(57)【要約】本発明は、ボーラスまたは間欠的な静脈内注入によって抗内毒素薬Ｅ５５６４を投与するための方法を提供する。本方法は、内毒素血症、敗血症、および敗血症性ショックのような状態を治療するために使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｅ５５６４を用いた治療の影響を受けやすい病状にある、またはそれを発展させる危険性があるヒトの患者を治療する方法であり、ボーラスまたは間欠的な静脈内注入によって、該患者に化合物Ｅ５５６４を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
投与が０．４〜６０ ｍｇの薬剤のボーラス注入による、請求項１の方法。
【請求項３】
投与が６〜５６ ｍｇの薬剤のボーラス注入による、請求項２の方法。
【請求項４】
投与が１２〜２８ ｍｇの薬剤のボーラス注入による、請求項３の方法。
【請求項５】
投与が４時間の経過を伴う、請求項２の方法。
【請求項６】
投与が間欠的な注入によるものであり、負荷用量およびそれに続く維持量の投与を含む、請求項１の方法。
【請求項７】
負荷用量が、薬剤０．４〜６０ ｍｇ、６〜５６ ｍｇ、または１２〜２８ ｍｇである、請求項６の方法。
【請求項８】
負荷用量が４時間に渡る、請求項６の方法。
【請求項９】
第１の負荷用量の１２時間後に、第２の負荷用量を投与をすることをさらに含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
第２の負荷用量が、薬剤０．４〜６０ ｍｇ、６〜５６ ｍｇ、または１２〜２８ ｍｇであり、それらが２時間に渡って投与される、請求項９の方法。
【請求項１１】
先の負荷用量の１２時間後に、維持量が２時間に渡って投与される、請求項６の方法。
【請求項１２】
先の維持量から１２時間後に、各々２時間に渡って投与される、追加の維持量を単回または複数回投与することをさらに含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
３ ｍｇ／時間の第１の負荷用量が４時間投与され、第１の負荷用量の１２時間後に、３ ｍｇ／時間の第２の負荷用量が引き続き２時間投与され、続いて、第２の負荷用量の１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、および１０８時間後に、１．５ ｍｇ／時間の維持量が２時間投与される、請求項６の方法。
【請求項１４】
患者が外科患者である、請求項１の方法。
【請求項１５】
外科患者が心臓外科患者である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
患者が、内毒素血症、敗血症もしくは敗血症性ショックを有する、またはそれらを発展させる危険性がある、請求項１の方法。
【請求項１７】
患者がＨＩＶに感染している、請求項１の方法。
【請求項１８】
患者が免疫疾患に罹患している、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、抗内毒素薬の投与の治療プログラムに関連する。
【０００２】
１９３０年代以来、免疫抑制治療および侵襲的装置の使用の増加、および細菌の抗生物質耐性の発生率の増加により、敗血症および敗血症性ショックの発生が緩やかに増加した。現在、米国における敗血症および敗血症性ショックの推定発生率は、年間患者数で各々４００，０００例および２００，０００例である。これによって、年間約１００，０００例の死亡がもたらされ、敗血症性ショックは、病院の集中治療室（ＩＣＵ）において最も一般的な非冠状動脈性の死因となっている。現在のところ、敗血症性ショックのＩＣＵ治療は、抗生物質による治療、心臓血管蘇生術、昇圧剤／変力作用剤による治療、および人工呼吸管理に限られている。このＩＣＵケアにかかる患者当たりのコストは、１日１，５００ドル、および平均総額１３，０００〜３０，０００ドルにも及ぶ。明らかに、罹患率を減少させることができ、その結果、敗血症／敗血症性ショックの介護にかかるコストを削減できる治療法はいかなるものでも、非常に価値がある。
【０００３】
抗生物質自体は、敗血症が関係する罹患率を増加させる可能性が高い。その殺菌作用によって、グラム陰性菌からの内毒素の放出がもたらされることが可能で、このグラム陰性菌は、熱、ショック、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）および低血圧のような、多くの病態生理学的イベントを誘導すると考えられる。その結果、グラム陰性菌敗血症の治療用の薬剤、特に内毒素に由来または内毒素が介する細胞刺激に由来するサイトカインをブロックできる薬剤が、ここしばらくの間望まれてきた。この目的のために、治療のための様々な戦略には、ＬＰＳ、またはＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１のようなサイトカインに対する抗体または他の作用物質の投与が含まれてきた。そして、様々な理由によって、これらのアプローチは失敗した。
【０００４】
内毒素自体は異質性の高い分子であるが、内毒素の有毒特性の多くの発現は、高度に保存された疎水性リピドＡ部分が原因となっている。この保存された構造にアンタゴニストとして作用する有効な薬剤は、Ｅ５５６４として知られている（また化合物１２８７およびＳＧＥＡとしても知られる）。この薬剤は、この参照により開示に含まれる米国特許第５，６８１，８２４号において、化合物１として説明されており、Ｅ５５６４は四ナトリウム塩として提供できる以下の式を有する：
（α−Ｄ−グルコピラノース， ３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−６−Ｏ−［２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル）−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オキソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−４−Ｏ−フォスフォノ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−［（１，３−ジオキソテトラデシル）アミノ］−，１−（リン酸二水素）。
Ｅ５５６４は１４０１．６の分子量を有する。
【０００５】
発明の概要
本発明者らは、Ｅ５５６４を、負荷用量およびそれに続く維持量による投与、または単回ボーラス注射による投与は、内毒素血症の予防において有効であることを発見した。
【０００６】
したがって、本発明は、化合物Ｅ５５６４を用いた治療を受けることが可能な、ある病状を有する、またはそれを発達させる危険性のあるヒトの患者を治療する方法を特徴とする。本方法において、化合物Ｅ５５６４は、ボーラスまたは間欠的な静脈内注入によって患者に投与される。ボーラス注入は０．４〜６０ ｍｇのものが可能であり、例えば薬剤６〜５６ ｍｇまたは２〜２８ ｍｇを、例えば４時間の経過を伴って行うことができる。投与は間欠的な注入によることが可能で、ここにおいて（例えば４時間に渡って、例えば薬剤０．４〜６０ ｍｇ、６〜５６ ｍｇ、または１２〜２８ ｍｇの）負荷用量とその後に引き続いて維持量が投与される。選択的に、（例えば２時間に渡って、例えば薬剤０．４〜６０ ｍｇ、６〜５６ ｍｇ、または１２〜２８ ｍｇの）第２の負荷用量を、第１の負荷用量の１２時間後に投与できる。維持量は、先の負荷用量の１２時間後に、例えば２時間に渡って投与できる。さらに、先の維持量から１２時間後に、各々２時間に渡って投与される追加の維持量の２時間にわたる投与を、単回または複数回実施できる。
【０００７】
本発明の方法の特定の実施例においては、３ ｍｇ／時間の第１の負荷用量を４時間に投与し、続いて、第１の負荷用量の１２時間後、３ ｍｇ／時間の第２の負荷用量を２時間引き続き投与し、続いて、第２の負荷用量の１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６および１０８時間後に、１．５ ｍｇ／時間の維持量を２時間に渡って投与する。
【０００８】
本発明の方法に従って治療できる患者には、例えば、外科患者（例えば、心臓外科患者）、内毒素血症、敗血症もしくは敗血症性ショックを有する、またはそれらを発展させる危険性のある患者、ＨＩＶに感染した患者、および対宿主性移植片病および同種移植拒絶のような免疫疾患に罹患している患者が含まれる。
【０００９】
本発明はまた、上記に示した治療における、上記に示した投薬量でのＥ５５６４の使用、および、これらの状態を治療するための薬剤の調製における、上記に示した投薬量でのＥ５５６４の使用を含む。
【００１０】
本発明の方法は、特筆すべき治療的利点を提供し、特に、ＩＣＵでの治療の一部として既に静脈内ラインを挿入されている、本発明の方法に従って治療される多数の患者で、容易に実施される。本発明の他の特徴および利益は、次の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなるだろう。
【００１１】
詳細な説明
上記に述べたように、本発明者らは、単回ボーラスにおける、または間欠的な注入によるヒトへのＥ５５６４の投与が、内毒素血症の影響を妨ぐ上で有効であることを見出した。本発明者らの以前の研究では、投与中断と同時に薬剤の活性が急速に低下し、連続的な注入が望ましいことが示唆される、ということを示した。本発明者らはここで、投与を中断した後に、内毒素誘発試験において有効であると認められた最小用量よりも多い投与量の薬剤の投与すると、活性な薬剤の長期の持続性をもたらすことを見出した。本発明は、ヒトにおける内毒素血症およびその関連の状態および疾患（例えば敗血症）を予防または治療するための、単回ボーラスまたは間欠的な注入を含む、薬剤投与治療プログラムに関連する。
【００１２】
本発明に従い、例えば中心アクセスラインまたは末梢静脈ラインを通した静脈内注入によって、またはシリンジを用いた直接注入によって、薬剤を単回ボーラスで投与できる。そのような投与は、患者が単に内毒素への曝露について短期的な危険性があり、薬剤の長期の持続性を必要としない場合に望ましいかもしれない。例えば、この投与の様式は、例えば冠状動脈バイパス移植片手術または弁置換術などの心臓の手術を行う患者のような、外科患者において望ましいかもしれない。これらの患者においては、例えば０．１０〜１５ ｍｇ／時間（例えば、１〜７ ｍｇ／時間、または３ ｍｇ／時間）の単回ボーラス注入を、手術前および／または手術中の４時間に渡って投与することができる。（投与される薬剤の量は、推定平均体重７０ ｋｇの患者に基づいていることに注意すること。）上記に示されるように、投与される薬剤の絶対量が維持されるならば、当技術分野における当業者に適切であると決定されるように、より短いまたはより長い投与時間を用いることができる。
【００１３】
例えば、感染または敗血症を有する間などの、内毒素への長期の曝露に関連する状態の治療、または長期の治療が望ましいと決定される外科的状況、活性な薬剤のより長い期間の持続性が望ましい場合においては、例えば間欠的な投与を実施できる。これらの方法においては、負荷用量に続き、（ｉ）第２の負荷用量および単回もしくは複数回の維持量、または（ｉｉ）第２の負荷用量を省いた単回もしくは複数回の維持量のいずれかを当技術分野における当業者により適切と決定されるように投与する。
【００１４】
第一（または唯一の）負荷用量は、上記に説明された単回ボーラス注入について説明されたものと同様の様式で投与できる。即ち、０．１０〜１５ ｍｇ／時間（例えば、１〜７ ｍｇ／時間または３ ｍｇ／時間）を、手術前に４時間に渡って患者に投与できる。（上記に言及されたように、およびこの説明を通して適用可能であるように、投薬レベルが維持されるのであれば、投与時間を変化させることは可能である。）第２の負荷用量の投薬を用いる場合、それは第１の負荷用量の約１２時間後に投与でき、かつ例えば０．１０〜１５ ｍｇ／時間（例えば、１〜７ ｍｇ／時間または３ ｍｇ／時間）の薬剤の、例えば約２時間に渡る注入を含むことができる。
【００１５】
活性な薬剤のさらなる持続性を得るため、患者の血中において活性な薬剤のレベルが維持されるように、単回または複数回の維持量の薬剤の投与を行うことができる。維持量は、例えば負荷用量の約６分の１のレベルのような、負荷用量未満のレベルにおいて投与できる。維持量において投与される具体的な量は、薬剤レベルが少なくとも維持されるという目標をもって、医学専門家によって決定されることが可能である。維持量は、例えば、２４時間から始めて、例えば３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８および１２０時間と続けるように、１２時間毎に約２時間投与できる。当然のことながら、維持量は、医学専門家によって適切と決定されるとき、この時間枠内であれば任意の時点で中止できる。
【００１６】
本発明に含まれる投薬治療プログラムの特定の実施例は、以下の表にて示される。
【００１７】
【表１】６日間に渡る防御を提供するための、Ｅ５５６４の投与の投与量レベルおよび投与速度
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１ 治療開始時にのみ４時間与えられた負荷用量♯１
２ １２時間においてのみ２時間与えられた負荷用量♯２
３ ２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８および１２０時間において、１２時間毎に２時間与えられた、総計９回の維持量
【００１８】
本発明の方法は、内毒素血症または関連合併症（例えば敗血症症候群）の発生を導き得る、任意のタイプの手術または医学的処置に関連して使用できる。例えば、本発明の方法は、心臓の手術（例えば、冠状動脈バイパス移植片、心肺バイパス、または弁置換）、移植（例えば肝臓、心臓、腎臓、または骨髄の）、癌の手術（例えば腫瘍の除去）、または任意の腹部の手術に関連して使用できる。本発明の方法が使用できる外科的処置のさらなる例は、急性膵炎、炎症性腸疾患、経頸静脈性肝内門脈体循環ステントシャントの配置、肝切除、熱傷の再建術、および熱傷瘢痕切除術を治療するための手術である。本発明の方法はまた、胃腸管が障害を受ける非外科的処置に関連して使用できる。例えば、本発明の方法は、癌治療における化学療法または放射線療法に関連して使用できる。本方法はまた、ＨＩＶ感染、および対宿主性移植片病および同種移植拒絶のような免疫疾患に関連した状態の治療において使用できる。化合物Ｅ５５６４は、この参照により開示に含まれる米国特許第５，９３５，９３８号において説明されている。例えば、３５．４ ｍｇの原薬を５２．１ ｍｌの０．０１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、室温にて１時間撹拌し、リン酸緩衝ラクトースに入れて希釈することにより、薬剤を処方することができる。ｐＨを７．３に調整し、Ｅ５５６４の最終濃度０．１ ｍｇ／ｍｌにまで希釈した後、溶液をフィルターろ過滅菌および凍結乾燥することが可能である。１ ｍｌ バイアル中における製剤の処方例を以下に示す。
【表２】
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上記に言及されるように、薬剤は、中心アクセスラインもしくは末梢静脈ラインのいずれかを通した注入によって、またはシリンジを用いた直接注入によって投与される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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