(57)【要約】この発明は、１２，１３位を修飾したエポチロン誘導体、その誘導体及びその中間体の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I又はII
【化１】
2004532888.tif 000090
［式中のQは、下記式からなる群から選択され、
【化２】
2004532888.tif 000091
Gは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、
【化３】
2004532888.tif 000092
からなる群から選択され、
Lは、O、S、SO、SO2、NR13又はCR14R15;
Wは、O又はNR16；
Xは、O、S、CHR17又はHとR18；
Zは、O、S、HとR19又はR20とR21；
Yは、O、HとH、HとOR22、OR23とOR23、NOR24、HとNOR25、HとNR26R27、NHNR28R29、HとNHNR30R31又はCHR32からなる群から選択され（但しOR23とOR23が環状ケタールであり得る。）；
B1とB2は、H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38又はNR39CONR40R41 からなる群から選択され;
Dは、NR42R43又はヘテロ環からなる群から選択され；
Mは、S、CO、SO、SO2、NR44又はCR45R46からなる群から選択され、
J、E、U及びVは炭素、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選択され、Vは不存在でもよく；
R1、R2、R3及びR4は、H、低級アルキルから選択され；
R5、R8、R9、R10及びR11は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環又は置換ヘテロ環からなる群から選択され；
R6及びR7は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR47、NR48R49、R50COからなる群から選択され；
R17、R18、R22及びR23は、H、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され；
R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59、R61、R62、R64及びR65は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環の群から選択され；
R63は、H、炭素数2-20のアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環であり；
また、R62とR63は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し；
R51は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環であり；
R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R49、R55及びR60はH、アルキル、置換アルキル、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、R51CO、R52OCO、R53SO2、ヒドロキシ、O−アルキル又はO-置換アルキルからなる群から選択され；XがOのときは、R16はR51CO、R52OCO及びR53SO2でなく；そしてその際にはR44が、更なるアミノ及びR61R64NCOであり；
R44は、R51CO、R62R63NSO2又は（CO)‐（CO)-R65;
R14とR15は、H、ハロゲン、アルキル又は置換アルキルからなる群から選択され；
R19は、H、アルキル、置換アルキル、O-アルキル、O-置換アルキル、NR54R55、R56COからなる群から選択され；LがO、S又はNR13のときは、R19はO-アルキル、O-置換アルキル、NR54R55でなく；
R45とR46は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、R56CO、R57OCO、R58NHCO、ヒドロキシ、O-アルキル、O-置換アルキル、NR59R60からなる群から選択される。］
の化合物、及びQが下記式
【化４】
2004532888.tif 000093
で、MがCR45R46のときは、WがNR16のみである場合、その塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Qが下記からなる群から選択され、
【化５】
2004532888.tif 000094
Gが
【化６】
2004532888.tif 000095
、XがO又はS、そしてYがOである請求項１の化合物。
【請求項３】
Qが
【化７】
2004532888.tif 000096
そしてGが
【化８】
2004532888.tif 000097
である請求項２の化合物。
【請求項４】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)カルボニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)スルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-スルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N-メチルスルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-モルホリノスルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸フェニルメチルエステル；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐17-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）スルホニル]-3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐17-(メトキシアセチル)-8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；及び
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-オキソプロパノイル)-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンからなる群から選択される化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物と薬学的に許容される賦形薬を含む薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１の化合物を、薬学的に許容される賦形薬と抗癌剤との組合せで含む薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物のアポプトシス制御の有効量をそれを必要としている哺乳動物種に投与することからなるアポプトシスの制御方法。
【請求項８】
請求項５の組成物の治療的有効量をそれを必要としている哺乳動物種に投与することからなる癌の治療方法。
【請求項９】
請求項６の組成物の治療的有効量をそれを必要としている哺乳動物種に投与することからなる癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、２００１年６月１日（出願番号６０／２９５，４９９）付けの仮出願の優先権をクレームし、これがここに、レファレンスとして合体される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は有機合成、薬化学、癌の化学療法剤及び癌の化学療法の分野に関する。特に、本発明はエポチロン類の微細管−安定化抗腫瘍化合物に関する。
【０００３】
（背景技術）
エポチロン類は薬学分野で有用性が認められているマクロライド系化合物である。例えば、下記の構造式を有するエポチロンA及びBは、
【化１】
2004532888.tif 000002
（エポチロンA  R=H、エポチロンB  R=メチル）
タキソール（商標）に似た、微細管蛋白−安定化効果を発揮し、従って腫瘍細胞などの、急激に増殖する細胞や他の過増殖細胞疾患に対する細胞毒活性を示すことが見出されている（Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35:1567-1569)。
【０００４】
（発明の要約）
本発明は、下記式I又はII
【化２】
2004532888.tif 000003
［式中のQは、下記式からなる群から選択され、
【化３】
2004532888.tif 000004
Gは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、
【化４】
2004532888.tif 000005
からなる群から選択され、
【０００５】
Lは、O、S、SO、SO2、NR13又はCR14R15;
Wは、O又はNR16；
Xは、O、S、CHR17又はHとR18；
Zは、O、S、HとR19又はR20とR21；
Yは、O、HとH、HとOR22、OR23とOR23、NOR24、HとNOR25、HとNR26R27、NHNR28R29、HとNHNR30R31又はCHR32からなる群から選択され（但しOR23とOR23が環状ケタールであり得る。）；
B1とB2は、H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38又はNR39CONR40R41 からなる群から選択され;
【０００６】
Dは、NR42R43又はヘテロ環からなる群から選択され；
Mは、S、CO、SO、SO2、NR44又はCR45R46からなる群から選択され、
J、E、U及びVは炭素、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選択され、Vは不存在でもよく；
R1、R2、R3及びR4は、H、低級アルキルから選択され；
R5、R8、R9、R10及びR11は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環又は置換ヘテロ環からなる群から選択され；
R6及びR7は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR47、NR48R49、R50COからなる群から選択され；
R17、R18、R22及びR23は、H、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され；
R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59、R61、R62、R64及びR65は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環の群から選択され；
R63は、H、炭素数2-20のアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環であり；
また、R62とR63は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し；
【０００７】
R51は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環であり；
R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R49、R55及びR60はH、アルキル、置換アルキル、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、R51CO、R52OCO、R53SO2、ヒドロキシ、O−アルキル又はO-置換アルキルからなる群から選択され；XがOのときは、R16はR51CO、R52OCO及びR53SO2でなく；そしてその際にはR44が、更なるアミノ及びR61R64NCOであり；
R44は、R51CO、R62R63NSO2又は（CO)‐（CO)-R65;
R14とR15は、H、ハロゲン、アルキル又は置換アルキルからなる群から選択され；
R19は、H、アルキル、置換アルキル、O-アルキル、O-置換アルキル、NR54R55、R56COからなる群から選択され；LがO、S又はNR13のときは、R19はO-アルキル、O-置換アルキル、NR54R55でなく；
R45とR46は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、R56CO、R57OCO、R58NHCO、ヒドロキシ、O-アルキル、O-置換アルキル、NR59R60からなる群から選択される。］
の化合物、及びQが下記式
【化５】
2004532888.tif 000006
で、MがCR45R46のときは、WがNR16のみである場合、その塩、溶媒和物又は水和物に関する。
【０００８】
（発明の開示）
好適な具体例の詳細な説明
本発明を記述するために用いる種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、個々の基において、あるいはより大きな基の一部としてであれ、特定例に限定されない限り、本明細書を通じて使用される用語に適用する。
「アルキル」は、炭素数１−２０、好ましくは２−２０、より好ましくは１−７の直鎖又は分枝鎖の非置換炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、炭素数１−４の非置換アルキルを意味する。
【０００９】
「置換アルキル」は、例えば、ハロ、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリール、アラルキルから選択されたジ置換アミン類、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホナミド（例えば、SO2NH2）、置換スルホナミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、CONH2)、置換カルバミル（例えば、CONHアルキル、CONHアリール、CONHアラルキル、又はアルキル、アリール又はアラルキルから選択される窒素原子上に２つの置換基がある場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、及びインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジニルなどのヘテロ環、などの１−４個の置換基で置換されたアルキルを意味する。上記の場合に置換基が更に置換している場合のその置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール又はアラルキルである。
【００１０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及び沃素を意味する。
「アリール」は、置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニルなどの、環中の炭素数が６−１２である単環式あるいは２環式芳香族炭化水素を意味する。
「アラルキル」は、ベンジルなどのアルキル基によって直接結合されたアリール基を意味する。
「置換アリール」は、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリ−ルチオノ、アルキルスルホニル、スルホナミド、アリールオキシ、などの１−４個の置換基で置換されたアリールを意味する。該置換基は、更にハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル又はアラルキルで置換されていてもよい。
【００１１】
「シクロアルキル」は、置換されていることもある、飽和環状炭化水素系を意味し、好ましくは１−３個の環を有し、該環当たり３−７個の炭素原子を有し、更に不飽和の炭素数３−７の炭素環状化合物と融合していてもよい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル及びアダマンチルが例示される。その置換基としては、上述の１個以上のアルキル基、アルキル置換基などの上述の１個以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、「ヘテロシクロ」は、置換基を有していてもよい、完全飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族環状基、例えば４−７員単環、７−１１員双環、または１０−１５員三環系で、該環は少なくとも１個の炭素原子構成環において、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するヘテロ環状基の各環が、窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子から選ばれる１−３個のヘテロ原子を有していてもよく、その際に窒素原子と硫黄原子はまた酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子はまた、４級化されていてもよい。該へテロ環状基はどのヘテロ原子、炭素原子に結合していてもよい。
【００１２】
単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどが例示として挙げられる。
【００１３】
双環式ヘテロ環としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（3，4‐ジヒドロ‐4‐オキソキナゾリニルなど），ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが例示として挙げられる。
その置換基の例としては、上述の１個以上のアルキル基、アルキル置換基などの上述の１個以上の基が挙げられる。また、エポキシド及びアジリジンなどの小さいヘテロシクロも含まれる。
【００１４】
「ヘテロ原子」には酸素、硫黄及び窒素が含まれる。
式Ｉ及びIIの化合物は、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を形成していてもよい。その様な塩は、例えば式Ｉ及びIIの化合物においてカルボン酸を有するならば、カルボン酸部と、所望のイオンとを、その塩が沈殿する媒体中又は蒸留を伴う水性媒体で、交換することによって得ることができる。他の塩は当該技術分野の公知法で形成され得る。
【００１５】
式Ｉ及びIIの化合物は種々の有機及び無機酸と塩を形成する。その様な塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成される塩及び他の種々塩（硝酸塩、リン酸塩、ホウ素塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。その様な塩は、式Ｉ及びIIの化合物とその塩が沈殿する媒体中又は蒸留を伴う水性媒体で、当量の酸と反応させて形成される。
【００１６】
更には、両性イオン（内部塩）が形成される。
式Ｉ及びIIの化合物は、またプロドラッグ形を有してもよい。生体内で活性体（即ち式Ｉ及びIIの化合物）を提供するように変換される如何なる化合物も本発明の範囲と意図内のプロドラッグである。
例えば、式Ｉ及びIIの化合物は、カルボン酸エステル部を形成してもよい。そのカルボン酸エステルは開示の環構造に見られる如何なるカルボン酸機能基をエステル化することによって、好都合に形成される。
種々の形のプロドラッグは、当業界で公知である。その様なプロドラッグ誘導体の例示は、以下を参照のこと。
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 編（Elsevier, 1985) 及びMethods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaad-Larsen and H. Bundgaad, 編 Chapter 5, "Design and Appication of Prodrugs", by H. Bundgaad, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaad, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaad, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) 及び
e) N. Kakeya, et al., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984)。
式Ｉ及びIIの化合物の溶媒和物（水和物など）も本発明の範囲にあると理解されるべきである。溶媒和物の製法も当業界で一般に知られている。
【００１７】
用途と有用性
式Ｉ及びIIの化合物は微細管−安定化剤である。よって、それらは以下の癌（限定的でなく）を含む種々の癌の治療に有用である。
＊膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、皮膚の悪性腫瘍及び燐片状細胞悪性腫瘍を含む悪性腫瘍（カルシノーマ）。
＊白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ種、T−細胞リンパ種、ホジキンスリンパ種、非ホジキンスリンパ種、毛状細胞リンパ種、バーケットリンパ種を含むリンパ球様系の造血腫瘍；
＊急性及び慢性の骨髄性白血病、前骨髄細胞性白血病を含む骨髄系造血腫瘍；
＊腺維肉腫、横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；
＊メラノーマ、セミノーマ、奇形腫（テラトカルシノーマ）、神経芽腫、グリオーマを含む他の腫瘍；
＊星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、神経鞘腫を含む中枢、末梢神経系腫瘍；
＊腺維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；及び
メラノーマ、キセノデルマピグメントサム、角化棘細胞腫、セミノーマ、甲状腺小胞癌、奇形腫を含む他の腫瘍。
【００１８】
式Ｉ及びIIの化合物は、また腫瘍の血管形成を阻害し、それにより腫瘍の生長に影響を与えうる。式Ｉ及びIIの化合物のその様な抗血管形成能は、網膜の血管新生、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、レスチノシス（再狭窄）、乾癬に関係するある種の失明の治療にも有用でありうる。
式Ｉ及びIIの化合物は、アポプトシス、正常な発展と恒常性に重大な生理学的細胞死のプロセスを誘導又は阻害するかもしれない。アポプトチックパスウエイの変更が種々のヒトの病気の病原論に貢献する。アポプトシスの調節剤としての式Ｉ及びIIの化合物は、癌（特に限定されないが、小胞性リンパ腫、ｐ５３変異を伴う肉腫、胸部、前立腺、卵巣のホルモン依存性腫瘍、家族特有の腺腫様ポリープ症）、ウイルス感染（特に限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エピスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルス）、自己免疫疾患（特に限定されないが、全身性紅斑性狼瘡、免疫介在糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性大腸疾患、自己免疫性糖尿病を含む。）、神経変性症（特に限定されないが、アルツハイマー症、AIDS関連痴呆、パーキンソン症、筋萎縮性側面硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳退化を含む。）、AIDS、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞を伴う虚血性障害、発作及び再灌流障害、不整脈、アテローム性硬化症、毒素誘導又はアルコール誘導肝疾患、血液学的疾患（特に限定されないが、慢性貧血、再生不良性貧血を含む。）、骨格筋系の退化疾患（特に限定されないが、骨粗鬆症、関節炎を含む。）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性腺維症、多発性硬化症、腎臓疾患及び癌性疼痛、
を含むアポプトシスにおける異常を伴う種々のヒトの疾患の治療に有用であろう。
【００１９】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤及び細胞毒（サイトトキシック）剤、及び放射線を含む治療との組合せにおいて有用である。定められた用量で製剤されるならば、その様な組合せ混合物は、本発明の化合物を以下に述べる用量の範囲内で、そして他の薬学的活性剤は承認された用量範囲内で使用する。式Ｉ及びIIの化合物は、組合せ処方が不適当であるときは、公知の抗癌剤又は細胞毒（サイトトキシック）剤、及び放射線を含む治療と連続して使用できる。選択された第２の薬剤が細胞サイクルの異なったフェーズ、例えば、式Ｉ及びIIの本発明の化合物がそれらの効果を発揮するG2‐Mフェーズよりも、Sフェーズで作用する場合、細胞毒（サイトトキシック）剤との組合せが特に有用である。
【００２０】
本発明の化合物は多光学活性体、幾何異性体、立体異性体として存在し得る。その様な全ての異性体及びラセミ体でのそれらの混合物は、本発明に含まれる。
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下投与のために、薬学的佐薬又は希釈剤と共に製剤化され得る。その薬学的組成物は、所望の投与形態に応じ、固体又は液体の佐薬、希釈剤及び付加薬を用い、伝統的方法で製剤し得る。経口的には、本化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤などの形で投与し得る。本化合物は約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日以下、単回、あるいは２ないし４回に分けて、投与される。
【００２１】
製造法
式Ｉ及びIIの化合物は、以下のスキームで製造される。
スキーム１
【化６】
2004532888.tif 000007
式Iの化合物（但し、XがO、WがO、Qがアジリジン基（即ち、MがNR44である。）である。）はスキーム１に概説した様に製造され得る。式IAの化合物は発酵法で得ることができる（Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1996, 35, No. 13/14参照)。式１Bの化合物（但し、P1がトリエチルシリルなどの酸素保護基である。）は式１Aの化合物から公知法で製造できる（例えば、Corey, E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190 参照）。式１C及び１Dの化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中でナトリウムアジドなどのアジドと処理して製造される。式１Ｅの化合物は、Staudinger 反応で式１C及び１Dの化合物から製造され得る（例えば、Ittah Y., et al., J. Org. Chem., (1978) 43, 4271 参照）。式１Fの化合物（但し、R44はHでない。）は式１Ｅの化合物から、当業者に公知の方法で製造し得る。式１Fの化合物の脱保護は、例えばP1がトリエチルシリル基の場合、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて行ない、式１（１G)の化合物（但し、XがO、WがO、Qがアジリジン基（MがNR44である。)、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００２２】
スキーム２
【化７】
2004532888.tif 000008
別に、式１Eの化合物はスキーム２に示すように製造され得る。式２Aの化合物（但し、P1がトリエチルシリルなどの酸素保護基である。）は、式１Bの化合物から、THF中塩化タングステン（VI)とn-ブチルリチウムとの反応で製造し得る（例えば、Sharpless, K. B., et al., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6538 参照。）。式２Bの化合物は、Evans の方法に従い、N-トルエンスルホナミド基を付加することによって、式２Aの化合物から製造し得る（即ち、Evans, D. A., et al., J. Org. Chem., (1991) 56, 6744)。ヨウ化サマリウムを用いて、式２Bの化合物、THF中で１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ‐2(１H)−ピリミジノンを脱保護することにより、式１Eの化合物を与える（例えば、Vedejs, E., et al., J. Org. Chem., (1994) 59, 1602 参照）。更に、式１Bの化合物は、式２Aの化合物を酸化して得ることができる（例えば、Balog, A., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.， (1996) 35, 2801 参照）。
【００２３】
スキーム３
【化８】
2004532888.tif 000009
式１の化合物（但し、XがO、WがO、Qがチイラン基（MがSである。)である。）は、スキーム３に概説した様に製造され得る。式４Aの化合物は、式１Bの化合物からアルコール溶液中のカリウムチオシアナートを用い、製造できる（例えば、Culvenor, C. C. J., et al., J. Chem. Soc., (1946) 1050 参照。)。式４Aの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中フッ化水素又はTHF中テトラ−n-ブチルアンモニウムフルオライドを用いて脱保護し、式１（４B）の化合物（但し、XがO、WがO、Qがチイラン基（MがSである。)、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。式４Aの化合物を等モル量の、あるいは過剰量の３−クロロ過安息香酸を用いて、緩和な酸化を行い、式１の化合物（但しMが夫々、SO又はSO2である。）を与える。
【００２４】
スキーム４
【化９】
2004532888.tif 000010
式１の化合物（但し、XがO、WがO、Qがオキセタン基である。)はスキーム４に概説した様に製造され得る。式５Aの化合物は、式１Bの化合物（但し、R5はメチルである。）から、ベンゼン中のリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジッドとジエチルアルミニウムクロライドを用いて製造できる（例えば、Paquette, L. A., et al., J. Org. Chem., (1990) 55, 1589 参照）。式５Bの化合物は式５Aの化合物から、ヒドロホウ素化と酸化で製造できる（例えば、Urarewicz, A., et al., Rocz. Chem., (1977) 51, 723 参照。）。式５Cの化合物は、式５Bの化合物からピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（TsCl)で処理して、製造できる。式５Dの化合物は、Moulines の方法により、分子内 Williamson 反応によって式５Cの化合物から、製造できる（即ち、Moulines, B. J., Leclercq, D., Picard, P., Synthesis, (1981) 550)。式5Dの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式１（５E）の化合物（但し、XがO、WがO、Qがオキセタン基、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００２５】
スキーム５
【化１０】
2004532888.tif 000011
別に、式１の化合物（但し、Qがオキセタン基である。)はスキーム５に概説した様に製造される。式６Bと６Cの化合物は、式２Aの化合物から、式６Aの化合物のカルボニル化合物のPaterno-Buchi 反応で製造できる（例えば、Arnold, D. R., et al., Org. Photochem. Synth. (1971) 1, 51 を参照）。式６Bと６Cの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式Ｉ（６Dと６E）の化合物（但し、XがO、WがO、Qがオキセタン基、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００２６】
スキーム６
【化１１】
2004532888.tif 000012
式Ｉの化合物（但し、XがO、WがO、Qがシクロブタン（即ち、LがCR14R15である。）である。）はスキーム６に概説した様に製造される。７Bと７Cの化合物は式２Aの化合物から、式７Aの置換ケテン化合物の［2＋2］シクロアディションにより製造され得る（例えば、Krapcho, A. P., J. Org. Chem., (1966) 31, 2030 参照）。式７Bと７Cの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式Ｉ（７Dと７E）の化合物（但し、XがO、WがO、Qがシクロブタン、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００２７】
式Ｉの化合物（但し、XがO、WがOそしてQが５員へテロ環である。）はスキーム７に概説した様に製造され得る。式8Aと８Bの化合物は、式１Bの化合物（但し、R5は水素原子である。）から、ジクロロメタン中のマグネシウムブロマイド ジエチルエーテルの反応で製造できる。式8Cと８Dの化合物は、式８Aと８Bの化合物から、ジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート酸化で製造できる（例えば、White, J. D., et al., J. Org. Chem., (1995) 12, 3600 参照）。式8Fと８Gの化合物は、式８Cと８Dの化合物から、式８Eの置換チオアミドの付加でで製造できる（例えば、Cauvin, P. Compt. Rend., (1973) 276C, 1453 参照）。式８Fと８Gの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式I（８Hと８I）の化合物（但し、XがO、WがO、Qが５員ヘテロ環、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００２８】
スキーム７
【化１２】
2004532888.tif 000013
【００２９】
スキーム８
【化１３】
2004532888.tif 000014
式Iの化合物（但し、XがO、WがO、Qが６員ヘテロ環である。）はスキーム８に概説した様に製造され得る。式９Bと９Cの化合物は、式８Cと８Dの化合物から、Hansen の方法による式９Aのミカエルアクセプターと共に、THF中のジエチル亜鉛と反応させ、製造できる（即ち、Hansen, M. M., et al., Organometallics, (1987) 6, 2069)。式９Dと９Eの化合物は、式９Bと９Cの化合物から、エタノール中のヒドロキシルアミンの付加で製造できる（例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley: New York, 1974; Vol. 14, Parts 1-5 参照）。式９Dと９Eの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式I（９Fと９G）の化合物（但し、XがO、WがO、Qが６員ヘテロ環、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００３０】
スキーム９
【化１４】
2004532888.tif 000015
【００３１】
式Iの化合物を製造するための式10Gの化合物（但し、XがO、WがO、Gが上記の定義の通りである。）はスキーム９に概説した様に製造される。式２Aの化合物（例えば、P1がトリエチルシリルであるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式10Aの化合物を与える。式10Bの化合物は、式10Aの化合物からブタ肝臓エステラーゼによる加水分解により製造し得る（例えば、Ohno, M. et al., Tetrahedron, (1984) 40, 145 参照）。式10Cの化合物は、式10Bの化合物から、メタノールとトルエン中、（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させ製造できる（例えば、Hashimoto, N., et al., Chem. Pharm. Bull., (1981) 1397 参照）。式10Dの化合物は、式10Cの化合物から、ジクロロメタン中、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートと２，６−ルチジンを付加させて、製造できる（例えば、Askin, D., et al., J. Org. Chem., (1987) 52, 622 参照）。式10Eの化合物は、式10Dの化合物から、Sharpless の方法によるAD-mix-αの反応で製造できる（即ち、Sharpless, K. B., et al., J. Org. Chem., (1992) 57, 2768)。式10Fと10Gの化合物は、式10Eの化合物から、酢酸エチル中の四酢酸鉛を用いて酸化的開裂で製造できる（例えば、C. A. Bunton in K. B. Winberg, ed., Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367 参照）。別に、式10Gの化合物は、式10Dの化合物をオゾン分解して製造できる。
【００３２】
式Iの化合物（但し、XがO、WがO、Gが１,２−置換オレフインである。）はスキーム10に概説した様に製造され得る。式11Cの化合物は、式11Aと11Bの化合物から、当業界で公知の標準的Wittig オレフィン化 により製造できる（例えば、Meng, D., et al., J. Org. Chem., (1996) 61, 7999 参照)。式11Dの化合物は、式11Cの化合物から、アリルマグネシウムブロマイドなどのアリル金属試薬の付加により製造できる（Hoffmann, R. W. Angew. Chem. Int. Ed., Engl., (1982) 21, 555)。式11Eの化合物（但し、P2がトリエチルシリルである。）は、Corey の方法に従って、式11Dの化合物から、DMF中でトリエチルシリルクロライドとの反応で製造できる（例えば、Corey, E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem Soc., (1972) 94, 6190) 参照）。式11Fの化合物は、式11Eの化合物から、Sharpless の方法によるAD-mix-αの反応で製造できる（即ち、Sharpless, K. B., et al., J. Org. Chem., (1992) 57, 2768)。式11Gの化合物は、式11Fの化合物から、酢酸エチル中の四酢酸鉛を用いて酸化的開裂で製造できる（例えば、C. A. Bunton in K. B. Wiberg, ed., Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367 参照）。
【００３３】
式11Hの化合物は、式11Iの化合物から、メタノール中のナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を用いて、製造できる。式11Iの化合物は、式11Hの化合物から、トルエン中のヨード、イミダゾール及びトリフェニルホスフィンと反応させて製造できる。式11Jの化合物は、式11Iの化合物から、還流アセトニトリル中でトリフェニルホスフィンと反応させて製造できる。式11Kの化合物は、式11Jと10Gの化合物から、標準的Wittig オレフィン化 により製造できる（例えば、Bestmann, K. H., et al., Chem. Ber. (1979) 112, 1923 参照)。式11Lの化合物は、式11Kの化合物から、THF中の酢酸を用い選択的脱保護して、製造できる。式11Mの化合物は、式11Lの化合物から、ｔ‐ブタノールと水F中での水酸化リチウムとの反応で製造できる。式11Pの化合物は、式11Mの化合物から、2，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンなどの代表的マクロラクトン化カップリング試薬を用いて、製造できる（例えば、Inanaga, J., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1979) 52, 1989 参照）。式11Qの化合物は、式11Pの化合物から、Yang の方法のより１,１,１‐トリフルオロアセトンとの反応で、製造できる（Yang, D., et al., J. Org. Chem., (1995) 60, 3887)。式I（11R）の化合物（但し、XがO、WがO、Gが1,2−ジ置換オレフィン、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）は、式11P及び11Qの化合物からスキーム１−９に述べた様に、製造できる。
【００３４】
スキーム１０
【化１５】
2004532888.tif 000016
【００３５】
スキーム１１
【化１６】
2004532888.tif 000017
式Iの化合物（但し、XがO、WがO、Gが上記定義のN,N−置換アミンである。）は、スキーム１１に概説した様に、製造できる。式12Aの化合物は、式11Rの化合物から、t‐ブチルジメチルシリルなどの酸素保護基（P1）を常法に従い付加し、ついでジクロロメタン中でオゾン分解して、製造できる。酢酸／ジクロロメタン中でナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの標準試薬を用いて、式12Aの化合物を式12Bの化合物で還元的アミノ化をして、式12Cの化合物を与える。式12Cの化合物（例えば、P1がt‐ブチルジメチルシリル基であるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いて脱保護し、式I（12D）の化合物（但し、XがO、WがO、GがN,N−ジ置換アミン（即ち、DがNR42R43である。）である。）、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００３６】
スキーム１２
【化１７】
2004532888.tif 000018
式Iの化合物（但し、XがO、WがO、Gが上記定義のN,N−置換アミドである。）は、スキーム１２に概説した様に、製造できる。式13Aの化合物は、式Iの化合物（但し、Gが１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニルである。）を、DMF中チエニルシリルクロライド（P1がチエニルシリルである。）で常法で保護し、ついでジクロロメタン中でオゾン分解して、製造される。式13Bの化合物は、式13Cの化合物をTHF中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、ついでクロロトリメチルシランを加え、中間体のリチウムエノレートをクエンチ（quench) して製造される（例えば、House, H. O., et al., J. Org. Chem. (1971) 36, 2361 参照）。式13Cの化合物は式13Bの化合物をオゾン分解して製造される。式13Eの化合物は、式13Cと13Dの化合物から標準のアミドボンドカプリング剤（即ち、DCC,BOP,EDC/HOBT,PyBrOP)で製造される。式13Eの化合物（例えば、P1がトリエチルシリル基であるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて脱保護し、式I(13F)の化合物（但し、XがO、WがO、GがN,N−ジ置換アミド、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００３７】
スキーム１３
【化１８】
2004532888.tif 000019
スキーム１３に示される様に、式Iの化合物（但し、WがNR16である。）は、式Iの化合物（但しWがOである。）から製造できる。式14Aの化合物は式11Rの化合物から、THF／水中のナトリウムアジドとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと反応させて製造できる。エタノール中でのAdamu's 触媒(PtO2)又はトリアルキルホスフィンを用いて、式14Aの化合物を還元して式14Bの化合物を与える。DMF中のジフェニルホスホリルアジドと重曹又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いて、式14Bの化合物を分子内閉環して、式I（14C）の化合物（但し、WがNR16(R16がHである。）である。）を与える。
【００３８】
スキーム１４
【化１９】
2004532888.tif 000020
スキーム１４に示される様に、式IIの化合物は式Iの化合物（但し、B1とB2は水酸基である。）から製造できる。式15Aの化合物は、式Iの化合物から、ジクロロメタン中蟻酸、トリエチルアミン、酢酸無水物などの標準条件を用い、ホルミル基を付加して製造できる。ジクロロメタン中１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エンを用いて式15Aの化合物の脱離を行ない、式15Bの化合物を与える。メタノール中のアンモニアを用い式15Bの化合物の脱保護を行なって、式IIの化合物（15C)を与える。
【００３９】
スキーム１５
【化２０】
2004532888.tif 000021
スキーム１５に示す様に、式Iの化合物（但し、XはS又は2Hである。）は式Iの化合物（但し、XはOである。）から製造される。式16Aの化合物（但し、XはSである。）は式Iの化合物（但し、XはOである。）から、常法でトリエチルシリルクロライド（P1)と反応させ、ついでトルエン中 Lawesson's 試薬と反応させ、製造される（例えば、Nicolaou, K. C., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1990) 112, 6263 参照）。ベンゼン中で水素化トリフェニルスズと２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを用いて、式Iの化合物（16A)を還元し、ついでTHF中の酢酸などの標準方法を用いて脱保護し、式I（16B)の化合物（但し、Xが2Hである。）を与える（例えば、Nicolaou, K. C., et al., Chem. Comm., (1995) 1583 参照）。
【００４０】
スキーム１６
【化２１】
2004532888.tif 000022
別に、スキーム１６に示す様に、式Iの化合物（但し、XがH、R18である。）は式Iの化合物（但し、XがOである。）から製造される。式17Aの化合物は式Iの化合物から、公知の標準法でDMF中トリエチルシリルクロライドと反応させ、製造され得る。式17Bの化合物は式17Aの化合物から、水素化ジブチルアルミニウムと反応させ、次いでDahanukar の方法により酢酸無水物で処理し製造される（即ち、Dahanukar, V. H., et al., J. Org. Chem. (1996) 61, 8317)。式１７Bの化合物を、Rychnovsky の方法に従って、ジクロロメタン中ジアルキル亜鉛、（R18)2Znと反応させ、式17Cの化合物を与える（Rychnovsky, S. D., et al., J. Org. Chem. (1997) 62, 6460)。式17Cの化合物（例えば、P1がトリエチルシリル基であるとき）を、アセトニトリル中のフッ化水素又はTHF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて脱保護し、式I(17D)の化合物（但し、XがH、R18、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が上記の定義通りである。）を与える。
【００４１】
１A（但し、R1-4がメチル、R6が２−メチル−4−チアゾリルである。）などの式Iの化合物の水酸基は、必要に応じ公知の方法を用いて、例えば、トリエチルシリルエステルの様に保護し得る。式18Bの化合物（但し、Xがハロゲンである。）は、式18Aの化合物をマグネシウムブロマイドなどのあるハロゲン化金属で処理して得ることができる。式18Cの化合物は式18Bの化合物をリチウムアジドなどのある金属アジド塩で処理して得ることができる。式18Dの化合物は式18Cの化合物から、例えばトリフェニルホスフィンと４−ニトロ安息香酸などのカルボン酸を用いるMitsunobu 反応で得ることができる。式18Eの化合物は式18Dの化合物のエステル基を加水分解、または、例えばメタノール中アンモニア液を用いて加アンモニア分解により得ることができる。必要により、式18Eの化合物（但し、P1がトリエチルシリルなどの酸素保護基である。）はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、あるいは他の公知法を用いて、脱保護される。トリアリール又はトリアルキルホスフィンのような還元剤で、式18Eの化合物のアジド基の還元と続いての環化により、18F（但し、R1-4 がメチル、R6が２−メチル−４−チアゾールである。）などの式Iの化合物を与える。
【００４２】
スキーム１７
【化２２】
2004532888.tif 000023
【００４３】
スキーム１８
【化２３】
2004532888.tif 000024
別に、式18Eの化合物（但し、P1は酸素保護基である。）はアルキル又はアリールスルホニルクロライドに変換し得る。トリアリール又はトリアルキルホスフィン又は水素とLindlar's 触媒（Pd, CaCO3/Pb)のような還元剤で、式19Aの化合物のアジド基の還元、続いての環化により、18F（但し、R1-4 がメチル、R6が２−メチル−４−チアゾールである。）などの式Iの化合物を与える。
【００４４】
スキーム１９
【化２４】
2004532888.tif 000025
別に、式18Cの化合物（但し、P1が酸素保護基である。）は、例えばトリフェニルホスフィンと四塩化炭素で処理して、式20Aの化合物（但し、Xがハロゲンである。）に変換できる。トリアリール又はトリアルキルホスフィン又は水素とLindlar's 触媒（Pd, CaCO3/Pb)のような還元剤で、式20Aの化合物のアジド基の還元、続いての環化により、18F（但し、R1-4 がメチル、R6が２−メチル−４−チアゾールである。）などの式Iの化合物を与える。
【００４５】
実施例２３の化合物ような本発明のN-アシル誘導体は、化合物18Fをジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下対応する酸ハライド（アルキル又はアリールハライド、アシルハライド）と反応させ製造できる。アシルハライドには、限定的でなく、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、チオフェン−2−カルボニルクロライドが含まれる。
実施例２６の化合物のようなN-スルホニル誘導体は、式18Fの化合物をジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下対応するスルホニルハライドと反応させ製造できる。スルホニルハライドには、限定的でなく、プロパンスルホニルクロライド、チエニルスルホニルクロライド、ピラゾリルスルホニルクロライドが含まれる。
実施例１７−１９の化合物ようなN-スルホニルウレイド誘導体は、式18Fの化合物をジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下対応するスルファモイルハライドと反応させ製造できる。スルファモイルハライドには、限定的でなく、N−アルキルスルファモイルハライド、N−アリールスルファモイルハライド、N-シクロアルキルスルファモイルハライド、N-ヘテロサイクリルスルファモイルハライドが含まれる。スルハモイルハライドには、限定的でなく、N-メチルスルファモイルクロライド、N,N-ジメチルスルファモイルクロライド、N-フェニルスルファモイルクロライド、N-クロロスルホニルモルホリン、N-（２−チエニル）スルファモイルクロライドが含まれる。
【００４６】
式Iと式IIの化合物のインビトロにおける生物活性値を表１に示す。実験は以下の様にして行なった。
【００４７】
インビトロにおけるチューブリン（微小管蛋白）ポリメライゼイション
ツワイスサイクルド（２X）子牛の脳微小管蛋白をWilliams とLee の方法で作成し（Williams, R. C., Jr., and Lee, J. C. 脳からの微小管蛋白の製造。Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-385, 1982 参照）そして使用前に液体窒素に保存した。微小管蛋白ポリメライゼイション力価の定量化はSwindell et al. の修正法に従い行なう（Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, S.B., and Ringel, I. 削除されたA-リング側鎖置換基と可変性C-2'構造を有する生物学的活性タキソール類似体。J. Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991 参照）。これらの部分的修飾は、試験化合物の有効な濃度として、微小管蛋白ポリメライゼイション力価の表現になる。この方法のために、ポリメライゼイション緩衝液（0.1M MES, 1mM EGTA, 0.5mM MgCl2, pH6.6） 中の化合物の種々の濃度が、Beckman (Beckman Instruments) モデルDU7400UV分光光度計のミクロクベットウエルに、37゜でポリメライゼイション緩衝液中の微小管蛋白に加えられる。1.0ｍｇ/ｍｌの最終微小管蛋白濃度と一般的に2.5、5.0、10μMの化合物濃度が使用される。10秒間毎に測定されるOD変化の初期傾斜が、少なくとも３タイムポイントを包含する直線領域の最初と終りの時間が手動で決められて後、機器備え付けのプログラムにより計算された。これらの条件下直線変動（分散）は一般的に、１０-6以下であり、傾斜は０．０３から０．００２吸収単位／分であり、最大吸収は０．１５吸収単位であった。有効濃度（EC0.01）は0．01 OD/分の割合の初期傾斜を誘導し得る内挿（interpolated) 濃度として定義され、次の式を用いて計算される：EC0.01＝濃度／傾斜。EC0.01値は３つの異なった濃度から得られた標準偏差値を有する平均で表される。本発明の化合物のEC0.01値は0.01−1000μMの範囲に収まる。
【００４８】
細胞毒性（インビトロ）
細胞毒性は、T. L. Riss, et al.,“MTT, XTT 及び新規テトラゾリウム化合物MTSのインビトロでの増殖と化学感受性試験のための比較”，Mol. Bio. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992 に報告されている様に、MTS（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフェニル））−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩）によりHCT−116ヒト結腸悪性腫瘍細胞中で測定された。この細胞を９６ウエルマイクロタイター板（4,000セル／ウエル）に播き、24時間後薬剤を加え、倍数希釈した。この細胞を37゜で72時間培養し、その時にテトラゾリウム色素、MTS（333μｇ／ｍｌ（最終濃度））を電子カップリング剤フェナジンメトスルフェート２５μM（最終濃度）と組合わせて加えた。生きた細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素がMTSを還元し、分光光度計的に定量測定できる492ｎMの光を吸収する形態を形成する。吸収が大きければ、生細胞の数も多くなる。結果はIC50として表され、該値は非処置対象細胞の増殖の50％に増殖を阻止するに必要な薬剤濃度である（即ち、450nMでの吸収における）。本発明の化合物のIC50値が概して0.01−1000ｎMに入る。
好ましい化合物は、式IとIIの化合物において、
Qが下記式から選択され、
【化２５】
2004532888.tif 000026
Gが
【化２６】
2004532888.tif 000027
、XがO又はS、そしてYがOである化合物である。
【００４９】
最も好ましい化合物は、式IとIIにおいて、
Qが
【化２７】
2004532888.tif 000028
、そしてGが
【化２８】
2004532888.tif 000029
である化合物である。
【００５０】
以下の実施例は本発明を具体的に示す。
実施例１
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化２９】
2004532888.tif 000030
Ａ．  [1R-[1R*,3S*(E),7S*,10R*,11S*,12S*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン。［12，13−エピ  エポチロンA］
エポチロンC（100mg、0.21mmol）のシアノメタン（2.5ml）と0.0004MのNaEDTA(1.5ml) の溶液に、過剰のCF3COCH3（1ml）を0℃で加え、ついで２KHSO5・KHSO4・K2SO4（カリウム過オキシモノ硫酸塩）（325mg、0.53mmol)と重曹（75mg、0.89mmol)を加えた。反応混合物を35分撹拌し、ついでジメチルスルファイド（0.50ｍｌ）と水（3.75ml）で処理した。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチル（４X10ml)で抽出、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（55％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、エポチロンA（59mg、57％）と白色固体として化合物A（30mg、29％）（m/ｚ：４９４（M+H）+を得た。
Ｂ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-13-アジド-4,8,14-トリヒドロキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
化合物A（30mg、0.06mmol) のエタノール（2.5ml）の溶液にNaN3（24mg、0.36mmol) とNH4Cl(2mg、0.04mmol) を加えた。反応混合物を2日間60℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（60％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色油状物として化合物B（19mg、59％）（m/ｚ：５３７（M+H）+を得た。
Ｃ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4−オキサ−17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
化合物B（19mg、0.035mmol) のTHF（1.5ml）の溶液にPPh3（12mg、0.047mmol)を加え、反応混合液を60℃に14時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／Et3N；1：9：0.3）に付し、白色固体とて主題の化合物（11mg、62％）（m/ｚ：４９３（M+H)+を得た。
【００５１】
実施例２
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ホルミル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３０】
2004532888.tif 000031
エポチロン１C（2mg、0.004mmol) のアセトン（0.2ml）の溶液に0℃で４−ホルミル−２−メチル−1,3,4−チアジアゾリン−5−チオン（1mg、0.006mmol)を加え、反応混合液を1時間撹拌した（例えば、Yazawa, H.: Goto,S. Tetrahedron Lett., (1985) 26, 3703-3706 参照）。反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（65％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、白色フィルムとて主題の化合物（0.8mg、38％）（m/ｚ：５２１（M+H)+を得た。
【００５２】
実施例３
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-チアビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３１】
2004532888.tif 000032
化合物１A（50mg、0.1mmol)とアンモニウムチオシアネート（25mg、0.33mmol)をアセトニトリル（1.5ml）に溶かし、封緘バイアル中で120℃に30分間加熱し、反応混合液をHPLC（C18,45％アセトニトリル／55％ 50mM 酢酸アンモニア緩衝液、pH6.8、254nMでのUV検知付き）で分離し、主題の化合物（11mg、21％）m/ｚ：５５３（M+H)+を得た。
【００５３】
実施例４
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-［ジメチルアミノ）アセチル］-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３２】
2004532888.tif 000033
化合物１C（10mg、0.020mmol) とN,N-ジメチルグリシン（2.3mg、0.022mmol)のメチレンクロライド（0.20ml）の溶液に触媒量のDMAP、ついでDCC（8.3mg、0.040mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温に加温し、アルゴン存在下18時間撹拌した。混合物を直接フラシュクロマトグラフィー（short SiO2 plug 0-2%メタノール／クロロホルム勾配溶離）に付し、更に逆相HPLC（YMC S-5 ODS 10X250mm カラム、A＝95%水、5％MeCN、B=95％MeCN、5％水、0−100%B/40分/勾配、流出率＝3ml/分、貯留時間＝29分）で精製し、主題の化合物（3mg、26％）を白色凍結物として、4mgの原料（40%）と共に得た。FABHRMS m/z 578.3287 (C30H47N3O6S、577.3186を要求）
【００５４】
実施例５
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-17-(3-メチル‐１‐オキソブチル）‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３３】
2004532888.tif 000034
化合物１C（10mg、0.020mmol) とトリエチル（10μl、0.080mmol)のメチレンクロライド（0.20ml）の溶液にイソバレリルクロライド（3.0μl、0.024mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温に加温し、アルゴン存在下1時間撹拌した。混合物をメチレンクロライド（5ml）で希釈し、0℃で飽和重曹水(1ml)で反応を停止した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状残渣をフラシュクロマトグラフィー（SiO2 4.5X30ｃｍ、25‐50%エチル酢酸‐ヘキサン勾配溶離）に付し、主題の化合物（6mg、51％）を白色固体として得た。FABHRMS m/z 577.3343 (C31H48N2O6S、576.3233を要求）
【数１】
2004532888.tif 000035
【００５５】
実施例６
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N‐メチルスルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３４】
2004532888.tif 000036
化合物１C（10mg、0.020mmol) とピリジン（8μl、0.010mmol)のメチレンクロライド（0.20ml）の溶液にメタンスルホニルクロライド（1.6μl、0.021mmol)をアルゴン存在下‐15℃で加え、反応混合液を‐15℃に保ち、30分間撹拌した。混合物をメチレンクロライド（5ml）で希釈し、0℃で飽和重曹水(1ml)で反応を停止した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状残渣をフラシュクロマトグラフィー（SiO2 4.5X30cm、25‐50%エチル酢酸‐ヘキサン勾配溶離）に付し、主題の化合物（6mg、52％）を白色固体として得た。
【数２】
2004532888.tif 000037
【００５６】
実施例７
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N‐エチル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン‐１７‐カルボキサミド
【化３５】
2004532888.tif 000038
化合物１C（10mg、0.020mmol)の酢酸エチル（0.20ml）の溶液にエチルイソシアナート（1.9μl、0.024mmol)をアルゴン存在下0℃で加え、反応混合液を室温に加温し、30分間撹拌した。混合物を直接フラシュクロマトグラフィー（SiO2 4.5X30cm、0‐3% メタノール‐クロロホルム勾配溶離）に付し、主題の化合物（5.5mg、66％）を白色固体として得た。
【数３】
2004532888.tif 000039
【００５７】
実施例８
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,17‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化３６】
2004532888.tif 000040
化合物１C（10mg、0.020mmol)のTHF（0.20ml）の溶液にプロトンスポンジ（THF中の0．05M溶液、4.2、0.021mmol)をアルゴン存在下加え、ついでジメチルサルフェイト（2.8μl、0.030mmol)を‐10℃で加えた。反応混合液を4℃で1夜撹拌した。混合物を直接フラシュクロマトグラフィー（SiO2 4.5X30cm、0‐3% メタノール‐クロロホルム勾配溶離）に付し、主題の化合物（5.0mg、40％）を白色固体として得た。FABHRMS m/z 507.2888 (C27H42N2O5S、506.2814を要求）
【００５８】
実施例９
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-１７‐カルボン酸  1,1‐ジメチルエチルエステル
【化３７】
2004532888.tif 000041
化合物１C（0.004mmol、2mg)とトリエチルアミン（0.0048mmol、0.0007ml)のTHF（0.15ml）の溶液にジ‐tert-ブチルジカーボネイト（0.008mmol、1.8mg)を室温で加えた。30分後、反応液を濃縮し、フラシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、主題の化合物（1.8mg）を澄明オイルとして得た。（M＋H)+ 593
【００５９】
実施例１０
[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-ヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,18-ジオキサビシクロ[14.2.0]オクタデセ‐６（E)-エン-5,9-ジオン
【化３８】
2004532888.tif 000042
Ａ．  [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-ヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデセ‐6(E)-エン-5,9-ジオン
蟻酸（22.7mmol、0.85ml)をエポチロンB（4.5mmol、2．3g)、NEt3（45.3mmol、6.3ml)及びN,N-ジメチルアミノピリジン（10mmol、1.2g)のジクロロメタン(100ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を‐15℃に冷却し、無水酢酸（22.7mmol、2．1mｌ)を滴下した。反応を‐15℃で15分間、室温で30分間維持した。反応をｐH7の緩衝液(100ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X100ml)で抽出した。有機相を合し、１N塩酸（100ml）、飽和重曹（100ml）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エポチロンBのビスホルメートを白色固体として得た。それを更に精製することなく次工程に付した。１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ‐7‐エン（44.7mmol、6.7ml)をこの粗ビスホルメートのジクロロメタン(1２５ml)溶液に室温で滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、ｐH4の緩衝液（200ml）で反応を停止させ、ジクロロメタン(3X200ml)で抽出した。有機相を合し、飽和重曹（200ml）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メタノール（95ml）に移行させ、アンモニア（メタノール中の２M液、21.9mmol、11ml)で処理して、粘性オイルを得た。反応混合物を室温で4時間保ち、濃縮し、フラシュクロマトグラフィー（ヘキサンから60％酢酸エチル／ヘキサンから純粋な酢酸エチル）に付し、化合物A（3工程の合計 2.05ｇ、92％）を白色固体として得た。（M＋H)+４９０
【００６０】
Ｂ．  [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-トリエチルシリルオキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデセ‐6(E)-エン-5,9-ジオン
Et3SiCl（10.8mmol、1.8ml)を化合物A（1.08mmol、529mg)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（16.2mmol、2.8ml)及びN,N-ジメチルアミノピリジン（1.08mmol、132mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を45℃で12時間加熱し、反応をｐH4の緩衝液(50ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X25ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、化合物B（590mg）を白色固体として得た。（M＋H)+６０４
Ｃ.  [7R,3S,9S,14S,16S(E)]-14-ヒドロキシ-13-ヒドロキシメチル-8-トリエチルシリルオキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサ‐3(E)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン
ジエチルアルミニウム‐2,2,6,6-テトラメチルピペリダイド［0℃に保たれたベンゼン中の0.28M溶液1.5ml、0.42mmol; Paquette, L. A. et al., J. Org. Chem 1990, 55, 1589 の方法；ｎ‐ブチルリチウム（1.1mmol、又はヘキサン中の1.6M溶液の0.68ml)とジエチルアルミニウムクロライド（1.１mmol、ヘキサン中の1.0M溶液の1.1ml)を、徐々に0℃でベンゼン（２ｍｌ）中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（1.1mmol、0.15ml)に加えて製造される。］を化合物B（0.18mmol、109mg)のベンゼン（2.0ml）溶液に0℃で滴下した。反応混合物を飽和塩化アンモニア(8ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X10ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、13,14‐アリル型アルコール（70mg、64％）を澄明オイルとして得た。（M＋H)+６０４
BH3・THF（0.35mmol、THF中の1.0M溶液の0.35ml) を、13,14‐アリル型アルコール中間体のTHF（4.0ml）溶液に‐78℃で滴下した。反応混合物を‐78℃で10分間撹拌し、０℃の浴槽に移した。4.6時間後、反応混合物を室温で10分間撹拌し、THF/エタノール（4.0ml)で希釈、反応をｐH７のリン酸緩衝液(4.0ml)と30％H2O2水溶液を徐々に加えて停止させた。生じた反応混合物を室温で17時間撹拌し、ジクロロメタン(3X10ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（60-75％酢酸エチル／ヘキサン）に付し精製し、化合物C（51.2mg、13R／13Sジアステレオマー２：１の混合物）を澄明オイルとして得た。（M＋H)+６２２
【００６１】
Ｄ.  [7R,8S,9S,13R,14S,16S(E)]]-14-ヒドロキシ-13-p-トルエンスルホニルオキシメチル-8-トリエチルシリルオキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサ‐3(E)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン
ｐ‐トルエンスルホニルクロライド（0.1mmol、19mg)を化合物C（31mg、2：1（トランス：シス）、0.05mmol) とピリジン（0.25mmol、0.02ml)のジクロロメタン（1.0ml）溶液に室温で加えた。反応混合物を35℃で16時間撹拌し、追加のｐ‐トルエンスルホニルクロライド（0.1mmol、19mg)とピリジン（0.25mmol、0.02ml)を加えた。4時間後、反応をｐH4の緩衝液(20ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X10ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（30-60％酢酸エチル／ヘキサン）に付し精製し、澄明オイルのトシレイト（22.3mg、13R／13S＝２）と未反応原料（3.8mg）を得た。この13Sと13R（化合物D）の異性体はフラシュクロマトグラフィー（純粋なエチルエーテル）で分離した。（M+H)+ ７７６（両異性体とも）
Ｅ.  [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-トリエチルシリルオキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,18-ジオキサビシクロ[14.2.0]オクタデセ‐6(E)-エン-5,9-ジオン
水素化ナトリウム（nujol中60％、ピンチ、0.053以下）を化合物D（41mg、 0.053mmol)のDMF（1.0ml）の溶液に室温で加え、20分後、反応を飽和塩化アンモニア(10ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（10‐35％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し化合物E（11.3mg）を澄明オイルとして得た。（M＋H)+６０４
Ｆ.  [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-ヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,18-ジオキサビシクロ[14.2.0]オクタデセ‐6(E)-エン-5,9-ジオン
トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中の20％溶液の1ml)を化合物E（0.011mmol、6.5mg)のジクロロメタン（1ml）の溶液に‐20℃で加え、20分後、反応混合物を飽和重曹(1ml)で停止させ、 ジクロロメタン(3X10ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（20‐60％酢酸エチル／ヘキサン（1％トリエチルアミンと共に））に付し、精製し、主題の化合物（4.3mg）を白色固体して得た。（M＋H)+４９０
【００６２】
実施例１１
[5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-オクタヒドロ‐9,13-ジヒドロキシ‐2，10，10，12,14‐ペンタメチル‐5‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5H-オキサシクロヘキサデシノ［5,4-d]チアゾール‐7,11(8H,12H)-ジオン
【化３９】
2004532888.tif 000043
Ａ.  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ビストリエチルシリルオキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
Et3SiCl（4.15mmol、0.7ml)をエポチロンA（4.2mmol、205mg)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（6.2mmol、1.1ml)及びイミダゾール（2.1mmol、141mg)のDMF(5ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を40℃で15.5時間加熱した。追加のN、N-ジイソプロピルエチルアミン（4.2mmol、0.720ml) とEt3SiCl（2.1mmol、0.35ml)を加え、60℃に加熱した。48時間後に、反応混合物を濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（5‐10％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、化合物A（264mg）を澄明オイルとして得た。（M＋H)+７２２
Ｂ.  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-ブロモ-13-ヒドロキシ-4,8-ビストリエチルシリルオキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
MgBr2・OEt2（9.7mmol、2.5g)を化合物A（6.45mmol、4.66g)のジクロロメタン（80ml）溶液に‐78℃で加えた。2時間後反応混合物を50℃に加温し、追加のMgBr2・OEt2（9.7mmol、2.5g)を加えた。反応混合物を再び‐30℃に加温し、1時間維持し、ついで追加のMgBr2・OEt2（6.45mmol、1.7g)を加え場合‐20℃に加温した。1時間後反応混合物をｐH７のリン酸緩衝液(20ml)で停止させ、ジクロロメタン(3X100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、フラシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）に付し精製し、化合物B（2.95g）を白色固体として得た。（M＋H)+８０２
【００６３】
Ｃ.  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-ブロモ‐4,8‐ビストリエチルシリルオキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン‐2,6,13-トリオン
ピリジニウムクロロクロメイト（1.48mmol、320mg)を化合物B（0.37mmol、300mｇ)、ピリジン（3.7mmol、0.3ml)及び少量の粉砕した４A分子篩のジクロロメタン（3ml）溶液に加えた。5時間後反応混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、シリカゲルのショートパッドで濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル／ヘキサン）に付し精製し、化合物C（273mg）を白色固体として得た。（M＋H)+８００
Ｄ.  [5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-オクタヒドロ‐9,13-ビストリエチルシリルオキシ‐2，10，10，12,14‐ペンタメチル‐5‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5H-オキサシクロヘキサデシノ［5,4-d]チアゾール‐7,11(8H,12H)-ジオン
チオアセタミド（0.03mmol、2.3mg)を化合物C（0.015mmol、12mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.038mmol、0.006ml)のエタノール（0.3ml）溶液に加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（50−75％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、ヒドロキシチアゾリン中間体（4.6mg、39％）を得た。（M＋H)+７９５
メタンスルホニルクロライド（0.01mmol、0.0008ml)及びトリエチルアミン（0.04mmol、0.006ml)をそのヒドロキシチアゾリン中間体（0.005mmol、4.2mg）のジクロロメタン（0.175ml)溶液に0℃で徐々に加えた。反応フラスコを氷浴から外し、室温で5時間撹拌し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（18％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、化合物D（1.2mg）を得た。（M＋H)+７７７
Ｅ.  [5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-オクタヒドロ‐9,13-ジヒドロキシ‐2，10，10，12,14‐ペンタメチル‐5‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5H-オキサシクロヘキサデシノ［5,4-d]チアゾール‐7,11(8H,12H)-ジオン
トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中の40％溶液0.150ml)を化合物D（0.0036mmol、2.8mg)のジクロロメタン（0.150ml）の溶液に0℃で加え、20分後、反応混合物を濃縮し、フラシュクロマトグラフィー（80％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、主題の化合物（1.8mg）を得た。（M＋H)+５４９
【００６４】
実施例１２
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４０】
2004532888.tif 000044
Ａ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11S*,12R*,16S*]]-7,11-ビストリエチルシリルオキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]‐4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
Et3SiCl（25ml、149mmol)をエポチロンA（10.39g、21mmol)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（55ml、 315mmol)及びイミダゾール（7.15g、 105mmol)のDMF(75ml)溶液に25℃で加えた。反応混合物を55℃で6.5時間加熱し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（100ml）で希釈し、有機抽出物を重曹（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラシュクロマトグラフィー（SiO2、5.0X30cm、ヘキサンから15％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に付し、精製し、化合物A（15.1g、95％以上）を白色固体として得た。MS（ESI+):（M＋H)+７２２
【００６５】
Ｂ.  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-ブロモ-13-ヒドロキシ-4,8-ビストリエチルシリルオキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
【化４１】
2004532888.tif 000045
内部温度を‐15から‐5℃に保ち、MgBr2・OEt2（3X1.1g、合計12mmol)を2時間毎に3回に分けて、ビス‐TES-エポチロンA（2.0g、2.8mmol)のジクロロメタン（30ml）溶液にアルゴン存在下‐20℃で加えた。7時間後反応混合物をｐH７のリン酸水緩衝液(40ml)と食塩水（40ml)で停止させ、酢酸エチル(3X100ml)で注意して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をフラシュクロマトグラフィー（SiO2、4.5X25cm、10‐20％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に付し精製し、化合物B［1.0ｇ、45％（回収した原料の0.6gに基づくと67％）：2％以下の13‐ブロモ‐14‐ヒドロキシ‐レジオアイソマーが検出された。］を白色固体として得た。
【数４】
2004532888.tif 000046
Ｃ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14R*,16R*(E)]]-14-アジド-4,8-ビストリエチルシリルオキシ‐13‐ヒドロキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
【化４２】
2004532888.tif 000047
化合物B（0.17g、 0.21mmol)のDMF（2ml）溶液にアルゴン存在下ナトリウムアジド（0.14g、 2.1mmol)を加え、生じた懸濁液を43℃に加温した。36時間後溶媒を減圧下留去し、残渣をフラシュクロマトグラフィー（SiO2、2.5X15cm、10‐20％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に付し、精製し、化合物C（0.14ｇ、88％）を白色泡として得た。
【数５】
2004532888.tif 000048
【００６６】
Ｄ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-アジド-4,8-ビストリエチルシリルオキシ‐13‐（4‐ニトロベンゾイルオキシ)‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
化合物C（0.10g、 0.13mmol)のTHFの溶液にアルゴン存在下、４−ニトロ安息香酸（55mg、 0.33mmol)、トリフェニルホスフィン（86mg、 0.33mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル（52μl、 0.33mmol)を連続して加えた。反応混合物を25℃で1.5時間撹拌し、減圧下濃縮し、残渣をフラシュクロマトグラフィー（SiO2、2.5X10cm、10‐20％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に付し精製し、対応するｐ−ニトロベンゾエイト（0.10ｇ、86％）を白色泡として得た。MS(ESI+)：９１４．６(M+H)+
Ｅ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-アジド-4,8-ビストリエチルシリルオキシ‐13‐ヒドロキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
【化４３】
2004532888.tif 000049
化合物D（0.10g、 0.11mmol)を2.0Mのアンモニアのメタノール(1ml)溶液でアルゴン存在下、25℃で4時間処理し、減圧下溶媒を除去し、残渣を直接フラシュクロマトグラフィー（SiO2、1.5X10cm、10‐30％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）に付し精製し、化合物E（71mg、85％）を白色泡として得た。
【数６】
2004532888.tif 000050
Ｆ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-アジド-4,8,13-トリヒドロキシ‐5,5,7,9‐テトラメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサシクロヘキサデカン-2,6-ジオン
【化４４】
2004532888.tif 000051
化合物E（15mg、0.20mmol)を20%トリフルオロ酢酸のメチレンクロライド(0.2ml)溶液でアルゴン存在下、0℃で10分間処理し、反応混合物を0℃窒素気流中で濃縮し、残渣を直接フラシュクロマトグラフィー（SiO2、1X5cm、0‐5％メタノール／クロロホルム勾配溶離）に付し精製し、化合物F（9mg、86％）をフィルムとして得た。MS(ESI+)：５３７．３(M-H)-
【００６７】
Ｇ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４５】
2004532888.tif 000052
化合物F（9mg、17μmol)のTHF(0.2ml）の溶液にアルゴン存在下、トリフェニルホスフィン(18mg、67μmol)を加えた。反応混合物を45℃に4時間加温し、溶媒を窒素気流中で除去し、残渣をラジカルクロマトグラフィー（1mm SiO2、GF ローター、２‐10％メタノール／クロロホルム勾配溶離）に付し精製し、主題の化合物（4mg、50％）をフィルムとして得た。
【００６８】
（別法）
Ｈ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ビストリエチルシリルオキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４６】
2004532888.tif 000053
化合物E（56.5mg、67μmol)のTHF-H20(12：1、1.2ml）の溶液にアルゴン存在下、トリメチルホスフィン(134μl、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を45℃に10時間加温し、溶媒を窒素気流中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、1X5cm、0‐5％メタノール／クロロホルム勾配溶離）に付し精製し、化合物H（41mg、85％）をフィルムとして得た。
【数７】
2004532888.tif 000054
Ｉ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４７】
2004532888.tif 000055
化合物H（17.2mg、24μmmol)を20%トリフルオロ酢酸のメチレンクロライド(0.5ml)溶液でアルゴン存在下、0℃で10分間処理し、反応混合物を0℃で窒素気流中で濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー（1mm SiO2、GF ローター、２‐10％メタノール／クロロホルム勾配溶離）に付し精製し、主題の化合物（10.6mg、86％）を白色固体として得た。
【数８】
2004532888.tif 000056
【００６９】
実施例１３
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４８】
2004532888.tif 000057
Ａ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-ジヒドロキシ‐5,5,7,9,13‐ペンタメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサ-13(Z)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン[エポチロンD]
無水THF（5ml）に-78℃でアルゴン存在下、WCl6（198mg、0.5mmol)、次いでｎ−BuLi（ヘキサン中の1.6M溶液0.625ml、1.0mmol)を加えた。反応液を20分かけて室温に加温し、タングステン試薬の1部（aliquot) （0.50ml、0.05mmol)を除去し、アルゴン存在下エポチロンB（9.0mg、0.018mmol)に加え、15分間撹拌し、ついで飽和重曹（1ml）を加えて反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（3X1ml）で抽出し、抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をクロマトグラフィー（35％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、化合物A（7.0mg、0.014mmol）を80%の収率で得た。ｍ／ｚ：４９２．３(M＋H)+
【００７０】
Ｂ．  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-ビストリエチルシリルロキシ‐5,5,7,9,13‐ペンタメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-オキサ-13(Z)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン。[ビス‐トリエチルシリルエポチロンD]
化合物A（30mg、0.061mmol)の無水ジクロロメタン（1.25ml）の溶液にアルゴン存在下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.16ml、0.92mmol、15eq)、ついでトリエチルシリルクロライド（0.10m、0.61mmol、10eq)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、0℃に冷却し、2，6‐ルチジン（0.021ml、0.18mmol、3eq)を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.056ml、0.24mmol、4eq)を加えた。混液を0.5時間撹拌し、水／飽和重曹1：1の混液（1ml）に注ぎ込み、ジクロロメタン（3X1ml）で抽出、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥、揮発性物質を除去した。残渣をクロマトグラフィー（1％エチルエーテル／ジクロロメタン）に付し、精製し、化合物B（35mg、80%の収率）を澄明なガラスとして得た。m/z：７２０．５(M＋H)+
Ｃ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8,8,10,12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
ジエチル亜鉛（ヘプタン中の1.0M溶液0.24ml、0.24mmol、5eq)の1，2‐ジクロロエタン(1.5ml)の溶液に‐15℃でアルゴン存在下、クロロヨードメタン（0.035ml、0.48mmol、10eq)を加え、混合物を10分間撹拌した。化合物B（35mg、0.048mmol)のジクロロエタン(0.40ml)の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（1.5ml）で反応を停止し、ジクロロメタン（3X2ml）で抽出、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥、揮発性物質を減圧で除去した。残渣に15%トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（0.50ml）加え、15分間撹拌した。揮発性物質を空気流下除去、残渣をクロマトグラフィー（70%酢酸エチル／ヘキサン）に付し、化合物C（2.2mg、2工程の収率10%）を白色フィルムとして得た。m/z：５０６．３(M＋H)+
別に、水酸化ナトリウム（水中の50%溶液0.3ml）を化合物B（109mg、0.15mmol)、PhCH2(CH3CH2)3NCl（0.7mg、0.002mmol)、及びCHBr3(1.0ml）中のエタノール（0.03ml）に加え、生じた混合物を40℃で2時間加熱し、褐色の反応混合物を水(30ml）で希釈し、ジクロロメタン（3X30ml）で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（段階勾配：5‐25%エチルエーテル／ヘキサン）に付し、精製し、ジブロモシクロプロパン中間体（40mg、30%の収率）を淡褐色オイルとして得た。 (M＋H)+８９２．３
Bu3SnH（3.4mmol、0.91mg)を上記のジブロモシクロプロパン中間体（0.34mmol、305mg)と2，2‐アゾビスイソブチロニトリル（0.034mmol、6mg)のヘキサン（7.0ml）に加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（段階勾配：ヘキサンから20%チルエーテル／ヘキサン）に付し、精製し、還元されたシクロプロパン中間体（228mg、91%）を澄明フィルムとして得た。 (M＋H)+７３４．７
上記のシクロプロパン中間体（0.31mmol、228mg)をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（体積で20%溶液、10ml）に溶かし、‐15℃で1.5時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（70%酢酸エチル／ヘキサン）に付し、精製し、化合物C（111mg、71%）を澄明オイルとして得た。
【数９】
2004532888.tif 000058
【００７１】
Ｄ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
化合物C（26mg、51mmol)とナトリウムアジド（6.7mg、0.10mmol)のTHF‐水の混液（2：1、1.0ml）の懸濁液を窒素でもって15分間ガス抜きをし、この混合物に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金(0)をアルゴン存在下加えた。反応混合物を1時間45℃に加温し、ついで25℃に冷やした。生じた黄色均質溶液を25℃で直接THF中のトリメチルホスフィンの1.0M溶液（0.11ml、0.11mmol)で処理し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。
アミノ酸含有混合物をMeCN-DMF（12：1、1.9ml）で希釈、0℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（7.0mg、51mmol)、ついで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（25mg、0.13mmol)で処理した。反応混合物をゆっくりと25℃に加温、3時間撹拌、水(5ml）で希釈、酢酸エチル(3X5ml）で抽出した。有機相を水(8ml）、飽和重曹水(2X8ml）、ついで飽和食塩水(8ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー（1mm SiO2 ローター、2%メタノール‐クロロホルム）に付し、精製し、主題の化合物（フィルム、3.0mg、合計収率12%）を少量のジアステレオマー（1HNMRで5:1の割合）と共に得た。(M＋H)+５０５．４
【００７２】
実施例１４
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジクロロ-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化４９】
2004532888.tif 000059
Ａ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザ-17-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
エポチロンB（5.06g、9.97mmol)とナトリウムアジド（0.777g、12.0mmol)のTHF‐水の混液（5：1、96ml）の懸濁液を窒素でもって15‐20分間ガス抜きをし、この混合物に触媒量(1.2g、0.997mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金(0)をアルゴン存在下加えた。反応混合物を20分間45℃に加温し、ついで25℃に冷やした。
生じた明黄色均質溶液を25℃で直接THF中のトリメチルホスフィンの1.0M溶液（24.9ml、24.9mmol)で処理し、反応混合物を１‐2時間室温で撹拌した。
アミノ酸含有混合物をMeCN-DMF（20：1、450ml）で希釈、0℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.35g、9.97mmol)、ついで１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.78g、24.9mmol)で処理した。反応混合物を25℃に加温、12時間撹拌、酢酸エチル(4X200ml）で抽出した。有機相を水(400ml）、飽和重曹水(400ml）、ついで飽和食塩水(400ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、5.0X25cm、2%メタノール‐クロロホルム）、ついでHPLC(YMC S-15 ODS 50X500mm カラム、38‐95％ MeCN/H2O、勾配(40分）、流速：50ml／分）に付した。適当な留分を減圧で濃縮し、残渣をアセトニトリル水溶液から凍結乾燥し、化合物A（0.998g、20%）を白色凍結品として得た。MS(ESI+):507.2(M＋H)+；MS(EST-)：５０５．４（M-H)-
【００７３】
Ｂ.  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-ジヒドロキシ‐5,5,7,9,13‐ペンタメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-アザ‐13(Z)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン
タングステンクロライド（1.98g、5.00mmol)の1部を‐78℃に予め冷却したＴＨＦ(50ml）に加え、生じた混合物を5分間撹拌した。ｎ‐BuLi（ヘキサン中の１.６M、 6.25ml、10.0mmol)をその懸濁液に加え、‐78℃で10分間保ち、ついで30分かけて室温に加温した。更に30分間室温に保ち、反応混液をシリンジを用いて化合物A（0.351g、0.690mmol)に加えた。15分後反応混液を0℃に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈し、飽和重曹(15ml）で反応を停止させた。反応混液を酢酸エチル(5X20ml）で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、逆相HPLC（溶媒A＝5：95、アセトニトリル：水、溶媒B=95:5、アセトニトリル：水；勾配：40‐100％溶媒B(40分かけて); 流速：40ml／分、50X500mm YMC ODS S-15 カラム）で精製し、化合物B（0.164g、36％）を白色固体として得た。(M＋H)+４９１．３
Ｃ.  [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-ビス（t-ブチルジメチルシリルロキシ）‐5,5,7,9,13‐ペンタメチル‐16‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-1-アザ‐13(Z)-シクロヘキサデセン-2,6-ジオン
化合物B（19mg、0.039mmol)のジクロロメタン(1.5ml）溶液に０℃でルチジン（0.023ml、0.20mmol)を加えた。ついで、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネイト（0.045ml、0.20mmol)を２時間かけて加えた。反応混液を飽和重曹(２ml）に注ぎ、ジクロロメタン（3X2ml）で抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、化合物C（19mg、68％)を白色固体として得た。（M+H)+７１９
【００７４】
Ｄ.  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジクロロ‐7,11-ビス（t-ブチルジメチルシリルロキシ）‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
化合物C（9.6mg、0.013mmol)のクロロホルム(0.10ml)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（0.00026mmol、1mg以下）、エタノール（0.002ml）及び50％NaOH水溶液（0.015ml、0.29mmol)を加えた。反応混液を２時間激しく撹拌し、ついで直接クロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、化合物D（2.4mg、22％)を澄明オイルとして得た。（M+H)+８０１
Ｅ．  [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジクロロ‐7,11-ヒドロキシ）-8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
化合物D（2.2mg、0.0027mmol)に‐15℃で20％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（0.20ml）を加えた。反応混液を0℃に加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を空気流で除去し、残渣をクロマトグラフィー（60％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、主題の化合物（1.2mg、75％)を白色固体として得た。（M+H)+５７３
【００７５】
実施例１５
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ベンジル‐7,11-ヒドロキシ-8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５０】
2004532888.tif 000060
(ベンジルブロマイドと炭酸カリウム／１８−クラウン−6を用いて実施例８の方法で製造した。）
【数１０】
2004532888.tif 000061
【００７６】
実施例１６
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-スルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５１】
2004532888.tif 000062
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下スルファモイルクロライドで製造した。）
【数１１】
2004532888.tif 000063
【００７７】
実施例１７
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N-メチルスルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５２】
2004532888.tif 000064
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下N-メチルスルファモイルクロライドを経由して製造した。）
【数１２】
2004532888.tif 000065
【００７８】
実施例１８
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐N,N,8，8，10，12‐ヘキサメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-スルホナミド
【化５３】
2004532888.tif 000066
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下N,N-ジメチルスルファモイルクロライドを経由して製造した。）
【数１３】
2004532888.tif 000067
【００７９】
実施例１９
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-モルホリノスルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５４】
2004532888.tif 000068
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下N-クロロスルホニルモルホリンを経由して製造した。）
【数１４】
2004532888.tif 000069
【００８０】
実施例２０
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン-17-カルボン酸フェニルエステル
【化５５】
2004532888.tif 000070
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下フェニルクロロホルメイトを経由して製造した。）
【数１５】
2004532888.tif 000071
【００８１】
実施例２１
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-アセチル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５６】
2004532888.tif 000072
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下アセチルクロライドを経由して製造した。）
【数１６】
2004532888.tif 000073
【００８２】
実施例２２
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-フェニルカルボニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５７】
2004532888.tif 000074
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下ベンゾイルクロライドを経由して製造した。）
【数１７】
2004532888.tif 000075
【００８３】
実施例２３
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)カルボニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５８】
2004532888.tif 000076
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下チオフェン‐2‐カルボニルクロライドを経由して製造した。）
【数１８】
2004532888.tif 000077
【００８４】
実施例２４
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N-エチルカルバモイル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化５９】
2004532888.tif 000078
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下エチルクロロホルメイトを経由して製造した。）
【数１９】
2004532888.tif 000079
【００８５】
実施例２５
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N-ｎ‐プロピルスルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化６０】
2004532888.tif 000080
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下プロパンスルホニルクロライドを経由して製造した。）
【数２０】
2004532888.tif 000081
【００８６】
実施例２６
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)スルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化６１】
2004532888.tif 000082
（ジイソプロピルエチルアミンの存在下２−チエニルスルホニルクロライドを経由して製造した。）
【数２１】
2004532888.tif 000083
【００８７】
以下の化合物を同様にして製造した。
【００８８】
実施例２７
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸フェニルメチルエステル
【化６２】
2004532888.tif 000084
（M+H)+ 627
【００８９】
実施例２８
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐17‐[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）スルホニル]-3-[1-メチル-2-(メチル‐4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化６３】
2004532888.tif 000085
（M+H)+ 637
【００９０】
実施例２９
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -7,11-ジヒドロキシ-17-(メトキシアセチル)-8,8,10,12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化６４】
2004532888.tif 000086
（M+H)+ 565
【００９１】
実施例３０
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-オキソプロパノイル）-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン
【化６５】
2004532888.tif 000087
（M+H)+ 561
【００９２】
更に上記の方法に従い製造される化合物には以下のものを含む：
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９３】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジクロロ‐7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９４】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジブロモ‐7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９５】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10,12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９６】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ジクロロ‐7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-3-オキソ-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９７】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12,16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-3-オキソ-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【００９８】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ‐17‐アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸，1,1-ジメチルエチルエステル；
【００９９】
[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-ヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4,18-ジオキサビシクロ[14.2.0]オクタデセ-6(E)-ン-5,9-ジオン；
【０１００】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12，16‐ペンタメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１０１】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ‐17‐アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸フェニルエステル、(M+H)+ 613；
【０１０２】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸フェニルメチルエステル、(M+H)+ 627;
【０１０３】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐N,N,8，8，10，12‐ヘキサメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-スルホナミド、(M+H)+ 600;
【０１０４】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル）エテニル]-17-(2-チエニルスルホニル)-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 639;
【０１０５】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐17‐[1-メチル‐1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-3-[1-メチル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9
-ジオン、(M+H)+ 637;
【０１０６】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-17-(プロピルスルホニル)‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 599；
【０１０７】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-アセチル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 535；
【０１０８】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-ベンゾイル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 597；
【０１０９】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-17-(2-チエニルカルボニル)-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 603；
【０１１０】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐17-(メトキシアセチル)-8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 565；
【０１１１】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-オキソプロパノイル)-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、(M+H)+ 561；及び
【０１１２】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-5,9-ジオキソ-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸エチルエステル、(M+H)+ 565。
【０１１３】
更に以下の化合物は本発明の化合物である。
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)カルボニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１１４】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-チエニル)スルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１１５】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-スルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１１６】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-N-メチルスルホニルウレア-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１１７】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-モルホリノスルホニル-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１１８】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-5,9-ジオキソ‐4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-17-カルボン酸フェニルメチルエステル；
【０１１９】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐8，8，10，12‐テトラメチル‐17-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）スルホニル]-3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１２０】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ‐17-(メトキシアセチル)-8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン；
【０１２１】
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-オキソプロパノイル)-7,11-ジヒドロキシ‐-8，8，10，12‐テトラメチル‐3‐[1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル）エテニル]-4-オキサ-17-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【０１２２】
以下の化合物は上記の方法でまた、製造できる。
【化６６】
2004532888.tif 000088
【０１２３】
表１.  アジリジン類似体のインビトロのデータ
【表１】
2004532888.tif 000089
【国際公開パンフレット】
2004532888.tif 000098
2004532888.tif 000099
2004532888.tif 000100
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2004532888.tif 000178
2004532888.tif 000179
【国際調査報告】
2004532888.tif 000180