(57)【要約】【課題】組織の吸収スペクトルを分類する多段階方法であって、スペクトルの干渉物質の共変動、試料の不均一性、状態の変動、および構造的変動に起因する試料のスペクトルにおける変動を低減するために使用されるローカルグループに、較正と試料のスペクトルを局所化する方法を提供すること。【解決手段】非侵襲的血液検体予測における分類および較正の多段階方法は、共変動するスペクトルの干渉物質を制限することによって予測誤差を最小にする。組織試料は、被検者の人口統計情報と、生体内の近赤外線スペクトル測定などの機器による皮膚測定とに基づいてカテゴリ化される。多段階インテリジェントパターン分類手順は、スペクトルデータを、組織の特性の一貫性の程度が高いクラスターに編成する。各段階において、被検者の人工統計データと、スペクトル測定情報と、組織の分類を確立するのに適したその他のデバイス測定値を使用して、分類の精度が連続的に高められる。較正のためのこの多段階分類方式は、多変量の統計手法と、スペクトルの特徴を使用する多段階分類とを利用する。多段階分類において使用される変数は、皮膚表面の水和状態、皮膚表面の温度、組織の水和状態、近赤外線の脂肪帯による真皮の光学的相対厚さの評価でよい。すべての組織パラメータは、重要な波長部分に沿って近赤外線スペクトル信号を使用して評価される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定された組織スペクトルから対象の血液検体の濃度を推定するための多段階較正モデルを構築する方法であって、当該方法が、
較正セットを用意するステップであって、当該較正セットが、被検者の母集団の代表的試料採取からの典型的なスペクトル測定値のデータセットを有する、ステップと、
当該スペクトル測定値を、当該被検者に属する先験的な情報に基づいて、事前に定義されるクラスに最初に分類するステップと、
当該測定されたスペクトルを、組織の測定場所における少なくとも1つの機器測定値に基づいて、事前に定義されるクラスにさらに分類するステップと、
当該測定されたスペクトルから、さらなる分類のための少なくとも1つの特徴を抽出するステップと、
を有する方法であって、
決定規則によってクラスの割り当てが行われる、
方法。
【請求項２】
当該最初の分類ステップが、
第一段階において、当該測定されたスペクトルを、被検者の年齢に基づいて、事前に定義されるクラスに分類ステップと、
第二段階において、当該測定されたスペクトルを、被検者の性別に基づいて、事前に定義されるクラスにさらに分類するステップと、
を有する、請求項1の方法。
【請求項３】
当該次の分類ステップが、
第三段階において、当該測定されたスペクトルを、組織の測定場所における角質層の水和状態の推定に基づいて、事前に定義されるクラスに分類するステップと、
第四段階において、当該測定されたスペクトルを、当該組織の測定場所における皮膚の温度に基づいて、事前に定義されるクラスにさらに分類するステップと、
を有する、請求項1の方法。
【請求項４】
当該角質層の水和状態の推定が、当該組織の測定場所における周囲湿度の測定値に基づく、請求項3の方法。
【請求項５】
当該特徴抽出ステップが、組織の測定場所の構造的な特性と生理的な状態を簡潔に表すために、解釈のための試料の測定の品質または特定の側面を向上させる数学的変形を有し、その結果の一連の特徴が、被検者を分類して血液検体予測に最も有用な較正モデルを決定するために使用される、請求項1の方法。
【請求項６】
当該特徴が、前処理される測定値から、
2004528083.tif 000035
（
2004528083.tif 000036
は、測定値空間から特徴空間への写像）
により求められるベクトル
2004528083.tif 000037
により表され、
2004528083.tif 000038
を分解することにより、特定の特徴を求めるための特定の変形
2004528083.tif 000039
が得られ、次元
2004528083.tif 000040
が、i番目の特徴がスカラーまたはベクトルでありかつすべての特徴の集積が前記ベクトルzであるか否かを示し、かつ、特徴がベクトルまたはパターンとして表されるときに、その特徴が、内在する身体的現象の指標となる特定の構造を示す、請求項5の方法。
【請求項７】
個々の特徴が、カテゴリに分割され、当該カテゴリが、
身体系に関係する特定の解釈を必ずしも持たない抽象的特徴と、
試料の先験的な理解から導かれ、かつ身体的現象に直接的に関係付けることができる単純特徴と、
を有する、請求項6の方法。
【請求項８】
近赤外線スペクトル吸収の測定値から計算できる特徴が、
脂肪組織の厚さ
ヘマトクリット・レベル
組織の水和状態
タンパク質吸収の大きさ
当該組織の散乱特性
皮膚の厚さ
温度に関係する効果
年齢に関係する効果
スペクトルの特質
経路長の推定値
組織内の血液の体積分率
環境の影響に関係するスペクトルの特質
のいずれかを含む、請求項7の方法。
【請求項９】
既知のスペクトル吸収パターンに関係する特徴を求めるためにスペクトルの分解を使用するステップ、
をさらに有する、請求項1の方法。
【請求項１０】
人口統計的変数に関係する、測定された吸収スペクトルにおける変動を表すことのできるモデルを構築するために、因子ベースの方法を使用するステップ、
をさらに有する、請求項1の方法において、
当該モデルへの測定された吸収スペクトルの投影が、当該人口統計的変数に関係するスペクトル変動を表す特徴を構成する、方法。
【請求項１１】
当該特徴抽出ステップが、事前定義された多数のクラスの1つに測定値を割り当てる、請求項1の方法。
【請求項１２】
事前定義されたクラスとの類似性について特徴を評価するステップと、
クラスメンバーシップを割り当てるステップと、
をさらに有する、請求項1の方法。
【請求項１３】
測定値とクラス割り当てを使用して、特徴からクラス割り当てへの写像を求めるステップ、
をさらに有する、請求項1の方法。
【請求項１４】
クラスを当該特徴から監視式に定義するステップであって、特徴の各セットが、2つ以上の領域に分割され、かつ、クラスが、特徴の分割の組合せによって定義される、ステップと、
組み合わせることのできる当該定義されたクラスのグループを求めるために、前記スペクトルデータに対してクラスター分析を実行するステップであって、クラス定義の最終的な数が、大幅に低減される、ステップと、
誤分類の数を最小にする、前記特徴空間からクラス推定への最適な写像または変形を求めることによって、クラス定義の後に監視式パターン認識により分類器を設計するステップと、
測定された特徴のセットを推定された分類に変換するモデルを、クラス定義に基づいて作成するステップであって、当該クラス定義が、当該測定値を得るために使用される測定システムの仕様を満たすように最適化される、ステップと、
をさらに有する、請求項13の方法。
【請求項１５】
当該最適化されたクラスが、グループ内の測定値の間の類似性がグループ間の類似性より大きい測定値のグループを有する、請求項14の方法。
【請求項１６】
当該スペクトル測定値の重みを、
2004528083.tif 000041
（Xはスペクトル測定値の行列を表し、かつyは各測定用の当該対象の検体濃度の基準値を表す）
に従って計算するステップ、
をさらに有する、請求項15の方法。
【請求項１７】
当該グループの1つの中のスペクトル測定値の重みのベクトルが、当該グループの回帰ベクトルを有する請求項16の方法において、
当該回帰ベクトルが、当該グループの較正モデルを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、近赤外線の組織吸収スペクトルを使用する非侵襲的血液検体予測に関する。より具体的には、本発明は、スペクトルの干渉物質(interferent)に起因する予測誤差を最小にするために、グループ内における一貫性の程度が高い試料のスペクトルのグループに対する局在化された較正モデルを構築する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非侵襲的血液検体測定の目的は、皮膚を貫通せずに対象の血液検体の濃度を求めることである。近赤外（NIR）分光法は、被検者に伝達される低エネルギの近赤外線の吸収の測定値に基づく、有望な非侵襲的技術である。光は、皮膚の小さい領域にフォーカスされ、皮下組織を介して伝播する。反射または伝達により皮膚から逸脱して分光計によって検出される光は、近赤外線が貫通して試料採取される組織の内容物に関する情報を提供する。各波長における光の吸収は、組織の構造的な特性と化学組成によって決まる。組織層は、それぞれ種類の異なる固有の化学的性質と粒子分布を持ち、光の吸収と入射放射線の散乱を発生させる。水、タンパク質、脂肪、血液検体などの化学的成分は、固有の吸収特性に従ってそれぞれの濃度に比例して光を吸収する。試料組織のスペクトルには、対象の検体のみならず、検体の測定と干渉する多数の他の物質に関する情報も含まれる。この結果、検体信号を分析するためには、多数の干渉物質が重なったスペクトル標識から検体のスペクトル信号を抽出するための数学的モデルを構築する必要がある。膨大な干渉物の正確な補正を行うモデルを定義するには、相当多数の組織試料について100以上の周波数におけるスペクトル測定値が必要になる。
【０００３】
血液検体の正確な非侵襲的推定は、試料、すなわち患者の皮膚と生きている組織の動的な性質によっても制限される。化学的、構造的、および生理的な変動が起きると、測定される組織試料の光学的特性に劇的な変化が生じる。R. Anderson、J. Parrishの「人の皮膚の光学（The optics of human skin）」（Journal of Investigative Dermatology、Vol.77(1)、p.13〜19、1981年）、W. Cheong、S. Prahl、A. Welchの「生物学的組織の光学的特性の検討（A review of the optical properties of biological tissues）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、Vol.26(12)、p.2166〜2185、1990年12月）、D. Benaron、D. Hoの「時間分解分光測定法を使用する組織内の撮像（NIRI）および定量化（NIRS）：統計的および動的に可変な光路長の影響（Imaging (NIRI) and quantitation (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry: the impact of statically and dynamically variable optical path lengths）」（SPIE、vol.1888、p10〜21、1993年）、J. Conway、K. Norris、C. Bodwellの「身体組成の推定の新しい手法：赤外相互作用（A new approach for the estimation of body composition: infrared interactance）」（The American Journal of Clinical Nutrition、vol.40、p.1123〜1140、1984年12月）、S. Homma、T. Fukunaga、A. Kagayaの「人の筋肉の測定における近赤外分光信号における脂肪組織の厚さの影響（Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle）」（Journal of Biomedical Optics、Vol.1(4)、p.418〜424、1996年10月）、A. Profioの「組織内の光の伝送（Light transport in tissue）」（Applied Optics、vol.28(12)、p.2216〜2222、1989年6月）、M. Van Gemert、S. Jacques、H. Sterenborg、W. Staの「皮膚の光学（Skin optics）」（IEEE Transactions on Biomedical Engineering、vol.36(12)、p.1146〜1154、1989年12月）、B. Wilson、S. Jacquesの「組織の光学的反射および透過：原理と応用（Optical reflectance and transmittance of tissues:  principles and applications）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、vol.26(12)、p.2186〜2199）を参照。
【０００４】
スペクトル変動の全体的な原因として、次の一般的なカテゴリがあげられる。
【０００５】
1.  スペクトル的に干渉する種類(species)の共変動。血液検体の近赤外スペクトル吸収プロファイル(absorption profiles)は、重なって、短い時間間隔で同時に変化する傾向にある。この重なりに起因してスペクトル干渉が生じ、干渉する種類の数よりも多くの独立的に変化する波長における吸収の測定が必要となる。
【０００６】
2.  試料の不均一性。組織の測定場所には、さまざまな組成と散乱特性を有する複数の層と区画(compartment)がある。波長に対するスペクトル吸収の測定は、これらの組織成分の光学的特性と組成の複雑な組合せに関係する。従って、血液検体の濃度が変化しているときのスペクトル応答は、単純な線形モデルから逸脱する可能性が高い。
【０００７】
3.  状態の変動。被検者の生理的な状態の変動は、相対的に短い時間間隔で組織層と区画の光学的特性に影響する。このような変動は、例えば、水和レベル、組織中の血液の体積分率の変化、ホルモンの刺激、皮膚温度の変動、血液のヘモグロビンレベルに関係することがある。光学プローブとの接触に反応するわずかな変動が予測されることさえある。
【０００８】
4.  構造的な変動。個人の組織の特質は、遺伝、環境的な影響、老化（aging process）、性別、体組成などの要因の結果として差がある。これらの差異は、大部分が解剖学的なものであり、多様な組織形状を形成するゆっくりと変化する構造的な特性として記述することができる。この結果として、被検者の組織が、真皮厚さ、タンパク質レベル、体脂肪率などの特定の特性に直接関係付けることのできる、スペクトル吸収の明確かつ組織体系的な特徴またはパターンを持つことがある。吸収の特徴は一人の患者においては再現されうるが、患者の母集団における構造的な変動は、単一の数学的較正モデルの使用によって正しく表すことができないことがある。従って、患者間の差異は、近赤外線スペクトル吸収による血液検体の非侵襲的測定にとって重大な障害である。
【０００９】
非分散的（non-dispersive）システムにおいては、上記(1)に類似する変動は、多重線形回帰と因子ベースのアルゴリズムなど多変量手法を使用して容易にモデル化される。拡散反射における組織の散乱特性をモデル化するために過去に多大な努力がなされているが、上記(2)に概説されている問題はほとんど探求されていない。上記(3)と(4)にリストされているタイプの変動は、有効な解決策が報告されていない重大な非線形スペクトル応答を引き起こす。例えば、非侵襲的なブドウ糖測定のいくつかの報告されている方法は、短い時間間隔に対して個人に固有な較正モデルを構築する。K. Hazenの「近赤外分光法を使用しての生物学的基質におけるブドウ糖の定量（Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy）」（アイオワ大学博士論文、1995年8月）と、J.Burmeisterの「人の非侵襲的血液ブドウ糖測定値のための生体外モデル（In vitro model for human noninvasive blood glucose measurements）」（アイオワ大学博士論文、1997年12月）と、M. Robinson、R. Eaton、D. Haaland、G. Koepp、E. Thomas、B. Stallard、P. Robinsonの「糖尿病患者におけるブドウ糖の非侵襲的モニタリング：予備評価（Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: a preliminary evaluation）」（Clin. Chem、Vol.38(9)、p.1618〜1622、1992年）を参照。この手法により、患者間の差異がモデル化されてしまうことが回避され、従って、多数の個人に一般化されることがない。しかしながら、この較正モデルは、タイプ(4)の変動に関連して再較正が必要となりうる長い時間間隔でのテストが行われていない。さらに、報告されている方法は、タイプ(3)の一連の変動に対して有効であることは、開示されていない。
【００１０】
【特許文献１】
米国特許出願番号09／359,191（S. Malin、T. Ruchtiの「非侵襲的血液検体予測用のインテリジェントシステム（An Intelligent System For Noninvasive Blood Analyte Prediction）」（1999年7月22日）
【非特許文献１】
R. Anderson、J. Parrishの「人の皮膚の光学（The optics of human skin）」（Journal of Investigative Dermatology、Vol.77(1)、p.13〜19、1981年）
【非特許文献２】
W. Cheong、S. Prahl、A. Welchの「生物学的組織の光学的特性の検討（A review of the optical properties of biological tissues）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、Vol.26(12)、p.2166〜2185、1990年12月）
【非特許文献３】
D. Benaron、D. Hoの「時間分解分光測定法を使用する組織内の撮像（NIRI）および定量化（NIRS）：統計的および動的に可変な光路長の影響（Imaging (NIRI) and quantitation (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry:  the impact of statically and dynamically variable optical path lengths）」（SPIE、vol.1888、p10〜21、1993年）
【非特許文献４】
J. Conway、K. Norris、C. Bodwellの「身体組成の推定の新しい手法：赤外相互作用（A new approach for the estimation of body composition:  infrared interactance）」（The American Journal of Clinical Nutrition、vol.40、p.1123〜1140、1984年12月）
【非特許文献５】
S. Homma、T. Fukunaga、A. Kagayaの「人の筋肉の測定における近赤外分光信号における脂肪組織の厚さの影響（Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle）」（Journal of Biomedical Optics、Vol.1(4)、p.418〜424、1996年10月）
【非特許文献６】
A. Profioの「組織内の光の伝送（Light transport in tissue）」（Applied Optics、vol.28(12)、p.2216〜2222、1989年6月）
【非特許文献７】
M. Van Gemert、S. Jacques、H. Sterenborg、W. Staの「皮膚の光学（Skin optics）」（IEEE Transactions on Biomedical Engineering、vol.36(12)、p.1146〜1154、1989年12月）
【非特許文献８】
B. Wilson、S. Jacquesの「組織の光学的反射および透過：原理と応用（Optical reflectance and transmittance of tissues:  principles and applications）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、vol.26(12)、p.2186〜2199）
【非特許文献９】
K. Hazenの「近赤外分光法を使用しての生物学的基質におけるブドウ糖の定量（Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy）」（アイオワ大学博士論文、1995年8月）
【非特許文献１０】
J.Burmeisterの「人の非侵襲的血液ブドウ糖測定値のための生体外モデル（In vitro model for human noninvasive blood glucose measurements）」（アイオワ大学博士論文、1997年12月）
【非特許文献１１】
M. Robinson、R. Eaton、D. Haaland、G.  Koepp、E. Thomas、B. Stallard、P. Robinsonの「糖尿病患者におけるブドウ糖の非侵襲的モニタリング：予備評価（Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: a preliminary evaluation）」（Clin. Chem、Vol.38(9)、p.1618〜1622、1992年）
【非特許文献１２】
K. Funkunagaの「統計的パターン認識の紹介（Intro to Statistical Pattern Recognition）」（Academic Pres、カリフォルニア州サンディエゴ、1990年）J. Hertz、A. Krogh、R. Palmerの「ニューラル計算の理論の紹介（Introduction To The Theory Of Neural Computation）」（Addison-Wesley Publishing Co.、カリフォルニア州レッドウッドシティー、1991年）
【非特許文献１３】
R. Duda、P. Hartの「パターン分類と情景分析（Pattern Classification and Scene Analysis）」（John Wiley and Sons、ニューヨーク、1973年）
【非特許文献１４】
J. Conway、K. Norris、C. Bodwellの「身体組成の推定の新しい手法：赤外相互作用（A new approach for the estimation of body composition:  infrared interactance）」（The American Journal of Clinical Nutrition、vol.40、p.1123〜1140、1984年12月）
【非特許文献１５】
K. Martinの「近赤外線分光法による皮膚内の水分の直接的な測定（Direct measurement of moisture in skin by NIR spectroscopy）」（J. Soc. Cosmet. Chem.、Vol.44、p.249〜261、1993年9／10月）
【非特許文献１６】
W. Cheong、S. Prahl、A. Welchの「生物学的組織の光学的特性の検討（A review of the optical properties of biological tissues）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、vol.26(12)、p.2166〜2185、1990年12月）
【非特許文献１７】
W. Andrew、R. Behnke、T. Satoの「加齢による人の真皮の細胞集団における変化（Changes with advancing age in the cell population of human dermis）」（Gerontologia、vol.10、p.1〜19、1964／65年）
【非特許文献１８】
W. Montagna、K. Carlisleの「老化する人の皮膚における構造的な変化（Structural changes in aging human skin）」（The Journal of Investigative Dermatology、vol.73、p.47〜53、1979年）
【非特許文献１９】
J. Brocklehurstの「老人病医薬と老人病学（Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology）」（p.593〜623、Churchill Livingstone, Edinburgh and London、1973年）
【非特許文献２０】
T. Ruchtiの「内部報告とプレゼンテーション（Internal Reports and Presentations）」（Instrumentation Metrics, Inc）
【非特許文献２１】
S. Matcher、M. Cope、D. Delpyの「近赤外分光法における組織の発色団の濃度変化を定量化するための水の吸収スペクトルの使用（Use of water absorption spectrum to quantify tissue chromophore concentration changes in near-infrared spectroscopy）」（Phys. Med. Biol.、vol.38、p.177〜196、1993年）
【非特許文献２２】
Y. Paoの「適応性パターン認識とニューラルネットワーク（Adaptive Pattern Recognition and Neural Networks）」（Addison-Wesley Publishing Company, Inc.、マサチューセッツ州リーディング、1989年）
【非特許文献２３】
J. Bezdek、S. Pal編「パターン認識のためのファジィモデル（Fuzzy Models for Pattern Recognition）」（IEEE Press、ニュージャージー州ピスカタウェイ、1992年）
【非特許文献２４】
S. Wold、M. Sjostromの「SIMCA:類似性と相似の観点における化学データの分析方法（SIMCA:  A method for analyzing chemical data in terms of similarity and analogy）」（Chemometrics: Theory and Application、B. Kowalski編、ACS Symposium Series、Vol.52、1977年）
【非特許文献２５】
S. Haykinの「ニューラルネットワーク：包括的な基本（Neural Networks: A Comprehensive Foundation）」（Prentice-Hall、ニュージャージー州アッパーサドルリバー、1994年）
【非特許文献２６】
C. Chen編「ファジィ理論とニューラルネットワークハンドブック（Fuzzy Logic and Neural Network Handbook）」（IEEE Press、ニュージャージー州ピスカタウェイ、1996年）
【非特許文献２７】
L. Zadehの「ファジィ集合（Fuzzy Sets）」（Inform. Control、Vol.8、p.338〜353、1965年）
【非特許文献２８】
H. Martens、T. Naesの「多変量較正（Multivariate Calibration）」（John Wiley and Sons、ニューヨーク、1989年）
【非特許文献２９】
D. Bommannan、R. Potts、R. Guyの「赤外分光法による生体内の角質層のバリア機能の検査（Examination of the Stratum Corneum Barrier Function In Vivo by Infrared Spectroscopy）」（J. Invest. Dermatol.、vol.95、p.403〜408、1990年）
【非特許文献３０】
J. Middleton、B. Allenの「角質層に対する温度および湿度の影響と皮膚のひび割れとの関係（Influence of temperature and humidity on stratum corneum and its relation to skin chapping）」（J. Soc. Cosmet. Chem.、vol.24、p.239〜43、1973年）
【非特許文献３１】
N. Draper、H. Smithの「応用回帰分析（Applied Regression Analysis）」（第二版、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、組織の吸収スペクトルを分類する多段階方法であって、スペクトルの干渉物質の共変動、試料の不均一性、状態の変動、および構造的変動に起因する試料のスペクトルにおける変動を低減するために使用されるローカルグループに、較正と試料のスペクトルを局所化する(localize)方法を提供する。測定スペクトルは、測定時における患者に最も正確な推定を生成するために設計されている局所化された較正モデルに関連付けられる。分類は、現在の患者の状態と構造に関連して抽出される、組織の吸収スペクトルの特徴により行われる。
【００１２】
本発明は、患者の代表的母集団からの組織の吸収スペクトルから、またはグループに分けられた個々の患者の生理的な状態から、局所化された較正モデルを構築する方法も提供する。グループまたはクラスは、クラス内の組織の特質の変動がクラス間の変動よりも小さくなるように、構造的な類似性と状態の類似性とに基づいて定義される。
【００１３】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
｛多段階分類｝
スペクトルと他の電子的情報および人口統計的情報を使用しての組織試料の分類は、各種のアルゴリズムを使用して行うことができる。組織の状態をグループ内における類似性の高いグループに分けるための各種の分類器(classifier)が存在し、例えば、統計的分布情報を利用するベイジアン分類器、先験的な情報をほとんど想定しないノンパラメトリック・ニューラルネットワーク分類器である。K. Funkunagaの「統計的パターン認識の紹介（Intro to Statistical Pattern Recognition）」（Academic Pres、カリフォルニア州サンディエゴ、1990年）、J. Hertz、A. Krogh、R. Palmerの「ニューラル計算の理論の紹介（Introduction To The Theory Of Neural Computation）」（Addison-Wesley Publishing Co.、カリフォルニア州レッドウッドシティー、1991年）を参照。本文書において選択されている多段階分類手法は、より多くのデータが利用可能になるに従って分類データベースを発展、拡張することができる。多段階分類器は、階層的な分類ツリーに似ているが、分類ツリーと違い、明確な関数またはファジー関数によって決定規則を定義することができ、決定規則を定義するために使用される分類アルゴリズムは、ツリー構造全体の中で変わることができる。
【００１５】
次に図1を参照する。この図には、多段階分類方式の例が表されている。第一段階11は、事前定義されている年齢グループ、すなわち18〜27歳(15)、28〜40歳(14)、40〜54歳(13)、55〜80歳(12)に従って、試料のスペクトルを割り当てる。示されているように、試料は28〜40の年齢グループに割り当てられている。第二段階16は、性別に従って試料をクラス17、18に割り当て、この場合には女性である。第三段階19は、角質層の水和状態、すなわち角質水分量31〜60 (20)、＜30 (21)、＞61 (22)に従ってグループ分けし、この場合には＞61である。第四段階23は、皮膚温度、すなわち88〜90度(24)、86〜88度(25)、84〜86度、＜84度に従ってグループ分けし、この場合には84〜86度である。このようにして、多段階構造における各段階の中でクラスメンバーシップ（帰属）の決定が行われる。最後に、最終段階28において、真皮の光学的相対厚さに従って、事前定義されているグループ29、30、31のうちの1つへの最後のクラス割り当てが行われる。
【００１６】
図を簡潔にするため、図1には、選択されているクラスからの分岐のみが完全に示されているが、完全な多段階分類構造には、さらに多数の中間および最終的な分類カテゴリが存在することになる。例えば、図の第四段階23には組織の測定スペクトルの96の分類が存在し、最終段階には288の分類が存在することになる。多段階分類構造の上記の説明は、一例を目的とするのみである。当業者には、実際の分類構造はこれより多いかまたは少ない段階を有することができ、かつ各段階においてこの例において使用されているものと異なる決定規則を利用できることが理解されるであろう。
【００１７】
｛特徴の抽出｝
前述されているように、分類構造内の各段階において、試料の先験的な知識に基づいて、または組織の測定場所において行われる機器測定値に基づいて、分類が行われる。図1の例においては、最初の2つの段階は、試料に関する先験的な情報、すなわち被検者の年齢と性別を利用する。それ以降の段階は、組織の測定場所における機器測定値から得られる情報を利用する。さらなる分類は、組織の吸収スペクトル自体から抽出される特徴に基づいて行われる。
【００１８】
特徴の抽出は、解釈を目的として試料の測定の品質または特定の側面を向上させる数学的変形である。R. Duda、P. Hartの「パターン分類と情景分析（Pattern Classification and Scene Analysis）」（John Wiley and Sons、ニューヨーク、1973年）を参照。図2は、非侵襲的血液検体予測用のインテリジェント測定システムのブロック線図を示し、このシステムについては、本出願の親出願であるS. Malin、T. Ruchtiの「非侵襲的血液検体予測用のインテリジェントシステム（An Intelligent System For Noninvasive Blood Analyte Prediction）」（米国特許出願番号09／359,191：1999年7月22日）に完全に説明されている。図2における特徴の抽出41の目的は、組織の測定場所の構造的な特性と生理的な状態を簡潔に表すことである。一連の特徴は、患者を分類して血液検体予測に最も有用な較正モデルを決定するために使用される。
【００１９】
特徴は、ベクトル
2004528083.tif 000002
に表され、このベクトルは、前処理された測定値から、次式により求められる。
2004528083.tif 000003
この式において、
2004528083.tif 000004
は、測定値空間から特徴空間への写像である。
2004528083.tif 000005
を分解することにより、特定の特徴を求めるための特定の変形
2004528083.tif 000006
が得られる。次元
2004528083.tif 000007
は、i番目の特徴がスカラーまたはベクトルでありかつすべての特徴の集積がベクトルzであるか否かを示す。特徴がベクトルまたはパターンとして表されるときには、その特徴は内在する身体的現象の指標となる特定の構造を示す。
【００２０】
個々の特徴は、次の2つのカテゴリに分けられる。
1.  抽象的
2.  単純
【００２１】
抽象的特徴は、身体系に関係する特定の解釈を必ずしも持たない。具体的には、主成分分析のスコアは、有用な特徴であるが、その身体的な解釈は必ずしも既知でない。主成分分析の有用性は、組織の吸収スペクトルの性質に関係する。組織のスペクトル吸収における最も有意の変動は、血液検体に起因するのではなく、測定場所の状態、構造、および組成に関係する。この変動は、主要な主成分によってモデル化される。従って、主要な主成分は、組織の測定場所の構造的な特性と生理的な状態に関係する変動を表す傾向にある。
【００２２】
単純特徴は、試料の先験的な理解から導かれ、身体的現象に直接的に関係付けることができる。近赤外線スペクトル吸収の測定値から計算できる有用な特徴として、次の特徴があげられる（ただしこれらに制限されない）。
【００２３】
1.  脂肪組織の厚さ。J. Conway、K. Norris、C. Bodwellの「身体組成の推定の新しい手法：赤外相互作用（A new approach for the estimation of body composition:  infrared interactance）」（The American Journal of Clinical Nutrition、vol.40、p.1123〜1140、1984年12月）と、S. Homma、T. Fukunaga、A. Kagayaの「人の筋肉の測定における近赤外分光信号における脂肪組織の厚さの影響（Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle）」（Journal of Biomedical Optics、vol.1(4)、p.418〜424、1996年10月）を参照。
【００２４】
2.  組織の水和状態。K. Martinの「近赤外線分光法による皮膚内の水分の直接的な測定（Direct measurement of moisture in skin by NIR spectroscopy）」（J. Soc.Cosmet. Chem.、Vol.44、p.249〜261、1993年9／10月）を参照。
【００２５】
3.  タンパク質吸収の大きさ。J. Conwayらの前出の文献を参照。
【００２６】
4.  組織の散乱特性。A. Profioの「組織内の光の伝送（Light transport in tissue）」（Applied Optics、vol.28(12)、p.2216〜2222、1989年6月）、W. Cheong、S. Prahl、A. Welchの「生物学的組織の光学的特性の検討（A review of the optical properties of biological tissues）」（IEEE Journal of Quantum Electronics、vol.26(12)、p.2166〜2185、1990年12月）、R. Anderson、J. Parrishの「人の皮膚の光学（The optics of human skin）」（Journal of Investigative Dermatology、vol.77(1)、p.13〜19、1981年）を参照。
【００２７】
5.  皮膚の厚さ。R. Andersonらの前出の文献と、Van Gemmertらの前出の文献を参照。
【００２８】
6.  温度に関係する効果。Funkungaの前出の文献を参照。
【００２９】
7.  年齢に関係する効果。W. Andrew、R. Behnke、T. Satoの「加齢による人の真皮の細胞集団における変化（Changes with advancing age in the cell population of human dermis）」（Gerontologia、vol.10、p.1〜19、1964／65年）、W. Montagna、K. Carlisleの「老化する人の皮膚における構造的な変化（Structural changes in aging human skin）」（The Journal of Investigative Dermatology、vol.73、p.47〜53、1979年）、J. Brocklehurstの「老人病医薬と老人病学（Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology）」（p.593〜623、Churchill Livingstone, Edinburgh and London、1973年）を参照。
【００３０】
8.  性別に関係するスペクトルの特質。T. Ruchtiの「内部報告とプレゼンテーション（Internal Reports and Presentations）」（Instrumentation Metrics, Inc）を参照。
【００３１】
9.  経路長の推定値。R. Andersonらの前出の文献と、S. Matcher、M. Cope、D. Delpyの「近赤外分光法における組織の発色団の濃度変化を定量化するための水の吸収スペクトルの使用（Use of water absorption spectrum to quantify tissue chromophore concentration changes in near-infrared spectroscopy）」（Phys. Med. Biol.、vol.38、p.177〜196、1993年）を参照。
【００３２】
10.  組織内の血液の体積分率。Wilsonらの前出の文献を参照。
【００３３】
11.  環境の影響に関係するスペクトルの特質
スペクトルの分解は、既知のスペクトル吸収パターンに関係する特徴を求めるために使用される。例えば、タンパク質と脂肪には、組織のスペクトル吸収へのそれぞれの貢献(contribution)を求めるために使用できる既知の吸収標識を持つ。測定された貢献は、特徴として使用され、単一値による基本的な変数を表す。
【００３４】
年齢などの人口統計的情報に関係する特徴は、単一の吸収プロファイルによって表すことのできない、多数の異なる効果の組合せである。さらに、人口統計的変数と組織のスペクトル吸収の関係は、確定的ではない。例えば、真皮の厚さとその他の多数の組織の特性は、統計的に年齢に関係するが、遺伝的および環境的な影響の結果としても相当に変化する。従って、人口統計的変数に関係する測定された吸収における変動を表すことのできるモデルを構築するために、因子ベースの方法が使用される。測定された吸収スペクトルをそのモデルに投影すると、その投影は、人口統計的変数に関係するスペクトル変動を表す特徴を構成する。抽象的特徴と単純特徴の集積は、M次元の特徴空間を構成する。一連の特徴全体にわたる情報は冗長であるため、分類器の信頼性を向上させるために最適な特徴選択および／またはデータ圧縮が適用される。
【００３５】
｛分類｝
特徴抽出の目的は、分類に関与する測定値の顕著な特質を定義することである。特徴抽出は、多段階分類ツリー構造の分岐点において実行される。分類ステップの目的は、特定の非侵襲的測定に最適な較正モデルを割り当てることである。このステップにおいては、患者は、較正モデルが構築およびテスト済みである多数の事前定義されたクラスのうちの1つに割り当てられる。適用される較正モデルは、類似する組織の吸収スペクトルに対して構築されたものであるため、血液検体予測は、一般的な較正モデルから得られるものより正確である。
【００３６】
図3に示されているように、パターン分類は、一般的には次の2つのステップを含む。
【００３７】
1.  分類モデル53が、抽出された特徴について、事前定義されたクラスとの類似性を評価する、写像ステップ。
【００３８】
2.  決定エンジン54がクラスメンバーシップを割り当てる、割り当てステップ。
【００３９】
この枠組みの中で、2つの一般的な分類方法が提案されている。1つは、相互に排他的なクラスを使用し、従って、各測定を1つのクラスに割り当てる。第二の方式は、同時に複数のクラスのメンバーであることが可能となるファジー分類システムを利用する。いずれの方法も、以下に説明されるように、事前に定義されるクラスに基づく。
【００４０】
｛クラス定義｝
分類システムを構築するには、母集団の代表的試料採取(representative sampling)からの典型的なスペクトル測定値のデータセットが必要である。クラス定義とは、調査データセット内の測定値をクラスに割り当てることである。クラス定義の後、測定値とクラス割り当てが使用されて、特徴からクラス割り当てへの写像が求められる。
【００４１】
クラス定義は、監視式手法または非監視式手法のいずれかによって実行される。Y. Paoの「適応性パターン認識とニューラルネットワーク（Adaptive Pattern Recognition and Neural Networks）」（Addison-Wesley Publishing Company, Inc.、マサチューセッツ州リーディング、1989年）を参照。監視式手法の場合には、クラスは、データ内の既知の差異によって定義される。このような先験的情報の使用は、監視式パターン認識における最初のステップであり、これにより、クラス割り当てが既知であるときに分類モデルが構築される。例えば、観察されるスペクトル変動の大部分は、体脂肪、組織の水和状態、皮膚の厚さなどのいくつかの身体的特性に関係する3つの抽象的因子によってモデル化できる。これらの3つの特徴に基づいて患者をカテゴリ化すると、各特徴に値「高」と「低」が割り当てられる場合には、8つの異なるクラスが生成される。この手法の欠点は、スペクトルの類似性に注意が払われていないことと、特徴の数が増えるとクラスの数が指数的に増加する傾向にあることである。
【００４２】
非監視式方法は、特徴空間におけるデータのクラスターまたは自然なグループ分けを探索して構築するのに、スペクトル測定値のみに依存する。このような分析においては、クラスター内の同質性とクラスター間の分離が最適化される。身体的意味を伴う特徴から成るクラスターは、特徴空間における変動の原因となる既知の基本的な現象に基づいて解釈できる。しかしながら、クラスター分析においては、先験的情報が利用されず、矛盾する結果が得られることがある。
【００４３】
これら2つの手法の組合せにおいては、自然に発生するスペクトルクラスを得るために、先見的な知識と、特徴空間の探索とが利用される。この手法においては、クラスは、最初に監視式に特徴から定義される。特徴の各セットが2つ以上の領域に分割され、この分割された特徴群の組合せによってクラスが定義される。データに対してクラスター分析が実行され、2つの手法の結果が比較される。クラスターが体系的に使用され、組み合わせることのできるクラスのグループが求められる。この組み合わせの後の最終的なクラス定義の数は、データ内の自然な分割によって大幅に減少する。
【００４４】
クラスの定義の後、監視式パターン認識によって分類器が設計される。測定された特徴のセットを推定された分類に変換するモデルが、クラス定義に基づいて作成される。分類器の最終的な目的は、信頼性が高くかつ正確な較正モデルを生成することであるため、反復的な手法、すなわち測定システムの仕様を満たすようにクラス定義が最適化される手法に従う必要がある。
【００４５】
｛統計的分類｝
統計的分類方法は、変動を統計的に記述することのできる相互に排他的なクラスに適用される。J. Bezdek、S. Pal編「パターン認識のためのファジィモデル（Fuzzy Models for Pattern Recognition）」（IEEE Press、ニュージャージー州ピスカタウェイ、1992年）を参照。クラス定義が一連の典型的試料に割り当てられると、誤分類の数が最小になる、特徴空間からクラス推定への最適な写像または変形を求めることによって、分類器が設計される。この写像の形式は、「最適な」の定義が変わると方法ごとに変わる。既存の方法としては、線形判別分析、SIMCA、k最近隣法(k nearest-neighbor)、人工ニューラルネットワークの各種形式があげられる。Funkunagaの前出の文献、Hertzらの前出の文献、Martinの前出の文献、Dudaらの前出の文献、Paoの前出の文献、S. Wold、M. Sjostromの「SIMCA:類似性と相似の観点における化学データの分析方法（SIMCA:  A method for analyzing chemical data in terms of similarity and analogy）」（Chemometrics: Theory and Application、B. Kowalski編、ACS Symposium Series、Vol.52、1977年）、S. Haykinの「ニューラルネットワーク：包括的な基本（Neural Networks: A Comprehensive Foundation）」（Prentice-Hall、ニュージャージー州アッパーサドルリバー、1994年）を参照。結果は、
c = f(z)           (2)
に従って特徴をクラスcに写像する関数またはアルゴリズムである。この式において、cは間隔[1,P]の中の整数、Pはクラスの数である。クラスは、較正の節に説明されているように、較正モデルを選択するかまたは適合させるために使用される。
【００４６】
｛ファジー分類｝
統計ベースのクラス定義により、血液検体の推定に適用可能な一連のクラスが生成されるが、スペクトル変動につながる組織試料の光学的特性は、連続的な値として変化する。従って、特に組織の厚さ、水和レベル、体脂肪率の自然な変動の結果として、クラスの重なりが生じる。明確なクラス境界は存在せず、多数の測定値がクラスの間に位置することも多く、いくつかのクラスのいずれかに分類される統計的な確率は等しい。従って、厳密なクラス境界と相互に排他的なメンバーシップ関数は、対象の母集団の性質に適さない。
【００４７】
より適応性の高いクラスの割り当て方法は、ファジィ集合理論に基づく。J. Bezdekらの前出の文献と、C. Chen編「ファジィ理論とニューラルネットワークハンドブック（Fuzzy Logic and Neural Network Handbook）」（IEEE Press、ニュージャージー州ピスカタウェイ、1996年）、L. Zadehの「ファジィ集合（Fuzzy Sets）」（Inform. Control、Vol.8、p.338〜353、1965年）を参照。一般的に、ファジィ集合におけるメンバーシップは、グレードの連続体と、各クラスについて特徴空間を間隔[0,1]に写像する一連のメンバーシップ関数とによって定義される。割り当てられたメンバーシップグレードは、そのクラスに帰属する度合いを表し、「1」が最高の度合いに対応する。従って、1つの試料が同時に複数のクラスのメンバとなることがある。
【００４８】
特徴空間からクラスメンバーシップのベクトルへの写像は、式
2004528083.tif 000008
によって与えられ、この式において、k=1,2,…P,
2004528083.tif 000009
はk番目のクラスのメンバーシップ関数であり、すべてのkについて
2004528083.tif 000010
であり、ベクトル
2004528083.tif 000011
はクラスメンバーシップの集合である。メンバーシップベクトルは、事前定義されたクラスそれぞれのメンバーである度合いを与え、較正アルゴリズムに渡される。
【００４９】
メンバーシップ関数の設計においては、前述されている方法に似たファジークラス定義が利用される。ファジークラスター分析を適用することができ、構造と最適化手法の異なるいくつかの方法を使用してファジー分類器を構築できる。いずれの方法も、試料の母集団におけるクラスメンバーシップの推定誤差を最小化する方向に作用する。
【００５０】
｛多段階較正｝
血液検体予測は、図2に示されているように、前処理された測定値に較正モデルを適用することによって行われる。提案されている予測システムは、分類ステップに基づいて適合化できる、または選択される1つまたは一連の較正モデルを使用する。
【００５１】
局所化された較正モデルの構築
正確な血液検体予測のためには、測定時に遭遇する、共変動する干渉物質、試料の不均一性、状態および構造的な変動を補正することのできる較正モデルが必要である。化学的な吸収物質の複雑な混合物（システムの構成要素の間でスペクトルの相当な重なりを示す）は、多変量の統計的モデルを使用することによってのみ解釈できる。しかしながら、予測誤差は、較正データにおいて検体濃度と共変動する干渉物質の変動が増すに従って増大する。従って、血液検体予測は、較正セットデータにおいて検体の濃度との相関関係の薄い、干渉の変動が小さい測定値に対して実行されるのが最良である。干渉の変動すべてをランダムにできない場合があるため、一般には、スペクトルの干渉物質の変動の範囲を制限することが望ましい。
【００５２】
多段階の分類および較正システムの背後にある原理は、必要な検体信号の存在下において重なっている干渉信号を補正するために必要である、アルゴリズムの一般化されたクラスの特性に基づく。H. Martens、T. Naesの「多変量較正（Multivariate Calibration）」（John Wiley and Sons、ニューヨーク、1989年）を参照。この用途において使用されるモデルは、（yとして表される）単一の従属変数を推定するために（xとして表される）複数の独立変数の測定を必要とする。例えば、yは組織のブドウ糖濃度であり、xは、n個の波長のそれぞれにおける非侵襲的スペクトル信号の強度から成るベクトル[x1x2 …xi]を表す。
【００５３】
単一変数であるブドウ糖の推定の計算において使用されるモデルの一般化された形式では、方程式(4)に示されているように非侵襲的スペクトルの加重総和が使用される。重みwは、回帰ベクトルと称される。
2004528083.tif 000012
この重みは、較正モデルを定義し、スペクトル行列X内の非侵襲的スペクトルの特定の較正セットと、各スペクトルの関連付けられた基準値yとから、次のように計算する必要がある。
2004528083.tif 000013
方程式(5)を使用する多変量システムにおいて予測されるモデリング誤差は、線形加法ミクスチャモデル(linear additive mixture model)を使用して推定できる。線形加法ミクスチャは、ミクスチャ内の個々の構成要素の純粋なスペクトルの合計がミクスチャのスペクトルと等しいという定義を特徴とする。線形ミクスチャモデルは、線形加法システムに基づく多変量モデルと非侵襲的血液分析の一般的な制限（例えば線形加法の挙動からいくらか逸脱することを予測することができる制限）を評価するうえで有用である。
【００５４】
図4は、典型的な非侵襲的吸収スペクトルを示す。一連のスペクトル測定値は、各行が個々の試料のスペクトルに対応し、かつ各列が単一波長における信号の大きさを表す行列Xとして表すことができる。この測定値行列は、機器の基準線の変動の行列B0、純粋成分のスペクトルの行列K、純粋成分の濃度Y、各スペクトルの測定に存在するランダム測定ノイズEの、線形加法ミクスチャモデルとして表すことができる。
2004528083.tif 000014
【００５５】
線形加法モデルは、拡張ミクスチャモデルとして干渉物質と検体とにさらに分解することができる。
2004528083.tif 000015
方程式7において、Tは全試料における干渉物質の濃度または大きさを表す行列であり、Pは存在する干渉物質または干渉効果の純粋なスペクトルを表す。この定式化においては、スペクトルの変形すべてを干渉物質とみなすことができる。例えば、光学的試料採取の組織体における可変の試料の拡散および偏差の効果を、干渉源としてこの定式化に含める必要がある。検体yに対する一般化最小二乗モデルの直接的な較正yは、
2004528083.tif 000016
であり、この式において、Σは干渉物質またはスペクトル効果の共分散行列として定義され、σは測定ノイズとして定義され、xはスペクトル測定値であり、k0はスペクトル測定値に存在する機器基準線成分である。
2004528083.tif 000017
このような一般化最小二乗予測式から導かれる平均二乗誤差（MSE）は、Martensらの前出の文献に記載されている。
2004528083.tif 000018
方程式10は、干渉物質の存在時における最小二乗予測式の一般化された制限を記述する。Kが血糖の濃度を表すなら、方程式7の基本的な解釈は次のようになる。すなわち、ブドウ糖推定における平均二乗誤差は、較正データにおけるブドウ糖濃度に共変動する干渉物質の変動が増すに従って増大する。従って、ブドウ糖の正確な推定は、較正セットデータにおいてブドウ糖濃度と相関関係の薄い、干渉の変動が小さい測定値に対して実行するのが最良である。干渉の変動すべてをブドウ糖に対してランダムにできない場合があるため、一般には、スペクトルの干渉物質の変動の範囲を制限することが望ましい。
【００５６】
この多段階分類は、試料の測定値をグループ内における一貫性の程度が高いグループに配置することによって、スペクトルの干渉物質の変動を制限する方法を提供する。グループは、試料の先験的知識と、組織の測定場所における機器測定値と、抽出された特徴とに基づいて定義される。連続する段階それぞれにおいて、グループ内のスペクトル間の変動が逐次制限されるように、試料はさらに分類される。クラスの定義において利用される組織パラメータとしては、角質層の水和状態、組織の温度、真皮の厚さがあげられる。
【００５７】
組織の水和状態
角質層（SC）、すなわち角層は、腕の裏側の約10〜15 μmの厚さを占める。この角質層は、主としてケラチンの死んだ細胞、水、および脂質から成る。D. Bommannan、R. Potts、R. Guyの「赤外分光法による生体内の角質層のバリア機能の検査（Examination of the Stratum Corneum Barrier Function In Vivo by Infrared Spectroscopy）」（J. Invest. Dermatol.、vol.95、p.403〜408、1990年）を参照。角質層の水和状態は、室温と相対湿度の関数として時間とともに変化することが知られている。J. Middleton、B. Allenの「角質層に対する温度および湿度の影響と皮膚のひび割れとの関係（Influence of temperature and humidity on stratum corneum and its relation to skin chapping）」（J. Soc. Cosmet. Chem.、vol.24、p.239〜43、1973年）を参照。角質層は分光計の入射ビームが貫通する最初の組織であるため、組織試料の他のどの部分よりもより光子が多い。従って、組織試料のこの最初の層の中の水など、近赤外線を強く吸収する物質の変動は、角質層の下に貫通する光子の波長および深さ−強度プロファイルを変化させるように作用することがある。
【００５８】
角質層の水和状態の変化の影響は、簡単な実験によって観察できる。実験の第一部においては、角質層の水和状態は、周囲条件に応じて自由に変動できるようにされる。実験の第二部においては、角質層の水和状態の変動は、皮膚の表面における相対湿度を測定前に高レベルに制御することによって制限される。水和状態が制御されない実験と制御される実験を使用しての非侵襲的測定値は、それぞれ、図5と図6にプロットされている。1900 nmにおける水帯(water band) 61の変化は、変化する表面の水和状態を評価するのに使用できる。1900 nmにおける水帯61の変動の範囲は、図5の場合よりも図6の場合の方がかなり狭い。表面の水和状態はスペクトル測定における重要な変数を表すため、これは組織試料における類似性をカテゴリ化するときに使用できる有用な要素である。
【００５９】
組織の温度
測定される組織の温度は、貫通の最深レベルにおける体の中心部の温度から、皮膚の表面の温度まで変化し、皮膚の表面の温度は、一般的には周囲温度、組織の測定場所の位置、測定場所における衣服の量に関係する。生きている人間の組織の約65 %を占める水のスペクトルは、1100〜2500 nmの波長範囲において試料採取される深さすべてにおいて最も主要なスペクトル成分である。これらの2つの事実と、水帯が1450 nmにおいて温度に起因して移動するという公知の現象のために、ブドウ糖など多数の血液検体に関する情報の解釈が相当に複雑になる。試料採取された生きた組織内に一連の温度状態が存在し、組織内の状態の範囲と分布が皮膚表面の温度に依存することは明らかである。さらに、皮膚の屈折率は、温度と共に変化することが知られている。従って、皮膚の温度は、較正モデルの生成と予測のためのグループを識別するために、多段階分類において使用するための重要なカテゴリ変数とみなされる。
【００６０】
真皮の光学的厚さ
血液の成分を較正するためには、組織の光学的試料採取を繰り返す必要がある。血液は人の組織の一部であり、血液検体は組織の一部分に属すのみであるため、組織の光学的試料採取における変化によって、血液検体のレベルを変化させないための検体信号の大きさが変化することがある。試料採取におけるこの種類の効果に起因して、検体の特定のレベルの信号強度が変化することにより、較正において混乱が生じることがある。
【００６１】
光学的試料採取深さのカテゴリ化は、異なる層のスペクトルの標識帯(marker bands)を分析することによって行われる。例えば、皮膚の下の最初の組織層(the first tissue layer)は、主として脂肪から成る皮下脂肪組織である。脂肪吸収帯の強度は、皮下組織レベルまで貫通した相対的な光子束を評価するために使用できる。脂肪帯が明確であるほど、太い光子束が脂肪組織に達して検出器に戻ったことを意味する。図7には、明確な脂肪帯71と通常の脂肪帯72を有するスペクトルが示されている。光学的厚さの最も重要な用途は、光学プローブによって試料採取された内部組織における水和状態の程度を評価することである。光学的厚さは、性別と体型の強い関数でもあり、従ってこの特性の測定値は、一人の個人の中の内部の水和状態を評価するのに有用となる。
【００６２】
以下の節では、2種類の分類器、すなわち相互に排他的な分類器とファジーな分類器の較正システムについて説明する。
【００６３】
｛相互に排他的なクラス｝
一般的な場合においては、決定された分類は、患者の分類とスペクトル測定に基づいて血液検体予測を生成する非線形モデルに渡される。図8に示されているこのプロセスでは、吸収スペクトルに明らかに現れている組織の構造的な特性と生理的な状態に従って、現在の被検者の推定方式が修正される。
【００６４】
この一般的なアーキテクチャは、非線形PLS (partial least squares)または人工ニューラルネットワークなどの非線形較正モデル103を必要とし、なぜなら写像がきわめて非線形なためである。前処理された測定値xに対する血液検体予測は、分類がcによって指定されるとき、次式によって与えられる。
2004528083.tif 000019
この式において、
2004528083.tif 000020
は、xとcを血液検体の濃度の推定
2004528083.tif 000021
に写像する非線形較正モデルである。
【００６５】
望ましい具体化においては、各クラスに対して異なる較正が具体化される。推定されるクラスは、現在の測定値を使用しての血液検体予測に最も適した、p個の較正モデルのうちの1つを選択するために使用される。kが測定値に対するクラス推定であるとすると、血液検体予測は、
2004528083.tif 000022
であり、この式において
2004528083.tif 000023
は、k番目のクラスに関連付けられている較正モデルである。
【００６６】
較正は、血液検体の基準値と事前に割り当てられる分類定義とを使用して、一連の典型的な吸収スペクトルから構築される。このセット（「較正セット」と称される）は、患者の母集団において遭遇する一連の生理的な状態を完全に表すために十分な試料を有する必要がある。p個の異なる較正モデルは、p個のクラスのそれぞれに割り当てられる測定値から個々に構築される。モデルは、主成分回帰、PLS回帰、および人工ニューラルネットワークなどの既知の方法を使用して具体化される。Hertzらの前出の文献と、Paoの前出の文献と、Haykinの前出の文献と、Martensらの前出の文献と、N. Draper、H. Smithの「応用回帰分析（Applied Regression Analysis）」（第二版、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981年）を参照。各クラスに関連付けられているさまざまなモデルは、独立したテストセットまたは交差検証(cross validation)に基づいて評価され、モデルの「最良の」セットが多段階分類に組み込まれる。これにより、患者の各クラスは、そのクラスに固有な較正モデルを持つ。
【００６７】
｛ファジークラスメンバーシップ｝
ファジー分類が使用されるときには、較正は、単一の推定されたクラスではなく、メンバーシップのベクトルに渡される。ベクトルcは、血液検体予測またはいくつかの血液検体予測の最適な組み合わせに適する較正モデルの適合化を求めるために利用される。図9に示されている一般的な場合には、メンバーシップベクトルと前処理された吸収スペクトルの両方が、血液検体予測のための単一の較正111によって使用される。この計算は、次式によって与えられる。
2004528083.tif 000024
この式において
2004528083.tif 000025
は、非線形回帰、非線形PLS、または人工ニューラルネットワークによって求められる非線形写像である。この写像は、前述されている較正セットから構築され、一般的に複雑である。
【００６８】
図10に示されている望ましい具体化は、各クラスに対して個別の較正121を有する。しかしながら、各較正は、各測定値に割り当てられているメンバーシップベクトルを利用することによって、較正セット内のすべての測定値を使用して生成される。さらに、メンバーシップベクトルは、非ファジー化(defuzzification) 122によって、すべてのクラスからp個の血液検体予測の最適な組合せを求めるために使用される。従って、較正の構築時に、較正セットの1つの測定値が、複数の較正モデルに影響を与えることがある。同様に、予測時に、血液検体推定を生成するために複数の較正モデルが使用される。
【００６９】
p個の較正モデルのそれぞれは、較正データのセット全体を使用して構築される。しかしながら、k番目の較正モデルが計算されるとき、較正の測定値は、k番目のクラスにおけるそれぞれのメンバーシップによって重み付けされる。この結果として、特定のクラスの較正モデルに対する試料の影響は、そのクラスにおけるメンバーシップの関数である。
【００７０】
線形の場合には、回帰係数を計算するために重み付き最小二乗(weighted least squares)が適用され、因数ベースの方法の場合には、共分散行列が適用される。Dudaらの前出の文献を参照。吸収スペクトルの行列
2004528083.tif 000026
、基準血液検体濃度
2004528083.tif 000027
（rは測定スペクトルの数、wは波長の数(number wavelengths)）であり、各吸収スペクトルのクラスkにおけるメンバーシップが、
2004528083.tif 000028
の要素であるとする。この場合、主成分は、次式によって与えられる。
2004528083.tif 000029
この式において、MはPの最初のn個の固有ベクトルの行列である。重み付けされた共分散行列Pは、次式によって求められる。
2004528083.tif 000030
この式において、Vは対角線上の要素Ckを持つ正方行列である。回帰行列Bは、次式によって求められる。
2004528083.tif 000031
人工ニューラルネットワークなどの反復式方法が適用されるときには、学習するアルゴリズムに試料が提示される頻度を求めるためにメンバーシップが使用される。これに代えて、大きさがVに従って決められる共分散行列を使用して、拡張カルマンフィルタが適用される。
【００７１】
非ファジー化の目的は、正確な血液検体予測を生成する測定値のメンバーシップベクトルに基づいて、p個の異なる血液検体予測の最適な組み合わせを見つけることである。従って、非ファジー化は、血液検体予測のベクトルとクラスメンバーシップのベクトルから単一の検体予測への写像である。非ファジー化器(defuzzifier)は、次式のような変形として示すことができる。
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この式において、
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は非ファジー化関数、cはクラスメンバーシップベクトル、ykはk番目の較正モデルの血液検体予測である。重心または加重平均などの非ファジー化の既存の方法は、小さな較正セットの場合に適用される。しかしながら、試料の数が十分な場合には、
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は条件付き非線形モデルによって生成される。
【００７２】
｛機器の説明｝
多段階の分類および較正は、拡散反射測定によって被検者の前腕の近赤外線吸収スペクトルを求める走査分光計内に実施される。この機器は、石英ハロゲンランプと、単色光分光器と、InGAs検出器とを使用する。試料から検出された強度は、アナログ電子装置によって電圧に変換され、16ビットA／Dコンバータによってデジタル化される。スペクトルは処理用のインテリジェント測定システム（IMS）に渡され、その結果として、ブドウ糖予測か、または無効な走査を示すメッセージのいずれかが得られる。
【００７３】
本発明は、本明細書においては望ましい実施例を参照しながら説明されているが、当業者には、他の実施例を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている実施例の代わりに使用できることが容易に理解されるであろう。従って、本発明は、添付される請求項によって制限されるのみである。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明による多段階分類ツリーの構造を表す。
【図２】本発明による、血液検体の非侵襲的測定用インテリジェントシステムのアーキテクチャのブロック線図である。
【図３】本発明による、パターン分類システムのブロック線図である。
【図４】拡散反射近赤外線分光計を使用して集められた非侵襲的吸収スペクトルである。
【図５】組織の水和状態を制御する方策がない場合の、何度か繰り返された非侵襲的測定のスペクトルを示す。
【図６】本発明による、周囲湿度を使用して水和状態を制御する場合の、何度か繰り返された非侵襲的測定のスペクトルを示す。
【図７】1710 nmに明確な脂肪帯を持つ非侵襲的吸収スペクトルを示す。
【図８】本発明による、相互に排他的なクラスの場合の一般的な較正システムのブロック線図である。
【図９】本発明による、ファジーなクラス割り当ての場合の一般的な較正システムのブロック線図である。
【図１０】本発明による、ファジー集合割り当ての場合の平行較正モデルの例を示すブロック線図である。
【符号の説明】
【００７５】
11  第一段階
12  年齢55〜80
13  年齢40〜54
14  年齢28〜40
15  年齢18〜27
16  第二段階
17、18  クラス
19  第三段階
20  角質水分量31〜60
21  角質水分量＜30
22  角質水分量＞61
23  第四段階
24  皮膚温度88〜90
25  皮膚温度86〜88
26  皮膚温度84〜86
27  皮膚温度＜84
28  最終段階
29、30、31  グループ
41  特徴の抽出
53  分類モデル
54  決定エンジン
61  水帯
71  明確な脂肪帯
72  通常の脂肪帯
111、121  較正
122  非ファジー化
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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