(57)【要約】本発明は、医薬中間体として、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の分野で有用な光学活性なエポキシドの生成プロセスに関する。光学活性なエポキシドは、光学活性なアルコールから、光延反応と、環化工程と、好ましくはさらに中間体の再結晶工程とにより、工業的に許容される収率で生成される。アルコールの立体化学は光延反応の間に反転し、目的とするエポキシドを生成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド又はそのエナンチオマー：
【化１】
2004509879.tif 000017
（Ｒ１及びＲ２の各々は：水素；場合により置換されたアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；及びアミン保護基；からなる群より独立に選択され、Ｒ３は：水素；及び場合により適切に保護されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；から選択される。）
を生成するプロセスであって、一般式（２）の光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−アルコール又はそのエナンチオマー：
【化２】
2004509879.tif 000018
（Ｘは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は対応する式（１）のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同じである。）
の光延反応と、生じた光延反応の生成物の環化とを含む、上記プロセス。
【請求項２】
環化の前に光延反応の生成物の再結晶化を含む請求項１のプロセス。
【請求項３】
光延反応が、酸性条件下で式（２）の化合物をホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルで処理して、式（３）：
【化３】
2004509879.tif 000019
（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、対応する式（２）のＸ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３と同じであり、Ｒ４は、場合により窒素化されたアルキル、アリール、アルアルキル、アルカリール基である。）
の中間体エステルを形成することを含む、請求項１又は２のプロセス。
【請求項４】
ホスフィンがトリフェニルホスフィンを含む請求項３のプロセス。
【請求項５】
アゾジカルボン酸エステルがアゾジカルボン酸イソプロピルである請求項３又は４のプロセス。
【請求項６】
酸性条件がカルボン酸により提供される請求項３乃至５の何れかのプロセス。
【請求項７】
カルボン酸がパラ−ニトロ安息香酸である請求項６のプロセス。
【請求項８】
エステル化工程の溶媒がトルエン又はテトラヒドロフランを含む請求項２乃至７の何れかのプロセス。
【請求項９】
再結晶化溶媒としてエタノールと水との混合物を使用して再結晶化工程が行われる請求項２乃至８の何れかのプロセス。
【請求項１０】
環化工程が再結晶化工程の生成物の塩基処理を含む請求項１乃至９の何れかのプロセス。
【請求項１１】
塩基がＫＯＨ水溶液であり、環化工程がエタノール中で行われる、請求項１０のプロセス。
【請求項１２】
アミン保護基がブトキシカルボニルである請求項１乃至１１の何れかのプロセス。
【請求項１３】
アルコールがハロアルコールである請求項１乃至１２の何れかのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、光学活性なエポキシド、特に医薬中間体として有用である光学活性なエポキシドに関する。
【０００２】
以下の光学活性基を含有する、将来性のある医薬製品が数多くある：
【０００３】
【化４】
2004509879.tif 000002
このグループのエナンチオマー（２Ｓ，３Ｒ）も、医薬化合物として有用な場合がある。このグループは、立体化学が同等であるエポキシドから誘導され、（２Ｒ，３Ｓ）グループの場合には、（２Ｒ，３Ｓ）エポキシド：
【０００４】
【化５】
2004509879.tif 000003
（Ｂｏｃはブトキシカルボニルアミン保護基である。）
である。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０８８５８７８９は、光学活性なシアノヒドリン、特に光学活性なＮ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造プロセスを記載し、そのプロセスはアミン及び有機溶媒の存在下、Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物を処理することを含む。この光学活性化合物は、一定の医薬化合物の生成における中間体であると述べられている。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０９３４９２３は、光学活性なエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造手段を記載し、そのプロセスは、光学活性（３位）な３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エステルの２位の水酸基の酸化と、生じた生成物のアルミニウムアルコキシドを使用したエリトロ選択的な還元とを含む。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−９９／３８８５５は、トレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ化合物の製造プロセスを記載し、そのプロセスは：有機溶媒中で塩基の存在下、光学活性なトレオ−３−アミノ−１，２−ジオールをアルキルスルホニル化またはアリールスルホニル化して、対応する光学活性なトレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−スルホニルオキシ化合物とし；生じた化合物を塩基の存在下エポキシ化して、対応する光学活性なトレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ化合物とする；工程を含む。
【０００８】
ＷＯ−Ａ−００／１０９８６は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１，２−オキシランの製造プロセスを記載し、そのプロセスは：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−１，２−エポキシドの何れかを、カルボン酸４級アンモニウム、又は、カルボン酸金属塩及びカルボン酸４級アンモニウムの両者で処理して（２Ｓ，３Ｓ）−１−アシロキシ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造し；この化合物を有機塩基の存在下、ハロゲン化スルホニルで処理して（２Ｓ，３Ｓ）−１−アシロキシ−３−アミノ−２−スルホニルオキシ−４−フェニルブタンを製造し；このようにして得られた化合物を無機塩基で処理する；工程を含む。このプロセスにより、Ｌ−フェニルアラニンを原料として使用しＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体が生成できると述べられている。
【０００９】
米国特許第５，９３６，１０４号は、（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−３−アミノ−４−フェニルブタン誘導体の製造プロセスを記載し、そのプロセスは：非プロトン性の極性有機溶媒又は非プロトン性の極性有機溶媒と水とを含む混合溶媒中で、１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブタン誘導体を塩基で処理し；生じたエポキシドを、非プロトン性の極性有機溶媒と水とを含む混合溶媒から結晶化する；工程を含む。生じた化合物は、例えば特開平８−１０９１３１号明細書に記載されているように、様々なＨＩＶプロテアーゼの生成における中間体として有用であると述べられている。
【００１０】
ＷＯ−Ａ−９５／０８５３０は３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロパノール誘導体の生成方法を記載し、これらの化合物は薬剤の生成における中間体として有用であると述べられている。
【００１１】
特開平９−３２３９６０号明細書は、３−アミノ−１，２−ジオールを原料として使用して３−アミノ−１，２−オキシランを得る手法を記載する。このプロセスは、Ｎ−（保護）−３−アミノ−１，２−ジオールを酸触媒の存在下、オルソ酢酸エステル又はオルソギ酸エステルと反応させ、アルコキシアルキリデンを形成することを含む。そのアルコキシアルキリデンをハロゲン化剤と反応させてアルコキシハロゲン化物を形成し、そして塩基で処理してエポキシドに変換し、このように３−アミノ−１，２−オキシランを得る。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９７／４２１８０は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用であると述べられているオキシランメタンアミン誘導体の製造プロセスを記載し、そのプロセスはアミノジオールの活性化、アミノジオールのアシル化、及びアシル化アミノジオールの塩基との反応によるエポキシ化合物の形成の工程を含む。
【００１３】
これらの資料に記載されたプロセス及び手法には全て、以下の不都合な欠点を１以上有している：これらは、２Ｒ，３Ｓ−エポキシド又はそのエナンチオマーの合成手法を記載していない；これらの立体化学が不明確である；これらは高価な、又は入手困難な試薬を使用する；これらは多数の段階がある複雑な反応手順を記載している；これらは低い生成物の収率を記載している；記載された生成物は医薬中間体として使用するには純度が不充分である；これらはラボスケールのプロセスに関し、コマーシャルスケールでは証明されておらず、又はその価値が不確実である；あるいは、これらはその他の理由により工業上魅力的でない。
【００１４】
学術文献は２Ｒ，３Ｓ−エポキシドの様々な合成手法を記載するが、これらもまた前記の不都合な欠点を有しており、あるいは、他の立体異性体を含むエポキシドの混合物を開示している。このような学術文献の例は、Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９ （１９９８） ９２３−９２６； Ｂａｒｒｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， １７５８−１７６８； Ｒｏｍｅｏ及び Ｒｉｃｈ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３５ （１９９４） ４９３９−４９４２； Ｌｕｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， １４８７−１４９２； Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ５０，４６１５−４６２５ ａｎｄ Ｐａｒｋｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｒｎ． １９９４，５９，３６５６−３６６４；を含む。
【００１５】
近年、Ｍａｌｉｋも２Ｓ，３Ｓ−及び２Ｒ，３Ｓ−エポキシドに至る工業的に許容される経路を見出す試みを行っており、この点についての彼の業績は、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｕｐｄａｔｅにより２０００年７月１０−１２日に組織された第三回国際学会“有機プロセスの研究開発（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）”で詳述された。しかし、記載された個々の工程の収率が低く（約５３％）、毒性を有し及び／又は高価な化学物質（例えば酢酸セシウム及び１８−クラウンエーテル）が使用されている。
【００１６】
当該技術分野で、光学活性なエポキシドの医薬中間体生成の改善されたプロセスが依然として必要とされている。
本発明によると、一般式（１）の光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド又はそのエナンチオマーを生成するプロセスが提供される：
【００１７】
【化６】
2004509879.tif 000004
（Ｒ１及びＲ２の各々は：水素；場合により置換されたアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；及びアミン保護基；からなる群より独立に選択され、Ｒ３は：水素；及び場合により適切に保護されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；より選択される。）
このプロセスは、一般式（２）の光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−アルコール又はそのエナンチオマーの光延反応と、生じた光延反応の生成物の環化とを含む：
【００１８】
【化７】
2004509879.tif 000005
（Ｘは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は対応する式（１）のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同じである。）
光延プロセスは１９６７年から知られており（光延及び山田、Ｍ． Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ， １９６７， ４０， ２３８０−２３８２）、後に１９９１年に記載され、全般的な総説は光延によるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １−２８である。この資料は、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの処理による、アルコールと酸成分との間の分子間脱水反応を記載しており、この反応では、アルコール水酸基の立体配置が事実上完全に反転する。光延プロセスは、Ｈｕｇｈｅｓ， Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ． １９９２， ４２， ３３５により概説されている。光延反応の化学の機構的な研究は：Ｃａｍｐ 及び Ｊｅｎｋｉｎｓ ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ３０４５−３０４９； Ｖａｒａｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ４２３５−４２３８； 及び Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８８， １１０， ６４８７−６４９；に記載されている。光延反応の化学の酸成分の影響は：Ｍａｒｔｉｎ 及び Ｄｏｄｇｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９１， Ｖｏｌ． ３２ Ｎｏ． ２６， ｐ． ３０１７−３０２０； Ｄｏｄｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ２３４−２３６； Ｈｕｇｈｅｓ 及び Ｒｅａｍｅｒ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ２９６７−２９７１；に記載されている。光延反応の化学を使用する工業プロセスの例は： Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９７， １， ２９４−２９９； Ｍａｒｚｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２５ （１６）， ２４７５−２４８２ （１９９５）；に記載されている。光延反応を置換ピペラジノンの合成に使用する参考例は、ＷＯ−Ａ−００／０１６７８に見出すことができる。
【００１９】
本発明による好ましいプロセスは、環化反応の前に光延反応の生成物を再結晶することを含む。
Ｒ３は、好ましくは：水素；及び場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルカリール基；から選択される基である。光延反応に使用される試薬と反応する場合がある遊離の酸素、窒素、又は硫黄を含有する場合、この基が保護されることが好ましい。
【００２０】
脱離基Ｘは任意の適切な脱離基であり、好ましくは、ハロゲン、スルホン酸エステル、及びトリアルキルアンモニウム基から選択される。
本発明による反応スキームの一つは、以下のようにまとめることができる：
【００２１】
【化８】
2004509879.tif 000006
エステル化工程
エステル化工程は、酸性条件下で式（２）の化合物をホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルで処理して、式（３）の中間体エステルを形成することを含む：
【００２２】
【化９】
2004509879.tif 000007
（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、対応する式（２）のＸ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３と同じであり、Ｒ４は、場合により窒素化された（ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ）アルキル、アリール、アルアルキル、アルカリール基である。）
適切なホスフィンは、トリアルキル及びトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン及びメチルジフェニルホスフィン）である。Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ３９５８に開示されたポリマー固定化トリフェニルホスフィンも使用することができ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ３９， ７７８７に開示されたビス（ジフェニルホスフィン）エタンも使用することができる。
【００２３】
適切なアゾジカルボン酸エステルは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡ）を含み、ＤＩＡＤが好ましい。
【００２４】
適切な酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びパラ−ニトロ安息香酸（ＰＮＢＡ）といったカルボン酸を含む。ＰＮＢＡが好ましい。
エステル化に適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、塩素化炭化水素、酢酸エチルを含む非プロトン性溶媒、及び、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンを含む水に混和性の溶媒である。トルエン及びテトラヒドロフランが好ましい。エステル化生成物の結晶化のための適切な溶媒は、低沸点アルコール、場合により水との混合物を含む。エタノール／水混合物が好ましい。
【００２５】
再結晶化工程
再結晶化工程は、好ましくはエタノール／水混合物から実施され、トリフェニルホスフィンオキサイド、ＤＩＡＤ−Ｈ２、及び２Ｒ，３Ｓ−エステルから生じた２Ｓ，３Ｓ−エステル（又は、鏡像異性が等価な反転プロセスにおいては、２Ｓ，３Ｒ−エステルから生じた２Ｒ，３Ｒ−エステル）の少量混合物を除去するために行われる。
【００２６】
環化工程
環化工程は、好ましくは、再結晶化した中間体エステルを水性塩基で処理することを含む。適切な塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、並びに４級アンモニウム又はホスホニウム化合物を含む。２Ｒ，３Ｓ−エステル中間体を、例えばエタノール及び水性塩基（例えば水酸化カリウム）中の後処理により、鹸化及び環化することができる。水性塩基、水混和性溶媒（例えばトルエン又は塩素化炭化水素）、及び適切な触媒（４級アンモニウム又はホスホニウム塩）を用いて、相間移動条件を使うこともできる。
【００２７】
式（２）のアルコールは、既知の経路（例えばＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３６５６）によりアミノ酸及び合成アミノ酸から得ることができる。２Ｒ，３Ｓ−エポキシドを得るための好ましい出発原料の一つはＬ−フェニルアラニンである。２Ｓ，３Ｒエポキシドを得るための好ましい出発原料は、Ｄ−フェニルアラニンである。本発明のプロセスでは、アルコールは好ましくはハロアルコールであり、より好ましくはクロロアルコールである。
【００２８】
アミン保護基は、好ましくはブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
【００２９】
【実施例】
次に、以下の実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。
実施例１
３−（保護）アミノ−４−フェニル−クロロブタン−２−オールを、以下の反応スキームに従いエステル化した。
【００３０】
【化１０】
2004509879.tif 000008
【００３１】
【表１】
2004509879.tif 000009
手順
２Ｌのフランジ口付きフラスコに、上部（ｏｖｅｒｈｅａｄ）メカニカルスターラー（櫂（ｐａｄｄｌｅ）付き）、温度計、等圧滴下ロートを取り付け、窒素雰囲気とした。フラスコに３０．０ｇの式（２）のクロロアルコールと１２００ｍｌのトルエンとを充たし、スラリーを形成した。３０．６ｇのＴＰＰと２０．２ｇのＰＮＢＡとを加え、混合物を１８−２０℃で撹拌した。２４．６ｇのＤＩＡＤを５分間にわたりフラスコに滴下し、発熱を２５℃までとした。ＤＩＡＤを全て加えると、撹拌を２時間継続して黄色の溶液を得た。この溶液をロータリーエバポレーターに移し、トルエンの大半を約１００ｍｂａｒ及び６０℃で蒸発させた。残りの黄色いオイルを４５０ｍｌのエタノールに溶かし、その溶液を７０℃に加熱した。１８０ｍｌの水を分割して加え、温度を６５℃より高く保った。生成物のオイル化（ｏｉｌｉｎｇ）を防ぐため、水の添加の間、水を１０分間徐々に加えることにより注意を払った。溶液を５０℃に冷却し、結晶種を加えて結晶化を引き起こした。スラリーを１０℃まで冷却したが、生成物の大半は４５−５０℃で結晶化した。生成物をワットマン５４濾紙で濾過し、ケーキを１００ｍｌのエタノール／水混合物により０−５℃で洗浄し、５０−６０℃で１８時間、２００ｍｂａｒで真空乾燥し、細い白色針状の生成物３１．０ｇ（つまり、収率７１％）を得た。二回目の結晶採取物（１．２ｇ、総収量が７４％となる）を母液から分離した。生成物を薄層クロマトグラフィー（ワンスポットの純度）及び１Ｈ　ＮＭＲで分析し、その結果、本質的に混入物のない生成物であり、トリフェニルホスフィンオキサイド及びＤＩＡＤ−Ｈ２の微量の不純物（両者とも０．５％未満と推定）を有することがわかった。
実施例２
実施例１の反応スキームに従ったが、トルエンの代わりにＴＨＦ溶媒を用いた。
【００３２】
【表２】
2004509879.tif 000010
１Ｌのフランジ付き口フラスコに、上部メカニカルスターラー（櫂）、温度計、等圧滴下ロートを取り付け、窒素雰囲気とした。フラスコに２Ｓ，３Ｓ　Ｂｏｃ−クロロアルコール（１００ｇ）を充たした。ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、スラリーを形成した（ＫＦ０．０８０５％）。ＴＰＰ（１０３．８ｇ）及びＰＮＢＡ（６６．１ｇ）を順次スラリーに加え、１８−２５℃でスラリーを撹拌した。ＤＩＡＤ（８３．４ｇ）を２０分にわたり（４．２ｇ／分）滴下ロートから滴下し、発熱を１８−２０℃に保った。完全に加え終わると、撹拌を１８−２０℃で２時間継続し、スラリーが溶解してオリーブ色の溶液となった。溶液をエタノール（６００ｍｌ）に、３５分（４０ｇ／分）にわたり撹拌しながら１８−２０℃で加えて反応を終了させ、生成物の結晶化が起きた。そしてスラリーを６０分間５−１０℃で撹拌した。そのスラリーを濾過し（５４μの濾紙、直径１５０ｍｍ、減圧７００ｍｂａｒ、ケーキの深さ４０ｍｍ、濾過時間１４分３０秒）、ケーキを１：１のエタノール：水で洗浄した（５００ｍｌで２回）。固体を濾紙上で一晩乾燥し、ＫＦ１４．５％の固体１１９ｇ、乾燥重量で１０２．３ｇ相当が得られた。ＨＰＬＣの面積で９９％にあたり、モル収率が６９％であった。
実施例３
実施例１又は実施例２のエステル化生成物を以下のように再結晶した。
【００３３】
試薬
【００３４】
【表３】
2004509879.tif 000011
手順
１Ｌのフランジ口付きフラスコに、上部メカニカルスターラー（櫂）、冷却器、温度計を取り付け、窒素雰囲気とした。フラスコに２９．８ｇのエステルと３００ｍｌのエタノールとを充たし、エステルが完全に溶解するまで７０−７５℃に加熱した。水を分割して加え（濁りが生じる）、温度を７０℃より高く保った。水を完全に加え終わると、溶液をさらに１０分加熱して薄黄色の溶液を得た。その溶液を６０℃に冷却し、結晶種を加えて結晶化を引き起こし、１時間かけて１０℃にゆっくり冷却したが、生成物の大半は４５−５０℃で結晶化した。１０℃で３０分撹拌した後、スラリーをワットマン５４濾紙で濾過し、ケーキを０．５℃で１００ｍｌのエタノール／水混合物により洗浄し、５０−６０℃において２００ｍｂａｒで１８時間真空乾燥し、２８．８ｇ（収率９７％）の細かい白色針状の生成物を得た。薄層クロマトグラフィー分析及び１Ｈ　ＮＭＲから、このエステルにはトリフェニルホスフィンオキサイド及びＤＩＡＤ−Ｈ２の不純物が混入していないことがわかった。
実施例４
実施例３からの再結晶化したエステル化生成物を、以下の反応スキームに従い環化した：
【００３５】
【化１１】
2004509879.tif 000012
試薬
【００３６】
【表４】
2004509879.tif 000013
手順
１Ｌのフランジ口付きフラスコに、上部メカニカルスターラー（櫂）、温度計、等圧滴下ロートを取り付け、窒素雰囲気とした。フラスコに３０．０ｇのエステルと１０２０ｍｌのエタノールとを充たし、スラリーを形成した。
【００３７】
スラリーを０−５℃に冷却し、１２５ｍｌのＫＯＨ溶液を５分にわたり加え、温度を５℃より低く保った。完全に加え終わると、反応をＨＰＬＣでモニターし、反応は３時間後に完了した。反応を水（１０００ｍｌ）で停止させ、５分間撹拌し、ＭＤＣで二回（５００ｍｌのＭＤＣで一回、次に２００ｍｌのＭＤＣで一回）抽出した。有機抽出層を混合し、３００ｍｌの５％クエン酸、３００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３、及び３００ｍｌの水で洗浄した。生成物溶液を無水硫酸ナトリウムの存在下乾燥し、濾過し、５０℃において５０−８５ｍｂａｒでロータリーエバポレータにより濃縮し、１７．７ｇ（つまり、９５％より高い収率）の透明なオイルを得たが、冷却によりゆっくり固化し、融点は４９℃であった。ＨＰＬＣの面積によると単離した生成物の純度は９９％より高く、２Ｓ，３Ｓジアステレオマーは観測されなかった。生成物の１Ｈ　ＮＭＲにより、構造を確認した。
実施例５−１４
以下の表は、本発明によるさらなるエステル化反応の手順と結果の概要を示す。別に明記しなければ、この手順及び条件は実施例１で前述したものと同様である。
【００３８】
【表５】
2004509879.tif 000014
実施例１５−１７
以下の表は、本発明による再結晶化工程のさらなる実施例の結果の概要を示す。別に明記しなければ、この手順及び条件は実施例３で前述したものと同様である。
【００３９】
【表６】
2004509879.tif 000015
実施例１８−２３
以下の表は、本発明による環化工程のさらなる実施例の結果の概要を示す。別に明記しなければ、この手順及び条件は実施例４に関して前述したものと同様である。
【表７】
2004509879.tif 000016
【国際公開パンフレット】
2004509879.tif 000020
2004509879.tif 000021
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【手続補正書】
【提出日】平成14年6月7日(2002.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド又はそのエナンチオマー：
【化１】
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（Ｒ１及びＲ２の各々は：水素；場合により置換されたアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；及びアミン保護基；からなる群より独立に選択され、Ｒ３は：水素；及び場合により適切に保護されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、又はアルカリール基；から選択される。）
を生成するプロセスであって、一般式（２）の光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−アルコール又はそのエナンチオマー：
【化２】
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（Ｘは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は対応する式（１）のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同じである。）
の光延反応と、生じた光延反応の生成物の環化とを含み、光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−アルコール及びそのエナンチオマーの立体化学が光延反応の工程で反転する、上記プロセス。
【請求項２】
環化の前に光延反応の生成物の再結晶化を含む請求項１のプロセス。
【請求項３】
光延反応が、酸性条件下で式（２）の化合物をホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルで処理して、式（３）：
【化３】
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（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、対応する式（２）のＸ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３と同じであり、Ｒ４は、場合により窒素化されたアルキル、アリール、アルアルキル、アルカリール基である。）
の中間体エステルを形成することを含む、請求項１又は２のプロセス。
【請求項４】
ホスフィンがトリフェニルホスフィンを含む請求項３のプロセス。
【請求項５】
アゾジカルボン酸エステルがアゾジカルボン酸イソプロピルである請求項３又は４のプロセス。
【請求項６】
酸性条件がカルボン酸により提供される請求項３乃至５の何れかのプロセス。
【請求項７】
カルボン酸がパラ−ニトロ安息香酸である請求項６のプロセス。
【請求項８】
エステル化工程の溶媒がトルエン又はテトラヒドロフランを含む請求項２乃至７の何れかのプロセス。
【請求項９】
再結晶化溶媒としてエタノールと水との混合物を使用して再結晶化工程が行われる請求項２乃至８の何れかのプロセス。
【請求項１０】
環化工程が再結晶化工程の生成物の塩基処理を含む請求項１乃至９の何れかのプロセス。
【請求項１１】
塩基がＫＯＨ水溶液であり、環化工程がエタノール中で行われる、請求項１０のプロセス。
【請求項１２】
アミン保護基がブトキシカルボニルである請求項１乃至１１の何れかのプロセス。
【請求項１３】
アルコールがハロアルコールである請求項１乃至１２の何れかのプロセス。
【国際調査報告】
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