(57)【要約】腫瘍組織と薬物の凝固を引き起こし、生じる凝固した組織塊に対する炎症性応答を高める薬剤を含む腫瘍内治療の組合せが本明細書中で提供される。組合せの中で、腫瘍内注入治療のための３つの成分（スリーインワンまたはＴＩＯと称される）を含むこれら、およびこの組成物を使用する処置方法が好ましい。この組合せとして、酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤または他の凝固手段もしくは凝固処置、およびハプテンが挙げられる。この組み合わせを使用して腫瘍（例えば、固形腫瘍）を処置する。
2004505009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、組合せ：
ａ）酸化剤または還元剤；
ｂ）タンパク質変性剤；および
ｃ）ハプテン。
【請求項２】
請求項１に記載の組合せであって、前記酸化剤または還元剤、前記タンパク質変性剤および前記ハプテンが、単一の薬学的組成物中に処方されるか、またはそれぞれが、別個の薬学的組成物中に処方される、組合せ。
【請求項３】
請求項１に記載の組合せであって、前記酸化剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、多原子酸素Ｏ７、多原子酸素Ｏ８、ＮａＩＯ４、ペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン）、Ｄ，Ｌ−Ｓ−メチルリポ酸メチルエステル、３級ブチルヒドロペルオキシド、メナジオン、ジアミド、ヨードゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、オメプラゾールおよびＮ−エチルマレイミド。
【請求項４】
請求項１に記載の組合せであって、前記還元剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：ヘマトキシリン、低酸素性還元剤および無窒素化合物チラパザミン（ＳＲ−４２３３）。
【請求項５】
請求項４に記載の組合せであって、前記低酸素性還元剤が、ニトロイミダゾールである、組合せ。
【請求項６】
請求項１に記載の組合せであって、前記タンパク質変性剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：アルコール、塩酸グアニジン、チオシアン酸グアニジニウム、クエン酸ナトリウム、２−メルカプトエタノール、イオン性界面活性剤サルコシル、フェノール、クロロホルムおよび尿素。
【請求項７】
請求項６に記載の組合せであって、前記アルコールが、以下からなる群より選択される、組合せ；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−ドデシルアルコール、ｎ−テトラデシルアルコール、ｎ−ヘキサデシルアルコール、ｎ−オクタデシルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、ａｃｔｉｖｅ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、アリルアルコール、クロチルアルコール、メチルビニルメタノール、ベンジルアルコール、α−フェニルエチルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、シンナミルアルコール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセロールおよびペンタエリトリトールアルコール。
【請求項８】
請求項７に記載の組合せであって、前記アルコールがエタノールである、組合せ。
【請求項９】
請求項１に記載の組合せであって、前記ハプテンが、以下からなる群より選択される、組合せ：トリニトロフェノール（ＴＮＰ）、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、Ｎ−ヨードアセチル−Ｎ’−（５−スルホ−１−メチル）エチレンジアミン（ＡＥＤ）、ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）およびオバブリン（ＯＶＡ）。
【請求項１０】
抗新生物剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記抗新生物剤が抗脈管形成剤である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組合せであって、前記抗脈管形成剤が以下からなる群より選択される、組合せ：基底膜分解のインヒビター、細胞移動のインヒビター、内皮細胞増殖のインヒビター、三次元的組織化および効力の確立のインヒビター。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組合せであって、前記抗脈管形成剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：抗脈管形成遺伝子、抗脈管形成ケモカイン遺伝子、ＡＧＭ−１４７０（ＴＮＰ−４７０）、抗脈管形成ステロイド、アンジオスタチン、ａｖβ３に対する抗体、ｂＦＧＦに対する抗体、ＩＬ−１に対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＶＥＧＦに対する抗体、オーラノフィン、アザチオプリン、ＢＢ−９４、ＢＢ−２５１６、塩基性ＦＧＦ可溶性レセプター、カルボキシアミドトリゾール（ＣＡＩ）、軟骨由来インヒビター（ＣＤＩ）、キチン、クロロキン、シスプラチン、ＣＭ１０１、コルチゾン、／ヘパリン、コルチゾン／ヒアルロフラン、コルテキソロン／ヘパリン、ＣＴ−２５８４、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン、ジクロフェナク／ヒアルロナン、好酸性主要塩基性タンパク質、フィブロネクチンペプチド、ゼラチナーゼインヒビター、グリオーム由来脈管形成阻害因子（ＧＤ−ＡＩＦ）、ＧＭ１４７４、塩化金、チオリンゴ酸金、へパリナーゼ、ヒアルロナン（高分子量種および低分子量種）、ヒドロコルチゾン／β−シクロデキストラン、イブプロフェン、インドメタシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ誘導タンパク質１０、インターフェロン−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ラミニン、レバミゾール、リノミド、ＬＭ６０９、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、メドロキシプロゲステロン、６−メチルメルカプトプリン、リボシド、メタスタット（Ｃｏｌ−３）、メトトレキセート、ミノサイクリン、酸化窒素、オクトレオチド（ソマトスタチンアナログ）、パクリタキセル、Ｄ−ペニシラミン、ペントサンポリスルフェート、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、胎盤ＲＮアーゼインヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）、血小板第４因子（ＰＦ４）、プレドニゾロン、プロラクチン（１６ｋＤａフラグメント）、プロリフェリン関連タンパク質、プロスタグランジンシンターゼインヒビター、プロタミン、レチノイド、ロキニメクス（ＬＳ−２６１６、リノミド）、ソマトスタチン、ストロメリシンインヒビター、サブスタンスＰ、スラミン、ＳＵ１０１、テコガランナトリウム（ＤＳ−４１５２）、テトラヒドロコルチゾルトロンボスポンジン（ＴＳＰ）、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ１，２，３）、血管内皮増殖因子インヒビター、ビタミンＡ、ビタキシンおよびガラス体液。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組合せであって、前記抗新生物剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、および副腎皮質抑制剤、ホルモン、アンタゴニスト、抗癌性多糖類ならびに抗癌性草本抽出物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の組合せであって、前記抗新生物剤が、オンコジーンインヒビターまたは腫瘍抑制遺伝子もしくは腫瘍抑制タンパク質である、組合せ。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組合せであって、前記オンコジーンインヒビターが、抗オンコジーン抗体または抗オンコジーンアンチセンスオリゴヌクレオチドである、組合せ。
【請求項１７】
請求項１５に記載の組合せであって、前記オンコジーンが、以下からなる群から選択される、組合せ：ａｂｌ、ｅｒｂＡ、ｅｒｂＢ、ｌｔｓ、ｆｅｓ（ｆｐｓ），ｆｇｒ，ｆｍｓ，ｆｏｓ，ｈｓｔ，ｉｎｔｌ，ｉｎｔ２，ｊｕｎ、ｈｉｔ、Ｂ−ｌｙｍ、ｍａｓ、ｍｅｔ、ｍｉｌ（ｒａｆ）、ｍｏｓ、ｍｙｂ、ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ｒａｌ（ｍｉｌ）、Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ｒｅｌ、ｒｏｓ、ｓｉｓ、ｓｒｃ、ｓｋｉ、ｔｒｋ、およびｙｅｓ。
【請求項１８】
請求項１５に記載の組合せであって、前記腫瘍抑制遺伝子が、以下からなる群より選択される、組合せ：ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ＲＢ、ＷＴ−１、ＤＣＣ、ＮＦ−１およびＡＰＣ。
【請求項１９】
オンコジーンまたは腫瘍抑制遺伝子配列を保有する、ウイルスベクターをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組合せであって、前記ウイルスベクターが、以下からなる群より選択される、組合せ：アデノウイルスベクター、シミアンウイルスベクター、条件付きで複製するヒト免疫不全ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ＳＶ４０ベクター、単純ヘルペスウイルスアンプリコンベクターおよびワクシニアウイルスベクター。
【請求項２１】
ハプテンと腫瘍抗原との間の結合を促進する促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組合せであって、前記促進剤が、キレート剤または化学連結剤である、組合せ。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組合せであって、前記キレート剤が、グリシルチロシル−（Ｎ−ｅ−ジエチレントリ−アミンペンタ酢酸）−リジン（ＧＹＫ−ＤＴＰＡ）またはドキソルビシンアジピンジヒドラジド（ＡＤＲ−ＡＤＨ）である、組合せ。
【請求項２４】
請求項２２に記載の組合せであって、前記化学連結剤がカルボジイミドである、組合せ。
【請求項２５】
免疫応答増強剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組合せであって、前記免疫応答増強剤が、以下からなる群から選択される、組合せ：カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ抽出物、グルカン、レバミゾール、チロロン、酵素および非ビルレントウイルス。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組合せであって、前記酵素が、以下からなる群より選択される、組合せ：Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａノイラミニダーゼ（ＶＣＮ）、パパイン、β−ＧａｌおよびＣｏｎＡ。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組合せであって、前記非ビルレントウイルスが、非ビルレントニューカッスル病ウイルスである、組合せ。
【請求項２９】
凝固溶解剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組合せであって、前記凝固溶解剤が、以下からなる群より選択される、組合せ：プロテイナーゼＫ、グリコシル−ホスファチジルイノシトール−Ｂ７およびパンクレアチン。
【請求項３１】
請求項１に記載の組合せであって、前記酸化剤がＨ２Ｏ２であり、前記タンパク質変性剤がエタノールであり、そして前記ハプテンがＴＮＰである、組合せ。
【請求項３２】
請求項２１に記載の組合せであって、前記酸化剤がＨ２Ｏ２であり、前記タンパク質変性剤がエタノールであり、前記ハプテンがＴＮＰであり、そして前記促進剤がカルボジイミドである、組合せ。
【請求項３３】
請求項１に記載の組合せであって、前記酸化剤または還元剤が約０．０１重量％〜約３５重量％であり、前記タンパク質変性剤が約１重量％〜約９９重量％であり、そして前記ハプテンが約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌである、組合せ。
【請求項３４】
請求項１の組合せを含む、キット。
【請求項３５】
以下を含む、製造物品：
ａ）包装材料；
ｂ）請求項１に記載の組合せ；および
ｃ）該物品が新生物を処置するためのものであることを示す、標示。
【請求項３６】
哺乳動物における新生物を処置するための組成物であって、該組成物が有効量のハプテンを含み、そして該組成物は有効量の凝固剤をさらに含むか、または該組成物は該新生物に凝固を引き起こす有効量の処置と組み合わせて投与され、該哺乳動物の新生物にインサイチュ投与されることによって、該新生物に対する自己免疫応答を発生させ、そして該新生物を処置する、組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の組成物であって、前記哺乳動物がヒトである、組成物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ハプテンが、以下からなる群より選択される、組合せ：トリニトロフェノール（ＴＮＰ）、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、Ｎ−ヨードアセチル−Ｎ’−（５−スルホ−１−ナフチル）エチレンジアミン（ＡＥＤ）、ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）およびオバブリン（ＯＶＡ）。
【請求項３９】
ハプテンと新生物の腫瘍抗原との間の結合を促進する促進剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物であって、前記促進剤が、キレート剤または化学連結剤である、組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物であって、前記キレート剤が、グリシルチロシル−（Ｎ−ｅ−ジエチレントリ−アミンペンタ酢酸）−リジン（ＧＹＫ−ＤＴＰＡ）またはドキソルビシンアジピンジヒドラジド（ＡＤＲ−ＡＤＨ）である、組成物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の組成物であって、前記化学連結剤がカルボジイミドである、組成物。
【請求項４３】
前記新生物に対する免疫応答増強剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物であって、前記免疫応答増強剤が、以下からなる群から選択される、組成物：カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ抽出物、グルカン、レバミゾール、チロロン、酵素、非ビルレントウイルス、多糖類および草本抽出物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の組成物であって、前記酵素が、以下からなる群より選択される、組成物：Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａノイラミニダーゼ（ＶＣＮ）、パパイン、β−ＧａｌおよびＣｏｎＡ。
【請求項４６】
請求項４４に記載の組成物であって、前記非ビルレントウイルスが、非ビルレントニューカッスル病ウイルスである、組成物。
【請求項４７】
前記新生物に対する凝固溶解剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、前記凝固溶解剤が、以下からなる群より選択される、組成物：プロテイナーゼＫ、グリコシル−ホスファチジルイノシトール−Ｂ７およびパンクレアチン。
【請求項４９】
請求項３６に記載の組成物であって、前記凝固剤が、以下：
ａ）酸化剤または還元剤と、
ｂ）タンパク質変性剤とを含む組合せである、組成物。
【請求項５０】
哺乳動物における新生物を処置するための組合せであって、該組合せは、ハプテンと凝固剤とを含み、該哺乳動物の新生物にインサイチュ投与されることによって、該新生物に対する自己免疫応答を発生させ、そして該新生物を処置する、組合せ。
【請求項５１】
請求項４９に記載の組成物であって、前記酸化剤が、以下からなる群より選択される、組成物：過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、多原子酸素Ｏ７、多原子酸素Ｏ８、ＮａＩＯ４、ペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン）、Ｄ，Ｌ−Ｓ−メチルリポ酸メチルエステル、３級ブチルヒドロペルオキシド、メナジオン、ジアミド、ヨードゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、オメプラゾールおよびＮ−エチルマレイミド。
【請求項５２】
請求項４９に記載の組成物であって、前記還元剤が、以下からなる群より選択される、組成物：ヘマトキシリン、低酸素性還元剤および無窒素化合物ＳＲ４２３３。
【請求項５３】
請求項５２に記載の組成物であって、前記低酸素性還元剤が、ニトロイミダゾールである、組成物。
【請求項５４】
請求項４９に記載の組成物であって、前記タンパク質変性剤が、以下からなる群より選択される、組成物：アルコール、塩酸グアニジン、チオシアン酸グアニジニウム、クエン酸ナトリウム、２−メルカプトエタノール、サルコシル、フェノール、クロロホルムおよび尿素。
【請求項５５】
請求項５４に記載の組成物であって、前記アルコールが、以下からなる群より選択される、組成物；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−ドデシルアルコール、ｎ−テトラデシルアルコール、ｎ−ヘキサデシルアルコール、ｎ−オクタデシルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、ａｃｔｉｖｅ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、アリルアルコール、クロチルアルコール、メチルビニルメタノール、ベンジルアルコール、α−フェニルエチルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、シンナミルアルコール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセロールおよびペンタエリトリトールアルコール。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組成物であって、前記アルコールがエタノールである、組成物。
【請求項５７】
前記組合せが、抗新生物剤をさらに含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５８】
前記抗新生物剤が抗脈管形成剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物であって、前記抗脈管形成剤が以下からなる群より選択される、組成物：基底膜分解のインヒビター、細胞移動のインヒビター、内皮細胞増殖のインヒビター、三次元的組織化および効力の確立のインヒビター。
【請求項６０】
請求項５８に記載の組成物であって、前記抗脈管形成剤が、以下からなる群より選択される、組成物：抗脈管形成遺伝子、抗脈管形成ケモカイン遺伝子、ＡＧＭ−１４７０（ＴＮＰ−４７０）、抗脈管形成ステロイド、アンジオスタチン、ａｖβ３に対する抗体、ｂＦＧＦに対する抗体、ＩＬ−１に対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＶＥＧＦに対する抗体、オーラノフィン、アザチオプリン、ＢＢ−９４、ＢＢ−２５１６、塩基性ＦＧＦ可溶性レセプター、カルボキシアミドトリゾール（ＣＡＩ）、軟骨由来インヒビター（ＣＤＩ）、キチン、クロロキン、シスプラチン、ＣＭ１０１、コルチゾン、／ヘパリン、コルチゾン／ヒアルロフラン、コルテキソロン／ヘパリン、ＣＴ−２５８４、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン、ジクロフェナク／ヒアルロナン、好酸性主要塩基性タンパク質、フィブロネクチンペプチド、ゼラチナーゼインヒビター、グリオーム由来脈管形成阻害因子（ＧＤ−ＡＩＦ）、ＧＭ１４７４、塩化金、チオリンゴ酸金、へパリナーゼ、ヒアルロナン（高分子量種および低分子量種）、ヒドロコルチゾン／β−シクロデキストラン、イブプロフェン、インドメタシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ誘導タンパク質１０、インターフェロン−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ラミニン、レバミゾール、リノミド、ＬＭ６０９、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、メドロキシプロゲステロン、６−メチルメルカプトプリン、リボシド、メタスタット（Ｃｏｌ−３）、メトトレキセート、ミノサイクリン、酸化窒素、オクトレオチド（ソマトスタチンアナログ）、パクリタキセル、Ｄ−ペニシラミン、ペントサンポリスルフェート、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、胎盤ＲＮアーゼインヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）、血小板第４因子（ＰＦ４）、プレドニゾロン、プロラクチン（１６ｋＤａフラグメント）、プロリフェリン関連タンパク質、プロスタグランジンシンターゼインヒビター、プロタミン、レチノイド、ロキニメクス（ＬＳ−２６１６、リノミド）、ソマトスタチン、ストロメリシンインヒビター、サブスタンスＰ、スラミン、ＳＵ１０１、テコガランナトリウム（ＤＳ−４１５２）、テトラヒドロコルチゾルトロンボスポンジン（ＴＳＰ）、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ１，２，３）、血管内皮増殖因子インヒビター、ビタミンＡ、ビタキシンおよびガラス体液。
【請求項６１】
請求項５７に記載の組成物であって、前記抗新生物剤が、以下からなる群より選択される、組成物：アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、および副腎皮質抑制剤、ホルモン、およびアンタゴニスト。
【請求項６２】
請求項５７に記載の組成物であって、前記抗新生物剤が、オンコジーンインヒビターまたは腫瘍抑制遺伝子もしくは腫瘍抑制タンパク質である、組成物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の組成物であって、前記オンコジーンインヒビターが、抗オンコジーン抗体または抗オンコジーンアンチセンスオリゴヌクレオチドである、組成物。
【請求項６４】
請求項６２に記載の組成物であって、前記オンコジーンが、以下からなる群から選択される、組成物：ａｂｌ、ｅｒｂＡ、ｅｒｂＢ、ｌｔｓ、ｆｅｓ（ｆｐｓ），ｆｇｒ，ｆｍｓ，ｆｏｓ，ｈｓｔ，ｉｎｔｌ，ｉｎｔ２，ｊｕｎ、ｈｉｔ、Ｂ−ｌｙｍ、ｍａｓ、ｍｅｔ、ｍｉｌ（ｒａｆ）、ｍｏｓ、ｍｙｂ、ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ｒａｌ（ｍｉｌ）、Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ｒｅｌ、ｒｏｓ、ｓｉｓ、ｓｒｃ、ｓｋｉ、ｔｒｋ、およびｙｅｓ。
【請求項６５】
請求項６２に記載の組成物であって、前記腫瘍抑制遺伝子が、以下からなる群より選択される、組成物：ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ＲＢ、ＷＴ−１、ＤＣＣ、ＮＦ−１およびＡＰＣ。
【請求項６６】
前記組合せが、オンコジーンまたは腫瘍抑制遺伝子配列を保有する、ウイルスベクターをさらに含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の組成物であって、前記ウイルスベクターが、以下からなる群より選択される、組成物：アデノウイルスベクター、シミアンウイルスベクター、条件付きで複製するヒト免疫不全ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ＳＶ４０ベクター、単純ヘルペスウイルスアンプリコンベクターおよびワクシニアウイルスベクター。
【請求項６８】
請求項４９に記載の組成物であって、前記酸化剤がＨ２Ｏ２であり、前記タンパク質変性剤がエタノールであり、そして前記ハプテンがＴＮＰである、組成物。
【請求項６９】
請求項４９に記載の組成物であって、前記酸化剤または還元剤が約０．０１重量％〜約３５重量％であり、前記タンパク質変性剤が約１重量％〜約９９重量％であり、そして前記ハプテンが約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌである、組成物。
【請求項７０】
請求項３６に記載の組成物であって、前記凝固処置が、以下からなる群より選択される、組成物：寒冷療法、レーザー凝固（ＩＬＣ）、経皮マイクロ波凝固療法、高周波数誘導性凝固壊死、経瞳孔温熱療法、超音波療法および放射線療法。
【請求項７１】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ハプテンおよび前記凝固剤の協調的作用により生ずる前記自己免疫応答が、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答である、組成物。
【請求項７２】
請求項３６に記載の組成物であって、処置される前記新生物が、以下からなる群より選択される、組成物：副腎の新生物、肛門の新生物、蝸牛神経の新生物、胆管の新生物、膀胱の新生物、骨の新生物、脳の新生物、乳房の新生物、頬の新生物、中枢神経系の新生物、頸の新生物、結腸の新生物、耳の新生物、子宮内膜の新生物、食道の新生物、目の新生物、眼瞼の新生物、ファローピウス管の新生物、胃腸管の新生物、頭および首の新生物、心臓の新生物、腎臓の新生物、喉頭の新生物、肝臓の新生物、肺の新生物、下顎骨の新生物、関節突起の新生物、上顎骨の新生物、口の新生物、鼻咽頭の新生物、鼻の新生物、口腔の新生物、卵巣の新生物、膵臓の新生物、耳下腺の新生物、陰茎の新生物、耳介の新生物、下垂体の新生物、前立腺の新生物、直腸の新生物、網膜の新生物、唾液腺の新生物、皮膚の新生物、小腸の新生物、脊髄の新生物、胃の新生物、精巣の新生物、甲状腺の新生物、扁桃の新生物、尿道の新生物、子宮の新生物、膣の新生物、内耳神経および外陰の新生物。
【請求項７３】
請求項３６に記載の組成物であって、処置される前記新生物が固形腫瘍である、組成物。
【請求項７４】
請求項７３に記載の組成物であって、前記固形腫瘍の大きさが１０８個の細胞よりも大きい、組成物。
【請求項７５】
請求項７４に記載の組成物であって、前記固形腫瘍の大きさが、約５×１０９〜約１０１１個の細胞である、組成物。
【請求項７６】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ハプテンおよび前記凝固剤が、注射を通じて前記新生物に投与される、組成物。
【請求項７７】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ハプテンおよび前記凝固剤が、外科的手順と組み合わせて前記新生物に投与される、組成物。
【請求項７８】
以下からなる群より選択される分子をさらに含む、請求項１に記載の組合せ：自殺遺伝子配列、細胞溶解遺伝子配列、サイトカイン遺伝子配列、放射線増感剤、サイトカイン含有蓄積物、レポーターおよびレポーター遺伝子配列。
【請求項７９】
以下からなる群より選択される分子をさらに含む、請求項３６に記載の組成物：自殺遺伝子配列、細胞溶解遺伝子配列、サイトカイン遺伝子配列、放射線増感剤、サイトカイン含有蓄積物、レポーターおよびレポーター遺伝子配列。
【請求項８０】
請求項５０に記載の組合せであって、前記凝固剤が、以下：
ａ）酸化剤または還元剤と
ｂ）タンパク質変性剤とを含む組合せである、組合せ。
【請求項８１】
請求項８０に記載の組合せであって、前記酸化剤または還元剤、前記タンパク質変性剤および前記ハプテンが、単一の薬学的組成物中に処方されるか、またはそれぞれが、別個の薬学的組成物中に処方される、組合せ。
【請求項８２】
哺乳動物における新生物を処置するための組合せであって、該組合せは、ハプテンと該新生物の凝固を引き起こす処置とを含み、該哺乳動物の新生物にインサイチュ投与されることによって、該新生物に対する自己免疫応答を発生させ、そして該新生物を処置する、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、３５　Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ　ＡＮＤ　ＭＥＴＨＯＤ　ＦＯＲ　ＴＲＥＡＴＩＮＧ　ＮＥＯＰＬＡＳＭＳ」と表題を付けられ２０００年１月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／１７７，０２４号（この内容は、その全体が参考として援用される）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、哺乳動物、特にヒトの新生物を処置するための組成物および方法に関連する。より詳細には、腫瘍と薬剤（これは、炎症応答を増強する）を凝固する薬剤の腫瘍内投与のための組み合わせが提供される。この組み合わせの投与によって新生物を処置する方法もまた提供される。
【０００３】
（背景技術）
癌治療に対して多数のアプローチ（外科手術、化学療法および放射線を含む）が使用されている。外科手術は、伝統的なアプローチであり、ここでは腫瘍の全てまたは一部が身体から除去される。一般的に、外科手術は、癌の初期段階を処置する効果のみである。５０％を超える癌患者について、彼らが診断された時には、彼らはもはや効果的な外科手術処置のための候補者ではない。外科手術手順は、外科手術の間の血液循環を介する腫瘍の転移を増加し得る。ほとんどの癌患者は、診断または外科手術の時の癌では死亡しないが、むしろ癌の転移および再発で死亡する。
【０００４】
他の治療もまた、しばしば効果的ではない。放射線療法は、初期および中期段階の癌で局所的癌治療にのみ効果がある。そして転移を伴なう終期段階の癌には効果がない。化学療法は、効果的であり得るが、重篤な副作用（例えば、嘔吐、低白血球（ＷＢＣ）、脱毛、体重減少および他の毒性作用）が存在する。極端に毒性の副作用のために、多くの癌患者は、完全な化学療法レジメンを首尾良く終わらせられない。何人かの癌患者は、化学療法に対する低い耐性に起因して化学療法により死亡する。抗癌剤の極端な副作用は、このような薬物の低い標的特異性によって引き起こされる。患者のほとんどの正常な器官および意図された標的腫瘍を通って薬物は循環する。副作用を引き起こす低い標的特異性は、化学療法の効率性をもまた減少する。なぜなら、その薬物のほんの少しが正確に標的化されるのみであるからである。化学療法の効率性は、標的腫瘍内での抗癌剤の低い保持力によってさらに減少する。
【０００５】
免疫療法（自己ワクチンのような癌ワクチンの使用を含む）は、１０８の腫瘍細胞未満の腫瘍負荷を有する癌患者について効果的である。免疫療法は、しばしば、残存する腫瘍細胞を一掃するために、例えば外科手術、放射線療法および化学療法のような他の治療と組み合わせて付加的な治療として使用される。免疫療法および腫瘍ワクチンの使用は、５×１０９〜１０１１の腫瘍細胞を超える腫瘍負荷に対する効果を提供していない。これは、わずかな兆候となる転移を有する患者に代表的である。さらに、自己腫瘍ワクチン接種は、複雑な手順を含み、そして腫瘍の試験片が処置されるべき各患者について処理される必要がある。
【０００６】
アルコールの腫瘍内注入治療は、肝臓の新生物および他の癌の処置において臨床的実践に適用されている。アルコール注入治療単独では、すべての腫瘍細胞は死滅しない。なぜなら、注入され得るアルコールの制限容量、アルコールによって引き起こされる正常生存組織の凝固壊死、特に大きな腫瘍および他の因子を処置する場合の腫瘍内血液によるアルコールの非有効濃度への希釈による。アルコールは、中枢神経系のような重要な構造の近くには注入され得ない。アルコールの細胞内注入治療はまた、同時注入される特定の抗腫瘍剤と共に投与されている（Ｙｕら、（１９９４）、Ｊ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１：９７−１００）。これらのプロトコルにおいて、アルコール注入から生じる組織の凝固塊は、抗腫瘍剤のための徐放性補給所として役立つ。
【０００７】
今のところ、高い腫瘍負荷を有する患者について効果的な処置はない。初期段階の腫瘍は、容易に検出できないので、癌であると診断された多くの患者は、５×１０９〜１０１１の腫瘍細胞を超える腫瘍負荷を有する癌の最終段階であるか、またはすでに他の組織へ転移した腫瘍を有する。これらの患者について、伝統的な癌治療（例えば、外科手術、放射線療法、および化学療法）は、もはや効果的および／または適切であり得ない。
【０００８】
癌治療の若干の進歩にもかかわらず、もしあるとしても効果的な処置は、少ししかない。新生物、腫瘍および癌の重症度および大きさに起因して、このような疾患または障害の効果的な処置の高い必要性が存在する。理想的な癌治療は、身体の複数の部位で全身の腫瘍を死滅させる能力および新生物と非新生物細胞間を識別する特異性を有するべきである。従って、このような疾患および障害の処置を提供することが本明細書の目的である。特に、身体の複数の部位で全身的な腫瘍を死滅する能力および新生物と非新生物細胞間を識別する特異性を有する癌治療を提供することが本明細書の目的である。
【０００９】
（発明の開示）
腫瘍組織と薬物の凝固を引き起こし、生じる凝固した組織塊に対する炎症性応答を高める薬剤を含む腫瘍内治療の組合せが本明細書中で提供される。組合せの中で、腫瘍内注入治療のための３つの成分（スリーインワンまたはＴＩＯと称される）を含むこれら、およびこの組成物を使用する処置方法が好ましい。この組合せとして、酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤または他の凝固手段もしくは凝固処置、およびハプテンが挙げられる。この組み合わせを使用して腫瘍（例えば、固形腫瘍）を処置する。
【００１０】
これらの組合せ（例えば、１以上の酸化剤および／または還元剤、タンパク質変性剤およびハプテンを含むこれら）は、種々の型の新生物、腫瘍および癌、特に外科手術、放射線療法、化学療法および免疫療法のような伝統的な癌治療では効果的に処置できない固形腫瘍の処置において、広範な適用性を有することが本明細書中で示される。新生物、腫瘍および癌を処置するための方法および組成物が本明細書中で提供される。１以上の酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤およびハプテン（これらは、新生物、腫瘍および癌を緩和、減少、回復または予防し得；あるいはこのような新生物、腫瘍および癌、特に外科手術、放射線療法、化学療法および免疫療法のような伝統的な癌治療では効果的に処置できない固形腫瘍に関連する臨床的症状または診断マーカーの回復状態を設定または維持し得る）の任意の組み合わせの使用は、本方法に含まれる。この組合せは、単独または新生物、腫瘍および癌の他の処置と組合せて使用され得る。
【００１１】
処置され得る新生物、腫瘍および癌として、副腎、肛門、蝸牛神経、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、頬（ｂｒｕｃｃａｌ）、中枢神経系、頸、結腸、耳、子宮内膜、食道、眼、まぶた、ファローピウス管、胃腸管、頭、首、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、下顎骨、関節突起、上顎骨、口、鼻咽頭、鼻、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、陰茎、耳介、下垂体、前立腺、直腸、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、胃、精巣、甲状腺、扁桃、尿道、子宮、膣、内耳神経の新生物、および外陰部の新生物が挙げられるが限定ではない。好ましくは、処置されるべき新生物、腫瘍および癌は、固形腫瘍である。この組合せは、１０８の細胞（例えば、約５×１０９〜１０１１の細胞）を超える固形癌を含む固形腫瘍に特に効果的である。
【００１２】
この組合せは、ほとんどの癌患者（可視の腫瘍塊を有する非常に初期段階の癌患者（外科手術の候補者になり得ない）および大きな腫瘍または転移を有し、外科手術のための機会が過ぎた最終段階の癌患者）に対する癌治療の治療効率を改善するように提供される。
【００１３】
各成分は、別個の組成物もしくは薬剤であっても良いし、組み合わされても良い。この組合せは、腫瘍の凝固を誘導し、そしてこの凝固組織に対する炎症性応答を高めることが意図される。
【００１４】
それ故、好ましくは、１以上の酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤、およびハプテンを含む薬学的組成物の形態での組み合わせが本明細書中で提供される。この組み合わせは、代表的には、単回投薬量投与について処方された酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤、およびハプテンを含む薬学的組成物である。この組成物および薬剤は、別々に（例えば、連続して）投与され得るか、または断続的に投与され得るか、または単一の組成物の混合物のような３つの別個の組成物として共に投与され得る。連続的にまたは断続的に投与される場合、各投与間の期間は、代表的には１日未満、好ましくは１時間未満のオーダーであるが、より長くても良い。投与の正確なオーダーおよびタイミングは、経験的に決定される。
【００１５】
各投薬量は、経験的に決定されるが、一般的に、薬剤が、新生物、腫瘍および癌を処置するために通常使用される投薬量であり、そして他の新生物処置をさらに高めるために十分な量、または新生物の症状を減少、もしくは回復、または新生物の症状を減少するいくつかの様式において十分な量である。この組み合わせは、キットとしてパッケージングされる。
【００１６】
この組み合わせは、直接腫瘍に投与される。投与すると、これらは、腫瘍の凝固を生じ、そして、本明細書で言うところの、腫瘍内自己薬物放出生物材料補給所（ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｄｅｐｏｔ）を生成する。これらの生物材料補給所は、ＩＡＷＢＤと呼ばれる。
【００１７】
免疫学的アジュバンドもまた、組み合わせて投与され得る。このようなアジュバンドとして、Ｂａｃｉｌｌｅ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、インターフェロンまたは低用量のシクロホスファミドで前処理された後のコロニー刺激因子ＧＭ−ＣＳＦが挙げられるが限定されない。
【００１８】
組み合わせのＴＩＯが、投与されＩＡＷＢＤが形成される場合、この治療は、腫瘍マトリックスおよび腫瘍組織の過用量の酸化（または還元）によって多くの腫瘍細胞を迅速に死滅する。このことは、腫瘍の縮小を生じる。このことは、低腫瘍負荷を生じ、これは免疫療法または腫瘍ワクチンでの処置を用いて処置可能である。このことはまた、標的腫瘍部位にリンパ球および他の炎症性応答メディエーターを誘引する炎症性の領域を生じる。誘引されたリンパ球として、腫瘍抗原提示細胞（ＡＰＣ）、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および活性化Ｂ細胞が挙げられる。これらのリンパ球は、腫瘍細胞溶解により生成される腫瘍抗原に曝され、そして腫瘍特異的免疫応答を惹起する。
【００１９】
ＴＩＯが、炎症および腫瘍細胞溶解を伴うＩＡＷＢＤを生じる場合、生じた補給所において溶解した腫瘍細胞は、ハプテンで改変され、そしてより複雑な免疫原を有する改変されたＭＨＣ−関連ペプチドを生成する。次いで、これらは放出され、そして自己の腫瘍ワクチンとして機能する。このような腫瘍ワクチンは患者自身の腫瘍の免疫原性を高め、最初の凝固によって死滅せず、腫瘍内凝固治療後に腫瘍および微小な行片が転移した最初の腫瘍内およびその周辺に生存する腫瘍細胞に対するＴリンパ球を刺激する。この自己の腫瘍ワクチンは、腫瘍の転移の予防および最初の腫瘍からの回復のために重要な役割を果たす。
【００２０】
さらに、さらなる治療ウイルスまたは核酸（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ）がまた、この組み合わせに含まれ得る。投与の際に、これらはＩＡＷＢＤにカプセル化され、そしてＩＡＷＢＤ内およびその周辺において残っているいくつかの腫瘍細胞に融合またはトランスフェクトされ得、一般的にインサイチュで改変された腫瘍ワクチンおよびハイブリッドワクチンを産生する。腫瘍溶解物由来の腫瘍ＤＮＡまたはＲＮＡは、樹状細胞にトランスフェクトされ得、この樹状細胞は、腫瘍抗原シグナルを直接受容する。化学的および遺伝的に改変された腫瘍内腫瘍ワクチンは、有効な抗原特異性および抗原非特異性または同時刺激性のシグナル抗腫瘍免疫応答を開始するのに協力する。
【００２１】
この組み合わせはまた、他の薬剤（例えば、抗抗原性薬剤、放射線増感剤および他の癌治療剤）を含み得る。例えば、他のこのような薬剤をさらに含むＴＩＯ組み合わせの投与の際に、得られた凝塊（ＡＩＷＢＤ）は、ゆっくりと抗癌薬物を放出し、本来の腫瘍部位の周りの最初の凝塊によって殺されない腫瘍細胞を殺す。ＩＡＷＢＤはまた、これが必要な場合に、放射線治療効率を増加するために腫瘍の周りに放射線増感剤をゆっくりと放出する。ＩＡＷＢＤはさらに、新しい腫瘍増殖のための微小血管形成を阻害するための抗抗原性薬剤をゆっくりと放出する。
【００２２】
組み合わせて使用される抗新生物（抗癌）剤および方法は、抗脈管形成薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、白金配位錯体、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモンおよびアンタゴニスト、抗オンコジーン抗体または抗オンコジーンアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオンコジーンインヒビター、抗癌多糖、またはチャイニーズ草本抽出物のような草本抽出物を含むがこれらに限定されない。
【００２３】
抗抗原性薬剤としては、基底膜分解のインヒビター、細胞移動のインヒビター、内皮細胞増殖のインヒビター、三次元的組織化（ｔｈｒｅｅ　ｄｉｍｅｎｓｉｎａｌ　ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）および効力の確立（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｏｔｅｎｃｙ）のインヒビター、抗脈管形成（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）遺伝子、抗脈管形成ケモカイン遺伝子、ＡＧＭ−１４７０（ＴＮＰ−４７０）、抗脈管形成ステロイド、アンジオスタチン、ａｖβ３に対する抗体、ｂＦＧＦに対する抗体、ＩＬ−１に対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＶＥＧＦに対する抗体、オーラノフィン、アザチオプリン、ＢＢ−９４、ＢＢ−２５１６、塩基性ＦＧＦ可溶性レセプター、カルボキシアミドトリゾール（ＣＡＩ）、軟骨由来インヒビター（ＣＤＩ）、キチン、クロロキン、シスプラチン、ＣＭ１０１、コルチゾン、／ヘパリン、コルチゾン／ヒアルロフラン（ｈｙａｌｕｒｏｆｌａｎ）、コルテキソロン／ヘパリン、ＣＴ−２５８４、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン、ジクロフェナク／ヒアルロナン（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）、好酸性主要塩基性タンパク質、フィブロネクチンペプチド、ゼラチナーゼインヒビター、グリオーム由来脈管形成阻害因子（ＧＤ−ＡＩＦ）、ＧＭ１４７４、塩化金、チオリンゴ酸金、へパリナーゼ、ヒアルロナン（高分子量種および低分子量種）、ヒドロコルチゾン／β−シクロデキストラン、イブプロフェン、インドメタシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ誘導タンパク質１０、インターフェロン−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ラミニン、レバミゾール、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、ＬＭ６０９、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、メドロキシプロゲステロン、６−メチルメルカプトプリン、リボシド、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（Ｃｏｌ−３）、メトトレキセート、ミノサイクリン、酸化窒素、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）（ソマトスタチンアナログ）、パクリタキセル、Ｄ−ペニシラミン、ペントサンポリスルフェート、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、胎盤ＲＮアーゼ（Ｒｎａｓｅ）インヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）、血小板第４因子（ＰＦ４）、プレドニゾロン、プロラクチン（１６ｋＤａ（Ｋｄａ）フラグメント）、プロリフェリン関連タンパク質、プロスタグランジンシンターゼインヒビター、プロタミン、レチノイド、ロキニメクス（Ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）（ＬＳ−２６１６、リノミド）、ソマトスタチン、ストロメリシンインヒビター、サブスタンスＰ、スラミン、ＳＵ１０１、テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム（ＤＳ−４１５２）、テトラヒドロコルチゾルトロンボスポンジン（ＴＳＰ）、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ１，２，３）、血管内皮増殖因子インヒビター、ビタミンＡ、ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）およびガラス体（ｖｉｔｒｅｏｕｓ）液が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
１つの実施形態において、この組み合わせは、１つ以上の酸化剤および／または還元剤、タンパク質変性剤および注射可能な送達について処方されたハプテンを含む単一組成物、または３つの組成物を含む組み合わせ、酸化剤または還元剤を含む組み合わせ、タンパク質変性剤を含む別の組み合わせおよびハプテンを含むなお別の組み合わせであって、ここで、各組み合わせは、薬学的に受容可能なキャリアまたは注射可能な形態で賦形剤中に存在する。特定の治療レジメン、薬学的組成物、およびキットもまた提供される。
【００２５】
特に好ましい実施形態において、以下を含む組み合わせが提供される：ａ）タンパク質変性剤；およびｂ）抗新生物（抗癌）剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、ここで、タンパク質変性剤は、アルコールまたはエタノールではない。さらに、以下を含む組み合わせが提供される：ａ）酸化剤または還元剤；ｂ）タンパク質変性剤；およびｃ）抗新生物（抗癌）剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）。
【００２６】
特定の実施形態において、以下を含む組み合わせが提供される：ａ）酸化剤または還元剤；およびｂ）抗新生物（抗癌）剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）。
【００２７】
さらに別の特定の実施形態において、以下を含む組み合わせが提供される：ａ）ハプテン；およびｂ）タンパク質変性剤。
【００２８】
なお別の特定の実施形態において、以下を含む組み合わせが提供される：ａ）ハプテン；およびｂ）酸化剤または還元剤。
【００２９】
哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、新生物、特に固形腫瘍を処置するための方法がまた提供され、この方法は、有効量のハプテンおよび凝固剤のインサイチュ投与または新生物の凝固を引き起こす処置を包含し、これにより、自己免疫応答が、新生物に対して産生され、そして、新生物が処置される。新生物に対して産生される自己免疫応答は、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答であり得る。
【００３０】
処置において使用されるハプテンとしては、トリニトロフェノール（ＴＮＰ）、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、Ｎ−ヨードアセチル−Ｎ’−（５−スルホ−１−メチル）エチレンジアミン（ＡＥＤ）、ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）およびオバブリン（Ｏｖａｂｕｌｉｎ）（ＯＶＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
この方法および組み合わせにおいて使用される酸化剤としては、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、多原子（ｐｏｌｙａｔｏｍｉｃ）酸素Ｏ７、多原子酸素Ｏ８、ＮａＩＯ４、ペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン）、Ｄ，Ｌ−Ｓ−メチルリポ酸メチルエステル、３級ブチルヒドロペルオキシド、メナジオン、ジアミド、ヨードゲン（ｉｏｄｏｇｅｎ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、オメプラゾールおよびＮ−エチルマレイミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
この組み合わせおよび方法において使用される還元剤としては、ヘマトキシリン、ニトロイミダゾールのような低酸素性還元剤および無窒素化合物ＳＲ−４２３３が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３３】
この組み合わせおよび処置において使用されるタンパク質変性剤としては、アルコール、塩酸グアニジン、チオシアン酸グアニジニウム、クエン酸ナトリウム、２−メルカプトエタノール、イオン性界面活性剤サルコシル、フェノール、クロロホルムおよび尿素が挙げられるがこれらに限定されない。例示的なアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−ドデシルアルコール、ｎ−テトラデシルアルコール、ｎ−ヘキサデシルアルコール、ｎ−オクタデシルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、ａｃｔｉｖｅ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、アリルアルコール、クロチルアルコール、メチルビニルメタノール、ベンジルアルコール、α−フェニルエチルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、シンナミルアルコール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセロールおよびペンタエリトリトールアルコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
好ましくは、組み合わせはまた促進剤および方法を含み、この方法は、ハプテンと新生物の腫瘍抗原との間の連結を促進する促進剤の投与する工程をさらに包含する。この促進剤としては、グリシルチロシル−（Ｎ−ｅ−ジエチレントリ−アミンペンタ酢酸）−リジン（ＧＹＫ−ＤＴＰＡ）またはドキソルビシンアジピンジヒドラジド（ＡＤＲ−ＡＤＨ）のようなキレート剤、またはカルボジイミドのような化学連結剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｌｉｎｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
また好ましくは、組み合わせは、免疫応答増強剤および方法を含み、この方法は、新生物に対する免疫応答増強剤を投与する工程をさらに包含する。この免疫応答反応増強剤としては、チャイニーズ草本抽出物のような草本抽出物、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａノイラミニダーゼ（ＶＣＮ）のような酵素、パパイン、β−ＧａｌおよびＣｏｎＡ、ならびに、非ビルレント（ｖｉｒｕｌｅｎｔ）ニューカッスル病（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ）ウイルスのような非ビルレントウイルスを含むがこれらに限定されない。オンコジーンをコードする核酸またはコードされた遺伝子産物はまた、免疫応答を強化するために、凝固剤と組み合わせて投与され得るかまたは含まれ得る。例示的なオンコジーンとしては、ａｂｌ、ｅｒｂＡ、ｅｒｂＢ、ｌｔｓ、ｆｅｓ（ｆｐｓ），ｆｇｒ，ｆｍｓ，ｆｏｓ，ｈｓｔ，ｉｎｔｌ，ｉｎｔ２，ｊｕｎ、ｈｉｔ、Ｂ−ｌｙｍ、ｍａｓ、ｍｅｔ、ｍｉｌ（ｒａｆ）、ｍｏｓ、ｍｙｂ、ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ｒａｌ（ｍｉｌ）、Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ｒｅｌ、ｒｏｓ、ｓｉｓ、ｓｒｃ、ｓｋｉ、ｔｒｋ、およびｙｅｓが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
組み合わせはまた、凝固溶解剤および方法を含み、この方法は、別々にかまたは組み合わせの一部として、新生物にこのような薬剤を投与する工程を包含する。凝固溶解剤としては、プロテイナーゼＫ、グリコシル−ホスファチジルイノシトール−Ｂ７およびパンクレアチンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
これらの組み合わせおよび方法はまた、同時、連続的または他に化学療法剤と組み合わせて投与され得る（例えば、凝固剤と組み合わせて抗新生物剤をさらに含むことによって、または本明細書中に提供される組み合わせを投与し、次いで、好ましくは、同じ日、同じ週内にかまたは他のサイクルで、化学療法を投与することによって）。
【００３８】
ここで意図された方法はまた、凝固剤と組み合わせて遺伝子治療と組み合わせて使用され得る（例えば、腫瘍サプレッサー遺伝子（例えば、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ＲＢ、ＷＴ−１、ＤＣＣ、ＮＦ−１およびＡＰＣ）をさらに含むことによって）。好ましくは、この腫瘍サプレッサー遺伝子は、アデノウイルスベクター、シミアンウイルスベクター、条件付きで複製するヒト免疫不全ウイルスベクターのようなウイルスベクター中で実行され得る。
【００３９】
好ましい実施形態において、酸化剤としてのＨ２Ｏ２、タンパク質変性剤としてのエタノール、およびハプテンとしてのＴＮＰの特定の組み合わせが、処置において使用される。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、使用される酸化剤または還元剤は、約０．０１重量％〜約３５重量％であり、使用されるタンパク質変性剤は、約１重量％〜約９８重量％であり、そして、使用されるハプテンは、約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌである。
【００４１】
凝固はまた、寒冷療法、レーザー凝固（ＩＬＣ）、経皮マイクロ波凝固療法、無線周波数誘導性凝固壊死、経瞳孔温熱療法、超音波療法および放射線療法のような特定の物理的処置で、新生物を処置することによって達成され得る。
【００４２】
好ましい実施形態において、ハプテンおよび凝固剤は、注射を介して新生物に投与される。
【００４３】
好ましい実施形態において、ハプテンおよび凝固剤は、外科的手順と組み合わせて新生物に投与され得る。
【００４４】
哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、新生物、特に固形腫瘍を処置するための方法がさらに提供され、この方法は、有効量の抗新生物（抗癌）剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、および凝固剤のインサイチュ投与、または新生物の凝固を引き起こす処置を含み、それにより、新生物が処置される。好ましくは、凝固剤は、アルコールまたはエタノールではないタンパク質変性剤である。また好ましくは、この凝固剤は、タンパク質変性剤および酸化剤または還元剤の組み合わせである。
【００４５】
別の特定の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、新生物、特に固形腫瘍を処置するための方法が提供され、この方法は、有効量の抗新生物（抗癌）剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、および新生物の凝固を引き起こす酸化剤または還元剤のインサイチュ投与を含み、それにより、新生物が処置される。
【００４６】
さらに別の特定の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、新生物、特に固形腫瘍を処置するための方法が提供され、この方法は、有効量のハプテンおよびタンパク質変性剤のインサイチュ投与を含み、それにより、自己免疫応答が新生物に対して産生され、新生物が処置される。
【００４７】
なお別の特定の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、新生物、特に固形腫瘍を処置するための方法が提供され、この方法は、有効量のハプテンおよび酸化剤または還元剤のインサイチュ投与を含み、それにより、自己免疫応答が新生物に対して産生され、新生物が処置される。
【００４８】
特定の組成物の組み合わせは、以下の節および小節において記載される。
【００４９】
（発明の実施形態）
本明細書によって、腫瘍内の癌（新生物、腫瘍および癌組織の凝固を含む）免疫療法のための組み合わせおよび方法が提供され、そして好ましくは、腫瘍内化学療法、病巣化学療法、遺伝子治療、放射線治療および外科的療法と組み合わせられる。本明細書において、ハプテンのインサイチュ送達によって結合した、新生物、腫瘍または癌組織および癌細胞の凝固が、このような新生物、腫瘍または癌の処置に有効であることを開示する。凝固は、化学的手段（すなわち、新生物組織または細胞を酸化剤または還元剤およびタンパク質変性剤によって処置すること）によって達せられ得る。凝固はまた、物理的手段（すなわち、新生物組織および細胞を様々な物理的処置（寒冷療法、レーザー凝固（ＩＬＣ）、経皮的マイクロ波凝固療法、高周波誘導性の凝固壊死、瞳孔透過熱療法および放射線療法に供すること）によって達せられ得る。
【００５０】
本明細書に記載される任意の理論または機序にとらわれることは、望まれないが、凝固およびハプテンの以下の効果が、新生物、腫瘍および癌の処置に寄与することが、最近理解される。第１に、インサイチュにおいて化学的または物理的手段によって介されるに関わらず、新生物組織および細胞の凝固は、少なくとも一部の新生物細胞を、多くの場合、標的組織における新生物細胞の５０％以上を死滅させる。一般に凝固は、後の免疫療法によって処置される新生物の大部分量を減少させる手術のようなものである。さらに、凝固はまた、細胞表面、細胞外マトリックスおよび新生物細胞の含有物を放出する細胞溶解液において構造変化を生じる（すなわち、局所の炎症）。この炎症効果（付加されたハプテンの存在に関連する）は、凝固によって新生物細胞溶解液に帰因する腫瘍特異的抗原と合わされ、さらに多くの免疫原複合体を生じる。この炎症領域は、種々のリンパ球（例えば、腫瘍抗原提示細胞（ＡＰＣ）、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および活性化Ｂ細胞）をこの領域へ誘引し、そして腫瘍抗原（例えば、腫瘍抗原複合体、ＤＮＡ，ＲＮＡ、および細胞溶解液から放出される他の含有物）と相互作用する。これらの相互作用は、腫瘍特異的免疫応答（これは、体液媒介性免疫応答、細胞媒介性免疫応答および補体媒介性免疫応答を含む）を誘導する。最初に凝固により死滅しなかった、隣接する生存新生物細胞の存在によって、この局所的な腫瘍特異的免疫応答は、さらに増大される。この様式において、後からの腫瘍特異的免疫応答は、凝固効果を増大し（インサイチュにおけるワクチン接種）、そして「見えない手術用メス」として転移した新生物部位へ伸展し、再発および新生物細胞の転移を予防する。
【００５１】
本発明の組み合わせおよび方法はまた、細胞外マトリックス（ＥＭ）における効果を通して、これらの治療効果を発揮する。インビボにおいて、腫瘍細胞は、細胞外マトリックス（ＥＭ）（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカン（タンパク質／糖質）、ヒアルロン酸、および他の高分子量物質）によって囲まれる。腫瘍のＥＭおよび正常組織のＥＭの間に差異が存在することが示される。フィブロネクチンおよびコラーゲン（この２つがＥＭの主な組成である）は、よく研究されており、細胞の形質転換によって定性的および定量的の両方において変化する。形質転換細胞によって分泌されるフィブロネクチンは、等量の正常組織に比較した場合より多い程度に程度においてリン酸化される。さらに、腫瘍組織によって合成されたフィブロネクチンは、電気泳動の緩慢な移動度を有する。腫瘍細胞はまた、表面に結合するフィブロネクチンが（たとえあったとしても）ほとんどない。腫瘍組織によって分泌されたフィブロネクチンは、正常細胞によって分泌されるよりかなり少ない。コラーゲンは、他の物質と一緒に結合し、そして細胞への情報キャリアとして働く、長鎖タンパク質または分子ロープである。細胞を囲むコラーゲンの状態は、細胞の形、分化、および細胞分裂に関係する。癌のＥＭの修飾または破壊が、細胞の飢餓、癌細胞に必要なグルコースをきわどく断つことが、考えられる。
【００５２】
本発明の組み合わせ（例えば、本発明において開示において記載される組み合わせ、または以下の節Ｂにおいて記載される組み合わせ）は、腫瘍に注入され、この組み合わせは、腫瘍を囲むＥＭを介して記載される。ＥＭは、酸化または還元によって変性または変質される。例えば、過酸化水素が酸化剤として用いられ場合、ヒドロキシラジカル（３０５ｎｍの光線）を生成する過酸化水素によって、ＥＭは、少なくとも一部が破壊される。ヘマトキシリンのような還元剤を用いた反応によって、ＥＭはまた、少なくとも一部が破壊される。このような部分的な破壊は、ＥＭの形状を傷つけることを生じる。さらに、本発明の組み合わせに抗癌剤を組みあわせて用いる場合、抗癌剤は、コラーゲンおよび他のＥＭ物質に、いくらかの程度において捕捉される。ＥＭの変化に続いて、末梢がほとんど修飾されず、これが最初の治療後に腫瘍細胞を囲む抗癌剤の緩徐な放出を可能にする一方において、腫瘍の中心部位は、壊死する。さらに、多くの腫瘍タンパク質がハプテン（例えば、ＴＮＰまたはＤＮＰであり、本発明の組み合わせに含まれる場合、腫瘍特異的抗原性を増大させる）によって修飾され得る一方において、腫瘍は、壊死する。
【００５３】
インサイチュ投与によって、または組み合わせにおいて含まれる凝固剤、ハプテンと腫瘍抗原の結合を促進する促進因子、免疫応答増強因子、癌遺伝子産物、またはこれらの任意の組み合わせによって、腫瘍特異的免疫応答は、増大され得る。
【００５４】
考慮された処置は、単独において用いられ得るか、または他の癌療法（例えば、手術、放射療法、化学療法、および伝統的な免疫療法との組み合わせにおいて用いられる。例えば、この処置は、含まれる抗新生物因子による化学療法を用いて使用され得る。この組み合わせの処置は、有利である。なぜなら凝固は、抗新生物因子の凝固した新生物塊との保持を増大させ、ここで長時間、新生物塊を抗新生物因子へ晒すためである。この局面において凝固は、制御された薬物放出ビヒクルとして機能する。
【００５５】
要約すれば、標的腫瘍において凝固は、新生物細胞の少なくとも一部または５０％以上を除去する。抗新生物因子は、最初の凝固によって死滅しなかった生き残りの新生物細胞を死滅させる。インサイチュ「ワクチン接種」は、生存する新生物細胞をさらに除去し、いずれかの残りの処置より治療的効果を生じる。
【００５６】
１つの例において、凝固剤の組み合わせ中に含まれる放射線感作物質を用いて、この処置は、使用され得る。この局面において、最初の凝固によって死滅しなかった生き残りの新生物細胞に対し、放射性感作物質を放出する制御された薬物放出ビヒクルとして、凝固は、機能し、そして放射線療法の効果を増大する。
【００５７】
別の例において、処置は、手術前に使用され得る。この局面において、凝固は、新生物の前処置のための重要な役割を果たし、そして新生物塊を除去する手術をより簡単にし、そして新生物の転移の速度を減少する。
【００５８】
さらなる別の例において、含まれる、所望の野生型癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、免疫サイトカイン遺伝子またはアポトーシス遺伝子をコードする核酸を組み合わせ中に含む凝固剤によって、この処置は、遺伝子治療と共に使用され得る。この組み合わせ処置は、有利である。なぜなら、凝固は、これらの野生型癌遺伝子、または腫瘍抑制遺伝子を生存する新生物細胞へ送達することを促進し得、次いで、他の部位へ運び得るからである。この局面において、凝固によって影響される生存する新生物細胞は、遺伝子治療ベクターとして機能する。
【００５９】
すべての処置において、免疫学的アジュバント（例えば、ＢＣＧ）は、腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する凝固剤の組み合わせにおいて使用され得る。免疫学的アジュバントは、繰り返し注入され得る（例えば、毎２週〜毎４週）。低用量（例えば、２００〜３００ｍｇ／ｍ２）のシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈａｍｉｄｅ）はまた、抗原に対する細胞媒介性免疫の進展を増強する各インサイチュワクチン接種前（例えば、３日前）に投与され得る。
【００６０】
（Ａ．定義）
他に規定されない限り、本明細書において用いられる全ての技術的用語および科学的用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において援用される全ての特許、出願、公報および他の刊行物、ならびにＧｅｎＢａｎｋおよび他のデータベースからの配列は、その全体が参考として援用される。この節において示される定義が、本明細書において援用される特許、出願、公報および他の刊行物、ならびにＧｅｎＢａｎｋおよび他のデータベースからの配列において示される定義と反対であるか、さもなくば一貫性がない場合、この節において示される定義が、本明細書において参考として援用される定義より優先する。
【００６１】
本明細書において使用される「１つの」は、「少なくとも１つも」または「１つ以上」を意味する。
【００６２】
本明細書において使用される酸化還元反応は、ドナー分子から受容分子へ電子が伝達される反応を示す。
【００６３】
本明細書において使用される酸化因子（または酸化剤）は、酸化還元反応における電子を受容する因子を示す。
【００６４】
本明細書において使用される還元因子（または還元剤）は、酸化還元反応における電子を提供する因子を示す。
【００６５】
本明細書において使用されるタンパク質変性剤は、タンパク質の変性（すなわち、特定のネイティブ構造（２次構造、３次構造、または４次構造）の部分的または完全な非フォールディングを生じる因子を示す。
【００６６】
本明細書において使用されるアルコールは、一般的な構造式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する水酸基化合物のシリーズを示し、メタノールおよびエタノールを含む。
【００６７】
本明細書において使用されるハプテンは、キャリアまたは分子に結合しない限り抗体形成を誘導し得ない抗体特異的物質を示す。一旦、ハプテンがキャリア／分子に結合した場合、抱合体を用いて生成された抗体は、ハプテンおよび／またはキャリア／部分を認識し得る。
【００６８】
本明細書において使用される抗新生物の処置は、新生物、腫瘍または癌を処置することを、その症状を減少または改善するために設計した任意の処置を示す。新生物、腫瘍または癌を予防、またはその重症度を小さくする処置もまた含まれる。
【００６９】
本明細書において使用される新生物（新形成）は、異常な新たな増殖を示し、したがって、腫瘍（これは、良性または悪性であり得る）と同じ意味を示す。過形成と違って、新形成増殖は、最初の刺激が欠損していてさえも持続する。
【００７０】
本明細書において使用される癌は、悪性腫瘍の任意の型により生じる疾患についての一般的な用語を示す。
【００７１】
本明細書において使用される悪性は、腫瘍に対して適用されるように、増殖性制御および部位制御の両方の減少を伴う転移の能力を有する原発性腫瘍を示す。
【００７２】
本明細書において使用される抗新生物剤（抗新形成、抗腫瘍因子または抗癌剤と相互交換可能に用いられる）は、抗新生物処置において用いられる任意の因子を示す。これらは、任意の因子を含み、これは、単独で用いられるかまたは他の化合物との組み合わせにおいて使用される場合、新生物、腫瘍または癌を軽減、減少、縮小、予防、または臨床的症状の緩解した状態に位置あるいは維持し、そして本明細書において提供される方法、組み合わせ、および組成物において使用される。抗新生物因子は、抗新脈管形成因子、アルキル化薬、代謝拮抗物質、特定の天然産物、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑止剤、特定のホルモンおよびアンタゴニスト、抗癌ポリサッカライドおよび特定のハーブ抽出物（例えば、中国ハーブ抽出物）を含むがこれらに限定されない。
【００７３】
本明細書において使用される抗新生物剤（または、抗腫瘍因子または抗癌因子）または抗新生物処置は、酸化因子または還元因子、タンパク質変性因子；およびハプテン、または処置のために用いられるこれらの使用を含む組み合わせ以外の、当該分野において公知の、新生物、腫瘍または癌のいくつかの様式における症状を減少するための全ての因子および処置の様式を含む。
【００７４】
本明細書において使用される「新脈管形成」は、親の微小血管からの新たな血管の生成を示す。新脈管形成は、新脈管形成刺激因子および阻害因子の系によって高度に調節されている。病理学的な新脈管形成は、新脈管形成の刺激因子および阻害因子の間のネットバランスにおけるシフトによって生じる（例えば、新脈管形成媒介因子の正常型または異常型の過剰生成に帰因するか、またはこの工程の阻害剤の相対的な欠乏に帰因する）。
【００７５】
本明細書において使用される「所望されない、および／または制御されない新脈管形成」は、新脈管形成刺激因子の影響が新脈管形成阻害因子の影響に打ち勝つことによる病理学的な新脈管形成を示す。
【００７６】
本明細書において使用される「抗新脈管形成処置または因子」は、任意の治療的レジメンおよび化合物を示す。この場合、抗新脈管形成処置または因子は、単独もしくは、他の処置または化合物（これらは、所望されない新脈管形成、および／もしくは制御されない新脈管形成に関連した臨床的症状または診断マーカーを軽減、減少、縮小、予防、または臨床的症状の緩解した状態に位置あるいは維持との組み合わせにおいて使用される。本明細書において使用される「エンドセリアーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｓｅ）の阻害剤」は、「抗新脈管形成処置または因子」とみなされない。
【００７７】
本明細書において使用される「腫瘍抑制遺伝子」（または抗癌遺伝子（癌感受性遺伝子））は、細胞周期を正常に、ネガティブに調節する産物をコードする遺伝子を示し、これは、変異されるかまたは細胞が迅速な分裂に進む前に非活性化されなければならない。見本となる腫瘍抑制遺伝子は、ｐ１６、ｐ２１、ｐ５３．ＲＢ（網膜芽細胞腫）、ＷＴ−１（ウィルムス腫瘍）、ＤＣＣ（除去された結腸癌）、ＮＦ−１（神経線維腫）、およびＡＰＣ（腺腫結腸ポリポーシス）を「含むが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書において使用される「癌遺伝子」は、主な様式において、細胞を正常な抑制または増殖から開放する、動物細胞の正常遺伝子（プロト癌遺伝子）の変異型および／または過剰発現型を示し、そして単独または他の変化と協調して、細胞を腫瘍細胞へ変化する。見本となる癌遺伝子は、ａｂｌ、ｅｒｂＡ、ｅｒｂＢ、ｅｔｓ、ｆｅｓ（ｆｐｓ）、ｆｇｒ、ｆｍｓ、ｆｏｓ、ｈｓｔ、ｉｎｔ１、ｉｎｔ２、ｊｕｎ、ｈｉｔ、Ｂ−ｌｙｍ、ｍａｓ、ｍｅｔ、ｍｉｌ（ｒａｆ）、ｍｏｓ、ｍｙｂ、ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ｒａｌ（ｍｉｌ）、Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ｒｅｌ、ｒｏｓ、ｓｉｓ、ｓｒｃ、ｓｋｉ、ｔｒｋ、およびｙｅｓを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書において使用される「アンチセンスポリヌクレオチド」は、ｍＲＮＡまたは２重鎖ＤＮＡのセンス鎖に相補的なヌクレオチド塩基の合成配列を示す。適切な条件下のセンスおよびアンチセンスポリヌクレオチドの混合物は、２つの分子の結合またはハイブリダイズを誘導する。これらのポリヌクレオチドがｍＲＮＡに結合する（ハイブリダイズする）場合、タンパク質合成（翻訳）の阻害が生じる。これらのポリヌクレオチドが、２重鎖ＤＮＡに結合した場合、ＲＮＡ合成（翻訳）の阻害が生じる。翻訳および／または転写の阻害が生じることは、センス鎖によってコードされるタンパク質合成の阻害が誘導される。
【００８０】
本明細書において使用される抗体は、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）を含み、これは、軽鎖および重鎖の可変領域から構成される。
【００８１】
本明細書において使用されるヒト化抗体は、「ヒト」のアミノ酸配列を含み、ヒトへの投与が免疫応答を誘発しないよう改変された抗体を示す。このような抗体の調製のための方法は、公知である。例えば、モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマが、組換えＤＮＡ技術によって改変され、ヒト抗体に基づく非可変領域のアミノ酸構成を有するモノクローナル抗体を発現する。コンピュータープログラムが、このような領域を同定するため設計される。
【００８２】
本明細書において使用される「ハプテンと腫瘍抗原の間の結合を促進する促進剤」は、腫瘍抗原とハプテンを結合する因子、またはこのような結合を促進する任意の因子を示す。ハプテンと腫瘍抗原の間の結合は、共有結合または非共有結合であり得て、そして疎水性、極性、イオン性、静電的、または他の相互作用によって媒介され得る。
【００８３】
本明細書において使用される「免疫応答」は、抗原に応答する生体の免疫系の反応性の変化を示す；脊椎動物において、これは、抗体生成、細胞媒介性免疫の誘導、補体の活性化、または免疫学的寛容の発生を含み得る。
【００８４】
本明細書において使用される「免疫応答増強剤」は、免疫応答を顕在化させることにおいて抗原の影響を増大する物質を示す。
【００８５】
本明細書において使用される「凝固」は、細胞の形質転換、それらの含有物の形質転換、細胞外マトリックスを柔らかい塊、半固形塊、固形塊への転換を生じる工程を示す。
【００８６】
本明細書において使用される「凝固溶解因子」は、凝固を緩めるかまたは可溶化させる因子を示す。
【００８７】
本明細書において使用される「新生物の凝固」は、新生物細胞の形質転換、それらの含有物の形質転換、細胞外マトリックスを柔らかい塊、半固形塊、固形塊への転換を生じる工程を示し、この形質転換が、凝固した新生物細胞の死を生じ、そして因子の投与を受けた新生物における、新生物細胞の凝固維持を増大する。
【００８８】
本明細書において使用されるサイトカインは、細胞によって生成され、その同じ細胞または他の細胞に影響を及ぼす因子（例えば、リンフォカインまたはモノカイン）である。「サイトカイン」は、免疫応答の間の、細胞間のシグナル伝達に含まれる分子群の１つである。サイトカインは、タンパク質またはペプチドであり；一部は、糖タンパク質である。
【００８９】
本明細書において使用される「インターロイキン（ＩＬ）」は、主にＴ細胞によって生成されるサイトカインの大きな群であるが、一部はまた、単核食細胞系によって生成される。これらは，種々の機能を有するが、しかしほとんどは、他の細胞を分裂および分化へ方向づけることを含む。それぞれのインターロイキンは、特異的に、サイトカインに対する妥当なレセプターを発現する、限定された細胞の群において機能する。
【００９０】
本明細書において使用される「インターロイキン−１（ＩＬ−１）」は、ＩＬ−６とともに、特定の抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって生成されるインターロイキンであり、Ｔ細胞活性化のための共刺激シグナルとして機能する。ＩＬ−１遺伝子ファミリーは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）（Ｆｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｎｅｔｗ．、５（６）：５１７〜５２２（１９９４））を含む。各メンバーは、はじめに前駆体タンパク質として合成され；ＩＬ−１についての前駆体（ｐｒｏ　ＩＬ−１αおよびｐｒｏ　ＩＬ−１β）は、分子量約３１，０００Ｄａを有しする。ｐｒｏ　ＩＬ−１αおよび成熟した１７，０００ＤａのＩＬ−１αは、両方ともに生物学的に活性であり、一方でＩＬ−１βは、適切な生物学的活性のために１７，０００Ｄａのペプチドに切断されることを必要とする。ＩＬ−１Ｒａ前駆体は、リーダー配列を有し、成熟型に切断され、多くのタンパク質のように分泌される。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、強力なアゴニストであり、ここでＩＬ−１Ｒａは、特異的レセプターアンタゴニストである。さらに、ＩＬ−１Ｒａは、インビボまたはインビトロでアゴニスト活性のない純粋なレセプターアンタゴニストであると考えられる。ＩＬ−１Ｒａは分泌タンパク質であるが、細胞内に保持される、この分子の別の型が存在する。これは「細胞内（ｉｃ）」ＩＬ−１Ｒａと呼ばれる。ＩｃＩＬ−１Ｒａは、ＩＬ−１Ｒａ遺伝子の交差ｍＲＮＡスプライシング挿入より、シグナルペプチドをコードするエクソンをおきかえることから生じる。ＩＬ−１Ｒａ形態は、機能的に区別不能である。
【００９１】
したがって参考としては、例えば、「ＩＬ−１」は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ＲａおよびｉｃＩＬ−１Ｒａを含むＩＬ−１遺伝子ファミリーによってコードされる全てのタンパク質を含むか、または、他の任意の源から得られるかまたは合成的に調製される等価な分子を含む。含まれるＩＬ−１が、保存されたアミノ酸置換を有し、実質的にその活性を変化しないことが、意図される。適切な保存的アミノ酸置換は、当該分野において公知であり、そして生じた分子の生物学的活性を変えずに一般に作られ得る。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域においての単一アミノ酸置換は、実質的に生物活性を変化しないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇｅｎｅ、第４版、１９８７、Ｔｈｅ　Ｂｅｊａｃｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ　Ｐｕｂ．ｃｏ．、２２４頁を参照）。
【００９２】
このような置換は、好ましくは、以下の表１にしたがって、作られる。
【００９３】
【表１】
2004505009.tif 000003
他の置換はまた、許容可能であり、そして経験的に決定され得るか、または公知の保存的置換に従う。
【００９４】
本明細書において使用される（本明細書において現れる種々のアミノ酸配列において出現する）アミノ酸は、周知の３文字略記、１文字略記にしたがって同定される。種々のＤＮＡフラグメントにおいて出現するヌクレオチドは、当該分野において慣用的に使用される標準的な１文字表記を用いて示される。
【００９５】
本明細書において使用される「治療的因子」、「治療的レジメン」、「放射線防護」、「化学療法」は、従来の薬物および薬物療法（ワクチンを含む）を意味し、当業者において公知である。「放射線療法」因子は、当該分野において公知である。
【００９６】
本明細書において使用される「ワクチン」は、有効な免疫学的予防を意図する任意の組成物を示す。ワクチンは、治療的に使用され、疾患を処置するか、または疾患の発展を予防するか、または活性前または感染後のいずれかにおいて、疾患の重症度を減少し得る。経験的にワクチンは、殺された微生物有毒株の調製物、または生存する微生物弱毒化株（変種または変異体）、または微生物、真菌、植物、原生動物、または後生動物の派生物もしくは産物を含むが、これらに限定されない。「ワクチン」はまた、タンパク質／ペプチド、およびヌクレオチドに基づくワクチンを含む。
【００９７】
本明細書において使用される「細胞毒性細胞」は、ＭＨＣクラスＩ分子によって提示される抗原ペプチドを発現する、ウイルスに感染した標的を殺す細胞を示す。
【００９８】
本明細書において使用される「血清」は、フィブリン凝塊および血液細胞の除去後に得られる血液の液体部分を示し、循環血中の血漿とは区別される。
【００９９】
本明細書において使用される特定の疾患の処置のための化合物の有効量は、その疾患に関する症状を寛解するか、または特定の様式において減少するのに十分な量のことである。このような量は、単回量として投与され得るか、またはレジメンにしたがって投与され得て、ここでこれが有用である。この量は、疾患を治癒するが、しかし典型的には、疾患の症状を寛解するために投与される。繰り返しの投与は、所望の症状の寛解に達するために必要とされる。
【０１００】
本明細書において使用される薬学的に受容可能な塩、エステル、または他の抱合体の派生物は、任意の塩、エステル、または派生物を含み、これらは、このような派生物についての公知の方法を用いて当業者によって簡単に調製され得て、そして実質的な有毒効果を伴わずに動物またはヒトに投与され得て、そして薬学的に活性であるかまたはプロドラッグであるかのいずれかである。
【０１０１】
本明細書において使用される処置は、状態、障害、または疾患の症状を寛解するか、または有利に変えることにおける任意の様式である。処置はまた、本明細書において組成物の任意の薬学的使用を含む。
【０１０２】
本明細書において使用される、特定の薬学的組成物の投与による、特定の障害の症状の寛解は、持続性または一過性のいずれであろうと、永続または一時的であろうと、組成物の投与に帰因するかそれに関する任意の減少を示す。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、実質的に純粋とは、標準的な分析方法（例えば、このような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定されるような容易に検出可能な不純物が見られないように十分に同種であること、またはさらなる精製が、基質の物理的かつ化学的な性質（例えば、酵素学的かつ生物学的な活性）を検出可能に改変しないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を産生するために化合物を精製する方法は、当業者に公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体または異性体の混合物であり得る。このような例において、さらなる精製は、化合物の特異的な活性を増大し得る。
【０１０４】
本明細書中に使用される場合、プロドラッグは、インビボ投与の際に、代謝されるか、もしくは生物学的か、薬学的か、または治療学的な活性形態の化合物に変換される化合物である。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物が、代謝プロセスによって再生されるように改変される。このプロドラッグは、代謝安定性または薬物の輸送特徴を改変するように設計されて、副作用または毒性をマスクするか、薬剤の香味を改善するか、または薬物の他の特徴もしくは性質を改変する。当業者は、インビボでの薬力学的なプロセスおよび薬物代謝に知識の効力によって、一旦薬学的に活性な化合物が公知になれば、その化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ａ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，３８８〜３９２項参照のこと）。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、生物学的な活性は、化合物、組成物または他の混合物のインビボでの投与によって生じた化合物のインビボでの活性または生理学的な応答を指す。従って、生物学的な活性は、このような化合物、組成物、または混合物の治療学的な効果および薬学的な活性を含む。生物学的な活性は、このような活性を試験または使用するために設計されたインビトロシステムにおいて見られ得る。従って、本明細書中の目的のための、ルシフェラーゼの生物学的な活性は、オキシゲナーゼ活性であり、基質の酸化によって、光は産生される。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、レセプターは、所定のリガンドに対する親和性を有する分子を指す。レセプターは、天然に存在する分子か、または合成分子であり得る。レセプターはまた、抗リガンドとしてこの分野で示される。本明細書中で使用される場合、レセプターおよび抗リガンドは、相互転換可能である。レセプターは、未改変状態においてか、または他の種の凝固体として使用され得る。レセプターは、特定の結合基質またはリンカーを介して、直接的かまたは間接的にかのいずれかで、結合メンバーに、共有結合的にもしくは非共有結合的にまたは物理的な接触で結合し得る。レセプターの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：抗体、細胞膜レセプター表面レセプターおよび内部化レセプター、モノクローナル抗体および特定の抗原性決定因子に反応性の抗血清、（例えば、ウイルス、ヒトまたは他の材料における）、薬物、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、コファクター、レクチン、糖、ポリサッカライド、細胞、細胞膜およびオルガネラ。
【０１０７】
レセプターの例およびこのようなレセプターの使用の適用として、以下が挙げられるがこれらに拘束されない：
ａ）酵素：抗生物質による（リガンド）選択のための標的として役立ち得る、微生物の生存に本質的な特定の輸送タンパク質または酵素；
ｂ）抗体：目的の抗原のエピトープとの結合が、調査され得る抗体分子におけるリガンド−結合部位の同定；１以上のこのような配列に基づく抗原性を有するワクチンの開発につながり得るか、または自己免疫疾患のような治療学的な処置に有用な、関連する診断用薬剤または化合物の開発につながり得る抗原性エピト−プを模倣する配列の決定；
ｃ）核酸：リガンド（例えば、タンパク質またはＲＮＡ）、結合部位の同定；
ｄ）触媒的ポリヌクレオチド：１以上に産物への１以上の反応物の変換を含む化学反応を促進し得るポリマー、好ましくはポリヌクレオチド；このようなポリヌクレオチドは、一般に少なくとも１つの反応物または反応中間体に対して結合部位特異性および結合反応物を化学的に改変し得る機能性における、結合部位に近接する活性的な機能性を含む（例えば、米国特許番号５，２１５，８９９を参照のこと）；
ｅ）ホルモンレセプター：レセプターに対する高い親和性を伴う結合は、ホルモン補充療法の開発に有用であるリガンドの決定；例えば、このようなレセプターへの結合が、血圧を制御するための薬物の開発につながり得るリガンドの同定；および、
ｆ）オピエートレセプター：脳におけるオピエートレセプターへの結合が、モルヒネおよび関連する薬物に対する常習性のない置換物の開発に有用であるリガンドの決定。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、抗体は、軽鎖および重鎖の可変性領域から構成される、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）を含む。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、ヒト化抗体は、ヒトへの投与が、免疫応答を引き起こすようなアミノ酸の「ヒト」配列を含むように改変される抗体を指す。このような抗体の調製方法は、公知である。例えば、モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマは、組換えＤＮＡ技術によって改変されて、非可変性領域のアミノ酸成分が、ヒト抗体に基づく抗体を発現する。コンピュータープログラムは、このような領域を同定するように設計される。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、組換えＤＮＡ方法を使用することによる組換え手段による産生は、クローニングされたＤＮＡによってコードされるタンパク質を発現するための分子生物学の周知の方法の使用を意味する。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、実質的に同一である産物は、目的の性質が、十分に不変であり、その結果実質的に同一である産物が、その産物の変わりに使用され得るような十分な類似を意味する。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、等価性は、２つの核酸配列が参照される場合、該当する２つの配列が、同じアミノ酸配列または等価なタンパク質をコードすることを意味する。「等価性」が、２つのタンパク質またはペプチドに関して使用される場合、２つのタンパク質またはペプチドは、タンパク質またはペプチドの活性または機能を実質的に改変しない保存的アミノ酸置換（例えば、表１、上記を参照のこと）のみを伴う実質的に同じアミノ酸配列を有することを意味する。「等価性」が、性質を指す場合、この性質は、同じ程度に表される必要はない（例えば、２つのペプチドが、同じタイプの酵素学的活性の異なる割合を示し得る）、しかしこの活性は、好ましくは実質的に同じである。「相補性」は、２つのヌクレオチド配列を参照する場合、２つのヌクレオチドの配列が、相対するヌクレオチド間において好ましくは２５％未満で、より好ましくは１５％未満で、なおさらに好ましくは５％未満で、最も好ましくは不一致がなくハイブリダイズし得る。好ましくは２つの分子は、高いストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズする。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合：不一致パーセンテージの決定におけるハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、以下の通りである：
１）高いストリンジェンシー：０．１ＸＳＳＰＥ、０．１％ＳＤＳ、６５℃
２）中程度のストリンジェンシー：０．２ＸＳＳＰＥ、０．１％ＳＤＳ、５０℃
３）低いストリンジェンシー：１．０ＸＳＳＰＥ、０．１％ＳＤＳ、５０℃
等価なストリンジェンシーが、選択的な緩衝液、塩および温度を使用して達成され得ることが理解される。
【０１１４】
用語「実質的に」同一か、同質かまたは類似かは、関連分野の当業者によって理解されるような文脈に伴って変化し、そして一般に少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは９０％、そして最も好ましくは少なくとも９５％の同一性を意味する。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、組成物は、任意の混合物を指す。これは、溶液、懸濁液、液体、パウダー、ペースト、含水物、非含水物またはこれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、組み合わせは、２またはそれより多い項目間の任意の関連を指す。組み合わせは、２以上の成分が、単一の混合物に含まれる組成物を含む：関連する、２つ別々の組み合わせもまた含む。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、液体は、流れ得る任意の組成物を指す。従って、液体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ゲル、ローション、クリームおよび他のこのような組成物の形態である組成物を含む。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、任意の保護基（アミノ基および他の化合物）のための略語は、通常の使用に従って、他に示されない限り、略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員による生化学的な命名法と認識される（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：１７２６を参照のこと）。
【０１１９】
開示の明確さに関して、そして制限の目的ではなく、本発明の詳細な記述は、以下の小節に分類される。
（Ｂ．組み合わせ）
特定の実施形態において、本明細書中で、腫瘍の治療に有用な組み合わせである場合、ここで組み合わせは、以下を含む：ａ）酸化剤および／または還元剤；ｂ）タンパク質変性剤；およびｃ）ハプテン。
【０１２０】
酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤、およびハプテンは、単一の薬学的な組成物において処方され得るか、または各々が、別の薬学的な組成物において処方され得る。
【０１２１】
生物耐容性（ｂｉｏ−ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）がある任意の酸化剤は、組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態において、使用される酸化剤は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、多原子酸素（Ｏ７）、多原子酸素（Ｏ８）、ＮａＩＯ４、ペルオキシモノサルフェートカリウム（オキソン）（Ｗｏｚｎｉａｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８（１９）：２６４１〜２６４６（１９９８））、Ｄ，Ｌ−Ｓ−メチル脂肪酸メチルエステル（ＰａｎおよびＪｏｒｄａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（５）：１３５７〜６４（１９９８）），三級ブチルヒドロペルオキシド（Ｔａｒｉｎら，Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２（１２）：８９５〜９０１（１９９６）），メナジオン（Ｓａｎｔｉｎｉら，Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，２０（７）：９１５〜２４（１９９６）），ジアミド（ＢｏｓｉｎおよびＫａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７（３）：１３９〜４５（１９９２）），ヨードジェン（ｉｏｄｏｇｅｎ）（Ｓａｈａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，１６（４）：４３１〜３（１９８９）），Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｓｉｎｎら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７０（１）：１８６〜９２（１９８８）），オメプラゾール（Ｉｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（８）：４５９１〜７（１９８５）），または、Ｎ−エチルマレイミド（Ｍａｒｚｕｌｌｉら，Ｂｏｌｌ．Ｓｏｃ．Ｉｔａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｓｐｅｒ．，６１（１）：１２１〜７（１９８５））。
【０１２２】
生物耐容性である任意の還元性は、組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態において、使用される還元剤は、ヘマトキシリン、ニトロイミダゾール、または非ニトロ化合物トイラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）（ＳＲ−４２３３）のような低酸素還元剤（ＺｈａｎｇおよびＳｔｅｖｅｎｓ，Ｍｅｌａｎｏｍａ　Ｒｅｓ．，８（６）：５１０〜５（１９９８））である。
【０１２３】
生物耐容性である任意のタンパク質変性剤は、組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態において、使用されるタンパク質変性剤は、アルコール、グアニジン、ヒドロクロライド（Ｉｎｏｕｙｅら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０（３）：５２５〜９（１９８４））、グアニジウムチオシアナート、クエン酸ナトリウム、２−メルカプトエタノール、イオン性界面活性剤サルコシル（ｉｏｎｉｃ　ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ　ｓａｒｃｏｓｙｌ）（ＫｌｅｋａｍｐおよびＷｅｉｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２４６（２）：７８３〜８００（１９８６））、フェノール、クロロホルム、尿素、または酸である。組み合わせにおいて使用され得るアルコールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、活性アミル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、アリル、クロチル、メチルビニルメタノール、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、桂皮アルコール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセロールまたはペンタエリスリトールエタノール。より好ましい実施形態において、使用されるアルコールは、エタノールである。
【０１２４】
生物耐容性である任意のハプテンは、組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態において、使用されるハプテンは、トリニトロフェノール（ＴＮＰ）（Ｄｉｅｌｉら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９（１）：１〜８（１９９７））、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）（Ｓｔｊａｒｎｋｖｉｓｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８０（５）：４３６〜４０（１９９１））、Ｎ−ヨードアセチル−Ｎ’−（５−スルホン酸−１−ナフチル）エチルエタンジアミン（ＡＥＤ）（Ｍｉｚｕｏｃｈｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３４（２）：６７３〜６（１９８５））、ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（Ｃｌａｍａｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１１６（３）：７０４〜９（１９７６））、またはオバブリン（Ｏｖａｂｕｌｉｎ）（ＯＶＡ）（Ｋａｔｚら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７（５）：１３１９から２８（１９７１））である。
【０１２５】
別の特定の実施形態において、組み合わせは、混合性の腫瘍の治療および化学療法のための抗新生物薬剤をさらに含む。
【０１２６】
任意の抗新生薬剤は、組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態において、使用される抗新生物薬剤は、抗脈管形成性薬剤である。より好ましくは、抗脈管形成性薬剤は、基底膜分解のインヒビター、細胞移動のインヒビター、内皮細胞増殖のインヒビター、３次元組織化のインヒビターおよび効力の確立のインヒビターである。このような抗脈管形成性薬剤の例は、以下の表２にさらに例示される（ＡｕｅｒｂａｃｈおよびＡｕｅｒｂａｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，６３（３）：２６５〜３１１（１９９４））。
【０１２７】
【表２】
2004505009.tif 000004
2004505009.tif 000005
2004505009.tif 000006
2004505009.tif 000007
別の好ましい実施形態において、使用される抗脈管形成性薬剤は、ＡＧＭ−１４７０（ＴＮＰ−４７０）、抗脈管形成ステロイド、アンジオスタチン、ａｖβ３に対する抗体、ｂＦＧＦに対する抗体、ＩＬ−１に対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＶＥＧＦに対する抗体、オーラノフィン、アザチオプリン、ＢＢ−９４、ＢＢ−２５１６、塩基性ＦＧＦ可溶性レセプター、カルボキシアミドトリゾール（ＣＡＩ）、軟骨由来インヒビター（ＣＤ）、キチン、クロロキン、シスプラチン、ＣＭ１０１、コルチゾン／ヘパリン、コルチゾン／ヒアルロナン、コリテキソロン／ヘパリン、ＣＴ−２５８４、シクロスファミド、シクロスポリンＡ、デキサメサゾン、ジクロフェナク／ヒアルロナン、好酸性メイジャー塩基性蛋白、フィブロネクチンペプチド、ゼラチナーゼインヒビター、神経膠腫誘導化脈管形成阻害因子（ＧＤ−ＡＩＦ）、ＧＭ１４７４、塩化金、ゴールドチオマレイド、ヘパリナーゼ、ヒアルロナン（高分子量種および低分子量種）、ヒドロコルチゾン／β−シクロデキストラン、イブプロフェン、インドメタシン、インターフェロン−α、インターフェロンγ−誘導性タンパク質１０、インターフェロン−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ラミニン、レバミゾール、リノマイド、ＬＭ６０９、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、メドロキシプロゲステロン、６−メチルメルカプトプリンリボシド、メタスタット（Ｃｏｌ−３）、メトトレキセート、ミノサイクリン、一酸化窒素、オクトレオチド（ソマトスタチンアナログ）、パクリタキセル、Ｄ−ペニシラミン、ペントサンポリサルフェート、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、胎盤リボヌクレアーゼインヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）、血小板第４因子（ＰＦ４）、プレドニゾロン、プロラクチン（１６ｋＤａフラグメント）、プロリフェリン関連タンパク質、プロスタグランジン合成インヒビター、プロタミン、レチノイド、ロキニメクス（ＬＳ−２６１６、リノマイド）、ソマトスタチン、ストロメライシンインヒビター、サブスタンスＰ、スラミン、ＳＵ１０１、テコギャラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム（ＤＳ−４１５２）、テトラヒドロコルチゾルスロムボスポンデンメタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ１，２，３）、血管内皮増殖因子インヒビター、ビタミンＡ、ビタキン、ガラス体流体、サリドマイド、３−アミノサリドマイド、３−ヒドロキシアミノサリドマイド、およびサリドマイド、３−アミノサリドマイドまたは３−ヒドロキシアミノサリドマイドの代謝産物または加水分解産物である（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ，１５：５〜１３（１９９７）；Ｊ．Ｎａｔ’ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔ．，８８：７８６〜７８８（１９９６）；米国特許番号５，５９３，９９０号，同５，６２９，３２７号および同５，７１２，２９１号）。また好ましくは、使用される抗脈管形成性薬剤は、アンジオスタチン、エンドスタイン、クリングル−５、ＰＥＸ、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４、エンド：：血管もしくは、エンド：：ＰＥＸのような脈管形成性遺伝子、またはＩＰ−１０、ＭｉｇもしくはＳＤＦ−１αのようなケモカイン遺伝子である。
【０１２８】
さらに別の好ましい実施形態において、使用される抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモンおよびアンタゴニストである。このような抗新生物剤の例を、以下の表３においてさらに例示する：
【０１２９】
【表３】
2004505009.tif 000008
2004505009.tif 000009
2004505009.tif 000010
2004505009.tif 000011
2004505009.tif 000012
さらに別の好ましい実施形態において、使用される抗新生物剤は、シトシンアナログ（例えば、シチジンアラビノシルアデニン（ａｒａＣ）、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート（ＭＴＸ））；フルオロ化ピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；ヒドロキシ尿素；６−メルカプトプリン；植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン（ＶＣＲ））、ＶＰ−１６およびビンブラスチン（ＶＬＢ）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド腫瘍細胞溶解物、Ｍｅｓｎａ、メルファラン、ＢＣＮＵ、シスプラチン、ナイトロジェンマスタード（ＨＮ２）、トリスアミン（ＨＮ３））；非古典型的アルキル化剤（例えば、プロカルバジン）；ブレオマイシン；マイトマイシンＣ；アクチノマイシンＤ（ＤＡＣＴ）；または酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）である。
【０１３０】
さらに別の好ましい実施形態において、使用される抗新生物剤は、腫瘍遺伝子インヒビターである。より好ましくは、この腫瘍遺伝子インヒビターは、抗腫瘍遺伝子抗体または抗腫瘍遺伝子アンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、以下の表４に列挙される腫瘍遺伝子に対する抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが、組合わせて使用され得る。
【０１３１】
【表４】
2004505009.tif 000013
2004505009.tif 000014
2004505009.tif 000015
別の実施形態において、使用されるこの抗新生物剤は、細胞マトリックスインヒビターである。より好ましくは、この細胞マトリックスインヒビターは、抗細胞マトリックスインヒビター抗体または抗細胞マトリックスアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、以下の細胞マトリックスまたは細胞マトリックス遺伝子に対する抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが使用される：ｃａｖｅｏｌｉｎ−１、ｄｅｃｏｒｉｎ、カドヘリン、ｃａｔｅｎｉｎｓ、インテグリン。
【０１３２】
特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、腫瘍内治療と遺伝子治療との組み合わせのための腫瘍抑制遺伝子を含む。好ましい実施形態において、使用されるこの腫瘍抑制遺伝子は、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ＲＢ、ＷＴ−１、ＤＣＣ、ＮＦ−１およびＡＰＣである。別の特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、自殺遺伝子（例えば、ＨＳＶ１ｔｋ（単純疱疹ウイルス１チミジンキナーゼ）、ｔｄｋおよびｔｍｋ（チミジンキナーゼおよびチミジル酸キナーゼ）、ｃｏｄａおよびｕｐｐ（シトシンデアミナーゼおよびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼ））；細胞溶解遺伝子（例えば、グランザイムＡ、グランザイムＢ、パーフォリン）；またはアポトーシス遺伝子（例えば、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ＸＳ、Ｂｉｋ、Ｓａｒｐ−２、ＴＲＡＩＬ）である。さらに別の特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、免疫応答を増強するためにサイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、Ｂ７．１またはｂ７．２）を含む。
【０１３３】
この遺伝子は、裸の（ｎａｋｅｄ）ＤＮＡ、複合体ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの他の混合物の形態で、遺伝子送達系の成分として使用され得る。別の実施形態において、この腫瘍抑制遺伝子は、ウイルスベクター中に含まれる。遺伝子治療に適した任意のウイルスベクターが、組み合わせて使用され得る。例えば、アデノウイルスベクター（米国特許第５，８６９，３０５号）、シミアンウイルスベクター（米国特許第５，９６２，２７４号）、条件付複製ヒト免疫欠損ウイルスベクター（米国特許第５，８８８，７６７号）、レトロウイルス、ＳＶ４０、単純疱疹ウイルスアンプリコンベクターおよびワクシニアウイルスベクターが使用され得る。さらに、この遺伝子は、非ウイルスベクター系（例えば、リポソーム（ここでこの脂質がＤＮＡまたは他の生体材料を凝固の間、酸化から保護する）など）で送達され得る。
【０１３４】
別の特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、腫瘍内治療と放射線治療との組み合わせのための、放射線感作物質を含む。好ましい実施形態において、使用されるこの放射線感作物質は、ＳＲ２５０８（エタニタゾール）（Ｃｈａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，４０（１）：６５−７０（１９９８））またはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）（Ｖａｈｒｍｅｉｊｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４４（２）：１１１−６（１９９９））である。
【０１３５】
特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強するために、ハプテンと腫瘍抗原との間の接合を促進する促進剤を含む。好ましくは、使用されるこの促進剤は、キレート剤または化学連結剤である。より好ましくは、使用されるこのキレート剤は、グリシルチロシル−（Ｎ−ｅ−ジエチレントリ−アミンペタ酢酸）−リジン（ＧＹＫ−ＤＴＰＡ）（Ａｂｄｅｌ−ＮａｂｉおよびＤｏｅｒｒ、Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｄｉａｇｎ．Ｔｈｅｒ．、６：７３−８８（１９９２））またはドキソルビシンアジピン酸−二水和物（ＡＤＲ−ＡＤＨ）である。また、より好ましくは、使用されるこの化学連結剤は、カルボジイミドである。
【０１３６】
別の特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強するための免疫応答増強剤を含む。好ましくは、使用されるこの免疫応答増強剤は、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）（Ｒａｔｌｉｆｆ、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．、２：１７−２１（１９９２））、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ　（Ｌｉｌｌｅｈｏｊら、Ａｖｉａｎ　Ｄｉｓ．、３７（３）：７３１−４０（１９９３））、Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ抽出物、グルカン、レバミゾール、チロロン、酵素、無毒のウイルス、多糖類、またはハーブ抽出物（例えば、中国ハーブ抽出物）である。より好ましくは、使用されるこの酵素は、コレラ菌ノイラミニダーゼ（ＶＣＮ）（ＳｅｉｌｅｒおよびＳｅｄｌａｃｅｋ、Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、７５：５３−６０（１９８０））、パパイン（ＨｅｌｔｉｎｇおよびＮａｕ、Ａｃｔａ　Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、９２（１）：５９−６３（１９８４）；およびＨｅｓｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６（３）：１８８−９３（１９７６））、β−ＧａｌまたはＣｏｎＡである。またより好ましくは、使用されるこの無毒のウイルスは、無毒ニューカッスル病ウイルス（Ｍｅｕｌｅｍａｎｓら、Ｖｅｔ．Ｒｅｃ．、１４３（１１）：３００−３（１９９８）；およびＡｄａｍｓ、Ｐｏｕｌｔ．Ｓｃｉ．，４９（１）：２２９−３３（１９７０））である。さらにより好ましくは、使用される多糖類は、液体培養のＡｇａｒｉｃｕｓ　ｂｌａｚｅｉ　ｍｉｌｌ菌糸由来の抗腫瘍多糖類（β−１，２−結合Ｄ−マンノピラノシル残基の主鎖、および側鎖としてβ−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル残基を含む予備的グルコマンナン（Ｍｉｚｕｎｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．、４７（４）：７０７−１４（１９９９））；Ｆｌａｍｍｕｌｉｎａ　ｖｅｌｕｔｉｐｅｓ由来の抗腫瘍多糖類処方物（この多糖類の骨格は主に、β−（１→３）−Ｄ−結合グルコースで構成され、そしてその分子量は約２００ｋＤａであると推定される）（Ｌｅｕｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５（３）：２５５−６３（１９９７））；シゾフィラン（ＳＰＧ）（Ｔａｎｊｉら、Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、１１０（１１）：８６９−７５（１９９０））；ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌａｎ（Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１５５（２）：６５０−５（１９８８））；マンナン（Ｇａｖｒｉｌｅｎｋｏら、Ｖｏｐｒ．Ｏｎｋｏｌ．，２９（４）：６７−７０（１９８３））；レンチナン（Ｈａｂａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１８（１）：９３−１０４（１９７６））；Ｓｕ−多糖類（Ｓｕ−Ｐｓ）（Ｋｕｍａｚａｗａら、Ｇａｎ　Ｔｏ　Ｋａｇａｋｕ　Ｒｙｏｈｏ、１４（１２）：３３２９−３５（１９８７））；またはｍａｎｎｏｚｙｍ（Ｚａｓｔｒｏｗ、Ｐａｄｉａｔｒ．Ｇｒｅｎｚｇｅｂ．、２４（３）：２２９−３６（１９８５））である。
【０１３７】
別の特定の実施形態において、この組み合わせは、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強させるための凝固溶解剤を含み得る。好ましくは、使用されるこの凝固溶解剤は、プロテイナーゼＫ、グリコシル−ホスファチジルイノシトール−Ｂ７（Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、２２（５）：３９０−４００（１９９９）；およびＭｃＨｕｇｈら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、５９（１０）：２４３３−７（１９９９））およびパンクレアチンである。
【０１３８】
さらに別の特定の実施形態において、この組み合わせは、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強させるためのサイトカインを含み得る。好ましくは、このサイトカインは、蓄積処方のための被包性リポソームＩＬ−２（Ｋｒｕｐら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、２２（６）：５２５−３８（１９９９））、またはＧＭ−ＣＳＦ蓄積処方（Ｌｅｏｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、２２（２）：１６６−７４（１９９９））として投与される。
【０１３９】
さらに別の特定の実施形態において、この組み合わせはさらに、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強させるための腫瘍遺伝子を含み得る。好ましくは、上記の表４に記載された腫瘍遺伝子が使用され得る。
【０１４０】
別の実施形態において、この組み合わせは、自己の腫瘍特異的免疫応答を増強させるための弱毒した複製可能ウイルスベクターを含み得る。好ましくは、使用されるこの弱毒した複製可能ウイルスベクターは、１型単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ−１）変異体Ｇ２０７であり、これはヒト腫瘍細胞中で複製し、その結果細胞を死滅させ、そして腫瘍の増殖を抑制し得るが、しかし通常組織中では非ビルレントである（Ｔｏｄａら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ．Ｔｈｅｒ．、１０（３）：３８５−９３（１９９９））。
【０１４１】
別の実施形態において、この組み合わせは、処置過程をモニターするためのレポーターを含み得る。このレポーターは、化学薬品または酵素であり得る。好ましくは、このレポーター酵素は、β−ガラクトシダーゼまたはその遺伝子である。当該分野で公知である他のレポーターもまた意図される。
【０１４２】
例示的な実施形態において、この組み合わせは、酸化剤としてＨ２Ｏ２、タンパク質変性剤としてエタノール、ハプテンとしてＴＮＰを含む。これはまた、促進剤としてカルボジイミドを含み得る。
【０１４３】
酸化剤または還元剤は、約０．０１重量％〜約３５重量％の濃度で組成物の形態で投与され、組み合わせにおいて、タンパク質変性剤は、約１重量％〜約９８重量％およびハプテンは約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌである。
【０１４４】
腫瘍内治療で使用するためのキットもまた、本明細書中で提供され、ここでこのキットは、ａ）酸化剤または還元剤；ｂ）タンパク質変性剤；およびｃ）ハプテンの１つ以上を含む組成物を含む、組み合わせを含む。このキットはまた、組成物を投与するためのシリンジおよび投与のための指示書を含む。
【０１４５】
腫瘍内治療で使用するための製品もまた、本明細書中で提供される。この製品は、ａ）包装材料；ｂ）酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤およびハプテン；ならびにｃ）この製品は新生物の処置のためであることを示すラベルが含まれる。
【０１４６】
（Ｃ．　処置の方法）
哺乳動物において、効果的な量のハプテンおよび凝固剤を哺乳動物の新生物にインサイチュ投与することによる新生物の処置の方法、または新生物の凝固を起こす処置が本明細書中で提供され、それによって自己免疫応答が新生物に対して発生し、そしてこの新生物が処置される。特定の実施形態において、処置される哺乳動物は人間である。
【０１４７】
別の特定の実施形態において、使用されるハプテンは、トリニトロフェノール（ＴＮＰ）、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、Ｎ−ヨードアセチル−Ｎ’−（５−スルホン酸１−ナフチル）エチレンジアミン（ＡＥＤ）、ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）およびオバブリン（Ｏｖａｂｕｌｉｎ）（ＯＶＡ）である。
【０１４８】
さらに別の実施形態において、この方法はさらに、腫瘍特異的自己免疫応答を増強させるための、ハプテンと新生物の腫瘍抗原との間の接合を促進する促進剤を、インサイチュ投与する工程を包含する。好ましくは、使用される促進剤はキレート剤または化学連結剤である。より好ましくは、使用されるキレート剤は、グリシルチロシル−（Ｎ−ｅ−ジエチレントリ−アミンペタ酢酸）−リジン（ＧＹＫ−ＤＴＰＡ）またはドキソルビシンアジピン酸−二水和物（ＡＤＲ−ＡＤＨ）である。またより好ましくは、この化学連結剤はカルボジイミドである。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、この方法はさらに、腫瘍特異的自己免疫応答を増強させるための免疫応答増強剤をインサイチュ投与する工程を包含する。好ましくは、使用される免疫応答増強剤は、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）（Ｒａｔｌｉｆｆ、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．、２：１７−２１（１９９２））、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ　（Ｌｉｌｌｅｈｏｊら、Ａｖｉａｎ　Ｄｉｓ．、３７（３）：７３１−４０（１９９３））、Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ抽出物、グルカン、レバミゾール、チロロン、酵素、無毒のウイルス、多糖類、またはハーブ抽出物（例えば、中国ハーブ抽出物）である。より好ましくは、使用されるこの酵素は、コレラ菌ノイラミニダーゼ（ＶＣＮ）、パパイン、β−ＧａｌまたはＣｏｎＡである。またより好ましくは、使用されるこの無毒のウイルスは、非ビルレントニューカッスル病ウイルスである。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、この方法はさらに、腫瘍特異的自己免疫応答を増強させるための凝固溶解剤をインサイチュ投与する工程を包含する。好ましくは、使用されるこの凝固溶解剤は、プロテイナーゼＫ、グリコシル−ホスファチジルイノシトール−Ｂ７またはパンクレアチンである。
【０１５１】
新生物組織または細胞を凝固し得る任意の手段（例えば、化学的手段または物理的手段）が使用され得る。特定の実施形態において、新生物の凝固は、以下：ａ）酸化剤または還元剤；およびｂ）タンパク質変性剤を含む組み合わせのインサイチュ投与によって達成される。
【０１５２】
この酸化剤または還元剤、タンパク質変性剤およびハプテンは、単一の薬学的組成物の形態で処方されるか、または別々の薬学的組成物の形態でそれぞれ処方され得る。
【０１５３】
特定の実施形態において、使用される酸化剤は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、オゾン、多原子酸素Ｏ７、多原子酸素Ｏ８、ＮａＩＳＯ４、ペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン（ｏｘｏｎｅ））（Ｗｏｚｎｉａｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８（１９）：２６４１−６（１９９８））、Ｄ，Ｌ−Ｓ−メチルリポ酸メチルエステル（ＰａｎおよびＪｏｒｄａｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（５）：１３５７−６４（１９９８））、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（Ｔａｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２（１２）：８９５−９０１（１９９６））、メナジオン（Ｓａｎｔｉｎｉら、Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０（７）：９１５−２４　（１９９６））、ジアミド（ＢｏｓｉｎおよびＫａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７（３）：１３９−４５（１９９２）），ｉｏｄｏｇｅｎ（Ｓａｈａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，１６（４）：４３１−３（１９８９））、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｓｉｎｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７０（１）：１８６−９２（１９８８））、オメプラゾール（Ｉｍら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（８）：４５９１−７（１９８５））、またはＮ−エチルマレイミド（Ｍａｒｚｕｌｌｉら、Ｂｏｌｌ．Ｓｏｃ．Ｉｔａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｓｐｅｒ．，６１（１）：１２１−７（１９８５））である。
別の特定の実施形態において、使用される還元剤は、ヘマトキシリン、低酸素還元剤（例えば、ニトロイミダゾール）、または非ニトロ化合物ＳＲ４２３３である。
【０１５４】
なお別の実施形態において、使用されるタンパク質変性剤は、アルコール、グアニジン塩酸塩、チオシアン酸グアニジニウム、クエン酸ナトリウム、２−メルカプトエタノール、サルコシル（ｓａｒｃｏｓｙｌ）、フェノール、クロロホルム、または尿素である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、活性−アミル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、アリル、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、メチルビニルメタノール、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、シンナミル、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、またはペンタエリトリトールアルコールを、処置において使用し得る。好ましくは、使用されるアルコールはエタノールである。タンパク質変性は、酸性条件（例えば、ｐＨ約２〜約５）に達する化学治療または理学治療によって達成され得る。
【０１５５】
現在考えられている腫瘍内療法は、単独で使用され得るか、または他の癌療法と共に使用され得る。特定の実施形態において、その新生物に対する抗新生物をインサイチュー投与する工程をさらに包含することによって、腫瘍内療法は、化学療法と共に使用され得る。
【０１５６】
任意の抗新生物薬剤が、使用され得る。好ましい実施形態において、抗新生物薬剤は、抗新脈管形成薬剤である。より好ましくは、使用される抗新脈管形成薬剤は、基底膜の減成の阻害剤、細胞移動の阻害剤、内皮細胞増殖の阻害剤、三次元組織化の阻害剤、および効力の確立である。より好ましくはまた、使用される抗新脈管形成剤は、ＡＧＭ−１４７０（ＴＮＰ−４７０）、抗脈管形成ステロイド、アンジオスタチン、ａｖβ３に対する抗体、ｂＦＧＦに対する抗体、ＩＬ−１に対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＢＥＧＦに対する抗体、オーラノフィン、アザチオプリン、ＢＢ−９４、ＢＢ−２５１６、塩基性ＦＧＦ可溶性レセプター、カルボキシアミド−トリゾール（ＣＡＩ）、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、キチン、クロロキン、シスプラチン、ＣＭ１０１、コルチゾン／ヘパリン、コルチゾン／ヒアルロフラン、コルテキソロン／ヘパリン、ＣＴ−２５８４、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン、ジクロフェナク／ヒアルロナン、好酸球主要塩基性タンパク質、フィブロネクチンペプチド、ゼラチナーゼ阻害剤、神経膠腫由来新脈管形成阻害因子（ＧＤ−ＡＩＦ）、ＧＭ１４７４、塩化金、チオリンゴ酸金、ヘパリナーゼ、ヒアルロナン（高分子量種および低分子量種）、ヒドロコルチゾン／β−シクロデキストリン、イブプロフェン、インドメタシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ誘導性タンパク質１０、インターフェロン−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ラミニン、レバミゾール、リノマイド、ＬＭ６０９、マトリックス金属結合プロテイナーゼ阻害剤、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、メドロキシプロゲステロン、６−メチルメルカプトプリンリボシド、メタスタット（Ｃｏｌ−３）、メトトレキサート、ミノサイクリン、一酸化窒素、オクトレオチド（ソマトスタチンアナログ）、パクリタキセル、Ｄ−ペニシラミン、ポリ硫酸ペントサン、胎盤ポリフェリン関連タンパク質、胎盤ＲＮアーゼ阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ）、血小板第４因子（ＰＦ４）、プレドニゾロン、プロラクチン（１６ｋＤａフラグメント）、プロリフェリン関連タンパク質、プロスタグランジン合成阻害剤、プロタミン、レチノイド、ロキニメクス（ＬＳ−２６１６．リノマイド）、ソマトスタチン、ストロメリシン阻害剤、サブスタンスＰ、スラミン、ＳＵ１０１、テコグランナトリウム（ＤＳ−４１５２）、テトラヒドロコルチソルスロンボスポンジン（ＴＳＰｓ）、金属結合プロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１，２，３）、血管内皮成長因子阻害剤、ビタミンＡ、ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、ガラス体液、サリドマイド、３−アミノサリドマイド、３−ヒドロキシサリドマイドおよびサリドマイド、３−アミノサリドマイド、またはヒドロキシサリドマイドの代謝産物または加水分解産物である。節Ｂに記載される他の抗新脈管形成薬剤もまた、使用され得る。好ましくはまた、使用される抗新脈管形成薬剤は、抗脈管形成遺伝子（例えば、アンジオステイン、エンドステイン、クリングル−５、ＰＥＸ、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４、エンド：：アンギオ、またはエンド：：ＰＥＸ；またはアンギオスタティックケモカイン遺伝子（例えば、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、またはＳＤＦ−１α））である。
【０１５７】
別の好ましい実施形態において、使用される抗新生物薬剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、天然産物、白金配位複合体、アントラセネジオン、置換された尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン、アンタゴニスト、抗癌ポリサッカリド、または草本抽出物（例えば、中国草本抽出物）である。節Ｂに記載されるさらなる抗新生物薬剤がまた、使用され得る。
【０１５８】
なお他の好ましい実施形態において、使用されるさらなる抗新生物薬剤は、オンコジーン阻害剤（例えば、抗オンコジーン抗体、または抗オンコジーンアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、以下のオンコジーンに対する、抗オンコジーン抗体または抗オンコジーンアンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤が使用され得る：ａｂｌ、ｅｒｂＡ、ｅｒｂＢ、ｅｔｓ、ｆｅｓ（ｆｐｓ）、ｆｇｒ、ｆｍｓ、ｆｏｓ、ｈｓｔ、ｉｎｔ１、ｉｎｔ２、ｊｕｎ、ｈｉｔ、Ｂ−ｌｙｍ、ｍａｓ、ｍｅｔ、ｍｉｌ（ｒａｆ）、ｍｏｓ、ｍｙｂ、ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）、ｒａｌ（ｍｉｌ）、Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ｒｅｌ、ｒｏｓ、ｓｉｓ、ｓｒｃ、ｓｋｉ、ｔｒｋおよびｙｅｓ。
【０１５９】
別の特定の実施形態において、腫瘍サプレッサ遺伝子配列を新生物へインサイチューで投与する工程をさらに包含することによって、遺伝子療法と共に腫瘍内療法を使用する。好ましくは、使用される腫瘍サプレッサ遺伝子配列は、ｐ１６、ｐ２１，　ｐ２７、ｐ５３、ＲＢ、ＷＴ−１、ＤＣＣ、ＮＦ−１およびＡＰＣである。別の特定の実施形態において、この方法はさらに、自殺遺伝子（例えば、ＳＨＶ１ｔｋ（単純ヘルペスウイルス１チミジンキナーゼ）、ｔｄｋおよびｔｍｋ（チミジンキナーゼおよびチミジル酸）、ｃｏｄａおよびｕｐｐ（シトシンデアミナーゼおよびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼ）；細胞溶解の遺伝子（例えば、グランザイムＡ、グランザイムＢ、パーフォリン；またはアポトーシス遺伝子（例えば、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ＸＳ、Ｂｉｋ、Ｓａｒｐ−２、ＴＲＡＩＬ）インサイチューで投与する工程を包含する。なお別の特定の実施形態において、この方法はさらに、サイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、Ｂ７．１またはｂ７．２）をインサイチューで投与し、免疫応答を高める工程を包含する。
【０１６０】
この遺伝子は、遺伝子送達系の組み合わせ成分に適する、裸ＤＮＡ、複合体ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの形態で使用され得る。別の好ましい実施形態において、腫瘍サプレッサ遺伝子配列は、種々のベクターへ運ばれる。遺伝子療法に適する任意のウイルスベクターは、組み合わせにおいて使用され得る。例えば、アデノウイルスベクター（米国特許第５，８６９，３０５）、シミアンウイルスベクター（米国特許第５，６９２，２７４）（条件付きでヒト免疫不全ウイルスベクター（米国特許第５，８８８，７６７）を複製する）、レトロウイルス、ＳＶ４０、目的遺伝子を発現している単純ヘルペスウイルスアンプリコンベクターおよびワクチンウイルスベクターが使用され得る。さらに、この遺伝子は、非ウイルスベクター系（例えば、リポソーム（ここで、脂質は、凝固中の酸化からＤＮＡまたは他の生体物質を保護する））に送達され得る。
【０１６１】
別の実施形態において、この方法はさらに、腫瘍内療法および放射療法の組み合わせに対する放射感作物質を、インサイチューで投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、使用する放射感作物質は、アンチセンスラフオリゴデオキシリボヌクレオチドである（Ｇｏｋｈａｌｅら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．，９（２）：１９１−２０１（１９９９）；ＳＲ　２５０８（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）（Ｃｈａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，４０（１）：６５−７０（１９９８））またはＢｕｔｈｉｏｎｉｎｅ　ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ（ＢＳＯ）（Ｖａｈｒｍｅｉｊｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４（２）：１１１−６（１９９９））。
なお別の実施形態において、この方法はさらに、自己腫瘍特異的免疫応答を促進させるために、サイトカイン含有デポー（ｄｅｐｏｔ）をインサイチューで投与する工程を包含する。好ましくは、使用されるサイトカイン含有デポーが、デポー処方物としてのリポソーム被包性化ＩＬ−２であるか（Ｋｒｕｐら、Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２２（６）：５２５−３８（１９９９））、またはＧＭ−ＣＳＦデポー処方物である（Ｌｅｏｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２２（２）：１６６−７４（１９９９））。
なお別の特定の実施形態において、この方法はさらに、、オンコジーン配列インサイチューで投与する工程を包含する。好ましくは、上記表４に開示されるオンコジーン配列が、使用され得る。
【０１６２】
なお別の特定の実施形態において、この方法はさらに、自己腫瘍特異的免疫応答を促進させるために、弱毒化複製コンピテントウイルスベクターをインサイチューで投与する工程を包含する。好ましくは、使用される弱毒化複製コンピテントウイルスベクターは、１型単純疱疹ウイルス（ＨＶＳ−１）変異Ｇ２０７であり、これは、結果的に起こる細胞死および腫瘍成長阻害を伴うヒト腫瘍細胞において、複製し得、なお正常細胞において非病理学的である。（Ｔｏｄａら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ．Ｔｈｅｒ．，１０（３）：３８５−９３（１９９９））。
なお別の特定の実施形態において、この方法は、処置の進行をモニターするためにインサイチューでレポーターを投与する工程を包含する。このレポーターは、化学物質または酵素であり得る。好ましくは、レポーター酵素は、β−ガラクトシダーゼまたはその遺伝子である。他の当該分野で公知のレポーターもまた、考えられる。
【０１６３】
特定の実施形態において、酸化剤としてのＨ２Ｏ２、タンパク質変性剤としてのエタノールおよびハプテンとしてのＮＴＰが、処置において使用される。
【０１６４】
別の特定の実施形態において、処置において使用される酸化剤および還元剤は約０．０１重量％〜約３５重量％、処置において使用されるタンパク質変性剤は約１重量％〜約９９重量％、そして処置において使用されるハプテンは約１ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌである。
【０１６５】
新生物の組織または細胞の凝固は、理学処置（例えば、寒冷療法）によって達成され得る。（Ｍｏｒｒｉｓ、ＨＰＢ　Ｓｕｒｇ．，９（２）：１１８−２０（１９９６）；Ｓｅｉｆｅｒｔら、Ｗｏｒｌｄ　Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２３（１０）：１０１９−２６（１９９９）；およびＡｕｇｕｓｔ，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３（６）：５８９−９２（１９９５））、ｌａｓｅｒ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ（ＩＬＣ）（Ｊｏｃｈａｍ、Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１２６：１３５−４２（１９９３）；ＣｈａｎｇらＢｒ．Ｊ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．，５２（３）：１７８−８１（１９９９）；ならびにＪｉａｏおよびＨａｂｉｂ，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，８６（９）：１２２４（１９９９））、ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ（ＯｈｍｏｔｏらＡｍ．Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．，１７３（５）：１２３１−３（１９９９）；Ｓｅｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，９４（２）：３２２−７（１９９９）；およびＳｈｉｂａｔａらＧａｎ　Ｔｏ　Ｋａｇａｋｕ　Ｒｙｏｈｏ、２６（１２）：１７６０−３　（１９９９））、ｒａｄｉｏ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ（ＦｒａｎｃｉｃａおよびＭａｒｏｎｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ．，９（２）：１４５−５３（１９９９）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０９（２）：３７１−９（１９９８）；　Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２１３（２）：４３８−４４（１９９９）；およびＧｏｌｄｂｅｒｇら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０９（３）：７６１−７（１９９８））、ｔｒａｎｓｐｕｐｉｌｌａｒｙ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０５（４）：５８１−９０（１９９８）；ＳｔｒｍｅｎおよびＦｕｒｄｏｖａ，Ｃｅｓｋ．Ｓｌｏｖ．Ｏｆｔａｌｍｏｌ．，５５（３）：１７６−８０（１９９９）、ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｔｈｅｒａｐｙ（Ｌｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ，１２（３）：３７５−９９（１９９６）；およびＳａｉｔｏｈら、Ｕｒｏｌｏｇｙ，４３（３）：３４２−８（１９９４））またはｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ（Ｐｏｐｏｖ，Ｍｅｄ．Ｒａｄｉｏｌ．（Ｍｏｓｋ），２８（６）：５５−８（１９８３）；およびＳｔｒａｓｈｉｎｉｎら、Ｖｏｐｒ．Ｏｎｋｏｌ．，１７（１）：７８−９　（１９７１））。
特定の実施形態において、ハプテンおよび凝固剤の組み合わせまたは処置によって生じる自己免疫応答は、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答である。
【０１６６】
現在考えられた方法によって、任意の新生物、腫瘍、または癌を処置し得る。例えば、副腎、肛門、蝸牛神経、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、頬、中枢神経系、頸、結腸、耳、子宮内膜、食道、眼、眼瞼、ファローピウス管、胃腸、頭および首、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、下顎骨、関節突起、上顎骨、口、鼻咽頭、鼻、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、陰茎、耳介、下垂体、前立腺、直腸、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、胃、精巣、甲状腺（ｔｈｙｒｏｉｄ）、扁桃、尿道、子宮、腟、内耳神経または外陰の新生物が処置され得る。
【０１６７】
本方法によって治療され得る腫瘍または癌他の例として、以下のものを含む：乳癌、肺癌、膵臓の腫瘍、胆嚢および肝臓、肝臓の腫瘍、胃新生物、食道の癌、悪性黒色腫、泌尿器および男性の生殖器癌、皮膚癌、頭頸および甲状腺の癌、中枢神経系および下垂体の癌、眼および眼付属器癌、骨の悪性腫瘍、軟部組織肉腫、ホジキン病および非ホジキン病、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、婦人科学癌
。さらなる例としては、以下のものが挙げられる：
Ａ．間葉起源の腫瘍
（１）結合組織および誘導体：肉腫：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫
（２）内皮および関連組織血管：血管肉腫、リンパ管肉腫、骨膜腫、中皮腫、浸潤性髄膜腫
Ｂ．上皮起源の腫瘍細胞：
（１）重層扁平：癌、扁平上皮細胞または類表皮癌
（２）皮膚または付属器の基底細胞：基底細胞癌
（３）皮膚付属器腺：汗腺癌、皮脂腺
（４）上皮管壁：腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、未分化癌
（５）気道経路：気管支腺腫
（６）神経外胚葉：黒色腫
（７）腎上皮：腎細胞癌、副腎腫
（８）肝臓細胞：血腫（肝細胞癌）
（９）胆管：胆管癌、胆管癌（ｃｈｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）
（１０）尿路上皮：乳頭状癌、移行上皮癌、扁平上皮癌
（１１）胎盤上皮：絨毛癌
（１２）精巣上皮（生殖細胞）：セミノーマ、胎生期癌
。
【０１６８】
さらに、１つより多くの新生物性細胞型由来の腫瘍または、１つより多くの胚葉もまた、検出され得る。
【０１６９】
好ましい実施形態において、処置されるべき新生物は、固形腫瘍（ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒ）である。さらに好ましくは、固形腫瘍の大きさが１０８細胞より大きい。最も好ましくは、固形腫瘍の大きさは、約５×１０９〜約１０１１である。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、ハプテンおよび凝固剤を、注入によって新生物へ投与し得る。腫瘍内のける注射溶液のより良い分布のために、溶液を高い圧力（例えば、６ＡＭＰまで）注射器または注入器でゆっくり注入し得る。この溶液をまた、１５〜３５内径（ｇａｕｇｅ）の針を用いて注入し得る。注入の間、針の取っ手を回転させることによって、針の先端を腫瘍中で回転させ得る。注入の量および注入の頻度は、腫瘍の性質、大きさ、および位置、ならびに処置の進行に従って調整される。腫瘍内における溶液のより良い分布のために、注入の経路（ｃｈａｎｎｅｌ）が準備された後、腫瘍へ予め注入するための穿刺針で実際に注入した後、溶液を注入し得る。注入は、ＣＴ、ＭＲ、超音波および他の適切な技術の指標のもとで行われ得る。
【０１７１】
特定の実施形態において、ハプテンおよび凝固剤の固形腫瘍への局部送達をコントロールするために、米国特許第５，６５１，９８６２号開示される方法およびデバイスが使用され得る。米国特許第５，６５１，９８６２号は、固形腫瘍への化学治療剤の局所的送達のための方法およびデバイスを開示し、ここで薬剤は、血液脳関に交わらず、生物学的活性が乏しいことおよび／またはインビボにおける短い半減期によって特徴づけられる。このデバイスは、この薬剤の生物学的活性および生体利用効率を保つのと同時に、延長した時間に渡り薬物を放出するリザーバーを有する。
【０１７２】
なお別の実施形態において、外科的手法と共に、ハプテンおよび凝固剤、または治療薬が新生物へ投与され得る。例えば、外科的手法の間もしくは外科的手法の後、ハプテンおよび凝固剤または治療薬の投与が行われ得る。
【０１７３】
（Ｄ．実施例）
（実施例１．化学療法を用いる処置）
現在考慮中のインサイチューワクチン接種療法を用いて、３１人の進行ステージＩＶの肝臓癌の患者を処置した。このグループ中には、年齢幅が３０歳〜７０歳である、２４人の男性および７人の女性患者がいる。２０人の患者が一次性の肝臓癌を患い；２０人中の１８人が異常な肝機能を患い；２０人中の１４人が腹水を患い；そして２０人全てのケースが、最近の体重の減少を伴った。癌患者の残りの１１人は、続発性の肝臓癌を患い；５人の患者が食道からの肝臓転移癌を患い、２人が胃からの肝臓転移癌を患い、３人が結腸からの肝臓転移癌を患い、そして１人が肺からの肝臓転移癌を患っている。手法に先だって、患者に低濃度の鎮静薬または鎮痛剤を与えた。患者を十分に鎮め、そしてまた現代の医療イメージによってモニターした。局所的な痛覚を伴って、穿刺針を用いて腫瘍へ経皮の穿刺を行った。この針を、エタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤ＡｒａＣ（８ｍｇ／ｍｌ）およびヘマトキシリン（５ｍｇ／ｍｌ）を含む高力注射器へ連結した。この組み合わせを腫瘍へ直接注入し、そして腫瘍全体のマトリックスへ十分に分布させた。投与後、超音波像が奇妙なエコー像を示し、腫瘍が減少および消滅し始めた。正常組織が、腫瘍細胞と置き換わるようになった。この工程を、医療イメージングシステムによってモニターした。センチメートルごとに２ｍｌの組み合わせを用いて、腫瘍に注入した組み合わせの成分の量を、腫瘍の直径（センチメートルで）によって決定した。この手法を１週間〜２週間繰り返した。平均３回の注入で、各患者を処置した。処理法法全体をモニターするさらなる研究のためにコンピューターイメージングデータベースを確立した。
【０１７４】
全ての患者に対して、重度の副作用はなかった。１日または２日後、何人かの患者が、注入位置に耐え得る痛みを経験した。少しの患者が、最初の週に微熱をだした。全ての副作用が、約１週間以内に消えた。いずれの症例においても、重度の合併症は見られなかった。
【０１７５】
治療的効果は、以下に概要を述べられる。
【０１７６】
１．超音波イメージング（ｓｏｎｉｃ−ｉｍａｇｉｎｇ）の画像は、処置からちょうど１日後または２日後、強調されたエコー結像（ｅｃｈｏ　ｉｍａｇｉｎｇ）を有する処置した腫瘍を示す。この処置から１週間後、超音波イメージングの画像は、凝固および腫瘍細胞の溶解の結果として、強調されたエコー結像から消失したエコー結像へと変化した。２週間後、超音波イメージングは、凝固がエコー結像を消失し、そして強調されたエコーを腫瘍の外縁のみで有する腫瘍の中央部分を示し、このことは、腫瘍の中央部が壊死し、この凝固によって溶解されたことを意味する。腫瘍の外膜または凝固の強調されたエコー結像は、凝固によって最初に殺されなかった腫瘍生存（ｌｉｖｅ）細胞と戦うための自然な炎症防衛である。その膜構造は、壊死組織および抗癌剤を腫瘍中に含んで、残存している腫瘍細胞をさらに殺す。この病期後、腫瘍の継続する縮小が観察された。
【０１７７】
２．３１人のうちの２７人の患者は、この腫瘍の縮小を示し、２１人うち４人の患者は、腫瘍が消滅したことを示した。全体的な治療的効果は、患者がなお入院しているが、１００％である。
【０１７８】
３．異常な肝機能を有する１０人の患者の５０％は、正常な肝機能への回復を示した。
【０１７９】
４．腹水を有する１４人の患者の６４％において、腹水は低減され、そして２人の患者は腹水から完全に回復した。
【０１８０】
本研究は、検討された処置の使用が腫瘍に対して局所免疫応答を生じ、抗癌剤が患者の身体中の腫瘍を除去したことを示す。この群の平均生存期間は、一年半である。
【０１８１】
（実施例２．放射線療法を用いた処置）
Ａ．２０人の食道腫瘍患者を放射線療法を用いる検討された方法で処置した。食道Ｘ線フィルムは、１０人の患者が３〜４ｃｍの腫瘍を食道中央に有し、残りの１０人の患者は、５〜８ｃｍの全身腫瘍組織量を有した。臨床的診断では、中央の食道腫瘍であった。１人の患者は、ＩＩａ期でＴ２Ｎ０Ｍ０（ＰＫＳスコアが８０）にあった。別の患者は、ＩＩａ期でＴ３Ｎ０Ｍ０（扁平上皮細胞癌の細胞の病理学的診断を用いて）にあった。これらの患者を、食道内視鏡を用いて、処置した。６０Ｇｙ／３０回／６週間の用量で放射線療法をした後、針を腫瘍中に刺し込み、そしてＨ２Ｏ２、ハプテン、および抗癌剤（ＡｒａＣ）を含む組成物を注射した。食道Ｘ線は、この腫瘍が消失したことを示した。処置後の１年と５ヶ月の間、患者は、健康な状態にあり、局所の腫瘍の再生は、全く観察されなかった。
【０１８２】
Ｂ．後期の肺癌を有する１６人の患者を、Ａ．に記載される手順で処置した。これらの患者のうち１人は、この処置の前に手術を受けた；３人の患者は、転移性癌を有し；６人の患者は、中央の肺中に腫瘍有し；そして、１０人の患者は、肺の側面にある腫瘍を有した。全ての患者は、病理学的診断を受けた（９症例が扁平上皮細胞の癌、そして７症例が腺肉腫）。この群における１２人の男性患者および４人の女性患者の年齢は、３５歳〜８５歳の範囲にわたった。ＫＰＳスコアは、４０〜８０（平均は６５．６）であった。５人はＩＩａ５期にあり、４人はＩＩＩｂ期にあり、そして７人はＩＶ期であった。全ての患者は、アルコール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、抗癌剤（ＡｒａＣ）、および放射線増感剤（ＳＲ２５０８）を含む組成物をＸ線シミュレータモニタリング下で粘膜内注射を受けた。この注射は、６０Ｇｙ／３０回／６週間の用量での放射線療法の後に続けた。治療的効果は、以下である：一般に、９３．８％；４症例において。ＣＲは２５％；１１症例において、ＰＲは６８．８％；そして１症例において、ＳＤは６．３％。ＫＰＳスコアは、各患者において１０程度以上増加した。全ての患者は、この処置後、１年より長い間、なお生存している。
【０１８３】
（実施例３．卵巣癌の処置）
５６歳の女性である１人の卵巣癌患者は、８年前に手術を受けた。この患者は、この処置の前、下腹部に大きな塊を有した。超音波イメージングは、５×４．１×３ｃｍのサイズを示した。この患者は、化学療法を受け、その結果、腫瘍増殖を生じた。この患者は、エタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）、およびハプテンを含む組成物で処置した。２週間後、腫瘍のサイズは、３．４×３．５×２ｃｍに減少した。この患者は、具合が良くなり、そして正常な血球数となった。
【０１８４】
（実施例４．手術を用いた乳癌のための処置）
３４歳の最初の女性患者は、右側の乳房に腺管浸潤癌の病理学的診断を受けた。２年前、乳癌は、手術によって取り除かれていた。ここで提供される方法を用いたこの処置の前に、腫瘍の転移が同側の鎖骨上リンパ節で生じた。超音波イメージングは、１．３１×０．９７ｃｍおよび７×６ｃｍのサイズの堅い塊を示した。患者を、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、および抗癌剤（ＡｒａＣ）を含む配合を用いる、ここで提供される方法で処置した。腫瘍塊は、０．３×０．６ｃｍおよび１．５×１．５ｃｍに縮小し、そして瘢痕としてあらわれた。この患者は、正常な血球数をともなう非常に健康な状態にある。
【０１８５】
２番目の女性患者は、リンパ節転移なく、３×３ｃｍの塊を彼女の左乳房に有した。病理学的診断では、腺管浸潤癌である。この患者を、最初の患者について記載したような方法で処置した。この処置後、腫瘍は、２週間で１．１×１．９ｃｍの瘢痕にまで縮小した。４ヶ月後、この瘢痕を、外科的に取り除いた。これまで、腫瘍細胞は、この瘢痕中に病理学的検査によって検出されず、この患者は、正常血球数をともなう非常に健康な状態にある。
【０１８６】
５４歳である３番目の女性患者は、６×８×６ｃｍのサイズの塊を彼女の左乳房に有した。生検の病理学的診断では、同側の腋窩リンパ節転移をともなうＴ３Ｎ１Ｍ０の臨床病期にある腺癌である。この患者を、３週間、最初の患者について記載したような方法で処置した。１ヶ月後、腫瘍は少し縮小した。この処置から２ヶ月後、腫瘍を外科的に取り除き、腫瘍細胞は、病理学的検査によって全く観察されなかった。この患者は、正常な血球数をともなう非常に健康な状態にある。
【０１８７】
（実施例５．膵臓癌のための処置）
６８歳である１人の女性患者は、大動脈　静脈（ａｏｒｔａ　ｖｅｉｎ）の侵襲をともなう膵臓癌を有した。ＫＰＳスコアは７０であり、そして超音波イメージングは、でこぼこな球状である４．６×５．３ｃｍのサイズの腫瘍を示した。臨床的診断では、Ｔ３Ｎ１Ｍ０でＩＩ期にある膵臓癌であった。この患者を、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、抗癌剤（ＡｒａＣ）を含む配合で１回処置した。４週間で、腫瘍は、３．７×４．５ｃｍに縮小した。この患者は、正常な血球数をともなう非常に健康な状態にある。
【０１８８】
（実施例６．結腸癌の処置）
６８歳である１人の男性患者は、Ｘ線によって示されるような結腸癌を有した。病理学的診断では、Ｓ状結腸鏡によると、結腸の内側への侵襲し、そして便通を阻む、１．５×２ｃｍの腫瘍（結腸および直腸の全体腫瘍組織量で）を有するカルチノイドであった。Ｓ状結腸鏡の下、腫瘍に、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、および抗癌剤（ＡｒａＣ）を含む配合を用いて４日間で２回注射した。２日後、患者は便通があり、具合が良くなった。３週間後、腫瘍は消失した。この患者は、正常な血球数をともなう非常に健康な状態にある。
【０１８９】
（実施例７．肝臓癌の免疫学的アジュバントを用いた処置）
Ａ．５６歳の男性である１人の肝臓癌患者は、Ｂ型肝炎を１４年間患っていた。超音波イメージングは、小さなサイズの塊をともなう５．７×４ｃｍのサイズの塊を右葉の肝臓中に示した。ＫＰＳスコアは６０であり、血球数は、以下であった：ＨＢ１４ｇ／ｌ、ｗｂｃ４．５×１０／Ｌ、Ｌ０．３８／ｌ、Ｍ：０．０４／Ｌ、およびＡＦＰ＞４００μｇ／Ｌ。臨床的診断では、ＩＩ期かつＴ２Ｎ０Ｍ０にある原発性肝臓癌であった。前処置に、３日間の低用量（２００〜３００ｍｇ／ｍ２）のシクロホスファミド（ｃｙｃｃｌｏｓｐｈａｍｉｄｅ）をＩＶ滴下した。より大きな腫瘍に、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、ならびに抗癌剤（ＡｒａＣおよびＢＣＧ）を含む配合を用いて２週間で２回注射した。この処置に続いて、３週間、ＧＭ−ＣＳＦ注射を行った。最初の処置を実施した後、この患者は、注射部位に少し痛みを感じ、そして２日間、３８℃を超えない熱を出した。３週間で、この大きな肝臓腫瘍は４×４ｃｍまで縮小し、そして小さな腫瘍も縮小した。この患者は、これまでの６ケ月間、ＫＰＳスコアが８０で、正常な血球数をともなう非常に健康な状態になっている。
【０１９０】
Ｂ．７１歳の男性である１人の肝臓癌患者は、ＣＴスキャン法によって認められた３．３×３．６ｃｍのサイズをともなう左の肝塊（ｌｅｆｔ　ｌｉｖｅ　ｍａｓｓ）を有した。ＫＰＳスコアは７０であり、そして血球数は以下であった：ｈｂ１４．８／Ｌ、ｗｂｃ：４．３×１０／Ｌ、Ｌ：０．３８、Ｍ：０．０２、およびＡＦＰ＞４００μｇ／Ｌ。超音波イメージングは、４．７×５．７ｃｍの腫瘍塊を示した。臨床的診断では、ＩＩ期かつＴ２Ｎ０Ｍ０にある原発性肝臓癌であった。前処置に、３日間の低用量（２００〜３００ｍｇ／ｍ２）のシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈａｍｉｄｅ）をＩＶ滴下した。腫瘍に、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、ならびに抗癌剤（ＡｒａＣおよびＢＣＧ）を含む配合を用いて注射した。この処置に続いて、３週間、ＧＭ−ＣＳＦ注射を行った。この患者は、局所の注射部位に少し痛みを感じ、そして５日間、３８℃を超えない熱を出した。２週間後、この大きな肝臓腫瘍は３×４ｃｍまで縮小した。別の注射をさらなる治療的効果のために実施した。この患者は、血球数（ＨＢ１２ｇ／Ｌ、ＷＢＣ：８．８４×１０／Ｌ、Ｌ：０．２０、およびＭ：０．０２）をともなう非常に健康な状態になっている。
【０１９１】
Ｃ．７４歳である１人の男性患者は、腎臓癌由来の原発性癌を有した。２年前、この腎臓癌を外科的に取り除いた。ＣＴおよび超音波イメージングは、肝臓中に多数の塊（全肝臓において約２６個の塊）を示した。この患者は、体重が９５ｋｇ、ＫＰＳが６０、そして血球数は以下のようであった：ＨＢ１２ｇ／Ｌおよびｗｂｃ８．５×１０／Ｌ。肝臓は正常に機能していた。前処置に、３日間の低用量（２００〜３００ｍｇ／ｍ２）のシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈａｍｉｄｅ）をＩＶ滴下した。この注射を、エタノール、Ｈ２Ｏ２、ハプテン、ならびに抗癌剤（ＡｒａＣおよびＢＣＧ）を含む配合を用いて１２個の腫瘍塊に５回実施した。この処置に続いて、３週間、ＧＭ−ＣＳＦ注射を行った。この患者は、局所の注射部位に少し痛みを感じた。超音波イメージングは、肝臓中の１２個の腫瘍塊が種々の程度での縮小を示した。２個のより大きな塊は、消失し、注射していない腫瘍塊もまた、縮小したか、一方いくつかの腫瘍のサイズは、あまり変化しなかった。この患者は、正常な血球数および正常な肝機能をともなう非常に健康な状態になっている。本研究は、免疫学的アジュバントを有する、ここで提供される組成物の使用が、別の腫瘍の縮小を生じ得る、ある標的腫瘍の処置における他の治療に有利であることを示す。
【０１９２】
（実施例８．肝臓癌患者、肺癌患者および食道癌患者の処置の追加例）
【０１９３】
【表５】
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切除不可能な成人原発性肝臓癌について、既知の処置（例えば、カテーテルを介した皮下門脈ポンプまたは移植可能なポンプを用いて注入された化学療法的薬剤での処置）は、１５％〜３０％の患者において応答を示したが、有意な延命効果は、決定的には、全く実証されていない。ＩＩＩ期〜ＩＶ期の肝臓癌を有する患者について、既知の処置を用いたメディアン生存期間（ｍｅｄｉａｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ）は、通常２〜４ヶ月である。その一方で、切除不可能な成人原発性肝臓癌を有する患者を、実施例１に記載される方法を用いて（すなわち、エタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）およびヘマトキシリンの配合を用いて）処置した場合、完全（ｔｏｔａｌ）応答率および部分応答率の合計は、９５％より多い（表５を参照のこと）。
【０１９４】
【表６】
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ＩＩＩ期またはＩＶ期の肝臓癌について、患者は、既知の処置を用いた場合、４〜６ヶ月のうちに通常死亡する。これらの患者についての５年の生存率の平均は、約５％である。その一方で、実施例１に記載される方法を用いて（すなわち、エタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）およびヘマトキシリンの配合を用いて）処置した患者の１年の生存率は、３０％近い（表６を参照のこと）。
【０１９５】
【表７】
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【０１９６】
【表８】
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【０１９７】
【表９】
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【０１９８】
【表１０】
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ＩＩＩａ期の非小細胞肺癌を有する患者について、放射線療法に対する完全応答は、全く報告されていない。その一方で、エタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）およびヘマトキシリンの配合を用い、放射線療法と併用した処置（実施例２を参照のこと）をした幾人かの患者における完全応答は、観察された（表１０を参照のこと）。ＩＩＩｂ期およびＩＶ期の非小細胞肺癌を有する患者について、単薬剤治療に対する応答は、既知の方法で２１〜２４％の範囲内である。パクリタキセルにカルボプラチンを加えたダブルレジメン（ｄｏｕｂｌｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いた場合でさえ、応答率は、２７％〜５３％の範囲内にある。その一方で、実施例２に記載の処置方法を用いた比較患者の応答率は、約７５．６％である（表１０を参照のこと）。
【０１９９】
【表１１】
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ＩＩＩａ期の非小細胞肺癌を有する患者について、首尾良い化学療法を用いないかまたは用いた場合、平均生存期間は、約６ヶ月であり、１０％の患者だけが１年終わりまで生存している。従来の化学療法を用いた場合、応答率は、約８ヶ月または９ヶ月である平均生存期間で、約２５％〜３０％である。改善された従来の化学療法を用いた場合、１年の生存率は、約２５％まで改善され得、そして認識可能だけれども、少ない患者の集団（約５％）は、２年間生存し得る。実施例１および２に記載されるような本方法は、１年の生存率を５１．６１％にまで向上し、そして１年半の生存率を４２％にまで向上する（表１１を参照のこと）。
【０２００】
【表１２】
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【０２０１】
【表１３】
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（実施例９．動物モデルにおける処置効果の研究）
Ｋｕｉｋｉｎｇマウスを本研究に用いた。本研究において用いられたマウスの平均重量は、約２３グラムである。約１０３個の肝臓癌細胞を、マウスの左腋窩に移植した。約１０日で、小腫瘍がマウスの皮下で増殖した。約１５日で、その腫瘍は約１ｃｍのサイズにまで増殖した。これらのマウス３つの群（コントロール群、治療群および免疫治療群）に分けた。コントロール群において、正常生理食塩水中の０．１ｍｌのＡｒａ−Ｃを、腫瘍内に注射した。コントロール群において行われた本研究の結果を、以下の表１４にて概要を述べる。
【０２０２】
【表１４】
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治療群において、正常生理食塩水中の０．１ｍｌのエタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）およびヘマトキシリンの配合を、腫瘍内注射を介して腫瘍に注射した。治療群において行われた本研究の結果を、以下の表１５にて概要を述べる。
【０２０３】
【表１５】
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免疫治療群において、正常生理食塩水中の０．１ｍｌのエタノール、Ｈ２Ｏ２、抗癌剤（ＡｒａＣ）、ヘマトキシリンおよびＴＮＰの配合を、腫瘍内注射を介して腫瘍に注射した。免疫治療群において行われた本研究の結果を、以下の表１６にて概要を述べる。
【０２０４】
【表１６】
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コントロール群、治療群、免疫治療群の結果をまた、図３に例証する。図３に例証するように、免疫治療および治療の両方における腫瘍サイズは、１０日以内で、コントロール群における腫瘍サイズよりも実質的に小さかった。
【０２０５】
（実施例１０．動物モデルにおけるラジオアイソトープ保持研究）
コントロール群において、正常生理食塩水中の０．１ｍｌの２４μｃｉの９９ｍＴｃの遊離アイソトープを、マウスの各腫瘍に腫瘍内注射した。本研究群において、実施例１〜２に記載される処方（例えば、エタノール、Ｈ２Ｏ２、Ａｒａ−Ｃおよびヘマトキシリンの配合）の０．１ｍｌの２４μｃｉの９９ｍＴｃを、マウスの各腫瘍に腫瘍内注射した。腫瘍内注射の後、これらのマウスを、イメージング検査（ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｔｕｄｙｉｎｇ）を開始するためγカメラ（Ｇａｍｍａ　Ｃａｍｅｒａ）下のフレーム（ｆｒａｍｅ）に配置した。画像を、１０分、１５分、３０分、６０分、１２０分ならびに１９時間および４８時間で撮影した。９９ｍＴｃのγ線計数を算出するために腫瘍上の目的の領域（ＩＯＡ）および全身を、コンピューターによって描いた。保持された割合を、腫瘍のＩＯＡ／全身のＩＯＡ＊％の割合として算出した。これらの結果を図４に例証する。コントロール群において、９９ｍＴｃは、１０分で、腫瘍外に拡散し始める。３０分で、５０％より多いアイソトープがコントロール群の腫瘍の外に出てくる。本研究群において、１０分では、９０％のアイソトープが腫瘍中央の内部に残存する。２時間では、コントロール群の腫瘍内に３０％のアイソトープしか残存していないが、一方、本研究群における腫瘍の内には、約９０％のアイソトープがなお保持されている。１９時間で、コントロール群の腫瘍から９９ｍＴｃアイソトープは消失する。その一方で、４８時間で、約５０％の９９ｍＴｃアイソトープはなお腫瘍内に保持される（図４を参照のこと）。
【０２０６】
改変は、当業者に明白であるため、本発明が添付された請求項の範囲にのみ限定されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、開示された新生物処置方法の一般的概念および特定の実施形態を示す。
【図２】
図２は、開示された組み合わせの腫瘍への注射のための特定の装置および方法を示す。
【図３】
図３は、マウスにおける処置研究の結果を示す。
【図４】
図４は、マウスにおけるラジオアイソトープ保持研究の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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