(57)【要約】糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、式Ｉ【化１】2004509875.tif 000090式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、請求項１に示した意味を有する、で表されるキナゾリンおよびこれらの塩または溶媒和化合物。
2004509875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、式Ｉ
【化１】
2004509875.tif 000069
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化２】
2004509875.tif 000070
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化３】
2004509875.tif 000071
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化４】
2004509875.tif 000072
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５】
2004509875.tif 000073
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項３】
式Ｉ
【化６】
2004509875.tif 000074
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化７】
2004509875.tif 000075
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ナフチルまたはＨｅｔ２により一、二または三置換されているフェニルあるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているビフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項４】
式Ｉ
【化８】
2004509875.tif 000076
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化９】
2004509875.tif 000077
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化１０】
2004509875.tif 000078
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項５】
以下の群：
ａ）（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミン、
ｂ）Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン、
ｃ）Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン、
ｄ）（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン、
ｅ）１−［３−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、
ｆ）［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
ｇ）Ｎ４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンおよび
ｈ）Ｎ４−［７−クロロ−２−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジエニル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン
から選択される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項６】
ａ）Ｎ’−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン、
ｂ）（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
である、請求項４に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項７】
式Ｉ
【化１１】
2004509875.tif 000079
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、請求項１〜４に示した意味を有する、で表される新規な化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物を、この官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させること、または
ｂ）段階１）において、式ＩＩ
【化１２】
2004509875.tif 000080
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１３】
2004509875.tif 000081
式中、Ｒ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物と反応させて、式ＩＶ
【化１４】
2004509875.tif 000082
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物を得、
段階２）において、前に示した式ＩＶで表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式Ｖ
【化１５】
2004509875.tif 000083
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物を得、
および段階３）において、前に示した式Ｖで表される化合物を、式ＶＩ
【化１６】
2004509875.tif 000084
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、または
ｃ）段階１）において、式ＩＩ
【化１７】
2004509875.tif 000085
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式ＶＩＩ
【化１８】
2004509875.tif 000086
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
段階２）において、前に示した式ＶＩＩで表される化合物を、式ＶＩ
【化１９】
2004509875.tif 000087
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
【化２０】
2004509875.tif 000088
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
および段階３）において、前に示した式ＶＩＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩ
【化２１】
2004509875.tif 000089
式中、Ｒ４は、請求項１〜４において示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物と反応させること、または
ｄ）基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を、他の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４に、例えば
−ニトロ基、スルホニル基またはスルホキシル基の還元、
−ＯＨ基のエーテル化またはＯＡ基をエーテル開裂に付すこと、
−第一または第二アミノ基のアルキル化、
−ＣＮ基の部分的または完全な加水分解、
−エステル基の開裂またはカルボン酸基のエステル化、
−臭化アリール、ヨウ化アリール、臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリールを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、ボロン酸とのスズキカップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、アリルトリブチルスズとのスティレカップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、アクリレートとのヘックカップリングによる生成、
−または求核もしくは求電子置換の実行
により転化すること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩または溶媒和化合物の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
医薬活性化合物としての、請求項２〜５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項９】
糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、請求項８に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１０】
血栓障害およびこれから誘導される続発症の抑制のための、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、請求項１および８に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の１種を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１２】
血栓障害およびこれから誘導される続発症の抑制のための医薬製剤の製造のため、または接着防止物質として用いるための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の処置、例えば血栓障害および続発症、例えば心筋梗塞、動脈硬化、狭心症、急性冠血管症候群、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄の予防および／または治療のための医薬製剤の製造のための、または移植片、カテーテルもしくは心臓ペースメーカーのための接着防止物質としての、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、式Ｉ
【化２２】
2004509875.tif 000003
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
【０００２】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化２３】
2004509875.tif 000004
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
【０００３】
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化２４】
2004509875.tif 000005
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【０００４】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
【０００５】
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
【０００６】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
【０００７】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０００８】
同様の４−アミノ置換キナゾリンは、ＷＯ ９９／０９９８６、Ｍａｓｔａｆａｎｏｖａ， Ｌｉ ｅｔ ａｌ， Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ． Ｚｈ． １９８２， １６， ９３８−４２またはＤＥ ２１３５１７２に開示されている。
本発明は、医薬の製造のために用いることができる新規な糖タンパク質ＩｂＩＸ阻害剤を見出す目的に基づいている。
【０００９】
請求項１〜５に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物は、特にこのレセプターのリガンドフォン・ビルブラント因子（ｖＷＦ）との相互作用を阻害するＧＰＩｂＩＸ阻害剤として作用することが見出された。この作用を、例えば、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ２６８， ２０５５５−２０５６２中にＳ． Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．により記載された方法により例証することができる。また、ＧＰＩｂＩＸアルファトロンビンレセプター（Ｎ．Ｊ． Ｇｒｅｃｏ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ３５， ９１５−９２１）としての特性を、述べた化合物により遮断することができる。
【００１０】
血小板の動脈硬化的に改変された血管壁との、ここで発現されたｖＷＦへの結合による一次的な相互作用を媒介する、血小板上の接着レセプターとしてのＧＰＩｂＩＸの重要性は、多くの著者（例えば、Ｚ．Ｍ． Ｒｕｇｇｅｒｉ、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔ． １９９７， ７８， ６１１−６１６中）により記載された。ＧＰＩｂＩＸ−ｖＷＦ相互作用に続く他の血小板接着レセプターであるＧＰＩＩｂＩＩＩａの活性化により、血小板凝集および従って血栓性血管閉塞に至る。
【００１１】
従って、ＧＰＩｂＩＸアンタゴニストは、血栓形成の開始および従ってまた、例えば血栓成長を促進し、血管壁に対して追加の栄養的作用を有する血小板からの活性物質の放出を防止し得る。このことは、種々の実験モデルにおける阻害ペプチドまたは抗体を用いて示された（例えば、Ｈ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔ． １９９８， ７９， ２０２−２１０）。
【００１２】
一層高い剪断力（ｓｈｅａｒ ｆｏｒｃｅｓ）の場合において、ＧＰＩｂＩＸ 阻害剤の遮断作用は、Ｊ．Ｊ． Ｓｉｘｍａ ｅｔ ａｌ．によりＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９６， １６， ６４−７１中に記載されたように、この最大の効率を奏する。ここで用いられているフローチャンバー方法により、式Ｉで表される化合物を、全血中でのＧＰＩｂＩＸ阻害剤として特徴づけすることができる。
ＧＰＩｂＩＸ阻害剤の血栓形成の阻害を、凝集刺激剤としてボトロセチン（ｂｏｔｒｏｃｅｔｉｎ）またはリストセチン（ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ）を用いて、改変ボーン（Ｂｏｒｎ）方法（Ｎａｔｕｒｅ １９６２， ４８３２， ９２７−９２９）により測定することができる。
【００１３】
従って、本発明の式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における薬学的活性化合物として用いることができる。これらは、接着レセプターアンタゴニストとして、特に糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとして作用し、血栓障害およびこれから誘導される続発症の予防および／または治療に適する。優先的に最良の作用は、動脈血管系における血栓障害の場合において予測されるべきであるが、ＧＰＩｂＩＸ阻害剤はまた、静脈血管床における血栓障害の場合に効果を有する。障害は、急性冠血管症候群、狭心症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、動脈硬化、血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。さらに、化合物を、接着防止物質として用いることができ、ここで、体は、外来の表面、例えば移植片、カテーテルまたは心臓ペースメーカーと接触する。
【００１４】
述べることができる市場に導入されている比較薬物は、アスピリンおよびＧＰＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストである。
【００１５】
本発明は、さらに、式Ｉで表される新規な化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物、特に群Ｉａ〜Ｉｃに関する化合物並びにこれらの新規な化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物を、この官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させるか、または
【００１６】
ｂ）段階１）において、式ＩＩ
【化２５】
2004509875.tif 000006
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化２６】
2004509875.tif 000007
式中、Ｒ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物と反応させて、式ＩＶ
【化２７】
2004509875.tif 000008
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物を得、
【００１７】
段階２）において、前に示した式ＩＶで表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式Ｖ
【化２８】
2004509875.tif 000009
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１〜４に示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物を得、
【００１８】
および段階３）において、前に示した式Ｖで表される化合物を、式ＶＩ
【化２９】
2004509875.tif 000010
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、または
【００１９】
ｃ）段階１）において、式ＩＩ
【化３０】
2004509875.tif 000011
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式ＶＩＩ
【化３１】
2004509875.tif 000012
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
【００２０】
段階２）において、前に示した式ＶＩＩで表される化合物を、式ＶＩ
【化３２】
2004509875.tif 000013
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
【化３３】
2004509875.tif 000014
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＮＲ２Ｒ３は、請求項１〜４に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
【００２１】
および段階３）において、前に示した式ＶＩＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３４】
2004509875.tif 000015
式中、Ｒ４は、請求項１〜４において示した意味を有し、ｓは、０または１である、
で表される化合物と反応させるか、または
【００２２】
ｄ）基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を、他の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４に、例えば
−ニトロ基、スルホニル基またはスルホキシル基の還元、
−ＯＨ基のエーテル化またはＯＡ基をエーテル開裂に付すこと、
−第一または第二アミノ基のアルキル化、
−ＣＮ基の部分的または完全な加水分解、
−エステル基の開裂またはカルボン酸基のエステル化、
−臭化アリール、ヨウ化アリール、臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリールを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、ボロン酸とのスズキカップリングによる生成、
【００２３】
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、アリルトリブチルスズとのスティレカップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物の、アクリレートとのヘックカップリングによる生成、
−または求核もしくは求電子置換の実行
により転化すること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩または溶媒和化合物の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２４】
式Ｉで表される化合物は、キラルな中心部を有し、従って多くの立体異性体形態で存在することができる。これらのすべての形態（例えばＲおよびＳ型）およびこれらの混合物（例えばＲＳ形態）を、式Ｉ中に包含させる。
本発明の化合物はまた、いわゆるプロドラッグ誘導体、即ち、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、体中で迅速に開裂されて、本発明の活性化合物を生じる、式Ｉで表される化合物を含む。
【００２５】
さらに、式Ｉで表される化合物の置換基としての遊離のアミノ基に、適切な慣用の保護基を付与することができる。式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物は、これらの相互の引力のために形成した、式Ｉで表される化合物の不活性な溶媒分子の付加物を意味するものと理解される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２６】
用いられる略語は、以下の意味を有する：
Ａｃ　アセチル、
Ｂｕ　ｎ−ブチル、
ＤＢＵ　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＭＡ　ジメチルアセトアミド、
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド、
ｄｐｐｆ　１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
Ｅｔ　エチル、
Ｍｅ　メチル、
Ｐｈ　フェニル、
ＴＥＡ　トリエチルアミン、
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸。
【００２７】
前記の式において、Ａは、アルキルであり、１〜６個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００２８】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである。
【００２９】
Ａｒは、好ましくはフェニル、好ましくは、−示したように−一、二または三置換フェニル、特に好ましくは、フェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、２−、３−または４−イソプロピルフェニル、２−、３−または４−ブチルフェニル、２−、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または４−スルファモイルフェニル、２−、３−または４−ニトロフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、２−、３−または４−ペントキシフェニル、２−、３−または４−フェノキシフェニル、２−、３−または４−フェニルメトキシフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−または４−シクロペンチルオキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニル、２−、３−または４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）スルファモイルフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、
【００３０】
２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ（フェニルメトキシ）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル−スルホニル）フェニル、４−（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリドー３−イル）フェニル、３−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン−２−イル）フェニルまたは４−（ナフタレン−１−イル）フェニルである。
【００３１】
しかし、さらに、Ａｒはまた、好ましくは、非置換ナフチルまたはビフェニル−示したように−または、あるいはまた、一、二または三置換ビフェニル、特に好ましくは、ビフェニル−４−イルまたはビフェニル−３−イル、２’−メチルビフェニル−４−イル、３’−メチルビフェニル−４−イル、４’−メチルビフェニル−４−イル、２’−メチルビフェニル−３−イル、３’−メチルビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、２−メチルビフェニル−４−イル、３−メチルビフェニル−４−イル、２−メチルビフェニル−３−イル、４−メチルビフェニル−３−イル、２’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、３’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、
【００３２】
４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、２’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、３’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、２’−イソプロピルビフェニル−４−イル、３’−イソプロピルビフェニル−４−イル、４’−イソプロピルビフェニル−４−イル、２’−イソプロピルビフェニル−３−イル、３’−イソプロピルビフェニル−３−イル、４’−イソプロピルビフェニル−３−イル、２−イソプロピルビフェニル−４−イル、３−イソプロピルビフェニル−４−イル、２−イソプロピルビフェニル）、４−イソプロピルビフェニル−３−イル、２’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、
【００３３】
２−フルオロビフェニル−４−イル、３−フルオロビフェニル−４−イル、２−フルオロビフェニル−３−イル、４−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロビフェニル−４−イル、３’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、２’−クロロビフェニル−３−イル、３’−クロロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、２−クロロビフェニル−４−イル、３−クロロビフェニル−４−イル、２−クロロビフェニル−３−イル、４−クロロビフェニル−３−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、３’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−３−イル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、２−メトキシビフェニル−４−イル、３−メトキシビフェニル−４−イル、２−メトキシビフェニル−３−イル、４−メトキシビフェニル−３−イル、
【００３４】
２’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−ニトロビフェニル−３−イル、４’−ニトロビフェニル−３−イル、２−ニトロビフェニル−４−イル、３−ニトロビフェニル−４−イル、２−ニトロビフェニル−３−イル、４−ニトロビフェニル−３−イル、２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、２−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、４−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、
【００３５】
２’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、３−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、２−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、４−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、３’−アセチルビフェニル−４−イル、３’−アセチルアミノビフェニル−４−イル、３’−アミノビフェニル−４−イル、
【００３６】
さらに好ましくは、二置換ビフェニル、例えば２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−５’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−４’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−２’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−４’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−６’−ニトロビフェニル−３−イル、４’−メチル−２’−ニトロビフェニル−３−イル、
【００３７】
４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−イル、
【００３８】
２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、（２，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（３，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，２’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，４’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、
【００３９】
（２’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，６’−ジメトキシ）−ビフェニル−４−イル、（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，６’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，４’，５’−トリメトキシ）ビフェニル−４−イル、
【００４０】
（２’，３’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（３’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（３’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２，２’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，３’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，４’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，２’−ジメチル）ビフェニル−３−イル、（２，３’−ジメチル）ビフェニル−３−イルまたは（２，４’−ジメチル）ビフェニル−３−イルである。
【００４１】
フェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、３−または４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−または３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、２−、３−または４−ニトロフェニル、２−、３−または４−ペントキシフェニル、２−、３−または４−フェノキシフェニル、２−または４−フェニルメトキシフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメトキシフェニル、２−または４−シクロペンチルオキシフェニル、３−または４−カルボキシフェニル、２−、３−または４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）スルファモイルフェニル、３，４−ジ（フェニルメトキシ）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル−スルホニル）フェニル、４−（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、
【００４２】
３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、３−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ナフタレン−１−イル）フェニル、ナフチル、ビフェニル−４−イル、２’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、３’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−アセチルビフェニル−４−イル、３’−アセチルアミノビフェニル−４−イル、３’−アミノビフェニル−４−イル、（２，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，４’，５’−トリメトキシ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イルが、Ａｒに特に好ましい。
【００４３】
アリールアルキルは、好ましくはベンジルである。
Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈは、フェニルアルキルオキシであり、ここで、ｐは、０、１、２、３または４であることができる。ベンジルオキシまたはフェニルオキシが、特に好ましい。
シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個のＣ原子を有し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにまた、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルである；シクロペンチル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルが、特に好ましい。
【００４４】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができる。
【００４５】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、非置換２−または３−フリル、２−または３−チオフェニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００４６】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。従って、Ｈｅｔ１はまた、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チオフェニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルであることができ、これは、前に示したように置換されているか、あるいは、特に、Ａ、ＯＡ、カルボニル酸素、ＮＯ２、Ｈｅｔ２またはＨａｌ、ＣＮもしくはＯＡにより置換されているフェニルにより置換されていることができる。
【００４７】
チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルが、Ｈｅｔ１に特に好ましい。
【００４８】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができる。
チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、キノリン−８−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルが、Ｈｅｔ２に特に好ましい。
【００４９】
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができる。
キノリン−５−イルおよび１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルが、Ｈｅｔ３に特に好ましい。
【００５０】
（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１は、好ましくは、チオフェン−２−イル−エチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル−メチル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−エチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−４−イル−メチル、１−メチル−ピペリジン−３−イル−エチル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル−エチル、２−メチル−ピペリジン−１−イル−プロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピル、ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリジン−４−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、モルホリン−４−イル−プロピルまたはモルホリン−４−イル−エチルである。
【００５１】
ピペリジン−４−イル−メチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピル、ピリジン−４−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−プロピルまたはモルホリン−４−イル−プロピルは、（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１に特に好ましい。
【００５２】
（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５は、好ましくは、（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３または（ＣＨ２）３−Ｏ（ｉＰｒ）である。（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６は、好ましくは、
【化３５】
2004509875.tif 000016
である。
【００５３】
（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２は、好ましくは、
【化３６】
2004509875.tif 000017
【化３７】
2004509875.tif 000018
である。
【化３８】
2004509875.tif 000019
は、（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２に特に好ましい。
【００５４】
（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒは、好ましくは、フェニル、
【化３９】
2004509875.tif 000020
【００５５】
【化４０】
2004509875.tif 000021
【００５６】
【化４１】
2004509875.tif 000022
【００５７】
【化４２】
2004509875.tif 000023
【００５８】
【化４３】
2004509875.tif 000024
である。
【化４４】
2004509875.tif 000025
は、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒに特に好ましい。
【００５９】
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、ここで、ＡおよびＨａｌは、前に示した好ましい意味を有し、Ｒ５は、以下に示す好ましい意味を有する。
Ｒは、好ましくはＨである。
【００６０】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２またはフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＡにより一置換されている。Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ、４−メチルフェニル、アリルまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＭｅ２は、Ｒ１に特に好ましい。
Ｒ１の好ましい位置は、キナゾリン環系の６または７位である。
【００６１】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化４５】
2004509875.tif 000026
であり、ここで、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ３は、前に示した好ましい意味を有し、Ｒ５、Ｒ６、ＱおよびＺは、以下に示す好ましい意味を有する。
【００６２】
Ｒ２は、好ましくはＨまたはＡである。
Ｒ３は、好ましくは、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化４６】
2004509875.tif 000027
である。
【００６３】
さらに、ＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、ここで、Ａｒまたはアリールアルキルは、前に示した好ましい意味を有する。
好ましい飽和単環式複素環式基は、ピペリジンまたはピペラジンであることができる。
【００６４】
【化４７】
2004509875.tif 000028
【化４８】
2004509875.tif 000029
は、ＮＲ２Ｒ３に特に好ましい。
【００６５】
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、ここで、ＡｒまたはＨｅｔ１は、前に示した好ましい意味を有する。
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、ここで、Ａは、前に示した好ましい意味を有する。
Ｑは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである。
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、ここで、ｎは、１または２であることができる。
【００６６】
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化４９】
2004509875.tif 000030
であり、ここで、Ｒ５およびＡは、前に示した好ましい意味を有する。フェニレンおよび／またはシクロヘキシレンは、特に、１，４−または１，３−位において結合している。
【００６７】
ｍは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１または２である。
ｏは、１、２、３、４、５、６または７、好ましくは１、２、３または７である。
ｐは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２である。
ｑは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３である。
【００６８】
新規である式Ｉで表される化合物のいくつかの好ましい群を、以下の群または従属式Ｉａ〜Ｉｃにより表すことができ、これは、式Ｉに対応し、ここで、一層詳細には示していない基は、請求項１の式Ｉに示した意味を有するが、
【００６９】
Ｉ．群Ｉａについて、
ここで、Ｉａ−１において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
【００７０】
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５０】
2004509875.tif 000031
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【００７１】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｑは、１、２、３または４であり；
【００７２】
Ｉａ−２において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
【００７３】
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５１】
2004509875.tif 000032
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【００７４】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２またはＮＯ２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり；
【００７５】
Ｉａ−３において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２は、
【化５２】
2004509875.tif 000033
であり、
【００７６】
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２またはＮＯ２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり；
【００７７】
ＩＩ．群Ｉｂについて、
ここで、Ｉｂ−１において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
【００７８】
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５３】
2004509875.tif 000034
であり、
【００７９】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ナフチルまたはＨｅｔ２により一、二または三置換されているフェニルあるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているビフェニルであり、
【００８０】
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
【００８１】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
【００８２】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４であり；
【００８３】
ここで、Ｉｂ−２において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２または、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
【００８４】
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５４】
2004509875.tif 000035
であり、
【００８５】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ナフチルまたはＨｅｔ２により一、二または三置換されているフェニルあるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているビフェニルであり、
【００８６】
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
【００８７】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
【００８８】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり；
【００８９】
ここで、Ｉｂ−３において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２または、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
【００９０】
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５５】
2004509875.tif 000036
であり、
【００９１】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ナフチルまたはＨｅｔ２により一、二または三置換されているフェニルあるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＡ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＮＲ５−ＣＯＡもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているビフェニルであり、
【００９２】
Ｈｅｔ１は、チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、２−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
【００９３】
Ｈｅｔ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、キノリン−８−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり、
【００９４】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり；
【００９５】
Ｉｂ−４において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２または４−メチルフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロヘキシルメチル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
【００９６】
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５６】
2004509875.tif 000037
であり、
【００９７】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ナフチルまたはＨｅｔ２により一、二または三置換されているフェニルあるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＡ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＮＲ５−ＣＯＡもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているビフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イルまたはモルホリン−４−イルであり、
Ｈｅｔ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり、
【００９８】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１、２または３であり；
【００９９】
ＩＩＩ．群Ｉｃについて、
Ｉｃ−１において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
【０１００】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化５７】
2004509875.tif 000038
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
【０１０１】
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５８】
2004509875.tif 000039
であり、
【０１０２】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
【０１０３】
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
【０１０４】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、複素環式基は、複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
【０１０５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４であり；
【０１０６】
Ｉｃ−２において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２または、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
【０１０７】
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化５９】
2004509875.tif 000040
であり、
【０１０８】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができ、
【０１０９】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり；
【０１１０】
Ｉｃ−３において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化６０】
2004509875.tif 000041
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【０１１１】
Ｈｅｔ１は、チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、２−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
【０１１２】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり；
【０１１３】
Ｉｃ−４において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ４中のＨｅｔ１は、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イルまたは５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化６１】
2004509875.tif 000042
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【０１１４】
−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１中のＨｅｔ１は、チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、２−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
【０１１５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり；
【０１１６】
Ｉｃ−５において、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ４中のＨｅｔ１は、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｙは、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎであり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化６２】
2004509875.tif 000043
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
【０１１７】
−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ１中のＨｅｔ１は、ピペリジン−４−イルまたはピリジン−４−イルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１であり、
ｏは、１、２、３または７であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３である。
【０１１８】
本発明は、さらに、群Ｉａによる式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
本発明は、さらに、群Ｉｂによる式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
本発明は、さらに、群Ｉｃによる式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０１１９】
本発明は、さらに、医薬としての、群Ｉａ〜Ｉｃによる式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
本発明は、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、群Ｉａ〜Ｉｃによる式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、以下の群
ａ）（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミン、
ｂ）Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン、
ｃ）Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン、
ｄ）（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン、
ｅ）１−［３−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン、
ｆ）［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
ｇ）Ｎ４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンおよび
ｈ）Ｎ４−［７−クロロ−２−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジエニル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン
から選択された、式Ｉで表される新規な特定の化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０１２１】
本発明は、さらに、医薬としての、式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンａ）〜ｈ）およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
本発明は、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、式Ｉで表される新規な置換４−アミノ−キナゾリンａ）〜ｈ）およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０１２２】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、他の方法では、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、即ち知られており、述べた反応に適する反応条件の下で、製造される。また、この場合において、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、直ちにさらに反応して、式Ｉで表される化合物を生成するようにすることができる。
【０１２３】
請求項１〜４に記載の式Ｉで表される化合物は、これらを、これらの官能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解または水素添加分解により遊離させることにより、得ることができる。
【０１２４】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、他の方法で請求項１〜４における式Ｉに対応するが、１または２以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、特にＨ−Ｎ−基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ−基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに対応するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【０１２５】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に除去することができる（文献：Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１またはＰ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１版、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ − Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４）。
【０１２６】
「アミノ保護基」という表現は、一般的に知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。このタイプの代表的な基は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に除去されるため、これらの性質および大きさは、特に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【０１２７】
「アシル基」という表現は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このタイプのアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）またはアリールスルホニル、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル−スルホニル（Ｍｔｒ）である。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチル；特に好ましくはＦｍｏｃである。
【０１２８】
「水酸保護基」という表現もまた一般的に知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。
【０１２９】
このタイプの代表的な基は、前述の非置換または置換アリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらにまたアルキル基、アルキル、アリールもしくはアラルキルシリル基またはＯ，Ｏ−もしくはＯ，Ｓ−アセタールである。水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が、好ましい。
【０１３０】
水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル、アロイル基、例えばベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイル、アシル基、例えばアセチルまたはピバロイル、ｐ−トルオールスルホニル、アルキル基、例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またアリル、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはトリエチルシリル、トリメチルシリルエチル、アラルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、環式アセタール、例えばイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデンまたはｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタール、非環式アセタール、例えばテトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）またはメチルチオメチル（ＭＴＭ）である。アセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＴＢＳが、特に好ましい。
【０１３１】
式Ｉで表される化合物の、これらの官能的誘導体からの、用いられる保護基に依存した遊離は、存在する文献、例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１、Ｐ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１版、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ − Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４中で知られている。この場合において、また、それ自体知られているが、ここには一層詳細には述べない変法を、用いることができる。
【０１３２】
基ＢＯＣおよびＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを、好ましくは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃において除去することができ、Ｆｍｏｃ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃において除去することができる。
【０１３３】
加溶媒分解または水素添加分解のために好ましい出発物質はまた、他の方法で式Ｉに対応するが、固相に結合する物質を含む。式Ｉで表される化合物の固相からの遊離は、存在する文献、例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ − Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｔａｌｏｇ， ９９年３月および引用された文献中で知られている。
【０１３４】
末端官能基として炭酸塩部分を有する固相を、好ましくは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡ（５０％）を用いて除去することができる。
また、請求項１〜４による式Ｉで表されるキナゾリンを、好ましくは、溶液または固相手法のいずれかを用いて製造することができる。
【０１３５】
固相の用語は、固相化学、特に組み合わせ化学のための、即ちロボットおよびコンピューターにより補助された合成による、並びにＵＳ ５，４６３，５６４； Ｍ． Ａ． Ｇａｌｌｏｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， １２３３−１２５１および１３８５−１４０１並びにＭ． Ｊ． Ｓｏｆｉａ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９６， １， ２７−３４中に示された質量スクリーニングが施された樹脂を示す。固相のポリマー材料を、一般的には、架橋したポリスチレン、交差結合したポリアクリルアミドまたは他の樹脂、天然ポリマーまたはシリカゲルからなる群から選択する。
【０１３６】
架橋ポリスチレン、架橋ポリアクリルアミドまたは他の樹脂の群は、例えば、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、例えば（メチ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸および／または２−メチレン−コハク酸、ブト−２−エン酸またはマレイン酸のエステルからの（メタ）アクリレートコポリマー、ポリウレタンまたは他のコポリマーを含む。
【０１３７】
樹脂の表面上の好適な末端官能基またはリンカーを、化合物を樹脂に付着させるように選択しなければならない。種々の市場で入手できる樹脂が、例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ − Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｔａｌｏｇ， ９９年３月中に存在する。好適な樹脂の例は、末端官能基として修飾された炭酸塩基を有するカーボネート樹脂、例えばｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂、ハロゲン化樹脂、例えばメリフィールド樹脂（クロロメチルポリスチレン）またはカルボキシ樹脂、例えばカルボキシポリスチレン樹脂またはノバシン（ＮｏｖａＳｙｎ）（登録商標）ＴＧカルボキシ樹脂である。ｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂が、特に好ましい。業界において十分知られている、これらのおよび他のタイプの樹脂を、本発明において用いることができる。
【０１３８】
従って、請求項１〜４における式Ｉで表されるキナゾリンを、好ましくは、式ＩＩで表される２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを式ＩＩＩで表されるアルデヒドと混ぜ合わせ、反応させ、得られた式ＩＶを塩素化し、得られた式Ｖを式ＶＩで表されるアミンと反応させることにより、製造することができる。
さらに、請求項１〜４における式Ｉで表されるキナゾリンを、式ＩＩで表される２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを塩素化し、得られた式ＶＩＩを式ＶＩで表されるアミンと反応させ、得られた式ＶＩＩＩを式ＩＩＩで表されるアルデヒドと反応させることにより、製造することができる。
原則として、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＶＩで表される出発化合物は、知られているかまたは市販されている。
【０１３９】
しかし、未知の化合物を、それ自体知られている方法により製造することができる。
ＲおよびＲ１が、請求項１〜４中に示した意味を有する、式ＩＩで表される２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、置換アントラニル酸を無水酢酸と反応させ、得られた２−メチル−ベンゾキサジン−４−オンを酢酸アンモニウムと反応させることにより、製造することができる。
【０１４０】
式ＩＩＩで表されるアルデヒドはまた、原則的に、市販されている。さらに、式ＩＩＩで表されるアルデヒドの製造のための合成、例えばアルコールの酸化を、用いることができる。
Ｒ２またはＲ３が、請求項１〜４中に示した意味を有する、式ＶＩで表されるアミンはまた、原則的に、市販されていて、市場で入手でき、好適な樹脂または式ＶもしくはＶＩＩで表される化合物に、業界で十分知られているカップリング手順により、および後続の例中に記載したように、付着させることができる。さらに、式ＩＩＩで表されるアミンの製造のための合成、例えば、ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成を、用いることができる。
【０１４１】
Ｒ４が非置換または置換ビフェニル、アリール置換フラニルまたは５−［２，２’］ビチオフェニルである、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化フェニル、臭化フェニル、ヨウ化フェニル、塩化フラニル、臭化フラニル、ヨウ化フラニル、塩化チオフェニル、臭化チオフェニルまたはヨウ化チオフェニルである、式Ｉで表される適切な化合物を、適切なボロン酸誘導体と、スズキタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、ＮａＯＨの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。ボロン酸誘導体を、慣用の方法により製造することができるか、または、市販されている。反応を、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３１４頁以降、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７頁以降およびＧ．Ｃ． Ｆｕ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ １９９８， １１０， ３５８６中に示されている方法と同様にして実施することができる。
【０１４２】
スズキタイプカップリング反応を、さらに用いて、基ＲおよびＲ１を他の基ＲおよびＲ１に転化して、例えばハロゲン置換キナゾリンを置換または非置換フェニルにより置換されたキナゾリンに転化することができる。
【０１４３】
ＲまたはＲ１がアリルである、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化キナゾリン、臭化キナゾリンまたはヨウ化キナゾリンである、式Ｉで表される適切な化合物を、アリルトリブチルスズと、スティレタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。
【０１４４】
ＲまたはＲ１がＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ５）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化キナゾリン、臭化キナゾリンまたはヨウ化キナゾリンである、式Ｉで表される適切な化合物を、置換アクリレートと、ヘックタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、塩基、例えばトリメチルアミンまたは触媒ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。
【０１４５】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応およびその後の蒸発により転化することができる。生理学的に許容し得る塩を生成する酸が、この反応のために特に好適である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１４６】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化または炭酸ナトリウムまたはカリウム）を用いて転化することができる。
【０１４７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の請求項１〜５の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含み、特に非化学的方法において製造される医薬製剤に関する。この場合において、本発明の式Ｉで表される化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、好適な用量形態とすることができる。
【０１４８】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な補形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、特に経口投与に用いられ、座剤は、直腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは粉末は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１４９】
請求項１〜５の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、接着レセプターアンタゴニスト、特に糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとして作用し、血栓障害およびこれから誘導される続発症の予防および／または治療のために用いることができる。障害は、急性冠血管症候群、狭心症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、動脈硬化および血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。
【０１５０】
この場合において、本発明の物質を、原則として、好ましくは用量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの糖タンパク質ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストレオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）（登録商標）の用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、すべての種類の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態および性別、食物、投与の時間および経路並びに排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１５１】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、溶液反応についての「慣用の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、混合物を２〜１０のｐＨに調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離して除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【０１５２】
固相反応についての「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：粗製反応を濾過し、ＤＭＦで２回、次にメタノールおよび塩化メチレンで３回連続的に、および最後にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回洗浄する。次に、樹脂を、真空中で乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）装置は、ＯＭＩＴおよびフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱである。（Ｍ＋Ｈ）＋値またはＭ＋値を、決定する。
【０１５３】
例
例１：
（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
１．アントラニル酸（０．２９ｍｏｌ）を、１７０ｍｌの無水酢酸に加えた。溶液を、１４０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、白色固体を、濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄した。風乾により、２−メチルベンゾキサジン−４−オンが得られた。
【０１５４】
２．２−メチルベンゾキサジン−４−オン（０．２４ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３０ｍｏｌ）を、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に与え、次に窒素ブランケット下で２時間にわたり１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、白色固体を、濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄した。風乾により、２−メチル−キナゾリン−４−オンが得られた。
【０１５５】
３．２−メチルキナゾリン−４−オン（５０ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−カルバルデヒド（５４ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの酢酸中に懸濁させた。混合物を、１００℃に２４時間にわたり加熱した。室温に冷却した後、生成物が晶出した。濾過、酢酸エチルでの洗浄および風乾の後、２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた。
【０１５６】
４．２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．０ｍｌ）を、丸底フラスコに加えた。混合物を、１１０℃に１２時間にわたり加熱した。室温に冷却した後、反応を、氷水で停止し、粗製の生成物を、吸引濾過により採集した。粗製の固体を、酢酸エチルに溶解した。慣用の精製操作により、４−クロロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリンが得られた。
【０１５７】
５．４−クロロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）および２ｍｌのエチルアルコールを、テフロン（登録商標）で裏打ちしたネジ蓋によって密封した８ｍｌのガラスビン中に入れた。混合物を、８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、エチルアルコールを除去した。酢酸エチル（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を、ビンに加えた。かきまぜた後、水を除去した。手順を、水および水性ＮａＣｌ（飽和）を用いて繰り返した。シリカゲルでの精製により、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２２．６；実測値：４２３．５。
【０１５８】
例２：
例１と同様にして、２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ペンチルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５８．６；実測値：４５９．５；
【０１５９】
３−フェニル−プロペナールと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジエニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３９８．６；実測値：３９９．４；
【化６３】
2004509875.tif 000044
３−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３９０．５；実測値：３９１．４；
【０１６０】
２−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３９０．５；実測値：３９１．３；
４−クロロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０７．０；実測値：４１０．３；
【０１６１】
３−クロロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０７．０；実測値：４０７．３；
４−アミノ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−アミノ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８７．５；実測値：３８８．４；
【０１６２】
４−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０２．５；実測値：４０３．３；
３−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０２．５；実測値：４０３．３；
【０１６３】
４−メチル−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−メチル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８６．５；実測値：３８７．３；
３−メチル−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−メチル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８６．５；実測値：３８７．３；
【０１６４】
２−メチル−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（２−メチル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８６．５；実測値：３８７．３；
２−ニトロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１７．５；実測値：４１８．３；
【０１６５】
３−ニトロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１７．５；実測値：４１８．３；
４−ニトロ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１７．５；実測値：４１８．３；
【０１６６】
３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
４−カルボキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１６．５；実測値：４１７．３；および
【０１６７】
３−カルボキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３−カルボキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１６．５；実測値：４１７．３。
【０１６８】
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８５．９；実測値：４８７．２。
【０１６９】
例３：
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、３−フェノキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛７−クロロ−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９９．１；実測値：４９９．５；
【０１７０】
３−アミノメチル−ベンジルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−ベンジル）−｛７−クロロ−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９３．０；実測値：４９３．４および
ヘプタン−１，７−ジアミンと反応させて、Ｎ１−｛７−クロロ−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８７．０；実測値：４８７．５。
【０１７１】
例４：
例１と同様にして、２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７８．６；実測値：４７９．４；
３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピルアミンと反応させて、［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６８．６；実測値：４６９．３；
【０１７２】
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３８．６；実測値：４３９．３；
Ｎ１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ’−（２−ジエチルアミノ−エチル）−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９５．７；実測値：４９６．３；
【化６４】
2004509875.tif 000045
【０１７３】
ヘプタン−１，７−ジアミンと反応させて、Ｎ１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６６．６；実測値：４６７．３；
４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンと反応させて、［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７２．６；実測値：４７３．２；
【０１７４】
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８０．６；実測値：４８１．３；
【化６５】
2004509875.tif 000046
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６６．６；実測値：４６７．３；
【０１７５】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５２．６；実測値：４５３．２；
３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンと反応させて、｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６１．６；実測値：４６２．２；
【化６６】
2004509875.tif 000047
【０１７６】
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１３．１；実測値：５１３．３。
【０１７７】
例１と同様にして、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−６−ヨード−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：６２０．６；実測値：６２１．１；
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−６−ヨード−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：６０４．５；実測値：６０５．２。
【０１７８】
例１と同様にして、６−ブロモ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−６−ブロモ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７３．６；実測値：５７５．１；
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−６−ブロモ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５５７．５；実測値：５５９．２。
【０１７９】
例５：
３−｛４−［（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸エチルエステル
１．樹脂結合（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバメート（１）の合成
ｐ−ニトロフェニルカーボネートワング（Ｗａｎｇ）樹脂（２．７ｍｍｏｌ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、１，３−シクロヘキサン−ビス（ジメチルアミン）（２．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および７５ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を、密封したフリット（ｆｒｉｔｔｅｄ）ポリプロピレン管に加えた。混合物を、７２時間かきまぜた。溶媒の排出の後に、樹脂を、固相反応のために慣用的な精製操作に付した。
【化６７】
2004509875.tif 000048
【０１８０】
２．例１と同様にして、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化して、２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−４−クロロ−６−ヨード−キナゾリンが得られた。
【０１８１】
３．樹脂結合カルバメート（１）（４．８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）および５０ｍｌのＤＭＦを、溶解急冷したポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で６０時間かきまぜた。室温に冷却した後に、樹脂を、固相反応のために慣用的に精製操作した。樹脂結合カルバメート（２）が得られた。
【化６８】
2004509875.tif 000049
【０１８２】
４．固体支持６−ヨードキナゾリン（２）（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、エチルアクリレート（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）、Ｂｕ４ＮＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド、３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦを、フリットポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で２４時間かきまぜた。室温に冷却した後に、溶媒を排出させ、樹脂を、固相反応のために慣用的に精製操作した。固体支持６−エトキシアクリルキナゾリン並びにＨ２Ｏ、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）およびジクロロメタンの混合物（１：４９：５０）２ｍｌを、フリットポリプロピレン管中に入れた。内容物を、室温で２時間振盪した。懸濁液を濾過し、樹脂を、それぞれジクロロメタン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。混ぜ合わせた濾液の蒸発により、３−｛４−［（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸エチルエステルが得られた；
ＭＳ　計算値：５７６．７；実測値：５７７．３。
【０１８３】
例５．４と同様にして、固体支持６−ヨードキナゾリン（２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミドと反応させて、３−｛４−［（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミドが得られた；
ＭＳ　計算値：５７５．８；実測値：５７６．４。
【０１８４】
例６：
固体支持６−ヨードキナゾリン（２）［例５に従って合成した］（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、アリルトリブチルスズ（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）および２ｍｌのＤＭＦを、フリットポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で２４時間かきまぜた。室温に冷却した後に、混合物を、固相反応のために慣用的に精製操作した。固体支持６−アリルキナゾリン並びにＨ２Ｏ、ＴＦＡおよびジクロロメタンの混合物（１：４９：５０）２ｍｌを、フリットポリプロピレン管中に入れた。内容物を、室温で２時間振盪した。懸濁液を濾過し、樹脂を、それぞれジクロロメタン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。混ぜ合わせた濾液の蒸発により、｛６−アリル−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１８．７；実測値：５１９．３。
【０１８５】
例７：
固体支持６−ヨードキナゾリン（２）［例５に従って合成した］（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）および２ｍｌのＤＭＦを、フリットポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で２４時間かきまぜた。室温に冷却した後に、混合物を、固相反応のために慣用的に精製操作した。固体支持６−（４−メチルフェニル）キナゾリン並びにＨ２Ｏ、ＴＦＡおよびジクロロメタンの混合物（１：４９：５０）２ｍｌを、フリットポリプロピレン管中に入れた。内容物を、室温で２時間振盪した。懸濁液を濾過し、樹脂を、それぞれジクロロメタン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。混ぜ合わせた濾液の蒸発により、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−６−４−トリル−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５６８．８；実測値：５６９．４。
【０１８６】
例８：
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、３，４−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６６．６；実測値：４６７．３；
【０１８７】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
【化６９】
2004509875.tif 000050
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ１−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
３−アミノメチル−ベンジルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−ベンジル）−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
【０１８８】
ヘプタン−１，７−ジアミンと反応させて、Ｎ１−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
Ｎ１−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ１−（３−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ｝−プロピル）−Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルアミンと反応させて、｛３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
【化７０】
2004509875.tif 000051
【０１８９】
Ｃ−シクロヘキシル−メチルアミンと反応させて、｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−シクロヘキシルメチル−アミンが得られた；
３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピルアミンと反応させて、［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、｛２−［２−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた。
【０１９０】
例９：
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンと反応させて、（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
【０１９１】
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンと反応させて、１−［３−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オンが得られた；
４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンと反応させて、［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−（７−クロロ−２−スチリル−キナゾリン−４−イル）−アミンが得られた。
【０１９２】
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５０１．９；実測値：５０１．９。
【０１９３】
例１と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、３−フェニル−プロペナールと反応させ、塩素化し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−［７−クロロ−２−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジエニル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１４．６；実測値：４１５．３。
【０１９４】
例１０：
１．例１と同様にして、２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化して、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−クロロ−キナゾリンが得られた。
【０１９５】
２．樹脂結合カルバメート（１）（４，８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）［例５．１と同様にして合成した］、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−４−クロロ−キナゾリン（６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）および５０ｍｌのＤＭＦを、フリットポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で６０時間かきまぜた。室温に冷却した後、樹脂を、固相反応のために慣用的に精製操作した。樹脂結合カルバメート（３）が得られた。
【化７１】
2004509875.tif 000052
【０１９６】
３．固体支持２−ブロモスチリルキナゾリン（３）（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）、フェニルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）および２ｍｌのＤＭＦを、溶解急冷したポリプロピレン管中に入れた。混合物を、８０℃で２４時間かきまぜた。室温に冷却した後、混合物を、固相反応のために慣用的に精製操作した。固体支持２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−キナゾリン並びにＨ２Ｏ、ＴＦＡおよびジクロロメタンの混合物（１：４９：５０）２ｍｌを、溶解急冷したポリプロピレン管中に入れた。内容物を、室温で２時間振盪した。懸濁液を濾過し、樹脂を、それぞれジクロロメタン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。混ぜ合わせた濾液の蒸発により、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４８．６；実測値：４４９．４。
【０１９７】
例１０と同様にして、２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（４）［例５．１と同様にして合成した］
【化７２】
2004509875.tif 000053
およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６４．７；実測値：４６５．２。
【０１９８】
例１１：
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）およびフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８３．１；実測値：４８３．３。
【０１９９】
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（５）［例５．１と同様にして合成した］
【化７３】
2004509875.tif 000054
およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７１．０；実測値：４７１．４；
【０２００】
樹脂結合カルバメート（６）［例５．１と同様にして合成した］
【化７４】
2004509875.tif 000055
およびフェニルボロン酸と反応させて、［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７３．０；実測値：４７３．３；
【０２０１】
樹脂結合カルバメート（７）［例５．１と同様にして合成した］
【化７５】
2004509875.tif 000056
およびフェニルボロン酸と反応させて、１−アミノ−３−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールが得られた；
ＭＳ　計算値：４３０．９；実測値：４３１．２；
【０２０２】
樹脂結合カルバメート（８）［例５．１と同様にして合成した］
【化７６】
2004509875.tif 000057
およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンが得られた；
【０２０３】
樹脂結合カルバメート（９）［例５．１と同様にして合成した］
【化７７】
2004509875.tif 000058
およびフェニルボロン酸と反応させて、｛３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５４１．１；実測値：５４１．３；
【０２０４】
樹脂結合カルバメート（１０）［例５．１と同様にして合成した］
【化７８】
2004509875.tif 000059
およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−｛３−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８６．１；実測値：４８６．２。
【０２０５】
例１２：
例１０と同様にして、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）およびフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７４．５；実測値：５７５．２。
【０２０６】
例１０と同様にして、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（５）およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５６２．５；実測値：５６３．３；
【０２０７】
樹脂結合カルバメート（６）およびフェニルボロン酸と反応させて、［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５６４．５；実測値：５６５．２；
【０２０８】
樹脂結合カルバメート（７）およびフェニルボロン酸と反応させて、１−アミノ−３−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールが得られた；
ＭＳ　計算値：５２２．４；実測値：５２３．２；
【０２０９】
樹脂結合カルバメート（８）およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５３４．４；実測値：５３５．２；
【０２１０】
樹脂結合カルバメート（９）およびフェニルボロン酸と反応させて、｛３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：６３２．６；実測値：６３３．２；
【０２１１】
樹脂結合カルバメート（１０）およびフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−｛３−［２−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７７．５；実測値：５７８．１。
【０２１２】
例１３：
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、４−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）および２−メチルフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９７．１；実測値：４９７．４；
【０２１３】
２，４−ジクロロフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５５１．９；実測値：５５１．３；
４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５０１．１；実測値：５０１．４；
【０２１４】
ナフチルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５３３．１；実測値：５３３．４；
【化７９】
2004509875.tif 000060
４−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１３．１；実測値：５１３．４；
【０２１５】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７３．１；実測値：５７３．４；
３−アセチルアミノフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ−［４’−（２−｛４−［（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−７−クロロ−キナゾリン−２−イル｝−ビニル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミドが得られた；
ＭＳ　計算値：５４０．１；実測値：５４０．４；
【０２１６】
３−アセチルフェニルボロン酸と反応させて、１−［４’−（２−｛４−［（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−７−クロロ−キナゾリン−２−イル｝−ビニル）−ビフェニル−３−イル］−エタノンが得られた；
ＭＳ　計算値：５２５．１；実測値：５２５．４；
ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−ビニル｝−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
【０２１７】
３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛２−［２−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ビニル｝−７−クロロ−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
３−ニトロフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（３’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５２８．１；実測値：５２８．３；
【０２１８】
チオフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８９．１；実測値：４８９．４；
【化８０】
2004509875.tif 000061
３−アミノフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（３’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９８．１；実測値：４９８．４；
【０２１９】
３−イソプロピルフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５２５．１；実測値：５２５．４；
ピリジン−３−イルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−｛７−クロロ−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８４．０；実測値：４８４．４。
【０２２０】
例１４：
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）および３−クロロフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−（７−クロロ−２−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−ビニル｝−キナゾリン−４−イル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５０７．５；実測値：５０７．８。
【０２２１】
例１５：
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）およびチオフェン−２−イルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
【化８１】
2004509875.tif 000062
【０２２２】
例１０と同様にして、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オンを、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（４）およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ４−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１１．２；実測値：５１１．１；
【０２２３】
樹脂結合カルバメート（１１）
【化８２】
2004509875.tif 000063
およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６９．１；実測値：４６９．１；
【０２２４】
樹脂結合カルバメート（１２）
【化８３】
2004509875.tif 000064
およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８３．１；実測値：４８３．１；
【０２２５】
樹脂結合カルバメート（１３）
【化８４】
2004509875.tif 000065
およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２７．０；実測値：４２７．４；
【０２２６】
樹脂結合カルバメート（１４）
【化８５】
2004509875.tif 000066
およびチオフェニルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−ベンジル）−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８９．１；実測値：４８９．１；
【０２２７】
樹脂結合カルバメート（５）およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８３．１；実測値：４８３．２；
【０２２８】
樹脂結合カルバメート（１０）およびチオフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ１−｛３−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９８．１；実測値：４９８．１；
【０２２９】
樹脂結合カルバメート（９）およびチオフェニルボロン酸と反応させて、｛３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５５３．２；実測値：５５３．２；
【０２３０】
樹脂結合カルバメート（１５）
【化８６】
2004509875.tif 000067
およびチオフェニルボロン酸と反応させて、［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６７．１；実測値：４６７．２；
【０２３１】
樹脂結合カルバメート（６）およびチオフェニルボロン酸と反応させて、［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８５．１；実測値：４８５．２；
【０２３２】
樹脂結合カルバメート（１６）
【化８７】
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およびチオフェニルボロン酸と反応させて、［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６１．０；実測値：４６１．２。
【０２３３】
例１０と同様にして、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンを、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドと反応させ、塩素化し、樹脂結合カルバメート（１）およびチオフェン−２−イルボロン酸と反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた。
樹脂結合カルバメート（１２）およびチオフェン−２−イルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［２−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ビニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７４．５；実測値：５７５．２。
【０２３４】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉで表される活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０２３５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融させ、型中に注入し、放冷させた。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０２３６】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。混合物を、ｐＨ６．８に調整し、１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２３７】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性化合物５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０２３８】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにした。
【０２３９】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【０２４０】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性化合物２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で分配して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性化合物を含むようにした。
【０２４１】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性化合物１ｋｇを６０ｍｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509875.tif 000181
【国際調査報告】
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2004509875.tif 000183
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