(57)【要約】少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体と少なくとも１つの脂質調節薬との併用投与に基づいた、被験体における骨密度および／または循環脂質レベルを調節する方法および組成物。本方法および組成物は、血中脂質タンパク質レベルの有益な変更、血管コンプライアンスの改善、トロンボゲン形成事象傾向の低減、血管性疾患、冠動脈性心疾患および動脈硬化症の危険の低減に、ならびに骨粗鬆症の治療または予防に適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的有効量の一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を少なくとも１つの脂質調節薬と組み合わせて被験体に投与する工程を含む、被験体における循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節のための方法。
【請求項２】
循環脂質レベルの調節は、ＬＤＬコレステロールのダウンレギュレーションおよび／またはＨＤＬコレステロールのアップレギュレーションである請求項１記載の方法。
【請求項３】
骨密度の調節は、骨密度のアップレギュレーションである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、一般式（II）〜（VIII）の化合物から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、化合物１〜４０のうちの１つまたはそれ以上から選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、ホルムオノネチン、ビオカニン、ゲニステインまたはダイゼインのうちの１つまたはそれ以上から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
脂質調節薬は、スタチン、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体および関連化合物、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸およびその誘導体、ならびにω−３トリグリセリドからなる群から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
脂質調節薬はスタチンである請求項７記載の方法。
【請求項９】
スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、
ホルムオノネチン、ビオカニン、ゲニステインまたはダイゼインのうちの１つまたはそれ以上から選択され、脂質調節薬は、アトルバスタチンまたはシンバスタチンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、１日当たり総イソフラボン含量１ｍｇ〜１ｇの割合で投与される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、１日当たり総イソフラボン含量１５〜５０ｍｇの割合で投与される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
脂質調節薬は、本明細書中で定義されるように低用量で投与される請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、ならびに少なくとも１つの脂質調節薬は同時に投与される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、ならびに少なくとも１つの脂質調節薬は、順次投与される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
薬学的有効量の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、ならびに少なくとも１つの脂質低下薬を被験体に投与する工程を含む骨粗鬆症および／または高脂血症の治療方法。
【請求項１７】
トロンボゲン形成事象、血管性疾患、虚血性心疾患、冠動脈性心疾患および／または動脈硬化症の治療のための請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体と、少なくとも１つの脂質調節薬とを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、一般式（II）〜（VIII）の化合物から選択される請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、化合物１〜４０のうちの１つまたはそれ以上から選択される請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、ホルムオノネチン、ビオカニン、ゲニステインまたはダイゼインのうちの１つまたはそれ以上から選択される請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
脂質調節薬は、スタチン、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体および関連化合物、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸およびその誘導体、ならびにω−３トリグリセリドからなる群から選択される請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
脂質調節薬はスタチンである請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
イソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、ホルムオノネチン、ビオカニン、ゲニステインまたはダイゼインのうちの１つまたはそれ以上から選択され、前記脂質調節薬はスタチンである請求項１８記載の組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤をさらに含む請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物は、１ｍｇ〜１ｇの少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を含有する請求項１８〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物は、１０〜１６０ｍｇの少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を含有する請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
脂質調節薬を低用量投与に適した濃度で含有する請求項２７または請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
薬学的組成物の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、少なくとも１つの脂質調節薬および薬学的に許容できる担体および／または希釈剤の使用。
【請求項３１】
循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節のための薬剤の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体および少なくとも１つの脂質調節薬の使用。
【請求項３２】
骨粗鬆症、高脂血症、トロンボゲン形成事象、血管性疾患、虚血性心疾患、冠動脈性心疾患および／または動脈硬化症の治療のための薬剤の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体および少なくとも１つの脂質調節薬の使用。
【請求項３３】
一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体と、少なくとも１つの脂質調節薬とを含む循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節のための薬学的作用物質。
【請求項３４】
一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体と、少なくとも１つの脂質調節薬とを含む骨粗鬆症および／または高脂血症の治療のための薬学的作用物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソフラボン化合物と組合せて脂質調節薬を用いた哺乳類における脂質および／または骨密度の調節、特に、骨粗鬆症および高脂血症の治療および／または予防の方法（しかしこれらに限定されない）、ならびにそれらに有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロール低下療法は、心臓血管性疾患（ＣＶＤ）を治療および予防する場合の頼みの綱として出現した。冠動脈性心疾患（ＣＨＤ：coronary heart disease）の徴候を有するか、または心疾患の家系を有する患者における、高濃度の低密度脂質タンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの低減または高密度脂質タンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの増大は、卒中（strokes）、心臓発作を防止し、心臓性事象（cardiac events）ならびに危険性が高い個体の死亡率を低減し得る（非特許文献１〜４）。
【０００３】
しかしながら多数の脂質調節薬（lipid regulating drug）は、既知の有害な副作用、例えば胸やけ、上胃部痛、悪心および下痢などの胃腸障害；紅潮、痒みおよび熱の感覚を生じる末梢血管拡張；頭痛；非回転性めまい（dizziness）；回転性めまい（vertigo）；疲労；ならびに皮疹を有する。さらに、血清アミノトランスフェラーゼ濃度の可逆的増大が起こる可能性があり、肝機能は監視される必要がある（非特許文献４）。
【０００４】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ：Estrogen Replacement Therapy）およびホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、エストロゲンレベルの低下と、心臓血管性疾患の危険因子である血中脂質タンパク質に及ぼす悪作用との間の関係に基づいた心臓血管保護能力を有すると考えられてきた。しかしながら、この理論を反証する証拠が存在する。例えば、エストロゲン＋プロゲスチンＨＲＴ療法が心臓血管保護作用を提供するか否かを確かめるために詳述する、米国で実行された有意の試験（ＨＥＲＳ試験として既知であり、無作為化盲験プラセボ−対照二次防止試験において２７６３名の女性が参加した）は、ＨＲＴ療法からの全体的な心臓血管性利益は認められず、実際、冠動脈性心疾患の危険性の早期増大の傾向がＨＲＴに起因し得るという証拠を提供する（非特許文献５及び６）。
【０００５】
ＥＲＴおよびＨＲＴは、以下の多数の副作用にも関連する：悪心および嘔吐；体重変化；胸部膨大（breast enlargement）および圧痛（tenderness）；月経前様症候群（pre-menstrual-like syndrome）；流体停留（fluid retention）；肝機能の変化；胆汁鬱滞性黄疸（cholestatic jaundice）；皮疹および肝斑；うつ病；頭痛；ならびにコンタクトレンズ耐性低減。さらに、プロゲストゲンを伴わないエストロゲンの使用は、子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）および子宮内膜癌の危険性増大を生じる。さらに、閉経期ＨＲＴの現行の使用は、静脈血栓塞栓症の危険増大に関連し、ＨＲＴの長期使用は、乳癌の危険増大に関連する可能性がある（非特許文献４、７及び８）。実際、心臓血管性疾患を防止するための上記ＨＥＲＳ試験の失敗は、主に、ＨＲＴ時の女性における血栓塞栓症（thromboembolic disease）の誘導のためであった。
【０００６】
Chicago Centre for Clinical Researchは、シンバスタチン（simvastatin）およびプレムプロ（Prempro）と呼ばれるＨＲＴ薬（抱合卵胞ホルモン／酢酸メドロキシプロゲステロン錠剤）の、単独でならびに組合せての、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる場合の効力を調べる試験を実施した。シンバスタチンの場合は２９％、ＨＲＴの場合は１７％であったのに比して、併用療法における女性の３７％がＬＤＬコレステロール低下を達成したことが観察された。両療法は、単独でおよび組合せて、ＨＤＬコレステロールレベルを４〜１３％改善し、総コレステロールレベルを９〜２４％低減した（非特許文献９）。
【０００７】
逆に、Sbarouni等による試験（非特許文献１０）は、閉経後の女性における高コレステロール血症の管理において、ＨＲＴ、シンバスタチンおよびそれらの組合せを比較して実行した。すべての治療がプラセボと比較して有効である（ｐ＜０.００１）一方、組合せ療法はスタチン（statin）治療単独と同様に有効でないことが発見された。したがって、付加的利点が、スタチンとＨＲＴとの同時投与により得られるとは考えられなかった。
【０００８】
さらに、上記のＨＲＴ／シンバスタチン治療（Chicago試験）はコレステロールレベルを低下させることが示されたが、長期ＨＲＴが心臓血管保護作用を有さない（非特許文献５）という知見は、その使用の利点を無効にすると考えられ得る。さらに、上記のように、シンバスタチンのような薬剤の使用は、ＨＲＴまたはＥＲＴ作用物質の場合と同様に、有害な副作用に関連する。
【０００９】
公衆衛生の関連分野において、骨密度の損失は、心臓血管性疾患と同様に、寿命の伸びを経験している西欧社会における主要な地域社会健康問題として明らかになりつつある。骨密度の損失は、主として身体のエストロゲンレベルの低減に関連すると思われる。
【００１０】
近年、スタチンがヒトにおける骨無機質密度を増大し、それにより骨粗鬆症性骨折の危険を低減するとChan等は報告した（非特許文献１１）。しかしながら、これらの薬剤は、多数の望ましくない副作用を保有するとすでに同定されており、このことがそれらの利点を制限する。したがって、動物における骨密度の有効かつ安全な調節のための方法および組成物を同定する必要があると考えられ得る。
【００１１】
脂質タンパク質レベルおよび骨密度に及ぼす植物エストロゲン性イソフラボンの作用に関して、研究が実施されてきた。この興味深い問題は、心臓血管保護性を提供し得るエストロゲン活性をイソフラボンが示すという事実に、およびその食事がイソフラボンを豊富に含む地域社会においては心臓血管性疾患が一般的ではないという疫学的観察に由来する。
【００１２】
しかしながら、被験体にイソフラボンを豊富に含む栄養補助食品を摂取させて実行された試験は、ＬＤＬまたはＨＤＬレベルに及ぼす栄養補助の有意のいかなる作用も見出せなかった（非特許文献１２〜１５）。ダイズ粉末およびダイズタンパク質製品を用いて、Potter等（非特許文献１６）（特許文献１にも報告された）により、この分野におけるさらなる研究が実行された。これらの製品は、ＨＤＬおよびＬＤＬレベルに作用を及ぼさなかったが、それらは広範な種々のダイズ成分、既知のコレステロール改質特性（cholesterol-modifying properties）を有するサポニンおよびステロールなどを含有した。さらに、このような製品は、その中に存在するタンパク質の量により食習慣を変えることが既知である。したがって、イソフラボン消費と脂質調整との間に直接的関係はないと推測される。
【００１３】
数名の研究者は、アカツメクサ（red clover）から得られるイソフラボンのコレステロールレベルに及ぼす作用を試験した（非特許文献１７〜１９）。これらの試験は、イソフラボンが、単独で投与した場合、ＨＤＬ−コレステロールレベルおよびＨＤＬ：ＬＤＬ比を増大し得ることを見出した。ＨＤＬ−コレステロールレベル増大は、冠動脈性心疾患の危険低減につながった。さらに、被験体へのイソフラボンの投与は骨密度を増大するとそこで報告されている。
【００１４】
骨粗鬆症に及ぼすイソフラボンの作用に関しては、報告が乏しい。特許文献２は、一報告を提供する。この特許では、イソフラボン（ゲニステインおよびダイゼイン）を含有する組成物は、特定の化合物の広範な混合物と組合せて、ヒトにおける骨粗鬆症の予防および／または治療に有益であり得ると主張されている。しかしながら、特許文献２は、骨に対するゲニステインおよびダイゼイン以外のイソフラボンの有益な使用、特定のイソフラボン比の作用、イソフラボン単独の有益な作用、あるいは単独でまたは他の物質との組合せでのイソフラボンの相対的作用について全く記述していない。
【特許文献１】米国特許第５,８５５,８９２号
【特許文献２】米国特許第５,４２４,３３１号
【非特許文献１】Sacks FM, Pfeffer MA et al (1996) The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. New England Journal of Medicine 335(14): 1001-9
【非特許文献２】Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH (1997) Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality.  An overview of randomized trials.  JAMA 278(4): 313-21
【非特許文献３】Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patientswith coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 344: 1383-89
【非特許文献４】Parfitt K (ed), Martindale 32nd edition - The complete drag reference 1999. Pharmaceutical Press, London
【非特許文献５】Hulley et al (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women JAMA 280(7): 605-613
【非特許文献６】Hulley et al 非特許文献５関連文献JAMA 1999, 281:796-797
【非特許文献７】Evans MP, Fleming KC, Evans JM (1995) Hormone Replacement Therapy: management of common problems Mayo Clin Proc 70(8): 800-5
【非特許文献８】Winship KA (1987) Unopposed estrogens. Adverse Drug React Acute Poisoning Rev 6(1): 37-66
【非特許文献９】Chicago Center for Clinical Research - Company Press Release- 13 March 2000 "Chicago Center forClinical Research Study suggest New, More Effective Way to Treat Older Women with High Cholesterol"
【非特許文献１０】Sbarouni E, KyriakidesZS, Kremastinos DTh (1998) The effect of hormone replacement therapy alone and in combination with simvastatin on plasma lipids of hypercholesterolemic postmenopausal women with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 32(5): 1244-50
【非特許文献１１】Chan KA, Andrade SE, BolesM, Buist DS, Chase GA, Donahue JG, Goodman MJ, Gurwitz, JH, Lacroix AZ, Platt R Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women.  Lancet 2000 Jun 24; 355(9222): 2185-8
【非特許文献１２】Nestel P el al (1997) Soy isoflavones improve systemic arterial compliance but riot plasma lipids in menopausal and peri-menopausal women.  Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17: 3392-3398.
【非特許文献１３】Nestel P et al (1999) Isoflavones from red clover improves systemic arterial compliance but not plasma lipids in menopausal women Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84: 895-898.
【非特許文献１４】Hodgson et al (1998) Supplementation with isoflavonoid phytoestrogens does not alter serum lipid concentrations: a randomised controlled trial in humans.  Journal of Nutrition 128: 728-332.
【非特許文献１５】Samman S, Lyons WallPM, Chan GSM, Smith SJ, PetoczP (1999) The effect of supplementation withisoflavones on plasma lipids and oxidisability of low density lipoprotein in pre-menopausal women. Atherosclerosis 147: 277-283
【非特許文献１６】Potter S, Baum J et al (1998) Soy protein and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. American Journal of Clinical Nutrition, 68(Suppl): 1375S-1379S.
【非特許文献１７】Baber R, Clifton-Bligh P, Fulcher G, Lieberman D, Nery L, Moreton T The effect of an isoflavone dietary supplement (Rimostil) on serum lipids, forearm bone density and endometrial thickness in post-menopausal women.  Proc. 10th Annual Meeting of the North American Menopause Society, New   York, 23-25 September 1999.
【非特許文献１８】Clifton-BlighPB, Baber RJ, Fulcher GR, Nery ML, Moreton T. The effect of isoflavones extracted from red clover (Rimostil) on lipid and bone metabolism.  Menopause (in submission) 2000.
【非特許文献１９】Woodside JV, CampbellMJ Isoflavones and breast cancer. Journal of the British Menopause Society (in press) 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、循環脂質レベルの調節方法、特に循環ＬＤＬコレステロールレベルの低下方法、ならびに骨密度の調節方法、好ましくは、既知の方法からの副作用の重症度または数と関連しない方法を開発する必要があると考えられ得る。
【００１６】
したがって、本発明は、動物における循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節の改良された方法を提供し、あるいは少なくとも公衆に有用な選択を提供しようと努めている。本発明はさらに、上記の方法に有用な薬学的組成物を提供しようとしている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によると、イソフラボンと脂質調節薬の併用投与は循環脂質レベルの調節に役立つことが発見された。ＬＤＬ：ＨＤＬ比の改善強化、動脈コンプライアンス（arterial compliance）改善およびトロンボゲン形成事象（thrombogenic events）傾向の低減により、このような併用投与は、イソフラボンの心臓血管保護作用を付随的に強化する。さらに、本発明者は、イソフラボンと脂質調節薬の併用投与は骨密度の調節に役立ち、したがって骨粗鬆症の治療および／または予防に適用されることを発見した。
【００１８】
特に、予期せぬことに、イソフラボンとスタチンの併用投与は、イソフラボンまたはスタチン単独の場合より、ＨＤＬのより高い増大またはＬＤＬのより低い低下、および骨密度増大をもたらすことを本発明者等は見出した。この併用治療は、代謝におけるエストロゲン駆動性変化に対するそれらのより低い感受性のために、イソフラボンは、コレステロールレベルに及ぼすイソフラボンの作用が女性の場合と同じ大きさではない可能性がある男性に関して特に重要であると考えられる。
【００１９】
したがって、本発明の広範な一態様において、循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節の方法であって、有効量の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を少なくとも１つの脂質調節薬と組合せて被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様では、薬学的有効量の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、ならびに少なくとも１つの脂質低下薬を被験体に投与する工程を含む骨粗鬆症および／または高脂血症の治療方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる態様では、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体と、少なくとも１つの脂質調節薬とを含む薬学的組成物が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様では、薬学的組成物の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、少なくとも１つの脂質調節薬、および薬学的に許容できる担体および／または希釈剤の使用が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様では、循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節のための薬剤の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、および少なくとも１つの脂質調節薬の使用が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様では、骨粗鬆症、高脂血症、トロンボゲン形成事象、血管性疾患、虚血性心疾患、冠動脈性心疾患および／または動脈硬化症の治療のための薬剤の製造における、一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、および少なくとも１つの脂質調節薬の使用が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様では、循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節のための薬学的作用物質が提供され、該作用物質は一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、および少なくとも１つの脂質調節薬を含む。
【００２６】
本発明の別の態様では、骨粗鬆症および／または高脂血症の治療のための薬学的作用物質が提供され、該作用物質は一般式（I）の少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体、および少なくとも１つの脂質調節薬を含む。
【００２７】
本発明は概して、個々にまたは集合的に、本出願の明細書中で言及されるかまたは示される部分、要素および特徴にあるとも言うことができ、上記の部分、要素または特徴のうちの２つまたはそれ以上の任意のまたはすべての組合せにおいて、かつ本発明が関連する技術分野で既知の等価物を有する特定の完全体が本明細書中で記述される場合、このような既知の等価物は、個別に記述される場合と同様に本明細書中に含まれるとみなされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
その新規の態様すべてにおいて考察されるべき本発明のこれらのおよびその他の態様は、以下の一般的説明から明らかになるであろう。本発明は本明細書中に記載された、それらに限定されない実施例によりさらに明らかにされよう。
【００２９】
本発明は、動物における循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節の方法を提供する。一般に本方法は、少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体との、有効量の少なくとも１つの脂質調節薬の併用投与を包含する。これらの化合物の投与が組み合わされた場合、化合物が単独で用いられた場合に骨密度調節および／または循環脂質レベル調節に関していずれかの化合物が示し得る作用と比較して、予期せぬ相乗作用が観察される。
【００３０】
本明細書中で用いる場合、「循環脂質レベルの調節」という用語は、被験体の血液中を循環するある種の脂質のアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションの両方を指す。特定の循環脂質のアップレギュレーションは、他のこのような循環脂質のダウンレギュレーションと同時的に起こり得ると理解されるであろう。例えば、同時的なＨＤＬコレステロールレベルのアップレギュレーションとＬＤＬコレステロールレベルのダウンレギュレーションは、ＨＤＬ：ＬＤＬ比を付随的に増大する。
【００３１】
本明細書中で用いる場合、「骨密度の調節」という用語は、骨密度のアップレギュレーション、ダウンレギュレーション、または保持を包含すると理解されるであろう。本発明は、好ましくは、例えば骨粗鬆症の場合に骨密度のアップレギュレーションに適用可能である。
【００３２】
本発明が種々の異なる動物に適用可能であるということは、本発明が関する技術分野の当業者により理解されるであろう。したがって「被験体」は、任意の当該動物を包含する。特に本発明は、哺乳類、例えばヒト、ネコ、イヌ、ウマ、シカ、雄ウシ、ヤギ、ヒツジおよび雌ウシに適用可能である。
【００３３】
「併用投与」とは、本明細書中で用いる場合、広範に解釈されるべきである。したがって「併用投与」という用語は、単一単位用量として被験体に投与するための単一組成物または配合物内に個々の活性化合物が含有されることを必ずしも意味しない。本発明は、個々の活性化合物が、投与の直前に組み合わされるかまたは一緒に混合され得る異なる配合物中に存在し得るか、あるいは別々に投与されることを意図する。したがって、活性物質が同時にまたは順次投与され得ると理解されるであろう。順次投与は必ずしも、別個の配合物が立て続けに投与されることを意味せず、その間に一定時間が存在し得る。しかしながら、このような順次投与が起こる場合、第１の、すなわち最初の活性作用物質の投与の結果、第２の、すなわちその後の活性作用物質が投与されると、被験体内に現下の生化学的および／または生理学的作用が存在すると理解されるであろう。
【００３４】
「有効量」の活性作用物質とは、本明細書中で言及される場合、所望の応答を少なくとも部分的に達成するのに必要な量を意味する。
【００３５】
脂質調節薬は、本明細書中では、動物の循環血液中の脂質レベルを調節できる化学物質であると考えられる。本発明にしたがって用いるのに適した脂質調節薬としては、以下のものが挙げられる：スタチン、（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ））レダクターゼ阻害剤、フィブリン酸（fibric acid）誘導体および関連化合物（フィブラート）、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸の誘導体、ならびにω−３トリグリセリド。本発明で用いることが意図される特定の脂質調節薬は、以下の表１に提供されるが、これらに限定されない。その一覧は単に例として示されると理解され、完全であると考えるべきでない。
【００３６】
【表１】
2004519455.tif 000002
【００３７】
本発明に有用なイソフラボン化合物あるいはその機能的誘導体、等価体または類似体は、次の一般式（I）により表され、その薬学的に許容できる塩を含む。
【００３８】
【化１】
2004519455.tif 000003
【００３９】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、ＯＳ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ３Ｒ４、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはハロであり、あるいは、
Ｒ２は上記定義と同様であり、Ｒ１およびＺはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、以下から選択される５員環を形成し、
【００４０】
【化２】
2004519455.tif 000004
【００４１】
あるいは、
Ｒ１は上記定義と同様であり、Ｒ２およびＺはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、以下から選択される５員環を形成し、
【００４２】
【化３】
2004519455.tif 000005
【００４３】
ＷはＲ１であり、Ａは水素、ヒドロキシ、ＮＲ３Ｒ４またはチオであり、かつＢは以下から選択され、
【００４４】
【化４】
2004519455.tif 000006
【００４５】
あるいは、
ＷはＲ１であり、かつＡおよびＢは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下から選択される６員環を形成し、
【００４６】
【化５】
2004519455.tif 000007
【００４７】
あるいは
Ｗ、ＡおよびＢは、それらが結合される基と一緒になって以下から選択され、
【００４８】
【化６】
2004519455.tif 000008
【００４９】
あるいは
ＷおよびＡは、それらが結合される基と一緒になって以下から選択され、
【００５０】
【化７】
2004519455.tif 000009
【００５１】
かつＢは以下から選択され、
【００５２】
【化８】
2004519455.tif 000010
【００５３】
式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリール、アミノ酸、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアミノ酸である）、またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）であり、
Ｒ４は、水素、アルキルまたはアリールであり、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを構成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）、またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は上記定義と同様である）であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アミノ、チオ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）、ＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は上記定義と同様である）またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはＳｉ(Ｒ１３)３（ここで、Ｒ１３は各々独立して、水素、アルキルまたはアリールである）であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）またはＳｉ(Ｒ１３)３（ここで、Ｒ１３は上記定義と同様である）であり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アミノ酸、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
式中の「点線と実線の複合線」は、単結合または二重結合を表し、
Ｔは独立して、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４またはＳであり、
Ｙは以下である：
【００５４】
【化９】
2004519455.tif 000011
【００５５】
式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、ＯＳ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ３Ｒ４、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはハロである）である。
【００５６】
本発明において特に有用であると考えられるのは、次の一般式（II）〜（VIII）の化合物である。
【００５７】
【化１０】
2004519455.tif 000012
【００５８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、ＷおよびＺは上記定義と同様であり、
より好ましくは、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、ＷおよびＺは独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アリール、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはハロであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は水素、アルキル、アリールまたはアミノ酸である）、またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は水素、アルキルまたはアリールである）であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）、またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は上記定義と同様である）であり、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはＣ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）であり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アミノ、アリール、アミノ酸、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
より好ましくは
Ｒ１およびＲ１４は独立して、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０またはハロであり、
Ｒ２、Ｒ１５、ＷおよびＺは独立して、水素、ヒドロキシ、ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は水素またはアルキルである）、またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は水素またはアルキルである）であり、
Ｒ６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ９は、アルキル、アリールアルキルまたはＣ(Ｏ)Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は上記定義と同様である）であり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、
さらに好ましくは、
Ｒ１およびＲ１４は独立して、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシまたはクロロであり、
Ｒ２、Ｒ１５、ＷおよびＺは独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、メチル、トリフルオロメチルまたはクロロであり、
Ｒ５は、水素またはＣＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は水素またはメチルである）であり、
Ｒ６は水素である。
【００５９】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の一般式で表される化合物およびその薬学的に許容できる塩および生理学的に切断できる脱離基を有する誘導体から選択される。
【００６０】
【化１１】
2004519455.tif 000013
【００６１】
【化１２】
2004519455.tif 000014
【００６２】
【化１３】
2004519455.tif 000015
【００６３】
【化１４】
2004519455.tif 000016
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、それが結合されるイソフラボン分子からin vivoで切断され得る生理学的に切断可能脱離基を有するすべての誘導体も包含する。脱離基としては、アシル、ホスフェート、サルフェート、スルホネートが挙げられ、好ましくはモノ、ジおよびペルアシルオキシ−置換化合物（per-acyl oxy-substituted compounds）であり、この場合、１つまたはそれ以上のペンダントヒドロキシ基はアシル基、好ましくはアセチル基により保護される。典型的には、アシルオキシ置換イソフラボンおよびその誘導体は容易に、対応するヒドロキシ置換化合物に切断可能である。
【００６５】
本発明にしたがって用いるよう意図される最も好ましい化合物は、天然に存在するイソフラボンおよび／またはその代謝物質（metabolites）、例えばホルムオノネチン、ビオカニン、ゲニステインおよびダイゼインである。
【００６６】
本明細書中で用いる場合、機能的誘導体は、天然または合成イソフラボン供給源からの代謝物質、断片（fragments）、一部（parts）、部分（portions）および突然変異体を包含する。このような機能的誘導体は、自然イソフラボンの１つまたはそれ以上の機能的活性を示すと理解されるであろう。
【００６７】
同様に、特定のイソフラボンの化学的および機能的等価物は、イソフラボンの任意の１つまたはそれ以上の機能的活性を示す分子として理解されるべきであり、化学的に合成されるか、あるいは天然物スクリーニングのようなスクリーニング法により同定されるような任意の供給源に由来し得る。
【００６８】
本明細書中で意図されるイソフラボンの類似体としては、一般式（I）により表わされる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「アルキル」という用語は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６の直鎖、分枝鎖および環状（炭素数５またはそれ以上の場合）飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチルなどを含むと解釈される。アルキル基は、より好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。アルキル基は、所望により、1つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）−アミノ−カルボニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ホルミルオキシ（formyloxy）、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルにより置換され得る。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは２〜６の直鎖、分枝鎖および環状（炭素数５またはそれ以上の場合）炭化水素、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル等を含むと解釈される。アルケニル基は、より好ましくは、エテニル、１−プロペニルまたは２−プロペニルである。アルケニル基は、所望により、１つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）−アミノ−カルボニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルにより置換され得る。
【００７１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは２〜６の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等を含むと解釈される。アルキニル基は、より好ましくは、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。アルキニル基は、所望により、１つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）−アミノ−カルボニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルにより置換され得る。
【００７２】
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルを含むと解釈され、所望により、1つまたはそれ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルカルボニルオキシまたはハロにより置換され得る。
【００７３】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの酸素、硫黄または窒素を環中に含む５員環および６員環を含むと解釈される。環は、所望により、その他のアリールまたはヘテロアリール環と融合され、その例としては、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、モルホリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、キサンチニル（xanthinyl）、プリン、チミン、シトシン、ウラシルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ芳香族基は、所望により、１つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）−アミノ−カルボニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルにより置換され得る。ヘテロ芳香族は、所望により、部分的にまたは全体的に水素化され得る。
【００７４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロおよびクロロ、より好ましくはフルオロを含むと解釈される。例えば「ハロアルキル」としては、一ハロゲン化、二ハロゲン化、および過ハロゲン化までのアルキル基が挙げられる。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００７５】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、電荷を運び、かつ薬学的作用物質と結合して、例えば塩中の対カチオンまたは対アニオンとして、投与され得る有機または無機部分を指す。薬学的に許容できるカチオンは当業者に既知であり、その例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛および第四級アミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できるアニオンは当業者に既知であり、その例としては塩化物、酢酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明に用いるためのイソフラボンは、当業者に容易に同定可能な任意数の供給源から誘導され得る。好ましくは、それらは植物源からの抽出物の形態で得られる。さらに、当業者は適切な植物種を容易に同定し得るが、本発明で特に用いる植物としては、例えばヒヨコマメおよびクローバ種が挙げられる。より好ましくは、イソフラボン抽出物は、アカツメクサまたは地中海沿岸産クローバ（subterranean clover）種から得られる。
【００７７】
イソフラボン抽出物は、当該技術分野で既知の多くの技法により調製され得る。例えば、適切なイソフラボン抽出物は、自然植物源からの水／有機溶媒抽出により調製され得る。イソフラボン抽出物は、単一種の植物の任意の単一組織、あるいはその２つまたはそれ以上の異なる組織から調製され得ると理解される。同様に、抽出物は、２つまたはそれ以上の異なる植物種からの組織の異種混合物を含有する出発物質から調製され得る。
【００７８】
一般に、イソフラボン抽出物が植物物質から調製される場合、その物質は小片に粉砕されるかまたは切り刻まれ、部分的に小片に粉砕されるかまたは切り刻まれ、水および有機溶媒、例えば水混和性有機溶媒と接触され得る。あるいは植物物質は、いかなる前処理も伴わずに、水および有機溶媒と接触される。水対有機溶媒の比は、一般に１：１０〜１０：１の範囲であり得、例えば同じ割合の水と溶媒か、あるいは１％〜３０％（ｖ／ｖ）の有機溶媒を含み得る。任意の有機溶媒またはこのような溶媒の混合物が用いられ得る。有機溶媒は、好ましくはＣ２〜１０、より好ましくはＣ１〜４の有機溶媒であり得る（例えばメタノール、クロロホルム、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、コバルト華、ブタノール、ブタンジオール、アセトニトリル、エチレングリコール、酢酸エチル、グリシドール、グリセロール  ジヒドロキシアセトンまたはアセトン）。所望により、水／有機溶媒混合物は、イソフラボングリコシドをアグリコン形態に切断する酵素を含み得る。混合物は、エマルションを形成するために、激しく撹拌され得る。混合の温度は、例えば室温（ambient temperature）から沸点までの範囲であり得る。曝露時間は、１時間から数週間までの間であり得る。適切な抽出時間の１つは、９０℃で２４時間である。抽出物は、非溶解植物物質および例えば蒸留、回転蒸発または溶媒除去のためのその他の標準的な手法により除去される有機溶媒から分離され得る。その結果生じる水溶性または非水溶性構成成分を含有する抽出物は、乾燥されてイソフラボン含有抽出物を生じ、これは、本発明にしたがって１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤および／または助剤とともに配合され得る。
【００７９】
前段に提示された記述にしたがって製造される抽出物は、それらのアグリコン形態でイソフラボン（本明細書中ではイソフラボンと呼ぶ）を含む少量の油を含有し得る。この富イソフラボン油は、イソフラボン比を調整するためにＨＰＬＣに付され得るか、あるいはそれが所望のイソフラボン比である場合には、例えばシリカの存在下で乾燥され、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤および／または助剤とともに配合されて、イソフラボン含有抽出物を得る。あるいは、少量の油中に含入されるイソフラボンはさらに、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、アセトンまたは１つまたはそれ以上のこのような溶媒の混合物などの非水溶性有機溶媒の油への添加により濃縮され得る。一例は、油に対して高溶解度を有するが、イソフラボンに対して低溶解度を有する８０％ヘキサン、２０％アセトンｗ／ｗである。油は有機溶媒中に容易に分配され、富イソフラボン含有抽出物が溶液から離れる（falls out）。回収抽出物は、例えば５０℃〜１２０℃の炉中で乾燥され、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤および／または助剤とともに配合され得る。
【００８０】
本発明は、当業界で既知の確立された合成技法（例えばChang et al（種々のイソフラボンの合成に適した方法を開示する）参照）によって、本明細書中に記載された化合物、例えばイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体の生成も意図すると理解されるであろう。
【００８１】
その他の適切な方法は、例えば公開された国際特許出願ＷＯ９８／０８５０３およびＷＯ００／４９００９、ならびにその中に引用された参考文献中に見出され得、これらの記載内容は、参照により本明細書中に援用される。
【００８２】
本発明に用いるのに適したイソフラボンは、粉末、スラリーの形態、水溶液（例えば少量の油を含有する）中、粒状形態であるか、または有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシド）中に溶解され得ると理解されるであろう。
【００８３】
循環脂質レベルおよび骨密度を調節する本発明の方法および組成物の特徴的能力に基づいて、それらは、動物中に存在するある種の適応症の治療および／または予防のために有益であり得る。一般にこのような適応症としては、高脂血症および骨粗鬆症が挙げられる。特に、本方法および組成物は、血中脂質タンパク質レベルを有益に変更し、血管コンプライアンス（vascular compliance）を改善するために、ならびにトロンボゲン形成事象、血管性疾患、虚血性心疾患、冠動脈性心疾患、動脈硬化ならびにＩおよびＩＩ型骨粗鬆症の治療および／または予防のために適している。
【００８４】
本明細書中で用いる場合、「治療」という用語は、その最も広い状況で考慮されるものとする。本用語は、動物が完全に回復するまで治療されることを必ずしも意味しない。したがって「治療」は、特定の症状の兆候または重症度の改善、あるいは特定の症状を発症する危険性の予防または低減を包含する。
【００８５】
上記のように、本発明のイソフラボンおよび脂質調製薬の併用投与は、２つまたはそれ以上の別個の組成物（各々、本発明の異なる活性物質を含有する）の投与、あるいは少なくとも１つのイソフラボンを少なくとも１つの脂質低下薬と組み合わせて含有する単一組成物または配合物の投与を包含し得る。
【００８６】
本発明の活性物質が別個の組成物として投与される場合、各組成物は、少なくとも１つの脂質調製薬、あるいは少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を、各々任意に１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤と結合させて含有する。
【００８７】
活性物質が単一組成物中に併用される場合、
このような組成物は、好ましくは少なくとも１つの脂質調製薬と少なくとも１つのイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を、所望により、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤と結合させて含む。
【００８８】
「薬学的に許容できる担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤」とは、本明細書中で用いる場合、薬学的組成物の調製に有用であると考えられるあらゆる担体、賦形剤、助剤または希釈剤を含むと解釈されるべきである。このような担体、賦形剤、助剤または希釈剤は一般に、安全、無毒性であり、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものでない。本用語は、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用のために許容可能である担体、賦形剤、助剤または希釈剤も包含する。本明細書中で用いる場合、「薬学的に許容できる担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤」という用語は、このような物質のうちの１つ、またはそれ以上を包含する。
【００８９】
本発明に用いられる担体、賦形剤、助剤または希釈剤は、用いられる単数または複数の組成物の所望の投薬形態に応じて、固体または液体形態、あるいはその両方であり得ると理解されるであろう。担体、賦形剤、助剤および／または希釈剤は、流動性剤（flow ability agents）、充填剤、結合剤、安定剤、酸化防止剤、滑剤／結合剤、崩壊剤およびコーティングを包含する。当業界で既知の多くの担体、賦形剤、助剤または希釈剤物質が本発明に用いられ得ると理解されるであろう。しかしながら、適切な担体、賦形剤、助剤または希釈剤の例は、この説明に続く段落で明らかになる。
【００９０】
少なくとも１つの脂質調節薬と少なくとも１つのイソフラボンのほかに、
本発明の組成物は、１つまたはそれ以上の付加的作用物質（または補助成分（accessory ingredients））、例えばビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫ）、ならびにミネラル（例えば、薬学的に許容できる塩の形態のマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガン）を含み得る。
【００９１】
本発明の組成物は、経口、直腸、眼、頬（例えば舌下）、非経口（例えば皮下、筋内、皮内および静脈内注射）ならびに経皮投与に適したものを含む。任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療されている症状の性質および重症度、ならびに患者の好みおよび全身状態によって異なると理解されるであろう。
【００９２】
経口投与に適した組成物は、別個の単位中に、例えばカプセル、サッシェ（sachets）、ロゼンジ（lozenges）または錠剤中に存在し、各々が所定量の活性化合物組合せを含有し得る。活性化合物は、例えば、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルションとして存在し得る。このような組成物は、活性化合物および１つまたはそれ以上の適切な担体、助剤、賦形剤または希釈剤を結合させる工程を少なくとも含む調剤法の任意の適切な方法により調製され得る。
【００９３】
一般的に、少なくとも１つの脂質調節薬と少なくとも１つのイソフラボンの両方を含有する本発明の経口組成物は、イソフラボン／脂質調節薬の組合せを、液体または微粉砕固体担体と、あるいはその両方と均一かつ緊密に混合し、次に、必要な場合には、その結果得られた混合物を成形することにより、調製される。例えば錠剤は、抽出物を含有する粉末または顆粒を、所望により、1つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成型することにより調製され得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合される粉末または顆粒の形態の抽出物を、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体結合剤で湿潤された粉末化合物を、適切な機械で成型することにより製造され得る。
【００９４】
経口組成物の場合、適切な担体は、充填剤、結合剤、ならびに所望により、崩壊剤を包含する。適切な充填剤としては、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムが挙げられる。適切な結合剤としては、例えばトウモロコシ、コムギ、コメまたはジャガイモデンプンを含むデンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、例えば、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが挙げられる。賦形剤は、流動状態調節剤（flow conditioner）または滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９５】
本発明により調製される糖衣錠コア（dragee cores）は、適切な、任意に腸溶性のコーティングが備えられ、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、あるいは適切な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製のため、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液が用いられる。染料または顔料は、例えば同定目的のために、あるいは異なる用量の活性成分を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００９６】
その他の経口投与可能な薬学的組成物は、例えばゼラチン製の乾燥充填カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作製された軟質密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形態で、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどのグリカント、および適切な場合には、安定剤との混和物中に、活性化合物を含み得る。軟質カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、これに安定剤も添加され得る。
【００９７】
頬（舌下）投与に適した配合物としては、風味付けした基剤、例えばスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ、ならびに例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含むトローチ（pastilles）が挙げられる。
【００９８】
非経口投与に適した本発明の組成物は、活性化合物を含有する滅菌水性調製物を含むことが便利であり、この調製物は好ましくは意図されるレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は、皮下、筋内または皮内注射によっても投与され得るが、好ましくは静脈内に投与される。適切な組成物としては、活性成分の水溶性抽出物および懸濁液が挙げられる。例えば、油状注射用懸濁液が用いられ得るが、この場合、脂肪油（例えばゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）などの適切な親油性溶媒またはビヒクルが用いられる。あるいは、粘度増大物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み、適切な場合には、安定剤も含む水性注射用懸濁液が利用され得る。一例として、組成物は、活性化合物を水またはグリシン緩衝液と混和し、その結果得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより調製されるのが便利であり得る。
【００９９】
直腸投与に適した配合物は、好ましくは単位用量座薬として提供される。これらは、活性化合物を1つまたはそれ以上の従来の固体担体、例えばココアバターと混和し、次にその結果得られた混合物を成形することにより調製され得る。
【０１００】
皮膚への局所投与に適した配合物または組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油の形態をとる。用いられ得る担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２つまたはそれ以上の組合せが挙げられる。活性化合物は一般に、０．１〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５〜２％ｗ／ｗの濃度で存在する。このような組成物の例としては、化粧用スキンクリームが挙げられる。
【０１０１】
経皮投与に適した配合物は、長期間レシピエントの表皮と直接接触したままであるようにされた離散パッチとして提供し得る。このようなパッチは、所望により緩衝水溶液中に活性化合物を含有し得る。
【０１０２】
経皮投与に適した配合物は、典型的には活性化合物の任意に緩衝された水溶液の形態をとるイオン浸透療法（Panchagnula R, Pillai O, Nair VB, Ramarao P. Transdermal iontophoresis revisited. Curr Opin Chem Biol 2000 Aug; 4(4): 468-73参照）によっても送達することができる。このような組成物は、例えばクエン酸塩またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、例えば０．０５％〜３０％の活性成分を含有する。
【０１０３】
吸入に適した配合物は、溶液、懸濁液またはエマルションの形態で噴霧組成物として送達され得る。吸入噴霧組成物はさらに、薬学的に許容できる噴射剤、例えば二酸化炭素または亜酸化窒素を含み得る。
【０１０４】
本発明の組成物は、栄養補助製品の形態でもヒトに投与され得る。活性化合物を組み込んでいる栄養補助製品は、食品調製の過程で食品にその組成物を添加することにより調製され得る。任意の食品を、これらに限定されないが、用いることができ、その例としては、挽肉、乳化肉（emulsified meats）およびマリネ漬肉（marinated meats）などの肉類；栄養飲料、スポーツ飲料、タンパク質強化飲料、ジュース、ミルク、ミルク代替物および減量用飲料（weight loss beverages）などの飲料；硬質および軟質チーズ、クリームチーズおよびカッテージチーズなどのチーズ；アイスクリーム、アイスミルク、低脂肪冷凍デザートおよび非乳製品冷凍デザートなどの冷菓；ヨーグルト；スープ；プリン；ベーカリー製品；サラダドレッシング；ならびにマヨネーズ、マーガリン、バター、バター代用品およびその他の脂肪含有スプレッドなどのディップおよびスプレッドが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、所望用量の組成物を食品消費者に送達するために選択された量で食品に添加される。
【０１０５】
本発明に用いるのに適した組成物は、当該技術分野で用いられる標準的な方法にしたがって調製され得ると理解されるであろう。このような方法は、例えばGoodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics（7th Edition, 1985）およびRemington's Pharmaceutical Science （Mack Publishing Company, 10th Edition）で言及されている。
【０１０６】
一般に、
本発明の組成物は、１つまたはそれ以上のイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体を１ｍｇ〜１ｇ（総イソフラボン含量）の範囲で含有するよう配合され得る。好ましくは、本発明の組成物は、１０ｍｇ〜１６０ｍｇのイソフラボンを含有する。好ましくは総イソフラボンを１日あたり０．１〜２ｍｇ／体重（ｋｇ）の割合で投与することが、本発明における使用に適していると考えられる。
【０１０７】
本発明の組成物が本明細書中に記載したようなイソフラボン抽出物を用いて調製される場合、このような組成物は一般に、０．５重量％〜１００重量％の抽出物を含有すると予測される。注射用配合物の場合、０．１〜６０％ｗ／ｖが好ましい。総組成物に対する活性成分のこのようなパーセンテージは、抽出物内に含有される特定のイソフラボンの濃度、ならびに任意の特定の組成物中に必要な所望の単位投与量によって変わり得ると理解されるであろう。
【０１０８】
本発明が関連する技術分野における一般的熟練者は、当業界で一般的に用いられる技法、例えばＨＰＬＣ分析を用いて、本発明の抽出物または組成物のイソフラボン含量を、あるいはあるイソフラボンと別のイソフラボンが特定の割合でその中に存在するかどうかを容易に判断することができる。同様に、このような熟練者（単数または複数）は、ＨＰＬＣ分別等を用いて、異なるイソフラボン抽出物を組み合わせることにより、このような所望のイソフラボン含量および／または比を有する組成物を容易に生成し得る。
【０１０９】
本発明が関連する技術分野における一般的熟練者は、本発明の組成物が、１つまたはそれ以上の脂質調節薬を当該技術分野で慣用的に用いられる濃度で含有するよう配合され得ると理解するであろう。このような者は、このような薬剤の製造業者からこのような情報を得ることができる。
【０１１０】
本発明の組成物中の活性化合物の好ましい濃度範囲は上記されているが、本発明の組成物中の特定の活性化合物の量は、所望の投与形態および投与レジメンに応じるためにこれらの範囲外で操作され得ると理解されるであろう。本発明の任意の薬剤組成物中の活性化合物の好ましい濃度は、薬剤の吸収、分散、不活性化および排出速度、ならびに当業者に既知のその他の因子に依存することも理解されるであろう。
【０１１１】
本発明の組成物は、被験体または患者の特定の要求に合わせて作られ得る種々のレジメンを用いて、それを必要とする被験体に有効量で投与され得る。１日あたりで投与される活性化合物の用量を含めた投与レジメンは、とりわけ特定の投与方式、治療される症状の性質および重症度、被験体の好みおよび健康状態によって、また医療介護提供者の判断に基づいて変わり得ると理解されるであろう。
【０１１２】
脂質低下薬の投与は、好ましくはMIMS Annual [Caswell]で推奨された割合であり、この関連で、例えばシンバスタチンは、１０ｍｇ／日の用量で投与され、４０ｍｇ／日の用量に増大され得る。
【０１１３】
本発明の方法は、低用量の脂質調節薬の使用も意図する。本明細書中で用いる場合、「低用量」とは、MIMS Annualに記載されるものより低い用量を意味する。すなわち、被験体に投与されるこのような薬剤の濃度は、その薬剤に関して医学的に実証された投与量よりも低い。例えば、スタチンの推奨出発用量は、１日１０ｍｇ〜２０ｍｇである。したがって、低用量は、１０ｍｇ未満の用量／日と考えられる。低用量のこのような脂質調節薬を投与することにより、その有益な作用、例えば脂質調節作用を保持しながら、関連副作用の発生および重症度が低減され得る。
【０１１４】
各活性化合物の所望の１日投与量は、１回用量として、または何回かに分けた用量として投与され得ると理解されるであろう。
【０１１５】
最も好ましい投与形態は、固体投与形態、例えば錠剤またはカプセルである。しかしながら、注射用配合物も用いられ得る。この場合、例えば０．１ｍＬ／分／ｋｇの割合での投与が適切であると考えられる。
【０１１６】
本発明による特定の被験体の治療の長さは、特定の投与方式、治療される症状の性質および重症度、被験体の好みおよび健康状態によって、また医療介護提供者の判断に基づいて変わり得る。一般に、適切な治療期間は、所望の結果を少なくとも部分的に達成するのに十分なものである。例えば循環脂質調節の場合、循環脂質レベルが適切になるときまで投与は継続し得る。しかしながら、治療から最大利益を得る（例えば脂質比、血管コンプライアンス、骨粗鬆症およびトロンボゲン形成事象傾向の低減に関して）ためには、投与は長期間、例えば１年またはそれ以上であり得ると考えられる。
【０１１７】
本発明の方法および組成物を用いて治療されることを必要とする被験体としては、循環脂質レベルの調節および／または骨密度の調節を必要とする動物、例えば哺乳類、特にヒトが挙げられる。例えばこのような被験体は、動脈硬化症（artherosclerotic）であるか、あるいは低ＨＤＬを有する正常コレステロール血症（normocholesterolemic）または高コレステロール血症の（hypercholesterolemic）男性または女性、あるいは骨粗鬆症の症状を示す男性または女性であり得る。
【０１１８】
本発明による特定の脂質低下薬とイソフラボンあるいはその機能的誘導体、等価体または類似体の組合せは、例えば患者の必要性、両活性化合物を含有する単一単位用量が配合されるかどうか、ならびに配合方法によって変わり得ると理解されるであろう。しかしながら、骨粗鬆症性適応症の治療および／または予防が望ましい場合、脂質低下薬はスタチンであることが特に好ましい。
【０１１９】
以下の実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【実施例１】
【０１２０】
高コレステロール血症を示す４７歳の男性。この男性は１０ｍｇリピトール（アトルバスタチン、atorvastatin）と、トリノビン（トリフォリウムプラテンス（Trifolium pratense）からのアカツメクサ抽出物。１錠当り４０ｍｇの標準化イソフラボン（standardised isoflavones）を含有）との同時摂取を開始し、１８ヵ月後に、意外にも、総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールの低下におけるリピトール／トリノビン併用からの相乗治療効果を見出した（前に報告したように、活性化合物単独使用と比較）。
【０１２１】
【表２】
2004519455.tif 000017
【０１２２】
本明細書中に提示された説明から、少なくとも１つの脂質調節薬と少なくとも１つのイソフラボンの被験体への併用投与により相乗治療効果が得られ得るということは明らかであろう。したがって、本発明は、低用量の各活性化合物、特に脂質調節薬は有益な結果を得るために必要とされ得るという利点を有し得る。この点で、本発明の方法は、一般的にこのような薬剤の使用に関連する望ましくない副作用を被験体が蒙る機会を低下し得る。同様に、それは、例えばイソフラボンおよび／または脂質低下薬に対する不耐性（intolerance）のために、いずれかの活性化合物に基づく治療方法を用いることができない被験体がこのような治療レジメンを寛容し、それから利益を受けることができることを意味する。
【０１２３】
過度の実験をしなくても、読者が本発明を実行することができるように、ある種の好ましい実施形態を参照しながら本発明を本明細書中で説明してきた。しかしながら、成分およびパラメーターの多くは、本発明の範囲を逸脱しない限り、ある程度まで変更または修正され得ることを当業者は容易に認識するであろう。さらに、名称、見出し（headings）等は、本文書への読者の理解を強めるために提示したものであり、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきでない。
【０１２４】
上記および下記で引用したすべての出願、特許および出版物の全開示内容は、参照により本明細書に援用される。
【０１２５】
本明細書中で引用した出版物の文献詳細は、この明細書の末尾に集めて示してある。
【０１２６】
本明細書中の任意の先行技術に対する参照は、先行技術が当該研究分野（the field of endeavour）での共通の一般的知識の一部を構成するという承認またはいかなる形態の示唆でもなく、またそのように解釈されるべきでない。
【０１２７】
本明細書および特許請求の範囲を通して、別記しない限り、「〜を含む（comprise）」という用語、ならびにその変形である「〜を含む（comprises）」または「〜含んでいる（comprising）」という用語は、規定の完全体または工程、あるいは完全体または工程の群の含入を意味するが、任意のその他の完全体または工程、あるいは完全体または工程の群の排除を意味しないと理解される。
【０１２８】
引用文献：
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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