(57)【要約】本発明は、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬、医薬を製造するために置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である、一般式Ｉ
【化１】
2004528374.tif 000020
｛式中、
Ｒ1とＲ2は相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6である基を示す、
Ｒ6は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、アリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-8アルキル基；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ26、ＮＲ27Ｒ28；
Ｒ26は次の基から選択される；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する。）；
Ｒ27とＲ28は相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基：飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していないＣ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する。）；
あるいはＲ27とＲ28の残基は一緒になってＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ29ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ29は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基である；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基：それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ4は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基；あるいはＣ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｘ）ＯＲ9、Ｃ（Ｘ）ＳＲ9、Ｓ（Ｏ2）Ｒ9
ここでＸ＝ＯあるいはＳ、
Ｒ7は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有する。）：
Ｒ8は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基あるいは
Ｒ7とＲ8の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ10は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ9は次の基から選択される；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基、；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有する。）：
Ｒ5は次の基から選択される；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するＣ3-8シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基：−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12
ここでＹ＝Ｏ、ＳあるいはＨ2
Ｒ11は次の基から選択される；Ｈ、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-7アルキル基：あるいは、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル基である：
Ｒ12は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するＣ3-8シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基、
あるいはＲ4とＲ5は一緒になって環中に３から８個の原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環を形成し、この環は１個又は数個の置換基を有するあるいは置換されておらず、場合によっては他の環と縮合されていてよい。｝
の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和していないあるいは飽和した、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ6が次の基から選択される；Ｈ；飽和したまたは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基、
好ましくは、
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和したまたは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-4アルキル基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、（ＣＨ2）4-5である基を示す、
特に
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に、メチルあるいはエチルから選択され、あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、（ＣＨ2）5である基を示す、
請求項１に記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基；飽和したあるいは飽和していない 、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ3-8シクロアルキル基；あるいはＣ1-3アルキレンを介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ１個又は数個置換基を有する又は有しない。）；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＲ26；
Ｒ26は飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-6アルキル基から選択され、；
好ましくは、
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＲ26；
Ｒ26はＣ1-6アルキル基から選択され、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個置換基を有する又は有しない：
特に
Ｒ3がＨから選択される、
請求項１あるいは３のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項４】
Ｒ4がＨ、Ｃ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｘ）ＯＲ9、Ｃ（Ｘ）ＳＲ9あるいはＳ（Ｏ2）Ｒ9（Ｘ＝ＯあるいはＳ）から選択される、
特に
Ｒ4がＨ、Ｃ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8あるいはＣ（Ｘ）ＯＲ9（Ｘ＝Ｏ）から選択される、
特に
Ｒ4がＨあるいはＣ（Ｘ）Ｒ7から選択され、好ましくはＲ7は次の基から選択される；Ｈ又は飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8−アルキル基；
好ましくは
Ｈ：あるいは飽和した、置換基を有しない、分枝したあるいは分枝していないＣ1-3アルキル基；
特にＣＨ3である、
請求項１から３のいずれか１つに記載された置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ4とＲ5が一緒になって環中に３から８個の原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環を形成し、これは１個又は数個の置換基を有するか又は有しない、好ましくは環中に特に５から７個の原子を有し、その原子のうち必須のＮのほかに、Ｎ、ＳあるいはＯから選択されたその他のヘテロ原子０〜１個が環中にある；
その際Ｒ4とＲ5が一緒になって形成するヘテロ環は、場合により他の環、好ましくは芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環と縮合されていてよく、
その際これらの芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環が別の芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環と縮合されていてよい、
特にＲ4とＲ5が共に形成するヘテロ環は、１個あるいは２個の他の環と縮合される、
特にＲ4とＲ5が一緒になって形成するヘテロ環は、別の環と縮合され、好ましくはＲ4とＲ5が一緒になって形成される環は、Ｒ4とＲ5が一緒になって
【化２】
2004528374.tif 000021
を意味するように、２個の別の環と縮合される、
請求項１から３のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ4がＨあるいはＣ1-8アルキル基から選択され、これは飽和したあるいは飽和していないの、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個置換基を有する又は有しない、
好ましくは
ＨあるいはＣ1-6アルキル基、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない、
特に
ＨあるいはＣ1-3アルキル基、これは飽和した、分枝していない、置換基を有しない、
請求項１から３のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項７】
Ｒ5がＣ3-8−シクロアルキル基、アリール基、あるいはヘテロアリール基から選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する；
好ましくは
Ｒ5がシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクトヘクシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジル、フルオレニル、Ｆフルオランテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、あるいはベンゾ［１，２，５］チアゾリルあるいは１，２−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソアニル、アダマンチル、ピリミジシニル、キノリニル、アイソキノリニル、フタラジニルあるいはキナゾリニルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個置換基を有する；
特に
Ｒ5がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクトヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個置換基を有する、
請求項１から６のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項８】
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され
ここでＹ＝Ｏ、ＳあるいはＨ2であり、
特に
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択される
ここでＹ＝ＯあるいはＳであり、
特に
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12から選択される
ここでＹ＝Ｏである、
求項１から６のうちの２−ピリジン１，４ジアミノシクロヘキサン誘導体。
【請求項９】
Ｒ11が次の基から選択される：Ｈ、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-4アルキル基；あるいは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル基；
特に
Ｈ、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-4アルキル基；あるいは飽和した、分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-2アルキル基；
特に
Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5とＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3
から選択される、請求項８の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ12がＣ3-8−シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基から選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する；
好ましくは
Ｒ12がシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、バンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジル、フルオレニル、フルオランテニル、ベンゾチアゾニル、ベンゾトリアゾリルあるいはベンゾ［１，２，５］チアゾリルあるいは１，２−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、アイソキノリニル、フタラジニルあるいはキナゾリニルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する；
特に
Ｒ12がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する、
請求項８の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項１１】
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である、
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシル）Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−セトアミド  ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジル２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジル２イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー又は
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸、二塩酸塩、非極性ジアステレオマー。
【請求項１２】
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形での、少なくとも１個の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体及び場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１３】
医薬が少なくとも１個の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体のほかに、オピオイド、好ましくは強力オピオイド、特にモルヒネ、あるいは麻酔薬、特にヘキソバルビタールあるいはハロタンを含有する、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を苦痛、特に急性神経障害のあるいは慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１５】
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、憂鬱、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な知識機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−中毒及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する、もしくは筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に使用する、もしくはオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時に投与のための医薬の製造に使用する、あるいは利尿又は抗ナトリウム排泄及び（又は）不安緩和用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１６】
ａ．  次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ01Ｒ02の化合物の存在でシアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて次の式ＩＩＩの保護されたＮ置換された１−アミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
【化３】
2004528374.tif 000022
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＩＩＩのアミノニトリルをクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、一般式ＩＶaの化合物を生じさせ、
【化４】
2004528374.tif 000023
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＩＶａの化合物に関して保護基Ｓ1及びＳ2を脱離して、式ＩＶの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【化５】
2004528374.tif 000024
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｄ．  式ＩＶａの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して、式Ｖの２−ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【化６】
2004528374.tif 000025
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、そしてＲ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、又は
基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ05は、Ｈ、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選択され、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択され,
Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；又は、
Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、
Ｓ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される、
請求項１から１１のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）の製造方法。
【請求項１７】
ａ．  次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して次の式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【化７】
2004528374.tif 000026
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式  ＨＮＲ01Ｒ02の存在で、シアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて、式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体にして、
【化８】
2004528374.tif 000027
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体を、クロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、式Ｖの２―ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【化９】
2004528374.tif 000028
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、
Ｒ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
又は基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ05は、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選択され、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択され、
Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；
又は、Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、
Ｓ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される、
請求項１から１１のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ01、Ｒ02、Ｒ04、Ｒ05及び（又は）Ｒ06でのＨの保護基は、アルキル、ベンジル又はカルバメート、例えばＦＭＯＣ、Ｚ又はＢｏｃから選択される、請求項１６または１７記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
工程ｄの還元アミノ化はギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム又はＮａＣＮＢＨ3の存在で実施する、請求項１６記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
工程ｄのＨＮＲ04Ｒ05を用いた還元アミノ化の代わりに化合物ＩＶをヒドロキシルアミンと反応させ、オキシム形成後に還元させる、請求項１６記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
工程ｂ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和したアセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる、請求項１６記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
工程ｃ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和したアセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる、請求項１７記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬、医薬を製造するために置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘプタデカペプチドのノシセプチン（Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）はＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ）−レセプター（Ｍｅｕｎｉｅｒら著，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７，１９９５，第５３２−５３５頁）の内因性のリガンドであり、このレセプターはオピオイドレセプターの種類に属し、脳及び脊髄の多くの部位中に見られる（Ｍｏｌｌｅｒｅａｕら著，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４１，１９９４，第３３−３８頁，Ｄａｒｌａｎｄら著，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１，１９９８，  第２１５−２２１頁）。このペプチドは、ほぼ５６ｐＭのＫd−値を示す高い親和性（Ａｒｄａｔｉら著，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１，第８１６−８２４頁）及びＯＲＬ１−レセプターに対する高い選択性を特徴とする。このＯＲＬ１−レセプターはμ、κ及びδオピオイド−レセプターに対して相同であり、ノシセプチン−ペプチドのアミノ酸配列は公知のオピオイドペプチドと著しい類似性を示す。ノシセプチンにより誘導されたレセプターの活性は、Ｇi/o−タンパク質との結合を介してアデニレートシクラーゼを阻害する（（Ｍｅｕｎｉｅｒら著，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７，１９９５，第５３２−５３５頁）。細胞レベルに関しても、μ、κ及びδオピオイド−レセプターとＯＲＬ１−レセプターとの機能的な類似性はカリウム−チャネルの活性化（Ｍａｔｔｈｅｓら著，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０，１９９６，第４４７−４５０頁；Ｖａｕｇｈａｎら著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７，１９９６，第１６０９−１６１１頁）に関して及びＬ−、Ｎ−及びＰ／Ｑ−タイプ−カルシウム−チャネルの阻害（Ｃｏｎｎｅｒら著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８，１９９６，第２０５−２０７頁；Ｋｎｏｆｌａｃｈら著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６，１９９６，第６６５７−６６６４頁）に関して存在する。
このノシセプチン−ペプチドは、脳血環内投与後に多様な動物モデルにおいて侵害受容について親和性の活性及び痛覚過敏活性を示す（Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０，１９９５，第７９２−７９４頁；Ｈａｒａら著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２１，１９９７，第４０１−４０８頁）。この発見はストレスにより誘導される痛覚の阻害として説明することができる（Ｍｏｇｉｌら著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１４，１９９６，第１３１−１３４頁；ならびにＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７５，１９９６，第３３３−３３７頁）。この関連で、ノシセプチンの不安除去活性も検出することができた（Ｊｅｎｃｋら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１９９７，１４８５４−１４８５８）。
他の側面では、多様な動物実験において、特にクモ膜下投与により、ノシセプチンの抗侵害受容作用も明らかになった。ノシセプチンはカイナートによるか又はグルタメートにより刺激された背根中枢神経系（Ｈｉｎｔｅｒｗｕｒｚｅｌｇａｎｇｌｉｅｎｎｅｕｒｏｎｅｎ）の活性（Ｓｈｕら著，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，３２，１９９８，第５６７−５７１頁）又はグルタメートにより刺激された脊髄神経系の活性（Ｆａｂｅｒら著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１９，１９９６，第１８９−１９０頁）を阻害し、マウスのテイルフリック試験（Ｔａｉｌ  Ｆｌｉｃｋ−Ｔｅｓｔ）において、（Ｋｉｎｇら著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２２３，１９９７，第１１３−１１６頁）、ラットの屈曲反射モデル（Ｘｕら著，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，７，１９９６，第２０９２−２０９４頁）において及びラットのホルマリン試験（Ｙａｍａｍｏｔｏら著，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８１，１９９７，第２４９−２５４頁）において抗侵害受容性に作用す。神経障害性の疼痛についてのモデルにおいて、同様にノシセプチンの抗侵害受容作用も検出でき（Ｙａｍａｍｏｔｏ及びＮｏｚａｋｉ−Ｔａｇｕｃｈｉ著，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，８７，１９９７）、このことはノシセプチンの作用が脊柱神経の軸索切断術後に増大するという点で特に興味深い。これは、この条件下でその作用が低下するような典型的なオピオイドとは反対である（Ａｂｄｕｌｌａ及びＳｍｉｔｈ著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，１９９８，第９６８５−９６９４頁）。
このＯＲＬ１−レセプターはさらになお他の生理学的及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成（Ｓａｎｄｉｎら著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，９，１９９７，第１９４−１９７；Ｍａｎａｂｅら著，Ｎａｔｕｒｅ，３９４，１９９７，第５７７−５８１頁）、聴覚（Ｎｉｓｈｉら著，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１６，１９９７，第１８５８−１８６４頁）、摂食（Ｐｏｍｏｎｉｓら著，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，８，１９９６，第３６９−３７１頁）、血圧の調節（Ｇｕｍｕｓｅｌら著，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６０，１９９７，第１４１−１４５頁；Ｃａｍｐｉｏｎ及びＫａｄｏｗｉｔｚ著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３４，１９９７，第３０９−３１２頁）、てんかん（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら著，Ａｂｓｔｒａｃｔ５３６．１８，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ  ２４，２８ｔｈ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ７．−１２，１９９８）及び利尿（Ｋａｐｉｓｔａら著，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６０，１９９７，ＰＬ  １５−２１）が所属している。Ｃａｌｏら著（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９，２０００，１２６１−１２８３）の概略的文献において、ＯＲＬ１−レセプターが役割を担っているか又は高い確率で役割を担っている適応症又は生物学的症状に関する概括的な教示が記載されている。特に次のものが挙げられている：痛覚消失、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する作用、炎症現象の治療、モルフィンの中毒ポテンシャルの軽減、不安解消、運動活性の調節、記憶障害、てんかん、神経伝達物質、特にグルタメート、セロトニン及びドーパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸環運動（下痢）、気道の弛緩作用、利尿反射（尿失禁）。さらに、食欲抑制薬、鎮痛薬（オピオイドと一緒に投与も）又は向知性薬（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｋａ）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論される。
従って、ＯＲＬ１−レセプターと結合し、かつこれを活性化させるか又は不活性化させる化合物の適用の可能性は多様である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、ノシセプチン／ＯＲＬ１−レセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準にしたがってこれらの系と関連している多様な疾患の治療のためもしくは前記の症状に使用するために適している医薬を提供することであった。
【０００４】
したがって本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００５】
【化１０】
2004528374.tif 000002
【０００６】
｛式中、
Ｒ1とＲ2は相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6である基を示す、
Ｒ6は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、アリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-8アルキル基；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ26、ＮＲ27Ｒ28；
Ｒ26は次の基から選択される；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する。）；
Ｒ27とＲ28は相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基：飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していないＣ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する。）；
あるいはＲ27とＲ28の残基は一緒になってＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ29ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ29は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基である；飽和したあるいは飽和していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有するアリール基あるいはヘテロアリール基：それぞれ置換基を有しないかあるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＯＣ4Ｈ9、ＳＨ及び（又は）ＯＨの置換基１個又は数個を有する、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ4は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基；あるいはＣ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｘ）ＯＲ9、Ｃ（Ｘ）ＳＲ9、Ｓ（Ｏ2）Ｒ9
ここでＸ＝ＯあるいはＳ、
Ｒ7は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有する。）：
Ｒ8は次の基から選択される；Ｈ；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基あるいは
Ｒ7とＲ8の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10ＣＨ2ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ10は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基；それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないアリール基あるいはヘテロアリール基；あるいは、それぞれ１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しない、Ｃ1-3アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基；
Ｒ9は次の基から選択される；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-8アルキル基あるいはＣ3-8シクロアルキル基、；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基；飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-4アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有する。）：
Ｒ5は次の基から選択される；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するＣ3-8シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基：−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12
ここでＹ＝Ｏ、ＳあるいはＨ2
Ｒ11は次の基から選択される；Ｈ、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-7アルキル基：あるいは、飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6−アルキル基である：
Ｒ12は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ置換基を有しないかあるいは１個又は数個の置換基を有するＣ3-8シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基、
あるいはＲ4とＲ5は一緒になって環中に３から８個の原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環を形成し、この環は１個又は数個の置換基を有するあるいは置換されておらず、場合によっては他の環と縮合されていてよい。｝
で表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体で、これは場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、前記した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である。
【０００７】
これら本発明の化合物又は化合物群は卓越したＯＲＬ１レセプターへの結合を示す。
【０００８】
本発明の範囲内で、アルキル基もしくはシクロアルキル基とは、飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝、非分枝及び環式の炭化水素であり、この炭化水素は非置換であるか、又は１個又は数個の置換基を有していてもよいことを示す。この場合、Ｃ1-2−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ1-3−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ1-4−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ1-5−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ1-6−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ1-7−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ1-8−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ1-10−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、及びＣ1-18−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。さらに、Ｃ3-4−シクロアルキルは、Ｃ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ3-5−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ3-6−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ3-7−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ3-8−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ4-5−シクロアルキルは、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ4-6−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ4-7−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ5-6−シクロアルキルは、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し及びＣ5-7−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。シクロアルキルに関して、この概念は、１個又は２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯにより置き換えられている飽和シクロアルキルも含める。しかしながら、特にシクロアルキルの概念には、このシクロアルキルが芳香族系ではない限り、環中にヘテロ原子を有していない、１個又は２個の、好ましくは１個の不飽和を有するシクロアルキルが該当する。好ましくはアルキル基もしくはシクロアルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、さらにはアダマンチル、ＣＨＦ2、ＣＦ3又はＣＨ2ＯＨならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４���ジオキサン又はジオキソランである。
【０００９】
この場合に、アルキル及びシクロアルキルとの関連において、これらに他に明確に規定がない限り、置換との概念は、本発明の範囲内では少なくとも１個の（場合により数個の）水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、ＳＨ又はＯＨによる置換であると解釈され、この場合、「数個の置換基を有する」もしくは複数箇所の置換の「置換された」とは、この置換が異なる原子もしくは同じ原子に同じ又は異なる置換基で複数回行われていると解釈され、例えばＣＦ3の場合のように同じ原子が３回行われているか又はＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2の場合のように異なる箇所で行われている。特に有利な置換基は、この場合にＦ、Ｃｌ及びＯＨである。シクロアルキルとの関連において、水素原子基はＯＣ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルキル（それぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ3、メトキシ又はエトキシにより置き換えられていることができる。
（ＣＨ2）3-6の概念とは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であると解釈され、（ＣＨ2）1-4とは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であると解釈され、（ＣＨ2）4-5とは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であると解釈され、その他同様である。
アリール基とは、少なくとも１つの芳香環を有する環系であるが、その環の中の１つの環はヘテロ原子を有していないと解釈される。例えばフェニル基、ナフチル基、フルオロアンテニル基、フルオレニル基、テトラリニル基又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル基又はアントラセニル基であり、これらの基は非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有することができる。
ヘテロアリール基とは、少なくとも１個の不飽和環を有するヘテロ環式環系であり、この環は窒素、酸素及び（又は）硫黄のグループから選択される１個又は数個のヘテロ原子を含有し、かつ１個又は数個の置換基を有することができる。例えば、ヘテロアリールのグループからは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンルが挙げられる。
この場合、アリール及びヘテロアリールとの関連において、置換されたとはアリール又はヘテロアリールがＲ22、ＯＲ22、ハロゲン、好ましくはＦ及び（又は）Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ23Ｒ24、Ｃ1-6−アルキル（飽和）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−シクロアルコキシ、Ｃ3-8−シクロアルキル又はＣ2-6−アルキレンによる置換であると解釈される。
この場合に、基Ｒ22はＨ、Ｃ1-10−アルキル基、好ましくはＣ1-6−アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基又はＣ1-3−アルキル基（飽和又は不飽和）を介して又はＣ1-3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
基Ｒ23及びＲ24は、同じ又は異なり、Ｈ、Ｃ1-10−アルキル基、好ましくはＣ1-6−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-3−アルキル基（飽和又は不飽和）を介して又はＣ1-3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されていてはならず、
又は基Ｒ23及びＲ24は一緒にＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ25ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、かつ
基Ｒ25はＨ、Ｃ1-10−アルキル基、好ましくはＣ1-6−アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基又はＣ1-3−アルキル基（飽和又は不飽和）を介して又はＣ1-3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
塩の概念とは、本発明による作用物質の各形態であり、この作用物質がイオンの形であるか又は荷電されていてかつ対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか又はそれ自体溶解した形で存在していると解釈される。これは、さらに作用物質と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯化されている錯体であるとも解釈される。特に、この塩（及びこれは本発明の有利な実施態様でもある）は生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又は生理学的に許容し得るカチオンと形成された塩であると解釈される。
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念とは、本発明の範囲内で、カチオンとして少なくとも１種の本発明による化合物（たいていは例えば窒素の箇所でプロトン化されている）と、生理学的に、特にヒト及び（又は）ほ乳類において適用する場合に適合する少なくとも１種のアニオンとの塩であると解釈される。特にこれは、本発明の範囲なで生理学的に許容し得る酸と形成された塩、つまりそれぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び（又は）ほ乳類において適用する場合に適合するような無機又は有機酸との塩であると解釈される。所定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１ｂ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（糖酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）アスパラギン酸の塩である。特に有利なのは塩酸塩である。
生理学的に許容し得る酸と形成された塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び（又は）ほ乳類において適用する場合に適合するような無機又は有機酸との塩であると解釈される。特に有利なのはヒドロクロリドである。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（糖酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）アスパラギン酸の塩である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとして少なくとも１種の本発明による化合物（たいていは脱プロトンされている酸）と、生理学的に、特にヒト及び（又は）ほ乳類において適用する場合に適合する少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、ならびにＮＨ4+との塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
生理学的に許容し得るカチオンと形成された塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとしてそれぞれの作用物質の少なくとも１つと、生理学的に、特にヒト及び（又は）ほ乳類において適用する場合に適合するような少なくとも１種の無機カチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、ならびにＮＨ4+との塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００１０】
好ましい実施態様において、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和していないあるいは飽和した、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6ＣＨ2あるいは（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ6が次の基から選択される；Ｈ；飽和したまたは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基、
好ましくは、
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に次の基から選択される；Ｈ；飽和したまたは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-4アルキル基；
あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、（ＣＨ2）4-5である基を示す、
特に
Ｒ1とＲ2が相互に無関係に、メチルあるいはエチルから選択され、あるいはＲ1とＲ2の残基が一緒になって環を形成し、（ＣＨ2）5である基を示す、
ように構成される。
【００１１】
好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8アルキル基；飽和したあるいは飽和していない 、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ3-8シクロアルキル基；あるいはＣ1-3アルキレンを介して結合したアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基あるいはヘテロアリール基（これらはそれぞれ１個又は数個置換基を有する又は有しない。）；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＲ26；
Ｒ26は飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-6アルキル基から選択され、；
好ましくは、
Ｒ3は次の基から選択される；Ｈ；それぞれ飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは 分枝していない、１個又は数個の置換基を有するかあるいは置換基を有しないＣ1-6アルキル基；ＳＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＲ26；
Ｒ26はＣ1-6アルキル基から選択され、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個置換基を有する又は有しない：
特に
Ｒ3がＨから選択される、
ように構成される。
【００１２】
好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ4がＨ、Ｃ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｘ）ＯＲ9、Ｃ（Ｘ）ＳＲ9あるいはＳ（Ｏ2）Ｒ9（Ｘ＝ＯあるいはＳ）から選択される、
特に
Ｒ4がＨ、Ｃ（Ｘ）Ｒ7、Ｃ（Ｘ）ＮＲ7Ｒ8あるいはＣ（Ｘ）ＯＲ9（Ｘ＝Ｏ）から選択される、
特に
Ｒ4がＨあるいはＣ（Ｘ）Ｒ7から選択され、好ましくはＲ7は次の基から選択される；Ｈ又は飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しないＣ1-8−アルキル基；
好ましくは
Ｈ：あるいは飽和した、置換基を有しない、分枝したあるいは分枝していないＣ1-3アルキル基；
特にＣＨ3であるように構成される。
【００１３】
好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ4とＲ5が一緒になって環中に３から８個の原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環を形成し、これは１個又は数個の置換基を有するか又は有しない、好ましくは環中に特に５から７個の原子を有し、その原子のうち必須のＮのほかに、Ｎ、ＳあるいはＯから選択されたその他のヘテロ原子０〜１個が環中にある；
その際Ｒ4とＲ5が一緒になって形成するヘテロ環は、場合により他の環、好ましくは芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環と縮合されていてよく、
その際これらの芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環が別の芳香族環及び（又は）ヘテロ芳香族環と縮合されていてよい、
特にＲ4とＲ5が共に形成するヘテロ環は、１個あるいは２個の他の環と縮合される、
特にＲ4とＲ5が一緒になって形成するヘテロ環は、別の環と縮合され、好ましくはＲ4とＲ5が一緒になって形成される環は、Ｒ4とＲ5が一緒になって
【００１４】
【化１１】
2004528374.tif 000003
【００１５】
を意味するように、２個の別の環と縮合されるように
構成される。
【００１６】
好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ4がＨあるいはＣ1-8アルキル基から選択され、これは飽和したあるいは飽和していない の、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個置換基を有する又は有しない、
好ましくは
ＨあるいはＣ1-6アルキル基、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない、
特に
ＨあるいはＣ1-3アルキル基、これは飽和した、分枝していない、置換基を有しないように構成される。
【００１７】
好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ5がＣ3-8−シクロアルキル基、アリール基、あるいはヘテロアリール基から選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個置換基を有する；
好ましくは
Ｒ5がシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクトヘクシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジル、フルオレニル、Ｆフルオランテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、あるいはベンゾ［１，２，５］チアゾリルあるいは１，２−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソアニル、アダマンチル、ピリミジシニル、キノリニル、アイソキノリニル、フタラジニルあるいはキナゾリニルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個置換基を有する；
特に
Ｒ5がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクトヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個置換基を有するように構成される。
【００１８】
他の好ましい実施態様において 、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、式Ｉ中、
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11、−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
ここでＹ＝Ｏ、ＳあるいはＨ2、
好ましくは
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
ここでＹ＝ＯあるいはＳ、
特に
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12あるいは−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12から選択される
ここでＹ＝Ｏのように構成される。
【００１９】
この実施形態に関して、以下の場合が特に好ましい：
Ｒ11が次の基から選択される：Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない；あるいはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル基、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない；
特に
Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、これは飽和したあるいは飽和していない、分枝したあるいは分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない；あるいはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-2アルキル基、これは飽和した、分枝していない、１個又は数個の置換基を有するか又は有しない；
特に
Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5とＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3
から選択され、及び（又は）同様に特に好ましくは以下の場合である：
Ｒ12がＣ3-8−シクロアルキル基、アリール基あるいはヘテロアリール基、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する；
好ましくは
Ｒ12がシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、バンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジル、フルオレニル、フルオランテニル、ベンゾチアゾニル、ベンゾトリアゾリルあるいはベンゾ［１，２，５］チアゾリルあるいは１，２−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、アイソキノリニル、フタラジニルあるいはキナゾリニルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する；
特に
Ｒ12がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサラニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニルあるいはピリミジルから選択され、これらはそれぞれ置換基を有しないか又は１個又は数個の置換基を有する。
【００２０】
更に以下のグループから選択された発明により置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体が特に好ましい：
場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形である、
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシル）Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−セトアミド  ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジル２イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸、二塩酸塩、非極性ジアステレオマー。
【００２１】
本発明の物質は毒物学的に危険がないので、医薬中の医薬有効物質として適当である。
【００２２】
したがって本発明のもう一つの対象は、場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形での、少なくとも１個の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体及び場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。
【００２３】
本発明による医薬は、少なくとも１個の本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び（又は）助剤、ならびに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を含有し、液状の医薬形状として注射溶液、滴下剤又は飲用剤の形で、半固体の医薬形状として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ剤、カプセル剤、軟膏又はエアゾール剤の形で投与することができる。これらの助剤などならびに使用すべきこれらの量の選択は、この医薬を経口、経口的、非経口、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所的、例えば皮膚上、粘膜上又は眼内に適用するかどうかに依存する。経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、飲用剤及びシロップ剤の形での投与が適しており、非経口、局所的及び吸入投与のためには、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥調製剤、ならびにスプレーが適している。場合により経皮を促進する薬剤を添加したデポー剤、溶解した形状又は軟膏の形状で、本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、適当な経皮適用調製剤である。経口又は経皮適用可能な薬剤形状は本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を遅延放出することができる。原則として、本発明による医薬は当業者に公知の他の作用物質をさらに添加されていてもよい。
【００２４】
患者に投与されるべき有効物質の量は、患者の体重、投与形態、適用症及び疾患の程度に応じて変化することができる。通常は、少なくとも１種の本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は０．００５〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００２５】
本発明による医薬の上記全ての形状に関して、この医薬は少なくとも１種の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体のほかになおオピオイド、好ましくは強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が特に有利である。
【００２６】
この医薬の有利な態様の場合には、含有される本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は純粋なジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーの非等モル又は等モル混合物として存在する。
【００２７】
冒頭の背景技術から明らかなように、ＯＲＬ１−レセプターは特に痛みの発生と同一視される。従って、本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、苦痛、特に急性の、神経障害性の又は慢性の苦痛の治療用医薬を製造するために使用することができる。
【００２８】
したがって本発明のもう一つの対象は、場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形での、置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、苦痛、特に急性の、神経障害性の又は慢性の苦痛の治療用医薬を製造するために使用することである。
【００２９】
冒頭で述べたように、ＯＲＬ１レセプターは痛みを和らげる機能のほかに、多くの他の生理学的なプロセス中で医学的に重要な役割りを果たすので、本発明のその他の対象は、場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形、示した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンとの塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形での、少なくとも１個の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、憂鬱、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な知識機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−中毒及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する、もしくは筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に使用する、もしくはオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時に投与のための医薬の製造に使用する、あるいは利尿又は抗ナトリウム排泄及び（又は）不安緩和用医薬の製造に使用する方法にある。
【００３０】
その際、使用される置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体が、純粋なジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーとして、ラセミ体としてあるいはジアステレオマー及び（又は）エナンチオマーの非等モルあるいは等モル混合物として存在する場合、上記の適用方法の１つで好ましく使用されうる。
【００３１】
本発明のもう一つの対象は、特に、本発明の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって、苦痛、特に慢性的苦痛の治療に必要なヒト以外の哺乳類又はヒトの上述の症状を治療する方法である。
【００３２】
本発明の他の対象は、以下の説明と例で示されるような、本発明の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法である。
【００３３】
下記主要方法Ａと呼ばれる方法は、次の工程を用いる本発明の式Ｉで表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）製造に特に適する：
ａ．次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ01Ｒ02の化合物の存在でシアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて次の式ＩＩＩの保護されたＮ置換された１−アミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
【００３４】
【化１２】
2004528374.tif 000004
【００３５】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＩＩＩのアミノニトリルをクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、一般式ＩＶａの化合物を生じさせ、
【００３６】
【化１３】
2004528374.tif 000005
【００３７】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＩＶａの化合物に関して保護基Ｓ1及びＳ2を脱離して、式ＩＶの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【００３８】
【化１４】
2004528374.tif 000006
【００３９】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｄ．  式ＩＶａの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して、式Ｖの２−ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【００４０】
【化１５】
2004528374.tif 000007
【００４１】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、そしてＲ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、又は
基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ05は、Ｈ、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選択される；Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択される；Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；又は、
Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、
かつＳ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される。
【００４２】
下記のもう一つ方法Ａと呼ばれる方法は、次の工程を用いる本発明の式Ｉで表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）製造に特に適する：
ａ．  次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して次の式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【００４３】
【化１６】
2004528374.tif 000008
【００４４】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式  ＨＮＲ01Ｒ02の存在で、シアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて、式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体にして、
【００４５】
【化１７】
2004528374.tif 000009
【００４６】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体を、クロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、式Ｖの２―ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【００４７】
【化１８】
2004528374.tif 000010
【００４８】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、
かつＲ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
又は基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ05は、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選択される；Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択される；Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；又は、
Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、かつＳ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される。
【００４９】
２つの方法Ａに関して、Ｒ01、Ｒ02、Ｒ04、Ｒ05及び（又は）Ｒ06でのＨの保護基は、アルキル、ベンジル又はカルバメート、例えばＦＭＯＣ、Ｚ又はＢｏｃから選択される。
【００５０】
主要方法Ａに関して、工程ｄの還元アミノ化はギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム又はＮａＣＮＢＨ3の存在で実施する場合、特に好適である。
【００５１】
主要方法Ａに関して、工程ｄのＨＮＲ04Ｒ05を用いた還元アミノ化の代わりに化合物ＩＶをヒドロキシルアミンと反応させ、オキシム形成後に還元させる場合、特に好適である。
【００５２】
主要方法Ａに関して、工程ｂ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和したアセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる場合、特に好適である。
【００５３】
もう一つ方法Ａに関して、工程ｃ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和したアセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる場合、特に好適である。
【００５４】
更に、下記主要方法Ｂと呼ばれる方法は、次の工程を用いる本発明の式Ｉで表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造に特に適する：
ａ．次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ01Ｒ02の化合物の存在でシアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて次の式ＩＩＩの保護されたＮ置換された１−アミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
【００５５】
【化１９】
2004528374.tif 000011
【００５６】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．式ＩＩＩのアミノニトリルを式金属−２−ピリジン−Ｒ3で表わされる有機金属試薬、好ましくはグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式ＩＶａの化合物を生じさせ、
【００５７】
【化２０】
2004528374.tif 000012
【００５８】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＩＶａの化合物にに関して保護基Ｓ1及びＳ2を脱離して、式ＩＶの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【００５９】
【化２１】
2004528374.tif 000013
【００６０】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｄ．  式ＩＶａの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して、式Ｖの２−ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【００６１】
【化２２】
2004528374.tif 000014
【００６２】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式Ｉで表わされる本発明の化合物について記載した意味を有し、
Ｒ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
又は基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され；
Ｒ05は、Ｈ、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選択される；Ｈ；Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択される；Ｈ、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；又は、Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、
Ｓ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される。
【００６３】
この場合に、アルキル化とは還元アミノ化でもあるとも解釈される、それというのも同じ結果をもたらすからである。
【００６４】
本発明の他の好ましい対象は、下記もう一つ方法Ｂと呼ばれる、次の工程を用いる本発明の式Ｉで表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法である：
ａ．次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して次の式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【００６５】
【化２３】
2004528374.tif 000015
【００６６】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式  ＨＮＲ01Ｒ02の存在で、シアニド、好ましくはシアン化カリウムと反応させて、式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体にして、
【００６７】
【化２４】
2004528374.tif 000016
【００６８】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体を、式  金属−２―ピリジン―Ｒ3で表わされる有機金属試薬、好ましくはグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させ、引き続き保護基Ｓ1及びＳ2を脱離して、式Ｖの２―ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【００６９】
【化２５】
2004528374.tif 000017
【００７０】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式Ｉの化合物グループ（Ａ）について記載した意味を有し、
かつ
Ｒ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
又は基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、かつＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され、
Ｒ04はＨ、保護基を備えたＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）から選択され；
Ｒ05は、保護基を備えたＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選択され、
その際、Ｙ＝Ｈ2、その際、Ｒ11は次のものから選択される；；、、
Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）；
その際、Ｒ12は次のものから選択される；Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は１個又は数個の置換基を有する）；又は、
Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、１個又は数個の置換基を有するか又は非置換である）を形成し、かつＳ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基、好ましくはモノアセタールから選択される。
【００７１】
２つの方法Ｂにとって、Ｒ01、Ｒ02、Ｒ04、Ｒ05及び（又は）Ｒ06でのＨの保護基は、アルキル、ベンジル又はカルバメート、例えばＦＭＯＣ、Ｚ又はＢｏｃから選択されるのが有利である。
【００７２】
さらにこの主要方法Ｂにとって、工程ｄの還元アミノ化はギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム又はＮａＣＮＢＨ3の存在で実施する場合が有利である。
【００７３】
この主要方法Ｂにとって、工程ｄのＨＮＲ04Ｒ05を用いた還元アミノ化の代わりに化合物ＩＶをヒドロキシルアミンと反応させ、オキシム形成後に還元させる場合も特に有利な実施態様である。
【００７４】
同様にもう一つの方法Ｂにとって、工程ｂで式  ＨＮＲ01Ｒ02において基Ｒ01＝Ｈである場合に、ＴＭＳＣＮを有するシアニドとの反応を実施し、場合により引き続き保護基をＲ01に導入するのが有利である。
【００７５】
次に、本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって限定されない。
【００７６】
実施例
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するために用いるが、一般的な発明思想を制限するものではない。
【００７７】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【００７８】
全ての温度は修正されていない。
【００７９】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「Ｓｍｐ．」は融点もしくは溶融範囲を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで示す濃度数値である。
【００８０】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル  ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【００８１】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル  ６０  Ｆ  ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【００８２】
クロマトグラフィー試験のための展開剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
例１：
Ｎ'−ベンジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン１，４−ジアミン塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例１
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−アセトアミド二塩酸塩、非極性ジアステレオマー  １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン２００ｇをメタノール２００ｍｌ、ジメチルアミン水溶液（４０ｍ％）１６８０ｍｌ、ジメチルアミンヒドロクロリド３０３ｇ及びシアン化カリウム２００ｇと混合し、約６５時間撹拌した。得られた白色懸濁液をエーテル８００ｍｌでそれぞれ４回抽出し、一緒にされた抽出液を濃縮し、残留物をジクロロメタン約５００ｍｌに取り、相分離した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル２６５ｇが白色固体として得られた。
【００８３】
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカネ−８−カーボニトリル４．５ｇ、シクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（１）［ｃｐＣＯ（ｃｏｄ）］５０ｍｇ及びトルオール１００ｍｌから成る溶液が、保護ガス／アセチレン対向流中で反応容器に移す。アセチレンを用いて飽和させた後、反応溶液は２５℃の温度で強く攪拌し、６時間にわたって照射する。反応はランプと空気供給の中止によって中断され、反応溶液を濃縮する。得られた粗生成物（５．４７ｇ）は、水（８．７ｍｌ）と濃塩酸（１５ｍｌ）の混合物中に取り、一晩室温で攪拌する。後処理のために、ジエチルーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、相を分離し、水相を３２質量％苛性ソーダ溶液でアルカリし、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物は乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮させる。４−ジメチチルアミノ−４−ピリジル２−イルシクロヘキサノン３．７２ｇが得られる。
【００８４】
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び無水１，２−ジクロレタン（１０ｍｌ）中に４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノン（８７３ｍｇ）とトリプタミン（６４０ｍｇ）を有する溶液に、アルゴン下で酢酸（０．４４８ｍｌ）を添加し、１５分攪拌する。ナトリウムトリアセトキシボルヒドリド（１．２ｇ）の添加の後、反応混合物は３日間アルゴン下で室温で攪拌する。後処理のために、溶剤を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ苛性ソーダ溶液（４０ｍｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）に取り、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでメタノール及びメタノール／アンモニア（１００：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって分離する。Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーが、白色固体として得られる（６１７ｍｇ；Ｓｍｐ．１５０−１５２℃）。
【００８５】
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン（２５０ｍｇ）は乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．６４ｍｌ）を添加し、室温で２２時間攪拌する。反応混合物に少量の氷を添加し、ついで濃縮する。残留物を１Ｍ苛性ソーダ溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取り、攪拌する。その際白色固体が残存し、これを吸引濾取する（８６ｍｇ）。ろ液の水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥後に濃縮する。このようにして得られた残留物を、前もって得た固体と同一である。２つの物質は一緒にする。Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−アセトアミド（２１９ｍｇ）が得られ（Ｓｍｐ．２０９−２１０℃）、そのうち１９５ｍｇを４０℃に僅かに加熱下で２−ブタノン（２５ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．３０３ｍｌ）を用いて対応するその二塩酸塩に変える（白色固体；２１９ｍｇ；Ｓｍｐ．２４４−２４７℃）。
例２：
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例１にしたがって得られたＮ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン（３４２ｍｇ）を２−ブタノン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．５９ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（ベージュ色固体；４０８ｍｇ）。
例３：
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４？ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例１に記載したように、Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン１７１ｍｇの極性ジアステレオマーが得られ、２−ブタノン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．２９７ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（ベージュ色固体１７１ｍｇ、Ｓｍｐ．２２５−２３０℃）。
例４：
Ｎ'−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの塩酸塩（１．０１ｇ）を、１，２−ジクロレタン（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3−溶液と共に強く１５分間攪拌し、水相を１，２−ジクロレタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させた後、有機相を４０ｍｌに濃縮し、アルゴン下で４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキサノン（８７３ｍｇ）を添加する。澄明な溶液のために、氷酢酸（０．４４８ｍｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２ｇ）を添加する。１５分の反応時間の後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．２ｇ）を添加し、室温で４日間攪拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍｌ）を添加し、１５分攪拌する。水相をジクロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥後に濃縮し、その際淡褐色油状物が得られる。シリカゲル上で物質混合物のカラムクロマトグラフィー分離を酢酸エチル／メタノール及びメタノール（４：１）を用いて行う。非極性生成物（８２０ｍｇ油状化合物）を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１．２２ｍｌ）を用いてその三塩酸塩に変える（７１９ｍｇの白色吸湿性固体；［α］D20＝１９．８５（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．３３））。
例５：
（Ｓ）−２−（４−シメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、極性ジアステレオマー
例４に記載したように、（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジル２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル２８４ｍｇの極性ジアステレオマーが得られ、２−ブタノン（１５ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．４３ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（白色固体１７１ｍｇ；Ｓｍｐ．１７０−１７５℃；［α］D20＝１７．６１（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．４５））。
例６：
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール３−イル）−プロピオン酸二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例４にしたがって製造された、エタノール（２０ｍｌ）中にＮ'−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩（３７８ｍｇ）非極性ジアステレオマーの溶液に、１．７Ｎ  ＫＯＨ（８．８ｍｌ）を添加する。７０時間後、濃縮し、残存する黄色油状物を水（１０ｍｌ）に溶解し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、５．５ＮＨＣｌ（９．０ｍｌ）を添加する。水相を濃縮し、残留物をエタノール（２×２０ｍｌ）で浸す。残存するＫＣｌを分離し、ろ液を濃縮し、エーテルで洗浄する。その際（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸二塩酸塩（非極性）が得られる（３０７ｍｇ［α］D20＝２０．６９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２１３））。
例８：
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を組み換えＣＨＯ−ＯＲＬ１−細胞の膜を用いた3Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱとのレセプター結合アッセイで調査した。このテストシステムはＡｒｄａｔｉら著（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７，８１６−８２４頁）に記載された方法により実施した。3Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合に０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、膜タンパク質それぞれ２０μｇ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中のバッチそれぞれ２００μｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2  及び１ｍＭ  ＥＤＴＡで実施した。ＯＲＬ１−レセプターとの結合はＷＧＡ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｏａ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）それぞれ１ｍｇを使用して、室温でこのバッチを１時間インキュベートし、引き続きシンチレーションカウンタのＴｒｉｌｕｘ  （Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｎｌａｎｄ）で測定することにより決定した。この親和性はＫi−値としてμＭで表示した。
例  ＯＲＬ１
Ｋi／μＭ
【００８６】
【表１】
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【００８７】
例９：
マウスに関するテイルフリック試験での痛覚消失試験
マウスをそれぞれ個別にテストケージ中に入れ、尾の付け根に電球（Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ−Ｔｙｐ  ５０／０８／１．ｂｃ，  Ｌａｂｔｅｃ，  Ｄｒ．  Ｈｅｓｓ）のフォーカスされた熱放射線をあてた。この電球強度は、電球のスイッチオンから尾の突然の痙攣動作までの時間（痛覚不応期）が未処理のマウスの場合に３〜５秒となるように設定した。本発明による化合物を含有する溶液もしくはそれぞれの比較溶液の投与の前に、これらのマウスを５分間の間に２回予備試験し、この測定値の平均値を予備試験平均値として算出した。
【００８８】
一般式Ｉの本発明による化合物の溶液ならびに比較溶液を次いで静脈内に投与した。痛覚測定を静脈内投与後のそれぞれ１０分、２０分、４０分及び６０分に実施した。この痛覚作用を、次の式による痛覚不応期（最大に可能な侵害受容効果の％）の増加率として決定した。
［（Ｔ1−Ｔ0）／（Ｔ2−Ｔ0）］×１００
この場合、時間Ｔ0は投与前の不応時間を表し、時間Ｔ1は作用物質コンビネーションの投与後の不応時間を表し、時間Ｔ2は最大露光時間（１２秒）を表す。
【００８９】
これらの調査された本発明による化合物は痛覚消失作用を示した。選択された調査のこの結果を同様に次の表中にまとめた。
【００９０】
【表２】
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【００９１】
：括弧の中にはそれぞれ、静脈内の注入でのｍｇ／ｋｇ単位の投与量が記載される
例１０：
発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の非経口溶液
本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（この場合例１による）３８ｇを注射用の水１リットル中に室温で溶かし、引き続き注射用の無水グルコースを添加することにより等張条件に調節した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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