(57)【要約】本発明は、置換または非置換の ３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド、１，３−ジヒドロベンゾ［１，２，５］チアジアゾール ２，２−ジオキシドおよび １，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール ２，２−ジオキシドに関し、さらにそれらの製造および医薬における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
2004505916.tif 000022
［式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｎであり；
ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであるか；または２個の基Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３またはＲ１とＲ３は一緒になって縮合アリール基を形成し、ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい］
の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＯ、Ｎであり；
ＹがＯ、Ｎであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグ。
【請求項３】
ＸがＯ、Ｎであり；
ＹがＮであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグ。
【請求項４】
ＸがＯであり；
ＹがＮであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリール部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも一つを含む医薬。
【請求項６】
医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項７】
ＰＴＰアーゼを阻害する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項８】
ＰＴＰアーゼがＰＴＰ１Ｂ、ＣＤ４５、ＬＡＲ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＰＴＰａまたはＨｅＰＴＰである、請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｉ型糖尿病を処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項１０】
Ｉ型糖尿病を処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項１１】
インスリン抵抗性を処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項１２】
病的肥満を処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグの使用。
【請求項１３】
活性化合物を製薬上許容される賦形剤と混合し、この混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換または非置換の ３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド、１，３−ジヒドロベンゾ［１，２，５］チアジアゾール ２，２−ジオキシドおよび １，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール ２，２−ジオキシド、それらの製造および医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
リポキシゲナーゼ阻害剤として作用するアミノベンゾスルタム誘導体が知られている（ＷＯ ９２／０５１６４）。相当する二官能性誘導体を光受容体の電荷輸送体として使用することも知られている（ＪＰ ９５／３２５９４２）。Ａｎｄｅｒｓｅｎ らは、トルエンスルホニルで保護された誘導体の合成およびこれらの誘導体と求核体との反応の研究を記載している（Ｋ． Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １０， １７５−１８１ （１９９７）； Ｋ． Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０， ２００３−２００７ （１９９５））。
【０００３】
本発明の目的は、新規な置換または非置換ベンゾオキサチアゾール、それらの製造および製薬上活性な化合物としての使用を提供することである。特に本発明の目的は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性および病的肥満を処置するための新規な置換または非置換ベンゾオキサチアゾールを提供することである。
【０００４】
本発明は、下記式Ｉ
【化２】
2004505916.tif 000002
［式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｎであり；
ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであるか；または２個の基Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３またはＲ１とＲ３は一緒になって縮合アリ−ル基を形成し、ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい］
の化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグに関する。
【０００５】
本発明は、好ましくは、
ＸがＯ、Ｎであり；
ＹがＯ、Ｎであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグに関する。
【０００６】
さらに本発明は、好ましくは、
ＸがＯ、Ｎであり；
ＹがＮであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグに関する。
【０００７】
さらに本発明は、更に好ましくは、
ＸがＯであり；
ＹがＮであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；
ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ３がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１６）アルケニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル（ここで、フェニルはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−フェニルで一置換〜三置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ベンズイミダゾール（ここで、ベンズイミダゾール環はＳ−フェニルで一置換〜三置換されていてもよく、このＳ−フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリ−ル（ここで、アリ−ルはフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはピリジルであってよく、アリ−ル部分はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
フェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、または２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれの場合にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２で一置換〜三置換されていてもよい）；
（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよく、または１個の水素はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルで置き換えられていてもよい）；
ＮＣＯ、ＮＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである
式Ｉの化合物および／または相当する生理的に許容される塩および／または相当するプロドラッグに関する。
【０００８】
式Ｉの化合物において、好ましい実施形態のＸおよびＹは、それぞれの場合に互いに独立して、ＣＨ２、ＯまたはＮであってよい。
本発明は、式Ｉの化合物のラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマ−、および式Ｉの化合物のジアステレオマ−およびそれらの混合物の形態にある式Ｉの化合物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖状または分枝状の何れであってもよい。
【０００９】
それらの水溶性が高いために、製薬上許容される塩は出発材料または塩基化合物と比較して医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有すべきである。本発明に係る化合物の適切な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、および有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の塩である。医薬の目的には、塩素塩が特に好ましい。適切な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【００１０】
製薬上許容されるアニオンを有する塩も同様に、製薬上許容される塩の製造または精製に有用な中間体として、および／または非治療的使用、例えばインビトロ用途のために、本発明の範囲に包含される。
【００１１】
式Ｉの化合物の塩は、当業者になじみの慣用方法を用いて製造することができる。塩は、例えば式Ｉの化合物を溶剤または希釈剤中で無機酸または有機酸と混合することによって製造することができる。
【００１２】
本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」という用語は、本発明に係る式Ｉの化合物の全ての生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳類、例えばヒトなどに投与したときに式Ｉの化合物またはそれらの活性代謝物を（直接的または間接的に）形成しうるエステルに関する。
【００１３】
生理的機能性誘導体は、本発明に係る化合物のプロドラッグをも包含する。このようなプロドラッグは、インビボで本発明に係る化合物に代謝されることができる。これらのプロドラッグは、それら自体では活性であっても不活性であってもよい。
【００１４】
本発明に係る化合物は、種々の多形形態で、例えば無定形または結晶質の多形形態として存在することができる。本発明に係る化合物の全ての多形形態は本発明の範囲に包含され、本発明のもう一つの態様である。
【００１５】
以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」の全ての言及は、１種または数種の上記の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および本明細書に記載する生理的機能性誘導体を指す。
【００１６】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多数のファクター、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状態に依存する。一般的に、日量は１日および体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば０．３〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これは１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇから１００ｎｇの注入として投与することができる。これらの目的に適する注入液は、例えば１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。個々の用量は例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含有することができる。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、経口投与可能な個々の処方物、例えば錠剤またはカプセルなどは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量の詳細は塩から誘導されるジヒドロチアゾリウムイオンの重量に関する。上記の状態を予防または治療するために、式（Ｉ）の化合物はそれら自体を化合物として使用することができるが、好ましくは許容される賦形剤との医薬組成物の形態で存在する。賦形剤はもちろん、組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害でないという意味で許容されねばならない。賦形剤は固体または液体またはその両方であってよく、好ましくは化合物と共に個々の用量として、例えば錠剤として処方され、各用量は０．０５〜９５重量％の活性化合物を含有することができる。他の製薬上許容される活性物質、例えば他の式（Ｉ）の化合物が存在していてもよい。本発明に係る医薬組成物は、成分を薬理学上許容される賦形剤および／または助剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つによって製造することができる。
【００１７】
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸内、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものであるが、個々のそれぞれの場合に最適の投与方法は、処置すべき状態の性質および重さ、およびそれぞれの場合に用いられる式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。糖衣処方物および糖衣遅延放出処方物もまた、本発明の範囲に包含される。耐酸性および腸溶処方物が好ましい。好適な腸溶剤皮としては、フタル酸酢酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオニックポリマーが挙げられる。
【００１８】
経口投与に適する医薬配合物は、例えば、それぞれの場合に一定量の式（Ｉ）の化合物を含有するカプセル、カシェ剤、トローチ剤または錠剤などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油滴型または油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物および賦形剤（１種またはそれ以上の追加成分からなっていてよい）を接触させる段階を含む任意の適切な製薬方法によって製造することができる。一般的に組成物は、活性化合物を液体および／または微粉末固体賦形剤と一様かつ均質に混合し、そののち生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って錠剤は、例えば、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒などの自由流動性形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種（数種）の界面活性剤／分散剤と混合して、適切な機械で製錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００１９】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物を矯味矯臭剤、普通はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントゴムと共に含むトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴムのような基材中に化合物を含む甘味入り錠剤が挙げられる。
【００２０】
非経口投与に適する医薬組成物としては、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性調製物が挙げられ、これらは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張性である。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内に注射として行うこともできる。これらの調製物は好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明に係る注射可能な組成物は、一般的に０．１〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００２１】
直腸内投与に適する医薬組成物は、好ましくは、それぞれの用量の坐剤として存在する。これらは式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の普通の賦形剤、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
【００２２】
皮膚への局所適用に適する医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルとして存在する。使用できる賦形剤は、石油系ジェリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の２種またはそれ以上の混合物である。活性化合物は一般的に、組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２重量％の濃度で存在する。
【００２３】
経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物は、患者の表皮と長時間密着するのに適するそれぞれのパッチとして存在することができる。このようなパッチは好適には、場合により緩衝された水溶液中に活性化合物を含有し、接着剤に溶解および／または分散されているかまたはポリマ−に分散されている。好適な活性化合物濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別な可能性として、例えば Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２（６）：３１８ （１９８６） に記載されているように、電気輸送法またはイオン泳動法によって活性化合物を放出させることができる。
【００２４】
本発明はさらに、下記の反応スキームによる手順のような方法で式Ｉの化合物を得ることを含む、式Ｉの化合物の製造方法に関する：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義したとおりである式ＩＩのベンジリデンジアミンをスルホンジアミンと反応させる。特に、ＸがＮであり、ＹがＮである式Ｉの化合物をこの手段で製造することができる。
【化３】
2004505916.tif 000003
【００２５】
本発明の化合物は、式ＩＩＩの ２−アミノフェノール（そのＮ基は保護されており、その置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義したとおりである）を塩化スルフリルと反応させ、次いで保護基を除去することによって製造することも可能である。式ＩＩＩの ２−アミノフェノールのＮ基は、好ましくは ｐ−トルエンスルホニルで保護される。
【００２６】
別法によれば、式ＩＩＩの ２−アミノフェノール（２−アミノフェノールは保護基なしで存在する）が出発材料として用いられる。この式ＩＩＩの ２−アミノフェノール（そのＮ基は保護されておらず、その置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ式Ｉで定義したとおりである）を、塩基性条件下にスルホニルジイミダゾールで処理する。用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ （Ｈｕｅｎｉｇ） 塩基またはＤＢＵ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）であってよい。
【化４】
2004505916.tif 000004
【００２７】
本発明の化合物は、最初に式ＩＶの １−ブロモメチル−２−ニトロベンゼン（その置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義したとおりである）をＮａ２ＳＯ３（亜硫酸ナトリウム）と反応させて式Ｖの化合物を与え、次いでこれをニトロ基の還元により相当するアニリンに変換する方法によって製造することもできる。式Ｉの化合物は最終的に、この式Ｖの化合物のアニリンを加熱することによって得られる。
【化５】
2004505916.tif 000005
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの少なくとも一つ、および適切ならば追加の賦形剤を含む医薬に関する。
【００２９】
式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを医薬の製造に使用することができる。
【００３０】
これらの医薬は、特にＩ型およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性および病的肥満を処置するために適している。加えて、これらの医薬は高められた血中脂質レベル、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系不全、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えば喘息、骨粗鬆症、増殖障害、例えば癌および乾癬、成長因子、ホルモンまたは成長ホルモンの放出に影響を与えるサイトカインの産生が低下または上昇した疾患、感染性疾患または神経系の障害、例えばアルツハイマー病および精神分裂病を処置するためにも適している。
【００３１】
さらに、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを、ＰＴＰアーゼを阻害する医薬の製造に使用することができる。好適なＰＴＰアーゼは、特にＰＴＰ１Ｂ、ＣＤ４５、ＬＡＲ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＰＴＰａまたはＨｅＰＴＰである。
【００３２】
最後に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグは、疾患、特にＩ型およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高められた血中脂質レベル、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系不全、自己免疫疾患、アレルギ−性疾患、例えば喘息、骨粗鬆症、増殖障害、例えば癌および乾癬、成長因子、ホルモンまたは成長ホルモンの放出に影響を与えるサイトカインの産生が低下または上昇した疾患、神経系の障害、例えばアルツハイマー病および精神分裂病および感染性疾患を処置するための医薬の製造に使用することができる。
【００３３】
本発明は、活性化合物を製薬上許容される賦形剤と混合し、この混合物を投与に適する形態にすることを含む、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬の製造方法に関する。
【００３４】
略語のリスト：
ａａ　　　　　アミノ酸
ＤＢＵ　　　　１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ　　　　ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ　　　エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ　　エチル
ＥＧＴＡ　　　エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ｈ　　　　　　時間
ＨＰＬＣ　　　高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ　　　メタノール
ＭＯＩ　　　　感染の多重性
ＭＳ　　　　　質量分析
ＮＭＲ　　　　核磁気共鳴
ＰＡＧＥ　　　ポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＲＰ　　　　　逆相
ＲＴ　　　　　室温
ＳＤＳ　　　　ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＦＡ　　　　トリフルオロ酢酸
以下に列記する実施例は本発明を説明するものであるが、これらに限定されない。
【００３５】
【実施例】
【表１】
2004505916.tif 000006
【００３６】
ホスファタ−ゼの阻害は、特に ＷＯ ９７／３９７４ に記載されている（ＰＴＰの阻害剤としてのケイ皮酸誘導体）。バナジウムオキソ錯体および他のバナジウム錯体による非特異的なホスファターゼ阻害は、改善されたインスリン抵抗性をもたらす。
【００３７】
ホスファターゼ阻害を検出するための酵素的試験系
インビトロアッセイにおいて、式Ｉの化合物をそれらのホスファターゼ阻害作用について試験した。酵素の調製およびアッセイを下記のように行った。
【００３８】
酵素調製物の取得：
Ａ）細胞培養：
Ｓｆ９細胞（＝スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ 細胞型；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ から入手可能）を、Ｓｕｍｍｅｒｓ および Ｓｍｉｔｈ のプロトコール（Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ［Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ． １５５５５］． Ｔｅｘａｓ Ａ ＆ Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｓｔａｔｉｏｎ， Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＴＸ， １９８７）に従って、スピナーフラスコ中で２８℃において、グレースの（Ｇｒａｃｅ’ｓ）補充培地 （Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ） 中で１０％加熱インキュベーテッド胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）と共に培養した。
【００３９】
組み換えバクロウイルストランスファーベクターの構築：
付加したクローン化部位および適切なｃＤＮＡマトリックスを有するプライマー（例えば Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ から入手可能）を用いたポリメラーゼ連鎖反応によって、ヒトＰＴＰ１Ｂの調節および触媒ドメインをコードするが、カルボキシ末端疎水性領域（１〜２９９ａａに相当する）を含まないｃＤＮＡを得、次いでバクロウイルス発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にクローン化した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ バクロウイルス発現系（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ から入手可能）を用いて、組み換えバクロウイルスを調製した。遺伝子をｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミド（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ から入手可能）中にクローン化した。得られたプラスミドをコンピテントなＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ から入手可能）中に形質転換した。転移および抗生物質耐性選択ののち、選択された大腸菌コロニーの組み換えプラスミドＤＮＡを単離し、次いでＳｆ９昆虫細胞のトランスフェクションに用いた。培地上澄み液中のウイルス粒子を５００ｍｌのウイルスストック容量まで３倍に増幅させた。
【００４０】
Ｂ）組み換えタンパク質の産生：
本質的に Ｓｕｍｍｅｒｓ および Ｓｍｉｔｈ（上記参照）に記載されたように、Ｓｆ９細胞の５００ｍｌスピナー培養物のバクロウイルス感染を行った。１〜３×１０６細胞／ｍｌの密度で、Ｓｆ９細胞を３００ｇで５分間の遠心によってペレット化し、上澄み液を除去し、細胞を適切な組み換えウイルスストック（ＭＯＩ １０）中に１×１０７細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。培養物を注意深く室温で１．５時間振盪し、次いで新たな培地を１×１０６細胞／ｍｌの細胞密度になるまで加えた。次いで細胞を後感染に続いて２８℃で適切な時間懸濁培養した。
【００４１】
Ｃ）感染したＳｆ９細胞の細胞分別および全細胞抽出物：
後感染に続いて、アリコートをＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロット分析によりタンパク質発現分析に供した。細胞分別は文献記載（Ｃｒｏｍｌｉｓｈ， Ｗ． および Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｂ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５２： １７７７−１７８５， １９９６）のように行った。一定期間の後感染ののちに、感染したＳｆ９細胞の１ｍｌアリコートの全細胞抽出物を得た。ペレット化した細胞（３００×ｇ、５分）をリン酸塩緩衝食塩水で１回洗浄し（４℃）、５０μｌの水に再懸濁させ、凍結／融解を繰り返して破壊した。標準としてのウシ血清アルブミンを用い、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法を用いてタンパク質濃度を決定した。
【００４２】
アッセイ：
Ａ）ホスホペプチドの脱リン酸化：
このアッセイは、マイクロタイタープレートフォーマットに適合させたマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム法（Ｌａｎｚｅｔｔａ， Ｐ．Ａ．， Ａｌｖａｒｅｚ， Ｌ．Ｊ．， Ｒｅｉｎａｃｈ， Ｐ．Ｓ．， Ｃａｎｄｉａ， Ｏ．Ａ．　Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １００： ９５−９７， １９７９）により、ナノモル濃度範囲で検出するコンセンサス基質ペプチドからリン酸塩を遊離させることに基づいている。ドデカトリスホスホペプチド、ＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫ（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ， Ｃｏｌｏｇｎｅ）は、インスリン受容体のアミノ酸１１４２〜１１５３に相当し、チロシン残基１１４６、１１５０および１１５１で（自己）リン酸化されている。組み換えｈＰＴＰ１Ｂを、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ；ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＤＴＴ）で１０００〜１５００ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に相当するように希釈し、次いで試験物質（５μｌ）を存在させないかまたは存在させて、全容量９０μｌ（アッセイ緩衝液）中の所望の濃度（最終濃度ＤＭＳＯ ２％最高）で予備インキュベートした。脱リン酸化反応を開始させるために、ペプチド基質（１０μｌ、３０℃に予熱）を、試験物質（最終濃度０．２〜２００μＭ）を含むか含まない予備インキュベート酵素調製物に加え、インキュベ−ションを１時間続けた。１００μｌのマラカイトグリ−ン塩酸塩（０．４５％、３部）、モリブデン酸アンモニウム四水和物（４Ｎ ＨＣｌ中４．２％、１部）および０．５％のツイーン２０を停止溶液として加えて反応を停止した。発色のために２２℃で３０分間インキュベ−トしたのち、マイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて６５０ｎｍにおける吸収を測定した。サンプルおよびブランク値を３回反復で測定した。リン酸カリウムを標準として用いて、ＰＴＰ１Ｂ活性を、１分およびタンパク質１ｍｇ当たりに遊離したリン酸塩のナノモルとして計算した。試験物質による組み換えｈＰＴＰ１Ｂの阻害を、ホスファタ−ゼコントロ−ル値の％として計算した。ＩＣ５０値は、４パラメ−タ−非線形ロジスティック回帰曲線との有意な相関を示す。
【００４３】
Ｂ）ｐ−ニトロフェニルホスフェートの開裂：
このアッセイは、非生理的基質である ｐ−ニトロフェニルホスフェートが標準的条件下でニトロフェノールに開裂する間にその吸収が変化することに基づいている（Ｔｏｎｋｓ， Ｎ．Ｋ．， Ｄｉｌｔｓ， Ｃ．Ｄ．， Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｅ．Ｈ．，　Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３： ６７３１−６７３７， １９８８； Ｂｕｒｋｅ， Ｔ．Ｒ．， Ｙｅ， Ｂ．， Ｔａｎ， Ｘ．Ｊ．， Ｗａｎｇ， Ｓ．Ｍ．， Ｊｉａ， Ｚ．Ｃ．， Ｃｈｅｎ， Ｌ．， Ｚｈａｎｇ， Ｚ．Ｙ．， Ｂａｒｆｏｒｄ， Ｄ．　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５： １５９８９−１５９９６， １９９６）。適切な希釈率の阻害剤を、０．５〜５ｍＭの ｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む反応混合物にピペットで加える。次の緩衝液を用いた（全容量１００μｌ）：（ａ）１００ｍＭ酢酸エチル（ｐＨ５．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ ＥＧＴＡおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ；（ｂ）５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ。反応を酵素の添加により開始させ、マイクロタイタープレートで２５℃において１ｈ行った。反応を１００μｌの０．２Ｎ ＮａＯＨの添加により停止した。試験物質および ｐ−ニトロフェニルホスフェートの吸収を適切に補正して、４０５ｎｍにおける吸収の測定により酵素活性を決定した。結果は、試験物質（ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）で処理したサンプル中で形成された ｐ−ニトロフェノールの量を未処理サンプル中の量と比較することによって、コントロールの％で表した。平均値および標準偏差を計算し、ＩＣ５０を阻害曲線の線形部分の回帰分析によって決定した。
【００４４】
試験結果は、本発明に係る式Ｉの化合物がホスホチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）に対して阻害効果を有することを示す。ＰＴＰ１Ｂが細胞内シグナルカスケ−ドに重要な役割を果たすことが知られている。従って、これらの化合物は特にＩ型およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性および病的肥満の処置に適している。それらがＰＴＰ１Ｂを阻害するという事実のために、これらの化合物は高血糖症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系不全症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えば喘息、骨粗鬆症、増殖障害（例えば癌および乾癬）、成長因子、ホルモンまたは成長ホルモンの放出に影響を与えるサイトカインの産生が低下または上昇した疾患、神経系の障害（例えばアルツハイマー病および精神分裂病）、および感染性疾患を処置するためにも適している。
【００４５】
模範的化合物の製造（番号は表１による）：
以下に若干の化合物の製造を詳細に説明する；式Ｉの他の化合物は同様の方法で得た：
【００４６】
化合物１：１，３−ジヒドロベンゾ［１，２，５］チアジアゾール ２，２−ジオキシド
【化６】
2004505916.tif 000007
ジグライム（２．５ｍｌ）中の １，２−フェニレンジアミン（９１ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（８１ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５５℃で１．５ｈ撹拌する。ＲＴに冷却したのち、反応溶液を氷水（１５ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶剤を減圧留去し、赤色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／トルエン）で精製する。
収量：４１ｍｇ（３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８ （ｓ， ２ Ｈ， ＮＨ）， ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， アリール， ６．８ （ｍ， ２ Ｈ）アリール。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）１７１．１（Ｍ＋１）。
【００４７】
化合物２：６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
【化７】
2004505916.tif 000008
【００４８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン（８１０μｌ）、および少し遅れて一度に ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ， １０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の ２−アミノ−５−メチルフェノール（１．２３ｇ， １０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を４０℃で４ｈ撹拌する。溶剤を減圧留去し、酢酸エチルを残留物に加え、固体を吸引濾別する。
収量：２．３２ｇ（８３％）。
【００４９】
６−メチル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の塩化スルフリル（４５０μｌ， ５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ， ５．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液に加え、この混合物を −７８℃で１時間撹拌する。ＲＴに融解したのち、溶剤を減圧留去し、残留物をＲＰクロマトグラフィーで精製する。
収量：５９２ｍｇ（３２％）。
【００５０】
６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
６−メチル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド（１００ｍｇ， ０．２９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に、ナトリウムアジドの溶液（１ｍｌのＨ２Ｏ中 ２０ｍｇ， ０．２９ｍｍｏｌのナトリウムアジド）を加え、この混合物をＲＴで一夜撹拌する。次いでこの混合物を６０℃で１ｈ撹拌し、溶剤を減圧留去し、残留物をＲＰクロマトグラフィーで精製する。
収量：４７ｍｇ（８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ６．５１ （ｄ， １ Ｈ， アリール）， ６．４５ （ｄ， １ Ｈ， アリール）， ６．２９ （ｍ， １ Ｈ， アリール）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ， ＥＳ−）１８４．９（Ｍ−１）。
【００５１】
化合物３：５−メチル−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
【化８】
2004505916.tif 000009
５−メチル−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシドを、２−アミノ−４−メチルフェノールから出発し、実施例２に記載の順序によって合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ６．５３ （ｄ， １ Ｈ， アリール）， ６．２３ （ｍ， １ Ｈ， アリール）， ６．１０ （ｄｄ， １ Ｈ， アリール）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ， ＥＳ−）１８４．９（Ｍ−１）。
【００５２】
化合物４：１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザシクロペンタ［ａ］ナフチル ２，２−ジオキシド
【化９】
2004505916.tif 000010
１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザシクロペンタ［ａ］ナフチル ２，２−ジオキシドを、１−アミノナフチル−２−オールから、実施例２に記載の順序によって合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．８ （ｄｄ， １ Ｈ， アリール）， ７．６６ （ｄｄ， １ Ｈ， アリール）， ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ， アリール）， ７．１ （ｄ， １ Ｈ， アリール）， ６．９ （ｄ， １ Ｈ， アリール）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ， ＥＳ−）２２１（Ｍ−１）。
【００５３】
化合物５：６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
【化１０】
2004505916.tif 000011
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の ２−アミノ−５−ニトロフェノール（７．７ｇ， ５０ ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１８．７ｍｌ， １１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−スルフリルジイミダゾール（１０．８ｇ， ５５ｍｍｏｌ）で処理し、１８ｈ還流沸騰させる。ＲＴに冷却したのち、溶剤を減圧留去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌに吸収させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。次いで生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１７：２：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製する。
収量：８．３ｇ（７６．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．６ （ｄｄ， １ Ｈ， アリール）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ， アリール）， ６．５５ （ｄ， １ Ｈ， アリール）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ， ＥＳ−）２１４．９（Ｍ−１）。
【００５４】
化合物６：６−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド
【化１１】
2004505916.tif 000012
メタノール（２５０ ｍｌ）中の ６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール ２，２−ジオキシド（実施例５）（８．１ｇ， ３７ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧でＰｄ−Ｃの存在下に水素化する。次いで触媒を濾別し、透明溶液をメタノール性ＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、溶剤を減圧留去する。残留物をエタノ−ルに溶解し、ジエチルエーテルを加えたのちに生成物が結晶化する。
収率：３．９５ｇ（５７．３％）。
【００５５】
化合物７：２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２】
2004505916.tif 000013
３ｇの ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．０１８ｍｏｌ）、３９ｇのスルホニルジイミダゾール（０．０２ｍｏｌ）および３ｇのＤＢＵ（０．０２ｍｏｌ）を、５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、この溶液を脱気し、次いで沸点で３ｈ加熱する。
仕上げ処理のために、この溶液を１２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧留去する。
粗生成物を精製することなく次の段階に使用する。
収量：３．６ｇ（８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．５５ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ， ＯＭｅ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）２３０．１（Ｍ＋１）。
【００５６】
化合物８：２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−５−カルボン酸
【化１３】
2004505916.tif 000014
３．３ｇの化合物１（２１ｍｏｌ）を７０ｍｌの水中の１．２５ｇのＮａＯＨの溶液に溶解する。反応混合物を２５℃で４ｈ撹拌する。
次いでこの混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、蒸発乾固する。ＮａＣｌを除去するために、残留物を１５０ｍｌのアセトンに吸収させ、濾過し、溶剤を留去する。粗生成物を精製することなく次の段階に使用する。
収量：２．３ｇ（７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．５４ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．４０ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．２７ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）２１６．１（Ｍ＋１）。
【００５７】
化合物９：Ｎ−［２−（３，４−ビスベンジルオキシフェニル）エチル］−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−５−カルボキサミド
【化１４】
2004505916.tif 000015
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの化合物３（０．４６ｍｍｏｌ）、１６０ｍｇの ２−（３，４−ビスベンジルオキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ）、１１５ｍｇのＥＤＣ（０．６ｍｍｏｌ）、８１ｍｇのＨＯＢＴおよび２６０ｍｇのエチルジイソプロピルアミンの溶液を、２５℃で５ｈ撹拌する。
次いでこの混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を留去する。粗生成物をＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）で精製する。
収量：６６ｍｇ（４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４９ （ｔ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．４６−７．２３ （ｍ， １３ Ｈ， 芳香族）， ６．９７ （ｄ， ２ Ｈ， 芳香族）， ６．７４ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ５．０８ （ｓ， ４ Ｈ， ＯＣＨ２）， ３．４３ （ｄｔ， ２ Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．７４ （２ Ｈ， ｔ， ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）５３１．２（Ｍ＋１）。
【００５８】
化合物１０：Ｎ−（４−オクチルオキシベンジル）−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−５−カルボキサミド４
【化１５】
2004505916.tif 000016
化合物４を化合物３について記載したように製造する。
収量：６３ｍｇ（５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９５ （ｔ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．５２ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．３ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．２２ （ｄ， ２ Ｈ， 芳香族）， ６．８６ （ｄ， ２ Ｈ， 芳香族）， ４．３７ （ｄ， ２ Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．９１ （ｔ， ２ Ｈ， ＯＣＨ２）， １．６５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４５−１．２ （ｍ， １０ Ｈ， ＣＨ２）， ０．８６ （ｔ， ３ Ｈ， ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）４３３．２（Ｍ＋１）。
【００５９】
化合物１１：Ｎ−ヘキサデシル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−５−カルボキサミド５
【化１６】
2004505916.tif 000017
化合物５を化合物３について記載したように製造する。
収量：５１ｍｇ（２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３５ （ｔ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．３８ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．２ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ３．２１ （ｄｔ， ２ Ｈ， ＮＣＨ２）， １．５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４ （ｍ， ２６ Ｈ， ＣＨ２）， ０．８５ （ｔ， ３ Ｈ， ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）４３９．３（Ｍ＋１）。
【００６０】
化合物１２：２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−６−カルボン酸メチル６
【化１７】
2004505916.tif 000018
化合物６を化合物１について記載したように製造する。
収量：３．３５ｇ（８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．４３ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．１９ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ６．５３ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）２２７．９（Ｍ−１）。
【００６１】
化合物１３：　２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−６−カルボン酸７
【化１８】
2004505916.tif 000019
化合物７を化合物６から化合物２について記載したように製造する。
収量：２．２ｇ（７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．４６ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ６．４６ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ， Ｏｍｅ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）２１３．９（Ｍ−１）。
【００６２】
化合物１４：　Ｎ−［２−（３，４−ビスベンジルオキシフェニル）エチル］−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−６−カルボキサミド８
【化１９】
2004505916.tif 000020
化合物８を化合物７から化合物３について記載したように製造する。
収量：４１ｍｇ（２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３３ （ｔ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ， 芳香族）， ７．４５−７．３ （ｍ， １０ Ｈ， 芳香族）， ６．９６ （ｄ， ２ Ｈ， 芳香族）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ６．７４ （ｄｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ５．０８ （ｓ， ４ Ｈ， ＯＣＨ２）， ３．４１ （ｄｔ， ２ Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．７３ （２ Ｈ， ｔ， ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）５３１．３（Ｍ＋１）。
【００６３】
化合物１５：Ｎ−（５−フェニルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）− ２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２，６−ベンゾ［１，２，３］オキサチアゾール−６−カルボキサミド９
【化２０】
2004505916.tif 000021
化合物９を化合物７から化合物３について記載したように製造する。
収量：６９ｍｇ（３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９６ （ｔ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．７５ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ， 芳香族）， ７．４１−７．３ （ｍ， ６ Ｈ， 芳香族）， ６．５５ （ｄ， １ Ｈ， 芳香族）， ４．８１ （ｄ， ２ Ｈ， ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）４５３．２（Ｍ＋１）。
【国際公開パンフレット】
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2004505916.tif 000024
2004505916.tif 000025
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【国際調査報告】
2004505916.tif 000068
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