(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、そして該化合物ならびにその塩および溶媒和物の治療剤としての使用。【化６８】2004510773.tif 000071
2004510773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物：
【化１】
2004510773.tif 000054
式中、
Ｒ０は独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜３アルキル、アリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケニルアリール、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜４アルキレンＱＲａ、Ｃ２〜６アルケニレンＱＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＱＣ１〜４アルキレンＱＲａ、
【化２】
2004510773.tif 000055
【化３】
2004510773.tif 000056
および下記構造：
【化４】
2004510773.tif 000057
を有するスピロ置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は一緒になって、５員環または６員環の３員または４員のアルキル鎖成分またはアルケニル鎖成分を表し；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｒｃは非存在であるか、または水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１〜４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで任意に置換された、飽和または部分的に不飽和の５員複素環基または６員複素環基であり；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｙは、ＣＲａまたはＮであり；
Ｚは、ＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲａであり；および
ｑは、０、１、２、３または４である。
【請求項２】
下記の式：
【化５】
2004510773.tif 000058
によって表される、請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチル、ピリジルＣ１〜３アルキルおよびフリルＣ１〜３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３が一緒になって、３員アルキル鎖成分または４員アルキル鎖成分を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケニルアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜４アルキレンＱＲａ、Ｃ２〜４アルケニレンＱＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＱＣ１〜４アルキレンＱＲａ、
【化６】
2004510773.tif 000059
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、下記の基：
【化７】
2004510773.tif 000060
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲａ、
【化８】
2004510773.tif 000061
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物：
【化９】
2004510773.tif 000062
【化１０】
2004510773.tif 000063
【化１１】
2004510773.tif 000064
【化１２】
2004510773.tif 000065
【化１３】
2004510773.tif 000066
【化１４】
2004510773.tif 000067
【化１５】
2004510773.tif 000068
【化１６】
2004510773.tif 000069
【化１７】
2004510773.tif 000070
ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物。
【請求項１２】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態について雄性動物または雌性動物を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物の効果的な量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
状態が男性の勃起機能不全である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置が経口処置である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
状態が女性の性的興奮障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
処置が経口処置である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
状態が、安定型狭心症、不安定型狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和性細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈血管形成術、バイパス手術後グラフト狭窄症、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ヒトまたは非ヒト動物の身体において、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物の治療効果的な量を前記身体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
雄の勃起機能不全または雌の性的興奮障害を治療的または予防的に処置する方法であって、請求項１に記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の効果的な量を動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、請求項１に記載される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／２３７，４７７号（２０００年１０月２日出願）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野および背景）
本発明は、一連の化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含有する薬学的組成物、および治療剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、環状グアノシン３’，５’一リン酸に特異的なホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）（特にＰＤＥ５）の強力な選択的阻害剤である化合物で、心臓血管障害および勃起機能不全の処置を含む、そのような阻害が有益と考えられる様々な治療領域において有用である化合物に関する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する：
【０００４】
【化１８】
2004510773.tif 000003
【０００５】
式中、
Ｒ０は独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜３アルキル、アリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケニルアリール、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜４アルキレンＱＲａ、Ｃ２〜６アルケニレンＱＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＱＣ１〜４アルキレンＱＲａ、
【０００６】
【化１９】
2004510773.tif 000004
【０００７】
【化２０】
2004510773.tif 000005
【０００８】
および下記構造：
【０００９】
【化２１】
2004510773.tif 000006
【００１０】
を有するスピロ置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は一緒になって、５員環または６員環の３員または４員のアルキル鎖成分またはアルケニル鎖成分を表し；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｒｃは非存在であるか、または水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１〜４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで任意に置換された、飽和または部分的に不飽和の５員複素環基または６員複素環基であり；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｙは、ＣＲａまたはＮであり；
Ｚは、ＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲｃであり；および
ｑは、０、１、２、３または４である。
【００１１】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、先に示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、典型的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝状のプロピル基およびブチル基が含まれる。用語「アルキル」には、「架橋アルキル」、すなわち、Ｃ６〜Ｃ１６のビシクロ炭化水素基または多環式炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。用語「シクロアルキル」は、環状のＣ３〜Ｃ８炭化水素基として定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。用語「アルケニル」および用語「アルキニル」は、炭化水素基がそれぞれ炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合を有することを除いて、用語「アルキル」と同様に定義される。「シクロアルケニル」は、炭素−炭素の二重結合が環に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。炭化水素基は１６個までの炭素原子を含有することができる。
【００１２】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を示す。例えば、用語「Ｃ１〜３アルキレンアリール」は、１個〜３個の炭素原子を含有し、かつ１個のアリール基で置換されたアルキル基を示す。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」は同様に定義され、示された数の炭素原子と１つの炭素−炭素の二重結合とを含有し、そしてエチエニレンのような直鎖状および分枝状のアルケニレン基を含む。
【００１３】
用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むことが本明細書中では定義される。
【００１４】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基として、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組合せのいずれかで置換されたアルキル基として本明細書中では定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【００１５】
用語「アリール」は単独または組合せで、本明細書中では、非置換であり得るか、または例えば、１つ以上（特に１つ〜３つ）のヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルで置換され得る単環または多環の芳香族基（好ましくは単環または二環の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル）として定義される。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニルなどが含まれる。用語「アリールＣ１〜３アルキル」および用語「ヘテロアリールＣ１〜３アルキル」は、Ｃ１〜３アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基として定義される。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、１つまたは２つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも１個の窒素原子または酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環系または二環系で、非置換であり得るか、あるいは例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の１つ以上（特に１つ〜３つ）により置換され得る単環系または二環系として定義される。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
【００１７】
用語「Ｈｅｔ」には、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルによって例示される５員ヘテロシクロアルキル基または６員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＯＲとして定義される。
【００１９】
用語「アルコキシアルキル」は、１つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、同様に定義される。
【００２０】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨとして定義される。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基がアルキル基に付属しているとして定義される。
【００２２】
用語「アミノ」は−ＮＨ２として定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのＲがアルキルであり、もう１つのＲがアルキルまたは水素である−ＮＲ２として定義される。
【００２３】
用語「アシルアミノ」は、ＲがアルキルまたはアリールであるＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義される。
【００２４】
用語「アルキルチオ」は、Ｒがアルキルである−ＳＲとして定義される。
【００２５】
用語「アルキルスルフィニル」は、ＲがアルキルであるＲ−ＳＯ２として定義される。
【００２６】
用語「アルキルスルホニル」は、ＲがアルキルであるＲ−ＳＯ３として定義される。
【００２７】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２として定義される。
【００２８】
用語「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３として定義される。
【００２９】
用語「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ３として定義される。
【００３０】
用語「シアノ」は−ＣＮとして定義される。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「スピロ」は、Ｒ２が結合する炭素原子に２つの炭素原子が直接結合している基をいう。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、任意に置換され、そしてＣ１〜４アルキレンＱＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＱＣ１〜４アルキレンＱＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル、
【００３３】
【化２２】
2004510773.tif 000007
【００３４】
からなる群から選択される。
【００３５】
【化２３】
2004510773.tif 000008
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群において、Ｒ２は、
【００３７】
【化２４】
2004510773.tif 000009
【００３８】
Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキレンＱＲａ、およびＣ１〜４アルキレンＱＣ１〜４アルキレンＱＲａによって表される。好ましいＱは酸素である。
【００３９】
特に好ましいＲ２置換基には、
【００４０】
【化２５】
2004510773.tif 000010
【００４１】
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ、
【００４２】
【化２６】
2004510773.tif 000011
【００４３】
が含まれる。
この特定の化合物群において、好ましいＲａ置換基には、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルが含まれる。
【００４４】
式（Ｉ）の一般的な範囲に含まれる化合物の特に好ましいサブクラスが、下記の式（ＩＩ）：
【００４５】
【化２７】
2004510773.tif 000012
【００４６】
の化合物によって表される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、従って立体異性体として存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の両方の混合物および別々の個々の立体異性体が含まれる。式（Ｉ）の化合物にはまた互変異性形態が存在し得るので、本発明には、その両方の混合物および別々の個々の互変異性体が含まれる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な酸と形成される酸付加塩を挙げることができる。好適な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、塩基との薬学的に受容可能な金属塩（具体的には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩）をもたらし得る。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療における使用が注目され、具体的には、ＰＤＥ５の選択的な阻害が有益であると考えられる様々な状態を処置するための使用が注目される。
【００５０】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）などの環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。ＰＤＥは、少なくとも７つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織に存在している（Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、７５、７２５頁（１９９５））。
【００５１】
ＰＤＥ５の阻害は、特に注目される標的である。ＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤は、血管拡張効果、弛緩効果および利尿効果をもたらし、これらはすべて、様々な疾患状態の処置において有益である。この領域での研究により、ｃＧＭＰの基本構造に基づく数種類の阻害剤がもたらされている（Ｅ．Ｓｙｂｅｒｔｚ他、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、７、６３１頁（１９９７））。
【００５２】
従って、ＰＤＥ５阻害剤の生化学的効果、生理学的効果および臨床的効果により、その有用性が、平滑筋機能、腎臓機能、止血機能、炎症機能および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態において示唆されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、経皮経管冠動脈形成術後もしくは頸動脈血管形成術またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、男性の勃起機能不全、女性の性的興奮障害、ならびに消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）を含む多数の障害を処置することにおいて有用である。
【００５３】
特に重要な使用には、インポテンスの１つの形態で、一般的な医学的問題である男性の勃起機能不全の処置がある。インポテンスは、男性において性交力がないとして定義することができ、陰茎勃起または射精またはその両方を達成できないことを伴い得る。勃起機能不全の発生率は年齢とともに増大し、４０歳を越える男性の約５０％がある程度の勃起機能不全に罹っている。
【００５４】
さらに、さらなる重要な使用には、女性の性的興奮障害の処置がある。女性の性的興奮障害は、性的興奮の十分な潤滑／膨張応答を達成すること、または性行為が完了するまでそのような応答を維持することが頻発してできないこととして定義される。性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣潤滑、ならびに外性器の拡張および膨張からなる。
【００５５】
従って、式（Ｉ）の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害を処置することにおいて有用であることが考えられる。従って、本発明は、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全および雌性動物（ヒトを含む）における性的興奮障害を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物の使用に関する。
【００５６】
用語「処置」には、処置されている状態または症状の進行または重篤度を防止するか、低下させるか、停止させるか、または逆転させることが含まれる。そのため、用語「処置」には、適する場合には医学的な治療的投与および／または予防的投与の両方が含まれる。
【００５７】
「式（Ｉ）の化合物」またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物として投与され得ることもまた理解される。
【００５８】
本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的刺激障害などのヒトにおける性的機能不全を処置するためであることが主に考えられるが、本発明の化合物はまた、他の様々な疾患状態を処置するためにも使用することができる。
【００５９】
従って、本発明のさらなる局面は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、ＰＴＣＡ後またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、男性および女性の勃起機能不全、あるいは消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、ＩＢＳ）を処置する際に使用される式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００６０】
本発明の別の局面により、上記に記された状態および障害を処置する医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上記に記された状態および障害を処置する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を前記身体に投与することを含む。
【００６２】
本発明の化合物は任意の好適な経路によって投与することができ、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経尿道投与、鼻腔投与、局所投与、皮膚を介した（すなわち、経皮的）投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む）によって投与することができる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）のような高圧技術を使用して達成することができる。
【００６３】
本発明の化合物の経口投与は好ましい経路である。経口投与は最も便利な投与であり、これにより、他の投与経路に付随する様々な不都合が避けられる。嚥下障害の患者または経口投与後の薬物吸収が損なわれている患者については、薬物を非経口的に投与することができ、例えば、舌下投与または口内投与することができる。
【００６４】
本発明における使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、または処置されている患者の既に存在する症状を緩和するために効果的な量を意味する。効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００６５】
「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療効果的な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。
【００６６】
正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するために十分である活性成分の血漿中レベルをもたらすために、個々に調節することができる。
【００６７】
組成物の投与量は、処置されている患者、患者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方医師の判断に依存する。
【００６８】
詳細には、上記に示された状態および障害の治療的または予防的な処置においてヒトに投与される場合、式（Ｉ）の化合物の経口投薬量は、一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）については１日に約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。従って、典型的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、１日あたり１回または数回、単回用量物または多回用量物で投与するために、０．２ｍｇ〜５００ｍｇの活性な化合物を好適な薬学的に受容可能なビヒクルまたはキャリアに含有する。静脈内投与または口内投与または舌下投与に対する投薬量は、典型的には、必要に応じて、単回用量あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇである。実際には、医師により、個々の患者に対して最も好適な実際の投薬法が決定されるが、投薬量は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であるが、個々の場合には、それよりも大きい投薬量またはそれよりも少ない投薬量が効果を有する場合があり、そのようなことは本発明の範囲内である。
【００６９】
ヒトに使用される場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図された投与経路および標準的な製薬操作に関して選択された薬学的キャリアと混合されて投与される。本発明に従って使用される薬学的組成物は、従って、薬学的に使用され得る調製物に式（Ｉ）の化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。
【００７０】
これらの薬学的組成物は、従来の様式で、例えば、従来的な混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、研和化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。治療効果的な量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体のキャリアをさらに含有することができる。錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約５％〜約９５％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約２５％〜約９０％の本発明の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源のオイルなどの液体のキャリアを加えることができる。組成物の液体形態はさらに、生理学的な生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態で投与される場合、組成物は約０．５重量％〜約９０重量％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の本発明の化合物を含有する。
【００７１】
治療効果的な量の本発明の化合物が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態である。そのような非経口的に受容可能な溶液剤の調製は、ｐＨ、等張性、安定性などを適正に考慮して、当業者の範囲内である。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。
【００７２】
経口投与される場合、化合物は、式（Ｉ）の化合物をこの分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物が配合されることを可能にする。経口使用される薬学的調製物は、式（Ｉ）の化合物を固体の賦形剤とともに加え、必要な場合には得られた混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望する場合には、崩壊剤を加えることができる。
【００７３】
吸入により投与される場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤の使用によって、加圧パックまたはネブライザーから得られるエアロゾルスプレー物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用される、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン）を配合することができる。
【００７４】
化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器におけるユニット投薬形態物で提供され得る。組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性のビヒクルにおけるエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。
【００７５】
非経口投与される薬学的配合物は、水溶性形態にある活性な化合物の水溶液を含む。さらに、活性な化合物の懸濁物を、適する油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪オイルまた合成脂肪酸エステルが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤はまた、好適な安定化剤、または化合物の安定性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有することができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクルで、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態にすることができる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。前に記載された配合物に加えて、化合物はまた、デポ剤調製物として配合することができる。長く作用するそのような配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、受容可能なオイルにおけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂と一緒に配合することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として配合することができる。
【００７７】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。そのような薬学的に受容可能な塩基付加塩は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、好適な無機塩基または有機塩基との反応によって得られるそのような塩である。
【００７８】
特に、式（Ｉ）の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルもしくは卵型剤型で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口投与、口内投与または舌下投与することができる。そのような液体の調製物は、懸濁剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて調製することができる。化合物はまた非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または冠状動脈内投与することができる。非経口投与される場合、化合物は、溶液を血液と等張性にするために他の物質（例えば、塩または単糖（マンニトールまたはグルコースなど））を含有し得る滅菌された水溶液の形態で最もよく使用される。
【００７９】
獣医学的に使用される場合、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法および投与経路を容易に決定することができる。
【００８０】
従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明により、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に混合することを含む。
【００８１】
具体的な実施形態において、本発明には、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全または雌性動物（ヒトを含む）における性的刺激障害を治療的または予防的に処置するための薬学的組成物が含まれる。この組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、この分野で知られている任意の好適な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の構造式（Ｉ）において定義されている通りである。特に、Ｄａｕｇａｎの米国特許第５，８５９，００６号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）には、下記の構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製が開示される：
【００８３】
【化２８】
2004510773.tif 000013
【００８４】
簡単に記載すると、構造式（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、米国特許第５，８５９，００６号（Ｄａｕｇａｎ）の中間体１および中間体２のシス異性体）が、下記の反応スキームに従って調製された：
【００８５】
【化２９】
2004510773.tif 000014
【００８６】
【化３０】
2004510773.tif 000015
【００８７】
【化３１】
2004510773.tif 000016
【００８８】
構造式（Ｉ）の化合物は、トリプトファンエステル、または好適なＲ０置換基で置換されたトリプトファンエステルを、所望するＲ２置換基をもたらす好適なアルデヒドと反応することによって同様に調製される。得られた生成物は、その後、構造式（Ｉ）の化合物を得るために好適なアミンとの反応によって環化される。この環化反応はＤａｕｇａｎの米国特許第５，８５９，００６号に開示される。
【００８９】
構造式（Ｉ）の化合物の合成では、当業者に十分に知られているクロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸トリクロロエチルのような保護化合物および保護基を使用することができる。そのような保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ（１９９９））に開示される。構造式（Ｉ）の化合物の構造は、Ｒ２の置換基を変化させるために適切なアルデヒドを使用することによって、またはハロ置換もしくはアルキルフェニル置換のトリプトファンエステルを使用することによって変化させることができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。従って、例えば、化合物が置換芳香族環を含有するとき、式（Ｉ）の別の好適に置換された化合物を調製することが可能である。適切な相互変換の例には、（例えば、ＳｎＣｌ２またはパラジウム触媒（パラジウム担持カーボンなど）などの好適な薬剤を使用する）好適な手段によってＯＲａをヒドロキシにすること、または標準的なアシル化条件もしくはスルホニル化条件を使用してアミノをアルキルアミノなどの置換アミノにすることが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、または式（ＩＩＩ）の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として、上記の方法によって調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ混合物をその構成する立体異性体に分離するためにこの分野で知られている方法を使用する分割によって、例えば、キラルなカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌナフチルウレアなど）でのＨＰＬＣを使用する分割によって、または立体異性体の塩の分離を使用する分割によってラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒から結晶化することによって、または適切な溶媒を蒸発させることによって、溶媒分子との会合状態で単離することができる。
【００９２】
塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を従来の様式で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸を直接または好適な溶液のいずれかで用いて処理することができ、そして得られる塩を、ろ過によって、または反応溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離することができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって類似する様式で得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換させることができる。従って、本発明のさらなる局面により、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を調製するための方法が提供される。
【００９３】
下記の略号が、以降、添付された実施例において使用される：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｓ８（イオウ）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＭＯＭ−Ｃｌ（クロロメチルメチルエーテル）、ＴＳＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＬｉＡＨ４（水素化アルミニウムリチウム）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、Ａｌ２Ｏ３（酸化アルミニウム）、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
下記の反応列により、Ｒ２が、下記：
【００９５】
【化３２】
2004510773.tif 000017
【００９６】
である構造式（Ｉ）の化合物に対する一般的な経路が例示される。類似する合成経路を使用して、構造式（Ｉ）の他の化合物を合成することができる。
【００９７】
この一般的な合成経路は、米国特許第５，８５９，００６号（これは参考として組み込まれる）に開示される経路に類似する。具体的には、トリプトファンエステル（ＩＶ）が、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下での、（Ｖ）などの適切なアルデヒドとのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応に供され、β−カルボリン（ＶＩ）にされる。塩化クロロアセチルを用いたアシル化により、Ｎ−誘導体化化合物（ＶＩＩ）が得られ、これは、次に、構造式（Ｉ）のジケトピペラジン化合物（ＶＩＩＩ）を得るために、所望する一級アミン（ＲＮＨ２）で処理される。
【００９８】
【化３３】
2004510773.tif 000018
【００９９】
【化３４】
2004510773.tif 000019
【０１００】
下記には、構造式（Ｉ）の化合物の具体的な例、およびこれらの構造のいくつかに対する合成経路が例示される。
【０１０１】
実施例１〜１４の調製
下記の実施例１〜１４は、上記に記載された一般的な合成スキームによって調製された。上記の合成スキームにおける各工程の詳細は米国特許第５，８４９，００６号に開示される。
【０１０２】
実施例１の調製
【０１０３】
【化３５】
2004510773.tif 000020
【０１０４】
実施例１を下記の中間体１から調製した。実施例２を下記の中間体２から調製した。
【０１０５】
【化３６】
2004510773.tif 000021
【０１０６】
（１Ｒ，３Ｓ）および（１Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１−Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体１および中間体２）の調製
ベンゾフラン−２−カルバルデヒドを出発アルデヒドとして使用して、中間体１および中間体２を、（１Ｒ，３Ｓ）および（１Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体３および中間体４）について下記に記載される同じ方法によって調製した。ジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、６０％ヘプタン、４０％エタノール）によって分離して、２．５ｇ（５６％）の（１Ｒ，３Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体１）および９２０ｍｇ（２０％）の（１Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体２）を泡状物として得た。
【０１０７】
（１Ｒ，３Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体１）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、７．６−６．９５（ｍ、８Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３４７．２（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ３４５．２（ｐ−１）。
【０１０８】
（１Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体２）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７−６．９５（ｍ、８Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３４７．２（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ３４５．２（ｐ−１）。
【０１０９】
（６Ｒ，１２ａＳ）−６−ベンゾフラン−２−イル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（実施例１）の調製
実施例１を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中において、中間体１（２．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および塩化クロロアセチル（２．７ｍｍｏｌ）から調製した。混合物を、冷却することなく１８時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で１回、１Ｎ塩酸で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して、真空下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル、５０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、その後、酢酸エチル）によって精製して、８５２ｍｇ（３０％）の実施例１を固体として得た：融点１９５〜１９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．０（ｍ、９Ｈ）、４．４（ｄｄ、Ｊ＝４．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ＡＢｑ、Ｊ＝１８．６５Ｈｚ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３８６．３（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ３８４．３（ｐ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）１７２９、１６６３、１４６２。
【０１１０】
実施例２を、実施例１と同じ方法によって中間体２から調製した。
【０１１１】
実施例３の調製
【０１１２】
【化３７】
2004510773.tif 000022
【０１１３】
実施例３の（６Ｓ，１２ａＲ）−６−ベンゾフラン−２−イル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンを、実施例１について上記に示される同じ方法によって中間体３から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル、７０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））によって精製して、５４０ｍｇ（５２％）の実施例３を灰白色の固体として得た：融点２６５〜２６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ＝３８６（ｐ＋１）。元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３）：Ｃ、７１．６７；Ｈ、４．９６；Ｎ、１０．９０。実測値：Ｃ、７１．６１；Ｈ、４．８２；Ｎ、１０．７２。
【０１１４】
【化３８】
2004510773.tif 000023
【０１１５】
（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体３および中間体４）の調製。（Ｒ）−（＋）−トリプトファンとベンゾフラン−２−カルバルデヒドとの縮合により、中間体３および中間体４が、中間体１および中間体２について上記に記載される同じ方法によって得られた。ジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｍ、２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））によって精製して、２．８５ｇ（４４％）の（１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体４）および９５０ｍｇ（１５％）の（１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体３）を泡状物として得た。
【０１１６】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体３）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ ＥＳ＋、Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（ｐ＋１）について計算された正確な質量：ｍ／ｚ−３４７．１３９６。実測値：３４７．１３６９。
【０１１７】
実施例４
【０１１８】
【化３９】
2004510773.tif 000024
【０１１９】
実施例４を、実施例３と同一な方法で中間体４から調製した。
【０１２０】
【化４０】
2004510773.tif 000025
【０１２１】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体４）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（５、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ ＥＳ＋、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（ｐ＋１）について計算された正確な質量：ｍ／ｚ＝３４７．１３８２。実測値：３４７．１３８２。
【０１２２】
実施例５および実施例６の調製
【０１２３】
【化４１】
2004510773.tif 000026
【０１２４】
【化４２】
2004510773.tif 000027
【０１２５】
実施例５を下記の中間体５から調製した。実施例６を下記の中間体６から調製した。
【０１２６】
【化４３】
2004510773.tif 000028
【０１２７】
（１Ｒ，３Ｓ）および（１Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体５および中間体６）の調製
（Ｓ）−（−）−トリプトファン塩酸塩（１．４５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して、真空下で濃縮した。遊離塩基をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２１．２ｍｍｏｌ、１．３２ｇ）で処理した。得られた混合物を、その後、３時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して、真空下で濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル：ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））によって分離して、７００ｍｇ（３８％）の（１Ｒ，３Ｓ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体５）および４００ｍｇ（１９％）の（１Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体６）を得た。
【０１２８】
中間体５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８−６．９（ｍ、８Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｄｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｑ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３７７．１（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ３７５．２（ｐ−１）。
【０１２９】
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体６）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、７．９−６．９（ｍ、８Ｈ）、５．８５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）；ＭＥ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３７７．１（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ３７５．２（ｐ−１）。
【０１３０】
実施例５の（６Ｒ，１２ａＳ）−２−メチル−６−（ｅ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンを、実施例１について上記に示される同じ方法によって調製した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロフランにおける２Ｍメチルアミン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間にわたり加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。結晶性固体が生じ、これをろ過して、２２０ｍｇ（２０％）の実施例３を無色の固体として得た：融点２３０〜２３４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９−７．０（ｍ、９Ｈ）、４．５（ｄｄ、Ｊ＝４．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ＡＢｑ、Ｊ＝１８．６３Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ４１６．１（ｐ＋１）、ＥＳ− ｍ／ｅ ４１４．２（ｐ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）１７２８、１６７７、１６４９。
【０１３１】
実施例６を、実施例５と同一の方法で中間体６から調製した。
【０１３２】
実施例７および実施例８は、実施例５および実施例６と同一の方法で中間体７および中間体８から調製される。
【０１３３】
【化４４】
2004510773.tif 000029
【０１３４】
実施例７
【０１３５】
【化４５】
2004510773.tif 000030
【０１３６】
実施例８
【０１３７】
【化４６】
2004510773.tif 000031
【０１３８】
（１Ｓ，３Ｒ）および（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（中間体７および中間体８）の調製
（Ｒ）−（＋）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（５．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の水溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して、真空下で濃縮して、黄色のオイル（３．７２ｇ）を得た。この遊離塩基をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解し、その後、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒド（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で１４時間撹拌し、そして１時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、そして抽出液を一緒にして、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して、真空下で濃縮して、２つのジアステレオマーを得た。異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル：８０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））によって分離して、１．９２ｇ（３０％）の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルおよび１．６８ｇ（２７％）の（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１３９】
中間体７：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｑ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３７７．１（ｐ＋１）。元素分析、計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｓ）：Ｃ、７０．１８；Ｈ、５．３５；Ｎ、７．４４。
【０１４０】
中間体８：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝４，１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３７７．１（ｐ＋１）。元素分析、計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｓ）：Ｃ、７０．１８；Ｈ、５．３５；Ｎ、７．４４。実測値：Ｃ、６９．９３；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．３３。
【０１４１】
実施例７の調製
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−メチル−６−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、下記の実施例８に記載されるように処理して、５４０ｍｇ（２８％）の実施例７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．０２、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．３９、１９、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ ＥＳ＋、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ（ｐ＋１）について計算された正確な質量：ｍ／ｚ＝４１６．１４３３。実測値：４１６．１５５８。
【０１４２】
実施例８の調製
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）における溶液をトリエチルアミン（２．５ｍＬ）で処理した。塩化クロロアセチル（０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間にわたり加熱還流した。さらに数滴の塩化クロロアセチルを加えて、反応を完了させた。冷却後、脱イオン水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、希塩酸で１回洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、テトラヒドロフランにおける２．５Ｍメチルアミン溶液（１．０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２時間にわたり還流して、室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１５％酢酸エチル／８５％ヘキサンから４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）により、０．５７ｇ（３４％）の表題生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．３９、１１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．４９、１５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
実施例９の調製
【０１４４】
【化４７】
2004510773.tif 000032
【０１４５】
実施例９を、下記の合成スキームに示されるように、Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩およびチエノ［２，３−ｂ］ベンゾフラン−５−カルボキサルデヒド（中間体９）から調製した。中間体９は、知られている手法に従って、出発アセタールから５工程で合成された。Ｇ．Ｄ．Ｈａｒｔｍａｎ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２７、６７９（１９９０）を参照のこと。
【０１４６】
【化４８】
2004510773.tif 000033
【０１４７】
【化４９】
2004510773.tif 000034
【０１４８】
【化５０】
2004510773.tif 000035
【０１４９】
３−［２−（１，３−ジオキソラニル）］フラン−２−イル−メルカプト酢酸メチルの調製
出発アセタール（２７．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃で機械的に撹拌しながら、これに、ｎ−ブチルリチウム（１２６ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１．６Ｍ溶液）を加えた。得られた明黄色のスラリーを−７８℃で４５分間撹拌し、その後、イオウ（６．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を３回に分けて５分かけて加えた。得られたオレンジ色のスラリーを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃で２０分間撹拌して、深紫色の懸濁物を得た。これを再び−７８℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（２２．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）における溶液を１０分かけて滴下して加え、濁った黄色の混合物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を徐々に−１０℃に１．５時間かけて温め、−１０℃でさらに２０分間撹拌した。得られた褐色の２相混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈して、ブライン（１００ｍＬ）、水（２×７５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル（３：１）にて溶出）によって精製して、チオエーテルを黄色のオイルとして得た（１１．４ｇ、２８％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．２８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５０】
（３−ホルミルフラン−２−イル）メルカプトアセタートの調製
上記チオエーテル（１１．４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）の混合物において室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３液で中和し、得られた懸濁物を減圧下で２０ｍＬに濃縮した。混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いて、アルデヒドを褐色のオイルとして得た（９．２４ｇ、９８％）。これを、さらに精製することなく使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．３０；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：１０．０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５１】
チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−カルボン酸メチルの調製
ピペリジン（５．６０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３．５７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（２００ｍＬ）における溶液に加えて、混合物を室温で１５分間撹拌した。この濁った混合物に、上記アルデヒド（９．２４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（５０ｍＬ）における溶液を加えた。得られた赤色の溶液を、ディーン・スターク捕集器により水を除きながら窒素雰囲気下で４．５時間にわたり還流した。得られた褐色の溶液を室温に冷却して、エーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（１００ｍＬ）、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル（５：１）にて溶出）によって精製して、チオノフランをピンク色の固体として得た（４．６ｇ、５５％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．７９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５２】
チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−カルボキサルデヒド（中間体９）の調製
水素化アルミニウムリチウム（４３６ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を含むエーテル（６０ｍＬ）における懸濁液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、上記チオノフラン（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（２０ｍＬ）における溶液を滴下して加え、その後、混合物を室温に加温して、２時間撹拌した。懸濁物を０℃に冷却して、水（０．５ｍＬ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）で順次処理した。得られた塩を減圧下でのろ過によって除き、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、約２ｍＬの容量に減圧下で濃縮した。チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−カルビノールのこの濃縮溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で直ちに希釈して、次工程でそのまま使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（３：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．２０。
【０１５３】
得られたカルビノールの上記塩化メチレン溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）および中性酸化アルミニウム（４．０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１．５時間撹拌した。黒色のスラリーを短いシリカゲル充填物に通してろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で溶出し、その後、塩化メチレン（１００ｍＬ）で溶出した。ろ液を濃縮して、中間体９をオイルとして得た（６７４ｍｇ、２工程で８１％）。このオイルを次工程でそのまま使用した。ＴＬＣ Ｒｆ（３：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５４】
ｃｉｓ−β−カルボリン（中間体１０）の調製
中間体１（６７４ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１．１８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中で窒素雰囲気下にて２時間還流した。得られた黄色の溶液を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル（２：１）にて溶出）によって精製して、中間体１０を白色の泡状物として得た（２８５ｍｇ、１８％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ｔｒａｎｓ−β−カルボリンもまた明黄色の固体として得られたが、これは特徴づけされなかった（７３６ｍｇ、４７％）；ＴＬＣ Ｒｆ（２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）＝０．２２。
【０１５５】
ｃｉｓ−２−クロロアセチル−β−カルボリン（中間体１１）の調製
塩化クロロアセチル（０．０７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、塩化メチレン（８ｍＬ）における中間体２（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を減圧下で除いて、中間体１１をピンク色の泡状物として得た（４０５ｍｇ）。これを、さらなる精製または特徴づけを行うことなく使用した。
【０１５６】
実施例９の調製
メタノール（７ｍＬ）における粗中間体１１（４０５ｍｇ）およびメチルアミン（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける２Ｍ溶液）の混合物を窒素雰囲気下において４５℃で１５時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中で１時間撹拌した。固体を減圧下でのろ過により単離して、メタノール（５×１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器において６０℃で１７時間乾燥して、実施例９を灰白色の固体として得た（１８９ｍｇ、２工程で６１％）：融点２７５〜２７８℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２２；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１１．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９０［Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ−Ｈ］＋；［α］Ｄ２５℃＝＋３６．４（ｃ＝０．２５、ＤＭＳＯ）。元素分析、計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ）：Ｃ、６４．４３；Ｈ、４．３８；Ｎ、１０．７３。実測値：Ｃ、６４．２４；Ｈ、４．３９；Ｎ、１０．５４。実施例９の立体化学は、一連のＮＯＥ差実験によって、すなわち、４．３８ｐｐｍのＣ１２ａプロトンから６．６０ｐｐｍのＣ６プロトンへの正のＮＯＥ増強；６．６０ｐｐｍのＣ６プロトンから４．３８ｐｐｍのＣ１２ａプロトンへの正のＮＯＥ増強によって、所望するｃｉｓ異性体であることが確認された。
【０１５７】
実施例１０
【０１５８】
【化５１】
2004510773.tif 000036
【０１５９】
実施例１１
【０１６０】
【化５２】
2004510773.tif 000037
【０１６１】
実施例１２
【０１６２】
【化５３】
2004510773.tif 000038
【０１６３】
実施例１３
【０１６４】
【化５４】
2004510773.tif 000039
【０１６５】
実施例１４
【０１６６】
【化５５】
2004510773.tif 000040
【０１６７】
実施例１５の調製
【０１６８】
【化５６】
2004510773.tif 000041
【０１６９】
実施例１５を、Ｒ０が水素である構造式（ＩＶ）のトリプトファンエステルから調製した。実施例１５を調製するために用いられたトリプトファンエステルはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から市販されている。
【０１７０】
【化５７】
2004510773.tif 000042
【０１７１】
【化５８】
2004510773.tif 000043
【０１７２】
実施例１２
（＋）−ｃｉｓ−β−カルボリンの調製
Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．８０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロピルアルコール（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）において、窒素雰囲気下、６０℃で２０分間撹拌した。得られた透明な溶液に２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、得られた黄色の溶液を６０℃で１時間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２０ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、黄色の固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル（４：１）にて溶出）によって精製して、（＋）−ｃｉｓ−カルボリン中間体１２を白色の固体として得た（４３５ｍｇ、３２％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２８；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：８．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７６（ｍ、１Ｈ）。ｔｒａｎｓ−カルボリンがカラムから不完全に溶出した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．１９。
【０１７３】
中間体１３
（＋）−ｃｉｓ−２−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．１５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、塩化メチレン（１８ｍＬ）における中間体１２（４３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈して、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、中間体１３を黄色の泡状物として得た（５９０ｍｇ）。これを、精製することなく使用した。ＴＬＣ Ｒｆ（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．８９。
【０１７４】
実施例１６〜１８の調製
【０１７５】
【化５９】
2004510773.tif 000044
【０１７６】
実施例１６〜１８を、実施例１５の調製で用いられた同一のＤ−トリプトファンメチルエステル（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ）から出発して、そしてメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いて下記の合成反応列によって調製した。
【０１７７】
【化６０】
2004510773.tif 000045
【０１７８】
【化６１】
2004510773.tif 000046
【０１７９】
中間体１４
ジメチルアセタールの調製
メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．１１ｇ、３８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）における溶液を０℃に冷却した。この混合物に水酸化ナトリウムのペレット（１．６６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にゆっくり一晩温めた。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）で抽出した（２００ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にして、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体１４を淡黄色のオイルとして得た（７．０３ｇ、９３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．２８（ｓ、５Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）。
【０１８０】
中間体１５
ｃｉｓ−β−カルボリンの調製
Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（４．０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および中間体１４（３．７５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との溶液において撹拌下で一緒にした。得られた混合物に２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、塩化メチレンで抽出した（４００ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン（９８：２）にて溶出）によって精製して、ｃｉｓ−カルボリン中間体１５をオレンジ色のオイルとして得た（１．５ｇ、２７％）：ＴＬＣ Ｒｆ（６：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．４９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８１】
中間体１６
ｃｉｓ−２−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、塩化メチレン（２５ｍＬ）における中間体１５（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、混合物を室温にゆっくり一晩加温した。得られた黄色の溶液を塩化メチレンで希釈して、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、中間体１６を黄褐色の泡状物として得た（１．２ｇ）。これを、精製することなく使用した。ＴＬＣ Ｒｆ（６：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９４。
【０１８２】
実施例１６
（６Ｓ，１２ａＲ）−６−ベンジルオキシメチル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンの調製
粗中間体１６（約１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（７．０ｍＬ、ＴＨＦにおける２Ｍ、１３．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下において５０℃で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却した。その後、溶媒を減圧下で除き、オレンジ色の残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル（５：１から２：１）にて溶出）によって精製して、実施例１１を、真空下で結晶化する淡黄色のオイルとして得た（０．８３ｇ、７６％）。少量のサンプルを冷塩化メチレンから再結晶して、白色の固体を得た。この化合物は、ＮＯＥ差実験（正の増強）によって、シス異性体であることが確認された：融点１８１〜１８７℃；ＴＬＣ Ｒｆ（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１６７．０、１６６．８、１３８．１、１３５．１、１３２．０、１２７．９、１２７．２、１２６．９、１２５．７、１２０．８、１１８．６、１１７．７、１１１．２、１０６．８、７１．９、７１．３、５４．８、５１．５、５１．３、３２．８、２２．３ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ ２６８（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋）；［α］Ｄ２５℃＝＋４５℃（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。元素分析、計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：Ｃ、７０．９３；Ｈ、５．９５；Ｎ、１０．７９。実測値：Ｃ、７０．５４；Ｈ、５．９４；Ｎ、１０．６０。
【０１８３】
実施例１７
（６Ｓ，１２ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンの調製
実施例１６（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解して、触媒量の１０％パラジウム担持カーボン（約１０％ｗｅｔ）で処理した。混合物を水素雰囲気下において室温で２．５時間撹拌し、その後、パラジウム触媒をセライト充填物での真空ろ過によって除き、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除き、黄色のオイルを得た。これをメタノール／ジエチルエーテルで粉砕して、実施例１７を淡黄色の固体として得た（０．４ｇ、９１％）。少量のサンプルをメタノールから再結晶した：融点２７５〜２８０℃；ＴＬＣ Ｒｆ（４：１：０．５の塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．４４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１６７．０、１６６．８、１３５．９、１３２．６、１２５．８、１２０．６、１１８．５、１１７．６、１１１．２、１０６．５、６３．２、５４．９、５３．８、５１．６、３２．８、２２．６ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ ３００（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋１３１．１（ｃ＝０．５、メタノール）。元素分析、計算値（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）：Ｃ、６３．２５；Ｈ、５．８１；Ｎ、１３．８３。実測値：Ｃ、６３．０１；Ｈ、５．７３；Ｎ、１３．６９。
【０１８４】
実施例１８
（６Ｓ，１２ａＲ）−メトキシメトキシメチル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンの調製
実施例１７（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における溶液を０℃に冷却した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭ−Ｃｌ）（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。得られた混合物をゆっくり室温に一晩加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にして、水および飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、実施例１８を、真空下で固化する黄褐色のオイルとして得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（４：１：０．２）にて溶出）によって精製して、実施例１８を白色の固体として得た（０．０５ ｇ、２２％）。冷塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶することにより、白色の結晶性固体を得た。これは、ＮＯＥ差実験（正の増強）によって、シス異性体であることが確認された：融点１８０〜１８５℃；ＴＬＣ Ｒｆ（４：１：０．２の塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．４３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）：δ：７．５３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．３９−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）：δ：１６７．１、１６６．６、１３６．９、１３２．２、１２２．７、１２０．５、１１９．７、１１１．７、１０８．５、９６．８、６９．９、５６．１、５５．１、５２．７、５２．４、３３．１、３０．５、２４．６ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ ３４４（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５℃＝＋４０．９（ｃ＝０．３２、ベンゼン−ｄ６）。元素分析、計算値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４）：Ｃ、６２．９６；Ｈ、６．１６；Ｎ、１２．２４。実測値：Ｃ、６２．９４；Ｈ、６．１２；Ｎ、１２．１４。
【０１８５】
下記は、実施例１〜１８の調製と類似する方法によって調製され得る構造式（Ｉ）の化合物のさらなる例である。
【０１８６】
実施例１９
（＋−，ｃｉｓ）−６−イソブチル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
【０１８７】
【化６２】
2004510773.tif 000047
【０１８８】
実施例２０
（＋−，ｃｉｓ）−６−シクロヘキシル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
【０１８９】
【化６３】
2004510773.tif 000048
【０１９０】
実施例２１
（＋−，ｃｉｓ）−６−シクロヘキサ−３−エニル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
【０１９１】
【化６４】
2004510773.tif 000049
【０１９２】
実施例２２
【０１９３】
【化６５】
2004510773.tif 000050
【０１９４】
実施例２３
【０１９５】
【化６６】
2004510773.tif 000051
【０１９６】
実施例２４
【０１９７】
【化６７】
2004510773.tif 000052
【０１９８】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に配合することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９６／３８１３１（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に示される共沈殿法によってポリマーキャリアとの分散物にすることができる。共沈殿させた分散物は、その後、賦形剤と混合され、錠剤に圧縮成形することができ、錠剤は場合によりフィルムコーティングされる。
【０１９９】
構造式（Ｉ）の化合物をＰＤＥ５の阻害能力について試験した。化合物がＰＤＥ５活性を阻害する能力は、化合物のＩＣ５０値（すなわち、酵素活性の５０％を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度）に関連する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は、組換えヒトＰＤＥ５を使用して測定された。
【０２００】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約５０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、好ましくは約２５μＭ未満のＩＣ５０値を示し、より好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、多くの場合、約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の完全な利点を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭ〜約１５μＭのＩＣ５０を有する。
【０２０１】
組換えヒトＰＤＥの産生およびＩＣ５０の測定は、この分野で十分に知られている方法によって達成することができる。例示的な方法を下記に記載する。
【０２０２】
ヒトＰＤＥの発現
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（酵母）における発現
ヒトのＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５およびＰＤＥ７の組換え産生を、米国特許第５，７０２，９３６号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）の実施例７に記載される組換え産生と同様に行ったが、本実施例では、用いられた酵母形質転換ベクターは、Ｐｒｉｃｅ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１８５、３０８頁〜３１８頁（１９９０）に記載される基本的なＡＤＨ２プラスミドに由来するベクターであり、酵母のＡＤＨ２プロモーター配列およびターミネーター配列を含み、そしてＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主がプロテアーゼ欠損ＢＪ２−５４株（これは１９９８年８月３１日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）にアクセション番号ＡＴＣＣ７４４６５で寄託された）であった。形質転換された宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む２ＸＳＣ−ｌｅｕ培地（ｐＨ６．２）において増殖させた。２４時間後、ＹＥＰ培地含有グリセロールを２ＸＹＥＴ／３％グリセロールの最終濃度に加えた。約２４時間後に細胞を集め、洗浄して、−７０℃で保存した。
【０２０３】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記のように測定された。活性炭分離技術を利用するＰＤＥアッセイを、本質的には、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ他（１９９６）に記載されるように行った。このアッセイでは、ＰＤＥ活性により、［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたは［３２Ｐ］ｃＧＭＰが、存在するＰＤＥ活性の量に比例して、対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに変換される。［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰは、その後、ヘビ毒の５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の［３２Ｐ］リン酸および非標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。従って、放出された［３２Ｐ］リン酸の量は酵素活性に比例している。このアッセイは、４０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭのＺｎＳＯ４、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（いずれも最終濃度）を含有する１００μＬの反応混合物において３０℃で行われた。ＰＤＥ酵素は、基質の総加水分解が３０％未満である量で存在した（直線的なアッセイ条件）。アッセイは、基質（１ｍＭの［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の添加によって開始され、混合物を１２分間インキュベーションした。その後、７５μｇのガラガラヘビ（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）毒液を加え、インキュベーションを３分間続けた（合計で１５分間）。反応を、２００μＬの活性炭（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４）における２５ｍｇ／ｍＬの懸濁物）の添加によって停止させた。遠心分離（７５０Ｘｇ、３分間）により活性炭を沈降させた後、上清のサンプルを採取して、シンチレーションカウンターで放射能測定を行い、ＰＤＥ活性を計算した。
【０２０４】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を、等容量の溶解緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ８）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのベンズアミジンおよび１０μＭのＺｎＳＯ４）とともに氷上で解凍した。細胞を、窒素を２０，０００ｐｓｉで使用するＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）で溶解した。溶解液を遠心分離して、０．４５μｍのディスポーザブルフィルターに通してろ過した。ろ液を、Ｑ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の１５０ｍＬのカラムに負荷した。カラムを１．５容量の緩衝液Ａ（２０ｍＭのビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＺｎＳＯ４）で洗浄して、１２５ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液Ａのステップグラジエントで溶出し、続いて、緩衝液Ａにおける１２５ｍＭ〜１０００ｍＭのＮａＣｌの直線グラジエントで溶出した。直線グラジエントから得られる活性な画分を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＺｎＳＯ４および２５０ｍＭのＫＣｌ）における１８０ｍＬのヒドロキシアパタイトカラムに負荷した。負荷後、カラムを２容量の緩衝液Ｂで洗浄し、そして緩衝液Ｂにおける０ｍＭ〜１２５ｍＭのリン酸カリウムの直線グラジエントで溶出した。活性な画分をまとめて、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭのビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＤＴＴおよび１０μＭのＺｎＳＯ４）に再懸濁した。まとめたものをＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００ＨＲの１４０ｍＬのカラムに負荷し、緩衝液Ｃで溶出した。活性な画分を５０％グリセロールに希釈し、−２０℃で保存した。
【０２０５】
得られた調製物はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより約８０％の純度であった。これらの調製物は約３μｍｏｌのｃＧＭＰ加水分解／分／ミリグラムタンパク質の比活性を有した。
【０２０６】
ｃＧＭＰ−ＰＤＥに対する阻害作用
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性を、Ｗｅｌｌｓ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、３８４、４３０（１９７５）から改変した１段階アッセイを使用して測定した。反応媒体には、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭの酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍｌの５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ、および０．１５μＭの８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰが含まれた。別途示されない限り、使用された酵素はヒト組換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｔｈｅｌｌ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）であった。
【０２０７】
本発明の化合物は、アッセイにおいて２％で最終的に存在するＤＭＳＯに溶解された。インキュベーション時間は３０分であり、その間、基質の総変換は３０％を越えなかった。
【０２０８】
調べられた化合物に対するＩＣ５０値を、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度を典型的には使用する濃度−応答曲線から求めた。標準的な方法論を使用する他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ酵素に対して選択的であることを示した。
【０２０９】
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物に対するインビトロ試験データを下記の表に示す：
【０２１０】
【表１】
2004510773.tif 000053
【０２１１】
自明なことではあるが、本明細書中前記に示される本発明の多くの改変および変化を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、添付された請求項により示されるような限定のみが課せられるだけである。
【国際公開パンフレット】
2004510773.tif 000072
2004510773.tif 000073
2004510773.tif 000074
2004510773.tif 000075
2004510773.tif 000076
2004510773.tif 000077
2004510773.tif 000078
2004510773.tif 000079
2004510773.tif 000080
2004510773.tif 000081
2004510773.tif 000082
2004510773.tif 000083
2004510773.tif 000084
2004510773.tif 000085
2004510773.tif 000086
2004510773.tif 000087
2004510773.tif 000088
2004510773.tif 000089
2004510773.tif 000090
2004510773.tif 000091
2004510773.tif 000092
2004510773.tif 000093
2004510773.tif 000094
2004510773.tif 000095
2004510773.tif 000096
2004510773.tif 000097
2004510773.tif 000098
2004510773.tif 000099
2004510773.tif 000100
2004510773.tif 000101
2004510773.tif 000102
2004510773.tif 000103
2004510773.tif 000104
2004510773.tif 000105
2004510773.tif 000106
2004510773.tif 000107
2004510773.tif 000108
2004510773.tif 000109
2004510773.tif 000110
2004510773.tif 000111
2004510773.tif 000112
2004510773.tif 000113
2004510773.tif 000114
2004510773.tif 000115
2004510773.tif 000116
2004510773.tif 000117
2004510773.tif 000118
2004510773.tif 000119
2004510773.tif 000120
2004510773.tif 000121
2004510773.tif 000122
2004510773.tif 000123
2004510773.tif 000124
2004510773.tif 000125
2004510773.tif 000126
2004510773.tif 000127
2004510773.tif 000128
2004510773.tif 000129
2004510773.tif 000130
2004510773.tif 000131
2004510773.tif 000132
2004510773.tif 000133
2004510773.tif 000134
2004510773.tif 000135
2004510773.tif 000136
2004510773.tif 000137
2004510773.tif 000138
2004510773.tif 000139
2004510773.tif 000140
2004510773.tif 000141
2004510773.tif 000142
2004510773.tif 000143
2004510773.tif 000144
2004510773.tif 000145
2004510773.tif 000146
2004510773.tif 000147
2004510773.tif 000148
2004510773.tif 000149
2004510773.tif 000150
2004510773.tif 000151
2004510773.tif 000152
2004510773.tif 000153
2004510773.tif 000154
2004510773.tif 000155
2004510773.tif 000156
2004510773.tif 000157
2004510773.tif 000158
2004510773.tif 000159
2004510773.tif 000160
2004510773.tif 000161
2004510773.tif 000162
2004510773.tif 000163
2004510773.tif 000164
2004510773.tif 000165
2004510773.tif 000166
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510773.tif 000167
【国際調査報告】
2004510773.tif 000168
2004510773.tif 000169
2004510773.tif 000170
2004510773.tif 000171
2004510773.tif 000172
2004510773.tif 000173