(57)【要約】本発明はカテプシンＳが関係する疾患の治療、特に自己免疫疾患の治療または予防；これらから生じるアテローム性障害および合併症の形成により生じる病状の治療または予防；および治療的な、群ＩＩ ＭＨＣ−制限免疫応答の阻害、喘息性応答の阻害、アレルギー性応答の阻害、移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害、またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害における、カテプシンＳの４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤の使用方法、およびこれらと共に使用する新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテプシンＳの阻害方法であって、その阻害を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2004526662.tif 000132
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2004526662.tif 000133
から成る群から選択される基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３】
2004526662.tif 000134
から成る群から選択される基であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルおよびＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ３およびＲ’は結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成してもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
ＸはＣＨ２、ＳおよびＯから成る群から選択される基であり；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ２から成る群から選択される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
化合物において、Ｒ１が
【化４】
2004526662.tif 000135
である請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物において、Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
化合物において、Ｒ３がシクロヘキシルメチルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
化合物において、Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−である請求項２記載の方法。
【請求項６】
化合物において、Ｒ５がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物において、Ｒ５がフラニル；
フラニル；
ベンゾフラニル；
チオフェニル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チアゾリル；
フェニル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
テトラヒドロフラニル；
セレノフェニル；および
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル；
から成る群から選択される基である請求項６記載の方法。
【請求項８】
化合物において、Ｒ５が；
フラン−２−イルおよびフラン−３−イル；
ベンゾフラン−２−イル；
チオフェン−３−イルおよびチオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チアゾール−５−イル；
テトラヒドロフラン−２−イル；
セレノフェン−２−イル；および
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
から成る群から選択される基である請求項６記載の方法。
【請求項９】
化合物において、Ｒ５が：
アリール置換フラニル；
Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル；
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル−チオフェニル、Ｃ１−６アルキル−チオフェニルおよびＣ１−６アルコキシ−チオフェニル、
Ｃ１−６アルキル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル−チアゾリル；および
ハロゲン置換フェニル；
から成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項１０】
化合物において、Ｒ５が：
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルおよび５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル；
５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルおよび５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル；および３−エトキシ−チオフェン−２−イル；
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル；および
４−ブロモフェニル；
から成る群から選択される基である請求項６記載の方法。
【請求項１１】
化合物において、Ｒ’がＨである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
化合物において、Ｒ’’がＨである請求項１記載の方法。
【請求項１３】
化合物において、Ｒ’’’がＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
化合物において、Ｒ’’がＨであり、Ｒ’’’がＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
化合物において、Ｒ’’’がＨである請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
化合物において、Ｒ’’’がＣ１−６アルキルである請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
Ｃ１−６アルキルが、５−、６−および７−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される請求項１６に記載されている化合物。
【請求項１８】
５−、６−および７−Ｃ１−６アルキルが５−、６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
５−、６−および７−Ｃ１−６アルキルが５−、６−および７−メチルから成る群から選択される請求項２１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃ１−６アルキルが６−および７−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
６−および７−Ｃ１−６アルキルが６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
６−および７−Ｃ１−６アルキルが６−および７−メチルから成る群から選択される請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ１−６アルキルが７−Ｃ１−６アルキルである請求項１６記載の化合物。
【請求項２４】
７−Ｃ１−６アルキルが７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
７−Ｃ１−６が７−メチルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉａ：
【化５】
2004526662.tif 000136
［式中Ｒ’’’はシス−Ｃ１−６アルキルを意味する］
で示される請求項１６記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ’’’がシス−７−メチルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
化合物において、Ｒ２がＲ９ＳＯ２である請求項１記載の方法。
【請求項２９】
化合物において、Ｒ９がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルがピリジニルおよび１−オキシ−ピリジニルから成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ９がピリジン−２−イルである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
化合物において、
Ｒ１が
【化６】
2004526662.tif 000137
であり
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ９がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨ；および
Ｒ’’’がＣ１−６アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項３３】
化合物において、
Ｒ３がシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ５がフラン−２−イルおよびチオフェン−３−イルから成る群から選択される基であり；
Ｒ９がピリジン−２−イルであり；および
Ｒ’’’が７−メチルである請求項１記載の方法。
【請求項３４】
化合物が：
【化７】
2004526662.tif 000138
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化８】
2004526662.tif 000139
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９】
2004526662.tif 000140
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０】
2004526662.tif 000141
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１】
2004526662.tif 000142
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２】
2004526662.tif 000143
５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化１３】
2004526662.tif 000144
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４】
2004526662.tif 000145
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５】
2004526662.tif 000146
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１６】
2004526662.tif 000147
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１７】
2004526662.tif 000148
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１８】
2004526662.tif 000149
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１９】
2004526662.tif 000150
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２０】
2004526662.tif 000151
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２１】
2004526662.tif 000152
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２２】
2004526662.tif 000153
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２３】
2004526662.tif 000154
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２４】
2004526662.tif 000155
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２５】
2004526662.tif 000156
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２６】
2004526662.tif 000157
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化２７】
2004526662.tif 000158
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２８】
2004526662.tif 000159
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２９】
2004526662.tif 000160
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３０】
2004526662.tif 000161
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３１】
2004526662.tif 000162
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３２】
2004526662.tif 000163
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３３】
2004526662.tif 000164
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３４】
2004526662.tif 000165
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３５】
2004526662.tif 000166
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３６】
2004526662.tif 000167
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３７】
2004526662.tif 000168
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３８】
2004526662.tif 000169
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３９】
2004526662.tif 000170
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化４０】
2004526662.tif 000171
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化４１】
2004526662.tif 000172
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化４２】
2004526662.tif 000173
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化４３】
2004526662.tif 000174
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化４４】
2004526662.tif 000175
チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化４５】
2004526662.tif 000176
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化４６】
2004526662.tif 000177
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化４７】
2004526662.tif 000178
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【化４８】
2004526662.tif 000179
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；および
【化４９】
2004526662.tif 000180
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３５】
【化５０】
2004526662.tif 000181
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化５１】
2004526662.tif 000182
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
から成る群から選択される請求項３４に記載されている化合物。
【請求項３６】
【化５２】
2004526662.tif 000183
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
自己免疫疾患の治療および予防方法であって、カテプシンＳの過剰な発現を、該治療および予防を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３８】
疾患が：リウマチ様関節炎、多発性硬化症、児童発症型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、板状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、グレイブス疾患、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性萎縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織病から成る群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アテローム性障害の形成または合併症により生じる病状の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することにより該障害または合併症の形成を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４０】
群ＩＩ  ＭＨＣ制限免疫応答の治療的阻害を必要とする疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することをにより群ＩＩ  ＭＨＣ制限免疫応答を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４１】
喘息性応答の治療的阻害を必要とする疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することにより該喘息性応答を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４２】
アレルギー性応答の治療的阻害を必要とする疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することにより該アレルギー性応答を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４３】
移植臓器または組織に対する免疫応答の治療的阻害を必要とする疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項に記載の化合物を投与することにより移植臓器または組織に対する該免疫応答を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４４】
アテロームにおけるエラスターゼ活性を治療的に阻害することを必要とする疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を投与することによりアテロームにおける該エラスターゼ活性を阻害することを特徴とする方法。
【請求項４５】
カテプシンＳを阻害するのに使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４６】
自己免疫疾患の治療または予防に使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４７】
疾患が、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、児童発症型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、板状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、グレイブス疾患、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性萎縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織病から成る群から選択される請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
アテローム性障害の形成または合併症により生じる病状の治療または予防に使用する医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４９】
群ＩＩ  ＭＨＣ制限免疫応答の治療的阻害を必要とする疾患の治療に使用する医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５０】
喘息性応答の阻害に使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５１】
アレルギー性応答の阻害に使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５２】
移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害に使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】
【化５３】
2004526662.tif 000184
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５４】
2004526662.tif 000185
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５５】
2004526662.tif 000186
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５６】
2004526662.tif 000187
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５７】
2004526662.tif 000188
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５８】
2004526662.tif 000189
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化５９】
2004526662.tif 000190
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６０】
2004526662.tif 000191
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６１】
2004526662.tif 000192
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６２】
2004526662.tif 000193
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化６３】
2004526662.tif 000194
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６４】
2004526662.tif 000195
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６５】
2004526662.tif 000196
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６６】
2004526662.tif 000197
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６７】
2004526662.tif 000198
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６８】
2004526662.tif 000199
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化６９】
2004526662.tif 000200
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７０】
2004526662.tif 000201
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７１】
2004526662.tif 000202
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７２】
2004526662.tif 000203
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７３】
2004526662.tif 000204
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７４】
2004526662.tif 000205
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７５】
2004526662.tif 000206
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７６】
2004526662.tif 000207
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７７】
2004526662.tif 000208
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化７８】
2004526662.tif 000209
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化７９】
2004526662.tif 000210
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
から成る群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤、特にカテプシンＳの阻害剤の、カテプシンＳが関係する疾患の治療、特に自己免疫疾患の治療または予防；これらから生じるアテローム性障害および合併症の形成により生じる病状の治療または予防；および治療的な、群ＩＩ ＭＨＣ−制限免疫応答の阻害、喘息性応答の阻害、アレルギー性応答の阻害、移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害、またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；における使用、およびこれらと共に使用する新規化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部である酵素のファミリーである。カテプシンＫ、Ｂ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されている。
カテプシンは例えば結合組織の分解における、ヒトを含む哺乳類における蛋白分解の通常の生理学的な過程において機能する。しかしながら、高レベルの体内のこれらの酵素は、疾患を誘発する病理学的症状を生じさせうる。したがって、カテプシンは種々の病状における原因物質として関係しており、これらの病状は、限定するものではないが、ニュ−モシスチス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、トリプサノ−マ・クル−ジ（ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、トリプサノ−マ・ブルセイ・ブルセイ（ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）およびクリチジア・フシクラタ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染症；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症等を含む。１９９４年３月３日公開に公開された国際公開番号ＷＯ９４／０４１７２およびその中に記載されている引用文献を参照。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１およびその中に記載されている引用文献を参照。ギンギパインと称されるピ−・ギンギバルリス（Ｐ． ｇｉｎｇｉｖａｌｌｉｓ）からの２つの細菌性システインプロテア−ゼが歯肉炎の病理発生と関係付けられている。Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．ら、（１９９４） Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ，２，４４５−４５８。カテプシンＫは過度の骨または軟骨喪失の疾患の原因になると考えられる。１９９７年５月９日に公開された国際公開番号ＷＯ９７／１６４３３およびその中に記載されている引用文献を参照。
【０００３】
カテプシンＳの病理学的レベルは種々の病状に関係する。例えば、阻害剤で処理したマウスは、カテプシンＳの阻害が喘息および自己免疫疾患の過程に治療的方法を与えていることを示す弱化した抗体応答を示している。Ｒｉｅｓｅ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ． ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９８ １０１（１１）， ２３５１−２３６３。したがって、カテプシンＳの選択的阻害は治療的または予防的に：群ＩＩ ＭＨＣ制限免疫応答の阻害；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、児童発症型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、板状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、グレイブス疾患、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性萎縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織病のような自己免疫病状（Ｉ． Ｒｏｉｔｔ， Ｊ． Ｂｒｏｓｔｏｆｆ， Ｄ． Ｍａｌｅ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９８， ｐ．３６８；  Ｒ． Ｊ． Ｒｉｅｓｅら、 Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １９９６， ４， ３５７−３６６；  ＧＰ Ｓｈｉら、 Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９， １０， １９７−２０６；  Ｔ． Ｎａｋａｇａｗａら Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９， １０， ２０７−２１７；および国際公開番号ＷＯ ９７／４００６６）の治療および／または予防；アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；およびこれらから生じるアテローム性障害および合併症（Ｇ． Ｋ． Ｓｕｋｈｏｖａら、 Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９８， １０２， ５７６）の治療または／予防を必要とする疾患の有効な治療を提供できる。
【０００４】
いくつかの群のシステインプロテアーゼ阻害剤が公知である。Ｐａｌｍｅｒ  （１９９５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８， ３１９３はシステインプロテアーゼ、例えばカテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザインを不可逆に阻害するある種のビニルスルホンを開示している。他の群の化合物、例えばアルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物もまたシステインプロテアーゼを阻害することが報告されている。Ｐａｌｍｅｒ， ｉｄ，およびその中に記載されている引用文献を参照。
米国特許第４，５１８，５２８号はシステインプロテアーゼの不可逆な阻害剤としてペプチジルフルオロメチルケトンが開示されている。国際特許出願ＷＯ９４／０４１７２および欧州特許出願ＥＰ０５２５４２０Ａ１、ＥＰ０６０３８７３Ａ１およびＥＰ０６１１７５６Ａ２は、システインプロテアーゼカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを記載している。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８および欧州特許出願ＥＰ０６２３５９２Ａ１は、システインプロテアーゼＩＬ−１βコンバターゼを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを記載している。また、アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンはセリンプロテアーゼキニノゲナーゼとして記載されている（国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１４７９）。
【０００５】
アザアミノ酸をセリンプロテアーゼの活性部位に伝達するように、およびよい脱離基を与えるように構築されたアザペプチドがＥｌｍｏｒｅ ｒ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９６８， １０７， １０３， Ｇａｒｋｅｒ ら、 Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９７４， １３９， ５５５， Ｇｒａｙ ら、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９７７， ３３， ８３７， Ｇｕｐｔｏｎ ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， ２５９， ４２７９， Ｐｏｗｅｒｓら、 Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， ２５９， ４２８８に開示されており、セリンプロテアーゼを阻害することが知られている。加えて、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， ４２７９は、システインプロテアーゼ阻害剤としてある種のアザペプチドエステルを開示している。
アンチパインおよびロイペプチンはＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ら、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３， ８６にシステインプロテアーゼの不可逆な阻害剤として記載されており；また、Ｕｍｅｚａｗａ ら、 ４５ Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ６７８．  Ｅ６４にセリンプロテアーゼ阻害剤として開示されており、その合成アナログもよく知られたシステインプロテアーゼ阻害剤である（Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２０１， １８９，およびＧｒｉｎｄｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ， ７０１， ３２８）。
１，３−ジアミド−プロパノンは鎮痛剤として、米国特許第４，７４９，７９２および４，６３９，０１０号に記載されている。
種々のシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤、特にカテプシンＫは１９９７年５月９日に公開された国際公開番号ＷＯ９７／１６４３３に開示されている。
この度、ある種の４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物がカテプシンＳを阻害し、カテプシンＳが関係する疾患の治療における有用であることを開示する。
【０００６】
発明の概要
本発明の態様は式Ｉで示されるカテプシンＳの４−アミノ−アゼパン−３−オンカルボニルプロテアーゼ阻害剤を使用する治療方法、およびカテプシンＳの活性を変えることにより治療的に修飾できる疾患の治療における有用な治療方法を提供する。
特別な態様において、本発明は自己免疫疾患の治療または予防；それらから生じるアテローム性障害および合併症の形成により生じる病状の治療または予防；および治療的に、群ＩＩ ＭＨＣ制限免疫応答の阻害、喘息性応答の阻害、アレルギー性応答の阻害、移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害、またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害に特に有用である。
本発明の他の態様は本方法において使用する新規化合物を提供する。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明は、カテプシンＳの阻害方法であって、その阻害を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに有効量の式（Ｉ）：
【化８０】
2004526662.tif 000002
［式中：
Ｒ１は：
【化８１】
2004526662.tif 000003
から成る群から選択される基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化８２】
2004526662.tif 000004
から成る群から選択される基であり；
【０００８】
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルおよびＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ３およびＲ’は結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成してもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
【０００９】
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
ＸはＣＨ２、ＳおよびＯから成る群から選択される基であり；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ２から成る群から選択される基である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１は、好ましくは
【化８３】
2004526662.tif 000005
である。該化合物において：
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に、シクロヘキシルメチルおよび２，２−ジメチルプロピル、より好ましくはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、最も好ましくはシクロヘキシルメチルから成る群から選択される基である。
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、好ましくはＲ５Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される基である。
【００１１】
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である。好ましくは、Ｒ５Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である。より好ましくは、Ｒ５は：
フラニル、特にフラン−２−イルおよびフラン−３−イル、より特別にはアリール置換フラニル、さらにより特別には５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルおよび５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、特別には５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルおよび５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イルおよびチオフェン−２−イル、より特別にはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル−チオフェニル；特別には５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル−チオフェニル、特別には５−メチル−チオフェン−２−イルおよび３−メチル−チオフェン−２−イル；より特別にはＣ１−６アルコキシ−チオフェニル、特別には３−エトキシ−チオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、特にＣ１−６アルキル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、より特別には３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−５−イル、より特別にはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル−チアゾリル、特別には４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、特別にはブロモフェニル、より特別には４−ブロモフェニル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル；
セレノフェニル、特にセレノフェン−２−イル；および
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
から成る群から選択される基である。
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＨから成る群から選択される基である。
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＨから成る群から選択される基である。
【００１２】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化８４】
2004526662.tif 000006
から成る群から選択される基である。
好ましくは、Ｒ２はＲ９ＳＯ２およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される基である。Ｒ２がＣ１−６アルキルである場合、Ｃ１−６アルキルは、好ましくはプロピルである。Ｒ２は、最も好ましくはＲ９ＳＯ２である。
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、より好ましくはピリジニルおよび１−オキシ−ピリジニルから成る群から選択される基である。Ｒ２がＲ９ＳＯ２である場合、Ｒ９は、さらにより好ましくはピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから選択される基である。最も好ましくは、Ｒ９はピリジン−２−イルである。
Ｒ１が
【化８５】
2004526662.tif 000007
であり；
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ９がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；および
Ｒ’’’がＣ１−６アルキルである式Ｉで示される化合物がより好ましい。
【００１３】
Ｒ１が
【化８６】
2004526662.tif 000008
であり；
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ３がシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５がフラニル、特にフラン−２−イル、およびチオフェニル、特にチオフェン−３−イルから成る群から選択される基であり；
Ｒ９がピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イル、好ましくはピリジン−２−イルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；および
Ｒ’’’がＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択される基である式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。Ｒ’’’がＣ１−６アルキルである場合、Ｒ’’’は：
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル、より特別にはメチルから成る群から選択される基であり；
好ましくは、５−、６−または７−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に５−、６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される基であり、より特別には５−、６−または７−メチルから成る群から選択される基であり；
より好ましくは、６−または７−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される基であり、さらに特別には６−または７−メチルから成る群から選択される基であり；
【００１４】
さらにより好ましくは、式Ｉａ：
【化８７】
2004526662.tif 000009
［式中、Ｒ’’’はＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから成る群から選択される基である］
で示されるようなシス−７−Ｃ１−６アルキルであり；
最も好ましくは、Ｒ’’’がメチルである式Ｉａで示されるシス−７−メチルである式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。
【００１５】
以下の群から選択される化合物は、本発明での使用に得に好ましい：
【化８８】
2004526662.tif 000010
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化８９】
2004526662.tif 000011
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９０】
2004526662.tif 000012
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１６】
【化９１】
2004526662.tif 000013
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９２】
2004526662.tif 000014
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９３】
2004526662.tif 000015
５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【００１７】
【化９４】
2004526662.tif 000016
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９５】
2004526662.tif 000017
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９６】
2004526662.tif 000018
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１８】
【化９７】
2004526662.tif 000019
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９８】
2004526662.tif 000020
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９９】
2004526662.tif 000021
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１９】
【化１００】
2004526662.tif 000022
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０１】
2004526662.tif 000023
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０２】
2004526662.tif 000024
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２０】
【化１０３】
2004526662.tif 000025
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０４】
2004526662.tif 000026
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０５】
2004526662.tif 000027
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２１】
【化１０６】
2004526662.tif 000028
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０７】
2004526662.tif 000029
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化１０８】
2004526662.tif 000030
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２２】
【化１０９】
2004526662.tif 000031
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１０】
2004526662.tif 000032
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１１】
2004526662.tif 000033
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２３】
【化１１２】
2004526662.tif 000034
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１３】
2004526662.tif 000035
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１４】
2004526662.tif 000036
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２４】
【化１１５】
2004526662.tif 000037
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１６】
2004526662.tif 000038
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１７】
2004526662.tif 000039
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２５】
【化１１８】
2004526662.tif 000040
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１９】
2004526662.tif 000041
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２０】
2004526662.tif 000042
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２６】
【化１２１】
2004526662.tif 000043
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２２】
2004526662.tif 000044
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２３】
2004526662.tif 000045
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２７】
【化１２４】
2004526662.tif 000046
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化１２５】
2004526662.tif 000047
チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化１２６】
2004526662.tif 000048
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【００２８】
【化１２７】
2004526662.tif 000049
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２８】
2004526662.tif 000050
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【化１２９】
2004526662.tif 000051
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；および
【化１３０】
2004526662.tif 000052
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド。
【００２９】
以下の群から選択される式Ｉで示される化合物は本発明における使用により特に好ましい：
【化１３１】
2004526662.tif 000053
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化１３２】
2004526662.tif 000054
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド。
【００３０】
式（Ｉ）：
【化１３３】
2004526662.tif 000055
で示されるフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドである化合物は本発明における使用に最も好ましい。
【００３１】
本発明は以下の新規化合物を提供する：
【化１３４】
2004526662.tif 000056
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３５】
2004526662.tif 000057
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３６】
2004526662.tif 000058
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３２】
【化１３７】
2004526662.tif 000059
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３８】
2004526662.tif 000060
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３９】
2004526662.tif 000061
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３３】
【化１４０】
2004526662.tif 000062
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４１】
2004526662.tif 000063
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４２】
2004526662.tif 000064
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３４】
【化１４３】
2004526662.tif 000065
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化１４４】
2004526662.tif 000066
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４５】
2004526662.tif 000067
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３５】
【化１４６】
2004526662.tif 000068
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４７】
2004526662.tif 000069
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４８】
2004526662.tif 000070
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３６】
【化１４９】
2004526662.tif 000071
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５０】
2004526662.tif 000072
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５１】
2004526662.tif 000073
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３７】
【化１５２】
2004526662.tif 000074
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５３】
2004526662.tif 000075
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５４】
2004526662.tif 000076
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３８】
【化１５５】
2004526662.tif 000077
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５６】
2004526662.tif 000078
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５７】
2004526662.tif 000079
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３９】
【化１５８】
2004526662.tif 000080
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５９】
2004526662.tif 000081
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化１６０】
2004526662.tif 000082
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド。
【００４０】
本発明で使用される特に代表的な化合物は実施例１〜４４に完全に示す。
対応する５および６員環化合物と比較して、本発明で用いられる７員環化合物は、ケトンの炭素中心αで構造的により安定である。
また、本発明は発明化合物のジュウテリオ化アナログを使用する。該ジュウテリオ化化合物の代表的な例は実施礼７および４１に示す。本発明のジュウテリオ化化合物の代表的な合成経路は以下のスキーム３および実施例７ならびに４１に示す。本発明で用いられるジュウテリオ化化合物は、プロトン化異性体と比較して優れたキラル安定性を示す。
【００４１】
定義
本発明に用いられる化合物は全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグはインビボで式Ｉに基づく活性親薬剤を放出するいずれかの共有結合化合物である。不斉中心または異性体中心の他の形態が本発明で用いられる化合物に存在する場合、該異性体または異性体（複数）の全ての形態は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、本明細書に含まれる。不斉中心を含む本方法に用いられる化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物として用いることができるか、またはラセミ混合物はよく知られた技術を用いて分離することができ、個々のエナンチオマーは単独で使用できる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体が本発明の範囲に含まれる。化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体でありうる場合、各々の互変異性体は、平衡または１つの形態が優勢で存在しようと本発明に含まれるものと考える。
式Ｉまたはいずれかのその付属の式における出現でいずれかの置換基の意味は、特記しない限り、その意味、またはいずれかの他の置換基の意味といずれかの他の出現で無関係である。
【００４２】
一般に、ペプチドおよび化学分野に用いられる略語および記号は、本明細書において、本発明の化合物を記載するために使用する。一般的に、アミノ酸略語は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １５８， ９ （１９８４）に記載のようにＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学学名連合委員会に従う。
「プロテアーゼ」は、求核置換により、アミド結合でペプチドおよび蛋白のアミド結合の開裂を触媒し、結果として加水分解する酵素である。該プロテアーゼは：システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよび金属プロテアーゼを含む。本発明の化合物は基質よりも酵素により強力に結合でき、一般的に酵素が求核剤による攻撃を触媒した後に開裂を起こさせない。したがって、これらはプロテアーゼが天然の基質を認識し、加水分解することを競合的に防止し、したがって阻害剤として作用する。
本明細書で用いられる「アミノ酸」なる用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。
「水素」または「Ｈ」は、「ジュウテリオ」または「Ｄ」または「２Ｈ」；および「トリジュウテリオ」または「Ｔ」または「３Ｈ」を含む、可能性のある同位体の全てを含む。
【００４３】
本明細書で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、置換および非置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびそれらの単純な脂肪族異性体を含む。Ｃ１−６アルキルは、所望によりＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２２、Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２ＮＲ１２２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｈｅｔ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＡｒから成る群から選択される置換基により置換されていてもよく；ここにＲ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；およびＲ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である。
本明細書で用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」は、置換および非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを含む。
本明細書で用いられる「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置き換わったアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルケニルはエチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびペンテンならびにヘキセンのいくつかの異性体を含む。
「Ｃ２−６アルキニル」は１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換わった２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンならびにヘキシンの単純な異性体を含む。
【００４４】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
「Ａｒ」または「アリール」は、所望によりＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ；Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルコキシ；ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６；Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの１つまたはそれ以上により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味し；ここにＲ１５およびＲ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルキル、ナフチル−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル；およびＲ１７はフェニル、ナフチルまたはＣ１−６アルキルである。
本明細書に用いられる「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」は、安定な５〜７員の単環式、安定な７〜１０員の二環式または安定な１１〜１８員の三環式の複素環を意味し、これらは飽和または不飽和のいずれかであり、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子の１〜３個を含み、ここに窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化されていてもよく、上記の複素環はベンゼン環と縮合したいずれの二環式基を含む。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し、安定な構造となり、所望によりＣ０−６Ａｒ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ１７はフェニル、ナフチル、またはＣ１−６アルキルである。該複素環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、１−オキソ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，８ナフチリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルならびにチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルトリアジニルおよびテトラジニルを含み、これらは従来の化学合成により入手でき、安定である。本明細書で用いられるヘテロ原子なる用語は酸素、窒素および硫黄を意味する。
【００４５】
本明細書および出願にわたって、Ｃ０なる用語は以下の置換基群が存在しないことを示し；例えば、ＡｒＣ０−６アルキル基において、Ｃが０の場合、置換基はＡｒ、例えばフェニルである。逆に、ＡｒＣ０−６アルキル基が特定の芳香族、例えばフェニルであると同定された場合、これはＣが０であることが理解される。
ある種のラジカル基は本明細書において省略される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基を意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、Ｐｈはフェニル基を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。
ある種のリガンドは本明細書において省略される。ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を意味し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、Ｐ−ＥＤＣはＥＤＣの重合体を意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、およびＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００４６】
調製法
一般式Ｉで示される化合物はスキーム１〜５き説明するものと類似の方法により調製できる。ベンジル−Ｎ−アリルカルバミン酸エステル（１）を水素化ナトリウムおよび５−ブロモ−１−ペンテンのような塩基でアルキル化することによりジエン２を得る（スキーム１）。２をグラブスにより作成されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドオレフィン転位触媒で処理することによりテトラヒドロアゼピン３を得る。３をｍ−ＣＰＢＡのような当該分野で共通の酸化剤でエポキシ化することにより、エポキシド４を得る。求核エポキシド環の開環をアジドナトリウムのような試薬で行い、アジドアルコール５を得、これはＴＨＦおよび水中のメタノールまたはトリフェニルホスフィン中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンのような当該分野で共通の条件下でアミノアルコール６に還元される。化合物６のアミンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで保護し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体７（スキーム２）を得る。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去を、７を１０％のＰｄ／Ｃのような触媒の存在下水素ガスで処理することにより行いアミン８を得る。アミン８を２−ピリジンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライドで、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理することによりスルホンアミド誘導体９を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を、塩酸のような酸で行うことにより中間体１０を得る。１０とＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンのような酸とのカップリングをＨＢＴＵまたはＥＤＣの重合体のような当該分野で共通のカップリング剤の存在下で行うことによりアルコール中間体１１を得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を、酸条件下で行うことによりアミン１２を得る。１２とベンゾフラン−２−カルボン酸とのカップリングを、ＨＢＴＵまたはＥＤＣ重合体のようなカップリング剤存在下で行うことによりアルコール１３を得る。アルコール１３をＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄錯体またはデス−マーチンペルヨウダイドのような当該分野で共通の酸化剤で酸化することによりケトン１４を得る。
【００４７】
スキーム１
【化１６１】
2004526662.tif 000083
試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＮａＨ；（ｂ）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ＣＨ２Ｃｌ２、還流；（ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＮａＮ３、ＮＨ４Ｃｌ、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｅ）ＴＥＡ、１，３−プロパンジチオール、ＣＨ３ＯＨ。
【００４８】
スキーム２
【化１６２】
2004526662.tif 000084
試薬および条件：（ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、ＴＨＦ；（ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）２−ピリジルスルホニルクロライド、ＴＥＡ、ＤＭＦ；（ｄ）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ；（ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニン、Ｐ−ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）ベンゾフラン−２−カルボン酸、Ｐ−ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｈ）デス−マーチンペルヨウダイド、塩化メチレン。
【００４９】
実施例７のジュウテリオ化化合物は、有利にはスキーム３の方法により調製できる。当業者は実施例７およびスキーム３から、本発明のいずれのジュウテリオ化化合物を調製する方法を理解できるだろう。
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド１６および１７の各々のジアステレオマーはスキーム３に説明するように調製できる。
【００５０】
スキーム３
【化１６３】
2004526662.tif 000085
試薬および条件：ａ．）ＣＤ３ＯＤ；Ｄ２Ｏ（１０：１）、ＴＥＡ；ｂ．）ＨＰＬＣ分離
【００５１】
ジアステレオマーケトン１５をＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ中のトリエチルアミンと還流して処理することにより、ジアステレオマーの混合物のようなジュウテリオ化アナログを得、これをＨＰＬＣにより分離しジュウテリオ化化合物１６および１７を得る。
【００５２】
スキーム４
【化１６４】
2004526662.tif 000086
スキーム４において、カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニノール（Ｃｂｚ−Ｄ−アラニノール）を最初にヨウ化物に変換し、ついでアリル銅（Ｉ）グリニャール試薬または同様のアリル有機金属試薬と反応させる。ついで、アミンをヨウ化アリルでアルキル化する。ついで、グラブス触媒を用いて、閉環転位することによりアザピン環を形成する。アルケンのエポキシ化についで、ジアステレオマーを分離し、ついでアジドナトリウムで副成分のエポキシドを開環させることによりアジドアルコールを得る。アジドの還元についで、Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニンのような保護アミノ酸でアミンをアシル化し、ついでＣｂｚの脱保護により中間体二級アミンを得、ついでこれをピリジンスルホニルスルホニルクロライドのような塩化スルホニルでスルホニル化する。Ｂｏｃ基の脱保護についで、２−フランカルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭのようなアシル化剤でアシル化し、二級アルコールをケトンに酸化し所望の生成物を得る。
【００５３】
スキーム５
【化１６５】
2004526662.tif 000087
スキーム４に記載のような中間体（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル）−２−メチル−プロピオンアミドを、プロピオンアルデヒドのようなアルデヒドまたはケトンで還元アミノ化し、ついでホウ化水素ナトリウムのような還元剤で還元する。Ｂｏｃ基の脱保護についで、２−フランカルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、のようなアシル化剤でアシル化し、二級アルコールをケトンに酸化して所望する生成物を得た。
【００５４】
本明細書で用いる出発物質は、市販されているアミノ酸であるか、または当業者によく知られ、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ， Ｖｏｌ． Ｉ−ＶＩ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準的な参考本に見られる従来の方法により調製される。
本明細書のアミド結合を形成するカップリング法は、一般的に当該分野でよく知られたものである。ペプチド合成法は、一般的に、Ｂｏｄａｎｓｋｙら、ＴＨＥ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９８４、Ｅ． ＧｒｏｓｓおよびＪ． Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 ＴＨＥ ＰＥＰＴＩＤＥＳ， Ｖｏｌ． １， １−２８４ （１９７９）；およびＪ．Ｍ． ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ． Ｙｏｕｎｇ， ＳＯＬＩＤ ＰＨＡＳＥ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．， １９８４に示されており、これらは該方法を一般的に説明するものであり、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明の化合物を調製する合成法は、しばしば、活性な官能基をマスクするか、または望ましくない副反応を最小限にするために使用される。該保護基は、一般的に、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１）に記載されている。「アミノ保護基」なる用語は、一般的には、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基および当該分野でよく知られたこれらの誘導体を意味する。保護および脱保護ならびにアミノ保護基を他の基により置換する方法はよく知られている。
【００５５】
式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。ある種の化合物は許容できる内部塩または両性イオンを形成する。カチオン塩は、親化合物と過剰のアルカリ性試薬、例えば適当なカチオンを含むヒドロキシド、カルボナートまたはアルコキシド；または適当な有機アミンとを処理することにより調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋のようなカチオンは、医薬上許容される塩に存在するカチオンの具体例である。ハライド、スルフェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセテートおよびトリフルオロアセテート）、ベンゾエートおよびスルホナート（例えばメシレート）は、医薬上許容される塩に存在するアニオンの例である。
【００５６】
本発明の方法は１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んで成る医薬組成物を投与することにより行うことができる。したがって、式Ｉで示される化合物は医薬の製造において使用できる。本明細書に記載したように調製した式Ｉで示される化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は、緩衝性、等張性水溶液であってもよい。適当な希釈の例は、通常の等張性生理食塩水、水またはナトリウム緩衝液または５％の酢酸アンモニウム溶液中の５％デキストローゼである。該処方は、特に、非経口投与に適しているが、また、経口投与にも使用でき、吸入用の投与量を計測した吸入器または噴霧器を含む。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが望ましい。
【００５７】
別法として、これらの化合物はカプセル化、錠剤化できるか、または経口投与用の懸濁液またはシロップに調製できる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を強化または安定化させるか、または組成物の調製を促進するために加えることができる。固体担体はスターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。また、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を、単独またはワックスと共に含む。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与あたり約２０ｍｇ〜約１ｇの間であろう。医薬調製物は錠剤の形態に必要な場合、製粉、混合、顆粒化および圧搾；ハードゼラチンカプセル形態に関しては製粉、混合および充填を含む、従来の製薬学の方法に従って生成される。液体担体が使用される場合、調製物はシロップ、エリキシル、乳濁液または水性または非水性懸濁液の形態であろう。該液体処方は直接経口投与できるか、ソフトゼラチンカプセルに充填できる。
直腸投与に関して、本発明の化合物は賦形剤、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせることができ、坐剤に形成できる。
【００５８】
本発明の有用性
式Ｉで示される化合物はカテプシンＳの阻害剤として有用である。本発明はカテプシンＳの病理学的レベルにより引き起こされる疾患の治療法であって、該治療を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む有効量のカテプシンＳ阻害剤を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は特に、カテプシンＳが関係する以下の疾患の治療法を提供する：
リウマチ様関節炎、多発性硬化症、児童発症型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、板状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、グレイブス疾患、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性萎縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織病のような自己免疫病状の治療および／または予防；
アテローム性障害の発生および／または合併症により引き起こされる病状の治療および／または予防；
治療的に：
群ＩＩ ＭＨＣ制限免疫応答阻害；
喘息応答の阻害；
アレルギー性応答の阻害；
移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害；および
アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；
を必要とする疾患。
【００５９】
本発明は１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物の、単独または他の治療的薬剤と組み合わせての使用を検討する。
緊急の治療に関しては、式Ｉで示される化合物の非経口投与が好ましい。水または通常の生理食塩水中の５％のデキストローゼ中、または適当な賦形剤との同様の組成の化合物の静脈内注射は最も効果的であるが、筋肉内注射もまた有用である。典型的には、非経口投与量はカテプシンＳを阻害するのに十分な濃度で血漿中の薬剤の濃度を維持する方法で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１および２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日の総投与量が約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで、１日に１〜４回投与される。治療的に有効な発明化合物の適確な量、および該化合物の投与に最もよい経路は、薬剤の血中濃度と治療的効果を有するために必要である濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
また、式Ｉで示される化合物は、薬剤の濃度が骨吸収を阻害するか、または本明細書に記載の他のいずれかの治療的兆候を達成するのに有意な方法で、患者に経口投与できる。典型的には、化合物を含む医薬組成物は、患者の症状に対応した方法で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与される。好ましくは、経口投与量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
式Ｉで示される化合物を本方法に従って投与する場合、受け入れられない毒性効果はないことが期待される。
【００６０】
生物学的アッセイ
いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて本発明の化合物を試験して、所定の薬理学的効果を発揮するに必要な化合物の濃度を決定できる。
【００６１】
カテプシンＳ蛋白質分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中で速度定数を測定した。アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度で用いる、ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度としてストック基質溶液を調製した。すべてのアッセイは１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性または速度定数に影響しないことがわかった。すべてのアッセイを外界温度において行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をＰｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ蛍光プレ−トリ−ダ−でモニタ−観察した。ＡＭＣ生成物の生成後２０ないし３０分にわたり生成物の生成プログレス曲線を得た。
【００６２】
阻害研究
プログレス曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験化合物の存在下でアッセイを行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝化溶液に添加することにより反応を開始し、阻害剤の存在下におけるプログレス曲線の形態に応じて、２つの方法のうちの１つによりデ−タ分析を行った。反応進行曲線が直線である化合物については、等式１（Ｂｒａｎｄｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２８、１４０）：
ν＝ＶｍＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉ，ａｐｐ）＋Ａ］        （１）
［式中、νは反応速度、Ｖｍは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋａはミカエリス定数、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を計算した。
【００６３】
プログレス曲線が経時的阻害の特徴である下方曲率を示す化合物については、等式２：
［ＡＭＣ］＝νｓｓｔ＋（ｖ０−νｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ）］／ｋｏｂｓ
（２）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔ経過後に形成された生成物濃度、ν０は初速度、νｓｓは最終定常状態の速度である］に従って、個々のセットからのデ−タを分析してｋｏｂｓを得た。ついで、ｋｏｂｓに関する値を阻害剤濃度の線形関数として分析して、見かけ上の２次反応速度定数（ｋｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋｏｂｓ／［Ｉ］）を得て、経時的阻害を説明した。この速度論的処理についての完全な説明は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８８、６１、２０１に十分に記載されている。
【００６４】
一般
核磁気共鳴スペクトルは、各々ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＢｒｕｋｅｒＡＣ４００分光計を使用して２５０または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからの１００万（ｄ）ダウンフィールドあたりに分けて記録する。ＮＭＲデータに関する略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見た目の、ｂｒ＝ブロードである。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。持続波赤外線（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｍｐａｃｔ４００Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルはトランスミッション・モードで記録し、帯位は波数の逆数（ｃｍ−１）で記録する。質量スペクトルはＶＧ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ機器のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を使用して行った。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析計を用いて得た。融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、回収しなかった。全ての温度は摂氏で記録する。
アナルテック・シリカゲルＣＦおよびイー・メルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層板を薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび比重クロマトグラフィーの両方はイー・メルク・キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。
ある種の物質はウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ニュージャージー州サウス・プレーンフィールドのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．およびケンタッキー州ルイビルのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈから購入した。
【００６５】
実施例
以下の合成実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、全ての出発物質は市販のものから得た。さらなる労作なしに、当業者は先の記載を用いて、本発明を完全に利用できるだろう。これらの実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。発明者らが保有する請求の範囲は先に記載した。
【００６６】
実施例１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６６】
2004526662.tif 000088
【００６７】
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨの懸濁液（９０％中のＮａＨ１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）にベンジルアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ついで５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃に約４時間加熱し、ついで反応物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）により１０．３グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例１ａの化合物（５０ｇ）の溶液にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（５．０ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により測定しながら完了するまで加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（５０％のジクロロメタン：ヘキサン）により３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
ｃ）８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｂの化合物（３５ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで濾過して固体を除去した。濾液を水および飽和ＮａＨＣＯ３（数回）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して３５ｇの標題化合物を得、これは次の工程に使用するのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００７０】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の実施例１ｃ（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）からのエポキシドの溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびアジドナトリウム（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を出発物質のエポキシドの完全な消費がＴＬＣにより観察されるまで４０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチルおよびｐＨ４の緩衝液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）により１．３ｇの標題化合物：ＭＳ（ＥＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋）、加えて、０．１４ｇのトランス−４−ヒドロキシ−３−アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【００７１】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例１ｄのアジドアルコール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍＬ）を加えた。反応物を出発物質の完全な消費がＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌し、ついで反応物を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール：ジクロロメタン）により０．７２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
ｆ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦの４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｅ、１．０４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．８６４ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して標題化合物を黄色油として得た（０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７３】
ｇ）３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（１６ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｆ、０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担体パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物（０．５２９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７４】
ｈ）３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｇ、０．５２９、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３２ｍｇ）およびピリジン−２−スルホニルクロライド（４１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物を固体（０．５８３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７５】
ｉ）４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール  酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｈ、０．５８３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３．９ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して白色固体を得た。固体をＮａＯＨで処理し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た（０．３４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２．９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７６】
ｊ）｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール（実施例１ｉ、１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニン（２８．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＰＳ−トリサミン（Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７７】
ｋ）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｊ、３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（０．１６５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し白色固体を得た。白色固体をトルエンと共沸させ、ついでメタノール中のＭＰ−カルボナート（０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７８】
ｌ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド（実施例１ｋ、２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のベンゾフラン−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＰＳ−トリサミンで処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
ｍ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例１ｌ、３７ｍｇ、．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチン試薬（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（水中１０％、０．５０ｍＬ）および飽和ビカルボン酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を反応物に同時に加えた。ついで、混合物をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取Ｒ，Ｒ−ウェルク−Ｏカラムで、ＨＰＬＣにより精製し、固体として標題化合物の２つのジアステレオマーを得た（第１溶出物：４．５ｍｇ、第２溶出物：４．５ｍｇ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５６６．８７（Ｍ＋Ｈ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．６７ （ｍ），７．９５ （ｍ），７．６３ （ｍ），７．５０ （ｍ），７．０２ （ｍ），６．８３ （ｍ），５．２５ （ｍ），４．７６ （ｍ），４．１４ （ｔ），３．８８ （ｄ），２．７４ （ｍ），２．１６ （ｍ），１．８８ （ｍ），１．６６−０．９４ （ｍ）
【００８０】
実施例２
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６７】
2004526662.tif 000089
工程１（ｌ）のベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｌ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して、固体として２つのジアステレオマーを得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．６７（ｍ）， ７．９３（ｍ）， ７．５８（ｍ）， ７．２４（ｍ）， ６．８３（ｍ）， ５．１８（ｍ）， ４．７６（ｍ）， ４．２７（ｔ）， ３．８５（ｄ）， ２．７８（ｍ）， ２．１６（ｍ）， １．８５（ｍ）， １．５２−１．０２（ｍ）。
【００８１】
実施例３
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６８】
2004526662.tif 000090
工程１（ｌ）の２−ベンゾフランカルボン酸の代わりに５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｌ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して、固体として２つのジアステレオマーを得た： １Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｍ）， ７．９３（ｍ）， ７．６５（ｄ）， ７．４７（ｍ）， ７．３８（ｔ）， ７．２０（ｍ）， ６．９２（ｍ）， ６．７２（ｄ）， ５．１８（ｍ）， ４．７７（ｍ）， ４．０９（ｔ）， ３．８４（ｄ）， ２．７３（ｍ）， ２．３３−１．０２（ｍ）。
【００８２】
実施例４
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６９】
2004526662.tif 000091
工程１（ｌ）のベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製し、固体として２つのジアステレオマーを得た。： １Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｍ）， ８．１２（ｔ）， ７．７３−７．２１（ｍ）， ６．７６（ｔ）， ５．０９（ｍ）， ４．８２（ｍ）， ４．１０（ｄ）， ３．８８（ｄｄ）， ３．５４（ｓ）， ２．７９（ｍ）， ２．１９−１．０２（ｍ）。
【００８３】
実施例５
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７０】
2004526662.tif 000092
工程１（ｌ）の２−ベンゾフランカルボン酸の代わりに５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して固体として２つのジアステレオマーを得た：１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（ｍ）， ８．１１（ｔ）， ８．０２−７．２３（ｍ）， ６．８６（ｔ）， ５．１１（ｍ）， ４．８２（ｍ）， ４．１４（ｔ）， ３．９０−３．８５（ｄ）， ３．１６（ｓ）， ３．８８（ｍ）， ２．２５−１．０２（ｍ）。
【００８４】
実施例６
５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７１】
2004526662.tif 000093
構成１（ｌ）に５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して固体として２つのジアステレオマーを得た： １Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５−７．３７（ｍ）， ７．０７（ｄ）， ５．０２（ｍ）， ４．８８（ｍ）， ４．１２（ｄ）， ３．９６（ｓ）， ３．９４（ｓ）， ３．８４（ｄ）， ３．７３（ｓ）， ２．８６（ｔ）， ２．２０（ｍ）， １．９４−１．０２（ｍ）。
【００８５】
実施例７
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２′，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
【化１７２】
2004526662.tif 000094
ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｅ（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液にＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。反応物を出発物質の完全な消失がＴＬＣ分析により観察されるまで室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｋ２ＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール：ジクロロメタン）により１．０ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
ｂ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２：１溶液）中の実施例７ａの化合物（１．０ｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（触媒）の溶液に水素のバルーンを付けた。反応物を出発物質の完全な消失がＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して０．８２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｃ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロライドの生成：２−メルカプトピリジン（３３ｍｌ、９ＮのＨＣｌ中２．２３ｇ）のを０℃に冷却した。塩素ガスを溶液に９０分間通気し、温度を０℃に注意深く維持した。氷冷酢酸エチルを加え、ついで氷冷飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと、水層のｐＨが約９になるまで加えた。ついで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルを蒸発させて、３．５ｇの粗２−ピリジンスルホニルクロライドを淡黄色液体として得た。
ジクロロメタン中の実施例７ｂの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１２ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．９２ｍｍｏｌ）を加え、ついで２−ピリジンスルホニルクロライド（７．４５ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＴＬＣ分析により測定しながら完了するまで撹拌した。ついで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（７５％の酢酸エチル：ヘキサン〜１００％の酢酸エチル）により１５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ４８４（Ｍ＋）。
【００８８】
ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール中の実施例７ｃの｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．３ｇ）の溶液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物をＴＬＣ分析で測定しながら完了するまで室温で撹拌し、ついで濃縮して１４ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ｅ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例７ｄの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．１５ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ）、ＥＤＣ（６９ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボン酸（５８ｍｇ）を加えた。反応物を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）により標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
ｆ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ＤＭＳＯ中の実施例７ｅのアルコール（０．１１ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（９９ｍｇ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％のＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により７５ｍｇの標題化合物をジアステレオマーの混合物をして得た １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），  ４．７ （ｍ， ２Ｈ），  ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ），  ７．６  （ｍ， １Ｈ）， ８．０  （ ｍ， ２Ｈ），  ８．７ （ｍ， １Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ＋， ４０％）。
【００９１】
ｇ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２′，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＯＤ（０．４：４ｍＬ）中の実施例７ｆ（０．０３ｇ）のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加えた。反応物を二時間加熱還流し、ついで濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣を同様の混合物中に再懸濁し、一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を得た（０．０２ｇ）： １ＨＮＭＲ：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；    ＭＳ（ＥＩ）： ５２９ （Ｍ＋， ４５％）。
ジアステレオマー混合物をＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出した： ＭＳ（ＥＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および遅く溶出したジアステレオマー： ＭＳ（ＥＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【００９２】
実施例８
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１７３】
2004526662.tif 000095
【００９３】
ａ．（（Ｒ）−２−ヨウド−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
トリフェニルホスフィン（２４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２３１ｍｌ）中のイミダゾール（１２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで０℃に冷却した。ヨウ素（２３．３ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物が黄色に変わり、ついでかすかに褐色に変化した。５分後、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９．５９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ついで、Ｈ２Ｏ（７ｍｌ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６００ｍｌ）間で分配した。水層を再びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機層を１：９の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：Ｈ２Ｏ（１４０ｍｌ）の溶液、ついでブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついで１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５リットル）で洗浄するシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ついで固体をヘキサンで洗浄し、得られた白色個体をさらなる精製なしに次の工程に使用した（１１ｇ、７５％）。
【００９４】
ｂ．（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
臭化銅（Ｉ）−硫酸ジメチル（１．９３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を希ＴＨＦ（２４ｍｌ）中に溶解し、ついで−７８℃に冷却した。塩化アリルマグネシウム（９．４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下し、ついで溶液を３０分間撹拌した。希ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（（Ｒ）−２−ヨウド−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで反応物を−４０℃に加温し、２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍｌ）で−４０℃でクエンチし、室温に加温し、灰色反応混合物が空色に変わった。ＴＨＦを減圧下で除去した。ついで、Ｅｔ２Ｏを加え、反応混合物を濾過し、沈殿した固体を取り出した。固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄した。合した有機物を１０％のＮＨ４ＯＨ（３×）、ついでブラインで抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついで２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄するシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ついで得られた無色の油をさらに精製することなしに次の反応に使用した（０．８ｇ、７３％）。
【００９５】
ｃ．アリル−（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７９０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、２７１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。臭化アリル（１．２３ｇ、０．８８ｍｌ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、ついで２ＮのＨＣｌを滴下し、ｐＨを１に調節した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を２ＮのＨＣｌ水溶液、ついでＮａＨＣＯ３水溶液、ついでブラインで洗浄した。合した有機物ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色油として標題化合物（８８３ｍｇ、９５％）を得た。
【００９６】
ｄ．２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アリル−（１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８７２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン流を反応混合物に１０分間通気した。ついで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ、グラブス触媒、１９ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。さらにビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間還流した。反応物をアルゴン雰囲気下で室温に一晩冷却し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０．７２ｇ、９２％）を得た：  １Ｈ ＮＭＲ：  ７．３５−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６５ （１Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４５−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄ）， ２．２５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析：  Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ２４６．２。
【００９７】
ｅ．（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ｍ−クロロ−過安息香酸（１．１０ｇ、純度５７〜８６％）をＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間半撹拌し、ついで室温に加温した。さらにｍ−クロロ−過安息香酸（０．６６０ｇ、純度５７〜８６％）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで８０ｍｌの９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を濾過した。減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、（１Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．４５０ｇ、７５％）および標題化合物（０．１５ｇ、収率２５％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ： δ ７．４２−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ４．５０−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄ）， ３．１２−２．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析：  Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ２６２．０。
【００９８】
ｆ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アジドナトリウム（０．１３９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．１８６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）溶液に加え、ついで６時間還流した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。ついで、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０．１９２ｇ、８９％）を得た：  ７．３９−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄ）， １．８５−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析：  Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ３０５．２。
【００９９】
ｇ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．０４ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１９３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで一晩４５℃に加熱した。ついで、反応混合物をトルエン（１００ｍｌ×２）で希釈し、減圧下でロータリーエバポレーションにより２度共沸させた。得られた油をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ中に溶解し、得られた塩を濾過した後回収し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（０．２７ｇ、９０％）。
【０１００】
ｈ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−シクロヘキシルアラニン（１．２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．３５ｇ、１．５０ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．７２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（１．７０ｇ、７２％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５３２．４
【０１０１】
ｉ．［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−メチル−６−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．７０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解した。ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩水素ガスを満たしたバルーン下で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製すること成しに次の反応に使用した（１．２ｇ）：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３９８．４。
【０１０２】
ｊ．｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロライド（０．５３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、標題化合物（１．３ｇ、８０％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５３９．２。
【０１０３】
ｋ．（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
ジオキサン（４．０Ｍ、１５．０ｍｌ）中のＨＣｌをＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（１．２ｇ）。
【０１０４】
ｌ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、０．２０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物（０．１５ｇ、９５％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５３３．２。
【０１０５】
ｍ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
デス−マーチンペルヨウダイド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶液を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ついでブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（０．１２ｇ、８０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ：  ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３（ｓ， １ Ｈ）， ６．９４（ｄ， １ Ｈ）， ６．７７（ｄ， １ Ｈ）， ６．５１（ｍ， １ Ｈ）， ５．１８（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｄ， １ Ｈ）， ４．６３（ｍ， １ Ｈ）， ４．２５（ｍ， １ Ｈ）， ３．８６（ｄ， １ Ｈ）， ２．１０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８７−０．９３（ｍ， １８ Ｈ）；エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５３１．２。
【０１０６】
実施例９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７４】
2004526662.tif 000096
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７４（ｄ， １ Ｈ）， ７．９６（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５５（ｍ， １ Ｈ）， ７．４２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２ Ｈ）， ６．７７（ｄ， １ Ｈ）， ６．５１（ｍ， １ Ｈ）， ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｄ， １ Ｈ）， ４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８５（ｄ， １ Ｈ）， ２．１８（ｍ， ２ Ｈ）， １．８５−０．９８（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５８１．３。
【０１０７】
実施例１０
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７５】
2004526662.tif 000097
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７４（ｄ， １ Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６（ｄ， １ Ｈ）， ７．４６（ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８（ｄ， １ Ｈ）， ６．９０（ｄ， １ Ｈ）， ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８２（ｄ， １ Ｈ）， ２．１６（ｍ， ２ Ｈ）， １．９０−０．９６（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５４７．２。
【０１０８】
実施例１１
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７６】
2004526662.tif 000098
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７５（ｄ， １ Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５（ｍ， １ Ｈ）， ７．４０（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３（ｍ， １ Ｈ）， ６．７５（ｄ， １ Ｈ）， ６．５０（ｍ， １ Ｈ）， ５．０９（ｍ， １ Ｈ）， ４．７９（ｄ， １ Ｈ）， ４．６８（ｍ， １ Ｈ）， ４．４７（ｍ， １ Ｈ）， ３．８７（ｄ， １ Ｈ）， ２．５５（ｓ，３ Ｈ）， ２．１７（ｍ， １ Ｈ）， １．９３−０．９３（ｍ， １９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５９６．４。
【０１０９】
実施例１２
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７７】
2004526662.tif 000099
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｍａｒｑｕｉｓ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｗ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４４ ２００１に記載のような）」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ：  ８．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５−７．０５（ｍ， ７ Ｈ）， ５．１６（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１−３．５２（ｍ， １５ Ｈ）， ３．１４（ｂｒ， ２ Ｈ）， ２．７１（ｔ， １ Ｈ）， ２．２１−０．９５（ｍ， １６ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ７１２．４。
【０１１０】
実施例１３
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７８】
2004526662.tif 000100
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」に代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６６（ｄ， １ Ｈ）， ８．５５（ｄ， １ Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４（ｍ， １ Ｈ）， ７．３１（ｔ， １ Ｈ）， ７．０６（ｄ， １ Ｈ）， ５．１７（ｍ， １ Ｈ）， ４．７９（ｍ， １ Ｈ）， ４．６５（ｄ， ２ Ｈ）， ４．００（ｄ， １ Ｈ）， ３．８３（ｄ， １ Ｈ）， ２．７５（ｔ， １ Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８４−０．９０（ｍ， １５ Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ６２５．４。
【０１１１】
実施例１４
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７９】
2004526662.tif 000101
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：  ８．６８（ｄ， １ Ｈ）， ８．５４（ｄ， １ Ｈ）， ７．９３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８（ｍ， １ Ｈ）， ７．３１（ｔ， １ Ｈ）， ７．０３（ｄ， １ Ｈ）， ５．１６（ｍ， １ Ｈ）， ４．７８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６５（ｄ， ２ Ｈ）， ４．１０（ｄ， １ Ｈ）， ３．８２（ｄ， １ Ｈ）， ２．７６（ｔ， １ Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８９（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ６１０．２。
【０１１２】
実施例１５
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８０】
2004526662.tif 000102
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を用いること以外は実施例８（ｉ−ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：  ８．７０−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７５（ｍ， １Ｈ）， ６．５３（ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．８１−４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０９（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８０（ｄ， １Ｈ）， ２．７７−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−０．９０（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５１７．４。
【０１１３】
実施例１６
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８１】
2004526662.tif 000103
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．５５−６．５３（ｄ， １Ｈ）， ５．１４−５．１１（ｍ， １Ｈ）， ４．７８−４．６７（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０７（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８１−２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ， ２Ｈ）， １．８６−０．９０（ｍ， １５Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５３３．２。
【０１１４】
実施例１７
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８２】
2004526662.tif 000104
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７２−８．７１（ｄ， １Ｈ）， ８．１５−８．００（ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．１２（ｂｒ， １Ｈ）， ６．７０（ｂｒ， １Ｈ）， ５．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．７０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｄ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−０．９７（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５３３．４。
【０１１５】
実施例１８
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１８３】
2004526662.tif 000105
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．４９（ｍ， ２Ｈ）， ５．１８−５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．６３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２６（ｄ， １Ｈ）， ３．８７−３．８０（ｄ， １Ｈ）， ２．７８−２．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−０．８８（ｍ， １７Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５４７．２。
【０１１６】
実施例１９
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８４】
2004526662.tif 000106
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８４（ｄ， １Ｈ）， ６．３４−６．３２（ｄ， １Ｈ）， ５．１６−５．１１（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．７０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３１−４．１０（ｄ， １Ｈ）， ３．８５−３．８１（ｄ， １Ｈ）， ２．７６−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−０．８９（ｍ， １７Ｈ） ； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５４７．２。
【０１１７】
実施例２０
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８５】
2004526662.tif 000107
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９６−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．２８（ｍ， ４Ｈ）， ６．９２−６．８３（ｄ， １Ｈ）， ５．１５−５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７４−４．５６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．０８（ｍ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７７（ｄ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−０．８９（ｍ， ２０Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５７７．２。
【０１１８】
実施例２１
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミドの調製
【化１８６】
2004526662.tif 000108
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−ブロモ−安息香酸」を用いること以外は実施例８（ｉ）〜（ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：  ８．７１（ｄ， １ Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９（ｄ， ２ Ｈ）， ７．５２（ｍ， ３ Ｈ）， ７．２６（ｄ， １ Ｈ）， ６．９１（ｄ， １ Ｈ）， ５．２２（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４（ｄ， １ Ｈ）， ３．８５（ｄ， １ Ｈ）， ２．７１（ｔ， １ Ｈ）， ２．３１（ｍ， ２ Ｈ）， １．８６−０．９１（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ６０５．２。
【０１１９】
実施例２２
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８７】
2004526662.tif 000109
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「シクロブタンカルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．８１−６．７９（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．４８（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０１（ｄ， １Ｈ）， ３．８６−３．７９（ｄ， １Ｈ）， ３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ）， ２．８０−２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−０．８０（ｍ， ２３Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５０５．４。
【０１２０】
実施例２３
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８８】
2004526662.tif 000110
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「シクロペンタンカルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０８（ｄ， １Ｈ）， ５．８９−５．８７（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７１−４．７０（ｄ， １Ｈ）， ４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．０３（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８２−２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−０．８９（ｍ， ２３Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５１９．４。
【０１２１】
実施例２４
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８９】
2004526662.tif 000111
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｍ， ２Ｈ）， ５．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．４１（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９１（ｍ， ４Ｈ）， ２．６８（ｍ， １Ｈ），  ２．３５−０．９２ （ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５２１．４。
【０１２２】
実施例２５
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９０】
2004526662.tif 000112
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７１（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９５（ｍ， ４Ｈ）， ２．７４（ｍ， １Ｈ），  ２．３５−０．９２ （ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５２１．４。
【０１２３】
実施例２６
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９１】
2004526662.tif 000113
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．５９−６．５７（ｍ， ２Ｈ）， ５．１４−５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．６３（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０４（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．２３−０．９１（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５１７．４。
【０１２４】
実施例２７
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９２】
2004526662.tif 000114
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ：  ８．５５（ｄ， １ Ｈ）， ８．０５（ｄ， １ Ｈ）， ８．０３（ｄ， １ Ｈ）， ７．７３−７．０９（ｍ， ９ Ｈ）， ５．０６（ｍ， １ Ｈ）， ４．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１（ｄ， １ Ｈ）， ３．８４（ｄ， １ Ｈ）， ２．９０（ｔ， １ Ｈ）， ２．２２（ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−０．８８（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ６２６．４。
【０１２５】
実施例２８
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９３】
2004526662.tif 000115
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．５３（ｄ， １ Ｈ）， ８．０８（ｄ， １ Ｈ）， ８．０３（ｄ， １ Ｈ）， ７．７７−７．０５（ｍ， ９ Ｈ）， ５．０３（ｍ， １ Ｈ）， ４．７５（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３（ｄ， １ Ｈ）， ３．８０（ｄ， １ Ｈ）， ２．８８（ｔ， １ Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−０．８８（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ６４１．４。
【０１２６】
実施例２９
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９４】
2004526662.tif 000116
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３（ｂｒ， １ Ｈ）， ８．０６（ｄ， ２ Ｈ）， ７．４８−７．００（ｍ， ８ Ｈ）， ５．０３（ｍ， １ Ｈ）， ４．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９（ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９−３．３３（ｍ， ９ Ｈ）， ３．２９（ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７−０．８８（ｍ， １４ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ７１２．４。
【０１２７】
実施例３０
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９５】
2004526662.tif 000117
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．０１−６．９９（ｄ， １Ｈ）， ６．７８−６．７６（ｄ， １Ｈ）， ６．５２−６．５１（ｄ， １Ｈ）， ５．０４−４．９１（ｍ， ２Ｈ）， ４．７２−４．６６（ｄ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８８（ｄ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−０．９４（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５３３．４。
【０１２８】
実施例３１
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９６】
2004526662.tif 000118
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−３−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２５−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．０４−７．０３（ｄ， １Ｈ）， ６．６７（ｓ， １Ｈ）， ６．５０−６．４８（ｄ， １Ｈ）， ５．０６−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４−４．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８８（ｄ， １Ｈ）， ２．８６−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２３−０．９３（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５３３．４。
【０１２９】
実施例３２
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９７】
2004526662.tif 000119
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１２−８．０９（ｍ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．１９（ｍ， ５Ｈ）， ６．５９−６．５７（ｄ， １Ｈ）， ５．０５−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．７４（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０６（ｄ， １Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｄ， １Ｈ）， ２．９１−２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−０．９２（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５４９．４。
【０１３０】
実施例３３
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９８】
2004526662.tif 000120
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１３−８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．０７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７７（ｄ， １Ｈ）， ５．０４−４．６９（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｄ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２１−０．９０（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５４９．４。
【０１３１】
実施例３４
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９９】
2004526662.tif 000121
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．４９−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ６．７５−６．７４（ｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．６０（ｄ， １Ｈ）， ５．０３−４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９−４．０５（ｄ， １Ｈ）， ３．９０−３．８５（ｄ， １Ｈ）， ２．８８−２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−０．８８（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５６３．２。
【０１３２】
実施例３５
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２００】
2004526662.tif 000122
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９（ｄ， １Ｈ）， ７．４９−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．９３−６．９１（ｓ， １Ｈ）， ６．２７（ｍ， １Ｈ）， ５．０６−４．７０（ｍ， ３Ｈ）， ４．１４−４．１１（ｄ， １Ｈ）， ３．９１−３．８６（ｄ， １Ｈ）， ２．８７−２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−０．９３ （ｍ， １７Ｈ） ； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５６３．２。
【０１３３】
実施例３６
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０１】
2004526662.tif 000123
「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９（ｄ， １Ｈ）， ７．６０−７．３１（ｍ， ５Ｈ）， ６．８８−６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０６−４．６５（ｍ， ３Ｈ）， ４．３７−４．２７（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．８８−３．８３（ｄ， １Ｈ）， ２．８４−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−０．９２（ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５９３．２。
【０１３４】
実施例３７
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０２】
2004526662.tif 000124
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「セレノフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ：  ８．６４（ｄ， １ Ｈ）， ８．１４（ｄ， １ Ｈ）， ７．８４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６４（ｄ， １ Ｈ）， ７．４２（ｍ， １ Ｈ）， ７．２２（ｍ， １ Ｈ）， ６．８８（ｄ， １ Ｈ）， ６．６０（ｄ， １ Ｈ）， ５．０１（ｍ， １ Ｈ）， ４．７１（ｄ， １ Ｈ）， ４．５０（ｍ， １ Ｈ）， ４．３４（ｍ， １ Ｈ）， ３．７７（ｄ， １ Ｈ）， ２．０５（ｍ， ２ Ｈ）， １．７８−０．８２（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５９３．２。
【０１３５】
実施例３８
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【化２０３】
2004526662.tif 000125
【０１３６】
ａ．［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ａ−Ｉ、１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、ついでプロピオンアルデヒド（０．４１ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ホウ化水素ナトリウム（１．６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで濾液をクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を白色固体として得た（８４％、１．４ｇ）：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４４０．４。
【０１３７】
ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−プロピオンアミド
ジオキサン（４．０Ｍ、１５ｍｌ）中のＨＣｌをＭｅＯＨ（５ｍｌ）の［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（１．４ｇ）。
【０１３８】
ｃ．フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸（０．０５９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−プロピオンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１４ｇ、０．１６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．０７１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブライン、で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物（０．１２ｇ、７６％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４３４．２。
【０１３９】
ｄ．フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中のフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、有機層をブラインで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／メチレンクロライド）により精製し、標題化合物（０．１５ｍｇ、７９％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．４４（ｓ， １ Ｈ）， ７．１１（ｄ， １ Ｈ）， ７．０４（ｄ， １ Ｈ）， ６．９２（ｄ， １ Ｈ）， ６．４９（ｄ， １ Ｈ）， ５．２９（ｍ， １ Ｈ）， ４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ３．４０（ｄ， １ Ｈ）， ３．０８（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８１（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析：  Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ４３２．２。
【０１４０】
実施例３９
チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【化２０４】
2004526662.tif 000126
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例３８（ａ〜ｃ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．６２（ｄ， １ Ｈ）， ７．４０（ｄ， １ Ｈ）， ７．０４（ｄ， １ Ｈ）， ６．８０（ｄ， １ Ｈ）， ６．４５（ｄ， １ Ｈ）， ５．２７（ｍ， １ Ｈ）， ４．６６（ｍ， １ Ｈ）， ３．４４（ｄ， １ Ｈ）， ３．０９（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５４（ｍ， ２ Ｈ）， １．８７−０．８７（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ４４８．４。
【０１４１】
実施例４０
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【化２０５】
2004526662.tif 000127
「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例３８（ａ〜ｃ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．９８（ｄ， １ Ｈ）， ７．４５（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７（ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０（ｄ， １ Ｈ）， ６．５０（ｄ， １ Ｈ）， ５．２８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７（ｍ， １ Ｈ）， ３．４０（ｄ， １ Ｈ）， ３．０６（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８０（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ４８２．４。
【０１４２】
実施例４１
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０６】
2004526662.tif 000128
ａ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドをｄ４−メタノール（ＣＤ３ＯＤ）およびＤ２Ｏ（１０：１）中に溶解し、ついでトリエチルアミンを加え、反応混合物を３日間撹拌した。減圧下で濃縮することによりトルエンと共沸させ標題化合物を得た。
【０１４３】
実施例４２
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
【化２０７】
2004526662.tif 000129
「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ：  ８．７２（ｍ， １ Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．００（ｍ， ３ Ｈ）， ６．６０（ｍ， ２ Ｈ）， ５．１８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７（ｍ， ２ Ｈ ）， ４．４２（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｍ， １Ｈ）， ２．８７（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２ Ｈ）， １．９５（ｍ， １ Ｈ）， １．７０（ｍ， ２ Ｈ）， １．０１（ｍ， １２ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５２１．４。
【０１４４】
実施例４３
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
【化２０８】
2004526662.tif 000130
「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．９５（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４（ｍ， １ Ｈ）， ７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １ Ｈ）， ７．０１（ｄ， １ Ｈ）， ６．５６（ｄ， １ Ｈ）， ５．０８（ｍ， １ Ｈ）， ４．７３（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｄ， １ Ｈ）， ２．１８（ｍ， ２ Ｈ）， １．７０（ｍ， ３ Ｈ）， １．０４（ｓ， ９ Ｈ）， ０．９８（ｄ， ３ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５０５．４。
【０１４５】
実施例４４
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの精製
【化２０９】
2004526662.tif 000131
「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ：  ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．９２（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．０９（ｂｒ， １ Ｈ）， ６．８０（ｂｒ， １ Ｈ）， ５．１０（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０（ｍ， １ Ｈ）， ３．８７（ｄ， １ Ｈ）， １．９０（ｍ， ５ Ｈ）， １．０５（ｓ， ９ Ｈ）， ０．９５（ｄ， ３ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ５７７．２。
【０１４６】
上記明細書および実施例は本発明の化合物の製造法および使用法を完全に開示している。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されないが、請求の範囲の全てのそれらの修飾を含む。上記の雑誌、特許および他の公開物は完全に出典明示して本明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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2004526662.tif 000212
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2004526662.tif 000305
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526662.tif 000306
【国際調査報告】
2004526662.tif 000307