(57)【要約】エスシタロプラムを製造するための新規方法が提供される。この方法は、キラル固定相、例えばＣｈｉｒａｌｐａｋTMまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＯＤを用いて、シタロプラムまたはシタロプラムの製造における中間物のエナンチオマーをクロマトグラフィーにより分離することを含む。上記方法によって製造されるエスシタロプラム合成のための新規キラル中間物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2004538276.tif 000016
で表されるエスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な付加塩を製造するにあたって、次式
【化２】
2004538276.tif 000017
で表されるシタロプラム、及びシタロプラムの製造における中間化合物からなる群から選択される化合物のエナンチオマーを分離することを含む方法であって、上記エナンチオマーの分離を、クロマトグラフィーにキラル固定相を用いてエナンチオマーの液体クロマトグラフィー分離によって行うことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
次式
【化３】
2004538276.tif 000018
［式中、Ｘは、シアノ基、またはハロゲンもしくはシアノ基に転化し得る他の基である］
で表される化合物を、次式
【化４】
2004538276.tif 000019
［式中、Ｘは上記に定義した通りである］
で表されるラセミ化合物をクロマトグラフィーによって光学的に分割することによって製造し、そしてＸがシアノ基でない場合は、式（ＩＶ）の化合物中の基Ｘをシアノ基に転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を単離することを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
基Ｘがシアノである、請求項２の方法。
【請求項４】
基Ｘが臭素である、請求項２の方法。
【請求項５】
次式
【化５】
2004538276.tif 000020
［式中、Ｘは、シアノ基、またはハロゲンもしくはシアノ基に転化し得る他の基であり、そしてＺはヒドロキシまたは脱離基である］
で表される化合物をクロマトグラフィーによって光学的に分割して、次式
【化６】
2004538276.tif 000021
で表される化合物を生成させ、そしてＺがＯＨの場合は、基Ｚを脱離基に転化し、次いでＺが脱離基である生じた式（ＶＩＩ）の化合物を閉環して、次式
【化７】
2004538276.tif 000022
［式中、Ｘは上に定義した通りである］
で表される化合物を生成させ、そしてＸがシアノ基でない場合は、式（ＩＶ）の化合物中の基Ｘをシアノ基に転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を単離することを含む、請求項１の方法。
【請求項６】
基Ｘがシアノである、請求項５の方法。
【請求項７】
基Ｘが臭素である、請求項５の方法。
【請求項８】
キラル固定相が炭水化物誘導体を含んでなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つの方法。
【請求項９】
炭水化物誘導体がポリサッカライド誘導体であることを特徴とする、請求項８の方法。
【請求項１０】
炭水化物誘導体が、場合によっては一つまたはそれ以上のＣ1-4 アルキル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよいフェニルカルバメート置換基を含むことを特徴とする、請求項８〜９のいずれか一つの方法。
【請求項１１】
ポリサッカライド誘導体が、アミロース誘導体であることを特徴とする、請求項９〜１０のいずれか一つの方法。
【請求項１２】
場合によってはアルキル置換されたフェニルカルバメート置換基を含むアミロース誘導体を含んでなるキラル固定相が、ダイセル化学工業株式会社製のＣｈｉｒａｌｐａｋTMＡＤであることを特徴とする、請求項１１の方法。
【請求項１３】
ポリサッカライド誘導体がセルロース誘導体であることを特徴とする、請求項９〜１０のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
場合によってはアルキル置換されたフェニルカルバメート置換基を含むセルロース誘導体を含んでなるキラル固定相が、ダイセル化学工業株式会社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＯＤであることを特徴とする、請求項１３の方法。
【請求項１５】
炭水化物誘導体がシリカゲルに吸着されていることを特徴とする、請求項８〜１４のいずれか一つの方法。
【請求項１６】
クロマトグラフィーによる分離が、連続式クロマトグラフィープロセス、好適には疑似移動床技術を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一つの方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）中、Ｘがハロゲン、特に臭素である同式で表される化合物を、式（ＩＶ）の化合物とＣｕＣＮとを反応させることによってエスシタロプラムに転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１〜１６のいずれか一つの方法。
【請求項１８】
式（ＩＶ）中、Ｘがハロゲン、特に臭素、またはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（ｎは０〜８である）である同式で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下での式（ＩＩＩ）の化合物とシアニド源との反応によってエスシタロプラムに転化し、その後、エスシタロプラムもしくはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１〜１６のいずれか一つの方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）中、Ｘがハロゲン、特に臭素である同式で表される化合物を、ニッケル触媒の存在下での式（ＩＩＩ）の化合物とシアニド源との反応によってエスシタロプラムに転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１〜１６のいずれか一つの方法。
【請求項２０】
次式
【化８】
2004538276.tif 000023
［式中、Ｚは請求項１において定義した通りである］
で表される中間物またはそれの塩。
【請求項２１】
次式
【化９】
2004538276.tif 000024
で表される中間物またはそれの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、周知の抗うつ薬であるシタロプラムのＳ−エナンチオマーにあたる化合物のエスシタロプラム、すなわち（Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルまたは薬学的調合物の製造のための薬学的に許容可能なそれの塩の製造法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
シタロプラムは、ここ数年来市場で販売されている周知の抗うつ薬であり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2004538276.tif 000002
【０００４】
この化合物は、選択的中枢作用性セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）再取り込み阻害剤であり、それゆえ、抗うつ活性を有する。
【０００５】
シタロプラムが最初に開示されたのはドイツ特許第２，６５７，０１３号であり、これは米国特許第４，１３６，１９３号に対応する。この特許明細書は、とりわけ、対応する５−臭素誘導体から出発して、適当な溶媒中でシアン化銅と反応させることによってシタロプラムを製造する方法を略述している。５−ハロゲンまたはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（ｎは０〜８）をシアノと交換することによってシタロプラムを製造する更に別の方法が、国際公開第００１１９２６号及び国際公開第００１３６４８号に開示されている。
【０００６】
以下の式IIで表されるジオールの４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル] −３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル及びそれをシタロプラムの製造に中間物質として使用する方法が、例えば米国特許第４，６５０，８８４号に開示されている。
【０００７】
【化２】
2004538276.tif 000003
【０００８】
エスシタロプラム、式ＩＩのジオールのエナンチオマー及びそれらの製造方法は、米国特許第４，９４３，５９０号に開示されている。エスシタロプラムを生成する二つの合成経路が開示されており、その双方とも、上記ラセミ型ジオールＩＩから出発する。一つの合成経路では、ジオールＩＩを光学的に純粋な酸誘導体、例えば（＋）または（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロライドと反応させてジアステレオマー性エステルの混合物を生成させ、そしてこれをＨＰＬＣまたは分別結晶化によって分離する。その結果、右手立体配置のエステルがエナンチオ選択的にエスシタロプラムに転化される。もう一つの合成経路では、ジオールＩＩを、光学的に純粋な酸、例えば（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いて立体選択的に結晶化させることによって各エナンチオマーに分離する。その結果、ジオールＩＩのＳ−エナンチオマーがエナンチオ選択的にエスシタロプラムに転化される。これらの合成経路の双方とも、高額な光学的に純粋な試薬を使用し、そして比較的低い収量しか与えないため、工業的な生産方法としては経済的及び環境的に実行不可能である。シタロプラムの薬理学的作用の立体選択性、すなわちＳ−エナンチオマーにある５−ＨＴ−再取り込み阻害作用、及びそれゆえ前記エナンチオマーの抗うつ作用も米国特許第４，９４３，５９０号に開示されている。エスシタロプラムは、現在、抗うつ薬として開発されている。それゆえ、エスシタロプラムを製造するための改良された方法に対する要望がある。
【０００９】
或る状況下に二つのエナンチオマーを、キラル固定相を用いて液体クロマトグラフィーにより分離できることが当業者に公知である。このキラル固定相は、問題のエナンチオマー対を分離するのに有効なものに利用可能なキラル固定床をスクリーニングすることによって見出さなければならず、そしてこの目的に好適な利用可能なキラル固定相がいつもあるわけではない。
【００１０】
慣用の液体クロマトグラフィーは、多量の溶剤を消費するバッチプロセスであり、それゆえ、通常は、工業的な生産法としては経済的に実行できない。連続的に操業されそして通常は溶剤の消費量が少ないことで利点のあるクロマトグラフィープロセスが当業者に知られている。擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーが、このような連続的クロマトグラフィープロセスの一つである。
【００１１】
ヨーロッパ特許出願公開第５６３，３８８号は、擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィープロセスを開示しており、このプロセスでは、光学活性化合物のエナンチオマーを分離し、そして固定相は、セルロースエステルなどのキラル材料でコーティングされたシリカゲルからなる。
【００１２】
それゆえ、シタロプラムのエナンチオマーを分離するのに有効なキラル固定相、またはシタロプラムの製造における中間物である化合物に対する要望がある。
【００１３】
与えられたエナンチオマー対の分離にどのキラル固定相が有効かを先験的に予測することを可能にする方法はない。エナンチオマー対の分離のためのキラル固定相は、非常に多くの利用可能なキラル固定相から選択されたキラル固定相について面倒な試験を行うことによって見出さなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題の一つは、シタロプラムのエナンチオマーを分離するための新規かつ経済的に実行可能なクロマトグラフィー方法、またはシタロプラムの製造における中間物質である化合物を提供することである。
【００１５】
本発明の他の課題は、シタロプラムの製造のための新規の光学的に分割された中間物質を提供することである。
【本発明の要約】
【００１６】
本明細書で使用する“エナンチオマーの分離“及び“エナンチオマーに分離”という表現は、二つのエナンチオマー間の比率が１：１から外れている二つまたはそれ以上の画分を生じさせるプロセスのことを意味する。“光学的に分割された”という表現は、このようなプロセスからの生成物のことを指す。
【００１７】
本明細書で使用する“純度”という用語は、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）として測定されたエナンチオマーの純度を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する“炭水化物誘導体”という用語は、原則的に、一つまたはそれ以上のヒドロキシル基を、立体化学的構造を変化させないでそのままに残す他の置換基で置換することによって炭水化物から誘導することができる化合物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される“エスシタロプラムの製造のための中間物”及び“シタロプラムの製造における中間化合物”という表現は、エスシタロプラムの製造のための公知方法における如何なる中間物をも意味する。
【００２０】
本明細書全体に渡り、キラル化合物の構造式は、立体配置が示されていない場合はラセミ化合物を指す。
【００２１】
鋭意努力して実験した結果、今や、シタロプラムまたはシタロプラムの製造における中間物のエナンチオマーを、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することを含むエスシタロプラムを製造する新規かつ発明的方法が見出された。
【００２２】
それゆえ、本発明は、次式
【００２３】
【化３】
2004538276.tif 000004
【００２４】
で表されるエスシタロプラムを製造するための新規方法であって、次式
【００２５】
【化４】
2004538276.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｘは、シアノ基、ハロゲン、またはシアノ基に転化され得る他の基である］
で表される化合物を、次式
【００２７】
【化５】
2004538276.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｘは上に定義した通りである］
で表されるラセミ化合物をクロマトグラフィーによって光学的に分割することによって製造し、そしてＸがシアノ基でない場合は、Ｘをシアノ基に転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を単離することを含む上記方法に関する。
【００２９】
本発明の好ましい態様の一つでは、シタロプラムは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによってそれの各エナンチオマーに分離される。
【００３０】
それゆえ、本発明は、次式
【００３１】
【化６】
2004538276.tif 000007
【００３２】
で表されるエスシタロプラムを製造するための新規方法であって、次式
【００３３】
【化７】
2004538276.tif 000008
【００３４】
［式中、Ｘは、シアノ基、ハロゲン、またはシアノ基に転化され得る他の基であり、そしてＺは、ヒドロキシまたは脱離基である］
で表される化合物をクロマトグラフィーによって光学的に分解して、次式
【００３５】
【化８】
2004538276.tif 000009
【００３６】
で表される化合物を生成させ、そしてＺがＯＨである場合は、基Ｚを脱離基に転化し、次いでＺが脱離基である得られた式（ＶＩＩ）の化合物を閉環して、次式
【００３７】
【化９】
2004538276.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｘは上に定義した通りである］
で表される化合物を生成させ、そしてＸがシアノ基でない場合は、次いで式（ＩＩＩ）の化合物中の基Ｘをシアノ基に転化し、その後、エスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を単離することを含む上記方法に関する。
【００３９】
本発明の他の好ましい態様の一つでは、中間物であるジオールＩＩ、すなわち４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルが、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによってそれの各エナンチオマーに分離される。得られた（Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルは、当業者には公知の方法、例えばパラ−トルエンスルホニルクロライド及び塩基、例えばトリエチルアミンを用いた処理によってエスシタロプラムに転化することができる。このような公知方法は、例えば、米国特許第４，９４３，５９０号に開示されている。
【００４０】
また本発明は、次式
【００４１】
【化１０】
2004538276.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｚは上に定義した通りである］
で表される中間物にも関する。
【００４３】
更に別の態様の一つでは、本発明は、次式
【００４４】
【化１１】
2004538276.tif 000012
【００４５】
で表される５−Ｂｒ−シタロプラムのＳ−エナンチオマー、またはそれの塩にも関する。
【００４６】
上記式（Ｖ）及び（ＶＩ）のラセミ化合物は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーまたは超臨界もしくは臨界未満クロマトグラフィーによって分割することができる。
【００４７】
キラル固定相は、光学活性高分子量化合物、例えばポリサッカライド誘導体（例えば、セルロースまたはアミロースのエステルまたはカルバメート）、ポリアクリレート誘導体（例えば、ポリ（トリフェニルメチルメタクリレート）などのメタクリレート誘導体）またはポリアミド誘導体、非対象性またはジシンメトリックの鎖を有するタンパク質（シリカに結合されたウシ血清アルブミン、アルデヒドシリカに供給結合されたセルラーゼ）、側鎖に不斉中心を有するポリマーなどを含んでなることができる。
【００４８】
他の可能性は、光学分割能を有する低分子量化合物、例えばクラウンエーテル類（シリカに担持された（Ｓ）または（Ｒ）−１８−クラウン−６−エーテル）及びシクロデキストリン誘導体（シリカに結合されたアルファシクロデキストリン）などからなるキラル固定相である。
【００４９】
キラル固定相を構成し得る他の重要なキラル分離ファクターは、アミノ酸及びそれの誘導体、アミノ酸のエステルまたはアミド、アセチル化されたアミノ酸、及びオリゴペプチド類である。
【００５０】
更に別の可能性は、粒子状ポリサッカライド材料、例えば微結晶性セルローストリアセテートである。
【００５１】
エナンチオマーの分離に有用なポリサッカライド誘導体及びポリアミドを含むキラル固定相は、ヨーロッパ特許出願公開第０１４７８０４号、ヨーロッパ特許出願公開第０１５５６３７号、ヨーロッパ特許出願公開第０１５７３６５号、ヨーロッパ特許出願公開第０２３８０４４号、国際公開第９５／１８８３３号、国際公開第９７／０４０１１号、ヨーロッパ特許出願公開第０６５６３３３号及びヨーロッパ特許出願公開第７１８６２５号に開示されている。
【００５２】
光学的エナンチオマーの分離に有用なポリサッカライドの粒子は、ヨーロッパ特許出願公開第０７０６９８２号に開示されている。
【００５３】
好ましくは、キラル固定相は、炭水化物誘導体、より好ましくはポリサッカライド誘導体、最も好ましくはアミロースもしくはセルロース誘導体からなる。
【００５４】
好適には、シリカゲル上に吸着されたポリサッカライドは、フェニルカルバモイル、３，５−ジメチル−フェニルカルバモイル、４−クロロフェニルカルバモイル、３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、シンナモイル、４−メチル−ベンゾイルまたはＳ−アルファ−フェニルエチルカルバモイルなどの基を有する。
【００５５】
好ましくは、炭水化物誘導体は、フェニルカルバメート置換基を含み、なおこれは、場合によっては、一つまたはそれ以上のＣ1-4 アルキル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。
【００５６】
固定相のキラル分離ファクターであるキラル化合物は、好適には、キャリア、例えばシリカゲル上に吸着させることができる。
【００５７】
好適には、キラル固定相は、シリカゲル担持型アミロース誘導体であるＣｈｉｒａｌｐａｋTM（キラルパック）ＡＤ（ヒドロキシル基の殆どが３，５−ジメチルフェニルカルバメート基によって置換されているもの）、またはシリカゲル担持型セルロース誘導体であるＣｈｉｒａｌｃｅｌTM（キラルセル）ＯＤ（ヒドロキシル基の殆どが３，５−ジメチルフェニルカルバメート基によって置換されているもの）である。ＣｈｉｒａｌｐａｋTMＡＤ及びＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＯＤは、双方とも、ダイセル化学工業株式会社から入手することができる。
【００５８】
アミロースフェニルカルバメート誘導体を含むキラル固定相は、式（ＶＩ）の化合物の分割に特に好適である。このようなキラル固定相の例が、ＣｈｉｒａｌｐａｋTMＡＤである。
【００５９】
セルロースフェニルカルバメート誘導体を含むキラル固定相は、式（Ｖ）の化合物の分割に特に好適である。このようなキラル固定相の例は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＯＤである。
【００６０】
置換基Ｘの性質は、これがキラル中心から離れた位置にあるので、化合物の分割には僅かな影響しか及ぼさない。
【００６１】
どのような液体クロマトグラフィー分離方法でも、エナンチオマーの分離に使用することができる。好ましくは、クロマトグラフィー分離方法は、連続式クロマトグラフィー技術、好適には疑似移動床技術を含む。
【００６２】
溶離剤は、典型的には、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、及びアルカン類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン、あるいはこれらの混合物からなる群から選択される。蟻酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸などの酸及び／またはジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン及びジメチル−イソプロピル−アミンなどの塩基を溶離剤に加えることができる。
【００６３】
または、変性剤を含む超臨界もしくは臨界未満二酸化炭素を溶離剤として使用することができる。この変性剤は、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから選択される。アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン及びジメチル−イソプロピル−アミン及び場合によっては酸、例えば蟻酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸を加えることもできる。
【００６４】
好適には、使用するクロマトグラフィー方法は、液体クロマトグラフィー方法である。
【００６５】
本発明のこの態様において好適な溶離剤の一つはアセトニトリルである。
【００６６】
本発明のこの態様において他の好適な溶離剤は、イソ−ヘキサンとイソプロパノールとの混合物である。好適な混合物の一つは、イソ−ヘキサンを９８体積％及びイソプロパノールを２体積％の割合で含む。
【００６７】
本発明において他の好適な溶離剤は、ジエチルアミンを０．５体積％及びトリフルオロ酢酸を０．５体積％の割合で添加した、メタノールを１０体積％の割合で含む超臨界もしくは臨界未満二酸化炭素である。
【００６８】
本発明の態様の一つは、エスシタロプラムを製造するための新規の光学的に分割された中間物を含む。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物においてＺがＯＨである場合は、このアルコール基Ｚは、スルホネートエステルまたはハライドなどの適当な脱離基に転化することができる。前者の場合は、スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロライド及びｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることによって行うことができる。後者の場合は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンとの反応によって行われる。
【００７０】
Ｚが脱離基、例えばスルホネートエステルまたはハロゲンである式（ＶＩＩ）の化合物の閉環を、その後、不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、アセトニトリルもしくはジクロロメタンなどの溶剤中で、塩基、例えばＫＯＣ（ＣＨ3 ）3 もしくは他のアルコキシド類、ＮａＨもしくは他の水素化物、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンで処理することによって行うことができる。
【００７１】
この閉環は、米国特許第４，９４３，５９０号に記載の方法に類似して行うことができる。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物は、以下に記載する幾つかの方法によって次式
【００７３】
【化１２】
2004538276.tif 000013
【００７４】
で表されるエスシタロプラムに転化することができる。
【００７５】
上述の通り、式（ＩＶ）の化合物中のＸは、シアノ基、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはシアノ基に転化し得る他の化合物であることができる。
【００７６】
シアノ基に転化し得るこのような他の基Ｘは、式ＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）で表される基、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 、−ＮＨＲ1 、−ＣＯＯＲ2 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （これらの式中、Ｒ1 は水素またはアルキルカルボニルであり、そしてＲ2 及びＲ3 は、水素、場合によっては置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールから選択される）、及び次式
【００７７】
【化１３】
2004538276.tif 000014
【００７８】
［式中、ＹはＯまたはＳである］
で表される基の群から選択することができる。
【００７９】
Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ4 及びＲ5 は一緒にＣ2-5 アルキレン鎖を形成してそれによってスピロ環を形成し、Ｒ6 は、水素及びＣ1-6 アルキルから選択され、Ｒ7 は、水素、Ｃ1-6 アルキル、カルボキシ基、またはカルボキシ基の前駆体基から選択されるか、またはＲ6 及びＲ7 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成してそれによってスピロ環を形成する。
【００８０】
Ｘがハロゲン、特に臭素または塩素である場合は、エスシタロプラムを生成するための式（ＩＶ）の化合物の転化は、米国特許第４，１３６，１９３号、国際公開第００／１３６４８号、国際公開第００／１１９２６号及び国際公開第０１／０２３８３号に記載の方法あるいはこの転化に好適な他の方法に従って行うことができる。
【００８１】
米国特許第４，１３６，１９３号によれば、５−臭素基の転化は、Ｘが臭素である式（ＩＶ）の化合物をＣｕＣＮと反応させることによって行うことができる。
【００８２】
国際公開第００／１３６４８号及び国際公開第００／１１９２６号は、５−ハロゲンまたはトリフレート基を、ＰｄもしくはＮｉ触媒の存在下にシアニド源を用いてシアン化することによってシアノ基に転化する方法を開示している。
【００８３】
上記接触シアニド交換反応において使用されるシアニド源は、これに有用なものであれば如何なるものでもよい。好ましい源は、ＫＣＮ、ＮａＣＮまたは（Ｒ' ）4 ＮＣＮであり、この際、（Ｒ' ）4 は、同一かまたは異なっていることができそして水素及び直鎖もしくは分枝状Ｃ1-6 アルキルから選択される四つの基である。
【００８４】
シアニド源は化学量論的な量でまたは過剰に使用され、好ましくは当量の原料に対して１〜２当量で使用される。（Ｒ' ）4 Ｎ+ は、好都合には（Ｂｕ）4 Ｎ+ であることができる。シアニド源は、好ましくは、ＮａＣＮまたはＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）2 である。
【００８５】
パラジウム触媒は、如何なる好適なＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）含有触媒であることができ、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 、Ｐｄ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ2 などがある。Ｐｄ触媒は１〜１０モル％、好ましくは２〜６モル％、最も好ましくは約４〜５モル％の量で使用するのが都合がよい。
【００８６】
一つの態様では、上記反応は、触媒量のＣｕ+ またはＺｎ2+の存在下に行われる。Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の触媒量とは、それぞれ、０．１〜５モル、好ましくは１〜３モルなどの化学量論量を意味する。好都合には、当量のＰｄに対し約１／２当量の量で使用される。Ｃｕ+ 及びＺｎ++の如何なる簡便な源でも使用することができる。Ｃｕ+ は好ましくはＣｕＩの形で使用され、そしてＺｎ2+は好都合にはＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用される。
【００８７】
好ましい態様の一つでは、シアン化は、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下にＺｎＣＮ2 との反応によって行われる。
【００８８】
ニッケル触媒は、触媒として作用する如何なる適当なＮｉ（０）またはＮｉ（ＩＩ）含有錯体でもよく、例えばＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 、（σ−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌなどがある。ニッケル触媒及びそれらの製造方法は、国際公開第９６／１１９０６号、ヨーロッパ特許出願公開第６１３７２０号及びヨーロッパ特許出願公開第３８４３９２号に記載されている。
【００８９】
特に好ましい態様の一つでは、ニッケル（０）錯体は、シアン化反応の前に、過剰の錯体配位子、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下に、金属、例えば亜鉛、マグネシウムまたはマンガンによってニッケル（ＩＩ）前駆体、例えばＮｉＣｌ2 またはＮｉＢｒ2 を還元することによりその場で（in situ ）製造される。
【００９０】
Ｎｉ触媒は、好都合には、０．５〜１０モル％、好ましくは２〜６モル％、最も好ましくは約４〜５モル％の量で使用される。
【００９１】
一つの態様では、反応は、触媒量のＣｕ+ またはＺｎ2+の存在下に行われる。
【００９２】
Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の触媒量とは、それぞれ、０．１〜５％、好ましくは１〜３％などの化学量論量を意味する。Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の如何なる簡便な源でも使用できる。Ｃｕ+ は好ましくはＣｕＩの形で使用され、そしてＺｎ2+は好都合にはＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用されるかまたは亜鉛を用いてニッケル（ＩＩ）化合物を還元することによってその場で形成される。
【００９３】
シアン化反応は、溶剤を使わずにまたは簡便な溶剤中で行うことができる。このような溶剤には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ及び酢酸エチルが包含される。
【００９４】
シアニド交換反応は、一般式（Ｒ''）4 Ｎ+ , Ｙ- で表されるイオン性液体中で行うこともできる。なお、前記式中、Ｒ''はアルキル基であるかまたはＲ''基のうちの二つは一緒なって環を形成し、そしてＹ- は対イオンである。本発明の態様の一つでは、（Ｒ''）4 Ｎ+ Ｙ- は、次式
【００９５】
【化１４】
2004538276.tif 000015
【００９６】
のものを表す。
【００９７】
更に別の変法の一つでは、シアニド交換反応は、非極性溶剤、例えばベンゼン、キシレンまたはメシチレンを用いそしてマイクロ波の影響下に、すなわちＰｒｏｌａｂｏ（プロラボ）社のＳｙｎｔｈｅｗａｖｅ１０００TM（シンセウェーブ）を用いて行われる。
【００９８】
温度範囲は、反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合は、好ましい温度は１００〜２００℃の範囲である。反応がマイクロ波の影響下に行われる場合は、反応混合物の温度は３００℃以上まで上昇し得る。より好ましい温度範囲は、１２０〜１７０℃である。最も好ましい範囲は１３０〜１５０℃である。
【００９９】
触媒が存在する場合は、好ましい温度範囲は０〜１００℃である。より好ましくは、４０〜９０℃の温度範囲である。最も好ましい温度範囲は６０〜９０℃である。
【０１００】
他の反応条件、溶剤などは、このような反応に慣用の条件であり、当業者によって簡単に設定され得るものである。
【０１０１】
ＸがＢｒである式（ＩＶ）の化合物を対応する５−シアノ誘導体に転化するための他の方法には、式（ＩＶ）の５−Ｂｒ−シタロプラムをマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を生成させ、次いで、ホルムアミドと反応させてアルデヒドを生成させることを含む。このアルデヒドを、オキシムもしくはヒドラゾンに転化し、そしれこれを各々脱水及び酸化によってシアノ基に転化する。
【０１０２】
また別法として、Ｘが臭素である式（ＩＶ）の５−Ｂｒ−シタロプラムをマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を生成させ、次いで、脱離基に結合したＣＮ基を含む化合物と反応させることもできる。
【０１０３】
上記の二つの方法の詳細な説明は、国際公開第０１／０２３８３号に記載されている。
【０１０４】
基Ｘが−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第９９／３０５４８号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【０１０５】
基ＸがＮＨＲ1 であり、そしてＲ1 が水素またはアルキルカルボニルである式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第９８／１９５１２号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【０１０６】
Ｘが−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 であり、そしてＲ2 及びＲ3 が水素、場合によっては置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールから選択される式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第９８／１９５１３号及び国際公開第９８／１９５１１号に記載の方法に類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【０１０７】
基Ｘが式（Ｘ）の基である式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第００／２３４３１号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【０１０８】
ＸがＯＨ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 、及び上記の他の基Ｘのいずれかである式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第０１／１６８６３２号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【０１０９】
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の原料化合物は上記の特許及び特許出願に従いまたは類似方法によって製造することができる。
【０１１０】
例えば、本発明で使用される酸付加塩は、エスシタロプラム合成のための中間物を溶剤中で酸によって処理し、次いで公知の方法によって析出、単離及び場合によっては再結晶化を行い、そして望ましいならば、得られた結晶性の生成物を湿式もしくは乾式粉砕または他の適当な方法によって微細化(micronization) するかあるいは溶剤乳化工程から粒状物を製造することによって得ることができる。
【０１１１】
以下に、本発明を例を用いて説明する。しかし、これらの例は単に本発明を例示することを意図したものであるので、限定的なものとは解釈するべきではない。
【実施例】
【０１１２】
例１
４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルのエナンチオマーの分離
米国特許第４，６５０，８８４号に従い製造することができる４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルを、以下のようにそれの各エナンチオマーに分離した。
【０１１３】
Ｎｏｖａｓｅｐ  ＬｉｃｏｓｅｐTM（ノバセプ・リコセプ）１０−５０疑似移動床クロマトグラフに、内径５０ｍｍの８基のカラムを装備した。なお、これらのカラムには、各々、ＣｈｉｒａｌｐａｋTMＡＤ（２０μｍ）充填材料が１５ｃｍの床長さで標準技術により充填されている。この分離のためには、２−２−２−２配置の８基のカラムのＳＭＢシステムを選択した。移動相としてはアセトニトリル（Ｂａｋｅｒ社、ＨＰＬＣグレード）を使用した。
【０１１４】
このＳＭＢ操業条件は以下の通りである：
温度：                          ３０℃
供給物流速（６５ｍｇ／ｍＬ）：  １０ｍＬ／分
溶離剤流速（補充）：            １０２ｍＬ／分
抽出物流速：                    ６９ｍＬ／分
抽残液流速：                    ４８ｍＬ／分
再循環液流速：                  ２１０ｍＬ／分
スイッチ時間：                  １．１８分
溶離剤を蒸発処理することによって生成物を単離し、粘性の油性物が得られた。両方のエナンチオマーが、９９％ｅｅを超える純度で単離された。
【０１１５】
得られた（Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルは、当業者に公知の方法、例えば米国特許第４，９４３，５９０号に記載されるような、パラ−トルエンスルホニルクロライド及び塩基、例えばトリエチルアミンによる処理によってエスシタロプラムに転化することができる。
例２
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オールの分離
ＣｈｉｒａｌＰａｋ(R) （２０μｍ粒度）を充填した２８０×１１０ｍｍの寸法のカラムを、キラル固定相として使用した。アセトニトリル９５％及びメタノール５％の混合物を移動相として使用した。
操業条件は以下の通りである：
温度：    ２９℃
流速：    ５００ｍＬ／分
検出：    ＵＶ２８０ｎｍ
ラセミ化合物を８９％含む粗製シタロプラム生成物５００ｇを、上記のカラムで分離した。１１．０分の保持時間で最初に溶離するエナンチオマーが、９９％の収率で９９．５％のエナンチオマー過剰率をもって溶離剤から単離された。１４．１分の保持時間で次ぎに溶離するエナンチオマーは、９８％の収率で９９．２％のエナンチオマー過剰率を持って溶離剤から単離された。
例３
１−（４’−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−ブロモフタランのそれの各エナンチオマーへの分離
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ(R) ＯＤ（２０μｍ粒度）を充填した２８０×１１０ｍｍの寸法のカラムをキラル固定相として使用した。イソヘキサン９８体積％及びイソプロパノール２体積％の混合物を移動相として使用した。
操業条件は以下の通りである：
温度：    周囲温度
流速：    ５００ｍＬ／分
検出：    ＵＶ２８５ｎｍ
ラセミ化合物を８９％含む粗製生成物５００ｇを上記のカラムで分離した。５．４分の保持時間で最初に溶離するエナンチオマーは、９６％の収率で９９．５％のエナンチオマー過剰率をもって溶離剤から単離された。［α］D ＝−０．８１°（ｃ＝０．９９、ＭｅＯＨ）。６．７分の保持時間で次に溶離するエナンチオマーは、９９％の収率で９９．４％のエナンチオマー過剰率をもって溶離剤から単離された。［α］D ＝＋０．９５°（ｃ＝１．２６、ＭｅＯＨ）。
例４
超臨界液体クロマトグラフィーを用いた１−（４’−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−ブロモフタランのそれの各エナンチオマーへの分離
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ(R) ＯＤ（１０μｍ粒度）を充填した２５０×１０ｍｍの寸法のカラムをキラル固定相として使用した。移動相としては、９０：１０の比率の二酸化炭素：変性剤を使用した。変性剤は、ジエチルアミン（０．５％）及びトリフルオロ酢酸（０．５％）を添加したメタノールであった。
操業条件は次の通りであった：
温度：    周囲温度
流速：    １８．９ｍＬ／分
圧力：    ２０ｋＰａ
検出：    ＵＶ２５４ｎｍ
７５ｍｇのラセミ混合物を上記カラムで分離した。
【０１１６】
両方のエナンチオマーが溶離剤から単離された。各エナンチオマーは、それぞれ８６．１％（ＲＴ３．２５分）及び８７．１％（ＲＴ３．６７分）のエナンチオマー過剰率で単離された。
例５
（＋）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−ブロモフタランのシアン化
（＋）−エナンチオマー５．０ｇを、国際公開第００／１３６４８号に記載の条件下にＺｎ（ＣＮ）2 ３．１ｇ及びＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 ０．７６ｇで処理した。生成物のエナンチオマー純度はキラル電気泳動によって分析した。キラル電気泳動及び超臨界液体クロマトグラフィーの結果に基づき、生成物がエスシタロプラムと同一であることが確認された。収率：８０％；  ｅｅ９９．６％。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004538276.tif 000054
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