(57)【要約】本発明は、アミノ酸誘導体中の遊離カルボン酸基をまずニトロケトンへと変換し、これを還元により相応するニトロアルコール及びアミノアルコールへ変換することを特徴とする、キラルなアミノ酸誘導体の製造法に関する。中間生成物として生じるニトロケトン及びニトロアルコールも本発明の一部である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004529988.tif 000010
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）ＮＨ−又は末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端を表し、
Ｒ２は保護基を表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリール、又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキルを表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒に１，２−ジメチレンアリール基を表し、かつ
Ｒ４は水素を表すか、又は
Ｒ１及びＲ４は一緒に化学結合を表し、かつ
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表し、かつ
Ａはさらに置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す］
のキラルなアミノ酸誘導体の製造法において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004529988.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記の意味を有する］の化合物を
ａ）活性化された酸誘導体へ変換し、引き続き、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ５−ＣＨ２ＮＯ２（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ５は上記の意味を有する］に由来する脱プロトン化されたニトロ化合物と反応させて、一般式（ＩＶ）
【化３】
2004529988.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のニトロケトンに変え、
ｂ）このニトロケトンを還元して一般式（Ｖ）
【化４】
2004529988.tif 000013
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のニトロアルコールに変え、かつ
ｃ）このニトロアルコールを還元して一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のキラルなアミノ酸誘導体に変えることを特徴とする、キラルなアミノ酸誘導体の製造法。
【請求項２】
工程ａ）によるニトロケトンへの変換が以下の工程：
１）一般式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）ＮＨ−又は末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端を表し、
Ｒ２は保護基を表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリール、又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキルを表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒に１，２−ジメチレンアリール基を表し、かつ
Ｒ４は水素を表すか、又は
Ｒ１及びＲ４は一緒に化学結合を表し、かつ
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アリール又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表し、かつ
Ａはさらに置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す］
の化合物と、遊離カルボン酸基に対して１．０〜１．５当量のカルボニルジイミダゾールとを溶剤中で反応させる工程、
２）塩基１．０〜２．０当量を用いて、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ５は請求項１記載の意味を有する］のニトロ化合物１．０〜１００当量を少なくとも部分的に脱プロトン化させる工程、その際、量の記載は、工程１）における一般式（ＩＩ）の化合物の遊離カルボン酸基の量に関連しており、
３）工程１）からの反応混合物を、２）からの反応混合物と反応させる工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程１）のための温度が０〜８０℃である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程２）のための温度が−２０〜２５℃である、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
工程２）のための塩基を、リチウム、ナトリウム及びカリウムの水素化物、水酸化物、炭酸塩、Ｃ１〜Ｃ６−アルコラート、アミド及び有機アミドの群から選択する、請求項２から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がイソ−プロポキシ又はｔ−ブトキシを表し、
Ｒ２がｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルを表し、
Ｒ３が
水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素又はメチルを表し、
Ａがメチレンを表す
ような化合物を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）によるニトロケトンの還元をジアステレオ選択的に実施する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）によるニトロケトンの還元をトリス（イソ−ブチル）水素化ホウ素リチウムを用いて行う、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）によるニトロ基の還元を、水素、ギ酸、ギ酸ナトリウム又はギ酸アンモニウムの群から選択された水素源の存在での接触還元により行う、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2004529988.tif 000014
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）ＮＨ−又は末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端を表し、
Ｒ２は保護基を表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリール、又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキルを表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒に１，２−ジメチレンアリール基を表し、かつ
Ｒ４は水素を表すか、又は
Ｒ１及びＲ４は一緒に化学結合を表し、かつ
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２−アリール又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表し、かつ
Ａは置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す］
の化合物。
【請求項１１】
ｔ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−４−オキソ−Ｌ−ノルバリネート。
【請求項１２】
一般式（Ｖ）
【化６】
2004529988.tif 000015
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）ＮＨ−又は末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端を表し、
Ｒ２は保護基を表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリール、又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキルを表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒に１，２−ジメチレンアリール基を表し、かつ
Ｒ４は水素を表すか、又は
Ｒ１及びＲ４は一緒に化学結合を表し、かつ
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表し、かつ
Ａはさらに置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す］
の化合物。
【請求項１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノエート。
【請求項１４】
５−ヒドロキシリシン又は４−ヒドロキシオルニチン又は５−ヒドロキシリシンもしくは４−ヒドロキシオルニチンの誘導体の製造法における、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１５】
５−ヒドロキシリシン又は４−ヒドロキシオルニチン又は５−ヒドロキシリシンもしくは４−ヒドロキシオルニチンの誘導体の製造法における、請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ビフェノマイシンの製造法における、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ビフェノマイシンの製造法における、請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１０又は１２記載の化合物を使用する方法により製造されることを特徴とするビフェノマイシン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキラルなアミノ酸誘導体の製造法及び新規の中間生成物に関する。
【０００２】
非タンパク質由来(nicht-proteinogen)アミノ酸の誘導体、例えば（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−オルニチン及びその同族体（２Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ−リシンは、数多くの合成実験の対象であった。前者は例えばビフェノマイシン型の高作用抗生物質の重要な成分として、後者はコラーゲンの重要な成分として商業的に多くの期待が寄せられている。
【０００３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−オルニチンに関しては、幾つかの非立体特異的な合成に加え、鏡像異性体的に純粋な、保護されたグリセリンアルデヒドから出発して、９つの工程を経て（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−オルニチンへと進行するシュミットらの合成が公知である（Synthesis, 1991, 第409頁; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 第275頁; Synthesis, 1992, 第1025頁参照）。工業的に実現するためには、このような方法は高価な出発材料及びわずかな全収率に基づき不適当である。Ｌ−セリンから出発するJacksonらJ. Org. Chem., 1992, 57, 第3397頁の方法も、極めてわずかな全収率で所望の生成物をもたらすに過ぎない。同様に、同族体（２Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ−リシンに関しては確かに幾つかの合成が公知であるが（例えば：Loehrら, Synthesis, 1999, 第1139頁参照）、しかしながらここでも数多くの反応工程及び殊に立体化学の不十分な制御により、適用は実験室規模に限定される。
【０００４】
従って、有利な出発材料から出発する、４−ヒドロキシ−オルニチンの誘導体及び同族体の一般に適用可能な合成法を開発する必要がある。
【０００５】
さて、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2004529988.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）ＮＨ−又は末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端を表し、
Ｒ２は保護基を表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリール、又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒に１，２−ジメチレンアリール基を表し、かつ
Ｒ４は水素を表すか、又は
Ｒ１及びＲ４は一緒に化学結合を表し、かつ
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ７〜Ｃ１３−アリールアルキルを表し、かつ
Ａは置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す］
のキラルなアミノ酸誘導体の製造法において、一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
2004529988.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記の意味を有する］の化合物を
ａ）活性化された酸誘導体へ変換し、引き続き、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ５−ＣＨ２ＮＯ２（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ５は上記の意味を有する］に由来する脱プロトン化されたニトロ化合物と反応させて、一般式（ＩＶ）
【０００８】
【化３】
2004529988.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のニトロケトンに変え、
ｂ）このニトロケトンを還元して一般式（Ｖ）
【０００９】
【化４】
2004529988.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のニトロアルコールに変え、かつ
ｃ）このニトロアルコールを還元して一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは上記の意味を有する］のキラルなアミノ酸誘導体に変えることを特徴とする、キラルなアミノ酸誘導体の製造法が見出された。
【００１０】
これに関連して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシは、直鎖又は環式、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、２，２−ジメチルペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、アダマンチルオキシ、Ｄ−メントキシ又はＬ−メントキシを表す。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、これに関連してその都度無関係に、直鎖又は環式、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はシクロヘキシルを表す。
【００１２】
末端基の保護されたアミノ酸又は末端基の保護されたペプチドのＮ末端とは、これに関連して、Ｒ１が窒素を介して結合されたアミノ酸か又はアミノ酸からのポリマーであり、この場合その遊離基、例えばアミノ基、カルボン酸基又はヒドロキシ基が、誘導体化によって、本発明による条件下における副反応がこれらの官能基に関して十分に抑制されるように保護されていることを意味する。
【００１３】
このような方法は例えばT.W. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley Interscience, 1999から当業者に十分に公知であり、アミノ基及びヒドロキシ基に関しては例えばアシル化、カルバモイル化及びスルホニル化が公知であり、かつカルボン酸基に関しては例えばエステル交換又はアミドへの変換が公知である。
【００１４】
Ｒ２に関して、これに関連して、保護基とは、本発明による反応条件下でアミノ官能基の反応を十分に抑制し、かつ高度に選択的に再分解可能である基を意味する。このような保護基は当業者に公知であり(T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley Interscience, 1999)、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル及びベンジルといった保護基が含まれる。
【００１５】
Ｒ３に関して、６〜１０個の骨格炭素原子を有するアリールとは、芳香族基、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシの群からの０、１、２又は３個の他の置換基で置換されていてよいフェニル又はナフチル、例えばｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、ｏ−アニシル、ｍ−アニシル、ｐ−アニシル又はフェネチルを意味する。
【００１６】
Ｃ７〜Ｃ１３−アリールアルキルとは、これに関連して、例えばベンジル、１−エチルフェニル、２−エチルフェニル又はｐ−キシリルといった基を表す。
【００１７】
１，２−ジメチレンアリールとは、これに関連して例えば１，２−ジメチレンフェニルを表す。
【００１８】
Ａに関して、置換されたか又は置換されないＣ１〜Ｃ４−アルキレン基とは、例えばメチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン又は２，３−ブチレンを意味する。
【００１９】
出発物質として使用された一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか又は公知の刊行物の記載に従って、又はそれと同様に製造可能である。一般式（ＩＩＩ）のニトロ化合物にも同様のことが言える。
【００２０】
本発明による方法のために、一般式（ＩＩ）の保護されたアミノ酸として、有利に以下のようなアミノ酸が使用される：
Ｒ１は立体的に要求の多いＣ３〜Ｃ１２−アルコキシ基、例えばイソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、Ｄ−メントキシ、Ｌ−メントキシ又は１−アダマントキシを表し、
Ｒ２はｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）；フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｏｃ）又はベンジルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は水素又はメチルを表し、
Ａはメチレン又は１，２−エチレンを表す。
【００２１】
本発明による方法のために、一般式（ＩＩ）の保護されたアミノ酸として、有利に以下のようなアミノ酸が使用される：
Ｒ１はｔ−ブトキシを表し、
Ｒ２はｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル
（ｃｂｚ）又はフルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆ−ｍｏｃ）を表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は水素を表し、かつ
Ａはメチレンを表す。
【００２２】
極めて殊に有利に、本発明による方法のために、保護されたアミノ酸として、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アスパラギン酸−１−ｔ−ブチルエステルが使用される。
【００２３】
一般式（ＩＩＩ）のニトロ化合物として、有利にニトロメタン及びニトロエタンが使用され、その際ニトロメタンが殊に有利である。
【００２４】
一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記の最も一般的な意味を有する］の保護されたアミノ酸誘導体の遊離カルボン酸基を活性化された酸誘導体へと変換し、引き続き、脱プロトン化されたニトロ化合物と反応させること［工程ａ）］は、中間生成物の単離を伴う別個の反応工程で行うこともできるし、活性化された酸誘導体又は脱プロトン化されたニトロ化合物を単離せずに行うこともできる。中間単離なしでの工程ａ）の実施は有利である。
【００２５】
活性化された酸誘導体として、例えばイミダゾリド又はフェニルエステルを使用することができ、その際イミダゾリドが有利である。
【００２６】
酸イミダゾリドを製造し、これを脱プロトン化されたニトロ化合物と、中間生成物を単離することなく反応させることによってカルボン酸からニトロケトンを製造することはすでに公知である（Baker, Putt, Synthesis, 1978, 第478頁; Yuasa, Tsuruta, Synthetic Communications, 1998, 28(3), 第395頁も参照）。ＷＯ  ９６／０１７８８において、アミノ酸のＣ１−末端からのニトロケトンの製造も公知である。
【００２７】
しかしながら全ての場合において、ニトロケトンの収率は低いか、又は物質、溶剤、温度、使用された活性化試薬の量、及びニトロ化合物の脱プロトン化のために使用された塩基の選択に強度に依存する。
【００２８】
本発明による方法の工程ａ）を実施するためには、以下の方法が有利である：
１）一般式（ＩＩ）の保護されたアミノ酸誘導体とカルボニルジイミダゾールとを、本質的に水不含で不活性である溶剤中で反応させること、
２）一般式（ＩＩＩ）のニトロ化合物を本質的に水不含で不活性である溶剤中で塩基を用いて脱プロトン化させること、
３）工程１）からの活性化された酸誘導体を、工程２）からの脱プロトン化されたニトロ化合物と反応させること、
４）反応混合物を後処理すること。
【００２９】
工程１）におけるカルボニルジイミダゾールの量は、保護されたアミノ酸誘導体の遊離カルボン酸基に対して例えば１．０〜１．５当量であってよい。１．０５〜１．２当量が有利である。
【００３０】
工程１）及び工程２）のための不活性な溶剤として、例えば以下のものを使用することができる：エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル又はジオキサン、又は極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアルミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−ピロリドン、このような溶剤の混合物、並びに融点が０℃を上回る限りにおいて、使用されたニトロ化合物自体。
【００３１】
本質的に水不含であるとは、これに関連して、例えば１質量％未満、有利に０．０３質量％未満の含水量を表す。
【００３２】
工程２）におけるニトロ化合物の量は、例えば、この量が一般式（ＩＩ）の保護されたアミノ酸誘導体の遊離カルボン酸基に対して１．０〜１００倍となるように選択されることができる。１．２〜２０当量が有利である。２〜１０当量が殊に有利である。
【００３３】
塩基として、例えばアルカリ金属−水素化物、−水酸化物、−炭酸塩、−Ｃ１〜Ｃ６−アルコラート、−アミド、置換された−アミド又はホスファゼン塩基を使用することができる。リチウム、ナトリウム及びカリウムの−水素化物、−炭酸塩、−水酸化物、−メタノレート、−エタノレート、−ｔ−ブタノレート及び−ジイソプロピルアミドは有利である。カリウム−ｔ−ブタノレートは極めて殊に有利である。
【００３４】
塩基量は、例えば、一般式（ＩＩ）の保護されたアミノ酸誘導体の遊離カルボン酸基に対して１．０〜２．０当量となるように選択されることができる。１．０５〜１．３当量は有利である。溶剤中に不溶性又は単にわずかに可溶性である塩基が存在する場合、大いに過剰（５００当量まで）な塩基も一般的には危険でない。塩基の使用は、溶解された形、固体の形又は懸濁された形で行われてよい。塩基は予め添加されるか、又はニトロ化合物の溶液に添加されてよい。
【００３５】
工程１）において活性化された酸誘導体を製造する際の温度は例えば０〜８０℃であってよく、有利に１５〜２５℃である。
【００３６】
工程１）における反応時間は例えば３０分〜２４時間であってよく、有利に３〜８時間である。
【００３７】
工程２）においてニトロ化合物を脱プロトン化させる際の温度は例えば−２０℃〜２５℃であってよく、有利に−５℃〜５℃である。工程２）における反応時間は例えば５分〜２４時間であってよく、有利に３０分〜１時間である。
【００３８】
工程３）において、活性化された酸誘導体と脱プロトン化されたニトロ化合物とを反応させる際の温度は有利に０〜８０℃であってよく、有利に１５〜２５℃である。工程３）における反応時間は例えば４〜２４時間であってよく、有利に８〜１６時間である。
【００３９】
活性化された酸誘導体と脱プロトン化されたニトロ化合物との反応は、例えば、工程１）からの反応混合物を工程２）からの反応溶液に添加するか、又はこの逆の操作により行われてよい。工程１）からの活性化された酸誘導体を、工程２）からの脱プロトン化されたニトロ化合物に添加することは有利である。
【００４０】
工程３）からの反応混合物の後処理は、例えば、水及び酸又は酸水溶液を添加し、引き続き、不溶性又は単にわずかに水と混合可能であるに過ぎない溶剤で抽出し、不溶性又は単にわずかに水と混合可能であるに過ぎない溶剤を引き続き除去することにより行われてよい。これは例えば蒸留により行われてよい。
【００４１】
使用された酸の量は、一般に、工程２）において使用された塩基の量に相応するか又はそれを上回るように選択されるのが有利である。酸又は酸水溶液として、例えば希釈された鉱酸、例えば塩酸又は硫酸、カルボン酸、例えば酢酸又はクエン酸が適当である。希釈された、とは、これに関連して、２モル／ｌ又はそれ未満のモル濃度を意味する。
【００４２】
有利に１重量モル濃度の塩酸水が使用される。
【００４３】
抽出のための不溶性又は単にわずかに水と混合可能であるに過ぎない溶剤として、例えば以下のものが適当である：
エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エステル、例えば酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル、塩素化炭化水素、例えばクロロホルム又はジクロロメタン、芳香族溶剤、例えばトルエン又はキシレン、炭化水素、例えばヘキサン又はヘプタン並びにこれらの溶剤の混合物。
【００４４】
ニトロケトンから相応するニトロアルコールへの還元に関して、ホウ素−又はアルミニウム水素化合物の使用下における方法は公知である（例えばＷＯ  ９６／０１７８８参照）。
【００４５】
工程ｂ）、即ち一般式（ＩＶ）のニトロアルコールの製造のために、刊行物に記載されたボラン類、例えばボラン、ジイソアミルボラン、９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、水素化ホウ素類、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム及びトリ−（ｓ−ブチル）水素化ホウ素リチウム及びアルミン酸塩、例えばトリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウムも適当であり、その使用は当業者に公知である通常の方法により行われてよい。ニトロケトンのジアステレオ選択的還元はすでに刊行物に記載されている（例えばCaille, J.-C.; Bulliard, M.; Laboue, B.; Asymmetrie reduction of prochiral ketones, in Chirality Ind. n, Collins, A.N.; Sheldrake, G.N.; Crosby, J. (Eds.). Wiley, Chichester, UK 1997, 第391-401頁参照）。
【００４６】
高度にジアステレオ選択的である還元に関して、本発明による方法においてトリ−（ｓ−ブチル）水素化ホウ素リチウム又はその溶液の使用は有利である。還元の際の反応温度はこの場合例えば−９０℃〜０℃であってよく、有利に−８０〜−６０℃である。
【００４７】
一般式（Ｉ）の相応するアミノアルコールへのニトロアルコールの還元を含む工程ｃ）は、刊行物により公知である方法と同様に、例えば触媒を用いて、水素源の存在で実施されてよい。
【００４８】
適当な触媒は例えば以下のものであり得る：
パラジウム／炭素、ロジウム／炭素、ラネー−ニッケル又は白金黒。
【００４９】
適当な水素源は、例えば水素並びにヒドリド転移試薬、例えばギ酸、ギ酸ナトリウム及びギ酸アンモニウムである。
【００５０】
ギ酸アンモニウムの存在でのパラジウム／炭素上での還元は有利である。
【００５１】
本発明による方法により、一般式（Ｉ）のキラルなアミノ酸誘導体が得られる。
【００５２】
ニトロ基のみならずケトンもが還元され得る条件を用いる場合、工程ｂ）及びｃ）は逐次的に実施されてもよいし、同時に実施されてもよい。このような条件は、例えば水素の存在でのルテニウム錯体及び／又はパラジウム錯体上での水素化であり得る（例えばY. Yuasaら, Synfh. Commun. 1998, 28, 第395頁も参照のこと）。
【００５３】
しかしながら逐次的な還元は有利である。
【００５４】
キラルなアミノ酸誘導体は、殊に他の使用のために、例えばビオフェノマイシン型の抗生物質、例えばビオフェノマイシンＡ及びビオフェノマイシンＢの製造法において適当である。
【００５５】
本発明による方法の特別な利点は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−オルニチンの誘導体及び同族体の製造のために、容易に得ることができる保護されたアミノ酸から出発して今や単に３つの反応工程が必要であるに過ぎないという事実に基づく。これらの反応工程は、高収率で、かつ良好ないし極めて良好な視覚的全収率で進行する。
【実施例】
【００５６】
実施例
実施例１
ａ）ｔ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−４−オキソ−Ｌ−ノルバリネート(norvalinat)の製造：
水不含のＴＨＦ５０ｍｌ中の１，１’−カルボニルジイミダゾール０．５９ｇ（３．６３ミリモル）の溶液に、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アスパラギン酸−１−ｔ−ブチルエステル１．０ｇ（３．４６ミリモル）を室温で添加する。この混合物をさらに５時間撹拌する。これと並行して、水不含のＴＨＦ２０ｍｌ中のニトロメタン１．８７ｍｌ（３４．６ミリモル）の溶液を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中のｔ−ＢｕＯＫ０．４３ｇ（３．８０ミリモル）の溶液中に０℃で滴下し、１時間撹拌させる。その後、活性化された酸であるＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アスパラギン酸−１−ｔ−ブチルエステルを含有する溶液をこの溶液に少量ずつ添加する。添加後、反応混合物をさらに１５時間撹拌する。引き続き、溶液を１ＭのＨＣｌで処理し、エチルアセテートで（２回）抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。溶剤を真空中で除去する。他の精製工程は不必要である。
【００５７】
収量：１．１０ｇ（９６％）、白色固体
【００５８】
【化５】
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【００５９】
ｂ）ｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノエートの製造：
ａ）からのニトロケトン０．６７ｍｇ（２．００ミリモル）を水不含のＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解させ、−７８℃に冷却する。その後、ＴＨＦ中のＬ−セレクトリド(L-Selectrid)の１Ｍ溶液２ｍｌを少量ずつ添加し、温度を維持する。反応の終了をＤＣで決定する（展開剤＝トルエン：ＴＨＦ：エチルアセテート  ９０：５：５）。約３時間後に反応を終了させ、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷する。水相をエチルアセテートで（３回）抽出する。粗生成物は、所望の（２Ｓ，４Ｒ）異性体のために８５：１５のジアステレオマー比（ＨＰＬＣ）を示す。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で展開剤トルエン：ＴＨＦ：エチルアセテート（９０：５：５）で精製する（Ｒｆ＝０．１８）。＞９０：１０のジアステレオマー濃縮の場合には、完全な精製のために、これとは別にヘキサンからの再結晶化も可能である。
【００６０】
収量：０．２８ｇ（４２％）、白色固体
【００６１】
【化６】
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【００６２】
ｃ）ｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−オルニチネート(ornithinat)の製造：
ｂ）からのニトロアルコール（５ｇ、１４．９ミリモル）をメタノール５０ｍｌ中に溶解させる。反応混合物を−１０℃に冷却し、炭素上のパラジウム（１０％、高純度製品(purissimum)、Fluka）（２．５ｇ）及び乾燥ギ酸アンモニウム（９．４３ｇ、１５０ミリモル、１０当量）を撹拌しながらこれに添加する（反応温度  −１０℃）。２時間撹拌した後、触媒を濾過により分離する。溶剤を除去し、エチルアセテート及び飽和ＮａＨＣＯＨ３溶液を添加する（ｐＨ≧７）。相を分離し、付加的にエチルアセテートで２回洗浄した後、統合された有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。生成物は澄明でわずかに帯黄色である油状物として、４．５５ｇ（１００％）の収量で得られる。その不安定性に基づき、生成物３を後精製工程下におかず、直接、反応させて化合物４とする。
【００６３】
【化７】
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【００６４】
ｄ）ｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ−）Ｎα−９ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎδ−（ベンジルオキシルカルボニル）−４−ヒドロキシ−オルニチネートの製造
ｃ）からのアミノアルコール（粗生成物４．５５ｇ、〜１５ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．８ｇ、３０ミリモル、２当量）及びベンジル−Ｎ−スクシンイミジルカーボネート（Ｚ−ＯＳｕ）（３．７４ｇ、１５ミリモル、２当量）を添加する。反応時間が１６時間経過した後、溶剤を真空中で除去し、残滓をジクロロメタン中に取り出し、順に５％クエン酸水、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を真空中で除去した後、生成物を、ヘキサン／エチルアセテート（１０：１＝＞３：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
（２工程にわたる）収量：３．３ｇ（５１％）、白色固体
【００６５】
【化８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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