(57)【要約】本方法は、金属、金属合金、又は生体適合化合物で製造される歯内骨内インプラント又は医療補綴器具における、制御された量のCO, C, 又はOなどのエレメントのイオン注入を含む。この表面処理は、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具の表面特性に、その骨との統合性を著しく高める変化を生ずる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯内骨内インプラント又は医療補綴器具を製造する方法であって、前記歯内骨内インプラント又は医療補綴器具は、元素C, O, H, Xe, Ar, He, Kr, Ne から選択される元素、及び／又は、前記元素の１つ以上を含む化合物の表面イオン注入処理によって基本物質から製造され、処理では1 keVと1 MeVの間のイオン・ビーム・エネルギーが用いられ、イオン注入のプロセスが10-3ミリバールよりも良い真空の処理チャンバで行われ、少なくとも1015イオン／cm2という線量が用いられることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記基本物質が、規格UNE-EN ISO 10993 に合致する歯内骨内インプラント及び／又は医療補綴器具の製作に用いられる金属、金属合金、生体適合物質、及びそれらの混合物、の間から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イオン注入のプロセスが、処理チャンバにおける酸素又は有機化合物の残留雰囲気の存在下で行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
処理チャンバにおけるイオン注入プロセスの間に有機化合物が蒸発されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記歯内骨内インプラント又は医療補綴器具に対するイオン注入プロセスが、視線イオン注入又はビーム・イオン注入、プラズマ浸漬イオン注入又はプラズマ源イオン注入、又は同等の方法によって用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
イオン注入のプロセスが-120℃から800℃までの間の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
歯内骨内インプラント又は医療補綴器具が、イオン注入のプロセスの後、約250℃から800℃までの間の温度で熱処理を受けることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法によって得られうる歯内骨内インプラント又は医療補綴器具。
【請求項９】
前記インプラント又は補綴器具は、骨との統合性が強化されている、及び／又は、該インプラント又は補綴器具と接触している生理的媒質へのイオン浸出が減少している、及び／又は、摩擦性質が改善されていることを特徴とする、請求項８に記載の歯内骨内インプラント又は医療補綴器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、一般に、骨との統合性を改善するためのインプラント及び医療補綴器具の表面処理に関し、詳しくは、基本物質で製造されてイオン注入によって表面処理されて骨との統合性が強化される歯内骨内インプラント又は補綴器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
長期間にわたる補綴治療（インプラント又は膝、腰、顎顔面、頭蓋、等の補綴器具）の必要性は、日常の臨床業務でますます普通になってきており、大きな外傷外科治療、顎顔面外科治療、を受ける患者、主として骨粗しょう症及び骨増殖症患者において、多くの場合、金属材料を使用して行われる。これらの補綴代用器具の使用において、インプラントの不良率は小さなものではなく、場合によっては30%を超えることがあり、そのためにこの方法に頼ることがときには不可能になる。
【０００３】
最も多く見られる合併症として医学文献に記載されているものは、感染タイプ（インプラントの感染、菌血症、敗血症、及びそれほど頻繁でないが、壊疽などの感染症）、炎症タイプ（異物に対する反応、局所炎症、完全拒否反応）、組織統合の不良（歯肉炎、滑液性金属症、骨吸収）、及びその操作と使用から生ずる不良（骨の損傷、金属−組織界面の不良）である。
【０００４】
生体適合金属が、生体との適合性と化学的な安定性という適切な性質を有して生体の体液及び組織との接触に適当であるため、生体医療用途で最も重要な多様な材料グループを構成している。また、これらの物質は非常に多様な仕方で製造できるという特徴がある。
しかし、使用されているこのタイプの合金に関して近年見られる進展は、合併症の数を期待されたほど減少させておらず、その生体適合性を向上させるために用いられる実験手法も、透過性の大きな設計に、すなわち、生物的活性を有する分子（抗生物質、防腐剤、抗集合剤、等）による表面含浸が多少共激しい場合、に限定されている。
【０００５】
したがって、その採用によって前記の合併症の全部又は一部を回避できるような医療材料の開発が依然として必要である。
【０００６】
補綴器具又はインプラントと骨との統合という問題に関していうと、この問題にアプローチする１つの方法は、それに表面処理を施して適当な特性を付与するということである。
【０００７】
これがイオン注入のケースである。すなわち、この処理方法は、処理される補綴器具やインプラントの構造的性質や寸法精度を変化させることなく（図１を見よ）、表面に一連の選ばれた元素を導入することによって表面性質を変えて、その性質を望ましい方向に変化させる。
【０００８】
いろいろな応用分野で、コンポーネントの表面の性質を変える目的でイオン注入のいろいろな方法が多年にわたって用いられてきた。例えば、エレクトロニクスでは、それが半導体の電気的性質を変えるために用いられている。また、金属メカニックス産業でも、鋳型や射出マウスピース、機械加工及び切削工具、ゲージ、等でひっかき及び腐食に対する耐性を改善するためにイオン注入が用いられている。
【０００９】
イオン注入は、バイオマテリアルでも用いられている。例えば、米国特許No. 5,492, 763に記載されている医療設備における殺菌元素の注入、あるいは、欧州特許出願EP 526 581 に記載されているコバルト−クロム合金のインプラントに表面硬度を高め摩擦を減らす目的で行われるイオン注入、がそのようなケースである。骨との統合の問題も、他のプロセスでも用いられているコーティングであるhydroxypatiteでコーティングされた表面をイオン注入法によって生成するという方向から取り組まれている。スペイン特許ES 2,006,658に記載されている合成骨でコーティングされた外科的なインプラントの製造がそのようなケースである。これは高エネルギーのキセノンの流れを用いて、スパッタリング又は陰極スプレー法によってインプラントをhydroxypatiteでコーティングするものである。ドイツ特許DE 19830530は、イオン注入によってリン酸カルシウムでコーティングされたチタン表面の製造を記載している。この最後のケースでは、リンとカルシウムの注入に続く熱処理が用いられている。
【００１０】
インプラント及び医療補綴器具におけるイオン注入に関しては既に特許出願が存在しているが、用いられているイオン注入法では、骨との統合性質が不十分な、及び／又は、不十分なインプラントや補綴器具と接触する生理的媒質にイオンが浸出する危険がある、及び／又は、完全には満足できない摩擦性質を有する、インプラントや補綴器具しか得られない。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、イオン注入による表面処理によって骨との統合性が高められた特性を有する歯内骨内インプラント及び補綴器具を提供するという課題に向けられたものである。
【００１２】
本発明によって提供される解決方法は、骨の構造内での骨との統合という問題を解決するために設計された前記インプラント及び医療補綴器具の製造方法の開発を含み、制御された量のいくつかの元素、及び／又は、化合物を前記インプラント又は補綴器具にある条件の下でイオン注入することによって、骨との統合性の度合いが高められた、及び／又は、生理的媒質へのイオンの浸出の度合いが減少した、及び／又は摩擦性質が改善された歯内骨内インプラント及び／又は医療補綴器具を得ることが可能になるということに基づいている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具を製造する方法、以下では本発明の方法、を提供するものであり、前記歯内骨内インプラント又は医療補綴器具は基本物質から、元素C, O, H, Xe, Ar, He, Kr, Ne から選択される元素、及び／又は、前記元素の１つ以上を含む化合物、の表面イオン注入処理によって、1 keV と1 MeV の間のイオン・ビーム・エネルギーを用いて製造され、このイオン注入プロセスは10-3ミリバール寄りも高い真空度の真空チャンバで、少なくとも1015イオン／cm2という線量で行われる。
【００１４】
本明細書において用いる場合、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具という用語は、生きている組織又は細胞、又は体液又は生物的な液体、と接触することが意図されるいかなる歯内骨内インプラント又は医療補綴器具をも包含する。
【００１５】
基本物質としては、歯内骨内インプラント及び／又は医療補綴器具の製造に用いられる任意の金属、金属合金、生体適合材料、及びそれらの混合物、例えば規格UNE-EN ISO 10993を満たすものなど、を用いることができる。ある特別の実施形態では、前記基本物質は、チタン；チタン、アルミニウム、及びバナジウムの合金、例えばTi-6Al-4V；クロムとコバルトの合金（Cr-Co）；コバルト、クロム、及びモリブデンの合金（Co-Cr-Mo）；ステンレス鋼、例えばAISI 316 ステンレス鋼；の間から選択される。
【００１６】
本発明の方法は、少なくとも、元素C, O, H, Xe, Ar, He, Kr, Ne, から選択される元素のイオン、及び／又は、前記元素の１つ以上を含む化合物、例えばCO, COn, CxHy,等（ここでn は、1と2の間の整数、xとyは1 と100の間の整数）のイオン、の注入を含む。
【００１７】
本発明の方法は、有利な形では、処理又は真空チャンバで、少なくとも10-3ミリバールという真空度で行われる。
【００１８】
本発明の方法によるイオン注入は、オプションとして、前記真空チャンバにおける残留雰囲気の存在下で行うことができる。この残留雰囲気は、酸素及び残留有機化合物、例えば処理チャンバにおけるイオン注入プロセスでの有機化合物の蒸発によって生ずる有機化合物、の存在から成るものであってもよい。注入されるイオンの線量は、注入されるイオンの性質によって広い範囲で変化し、一般に、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具に骨との統合性能の顕著な改善を達成するのに必要な性質を与えるために、1015イオン／cm2よりも大きい。
【００１９】
本発明の方法によるイオン注入のプロセスは、広い温度範囲にわたって行うことができる。例えば、-120℃から800℃までの間の温度で、好ましくは周囲温度と250℃の間の温度で、行うことができる。ある特別な実施形態では、拡散、沈澱、又は化合物の変換、のメカニズムに有利となるようにするために、本発明の方法によるイオン注入のプロセスは250℃と800℃の間の温度で行うことができる。別のケースでは、この同じ拡散、沈澱、又は化合物の変換、のメカニズムは、イオン注入のプロセスが完了したときに、250℃と800℃の間の温度で歯内骨内インプラント又は医療補綴器具の熱処理によって達成される。
【００２０】
本発明の方法によるイオン注入処理は、視線（line of sight）イオン注入法、ビーム・イオン注入法、プラズマ浸漬イオン注入又はプラズマ源イオン注入ほう、又は何であれ他の同等な方法によって、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具に対して用いることができる。
【００２１】
本発明による方法の結果として、歯内骨内インプラント又は医療補綴器具、例えば歯科インプラント、腰、膝、等の補綴器具、であって、骨との統合性質が強化されたもの、及び／又は、前記インプラント及び／又は補綴器具と接触する生理的媒質へのイオンの浸出の度合いが減少したもの、及び／又は、摩擦性質が改善されたもの、例えばひっかきへの抵抗が高い、又は摩擦が減少したもの、等が得られる。
【００２２】
本発明の方法によって達成できる歯内骨内インプラント及び医療補綴器具は、本発明のもう１つの目的を構成する。ある特別な実施形態では、前記歯内骨内インプラント又は医療補綴器具は骨との統合性質が強化されている、及び／又は、前記インプラント又は補綴器具と接触する生理的媒質へのイオンの浸出の度合いが減少している、及び／又は、摩擦性質が改善されている。
【００２３】
以下の実施形態の実施例は、本発明を説明するものであって、その範囲を制限するものと解してはならない。
【実施例】
【００２４】
実施例
歯科インプラントにおけるCO+イオンの注入
この実施例は、チタン金属合金Ti6Al4Vで製造された歯科インプラントにおけるCO+イオン表面注入処理の適用を例示する。そのために、8個のSpline Twist TiTM (Sulzer Calcitek Inc.)業務用歯科インプラント、長さ8 mm,直径3.75 mm、を選んだ。これらはTi6Al4Vで製造された、表面が平滑に加工されたねじである。後でテストするために、同じバッチの別の8個の歯科インプラントを処理せずにとっておいた。図４と５に、これらのねじの断面の外観を見ることができる。
【００２５】
これらの歯科インプラントは、アセトンとエタノールの超音波浴で最低5分間順次洗浄された。その後インプラントは全て真空チャンバに入れられた。イオン注入プロセスで到達し、全体にわたって維持された真空度は常に5.10-7ミリバールよりも高かった。
【００２６】
イオン注入処理は、IrunのInasmetの施設にあるDnafysik ASによる1090シリーズのイオン注入装置で行われた。歯科インプラントは、CO+イオンで、50keVのエネルギー、5.1017イオン／cm2という線量でイオン注入された。この処理は歯科インプラントの円筒状側面とねじ溝の端面に対して行われた。歯科インプラントの温度はどんなときにも170℃を超えなかった。
【００２７】
図１には、典型的な歯科インプラントの製造プロセスの単純化された概念図が見られる。
【００２８】
“Profile Code”ソフトウエア・パッケージによって行った推定によると、このような条件の下で注入された元素は、深さ0.1 μm未満の領域にあり、両方の元素に関して原子密度は、最大密度の区域でイオン・ビームの直角入射の場合、25%を超える密度に達していた。
【００２９】
上述のイオン注入法による歯科インプラントの処理によって、骨質量中の歯科インプラントの骨との統合性が高められ、インプラントの不良率を減少させることができる。これは骨内インプランテーション試験によって実証された。
【００３０】
骨内インプランテーション試験
CO+イオン注入されたTi6Al4Vのねじが、標準UNE-EN 10993-6:1995によって“骨内インプランテーション試験”された。
【００３１】
この試験の目的は、インプラントされた物質に対する骨組織の生物的応答を評価することであった。方法は、試験サンプルでのインプラントに対する生物的応答を対照サンプルでのインプラントに対する生物的応答と比較するものである。
【００３２】
動物
雄の成熟した白子のウサギ（New Zealand White）が用いられたが、この動物モデルは、骨構造が歯科インプラントを受けるに十分な質量があり、平均重量が4700 g、最小が4000 gで最大が5200 gであった。動物は、ISO 10993-2: 1992によって、かつ1989年10 月13日付けの農業、漁業及び食糧省政令RD 223 /1988に従って、飼育され世話された。
【００３３】
サンプル
Ti6Al4Vで製造された8個の平滑に表面機械加工されたねじ、長さ8 mm、直径3.75 mm、であって前述した手順に従って、CO+でイオン注入されたもの。
【００３４】
対照
サンプルと同様な、Ti6Al4Vで製造された8個の平滑に表面機械加工されたねじ、長さ8 mm、直径3.75 mm、が対照サンプルとして用いられた。
【００３５】
インプランテーションの場所
ウサギあたり4個のねじが脛骨プラトー（tibial plateau）にインプラントされた。
【００３６】
手術手順
全身麻酔が塩酸チアシン3.15 mg/500 g の筋肉内投与（i.m.）（ROMPUN 2%（商標））とケタミン18 mg/500 g i.m.で施され、関与区域の局所麻酔として各肢にリドカイン1:100.000, 1 mlの投与で補完した。その部分を剃毛し殺菌した後、遅延された皮膚切開を無菌法で行って、内側直筋と半腱筋の筋膜と遠位インサート及び冠状（cranial）脛骨筋の近位インサートを分離し、両方の脛骨の近位骨端の前面の骨膜をはがした。
【００３７】
マイクロモーターと生理的血清による冷却を用いて、骨の皮質にボール・ビットを用いて1500回転／分で穿孔した。次に、インプラント骨チャンネルが直径2 mmの外部冷却によるビットと3 mmのinternal及び直径が3.3 mmのビット及びそれに続くダイス回しによって8 mmまで深めた。イオン注入された歯科インプラントと対照歯科インプラントがラチェット・キーを用いた手による挿入でこのチャンネルに配置された。傷はポリグラクチン縫合4/0(Vycril（商標）)による面（planes）とシルク3/0(Arago（商標）)による皮膚で閉じられた。
【００３８】
抗生物質による感染予防はベンジルペニシリン・ベンザチン50×103U/kg/週i.m.(BENZETACIL 1.200.000（商標）)の投与によって行われた。局所的には、脛骨プラトーのレベルで足を剃毛した後、ヨウ化ポビドン（Betadine（商標））がその部分に塗布された。それに続く日々、鎮痛治療がアセチルサリチル酸リシン（INYESPRING（商標））10 mg/500 gの投与によって行われた。その後の日々、外科的な傷の部分は洗浄され、0.12%クロルヘキシジンと抗生物質の軟膏（Furacin（商標））が塗布された。
【００３９】
動物は３ヶ月間、個別にケージに入れられ、明／暗サイクル（12 h）、空調（15更新／h）でコントロールされた媒質中に置かれ、温度は18℃と22℃の間にコントロールされ、この点に関して法的な規制に合致していた。
【００４０】
ジアゼパム5 mg/kg i.m. (Valium（商標）)による鎮静の後、動物は一酸化炭素チャンバで屠殺され、インプラントを含む脛骨プラトーがブロックで取り出され、後で処理するために4%ホルマリンに入れられた。
【００４１】
インプラントを含む骨ブロックは、乾燥と脱水の処理を、60%, 80%, 96%, 及び100%アセトンとエタノールで、最後に100%キシロールで受けた。その後の分離、切断、及び微細研磨は、組織標本を得るためのDONATH法によって行われた。顕微鏡検査を可能にするために、サンプルは染色された。これらのサンプルの外観の例は、図４と５に見られる。
【００４２】
結果の評価
１．組織学的評価
組織試料の評価は、ディジタル・マクロフォトグラフィー・システム（Nikon）による画像の事前取り込みによって行われた。こうして得られた画像が、Omnimet画像アナライザーによって分析され、画像操作プログラムAdobe Photoshop 5.0によって処理された。
【００４３】
骨と統合された部分を定義するときには、次の規準が採用された：
−スポンジ状又は小柱の骨と接触している部分は骨と統合されていると見なさず、皮質の（cortical）骨と接触している部分だけが骨と統合されると見なされた。
−皮質の骨との輪郭の類似性からして試料作成の過程でずれたと考えることができる隣接部分は骨と統合されていると見なされた。
【００４４】
−コンピュータによる拡大で（x 200）小さな、細かい層の皮質骨組織がインプラントに付着していることを示している部分は骨と統合されテイルと見なされた。
−隣接する統合された部分で、その離間距離がインプラントのねじ溝の幅の４分の１未満のものは単一部分として骨と統合されていると見なされた。
【００４５】
結果は、ウサギの脛骨の骨端領域（遠位）又は骨幹領域（近心）に配置されたインプラントの間に統計的に有意な差を示し、前者の場合、皮質の骨が乏しい区域であるために骨との統合がより困難であった。後者の場合、図６に見られるように、イオン注入処理されたインプラントの場合に有意に大きな骨−インプラント癒合（union）が認められた。
【００４６】
２．電子顕微鏡による研究
骨とインプラントの間の癒合のタイプが分析された。図７と８で、骨とインプラントの間で密接な接触が異なる倍率で見られる。白っぽい像は骨に対応し、黒っぽい像は柔組織に対応する。これは両方の区域の電子マイクロプローブ（EDS）による成分分析でチェックされた。
【００４７】
また、サンプルの１つで、組織標本のインプラントを取り除き、骨をインプラントの空洞から観察した。その像は、インプラントと接触していた骨の構造をはっきり見ることを可能にする（図９，１０，１１及び１２を見よ）。
【００４８】
３．XPSによる研究
この方法によって、骨−インプラント界面の原子層に存在する元素の組成が分析され、チタンとそれが結合している骨組織の間の結合のタイプが調べられた（図１３）。
【００４９】
最大エネルギーは、炭素が複雑な有機分子に属しているTi-O-C結合に対応する結合エネルギーのところにあることが認められた。インプラントの表面の界面に存在する前記Ti-O-C結合は、生きている動物における恒久化の期間に形成されるタンパク質−金属酸化物結合に対応する。
【００５０】
結論
CO+による表面イオン注入処理は、物理的構造と表面電気化学に変化を生じ、周囲の生体組織への付着を強化する。
【００５１】
得られた組織形態的な結果は、骨とインプラントとの接触という点で骨との統合性の改善を裏付けている。
さらに、イオン注入は摩擦性質を改善して処理された物質の摩耗とひっかきに対する抵抗を高め、腐食と化学的攻撃に対する抵抗を高めて媒質との電気化学反応の可能性を減少させ、物質の浸出を減少させる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１には、イオン注入プロセスの単純化された図が見られる。イオンは高い電磁界の印加によって加速され、物質の表面に衝突して物質中に挿入される。このプロセスは、注入される物質の表面寸法に何も変化を生じないで行われるが、それにも関わらずその表面性質は変化する。
【図２】図２には、ある実施形態の詳細が示されており、ここではイオンのビームが直接、歯科インプラントにぶつけられ、同時に後者は回転運動させられる。ビームはいろいろな方向からこのピースにぶつかることができ、その結果、インプラントの表面全体が確実にイオン注入処理を受けられる。
【００５３】
【図３】図３には、歯科インプラントを製造する典型的なプロセスが単純化された概念図で見られる。
【図４】図４と５は、大部分が骨状の物質で囲まれたインプラントの断面の様態を示している。サンプルは、それぞれ、Martins and Masson 染色で作成された。
【図５】図４と５は、大部分が骨状の物質で囲まれたインプラントの断面の様態を示している。サンプルは、それぞれ、Martins and Masson 染色で作成された。
【００５４】
【図６】図４と５は、大部分が骨状の物質で囲まれたインプラントの断面の様態を示している。サンプルは、それぞれ、Martins and Masson 染色で作成された。
【図７】図７と８は、走査（sweeping）電子顕微鏡で撮影された写真であり、骨状の物質とイオン注入処理を受けたインプラントの表面との密な接触が認められる。
【００５５】
【図８】図７と８は、走査（sweeping）電子顕微鏡で撮影された写真であり、骨状の物質とイオン注入処理を受けたインプラントの表面との密な接触が認められる。
【図９】図９，１０，１１，及び１２は、走査電子顕微鏡で撮影された写真であり、処理されたインプラントが除去された後の骨状の構造がいろいろな倍率で詳しく示されている。
【００５６】
【図１０】図９，１０，１１，及び１２は、走査電子顕微鏡で撮影された写真であり、処理されたインプラントが除去された後の骨状の構造がいろいろな倍率で詳しく示されている。
【図１１】図９，１０，１１，及び１２は、走査電子顕微鏡で撮影された写真であり、処理されたインプラントが除去された後の骨状の構造がいろいろな倍率で詳しく示されている。
【図１２】図９，１０，１１，及び１２は、走査電子顕微鏡で撮影された写真であり、処理されたインプラントが除去された後の骨状の構造がいろいろな倍率で詳しく示されている。
【図１３】図１３には、イオン注入処理を受けたサンプルの、骨−インプラント界面の原子層に存在する元素の結合エネルギーによるXPSスペクトルが示されている。
【図３】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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