(57)【要約】哺乳動物における発毛を促進するための方法であって、特定の濃度のＰＧＦ２αまたはテトラヒドロフラニルプロスタグランジンアナログの局所的適用を包含する方法が、開示されている。本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）の発毛、髪の濃さおよび髪の染色を促進するための特定のプロスタグランジンアナログの使用に関する。本発明はまた、このような使用のための局所的組成物に関する。より詳細には、本発明は、発毛促進のための特定のＦＰプロスタグランジンアナログの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において発毛を促進する方法であって、該方法は、以下からなる群から選択されるＰＧＦ２αアナログの有効量を哺乳動物の皮膚に局所的に適用する工程を包含し、
【化１】
2004538288.tif 000026
；これらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびアミドと一緒になった、前出のものの遊離酸形態；
ならびに式ＩＶの化合物
【化２】
2004538288.tif 000027
ここで：
Ｒ１はＯＲであり、ここでＲはＨ；Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖アシル；Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル；またはカチオン性塩部分であるか；あるいはＲはＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は同じか異なり、そしてＨ；Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝鎖アシル；またはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか；またはＲ２とＲ３と一緒になってＯを表し得；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
【化３】
2004538288.tif 000028
は、単結合あるいはα（上部）鎖のｃｉｓまたはｔｒａｎｓの二重結合の任意の組み合わせ；およびω（下部）鎖の単結合またはｔｒａｎｓの二重結合を示し；
Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アシルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アシルであり；
ＹはＯ；またはいずれかの構成においてＨおよびＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アシルであり、そして
ＺはＣｌまたはＣＦ３であり、
但し、以下の化合物を除く：クロプロステノール、フルプロステノール、トラボプロストおよび１３，１４−ジヒドロ−１６−((３−トリフルオロメチル）フェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ１α；ならびにその塩、エステル、およびアミド、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＰＧＦ２αアナログは、以下の式Ｖの構造を有する式ＩＶの化合物であって：
【化４】
2004538288.tif 000029
ここで、
Ｒ１はＯＲまたはＮＲ３Ｒ４であり、ここで
ＲはＨ、カチオン性塩部分、薬学的に受容可能なアミン部分、またはＣ１〜Ｃ１２のアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはＯＲ５であり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方はＯＲ５であり得なく、ここで
Ｒ５はＨ、アルキル、アシル、シクロアルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ２はＣｌまたはＣＦ３である、方法。
【請求項４】
前記ＰＧＦａαアナログが、約０．００００００１重量％〜約５０重量％の該ＰＧＦａαアナログを含有する組成物で適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、約０．０００１重量％〜約５重量％のＰＧＦ２αアナログを含有する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、約０．０００１重量％〜約０．１重量％のＰＧＦ２αアナログを含有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＧＦ２αアナログが、約０．０００１重量％〜約０．１重量％の濃度の該ＰＧＦ２αアナログを有する組成物で適用される請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）の発毛、髪の濃さおよび髪の染色を促進するための特定のプロスタグランジンアナログの使用に関する。本発明はまた、このような使用のための局所的組成物に関する。より詳細には、本発明は、発毛促進のための特定のＦＰプロスタグランジンアナログの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脱毛症は、何世紀もの間、人類を悩ませてきたが、その原因は依然として完全には理解されておらず、そして適切な治療は、未だ見出されていない。脱毛症または男性型禿頭症のための２つの最近の製品は、ミノキシジル（Ｒｏｇａｉｎｅ（登録商標））およびフィナステロイド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標））である。これらの製品の両方の活性化合物は、異なる治療のために最初は開発された：高血圧症のためのミノキシジルおよび良性前立腺肥大のためのフィナステロイド。ミノキシジルの使用に関する米国特許第４，１３９，６１９号および同第４，９６８，８１２号ならびにフィナステロイドについて米国特許第５，９８１，５４３号を参照のこと。米国特許第４，１３９，６１９号および同第４，９６８，８１２号は、発毛促進のための局所的処方物を開示するという点で、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００３】
最近、プロスタグランジンアナログ（これは緑内障の治療として本来開発された）はまた、発毛を促進し得ることが発見された。米国特許第６，２６２，１０５  Ｂ１号および米国特許出願番号０９／７７４，５５５（米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／００３７９１４Ａ１）を参照のこと。これらの両方の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００４】
米国特許第６，２６２，１０５号（’１０５特許）の請求の範囲に記載されている発明は、いくつかの例において、プロスタグランジンアナログ（ラタノプロスト）を受けた緑内障患者が、睫毛成長の増加を経験したという観察に一部起因した。この特許は、発毛を増強するためのプロスタグランジンおよびプロスタグランジンアナログの使用を広範に開示し、一般に無数のプロスタグランジン誘導体およびプロスタグランジンアナログならびに１００を超える特定の化合物を開示する。プロスタグランジンアナログのＡ型、Ｆ型およびＥ型は、’１０５特許に開示されたプロスタグランジンの中で好ましいものとして特徴付けられた；そして特に好ましいものとしては、１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびそのカルボン酸エステルであった。しかし、本発明の方法および組成物において有用な化合物は、’１０５特許において詳細に開示も示唆もされていない。
【０００５】
米国特許出願番号０９／７７４，５５５（’５５５出願）は、脱毛症を治療するための５，６−１３，１４−テトラヒドロＰＧＦ２αアナログ（１３，１４−ジヒドロＰＧＦ１αアナログとしてもまた特徴付けられる）を開示する。前と同じように、本発明の方法および組成物において有用な化合物は、’５５５出願において開示も示唆もされておらず、それらは本出願の最も広い特許請求の範囲の範囲内に包含されてもいない。
【０００６】
公知の化合物である、クロプロステノールおよびフルプロステノールの両方は、ＰＧＦ２α（天然に存在するＦ系のプロスタグランジン（ＰＧ））の合成アナログである。ＰＧＦ２α（Ｉ）、クロプロステノール（ＩＩ）およびフルプロステノール（ＩＩＩ）の構造を、以下に示す：
【０００７】
【化５】
2004538288.tif 000002
2004538288.tif 000003
クロプロステノールの化学名は、１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αである。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版（１９９６）の論文番号２４６１（４０７頁）は、クロプロステノールの調製および公知の薬理学的プロフィールを記載する程度まで本明細書中で参考として援用される。フルプロステノールは、化学名１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αを有する。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版（１９９６）の論文番号４２３１（７１１頁）は、フルプロステノールの調製および公知の薬理学的プロフィールを記載する程度まで本明細書中で参考として援用される。クロプロステノールおよびフルプロステノールは、化合物の下部鎖（ｌｏｗｅｒ  ｃｈａｉｎ）（ω鎖）の最後の４つの炭素を置換されたフェノキシ部分の置換によって天然産物のＰＧＦ２αと異なる１６−アリールオキシＰＧである。
【０００８】
緑内障および眼の高血圧症の治療のためのクロプロステノールおよびフルプロステノールならびに種々のそのアナログの塩およびエステルの使用は、米国特許第５，５１０，３８３号および同第５，８８９，０５２号に記載される（これらの全内容は、本明細書中で参考として援用される）。
【０００９】
特定のＰＧＦ２αアナログが、哺乳動物（ヒトを含む）に局所的に適用される場合、驚いたことに、発毛促進の効果的な試薬であることが現在発見された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、発毛の促進のための方法ならびに特定のＰＧＦ２αアナログおよびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、およびアミドを含む組成物に関する。ＰＧＦ２αの９−デオキシアナログ、１１―オキサアナログ、１３−オキサアナログ、および１５−フルオロアナログ、ならびに以前に参考として援用された米国特許第５，５１０，３８３号および同第５，８８９，０５２号に記載されるアナログからなる群より選択される強力かつ選択的なＦＰアゴニストは、このような組成物および方法において最も好ましい。局所投与に適切な種々の薬学的に受容可能なキャリアは、本発明の範囲内に含まれる。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明において有用な化合物は、米国特許第５，５１０，３８３号、同第５，８８９，０５２号、同第５，６９８，７３３号、同第６，０２５，３９２号および同第６，２３２，３４４号；ならびに米国特許出願番号０９／２８４，４３２および１０／１００，３９９に記載される；前記の各々の内容全体は本明細書中に参考として援用される。次の式の化合物：
【００１２】
【化６】
2004538288.tif 000004
からなる群から選択される化合物は、それらの化合物に含まれ、
ここで：
Ｒ１は、ＯＲ、ここでＲは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１２直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１２直鎖アシルもしくは分枝鎖アシル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または陽イオン性の塩部分であるか；あるいはＲは、ＮＲ４Ｒ５、ここでＲ４およびＲ５は、同じであるかまたは異なり、そしてＨ；Ｃ１−Ｃ１２直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１２直鎖アシルもしくは分枝鎖アシル；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ５直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；あるいはＲ２およびＲ３は、まとめてＯを表し得；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
【００１３】
【化７】
2004538288.tif 000005
は、単結合、あるいはα（上部）鎖についてのｃｉｓまたはｔｒａｎｓ二重結合；およびω（下部）鎖についての単結合またはｔｒａｎｓ二重結合の任意の組合せを表し；
Ｒ９は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；またはＣ１−Ｃ１０直鎖アシルもしくは分枝鎖アシルであり；
Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；またはＣ１−Ｃ１０直鎖アシルもしくは分枝鎖アシルであり；
Ｙは、Ｏ；またはいずれかの配置においてＨおよびＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；またはＣ１−Ｃ１０直鎖アシルもしくは分枝鎖アシルであり；そして
Ｚは、ＣｌまたはＣＦ３であり；
そして以下の表１において同定される化合物１〜８０である。
【００１４】
【表１】
2004538288.tif 000006
2004538288.tif 000007
2004538288.tif 000008
2004538288.tif 000009
2004538288.tif 000010
2004538288.tif 000011
2004538288.tif 000012
本発明における用途のための式ＩＶの化合物のうちで、以下の式Ｖの構造：
【００１５】
【化８】
2004538288.tif 000013
を有する化合物が好ましい：
ここで：
Ｒ１は、ＯＲまたはＮＲ３Ｒ４であり、ここで
Ｒは、Ｈ、陽イオン性の塩部分、薬学的に受容可能なアミン部分、または
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なってＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、あるいはＯＲ５であり、但しＲ３およびＲ４は、共にＯＲ５であり得ず、ここで
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アシル、シクロアルキル、またはアリールであり；そして
Ｒ２は、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００１６】
クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）およびフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）のエステルは、このような化合物の中で特に好ましく、これらは式Ｖに対応して：
Ｒ１は、ＯＲであり、ここで
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル；そして
Ｒ２は、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００１７】
鏡像異性的に純粋な形態におけるクロプロステノールおよびフルプロステノールのイソプロピルエステルが最も好ましく、これらは式Ｖの絶対的な立体化学構造を有する化合物に対応して：
Ｒ１は、ＯＲであり、ここでＲは、イソプロピルであり；そして
Ｒ２は、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００１８】
クロプロステノールおよびフルプロステノールの１５−ケトアナログもまた好ましい。
【００１９】
フルプロステノールの好ましい鏡像異性体のイソプロピルエステルに対する一般名は、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）である。フルプロステノールおよびクロプロステノールと同様に、トラボプロストおよびその１５−ケトアナログは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから市販されている。
【００２０】
本明細書中で使用される場合：
用語「アシル」は、酸素原子への二重結合および別の炭素原子への単結合を有する炭素原子によって連結される基を表す。
【００２１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する１〜１５個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を含む。この鎖水素は、ハロゲンのような他の基に置換され得る。好ましい直鎖アルケニル基または分枝鎖アルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンチニルが挙げられる。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、酸素連結を介して結合されたアルキル基を表す。
【００２３】
用語「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基あるいは不飽和脂肪族炭化水素基を含む。このアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシのような他の基に置換され得る。好ましい直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルのような低級アルキル基が挙げられる。しかし、アルケニル基およびアルキニル基もまた含まれる。
【００２４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する１〜１５個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を含む。この鎖水素は、ハロゲンのような他の基に置換され得る。好ましい直鎖アルキニル基または分枝鎖アルキニル基としては、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール」は、芳香族である炭素ベースの環をいう。この環はフェニルのように分離され得るか、またはナフチルのように縮合され得る。環水素は、低級アルキルまたはハロゲンのような他の基に置換され得る。本明細書中で使用される場合、「アリール」は、ヘテロアリール基を含む。
【００２６】
用語「カチオン性塩部分」は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウム塩を含む。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、結合して１個以上の環（これらは、縮合され得るかまたは分離され得る）を形成する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基あるいは不飽和脂肪族炭化水素基を含む。この環は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは低級アルキルのような他の基に置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、環の中にＯ、Ｓ、またはＮのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有して分離され得るか、または８〜１０原子を有して縮合され得る。ヘテロアリール環水素または開いた原子価を有するヘテロ原子は、低級アルキルまたはハロゲンのような他の基に置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。
【００２９】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）を含むアルキル基を表す。
【００３０】
表１の化合物のうちで強力かつ選択的なＦＰレセプターアゴニストが好ましく；詳細には遊離酸形態が１０００ｎＭより少ない、および／または５０％アゴニスト活性（表１において反映されるように−トラボプロスト酸が標準の完全なアゴニスト（１００％）を表す）より大きいＦＰ結合ＩＣ５０を示すＦＰレセプターアゴニストであり；そして最も好ましくは５００より小さいＩＣ５０および／または７５％より大きいアゴニスト活性を有するＦＰレセプターアゴニストである。表１の化合物のうちで、化合物９、化合物１８、化合物２５、化合物４２、化合物７１および化合物７７が最も好ましく、これら全てはイソプロピルエステルである。
【００３１】
好ましいイソプロピルエステルは、好ましくは鏡像異性的に純粋な形態であり、これらは、ＰＧＦ２α（Ｉ）の絶対的な立体異性構造を有する化合物に対応する。
【００３２】
式Ｖの代表的な化合物は、表２に示され、表２は対応するＦＰレセプター結合データおよびアゴニスト活性データを含む。
【００３３】
【表２】
2004538288.tif 000014
2004538288.tif 000015
緑内障および目の高血圧の処置のための本発明のプロスタグランジンアナログを含む局所処方物ならびに同じものを合成および処方する方法は、米国特許第５，５１０，３８３号；同第５，６９８，７３３号；同第５，８８９，０５２号；同第６，０２５，３９２号；および同第６，２３２，３４４号；米国特許出願番号０９／２８４，４３２および１０／１００，３９９に開示され、これらの内容全体は以前に参考として援用された。本発明の化合物のための保存―安定処方物および梱包システムはまた、米国特許第５，６３１，２８７号；同第６，０１１，０６２号；および同第６，２３５，７８１号に記載され、これらの各々の内容全体は本明細書中に参考として援用される。
【００３４】
本発明はまた、上記に規定されるような、発毛を刺激する有効な量の１以上のプロスタグランジンアナログおよび皮膚科学的に適合性のキャリアを含む発毛の刺激のための局所処置のための皮膚科学的組成物に関する。活性なアナログの有効量は、使用される誘導体、適用の頻度および所望の結果においてアナログを変えるが、一般的に皮膚科学的組成物の約０．００００００１〜約５０重量％の範囲であり；好ましくは約０．００００１〜約５重量％であり；そして最も好ましくは約０．０００１〜０．１重量％である。故に、代表的な組成物は、約１〜約１００μｇの全皮膚科学的組成物中中に約０．００１〜約５０μｇのアナログ、より好ましくは約１０〜約５０μｇの組成物中に約０．０１〜約５μｇを含有し得る。
【００３５】
局所的な投与のための組成物の生成において、本発明の化合物は、一般的に、ｐＨ４．５〜８．０の間の水中に、約０．００００３〜約３重量％（ｗｔ％）の溶液の間で処方される。この化合物は、好ましくは、約０．０００３重量％〜約０．３重量％の間で処方され、最も好ましくは、約０．００３重量％〜約０．０３重量％の間で処方される。詳細なレジメンは、臨床医の裁量に任される一方で、生成する溶液を、スプレー、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）または点滴により局所的に投与したり、患部（例えば、１日１回、頭皮に）にマッサージすることが薦められる。
【００３６】
他の投与方法としては、特に睫毛に対して、従来のマスカラの用途のような、「ブラッシュイン（ｂｒｕｓｈｉｎｇ  ｉｎ）」が挙げられる。当業者は、先に記載した用量および濃度の本発明のＰＧＦ２αアナログを従来のマスカラ処方物に加え得ることを認める。マスカラ処方の実施例は、米国特許第６，２７４，１３１号に見出され得、この内容は、参考として本明細書中に援用した。
【００３７】
本発明の皮膚科学的（ｄｅｒｍａｔａｌｏｇｉｃａｌ）調製物において好ましく用いられ得る他の成分としては、防腐剤、共溶媒および粘稠性形成剤が挙げられる。
【００３８】
（抗微生物防腐剤）
代表的には、皮膚科学的生成物は多用量形式でパッケージされ、一般的に、使用する間に微生物の混入を防止するための防腐剤の添加が要求される。適切な防腐剤としては、以下のものが挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデテート２ナトリウム、ソルビン酸、ＯＮＡＭＥＲ  Ｍ（商標登録）、または当業者に公知の他の薬剤。そのような防腐剤は、代表的に、約０．００１重量％〜約１．０重量％の間の濃度で用いられる。
【００３９】
（共溶媒：）
代表的には、プロスタグランジン、および特にエステル誘導体は、水中において限定的な溶解性を有しており、従って、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を要求し得る。そのような共溶媒としては、以下のものが挙げられる：ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３；Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（登録商標）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ドデシル硫酸ナトリウム；グリセロール；ＰＥＧ  ４００；プロピレングリコール；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤。このような共溶媒は、代表的に、約０．０１重量％〜２重量％の間の濃度で用いられる。
【００４０】
（粘稠剤）
単純な水溶液より大きな粘稠性は、活性組成物の眼での吸収を増加させ、処方物の調剤における可変性を減少させ、処方物の懸濁物またはエマルジョンの成分の物理的分離を減少させ、そして／またはその他にも眼科の処方物を改善させるのに所望しうる。そのような粘稠形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル、セルロースまたは当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。このような薬剤は、代表的には約０．０１重量％〜約２重量％の間の濃度で用いられる。
【００４１】
本発明の範囲内には、標題の化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物が含まれる。個々のエナンチオマーは、以下に記載した手段によって、適切な鏡像異性的に純粋な物質または豊富な出発物質からエナンチオ選択的に合成され得る。さらに、それらの化合物は、ラセミの／非ラセミの開始材料またはアキラルな出発物質から、エナンチオ選択的に合成され得る。（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編，Ａｃaｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３〜１９８５（約２４人の著者らにより寄稿された章で、３年間にわたり５巻出版された）およびＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｒ．Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ａｕｂｅ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６）。それらの化合物はまた、多くの公知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ，Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編，Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３７，ｐａｇｅ  １（１９８９））により、ラセミおよび非ラセミの混合物から単離し得る。当業者は、ラセミのおよび非ラセミの混合物がいくつかの手段で得られ得ることを認め、非エナンチオ選択的合成、部分的分解、または異なる鏡像異性率を有する混合サンプルでさえ、制限なく含む。また、実質的に各々エナンチオマーを含有しない個々の異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
【実施例】
【００４２】
（実施例１）
（表１および表２についてのデータを、以下の方法論を用いて得た）
ＦＰレセプター結合アッセイ：ウシ黄体は、［３Ｈ］ＰＧＥ２結合部位に加えて、とＦＰレセプターの薬理学的な特徴を有する高い親和性の［３Ｈ］ＰＧＦ２α結合部位で発現することが示された。洗浄した粒状のウシ黄体膜の全て（最終２０ｍｇ／ｍｌ）を、［３Ｈ］ＰＧＦ２α（０．９〜１．５ｎＭ）と共に、Ｋｒｅｂｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、全量５００ｍｌで、２３℃で２時間インキュベートした。非特異的結合を、１〜１０μＭの非標識ＰＧＦ２αまたはフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）で規定した。このアッセイを（予め０．３％ポリエチレンイミンに浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ  ガラスファイバーフィルターを用いた）減圧濾過により停止し、そのデータを非線型、繰り返し、曲線当てはめコンピュータプログラムにより分析した。
【００４３】
ＦＰレセプター媒介性ホスホイノシチド（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ）繰り返しアッセイ：ＦＰレセプターを発現しているＳｗｉｓｓ  ３Ｔ３細胞内で、アゴニスト媒介性ホスホリパーゼ  Ｃ活性化により生成される［３Ｈ］イノシトールリン酸（［３Ｈ］−ＩＰ）を、以下のように定量した。コンフルエントな３Ｔ３細胞を、０．５ｍｌＤＭＥＭ中の１．０〜１．５μＣｉ［３Ｈ］−ｍｙｏ−イノシトール（１８．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）に、３７℃で２４〜３０時間さらした。次いで、細胞を１０ｍＭ  ＬｉＣＬを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２で１回リンスし、０．５ｍｌの同じ培地中でアゴニスト刺激実験を実施し、［３Ｈ］−ＩＰの蓄積を促進した。細胞をアゴニストまたは溶媒に、３７℃で６０分間さらし（３連による決定）、次いで培地を吸引し、すぐに０．１Ｍの氷冷蟻酸を１ｍｌ添加した。プレートを低温に維持し、次いで凍結した。１週間凍結したサンプルを、放射標識成分でクロマトグラフする前に、解凍した。細胞溶解液（０．９ｍｌ）を、約１ｍｌのＡＧ１−Ｘ８アニオン置換樹脂をパックしたカラムに充填した。溶出手順は、１０ｍｌの水、次いで８ｍｌの５０ｍＭギ酸アンモニウム、および最後の０．１Ｍのギ酸を含む４ｍｌの１．２Ｍギ酸アンモニウムでの洗浄からなり、シンチレーションバイアル中に収集した。この溶出を１５ｍｌのシンチレーション液を加え、［３Ｈ］−ＩＰの全量を、βカウンターのシンチレーション計測により決定した。データをＯｒｉｇｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｒａｐｈｉｃｓソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）のＳ字当てはめ機能により分析し、標準的なクロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）と比較した、アゴニスト効力（ＥＣ５０値）およびアゴニスト有効性を決定した。
【００４４】
（実施例２）
下記の処方物１〜８は、発毛を促進する際の局所的な使用についての、本発明の代表的な薬理学的組成物である。処方物１〜８の各々は、当業者に公知の手順に従って処方され得る。
【００４５】
【化９】
2004538288.tif 000016
【００４６】
【化１０】
2004538288.tif 000017
【００４７】
【化１１】
2004538288.tif 000018
【００４８】
【化１２】
2004538288.tif 000019
【００４９】
【化１３】
2004538288.tif 000020
【００５０】
【化１４】
2004538288.tif 000021
【００５１】
【化１５】
2004538288.tif 000022
【００５２】
【化１６】
2004538288.tif 000023
（実施例３）
患者適格８ＡＭ（ベースライン）の決定ならびに１．５ヶ月、３ヶ月、４．５ヶ月および６ヶ月目（４臨床調査）に、各々の眼の睫毛の写真を撮影した。さらに、９ヶ月および１２ヶ月目（臨床調査）に、写真を撮影した。睫毛の変化を、以下の分類を用いて分類した：睫毛の色の変化、睫毛の長さの増加、睫毛の密度の増加、および睫毛の太さの増加。２人の無関係なリーダー（ｒｅａｄｅｒ）が、睫毛の特徴におけるベースラインからのあらゆる変化について、写真を主観的に評価した。２人のリーダーが一致しない場合、その写真を、第３のリーダーが評価した。３人全てのリーダーが異なる評価をした場合、コンセンサスをとるために会合を開いた。写真により評価された睫毛のベースラインからの変化を報告し、以下の表３に要約する。
【００５３】
【表３】
2004538288.tif 000024
トラボプラスト（０．００１５％および０．００４％）に関連する大部分の睫毛の変化としては、色の変化ならびに、長さ、密度および／または太さは増加が挙げられる（表４）。処置群内での、非臨床の有意な違いが、睫毛の色、長さ、密度および／または太さについて観察された。睫毛の色、長さ、密度および／または太さにおける濃度に関連する変化が、トラボプラスト０．００１５％を受けた患者とトラボプラスト０．００４％を受けた患者との間に観察された。ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）０．００５％を受けた患者は、睫毛の色、長さ、密度、および／または太さにおいて似た型の変化をしたが、トラボプラストを受けた患者と比較して、頻度は大きく減少した。
【００５４】
【表４】
2004538288.tif 000025
本発明の化合物は、局所的なクリーム、軟膏、溶液または懸濁液、ローション、エアロゾル、粉剤などとして処方され得、そして適用され得る。肌および頭皮への局所的な使用に対して、本発明のプロスタグランジンアナログが、活性成分のキャリアとして、軟膏、クリーム、塗布薬またはパッチを用いて有利に処方され得る。また、これらの処方物は、薬剤師および用途の性質に依存して、防腐剤を含んでも含まなくても良い。このような防腐剤としては、上記に記載したもの、およびメチルパラヒドロキシ安息香酸、プロピルパラヒドロキシ安息香酸、ブチルパラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。緩やかに放出する送達のための多様なマトリックスがまた、用いられ得る。代表的には、頭皮につける用量は、１日当り約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日当り約１ｎｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは１日当り約１０ｎｇ〜約１ｍｇの範囲内であり、プロスタグランジンアナログおよび処方物に依存する。処方物に依存する薬物療法の１日当りの用量を達成するために、プロスタグランジンアナログを、抗酸化物と共にまたは抗酸化物なしで、１日に１回または数回投与し得る。当業者は、最新の発明の化合物、および特にトラボプロストまたは化合物４２が、’１０５特許の実施例２〜１１において記載される化合物の代替となり得ることを理解する。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は、育毛を促進するための１つ以上の公知の薬剤と合わせ得る。理論に束縛されずに、本発明者らは、本発明の化合物が育毛を促進する作用の仕組が、現在入手し得る市販の育毛製品の作用の仕組とは異なり得ると考えている。特に、本発明の化合物は、以下と合わせ得る：ｉ）ミノキシジル（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびミノキシジル型化合物；ｉｉ）フィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ）およびフィナステライド型化合物（ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）ブロッカー）；およびｉｉｉ）銅−ペプチドまたはレチノイン酸関連化合物。これらの３つの型の従来の育毛製品は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｋｉｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｈａｉｒｒｅｇｒｏｗｔｈ．ｈｔｍｌ（２００１年７月２４日に公開）に記載されており、その内容は、参考として本明細書中に援用される。ミノキシジル型化合物の例は以下を含む：アミンキシル（ａｍｉｎｅｘｉｌ）（Ｄｅｒｃａｐ）（Ｌ’Ｏｒｅａｌ）；クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）／ＢＲＬ３４９１５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ジアゾキシド（ＨｙｐｅｒｓｔａｔＩＶ、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）；ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）；およびそのアナログＰＣ−１０７５。フィナステライド型化合物の例は、ＤＨＴブロッカーとして作用する草本製品Ｓａｗ  ｐａｌｍｅｔｔｏ（ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎ）である。
【００５６】
本発明は、特定の好ましい実施形態に対する参考により記載されている；しかし、それは、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはその変形において実施され得ると理解されるべきである。従って、上記に記載される実施形態は、全ての点において例示となるが限定的でないと考えられ、本発明の範囲は、前述の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【国際公開パンフレット】
2004538288.tif 000030
2004538288.tif 000031
2004538288.tif 000032
2004538288.tif 000033
2004538288.tif 000034
2004538288.tif 000035
2004538288.tif 000036
2004538288.tif 000037
2004538288.tif 000038
2004538288.tif 000039
2004538288.tif 000040
2004538288.tif 000041
2004538288.tif 000042
2004538288.tif 000043
2004538288.tif 000044
2004538288.tif 000045
2004538288.tif 000046
2004538288.tif 000047
2004538288.tif 000048
2004538288.tif 000049
2004538288.tif 000050
2004538288.tif 000051
2004538288.tif 000052
2004538288.tif 000053
2004538288.tif 000054
2004538288.tif 000055
2004538288.tif 000056
2004538288.tif 000057
2004538288.tif 000058
2004538288.tif 000059
2004538288.tif 000060
2004538288.tif 000061
2004538288.tif 000062
2004538288.tif 000063
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538288.tif 000064
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538288.tif 000065
【国際調査報告】
2004538288.tif 000066
2004538288.tif 000067
2004538288.tif 000068