(57)【要約】本発明は、パラジウム触媒、塩基および水の存在下、ビニル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸およびその誘導体を、水素、アルキルまたはビニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を第２位に有するα−ハロ−またはα−擬ハロ−酢酸およびその誘導体と反応させることによる、ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造法に関する。該方法は、複数の官能基化ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機塩基、水およびパラジウム錯体の存在下に反応させることを特徴とする、ビニル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはその誘導体と、水素、アリールまたはアルキルから選択される置換基を２位に有するα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸あるいはその誘導体との反応によるビニル、アリールまたはヘテロアリール酢酸またはその誘導体の製造法。
【請求項２】
反応が、式１または２：
【化１】
2004524328.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ビニル、アリールまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリールから選択される置換基であり、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル−またはＣ１−Ｃ８アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基を有していてもよい］
で示される２−ハロ−またはα−擬ハロ−酢酸あるいはその誘導体を用いて行われる請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン原子に関してα−位に水素原子を有さない一般式１または２に示されるα−クロロ−またはα−ブロモ酢酸あるいはその誘導体を使用する請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応が、置換基Ｒ１およびＲ２が水素である一般式１または２に示されるα−ブロモ酢酸エステルまたはアミドを用いて行われる請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
反応が、一般式３：
【化２】
2004524328.tif 000008
［式中、
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードから選択される置換基を示し、それらは、Ｃ−Ｃ結合によって、または直鎖もしくは分枝鎖アルキル鎖、ビニルまたはアリール基を介して相互連結していてもよく；
Ａｒは、アリール、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリール残基を示し、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル−またはＣ１−Ｃ８アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基を有していてもよい］
で示されるボロン酸またはボロン酸誘導体を用いて行われる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
パラジウム錯体がパラジウム（ＩＩ）塩またはパラジウム（０）化合物およびホスフィンリガンドＰＲ１Ｒ２Ｒ３から製造され、ここに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリールから選択される置換基を示し、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル−またはＣ１−Ｃ８アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基を有していてもよい請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
パラジウム（ＩＩ）塩またはパラジウム（０）化合物および少なくとも１個のアリール環がオルト位置で、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、直鎖および分枝鎖ハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル−またはＣ１−Ｃ８アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される置換基によって置換されており、ここに、オルト位置における該置換基は、さらに、オルト位縮合アリールまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるオルト位縮合ヘテロアリール環の一部であってもよいトリアリールホスフィンリガンドから製造されるパラジウム錯体を用いる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
トリ−１−ナフチルホスフィンがホスフィンリガンドとして用いられる請求項７記載の方法。
【請求項９】
パラジウムの量に基づいて１〜２０当量のホスフィンを用いる請求項６〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
酢酸誘導体に基づいて０．００１〜２０モルパーセントのパラジウム錯体を用いる請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム錯体の調製がその場で行われる請求項６〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
アルカリまたはアルカリ土類フッ化物、リン酸水素塩、炭酸水素塩、リン酸塩、またはフッ化物を無機塩基として用いる請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
炭酸カリウム、リン酸カリウムまたはフッ化カリウムを無機塩基として用いる請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
反応が、酢酸誘導体に基づいて１〜２０当量の水の存在下に行われる請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
反応が溶媒としてエーテル中で行われる請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
反応が０℃〜８０℃で行われる請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、パラジウム触媒、塩基および水の存在下、ビニル、アリールおよびヘテロアリールボロン酸誘導体と、水素、アルキル、ビニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基を２位に有するα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸あるいはその誘導体との反応による、ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造法に関する。該製造法は、幅広い種類の官能化ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の調製を可能とする。
【０００２】
メチレンカルボキシ基は、抗炎症剤インドメタシンまたはアクロフェナク（aclofenac）（例えば、T.Y.Shen, Angew. Chem. 1972, 84, 512-526参照）などの多くの薬理学上重要な化合物における重要な官能基である。したがって、メチレンカルボキシ基を不安定な官能基化分子中に導入するための穏かで有効な方法は非常に興味深い。
【０００３】
従来の合成は、多段式であり、冗長であるか、または官能基に影響を及ぼす。J. March, Advanced Organic Chemistry, 第４版, Wiley, New York, 1992, 1281-1282などの参考文献において、アリール酢酸の合成に関し、特に、例えばハロゲン化ベンジルから合成されなければならない、ベンジルニトリルの加水分解が記載されている。該方法は、多段式のほかに、不安定な官能基、例えば、エステル基の切断をもたらす強酸または強塩基の使用という欠点がある。
【０００４】
アセトフェノンのＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ反応は、さらなるケト置換基に対する不寛容のため、しばしば不適当であることも記載されている。別の欠点は、アセトフェノンの制限された有用性である。
【０００５】
さらに、化学量論量の銀または銅の存在下、１８０〜２００℃でのブロモベンゼンとクロロ酢酸誘導体との反応が知られている。該方法の欠点は、温度感受性化合物での応用を排除するような高温、低収率および化学量論量の回収困難な金属の使用である。
【０００６】
さらに、α−ハロ酢酸およびその誘導体を用いるベンゼンのフリーデル−クラフツ・アルキル化が知られている。その欠点は、フリーデル−クラフツ反応であるにもかかわらず、通常、異性体混合物が得られるという事実である（例えば、Bull. Soc. Chim. Fr. 1950, 1075-1078参照）。
【０００７】
アリールグリニャール化合物とα−ハロ酢酸誘導体との反応もまた、フェニル酢酸誘導体を生じる（ＵＳ２，２５０，４０１）。しかしながら、その欠点は、取り扱い困難な高い反応性のグリニャール化合物の使用のため、非常に限られた官能基しか許容できないことである。
【０００８】
アルコールの存在下におけるハロゲン化ベンジルのカルボニル化もまた、フェニル酢酸エステルを生じる。ハロゲン化ベンジルの限られた有用性および毒性ＣＯガスを用いる必要性が、該方法の欠点である。
【０００９】
記載の方法の別法として、近年、ハロゲン化アリールとレフォルマトスキー（Reformatsky）試薬、スズ、銅および他のエノラートまたはケテンアセタールとのクロスカップリングが記載されている（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402; Bull Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 7606-7607; J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 727, 1473-78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810参照）。
【００１０】
しかしながら、これらの方法は応用の可能性が限られている。かくして、レフォルマトスキー試薬およびケテンアセタールは、調製および取り扱いが冗長である。スズ化合物の使用は、毒物学的理由のため不都合であり、化学量論的量の銅の使用は、相当な処分費用を必要とする。エノラートの使用は、通常、他のエノール化可能な基が分子中に存在しない場合にだけ可能である。したがって、例えば、かかる方法の基質としてケトンは除外される。いくつかの電気化学的方法も知られているが（Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755）、これらの方法は、複雑な反応制御ならびに空間および時間あたりの低収率のため、不都合である。
【００１１】
さらに、アリールボロン酸誘導体は、その低毒性ならびに空気および湿気に対する不反応性のため、それらは、上記のグリニャール化合物またはアリール亜鉛化合物とは対照的に、容易に保管でき、純粋形態であっても容易に取り扱えるので、クロス−カップリングのための有益な出発材料であることが知られている。ボロン酸ピナコールエステルは容易に蒸留でき、クロマトグラフィーに付すことができる。
【００１２】
多くのビニル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体は、例えば、ルイス酸の存在下におけるホウ酸エステルでの芳香族の置換によって、他のビニル、アリールまたはヘテロアリール金属化合物とホウ酸エステルとの反応によって、または例えば、ビスピナコールジボロンまたはピナコールボランとビニル、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートとのパラジウム触媒カップリング反応によって、容易に入手できる。後者の反応において、幅広い種類の官能基が許容される。
【００１３】
このようなボロン酸誘導体とα−アリールカルボニル化合物との反応の唯一の例、すなわち、Suzukiらによって記載されたような（Chem. Lett. 1989, 1405-1408）、過剰の高毒性炭酸タリウムの存在下、２０℃よりも明らかに高温でのテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムを触媒として用いる、ベンゼンボロン酸ジブチルエステルとα−ブロモ酢酸エチルエステルとの反応が知られている。記載の実験条件、すなわち、リガンドとしてトリフェニルホスフィンの使用および水分の絶対的排除を用いると、該塩基の使用が不可欠である。対照実験において他のわずかな毒性の塩基を用いると、言うに値するほどの変換は達成されなかった。しかしながら、該方法は、炭酸タリウムの高価格および毒性のため、商業的応用についてほとんど関心がもたれていない。
【００１４】
したがって、容易に実施されること、穏かな反応条件および健康に安全な安価な試薬の使用によって特徴付けられるビニル、アリールおよびヘテロアリールボロン酸誘導体をα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸およびその誘導体と反応させるための方法に対する要望がある。
【００１５】
驚くべきことに、反応が水、無機塩基およびパラジウムホスフィン錯体の存在下で行われることを特徴とする、ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体をビニル、アリールおよびヘテロアリールボロン酸誘導体およびα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸あるいはその誘導体から調製する方法が見出された。
【００１６】
反応混合物中の低水分が、他の有機金属性反応の場合のように不利益なのではなく、反応の変換および選択性に相当に有利であるという事実は、予見できたものではなく、該方法の知見を特に驚くべきものとしている。
【００１７】
Suzukiによって使用されたトリフェニルホスフィン以外のホスフィンリガンドを用いることによって、炭酸タリウムを用いなくとも、満足な変換および選択性が達成できる。本発明による最適な条件下では、トリフェニルホスフィンを用いた場合、３０％の収率しか達成されなかった。中程度の電子密度を有する立体的により要求の厳しいリガンドは、より低温度での高い選択性のために理想的である。特に、トリ−１−ナフチルホスフィンを用いると、９０％より高い優秀な選択性が達成される。
【００１８】
本発明の製造法において、ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体が、室温にて高収率および選択性ですでに得られている。さらに、毒物学的に安全な塩基だけが用いられる。さらに、類似の沸点を有するいずれの副産物もほとんど形成されず、主に非毒性の無機塩が得られる。有機副産物の分離は問題があり、コストを要するので、このことは、特に該製造法の技術的操作に有益である。
【００１９】
本明細書で請求される製造法は、ビニル、アリールまたはヘテロアリール金属化合物をここに、α−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸およびその誘導体と反応させるので、明らかに、エノラートをハロゲン化アリールと反応させる上記の方法と区別される。特に有益な特徴は、官能基に対して特に不活性である容易に入手可能なボロン酸を金属種として用いることができるという事実である。
【００２０】
本発明の製造法において、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードあるいはアリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アジド、ニトロ、ジアゾ、アルキルオキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される擬ハロ基から選択される置換基Ｘをカルボニル基に関してα−位に有する一般式１または２に示される酢酸ならびに一連のエステルおよびアミドのその誘導体が用いられる。
【００２１】
【化１】
2004524328.tif 000002
【００２２】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および式２の場合、Ｒ４は、独立して、水素、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ビニル、アリールまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリールから選択され、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキル−またはＣ１−Ｃ８−アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノおよびハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基を有していてもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｘがブロモまたはクロロであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記のとおりである式１または２に示されるα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸およびその誘導体が用いられる。より好ましくは、カルボニル基に関してβ−位に水素原子を有さない、Ｘがブロモまたはクロロである式１または２で示されるα−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸およびその誘導体が用いられる。まだより好ましくは、置換基Ｒ１およびＲ２が水素である一般式１または２で示されるα−ブロモ酢酸エステルおよびアミドが用いられる。
【００２４】
反応パートナーとして、一般式３で示されるボロン酸およびその誘導体を用い、ここに、Ｚ１およびＺ２はヒドロキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードから選択される置換基を示す。残基Ｚ１およびＺ２は、また、Ｃ−Ｃ結合によって、あるいは直鎖または分枝鎖アルキルまたはアリール架橋を介して相互に連結されていてもよい。置換基Ａｒは、ビニル、アリールまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリール残基を示し、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、ビニルまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル−またはＣ１−Ｃ８−アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキル−またはＣ１−Ｃ８−アリール−カルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノおよびハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基を有していてもよい。
【００２５】
【化２】
2004524328.tif 000003
【００２６】
所望により、ボロン酸は、先行技術にしたがって、パラジウム触媒の存在下、対応するハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールあるいは擬ハロゲン化ビニル、アリールまたはヘテロアリールとジボロン化合物またはボランとの反応によって、その場で調製されてもよい。
【００２７】
本発明の製造法における塩基として、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、酸化物、リン酸塩、リン酸水素塩、フッ化物またはフッ化水素物から選択される無機塩を用い、好ましくは、アルカリおよびアルカリ土類リン酸塩、炭酸塩またはフッ化物を用い、より好ましくは、フッ化カリウム、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムを用いる。
【００２８】
本発明の製造法において、１〜１０当量の各塩基を用いる。好ましくは、１〜５当量の塩基を用いる。
【００２９】
本発明の製造法において、触媒は、さらなるリガンド、例えば、アルキルニトリルによって安定化させてもよい一般的なパラジウム（ＩＩ）塩、例えば、パラジウム塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、アセチルアセトナト、あるいはＰｄ（０）種、例えば、活性炭上のパラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびホスフィンリガンドＰＲ１Ｒ２Ｒ３（ここに、Ｒ１は水素、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ビニル、アリールまたはピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フランから選択されるヘテロアリールから選択される置換基を示し、それ自体、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ８アリールオキシ、ハロゲン化直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アリール、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキル−またはＣ１−Ｃ８−アリール−オキシカルボニル、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８ジアリールアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノおよびハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるさらなる置換基で置換されていてもよい）から、その場で調製される。別法では、１以上の製造工程において上記のリガンドから予め調製された所定のパラジウム錯体を用いてもよい。
【００３０】
本発明の製造法において、使用されるパラジウムの量に基づいて、１〜２０当量のホスフィンが用いられ、１〜４当量が好ましく用いられる。
【００３１】
本発明の製造法において、酢酸誘導体に基づいて、０．００１モルパーセント〜２０モルパーセント量の触媒が用いられる。好ましくは、０．０１モルパーセント〜３モルパーセント量の触媒が用いられる。
【００３２】
本発明の製造法は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃、より好ましくは１０℃〜５０℃にて実施される。
【００３３】
本発明の製造法は、溶媒の存在下に、または直接的に実施してもよい。好ましくは、溶媒の存在下に行う。好ましい溶媒は、水、飽和脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、アミド、スルホキシド、スルホネート、ニトリル、エステルまたはエーテルである。
【００３４】
溶媒として、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホネート、アセトニトリル、プロピオニトリルまたは水を用いてもよい。
【００３５】
より好ましくは、芳香族炭化水素、アミド、エステルおよびエーテルが用いられる。まだより好ましくは、エーテルが用いられる。
【００３６】
本発明の製造法は水の存在下に行われる。好ましくは、酢酸誘導体に基づいて、０．１〜１００当量の水の存在下に行われる。該量において、溶媒および試薬中に含有される水を考慮に入れるべきである。１〜５０当量の水を加えることが特に好ましい。まだより好ましくは、２〜２０当量の水を加える。
【００３７】
本発明の製造法は、好ましくは、触媒、α−ハロ−またはα−擬ハロ酢酸誘導体、塩基および溶媒の一部と共に開始し、さらに一部の溶媒中でボロン酸誘導体を計り取ることによって行われる。
【００３８】
本発明によって調製されたビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体を単離するために、反応混合物を反応完了時に、好ましくは蒸留および／または抽出処理する。好ましくは、反応混合物を抽出処理し、次いで蒸留処理する。
【実施例】
【００３９】
実施例１
ブロモブチルフェニル酢酸の合成：
酢酸パラジウム（６７．３ｍｇ、０．３０ミリモル）、トリ−１−ナフチルホスフィン（３７１ｍｇ、０．９０ミリモル）、ブロモ酢酸４−ブロモブチル（２．７４ｇ、１０．０ミリモル）およびリン酸カリウム（１０．６１ｇ、５０．０ミリモル）をフラスコに充填した。次いで、反応容器をアルゴンでフラッシし、セプタムキャップで密閉した。ベンゼンボロン酸（１．４６ｇ、１２．０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（０．３６ｍｌ、２０ミリモル）中溶液を加え、反応物を室温で数時間攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３００ｍｌ）中に注ぎ入れ、各１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機フラクションを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。残渣を高真空中で蒸留した。主フラクションとして、９１℃／０．０１ミリバールの沸点を有する無色の油（２．４１ｇ；８９％）を得、予測される反応産物として同定した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃，ＴＭＳ）：δ＝７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ）；４．１２（ｔ，３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６Ｈｚ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃，ＴＭＳ）：δ＝１７１．５；１３４．０；１２９．２；１２８．６；１２７．１；６３．８；４１．４；３２．９；２９．２；２７．２ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）：２７０（６）［Ｍ＋］，１９１（４），１７９（４），１３６（２３），９１（１００）；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ２［Ｍ＋］の計算値：２７０．０２５５５；測定値：２７０．０２５４６；分析、Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ２（２７１．１６）の計算値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，５．５８；Ｎ，０．０；測定値：Ｃ，５２．９６；Ｈ，５．６５；Ｎ，０．０
【００４０】
実施例２−１６
実施例２〜１６において、５ミリモルの特定の塩基、０．０３ミリモルの酢酸パラジウム（実施例１５において：トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））、０．０９ミリモルの対応するホスフィンリガンドおよび２ミリモルの水の存在下、各１ミリモルのブロモ酢酸エチルエステルを１．２ミリモルのベンゼンボロン酸と反応させた。各４ミリリットルの特定の溶媒を用いた。生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳによって特徴付けた。結果を表１にまとめる。
【００４１】
表１：変換および選択性に対する反応パラメーターの影響
【表１】
2004524328.tif 000004
ａ）酢酸パラジウムの代わりに（ｄｂａ）３Ｐｄ２
【００４２】
実施例１７−３０
実施例１７〜３０において、５ミリモルのリン酸カリウム、０．０３ミリモルの酢酸パラジウム、０．０９ミリモルのトリ−１−ナフチルホスフィンおよび２ミリモルの水の存在下、４ｍｌのＴＨＦ中２０℃にて、各１ミリモルの各ブロモ酢酸誘導体Ｂｒ−ＣＨ２ＣＯＸを１．２ミリモルの各ボロン酸Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２と反応させて生成物Ａｒ−ＣＨ２ＣＯＸを形成させた。生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳによって特徴付けた。結果を表２にまとめる。
【００４３】
表２：実施例１７〜３０
【表２】
2004524328.tif 000005
ａ 単離収率；ｂ Ｋ３ＰＯ４の代わりにＫＦ；ｃ Ｋ３ＰＯ４の代わりにＫ２ＣＯ３
【００４４】
実施例３１−３６
実施例３１〜３６において、５ミリモルのリン酸カリウム、０．０３ミリモルの酢酸パラジウム、０．０９ミリモルのトリ−１−ナフチルホスフィンおよび２ミリモルの水の存在下、４ｍｌのＴＨＦ中２０℃にて、各１ミリモルの各ブロモ酢酸誘導体Ｂｒ−ＣＨ２ＣＯＸを１．２ミリモルの各ボロン酸Ａｒ−Ｂ（Ｏ２Ｃ６Ｈ１２）と反応させてた。生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳによって特徴付けた。結果を表３にまとめる。
【００４５】
表３：実施例３１〜３６
【表３】
2004524328.tif 000006
ａ 単離収率；ｂ Ｋ３ＰＯ４の代わりにＫ２ＣＯ３
【国際公開パンフレット】
2004524328.tif 000009
2004524328.tif 000010
2004524328.tif 000011
2004524328.tif 000012
2004524328.tif 000013
2004524328.tif 000014
2004524328.tif 000015
2004524328.tif 000016
2004524328.tif 000017
2004524328.tif 000018
2004524328.tif 000019
2004524328.tif 000020
2004524328.tif 000021
2004524328.tif 000022
2004524328.tif 000023
2004524328.tif 000024
2004524328.tif 000025
2004524328.tif 000026
2004524328.tif 000027
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004524328.tif 000028
【国際調査報告】
2004524328.tif 000029
2004524328.tif 000030
2004524328.tif 000031
2004524328.tif 000032
2004524328.tif 000033
2004524328.tif 000034