(57)【要約】安定化のための添加剤としてレシチンを含み、ポリマー性懸濁化剤を含まない水性の安定な薬学的懸濁組成物が開示される。この水性の薬学的懸濁組成物は、１種以上の水不溶性の薬化合物および本質的にレシチンからなる物理学的な安定性を増強する添加剤を含有する。本発明はまた、レシチンを含有するがポリマー性懸濁化剤を含有しない水性薬学的懸濁組成物を調製する方法に関する。本発明に従って、水不溶性の薬化合物は、レシチン分散液中に混合され、その後、残りの水性懸濁組成物と合わされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の水不溶性の薬化合物および実質的にレシチンからなる生理学的安定性を増強する添加剤を含む、水性薬学的懸濁組成物。
【請求項２】
水不溶性の薬化合物が、約０．００１〜５％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水不溶性の薬化合物が、ステロイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、前記ステロイドが、デキサメタゾン；リメキソロン；プレドニゾロン；ヒドロコルチゾン；プロピオン酸フルチカゾン；ブデソニド；モメタゾンフロエート一水和物；およびデキサメタゾンベロキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、前記水不溶性の薬化合物が、グリセオフルビン；カルバマゼピン；クロフィブラート；ケトプロフェン；５−フルオウラシル；フルルビプロフェン；メフェナム酸；フルフェナム酸；および結晶性βエスシン酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
前記レシチンが、約０．０１〜５％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記レシチンが、約０．０１〜２％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、前記レシチンが、ホスファチジルコリン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン；ジステアロイルホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン；およびジミリストイルホスファチジルコリンからなる群より選択される、組成物。
【請求項９】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート２０〜８０の界面活性剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、約０．０１〜２％の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項９に記載の組成物であって、該組成物が、張度調整剤、保存剤；緩衝化剤；キレート剤；抗酸化剤からなる群より選択される、１種以上の賦形剤をさらに含む、組成物。
【請求項１３】
１種以上の水不溶性の薬化合物および実質的にレシチンからなる生理学的安定性を増強する添加剤を含む水性薬学的懸濁組成物を調製する方法であって、ここで、該１種以上の水不溶性の薬化合物が、レシチンおよび必要に応じて界面活性剤と混合され、水不溶性の薬化合物スラリーが形成され、その後、他の任意の賦形剤が合わされる、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、ここで、前記１種以上の水不溶性の薬化合物が、レシチンおよび界面活性剤と６〜１８時間混合され、その後、他の任意の賦形剤が合わされる、方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の組成物であって、前記水不溶性の薬化合物がステロイドでありかつ約０．００１〜５％の量で存在する、組成物。
【請求項１６】
前記レシチンが、約０．０１〜５％の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記レシチンが、ホスファチジルコリン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン；ジステアロイルホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン；およびジミリストイルホスファチジルコリンからなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０〜８０の界面活性剤からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、約０．０１〜２％の量で存在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載の方法であって、前記水性薬学的懸濁組成物が、張度調整剤、保存剤；緩衝化剤；キレート剤；抗酸化剤からなる群より選択される、１種以上の賦形剤を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（１．発明の背景）
本発明は、薬学的懸濁組成物に関する。特に、本発明は、水不溶性の薬物の物理的に安定な水性薬学的組成物に関する。
【０００２】
（２．関連技術の説明）
水性薬学的懸濁組成物は、代表的に、物理的安定性を増強させるために、１種以上のポリマー性懸濁化剤または粘性増強剤を含有する。ポリマー性懸濁化剤（これは、イオン性または非イオン性であり得る）は、組成物中の水不溶性成分の懸濁状態を維持するために役立つ。ポリマー性懸濁化剤はまた、水不溶性成分が容器の底に沈殿した後に、その組成物が再懸濁されるのを容易にする。
【０００３】
多くのポリマー性懸濁化剤は、公知である。水性薬学的懸濁組成物中で一般的に使用されるポリマー性懸濁化剤としては、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、キサンタンガム、ゲランガム、カラギーナン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、グアールガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ユウドラジット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）（メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、デキストリン、デキストラン、デキストラン−ポリエチレングリコール結合体、およびヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンファミリーのポリマーが挙げられる。
【０００４】
米国特許第５，８４３，９３０号は、代表的に投与可能な眼用組成物および耳用組成物を開示し、これらの組成物は以下を含む：（ａ）抗菌作用に有効な量のシプロフロキサシン水溶液；（ｂ）ｐＨおよびイオンレベルによって影響されない非イオン性粘性増強剤（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ　ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ　ａｕｇｍｅｎｔｅｒ）（この粘性増強剤は、水よりも大きな粘度へ組成物の粘度を増大させるのに有効な量で存在し、この粘性増強剤は、少なくとも８５％加水分解されたポリビニルアルコールである）；（ｃ）抗菌作用有効量で存在する耳無毒性保存剤（この保存剤は、ベンジルアルコールである。）；（ｄ）水性組成物を生成するのに十分な水；（ｅ）抗炎症作用に有効な量のヒドロコルチゾン水性懸濁液；（ｆ）組成物の他の成分の懸濁を増強するのに有効な量のレシチン；および（ｇ）疎水性皮膚表面の感染部位または炎症部位に調製物を塗布するのに有効な量のポリソルベート２０〜８０の範囲のポリソルベート。
【０００５】
‘９３０の特許によれば、シプロフロキサシンおよびヒドロコルチゾンを含む組成物は、水よりも大きな粘度へ組成物の粘度を増大させ、この組成物の他の成分を懸濁するのに有効な量のポリビニルアルコールを含有する。シプロフロキサシン調製物を医療用滴下器から滴下投与させ、重力によって選択された領域へ流し、選択された領域に有効量で維持または蓄積させるために、ヒドロコルチゾンを懸濁するためにも役立つ粘性増強剤が、所望された。塩酸シプロフロキサシンの溶解性との適合性について、粘性増強剤は、好ましくは非イオン性であり、そしてｐＨおよびイオンレベルによって影響されなかった。‘９３０の特許の第８列、第１３〜３１行を参照のこと。
【０００６】
ポリビニルアルコールは、適切な粘度を生成するその能力およびヒドロコルチゾンを水性調製物中に懸濁する高い能力について選択された。‘９３０の特許の第８欄、第３２〜３７行を参照のこと。組成物へのレシチンの添加は、塩酸シプロフロキサシンおよび他の成分を含有する水性調製物中にヒドロコルチゾンを懸濁するポリビニルアルコールの効率を増強した。‘９３０の特許の第８欄、第６４行〜第９欄、第１２行を参照のこと。
【０００７】
‘９３０の特許は、第５欄、第２７〜６７行の実施例５にシプロフロキサシンおよびヒドロコルチゾンを含有する組成物を製造するための方法を開示する。この製造プロセスに従って、ポリビニルアルコール、レシチン、ベンジルアルコールおよび酢酸は、第一のストック溶液を調製するために連続的に加えられる。別に、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを水に溶解し、第二のストック溶液を形成する。第三のストック溶液は、ポリソルベート２０を溶解し、ヒドロコルチゾンを水中に分散させることによって、調製される。最後に、シプロフロキサシンは、第一のストック溶液へ添加されるか、またはシプロフロキサシン、酢酸および酢酸ナトリウムを溶解し、シプロフロキサシンストック溶液を形成することにより第四のストック溶液として調製されるか、のいずれかである。第一および第二のストック溶液を合わせた後、シプロフロキサシンストック溶液が、合わせた溶液に添加される。最後に、第三のストック溶液ポリソルベート２０およびヒドロコルチゾンは、残りのバッチ容量と混合される。
【０００８】
懸濁組成物の物理学的安定性は、２つの一般的な方法によって測定され得る。第一に、組成物の再懸濁性は、均一な懸濁液を円筒型容器中に一定期間静置させ、次いで、組成物が静置された間に形成する任意の沈殿物が再懸濁されるのに必要なこの円筒型容器の転置回数を決定する。第二に、均一な懸濁組成物を一定期間静置させたままにし、次いで、円筒に含まれるサンプル中の可視沈殿物の高さを観察することによって、沈殿率を測定し得る。より高い沈殿物の高さは、上清液とのより少ない分離を示す。物理学的安定性の両測定は、重要である。非常に分散しやすいが、沈殿するのが迅速すぎる組成物は、製造するのが困難であり得る。懸濁組成物は、加工操作および充填操作中に十分に分散したままでなければならないが、商品は、均一な製品を保証するように調製される。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、良好な物理学的安定性を有する水性薬学的懸濁組成物を提供する。この組成物は、水不溶性または水に難溶性である１種以上の薬物を含み、このことにより、本発明の組成物中に含まれる薬化合物の少なくとも一部は、懸濁されることが意図される。この組成物は、実質的にレシチンからなる物理学的安定性増強添加剤を含む。
【００１０】
本発明はまた、レシチンを含有するがポリマー性懸濁化剤を含有しない水性薬学的懸濁組成物を調製する方法に関する。本発明に従って、水不溶性の薬化合物は、レシチン分散液中に混合され、その後、残りの水性懸濁組成物と合わされる。
【００１１】
本発明は、他の要因のうちとりわけ、水不溶性薬物およびレシチンを含有するが、ポリマー性懸濁化剤を含有しない組成物中の成分を特定の順序で添加することにより、良好な物理学的安定性を有するような組成物が提供されるという発見に基づいている。水不溶性薬物をレシチンで分散し、その後、この薬物と組成物中の残りの成分を混合することによって調製された組成物は、１工程で全ての成分を合わせて調製した組成物または水不溶性薬物を界面活性剤のみで分散させ、その後に、この薬物を残りの組成物と混合することによって調製した組成物と比較して、より優れた生理学的安定性を有する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
他に記載しない限り、すべての成分の濃度は、パーセント（ｗ／ｗ）で列挙される。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「水不溶性薬化合物」は、水不溶性であるか、または水に難溶性である化合物を意味し、このことにより、最終的な薬学的組成物において、薬化合物の総量の少なくとも一部が、溶液よりもむしろ懸濁液であることが意図される。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「レシチンから実質的になる生理学的安定性増強添加物」は、懸濁組成物が、レシチンを含有するが、ポリマー性懸濁化剤またはポリマー性粘性増強剤を含有しないことを意味する。代表的なポリマー性懸濁剤またはポリマー性粘性増強剤としては、カーボマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、キサンタンガム、ゲランガム、カラギーナン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、グアールガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ユウドラジット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）（メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー）、デキストリン、デキストラン、デキストラン−ポリエチレングリコール結合体、およびヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンファミリーのポリマーが挙げられる。
【００１５】
本発明の組成物は、治療的量または予防的量の１種以上の水不溶性薬化合物を含む。このような水不溶性薬化合物の量は、個々の薬物の能力、標的適応症などを含む多数の因子に依存する。代表的な薬物濃度の範囲は約０．００１〜５％である。多くの水不溶性薬物が公知であり、これらとして、デキサメタゾン；リメキソロン；プレドニゾロン；ヒドロコルチゾン；プロピオン酸フルチカゾン；ブデソニド；モメタゾンフロエート一水和物（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ　ｆｕｒｏａｔｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）；およびデキサメタゾンベロキシル（ｂｅｌｏｘｉｌ）などのステロイドが挙げられる。ステロイド以外の水不溶性化合物として、グリセオフルビン；カルバマゼピン；クロフィブラート；ケトプロフェン；５−フルオウラシル；フルルビプロフェン；メフェナム酸；フルフェナム酸および結晶性βエスシン酸（ｅｓｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）が挙げられる。
【００１６】
特に、局所的な眼での使用のために、小さな粒子サイズの水不溶性薬物が好ましい。本明細書中で使用される場合、「微紛化」薬物粒子は、１０μｍ以下の平均粒子サイズ（表面積（ｄｓｎ）に基づく）を有する薬物粒子を意味する。供給者から受け取った薬物原材料の粒子サイズが、十分でない場合には、１種以上の公知のサイジング技術（例えば、ボールミルまたは微紛化）を使用して、粒子サイズを所望の範囲に調整し得る。
【００１７】
本発明の懸濁組成物の物理学的安定性を増強するために、この組成物は、レシチンまたはレシチン誘導体から実質的になる物理学的安定性増強添加剤を含む。天然／植物（例えば、卵レシチンまたは大豆レシチン）由来のレシチンおよび合成起源のレシチンが公知である。主要なレシチンの型は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。他のレシチンの型として、ホスファチジルグルセロール；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；およびホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。ＰＣに飽和脂肪酸側鎖および不飽和脂肪酸側鎖を有するレシチン誘導体も公知であり、これらとして：ジステアロイルホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン；およびジミリストイルホスファチジルコリンが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「レシチン」は、このようなレシチン誘導体を含む。好ましくは、このレシチン成分は、少なくとも７５％のＰＣを含む。
【００１８】
市販グレードの大豆レシチンとして、９０％のホスファチジルコリンを含む完全に水素化された大豆レシチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｌｅｃｉｔｈｉｎ　ＣｏｍｐａｎｙからＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈの登録商標で市販されている）、および７５％のホスファチジルコリンを含む大豆レシチン（Ｖｅｒｎｏｎ　Ｗａｌｄｅｎ，Ｉｎｃ．からＬｉｐｏｉｄ−Ｓ７５の登録商標で市販されている）が挙げられる。本発明の組成物中に含まれるレシチンの量は、主にこの組成物中の不溶性成分の濃度に依存する。本発明の組成物中のレシチン量は、一般的に約０．０１〜５％、好ましくは約０．０１〜２％、そして最も好ましくは約０．１５％の範囲である。
【００１９】
水不溶性薬化合物およびレシチンに加えて、本発明の組成物は、好ましくは非イオン性界面活性剤を含む。最も好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（特にポリソルベート２０〜８０）として公知の界面活性剤である。このようなポリソルベート界面活性剤は、ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．からＴｗｅｅｎの登録商標で市販されている。ポリソルベート２０が最も好ましい。本発明の組成物中に含まれる界面活性剤の量は、一般に、約０．０１〜２％、好ましくは約０．０５〜１％の範囲であり、そして最も好ましくは約０．１％である。
【００２０】
水不溶性の薬化合物、レシチンおよび任意の界面活性剤（必要に応じて）に加えて、局所的な眼への使用が意図される場合、この組成物は、張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整剤を含む。張度調整剤は、最終組成物が眼科的に受容可能な浸透圧重量モル濃度（一般的に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を生じるのに十分な量で存在する。所望であるか必要である場合、本発明の組成物はまた、１種以上の賦形剤を含む。従来の賦形剤として、保存剤、緩衝化剤、キレート剤または安定化剤、粘性増強剤などが挙げられる。選択された成分は、均一になるまで混合される。溶液が混合された後に、ｐＨが、意図される薬学的使用に適切な範囲、一般的にはｐＨ４．５〜８の範囲内に（代表的には、ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて）調整される。
【００２１】
塩化ナトリウム、マンニトール、グリセリンなどは、張度剤として；塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１、ベンジルアルコールなどは、保存剤として；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸などは、緩衝剤として；エデト酸二ナトリウムなどは、キレート剤または化学安定剤として；そして水酸化ナトリウム、塩酸などはｐＨ制御剤として使用され得る。
【００２２】
本発明の組成物は、好ましくは眼、耳または鼻へ局所適用されるが、局所的適用または注入適用のために他の場所で使用され得る。
【００２３】
本発明の組成物は、特定の様式で調製される。水不溶性の薬化合物は、最初にレシチンと混合され、その後に組成物の残りの成分と合わされることが必須である。好ましくは、水不溶性の薬化合物は、レシチンおよび非イオン性界面活性剤（好ましくは、ポリソルベート２０〜８０）と混合され、その後、組成物の残りの成分と合わされる。界面活性剤の存在は、ヒドロコルチゾンおよびレシチンのみを単純に混合するよりも低い粘度のスラリーを提供する。表面活性剤の添加により達せられるより低い粘性は、加工を容易にする。
【００２４】
「微紛化」した材料が入手可能でない場合、水不溶性の薬化合物は、レシチンおよび必要に応じて界面活性剤の存在下で、サイジングされ得る。レシチンとの混合前に水不溶性の薬化合物がサイジングされ得る場合、水不溶性の薬化合物を組成物の残りの成分と合わせる前にレシチンとの混合工程を行わなければならない。粒子のサイジング技術は、当該分野で公知であり、そしてこのような技術として、ボールミル、ホモジェナイズおよび微紛化があげられる。本明細書中で使用される場合、「混合する」は、単純な混合工程およびサイジング手順を含む。
【００２５】
レシチン成分は、選択されたグレードのレシチンの相転移温度を超える温度で水に分散されるべきである。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈの場合、相転移温度は、約５１℃である。従って、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈは、好ましくは、約６５〜７０℃の温度で分散される。界面活性剤（存在する場合）は、レシチンと同時に分散され得るか、またはレシチンが完全に分散される前後に添加され得る。界面活性剤およびレシチンが分散された後、水不溶性の薬化合物（好ましくは微紛化された）が分散されて水不溶性の薬化合物のスラリーが形成される。水不溶性の薬化合物は、好ましくは、レシチンの分散物を熱源から取り出した後であるが、このレシチンの分散物が室温にまで冷却される前に添加される。水不溶性の薬化合物は、組成物の残りの成分を添加する前に約６〜１８時間以上、好ましくは１２時間、レシチン分散物と混合されるべきである。
【００２６】
別の容器中で、残りの賦形剤を水に溶解し、賦形剤溶液（Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成する。残りの賦形剤全てを同時に添加することが可能ではあるが、この容器が十分な水を含む場合、順次混合および分散／溶解が好ましく、各成分は、次の成分の添加の前に、分散または溶解される。例えば、緩衝化剤が精製水に添加され、次に保存剤が添加され、最後に張度調整剤が添加される。
【００２７】
賦形剤溶液が調製された後、賦形剤溶液は、水不溶性の薬化合物スラリーと合わされ、次いで、ｐＨがＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて調整され、そしてバッチ容量が精製水を用いて調整される。
【００２８】
上記組成物は、好ましくは以下のように調製される。
１．配合容器（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ　ｖｅｓｓｅｌ）にバッチ総容量の約５〜５０％の精製水を添加し、そして選択されたグレードのレシチンの相転移温度（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈの場合、好ましい温度は、約６５〜７０度である）を超える温度まで加熱する。
２．マグネチックスターラーバーを使用して、レシチン（好ましくは、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ）の必要総量の５０％および界面活性剤（好ましくは、ポリソルベート２０）の必要総量の５０％を工程１の加熱水に均一分散するまで分散させる（一般的に約１０〜２０分）。熱源から取り出す。
３．工程２の分散物が、室温まで冷却される前に水不溶性の薬化合物（好ましくは、微紛化された）を添加し、約１２時間（すなわち、一晩）混合する。
４．以下の成分を順番に添加することにより溶液を調製し、そして次の成分を添加する前に各成分を分散または溶解させるために、よく混合する：レシチン総量の残りの５０％（上昇させた温度で）、界面活性剤総量の残りの５０％、保存剤、緩衝液（例えば、氷酢酸および酢酸ナトリウム（三水和物））、および張度調整剤。
５．工程３の水不溶性の薬物分散物を工程４の溶液に添加する（混合しながら）。
６．精製水で９０％にする。
７．ｐＨを測定し、１Ｎ　ＮａＯＨおよび／または１Ｎ　ＨＣｌを用いて、標的ｐＨに調整し、次いで、精製水で１００％にする。
【００２９】
以下の実施例は、本発明のさらなる種々の局面を提示するが、いかなる観点においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００３０】
（実施例）
表１および２に示される処方物を調製した（成分量を％ｗ／ｗとして示した）。
【００３１】
懸濁処方物の物理学的安定性を一般に２つの方法で測定する：サンプルを一定時間静置させた後に形成する沈殿物を再分散させるのに必要な転置回数（ストロークとも呼ばれる）を測定することによって、再懸濁性を評価し；そして一定時間振盪し、静置させた後、円筒に含まれるサンプルの可視沈殿物の円柱の高さ（ｍｍ）を観察することによって、沈殿率を評価する。沈殿率の結果を記録するために、以下のコードを使用する（濁度が増加する順番に）：Ｃ：透明な上清相（Ｃｌｅａｒ　Ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ　Ｐｈａｓｅ）、ＬＭ：明乳白相（Ｌｉｇｈｔ　Ｍｉｌｋｙ　Ｐｈａｓｅ）（均質な相よりも低い密度）、Ｈ：均一な相（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ　Ｐｈａｓｅ）（初期の均一な相）、Ｄ：高密度相（Ｄｅｎｓｅ　Ｐｈａｓｅ）（均一な相よりも高い密度）、Ｓ：沈殿物。より高い沈殿物の高さは、沈殿物の上清との分離度が低く、そして沈殿物の充填が低いことを示す。処方物１〜１０の物理学的安定性を、上記方法により評価し、そして結果を表３および４に示す。
【００３２】
【表１】
2004504357.tif 000002
【００３３】
【表２】
2004504357.tif 000003
【００３４】
【表３】
2004504357.tif 000004
【００３５】
【表４】
2004504357.tif 000005
2004504357.tif 000006
表３および４に示される結果は、本発明の組成物（処方物番号１、２、６および７）が、従来のポリマー性懸濁化剤を含む組成物（処方物番号４、５、９および１０）と同等またはより優れた物理学的安定性を有することを実証している。処方物番号５および１０（比較的低濃度のポリマー性懸濁化剤を含有しており、その結果、処方物が沈殿後にこの処方物は比較的容易に再懸濁する）と比較した場合、本発明の処方物は、再懸濁性ではほとんど同等であるが、より優れた沈殿率の結果を有する。例えば、沈殿２時間後の示されたデータを参照のこと。処方物番号４および９（比較的高濃度のポリマー性懸濁化剤を含有し、その結果、沈殿率が比較的低い）と比較した場合、本発明の処方物は、ほとんど同等またはより良好な沈殿率を有するが、より良好な再懸濁性の結果を有する（処方物番号１、２、６および７については２〜４回の転置であるが、処方物番号４および９については、２８〜３３回の転置である）。例えば、沈殿１日後の示されたデータを参照のこと（ここで、「沈殿」相の高さが高いほどより凝集的であり、処方物を再懸濁させ易い）。本発明の処方物と処方物番号３および８（界面活性剤を含有するが、レシチンまたはポリマー性再懸濁剤を含有しない）を比較した場合、再懸濁性の結果は、ほとんど同等であったが、本発明の処方物の沈殿率の結果は、より優れていた。例えば、沈殿１日後の示されたデータを参照のこと。
【００３６】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照にして記載されている；しかし、本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなしに、他の特定の形態またはその改変において実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての局面の例示であり、非限定的であり、本発明の範囲は、上記明細書よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって記載されると考えられる。
【国際公開パンフレット】
2004504357.tif 000007
2004504357.tif 000008
2004504357.tif 000009
2004504357.tif 000010
2004504357.tif 000011
2004504357.tif 000012
2004504357.tif 000013
2004504357.tif 000014
2004504357.tif 000015
2004504357.tif 000016
2004504357.tif 000017
2004504357.tif 000018
2004504357.tif 000019
2004504357.tif 000020
2004504357.tif 000021
2004504357.tif 000022
2004504357.tif 000023
2004504357.tif 000024
2004504357.tif 000025
2004504357.tif 000026
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504357.tif 000027
【国際調査報告】
2004504357.tif 000028
2004504357.tif 000029
2004504357.tif 000030