(57)【要約】本発明は、ビスアリールイミダゾリル誘導体および当該誘導体よりなる薬学的組成物に関する。当該誘導体は脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害して、疼痛、特に神経因性疼痛、精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬、多発性硬化症、その他当該酵素阻害により影響される症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004532229.tif 000117
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル又はハロであり；
Ｒ３はＣ１−３アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
ＡはＣ１−１２アルキレン又はＬであって；
Ｌはフェニル−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンで、当該Ｃ１−４アルキレンはＤに結合し；
但し、ＡがＬの場合、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されず；
ＤはＸ(Ｏ)Ｏ、Ｘ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)、ＨＹＣ(Ｏ)Ｏ又はＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって；
ＸはＣであってＡに結合し；
ＹはＮであってＡに結合し；
ＧはＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキレン−フェニル、Ｃ−ピリジル又はＮ−ピリジルであって、当該フェニル若しくはＣ１−２アルキレン−フェニルはそれぞれ独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−３アルコキシよりなる群から選択されるひとつ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｇ′はＨ、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−５ハロアルキルであり；
Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されてもよく；
ここでＺはＯ若しくはＳであってＡに結合し；
ＪはＣＨであってＡ、ＤおよびＪ′に結合し；
Ｊ′はＣ１−４アルキル若しくはフェニルであり；
但し、Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断される場合、ＡはＣ１−５アルキレンであり；
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断されない場合、ＡはＣ５−１２アルキレンである〕
の化合物、その薬学的に許容される塩およびその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれハロである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれフッ素である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がエチルである請求項１の化合物。
【請求項７】
ＡがＬである請求項１の化合物。
【請求項８】
ＡがＣ３−１０アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ７−１０アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣ４−８アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＡがＣ５−７アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＡがＣ８−９アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＡがＣ９アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１４】
ＡがＣ６アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１５】
ＡがＣ１−４アルキレンである請求項１の化合物。
【請求項１６】
ＤがＸ(Ｏ)Ｏである請求項１の化合物。
【請求項１７】
ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)である請求項１の化合物。
【請求項１８】
ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏである請求項１の化合物。
【請求項１９】
ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)である請求項１の化合物。
【請求項２０】
ＧがＣ１−５アルキルである請求項１の化合物。
【請求項２１】
ＧがＣ３−７シクロアルキルである請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｇが−Ｃ１−２アルキレン−フェニルである請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｇがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、ハロ、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシよりなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｇがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシにより置換された請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｇがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、フッ素により置換された請求項１の化合物。
【請求項２６】
Ｇがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、シアノにより置換された請求項１の化合物。
【請求項２７】
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
【請求項２８】
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断された請求項１の化合物。
【請求項２９】
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′によって中断された請求項１の化合物。
【請求項３０】
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−によって中断された請求項１の化合物。
【請求項３１】
Ａ−ＤがＺ−Ｃ１−３アルキレンによって中断された請求項１の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ７−１０アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ１−５アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ７−１０アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ１−５アルキレン、ＤはＸ(Ｏ) Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ７−１０アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ１−５アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ７−１０アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＡはＣ１−５アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
【請求項４０】
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-l-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル  又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル−ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【請求項４１】
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-l-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【請求項４２】
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシ-フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1 H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6- (2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル) ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【請求項４３】
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【請求項４４】
本発明の第二の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的製剤が提供される。
【請求項４５】
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づくFAAH阻害によって効果がもたらされる病気の治療方法。
【請求項４６】
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づく避妊方法および疼痛、精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬および多発性硬化症の治療方法。
【請求項４７】
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法。
【請求項４８】
化合物、
【化２】
2004532229.tif 000118
その塩又はその溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法。
【請求項４９】
化合物、
【化３】
2004532229.tif 000119
その塩又はその溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、神経因性疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビスアリールイミダゾリル誘導体および当該誘導体よりなる薬学的組成物に関する。当該誘導体は脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害して、当該酵素阻害により影響される症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛は、身体的障害（例えば、外傷や外科手術）、ジドブジン（AZT）やカルムスチン（BCNU）等の薬剤又は疾患（例えば、糖尿病や帯状疱疹）等を含む多くの因子によって生じる神経損傷により引き起こされる。糖尿病、疱疹や切断術に関連した神経因性疼痛の米国における患者数は１５０万人と見積もられている。糖尿病関連の神経障害だけでも、2007年には全世界の患者数は1200万人に達するものと推測される。そして神経損傷は異痛症と痛覚過敏症の両方を引き起こし得る。
最近の神経因性疼痛の治療は非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）（アスピリンやアセトアミノフェン等）や他の鎮痛剤の他、抗痙攣剤（例えば、カルバマゼピンやガバペンチン）、三環性抗うつ剤（例えばアミトリプチリン）等も使用されている。すべての疼痛に効くわけではないことおよび副作用の発現があることから現在の疼痛治療方法は制限を受けている。
最近の研究では、より有効な鎮痛剤の開発に向けて疼痛過程の分子的生理学的理解に焦点があてられている(非特許文献１、２参照).
【０００３】
カンナビノイドの鎮痛効果は長年の間多くの文化において知られてきた。神経因性疼痛を含む多くの前臨床疼痛モデルにおいてカンナビノイドは活性を示す。ごく最近、いくつかの内因性カンナビノイドが実験動物で鎮痛作用を有することが示された；これらの中には脂肪酸アミドのアラキドニルエタノールアミド（アナンダミドanandamide）や、Ｎ−アラキドニルグリシン、ホモ−γ−リノーレニル−エタノールアミド、ドコサテトラエニル−エタノールアミド等のアラキドニルアミノ酸の他、２−アラキドニルグリセロール等が含まれる(非特許文献3〜9参照）カンナビノイド受容体拮抗剤およびカンナビノイド受容体アンチセンスが動物で痛覚過敏症を引き起こし得ることは、内因性カンナビノイドが侵害受容閾値を制御していることを示唆する(非特許文献10〜12参照)。アナンダミドのような向神経活性の脂肪酸アミドは鎮痛達成のユニークなメカニズムを提供する可能性がある。内因性カンナビノイドが合成されるメカニズムはよくわかっていない；従って、これらの合成を増加させる作用を目指した薬物の標的は特定し難い。
アナンダミドおよび他の同定済み内因性カンナビノイドは、膜結合酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)による切断を受けて不活性化される。従って、FAAHは内因性カンナビノイドの活性制御に対して重要な標的を提供する。FAAHの阻害はアナンダミドやその他の内因性カンナビノイドの濃度を上昇させ侵害受容閾値を増加させる可能性がある。更に、FAAHの阻害は、嘔吐、不安、摂食行動、運動障害、緑内障、神経保護や循環器系疾患の治療において他のカンナビノイド作用薬の利点を拡大し得る。
【０００４】
【非特許文献１】
Levine, J. D.,「（会議報告）痛み研究の新たな方向：分子と疾患」, Neuron 20: 649-654, 1998;
【非特許文献２】
Pasternak, G. W., 「痛み認識の中心的問題は末梢に存在する可能性がある」, PNAS 95: 10354-10355, 1998
【非特許文献３】
DeVane, W. A. et. al., 「カンナビノイド受容体に結合する脳内構成物質の構造と単離」, Science 258: 1946-1949,1992;
【非特許文献４】
Hanus, L. et. al., 「脳内に存在しカンナビノイド受容体に結合する二つの新規不飽和脂肪酸エタノールアミド」, J. Med. Chem. 36: 3032-3034,1993;
【非特許文献５】
Machoulam, R. et. al., 「イヌ科動物腸管に存在し、カンナビノイド受容体に結合する内因性２−モノグリセリドの同定」, Biochem. Pharmacol. 50: 83-90,1995;
【非特許文献６】
Vogel, Z. et. al., 「二つの新規な内因性アナンダミドによるアデニレートシクラーゼ阻害および行動に及ぼすカンナビノイド様効果」, Eur. J. Pharmacol. 287 : 145-152,1995;
【非特許文献７】
Hargreaves, K. M. et al.,「カンナビノイドは末梢CB1受容体を介して炎症および過痛覚を抑制する」, Pain 75 : 111-119, 1998;
【非特許文献８】
Rice, A. S. C., et. al., 「カンナビノイドのアナンダミドおよび推定上CB2受容体作用薬であるパルミトイルエタノールアミドが有する、内臓的および身体的炎症痛に対する抗過痛覚作用」, Pain 76: 189-199, 1998;
【非特許文献９】
Huang, S. M., et al., 「新しい分類に属する分子、アラキドニルアミノ酸の同定並びに痛みを抑制する一因子の特徴づけ」, J. Biological Chem. 276: 46,42639-42644,2001).
【非特許文献１０】
Hargreaves, K. M. et al., 「脊髄カンナビノイド系の機能低下により引き起こされるNMDA依存性の痛覚過敏」, J. Neurosci. 18: 451-457,1998;
【非特許文献１１】
Piomelli, D. et. al., 「内因性カンナビノイドによる疼痛惹起の抑制」, Nature 394: 277-281,1998;
【非特許文献１２】
Fields, H. L. et. al., 「カンナビノイドにより活性化される鎮痛回路」, Nature 395: 381-383,1998)。発明の開示
【０００５】
発明の要約
本発明の第一の観点における最初の実施態様に従うと、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2004532229.tif 000002
その薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される。
ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル又はハロであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ＡはＣ１−１２アルキレン又はＬであって；
Ｌは−フェニル−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンで当該Ｃ１−４アルキレンはＤに結合し、但し、ＡがＬの場合には、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されず；
ＤはＸ(Ｏ)Ｏ、Ｘ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)、ＨＹＣ(Ｏ)Ｏ又はＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であり；
ＸはＣであってＡに結合し；
ＹはＮであってＡに結合し；
ＧはＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキレン−フェニル、Ｃ−ピリジル又はＮ−ピリジルであって、当該フェニルおよび−Ｃ１−２アルキレン−フェニルはそれぞれ独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−３アルコキシよりなる群から選択されるひとつ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｇ′はＨ、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−５ハロアルキルであり；
Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断されてもよく；
ここでＺはＯ若しくはＳであってＡに結合し；
ＪはＣＨであってＡ、ＤおよびＪ′に結合し；
Ｊ′はＣ１−４アルキル若しくはフェニルであり；
但し、Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断される場合、ＡはＣ１−５アルキレンであり；
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断されない場合、ＡはＣ５−１２アルキレンである。
【０００６】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもハロである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもフッ素である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ３がメチルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ３がエチルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＬである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ３−１０アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ７−１０アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ４−８アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ５−７アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ８−９アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ９アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ６アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ１−４アルキレンである化合物が提供される。
【０００７】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＸ(Ｏ)Ｏである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがＣ１−５アルキルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがＣ３−７シクロアルキルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧが−Ｃ１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルはハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシよりなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルは、フッ素により置換されたものである。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ１−２アルキレン−フェニルのフェニルは、シアノにより置換されたものである。
【０００８】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′によって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−Ｄが−Ｚ−フェニル−によって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−Ｄが−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がいずれもＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキル、ＡがＣ７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
【００１０】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
【００１１】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
【００１２】
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
【００１３】
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル  又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００１４】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
【００１５】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
【００１６】
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-イミダゾール-l-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
【００１７】
3-ピリジンカルボキシアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００１８】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
【００１９】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシ- フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００２０】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル 又は
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００２１】
本発明の第二の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的製剤が提供される；
本発明の第三の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物の投与によるFAAHの阻害で効果がもたらされる治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物の投与による慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、化合物
【化２】
2004532229.tif 000003
又はその塩若しくは溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与による慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、化合物
【化３】
2004532229.tif 000004
又はその塩若しくは溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与による神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物を投与することにより、神経保護と避妊を提供する方法、更に精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬、多発性硬化症を治療する方法が提供される。例えば、次の文献を参照できる；
Raphael Mechoulam,「カンナビス研究を振り返って」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1313-1322(p.1319);
Sumner H. Burstein,「アジュレム酸(CT3): THC代謝物の強力な酸類縁体」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1339-1345(p.1340);
Vincenzo Di Marzo, et al.,「内因性カンナビノイド:薬物開発の新たな標的」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1361-1380(p.1362);
Sonya L. Palmer, et al.,「天然および合成の内因性カンナビノイドおよびその構造活性相関」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1381-1397(p.1386)。
本発明の他の実施態様としては、ここで開示した適当な二つ若しくはそれ以上の態様および／又は観点を組み合わせることも可能である。
本発明の更なる他の観点および実施態様は、以下の記述から明らかとなる。
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書においては、本発明の記述は化学結合の法則と原理に適合させて解釈されるべきである。例えば、ある部分が場合によって置換を受け、その置換のためには当該部分から水素原子を除去する必要がある場合、当該部分の記述はその水素原子を含んで、又は除いて読まれるべきである。また別の例で、ある特定の部分又は原子に変数が定義され、更にその変数が0および他の整数を取り得ることが定義されている場合において、その変数が0のときは、その部分に結合する化学結合は適切に除かれなければならない。他の実施態様や観点に依存する実施態様や観点の場合は、依存先の実施態様又は観点と異なる値若しくは条件を有する変数のみを記述する。
本発明は特別な記述がない限り、すべての可能な立体異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、アノマーおよび光学異性体を包含する。本願明細書において、“ハロ”又は“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。また、“アルキル”および“アルキレン”は直鎖および分枝鎖の立体配置を包含する。
本発明化合物は薬学的に許容される塩の形で存在し得る。このような塩としては、例えば、塩酸や硫酸のような無機酸、および酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸のような有機酸の酸付加塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性基を有する場合には、その酸性基は例えばカリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩やカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアンモニウム塩やアルギニン塩のような有機塩基塩の形で存在し得る。また本発明化合物は水和物でも非水和物でもよい。
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性又は時効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等の経口投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、また、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与等薬学的分野で知られているすべての投与剤形で投与することも可能である。これら化合物は単独で投与することもできるが、一般には選ばれた投与経路と標準的な薬学上の慣用技術に基づいて選択される薬学的担体と共に投与される。本発明化合物は、更に適切な賦形剤の局所使用による鼻腔内投与又は経皮パッチ剤による経皮投与の剤形により投与することも可能である。
本発明化合物の投与量および投与計画は、患者の年齢、体重、状態、投与経路、症状の程度と性質等を考慮して専門的な判断に基づき、個々の場合において注意深く調整されなければならない。正しい臨床上の慣例に従って、不都合かつ有害な副作用がなく、有効かつ有利な効果が得られる濃度で本発明化合物を投与することが好ましい。
【実施例】
【００２３】
本発明化合物は以下に示す記述に従って合成することができる。以下のスキーム中で使用される記号は、特に指摘のない限り、式（Ｉ）の化合物の記述に従って定義される。
【化４】
2004532229.tif 000005
スキーム１．反応条件：(i) アルデヒド、CH3COONH4、CH3COOH、100℃；(ii) 臭化物、NaH、DMF、室温；(iii) NaOH、EtOH、室温；(iv) (a) N3P(O)(OPh)2、Et3N、トルエン、105℃；(b) R3OH、80℃
下記の中間体１−１３は実施例１−５１の合成に使用することができる。
【００２４】
中間体1
【化５】
2004532229.tif 000006
2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
ベンジル(3.0g, 14mmol)を氷酢酸(100mL)中に溶解し、酢酸アンモニウム(22.2g, 284mmol)を加えてからアセトアルデヒド(1.26g, 28mmol)を加えた。得られた懸濁液を100℃で2.5時間加熱した。溶媒を大部分除去してから残渣をEtOAcに溶解し、酢酸アンモニウムの沈殿を濾別して濾液を2N NaOH, H2Oで洗浄しMgSO4上で乾燥した。濾過して減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を白色固体として得た(0.96g, 4.1mmol, 収率29%)。
mp 232-235℃ ;
MS m/e 235.0 (MH+) ;
1H-NMR(DMSO-d6)δ  7.27 (br m, 10H), 2.33 (s, 3H);
13C-NMR(DMSO-d6)δ  144.3, 128.7, 128.3, 127.8, 127.3, 126.3, 14.0.
Anal. Calcd for C16H14N2・0.12H2O : C, 81.26; H, 6.07; N, 11.85. Found: C, 81.20; H, 6.03, N, 11.89
【００２５】
中間体2
【化６】
2004532229.tif 000007
2-エチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO):δ  1.30 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 7.44 (b, 10H), 12.02 (b, 1H) ;
Mass Spec: 249.26 (MH+).
中間体3
【化７】
2004532229.tif 000008
4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO):δ  2.32 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.47 (m, 4H), 12.15 (b, 1H).
【００２６】
中間体4
【化８】
2004532229.tif 000009
7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.20g, 0.85mmol)をDMF(6mL)に溶解し、NaH(鉱物油中60%, 0.038g, 0.94mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。7-ブロモヘプタン酸エチル(0.21g, 0.90mmol)を加えて更に2時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水洗してMgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2: EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を無色オイルとして得た(0.24g, 0.61mmol, 収率72%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  1.08 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.16 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.8Hz, 2H), 4.03 (q, J = 4.5Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H);
13C-NMR(DMSO-d6)δ  13.4, 14.4, 24.3, 25.7, 27.8, 29.6, 33.5, 43.3, 59.9, 125.8, 126.0, 128.1, 128.3, 128.8, 129.3, 131.1, 131.8, 135.2, 135.3, 144.0.
Anal. Calcd for C25H30N2O2 : C, 76.89; H, 7.74; N, 7.17. Found : C, 76.33; H, 7.67, N, 6.85.
【００２７】
中間体5
【化９】
2004532229.tif 000010
8-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル-1-オクタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.06 (b, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.42 (m, 4H), 2.22 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.51 (m, 3H).
Mass Spec: 405.32 (MH+).
中間体6
【化１０】
2004532229.tif 000011
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキサン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.13 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.43 (m, 4H), 2. 15 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.47 (m, 4H), 7.54 (m, 3H).
Mass Spec: 377.26 (MH+).
【００２８】
中間体7 
【化１１】
2004532229.tif 000012
8-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  1.08 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (m, 7H), 2.16 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.5Hz), 3.68 (t, J = 7.8Hz, 2H), 4.03 (q, J = 4.5Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H).
Anal. Calcd for C26H32N2O2 : C, 77.19; H, 7.97; N, 6.92. Found: C, 77.06; H, 8.13, N, 6.89.
Mass Spec: 405.2 (MH+).
中間体8
【化１２】
2004532229.tif 000013
7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.09 (m, 4H), 1.17 (t, 3H), 1.38 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.41 (m, 2H).
Mass Spec: 427.49 (MH+).
【００２９】
中間体9
【化１３】
2004532229.tif 000014
7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(1.9g, 4.4mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、NaOH(10N, 2mL, 20mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈してHCl(0.5 N)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 : MeOH/CH2Cl2)で精製した。この化合物を塩酸塩として白色固体で得た(1.9g, 4.3mmol, 収率98%)。
1H-NMR(DMSO)δ  1.15 (m, 4H), 1.37 (t, 2H), 1.47 (t, 2H), 2.13 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 12.1 (b, 1H).
【００３０】
中間体10
【化１４】
2004532229.tif 000015
8-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  11.95 (br s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.67 (s, 3H), 2.09 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 4H);
13C-NMR(DMSO-d6)δ  174.5, 144.4, 131.3, 130.1, 129.6, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 126.8, 44.3, 33.8, 29.4, 28.9, 25.6, 22.3 11.7.
Anal. Calcd for C23H26N2O2・0.95HCl・0.32C6H14: C, 70.48; H, 7.46; N, 6.60. Found: C, 70.82; H, 7.08, N, 6.64.
中間体11 
【化１５】
2004532229.tif 000016
6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.17 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (m, 3H).
【００３１】
中間体12
【化１６】
2004532229.tif 000017
8-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-オクタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.07 (b, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.52 (m, 2H), 7.606 (m, 3H), 12.1 (b, 1H).
Anal. Calcd. for C24H28N2O2・0.982HCl・0.59H2O: C, 68.16; H, 7.19; N, 6.62. Found: C, 68.00; H, 7.09; N, 6.81.
中間体13
【化１７】
2004532229.tif 000018
8-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  11.95 (br s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.13 (q, J = 7.8Hz, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.38 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 4H).
Anal. Calcd for C24H28N2O2・1.00HCl・0.44C6H14 : C, 68.44; H, 7.15; N, 6.65. Found: C, 68.43; H, 6.98, N, 6.53.
【００３２】
実施例1
【化１８】
2004532229.tif 000019
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
8-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)ヘプタン酸(11.3g, 28.3mmol)をEt3N(10g, 99mmol)とトルエン(200mL)の混合物中に懸濁し、アジド(11.0g, 39.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌してから窒素下で90分間108℃加熱した。室温にまで冷却してから2-フルオロフェノール(3.8g, 37mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌してから80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄してMgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を白色固体として得た(7.3g, 15.5mmol, 収率55%)。
mp 129-131℃;
1H-NMR(DMSO-d6)δ  7.85 (br s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 7.30-7.05 (m, 6H), 3.69 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.95 (dd, 2H, J = 4.8, 3.6Hz), 2.4 (s, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.09 (m, 4H).
Anal. Calcd for C29H30FN3O2 :C, 73.86; H, 6.41; N, 8. 91. Found: C, 73.63; H, 6.45, N, 8.81.
Mass Spec: 472.2 (MH+).
【００３３】
実施例2
【化１９】
2004532229.tif 000020
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.04 (m, 4H), 1.28 (m, 7H), 1.35 (s, 9H), 2.79 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.51 (m, 3H).
Anal. Calcd. for C28H37N3O2・0.196CH2Cl2・0.4C6H14: C, 73.68; H, 8.69; N, 8.43. Found: C, 73.81; H, 8. 38; N, 8.19.
Mass Spec: 448.2 (MH+).
実施例3
【化２０】
2004532229.tif 000021
6-(2-エチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  0.84 (t, 3H), 1.03 (bs, 4H), 1.11 (d, J= 6.27Hz, 3H), 1.36 (t, 2H), 1.48 (m, 7H), 2.76 (q, 2H), 2.84 (q, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.50 (m, 3H).
Anal. Calcd. for C28H37N3O2・0.17CH2Cl2・0.245C6H14 : C, 73.66; H, 8.50; N, 8.70. Found: C, 73.73; H, 8.19; N, 8.69.
Mass Spec: 448.2 (MH+)
【００３４】
実施例4
【化２１】
2004532229.tif 000022
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (89%).
Mass Spec: 454.3 (MH+).
実施例5
【化２２】
2004532229.tif 000023
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。この化合物は調製用HPLC〔YMC 30×100mm (5μM充填), 移動相A：10%MeOH/90%水/0.1%TFA、移動相B：90%MeOH/10%水/0.1%TFA〕で精製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.067 (bs, 4H), 1.26 (t, 2H), 1.47 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.35 (m, 8H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J= 6.69mHz, 3H).
Mass Spec: 468.17 (MH+).
【００３５】
実施例6
【化２３】
2004532229.tif 000024
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1. 11 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.92 (d, J= 9.25mHz, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H).
Mass Spec: 433.31 (MH+).
実施例7
【化２４】
2004532229.tif 000025
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.64 min (85%).
Mass spec : 460.21 (MH+).
【００３６】
実施例8
【化２５】
2004532229.tif 000026
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル:
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.33 min (80%).
Mass spec: 392.12 (MH+).
実施例9
【化２６】
2004532229.tif 000027
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (83%).
Mass Spec: 454.15 (MH+).
【００３７】
実施例10
【化２７】
2004532229.tif 000028
[6-(2-メチル4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (97%).
Mass Spec: 472.09 (MH+).
実施例11
【化２８】
2004532229.tif 000029
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (96%).
Mass Spec. 490.06 (MH+).
【００３８】
実施例12
【化２９】
2004532229.tif 000030
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (95%).
Mass Spec: 488.02 (MH+).
実施例13
【化３０】
2004532229.tif 000031
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.51 min (96%).
Mass Spec: 484.11 (MH+).
【００３９】
実施例14
【化３１】
2004532229.tif 000032
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (92%).
Mass Spec: 468.11 (MH+).
実施例15
【化３２】
2004532229.tif 000033
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (94%).
Mass Spec: 479.08 (MH+).
【００４０】
実施例16
【化３３】
2004532229.tif 000034
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.43 min (94%).
Mass Spec: 514.10 (MH+).
実施例17
【化３４】
2004532229.tif 000035
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
分析用HPLC 1.48 min (99%).
Mass Spec: 484.12 (MH+).
【００４１】
実施例18
【化３５】
2004532229.tif 000036
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.41 min (98%).
Mass Spec: 406.32 (MH+).
実施例19
【化３６】
2004532229.tif 000037
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (95%).
Mass Spec: 420.35 (MH+).
【００４２】
実施例20
【化３７】
2004532229.tif 000038
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (99%).
Mass Spec: 468.32 (MH+).
実施例21
【化３８】
2004532229.tif 000039
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.60 min (98%).
Mass Spec: 486.30 (MH+).
【００４３】
実施例22
【化３９】
2004532229.tif 000040
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (96%).
Mass Spec: 486.31 (MH+).
実施例23
【化４０】
2004532229.tif 000041
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (90%).
Mass Spec: 504.31 (MH+).
【００４４】
実施例24
【化４１】
2004532229.tif 000042
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.68 min (90%).
Mass Spec: 502.29 (MH+).
実施例25
【化４２】
2004532229.tif 000043
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.59 min (90%).
Mass Spec: 498. 33 (MH+).
【００４５】
実施例26
【化４３】
2004532229.tif 000044
[7- (2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.63 min (90%).
Mass Spec: 482.33 (MH+).
実施例27
【化４４】
2004532229.tif 000045
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (90%).
Mass Spec: 493.31 (MH+).
【００４６】
実施例28
【化４５】
2004532229.tif 000046
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (96%).
Mass Spec: 528.37 (MH+).
実施例29
【化４６】
2004532229.tif 000047
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.57 min (90%).
Mass Spec: 498.33 (MH+).
【００４７】
実施例30
【化４７】
2004532229.tif 000048
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.36 min (98%).
Mass Spec: 392.35 (MH+).
実施例31
【化４８】
2004532229.tif 000049
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (97%).
Mass Spec: 440.36 (MH+).
【００４８】
実施例32
【化４９】
2004532229.tif 000050
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.51 min (97%).
Mass Spec: 458.33 (MH+).
実施例33
【化５０】
2004532229.tif 000051
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (95%).
Mass Spec: 476.32 (MH+).
【００４９】
実施例34
【化５１】
2004532229.tif 000052
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (98%).
Mass Spec: 458.33 (MH+).
実施例35
【化５２】
2004532229.tif 000053
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.62 min (98%).
Mass spec: 474.29 (MH+).
【００５０】
実施例36
【化５３】
2004532229.tif 000054
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (99%).
Mass Spec: 470.35 (MH+).
実施例37
【化５４】
2004532229.tif 000055
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.56 min (95%).
Mass Spec: 454.36 (MH+).
【００５１】
実施例38
【化５５】
2004532229.tif 000056
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.44 min (99%).
Mass Spec: 465.32 (MH+).
実施例39
【化５６】
2004532229.tif 000057
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.44 min (99%).
Mass Spec: 500.38 (MH+).
【００５２】
実施例40
【化５７】
2004532229.tif 000058
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (97%).
Mass Spec: 470.34 (MH+).
実施例41
【化５８】
2004532229.tif 000059
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.55 min (84%).
Mass Spec: 490.32 (MH+).
【００５３】
実施例42
【化５９】
2004532229.tif 000060
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.47 min (83%).
Mass spec: 420.17 (MH+).
実施例43
【化６０】
2004532229.tif 000061
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (95%).
Mass Spec: 508.29 (MH+).
【００５４】
実施例44 
【化６１】
2004532229.tif 000062
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (85%).
Mass Spec: 526.31 (MH+).
実施例45
【化６２】
2004532229.tif 000063
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.40 min (82%).
Mass Spec : 406.15 (MH+).
【００５５】
実施例46
【化６３】
2004532229.tif 000064
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (89%).
Mass Spec: 481.26 (MH+).
実施例47
【化６４】
2004532229.tif 000065
4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (87%).
Mass Spec: 499.32 (MH+).
【００５６】
実施例48
【化６５】
2004532229.tif 000066
2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.56 min (95%).
Mass Spec: 526.3 (MH+).
実施例49
【化６６】
2004532229.tif 000067
3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.57 min (83%).
Mass Spec: 526.32 (MH+).
【００５７】
実施例50
【化６７】
2004532229.tif 000068
4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (94%).
Mass Spec: 526.29 (MH+).
実施例51
【化６８】
2004532229.tif 000069
3-ピリジンカルボキシベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.24 min (94%).
Mass Spec: 482.26 (MH+).
【化６９】
2004532229.tif 000070
スキーム２．反応条件：(i) 二臭化物, NaH, DMF, 室温; (ii) 2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオン, K2CO3, DMF, 85℃; (iii) 2-オキサゾリドン, NaH, DMF, 室温; (iv) 4-ヒドロキシ安息香酸エチル, K2CO3, DMF, 55℃ ; (v) NaOH, EtOH, 室温; (vi) (a) N3P(O)(OPh)2, Et3N, トルエン, 105℃, (b) G-OH, 80℃.
【００５８】
以下の中間体14-20は実施例52-57の調製に使用することができる。
中間体14
【化７０】
2004532229.tif 000071
1-(5-ブロモペンチル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(2.0g, 8.5mmol)と1,5-ジブロモペンタン(3.01g, 12.7mmol)をDMF(100mL)に溶解し、NaH (鉱物油中60%, 0.50g, 12.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌してから、水を加えてクエンチし、CH2Cl2で抽出して水洗してMgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下で濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を淡黄色オイルとして得た(2.2g, 5.7mmol, 収率67%)。
1H-NMR(DMSO)δ  1.20 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.55 (t, 3H).
Mass Spec: 384.57 (MH+).
【００５９】
中間体15
【化７１】
2004532229.tif 000072
1-(6-ブロモヘキシル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.516 (m, 3H).
Mass Spec: 399.14 (MH+).
中間体16
【化７２】
2004532229.tif 000073
1-(3-ブロモプロピル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.99 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.53 (m, 3H).
Mass Spec: 356.59 (MH+).
【００６０】
中間体17
【化７３】
2004532229.tif 000074
4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-安息香酸エチルエステル:〔スキーム２, (H)〕
1-(3-ブロモプロピル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.80g, 2.2mmol)と4-ヒドロキシ安息香酸エチル(1.20g, 7.2mmol)をDMF(30mL)に溶解し、K2CO3(0.40g, 2.9mmol)を加えた。得られた混合物を55℃で1時間撹拌してから水を加えてクエンチした。EtOAcで抽出し水洗してからMgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を淡黄色ガム状物質として得た(0.92g, 2.0mmol, 94%yield)。
1H-NMR(DMSO)δ  1.32 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.402 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.89 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.143 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.85mHz, 2H).
Mass spec: 441.28 (MH+).
【００６１】
中間体18
【化７４】
2004532229.tif 000075
4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ安息香酸エチルエステル:〔スキーム２, (H)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  1.31 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 6.91 (d, J= 8.88 mHz, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.33 (d, J= 7.56 mHz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.85 (d, J= 8.85 mHz, 2H).
【００６２】
中間体19
【化７５】
2004532229.tif 000076
4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-プロポキシ]安息香酸:〔スキーム２, (I)〕
4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]安息香酸エチルエステル(0.80g, 1.8mmol)をEtOH (20 mL)に溶解し、NaOH(10N, 4.0mL, 40.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈して1N HClによりpH〜1の酸性とし、CH2Cl2で抽出してMgSO4上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2:MeOH/CH2Cl2)で精製した。この化合物を塩酸塩の形で白色の乾燥泡状物質として得た(0.80g, 1.8mmol, 収率99%)。
1H-NMR(DMSO)δ  1.93 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.85 (d, J= 8.82 mHz, 2H), 7.33 (s, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.86 (d, J= 8.82 mHz, 2H), 12.64 (b, 1H).
【００６３】
中間体20
【化７６】
2004532229.tif 000077
4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-安息香酸〔スキーム２, (I)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  2.82 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.85 mHz, 2H), 7.359 (m, 5H), 7.54 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.86 (d, J= 8.76 mHz, 2H), 12.685 (b, 1H).
実施例52
【化７７】
2004532229.tif 000078
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸 3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-安息香酸(0.10g, 0.23mmol)をEt3N(0.09g, 0.88mmol)とトルエン(2mL)の混合物中で懸濁し、アジド(0.1g, 0.35mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し更に80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。濾過をして減圧下で濃縮し残渣を調製用HPLC (YMC 30×100 mm (5μM充填), 移動相A;10%MeOH/90%水/0.1%TFA、移動相B;90%MeOH/10%水/0.1%TFA)で精製した。この化合物を白色固体として得た(0.082g, 0.13mmol, 収率55%)。
1H-NMR(DMSO)δ  2.83 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.82 (d, J= 7.05 mHz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.61 (m, 3H).
Mass Spec: 526.22 (MH+).
【００６４】
実施例53
【化７８】
2004532229.tif 000079
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  2.83 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.83 (d, J= 10.3 mHz, 2H), 7.24 (d, J= 10.3 mHz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (m, SH), 7.46 (d, J= 12.6 mHz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.61 (m, 3H).
Mass Spec: 524.18 (MH+).
実施例54
【化７９】
2004532229.tif 000080
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エポキシ]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
1H-NMR(DMSO)δ  2.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.77 (d, J= 7 mHZ, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 9.45 (b, 1H).
Mass Spec: 428.24 (MH+).
【００６５】
実施例55
【化８０】
2004532229.tif 000081
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.66 min (95%).
Mass Spec: 540.25 (MH+).
実施例56
【化８１】
2004532229.tif 000082
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (98%).
Mass Spec: 534.35 (MH+).
【００６６】
実施例57
【化８２】
2004532229.tif 000083
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル: 〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.62 min (81%).
Mass Spec: 538.22 (MH+).
実施例58
【化８３】
2004532229.tif 000084
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (95%).
Mass Spec: 534.43 (MH+).
【００６７】
実施例59
【化８４】
2004532229.tif 000085
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.71 min (90%).
Mass Spec: 538.23 (MH+).
実施例60
【化８５】
2004532229.tif 000086
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (84%).
Mass Spec: 490.25 (MH+).
【００６８】
実施例61
【化８６】
2004532229.tif 000087
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (92%).
Mass Spec: 508.23 (MH+).
実施例62
【化８７】
2004532229.tif 000088
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (92%).
Mass Spec: 508.23 (MH+).
【００６９】
実施例63
【化８８】
2004532229.tif 000089
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (95%).
Mass Spec: 504.39 (MH+).
実施例64
【化８９】
2004532229.tif 000090
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (94%).
Mass Spec: 520.24 (MH+).
【００７０】
実施例65
【化９０】
2004532229.tif 000091
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (92%).
Mass Spec: 504.25 (MH+).
実施例66
【化９１】
2004532229.tif 000092
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (95%).
Mass Spec: 522.32 (MH+).
【００７１】
実施例67
【化９２】
2004532229.tif 000093
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (97%).
Mass Spec: 520.25 (MH+).
実施例68
【化９３】
2004532229.tif 000094
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (97%).
Mass Spec: 524.18 (MH+).
【００７２】
実施例69
【化９４】
2004532229.tif 000095
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (90%).
Mass Spec: 540.25 (MH+).
実施例70
【化９５】
2004532229.tif 000096
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.45 min (72%).
Mass Spec: 442.25 (MH+).
【００７３】
【化９６】
2004532229.tif 000097
スキーム３．反応条件：(i) [(CH3)3Si]2NNa, THF, R5I, -78℃から室温; (ii) NaOH, MeOH, 還流; (iii) (a) N3P(O)(OPh)2, Et3N, トルエン, 108℃, (b) 2-フルオロフェノール, 100℃.
【００７４】
以下の中間体21-24は実施例75-77の調製に使用することができる。
中間体21
【化９７】
2004532229.tif 000098
2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
出発物質の7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(1g, 2.5mmole)を無水THF(10ml)に溶解し、-78℃に冷却して窒素下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (3.0ml, 3.0mmole)を滴下した。滴下後2分間撹拌してからヨードメタン(0.06ml, 0.96mmole)を-78℃、窒素下でゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌してから、温度を室温にまでゆっくり戻して更に18時間撹拌した。翌日TLC分析は出発物質の消失を示した。塩化アンモニウム水溶液(10ml)で反応をクエンチした。水層を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。得られた有機層をあわせて硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過をした。濾液を減圧下に濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た(150mg, 収率45%).。
1H-NMR(CDC13)δ  1.09 (d, J= 6.95 mHz, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
13C-NMR(CDC13)δ  13.7, 14.3, 17.1, 26.4, 26.6, 30.3, 33.4, 39.4, 43.8, 60.2, 125.9, 126.5, 128.0, 128.4, 128.5, 129.0, 131.1, 131.8, 134.8, 136.3, 144.0, 176.6.
Anal. Calcd. for C26H32N2O2・0.25H2O : C, 76.34; H, 8.01; N, 6.85. Found: C, 76.38; H, 8.13; N, 6.83.
Mass Spec: 405.29 (MH+).
【００７５】
中間体22
【化９８】
2004532229.tif 000099
2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
この化合物は上記の工程を用いて得られた。使用した試薬とその反応スケールは次のとおりであった；7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(390mg, 1mmole), ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (1.2ml, 1.2mmole)、ヨードエタン(0.4ml, 779.8mg, 5mmole)、無水THF(10ml)。目的物(100mg, 収率24%)を得た。
1H-NMR(CDC13)δ  0.88 (t, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.68 (b, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.709 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.46 (m, 4H).
13C-NMR(CDC13)δ  12.0, 13.9, 14.6 ,25.7, 26.6, 27.0, 30.5, 31.9, 44.0, 47.3, 60.2, 126.1, 126.7, 128.2, 128.7, 129.2, 131.3.
Anal. Calcd. for C27H34N2O2 : C, 77.48; H, 8.19; N, 6.69. Found: C, 77.34; H, 8.01; N, 6.56.
Mass Spec: 419.32 (MH+).
【００７６】
中間体23
【化９９】
2004532229.tif 000100
2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(390mg, 1mmole)を無水THF(10ml)に溶解し、-78℃に冷却して窒素下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (1.2ml, 1.2mmole)を滴下した。反応溶液を3時間撹拌して温度をゆっくりと室温にまで上げた。再度-78℃に冷却して2-ヨードプロパン(499.97μl, 849.95mg, 5mmole)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌してから、50℃で更に1時間撹拌した。TLC分析は出発物質の消失を示した。上記の実施例と同じ後処理を行い、粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た(80mg, 収率18.5%)。
1H-NMR(CDC13)δ  0.89 (t, 6H), 1.14 (m, 4H), 1.249 (t, 3H), 1.49 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.989 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.445 (m, 5H).
13C-NMR(CDC13)δ  13.7, 14.4, 20.2, 20.4, 26.5, 27.2, 29.3, 30.3, 30.7, 43.8, 52.6, 59.9, 125.9, 126.5, 128.0, 128.3, 128.5, 129.0, 131.0, 131.8, 134.8, 136.3, 144.0, 175.6.
Anal. Calcd. for C28H36N2O2・0.21H2O: C, 77.07, H, 8.41; N, 6.42. Found: C, 77.08; H, 8.84; N, 6.22.
Mass Spec: 433.2 (MH+).
【００７７】
中間体24
【化１００】
2004532229.tif 000101
2-メチル-7-(2-メチル-4,4-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
出発物質である2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(130mg, 0.32mmole)をメタノール(5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(64mg, 1.61mmole)を加えて18時間還流した。翌日、反応液を室温にまで放冷して減圧下に濃縮した。残渣を水で希釈し塩酸(3N)を加えて酸性化した。水溶液を塩化メチレンで抽出した(3 x 10ml)。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して目的物を白色固体として得た(120mg, 収率99%)。
Mass Spec: 377 (MH+).
【００７８】
中間体25
【化１０１】
2004532229.tif 000102
2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(100mg, 0.24mmole), 水酸化ナトリウム(2N, 0.5mL, 1.0mmole), メタノール(5mL)。目的物を白色固体として得た(90mg, 収率96%)。
Mass Spec: 391.25 (MH+).
【００７９】
中間体26
【化１０２】
2004532229.tif 000103
2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(80mg, 0.18mmole), 水酸化ナトリウム(2N, 0.5mL, 1.0mmole), メタノール(5mL)。目的物を白色固体として得た(46mg, 収率64%)。
Mass Spec : 405.37 (MH+).
【００８０】
実施例71
【化１０３】
2004532229.tif 000104
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
出発物質の2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(120mg, 0.32mmole)とトリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)をトルエン中に懸濁し、室温下でジフェニルホスホリルアジド(0.083ml, 0.38mmole)を加えた。窒素下で反応混合物を室温で10分間撹拌してから108℃で90分間加熱した。反応液を室温にまで放冷し2-フルオロフェノール(0.03ml, 0.038g, 0.338mmole)を加えた。反応液を室温で30分間、次いで100℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析(塩化メチレン/酢酸エチル = 3:1)は出発物質の消失を示した。反応液を室温にまで放冷し、溶媒を回転エバポレーターで留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル 6:1〜3:1)で精製して目的物を得た(110mg, 収率71%)。
1H-NMR(CDC13)δ  1.21 (d, J= 8.75 mHz, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 4.93 (b, 1H), 7.18 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 6H).
13C-NMR(CDC13)δ  13.7, 21.1, 25.2, 30.3, 36.7, 43.7, 47.5, 116.5, 116.650, 124.132, 124.325, 125.943, 126.520, 128.027, 128.347, 128.509, 129.018, 131.101, 131.796, 134.8, 136.4, 138.6, 144.1, 153.0, 153.7, 155.6.
Anal. Calcd. for C30H32FN3O2・0.42H2O : C, 73.06; H, 6.71; N, 8.52. Found: C, 73.24; H, 6.82; N, 8.29.
Mass Spec: 486. 27 (MH+).
【００８１】
実施例72
【化１０４】
2004532229.tif 000105
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；出発物質2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(90mg, 0.23mmole)、ジフェニルホスホリルアジド(0.060ml, 0.276mmole)、トリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)、2-フルオロフェノール(30μl, 0.338mmole)。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を得た(90mg, 収率18%)。
1H-NMR(CDCl3)δ  0.96 (t, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.51 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.77 (d, J= 9.28 mHz, 1H), 7.16 (m, 7H), 7.342 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
13C-NMR(CDCl3)δ  10.2, 13.7, 25.1, 26.3, 28.2, 30.3, 34.7, 43.7, 53.076, 116.466, 116.650, 124.108, 124.276, 125.937, 126.527, 128.015, 128.348, 128.483, 129.001, 131.1, 131.8, 134.8, 136.3, 144.1, 153.5.
Anal. Calcd. for C31H34FN3O2 : C, 74.52; H, 6.86; N, 8.41. Found: C, 74.43; H, 6.98; N, 8.32.
Mass Spec: 500.34 (MH+).
【００８２】
実施例73
【化１０５】
2004532229.tif 000106
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；出発物質2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(45.8mg, 0.113mmole), ジフェニルホスホリルアジド(0.029ml, 0.135mmole), トリエチルアミン(0.049ml, 0.351mmole), 2-フルオロフェノール(0.012ml, 0.135mmole)。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を得た(27.5mg, 収率47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ  0.95 (m, 6H), 1.27 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 4.75 (d, J= 10 mHz, 1H), 7.19 (m, 7H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
13C-NMR(CDCl3)δ  13.7, 17.5, 19.3, 25.5, 26.3, 30.3, 32.2, 32.3, 43.7, 56.7, 116.5, 116.6, 124.1, 124.3, 124.3, 125.9, 126.4, 126.5, 128.0, 128.3, 128.5, 128.8, 131.1, 131.8, 134.8, 136.4, 144.1, 153.7.
Anal. Calcd. for C32H36FN3O2・0.59H2O : C, 73.31; H, 7.15; N, 8.01. Found: C, 73.45; H, 7.20; N, 7.61.
Mass Spec: 514.2 (MH+).
【００８３】
【化１０６】
2004532229.tif 000107
スキーム４．反応条件：(i) (a) NaH, DMF, 室温 (b) ジエチルフェニルマロネート, 45-50℃ (ii) NaOH, THF, 80℃; (iii) CH3COOH, 還流; (iv) (a) N3P(O)(OPh)2, Et3N, トルエン, 108℃, (b) 2-フルオロフェノール, 100℃.
【００８４】
以下の中間体27-29は実施例78の調製に使用することができる。
中間体27
【化１０７】
2004532229.tif 000108
2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸ジエチルエステル:〔スキーム４, (R)〕
窒素下において水素化ナトリウム(63mg, 1.56mmole)をDMF(5ml)に室温で懸濁し、出発物質の1-(5-ブロモペンチル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.5g, 1.3mmole)をDMF(5ml)に溶解して加えた。反応懸濁液を室温で30分間撹拌した。フェニルマロン酸ジエチル(0.29ml, 313.5mg, 1.3mmole)を窒素下で反応懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を45-50℃で48時間撹拌した。TLC分析は出発物質の痕跡のみを示した。反応液を室温にまで放冷してから、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、水層を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。有機層を合わせて水洗した(1 x 30ml)。有機層を分液して硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/トルエン 2:5〜7:5)で精製して目的物を無色のオイルとして得た(650mg, 93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ  1.12 (m, 4H), 1.20 (t. 6H), 1.47 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.22 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.43 (m, 5H).
13C-NMR(CDCl3)δ  13.7, 14.0, 24.2, 26.8, 30.2, 35.7, 43.8, 61.5, 62.5, 125.9, 126.5, 127.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 129.0, 131.0, 144.1, 170.6.
Anal. Calcd. for C34H38N2O4・0.34トルエン
Toluene: C, 76.77; H, 7.20; N, 4.91. Found: C, 76.64; H, 7.27; N, 4.78.
Mass Spec: 539.29 (MH+).
【００８５】
中間体28
【化１０８】
2004532229.tif 000109
2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸:〔スキーム４, (S)〕
出発物質の2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸ジエチルエステル(630mg, 1.17mmole)をTHFに溶解し水酸化ナトリウム溶液(2N) (8ml)を加えて80℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析は反応の変化を示さなかった。溶媒のTHFを回転エバポレーターで留去し残渣をメタノール(20ml)で希釈した。反応溶液を2時間還流して撹拌した。TLC分析は出発物質の消失を示した。有機溶媒を回転エバポレーターで留去し、残渣を水(20ml)で希釈した。水層をジエチルエーテル(2 x 20ml)で抽出した。有機層を合わせてから10%水酸化ナトリウム溶液(2 x 10ml)で抽出した。塩基性の水層を合わせて塩酸を加えてpH 1にまで酸性化し、塩化メチレン(2 x 20ml)で抽出した。有機層を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し目的物を白色固体として得た(580mg、収率定量的)。
Mass Spec: 483.54 (MH+).
【００８６】
中間体29
【化１０９】
2004532229.tif 000110
7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-2-フェニルヘプタン酸:〔スキーム４, (T)〕
出発物質2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸(580mg, 1.32mmole)を氷酢酸(20ml)中で18時間還流しながら撹拌した。翌日、反応液を室温にまで放冷し減圧下で濃縮した。生成物(398.6mg, 収率77.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  1.11 (b, 4H), 1.42 (bd, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.43 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 7.199 (m, 3H), 7.27 (m, 7H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 11.857 (b, 1H).
13C-NMR(CDCl3)δ  12.0, 21.4, 26.1, 26.8, 29.5, 29.7, 33.1, 44.2, 52.2, 127.0, 127.2, 127.4, 128.0, 128.4, 128.4, 128.5, 129.1, 129.3, 129.5, 130.6, 131.0, 133.0, 139.8, 144.1, 175.8, 177.7.
Mass Spec: 439.24 (MH+).
【００８７】
実施例74
【化１１０】
2004532229.tif 000111
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム４, (U)〕
出発物質の7-(2-メチル-4,5-ジフェニル- イミダゾール-l-イル)-2-フェニルヘプタン酸(140mg, 0.32mmole)とトリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)をトルエン(5ml)中で懸濁し、室温下にジフェニルホスホリルアジド(0.083ml, 0.38mmole)を加えた。反応混合物を室温で10分間、次いで108℃で90分間撹拌した。反応液を室温にまで放冷し、2-フルオロフェノール(0.03ml, 0.038g, 0.338mmole)を加えた。反応混合物を室温で10分間、次いで100℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析(塩化メチレン/酢酸エチル 3:1)は出発物質の消失を示した。反応液を室温にまで放冷し溶媒を回転エバポレーターで留去した粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル 6:1〜3:1)で精製して目的物を得た(58mg, 収率33.1%)。
1H-NMR(CDCl3)δ  1.18 (t, 3H), 1.27 (t, 2H), 1.497 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.63 (q, 1H), 5.38 (d, J= 8.16 mHz, 1H), 7.18 (m, 7H), 7.37 (m, 7H), 7.44 (m, 5H).
13C-NMR(CDCl3)δ  13.6, 25.4, 26.1, 30.2, 36.0, 43.6, 55.7, 116.5, 116.7, 124.1, 124.3, 124.3, 126.0, 126.4, 126.5, 127.7, 128.0, 128.3, 128.5, 128.8, 129.0, 131.0, 131.7, 134.7, 136.3, 141.6, 144.1, 153.0.
Anal. Calcd. for C35H34FN3O2・0.42H2O : C, 75.71; H, 6.32; N, 7.57. Found: C, 75.75; H, 6.49; N, 7.50.
Mass Spec : 548.27 (MH+).
発明の効果
【００８８】
FAAH活性の決定
トランスフェクトされたヒトFAAH（H4-FAAH細胞）を発現したH4細胞から未精製膜ホモジネートを調製した。簡単に述べると、10%FBSとジェネテシンを最終濃度500μg/mlで補充したDMEM培地(ギブコ；Gibco BRL, Rockville, MD)で細胞を培養した。H4-FAAHの密集株をリン酸緩衝食塩水[138mM NaCl, 4.1mM KCl, 5.1mM Na2PO4, 1.5mM KH2PO4(pH 7.5), 37℃]で2回洗浄し、溶解緩衝液[1mM炭酸水素ナトリウム]中、4℃で5-10分間インキュベートした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ(16 x 100 mm)へ移し、ホモジナイズして遠心分離した（32,000g, 30分）。ペレットをホモジナイズして溶解緩衝液中で再び懸濁し、遠心分離した（32,000g, 30分）。ペレットを再び溶解緩衝液中に懸濁（15-20μgタンパク/ml）し、必要時まで-80℃で貯蔵した。実験の日に、125mM Tris-Cl, pH 9.0を用いて膜を希釈した（2.67μgタンパク/ml）。
FAAH活性はOmierらの方法(Life Sci. 56: 1999,1995)を一部変更して行った。阻害剤の存在下および非存在下で、アナンダミド[エタノールアミン1-3H](American Radiolabeled Chemical Inc., St Louis, MO) 1.67nMおよびアナンダミド(Sigma/RBI, St. Louis, MO) 10μMの共存下、膜ホモジネート（240ngタンパク）を室温で1時間インキュベートした。反応はメタノールと塩化メチレン(1:1)溶液を体積量加えることにより停止させた。混合物を振盪し遠心分離(1000g, 15分)によって水層と有機層を分離した。[3H]-エタノールアミンを含む水層の一部を回収してシンチレーション分光法で計測した。データは、FAAHの阻害剤であるアラキドニルトリフルオロメチルケトン(ATFMK)10μM存在下で決定したバックグラウンドの放射活性を控除した上で、溶媒に対して生じた[3H]-エタノールアミンの百分率でもって表した。用量反応曲線についての四媒介変数・ロジスティック式を用いてIC50値を決定した。
【００８９】
【表１】
2004532229.tif 000112
【表２】
2004532229.tif 000113
表中、A、B、C、Dの各記号はそれぞれIC50値が以下の範囲内であることを示す；
A、IC50＜10nM;
B、10nM＜IC50＜100nM;
C、100nM＜IC50＜1,000nM;
D、1,000nM＜IC50＜10,000nM
【００９０】
In vivo試験結果:
ラットホルマリン試験 (急性および慢性の化学物質誘発性疼痛):
実施例1の化合物は、ラットホルマリン試験の第一相（急性）および第二相（慢性）で活性を示した。実施例1の化合物を投与(25mg/kg, i.v.投与)した動物は、ホルマリン投与後最初の10分間における足のフリンチ数はおよそ40%減少した。更に続く50分間における足のフリンチ数は約30%減少した。実施例1の化合物の作用はモルヒネを投与(3mg/kg, i.p.投与)した場合に匹敵した。
【化１１１】
2004532229.tif 000114
【００９１】
ハーグリーブス（Hargreaves）試験(急性の熱刺激による疼痛):
実施例1の化合物を投与した動物においては、足を引っ込めるまでの待ち時間が有意に増加した。この結果により、急性疼痛に対する実施例1の化合物の効果が確認される。
【化１１２】
2004532229.tif 000115
【００９２】
チャン（Chung）のモデル(神経因性疼痛):
実施例1の化合物を神経因性の疼痛とされるチャン（Chung）のモデルで試験した。このモデルにおいては、試験動物は通常の無害刺激（軽微な接触）に対して痛みの応答（前足を引っ込める）を示す。神経性損傷を与えた動物において、損傷した前足引き込みの閾値は実施例1の化合物の投与により用量依存的に増加（通常の場合に近づく）した。20mg/kgの実施例1の化合物による抗神経因性疼痛効果は100mg/kgのガバペンチン（対照化合物）による効果と比較して同程度だがより早い効果発現を示した。
【化１１３】
2004532229.tif 000116
【国際公開パンフレット】
2004532229.tif 000120
2004532229.tif 000121
2004532229.tif 000122
2004532229.tif 000123
2004532229.tif 000124
2004532229.tif 000125
2004532229.tif 000126
2004532229.tif 000127
2004532229.tif 000128
2004532229.tif 000129
2004532229.tif 000130
2004532229.tif 000131
2004532229.tif 000132
2004532229.tif 000133
2004532229.tif 000134
2004532229.tif 000135
2004532229.tif 000136
2004532229.tif 000137
2004532229.tif 000138
2004532229.tif 000139
2004532229.tif 000140
2004532229.tif 000141
2004532229.tif 000142
2004532229.tif 000143
2004532229.tif 000144
2004532229.tif 000145
2004532229.tif 000146
2004532229.tif 000147
2004532229.tif 000148
2004532229.tif 000149
2004532229.tif 000150
2004532229.tif 000151
2004532229.tif 000152
2004532229.tif 000153
2004532229.tif 000154
2004532229.tif 000155
2004532229.tif 000156
2004532229.tif 000157
2004532229.tif 000158
2004532229.tif 000159
2004532229.tif 000160
2004532229.tif 000161
2004532229.tif 000162
2004532229.tif 000163
2004532229.tif 000164
2004532229.tif 000165
2004532229.tif 000166
2004532229.tif 000167
2004532229.tif 000168
2004532229.tif 000169
2004532229.tif 000170
2004532229.tif 000171
2004532229.tif 000172
2004532229.tif 000173
2004532229.tif 000174
2004532229.tif 000175
2004532229.tif 000176
2004532229.tif 000177
2004532229.tif 000178
2004532229.tif 000179
2004532229.tif 000180
2004532229.tif 000181
2004532229.tif 000182
2004532229.tif 000183
2004532229.tif 000184
2004532229.tif 000185
2004532229.tif 000186
2004532229.tif 000187
2004532229.tif 000188
2004532229.tif 000189
2004532229.tif 000190
2004532229.tif 000191
2004532229.tif 000192
2004532229.tif 000193
2004532229.tif 000194
2004532229.tif 000195
2004532229.tif 000196
2004532229.tif 000197
2004532229.tif 000198
2004532229.tif 000199
2004532229.tif 000200
2004532229.tif 000201
2004532229.tif 000202
2004532229.tif 000203
2004532229.tif 000204
2004532229.tif 000205
2004532229.tif 000206
2004532229.tif 000207
2004532229.tif 000208
2004532229.tif 000209
2004532229.tif 000210
2004532229.tif 000211
2004532229.tif 000212
2004532229.tif 000213
2004532229.tif 000214
2004532229.tif 000215
2004532229.tif 000216
【国際調査報告】
2004532229.tif 000217