(57)【要約】本発明は、半合成スタチンの調製法と、この方法の途中で形成される中間体と、この方法によって製造される高純度シンバスタチンに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンバ−オキソラクトンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチン。
【請求項２】
無水シンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチン。
【請求項３】
シンバスタチン二量体の含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチン。
【請求項４】
ジヒドロシンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチン。
【請求項５】
シンバ−オキソラクトン、無水シンバスタチン、シンバスタチン二量体及びジヒドロシンバスタチンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物を含有量約０．１重量％未満含む、実質的に純粋なシンバスタチン。
【請求項６】
請求項１に記載の実質的に純粋なシンバスタチンを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項２に記載の実質的に純粋なシンバスタチンを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の実質的に純粋なシンバスタチンを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の実質的に純粋なシンバスタチンを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項５に記載の実質的に純粋なシンバスタチンを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ロバスタチンから高純度シンバスタチンを形成する方法であって、
ａ）ロバスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；
ｂ）保護基を用いて１，３−ジオール部分を保護し；
ｃ）ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合している２−メチルブチリル基を除去し；
ｄ）エステル結合を形成することによって２，２−ジメチルブチレート基を８位のヒドロキシルに結合させ；
ｅ）上記保護基を除去し；
ｆ）上記アミドを酸性塩に変換し；
ｇ）ラクトン環の閉化によってシンバスタチンを形成する操作を含む方法。
【請求項１２】
ラクトン環を開環させる上記ステップを、ラクトンを、アンモニア、第１級アミン及び第２級アミンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物と反応させることによって実行する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ラクトン環を開環させる上記ステップを、ラクトンを、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン及びピロリジンからなるグループの中から選択したアミンと反応させることによって実行する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
上記保護基を、アセタール、ケタール、環式硫酸塩、環式リン酸塩及びホウ酸塩からなるグループの中から選択する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
上記シンバスタチンに含まれるシンバ−オキソラクトンが約０．１重量％未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
上記シンバスタチンに含まれる無水シンバスタチンが約０．１重量％未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
上記シンバスタチンに含まれるジヒドロシンバスタチンが約０．１重量％未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
上記ロバスタチンが、約３０％までの不純物を含む不純混合物に含まれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
以下の一般式Ｉ：
【化１】
2004505045.tif 000019
で表わされる半合成スタチンを、以下の一般式ＩＩ：
【化２】
2004505045.tif 000020
で表わされるスタチンから形成する方法であって、
ａ）一般式ＩＩのスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；
ｂ）保護基を用いて１，３−ジオール部分を保護し；
ｃ）ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合しているＲ１基を除去し；
ｄ）エステル結合を形成することによってＲ２基を８位のヒドロキシルに結合させ；
ｅ）上記保護基を除去し；
ｆ）上記アミドを酸性塩に変換し；
ｇ）ラクトン環の閉化によって一般式Ｉの半合成スタチン（ただし、Ｒ１とＲ２は、両方とも、エステル結合によって酸素と結合しているアシル基であり、Ｒ３とＲ４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ６−１４アリール及び−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−３からなるグループの中から選択される）を形成する操作を含む方法。
【請求項２０】
一般式Ｉの半合成スタチンに含まれる不純物が約０．１％未満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
一般式ＩＩのステインが、約３０％までの不純物を含む不純混合物に含まれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
上記保護基を、アセタール、ケタール、環式硫酸塩、環式リン酸塩及びホウ酸塩からなるグループの中から選択する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化３】
2004505045.tif 000021
の形態をしたアシル基（ただし、ＯＭは、ヘキサヒドロナフタレン環の８位における置換基である酸素であり、Ｒ５は、−Ｃ１−１５アルキル、−Ｃ３−１５シクロアルキル、−Ｃ２−１５アルケニル、−Ｃ２−１５アルキニル、−フェニル及び−フェニルＣ１−６アルキルからなるグループの中から選択され、Ａは、Ｒ５の置換基であって、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１４アリールからなるグループの中から選択される）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化４】
2004505045.tif 000022
の形態をしたアシル基（ただし、ＯＭは、ヘキサヒドロナフタレン環の８位における置換基である酸素であり、Ｒ６は、−Ｃ１−１５アルキル、−Ｃ３−１５シクロアルキル、−Ｃ２−１５アルケニル、−Ｃ２−１５アルキニル、−フェニル及び−フェニルＣ１−６アルキルからなるグループの中から選択され、Ｂは、Ｒ６の置換基であって、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１４アリールからなるグループの中から選択される）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ、Ｙ、Ｚの位置に見られる点線は可能な二重結合を表わしており、二重結合が存在している場合には、ＸとＺがともに二重結合になっているか、あるいはＸ、Ｙ、Ｚのいずれか１つだけが二重結合になっている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
ラクトン環を開環させる上記ステップを、ラクトンを、アンモニア、第１級アミン又は第２級アミンのいずれかと反応させることによって実行する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
ラクトン環を開環させる上記ステップを、ラクトンを、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン及びピロリジンからなるグループの中から選択したアミンと反応させることによって実行する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明が属する技術分野
本発明は、半合成スタチンの調製法と、この方法の途中で形成される中間体と、この方法によって製造される高純度シンバスタチンに関するものである。
【０００２】
発明の背景
ステイン剤は、心血管疾患のリスクを抱えている患者の血流中のＬＤＬのレベルを低下させるのに用いることのできる、現在のところ治療上最も効果的な薬剤である。このタイプの薬剤としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、コンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチンなどが挙げられる。
【０００３】
シンバスタチンは、ブタン酸，２，２−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２− （テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−ナフタレニルエステル，［１Ｓ＊−［１ａ，３ａ，７ｂ，８ｂ（２Ｓ＊，４Ｓ），−８ａｂ］］（ＣＡＳ登録番号第７９９０２−６３−９号）という化合物の医薬品一般名である。シンバスタチンの分子構造を以下に示す。原子には番号を付してある。
【化５】
2004505045.tif 000002
【０００４】
ロバスタチンは、［１Ｓ−［１α（Ｒ＊），３α，７β；８β（２Ｓ＊，４Ｓ＊），８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニル ２−メチルブタノエート（ＣＡＳ登録番号第７５３３０−７５−５号）という化合物の医薬品一般名である。ロバスタチンの分子構造を以下に示す。原子には番号を付してある。
【化６】
2004505045.tif 000003
【０００５】
ロバスタチンは、ヘキサヒドロナフタレン環系の８位に２−メチルブチリルエステル側鎖を有する。それに対してシンバスタチンは、ヘキサヒドロナフタレン環系の８位に２，２−ジメチルブチリル側鎖を有する。血流中のＬＤＬのレベルを低下させることに関しては、シンバスタチンのほうがロバスタチンよりも効果的であることが知られている。
【０００６】
ロバスタチンをシンバスタチンに変換する方法が従来技術で開示されている。この明細書に参考として組み込まれているアメリカ合衆国特許第４，５８２，９１５号には、天然の２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ側鎖をＣ−メチル化して２，２−ジメチルブチリルオキシ側鎖を形成することにより、メビノリン、コンパクチン、およびこれらのジヒドロ誘導体とテトラヒドロ誘導体を、より活性のあるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に変換する方法が開示されている。
【０００７】
この明細書に参考として組み込まれているアメリカ合衆国特許第５，２２３，４１５号には、ロバスタチン酸を酵素で加水分解する方法が開示されている。そのためには、ロバスタチン酸を、クロノスタキス・コンパクティウスクラＡＴＣＣ３８００９またはＡＴＣＣ７４１７８で処理する、あるいはこれらに由来する無細胞抽出物で処理する。生成物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、したがって抗高コレステロール血症剤として役に立つ。この生成物はまた、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を調製するための中間体としても役立つ。
【０００８】
この明細書に参考として組み込まれているアメリカ合衆国特許第４，２９３，４９６号には、ロバスタチンのエステルを塩基であるアルカリ金属の水酸化物（好ましくはＬｉＯＨ）を用いて加水分解することにより２−メチルブチリル側鎖を除去する方法が開示されている。生成物は、抗高コレステロール血症剤を合成する際の中間体として役に立つ。
【０００９】
この明細書に参考として組み込まれているアメリカ合衆国特許第４，４４４，７８４号には、加水分解されたロバスタチンに新しい側鎖を導入する方法が開示されている。
【００１０】
この明細書に参考として組み込まれているアメリカ合衆国特許第５，１５９，１０４号には、ジオールラクトンの逐次的アシル化によってビスアシル化された中間体を形成した後、選択的アシル化とラクトン環の環化によってシンバスタチンを形成する方法が開示されている。
【００１１】
発明のまとめ
本発明は、シンバ−オキソラクトンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンを提供する。
【００１２】
本発明は、無水シンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００１３】
本発明は、シンバスタチン二量体の含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００１４】
本発明は、ジヒドロシンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００１５】
本発明は、シンバ−オキソラクトン、無水シンバスタチン、シンバスタチン二量体、ジヒドロシンバスタチンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物の含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００１６】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のシンバ−オキソラクトンとを含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満の無水シンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のシンバスタチン二量体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のジヒドロシンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、シンバ−オキソラクトン、無水シンバスタチン、シンバスタチン二量体、ジヒドロシンバスタチンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物を約０．１重量％未満と、実質的に純粋なシンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００２１】
別の特徴によれば、本発明は、ロバスタチンから高純度シンバスタチンを形成する方法であって、ロバスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；保護基を用いて１，３−ジオール部分を保護し；ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合している２−メチルブチリル基を除去し；エステル結合を形成することによって２，２−ジメチルブチレート基を８位のヒドロキシルに結合させ；上記保護基を除去し；上記アミドを酸性塩に変換し；ラクトン環の閉化によってシンバスタチンを形成する操作を含む方法に関する。
【００２２】
別の特徴によれば、本発明は、以下の一般式Ｉ：
【化７】
2004505045.tif 000004
で表わされる半合成スタチンを、以下の一般式ＩＩ：
【化８】
2004505045.tif 000005
で表わされるスタチンから形成する方法であって、一般式ＩＩのスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；保護基を用いて１，３−ジオール部分を保護し；ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合している２−メチルブチリル基を除去し；８位においてヒドロキシルへのエステル結合を形成することによって２，２−ジメチルブチレート基を結合させ；保護基を除去し；上記アミドを酸性塩に変換し；ラクトン環の閉化によって一般式Ｉの半合成スタチン（ただし、Ｒ１とＲ２は、両方とも、エステル結合によって酸素と結合しているアシル基であり、Ｒ３とＲ４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−３からなるグループの中から選択される）を形成する操作を含む方法に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、シンバ−オキソラクトンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンを提供する。
【００２４】
本発明は、無水シンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００２５】
本発明は、シンバスタチン二量体の含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００２６】
本発明は、ジヒドロシンバスタチンの含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００２７】
本発明は、シンバ−オキソラクトン、無水シンバスタチン、シンバスタチン二量体、ジヒドロシンバスタチンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物の含有量が約０．１重量％未満である、実質的に純粋なシンバスタチンも提供する。
【００２８】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のシンバ−オキソラクトンとを含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満の無水シンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００３０】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のシンバスタチン二量体とを含む医薬組成物も提供する。
【００３１】
本発明は、実質的に純粋なシンバスタチンと、約０．１重量％未満のジヒドロシンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００３２】
本発明は、シンバ−オキソラクトン、無水シンバスタチン、シンバスタチン二量体、ジヒドロシンバスタチンからなるグループの中から選択した少なくとも１つの化合物を約０．１重量％未満と、実質的に純粋なシンバスタチンとを含む医薬組成物も提供する。
【００３３】
高純度シンバスタチンの製造方法
別の特徴によれば、本発明は、ロバスタチンから高純度シンバスタチンを形成する方法であって、ロバスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；１，３−ジオール部分を保護し；ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合している２−メチルブチリル基を除去し；エステル結合を形成することによって２，２−ジメチルブチレート基を８位のヒドロキシルに結合させ；上記保護基を除去し；上記アミドを酸性塩に変換し；ラクトン環の閉化によってシンバスタチンを形成する操作を含む方法に関する。
【００３４】
ロバスタチンからシンバスタチンへの本発明による変換を以下のスキームＩに示す。
【化９】
2004505045.tif 000006
【００３５】
ラクトン環を開環させるステップは、ラクトンを、アンモニア、第１級アミン、第２級アミンのいずれかと反応させることによって実現することが好ましい。ラクトン環を開環させるステップは、ラクトンを、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリジンからなるグループの中から選択したアミンと反応させることによって実行することが好ましい。
【００３６】
シンバスタチンを合成している間に形成される可能性のある不純物を以下のスキームＩＩに示す。
【化１０】
2004505045.tif 000007
【００３７】
本発明の方法によって合成される実質的に純粋なシンバスタチンに含まれるシンバ−オキソラクトンは、約０．１重量％未満であることが好ましい。
【００３８】
本発明の方法によって合成される実質的に純粋なシンバスタチンに含まれる無水シンバスタチンは、約０．１重量％未満であることが好ましい。
【００３９】
本発明の方法によって合成される実質的に純粋なシンバスタチンに含まれるジヒドロシンバスタチンは、約０．１重量％未満であることが好ましい。
【００４０】
本発明の方法によって合成される実質的に純粋なシンバスタチンに含まれるシンバスタチン二量体は、約０．１重量％未満であることが好ましい。
【００４１】
別の方法として、本発明の方法によって合成される実質的に純粋なシンバスタチンは、不純物を約３０％まで含む不純ロバスタチン混合物から合成することもできる。
【００４２】
高純度スタチンの製造方法
別の特徴によれば、本発明は、以下の一般式Ｉ：
【化１１】
2004505045.tif 000008
で表わされる半合成スタチンを、以下の一般式ＩＩ：
【化１２】
2004505045.tif 000009
で表わされるスタチンから形成する方法であって、一般式ＩＩのスタチンをアミンと反応させることによってラクトン環を開環させてアミドを形成し；１，３−ジオール部分を保護し；ヘキサヒドロナフタレン環の８位に位置する酸素を通じてエステル結合しているＲ１基を除去し；８位においてヒドロキシルへのエステル結合を形成することによってＲ２基を結合させ；保護基を除去し；上記アミドを酸性塩に変換し；ラクトン環の閉化によって一般式Ｉの半合成スタチン（ただし、Ｒ１とＲ２は、両方とも、エステル結合によって酸素と結合しているアシル基であり、Ｒ３とＲ４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−３からなるグループの中から選択される）を形成する操作を含む方法に関する。
【００４３】
一般式ＩＩの化合物から一般式Ｉの化合物への本発明による変換を以下のスキームＩＩＩに示す。
【化１３】
2004505045.tif 000010
【００４４】
本発明の方法によって合成される一般式Ｉの半合成スタチンに含まれる不純物は、約０．１％未満であることが好ましい。
【００４５】
別の方法として、一般式Ｉの半合成スタチンは、不純物を約３０％まで含む一般式ＩＩのスタチン不純混合物から合成することもできる。
【００４６】
Ｒ１は、
【化１４】
2004505045.tif 000011
の形態をしたアシル基（ただし、ＯＭは、ヘキサヒドロナフタレン環の８位における置換基である酸素であり、Ｒ５は、−Ｃ１−１５アルキル、−Ｃ３−１５シクロアルキル、−Ｃ２−１５アルケニル、−Ｃ２−１５アルキニル、−フェニル、−フェニルＣ１−６アルキルからなるグループの中から選択され、Ａは、Ｒ５の置換基であって、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールからなるグループの中から選択される）であることが好ましい。
【００４７】
Ｒ２は、
【化１５】
2004505045.tif 000012
の形態をしたアシル基（ただし、ＯＭは、ヘキサヒドロナフタレン環の８位における置換基である酸素であり、Ｒ６は、−Ｃ１−１５アルキル、−Ｃ３−１５シクロアルキル、−Ｃ２−１５アルケニル、−Ｃ２−１５アルキニル、−フェニル、−フェニルＣ１−６アルキルからなるグループの中から選択され、Ｂは、Ｒ６の置換基であって、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールからなるグループの中から選択される）であることが好ましい。
【００４８】
一般式Ｉと一般式ＩＩのＸ、Ｙ、Ｚの位置に見られる点線は、可能な二重結合を表わしている。二重結合が存在している場合には、ＸとＺがともに二重結合になっているか、あるいはＸ、Ｙ、Ｚのいずれか１つだけが二重結合になっている。
【００４９】
ラクトン環を開環させるステップは、ラクトンを、アンモニア、第１級アミン、第２級アミンのいずれかと反応させることによって実行することが好ましい。ラクトン環を開環させるステップは、ラクトンを、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリジンからなるグループの中から選択したアミンと反応させることによって実行することができる。
【００５０】
ラクトン環の開環は、有機溶媒の中で実行することが好ましい。有機溶媒は、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルの中から選択することができる。
【００５１】
ラクトン環を開環させるステップは、周囲温度よりも高い温度で実行することが好ましい。ラクトン環を開環させるステップは、約６０℃の温度で実行できることが好ましい。
【００５２】
ラクトン環を開環させるステップには、アミドの形成後、反応しなかったアミンを除去する操作が含まれることが好ましい。反応しなかったアミンを除去する方法としては、蒸発させることによってアミンを除去する方法、および／またはアミドを含む有機溶液を希酸を用いて洗浄する方法が挙げられる。
【００５３】
本発明は、保護基を用いて１，３−ジオール部分を保護する方法も提供する。ヒドロキシル基を保護する方法は従来技術で周知であり、例えばアメリカ合衆国特許第６，１００，４０７号、第６，２５２，０９１号、ヨーロッパ特許ＥＰ第２９９６５６号、ＷＯ ９５／１３２８３に開示されている。なおこれら文献は、参考としてこの明細書に組み込まれている。保護基は、アセタール、ケタール、環式硫酸塩、環式リン酸塩、ホウ酸塩からなるグループの中から選択することができる。
【００５４】
本発明の一実施態様では、保護基はケタールにすることができる。１，３−ジオール部分の保護は、ケトンを用いてケタールを形成することによって実現することができる。ケタールの形成は、有機溶媒中で実施することもできる。有機溶媒は、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルからなるグループの中から選択することができる。
【００５５】
別の実施態様では、保護基はアセタールにすることができる。１，３−ジオール部分の保護は、アルデヒドを用いてアセタールを形成することによって実現することができる。アセタールの形成は、有機溶媒中で実施することもできる。有機溶媒は、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルからなるグループの中から選択することができる。
【００５６】
別の実施態様では、１，３−ジオール部分は、以下のスキームＩＶに示したように、ジオキサン部分を形成することによって保護することができる。
【化１６】
2004505045.tif 000013
【００５７】
別の実施態様では、１，３−ジオール部分は、以下のようなアセタール
【化１７】
2004505045.tif 000014
（ただし、Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリール（例えばフェニル）、芳香族複素環からなるグループの中から選択され、ｍとｎは、それぞれ独立で、０〜１０である）を形成することによって保護することができる。
【００５８】
本発明は、保護基も提供する。具体的には、
（１）環式硫酸塩
【化１８】
2004505045.tif 000015
（２）環式リン酸塩
【化１９】
2004505045.tif 000016
（３）環式ホウ酸塩
【化２０】
2004505045.tif 000017
が挙げられる。
【００５９】
保護ステップは、約５℃〜約５０℃の温度で実施することが好ましい。最も好ましいのは、保護ステップを約２０℃〜約２５℃で実施することである。
【００６０】
保護ステップは、触媒用試薬の存在下で実施することが好ましい。触媒用試薬は、酸であることが好ましい。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を選択することができる。
【００６１】
一実施態様では、Ｒ１を除去するステップに、還元剤を用いて一般式ＩＩＩのスタチンを還元する操作が含まれる。還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムからなるグループの中から選択することができる。この還元ステップは、不活性溶媒の中で実施することが好ましい。不活性溶媒としては、トルエンまたはテトラヒドロフランを選択することができる。この還元ステップには、残った還元剤を水で中和する操作がさらに含まれていてもよい。
【００６２】
還元ステップは、約０℃〜約３０℃の温度で実施することが好ましい。還元ステップは、約５℃〜約１０℃の温度で実施することが好ましい。
【００６３】
一実施態様では、Ｒ１を除去するステップに、不活性溶媒中で一般式ＩＩＩのスタチンを有機金属試薬と反応させる操作が含まれる。
【００６４】
有機金属試薬としては、グリニャール試薬が可能である。一般式ＩＩＩのスタチンをグリニャール試薬と反応させる温度は、約−１０℃〜約２０℃であることが好ましい。一般式ＩＩＩのスタチンを反応させる温度は、約−５℃〜約１０℃であることが好ましい。
【００６５】
有機金属試薬としては、アルキルリチウム誘導体も可能である。アルキルリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムであることが好ましい。一般式ＩＩＩのスタチンをアルキルリチウムと反応させる温度は、約−７０℃〜約−２０℃であることが好ましい。
【００６６】
本発明の一実施態様では、Ｒ１を除去するステップに、一般式ＩＩＩのスタチンをアミンと反応させる操作が含まれる。アミンとしては、アンモニアまたは第１級アミンが好ましい。一般式ＩＩＩのスタチンに対するアミンのモル比は約１：１であることが好ましい。一般式ＩＩＩのスタチンに対するアミンのモル比は、約１：１より大きくすることもできる。
【００６７】
Ｒ１を除去するステップは、水の存在下で実施することができる。Ｒ１を除去するステップは、有機溶媒の存在下で実施することもできる。
【００６８】
Ｒ１を除去するステップは、約１００℃〜約２５０℃の温度で実施することが好ましい。より好ましいのは、Ｒ１を除去するステップを約１３０℃〜約２００℃の温度で実施することである。
【００６９】
Ｒ１を除去するステップは、大気圧よりも大きな圧力のもとで実施することが好ましい。
【００７０】
好ましい一実施態様では、Ｒ２を結合させるステップに、ヘキサヒドロナフタレン環の８位における置換基である酸素のアシル化が含まれる。このアシル化ステップには、一般式ＩＶのスタチンを塩酸と反応させる操作を含めることが可能である。別の方法として、アシル化ステップには、カルボジイミドの存在下で一般式ＩＶのスタチンを遊離酸と反応させる操作が含まれていてもよい。カルボジイミドとしては、１３−ジシクロヘキシルカルボジイミドが可能である。さらに別の実施態様では、アシル化ステップに、有機溶媒と触媒の存在下で一般式ＩＶのスタチンを対称な無水物と反応させる操作を含めることが可能である。触媒は４−ジメチルアミノピリジンであることが好ましい。
【００７１】
アシル化は、約２０℃〜約１１０℃の温度で実施することが好ましい。より好ましいのは、アシル化を約８０℃〜約１１０℃の温度で実施することである。
【００７２】
本発明の方法にヒドロキシル基−Ｏ１Ｈと−Ｏ２Ｈを保護する操作が含まれる場合には、Ｒ２を結合させるステップの後に保護基を除去するステップを本発明の方法にさらに含めることができる。保護基を除去するステップには、触媒の存在下、水と有機溶媒の混合物中で加水分解させる操作が含まれる。有機溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましい。触媒としては、酸触媒が可能である。酸触媒は、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含むグループの中から選択することが好ましい。
【００７３】
保護基を除去するステップは、約２０℃〜約１００℃の温度で実施することが好ましい。より好ましいのは、保護基を除去するステップを約３０℃〜約７０℃の温度で実施することである。
【００７４】
酸を酸性塩に変換するステップには、加水分解が含まれることが好ましい。加水分解は、塩基、水、有機溶媒を含む溶液中で実施することができる。塩基は、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムを含むグループの中から選択することが好ましい。有機溶媒は、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフランを含むグループの中から選択することが好ましい。
【００７５】
酸を酸性塩に変換するステップには、薬理学的に許容可能な対イオンと塩を形成する操作が含まれることが好ましい。薬理学的に許容可能な対イオンとの塩は、アンモニウム塩であることが好ましい。
【００７６】
ラクトン環の環化ステップには、有機溶媒中でラクトンを形成する操作が含まれることが好ましい。有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサンからなるグループの中から選択することが好ましい。ラクトン環の環化は、高温で実施することが好ましい。高温は、約６０℃〜約１１０℃であることが好ましい。最も好ましい高温は、約８０℃〜約１１０℃である。
【００７７】
別の実施態様には、結晶化によって一般式Ｉのスタチンを単離する操作が含まれる。
【００７８】
シンバスタチンを含む医薬組成物
別の特徴によれば、本発明は、この明細書に開示した高純度シンバスタチンと、少なくとも１つの薬理学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、投与物の形態で哺乳類に投与することができる。
【００７９】
投与物には、実質的に純粋なシンバスタチンを含有させること、あるいは実質的に純粋なシンバスタチンを組成物の一部として含有させることが可能である。実質的に純粋なシンバスタチンは、純粋な形態で投与される場合であれ組成物の形態で投与される場合であれ、粉末、粒子、凝集体の形態や、これ以外の任意の固形形態にすることが可能である。本発明の組成物として、錠剤のための組成物が挙げられる。錠剤用組成物は、錠剤形成法、望む放出速度、ならびにその他の因子がどのようなものであるかに応じ、少数の成分または多数の成分を含むことができる。例えば、本発明の組成物は、希釈剤として、セルロース由来の材料（例えば、粉末状セルロース、微小結晶セルロース、マイクロファインセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、これ以外の置換された、または置換されていないセルロース）；デンプン；あらかじめゼラチン化されたデンプン；無機希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、二リン酸カルシウム）、および当業者に知られている他の希釈剤を含むことができる。これ以外の適切な希釈剤としては、臘、糖（例えばラクトース）、糖アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）、アクリレートのポリマーとコポリマー、ペクチン、デキストラン、ゼラチンなどが挙げられる。
【００８０】
本発明で考慮される他の添加剤としては、結合剤（例えば、アラビアゴム、あらかじめゼラチン化されたデンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコースのほか、湿式造粒法や乾式造粒法および直接圧縮錠剤形成法で用いられる他の結合剤）；分解剤（例えば、グリコールデンプンナトリウム、クロスポビドン、置換が少ないヒドロキシプロピルセルロースなど）；光沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム）；着香剤；甘味剤；保存剤；薬理学的に許容可能な着色剤および流動促進剤（例えば二酸化ケイ素）が挙げられる。
【００８１】
投与物は、被験対象に経口、口内、非経口、目、直腸、経皮といった経路で投与できるような形態にすることができる。経口投与の形態としては、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、小分けした包み、懸濁液、粉末、薬用ドロップ、エリキシルなどが挙げられる。この明細書に開示した高純度シンバスタチンは、座薬、眼科用軟膏、懸濁液のほか、他の経路で投与する非経口懸濁液として投与することもできる。本発明のシンバスタチンを投与する最も好ましい経路は経口である。
【００８２】
カプセルは、ゼラチンでコーティングされた中に固形組成物を含むことになろう。錠剤と粉末も腸溶性コーティングにすることができる。腸溶性コーティングがなされた粉末のコーティングは、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーなどの材料を含むコーティングにすることができる。望むのであれば、コーティングとともに、適切な可塑剤および／または増量剤を用いることもできる。コーティングされた錠剤は、表面にコーティングを備えること、あるいは腸溶性コーティングがなされた粉末または粒子を含む錠剤にすることができる。
【００８３】
現在市販されているシンバスタチンは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇの錠剤として入手することができる。その中に含まれている不活性成分は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、二酸化チタン、ならびにその他の成分である。ブチル化されたヒドロキシアニソールが保存剤として添加されている。
【００８４】
ロバスタチンは、経口投与用に１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇの錠剤が供給されている。各錠剤には、活性ロバスタチン成分に加え、不活性成分としてセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプンが含まれている。ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が保存剤として添加されている。
【００８５】
本発明のこれらの実施態様ならびに他の実施態様の効用と利点は、以下の実施例を通じてさらによく理解することができよう。以下の実施例は本発明の利点を説明することが目的であり、本発明の全範囲を示すものではない。
【００８６】
実施例
実験
Ａ．フークら（Ｔａｌａｎｔａ、第４０巻（４）、４９１〜４９４ページ、１９９３年、「ロバスタチンのバルク薬剤に低レベルで含まれることが知られている不純物の液体クロマトグラフィによる測定：高−低クロマトグラフィの応用」）の方法に従ってＨＰＬＣ分析を行なった。
【００８７】
ＨＰＬＣ装置：
・　アライアンス・ウォーターズのポンプ／注入装置
・　Ｍ９９６ダイオード・アレイ、ウォーターズ社
・　ミレニアム・データ・システム、ウォーターズ社
・　カラム：プロダジー５ Ｃ８ ２５０×４．６ｍｍ（フェノメネックス）
【００８８】
条件：
注入体積：１０μｌ
勾配流のプロフィール（線形）
Ａ＝アセトニトリル
Ｂ＝０．１％Ｈ３ＰＯ４
【表１】
2004505045.tif 000018
カラムの温度３０℃
２００ｎｍと２３７ｎｍで検出
サンプルは、１．５ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにアセトニトリルと混合した。
【００８９】
保持時間：
ジヒドロシンバスタチン　　８．１０分（２００ｎｍ）
シンバスタチン酸　 ５．７７分（２３７ｎｍ）
ロバスタチン　　　 ６．３４
シンバスタチン　　 ７．１１
無水シンバスタチン ８．９０
シンバスタチン二量体　　　１５．３６
【００９０】
実施例１
ロバスタチンピペリジンアミドを形成する：
ロバスタチン１ｇ（２．５ミリモル）、ピペリジン１０ｍｌ（０．１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇ（０．８２ミリモル）、トルエン３０ｍｌの混合物を３６時間にわたって還流させた。この混合物を室温まで冷却し、２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍｌ）と水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサンとともに撹拌し、得られた沈殿物を濾過したところ、ロバスタチンピペリジンアミドが白色の固形物として０．８７ｇ得られた。
【００９１】
実施例２
ロバスタチンブチルアミドと塩化チオニルを反応させる：
トルエン２０ｍｌにロバスタチンブチルアミド１．２ｇ（２．５ミリモル）を溶かした溶液にトリエチルアミン０．７６ｇ（７．５ミリモル）を添加した。塩化チオニル０．４５ｇ（３．７ミリモル）を一滴ずつ添加した。室温にて１時間放置した後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させたところ、茶色の油が得られた。
【００９２】
実施例３
ロバスタチンブチルアミドと塩化ホスホリルを反応させる：
トルエン２０ｍｌにロバスタチンブチルアミド１．２ｇ（２．５ミリモル）を溶かした溶液にトリエチルアミン０．７６ｇ（７．５ミリモル）を添加した。次に、塩化ホスホリル０．５８ｇ（３．８ミリモル）を一滴ずつ添加した。室温にて１時間放置した後、反応混合物を濾過し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させたところ、茶色の油が得られた。
【００９３】
実施例４
Ａ．ロバスタチンブチルアミドのアセトニドを形成する：
ロバスタチン４０ｇ（９８ミリモル）とｎ−ブチルアミン６０ｍｌの混合物を１時間にわたって還流させ、蒸発させ、次いでトルエン１００ｍｌとともに２回蒸発させた。得られた粗アミドをアセトン５００ｍｌに溶かし、ｐ−ＴｓＯＨを３ｇ添加した。得られた透明な溶液を室温（ＲＴ）にて２時間にわたって撹拌したところ、固形物が形成された。この混合物を３時間にわたって−１０℃に冷却し、固形物を回収し、乾燥させたところ、アミド／アセトニドが白色の固形物として４５ｇ（収率８８％）得られた。母液からは、溶媒を一部蒸発させることによってさらに５ｇが得られた。
【００９４】
Ｂ．ステップＡで形成されたアミド／アセトニド中間体をアルキル化する：
上記アミド／アセトニド（１９．５ｇ、３７．６ミリモル）をＴＨＦ／シクロヘキサン（４／１）２８０ｍｌの中に入れて−４０℃に冷却し、温度を−３０℃以下に維持しながら１Ｍのリチウムピロリド（−１５℃にてピロリジンとｎ−ブチルリチウムから調製）１１３ｍｌを添加した。この溶液を−３５℃にて２時間にわたって撹拌し、５ｍｌのＭｅＩを一度に添加した。この溶液を−３０℃にて１時間にわたって撹拌した後、放置して温度を−１０℃まで上昇させた。１ＮのＨＣｌを３００ｍｌ添加し、得られた混合物を１時間にわたって還流させた。酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加し、有機層を３ＮのＨＣｌを１００ｍｌ用いて洗浄し、蒸発させた。メタノール３００ｍｌと２ＮのＮａＯＨ １２５ｍｌを残留物に添加した。この混合物を１２時間にわたって還流させ、メタノールをほとんど蒸発させた。水１２０ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを添加し、３ＮのＨＣｌを用いてｐＨを５に調節した。有機層にメタノール６０ｍｌとＮＨ４ＯＨ／メタノール（１／３）２５ｍｌを添加した。得られた混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した後、１０℃まで冷却した。固形物を回収し、乾燥させた。シンバスタチンのアンモニウム塩が１３．５ｇ（８０％）得られた。
【００９５】
実施例５
Ｒ１エステル部分の還元によりロバスタチンからシンバスタチンを調製する方法
Ａ．ロバスタチンブチルアミドのアセトニドを形成する：
ロバスタチン（４０．５ｇ、１００ミリモル）とｎ−ブチルアミン７５ｍｌの混合物を２時間にわたって還流させながら加熱した。過剰なアミンを蒸発させ、次いでトルエン１００ｍｌとともに蒸発させた。粗アミドをアセトン４００ｍｌと５ｇのｐ−ＴｓＯＨに添加した。この混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した後、氷／水の中で２時間にわたって冷却した。得られた固形物を濾過によって回収し、乾燥させた。母液から、第２のバッチが得られた。合計収量は４９ｇ（９４〜９５％）。
【００９６】
Ｂ１．ステップＡで形成された中間体を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する：
ステップＡで形成された化合物（４５ｇ、８７ミリモル）をＴＨＦ２００ｍｌに溶かし、ＴＨＦ１００ｍｌに水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）７ｇ（２．１当量）を分散させて１０〜１５℃にした懸濁液に約２０分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物を３０分間にわたって撹拌した。この反応混合物を２０％ＫＯＨ溶液で処理した（発熱反応）。得られた塩を濾過により除去し、ＴＨＦ２００ｍｌで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させたところシロップが３５．５ｇ得られた。
【００９７】
Ｂ２．ステップＡで形成された中間体を塩化メチルマグネシウム（グリニャール試薬）を用いて還元する：
ステップＡで形成された化合物２ｇ（３．９ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶かした溶液を０℃に冷却した。３Ｍの塩化メチルマグネシウム溶液１２ｍｌを２０分間かけて一滴ずつ添加した。室温で１８時間放置すると、ロバスタチン ｎ−ブチルアミドアセトニドが完全に変換された。
【００９８】
Ｂ３．ステップＡで形成された中間体をｎ−ブチルリチウムを用いて還元する：
ステップＡで形成された化合物（９１ｇ、１．９ミリモル）をＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を−５０℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２．７４ｍｌ）を１０分間かけて一滴ずつ添加した。室温にて１８時間にわたって撹拌すると、アルコール中間体が形成された。
【００９９】
Ｃ．ステップＢで形成された中間体をアシル化し、シンバスタチンのアンモニウム塩に変換する：
４−ジメチルアミノピリジン３ｇをピリジン３００ｍｌの中に入れ、ステップＢで形成された中間体２５ｇ（５７ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を５０〜５５℃（好ましくは５０℃）に加熱した。２，２−ジメチル酪酸クロリド（５０ｍｌ）を一度に添加し、得られた混合物を４０時間にわたって撹拌した（ＨＰＬＣ分析により、完全に変換されたことがわかった）。この反応混合物に水４００ｍｌと酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）４００ｍｌを添加した。次に、有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）と、水（４００ｍｌ）と、１０％ＨＣｌ溶液（４００ｍｌ）でそぞれ２回洗浄した。有機層を蒸発させ。ＴＨＦ２００ｍｌに溶かし、水２００ｍｌを添加した後、１０ｇのｐ−ＴｓＯＨを添加した。この混合物を２時間にわたって還流させた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）を添加した後、水３００ｍｌを添加した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）で２回洗浄し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ３００ｍｌに溶かし、２ＮのＮａＯＨを１７０ｍｌ添加した。得られた混合物を３時間にわたって還流させ、室温まで冷却した。ＭｅＯＨをほとんど蒸発させた後、水１２０ｍｌを添加した。２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを７に調節し、ＥｔＯＡｃを３００ｍｌ添加した。ｐＨをさらに調節して４にすると、複数の層に分離した。有機層にＥｔＯＡｃを１００ｍｌ添加した後、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１／３）を４０ｍｌ添加した。この混合物を−１０℃にて２時間にわたって撹拌し、固形物を回収し、（冷たい）ＥｔＯＡｃとＥｔＯＨで洗浄した。収量は１６ｇ（６２％）。ＨＰＬＣ分析によると、シンバスタチンのアンモニウム塩が９８．９％であった。
【０１００】
Ｄ．シンバスタチンのアンモニウム塩をシンバスタチンに変換する：
ステップＣで形成されたシンバスタチンのアンモニウム塩９ｇの懸濁液をトルエン２５０ｍｌの中で６時間にわたって１００℃に加熱した。この混合物をさらに３０分間にわたって還流させ、濾過し、蒸発させた。残留物にシクロヘキサン１００ｍｌを添加し、この溶液を再び蒸発させた。粗シンバスタチンをシクロヘキサン約１５０ｍｌから再結晶させると、シンバスタチンが白色の固形物として得られた。収率は８５％で、ＨＰＬＣ分析によるとシンバスタチンが９８．４％であった。
【０１０１】
実施例６
Ｒ１エステル部分の還元によりロバスタチンからシンバスタチンを調製する方法
Ａ．ロバスタチンブチルアミドのアセトニドを調製する：
ロバスタチン９５０ｇ（２．４モル）、トルエン８リットル、ｎ−ブチルアミン５００ｍｌ（５モル）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃まで加熱する。この溶液を２時間にわたって８５℃〜９５℃に維持した後、室温まで冷却する。次に、４Ｎの硫酸５リットルを添加し、この混合物を５分間にわたって撹拌する。下層を除去し、上層に２，２−ジメトキシプロパン１．５リットル（１２モル）を添加する。この溶液を室温にて３０分間にわたって撹拌した後、真空下で５５〜６０℃にて蒸発させて濃縮し、５．４ｋｇにする。
【０１０２】
Ｂ．ステップＡで形成された中間体を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する：
ステップＡで得られた濃縮液５．８リットル（５．５ｋｇ、ステップＡで得られた中間体２．４モルに対応する）をトルエン２リットルと混合する。この混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム（６モルのＬｉＡｌＨ４）をトルエンに溶かした１Ｎの溶液６リットルを、７５分間かけて添加する。その間、温度を８℃以下に維持する。得られた混合物を５〜１０℃にて３時間にわたって撹拌した後、水５．３リットルを１００分間かけて添加した。その間、温度を１０〜１５℃以下に維持した。次に、この懸濁液に４Ｎの硫酸５リットルを添加し、この混合物を１５分間にわたって撹拌する。その後放置して、複数の層に分離させる。ミルク状の下層を除去し、上層を水４．５リットルと１Ｎの水酸化ナトリウム溶液６リットルで洗浄する。上層を真空下（１５０〜３００ｍｍＨｇ）で５０〜６０℃にて蒸発させて６リットル分を除去する。
【０１０３】
Ｃ．ステップＢで形成された中間体を２，２−ジメチルブチリルクロリドを用いてアシル化する：
ステップＢで得られたアルコール中間体をトルエンに溶かした溶液（中間体を２．４モル含む）に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン３５ｇ（０．２９モル）を含むトルエン２５０ｍｌと、トリエチルアミン１．６リットル（１１．４モル）と、２，２−ジメチルブチリルクロリド１．５ｋｇ（１１モル）を添加する。得られた溶液を１０５〜１１０℃に加熱し、窒素雰囲気下にてその温度で１０時間にわたって撹拌する。その後、得られた懸濁液を室温まで冷却し、４Ｎの硫酸３リットルを添加する。この混合物を５分間にわたって撹拌した後、放置して複数の層に分離させる。下層を除去し、上層を４Ｎの硫酸２リットルで洗浄する。
【０１０４】
Ｄ．シンバスタチンのアンモニウム塩を調製する：
ステップＣで得られた反応混合物（約１１リットル）を４Ｎの硫酸４．５リットルと混合する。次に、窒素を吹き込みながらこの混合物を３時間にわたって７０〜７５℃に加熱する。次に、この混合物を放置して室温まで冷却し、下層を除去する。上層を５℃に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム２．５リットルを用いて洗浄する。下層を除去した後、２Ｎの硫酸６リットルを添加し、室温にて３時間にわたって撹拌し、さらに４５〜５５℃にて３時間にわたって撹拌する。この懸濁液を５〜１０℃まで冷却した後、温度を１０℃以下に維持しながら４Ｎの硫酸２．７５リットルを添加する。次に、下層を除去し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液１リットルを添加する。その後、トルエンと水を除去するため、この混合物を真空下で５０〜６０℃にて濃縮する。酢酸エチル３リットルを残留物に添加し、この混合物を５０℃にて３０分間にわたって撹拌すると、均一な懸濁液が得られる。この懸濁液を室温まで冷却し、真空下で濾過する。次に、濾過により得られたケークを酢酸エチル１リットルで洗浄した後、酢酸エチル４リットルの中に分散させ、９０分間にわたって５０℃に加熱する。この温かい懸濁液を濾過し、濾過により得られたケークを酢酸エチルで洗浄すると、シンバスタチンのアンモニウム塩の結晶が８９１ｇ得られる。
【０１０５】
Ｅ．シンバスタチンを調製する：
ステップＤで得られたアンモニウム塩の結晶５７０ｇをトルエン１３リットルに分散させる。次に、水２リットルを添加し、４Ｎの硫酸３リットルを用いてｐＨを３に調節する。この混合物を３０分間にわたって撹拌した後、下層を除去する。次に、上層を水２リットルで洗浄し、真空下で５０〜６０℃にてトルエン４リットルを蒸発させることにより濃縮する。残留溶液を窒素雰囲気下で２．５時間にわたって８５〜９２℃に加熱する。次に、この溶液を１５℃まで冷却し、水３リットルを添加し、１ＮのＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを８〜８．５に調節する。下層を除去し、上層に水３リットルを添加した後、６Ｎの硫酸を添加してｐＨを６に調節する。下層を除去し、上層を真空下で５０〜６０℃にて蒸発させることにより、１リットルに濃縮する。次に、ｎ−ヘキサン３５０ｍｌを５０〜６０℃にて１時間かけて添加する。次に、この混合物を５０〜６０℃にて３０分間にわたって撹拌した後、２時間かけてゆっくりと１５℃まで冷却する。結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン／トルエン（５／１）の混合物３５０ｍｌで洗浄すると、シンバスタチンが４４０ｇ得られる。
【０１０６】
実施例７
ロバスタチンのＲ１エステル部分を還元することによりシンバスタチンのアンモニウム塩を調製する方法
Ａ．ロバスタチンシクロヘキサンアミドを形成する：
ロバスタチン５ｇ（０．０１２モル）、シクロヘキシルアミン６ｍｌ（０．０５２モル）、トルエン５０ｍｌの混合物を６時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍｌを添加した。この混合物を２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍｌ）と水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて体積を１５ｍｌにした。ヘキサン５０ｍｌを添加し、沈殿物を濾過すると、ロバスタチンシクロヘキサンアミドが白色の粉末として５．５ｇ得られた。
【０１０７】
Ｂ．ロバスタチンシクロヘキサンアミドのアセトニドを形成する：
アセトン２５ｍｌにロバスタチンシクロヘキサンアミド５ｇ（１０ミリモル）を溶かした溶液を、３００ｍｇ（１．６ミリモル）のｐ−ＴｓＯＨに添加した。この溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した後、酢酸エチル５０ｍｌと１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌの混合物の中に注いだ。酢酸エチル層が分離し、それを１０％炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンに溶かした後、トルエンを蒸発させたところ、ロバスタチンシクロヘキサンアミドのアセトニドが４．９ｇ得られた。
【０１０８】
Ｃ．シンバスタチンのアンモニウム塩を形成する：
水素化アルミニウムリチウム８３６ｍｇ（２２ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌに分散させた懸濁液を０℃に冷却し、ステップＢで形成された化合物４．９３ｇ（９．１ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶かした溶液を１５分間かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて１８時間放置した後、０℃まで冷却し、水と１０％炭酸水素ナトリウム溶液をそれぞれ１ｍｌ添加した。この混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦを蒸発させると、対応するアルコール中間体が４．３ｇ（９ミリモル）得られた。
【０１０９】
Ｄ．シンバスタチンのアンモニウム塩を形成する：
上記アルコール中間体４．３ｇ（９ミリモル）、ピリジン４０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２００ｍｇ、２，２−ジメチル酪酸クロリド７．２ｇ（５４ミリモル）の混合物を６５℃にて７２時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、トルエン１００ｍｌを添加し、この混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌで２回洗浄し、ブライン３０ｍｌで１回洗浄した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエン１００ｍｌに溶かした後、トルエンを蒸発させた。残留物をＴＨＦ２０ｍｌと水２０ｍｌに溶かした。次に、ｐ−ＴｓＯＨを２ｇ添加し、この溶液を５時間にわたって還流させた。この溶液を、トルエン７０ｍｌと１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌの混合物の中に注いだ。有機層が分離し、それを１０％炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、残留物が４．８ｇ得られた。この残留物をメタノール７０ｍｌと２ＭのＮａＯＨ４０ｍｌに溶かした。この反応混合物を７２時間にわたって還流させた。メタノールを蒸発させ、水層を０℃に冷却した。水層を２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、ｐＨを５にした。次に、酢酸エチル７５ｍｌを添加すると有機層が分離した。この酢酸エチルに２５％アンモニア溶液５ｍｌを添加した。沈殿物を濾過したところ、シンバスタチンのアンモニウム塩が１．１ｇ得られた。ロバスタチンシクロヘキサンアミドのアセトニドからの全収率は２７％であった。
【０１１０】
実施例８
ジアシル化されたシンバスタチンブチルアミドを調製する
Ａ．ロバスタチンブチルアミドをシリル化する：
文献に記載されている方法（Ａｓｋｉｎ， Ｄ．、Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ， Ｔ．Ｒ．、Ｌｉｕ， Ｔ，Ｍ．−Ｈ．、Ｓｈｉｎｋａｉ， Ｉ．、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第５６巻、４９２９ページ）に従ってｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブチルアミドを調製したところ、６８％の収率（粗材料）であった。ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１２．８７。
【０１１１】
Ｂ．ｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブチルアミドを還元する：
ｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブチルアミド（１．６５ｇ、２．３４ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、トルエンにＬｉＡｌＨ４・２ＴＨＦを溶かして０℃にした２Ｍの溶液（６ｍｌ、２．５当量）に添加した。この反応混合物を２時間にわたって撹拌した後、ガスの発生が止まるまで含水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４・ｎＨ２Ｏ）を添加した。このスラリーをセライト層を取り付けたガラス製の漏斗（Ｐ２）で濾過しようと試みたが、失敗した。この反応混合物を希ＨＣｌ（＜１Ｎ）の中に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量は１．０７ｇ（８９％）。ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝９．２７。
【０１１２】
Ｃ．ｔ−ブチルシリルが保護されたロバスタチンブチルアミドアルコールをアシル化する：
ステップ８Ｂで得られたアルコール中間体（３６０ｍｇ、０．５８ミリモル）とトリエチルアミン（０．３２ｍｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、２，２−ジメチルブチリルクロリド（０．３１ｇ、４当量）を添加した。この反応混合物を１０時間にわたって還流させながら加熱した（標準的な方法）。ＨＰＬＣ分析により、混合物の中に望むジアシル化された生成物が含まれていることがわかった（Ｒｆ＝１５．８１）。上記文献に記載されている方法（Ａｓｋｉｎ， Ｄ．、Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ， Ｔ．Ｒ．、Ｌｉｕ， Ｔ，Ｍ．−Ｈ．、Ｓｈｉｎｋａｉ， Ｉ．、Ｊｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第５６巻、４９２９ページ）に従って保護基を除去したところ、生成物は６８％の収率（粗材料）であった。ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１２．８７。
【０１１３】
実施例９
ロバスタチンのジアセチルベンジリデン誘導体を調製する
Ａ．ロバスタチンブチルアミドのベンジリデン誘導体を形成する：
ロバスタチンブチルアミド（４．７７ｇ、１０ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かした。次に、ベンズアルデヒド（１０．６ｇ、１０当量）とｐ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）を添加し、室温にて１６時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加したところ、複数の層に分離した。トルエン層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）／ｎ−ヘキサン／酢酸エチルによってさらに精製したところ、最終生成物が２．６ｇ（４６％）得られた。
【０１１４】
Ｂ．ベンジリデン誘導体を還元する：
上記ベンジリデン誘導体（２．６ｇ、４．６ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃に冷却した。次に、温度を１０℃以下に維持した状態で、トルエンにＬｉＡｌＨ４・２ＴＨＦ（１１．５ｍｌ）を溶かした１Ｍの溶液を一滴ずつ添加した。次に、この溶液を０〜５℃にて２時間にわたって撹拌した。その後、３０％ＮａＯＨ（水溶液、１．８ｍｌ）を添加し、この混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、約５０ｍｌに濃縮した。
【０１１５】
Ｃ．シンバスタチンのベンジリデン誘導体を形成する：
トリエチルアミン（１．９ｇ、４．１当量）、ジメチル酪酸（２．５ｇ、４当量）、ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を、ステップ９Ｂで形成された反応混合物に添加し、１６時間にわたって還流させた。次に、この混合物を水／酢酸エチルの中に注ぐと分離した。次に、有機層を水で洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させたところ、粗生成物が３．３ｇ得られた。実施例５のステップＣとＤの後半で説明した方法に従い、この生成物をさらにシンバスタチンに変換した。
【０１１６】
実施例１０
ロバスタチンピロリジンアミドのアセトニドを還元する
水素化アルミニウムリチウム４０ｍｇ（１．１ミリモル）を、（実施例３で説明したのと同様の方法でロバスタチンとピロリドンを反応させることによって調製した）ロバスタチンピロリジンブチルアミドのアセトニド１ｇ（１．９４ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶かして０℃にした溶液に添加した。室温にて１８時間放置したところ、変換率は５０％であった。
【０１１７】
実施例１１
ロバスタチンブチルアミドを還元する
ＴＨＦ（５０ｍｌ）にＬｉＡｌＨ４（４００ｍｇ、１０．５ミリモル）を分散させた懸濁液に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）にロバスタチンブチルアミド（２．２５ｇ、５ミリモル）を溶かして０℃にした溶液を添加した。この混合物を周囲温度にて１６時間にわたって撹拌した。ガスの発生が止まるまで含水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４・ｎＨ２Ｏ、グラウバー塩類似体）を添加した後、乾燥したＮａ２ＳＯ４を添加した。このスラリーをガラス製フィルタで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、乾燥させると、ネバネバした茶色の油（１．０３ｇ、５３％）が得られた。粗材料のＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２．９３（５．７９、出発材料）。
【０１１８】
実施例１２
ロバスタチンブチルアミドアセトニドアルコールの窒素を選択的にアシル化した後、ＯＨ基をアシル化することができる：
ロバスタチンブチルアミドアセトニドアルコール（２．１ｇ、５ミリモル）とトリエチルアミン（０．８ｍｌ、５．５ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かした溶液に、０℃にした塩化ベンゾイル（０．６４ｍｌ、５．５ミリモル）１．１当量を添加した。この反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。ＨＰＬＣサンプルの主要なピークはＲｆ＝６．１６（出発材料）と９．１３に見られた。２１時間後、９．６７の位置にピークが出現した。ＮＭＲ分析によると、ＮＨの小さなピークが１つとそれ以外の３つのピークが６．５〜５ｐｐｍのあたりに存在することがわかった。これは、アミドがアシル化されたことを示している。
【０１１９】
実施例１３
ロバスタチンをアンモニアと反応させる
メタノール１５ｍｌにロバスタチン０．２５ｇ（０．６ミリモル）を分散させた懸濁液を氷／水浴の上で５℃に冷却した。メタノールをアンモニア（ガス）で飽和させ、密封したチューブの中でこの混合物を４０時間にわたって１３０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によると、この反応混合物は、対応する脱アシル化された生成物を４３％含んでいた。
【０１２０】
実施例１４
ロバスタチンをｎ−ブチルアミンと反応させる
ｎ−ブチルアミン１５ｍｌにロバスタチン０．５ｇ（１．２ミリモル）を溶かした溶液を密封した容器の中で４０時間にわたって１５０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によると、この反応混合物は、対応する脱アシル化された生成物を１２．３％含んでいた。脱アシル化されたブチルアミドの構造を確認するため、ｐ−ＴｓＯＨおよびアセトンと反応させることによって対応するアセトニドを形成し、このアセトニドを、実施例５のステップＡの後半で説明した方法で製造した他のアセトニド・サンプルと比較した。
【０１２１】
実施例１５
ロバスタチンをｎ−ヘプチルアミンと反応させる
ｎ−ヘプチルアミン１０ｍｌにロバスタチン０．２５ｇ（１．２ミリモル）を溶かした溶液を７０時間にわたって還流させた。ＨＰＬＣ分析によると、得られた反応混合物は、対応する脱アシル化された生成物を１７％含んでいた。
【０１２２】
実施例１６
実施例１３、１４、１５からの脱アシル化された化合物を３つとも、アセトン４００ｍｌと５ｇのｐ−ＴｓＯＨを添加することによって（すなわち環化によって）対応するアセトニドに変換した。この混合物を（室温にて）１時間にわたって撹拌した後、氷水の中で２時間にわたって冷却した。得られた固形物を吸引によって回収し、乾燥させた。
【０１２３】
実施例１７
次に、実施例１６から得られる３つのアセトニド化合物を、それぞれ、実施例５のステップＣとＤで説明したアシル化反応とアンモニウム塩の変換反応を利用してシンバスタチンに変換した。
【０１２４】
実施例１８
トルエン−ｎ−ヘキサンからシンバスタチンを再結晶させる
粗シンバスタチン（３５ｇ）を、撹拌している６０℃のトルエン（１４０ｍｌ）に溶かした。Ｎ−ヘキサン（５６０ｍｌ）を少しずつ添加し、撹拌しながら温度を少しずつ下げて０〜５℃にした。この温度にて１時間にわたって撹拌した後、沈殿物を回収し、トルエンとｎ−ヘキサンの混合物（１：４ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させたところ、再結晶した生成物が３３ｇ得られた。
【０１２５】
実施例１９
メタノール−水からシンバスタチンを再結晶させる
再結晶させたシンバスタチン（３３ｇ）を室温にてメタノール（３００ｍｌ）に溶かし、この溶液を活性炭で処理した。活性炭を濾過して除去し、水（４５０ｍｌ）を添加して生成物を沈殿させた。この懸濁液を５〜１０℃に冷却して生成物を回収し、メタノールと水の混合物（１：２ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させたところ、再結晶した生成物が３１ｇ得られた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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