(57)【要約】本発明は、６α−フルオロプレグナン（Ｉ）［式中、１位と２位の間の線は単結合または二重結合を表し；Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）ＳｉＯ−基を表す（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）］に関する。６α−フルオロプレグナンは、３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエン（ＩＶ）と、Ｎ−フルオロスルホンイミドおよびＮ−フルオロスルホンアミドから選択されるフッ素化剤との反応からなる方法により、立体選択的に得ることができる。６α−フルオロプレグナン（Ｉ）は、抗炎症剤および抗喘息剤として使用できるステロイド合成の中間体である。
2004538294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004538294.tif 000014
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）；
ステロイドのＣ環は、
【化２】
2004538294.tif 000015
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【化３】
2004538294.tif 000016
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシルの保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
の６α−フルオロプレグナンの製造方法であって、
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2004538294.tif 000017
（式中、１位と２位の間の点線、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9、ならびにステロイドのＣ環およびＤ環は前記の意味を有する）
の３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンを、
（ｉ）一般式（Ｖ）
【化５】
2004538294.tif 000018
（式中、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なる、１以上の水素原子が場合によりハロゲンで置換されたＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；
（ｉｉ）一般式（ＶＩ）
【化６】
2004538294.tif 000019
（式中、ＲはＣ1-6アルキルラジカルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；および
（ｉｉｉ）一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2004538294.tif 000020
（式中、
Ｒ12は、場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンアミドから選択されるフッ素化剤と反応させることを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項３】
Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項４】
前記Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基または前記Ｃ環の９位および１１位の間に二重結合が存在することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
Ｒ4がＨ、αＣＨ3またはβＣＨ3であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項６】
１７位にαＯＨ基を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項７】
Ｒ5およびＲ6が、同時にメチルであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項８】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素であり、前記Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基を有し、Ｒ4がＨ、αＣＨ3またはβＣＨ3であり、１７位にαＯＨ基を有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項９】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素であり、９位および１１位の間に二重結合を有し、Ｒ4がＨ、αＣＨ3またはβＣＨ3であり、１７位にαＯＨ基を有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から選択されるフッ素化剤との間の反応が、ハロゲン化有機溶媒、芳香族炭化水素、エーテルおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化有機溶媒が塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルムであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から選択されるフッ素化剤との間の反応が、窒素化有機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記窒素化有機塩基が、トリアゾール、アミノトリアゾール、イミダゾールまたはピリジンであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から選択されるフッ素化剤との間の反応が、−４０℃乃至＋２０℃、好ましくは−１０℃乃至０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＶ）：
【化８】
2004538294.tif 000021
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）；
ステロイドのＣ環は、
【化９】
2004538294.tif 000022
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【化１０】
2004538294.tif 000023
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシルの保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
の化合物。
【請求項１６】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表すことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基または前記Ｃ環の９位および１１位の間に二重結合が存在することを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がＨ、αＣＨ3またはβＣＨ3であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
１７位にαＯＨ基を含むことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5およびＲ6が同時にメチルであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートであり、それは前記Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、それは１７位にαＯＨ基を有し、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
前記１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートであり、それは９位および１１位の間に二重結合を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、それは１７位にαＯＨ基を有し、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
１６位および／または２１位に（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）ＳｉＯ−基を含むことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
一般式（ＩＩ）：
【化１１】
2004538294.tif 000024
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）；
ステロイドのＣ環は、
【化１２】
2004538294.tif 000025
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【化１３】
2004538294.tif 000026
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシルの保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
のプレグナン誘導体を、
一般式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2004538294.tif 000027
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する）
のトリフルオロメタンスルホン酸（三置換）シリルと反応させることを含んでなることを特徴とする請求項１５乃至２５のいずれかに記載の式（ＩＶ）の化合物を得る方法。
【請求項２７】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、ハロゲン化有機溶媒、エーテルおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ハロゲン化溶媒がジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、窒素化有機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記窒素化有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ルチジンまたはコリジンであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、−２０℃乃至２５℃、好ましくは−１０℃乃至０℃の温度で行われることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、２と同じかそれより大きい化合物（ＩＩＩ）：化合物（ＩＩ）のモル比で行われて、前記式（ＩＶ）の化合物の二シリル化誘導体を得るか、または３と同じかそれより大きい化合物（ＩＩＩ）：化合物（ＩＩ）のモル比で行われて前記式（ＩＶ）の化合物の三シリル化誘導体を得ることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基を１６位および／または２１位に含み（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）、そして前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、適当なモル比で行われて前記式（ＩＶ）の化合物の二シリル化誘導体または三シリル化誘導体を得ることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
一般式（Ｉ）：
【化１５】
2004538294.tif 000028
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり）；
ステロイドのＣ環は、
【化１６】
2004538294.tif 000029
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【化１７】
2004538294.tif 000030
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシルの保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
の６α−フルオロプレグナンの製造方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）：
【化１８】
2004538294.tif 000031
（式中、
１位と２位の間の点線、Ｒ1ならびにＣおよびＤ環は前記の意味を有する）
のプレグナン誘導体を、
一般式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2004538294.tif 000032
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する）
のトリフルオロメタンスルホン酸（三置換）シリルと反応させ、式（ＩＶ）
【化２０】
2004538294.tif 000033
（式中、１位と２位の間の点線、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9、ならびにステロイドのＣ環およびＤ環は前記の意味を有する）
の化合物を得、そして
ｂ）一般式（ＩＶ）の前記化合物を、
（ｉ）一般式（Ｖ）
【化２１】
2004538294.tif 000034
（式中、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なる、場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；
（ｉｉ）一般式（ＶＩ）
【化２２】
2004538294.tif 000035
（式中、ＲはＣ1-6アルキルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；および
（ｉｉｉ）一般式（ＶＩＩ）
【化２３】
2004538294.tif 000036
（式中、
Ｒ12は、場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンアミドから選択されるフッ素化剤と反応させることを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応により生成した前記式（ＩＶ）の化合物を、前記フッ素化剤との反応の前に単離することを含んでなることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応により生成した前記式（ＩＶ）の化合物を単離することなく、前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物との反応が行われることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応で前記式（ＩＶ）の化合物を生成した後で、かつ後者と前記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物との反応の前に、発生した水溶性夾雑物を除去することを含んでなることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンを経由して行われ、フッ素原子がＮ−フルオロスルホンイミドおよびＮ−フルオロスルホンアミド型のフッ素化剤を使用して導入される、６α−フルオロプレグナンの高立体選択的製造方法に関する。得られる６α−フルオロプレグナンは、抗炎症剤および抗喘息剤としての治療用途を有するステロイドを得るための合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
６α−フッ化ステロイドの製造は、数多くの特許文献や刊行物に開示されている。米国特許第２，８３８，４９９号明細書および米国特許第３，４９９，０１６号明細書には、３位でのケタールの生成および二重結合の５、６位への移動による６位の活性化、エポキシドの生成とそれを開環してフルオロヒドリン（６β−フルオロ−５α−ヒドロキシ）を生成することからなる３−ケト−Δ4−ステロイドについての方法が開示されている。３位でのケトンの脱保護とヒドロキシ基の除去により、６β−フルオロ−３−ケト−Δ4−ステロイドが得られ、それは引き続いて、対応する６αフルオロ誘導体に異性化される。同様の手法は、米国特許第３，０１４，９３８号明細書および米国特許第４，８９８，６９３号明細書で使用されている。
【０００３】
米国特許第３，１７８，４１２号明細書には、３−ケト−Δ4−ステロイドを同様に基質として用いる、６位へのフッ素原子の導入方法が開示されている。６位の活性化は、３，４位および５，６位への二重結合の移動に始まる３位でのエノールエーテルの生成により生じる。生成した中間体は、６β位でのフッ素の導入および３−ケト−Δ4系の回復により、フッ化パークロリルと反応する。
【０００４】
米国特許第３，５０６，６５０号明細書には、同様の方法であるが、使用される基質が３−ケト−Δ1,4−ステロイドであるものが開示されている。６位の活性化は、先の場合と同じく、３位でのエノールエーテルの生成および二重結合の移動により達成され、１，２位の二重結合は保持される。
【０００５】
米国特許第４，１８８，３２２号明細書には、９，１１位がβ−エポキシド基で官能化された６−ハロプレグナンの製造方法が開示されている。試薬として酢酸イソプロペニルを用いる、エノールアセテートの生成による６位の活性化が開示されており、フッ化パークロリルを用いる、フッ素原子の導入が開示されている。
【０００６】
スペイン特許ＥＳ２，０９１，１００号明細書には、１７位にエステル官能性を有するアンドロスタンの６α，９α−二フッ化ステロイド誘導体の製造方法が開示されている。その特許にはいくつかの６位の活性化基（エノールエステルおよびエーテルの生成）および異なる求電子的フッ素化試薬［Ｎ−フルオロピリジニウム塩、次亜フッ素酸アセチルもしくはトリフルオロアセチル、Ｎ−フルオロスルホンアミドもしくはＮ−フルオロスルホンイミドまたはＮ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビス−テトラフルオロボラート（セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ登録商標））］が挙げられているが、実施例中では、エノールベンゾエートの生成とセレクトフルオル（登録商標）を使用した求電子的フッ素化が開示されているのみである。
【０００７】
ウメモトら（J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8563およびJ. Org. Chem. 1995, 60, 6565）は、エノールアセテート、エノールエーテルまたはシリルエノールエーテルの生成を経由し、そしてフッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニウム塩を用いる、１７−ヒドロキシ−６−フルオロ−アンドロスタ−４−エン−３−オンの生成を開示している。著者は、フッ素化された生成物４および６の混合物をもたらす結果を示しており、４−フッ素化不純物が多くの場合で主生成物となる。６−フッ素化異性体の混合物からは、６β−異性体が常に主生成物として得られる。
【０００８】
Ａ．Ｊ．Ｐｏｓｓら（J. Org. Chem. 1991, 56, 5962）は、エノールアセテートまたはトリメチルシリルエノールエステルの生成を経由し、求電子的フッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニウムヘプタフルオロボラート（市販の試薬ではない）を用いる、６−フルオロ−１７−アセトキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンおよび６−フルオロ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの生成を開示している。変動する比（６：１乃至１：３）のα／β異性体混合物で、非常に変動する収率が得られる。一つの場合において、α異性体のみが３６％収率で得られることが開示されている。収率を増加させるために条件を変えることにより、新規な異性体混合物が得られる。
【０００９】
エノールアセテートを経由しそしてセレクトフルオル（登録商標）をフッ素化試薬として用いた６−フルオロステロイドの生成がＳａｎｋａｒにより開示されている（J. Org. Chem. 1993, 58, 2791）。用いた条件では４−フッ素化誘導体は得られていないが、同様の比で６α／６βエピマー混合物が常に得られるか、あるいはβ異性体が主生成物として得られる。
【００１０】
Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら（Org. Process and Development, 1997, 1, 217）は、アンドロステンジオン、アンドロスタジエンジオンまたは１７−アセトキシアンドロステンジオンのエノールアセテートの６位におけるフッ素化用の種々のフッ素化試薬の総まとめを行っている。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを使用すると、ベータ異性体が優位の、９５：５の比の６位での異性体混合物がもたらされる。他のフッ素化試薬、例えばＮ−フルオロピリジニウムヘプタフルオロボラートまたはセレクトフルオル（登録商標）を用いると、９：１（アルファ異性体優位）乃至０．８：１の比でエピマー混合物がもたらされ、かなりの量の３−ケト−４，６−ジオン不純物が得られる。著者は、実際的には立体選択性はないが、最良の収率を与える試薬はセレクトフルオル（登録商標）であると結論している。
【００１１】
Ａ．Ｊ．Ｐｏｓｓ（Tetrahedron Letters 1999, 40, 2673）は、２１−ヒドロキシプロゲステロンのエノールアセテートまたはエーテルの６位のフッ素化において、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）を用いている。１：２．２乃至１：２．４のα／βエピマー比が得られている。
【００１２】
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの使用が、種々の基質の求電子的フッ素化についての文献に開示されているが（Taylorら、Tetrahedron 55 (1999) 12431）、ステロイドの６α位でのフッ素原子の導入に、高い立体選択性で、満足する形で用いられたことは全くない。
【００１３】
交差共役がこれらのエノールの生成を阻害すると考えられるため、特に３−ケト−Δ1,4−ステロイドで行うときに、３位での炭化水素化エーテルまたはエノールエステルの生成は困難であり、副生成物が生じ収率はあまり高くはないことが知られている。一方、酢酸イソプロペニルをエノールアセテートの生成に用いる場合、この化合物の高い反応性のために、分子中に存在するヒドロキシル基（例えば、１７位）の望まないアセチル化、ならびにジエノン−フェノール転位が生起し、副生成物が得られる。同様に、これらのエノールエステルまたはエーテル生成用に用いる試薬は、ケトン基のような他の官能基が分子中に存在する場合、望ましくない反応を引き起こしうる。
【００１４】
従来技術に記載された試薬を用いたとき、求電子的フッ素化工程で６α／６βエピマー混合物が得られ、それは、時として、工業的な精製方法、例えば溶媒での再結晶では分離困難である。反応副生成物、例えば４−フルオロステロイド、３−ケト−４，６−ジエノン、Ｄ−ホモ誘導体および６−クロロステロイドも同じく製造される（反応がフッ化パークロリルで行われた場合）。このすべては、最終的な薬学的に活性な成分中で精製不可能な不純物を生じさせ、そして方法の経済性に反する収率の損失をもたらす。
一方、フッ化パークロリルは強い毒性があり、危険な気体であり、そして操作者や資産に損害を与える恐れがあり、製造プラントにおいて非常に注意して取り扱う必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、安全な試薬を用いると共に、立体選択性が最高でかつ副生成物の生成が最少の、求電子的フッ素化反応を用いて、ステロイドの６位を高収率で活性化することができる６α−フルオロプレグナンの製造方法を見出す必要が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、６α−フルオロプレグナンの高立体選択的合成方法を提供するという問題に立ち向かうものである。
本発明により提供される解決法は、発明者らが、３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンをＮ−フルオロスルホンイミドまたはＮ−フルオロスルホンアミド型フッ素化剤でフッ素化すると、非常に高い６α／６βフッ素エピマー比でしかも不純物の生成が非常に少なく、プレグナン誘導体の６位にフッ素が立体選択的に導入されるということを見出したという事実に基づいている（実施例２乃至１０を参照し、また参考例１乃至７と比較されたい）。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンをＮ−フルオロスルホンイミドまたはＮ−フルオロスルホンアミド型フッ素化剤と反応することを含んでなる、６α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法よりなる。
本発明のさらなる目的は、３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエン、およびこれを６α−フルオロプレグナンの立体選択的合成に使用することよりなる。
本発明の他のさらなる目的は、プレグナン誘導体とトリフルオロメタンスルホン酸（三置換）シリルとの反応を含んでなる、３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンの合成方法よりなる。
【００１８】
本発明の他のさらなる目的は、プレグナン誘導体をトリフルオロメタンスルホン酸（三置換）シリルでシリル化して３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンを得、そしてこのシリル化誘導体をＮ−フルオロスルホンイミドまたはＮ−フルオロスルホンアミド型フッ素化剤でフッ素化することを含んでなる、６α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法よりなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2004538294.tif 000003
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり）；
ステロイドのＣ環は、
【００２１】
【化２】
2004538294.tif 000004
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【００２２】
【化３】
2004538294.tif 000005
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル基の保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
の６α−フルオロプレグナンの製造方法であって、
一般式（ＩＶ）：
【００２３】
【化４】
2004538294.tif 000006
（式中、１位と２位の間の点線、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9、ならびにステロイドのＣ環およびＤ環は前記の意味を有する）
の３−（三置換）シリルオキシ−プレグナ−３，５−ジエンを、
（ｉ）一般式（Ｖ）
【００２４】
【化５】
2004538294.tif 000007
（式中、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なる、１以上の水素原子が場合によりハロゲンで置換されたＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；
（ｉｉ）一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化６】
2004538294.tif 000008
（式中、ＲはＣ1-6アルキルラジカルである）
のＮ−フルオロスルホンイミド；および
（ｉｉｉ）一般式（ＶＩＩ）
【００２６】
【化７】
2004538294.tif 000009
（式中、
Ｒ12は、場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）
のＮ−フルオロスルホンアミドから選択されるフッ素化剤と反応させることを含んでなる方法を提供する。
【００２７】
この明細書中で用いられる意味において、用語Ｃ1-4またはＣ1-6アルキルは、それぞれ炭素数１乃至４または１乃至６のアルカンの直鎖状または分枝状のラジカル誘導体を意味する。
この明細書中で用いられるように、用語「ヒドロキシルの保護基」とは、ヒドロキシ基を保護することができる基またはヒドロキシ基が保護されていなかった場合にヒドロキシ基が関与したであろう二次的な反応が生じることなくその保護された化合物が作用することができるように化合物中に存在する基、例えばアルカノイル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルを意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表す化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素である化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基またはＣ環の９位および１１位の間に二重結合が存在する化合物が挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3である化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいものとして、１７位にαＯＨ基を含む化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ5およびＲ6が同時にメチルである化合物が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素であり、Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、１７位にαＯＨ基を有する化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の他の特に好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がヒドロキシル、アセテート、ピバラート、プロピオナート、メシラートまたは塩素であり、Ｃ環の９位および１１位の間に二重結合を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、１７位にαＯＨ基を有する化合物が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する６α−フッ化ステロイド、例えば、抗炎症剤および抗喘息剤として有用な、ジフロラゾン（Diflorasone）、フルメタゾン（Flumethasone）、フルニソリド（Flunisolide）、フルオシノロン（Fluocinolone）、アセトニド（acetonide）、フルオシノニド（Fluocinonide）、フルランドレノリド（Flurandernolide）、フルチカゾン（Fluticasone）、ハロベタソール（Halobetasol）、フルオコルトロン（Fluocortolone）、ジフルコルトロン（Diflucortolone）、パラメタゾン（Paramethasone）、等の合成中間体として用いることができる。
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物と求電子的フッ素化剤または試薬［式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から選択される］との間の反応は、使用される試薬に適合する溶媒中、すなわち試薬に不活性であるもの、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン化有機溶媒中で行うことができるが、ただし、この反応は、また、芳香族炭化水素、アセトニトリルまたはエーテル等の他の有機溶媒中で行うこともできる。フッ素化反応は、塩基、好ましくは、弱い窒素化有機塩基、例えばトリアゾール、アミノトリアゾール、イミダゾールまたはピリジンの存在を必要とする。反応は、−４０℃乃至＋２０℃、好ましくは−１０℃乃至０℃の温度で行われる。
【００３３】
発明者らによって行われたいくつかの試験は、求電子的フッ素化剤の選択が、立体選択性、副生成物の生成を最小限にすること、および反応の最高の収率を達成することの鍵であることを示している。Ｎ−フルオロピリジニウム塩、次亜フッ素酸アセチルもしくはトリフルオロアセチル、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビス−テトラフルオロボラートまたはフッ化パークロリル型の試薬の使用は、本発明で示されるように、Ｎ−フルオロスルホンイミドもしくはＮ−フルオロスルホンアミドの使用に比べて、より悪い選択性と副生成物のより多い生成をもたらす（参考としてこの明細書に含まれている比較例参照）。これらの試薬で、シリル基中に好適な置換基を用いて、９０／１までの６α／６βフッ素エピマー比と５％より少ない副生成物含有量を同時に達成することができる。これらの結果は、従来技術中に開示された実験条件では得ることができない。
【００３４】
式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、公知の市販化合物であるか、あるいは従来技術に開示された方法により合成することができる（米国特許第５，４７８，９６４号明細書およびDavisら、Tetrahedron Letters, 1991, 32, 1631-4参照）。
式（ＩＶ）の化合物は新規生成物であり、６α−フルオロプレグナンの立体選択的合成における中間体として有用であり、そして本発明のさらなる目的を構成する。式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００３５】
【化８】
2004538294.tif 000010
［式中、
１位と２位の間の点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＯＲ2、Ｘ、ＳＯ3Ｒ3または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基であり（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2およびＲ3はＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルであり、そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるＣ1-6アルキルまたは場合によりＣ1-4アルキルで置換されたフェニルである）；
ステロイドのＣ環は、
【００３６】
【化９】
2004538294.tif 000011
（式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基である）；そして
ステロイドのＤ環は、
【００３７】
【化１０】
2004538294.tif 000012
（式中、
Ｒ4はＨまたはＣＨ3（αまたはβ配座）；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なるＣ1-4アルキルであり；そして
各々のＰ’は、独立に、Ｈ、ヒドロキシルの保護基または（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）Ｓｉ−基である（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する））］
のプレグナン誘導体を、
一般式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化１１】
2004538294.tif 000013
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有する）
のトリフルオロメタンスルホン酸（三置換）シリルと反応させることを含んでなる方法により得ることができる。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物の好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表す化合物が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートである化合物が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｃ環中に９β，１１β−エポキシ基またはＣ環の９位および１１位の間に二重結合が存在する化合物が挙げられる。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3である化合物が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、１７位にαＯＨ基を含む化合物が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ5およびＲ6が同時にメチルである化合物が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物の他の好ましいものとして、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルである化合物が挙げられる。
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物の特に好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートであり、それらはＣ環中に９β，１１β−エポキシ基を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、それらは１７位にαＯＨ基を有し、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルである化合物が挙げられる。
【００４２】
式（ＩＶ）の化合物の他の特に好ましいものとして、１位と２位の間の点線が二重結合を表し、Ｒ1がアセテート、ピバラート、プロピオナートまたはメシラートであり、それらは９位および１１位の間に二重結合を有し、Ｒ4がαＣＨ3またはβＣＨ3であり、それは１７位にαＯＨ基を有し、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される二つの基は同時にメチルであり、そして他の一つはｔ−ブチルであるか、あるいはＲ7、Ｒ8およびＲ9が同時にイソプロピルである化合物が挙げられる。
【００４３】
式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、無水媒体中で、通常の溶媒、アセトニトリルまたはエーテル等の他の溶媒を用いることができるが、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒中で、窒素化有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ルチジンまたはコリジン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、−２０℃と室温との間の温度で、好ましくは−１０℃と０℃との間に反応温度を維持して、行うことができる。
【００４４】
発明者らによって行われたいくつかの試験は、従来技術において述べられている炭化水素化エーテルまたはエノールエステルの生成について、シリルエノールエーテルの生成が、副生成物を最小限にすること、および反応の収率を最高にすることに関して非常に有利であることを示している。シリルエノールエーテルの生成に用いられる試薬は、従来の構造同定法で同定可能で、容易に単離できる結晶性化合物を与えるので、トリアルキルトリフラートまたはアリールシリル、好ましくは長鎖のおよび／または分枝状の炭化水素化残基、例えばｔ−ブチルジメチルまたはトリイソプロピルを有するトリアルキルシリルトリフラートである。この種の置換基はまた、フッ素化反応において、優れた立体選択性をもたらす。最も好ましい試薬は、ｔｅｒｃ−ブチルジメチルシリルトリフラートおよびトリイソプロピルシリルトリフラートであり、これらは市販されている。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物は、１６位および／または２１位に官能性の遊離ヒドロキシル基を有することができ、それは化合物（ＩＩＩ）でシリル化することができ、３位ならびに（１６位および／または２１位）が二シリル化または三シリル化された式（ＩＶ）の化合物を与える。この化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物の範囲内に包含される。これらの二−または三シリル化誘導体は、化合物（ＩＩ）をある量のシリル化試薬（化合物（ＩＩＩ））で、２と同じかそれより大きい化合物（ＩＩＩ）：化合物（ＩＩ）のモル比（二シリル化誘導体を得るため）あるいは３と同じかそれより大きい化合物（ＩＩＩ）：化合物（ＩＩ）のモル比（三シリル化誘導体を得るため）でシリル化することにより得られる。あるいは、式（ＩＶ）の化合物の二−または三シリル化誘導体は、１６位および／または２１位が一−または二シリル化された化合物（ＩＩ）をシリル化試薬でシリル化することにより得ることができる。
【００４６】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて一般式（ＩＶ）の化合物を得、その後、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の求電子的フッ素化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる、６α−フルオロプレグナン（Ｉ）の製造方法を提供する。その工程（シリル化およびフッ素化）の各々一つを行う条件は、各々の特定の反応について前述した条件である。所望ならば、シリル化工程で得られた中間体（ＩＶ）を従来の方法により（例えば、結晶化により）、単離することができ、あるいは所望ならば、水溶性夾雑物を除去したのち、直接フッ素化反応に使用することができる。本発明に係る、化合物（ＩＩ）のシリル化とその後の中間体（ＩＶ）のフッ素化により化合物（Ｉ）を得る方法の一つの長所は、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換において得られるモル収率が、ある場合に７５％を超えるという事実にあり、これは従来技術に記載の実験条件においては達成されない。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を説明するが、それを限定するものではない。
参考例１
６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジアセテート
酢酸イソプロペニル１０２ｍＬと９β，１１β−エポキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート２０．４７ｇを、不活性雰囲気下で混合した。混合物を８０℃に加熱し、その温度で３時間攪拌した。次いで、酢酸カリウム５．１ｇを加え、そして過剰の酢酸イソプロペニルを減圧蒸留で除去した。
無水エタノール１８５ｍＬを蒸留残渣に加え、溶解するまで攪拌した。次いで、無水酢酸カリウム１５．３５ｇを加え、窒素を穏やかに通過させて溶液を不活性化した。混合物を０℃に冷却し、フッ化パークロリル８．５ｇを吹き込んだ。ガスの通過が完了したとき、混合物を０℃で４時間攪拌した。
【００４８】
その後、反応混合物を、５℃に予め冷却した水１．５Ｌに加え、得られた懸濁液を濾過した。生成物を減圧乾燥して粗生成物２３．９７ｇを得、それを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４５：水５５
カラム：Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ−１８
純度５３％および以下の化合物比を有する生成物が得られた。
−力価７９％の異性体６α
−力価８％の異性体６β
【００４９】
参考例２
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン３，１７，２１−トリアセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート４００ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１３４．７ｇおよび酢酸イソプロペニル４，０００ｍＬを不活性雰囲気下２０℃で混合し、還流させながら加熱した。反応を還流条件下に６時間維持した。これが完了したとき、それを２５℃に冷却して、減圧蒸留し、残渣を次の工程で用いた。
【００５０】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジアセテート
先の工程で得られた残渣とアセトニトリル４，０００ｍＬを不活性雰囲気下で混合し、溶液を０℃に冷却した。次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート［セレクトフルオル（登録商標）］４３６．９ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で１時間維持した。
【００５１】
その後、２０％水酸化アンモニア２５３ｍＬを加え、溶液をアセトニトリルが除去されるまで減圧蒸留した。酢酸エチル２，０００ｍＬと水２，０００ｍＬを得られた残渣に加え、次いでこれを攪拌した。十分な量の７％重炭酸ナトリウムを、ｐＨが６．５乃至７に調節されるまで加えた。有機相をデカントし、水２，０００ｍＬで洗浄した。溶液を油状体が得られるまで減圧蒸留し、その油状体を以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４５：水５５
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価３３％の異性体６α
−力価３７％の異性体６β
【００５２】
参考例３
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、−４℃で不活性雰囲気下、２０℃で混合した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．４９ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したのち、−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。溶液を攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して残渣を得た。
【００５３】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
蒸留で得られた残渣をアセトニトリル１００ｍＬと混合し、不活性雰囲気下で、０℃に冷却した。次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート８．９８ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１時間維持し、次いで水２００ｍＬおよび２０％水酸化アンモニウム５ｍＬに析出させた。それを濾過し、洗浄した。生成物７．２ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価４９％の異性体６α
−力価１６％の異性体６β
【００５４】
参考例４
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−エトキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート２０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１．１ｇ、オルトギ酸トリエチル２０ｍＬ、ピリジン０．４６ｍＬおよびエタノール１００ｍＬを不活性雰囲気下２０℃で混合した。反応をこの温度に維持し、そして完了したとき、減圧蒸留して６０ｍＬにし、０℃で1時間攪拌し、濾過、洗浄した。目的生成物１０ｇが得られた。
【００５５】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−３−エトキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート１０ｇとアセトニトリル１００ｍＬとを不活性雰囲気下で混合し、０℃に冷却した。次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート８．４ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１時間維持し、次いで水２００ｍＬおよび２０％水酸化アンモニウム５ｍＬに析出させた。それを濾過し、洗浄した。生成物６．２ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価７２％の異性体６α
−力価１２％の異性体６β
【００５６】
参考例５
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、−４℃で不活性雰囲気下、２０℃で混合した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．４９ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して残渣を得た。
【００５７】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
先の蒸留で得られた残渣をアセトニトリル１００ｍＬと混合し、不活性雰囲気下、０℃に冷却した。次いで、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート４．６９ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１時間維持し、次いで水２００ｍＬおよび２０％水酸化アンモニウム５ｍＬに析出させた。それを濾過し、洗浄した。生成物７ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価７８％の異性体６α
−力価５％の異性体６β
【００５８】
参考例６
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン３−ベンゾエート−２１−トリアセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート２０ｇ、ピリジン２８ｍＬおよびヒドロキノン０．０８ｇを不活性雰囲気下２０℃で混合した。混合物を７０℃に加熱し、次いで、塩化ベンゾイル８．４ｍＬを加えた。それを３時間維持し、温度を再度４０℃に下げた。メタノール２０ｍＬを加え、混合物を２０℃に冷却した。
反応混合物を、０℃に冷却した水４００ｍＬと３０％塩酸２８ｍＬの溶液に析出させた。メタノール１５０ｍＬを加え、溶液を０℃で１時間維持した。それを濾過し、洗浄した。固体２１ｇが得られた。
【００５９】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
先に得られた固体とアセトニトリル２００ｍＬを不活性雰囲気下で混合し、水２ｍＬを加えた。懸濁液を０℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート１８ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で１時間維持し、次いで水４００ｍＬと２０％アンモニア１０ｍＬの溶液をそこに加えた。その後、メタ重亜硫酸ナトリウム０．４ｇを加えた。それを濾過し、洗浄した。生成物１３．２ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価８４％の異性体６α
−力価７％の異性体６β
【００６０】
参考例７
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、−４℃で不活性雰囲気下、２０℃で混合した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．４９ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。溶液を攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して残渣を得た。
【００６１】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
不活性雰囲気下、蒸留で得られた残渣をメタノール１８０ｍＬ、水２０ｍＬおよびピリジン１．１ｍＬと混合した。懸濁液を０℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−クロロメチル−トリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート９．４ｇを加えた。注入が完了したとき、それを０℃で１時間維持し、そして濾過した。湿潤ケーキを水２００ｍＬに懸濁させ、そして十分な量の２０％水酸化アンモニウを加えてｐＨを８に調節した。メタ重亜硫酸ナトリウム２ｇを加え、そしてそれをｐＨ８に再度調節した。それを濾過し、洗浄した。生成物５ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価８０％の異性体６α
−力価１５％の異性体６β
【００６２】
本発明の実施例
実施例１
９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１００ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６１ｍＬおよびジクロロメタン１，０００ｍＬを２０℃で混合し、−４℃に冷却した。これに続いて、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７４．９ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。
【００６３】
温度を１０℃に上げ、水１，０００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留し、アセトニトリル２００ｍＬで置き換えた。得られた混合物を０℃で１時間維持し、そして濾過、洗浄して目的生成物１２２ｇを得た。
収率：９６モル％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４００ＭＨｚ，ｐｐｍ：０．１（ｓ）：Ｓｉ−ＣＨ3；０．７（ｓ）：１６−ＣＨ3；０．７７（ｓ）：１８−ＣＨ3；  ０．８４（ｓ）：Ｓｉ−Ｃ−ＣＨ3；１．１（ｓ）：１８−ＣＨ3；２．１（ｓ）：ＣＯ−ＣＨ3；２．９（ｓ）：１１位のＨ；４．６，５．０５（ｄ，ｄ）：２１位の２Ｈ；５．２（ｄ）：４位のＨ；５．３２（ｄ）：１位のＨ；５．４（ｄ）：６位のＨ；５．５４（ｄｄ）：２位のＨ。
【００６４】
実施例２
６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート５ｇを不活性雰囲気下２０℃で、ピリジン０．１５ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬと混合した。温度を１５乃至２０℃の間に維持して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド３．１４ｇをその混合物にゆっくり加えた。
【００６５】
注入が完了したとき、懸濁液を１５乃至２０℃で２時間維持した。この期間が過ぎたとき、ジクロロメタン１００ｍＬと水１００ｍＬを混合物に加え、それを２５乃至３０℃で攪拌し、そして６０分間静置した。溶媒を下部の有機相から減圧除去して乾固させ、得られた残渣をメタノール中で結晶化した。生成物３．５ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９２％の異性体６α
−力価１％の異性体６β
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４００ＭＨｚ，ｐｐｍ：０．７（ｓ）：１６−ＣＨ3；０．７７（ｓ）：１８−ＣＨ3；１．１（ｓ）：１８−ＣＨ3；２．１（ｓ）：ＣＯ−ＣＨ3；２．９（ｓ）：１１位のＨ；４．６，５．０５（ｄ，ｄ）：２１位の２Ｈ；５．４（ｄｄｄｄ）：６β位のＨ；６．２（ｄｄ）：２位のＨ；６．３（ｔ）：４位のＨ；６．６（ｄｄ）：１位のＨ。
【００６６】
実施例３
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート２ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬを２０℃で混合し、−４℃で冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル１．５ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水２０ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して油状体を得た。
【００６７】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
不活性雰囲気下、蒸留で得られた油状体をピリジン０．４ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬと共に混合した。温度を１５乃至２０℃の間に維持して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド１．６ｇをその混合物にゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１５乃至２０℃で２時間維持した。反応が終了したとき、ジクロロメタン５０ｍＬと水７０ｍＬを加えた。混合物を１５分間攪拌し、そして相をデカントするために３０分間静置した。下部の有機相を分離し、溶媒を乾固まで減圧蒸留した。生成物１．５ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９２％の異性体６α
−力価４％の異性体６β
【００６８】
実施例４
Ａ）３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５，９（１１）−テトラエン−２０−オン２１−アセテート
１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、−４℃で不活性雰囲気下、２０℃で混合した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．５ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留した。
【００６９】
Ｂ）６−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
不活性雰囲気下、蒸留で得られた残渣をピリジン０．９８ｍＬおよび１，２−ジクロロエタン１０ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を−２℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド８．３ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で２時間維持した。
【００７０】
懸濁液を減圧蒸留し、そしてイソプロパノール３０ｍＬで置き換えた。それを０℃で１時間攪拌し、そして濾過、洗浄した。生成物６．２ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価７６％の異性体６α
−力価１％の異性体６β
【００７１】
実施例５
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、−４℃で不活性雰囲気下、２０℃で混合した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル７．５ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して油状体を得た。
【００７２】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
不活性雰囲気下、蒸留で得られた残渣をピリジン９．８ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を１５乃至２０℃で攪拌し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド８ｇをゆっくり加えた。反応が終了したとき、ジクロロメタン１５０ｍＬと水５０ｍＬを加えた。混合物を１５分間攪拌し、相をデカントするために３０分間静置した。下部の有機相を分離し、そして溶媒を減圧除去して乾固させた。得られた残渣をメタノール中で再結晶させた。生成物８．３ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９６％の異性体６α
−力価１％の異性体６β
【００７３】
実施例６
Ａ）９Ｂ，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−ピバラート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ピバラート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で混合し、そして−４℃で冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル６．８ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留し、そしてその後の工程に使用した。
【００７４】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ピバラート
蒸留で得られた残渣を、不活性雰囲気下、ピリジン８．８ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を２℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド７．３ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１５乃至２０℃で２時間維持した。溶液を減圧蒸留し、反応粗生成物を得、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９７％の異性体６α
−力価２％の異性体６β
【００７５】
実施例７
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−プロピオナート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ピバラート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５．９ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で混合し、そして−４℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．３ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留し、そしてその後の工程に使用した。
【００７６】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−プロピオナート
蒸留で得られた残渣を、不活性雰囲気下、ピリジン９．４ｍＬおよび１，２−ジクロロエタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を−２℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド７．７ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で２時間維持した。生成物５．９ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９５％の異性体６α
−力価２％の異性体６β
【００７７】
実施例８
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３，２１−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン
９，１１β−エポキシ−１６α−メチル−Δ１，４−プレグナジエン−１７α，２１−オール−１，４−ジエン−３，２０−オン１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１３．５ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で混合し、そして−４℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル１６．６ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留し、そしてその後の工程に使用した。
【００７８】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
蒸留で得られた残渣を、不活性雰囲気下、ピリジン１．９ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を−２℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド８．９ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で２時間維持した。それを減圧蒸留して残渣を得、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９５％の異性体６α
−力価２％の異性体６β
【００７９】
実施例９
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−アセテート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、２０℃で混合し、そして−４℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル７．４９ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留して油状体を得た。
【００８０】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート
蒸留で得られた油状体を、不活性雰囲気下、イミダゾール１．３ｇおよびジクロロメタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。温度を１５乃至２０℃に維持し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド８ｇを混合物にゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を１５乃至２０℃で２時間維持した。反応が終了したとき、ジクロロメタン１５０ｍＬと水５０ｍＬを加えた。混合物を１５分間攪拌し、そして相をデカントするために３０分間静置した。下部の有機相を、溶媒の減圧蒸留により分離して乾固させた。得られた残渣をメタノール中で再結晶させた。生成物８．２ｇが得られ、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価９０％の異性体６α
−力価２．５％の異性体６β
【００８１】
実施例１０
Ａ）９β，１１β−エポキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン２１−メシラート
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−メシラート１０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で混合し、そして−４℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル６ｍＬをゆっくり加えた。注入が完了したとき、それを−４℃で１５分間維持した。温度を１０℃に上げ、水１００ｍＬを加えた。それを攪拌し、そしてデカントした。有機相を減圧蒸留し、そしてその後の工程に使用した。
【００８２】
Ｂ）６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−メシラート
蒸留で得られた残渣を、不活性雰囲気下、ピリジン０．８ｍＬおよび１，２−ジクロロエタン１００ｍＬと共に２０℃で混合した。混合物を−２℃に冷却し、次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド６．６ｇをゆっくり加えた。注入が完了したとき、懸濁液を０℃で２時間維持した。それを減圧蒸留して残渣を得、これを以下の条件でＨＰＬＣにより分析した。
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル４０：水６０
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ18
以下の化合物の比が得られた。
−力価７８％の異性体６α
−力価６％の異性体６β
【国際公開パンフレット】
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2004538294.tif 000038
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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