(57)【要約】ヘテロアリール誘導体は式（Ｉ）を有する。本発明の化合物は、情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア、摂食障害、その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療に有用であると考えられる。
2004535449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004535449.tif 000006
｛式中、
ＸはＯ，ＮＲ16、Ｓ又はＣＲ4 Ｒ5 であり、
Ｙは−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −、−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −又はＣＯ−ＣＲ6 Ｒ7 であるか又は
Ｘ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −ＣＲ6 Ｒ7 −を形成し、
ＺはＯ又はＳであり、
ｎは２，３，４，５，６，７，８，９及び１０であり、
ｍは２又は３であり、
ＡはＯ又はＳであり、
ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、
ＱはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
この場合、点線は任意の結合を示し、
この際Ｒ1 −Ｒ9 は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノから選ばれ、
Ｒ16は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール−Ｃ1-6 アルキル、ホルミル及びアシルから選ばれ、Ｒ10及びＲ11は相互に独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか又はこれらは一緒になってのメチレン基２又は３個から成る架橋を形成してよく、そして
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21及びＮＲ20Ｒ21［式中、Ｒ20及びＲ21は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル又はフェニルであるか又はＲ20及びＲ21はこれらが結合する窒素と一緒になって場合により別のヘテロ原子１個を有する５又は６員環（この環は場合によりＣ1-6 アルキル又はアシルによって置換されていてよい。）を形成する。］から選ばれる。｝
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物あるいはその酸付加塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＲ6 Ｒ7 −又は−ＣＨ2 ＣＯ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯ又はＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＮである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２，３，又は４である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が独立して水素、ハロゲン又はＣＮである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が独立して水素、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21、、アリール、Ｃ1-6 アルキルスホニル、アミノカルボニル及びアシルアミノより成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が水素、チオフェン、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フッ素、ピペラジニル、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−スルホニル、メタンスルホニル、メチルスルフィジル、フェニルアミノカルボニル及びアシルアミノより成る群から選ばれる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ａ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｃ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｄ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｅ
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｆ
２−クロロ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｇ
２−ブロモ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｈ
３−クロロ−５−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｉ
２−クロロ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｊ
２−ブロモ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｋ
３−クロロ−５−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｌ
３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｍ
４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｎ
４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｏ
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｐ
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｑ
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｒ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｓ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｔ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｕ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｖ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｘ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ａ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｂ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｃ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ｄ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｅ
４−シアノ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、２ｆ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチンアミド、２ｇ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｈ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｉ
６−シクロプロピル−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、２ｊ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｋ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチル−３−フェニルスルホニルピリジン、２ｌ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、２ｍ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ｎ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｏ
５−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｐ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｑ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｒ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｓ
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｔ
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｕ
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｖ６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｘ
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｙ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ｚ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ａａ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｂ
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｃ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｄ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｅ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｆ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｇ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｈ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｉ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｊ
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｋ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｌ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｍ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｎ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｏ
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｐ
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｑ
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｒ
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｓ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｔ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｕ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メトキシニコチノニトリル、２ａｖ
６−クロロ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｘ
６−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｙ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−エチルピリミジン、２ａｚ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂａ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメトキシピリミジン、２ｂｂ
４−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルピリミジン、２ｂｃ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂｄ
又はその酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１個の、請求項１〜１２のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩又はそのプロドラッグを治療上有効な量で及び１個以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的調製物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を５−ＨＴ1Aレセプター及びドパミンＤ4 レセプターの組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩をセロトニン取り込みの阻害及び５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用の組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１６】
上記医薬が情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療のためのものである、請求項１４又は１５記載の使用する方法。
【請求項１７】
ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これはセロトニン取り込みの阻害作用と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する───の治療方法において、請求項１〜１２のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法。
【請求項１８】
ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これは５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターの作用に応答する───の治療方法において、請求項１〜１２のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法。
【請求項１９】
障害又は疾患が情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア及び摂食障害、又は神経障害、たとえば精神病である、請求項１７又は１８記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明は、5-HT1Aレセプターに強力に結合する新規ヘテロアリール誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調合物及び特定の精神医学的及び神経障害の治療にこれを使用する方法に関する。本発明の多くの化合物はまた強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有し、したがってうつ病の治療に特に有用であると考えられる。
【０００２】
更に、本発明の多くの化合物はドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターでも効果を示し、精神病の治療に有用であると考えられる。
【背景技術】
【０００３】
臨床及び薬理研究に、5-HT1Aアゴニスト及び半アゴニストが一連の情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病及び攻撃の治療に有効であることが示された。
【０００４】
また、5-HT1Aリガンドが虚血の治療に有効であることも報告された。
【０００５】
5-HT1Aアンタゴニスト及び前臨床及び臨床データに基づくこれらのアンタゴニストに対する提案された起こりうる治療目標の概要は、Schechter 等、Serotonin,1997,Vol. 2,第７版に記載されている。これには5-HT1Aアンタゴニストが統合失調症、老人性痴呆症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に有効でありかつうつ病の治療に有効であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有効であると開示されている。
【０００６】
5-HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬であり、パニック障害及びソーシャルホビアの治療に有効である。
【０００７】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) 。これらの研究において、5-HT1Aレセプターアンタゴニストとセロトニン再取り込みを阻害剤の組み合わせは治療作用のより一層迅速な開始を生じるであろうことを見出した。
【０００８】
ドパミンＤ4 レセプターは神経弛緩薬の抗精神病効果に関与するとみなされるドパミンＤ2 様レセプターのファミリーに属する。ドパミンＤ4 レセプターは第一に線条以外の脳領域に存在し、これによってドパミンＤ4 レセプターリガンドが抗精神病作用を有し、かつ錐体外路の活性を欠いていることが示唆される。
【０００９】
したがってドパミンＤ4 レセプターリガンドは精神病及び統合失調症の陽性症状の治療に有効な医薬であって、ドパミンＤ4 及びセロトニン様レセプターで組み合わせ効果を示す化合物は統合失調症の陰性症状、たとえば不安及びうつ病、アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神病薬によって誘発される副作用、虚血性疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管系障害にそして睡眠の改善により良好な効果を及ぼすというもう一つの利点を有する。
【００１０】
ドパミンＤ3 レセプターもドパミンＤ2 レセプター様レセプターのファミリーに属する。抗精神病薬のＤ3 アンタゴニスト性質は陰性症状及び認知欠損を減少させ、ＥＰＳ及びホルモン変化に対して改善された副作用プロフィールをもたらすと考えられる。
【００１１】
したがって、5-HT1Aレセプターに作用する剤、アゴニスト及びアンタゴニストの双方は精神医学的及び神経障害の治療に有効に使用され、そしてこれが極めて望まれると考えられる。更に、強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 及び（又は）Ｄ3 活性を同時に有するアンタゴニストは種々の精神医学的及び神経疾患の治療に特に有効であることができる。
【００１２】
Bart J van Steen等、J. Med. Chem. 1994, 37(17), 2761-73 に、５−ＨＴ1Aレセプターに親和性を有し、したがってうつ病及び不安の治療に有用である特定の関連するベンゾフラン及びベンゾジオキシン誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の要旨
本発明者は、特定の種類のヘテロアリール誘導体が５−ＨＴ1Aリガンドに高い親和性をもって結合することを見出した。更に、これらの化合物はセロトニン再取り込み阻害活性も示す。また本発明者は、これらの化合物のうちの多くが、ドパミンＤ3 及び（又は）Ｄ4 レセプターで効果を示すことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって本発明は一般式Ｉ
【００１５】
【化２】
2004535449.tif 000003
｛式中、
ＸはＯ，ＮＲ16、Ｓ又はＣＲ4 Ｒ5 であり、
Ｙは−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −、−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −又はＣＯ−ＣＲ6 Ｒ7 であるか又は
Ｘ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −ＣＲ6 Ｒ7 −を形成し、
ＺはＯ又はＳであり、
ｎは２，３，４，５，６，７，８，９及び１０であり、
ｍは２又は３であり、
ＡはＯ又はＳであり、
ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、
ＱはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
この場合、点線は任意の結合を示し、
この際Ｒ1 −Ｒ9 は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノから選ばれ、
Ｒ16は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール−Ｃ1-6 アルキル、ホルミル及びアシルから選ばれ、Ｒ10及びＲ11は相互に独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか又はこれらは一緒になってのメチレン基２又は３個から成る架橋を形成してよく、そして
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21及びＮＲ20Ｒ21［式中、Ｒ20及びＲ21は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル又はフェニルであるか又はＲ20及びＲ21はこれらが結合する窒素と一緒になって場合により別のヘテロ原子１個を有する５又は６員環（この環は場合によりＣ1-6 アルキル又はアシルによって置換されていてよい。）を形成する。］から選ばれる。｝
で表わされる新規化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩に関する。
【００１６】
本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物に関する。
【００１７】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩をセロトニン取り込みの阻害及び５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用の組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１８】
更なる実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を５−ＨＴ1Aレセプター及びドパミンＤ4 レセプターの組み合わせ作用に応答する障害又は疾患の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１９】
特に、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害；その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２０】
また別の実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これはセロトニン取り込みの阻害作用と５−ＨＴ1Aレセプターの拮抗作用に応答する───の治療方法において、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
【００２１】
また別の実施態様において、本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これは５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターの作用に応答する───の治療方法において、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量をヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
【００２２】
その組み合わされた5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再取り込みを阻害する作用の故に、本発明の化合物の多くは迅速な作用開始薬剤としてうつ病の治療に特に有効であるとみなされる。当該化合物はまた最近入手できる抗うつ剤を用いる治療に抵抗する患者でうつ病の治療に有効である。
【００２３】
本発明の化合物は５−ＨＴ1A及びＤ4 レセプターに対する高い親和性を有する。したがって本発明の化合物は情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、ソーシャルホビア及び摂食障害；その他の精神医学的障害、たとえば精神病及び神経障害の治療に有用であると考えられる。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、Ｚは０である。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、Ｙは−ＣＨ2 ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＯ−である。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、ＸはＯ又はＮＨである。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、ＷはＮである。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、ｍは２である。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、ｎは２，３又は４である。
【００３０】
本発明の更に好ましい実施態様において、ｎは２である。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は独立して水素、ハロゲン又はＣＮを示す。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は独立して水素、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2 ＮＲ20Ｒ21、アリール、Ｃ1-6 アルキルスホニル及びカルボニルアミノより成る群から選ばれる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素、チオフェン、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フッ素、ピペラジニル、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−スルホニル、メタンスルホニル、メチルスルフィド、フェニル及びカルボニルアミノより成る群から選ばれる。
【００３４】
本発明の具体的化合物は、
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ａ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｃ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｄ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｅ
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｆ
２−クロロ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｇ
２−ブロモ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｈ
３−クロロ−５−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｉ
２−クロロ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｊ
２−ブロモ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｋ
３−クロロ−５−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｌ
３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｍ
４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｎ
４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｏ
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｐ
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｑ
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｒ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｓ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｔ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｕ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｖ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｘ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ａ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｂ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｃ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ｄ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｅ
４−シアノ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、２ｆ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチンアミド、２ｇ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｈ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｉ
６−シクロプロピル−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、２ｊ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｋ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチル−３−フェニルスルホニルピリジン、２ｌ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、２ｍ
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ｎ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｏ
５−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｐ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｑ
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｒ
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｓ
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｔ
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｕ
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｖ
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｘ
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｙ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ｚ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ａａ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｂ
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｃ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｄ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｅ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｆ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｇ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｈ
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｉ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｊ
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｋ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｌ
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｍ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｎ
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｏ
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｐ
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｑ
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｒ
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｓ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｔ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｕ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メトキシニコチノニトリル、２ａｖ
６−クロロ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｘ
６−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｙ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−エチルピリミジン、２ａｚ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂａ
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメトキシピリミジン、２ｂｂ
４−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルピリミジン、２ｂｃ
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂｄ
から選ばれる化合物である。
【００３５】
一般式Ｉで表わされる化合物のうちのいくつかはその光学異性体として存在することができ、このような光学異性体も本発明によって包含される。
【００３６】
Ｃ1-6 アルキルなる用語は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００３７】
同様にＣ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニルは、それぞれ炭素原子２〜６個を有する基を示す。
【００３８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３９】
Ｃ3-8 シクロアルキルなる用語は、炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを示す。
【００４０】
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルスルホニルなる用語は、そのアルキル基が上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである基を示す。
【００４１】
アリールなる用語は芳香族炭化水素、たとえばフェニル又はナフチルを示す。
【００４２】
ヘテロアリールなる用語は、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯ含む単環又は二環状芳香族基、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリルを示す。好ましいヘテロアリールは単環状アリール類である。特に好ましくはチエニル及びピペリジニルである。
【００４３】
アシル基は−ＣＯ−アルキルを示し、この際そのアルキル基は上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである。
【００４４】
アミノはＮＨ2 を示す。
【００４５】
Ｃ1-6 アルキルアミノは−ＮＨ−アルキルを、そしてジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノは−Ｎ−（アルキル）2 を示し、この際そのアルキル基は上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである。
【００４６】
アシルアミノは−ＮＨ−アシルを示し、この際アシルは上記定義した通りである。
【００４７】
Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を示し、この際そのアルキル基は上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである。
【００４８】
Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を示し、この際そのアルキル基は上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである。
ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニルアミノは、（アルキル）2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を示し、この際そのアルキル基は上記定義した通りのＣ1-6 アルキルである。
【００４９】
ここで使用されているように、置換されていてよいフェニル基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ及びヒドロキシから選ばれた置換基で１回以上置換されていてよいフェニル基を意味する。
【００５０】
本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば８- ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。本発明の酸付加塩は非毒性酸と共に形成される薬学的に容認された塩であるのが好ましい。
【００５１】
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
【００５２】
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００５３】
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
【００５４】
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００５５】
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
【００５６】
本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる：
ａ）式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元剤の存在下に式（ＩＩＩ）で表わされる化合物も処理する：
【００５７】
【化３】
2004535449.tif 000004
（式中、ｎ，ｍ，Ｒ1 −Ｒ3 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12−Ｒ15、Ｑ，Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及び点線は上記定義した通りである。）；
２）式（ＩＶ）で表わされるアミンを適当な塩基の存在下に式（Ｖ）で表わされる化合物を用いて処理する：
【００５８】
【化４】
2004535449.tif 000005
（式中、Ｌは適当な離脱基、たとえば塩素、ｎ，ｍ，Ｒ1 −Ｒ3 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12−Ｒ15、Ｑ，Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及び点線は上記定義した通りである。）。
【００５９】
結果として式（Ｉ）で表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る塩の形で単離する。
【００６０】
方法ａ）による還元アミノ化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で還元剤、たとえばトリアセトキシボロヒドリドの存在下で室温で実施するのが好ましい。
【００６１】
方法ｂ）によるアシル化を不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で塩基（たとえばカリウム  ｔ−ブトキサイド）の存在下で４０〜１００℃の範囲で、好ましくは４０〜８０℃の範囲で、最も好ましくは約５０℃で行うのが有利である。
【００６２】
式（ＩＩ）で表わされるアリールピペラジン誘導体は、Martin等, J. Med. Chem.,1989, 32, 1052に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製造されるのが有利である。出発化合物のアリールアミンは、市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載されている。
【００６３】
式（ＩＩ）で表わされるアリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献、米国特許第２、８９１、０６６号明細書；McElvain等、J. Amer. Chem. Soc. 1959,72, 3134 から公知である。対応するアリールブロマイドをBuLiでリチウム化し、１−ベンジル−４−ピペリドンを添加するのが有利である。ついで酸処理することによって、Ｎ−ベンジル−アリールテトラヒドロピリジンとする。ベンジル基を接触水素化によって又はたとえばクロロギ酸エチルでの処理によって除去して、対応するカルバミン酸エチルとなし、ついで酸又はアルカリ加水分解する。出発化合物のアリールブロマイドは、市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載されている。
【００６４】
式（ＩＩＩ）で表わされるアルデヒドは下記例に記載されているように製造する。出発化合物のクロロピリジンは市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載されている。
【００６５】
下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００６６】
実施例
融点(Mp)は、BuechiＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されない。
【００６７】
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source ( 方法Ｄ）又は加熱された噴霧器（APCI, 方法Ａ及びＢ）及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒt は分で表わされる。
【００６８】
マススペクトルは分子量インホメーションを生じる交互スキャン法（alternating scan method)によって得られる。分子イオン(MH+ )は低いオリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、フラグメンテーションは高い低いオリフィス電圧（１００Ｖ）で得られる。
【００６９】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
【００７０】
1 H NMR スペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker  AC 250 装置で記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重  二重線、dt＝二重  三重線、dq＝二重  四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線,b（broad)＝幅広い一重線。酸性プロトンに相当する NMRシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、指示された有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で蒸発させることを指している。タイプ Kieselgel 60,のカラムクロマトグラフィーシリカゲルに対してASTM２３０- ４００メッシュを使用する。イオンクロマトグラフィーに対して（SCX ，１g 、Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776)。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００７１】
例１
４，６−ジメチル−２−（２−オキソエチルスルファニル）ニコチノニトリル
４，６−ジメチル−２−メルカプトニコチノニトリル（３．０ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ｔ−ブタノール中にカリウムｔ−ブトキサイド（１９．２ｍｌ；１Ｍ）を有する溶液を添加する。混合物を１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にブロモアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（３．２ｇ）を有する溶液に滴加し、７０℃で一晩攪拌する。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物（５．３ｇ）を生じ、これをジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解させる。ＨＣｌ（２０ｍｌ；３Ｍ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3 をｐＨが５−６に到達するまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を油状物として生じる（２．９ｇ）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．４５（ｓ、６Ｈ）；３．３５（ｄ、２Ｈ）；６．８５（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
【００７２】
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ａ
４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル（２．９ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン（２．６ｇ）を有する溶液を添加し、ついでナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（１４．９ｇ）を添加し、２時間攪拌する。混合物を水上に注ぎ、Ｎａ2 ＣＯ3 をｐＨが７−８に到達するまで添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）によって精製し、油状物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩（０．３６ｇ）として沈殿させる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．９１、純度：９７％。
【００７３】
次の化合物を同様に製造する：
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１７、純度：７３％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチル−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２１、純度：８２％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、１ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．３８、純度：８６％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチノニトリル、１ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９５、純度：９８％。
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．０４、純度：９７％。
２−クロロ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５４、純度：９５％。
２−ブロモ−３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６３、純度：９０％。
３−クロロ−５−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５４、純度：９５％。
２−クロロ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５４、純度：９４％。
２−ブロモ−３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６３、純度：９２％。
３−クロロ−５−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、１ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５９、純度：９０％。
３−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルピリジン、１ｍ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．０８、純度：１００％。
４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｎ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０（ＭＨ＋），純度：８８％。
４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン、１ｏ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８７、純度：１００％。
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｐ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１４、純度：７５％。
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｑ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１４、純度：８２％。
２−｛４−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｒ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０８、純度：７１％。
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｓ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０７、純度：９８％。
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｔ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９９、純度：１００％。
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｕ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０５、純度：８２％。
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−５−トリフルオロメチルピリジン、１ｖ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０７、純度：９７％。
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、１ｘ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．００、純度：９８％。
【００７４】
例２
２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルメルカプタン
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン（４．５ｇ）及びチイラン（１．７５ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、１時間還流する。混合物を蒸発させＴＨＦに再溶解させ、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル及びヘプタン）に精製し、目的化合物を油状物として生じる（２．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（％）：２６１（ＭＨ＋、１００％）、２０２（１００％）、１５９（２３％）。
【００７５】
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ａ
２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルメルカプタン（２．２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中にカリウムｔ−ブトキサイド（０．８１ｇ）を有する溶液に溶解させ、１５分間攪拌させ、ついで５０℃に加熱する。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に２−クロロニコチノニトリル（１．９１ｇ）を有する溶液を滴加し、攪拌をもう２時間５０℃で続ける。混合物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、ヘプタン及びトリエチルアミン）によって精製し、油状物として目的化合物を生じ、これをアセトンからシュウ酸塩として沈殿させる。（１．４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ＋）、ＲＴ＝１．７０、純度：８７％。
【００７６】
同様な方法で下記の化合物を製造する：
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５１（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２０、純度：７７％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．３３、純度：８７％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルニコチンアミド、２ｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５８、純度：９０％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．７５、純度：９６％。
４−シアノ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン、２ｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６２、純度：８２％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メチルニコチンアミド、２ｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．５５、純度：９７％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２４、純度：９８％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、２ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．３４、純度：７９％。
６−シクロプロピル−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−トリフルオロメチルニコチノニトリル、２ｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２９、純度：９９％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−メタンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン、２ｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１６、純度：９８％。
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチル−３−フェニルスルホニルピリジン、２ｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１１、純度：９２％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリジン、２ｍ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６７、純度：８７％。
２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ｎ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０２、純度：９６％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｏ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．００、純度：９３％。
５−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｐ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９０、純度：７３％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｑ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９１、純度：７２％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｒ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９５、純度：８９％。
２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｓ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０４、純度：７８％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メチルニコチノニトリル、２ｔ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０４、純度：８７％。
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ｕ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２４、純度：８１％。
５−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｖ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９７、純度：８１％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ニコチノニトリル、２ｘ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９１、純度：８７％。
６−クロロ−２−｛３−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ｙ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６２、純度：８４％。
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ｚ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６２、純度：９４％。
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４，６−ジメチルニコチノニトリル、２ａａ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８７、純度：７２％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９１、純度：９７％。
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８７、純度：８５％。
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．１２、純度：９８％。
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｅ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８７、純度：９６％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｆ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．７９、純度：９８％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｇ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８３、純度：９６％。
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｈ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．７５、純度：９３％。
２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｉ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０４、純度：９６％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４−メチルニコチノニトリル、２ａｊ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０８、純度：９６％。
４−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−６−メチルニコチノニトリル、２ａｋ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９５、純度：８９％。
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−４、６−ジメチルニコチノニトリル、２ａｌ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．２４、純度：９７％。
５−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｍ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．００、純度：９６％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］ニコチノニトリル、２ａｎ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９５、純度：７４％。
６−クロロ−２−［２−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル］−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｏ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．００、純度：９６％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｐ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６６、純度：９９％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｑ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．４９、純度：９３％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝ピリミジン、２ａｒ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．７０、純度：９８％。
５−シアノ−４−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルスルファニル−２−フェニルピリミジン、２ａｓ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．４９、純度：９１％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｔ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．６６、純度：９５％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメチルピリミジン、２ａｕ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．７０、純度：８０％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−メトキシニコチノニトリル、２ａｖ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８、純度：８３％。
６−クロロ−２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｘ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０、純度：８６％。
６−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−フルオロニコチノニトリル、２ａｙ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０、純度：８４％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−５−エチルピリミジン、２ａｚ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８、純度：８３％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂａ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８、純度：７８％。
２−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４、６−ジメトキシピリミジン、２ｂｂ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．９、純度：７０％。
４−クロロ−２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−６−メチルピリミジン、２ｂｃ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋），ＲＴ＝１．８、純度：７８％。
２−｛２−［４−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチルスルファニル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン、２ｂｄ：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋），ＲＴ＝２．０、純度：８４％。
薬理試験
5-HT1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT1Aレセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。
【００７７】
ヒト5-HT1Aレセプターへの3 H-5-CT結合阻害
形質移入された（transfected)ヒラ細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT1Aレセプターへの5-HT1Aアゴニスト 3H-5-カルボキシアミドトリプタミン( 3 H-5-CT) の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定する。そのアッセイは、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT1Aレセプター (細胞ホモジネート40μg)を１５分間３７0 C で５０mMトリス緩衝液中でpH7.7 で3 H-5-CTの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１０μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top Counterで数える。化合物１ａ，１ｂ，２ａ、２ｃ、２ｌ、２ｏ，２ｓ，２ｕ，２ｚ，２ａａ，２ａｈ，２ａｉ及び２ａｊを試験し、３００ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００７８】
本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関してもテストする。
【００７９】
ラット脳シナプトゾームへの 3H-5-HT再取り込みの阻害
この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H-5-HTの蓄積を阻害する薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。。化合物１ａ、１ｒ、２ａ，２ｃ、２ｌ，２ｏ、２ｓ、２ｕ、２ｚ、２ａａ，２ａｈ，２ａｉ及び２ａｊを試験し、２０ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００８０】
本発明の化合物のいくつかの５−ＨＴ1A拮抗活性を、トランスフェクションされたヒラ細胞（ＨＡ７）中で安定に発現した、クローン化ヒト５−ＨＴ1Aレセプターで試験管内で評価する。この試験で、５−ＨＴ1A拮抗活性をフォルスコリン誘発されたｃＡＭＰ蓄積を拮抗させる能力を測定することによって評価させる。アッセイをPauwels,P.J.等，Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 によって示された方法の変法として行う。化合物１ａ、１ｄ、１ｌ、２ｂ、２ｅ及び２ｏを試験し、７０００ｎＭより少ないＩＣ50値を示した。
【００８１】
本発明の化合物のいくつかをSanchez.C.等、Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp245 によって記載されたアッセイで５−ＨＴ1Aレセプターへの生体内効果に関しても試験した。この試験で、試験化合物の拮抗作用を５−ＭｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴ症候群を阻害する試験化合物の能力を測定して決定する。
【００８２】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤として価値ある活性を有し、５−ＨＴ1Aレセプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は５−ＨＴ1Aレセプターでセロトニン再取り込み及び拮抗活性の阻害に応答する疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。セロトニン再取り込みの阻害に応答する疾患は技術上良く知られており、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安障害を含む不安障害、パニック障害、強迫性障害等を包含する。
【００８３】
上記説明のように、本発明の化合物の５−ＨＴ1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニン再取り込みの阻害によって誘発されたネガティブ  フィードバックメカニズムを無効にし、それによって本発明の化合物のセロトニン再取り込み阻害活性の作用を改善することが予想される。
【００８４】
したがって本願で請求される化合物は、うつ病の治療用の迅速な作用開始薬剤として特に有用であるとみなされる。これらの化合物は現在入手可能なＳＳＲＩｓに非応答であるうつ病の治療に有用でもある。
【００８５】
本発明の化合物のいいくつかは次の２つのアッセイでドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターに親和性を有することが分かった。
【００８６】
ヒトドパミンＤ4 レセプターへの3 Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ4.2 レセプターの膜への［3 Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はNEN Life Science Products, Inc., technical  data certificate PC2433-10/96 からの変法である。
【００８７】
ヒトＤ3 レセプターへの［3 Ｈ］−スピペロンの結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ3 レセプターの膜への［3 Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はMackenzie 等, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994,266, 79-85からの変法である。
【００８８】
上述から明らかなように、本発明の化合物は5-HT1Aレセプターに親和性を、セロトニン再取り込み部位で阻害活性を、そしてドパミンＤ3 及びＤ4 レセプターに親和性を示す。したがって本発明の化合物は上述したように精神医学的障害及び神経障害の治療に有効であると考えられる。
【００８９】
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる。注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【００９０】
本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物を約0.01〜1000mgの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。
【国際公開パンフレット】
2004535449.tif 000007
2004535449.tif 000008
2004535449.tif 000009
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【国際調査報告】
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