(57)【要約】整形外科インプラントとして、または医薬、化粧料および農薬の持続性送達用媒体として有用な生物腐食性ポリ（オルトエステル）は、水素結合基およびα−ヒドロキシ酸含有基を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535484.tif 000018
式中、
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし
Ｒ１は式：
【化２】
2004535484.tif 000019
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化３】
2004535484.tif 000020
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化４】
2004535484.tif 000021
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化５】
2004535484.tif 000022
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）。
【請求項２】
ｎが５〜１０００である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
ｎが２０〜５００である請求項２記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
ｎが３０〜３００である請求項３記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
ＡがＲ１である場合に、１〜５０モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
ＡがＲ１である場合に、２〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項５記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
ＡがＲ１である場合に、５〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
ＡがＲ１である場合に、１０〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項７記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１〜６である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
ｐが１〜４である請求項９記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
ｐが１〜２である請求項１０記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、２０モルパーセントまでの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、６０〜９９.９モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000023
ただし、式中、
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000024
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000025
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000026
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000027
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化１１】
2004535484.tif 000028
（ただし、式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである）
で示されるジケテンアセタールと式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールおよび、任意に式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨの中の少なくとも１つのジオールとを反応させることを特徴とする製造法。
【請求項１６】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2004535484.tif 000029
式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである、
で示されるジケテンアセタール、および
（ｂ）ポリオールまたはポリオール類の混合物であって、その総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ
式中、Ｒ１は式：
【化１３】
2004535484.tif 000030
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化１４】
2004535484.tif 000031
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである、で示されるジオールであるポリオールまたはポリオール類の混合物；
との反応産物であるポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
ポリオール類の少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである請求項１６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１８】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる整形外科的回復または組織再生用デバイス。
【請求項１９】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる生物腐食性インプラント。
【請求項２０】
（ａ）活性作用物質；および
（ｂ）媒体としての請求項１記載のポリ（オルトエステル）
を含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
活性作用物質のフラクションが組成物の１重量％ないし６０重量％である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性作用物質のフラクションが組成物の５重量％ないし３０重量％である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性作用物質が治療用ポリペプチドである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
活性作用物質が局所麻酔剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに糖質コルチコステロイドを含有してなる請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性作用物質が抗血管形成剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性作用物質が癌化学療法剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性作用物質が抗生物質である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性作用物質が抗炎症剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性作用物質の制御放出局所投与により処置可能な病状の処置方法であって、活性作用物質の治療有効量を請求項２０記載の医薬組成物の形状で局所投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物における局所部位疼痛の予防または軽減方法であって、局所麻酔剤の治療有効量を請求項２０記載の医薬的に許容し得る組成物の形状で当該部位に投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本出願はポリ（オルトエステル）に関する。より詳しくは、本発明は新規ジケテンアセタールとα−ヒドロキシ酸含有基とを含む生物腐食性ポリ（オルトエステル）に関する。
【０００２】
背景技術の説明
治療薬の全身投与用生物分解性ポリマーに対する関心は、１９７０年代初期のポリ（乳酸）を用いるヨールズ（Yolles）らの研究から始まった（Polymer News 1, 9-15 (1970)）。そのとき以来、数多くの他のポリマーが治療薬制御放出用の生物腐食性マトリックスとして合成され、検討されてきた。
【０００３】
米国特許第４,０７９,０３８、４,０９３,７０９、４,１３１,６４８、４,１３８,３４４および４,１８０,６４６は生物分解性または生物腐食性ポリ（オルトエステル）類を開示している。これらのポリマーは２,２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオルトエステル（またはオルト炭酸エステル）と１,４−シクロへキサンジメタノールなどのジオールとの反応により形成される。本反応には上昇温度と減圧および比較的長い反応時間を必要とする。薬物または他の作用因子はポリマーのマトリックス内に保持され、ポリマーが不安定な結合の加水分解のために生物分解するにつれて放出される。
【０００４】
米国特許第４,３０４,７６７はポリオールと機能性ケテンアセタールとの反応により調製したポリマーを開示している。これらのポリマーは米国特許第４,０７９,０３８、４,０９３,７０９、４,１３１,６４８、４,１３８,３４４および４,１８０,６４６に開示されているものよりも有意に改善されている；その理由は合成が室温かつ大気圧下で容易に進行し、得られるポリマーが優れた性質を有するからである。
【０００５】
米国特許第４,９５７,９９８はさらに別のポリマーを開示している。これらのポリマーはアセタール、カルボキシ−アセタールおよびカルボキシ−オルトエステル結合を有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反応から始まり、ポリオールまたはポリ酸との反応に続く２工程法により調製される。
【０００６】
米国特許第４,９４６,９３１にはなおさらに同型のポリマーが開示されている。該ポリマーは多数のカルボン酸エステル官能基を含む化合物と多官能性ケテンアセタールとの反応により形成される。得られるポリマーの腐食時間は非常に短い。
【０００７】
オルトエステル結合は容易に加水分解するにもかかわらず、技術上既知のポリ（オルトエステル）は水性バッファー中に入れた場合、あるいは体内にある場合、非常に安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透し得る水分量を厳しく制限するポリ（オルトエステル）の極端な疎水性によるものである。従って、有用な腐食速度を達成するためには酸性成分をポリマー中に物理的に取込ませなければならない。この方法は腐食速度の調節を可能とはするが、物理的に取込まれた酸性成分が様々な速度でポリマーマトリックスから拡散し、成分を完全に消尽したマトリックスは取り残されて、ポリマーがなお非常に長い寿命を保持したままとなる。
【０００８】
米国特許第５,９６８,５４３（Heller et al.）はα−ヒドロキシ酸含有基を有するポリ（オルトエステル）について記載している。当該ポリ（オルトエステル）は３,９−ジ（エチリデン）−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５.５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）などのジケテンアセタールと少なくとも０.１ｍｏｌ％の“α−ヒドロキシ酸”ジオールおよび０〜９９.９ｍｏｌ％の１種以上の“ハード”ジオールと“ソフト”ジオール（これらの術語を本特許にて使用するものとする）との反応により形成する。これらのポリ（オルトエステル）はα−ヒドロキシ酸エステル含有基を含まない類似のポリ（オルトエステル）よりも大きな生物腐食性を有し、その生物腐食性はα−ヒドロキシ酸エステル含有基の濃度を変化させることにより調節し得るとされている。
【０００９】
米国特許第４,５４９,０１０（Sparer et al.）は水素結合を生じる官能基含有のポリ（オルトエステル）について記載している。
【００１０】
本項および本出願全般で掲載した文献の開示内容は参照により本明細書の一部とする。
【００１１】
発明の概要
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004535484.tif 000002
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化２】
2004535484.tif 000003
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化３】
2004535484.tif 000004
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化４】
2004535484.tif 000005
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化５】
2004535484.tif 000006
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）に関する。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、
（ａ）活性作用物質；および
（ｂ）媒体としての上記のポリ（オルトエステル）
を含有してなる制御放出医薬組成物に関する。
【００１３】
第三の態様において、本発明は活性作用物質の制御放出局所投与により処置し得る病状の処置方法、特に局所麻酔剤の投与による疼痛の処置方法、または化学療法剤もしくは抗悪性腫瘍剤の投与による癌の処置方法に関し、該方法は活性作用物質の治療有効量を上記の医薬組成物の形状で局所的に投与することからなる。
【００１４】
第四の態様において、本発明は本発明第一の態様のポリ（オルトエステル）を生物腐食性インプラントとして使用する方法に関する。
【００１５】
第五の態様において、本発明は本発明第一の態様のポリ（オルトエステル）および本発明第二の態様の制御放出医薬組成物の製造法に関する。
【００１６】
発明の詳細な説明
この度発見したことは、整形外科インプラントとして、または薬物、化粧料および他の有益な作用物質のキレート化合物形成および持続性送達用媒体として有用なポリ（オルトエステル）が、正常な体温およびｐＨの体液と接触したときに加水分解し得るように、その速度と程度を外部からの酸の添加なしに制御し得るように調製することができるということである。この発見は短鎖α−ヒドロキシ酸のエステル、例えば、グリコール酸、乳酸のエステル、またはグリコール酸共乳酸コポリマーなどをポリ（オルトエステル）鎖に包含させ、全体としての該ポリ（オルトエステル）に対して、これらのエステル量を変化させることにある。
【００１７】
水の存在下、これらのエステルをポリ（オルトエステル）鎖に取込ませた場合、３７℃の体温と生理的ｐＨ、特にｐＨ７.４で容易に加水分解を受け、対応するα−ヒドロキシ酸を生じる。α−ヒドロキシ酸は酸性添加物として作用し、ポリ（オルトエステル）の加水分解速度を制御する。ポリ（オルトエステル）を活性作用物質取込みの媒体またはマトリックスとして使用した場合、ポリ（オルトエステル）の加水分解が活性作用物質の放出を引き起こす。
【００１８】
さらに、ポリ（オルトエステル）の機械物理的状態を制御することも可能である。これを達成するには、全体としてのポリ（オルトエステル）に対して選択した割合で特定のジオール残基を取込む。例えば、“ソフト”ジオール（下記に定義）に対し、１,４−シクロヘキサンジメタノールまたは類似の“ハード”ジオール残基を高含量とすると、比較的堅固なポリマー鎖を生じ、より固い物質を与えるが、１,４−シクロヘキサンジメタノールの含量を“ソフト”ジオールに対して相対的に下げると、ポリ（オルトエステル）は段階的に固い熱可塑性、軟らかい熱可塑性、低融点固形、軟膏様（粘液性）物質の段階、および任意の中間段階を経て変化する。
【００１９】
本発明のポリ（オルトエステル）はジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオールとの縮合反応により製造するが、機械物理的状態と加水分解速度（生物腐食性）の変動は、異なるタイプのジオールの組合わせ選択使用により達成される。
【００２０】
定義
“活性作用物質”とはある種の化合物または化合物の混合物であって、有益はまたは有用な結果をもたらすものである。活性作用物質は媒体、担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤および他の製剤化助剤、ならびに被包成分または他の防護成分とは区別する。活性作用物質を例示すると、医薬品、農薬または化粧料などである。適切な医薬品としては、局所的または全身的に作用する医薬活性作用物質であって、対象者に局所または病巣内投与により（例えば、擦過皮膚、裂傷、穿刺傷など、ならびに外科手術切開に適用）、または皮下、皮内、筋肉内、眼内または関節内注射などの注射により投与し得るものである。これら作用物質を例示すると、これらに限定されるものではないが、抗感染症剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗かび剤、疥癬駆除剤またはシラミ撲滅剤）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロロヘキシジン、酢酸マフェニド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルソールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎コルチコイドなど）、治療用ポリペプチド（例えば、インスリン、エリスロポイエチン、骨形成タンパク質などの形態形成タンパク質など）、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１インヒビター、ＣＯＸ−２インヒビターなど）、癌化学療法剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロランブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、鎮静剤（例えば、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、局所麻酔剤（例えば、アミドもしくはアニリド型局所麻酔剤、例えば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど）、抗血管形成剤（例えば、コンブレスタチン、コントルトロスタチン、抗ＶＥＧＦなど）、多糖類、ワクチン、抗原、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどである。本発明はまた他の局所作用活性作用物質、例えば、収斂剤、制汗剤、刺激剤、引赤薬、発疱薬、硬化剤、焼灼薬、腐食剤、角質溶解剤、日焼け止め、および種々の皮膚用剤、例えば、色素減少および抗掻痒剤にも適用し得る。“活性作用物質”という術語はさらに殺生物剤（抗かび剤、殺菌剤、除草剤など）、植物成長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤および栄養剤も包含する。
【００２１】
“アルキル”とは、炭素数１個から指定数までの線状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３個から指定数（例えば、Ｃ１〜４アルキル）までの分枝もしくは環状の飽和炭化水素基を意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルなどである。
【００２２】
“アルキレン”とは、炭素数１個から指定数までの分枝または非分枝飽和の二価基を意味する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）。アルキレンの例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソペンチレン（-ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−オクチレン（−（ＣＨ２）８−）などである。
【００２３】
“生物腐食性の”および“生物腐食性”とは、生物環境の作用、例えば、生体の作用、最も顕著には生理的ｐＨおよび温度によるポリ（オルトエステル）の崩壊、分解または消化をいう。本発明ポリ（オルトエステル）の生物腐食の主たるメカニズムはポリ（オルトエステル）の単位間および単位内の加水分解である。
【００２４】
“含んでなる”とは、当該用語に続いてリストアップされた要素を含むこと、受け容れること、及ぶこと、または包含することを意味するが、他の列挙していない要素を排除するものではない。
【００２５】
“制御放出”、“持続性放出”および類似の術語は、活性作用物質の送達様式を意味する場合に使用し、その様式は該活性作用物質が適用または注射後直ちに分散されるよりもむしろ一定時間、確認可能な制御速度で送達媒体から放出される場合のことである。制御または持続放出は時間単位、日単位、または月単位にまで及び、多数因子の関数として変化し得る。本発明医薬組成物において、放出速度は該組成物中の選択した成分のタイプおよび濃度に左右される。放出速度のもう一つの決定因子はポリ（オルトエステル）単位間および単位内の結合の加水分解速度である。その結果、加水分解速度はポリ（オルトエステル）の組成とポリ（オルトエステル）内の水解可能な結合の数による制御を受ける。本発明医薬組成物からの放出速度を決定する他の因子は、粒径、媒体の酸性度（マトリックスの内外）、およびマトリックス中の活性作用物質の物理化学的性質などである。
【００２６】
“マトリックス”とはポリ（オルトエステル）の物理的構造をいい、ポリ（オルトエステル）が腐食するかまたは分解するまで活性作用物質を本質的に保持し、作用物質の放出を防止するものである。
【００２７】
“キレート化合物形成”とは活性作用物質をポリ（オルトエステル）マトリックスの内部空間に閉じ込めることまたは保持することである。マトリックス内での活性作用物質のキレート化合物形成は、作用物質の毒性作用を制限し、作用物質の作用時間を制御様式で延長し、生体内の正確に定めた部位に作用物質を放出させ、あるいは不安定な作用物質を環境の作用から保護する。
【００２８】
“治療有効量”とは、疾患の処置のため投与したとき、当該疾患の処置に有効であるための十分な量を意味する。
【００２９】
疾患の“処置”または“処置する”こととは、疾患に掛かり得る状態にあるが、その疾患を未だ経験していないか、その症状を示していない動物をその疾患の発症から防御すること（予防処置）、その疾患を阻害すること（その進展を遅くするか、または阻止すること）、その疾患の症候または副作用を軽減すること（一時的緩和処置を含む）、およびその疾患から解放すること（疾患の退行現象を起こすこと）などである。本発明の目的として、“疾患”は疼痛を含む。
【００３０】
“単位”とはポリ（オルトエステル）鎖の個々のセグメントを意味し、ジケテンアセタール分子およびポリオール残基からなる。
【００３１】
“α−ヒドロキシ酸含有”単位とは、ＡがＲ１である単位、すなわち、該ポリオールがα−ヒドロキシ酸またはその環状ジエステルおよび式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨで示されるジオールから製造される単位である。α−ヒドロキシ酸含有単位であるポリ（オルトエステル）のフラクションはポリ（オルトエステル）の加水分解速度（または生物腐食性）に影響を及ぼし、結果として活性作用物質の放出速度に影響する。
【００３２】
“ハード”、“ソフト”、および“水素結合”単位はポリ（オルトエステル）の個々の単位を意味し、ポリ（オルトエステル）に対する全体としてのその含量がポリ（オルトエステル）の機械物理的状態を決定する。“ハード”単位はＡがＲ２である場合の単位であり、“ソフト”単位はＡがＲ３である場合の単位であり、また“水素結合”単位はＡがＲ４である場合の単位である。
【００３３】
“媒体”および“担体”とは、治療作用または他の生物作用以外の理由で、医薬製剤または化粧製剤などの組成物に含まれる成分を意味する。媒体および担体が担う機能は、活性作用物質を対象部位へ輸送すること、キレート化合物形成またはその他の手段による活性作用物質の接近速度または放出速度を制御すること、およびその活性を必要とする領域への作用物質の適用を容易にすることなどである。
【００３４】
ポリ（オルトエステル）
ポリ（オルトエステル）は式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000007
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000008
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000009
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000010
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000011
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示される。
【００３５】
これらポリ（オルトエステル）はポリマーであるため、繰返し単位数は正確な数値というよりもむしろ必ず分布の平均値を表す。同様に、α−ヒドロキシ酸含有単位のα−ヒドロキシ酸基の数ｐ、および基Ｒ６とＲ３におけるエチレンオキシド基数ｓおよびｘは、それぞれ正確な数値というよりもむしろ必ず分布の平均値を表す。
【００３６】
本発明ポリ（オルトエステル）の構造は、式（Ｉ）に示すように、ジケテンアセタールとジオールの交互残基の構造をとり、それぞれ隣接するジケテンアセタール残基のペアが１個のポリオール、好ましくはジオールの残基により隔てられている。
【００３７】
水の存在下に、α−ヒドロキシ酸含有単位は３７℃の体温と生理的ｐＨで容易に加水分解を受けて、対応するヒドロキシ酸を生じる。これらのヒドロキシ酸は酸性触媒として作用し、外部からの酸を添加せずともポリ（オルトエステル）の加水分解速度を制御する。このポリ（オルトエステル）を活性作用物質を取込む送達用媒体またはマトリックスとして使用するとき、ポリ（オルトエステル）の加水分解が、活性作用物質の放出を引き起こす。
【００３８】
“α−ヒドロキシ酸含有”単位を高モルパーセント保持するポリ（オルトエステル）はより高い生物腐食率を有する。好適なポリ（オルトエステル）は“α−ヒドロキシ酸含有”単位モルパーセントが１〜５０モルパーセントの範囲のもの、より好ましくは２〜３０モルパーセント、例えば、５〜３０モルパーセント、とりわけ１０〜３０モルパーセントの範囲のものである。
【００３９】
好適なポリ（オルトエステル）は、
ｎが５〜１０００の整数、好ましくは２０〜５００、特に３０〜３００であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
Ｒ６が、
【化１１】
2004535484.tif 000012
（ただし、式中ｓは０〜１０の整数、特に１〜４であり；ｔは２〜３０の整数、特に２〜１０であり；またＲ７は水素またはメチルである）
であり；
Ｒ３が、
【化１２】
2004535484.tif 000013
（ただし、式中ｘは０〜１０の整数、特に１〜４であり；ｙは２〜３０の整数、特に２〜１０であり；またＲ８は水素またはメチルである）
であり；
Ｒ４が２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子からなり、１個のアミド、イミド、尿素、またはウレタン基によって中断されている脂肪族ジオールから選択されるものであり；また
ＡがＲ１である場合の単位の比率が１〜５０ｍｏｌ％、好ましくは２〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは５〜３０ｍｏｌ％である；
場合の化合物である。
【００４０】
これら優先性のいずれかが存在する場合に、優先性に合致しない同じポリ（オルトエステル）よりもより好適なポリ（オルトエステル）を生じるが、この優先性は一般に独立しており、合致する優先性が多い程、ポリ（オルトエステル）は、一般に、合致する優先性が少ない場合のものよりもより好適なポリ（オルトエステル）となる。
【００４１】
全体としてのポリ（オルトエステル）に対して“ハード”または“水素結合”単位をモルパーセントで表す場合、液状または軟膏様組成物のための好適なポリ（オルトエステル）は、その“ハード”または“水素結合”単位が２０モルパーセント以下を構成するものである。同様に、より固形となる組成物のための好適なポリ（オルトエステル）は、その“ハード”または“水素結合”単位が６０モルパーセントないし９９.９モルパーセントを構成するものである。
【００４２】
高含量の“α−ヒドロキシ酸含有”単位を有するポリ（オルトエステル）はより高い生物腐食率を有する。好適なポリ（オルトエステル）は、“α−ヒドロキシ酸含有”単位が好ましくは１〜５０モルパーセント、より好ましくは２〜３０モルパーセント、例えば、５〜３０モルパーセント、とりわけ１０〜３０モルパーセントを構成するものである。
【００４３】
個々の“α−ヒドロキシ酸含有”単位に関して、ｐは、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２である；Ｒ５は好ましくは水素またはメチルである；またＲ６についての上記の定義において、ｓは好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜６、また最も好ましくは２である；またｔは好ましくは４〜１２であり、より好ましくは４〜６であり、また最も好ましくは６である。
【００４４】
個々の“ハード”単位について、Ｒ２は好ましくは１,４−シクロヘキサンジメタノールである。
個々の“ソフト”単位についは、Ｒ３の定義において、ｘは好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜６、最も好ましくは２である；ｙは好ましくは４〜１２、より好ましくは４〜６、最も好ましくは６である；Ｒ８は好ましくは水素である;Ｒ９およびＲ１０は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキレン、最も好ましくは非分枝Ｃ６〜Ｃ１２アルキレンである；Ｒ１１は好ましくは水素であり、Ｒ１２は好ましくはメチルである。
【００４５】
ポリ（オルトエステル）の製造
ポリ（オルトエステル）は米国特許第４,５４９,０１０および５,９６８,５４３に記載の方法に従って製造する。具体的には、ポリ（オルトエステル）は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2004535484.tif 000014
（ただし、式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである）
で示されるジケテンアセタールと式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールおよび、任意に式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨの中の少なくとも１つのジオールとを反応させることにより製造する。
【００４６】
ポリ（オルトエステル）の剛性または柔軟性はポリ（オルトエステル）構造中の“ハード”と“水素結合”単位および“ソフト”単位の比率によって決まり、より大きな剛性はポリ（オルトエステル）における“ハード”と“水素結合”単位の比率をより大きくすることにより得られる。
【００４７】
ポリ（オルトエステル）の生物腐食性は加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の比率によって決まり、より大きな生物腐食性は“α−ヒドロキシ酸含有”単位の比率をより大きくすることにより達成し得る。
このように、式（ＩＩ）で示されるジケテンアセタールとジオール類の混合物との反応により調製し、得られるポリ（オルトエステル）の両者の特性は、ジオール混合物中、２ないし４つのタイプのジオールの量比により制御する。
【００４８】
また、本発明は架橋したポリ（オルトエステル）をも包含し、このものは２個を超えるヒドロキシ官能基を有する１種以上のポリオールを使用することにより製造する。かかる架橋したポリ（オルトエステル）は、好ましくは該ジケテンアセタールと、ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールと、任意の式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨの中の少なくとも１つのジオールとのジオール混合物とを先ず反応させ、次いで、２つを超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールを添加することにより調製し得る。あるいは、２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールは式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールと他のジオールと同時添加してもよい。架橋化ポリ（オルトエステル）の製造に適した２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖または分枝鎖型のものでよく、例えば、１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオール、１,２,４−ブタントリオール、１,４,７−ヘプタントリオール、１,５,１０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６−ヘキサンへキサノールなどのポリヒドロキシル化合物を包含する。このタイプの他の代表的なポリオールは米国特許第４,３０４,７６７に記載されている。反応条件（例えば、適切な溶媒および反応温度）および架橋化ポリ（オルトエステル）の製造手法は、ジオールのみを使用するポリ（オルトエステル）の製造について上に記載したと同様であり、この手法も米国特許第４,３０４,７６７および５,９６８,５４３に記載されている。
【００４９】
式（ＩＩ）で示されるジケテンアセタールの製造については、Crivello et al., J. Polymer Sci., Part A; Polymer Chemistry, 34, 3091-3102 (1996) に開示されており、当業者既知である。代表的な方法では、式（III）：
【化１４】
2004535484.tif 000015
で示されるビス（ジオール）を、２−ブロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタールなどの２−ハロカルボキサアルデヒド・ジアルキルアセタールと縮合させ、次いで、脱ハロゲン化水素反応を行ってジケテンアセタールとする。グリコールとジエチルブロモアセタールとの縮合反応については、Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247-1254 (1958) に記載されており、脱ハロゲン化水素反応については、Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529-553 (1936) に記載されている。
【００５０】
また、ジケテンアセタールはジビニルアセタールの異性化により調製することもできる。二重結合の異性化については、Corey et al., J. Org. Chem., 38, 3224 (1973) に記載されている。ジビニルアセタールは式（III）で示されるビス（ジオール）と２当量のアクロレインもしくはクロトンアルデヒドなどのビニル性アルデヒドまたはアクロレイン・ジメチルアセタールなどのそれらのジアルキルアセタールとの縮合反応により調製し得る；かかる縮合反応は既知である。従って、例えば、２,２'−ジビニル−４,４'−ビス（１,３−ジオキソラニル）は、ベンゼン／ｐ−トルエンスルホン酸中、エリトリトールとアクロレインとの反応により調製し、引き続き塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）により異性化して２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビス（１,３−ジオキソラニル）とする。
【００５１】
式（III）においてＲが結合を表す場合のビス（ジオール）はエリトリトールである。式（III）においてＲが−（ＣＨ２）ａ−を表す場合のビス（ジオール）は、１,３−ブタジエンまたは１,５−ヘキサジエンなどのα,ω−ジエンを四酸化オスミウム／過酸化水素により酸化するか、または技術上既知の他の方法により酸化して調製し得る。式（III）においてＲが−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−を表す場合のビス（ジオール）は、アリルアルコールなどのω−ヒドロキシ−α−オレフィンとエピクロロヒドリンなどのω−ハロアルキルオキシランと反応させて、２−アリルオキシメチルオキシランなどの酸素原子により中断されたバックボーンをもつω−エポキシ−α−オレフィンを形成させ、次いで四酸化オスミウム／過酸化水素により酸化するか、または技術上既知の他の方法により酸化して調製し得る。
【００５２】
式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示されるジオール類は、技術上既知の方法により調製されるが、この方法は例えば米国特許第４,５４９,０１０および５,９６８,５４３に記載されている。このジオールの一部は市販品として入手し得る。ポリエステル部分を含んでなる式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールは、式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨで示されるジオールと０.５〜１０モル当量のα−ヒドロキシ酸環状ジエステル、例えば、ラクチドまたはグリコリドと反応させ、約１２時間ないし約４８時間、１００〜２００℃で反応を進行させることにより調製することができる。特別の溶媒はこの反応に必要としないが、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒を使用し得る。式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示されるジオールは、Ｒ４がＲ'ＣＯＮＲ''Ｒ'（アミド）、Ｒ'ＣＯＮＲ''ＣＯＲ'（イミド）、Ｒ'ＮＲ''ＣＯＮＲ''Ｒ'（尿素）およびＲ'ＯＣＯＮＲ''Ｒ'（ウレタン）（ただし、式中、各Ｒ'は独立して脂肪族、芳香族、または芳香族／脂肪族の直鎖または分枝鎖炭化水素基、特に炭素原子２〜２２の、さらには炭素原子２〜１０の、とりわけ２〜５の直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ''は水素またはＣ１〜６アルキル、特に水素またはメチル、とりわけ水素である）を表す場合のジオールである。式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示される一部代表的なジオールは、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−テレフタラミド、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ピロメリチン酸ジイミド、１,１'−メチレンジ（ｐ−フェニレン）−ビス−［３−（２−ヒドロキシエチル）尿素］、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）オキサミド、１,３−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミド、およびビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジカルバミン酸エステルである。これらのジオール類は合成法が報告され、技術上既知であり、その多くが市販品として入手し得る。
【００５３】
式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、ｎは２〜６の整数であり、ｍは２〜５の整数である）で示される代表的なジオールは、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノールまたは６−アミノヘキサノールとβ−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンまたはε−カプロラクトンとの反応により製造される。式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、ｎおよびｍはそれぞれ２〜６の整数である）で示される代表的なジオールは、上に示したと同じアミノアルコール類と、炭酸エチレンなどの式：
【化１５】
2004535484.tif 000016
で示される環状炭酸エステルとを反応させることにより製造する。式ＨＯ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｂ−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＨで示されるビスアミドジオールは、二酸、選択肢としては活性型の、例えば、ジハロゲン化ジアシルと、２当量のヒドロキシアミンとの反応により調製する。式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示されるジオールの他の製造法は技術上既知である。
【００５４】
一旦作製したＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオール、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示されるジオール類は所望の比率で、式（II）で示されるジケテンアセタールと、典型的にはジケテンアセタールの総モル数とジオールの総モル数が１：１より僅かに小さい比（例えば、０.５：１〜０.９：１）で、適切な溶媒中、外界温度で混合する。ジケテンアセタールとジオール間の縮合反応は、例えば、米国特許第４,３０４,７６７、４,５４９,０１０および５,９６８,５４３に記載され、当業者周知かつ反応物それ自体の構造から容易に明らかなとなる条件下で実施する。適切な溶媒は非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルなどである。本反応に触媒は必要としないが、使用する場合の適切な触媒はピリジン中ヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ルイス酸（トリクロロホウ素、トリフルオロホウ素、トリクロロホウ素エーテル錯体、トリフルオロホウ素エーテル錯体、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ素化アンチモン、オクタン酸第一スズ、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛、およびその混合物）、およびブレンステッド酸（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲル、およびその混合物）である。代表的な触媒使用量はジケテンアセタールに対して約０.２重量％である。少量または多量を使用することも可能であり、例えば、ジケテンアセタールに対して０.００５重量％〜約２.０重量％使用する。反応終了後、反応混合物を放冷し、減圧下にロータリーエバポレーターで濃縮する。濃縮した混合物は上昇温度にて減圧下にさらに乾燥してもよい。
【００５５】
ポリ（オルトエステル）は、同様の反応条件下ではあるが、“連鎖停止剤”（ポリ（オルトエステル）鎖形成を終結する試薬）の存在下に、ジケテンアセタールと選択したジオール（類）とを反応させることにより製造することもできる。適切な連鎖停止剤はＣ５〜２０アルカノール、特にＣ１０〜２０アルカノールである。連鎖停止剤は、好ましくはジケテンアセタールに基づき１〜２０ｍｏｌ％存在する。このように製造されるポリ（オルトエステル）は、ジケテンアセタールとジオールのみとの反応により製造したものよりも低分子量であり、かつ低分子量分散性である。
【００５６】
また、本発明は２個を超えるヒドロキシ官能基を有する１種以上のポリオールを使用して製造した架橋ポリ（オルトエステル）をも包含することが理解される。かかる架橋性ポリマーは、好ましくは先ずジケテンアセタールと、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオール、および任意のＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ４−ＯＨで示されるジオール類とを反応させ、次いで、２個を超えるヒドロキシ官能基含有のポリオール（類）を添加することにより製造することができる。あるいは、２個を超えるヒドロキシ官能基含有のポリオール（類）には、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールと他のジオール類を同時に加えてもよい。架橋性ポリマーの製造に適した２個を超えるヒドロキシ官能基含有のポリオールは直鎖または分枝鎖タイプのものでもよく、例えば、１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオール、１,２,４−ブタントリオール、１,４,７−ヘプタントリオール、１,５,１０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６−ヘキサンへキサノールなどのポリヒドロキシル化合物を包含する。このタイプの他の代表的なポリオールは米国特許第４,３０４,７６７に記載されている。反応条件（例えば、適切な溶媒および反応温度）および架橋化ポリマーの製造手法は、ジオールのみを使用するポリマーの製造について上に記載したと同様であり、この手法も米国特許第４,３０４,７６７に記載されている。
【００５７】
本発明は４種すべてのタイプの単位を含むポリ（オルトエステル）ならびに“α−ヒドロキシ酸含有”単位のみを含むポリ（オルトエステル）、または１種以上の“ハード”、“ソフト”、および“水素結合”単位をもつこれらの単位の混合物を含むポリ（オルトエステル）を包含する。また、本発明は同一タイプの２種以上のジオールを含む単位の混合物から製造されるポリ（オルトエステル）も包含する。
【００５８】
ポリ（オルトエステル）の使用
本発明ポリ（オルトエステル）は生物腐食性ポリマーが使用可能な用途に使用し得るが、例えば、活性作用物質の持続性放出用の媒体として、または整形外科インプラントとして使用し得る。
【００５９】
持続性放出媒体としてポリ（オルトエステル）を使用するために、活性作用物質はポリ（オルトエステル）のマトリックス内に取込むか、またはポリ（オルトエステル）のカプセル（または“マイクロカプセル”または“ナノカプセル”；時にこれらの術語を使用する）内に被包しなければならない。生物腐食性ポリマーによる持続放出性投与形態の製造法は周知技術であり、本出願の“背景技術”の項で引用した文献、および当業者なじみのその他の文献に記載のとおりである。結果として、当業者が本発明のポリ（オルトエステル）を使用して持続性放出製剤を調製することは、その技術と本明細書の開示に従えば、難しいことではないであろう。適切な活性作用物質は、治療薬、例えば、製剤学的または薬理学的活性作用物質、例えば、薬剤および薬物、ならびに予防薬、診断薬、および疾患を予防または処置するのに有用なその他の化学物質または材料である。本発明の組成物は特にヒトおよびその他の哺乳動物の治療処置に有用であるが、他の動物についても有用であり得る。さらに、本発明の持続性放出組成物は化粧品および農薬の放出にも使用可能であり、あるいは抗かび剤またはその他の殺菌剤などの殺生物剤を、長期間にわたり活性作用物質の放出を必要とする環境に放出するためにも使用し得る。
【００６０】
マトリックス製剤の場合、ポリ（オルトエステル）を先ず活性作用物質と混合する。高い均一性を達成するためには、熱柔軟状態のポリ（オルトエステル）を活性作用物質と混合し、次いで該組成物が硬化するまで温度を低下させるとよい。別法として、該ポリ（オルトエステル）を適切なキャスティング溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルなどに溶解し、次いで活性作用物質をそのポリ（オルトエステル）溶液に分散するか、または溶解し、次いで溶媒を留去して組成物完成品とする。もう一つの方法では、固形のポリ（オルトエステル）材料を磨砕して粉末とし、これを粉末状の活性作用物質と混合する。活性作用物質は重合前のモノマー混合物に取込むこともできるが、その場合には作用物質が重合条件下で安定であり、重合反応を阻害しないことが必要である。
【００６１】
活性作用物質がタンパク質など、上昇温度（例えば、４０℃以上）で不安定であるか、または有機溶媒または有機溶媒／水の混合物の存在下で不安定である物質の場合、活性作用物質と有害条件との接触を最少とするための特別の製造技術が必要である。かかる技法は、例えば、米国特許第５,６２０,６９７（Toermaelae et al., Orion-Yhtyma Oy and Leiras Oy に譲渡）および５,５１８,７３０（Fuisz, Fuisz Technologies, Inc.）に記載されており、前者はマトリックス型医薬組成物を形成するための超音波融解法を開示し、また後者は融解紡糸法を開示するが、両技術ともにポリマーと活性体の上昇温度との接触が最小限となるように設計してある。その他の方法については本出願の他の箇所で引用した特許および参照文献が開示している。
【００６２】
感受性の高い治療薬の取込みと放出の別の方法は、この取込み用に仕上げた物性を有する生物腐食性ポリ（オルトエステル）を使用することである。例えば、ポリ（オルトエステル）は完全な固体であるよりもむしろ半固体状で、軟膏様の粘度を有するように選択する。従って、ポリ（オルトエステル）は３７℃の正常体温で非常に高い粘性のものを選択し、もし変形が起こるとしても、その温度ではほんの僅かであるように選択する。しかし、ポリ（オルトエステル）の粘性は４５℃を超えない温度、または好ましくは４０℃までの温度で実質的に低下しないようにし、活性作用物質がその活性を保持する温度でその物質の注射が可能であるようにする。
【００６３】
上記の方法のいずれかにより得た組成物は、体躯に、または体腔もしくは体内通路に移植、挿入または配置するための様々な形状または形態に容易に処理加工することができる。例えば、ポリ（オルトエステル）組成物は薄層フィルムに射出成形、押し出しまたは圧縮するか、または種々の幾何学的形状または形態のデバイス、例えば、平面、四辺形、球状、円筒状、チューブ状、平盤、環状などとすることができる。棒状またはペレット形状のデバイスは、例えば既知のノルプラント（Norplant）(登録商標)など、套管針を介してインプラント可能であり、これらのまたは他の形状のものは一寸した外科手法でインプラントすることができる。あるいは、癌の外科的処置において腫瘍除去などの大きな外科的手法に続いてインプラントすることができる。
【００６４】
該ポリ（オルトエステル）組成物は、０.１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは０.５μｍ〜２００μｍ、より好ましくは１μｍ〜１５０μｍの微粒子として、医薬的に許容し得る注射用ベースに懸濁してシリンジにより皮下注射または筋肉内注射することができる。注射用薬物−ポリ（オルトエステル）を懸濁するために有用な液状媒体は、等張性塩溶液または油（トウモロコシ油、綿実油、落花生油およびゴマ油など）であり、これらは要すれば他の佐剤を含んでいてもよい。
【００６５】
もう一つの注射可能投与形態は、軟膏様の粘度を有する本発明ポリ（オルトエステル）と活性作用物質とを混合して調製することができる。かかる投与形態は溶媒とともに、または溶媒なしに注射により投与し得る。
【００６６】
注射または内移植により投与するポリ（オルトエステル）組成物は体内で生物腐食を受けて、非毒性または非反応性の物質となる。ポリ（オルトエステル）の水解可能結合数を制御することにより、活性作用物質を所望の速度で放出させることができる。ポリ（オルトエステル）が活性作用物質を含むマトリックスとして構成された本発明ポリ（オルトエステル）から調製するインプラントは、ポリ（オルトエステル）が生物腐食性であるため、それを取り除く必要がないという利点も有する。
【００６７】
ある場合に、本発明ポリ（オルトエステル）を様々な厚さで被覆した純活性作用物質をコアとして用いる微粒子は、活性作用物質の持続性放出に好適である。活性作用物質の個別の微粒子のコーティングまたは被膜化はすべて当業者周知の常套法で実施し得る。例えば、微細に分別した薬物粒子は、溶解したポリ（オルトエステル）とその他の添加物を含む溶媒系（この系には薬物不溶）に懸濁し、次いで噴霧乾燥に付す。別法として、薬物微粒子を回転パンまたは流動床乾燥機に容れ、担体溶媒に溶解したポリ（オルトエステル）を、適切なコーティング量が微粒子上に沈着し、所望の厚さとなるまで薬物粒子に噴霧する。コーティングは溶解したポリ（オルトエステル）を含有する溶媒系に薬物粒子を懸濁し、次いでこの懸濁液にポリ（オルトエステル）を沈殿させ、かつ薬物粒子にコーティングを形成する非溶媒を加えることにより達成し得る。
【００６８】
持続性放出組成物では、制御した時間継続して活性作用物質を放出させるため、作用物質は通常その量が常套の単回投与量よりも多く存在する。活性作用物質とポリ（オルトエステル）との相対比は、治療剤と所望の効果に応じて幅広く（例えば、０.１〜５０重量パーセント）変化させ得る。
化粧品および農薬の持続性組成物もまた本発明のポリ（オルトエステル）を用いて、上記の方法のいずれか１法により製造することができる。
【００６９】
固形のポリ（オルトエステル）（高いパーセントの“ハード”単位および／または高い比率の“水素結合”単位を含むもの）は、様々な整形外科での応用にも有用である。例えば、これらは骨軟骨欠損の修復、靭帯と腱の再形成、および骨置換などの際の骨折固定デバイスとして使用し得る。さらに、本発明のポリ（オルトエステル）は機械的−物理的状態を所望のレベルとすること、および所望割合の生物腐食性を所望の割合とすること、この双方を同時に選択可能なものとする；この事実は、組織再生のための内移植に先立ち、細胞をそれらの上でインビトロ培養し得ることを示し、それらを移植片または足場として利用し得ることを示す。この方法により再生し得る組織は、これらに限定されるものではないが、骨、腱、軟骨、靭帯、肝臓、腸、尿管および皮膚組織などである。例えば、ポリ（オルトエステル）は火傷または皮膚潰瘍患者の皮膚再生に使用することができる。軟骨は、先ず患者（またはドナー）から軟骨細胞として単離し、それを本発明ポリ（オルトエステル）から調製した足場上で増殖させ、その細胞を患者に再移植することにより修復する。
【００７０】
ポリ（オルトエステル）の足場またはインプラントはさらに他の生物学的に活性な物質または合成無機材料、例えば、足場またはインプラントの機械的性質を高めるための補強充填剤（例えば、メタリン酸カルシウム・ナトリウム）、抗生物質または整形外科的回復および組織再生を誘発および／または促進する骨成長因子などを含んでいてもよい。
本組成物は安定である。活性作用物質の放出速度は、殺菌のための照射に影響を受けない。
【００７１】
特定組成物およびその使用
本発明の代表的な組成物およびその使用は以下のとおりである：
（１）局所疼痛の長時間軽減または長時間の神経遮断のため、糖質コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、ベクロメサゾン、ベタメサゾン、フルニソリド、フルオコノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどと任意に組合わせた局所麻酔剤含有の組成物。この使用については以下にさらに考察する。
【００７２】
（２）上記の“活性作用物質”の項で例示した癌化学療法剤を含有する組成物であって、腫瘍へのまたは腫瘍を切除した手術部位へのシリンジによるかまたは注入による沈着のための組成物、腫瘍制御または処置および／または腫瘍切除後の残余腫瘍細胞からの腫瘍増殖抑制のための組成物。
【００７３】
（３）プロゲストゲン、例えば、フルロゲストーン、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどを含有する組成物であって、発情同期化または避妊用の組成物。
【００７４】
（４）フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤含有の組成物；緑内障濾過外科手術補助剤として；コンブレスタチンなどの抗血管形成剤含有組成物であって、黄斑変性および網膜血管形成の処置用組成物；および眼に対する眼科薬物の制御放出用のその他の組成物。
【００７５】
（５）インスリン、ＬＨＲＨアンタゴニストなどの治療用ポリペプチド（タンパク質）含有組成物であって、毎日のまたは他の頻繁な注射の必要性を回避するこれらポリペプチドの制御送達用組成物。
【００７６】
（６）ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２インヒビターなど、または糖質コルチコステロイドを含有する組成物であって、関節内注射用組成物。
【００７７】
（７）抗生物質含有組成物であって、感染症の予防または処置、とりわけ術後感染の抑制のために手術部位に、または創傷内または創傷上に沈着させるための組成物、または（例えば、創傷の異物からの）感染を抑制するための組成物。
【００７８】
（８）骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質含有組成物；および
（９）ＤＮＡまたはその他のポリヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどを含有する組成物。
【００７９】
制御放出局所麻酔剤の注射による送達
局所麻酔剤は一時的な神経伝導ブロックを誘発し、数分ないし数時間の疼痛からの軽快をもたらす。麻酔剤はしばしば外科手術処置、歯科処置または傷害における疼痛の予防に使用する。
【００８０】
合成局所麻酔剤は２群に分類し得る；すなわち、難溶解性化合物および可溶性化合物。通常は、可溶性局所麻酔剤を局所的に注射によって適用し、難溶解性局所麻酔剤は表面への適用に対してのみ使用する。局所麻酔剤も通常２群に、すなわち、エステルおよび非エステルに分類し得る。該エステルは（１）安息香酸エステル（ピペロカイン、メプリルカインおよびイソブカイン）；（２）パラ−アミノ安息香酸エステル（プロカイン、テトラカイン、ブテタミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン）；（３）メタ−アミノ安息香酸エステル（メタブテタミン、プリマカイン）；および（４）パラ−エトキシ安息香酸エステル（パラエトキシカイン）などである。非エステルはアニリド（アミドまたは非エステル）であり、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインを包含する。
【００８１】
局所麻酔剤の多くは通常その酸付加塩の形状で使用するが、この塩が水性注射媒体において可溶性となる。しかし、かかる局所麻酔酸付加塩内には大量の酸が存在し、それがより急速にポリ（オルトエステル）を分解させ、局所麻酔剤を放出するので、局所麻酔剤は遊離塩基の形状で使用するか、またはほんの僅かな比率の酸付加塩を存在させる（少量の酸付加塩の添加は所望により放出を増強する）ことが一般には望ましい。
【００８２】
本発明局所麻酔剤の半固形注射可能形態は、上記の方法で局所麻酔剤を送達媒体に取込むことにより調製する。局所麻酔剤の濃度は１〜６０重量％、好ましくは５〜３０重量％、例えば、約１０重量％と変化させ得る。半固形組成物は次いで１８〜２５ゲージ針のシリンジに容れ、疼痛部位に、または外科処置を行う部位に注射する。本発明の半固形注射可能組成物は難溶解性および可溶性局所麻酔剤両方の制御送達に使用し得る。
【００８３】
局所麻酔剤の作用時間は麻酔剤が神経組織と実際に接触している時間に比例するが、本注射可能送達システムは長時間にわたり麻酔剤を神経部位局所に留め、麻酔剤の作用を大きく引き伸ばすことが可能である。
【００８４】
多くの著者、例えば、バーデ（Berde）ら（米国特許第６,０４６,１８７および関連特許）は、糖質コルチコステロイドの同時投与は、局所麻酔剤の作用、とりわけ制御放出局所麻酔剤の作用を引き延ばすか、または増強することを示唆している；局所麻酔剤と糖質コルチコステロイドを含有する製剤、および制御放出局所麻酔のためのその使用は、本発明の範囲内のものである。
【００８５】
実施例
以下の合成例は本発明ポリ（オルトエステル）の製造を説明するものである。
本実施例のポリ（オルトエステル）は、２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビ（１,３−ジオキソラニル）、式（ＩＶ）：
【化１６】
2004535484.tif 000017
で示されるジオール、トランス−１,４−シクロヘキサンジメタノール（ｔ−ＣＤＭ）、およびＮ,Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシエチル）オキサミドから調製する。この４成分のモル比、すなわち、２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビ（１,３−ジオキソラニル）：式（ＩＶ）のジオール：ｔ−ＣＤＭ：Ｎ,Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシエチル）オキサミドは、１００：９：９０：１である。
【００８６】
２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビ（１,３−ジオキソラニル）は上に参照したクリベロ（Crivello）らの文献に記載されたとおりに調製する；式（ＩＶ）のジオールは米国特許第５,９６８,５４３に記載されたとおりに調製する；また、ｔ−ＣＤＭおよびＮ,Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシエチル）オキサミドは市販品として入手し得る。
【００８７】
厳密に無水の条件下、２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビ（１,３−ジオキソラニル）（４０ｍｍｏｌ）、式（ＩＶ）のジオール（３.６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＣＤＭ（３６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミド（０.４ｍｍｏｌ）を秤量して２５０ｍＬ丸底フラスコに容れ、その混合物を無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解する。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液（５滴、４０ｍｇ／ｍＬ）を添加して重合開始する。溶液は２〜３分以内に沸騰状態となる。溶液を室温となるまで放冷し、安定剤としてトリエチルアミン（１ｍＬ）を含有する過剰のメタノール（８００ｍＬ）に激しく撹拌しながらゆっくりと注ぎいれる。沈殿したポリ（オルトエステル）を集め、真空オーブン中４０℃で一夜乾燥する。
【００８８】
上記例は主として説明を目的として提供するものである。当業者にとって明らかなことは、分子構造、反応物質の比率、使用法、および本明細書に記載した本発明のその他のパラメータが、本発明の精神と範囲から離れることなく、種々の方法でさらに改変または置換し得ることである。
【国際公開パンフレット】
2004535484.tif 000032
2004535484.tif 000033
2004535484.tif 000034
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2004535484.tif 000040
2004535484.tif 000041
2004535484.tif 000042
2004535484.tif 000043
2004535484.tif 000044
2004535484.tif 000045
2004535484.tif 000046
2004535484.tif 000047
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2004535484.tif 000050
2004535484.tif 000051
2004535484.tif 000052
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2004535484.tif 000054
2004535484.tif 000055
2004535484.tif 000056
2004535484.tif 000057
2004535484.tif 000058
2004535484.tif 000059
2004535484.tif 000060
2004535484.tif 000061
2004535484.tif 000062
2004535484.tif 000063
2004535484.tif 000064
2004535484.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月29日(2002.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535484.tif 000066
式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし
Ｒ１は式：
【化２】
2004535484.tif 000067
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化３】
2004535484.tif 000068
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化４】
2004535484.tif 000069
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化５】
2004535484.tif 000070
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）。
【請求項２】
ｎが５〜１０００である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
ｎが２０〜５００である請求項２記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
ｎが３０〜３００である請求項３記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
ＡがＲ１である場合に、１〜５０モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
ＡがＲ１である場合に、２〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項５記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
ＡがＲ１である場合に、５〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
ＡがＲ１である場合に、１０〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項７記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１〜６である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
ｐが１〜４である請求項９記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
ｐが１〜２である請求項１０記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、２０モルパーセントまでの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、６０〜９９.９モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000071
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000072
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000073
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000074
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000075
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化１１】
2004535484.tif 000076
（ただし、式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである）
で示されるジケテンアセタールと式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールおよび、任意に式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨの中の少なくとも１つのジオールとを反応させることを特徴とする製造法。
【請求項１６】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2004535484.tif 000077
式中、Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである、
で示されるジケテンアセタール、および
（ｂ）ポリオールまたはポリオール類の混合物であって、その総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ
式中、Ｒ１は式：
【化１３】
2004535484.tif 000078
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化１４】
2004535484.tif 000079
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである、で示されるジオールであるポリオールまたはポリオール類の混合物；
との反応産物であるポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
ポリオール類の少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである請求項１６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１８】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる整形外科的回復または組織再生用デバイス。
【請求項１９】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる生物腐食性インプラント。
【請求項２０】
（ａ）活性作用物質；および
（ｂ）媒体としての請求項１記載のポリ（オルトエステル）
を含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
活性作用物質のフラクションが組成物の１重量％ないし６０重量％である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性作用物質のフラクションが組成物の５重量％ないし３０重量％である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性作用物質が治療用ポリペプチドである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
活性作用物質が局所麻酔剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに糖質コルチコステロイドを含有してなる請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性作用物質が抗血管形成剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性作用物質が癌化学療法剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性作用物質が抗生物質である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性作用物質が抗炎症剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性作用物質の制御放出局所投与により処置可能な病状の処置方法であって、活性作用物質の治療有効量を請求項２０記載の医薬組成物の形状で局所投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物における局所部位疼痛の予防または軽減方法であって、局所麻酔剤の治療有効量を請求項２０記載の医薬的に許容し得る組成物の形状で当該部位に投与することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
発明の概要
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004535484.tif 000080
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化２】
2004535484.tif 000081
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化３】
2004535484.tif 000082
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化４】
2004535484.tif 000083
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化５】
2004535484.tif 000084
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）に関する。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ポリ（オルトエステル）
ポリ（オルトエステル）は式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000085
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000086
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000087
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000088
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000089
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールである；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示される。




【手続補正書】
【提出日】平成15年2月21日(2003.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535484.tif 000090
式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし
Ｒ１は式：
【化２】
2004535484.tif 000091
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化３】
2004535484.tif 000092
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化４】
2004535484.tif 000093
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化５】
2004535484.tif 000094
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオール残基である；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）。
【請求項２】
ｎが５〜１０００である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
ｎが２０〜５００である請求項２記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
ｎが３０〜３００である請求項３記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
ＡがＲ１である場合に、１〜５０モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
ＡがＲ１である場合に、２〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項５記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
ＡがＲ１である場合に、５〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
ＡがＲ１である場合に、１０〜３０モルパーセントの単位を含んでなる請求項７記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１〜６である請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
ｐが１〜４である請求項９記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
ｐが１〜２である請求項１０記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、２０モルパーセントまでの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
ＡがＲ２またはＲ４である場合に、６０〜９９.９モルパーセントの単位を含んでなる請求項１記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000095
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000096
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000097
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000098
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000099
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオール残基である；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示されるポリ（オルトエステル）の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化１１】
2004535484.tif 000100
（ただし、式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである）
で示されるジケテンアセタールと式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨで示されるジオールおよび、任意に式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨの中の少なくとも１つのジオールとを反応させることを特徴とする製造法。
【請求項１６】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2004535484.tif 000101
式中、Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルである、
で示されるジケテンアセタール、および
（ｂ）ポリオールまたはポリオール類の混合物であって、その総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが式：ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ
式中、Ｒ１は式：
【化１３】
2004535484.tif 000102
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化１４】
2004535484.tif 000103
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである、で示されるジオールであるポリオールまたはポリオール類の混合物；
との反応産物であるポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
ポリオール類の少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである請求項１６記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１８】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる整形外科的回復または組織再生用デバイス。
【請求項１９】
請求項１記載のポリ（オルトエステル）を含んでなる生物腐食性インプラント。
【請求項２０】
（ａ）活性作用物質；および
（ｂ）媒体としての請求項１記載のポリ（オルトエステル）
を含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
活性作用物質のフラクションが組成物の１重量％ないし６０重量％である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性作用物質のフラクションが組成物の５重量％ないし３０重量％である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性作用物質が治療用ポリペプチドである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
活性作用物質が局所麻酔剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに糖質コルチコステロイドを含有してなる請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性作用物質が抗血管形成剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性作用物質が癌化学療法剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性作用物質が抗生物質である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性作用物質が抗炎症剤である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性作用物質の制御放出局所投与により処置可能な病状の処置方法であって、活性作用物質の治療有効量を請求項２０記載の医薬組成物の形状で局所投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
活性作用物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択されるものである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物における局所部位疼痛の予防または軽減方法であって、局所麻酔剤の治療有効量を請求項２０記載の医薬的に許容し得る組成物の形状で当該部位に投与することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ポリ（オルトエステル）
ポリ（オルトエステル）は式（Ｉ）：
【化６】
2004535484.tif 000104
ただし、式中、
Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは１〜１０の整数、およびｂおよびｃはそれぞれ独立に１〜５の整数である；
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである；
ｎは少なくとも５の整数である；また
ＡはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４である；ただし、
Ｒ１は式：
【化７】
2004535484.tif 000105
で示される基である；ただし、
ｐは１〜２０の整数である；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである；また
Ｒ６は式：
【化８】
2004535484.tif 000106
で示される基である；ただし、
ｓは０〜３０の整数である；
ｔは２〜２００の整数である；また
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は式：
【化９】
2004535484.tif 000107
で示される基である；
Ｒ３は式：
【化１０】
2004535484.tif 000108
で示される基である；ただし
ｘは０〜３０の整数である；
ｙは２〜２００の整数である；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＣ１〜１２アルキレンである；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキル、またＲ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってＣ３〜１０アルキレンである；また
Ｒ４はアミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオール残基である；
ただし、Ａ単位の少なくとも０.１ｍｏｌ％はＲ１である；
で示される。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
好適なポリ（オルトエステル）は、
ｎが５〜１０００の整数、好ましくは２０〜５００、特に３０〜３００であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
Ｒ６が、
【化１１】
2004535484.tif 000109
（ただし、式中ｓは０〜１０の整数、特に１〜４であり；ｔは２〜３０の整数、特に２〜１０であり；またＲ７は水素またはメチルである）
であり；
Ｒ３が、
【化１２】
2004535484.tif 000110
（ただし、式中ｘは０〜１０の整数、特に１〜４であり；ｙは２〜３０の整数、特に２〜１０であり；またＲ８は水素またはメチルである）
であり；
Ｒ４が２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子からなり、１個のアミド、イミド、尿素、またはウレタン基によって中断されている脂肪族ジオール残基から選択されるものであり；また
ＡがＲ１である場合の単位の比率が１〜５０ｍｏｌ％、好ましくは２〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは５〜３０ｍｏｌ％である；
場合の化合物である。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
個々の“ハード”単位について、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨは好ましくは１,４−シクロヘキサンジメタノールである。
個々の“ソフト”単位についは、Ｒ３の定義において、ｘは好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜６、最も好ましくは２である；ｙは好ましくは４〜１２、より好ましくは４〜６、最も好ましくは６である；Ｒ８は好ましくは水素である;Ｒ９およびＲ１０は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキレン、最も好ましくは非分枝Ｃ６〜Ｃ１２アルキレンである；Ｒ１１は好ましくは水素であり、Ｒ１２は好ましくはメチルである。




【国際調査報告】
2004535484.tif 000111
2004535484.tif 000112
2004535484.tif 000113
2004535484.tif 000114
2004535484.tif 000115