(57)【要約】アルデヒドをシアン化する方法が提供される、本方法は、キラル触媒の存在下で、アルデヒドを（ｉ）Ｓｉ−ＣＮ結合又はＣ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＮ部位を含まないシアン化物源及び（ｉｉ）ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質と反応させることを含む。好ましくは、キラル触媒は、キラルバナジウム又はチタン触媒である。シアン化源は、このましはアルカリ金属シアン化物であり、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質はカルボン酸無水物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒドをシアン化する方法であって、アルデヒドをキラル触媒の存在下で、（ｉ）Ｓｉ−ＣＮ結合又はＣ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＮ部位を含まないシアン化物源及び（ｉｉ）ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質と反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記シアン化物源は、アルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質は、カルボン酸無水物又は炭酸無水物である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラル触媒は、バナジウム又はチタンの錯体を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
用いられる触媒は、一般式
【化１】
2004505097.tif 000010
（式中、各Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロ−オアルキル、アミノ又はアミドである）
の触媒である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１０を越えるｐＫａを有する添加剤の存在下で行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記添加剤は、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾール、ｔ−ブタノール及び水から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
極性非プロトン溶剤中で行われる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質は、キラル触媒、シアン化物源、アルデヒド、及び場合によっては溶剤及び１０を越えるｐＫａを有する添加剤の混合物に添加される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
アルデヒド基のシアン化方法であって、チタン又はバナジウムのキラル錯体を含む触媒の存在下で、アルデヒドを（ｉ）アルキル金属シアン化物及び（ｉｉ）カルボン酸無水物と反応させることを含む方法。
【請求項１１】
チタン又はバナジウムのキラル錯体を含む触媒の存在下で、アルデヒドをシアン化カリウム及びカルボン酸無水物と反応させることを含むＯ−アシルシアノヒドリンの調製方法。
【請求項１２】
前記チタン又はバナジウムのキラル錯体は、一般式
【化２】
2004505097.tif 000011
（式中、各Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロ−オアルキル、アミノ又はアミドである）
を有する請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
キラル遷移金属触媒及び金属シアン化物の混合物を含む物質の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アルデヒド類のシアン化方法に関し、特に、キラルシアノヒドリン及びその誘導体、例えばキラルＯ−アシルシアノヒドリンの合成を含むアルデヒド類の不斉シアン化に関する。
【０００２】
キラルシアノヒドリンなどのキラル中間体及び誘導体の合成は、ファインケミカル、農業用化学物質、及び医薬品の製造に用いる重要なプロセスである。鏡像異性体的に純粋なシアノヒドリン類及び誘導体は、広範囲な商業的に重要な化合物の合成に対する汎用性中間体として知られている。例えば、キラルシアノヒドリン類及び誘導体は、α−ヒドロキシ酸、α−アミノアルコール及び１，２−ジオールの合成に対する中間体である。加えて、キラルシアノヒドリンは、それ自身、高度に成功したピレトロイド殺虫剤の成分である。
【０００３】
シアノヒドリン類及び誘導体の不斉合成を得ることができる多数の合成経路がある。ほとんどすべての合成経路は、キラル触媒を用いることを含み、プロキラルアルデヒド又はケトンへのシアン化物源の不斉添加を誘発させる。入手可能な触媒は、酵素、環式ペプチド及び遷移金属錯体を含む。しかし、これらの方法のすべては、商業的な宣伝を無効にしている１種以上の著しい欠点を有する。多くの方法は、毒性が高く危険なＨＣＮを用い、非常に低温の反応温度（−８０℃）を必要とし、及び／又は低度〜中度の鏡像異性体過剰率を有する生成物を与える。
【０００４】
シアノヒドリン類及び誘導体の不斉合成プロセスは、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ， Ｓｙｎｌｅｔｔ， １９９３， ８０７−２０； Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９４， ３３， １５５５； Ｍ．Ｎｏｒｔｈ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｅｄ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ．Ｒ．； Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ， Ｏ．； Ｒｅｅｓ， Ｃ．Ｗ．； Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ， Ｇ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ． ３， ｃｈａｐｔｅｒ １８； Ｙ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９６， ７， ８５１−５； Ｙ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９７， １２９３−５； Ｙ．Ｎ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ． Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ， １９９７， ２０４０： ｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ａｓ Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９７， ４６， １９３６−８；　Ｖ．Ｉ．Ｔａｒａｒｏｖ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９８， ３８７−８； Ｙ．Ｎ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９９， １２１， ３９６８−７３； Ｖ．Ｉ．Ｔａｒａｒｏｖ ｅｔ ａｌ， Ｒｕｓｓ． Ｃｈｅｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９９， ４８， １１２８−３０； Ｙ．Ｎ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９９， ４０， ８１４７−５０； Ｙ．Ｎ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ２６５５−６１； Ｙ．Ｎ．Ｂｅｌｏｋｏｎ’， Ｍ．Ｎｏｒｔｈ， ａｎｄ Ｔ．Ｐａｒｓｏｎｓ； Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， ２， １６１７−９に開示されている。
【０００５】
特に、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９９， １２１， ３９６８−７３は、下記式
【０００６】
【化３】
2004505097.tif 000002
【０００７】
（式中、各Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロ−アルキル、アミノ（窒素原子上にアルキル置換基又はアリール置換基を含む）又はアミドである。好ましくはＲ１及びＲ２＝ＣＭｅ３）
を有する触媒１及び２（Ｒ１及びＲ２＝ｔｅｒｔ−ブチル）を用いることを開示する。触媒１及び２は、この反応（Ｓｃｈｅｍｅ １）に対して最も活性な触媒として知られている。Ｓｃｈｅｍｅ １として示される化学は学術的には興味あるものであるが、トリメチルシリルシアナイドの法外に高い価格ゆえに、商業的にはあまり適切ではない。さらに、トリメチルシリルシアナイドは、非常に揮発性であり、取り扱い上危険物質である。
【０００８】
本発明の第１の側面によれば、アルデヒドをシアン化する方法が提供される。本方法は、アルデヒドをキラル触媒の存在下で（ｉ）Ｓｉ−ＣＮ結合又はＣ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＮ部位を含まないシアン化物源及び（ｉｉ）ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質と反応させることを含む。
【０００９】
本発明の方法において用いることができるアルデヒド類は、化学式Ｒ−ＣＨＯ（式中、Ｒは、置換又は未置換ヒドロカルビル基であり、過ハロゲン化ヒドロカルビル基を含む）を有する。Ｒで表され得るヒドロカルビル基としては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基及びこれらの任意の組み合わせ、例えばベンジル基などのアラルキル及びアルカリルを挙げることができる。
【００１０】
Ｒで表され得るアルキル基としては、炭素原子が最大２０個、特に炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜５個の直鎖及び分岐アルキル基を挙げることができる。アルキル基が分岐である場合、アルキル基は、最大１０個の分岐鎖炭素原子、好ましくは最大４個の分岐鎖原子を含むことが多い。ある種の実施形態において、アルキル基は、一般的には最も大きな環に３〜１０個の炭素原子を含み、場合によっては１個以上の橋かけ環を特長とする環式アルキル基であってもよい。Ｒで表され得るアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基及び複素環基を挙げることができる。
【００１１】
Ｒで表され得るアルケニル基としては、Ｃ２−２０アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル基を挙げることができる。１個以上の炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基は、１個以上の置換基、好ましくはフェニル置換基を持つものでもよい。アルケニル基の例としては、ビニル基、スチリル基及びインデニル基を挙げることができる。
【００１２】
Ｒで表され得るアリール基は、１個の環又は２個以上の縮合環を含むものでもよく、シクロアルキル、アリール又は複素環などを挙げることができる。Ｒで表され得るアリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基及びフェロセニル基を挙げることができる。
【００１３】
Ｒで表され得る過ハロゲン化ヒドロカルビル基としては、過ハロゲン化アルキル基及び過ハロゲン化アリール基及びこれらの任意の組み合わせ、例えばアラルキル基及びアルカリル基を挙げることができる。Ｒで表され得る過ハロゲン化アルキル基の例としては、−ＣＦ３及び−Ｃ２Ｆ５を挙げることができる。
【００１４】
Ｒで表され得る複素環基は、芳香族、飽和環及び部分不飽和環系を含み、シクロアルキル環、アリール環又は複素環を含み得る１個の環又は２個以上の縮合環を構成してもよい。複素環基は、少なくとも１個の複素環を含み、最も大きな複素環は一般的に３〜７個の環原子を含み、ここで少なくとも１個の原子は炭素であり、少なくとも１個の原子はＮ、Ｏ、Ｓ又はＰのいずれかである。Ｒで表され得る複素環基の例としては、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾール基及びトリアゾール基を挙げることができる。
【００１５】
Ｒが置換ヒドロカルビル基又は置換複素環基である場合、置換基は反応に悪影響を与えないようなものであるべきである。任意の置換基としては、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、アシル基、ヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基、複素環基、ヒドロカルビルオキシ基、モノ又はジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル基、カルボネート基、アミド基、スルホニル基、及びスルホンアミド基を挙げることができ、ヒドロカルビル基が上記Ｒとして定義されたものである。１個以上の置換基が存在していてもよい。
【００１６】
本発明の方法において用いることができるＳｉ−ＣＮ結合又はＣ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＮ部位を含まないシアン化物源は、ジシアノゲン；シアン化アンモニウム塩、特に、テトラアルキルアンモニウム塩、好ましくはテトラＣ１−６アルキルアンモニウム塩などの４級アンモニウム塩；シアン化スルフォニル、例えばトシルシアナイド及びメシルシアナイド；及び式Ｒ３−Ｏ−ＣＯ−ＣＮ（式中、Ｒ３はＨ又は上述のような置換ヒドロカルビル基又は未置換ヒドロカルビル基であり、一般的にはＣ１−６アルキル基である）を有する有機シアナイドを含む。多くの実施形態において、シアン化物源は、無機シアナイド、好ましくは金属シアナイド、又はアセトンシアノヒドリンなどの無機シアナイドのインサイチュー源（ｉｎ ｓｉｔｕ ｓｏｕｒｃｅ）である。特に好ましいシアン化物源は、アルカリ金属シアナイド及びアルカリ土類金属シアナイド、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化ルビジウム、シアン化セシウム、シアン化マグネシウム及びシアン化カルシウムを含む。最も好ましいシアン化物源は、シアン化カリウムである。
【００１７】
アルデヒドとシアン化物源との間の反応は、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質の存在下で生じる。このような基質の例としては、一般式Ｑ−Ｙ（式中、Ｑは有機酸ラジカルを示し、Ｙは非ハロゲン残基を示す）を有する化合物を挙げることができる。多くの実施形態において、残基Ｙは、残基の共役酸が約−２よりも大きなｐＫａ、例えば３よりも大きく、しばしば１２未満であるｐＫａを有する残基である。残基の例としては、メシレート及びトシレートなどのスルホン化アルキル及びスルホン化アリール；炭酸塩、特に炭酸アルキル；カルボキシレート、特にアルキルカルボキシレート；式−ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、窒素原子と一緒に、１個以上の追加のヘテロ原子、特に窒素を含んでもよい不飽和複素環を形成する）の基、特にイミダゾール環又はベンズイミダゾール環を挙げることができる。Ｑで表され得る有機酸ラジカルは、式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−（Ｃ＝Ｓ）−、ＲＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＲＮ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＲＯ−（Ｃ＝Ｓ）−、ＲＮ−（Ｃ＝Ｓ）−、ＲＳ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＲＳ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ）−、Ｒ−ＳＯ２−及びＲ−ＳＯ−（式中、Ｒは上述のような置換ヒドロカルビル基又は未置換ヒドロカルビキル基を示す）の基を含む。
【００１８】
多くの実施形態において、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質は、一般式Ｒ４−（Ｃ＝Ｘ）−Ａ−Ｚ（式中、Ｒ４は、上述のような置換ヒドロカルビル基もしくは未置換ヒドロカルビル基又はヒドロカルビル部位が上述のようなものであるヒドロカルビルオキシ基などの有機ラジカルを示し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲもしくはＮＯＲ（式中、Ｒは、Ｈ又は上述のような置換ヒドロカルビル基もしくは未置換ヒドロカルビル基を示す）を示し；Ａはカルコゲン、好ましくはＯ又はＳを示し、Ｚは、式（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４もしくは（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４（式中Ｒ４は、上述のものである）；又は−Ａ−Ｚは、上述のような式−ＮＲｘＲｙの基を示す。好ましくは、Ｘ及びＡは、それぞれＯを示し、Ｚは式（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４の基である。
【００１９】
一般的に、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質は、カルボン酸無水物又は炭酸無水物である。カルボン酸無水物は、混合無水物を含み、しばしば無水酢酸及びトリフルオロ無水酢酸などのＣ１−８アルキルもしくはアリールカルボン酸の無水物である。炭酸無水物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ｔＢｕＯＣＯＯＣＯＯｔＢｕ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニルジカルボネート、Ｎ，Ｎ’−ジマレイミルジカルボネート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニルオキシ）マレイミドもしくはスクシンイミド、及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）マレイミドもしくはスクシンイミドを含む。
【００２０】
本発明の方法で用いることができるキラル触媒は、シアナイド基をカルボニル基に添加する触媒として当業者に公知のものであり、酵素及び環式ペプチドを含む。好ましくは、キラル触媒は、例えば、Ｂ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｂｉなどの金属の金属錯体であり、特に、キラル配位子、例えばＲｅ及びランタニド類を含む遷移金属錯体である。多くの実施形態において、遷移金属は、キラル配位子と４配位錯体を形成することができるルイス酸である。好ましい遷移金属錯体は、チタン及びバナジウムの錯体であり、特にチタン（ＩＶ）及びバナジウム（Ｖ）の錯体である。キラル配位子は、好ましくは４座配位子であり、一般に酸素原子及び／又は窒素原子を介して配位結合する。例としては、バイノール（ｂｉｎｏｌ）、タッドール（ｔａｄｄｏｌ）、スルホキシイミン、サリチルイミン及び酒石酸、特に酒石酸エステルを挙げることができる。しかし、配位子の最も好ましい分類は、キラルサレン配位子（ｃｈｉｒａｌ Ｓａｌｅｎ ｌｉｇａｎｄ）及びこれらの誘導体である。特に好ましくは、本発明による方法において用いられるキラル触媒は、上述の式１又は２の触媒である。式１の触媒を用いる場合には、各バイメタル触媒ユニットに１個のバナジウムイオン及び１個のチタンイオンを含む混合触媒を用いることもできる。
【００２１】
本発明による方法は、一般に、溶剤の存在下で行われる。好ましい溶剤は、極性非プロトン性溶剤であり、ハロカルボン類、例えばジクロロメタン、クロロフォルム及び１，２−ジクロロエタン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ケトン類、例えばアセトン及びメチルエチルケトン；エーテル類、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン；及びアミド類、例えばジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリジノンを挙げることができる。
【００２２】
有利なことに、本発明の方法は、反応速度を促進する添加剤の存在下で行われる。一般的に、これらの添加剤は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣａＣＯ３などの無機塩基であり、又は求核性ヘテロ原子を含み、しばしば１０を越えるｐＫａ、例えば１５〜２５などの１５〜３５の範囲にあるｐＫａを有する。好ましい添加剤の例としては、ピリジン、２，６−ルチジン及びイミダゾールなどの有機塩基；Ｃ１−６アルコール類、特にｔ−ブタノールなどのターシャリアルコール類などのアルコール類；及び水を挙げることができる。
【００２３】
シアン化物源が金属シアナイドである場合、反応混合物は不均一であることが認識される。このような状況下では、反応混合物の効率的な撹拌を用いることが望ましい。撹拌手段は、当業者に公知であり、例えば、反応のスケールに応じて適切に選択された機械的スターラー及び超音波撹拌装置を所望により用いることができる。
【００２４】
本発明の方法は、しばしば、約−４０℃〜約４０℃の温度で行われる。所望により、より低温を用いることができるが、有利ではないと考えられる。一般的に、反応は、−２５℃〜大気温度、例えば１５〜２５℃の温度で行われる。
【００２５】
次いで、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質の存在下でのシアン化反応の生成物は、例えば加水分解により反応して、シアノヒドリンを形成する。ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質が一般式Ｑ−Ｙを有する場合、本プロセスを下記シーケンス
【００２６】
【化４】
2004505097.tif 000003
【００２７】
により表すことができる。
本発明の方法は、アルデヒド類の立体選択シアン化に特に適する。特に効果的なアルデヒド類の立体選択シアン化は、キラル触媒、シアン化物源、溶剤及びアルデヒドの混合物を調製し、この混合物に好ましくは上述の添加剤を添加する添加順序を用いることにより達成することができることを知見した。次に、必要に応じて、この混合物の温度を所望の反応温度に調整し、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質を添加する。このアプローチは、添加剤がルチジンを含み、ハロゲン残基を含まない求核性攻撃を受けやすい基質がカルボン酸無水物である場合に、特に適することを知見した。
【００２８】
本発明のある種の実施形態は、アルカリ金属シアナイドもしくはアルカリ土類金属シアナイド（又はアセトンシアノヒドリンなどの他の高価でないシアン化物源であってもよい）と、添加剤（塩基、例えばピリジンもしくは水でよい）と、無水酢酸（又は他のカルボン酸無水物）との不均一混合物を用いて、アルデヒド類用のシアン化試薬を発生させる。これは、触媒１（及び関連する触媒）及びキラルＯ−アシルシアノヒドリン類を発生させるアルデヒド（Ｓｃｈｅｍｅ ２に示す条件）により、その場で行うことができる。この方法論は、高価でない試薬だけを用い、水分に感応性でなく自然にラセミ化しないシアノヒドリン誘導体を生成する。
【００２９】
【化５】
2004505097.tif 000004
【００３０】
Ｒ５は、アルキル、アリール、アラルキルであり、基内にハロゲン原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含むものでもよい。Ｒ６は、アルキル、アリール、アラルキルであり、基内にハロゲン原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含むものでもよい。Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。好ましくは、シアン化物源としてシアン化カリウムを用い、無水物として無水酢酸を用い、添加剤として２，６−ルチジンを用い、触媒としてＲ１及びＲ２がｔＢｕである触媒１（又は、（Ｒ，Ｒ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン）から誘導された対応する鏡像異性体）を用いる。
【００３１】
本発明は、広範囲のアルデヒド類から誘導されたキラルシアノヒドリン誘導体の合成を可能とする。生成物は、アシル官能基又はニトリル官能基のいずれかを用いる標準的な化学により、他のキラル化合物に変化させることができる。
【００３２】
本発明の好ましい一側面によれば、アルデヒド基のシアン化方法が提供される。本方法は、アルデヒドを、チタンもしくはバナジウムのキラル錯体を含む触媒の存在下で、（ｉ）アルカリ金属シアン化物及び（ｉｉ）カルボン酸無水物と反応させることを含む。
【００３３】
本発明の別の好ましい側面によれば、Ｏ−アシルシアノヒドリンの調製方法が提供される。本方法は、チタンもしくはバナジウムのキラル錯体を含む触媒の存在下で、アルデヒドを、シアン化カリウム及びカルボン酸無水物と反応させることを含む。
【００３４】
好ましい側面において、さらに好ましいことは、本発明の第１の側面に関して上述した通りである。
ある種の実施形態において、キラル遷移金属触媒及び金属シアン化物を混合物として添加することができる。このような混合物は、新規な構成であると確信するので、本発明の別の側面を構成する。好ましい遷移金属触媒及び金属シアン化物は、本発明の第１の側面に関して上述した通りである。
【００３５】
下記実施例により、本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。実施例において、触媒１ａは、式
【００３６】
【化６】
2004505097.tif 000005
【００３７】
を有し、触媒１ｂは式
【００３８】
【化７】
2004505097.tif 000006
【００３９】
を有する。
実施例１
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中、ＫＣＮ（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び触媒１ａ（Ｒ１ ＝ Ｒ２＝ｔＢｕ）（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しながら、ベンズアルデヒド（２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）及び水（０．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃まで冷却し、Ａｃ２Ｏ（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃にて１０時間撹拌し、次いで、濾過して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１０：１）の混合物中で、ＳｉＯ２カラム（１ｃｍ×１０ｃｍ）を通過させて、触媒を除去した。濾液を蒸発させて、真空蒸留して、キラルガスクロマトグラフィーで測定したところ、８７％の鏡像体過剰率を有するＯ−アセチル（Ｓ）−マンデロニトリル２．７ｇ（６３％）を得た。
【００４０】
反応温度以外は同じ条件下で、ある範囲のアルデヒド類に、この実験手順を用いた。用いた温度及び得られた結果を下記Ｔａｂｌｅ１に示す。
【００４１】
【表１】
2004505097.tif 000007
【００４２】
反応は室温で行うことができ、２〜３時間で定量化学収率を得た。一方、より低温で行うこともでき、化学収率は低下し（４０〜７０％）、反応時間は長くなった（１０時間）が、より良好な鏡像体過剰率を得た。
実施例２
−３５℃における３−フェニルプロパナルのシアン化に対して、２，６−ルチジンの代わりにイミダゾールを用いた以外は、実施例１の方法を繰り返した。Ｏ−アセチルシアノヒドリンを９０％収率及び８５％ｅｅで得た。
実施例３
Ｒ１をＰｈ及びＲ２をＨとした以外は実施例１の方法を繰り返して、基質としてベンズアルデヒドを−３５℃で用いた場合に、９０％化学収率と８２％ｅｅを得た。
実施例４
ドライジクロロメタン（１２０ｍｌ）中、ＫＣＮ（１２．３７ｇ、０．１９ｍｏｌ）と、触媒１ｂ（０．４８７ｇ、４×１０−４ｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＯＨ（３．７ｇ、４．８ｍＬ、５．０×１０−２ｍｏｌ）と２−クロロベンズアルデヒド（６．６８ｇ、５．３５ｍＬ、４．７５×１０−２ｍｏｌ）の撹拌混合物を−４２℃まで冷却し、次いで、一部に無水酢酸（１９．４ｇ、１７．９ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で７時間撹拌した。固体塩を濾過して、ジクロロメタンで全体を洗浄した。触媒を除去するために、濾液をシリカパッド（１０ｍｍ×５０ｍｍ）に通過させて、ジクロロメタンで溶出した。溶剤を蒸発させ、得られた黄色っぽい残渣を真空蒸留し、（Ｒ）−２−クロロベンズアルデヒドシアノヒドリンアセテートを得た。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
異なるアルデヒド類及び触媒類を用いて、手順を繰り返した。用いたアルデヒド類及び触媒類の詳細、及び得られた結果は、下記Ｔａｂｌｅ２に示す。化学収率は特に断らない限り、ＮＭＲで測定した。
【００４５】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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