(57)【要約】本発明により、肺線維症の処置用薬物を製造するためのガトラン、例えばイノガトランまたはメラガトラン、もしくは医薬的に受容可能なその誘導体の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺線維症の処置用薬物の製造のためのガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項２】
肺におけるコラーゲン沈着の予防用薬物の製造のためのガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項３】
治療有効量のガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を、前記処置を必要とする患者に投与することを含む、肺線維症の処置方法。
【請求項４】
有効量のガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を含む、肺線維症の処置に使用するための医薬製剤。
【請求項５】
ガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を患者に投与することにより肺線維症を処置するための、ガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項６】
肺線維症の処置におけるガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項７】
ガトランがイノガトランである、請求項１から６のいずれか１項（適宜）に記載の使用、方法または製剤。
【請求項８】
ガトランがメラガトランである、請求項１から６のいずれか１項（適宜）に記載の使用、方法または製剤。
【請求項９】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項８に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１０】
プロドラッグが式：
Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
式中、Ｒ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルであり、ＯＨ基はＰａｂのアミジノ基の水素の１つと置換されている
で表わされる、請求項９に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１１】
式中Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである、請求項１０に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１２】
肺線維症が二次的な線維症である、請求項１または３から１１のいずれか１項に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１３】
線維症が炎症状態によって引き起こされている請求項１２に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１４】
状態がサルコイドーシス、関節リウマチ、全身性硬化症、強皮症、外因性アレルギー性肺胞炎、重症の喘息、全身性肉芽腫性血管炎または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項１３に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１５】
肺線維症が特発性肺線維症である請求項１または３から１１のいずれか１項に記載の使用、方法または製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の低分子量トロンビン阻害剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、細気管支、毛細管および、特に肺胞を含む肺の様々な部分の炎症をしばしば初期の特徴とする慢性肺疾患を含む一般的用語である。
このような炎症は、肺の様々な部分、すなわち肺胞を含むその間質において傷害、特に瘢痕（線維症（fibrosis)）および/または肺胞壁の高度な肥厚領域をもたらし得る。このような瘢痕および/または肥厚を生じると、しばしば肺の慢性的な硬直および肺組織の酸素移送能力の低下をきたす。肺組織におけるこのような組織学的変化を典型的には肺線維症（（pulmonary fibrosis）ＰＦ）という。
【０００３】
ＰＦの進行過程を予測することはできないが、患者は、呼吸困難および最初はしばしば見過ごされる乾性の咳を含む様々な症状を経験する可能性がある。ＰＦの進行に伴い、呼吸困難が主訴となり、日常の仕事、例えば短距離の歩行（特に階段の上り）、着替えおよび食事さえも含むあらゆる身体的行動が非常に困難になる。疾患の後期には、患者は感染への耐性が低下し、定常的に酸素補給が必要となり、低酸素血症、肺高血圧、心不全、虚血性発作、肺塞栓症、当該疾患により惹起される発作または感染を経験する可能性があり、通常これらの１つまたはそれ以上により死に至る。
【０００４】
ＰＦは幾つかの公知の原因に起因し得る。これらの原因として、肺に傷害/刺激を与え得る物質への暴露、例えば職業および/または環境による以下の物質への暴露を含む。それらの物質として、例えば粉塵および繊維（例えば金属、シリカおよびアスベストの粉塵および繊維）；アレルギー反応を引き起こし得る有機物質（例えば農夫肺）；またはある種の薬（例えば癌の処置に有用な化学療法薬）を含む化学物質、を挙げることができる。さらに、例えば乳癌のための放射線療法はＰＦを引き起こし得る。
【０００５】
さらにＰＦは、例えば特にサルコイドーシス、関節リウマチ、全身性硬化症、強皮症、外因性アレルギー性肺胞炎、重症の喘息、全身性肉芽腫性血管炎および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような疾患の１つの特徴である可能性がある。
【０００６】
ＰＦの原因が不明の場合、この疾患を“特発性”ＰＦ（ＩＰＦ）という。ＩＰＦは、しばしばcryptogenic fibrosing alveolitis（ＣＦＡ）（原因不明の繊維化性肺胞炎）ともいわれるが、病因不明の進行性間質性肺疾患である。ＩＰＦは現在、明確な臨床疾患として認識され（ＰＦの他の形とは異なり、例えば上に挙げた原因以外で惹起される）わずかな炎症の徴候だけによる線維性増殖反応を特徴とし、ほとんど常に肺の急激な繊維性傷害の原因となる（特にAm. J. Respir. Crit. Care Med., 157 1301 (1998)、同書161, 646 (2000)、Thorax, 51, 711 (1996)およびN. Engl. J. Med., 341, 1264 (1999)を参照のこと）。
【０００７】
今日、体の免疫システムが自己の組織を攻撃する自己免疫疾患、もしくは例えばウイルス感染または喫煙の後効果がＩＰＦの引き金となるとの考察が中心となっている。
ＩＰＦの患者の診断および管理はかなりの難題である。ＩＰＦの処置には、酸素補給および運動療法を含む。より徹底的な処置として完全な肺の移植を含む。
【０００８】
ＩＰＦの今日の最新の医薬的処置は、炎症を低減することにより、繊維化をもたらし得る異常な過程を阻止することを目的としている。従って現在コルチコステロイド、例えばプレドニソンが使用されている。しかし、ＩＰＦに対する有意な炎症性成分が確認できないという事実を考慮すると、おそらくＩＰＦの処置におけるこれらの薬の効果の程度は、いくらよくみても安定しているとは言いがたい。これらの治療にはさらに十分に実証されている副作用が伴う。他の薬、例えば免疫抑制剤（例えばシクロホスファミド（シトキサン）、アザチオプリン、コルチシン、メトトレキサート、ペニシルアミン、およびシクロスポリン）も使用されてきたが、このような処置もまた副作用（しかも一部の症例では重篤になり得る）があることが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがってＰＦおよび特にＩＰＦの患者またはリスクのある患者に使用する、これらに代わるおよび/またはより有効な処置が必要である。
Gray ら(Thorax (1999) 54, Abstract S62 およびAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(1999) 159, A73 を参照のこと)は、ラットのブレオマイシン誘発ＰＦにおいて、トロンビン直接阻害剤（コード名  ＵＫ−１５６４０６）がコラーゲンの沈着を阻止する能力を有することを報告した。浸透用のミニポンプにより阻害剤を継続的に注入する（０．５ｍｇ/ｋｇ体重/時間）ことで、ブレオマイシン処置した動物の総肺コラーゲンの刺激を、１４日後には約３８％まで低減させることが見出された。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ  ９３/１１１５２は、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（式中Ｃｈａはシクロヘキシルアラニルであり、Ｐｉｃは（Ｓ）−ピペコリン酸アシルであり、そしてＮａｇはノルアグマチノ(noragmatino)である）を含む化合物の群を開示しているが、この化合物はまたイノガトラン(inogatran)（ＷＯ  ９３/１１１５２の実施例６７および同文献の略号リストを参照のこと）としても知られており、トロンビン阻害剤として、したがって抗凝固剤として有用である。ＰＦの処置におけるこれらの化合物の使用については記載していない。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ  ９４/２９３３６は、セリンプロテアーゼ、例えばトロンビンおよび/またはキニノゲナーゼの阻害剤として有用な化合物の群を開示している。このトロンビンを阻害する化合物はしたがって抗凝固剤として、そしてキニノゲナーゼを阻害する化合物は抗炎症剤として示されている。この文献もやはりＰＦについては記載していない。
【００１２】
ＷＯ  ９４/２９３３６で限定的に開示しているトロンビン阻害化合物の１つは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（式中Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシニルであり、Ａｚｅは（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシルであり、そしてＰａｂはパラ−アミジノベンジルアミノである）であるが、この化合物はまたメラガトラン（ＷＯ  ９４/２９３３６および同文献の略号リストを参照のこと）としても知られている。国際特許出願ＷＯ  ９７/２３４９９は特にメラガトランのプロドラッグを開示している。ＷＯ  ９７/２３４９９に記載の多くの適応の１つが、放射線療法または化学療法による処置後のＰＦである。ＩＰＦについては記載しておらず示唆してもいない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
今回、ガトラン類（gatrans）およびそれらの誘導体が肺におけるコラーゲンの沈着を防ぎ、したがってＰＦ、例えばＩＰＦの処置に使用できることを発見した。
本発明の第１の態様により、ＰＦ処置用薬物を製造するための、ガトランまたはその医薬的に受容可能な誘導体の使用を提供する。
【００１４】
好ましくは、医薬的に受容可能な誘導体がメラガトランのプロドラッグである場合、そしてより好ましくは、ガトラン自体がメラガトランである場合、治療する疾患はＩＰＦである。
【００１５】
“ＰＦ”という用語は、以下の状態の１つまたはそれ以上を特徴とするあらゆる状態を含むものと、当該技術分野の業者に理解されるだろう。その状態として、（ａ）肺におけるコラーゲンの沈着、（ｂ）肺（肺胞を含みその間質において）の瘢痕（線維症）、および/または肺胞壁の高度な肥厚領域を含み、これら状態の１つまたはそれ以上が肺の慢性的硬直および肺組織の酸素移送能力の低下をきたし得る。
【００１６】
本発明の第２の態様により、コラーゲン沈着の予防用薬物および/またはコラーゲン沈着（例えば胃における）を特徴とする疾患の処置用薬物の製造のための、ガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を使用を提供する。
【００１７】
ＰＦは、炎症性状態（例えばサルコイドーシス、関節リウマチ、全身性硬化症、強皮症、外因性アレルギー性肺胞炎、重症の喘息、全身性肉芽腫性血管炎および／または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））によって引き起こされ得る二次的な線維症である可能性があり、またはＩＰＦの可能性もある。
【００１８】
“ＩＰＦ”という用語は、その状態の原因が不明のあらゆる形のＰＦを含む、および/またはAm. J. Respir. Crit. Care Med., 161, 646 (2000)（同文献の関連する開示内容を当該明細書により参照として援用する） における合意声明(consensus statement)に提出された定義を含むものと理解されるだろう。
【００１９】
記載できるＩＰＦの特定の形として、特に剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異型間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（bronchiolitis obliterans organising pneumonia、ＢＯＯＰ）、リンパ球性間質性肺炎（ＬＩＰ）、および特に通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を含む（例えばAm. J. Respit. Crit. Care Med., 157, 1301 (1998)を参照のこと）。
【００２０】
ＰＦの処置は治療処置ならびに予防処置を含む。予防処置には、ＰＦを有する患者における同疾患の進行の予防（阻止）を含むものとする。
好ましい疾患の状態としてＩＰＦを含む。
【００２１】
“ガトラン”という用語はイノガトランおよびメラガトランを含むものと理解されるだろう。好ましいガトランはイノガトランを含む。
ガトラン類の“医薬的に受容可能な誘導体”は、塩（例えば、医薬的に受容可能な非毒性の有機酸または無機酸の付加塩）および溶媒和物を含む。同用語はさらに、対象とするガトランと等しい生物学的機能および/または活性を有する誘導体を含むものと理解されるだろう。さらに本発明の目的のため、同用語はまた対象とするガトランのプロドラッグも含む。“プロドラッグ”という用語は、経口または非経口投与後in vivo で代謝され、予め決定された時間内に（例えば６時間および２４時間の間（すなわち１日１回から４回）の投与間隔内に）、実験的に検出可能な量の対象とするガトランを形成するあらゆる物質の組成物を含む。紛らわしさを避けるため、“非経口”という用語は経口投与以外のすべての投与形態を含むものとする。記載できるメラガトランのプロドラッグとして、国際特許出願ＷＯ  ９７/２３４９９に包括的および限定的に開示された物質を含む。好ましいプロドラッグは、式Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（ＷＯ  ９７/２３４９９の略語リストおよび上記を参照のこと）の化合物であるが、式中Ｒ１はＣ１−１０アルキルまたはベンジル、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキル、特にメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよび特にエチル）であり、ＯＨ基はＰａｂのアミジノ基の水素の１つと置換されているものとする。
【００２２】
ガトラン類およびそれらの誘導体は、当業者に公知の適当な投与手段を用いて全身への送達用として投与することができる。
したがって本発明にしたがって、ガトラン類およびそれらの誘導体は経口、静脈内、皮下、頬から、直腸から、経皮、経鼻、気管から、気管支から、局所、その他のあらゆる非経口経由により、または特に吸気経由で、特に肺に、医薬的に受容可能な投与剤形中に活性成分を含む医薬製造物の形で投与することができる。疾患、および投与する患者、ならびに投与経路に依存して、組成物は様々な用量で投与することができる。
【００２３】
送達の好ましい形態は全身性である。ガトラン類自体に関しては、好ましい投与形態は非経口、より好ましくは静脈内、皮下、または吸気によるものである。ガトラン類、特にメラガトランのプロドラッグに関しては、好ましい投与形態は経口、静脈内、皮下、または吸気経由である。
【００２４】
哺乳類、および特にヒトの治療処置において、ガトラン類およびそれらの誘導体を単独で投与してもよいが、一般に、意図する投与経路および標準的な医薬的実践に応じて選択することのできる、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した医薬製剤として投与することになる。
【００２５】
イノガトランおよびその誘導体の投与に使用するための適切な製剤は、例えば特に国際特許出願ＷＯ  ９３/１１１５２、ＷＯ  ９６/１４０８４、ＷＯ  ９９/２７９１２、ＷＯ  ９９/２７９１３、およびＷＯ  ００/７６５０４に記載されているように、文献に記載されており、これらの文献の開示内容を当該明細書により参照として援用する。
【００２６】
メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）の投与に使用するための適切な製剤は、例えば特に国際特許出願ＷＯ  ９４/２９３３６、ＷＯ  ９６/１４０８４、ＷＯ  ９６/１６６７１、ＷＯ  ９７/２３４９９、ＷＯ  ９７/３９７７０、ＷＯ  ９７/４５１３８、ＷＯ  ９８/１６２５２、ＷＯ  ９９/２７９１２、ＷＯ  ９９/２７９１３、ＷＯ  ００/１２０４３およびＷＯ  ００/１３６７１に記載されているように文献に記載されており、これらの文献の開示内容を当該明細書により参照として援用する。
【００２７】
あるいは適切な製剤の製造、例えば吸気経由で活性成分を投与するための製剤の製造は、発明技術ではなく当業者により規定の技術を用いて行うことができる（例えばInhalation Aerosols：Physiological and Biological Basis for Therapy（吸気用エーロゾル：治療のための生理学的および生物学的基礎）(Anthony J. Hickey著)、Lung Biology in Health and Disease, （健康と病気における肺の生物学）Volume 94. Marcel Dekker Inc. (1996) および Respiratory Drug Delivery（呼吸による薬の送達）(Peter R. Byron著)CRC Press Inc. (1990)を参照のこと）。
【００２８】
製剤中のガトランまたは誘導体の量は、状態の重症度、治療する患者、ならびに使用する（複数の）化合物に依存することになるが、当業者により発明技術によらずに決定することができる。
【００２９】
本発明のさらなる態様により、有効量のガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、ＰＦの処置に使用するための医薬製剤を提供する。
【００３０】
ＰＦの処置において、ガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）はまた、ＰＦの処置での使用が知られている他の薬剤、例えばコルチコイド、例えばプレドニソン、そしてシクロホスファミド（シトキサン）、アザチオプリン、コルチシン、メトトレキサート、ペニシルアミン、およびシクロスポリンおよびインターフェロンガンマを含む免疫抑制剤、および/または抗繊維化剤、例えばピルフェニドンと併用することもできる。
【００３１】
ガトラン類およびそれらの誘導体を他の治療薬とこのように“併用する”場合、活性成分を同一製剤で合わせて投与することもできるし、または異なる製剤で別々に（同時にまたは連続して）投与することもできる。
【００３２】
哺乳類、特にヒトの患者の治療処置および/または予防処置におけるガトラン類およびそれらの誘導体の適切な用量は、医療関係者またはそれ以外の当業者により、決められた方式で決定することができ、先に述べた先行技術の文献で考察されている各用量を含む（これら文献の開示内容を当該明細書により参照として援用する）。
【００３３】
哺乳類、特にヒトの患者の治療処置および/または予防処置において、例えばイノガトラン（吸気による場合）およびメラガトラン（静脈内、皮下、または吸気により投与する場合）、ならびにいずれかのプロドラッグおよび誘導体の適切な用量は、活性化合物の平均血漿濃度を１０μｍｏｌ/Ｌまでとする、例えば対象とする状態の処置のコースにわたり０．００１から５μｍｏｌ/Ｌ（例えば０．０１から１μｍｏｌ/Ｌ、例えば０．０５から０．５μｍｏｌ/Ｌ）の範囲とする用量を含む。
【００３４】
あらゆる事象において医師または当業者は、各患者に最も適切となる実際の投与量を決定することができるであろうが、その値は治療する状態、ならびに治療する特定の患者の年齢、体重、性別、および反応により多様になると思われる。上述の投与量は平均的症例の典型例である；より高量または低量の投与量の範囲が有益となる個々の事例ももちろんあり、これらも本発明の範疇に含まれる。
【００３５】
当業者はまた、ガトランまたはその誘導体を “求められるような”（すなわち必要とされるまたは所望されるように）適当な用量で投与することができることも、理解するだろう。
【００３６】
本発明のさらなる態様により、ガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の治療有効量を前記処置を必要とする患者に投与することを含む、ＰＦを予防するまたは処置する方法を提供する。
【００３７】
当該明細書に記載の使用および方法は、ＰＦ、および特にＩＰＦの処置においてガトラン類およびそれらの誘導体が公知の治療のマイナス面を持ち得ない、という利点を有することができる。当該明細書に記載の使用および方法はまた、ＰＦ、たとえばＩＰＦの処置に関する従来技術に公知の化合物と比較して、ガトラン類およびそれらの誘導体がより有効であり、より毒性が少なく、より広範な活性を有し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、あるいは従来の化合物に優る他の有用な医薬的性質を持ち得る、という利点も有することができる。
【００３８】
本発明を以下の実施例により説明するがこれに限定されるものではない。実施例において図１は、ラットの４つ研究群についてブレオマイシン誘発肺線維症の研究の最終段階での、肺のコラーゲン沈着総量を示す。
【実施例】
【００３９】
実施例１
ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるイノガトランの評価
体重２００ｇの雄のSprague Dawleyラット４０頭を、ブレオマイシンの発癌性代謝産物の拡散を防ぐフィルタートップで覆ったケージ（２頭/１ケージ）で飼育した。ラットは自由に飲水、食餌させた。
【００４０】
これらラットを４群に分けた。
１群−ラット８頭−コントロールとして０．９％ＮａＣｌ（１ｍＬ/ｋｇ）を与えた（６頭のみを最終段階まで使用し、他の２頭は異なる目的に使用した）。
【００４１】
２群−ラット８頭−髄腔内２．５ｍｇ/ｋｇ（１ｍＬ/ｋｇ）ブレオマイシンの点滴注入により誘発を行った（１５ ＩＥ注射溶液(Lundbeck)。
３群−ラット１２頭−上記ブレオマイシン誘発に加えて、０．９％ＮａＣｌ溶液の一定速度での静脈内注入（５．０μＬ/ｈ）を行った（８頭のみを最終段階まで使用し、他の４頭は異なる目的に使用した）。
【００４２】
４群−ラット１２頭−上記ブレオマイシン誘発に加えて、イノガトランを０．９％ＮａＣｌ溶液中に２００μｍｏｌ/ｍＬ（８８ｍｇ/ｍＬ）の濃度で、登録商標Ａｌｚｅｔ  ２ＭＬ２ポンプに添加し、一定速度での静脈内注入（５μｍｏｌ/ｋｇ/ｈ）を行った（８頭のみを最終段階まで使用し、他の４頭は異なる目的に使用した）。
【００４３】
登録商標Ketalar（５０ｍｇ/ｍＬ  ケタミン；Parke-Davis）/登録商標Rompun.vet（２０ｍｇ/ｍＬ  キシラジン；Bayer）（１．７５ｍＬ/０．３５ｍＬ）の腹腔内腔注射（２ｍＬ/ｋｇ）によりラットを麻酔した。ＰＥ６０カテーテルを接続したミニポンプを予め充填しておき、そのカテーテルを頚静脈内に挿入した。皮下ポケットを動物の背部に作成した。ポンプをこのポケットに固定した。頸部切開はクリップで固定した。
【００４４】
カテーテルを接続して予め充填しておいたポンプは、移植前にオーバーナイト３７℃  ０．９％ＮａＣｌ中でインキュベーションし、術後直ちにポンプが作動できるようにした。この方法によりカテーテル内の凝固を防ぐことができた。
【００４５】
化合物の血漿濃度および細気管支洗浄液（ＢＡＬ）中のトロンビン活性を定量するため、３群および４群のラット４頭、および１群のラット２頭より、血漿およびＢＡＬを誘発後６日に採集した。
【００４６】
１４日後、すべてのラットに過剰のペントバービタルを投与（腹腔）した。ラットの体重を計測し、肺を切開して重さを計測した。一葉を組織検査用に登録商標Histofix（緩衝化５％ホルムアルデヒド溶液）に固定した。残りの肺を液体窒素内で急速冷凍し、分析まで−７０℃で保存した。
【００４７】
以下のパラメータを測定した：
体重（実験中の体重増加）
肺重量（総肺湿重量）
コラーゲン総量（Stegemann-Stadler et al, Determinations of Hydroxyproline（ヒドロキシプリンの決定）, Cli. Chim. Acta (1967) 18, 267-273 に記載の方法によるヒドロキシプロリンの定量）
ＢＡＬ（６日目のＢＡＬにおけるトロンビン活性）
６日目の血漿中のイノガトラン濃度。
【００４８】
挿入後６日の血漿イノガトランの分析は、ポンプが化合物を送達していることを示した。未処理ラット（２頭）およびポンプから賦形剤を与えたラット（４頭）からは、血漿中に検出可能なイノガトラン濃度は認められなかったが、化合物を与えたラットは（約）２から７μｍｏｌ/Ｌの範囲の血漿濃度を示した。
【００４９】
ブレオマイシンを注入したラットはコントロールと比較して、体重増加（ＢＷＧ）の顕著な低下を示している。
ブレオマイシン注入の結果、すべての群で約１．５−２．５ｇ/肺の総肺重量の顕著な増加が得られた。イノガトラン（４−５μｍｏｌ/ｋｇ/ｈｒ）は、総肺重量（湿重量）への影響は示さなかった。
【００５０】
肺内ヒドロキシプロリン含有量（μｇ/ｍｇ組織）の分析は、正常なコントロールと比較してブレオマイシン群では２倍の増加を示した（１．３１±０．２７μｇ/ｍｇ組織に比して、２．５９±０．２７μｇ/ｍｇ組織、図１も参照のこと）。イノガトラン処置は１４日で、このコラーゲン沈着をほぼ完全に阻止することを示した（コントロール値２．３４±０．１４μｇ/ｍｇ組織に比して、１．３７±０．１０μｇ/ｍｇ組織、Ｐ＝０．０００８）。
【００５１】
まとめると、本研究は正常なラットと比較してブレオマイシンコントロールにおいて、体重、肺重量およびヒドロキシプロリン含有量の予測通りの変化を示した。しかし、イノガトランによる処置の結果、コラーゲン沈着はほぼ完全に阻止されていた（Gray et al 上記）。
【００５２】
これらのデータはＰＦの処置におけるガトラン化合物が有用である可能性を示すものである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】肺内ヒドロキシプロリン含有量の分析結果を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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