(57)【要約】タンパク質キナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）として有用である化合物が、本明細書中に記載される。この化合物は、式（Ｉ）を有し、ここで、Ｈｔは、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される、必要に応じて置換されるヘテロアリール環であり、Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎである。この化合物は、タンパク質キナーゼインヒビターによって緩和される哺乳動物における疾患（特に、癌、炎症性障害、再狭窄、および心血管障害のような疾患）を処置するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004509119.tif 000045
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグであって、
ここで：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される、ヘテロアリール環であって；該ピロール−３−イルおよび該ピラゾール−３−イルの各々は、Ｒ３およびＱＲ４置換基を有し、該トリアゾールは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換され；
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
Ｒ１は、Ｒ５、フッ素、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
ＴおよびＱは、各々独立して、原子価結合または連結基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換される脂肪族基から選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、フッ素、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族基、もしくは４〜１０個の炭素を有する環式脂肪族基から選択される、必要に応じて置換される基から選択され；ここで、Ｒ２は、１つまでのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する；
Ｌは、必要に応じて置換されるＣｌ〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって置換され；
Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、フッ素、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換される１〜６個の炭素を有する脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ５は、該窒素と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環を形成し得；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ７は、Ｒ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される、必要に応じて置換される基であり、；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
ここで、各Ｒ’は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはフェニルから選択される必要に応じて置換される基から選択され；そして
各Ｒ９は、独立して、Ｒ５、Ｒ８、またはアリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基から選択され；
ただし、Ｈｔがピラゾール環であり、Ｒ１が５位のメチルであり、そしてＴ−Ｒ２が４位のＨである場合、Ｈｔは、３−エトキシカルボニルピラゾール−５−イル以外であり；Ｒ１、Ｒ３およびＱ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｔ−Ｒ２は、フェニル以外であり；そしてＲ３が５位のメチルである場合、Ｑ−Ｒ４は、４位のＣ（Ｏ）ＯＭｅ以外である、
化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
2004509119.tif 000046
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式：
【化３】
2004509119.tif 000047
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−である；
（ｃ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲである；
（ｄ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環である；
（ｅ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択される；
（ｆ）Ｒ３は、水素である；
（ｇ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択される；
（ｈ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；および
（ｉ）Ｒ７は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
（ｃ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲであり；
（ｄ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環であり；
（ｅ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
（ｆ）Ｒ３は、水素であり；
（ｇ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
（ｈ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７であり；そして
（ｉ）Ｒ７は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基である、
化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
2004509119.tif 000048
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式：
【化５】
2004509119.tif 000049
を有する、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−である；
（ｃ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲである；
（ｄ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環である；
（ｅ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択される；
（ｆ）Ｒ３は、水素である；
（ｇ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択される；
（ｈ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；および
（ｉ）Ｒ７は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
（ｃ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲであり；
（ｄ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環であり；
（ｅ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
（ｆ）Ｒ３は、水素であり；
（ｇ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
（ｈ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７であり；そして
（ｉ）Ｒ７は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基である、
化合物。
【請求項１０】
式：
【化６】
2004509119.tif 000050
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式：
【化７】
2004509119.tif 000051
を有する、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−である；
（ｃ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環である；
（ｄ）Ｒ３は、水素である；
（ｅ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択される；
（ｆ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；および
（ｇ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロシクリルアルキル基から選択される、必要に応じて置換される基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
（ｃ）Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有する、必要に応じて置換されるアリール環であり；
（ｄ）Ｒ３は、水素であり；
（ｅ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
（ｆ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７であり；そして
（ｇ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロシクリルアルキル基から選択される、必要に応じて置換される基である、
化合物。
【請求項１４】
式：
【化８】
2004509119.tif 000052
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式：
【化９】
2004509119.tif 000053
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲである；
（ｃ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、水素である；
（ｅ）Ｒ８は、水素、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ５）２である；
（ｆ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択される；
（ｇ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；および
（ｈ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロシクリルアルキル基から選択される、必要に応じて置換される基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲであり；
（ｃ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
（ｄ）Ｒ３は、水素であり；
（ｅ）Ｒ８は、水素、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ５）２であり；
（ｆ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
（ｇ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７であり；そして
（ｈ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロシクリルアルキル基から選択される、必要に応じて置換される基である、
化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、表１〜４のいずれかに列挙される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物であって、前記化合物は、患者への投与のための薬学的に受容可能な様式で処方される、組成物。
【請求項２１】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
生物学的サンプル中のＥＲＫ活性またはＡＫＴ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
患者におけるＥＲＫ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、請求項１９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
患者におけるＥＲＫ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、請求項２０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記患者にさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者における疾患を処置するための方法であって、ここで、該疾患は、癌、発作、糖尿病、肝肥大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊的な骨の障害、増殖障害、感染疾患、細胞死と関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、またはＴ細胞活性化を含む病的免疫状態から選択される、方法。
【請求項２８】
前記疾患が癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、ここで、前記癌が、乳癌；卵巣癌；頸部癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器管の癌；食道癌；喉頭癌、神経膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨の癌；結腸癌、腺腫；膵臓癌、腺癌；甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆管通路の癌；腎臓癌腫；骨髄障害；リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞の癌；口腔前庭および咽頭（口腔）の癌、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭の癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳の癌および中枢神経系の癌；または白血病から選択される、方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９のいずれかに記載の方法であって、該方法は、前記患者に化学療法剤を投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記疾患が自己免疫疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記自己免疫疾患は、乾癬、ＳＬＥ狼瘡、嚢胞性繊維症、または臓器移植に関連する状態から選択される、方法。
【請求項３３】
前記疾患が神経変性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、癲癇および痙攣、ハンティングトン病、または発作から選択される、方法。
【請求項３５】
前記疾患が心血管疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記心血管疾患が、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される、方法。
【請求項３７】
請求項３５または３６のいずれかに記載の方法であって、該方法は、前記患者に心血管疾患を処置するための治療剤を投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、前記炎症性疾患が、喘息、慢性関節リウマチ、またはアトピー性皮膚炎から選択される、方法。
【請求項４０】
前記疾患が肝臓疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
前記肝臓疾患が、肝肥大または肝臓虚血である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物および移植可能なデバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含む、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の組成物を用いてコーティングされた、移植可能なデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるイソオキサゾール化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。これらの化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患を処置するために有用である。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ（細胞外シグナル調節されたキナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ　Ｎ末端キナーゼ）およびｐ３８キナーゼが挙げられる。ＪＮＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して、そして熱ショック、高浸透圧、紫外線照射、リポ多糖類およびタンパク質合成のインヒビターによって、活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら，１９９４，Ｃｅｌｌ　７６，１０２５；Ｈａｎら，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９５，Ｊ　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５　２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら，１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００３】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３とＴｙｒ１８５との両方が上流のＭＡＰキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化される場合に最大の活性を達成する、広範に分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ　３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５８，４７８）。活性化の際に、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質（プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら，１９９４，Ｃｅｌｌ　７８，１０２７）、ならびにＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，１９９３　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）のような転写因子が挙げられる）をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的に腫瘍性のタンパク質からのシグナルの中継を補助し得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の陰性増殖制御において、役割を果たすことが示され（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告された（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，１９９７，Ｊ　Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリンによって刺激される気道平滑筋細胞の増殖に関与し、喘息におけるこれらのキナーゼの役割が示唆された（Ｗｈｅｉｃｈｅｌら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００４】
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしてもまた公知）は、広範な細胞型の生存の促進において中心的役割を果たす、セリン／スレオニンキナーゼである［Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３−３４頁（１９９０）］。Ｚａｎｇらによって、ヒト卵巣癌細胞は、上昇したレベルのＡＫＴ−１およびＡＫＴ−２を示すことが示された。ＡＫＴの阻害は、これらのヒト卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導し、このことは、ＡＫＴが卵巣癌［Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９　（２０００）］および他の増殖性障害の処置のための重要な標的であり得ることを実証する。ＡＫＴ経路はまた、運動ニューロンの生存および神経再生に関与した［Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ら，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２０００）］。
【０００５】
米国特許第５，４７０，８６２号は、静脈内麻酔薬の調製における中間体としての、イソオキサゾール化合物を開示する。
【０００６】
プロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫインヒビターおよびＡＫＴインヒビター）を開発するための、満たされていない高い医学的必要性（特に、現在利用可能な、比較的不十分な、これらの大部分の状態の処置の選択肢に関する）が存在する。
【０００７】
従って、プロテインキナーゼの活性化に関連する種々の状態を処置する際に有用な、プロテインキナーゼの強力なインヒビター（ＥＲＫインヒビターおよびＡＫＴインヒビターが挙げられる）を開発する大きな必要性が、依然として存在する。
【０００８】
（発明の説明）
ここで、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、プロテインキナーゼインヒビターとして、特に、ＥＲＫおよびＡＫＴのインヒビターとして、有効であることが見出された。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【０００９】
【化１０】
2004509119.tif 000002
、あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグを有し、ここで：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択されるヘテロアリール環であり；このピロール−３−イルおよびピラゾール−３−イルは、各々がＲ３置換基およびＱＲ４置換基を有し、そしてこのトリアゾールは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換されており；
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
Ｒ１は、Ｒ５、フッ素、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
ＴおよびＱは、各々独立して、原子価結合またはリンカーキから選択され；
各Ｒは、水素、または必要に応じて置換された、１〜６個の炭素を有する脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、フッ素、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族基、または４〜１０個の炭素を有する環式脂肪族基から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；ここで、Ｒ２は、１つまでのＬ−Ｗ置換基および３つまでのＲ８置換基を有し；
Ｌは、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、これは必要に応じて置換されており、そしてここで、Ｌの２つまでのメチレンユニットが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって置換されており；
Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、フッ素、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ５は、水素、または必要に応じて置換された、１〜６個の炭素を有する脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ５は、この窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環を形成し得；
各Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ７は、Ｒ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ８は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され；ここで、各Ｒ’は、水素、または脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはフェニルから選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；そして
各Ｒ９は、Ｒ５、Ｒ８、またはアリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択される。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、他のように示されない限り、以下の定義が適用される。さらに、他のように示されない限り、官能基のラジカルは、独立して選択される。
【００１１】
用語「脂肪族」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ１〜Ｃ１２の炭化水素であって、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和のユニットを含むが、芳香族ではない、炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の、直鎖、分枝鎖、または環式の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたはシクロアルキル（アルケニル））が挙げられる。用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、単独でかまたはより大きな部分の一部として使用され、直鎖と分枝鎖との両方を含み、１〜１２個の炭素原子を含む。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、単独でかまたはより大きな部分の一部として使用され、直鎖と分枝鎖との両方を含み、２〜１２個の炭素原子を含む。用語「シクロアルキル」は、単独でかまたはより大きな部分の一部として使用され、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和のユニットを含むが、芳香族ではない、環式のＣ３〜Ｃ１２の炭化水素を含む。
【００１２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、事情に応じて、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四量化形態を含む。これはまた、＝Ｎ−および−ＮＲ＋−を含み、ここでＲ＋は、以下で定義される通りである。
【００１４】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式」とは、本明細書中で使用される場合、３〜１４のメンバーを有する脂環式系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式」はまた、飽和であっても部分的に不飽和であっても、必要に応じて置換される環をいう。用語「カルボシクリル」または「炭素環式」はまた、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上に存在する場合、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合した、脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を含む。
【００１５】
用語「アリール」とは、単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」においてのように、より大きな部分の一部として使用され、５〜１４個のメンバーを有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシル）をいう。用語「アリール」はまた、必要に応じて置換された環をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、芳香族環が１つ以上の環に縮合した、縮合多環式芳香族環系を含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「アリール」の範囲にはまた、ラジカルまたは結合点が芳香族環上に存在する場合、芳香族基が１つ以上の非芳香族環に縮合した基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれる。
【００１６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の環炭素、好ましくは１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられた、５〜１４のメンバー、好ましくは５〜１０のメンバーを有する、非芳香族環を含む。複素環式環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲にはまた、ラジカルまたは結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上に存在する場合、非芳香族ヘテロ原子含有環が、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合した基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおいてのように）が含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」はまた、飽和であっても部分的に不飽和であっても、必要に応じて置換された環をいう。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロシクロアリールアルコキシ」においてのように、より大きな部分の一部として使用され、５〜１４のメンバーを有するヘテロ芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−チアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲にはまた、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上に存在する場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合した基が含まれる。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、必要に応じて置換される環をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００１８】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（へテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロゲン、−Ｒ○、−ＯＲ○、−ＳＲ○、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換されたＯ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されたＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ○）２、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○、−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−ＣＯ２Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ○、−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２、−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○、（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ○）（Ｒ○）が挙げられる；ここで、Ｒ○は、Ｈ、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換されたＯ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、あるいは置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）であり；ｙは、０〜６であり；そしてＶは、リンカー基である。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００１９】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、水素、非置換脂肪族基または置換脂肪族基から独立して選択される。この脂肪族基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２０】
芳香族または非芳香族の複素環式環上の窒素における適切な置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ；ここで、Ｒ＋は、Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換ヘテロアリール環もしくは複素環式環である。この脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２１】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような単位、あるいはアルキリデン鎖のような原子の鎖からなる。リンカーの分子量は、代表的には約１４〜２００の範囲にある。リンカーの例としては、必要に応じて置換される飽和または不飽和のＣｌ〜６アルキリデン鎖が挙げられ、そして、ここでこの鎖の１つまたは２つの飽和炭素は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって必要に応じて置換される。
【００２２】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るかまたは１以上の不飽和単位を有し得る、必要に応じて置換された直鎖状炭素鎖または分枝炭素鎖をいう。任意の置換基は、脂肪族基について上述されるとおりである。
【００２３】
置換基または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または化学的に可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間、水分の非存在下または他の化学的反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で維持された場合に実質的に改変されない化合物である。
【００２４】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得、このような互変異性形態の化合物の全てが本発明の範囲にあることは、当業者にとって明らかなことである。
【００２５】
別段述べられない限りにおいて、本明細書中で示される構造はまた、その構造の立体化学的形態（すなわち、不斉中心の各々についてのＲ配置およびＳ配置）の全てを含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的な異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲にある。別段述べられない限り、本明細書中で示される構造はまた、１以上の同位体富化原子（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ　ｅｎｒｉｃｈｅｄ　ａｔｏｍ）の存在でのみ差異がある化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃで富化された炭素による炭素の置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲にある。
【００２６】
本発明の１つの実施形態は、以下の式ＩＩまたはこの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグにより示される、Ａ−ＢがＮ−Ｏである化合物に関する：
【００２７】
【化１１】
2004509119.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、およびＱは上で記述されたとおりである。式ＩＩの好ましい実施形態は、Ｈｔ環について以下に示され、このＨｔ環は、ピロール−３−イル（ＩＩ−Ａ）、ピラゾール−３−イル（ＩＩ−Ｂ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩ−Ｃ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩ−Ｄ）、およびテトラゾール−５−イル（ＩＩ−Ｅ）である。
【００２８】
【化１２】
2004509119.tif 000004
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの好ましい化合物としては、以下の特徴の１以上、最も好ましくは全てを有する化合物が挙げられる：（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−である；（ｃ）Ｒ１は水素またはＮＨＲである；（ｄ）Ｒ２は必要に応じて置換されたアリール環、好ましくはフェニル環、およびより好ましくは１つまでのＬ〜Ｗ置換基および３つまでのＲ８置換基を有するフェニル環；（ｅ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択される；（ｆ）Ｒ３は水素である；（ｇ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択される；（ｈ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；そして／または（ｉ）Ｒ７は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される必要に応じて置換される基である。
【００２９】
Ｒ２フェニル基上の好ましいＲ８置換基としては、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６脂肪族、アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクリルが挙げられる。好ましいＬ基の例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。好ましいＷ基としては、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペリジニル）、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＨ２、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２が挙げられる。
【００３０】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基としては、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで、各基は必要に応じて置換される。Ｒ４が、−ＮＨＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ６基としては、さらに、（ＣＨ２）ｙＲ７および−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２が挙げられる。好ましいＲ６およびＲ７の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルが挙げられ、ここで、各基は必要に応じて置換される。
【００３１】
式ＩＩ−Ａの例示的な構造（ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は水素である）は、以下の表１の示される。
【００３２】
【化１３】
2004509119.tif 000005
【００３３】
【表１】
2004509119.tif 000006
2004509119.tif 000007
2004509119.tif 000008
2004509119.tif 000009
2004509119.tif 000010
2004509119.tif 000011
2004509119.tif 000012
2004509119.tif 000013
2004509119.tif 000014
2004509119.tif 000015
2004509119.tif 000016
本発明の別の実施形態は、Ａ−ＢがＯ−Ｎである、式ＩＩＩにより示される化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【００３４】
【化１４】
2004509119.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＴおよびＱは、上記の通りである。式ＩＩＩの好ましい実施形態は、Ｈｔ環がピロール−３−イル（ＩＩＩ−Ａ）、ピラゾール−３−イル（ＩＩＩ−Ｂ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩＩ−Ｃ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩＩ−Ｄ）およびテトラゾール−５−イル（ＩＩＩ−Ｅ）であるものについて、以下に示される。
【００３５】
【化１５】
2004509119.tif 000018
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−ＤおよびＩＩＩ−Ｅの好ましい化合物は、以下の特徴の１つ以上、最も好ましくは全てを有する化合物である：（ａ）Ｑが、−ＣＯ−、−ＣＯ２−または−ＣＯＮＨ−であり；（ｂ）Ｔが、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−であり；（ｃ）Ｒ１が、水素またはＮＨＲであり；（ｄ）Ｒ２が、必要に応じて置換されたアリール環、好ましくはフェニル環、より好ましくは１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有するフェニル環であり；（ｅ）Ｗが、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；（ｆ）Ｒ３が、水素であり；（ｇ）Ｒ４が、−Ｒ６，−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；（ｈ）Ｒ６が、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７であり；そして／または（ｉ）Ｒ７が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
【００３６】
Ｒ２の好ましいＲ８置換基（存在する場合）としては、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクリルが挙げられる。好ましいＬ基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。好ましいＷ基としては、−ＣＨ（Ｃ１−６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル）、−ＣＨ（Ｃ１−６脂肪族）ＮＨ２、−ＣＨ（Ｃ１−６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２が挙げられる。
【００３７】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基としては、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで各基は必要に応じて置換される。Ｒ４が−ＮＨＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ６基としては、さらに、（ＣＨ２）ｙＲ７および−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２が挙げられる。好ましいＲ６およびＲ７の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルが挙げられ、各基は必要に応じて置換される。
【００３８】
式ＩＩＩ−Ａの代表的な構造（ここで、Ｒ１およびＲ３は、各々、水素である）は、以下の表２に記載される。
【００３９】
【化１６】
2004509119.tif 000019
別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＶの化合物：
【００４０】
【化１７】
2004509119.tif 000020
またはその薬学的に重要な誘導体またはプロドラッグに関連し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびＱは、上記の通りである。式ＩＶの好ましい実施形態を、ピロール−３−イル（ＩＶ−Ａ）、ピラゾール−３−イル（ＩＶ−Ｂ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＶ−Ｃ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＶ−Ｄ）、およびテトラゾール−５−イル（ＩＶ−Ｅ）であるＨｔ環について以下に示す。
【００４１】
【化１８】
2004509119.tif 000021
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、およびＩＶ−Ｅの好ましい化合物は、以下の特徴の１つ以上、および最も好ましくは全てを有する化合物を含む：（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；（ｂ）Ｔは、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣＨ２−である；（ｃ）Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール環、より好ましくは１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有するフェニル環である；（ｄ）Ｒ３は、水素である；（ｅ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２である；（ｆ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；そして／または（ｇ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基より選択される必要に応じて置換された基である。
【００４２】
Ｒ２フェニル基の好ましいＲ８置換基は、存在する場合、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６脂肪族、アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクリルを含む。
【００４３】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基としては、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ４が−ＮＨＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ６基は、（ＣＨ２）ｙＲ７および−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２をさらに含む。好ましいＲ６およびＲ７の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。
【００４４】
Ｒ３が水素である式ＩＶ−Ａの代表的な構造を、以下の表３に示す。
【００４５】
【化１９】
2004509119.tif 000022
（表３．化合物ＩＶ−Ａ）
【００４６】
【表２】
2004509119.tif 000023
2004509119.tif 000024
別の実施形態に従って、本発明は、Ｔが原子価結合であり、そしてＲ２がＬ−Ｗおよび３個までのＲ８で置換されたフェニル環である、式Ｖの化合物：
【００４７】
【化２０】
2004509119.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、およびＷは、上記の通りである。好ましい実施形態を、ピロール−３−イル（Ｖ−Ａ）、ピラゾール−３−イル（Ｖ−Ｂ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（Ｖ−Ｃ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（Ｖ−Ｄ）、およびテトラゾール−５−イル（Ｖ−Ｅ）であるＨｔ環について以下に示す。
【００４８】
【化２１】
2004509119.tif 000026
式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、およびテトラゾール−５−イルＶ−Ｅの好ましい化合物は、以下の特徴の１つ以上、および最も好ましくは全てを有する化合物を含む：（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲである；（ｃ）Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２である；（ｄ）Ｒ３は、水素である；（ｅ）Ｒ８は、存在する場合、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ５）２である；（ｆ）Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２である；（ｇ）Ｒ６は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７である；そして／または（ｈ）Ｒ７は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基より選択される必要に応じて置換された基である。
【００４９】
Ｒ２フェニル基の好ましいＲ８置換基としては、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６脂肪族、アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクリルが挙げられる。
【００５０】
好ましいＬ基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。
【００５１】
好ましいＷ基としては、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペリジニル）、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＨ２、−ＣＨ（Ｃ１〜６脂肪族）ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２が挙げられる。
【００５２】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基としては、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ４が−ＮＨＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ６基は、（ＣＨ２）ｙＲ７および−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２をさらに含む。好ましいＲ６およびＲ７の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。
【００５３】
Ｒ３が水素でありそしてＴが原子価結合である、式Ｖ−Ａの代表的な構造を、以下の表４に示す。
【００５４】
【化２２】
2004509119.tif 000027
（表４．式Ｖ−Ａの化合物）
【００５５】
【表３】
2004509119.tif 000028
2004509119.tif 000029
2004509119.tif 000030
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶによって示されるように、類似の化合物について、当業者に公知の方法によって、一般的に調製され得る。これらのスキームは、本発明のピロール化合物について示され、そして他のＨｔ環を有する化合物の調製について類推して適用される。
【００５６】
（スキームＩ）
【００５７】
【化２３】
2004509119.tif 000031
試薬および条件：（ａ）ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１５分、室温；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨ−Ｏｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、４８時間、室温；（ｄ）Ｈ２Ｎ−ＯＨ・ＨＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、１２時間、環流。
【００５８】
一連の式ＩＩ−Ａの化合物を、上のスキームＩで示されるように、以下の様式で調製する。工程（ａ）において、一連の別々のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ中間体２を、２５℃でジクロロエタン中のＡｌＣｌ３で、ピロールおよび適切なアシルクロライドの濃縮溶液を処理することによって、２−トリクロロアセチルピロール（１）から調製する。１時間後、得られたスラリーを、クロマトグラフィーによって精製し、式２の化合物を得る。
【００５９】
工程（ｂ）において、各化合物２を、ＤＭＦ中で最初に溶解する。ＤＭＦ中の６つのアミン３の各々の１．２当量の別々の溶液をまた、調製する。Ｂｏｈｄｅｎ平行合成器を使用して、各化合物２を、各アミン３で処理する。反応を、室温で２４時間実施し、次いで減圧下で濃縮して式４の化合物を得る。
【００６０】
工程（ｃ）において、化合物４の濃縮物をＴＨＦ中に溶解させる。次いで、Ｂｏｈｄｅｎ平行合成機を使用して、それぞれの化合物４をＴＨＦ中の（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨＯ−ｔ−Ｂｕの溶液で処理する。得られる混合物を、周囲温度で４８時間再撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、式５の化合物を得る。
【００６１】
工程（ｄ）において、化合物５の濃縮物を最初にエタノール中に溶解させる。Ｂｏｈｄｅｎ平行合成機を使用して、それぞれの化合物５を、Ｋ２ＣＯ３およびＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌで処理する。得られた混合物を還流下で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して式６の化合物を得た。
【００６２】
それぞれの化合物を、１５分にわたって、水中１０〜９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出するＣ１８逆相カラム上での分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製する。スキームＩに記載される化合物を調製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【００６３】
（スキームＩＩ）
【００６４】
【化２４】
2004509119.tif 000032
例として、化合物ＩＩＩＡ−２２の調製を使用する上記スキームＩＩに示されるように、式ＩＩＩ−Ａの化合物を、Ｚｏｈｄｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ（１９９１）１１、３２２〜３２３頁の方法に従って調製し得る。
【００６５】
（スキームＩＩＩ）
【００６６】
【化２５】
2004509119.tif 000033
試薬および条件：（ａ）カリウムフタルイミド（ｂ）Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（ｃ）ヒドラジン（ｄ）Ｈ２Ｎ−ＯＨ・ＨＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、１２時間、還流（ｅ）ベンジルブロミド（ｆ）ベンゾイルクロリド。
【００６７】
上記スキームＩＩＩは、ＴがＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２、またはＮＨ２Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。工程（ａ）において、ブロモアセチル化合物９を、カリウムフタルイミドで処理して保護アミノ化合物１０を形成する。次いで、化合物１０をＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で処理して、エナミノン化合物１１を形成する。工程（ｃ）において、エナミノン１１をヒドロキシルアミンと縮合して、イソオキサゾール化合物を形成し、これを、工程（ｄ）においてヒドラジンで処理してフタルイミド保護基を除いて、アミノ化合物１２を得る。アミノ化合物１２を、種々の試薬を用いて誘導体化して、Ｔが原子価結合以外である式Ｉの種々の化合物を得ることができる。例えば、化合物１２を、工程（ｅ）において、ベンジルブロミド誘導体で処理して、ベンジルアミン化合物１３を得る。工程（ｆ）において、アミノ化合物１２をベンゾイルクロリド誘導体で処理して、ベンズアミド化合物１４を得る。Ｔが原子価結合以外である式Ｉの他の化合物を、当業者に周知の改変によって、上記スキームＩＩＩに示される方法と実質的に類似した方法によって調製し得る。
【００６８】
（スキームＩＶ）
【００６９】
【化２６】
2004509119.tif 000034
試薬および条件：（ａ）３−Ｃｌ−４−（Ｒ９）２アミノメチル−ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間、室温（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温（ｃ）（Ｍｅ２Ｎ）２−Ｏｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、２４時間、室温（ｄ）Ｈ２Ｎ−ＯＨ・ＨＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、１２時間、還流。
【００７０】
上記スキームＩＶは、式Ｖ−Ａの化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、上記スキームＩに記載される方法と実質的に類似の方法によって調製され得る。
【００７１】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性またはＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、この生物学的サンプルと式Ｉ：
【００７２】
【化２７】
2004509119.tif 000035
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとを接触させる工程を包含し、ここで：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］−トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択されるヘテロアリール環であり；このピロール−３−イルおよびピラゾール−３−イルは、それぞれ、Ｒ３置換基およびＱＲ４置換基を有し、そしてこのトリアゾールは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかで置換され；
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
Ｒ１は、Ｒ５、フッ素、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
ＴおよびＱは、それぞれ独立して、原子価結合またはリンカー基から選択され；
それぞれのＲは、独立して水素または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、フッ素、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素原子を有する非環式脂肪族基、または４〜１０個の炭素を有する環式脂肪族基から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；ここで、Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有し；
Ｌは、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキリデン鎖であり、そしてＬの２個までのメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって必要に応じて置換され；
Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、フッ素、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された基から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ５が、窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の環を形成し得；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から選択され；
ｙは、０〜６であり；
それぞれのＲ７は、Ｒ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；ここで、それぞれのＲ’は、水素、または脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはフェニルから選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；そして
それぞれのＲ９は、独立して、Ｒ５、Ｒ８、またはアリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される必要に応じて置換された基から選択される。
【００７３】
好ましい実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプル中のＥＲＫキナーゼ活性またはＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルと、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物；より好ましくは、式ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ−Ａ、またはＶ−Ａの化合物；および最も好ましくは、表１〜４に列挙される化合物とを接触させる工程を包含する。
【００７４】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検（ｂｉｏｐｓｉｅｄ）材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液、あるいはその抽出物を含む。
【００７５】
本発明の別の局面は、ＥＲＫタンパク質キナーゼインヒビターまたはＡＫＴタンパク質インヒビターでの処置によって軽減される、患者における疾患を処置するための方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、治療的有効量の式Ｉ：
【００７６】
【化２８】
2004509119.tif 000036
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここで：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］−トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択されるヘテロアリール環であり；このピロール−３−イルおよびピラゾール−３−イルは、それぞれ、Ｒ３置換基およびＱＲ４置換基を有し、そしてこのトリアゾールは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかで置換され；
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
Ｒ１は、Ｒ５、フッ素、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
ＴおよびＱは、それぞれ独立して、原子価結合またはリンカー基から選択され；
それぞれのＲは、独立して水素または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、フッ素、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素原子を有する非環式脂肪族基、または４〜１０個の炭素を有する環式脂肪族基から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；ここで、Ｒ２は、１個までのＬ−Ｗ置換基および３個までのＲ８置換基を有し；
Ｌは、必要に応じて置換されるＣ１−６アルキリデン鎖であり、そしてＬの２個までのメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって必要に応じて置換され；
Ｗは、Ｒ９、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣＨ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、またはＮ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、フッ素、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２から選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ５が、窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の環を形成し得；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から選択され；
ｙは、０〜６であり；
それぞれのＲ７は、Ｒ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；ここで、それぞれのＲ’は、水素、または脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはフェニルから選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；そして
それぞれのＲ９は、独立して、Ｒ５、Ｒ８、またはアリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択される必要に応じて置換された基から選択される。
【００７７】
好ましい実施形態は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物；より好ましくは、式ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ−Ａ、またはＶ−Ａの化合物；および最も好ましくは、表１〜４に列挙される化合物を投与する工程を包含する。
【００７８】
このような方法に有用な薬学的組成物は、以下に記載され、本発明の別の局面である。
【００７９】
本発明の方法は、ＥＲＫのインヒビターの使用によって軽減される疾患を処置するのに特に有用である。
【００８０】
タンパク質キナーゼインヒビター（例えば、ＥＲＫインヒビター）のような化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株でアッセイされ得る。例としてＥＲＫを使用して、インビトロアッセイは、活性化ＥＲＫのキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを包含する。代替のインビトロアッセイは、インヒビターがＥＲＫに結合する能力を定量化し、そしてインヒビター／ＥＲＫ複合体を結合、単離する前に、インヒビターを放射標識し、そして結合された放射標識の量を決定することによってか、または新規インヒビターが、公知の放射リガンドに結合したＥＲＫとともにインキュベートされる競合実験を行うことによって、のいずれかで測定され得る。どのＥＲＫ型またはアイソフォームが阻害されるかに依存して、任意の型またはアイソフォームのＥＲＫを使用し得る。
【００８１】
本発明のタンパク質キナーゼインヒビターまたはその薬学的塩は、動物またはヒトへの投与のための薬学的組成物に処方され得る。タンパク質キナーゼ活性（例えば、ＥＲＫ活性またはＡＫＴ活性）を測定可能に阻害するのに十分な量のタンパク質キナーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、タンパク質キナーゼ媒介状態を処置または予防するのに有効な、これらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。用語「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、このインヒビターを含むサンプルとタンパク質キナーゼのみを含むサンプルとの間の活性の測定可能な変化を意味する。
【００８２】
本発明の化合物は、酵素アッセイによって決定されるＥＲＫキナーゼおよびＡＫＴキナーゼのインヒビターである。酵素アッセイに使用される条件の詳細は、本明細書中、以下の実施例に記載される。従って、これらの化合物は、ＥＲＫ媒介疾患または状態、あるいはＡＫＴ媒介疾患または状態を処置するのに有用である。
【００８３】
用語「ＥＲＫ媒介性の疾患」または「状態」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定ではなく、癌、発作、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患が挙げられる。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖路（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ　ｔｒａｃｔ）、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁通路、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病。
【００８４】
用語「ＡＫＴ媒介性の疾患」または「状態」は、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害状態を意味する。ＡＫＴ媒介性の疾患または状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：増殖性障害、癌および神経変性障害。
【００８５】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記で特定された障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
【００８６】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントへの投与の際に、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を提供し得る。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が、（例えば、経口的に投与される化合物がより容易に血中に吸収されることを可能にすることによって）哺乳動物に投与される場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるものであるか、または親種と比較して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）に対する親化合物の送達を増強するものである。
【００８７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、限定ではなく、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００８９】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アルミニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性あるいは分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００９０】
これらの薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリピニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００９１】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬に、膣に、または移植レザバを介して投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液包内、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【００９２】
本発明の化合物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で使用され得るのは、水、リンガー液および等張食塩水である。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来より使用される。この目的のために、任意の平凡な揮発性油が使用され得、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチル化誘導体である場合、注射可能な調製物において有用である。これらの油剤または懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁物および懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物中に一般に使用される）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、一般に、薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造において使用される）はまた、処方の目的のために使用され得る。
【００９３】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口的投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口的使用のために水性懸濁物が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、香料または着色料もまた、添加され得る。
【００９４】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して薬物を放出する）と混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９５】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が局所的適用によって容易に接近可能である領域または器官（眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む）を含む場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【００９６】
腸管下部に対する局所的適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸剤処方物でもたらされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
【００９７】
局所的適用について、この薬学的組成物は、１以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水。あるいは、薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、限定ではなく、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００９８】
眼科用途のために、この薬学的組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、あるいは好ましくは、塩化ベンジアルコニウムのような防腐剤を含むかまたは含まないかのいずれかの、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）のような軟膏で処方され得る。
【００９９】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１００】
キャリア材料と組み合わされて単回投薬形態を生成し得るＥＲＫインヒビターまたはＡＫＴインヒビターの量は、処置される宿主、投与の特定の様式に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量のインヒビターが、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１０１】
任意の特定の患者に対する特定の投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食餌、投与回数、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度）に依存する。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０２】
本発明のキナーゼインヒビターまたはその薬学的組成物はまた、移植可能な医学的デバイス（例えば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆するための組成物中に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（創傷後の血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない影響は、このデバイスをキナーゼインヒビター含有組成物で予め被覆することによって、予防または緩和され得る。適切な被覆および被覆された移植可能デバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。この被覆は、代表的には、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物）である。この被覆は、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに被覆されて、この組成物に徐放性特徴を付与し得る。本発明のキナーゼインヒビターで被覆された移植可能デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１０３】
別の実施形態に従って、本発明は、ＥＲＫまたはＡＫＴ媒介性の状態を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、上記の薬学的組成物の１つを患者に投与する工程を包含する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０４】
好ましくは、この方法は、癌（例えば、乳房、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および肺の癌（肺腺癌および小細胞肺癌を含む））、発作、糖尿病、肝腫大、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症およびウイルス性疾患、または上記の特定の疾患もしくは障害から選択される状態を、処置または予防するために使用される。
【０１０５】
処置または予防されるべき特定のＥＲＫ媒介性またはＡＫＴ媒介性の状態に依存して、通常はこれらの状態を処置または予防するために投与されるさらなる治療剤は、本発明のＥＲＫインヒビターまたはＡＫＴインヒビターと一緒に投与され得る。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、本発明のインヒビターと組み合わされて、増殖性疾患または癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよびプラチナ誘導体。
【０１０６】
治療剤の他の例である、本発明のインヒビターはまた、限定ではなく以下を含むものと組み合わされ得る：抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１　ＲＡ、アザチオピリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート、モフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、およびインスリン増感剤）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０１０７】
これらのさらなる治療剤は、複数投薬レジメンの一部として、キナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一投薬形態の一部であり得、単一組成物中にインヒビターと一緒に混合され得る。
【０１０８】
本明細書中に記載される本発明を、より完全に理解され得るようにするために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【０１０９】
（実施例）
（実施例１）
式ＩＩ−Ａの化合物を、上記のスキームＩに示したように、以下の並行様式で調製した。工程（ａ）において、一連の別々のフリーデル−クラフツ中間体２を、ピロール（１当量）および適切な塩化アシル（１当量）の濃縮溶液を、最少ジクロロエタン中のＡｌＣｌ３（１当量）を用いて２５℃にて処理することによって、２−トリクロロアセチルピロール（１）から調製した。１時間後、生じたスラリーを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式２の化合物を得た。
【０１１０】
工程（ｂ）において、各化合物２を、最初にＤＭＦに溶解した。ＤＭＦ中の６種のアミン（３）の各々１．２当量の別々の溶液もまた、調製した。Ｂｏｈｄｅｎ並行合成機を用いて、各化合物（２）を、各アミン（３）で処理した。反応を、周囲温度で２４時間実行し、次いで、減圧濃縮して式４の化合物を得た。
【０１１１】
工程（ｃ）において、化合物４の濃縮物をＴＨＦに溶解した。次いで、Ｂｏｈｄｅｎ並行合成機を用いて、各化合物（４）を、ＴＨＦ中の（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１０当量）の溶液を用いて処理した。得られた混合物を再度周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、減圧濃縮して式５の化合物を得た。
【０１１２】
工程（ｄ）において、化合物５の濃縮物を最初にエタノールに溶解した。Ｂｏｈｄｅｎ並行合成機を用いて、各化合物（５）を、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２．０当量）を用いて処理した。得られた混合物を還流下で１２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮して式６の化合物を得た。
【０１１３】
各化合物を、Ｃ１８逆相カラムでの予備的ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製し、これは、１０〜９０％勾配の水中ＭｅＣＮ（０．１％　ＴＦＡ）を用いて１５分かけて溶出した。これらの化合物についての特徴付けデータを、以下の表５（ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、および１Ｈ　ＮＭＲデータを含む）に要約した。
【０１１４】
他に示されない限り、保持時間の決定のために使用したＨＰＬＣ方法は、以下の通りである：３．０×１５０ｍｍの大きさを有するＹＭＣ　ＯＤＳ−ＡＱ　５５　１２０Ａカラム、水：ＭｅＣＮ　０．１％　ＴＦＡの勾配（９５：５→０：１００）を、１ｍＬ／分および２１４ｎｍにて１５分かけて実行した。
【０１１５】
本明細書中に使用される場合、用語「Ｒｔ」は、示したＨＰＬＣ方法を用いてこれらの化合物について得た、保持時間（分）をいう。
【０１１６】
適用可能な場合、１Ｈ　ＮＭＲデータもまた、以下の表５に要約し、ここで、「Ｙ」は、１Ｈ　ＮＭＲデータが利用可能であり、かつ構造と一致していることが見出されたことを示す。化合物番号は、表１に列挙した化合物番号に対応する。
【０１１７】
（表５．選択された化合物についての特徴付けデータ）
【０１１８】
【表４】
2004509119.tif 000037
2004509119.tif 000038
2004509119.tif 000039
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
化合物を、分光光度法連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉ　７、２２４９）によってＥＲＫ２の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、固定した濃度（１０ｎＭ）の活性化ＥＲＫ２を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物を用いて、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ　ホスホエノールピルベート、２００μＭ　ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ　ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ　乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ　エルキチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で３０℃で１０分間インキュベートした。この反応を、６５μＭ　ＡＴＰの添加によって開始し、そして３４０ｎｍにおける吸光度の低下率をモニターした。阻害値パーセントを、１０μＭのインヒビター濃度にて決定した。
【０１１９】
表６は、このＥＲＫ２阻害アッセイにおける本発明の選択した化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」と示す活性を有する化合物は、６０％を超える阻害値パーセントを提供した；「Ｂ」と示す活性を有する化合物は、３０％と６０％との間の阻害値パーセントを提供した；そして「Ｃ」と示す活性を有する化合物は、３０％未満の阻害値パーセントを提供した。
【０１２０】
（表６．選択した化合物のＥＲＫ２阻害活性）
【０１２１】
【表５】
2004509119.tif 000040
2004509119.tif 000041
2004509119.tif 000042
（実施例３）
（ＡＫＴ３阻害アッセイ）
化合物を、標準的な連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉ．，（１９９８）７、２２４９）を用いてＡＫＴ３を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（７．５）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴおよび１．５％　ＤＭＳＯの混合物中で実行した。本アッセイにおける最終基質濃度は、１７０μＭ　ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭ　ペプチド（ＲＰＲＡＡＴＦ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを３０℃および４５ｎＭ　ＡＫＴ３で実行した。連結酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭ　ホスホエノールピルベート、３００μＭ　ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬ　ピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍＬ　乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１２２】
ＡＫＴ３、ＤＴＴ、および目的の試験化合物以外は上記の試薬全てを含むアッセイストック緩衝溶液を、調製した。５６μｌのストック溶液を、３８４ウェルプレートに置き、その後、試験化合物（最終化合物濃度　３０μＭ）を含む２ｍＭ　ＤＭＳＯストックの１μｌを添加した。プレートを、３０℃で約１０分間プレインキュベートし、反応を、１０μｌの酵素（最終濃度４５ｎＭ）および１ｍＭ　ＤＴＴの１０μｌを添加することによって開始した。ＢｉｏＲａｄ　Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、５分間の読み取り時間、３０℃にて、反応速度を得た。
【０１２３】
表７は、本ＡＫＴ３阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」と示す活性を有する化合物は、３０％を超える阻害値パーセントを提供した；「Ｂ」と示す活性を有する化合物は、３０％と２０％との間の阻害値パーセントを提供した；そして「Ｃ」と示す活性を有する化合物は、２０％未満の阻害値パーセントを提供した。全ての阻害値パーセントは、３０μＭ　インヒビター濃度にて決定した。
【０１２４】
（表７．選択された化合物のＡＫＴ３阻害活性）
【０１２５】
【表６】
2004509119.tif 000043
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本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な例が変更されて、本発明の化合物および本発明の方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態よりも、添付の特許請求の範囲によって記載されるべきであることが、理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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