(57)【要約】本発明は、わずかか又は全く皮膚のかぶれなしに、特に望ましい薬物動態学的ホルモン特徴を提供することにより他のテストステロン・デリバリー機構に関係している問題を克服する、経皮的水性アルコール・テストステロン・ゲル製剤に関する。前記ゲルは、男性のテストステロン・レベルを高めることによる、勃起障害の治療、及び性衝動の増強を含む性的能力の改善の方法として使用されうる。さらに、前記ゲルは、勃起障害の治療向けの薬剤、例えばＶＩＡＧＲＡ（登録商標）と一緒に使用され、それらの有効性を高める。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
男性対象の性的能力の改善方法であって、以下の：
ステロイド、Ｃ１〜Ｃ４アルコールの少なくとも１種類、及び浸透促進剤を含む医薬組成物を介して、医薬として有効量の、テストステロン合成経路内のステロイドを上記対象に経皮的にデリバリーすること、
を含む上記改善方法。
【請求項２】
前記浸透促進剤が、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の少なくとも１種類を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脂肪酸が、少なくとも１２炭素原子の長さのアルキル鎖を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記低級アルコールが、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール、及びそれらの混合物の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステロイドが、テストステロンであり、かつ、前記促進剤がイソプロピル・ミリステートである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、約１．０ ｇ ｗ／ｗのテストステロンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記促進剤が、約０．５ ｇ ｗ／ｗのイソプロピル・ミリステートを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記増粘剤が、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ステロイドが、約０．５ ｇ〜約５．０ ｇのテストステロンを含み、前記増粘剤が、約０．１０ ｇ〜約２ ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）を含み、前記促進剤が、約０．１ ｇ〜約２ ｇのイソプロピル・ミリステートを含み、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールが、約４０．０ ｇ〜約９０ ｇのエタノールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記男性が、性機能低下の男性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記男性が、原発性性機能低下症に冒されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記デリバリーが、毎日存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デリバリーが、前記組成物を左／右の二の腕／肩、及び左／右の腹部側面に１日１回、隔日で使用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬として有効量のステロイドが、１日につき７５ ｍｇのテストステロンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記男性が、テストステロンのホルモン定常状態レベルを達成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記改善された性的能力が、前記男性のインポテンツの治療を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
男性の性衝動の増強方法であって、以下の：
Ｃ１〜Ｃ４アルコール、浸透促進剤、増粘剤、テストステロン、及び水を含む組成物により、医薬として有効量の、テストステロン合成経路内のステロイドを経皮的に上記男性にデリバリーすること、
を含む上記増強方法。
【請求項１８】
前記浸透促進剤が、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の少なくとも１種類を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記脂肪酸が、少なくとも１２炭素原子の長さのアルキル鎖を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記低級アルコールが、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール、及びそれらの混合物の少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ステロイドが、テストステロンであり、かつ、前記促進剤がイソプロピル・ミリステートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、約１．０ ｇ ｗ／ｗのテストステロンを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記促進剤が、約０．５ ｇ ｗ／ｗのイソプロピル・ミリステートを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記増粘剤が、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ステロイドが、約０．５ ｇ〜約５．０ ｇのテストステロンを含み、前記増粘剤が、約０．１０ ｇ〜約２ ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）を含み、前記促進剤が、約０．１ ｇ〜約２ ｇのイソプロピル・ミリステートを含み、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールが、約４０．０ ｇ〜約９０ ｇのエタノールを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記男性が、性機能低下の男性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記男性が、原発性性機能低下症に冒されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記デリバリーが、毎日存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記デリバリーが、前記組成物を左／右の二の腕／肩、及び左／右の腹部側面に１日１回、隔日で使用することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬として有効量の、テストステロン合成経路内のステロイドが、１日につき７５ ｍｇのテストステロンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記男性が、テストステロンのホルモン定常状態レベルを達成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
男性対象の勃起障害の治療に有用な薬剤の効能の改善方法であって、以下の：
Ｃ１〜Ｃ４アルコールの少なくとも１種類、ステロイド、及び浸透促進剤を含む医薬組成物により、医薬として有効量の、テストステロン合成経路内のステロイドを上記対象に経皮的にデリバリーし；そして
上記薬剤を上記対象に投与すること、
を含む上記改善方法。
【請求項３３】
前記対象が、正常の性腺を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤が、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤が、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィルリン、ヨヒンビン、アポモルヒネ、アルプロスタジル、パパバエリン、フェントールアミン、及びそれらの組み合わせ物、塩、誘導体、及び光学異性体の中の少なくとも１つである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤が、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、ＵＰＲＩＭＡ（登録商標）、ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標）、又はＡＣＴＩＢＩＮＥ（登録商標）から成る群から選ばれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記浸透促進剤が、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の少なくとも１種類を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記脂肪酸が、少なくとも１２炭素原子の長さのアルキル鎖を含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記低級アルコールが、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール、及びそれらの混合物の少なくとも１つを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステロイドが、テストステロンであり、かつ、前記促進剤がイソプロピル・ミリステートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物が、約１．０ ｇ ｗ／ｗのテストステロンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記促進剤が、約０．５ ｇ ｗ／ｗのイソプロピル・ミリステートを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記増粘剤が、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記ステロイドが、約０．５ ｇ〜約５．０ ｇのテストステロンを含み、前記増粘剤が、約０．１０ ｇ〜約２ ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）を含み、前記促進剤が、約０．１ ｇ〜約２ ｇのイソプロピル・ミリステートを含み、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールが、約４０．０ ｇ〜約９０ ｇのエタノールを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記男性が、性機能低下の男性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記男性が、原発性性機能低下症に冒されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記デリバリーが、毎日存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記デリバリーが、前記組成物を左／右の二の腕／肩、及び左／右の腹部側面に１日１回、隔日で使用することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬として有効量のステロイドが、１日につき７５ ｍｇのテストステロンを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項５０】
前記男性が、テストステロンのホルモン定常状態レベルを達成する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
男性の勃起障害の治療に役立つ薬剤及び経皮的テストステロン・ゲルを含むキット。
【請求項５２】
前記薬剤が、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
前記薬剤が、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィルリン、ヨヒンビン、アポモルヒネ、アルプロスタジル、パパバエリン、フェントールアミン、及びそれらの組み合わせ物、塩、誘導体、及び光学異性体の中の少なくとも１つである、請求項５１に記載のキット。
【請求項５４】
前記薬剤が、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、ＵＰＲＩＭＡ（登録商標）、ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標）、又はＡＣＴＩＢＩＮＥ（登録商標）から成る群から選ばれる、請求項５１に記載のキット。
【請求項５５】
前記テストステロン・ゲルが、約０．５ ｇ〜約５．０ ｇのテストステロン、増粘剤、促進剤、及びＣ１〜Ｃ４アルコールを含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５６】
前記増粘剤が、約０．１０ ｇ〜約２ ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）を含み、前記促進剤が、約０．１ ｇ〜約２ ｇのイソプロピル・ミリステートを含み、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールが、約４０．０ ｇ〜約９０ ｇのエタノールを含む、請求項５５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、男性の勃起障害の治療方法と男性の性衝動増強方法に向けられる。
【０００２】
関連出願
本願発明は、本即時出願の単独譲受人である、Ｕｎｉｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．により共同所有された２０００年８月３０日出願の「性機能低下の治療のための医薬組成物及び方法」と題された、米国特許出願番号第０９／６５１，７７７号の一部の継続出願である。
【０００３】
本発明の背景
Ａ． 男性の性的能力、勃起障害（「ＥＤ」）、及び性衝動
１．性的能力＆ＥＤ
本明細書中で使用されるとき、「性的能力」は、オルガスムがあるか、勃起を達成するか、又は自慰若しくは性交に従事するための男性の能力に一般に関する。「インポテンツ」は、不十分な性能力の一種である。本明細書中で使用されるとき、インポテンツ又は「勃起障害」は、試みた回数の２５％以上で膣の貫入のための十分な剛性を持つ勃起に達しない男性に関する。
【０００４】
４５００万人もの男性が、ある程度の勃起障害を持っている。少なくとも１千万人のアメリカ成人男性−人口の約９％−が、インポテンツであると考えられる。この割合は、年々増加している。このように、インポテンツは、６０代の男性の約１０％、７０代の男性の２５％、８０代の男性の４０％、そして９０代の半分以上を苦しめている。若いカップルにおける、インポテンツの発生率は約７％である。治療を受けている年輩の男性の３分の１が勃起機能にも問題を持っている。
【０００５】
ここ１０年、インポテンツの原因の医学的見通しは移り変わった。世間一般通念は、以前はインポテンツのほとんど全てのケースが心理学的な因子に依るものとするのが常だった。研究者は、現在、７０％〜８０％のインポテンツ症例が医学上の問題により主に引き起こされると概算している。インポテンツの危険因子は、性機能低下、アテローム硬化症、高血圧症、糖尿病、うつ病、及び他の感情的又は心理的な病気、骨盤の手術、腎不全、多発性硬化症、心筋梗塞、数種類のてんかん、並びにアルコール中毒を含んでいる。他の危険因子は、心血管薬、中枢神経系に影響する薬、特定のホルモン製剤、ヘロイン、及びコカインを含む種々の薬のいずれかの服用である。
【０００６】
今日、全てのインポテンツ症例の９０％がバイアグラ（登録商標）（クエン酸シルデナフィルＵＳＰ）により治療される。インポテンツの治療に役立つ薬は、制限されることなく：ペントキシフィルリン（ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））、塩酸ヨヒンビン（ＡＣＴＩＢＩＭＥ（登録商標）、ＹＯＣＯＮ（登録商標）、ＹＯＨＩＭＥＸ（登録商標））、アポモルヒネ（ＵＰＲＩＭＡ（登録商標））、アルプロスタジル（ＭＵＳＥ（登録商標）システム、ＴＯＰＩＧＬＡＮ（登録商標）、ＣＡＶＥＲＪＥＣＴ（登録商標））、パパバエリン（ＰＡＶＡＢＩＤ（登録商標）、ＣＥＲＥＳＰＡＮ（登録商標））、及びフェントールアミン（ＶＡＳＯＭＡＸ（登録商標）、ＲＥＧＩＴＩＮＥ（登録商標））を含む。
【０００７】
これらの薬剤は、種々の生理学的な機構によって作用する。例えば、ペニスの勃起の生理的な機構は、性的刺激の間の海綿体における酸化窒素（「ＮＯ」）の放出に関係している。次に、ＮＯは、海綿体の平滑筋緩和を引き起こして、血液の流入を許して、サイクリック・グアノシン・モノホスフェート（「ｃＧＭＰ」）レベルの増加をもたらし、酵素、グアニル酸環化酵素を活性化する。ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）は、単離されたヒト海綿体に対して直接には弛緩性の影響を与えないが、海綿体において、ｃＧＭＰの分解を担う５型ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ５」）を抑えることによりＮＯの効果を高める。性的刺激が局所的なＮＯの放出を引き起こす時、シルデナフィルによるＰＤＥ５の抑制作用は、海綿体のｃＧＭＰレベルの増加を引き起こし、平滑筋緩和と海綿体への血液の流入をもたらす。対照的に、ＵＰＲＩＭＡ（登録商標）は、中枢神経系に作用するドーパミン受容体アゴニストである。いったん吸収されて脳内に運ばれれば、ＵＰＲＪＭＡ（登録商標）は男性の生殖器に血流の増加、そして勃起をもたらす反応の連鎖を開始する。本発明に従って、テストステロンが生理学的に有益な役割を担い、そして性的動機付け（すなわち、性衝動）及び性的能力の両方を促進する。
【０００８】
２．性的動機付けと性衝動
「性的能力」及び「インポテンツ」という用語が生理学的な効果を説明する一方、「性的動機付け」及び「性衝動」という用語は心理学的な効果を説明する。本明細書中で使用されるとき、「性衝動」又は「性的動機付け」は、性的空想の継続時間、頻度、及び程度、性交、いちゃつき、性的やりとりの期待により計測されたパラメーターある。
【０００９】
前記のとおり、医者は、現在、勃起障害が生理学的な機構により主に引き起こされると考えているが、いくつかケースは、まだ心理学的な原因に起因する。しかも、減少した性衝動は、インポテンツ経験への反応でもあるかもしれない。残念ながら、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）のような薬剤は、勃起に達して、そして維持する生理学的な仕組みに注目することにより勃起障害を治療し、そして勃起障害を患う男性の性的動機付け又は性衝動をわずかに高めるか、又は高めない。よって、インポテンツのような性的能力の障害を、その障害に関係している生理学的、心理学的問題の両方を克服する形で治療する必要がそこに残る。
【００１０】
性機能低下症の男性におけるテストステロン置換に関係する相当数の臨床研究が、テストステロンが性的動機付け及び性衝動、並びに性的能力の両方において役割を担っているという説得力のある証拠を提供した。例えば、研究者は、テストステロン置換が性的空想、性的興奮及び願望、睡眠の間及び朝の自然発生的な勃起、射精、パートナーのあり及びなしの性的活性、並びに性交又は自慰を通してのオルガスムの増加をもたらすことを報告した。一般にＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ， Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ， ＴＥＳＴＯＳＴＥＲＯＮＥ： ＡＣＴＩＯＮ， ＤＥＦＩＣＩＥＮＣＹ， ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＩＯＮ １０９−１１１ （１９９８）を参照のこと。
【００１１】
Ｂ．テストステロン合成、代謝、及び調節
男性の主要な循環アンドロゲン、テストステロンは、コレステロールから合成される。精巣の約５億のライディッヒ細胞が、１日に生産される６−７ ｍｇのテストステロンの９５％以上を分泌する。脳下垂体において製造される２種類のホルモン、黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）及び濾胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）は、睾丸の機能の発達及び維持のために必要とされて、テストステロン生産を負に調節する。循環テストステロンは、２つの異なる経路により様々な１７−ケトステロイドに新陳代謝させられる。テストステロンは、酵素、５α−レダクターゼによりジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）に、又はアロマターゼ酵素複合体によりエストラジオール（「Ｅ２」）に新陳代謝さられる。
【００１２】
血液中を循環するテストステロンは、９８％がタンパク質に結合している。男性において、結合の約４０％が、高親和性性ホルモン結合グロブリン（「ＳＨＢＧ」）にである。残りの６０％が、アルブミンに弱く結合している。このように、テストステロンに関する相当数の計測が、臨床検査から入手可能である。本明細書中で使用されるとき、「遊離」テストステロンという用語は、タンパク質に結合していない一部の血中テストステロンに関する。本明細書中で使用されるとき、「総テストステロン」又は「テストステロン」という用語は、遊離テストステロンに加え、タンパク質に結合したテストステロンを意味する。本明細書中で使用されるとき、「生物学的に利用できるテストステロン」という用語は、非ＳＨＢＧ結合テストステロンに関し、そしてアルブミンへの弱い結合を含んでいる。
【００１３】
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒからの以下の表は、正常な成人男性のホルモン濃度を要約する：
【００１４】
【表１】
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【００１５】
１０〜１００分の範囲にわたる、テストステロンの半減期の相当な変化が文献に報告されている。しかし、研究者は、テストステロンの循環は、正常な青年において日変化があることに賛同している。最大レベルは、約午前６：００〜８：００に発生し、レベルは日中を通して下がる。独特の特徴は、７２０ ｎｇ／ｄＬの最大テストステロン・レベルと４３０ ｎｇ／ｄＬの最低レベルを有する。この一日単位のサイクルの生理学的な重要性は、もしあればだが、はっきりしていない。
【００１６】
Ｃ．テストステロン・レベルと性的行動／能力
テストステロン濃度の増加が性的能力と性衝動を変化させることが示されたため、研究者は、テストステロンを男性にデリバリーする方法を調査した。これらの方法は、筋肉内注射（４３％）、経口置換（２４％）、ペレット剤移植片（２３％）、及び経皮パッチ（１０％）を含んでいる。これらの方法の要約を表２に示した。
【００１７】
【表２】
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【００１８】
全てのテストステロン置換方法が現在使用されているが、しかし１以上の欠点に苦しんでいる。例えば、皮下ペレット剤移植及びエステル注射は、痛くて、そして通院を必要とする。これらの方法、例えば経口／舌下／口腔内、の多くは、生理的テストステロン濃度を上回り、続いてベースラインへの回帰を生み出す−不都合な薬物動態学的特性に苦しむ。最適な薬物動態学的特性ではない、経皮パッチは、多くの患者にとって厄介で、そして重大な皮膚のかぶれに関係する。このように、効果的なテストステロン置換方法の必要が何十年間も存在したが、これらの問題を克服する代わりのホルモン代償療法はこれまで開発されたことがない。
【００１９】
本発明の概要
本発明は、わずかか又は全く皮膚のかぶれなしに、特に望ましい薬物動態学的ホルモン特性を提供することにより、他のテストステロン・デリバリー機構に関係する問題を克服する経皮的水性アルコール・テストステロン・ゲル製剤に関する。このゲルが、男性のテストステロン・レベルを高めることによる勃起障害の治療と、性衝動の増強を含む、性的能力の改善方法として使われうる。さらに、このゲルは、ＶＴＡＧＲＡ（登録商標）のような勃起障害の治療向けの薬剤と併用してために使用され、それらの有効性を高めうる。
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、多くの異なる形態で具体化される一方、本開示は、本発明の原理の実例としてのみ考えられ、それが、本発明を説明した態様に制限との了解の下、いくつかの特定の態様が本明細書中で議論される。
【００２１】
本発明は、勃起障害と性衝動欠乏の治療に役立つ、水性アルコール・ゲル中にテストステロンを含む、経皮的な投与のための医薬組成物に向けられる。本発明の幅広い側面において、テストステロン同化作用、又は異化の経路において他のステロイド（例えば、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、プレネノロン、及びＤＨＴ）が使用されるかもしれない。前記ゲルは、１以上の低級アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール；浸透促進剤；増粘剤；及び水を含む。その上、本発明は、場合により、塩、皮膚軟化薬、安定化剤、抗微生物薬、香料、及び噴射剤を含むかもしれない。
【００２２】
「浸透促進剤」は、皮膚を通過する薬のデリバリーを促進することが知られている薬剤である。これらの薬剤は促進剤（ａｃｃｅｌｅｒａｎｔｓ）、補助薬、及び収着促進剤と呼ばれもするが、本明細書中では集合的に「促進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）」と呼んだ。このクラスの薬剤は、溶解度及び拡散率を改善する機能があるもの、及び湿気を保つように角質層の能力を変えるか、皮膚を軟化するか、皮膚の透過性を改善するか、浸透助剤若しくは毛嚢濾胞オープナーとして作用するか、又は皮膚、例えば境界層の状態を変えることにより、経皮吸収を改善するものを含む様々な作用機序を持つものを含む。
【００２３】
本発明の浸透促進剤は、脂肪酸の機能的誘導体であり、それは、脂肪酸の等配電子の修飾か、脂肪酸のカルボキシル基を持つ官能基の非酸性誘導体、あるいはそれらの等配電子の修飾を含む。１の態様において、脂肪酸の機能的誘導体は、−ＣＯＯＨ基が、それらの機能的誘導体、例えばアルコール、ポリオール、アミド、及びそれらの置換された誘導体により置換される、不飽和のアルカン酸である。「脂肪酸」という期間は、４〜２４の炭素原子がある脂肪酸を意味する。
【００２４】
浸透促進剤の制限されることのない例は、イソスレアリン酸、オクタン酸、及びオレイン酸のようなＣ８−Ｃ２２脂肪酸；オレイル・アルコール及びラウリル・アルコールのようなＣ８−Ｃ２２脂肪族アルコール；エチル・オレイン酸エステル、イソプロピル・ミリスチン酸エーテル、ブチル・ステリン酸エーテル、及びメチル・ラウリル酸エーテルのようなＣ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキル・エステル；ジイソプロピル・アジピン酸エーテルのようなＣ６−Ｃ８二塩基酸のジ（低級）アルキル・エステル；グリセリル・モノラウリル酸エステルのようなＣ８−Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド；テトラヒドロフルフリル・アルコール・ポリエチレングリコール・エーテル；ポリエチレングリコール、プロピレン・グリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレン・グリコール・モノメチル・エーテル；ポリエチレン・オキシドのアルキルアリール・エーテル；ポリエチレン・オキシド・モノメチル・エーテル；ポリエチレン・オキシド・ジメチル・エーテル；ジメチル・スルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン；及びテルペンを含む。
【００２５】
本明細書中に使用された増粘剤は、ポリアクリル酸 （Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏｈｉｏ製のＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースなどのような陰イオン重合体を含む。追加の増粘剤、促進剤、及び補助薬は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙで見ることができる。
【００２６】
組成物は、「薬理学的有効量」で使用される。これは、組成物中で、それが、ゲルが使用される期間にわたって治療レベルの薬のデリバリーをもたらすようなテストステロン濃度を意味している。そのようなデリバリーは、個々の用量単位が使用されるべき期間、ゲルからのテストステロン流出速度、適用部位の表面積などを含めた相当数の変化しうるものに依存している。必要なテストステロンの量は、促進剤のあり又はなしにおいて使用された時のゲルを通過し、そして皮膚を通過する薬の流出速度に基づいて実験的に決定されている。
【００２７】
そのようなテストステロン・ゲルの１つが、本出願の譲受人であるＵｎｉｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，により商標ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の下で、米国で最近になってようやく入手可能になった。１の態様において、前記ゲルは、おおよその量で以下の物質を含む：
【００２８】
【表３】
2004524267.tif 000005
【００２９】
この製剤の構成は、量が変化しても、なおも本発明の本質及び範囲の範囲内にありつづけることを当業者は認識している。例えば、前記組成物は、約０．１〜約１０．０ ｇのテストステロン、約０．１〜約５．０ ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ、約０．１〜約５．０ ｇのイソプロピル・ミリステート、及び約３０．０〜約９８．０ ｇのエタノールを含む。
【００３０】
治療として有効量のゲルは、皮膚の与えられた領域に使用者により塗られる。脂溶性テストステロンと水性アルコール・ゲルの組み合わせ物は、皮膚の外層へのテストステロンのデリバリーを手伝い、ここでそれは吸収されて、そして血流中にゆっくり放出される。本明細書中に証明されるように、本発明のゲルの投与は、持続した効果を有する。
【００３１】
テストステロンの毒性と治療のための効能は、例えばＬＤ５０ （母集団の５０％に致命的な量）とＥＤ５０（母集団の５０％に治療として有効な量）を決定するための標準的な薬学の手順により決定されうる。毒性と治療効果の間の用量の割合は、治療係数であり、そして比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表されることができる。大きな治療的誘導を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物が使用されうる一方で、未感染細胞への潜在的な損害を最小限にし、それにより、副作用を減らすために、冒された組織の部位をそのような化合物の的にするデリバリー・システムを設計するように注意が払われるべきである。
【００３２】
本発明を、どのような形においても制限するものとして解釈されるべきではない、以下の実施例によってさらに説明する。この出願全体を通して全ての引例の内容を、はっきりと本明細書中に援用する。本発明は、別段の指示のない限り、当業者の範囲内にある薬理学と調剤学の慣例技術を利用する。
【００３３】
実施例
実施例１：性機能低下の男性における性的能力の改善方法、及び性衝動の増強方法
本発明の１の態様は、重大な皮膚のかぶれを引き起こさない、性機能低下の男性における性的能力及び性衝動の増強方法としてのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の経皮的な適用を含む。
【００３４】
この実施例において、性機能低下の男性が募集されて、米国の１６のセンターにおいて調査された。患者は、１９〜６８歳であり、スクリーニングで３００ ｎｇ／ｄＬ （１０．４ ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の、単回の朝の血清テストステロン・レベルを有した。合計２２７人の患者が登録された：７３、７８、及び７６を無作為抽出し、それぞれに、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標） （皮膚に５０ ｍｇ／日のテストステロンをデリバリーし、その約１０％又は５ ｍｇが吸収される）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標） （皮膚に１００ ｍｇ／日のテストステロンをデリバリーし、その約１０％又は１０ ｍｇが吸収される）、又はＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）テストステロン・パッチ（「Ｔパッチ」；５０ ｍｇ／日のテストステロンをデリバリーする）を与えた。
【００３５】
以下の表に示されるように、ベースラインにおける患者の特徴による、群に関連した有意な差はなかった。
【００３６】
【表４】
2004524267.tif 000006
【００３７】
被験者の４１パーセント（９３／２２７）は、以前にテストステロン・ホルモン代償療法を受けていなかった。前もって、治療を受けた性機能低下の男性を、スクリーニングに訪れる前の少なくとも６週間のテストステロン・エステル注射を、そして４週間の経口又は経皮的なアンドロゲンをやめさせた。性機能低下を除き、被験者は、病歴、健康診断、全血液検査、検尿、及び血清生化学により証明されるとおり健康だった。被験者が高脂血症治療薬かトランキライザを常用していた場合、その服用を登録より前の少なくとも３ヶ月の間安定させた。被験者の５％未満が、調査の間に追加のカルシウム又はビタミンＤを摂取していた。被験者は、慢性的内科疾患歴、アルコール歴、又は薬物乱用歴を持っていなかった。彼らは正常な直腸内診、４ ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡレベル、及び１２ ｍＬ／ｓ以上の尿流量を持っていた。彼らがテストステロン吸収に影響するかもしれない一般的な皮膚病又はＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）パッチにより皮膚被刺激性の前歴があるとき、患者を除外した。彼らの理想的な体重の８０％未満か、又は１４０％以上の重さがある被験者も除外した。
【００３８】
無作為化された、複数のセンターの、平行調査が、２種類の投与量のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）をＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）テストステロン・パッチと比較した。この調査は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）用量に関して二重盲検法、そしてテストステロン・パッチ群については非盲検法であった。調査の最初の３ヶ月間（１〜９０日目）、被験者を無作為抽出し、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又は２種類の非陰嚢パッチを与えた。次の３ヶ月間（９１〜１８０日目）、この被験者に以下の治療：５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又は２つの非陰嚢パッチのうちの１つを与えた。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を適用されていた患者は、６０日目に単回、適用前の血清テストステロンを計測し、そしてそのレベルが３００〜１，０００ ｎｇ／ｄＬ （１０．４〜３４．７ ｎｍｏｌ／Ｌ）の正常範囲内にならば、その後彼らを当初の量にとどめた。、３００ ｎｇ／ｄＬ以下のテストステロン・レベルを持ち、かつ、元来５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の適用が割り当てられていた患者、並びに１，０００ ｎｇ／ｄＬ以上のテストステロン・レベルを持ち、かつ、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）Ｒを受けていた患者を、９１〜１８０日目の間７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の投与に再割り当てした。
【００３９】
それ故に、９０日目において、投与量調整を、６０日目の適用前の血清テストステロン・レベルに基づいたＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群で行った。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群の２０人の被験者の用量を、７．５ ｇ／日まで増やした。１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群の２０人の患者のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）用量を、７．５ ｇ／日に減らした。パッチ不耐性のため、テストステロン・パッチ群の中の３人の患者を５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）に変えた。１人の１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）被験者が、５．０ ｇ／日を受けるように調節し、そして１人の５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）被験者の量を、２．５ ｇ／日に調節した。よって、調査の９１〜１８０日目に登録した被験者の数は、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受ける５１人、７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受ける４０人、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受ける５２人、並びにＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）パッチを継続する５２人から成る。よって、この実施例の治療群は、「初期」、又は「最終」治療群のいずれかのによる、２つの方向に特徴づけられうる。被験者は、臨床診査、皮膚のかぶれ、及び不都合な事件の評価のためのに０、３０、６０、９０、１２０、１５０、及び１８０日目に調査センターに戻った。
【００４０】
Ａ．ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）及びＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）パッチ
約２５０ ｇのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を、ポンプの各動作につき２．２５ ｇのゲルをデリバリーする複数回投与ガラス瓶中に包装した。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）テストステロンの適用に割り当てられた患者に１瓶のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）と１瓶のプラシーボ・ゲル（媒質を含むがテストステロンを含まない）を与え、これに対し、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けることを割り当てられた者には２瓶の活性なＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を与えた。次に、患者に瓶の内容物を、右及び左の二の腕／肩、並びに右及び左の腹部側面に交互に適用するように指示した。例えば、調査の１日目に、患者は、１つの瓶から左、右の二の腕／肩への各々１つの、２つの動作、そして２番目の瓶から左、右の腹部への各々１つの、２つの動作を適用した。治療の以降の日に、塗布は逆になった。調査全体にわたって、塗布部位を代え続けた。皮膚へのゲルの塗布後に、ゲルを数分以内に乾かした。患者は、ゲル塗布後直ちに、石けんと水により徹底的に彼らの手を洗った。
【００４１】
７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群は、非盲検法の様式でそれらの量を受けた。９０日の後に、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の７．５ ｇ／日の用量にタイトレートされた（ｔｉｔｒａｔｅｄ）被験者のために、患者に１つのプラシーボと他の２つのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の３つの瓶を供給した。被験者は、プラシーボ瓶からの１の動作、及びＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）瓶からの３の動作を前記のとおり体の４つの異なる部位に適用するように指示された。この部位は、前記と同じ順序で１日ごとに交代した。
【００４２】
２．５ ｍｇ／日のテストステロンを各々デリバリーするＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）テストステロン・パッチを、調査中の患者の約３分の１に提供した。これらの患者に１日１回、２枚のテストステロン・パッチを背中、腹部、二の腕、又は大腿の皮膚のきれいで乾いた面に利用するように指示した。塗布部位を、同じ部位への塗布の間に約７日の間隔をおいて回転した。
【００４３】
患者を評価した調査日には、投与前評価に続いてゲル／パッチを適用した。残りの日には、テストステロン・ゲル、又はパッチを、１８０日間約午前８：００に適用した。
【００４４】
Ｂ．調査方法及び結果
１．ホルモンの薬物動態学
０、１、３０、９０、及び１８０日目に、患者は、テストステロン及び遊離テストステロンの計測のために、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）及びパッチ適用の３０、１５、及び０分前、並びにその２、４、８、１２、１６、及び２４時間後の複数の血液サンプル有した。さらに、被験者は、ゲル、又はパッチの塗布前の単回の血液サンプリングのために６０、１２０、及び１５０日目に戻ってきた。血清ＤＨＴ、Ｅ２、ＦＳＨ、ＬＨ、及びＳＨＢＧを、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、及び１８０日目のゲル適用前に回収したサンプルにおいて計測した。全てのホルモンのための血清を、分析まで−２０℃で凍らせて保存した。各々のホルモンのための患者についての全てのサンプルを、可能な限り同じアッセイにより計測した。その後、前記ホルモン・アッセイを、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣｅｎｔｅｒのＥｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで計測した。
【００４５】
以下の表は、各々の患者について計測された薬物動態学的パラメーターを要約する：
【００４６】
【表５】
2004524267.tif 000007
【００４７】
ａ．テストステロンの薬物動態学
（１）方法
血清テストステロン・レベルを、酢酸エチル及びヘキサンによる抽出の後に、ＩＣＮ（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）からの試薬を用いて特異的なラジオイムノアッセイ（「ＲＩＡ」）により計測した。テストステロンＲＩＡに使用された抗血清の交差感受性は、ＤＨＴに対して２．０％、アンドロステンジオンに対して２．３％、３−β−アンドロスタンジオールに対して０．８％、エチオコラノロンに対して０．６％、そして試験した全ての他のステロイドに対して０．０１％未満だった。このアッセイにより計測された血清テストステロンについての計量の下限（「ＬＬＱ」）は、２５ ｎｇ／ｄＬ （０．８７ ｎｍｏｌ／Ｌ）だった。テストステロンの量を変えた（０．９ ｎｍｏｌ／Ｌ〜５２ ｎｍｏｌ／Ｌ）ステロイドを含まない血清のスパイクにより決定されたテストステロン・アッセイの平均の正確度は、１０４％であり、そして９２％〜１１７％の範囲に及んだ。正常な成人男性の範囲における、テストステロン・アッセイのアッセイ内とアッセイ間の係数は、それぞれ７．３と１１．１％だった。正常な成人男性において、テストステロン濃度は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで測定されたとおり２９８〜１，０４３ ｎｇ／ｄＬ （１０．３３〜３６．１７ ｎｍｏｌ／Ｌ）の範囲に及んだ。
【００４８】
（２）ベースライン濃度
表６（ａ）〜６（ｂ）及び図１（ａ）に示されるように、ベースラインの、２４時間（Ｃａｖｇ）の間の平均血清テストステロン濃度は、群内で類似し、そして成人の正常範囲未満であった。しかも、（２４時間の間の最高、及び最低濃度、それぞれ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎに基づいた）その日中の血清濃度の変動は、３つの群で類似してもいた。図１ （ａ）は、平均テストステロン・レベルが、午前８〜１０時に（すなわち、０〜２時間で、）最高レベルを、そして８〜１２時間後に最低となる、血清テストステロンの緩やかな日変化を説明することを示す。各々の群の患者の約３分の１が、０日目に成人男性の正常低値の範囲内のＣａｖｇを持っていた（５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群については２４／７３、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）については２６／７８、そしてテストステロン・パッチ群については２５／７６）。３人の被験者を除く全員が、登録時の３００ ｎｇ／ｄＬ （１０．４ ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の血清テストステロンの登録基準を満たした。
【００４９】
【表６】
2004524267.tif 000008
【００５０】
【表７】
2004524267.tif 000009
【００５１】
（３）１日目
図１ （ｂ）及び表６（ｃ）〜（ｄ）は、経皮的なテストステロンの最初の塗布後の３つの初期治療群の全てに関する薬物動態学的特徴を示す。一般に、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）とテストステロン・パッチによる治療は、わずか数時間の間に患者を正常範囲内に至らせる十分に高いテストステロン濃度の増加を引き起こした。しかし、１日目と同等に、この薬物動態学的特性は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）及びパッチ群において著しく異なった。血清テストステロンは、テストステロン・パッチ群において最も急速に上昇し、約１２時間（Ｔｍａｘ）で、最高濃度（Ｃｍａｘ）に達した。対照的に、血清テストステロンは、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）適用後、徐々に正常範囲まで上昇し、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）において、それぞれ２２及び１６時間までにＣｍａｘレベルに達した。
【００５２】
【表８】
2004524267.tif 000010
【００５３】
【表９】
2004524267.tif 000011
【００５４】
（４）３０、９０、及び１８０日目
図１（ｃ）及び１（ｄ）は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）処置患者の３０、及び９０日目の独特な２４時間の薬物動態学的特徴を示す。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において、血清テストステロン・レベルは、投与直後に一定しないわずかな増加を示した。その後、レベルは、比較的に一定のレベルに戻った。対照的に、テストステロン・パッチ群において、患者は、最初の８〜１２時間の間の上昇、さらに８時間の安定期、その後の前日のベースラインへの低下を示した。さらに、３０、及び９０日目の両日のゲル適用の後に、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群のＣａｖｇは、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群より１．４倍の高く、テストステロン・パッチ群より１．９倍高かった。テストステロン・パッチ群も、正常範囲の下限よりも実質的に低いＣｍｉｎを有した。３０日目に、蓄積率は、テストステロン・パッチ群については０．９４であり、蓄積を示さなかった。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群における、それぞれ、１．５４及び１．９の蓄積率は、有意に高かった。群間の蓄積率の相違は９０日目に続いた。このデータは、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）製剤がテストステロン・パッチより長い有効半減期があることを示す。
【００５５】
図１（ｅ）は、治療群についての１８０日目の２４時間の薬物動態学的特徴を示す。一般に、表６ （ｅ）が示すように、得られた血清テストステロン濃度、並びに薬物動態学的パラメーターは、かれらの初期に無作為抽出された治療群を継続した患者における、３０、及び９０日目のそれらに類似していた。表６ （ｆ）は、７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群にタイトレートされた患者が均質でなかったことを示す。以前に１０．０ ｇ／日の群にいた患者は、以前に５．０ ｇ／日を受けていた患者より高い血清テストステロン・レベルを有する傾向があった。１８０日目に、９０日目に７．５ ｇ／日になった１０．０ ｇ／日群の患者のＣａｖｇは、７４４ ｎｇ／ｄＬであり、５．０ ｇ／日から７．５ ｇ／日にタイトレートされた患者の４５０ ｎｇ／ｄＬのＣａｖｇよりも１．７倍高かった。５．０に２．５ ｇ／日を用いて７．５ ｇ／日の群まで上げて投与量を調節したにもかかわらず、Ｃａｖｇは、５．０ ｇ／日の群に残ったものより低いままだった。１０．０→７．５ ｇ／日の群において、Ｃａｖｇは、用量タイトレーションなしに１０．０ ｇ／日の群に残った患者により達成されたものと類似した。これらの結果は、応答不足の者の多くが、実際、十分に協力的ではない患者であるかもしれないことを示唆する。例えば、患者が適切にＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を適用しなければ（例えば、優先的にプラシーボ容器から、又は入浴直前に）、その後、用量の増加は少しの追加の利益も提供しないであろう。
【００５６】
図１（ｆ）〜（ｈ）は、０、１、３０、９０、及び１８０日目における、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群、及びテストステロン・パッチ群についての薬物動態学的特性を比較する。一般に、テストステロン・パッチ群における、平均血清テストステロン・レベルは、治療期間中、正常範囲の下限のままであった。対照的に、平均血清テストステロン・レベルは、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群に関しては約４９０〜５７０ ｎｇ／ｄＬ、及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群に関しては約６３０〜８６０ ｎｇ／ｄＬのままであった。
【００５７】
【表１０】
2004524267.tif 000012
【００５８】
【表１１】
2004524267.tif 000013
【００５９】
（５） ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）についての投与量対応
表６ （ｇ）は、相加平均を使って計算されるように、処置前のベースライン（ｎｅｔ ＡＵＣ０−２４）からの３０、９０、及び１８０日目におけるＡＵＣ０−２４の増加を示した。投与量対応を評価するために、唯一の因子として「治療」を用いた生物学的同等性評価をｌｏｇ変換ＡＵＣｓについて実施した。テストステロンの内因性分泌（０日目のＡＵＣ）からのＡＵＣ寄与を減じた後に、ＡＵＣを比較し、そして適用した投与量の２倍の違いを調製した。３０日目のＡＵＣ比率は、０．９５ （９０％ Ｃ．Ｉ．：０．７５〜１．１９）、そして９０日目で０．９２ （９０％のＣ．Ｉ．：０．７３〜１．１７）であった。３０日目及び９０日目のデータを組み合わせた時、ＡＵＣ比率は、０．９３ （９０％のＣ．Ｉ．：０．７９〜１．１０）であった。
【００６０】
前記データは、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）治療についての投与量対応を示した。０日目から３０日目又は９０日目までのＡＵＣ０−２４の増加に関する幾何平均は、１０．０ ｇ／日の群に関するものが５．０ ｇ／日の群に関するものに比べて２倍大きかった。血清テストステロンＣａｖｇレベルの１２５ ｎｇ／ｄＬの平均増加を、２．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）ごとに提供した。すなわち、０．１ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）が、平均で、血清テストステロン濃度の５ ｎｇ／ｄＬの増加を引き起こすこと示した。この投与量対応は、内科医による投与量調整を助ける。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は２．５ ｇパッケージで提供されるので、（２５ ｍｇのテストステロンを含む）、各２．５ ｇパッケージは、平均で、血清総テストステロンについてＣａｖｇの１２５ ｎｇ／ｄＬの増加を生み出す。
【００６１】
【表１２】
2004524267.tif 000014
【００６２】
１０．０ ｇ／日及び５．０ ｇ／日の群により達成された処置前のベースラインからのＡＵＣ０−２４の増加は、テストステロン・パッチの塗布から得られたより約２．７及び１．７倍高かった。これらの図は、Ｃａｖｇの約１８０のｎｇ／ｄＬの増加を引き起こすＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）パッチが、約３．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）に相当することをも示した。
【００６３】
ｂ．血清遊離テストステロン濃度の薬物動態学
（１）方法
テストステロン・アッセイと同じＲＩＡ試薬を使って、一晩平衡透析した後のこの透析液の遊離テストステロンを、ＲＩＡにより計測した。平衡透析法を用いた血清遊離テストステロンのＬＬＱは、２２ ｐｍｏｌ／Ｌであると概算した。ステロイドを含まない血清に成人男性の範囲内でテストステロンの投与量を増加させることによりスパイクした時、遊離テストステロンの増加量を、１１．０〜１８．５％の範囲にわたる変動係数により補った。遊離テストステロンのアッセイ内及びアッセイ間の係数は、成人の正常な男性の値に関して、それぞれ、１５％及び１６．８％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにより概算されているとおり、正常な成人男性における、遊離テストステロン濃度は、３．４８〜１７．９ ｎｇ／ｄＬ （１２１〜６２０ ｐｍｏｌ／Ｌ）の範囲に及ぶ。
【００６４】
（２）薬物動態学的結果
一般に、表７に示されるように、血清遊離テストステロンの薬物動態学的パラメーターは先に記載の血清総テストステロンのそれを反映した。ベースラインで（０日目）、平均血清遊離テストステロン濃度（Ｃａｖｇ）は、成人男性の範囲の下限に存在し、３群全てで類似していた。最高の血清遊離テストステロン濃縮は、午前８〜１０時の間に生じて、そして最低は約８〜１６時間後に生じた。このデータは、血清テストステロンの緩やかな日変化と一致している。
【００６５】
図２ （ａ）は、１日目に３つの処理群についての２４時間の薬物動態学的特徴を示す。テストステロン・パッチの塗布後、血清遊離テストステロン・レベルのピークに１２時間で達し、それはＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群により達成されたより約４時間早かった。その後、血清遊離テストステロン・レベルは、テストステロン・パッチ群において減少し、一方、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において、血清遊離テストステロン・レベルは上がり続けた。
【００６６】
図２ （ｂ）と２ （ｃ）は、３０、及び９０日目のよく似た独特のテストステロン特徴のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）処置群における、遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示す。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）塗布後の、３つの群の平均血清遊離テストステロン・レベルは、正常範囲の範囲内にあった。総テストステロンの結果に類似して、１０．０ ｇ／日の群により達成された遊離テストステロンのＣａｖｇは、５．０ ｇ／日の群より１．４倍高く、そしてテストステロン・パッチ群より１．７倍高かった。しかも、テストステロン・パッチについての蓄積率は、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群のそれより有意に少なかった。
【００６７】
図２ （ｄ）は、１８０日目の最終治療群による遊離テストステロン濃度を示す。一般に、遊離テストステロン濃度は、血清テストステロンと類似したパターンを示した。２４時間の薬物動態学的パラメーターは、本来の無作為抽出された３つの群に残っていた被験者の３０、及び９０日目のそれに類似していた。この場合も、７．５ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けるためにタイトレートされた被験者について、この群は均質ではなかった。５．０→７．５ ｇ／日に上方調節された投与量を有する患者の遊離テストステロンＣａｖｇは、５．０ ｇ／日の群に残った被験者のそれより２９％低いままだった。その投与量が１０．０→７．５ ｇ／日まで減少した患者の遊離テストステロンＣａｖｇは、１０．０ ｇ／日の群に残ったものより１１％高かった。
【００６８】
２ （ｅ）〜（ｇ）は、１８０日の治療期間を通した、３つの群の被験者の遊離テストステロン濃度を示す。この場合も、遊離テストステロン・レベルは、テストステロンのそれに追随した。３群全ての平均遊離テストステロン・レベルが、正常範囲内に存在し、１０．０ ｇ／日の群は、５．０ ｇ／日及びテストステロン・パッチ群よりも高い遊離テストステロン・レベルを有した。
【００６９】
【表１３】
2004524267.tif 000015
【００７０】
ｃ．血清ＤＨＴ濃度
血清ＤＨＴを、サンプルの過マンガン酸カリ処理、続く抽出の後にＲＩＡにより計測した。ＤＨＴアッセイの方法及び試薬は、ＤＳＬ （Ｗｅｂｓｔｅｒ， ＴＸ）により提供された。ＤＨＴについてのＲＩＡにおいて使用された抗血清の交差感受性は、３−β−アンドロスタンジオールについて６．５％、３−α−アンドロスタンジオールについて１．２％、３−α−アンドロスタンジオール・グルクロニドについて０．４％、及び（過マンガン酸カリ処理そして抽出の後の）テストステロンについて０．４％、そして試験された他のステロイドについて０．０１％未満であった。テストステロンに対するこの低い交差感受性を、３５ ｎｍｏｌ／Ｌ （１，０００ ｐｇ／ｄＬ）のテストステロンを含むステロイド不含血清のスパイキングにより、並びにＤＨＴアッセイを通してサンプルを採取をすることによりさらに確立した。３５ ｎｍｏｌ／Ｌ以上のテストステロンを用いたスパイキングの結果でさえ０．１ ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＤＨＴとして計測された。このアッセイの血清ＤＨＴのＬＬＱは、０．４３ ｎｍｏｌ／Ｌだった。０．４３ ｎｍｏｌ／Ｌ〜９ ｎｍｏｌ／Ｌの異なった量のＤＨＴを含むステロイド不含血清のスパイキングにより決定されたＤＨＴアッセイの平均正確度（回収率）は、１０１％であり、そして８３〜１１４％の範囲であった。正常な成人男性の範囲にける、ＤＨＴアッセイに関するアッセイ内及びアッセイ間の変動係数は、それぞれ、７．８及び１６．６％だった。ＤＨＴの正常な成人男性の範囲は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにより決定されたとおり３０．７〜１９３．２ ｎｇ／ｄＬ （１．０６〜６．６６ ｎｍｏｌ／Ｌ）だった。
【００７１】
表８に示されるように、処置前の平均血清ＤＨＴ濃度は、３つの初期治療群全てにおいて、３６〜４２ ｎｇ／ｄＬであり、正常範囲の下限の近くにあった。処置前の日には、患者の誰も正常範囲の上限以上のＤＨＴ濃度を持つ者はいなかったが、しかしほぼ半分（１０３人の患者）が下限より低い濃度を有した。
【００７２】
図３は、治療の後、パッチを使用している患者より高い平均ＤＨＴ濃度を有し、そして平均血清ＤＨＴ濃度において投与量依存性を示すＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けている患者によって、異なる治療群に関係する平均ＤＨＴ濃度の間の相違が統計的に有意であったことが示された。具体的には、テストステロン・パッチ塗布後の平均血清ＤＨＴレベルは、ベースラインを約１．３倍上回るまで上昇した。対して、５．０ ｇ／日及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）塗布の後、血清ＤＨＴは、それぞれ、ベースラインを３．６及び４．８倍上回るまで上昇した。
【００７３】
【表１４】
2004524267.tif 000016
【００７４】
ＤＨＴ濃度の増加は、皮膚の５α−レダクターゼの濃度及び位置に起因する可能性が高い。例えば、ＴＥＳＴＯＤＥＲＭ（登録商標）パッチによる陰嚢皮膚における大量の５α−レダクターゼは、恐らくＤＨＴ濃度の増加を引き起こす。対照的に、パッチの表面積が小さくて、非陰嚢皮膚にはわずかな５α−レダクターゼしか存在しないので、ＡＮＤＲＯＤＥＲＭ（登録商標）及びＴＥＳＴＯＤＥＲＭ ＴＴＳ（登録商標）パッチは、ＤＨＴレベルのわずかな変化しか起こさない。ゲルは比較的に大きな皮膚面積に適用されて、それによりテストステロンをより大量の酵素にさらすので、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は恐らくＤＨＴレベルの増加を引き起こす。
【００７５】
今まで、高められたＤＨＴレベルが不都合な臨床的影響を与えると報告されていない。しかも、高められたＤＨＴレベルが前立腺癌を抑えることを示唆する証拠が存在する。
【００７６】
ｄ．ＤＨＴ／Ｔ比
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒは、正常な成人男性について０．０５２〜０．３２８のＤＨＴ／Ｔ比を報告している。この実施例において、０日目に、３つの治療の全てについての平均の比は、正常範囲内に存在した。図４及び表９に示されるように、１８０日の期間の間、治療と濃度に依存した増加が観察された。特に、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）治療群は、ＤＨＴ／Ｔ比の最も大きな増加を示した。しかし、全治療群についての平均の比は、全観察日において正常範囲内のままであった。
【００７７】
【表１５】
2004524267.tif 000017
【００７８】
ｅ．総アンドロゲン（ＤＨＴ ＋ Ｔ）
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒは、正常な総アンドロゲン濃度が３７２〜１，３５０ ｎｇ／ｄＬであることを測定している。図５及び表１０に示されるように、３つの治療の全てについて、処置前の０日目において平均投与前総アンドロゲン濃度は、正常範囲の下限以下であった。両ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群についての総アンドロゲン濃度は、全ての治療観測日において、正常範囲内にあった。対照的に、テストステロン・パッチを受けている患者についての平均濃度は、６０及び１２０日目において、辛うじて正常範囲内であったが、３０、９０、１５０、及び１８０日目において、正常範囲下限以下であった。
【００７９】
【表１６】
2004524267.tif 000018
【００８０】
ｆ．Ｅ２濃度
血清Ｅ２レベルを、ＩＣＮ （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）製の試薬により、抽出なしに直接的なアッセイにより計測した。Ｅ２のアッセイ内及びアッセイ間の変動係数は、それぞれ、６．５及び７．１％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒは、正常な成人男性について、平均Ｅ２濃度が７．１〜４６．１ ｐｇ／ｍＬ （６３〜１６９ ｐｍｏｌ／Ｌ）の範囲に及ぶと報告した。Ｅ２のＬＬＱは、１８ ｐｍｏｌ／Ｌだった。Ｅ２抗体の交差感受性は、エストロンについて６．９％、エキレニンについて０．４％、及び他の試験された全てのステロイドについて０．０１％未満だった。増加させた量のＥ２ （１８〜２７５ ｐｍｏｌ／Ｌ）を含むステロイド不含血清のスパイキングによりＥ２アッセイの正確度を評価した。添加量と比較したＥ２の平均回復率は、９９．１％であり、範囲は９５〜１０１％であった。
【００８１】
図６は、１８０日の調査全体を通してＥ２濃度を表す。３つの治療群の全てについての処置前の平均Ｅ２濃度は、２３〜２４ ｐｇ／ｍＬだった。調査の間、Ｅ２レベルは、治療期間中のテストステロン・パッチにより平均９．２％、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において３０．９％、及び１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において４５．５％増加した。全ての平均濃度が、正常範囲内にあった。
【００８２】
【表１７】
2004524267.tif 000019
【００８３】
Ｅ２は、正常な骨の保守にとって重要であると考えられている。さらに、Ｅ２は、血清脂質特性へのプラス効果を持っている。
【００８４】
ｇ．血清ＳＨＢＧ濃度
血清ＳＨＢＧレベルを、Ｄｅｌｆｉａ （Ｗａｌｌａｃ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｅｒｇ， ＭＤ）から得られる蛍光免疫測定アッセイ（「ＦＩＡ」）により計測した。アッセイ間及びアッセイ内の変動係数は、それぞれ、５％及び１２％だった。ＬＬＱは、０．５ ｎｍｏｌ／Ｌだった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒは、ＳＨＢＧアッセイについて成人の正常な男性の範囲が０．８〜４６．６ ｎｍｏｌ／Ｌであることを測定した。
【００８５】
図７及び表１２に示されるように、血清ＳＨＢＧレベルは、ベースラインにおいて、３つの治療群が正常な成人男性の範囲内に近似、及びその範囲内にある。どの治療群も、治療のための訪問日のいずれにおいても、それらのベースラインから大きな変化を示さなかった。テストステロン置換後に、血清ＳＨＢＧレベルは、３つの群の全てでわずかな減少を示した。最も著しい変化は、１０．０ ｇ／日ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において生じた。
【００８６】
【表１８】
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【００８７】
ｈ．性腺刺激ホルモン
血清ＦＳＨ及びＬＨを、Ｄｅｌｆｉａ （Ｗａｌｌａｃ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）により提供される試薬を用いた高感度及び特異的固相ＦＩＡアッセイにより計測した。ＬＨ及びＦＳＨの蛍光免疫測定アッセイに関するアッセイ内の変動係数は、それぞれ、４．３及び５．２％であり；そしてＬＨ及びＦＳＨに関するアッセイ間の変動は、それぞれ、１１．０％及び１２．０％だった。ＬＨ及びＦＳＨの両アッセイについて、ＬＬＱは、０．２ ＩＵ／Ｌであることを測定した。同じ被験者から得られた全てのサンプルを同じアッセイにおいて計測した。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒは、成人の正常な男性の範囲がＬＨについては１．０〜８．１ Ｕ／Ｌであり、そしてＦＳＨについては１．０〜６．９ Ｕ／Ｌであることを報告している。
【００８８】
（１）ＦＳＨ
表１３ （ａ）〜（ｄ）は、性機能低下の原因：（１）原発性、（２）二次性、（３）加齢性、（４）未知のもの、に応じた１８０日の治療全体にわたるＦＳＨの濃度を示す。
【００８９】
原発性性機能低下の患者は、低い血清テストステロン濃度が高いＦＳＨ及びＬＨ濃度に関係する完全なフィードバック機構を示す。しかし、睾丸又は他の不全のために、高ＬＨ濃度が、テストステロン産生促進に有効ではない。
【００９０】
二次性性機能低下は、特発性性腺刺激ホルモン又はＬＨ放出ホルモンの欠乏を伴う。二次性性機能低下の患者は、完全なフィードバック経路を発揮しないので、低いテストステロン濃度は、ＬＨ又はＦＳＨレベルの上昇に関係しない。このように、これらの男性は、低テストステロン血清レベルを有するが、しかし正常から低い範囲までの性腺刺激ホルモンを有する。
【００９１】
性機能低下は、加齢性であるかもしれない。男性は、大体２０〜３０歳以降に平均血清テストステロンの緩やかではあるが継続的な低下を経験する。高齢な男性の未処置のテストステロン欠乏は、種々の生理学的な変化に通じる。最終結果は、老人性性機能低下、又は一般に「男性の更年期」と呼ばれるものである。
【００９２】
先に議論されるように、原発性性機能低下の患者は、完全なフィードバック阻害経路を持っているが、しかし、精巣はテストステロンを分泌しない。結果として、血清テストステロン・レベルの増加は、血清ＦＳＨ濃度の減少をもたらすであろう。この実施例において、合計９４人の患者が原発性性機能低下を有すると確認された。これらの患者に関して、０日目の３つの治療群の平均ＦＳＨ濃度は、２１〜２６ ｍｌＵ／ ｍＬで正常範囲の上限を上回っていた。図８ （１）及び表１３（ａ）に示されるように、平均ＦＳＨ濃度は、３つの投薬計画の全てにおいて治療の間減少した。しかし、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群だけが、平均濃度を治療の最初の９０日の間、正常範囲内に減らした。１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群による治療は、安定した状態に至るまでに約１２０日を要した。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を適用した患者の平均ＦＳＨ濃度は、３０日目までに完了した最初の低下と１２０日目での、そして治療の終わりまで続くもう１つの減少フェーズを示した。テストステロン・パッチを受けた患者の平均ＦＳＨ濃度は、３０日後に安定状態に達したが、正常範囲より明らかに高かった。
【００９３】
【表１９】
2004524267.tif 000021
【００９４】
二次性性機能低下の患者は、不十分なテストステロンの負のフィードバック・システムを有する。図８ （ｂ）に示されるように、二次性性機能低下を有すると確認された４４人の患者の、平均ＦＳＨ濃度は、治療の間減少したが、テストステロン・パッチについて、この間の減少は統計的に有意ではなかった。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群の患者は、３０日目まにでに約３５％までの、そして６０日目までに明白なさらなる減少のない、平均ＦＳＨ濃度の減少を示した。９０日目以降に、患者の平均ＦＳＨ濃度は、ゆっくりと処置前の値へと戻るように思われた。３０日目までに、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群の全員が、下限より低いＦＳＨ濃度を有した。
【００９５】
【表２０】
2004524267.tif 000022
【００９６】
２５人の患者を加齢性性機能低下と診断した。図８ （ｃ）に示されるように、５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群は、正常範囲を上回る平均の処置前ＦＳＨ濃度を有した。この群に関する平均濃度は、３０日目まで正常範囲内にあって、９０、及び１８０日目に５０％超減少していた。１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群におけるＦＳＨ平均濃度の減少は、より迅速な応答を示した。全６人の患者の濃度は、３０日目までに正常な下限未満まで減少して、調査の継続期間中そこに留まった。テストステロン・パッチを受けた６人の患者は、平均ＦＳＨレベルに一貫したパターンを示さなかった；しかし、継続的な治療によって、より低いＦＨＳレベルに向かう総体的な傾向があった。
【００９７】
【表２１】
2004524267.tif 000023
【００９８】
調査内の６４人の患者が、分類できない性機能低下に冒されていた。図８ （ｄ）に示されるように、患者は、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群において最も大きな減少を持つ、著しくて、そして比較的迅速なＦＳＨ濃度減少を３つの群の全てにおいて示した。１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群は、３０日目までに平均ＦＳＨ濃度のほぼ９０％の減少を引き起こして、そして１８０日目まで効果を維持した。５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群は、３０日目までに平均ＦＳＨ濃度の７５％の低下を引き起こして、治療の残りの期間そのレベルにとどまった。テストステロン・パッチを受けた２１人の患者は、３０日目までに平均ＦＳＨ濃度の５０％の減少し、濃度がその処置前の値の３分の１なる、９０日目まで続く傾向を持っていた。
【００９９】
【表２２】
2004524267.tif 000024
【０１００】
このデータは、ＦＳＨ分泌のフィードバック阻害が４つの部分母集団の全てにおいて、ある程度機能したことを示す。原発性性機能低下の集団は、ＦＳＨレベルの低下の程度及び速度に投与量依存性を示した。フィードバックプロセスの感受性は、二次性、及び加齢性群において、低下しているように思われ、上記の２群において、最も高いテストステロン投与量だけが、ＦＳＨ分泌への明らかな、及び延長された効果を有した。対照的に、未分類群の患者のフィードバック阻害経路は、最も低い量の外因性テストステロンでさえ完全に反応した。
【０１０１】
（２）ＬＨ
同様に、テストステロンへのＬＨの応答を、同じ４つの部分母集団について別々に検査した。表１４ （ａ）〜（ｄ）は、治療期間中のＬＨ濃度を示す。
【０１０２】
図９ （ａ）及び表１４ （ａ）に示されるように、治療前のＬＨ濃度は、原発性性機能低下の患者において正常範囲の上限の約１７５％であった。平均ＬＨ濃度は、全ての群において治療の間減少した。しかし、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）群だけが、正常範囲内に収めるのに十分に平均ＬＨ濃度を減少させた。ＦＳＨと同様に、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けた原発性性機能低下の男性は、ＬＨ応答の速度及び程度の両方で投与量依存性を示した。
【０１０３】
【表２３】
2004524267.tif 000025
【０１０４】
二次性性機能低下の男性は、外因性テストステロンに対して感受性が低下していた。二次性性機能低下であると確認された４４人の患者について、処置前の平均濃度は、全て正常範囲の下限の範囲内にあった。図９ （ｂ）及び表１４ （ｂ）に示されるように、平均ＬＨ濃度は、３つの投薬計画の全てにおいて治療の間減少した。
【０１０５】
【表２４】
2004524267.tif 000026
【０１０６】
図９ （ｃ）及び表１４ （ｃ）に示されるように、加齢性性機能低下に冒されている２５人の患者は、正常範囲外の処置前ＬＨ濃度を有した。全治療期間、そして治療効果は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）患者について有意だったが、しかしテストステロン・パッチを用いた患者では有意でなかった。
【０１０７】
【表２５】
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【０１０８】
未分類の性機能低下に冒されている６４人の患者について、上限を上回る処置前ＬＨ濃度を有する患者はいなかった。しかし、１５パーセントは、正常限度より低い処置前濃度を有した。図９ （ｄ）及び表１４ （ｄ）に示されるように、未分類の患者は、全ての治療群において、比較的迅速なＬＨ濃度減少を示した。
【０１０９】
【表２６】
2004524267.tif 000028
【０１１０】
（３）概要：ＬＨ及びＦＳＨ
ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）又はテストステロン・パッチを受けた患者は、長期の治療後にのみ「ホルモンの定常状態」を達成する。特に、ＦＳＨとＬＨに関係するデータは、これらのホルモンが治療後、数週までに定常状態を達成していないことを示す。テストステロン濃度がＦＳＨ及びＬＧにより負に抑えられているので、これらの他のホルモンも定常状態を達成するまで、テストステロン・レベルは本当の定常状態を達成しない。しかし、これらのホルモンは、完全なフィードバック機構（性機能低下の原因に依存して存在しないかもしれない）により、内因性テストステロン（性機能低下の男性において、もともと少ない）だけを調節するので、ＦＳＨ及び／又はＬＨレベルは、達成される実際のテストステロン・レベルに対してわずかな効果しか持たないかもしれない。最終結果は、たとえテストステロンに関するＣａｖｇ、Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘ通して、治療の数日後に相対的に不変のままであったとしても、患者は、テストステロンに関する「ホルモンの定常状態」を達成していないということである。
【０１１１】
２．性衝動と性的能力
性衝動と性的機能を、０日目、並びにゲル及びパッチ適用の間の３０、６０、９０、１２０、１５０、及び１８０日目の来院前の連続した７日間、患者が毎日回答したアンケートにより評価した。被験者は、７日の各々において、彼らが性的空想、性交の期待、いちゃつき、性的なやりとり（例えば、性的動機付けパラメーター）、並びにオルガスム、勃起、自慰、射精、性交（例えば、性的能力パラメーター）があったかどうか記録した。解析のために値を０ （なし（ｎｏｎｅ））、又は１ （いくらか（ａｎｙ））として記録し、そして被験者が記録したパラメーターの日々の数を７日間に関して総計した。４つの性的動機付けパラメーターの平均を性的動機付けの平均スコアとして、及び５つの性的能力パラメーターの平均を性的能力の平均スコア（０〜７）として得た。
【０１１２】
被験者を、７段階リッカート型等級（０〜７）を使って彼らの性欲のレベル、性的な喜び、及び勃起の満足度を、並びに０〜１００％から完全な勃起の割合を評価した。被験者を、０〜７のスコアを用いて彼らの傾向について評価した。週ごとの平均スコアを計算した。このアンケートの詳細は、先に記載されていて、そしてそれらを完全に援用する。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｍｏｏｄ ｉｎ Ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ Ｍｅｎ − Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ， ８１ Ｊ． ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ＆ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ３５７８−３５８３ （１９９６）を参照のこと。
【０１１３】
ａ．性衝動
図１０ （ａ）に示されるように、ベースラインにおいて、性的動機付けは、全ての治療群において同じだった。経皮的なテストステロン治療後に、総体的な性的動機付けは、有意な改善を示した。しかし、ベースラインからの概略スコアの変化は、３つの治療群の間で異ならなかった。
【０１１４】
同様に、性衝動を：（１）総体的な性欲、（２）パートナーなしの性的活性の喜び、及び（３）パートナーありの性的活性の喜びの均等目盛を用いた回答から評価した。図１０ （ｂ）及び表１５に示されるように、群として、総体的な性欲は、群間の相違なしに、経皮的なテストステロン治療の後に増加した。同様に、パートナーあり及びなしでの性的な喜び（図１０ （ｃ）、並びに表１４及び１５）は、群として増加した。
【０１１５】
【表２７】
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【０１１６】
【表２８】
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【０１１７】
【表２９】
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【０１１８】
ｂ．性的能力
図１１ （ａ）は、全ての治療群が、同じ基本的な性的能力の格付けを有する一方で、全ての群において、経皮的なテストステロン治療により上記格付けが改善されたことを示す。さらに、同様に、群として、勃起の満足度の被験者の自己評価 （図１１ （ｂ）及び表１８）、及び完全な勃起の割合（図１１ （ｃ）及び表１９）が、群間の著しい違いなしに、テストステロン置換により増強された。
【０１１９】
性的機能の改善は、テストステロンの投与量又はデリバリー方法と関係がなかった。様々なテストステロン製剤により達成された血清テストステロン・レベルに関係した改善はなかった。前記データは、一度しきい値（おそらく、低い正常範囲の血清テストステロン・レベル）が達成されれば、性的機能の正常化が生じることを示唆している。正常範囲上限まで高いテストステロン・レベルの増加が、性的動機付け又は能力をさらに改善するわけではない。
【０１２０】
【表３０】
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【０１２１】
【表３１】
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【０１２２】
実施例２：減少した性欲を持つ、正常な性腺を有する（ｅｕｇｏｎａｄａｌ）男性の性衝動の増強方法
先に議論されるように、性機能低下の男性へのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を用いたテストステロンの経皮的な使用は、性衝動と性的能力の改善をもたらす。研究者は、減少した性衝動を持つ正常な性腺を有する男性がテストステロン注射を受けた後に性的関心が有意に増加することを発見した。Ｏ’Ｃａｒｒｏｌ ＆ Ｂａｎｃｒｏｆｔ， Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｌｏｗ Ｓｅｘｕａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ａｎｄ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｅｎ： Ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４５：１４６−１５１ （１９８４）を参照のこと。このように、本実施例は、正常な性腺を有する男性の低下した性衝動の治療方法であって、そのような男性に水性アルコール・テストステロン・ゲルを経皮的に使用することによる上記方法に向けられる。１の実施例において、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は、実施例１に要約されたプロトコールに従って身体に適用される。性衝動を、実施例１のとおり計測した。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けた男性は、彼らの性衝動の増加を示すことが期待される。
【０１２３】
実施例３：正常な性衝動を持つ、正常な性腺を有する男性の性衝動の増強方法
先に議論されるように、性機能低下の男性へのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を用いたテストステロンの経皮的な使用は、性衝動と性的能力の改善をもたらす。調査は、正常な性衝動を持つ正常な性腺を有する男性に与えられた生理学的に過剰量のテストステロンが性衝動の明らかな増加をもたらすことを示した。Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｏｎ Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｏｄ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｍｅｎ， Ｊ． ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ＆ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ７５：１５０５−１５０７ （１９９２）； Ｂａｇａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ， Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｍｅｎ， Ｊ． ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ＆ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ７９：５６１−５６７ （１９９４）を参照のこと。このように、この実施例は、経皮的な水性アルコール・テストステロン・ゲルを使用することによる、正常な性腺を有する男性の性衝動の増強方法に向けられる。１の実施例において、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は、実施例１に要約されたプロトコールに従って身体に適用される。性衝動を、実施例１のとおり計測した。ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を受けた男性は、彼らの性衝動の増加を示すことが期待される。
【０１２４】
実施例４：勃起障害を持つ、正常な性腺を有する男性の性的能力の改善方法
予言的な実施例において、勃起障害を持つ１８歳以上の１０人の正常な性腺を有する男性を無作為抽出し、以下の：（ａ）３０日間の５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（５０ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は５ ｍｇが吸収される）、又は（ｂ）３０日間の１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（１００ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は１０ ｍｇが吸収される）；あるいは（ｃ）何もなし、を与えた。性的能力の改善及び勃起障害の治療をにおけるＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の有効性を、いくつかの評価器具を使って評価する。主な計測は、性的機能アンケート、すなわち勃起機能の国際的な指標（「ＩＩＥＦ」）である。ＩＩＥＦからの質問の２つが、主要な調査の終了点である；（１）性交に十分な勃起を達成する能力、及び（２）貫入後の勃起の持続、についての質問に対して明確な回答が引き出されるべきである。これらの質問に対する可能性がある明確な回答は、（０）性交の試みがない、（１）ない又はほとんどない、（２）数回、（３）時々、（４）ほとんどの時、及び（５）ほとんど常に又は常に、である。同様に、勃起機能、オルガスム、願望、性交による満足度、及び総体的な性的な満足度についての情報を含む性的機能の他の側面についての情報が、ＩＩＥＦの一部として集められる。同様に、性的機能データが、患者により毎日の日記に記録されるものとする。さらに、患者は、広範囲の効能の質問を尋ねられるものとし、場合によりパートナー・アンケートを実施した。さらに、プラシーボと比較したＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）治療による、勃起障害の改善を、勃起の硬さ及び継続時間の客観的な計測（ＲｉｇｉＳｃａｎ（登録商標））により評価すべきである。適用は、全ての試験パラメーターがプラシーボを上回る改善を示すことが期待される。
【０１２５】
実施例５：正常に勃起する、正常な性腺を有する男性の性的能力の改善方法
予言的な実施例において、正常に勃起する（すなわち、勃起障害と診断されない）１８歳以上の１０人の正常な性腺を有する男性を無作為抽出し、以下の：（ａ）３０日間の５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（５０ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は５ ｍｇが吸収される）、又は（ｂ）３０日間の１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（１００ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は１０ ｍｇが吸収される）；あるいは（ｃ）何もなし、を与えた。実施例４で議論したいくつかの評価器具を用いて、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の有効性を評価した。適用は、全ての試験パラメーターがプラシーボを上回る性的能力の増強を示すであろうことが期待される。従って、適用は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）が正常なベースラインを越えて彼らの性的能力を増強するために正常な男性に適用されうることが期待される。
【０１２６】
実施例６：他の薬剤との併用による、勃起障害を持つ男性の治療方法
先に議論したように、性機能低下の男性へのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を用いたテストステロンの経皮的な使用は、性衝動と性的能力の改善をもたらす。この実施例は、勃起障害の治療に役立つ薬剤と組み合わせたＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の使用に向けられる。そのような薬剤は、ホスホジエステラーゼ活性の阻害に有効なあらゆる薬剤を含む。好適なホスホジエステラーゼ阻害薬は、制限されることなく、ＩＩＩ 型ホスホジエステラーゼの阻害薬（ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰを阻害可能な形態）、ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害薬（高親和性−高特異性ｃＡＭＰの形態）、及びＶ型ホスホジエステラーゼの阻害薬（ｃＧＭＰに特異的な形態）を含む。本発明に一緒に使用されるさらなる阻害薬は、Ｖ型阻害薬以外のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬である。
【０１２７】
投与されるかもしれないＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ阻害薬の例は、制限されることなく、ビピリジン、例えばミルリノン及びアミリノン、イミダゾロン、例えば、ピロキシモン及びエノキシモン、ジヒドロピリダジノン、例えばイマゾダン、５−メチル−イマゾダン、インドリダン、及びＩＣＩ１１１８２３３、キノリノン化合物、例えばシロスタミド、シロスタゾール、及びベスナリノン、並びに他の分子、例えばベモラダン、アネルグレリド、シグアゾダン、トレキンシン、ピモベンダン、ＳＫＦ−９４１２０、ＳＫＦ−９５６５４、リキサジノン、及びイソマゾールを含む。
【０１２８】
本明細書中に好適なＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害薬の例は、制限されることなく、ロリプラム及びロリプラム誘導体、例えばＲＯ２０−１７２４、ニトラクアゾン及びニトラクアゾン誘導体、例えばＣＰ−７７０５９及びＲＳ−２５３４４−００、キサンチン誘導体、例えばデンブフィルリン、ＩＣＩ６３１９７、並びに他の化合物、例えばＥＭＤ５４６２２、ＬＡＳ−３１０２５、及びエタゾラートを含む。
【０１２９】
Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害薬の例は、制限されることなく、ザプリナスト、ＭＹ５４４５、ジピリダモール、及びシルデナフィルを含む。他のＶ型ホスホジエステラーゼ阻害薬は、ＰＣＴ公開番号第９４／２８９０２号、及び同第９６／１６６４４号に開示されている。好ましい態様において、５型ホスホジエステラーゼの阻害薬（「ＰＤＥ５」）は、例えばＶＩＡＧＲＡ（登録商標）（クエン酸シルデナフィルＵＳＰ）が使用される。
【０１３０】
ＰＣＴ公開番号第９４／２８９０２号に記載されている化合物は、ピラゾロピリミジノンである。阻害薬化合物の例は、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチイ−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを含む。
【０１３１】
ＰＣＴ公開番号第９６／１６６４４号に記載されたホスホジエステラーゼ阻害薬は、グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合及び縮合ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニルピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体、又はそれらのアザ・アナログ、フェニルピリドン誘導体などを含む。ＰＣＴ公開番号第９６／１６６４４号に記載されたホスホジエステラーゼの具体的な例は、１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキサミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［ｌ，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ， ９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−ミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）６−エトキシ−カルボニルベンズイミダオール、２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）アミノ）−６−ニトロキナゾリン、及び２−フェニル−８−エトキシシクロヘプタイミダゾールを含む。
【０１３２】
本発明と併せて有用なさらに他のＶ型ホスホジエステラーゼ阻害薬は、ＩＣ−３５１ （ＩＣＯＳ）；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸，一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニムメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジピドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸，一ナトリウム塩；ファーマプロジェクトＮｏ． ４５１６ （Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；ファーマプロジェクト Ｎｏ． ５０５１（Ｂａｙｅｒ）；ファーマプロジェクトＮｏ． ５０６４ （Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ ９６／２６９４０を参照のこと）；ファーマプロジェクトＮｏ． ５０６９ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）； ＧＦ−１９６９６０ （Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；及びＳｃｈ−５１８６６を含む。
【０１３３】
本願発明の方法に使用されるかもしれない他のホスホジエステラーゼ阻害薬は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばテオフィリン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィルリン、及びパパベリン、並びに直接的な血管拡張薬、例えばヒドララジンを含む。
【０１３４】
所望であれば、活性物質は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、又は誘導体などの形で投与されるが、但し、上記塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体は、薬理学的に好適、すなわち、本方法に有効であるものとする。塩、エステル、アミド、プロドラッグ、及び前記活性物質の他の誘導体は、有機化学合成の当業者に知られた、及びＪ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ Ｅｄ． （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２）に記載される標準的手順を使って調製される。例えば、酸付加塩は、慣用の方法論を用いて、そして好適な酸との反応を伴い、遊離塩基から調製される。一般的に、塩基形態の薬は、メタノール又はエタノールのような極性有機溶剤中に溶解されて、そして酸がそれに添加される。得られた塩を、沈澱させるか、又は極性を低下させる溶剤の添加により溶液を析出させるかのいずれかである。酸付加塩の調製に好適な酸は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方を含む。酸付加塩は、好適な塩基による処理により遊離塩基に再変換されうる。特に好ましい本明細書中の活性物質の酸付加塩は、塩化水素又は臭化水素酸を用いて調製されるようなハロゲン化塩である。逆に、ホスホジエステラーゼ阻害薬分子に存在する酸性部分の塩基性塩調製物を、医薬として許容される塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどを使って同様のやり方で調製した。特に好ましい本明細書中の塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、及び銅塩である。エステルの調製は、薬の分子構造内のヒドロキシル及び／又はカルボキシル基の官能化を伴う。エステルは、一般に遊離アルコール群のアシル置換した誘導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒがアルキル、好ましくは低級アルキル）のカルボン酸からの誘導体部分である。所望であれば、慣用の水素化分解又は加水分解手順を使うことによりエステルを遊離酸に再変換することができる。アミド及びプロドラッグも、当業者に知られているか、又は適当な文献に記載されている技術を使って調製される。例えば、アミド基は、好適なアミン反応物を使ってエステルから調製できるか、あるいはそれらは、アンモニア又は低級アルキルアミンと反応させることにより無水物又は酸塩化物から調製される。プロドラッグは、個体の新陳代謝系により修飾されるまで治療として不活性な化合物をもたらす部分の共有結合により一般に調整される。
【０１３５】
勃起障害の治療に有用な他の化合物も、使用されうる。これらは以下の：（ａ）ペントキシフィルリン （ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））；（ｂ）ヨヒンビン・ヒドロクロライド （ＡＣＴＩＢＩＮＥ（登録商標）、ＹＯＣＯＮ（登録商標）、ＹＯＨＩＭＥＸ（登録商標））；（ｃ）アポモルヒネ （ＵＰＲＩＭＡ（登録商標））；（ｄ）アルプロスタジル （ＭＵＳＥ（登録商標）システム、ＴＯＰＩＧＬＡＮ（登録商標）、ＣＡＶＥＲＪＥＣＴ（登録商標））；（ｅ）パパバエリン （ＰＡＶＡＢＩＤ（登録商標）、ＣＥＲＥＳＰＡＮ（登録商標））；（ｆ）フェントールアミン （ＶＡＳＯＭＡＸ（登録商標）、ＲＥＧＩＴＩＮＥ（登録商標））、並びに上記の全てに関する組み合わせ物、塩、誘導体、及び光学異性体を含む。
【０１３６】
ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）のようなテストステロン含有ゲルは、勃起障害を持つ性機能低下又は正常な性腺を有する男性の両者に、そのような薬の治療有効性を増加させる、及び高めるために投与される。ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）のように薬剤は、勃起開始及び維持の様々な生理学的な機構により主に働くのに対して、本発明に従って使用されるテストステロン・ゲルは、生理学的に有益な役割を担い、そして性的動機付け（すなわち、性衝動）及び性的能力の両方を促進する。テストステロンは、酸化窒素シンターゼ遺伝子の発現を制御する。Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＯ Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｒａｔ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ， １８ Ｊ． ＡＮＤＲＯＬＯＧＹ １１０ （１９９７）； Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ ｍＲＮＡｓ ｉｎ Ｒａｔ Ｃｏｒｐｏｕｓ Ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ， ８３ ＢＪＵ ＩＮＴ’Ｌ． ３２７ （１９９９）を参照のこと。このように、テストステロンと他のアンドロゲンは、勃起障害における役割を明らかに担っている。Ｌｕｇｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ｔｏ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， １６ Ｊ． ＡＮＤＲＯＬＯＧＹ ２ （１９９５）； Ｐｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｐｅｎｉｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｎｄ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ， ５５ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＲＥＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ ５７６ （１９９６）； Ｔｒａｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｎ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ， １４０ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ １８６１ （１９９９）を参照のこと。しかも、テストステロン置換が、酸化窒素活性を回復させる。Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｌａｙｅｄ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｒｅｓｔｏｒｅｓ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎｅｒｖｅ Ｆｉｂｒｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｒｅｓｐｃｎｓｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｐｅｎｉｓ， ＢＪＵ ＩＮＴ’Ｌ ９５３ （２０００）； Ｇａｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ａｄｕｌｔ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ａｇｅｄ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ， ５３ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＲＥＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ １３６５ （１９９５）； Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｐｅｎｉｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ， ６１ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＲＥＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ １０１２ （１９９９）を参照のこと。
【０１３７】
本明細書中に開示されるように、テストステロンの十分な血中濃度が勃起にとって重要である。１つの態様において、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は、実施例１に要約したプロトコールに従って身体に利用される。勃起障害のための薬剤は、処方せん要求量に従って摂取される。例えば、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）は、一般に５０ ｍｇの投与量で性交の２０〜４０分前に摂取される。治療のこの組み合わせは、ＶＴＡＧＲＡ（登録商標）の効果、及び全体としての性体験を最適化するために、高められたテストステロン・レベルを必要としている性機能低下の男性に特に役立つ。本質的に、相乗効果が得られる。好ましくは、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は、テストステロンの定常状態を達成するのに十分な日数の間、身体に適用される。
【０１３８】
予言的な実施例において、１８歳以上の１０人の男性を無作為抽出し、以下の：（ａ）３０日間の５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（５０ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は５ ｍｇが吸収される）に加え、少なくともＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）療法の１日後の性交１時間前の５０ ｍｇ／日のクエン酸シルデナフィル；又は（ｂ）３０日間の１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（１００ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は１０ ｍｇが吸収される）に加え、少なくともＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）療法の１日後の性交１時間前の５０ ｍｇ／日のクエン酸シルデナフィル；あるいは（ｃ）３０日間の５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（５０ ｍｇ／日のテストステロンを皮膚にデリバリーし、１０％又は５ ｍｇが吸収される）、そして性交前に何もなし、を与えた。先の実施例のように、性衝動、勃起、及び性的能力を調査した。適用は、全ての試験パラメーターが前記組み合わせにより改善及び相乗効果を示すであろうことが期待される。
【０１３９】
他の態様において、組み合わせ療法は、テストステロン・ゲル及び薬の適切な投与量のために十分な量での、勃起障害のための薬剤の両方を含むキットの形で提供される。前記キットは、患者のための１組の取扱説明書をも含む。
【０１４０】
全ての引用文献及び特許文献を本明細書中に援用する。本発明を、特定の態様及び実施例に関して説明したが、本発明の概念を利用している他の態様が本発明の範囲から逸脱しえないことは認識されるべきである。本発明は、請求した要素、並びに本質及び根底にある原理の範囲内にある修飾、変形型、又は同等物のいずれか及びその全てにより定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１（ａ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチを受ける前の性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｂ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の初日における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｃ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の３０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｄ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の９０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｅ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｆ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）による治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｇ）】
１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）による治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図１（ｈ）】
テストステロン・パッチによる治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間のテストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ａ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の１日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｂ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の３０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｃ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の９０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｄ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療の１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｅ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）による治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｆ）】
１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）による治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図２（ｇ）】
テストステロン・パッチによる治療の０、１、３０、９０、及び１８０日目における性機能低下の男性に関する２４時間の遊離テストステロンの薬物動態学的特徴を示すグラフである。
【図３】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＤＨＴ濃度を示すグラフである。
【図４】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＤＨＴ／Ｔ比を示すグラフである。
【図５】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた総アンドロゲン（ＤＨＴ＋Ｔ）濃度を示すグラフである。
【図６】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＥ２濃度を示すグラフである。
【図７】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＳＨＢＧ濃度を示すグラフである。
【図８（ａ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、原発性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＦＳＨ濃度を示すグラフである。
【図８（ｂ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、二次性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＦＳＨ濃度を示すグラフである。
【図８（ｃ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、加齢性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＦＳＨ濃度を示すグラフである。
【図８（ｄ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、原因不明の性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＦＳＨ濃度を示すグラフである。
【図９（ａ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、原発性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＬＨ濃度を示すグラフである。
【図９（ｂ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、二次性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＬＨ濃度を示すグラフである。
【図９（ｃ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、加齢性性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＬＨ濃度を示すグラフである。
【図９（ｄ）】
（初期治療群による）５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた、原因不明の性機能低下症の男性に関する０日目〜１８０日目を通じたＬＨ濃度を示すグラフである。
【図１０（ａ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた性的動機付けのスコアを示すグラフである。
【図１０（ｂ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた全体的な性欲のスコアを示すグラフである。
【図１０（ｃ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた性的な喜び（パートナーあり）のスコアを示すグラフである。
【図１１（ａ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた性的能力のスコアを示すグラフである。
【図１１（ｂ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた勃起の満足度達成のスコアを示すグラフである。
【図１１（ｃ）】
５．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、７．５ ｇ／日、１０．０ ｇ／日のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかによる治療を受けた性機能低下の男性に関する０日目〜１８０日目を通じた勃起の割合のスコアを示すグラフである。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図１（ｃ）】
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【図１（ｄ）】
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【図１（ｅ）】
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【図１（ｆ）】
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【図１（ｇ）】
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【図１（ｈ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図２（ｃ）】
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【図２（ｄ）】
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【図２（ｅ）】
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【図２（ｆ）】
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【図２（ｇ）】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８（ａ）】
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【図８（ｂ）】
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【図８（ｃ）】
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【図８（ｄ）】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【図９（ｃ）】
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【図９（ｄ）】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
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【図１０（ｃ）】
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【図１１（ａ）】
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【図１１（ｂ）】
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【図１１（ｃ）】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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