(57)【要約】本発明は、抗真菌薬、例えばテルビナフィンと、第二の薬物、例えばジクロフェナク又はインドメタシンを含有する局所用医薬組成物に関する。当該組成物は、特に皮膚糸状菌に対して、有用な抗真菌特性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与に適合させてある医薬組成物であって、少なくとも１種の局所的に許容される担体と一緒に、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択され、前記第二の薬物が、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第二の薬物が、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択され、前記第二の薬物が、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、前記第二の薬物が、ジクロフェナク又はその局所的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
抗真菌薬として、テルビナフィン又は塩酸テルビナフィンを含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
第二の薬物として、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム又はジクロフェナクエポラミンを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗真菌薬が組成物全体の０.１重量％〜１０重量％の量で存在し、前記第二の薬物が組成物全体の０.０５重量％〜１０重量％の量で存在している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
エマルション-ゲル、ゲル、フォームゲル、クリーム、ローション若しくは溶液、シャンプー、又は、ネイルラッカーの形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項で定義されている抗真菌薬を含有する油相、
及び、
水と、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノール、ポリ-ヒドロキシ-Ｃ２〜Ｃ５-アルカン及びポリ-Ｃ２〜Ｃ５-アルキレングリコールからなる群から選択される１種以上の溶媒と、水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤（ここで、アニオン性界面活性剤は存在しない）と、請求項１〜１０のいずれか１項で定義されている第二の薬物を含有する水相
を含むエマルションの形態にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の局所投与に適合させた医薬組成物。
【請求項１２】
前記油相がテルビナフィン又はその局所的に許容される塩を含有し、
前記水相が、水と、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノールと、水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤（ここで、アニオン性界面活性剤は存在しない）と、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物を含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第二の薬物がジクロフェナク又はその局所的に許容される塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記油相を形成する油が、ミリスチン酸イソプロピルであるか、又は、ココ-カプリレート/カプレートと流動パラフィンの混合物である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗真菌薬と前記油層を形成する油の重量比が、１:３〜１:４０である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗真菌薬と前記第二の薬物の重量比が、１:０.０５〜１:５である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
真菌症を予防又は治療するための（局所投与に適合させた医薬組成物を製造するための）、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物の使用。
【請求項１８】
製造された医薬組成物が皮膚糸状菌と戦うのに有用である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、前記第二の薬物が、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１７又は１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗真菌活性を有する局所用医薬組成物に関し、より詳細には、抗皮膚糸状菌活性を有する局所用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚糸状菌はケラチンを利用する能力を有し、それによって、皮膚、毛髪及び爪に感染症を引き起こすことができる真菌である。前記微生物は、ケラチン組織にコロニーを形成し、感染された身体部分に関連して例えば白癬又は輪癬として知られている真菌症を引き起こす。前記微生物は、感染している宿主（ヒト又は動物）に直接接触することによって伝染するか、又は、櫛、ヘアブラシ、衣類、家具、劇場の座席、帽子、シーツと枕カバー、タオル、ホテルの敷物及びロッカールームの床にある剥離した感染している皮膚若しくは感染している毛髪に直接的又は間接的に接触することによって伝染する。上記微生物は、種によっては、上記環境中で１５ヶ月にわたって生存することができる。傷跡、火傷、マーチング（marching）、過度の温度及び湿度などの皮膚の損傷が前もってある場合は、感染に対する感受性が増大する。
【０００３】
真菌症などの真菌による感染症、特に、皮膚糸状菌によって引き起こされる皮膚真菌症、例えば、足白癬（athlete's foot，tinea pedis）、股部白癬（jock itch，tinea cruris）、輪癬（ringworm）、（例えば、顔の）脂漏性皮膚炎、又は爪真菌症などの治療において、テルビナフィンなどの抗真菌薬を局所適用することは、当該技術分野では知られている。
【０００４】
驚くべきことに、特定の選択された抗真菌薬（特に、テルビナフィン）を特定の選択された第二の薬物（特に、ジクロフェナク及びインドメタシン）と一緒に局所適用することにより予期しないやり方で抗真菌特性が改善されることが見いだされた。驚くべきことに、本発明による組み合わせは、皮膚糸状菌と戦う上で特に有用である。上記で既に概要を述べたように、皮膚糸状菌は、足白癬、股部白癬又は輪癬などの、ヒトでよくみられる表在性真菌症の主要原因である。そのような表在性真菌症の治療は、一般に、本発明の特定の組み合わせを用いることにより改善される。このことは、当該抗真菌薬が単独で適用されたときでさえ皮膚糸状菌の撲滅及び処理において有効であることが知られているという事実を鑑みた場合、極めて驚きべきことである。
【０００５】
例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）によるカンジダ感染症と皮膚糸状菌によって引き起こされる感染症は全く異なる。カンジダ感染症は、一般に、抗真菌薬による治療がずっと困難であり、それは、しばしば、全身的である。カンジダとは対照的に、皮膚糸状菌は全身的に病原性を示すことは決してない。皮膚糸状菌と対照をなすカンジダの種は酵母菌であり、ヒトにおいて普通に存在して、通常、免疫抑制のような局所的要因によってしばしば誘発される増殖異常の場合にのみ病原性を示すようになる。カンジダ感染症と皮膚糸状菌感染症の生理病理学は完全に異なっている。カンジダのように、酵母菌は日和見感染性の病原体であり、通常、病原性、主として全身性の病原性を示すようになるのに共同因子を必要とする。しかしながら、皮膚糸状菌は、存在すれば直ぐに病原性を示し、そして皮膚の表面においてのみ病原性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の組み合わせを用いて、皮膚糸状菌によって引き起こされる表在性真菌症、例えば足白癬を、一般に、より速やかに治療することができ、痒み、紅斑、小胞形成、灼熱感又はひびなどの典型的な症状もより速やかに軽減される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、少なくとも１種の局所的に許容される担体と一緒に、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス及びウンデシレン酸（特に、テルビナフィン）並びにそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スルファサラジン及びピロキシカム（特に、ジクロフェナク又はインドメタシン）並びにそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物を含有する、局所投与に適合させた医薬組成物に関する。
【０００８】
上記抗真菌薬及び薬物は全て知られており、例えば、Merck Index, Twelfth Edition、1996 に記載されている。
【０００９】
テルビナフィンは、No.9299 として見いだすことができ、これは、LAMISIL の商品名で市販されている。テルビナフィンの局所的に許容される塩は、例えば、塩酸テルビナフィン、乳酸テルビナフィン又はアスコルビン酸テルビナフィンなどである。テルビナフィン及び塩酸テルビナフィンが好ましく、特に、テルビナフィン（= 遊離塩基）が好ましい。
【００１０】
ジクロフェナク（遊離酸）は、No.3132 として見いだすことができ、これは、VOLTAREN の商品名で市販されている。ジクロフェナクの局所的に許容される塩は、例えば、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクエポラミンなどである。ジクロフェナクナトリウムが好ましい。
【００１１】
インドメタシン（遊離酸）は、No.4998 として見いだすことができる。インドメタシンの局所的に許容される塩は、例えば、インドメタシンナトリウム（例えば、三水和物）又はインドメタシンのメグルミン塩（メグルミン = Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン）などである。インドメタシンナトリウムが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましくは、本発明は、上記抗真菌薬が、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸、及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択され、上記第二の薬物が、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム、及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される局所用組成物に関し、及び、その使用もに関する。
【００１３】
好ましくは、上記抗真菌薬は、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１４】
好ましくは、上記第二の薬物は、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、ピロキシカム、及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、上記第二の薬物は、イブプロフェン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１６】
特に、本発明は、上記抗真菌薬がテルビナフィン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択され、上記第二の薬物がジクロフェナク、インドメタシン及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される、上記局所用組成物に関する。
【００１７】
特に、本発明は、上記抗真菌薬がテルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、上記第二の薬物がジクロフェナク又はその局所的に許容される塩である、上記局所用組成物に関する。
【００１８】
特に、テルビナフィン（遊離塩基）とジクロフェナクナトリウムの組み合わせが好ましい。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様は、上記抗真菌薬がテルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、上記第二の薬物がインドメタシン又はその局所的に許容される塩である局所用組成物によって特徴づけられる。本発明の別の実施態様は、上記抗真菌薬がテルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、上記第二の薬物がイブプロフェン又はその局所的に許容される塩である局所用組成物によって特徴づけられる。
【００２０】
使用する局所的に許容される担体は、関係する局所用組成物の種類に大きく依存する（下記参照）。局所的に許容される担体には、例えば、水相、油相又はエマルションなどが包含されるが、他方においては、例えば、包帯の材料又は貼付剤の周囲環境なども包含される。
【００２１】
本発明の局所用組成物は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の局所用組成物は、特に、足白癬、股部白癬、輪癬又は爪真菌症などの、皮膚糸状菌によって引き起こされる感染症を治療する上で有用である。
【００２２】
驚くべきことに、本発明の局所用組成物の投与後、患者は、痒み、紅斑、小胞形成、灼熱感又はひびなどの表在性真菌症に伴う症状からより速やかに解放され、一般に、表在性真菌症がより速やかに治療されるということが見いだされた。
【００２３】
本発明の局所用組成物の上記有用な特性は、例えば、以下に示す試験において例証することができる。
（１）モルモットにおける皮膚糸状菌症の実験的なモデル：本発明の局所用組成物が感染の進行を極めて効果的に止めるということを示すことができる［ S. Fujita, Congress of the International Society for Human and Animal Mycology, Abstract S23 （1997）を参照されたい］。
（２）足白癬に罹患している患者６００人が参加する管理された二重盲検比較試験：足白癬に罹患している６００人の患者を無作為に選出して２００人の３つのグループとし、各患者は、テルビナフィン/ジクロフェナクナトリウム（１.０％/０.５％）、又は、テルビナフィン/インドメタシンナトリウム（１.０％/０.５％）、又は、テルビナフィン単独（１.０％）、又は、ジクロフェナクナトリウム単独（０.５％）、又は、インドメタシンナトリウム単独（０.５％）、又は、プラセボ（賦形剤）のいずれかでの治療を受ける。１時間後、２時間後、３時間後、２４時間後、及び、７日間の全処理期間中毎日、症状の軽減について測定する。
（３）股部白癬に罹患している患者６００人が参加する管理された二重盲検比較試験：股部白癬に罹患している６００人の患者を無作為に選出して２００人の３つのグループとし、各患者は、テルビナフィン/ジクロフェナクナトリウム（１.０％/０.２５％）、又は、テルビナフィン/インドメタシンナトリウム（１.０％/０.２５％）、又は、テルビナフィン単独（１.０％）、又は、プラセボ（賦形剤）のいずれかでの治療を受ける。１時間後、２時間後、３時間後、２４時間後、及び、７日間の全処理期間中毎日、症状の軽減について測定する。
（４）足白癬に罹患している患者５７０人が参加する管理された二重盲検比較試験：足白癬に罹患している５７０人の患者を無作為に選出して１９０人の３つのグループとし、各患者は、テルビナフィン/ジクロフェナクナトリウム（１.０％/０.１％）、又は、テルビナフィン/インドメタシンナトリウム（１.０％/０.１％）、又は、テルビナフィン単独（１.０％）、又は、プラセボ（賦形剤）のいずれかでの治療を受ける。効力について、即ち、臨床上の菌学的な回復について、治療開始の５日後、７日後及び６週間後に測定する。
【００２４】
同様に、本発明の局所用組成物は、ヒトの治療に関して本明細書に記載している方法と類似の方法で、動物、特に、愛玩動物及び家畜の治療においても有用である。従って、本発明は、さらに、本明細書に記載されている局所用医薬組成物と同様に構成されている局所用の獣医学的組成物にも関する。
【００２５】
本発明の局所用組成物においては、上記抗真菌薬、特に、テルビナフィンは、組成物の総重量を基準として、一般に、０.１〜１０％、特に、０.２〜５％、特に、０.５〜２％の量で存在している。
【００２６】
本発明の局所用組成物においては、上記第二の薬物、例えば、ジクロフェナク又はインドメタシンは、組成物の総重量を基準として、一般に、０.０５〜１０％、特に、０.１〜５％、特に、０.１〜２％の量で存在している。本発明の特定の実施態様は、上記第二の薬物が、組成物の総量を基準として、０.１〜０.７％、特に、０.１〜０.５％、特に、０.１〜０.３％の量で存在している局所用組成物によって形成される。
【００２７】
好ましくは、局所投与された本発明の医薬組成物は、上記抗真菌薬と上記第二の薬物のいずれも薬理学的に有効な量で含有する。
【００２８】
上記活性成分の１日当たりの投与量は、患者の性、年齢、体重及び個々の状態などの様々な要因に依存し得る。例えば、エマルション-ゲル、クリーム又は軟膏の形態にある、上記局所用医薬組成物は、１日に１回、２回又は３回適用し得るが、１日にさらに多くの回数適用することも可能である。貼付剤又は包帯は、例えば、１日当たり１回又は２回適用し得る。
【００２９】
本発明は、さらに、真菌症、特に、皮膚糸状菌によって引き起こされる皮膚糸状菌症を予防又は治療するための（局所投与に適合させた医薬組成物を製造するための）、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物の使用に関する。
【００３０】
本発明は、さらに、真菌症を治療する方法に関し、当該治療方法は、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、テルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、ウンデシレン酸及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スルファサラジン、ピロキシカム及びそれら化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物の混合物の治療有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に局所的に投与することを含んでなる。
【００３１】
局所投与に適する医薬組成物は、例えば、クリーム、ローション、軟膏、マイクロエマルション、脂肪性軟膏（fatty ointments）、ゲル、フォームゲル、エマルション-ゲル、ネイルラッカー（ワニス）、シャンプー、ペースト、フォーム、チンキ、溶液、貼付剤、包帯及び経皮吸収治療システムなどである。エマルション-ゲル、ゲル、フォームゲル、クリーム、ローション、溶液、シャンプー及びネイルラッカーが好ましい。そのような局所用医薬組成物の製造及び組成は、当該技術分野では知られている（例えば、国際公開第 WO 98/00168 A1 号、第８〜１５頁、又は、米国特許第 5,681,849 号を参照されたい）。
【００３２】
本発明の特定の実施態様においては、当該組成物の上記２種類の活性物質の間の相互作用を最小にするために、それら２種類の活性物質を異なる相に溶解させることによって本質的に互いに分離させてある局所用組成物が提供される。そうすることによって、上記抗真菌薬（例えば、テルビナフィン）と上記第二の薬物（例えば、ジクロフェナク又はインドメタシン）の間で塩が形成されるのが本質的の防止される。それに関して、一般的には、抗真菌薬成分（例えば、テルビナフィン）を油層に溶解又は懸濁させ、第二の薬物（例えば、ジクロフェナク又はインドメタシン）を水相に溶解又は懸濁させる。
【００３３】
従って、本発明は、さらに、エマルションの形態にある局所投与に適合させた医薬組成物に関し、前記エマルションは、上記及び下記で定義されている抗真菌薬、特に、テルビナフィン又はその局所的に許容される塩を含有する油相、並びに、水と、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノール、ポリ-ヒドロキシ-Ｃ２〜Ｃ５-アルカン及びポリ-Ｃ２〜Ｃ５-アルキレングリコール（特に、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノール）からなる群から選択される１種以上の溶媒と、水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤（ここで、アニオン性界面活性剤は存在しない）と、上記及び下記で定義されている第二の薬物、特に、ジクロフェナク又はインドメタシン（特に、ジクロフェナク）又はその局所的に許容される塩を含有する水相を含む。
【００３４】
形成されたエマルションは、例えば、エマルションゲル又は液状エマルションであり、それらは、上記活性物質を溶解又は懸濁している形態で含有する。
【００３５】
上記油相に関して局所的に許容される任意の油又は脂質を使用することができる（例えば、米国特許第 4,917,886 号のカラム４〜カラム５に記載されている「fatty phase constituents」を参照されたい）。ミリスチン酸イソプロピル、又は、ココ-カプリレート/カプレート（Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪アルコールのカプリル酸/カプリン酸エステルの混合物、例えば、Cetiol LC など）と流動パラフィンの混合物が好ましい。前記油相は、例えば、組成物の総量の２〜４０％（w/w）、好ましくは、２〜３０％（w/w）、さらに好ましくは、２〜１５％（w/w）、特に、４〜１０％（w/w）の量で存在する。テルビナフィン成分と油相の重量比は、一般に、１:３〜１:４０、好ましくは、１:４〜１:２０である。
【００３６】
上記抗真菌薬成分、特に、テルビナフィンと、上記第二の薬物成分、特に、ジクロフェナク又はインドメタシン、特に、ジクロフェナクの重量比は、一般に、１:０.０５〜１:５、好ましくは、１:０.１〜１:２である。
【００３７】
好ましくは、上記エマルション中の水の量は、組成物の総量の５０〜８５％（w/w）である。好ましくは、低級アルカノールの量は、組成物の総量の５〜３５％（w/w）である。Ｃ１〜Ｃ４アルカノールは、好ましくは、生理学的に許容されるＣ１〜Ｃ４アルカノール、例えば、イソプロパノール、又は、好ましくは、エタノールである。ポリ-ヒドロキシ-Ｃ２〜Ｃ５-アルカンは、少なくとも２個のヒドロキシ基、好ましくは、２個、３個又は４個のヒドロキシル基、特に、２個又は３個のヒドロキシル基を有する。Ｃ２〜Ｃ５-アルカンとして好ましいのは、Ｃ２〜Ｃ４-アルカン、特に、エタン又はプロパンである。好ましいポリ-ヒドロキシ-Ｃ２〜Ｃ５-アルカンは、グリセリン、エチレングリコール又はプロピレングリコールである。ポリ-Ｃ２〜Ｃ５-アルキレングリコールは、例えば、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールであり、これらは、各々、一般に、２００〜１２０００の分子量、好ましくは、２５０〜６０００の分子量、特に、３００〜１５００の分子量を有する。
【００３８】
水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤の例は以下の通りである。（ａ）天然ヒマシ油又は硬化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、Cremophor の商品名で入手可能な様々な界面活性剤、例えば、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60 又は Cremophor EL など。このカテゴリーにおいて、Nikkol の商品名で入手可能な様々な界面活性剤、例えば、Nikkol HCO-60 なども適している。（ｂ）ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル又はポリソルベート、例えば、公知のタイプのもで、Tween 及び Armoran の商品名で市販されているもの、例えば、Tween 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、Tween 40、Tween 60、Tween 65、Tween 80、Tween 85、Tween 21、Tween 61 又は Tween 81 など。（ｃ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば、公知のもので、Myrj の商品名で市販されているものなど、又は、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、例えば、Cetiol HE （= ＰＥＧ−７ グリセリルココエート）など。（ｄ）ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、公知のタイプのもので、Pluronic 及び Emkalyx の商品名で市販されているものなど。（ｅ）ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えば、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、オレイルエーテル又はセチルエーテル、例えば、公知のタイプのもので、Brij の商品名で市販されているもの、例えば、 Brij 78 又は Brij 96 及び Cetomacrogol 1000 など。（ｆ）ソルビタン-モノ-脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Span 20）など。
【００３９】
上記エマルション及び本発明の一般的な局所用組成物における慣習的なさらなる賦形剤は、特に増粘剤、例えば、公知のもので Carbopol の商品名で市販されているカルボマー（ポリアクリル酸誘導体）、例えば、Carbopol 974, Carbopol 980 又は Carbopol 1342 などである。
【００４０】
上記エマルションは、例えば、上記抗真菌薬成分（特に、テルビナフィン）と場合により必要に応じてさらに賦形剤を油相を形成する油に溶解させることを含む方法で得ることができる。次いで、油相を、水相（ここで、当該水相は、水と、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノール、ポリ-ヒドロキシ-Ｃ２〜Ｃ５-アルカン及びポリ-Ｃ２〜Ｃ５-アルキレングリコール（特に、Ｃ１〜Ｃ４-アルカノール）からなる群から選択される１種以上の溶媒と、非イオン性界面活性剤と、上記第二の薬物成分（例えば、ジクロフェナク又はインドメタシン）と、場合により、必要に応じてさらに賦形剤を含有する）を用いて乳化することができる。得られたエマルションを、場合により、最後に、増粘剤及び必要に応じてさらなる賦形剤を含有する予め調製しておいたゲル濃厚物の中に入れる。この場合、当該増粘剤（カルボマー）は、好ましくは、上記エマルションと混合する前に中和する。
【００４１】
上記エマルション及び本発明の一般的な局所用組成物における慣習的なさらなる賦形剤は、例えば、錯化剤、ｐＨ調整用の添加剤、抗菌性防腐薬、酸化防止剤、矯味矯臭薬又は着色剤などである。
【００４２】
以下に示す実施例は、本発明を例証することを意図している。
【実施例１】
【００４３】
１％の塩酸テルビナフィンと１％のジクロフェナクナトリウムを含有するゲルを以下の通りに製造する。
【００４４】
【表１】
2004528317.tif 000002
（i）ＥとＨの混合物にＡを溶解させる。
（ii）ＩにＢ、Ｃ、Ｄ及びＧを溶解させる。
（iii）室温で（ii）と（iii）を混合して、Ｆを加える。
【実施例２】
【００４５】
１％のテルビナフィン遊離塩基と０.５％のジクロフェナクナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下の通りに製造する。
【００４６】
【表２】
2004528317.tif 000003
（i）Ａ、Ｊ、Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＨを固体粒子が全て溶解するまで僅かに加温しながら一緒に混合する。
（ii）撹拌装置とホモジェナイザーを有している適切な容器又は処理装置内で、Ｋの約半量を６０℃〜７０℃に加熱し、その中にＢを溶解させる。
（iii）（i）をゆっくりと（ii）に添加しながら、撹拌して、適切な寸法の液滴の均質なエマルションが得られるまで均質化する。次いで、濃厚なエマルションを室温まで冷却する。
（iv）別の容器内で、ＩとＫの残りの半量にカルボマーＦを分散させ、Ｄを用いて中和することにより、塩基性のカルボマーゲルを調製する。
（v）塩基性のエマルション（iii）を塩基性のゲルに添加して、全体を、均質なエマルションゲルが得られるまで室温で撹拌する。
【実施例３】
【００４７】
１％のテルビナフィン遊離塩基と０.２５％のジクロフェナクナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下の通りに製造する。
【００４８】
【表３】
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（i）ローター・ステーターホモジェナイザーを用いて、Ｋの一部にＨを分散させる。
（ii）Ｃ中のＢ、Ｉ、Ｊ及びＤの溶液と残りのＫを（i）に加え、均質に分配させる。
（iii）脂肪相を形成させるために、ＥとＧとＦを一緒に７５℃で融解させる。得られた脂肪相にＡを加え、次いで、得られた脂肪相全体をさきに形成させておいたゲル（ii）にゆっくりと添加して、乳化させる。
【実施例４】
【００４９】
１％のクロトリマゾールと０.５％のジクロフェナクナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下の通りに製造する。
【００５０】
【表４】
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実施例２と同様の方法により上記エマルションゲルを製造する。
【実施例５】
【００５１】
１％のテルビナフィン遊離塩基と０.１％のジクロフェナクナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下の通りに製造する。
【００５２】
【表５】
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実施例３と同様の方法により上記エマルション-ゲルを製造する。
【実施例６】
【００５３】
１％のテルビナフィン遊離塩基と０.５％のインドメタシンナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下の通りに製造する。
【００５４】
【表６】
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実施例２と同様の方法により上記エマルション-ゲルを製造する。
【実施例７】
【００５５】
１％のテルビナフィン遊離塩基と０.５％のインドメタシンナトリウムを含有するエマルション-ゲルを以下のように製造する。
【００５６】
【表７】
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実施例３と同様の方法により上記エマルション-ゲルを製造する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月3日(2003.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与に適合させてある医薬組成物であって、少なくとも１種の局所的に許容される担体と一緒に、テルビナフィン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら２種の化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン又はその局所的に許容される塩であり、前記第二の薬物が、ジクロフェナク又はその局所的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抗真菌薬として、テルビナフィン又は塩酸テルビナフィンを含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
第二の薬物として、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム又はジクロフェナクエポラミンを含有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗真菌薬が組成物全体の０.１重量％から１０重量％の量で存在し、前記第二の薬物が組成物全体の０.０５重量％から１０重量％の量で存在している、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗真菌薬が組成物全体の０.５重量％から２重量％の量で存在し、前記第二の薬物が組成物全体の０.１重量％から２重量％の量で存在している、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
エマルション-ゲル、ゲル、フォームゲル、クリーム、ローション若しくは溶液、シャンプー、又は、ネイルラッカーの形態である、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項で定義されている抗真菌薬を含有する油相、
及び、
水と、Ｃ１からＣ４-アルカノール、ポリ-ヒドロキシ-Ｃ２からＣ５-アルカン及びポリ-Ｃ２からＣ５-アルキレングリコールからなる群から選択される１種以上の溶媒と、水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤(ここで、アニオン性界面活性剤は存在しない)と、請求項１から６のいずれか１項で定義されている第二の薬物を含有する水相
を含むエマルションの形態にある、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記油相がテルビナフィン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬を含有し、
前記水相が、水と、Ｃ１からＣ４-アルカノールと、水溶性又は水混和性の非イオン性界面活性剤(ここで、アニオン性界面活性剤は存在しない)と、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら２種の化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物を含有する、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第二の薬物がジクロフェナク又はその局所的に許容される塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記油相を形成する油が、ミリスチン酸イソプロピルであるか、又は、ココ-カプリレート/カプレートと流動パラフィンの混合物である、請求項８から１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗真菌薬と前記油層を形成する油の重量比が、１:３から１:４０である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗真菌薬と前記第二の薬物の重量比が、１:０.０５から１:５である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
真菌症を予防又は治療するための（局所投与に適合させた医薬組成物を製造するための）、テルビナフィン及びその局所的に許容される塩からなる群から選択される抗真菌薬と、ジクロフェナク、インドメタシン及びそれら２種の化合物の局所的に許容される塩からなる群から選択される第二の薬物の使用。
【請求項１５】
製造された医薬組成物が皮膚糸状菌と戦うのに有用である、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
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