(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）｛式中、Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、Ｙ３ はＺ−ＣＨ２ 、ＣＨ２ −Ｚ又はＣＨ２ ＣＨ２ であり、そしてＹ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ１ −Ｒ９ 及びＲ１０のそのたの意味は請求項及び発明の詳細な説明に記載されている通りである。｝で表わされるドパミン及びセトロニンレセプターリガンドに関する。本発明の化合物は特定の精神医学及び神経神経学障害、すなわち統合失調症、その他の精神病、不安障害、鬱病、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用である。【化１】2004503550.tif 000058
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004503550.tif 000057
｛式中、
（ａ） Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ であり、Ｙ４ はＣＨ２ で
あるか、
（ｂ）Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ で
あるか又は
（ｃ）Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＨ２ であり、
Ｙ３ はＺ−ＣＨ２ 、ＣＨ２ −Ｚ又はＣＨ２ ＣＨ２ であり、ＺはＯ又はＳで
あり、但しＹ１ がＮである場合、Ｙ３ はＺ−ＣＨ２ であってはならず、
Ｗは結合であるか又はＯ−、Ｓ−，ＣＯ−、ＳＯ−又はＳＯ２ 基であり、
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜１０であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、Ｃ
Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、
そしてＸがＮ又はＣＨである場合、点線は結合ではなく、
Ｒ１ −Ｒ９ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、Ｃ１−６
−アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ１−６ −アルコ
キシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−
６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−
６ −アルキル，アシル、チオアシル、アリール、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれ
、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル
、ヒドロキシ又はチオール置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロ
アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アリール、アリ
ール−Ｃ１−６ −アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ１−６ −アルキルスルホ
ニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアリールスルホニルである。｝
で表わされる置換されたインドール誘導体又はその薬学的許容し得る酸付加塩。
【請求項２】
該インドールがインドールの３位を介してＸに結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方がＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方がＣＯであり、Ｙ４ がＣＨ２ である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方がＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＯである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１ がＹ４ に結合するＮであり、Ｙ４ 及びＹ２ のうちの一方がＣＯであり、他方がＣＨ２ である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１ がＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ２ がＣＯであり、そしてＹ４ がＣＨ２ である、請求項３又は５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１ がＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ２ がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＯである、請求項４又は５記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２ がＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ１ 及びＹ４ のうちの一方がＣＯであり、他方がＣＨ２ である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２ がＹ４ に結合する窒素原子であり、Ｙ１ がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＯである、請求項４又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２ がＹ４ に結合する窒素原子であり、Ｙ１ がＣＯであり、Ｙ４ がＣＨ２ ある、請求項３又は８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方がＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＨ２ である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ３ がＣＨ２ ＣＨ２ 又はＣＨ２ Ｚである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＨである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ −Ｒ９ が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ１０が水素、Ｃ１−６ −アルキル又はアシルである、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項１７】
Ｗが結合であり、ｎ＋ｍが１〜６である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎ＋ｍが３〜６である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
５−フルオロ−３−｛１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−（ブタン−１−イル）−５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−｛１−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載された化合物を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項２１】
統合失調症の陰性又は陽性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用である薬剤の製造に請求項１〜１９のいずれか１つに記載された化合物を使用する方法。
【請求項２２】
統合失調症の陰性又は陽性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤを及び睡眠の改善を治療する方法において、請求項１〜１９のいずれか１つに記載された化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドパミンＤ４ レセプターに対する親和性を有する新規インドール誘導体類に関する。この化合物はドパミンＤ４ レセプターで拮抗作用を有し、したがって特定の精神医学及び神経神経学障害、特に精神病の治療に有用である。またこの化合物のいくつかはドパミンＤ３ レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター及び（又は）５−ＨＴ２ｃレセプターに対する親和性を有し、化合物のいくつかはセロトニン再取り込み阻害剤である。
【０００２】
発明の背景
本発明の化合物に関連するドパミンＤ４ リガンドは国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書から公知である。そこに開示されたインダン及びジヒドロインドール誘導体は一般式
【０００３】
【化２】
2004503550.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａはインドールであり、Ｙはインダン又はジヒドロインドールを含む
基でありその他の置換基はこの出願に定義された通りである。）
で表わされる。
【０００５】
国際特許出願（ＷＯ）第００／２３４４１号明細書には、一般式
【０００６】
【化３】
2004503550.tif 000003
【０００７】
（式中、置換基Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、ｍ、ｎ及びｐはこの出願に定義された通り
である。）
で表わされる化合物が開示されている。この化合物はドパミンＤ２ レセプターに高い親和性を示すと言及され、セロトニン再取り込み阻害剤とも言及されている。この化合物は統合失調症及びその他の精神障害の治療に有用であると主張されている。
【０００８】
本発明の化合物に構造的に関連するその他の化合物は国際特許出願（ＷＯ）第９９／５８５２５号明細書に開示されている。そこに開示された化合物は５−ＨＴ２Ａリガンド及びセロトニン再取り込み阻害剤であると言及され、一般式
【０００９】
【化４】
2004503550.tif 000004
【００１０】
（式中、置換基はこの出願に定義された通りである。）
で表わされる。この化合物は統合失調症の治療に有用であると言及されている。
【００１１】
国際特許出願（ＷＯ）第００／３１０７４号明細書には式
【００１２】
【化５】
2004503550.tif 000005
【００１３】
（式中、ＸはＣＯ又はＳＯ２ であり、ＹはＮ−Ｒ４ 又はＣＲ４ Ｒ５ であり、置換基　　はこの出願に定義された通りである。）
で表わされる化合物が記載されている。この化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターで活性であり、５−ＨＴ再取り込み阻害活性を有し、そして５−ＨＴ放出を増加させると言及されている。
【００１４】
出願、国際特許出願（ＷＯ）第９４／１８１９７号明細書、欧州特許第３２９１６８号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９３／１６０７３号明細書、欧州特許第７３２３３２号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９８／３７８９３号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９５／１１６８０号明細書には、ドパミンＤ４ リガンド─────これは本発明の化合物に類似し、置換されたテトラヒドロキノリノン−及びテトラヒドロイソキノリノン誘導体である────が開示されている。しかしこれらの化合物は本発明の化合物としてのインドールを包含していない。この化合物は抗精神薬として有用であるドパミンＤ４ リガンドであると言及されている。国際特許出願（ＷＯ）第９３／１６０７３号明細書の化合物は、５−ＨＴ２ レセプターで拮抗活性を有するとも主張されている。
【００１５】
ドパミンＤ４ レセプターは神経弛緩薬の抗精神作用に関与すると考えられるレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属する。Ｄ２ レセプターの拮抗作用を経てその作用を主として及ぼす神経弛緩薬の副作用は脳の線条体域でのＤ２ レセプターの拮抗作用に起因することは知られている。しかしドパミンＤ４ レセプターは、主として線条体以外の脳領域に発見され、ドーパミンＤ４ レセプターのアンタゴニストが錐体外路副作用を欠いているであろうと示唆させる。これはＤ２ レセプター比べてＤ４ レセプターに対して高い親和性を発揮し、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ） によって明らかである（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ１９９１， ３５０， ６１０； Ｈａｄｌｅｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １６， ５０７−５２６ 及び Ｓａｎｎｅｒ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３８３−３９３）。
【００１６】
選択的Ｄ４ レセプターアンタゴニスト（Ｌ−７４５、８７９及びＵ−１０１９５８）であると主張された多くのＤ４ リガンドは抗精神性効果を有すると示されてきた（Ｍａｎｓｂａｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １９４−２００）。しかし最近これらの化合物が種々のインビトロ有効性検定法で半Ｄ４ レセプターアゴニストであると報告された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ８８９−８９６及びＧａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０）。更に、有効な抗精神薬であるクロゼピンがサイレントアンタゴニストであると示された（Ｇａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０） 。
【００１７】
結論として、半Ｄ４ レセプターアゴニスト又はアンタゴニストであるＤ４ リガンドは精神病に対する有益な効果を有する。
【００１８】
ドパミンＤ４ アンタゴニストは認識欠損の治療に有用であることができる（Ｊｅｎｔｓｃｈ 等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １４２， ７８−８４）。
【００１９】
更に、ＡＤＨＤの“本質的に不注意な（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｉｎａｔｔｅｎｔｉｖｅ） ”サブタイプとドパミンＤ４ レセプターをコードする遺伝子中で縦列の重複多型の間の遺伝的関連に関する証拠は公表された（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ等、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． ２０００， ５， ５３１−５３６）。これはドパミンＤ４ レセプターとＡＤＨＤの間の連結を明らかに示し、このレセプターに作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用であることができる。
【００２０】
ドパミンＤ３ レセプターはまたレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属し、そしてこれらは優先的に大脳辺縁領域（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ等、Ｎａｔｕｒｅ １９９０， ３４７， １４６−１５１）、たとえば側坐核に位置し、そこでドパミンレセプター遮断が抗精神活性に関係していた（Ｗｉｌｌｎｅｒ Ｉｎｔ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７， １２， ２９７−３０８）。更に、統合失調的脳の大脳辺縁部分中でのＤ３ レセプターレバルの増加が報告された（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ 等、Ａｅｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９７， ５４， ２２５−３２） 。したがってＤ３ レセプターアンタゴニストは、Ｄ２ レセプターの遮断によってその効果を第一に発揮する古典的な抗精神薬の錐体外路の副作用のない有効な抗精神治療に可能性を提供することができる（Ｓｈａｆｅｒ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １−１６及びＳｃｈｗａｒｔｚ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００， ３１， ２７７−２８７） 。
【００２１】
Ｄ３ レセプター遮断は前前頭皮質中で僅かな刺激を生じる（Ｍｅｒｃｈａｎｔ 等、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ １９９６， ６， ５６１−５７０） 。これは統合失調症に関連する陰性症状及び認識欠損に対して有益である可能性がある。更に、Ｄ３ アンタゴニストはＤ２ アンタゴニスト誘発されたＥＰＳを逆にすることができ（Ｍｉｌｌａｎ 等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ３２１， Ｒ７−Ｒ９）、そしてプロラクチンで変化をもたらさない（Ｒｅａｖｉｌｌ等、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２０００， ２９４， １１５４−１１６５） 。結果として、抗精神薬のＤ３ アンタゴニスト性質は陰性症状及び認識欠損を減少させ、そしてＥＰＳ及びホルホン性変化に対する改善された副作用プロフィールを生じる。
【００２２】
ドパミンＤ３ アゴニストは統合失調症の治療に適切であるとも考えられた（
Ｗｕｓｔｏｗ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９７， ３， ３９１−４０４）。
【００２３】
種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合物に対して知られている。５−ＨＴ２ レセプターとして前述の５ＨＴ２ レセプターについては、たとえば次の作用が報告されている：抗うつ作用及び睡眠の質の改善（Ｍｅｅｒｔ等， Ｊ．Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ．Ｒｅｓ． １９８９， １８， １１９） 、統合失調症の陰性症状の及び統合失調症患者に於て古典的な神経弛緩薬を用いる処置でもたらされる錐体外路の副作用の減少（Ｇｅｌｄｅｒｓ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９８９， １５５ （ｓｕｐｐｌ． ５， ３３））。更に、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療（Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔ； ”Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．； Ｍａｙ １９９１）に及び不安の治療に（Ｃｏｌｐａｒｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５， ８６， ３０３−３０５及びＰｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９３， １， １０１−１２８） 有効であると考えられる。
【００２４】
いくつかの臨床実験は、攻撃的行動に５−ＨＴ２ レセプターサブタイプが関与していることを示す。更に、変則的なセロトニン−ドパミンアンタゴニスト神経弛緩薬はそのドパミン遮断性質に加えて５−ＨＴ２ レセプターアンタゴニスト作用を有し、そして抗攻撃性行動を維持すると報告された（Ｃｏｎｎｏｒ等、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９８， ８（４）， ３５０−３５１） 。
【００２５】
最近、精神病の陽性症状を治療することができる薬として選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する論理的根拠を裏付ける証拠も集められた（Ｌｅｙｓｅｎ 等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９７，３， ３６７−３９０ 及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２０００， ２（１）， ２２−２４） 。
【００２６】
５−ＨＴ再取り込み阻害剤である化合物はよく知られた抗うつ薬である。
【００２７】
５−ＨＴ２Ｃリガンドがマイクロダヤリシス（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）実験及び動物実験で５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用を増大させることを見出し、それ故に５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する親和性と合わせて５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有する化合物はうつ病及びセロトニン再取り込み阻害剤に応答するその他の障害の治療に特に有用であることができる（ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＤＫ００／００６７１）。
【００２８】
したがって、ドーパミンＤ４ レセプターリガンドは統合失調症及びその他の精神薬の治療に有効な薬であって、５−ＨＴ輸送体での組み合わせ作用を有する化合物はうつ病及び統合失調症患者の陰性症状に改善された影響を及ぼす別の利点を有することができる。ドーパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２ レセプターでの組み合わせ作用を有する化合物は、統合失調症の陽性及び陰性症状への改善された影響を及ぼす利点及びうつ及び不安症状に影響を及ぼす利点を有することができる。更に抗精神薬のドーパミンＤ３ アンタゴニスト性質は統合失調症の陰性症状及び認識欠損を減少させ、改善された副作用プロフィールをもたらす。
【００２９】
発明の要旨
本発明の目的はドーパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである化合物及びドーパミンＤ４ レセプター、Ｄ３ レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター、５−ＨＴ２Ｃレセプター及び（又は）５−ＨＴ輸送体での組み合わせ作用を有するその化合物を提供することにある。
【００３０】
本発明の別の目的は先行技術の化合物に比べて改善された溶解性を有する活性のある化合物を提供することにある。
【００３１】
したがって、本発明は式Ｉ
【００３２】
【化６】
2004503550.tif 000006
【００３３】
｛式中、
（ａ） Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ であり、Ｙ４ はＣＨ２ で
あるか、
（ｂ）Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ で
あるか又は
（ｃ）Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及び
Ｙ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＨ２ であり、
Ｙ３ はＺ−ＣＨ２ 、ＣＨ２ −Ｚ又はＣＨ２ ＣＨ２ であり、ＺはＯ又はＳで
あり、但しＹ１ がＮである場合、Ｙ３ はＺ−ＣＨ２ であってはならず、
Ｗは結合であるか又はＯ−、Ｓ−，ＣＯ−、ＳＯ−又はＳＯ２ 基であり、
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜１０であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、Ｃ
Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、
そしてＸがＮ又はＣＨである場合、点線は結合ではなく、
Ｒ１ −Ｒ９ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、Ｃ１−６
−アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ１−６ −アルコ
キシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−
６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−
６ −アルキル，アシル、チオアシル、アリール、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれ
、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル
、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シク
ロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アリール、ア
リール−Ｃ１−６ −アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ１−６ −アルキルスル
ホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアリールスルホニルである。
【００３４】
｝
で表わされる置換されたインドール誘導体又はその薬学的許容し得る酸付加塩に関する。
【００３５】
本発明の第一の特定の実施態様において、該インドールはインドールの３位を介してＸに結合する。
【００３６】
本発明の第二の実施態様において、Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方はＣＯであり、Ｙ４ はがＣＨ２ である。
【００３７】
本発明の第三の実施態様において、Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＯである。
【００３８】
本発明の第四の実施態様において、Ｙ１ はＹ４ に結合するＮであり、Ｙ４ 及びＹ２ のうちの一方はＣＯであり、他方はＣＨ２ である。
【００３９】
本発明の第五の実施態様において、Ｙ１ はＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ２ はＣＯであり、そしてＹ４ はＣＨ２ である。
【００４０】
本発明の第六の実施態様において、Ｙ１ はＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ２ はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＯである。
【００４１】
本発明の第七の実施態様において、Ｙ２ はＹ４ に結合する窒素であり、Ｙ１ 及びＹ４ のうちの一方はＣＯであり、他方はＣＨ２ である。
【００４２】
本発明の第八の実施態様において、Ｙ２ はＹ４ に結合する窒素原子であり、Ｙ１ はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＯである。
【００４３】
本発明の第九の実施態様において、Ｙ２ はＹ４ に結合する窒素原子であり、Ｙ１ はＣＯであり、Ｙ４ はＣＨ２ ある。
【００４４】
本発明の第十の実施態様において、Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＹ４ に結合するＮであり、そしてＹ１ 及びＹ２ のうちの他方はＣＨ２ であり、Ｙ４ はＣＨ２ である。このような化合物はその薬学的許容し得るジ塩の形であるのが好ましい。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｙ３ はＣＨ２ ＣＨ２ 又はＣＨ２ Ｚである。
【００４６】
本発明のまた別の実施態様において、ＸはＣであり、ＸはＮであるか又はＸはＣＨである。
【００４７】
置換基Ｒ１ −Ｒ９ は特に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６ −アルキル又はアシルであるか及び（又は）Ｗはが結合であり、ｎ＋ｍは１〜６、特に３〜６である。
【００４８】
本発明の化合物はドーパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである。多くの化合物はドーパミンＤ４ レセプター及びドパミンＤ３ レセプター親和性、５−ＨＴ２Ａレセプター親和性、５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性及び（又は）５−ＨＴ再取り込み阻害作用での組み合わせ作用を有する。
【００４９】
したがって本発明の化合物は統合失調症の陰性又は陽性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤に誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。
【００５０】
その他の観点で、本発明は上記定義された式Ｉで表わされる少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物を提供する。
【００５１】
別の観点で、本発明は上記定義された式Ｉで表わされる化合物又はその酸付加塩を上記障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００５２】
本発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
【００５３】
用語“Ｃ１−６ アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル、２−メチル−１− プロピル、ペンチル及びヘキシルを示す。
【００５４】
同様に、用語“Ｃ２−６ アルケニル及びＣ２−６ アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００５５】
用語“Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキルチオ、Ｃ１−６ アルキルスルホニル、Ｃ１−６ アルキルアミノ、Ｃ１−６ アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ１−６ アルキルである基を示す。
【００５６】
用語“Ｃ３−８ シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００５７】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニル、メチル置換されたナフチル又はフエニルも含めて示す。
【００５８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００５９】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール −Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、Ｃ３−８ シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−８ シクロアルキル− Ｃ１−６ アルキルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。
【００６０】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に容認された塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６１】
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物を約０． ０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。
【００６３】
一日の総薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００６４】
本発明の化合物は次のように製造することができる：
１）式ＩＩで表わされるピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式ＩＩＩで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００６５】
【化７】
2004503550.tif 000007
【００６６】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上
記定義した通りであり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシ
ラートである。）；
２）式ＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされる試薬で還元アルキル化する：
【００６７】
【化８】
2004503550.tif 000008
【００６８】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上
記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基である
。）；
３）式Ｖで表わされる化合物を式ＶＩで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００６９】
【化９】
2004503550.tif 000009
【００７０】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ３ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上記定義した通りであ
り、Ｙ５ 及びＹ６ のうちの１つはＮＨ又はＮ− であり、そしてＹ５ 及びＹ６ の
うちの他方はＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２ 又はＣＨ２ であり、Ｌは離脱基、たと
えばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）；
４）下記式ＶＩＩ
【００７１】
【化１０】
2004503550.tif 000010
【００７２】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上
記定義した通りである。）
で表わされる誘導体のテトラヒドロピリジニル環中の二重結合を還元する；
５）式ＶＩＩＩ
【００７３】
【化１１】
2004503550.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上
記定義した通りである。）
で表わされる化合物中のアミドカルボニルを還元する：
６）式ＩＸ
【００７５】
【化１２】
2004503550.tif 000012
【００７６】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、ｎ、ｍ及び点線は上記定
義した通りである。）
で表わされる化合物中のアミド基を還元する；
７）式Ｖａで表わされる誘導体を式Ｘで表わされるアシル化試薬で還元する：
【００７７】
【化１３】
2004503550.tif 000013
【００７８】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ３ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上記定義した通りであ
り、Ｙ７ 及びＹ８ のうちの１つはＮＨであり、そしてＹ７ 及びＹ８ のうちの他
方はＣＨ２ であり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基である。）
；
８）式Ｖａで表わされるアミンを式Ｘで表わされる試薬でアシル化する：
【００７９】
【化１４】
2004503550.tif 000014
【００８０】
（式中、Ｒ１ −Ｒ１０、Ｘ、Ｙ３ 、Ｗ、ｎ、ｍ及び点線は上記定義した通りであ
り、Ｙ７ 及びＹ８ のうちの１つはＮＨであり、そしてＹ７ 及びＹ８ のうちの他
方はＣＨ２ であり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基である。）
；
９）式ＸＩ
【００８１】
【化１５】
2004503550.tif 000015
【００８２】
（式中、Ｒ１ −Ｒ９ 、Ｙ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｘ、Ｗ、ｎ、ｍは上記定義した通り
であり、Ｒ’ＯＨはヒドロキシエチル又はヒドロキシメチルポリスチレン、ワ
ン（Ｗａｎｇ） 樹脂又は同様なポリエチレングリコールポリスチレン樹脂である。
【００８３】
）；
で表わされるポリマー結合誘導体を切断し、
その後式Ｉで表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る付加塩の形で単離する。
【００８４】
方法１）及び３）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコール又はケトン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。あるいは、アルキル化を沸点の異なる一定温度で上記溶剤の１つ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。
【００８５】
式ＩＩで表わされるアミン、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類又は３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類の合成は文献に記載されている（欧州特許公開第４６５３９８号公報参照）。式ＩＩＩで表わされるアルキル化試薬は文献から周知であるか（Ｏｓｈｉｒｏ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１７７−１８９及び欧州特許第５１２５２５号明細書参照）又は当業者に自明の方法で製造することができる（ たとえばＫｏｗａｌｓｋｉ等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ２０００， ３７， １８７−１８９， Ｍｏｋｒｏｓｚ 等， Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９７， ５２， ４２３−４２８ 及び Ｍｉｓｚｔａｌ等、Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９２， ２， ８２−８７） 。式（ＶＩ）で表わされるアルキル化試薬を当業者に自明の方法で製造することができ、そして式（Ｖ）で表わされるアミンは市販されているか又は文献に記載されている。
【００８６】
方法２）及び７）の還元アルキル化は、文献記載の標準法によって行われる。反応を二工程、たとえばカルボン酸クロライドを経る標準法によるか又はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの使用による式ＩＩ／Ｖａの誘導体と式ＩＶ／Ｘの試薬のカップリング、ついで生じたアミドの水素化アルミニウムリチウム又はアラン（ａｌａｎｅ） での還元によって実施することができる。この反応をまた標準の一槽（ｏｎｅ−ｐｏｔ） 処理によっても行うことができる。式ＩＶ／Ｘのカルボン酸又はアルデヒドは当業者に自明の方法で製造することができる。
【００８７】
方法３）のアルキル化は上述したように又はＶの窒素アニオンとＶＩの反応によって行われるのが有利である。Ｖの窒素アニオンを不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、強塩基、たとえばＮａＨを用いてアルキル化の前に製造することができる。
【００８８】
方法４）の二重結合の還元を、パル（Ｐａｒｒ） 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＹＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸中でＮａＢＨ４ からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に実施する。式（ＶＩＩ）で表わされる出発化合物を方法１）、３）、７）及び８）によって製造することができる。
【００８９】
方法５）及び６）によるアミド基の還元は０℃〜還流温度で不活性有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するのが最適である。式（ＶＩＩＩ）で表わされる出発化合物は方法２）及び３）によって製造することができるが、式（ＩＸ）で表わされる出発化合物は方法１）、７）及び８）によって製造することができる。
【００９０】
方法８）のカップリングはカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて製造するのが有利である。
【００９１】
構造（ＸＩ）で表わされる誘導体を下記図解１に略述されるように固相合成順序によって製造する。当業者に自明の方法によって製造される第一構造ブロック（ＸＩＩ）は一般に塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びＮ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミンを用いて高められた温度（たとえば５０−１００℃）で非プロトン性溶剤（たとえばＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で樹脂（ポリスチレン結合エチル４−ニトロフェニルカルボーネート）に結合し、（ＸＩＩＩ）を生じる。アミノ基をトリフルオロ酢酸によって脱保護した後（樹脂ＸＩＶ）、第二の多様化構造ブロックがアルキル化によって加えられる。アルキル化を高められた温度（５０−１００℃）で非プロトン性溶剤、たとえばＤＭＦ、アセトン又はアセトニトリル中で行い、樹脂（ＸＶ）を生じる。カルボン酸エステルをトリフルオロ酢酸によって脱保護した後（樹脂ＸＶＩ）、式（Ｖａ）の第三の多様化構造ブロックが標準のアミド形成反応順序、たとえばカルボン酸を塩化チオニルを用いて低温度でジクロロメタン、アセトニトリル又はＤＭＦ中で対応する酸クロライドに変え、ついでアミンで処理することによって加えれる。最終生成物を環境温度でメタノール／テトラヒドロフラン混合物中で希ナトリウムメトキシドを用いて樹脂から切断する。
【００９２】
図解１
【００９３】
【化１６】
2004503550.tif 000016
【００９４】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＢ− ５４０装置で測定され、補正されていない。マススペクトルはＶＧ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の Ｑｕａｔｔｒｏ ＭＳ−ＭＳシステムで得られる。
分析ＬＣ−ＭＳデータはＩｏｎＳｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ 及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣ システムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×４．６ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒｔ は分で表わされる。分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一装置で実施する。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ） によって行う。１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０で又は５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｖ ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重　二重線、ｄｔ＝二重　三重線、ｄｑ＝二重　四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線，ｂ（ｂｒｏａｄ）＝幅広い。酸性プロトンに相当する ＮＭＲシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ４０− ６０メッシュを使用する。イオン交換クロマトグラフィーに対して次の材料を使用する：Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ （Ｒ） ，Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃａｔ． ｎｏ． ２２０７７６ からのＳＣＸ カラム（１ｇ ）。使用の前に、ＳＣＸ −カラムをメタノール中の１０％酢酸溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００９５】
例
中間体の製造
Ａ．アルキル化剤
１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（３．０ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の懸濁液を１５−１８℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に３，４−ジヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を室温で６０分間攪拌し、２０℃の温度でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−クロロエチルアセタート（１０．０ｇ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱し、冷却し、氷上に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、粗製の１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．２ｇ）が生じる。粗製の１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ナトリウム　メタノレート（「２．５ｍｌ、３０％メタノール溶液）及びメタノール（２５０ｍｌ）の混合物を１６時間室温で攪拌し、ついで減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、対応するアルコールを赤色結晶性化合物（４．９ｇ）として生じる。このアルコールをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８．２ｍｌ）を添加する。生じる混合物を５−６℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中にメタンスルホン酸クロライド（２ｍｌ）を有する溶液を添加する。混合物を濾過し、減圧で蒸発乾固する。残留物をジメチルホイルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、ついで塩化リチウム（４．９ｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５分間加熱する。混合物をブラインに注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、生成物を赤色油状物（２．９ｇ）として生じる。
【００９６】
１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（６．８ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の懸濁液を２０−２５℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）中に３，４−ジヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５．０ｇ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、２０−３５℃の温度でジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に１，３−ジブロモプロパン（１７２ｇ）を有する溶液を添加する。得られた混合物を３０℃で２０分間攪拌し減圧で濃縮する。残留物を氷上に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、生成物を黄色油状物（２７ｇ）として生じる。【００９７】
次の化合物を同様な方法で製造する。
【００９８】
１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１，４−ブロモブタンから製造する。
【００９９】
１−（５−ブロモペンタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１，５−ブロモペンタンから製造する。
【０１００】
４−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン及び１，４−ブロモブタンから製造する。
【０１０１】
２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及び３−ブロモプロパノールから製造する。
【０１０２】
２−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及び１，４−ジブロモブタンから製造する。
【０１０３】
１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
化合物２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．２ｍｌ）を添加する。生じた混合物を６−１１℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中にメタンスルホン酸クロライド（１．４ｍｌ）を有する溶液を添加する。混合物を５℃で１０分間攪拌し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をアセトン（２５０ｍｌ）に溶解させ、ついで臭化リチウム（６．５ｇ）を添加し、生した混合物を２時間還流下に沸騰させる。混合物をブライン上に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：２）で精製し、生成物を黄色油状物（２．７ｇ）として生じる。
【０１０４】
３−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に３−クロロプロパノイルクロライド（１０．５ｇ）を有する溶液を６℃に冷却し、ついで３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１０．０ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を１０℃で３０分間攪拌し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物を標準の水後処理し、ついでシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、生成物を無色油状物（１０ｇ）として生じる。
【０１０５】
次の化合物を同様な方法で製造する：
３−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オンを３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン及び３−ブロモプロパノイルクロライドから製造する。
【０１０６】
４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−オンを３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン及び４−クロロブタノイルクロライドから製造する。
【０１０７】
４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル）ブタン−１−オンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン及び４−クロロブタノイルクロライドから製造する。
【０１０８】
固体に担持された中間体の製造
４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシエチルポリスチレンの製造
２Ｌの丸底フラスコに、ヒドロキシエチルポリスチレン（６２．９ｇ、８３ｍｍｏｌ、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ， ｃａｔ．ｎｏ． ＨＡ １４００００から市場で入手可能）、Ｎ−メチル−モルホリン（２０ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（９００ｍｌ）を加える。懸濁液を氷浴上で冷却し、乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に溶解させた４−ニトロフェニルクロロホルミエートを５分間で添加する。混合物を１６時間室温で攪拌させる。樹脂を濾過し、乾燥ジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で洗浄させる。樹脂を減圧で乾燥させ（２０℃、７２時間）、目的樹脂（７９．６ｇ）を生じる。
【０１０９】
ポリマー結合した７−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシエチルポリスチレン（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、７−クロロー３−（１−ｔ．−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加える。混合物を９０℃で７２時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、乾燥ジメチルホルムアミド（３×２５ｍｌ）、乾燥アセトニトリル（３×２５ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で洗浄する。樹脂を底にフリット及び三方向注入口を有する２５０ｍｌのガラスシリンダーに移す。ついで樹脂を樹脂を攪拌するために窒素流を用いて、アニソ−ル（２％、ｗ／ｗ）及びメチオニン（０．２％、ｗ／ｗ）を有するジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸　の１：１混合物６０ｍｌで２０分間処理する（注意：二酸化炭素の発生）。樹脂を濾過し、乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）、ジクロロメタン：トリエチルアミンの１：１混合物（３×２５ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）を用いて洗浄する。樹脂を減圧で乾燥させ（２０℃、２０時間）、目的樹脂（３．８ｇ）を生じる。
【０１１０】
つぎのポリマー結合した化合物を同様に製造する：
４−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
ポリマー結合した３−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸の製造
２５ｍＬの丸底フラスコに、ポリマー結合した７−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０．２ｍｌ）、ｔ．−ブチル−３−ブロモプロピオネート及び乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）を加える。混合物を８０℃で３時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、乾燥アセトニトリル（３×１０ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄する。樹脂をアニソ−ル（２％、ｗ／ｗ）及びメチオニン（０．２％、ｗ／ｗ）を有するジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸　の１：１混合物８ｍｌで２０分間処理する（注意：二酸化炭素の発生）。樹脂を濾過し、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）、ジクロロメタン：トリエチルアミンの１：１混合物（３×１０ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて洗浄する。樹脂を減圧で乾燥させ（２０℃、２０時間）、目的樹脂（１．０ｇ）を生じる。
【０１１１】
次のポリマー結合した化合物を同様な方法で製造する：
３−［４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
３−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
４−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
５−［４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
５−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
５−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
６−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸
６−［４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸
６−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸
６−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸
６−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸
本発明の化合物の製造
例１
１ａ，５−フルオロ−３−｛１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びブタノン（１０ｍＬ）中に５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．３ｇ）、１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ）及びトリエチルアミン（０．７５ｇ）の混合物を還流下６時間沸騰させる。混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン９０：１０：５）で精製して、粗製生成物を生じる。これをアセトンからのその塩酸塩の形で白色結晶性化合物（０．０４ｇ）として単離する。（以下の「ｂｒｏａｄ ｓ 」なる記載は「幅広いｓ」を意味する。）
【０１１２】
【外１】
2004503550.tif 000017
【０１１３】
つぎの化合物を同様に製造する：
１ｂ， ５−フルオロ−３−｛１−［３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩を５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１１４】
【外２】
2004503550.tif 000018
【０１１５】
１ｃ， ５−フルオロ−３−｛１−［４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（４−ブロモブタン）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから製造する。
【０１１６】
【外３】
2004503550.tif 000019
【０１１７】
例２
２ａ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中に５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ）、１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．７ｇ）及び炭酸カリウム（４０ｍｌ）の混合物を１００℃で２．５時間加熱する。混合物を冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル、ついで酢酸エチル／エタノール９０：１０）で精製して、橙色油状物として生成物（９．１ｇ）を生じる。目的化合物（遊離塩基の形で１．８ｇ）をテトラヒドロフランからのその塩酸塩の形で白色結晶性化合物（１．５ｇ）として単離する。
【０１１８】
【外４】
2004503550.tif 000020
【０１１９】
つぎの化合物を同様に製造する：
２ｂ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　塩酸塩を５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（５−ブロモペンタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１２０】
【外５】
2004503550.tif 000021
【０１２１】
２ｃ，５−クロロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモピロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１２２】
【外６】
2004503550.tif 000022
【０１２３】
２ｄ，５−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１２４】
【外７】
2004503550.tif 000023
【０１２５】
２ｅ，５−クロロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（５−ブロモペンタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１２６】
【外８】
2004503550.tif 000024
【０１２７】
２ｆ，７−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を７−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１２８】
【外９】
2004503550.tif 000025
【０１２９】
２ｇ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンから製造する。
【０１３０】
【外１０】
2004503550.tif 000026
【０１３１】
２ｈ，５−クロロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンから製造する。
【０１３２】
【外１１】
2004503550.tif 000027
【０１３３】
例３
３ａ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩
ブタノン（２５０ｍｌ）中に５−フルオロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．０ｇ）及び炭酸カリウム（６．２ｇ）を有する混合物を還流温度まで加熱し、ブタノン（５０ｍｌ）中の１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ）を添加する。生じた混合物を１０時間還流下に沸騰させ、濾過して、減圧で濃縮する（７．７ｇ）。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：５）で精製して、粗製生成物を生じ、これをテトラヒドロフラン／酢酸エチルから再結晶させる。目的化合物をアセトン／テトラヒドロフランからのそのシュウ酸塩の形で黄色結晶性化合物（１．７ｇ）として単離する。
【０１３４】
【外１２】
2004503550.tif 000028
【０１３５】
次の化合物を同様な方法で製造する：
３ｂ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　塩酸塩を５−フルオロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１３６】
【外１３】
2004503550.tif 000029
【０１３７】
３ｃ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩を５−フルオロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（５−ブロモペンタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【０１３８】
【外１４】
2004503550.tif 000030
【０１３９】
例４
４，５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（３．５ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）、酢酸（１００ｍｌ）及び酸化白金（０．４ｇ）の混合物を３気圧で１６時間振とうする。混合物を濾過し、約１００ｍｌに減圧で蒸発させ、ついで氷上に注ぎ、アンモニア水を添加して塩基性ｐＨとする。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：４）で精製し、粗製生成物（２．０ｇ）を生じる。目的化合物を酢酸エチルからのその塩酸塩の形で白色結晶性化合物（２．０ｇ）として単離する。
【０１４０】
【外１５】
2004503550.tif 000031
【０１４１】
例５
５ａ，５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩
水素化ナトリウム（０．５ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）の懸濁液を２２−２４℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（４．９ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を室温で２５分間攪拌し、ついで２２−２７℃でジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中にヨウ化メチル（２．０ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を２２℃で１時間攪拌し、氷上で注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン５０：５０：５）で精製し、橙色油状物として生成物（２．４ｇ）を生じる。目的化合物をアセトンからのそのシュウ酸塩の形で白色結晶性化合物（０．６ｇ）として単離する。
【０１４２】
【外１６】
2004503550.tif 000032
【０１４３】
次の化合物を同様な方法で製造する：
５ｂ，５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール及びヨウ化メチルから製造する。
【０１４４】
【外１７】
2004503550.tif 000033
【０１４５】
５ｃ，１−（ブタン−１−イル）−５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールシュウ酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール及び臭化ブチルから製造する。
【０１４６】
【外１８】
2004503550.tif 000034
【０１４７】
例６
６ａ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩
５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．０ｇ）、ブタノン（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ）の混合物を還流温度まで加熱し、ついでブタノン（６０ｍｌ）中の３−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン（３．５ｇ）を添加する。混合物を３０時間還流下に沸騰させ、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に付加的量の３−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン（２．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加する。生じた混合物を更に１２時間還流下に沸騰させる。混合物を冷却し、濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン１００：４：４）で精製して、粗製生成物を生じる。目的化合物をアセトンからのそのシュウ酸塩の形で白色結晶性化合物（０．７５ｇ）として単離する。
【０１４８】
【外１９】
2004503550.tif 000035
【０１４９】
つぎの化合物を同様な方法で製造する：
６ｂ，７−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を７−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び３−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オンから製造する。
【０１５０】
【外２０】
2004503550.tif 000036
【０１５１】
６ｃ，５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−オンから製造する。
【０１５２】
【外２１】
2004503550.tif 000037
【０１５３】
例７
７，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．０ｇ）、ブタノン（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ヨウ化カリウム（１１．４ｇ）及びトリエチルアミン（７．６ｍｌ）の混合物を還流温度まで加熱し、ついでブタノン（５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタノン−１−オン（１４．６ｇ）を添加する。混合物を２時間還流下に沸騰させ、濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン１００：５：５）で精製して、粗製生成物を生じる。目的化合物を酢酸エチルからのその遊離塩基の形で白色結晶性化合物（０．７５ｇ）として単離する。
【０１５４】
【外２２】
2004503550.tif 000038
【０１５５】
例８
８，５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．０ｇ）、ブタノン（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（８．９ｍｌ）の混合物を還流温度まで加熱し、ついでブタノン（８０ｍｌ）中の４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタノン−１−オン（１５．２ｇ）を添加する。混合物を６時間還流下に沸騰させる。生じた混合物を濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン１００：４：４）で精製して、粗製生成物を生じる。目的化合物をアセトンからのその遊離塩基の形で白色結晶性化合物（０．６ｇ）として単離する。
【０１５６】
【外２３】
2004503550.tif 000039
【０１５７】
例９
９ａ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．９４ｇ）を有する懸濁液を５℃で攪拌し、ついでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に濃硫酸（１．２ｇ）を有する溶液を添加する。混合物を７℃で６０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）を添加する。生じた混合物を５℃で６０分間攪拌し、ついで標準の後処理を行う。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル）で精製して、無色油状物として粗製生成物を生じる。目的化合物をテトラヒドロフランからのその二塩酸塩の形で白色結晶性化合物（１．０ｇ）として単離する。
【０１５８】
【外２４】
2004503550.tif 000040
【０１５９】
次の化合物を同様な方法で製造する：
９ｂ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１６０】
【外２５】
2004503550.tif 000041
【０１６１】
９ｃ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１６２】
【外２６】
2004503550.tif 000042
【０１６３】
９ｄ，５−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−クロロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１６４】
【外２７】
2004503550.tif 000043
【０１６５】
９ｅ，５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１６６】
【外２８】
2004503550.tif 000044
【０１６７】
９ｆ，５−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−クロロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１６８】
【外２９】
2004503550.tif 000045
【０１６９】
９ｇ，７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を７−クロロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１７０】
【外３０】
2004503550.tif 000046
【０１７１】
９ｈ，５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１７２】
【外３１】
2004503550.tif 000047
【０１７３】
９ｉ，５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩を５−フルオロ−１−メチル−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１７４】
【外３２】
2004503550.tif 000048
【０１７５】
９ｊ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１７６】
【外３３】
2004503550.tif 000049
【０１７７】
９ｋ，５−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−クロロ−３−｛１−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１７８】
【外３４】
2004503550.tif 000050
【０１７９】
９ｌ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１８０】
【外３５】
2004503550.tif 000051
【０１８１】
９ｍ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１８２】
【外３６】
2004503550.tif 000052
【０１８３】
９ｎ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二塩酸塩を５−フルオロ−３−｛１−［５−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ペンタン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１８４】
【外３７】
2004503550.tif 000053
【０１８５】
例１０
１０ａ，４−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ポリマー結合した３−［１−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロピオン酸（０．１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）を反応管中で混合する。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン中に塩化チオニル（０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を有する２Ｍ溶液で２時間処理する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に再懸濁された乾燥ジクロロメタン（３×１ｍｌ）で洗浄し、室温で３時間３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１ｍｌ）、ジクロロメタン：トリエチルアミンの１：１混合物（３×１ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３×１ｍｌ）で洗浄する。樹脂を１時間ナトリウムメトキシド（２ｍｌ、メタノール中で５Ｎナトリウムメトキシド）、メタノール（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物１ｍｌで処理する。濾過後、樹脂をメタノール（１ｍｌ）で洗浄する。一緒にされた濾液を予備処理されたイオン交換カラム（５００ｍｇＳＣＸカラム、これはＡｎｌａｙｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ｐａｒｔ ｎｏ． １２１０−２１４０から市場で入手される）上に充填し、アセトニトリル（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）で洗浄する。生成物をメタノール中の４Ｍアンモニアで溶離する。揮発性溶剤の蒸発後、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製する。生じた溶液をついでアセトニトリル（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）で洗浄された予備処理されたイオン交換カラム上に充填する。生成物をメタノール中の４Ｍアンモニアで溶離する。揮発性溶剤の蒸発によって、目的化合物が黄色油状物（５ｍｇ、１２μｍｏｌ）として得られる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．６１，純度：６６％。
【０１８６】
次の化合物を同様な方法で（１０ｂ−１０ｍ）又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（１０ｎ−１０ｚ）を用いて製造する：
１０ｂ，４−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．６９，純度：９３％。
【０１８７】
１０ｃ，４−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８１，純度：９７％。
【０１８８】
１０ｄ，４−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８６，純度：９７％。
【０１８９】
１０ｅ，４−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８７，純度：８１％。
【０１９０】
１０ｆ，４−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９７，純度：８６％。
【０１９１】
１０ｇ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．６７，純度：９３％。
【０１９２】
１０ｈ，５−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．７９，純度：８９％。
【０１９３】
１０ｉ，６−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８０，純度：８５％。
【０１９４】
１０ｊ，６−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９８，純度：８７％。
【０１９５】
１０ｋ，７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８５，純度：９８％。
【０１９６】
１０ｌ，７−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８５，純度：９６％。
【０１９７】
１０ｍ，７−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９６，純度：９７％。
【０１９８】
１０ｎ，４−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．６７，純度：８２％。
【０１９９】
１０ｏ，４−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．７８，純度：８４％。
【０２００】
１０ｐ，４−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８５，純度：９７％。
【０２０１】
１０ｑ，４−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９７，純度：９２％。
【０２０２】
１０ｒ，５−フルオロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．６３，純度：９７％。
【０２０３】
１０ｓ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．７３，純度：９６％。
【０２０４】
１０ｔ，５−フルオロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．７６，純度：９７％。
【０２０５】
１０ｕ，５−フルオロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８８，純度：９７％。
【０２０６】
１０ｖ，６−クロロ−３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．８８，純度：９０％。
【０２０７】
１０ｗ，６−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝４．０９，純度：９６％。
【０２０８】
１０ｘ，７−クロロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９１，純度：９８％。
【０２０９】
１０ｙ，７−クロロ−３−｛１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−５−オキソペンタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．９３，純度：９６％。
【０２１０】
１０ｚ，７−クロロ−３−｛１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−オキソヘキサン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝４．０５，純度：９７％。
【０２１１】
例１１
１１ａ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールシュウ酸塩
５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ）、トリエチルアミン（６．３５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合物を７℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に無水コハク酸（２．５ｇ）を有する混合物を添加する。混合物を８〜１０℃で２時間攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を冷２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する（６．４ｇ）。残留物（１．５ｇ）及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（０．６３ｇ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に溶解させ、生じた混合物を冷却し（５℃）、ついで１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｇ）を添加する。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、ブライン中に注ぐ。水相を酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル）で精製して、白色固体（１．０ｇ）を生じ、ついでこれをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中にアランを有する混合物に５−１０℃で添加する。アランを水素化アルミニウムリチウム（０．５５ｇ）及び濃硫酸（０．７２ｇ）から製造する。混合物を水（１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）及び水（２．５ｍＬ）の添加によって急冷し、生じた混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する。目的化合物を二シュウ酸塩としてアセトンから再結晶させる（０．８ｇ）。
【０２１２】
【外３８】
2004503550.tif 000054
【０２１３】
次の化合物を同様な方法で製造する：
１１ｂ，５−フルオロ−３−｛１−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール二シュウ酸塩を５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンから製造する。
【０２１４】
【外３９】
2004503550.tif 000055
【０２１５】
薬理試験
本発明の化合物を良く認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
ヒトドパミンＤ４ レセプターへの３ Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ４．２ レセプターの膜への［３ Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｄａｔａ ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ＰＣ２４３３−１０／９６ からの変法である。
【０２１６】
テスト結果を次表１に示す。
【０２１７】
表１：結合データ（ＩＣ５０値（ｎＭ）又は５０ｎＭでの結合阻害％）（ｎｔ＝試験されず）
【０２１８】
【表１】
2004503550.tif 000056
【０２１９】
上記表１から、本発明の化合物はヒトドパミンＤ４ レセプターへのトリチウム化されたＹＭ−０９１５１−２の結合を阻害するのに有効であることが分かった。
【０２２０】
これらの化合物はＧａｚｉ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８， ６１３−６２０によって記載されたファンクショナルアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）で試験する。このテストで、化合物がドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストであることが分かった。
【０２２１】
本発明の化合物は次のテストでも試験される：
ヒトＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合阻害
本発明の化合物を、Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５ の方法によってＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合を阻害する能力を測定することによってドパミンＤ２ レセプターに対する親和性に関して試験する。
【０２２２】
ヒトＤ３ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ３ レセプターの膜への［３ Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＭａｃｋｅｎｚｉｅ 等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．−Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｅｃ．， １９９４， ２６６， ７９−８５ からの変法である。
【０２２３】
ラット全脳シナプトゾームへの［３ Ｈ］−セロトニン取り込みの阻害
化合物を、その５−ＨＴ再取り込み阻害効果に関してラット全脳シナプトゾームへの［３ Ｈ］−セロトニンの取り込みを阻害するその能力を試験管内で測定することによって試験する。そのアッセイは、Ｈｙｔｔｅｌ， Ｊ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９７８， ６０， １３によって記載されているように行われる。
【０２２４】
５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］−ケタンセリンの結合阻害
化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性に関して試験管内でラット脳（皮質）からの膜への［３ Ｈ］−ケタンセリン（０．５０ｎＭ）の結合を阻害するその能力を測定することによって試験する。Ｓａｎｃｈｅｚ 等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９１，２２， ２３９−２５０ に記載された方法。
【０２２５】
蛍光光度法によって測定される５−ＨＴ２Ｃレセプター有効性
化合物を５−ＨＴ２Ｃレセプター発現するＣＨＯ細胞のその有効性に関してｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）分析による測定にしたがって試験する。このアッセイはそのＦＬＩＰＲカルシウムアッセイキットに対するＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．の指示書にしたがって及びＰｏｔｅｒ 等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８：１３からいくらか変更して実施される。
【０２２６】
これらの化合物はドパミンＤ２ レセプターに対して実質上全く親和性を有しないか又は弱い親和性しか有さないことが分かった。
【０２２７】
化合物のうちの多くはドパミンＤ３ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合を阻害することが分かり、化合物のうちのいくつかはセロトニン再取り込みを阻害することが分かり、そして化合物のうちのいくつかは５−ＨＴ２Ａレセプターリガンド及び（又は）５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンドであることが分かった。
【０２２８】
上述したように、本発明の化合物は国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に記載された関連化合物に比べて良好な水溶性を有する。したがってこれらの化合物は改善されたバイオアベイラビリティを有することが予想される。
【０２２９】
したがって、本発明の化合物は統合失調症の陰性又は陽性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。特に本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陰性又は陽性症状の治療に有用であるとみなされる。
【０２３０】
調合物例
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。
【０２３１】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【０２３２】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０２３３】
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として算出された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　２．４ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２３．５ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　１．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１５ｍｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
メチル−パラベン　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
プロピル−パラベン　　　　　　　　　　　　　０．１ｍｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　０．００５ｍｌ
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　５．１ｍｇ
酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
【国際公開パンフレット】
2004503550.tif 000059
2004503550.tif 000060
2004503550.tif 000061
2004503550.tif 000062
2004503550.tif 000063
2004503550.tif 000064
2004503550.tif 000065
2004503550.tif 000066
2004503550.tif 000067
2004503550.tif 000068
2004503550.tif 000069
2004503550.tif 000070
2004503550.tif 000071
2004503550.tif 000072
2004503550.tif 000073
2004503550.tif 000074
2004503550.tif 000075
2004503550.tif 000076
2004503550.tif 000077
2004503550.tif 000078
2004503550.tif 000079
2004503550.tif 000080
2004503550.tif 000081
2004503550.tif 000082
2004503550.tif 000083
2004503550.tif 000084
2004503550.tif 000085
2004503550.tif 000086
2004503550.tif 000087
2004503550.tif 000088
2004503550.tif 000089
2004503550.tif 000090
2004503550.tif 000091
2004503550.tif 000092
2004503550.tif 000093
2004503550.tif 000094
2004503550.tif 000095
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2004503550.tif 000097
2004503550.tif 000098
2004503550.tif 000099
2004503550.tif 000100
2004503550.tif 000101
2004503550.tif 000102
2004503550.tif 000103
2004503550.tif 000104
2004503550.tif 000105
2004503550.tif 000106
2004503550.tif 000107
2004503550.tif 000108
2004503550.tif 000109
2004503550.tif 000110
2004503550.tif 000111
【国際調査報告】
2004503550.tif 000112
2004503550.tif 000113
2004503550.tif 000114
2004503550.tif 000115
2004503550.tif 000116
2004503550.tif 000117