(57)【要約】本発明の目的は、全ての製薬活性剤、特に比較的水不溶性である製薬活性剤の、溶解性、吸収速度、及びバイオアベイラビリティを改善する新たなる方法を提供し、さらに、吸湿性製薬活性剤の加工性および物理的安定性を改善することである。本発明は、製薬活性剤及び前記製薬の塩を含有する製薬組成物であって、ただし、前記組成物は加水分解セルロースを含有せず、前記製薬活性剤は弱酸性または弱アルカリ性である、製薬組成物に関する。また、本発明は、イブプロフェン形態であって、対イオンとしてカリウムが前記形態に存在する場合、ラセミイブプロフェン遊離酸に関して吸収のシフトしたまたは拡張した１７０６ｃｍ−１のＩＲピーク、１０００から６５０ｃｍ−１に前記形態の特徴的な吸収、及びＸ線回折による２１．１、７．１、及びは３．４ÅのＤスペーシングを有するイブプロフェン形態に関する。
2004519504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬活性剤及び前記製薬活性剤の塩を含有する製薬組成物であって、ただし、前記組成物は加水分解セルロースを含有せず、前記製薬活性剤は弱酸または弱塩基である、製薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの固体非結晶状態である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの固体結晶状態である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの液晶形態である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのゲル形態である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項６】
水性溶媒中、製薬活性剤の一部を、前記製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と反応させて前記製薬活性剤とその塩との混合物を形成し、次いで乾燥することにより調製した製薬活性剤の形態であって、前記製薬活性剤は共役酸又は塩基と塩を形成し、前記乾燥は、製薬活性剤をその塩と密接に接触させるような条件下で行われる、製薬活性剤の形態。
【請求項７】
溶融形態の製薬活性剤の一部を、前記製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と反応させることにより調製した製薬活性剤の形態であって、前記製薬活性剤は、弱酸または弱塩基であり、前記形態は、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤との塩を形成するのに必要なモル量とは相違するモル量の対イオンを含有する、製薬活性剤の形態。
【請求項８】
熱、圧力、せん断、及び／又は水の存在下、製薬活性剤を、その共役酸または共役塩基の塩で処理することにより調製した製薬活性剤の形態であって、前記形態は、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤との塩を形成するのに必要なモル量とは相違するモル量の前記塩の対イオンを含有する、製薬活性剤の形態。
【請求項９】
イブプロフェン形態であって、対イオンとしてカリウムが前記形態に存在する場合、ラセミイブプロフェン遊離酸に関して吸収のシフトしたまたは拡張した１７０６ｃｍ−１のＩＲピーク、１０００から６５０ｃｍ−１に前記形態の特徴的な吸収、及びＸ線回折による２１．１、７．１、及びは３．４ÅのＤスペーシングを有するイブプロフェン形態。
【請求項１０】
対イオンとしてカリウムが前記イブプロフェン形態に存在する場合、示差走査熱量測定により、少なくとも９８％の純度で、前記イブプロフェン形態が１１８−１２４℃の範囲の融点を有する、請求項９記載のイブプロフェン形態。
【請求項１１】
水溶液中、塩基をイブプロフェンと反応させ、次いで乾燥する工程を含む方法により製造した、請求項９記載のイブプロフェン形態。
【請求項１２】
塩基を溶融イブプロフェンと反応させる工程を含む方法により製造した、請求項９記載のイブプロフェン形態。
【請求項１３】
熱、圧力、せん断、及び／又は水の存在下、製薬活性剤を、その共役酸または共役塩基の塩で処理することにより調製される、請求項９記載のイブプロフェン形態。
【請求項１４】
請求項９記載のイブプロフェン形態を含有する固体投与形態。
【請求項１５】
水溶液中、塩基をイブプロフェンと反応させ、次いで乾燥する工程を含む、９のイブプロフェン形態の製造方法。
【請求項１６】
水溶液中、塩基をイブプロフェンと反応させ、次いで乾燥する工程を含む、請求項９記載のイブプロフェン形態の製造方法。
【請求項１７】
熱、圧力、せん断、及び／又は水の存在下、製薬活性剤を、その共役酸または共役塩基の塩で処理する工程を含む、請求項９記載のイブプロフェン形態の製造方法。
【請求項１８】
製薬活性剤を、前記製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と水溶液中で反応させ、次いで乾燥することを含む製薬活性剤の吸収速度を変える方法であって、前記製薬活性剤は、弱酸または弱塩基である、製薬活性剤の吸収速度を変える方法。
【請求項１９】
溶融状態の製薬活性剤を、前記製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と反応させることを含み、前記製薬活性剤は、弱酸または弱塩基である、製薬活性剤の吸収速度を変える方法。
【請求項２０】
製薬活性剤と、前記製薬活性剤の塩を含有するドラッグデリバリープラットフォームであって、前記製薬活性剤は、弱酸または弱塩基であり、前記ドラッグデリバリープラットフォームが緩衝されている、ドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項２１】
前記ドラッグデリバリープラットフォームが、加水分解セルロースを含有しない、請求項２０記載のドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項２２】
少なくとも１つの、製薬的に許容される賦形剤と、前記製薬活性剤と、前記製薬活性剤の塩と、をさらに含有する、請求項１４記載の固体投与形態。
【請求項２３】
製薬活性剤の溶解改善方法であって、前記製薬活性剤を、前記製薬活性剤の塩と組み合わせることを含む方法。
【請求項２４】
前記対イオンのモル量が、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤の塩を形成するのに必要なモル量よりも低い、請求項６記載の形態。
【請求項２５】
前記対イオンのモル量が、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤の塩を形成するのに必要なモル量よりも低い、請求項７記載の形態。
【請求項２６】
前記対イオンのモル量が、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤の塩を形成するのに必要なモル量よりも低い、請求項８記載の形態
【請求項２７】
水性ベースの媒体中の、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項２８】
請求項１記載の製薬組成物を含有するドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項２９】
請求項６記載の形態を含有するドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項３０】
請求項７記載の形態を含有するドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項３１】
請求項８記載の形態を含有するドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項３２】
請求項９記載のイブプロフェン形態を含有するドラッグデリバリープラットフォーム。
【請求項３３】
イブプロフェンのバイオアベイラビリティを改善する方法であって、本発明の新規イブプロフェン形態を含有する投与形態を提供し、患者に投与し、それによって、新規イブプロフェン形態がイン・ビボでイブプロフェンへと溶解する、方法。
【請求項３４】
請求項１記載の製薬組成物を含有する投与形態。
【請求項３５】
水性溶媒中、製薬活性剤の一部を、前記製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と反応させて、前記製薬活性剤とその塩との混合物を形成し、次いで乾燥することにより調製した製薬活性剤の形態であって、前記製薬活性剤は、弱酸または弱塩基であり、前記形態は、共役酸又は塩基と前記製薬活性剤との塩を形成するのに必要なモル量とは相違するモル量の対イオンを含有し、前記乾燥は、製薬活性剤をその塩と密接に接触させるような条件下で行われる、製薬活性剤の形態。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規製薬組成物、製薬活性剤の新規形態、及びそれらの製造方法に関する。前記製薬活性剤の新規形態は、その製薬活性剤と比較して水溶性が改善され、結果として、製薬活性剤のバイオアベイラビリティが改善されるものである。本発明はまた、製薬活性剤の吸収プロフィールの改善方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬品産業全体の一般的かつ重要なゴールは、全ての製薬活性剤の溶解性を改善することであり、それにより、製薬活性剤の吸収速度とバイオアベイラビリティが改善されるものである。ある種の比較的水不溶性製薬活性剤は、取り扱いが困難であり、遊離酸または塩基形態では不溶性であり、より溶解性のある塩形態では吸湿特性があるため、製剤者はさらなる挑戦をしている。非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤＳ）のプロピオン酸グループの公知のものであるイブプロフェンは、このような製薬活性剤の例であり、直ちに放出されるように製剤することが困難な薬剤として広く認識されている。これはラセミ混合物であり、７５℃から７７℃の融点を有し、水には実質的に不溶性である（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）。
【０００３】
イブプロフェンのカリウム塩は、高い溶解性を示すが、その吸湿特性のため、製剤化は困難である。ここで使用されるイブプロフェンとは、イブプロフェンのラセミ遊離酸を指す。
【０００４】
いくつかの技術が、そのような処理困難な薬剤を取り扱い、許容される投与形態で提供するために様々な達成度合で使用されている。吸湿性製薬活性剤を使用前に乾燥し、低湿度の条件下、種々の錠剤添加物とともに処理し、次いで、得られた混合物を、被覆可能なまたは耐湿性パッケージに収容可能な錠剤に圧縮することが、常法である。このような吸湿性製薬活性剤による水分の取り込みは、再結晶、結晶成長、及び／又は製薬活性剤の結晶間の架橋（これによって、これらの比較的溶解性のある製薬活性剤の吸収プロフィールが抑制される）を引き起こす可能性がある。吸湿性材料は、錠剤化操作中、問題であることが知られている。吸湿性材料を含有する錠剤はまた、水性システムで被覆することも困難である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
薬品産業は、全ての製薬活性剤、特に比較的水不溶性である製薬活性剤の、溶解性、吸収速度、及びバイオアベイラビリティを改善する新たなる方法を求めている。さらに、吸湿性製薬活性剤の加工性および物理的安定性を改善することも求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、製薬活性剤及び前記製薬活性剤の塩を含有する製薬組成物を指向するものであるが、前記組成物は加水分解セルロースを含有せず、前記製薬活性剤は弱酸または弱塩基である。
本発明はまた、新規のイブプロフェン形態であって、カチオンとしてカリウムが前記形態に存在する場合、１７０６ｃｍ−１のＩＲピーク、及びＸ線回折による２１．１、７．１、及びは３．４ÅのＤスペーシング（Ｄ−ｓｐａｃｉｎｇｓ）を有するイブプロフェン形態に関する。本発明による新規なイブプロフェン形態は、固体投与形態に製剤化可能であり、他の製薬活性剤、ならびに製薬に許容される賦形剤と組み合わせることが可能である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、製薬活性剤及び前記製薬活性剤の塩を含有する製薬組成物に関するが、前記組成物は加水分解セルロースを含有せず、前記製薬活性剤は弱酸または弱塩基である。この製薬組成物は、少なくとも１つの固体で非結晶状態で、少なくとも１つの固体で結晶状態で、少なくとも１つの液晶形態で、ゲル形態で、または少なくとも１つの水性ベース媒体中に、存在可能である。該新規組成物は、均一または不均一な混合物であり、製薬活性剤および前記活性剤の塩の共晶系であってもよい。
【０００８】
本発明の製薬組成物は、活性剤の遊離形態またはその塩単独のいずれかを含有する製薬組成物とは著しく相違して作用可能なバッファを形成する。したがって、胃の環境中の水性媒体では、本発明の製薬組成物を用いたドラッグデリバリープラットフォームは、胃の刺激を減少可能であり、したがって薬物の関連毒性を減少させることができる。
【０００９】
他の製薬的に許容される賦形剤、製薬活性剤、その塩形態は、本発明の製薬組成物中に含有可能である。
【００１０】
本発明は、このような製薬活性剤およびその塩の混合物を、新規形態を形成するある条件に付すことにより調製した、製薬活性剤の新規形態に関する。このような方法は、１）製薬活性剤の一部を、該製薬活性剤と反応可能である酸または塩基と反応させ、次いで乾燥すること；２）溶融形態の製薬活性剤の一部を、該溶融した活性剤と反応可能な酸または塩基と反応させること；または３）熱、圧力、せん断、及び／又は水の存在下、製薬活性剤を、その共役酸または共役塩基の塩で処理することを含む。
【００１１】
上記したように、これらの新規形態は、製薬活性剤と比較すると、溶解性が改善される。該改善された溶解性の結果、より早い吸収性と改善されたバイオアベイラビリティを有する、溶解性製薬活性剤となる。特別な理論で限定するつもりではないが、ここで実施した条件下での酸又は塩基と製薬活性剤との反応で得られた新規形態は、結果として、製薬活性剤自体よりもより早い溶解性を有する製薬活性剤の形態となると考えられる。該形態は、製薬活性剤またはその共役酸または塩基の塩の双方と比較して、改善された特性を有すると考えられる。より溶解性の低い製薬活性剤の場合には、該形態の水分取り込みが、該製薬活性剤の共役酸又は塩基の純粋な塩と比較して減少すると予想される一方、該形態は、高い溶解性を示すと予想される。
【００１２】
本発明の新規形態は、即時放出製剤、持続性放出製剤、制御放出製剤等に使用可能である。
【００１３】
本発明による（新規な形態を得るために）酸又は塩基と反応可能な製薬活性剤は、たとえば、製薬活性剤またはその共役酸又は塩基の塩のいずれとも相違する、結晶構造またはアモルファス状態を形成可能な任意の製薬活性剤であってもよい。このような製薬活性剤は、弱酸を含有してもよい。弱酸の例としては、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえばイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等の化合物；バルビツレート、たとえばブタルビタール、フェノバルビタール、及びセコバルビタール；ペニシリン及びセファロスポリン、たとえばペニシリンＧ、アンピシリン、セフロキシム、セファゾリン等の化合物；及び抗脂血症薬、たとえばゲンビフロジル及び抗痙攣薬、たとえばバルプロ酸が挙げられる。このような製薬活性剤は弱塩基を含有してもよい。例としては、抗ヒスタミン薬、たとえばテルフェナジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン  マレアート、ブロムフェニラミン  マレアート、トリプロリドン、ロラタジン、デスロラタジン；抗欝薬、たとえばフルオキセチン、イミプラミン、ノルトリプチリン、及びバンラファキシン；抗精神病薬、たとえばクロルプロマジン、クロザピン、及びハロペリドール；抗高血圧症薬、たとえばアンテノロール、プロプラノロール、及びメトプロロール；鎮痛薬、たとえばコデイン、プロポキシフェン、ヒドロコドン：及びうっ血除去薬、たとえばフェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、及び塩酸プソイドエフェドリンが挙げられる。
【００１４】
製薬活性剤及び／又はその共役酸または塩基と反応可能ないずれの酸または塩基が、本発明では使用可能である。このような塩基の例としては、これらに限定されるわけではないが、金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウム、並びに、アンモニウム及び水酸化４級アンモニウムが挙げられる。このような酸の例としては、これらに限定されるわけではないが、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、クエン酸、コハク酸、グルコン酸、グリコール酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸等が挙げられる。その他、アルギン、グアニジン、及びリジンを含有するアミノ酸等の双性イオンが挙げられる。
【００１５】
本発明の他の実施態様では、製薬活性剤及びその共役塩は、共に、熱、せん断、及び／又は水の存在下、直接的に処理することにより、別個の結晶構造を有する新規な形態を得ることが可能である。
【００１６】
本発明の第１の方法は、水性媒体中、酸または塩基を製薬活性剤と反応させ、次いで乾燥する工程を含む。
【００１７】
反応は、撹拌により促進してもよい。典型的な乾燥条件は製薬活性剤に依存する。乾燥は、製薬活性剤の沈殿を避ける温度及び圧力条件下で行われなければならない。重要なことは、乾燥は、活性剤およびその塩を、密接な接触状態に保持する条件下で行われなければならない。該密接な接触が、少なくとも部分的には、活性剤及びその塩の混合物の新規な形態を製造するのに必要な条件を助長すると考えられる。分散物の温度は、形成した新規コンパウンドが安定である温度を超えてならない。乾燥は、任意の乾燥常套手段、たとえば、真空乾燥、溶媒乾燥、凍結乾燥、気流乾燥、及びスプレー乾燥等により行うことができる。カチオンがカリウムである本発明のイブプロフェン形態の場合には、乾燥は、１モルのカリウムに対して、２モルのイブプロフェンの化学量論を有する新規なイブプロフェン形態を得るためには必要である。使用される典型的な乾燥条件は、真空乾燥器中２５℃から７５℃である。カチオンがカリウムである本発明のイブプロフェン形態を水に添加すると、その結果、迅速に溶解してイブプロフェンが提供される。
【００１８】
本発明の第２の方法は、酸または塩基を、溶融状態の製薬活性剤と反応させる工程を含む。該酸または塩基は、液体として、又は固体形態で添加可能である。製薬活性剤の溶融状態は、製薬活性剤の固体形態が液体を形成し、混合が可能となる温度及び／又は圧力である。この新規な形態は、核形成及び成長に十分な程、温度が低くなると、結晶化する。本発明のイブプロフェン形態は、典型的には、１００℃でイブプロフェンを溶融し、撹拌しながら水酸化カリウムを添加することにより調製される。核形成は、約６５℃よりも低く冷却すると観察され、１モルのカリウムに対して２モルのイブプロフェンの化学量論を有するイブプロフェン形態が製造される。理論に結び付けるわけではないが、イブプロフェンの融点よりも低い温度で冷却するとイブプロフェン形態の核形成が行われると考えられる。
【００１９】
本発明の第３の方法は、製薬活性剤及びその共役酸又は塩基を、熱、圧力、せん断、及び／又は水の存在下、処理する工程を含む。
【００２０】
使用する方法に拘わらず、本発明のイブプロフェン形態が最も高収率で得られるのは、形成させるコンパウンドの化学量論比で反応剤を入れた場合である。カチオンがカリウムである本発明のイブプロフェン形態には、化学量論は、１モルのカリウムイオンに対して、２モルのイブプロフェンである。
本発明の特に重要な実施態様は、イブプロフェンとその共役塩のいずれかの混合物からなる新規イブプロフェン形態である。共役塩のカチオンがカリウムである場合、新規イブプロフェン形態は、１）ラセミのイブプロフェン遊離酸に対する吸収がシフトして広がった、１７０６ｃｍ−１にＩＲ吸収を有し、２）１０００から６５０ｃｍ−１に特徴的な吸収プロフィールを有し（図３）、及び３）Ｘ線回折３９Åによる２１．１、７．１、及び３．４ÅのＤスペーシングを有する（４．２、１２．４、及び２６．２の２シータ値に相当する、図１２参照）。該イブプロフェン形態は、示差走査熱量計を用いると、少なくとも９８％の純度で、１１８°から１２４℃の融点範囲を有する（図２１参照）。比較としてイブプロフェンは、７４℃から７７℃の融点範囲を有し（図２６参照）、イブプロフェンカリウムは、２２４℃から２２８℃の融点範囲を有する（図１７参照）。融点は、ホットステージ顕微鏡で目視的に確認した。
【００２１】
該イブプロフェン形態は、以下の実施例に示すように、また、上記方法のいずれによっても製造可能である。本発明のイブプロフェンはまた、イブプロフェンの一部を、たとえば水酸化カリウムなどの反応可能な塩基と、水性媒体中、反応させ、次いで、たとえば真空乾燥器で乾燥することにより製造可能である。実施例に示す該イブプロフェン形態はまた、イブプロフェンを融解し、たとえば水酸化カリウムなどと反応可能な塩基と反応させることにより製造可能である。
【００２２】
新規イブプロフェン形態のＩＲスペクトル及びＸ線回折パターンは、イブプロフェン及びイブプロフェンカリウムの相当するスペクトルと比較すると明らかな相違を示す。たとえば、図５のＩＲ重ね図に示すように、カリウムイオンを有する本発明の新規イブプロフェン形態の１０００から６５０ｃｍ−１でのＩＲスペクトルプロフィールは、イブプロフェンまたはイブプロフェンカリウムのいずれとも相違する８７１ｃｍ−１でのシャープな不連続性を有する領域に、非常に強い吸収を示す。さらに、６．０及び１６．５の２シータ値のイブプロフェンの主なＸ線回折ピーク（図１０）は、新規イブプロフェン形態のＸ線回折パターンには見られない。同様に、新規イブプロフェン形態の４．２、１２．４、及び２６．２の２シータ値の主なＸ線回折ピーク（図１２）は、イブプロフェンまたはイブプロフェンカリウムのいずれのＸ線回折パターンにも存在しない（図１１）。
【００２３】
本発明の新規イブプロフェン形態は、乾燥形態では白色粉末である。製薬活性剤の新規形態、たとえば新規イブプロフェン形態は、それら自体を、固体投与形態、たとえば錠剤、カプセル、坐剤、散剤、又は粉剤に、当該技術で公知の方法を用いて製剤化可能である。該新規イブプロフェン形態は、製薬的に許容される賦形剤、並びに他の薬剤と混合可能である。たとえば、新規イブプロフェン形態を含有する固体投与形態は、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、利尿薬、制酸薬、プロスタグランジン、鎮痛薬、刺激薬、去痰薬、麻酔薬、及びこれらの組み合わせを用いて調製可能である。好適な抗ヒスタミン薬は、テルフェナジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン  マレアート、ブロムフェニラミン  マレアート、トリプロリジン、ロラタジン、デスロラタジン等を含む。好適なうっ血除去薬の例としては、フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、及び塩酸プソイドエフェドリン等が挙げられる。好適な鎮痛薬の例としては、アセトアミノフェン、コデイン、プロポキシフェン、ヒドロコドン等が挙げられる。
【００２４】
好適な製薬的に許容される賦形剤は、造粒剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、充填剤、流動補助剤、溶媒、ワックス等を含む。これらの例としては、燐酸カルシウム、でんぷん、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マルトデキストリン、ステアリン酸、コロイドシリカ、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、加水分解セルロース、及び微結晶セルロースが挙げられる。
【００２５】
本発明の新規形態、特に新規イブプロフェン形態はまた、他の非固体投与形態、たとえば液状ゲル形態、エリキシール、懸濁液、溶液、注入液、吸入液、経皮パッチ、局所クリーム等に製剤化可能である。
【００２６】
本発明の新規イブプロフェン形態は、その遊離酸形態でイブプロフェンに解離する。重要なことは、該新規イブプロフェン形態が、イブプロフェンと比較して容易に水性媒体中に溶解することである。したがって、本発明の新規イブプロフェン形態は、イブプロフェンの改良薬物デリバリーシステムを提供し、本発明の新規イブプロフェン形態を含む投与形態を提供し、患者に投与することにより、新規イブプロフェン形態は生体内でイブプロフェンへと溶解する、イブプロフェンのバイオアベイラビリティを改善する方法を提供するものである。該新規イブプロフェン形態は容易に水中に溶解する。脱イオン水中にイブプロフェンの乾燥新規形態を入れると、明らかなあわ立ちを示し、新規形態が溶解するに従って液体が放出されるのが観察された。放出されたイブプロフェンの溶解性が超過するような濃度及びｐＨのある条件下では、粒子の表面からある距離で、放出された液体が、さらにイブプロフェンの細かい羽の伸びた結晶を形成しているのが観察された。新規イブプロフェン形態が水中に溶解し、対イオンを放出すると、隣接する粒子の局所環境のｐＨが、対イオン、特にカリウム対イオンの溶解により増大すると考えられる。言い換えれば、隣接する粒子の局所環境のｐＨは、新規形態に充填されたイブプロフェンの緩衝性のために大きくなる。
【００２７】
バイオアベイラビリティは、作用部に分配するための血液への、生物活性剤の吸収速度及び吸収範囲により定められる。水溶性の乏しい製薬活性剤が胃腸管から吸収される速度が乏しいのは、一般的にはこれら物質の低溶解性、及びこれらの胃腸液からの低吸収性によるものである。
【００２８】
水溶性の低い薬物のバイオアベイラビリティは、該薬物を結晶ではなくアモルファス物理状態で存在させると、増大することが知られている。一般的には、アモルファス物質の溶解は、結晶格子エネルギーの打破に必要な溶解熱を含まないので、物質のアモルファス形態は、その結晶形態よりもより高い溶解度とより早い溶解性を示す。たとえば、抗生剤、ノボバイオシンは、結晶剤と比較して１０倍高い溶解度を有するアモルファス物質を投与すると、腸からのみ吸収可能であることが知られている（文献：Ｍｕｌｌｉｎｓ Ｊ． Ｄ．， Ｍａｃｅｋ Ｔ． Ｊ．， Ｊ． Ａｍ． Ｐｈａｒｍ． Ａｓｓｏｃ．， Ｓｃｉ． Ｅｄ． ４９ （１９６０） ２４５）。
【００２９】
「安定な結晶」なる用語は、熱力学的に安定な結晶状態にある任意の結晶を意味し、「準安定な結晶」なる用語は、熱力学的に不安定な状態にある任意の結晶を意味する。「結晶状態」なる用語は、安定な結晶、準安定な結晶、及びアモルファス（非結晶）固体のいずれをも意味する。「不均一結晶」なる用語は、単一の結晶状態にない結晶を意味する。
【００３０】
室温で固体物理状態である有機物質は、一般的には固体と称される。これらの融点よりも低い温度で、結晶固体は、原子または分子の３次元配列によって特徴付けられる結晶格子を形成する。「過冷却（ｓｕｐｅｒｃｏｏｌｉｎｇ）」、英語では同意語で「ｕｎｄｅｒｃｏｏｌｉｎｇ」とも称される用語は、固体、結晶物質が、そのバルク融点よりも低い温度で固体結晶状態で存在するのではなく、液体のような、原子または分子のよりランダムな分布により特徴付けられる溶融状または液体状状態で存在することを意味する。
【００３１】
過冷却した溶融物は、したがって、アモルファス液体を示すアモルファス状態に相当する。この変性した物理状態はまた、ガラス質またはガラス状状態などのアモルファスであるが固体の状態を示す。これらのアモルファス物理状態は結晶状態とは反対に配列していないので、アモルファス物質の溶解では、結晶格子エネルギーを打破する必要がない。したがって、アモルファス形態の溶解速度は通常より速い。
【００３２】
本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特記しない限り、全ての部、パーセント、比率等は、重量基準である。
【００３３】
実施例１
水酸化カリウムのペレット（１１０．４２ｇ、９０％ＫＯＨ、公称１０％水、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を、ステンレス鋼ボール中の脱イオン水（４９０．４７ｇ）に添加し、ライトニング（Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ ｍｉｘｅｒ）ミキサーを用いてＫＯＨを溶解するまで混合する。イブプロフェン３８（６６６．６０ｇ、＞９９．８％純度、ＢＡＳＦ）を次いで、激しく撹拌している該混合物にゆっくり添加した。添加中、粘度が増加するのが観察された。粘性ゲル状材料を、スパチラを用いて浅いアルミニウムトレイに移し、真空乾燥器（３０ｍｍＨｇ，５０℃）で８日間乾燥した。得られたワックス状白色粉末を、３０メッシュスクリーンのふるいにかけた。１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣサーマルグラムは、図２１に示すように、１２１．３℃の立ち上がり温度で、８５．９ジュール／ｇのエンタルピーを有するピークを有した。ＩＲスペクトルを図５に示す。Ｘ線を図１３に示す。
【００３４】
実施例２
２：１のモル比のイブプロフェン対カリウムの組成物を以下のように調製した。２５０ｍｌのビーカーに、４．７６ｇのＫＯＨペレット（８３．４６％ＫＯＨと分析）、２９．２１ｇのイブプロフェン３８（９９．８％純度）、及び３７ｇの脱イオン水を秤量した。該混合物を８２℃まで加熱しながらホットプレート上で撹拌し、該温度で約２５分間保持した。半透明な溶液は冷却するとは曇ったゲルであった。該サンプルを、熱いうちに容器に注ぎ、真空乾燥器で乾燥すると、白色のワックス状粉末が得られた。乾燥温度は、乾燥工程中、室温（真空ではない）から７５℃（真空で）まで上昇させた。
【００３５】
本実施例で調製した、カチオンとしてカリウムを有する新規イブプロフェン形態の乾燥粒子を、レイチャート−ヤング（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ）ホットステージ顕微鏡上に置いた。粒子が２つのリフリンジ板状結晶であることを観察した。４℃／分で１１０℃以上で加熱すると、融解が１２１℃で起こり始め、１３０℃で完了した。サンプルを冷却すると、再固体化は９０℃で完了した。第２融点は１２３℃であった。
【００３６】
１．０の通常のＨＣｌ溶液を１滴、本実施例により調製した粒子に隣接するスライドに置き、ホットステージ顕微鏡で観察した。該溶液が板状結晶を濡らすにつれ、結晶板はぎざぎざになり、イブプロフェンに類似した外観の棒状結晶になった。これらの棒状結晶の融点は、約４℃／分で加熱すると、６５から７５℃であることが観察された。１０℃／分の加熱速度でのイブプロフェン３８のＤＳＣサーマルグラムは、図２６に示すように、７７．１℃の立ち上がり温度で、１１７．８ジュール／ｇのエンタルピーを有するピークを有した。
【００３７】
イブプロフェンカリウムは、３０．６４ｇの水酸化カリウム（８３．４６％）を、ステンレス鋼ビーカー中の２００ｇの水に添加することにより調製した。該溶液を、混合しながら８０℃まで加熱した。混合しながら、９４．０２ｇのイブプロフェン３８を添加し、さらに撹拌を３０分間続けた。混合物を浅いパンに置き、真空乾燥器で乾燥すると、粉末としてイブプロフェンカリウムを回収した。１０℃／分の加熱速度でのイブプロフェンカリウムのＤＳＣサーマルグラムは、図１７に示すように、２２６℃の立ち上がり温度で、６０．６ジュール／ｇのエンタルピーを有するピークを有した。イブプロフェンカリウムの融点をホットステージ顕微鏡で測定した。融解は２２５℃で開始し、２３０℃で完了した。サンプルを冷却すると、再固体化は２１０℃で完了した。
【００３８】
図１０−１２に示すように、カチオンとしてカリウムを有するイブプロフェン形態、イブプロフェンカリウム、およびイブプロフェンのＸ線回折パターンが得られた。Ｘ線データを表１−３に示す。６．０及び２２．２２の２シータ値におけるイブプロフェンの、及び、５．３及び８．５の２シータ値におけるイブプロフェンカリウムの主なピークは、新規イブプロフェン形態のＸ線回折パターンには見られなかった。同様に、４．２、１２．４、及び２６．２の２シータ値における新規イブプロフェン形態の主なＸ線ピークは、イブプロフェンまたはイブプロフェンカリウムのいずれのＸ線回折パターンにも見られなかった。図８のカイザー光学システムホロプローブ（７８５ｎｍにセットしたレーザー及びチャージカップル検出器）を用いて測定した、カチオンとしてカリウムを有するイブプロフェン形態のラマンスペクトルは、図６及び図７に示すイブプロフェン３８及びイブプロフェンカリウムのラマンスペクトルとは相違する。
【００３９】
実施例３
２：１のモル比のイブプロフェン対カリウムの組成物を以下のように調製した。５００ｍｌのステンレス鋼ビーカーに、１０．９３ｇのＫＯＨペレット、１０７ｇの水、及び６７．０７ｇのイブプロフェンを秤量した。該混合物を９０℃まで加熱しながらホットプレート上で３００ｒｐｍで撹拌した。当初の懸濁液が次第に半透明の明るい白色溶液になった。該サンプルを、熱いうちに容器に注ぎ、真空乾燥器で乾燥すると、白色のワックス状粉末が得られた。乾燥温度は、乾燥工程中、室温（真空ではない）から５０℃（真空で）まで上昇させた。
【００４０】
実施例４
種々のモル比のイブプロフェン対カリウムの乾燥粉末組成物を、実施例３の方法に従って、イブプロフェン３８と水酸化カリウムの相対モル量を変えて調製した。図５は、イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、本発明の新規イブプロフェン形態（実施例１及び２）のＦＴＩＲ曲線、並びにカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態を示す６６−３４モル混合物のＦＴＩＲを重ね合わせたものである。図１３は、イブプロフェン（１）、カチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態（３）（実施例１）、イブプロフェンカリウム（７）及びそれらの混合物のＸ線回折パターンの３−Ｄ重ね合わせである。図１７から２０及び２２−２５はこれら混合組成物（１７．５／８２．５ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ３７．１／６２．９ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ６１．３／３８．７ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ６６．４／３３．６ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ８８．３／１１．７ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ９１．３／８．７ ＝ ＩＢＵ／ＫＩＢＵ； ９４．２／５．８ ＝ ＫＩＢＵ／ＩＢＵ）のＤＳＣサーマルグラムを示す。該ＤＳＣデータの結果は、カチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態の混合物が、イブプロフェンカリウムまたはイブプロフェンのいずれかを用いて見出される温度及び組成物範囲を示す、イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、及びカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態の相図（図９）を形成するのに使用した。
【００４１】
実施例５
２５．２７５ｋｇの加水分解したセルロースウェットケーキ（１０．１５ｋｇの固形分）を混合しながら脱イオン水（２７．９７５ｋｇ）に添加し、次いで０．３７５ｋｇのナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）を添加して（１０分間撹拌し）、０．２５ｋｇのコロイド状二酸化シリコーン（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ）Ｍ５Ｐを添加して（１０分間撹拌し）、脱イオン水（０．２ｋｇ）中の０．０２５ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムを添加することにより、スラリーを調製した。
１１．０ｋｇの脱イオン水中に予め混合した１２．５ｋｇのイブプロフェン及び１．７ｋｇの水酸化カリウム（１．９４ｋｇの水酸化カリウムペレットとして添加した）の混合物をさらに上記スラリーに添加した。スラリーの固形分は、３１．１重量％であった。該混合物をスプレー乾燥した。スプレー乾燥器は、２１０°Ｆの入口温度と、１１５°Ｆの出口温度を有した。乾燥した粉末の水分量は、４９℃で２．３５重量％であった。新規イブプロフェン形態を含有する製剤化した生成物のＩＲを、図４に示す。新規イブプロフェン形態を含有する製剤化した生成物のＸ線回折パターンを図３１に示し、その生データを表４に示す。
【００４２】
実施例６
イブプロフェン（５０．１ｇ）をホットプレート上で溶融し、１００℃で撹拌した。水酸化カリウム（８．１ｇ）を水（５．０ｇ）中に溶解し、混合しながら溶融イブプロフェンに添加した。さらに２ｇの水を添加して容器とピペットを洗浄した。該混合物を撹拌しながら冷却すると、核形成が６４℃で開始した。組成物を乳棒つき乳鉢に移し、数分間摩砕した。組成物はホットステージ顕微鏡上で加熱する（１１０℃より高い温度で４℃／分の加熱速度）ことにより測定すると、１２１℃の融点を有した。
【００４３】
実施例７
５０−５０モル比の粉末化成分を含有する混合物を、５１６．８ｇのイブプロフェン及び６１０．６ｇのイブプロフェンカリウムを共に乳鉢及び乳棒を用いて摩砕することにより調製した。この混合物のＸ線回折パターンを図３７に示し、表５にまとめた。ＤＳＣサーマルグラムは、１０．８ｍｇの摩砕化した粉末サンプルを２５℃よりも低い温度から１５０℃まで１０℃／分の速度で加熱して得た（図２８）。小さいピークが、５６℃の立ち上がり温度及び５．２ジュール／ｇのエンタルピーで観察され、本発明の新規イブプロフェン形態に相当する、大きいピークが、１２１．６℃の立ち上がり温度及び７８ジュール／ｇのエンタルピーで観察された。
【００４４】
ＤＳＣサーマルグラムを、１０．２ｍｇの混合物サンプルと以下の加熱処理を用いて得た。サンプルをまず、１０℃／分で１００℃まで加熱し、次いで１０℃まで冷却した（図２９）。第２加熱サイクルは、２０℃よりも低い温度から２３０℃まで１０℃／分で加熱した（図３０）。図２９に示すような第１加熱に相当するＤＳＣサーマルグラムにおいて、ピークは、５６．４℃の立ち上がり温度及び８．９ジュール／ｇのエンタルピーで観察された。図３０に示すような第２加熱に相当するＤＳＣサーマルグラムにおいて、約５５℃ではピークは観察されず、本発明の新規イブプロフェン形態に相当する、唯一の大きいピークが、１２０℃の立ち上がり温度及び７１ジュール／ｇのエンタルピーで観察された。
【００４５】
実施例８
イブプロフェン標準物を、１１１．８ｇのイブプロフェンを、水中の５０ミリモル燐酸二塩基酸ナトリウムの溶液、１０００ｍｌ中に溶解することにより調製した。サンプルは、１２３．６ｇの実施例２からの新規イブプロフェン形態を、水中の５０ミリモル燐酸二塩基酸ナトリウムの溶液、１０００ｍｌ中に溶解することにより調製した。イブプロフェン標準物およびサンプルのＵＶ吸収を図２７に示す。２２２ｎｍでの吸収は、新規イブプロフェン形態を用いて調製したサンプルでは０．５０３９５であり、イブプロフェン標準物では０．４７０５６であった。２２２ｎｍで観察された吸収の幾分の食い違いは、２つの溶液中のイブプロフェンの計算濃度の相違に比例しており、新規イブプロフェン形態が溶解してイブプロフェンが得られたことを示すものである。
【００４６】
実施例９
イブプロフェンカリウム対実施例２で得られたイブプロフェン形態の吸湿特性は、動的蒸気吸収水分バランス（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｂａｌａｎｃｅ）を用いて水分取り込みによるサンプルの相対重量増加により特徴づけられた。サンプルを０％ＲＨから９５％ＲＨから０％ＲＨまでの間、２５℃で４８時間循環させた。イブプロフェンカリウムサンプルは、約３０％の臨界湿度を有していた。この湿度で、サンプルを溶解し、ゲルを形成した。５０％の湿度では、水分取り込みによる相対重量増加は約２５％であり、一方、７０％湿度では、相対重量増加は約３５％であった。ゲル形成により、サンプル乾燥後の再結晶が防止された。実施例２で調製したイブプロフェン形態は、第１サイクルでは約３０％の臨界湿度を有していた。５０％の湿度では、水分取り込みによる相対重量増加は約１．４％であり、７０％湿度では、重量増加は約２％であった。結晶外観は不変であった。カリウムカチオンを有する新規イブプロフェン形態は、イブプロフェンのカリウム塩と比較すると、ほとんど吸湿性ではなかった。
【００４７】
分析方法
以下の方法を、ここに提供された全ての融点データを得るために使用した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ＴＡインストルメンツ、ＤＳＣ２９２０，及びパーキン・エルマーＤＳＣシステム７が、イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、及びイブプロフェン・イブプロフェンカリウム混合物の融点を測定するのに使用された。該機器では、認可された標準、純粋インジウムを用いることにより、熱及び温度の双方が定期的に校正された。サンプルサイズは、４から１３ｍｇであり；走査速度は１０℃／分であり；パンは、非気密アルミニウムパンであり；パージガスは、超純度級の窒素であり；試験温度範囲は、０から２５０℃であった。融点は、融解ピークの立ち上がりスロープの接線とベースライン熱流の交差点として定められた。
【００４８】
サンプルを走査するために用いられたＩＲスペクトロメーターは、室温で操作されるＤＴＧＳ検出器とＣｓＩビームスプリッタを装備したＢＯＭＥＭ  ＭＢ１０２であった。ＡＴＲ３−リフレクションダイアモンドウインドウを装備したＡＳＩデュラサンプラー（Ｄｕｒａｓａｍｐｌｅｒ）（登録商標）アクセサリーを用いて、サンプルを走査した。スペクトルは以下のパラメーターを用いて得た：１０走査、スペクトル領域：４０００−６６０ｃｍ−１及び４ｃｍ−１分解能。ＩＲ分析には、各サンプルの一部をＡＴＲウインドウにそのまま載せた。サンプル粒子とウインドウとの接触を改善するために、デュラサンプラーの圧力アプリケーターをまわし下げることにより加圧した。
【００４９】
以下の方法を、ここに記載したＸ線スペクトルを得るために使用した。多結晶サンプルからのＸ線回折（ＸＲＤ）は、ブラッグ（Ｂｒａｇｇ）式により記載される。
λ＝２ｄ  ｓｉｎθ
式中、λは、入射ビームの波長であり、ｄは、反射面間のオングストロームで表される空間であり、θは、反射角である。
【００５０】
ここで論ずる分析用機器は、θ：２θ配置の垂直ゴニオメーターを有するブラッグ−ブレンタノ（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ）パラフォーカス幾何学的配置を用いたリガク（Ｒｉｇａｋｕ）粉末Ｘ線回折測定器である。機器のセッティングは、以下のように行われる。発電力：４０ｋＶ／３０ｍＡ；Ｘ線チューブ：Ｃｕアノード、長細集束；モノクロメーター：回折ビーム、グラファイト結晶；検出器：比例封止；サンプル交換機：スピナなしで、手動位置調整及び自動位置調整の両方が使用される；サンプルホールダー：フロント載荷、空間部充填。
【００５１】
サンプル調製は以下のように行った。約０．６ｇのサンプルを小めのう乳鉢に移す。軽く粉砕して細かく均一な粉末にする（３０秒以下）。粉砕した粉末をサンプルホールダーの空間部に写し、平羽型スパチラまたはスライドガラスを用いて軽くパックする。ホールダーをゴニオメーターに載せ、全てのパネルを安全封止した。リガクＰＣベースのコントローラソフトウエアを用い、走査範囲：２θ＝２度から６０度（連続）；及び走査速度；１度／分で、データを得た。スペクトルデータは、マテリアルズ・データ・インコーポレーテッド（ＭＤＩ）ジェイド・ソフトウエアを用いて処理した。
【００５２】
【表１】
2004519504.tif 000003
【００５３】
【表２】
2004519504.tif 000004
【００５４】
【表３】
2004519504.tif 000005
【００５５】
【表４】
2004519504.tif 000006
【００５６】
【表５】
2004519504.tif 000007
【００５７】
本発明を、その実施態様と参照して詳細に記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲での種々の変更が可能であることは、当業者にとって明白である。
【００５８】
なお、全図面において、５０／５０のイブプロフェン／イブプロフェンカリウムコンパウンドまたは５０−５０コンパウンドが参照されるが、本発明の新規イブプロフェン形態はこれらに限定されるわけではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】イブプロフェンのＦＴＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルを示す図である。
【図２】イブプロフェンカリウムのＦＴＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態のＦＴＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルを示す図である。
【図４】新規形態のカチオンがカリウムである新規イブプロフェン形態のスプレー乾燥製剤のＦＴＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルを示す図である。
【図５】イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、これらの混合物、及び新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態のＦＴＩＲスペクトルの重ね図である。
【図６】イブプロフェンのラマンスペクトルを示す図である。
【図７】イブプロフェンカリウムのラマンスペクトルを示す図である。
【図８】新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図９】イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、及び新規形態のカチオンがカリウムである新規イブプロフェン形態（図中、“コンパウンド”と称する）の相ダイアグラムであり、該相ダイアグラムは、イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、及び新規イブプロフェン形態（新規イブプロフェン形態はイブプロフェンまたはイブプロフェンカリウムが過剰にならない５０：５０モル比で示される）の種々のモル混合物のＤＳＣデータからの融点を示す。
【図１０】イブプロフェンのＸ線回折パターンを示し、その詳細は上記表１に示される。
【図１１】イブプロフェンカリウムのＸ線回折パターンを示し、その詳細は上記表２に示される。
【図１２】新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態のＸ線回折パターンを示し、その詳細は上記表３に示される。
【図１３】イブプロフェン、イブプロフェンカリウム、新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態、及びそれらの混合物のＸ線回折パターンの重ね図である。
【図１４】イブプロフェンのＳＥＭ像を示す図である。
【図１５】イブプロフェンカリウムのＳＥＭ像を示す図である。
【図１６】新規形態のカチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態のＳＥＭ像を示す図である。
【図１７】イブプロフェンカリウムの、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図１８】イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で、イブプロフェンカリウムが過剰の混合物中の１１８．９℃での新規イブプロフェン形態を示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図１９】イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で、イブプロフェンカリウムが過剰の混合物中の１１８．９９℃での新規イブプロフェン形態を示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２０】共融組成物が、イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で形成される、新規イブプロフェン形態（新規形態のカチオンはカリウムである）を含有する１１７．９７℃での共融組成物の融点を示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムであって、前記融点は、新規イブプロフェン形態とイブプロフェンカリウム間の共融点により抑制されている。
【図２１】実施例１で調製したような１２１．３４℃での新規イブプロフェン形態を示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２２】共融組成物が、イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で形成される、新規イブプロフェン形態（新規形態のカチオンはカリウムである）を含有する５９．４７℃での共融組成物の融点を示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムであって、前記融点は、新規イブプロフェン形態とイブプロフェン間の共融点により抑制されている。
【図２３】イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で調製した過剰のイブプロフェンと新規イブプロフェン形態（新規形態のカチオンはカリウムである）を含有する混合物の５８．７９℃での融点立ち上がりを示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２４】イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で調製した過剰のイブプロフェンと新規イブプロフェン形態（新規形態のカチオンはカリウムである）を含有する混合物の５８．６７℃での融点立ち上がりを示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２５】イブプロフェンのイブプロフェンカリウムに対する前記モル混合物で調製した過剰のイブプロフェンと新規イブプロフェン形態（新規形態のカチオンはカリウムである）を含有する混合物の６７．０５℃での融点立ち上がりを示す、図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２６】イブプロフェン３８（ＢＡＳＦ）の図９の相ダイアグラムのＤＳＣサーマルグラムである。
【図２７】イブプロフェン（“イブプロフェン遊離酸”）および本発明の新規イブプロフェン形態（“イブプロフェン形態”）（カチオンはカリウムである）の同一溶解性を示すＵＶスペクトルを示す図である。
【図２８】１２０．２７℃での新規イブプロフェン形態の形成と５６．７℃のイブプロフェンの融点を示す、イブプロフェン／イブプロフェンカリウムの５０：５０混合物の１回加熱のＤＳＣサーマルグラムである。
【図２９】５６．４℃のイブプロフェンの融点を示す、１００℃にのみ加熱して次いで冷却したイブプロフェン／イブプロフェンカリウムの５０：５０混合物のＤＳＣサーマルグラムである。
【図３０】１２０．２７℃での新規イブプロフェン形態の形成と図２８の１回加熱工程または図２９の１回加熱工程の場合と比較してイブプロフェンが存在しないことを示す、図２９と同様に１００℃に加熱して次いで冷却し、さらに第２回加熱工程を行った、イブプロフェン／イブプロフェンカリウムの５０：５０混合物のＤＳＣサーマルグラムである。
【図３１】実施例５により製造した本発明の新規イブプロフェン形態の製剤化生成物のＸ線回折パターンを示し、その詳細は表４に示される。
【図３２】カチオンがカリウムである本発明の新規イブプロフェン形態の動的水蒸気吸収曲線を示す図である。
【図３３】イブプロフェンカリウムの動的水蒸気吸収曲線を示す図である。
【図３４】本発明の新規イブプロフェン形態の動的水蒸気吸収曲線を示す図（実施例９参照）である。
【図３５】イブプロフェンカリウムの動的水蒸気吸収曲線を示す図（実施例９参照）である。
【図３６】イブプロフェンの溶解度を示す図であり、イブプロフェンは、ｐＨが高いほど溶解度を増し、新規形態の局所環境のｐＨは、イブプロフェンのそれよりもより高いので、新規イブプロフェン形態の溶解度は、イブプロフェンと比較すると改善されたであろう。
【図３７】実施例７で得られたイブプロフェン及びイブプロフェンカリウムのＸ線回折パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際公開パンフレット】
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2004519504.tif 000046
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519504.tif 000122
2004519504.tif 000123
【国際調査報告】
2004519504.tif 000124