(57)【要約】アジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物は当分野に公知のアジスロマイシン水和物または結晶化物に比べて吸湿性が低く、したがって、各種の細菌感染症治療用薬剤の製造に有用である。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アジスロマイシン（azithromycin）水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物（clathrate）：
【化１】
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（式中、ｍは１〜２の範囲であり、ｎは０．２〜０．４である。）
【請求項２】
水分含量が２．３〜４．６％の範囲であり、１，２−プロピレングリコールの含量が１．９〜３．８％の範囲である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１）アセトンにアジスロマイシンを溶解した後、これに１，２−プロピレングリコールを加えて結晶を生成させる段階；および（２）生成した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥してアジスロマイシン包接化合物の結晶を生成させる段階を含む、請求項１に係る式（Ｉ）のアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物の製造方法。
【請求項４】
アセトンが、アジスロマイシン１ｇ当たり２〜１０ｍｌ範囲の量で用いられる、請求項３記載の方法。
【請求項５】
１，２−プロピレングリコールが、アセトン１ｍｌ当たり０．２５〜２．５ｍｌ範囲の量で用いられる、請求項３記載の方法。
【請求項６】
水が、アセトン１ｍｌ当たり１〜３ｍｌ範囲の量で用いられる、請求項３記載の方法。
【請求項７】
請求項１に係る式（Ｉ）のアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物、および薬剤学的に許容可能な担体を含む、細菌感染症治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシン水和物（azithromycin hydrate）と１，２−プロピレングリコール（1,2-propyleneglycol）の新規な包接化合物（clathrate）、その製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，５１７，３５９号および米国特許第４，４７４，７６８号に開示された下記式（II）のアジスロマイシン（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ）は、呼吸器感染症、性接触感染症および皮膚感染症などの治療に有用なアザライド（azalide）系半合成マクロライド抗生剤である（論文［KirstおよびSides, Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419(1989)］参照）。
【化２】
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【０００３】
アジスロマイシンは、三つの形態、すなわち、無水物、一水和物および二水和物の形態で存在すると知られている。これらの形態は、粉末Ｘ線回折分析および示差走査熱量分析で確認されてきた。
【０００４】
米国特許第４，５１７，３５９号に記載されたアジスロマイシン無水物は非結晶性物質（non-crystalline product）であり、したがって、その水分吸湿性が医薬剤形に適しない。
【０００５】
また、米国特許第４，４７４，７６８号およびＷＯ８９／００５７６号に記述されたアジスロマイシン一水和物（融点１３６℃）は結晶性であるが、吸湿性が非常に大きいため、水分含量を一定に保持することが難しい。
【０００６】
前記ＷＯ８９／００５７６号は、アジスロマイシン一水和物をテトラヒドロフラン、水およびＣ５〜Ｃ７の脂肪族炭化水素の混合物で再結晶化してアジスロマイシン二水和物（融点１２６℃）を製造する方法を開示している。前記二水和物は一水和物よりも水分吸湿性は低いが、比較的低温で真空乾燥する段階において水分含量を注意深く調節しなければならない。しかし、このような水分含量調節工程は再結晶化工程に用いられる毒性脂肪族炭化水素を十分に除去できない。一方、より高温における真空乾燥を行うことは好ましくない水分含量を有するアジスロマイシン二水和物を形成し得る。
【０００７】
したがって、アジスロマイシンの新しい結晶化物または溶媒化物の形態を開発するための研究が続けられてきた。たとえば、ヨーロッパ公開特許第０，９８４，０２０号には、下記式（III）のアジスロマイシン一水和物とイソプロパノールの包接化合物が開示されている。
【化３】
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【０００８】
ＷＯ００／３２２０３号には、下記式（IV）で表されるアジスロマイシン水和物のエタノール溶媒化物が開示されている。
【化４】
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【０００９】
しかし、依然として医薬用途に適したアジスロマイシンの改善された結晶型を開発する必要性がある。
【特許文献１】
米国特許第４，５１７，３５９号公報
【特許文献２】
米国特許第４，４７４，７６８号公報
【特許文献３】
ＷＯ８９／００５７６号
【特許文献４】
ヨーロッパ公開特許第０，９８４，０２０号公報
【特許文献５】
ＷＯ００／３２２０３号
【非特許文献１】
KirstおよびSides著、1989年発行、Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、様々な細菌感染症治療用薬剤の製造に有用なアジスロマイシンの新規な形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施態様に従って、本発明では下記式（Ｉ）で表される、アジスロマイシン（azithromycin）水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物が提供される：
【化５】
2004528336.tif 000006
【００１２】
（式中、ｍは１〜２の範囲であり、ｎは０．２〜０．４である。）
また、本発明では（１）アセトンにアジスロマイシンを溶解した後、これに１，２−プロピレングリコールと水を加えて結晶を生成させる段階；および（２）生成した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥してアジスロマイシン包接化合物の結晶を生成させる段階を含む、式（Ｉ）のアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物の製造方法が提供される。
【００１３】
また、本発明では、前記式（Ｉ）の包接化合物と薬剤学的に許容可能な担体を含む細菌感染症治療用医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の式（Ｉ）の包接化合物は、アジスロマイシンを適切な量のアセトン、好ましくはアジスロマイシン１ｇ当たり２〜１０ｍｌのアセトンに溶解し、溶液の温度を室温〜アセトンの沸点範囲の温度に保ちながらアセトン１ｍｌ当たり０．２５〜２．５ｍｌ範囲の量の１，２−プロピレングリコールを加えた後、アセトンのｍｌ当たり１〜３ｍｌの水を加えて混合物を０℃〜室温で３０分〜４時間撹拌した後、沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄した後、４０〜４５℃で１２〜２４時間乾燥することにより製造できる。
【００１５】
本発明の包接化合物に含まれた１，２−プロピレングリコール残基はほとんど無毒性（ＬＤ５０：２５ｍｌ／ｋｇ、ラットに経口投与時）であり、ラセミ体、Ｓ−異性体またはＲ−異性体の形態で存在し得る。
【００１６】
本発明に係る包接化合物の製造に用いられるアジスロマイシンは当分野に公知のアジスロマイシンの無水物、一水和物、二水和物、イソプロパノール包接化合物およびエタノール溶媒化物であるか、これらの混合物であり、米国特許第４，５１７，３５９号、米国特許第４，４７４，７６８号または韓国特許出願第２００１−１４６５９号などに記載の方法に従って製造できる。
【００１７】
本発明の新規の包接化合物は約１３０℃で溶け、図４に示すように、示差走査熱量計スキャンで１５０．８℃で吸熱反応を示し、熱容量は１０４．４２Ｊ／ｇである。このような熱特性は、図５および図６に示すアジスロマイシン一水和物の形態（吸熱反応：１４５．４４℃、熱容量：１３７．３７Ｊ／ｇ）や二水和物の形態（吸熱反応：１４２．７２℃、熱容量：１６０．１５Ｊ／ｇ）の熱特性と全く異なるものである。
【００１８】
本発明に係る包接化合物の結晶構造は図１の粉末Ｘ線回折パターンから分かるように、図２および図３にそれぞれ示す一水和物および二水和物の形態の粉末Ｘ線回折パターンと異なる。
【００１９】
カールフィッシャー（Karl-Fischer）水分測定器で測定した本発明の包接化合物の含水量は約２．３〜４．６重量％、好ましくは３．０〜４．０重量％、さらに好ましくは３．１〜３．７重量％の範囲である反面、ガスクロマトグラフィーや１Ｈ  ＮＭＲ分光光度計で分析した１，２−プロピレングリコールの含量は２．１〜４．１重量％、好ましくは２．４〜３．８重量％の範囲である。
【００２０】
前記式（Ｉ）の本発明の包接化合物は好ましくはｍが１．５±０．２であり、ｎが０．３０±０．０６である。
【００２１】
本発明に係る包接化合物はアジスロマイシン無水物またはアジスロマイシン一水和物に比べて吸湿性が非常に低く、アジスロマイシン二水和物とは異なり、高湿条件の下で放置しても水分含量がある程度一定に保たれる。
【００２２】
本発明に係る包接化合物は様々な微生物感染症の治療に有用な医薬組成物の剤形に使用できる。このような組成物は本発明の包接化合物とともに薬剤学的に許容可能な賦形剤および担体を含み、経口用、注射用、直腸用（rectally）、皮膚用（transdermally）、顔面用（bucally）または鼻骨用（nasally）などで投与できる。経口投与用として適当な剤形には、錠剤（tablet）、圧縮またはコーティングされた丸薬（pill）、糖衣錠（dragee）、再構成のための粉末のにおい袋（sachet）、硬質または軟質ゼラチンカプセル、シロップおよびエマルジョンなどが含まれる。注射用として適当な剤形には水溶液、非水溶液およびエマルジョンなどがあり、直腸投与用として適当な剤形としては親水性または疎水性ビヒクル（vehicle）を有する座薬（suppository）などがある。局部用としては、当該分野に公知の軟膏またはエアロゾル（aerosol）があり、皮膚伝達用としては当該分野に公知の適切な放出剤（delivery system）がある。また、鼻骨伝達用としては当該分野に公知の適切なエアロゾル伝達システムがある。
【００２３】
以下、本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。本願に明示された方法および結果は本願の特許請求の範囲で記述する本発明を例示するだけであることを当業者はよく分かるであろう。
【実施例１】
【００２４】
アジスロマイシン無水物１００ｇをアセトン３００ｍｌに溶解し、これに１，２−プロピレングリコール１００ｍｌを加えた。生成溶液を室温で１０分間撹拌し、これに水５００ｍｌを滴加してアジスロマイシン結晶の沈澱を誘導した。前記溶液を室温で２時間撹拌した後沈澱物を濾過し、水で十分洗浄した後４０℃で２０時間乾燥してアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物９６ｇを得た。
【００２５】
融点：１２９〜１３１℃
カール−フィッシャー水分測定器で測定した水分含量：３．５重量％
ガスクロマトグラフィーで測定した１，２−プロピレングリコールの含量：３．３重量％
【実施例２】
【００２６】
アジスロマイシン一水和物２０ｇをアセトン１００ｍｌに溶解し、これに１，２−プロピレングリコール１５ｍｌを加えた。生成溶液を室温で１０分間撹拌し、これに水２００ｍｌを滴加してアジスロマイシン結晶の沈澱を誘導した。前記溶液を０〜５℃で２時間撹拌した後沈澱物を濾過し、水で十分洗浄した後４０℃で２０時間乾燥してアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物１８．２ｇを得た。
【００２７】
融点：１３０〜１３２℃
水分含量：３．４重量％
１，２−プロピレングリコールの含量：３．２重量％
【実施例３】
【００２８】
アジスロマイシン一水和物２０ｇをアセトン１２０ｍｌに溶解し、これに１，２−プロピレングリコール１５ｍｌを加えた。生成溶液を室温で１０分間撹拌し、これに水１８０ｍｌを滴加してアジスロマイシン結晶の沈澱を誘導した。前記溶液を０〜５℃で３時間撹拌した後沈澱物を濾過し、水で十分洗浄した後４０℃で２０時間乾燥してアジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物１７．６ｇを得た。
【００２９】
融点：１３０〜１３２℃
水分含量：３．４重量％
１，２−プロピレングリコールの含量：３．５重量％
【試験例１】
【００３０】
前記実施例１で得られた化合物と米国特許第５，８６９，６２９号の方法に従って得られたアジスロマイシン一水和物および二水和物を示差走査熱量計（加熱速度１０℃／分）で分析した。実施例１に係る本発明の化合物は図４に示すように１５０．８℃で吸熱ピークを示し、熱容量は１０４．４２Ｊ／ｇであった。反面、前記アジスロマイシン一水和物は図５に示すように１４５．４４℃における吸熱ピークおよび１３７．３７Ｊ／ｇの熱容量を、前記アジスロマイシン二水和物は図６に示すように１４２．７２℃における吸熱ピークおよび１６０．１５Ｊ／ｇの熱容量を示した。
【００３１】
また、前記三つの化合物のＸ線回折スペクトルを各々図１、図２および図３に示す。表１に示すＸ線分析結果は、本発明の化合物は前記公知の化合物とは明確に異なる結晶構造を有することを示す。
【００３２】
また、前記実施例１に係る化合物（１）、アジスロマイシン二水和物（２）、一水和物（３）および無水物（４）の吸湿性を各々相対湿度２５％、５０％、７５％または１００％で７日間放置した後、カール−フィッシャー法で水分含量を測定することにより評価した。その結果を表２および図７に示す。
【表１】
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【表２】
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【００３３】
表２の結果は、本発明の新規の包接化合物が他の結晶化物に比べて吸湿性が低いことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明に係る化合物の粉末Ｘ線回折分光スペクトル（Powder X-ray Diffraction Spectrum）を示す。
【図２】アジスロマイシン一水和物の粉末Ｘ線回折分光スペクトルを示す。
【図３】アジスロマイシン二水和物の粉末Ｘ線回折分光スペクトルを示す。
【図４】本発明に係る化合物の示差走査熱量分析スキャン（Differential Scanning Calorimetric scan）を示す。
【図５】アジスロマイシン一水和物の示差走査熱量分析スキャンを示す。
【図６】アジスロマイシン二水和物の示差走査熱量分析スキャンを示す。
【図７】本発明の化合物とアジスロマイシン無水物、一水和物および二水和物の相対湿度に係る吸湿性を比較したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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