似の手順に従い、調製２９の表題化合物から収率４０％で得た；ｍｐ  ２０９〜２１１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１  Ｈ），７.６０（ｔ，１  Ｈ），７.２０（２つの不明瞭な多重線，２Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），５.９５（ｓ，２Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５９.０８；Ｈ，５.３９；Ｎ，１４.９８。検出値：Ｃ，５８.８０；Ｈ，５.３５；Ｎ，１４.８８。
【実施例１２】
【０３０１】
２−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５７】
2004523585.tif 000060
実施例１１の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製３３の表題化合物から収率３２％で得られた；ｍｐ  ２３３〜２３４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），４.２０（ｄ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｑ，２Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４５（ｔ，３Ｈ），１.４０（不明瞭な多重線，１Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.６５（ｍ，２Ｈ），０.５０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ+）。
Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５８.５８；Ｈ，６.０９；Ｎ，１３.０１。検出値：Ｃ，５８.２５；Ｈ，６.０８；Ｎ，１２.８１。
【実施例１３】
【０３０２】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５８】
2004523585.tif 000061
３−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−｛［（２Ｓ）−１メチルピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを、調製７の表題化合物の合成に用いたものと同じ方法を用いて、調製９の表題化合物を調製３７の表題化合物と反応させることで調製した。この中間体は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５〜９３：７）によって部分的に精製され、そして実施例３の表題化合物を調製するのに用いた手順に従って表題化合物へと環化した（上記２つの段階での収率２２％）；ｍｐ  １９０〜１９４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.５０（ｄｄ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（不明瞭な多重線，１Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.８０（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２.４０（不明瞭な多重線，１Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，４Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.２０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.４Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８.２６；Ｈ，６.８９；Ｎ，
１４.１５。検出値：Ｃ，５８.５３；Ｈ，６.８３；Ｎ，１４.２７。
【実施例１４】
【０３０３】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５９】
2004523585.tif 000062
５−エチル−４−｛［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、調製７の表題化合物の合成に用いたものと同じ方法を用いて、調製９の表題化合物を調製４２の表題化合物と反応させることで調製した。この中間体は、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９３：７）によって部分的に精製され、そして実施例３の表題化合物を調製するのに用いた手順に従って表題化合物へと環化した（上記２つの段階での収率１２％）；ｍｐ  １７８〜１８０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.３５（ｄｄ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（不明瞭な多重線，４Ｈ），２.３０（不明瞭な多重線，２Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ），１.６０−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・４Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８.２６；Ｈ，６.８９；Ｎ，１４.１５。検出値：Ｃ，５８.６０；Ｈ，６.８０；Ｎ，１４.３２。
【実施例１５】
【０３０４】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−ピリダジニルメチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６０】
2004523585.tif 000063
実施例３の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製４６の表題化合物から白色固体として収率５４％で得られた；ｍｐ  ２４４〜２４７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.２０（ｄ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｍ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），５.９０（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（不明瞭な多重線，２Ｈ），２.３５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５（ＭＮａ+），４８３（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.０５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５７.１４；Ｈ，５.４４；Ｎ，１７.３８。検出値：Ｃ，５６.８２；Ｈ，５.３８；Ｎ，１７.１４。
【実施例１６】
【０３０５】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（３−ピリダジニルメチル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６１】
2004523585.tif 000064
実施例３の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製４８の表題化合物から白色固体として収率７１％で得られた；ｍｐ  ２３１〜２３４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １１.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.１０（ｄ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２５（不明瞭な多重線，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），６.１５（ｓ，２Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ，１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５（ＭＮａ+），４８３（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５７.２４；Ｈ，５.４３；Ｎ，１７.４２。
【実施例１７】
【０３０６】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピリジニルメチル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６２】
2004523585.tif 000065
反応混合物を還流にて７日間加熱する以外は、実施例３の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製４９の表題化合物から収率１５％で得られた；ｍｐ  ２３５〜２３８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｔ，１Ｈ），７.２０（不明瞭な多重線，２Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（ＭＮａ+），４８２（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.０６ＤＣＭに関する分析計算値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，５.５８；Ｎ，１４.３７。検出値：Ｃ，５９.３７；Ｈ，５.６２；Ｎ，１４.２８。
【実施例１８】
【０３０７】
３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６３】
2004523585.tif 000066
プロパノ−ル（４ｍｌ）中の、調製５０の表題化合物（１４９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ），カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、９.１ｍｍｏｌ）および酢酸プロピル（３１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の混合物が還流にて４時間加熱された。反応混合物は、真空にて濃縮され、固体ＣＯ2を添加して中性とされた水（１０ｍｌ）に溶解され、そしてＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥（Ｎａ2Ｓ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。残留物がＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）で摩砕され、濾過され、そして乾燥されて、白色固体（６７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、４７％）、ｍｐ  ２１１〜２１５℃、［α］D25−２１（ｃ  １.６６，ＭｅＯＨ）として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.５０（ｄｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.１０（不明瞭な多重線，１Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.８０（ｍ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，３Ｈ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９６（ＭＮａ+），４７４（ＭＨ+）。
Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５８.３３；Ｈ，６.６０；Ｎ，１４.７９。検出値：Ｃ，５８.１０；Ｈ，６.５７；Ｎ，１４.６３。
【実施例１９】
【０３０８】
５−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６４】
2004523585.tif 000067
ブタノール（８ｍｌ）中の、調製５５の表題化合物（１５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ），カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）および酢酸ブチル（１０３ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃にて１８時間加熱され、次いで１２０℃で４時間加熱された。反応混合物は、真空にて濃縮され、残留物は水（５ｍｌ）に溶解された。ｐＨが２Ｍ  ＨＣｌを用いて７に調整され、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出された。有機相が集められ、乾燥（Ｎａ2Ｓ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。残留物がＥｔ2Ｏ（１０ｍｌ）で摩砕され、濾過され、そして乾燥されて、白色固体（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、６８％）、ｍｐ  ２０９〜２１３℃として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １１.７０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），５.２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.１５（ｔ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），３.５０（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.２０（不明瞭な多重線，１Ｈ），２.９０（ｑ，２Ｈ），１.７０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），０.９０（ｄ，６Ｈ），０.８５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.３Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８.４７；Ｈ，６.８７；Ｎ，１４.２０。検出値：Ｃ，５８.３６；Ｈ，６.８３；Ｎ，１３.９８。
【実施例２０】
【０３０９】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６５】
2004523585.tif 000068
Ｅｔ2Ｏから摩砕されることによって精製される以外は、実施例３の表題化合物の合成に用いた手順に従い、調製５８の表題化合物から白色固体として収率７５％で得た；ｍｐ
２０６〜２０９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），５.７５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），４.０５（ｄ，２Ｈ），３.９０（ｔ，２Ｈ），３.６０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.６０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２.３０（ｎｏｎｅｔ，１Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｄ，６Ｈ），１.００（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.１２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５８.８４；Ｈ，６.８４；Ｎ，１４.３０。検出値：Ｃ，５８.７１；Ｈ，６.８５；Ｎ，１４.１６。
【実施例２１】
【０３１０】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６６】
2004523585.tif 000069
ホルムアルデヒド（３７％水溶液３０μｌ、０.３６ｍｍｏｌ）が、調製６２の表題化合物（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へと添加され、この溶液が２０℃で１５分間攪拌された。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）が添加され、混合物はさらに１時間攪拌された。混合物は、ＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配されて、そして、有機相は、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）て、濾過されて、真空にて濃縮されて、透明な油を与えた。これはＥｔＯＡｃから再結晶化され、白色固体としての表題化合物（１９ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、３５％）、ｍｐ  ２９２〜２９５℃を与えた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ
，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），２.５５（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｔ，２Ｈ），１.９０（ｄ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８.２３２６；検出値：４８８.２３０６（ＭＨ+）。
【実施例２２】
【０３１１】
３−エチル−５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６７】
2004523585.tif 000070
アセトンをホルムアルデヒドの代わりに用い、反応物を２０℃で２日間攪拌した以外は、実施例２１の表題化合物の調製に用いたものと同様の手順に従って、調製６２の表題化合物から収率２６％で得られた；ｍｐ  ２７３〜２７５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２.４５（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｍ，３Ｈ），１.９０（ｄ，２Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｄ，６Ｈ），１.００（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３８（ＭＮａ+）。
Ｃ26Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.８Ｈ2Ｏ・０.４Ｅｔ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５９.２３；Ｈ，７.６７；Ｎ，１２.５１。検出値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，７.３２；Ｎ，１２.７４。
【実施例２３】
【０３１２】
３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシ−３−ピリジニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６８】
2004523585.tif 000071
粗生成物がカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３〜９２：８）によって純化される以外は、調製６２の表題化合物から実施例２１の表題化合物を調製するのに用いたものと同様の方法を用いて、調製６８の表題化合物から調製された；ｍｐ  １８２〜１８３℃、[α]D25−２０（ｃ  １.６６，ＭｅＯＨ）。
注：本特許の範囲内に包含されるピリジルスルホン類は、類似する方法によって製造することができる。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.３０（ｓ，１  Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.６５（ｔ，２Ｈ），４.５０（ｄｄ，１Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.８０（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，４Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ+）。
Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ，５５.４７；Ｈ，６.３９；Ｎ，１７.６４。検出値：Ｃ，５５.１８；Ｈ，６.３６；Ｎ，１７.３８。
【実施例２４】
【０３１３】
１−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６９】
2004523585.tif 000072
および
【実施例２５】
【０３１４】
２−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７０】
2004523585.tif 000073
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、調製７２の表題化合物（３００ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルジイソプロピルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）の混合物が、２０℃で１８時間攪拌された。混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ2０（５０ｍｌ）との間に分配され、そして有機相が再度水（５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過され、そして真空にて濃縮されて、Ｎ−（２−｛３−エチル−７−メトキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン１−イル｝エチル）−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミンおよびＮ−（２−｛３−エチル−７−メトキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−Ｎイソプロピル−２−プロパンアミンの約５：１比の混合物を得た。
６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）が、このレギオ異性体の混合物に添加され、そして反応物が６５℃で１６時間、その後２０℃で２日間攪拌された。混合物が水（５０ｍｌ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3で中和され、そしてＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出された。有機相が乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）て、濾過されて、真空にて濃縮された。生成物の混合物が、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって分離され、１−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（より高いランニングスポット、１６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、４１％）および、２−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−３−エチル−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（より低いランニングスポット、１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、３％）を得た。レギオ異性体は、ｎＯｅ研究に基づき得られた。
【０３１５】
実施例２４：ｍｐ  １８８−１９０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.６０（ｔ，２Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｍ，４Ｈ），２.９０（ｔ，２Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５９.６１；Ｈ，７.４０；Ｎ，１３.９１。検出値：Ｃ，５９.５３；Ｈ，７.４３；Ｎ，１３.８９。
実施例２５：ｍｐ  １９４〜１９５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.２０（ｍ，４Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（不明瞭  ｍ，２Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），０.９５（ｄ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５９.６１；Ｈ，７.４０；Ｎ，１３.９１。検出値：Ｃ，５９.２３；Ｈ，７.３６；Ｎ，１３.７３。
【実施例２６】
【０３１６】
３−エチル−５−［５−（エチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７１】
2004523585.tif 000074
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０.３ｍｌ、４.２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.０８ｍｌ，０.６ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の調製７８の表題化合物（１４７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に添加され、そして２０℃で１５分間攪拌された。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１９２ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０.０１ｍｌ）が添加され、そして混合物が２０℃で１８時間攪拌された。水（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）が添加され、そして混合物ＮａＨＣＯ3で塩基性化された。有機相が分離され、乾燥され（ＭｇＳ０4）、濾過され、濃縮され、そしてＥｔ2Ｏを用いて摩砕されて、表題化合物（３６ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.４０（ｄｄ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.１５（ｑ，２Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.７５（ｍ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，３Ｈ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.２５Ｈ2０に関する分析計算値：Ｃ，５８.５８；Ｈ，６.８６；Ｎ，１４.２３。検出値：Ｃ，５８.５３；Ｈ，６.８０；Ｎ，１３.８９。
【実施例２７】
【０３１７】
３−エチル−５−［５−（イソプロピルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メチル｝−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７２】
2004523585.tif 000075
実施例２６の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製８２の表題化合物から白色固体として収率３０％で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.４５（ｄｄ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.２５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｑ，２Ｈ），２.７５（ｍ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，３Ｈ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ+）。
Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２.２４８３；検出値：５０２.２４８３（ＭＨ+）。
【実施例２８】
【０３１８】
３−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジニル］メチル｝−５−［５−（メチルスルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７３】
2004523585.tif 000076
粗生成物がカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3(水溶液)、９８：２：１０〜９２：８：１０）およびＥｔ2Ｏを用いての摩砕によって純化されたことを除き、実施例２６の表題化合物の合成に用いた手順に従って、調製８４の表題化合物から白色固体として収率１３％で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.９０（ｄｄ，１Ｈ），４.５０（ｄｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.００（ｑ，２Ｈ），２.８５（ｍ，１Ｈ），２.６５（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｍ，１  Ｈ），２.０５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.５０−１.７０（ｍ，４Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ+）。
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓに関し算出された高解像度ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８.２３２６；検出値：４８８.２３２０（ＭＨ+）。
【実施例２９】
【０３１９】
５−アリル−２−［２−ブトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７４】
2004523585.tif 000077
ＰＯＣｌ3（０.１５ｍｌ，１.６ｍｍｏｌ）が、調製９５の表題化合物（９０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に添加され、混合物は還流にて３０分間攪拌された。冷却後、ＤＣＭ（４０ｍｌ）および５％  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ｍｌ）が添加され、そして混合物が十分に振盪された。各相が分離され、そして水性相がＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出された。集められた有機相が乾燥（Ｎａ2Ｓ０4）され、濾過され、真空にて濃縮された。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０〜２５：７５）によって純化され、そしてＥｔ2Ｏから結晶化されて、表題化合物（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、６０％）、ｍｐ  １９２〜１９４℃を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ９.７０（ｓ，１  Ｈ），８.７０（ｓ，１  Ｈ），８.０５（ｄ，１  Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），６.１０（ｄｄｔ，１Ｈ），５.２０（ｄ，１Ｈ），５.１０（ｄ，２Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.８０（ｄ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０５（不明瞭なｍ，２Ｈ），２.００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１.６０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ−Ｈ+）。
Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓに関する分析計算値：Ｃ，５８.５９；Ｈ，６.０９；Ｎ，１３.０１。検出値：Ｃ，５８.３７；Ｈ，６.０４；Ｎ，１２.９１。
【０３２０】
生物学的活性
表１は、様々な本発明の化合物の試験管内におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害活性を示すものである。
【表１】
2004523585.tif 000078
【０３２１】
試験管内代謝データ
本発明に係る実施例１および１２のＨＬＭ半減期が表２に示される。
【表２】
2004523585.tif 000079
【国際公開パンフレット】
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2004523585.tif 000242
【国際調査報告】
2004523585.tif 000243
2004523585.tif 000244
2004523585.tif 000245
2004523585.tif 000246
2004523585.tif 000247