(57)【要約】本願は、式Ｉの化合物（化学式は、別紙で、要約に掲載されているように、差し挟んでおく）を調製する方法に関する。この化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防において低コレステロール血症剤として有用な化合物を生成するのに使用される中間体である。この化合物は：ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、混合物を形成する工程；およびｂ）工程ａ）の混合物と化合物または触媒とを混ぜ合わせる工程、を包含する方法により、調製される。
2004532210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を調製する方法：
【化１】
2004532210.tif 000012
該化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製される：
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程；
【化２】
2004532210.tif 000013
ｂ）工程ａ）の該混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを混ぜ合わせる工程：
【化３】
2004532210.tif 000014
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の立体化学を示す；
ｃ）該ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；および
ｄ）該反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【請求項２】
前記工程ａ）の酸が、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはショウノウスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＩＶの触媒が、ホウ酸トリアルキルの存在下にて、使用される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ホウ酸トリアルキルが、ホウ酸トリメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、０．１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元工程ｃ）の温度が、−１５℃と６５℃の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元工程ｃ）の温度が、−１０℃と５５℃の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記還元工程ｃ）の温度が、０℃と３０℃の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記還元工程ｃ）の温度が、２３℃と２８℃の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
酸が、前記工程ａ）に存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
酸が、前記工程ａ）に存在していない、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記還元工程ｃ）の温度が、２３℃と２８℃の間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、０．１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１５に記載の方法により形成される、式Ｉの化合物：
【化４】
2004532210.tif 000015
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法により形成される、式Ｉの化合物：
【化５】
2004532210.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン用の中間体を生成する方法に関する。ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン（例えば、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）は、米国特許第５，７６７，１１５号で記述されている。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ置換基なしで対応するアゼチジノンを調製する方法は、米国特許第５，７２８，８２７号および第５，５６１，２２７号で請求されている。１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを調製する他の方法は、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７３９，３２１号および米国特許第６，２０７，８２２  Ｂ１号（’８２２特許）で開示されている。
【０００３】
’８２２特許で記述された手順により、式Ｉの中間体化合物は、適当なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基（例えば、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）またはｔ−ブチルジメチル−シリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣＩ）由来の保護基））で保護される。このシリル化生成物は、さらに、シリル−エノールエーテルシリル化剤（例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ））と反応させられる。次いで、式Ｉの先にシリル化した化合物の分子内環化を起こすために、環化剤（例えば、四級アルキル−、アリールアルキルまたはアリールアルキルアルキルアンモニウムフルオライド塩）が加えられる。最後に、次式を有する低コレステロール血症剤であるアゼチジノンを形成するために、それらの保護基は、従来の方法（例えば、希酸での処理）を使用して、この環化化合物から取り除かれる：
【０００４】
【化６】
2004532210.tif 000003
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、アゼチジノンを生成する際に有用な中間体化合物を調製する簡単で高収率の改良された方法を提供する。この中間体である式Ｉの化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製される：
【０００６】
【化７】
2004532210.tif 000004
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程：
【０００７】
【化８】
2004532210.tif 000005
ｂ）工程ａ）の混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを混ぜ合わせる工程：
【０００８】
【化９】
2004532210.tif 000006
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；および
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【０００９】
（詳細な説明）
１実施態様では、本明細書中にて、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００１０】
【化１０】
2004532210.tif 000007
この化合物は、工程（ａ）〜（ｄ）を包含する方法により、調製される。
【００１１】
好ましい実施形態において、この方法は以下を包含する：
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００１２】
【化１１】
2004532210.tif 000008
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００１３】
他に述べられている場合以外は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、以下の定義を適用する。これらの定義は、ある用語が単独で使用されるか他の用語と組合せ使用されるかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１４】
「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が特定されていない場合、１個〜６個の炭素が意図されている。
【００１５】
工程ａ）の酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸からなる群から選択される。
【００１６】
式ＩＶの触媒を使うなら、それは、ホウ酸トリアルキル（好ましくは、ホウ酸トリメチル）の存在下にて、使用されなければならない。
【００１７】
本発明の他の実施態様では、式ＩＩの化合物に対する酸の比は、１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは２〜３モル％である。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、一般に、−１５℃と６５℃の間、好ましくは、−１０℃と５５℃の間、さらに好ましくは、０℃と３０℃の間、典型的には、２３℃と２８℃の間である。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００２１】
【化１２】
2004532210.tif 000009
この方法は、工程（ａ）にて、酸を使用しない。この方法は、それゆえ、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩの化合物をテトラヒドロフランに溶解して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００２２】
【化１３】
2004532210.tif 000010
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００２３】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の好ましい実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、２３℃と２８℃の間である。
【００２４】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００２５】
【化１４】
2004532210.tif 000011
本発明は、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用したｐ−フルオロフェニル環に隣接したケトンの新規な化学選択的および立体選択的還元を開示している。以前の方法特許である米国特許第６，２０７，８２２  Ｂ１号（’８２２特許）（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）では、還元剤としてＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（ＢＭＳ）錯体を使用するケトンの還元が開示されている。しかしながら、ＢＭＳ錯体を使用すると、環境上の問題が起こるおそれがある。ＢＭＳをホウ化テトラヒドロフラン錯体で置き換えると、このＢＭＳ錯体を使用することで起こる環境上の問題がなくなる。
【００２６】
しかしながら、この還元において、ＢＨ３Ｍｅ２ＳをＢＨ３−ＴＨＦで単に置き換えただけでは、ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンの還元と比較して、そのアミド結合の過剰還元の実質的な量が生じ、それにより、選択性に乏しくなった。それゆえ、ＢＨ３−ＴＨＦを使った初期の実験では、望ましくない鏡像異性体（ＳＲ）に対して、望ましい％の所望鏡像異性体（ＳＳ）が産生したが、しかしながら、その溶液収量は、上記の過剰還元したアミド由来副生成物が生成したことが原因で、最適ではなかった。出願人は、本発明の方法において、その付加順序を逆にすることで、驚くべきことに、この還元での乏しい化学選択性を克服できることを発見した。この過剰還元したアミド由来副生成物の生成は、著しく少なくなり、それと同時に、その生成物において、高いジアステレオ選択性が得られた。
【００２７】
この新規方法では、式ＩＩおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン（（Ｒ）−ＭｅＣＢＳと略す）触媒のＴＨＦ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ製）にＢＨ３−ＴＨＦを加える必要がある。いくつかの実験により、その過剰還元された副生成物が９７：３のジアステレオ選択性で１％未満に抑えられるという結果が得られた。実際、ＢＨ３−ＴＨＦのモル当量（ｅｑ）は、約０．６当量に保たれたのに対して、モル％収率は、一般に、９７％を超えていた。式ＩＶの化合物（Ｒ−ジフェニルプロリノール）およびホウ酸トリメチルを使用して、「インサイチュ」調製した触媒を使って、類似の結果が得られた（参照：Ｍ．Ｍａｓｕｉ，Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，２７３を参照のこと）。
【００２８】
式Ｉの化合物を調製するのに使用した以下の実施例は、本発明を例示しているものの、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されない。本発明の範囲内の別の試薬および類似の方法は、当業者に明らかである。以下の実施例（これは、式Ｉの化合物を含有している）の生成物溶液は、それに引き続いた方法工程において、そのままで、直接使用でき、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノンが製造し得るか、あるいは、式Ｉの化合物は、公知方法を使用して、結晶化または単離され得、これらは、当業者に認識されている。
【実施例】
【００２９】
図式、調製および実施例の説明で使用する略語を、以下に記す：
（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ＝（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ａｔｍ＝気圧
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＣＳＡ＝（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｄｅ＝ＳＳ％とＳＲ％との差
（実施例１）（工程（ａ）で酸が存在しない）
式ＩＩの化合物５０ｇを、１０００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に充填した。約２０〜２５℃で、５００ｍＬのＴＨＦを充填して、式ＩＩの化合物５０ｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１５０ｍＬのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。トルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒（これは、実験室で予め形成した）４．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．４ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製）をゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、その反応をクエンチするために、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと充填して、その温度を２５℃未満に保った。このバッチを真空下にて濃縮すると、４０℃未満の温度で、約１００ｍＬのバッチ容量が得られた。トルエン２５０ｍＬと硫酸５ｍＬの１００ｍＬ水溶液とを充填した。その混合物を約１０分間攪拌し、このバッチを沈降させた。その底部の酸層を分離した。水１００ｍＬを充填して、このバッチを２回洗浄した。このバッチを、真空下にて、５０℃未満で濃縮して、約１００ｍＬの容量を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および９５％ｄｅが得られた。
【００３０】
（実施例２）（工程（ａ）にて酸（ｐＴＳＡ）が存在している）
３００ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）０．８ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（２６７ｋｇ）を充填して、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸を溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。このバッチに、ＴＨＦ（２００リットル）を充填した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。この温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒３．４ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．３ｋｇをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９８．４％の平均収率で、式Ｉの化合物を得た。約９７％の収率、１００％の溶液収率および９３．６％のｄｅが得られた。
【００３１】
（実施例３）（工程（ａ）にて酸が存在している）
５０ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物１５ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１５０リットル）を充填して、式ＩＩの化合物１５ｋｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約５５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒１．５ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１８．５５ｋｇを充填した。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９５．４％のｄｅと共に、１００％の収率で、式Ｉの化合物を得た。
【００３２】
（実施例４）（工程（ａ）にて酸（ＣＳＡ）が存在している）
５００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に、式ＩＩの化合物３０ｋｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）０．３８６ｇ（２モル％）を充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）を充填して、式ＩＩの化合物３０ｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を溶解した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭＣＢＳ触媒２．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体３９．９ｍＬをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、式Ｉの化合物を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および約９４％のｄｅが得られた。
【００３３】
（実施例５）
実施例４で上述した方法を使用したが、ＣＳＡの代わりに、他の酸で置き換えた。この群の他の酸としては、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはメタンスルホン酸が挙げられた。結果は変化したが、一般に、全て、約９５〜９７％：約３〜５％の好ましいＳＳ：ＲＳ比および約９１から約９３．８％までのｄｅ％範囲という結果が得られた。
【００３４】
一般に、９７％に近いかそれ以上の化学収率が得られた。
【国際公開パンフレット】
2004532210.tif 000017
2004532210.tif 000018
2004532210.tif 000019
2004532210.tif 000020
2004532210.tif 000021
2004532210.tif 000022
2004532210.tif 000023
2004532210.tif 000024
2004532210.tif 000025
2004532210.tif 000026
2004532210.tif 000027
2004532210.tif 000028
2004532210.tif 000029
2004532210.tif 000030
2004532210.tif 000031
2004532210.tif 000032
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532210.tif 000033
【国際調査報告】
2004532210.tif 000034
2004532210.tif 000035