(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004504375.tif 000027式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’、Ｒ５””、Ｘ、Ｙ、Ｕ、ＶおよびＷは、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固第Ｘａおよび第ＶＩＩａ因子の阻害剤であり、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004504375.tif 000016
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化２】
2004504375.tif 000017
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２であり、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、Ａであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ［ＮＨ−ＣＨ（Ａ）−ＣＯＯＡ］−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または
【化３】
2004504375.tif 000018
であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、各々、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７”およびＲ７”’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、不存在であるかまたはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在であるか、あるいはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、あるいはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換、三置換または四置換されており、
Ｐｙは、非置換であるか、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換または多置換されている２−、３−または４−ピリジルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３、４または５である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化４】
2004504375.tif 000019
である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化５】
2004504375.tif 000020
であり、
Ａｒが、フェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化６】
2004504375.tif 000021
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒが、フェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化７】
2004504375.tif 000022
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒが、フェニルであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化８】
2004504375.tif 000023
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒが、フェニルであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルであって、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化９】
2004504375.tif 000024
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈであり、
Ｒ６が、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９が、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕが、ＣＯであり、
Ｖが、ＮＨであり、
Ｗが、不存在であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、不存在であり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、フェニルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｐが、４または５である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９が、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕが、ＣＯであり、
Ｖが、ＮＨであり、
Ｗが、不存在であり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、不存在であり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、フェニルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｐが、４または５である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ２’およびＲ２”が、各々、互いに独立して、Ｈであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’が、Ｆであり、
Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９が、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕが、ＣＯであり、
Ｖが、ＮＨであり、
Ｗが、不存在であり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、不存在であり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、フェニルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｐが、４または５である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または
【化１０】
2004504375.tif 000025
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９が、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕが、ＣＯであり、
Ｖが、ＮＨであり、
Ｗが、不存在であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、不存在であり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、フェニルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｐが、４または５である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または
【化１１】
2004504375.tif 000026
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａが、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９が、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕが、ＣＯであり、
Ｖが、ＮＨであり、
Ｗが、不存在であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、不存在であるか、あるいはＳＯ２またはＣＯであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、フェニルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｐが、４または５である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１２】
ａ）２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピオンアミド；
ｂ）２−（３−アミジノフェニルアミノ）−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピオンアミド；
ｃ）１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｄ）１−（３−アミジノフェニルアミノ）−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｅ）２−（３−アミジノフェニルアミノ）−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピオンアミド；
ｆ）１−（３−アミジノフェニルアミノ）−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｇ）Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１３】
請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
これらを、これらの官能誘導体の１種から、
ｉ）アミジノ基を、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより置換するかまたは、従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させる、
ことにより、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤での処理により遊離させ、および／または式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化することを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
医薬としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項１５】
凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
凝固第ＶＩＩａ因子の阻害剤としての、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための、請求項１４、１５または１６に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の医薬および、随意に、補形剤および／または補助剤および、随意に、他の活性成分を含む、医薬製剤。
【請求項１９】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１２】
2004504375.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１３】
2004504375.tif 000003
であり、
【０００２】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２であり、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、Ａであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ［ＮＨ−ＣＨ（Ａ）−ＣＯＯＡ］−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または
【化１４】
2004504375.tif 000004
であり、
【０００３】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、各々、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７”およびＲ７”’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
【０００４】
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、不存在であるかまたはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在であるか、あるいはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
【０００５】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより一置換、二置換または三置換されており、
【０００６】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、あるいはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換、三置換または四置換されており、
【０００７】
Ｐｙは、非置換であるか、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換または多置換されている２−、３−または４−ピリジルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３、４または５である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体に関する。
【０００８】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に許容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療および防止するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケード中の凝固因子である第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【００１０】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ００／７１５０８、ＷＯ ００／７１５１１、ＷＯ ００／７１４９３、ＷＯ ００／７１５０７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ００／７１５１２、ＷＯ ００／７１５１５およびＷＯ ００／７１５１６に開示されている。血栓塞栓性疾患の治療のための環式グアニジンは、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、ＷＯ ９６／１００２２に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
【００１１】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、名称第Ｘａ因子により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子またはトロンビンの阻害に帰する。
【００１２】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１つである。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンを、フィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発生をもたらし得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、Ｇ．Ｆ． Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６， ９４， １７０５−１７１２における方法により測定することができる。
【００１３】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害し、従って血栓の形成を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与する。
【００１４】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０， ６３， ２２０−２２３中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．の、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ． １９９４， ７１， ３１４−３１９中の方法により測定することができる。
【００１５】
凝固第ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成および従ってそれに続くトロンビン形成を防止する。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための従来の方法は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１中に記載されている。
【００１６】
凝固第ＩＸａ因子は、内因性凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与し、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、異なる方法で、第Ｘａ因子の形成を防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４中に記載されている。
【００１７】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の進行との間の相関関係は、Ｔ． ＴａｎｉｇｕｃｈｉおよびＮ． Ｒ． Ｌｅｍｏｉｎｅにより、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）， ５７−５９中に示されている。
【００１８】
式Ｉで表される化合物を、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の治療および予防のために、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化症疾患、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の治療または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において、さらに血栓溶解後の再閉塞の予防、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１９】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓（ｒｅｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）の防止のために、さらに人工臓器に関連する、または血液透析における抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、インビボでの患者におけるカテーテルおよび医療用具（ｍｅｄｉｃａｌ ａｉｄｓ）の洗浄、またはインビトロでの血液、血漿および他の血液産物の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過への決定的な寄与をなすか、または、二次的病態の起源を示す疾患例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病に、用いられる。
【００２０】
記載した疾患の治療において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、あるいは述べた他の物質の前または後に与えられる。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンと同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
これらを、これらの官能誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の１種から、
ｉ）アミジノ基を、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより置換するかまたは、従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させる、
ことにより、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤での処理により遊離させ、および／または式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化することを特徴とする、前記方法に関する。
【００２２】
１回より多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’、Ｒ５””、Ｘ、Ｙ、Ｕ、ＶおよびＷは、他に特に述べない限りは、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２３】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１〜２０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、特に好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。従って、Ａは、特に好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
【００２４】
Ａはまた、シクロアルキルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。また、１つまたは２つのＣＨ２基が、ＯまたはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置換されていることが可能であり、および／または１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていることが可能である。従って、Ａはまた、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。
Ａは、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、またＩである。
【００２５】
Ｒ１が、例えば、アミジノ、アミノまたはグアニジノ基であり、これらの基が、置換された形態である、式Ｉで表される化合物は、いわゆるプロドラッグ化合物である。保護されていない化合物は、生体内で、加水分解により容易にこれから遊離される。ここで、好ましいのは、
Ｒ１が、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１５】
2004504375.tif 000005
である、式Ｉで表されるプロドラッグ化合物であり、式Ｉで表される化合物における他の基は、請求項１において定義した通りである。
プロドラッグ化合物はまた、Ｒ８≠Ｈである、式Ｉで表される化合物である。
【００２６】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、特に好ましいのは、アミジノである。
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、好ましくは、例えば、ＨまたはＦであり、極めて特に好ましくは、Ｈである。
【００２７】
Ｒ３は、好ましくは、ＡまたはＣＨ２Ａｒであり、ここで、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、およびＡｒは、好ましくはフェニルである。Ｒ３は、特に好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｒ４は、好ましくはＡまたはＣＨ２Ａｒであり、ここで、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、およびＡｒは、好ましくはフェニルである。Ｒ４は、特に好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２８】
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２または（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２であり、ここで、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２９】
Ｒ５は、好ましくは、例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルである。Ｒ５は、極めて特に好ましくは、例えば、４−ピリジルあるいはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルである。
【００３０】
Ｒ６は、好ましくは、例えばメチルである。
Ｒ７は、好ましくは、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであるが、極めて特に好ましくはＨである。
Ｒ７’、Ｒ７”およびＲ７”’は、好ましくはＨである。
【００３１】
Ｒ８は、好ましくは、例えば、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＡ、ＣＯＯフェニル、ＣＨ２ＣＯＯフェニル、ＣＯＯＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２フェニルまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、ここで、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ８は、極めて特に好ましくは、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、ここで、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ８は、さらに、例えばＳＯ２ＣＨ３である。
【００３２】
Ｒ９は、好ましくは、例えば、Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルである。
Ｕは、好ましくは、例えば、ＣＯである。
Ｖは、好ましくは、例えば、ＮＨである。
Ｗは、好ましくは、不存在である。
Ｙは、好ましくは不存在であり、さらにまた、例えばＳＯ２またはＣＯである。
【００３３】
Ａｒは、非置換または一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルである。フェニルまたはナフチルについての好ましい置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イル−オキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アニリノカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジル、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ホルミルアミノ、ホルミルアミノメチル、アセトアミド、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル、フリルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオカルバミル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノまたはＮ−メトキシカルボニルアミジノである。
【００３４】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換または一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい置換基は、例えば、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アセトアミド、メトキシカルボニル、カルボキシルまたはメチルスルホニルである。Ａｒ’は、極めて特に好ましくは、フェニルである。
【００３５】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３６】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。従って、Ｈｅｔは、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルあるいは、また３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３７】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、例えば、フリル、チオニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、１−メチルピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、極めて特に好ましくはピリジル、１−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
【００３８】
Ｐｙは、好ましくは、例えば、非置換であるか、またはアミノカルボニルにより一置換されている２−、３−または４−ピリジルである。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、これらの形態をすべて包含する。
【００３９】
従って、本発明は、特に、式Ｉで表される化合物に関し、ここで、少なくとも１つの前述の基は、前に示した好ましい意味の１つを有する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に示していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００４０】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１６】
2004504375.tif 000006
であり；
【００４１】
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１７】
2004504375.tif 000007
であり、
Ａｒは、フェニルであり；
【００４２】
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１８】
2004504375.tif 000008
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり；
【００４３】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１９】
2004504375.tif 000009
であり、
【００４４】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００４５】
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化２０】
2004504375.tif 000010
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００４６】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルであって、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり；
【００４７】
Ｉｆにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化２１】
2004504375.tif 000011
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００４８】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
【００４９】
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５０】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、不存在であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在であり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、４または５であり；
【００５１】
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００５２】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
【００５３】
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５４】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、不存在であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在であり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、４または５であり；
【００５５】
Ｉｈにおいて、Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、Ｈであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００５６】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
Ｒ５’は、Ｆであり、
【００５７】
Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５８】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、不存在であり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、不存在であり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、４または５であり；
【００５９】
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または
【化２２】
2004504375.tif 000012
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００６０】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
【００６１】
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００６２】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、不存在であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在であり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、４または５であり；
【００６３】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または
【化２３】
2004504375.tif 000013
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００６４】
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、ここで、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨあるいは、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニル、あるいは非置換４−ピリジルであり、
【００６５】
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ５”’およびＲ５””は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００６６】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、不存在であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、不存在、ＳＯ２またはＣＯであり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、４または５である；
およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体である。
【００６７】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、正確には、前述の反応に適する既知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００６８】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化するようにすることができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの官能誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより遊離させることにより、得ることができる。
【００６９】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１種または２種以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【００７０】
また、好ましい出発物質は、対応するアミジノ化合物に転化することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００７１】
アミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離を、例えば、触媒（例えばラネーニッケル）の存在下で水素で処理することにより実施することができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、あるいはこの混合物である。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて実施する。
【００７２】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互いに異なっている場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００７３】
「アミノ保護基」という用語は、一般論として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００７４】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７５】
式Ｉで表される化合物を、これらの官能誘導体から、−用いる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は、可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらにまた好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ＤＭＦに溶解したジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００７７】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示した溶媒、特に、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、あるいはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０℃において、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウムを（水素の代わりに）用いて、良好に成功する。
【００７８】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルあるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ））；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルあるいは前述の溶媒の混合物である。
【００７９】
ビフェニル−ＳＯ２ＮＨ２基は、好ましくは、このｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で用いられる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、不活性溶媒を加えて、または加えずに、好ましくは少量のアニソール（１容量％）を加えて、ＴＦＡを用いて開裂して除去される。
【００８０】
シアノ基を、アミジノ基に、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元により、転化する。式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリルに加えることも可能である。アダクション（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を、好ましくは、それ自体知られている方法において、ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて転化し、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて転化し、次にチオエステルをＮＨ３と反応させて、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で転化し、このエステルを、アンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を加水分解することにより、多段階方法で実施する。
【００８１】
エステルを、例えば、酢酸を用いるか、あるいは水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを、０〜１００℃の温度において用いて、鹸化することができる。
さらに、遊離アミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度で、酸塩化物または無水物を用いて慣例的な方法でアシル化するか、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００８２】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により転化することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００８３】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることが可能である。
【００８４】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造によりキラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００８５】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的または物理的手段で分離するか、またはさらにそれ自体合成において用いることができる。
【００８６】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また、有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースあるいはシリカゲル上で固定された炭水化物の他の誘導体またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的のための好適な溶離剤の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル、例えば８２：１５：３の比率でのものである。
【００８７】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に転化することができる。
【００８８】
さらに、本発明は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの薬学的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。
【００８９】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする溶液、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００９０】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療および防止するために用いることができる。
【００９１】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００９２】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
2004504375.tif 000014
【００９３】
例１および２に記載するα−二置換アミノ酸Ｎ−アリール化を、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， Ｖｏｌ． ７， Ｎｏ． １１， ３０７５頁、１９９６）から知られている方法と同様にして実施する。
【００９４】
例１
５．３６ｇの２−メチルアラニン、１１．９１ｇのヨードベンゾニトリル、３．０３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．４９ｇのヨウ化銅（Ｉ）、７．１８６ｇの炭酸カリウム、３．２５ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドを１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン、４０ｍｌのピリジンおよび１０ｍｌの水に溶解した溶液を、１００℃で４時間攪拌した。慣用の精製操作により、２−（３−シアノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（「ＡＡ」）が得られた。ＦＡＢ　２０５。
【００９５】
以下の化合物を、同様にして得た。
１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸、
１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
４−（３−シアノフェニルアミノ）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、
４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸、
４−（３−シアノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸。
【００９６】
例２
例１と同様にして、３−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（３−ヨードベンゾニトリルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン中で加熱することにより得られる）および２−メチルアラニンにより、化合物２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］−２−メチルプロピオン酸（「ＡＢ」）が得られた。ＦＡＢ　２６２。
【００９７】
以下の化合物を、同様にして得た。
１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］シクロペンタンカルボン酸、
１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル、
【００９８】
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸、
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸。
【００９９】
例３
１．１３ｇの「ＡＡ」、１．６８ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノビフェニル−２−スルホンアミド（「ＣＡ」）、１．４１ｇの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび０．９４ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを４０ｍｌの酢酸エチルに溶解した溶液を、６時間還流させた。混合物に、慣用の精製操作を施し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、０．３８ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−シアノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド（「ＣＢ」）が得られた。融点１９０〜１９３℃、ＦＡＢ　４９１。
【化２４】
2004504375.tif 000015
【０１００】
例１において得られた化合物との「ＣＡ」の同様の反応により、以下の生成物が得られた。
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【０１０１】
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド。
【０１０２】
例４
例３と同様にして、４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドと例２において得られた化合物との反応により、以下の生成物が得られた。
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］−２−メチルプロピオンアミド（「ＤＢ」）、ＦＡＢ　４９２、
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボキサミド、
【０１０３】
４−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ］−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド。
【０１０４】
例５
０．３２ｇの「ＣＢ」、０．４５ｇの塩化ヒドロキシルアンモニウム、１．０４ｇの炭酸ナトリウムを３０ｍｌのメタノールおよび０．３ｍｌの水に溶解した溶液を、３時間還流させた。慣用の精製操作により、０．３８ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−２−メチルプロピオンアミド（「ＥＡ」）が得られた。ＦＡＢ　５２４。
【０１０５】
例３において得られた化合物の同様の反応により、以下の生成物が得られた。
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【０１０６】
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸アミド、
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド。
【０１０７】
例６
１滴の酢酸および水湿潤ラネーニッケルを、０．２６ｇの「ＥＡ」を３０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下で２４時間攪拌した。触媒の除去および慣用の精製操作により、０．４ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドアセテート（「ＦＡ」）が得られた。融点１５３℃、ＦＡＢ　５０８。
【０１０８】
例５において得られた化合物の同様の水素化により、以下の生成物が得られた。
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートアセテート；
【０１０９】
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドアセテート。
【０１１０】
例７
０．１２８ｇの「ＦＡ」を２０ｍｌのトリフルオロ酢酸および１．４ｍｌのアニソールに溶解した溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、エーテルで粉砕し、０．１３ｇのＮ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドトリフルオロアセテート（「ＧＡ」）が得られた。融点１９７℃、ＦＡＢ　４５２。
【０１１１】
例６において得られた化合物により、以下の生成物が同様に得られた。
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
【０１１２】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（３−アミジノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート。
【０１１３】
例８
例５において得られた化合物の、例７と同様の反応により、以下の生成物が得られた。
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−２−メチルプロピオンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート、融点１０８℃、ＦＡＢ　４９４；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボキサミド；
【０１１４】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド。
【０１１５】
例９
例４において得られた化合物により、以下の生成物が、例６と同様にして得られた。
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドアセテート、ＦＡＢ　４７８；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドアセテート、ＦＡＢ　４９２；
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドアセテート。
【０１１７】
例１０
２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンおよび例１において得られた化合物から出発して、例３、５および６と同様の反応並びにトリフルオロ酢酸との塩形成により、以下の化合物が得られた。
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
【０１１８】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート。
【０１１９】
例１１
例５と同様にして、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−シアノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【０１２０】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−シアノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−シアノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド
から出発して、トリフルオロ酢酸との塩形成に続いて、以下の化合物が得られた。
【０１２１】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−２−メチルプロピオンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
【０１２２】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート、ＦＡＢ　５０８。
【０１２３】
例１２
以下の化合物を、例１０と同様にして得た。
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−エトキシカルボニル−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−メトキシカルボニルメチル−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシメチル−４−カルボキサミド。
【０１２４】
例１３
以下の化合物を、例７と同様にして得た。
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−エトキシカルボニル−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−メトキシカルボニルメチル−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシメチル−４−カルボキサミド。
【０１２５】
例１４
以下の化合物を、４−ピリジン−４−イルフェニルアミンから出発して、同様にして得た。
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１−（３−アミジノフェニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
【０１２６】
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−エトキシカルボニル−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−メトキシカルボニルメチル−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−４−（３−アミジノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシメチル−４−カルボキサミド。
【０１２７】
例１５
３−シアノフェニルスルホニルクロリドの２−メチルアラニンとの、従来の条件下でのカップリングにより、２−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸が得られた。
【０１２８】
以下の化合物を、同様にして得た。
１−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸、
１−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
４−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、
４−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸、
４−（３−シアノフェニルスルホニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸。
【０１２９】
例３、５、６および７と同様にして、これらにより、化合物
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
【０１３０】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルスルホニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド
が得られた。
【０１３１】
以下の化合物が、３−シアノベンゾイルクロリドから出発して、同様にして得られた。
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−２−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
【０１３２】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−４−（３−アミジノフェニルカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド。
【０１３３】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル瓶
式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１３４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１３５】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１３６】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１３７】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１３８】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【０１３９】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１４０】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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2004504375.tif 000029
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2004504375.tif 000031
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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