(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1〜Ａｒ3、ａｌｋ1、ａｌｋ2、ＸおよびＹは、本明細書に示された値を有する〕で示される、特定の２，４−置換ピロリジン誘導体に関する。化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬として有用であり、そのため、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる疾患、たとえば喘息の処置に用いられる。
2004519443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519443.tif 000026
〔式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、ヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）であり；
ａｌｋ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｘは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｙは、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または炭素原子の１つが、−Ｏ−、−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａｒ1は、Ａｒ2基に加えて、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される基で置換された、ヘテロアリール基またはフェニル基であり：
Ａｒ2は、アリールであり；
ａｌｋ2は、炭素原子の一つが、場合により、−ＣＯ−、−ＮＲc−〔ここで、Ｒcは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）で置き換えられた、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基であり；
Ａｒ3は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｙが、−Ｏ−（ＣＨ2）−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨＣＨ3）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）2−、−ＮＲb−（ＣＨＣＨ3）−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）2-または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨＣＨ3）−（ここで、ｎは０〜２の整数である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）、または−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルまたは−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、メチル、アセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−または−ＮＨＣＨ2−である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、−ＯＣＨ2−であり、ａｌｋ1およびａｌｋ2が、独立して、１または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1が、ヘテロアリール基である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ａｒ3が、アリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−のとき、Ｙが、
（ｉ）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−、−（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）−もしくは−（ＣＨ2）−（ＣＨＣＨ3）−であるか；または
（ii）−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）−ＮＲb−、−（ＣＨ2）2−ＮＲb−、もしくは−（ＣＨＣＨ3）−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ1が、ヘテロアリール基であり、Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1が、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙおよびａｌｋ1が、独立して、メチレンまたはエチレンであり、ａｌｋ2が、メチレンであり、Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式（II）：
【化２】
2004519443.tif 000027
〔式中、Ｒ11は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである〕
で示される中間体。
【請求項２３】
Ｒ11およびＲ12が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項２２記載の中間体。
【請求項２４】
Ｒ11およびＲ12が、メトキシであり、フェニル環の３および４位にある、請求項２３記載の中間体。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式７：
【化３】
2004519443.tif 000028
〔式中、Ｐｒｏは、保護基であり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物を、式８：
【化４】
2004519443.tif 000029
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせ；
（ii）保護基を除去して、式（Ｉｂ）：
【化５】
2004519443.tif 000030
〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て；
（iii）一般式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｈａｌで示される酸ハロゲン化物、または一般式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌで示されるハロゲン化スルホニル（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を用いて、Ｒ1が、アシルまたはスルホニルである、式（Ｉ）の化合物へと変換する
ことを含む方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１０：
【化６】
2004519443.tif 000031
〔式中、Ｐｒｏは、保護基であり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物のシアノ基を還元し；
（ii）式８：
【化７】
2004519443.tif 000032
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせ；
（iii）保護基を除去して、式（Ｉｃ）：
【化８】
2004519443.tif 000033
〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て；
（iv）酸ハロゲン化物Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｈａｌまたはハロゲン化スルホニルＲ1ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を用いて、Ｒ1が、アシルまたはスルホニル基である、式（Ｉ）の化合物へと変換する
ことを含む方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１５ａまたは１５ｂ：
【化９】
2004519443.tif 000034
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物を、式８：
【化１０】
2004519443.tif 000035
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１１】
2004519443.tif 000036
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１６：
【化１２】
2004519443.tif 000037
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物をメシル化し；
（ii）シアン化物へと変換し、次いで還元し；そして
（iii）式８：
【化１３】
2004519443.tif 000038
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉｃ）：
【化１４】
2004519443.tif 000039
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2、Ａｒ3およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項２９】
治療有効量の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
疾患の処置に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
疾患が、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
疾患が喘息である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる疾患の処置のための、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本出願に記載された限りの発明、特に新規な化合物、中間体、使用および方法に関する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬であり、そのため、それが介在する疾患状態、たとえば喘息を有する哺乳動物の処置に役立つ、一定の２，４−置換ピロリジン誘導体に関する。本発明は、それを含有する医薬組成物、それを製造する方法、およびその使用にも関する。
【０００２】
組織好酸球は、喘息、鼻炎、慢性湿疹および寄生生物感染のような、数多くの病理学的状態の特徴である〔Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med., 323: 1033-1039 (1990)およびKay, A.B. & Corrigan, C.J., Br. Med. Bull., 48: 51-64 (1992)を参照されたい〕。喘息では、好酸球の蓄積および活性化が、気管支上皮に対する損傷と、収縮筋メジエーターに対する過敏性とに関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシンおよびＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが公知である〔Baggiolini, M. & Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15: 127-133 (1994)；Rot, A.M. et al., J. Exp. Med., 176, 1489-1495 (1992)およびPonath, P.D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照されたい〕。しかし、他の白血球細胞型の移動も誘導するＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性を有する〔Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197: 1167 (1993)およびJose, P.J. et al., Biochem. Biophys.Res. Commun. 207: 788 (1994)を参照されたい〕。エオタキシン投与の部位では、皮内または腹腔内投与によってであれ、エアゾル吸入によってであれ、特有の好酸球蓄積が観察された〔Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197: 1167 (1993)；Jose, P.J. et al., J. Exp. Med., 179: 881-887 (1994)；Rothenberg, M.E. et al., J. Exp. Med., 181: 1211 (1995)およびPonath, P.D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照されたい〕。
【０００３】
気管支喘息を包含する、多くの好酸球関連障害を処置するには、デキサメタゾン、メトプレドニソロンおよびヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが用いられている〔R.P. Schleimer et al., Ann. Rev. Respir. Dis., 141: 559 (1990)〕。グルココルチコイドは、これらの疾患において、ＩＬ−５、ＩＬ−３が介在する好酸球の生存を阻害すると考えられる。しかし、グルココルチコイドの長期使用は、患者における緑内障、骨粗鬆症および成長遅延のような副作用へと導きかねない〔Hanania, N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)およびSaha, M.T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)を参照されたい〕。そのため、これらの望ましくない副作用を招くことなしに、好酸球関連疾患を処置する代替手段を有することが望ましい。
【０００４】
最近、ＣＣＲ−３受容体は、好酸球がエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対して応答するのに用いる、主要なケモカイン受容体として特定された。マウスの前βリンパ腫系にトランスフェクションされたとき、ＣＣＲ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に結合し、これらの細胞にエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３への走化性応答を与える〔Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med., 183: 2437-2448 (1996)を参照されたい〕。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サプタイプＴｈ−２）、好塩基球およびマスト細胞の表面で発現され、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究により、抗ＣＣＲ−３モノクローナル抗体を用いた好酸球の前処理は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する好酸球の走化性を完全に阻害することが示されている〔Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)を参照されたい〕。出願人らの同時継続出願である、1998年８月14日付け米国特許願第09/134,013号明細書および国際公開特許第00/31032号公報は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球の動員を阻害するＣＣＲ−３拮抗薬を開示している。したがって、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３およびエオタキシンと結合できるＣＣＲ−３受容体の能力を遮断し、それによって好酸球の動員を防止することは、好酸球介在炎症性疾患の処置を与えるはずである。
【０００５】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体とのエオタキシンの結合を阻害することができ、そのため好酸球で誘導される疾患、たとえば喘息を有する哺乳動物の処置に役立つ、新規なピロリジン誘導体に関する。
【０００６】
したがって、第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
2004519443.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、ヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）であり；
【０００９】
ａｌｋ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００１０】
Ｘは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
【００１１】
Ｙは、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または炭素原子の１つが、−Ｏ−、−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００１２】
Ａｒ1は、Ａｒ2基に加えて、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール基またはフェニル基であり：
【００１３】
Ａｒ2は、アリールであり；
【００１４】
ａｌｋ2は、炭素原子の一つが、−ＣＯ−、−ＮＲc−〔ここで、Ｒcは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）で場合により置き換えられた、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００１５】
Ａｒ3は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１６】
また、上記に定義されたとおりの化合物〔下記では、（ｉ）として参照することにする〕のうちで、好ましいのは、下記の化合物である：
【００１７】
（ii）Ｙが、−Ｏ−（ＣＨ2）−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨＣＨ3）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）2−、−ＮＲb−（ＣＨＣＨ3）−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）2-または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨＣＨ3）−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）である、（ｉ）の化合物；
【００１８】
（iii）Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）、または−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、（ii）の化合物；
【００１９】
（iv）Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルまたは−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、（iii）の化合物；
【００２０】
（ｖ）Ｒ1が、水素、メチル、アセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、（iv）の化合物；
【００２１】
（vi）Ｙが、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−または−ＮＨＣＨ2−である、（ii）の化合物；
【００２２】
（vii）Ｘが、−ＣＯＮＨ−である、（vi）の化合物；
【００２３】
（viii）Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、（vii）の化合物；
【００２４】
（ix）Ｙが、−ＯＣＨ2−であり、ａｌｋ1およびａｌｋ2が、独立して、１または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、（viii）の化合物；
【００２５】
（ｘ）Ａｒ1が、ヘテロアリール基である、（ii）の化合物；
【００２６】
（xi）Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルである、（ｘ）の化合物；
【００２７】
（xii）Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、（xi）の化合物；
【００２８】
（xiii）Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、（xii）の化合物；
【００２９】
（xiv）Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、（xiii）の化合物；
【００３０】
（xv）ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ａｒ3が、アリールである、（xii）の化合物；
【００３１】
（xvi）Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、（xv）の化合物；
【００３２】
（xvii）Ｘが−ＣＯＮＨ−のとき、Ｙが、
【００３３】
（ａ）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−、―Ｃ（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）−もしくは−（ＣＨ2）−（ＣＨＣＨ3）−であるか；または
【００３４】
（ｂ）−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）−ＮＲb−、−（ＣＨ2）2−ＮＲb−、もしくは−（ＣＨＣＨ3）−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕
である、（ｉ）の化合物；
【００３５】
（xviii）Ａｒ1が、ヘテロアリール基であり、Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、（xvii）の化合物；
【００３６】
（xix）Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、（xviii）の化合物；
【００３７】
（xx）Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1が、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、（xix）の化合物；
【００３８】
（xxi）Ｙおよびａｌｋ1が、独立して、メチレンまたはエチレンであり、ａｌｋ2が、メチレンであり、Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、（xx）の化合物。
【００３９】
第二の態様では、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
第三の態様では、本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる、哺乳動物の疾患、たとえば、喘息のような呼吸器系疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４１】
第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００４２】
第五の態様では、本発明は、ＣＣＲ−３受容体が介在する疾患処置のための、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【００４３】
別途記述されない限り、本明細書および特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、下記に示す意味を有する：
【００４４】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖飽和炭化水素の基、または３〜６個の炭素原子を有する一価の分枝鎖飽和炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−、３−メチルブチル、neo−ペンチルを意味する。
【００４５】
別途定義されない限り、「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖飽和炭化水素の基、または３〜６個の炭素原子を有する二価の分枝鎖飽和炭化水素の基、たとえばメチレン、（２−プロピル）メチレン、エチレン、メチルエチレン、（２−プロピル）エチレン、プロピレン、１−または２−メチルプロピレン、１−または２−エチルプロピレン、ペンチレンを意味する。
【００４６】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有する一価の飽和環状炭化水素の基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルを意味する。
【００４７】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、複素環もしくはアリールオキシカルボニルで置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、たとえばアセチル、トリフルオロアセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3、ベンゾイル、テノイルを意味する。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００４９】
「ハロアルキル」は、同じであるか、または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００５０】
「モノアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノを意味する。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は、独立して、アルキルである）を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノを包含するが、これらに限定されない。
【００５２】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＨＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）を意味する。代表的な例は、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3を包含するが、これらに限定されない。
【００５３】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）を意味する。代表的な例は、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3を包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルである）を意味する。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルを包含するが、これらに限定されない。
【００５５】
「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する一価の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素の基を意味する。アリール環は、場合により、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、Ｒ″は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニルである）、および−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）からなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。より具体的には、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、および２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルのような、それらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子はＣである、５〜１０個の環原子を有する一価の単環式もしくは二環式芳香族の基を意味する。この芳香族の基は、場合により、フェニルと縮合し、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。より具体的には、用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、およびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００５７】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残余の環原子はＣであって、１または２個のＣ原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられていてもよい、３〜８個の環原子を有する飽和もしくは不飽和環の基を意味する。ヘテロシクロ環は、場合により、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）または−ＸＲ（Ｘは、Ｏであり、Ｒは、水素またはアルキルである）から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。代表的な例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノを包含するが、これらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を含む置換基を有する、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。代表的な置換基は、−ＮＲaＲb、−ＯＲaまたは−Ｓ（Ｏ）nＲc〔式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシである）であり、Ｒbは、水素またはアルキルであり、Ｒcは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである〕を包含する。代表的な例は、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルを包含するが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」は、１もしくは２個のヒドロキシル基で置換された（但し、２個のヒドロキシル基が存在する場合、それらは同じ炭素原子にともには存在しない）、２〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖炭化水素の基、または３〜６個の炭素原子を有する一価の分枝鎖炭化水素の基を意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを包含するが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、ヘテロアルキル基の一部分である。
【００６０】
「アラルキル」（アリールアルキル）は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、Ｒbは、上記に定義されたとおりのアリール基である）、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルを意味する。
【００６１】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ上記に定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシを意味する。
【００６２】
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が、生じ得るが、生じなくてもよく、記載が、該事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味する。たとえば、「アルキル基で場合によりモノ−またはジ−置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが存在し得るが、存在しなくてもよく、記載が、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノ−またはジ−置換されている状況と、ヘテロシクロ基が、アルキル基で置換されていない状況とを包含する。
【００６３】
「アミノ保護基」は、合成手順の際に、窒素原子を望ましくない反応から保護するよう意図された有機の基、たとえばベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルを意味する。
【００６４】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序、または空間内でのその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内でのその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせられない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有するとき、たとえば、ある炭素原子が、異なる４種類の基に結合されているならば、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的な立体配置によって特徴付けることができ、カーン−プレローグのＲ−およびＳ−配列決定規則によってか、または分子が偏光面を回転する仕方によって記載され、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）指定することができる。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体としてか、またはその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有することがあり；そのため、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としてか、またはその混合物として生成され得る。たとえば、式（Ｉ）の化合物のＲ1置換基がアルキルならば、それに結合している炭素は、不斉中心であり、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として存在することができる。別途指示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または指名は、個々の鏡像異性体と、その混合物、ラセミ混合物その他とを包含するものとする。立体化学の決定、および立体異性体の分割の方法は、当技術において周知である〔Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章中の考察を参照されたい〕。
【００６６】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、概して安全かつ無害であり、生物学的にも、別途にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学における使用ばかりでなく、ヒトの製剤における使用にも許容され得る賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲に用いられる限りでの「薬学的に許容され得る賦形剤」は、単数および複数双方のそのような賦形剤を包含する。
【００６７】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容されることができ、親化合物の望ましい薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩は下記を包含する：
【００６８】
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような、有機酸で形成される酸付加塩；あるいは
【００６９】
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられたときか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位させたときに形成される塩。
【００７０】
「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣用的に付随する意味、すなわち、求核基で置き換え得る原子または基を意味し、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを包含する。
【００７１】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物である対象に投与したとき、in vivoで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する、いかなる化合物も意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を、その修飾がin vivoで切断されて、親化合物を放出するように修飾することによって製造される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）のヒドロキシル、スルフヒドリルまたはアミノ基が、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生成するようにin vivoで切断され得る、いかなる基にも結合された、式（Ｉ）の化合物を包含する。別途指示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含するものとする。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基のエステル（たとえば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバマート（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を包含するが、これらに限定されない。
【００７２】
疾患の「処置すること」または「処置」は、下記を包含する：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患にさらされているか、またはその素因があり得るが、未だ疾患の症状を経験もしくは顕示していない哺乳動物に、疾患の臨床的症状が発現しないようにすること、
【００７３】
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的症状の発現を止めるか、または軽減すること、あるいは
【００７４】
（３）疾患を取り除くこと、すなわち、疾患またはその臨床的症状の退行を生起すること。
【００７５】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与したとき、疾患に対するそのような処置を実施するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重篤さ、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することになる。
【００７６】
本願に用いられる命名法は、一般的には、ＩＵＰＡＣの勧告に基づく。
【００７７】
ピロリジン環は、下記のとおり数字付けされ：
【００７８】
【化１６】
2004519443.tif 000004
【００７９】
本発明の化合物は、下記のとおり命名される：
【００８０】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、水素であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−（ＣＨ2）2−であり、Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、４−メトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドと命名される。
【００８１】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、メチルであり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−ＳＣＨ2−であり、Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドと命名される。
【００８２】
Ａｒ3が、３，４−ジメトキシフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、メチルであり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−ＯＣＨ2−であり、Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドと命名される。
【００８３】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、メチルであり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−ＮＨＣＨ2−であり、Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕アセトアミドと命名される。
【００８４】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、アセチルであり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−ＳＣＨ2−であり、Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−アセチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドと命名される。
【００８５】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルであり、ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、水素であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）−であり、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙが、−ＣＨ2ＮＨ−であり、Ａｒ1が、ピリミジニルであり、Ａｒ2が、４−メトキシフェニルであり、ピリミジン環の５位にある、式（Ｉ）の化合物は、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルメチル〕−３−（４−メトキシフェニルピリミジン−２−イルメチル）尿素と命名される。
【００８６】
本発明の代表的な化合物は、下記のとおりである：
Ｉ．式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００８７】
【表１】
2004519443.tif 000005
2004519443.tif 000006
【００８８】
本発明の最も広い定義を、発明の要約に説明したが、式（Ｉ）の一定の化合物が好ましい。
【００８９】
（Ａ）式（Ｉ）の化合物の好適な一群は、式（Ｉ′）：
【００９０】
【化１７】
2004519443.tif 000007
【００９１】
〔式中、Ｒ1は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、アルキルである）であり；
【００９２】
ａｌｋ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００９３】
Ｘは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
【００９４】
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨＣＨ3）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）2−、−ＮＲb−（ＣＨＣＨ3）−〔ここで、Ｒbは、水素、アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアラルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）2-または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨＣＨ3）−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）であり；
【００９５】
Ａｒ1は、Ａｒ2基に加えて、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール基またはフェニル基であり：
【００９６】
Ａｒ2は、アリールであり；
【００９７】
ａｌｋ2は、炭素原子の１つが、場合により、−ＣＯ−、−ＮＲc−〔ここで、Ｒcは、水素、アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアラルキルである〕、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１が、０〜２の整数である）で置き換えられた、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００９８】
Ａｒ3は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕で示される化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩で表される。
【００９９】
好ましくは、Ｒ1は、水素、アルキル、アシルまたは−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaはアルキルである）である。より好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、アセチル、トリフルオロアセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ′（ここで、Ｒ′は、アルキルまたは−ＳＯ2ＣＨ3である）である。さらに好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、アセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2−tert−ブチルである。
【０１００】
好ましくは、ａｌｋ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；より好ましくは、メチル、エチルまたはｎ−プロピル、さらに好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０１０１】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−である。
【０１０２】
好ましくは、Ｙは、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−または−ＮＨＣＨ2−である。より好ましくは、Ｙは、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である。
【０１０３】
好ましくは、Ａｒ1は、ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジルまたはピリミジニルである。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。さらに好ましくは、ピリミジン−２−イルである。
【０１０４】
好ましくは、Ａｒ2は、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された、アリールである。より好ましくは、Ａｒ2は、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルの環の５位にある。
【０１０５】
好ましくは、ａｌｋ2は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基、より好ましくは−ＣＨ2−である。
【０１０６】
好ましくは、Ａｒ3は、アリールである。より好ましくは、Ａｒ3は、場合により１または２個のハロ基で置換されたフェニルである。さらに好ましくは、Ａｒ3は、３，４−ジクロロフェニルである。
【０１０７】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙは、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である。
【０１０８】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙは、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−であり、Ａｒ1は、ピリジルまたはピリミジニルである。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。さらに好ましくは、ピリミジン−２−イルである。
【０１０９】
（Ｂ）式（Ｉ）のもう一つの好適化合物は、式（Ｉ″）：
【０１１０】
【化１８】
2004519443.tif 000008
【０１１１】
〔式中、Ｒ1は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、アルキルである）であり；
【０１１２】
ａｌｋ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【０１１３】
Ｘは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
【０１１４】
Ｙは、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるときに
（ｉ）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−、−（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）−もしくは−（ＣＨ2）−（ＣＨＣＨ3）−であるか；または
【０１１５】
（ii）−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）−ＮＲb−、−（ＣＨ2）2−ＮＲb−、もしくは−（ＣＨＣＨ3）−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアラルキルである〕であり；
【０１１６】
Ａｒ1は、Ａｒ2基に加えて、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール基またはフェニル基であり：
【０１１７】
Ａｒ2は、アリールであり、
【０１１８】
ａｌｋ2は、炭素原子の１つが、場合により、−ＣＯ−、−ＮＲc−〔ここで、Ｒcは、水素、アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアラルキルである〕、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１が、０〜２の整数である）で置き換えられた、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【０１１９】
Ａｒ3は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕で示される化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩で表される。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ1は、水素、アルキル、アシルまたは−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）である。より好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、アセチル、トリフルオロアセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ′（ここで、Ｒ′は、アルキルまたは−ＳＯ2ＣＨ3である）である。さらに好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、アセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2−tert−ブチルである。
【０１２１】
好ましくは、ａｌｋ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；より好ましくは、メチル、エチルまたはｎ−プロピル、さらに好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０１２２】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−である。
【０１２３】
好ましくは、Ｙは、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−である。
【０１２４】
好ましくは、Ｙは、Ｘが−ＣＯＮＨ−のとき、−（ＣＨ2）−ＮＲb−または−（ＣＨ2）2−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアラルキルである〕である。
【０１２５】
好ましくは、Ａｒ1は、ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジルまたはピリミジニルである。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。さらに好ましくは、ピリミジン−２−イルである。
【０１２６】
好ましくは、Ａｒ2は、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された、アリールである。より好ましくは、Ａｒ2は、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルの環の５位にある。
【０１２７】
好ましくは、ａｌｋ2は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基、より好ましくは−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−である。
【０１２８】
好ましくは、Ａｒ3は、アリールである。より好ましくは、Ａｒ3は、場合により１または２個のハロ基で置換されたフェニルである。さらに好ましくは、Ａｒ3は、３，４−ジクロロフェニルである。
【０１２９】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙは、−（ＣＨ2）2−である。
【０１３０】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙは、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−または−ＣＨ2−ＮＨ−である。
【０１３１】
好ましくは、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｙは、−（ＣＨ2）2−であり、Ａｒ1は、ピリジルまたはピリミジニルである。より好ましくは、Ａｒ1は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。さらに好ましくは、ピリミジン−２−イルである。
【０１３２】
本発明の化合物は、当業者に公知の数多くの方法で製造することができる。好適な方法は、以下に記載する一般的な合成手順を包含するが、これらに限定されない。
【０１３３】
これらの化合物を製造するのに用いられる、出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin、米国）、Bachem（Torrance, California、米国）、Emka-Chemie、またはSigma（St. Louis, Missouri、米国）、Maybridge（配給元：Ryan Scientific, P.O.Box 6496, Columbia, SC92960）、Bionet Research Ltd.（Cornwall PL32 9QZ、英国）、Menai Organics Ltd.（Gwynedd, N. Wales、英国）、Butt Park, Ltd.（配給元：Interchim, Montlucon, Cedex、フランス国）のような商業的供給者から入手できるか、またはFieser's Reagents for Organic Synthesis, Vols. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vols. 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Vols. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような参考書に説明されている手順に従って、当業者に公知の方法によって製造される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームへの様々な変更を加えることができ、かつ本開示を参照する当業者に示唆されると思われる。
【０１３４】
これらの反応の出発原料および中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない、慣用の手法を用いて単離かつ精製されてよい。そのような原料は、物理定数およびスペクトルデータを包含する、慣用の手段を用いて、特徴付けてもよい。
【０１３５】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、ａｌｋ1が、−ＣＨ2−であり、その他の基が、前記に定義されたとおりであり、ピロリジン環のＣ２およびＣ４炭素原子における立体化学が（２Ｓ，４Ｒ）である、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームＩに記載されて図解されたとおりに製造することができる。
【０１３６】
【化１９】
2004519443.tif 000009
【０１３７】
ジ−tert−ブチルジカルボナートによる（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル１の処理は、（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル２を与える。この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、エーテルのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンのような有機アミンの存在下、室温で実施される。当業者は、ベンジルオキシカルボニルのようなその他の適切な窒素保護基を用い得ることを認識するであろう。
【０１３８】
式：Ａｒ3−ａｌｋ2−ＬＧ（ここで、Ａｒ3およびａｌｋ2は、前記に定義されたとおりであり、ＬＧは、ハロ、トシラート、メシラート、トリフラートのような適切な離脱基である）のハロゲン化アラルキル／ハロゲン化ヘテロアラルキルによる２の処理は、４−置換（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル３を与える。この反応は、ＬｉＨＤＭＳのような強塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル溶液中で実施される。反応は、初めに約−７８℃で実施され、次いで環境温度にまで暖められる。式：Ａｒ3−ａｌｋ2−ＬＧのハロゲン化アラルキル／ハロゲン化ヘテロアラルキルは、商業的に入手できるか、または当技術の方法によって製造することができる。たとえば、塩化ベンジル、３，４−ジクロロベンジルブロミドおよび３−クロロベンジルクロリドは、商業的に入手可能である。その他は、ベンジルアルコール、２−フェニルエタノール、３−フェニルプロパノールのような商業的に入手できるアルコールから、ＰＢｒ3、ＰＯＣｌ3のようなハロゲン化剤でそれらを処理することによって、製造することができる。これに代えて、アルコールを、当技術に周知の方法によってメシル、トシルまたはトリフラートへと変換することができ、上記の反応に、ハロゲン化アルキルに代えて用いることができる。
【０１３９】
テトラヒドロフランのようなエーテル溶液中のボランのような適切な還元剤による、化合物３のエステルおよびアミド基の４０℃前後での還元は、対応する式４の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アラルキルまたはヘテロアラルキル）−２−ヒドロキシメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを与える。４のヒドロキシル基は、当技術に周知の方法によって、メシラート、トシラートのような適切な離脱基へと変換する。この反応は、４を、それぞれ、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドで、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中で処理することによって実施される。
【０１４０】
そうして、アジ化物イオンによる化合物５のメシラート／トシラート基の置換、その後の、得られた式６の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アラルキルまたはヘテロアラルキル）−２−アジドメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンのアジド基の還元は、式７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アラルキルまたはヘテロアラルキル）−２−アミノメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを与える。５をアジ化ナトリウムとともに、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で加熱すると、メシラート基の置換が生じる。
【０１４１】
６のアジド基のアミノ基への還元は、酸化白金のような適切な触媒を用いて、接触水素化反応の条件下で実施される。反応は、酢酸エチル中で、大気圧および環境温度で実施される。
【０１４２】
次いで、化合物７を、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹが前記に定義されたとおりである式８の酸によって、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物へと変換する。この反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジエチルアザカルボジイミド（ＤＥＡＤ）のようなカップリング剤の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような触媒の存在下で実施される。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような溶媒中で、環境温度で実施される。これに代えて、カップリング反応を、８を、酸塩化物のような酸ハロゲン化物へと変換し、次いで、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在下で７と反応させることによって実施することもできる。
【０１４３】
式８の酸は、商業的に入手できるか、または当技術に周知の方法によって製造することができる。たとえば、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸、２−（３−メチル−２−Ｎ−フェニルピラゾール−４−イル）酢酸、２−（２−ピラジン−２−イルチアゾール−４−イル）酢酸、２−〔２−（ピリミジン−２−イル）−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルスルファニル〕酢酸、２−〔６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕酢酸、２−（３−フェニルピラゾール−１−イル）酢酸および２−メチル−２−（４−チオフェノイルフェニル）酢酸は、商業的に入手可能である。
【０１４４】
その他は、当技術に周知の方法によって製造することができる。たとえば、３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸は、ナトリウムエトキシドの溶液（エタノール中２１％wt/vol、１０ml、３０mmol、３当量）を、無水エタノール（４０ml）中の過塩素酸２−（４−メトキシフェニル）トリメチニウム（３．３g、９．８mmol）〔Jutz, C.; Kirchlechner, R.; Seidel, H., Chem. Ber., 102, 2301 (1969)を参照されたい〕および４−アミジノブタン酸一塩酸塩（１．５g、９．８mmol）〔McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc., 71, 40 (1949)を参照されたい〕の懸濁液に加え、反応混合物を、還流にて１２時間加熱することによって製造することができる。この懸濁液を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄する。次いで、水相を、クエン酸（１０g）で酸性にする。沈澱を、濾過し、水およびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸を得る。
【０１４５】
３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸を、下記のとおりに製造する：オキシ塩化リン（８３ml、０．７９mol）を、乾燥した冷ジメチルホルムアミド（１００ml）に、Ｎ2下で、温度が５℃を超えないような速度で徐々に加える。添加を完了した後、４−ニトロフェニル酢酸（４８g、０．２６mol）を、一部分ずつ加え、反応混合物を、１時間にわたって８５℃に加熱する。反応混合物を、冷却し、次いで氷上に注ぐ。固体の過塩素酸ナトリウム一水和物（３７g、０．２６mol）を加えて、過塩素酸塩として生成物の沈澱を開始させる。固体の濾過、次いで冷水、メタノールおよびエーテルでの洗浄によって、過塩素酸２−（４−ニトロフェニル）トリメチニウムを得る。
【０１４６】
ナトリウムエトキシドの溶液（エタノール中２１％wt/vol、６０ml、１８０mmol、３当量）を、エタノール（３００ml）中の過塩素酸２−（４−ニトロフェニル）トリメチニウム（２０．８g、６０mmol）および４−アミジノプロピオン酸一塩酸塩（９．１g、６０mmol）の懸濁液に、一部分ずつ加える。懸濁液を、室温で終夜加熱する。得られた懸濁液を、濾過し、エタノール、冷ＨＣｌ、水およびエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥して、３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸を得て、これを、標準的な接触水素化の条件下で水素化して、３−〔５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオン酸を得ることができる。
【０１４７】
２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕酢酸（１５０mg）は、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２．７M、３．８ml、１０mmol、２．９当量）を、脱水エタノール（２０ml）中の２−（４−メトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（１．１g、３．４mmol）およびグアニジン酢酸（０．４８g、４．０mmol、１．２当量）の懸濁液に加えることによって製造される。反応混合物を、室温で３０分間、次いで還流温度で３時間撹拌する。冷却後、ナトリウム塩を濾過し、ケーキを水２０mlに溶解し、次いで１M塩酸で酸性化する。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下での溶媒の除去によって、位置異性体の１：１未満混合物を含有する固体を得る。２成分を、逆相クロマトグラフィーを用いて分離して、２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕酢酸および位置異性体を得る。
【０１４８】
２−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）酢酸およびその誘導体は、５−ブロモ−２−クロロピリミジン〔国際公開公報WO 00/31032（その開示は、その全体として本明細書に組み込まれる）に記載されたとおりに製造〕をグリコール酸メチルと反応させて、５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ酢酸メチルを得ることによって製造することができる。WO 00/31032の例８、工程５に記載された反応条件下での、フェニルボロン酸との５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ酢酸メチルのカップリング、次いでエステル基の塩基性加水分解によって、２−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）酢酸を得る。
【０１４９】
そうして、ＢＯＣ基の脱保護は、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を与える。脱保護は、酸性加水分解の反応条件下で実施される。適切な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸である。
【０１５０】
そうして、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を、当技術に周知の方法によって、Ｒ1が水素以外である、その他の式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【０１５１】
Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を、トリエチルアミン、ピリジンのような非求核性塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中で、一般式：Ｒ′Ｃ（Ｏ）Ｈａｌのハロゲン化アシル、または一般式：Ｒ′ＳＯ2Ｈａｌのハロゲン化スルホニルで処理して、Ｒ1がアシルまたはスルホニルである、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化トリフルオロアセチルおよびモノメトキシマロニルクロリドのようなハロゲン化アシルは、商業的に入手可能である。塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化スルホニルは、商業的に入手可能である。
【０１５２】
Ａｒ1またはＡｒ3基にたとえばアルコキシ置換基を有する、式（Ｉ）の化合物は、当技術に周知の条件下でのアルコキシ基の脱アルキル化によって、ヒドロキシル基を有する対応する式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。同様に、Ａｒ1またはＡｒ3基にたとえばニトロ置換基を有する、式（Ｉ）の化合物は、標準的な接触水素化の反応条件下で、対応するアミノ基を有する式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【０１５３】
加えて、（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル１に代えて、（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを出発原料として用いて、ピロリジン環に（２Ｒ，４Ｓ）の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１５４】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、その他の基が前記に定義されたとおりであり、ピロリジン環のＣ２およびＣ４炭素原子における立体化学が（２Ｓ，４Ｒ）である、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームIIに図解かつ記載されたとおりに製造することができる。
【０１５５】
【化２０】
2004519443.tif 000010
【０１５６】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、その他の基が前記に定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、式５の化合物から、初めに、７０〜９０℃のジメチルスルホキシド中で、それをシアン化ナトリウムまたはカリウムと反応させることによって、式１０のシアノ誘導体へと変換することによって製造することができる。次いで、テトラヒドロフラン中での、ジボランのような適切な還元剤によるシアノ基の還元は、式１１のアミノエチル誘導体を与える。次いで、化合物１１を、上記のスキームＩに記載したとおりに、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物へと変換する。ここでも、（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに代えて、（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを出発原料として置き換えることが、ピロリジン環に（２Ｒ，４Ｓ）の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を与える。スキームIIでは、tert−ブトキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルのような、他の適切な窒素保護基であることができる。
【０１５７】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1が、アルキルであり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）−であり、その他の基が前記に定義されたとおりであり、ピロリジン環のＣ２およびＣ４炭素原子における立体化学が、（２Ｓ，４Ｓ）または（２Ｓ，４Ｒ）のいずれかである、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームIIIに図解かつ記載されたとおりに製造することができる。
【０１５８】
【化２１】
2004519443.tif 000011
【０１５９】
上記の水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での、化合物３におけるtert−ブトキシカルボニル基の除去は、式１２の化合物を与える。tert−ブトキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルのようなその他の適切な窒素保護基であることができる。式：Ｒ1ＬＧ（ここで、ＬＧは、クロロ、ブロモまたはヨードである）のハロゲン化アルキルによる１２のアルキル化は、式１３ａおよび１３ｂのジアステレオマーの混合物を与える。ジアステレオマーは、所望であれば、下記の例４に記載されたとおりのカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。メタノール中、室温でのアンモニアによる１３ａまたは１３ｂの処理は、それぞれ、式１４ａまたは１４ｂの対応する２−アミド−５−オキソピロリジン誘導体を与える。
【０１６０】
１４ａまたは１４ｂの２−アミド基の還元は、それぞれ、式１５ａまたは１５ｂの対応する２−アミノメチルピロリジン誘導体を与え、次いでこれを、上記のスキームＩに詳しく記載されたとおりに、式（Ｉ）の化合物へと変換する。アミド基の還元は、テトラヒドロフラン中のジボランとともに１４ａまたは１４ｂを加熱することによって実施される。
【０１６１】
（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに代えて（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを出発原料として置き換えて、１５ａおよび１５ｂの鏡像異性体が生成物として得られる。
【０１６２】
これに代えて、ピロリジン環が（２Ｓ，４Ｓ）の立体化学を有する、すなわち、ピロリジン環のＣ２およびＣ４位の基が互いにシンである、式（Ｉ）の化合物は、Esquerra, J. et al., Tetrahedron, 49, 8665 (1993)に記載されたとおり、シアン化カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中で化合物３を加熱することによって製造することができる。この反応は、３のＣ４炭素におけるラセミ化を引き起こし、こうして、−ＣＯ2Ｅｔおよび−ａｌｋ2−Ａｒ3基が互いにシンすなわちトランスである、式３の化合物を与える。これらのジアステレオマーは、上記のとおり、分離し、次いで式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【０１６３】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1が、メチル、または別のアルキル基であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、その他の基が前記に定義されたとおりであり、ピロリジン環のＣ２およびＣ４炭素原子における立体化学が（２Ｓ，４Ｒ）である、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームIVに図解かつ記載されたとおりに製造することができる。
【０１６４】
【化２２】
2004519443.tif 000012
【０１６５】
テトラヒドロフラン中の過剰なジボランとともに化合物３を長時間加熱し、次いで、メタノール中の塩酸とともに加熱することによって、式１６のＮ−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を得る。次いで、化合物１６を、Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、ａｌｋ1が、−（ＣＨ2）2−であり、その他の基が前記に定義されたとおりであり、ピロリジン環における立体化学が、上記のスキームIIに記載されたとおりに（２Ｓ，４Ｒ）である、式（Ｉ）の化合物へと変換する。スキームIIでは、tert−ブトキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルのような他の適切な窒素保護基であることができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬であり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４のような、ＣＣＲ−３ケモカインによって好酸球動員を阻害する。本発明の化合物、およびそれを含有する組成物は、炎症性またはアレルギー性疾患のような好酸球で誘導される疾患であって、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（たとえば慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患；炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；ならびに乾癬、および皮膚炎や湿疹のような炎症性皮膚病を包含するものの処置に役立つ。
【０１６７】
加えて、ＣＣＲ−３受容体は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病態形成に役割を果たすことが、最近発見された。したがって、本発明の化合物、およびそれを含有する組成物は、ＡＩＤＳの処置にも役立つ。
【０１６８】
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性を、例９、１０および１１にさらに詳述されるとおり、リガンド結合および走化性アッセイのようなin vitroアッセイによって測定した。in vivo活性は、例１２にさらに詳述されるとおり、Balb/cマウスモデルにおける卵アルブミン誘導喘息で検定した。
【０１６９】
一般に、本発明の化合物は、類似の効用に役立つ薬剤に関して許容された投与様式のいずれかによって、治療有効量にて投与されることになる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、処置しようとする疾患の重篤さ、対象の年齢および相対的健康さ、用いられる化合物の効力、投与の経路およびその形態、ならびにその他の因子のような、無数の因子に依存することになる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日につき受容者の体重１kgあたり約０．０１〜２０mg；好ましくは約０．１〜１０mg/kgにわたり得る。したがって、７０kgの人物に対する投与については、投与量範囲は、最も好ましくは、１日につき約７mg〜０．７gであろう。
【０１７１】
一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、下記の経路のいずれか一つによって投与されることになる：経口、吸入（たとえば鼻内または経口吸入）または非経口（たとえば筋内、静脈内または皮下）投与。投与の好適な方式は、苦痛の程度に応じて調整することができる、好都合な日次投与量方式を用いた、経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性処方物、溶液、懸濁液、リポソーム、エリキシル剤、またはその他適切ないかなる組成物の形態もとることができる。本発明の化合物の投与のもう一つの好適な方式は、吸入である。これは、喘息のような疾患、およびその他の類似または関連する呼吸路障害の処置のために、治療剤を呼吸路に直接送達するのに効果的な手段である〔米国特許第5,607,915号明細書を参照されたい〕。
【０１７２】
処方物の選択は、薬物投与の様式、および薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な因子に依存する。吸入による送達のためには、化合物を、液体溶液もしくは懸濁液、エアゾル噴射剤、または乾燥粉末として処方し、投与に適したディスペンサーに装荷することができる。３種類の薬学的吸入装置、すなわちネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、高速度の空気流を生成して、それが（液体形態に処方された）治療剤をミストとして噴霧させ、それが患者の呼吸路内に搬送される。ＭＤＩは、代表的には、処方物が圧搾気体とともに梱包されている。始動すると、装置は、計測された量の治療剤を圧搾気体によって放出し、こうして一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、治療剤を自由に流動する粉末の形態で投与して、それが、装置によって、呼吸の際に患者の吸息気流中に分散されことができる。自由流動粉末を達成するには、治療剤を、賦形剤、たとえば乳糖とともに処方する。計測された量の治療剤は、カプセル形態で貯蔵され、各始動によって患者に分与される。
【０１７３】
最近、バイオアベイラビリティは、表面積を増加させる、すなわち粒度を減少させることによって増大させることができるという原理に基づいて、特に不充分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための製剤処方物が開発されている。たとえば、米国特許第4,107,288号明細書は、高分子の架橋結合した基質に活性材料を担持させた、１０〜１，０００nmの粒度範囲の粒子を有する製剤処方物を記載している。米国特許第5,145,684号明細書は、薬物物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒度）へと微粉化し、次いで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す製剤処方物を与える、製剤処方物の製造を記載している。
【０１７４】
組成物は、一般的には、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物で構成される。許容され得る賦形剤は、無害であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に不都合に作用しない。そのような賦形剤は、当業者には一般的に利用できる、いかなる固体、液体、半固体、またはエアゾル組成物の場合は気体の賦形剤であってもよい。
【０１７５】
固体の製剤賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などを包含する。液体および半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源のものを包含する様々な油、たとえば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等々から選ばれてよい。好適な液体担体、特に注射できる溶液に好適なそれは、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包含する。
【０１７６】
圧搾気体は、本発明の化合物をエアゾル形態中に分散させるのに用い得る。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素等である。
【０１７７】
非経口または経口送達用薬物のリポソーム処方物のためには、薬物および脂質を、適切な有機溶媒、たとえばtert−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解する。溶液を凍結乾燥し、脂質混合物を、水性緩衝液に懸濁させ、リポソームを形成させる。必要ならば、リポソームの大きさは、超音波処理によって削減することができる〔Frank Szoka, Jr. & Demetrios Papahadjopoulos, ″Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)″, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980)およびD.D. Lasic, ″Novel Applications of Liposomes″, Trends in Biotech., 16:467-608 (1998)を参照されたい〕。
【０１７８】
その他の適切な製剤賦形剤およびその処方は、E.W. Martin編、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、（Mack Publishing Company, 18th ed., 1990）に記載されている。
【０１７９】
処方物中の化合物の濃度は、当業者が用いる全範囲内で変動させることができる。代表的には、処方物は、重量％（wt%）ベースで、処方物全体を基準にして約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有することになり、残余は、１種以上の適切な製剤賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な製剤処方物を、例８に記載する。
【０１８０】
〔実施例〕
例１
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０１８１】
【化２３】
2004519443.tif 000013
【０１８２】
工程１
塩化メチレン（２５０ml）中の（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（２５．５g、１６２mmol）の溶液に、ＢＯＣ無水物（３６．５g、１６７mmol）、トリエチルアミン（２４．８ml、１７８．４mmol）およびＤＭＡＰ（２．０g、１６．２mmol）を順に加え、混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下での蒸発によって除去し、得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水洗し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発させて乾燥し、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する、シリカゲルの濾過クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（３８．３g、１４９．２mmol）を油状物として得たが、これは、放置すると結晶化した。
【０１８３】
工程２
無水ＴＨＦ（１００ml）中の（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（５．０g、１９．４mmol）の溶液を、Ｎ2下で撹拌しつつ、−７８℃に冷却し、その後、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍ溶液（２１．４ml、２１．４mmol）を、注射筒によって３分間にわたって加えた。１２分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（３．７ml、２１．４mmol）を、注射筒によって混合物に加え、さらに５分後、ＴＨＦ（１０ml）中の３，４−ジクロロベンジルブロミド（５．１g、２１．４mmol）の溶液を、添加漏斗によって３分間にわたって加えた。−７８℃での撹拌を１時間継続し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ml）を加え、混合物を、室温まで暖まるに任せた。ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間の標準的な後処理によって、油状物を得たが、これは固化した。精製は、アセトン−ヘキサンからの２回の連続再結晶によって達成して、（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（５．６８g、１３．６mmol）を、白色の結晶性生成物として得た。
【０１８４】
工程３
直前に蒸留したＴＨＦ（１０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（１．９２g、４．６１mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ3の１．０Ｍ溶液（４６ml、４６mmol）を加え、混合物を、４０℃で３．５時間暖めた。次いで、混合物を氷中で冷却し、過剰なＢＨ3を、メタノールを注意深く加えることによって分解し、減圧下の蒸発によって濃縮して、清澄な油状物（３．０２g）を得た。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製よって、純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（０．９９g、２．７５mmol）を得た。
【０１８５】
工程４
塩化メチレン（３０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．３８g、３．８２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７８ml、５．７２mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（０．３６ml、４．５８mmol）を加え、混合物を２０℃で９時間撹拌した。次いで、減圧下での蒸発によって、ほとんどのＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残渣を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4による乾燥、次いで減圧下での蒸発によって、粗（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン１．７０gを得て、これを、さらに精製せずに用いた。
【０１８６】
工程５
シアン化ナトリウム（４．３g、８７．４mmol）を、無水ＤＭＳＯ（１２０ml）中の粗（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（７．７g、１７．５mmol）の溶液に加え、混合物を、撹拌しつつ８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａ2ＣＯ3水溶液との間で後処理した。生成物の真空乾燥によって、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン６．３４g（１７．２mmol）をコハク色の油状物として得た。
【０１８７】
工程６
無水ＴＨＦ（６５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（６．３４g、１７．２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ3の１．０Ｍ溶液（１１０ml、１１０mmol）を加え、混合物を、４５℃で１．５時間暖めた。次いで、混合物を氷中で冷却し、水を発泡が停止するまで滴加することによって、反応停止させた。冷混合物を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、さらに１００mlの１NＨＣｌを加え、次いで、混合物を６℃で１６時間貯蔵した。清澄な溶液を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性にさせ、次いで、得られた乳濁液を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで、後処理の完了によって、粗生成物７．３gを得た。０．５％の濃ＮＨ4ＯＨ、およびＣＨ2Ｃｌ2中１０〜１５％のＣＨ3ＯＨで溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノエチル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（４．４０g、１１．８mmol）を清澄な油状物として得た。
【０１８８】
工程７
ＤＭＦ（４５ml）中のクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（フィルスマイヤー塩；２５．０g、１９５．３mmol；Aldrich）のスラリーを、氷冷しつつ１５分間撹拌した後、３，４−ジメトキシフェニル酢酸（１２．８g、６５．１mmol）を、１０分間にわたって一部分ずつ加えた。反応を、さらに１０分間、０℃で撹拌し、次いで、温度を６５℃に上昇させた。２０分後、温度を８５℃に上昇させ１時間、次いで、混合物を冷えるに任せた。混合物を、氷水（２００ml）に注ぎ込み、過塩素酸ナトリウム（９．２g、６５．１mmol）を加え、混合物を、塩が溶解し、生成物の晶出が開始するまで、０℃で撹拌した。０℃で１６時間放置した後、生成物を、濾過によって捕集し、少量の氷水および冷エタノール、次いでエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥によって、生成物である過塩素酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）トリメチニウム（１７．４g、４８．０mmol）を乳白色の固体として得た。
【０１８９】
工程８
ＤＭＦ（６０ml）中の過塩素酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）トリメチニウム（１７．４g、４７．９mmol）、および無水ＥｔＯＨ（１６０ml）中のチオ尿素（５．１１g、６７．１mmol）のスラリーに、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２．７M、４３ml、１１５mmol）を加え、混合物、７５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸で中和し、氷水に注ぎ込んだ。得られた微細な沈澱の濾過、水洗および真空乾燥によって、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−チオールピリミジン（１１．５g、４６．３mmol）を黄色の固体として得た。
【０１９０】
工程９
ＤＭＦ（６０ml）中の５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−チオールピリミジン（２．４９g、１０．０mmol）のスラリーに、水素化ナトリウムの油中６０％懸濁液（０．４２g、１０．５mmol）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１．８g、１１．０mmol）を加え、撹拌を、２０時間継続した。混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出して、粗生成物を得た。２５％アセトン−ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーによる精製によって、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕酢酸エチルを黄色の油状物として得た（２．８３g、８．４６mmol）。
【０１９１】
工程１０
ＥｔＯＨ（４０ml）中の〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕チオ酢酸エチル（２．８３g、８．４６mmol）の溶液に、水（８ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５３g、１２．７mmol）の溶液を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、得られたスラリーを、水で希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出して、生成物を単離した。次いで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの晶出によって、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕酢酸（２．２３g、７．２８mmol）を微細な黄色の針状物として得た。
【０１９２】
工程１１
ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（４．４g、１１．８mmol）の溶液に、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸（４．３g、１４．１mmol）（上記の工程７〜１０に記載したとおりに製造）、ＥＤＣＩ（３．４g、１７．７mmol）およびＨＯＢＴ（０．４g、２．８mmol）を順に加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌し、その後ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3水溶液との間での後処理し、次いで、５０％アセトン−ヘキサンで溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（５．５g、８．３mmol）を得た。
【０１９３】
例２
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩の合成
【０１９４】
【化２４】
2004519443.tif 000014
【０１９５】
工程１
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩（５．５g、８．３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2溶液（３ml）中でトリフルオロ酢酸（０．２５ml）と１６時間撹拌することによって脱保護した。ＣＨ2Ｃｌ2とＮａ2ＣＯ3水溶液との間の後処理によって、遊離アミンを油状物として得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ中３％のイソプロピルアミンおよび１５％のメタノールで溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、次いで、生成物を、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏによる処理によって、ＨＣｌ塩へと変換した。生成物を、減圧下で乾燥して、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩（４．３３g、７．２４mmol）を黄色の個体として得た。融点：１００．５〜１０２．１℃、質量スペクトル：５６１（ＭＨ+）。
【０１９６】
上記の例１および２に記載したとおりに進めるが、（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに置き換えて、Ｎ−（２Ｒ，４Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０１９７】
上記の例１および２に記載したとおりに進めるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸を５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオプロピオン酸に置き換えて、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド塩酸塩を得た。
【０１９８】
上記の例１および２に記載したとおりに進めるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸を５−（フェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸に置き換えて、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０１９９】
上記の例１および２に記載したとおりに進めるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸を５−（フェニル）ピリミジン−２−イルチオ酢酸に置き換え、（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに置き換えて、Ｎ−（２Ｒ，４Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０２００】
例３
Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２０１】
【化２５】
2004519443.tif 000015
【０２０２】
工程１
（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル〔上記の例１、工程１および２に記載されたとおりに、しかし（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを（Ｒ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに置き換えて製造〕（１．０g、２．４mmol）のエタノール溶液に、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（１２ml、１２mmol）を加えた。反応混合物を、５５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ）によって、（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（５４３mg、１．７２mmol）を得た。
【０２０３】
工程２
（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（６８５mg、２．１７mmol）のＴＨＦ溶液を、室温でＴＨＦ中で撹拌中の６０％ＮａＨ（１３０mg、３．２５mmol）の混合物に加えた。１時間後、ヨウ化メチル（０．２７ml、４．３４mmol）を加えた。６時間後、反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によって反応停止した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ヘキサン／４０％ＥｔＯＡｃ）によって、より極性が低いアンチ異性体である（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（２１６g、０．６６mmol）と、より極性に富むシン異性体である（２Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（１３０mg、０．４mmol）とを得た。
【０２０４】
工程３
異性体である（２Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（９１０mg、２．７６mmol）に、メタノール中２．０ＭのＮＨ3３０mlを加えた。反応混合物を、室温で１２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。この固体を、エーテルに懸濁させ、濾取して、異性体の（２Ｒ，４Ｒ）−５−アミノカルボニル−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリドン（６５９mg、２．１９mmol）を得た〔ＭＳ：３０１〕。
【０２０５】
工程４
（２Ｒ，４Ｒ）−５−アミノカルボニル−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン（６２０mg、２．０６mmol）に、１．０Ｍ  ＢＨ3／ＴＨＦ（１４．４ml、１４．４mmol）を加え、混合物を、７０℃で３．５時間撹拌し、２０℃で１５時間撹拌し、次いで濃縮した。濃縮した反応混合物に、メタノール、次いで６Ｎ  ＨＣｌ７mlを徐々に加えた。次いで、この混合物を、５５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。水層を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄することによって、さらに生成物が得られた。併せた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（３５３ml、１．２９mmol）を得た。
【０２０６】
工程５
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（例３、４に記載したとおりに製造）（４０mg、０．１５mmol）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、５−フェニルピリミジン−２−イルチオ酢酸（４０mg、０．１６mmol）、ＥＤＣＩ（３６mg、０．１９mmol）およびＨＯＢＴ（２mg、０．０１５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ2Ｃｌ2／５％ＭｅＯＨ）によって、塩酸Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（４７mg、０．０９８mmol）を得た。質量スペクトル：５０２（ＭＨ+）。
【０２０７】
上記の例３工程１に記載したとおりに進めるが、（２Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルに置き換え、次いで、上記の例３、工程２に記載したとおりにメチル化して、（２Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルをクロマトグラフィー後に得た。次いで、上記の例３に記載したとおりに工程３〜５を追うことによって、（２Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルを、Ｎ−（２Ｓ，４Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドへと変換した。
【０２０８】
例４
Ｎ−（２Ｒ，４Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２０９】
【化２６】
2004519443.tif 000016
【０２１０】
工程１
ＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ3（１０ml、２０mmol）中の（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（上記の例３に記載したとおりに製造）（２１６mg、０．６５mmol）の溶液を、室温で９６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−アミノカルボニル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン（１９６mg、０．６５mmol）を得た。
【０２１１】
工程２
（２Ｒ，４Ｓ）−５−アミノカルボニル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−２−ピロリドン（１９６mg、０．６５mmol）に、ＴＨＦ中１．０ＭのＢＨ3の溶液（５ml、５mmol）を加えた。反応混合物、７０℃で３．５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。メタノール、次いで６Ｎ  ＨＣｌ５mlを徐々に加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。水層を濃縮乾固し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた抽出液を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ2Ｃｌ2／４％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ4ＯＨ）によって、（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（１１７mg、０．４３mmol）を得た。
【０２１２】
工程３
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（２４mg、０．０８８mmol）の溶液に、５−フェニルピリミジン−２−イルチオ酢酸（２４mg、０．０９７mmol）、ＥＤＣＩ（２１mg、０．１１mmol）およびＨＯＢＴ（１mg、０．００９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２Ｒ，４Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（３０mg、０．０６mmol）を得た。質量スペクトル：５０２（ＭＨ+）。
【０２１３】
例４に記載したとおりに進めるが、（２Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボキシラートを（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボキシラート（上記の例３に記載したとおりに製造）に置き換えて、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドを得た。
【０２１４】
例５
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２１５】
【化２７】
2004519443.tif 000017
【０２１６】
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチル（上記の例２に記載したとおりに製造）（１g、２．４mmol）に、１．０Ｍ  ＢＨ3／ＴＨＦ（３６ml、３６mmol）を加え、反応混合物を、７０℃で５０時間撹拌し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ、次いでエーテル中１．０ＭのＨＣｌ（３６ml）を反応混合物に徐々に加え、次いで、７０℃に１時間加熱した。次いで、この混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ2Ｃｌ2／４％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ4ＯＨ）によって、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（２１６mg、０．７９mmol）を得た。
【０２１７】
工程２
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（２１２mg、０．７７mmol）の室温溶液に、トリエチルアミン（０．１６１ml、１．６１mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（０．０７２ml、０．９３mmol）を加えた。３．５時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）−１−メチルピロリジン（２１１mg、０．６mmol）を得た。
【０２１８】
工程３
ＤＭＳＯ中の（２Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（メタンスルホニルオキシメチル−１−メチルピロリジン（２１１mg、０．６mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（１７６mg、３．６mmol）を加え、混合物を７０℃で２１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）によって、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（１０４mg、０．３７mmol）を得た。
【０２１９】
工程４
ＴＨＦ（５０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノメチル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（７９３mg、２．８mmol）の溶液に、１．０MＢＨ3／ＴＨＦ（１９．６ml、１９．６mmol）を加えた。反応混合物を、７０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ、次いで６Ｎ  ＨＣｌ０mlを徐々に加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を含有する水層を、濃縮乾固した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、濾過によって固体を除去した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（４２５mg、１．５mmol）を得た。
【０２２０】
工程５
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン（５０mg、０．１７mmol）の溶液に、５−フェニルピリミジン−２−イルチオ酢酸（４７mg、０．１９mmol）、ＥＤＣＩ（４２mg、０．２２mmol）およびＨＯＢＴ（２．３mg、０．０１７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ2Ｃｌ2／４％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ4ＯＨ）によって、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（６０mg、０．１２mmol）を得た。質量スペクトル：５１６（ＭＨ+）。
【０２２１】
例６
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２２２】
【化２８】
2004519443.tif 000018
【０２２３】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中のＮ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（上記の例１に記載したとおりに製造）（９５mg、０．１６mmol）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１．０ml）、モノメトキシマロニルクロリド（２４mg、０．１９mmol）、およびＤＭＡＰの結晶を加えた。混合物を、暖まるに任せ、２０℃で１時間撹拌し、次いで０℃で１６時間貯蔵した。ＥｔＯＡｃと水との間での分配、水洗、有機層の乾燥および蒸発によって、橙色の残渣を得て、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６０％アセトン−ヘキサンによる溶離によって、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（メトキシカルボニル−メチルカルボニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド４６mg（０．０７mmol）を得た。質量スペクトル：６６１（ＭＨ+）。
【０２２４】
上記の例６に記載されたとおりに進めるが、モノメトキシマロニルクロリドを塩化アセチルに置き換えて、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（アセチル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドを得た。
【０２２５】
上記の例６に記載したとおりに進めるが、モノメトキシマロニルクロリドを塩化メタンスルホニルに置き換えて、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドを得た。
【０２２６】
例７
Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（カルボキシルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２２７】
【化２９】
2004519443.tif 000019
【０２２８】
ＣＨ3ＯＨ中のＮ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（メトキシカルボニル−メチルカルボニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド（上記の例６に従って製造）（４０mg、０．０６mmol）の溶液に、直前に調製したＬｉＯＨの１Ｎ水溶液０．３mlを加えた。溶液を、Ｎ2下、２０℃で１６時間撹拌した後、水に注ぎ込み、次いで、混合物を希Ｈ2ＳＯ4水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層の乾燥および蒸発によって、Ｎ−（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（カルボキシルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イルエチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド３３mg（０．０５mmol）を、無定形の白色泡状物として得た。質量スペクトル：６４７（ＭＨ+）。
【０２２９】
例８
処方例
下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な製剤処方物である。
【０２３０】
錠剤処方物
下記の成分を充分に混合し、一本線刻錠剤へと打錠した。
【０２３１】
【表２】
2004519443.tif 000020
【０２３２】
カプセル剤処方物
下記の成分を充分に混合し、硬質ゼラチンカプセル剤中に装荷した。
【０２３３】
【表３】
2004519443.tif 000021
【０２３４】
懸濁液処方物
下記の成分を混合して、経口投与用懸濁液を形成した。
【０２３５】
【表４】
2004519443.tif 000022
【０２３６】
注射可能処方物
下記の成分を混合して、注射可能処方物を形成した。
【０２３７】
【表５】
2004519443.tif 000023
【０２３８】
リポソーム処方物
下記の成分を混合して、リポソーム処方物を形成した。
【０２３９】
【表６】
2004519443.tif 000024
【０２４０】
サンプルを凍結乾燥し、終夜凍結乾燥した。サンプルを、０．９％生理食塩水溶液１mlで再構成した。リポソームの大きさは、超音波処理によって減ずることができた。
【０２４１】
例９
ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ：in vivo
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性を、ＣＣＲ−３Ｌ１．２というトランスフェクタント細胞に対する125Ｉエオタキシンの結合を阻害できる能力によって決定した〔Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448 (1996)を参照されたい〕。
【０２４２】
アッセイを、Costarの９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで結合用緩衝液（５０mMＨＥＰＥＳ、１mMＣａＣｌ2、５mMＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、pH＝７．２４）で、ＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように希釈した。試験溶液、またはＤＭＳＯを含む緩衝液のみ（対照サンプル）２５μlを、各ウェルに加え、次いで125Ｉ−エオタキシン２５μl（NEX314, New England Nuclear, Boston, MA）（１００pmol）、および結合緩衝液２５μl中に１．５ｘ１０5個のＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクション細胞を加えた。最終反応容量は、７５μlであった。
【０２４３】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物を、ポリエチレンイミン処理したPackard Unifilter GF/Cというフィルタープレート（Packard, Chicago, IL）越しに濾過することによって、反応を終結した。フィルターを、１０mMＨＥＰＥＳおよび０．５Ｍ塩化ナトリウムを含有する氷冷洗浄緩衝液（pH７．２）で４回洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥した。２５μl／ウェルのMicroscint-20（登録商標）シンチレーション液（Packard）を加え、フィルターに保持された放射能を、Packard TopCount（登録商標）を用いることによって測定した。
【０２４４】
本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。
【０２４５】
本発明の表１における化合物についてのＩＣ50値（ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクション細胞に対する125Ｉエオタキシンの結合を５０％減少させるのに要する、試験化合物の濃度）は、０．０２〜２００μMであった。一定の具体的な化合物の活性を下記に示す。
【０２４６】
【表７】
2004519443.tif 000025
【０２４７】
例１０
ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクション細胞のエオタキシン介在走化性の阻害−in vitroアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性を、Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest., 97:604-612 (1996)に記載された方法の僅かな変法を用いて、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン介在走化性の阻害を測定することによって決定した。アッセイを、２４穴走化性プレート（Costar Corp., Cambridge, MA）で実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％Hyclone（登録商標）ウシ胎児血清、５５mM２−メルカプトエタノール、およびGeneticin 418（０．８mg/ml）を含有する培地で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクションした細胞を、５mM／１ｘ１０6細胞／mlの最終濃度のｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０とメジウム１９９（Ｍ１９９）とを０．５％ウシ血清アルブミンとともに含有するアッセイ培地に１ｘ１０7細胞／mlで再懸濁させた。
【０２４８】
リン酸緩衝生理食塩水に１mg/mlで懸濁させたヒトエオタキシンを、底部チャンバーに１００nmの最終濃度で加えた。３ミクロンの孔径を有するトランスウェル培養インサート（Costar Corp., Cambridge, MA）を、各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１ｘ１０6）を頂部チャンバーに１００μlの最終濃度で加えた。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、頂部と底部双方のチャンバーに、ＤＭＳＯの最終量が０．５％になるように加えた。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。正の対照は、頂部チャンバーに試験化合物が皆無であって、細胞を含有し、底部チャンバーにエオタキシンのみを含んだ。負の対照は、頂部チャンバーに試験化合物が皆無であって、細胞を含有し、底部チャンバーにはエオタキシンも試験化合物も含まなかった。プレートは、３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバーから取り出し、底部チャンバーに移動していた細胞を、細胞懸濁液５００μlを底部チャンバーから１．２ml入りCluster管（Costar）へとピペットで吸い出し、３０秒間のＦＡＣＳにてそれを計数することによって計測した。
【０２４９】
本発明の代表的な化合物についてのＩＣ50値（ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクション細胞のエオタキシン介在走化性を５０％減少させるのに要する、試験化合物の濃度）は、０．００６〜１．１μMであった。
【０２５０】
例１１
ヒト好酸球のエオタキシン介在走化性の阻害−in vitroアッセイ
ヒト好酸球のエオタキシン介在走化性を阻害できる本発明の化合物の能力を、Carr, M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994)に記載された方法の僅かな変法を用いて評価した。実験は、２４穴走化性プレート（Costar Corp., Cambridge, MA）を用いて実施した。好酸球は、国際公開公報WO 96/22371に記載された手順を用いて、血液から単離した。用いた内皮細胞は、European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury、英国)から得た、内皮細胞系ＥＣＶ  ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔径を有する、直径６．５mmのBicoat（登録商標）トランスウェル組織培養インサート（Costar Corp., Cambridge, MA）上で培養した。ＥＣＶ  ３０４細胞のための培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質からなった。アッセイ用培地は、０．５％ＢＳＡとともに等部のＲＰＭＩ１６４０およびＭ１９９からなった。アッセイの２４時間前に、２ｘ１０5個のＥＣＶ  ３０４細胞を、２４穴走化性プレートの各インサート上に播種し、３７℃でインキュベートした。アッセイ用培地に希釈した２０nMのエオタキシンを、底部チャンバーに加えた。底部チャンバーの最終容量は、６００μlであった。内皮被覆した組織培養インサートを、各ウェルに挿入した。アッセイ用緩衝液１００μlに懸濁させた１０6個の好酸球を、頂部チャンバーに加えた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、頂部と底部双方のチャンバーに、各ウェル内のＤＭＳＯの最終量が０．５％になるように加えた。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。正の対照は、細胞を頂部チャンバーに、エオタキシンを底部チャンバーに含有した。負の対照は、細胞を頂部チャンバーに含有し、底部チャンバーにはアッセイ用緩衝液のみを含有した。プレートを、５％ＣＯ2／９５％空気中に、３７℃で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２５１】
底部チャンバーから移動していた細胞を、フローサイトメトリーを用いて計測した。底部チャンバーからの細胞懸濁液５００μlを管に入れ、１セット３０秒の時間に事象を把握することによって、相対細胞数を得た。
【０２５２】
本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。
【０２５３】
例１２
卵アルブミン感作balb/cマウスの肺への好酸球の流れのＣＣＲ−３拮抗薬による阻害−in vivoアッセイ
本発明の化合物の肺への白血球浸潤を阻害できる能力を、卵アルブミン（ＯＡ）感作したbalb/cマウスの、エアゾルによる抗原チャレンジ後の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中への好酸球蓄積の阻害を測定することによって決定した。略述すると、体重２０〜２５gのオスのbalb/cマウスを、１日目および１４日目にＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内投与で感作した。１週間後に、マウスを１０群に分割した。試験化合物、またはビヒクル（対照群）もしくは抗エオタキシン抗体（正の対照群）のみを、腹腔内、皮下または経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスを、プレキシガラス箱に入れ、PARISTAR（登録商標）ネブライザー（PARI, Richmond, VA）が発生させるＯＡエアゾルに曝露した。感作またはチャレンジさせなかったマウスを、負の対照として含めた。２４または７２時間後に、マウスを麻酔（ウレタン、約１g/kg、腹腔内）し、気管カニューレ（ＰＥ６０管材）を挿入し、ＰＢＳ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液を、プラスチック管に移し入れ、氷上に保った。ＢＡＬ液の２０μlのアリコート中の総白血球を、Coulter Counter（登録商標）（Coulter, Miami, FL）によって測定した。修正ライト染色（Diff-Quick（登録商標））で染色したCytospin（登録商標）プレパラートについての白血球像を、標準的な形態学的基準を用いた光学顕微鏡測定によって作成した。
【０２５４】
本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。このアッセイにおける本発明の化合物のＩＤ50は、３０〜５０mg/kgであった。
【０２５５】
ここまで、発明を、明晰および理解を目的に、図解および実施例を用いて多少とも詳しく記載した。当業者には、添付の特許請求の範囲の対象範囲内で、変化および変更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の記載は、例示的であって、限定的でないことが意図されることを理解しなければならない。そのため、本発明の対象範囲は、上記の記載を参照して決定されてはならず、添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価体の全対象範囲とともに参照して決定されなければならない。
【０２５６】
本願に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、あらゆる目的のために、引用によって、あたかも個々の特許、特許出願または刊行物のそれぞれが、個々にその旨表示されているかのように、その全体として本願に組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
2004519443.tif 000040
2004519443.tif 000041
2004519443.tif 000042
2004519443.tif 000043
2004519443.tif 000044
2004519443.tif 000045
2004519443.tif 000046
2004519443.tif 000047
2004519443.tif 000048
2004519443.tif 000049
2004519443.tif 000050
2004519443.tif 000051
2004519443.tif 000052
2004519443.tif 000053
2004519443.tif 000054
2004519443.tif 000055
2004519443.tif 000056
2004519443.tif 000057
2004519443.tif 000058
2004519443.tif 000059
2004519443.tif 000060
2004519443.tif 000061
2004519443.tif 000062
2004519443.tif 000063
2004519443.tif 000064
2004519443.tif 000065
2004519443.tif 000066
2004519443.tif 000067
2004519443.tif 000068
2004519443.tif 000069
2004519443.tif 000070
2004519443.tif 000071
2004519443.tif 000072
2004519443.tif 000073
2004519443.tif 000074
2004519443.tif 000075
2004519443.tif 000076
2004519443.tif 000077
2004519443.tif 000078
2004519443.tif 000079
2004519443.tif 000080
2004519443.tif 000081
2004519443.tif 000082
2004519443.tif 000083
2004519443.tif 000084
2004519443.tif 000085
2004519443.tif 000086
2004519443.tif 000087
2004519443.tif 000088
2004519443.tif 000089
2004519443.tif 000090
2004519443.tif 000091
2004519443.tif 000092
2004519443.tif 000093
2004519443.tif 000094
2004519443.tif 000095
2004519443.tif 000096
2004519443.tif 000097
2004519443.tif 000098
2004519443.tif 000099
2004519443.tif 000100
2004519443.tif 000101
2004519443.tif 000102
【国際調査報告】
2004519443.tif 000103
2004519443.tif 000104
2004519443.tif 000105
2004519443.tif 000106