(57)【要約】真菌感染または酵母感染を処置する方法、および真菌または酵母をまたは阻害する方法が開示される。この方法は、カバノキ樹皮および他の植物中に多量に存在するトリテルペンの誘導体を使用する。トリテルペンとしては、ベツリン、アロベツリン、およびルペオールが挙げられる。本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を合成するための中間体を提供する。本発明はまた、他の有用な化合物を合成するための中間体として有用である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）の細菌感染を処置するために有用な中間体の製造のための、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌感染または酵母感染に羅患した哺乳動物を処置する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004509972.tif 000085
、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで、各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで、各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；そして、
Ｒ５は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで、任意のアルキルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミン；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはポリエチレンイミンである）で必要に応じて置換され得；
−−−によって表わされる各々の結合は、独立して、非存在であるか、または存在しており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）により炭素が分断されており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；
ここで、任意のアリールは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはポリエチレンイミンである）で必要に応じて置換され得る、
化合物の使用。
【請求項２】
炭素１と炭素２との間の結合が単結合である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
炭素１と炭素２との間の結合が二重結合である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ２が直接結合である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物の使用であって；ここで、
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオにより炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして、
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、
化合物の使用。
【請求項８】
請求項に７記載の化合物の使用であって、ここで、Ｒ３は、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンゾイルオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙである、
化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ４が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物の使用であって；ここで、
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオにより炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして、
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、
化合物の使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物の使用であって、ここで、Ｒ４は、水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）Ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙである、
化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合であり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ５は、オキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで、
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオにより炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして、
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、
化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合であり；
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンゾイルオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；そして、
Ｒ５は、オキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソである、
化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキサレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリン−２８−オキサレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−３，２８−ジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−プロリンエステル；ベツリン−３，２８−ジオキサレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニン；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−ポリエチレンアミン；ベツリン−３，２８−ジホスフェート；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジチオジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジグルタレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリンエステル；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツリン酸；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール；ルペオール−３−グルタレート；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−チオジグリコレート；ルペオール−３−フタレート；オレアノール酸；ウルソル酸またはウバオールである、
化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキサレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリンオキサレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−ジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−プロリン；ベツリン−３，２８−ジオキサレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニンエステル；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−（ポリエチレンアミン）；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ホスフェート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６、粗製）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−フタレート；ルペオール−３−グルタレート；オレアノール酸；ウルソル酸；またはウバオールである、
化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリン；ルペオール；ルペオール−３−アミン；ルペオール−３−（３’，３’−ジメチル）スクシネート；ルペオール−３−マレエート；ルペノン；またはルペノン−１，２−エン−２−オールである、
化合物の使用。
【請求項１７】
真菌感染または酵母感染に羅患した哺乳動物を処置する医薬の製造のための、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2004509972.tif 000086
、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
ここで、
Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｏ−Ｙであり、そして他方は、水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはＮＲｊＲｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコニルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になってオキソ（＝Ｏ）であり；　Ｒ３は、水素、ハロ、カルボキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｏ−Ｙであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素であるか、または隣接した−−−が結合である場合存在せず；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ１１は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；　−−−によって表わされる各々の結合は、独立して非存在であるか、または存在しており；
Ｘは、２個の水素、オキソ（＝Ｏ）、またはチオキソ（＝Ｓ）であり；
各Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、Ｐ（Ｏ）（Ｃｌ）２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＲａＯ＝Ｐ（Ｒｂ）２、Ｏ＝Ｐ（Ｒｃ）２ＯＰ（Ｏ）（Ｒｄ）−、Ｓｉ（Ｒｅ）３、テトラヒドロピラン−２−イル、アミノ酸、ペプチド、グリコシド、または非過酸化物のオキシ、チオおよび−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を必要に応じて含む１〜１０員の分枝もしくは非分枝の炭素鎖であり；ここで、該鎖は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、アダマンチルオキシ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリコシド、アミノ酸またはペプチドで、炭素を置換され得；そしてここで、該鎖は、必要に応じて、飽和もしくは不飽和（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれより多くの二重結合または三重結合を含む）であり得；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アダマンチルオキシ、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ノルボルニルオキシ、１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、２，３−エポキシプロピルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ＮＲｘＲｙ、またはアリールオキシであり
Ｒｅは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリール、およびベンジルからなる群より選択されるか；あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を形成し；そして、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールまたはベンジルであり；
ここで、Ｙ、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒｇ〜Ｒｈ、ＲｘおよびＲｙの各アリールは、必要に応じて、１個、２個、または３個のアミノスルホニル、カルボキシ、ＮＲｉＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシで置換され得；ここで、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、任意のアルキルは、１つ以上のポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）で必要に応じて置換され得；そしてここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）により分断され得る、
化合物の使用。
【請求項１８】
炭素１と炭素２との間の結合が単結合である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｏ−Ｙであり、Ｙが水素、アミノ酸、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１７に記載の化合物の使用であって；ここで、
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、またはカルボキシで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオにより分断され得；そして、
任意のフェニルは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、
化合物の使用。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｙであり、そしてＹが、水素、３−カルボキシプロパノイル、４−カルボキシブタノイル、または２−アミノ−２−メチルブタノイルである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
Ｒ２が水素である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ｒ３が水素である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ｒ４がメチルである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
Ｒ５がメチルである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Ｒ６が水素であり、かつ炭素１２と炭素１３との間の結合が単結合である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
Ｒ７が水素である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ１１が、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
Ｒ９がメチルである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
Ｒ１０がメチルである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
請求項１７に記載の化合物の使用であって、ここで、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｙであり、そしてＹは、水素、アミノ酸、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで、
Ｙの該アルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、またはフェニル（必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換されている）で置換され得；
そして、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオにより分断され得；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり、そして炭素１と炭素２との間の結合は、単結合であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々メチルであり；
Ｒ６は、水素であり、そして炭素１２と炭素１３との間の結合は、単結合であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８およびＲ１１は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ９およびＲ１０は、各々メチルである、
化合物の使用。
【請求項３１】
請求項１７に記載の化合物の使用であって、ここで、前記トリテルペンが、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，２８−ラクトンオレアナン；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−グリシン；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−Ｌ−アラニン；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリンエステル；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−ジグリコレート；アロベツリン−３−フタレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−２８−グルタレート；アロベツリン−３−メチルアミンＨＣｌ；アロベツリン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン−１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−１−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；アロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；または３−アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレートである、
化合物の使用
【請求項３２】
請求項１７に記載の化合物の使用であって、ここで、前記トリテルペンは、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，２８−ラクトンオレアナン；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−ジグリコレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン−１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−１−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；またはアロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）である、
化合物の使用。
【請求項３３】
前記トリテルペンが、アロベツリン、アロベツリン−３−グルタレート、アロベツリン−３−スクシネート、またはアロベツリン−３−Ｌ−バリンである、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記真菌感染が皮膚糸状菌真菌によって引き起こされる、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
前記皮膚糸状菌真菌が、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ、またはＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
前記真菌感染が、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ、またはＣａｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｕｎｄｉによって引き起こされる、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
前記真菌感染が、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ、またはＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓによって引き起こされる、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
前記酵母感染が、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅによって引き起こされる、請求項１または１７に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
真菌または酵母を阻害または殺傷する方法であって、該真菌または酵母を、有効な抗真菌または抗酵母量の式（Ｉ）のトリテルペン：
【化３】
2004509972.tif 000087
またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで、各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであるか；またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；そして
Ｒ５は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはポリエチレンイミンである）で置換され得；
−−−によって表される結合の各々は、独立して、非存在または存在し；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）で、炭素が分断されており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；
ここで、任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはポリエチレンイミンである）で置換され得る、方法。
【請求項４１】
炭素１と炭素２との間の結合が単結合である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
炭素１と炭素２との間の結合が二重結合である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１がヒドロキシである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ２が直接結合である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオで炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３がヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンゾイルオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオで炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ５がオキシである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ４およびＲ５が、一緒になってオキソである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合であり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ５は、オキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオで炭素が分断されており；
任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；そして
任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ５がオキシである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合であり；
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンゾイルオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；そして
Ｒ５は、オキシであるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、オキソである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキサレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリン−２８−オキサレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−３，２８−ジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−プロリンエステル；ベツリン３，２８−ジオキサレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニン；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−ポリエチレンアミン；ベツリン−３，２８−ジホスフェート；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジチオジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジグルタレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリンエステル；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツリン酸；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール；ルペオール−３−グルタレート；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−チオジグリコレート；ルペオール−３−フタレート；オレアノール酸；ウルソル酸；またはウバオールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキサレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリンオキサレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリンジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン３，２８−ジ−Ｌ−プロリン；ベツリン−３，２８−ジオキサレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニンエステル；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−（ポリエチレンアミン）；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ホスフェート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６）；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−フタレート；ルペオール−３−グルタレート；オレアノール酸；ウルソル酸；またはウバオールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
前記トリテルペンが、ベツリン；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリン；ルペオール；ルペオール−３−アミン；ルペオール−３−（３’，３’−ジメチル）スクシネート；ルペオール−３−マレエート；ルペノン；またはルペノン−１，２−エン−２−オールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
真菌または酵母を阻害または殺傷する方法であって、該真菌または酵母を、有効な抗真菌または抗酵母量の式（ＩＩ）のトリテルペン：
【化４】
2004509972.tif 000088
またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、
ここで、
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、−Ｏ−Ｙであり、そして他方は、水素、または必要に応じて、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはＮＲｊＲｋにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコニルであるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、カルボキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｏ−Ｙであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素であるか、または隣接する−−−が結合である場合は非存在であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；またはＲ８およびＲ１１は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
−−−によって表される結合の各々は、独立して、非存在または存在し；
Ｘは、２つの水素、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）であり；
各Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、Ｐ（Ｏ）（Ｃｌ）２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＲａＯ＝Ｐ（Ｒｂ）２、Ｏ＝Ｐ（Ｒｃ）２ＯＰ（Ｏ）（Ｒｄ）−、Ｓｉ（Ｒｅ）３、テトラヒドロピラン−２−イル、アミノ酸、ペプチド、グリコシド、または１〜１０員の、分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、必要に応じて、非過酸化物のオキシ、チオ、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み；ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上で、１個、２個、３個、または４個のオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、アダマンチルオキシ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリコシド、アミノ酸、またはペプチドで置換され得；そしてここで、該鎖は、必要に応じて、飽和または不飽和（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの二重結合または三重結合を含む）であり得；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アダマンチルオキシ、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ノルボルニルオキシ、１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、２，３−エポキシプロピルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ＮＲｘＲｙ、またはアリールオキシであり；
Ｒｅは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールおよびベンジルからなる群より選択されるか；またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、またはモルホリノ基を形成し；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールまたはベンジルであり；
ここで、Ｙ、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒｇ〜Ｒｈ、Ｒｘ、およびＲｙの各アリールは、必要に応じて、１個、２個、または３個のアミノスルホニル、カルボキシ、ＮＲｉＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシにより置換され得；ここで、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミンまたはポリ（エチレングリコール）で置換され得；そしてここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミンまたはポリ（エチレングリコール）で分断され得る、方法。
【請求項５９】
炭素１と炭素２との間の結合が単結合である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１が−Ｏ−Ｙであり、そしてＹが水素、アミノ酸、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで、
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、またはカルボキシで置換され得；
任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオで分断され得、；
任意のフェニルは、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシまたはカルボキシで置換され得る、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１が−Ｏ−Ｙであり、そしてＹが水素、３−カルボキシプロパノイル、４−カルボキシブタノイル、または２−アミノ−２−メチルブタノイルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２が水素である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ３が水素である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ４がメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ５がメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ６が水素であり、そして炭素１２と炭素１３との間の結合が単結合である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ７が水素である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ８およびＲ１１が、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ９がメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ１０がメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１が−Ｏ−Ｙであり、そしてＹが水素、アミノ酸、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで
Ｙの該アルキルが、必要に応じて、１つ以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、または必要に応じて１つ以上のヒドロキシもしくはカルボキシで置換されたフェニルで置換され得；
そして必要に応じて、１つ以上のオキシまたはチオで分断され得；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり、そして炭素１と酸素２との間の結合は、単結合であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々メチルであり；
Ｒ６は、水素であり、そして炭素１２と炭素１３との間の結合は、単結合であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８およびＲ１１は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ９およびＲ１０は、各々メチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
前記トリテルペンが、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，２８ラクトンオレアナン；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−グリシン；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−Ｌ−アラニン；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリンエステル；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−ジグリコレート；アロベツリン−３−フタレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−２８−グルタレート；アロベツリン−３−メチルアミンＨＣｌ；アロベツリン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−１−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；アロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；または３−アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレートである、請求項５８に記載の方法。
【請求項７３】
前記トリテルペンが、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，２８−ラクトンオレアナン；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−ホスフェート；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−ジグリコレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−１−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；またはアロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７４】
前記トリテルペンが、アロベツリン、アロベツリン−３−グルタレート、アロベツリン−３−スクシネート、またはアロベツリン−３−Ｌ−バリンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】
前記真菌が、皮膚糸状菌真菌である、請求項４０または５８に記載の方法。
【請求項７６】
前記皮膚糸状菌真菌が、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ、またはＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記真菌が、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣａｎｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｕｎｄｉである、請求項４０または５８に記載の方法。
【請求項７８】
前記真菌が、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓまたはＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓである、請求項４０または５８に記載の方法。
【請求項７９】
前記酵母が、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである、請求項４０または５８に記載の方法。
【請求項８０】
前記接触がインビトロである、請求項４０または５８に記載の方法。
【請求項８１】
前記接触がインビボである、請求項４０または５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ベツリンは、アメリカシラカンバ樹（Ｂｅｔｕｌａ　ｐａｐｅｒｉｆｅｒａ）の外樹皮から誘導されたペンタサイクリックトリテルペノイドである。ベツリンは、シラカバの樹皮に約２４％までの濃度で存在し得る。Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、第１２版、１２３６頁、１９９６年。ルペオールは、カバノキの樹皮および他の植物供給源においても見出される関連する化合物である。ルペロールは、カバノキの樹皮の約１．５〜３％の濃度で存在し、そしてＣａｎａｖａｌｉａ　ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ（アジア、インドおよびアフリカの湿地熱帯地方に広がる植物）中で約８．２％までの濃度で存在する。アロベツリンは、カバノキの樹皮に見出される別のトリテルペノイドである。カバノキの処理する代表的なパルプ製材所は、有意な量のこれらのトリテルペノイドの安価な単離を可能にするに十分な、樹皮廃棄物を生成する。
【０００２】
真菌は、ヒトに感染し、そしてヒトの健康上の問題の主要な原因である。真菌はまた、植物に感染し、農業生産性における莫大な損失をもたらす。哺乳動物の真菌感染の１つの型は、皮膚糸状菌感染である。髪、爪、および皮膚の真菌感染が存在する。これらの感染は、「皮膚糸状菌」と称される真菌によって引き起こされ、この真菌としては、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ属、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属に属する種が挙げられる。皮膚糸状菌の種の中には、以下がある：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ（これは、主に子供において、頭皮および皮膚の感染を引き起こす）；Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｐｓｅｕｍ（これもまた、動物およびヒトにおいて、頭皮および皮膚の感染を引き起こす）；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ（頭皮の白癬を引き起こす主要な因子）；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ（皮膚、爪、髪、および頭皮の感染を引き起こす）；およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（これは、体表面の全部分で生じ得る）。
【０００３】
他の真菌感染因子としては、免疫不全のヒトに感染する傾向のある日和見種（ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｓ）が挙げられる。これらとしては、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓが挙げられる。
【０００４】
ベツリンおよび関連化合物は、単純疱疹ウイルスに対する抗ウイルス活性を有することが示された。Ｃａｒｌｓｏｎら、米国特許第５，７５０，５７８号。
【０００５】
真菌感染を処置するために使用される現在の薬剤としては、ポリエン抗生物質（ナイスタチンを含む）；合成アゾール；およびグリセオフルビンが挙げられる。真菌感染は、例えば、ヒトのように真核生物なので、処置が困難である。
【０００６】
現在、新規の抗真菌剤および新規の抗酵母剤についての必要性が存在する。特に、ある範囲の種（皮膚糸状菌真菌、酵母およびＣａｎｄｉｄａを含む）に対して作用する薬剤についての必要性が存在する。新規の抗真菌剤は、これらが豊富な天然の生成物であるか、または豊富な天然の生成物から容易に合成される場合、製造が高価ではなくなる。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、真菌感染または酵母感染に羅患した哺乳動物を処置する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化５】
2004509972.tif 000002
、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供し、
ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで、各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで、各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；そして、
Ｒ５は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで、任意のアルキルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはポリエチレンイミンである）で必要に応じて置換され得；
−−−によって表わされる各々の結合は、独立して、非存在であるか、または存在しており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）により炭素が分断されており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；
ここで、任意のアリールは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはポリエチレンイミンである）で必要に応じて置換され得る。
【０００９】
本発明はまた、真菌感染または酵母感染に羅患した哺乳動物を処置する医薬の製造のための、式（ＩＩ）の化合物：
【００１０】
【化６】
2004509972.tif 000003
、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供し、
ここで、
Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｏ−Ｙであり、そして他方は、水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはＮＲｊＲｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコニルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になってオキソ（＝Ｏ）であり；　Ｒ３は、水素、ハロ、カルボキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｏ−Ｙであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素であるか、または隣接した−−−が結合である場合存在せず；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ１１は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；　−−−によって表わされる各々の結合は、独立して非存在であるか、または存在しており；
Ｘは、２個の水素、オキソ（＝Ｏ）、またはチオキソ（＝Ｓ）であり；
各Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、Ｐ（Ｏ）（Ｃｌ）２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＲａＯ＝Ｐ（Ｒｂ）２、Ｏ＝Ｐ（Ｒｃ）２ＯＰ（Ｏ）（Ｒｄ）−、Ｓｉ（Ｒｅ）３、テトラヒドロピラン−２−イル、アミノ酸、ペプチド、グリコシド、または非過酸化物のオキシ、チオおよび−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を必要に応じて含む１〜１０員の分枝もしくは非分枝の炭素鎖であり；ここで、この鎖は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、アダマンチルオキシ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリコシド、アミノ酸またはペプチドで、炭素を置換され得；そしてここで、この鎖は、必要に応じて、飽和もしくは不飽和（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれ以より多くの二重結合または三重結合を含む）であり得；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アダマンチルオキシ、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ノルボルニルオキシ、１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、２，３−エポキシプロピルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ＮＲｘＲｙ、またはアリールオキシであり
Ｒｅは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリール、およびベンジルからなる群より選択されるか；あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を形成し；そして、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールまたはベンジルであり；
ここで、Ｙ、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒｇ〜Ｒｈ、ＲｘおよびＲｙの各アリールは、必要に応じて、１個、２個、または３個のアミノスルホニル、カルボキシ、ＮＲｉＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシで置換され得；ここで、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、任意のアルキルは、１つ以上のポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）で必要に応じて置換され得；そしてここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）により分断され得る。
【００１１】
本発明はまた、真菌または酵母を阻害または殺傷する方法を提供し、この方法は、この真菌または酵母に、有効な抗真菌または抗酵母量の式（Ｉ）のトリテルペン：
【００１２】
【化７】
2004509972.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩を接触させる工程を包含し、ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、Ｓｉ（Ｒ）３（ここで各Ｒは、Ｈ、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ベンジル、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはグリコシドであるか；あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；そして
Ｒ５は、直接結合、カルボニル、オキシ、チオ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソであり；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはポリエチレンイミンである）で置換され得；
−−−によって表される結合の各々は、独立して、非存在または存在し；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ポリエチレンイミン、またはポリ（エチレングリコール）で炭素が分断されており；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、部分的に不飽和であり；
ここで、任意のアリールは、必要に応じて、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、オキソ、ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはポリエチレンイミンである）；またはＣ（＝）Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはポリエチレンイミンである）で置換され得る。
【００１３】
本発明はまた、真菌または酵母を阻害または殺傷する方法を提供し、この方法は、この真菌または酵母を、有効な抗真菌または抗酵母量の式（ＩＩ）のトリテルペン：
【００１４】
【化８】
2004509972.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、−Ｏ−Ｙであり、そして他方は、水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくはＮＲｊＲｋにより必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコニル（ａｌｋｏｎｙｌ）であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になってオキソ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、カルボキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｏ−Ｙであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６水素であるか、または隣接する−−−が結合である場合は非存在であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；またはＲ８およびＲ１１は、一緒になって、−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
−−−によって表される結合の各々は、独立して、非存在または存在し；
Ｘは、２つの水素、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）であり；
各Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、Ｐ（Ｏ）（Ｃｌ）２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＲａＯ＝Ｐ（Ｒｂ）２、Ｏ＝Ｐ（Ｒｃ）２ＯＰ（Ｏ）（Ｒｄ）−、Ｓｉ（Ｒｅ）３、テトラヒドロピラン−２−イル、アミノ酸、ペプチド、グリコシド、または１〜１０員の分枝または非分枝の炭素鎖であり、この炭素鎖は、必要に応じて、非過酸化物のオキシ、チオ、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み；ここで、この鎖は、必要に応じて、炭素上で、１個、２個、３個、または４個のオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、アダマンチルオキシ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリコシド、アミノ酸、またはペプチドで置換され得；そしてここで、この鎖は、必要に応じて、飽和または不飽和（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの二重結合または三重結合を含む）であり得；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アダマンチルオキシ、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ノルボルニルオキシ、１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、２，３−エポキシプロピルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ＮＲｘＲｙ、またはアリールオキシであり；
Ｒｅは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニルまたはベンジルであり；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールおよびベンジルからなる群より選択されるか；またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、またはモルホリノ基を形成し；そして
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリールまたはベンジルであり；
ここで、Ｙ、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒｇ〜Ｒｈ、Ｒｘ、およびＲｙの各アリールは、必要に応じて、１個、２個または３個のアミノスルホニル、カルボキシ、ＮＲｉＲｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシにより置換され得；ここで、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミンまたはポリ（エチレングリコール）で置換され得；そしてここで、任意のアルキルは、必要に応じて、１つ以上のポリエチレンイミンまたはポリ（エチレングリコール）で分断され得る。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の合成の中間体を提供する。本発明はまた、他の有用な化合物の合成のための中間体として有用である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における細菌感染の処置に有用である医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００１６】
（詳細な説明）
他に記載しない限り、以下の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニルなどは、直鎖基および分枝基の両方を示すが；特有の基（例えば、「プロピル」）に対する言及は、直鎖の基のみを含み、分枝鎖異性体（例えば、「イソプロピル」）は、特にそのように言及される。アリールは、フェニル基または約９〜１０個の環原子（ここで、少なくとも１つの環が芳香族である）を有するオルト融合した二環式炭素環式基を示す。
【００１７】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形態およびラセミ形態で存在および単離され得ることは、当業者によって認識される。いくつかの化合物は、多型で存在し得る。本発明が、本発明の化合物（これは、本明細書中に記載される有用な特性を保有する）のラセミ形態、光学活性形態、多形形態、もしくは立体異性体形態、またはこれらの混合物のいずれかを含むことが理解されるべきであり、光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）、および本明細書中に記載される標準的な試験または当該分野で周知の他の類似試験を用いて抗菌活性を決定する方法は、当該分野で周知である。
【００１８】
基、置換基、および範囲について以下に列挙する特定の値および好ましい値は、単なる例示である；これらの値は、他の規定された値または基および置換基についての規定された範囲内の他の値を除外しない。
【００１９】
詳細には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓ‐ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得る；特に、不飽和（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイルは、カルボニル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソプロパノイル、またはペンテノイルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、トリフルオロメチルオキシ、２−クロロエチルオキシ、３，３−ジクロロプロピルオキシ、または４，４，４−トリフルオロブチルオキシであり得る；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、またはシクロオクチルオキシであり得る；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、１−ヒドロキシブトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１−ヒドロキシペントキシ、５−ヒドロキシペントキシ、１−ヒドロキシヘキソキシ、または６−ヒドロキシヘキソキシであり得る；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノブチル、２−アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル、１−アミノペンチル、２−アミノペンチル、３−アミノペンチル、５−アミノペンチル、１−アミノヘキシル、２−アミノヘキシル、３−アミノヘキシル、または６−アミノヘキシルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、カルボニルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、２−メチルブタノイルオキシ、３メチルブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得る。
【００２０】
「３−カルボキシプロペノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨをいう。
【００２１】
「アミノアセトキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２をいう。
【００２２】
「（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００２３】
「４−カルボキシブタノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００２４】
「３−カルボキシプロパノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００２５】
「カルボキシカルボニルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨをいう。
【００２６】
「２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２をいう。
【００２７】
「４−カルボキシ（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００２８】
「２−カルボキシベンゾイルオキシメチル」は、構造
【００２９】
【化９】
2004509972.tif 000006
をいう。
【００３０】
「ブタノイルオキシメチル」は、構造−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３をいう。
【００３１】
「２−カルボキシベンゾイル」は、構造
【００３２】
【化１０】
2004509972.tif 000007
をいう。
【００３３】
「２−アミノ−３−メチルブタノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（ＮＨ２）ＣＨ２（ＣＨ３）２をいう。
【００３４】
「３−カルボキシプロペノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨをいう。
【００３５】
「アミノアセチル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２をいう。
【００３６】
「４−カルボキシブタノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００３７】
「（カルボキシメトキシ）アセチル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００３８】
「３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル」は、構造
【００３９】
【化１１】
2004509972.tif 000008
をいう。
【００４０】
「３−カルボキシプロパノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００４１】
「カルボキシカルボニル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯＯＨをいう。
【００４２】
「４−カルボキシ（３，３−ジメチル）ブタノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００４３】
「カルボキシメチレンチオアセチル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨをいう。
【００４４】
「３−カルボキシ−３−メチルブタノイル」は、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ３）２をいう。
【００４５】
用語「アミノ酸」は、Ｄ形態またはＬ形態の天然のアミノ酸の残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、ならびに非天然のアミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４，−ヒトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を含む。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を保有する天然および非天然のアミノ酸、ならびにカルボキシ末端が保護された（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエステル、フェニルエステル、もしくはベンジルエステル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド、フェニルアミド、もしくはベンジルアミドなど；またはα−メチルベンジルアミドなど）天然および非天然のアミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基が当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９，およびその中に引用される参考文献を参照のこと）。アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端、または任意の他の好都合な結合点を介して（例えば、システインのイオウを介して）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の残りの部分に連結され得る。
【００４６】
用語「ペプチド」は、２〜２５個のアミノ酸（例えば、本明細書中の上記に規定されるようなアミノ酸）残基またはペプチジル残基の配列を記載する。この配列は、線状であっても環状であってもよい。例えば、環状ペプチドは、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成から調製またはもたらされ得る。ペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端、または任意の他の好都合な結合点を介して（例えば、システインのイオウを介して）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の残りの部分に連結され得る。好ましくは、ペプチドは、３〜２５個のアミノ酸、または５〜２１このアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；および同第４，６８４，６２０号に開示されるように調製され得る。
【００４７】
グリコシドは、単糖、二糖、および多糖と、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の１−２ヒドロキシル基とを反応させることによって形成され、これには、グルコース、グルクロン酸、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、リボース、マルトース、スクロース、改変セルロース誘導体、デキストラン、改変澱粉などが挙げられる。これらの誘導体は、ベツリン自体よりも改善された水溶性を有利に示し得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．（第１８版、１９９０）３８４〜３８６頁を参照のこと。グリコシド誘導体は、ＰＣＴ出願ＷＯ　９６／３４００５および９７／０３９９５に記載されるように調製され得る。
【００４８】
用語「ポリエチレンイミン」とは、基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）ｘ［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−］ｙをいう。ポリエチレンイミンは、ハッシュ（ｈａｓｈ）マークによって印が付けられた窒素原子のいずれかを介して化合物へと結合し得る。「ポリ（エチレングリコール）」とは、化合物Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨをいう。これは、末端ヒドロキシルを介して化合物へと結合し得る。
【００４９】
用語「部分的に不飽和」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。
【００５０】
用語「ホスホノ」とは、Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）２−をいう。
【００５１】
用語「直接結合」とは、基が存在しないことをいう。
【００５２】
置換基および／または変数の組合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」によって、本明細書中では、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、そして有効な抗真菌剤へと処方することに耐えるに十分に頑丈である化合物を意味する。
【００５３】
用語「真菌」とは、吸収性栄養を有し、そしてクロロフィルを欠く、真核生物の胞子形成生物の明確な一群をいう。これは、キノコ、カビおよび酵母を包含する。
【００５４】
本発明の３つの代表的化合物の構造および炭素の番号付けを以下に示す。
【００５５】
【化１２】
2004509972.tif 000009
【００５６】
【化１３】
2004509972.tif 000010
式（Ｉ）の化合物についての具体例は以下の通りである。
【００５７】
炭素１と炭素２との間の結合についての具体例は単結合である。
【００５８】
炭素１と炭素２との間の結合についての別の具体例は、二重結合である。
【００５９】
Ｒ１についての具体例は水素である。
【００６０】
Ｒ１についての別の具体例はヒドロキシである。
【００６１】
Ｒ２についての具体例は直接結合である。
【００６２】
Ｒ３についての具体例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；ここで、任意のアルキルは、１以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２またはフェニルで必要に応じて置換され得；任意のアルキルは、１以上のオキシまたはチオで炭素が必要に応じて分断され；任意のアルキルは、必要に応じて部分的に不飽和であり；そして任意のアリールは、１以上のヒドロキシまたはカルボキシで必要に応じて置換され得る。
【００６３】
Ｒ３についての別の具体例は、以下である：ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンゾイルオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙ。
【００６４】
Ｒ４についての具体例は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；ここで、任意のアルキルは、１以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２またはフェニルで必要に応じて置換され得；任意のアルキルは、１以上のオキシまたはチオで炭素が必要に応じて分断され；任意のアルキルは、必要に応じて部分的に不飽和であり；そして任意のアリールは、１以上のヒドロキシまたはカルボキシで必要に応じて置換され得る。
【００６５】
Ｒ４についての別の具体例は、以下である：水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙ。
【００６６】
Ｒ５についての具体例はオキシである。
【００６７】
化合物の具体的群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ１が水素またはヒドロキシであり；Ｒ２が直接結合であり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてＲ５がオキシであるかまたはＲ４とＲ５とが一緒になってオキソであり；ここで、任意のアルキルは、１以上のオキソ、カルボキシ、アミノ、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはフェニルで必要に応じて置換され得；任意のアルキルは、１以上のオキシまたはチオで炭素が必要に応じて分断され；任意のアルキルは、必要に応じて部分的に不飽和であり；そして任意のアリールは、１以上のヒドロキシまたはカルボキシで必要に応じて置換され得る、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
化合物の別の具体的群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ１が水素またはヒドロキシであり；Ｒ２が直接結合であり；Ｒ３がヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセトキシメチル、４−カルボキシブタノイルオキシメチル、３−カルボキシプロペノイルオキシメチル、２−カルボキシベンジソイオキシメチル、３−カルボキシプロパノイルオキシメチル、アミノアセトキシメチル、カルボキシカルボニルオキシメチル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイルオキシメチル、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシメチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、４−カルボキシブタノイル、３−カルボキシプロペノイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシプロパノイル、アミノアセチル、カルボキシカルボニル、２−アミノ−３−メチル−ブタノイル、４−カルボキシ−（３，３−ジメチル）ブタノイル、３−カルボキシ−３−メチルブタノイルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｘ−［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｙであり；そしてＲ５がオキシであるかまたはＲ４とＲ５とが一緒になってオキソである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の別の具体的群は、以下である：ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキザレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリン−２８−オキザレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−３，２８−ジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−プロリンエステル；ベツリン３，２８−ジオキザレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニン；ベツリン−３，２８−ジ−（Ｌ−プロリンエステル）；ベツリン−３，２８−ジオキザレートポリエチレンアミン；ベツリン−３，２８−ジホスフェート；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジチオジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジグルタレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリンエステル；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６（粗製））；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６（純粋））；ベツリン酸；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール；ルペオール−３−グルタレート；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−チオジグリコレート；ルペオール−３−フタレート；オレアノール酸；ウルソル酸；またはウバオール（ｕｖａｏｌ）。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の別の具体的群は、以下である：ベツリン；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−２８−グリセロールオキザレート；ベツリン−２８−グリシン；ベツリンオキザレート；ベツリンアラビノースガラクタン；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３−マレエート；ベツリンジ−（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル）エステル；ベツリン３，２８−ジ−Ｌ−アラニン；ベツリン３，２８−ジ−Ｌ−プロリン；ベツリン−３，２８−ジオキザレート；ベツリン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−ジフェニルアラニンエステル；ベツリン−３，２８−ジオキザレート−（ポリエチレンアミン）；ベツリン−３−カフェエート；ベツリン−３，２８−（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−３，２８−ジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ホスフェート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝１４４８）；ベツリン−３，２８−ジ−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６（粗製））；ベツリン−３，２８−ジ（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝９０６（純粋））；ベツロン−１−エン−２−オール；ベツリン−３，２８−（ジポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；ヘデリン水和物；ルペオール−３−スクシネート；ルペオール−３−フタレート；ルペオール−３−グルタレート；オレアノール酸；ウルソル酸；またはウバオール。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の別の具体的群は、以下である：ベツリン；ベツリン−３−マレエート；ベツリン−２８−ジグリコレート；ベツリン−２８−グルタレート；ベツリン−２８−マレエート；ベツリン−２８−フタレート；ベツリン−２８−スクシネート；ベツリン−３，２８−ジグリシン；ベツリン−３，２８−ジジグリコレート；ベツリン−３，２８−ジマレエート；ベツリン−３，２８−ジオキザレート−３−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート；ベツリン−３，２８−ジオキザレート−３，２８−ポリエチレンイミン；ベツリン−３，２８−ジフタレート；ベツリン−３，２８−ジスクシネート；ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリン；ルペオール；ルペオール−３−アミン；ルペオール−３−（３’，３’−ジメチル）スクシネート；ルペオール−３−マレエート；ルペノン（ｌｕｐｅｎｏｎｅ）；またはルペノン−１，２−エン−２−オール。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物についての具体例は、以下の通りである。
【００７３】
炭素１と炭素２との間の結合についての具体例は、単結合である。
【００７４】
Ｒ１についての具体例は、−Ｏ−Ｙであって、ここで、Ｙが、水素、アミノ酸または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで、任意のアルキルが、１以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはカルボキシで必要に応じて置換され得；任意のアルキル（ａｌｋｙ）が、１以上のオキシまたはチオで必要に応じて分断され得；任意のフェニルが、１以上のヒドロキシまたはカルボキシで必要に応じて置換され得る、−Ｏ−Ｙである。
【００７５】
Ｒ１についての別の具体例は、−Ｏ−Ｙであって、ここで、Ｙが、水素、３−カルボキシプロパノイル、４−カルボキシブタノイル、または２−アミノ−２−メチルブタノイルである、−Ｏ−Ｙである。
【００７６】
Ｒ２についての具体例は、水素である。
【００７７】
Ｒ３についての具体例は、水素である。
【００７８】
Ｒ４についての具体例は、メチルである。
【００７９】
Ｒ５についての具体例は、メチルである。
【００８０】
Ｒ６についての具体例は、水素である。
【００８１】
炭素１２と炭素１３との間の結合についての具体例は、単結合である。
【００８２】
Ｒ７についての具体例は、水素である。
【００８３】
Ｒ８およびＲ１１についての具体例は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００８４】
Ｒ９についての具体例はメチルである。
【００８５】
Ｒ１０についての具体例はメチルである。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の具体的な群は、Ｒ１が−Ｏ−Ｙであり、そしてＹが水素、アミノ酸または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここでＹのアルキルが、１以上のオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたは１以上のヒドロキシもしくはカルボキシで必要に応じて置換されたフェニルで必要に応じて置換され得；そして１以上のオキシまたはチオで必要に応じて分断され得；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり、そして炭素１と炭素２との間の結合が単結合であり；Ｒ４およびＲ５が各々メチルであり；Ｒ６が水素であり、そして炭素１２と炭素１３との間の結合が単結合であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８およびＲ１１は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−であり；そしてＲ９およびＲ１０は各々メチルである、化合物である。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の別の特定の群は、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，２８ラクトンオレアナン（ｏｌｅａｎａｎ）；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−グリシン；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−リン酸；アロベツリン−３−Ｌ−アラニン；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリンエステル；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３ジクリコレート；アロベツリン−３−フタレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−２８−グルタレート；アロベツリン−３−メチルアミンＨＣＩ；アロベツリン−３−リン酸；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン−１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−１−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；アロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）；または３−アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレートである。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の別の特定の群は、３−β−アセトキシ−１９αＨ−１９，　２８ラクトンオレアナン；アロベツリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリンラクトン；アロベツリンラクトン−３−アセテート；アロベツリンラクトン−３−リン酸；アロベツリン−３−Ｌ−バリン；アロベツリン−３−Ｌ−プロリン；アロベツリン−３−スクシネート；アロベツリン−３−ジグリコレート；アロベツリン−３−メチレンアミン；アロベツリン−３−エタノールアミン；アロベツリン−３−グリコレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−グルタレート；アロベツリン−３−（ポリエチレングリコール）−ＣＯＯＨ（Ｍｗ＝６７４）；アロベツロン；アロベツロンラクトン−１−エン−２−オール；アロベツロンラクトン−ｌ−エン−２−スクシネート；アロベツロン−１−エン−２−オール；アロベツロン−１−エン−２−ジグリコレート；３−アロベツロン−１−エン−２−スクシネート；またはアロベツリン−３−（ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチルエステル）である。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物の別の特定の群は、アロベツリン、アロベツリン−３−グルタレート、アロベツリン−３−スクシネート、またはアロベツリン−３−Ｌ−バリンである。
【００９０】
本発明の特定の方法は、真菌感染または酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この哺乳動物は、ヒトである。
【００９１】
本発明の別の特定の方法は、真菌感染または酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この真菌感染は、皮膚糸状菌の真菌によって引き起こされる。
【００９２】
本発明の別の特定の方法は、真菌感染または酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、真菌感染は、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ、またはＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである皮膚糸状菌の真菌によって引き起こされる。
【００９３】
本発明の別の特定の方法は、真菌感染または酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この真菌感染は、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣａｎｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｕｎｄｉによって引き起こされる。
【００９４】
本発明の別の特定の方法は、真菌感染または酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この真菌感染は、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓまたはＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓによって引き起こされる。
【００９５】
本発明の別の特定の方法は、酵母感染に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、この方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の抗酵母量を哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この真菌感染は、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅによって引き起こされる。
【００９６】
本発明の別の特定の方法は、真菌または酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のトリテルペンの有効な抗真菌量または抗酵母量と接触させる工程を包含し、ここで、この真菌は、皮膚糸状菌の真菌である。
【００９７】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量と接触させる工程を包含し、ここで、この皮膚糸状菌の真菌は、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ、またはＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである。
【００９８】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量と接触させる工程を包含し、ここで、この真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣａｎｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｕｎｄｉである。
【００９９】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量と接触させる工程を包含し、ここで、この真菌は、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓまたはＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓである。
【０１００】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗酵母量と接触させる工程を包含し、ここで、この酵母は、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅである。
【０１０１】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量とインビトロで接触させる工程を包含する。
【０１０２】
本発明の別の特定の方法は、酵母を阻害または殺傷する方法であって、この方法は、真菌または酵母を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効な抗真菌量または抗酵母量とインビボで接触させる工程を包含する。
【０１０３】
抗真菌活性または抗酵母活性を有する式（Ｉ）の特定のトリテルペンは、表１ａに示され、抗真菌活性または抗酵母活性を有する式（ＩＩ）の特定のトリテルペンは、以下の表１ｂに示される。
【０１０４】
（表１ａ．抗真菌活性または抗酵母活性を有することが示される式（Ｉ）の化合物のＲ基）
【０１０５】
【表１Ａ】
2004509972.tif 000011
2004509972.tif 000012
2004509972.tif 000013
2004509972.tif 000014
2004509972.tif 000015
2004509972.tif 000016
さらに、ルペノン−１，２−エン−２−オールは、炭素１と炭素２との間で二重結合を有する。表１の他の化合物は、同じ位置で単結合を有する。
【０１０６】
（表１ｂ．抗真菌活性を有することが示される式（ＩＩ）の化合物のＲ基）
【０１０７】
【表１Ｂ】
2004509972.tif 000017
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態によって提供され、そして他に示されない限り、以下の手順（一般的な基の意味は上に与えられる）に従って、例示される。詳細には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の手順（例えば、試薬および反応条件）を使用して、都合の良い出発材料から調製され得る。例えば、適切な試薬および反応条件は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ（１９８３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第２版，Ｍａｒｃｈ（１９７７）；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９９，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；ならびにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｌａｒｏｃｋ（１９９９）において開示される。さらに、特定の例示的な手順は、本明細書中の以下の実施例において示される。
【０１０８】
化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩（例えば、トシレート、メタンスルホネート、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩）である。適切な非有機塩（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、およびカルボン酸塩を含む）もまた、形成され得る。
【０１０９】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的な手順を使用して（例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を適切な酸（これは、生理学的に受容可能なアニオンを生じる）と反応させることによって）、獲得され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【０１１０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして静脈内経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路によって、選択された投与経路に適合した種々の形態で（すなわち、経口的または非経口的に）、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与され得る。
【０１１１】
従って、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または同化可能食用キャリア）と組み合わせて、全身投与（例えば、経口投与）され得る。本発明の化合物は、硬質シェルゼラチンカプセルもしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の食餌の食品と共に直接組み込まれ得る。治療的経口投与について、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされて、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。この組成物および調製物の割合は、もちろん変化し得、そして簡便には、所定の単位投薬形態の約２〜約６０重量％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるような量である。
【０１１２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下を含み得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）または着香料（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリー着香料）。この単位投薬形態がカプセル剤の場合、それは、上記種類の物質に加えて、液体キャリア（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として存在し得るか、またはそうでなければ、この固体単位投薬形態の物理的形態を変更し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆され得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および着香料（例えば、チェリー着香料またはオレンジ着香料）を含有し得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調製する際に使用される任意の物質は、使用する量で、薬学的に受容可能であり、かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込まれ得る。
【０１１３】
活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内投与または腹腔内投与され得る。この活性化合物またはその塩の溶液は、水で調製され得、必要に応じて非毒性界面活性剤と混合され得る。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中で、およびオイル中で、調製され得る。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有する。
【０１１４】
注射または注入に適切な薬学的投薬形態としては、活性成分を含有する滅菌した水溶液もしくは水性分散液、または滅菌注射用もしくは滅菌注入用の溶液もしくは分散液の即座の調製に適合され、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、活性成分を含む滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、その最終的な投薬形態は、製造および保存条件下にて、無菌、流体状かつ安定であるべきである。液体キャリアまたはビヒクルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、それらの適切な混合物を含有する。その適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、もたらされ得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。これらの注射用組成物の延長した吸収は、その組成物中に吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することにより、もたらされ得る。
【０１１５】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上で列挙した種々の他の成分と共に、適切な溶媒中に、必要な量で、この活性化合物を組込み、続いて、濾過滅菌することにより、調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、この活性成分＋任意の追加の所望成分（これは、先に滅菌濾過した溶液中に存在している）の粉末を生じる。
【０１１６】
局所投与について、本発明の化合物は、純粋な形態で適用され得る（すなわち、これらが液体である場合）。しかしながら、一般には、皮膚医科的に受容可能なキャリア（これは、固体または液体であり得る）と組み合わせて、組成物または処方物として、それらを皮膚に投与するのが望ましい。
【０１１７】
有用な固体キャリアとしては、細かく分割した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散され得る。アジュバント（例えば、芳香剤およびさらなる抗菌剤）が、所定の用途のために特性を最適化するために、添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから塗布され得るか、包帯および他の帯具に含浸するように使用され得るか、またはポンプ型噴霧器またはエアロゾル噴霧器を使用して罹患領域に噴霧され得る。
【０１１８】
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは変性鉱物）はまた、使用者の皮膚に直接塗布するための延展可能ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液状キャリアと共に使用され得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚医科的組成物の例は、当該分野で公知である：例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１２０】
式Ｉの化合物の有効な投薬量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって、決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投薬量のヒトに対する外挿法は、当該分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１２１】
一般に、液体組成物（例えば、ローション）中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。半固体組成物または固体組成物（例えば、ゲルまたは散剤）中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【０１２２】
処置において使用するために必要な化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、そして最終的には、担当医師または臨床医の自由裁量である。
【０１２３】
しかし、一般に、適切な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば、３〜約５０ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日）、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２４】
この化合物は、例えば、５〜１０００ｍｇ／単位投薬形態の活性成分、都合良くは、１０〜７５０ｍｇ／単位投薬形態の活性成分、最も都合良くは５０〜５００ｍｇ／単位投薬形態の活性成分を含む単位投薬形態で都合良く投与される。
【０１２５】
理想的には、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜約５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭという、この活性化合物の最高血漿濃度を達成するように、投与されるべきである。これは、例えば、活性成分の０．０５〜５％の溶液（必要に応じて生理食塩水中）を静脈内注射することによって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含むボーラスとして経口投与することによって、達成され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するように連続注入することによって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な注入によって、維持され得る。
【０１２６】
所望の用量は、都合良くは、単回用量で提供され得るか、または適切な間隔（例えば、一日に２回、３回、４回またはそれをこえるサブ用量）で投与される分割用量で提供され得る。このサブ用量自体は、例えば、多数の別個の大まかに間隔のあいた投与（例えば、注入器による複数回の吸入、または眼への複数の液滴の適用による）にさらに分割され得る。
【０１２７】
本発明の化合物の抗真菌剤として作用する能力は、当該分野で周知の薬理学的モデル（以下の実施例に記載される試験を含む）を使用して決定され得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、それらの抗真菌作用の機構のさらなる研究のための薬理学的ツールとして有用であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、真菌感染もしくは酵母感染を処置するのに有効であるか、または真菌もしくは酵母を阻害もしくは殺傷するのに有効である他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
【０１３０】
本発明の化合物を命名するために使用されるシステムは、以下の実施例に基づいて、当業者に明らかである。名称は、一般に、基本構造（例えば、ベツリン、アロベツリンまたはルペオール（ｌｕｐｅｏｌ））、次に置換基を含む。例えば、実施例１に示される構造を有するベツリン−２８−スクシネートは、ベツリンの炭素２８のヒドロキシルにエステル化したコハク酸分子から構成される。置換基に番号が与えられていない場合、この置換基は、基本構造の炭素３のヒドロキシルに結合している。
【０１３１】
ベツリン−３−グリセロールオキサレートは、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、ヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。ベツリン−１−エン−２−オールは、炭素１と炭素２との間の結合が二重結合であり、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、ヒドロキシメチルであり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって、オキソである、式（Ｉ）の化合物である。ウバオール（ｕｖａｏｌ）は、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ７が、水素であり、Ｒ１１が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、存在せず、炭素１２と炭素１３との間の結合が、二重結合であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、メチルであり、Ｒ２が、水素であり、そしてＲ１が、ヒドロキシである、式（ＩＩ）の化合物である。オレアノール酸は、Ｒ１１においてヒドロキシメチルの代わりにカルボキシを有すること以外は、ウバオールと同じ構造を有する。ヘデリン（ｈｅｄｅｒｉｎ）水和物の構造は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．２０００−２００１カタログの８７１ページに開示される。他の指定される化合物の構造は、Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘのような標準的な情報源において見出され得る。「ベツリンアラビノースガラクタン」とは、アラビノ−ガラクタンの溶液中のベツリンをいう。
【０１３２】
他に明記されない限り、アミノ酸置換基は、本発明の化合物に、それらのカルボキシル基を介してエステル結合によって結合される。従って、ベツリン−３，２８−ジグリシンは、ベツリン−３，２８−ジグリシンエステルと同じ化合物である。
【０１３３】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【０１３４】
（合成）
本発明の特定の化合物の合成は、以下の実施例に開示される。
【０１３５】
（実施例）
（実施例１）
（ベツリン−２８−スクシネート）
【０１３６】
【化１４】
2004509972.tif 000018
２５ｍｌのフラスコ中に、無水コハク酸０．２４９ｇ（１．１当量）およびイミダゾール０．４６２ｇ（３当量）と共にベツリン１．００ｇ（１当量）を入れた。２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを添加し、攪拌し、そして２４時間還流した。反応の完了後、１０ｍｌの３％ＨＣｌを添加し、穏やかに振盪した。ｐＨは、２であった。有機部を分けた。水層を抽出するためにジクロロメタン（３×５ｍｌ）を使用した。この有機部を合わせ、そして３％ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）を使用して、この有機部を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を使用して、有機部を乾燥した。溶媒をエバポレートし、白色粉末１．１０ｇを得た。少量のアセトンを使用して、白色生成物を粉砕した。乾燥後、０．９０ｇの白色顆粒状固体を収率７３．２％で得た。
【０１３７】
【化１５】
2004509972.tif 000019
（実施例２）
（ベツリン−３，２８−ジスクシネート）
【０１３８】
【化１６】
2004509972.tif 000020
２５ｍｌのフラスコ中に、無水コハク酸０．３４ｇおよびイミダゾール０．４６ｇと共にベツリン０．５ｇを入れた。１５ｍｌのジクロロメタン（乾燥）を添加し、そして１２時間還流した。１０ｍｌの３％ＨＣｌを添加し、有機部を分け、洗浄するためにＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）を使用し、そしてこの有機部を合わせた。３％ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）を使用して、この有機部を洗浄し、次いでこの有機部を乾燥するためにＮａ２ＳＯ４を使用した。この溶媒をエバポレートし、０．７３ｇの黄色の粉末を得た。ＣＨＣｌ３−ヘキサンを使用して結晶化することにより、０．６５ｇの黄色の粉末を得た。温かい条件下で１２時間、３％ＨＣｌでこの固体を攪拌し、続いて濾過および乾燥させることによって、収率８２．５％で０．６０ｇの粉末を得た。
【０１３９】
【化１７】
2004509972.tif 000021
（実施例３）
（ベツリン−２８−フタレート）
【０１４０】
【化１８】
2004509972.tif 000022
１５ｍｌのフラスコ中に、無水フタル酸０．３５ｇ（１．０５当量）と共にベツリン１ｇ（１当量）およびイミダゾール０．３１ｇ（４当量）を入れた。５ｍＬの１−メチル−２−ピロリドンを添加し、室温で４８時間攪拌した。この混合物を水中に激しく攪拌した状態で注ぎ、そしてｐＨを約３に調節した。２〜３時間攪拌した。全ての塊は小さな粒子となった。濾過後、水を使用して３回洗浄し、次いでこれをオーブンで乾燥した。１．２５ｇの白色固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を使用して、このシリカゲルカラムから生成物を溶出し、そして０．６９ｇの白色プリズム状固体を得た。収率５１．５％。
【０１４１】
【化１９】
2004509972.tif 000023
（実施例４）
（ルペオール（Ｌｕｐｅｏｌ）−３−フタレート）
【０１４２】
【化２０】
2004509972.tif 000024
２５ｍｌのフラスコ中に、無水フタル酸０．０６９ｇと共にルペオール０．１００ｇおよびイミダゾール０．９６ｇを入れ、乾燥したジクロロメタン１０ｍＬを添加し、そして２４時間還流した。次いで、３％ＨＣｌ（３×５ｍＬ）を使用して有機部を洗浄し、これを硫酸ナトリウム（無水物）で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、白色固体を得、これを続いて、３％ＨＣｌで１２時間攪拌した。次いで、濾過し、そしてオーブン中でこの白色固体を乾燥した。これにより、０．１２８ｇの白色固体を収率９４．８％で得た。
【０１４３】
【化２１】
2004509972.tif 000025
（実施例５）
（ルペオール−３−スクシネート）
【０１４４】
【化２２】
2004509972.tif 000026
２５ｍｌのフラスコ中に、イミダゾール０．０１６ｇ（１当量）と共にルペオール１００ｍｇ（１当量）および無水酢酸０．０７０ｇ（３当量）を入れた。乾燥したジクロロメタン１０ｍＬを添加し、次いで、４８時間還流した。反応を実施した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを添加し、有機相を分け、そして水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、３％ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）を使用して有機部を洗浄し、これを続いて、硫酸ナトリウム（無水物）で乾燥した。この溶媒をエバポレートし、これを３％ＨＣｌ（１５ｍＬ）で一晩攪拌し、これを続いて濾過し、オーブン中で乾燥した。０．１２ｇの白色粉末を、収率９７．６％で得た。
【０１４５】
【化２３】
2004509972.tif 000027
（実施例６）
（３−アロベツロン（ａｌｌｂｅｔｕｌｏｎ）−１−エン−２−スクシネート）
【０１４６】
【化２４】
2004509972.tif 000028
２５ｍｌのフラスコ中に、０．１３ｇの４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１当量）と共に０．５ｇの３−アロベツロン−１−エン−２−オール（１当量）および０．３３ｇのコハク酸無水物（３当量）を入れた。１０ｍＬのアセトニトリルを添加し、そして４８時間還流し、これを続いて、１５ｍＬのクロロホルムを添加した。１０ｍＬの３％ＨＣｌを使用して有機部を３回洗浄し、これを続いて、硫酸ナトリウム（無水物）を用いて乾燥した。この溶媒をエバポレートし、０．５５ｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムを使用してヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）の溶媒を用いて粗精製物を分離し、これにより、収率４９．７％で、０．３０３ｇの白色アモルファス固体を得た。
【０１４７】
【化２５】
2004509972.tif 000029
（実施例７）
（アロベツリン−３−ジグリコレート）
【０１４８】
【化２６】
2004509972.tif 000030
２５ｍＬのフラスコ中において、１５ｍＬのＣＨＣｌ３中のジグリコール酸無水物０．３９ｇおよびアロベツリン０．５ｇを攪拌した。次いで２４時間還流した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ゆっくりと振盪した。次いで、有機部を分け、ＣＨＣｌ３（２×５ｍｌ）を使用して洗浄し、そしてこの有機部を合わせた。３％ＨＣｌ（１０ｍｌ）および水（２×１０ｍｌ）を使用して、この有機部を洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を使用して有機部を乾燥した。この溶媒をエバポレートし、０．５７ｇの白色顆粒状固体を収率９０．２％で得た。
【０１４９】
【化２７】
2004509972.tif 000031
（実施例８）
（アロベツリン−３−グルタレート）
【０１５０】
【化２８】
2004509972.tif 000032
１５ｍｌのフラスコ中に、イミダゾール０．９２ｇ（６当量）と共にアロベツリン１ｇ（１当量）および無水グルタル酸０．５２ｇ（２当量）を入れた。４．５ｍＬの１−メチル−２−プロピリドンを添加し、そして４８時間７０℃で攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬの水に注いだ。ｐＨを約２に調節した。３〜４時間攪拌し、そして全ての塊を、小さな粒子に砕いた。濾過後、粗生成物をオーブン中で乾燥した。クロロホルムとヘキサンとで粗生成物を結晶化し、白色の非結晶生成物を収率８８．１％で得た。
【０１５１】
【化２９】
2004509972.tif 000033
（実施例９）
（アロベツリン−３−フタレート）
【０１５２】
【化３０】
2004509972.tif 000034
２５ｍＬのフラスコ中において、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のフタル酸無水物０．２０ｇおよびイミダゾール０．３８ｇを攪拌し、このフラスコに０．５ｇのアロベツリンを添加し、次いで６時間還流した。１０ｍｌの飽和重炭酸水溶液をこのフラスコに入れ、この固体を溶解し、有機部を分け、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）を使用して洗浄し、有機部を合わせた。３％ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）を使用して再び洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を使用して、有機部を乾燥した。この溶媒をエバポレートし、白色固体（０．６０ｇ）を収率８９．６％で得た。
【０１５３】
【化３１】
2004509972.tif 000035
（実施例１０）
（アロベツリン−３−スクシネート）
【０１５４】
【化３２】
2004509972.tif 000036
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のコハク酸無水物０．２３ｇおよびイミダゾール０．４６ｇを攪拌し、このフラスコに０．５ｇのアロベツリンを添加し、次いで２４時間還流した。１０ｍｌの飽和重炭酸水溶液をこのフラスコに入れ、この固体を溶解し、有機部を分け、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）を使用して洗浄し、有機部を合わせた。３％ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）を使用して有機部を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を使用して、有機部を乾燥した。この溶媒をエバポレートし、白色顆粒状固体を得た。粗生成物を３％ＨＣｌ中で１２時間攪拌し、濾過後、これを、０．４８ｇの白色固体を、収率７８．７％で得た。
【０１５５】
【化３３】
2004509972.tif 000037
（実施例１１）
（ベツリン−３，２８−ジジグリコレート）
【０１５６】
【化３４】
2004509972.tif 000038
１５ｍＬのフラスコ中において、４．５ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン中のジグルコン酸無水物０．７８ｇおよびイミダゾール０．９２ｇを７０℃で攪拌した。これらが溶解した後、１ｇのベツリンを添加した。２４時間攪拌した。混合物を１８０ｍｌの水にゆっくりと注ぎ、ｐＨを２に調節し、全ての沈殿物が小さな顆粒を形成するまで、この水溶液を攪拌した。濾過後、１％ＨＣｌ、水を使用して生成物を洗浄した。乾燥により、１．４５ｇの顆粒生成物（茶褐色）を収率９４．８％で得た。
【０１５７】
【化３５】
2004509972.tif 000039
（実施例１２）
ベツリン−２８−ジグリコレート
【０１５８】
【化３６】
2004509972.tif 000040
ベツリン−２８−ジグリコレート
Ｃ３７Ｈ５４Ｏ６
正確な質量：５５８．３９
分子量：５５８．７９
Ｃ，７３．０８；Ｈ９．７４；Ｏ，１７．１８。
【０１５９】
１５ｍＬフラスコ中に、イミダゾール０．３１ｇ（４当量）とともに、ベツリン０．５ｇ（１当量）および無水ジグリコール酸０．１４ｇ（１．０２当量）を入れる。４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンを添加し、そして４８時間室温で攪拌する。この混合物を１５０ｍＬ水中に注ぎ、続いて、これを、ｐＨを約２に調節する。２〜３時間攪拌する。全ての塊を、小さな粒子に破壊するべきである。濾過の後に、オーブン中で粗生成物を乾燥し、続いて、これを、ヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）を用いて、シリカゲルカラムを通過させる。これによって、収率６８．３％で、０．４３ｇの白色プリズム（ｐｒｉｚｍ）固体を得た。
【０１６０】
【化３７】
2004509972.tif 000041
（実施例１３）
ベツリン−３，２８−ジグルタレート
【０１６１】
【化３８】
2004509972.tif 000042
ベツリン−３，２８−ジグルタレート
ｍ＝０．３００ｇ
Ｃ４０Ｈ６２Ｏ８
正確な質量：６７０．４４
分子量：６７０．９２
Ｃ，７１．６１；Ｈ，９．３１；Ｏ，１９．０８。
【０１６２】
１５ｍｌのフラスコで、４．５ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中の、無水グルタル酸１．２９ｇおよびイミダゾール１．５４ｇを７０℃で攪拌する。後に、これらに、１ｇのベツリンを添加する。４８時間攪拌する。混合物をゆっくり１８０ｍｌの水に注ぎ、ｐＨを２に調節し、そしてこの水溶液を、全ての沈殿物が小さな顆粒を形成するまで、攪拌する。濾過の後に、水中１％のＨＣｌを使用して、生成物を洗浄する。乾燥によって、収率８０．３％で、１．２２ｇの灰色固体粉末を得る。
【０１６３】
【化３９】
2004509972.tif 000043
（実施例１４）
ベツリン−２８−グルタレート
【０１６４】
【化４０】
2004509972.tif 000044
ベツリン−２８−グルタレート
Ｃ３５Ｈ５６Ｏ５
正確な質量：５５６．４１
分子量：５５６．８２
Ｃ，７５．５０；Ｈ，１０．１４；Ｏ，１４．３７。
【０１６５】
２５ｍＬフラスコ中に、イミダゾール０．６１５ｇ（４当量）とともに、ベツリン１ｇ（１当量）および無水グルタル酸０．２７ｇ（１．０５当量）を入れ、４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンを添加し、そして４８時間室温で攪拌する。攪拌しながら、混合物を１５０ｍＬ水中に注ぐ。次いで、ｐＨを約３に調節する。大きな塊を小さな粒子に破壊し、続いて、濾過し、そしてオーブン中で乾燥する。粗生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：３）を用いて、シリカゲルカラムを通す。これにより、収率６０．７％で、０．７６５ｇの白色プリズム固体を得る。
【０１６６】
【化４１】
2004509972.tif 000045
（実施例１５）
ベツリン−３，２８−ジマレエート
【０１６７】
【化４２】
2004509972.tif 000046
ベツリン−３，２８−ジマレエート
ｍ＝０．３００ｇ
Ｃ３８Ｈ５４Ｏ８
正確な質量：６３８．３８
分子量：６３８．８３
Ｃ，７１．４４；Ｈ，８．５２；Ｏ，２０．０４。
【０１６８】
５０ｍｌのフラスコで、２０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の無水マレイン酸１１．０９ｇおよびベツリン５ｇを７０℃で４８時間攪拌する。この混合物を、ゆっくり８００ｍｌの水に注ぎ、ｐＨを３に調節し、そしてこの水溶液を、全ての沈殿物が小さな顆粒を形成するまで、攪拌する。濾過の後に、水中１％のＨＣｌを使用して、生成物を洗浄する。乾燥によって、収率９０．１％で、６．５０ｇの灰色固体顆粒を得る。
【０１６９】
【化４３】
2004509972.tif 000047
（実施例１６）
ベツリン−２８−マレエート
【０１７０】
【化４４】
2004509972.tif 000048
ベツリン−２８−マレエート
ｍ＝０．３００ｇ
Ｃ３４Ｈ５２Ｏ５
正確な質量：５４０．３８
分子量：５４０．７７
Ｃ，７５．５１；Ｈ，９．６９；Ｏ，１４．７９。
【０１７１】
５００ｍｌフラスコにおいて、２００ｍｌのＣＨＣｌ３中の無水マレイン酸３．３３ｇおよび１０ｇのベツリンを攪拌する。４０時間攪拌する。５０ｍＬの３％ＨＣｌを添加し、有機部分を分離し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）を使用して、水相を洗浄し、そして有機部分を合わせる。３％ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）を使用して有機相を洗浄し、続いて、これに、Ｎａ２ＳＯ４（無水）を使用して、有機部分を乾燥した。溶媒をエバポレートした後に、ＴＨＦ−ヘキサンを使用して、粗生成物を結晶化させる。これによって、７５．２％の収率で、９．２ｇの白色生成物を得る。
【０１７２】
【化４５】
2004509972.tif 000049
（実施例１７）
ベツリン−３，２８−ジフタレート
【０１７３】
【化４６】
2004509972.tif 000050
ベツリン−３，２８−ジフタレート
ｍ＝０．３００ｇ
Ｃ４６Ｈ５８Ｏ８
正確な質量：７３８．４１
分子量：７３８．９５
Ｃ，７４．７７；Ｈ，７．９１；Ｏ，１７．３２。
【０１７４】
５０ｍｌのフラスコで、２０ｍｌの１−メチル−１−ピロリジノン中の、無水フタル酸８．３７ｇおよびイミダゾール７．６９ｇを７０℃で攪拌する。これらが溶解した後に、５ｇのベツリンを添加する。４８時間攪拌する。混合物をゆっくり８００ｍｌの水に注ぎ、ｐＨを２に調節し、そしてこの水溶液を、全ての沈殿物が小さな顆粒を形成するまで、攪拌する。濾過の後に、水中１％のＨＣｌを使用して、生成物を洗浄する。乾燥によって、収率９０．８％で、７．５９ｇの顆粒（明るい黄色）を得る。
【０１７５】
【化４７】
2004509972.tif 000051
（実施例１８）
アロベツリン（Ａｌｌｏｂｅｔｕｌｉｎ）、
オレアナン（ｏｌｅａｎａｎ）−３β−オール−２８，１９−β−エーテル
【０１７６】
【化４８】
2004509972.tif 000052
１００ｍｌフラスコで、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で、２ｇのベツリンを０℃で攪拌する。５ｍｌの９９％ＣＦ３ＣＯＯＨを添加し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を１００ｍｌの砕いた氷中に注ぎ、そして有機部分を分離する。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を濃ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして抽出物をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させる。溶媒のエバポレーションによって、１．９８ｇのアロベツリンを得、これを、ヘキサン−ジクロロメタンから再結晶化して、白色針状物を得た。
【０１７７】
【化４９】
2004509972.tif 000053
（実施例１９）
アロベツリンラクトン
オレアナン−３β−オール−２８，１９−β−ラクトン
【０１７８】
【化５０】
2004509972.tif 000054
１００ｍｌのフラスコ中で０．７２３ｇのＫＯＨの存在下で、５０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中の２ｇのアロベツリン−３−トリフルオロアセチルラクトンを４時間沸騰させる。メタノールをエバポレートし、そして１００ｍＬの冷水で希釈する。沈殿物を濾過し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄する。結晶をオーブン中で１１０℃で乾燥させ、そしてヘキサン−ジクロロメタンから再結晶化させて、白色針状物を得る。
【０１７９】
【化５１】
2004509972.tif 000055
（実施例２０）
アロベツリンラクトン−３−アセテート
オレアナン−２８，１９−β−ラクトン−３−アセテート
【０１８０】
【化５２】
2004509972.tif 000056
１００ｍｌフラスコ中において、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２ｇの３−Ｏ−アセチル−ベツリンを０℃で攪拌する。１０ｍｌの９９％プルーフ（ｐｒｏｏｆ）のＣＦ３ＣＯＯＨを添加し、１０分間攪拌し、そしてその添加の後に、２．２ｇの粉末状のＮａＢｒＯ３を添加する。この混合物を６時間攪拌し、次いで、１００ｍｌの砕いた氷に注ぎ、そして有機部分を分離する。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、１０％水性ＮａＨＳＯ３（２×３０ｍｌ）、５％水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして抽出物をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させる。溶媒のエバポレーションによって、２．０８ｇの３−Ｏ−アセチルアロベツリン−ラクトンを得、これを、ヘキサン−ジクロロメタンから再結晶化させて、白色針状物を得た。
【０１８１】
【化５３】
2004509972.tif 000057
（実施例２１）
アロベツリンラクトン−３−ホスフェート
オレアナン−２８，１９−β−ラクトン−３−ホスフェート
【０１８２】
【化５４】
2004509972.tif 000058
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中のアロベツリン−３−ホスホジクロライドの溶液を１８時間沸騰させる。冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そして白色沈殿を濾過する。フィルターを水（３×３０ｍＬ）を用いて洗浄する。オーブン（１１０℃以下の温度）中で乾燥して、３．１２ｇの白色結晶化合物を得る。
【０１８３】
【化５５】
2004509972.tif 000059
（実施例２２）
アロベツリン−３−ヒドロキシ−３−アミノメチル
３−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２８，１９−β−エポキシ−オレアナン
【０１８４】
【化５６】
2004509972.tif 000060
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１５ｍＬのトルエン中のアロベツロン（ａｌｌｏｂｅｔｕｌｏｎ）（０．８６ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびｔｒｅｔ−ブチルジメチルシリルシアニド（０．４２０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間沸騰させる。上記混合物を３０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして２時間沸騰させる。次に、０．５ｍＬの濃ＫＯＨを添加し、３０ｍＬのＴＨＦで希釈し、そして珪藻土を用いて濾過する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＨＦ溶液を通して、ＨＣｌガスをバブリングし、そして白色沈殿物（０．９８ｇ）を濾過する。結晶を５０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、そして万能紙指示薬の中和反応になるまで、１％ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機部分を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒のエバポレーションによって、０．８９ｇ（９６％収率）の白色結晶化合物を得る。
【０１８５】
【化５７】
2004509972.tif 000061
（実施例２２）
（アロベツリン−３−リン酸）
（２８，２９−β−エポキシ−オレアナン−３−リン酸）
【０１８６】
【化５８】
2004509972.tif 000062
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中のアロベツリン−３−ホスホジクロリドの溶液を１８時間沸騰させる。冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そして白色の沈殿物を濾過する。水を用いて濾紙上で洗浄する（３×３０ｍＬ）。オーブンで乾燥し（１１０℃以下の温度）、３．１２ｇの白色結晶化合物を得る。ｍｐ．１６７．０−１６８．１℃（ｄｅｃ），ＩＲ（ＫＢｒ）３４６９，２９４７，２８６８，１７７５，１４６７，１３８８，１２２１，１１６９，１０２２，８８４，５８５，５０５，４８１ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ；３１Ｐ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中にＤ３ＰＯ４８５％）ｄ−０．６８４。
【０１８７】
（実施例２３）
（アロベツロン）
（オレアナン−３−オン−２８，１９−β−エーテル）
【０１８８】
【化５９】
2004509972.tif 000063
１００ｍＬの丸底２首フラスコ中で、２５ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の１１ｍｍｏｌ（１．３９７ｇ）（ＣＯＣｌ）２を−５０−６０℃（ｉ−Ｐｒアルコール−ドライアイス浴）に置き、そして十分に攪拌しながら、２５ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の２２ｍｍｏｌ（１．７６ｇ）の乾燥ＤＭＳＯに３〜５分かけて滴下する。この混合物をさらに５分間攪拌し、そしてアロベツリンの結晶（１０ｍｍｏｌ、４．４３ｇ）を添加する。３０〜４５分間溶液を静置し、そして２５ｍｍｏｌ（２．５３ｇ）のトリエチルアミンを添加した後、冷浴槽を除き、そして温度を１０℃まで上昇させた。１００ｍｌの割氷中でこの混合物を注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（５×１０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒をエバポレートし、４．４ｇの粗化合物を得、この化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝８０：２０）にかけた後、４．３１ｇの白色結晶を得る。ｍｐ．２２８．８−２３３．１℃［ｌｉｔ．２３０−２３５℃］，ＩＲ（ＫＢｒ）２９４９，２８５９，１７７４，１７０２，１４５７，１３８２，１１６７，１０３４ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ３．７４（Ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，２８−Ｈ），３．４８（Ｓ，１−Ｈ，１９−Ｈ），３．３９（Ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，２８−Ｈ），２．３７（Ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，Ｈ），１．８５（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），０．７２，０．８１，０．８１５，０．９１，０．９２，０．９９（全てＳ，７ｘ３Ｈ，２７−，２３−，２４−，２５−，２６−，２９−，３０−Ｍｅ），１．０１−１．５４（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ２１８．０８，８８．０１，７１．３９，５５．０８，５０．５５，４７．４３，４６．９２，４１．６０，４０．９１，４０．６８，３９．９７，３７．１１，３６．８８，３６．４３，３４．４１，３４．２３，３３．３３，３２．８６，２９．００，２６．９２，２６．６０，２６．６０，２６．４０，２４．７３，２１．６８，２１．１６，１９．７９，１６．５２，１５．６８，１３．６３；ＭＳ（ＥＩ）４４０，４２２，４１１，３６９，３５５，２８１，２２０，２０７，２０５，１９１，１７７，１６３，１４９，１３５，１２１。
【０１８９】
（実施例２４）
（アロベツロンラクトン−１−エン−２−オール）
（２−ヒドロキシ−オレアン−１，２−エン−３−オン−２８，１９−β−ラクトン）
【０１９０】
【化６０】
2004509972.tif 000064
乾燥ベンゼン−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、４０ｍｌ）中のアロベツロンラクトン（１．０ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ）の溶液を添加し、そして酸素を攪拌した混合物中で３時間バブリングした。この混合物を２．０ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水（２×１５ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した後、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして結晶（ｍ＝０．９８３ｇ、９８％）を得、この結晶をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝４０：６０）に供した後、白色結晶化合物を得た。ｍｐ．２３８．８−２４３．６℃，ＩＲ（ＫＢｒ）３４５１，２９４４，２８６４，１７６４，１６６３，１６４２，１４５０，１４０５，１３８４，１２３４，１０５５，９６７ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．４７（Ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），６．０７−５．８５（１Ｈ，ＯＨ），３．９６（Ｓ，１Ｈ，１９Ｈ），１．２０７，１．１５３，１．１０９，１．０３７，０．９８，０．９７４，０．８７７（全てＳ，７ｘ３Ｈ，２３−，２４−，２５−，２６−，２７−，２０−，３０−Ｍｅ），１．０５−１．９１（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ２０１．３６，１８０．０２５　１４４．２１７，１２８．９６６，８６．１９２，５４．５０１，４６．８７９，４６．６３１，４６．３７６，４４．２９２，４１．６５４，４０．５２５，３８．９３６，３６．３９３，３３．８３６，３３．６３２，３２．５６８，３２．１７４，２９．０３４，２８．００６，２７．３６５，２６．５７１，２５．７８４，２４．２３２，２１．８４１，２１．３９７，２０．９２３，１８．８６８，１６．２８２，１３．７６８，ＭＳ（ＥＩ）４６８，４５４，４４１，４２５，４０７，３６９，３４０，３１３，３０３，２６９，２５９，２３４，２１５，２０７，１８９，１７６，１６５，１５３，１５１，１３５，１２８，１２４，１０８，９５，７８，６９，５５，４３。
【０１９１】
（実施例２５）
（アロベツロン−１−エン−２−オール）
（２−ヒドロキシ−２８，１９−β−エポキシ−オレアン−１（２）−エン−３−オン）
【０１９２】
【化６１】
2004509972.tif 000065
乾燥ベンゼン−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、４０ｍｌ）中のアロベツロン（１．８ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ）の溶液を添加し、そして酸素を攪拌した混合物中で１．５時間バブリングした。この混合物を２．５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水（２×１５ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した後、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして結晶を得、この結晶をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝８５：１５）に供した。１４０２，１２３４，１０５８，１０３５ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．４６（Ｓ，１Ｈ，１−Ｈ），５．９（Ｓ，１Ｈ，２−ＯＨ），３．７５（Ｄ，１Ｈ，２８Ｈ），３．５２（Ｓ，１Ｈ，１９−Ｈ），３．５２（Ｓ，１Ｈ，２８Ｈ），０．７８，０．９１，０．９９，１．０１，１．０９，１．１３，１．１９（全てＳ，７ｘ３，２３−，２４−，２５−，２６−，２７−，２９−，３０−Ｍｅ），１．０５−１．７８（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ２０１．４３，１４４．２０２，１２９．２９，８８．１６，７１．５２３，５４．４９，４６．９９，４４．３，４１．７５，４１．３１２，３８．９７，３６．９８，３６．５６，３４．５３，３３．８３，３２．９７，２９．１，２７．４１，２６．６，２６．５２，２４．８６，２１．８９，２１．５１，２０．８７，１８．９６，１６．５，１３．６４；ＭＳ（ＥＩ）４５４　３８３，３２７，２８１，２４５，２１５，２０７，１９１，１７７，１５１，１３７，１３６，１２３，１０９，９５，８１，６９，５５。
【０１９３】
（実施例２６）
（ベツリン）
（ルペ−２０（２９）−エン−３，２８−ジオール）
【０１９４】
【化６２】
2004509972.tif 000066
（ベツリンの単離）
ベツリンを、キハダカンバ（ｐａｐｅｒ　ｂｉｒｃｈ）（Ｂ．ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ）の樹皮から単離した。細かく刻んだ、乾燥した樹皮（５００ｇ）を、Ｓｏｘｈｌｅｔ装置において１０時間、クロロホルムを用いて抽出した。この抽出物をエバポレートし、次いで、５〜７℃で一晩静置した。結晶を濾過し、そしてヘキサンで洗浄し、次いで、オーブンで乾燥して９４．５ｇの粗ベツリンを得た。クロロホルム、次いで、クロロホルム−イソプロピルアルコール混合物（４：１）からの二重の結晶化により、６４〜６８ｇの純粋なベツリンを得た。ｍｐ．２５８−２５９℃［ｌｉｔ．ｍｐ　２５６−２６１℃］．ＩＲ（ＫＢｒ）３３７８，２９４２，２８６８，１６４５，１４５３，１３７４，１１０６，１０３１，８８０　ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ４．６８（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），４．５８（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），３．８（Ｄ，Ｊ＝１０．３　Ｈｚ，１Ｈ，２８−Ｈ，３．３４（Ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，２８−Ｈ），３．１８（ＤＤ，１Ｈ，３−Ｈ），２．３８（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），１．６８（Ｓ，３Ｈ，３０−Ｍｅ），０．７６，０．８２，０．９７，０．９８，１．０２（全てＳ，５ｘ３Ｈ，２７−，２３−，２４−，２５−，２６−Ｍｅ），１．０１−２．４（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ，）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１５１．２４９，１１０．４６４，７９．７３６，６１．２７８，５６．０１７，５１．１２，４９．４８，４８．５３３，４８．５３４，４３．４５４，４１．６４７，３９．６１４，３９．４３２，３８．０３３，３７．８９４，３４．９５８，３４．７２５，３０．４６９，２９．９０１，２８．７４２，２８．１２３，２７．７７３，２５．９２９，２１．５７２，１９．８４５，１９．０５１，１６．８７９，１６．７２６，１６．１３６，１５．５１６；ＭＳ（ＥＩ）４４２，４２４，４１１，３９８，３９３，３８１，２８８，２３４，２０７，２０３，１８９，１７５，１６１，１４７，１３５，１２１，１０７。
【０１９５】
（実施例２７）
（ベツロン−１−エン−２−オール）
（ルペ−１（２），２０（２９）−ジエン２，２８−ジオール−３−オン）
【０１９６】
【化６３】
2004509972.tif 000067
乾燥ベンゼン−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、４０ｍｌ）中のベツリン−２８−アセテート（１．０ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５ｇ）の溶液を添加した。酸素を、攪拌した混合物中で１．５時間バブリングした。この混合物を２．２ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水（２×１５ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した後、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして結晶を得、この結晶をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝８０：２０）に供した後、白色結晶化合物を得た。ｍｐ．１６７−１７０（ｄｅｃ）℃，ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６，２９４４，２８７０，１７１７，１６６９，１６４７，１４５７，１４０６，１２３７，１０３２，８８２ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．４３（Ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），６．１２−５．８１（ＯＨ），４．６９（Ｓ，１Ｈ，２９Ｈ），４．６０（Ｓ，１Ｈ，２９Ｈ），３．７９（ＤＤ，１Ｈ，２８−Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．３５（ＤＤ，１Ｈ，２８−Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．４（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），１．６９（Ｓ，３Ｈ，３０−Ｍｅ），１．２０３，１．１２４，１．１０５，１．０９，０．９７６（全てＳ，５ｘ３Ｈ，２３−，２４−，２５−，２６−，２７−Ｍｅ），１．０５−２．０１（複合体ＣＨ−，ＣＨ２２２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ２０１．５１３，１５０．４９１，１４４．１８８，１２９．２２８，１１０．２０９，６０．７６８，５４．２１７，４８．８８３，４８．０４５，４８．０４５，４５．８４４，４４．２７８，４３．３０９，４２．０１９，３８．８９３，３７．６５４，３４　２４４，３４．１４９，２９．９７４，２９．３９８，２７．４０９，２７．２２６，２５．３３２，２１．９０７，２１．３５３，２０．４５７，１９．３６４，１９．０２１，１６．７５５　１１４．９４１；ＭＳ（ＥＩ）４５４，４３８，４２４，３８１，３２５，３０２，２７１，２２９，２１５，１８９，１７７，１６１，１３５，１２１，９５，８１，５５。
【０１９７】
（実施例２８）
（ベツリン−３，２８−二リン酸）
（ルペ−２０（２９）−エン−３，２８−二リン酸）
【０１９８】
【化６４】
2004509972.tif 000068
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中のベツリン−３，２８−ジホスホジクロリドの溶液を１８時間沸騰させる。冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そして白色の沈殿物を濾過する。水を用いて濾紙上で洗浄する（３×３０ｍＬ）。オーブンで乾燥する（１１０℃以下の温度）。
【０１９９】
（実施例２９）
（ベツリン−３，２８−ジホスフェートナトリウム塩）
（ルペ−２０（２９）−エン−３，２８−ナトリウム二リン酸）
【０２００】
【化６５】
2004509972.tif 000069
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４０ｍＬの水中の１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のベツリン−３，２８−二リン酸の懸濁液に、４０ｍＬの水中の０．６ｇの重炭酸ナトリウムを滴下し、ｐＨを７以下に維持した。水を減圧下でエバポレートし、そして白色沈殿物を減圧下で乾燥した。
【０２０１】
（実施例３０）
（ベツリン酸）
（３−ヒドロキシ−ルペ−２０（２９）−エン−２８−オイック酸）
【０２０２】
【化６６】
2004509972.tif 000070
ベツリンアルデヒド（１．５ｇ）を、４５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、次いで、１００ｍｌの加熱可能なカラムに置いた。０．６ｍｌの蒸留水および２３ｍｇのＡＢＩＮをこの溶液に添加した。５０〜６０℃で６時間、ＡＢＩＮを定期的に添加しつつ（１時間毎に５ｍｇ）、この混合物を通して酸素をバブリングした。溶媒のエバポレーションおよびその後のＭｅＯＨからの結晶化により、１．４２ｇの白色結晶を得る。ｍｐ．２８８−２９１℃［ｌｉｔ．２９１−２９２］，ＩＲ（ＫＢｒ）３４４９，２９４１，２８６９，１６８６，１６３９，１４５１，１３７６，１２３５，１１８６，１０４３，８８６ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｄ４．７９（Ｓ，１Ｈ，２９Ｈ），４．６５（Ｓ，１Ｈ，２９Ｈ），３．２２（ＤＤ，１Ｈ．３−Ｈ），３．０２（Ｔ，１Ｈ，１９Ｈ），１．６６（Ｓ，３Ｈ，３０−Ｍｅ），０．７９，０．８３，０．８８，１．０，１．０（全てＳ，５ｘ３Ｈ，２３−，２４−，２５−，２６−，２７−Ｍｅ），１．０５−２．２４（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１８０．４０３，１５０．５４２，１０９．８６，７９．１４６，５６．４３３，５５．４７１，５０．６４，４９．４０１，４７．０２５，４２．５７３，４０．８２４，３９．０１，３８．８４２，３８．５２９，３７．３４８，３７．１７４，３４．４５６，３２．２９１，３０．６８８，２９．８５，２８．１３８，２７．５４，２５．６３１，２０．９８２，１９．５１８，１８．４１７，１６．２８２，１６．１７３，１５．４９５．１４．８４７；ＭＳ（ＥＩ）（シリル化後）５１８，５１０，４８７，４８３，４７１，４５６，４２８，４１３，３９３，３７７，３５３，３２０，３０６，２９２，２５７，２０３，１８９，１７５，１４８，１３５，１２９，７３。
【０２０３】
（実施例３１）
（ルペオール）
（モノグルノールＢ、β−ビスコール、ファガラステロール）
（ルペ−２０（２９）−エン−３β−オール）
【０２０４】
【化６７】
2004509972.tif 000071
ベツリンの結晶化後の部分および溶媒のエバポレーション後の部分を合わせたものをシリカゲルで分離した（溶出ｈｅｘ：エーテル＝１０：１）。１５０ｍｌの溶媒を流した（ｓｏｌｖｅｎｔ　ｄｅｌａｙ）後、２０の画分を回収した。画分１〜７は低級テルペンの混合物を含み、画分８〜１３はルペロールを含んだ。ｍｐ１８２．７−１８７．３℃，ＩＲ（ＫＢｒ）３３８０，２９２０，１４５０，１４０５，１０２５，９４０ｃｍ−１，１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ４．６９（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），４．５５（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），３．１８（ＤＤ，１Ｈ，３−Ｈ），２．３５（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），１．６７（Ｓ，３Ｈ，３０−Ｍｅ），０．７４，０．７６，０．８０，０．９２，０．９４，１．０１（全てＳ，６ｘ３Ｈ，２７−，２３−，２４−，２５−，２６−，２８−Ｍｅ），１．０１−２．４（複合体ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ，）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１５１．３２，１０９．６７，７９．３２，５５．６３，５０．７７，４８．６３，４８．３３，４３．３４，４３．１７，４１．１６，４０．３４，３９．２０，３９．０４，３８．３８，３７．５０，３５．９２，３４．６１，３０．１８，２８．３３，２７．７７，２６．０９，２５．４７，２１．２６，１９．６５，１８．６５，１８．３５，１６．４６，１６．３１，１５．７２，１４．８９；ＭＳ（ＥＩ）４２６，４１１，３９３，３８１，３６９，３１５，２８１，２５７，２１８，２０７，１８９，１７５，１６１，１４７，１３５，１２１，１０７。
【０２０５】
（実施例３２）
（ベツリン−２８−カフェエート）
（ルペ−２０（２９）−エン−２８−オール−３−カフェエート）
【０２０６】
【化６８】
2004509972.tif 000072
コンデンサーが備わった１リットルの丸底１首フラスコ中で、樺の外側の樹皮（ｏｕｔｅｒ　ｂｉｒｃｈ　ｂａｒｋ）の粗抽出物（１００ｇ）を、５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。１０ｇのアルミニウムトリイロプロポキシドを添加した。この混合物を１時間沸騰させ、４５℃まで冷ました。これは、沈殿を形成した。この沈殿を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（５×４０ｍｌ）で洗浄し、そして濾紙上で乾燥した。残った粉末（３４．２ｇ）を１０％　ＡｃＯＨで洗浄し、濾紙上で乾燥し、そして１％ＡｃＯＨを含有するイソプロピルアルコール（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５０ｍｌまで減圧下で濃縮し、そして水（２００ｍｌ）で希釈し、そして濾過し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。得られた２２．７ｇの物質を、ジアゾメタンを含有するジエチルエーテルの溶液で処理し、そしてこれ以上窒素を加えずに溶媒をエバポレートした。残った物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝４：１）に供し、そして１００ｍｌの溶媒を流した後に３０の画分を回収し、そしてＴＬＣにより分析した。画分７、８、９を合わせ、そして溶媒をエバポレートして４．７８ｇの薄黄色結晶を得た。ｍ．ｐ．１９１．１，１９８．３℃，ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，２９４５，２８７１，１７０８，１６７８，１６３０，１６０４，１５１４，１４４７，１３７６，１２７３，１１８１，１１０９，１０１２，９７７ｃｍ−１；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），７．６０２（１Ｈ，ＤＪ＝１５．９，カフェエート由来のＣ３’Ｈ）；７．１（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝７．８，カフェエート由来のＣ２’−Ｈ）；７．０６（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝２）；６．８６（１Ｈ，ＤＤ，Ｊ＝７．８，Ｃ５’Ｈ）；６．３１４（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝１５．９）；４．６８（１Ｈ，Ｓ，２９−Ｈ）；４．６２（１Ｈ，Ｍ，Ｃ３Ｈ）；４．５９（１Ｈ，Ｓ，２９Ｈ）；３．８２（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝１１．５，２８Ｈ）；３．３５（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝１１．５，２８Ｈ），１．６９（３Ｈ，Ｓ，３０−Ｍｅ），１．０３６，０．９９１，０．９２７，０．８９９，０．８８２（５ｘ３Ｈ，Ｓ，２３−，２４−，２５−，２６−，２７−Ｍｅ）；１．０５−２．２４（複合体ＣＨ−，ＣＨ２）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６７．４４，１５１．２９，１５０．８，１４９．４７，１４４．５４，１２７．８２，１２２．９２，１１６．８３，１１１．２７，１１０．０６，１０９．７８，８１．１４１，６０．８６，５６．２８，５５．７３，５０．６２，４９．０６，４８．１１，４３．０４，４１．２６４，３８．７３９，３８．３９，３７．６１，３７．４２，３４．８７，３４．３０，３０．０３，２９．４７，２８．３３，２７．３５，２５．４８，２４．１６５，２１．１８，１９．３９，１８．５３，１７．０３，１６．５３，１６．３１，１５．０６。
【０２０７】
（実施例３３）
（ベツリン−３，２８−ジオキサレート−ポリエチレンイミンアミド（サンプル４９〜５１、１００〜１０６）を調製するための一般的な手順）
５００ｍｌ丸底フラスコ中で、１００ｍｌのジクロロメタン中のポリエチレンイミン（ＮＷａｖ６００）（ａ　ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｌのジクロロメタン中のベツリン−３，２８−ジオキサルクロリド（ｂ　ｍｍｏｌ）溶液を、２１〜２３℃で攪拌しながら滴下した。次いで、この反応混合物を１５分間攪拌し、そしてジクロロメタンを減圧下、４０℃でエバポレートした。残渣（油状の非結晶物質）を減圧下で乾燥した。
４９．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：１；
５０．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：３；
５１．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝５：１；
１００．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：５；
１０１．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ，６００）ａ：ｂ比＝３：１；
１０２．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：１０；
１０３．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：１；
１０４．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：２；
１０５．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝２：１；
１０６．ベツリン−３，２８−ジオキサリルクロリド：ポリエチレンイミン（ＭＷａｖ６００）ａ：ｂ比＝１：４。
【０２０８】
【化６９】
2004509972.tif 000073
（実施例３４）
本実施例において、ベツリンおよびその誘導体の抗真菌特性を、アガー希釈法により決定した。
【０２０９】
（アガー希釈法）
Ｓａｂｏｕｒａｎｄ　Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　Ａｇｅｒ（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を、製造業者の指示書に従って調製した。１００×２５ｍｍチューブに５ｍｌずつ分注し、オートクレーブ処理した。４５℃の５．０ｍｌの液体アガーの入った各チューブに、０．５ｍｌ、０．２５ｍｌ、０．１２ｍｌまたは０．０６３ｍｌの化合物のＤＭＳＯ溶液を添加し、表２に示した最終濃度にした。次いで、このアガーをスラント（ｓｌａｎｔ）中で凝固させた。真菌培養物を接種した。このスラントを２５〜２８℃にて１０〜１２日間インキュベートし、そして２日ごとに真菌の増殖を記録した。
【０２１０】
（結果）
種々の真菌系統を用いたアガー希釈法による増殖阻害のアッセイの結果を、表２に示す。アガー希釈法により最も高い抗真菌活性または抗酵母活性を示す化合物は、以下であった：
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓに対して、ベツリン、ベツリン−２８−マレエート、アロベツリン−３−グルタレート、ベツリン−２８−フタレート、アロベツリン−３−スクシネート、
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉに対して、ベツリン、アロベツリン、ベツリン−２８−スクシネート、ベツリン−３，２８−ジスクシネート、ベツリン−３−マレエート、アロベツリン−３−グルタレート、
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓに対して、アロベツリン−３−グルタレートおよびベツリン−３，２８−ジフタレート、
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅに対して、ベツリン−３，２８−ジジグリコレート（ｄｉｄｉｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍに対して、ベツリン−３，２８−ジフタレート。
（表２．ヒト病原性真菌に対するベツリンおよび誘導体の抗真菌活性）
【０２１１】
【表２】
2004509972.tif 000074
2004509972.tif 000075
2004509972.tif 000076
2004509972.tif 000077
真菌増殖を接種の１２日後に測定した。
＋＋＋　＝最大の真菌増殖
＋＋　＝中程度の真菌増殖
＋　＝最少の真菌増殖
＋／−　＝非常に少ない真菌増殖
−　＝真菌増殖なし
（実施例３５）
本実施例において、ベツリンおよびその誘導体の抗真菌特性を、直接添加法およびディスク拡散（ｄｉｓｋ　ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）法により決定した。
【０２１２】
（直接添加法）
Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇａｒを、製造業者の指示書に従って調製し、そして１００×２５ｍｍチューブに５．０ｍｌずつ分注した。このチューブを、オートクレーブ処理した。４５℃の５．０ｍｌの液体アガーの入ったチューブの各々に２０ｍｇの固体試験化合物を添加し、最終濃度の４ｍｇ／ｍｌにした。このアガーをスラント中で凝固させた。次いで、真菌培養物を接種した。スラントを２５〜２８℃にて１０〜１２日間インキュベートし、そして２日ごとに真菌の増殖を記録した。接種から１２日目の増殖を、表２の結果に示す。
【０２１３】
（ディスク拡散法）
Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇａｒを、製造業者の指示書に従って調製し、オートクレーブ処理し、そして滅菌したペトリ皿中で凝固させた。酵母培養物を綿棒で表面一面に広げた。直径１０ｍｍの濾紙ディスクに、試験化合物の１つを各々染み込ませ、次いで滅菌したピンセットを用いてプレート上にプレートした。このディスクに、試験化合物のＤＭＳＯ溶液（１０μｌ）を、１〜１０ｍｇ／ｍｌの種々の濃度で染み込ませた。２４時間後に阻害領域を測定した。
【０２１４】
（結果）
種々の真菌系統を用いた直接添加法による増殖阻害のアッセイの結果を、表３に示す。直接添加法により最も高い抗真菌活性または抗酵母活性を示す化合物は、以下であった：
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓに対して、ベツリン−３，２８−ジグリシン、ベツリン−３，２８−ジスクシネート、およびベツリン−２８−マレエート、
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉに対して、ベツリン、アロベツリン−３−Ｌ−バリン、ベツリン−３，２８−ジマレエートおよびベツリン−２８−スクシネート、
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍに対して、ベツリンおよびベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリン。
【０２１５】
ディスク拡散法を用いて、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅの増殖を阻害することが見出された化合物はなかった（データは示していない）。しかし、直接添加法によって、いくつかの化合物は、Ｐ．ｏｖａｌｅの増殖を阻害することが見出された。Ｐ．ｏｖａｌｅに対する直接添加アッセイの結果を、表４に示す。
【０２１６】
Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅに対して、アロベツリン、アロベツリン−３−Ｌ−バリン、ベツリン−２８−グルタレートおよびベツリン−３，２８−ジグルタレートは、直接添加法により４ｍｇ／ｍｌで増殖を阻害した。しかし、最小阻害濃度は決定されなかった。これはＰ．ｏｖａｌｅ感染に対する標準的な薬物であるナイスタチンを用いた結果に匹敵し得る（ナイスタミンもまた、４ｍｇ／ｍｌで増殖を阻害する）。
（表３．ヒト病原性真菌に対するベツリンおよび誘導体の抗真菌活性）
【０２１７】
【表３】
2004509972.tif 000078
2004509972.tif 000079
接種１２日後での真菌増殖
＋＋＋　＝最大の真菌増殖
＋＋　＝中程度の真菌増殖
＋　＝最少の真菌増殖
＋／−　＝非常に少ない真菌増殖
−　＝真菌増殖なし
ＮＰ＝アッセイしなかった。
（表４．Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍアガーへの直接添加による異なる化合物の抗Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅの活性）
【０２１８】
【表４】
2004509972.tif 000080
接種の１８時間後にＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅの増殖を測定した。
＋＋＋　＝最大の増殖
＋＋　＝中程度の増殖
＋　＝最少の増殖
＋／−　＝非常に少ない増殖
−　＝増殖なし
（実施例３６）
本実施例は、ルペオール（ｌｕｐｅｏｌ）の誘導体を、液体培養中のＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒａｐｈｙｔｅｓの増殖を阻害するその活性について試験した。
【０２１９】
（液体培地に対する直接添加法）
Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ｂｒｏｔｈを、製造業者の指示書に従って調製し、そして１００×２５ｍｍチューブに７．０ｍｌずつ分注し、そしてオートクレーブ処理した。７．０ｍｌの液体ブロスの入ったチューブの各々に、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物を添加し、最終濃度を２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび１００μｇ／ｍｌにした。次いで、このチューブに１５０μｌの真菌懸濁液を接種し、そして２５〜２８℃にて１０〜１２日間インキュベートした。滅菌したブロスを含むブランクに対する光学密度測定により（６００ｎｍ）を２日ごとに増殖を測定した。
【０２２０】
（結果）
種々の濃度の試験化合物を含有するブロスにおけるＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ培養物の、増殖１２日後の光学密度を、図１に示す。図に列挙した化合物の全名称は以下である。「マレエート」とは、ルペオール−３−マレエートをいう。「ジケトン」とは、ルペノン（ｌｕｐｅｎｏｎ）−１，２−エン−２−オールをいう。「ジメチルスクシネート」とは、ルペオール−３−（３’，３’−ジメチル）スクシネートをいう。「アミン」とは　ルペオール−３−アミンをいう。
【０２２１】
試験したルペオールおよびその全誘導体は、真菌の増殖を阻害した。試験化合物（１００μｇ／ｍｌ）での阻害程度は、２つの標準的な抗真菌化合物であるナイスタチンまたはラミシル（Ｌａｍｉｓｉｌ）（５０μｇ／ｍｌまたは１００μｇ／ｍｌ）での阻害程度に匹敵した。
【０２２２】
（実施例３７）
本実施例は、ベツリン誘導体の抗真菌活性についての、他の種々のアッセイ結果をまとめている。その結果を、表５に示す。表５は、先の３つの実施例において開示されているような異なるアッセイ法−−直接添加法、アガー希釈法および液体培養に対する直接添加法を用いた結果をまとめている。いくつかの場合、１つのタイプのアッセイのみを、１つの化合物を用いて行った。他の場合、化合物を、複数のアッセイにより試験した。
【０２２３】
表５は、以下の化合物が活性化であったことを示す。
【０２２４】
Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓに対して、アロベツリン−３−スクシネートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート３−ポリエチレンイミン。
【０２２５】
Ｃａｎｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｕｎｄｉｉに対して、ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２２６】
Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｉｄｉｓに対して、ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２２７】
Ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対して、ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２２８】
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓに対して、アロベツリン−３−スクシネート、アロベツリン−３−グルタレート、ベツリン、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−フタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２２９】
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｕｉｎｉｉに対して、アロベツリン−３−スクシネート、アロベツリン−３−グルタレート、ベツリン−３−マレエート、ベツリン、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−フタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレート、ベツリン−２８−スクシネート、ベツリン−３，２８−ジスクシネートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２３０】
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｇｙｐｓｅｕｍに対して、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２３１】
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｔｏｎｓｕｒａｎｓに対して、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−フタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２３２】
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍに対して、アロベツリン−３−スクシネート、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−フタレート、ベツリン−２８−ジグリコレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２３３】
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓに対して、アロベツリン−３−スクシネート、ベツリン、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
【０２３４】
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍに対して、ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート、ベツリン−２８−グルタレート、ベツリン−２８−ジグリコレート、ベツリン−３，２８−ジフタレートおよびベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン。
（表５．ヒト病原性真菌および酵母に対する化合物の活性）
【０２３５】
【表５】
2004509972.tif 000081
2004509972.tif 000082
2004509972.tif 000083
2004509972.tif 000084
上記の４つの実施例のいずれかにおいて、少なくとも１種の真菌（酵母を含む）に対して活性な化合物は、以下である：
アロベツリン
アロベツリン−３−スクシネート
アロベツリン−３−グルタレート
アロベツリン−３−Ｌ−バリン
ベツリン
ベツリン−３−マレエート
ベツリン−２８−ジグリコレート
ベツリン−２８−グルタレート
ベツリン−２８−マレエート
ベツリン−２８−フタレート
ベツリン−２８−スクシネート
ベツリン−３，２８−ジグリシン
ベツリン−３，２８−ジジグリコレート
ベツリン−３，２８−ジマレエート
ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３−ポリエチレンイミン
ベツリン−３，２８−ジ（３’，３’−ジメチル）グルタレート
ベツリン−３，２８−ジオキサレート−３，２８−ポリエチレンイミン
ベツリン−３，２８−ジフタレート
ベツリン−３，２８−ジスクシネート
ベツリン−３，２８−ジ−Ｌ−バリン
ルペオール
ルペオール−３−アミン
ルペオール−３−（３’，３’−ジメチル）スクシネート
ルペオール−３−マレエート
ルペノン
ルペノン−１，２−エン−２−オール。
【０２３６】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個別に参考として援用されるように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載される。しかし、多くのバリエーションおよび改変は本発明の精神および範囲内にあるまま行なわれ得ることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ルペオールの種々の誘導体を用いた液体培養における、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓに対する増殖阻害研究の結果の図解である。
【図１】
2004509972.tif 000089
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004509972.tif 000194
2004509972.tif 000195
2004509972.tif 000196