(57)【要約】３，４−ボロン酸エステルで保護された３，４−ジヒドロキシブチラミド （２）から、好ましくは光学活性な５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （１）の一段階での製造方法を記載する。オキサゾリジノンは、製薬産業、特に抗菌薬および行動障害の分野において重要である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ）　３，４−ジヒドロキシブチラミドの３，４−環状ボロン酸エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩 アルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｂ）　反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ） 反応混合物中で３，４−ジヒドロキシブチラミドを溶媒中のＲボロン酸と反応させて、環状ボロン酸エステルを生成し、但し、Ｒは１−２０個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり、
（ｂ） 反応混合物としての水溶液中で環状ボロン酸エステルを次亜ハロゲン酸塩および塩基と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｃ） 反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項３】
３，４−ジヒドロキシブチラミドおよび５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンが光学的に純粋である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物がナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩である、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
揮発性酸をメタノールを含む反応混合物に加えて、トリメチルボロン酸エステルを反応混合物から気化することができるようにする、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
次亜ハロゲン酸塩がボロン酸エステル１に対して２−６のモル比である、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
アルカリ金属がリチウム、ナトリウム、カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され、アルカリ土類金属がマグネシウムおよびカルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され、次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩および次亜臭素酸塩からなる群から選択される、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
約１０°−５０℃の温度で行う、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対するクロス・リファレンス）
なし
【０００２】
（アメリカ合衆国の後援による研究または開発に関する声明）
なし
【０００３】
（発明の背景）
（１）　発明の分野
本発明は、３，４−ジヒドロキシブチラミドの新規な環状ボロン酸エステルから５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン １の調製を含んでいる。出発エステルは、式
2004509878.tif 000002
（式中、Ｒは非妨害基である）を有する。好ましいオキサゾリジノンは、式
2004509878.tif 000003
を有する。
【０００４】
（関連技術の説明）
光学的に純粋な５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンは、ホスゲン、エチルクロロホルメート、およびカルボニルイミダゾールのような試薬を用いる３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（３−アミノ−１，２−プロパンジオール）のカルボニル化によって得ることができる。このカルボニル化反応を電気化学的に行うこともできる。いずれにせよ、光学活性なアミノ−ジオールの調製方法を発明しなければならず、且つカルボニル化段階を行わなければならない。隣位アミノアルコールからオキサゾリジノンの合成の一般的方法：
【０００５】
１．　接触酸化− Ｂａｒｔｏｌｏ Ｇａｂｒｉｅｌｅ， Ｇｉｕｓｅｐｐｅ Ｓａｌｅｒｎｏ， Ｄｏｎａｔｅｌｌａ Ｂｒｉｎｄｉｓｉ， Ｍｉｒｃｏ Ｃｏｓｔａ， ａｎｄ Ｇｉａｎ Ｐａｏｌｏ Ｃｈｉｕｓｏｌｉ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ６２５−６２７ （２０００）−「２−アミノ−１−アルカノールの直接パラジウム接触酸化的カルボニル化による２−オキサゾリジノンの合成」；
２．　ジエチルカーボネート− Ｄａｎｉｅｌｍｅｉｅｒ， Ｋ．， Ｓｔｅｃｋｈａｎ Ｅ．−「（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンおよび（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン、および幾つかの誘導体への効率的経路」， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒ ６： （５） １１８１−１１９０ （１９９５年５月）；
３．　カルボニルジイミダゾール− Ｗａｒｍｅｒｄａｍ ＥＧＪＣ， Ｂｒｕｓｓｅｅ Ｊ．， Ｖａｎｄｅｒｇｅｎ Ａ．， Ｋｒｕｓｅ， Ｃ．Ｇ．， 「光学活性β−遮断薬の調製における中間体である（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンの合成」， Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ７７： （１） ２５２−２５６ （１９９４）；
４．　Ｅｃｋｅｒｔ， Ｈ．， Ｆｏｒｓｔｅｒ， Ｂ．，「トリホスゲン、結晶性のホスゲン代替品」， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２６： （９） ８９４−８９５ （１９８７年９月）； およびＳｅｎｅｃｉ， Ｐ．， Ｃａｓｐａｎｉ， Ｍ．， Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ Ｆ．， Ｃｉａｂａｔｔｉ， Ｒ．，「オキサゾリジン−２−オンおよび関連複素環の合成および抗微生物活性」， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋ Ｔ １ （１６） ２３４５−２３５１ （１９９４年８月２１日）。
【０００６】
オキサゾリジノンは、特に抗菌薬（Ｄｉｅｋｅｍａ， Ｄ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ５９ ７−１６ （２０００））および行動障害（Ｂｒｅｎｎｅｒ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ． ２２ ４ ４１１−４１９ （２０００））の分野での薬剤開発における極めて重要な種類の化合物として現れた。それらは、バンコマイシン耐性エンテロコッカス、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、セファロスポリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびペニシリン耐性を示す数種類の生物など耐性が大きいヒト病原体の幾つかに対して特に活性である（Ｄｉｅｋｅｍａ， Ｄ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ５９ ７−１６ （２０００））。下記の式を有するリネゾリドは、抗生物質耐性菌株、特にバンコマイシンに耐性の菌株による感染症の治療の承認を受ける目的で最近推薦された。
2004509878.tif 000004
【０００７】
光学的に活性な３，４−ジヒドロキシ酪酸および３−ヒドロキシ−γ−ラクトンは、キラリティーの重要な供給源である。それらは、澱粉、ラクトース、マルトデキストリン類、セルロースおよびアラビノースのような炭水化物から酸化分解によって商業的量で得ることができる（Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ， Ｒ．Ｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ２ ２８１−２９１ （１９９６）； Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ， Ｒ．Ｉ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４ ７６３３−７６３４ （１９９９））。Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの米国特許第５，２９２，９３９号、第５，８０８，１０７号、第５，３１９，１１０号、および第５，３７４，７７３号明細書も参照されたい。３，４−ジヒドロキシブチラミドは酸とラクトンから容易に調製することができるが、アミドは、４−ヒドロキシル基による妨害のため、Ｈｏｆｍａｎｎ反応に直接付すことはできない。
【０００８】
本発明は、この基のマスキングおよび次にアンマスキングの方法を提供する。アンマスキングが変換中に起こるこれを行う方法は、極めて重要である。これは、本明細書では、ボロン酸エステルを用いて行う。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ） ３，４−ジヒドロキシブチラミドの３，４−環状ボロン酸エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩、アルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｂ） 反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法に関する。
【００１０】
本発明は、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ） 反応混合物中で３，４−ジヒドロキシブチラミドを溶媒中のＲボロン酸と反応させて、環状ボロン酸エステルを生成し、但し、Ｒは１−２０個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり、
（ｂ） 反応混合物としての水溶液中で環状ボロン酸エステルを次亜ハロゲン酸塩および塩基と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｃ） 反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法にも関する。
【００１１】
この方法の他の利点は、ボロン酸エステルを形成する条件は余り厳密ではなく、わずかな量の水は許容することができることである。この方法のもう一つの利点は、アミドのカルボニル断片は転位の際に失われず、オキサゾリジノン環にカルボニル基として保持されることである。これは、保護されたジヒドロキシブチラミドがＨｏｆｍａｎｎ転位によってオキサゾリジノンを直接生成する唯一の例である。この方法では、多段階工程が単純な１ポット工程に縮小される。
【００１２】
本発明は、Ｈｏｆｍａｎｎおよび関連反応、例えばＣｕｒｔｉｕｓ、Ｌｏｓｓｅｎ、ＢｅｃｋｍａｎおよびＳｃｈｍｉｄｔ反応のような電子不足窒素原子種が形成して転位を生じて本明細書に記載の生成物が得られる反応に関与することから、好ましくない位置にある遊離ヒドロキシル基をブロックする方法を提供する。
【００１３】
本発明は、特に、Ｈｏｆｍａｎｎ反応における関与するヒドロキシル基をブロックして、別個のデブロッキングの手順を必要とせずに所望の変換の経路中にデブロッキングするようにする方法を提供する。
【００１４】
（目的）
本発明の目的は、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン、例えば（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （１）を、３，４−ジヒドロキシブチラミドから複雑な保護／脱保護の手順を行う必要なしに、且つ別個のカルボニル化工程を行う必要なしに、全くの高収率で製造することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、経済的であり且つ比較的行いやすい方法を提供することである。これらおよび他の目的は、以下の説明を参照することによって次第に明らかになるであろう。
【００１６】
（好ましい態様の説明）
光学的に純粋な３，４−ジヒドロキシブチラミドの芳香族または脂肪族ボロン酸エステルは、Ｈｏｆｍａｎｎ転位による単一段階で転換されて、光学的に純粋な５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを直接生成する。保護されたアミノ−ジオールは、他の保護された３，４−ジヒドロキシブチラミドについて以前に記載されているように得られない（Ｗａｎｇ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４ １０３６−１０３８ （１９９９））。ホスゲン、エチルクロロホルメートまたは何か類似の試薬を用いる別個のカルボニル化反応は、行う必要がない。
【００１７】
新規な方法は、下記のように工程図１に示される。
2004509878.tif 000005
（式中、Ｒは非妨害基である）。
【００１８】
この方法は、本質的に２段階のみを包含する。第一段階は、ジヒドロキシブチラミド ２からボロン酸エステル （３）の調製である。このアミドは、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンをアンモニア水で室温にて処理することによって定量的に得られる（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４ １０３６−１０３８ （１９９９））。第二段階は、Ｈｏｆｍａｎｎ条件下でのエステルの転位であり、中間体の環状ボロン酸エステルイソシアネート ４が開環形態 ５となり、隣接ヒドロキシル基を反応に参加させる。水および水不混和性有機溶媒の好ましい２相系により、最終生成物を塩基加水分解から保護する。これにより、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン １が、＞９０％の単離収率および＞９９％の光学純度で直接得られる。これは、澱粉、マルトース、ラクトースまたは同様な４位で連結した炭水化物供給源から本質的に３−４段階で重要な光学的に純粋な５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノンの合成における大きな節約である。
【００１９】
アルカリ金属は、ナトリウムまたはカリウムまたはリチウムであることができる。アルカリ土類金属は、カルシウムまたはマグネシウムであることができる。次亜ハロゲン酸塩は、ボロン酸エステルに対して好ましくは２−６対１の過剰量で用いられる。ＯＣｌ−が好ましいが、次亜臭素酸塩を用いることもできる。
【００２０】
溶媒は、水／有機溶媒の２相系である。好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフランまたはエーテル　ジオキサン、アルコールである。溶媒を留去し、揮発性酸をメタノールに溶解したものを加えて、その揮発性トリメチルエステルとして形成したボロン酸を除去する。反応の温度は、約１０°〜５０℃である。
【００２１】
ボロン酸は、好ましくは１−２０個の炭素原子を有するアルキルまたはアリールであるＲ基を有する。他の非妨害基を、それらが反応に関与しない限り用いることができる。
【００２２】
例
（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン １の調製
調製および単離の典型的な手続き：　３，４−ジヒドロキシブチラミドのフェニルボロン酸エステル０．５ｇを、ＴＨＦ ２０ｍｌに溶解した。この溶液に、１３％次亜塩素酸ナトリウム１０ｍｌを加えた。混合物を室温で１２時間攪拌したところ、転位はＮＭＲ分光法によって示されるように完全であった。次に、反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ　１ｍｌおよびメタノール１００ｍｌをフラスコに加えた。混合物を、ロータリーエバポレーターにて蒸発乾固した。このメタノールの添加および留去を３回繰り返し、ボロン酸を総て留去した。残渣を、アセトンで数回抽出した。抽出物を合わせて、再度濃縮し、総ての溶媒を留去した。次に、残渣をジクロロメタンと水の混合物中で分配した。水層を濃縮し、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを淡褐色固形生成物として得た。収率： ０．２７ｇ （９３．８％）。この粗製材料は、エタノールとジクロロメタンから再結晶することによって精製することができる。融点８９．０−９０．０℃。ＭＨ＋ ： １１８．１６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ： ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４， ３．６Ｈｚ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ６．６Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δｐｐｍ： １６２．４， ７８．６， ６３．５， ４２．８。ＦＴＩＲ，波数， ｃｍ−１ ３３０９， １７３４， １４３７， １２４７， １０８４， １０２９， ７７１。α２５Ｄ＝３８．４，エタノール， ｃ＝１．３５， α２５Ｄ＝４８．４，メタノール， ｃ＝０．５。Ｌｉｔ２０α２５Ｄ＝３９° エタノール， ｃ＝２．７， α２０Ｄ＝４８， ｃ＝１．０，メタノール。この化合物の光学的純度は、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸誘導体のＧＣ分析によって測定したところ、＞９９．９％ ｅ．ｅ．であった。
【００２３】
上記説明は本発明の単なる例示であり、本発明は特許請求の範囲のみによって制限されるものと解釈される。
【国際公開パンフレット】
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2004509878.tif 000007
2004509878.tif 000008
2004509878.tif 000009
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2004509878.tif 000012
2004509878.tif 000013
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【手続補正書】
【提出日】平成13年11月7日(2001.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ）　３，４−ジヒドロキシブチラミドの３，４−環状ボロン酸エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩アルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｂ）　反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ） 反応混合物中で３，４−ジヒドロキシブチラミドを溶媒中のＲボロン酸と反応させて、環状ボロン酸エステルを生成し、但し、Ｒは１−２０個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり、
（ｂ） 反応混合物としての水溶液中で環状ボロン酸エステルを次亜ハロゲン酸塩および塩基と反応させて、５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、
（ｃ） 反応混合物から５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを分離する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項３】
３，４−ジヒドロキシブチラミドおよび５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンが光学的に純粋である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物がナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩である、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
揮発性酸をメタノールを含む反応混合物に加えて、トリメチルボロン酸エステルを反応混合物から気化することができるようにする、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
次亜ハロゲン酸塩がボロン酸エステル１に対して２−６のモル比である、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
アルカリ金属がリチウム、ナトリウム、カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され、アルカリ土類金属がマグネシウムおよびカルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され、次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩および次亜臭素酸塩からなる群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
約１０°−５０℃の温度で行う、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2004509878.tif 000016
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