(57)【要約】１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの多形体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に以下の表：
【表１】
2004505087.tif 000047
に定める主ピークをもつシミュレートされた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンをもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの多形体であって、上記ＰＸＲＤパターンが、１．５４１７８オングストロームの波長をもつカパ−Ｋ−アルファ１　Ｘ線を使用して生成される、前記多形体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、実質的に以下に定めるＰＸＲＤパターンをもつ以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004505087.tif 000002
を有する１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの多形体に関する。
【０００２】
ＷＯ　０１／２７１１３中に詳述されるように、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンは、強力、かつ、選択的なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ 阻害剤であり、そして、とりわけ、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療において特に有用である。
製薬産業において首尾よく有用であるためには、活性材料の物理化学的特性が知られているか又はその製造、及び製剤加工の間に、並びにその運搬、保存、及び最終的な治療的使用の間に、必要な方法を通じて妥当に推定されうることが重要である。ある場合には、化合物は、好適な医薬製剤中に直接変換されることができない所望の医薬特性を示すことができる。なぜなら、その活性化合物自身が、不満足な物理特性、例えば、乏しい化学的又は加工特性を有するからである。したがって、安定した、結晶性材料が製薬産業において使用するために高く所望される。なぜなら、結晶性材料は一般に、それらの非晶質材料よりも安定であり、それらは特別な多形体の存在を同定するために使用されうるＸ線回折により再現性をもって特徴付けされうる定形構造をもつからである。
【０００３】
本発明は、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの結晶構造を提供する。
【０００４】
本明細書中に定める１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンは、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの非溶媒和生成物ともいうことができ、ここで、本明細書中に定義するとき、非溶媒和生成物とは、その結晶格子内に閉じ込められた又は他の方法でその結晶中に捕獲され又は結合された溶媒を本質的に全く保持していない生成物を意味する。結晶格子の表面上に保持された溶媒は、保持された溶媒の定義には含まれない。但し、本発明の結晶性材料がその表面上に溶媒を保持していないことが好ましい。本質的に全く保持されていない溶媒とは、結晶格子構造内に、１％未満の、好ましくは、約０．８５％未満の、より好ましくは約０．３％未満の、そして特に好ましくは０〜０．２５％の溶媒が保持され又はその結晶内に捕獲されていることを意味する。
【０００５】
ＸＲＤパターンをもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの結晶は、以下に定義するように、高い融点をもち、そして初期の検査は、それらが非吸湿性であり、安定性であり、そして良好な配合特性をもつことを示す。
【０００６】
本発明に係る式（Ｉ）をもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの調製は、以下の実施例、及び製造の章において説明するように行われうる。
【０００７】
式（Ｉ）をもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンのＸＲＤパターンは、以下に詳述する方法に従って特徴付けられることができる。
【０００８】
Ｘ線回折
（実施例１の方法に従って調製した）融点１６２〜１６５℃をもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンを、単１結晶Ｘ線回折により測定した。代表的な結晶を調べ、そして１Åデータ・セット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５）をＳｉｅｍｅｎｓ　Ｒ４ＲＡ／ｖ回折計上で集めた。原子散乱係数は、Ｘ線結晶学のための国際表（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｒｙｓｔｏｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｖｏｌ． ＩＶ， ｐｐ． ５５， ９９， １４９ Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ ： Ｋｙｎｏｃｈ Ｐｒｅｓｓ， １９７４）から取り出した。全ての結晶学の計算は、ＳＨＥＬＸＴＬシステム（Ｇ．Ｍ． Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ， ＳＨＥＬＸＴＬ， Ｕｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ．， １９８１ ）により容易になった。全ての回折計データは室温で集めた。
【０００９】
（１％を上廻る強度に関して、表１中で報告された）シミュレートされた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを、０．５　Ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ係数を用いて、かつ、単色計を用いず、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ＝１．５４１７８Åを使用したＣｅｒｉｕｓ２ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｍｏｄｕｌｅを用いて単一結晶データから作成した。結晶サイズは、Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎピーク形状をもって、５００×５００×５００であると測定された。回折ピータは、２〜５５°の２−シータ角範囲にわたり、シミュレートされた。
【００１０】
結晶学的計算（強度計算）は、ＳＨＥＬＸＴＬシステム（Ｇ．Ｍ． Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ， ＳＨＥＬＸＴＬ， Ｕｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， １９８１）の使用により、容易化された。最終Ｒ−係数は４．６０％であった。
上記シミュレートされたＰＸＲＤパターンの（角度θにおける）主ピークを以下の表１に示す。主ピークとは、本明細書中に定義するとき、１％を上廻る強度をもつもの全てである。
【表２】
2004505087.tif 000003
【００１１】
したがって、本発明は、先に記載した方法に従って計測されるとき、表１中に実質的に定めるようなＰＸＲＤパターンをもつ１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン材料を提供する。
【００１２】
結晶学の分野に属する当業者には理解されるように、表１中の各種ピークの相対強度は、多くの要因、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果又は分析される材料の純度又はサンプルの結晶性の程度に因り変動しうるが、そのピーク位置は、表中に実質的に定めるように、残るであろう。
【００１３】
結晶学の分野に属する当業者は、異なる波長を使用した計測が、Ｂｒａｇｇの等式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすであろうということも理解するであろう。
【００１４】
別の波長の使用により生成される１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの上記のようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明に係る結晶性材料のＰＸＲＤパターンの他の表現であると考えられ、そしてそれ故、本発明の範囲内にある。
【００１５】
（以下の実施例の章において詳述するように）別の経路を介して行われるとき、表１に記載するＸＲＤパターンにより定められるものと同一の化合物は、（２０℃／分の加熱速度においてＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　ＤＳＣ７／ＴＧＡ７を用いて計測される）１５５〜１６５℃の範囲内の融点をもつことができる。
【００１６】
実験は、本明細書中に定める結晶性化合物が、先に詳述し、そして以下に例示するように１の多形体で存在する傾向があることを示している。１形体化合物は、医薬目的のために特に望ましい。
【００１７】
以下、“化合物”という、本発明に係る結晶性化合物は、単体で投与されうるが、ヒトの治療においては、一般に、意図された投与経路、及び標準的な製薬実務を考慮して選ばれた好適な医薬賦形希釈剤又は担体と混合されて、投与されるであろう。
【００１８】
例えば、上記化合物は、速効性−、徐放性−、修飾−、又は制御−放出、例えば、持続性−、２重−、又は脈動デリバリー適用のために、香味料又は着色料を含有しうる、錠剤、カプセル（ソフト・ジェル・カプセルを含む）、卵（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬側又は舌下に投与されうる。上記化合物は、空洞内注射を介しても投与されうる。上記化合物は、速効分散又は速効溶解投与形態を介して又は高エネルギー分散の形態で又は被覆された粒子としても投与されうる。上記化合物の好適な医薬配合品は、所望により被覆された又は被覆されていない形態で投与されうる。
【００１９】
このような錠剤は、賦形剤、例えば、微晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、２塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカ・デンプン）、崩壊剤、例えば、ナトリウム・デンプン・グリコレート、クロスカルメロース・ナトリウム（ｃｒｏｓ　ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）、及び特定の複合ケイ酸塩、及び顆粒化バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアを含有しうる。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘニン酸グリセリル、及びタルクも含まれうる。
【００２０】
同様のタイプの固体組成物も、ゼラチン・カプセル内の増量剤として使用されうる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレン・グリコールを含む。水性懸濁液、及び／又はエリキシルのためには、上記化合物は、さまざまな甘味料又は香味料、着色料又は染料、乳化及び／又は懸濁剤、及び希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレン・グリコール、及びグリセリン、並びにそれらの組合せ物と併合されうる。
【００２１】
修飾された放出、及び脈動放出投与形態は、賦形剤、例えば、放出速度調節剤として作用する追加の賦形剤とともに速効放出投与形態のために詳述されたものを含有しうる。これらは、被覆され、そして／又はデバイスの本体内に含まれる。放出速度調節剤は、非制限的に、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチル・セルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタン・ガム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アンモニオ・メタクリレート・コポリマー、水添ヒマシ油、カルナウバ・ロウ、パラフィン・ワックス、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの混合物を含む。修飾された放出、及び脈動放出投与形態は、１の又は組合された、放出速度調節賦形剤を含有しうる。放出速度調節賦形剤は、投与形態内、すなわち、マトリックス中に、そして／又は投与形態の上に、すなわち、その表面又はコーティング上に、存在するかもしれない。
【００２２】
速効分散性又は溶解性投与配合品（ＦＤＤＦｓ）は、以下の成分：アスパルテーム、アセスルフェーム・カリウム、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチル・アクリレート、エチル・セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチル・メタクリレート、ミント香味料、ポリエチレン・グリコール、ヒュームド・シリカ、２酸化珪素、ナトリウム・デンプン・グリコレート、ナトリウム・ステアリル・フマレート、ソルビトール、キシリトールを含有しうる。用語、分散性又は溶解性とは、本明細書中ＦＤＤＦｓを説明するとき、使用される医薬物質の溶解度に依存する。すなわち、上記医薬物質が不溶性である場合、速効分散性投与形態が調製されることができ、そして上記医薬物質が可溶性である場合、速効溶解性投与形態が調製されることができる。
【００２３】
上記化合物は、非経口的に、例えば、空洞内に、静脈内に、動脈内に、腹膜内に、くも膜下腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉中に、又は皮下的にも投与され、又はそれらは、輸注又は針なし注射技術により投与されることができる。このような非経口投与のためには、それらは、その溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースの如き他の物質を含有しうる滅菌水性溶液の形態で、最もよく使用される。上記水性溶液は、必要な場合、（好ましくは、３〜９のｐＨに）好適に緩衝液化されなければならない。無菌条件下での好適な非経口配合品の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により、容易に達成される。
【００２４】
ヒト患者への経口及び非経口投与のためには、上記化合物の日用レベルは、通常、（単一又は分割投与において）１０〜５００ｍｇであろう。
【００２５】
したがって、例えば上記化合物の錠剤又はカプセルは、適宜、単一に又は一度に２以上で投与するための活性化合物５ｍｇ〜２５０ｍｇを含有しうる。いずれの事件においても内科医は、個々の患者に最も適するであろう実際の投与量を決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重、及び応答に伴い変動するであろう。もちろん、より高い又はより低い投与量レンジが有益である個々の場合があり得、そしてこれらも本発明の範囲内にある。当業者は、（ＭＥＤ及びＦＳＤを含む）特定の症状の治療において、上記化合物が、“必要時”基準で（すなわち、必要又は望ましいときに）単一投与として摂取されうることも、理解するであろう。
【００２６】
錠剤配合品例
一般に、錠剤配合品は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの間の上記化合物を含有することができるであろう。一方、錠剤の充填後の重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であることができる。１０ｍｇ錠剤のための配合品の１例を、以下の表に示す：
【表３】
2004505087.tif 000004
【００２７】
錠剤は、標準的な方法、例えば、直接圧縮又は湿式又は乾式顆粒化方法により製造される。錠剤のコアは、適当なオーバーコートにより被覆されうる。
【００２８】
上記化合物は、鼻内又は吸入によっても投与されることができ、そして便利には、好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４Ａ（商標））又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ（商標））、２酸化炭素又は他の好適なガスの使用による、加圧された容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器からの乾燥粉末吸入器又はエアロゾル・スプレー提供物の形態でデリバリーされる。加圧されたエアロゾルの場合、単位投与量は、計量された量をデリバリーするためにバルブを提供することにより測定されうる。加圧された容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器は、例えば、溶媒としてエタノールと上記駆出剤の混合物を使用した、上記活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができ、これは、潤滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含有しうる。
吸入器又は通気器内で使用される（例えば、ゼラチンから作られた）カプセルとカートリッジは、本発明の化合物と好適な粉末ベース、例えば、ラクトース又はデンプンとの粉末ミックスを含むように配合されることができる。
【００２９】
エアロゾル又は乾燥粉末配合品は、計量された投与量又は“パフ（ｐｕｆｆ）”の各々が、患者にデリバリーされるための本発明の化合物１〜５０ｍｇの含有するように、好ましくは、配置される。エアロゾルによる日用合計投与量は、１〜５０ｍｇの範囲内にあり、これは、１日を通じて、単一の投与で、又はより普通には、分割された投与で、投与されうる。
【００３０】
上記化合物は、噴霧器を介してのデリバリーのために配合されうる。噴霧デバイスのための配合品は、例えば、可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤としての以下の成分：水、エタノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、低分子量ポリエチレン・グリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレン・グリコール・エーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸を含有しうる。
【００３１】
あるいは、上記化合物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されることができ、又はそれらは、ジェル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又はダスティング粉末の形態で、局所的に適用されうる。上記化合物は、皮膚にも適用されうる。上記化合物は、例えば、皮膚パッチの使用により、経皮投与されることもできる。上記化合物は、眼、肺又は直腸経路により投与されることもできる。
【００３２】
眼用のためには、上記化合物は、場合により保存料、例えば塩化ベンジルコニウムとともに、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微細化された懸濁液として、又は好ましくは、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として、配合されうる。あるいは、上記化合物は、ペトロラタムの如き軟膏として配合されうる。
【００３３】
皮膚への局所適用のためには、本発明の化合物は、例えば、１以上の以下のものとの混合物中に懸濁され又は溶解された上記活性化合物を含有する好適な軟膏として配合されうる：鉱油、液体ペトロラタム、白ペトロラタム、プロピレン・グリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化性のワックス、及び水。あるいは、それは、例えば、以下のものの１以上の混合物中に懸濁又は溶解された、好適なローション又はクリームとして配合されることができる：鉱油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレン・グリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチル・エステル・ワックス、セテアリール・アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジル・アルコール、及び水。
【００３４】
上記化合物は、サイクロデキストリンとともに使用されることもできる。サイクロデキストリンは、医薬分子と封入複合体及び非封入複合体を形成することが知られている。医薬−サイクロデキストリン複合体の形成は、医薬分子の溶解度、解離速度、生物学的利用能、及び／又は安定特性を修飾しうる。医薬−サイクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの投与形態、及び投与経路のために有用である。医薬との直接的複合体形成の代替として、サイクロデキストリンは、予備的添加物として、例えば、担体、希釈剤又は安定剤として使用されうる。アルファー、ベーター及びガンマーサイクロデキストリンが、最も一般に使用され、そして好適な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２，ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に記載されている。
【００３５】
一般に、ヒトにおいては、化合物の経口投与が好ましい経路であり、最も便利であり、そして、例えば、ＭＥＤにおいては、空洞内（ｉ．ｃ．）投与に関連する周知の欠点を回避する。典型的な男性に関するＭＥＤにおける好ましい経口投与養生法は、要求されるとき、２５〜２５０ｍｇの化合物である。受容者が、飲み込み障害又は経口投与後の医薬吸収の弱化を患うような状況下では、薬は、非経口的、舌下又は頬側に投与されうる。
【００３６】
獣医学用のためには、上記化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物又はプロ・ドラッグが、通常の獣医実務に従って、好適な許容される配合品として投与され、そして獣医は、特定の動物のために最適な投与処方及び投与経路を決定するであろう。
【００３７】
したがって、本発明は、医薬として許容される希釈剤又は担体とともに、本発明の結晶性化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに、本発明の結晶性化合物を含む獣医製剤をも提供する。
本明細書中に定める結晶性材料は、以下の調製及び実施例に従って、製造されうる。
【００３８】
実施例１のための出発材料の調製
調製１
Ｎ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミド
【化２】
2004505087.tif 000005
【００３９】
（ａ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸
２−ヒドロキシニコチン酸（２７ｋｇ，１９４．２ｍｏｌ ）を、１時間にわたり５０℃で３０％油剤（５８．１ｋｇ）に分割して添加した。この反応混合物を、さらに１４０℃に加熱した。この温度を１２時間、維持した後、反応器の内容物を１５℃に冷却し、そして濾過した。次に濾過ケーキを室温でアセトン（３３ｋｇ）により再スラリー化し、濾過し、そして乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た（３５．３ｋｇ，８３％）。２７３℃で分割。δ（ＤＭＳＯｄ６）：７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ（実測：２２０〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ，１００％　Ｃ６ Ｈ６ ＮＯ６ Ｓは２２０．１７を要求する）。
【００４０】
（ｂ）エチル２−ヒドロキシ−５−スルホニコチノエート
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（５００ｇ，２．２８ｍｏｌ ）を、撹拌しながらエタノール（２．５Ｌ）に溶解し、そして８０℃に加熱した。３０分後、０．５Ｌの溶媒を留去した、次に新鮮エタノール（０．５Ｌ）で置き替え、そして８０℃に戻した。さらに６０分後、１．０Ｌの溶媒を留去し、次に新鮮エタノール（１．０Ｌ）で置き替え、そして８０℃に戻した。さらに６０分後、１．０Ｌの溶媒を留去し、反応物を２２℃に冷却し、そして１６時間撹拌した。沈殿生成物を濾過し、エタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、そして真空下５０℃で乾燥させて、標題の化合物を白色固体として得た（４１６ｇ，７４％）。２７３℃で分割。δ（ＤＭＳＯｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｑ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ（実測：２４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ，１００％。Ｃ８ Ｈ１０ＮＯ６ Ｓは２４８．２２を要求する）。
【００４１】
（ｃ）エチル２−クロロ−５−クロロスルホニコチノエート
エチル２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（２４．７ｇ，０．１ｍｏｌ ）を、撹拌しながら、塩化チオニル（２３８ｇ，２．０ｍｏｌ ）とジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中でスラリーにした。この反応混合物を次に、２．５時間、還流まで加熱した。上記塩化チオニルのバルクを真空下で除去し、残った塩化チオニルをトルエンとの共沸により除去して、黄色油として粗標題化合物（３０．７ｇ，１０８％）を得た。ｄ（ＣＤＣｌ３ ）：１．４６（３Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｑ），８．７２（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）。これを、次のステップに直接用いた。
【００４２】
（ｄ）エチル２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチノエート
粗エチル２−クロロ−５−クロロスルホニコチノエート（３０．７ｇ，０．１ｍｏｌ 推定）を、撹拌しながら酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして次に氷冷した。これに、酢酸エチル（５００ｍＬ）中Ｎ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，０．１ｍｏｌ ）とトリエチルアミン（２２．５ｇ，０．２２ｍｏｌ ）の溶液を、注意して３０分間にわたり、その内部温度を１０℃未満に保ちながら、添加した。一旦、添加が完了したら、この反応物を２２℃まで放置して温め、そして１時間撹拌した。固体を濾別し、そして残った濾液を、真空下で濃縮して、粗黄色ガムとして、粗標題化合物（３７．１ｇ，１０３％）を得た。
【化３】
2004505087.tif 000006
【００４３】
（ｅ）エチル２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチノエート
エタノール（１８０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチノエート（３６．１ｇ，０．１ｍｏｌ ）のスラリーを、撹拌しながら１０℃に冷却した。その温度を２０℃未満に保ちながら、ナトリウム・エトキシド（１０．２ｇ，０．１５ｍｏｌ ）を分割して添加した。次にこの反応混合物を１８時間、周囲温度において撹拌した。沈殿物を濾別し、そして水（１８０ｍＬ）を濾液に添加した。次にこの濾液を１時間にわたり４０℃に加熱した。次にエタノール（１８０ｍＬ）を大気圧において留去し、そして残った水性溶液を放置して周囲温度に冷却した。次に、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、そして５０℃において真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として標題化合物（１２．６ｇ，３４％）を得た。融点６６〜６８℃。
【化４】
2004505087.tif 000007
【００４４】
（ｆ）２−エトキシ−−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸
エチル２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチノエート（１０．２ｇ，０．０２７５ｍｏｌ ）を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５ｍｏｌ ）の溶液をそれに添加した。この２相混合物を次に、周囲温度において一夜激しく撹拌した。水相を分離し、そして濃塩酸の添加によりｐＨ＝５．６に調整した。沈殿した生成物を、１５分間氷冷によりスラリーにし、濾過し、水で洗浄し、そして５０℃で真空で乾燥させて、くすんだ白色固体として標題化合物を得た（４．１ｇ，４３％）。融点２０６〜２０７℃。
【化５】
2004505087.tif 000008
【００４５】
（ｇ）エチル３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化６】
2004505087.tif 000009
０℃、窒素雰囲気下ＣＨ２ Ｃｌ２ （５０ｍＬ）中の２，２−ジメトキシブタンの撹拌溶液（１０ｇ，８４．７ｍＭｏｌ）に、ピリジン（１３．７ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で維持し、そしてＣＨ２ Ｃｌ２ （３５ｍＬ）中の塩化トリクロロ酢酸の溶液（１８．９ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）を、一定に撹拌しながら１時間にわたり添加した。反応の進行とともに、黄−オレンジ色の溶液が白色固体を沈殿し始めた。この反応混合物を放置して２０時間にわたり室温まで温めた。この反応混合物をエタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして０℃に再冷却し、その後、３０分間にわたりエタノール（３５ｍＬ）中の溶液としてヒドラジン・ヒドレート（８．２ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）により処理した。この反応物を５０℃に加熱し、そして溶媒を大気圧で蒸留した。搭頂温度が７８℃に達するまで温度を高めた。さらに２時間、還流を維持し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてエタノールを減圧下蒸発により除去した。得られた混合物をＣＨ２ Ｃｌ２ で抽出した（３×２００ｍＬ）。併合した有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして減圧下、蒸発させて、褐色油として標題化合物を得た。１２．０５ｇ，８５％。
【化７】
2004505087.tif 000010
【００４６】
ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ＝１６７．１〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ，Ｃ８ Ｈ１２Ｎ２ Ｏ２ は１６８．２を要求する。
【００４７】
（ｈ）エチル３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化８】
2004505087.tif 000011
【００４８】
水性水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０ｍｏｌ ）を、メタノール中の調製１（ｇ）の標題化合物の撹拌懸濁液（６６．０ｇ，０．３９ｍｏｌ ）に滴下し、そして得られた溶液を４時間、還流下、加熱した。この冷却反応混合物を減圧下、約２００ｍｌに濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてこの混合物を、トルエン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた水相を濃塩でｐＨ４まで酸性にし、そして白色沈殿物を回収し、そして吸引により乾燥させて、標題化合物を得た（３４．１ｇ）。δ（ＤＭＳＯｄ６）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．５６（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）。
【００４９】
（ｉ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された、氷冷発煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴下し、得られた溶液を５０℃に加熱し、次に、３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９８４， ３２， １５６８ ； １６．４ｇ， ０．１０６ｍｏｌ）を、３０分間にわたり分割して添加し、同時に、その反応温度を６０℃未満に維持する。得られた溶液を６０℃において１６時間加熱し、冷却に供し、次に、氷上に注ぐ。白色沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして吸引により乾燥させて、標題化合物を得る（１５．４ｇ）。融点１７０〜１７２℃。
【化９】
2004505087.tif 000012
【００５０】
（ｉ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１０】
2004505087.tif 000013
これは、褐色固体として（６４％）、調製１（ｉ）の方法と同様にして、調製１（ｈ）の標題化合物から得られた。δ（ＤＭＳＯｄ６）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）。
【００５１】
（ｋ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
塩化チオニル（７５ｍｌ）中の調製１（ｉ）の標題化合物の溶液（１５．４ｇ，０．０７７ｍｏｌ ）を、３時間還流下で加熱し、そして次に冷却反応混合物を減圧下で蒸発させた。この残渣をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）を用いて共沸蒸留し、そしてその後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、次に、撹拌された懸濁液を氷冷し、そして１時間にわたり気体アンモニアで処理した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を減圧下で蒸発させて、水との研和及び吸引による乾燥の後、固体を得、標題化合物を提供する。
【化１１】
2004505087.tif 000014
【００５２】
（ｌ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
【化１２】
2004505087.tif 000015
これは白色固体として（９０％）、調製１（ｋ）と同様にして、調製１（ｊ）の標題化合物から得られた。
【化１３】
2004505087.tif 000016
【００５３】
（ｍ）（ｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１４】
2004505087.tif 000017
ＴＨＦ（２２．５Ｌ）と水（２．５Ｌ）中、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（２．５ｋｇ，１３．６Ｍ）、炭酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１７．０Ｍｏｌ ）、及び２−ブロモエチル・メチル・エーテル（１．９８ｋｇ，１４．２Ｍｏｌ ）の混合物を、還流下で加熱し、そして２０時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、そしてＣＨ２ Ｃｌ２ （６７．５Ｌ）と水（２２．５Ｌ）を添加した。得られた有機相と水相を分離した。水相をＣＨ２ Ｃｌ２ （２２．５Ｌ）で抽出し、そして併合有機溶液を大気圧下で蒸留し、そして酢酸エチル（３３Ｌ）で置き替えて、１７Ｌの最終容量とした。冷却混合物を２時間周囲温度において顆粒化し、濾過し、そして酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。これにより、白色結晶性固体として（２．１０ｋｇ，５７％）、５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを得た。融点１４０℃。
【化１５】
2004505087.tif 000018
【化１６】
2004505087.tif 000019
【００５４】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）＋
【００５５】
（ｍ）（ｉｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（２５ｇ，０．１３６Ｍｏｌ ）、炭酸ナトリウム（１８ｇ，０．１７Ｍｏｌ ）、及びヨウ化ナトリウム（２０．４ｇ，０．１３６Ｍｏｌ ）の混合物を、室温においてエチル・メチル・ケトン（１２５ｍＬ）中に懸濁させた。２−ブロモエチル・メチル・エーテル（１２．８ｍＬ，０．１４２Ｍｏｌ ）を添加し、そしてその混合物を還流まで加熱し、そして７０時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、そして水（２５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを還流まで温め、そして３０分間、その温度を保ち、その後、室温まで冷却した。得られた沈殿物を３時間室温において顆粒化し、濾過し、そして真空乾燥させて、黄色結晶性固体（２４．３ｇ，７４％）として、５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを得た。調製１（ｍ）（ｉ）について報告したものと同じデータ。
【００５６】
（ｎ）４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化１７】
2004505087.tif 000020
メタノール（２００ｍＬ）中の５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２０ｇ，８２．６ｍＭｏｌ）、及び５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を、密封容器内で５０ ｐｓｉ／２５℃において加圧し、そして１５時間撹拌した。この反応の終りに、混合物をアルボセルを通して濾過し、そして濾過ケーキをメタノールで洗浄した。メタノール性溶液を、大気圧で蒸留し、そして酢酸エチルで置き替えて、１００ｍＬの最終容量にした。冷却混合物を２時間周囲温度において顆粒化し、濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、白色結晶性固体（１５ｇ，８８％）として、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを得た。融点＝１３１℃。実測：Ｃ，５０．７５；Ｈ，７．６２；Ｎ，２６．３８。Ｃ９ Ｈ１６Ｎ４ Ｏ２ はＣ，５０．９４；Ｈ，７．５５；Ｎ，２６．４２％を要求する。
【化１８】
2004505087.tif 000021
【００５７】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋１）＋
【００５８】
（ｏ）Ｎ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミド
【化１９】
2004505087.tif 000022
【００５９】
経路（ａ）
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２．３１ｋｇ，６．７３Ｍｏｌ ）を、酢酸エチル（１６．２Ｌ）中に懸濁させ、そして１，１−カルボニルジミダゾール（１．０９ｋｇ，６．７２Ｍｏｌ ）を室温において添加した。反応混合物を、４０分間４５℃において加熱し、そして次に、この反応を還流においてさらに４０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１．５ｋｇ，７．０６Ｍｏｌ ）を上記冷却混合物に添加し、そしてその反応を還流下でさらに１５時間撹拌した。上記混合物を冷却し、濾過し、そして濾過ケーキを、９０％水／１０％酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄して、くすんだ白色結晶固体として（３．１６ｋｇ，８８％）、Ｎ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミドを得た。融点＝１５６℃。実測：Ｃ，５１．３３；Ｈ，６．５６；Ｎ，１８．３６。Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７ Ｏ６ ＳはＣ，５１．４０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１８．２５％を要求する。
【化２０】
2004505087.tif 000023
【００６０】
ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）＋
【００６１】
経路（ｂ）
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２７．５ｇ，０．０８Ｍｏｌ ）を、酢酸エチル（０．１９３Ｌ）中に懸濁させ、そして１，１−カルボニルジイミダゾール（１３．３ｇ，０．０８２Ｍｏｌ ）を室温で添加した。反応混合物を、１５分間４５℃において加熱し、そして次に、この反応を還流においてさらに６０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１６．５ｇ，０．０７８Ｍｏｌ ）を冷却混合物に添加し、そしてその反応物を、還流下さらに１７時間撹拌した。溶液を冷却し、そして水（０．０７Ｌ）と酢酸エチル（０．１７Ｌ）を添加する。スラリーを４０℃に温め、そして有機相を分離する。有機相を、０．２３Ｌの溶媒を蒸発させることにより濃縮した。スラリーを冷却し、０〜−１０℃において顆粒化し、濾過し、そして濾過ケーキを、９０％水／１０％酢酸エチルで洗浄して（２ｍＬ／ｇ）、くすんだ白色固体（３８．７ｇ，８９％）としてＮ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミドを得た。融点＝１５９〜１６１℃。
【化２１】
2004505087.tif 000024
【００６２】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）＋
【００６３】
実施例２のための出発材料の調製
ａ）ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸
【化２２】
2004505087.tif 000025
【００６４】
２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５ｍｏｌ ）を３０分間にわたり油剤（３２０ｇ）に分割して添加し、そして得られた溶液を４時間１４０℃で加熱した。冷却に際し、反応物を氷（２００ｇ）の上に注ぎ、そして混合物を氷／塩浴内でさらに２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を氷水（２００ｍｌ）及び冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、そして吸引により乾燥させて、固体として（１１１．３ｇ）、標題化合物を得た；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　１７５（Ｍ＋１）＋ 。
【００６５】
ｂ）ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸
【化２３】
2004505087.tif 000026
【００６６】
臭素（９９ｇ，０．６２ｍｏｌ ）を、１時間にわたり、安定した還流を維持するように、水（６００ｍｌ）中の段階ａ）からの生成物の熱溶液（１．０８ｇ，０．６２ｍｏｌ ）に、滴下した。一旦、上記添加が完結したら、上記反応物を冷却し、そして得られた混合物を濾過する。固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、標題化合物（５３．４ｇ）を得た；δ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２５３（Ｍ）＋ 。
【００６７】
ｃ）ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニル・クロライド
【化２４】
2004505087.tif 000027
【００６８】
水（３００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（７．６ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）を、６℃未満の温度を維持するように、水性塩酸（１１５ｍｌ，２０％）中の段階ｂ）からの生成物の氷冷溶液（２５．３ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応物を０℃で３０分間、そしてさらに室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣を７２時間７２℃で真空下乾燥させた。上記固体、５塩化リン（３０．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１２５℃において加熱し、そして次に冷却した。反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、そして水で洗浄した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、そして減圧下で蒸発させて、黄色固体（２６．５８ｇ）として標題化合物を得た；δ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
【００６９】
ｄ）３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【化２５】
2004505087.tif 000028
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ，８９．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．５ｍｌ，８９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の段階ｃ）からの生成物の氷冷溶液（２３．０ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）に滴下し、そして反応物を１時間０℃において撹拌した。上記反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残った褐色油を、ジクロロメタン：メタノールの溶離液グラジエント（９９：１〜９７：３）を用いて、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色の固体として（１４．５ｇ）、標題化合物を得た；
【化２６】
2004505087.tif 000029
【００７０】
ｅ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【化２７】
2004505087.tif 000030
【００７１】
エタノール（１００ｍｌ）中の段階ｄ）からの生成物（６．６０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）とナトリウム・エトキシド（６．０９ｇ，８９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流下で加熱し、そしてその後、冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分配させ、そして相分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍｌ）、併合有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、そして減圧下で乾燥させて、褐色固体として（６．４１ｇ）、標題化合物を得た；
【化２８】
2004505087.tif 000031
【００７２】
ｆ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチル・エステル
【化２９】
2004505087.tif 000032
【００７３】
エタノール（６０ｍｌ）中の段階ｅ）からの生成物（６．４０ｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ，８６．１ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（ｏ）トリス（トリフェニルホスフィン）の混合物を、１８時間、一酸化炭素雰囲気中１００℃、かつ、２００ｐｓｉ において加熱し、そして冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶出グラジエント（１００：０〜９７：３）を用いて、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色の油として（６．２ｇ）、標題化合物を得た；
【化３０】
2004505087.tif 000033
【００７４】
ｇ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸
【化３１】
2004505087.tif 000034
【００７５】
エタノール（２５ｍｌ）中の段階ｆ）からの生成物（４．９６ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）、及び水性水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ，２Ｎ，５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温において撹拌した。この反応混合物を減圧下でその半分の容量まで濃縮し、エーテルで洗浄し、そして４Ｎ塩酸を用いてｐＨ５まで酸性にした。水性溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、そして減圧下で蒸発させて、黄褐色の固体として（４．０２ｇ）、標題化合物を得た；
【化３２】
2004505087.tif 000035
【００７６】
ｈ）４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキシアミド〕−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキシアミド
【化３３】
2004505087.tif 000036
【００７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（ＷＯ　９８４９１６６、調製８）の溶液を、ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の段階ｇ）からの生成物（２１．７ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・ヒドレート（１０．１ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ，９４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（１３．２６ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を、添加し、そして反応混合物を６時間室温で撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）に注ぎ、そしてこの混合物を、水性重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶性沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、白色粉末として（２２ｇ）、標題化合物を得た；
【化３４】
2004505087.tif 000037
【００７８】
ｉ）２−メトキシエチル−４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキシアミド〕−３−エチルピラゾール−５−カルボキシアミド
【化３５】
2004505087.tif 000038
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２．３１ｋｇ，６．７３Ｍｏｌ ）を、酢酸エチル（１６．２Ｌ）中に懸濁させ、そして１，１−カルボニルジミダゾール（１．０９ｋｇ，６．７３Ｍｏｌ ）を室温で添加した。この反応混合物を４０分間４５℃で加熱し、そして次に、反応物を還流においてさらに４０分間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１．５ｋｇ，７．０６Ｍｏｌ ）を、上記冷却混合物に添加し、そしてその反応物を還流下でさらに１５時間撹拌した。上記混合物を冷却し、濾過し、そして濾過ケーキを、９０％水／１０％酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄して、くすんだ白色結晶性固体として（３．１６ｋｇ）、Ｎ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミドを得た。融点＝１５６℃。実測：Ｃ，５１．３３；Ｈ，６．５６；Ｎ，１８．３６。Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７ Ｏ６ Ｓは、Ｃ，５１．４０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１８．２５％を要求する。
【化３６】
2004505087.tif 000039
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）＋
【００７９】
調製３
１−（６−エトキシ−５−〔３−エチル〕−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物
【化３７】
2004505087.tif 000040
【００８０】
経路（ａ）
調製３の化合物を製造するために、エタノール（１１．８Ｌ）中のＮ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミド（１．１８ｋｇ，２．２Ｍｏｌ ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｇ，４．４モル）、及び酢酸エチル（１９３ｇ）を、２０時間１２０℃に加熱した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そして合計約１０Ｌの溶媒を留去した。残渣に、水（２．９Ｌ）を添加し、そして混合物を室温で撹拌し、同時に、ｐＨ７．５となるまで水性ＨＣｌを添加した。酢酸エチル（７．５Ｌ）を添加し、そして２相混合物を５５℃に温めた。有機相を分離し、そして水相をさらに酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。併合有機相を、４Ｌの最終容量まで大気圧下で蒸留した。沈殿した固体を１時間５℃で粒状にし、濾過し、そして酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。これにより、薄い黄色の結晶性固体として（８７７ｇ）、１−（６−エトキシ−５−〔３−エチル〕−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジンを得た。融点＝１５７℃。実測：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．４６；Ｎ，１７．７６。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７ Ｏ５ Ｓ。０．２Ｃ２ Ｈ５ ＣＯ２ ＣＨ３ はＣ，５３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％を要求する。
【化３８】
2004505087.tif 000041
上記スペクトルは、酢酸エチルとの溶媒和物に対応するシグナルをも有する。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）＋
【００８１】
経路（ｂ）
調製３の化合物を製造するために、エタノール（０．２６Ｌ）中の、調製１の標題化合物、Ｎ−〔３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニル・スルホニル）ニコチンアミド（３４．６ｇ，０．０６４Ｍｏｌ ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．８ｇ，０．１３２モル）、及び酢酸エチル（８．５ｇ，０．０９６モル）の混合物を、１７時間１０５〜１０７℃に加熱した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、合計約０．１６Ｌの溶媒を留去した。残った油に、水（０．２８Ｌ）を添加し、そして混合物を室温で撹拌し、同時にｐＨ７．５となるまで、水性ＨＣｌを添加した。沈殿した固体を１時間−１０℃〜０℃において粒状化し、濾過し、そしてエタノール（０．４Ｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。これにより、薄い黄色結晶性固体として（２３．３ｇ，６９．７％）、１−（６−エトキシ−５−〔３−エチル〕−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジンを得た。融点＝１６８〜１７０℃。
【化３９】
2004505087.tif 000042
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）＋
【００８２】
実施例１
１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン
【化４０】
2004505087.tif 000043
【００８３】
１０ｇ（０．０１９モル）の、調製３（ａ）の標題化合物、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン酢酸エチル溶媒和物を、その後、エチル・アルコール中１６％水１２ｍｇ／ｇ（１２０ｍｌ）を、チャージした。このスラリーを還流まで加熱して、溶液を得、そして６ｍｌ／ｇ（６０ｍｌ）を大気圧下で留去した。次に、溶液を室温まで冷却し、ここで結晶は４０℃において析出した。次に、上記スラリーを、５〜１０℃に冷却し、そして３０分間、粒状化し、その後、それを濾過し、そして２ｍｇ／ｇエチル・アルコール（２０ｍｌ）で洗浄した。湿った固体を、５５〜６０℃において一夜真空下で乾燥させて、白色結晶性固体を得た（収量７．６ｇ，７６％）。融点１６２〜１６５℃。
【化４１】
2004505087.tif 000044
【００８４】
実施例２
１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン
【化４２】
2004505087.tif 000045
【００８５】
１０ｇ（０．０１９ｍｏｌ ）の、調製３（ｂ）の標題化合物、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン酢酸エチル溶媒和物を、その後、エチル・アルコール中１６％水１２ｍｇ／ｇ（１２０ｍｌ）をチャージした。このスラリーを還流まで加熱して溶液を得、そして９．５ｍｌ／ｇ（６０ｍｌ）を大気圧下で留去した。次に、溶液を室温まで冷却し、ここで、結晶は４０℃において析出した。次に、このスラリーを０〜−１０℃に冷却し、そして３０分間、粒状化し、その後、それを濾過し、そして２ｍｇ／ｇエチル・アルコール（２０ｍｌ）で洗浄した。この湿った固体を５５〜６０℃において一夜真空下で乾燥させて、白色の結晶性固体を得た（収量９．４ｇ，９４％）。融点１５８〜１６０℃。
【化４３】
2004505087.tif 000046
【００８６】
上記実施例の方法においては、水、及び医薬として許容されるアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノール、並びにそれらの混合物が、使用されうる。上記方法は、標題化合物の再結晶化のためにも使用されうる。
【００８７】
化学者である当業者により理解されるであろうが、溶媒は本分野において知られたさまざまな標準的技術により調製されうる。
１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンのさらなる溶媒和物も、酢酸エチル溶媒和物（調製３の化合物）あるいは実施例１又は２の化合物から調製されうる。このようなさらなる溶媒和物は、例えば、以下の：
（ａ）長い期間（例えば、約２週間）にわたり出発化合物を、テストされるべき溶媒（例えば；アセトニトリル）を用いてスラリーにし、その後、固体材料を濾過し、そしてその後、上記の“湿った”、すなわち、乾燥していない固体材料（溶媒和物）の（先に定義した）ＰＸＲＤ分析にかけ；又は
【００８８】
（ｂ）テストされるべき溶媒（例えば、アセトニトリル）中への出発化合物の溶解、その後の、適当な手段、例えば、冷却又は蒸発技術による上記溶液からの、所望の溶媒和物の再結晶化、そして上記の“湿った”、すなわち、乾燥していない固体（溶媒和）物の（標準的なＰＸＲＤ技術又は本分野において知られた赤外分析を用いた）その後の分析；により調製されうる。
【００８９】
先に定義した結晶性化合物は、本分野において標準的な技術、例えば、（好ましくは、約１００℃から約１５０℃までの）の加熱処理を介した又は真空技術（周囲温度以上）を用いた、又は（例えば、実施例１又は２に説明したような）非溶媒和性溶媒中でのスラリー化を介した、脱溶媒を介してその溶媒和物から生成されうる。
【００９０】
化学者である当業者は、先に定義した結晶性化合物を生成するために他の乾燥技術を利用しうる。
【００９１】
調製されている、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンのさらなる溶媒和物は：ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンを含む。溶媒和した材料のパーセンテージは、ＰＸＲＤを介して定量化されうる。
【００９２】
１例として、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンのアセトニトリル溶媒和物を、熱アセトニトリル中に上記材料をまず溶解し、その後に、ゆっくりと冷却し、そして一夜周囲温度でその後に粒状化することにより、調製した。次に、この溶液を真空下で濾過し、そして得られた固体材料（溶媒和物）を周囲温度及び圧力において乾燥に供した。上記溶媒和物の存在を、ＰＸＲＤを使用して検出した。上記溶媒和物の他の検出方法は、ＴＧＡにより重量減少をモニタリングすることによる。アセトニトリルからの溶媒和物は、ヘミソルベートとして存在する。但し、他の溶媒和物も可能である。
【００９３】
上記溶媒和材料は、示差熱熱量計（ＤＳＣ）により示されるように約１５０℃において乾燥されるとき、１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの非晶質遊離塩基を生成することが示された。
【００９４】
本明細書中、ＤＳＣ実験は、（２０℃／分の加熱速度においてＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　ＤＳＣ７／ＴＧＡ７を用いた計測）を用いて、行われた。
【図面の簡単な説明】
【図１】以下の図１は、表１に示すＰＸＲＤパターンをもつ結晶性材料（実施例１の化合物）のＤＳＣトレース；酢酸エチル溶媒和物のＤＳＣトレース（調製３の化合物）；アセトニトリル溶媒和物のＤＳＣトレース（実施例１の化合物のもの、ここで上記溶媒和物は先に詳述したように調製された）、を示す。
【図１】
2004505087.tif 000048
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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