(57)【要約】本発明は、去勢を引き起こさないＬＨＲＨアンタゴニストの中間の用量でのアルツハイマー病のような痴呆及び神経変性疾患の治療に関する。好ましいＬＨＲＨアンタゴニストはセトロレリクスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
去勢を引き起こさない中間の用量の投与によりヒトにおける痴呆及び神経変性疾患の治療のための医薬品を製造するための、ＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２】
１ヶ月間の一回量が、１０〜１００ｍｇの範囲内のＬＨＲＨアンタゴニストである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
１ヶ月間の一回量がＬＨＲＨアンタゴニスト約３０〜約６０ｍｇである、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
投与を、１ヶ月間にか又は２ヶ月間にか又は持続して数ヶ月ベースで継続する、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
治療される疾患がアルツハイマー病である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
ＬＨＲＨアンタゴニストがセトロレリクスである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ＬＨＲＨアンタゴニストがテベレリクスである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
ＬＨＲＨアンタゴニストがアンチドである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
ＬＨＲＨアンタゴニストがアバレリクスである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
ＬＨＲＨアンタゴニストが、D-63 153(Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2)である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
ＬＨＲＨアンタゴニストがペプチド類似作用薬である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
ペプチド類似作用薬が、化合物：
・  １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−尿素
・  ３−［ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−tert−ブチル−８−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７−メチル−８H−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
・  ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−８−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−メチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル又は
・  ３−（（２−［２−（３，５−ジフルオロ-フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−エチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル−アミノ）−メチル）−ベンゾニトリルである、請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、去勢を引き起こさないＬＨＲＨアンタゴニストの中間の用量(intermediate doses)での痴呆及び神経変性疾患の治療に関する。
【０００２】
WO 01/78780においてFURUYA、Shuichi他は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有している化合物を含有するアルツハイマー病用の予防薬及び治療薬があまり毒性を有さずにアルツハイマー病を予防しかつ治療する効果を有することを教示している。
【０００３】
Bowen R.L他による研究において、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度が、痴呆、例えばアルツハイマー病に罹った個体において比較的著しく高かったことが示されている。Bowen R.L他は、彼らの特許出願CA 2,309,395 (US 優先権 1999年6月4日、09/326,180)において、ＦＳＨ及びＬＨを、ＬＨ−放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の類似体である、スーパー−アゴニスト又はアンタゴニストの去勢する用量の使用により最小限の水準に低下させることを提案している。
【０００４】
この治療は、大いに望ましくない副作用が付随されるだろう、それというのも、性ホルモン水準を去勢水準に低下させることは、リビドー、性欲及び性交能力の損失又は低下をまねくであろうからである。男性及び閉経前の女性においてこの治療はまた、顔面潮紅等のような性ホルモン低下の典型的な症状もまねくだろう。女性は付加的に、治療を制限するであろう骨無機質の損失を被るだろう。これらの副作用は、ホルモン補充療法により減少されることができる。
【０００５】
ところで、ＬＨＲＨアンタゴニストの中間の用量での治療が、ＦＳＨ及びＬＨを、去勢閾値を上回る性ホルモン水準のままである標準の水準に亜最大下に低下させることをもたらすことが見出された。この治療は大いに有利である、それというのも、性ホルモン遮断の望ましくない副作用なしに、ＦＳＨ及びＬＨ水準を標準化する望ましい結果を与えるからである。こうして、性ホルモン補充の付加的な治療は不必要になる。
【０００６】
本発明は、ＬＨＲＨアンタゴニストの中間の用量での痴呆及び神経変性疾患の治療に関するものであり、その際、アンタゴニストは、好ましくはセトロレリクス(cetrorelix)、テベレリクス(teverelix)、アンチド(antide)又はアバレリクス(abarelix)である。アンタゴニストは、PCT出願WO 00/55190 A1に記載されているようなＬＨＲＨアンタゴニスト D-63 153(Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2)であってもよい。
【０００７】
挙げられたＬＨＲＨアンタゴニストは、ヘテロ環式骨格構造を示すこともできる。そのようなペプチド類似作用薬(peptidomimetics)は、例えば
・  １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２-ジヒドロ-キノリン-６-イル］−３−ピリジン−２−イル−尿素(WO 97/44339に記載されている)、
・  ３−［ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−tert−ブチル−８−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７−メチル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン(WO 01/29044に記載されている)、
・  ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−８−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−メチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ-イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル(WO 00/69859に記載されている)、
・  ３−（（２−［２−（３，５−ジフルオロ-フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−エチリデン］-２，３-ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル−アミノ）−メチル）−ベンゾニトリル(WO 02/02533に記載されている)
であってよい。
【０００８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、毎月１０〜１００ｍｇの１ヶ月間の用量(monthly dose)で与えられ、かつ治療は、１ヶ月間にか、２ヶ月間にか又は持続して数ヶ月繰り返される。
【０００９】
好ましい一実施態様において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、毎月３０〜６０ｍｇの１ヶ月間の用量で与えられ、かつ治療は、１ヶ月間にか、２ヶ月間にか又は持続して数ヶ月繰り返される。
【００１０】
痴呆及び神経変性疾患の治療上の管理に適しているＬＨＲＨアンタゴニストの薬剤学的製剤は、例えば次のものであってよい：
ａ）１ｍｇ／１ｍｌ又はそれ以下の濃度の活性化合物の酢酸塩製剤、ここで、凍結乾燥粉末が、注射用水中又はグルコン酸中に溶解されてよく；
ｂ）１．５ｍｇ／１ｍｌ〜５．０ｍｇ／１ｍｌ、好ましくは２．５ｍｇ／１ｍｌの濃度の活性化合物の酢酸塩製剤、ここで、凍結乾燥粉末が、注射用水中又はグルコン酸中に溶解されてよく；
ｃ）１０ｍｇ／１ｍｌ〜３０ｍｇ／１ｍｌ、好ましくは１５ｍｇ／１ｍｌの濃度の活性化合物のパモ酸塩製剤、ここで、凍結乾燥粉末が、グルコン酸中又は注射用水中に溶解されてよい。
【００１１】
適している賦形剤及び剤形は、例えば、K.H. Bauer、K.-H. Froemming及びC. Fuehrerにより、Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie、第6版、Stuttgart 1999、163-186頁(賦形剤)及び227-386頁(剤形)に、そこに引用された参考文献を含めて記載されている。
【００１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、例えば皮下にか、経口でか、筋肉内にか又は吸入により投与されることができる。
【００１３】
挙げられているような疾患は、例えば次の計画に従って治療されることができる。
【実施例】
【００１４】
本発明の一実施態様においてセトロレリクスの３０〜６０ｍｇの一回量を、毎月注射により投与する。治療は１ヶ月間に継続される。他の実施態様において、治療は、一回量の投与後に２ヶ月間にか又は持続して数ヶ月継続される。
【国際公開パンフレット】
2004529207.tif 000002
2004529207.tif 000003
2004529207.tif 000004
2004529207.tif 000005
2004529207.tif 000006
2004529207.tif 000007
【国際調査報告】
2004529207.tif 000008
2004529207.tif 000009
2004529207.tif 000010