(57)【要約】コンパクチン、ロバスタチン及びプラバスタチンのごときスタチンのナトリウム塩の製法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式のスタチンのナトリウム塩の製法であって、
【化１】
2004510689.tif 000004
（化学式）
Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３またはＯＨ
次の化学式を有したスタチンのオキシ酸形態の溶液を、
【化２】
2004510689.tif 000005
（化学式）
ソジウム２−エチルヘキサノエートと接触させるステップと、その溶液からスタチンの対応するナトリウム塩を回収するステップとを含んで成ることを特徴とする製法。
【請求項２】
開始物質はオキシ酸形態であり、あるいはスタチンのラクトン形態から発生したもの、あるいはスタチンの他のエステルまたは塩であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
溶液は塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、ケトン、エステル及びそれらの混合物である溶剤から選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項４】
塩素化炭化水素はクロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンから選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項５】
ケトンはメチルイソブチルケトン及びメチルエチルケトンから選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項６】
芳香族炭化水素はトルエン、キシレン及びベンゼンから選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項７】
エステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチルから選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項８】
溶剤は酢酸エチルであることを特徴とする請求項７記載の製法。
【請求項９】
沈殿を促進させるために混合性抗溶剤が加えられることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項１０】
抗溶剤はアセトン、アセトニトリル、エーテルまたはヘキサン等の有機溶剤であることを特徴とする請求項９記載の製法。
【請求項１１】
抗溶剤はアセトンであることを特徴とする請求項１０記載の製法。
【請求項１２】
スタチンのナトリウム塩は濾過処理で回収されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１３】
スラリーは濾過処理に先立って冷却されることを特徴とする請求項１２記載の製法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本願発明は以下の化学式を有したスタチン（ｓｔａｔｉｎ）のナトリウム塩、特にコンパクチン（Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）及びプラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）の製法に関する。
【０００１】
【化３】
2004510689.tif 000002
（化学式）
【０００２】
発明の背景
“スタチン”とは通常は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼの阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であり、コレステロール生合成での速度制限酵素（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）である。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としてのスタチンは人間を含んだ多種の哺乳動物で血漿コレステロールレベルを低下させることができ、高コレステロール症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ）の治療に有効である。
【０００３】
現在知られている全てのスタチンの中では２つだけが発酵によって直接的に製造される。それらはロバスタチン（メビノリンまたはモナコリン−Ｋとも呼ばれる）とコンパクチン（メバスタチンまたはＭＬ−２３６Ｂとも呼ばれる）である。他のスタチンは化学的あるいはロバスタチンまたはコンパクチンから酵素的に誘導される。これらの１つはプラバスタチンである。これはロバスタチンやコンパクチンよりもさらに有効性が高いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であると考えられ、米国特許第４３４６２２７号で開示されている。
【０００４】
これら化合物のナトリウム塩の製法は米国特許第４４４８９７９号、第４３４６２２７号及び第４４４７６２６号に記述されている。これらの製法はアルカリ、酸、溶剤、イオン交換クロマトグラフィ、原料としてのプラバスタチンのラクトンまたはメチルエステル形態を使用したフリーズドライ加工等を利用する。
【０００５】
さらに、米国特許第４４３２９９６号はコンパクチンのナトリウム塩の製法を解説する。この方法はコンパクチンラクトン形態を開始物質として利用し、水酸化ナトリウムを使用してナトリウム塩を形成し、真空内での乾燥処理によってナトリウム塩を単離する。
【０００６】
この単離方法ではフリーズドライまたは真空乾燥によって溶剤が完全に除去される。さらに、この方法は面倒な抽出処理が関与し、多くの処理段階が関与するために商業ベースでは経済性に問題がある。この方法は時間がかかり、産業スケールでは高価な設備を必要とする。
【０００７】
化学的に合成されたＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の商業ベースでの提供には発酵ベースのスタチンの高効率製造法が必要である。製法の効率を向上させるためには、この技術は製造用微生物の改良、プロセスのスケールアップ、培養基の改良または回収作業の簡素化を必要とする。
【０００８】
発明の解説
本願発明の１目的は従来技術に付帯する問題を解決し、商業スケールで利用に便利な条件でこれらスタチンのナトリウム塩を製造する単純で効率的な方法を提供することである。
【０００９】
本願発明は特に化学式Ｉａのスタチンのナトリウム塩の製造と単離の方法を解説する。この方法は化学式Ｉｂのスタチンのオキシ酸形態の溶液とソジウム２−エチルヘキサノエートとを接触させ、その溶液からスタチンの対応するナトリウム塩を回収するステップを含んでいる。
【００１０】
【化４】
2004510689.tif 000003
（化学式）
本願発明によれば、開始物質はスタチンのオキシ酸形態であるか、あるいはスタチンのラクトン形態または他のエステルあるいは塩からその場で発生される。ソジウム２−エチルヘキサノエートの製法はその文献にて紹介されている。
【００１１】
利用できる溶剤はスタチンのオキシ酸形態の溶解性に基いて決定され、好適には非水混性有機溶剤である。これらにはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、あるいは酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル、あるいはそれらの混合物がある。好適な溶剤は経済性の観点から酢酸エチルである。
【００１２】
従来の方法は本願発明の方法に利用できる。例えば、スラリーは濾過処理に先立って冷却でき、あるいは混合性“抗溶剤（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）”を結晶化の完成に有効利用できる。好適には、抗溶剤はアセトンやアセトニトリルのごとき溶剤から選択できる。好適なものはアセトンあるいはエーテルやヘキサンのごとき非混水性溶剤である。
【００１３】
次の実施例は本願発明を説明するものであり、発明の限定は意図されていない。
【００１４】
実施例１
プラバスタチンのナトリウム塩の製造（Ｉａ、Ｒ＝ＯＨ）
ストレプトマイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種の発酵液から原料材料として単離されたプラバスタチンの５ｇのラクトン形態物は約３％ｗ／ｖの水酸化ナトリウムを含有した１５ｍｌのメタノール：水（１：２）の混合物内に懸濁される。反応混合物は３５℃に暖められ、加水分解が完了するまで４０分から６０分間攪拌される。溶液のｐＨは濃塩酸で４．０に調整される。２０分から３０分間の攪拌でプラバスタチンのオキシ酸形態物が酢酸エチル内に抽出され、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。ソジウム２−エチルヘキサノエートの化学量が酢酸エチル層に加えられ、プラバスタチンのナトリウム塩の沈殿物が現われるまで室温で穏やかに２時間攪拌される。このスラリーは５℃から１０℃に冷却され、さらに６０分間攪拌されてから濾過され、洗浄されて約２．８ｇのプラバスタチンナトリウム塩が乾燥粉末として得られる。
【００１５】
実施例２
プロセスがプラバスタチンのナトリウム塩の沈殿物が現われるまで実施例１のごとくに実施されると、１２．５ｍｌのアセトンがスラリーに加えられ、５℃から１０℃に冷却されて６０分間攪拌される。生成物は濾過されて単離され、約３．２ｇのプラバスタチンナトリム塩が乾燥粉末として得られる。
【００１６】
実施例３
コンパクチンのナトリウム塩の製造（Ｉａ、Ｒ＝Ｈ）
ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種の発酵液から原料形態で単離されたコンパクチンの５ｇのラクトンが約３％の水酸化ナトリウムを含有した１５ｍｌのメタノール：水（１：２）の混合物内で懸濁される。この反応混合物は３５℃に暖められ、加水分解が完了するまで攪拌される。濃塩酸でこの溶液のｐＨは４．０に調整される。コンパクチンのオキシ酸が酢酸エチル内に抽出され、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。ソジウム２−エチルヘキサノエートの化学量が酢酸エチルに加えられ、コンパクチンのナトリウム塩の沈殿物が現われるまで穏やかに攪拌される。スラリーは５℃から１０°に冷却され、６０分間攪拌される。約２．５ｇのコンパクチンナトリウム塩が乾燥粉末として単離される。
【００１７】
実施例４
コンパクチンのナトリウム塩の沈殿物が現われるまでプロセスが進行したとき、１２．５ｍｌのアセトンがスラリーに加えられ、５℃から１０℃に冷却され、６０分間攪拌され、約２．９ｇのコンパクチンナトリウム塩が乾燥粉末として単離される。
【００１８】
実施例５
ロバスタチンのナトリウム塩の製造（Ｉａ、Ｒ＝ＣＨ３）
アスペリギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種の発酵液から単離されたロバスタチンのラクトン形態物５ｇが約３％の水酸化ナトリウムを含有したメタノール：水（１：２）混合物１５ｍｌ内に懸諾される。この反応混合物は３５℃に暖められ、加水分解が完了するまで攪拌される。溶液のｐＨは濃塩酸で４．０に調整される。ロバスタチンのオキシ酸は酢酸エチル内で抽出され、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。ソジウム２−エチルヘキサノエートの化学量が酢酸エチルに加えられ、ロバスタチンのナトリウム塩の沈殿物が現われるまで穏やかに攪拌される。１２．５ｍｌのアセトンがスラリーに加えられる。このスラリーは５℃から１０℃に冷却され、６０分間攪拌される。約４．０ｇのロバスタチンナトリウム塩が乾燥粉末として単離される。
【００１９】
本願発明を実施例で解説したが、それら実施例の改良は当業者には容易であろう。それらの改良は本願発明のスコープ内である。
【国際公開パンフレット】
2004510689.tif 000006
2004510689.tif 000007
2004510689.tif 000008
2004510689.tif 000009
2004510689.tif 000010
2004510689.tif 000011
2004510689.tif 000012
2004510689.tif 000013
2004510689.tif 000014
2004510689.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510689.tif 000016
【国際調査報告】
2004510689.tif 000017
2004510689.tif 000018