(57)【要約】１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤を含む製剤、及びその調製方法、抗炎症性を有する化学物質。特定の範囲内の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの粒状物は、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された溶解および経口バイオアベイラビリティを提供し、同様に含量均一性を提供する。β−シクロデキストリンのような１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアと錯体を形成できる水溶性包接化合物の製剤への組み込みは、特に高いイオン性環境において、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの高められた安定性を提供する。約１０％のβ−シクロデキストリンを含む錠剤のかけ及び崩壊は、４０℃未満の温度で錠剤の表面にポリマーの被覆を施すことによって防ぐことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬的に有効な量の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアと、
（ｂ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアをイオン種との相互作用から実質的に保護するために、その水溶液状態で１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアと錯体を形成できる医薬的に非毒性量の水溶性包接化合物とを含む医薬経口製剤。
【請求項２】
錠剤である請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項３】
カプセルである請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項４】
キャプレットである請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項５】
トローチである請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項６】
薬包紙である請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項７】
カシェ剤である請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項８】
前記水溶性包接化合物がアミロース部分を含む、請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項９】
前記水溶性包接化合物がシクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項１０】
前記水溶性包接化合物がベータシクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬経口製剤。
【請求項１１】
（ａ）粒状１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア及びシクロデキストリンを含む均質なコアと、
（ｂ）前記均質なコアを完全に被覆し、水分散性の医薬的に許容されるポリマーを含む被覆物を含む医薬錠剤。
【請求項１２】
（ａ）粒状１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアと、（ｂ）少なくとも約２５％のラクトースを含む医薬錠剤。
【請求項１３】
（ａ）０．１〜３５重量％の粒状１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアと、
（ｂ）２５〜５０重量％の結合剤と、
（ｃ）３〜４０重量％の錠剤分解物質と、
（ｄ）２５〜６０重量％の可溶性造粒助剤とを含む医薬錠剤。
【請求項１４】
さらに、０．２５〜１％の流動助剤を含む請求項１２に記載の医薬錠剤。
【請求項１５】
１０００ミクロンの篩を通り抜けない顆粒の一部が顆粒の約５重量％よりも多い割合を占めず、２５０ミクロンの篩を通り抜けない顆粒の一部が約６０重量％よりも多い割合を占めず、６３ミクロンの篩を通り抜ける顆粒の一部が２０重量％よりも多い割合を占めない顆粒を含む１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの粒状組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア粒状組成物を含む医薬製剤
【請求項１７】
少なくとも約４０％のベータシクロデキストリンを含むコア圧縮物及び前記コア圧縮物を実質的に被覆する水溶性ポリマー被覆物を含む医薬製剤。
【請求項１８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア及び着色料を含む医薬製剤であって、２４時間よりも長い時間周辺光に曝される場合に、前記着色料が１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアによる任意の色変化をマスキングできる前記医薬製剤。
【請求項１９】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア及び着色料を含む医薬製剤であって、２４時間７０％の湿度レベルに曝される場合に、前記着色料が１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアによる任意の色変化をマスキングできる前記医薬製剤。
【請求項２０】
約１０％よりも多いベータシクロデキストリンを含む圧縮物を被覆する方法であって、
約１０％よりも多いベータシクロデキストリンを含む圧縮物を得ることと、
前記圧縮物を４０℃未満の温度でポリマー材料により被覆することを含む前記方法。
【請求項２１】
（ａ）粒状１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア及びシクロデキストリンを含む均質なコアと、
（ｂ）前記均質なコアを完全に被覆し、水分散性の医薬的に許容されるポリマーを含む被覆物とを含む医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの独自の経口製剤、新しい抗炎症活性を示す薬剤に関する。より詳細には、本発明は、イオン性の環境におけるその化合物の高められた安定性、改良された溶解性及び／又は改良された経口バイオアベイラビリティを提供し、独自のプロセス条件を用いて生成される１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの経口製剤に関する。
【０００２】
２．従来技術の背景
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア（以下、“ＢＩＲＢ ７９６”という）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）のような炎症誘発性サイトカインに関して予想外に有意な阻害活性を有するものとして、同一出願人による同時継続ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２９１６５号に開示されている（この出願の内容は引用により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０００３】
【化１】
2004504360.tif 000002
【０００４】
ＢＩＲＢ ７９６は、関節炎、乾癬及びクローン病を含む多数の疾病状態の治療のために意味を有する。多くの有利な薬理学的特性を有するが、ＢＩＲＢ ７９６は、乏しい水溶性、乏しい粉体流動特性、及び光照射下で変色する傾向等の決して望ましいとは言えない特定の薬理特性を有することがわかった。
ＢＩＲＢ ７９６の少なくとも７つの多形が単離されている（薬剤の融点は約１５２℃であり、ｐＫａは約６．１である）。多形は、一般的に細長い針状の形態で存在する。ＢＩＲＢ ７９６は、生理学的環境において相対的に乏しい溶解性である。多形性ＢＩＲＢ ７９６薬剤物質（ＩＶ型）の溶解度は、ｐＨ ７．４で約０．５ｕｇ／ｍｌであり、ｐＨ ２．０で約１０ｍｇ／ｍｌであると決定されている。
【０００５】
ＢＩＲＢ ７９６は技術的に知られている多くの投与経路により投与してもよく、投与経路としては、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、口内（ｂｕｃａｌｌｙ）、直腸、耳、眼球、経皮等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与経路は、例えば錠剤、カプセル、キャプレット（ｃａｐｌｅｔ）、トローチ、甘味入りの錠剤、散剤、カシェ剤、溶液及び懸濁液による経口投与である。核錠は、当業者によって理解されているであろう賦形剤、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤等の添加により調製してもよい。ＢＩＲＢ ７９６を含む核錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のような（しかし、これらに限定されない）主な被覆剤で表面被覆してもよい。０．５ｍｇ〜３００ｍｇの投与量を与える製剤が調製される。
【０００６】
本発明者らは、ＢＩＲＢ ７９６の溶解度がイオン溶液の存在下で悪い方向に減弱されることを既に発見していた。イオン強度の増加により、ＢＩＲＢ ７９６の溶解の全体的な減少を生じることがわかった。ヒト（及びその他の哺乳動物）の腸管の種々の部分がイオン強度の大きな変動を示し（典型的には、Ｉ＝０．１５〜０．４０Ｍにわたる）、腸管のイオン強度がある特定の医薬品及び食品の摂取により著しい影響を受ける場合があるため、イオン強度によるＢＩＲＢ ７９６の溶解性のこの可変性は、ＢＩＲＢ ７９６の全体的なバイオアベイラビリティに著しく不利な影響を与える場合がある。
また、ＢＩＲＢ ７９６の製剤は、決して望ましくない粘着性をもつことがわかった。ＢＩＲＢ ７９６を含む製剤は、材料の圧縮ダイ及び／又はパンチ表面に粘着する傾向、同様に粉体コンジット、充填チューブ及びその他の処理チャンバーに粘着する傾向をもつことがわかった。従来の範囲内で、製剤における潤滑剤の量の増加は、問題の解決に適していないことがわかった。
従って、薬剤のより良い経口バイオアベイラビリティを提供し、同様に製剤の効率的な調製を可能にする、改良された溶解性及び減弱された粘着性を有するＢＩＲＢ ７９６の製剤の必要性がある。
【０００７】
発明の要約
本発明はＢＩＲＢ ７９６の製剤、及びそのようなＢＩＲＢ ７９６の製剤を製造する方法を開示し、改良された流動特性を示すＢＩＲＢ ７９６の改良された可溶化及び／又はバイオアベイラビリティを提供する。特に、ＢＩＲＢ ７９６の有利な経口製剤を提供する。
ＢＩＲＢ ７９６の製剤原料の流動特性が材料の造粒、続いて規定された範囲内の粒状サイズ（１０００ミクロンの篩を通過しない粒状物の一部が全粒状物の約５重量％よりも多い割合を占めず、２５０ミクロンの篩を通過しない量が約６０重量％よりも多い割合を占めず、さらに６３ミクロンの篩を通過する粒状物の一部が約２０重量％よりも多い割合を占めない）でＢＩＲＢ ７９６の粒状組成物を形成するための方法で乾燥粒状物のミリングによって有意に改良できること（低減した表面粘着力）が本発明者らにより発見された。そのようなＢＩＲＢ ７９６の粒状組成物は、種々のｒｐｍで１０００ミクロンの石目やすり又は格子スクリーンによりコーンミルセットを用いて得られた。また、１０００ミクロンスクリーン、続く７００ミクロンスクリーンによるマニュアルミリングは、そのような許容される篩パターンを生成できることがわかった。
【０００８】
驚いたことに、ＢＩＲＢ ７９６の溶解度がその周囲の環境のイオン性に特に影響されることが本発明者らにより決定された。詳細には、ＢＩＲＢ ７９６の水への溶解度は、その環境のイオン強度が増加すると、明らかに減少することがわかった。減少した溶解は全体的に見て薬剤のバイオアベイラビリティに影響することがわかった。
イオン相互作用からＢＩＲＢ ７９６を保護するための多くの可能性が存在するが、本発明者らは、イオン溶液におけるＢＩＲＢ ７９６の溶解を有意に改善することができる製剤の相対的に安価で、効果的な変更を発見した（多くの不成功に終わった試みの後）。そのような改良された製剤は、ウエット又はドライ造粒による製造を経て、イオン種との相互作用からＢＩＲＢ ７９６を保護するためにその水溶液状態でＢＩＲＢ ７９６と錯体を形成することができる、医薬的に非毒性で、水溶性の包接化合物（好ましくはポリマーの形態）を含む。包接化合物とは、明確な追加構造を形成するために無関係の分子とかご構造を形成することができる分子を意味する（かご構造は包接化合物の１つ以上の分子によって形成される）。本発明の好ましい包接化合物はアミロース部分を含む。特に好ましい包接化合物はシクロデキストリンである。特に好ましいシクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである。
【０００９】
ＢＩＲＢ ７９６の可溶化のイオンによる減少に対して保護するためにＢＩＲＢ ７９６と組み合わせてβ−シクロデキストリンを使用する場合、β−シクロデキストリン：ＢＩＲＢ ７９６の重量比は少なくとも約１であるのが好ましく、より好ましくは少なくとも約２であり、さらに好ましくは少なくとも約３である。そのような混合物により、水溶液においてＢＩＲＢ ７９６の溶解を有意に高めることが明らかとなり、より高いβ−シクロデキストリン組成物は一般により良い全体的な効果を提供する。
意外にも、コア錠剤がかなりの量のシクロデキストリン（約１０％よりも多く）を含む場合、コア錠剤に対して被覆材料を施す標準的な技術を改良する必要があることを、さらに発見した。被覆は４０℃以上の温度で、従来法で施されるが、圧縮物（すなわち錠剤等）がシクロデキストリンを含む場合、圧縮物がかけること及び最終的に崩壊することを防ぐために、被覆温度を４０℃未満に保たなければならないことがわかった。そのようなかけること及び崩壊の問題は、コア錠剤が実質的な量のシクロデキストリン（約４０％以上）を含む場合に特に注意される。特に、β−シクロデキストリンを含む圧縮物（例えばコア錠剤）に施される被覆は、４０℃未満、より好ましくは３９℃未満の温度で施される必要があり、４０℃を超える温度では、圧縮物がかけたり、崩壊したりする。
【００１０】
ＢＩＲＢ ７９６経口製剤へのシクロデキストリン包接化合物の添加は、１２時間（ＡＵＣ０−１２）にわたって（薬剤の）ＢＩＲＢ ７９６の平均全血漿濃度、さらにラクトースを含む製剤と比較して達成される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を改善することがわかった。また、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、シクロデキストリンのないラクトース製剤と比較して短縮されていることがわかった。
本発明の一の局面は、（ａ）医薬的に有効な量のＢＩＲＢ ７９６と、（ｂ）ＢＩＲＢ ７９６をイオン種との相互作用から実質的に保護するために、その水溶液状態でＢＩＲＢ ７９６と錯体を形成できる医薬的に非毒性量の水溶性包接化合物とを含む医薬経口製剤からなる。
【００１１】
本発明の他の実施態様において、（ａ）粒状ＢＩＲＢ ７９６及びシクロデキストリンを含む均質なコアと、（ｂ）任意の好適な被覆物、好ましくは水分散性の医薬的に許容されるポリマー被覆物等を含み、前記均質なコアを完全に被覆する被覆物を含む医薬錠剤が開示される。
本発明のさらに別の実施態様において、（ａ）約０．１〜約３５重量％の粒状ＢＩＲＢ ７９６と、（ｂ）約２５〜約５０重量％の結合剤と、（ｃ）約３〜約４０重量％の錠剤分解物質と、（ｄ）約２５〜約６０重量％の可溶性造粒助剤とを含む医薬錠剤が開示される。
上記記載、同様に本発明の別の目的、特徴及び利点は、添付図面と併せて、以下の詳細な説明を参照してより完全に理解されるであろう。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、ＢＩＲＢ ７９６の決して望ましくない溶解性及び取り扱い適性に関係する多くの問題を克服する。本発明は、経口製剤におけるＢＩＲＢ ７９６の溶解性及びバイオアベイラビリティを改善し、同様に製造に関する粉末流動性を改善するＢＩＲＢ ７９６の新規製剤を提供する。
溶解性は任意の経口製剤において重要事項である。しかし、また、製剤は、生理化学的に安定な広範囲の経口効能を生成する経済的に実用的な方法の必要性をも考慮しなければならない。さらに、任意の製剤の成分は十分な処理性能を有しなければならない。製剤原料として、ＢＩＲＢ ７９６は、処理に関して、決して望ましくないものにする良くない流動性を有する微粉末である。また、ＢＩＲＢ ７９６はあまり溶解しない結晶性物質である。本発明は、改良されたバイオアベイラビリティを有するＢＩＲＢ ７９６の生理学的に安定な経口製剤の経済的な生成及び処理を提供する。
【００１３】
ＢＩＲＢ ７９６の流動性及び溶解速度の両方を改良するために、ＢＩＲＢ ７９６結晶のウエット及びドライ粒状物の両方を研究し、両方とも成功した。性能を高めるために、ウエット粒状物を選択した。続いて、７００ミクロンスクリーンを有する振動ミルでウエット粒状物（乾燥後）をミリングした。そのような粒状物を組み入れた製剤が錠剤ダイ／パンチ及びフローチューブに付着する傾向を有することがわかった。０．７５％〜０．１２５％の従来の錠剤潤滑剤の範囲内の製剤における潤滑剤レベルの増加は、問題を解決するのに十分ではなかった。
ウエット粒状物によって調製されるＢＩＲＢ ７９６粒状物のコーンミリングは、ダスティングを減少させ、生成される粒状物の均質性をより制御するために、続いて試みられた。種々のミクロンの石目やすり又は格子スクリーンを有するコーンミルを使用した。造粒物をすり潰すための隆起した領域を有するコーンミルが明らかにダスティングを減少させることがわかった。ミルのロータースピード及び石目やすりのスクリーンサイズは、異なる粒子サイズ分布を生成するために繰り返し調整された。次いで、優れた溶解性、優れたバルクフロー、許容される含量均一性及び粉末又は錠剤の付着の証拠がないことを示す造粒に関して、許容される篩パターンを決定するために、そのような造粒を試験した。
【００１４】
幾つかの石目やすりスクリーンメッシュサイズを、ロータースピードを調整して研究し、１０００ミクロンの石目やすりスクリーンを有するコーンミリングにより、優れた含量均一性を保証する適切な粒子サイズ分布の粒状物を生成することができることがわかった。この発明された方法により、ＢＩＲＢ ７９６の許容される溶解結果を保証し、同様に付着の問題に煩わされない材料を得る。
粒状物サイズの定義された分布範囲を有するＢＩＲＢ ７９６の粒状物が、ＢＩＲＢ ７９６の均一性の実質的な改善を提供すること、同様に装置材料の加工に関する実質的に付着性のないことがわかった。許容される篩パターンは、含量均一性の医薬的に許容される改善を達成するために、１０００ミクロンの篩を通過しない粒状物の一部が全粒状物の約５重量％よりも多い割合を占めず、２５０ミクロンの篩を通過しない量が約６０重量％よりも多い割合を占めず、６３ミクロンの篩を通過する粒状物の一部が約２０重量％よりも多い割合を占めないことを示唆する。そのような許容される篩パターンは、不適切なミリング技術による薬剤ダスティングを考慮しない（小さな粒子はおそらく１〜５ミクロンのサイズであり、静電気によってより大きな粒状物に付着するため、薬剤ダスティングは篩分析によって測定できない）。許容される篩パターンの代表的な例を下記表１に示す。
【００１５】
【表１】表１
粒状ＢＩＲＢ ７９６の許容される篩パターン
2004504360.tif 000003
【００１６】
当業者によって理解されるように、そのように許容される分布を生成するのに有用なロータースピード（同様にミリング時間）は、実質的にコーンミルのモデル間で、同様に選択される石目やすりのスクリーンサイズにより異なる。そのような選択は、十分に当業者の技術の範囲内である。また、もちろん、技術的に知られているその他のミリング方法もそのような粒状物分布を生成するために使用してもよい。例えば、１０００ミクロン、次いで７００スクリーンによる連続的なマニュアルミリングは、上記で定義された許容される篩パターン範囲内に入るＢＩＲＢ ７９６の粒状物の分布を生成するために使用された。乾燥前の造粒物のウエットミリングは、そのような粒状物の分布を生成するために利用してもよい他の方法である。
意外にも、本発明者らは、ＢＩＲＢ ７９６の溶解性が高いイオン性水溶液によって悪影響を受けることを発見した。図１は、ｐＨ ２のＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液（上部曲線）、及びホスフェートを含む水溶液（下部曲線）に関して、溶液のイオン強度が増加するにつれて、ＢＩＲＢ ７９６の溶解度が減少することを示す。同様に、図２において示されるように、ｐＨ ７．４のリン酸緩衝液中のＢＩＲＢ ７９６の溶解度は、溶液のイオン強度が増加するにつれて、ほぼ直線的に減少する。従って、ＢＩＲＢ ７９６の溶解度の減少は、生理学的に適切なｐＨ値で観測される。薬剤の水への溶解度の減少は、製剤性能に深刻な影響があるかもしれない。
【００１７】
本発明者らは、その水溶液状態で（及び好ましくは固体状態においても）ＢＩＲＢ ７９６と錯体を形成することができる医薬的に非毒性の水溶性包接化合物（好ましくはポリマーの形態）を組み込むことによって、ＢＩＲＢ ７９６の溶解度が、特に高いイオン性溶液において明らかに高められうることを発見した。試みた多くの包接化合物−ＢＩＲＢ ７９６の組み合わせの中で、意外にも、アミロース部分を含む化合物がＢＩＲＢ ７９６の溶解を助けるのに有用であることを発見した。特に好ましい包接化合物はシクロデキストリンである。使用したシクロデキストリンの中でも、β−シクロデキストリンは特に有利であることがわかった。
β−シクロデキストリンは少なくともおよそＢＩＲＢ ７９６の量でＢＩＲＢ製剤に組み入れられるのが好ましく、より好ましくはＢＩＲＢ ７９６の約２倍であり、さらに好ましくはＢＩＲＢ ７９６の約３倍である。β−シクロデキストリンをＢＩＲＢ ７９６と使用して錠剤を形成する場合、一般的に低い圧縮力（ラクトース製剤に適しているよりも）が錠剤崩壊を保証するために使用されるべきであることがわかった。
水溶性ＢＩＲＢ ７９６包接化合物を有する／有しない錠剤からＢＩＲＢ ７９６の溶解のイオン強度の影響を評価するために、ラクトース及び異なる量のβ−デキストリンを含む製剤について研究を行った。
【００１８】
図３ａ及び３ｂは、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン（ＢＣＤ）及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（最上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．２５Ｍ（図３ａ）及びＩ＝０．５０Ｍ（図３ｂ）でのリン酸水溶液におけるＢＩＲＢ ７９６の溶解度のβ−デキストリンの影響を（溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセントで）図示する。データは、すべての場合において、両方のイオン強度でシクロデキストリンを含む製剤と比較して、溶解がラクトース製剤で最も低いことを示している（１（ＢＩＲＢ ７９６）：３（ＢＣＤ）＞１：２＞ラクトース）。イオン強度の増加は、錠剤の溶解の全体的な減少を生じた。β−デキストリンが、イオン種と相互作用しないようにＢＩＲＢ ７９６を錯化することによって媒体のイオン強度の影響を低減することが仮定される。
【００１９】
図４ａ及び４ｂは、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（最上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．２５Ｍ（図４ａ）及びＩ＝０．５０Ｍ（図４ｂ）のＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液に溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６の溶解のβ−デキストリンの影響を図示する。図３ａ及び３ｂのリン酸水溶液で見られるのと同じ傾向の溶解挙動が、ＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液（ｐＨ ２）で観測され、溶解の順序は、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン（上部曲線）＞１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン（中間曲線）＞１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトース（下部曲線）である。図３ａ及び３ｂのリン酸水溶液において見られるように、６０分で溶解される最大量は、いずれの製剤についてもイオン強度によって有意に影響されない。
【００２０】
また、ｐＨ ２（３７℃）でのリン酸水溶液及びｐＨ ２（３７℃）でのＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液におけるＢＩＲＢ ７９６の溶解度のβ−デキストリンの影響（溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセントで）は、相対的に低いイオン強度Ｉ＝０．１２Ｍでも決定された。リン酸水溶液に関して、統計的有意性（ｐ＜．０５）はどの点でも認められないが、β−シクロデキストリンは６０分間にわたって全体的に溶解を改善することがわかった。一方、ＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液に関して、β−デキストリンは、錠剤の溶液への初期の曝露後、最初の１０分間のほとんどで溶解を改善することがわかったが、β−デキストリンの組み込みは、次の５０分間で、ＢＩＲＢ ７９６の溶解を減少させているように見えた。そのような減少は、イオン強度がすべての場合においてＮａＣｌの添加により制御されるために、共通のイオン効果（塩化物）による影響であると考えられる（そのような効果は、ＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液で試験されるより高いイオン強度では実質的に重要ではない）。
試験を行った代表的な溶液及び製剤について、イオン強度の関数として溶解の初期速度（ｍｇ／ｍｉｎ）を以下の表２に示す。
【００２１】
【表２】表２
ＢＩＲＢ ７９６錠剤（１００ｍｇ）の溶解の初期速度におけるイオン強度の影響
2004504360.tif 000004
【００２２】
このようなデータは、β−シクロデキストリンが、腸管の様々な部分がＩ＝０．１５〜０．４０Ｍの範囲のイオン強度の大きな変化を示すために製剤特性に悪影響を与え、全体的なバイオアベイラビリティに悪影響を与えるかもしれないバルク溶剤特性から保護することを示唆する。
ＢＩＲＢ ７９６−β−シクロデキストリン試験製剤に対するＢＩＲＢ ７９６−ラクトース試験製剤のインビボ特性における違いを評価するために、相対的なバイオアベイラビリティ研究をイヌに対して行った。６匹のイヌ（それぞれ約１０キログラム）に、ラクトース又はβ−シクロデキストリンのいずれかを含む１００ｍｇの試験錠剤により、交差様式（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｆａｓｈｉｏｎ）で投与した。この研究で使用した錠剤の組成を下記表３に示す。
【００２３】
【表３】表３
イヌのバイオアベイラビリティ研究において評価した錠剤の組成
2004504360.tif 000005
【００２４】
薬物動態学的パラメータを決定するために、血液サンプルを時間をかけて採取した。図５は、３．７部のラクトースに対して１部のＢＩＲＢ ７９６を含む１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６錠剤（下部曲線）、及び２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースに対して１部のＢＩＲＢ ７９６を含む１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６錠剤（上部曲線）の経口投与後の平均ＢＩＲＢ ７９６血漿濃度をグラフで示す。
β−シクロデキストリンのＢＩＲＢ ７９６経口製剤への添加は、１２時間にわたってＢＩＲＢ ７９６の平均血漿濃度（ＡＵＣ０−１２）を改善し（約１．５８倍）、同様にラクトースと比較して達成される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を改善（約１．６２倍）することがわかった。また、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、ラクトース製剤（すなわち、シクロデキストリンがない）と比較して短縮されることがわかった。これらのパラメータの測定値を下記表４に示す。
【００２５】
【表４】表４
イヌへの経口投与後のＢＩＲＢ ７９６の薬物動態学的パラメータ
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【００２６】
β−シクロデキストリンはＢＩＲＢ ７９６の溶解及びバイオアベイラビリティにおいて予期しない改善を与えることがわかったが、驚いたことに、被覆が施される場合の錠剤のかけ及び崩壊のために、シクロデキストリンを含むコア錠剤がラクトースベース製剤と同じ条件で被覆され得ないことが実験研究の際にわかった。そのような影響に関連するかもしれない幾つかの可能性のあるパラメータを調べた後、温度が重要な制御変数であることが決定された。低温被覆が行われる場合にのみ、ラクトースベース製剤と同じ被覆溶液／処理／装置を用いて、被覆を行うことができた。被覆の際に生成物の温度が４０℃を超えるために、β−シクロデキストリンの実質的な量（約４０％以上）を含む錠剤は、錠剤の完全な状態が保持されなくなるまでその点で崩壊することがわかった。より大きな錠剤（例えば、１２ｍｍの錠剤）では特に、４０℃を超える生成物の温度はかけ及び崩壊の問題を生じる。しかし、プロセス温度が約４０℃未満、より好ましくは約３９℃未満である場合、許容できる被覆錠剤が生成でき、適切な被服強度及び厚さを示す。たいていの場合、そのような問題を克服する好ましい被覆温度は、（１）約３０〜約４０℃の吸気温度、（２）３５〜３９℃の予熱コア錠剤、（３）約２５〜約３９℃の生成物の温度、及び（４）約３５〜約３９℃の最終生成物の温度である（１〜４の各場合に、ターゲット、特に好ましい温度は約３５℃である）。
【００２７】
ＢＩＲＢ ７９６を含む経口製剤の調製において、錠剤の幾つかの効力が同じブレンドの異なる重量を用いて調製される“共通ブレンド”アプローチを使用してもよい。ブレンドは、錠剤、充填硬カプセル（異なるサイズ及び／又は正味の充填量）、キャプレット、薬包紙、カシェ剤、粒状物等の多くの経口製剤をなすために使用してもよい。
コア錠剤が光又は熱にさらされた場合に、ＢＩＲＢ ７９６がＢＩＲＢ ７９６を含むコア錠剤の変色を誘導することを発見した。そのような着色を、特に光／熱吸収被覆、好ましくは水分散性の医薬的に許容されるポリマーを有するＢＩＲＢ ７９６コア錠剤を被覆すること、又は光／熱吸収材料のコア錠剤への組み込みによって防ぐことができることがわかった。錠剤被覆は、ＢＩＲＢ ７９６錠剤の重量で、好ましくは２〜３％、より好ましくは約２．５％含む。また、変色のマスキングは医薬的に許容される製剤を生成するために使用でき、例えばドライ着色料（イエローＮｏ．１０酸化鉄レーキ等）を製剤に混合する。
【００２８】
ＢＩＲＢ ７９６は、水和したラクトース一水和物、β−シクロデキストリン、ポビドン、微結晶性セルロース、α化デンプン、ナトリウムスターチグリコレート、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む多くの化合物と医薬的に混和性であることがわかった。ＢＩＲＢの好ましい錠剤製剤は、可溶性造粒助剤（例えば、ラクトース一水和物）、結合剤、好ましくは粒状化結合剤（例えば、ポビドン）及び／又はドライ結合剤（例えば、微結晶性セルロース）、１つ以上の錠剤分解物質（例えば、α化デンプン及びナトリウムスターチグリコレート）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。医薬的に適した溶解速度及び圧縮特性を有するＢＩＲＢ ７９６錠剤を生成するためには、可溶性造粒助剤は錠剤重量の４０〜５０％含み、ドライ結合剤は錠剤重量の３０〜５０％含み、錠剤分解物質は錠剤重量の５〜４０％含み、流動助剤は錠剤重量の０．２５〜１％含み、潤滑剤は錠剤重量の０．５〜１％含むことが好ましい。また、緩衝剤を添加してもよい（典型的には、合計錠剤重量の１％未満を含む）。コア錠剤のサイズ及び形状（ｓｉｚｅ ａｎｄ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）に依存して、医薬的に有用な錠剤は、約０．５ＫＮ〜約１２ＫＮの加圧力を用いて、そのような組成から生成することがわかった。
【００２９】
実施例１　ＢＩＲＢ ７９６Ｂ錠剤生成物
ＢＩＲＢ ７９６、ラクトース一水和物、及びポビドンをドラムミキサーで５分間ドライ混合した。次いで、得られたドライ混合物をせん断ミキサーで水と共に粒状化した。次いで、ウエット粒状物をステンレススチールトレーに広げ、オーブンで、４０〜５０℃で２％のＬＯＤに乾燥した。次いで、乾燥した粒状物をコーンミルの１８メッシュ（１ｍｍ）スクリーンによりミリングした。
次いで、微結晶性セルロース、α化デンプン、ナトリウムスターチステアレート、及びコロイド状二酸化ケイ素を１８メッシュ（１ｍｍ）スクリーンを通してミリングした粒状物に篩にかけ、得られた混合物をドラムミキサーで１２分間、約３０ｒｐｍで混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム、潤滑剤を混合したブレンドの一部と予めブレンドし、１８メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、ドラムに戻して、さらに１４分間、同じ条件で混合した。次いで、錠剤成形型を用い、適した効能の錠剤重量を調整して、得られたブレンドを錠剤に形成した。ブレンドをコア錠剤に圧縮した後、錠剤をフィルム被覆した。錠剤は被覆により２〜３％重量増加した。
【００３０】
実施例２　ＢＩＲＢ ７９６錠剤生成物
ＢＩＲＢ ７９６をｐＨ ２のリン酸緩衝液に溶解して散布液を調製した。ラクトース一水和物及びポビドンＫ３０を混合し、小型流動床造粒機（Ｕｎｉｇｌａｔｔ）の低流動化で加熱した。薬液を流動床造粒機の混合粉末にスプレーした。緩衝剤、続いて純水のリンス溶液を用いて薬剤損失を最小限にした。粒状物を同じユニットで２％のＬＯＤ（メトラーＬＪ１６テスター）に乾燥した。
次いで、乾燥した粒状物を１８メッシュ（１ｍｍ）の格子スクリーンを有するコーンミルで、低速でミリングした。次いで、微結晶性セルロース、α化デンプン、ナトリウムスターチグリコレート、及びコロイド状二酸化ケイ素を１８メッシュのスクリーンを通してミリングした粒状物中に篩にかけ、得られた混合物をドラムミキサーで、約１２分間３０ｒｐｍで混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム、潤滑剤を混合ブレンドの一部と予めブレンドし、１８メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、ドラムに戻してさらに４分間、同じ条件で混合した。次いで、ブレンドを錠剤にし、約２〜約３％の重量増加で被覆した。
【００３１】
幾つかのブレンドを調製してもよい（製造された最も高い効力のもの（３００ｍｇ）、高い効力の服用量の“共通ブレンド”（２０、２５、５０、１００及び２００ｍｇ）、低い効力の５ｍｇの服用量のもの、及び製造された最も低い効力の“共通ブレンド”（０．５、１．２５及び２．５ｍｇ））。錠剤成形型を用い、適した効能の錠剤重量を調整して、それぞれの共通ブレンドから錠剤を調製してもよい。ブレンドを錠剤に加圧した後、錠剤をフィルム被覆した。錠剤は、約２〜約３％、好ましくは約２．５％の重量増加で被覆してもよい。
本発明は好ましい実施態様に関して説明されるが、当業者は種々の変更及び／又は修正が特許請求の範囲に記載される本発明の意図又は範囲から離れることなしに本発明に対して行い得ることを容易に理解するであろう。本明細書で引用されるすべての文献はそのまま本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ｐＨ ２のＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液（下部曲線）及びリン酸水溶液（上部曲線）でのイオン強度に対するＢＩＲＢ ７９６の溶解度（μｇ／ｍｌ）のグラフである。
【図２】ｐＨ ７．４のリン酸水溶液でのイオン強度に対するＢＩＲＢ ７９６の溶解度（μｇ／ｍｌ）のグラフである。
【図３Ａ】１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．２５のリン酸水溶液に溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセンテージのグラフである。
【図３Ｂ】１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．５０のリン酸水溶液に溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセンテージのグラフである。
【図４Ａ】１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（最上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．２５のＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液に溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセンテージのグラフである。
【図４Ｂ】１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３．７部のラクトースを含む製剤（下部曲線）、１部のＢＩＲＢ ７９６に対して２部のβ−シクロデキストリン及び１．７部のラクトースを含む製剤（中間曲線）、及び１部のＢＩＲＢ ７９６に対して３部のβ−シクロデキストリン及び０．７部のラクトースを含む製剤（最上部曲線）について、ｐＨ ２（３７℃）、イオン強度Ｉ＝０．５０のＨＣｌ／ＫＣｌ水溶液に溶解した１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６のパーセンテージのグラフである。
【図５】３．７部のラクトースに対して１部のＢＩＲＢ ７９６を含む１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６錠剤（下部曲線）、及び２部のβ−シクロデキストリンに対して１部のＢＩＲＢ ７９６及び１．７部のラクトースを含む１００ｍｇのＢＩＲＢ ７９６錠剤（上部曲線）の経口投与後の平均ＢＩＲＢ ７９６血漿濃度のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004504360.tif 000048
2004504360.tif 000049