(57)【要約】治療有効量のアミンポリマー、例えば、脂肪族アミンポリマーを患者に投与することを含む患者における痛風を治療するためおよび／または血清尿酸レベルを減少させる方法が開示される。ある態様では、前記ポリマーは尿酸またはその前駆体に結合する。本発明の態様において有用なポリマーの例としては、塩酸セベラマーおよびコレセベラムが挙げられる。本発明は、式を有する繰り返し単位により特徴づけられる架橋ポリマーならびにその塩およびコポリマー等のアミンポリマーの使用を含み、ここでｎは正の整数であり、ｘは０または１〜約４の整数である。さらに、医薬の製造のための、患者における血清尿酸に結合するポリマーの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿酸またはその前駆体に結合する少なくとも１つのアミノポリマーの治療有効量を患者に投与することを含む、痛風の治療を必要とする患者における通風の治療方法。
【請求項２】
尿酸に結合するポリマーが脂肪族アミンポリマーである請求項１記載の方法。
【請求項３】
尿酸またはその前駆体に結合するポリマーが、アミン、シアノ基、オレフィン、ホスフィン、アルシン、スルフィド、ジチオカルバメート、ニトレート、カルボキシレート、フェノラート、アセチルアセトネート、および水酸基からなる群より選ばれる置換基により置換される請求項１記載の方法。
【請求項４】
ポリマーが、
【化１】
2004528332.tif 000008
【化２】
2004528332.tif 000009
【化３】
2004528332.tif 000010
【化４】
2004528332.tif 000011
式中、ｎは正の整数であり、ｙおよびｚは１以上の整数であり、R、R1、R2およびR3が独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基である、
からなる群より選ばれる式を有する繰り返し単位ならびにその塩およびコポリマーにより特徴づけられる請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーが多官能性架橋剤により架橋される請求項４記載の方法。
【請求項６】
多官能性架橋剤が、モノマーおよび架橋剤の合わせた重量に基づいて約0.5〜25重量％の量で存在する請求項５記載の方法。
【請求項７】
多官能性架橋剤が、モノマーおよび架橋剤の合わせた重量に基づいて約2.5〜20重量％の量で存在する請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記架橋剤がエピクロロヒドリンを含む請求項５記載の方法。
【請求項９】
ポリマーがホモポリマーである請求項５記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーがポリアリルアミンである請求項５記載の方法。
【請求項１１】
ポリマーがポリジアリルアミンである請求項５記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーがポリビニルアミンである請求項８記載の方法。
【請求項１３】
各式のR、R1、R2およびR3の少なくとも１つが水素である請求項４記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーが１つ以上の食事とともに投与される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
尿酸またはその前駆体に結合する少なくとも１つのポリマーの治療有効量を患者に投与することを含む、尿酸レベルの低減を必要とする患者における尿酸レベルの低減方法。
【請求項１６】
尿酸に結合するポリマーが脂肪族アミンポリマーである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
尿酸に結合するポリマーが、アミン、シアノ基、オレフィン、ホスフィン、アルシン、スルフィド、ジチオカルバメート、ニトレート、カルボキシレート、フェノラート、アセチルアセトネート、および水酸基からなる群から選ばれる置換基により置換される請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
ポリマーが、
【化５】
2004528332.tif 000012
【化６】
2004528332.tif 000013
【化７】
2004528332.tif 000014
【化８】
2004528332.tif 000015
式中、ｎは正の整数であり、ｙおよびｚは１以上の整数であり、R、R1、R2およびR3が独立してＨまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルキルアミノまたはアリール基である、
からなる群より選ばれる式を有する繰り返し単位ならびにその塩およびコポリマーにより特徴づけられる請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーが多官能性架橋剤により架橋される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
多官能性架橋剤が、モノマーおよび架橋剤の合わせた重量に基づいて、約0.5〜25重量％の量で存在する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
多官能性架橋剤が、モノマーおよび架橋剤の合わせた重量に基づいて、約2.5〜20重量％の量で存在する請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
架橋剤がエピクロロヒドリンを含む請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
ポリマーがホモポリマーである請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーがポリアリルアミンである請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
ポリマーがポリジアリルアミンである請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
ポリマーがポリビニルアミンである請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
各式のR、R1、R2、およびR3の少なくとも１つが水素である請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
非ステロイド性抗炎症薬物を投与することをさらに含む請求項１８記載の方法。
【請求項２９】
非ステロイド性抗炎症性薬物がコルヒチンを含む請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
尿酸合成インヒビターを投与することをさらに含む請求項１８の方法。
【請求項３１】
尿酸合成インヒビターがキサンチンオキシダーゼインヒビターを含む請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
キサンチンオキシダーゼインヒビターがアロプリノールを含む請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
尿酸排泄剤を投与することをさらに含む請求項１８記載の方法。
【請求項３４】
ポリマーが１つ以上の食事とともに投与される請求項１８記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量のセベラマー塩化水素を患者に投与することを含む、尿酸の結合を必要とする患者における尿酸の結合方法。
【請求項３６】
治療有効量のコレセベラムを患者に投与することを含む、尿酸の結合を必要とする患者における尿酸の結合方法。
【請求項３７】
尿酸過剰血症、痛風、過剰尿酸尿症、尿酸腎症または腎石症の治療を必要とする個体における尿酸過剰血症、痛風、過剰尿酸尿症、尿酸腎症または腎石症の治療目的のための医薬の製造のための尿酸またはその前駆体に結合する少なくとも１つのアミンポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
痛風の有病率は、総人口の約1.3〜3.7パーセントである。痛風に罹患している個体は、任意の所定の血漿尿酸塩濃度に関して、痛風でない個体よりも約40パーセント少ない尿酸（プリン分解の最終分解産物）を排泄する。痛風の前の状態である尿酸過剰血症は、尿酸の産生の増加または排泄の減少あるいは２つのプロセスの組み合わせから生じ得る。尿酸過剰血症を有する個体において、血漿および細胞外液は、尿酸塩で過飽和（ベースラインで8.5mg/dLより高い血清尿酸レベル）となり、組織中の結晶堆積が生じるようであり、痛風の臨床的発現を生じる。急性痛風は、典型的に、過剰量の尿酸および尿酸塩が血清中に長期間存在することから生じる。
【０００２】
痛風としては、尿酸過剰血症だけでなく急性の疼痛発作、単関節、炎症性関節炎、関節中の尿酸塩結晶の堆積、腎臓実質中の尿酸塩結晶の堆積、尿石症（尿路中の結石の形成）、および腎石症（腎石の形成）を含む障害の群が挙げられる。
【０００３】
痛風関節炎の現今の処置としては、コルヒチン、抗炎症性薬物、および関節内グルココルチコイドが挙げられる。これらのうち最も有効なコルヒチン経口投与は、副作用のため、80パーセントのヒトには許容されない。
【０００４】
塩酸セベラマー（RenaGel（登録商標）（GelTex Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA）として市販される）は、血液透析で患者の血清リン酸塩レベルの臨床制御に使用されるリン酸塩結合ゲルである。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、痛風の治療および尿酸またはその前駆体（例えば、プリン）に結合するポリマーを用いて個体において尿酸を結合する方法に関する。この方法は、尿酸過剰血症、痛風、尿酸過剰尿症（hyperuricousia）、尿酸ネフロパシー、および腎石症の治療及び予防の両方に有効である。尿酸を結合するポリマーはまた、冠状心疾患を発症する危険のある患者における尿酸レベルを低下させる有用性を有し得る。
【０００６】
本発明は、ポリマー、塩酸セベラマー（セベラマー塩化水素）が尿酸レベルを減少する必要がある患者において尿酸レベルを減少するために使用され得るという知見に関する。本発明は、尿酸、またはその前駆体に結合し、血漿中のその濃度を減少する全てのポリマーを含む。本発明の態様に有用なポリマーは、公知の尿酸結合剤を含むポリマーに限定されない。未だ知られていない尿酸結合剤を含むポリマーもまた、本発明の範囲内である。多くの官能基は公知の尿酸結合剤である。これらの官能基は、ポリマー骨格、好ましくは、吸着を妨げるかまたは最小にするのに充分な分子量または充分な架橋程度のポリマー骨格に付着され得る。尿酸を減少し得る典型的な置換基としては、アミン、シアノ基、アセチレンおよび他のオレフィン、ホスフィン、アルシン、スルフィド、ジチオカルバミン酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩（例えば、EDTA、酒石酸塩およびシュウ酸塩）、フェノラート、アセチルアセトナート（acetylacetonate）、およびヒドロキシ基（例えば、グリセリル）が挙げられる。
【０００７】
特に好ましいポリマーは、架橋されたポリアミンである。架橋は、患者においてポリマーの吸着を回避するかまたは最小にする。かかるポリアミンとしては、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン（直鎖または分枝鎖）、ポリビニルアミン、ポリブテニルアミン、ポリリジン、ポリアルギニン、およびポリ（アミノプロピルアクリルアミド）が挙げられ得る。ポリアミンはまた、上記のような尿酸への結合を促進する基で置換され得る。
【０００８】
本発明に使用される好ましいポリマーは、本明細書に記載の水不溶性、非吸収性、かつ任意に架橋されたポリアミンを含む。本発明のポリアミンは、アミンまたはアンモニウム含有脂肪族ポリマーであり得る。脂肪族アミンポリマーは、脂肪族アミンモノマーを重合化することにより作製されるポリマーである。好ましい態様において、ポリマーは、１つ以上の式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2004528332.tif 000002
【００１０】
（式中、ｎは正の整数であり、ｘは０または１〜約４の整数であり、好ましくは１である）
のモノマー単位およびその塩により特徴付けられる。好ましい態様において、ポリマーは、多官能性架橋剤により架橋される。
【００１１】
本発明は、患者において尿酸レベルを減少する有効な治療を提供する。本発明はまた、痛風および尿酸過剰血症の治療のための医薬（尿酸または尿酸塩を「結合する」医薬）の製造における本明細書に記載のポリマーの使用を提供する。
【００１２】
他の特性および利点は、以下の好ましい態様の記載および特許請求の範囲から明らかである。
【００１３】
発明の詳細な説明
上記のように、本発明に使用される好ましいポリマーは、水不溶性、非吸収性、任意に架橋されたポリアミンを含む。好ましいポリアミンは脂肪族である。好ましいポリマーの例としては、ポリエチレンアミンポリマー、ポリアリルアミンポリマー、ポリビニルアミンポリマーおよびポリジアリルアミンポリマーが挙げられる。ポリマーは、以下に考察するようにホモポリマーまたはコポリマーであり得、置換または非置換であり得る。本発明に使用され得るこれらおよび他のポリマーは、米国特許第5,487,888号；同第5,496,545号；同第5,607,669号；同第5,618,530号；同第5,624,963号；同第5,667,775号；同第5,679,717号；同第5,703,188号；同第5,702,696号および同第5,693,675号（その内容はその全体が参考として本明細書に援用される）に報告されている。本発明の使用に好適なポリマーはまた、同時継続米国出願番号第08/659,264号；同第08/823,699号；同第08/835,857号；同第08/470,940号；同第08/826,197号；同第08/777,408号；同第08/927,247号；同第08/964,498号；同第08/964,536号および同第09/359,226号（その内容はその全体が参考として本明細書に援用される）に報告される。
【００１４】
ポリマーは、ホモポリマーまたは１つ以上のアミン含有モノマーのコポリマーまたは１つ以上のアミン含有モノマーと１つ以上の非アミン含有モノマーを組み合わせたコポリマーであり得る。コポリマーが上記式Ｉのモノマーで製造される場合、コモノマーは好ましくは不活性、非毒性であり、尿酸結合特性を有する。好適な非アミン含有モノマーの例としては、ビニルアルコール、アクリル酸、アクリルアミド、およびビニルホルムアミドが挙げられる。アミン含有モノマーの例としては、好ましくは、上記式Ｉを有するモノマーが挙げられる。好ましくは、モノマーは脂肪族である。最も好ましくは、ポリマーは、ホモポリアリルアミン、ホモポリビニルアミン、ホモポリジアリルアミンまたはポリエチレンアミンなどのホモポリマーである。本明細書で使用される場合、単語「アミン」としては、一級、二級および三級アミン、ならびにトリアルキルアンモニウムなどのアンモニウムが挙げられる。
【００１５】
他の好ましいポリマーとしては、１つ以上の以下：
【００１６】
【化２】
2004528332.tif 000003
【００１７】
【化３】
2004528332.tif 000004
【００１８】
【化４】
2004528332.tif 000005
【００１９】
【化５】
2004528332.tif 000006
【００２０】
（式中、ｎは正の整数であり、ｙおよびｚは共に１以上の整数（例えば、約１〜約１０）であり、各Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキル基（例えば、まとめて１〜２５個または１〜５個の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、まとめて１〜５個の炭素原子を有する、例えば、エチルアミノまたはポリ（エチルアミノ））またはアリール（例えば、フェニル）基であり、各Ｘ−は交換可能な陰性荷電した対イオンである）
に示す繰り返し単位により特徴付けられたポリマーまたはそのコポリマーが挙げられる。
【００２１】
１つの好ましいポリマーにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３基のうち少なくとも１つは水素原子である。より好ましい態様において、これらの基のそれぞれが水素である。
【００２２】
各場合において、Ｒ基は１つ以上の置換基を有し得る。好適な置換基としては、治療用アニオン基（例えば、四級アンモニウム基）またはアミン基（例えば、一級、二級または三級アルキルもしくはアリールアミン）が挙げられる。他の好適な置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアナジン、尿素、ポリ（アルキレンイミン）（例えば、ポリ（エチレンイミン））、およびカルボン酸エステルが挙げられる。
【００２３】
好ましくは、ポリマーは、架橋により水不溶性にされる。架橋剤は、モノマーのアミノ基と反応する官能基に特徴を有し得る。あるいは、架橋基は、アミンモノマーでフリーラジカル重合化をうける２つ以上のビニル基に特徴を有し得る。
【００２４】
好適な架橋剤の例としては、ジアクリル酸塩およびジメチルアクリル酸塩（例えば、エチレングリコールジアクリル酸塩、プロピレングリコールジアクリル酸塩、ブチレングリコールジアクリル酸塩、エチレングリコールジメタクリル酸、プロピレングリコールジメタクリル酸、ブチレングリコールジメタクリル酸、ポリエチレングリコールジメタクリル酸およびポリエチレングリコールジアクリル酸塩）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ、ジメタクリル酸ならびにビスフェノールＡジアクリル酸塩が挙げられる。架橋剤としてはまた、塩化アクリロイル、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エチレンジオールジグリシジルエーテル、二塩化スクシニル、ビスフェノールＡのジグリシダルエーテル、無水ピロメリト酸、トルエンジイソシアネート、エチレンジアミンおよびジメチルスクシネートが挙げられ得る。
【００２５】
好ましくは、ポリマーは、胃腸管において非吸収性であり、および／または実質的に水不溶性である。ポリマーは、１０以上のモノマー単位に特徴を有し得、および／または約570以上、好ましくは5,000ダルトン以上の分子量を有する。
【００２６】
用語「不溶性」、「実質的に水不溶性」およびその文法上の語尾変化は、本明細書で使用される場合、水系系に溶解しないかまたは水溶性物質よりも低速で溶解もしくは可溶化になるポリマーまたは他の物質をいう。胃腸管に導入される水不溶性ポリマーは、全身に吸収されないか、または水溶性ポリマーよりも少ない程度で吸収される。
【００２７】
「非吸収性（nonabsorbent）」または「非吸収可能（non-absorbable）」は、この用語が本明細書で使用される場合、そのように記載されるポリマーまたは他の物質が胃腸管で溶解しないか、または吸収性もしくは吸収可能物質よりも少ない程度で溶解するか、またはインビトロで腐食、分解（degrade）、もしくはその他の分解（break down）をして物理的もしくは化学的プロセスのいずれによってもより小さな化学種を形成しないことを意味する。従って、非吸収可能ポリマーは、全身に吸収されないかまたは吸収可能ポリマーよりも少ない程度で吸収される。
【００２８】
好ましい架橋剤は、その高い有効性および低コストのためエピクロロヒドリンである。エピクロロヒドリンはまた、その低分子量および親水性特性のため有利であり、ポリアミンの水膨潤性およびゲル特性を増加する。
【００２９】
架橋のレベルは、ポリマーを不溶性にし実質的に吸収および分解に対して耐性にし、それにより胃腸管に対するポリマーの活性を制限し、患者の潜在的な副作用を減少する。従って、組成物は非全身性活性の傾向がある。典型的には、架橋剤は、モノマーおよび架橋剤の総重量に対し、約0.5〜35重量％または約0.5〜25重量％（例えば、約2.5〜20％または約1〜10％）の量で存在する。ポリマーはまた、さらに誘導体化され得る：例としては、例えば、米国特許第5,679,717号、同第5,607,669号および同第5,618,530号（その教示はその全体が参考として本明細書に援用される）に記載のアルキル化アミンポリマーが挙げられる。好ましいアルキル化剤としては、疎水性基（例えば、脂肪族疎水性基）および／または四級アンモニウムアルキル基もしくはアミン置換アルキル基が挙げられる。
【００３０】
架橋されていないおよび架橋されたポリアリルアミンおよびポリビニルアミンは、当該分野で一般的に公知であり、市販されている。ポリアリルアミンおよびポリビニルアミン、ならびにその架橋誘導体の製造方法は上記米国特許に記載される。Haradaら（米国特許第4,605,701号および同第4,528,347号（参考としてその全体が本明細書に援用される））もまた、ポリアリルアミンおよび架橋されたポリアリルアミンを製造する方法を記載する。
【００３１】
他の態様において、ポリマーはポリブテニルアミン、ポリリジン、もしくはポリアルギニンのホモポリマーまたはコポリマーであり得る。あるいは、ポリマーは芳香族ポリマー（例えば、アミンまたはアンモニウム置換ポリスチレン（例えば、コレスチラミン））であり得る。
【００３２】
上記のように、ポリマーは塩の形態で投与され得る。「塩」により、繰り返し単位の窒素基がプロトン化され、陰性荷電した対イオンに関する陽性荷電した窒素原子を作ることが意味される。好ましいポリマーは、40％未満のアミン基がプロトン化されたポリアリルアミンの低塩（例えば、低塩化物）形態である。
【００３３】
カチオン性対イオンは、下により詳細に記載されるように、患者における有害効果を最小にするように選択され得る。好適な対イオンの例としては、有機イオン、無機イオン、またはその組み合わせ（例えば、ハロゲン化物（Cl-およびBr-）CH3OSO3-、HSO4-、SO42-、HCO3-、CO3-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、二水素クエン酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、クエン酸水素塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質）が挙げられる。対イオンは同一であるか、または互いに異なり得る。例えば、ポリマーは、２つの異なる型の対イオンを含み得る。
【００３４】
本発明の態様によるポリマーは、治療有効量で患者に投与される。本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」および「治療有効用量」は、患者において所望の結果を誘導するように投与される必要がある活性剤、例えば、本明細書に記載のポリマーなどの治療有効物質の量をいう。この結果は、治療の必要な患者の症状または状態の緩和または改善（完全または部分的）、あるいは患者の症状、疾患もしくは状態における任意の他の所望の改善であり得る。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」はまた、活性剤または治療的に有効な物質（例えば、本明細書に記載のアミンポリマー）の量といってもよく、その投与は、患者の症状、疾患、または状態において改善を生じるが、活性剤の非存在ではほとんどまたは全く改善が生じない。典型的には、ポリマーは、所望の治療効果を達成するのに充分な期間投与される。
【００３６】
治療効果は、実験動物における標準的な薬理学手順を使用して測定され得る。
【００３７】
本発明のポリマーは、約1μg/kg/日〜約1g/kg/日を含む投薬で患者に経口で投与され得る。特定の投薬は、個々の患者（例えば、患者の体重および尿酸除去の必要な程度）および使用されるポリマーの特性に依存する。本発明のポリマーは、１日あたり１または数用量で投与され得る。１つの態様において、治療処置について、本発明の少なくとも１つのポリマーが１日あたり約70μg〜約91g；１日あたり約0.1g〜約10g；１日あたり約0.5g〜約6g；または１日あたり約0.5g〜約3gを含む量で成人に投与され得ることは直ちに予期される。
【００３８】
本発明の別の態様において、本発明のポリマーは、約1mg/kg/日〜約1g/kg/日；および約40mg/kg/日〜約200mg/kg/日、好ましくは約10mg/kg/日〜約200mg/kg/日を含む投薬で患者に経口投与され得る。特定の投薬は、個々の患者（例えば、患者の体重および尿酸除去の必要な程度）に依存する。１つの態様によると、ポリマーは、水和形態または無水形態のいずれかで投与される。ポリマーは、患者受容性を向上することを所望する場合、食品または飲料に風味をつけるか、または、添加され得る。
【００３９】
慢性痛風関節炎、尿酸ネフロパシー、または結石疾患を治療するのに使用される本発明の１つの態様において、ポリマーは、発作後なるべく早く投与されるべきである。
【００４０】
尿酸は、ヒポキサンチンおよびキサンチンのキサンチンオキシダーゼ触媒酸化により天然に合成される。従って、１つの態様において、ポリマーは、キサンチンオキシダーゼインヒビターなどの尿酸合成インヒビターと共に投与される。特定の態様において、キサンチンオキシダーゼインヒビターとしては、アロプリノールが挙げられる。別の態様において、ポリマーは、尿酸排泄剤と共に投与される。尿酸排泄剤は、尿細管に直接作用し、尿酸の排泄を増加する。
【００４１】
さらに別の態様において、さらなる成分（例えば、コルヒチンなどの非ステロイド性抗炎症剤、他の関連適応症を治療するための成分、または人工着色剤などの不活性物質）が添加される。
【００４２】
１つの態様によると、さらなる活性成分は、尿酸結合ポリマーと同時または継続投与され得る。１つの態様において、成分が同時投与される場合、成分は、例えば、共有結合または加水分解可能な結合により、あるいはポリマー粒子の外側または内側に物理的に成分をカプセル化することによりポリマーに任意に結合され得る。共有結合は、ポリマーおよび成分を好適な架橋剤と反応させることにより達成され得る。
【００４３】
投与（好ましくは経口投与）の好適な形態の例としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、および散剤（例えば、食品上に撒かれているか、または飲料中に混ぜられている）が挙げられる。１つの態様において、丸剤、錠剤、カプセル剤、または散剤は、食道での崩壊から組成物を保護し得るが組成物が胃に入り、食品と混ざり、患者の小腸へ進む場合に崩壊し得る物質によりコーティングされ得る。ポリマーは、単独または薬学的に許容され得るキャリア物質（例えば、亜鉛塩、炭酸マグネシウム、乳糖、またはポリマーがミセルを形成し得るリン脂質）と共に投与され得る。
【００４４】
本発明のポリマーは、痛風または高い尿酸レベルを有する患者、好ましくはヒトを治療するため、あるいは例えば、尿酸過剰血症の場合は予防として使用され得る。
【実施例】
【００４５】
Ａ．ポリマー調製
実施例１−ポリ（ビニルアミン）
第一工程は、エチリデンビスアセトアミドの調製に関する。アセトアミド（118g）、アセトアルデヒド（44.06g）、酢酸銅（0.2g）、および水（300mL）を、冷却器、温度計、および機械撹拌装置を備える1L三つ首フラスコに入れた。濃HCl（34mL）を添加し、混合物を24時間撹拌しながら45〜50℃に加熱した。次いで、水を減圧下で除去して、厚いスラッジを残し、5℃に冷却して結晶を形成した。アセトン（200mL）を添加し、数分間撹拌し、その後、固体を濾過除去して捨てた。アセトンを0℃に冷却し固体を濾過除去した。固体を500mLのアセトンでリンスし、18時間空気乾燥させ31.5gのエチリデンビスアセトアミドを得た。
【００４６】
次の工程は、エチリデンビスアセトアミドからのビニルアセトアミドの調製に関する。エチリデンビスアセトアミド（31.05g）、炭酸カルシウム（2g）および濾過剤、Celite（登録商標）541（2g）（Aldrich, Milwaukee, WIから入手可能）を、温度計、機械撹拌装置、およびVigreauxカラムの頂上の蒸留加熱機を備える500mL三つ首フラスコに入れた。混合物を、180〜225℃にポットを加熱することにより24mm Hgで減圧蒸留した。単一の画分のみを収集（10.8g）し、この画分は、生成物に加えかなりの部分のアセトアミドを含んでいた（NMRによって測定）。この固体生成物を、イソプロパノール（30mL）に溶解し、重合化に用いる粗ビニルアセトアミド溶液を形成した。
【００４７】
粗ビニルアセトアミド溶液（15mL）、ジビニルベンゼン（1g、工業用等級、55％純度、異性体混合物）、およびAIBN（0.3g）を混合し、加熱して90分間窒素雰囲気下で還流し、固体沈殿物を形成した。溶液を冷却し、イソプロパノール（50mL）を添加し、固体を遠心分離により収集した。固体をイソプロパノールで２回、水で１回リンスし、減圧オーブンで乾燥して0.8gのポリ（ビニルアセトアミド）を得、以下のようにポリ（ビニルアミン）を調製するために使用した。
【００４８】
ポリ（ビニルアセトアミド）（0.79g）を水（25mL）および濃HCl（25mL）を含む100mL一首フラスコに入れた。混合物を5日間再還流し、その後、固体を濾過除去し、水で１回、イソプロパノールで２回リンスし、減圧オーブンで乾燥して、0.77gの生成物を得た。赤外分光学は、有意な量のアミド（1656cm-1）が残っておりアミン（1606cm-1）はあまり形成されていないことを示していた。この反応の生成物（約0.84g）をNaOH（46g）および水（46g）に懸濁し、沸騰する（約140℃）まで加熱した。発泡により温度を減少させ、約100℃で２時間維持した。水（100mL）を添加し、濾過により固体を収集した。水で１回リンスした後、固体を水（500mL）に懸濁し、酢酸でpH５に調整した。固体を再度濾過除去し、水、次いでイソプロパノールでリンスし、減圧オーブンで乾燥して0.51gの生成物を得た。赤外分光学は、有意なアミンを形成していたことを示した。
【００４９】
実施例２−ポリ（アリルアミン）塩酸塩
（１）窒素ガス入口の頂を覆う冷却機、（２）温度計、および（３）機械撹拌装置を備える2L水ジャケット反応釜に濃塩酸（360mL）を添加した。酸を、反応釜のジャケット内の循環水（水温＝0℃）を使用して5℃に冷却した。アリルアミン（328.5mL、250mg）を反応温度を5〜10℃に維持しながら撹拌しながら滴下した。添加完了後、混合物を除去して3L一首フラスコに入れ、206gの液体を60℃でロータリー減圧エバポレーションにより除去した。次いで、水（20mL）を添加し、液体を反応釜に戻した。11mLの水に懸濁したアゾビス（アミジノプロパン）二塩酸塩（0.5g）を、次いで添加した。得られた反応混合物を24時間撹拌しながら窒素雰囲気下で50℃に加熱した。11mLの水に懸濁したさらなるアゾビス（アミジノプロパン）二塩酸塩（5mL）を、次いで添加し、その後、加熱、撹拌をさらに44時間継続した。
【００５０】
この期間終了時、蒸留水（100mL）を反応混合物に添加し、液体混合物を撹拌しながら冷却させた。次いで、混合物を除去して、2L分液漏斗に入れて、その後メタノールの撹拌溶液（4L）に滴下し、固体を形成した。固体を濾過により除去し、メタノール（4L）に再懸濁し、1時間撹拌し、濾過により収集した。次いで、メタノールリンスをもう１回繰り返し、固体を減圧オーブン中で乾燥して215.1gのポリ（アリルアミン）塩酸塩を顆粒状の白色固体として得た。
【００５１】
実施例３−エピクロロヒドリンで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
5ガロン容器に実施例２に記載のように調製したポリ（アリルアミン）塩酸塩（1kg）および水（4L）を添加した。混合物を撹拌して塩酸塩を溶解し、pHを固体NaOH（284g）を添加することで調整した。得られた溶液を室温に冷却し、その後、エピクロロヒドリン架橋剤（50mL）を撹拌しながら一度に全て添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約35分）穏やかに撹拌した。架橋反応を室温でさらに18時間進め、その後、ポリマーゲルを除去して、合計10Lの水と共にブレンダーに分割して入れた。各部分を約３分間穏やかにブレンドして粗い粒子を形成し、次いで１時間撹拌し、濾過により収集した。固体を水（10L、15L、20L）に懸濁することにより３回リンスし、各懸濁液を１時間撹拌し、濾過によりそれぞれ固体を収集した。次いで、得られた固体をイソプロパノール（17L）に懸濁することで１回リンスし、１時間混合物を撹拌し、次いで濾過により固体を収集し、その後、固体を18時間50℃で減圧オーブンで乾燥し、約677gの架橋されたポリマーを顆粒状の、脆い、白色固体として得た。
【００５２】
実施例４−ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
５ガロンのプラスチックバケツに実施例２に記載のように調製したポリ（アリルアミン）塩酸塩（500g）および水（2L）を添加した。混合物を撹拌して塩酸塩を溶解し、pHを固体NaOH（134.6g）を添加することで10に調整した。得られた溶液を室温にバケツ中で冷却し、その後、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（65mL）を撹拌しながら一度に全て添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約６分）穏やかに撹拌した。架橋反応を室温でさらに18時間進め、その後、ポリマーゲルを除去して、24時間75℃で減圧オーブンで乾燥した。次いで、乾燥固体をすり潰し、-30メッシュで篩い分けし、その後、６ガロンの水に懸濁し、１時間撹拌した。次いで、固体を濾過除去し、リンス処理をもう２回繰り返した。次いで、得られた固体を48時間空気乾燥し、その後、50℃で24時間減圧オーブンで乾燥して、約415gの架橋されたポリマーを白色固体として得た。
【００５３】
実施例５−エタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
100mLビーカーに実施例２に記載のように調製したポリ（アリルアミン）塩酸塩（10g）および水（40mL）を添加した。混合物を撹拌して塩酸塩を溶解し、pHを固体NaOHを添加することで10に調整した。得られた溶液をビーカー内で室温に冷却し、その後、1,2-エタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（2.0mL）を撹拌しながら一度に全て添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約4分）穏やかに撹拌した。架橋反応を室温でさらに18時間進め、その後、ポリマーゲルを除去して、500mLのメタノールにブレンドした。次いで、固体を濾過除去し、水（500mL）に懸濁した。１時間撹拌した後、固体を濾過除去し、リンス処理を繰り返した。得られた固体をイソプロパノール（400mL）で２回リンスし、次いで、24時間50℃で減圧オーブンで乾燥し、8.7gの架橋されたポリマーを白色固体として得た。
【００５４】
実施例６−ジメチルスクシネートで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
500mL丸底フラスコに実施例２に記載のように調製したポリ（アリルアミン）塩酸塩（10g）、メタノール（100mL）、およびトリエチルアミン（10mL）を添加した。混合物を撹拌してジメチルスクシネート架橋剤（1mL）を添加した。溶液を加熱して還流し、30分後撹拌を停止した。18時間後溶液を室温まで冷却し、固体を濾過除去して、400mLのイソプロパノールにブレンドした。次いで、固体を濾過除去し、水（1L）に懸濁した。１時間撹拌した後、固体を濾過除去し、リンス処理をさらに２回繰り返した。次いで、固体をイソプロパノール（800mL）で１回リンスし、24時間50℃で減圧オーブンで乾燥し、5.9gの架橋されたポリマーを白色固体として得た。
【００５５】
実施例７−ポリ（アリルトリメチル塩化アンモニウム）
磁気撹拌装置、温度計、および窒素入口の頂に冷却機を備える500mL三つ首フラスコに、エピクロロヒドリンで架橋したポリ（アリルアミン）（5.0g）、メタノール（300mL）、ヨウ化メチル（20mL）、および炭酸ナトリウム（50g）を添加した。次いで、混合物を冷却して、水を合計2Lの容積まで添加した。濃塩酸をさらなる発泡が生じなくなるまで添加し、残存固体を濾過除去した。固体を10％水性NaCl（1L）で１時間撹拌して２回リンスし、次いで濾過して固体を回収した。次いで、固体を水（2L）に懸濁し、１時間撹拌することにより３回リンスし、濾過して固体を回収した。最後に、固体をメタノールで上記のようにリンスし、18時間50℃で減圧オーブン（over）で乾燥し、7.7gの白色顆粒状固体を得た。
【００５６】
実施例８−ポリ（エチレンイミン）／塩化アクリロイル
機械撹拌装置、温度計、および補助漏斗を備える5L三つ首フラスコに、ポリエチレンミン（510gの50％水溶液（255gの乾燥ポリマーと同等）およびイソプロパノール（2.5L）を添加した。塩化アクリロイル（50g）を、29℃以下の温度に保ちながら35分間にわたって補助漏斗を介して滴下した。次いで、溶液を18時間撹拌しながら60℃に加熱した。溶液を冷却し、固体を直ちに濾過除去した。固体を水（２ガロン）に懸濁し、１時間撹拌することにより３回リンスし、濾過して固体を回収した。固体をメタノール（２ガロン）に懸濁して30分間撹拌することにより１回リンスし、濾過して固体を回収した。最後に、固体をイソプロパノールで上記のようにリンスし、18時間50℃で減圧オーブン（over）で乾燥し、206gの淡橙色の顆粒状固体を得た。
【００５７】
実施例９−ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）
ジメチルアミノ−プロピルアクリルアミド（10g）およびメチレン−ビスアクリルアミド（1.1g）を100mL三つ首フラスコ中で50mLの水に溶解した。溶液を10分間窒素下で撹拌した。過硫酸カリウム（0.3g）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（0.3g）をそれぞれ、2〜3mLの水に溶解し、次いで混合した。数秒後、この溶液を窒素下のままモノマー溶液に添加した。直ちにゲルが形成され一晩静置させた。ゲルを除去し、500mLのイソプロパノールとブレンドした。固体を濾過除去し、３回アセトンでリンスした。固形の白色粉末を濾過除去し、減圧オーブンで乾燥して6.1gを得た。
【００５８】
実施例１０−ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム）＝（ポリ（MAPTAC））
（3-（メタクリロイルアミノ）プロピル）トリメチル塩化アンモニウム（38mLの50％水溶液）およびメチレンビス−メタクリルアミド（2.2g）を室温でビーカー内で撹拌した。メタノール（10mL）を添加して、溶液を40℃に温めてビスアクリルアミドを完全に溶解した。過硫酸カリウム（0.4g）を添加して、溶液を２分間撹拌した。メタ亜硫酸水素カリウム（0.4g）を添加して撹拌を続けた。５分後、溶液を窒素雰囲気下に置いた。20分後、溶液は有意な沈殿物を含有し、溶液を一晩静置させた。固体をイソプロパノールで３回洗浄し、濾過により収集した。次いで、固体を水500（mL）に懸濁し、数時間撹拌し、その後遠心分離により収集した。固体を再び水で洗浄し濾過により収集した。次いで、固体を減圧オーブンで乾燥して21.96gを得た。
【００５９】
実施例１１−ポリ（エチレンイミン）「Ａ」
ポリエチレンイミン（50gの50％水溶液；Scientific Polymer Products）を水（100mL）に溶解した。エピクロロヒドリン（4.6mL）を滴下した。溶液を４時間55℃に加熱し、その後、ゲル化させた。ゲルを除去し、水（1L）とブレンドし、固体を濾過除去した。水（2L）に再懸濁して10分間撹拌した。固体を濾過除去し、リンスを水で１回、イソプロパノールで２回繰り返し、得られたゲルを減圧オーブンで乾燥し、26.3gのゴム状固体を得た。
【００６０】
ポリ（エチレンイミン）「Ｂ」およびポリ（エチレンイミン）「Ｃ」を、それぞれ9.2および2.3mLのエピクロロヒドリンを用いる以外は類似の様式で作製した。
【００６１】
実施例１２−ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）
メチルメタクリレート（50g）およびジビニルベンゼン（5g）およびアゾビスイソブチロニトリル（1.0g）をイソプロパノール（500mL）に溶解し、加熱して窒素14雰囲気下で18時間還流した。固形白色沈殿物を濾過除去し、アセトンで１回（遠心分離により収集）、水で１回（濾過により収集）リンスし、減圧オーブンで乾燥して19.4gを得た。
【００６２】
実施例１３−ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）
ポリ（メチル−メタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（20g）をジエチレントリアミン（200mL）に懸濁し、加熱して窒素雰囲気下で18時間還流した。固体を濾過により収集し、水（500mL）に再懸濁し、30分撹拌し、濾過除去し、水（500mL）に再懸濁し、30分撹拌し、濾過除去し、イソプロパノールで簡略にリンスし、減圧オーブンで乾燥し、18.0gを得た。
【００６３】
ポリ（ペンタエチレンヘキサミンメタクリルアミド）、ポリ（テトラエチレンペンタミンメタクリルアミド）、およびポリ（トリエチレンテトラアミンメタクリルアミド）を、それぞれペンタエチレンヘキサミン、テトラエチレンペンタミン、およびトリエチレンテトラアミンからポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）と類似の様式で作製した。
【００６４】
実施例１４−ポリ（メチルメタクリレート／PEI）
ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（1.0g）をヘキサノール（9150mL）およびポリエチレンイミン（15gの水に15g）を含有する混合物に添加した。混合物を加熱して４日間窒素下で還流した。反応物を冷却し固体を濾過除去し、メタノール（300mL）に懸濁し、１時間撹拌し、濾過除去した。リンスをイソプロパノールで１回繰り返し、固体を減圧オーブンで乾燥し0.71gを得た。
【００６５】
実施例１５−ポリ（アミノエチルメタクリルアミド）
ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（20g）をエチレンジアミン9200mL）に懸濁し、加熱して３日間窒素雰囲気下で還流した。固体を遠心分離により収集し、水（500mL）に再懸濁することにより洗浄し、30分間撹拌し、固体を濾過除去した。固体を水でさらに２回、イソプロパノールで１回洗浄し、減圧オーブンで乾燥して17.3gを得た。
【００６６】
実施例１６−ポリ（ジエチルアミノプロピルメタクリルアミド）
ポリ（メチル−メタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（20g）をジエチルアミノプロピルジアミン（200mL）に懸濁し、加熱して18時間窒素雰囲気下で還流した。固体を濾過により収集し、水（500mL）に再懸濁し、濾過除去し、水（500mL）に再懸濁し、濾過により収集し、イソプロパノールで簡略にリンスし、減圧オーブンで乾燥して8.2gを得た。
【００６７】
実施例17-NHS-アクリル酸塩
N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS, 157.5g）を５Lフラスコ中のクロロホルム（2300mL）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（132g）を滴下により添加し、温度を２℃に維持した。添加の完了後、溶液を1.5時間撹拌し、分液漏斗中にて水（1100ml）でリンスし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、小量の酢酸エチルを残渣に添加した。この混合物を撹拌しながらヘキサン（200mL）に注いだ。この溶液を加熱して還流し、さらに酢酸エチル（400mL）を添加した。不溶性NHSを濾過除去し、ヘキサン（1L）を添加し、溶液を加熱して還流し、酢酸エチル（400mL）を添加し、溶液を＜10℃に冷却した。次いで固体を濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させ125.9gを得た。次いで、80gの二次収穫物をさらなる冷却により回収した。
【００６８】
実施例18-ポリ（NHS-アクリル酸塩）
NHS-アクリル酸塩（28.5g）、メチレンビス-アクリルアミド（1.5g）およびテトラヒドロフラン（500mL）を1Lフラスコ中で混合し、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（0.2g）を添加し、溶液を１時間撹拌し、濾過して過剰のN-ヒドロキシスクシニミドを除去し、窒素雰囲気下で50℃に4.5時間加熱した。次いで溶液を冷却し、固体を濾過除去し、テトラヒドロフランでリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、16.1gを得た。
【００６９】
実施例19-ポリ（グアニジノブチルアクリルアミド）
ポリ（NHS-アクリル酸塩）（1.5g）を、アグマチン（1.5g）を含有する水（25mL）に懸濁し、固体NaOHでpH9に調整した。この溶液を４日間撹拌し、その後pHは6.3に下がった。水を総量500mlまで添加し、溶液を30分間撹拌し、固体を濾過除去した。固体を水で２回、イソプロパノールで２回リンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、0.45gを得た。
【００７０】
実施例20-ポリ（塩化メタクリロイル）
塩化メタクリロイル（20mL）、ジビニルベンゼン（80％純度の４mL）、AIBN（0.4g）、およびTHF（150mL）を窒素雰囲気下で60℃にて18時間撹拌した。溶液を冷却し、固体を濾過除去し、THFで、次いでアセトンでリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ8.1gを得た。
【００７１】
実施例21-ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）
ポリ（塩化メタクリロイル）（0.5g）、硫酸アグマチン（1.0g）、トリエチルアミン（2.5mL）、およびアセトン（50mL）を４日間共に撹拌した。水（100mL）を添加し、混合物を６時間撹拌した。固体を濾過除去し、水（500mL）中で懸濁しることにより洗浄し、30分間撹拌し、固体を濾過除去した。洗浄を水で２回、メタノールで１回繰り返し、固体を減圧乾燥器で乾燥させ、0.41gを得た。
【００７２】
実施例22-ポリ（グアニジノアクリルアミド）
硫酸アグマチンを炭酸水素アミノグアニジン（5.0g）に置き換えて、ポリ-（グアニジノブチルアクリルアミド）のための手順に従い、0.75gを得た。
【００７３】
実施例23-ポリ（PEH/EPI）
エピクロロヒドリン（1.5g）をペンタエチレンヘキサミン（PEH）（20g）および水（100mL）を含有する溶液に滴下して添加し、温度を約65℃に保った。溶液がゲルになるまで撹拌し、加熱を４時間続けた（65℃で）。室温で一晩撹拌した後、ゲルを除去し、水（1L）と混合した。固体を濾過除去し、水を添加し（1L）、混合および濾過を繰り返した。ゲルをイソプロパノールに懸濁し、得られた固体を濾過により回収し、減圧乾燥器で乾燥させ、28.2gを得た。
【００７４】
実施例24-エチリデンビスアセトアミド
アセトアミド（118g）、アセトアルデヒド（44.06g）、酢酸銅（0.2g）、および水（300mL）を、冷却器、温度計および機械的撹拌機を取り付けた1Lの三つ口フラスコに入れた。濃縮HCl（34mL）を添加し、混合物を24時間撹拌しながら、45〜50℃に加熱した。次いで、水を減圧下で除去し、厚いスラッジを残し、５℃に冷却して結晶を形成させた。アセトン（200mL）を添加し、数分間撹拌し、固体を濾過除去し、廃棄した。アセトンを０℃に冷却し、固体を濾過除去した。この固体を500mLアセトンでリンスし、18時間風乾させ、31.5gを得た。
【００７５】
実施例25-ビニルアセトアミド
エチリデンビスアセトアミド（31.05）、炭酸カルシウム（2g）およびCelite541（登録商標）（2g）を、温度計、機械的撹拌機およびVigreauxカラムの上の蒸留ヘッドを取り付けた500mL三つ口フラスコに入れた。ポットを180〜225℃に加熱することにより混合物を35mmHgで減圧蒸留した。産物に加えてアセトアミドの大部分を含む単一画分のみを回収した（10.8g）NMRで測定。この固体産物をイソプロパノール（30mL）で溶解させ、重合に使用する粗溶液を形成させた。
【００７６】
実施例26-ポリ（ビニルアセトアミド）
粗ビニルアセトアミド溶液（15mL）、ジビニルベンゼン（1g 工業用等級、55％純度、混合異性体）、およびAIBN（0.3g）を混合し、窒素雰囲気下で90分間加熱して還流し、固体の沈殿物を形成させた。溶液を冷却し、イソプロパノール（50mL）を添加し、固体を遠心分離により回収した。固体をイソプロパノールで２回、水で１回リンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、0.8gを得た。
【００７７】
実施例27-ポリ（ビニルアミン）
ポリ（ビニルアセトアミド）（0.79g）を、水25mLおよび濃縮HCl 25mLを含む100mLの一つ口フラスコに入れた。混合物を５日間還流し、固体を濾過除去し、水で１回、イソプロパノールで２回リンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、0.77gを得た。この反応の産物（約0.84g）をNaOH（46g）および水（46g）中に懸濁し、加熱して沸騰させた（約140℃）。気泡のために、温度を下げ、約100℃で２時間維持した。水（100mL）を添加し、固体を濾過により回収した。水で一回リンスした後、固体を水（500mL）に懸濁し、酢酸でpH5に調整した。固体を再び濾過し、水で、次いでイソプロパノールでリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、0.51gを得た。
【００７８】
実施例28-ポリ（エチレンイミン）塩
ポリエチレンイミン（25g水に25g溶解）を水（100mL）に溶解し、トルエン（1L）と混合した。エピクロロヒドリン（2.3mL）を添加し、混合物を激しく機械的に撹拌しながら18時間60℃に加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過除去し、メタノール（2L）に再懸濁し、１時間撹拌し、遠心分離により回収した。固体を水（2L）に懸濁し、１時間撹拌し、濾過除去し、水（4L）に懸濁し、１時間撹拌し、再び濾過した。固体をアセトン（4L）に懸濁し、15分間撹拌し、液体を流し出し、アセトン（2L）を添加し、混合物を15分間撹拌し、アセトンを再び流し出し、固体を減圧乾燥器で乾燥させ、中間体「Ｄ」を形成させた。
【００７９】
実施例29-ポリ（硫酸エチレンイミンA）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、硫酸（1.1g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８０】
実施例30-ポリ（硫酸エチレンイミンB）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、硫酸（0.57g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８１】
実施例31-ポリ（硫酸エチレンイミンC）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、硫酸（0.28g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８２】
実施例32-ポリ（硫酸エチレンイミンD）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、硫酸（0.11g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８３】
実施例33-ポリ（酒石酸エチレンイミンA）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、酒石酸（1.72g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８４】
実施例34-ポリ（酒石酸エチレンイミンB）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、酒石酸（0.86g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で撹拌した。
【００８５】
実施例35-ポリ（酒石酸エチレンイミンC）
中間体「D」（1.0g）を水（150mM）に懸濁し、30分間撹拌し、酒石酸（0.43g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８６】
実施例36-ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンA）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、アスコルビン酸（4.05g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８７】
実施例37-ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンB）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、アスコルビン酸（2.02g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８８】
実施例38-ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンC）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、アスコルビン酸（1.01g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００８９】
実施例39-ポリ（クエン酸エチレンイミンA）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、クエン酸（1.47g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００９０】
実施例40-ポリ（クエン酸エチレンイミンB）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、クエン酸（0.74g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、5分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００９１】
実施例41-ポリ（クエン酸エチレンイミンC）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に再懸濁し、30分間撹拌し、クエン酸（0.37g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過除去し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過除去し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００９２】
実施例42-ポリ（コハク酸エチレンイミンA）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に再懸濁し、さらに30分間撹拌し、コハク酸（1.36g）で部分的に中和した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００９３】
実施例43-ポリ（コハク酸エチレンイミンB）
中間体「D」（1.0g）を水（150mL）に懸濁し、30分間撹拌し、コハク酸（0.68g）で部分的に中和させた。混合物をさらに30分間撹拌し、固体を濾過し、メタノール（200mL）に再懸濁し、５分間撹拌し、濾過し、減圧乾燥器で乾燥させた。
【００９４】
実施例44-ポリ（塩化エチレンイミン）
ポリエチレンイミン（100gの水に100g）を水（さらに640mL）に溶解し、pHを濃縮HClで10に調整した。イソプロパノール（1.6L）を添加し、続いてエピクロロヒドリン（19.2mL）を添加した。混合物を窒素下で60℃にて18時間撹拌した。固体を濾過除去し、漏斗上でメタノール（300mL）にてリンスした。固体をメタノール（4L）に再懸濁することによりリンスし、30分間撹拌し、固体を濾過除去した。リンスをメタノールで２回繰り返し、続いて水（１ガロン）に再懸濁した。pHを濃縮HClで1.0に調整し、固体を濾過除去し、水（１ガロン）に再懸濁し、濃縮HClでpHを再び1.0に調整し、混合物を30分間撹拌し、固体を濾過除去した。メタノールリンスを再び繰り返し、固体を減圧乾燥器で乾燥させ、112.4gを得た。
【００９５】
実施例45-ポリ（塩化ジメチルエチレンイミン）
ポリ（塩化エチレンイミン）（5.0g）をメタノール（300mL）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（50g）を添加した。ヨウ化メチル（20mL）を添加し、混合物を加熱し、３日間還流させた。水を総容積500mLに達するように添加し、混合物を15分間撹拌し、固体を濾過除去した。固体を水（500mL）に懸濁し、30分間撹拌し、濾過した。固体を水（1L）に懸濁し、pHを濃縮HClで7.0に調整し、混合物を10分間撹拌した。固体を濾過除去し、イソプロパノール（1L）で再懸濁し、30分間撹拌し、濾過し、減圧乾燥器で乾燥させ、6.33gを得た。
【００９６】
実施例46-ポリ（塩化メタクリロイル）
塩化メタクリロイル（20mL）、ジビニルベンゼン（4mLの80％純度）、AIBN（0.4g）、およびTHF（150mL）を窒素雰囲気下で18時間60℃にて撹拌した。溶液を冷却し、固体を濾過除去し、THFでリンスし、次いでアセトンでリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、8.1gを得た。
【００９７】
実施例47-ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）
ポリ（塩化メタクリロイル）（0.5g）、硫酸アグマチン（1.0g）、トリエチルアミン（2.5mL）、およびアセトン（50mL）を４日間共に撹拌した。水（100mL）を添加し、混合物を６時間撹拌した。固体を濾過除去し、水（500mL）に再懸濁することにより洗浄し、30分間撹拌し、固体を濾過除去した。洗浄を水で２回、メタノールで１回繰り返し、固体を減圧乾燥器で乾燥させ、0.41gを得た。
【００９８】
実施例48-ポリ（PEH/EPI）
エピクロロヒドリン（21.5g）を、ペンタエチレンヘキサミン（20g）および水（100mL）を含む溶液に滴下により添加し、温度を65℃未満に維持した。ゲルになるまで溶液を撹拌し、加熱を４時間続けた（65℃）。室温で一晩放置した後、ゲルを取り出し、水（1L）と混合した。固体を濾過除去し、水を添加し（1L）、混合および濾過を繰り返した。ゲルをイソプロパノールに懸濁し、得られた固体を濾過により回収し、減圧乾燥器で乾燥させ、28.2gを得た。
【００９９】
実施例49-ポリ（TAEA-アクリルアミド）
ポリ（NHS-アクリル酸塩）（4.4g）を、水（100mL）およびtris（2-アミノエチル）アミン（30mL）を含有する溶液に懸濁し、濃縮HClでpH9に調整した。４日間の撹拌後、固体を濾過し、洗浄を繰り返した。次いで固体を水で２回、イソプロパノールで１回手短にリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、3,4gを得た。
【０１００】
実施例50-ポリ（PEH-アクリルアミド）
ポリ（NHS-アクリル酸塩）（5.0g）を、水（100mL）およびペンタエチレンヘキサミン（30mL）を含有する溶液に懸濁し、濃縮HClでpH10に調整した。４日間の撹拌後、固体を濾過除去し、水（500mL）に再懸濁した。混合物を４時間撹拌し、固体を濾過除去し、洗浄を繰り返した。次いで、固体を水で２回、イソプロパノールで１回手短にリンスし、減圧乾燥器で乾燥させ、4.7gを得た。
【０１０１】
実施例51-ポリ（MI/EPI）
500mLフラスコに2-メチルイミダゾール（41.00g, 0.50mol）および水（100mL）を添加した。溶液を55℃に加熱し、エピクロロヒドリン（46.3g, 0.50mol）を100分かけて滴下により添加した。添加の間に達した最大温度は75℃であった。添加が完了した場合、溶液を90℃に加熱し、18時間その温度を保った。朝に反応を45℃に冷却し、エピクロロヒドリン（8.7g, 0.094mol）を滴下により添加した。添加が完了した後、溶液を45℃で２時間撹拌した。この時点で、水酸化ナトリウム（3.78g, 0.094mol）の水溶液（15mL）を調製した。反応を冷却し、水酸化ナトリウム溶液を28℃で10分かけて滴下により添加した。溶液をさらに15分間撹拌し、次いでビーカーに移し、ホットプレート上で95℃に加熱した。反応物が凝固した場合、反応物を125℃で５時間乾燥器に入れ、硬化させた。室温に冷却した後、ポリマーを解体し、2000mLの水に添加した。混合物を３時間放置し、次いで２部で混合した。水和させたゲルを濾過し、次いで混合機中で２工程にてイソプロパノールで脱水した。濾過および減圧乾燥により83.51gの標題のポリマーを得た。
【０１０２】
実施例52-エピクロロヒドリンで架橋したポリアリルアミン
ポリ（塩酸アリルアミン）の水溶液（500lbの50.7％水溶液）を水（751lb）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（171bの50％水溶液）で中和した。溶液を約25℃に冷却し、アセトニトリル（1340lb）およびエピクロロヒドリン（26.21b）を添加した。溶液を21時間激しく撹拌した。この時間の間、反応器内容物は、２液相から粒子を含有する液体のスラリーに変化した。固体ゲル産物を濾過により単離した。ゲルを、水（136,708lb）を用いた溶離プロセスで洗浄した。ゲルを濾過により単離し、イソプロパノールでリンスした。ゲルをイソプロパノール（1269lb）でスラリー化し、濾過により単離した。イソプロパノール/水ウェットゲルを減圧乾燥器で60℃にて乾燥させた。乾燥産物を、50メッシュスクリーンを通過するようにすり潰して、薬理的使用に適切な産物を得た（166lb, 73%）。
【０１０３】
Ｂ．臨床試験
血液透析患者研究
血液透析患者の各々におけるRenaGel（登録商標）（Geltex Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA）の使用のためのプロトコル1〜6はそれぞれ、以下の参考文献に提供され、その教示は、その全体が参照として本明細書中に援用される。
【０１０４】
プロトコル１
Chertow, G.M., Burke, S.K., Lazarus, J.M., Stenzel, K.H., Wombolt, D., Goldberg, D., Bonventre, J.V., およびSlatopolsky, E., “ポリ（塩酸アリルアミン）（RenaGel（登録商標））:a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure,“ Am J Kid Dis. 29:66-71（1997）。
【０１０５】
プロトコル２：
Goldberg, D.I., Dillon, M.A., Slatapolsky, E.A., Garrett, B., Gray, J.R., Marbury, T., Weinberg, M., Wombolt, D., およびBurke, S.K., “Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium-and aluminum-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients,” Nephrol Dial Transplant. 13:2303-2310 (1998)。
【０１０６】
プロトコル３：
Chertow, G.M., Dillon, M., Burke, S.K., Steg, M., Bleyer, A.J., Garrett, B.N., Domoto, D.T., Wilkes, B.M., Wombolt, D.G., および Slatopolsky, E., “A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel（登録商標）with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia in hemodialysis patients,”Clin Nephrol. 51: 18-26 (1999)。
【０１０７】
プロトコル４：
Bleyer, A.J., Burke, S.K., Dillon, M., Garrett, B., Kant, K.S., Lynch, D., Raman, S.N., Shoenfeld, P., Teitelbaum, I., Zieg, S., およびSlatopolsky, E., “A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium  acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients,” Am J Kid Dis. 33:694-701 (1999)。
【０１０８】
プロトコル５：
Slatopolsky, E., Burke, S.K., Dillon, M.A., および the RenaGel study Group “RenaGel（登録商標）, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone, “Kid Int. 55:299-307 (1999)。
【０１０９】
プロトコル６：
Chertow, G.M., Burke, S.K., Dillon, M.A., および Slatopolsky, E., RenaGel Study Group, “Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphorus product and lipid profile of haemodialysis patients, “Nephol Dial Transplant. 14: 2907-2914(1999)。
【０１１０】
結果
表１に示されるように、ベースラインから試験の終わりまでの尿酸の減少が全ての血液透析患者研究において見出された。
【０１１１】
表１：治療した血液透析患者における血清尿酸
【表１】
2004528332.tif 000007
【０１１２】
データベースの解析により、通風病歴を有する患者、特に尿酸過剰血症を有する患者が、本発明の１つの態様の方法に従って治療されている間血清尿酸レベルにおいて減少を有していたことが示唆される。
【０１１３】
均等物
しかし、本発明の前述の記載は、単に例示のためだけであり、その主旨から逸脱することなく他の修飾、態様、および均等物が当業者に明らかでありうることが理解されるべきである。
【０１１４】
本発明は、特にその好ましい態様に関して示され、記載されたが、当業者は、添付の特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなくその中で形態および細部において種々の変化がなされうることを理解する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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