(57)【要約】本発明は、熱可融性薬品で固体粒子を被覆する方法に関するものであり、この方法は、らせん状に回転する上昇空気運動中で固体粒子を流動化させて、熱可融性薬品の融点よりも低い温度の空気流動床において粒子の均質で個別化された分布を実現すること、粒子に霧状化液滴状の融解した熱可融性薬品の噴霧を施して、前記噴霧プロセスの間熱可融性薬品温度をその融点にほぼ等しく保つことのできる温度の空気ゾーンに含まれる噴霧コーン中に前記液滴を分布させ、固体粒子が従う運動と同一方向かつ接線に沿って前記噴霧を実施すること、最後に被覆プロセスの後で得られた被覆粒子を冷却して、粒子周囲の熱可融性薬品を凝固させることにある。
2004504339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のホットメルト剤で固体粒子を被覆する方法であって、
・らせんを描く上昇空気流中で固体粒子を流動化させて、ホットメルト剤の融解温度より低い温度の空気床において均質で分離した粒子分布の実現を可能にするステップと、
・次いで粒子に霧状化液滴状の融解ホットメルト剤を噴霧するステップであって、前記噴霧の間その融解温度にほぼ等しいホットメルト剤温度の維持を可能にする温度の空気領域に含まれる噴霧コーン中に前記液滴を分布させ、固体粒子の経路と同方向かつ接線に沿って、上昇する要領で前記噴霧を実施するステップ、
・最後に、被覆加工を終える際、得られた被覆粒子を冷却して、粒子周囲のホットメルト剤を凝固させるステップを行う方法。
【請求項２】
固体粒子が熱感受性であり、ホットメルト剤の融点に近いがそれよりも高い融点を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
固体粒子の直径が２００マイクロメートル未満、有利な場合では３０〜１８０マイクロメートルの間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
固体粒子がホットメルト剤の融解温度を下回る温度、有利な場合ではホットメルト剤の融解温度より２０℃近く低い値の温度に保たれるように空気床温度を選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ホットメルト剤を噴霧するための空気圧を予め０．３バールと５バールの間、有利な場合では１〜２バールの間に設定することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
霧状化された液滴が保たれる噴霧コーンを囲む空気領域の温度が、有利な場合ではホットメルト剤の融解温度の＋または−５℃の間で選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
霧状化された液滴を含む噴霧コーンを囲む空気領域の圧力が１．５バール未満、有利な場合では０．５バールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ホットメルト剤を噴霧するための空気温度が前記ホットメルト剤の融解温度より最高で１０℃高いことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ホットメルト剤の噴霧量が５〜５０ｇ／分の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
目指す目的に応じて、被覆が１〜２５重量％を占めることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
固体粒子が、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサチリル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗凝固薬、抗真菌薬、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンズチアジド、ベタメタゾンおよびそのエステル、気管支拡張薬、ブフェニン、ブプラノロール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コデルゴクリン、コルチゾンおよびそのエステル、デキサメタゾンおよびそのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェンアミド、ジギタリス配糖体、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、金属塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトキシゾラミド、フェノテロール、フルドロコルチゾンおよびそのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン、ヒドロコルチゾンおよびそのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制薬、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、メドロキシプロゲステロンアセタート、メナジオン、メタカロン、８−メトキシプソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノドール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パラメタゾンおよびそのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロンおよびそのエステル、プレドニゾンおよびそのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシンナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロンおよびそのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、結核抑止薬、ベラパミル、ウイルス抑止薬、細胞分裂抑制薬、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、シクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナミン酸、フルナリジン、ゲムフィブロシル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナミン酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセンを含む群から選択された活性成分であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ホットメルト剤が、遊離脂肪酸および／または脂肪酸エステルをベースとした脂質であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
脂質が少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
脂質が、パルミトステアリン酸とアルコールのエステルおよびベヘン酸とアルコールのエステルを含む群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法を利用して得られる被覆固体粒子。
【請求項１６】
少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含むコーティング剤で被覆した固体粒子であって、被覆前の粒子サイズが４００マイクロメートル未満、有利な場合では２００マイクロメートル未満であること、および被覆が被覆粒子の１〜２５重量％の間を占めることを特徴とする固体粒子。
【請求項１７】
被覆が被覆粒子の２〜８重量％を占めることを特徴とする請求項１６に記載の粒子。
【請求項１８】
熱感受性であり、ホットメルト剤に近いがそれよりも高い融点を有することを特徴とする請求項１６に記載の粒子。
【請求項１９】
粒子が、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサチリル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗凝固薬、抗真菌薬、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンズチアジド、ベタメタゾンおよびそのエステル、気管支拡張薬、ブフェニン、ブプラノロール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コデルゴクリン、コルチゾンおよびそのエステル、デキサメタゾンおよびそのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェンアミド、ジギタリス配糖体、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、金属塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトキシゾラミド、フェノテロール、フルドロコルチゾンおよびそのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン、ヒドロコルチゾンおよびそのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制薬、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、メドロキシプロゲステロンアセタート、メナジオン、メタカロン、８−メトキシプソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノドール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パラメタゾンおよびそのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロンおよびそのエステル、プレドニゾンおよびそのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシンナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロンおよびそのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、結核抑止薬、ベラパミル、ウイルス抑止薬、細胞分裂抑制薬、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、シクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナミン酸、フルナリジン、ゲムフィブロシル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナミン酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセンを含む群から選択された活性成分であることを特徴とする請求項１６に記載の粒子。
【請求項２０】
少なくとも１つの脂肪酸を有するアルコールの部分エステルが、パルミトステアリン酸とアルコールのエステルおよびベヘン酸とアルコールのエステルを含む群から選択されていることを特徴とする請求項１６に記載の粒子。
【請求項２１】
請求項１６に記載の被覆粒子を含む組成物。
【請求項２２】
コーティング剤で被覆したイブプロフェン粒子であって、未被覆粒子サイズが２００マイクロメートル未満であること、ならびにコーティング剤が、少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含み、かつ被覆粒子の１〜２５重量％の間、有利な場合では２〜８重量％の間を占めることを特徴とするイブプロフェン粒子。
【請求項２３】
コーティング剤が、パルミトステアリン酸とアルコールのエステルおよびベヘン酸とアルコールのエステルを含む群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固体粒子をホットメルト剤で被覆する方法に関する。本発明はまた、そうして得た被覆固体粒子に関する。
【０００２】
以下の記述および特許請求の範囲では、表現「ホットメルト剤」は、熱の影響下で、固体状態から液体状態へと軟化段階を経て変化することが可能な原料を指す。状態変化温度は当然、使用する原料に応じて変化する。
【０００３】
同様に、表現「固体粒子」は、１種の成分を含む個別化された単一粒子を示すものとし、したがって数種の成分を含み、その成分の少なくとも１種が個別化された各粒子を互いに結合するための結合剤である顆粒とは区別するものとする。当然、本発明の各粒子は、混合物として使用される場合、それぞれが性質の異なる一成分を含んでもよい。
【０００４】
このタイプの原料として、脂質材料、すなわち遊離脂肪酸および／または脂肪酸エステルを素材とした材料の使用を非限定的にではあるが以下で述べる。
【０００５】
「ホットメルト・コーティング」と称される技術は、当分野の技術者に全面的に知られており、主に、空気流動床中に保たれた固体粒子に、ホットメルト・コーティング液の微細液滴を熱いうちに噴霧することにある。
【０００６】
【従来の技術】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ誌、第７巻、１９９０年１１号で公表されたＪＯＺＷＩＡＫＯＷＳＫＩの「ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ ＯＦ Ａ ＨＯＴ ＭＥＬＴ ＦＬＵＩＤ ＢＥＤ ＣＯＡＴＩＮＧ ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＦＩＮＥ ＧＲＡＮＵＬＥＳ」と題された文書では、商品名ＧＰＣＧ−５（登録商標）のもとＧＬＡＴＴによって販売された機械でこの技術を実施している。このタイプの機械では、脂質コーティング液が、粒子を懸濁状態に保って流動床を形成している垂直の上昇空気流の流れに逆らって噴霧される。より具体的には、コーティング剤が、４〜５バールの間の高い霧状化空気圧かつ融点（６４℃）より４０〜５０℃高いコーティング材料温度において空気床の上端で噴霧される（トップ・スプレー）。さらに、粉体床の温度は、コーティング剤の融解温度付近、すなわち適切な場合では５４℃に保つべきであると示されている。
【０００７】
この方法が高温の使用を要することは第１の留意点である。さらに、コーティング材料の液滴が粒子流の流れに逆らって動くことによって、被覆加工が不規則かつ制御しにくいものになる。このような不規則な被覆加工では、粒子をできるだけむらなく被覆することを期待してコーティング材料の比率が増やされ、したがってプロセスのコストが増大することになる。
【０００８】
したがって、上述の文書では、被覆物は、被覆粒子の３０重量％に相当する脂質材料からなる。この比率はその上、もっぱら活性成分放出の制御には適するが、一方でその活性成分を即座に放出することと両立しない。さらに、かなりの比率のコーティング剤によって、最終的な製剤の活性成分濃度をさらに低下させ、高含有量の活性成分が求められる場合、最終的な剤形の重量が増大する原因となる。
【０００９】
この他に、最初にスプレー・ノズル口で、次いで流動床中で、融解した材料を一定の温度に保つのが難しいことが観察されている。コーティング材料の霧状化時に、次いで流れに逆らって到達するより冷えた空気と接触する際に、前記の温度が低下するからである。直接の結果の１つは、粒子と接触することになる直前に脂質材料の一部が凝固して、被覆物の均一性を低下させ、コーティング剤の固体微細粉末形成を引き起こすことである。このような現象から、被覆される粒子との接触前にはコーティング剤が凝固する時間がなく、それどころかその融点を上回って完全な液体状態が実現されるよう、コーティング剤の融解温度より５０℃だけ高い温度を選択することの説明がつく。しかし、コーティング剤の融解温度を大きく上回るこの温度上昇は、凝集現象をもたらし、したがって粒子サイズを増大させることもある。
【００１０】
この技術の別の欠点は、粒子間に凝集現象（粒状化）を引き起こすことなく、２００マイクロメートル未満の小さい直径の粒子のむらのない被覆物を得られないことである。
【００１１】
結局、この方法の留意点は、ホットメルト剤がその融点よりかなり高い（およそ５０℃高い）温度で粒子と接触するので、熱感受性粒子、特に融解温度がホットメルト剤に近い粒子の被覆加工ができないことであった。その結果、被覆加工ができないほど著しい粒子の軟化が観察されている。したがって、出願人の知る限りでは、融点の低い熱感受性粒子、特に活性成分はすべて、冷えている間にもっぱらセルロース・ポリマーで被覆される。ＵＳ−Ａ−４，８３５，１８７は、たとえば、「噴霧乾燥」と称される技術を利用する、融点が７５℃のイブプロフェン粒子をエチルセルロース溶液で被覆する方法を記載している。
【００１２】
コーティング剤の運動と関連した粒子運動、およびその結果として生じる不ぞろいな被覆物を結びつける問題を克服するために、空気流の流れに逆らわずに前記の空気流と同じ方向で、すなわち垂直上昇運動（ボトム・スプレー原理、ＷＵＲＳＴＥＲと名付けられた実装技術）で、ホットメルト材料を粒子に噴霧することが提唱されている。しかし、特に微細粒子を被覆することが関与してくると、結果は不十分である。具体的には、実行された空気流によって、塊としての粒子の上昇が引き起こされ、それが凝集することになる（粒状化）。その上、この技術では、トップ・スプレーを利用して示された、脂質材料が冷えた空気の流れと接触して凝固する問題もこれ以上解決できるようにならない。
【００１３】
ＤＩＥ ＰＨＡＲＭＡＺＩＥ第５５巻、２０００年６月、４４４〜４４８ページで公表されたＦＡＨＡＭ文書が第３のタイプの被覆方法を記載しているが、これは、垂直上昇空気の流れと逆または同方向でなく、その文書の図１に示されているように、前記空気の流れに直角にコーティング液を噴霧することにある。この技術は、タンジェンシャル・スプレーとして知られており、ＧＰＣＧ１の名のもと、ＧＬＡＴＴによって市販されている装置の起源でもある。この装置は、図に示されているように、回転円板を装備しており、空気の流れが円板端部と装置壁面の間で上昇運動に従って循環する。円板が高速回転することによって、被覆する製品に遠心力が付与され、その効果によって、製品が装置壁面に付着し、またはその壁面に押し付けられる。したがって、このような方法は、それ自体が被覆される前の粒状化現象によって、被覆する製品のサイズが増大する不都合を伴う。その上、記載されている被覆工程は、事前の粒状化によって得られた顆粒に実施され、本発明の意味に含まれる個別化された固体粒子には実施されない。そのため、この技術を利用して２００μｍ未満の小さい直径の粒子を被覆することは不可能である。さらに、サイズが２００μｍ未満である６％被覆粒子の割合が未被覆粒子の半分近くまで減少することが観察されている（表２）。さらに、既に指摘してあるように、この方法では、ホットメルト剤がその融点よりかなり高い温度で顆粒と接触することになるため、熱感受性粒子の被覆も可能にならない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
この実情のため、本発明が解決しようと考える第１の問題は、より低くより制御された温度で実施されるために消費エネルギーの縮小が可能になる「ホットメルト・コーティング」方法を開発することである。
【００１５】
本発明が解決しようと考える第２の問題は、目指す目的に応じて、できるだけ少ない量の原料を使用しながら、固体粒子への均一でむらのないホットメルト材料被覆物が得られるようになる方法を開発することである。
【００１６】
したがって、たとえば、固体粒子が活性成分である場合の本発明の目的は、活性成分の即時放出または徐放のどちらを実現するためでも、できるだけ少ない材料で粒子を被覆することである。
【００１７】
本発明が解決しようとする第３の問題は、予め粒状化する必要のない、小さいサイズの粒子、実際には２００マイクロメートル未満の粒子に適用してよい被覆方法を開発することである。
【００１８】
本発明が解決しようと考える第４の問題は、コーティング剤の融点に近いがそれよりも高い融点を有する熱感受性粒子に適用してよい被覆方法を開発することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
これを行うために、本発明は、少なくとも１種のホットメルト剤で固体粒子を被覆する方法であって、
・らせんを描く上昇空気流中で固体粒子を流動化させて、ホットメルト剤の融解温度より低い温度の空気床において均質で分離した粒子分布の実現を可能にするステップ、
・次いで粒子に霧状化液滴状の融解ホットメルト剤を噴霧するステップであって、前記噴霧の間その融解温度にほぼ等しいホットメルト剤温度の維持を可能にする温度の空気領域に含まれる噴霧コーン中に前記液滴を分布させ、固体粒子の経路と同方向かつ接線に沿って（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌｌｙ）、上昇する要領で前記噴霧を実施するステップ、
・最後に、被覆加工を終える際、得られた被覆粒子を冷却して、粒子周囲のホットメルト剤を凝固させるステップを行う方法を提供する。
【００２０】
この方法は、上記で述べた粒子およびコーティング剤の運動を再現するＵＳ−Ａ−５，２８２，３２１に記載されている型の機械で実施できる。
【００２１】
言い換えれば、本発明は、粒子の完全に均質な分離および分布の実現を可能にする運動の中で固体粒子を流動化させる第１のステップと、その融解温度に近いホットメルト剤が粒子と即座に接触して、ホットメルト剤の急速な冷却およびそれによる時期尚早な凝固の危険を低減するような条件下で、接線に沿った方向でありかつ上昇方向でも同一方向でもある噴霧を施す第２のステップとを組み合わせるものである。この方法によって、均一な被覆物を得るだけでなく、ホットメルト剤の融解温度に近い温度での稼動が可能になる。
【００２２】
さらに、噴霧する間その融点に近いホットメルト剤温度を保つことによって、コーティング剤の融点に近いが、それよりも高い融点を有する熱感受性粒子を被覆することも可能になる。具体的には、その融点に一致する軟化状態であり、かつより高い温度に一致する液体状態ではないコーティング剤が粒子と接触することになるので、粒子の物理的状態を変化させるほどにはならないのである。
【００２３】
さらに、空気床内粒子の特異的運動が、同様の運動に従って実施される噴霧に付き物の塊状化現象を伴わず個別化されたままであることから、２００マイクロメートル未満、有利な場合では３０〜１８０マイクロメートルの間の小さい直径の独立した粒子を被覆することも可能になる。当然、２００マイクロメートル未満の粒子サイズは、この方法を実施するための限定的要素ではなく、より大きな粒子サイズでこの方法を実施することも可能である。さらに、示した直径は、粒子集団の中位径（平均径）に相当することにも触れておくべきである。
【００２４】
融解したホットメルト剤と接触した際の粒子の軟化度を低減するために、固体粒子およびその環境がホットメルト剤の融解温度を下回る温度、有利な場合ではホットメルト剤の融解温度より２０℃近く低い値の温度に保たれるように空気床温度を選択すると有利である。当然、空気温度は、このプロセスの間、特にホットメルト剤が固体粒子と接触することになる際に若干の度合いは変動してよい。
【００２５】
噴霧ステップの間、ホットメルト剤をその融解温度に保つために、霧状化された液滴が保たれる噴霧コーンを囲む空気領域の温度は、ホットメルト剤の融解温度の＋５℃と−５℃の間に選択すると有利である。
【００２６】
本発明の方法の別の特性に従うと、ホットメルト剤を噴霧するための空気圧は、予め０．３バールと５バールの間に設定されるが、１〜２バールの間が有利である。当分野の技術者なら当然、噴霧するコーティング剤の性質およびレオロジー特性に応じて噴霧圧力を調整するであろう。
【００２７】
さらに、ホットメルト剤を噴霧するための空気温度は、前記ホットメルト剤の融解温度より最高で１０℃高い。
【００２８】
別の特性に従うと、霧状化された液滴を含むコーンを囲む空気領域の圧力は、好ましくは１．５バール未満であり、０．５バールであると有利である。
【００２９】
さらに別の特性に従うと、ホットメルト剤の噴霧流量は、５〜５００ｇ／分の間である。当分野の技術者ならここでもまた、コーティング剤の性質およびレオロジー特性に応じて、また被覆する粒子の質量およびそのサイズに応じて流量を調節するであろう。
【００３０】
したがって、たとえば、被覆しようとする集合体が２０００ｇであり、その成分の粒子サイズが３０〜１８０マイクロメートルの間である場合については、５〜５０ｇ／分の間の噴霧流量を選択すると有利である。
【００３１】
本発明の別の利点は、流動床中で粒子が均質に分布し、なおかつコーティング剤温度が制御されることによってむらのない被覆物が生産される限り、コーティング剤の比率が減り、そのため組成物のコストが低減されることである。
【００３２】
実際には、目指す目的に応じて変わるが、被覆物が、被覆粒子の１〜２５重量％を占める。たとえば、目的が活性成分の味を遮断することである場合、被覆物は５〜８％の間であり、目的が活性成分の放出を長引かせることである場合、１０〜２０％の間である。
【００３３】
本発明の方法は当然、被覆しようとするあらゆる種類の固体粒子に関する。
【００３４】
しかし、有利な実施形態では、固体粒子は、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサチリル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗凝固薬、抗真菌薬、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンズチアジド、ベタメタゾンおよびそのエステル、気管支拡張薬、ブフェニン、ブプラノロール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コデルゴクリン（ｃｏ−ｄｅｒｇｏｃｒｉｎｅ）、コルチゾンおよびそのエステル、デキサメタゾンおよびそのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェンアミド、ジギタリス配糖体、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、金属塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトキシゾラミド、フェノテロール、フルドロコルチゾンおよびそのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、グアネチジン、ホルモン、ヒドロコルチゾンおよびそのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制薬、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、メドロキシプロゲステロンアセタート、メナジオン、メタカロン、８−メトキシプソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノロール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パラメタゾンおよびそのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロンおよびそのエステル、プレドニゾンおよびそのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシンナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロンおよびそのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、結核抑止薬（ａ ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ベラパミル、ウイルス抑止薬、細胞分裂抑制薬（ｚｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、シクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナミン酸、フルナリジン、ゲムフィブロシル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｃｉｌ）、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナミン酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセンを含む群から選択された活性成分であるが、このリストは非限定的な��のである。
【００３５】
さらに、既に述べたように、表現「ホットメルト剤」は、温度の影響下、固体状態から液体状態へと軟化を経て変化することが可能な原料を指す。
【００３６】
この方法の有利な実施形態では、ホットメルト剤は、脂質、すなわち遊離脂肪酸および／または脂肪酸エステルを素材とした原料であり、少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含むことが好ましい。
【００３７】
第１の実施形態による脂質は、商品名ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）のもとに出願人が販売している、ベヘン酸とアルコールのエステルである。ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）の融解温度は、６９℃と７４℃の間の範囲であり、融点が近いがより高い熱感受性粒子、たとえば融点が７５℃のイブプロフェンの被覆を可能にするものである。
【００３８】
第２の実施形態の脂質薬品は、商品名ＰＲＥＣＩＲＯＬ ＡＴＯ５（登録商標）のもとに販売され、融点が５３℃と５７℃の間の範囲である、パルミトステアリン酸とアルコールのエステルである。
【００３９】
当然、本発明は、これまでに述べた方法を利用して得られる被覆固体粒子に関する。
【００４０】
本発明の主題はまた、少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含むコーティング剤で被覆した固体粒子である。この粒子は、その被覆前サイズが４００μｍ未満、有利な場合では２００マイクロメートル未満であること、および被覆物が被覆粒子の１〜２５重量％を占めることを特徴とする。
【００４１】
有利な実施態様では、被覆物が被覆粒子の２〜８重量％を占める。
【００４２】
別の特性によると、粒子は熱感受性であり、ホットメルト剤に近いがそれよりも高い融点を有する。
【００４３】
ある実施形態に従う粒子は、上記で挙げた活性成分の群から選択された活性成分である。
【００４４】
コーティング剤は、性質が脂質であり、好ましくはパルミトステアリン酸とアルコールのエステル、およびベヘン酸とアルコールのエステルを含む群から選択される。
【００４５】
本発明はまた、これまでに述べた被覆粒子が組み込まれた組成物に関する。
【００４６】
ある実施形態での本発明の主題は、コーティング剤で被覆したイブプロフェン粒子であり、これは、未被覆粒子サイズが２００マイクロメートル未満であること、ならびにコーティング剤が、少なくとも１つの脂肪酸を有する少なくとも１種のアルコールの部分エステルを含み、かつ被覆粒子の１〜２５重量％の間、有利な場合では２〜８重量％を占めることを特徴とする。
【００４７】
先述のように当然、これまでに定義した粒径は、所与の粒子集団の中位径に相当する。
【００４８】
有利な実施形態では、パルミトステアリン酸とアルコールのエステル、およびベヘン酸とアルコールのエステルを含む群からコーティング剤を選択する。
【００４９】
被覆粒子は当然、袋またはゼラチン・カプセルに直接組み入れることも、錠剤に組み入れることもできるが、このリストによって限定されるものではない。
【００５０】
本発明およびその結果として生じる利点は、添付の図面を裏書きする以下の実施例からより明確になるであろう。
【００５１】
【実施例】
実施例１：被覆イブプロフェン
この実施例では、粒子の中位径が１７６マイクロメートルであるイブプロフェン２０００ｇをＰＲＥＣＩＲＯＬ ＡＴＡ５（登録商標）１４６ｇで被覆するので、被覆物は、被覆粒子総重量の７重量％を占める。ＰＲＥＣＩＲＯＬ ＡＴＡ５（登録商標）の融解温度が５２℃と５７℃の間であり、イブプロフェンの融解温度が７５℃であることが想起される。
【００５２】
ＨＵＴＴＬＩＮ社によって販売されているＫＵＧＥＬＣＯＡＴＥＲ（登録商標）という名の装置でこの方法を実施する。使用するＫＵＧＥＬＣＯＡＴＥＲ（登録商標）の型式は、ＵＮＩＬＡＢ−０５である。
【００５３】
この実施例のプロセスの間に利用した特性条件を以下の表に示す。
【表１】
2004504339.tif 000003
【００５４】
表に示したとおり、３２分目から霧状化圧力を低下させて冷却する。
【００５５】
図１に被覆前後の粒子分布を表した。この図に示されるように、被覆粒子のセットは、その分布が非被覆粒子と同じであり、粒子が均等に被覆されたことだけでなく、被覆物の量がより少ないことを示している。かくして、被覆前粒子の中位径が１７６マイクロメートルでありながら、被覆粒子の中位径が１８０マイクロメートルであることが観察されている。
【００５６】
したがって注目されるのは、この方法によって、融点がコーティング剤に近い粒子を熱いうちに被覆できるようになることである。
【００５７】
実施例２
この特性付けの狙いは、６種の被覆イブプロフェン・バッチについて得た被覆物の質を評価することである。
【００５８】
調査したバッチには、以下ではＨＭＣ０１Ａ１６０１／ＨＭＣ０１Ａ１６０２／ＨＭＣ０１Ａ１６０３／ＨＭＣ０１Ａ１６０４／ＨＭＣ０７Ａ１６０５／ＨＭＣ０１Ａ１６０６の参照符をつけるが、これらは、ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＲＯ５バッチ２３９０７で１５％の比率で被覆した活性成分イブプロフェンＥＰバッチ５２００Ｉ１０１４から作製したものである。実施例１で使用したものと同一の装置において、同じ特性条件（流量、圧力など）でこの方法を実施する。
【００５９】
被覆前後のイブプロフェン粒子の中位径（Ｄ５０）を以下の表に示す。図２は、被覆前後の粒子分布を同時に表すものである。
【表２】
2004504339.tif 000004
【００６０】
この図に示されるように、かかる被覆粒子のセットは、その分布が非被覆粒子と同じであり、粒子が均等に被覆されたことだけでなく、被覆物の質がより劣ることも示している。具体的には、被覆前の粒径が１３０μｍであるところを、被覆後は多くて１６９．７μｍ（バッチＨＭＣ０１Ａ１６０３）である。
【００６１】
また薬局方の指示に従って被覆および非被覆イブプロフェン（バッチＨＭＣ０１Ａ１６０１）の溶解試験も実施した。
【００６２】
図４に結果を表す。この図に示されるように、被覆イブプロフェンの溶解速度は、イブプロフェン単独のものとほとんど同一であり、被覆物が活性成分の放出に影響力をもっていることを証明する。
【００６３】
実施例３：被覆イオン交換樹脂（ＩＥＲ）
この実施例では、粒子の中位径が６０マイクロメートルであるＩＥＲ２０００ｇをＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）３５０ｇで被覆する。したがって、被覆物は、被覆粒子総重量の１７．５重量％に相当する。
【００６４】
上記で使用した装置と同一のものでこの方法を実施する。
【００６５】
この実施例のプロセスの間に利用した特性条件を以下の表に示す。
【表３】
2004504339.tif 000005
【００６６】
図２に被覆前後の粒子分布を表した。
【００６７】
この図に示されるように、かかる被覆粒子のセットは、その分布が非被覆粒子と同じであり、粒子が均等に被覆されたことだけでなく、被覆物の量がより少ないことを示している。かくして、被覆前粒子の中位径が６０マイクロメートルでありながら、被覆粒子の中位径が７５マイクロメートルであることが観察されている。
【００６８】
実施例４：
この性質決定の狙いは、４種の試験的被覆パラセタモール・バッチについて得た被覆物の量を評価することである。
【００６９】
調査したバッチは、活性成分パラセタモールＲｈｏｄｉａバッチ９９２９２４０２から作製したＨＭＣ０１Ａ１７０７／ＨＭＣ０１Ａ１７０８／ＨＭＣ０１Ａ１７０９／ＨＭＣ０１Ａ１７１０であり、被覆物は、理論量が質量で６％のＰｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ５バッチ２３９０７である。
【００７０】
実施例１のものと同一の装置において、同じ条件下でこの方法を実施する。
【００７１】
以下の表は、被覆前後のイブプロフェン粒子の中位径（Ｄ５０）を示す。図５は、被覆前後の粒子分布を同時に表すものである。
【表４】
2004504339.tif 000006
【００７２】
この図に示されるように、かかる被覆粒子のセットは、その分布が非被覆粒子と同じであり、粒子が均等に被覆されたことだけでなく、被覆物の質がより低いことも示している。具体的には、被覆前の粒径が３２６．１μｍでありながら、被覆後は、多くて３６１．２μｍ（バッチＨＭＣ０１Ａ１７０９）である。
【００７３】
この記述から、本発明およびその結果として生じる利点が明確になる。特に、既存の技術では不可能であった、融点がコーティング剤に近い熱感受性粒子の被覆加工の可能性が注目される。記載の技術はまた、プロセスに必要なエネルギーの低減も可能にする。さらに、この方法によって、他の技術を利用しても記載した量のコーティング剤では不可能であった、２００マイクロメートル未満の小さい直径の粒子をむらなく被覆することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】１バッチの被覆および非被覆イブプロフェン粒子の分布を表すグラフである。
【図２】数バッチの被覆および非被覆イブプロフェン粒子の分布を表すグラフである。
【図３】被覆および非被覆イブプロフェンの溶解曲線である。
【図４ａ】非被覆（粉体Ａ）および被覆（粉体Ｂ）イオン交換樹脂（ＩＥＲ）球状粒子の分布を表す分布ヒストグラムである。
【図４ｂ】非被覆（粉体Ａ）および被覆（粉体Ｂ）イオン交換樹脂（ＩＥＲ）球状粒子の分布を表す累積分布曲線である。
【図５】バッチの被覆および非被覆パラセタモール粒子の分布を表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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