(57)【要約】本発明は、以下の一般式（Ｉ）：【化１】2004505958.tif 000009（式中、Ｒ１は、式（ａ）または（ｂ）の基を示し；Ｙは、ＣＨ２基または硫黄原子を示し；Ｒ５は、水酸基、アルコキシ基、ＮＨ−ＯＨ基またはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）基を示し；Ｒ６は、アルキル基、ＯＲ１０基、ＳＲ１０基、または（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ１１基を示す）で示される化合物に関する。上記化合物は、ヒトおよび／又は獣医用（皮膚科学用の、並びに、心臓血管疾患、免疫疾患、及び／又は脂質代謝関連疾患の分野用）の薬理学的組成物中、または化粧品組成物中のＰＰＡＲγレセプタ活性剤として有用である。
2004505958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004505958.tif 000006
（式中、
−　Ｒ１は、以下の式（ａ）または（ｂ）：
【化２】
2004505958.tif 000007
の基を示し、
Ｙ、Ｒ５及びＲ６は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、−ＯＲ７基、ポリエーテル基、ニトロ基、または１から１２の炭素原子を有する１の（またはそれ以上の）アルキル基で任意に置換されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ７は以下に示す意味を有し、
−　Ｘは、以下の構造結合：
【化３】
2004505958.tif 000008
を示し、前記構造結合は、左から右またはその逆であることが可能であり、
Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは以下の意味を有し、
−　Ｒ４は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または９−フルオレニルメチル基を示し、
−　Ｙは、ＣＨ２基または硫黄原子を示し、
−　Ｒ５は、水酸基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ＮＨ−ＯＨ基またはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）基を示し、
Ｒ８及びＲ９は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ６は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、ＯＲ１０基、ＳＲ１０基、または（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ１１基を示し、
ｒ、Ｒ１０及びＲ１１は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ７は、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｚは、酸素または硫黄原子、またはＮ−Ｒ１２基を示し、
Ｒ１２は以下に示す意味を有し、
−　Ｗは、酸素または硫黄原子、ＮＲ１３基、またはＣＨ２基を示し、
Ｒ１３は以下に示す意味を有し、
−　ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、同一でも異なっていてもよく、０または１の値をとってもよく、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑの合計は、２以上であり、ｐが０値である場合、ｎまたはｑは０であると理解され、
−　Ｒ８は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ９は、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、またはアリール基を示し、
−　ｒは、０または１を示し、
−　Ｒ１０は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｒ１１は、水酸基、ＯＲ１４基、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基を示し、
−　Ｒ１２は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１３は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１４は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｒ１５は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１６は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロアルキル基を示す）の化合物、及び前記式（Ｉ）の化合物の光学および幾何異性体、並びにそれらの塩。
【請求項２】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、または有機アミン塩の形態であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１から１２の炭素原子を有するアルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、及びドデシル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ポリエーテル基が、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、またはメトキシエトキシメトキシ基等の、少なくとも１つの酸素原子が介在した１から６の炭素原子を有するポリエーテル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
１から６の炭素原子を有するアルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びヘキシルオキシ基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
アリール基が、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、一置換または二置換されてもよいフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
アラルキル基が、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、水酸基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、一置換または二置換されてもよいベンジルまたはフェネチル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリール基が、少なくとも１つのハロゲン原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、任意に置換された、ピリジル、フリル、チエニル、またはイソキサゾリル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド、
エチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネート、
２−メチル−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
Ｎ−［４’−（２−カルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（２−フェニルカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレア、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミド、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
モノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート、
ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート、
メチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロナメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−エチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメート、
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド、
Ｎ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−４−プロピルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド、
４−ブトキシ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−｛［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバモイル｝フェニル＝アセテート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−ブチル−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
ヘキシル＝Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレア、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレア、
２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸の４−モノメチルエステル、
２−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸、
Ｎ−［４’−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−ヘプチルカルバメート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルフェニルアセテート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルノナノエート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルＮ−ヘプチルカルバメート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルＮ−フェニルカルバメート、
Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレア、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチルデカンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチルノナンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−ブトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−ブトキシフェニル）ウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレア、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ブトキシ）フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−メトキシ）フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−エトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ヒドロキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ブトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−メトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−エトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ヒドロキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸、
５−｛３’−［メチル−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［３’−（メチルフェネチルアミノ）ビフェニル−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
フェニル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］メチルカルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］メチルカルバメート
からなる群から、単独及び／又は混合物として選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下の特徴：
−　Ｒ１は、式（ａ）の基、または、Ｒ５が水酸基を示し、Ｒ６がＯＲ１０基を示す、式（ｂ）の基を示し、
−　Ｘは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）−ＣＯ−、−ＮＲ１２−（ＣＯ）−ＮＲ１３、またはＮＲ１２−（ＣＯ）−ＣＨ２−から選択される構造結合を示し、ただし、これらの結合は左から右、またはその逆である、
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項に定義した化合物の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体中に含有することを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１３】
請求項１ないし１１のいずれか１項に定義した化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．００１％から３重量％までの間であることを特徴とする、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１２又は１３で定義した組成物の、身体用又は毛髪用衛生品への美容使用。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
皮膚脂質代謝を調節する及び／または回復するための組成物の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の、
−分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アクネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投与関連又は職業的アクネ；
−魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬；
−炎症免疫アレルギー成分を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わない皮膚科学的病訴、特に、皮膚、粘膜、又は爪乾癬、乾癬性リウマチ、或いは皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大；
−良性であれ悪性であれ、ウイルス起源であれ他の起源であれ、皮膚又は表皮増殖、特に、尋常性疣贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成、口又は開花性乳頭腫、Ｔリンパ腫；
−紫外線照射によって誘導される可能性のある増殖、特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫；
−前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫；
−免疫性皮膚病、特にエリテマトーデス；
−免疫性水疱症；
−膠原病、特に強皮症；
−免疫学的成分を有する皮膚科学的または全身病訴；
−紫外線照射による皮膚疾患、光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化、紫外線角化症及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老化に関連した何らかの病理、特に乾燥症；
−皮脂機能疾患、特にアクネの過脂漏症又は単純性脂漏症；
−瘢痕形成疾患又は皮膚線条；
−色素沈着疾患、たとえば過色素沈着、黒皮症、色素沈着欠乏、または白班；
−脂質代謝病訴、例えば肥満症、高脂血症、またはインスリン非依存性糖尿病；
−炎症性病訴、例えば関節炎；
−癌又は前癌状態；
−種々の起源の脱毛症、特に化学線治療または照射による脱毛症；
−免疫系病訴、例えば喘息、タイプＩ糖尿病蜜剤症、多発性硬化症、免疫システムの選択的機能不全；
−心血管系の病訴、例えば動脈硬化症又は高血圧
の治療を意図した組成物の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１ないし１１のいずれか１項で定義した少なくとも１つの化合物を、生理学的に許容される担体中に含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１ないし１１のいずれか１項で定義した化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．００１％から１０重量％までの間であることを特徴とする、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１ないし１１のいずれか１項で定義した化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．０１％から１重量％までの間であることを特徴とする、請求項１８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規で有用な産業生成物としての、サブタイプγのペルオキシソーム増殖剤活性化レセプタタイプ（ＰＰＡＲ−γ）のレセプタの活性化剤である、新規クラスの二芳香族化合物に関する。本発明はまた、それらの製造方法、及び、ヒト又は獣医用の薬学的組成物へのそれらの使用、又は、化粧品組成物への使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＰＡＲタイプのレセプタの活性は、多くの研究の主題である。たとえば、「ヒトケラチノシトの分化中のペルオキソーム増殖剤活性化レセプタサブタイプの識別発現」なる表題の文献：“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｋｅｒａｔｉｏｎｏｃｙｔｅｓ”， Ｍｉｃｈｅｌ Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ １１１， １９９８， ｐｐ． １１１６−１１２１が挙げられ、ここには、ＰＰＡＲタイプのレセプタに関与する多数の書誌参照が挙げられている。また、たとえば「ＰＰＡＲ類：見捨てられたレセプタから薬剤発見まで」なる表題の文献：“Ｔｈｅ ＰＰＡＲｓ： Ｆｒｏｍ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｍ． Ｗｉｌｌｓｏｎ， Ｐｅｔｅｒ Ｊ． Ｂｒｏｗｎ， Ｄａｎｉｅｌ Ｄ． Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ ａｎｄ Ｂｒａｄ Ｒ． Ｈｅｎｋｅ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， Ｖｏｌ． ４３， ｐｐ． ５２７−５５０が挙げられる。
ＰＰＡＲレセプタは、レチノイドＸレセプタ（ＲＸＲとして知られている）を有するヘテロダイマーの形態で、ペルオキソーム増殖剤応答エレメント（ＰＰＲＥ）として知られている、ＤＮＡ配列のエレメントに結合することにより転写を活性化する。
【０００３】
ヒトＰＰＡＲの３つのサブタイプが確認され、記載されている：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδ（またはＮＵＣ１）．
ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現するが、ＰＰＡＲδは遍在する。
ＰＰＡＲγは３つのサブタイプの中で最も鋭意研究されている。全ての参照文献は、多く発現している脂肪細胞の分化の調整におけるＰＰＡＲγの重要な役割を示唆している。ＰＰＡＲγはまた、全身脂質ホメオスタシスにおいても重要な役割を有している。
【０００４】
特に、特許出願：ＷＯ９６／３３７２４には、ＰＰＡＲγ選択的化合物、例えばプロスタグランジン−Ｊ２またはＤ２が、肥満症及び糖尿病を治療する潜在的活性剤であることが記載されている。
さらに、本出願人は既に、特許出願：ＦＲ９８／０２８９４において、表皮細胞分化の異常に関連した皮膚疾患の治療を目的とした製薬組成物の調製におけるＰＰＡＲγ活性剤化合物の使用を記載している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の１つは、新規クラスのＰＰＡＲγ活性剤化合物を提案することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
（式中、
−　Ｒ１は、以下の式（ａ）または（ｂ）：
【０００７】
【化４】
2004505958.tif 000003
【０００８】
の基を示し、
Ｙ、Ｒ５及びＲ６は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、−ＯＲ７基、ポリエーテル基、ニトロ基、または１から１２の炭素原子を有する１（またはそれ以上の）アルキル基で任意に置換されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ７は以下に示す意味を有し、
−　Ｘは、以下の構造結合：
【０００９】
【化５】
2004505958.tif 000004
【００１０】
を示し、前記構造結合は、左から右またはその逆であることが可能であり、
Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは以下の意味を有し、
−　Ｒ４は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または９−フルオレニルメチル基を示し、
−　Ｙは、ＣＨ２基または硫黄原子を示し、
−　Ｒ５は、水酸基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ＮＨ−ＯＨ基またはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）基を示し、
Ｒ８及びＲ９は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ６は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、ＯＲ１０基、ＳＲ１０基、または（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ１１基を示し、
ｒ、Ｒ１０及びＲ１１は以下に示す意味を有し、
−　Ｒ７は、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｚは、酸素または硫黄原子、またはＮ−Ｒ１２基を示し、
Ｒ１２は以下に示す意味を有し、
−　Ｗは、酸素または硫黄原子、ＮＲ１３基、またはＣＨ２基を示し、
Ｒ１３は以下に示す意味を有し、
−　ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、同一でも異なっていてもよく、０または１の値をとってもよく、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑの合計は、２以上であり、ｐが０値である場合、ｎまたはｑは０であると理解され、
−　Ｒ８は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ９は、水素原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、またはアリール基を示し、
−　ｒは、０または１を示し、
−　Ｒ１０は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｒ１１は、水酸基、ＯＲ１４基、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基を示し、
−　Ｒ１２は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１３は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１４は、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、
−　Ｒ１５は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基を示し、
−　Ｒ１６は、水素原子、または１から１２の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロアルキル基を示す）化合物、及び、Ｒ１がカルボン酸官能基を含有する場合の、式（Ｉ）の化合物の塩、及び、前記式（Ｉ）の化合物の光学および幾何異性体に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明による化合物が塩の形態である場合、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または亜鉛塩または有機アミン塩である。
【００１２】
本発明によれば、“１から１２までの炭素原子を有するアルキル基”なる表現は、１から１２までの炭素原子を含有する基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、またはドデシル基を意味する。
“ポリエーテル基”なる用語は、少なくとも１つの酸素原子の介在した１から６の炭素原子を含有するポリエーテル基、たとえば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、またはメトキシエトキシメトキシ基を意味する。
“ハロゲン原子”なる用語は、フッ素、塩素、または臭素原子を意味する。
【００１３】
“１から６までの炭素原子を有するアルコキシ基”なる表現は、１から６の炭素原子を含有する基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはヘキシルオキシ基を意味する。
“アリール基”なる用語は、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、一置換または二置換されてもよいフェニル基を意味する。
【００１４】
“アラルキル基”なる用語は、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、水酸基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、一置換または二置換されてもよいベンジルまたはフェネチル基を意味する。
“ヘテロアリール基”なる用語は、少なくとも１つのハロゲン原子、１から１２の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された水酸基、または、アセチルまたはベンゾイル基で任意に保護された、または１から１２の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基で、任意に置換された、ピリジル、フリル、チエニル、またはイソキサゾリル基を意味する。
【００１５】
本発明の範囲内の式（Ｉ）の化合物中、特に以下のもの（単独または混合物として）が挙げられる：
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド、
エチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネート、
２−メチル−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
Ｎ−［４’−（２−カルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（２−フェニルカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレア、
【００１６】
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミド、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
モノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート、
ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート、
メチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロナメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−エチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメート、
【００１７】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド、
Ｎ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
【００１８】
Ｎ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
【００１９】
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−４−プロピルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
【００２０】
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド、
４−ブトキシ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−｛［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバモイル｝フェニル＝アセテート、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−ブチル−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
【００２１】
ヘキシル＝Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレア、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレア、
２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸の４−モノメチルエステル、
２−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸、
Ｎ−［４’−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル＝Ｎ−ヘプチルカルバメート、
【００２２】
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルフェニルアセテート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルノナノエート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルＮ−ヘプチルカルバメート、
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルＮ−フェニルカルバメート、
Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、
【００２３】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレア、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチルデカンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチルノナンアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−ブトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−ブトキシフェニル）ウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ウレア、
【００２４】
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレア、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ブトキシ）フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−メトキシ）フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−エトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ヒドロキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ブトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−メトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−エトキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−（４−ヒドロキシフェニル）メタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
、
【００２５】
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸、
５−｛３’−［メチル−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［３’−（メチルフェネチルアミノ）ビフェニル−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
フェニル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］メチルカルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］メチルカルバメート。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの以下の特徴を有するものが特に好ましい：
−　Ｒ１は、式（ａ）の基、または、Ｒ５が水酸基を示し、Ｒ６がＯＲ１０基を示す、式（ｂ）の基を示し、
−　Ｘは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）−ＣＯ−、−ＮＲ１２−（ＣＯ）−ＮＲ１３、またはＮＲ１２−（ＣＯ）−ＣＨ２−から選択される構造結合を示し、ただし、これらの結合は左から右、またはその逆である。
【００２７】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、特に図１及び２に示す反応式に従った製造方法である。
式（Ｉａ）の誘導体は、誘導体（Ｉｃ）から、ジオキサン、酢酸エチル、ＤＭＦ，またはエタノールなどの溶媒中、木炭担持パラジウムの存在下、水素化することにより得られる（図１）。
【００２８】
式（Ｉａ）の誘導体はまた、チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体（６）：
−　Ｑが−（ＣＨ２）ｍ−ＺＨを示す場合、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、式：Ｃｌ−ＣＯ−（Ｗ）ｑ−Ｒ４のアシルアライドとの反応によって、または、式：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ４のイソシアネートとの反応によって得られ；
−　Ｑが−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨを示す場合、有機溶媒、好ましくはＴＨＦまたはジクロロメタン中、３級アミン（例えばトリエチルアミン又はピリジン）の存在下、無水媒体中で、酸官能基の活性化形態、例えば酸クロリドを、式：ＨＷ−Ｒ４のアミン、水酸またはチオール誘導体と反応させることにより得られる（図１）。
【００２９】
式（６）の誘導体は、式（５）の誘導体から、ジオキサン、酢酸エチル、ＤＭＦ，またはエタノール等の溶媒中、木炭担持パラジウムの存在下、水素化することにより得られる（図１）。
化合物（５）及び（Ｉｃ）はそれぞれ、化合物（３）及び（８）から、エタノール等のアルコール溶媒またはトルエン中、酢酸ピペリジンの存在下、２，４−チアゾリジンジオンとの反応により得られる（図１）。化合物（３）及び（８）はそれぞれ、ハロ誘導体（１）及び（７）、好ましくはヨードまたはブロモ誘導体から、ホウ酸（２）とのスズキタイプのカップリング反応により得られる（図１）。該反応は、文献：Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （１９８１） １１（７）， ５１３−５１９に記載された条件下、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、行われる。
【００３０】
ホウ酸誘導体（２）は、相当するハロ誘導体（好ましくはヨードまたはブロモ）から、まずアセタール形態にアルデヒド官能基を保護し、次いでリチウム試薬に変換し、ホウ酸トリメチルと反応させて、加水分解することにより得られる。
式（Ｉｂ）の誘導体は、アルデヒド誘導体（９）から、ホスホネートのリチウムまたはナトリウム誘導体（１０）とのホーンタイプの反応に従い、木炭担持パラジウムの存在下の水素化及びエステルの鹸化で酸にすることにより得られる（図２）。
【００３１】
式（Ｉｄ）の誘導体は、文献：Ｓ． Ｄｏｕｌｕｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９３） ３６， １３６９−１３７９に記載の条件下、一連の反応により得られる（図２）。
式（Ｉｅ）の誘導体は、文献：Ｈ． Ｓｈｉｎｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， １９２７−１９３３に記載の条件下、一連の反応により得られる（図２）。
式（Ｉｆ）の誘導体は、文献：Ｂ． Ｈｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９６） ３９， ３９８７−３９０７に記載の条件下、一連の反応により得られる（図２）。
【００３２】
Ｒ１が酸官能基を有する場合、化合物は、Ｒ１を、１から１２の炭素原子を有するアルキルタイプのまたはアリル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルタイプの保護基で保護することにより調製される。
【００３３】
フリー形態への変換は、
−　１から１２の炭素原子を含有するアルキル保護基の場合には、メタノール等のアルコール溶媒中またはＴＨＦ中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて行う；
−　アリル保護基の場合には、モルホリン等の２級アミンの存在下、ある種の遷移金属複合体等の触媒を用いて行う；
−　ベンジル保護基の場合には、木炭に担持したパラジウム等の触媒を用いた水素の存在下、脱ベンジル化を行う；
−　ｔｅｒｔ−ブチルタイプの保護基の場合には、ヨウ化トリメチルシリルを用いて行う。
【００３４】
本発明による化合物は、ＰＰＡＲγタイプレセプタに対する活性化特性を有する。
本発明によれば、“ＰＰＡＲγタイプレセプタの活性化剤”なる表現は、文献：Ｋｌｉｅｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３５８， ７７１−７７４， １９９２に記載されているような、転写活性化試験において、１μＭの濃度で、ＰＰＡＲγを１００％活性化する参照化合物、ＳＢ　２１９９９４に対して計算して、少なくとも２０％のＰＰＡＲγレセプタの活性化パーセントを示すあらゆる化合物を意味する。
【００３５】
好ましくは、ＰＰＡＲγタイプレセプタの活性化剤は、４０％以上、より優位には７０％以上の活性化パーセントを示す。
好ましくは、ＰＰＡＲγタイプレセプタの活性化剤は特異的であり、即ち、それは、３以上の、（ＰＰＡＲαを１００％活性化する参照化合物、Ｗｙ　１４６４３に対して計算した）ＰＰＡＲαレセプタの活性化パーセントに対するＰＰＡＲγレセプタの活性化パーセントの比率を有する。好ましくは、該比率は、５以上であり、さらに優位には、１０以上である。
【００３６】
ヒトＰＰＡＲγレセプタへのＰＰＡＲ誘導体の親和性はまた、参照アゴニスト、トリチウム化ＢＲＬ　４９６５３の結合の競合による結合試験で定められる。ヒドロキシアパタイトゲルへの吸着技術は、フリーのリガンドからレセプタ結合リガンドを分離するために使用した。ヒトＰＰＡＲγレセプタは、組換えバキュロウイルスを用いて感染させたＳｆ９昆虫細胞から調製した。結果は、各化合物で得られた平衡解離定数を示すＫｄ値（ｎＭ）として表される。“ＰＰＡＲγレセプタリガンド”なる表現は、１００００ｎＭより少ないＫｄ値を有する本発明による全ての化合物を意味する。好ましくは、本発明による化合物は、１０００ｎＭよりも少ないＫｄ値を有し、より優位には、１００ｎＭよりも少ないＫｄ値を有する。
【００３７】
本発明の主題はまた、医薬品としての、上記式（Ｉ）の化合物である。
本発明による化合物は、以下の分野の治療に特に適している：
１）分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アクネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投与関連又は職業的アクネの治療用；
２）他のタイプのケラチン化疾患、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療用；
３）炎症免疫アレルギー成分を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わない皮膚科学的病訴、特に、皮膚、粘膜、又は爪乾癬、乾癬性リウマチ、或いは皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大の治療用；
【００３８】
４）良性であれ悪性であれ、ウイルス起源であれ他の起源であれ、皮膚又は表皮増殖、特に、尋常性疣贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成、口又は開花性乳頭腫、Ｔリンパ腫、及び紫外線によって誘導される増殖、特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫、及び前癌性皮膚病変、たとえば角化棘細胞腫の治療用；
５）他の皮膚科学的疾患、例えば免疫性皮膚病、例えばエリテマトーデス、免疫性水疱症、及び膠原病、例えば強皮症の治療用；
６）疫学的成分を有する皮膚科学的または全身的病訴の治療用；
７）紫外線照射による皮膚疾患の治療用、光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化の回復用または対抗用、紫外線角化症及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老化に関連した何らかの病理、特に乾燥症の減少用；
【００３９】
８）皮脂機能疾患、例えばアクネの過脂漏症又は単純性脂漏症への対抗用；
９）瘢痕形成疾患の予防または治療用又は皮膚線条の予防または治療用；
１０）色素沈着疾患、たとえば過色素沈着、黒皮症、色素沈着欠乏、または白班の治療用；
１１）脂質代謝病訴、例えば肥満症、高脂血症、またはインスリン非依存性糖尿病の治療用；
１２）炎症性病訴、例えば関節炎の治療用；
１３）癌又は前癌状態の治療又は予防用；
１４）種々の起源の脱毛症、特に化学線治療または照射による脱毛症の予防または治療用；
１５）免疫系病訴、例えば喘息、タイプＩ糖尿病蜜剤症、多発性硬化症、免疫システムの選択的機能不全の治療用；
１６）心血管系の病訴、例えば動脈硬化症又は高血圧の治療用。
【００４０】
本発明の主題はまた、上記定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、生理学的に許容される媒体中に含有する薬理学的または化粧品組成物である。
本発明の主題はまた、上記病訴を治療するための、特に皮膚脂質の代謝を調節する及び／又は回復するための組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４１】
本発明による組成物は、経腸的に、非経口的に、局所的に又は眼に投与することができる。該薬理学的組成物は好ましくは、局所適用に適した形態にパッケージされる。
腸経路では、組成物、特に薬理学的組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、微小球体若しくは極小球体又は放出制御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞の形態であることができる。非経口経路では、組成物は、注入又は注射用溶液又は懸濁液の形態であることが可能である。
本発明による化合物は一般的には、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇの１日投与量を１日１〜３回で投与する。
化合物は、組成物の重量に対して、一般的には０．００１から１０重量％までの間、好ましくは０．０１から１重量％までの間の濃度で全身系に使用される。
【００４２】
局所経路では、本発明による薬理学的組成物は、特に皮膚及び粘膜の治療用に意図されており、軟膏、クリーム、乳剤、ロウ膏、粉末、浸潤パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション又は懸濁液の形態である。これはまた、微小球体若しくは極小球体又は放出制御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞又はポリマーパッチ及びヒドロゲルの形態であってもよい。この局所経路組成物は、無水形態、水性形態、またはエマルション形態であることも可能である。
化合物は、組成物の全重量に対して、一般的には０．００１から１０重量％までの間、好ましくは０．０１から１重量％までの間の濃度で局所的に使用される。
【００４３】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧品分野、特に身体及び毛髪衛生、さらには皮膚脂質代謝の調節及び／又は回復への適用も見い出されている。公知の生成物と比較して、式（Ｉ）のこれら化合物は、他の優位な特性、特に抗炎症又は鎮静化特性を有し、これら化合物をより刺激性を少なくし、したがってより耐性を有するようになる。
【００４４】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体中に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する組成物の、ボディ又はヘアー衛生用の美容使用である。
化粧品として許容される担体中に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその光学または幾何異性体またはその塩を含有する、本発明による化粧品組成物は、通常、クリーム、乳液、ローション、ゲル、ポリマー若しくは脂質小胞体、微小球体若しくは極小球体、石鹸又はシャンプーの形態であってもよい。
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は有利には、組成物全重量に対して０．００１重量％から３重量％の間である。
【００４５】
上記組成物はまた、無論、不活性添加物又は更には薬力学的活性添加物又はこれら添加物の組合せ物、特に、湿潤化剤； 色素脱失剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸又はコウジ酸； 皮膚軟化剤； 保湿剤、例えばグリセリン、ＰＥＧ−４００、チアモルホリノン及びそれらの誘導体、或いは尿素； 抗脂漏症又は抗アクネ剤、例えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及び誘導体、又はベンゾイルペルオキシド； 抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール又はポリ（４，５−メチレン−３−イソチアゾリドン）類； 抗菌剤、カロテノイド、特に、β−カロテン； 抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体；エイコサ−５，８，１１，１４−テトライノン酸及びエイコサ−５，８，１１−トリイノン酸、それらのエステル及びアミド、そして最後にレチノイド類を含有することもできる。式（Ｉ）の化合物はまた、ビタミンＤ又はその誘導体と、コルチコステロイドと、フリーラジカルスカベンジャー、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体と、或いはイオンチャンネンル遮断剤と組み合わせて使用可能である。
【００４６】
これらの組成物はまた、芳香強化剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤、安定化剤、水分調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂ遮蔽剤並びにα−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を含有することもできる。
言うまでもなく、当業者は、これら組成物に添加すべき任意の化合物を、本発明に係る本質的な優位な特徴が、予想した添加によって悪影響を与えないように、または実質的に悪影響を与えないように、注意深く選択するであろう。
【００４７】
本発明による式（Ｉ）の活性化合物の調製例、並びにこのような化合物の生物学的活性の結果、及びこのような化合物に基づく種々の具体的な製剤の実施例を、説明のために示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
【実施例】
実施例１
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメート
１５ｇ（６７ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンジルアミン塩酸塩、９．４ｍｌのトリエチルアミン（６７ｍｍｏｌ）、及び１５０ｍｌのジクロロメタンを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。１５．５ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカーボネートを室温で少しずつ添加し、混合物を３時間撹拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。１９．３ｇ（１００％）の予想生成物を収集する。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメート
１９．３ｇ（６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメート及び２００ｍｌのＴＨＦを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。３ｇ（７４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（オイル中６０％）を少しずつ添加し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌する。４．６ｍｌ（７４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを次いで添加し、混合物を１時間撹拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を相沈降の後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。２０．４ｇ（１００％）の予想生成物を収集する。
【００４９】
（ｃ）（３−ブロモベンジル）メチルアミン
２０．２ｇ（６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメートを、窒素気流下、丸底フラスコ中の１００ｍｌのジクロロメタンに入れ、２６ｍｌ（３３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。反応媒体を室温で８時間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液で加水分解する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（５０／５０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、９ｇ（６７％）の予想生成物を収集する。
（ｄ）Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド
９ｇ（４５ｍｍｏｌ）の（３−ブロモベンジル）メチルアミン、９０ｍｌのＴＨＦ、及び６．９ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。５．７ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を１時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル及びヘプタン（１５／８５）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１３．７ｇ（６４％）の予想生成物を収集する。
【００５０】
（ｅ）Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
８．８ｇ（２９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド、８．７ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸、及び１２５ｍｌのトルエンを、アルゴン下、３口フラスコに入れる。３６ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム水溶液（２Ｍ）を滴下し、反応媒体をアルゴンで脱気し、１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）クロリドを、９０℃で２４時間加熱しながら添加する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル及びヘプタン（５０／５０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、７．２ｇ（７５％）の予想生成物を収集する。
（ｆ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、６１０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオン、１３７ｍｇの酢酸ピペリジン、及び６０ｍｌのトルエンを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。混合物を５時間還流し、生成した水をディーンスターク装置を用いて分離する。反応媒体を冷却し、生成した沈殿を濾過し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１．４ｇ（７０％）の予想生成物を収集する。
【００５１】
（ｇ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３０ｍｌのＤＭＦ、及び２５ｍｌの酢酸エチルを、３口フラスコに入れる。反応媒体を脱気し、１．４ｇの木炭担持のパラジウム（１０％）を入れ、混合物を６０℃で常圧下、水素化する。反応媒体を濾過して濃縮し、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、３００ｍｇ（２１％）の、７０−７１℃の融点を有するＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
を収集する。
【００５２】
実施例２
５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン
（ａ）（３−ブロモベンジル）メチルピリジ−２−イルアミン
１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（３−ブロモベンジル）−メチルアミン及び１５ｍｌの２−フルオロピリジンを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を８時間還流し、乾燥するまで濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（８０／２０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１ｇ（５０％）の予想生成物を収集する。
（ｂ）３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−カルバルデヒド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、４７５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（３−ブロモベンジル）メチルピリジ−２−イルアミンを、３８６ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、３１０ｍｇ（６０％）の予想生成物が得られる。
【００５３】
（ｃ）５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｆ）と類似の方法で、６１０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−カルバルデヒドを、２１６ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、６４０ｍｇ（８１％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオンを用いて出発すると、８０ｍｇ（２６％）の、１３５−１３６℃の融点を有する、５−｛３’−［（メチルピリジ−２−イルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝チアゾリジン−２，４−ジオンが得られる。
【００５４】
実施例３
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド
（ａ）Ｎ−（３−ブロモベンジル）ベンズアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、７ｇ（３２ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンジルアミンを、４ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のベンゾイルクロリドと反応させることにより、９．１ｇ（１００％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモベンジル）ベンズアミドを、１．６ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、１．４ｇ（６５％）の予想生成物が得られる。
【００５５】
（ｃ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミドを、３７０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１．２ｇ（９３％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、６００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミドを用いて出発すると、２００ｍｇ（３３％）の、２２５−２２６℃の融点を有する、Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミドが得られる。
【００５６】
実施例４
エチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネート
（ａ）エチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−｛［（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）アクリレート
４４０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（オイル中８０％）及び１０ｍｌのＴＨＦを、窒素気流下、３口フラスコに入れる。１０ｍｌのＴＨＦ中の２．２ｍｌのトリエチル＝２−ホスホノプロピオネートを滴下し、次いで３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１（ｅ）で調製した）の溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、３ｇ（８０％）のエチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−｛［（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）アクリレートをオイル形態で収集する。
【００５７】
（ｂ）エチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネート
２．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のエチル＝（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−｛［（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）アクリレート及び１００ｍｌの酢酸エチルを、３口フラスコに入れる。反応媒体を脱気し、４５０ｍｇの木炭担持のパラジウム（１０％）を入れ、混合物を常圧下、２時間、水素化する。反応媒体を濾過して濃縮し、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（８０／２０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１．４５ｇ（６４％）の、エチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネートをオイル形態で収集する。
【００５８】
実施例５
２−メチル−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
１．２５ｇ（３ｍｍｏｌ）のエチル＝３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロピオネート、３ｍｌの水酸化ナトリウム（１０Ｎ） 、３２ｍｌのＴＨＦ、及び２ｍｌのメタノールを丸底フラスコに入れる。反応媒体を８時間還流し、水に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ４まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（６０／４０）の混合物で溶出して精製する。９００ｍｇ（９０％）の、６０−６１℃の融点を有する、２−メチル−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸が得られる。
【００５９】
実施例６
Ｎ−［４’−（２−カルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（ａ）３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオニルクロリド
１．６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸を、ジクロロメタン中、３９０μｌ（４．５ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドと反応させ、濃縮すると、１．７ｇ（１００％）の３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオニルクロリドが得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２−カルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
５ｍｌのＴＨＦ中の１．７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオニルクロリドを、１０ｍｌのアンモニア水と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製すると、２００ｍｇ（３２％）の、４７−４８℃の融点を有する、Ｎ−［４’−（２−カルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが得られる。
【００６０】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（２−フェニルカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミド
５ｍｌのＴＨＦ中の６３７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオニルクロリドを、２５０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ）の存在下、１４６μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のベンジルアミンと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製すると、３７０ｍｇ（５０％）の、６８−６９℃の融点を有する、Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（２−フェニルカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］ベンズアミドが得られる。
【００６１】
実施例８
Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
６ｍｌのＴＨＦ中の６６９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオニルクロリドを、２５０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの存在下、２４３ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させ、次いで５３０μｌのテトラブチルアンモニウムフロリド溶液（ＴＨＦ中１Ｎ）で脱保護し、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製すると、３５０ｍｇ（４２％）の、６５−６６℃の融点を有する、Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシカルバモイルプロピル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが得られる。
【００６２】
実施例９
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレア
（ａ）１−（４’−ブロモビフェニル−３−イルメチル）−３−フェニルウレア
２．９ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンジルアミン及び９０ｍｌのジクロロメタンを丸底フラスコに入れ、１．７３ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを滴下する。反応媒体を室温で８時間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。３．７ｇ（８０％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）１−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−３−フェニルウレア
実施例１（ｅ）と類似の方法で、２．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の１−（４’−ブロモビフェニル−３−イルメチル）−３−フェニルウレアを、１．８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、２．１ｇ（７７％）の予想生成物が得られる。
【００６３】
（ｃ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレア
実施例１（ｆ）と類似の方法で、２．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−３−フェニルウレアを、７５０ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１．４ｇ（５３％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレア
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレアを用いて出発すると、３００ｍｇ（２１％）の、７０−７１℃の融点を有する、１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−フェニルウレアが得られる。
【００６４】
実施例１０
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレア
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−メチルカルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１３．７ｇ（４５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメート（実施例１（ｂ）で調製した）を、１０ｇ（６７ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、１１ｇ（７６％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、８ｇ（２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−メチルカルバメートを、２．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、８．６ｇ（８１％）の予想生成物が得られる。
【００６５】
（ｃ）５−（３’−（メチルアミノメチルビフェニル−４−イリデンメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート及び２０ｍｌのジクロロメタンを、丸底フラスコに入れる。２．２ｍｌ（２８．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応媒体を重炭酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。１．３ｇ（８５％）の予想生成物を収集する。
（ｄ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例９（ａ）と類似の方法で、３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−（メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、１９０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）のフェニル＝イソシアネートと反応させると、４５０ｍｇ（９８％）の予想生成物を収集する。
（ｅ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例１（ｇ）と類似の方法で、４５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレアを用いて出発すると、１００ｍｇ（２８％）の、７０−７１℃の融点を有する、１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルウレアが得られる。
【００６６】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート（実施例１０（ｂ）で調製した）を用いて出発すると、２５０ｍｇ（４９％）の、４５−４６℃の融点を有する、ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメートが得られる。
【００６７】
実施例１２
Ｎ−［４’（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミド
（ａ）Ｎ−［４’（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−（メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、３３０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）のノナノイルクロリドと反応させると、３５０ｍｇ（６６％）の予想生成物を収集する。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３３０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ−［４’（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミドを用いて出発すると、７０ｍｇ（２１％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルノナンアミドが得られる。
【００６８】
実施例１３
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
（ａ）Ｎ−｛４’−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
１．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−エトキシエタノイル）オキサゾリジン−２−オン及び１５ｍｌのジクロロメタンを３口フラスコにアルゴン下入れる。７．３ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のジブチルボラン＝トリフルオロメタンスルホネート及び１．３ ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを順次、０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌する。−７８℃で、２５ｍｌのジクロロメタン中の２ｇ（６ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１（ｅ）で調製した）を添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物を０℃まで昇温し、４５ｍｌのメタノール中のｐＨ７緩衝溶液（１６ｍｌ）で処理して、０℃で１時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（６０／４０）の混合物で溶出して精製する。１．７ｇ（４８％）のＮ−｛４’−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミドが得られる。
【００６９】
（ｂ）Ｎ−｛４’−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−エトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
３２０μｌ（２．６ｍｍｏｌ）のボロントリフルオリドエーテレート及び５ｍｌのジクロロメタンを３口フラスコに窒素気流下入れる。０℃で、８００μｌ（５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルヒドリドを滴下し、次いで、３８０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ−｛４’−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミドを少しずつ添加する。１時間室温で撹拌後、混合物を５０℃で２０時間加熱する。反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。２８０ｍｇ（７６％）の予想生成物が得られる。
【００７０】
（ｃ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸
６００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−｛４’−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−エトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド及び１０ｍｌのＴＨＦを丸底フラスコに入れる。０℃で、４．２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水溶液（０．５Ｍ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、ｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルで抽出し、有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（５０／５０）の混合物で溶出して精製する。２００ｍｇ（４７％）の、５３−５４℃の融点を有する（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）プロピオン酸が得られる。
【００７１】
実施例１４
モノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
（ａ）ジエチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート
６００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１（ｅ）で調製した）、１０ｍｌのトルエン、３００μｌ（１．８ｍｍｏｌ）のジエチル＝マロネート、及び５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のピペリジン＝アセテートを３口フラスコに窒素気流下入れる。該混合物を、ディーンスターク装置を用いて生成した水を分離しながら、６時間還流する。反応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７５／２５）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、７００ｍｇ（８４％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ジエチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
７００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジエチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート、７ｍｌのＴＨＦ、及び１ｍｌのメタノールを３口フラスコに窒素気流下入れる。反応媒体を脱気し、８０ｍｇの木炭担持のパラジウム（５％）を入れ、混合物を室温で常圧下、２０時間水素化する。反応媒体をセライトで濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（８０／２０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、４５０ｍｇ（６３％）の予想生成物が得られる。
（ｃ）モノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
４００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のジエチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート、５ｍｌのメタノール、及び１００ｍｇの炭酸カリウムを、丸底フラスコに入れる。該混合物を、室温で１８時間撹拌し、硫酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１６０ｍｇ（４４％）の、６７℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００７２】
実施例１５
ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
（ａ）ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート
１．４ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１（ｅ）で調製した）、２０ｍｌのトルエン、５６０ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のジメチル＝マロネート、及び１２５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のピペリジン＝アセテートを３口フラスコに窒素気流下入れる。該混合物を、ディーンスターク装置を用いて生成した水を分離しながら、６時間還流する。反応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１．４ｇ（７５％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
１．３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート、１０ｍｌのジオキサン、及び２ｍｌのメタノールを３口フラスコに窒素気流下入れる。反応媒体を脱気し、８０ｍｇの木炭担持のパラジウム（５％）を入れ、混合物を室温で常圧下、８時間水素化する。反応媒体をセライトで濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（６０／４０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１ｇ（７８％）の予想生成物がオイル形態で得られる。
【００７３】
実施例１６
メチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロナメート
（ａ）ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート
１．５４ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１（ｅ）で調製した）、２０ｍｌのトルエン、０．５６ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のジメチル＝マロネート、及び１２３ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のピペリジン＝アセテートを３口フラスコに窒素気流下入れる。該混合物を、ディーンスターク装置を用いて生成した水を分離しながら、５時間還流する。反応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機相を相沈降の後に分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１．４ｇ（７５％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
１．３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチレン）マロネート、１０ｍｌのジオキサン、及び２ｍｌのメタノールを３口フラスコに窒素気流下入れる。７６ｍｇの木炭担持のパラジウム（５％）を入れ、混合物を室温で常圧下、８時間水素化する。反応媒体をセライトで濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（６０／４０）の混合物で溶出して精製する。１ｇ（７８％）の予想生成物が得られる。
（ｃ）モノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート
９２０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート（実施例１５（ｂ）で調製した）、４ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び８ｍｌのメタノールを、丸底フラスコに入れる。０℃で０．２４ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）の３５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下する。反応媒体を１８時間撹拌し、水に注ぎ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ４−５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。相沈降の後、相分離して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。８２０ｍｇ（９２％）の所望の生成物が得られる。
（ｄ）メチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロナメート
７８０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のモノメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート及び８ｍｌのジクロロメタンを３口フラスコに窒素気流下入れる。０℃で１８０μｌ（２ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを滴下し、次いで４時間撹拌する。反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を、２ｍｌのアセトン及び１ｍｌの３２％アンモニア水に入れる。反応媒体を室温で２時間撹拌し、水に浸して、ｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をヘプタン及びエーテル（５０／５０）の混合物で洗浄すると、４００ｍｇ（５２％）の、６２℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００７４】
実施例１７
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−エチルベンズアミド
（ａ）Ｎ−（３−ブロモベンジル）ベンズアミド
７ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンジルアミン、１００ｍｌのＴＨＦ、及び９．６ｍｌ（６９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素気流下、３口フラスコに入れる。４ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。９．２ｇ（１００％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、７．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモベンジル）ベンズアミドを、５．７ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、４ｇ（５０％）の予想生成物が得られる。
【００７５】
（ｃ）Ｎ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド
３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド、５０ｍｌのトルエン、２．８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール、及び３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のパラトルエンスルホン酸を窒素気流下、３口フラスコに入れる。反応媒体を３時間還流し、生成した水をディーンスターク装置を用いて分離する。反応媒体をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄して、相沈降の後、相分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。３．７ｇ（１００％）の所望の生成物が得られる。
（ｄ）Ｎ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−エチルベンズアミド
６００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド、５ｍｌのＴＨＦ、及び２０６ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを３口フラスコに窒素気流下入れる。３００μｌ（３．７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴下する。反応混合物を室温で３時間し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製する。４００ｍｇ（６４％）の所望の生成物が得られる。
【００７６】
（ｅ）Ｎ−エチル−Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド
４００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−エチルベンズアミド、５ｍｌのメタノール、２ｇのシリカ、及び２，３滴の硫酸を丸底フラスコに入れる。混合物を室温で２４時間する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、相沈降の後、有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。３２０ｍｇ（９１％）の所望の生成物が得られる。
（ｆ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−エチルベンズアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミドを、１００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、３４０ｍｇ（８８％）の予想生成物が得られる。
（ｇ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−エチルベンズアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１０ｍｌのＴＨＦ中の３００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−エチルベンズアミドを用いて出発すると、１５０ｍｇ（５０％）の、１５７℃の融点を有する、Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−エチルベンズアミドが得られる。
【００７７】
実施例１８
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド
（ａ）Ｎ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−ペンチルベンズアミド
実施例１７（ｄ）と類似の方法で、１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミド（実施例１７（ｃ）で調製した）及び２．４ｍｌ （１８．３ｍｍｏｌ）のヨードペンタンから出発すると、６００ｍｇ（５０％）のＮ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−ペンチルベンズアミドが得られる。
（ｂ）Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−ペンチルベンズアミド
実施例１７（ｅ）と類似の方法で、５５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−［１，３］ジオキソラン−２−イルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−ペンチルベンズアミドから出発すると、４００ｍｇ（８２％）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−ペンチルベンズアミドが得られる。
【００７８】
（ｃ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、３２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）ベンズアミドを、１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、３５０ｍｇ（８７％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌのエタノール中、３３０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミドを用いて出発すると、２２０ｍｇ（６５％）の、５７℃の融点を有する、Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−ペンチルベンズアミドが得られる。
【００７９】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）エチルカルバメート
実施例１７（ｄ）と類似の方法で、３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）エチルカルバメート（実施例１（ａ）のように調製した）及び４．２ｍｌ （５２．５ｍｍｏｌ）のヨードエタンから出発すると、３．２ｇ（９７％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝エチル−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）カルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）エチルカルバメートを２．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させると、１．４ｇ（４１％）の予想生成物が得られる。
【００８０】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１．３５ｇ（４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝エチル−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）カルバメートを、４７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１．６ｇ（９２％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、５ｍｌの酢酸エチル中、５００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］エチルカルバメートを用いて出発すると、１００ｍｇ（２０％）の、１０３℃の融点を有する、所望の生成物が得られる。
【００８１】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］カルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、７．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメートから実施例１（ｅ）のように調製した）を、２．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、９ｇ（９５％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメート
実施例１７（ｄ）と類似の方法で、７００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］カルバメート及び３５０μｌ （３．８ｍｍｏｌ）の１−ブロモプロパンから出発すると、６００ｍｇ（７８％）の所望の生成物が得られる。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、７ｍｌの酢酸エチル及び７ｍｌのジメチルホルムアミド中、６００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］プロピルカルバメートを用いて出発すると、５０ｍｇ（１０％）の所望の生成物が得られる。
【００８２】
実施例２１
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
（ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
１２ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液中の５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１２（ｃ）で調製した）を丸底フラスコに入れる。０℃で、５ｍｌのジオキサン中の２４０ｍｇの９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロリドを滴下する。混合物を０℃から室温まで４時間撹拌する。反応媒体を水に浸して、ｐＨ４に酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。４９０ｍｇ（１００％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１０ｍｌのジオキサン中、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメートを用いて出発すると、２００ｍｇ（４０％）の、９４℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００８３】
実施例２２
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１２（ｃ）で調製した）を０．３ｍｌ （２．３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロピオニルクロリドと反応させると、２４０ｍｇ（６５％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、２０ｍｌのＴＨＦ中、２４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミドを用いて出発すると、１００ｍｇ（４０％）の、７８℃の融点を有する、所望の生成物が得られる。
【００８４】
実施例２３
Ｎ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
（ａ）エチル＝４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１２．６ｍｌ（７９ｍｍｏｌ）のエチル＝３−ブロモベンゾエートを１５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させると、１２ｇ（６０％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）エチル＝４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１１．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）のエチル＝４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを、５．４ｇ（４６ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１３ｇ（８３％）の予想生成物が得られる。
【００８５】
（ｃ）４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
１２．６ｇ（３７ｍｍｏｌ）のエチル＝４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート、１５０ｍｌのＴＨＦ、１５ｍｌのメタノール、２，３滴の水、及び７．４ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムペレットを丸底フラスコに入れる。混合物を１８時間還流する。反応媒体を水に注ぎ、ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。１１．４ｇ（９４％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）Ｎ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボン酸、１５ｍｌのジメチルホルムアミド、４６０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び５００μｌ（３．１ｍｍｏｌ）のｎ−オクチルアミンを窒素気流下、３口フラスコに入れる。０℃で、０．５９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を少しずつ添加する。温度をあげながら、混合物を３日間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。４５０ｍｇ（３３％）の予想生成物が得られる。
【００８６】
（ｅ）Ｎ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＮ−オクチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、２０ｍｌのジメチルホルムアミド、及び１５０ｍｇの木炭担持のパラジウム（１０％）を反応容器に窒素気流下入れる。媒体を８０℃に加熱し、３気圧で５時間、水素化する。反応媒体をセライトで濾過する。濾液を水中に入れ、酢酸エチルで抽出して、全体を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（３０／７０）の混合物で溶出して精製する。１００ｍｇ（６５％）の、１３７−１３８℃の融点を有する予想生成物が得られる。
【００８７】
実施例２４
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１０（ｃ）で調製した）を０．３５ｍｌ （２．３ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロピオニルクロリドと反応させると、２２０ｍｇ（５４％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１５ｍｌのＴＨＦ中、２１０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドを用いて出発すると、９５ｍｇ（４５％）の、３２５℃の融点を有する、所望の生成物が得られる。
【００８８】
実施例２５
２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
（ａ）２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
５０ｍｌのジクロロメタン中の６ｇ（２８ｍｍｏｌ）の（３−ブロモフェニル）酢酸を、窒素気流下、３口フラスコに入れる。０℃で、２．７ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを滴下し、混合物を次いで室温で１８時間撹拌する。反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を１０ｍｌのＴＨＦに入れ、３．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルアニリン、５０ｍｌのＴＨＦ、及び４．６ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に滴下する。反応媒体を一昼夜室温で撹拌し、水に浸し、酢酸エチルで抽出する。相沈降させて相分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。５．７ｇ（６７％）の、６０℃の融点を有する予想生成物が得られる。
（ｂ）２−（４’−アセチルビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、２．９ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを、２．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、２．２５ｇ（９５％）の予想生成物が得られる。
【００８９】
（ｃ）２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１ｇ（４ｍｍｏｌ）の２−（４’−アセチルビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを、４６０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１．２ｇ（７１％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、２０ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌのエタノール中、１．１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の２−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを用いて出発すると、６６０ｍｇ（６０％）の、１５８℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００９０】
実施例２６
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）プロピルカルバメート
実施例１７（ｄ）と類似の方法で、３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメート及び１．１５ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）のヨードプロパンから出発すると、３．３５ｇ（９７％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）（３−ブロモベンジル）プロピルアミン
実施例１０（ｃ）と類似の方法で、２ｇ（６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）プロピルカルバメートから出発すると、１．３ｇ（９２％）の所望の生成物が得られる。
（ｃ）Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−プロピルベンズアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、１．３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（３−ブロモベンジル）プロピルアミンを７００μｌ （６．２ｍｍｏｌ）のベンゾイルクロリドと反応させると、１．４ｇ（７４％）の所望の生成物が得られる。
【００９１】
（ｄ）Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−プロピルベンズアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１．４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−プロピルベンズアミドを、９４０ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、７８０ｍｇ（５３％）の予想生成物が得られる。
（ｅ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、５８０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＮ−（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−プロピルベンズアミドを、１９０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、５３０ｍｇ（７２％）の、２５０−２５１℃の融点を有する予想生成物が得られる。
【００９２】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモフェニル）カルバメート
３００ｍｌのＴＨＦ中の１９ｍｌの３−ブロモアニリンを、窒素気流下、３口フラスコに入れる。８．４ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（オイル中６０％）を少しずつ添加し、混合物を、ガスが発生しなくなるまで撹拌する。３８ｇ（１７４．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカーボネートを次いで滴下する。混合物を３６時間還流する。反応媒体を水に浸し、酢酸エチルで抽出する。有機相を相沈降の後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。４３ｇ（９２％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イル）カルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１９．３ｇ（７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモフェニル）カルバメートを、１６ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、２１ｇ（６３％）の予想生成物が得られる。
【００９３】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、９．５ｇ（３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イル）カルバメートを、３．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させることにより、１２．７ｇ（９１％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１０ｍｌのジオキサン中の７００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメートを用いて出発すると、７００ｍｇ（６０％）の、１５８℃の融点を有する予想生成物が得られる。
【００９４】
実施例２８
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１０（ｃ）で調製した）を５２０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３，４−ジエトキシベンゾイルクロリドと反応させることにより、３７０ｍｇ（８０％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１５ｍｌのメタノール中の３６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから出発すると、１５０ｍｇ（４０％）の、６６℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００９５】
実施例２９
２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸
２ｍｌのメタノール中の１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロナメート（実施例１６（ｄ）で調製した）、２ｍｌのＴＨＦ、及び２５０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を［欠文］入れる。反応媒体を室温で３６時間撹拌し、塩酸溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。８０ｍｇ（４６％）の、１１７℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００９６】
実施例３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
（ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボン酸（実施例２３（ｃ）で調製した）、５ｍｌのジメチルホルムアミド、２３０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び２００μｌ（１．５ｍｍｏｌ）のベンジルメチルアミンを窒素気流下、３口フラスコに入れる。０℃で、３５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを少しずつ添加する。混合物を、温度を上げながら、１８時間撹拌する。反応媒体を水に浸し、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄して濾過する。４００ｍｇ（６１％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、５ｍｌのジオキサン中の４００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミドから出発すると、１７０ｍｇ（４３％）の、６６℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００９７】
実施例３１
Ｎ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
（ａ）Ｎ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
６００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボン酸（実施例２３（ｃ）で調製した）、５ｍｌのジメチルホルムアミド、３４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び２５０μｌ（２．３ｍｍｏｌ）のベンジルメチルアミンを窒素気流下、３口フラスコに入れる。０℃で、４８０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を少しずつ添加する。混合物を、温度を上げながら、２４時間撹拌する。反応媒体を水に浸し、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄して濾過する。４６０ｍｇ（６０％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、７ｍｌのジメチルホルムアミド中の４３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−カルボキサミドから出発すると、１００ｍｇ（２３％）の、１４８℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【００９８】
実施例３２
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イリデンメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１０（ｃ）で調製した）を４１０μｌ（２ｍｍｏｌ）のデカノイルクロリドと反応させることにより、５００ｍｇ（６０％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、８ｍｌのジオキサン中の４６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルデカンアミドから出発すると、３００ｍｇ（６５％）の所望の生成物がフィルム形態で得られる。
【００９９】
実施例３３
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−２−フェニルアセトアミド
（ａ）５−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１０（ｃ）と類似の方法で、５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］カルバメート（実施例２７（ｃ）で調製した）から出発すると、５．２ｇ（１００％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、１．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の５−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを４３０μｌ（３ｍｍｏｌ）のフェニルアセチルクロリドと反応させることにより、９２０ｍｇ（９７％）の予想生成物が得られる。
（ｃ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−２−フェニルアセトアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧下、１０ｍｌのジオキサン／メタノール混合物（５０／５０）中の５８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−２−フェニルアセトアミドから出発すると、１４０ｍｇ（１５％）の、１６５℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【０１００】
実施例３４
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、５００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の、実施例１０（ｃ）で調製した５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イリデンメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、１７０μｌ（１ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させることにより、２５０ｍｇ（６２％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１０ｍｌのジオキサン中の２２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドから出発すると、１２０ｍｇ（５３％）の、３６℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【０１０１】
実施例３５
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド
（ａ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド
実施例１（ｄ）と類似の方法で、１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の、５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イリデンメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１０（ｃ）で調製した）を、３００μｌ（２ｍｍｏｌ）のヘプタノイルクロリドと反応させることにより、４５０ｍｇ（５７％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧下、１５ｍｌのジオキサン中の３６０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミドから出発すると、２３０ｍｇ（６６％）の所望の生成物が無色のフィルム形態で得られる。
【０１０２】
実施例３６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロンアミド酸
１３０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のジメチル＝２−（３’−｛［メチル−（１−フェニルメタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イルメチル）マロネート（実施例１５（ｂ）で調製した）、２ｍｌのメタノール、２ｍｌのＴＨＦ、４８０ｍｇの炭酸ナトリウム（４．５ｍｍｏｌ）、及び２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を６０℃で１８時間加熱する。反応媒体を塩酸溶液でｐＨ６−７に中性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７５／２５）の混合物で溶出して精製する。９０ｍｇ（７２％）の、６０℃の融点を有する所望の生成物が得られる。
【０１０３】
実施例３７
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）メチルカルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１２５ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメート（実施例１（ｂ）で調製した）及び８２ｇ（５１０ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、９０ｇ（６７％）の所望の生成物が得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、７５ｇ（２３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）メチルカルバメート及び３５ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを用いて出発すると、８４ｇ（８６％）の予想生成物が得られる。
【０１０４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメート
５００ｍｌのジオキサン中の３０ｇ（７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメートを反応容器に入れる。反応媒体を脱気し、３０ｇ（１質量当量）の木炭担持のパラジウム（１０％）を入れる。反応系を３バールの水素下に置き、５０℃で７時間加熱する。反応媒体をセライトで濾過して濃縮し、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９８／２）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１８ｇ（６０％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
１６ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、２５０ｍｌのジクロロメタン中の１８ｇ（４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバメートの溶液に添加する。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。１４ｇ（７８％）の生成物がトリフルオロアセテートの形態で得られる。
【０１０５】
（ｅ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン、２ｍｌのＴＨＦ、及び５００μｌ（３．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。２３０μｌのフェニルアセチルクロリドを滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、相沈降の後、有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９７／３）の混合物で溶出して精製する。３６０ｍｇ（７２％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドが、７３℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１０６】
実施例３８
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、１７０μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、３００ｍｇ（５０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１７０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１０７】
実施例３９
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、３００μｌ（２ｍｍｏｌ）の３−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、４００ｍｇ（７０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１７３℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１０８】
実施例４０
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、１７０μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）の３−メチルベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、３５０ｍｇ（７０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−３−Ｎ−ジメチルベンズアミドが、９８℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１０９】
実施例４１
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−４−プロピルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、２１０μｌ（１．２ｍｍｏｌ）の４−プロピルベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、３００ｍｇ（５５％）の、２８０℃の融点を有するＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−４−プロピルベンズアミドが得られる。
【０１１０】
実施例４２
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、１７０μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、３５０ｍｇ（７０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミドが、１９８℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１１】
実施例４３
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、１７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−イソキサゾールカルボン酸クロリドと反応させ、精製すると、１２０ｍｇ（２６％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミドが、１６０℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１２】
実施例４４
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、４６０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−エトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、９６０ｍｇ（８８％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１８２℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１３】
実施例４５
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、２９０μｌ（２．５ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、１ｇ（９８％）の、２１２℃の融点を有するＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが得られる。
【０１１４】
実施例４６
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、５００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、２００ｍｇ（２０％）の、１００℃の融点を有する４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが得られる。
【０１１５】
実施例４７
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、４５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のニコチノイルクロリドと反応させ、精製すると、４００ｍｇ（４０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルニコチンアミドが、１１５℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１６】
実施例４８
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、３５０μｌ（２．５ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、４００ｍｇ（５０％）の３，５−ジクロロ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが、１０６℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１７】
実施例４９
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、２００μｌ（２．５ｍｍｏｌ）の２−チオフェンカルボン酸クロリドと反応させ、精製すると、５００ｍｇ（５０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミドが、１６０℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１１８】
実施例５０
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２２０μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のヘキサノイルクロリドと反応させ、精製すると、４３０ｍｇ（６６％）の、４５℃の融点を有するＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘキサンアミドが得られる。
【０１１９】
実施例５１
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２３０μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、５００ｍｇ（７０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、９６℃の融点を有する白色固体として得られる。
【０１２０】
実施例５２
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ピコリン酸クロリドの調製：
８００μｌ（４．１ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを、９ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）のピコリン酸に添加し、該溶液を室温で３０分撹拌する。３００μｌ（４．１ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加して、該混合物を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、エチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、予想した酸クロリドが得られる。
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の上記酸クロリドと反応させ、精製すると、３３０ｍｇ（５０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドが、無色のオイル形態として得られる。
【０１２１】
実施例５３
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド
２−フロイルクロリドの調製：
９００μｌ（４．５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを、５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の２−フロイン酸に添加し、該溶液を室温で３０分間撹拌する。３００μｌ（４．５ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加して、該混合物を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、エチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、２−フロイルクロリドが得られる。
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−フロイルクロリドと反応させ、精製すると、３５０ｍｇ（５０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミドが、１５０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１２２】
実施例５４
４−ブトキシ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２９０μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の４−ブトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、５５０ｍｇ（８３％）の４−ブトキシ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが、１１６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１２３】
実施例５５
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
３−チオフェンカルボン酸クロリドの調製：
８００μｌ（３．９ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを、５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の３−チオフェンカルボン酸に添加し、該溶液を室温で３０分撹拌する。３００μｌ（３．９ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加して、該混合物を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、エチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、予想した酸クロリドが得られる。
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−チオフェンカルボン酸クロリドと反応させ、精製すると、４５０ｍｇ（６８％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミドが、１５０℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
【０１２４】
実施例５６
４−｛［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバモイル｝フェニル＝アセテート
４−アセトキシベンゾイルクロリドの調製：
１．１ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを、１０ｍｌのジクロロメタン中の１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ安息香酸に添加し、該溶液を室温で３０分撹拌する。４００μｌ（５．６ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加して、該混合物を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、エチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、４−アセトキシベンゾイルクロリドが得られる。
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（３ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、６００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４−アセトキシベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、１．３ｇ（９０％）の４−｛［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバモイル｝フェニル＝アセテートが、１６７℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
【０１２５】
実施例５７
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１１０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを、５ｍｌのＴＨＦ及び５００μｌの水中の３５０ｍｇ（６．７ｍｍｏｌ）の４−｛［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］メチルカルバモイル｝フェニル＝アセテート（実施例５６で得られた）に添加する。反応媒体を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチル中に希釈し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ３−４に酸性化する。相沈降の後、有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、２５０ｍｇ（８３％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１１０℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
【０１２６】
実施例５８
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテートを、１６０μｌ（１．２ｍｍｏｌ）の２−メチルベンゾイルクロリドと反応させ、精製すると、５００ｍｇ（９４％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−２Ｎ−ジメチルベンズアミドが、７８℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
【０１２７】
実施例５９
２−ブチル−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
２−ブチルオクタノイルクロリドの調製：
５００μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを、５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−ブトキシオクタン酸に添加し、該溶液を室温で３０分撹拌する。２００μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加して、該混合物を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、エチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、２−ブチルオクタノイルクロリドが得られる。
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、３４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−ブチルオクタノイルクロリドと反応させ、精製すると、４３０ｍｇ（５５％）の２−ブチル−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドが、無色のオイル形態で得られる。
【０１２８】
実施例６０
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３２０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０℃で少しずつ、５ｍｌのジクロロメタン中の２７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−アセタミド安息香酸、２３０μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２３０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの溶液に添加する。反応媒体を０℃から室温で１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、ジクロロメタンで抽出する。相沈降の後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、６００ｍｇ（８０％）の４−アセチルアミノ−Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが、２０７℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１２９】
実施例６１
ヘキシル＝Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート
５ｍｌのジクロロメタン中の４００μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のヘキシル＝クロロホルメートの溶液を、１５ｍｌのジクロロメタン中の１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセテート及び１ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に滴下する。反応媒体を室温で３時間撹拌し、水中に置き、酢酸エチルで抽出する。相沈降の後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（８／２）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、３００ｍｇ（３０％）のヘキシル＝Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメートが、無色のオイル形態で得られる。
【０１３０】
実施例６２
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレア
（ａ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレア
５００μｌ（４．６ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを、１２ｍｌのジクロロメタン中の１．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の実施例３３（ａ）のように調製した５−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン及び０．９ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に滴下する。反応媒体を室温で２時間撹拌する。ジクロロメタンで抽出して水で洗浄し、有機相を相沈降の後に分離する。有機相を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出し、乾燥する。９５０ｍｇ（５０％）の予想生成物を収集する。
（ｂ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレア
２０ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（１／１）混合物中の４６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレアを、反応容器に入れる。反応媒体を脱気し、５６０ｍｇ（１．２質量当量）の木炭担持のパラジウム（１０％）を次いで入れる。反応系を３気圧の水素下に置き、５０℃で５時間加熱する。反応媒体をセライトで濾過して濃縮し、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル９／１混合物からヘプタン及び酢酸エチル４／６の混合物に極性を次第にあげて溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１５０ｍｇ（３３％）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−フェニルウレアが、１８５℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１３１】
実施例６３
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
（ａ）（３−ブロモフェニル）メチルアミン
１０ｇ（５８ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリン及び３４ｍｌ（２０３ｍｍｏｌ）のトリエチル＝オルトホルメートを窒素下、３口フラスコに入れる。反応媒体を７時間、撹拌及び還流する。過剰のトリエチル＝オルトホルメートを蒸発させ、反応媒体を０℃に冷却して、１００ｍｌのエタノール及び５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、エタノールを蒸発させて、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（９０／１０）の混合物で溶出して精製する。
溶媒濃縮後、５ｇ（４６％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）３’−メチルアミノビフェニル−４−カルボキサルデヒド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、４．３ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の（３−ブロモフェニル）メチルアミンを、５．２ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることにより、２．９ｇ（６０％）の予想生成物が得られる。
【０１３２】
（ｃ）５−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｆ）と類似の方法で、２．９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の３’−メチルアミノビフェニル−４−カルボキサルデヒド及び１．６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを用いて出発すると、３．９ｇ（９１％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを４７０μｌ（３．５ｍｍｏｌ）のフェニルアセチルクロリドと反応させ、精製すると、１．４ｇ（５０％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドが得られる。
（ｅ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
実施例６２（ｂ）と類似の方法で、６６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドから出発すると、３６０ｍｇ（５４％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドが、１３８℃の融点を有する白色固体形態で得られる。
【０１３３】
実施例６４
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレア
（ａ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例６２（ａ）と類似の方法で、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の５−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン及び７００μｌ（６．４ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを用いて出発すると、１．２ｇ（８６％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例６２（ｂ）と類似の方法で、１．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレアを用いて出発すると、７００ｍｇ（５６％）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−３−フェニルウレアが、１８３℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１３４】
実施例６５
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレア
（ａ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレア
実施例６２（ａ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の５−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン及び５００μｌ（３．２ｍｍｏｌ）のヘプチルイソシアネートを用いて出発すると、５００ｍｇ（７１％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレア
実施例６２（ｂ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレアを用いて出発すると、３００ｍｇ（５６％）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−３−ヘプチル−１−メチルウレアが、５５℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１３５】
実施例６６
２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸の４−モノメチルエステル
（ａ）２−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン）コハク酸の４−モノメチルエステル
３．５ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のメタノール中の３０％ナトリウムメトキシドの溶液を、窒素気流下、丸底フラスコ中の３０ｍｌのメタノール中の２．６ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）のコハク酸エチルに入れる。反応媒体を１５分間撹拌し、次いで５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の、実施例３７（ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）メチルカルバメートを滴下する。反応媒体を６０℃で一昼夜加熱する。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を相沈降後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（５０／５０）の混合物で溶出して精製すると、２．８ｇ（４１％）の予想生成物を収集する。
（ｂ）メチル＝エチル＝２−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン）スクシネート
１．１０ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル及び１．８８ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、３０ｍｌの２−ブタノン中の２．７５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の２−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン）コハク酸の４−モノメチルエステルに添加する。反応媒体を１時間還流し、次いで濾過する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７５／２５）の混合物で溶出して精製する。２．１ｇ（７５％）の予想生成物を収集する。
【０１３６】
（ｃ）メチル＝エチル＝２−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）スクシネート
２．８ｍｌ（３６．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、２５ｍｌのジクロロメタン中の２．１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のメチル＝エチル＝２−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン）スクシネートに添加する。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。１．５ｇ（９５％）の予想生成物が得られる。
（ｄ）メチル＝エチル＝２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン｝スクシネート
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、１．５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のメチル＝エチル＝２−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチレン）スクシネートを７４０μｌ（４．８ｍｍｏｌ）のヘプタノイルクロリドと反応させ、精製することにより、１．８ｇ（８９％）の予想生成物が得られる。
【０１３７】
（ｅ）メチル＝エチル＝２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝スクシネート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、２０ｍｌの酢酸エチル中の１．７０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のメチル＝エチル＝２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチレン｝スクシネート及び１７０ｍｇ（１０質量％）の木炭担持のパラジウム（１０％）を用いて出発すると、１．３０ｇ（７７％）の予想生成物が得られる。
（ｆ）２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−メチル）コハク酸の４−モノメチルエステル
３００μｌ（０．７ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、０℃で、３ｍｌのメタノール及び１．５ｍｌのＴＨＦ中の０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のメチル＝エチル＝２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝スクシネートに添加する。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、ｐＨ５に酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、１３０ｍｇ（４６％）の２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−メチル｝コハク酸の４−モノメチルエステルを、無色のフィルム形態で収集する。
【０１３８】
実施例６７
２−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸
２．４ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、９ｍｌのメタノール及び４．５ｍｌのＴＨＦ中の９００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の実施例６６（ｅ）で調製したメチル＝エチル＝２−｛３’−［（ヘプタノイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝スクシネートに添加する。反応媒体を室温で３６時間撹拌し、次いで５０℃で３時間撹拌して、ｐＨ５に酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、３００ｍｇ（３５％）の２−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸を、５７℃の融点を有する白色固体形態で収集する。
【０１３９】
実施例６８
Ｎ−［４’−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミド
１８０ｍｌ（３ｍｍｏｌ）の尿素を、４２０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の実施例６７で調製した２−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イルメチル｝コハク酸に添加する。反応媒体を１８０℃で４時間加熱し、次いで冷却する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン及びメタノール（９９／１）の混合物で溶出して精製する。溶媒を蒸発させると、２２０ｍｇ（５５％）のＮ−［４’−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルヘプタンアミドを、無色のフィルム形態で収集する。
【０１４０】
実施例６９
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート
（ａ）３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルバルデヒド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の３−ブロモフェノール及び２６ｇ （１７３ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸を用いて出発すると、１５ｇ（６５％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１５ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）の３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルバルデヒド及び８．８５ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを用いて出発すると、２２．５ｇ（１００％）の予想生成物が得られる。
（ｃ）３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート
実施例９（ａ）と類似の方法で、８００μｌのピリジン及び１０ｍｌのＴＨＦ中の、１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン及び１．１ｍｌ（１０．１ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを用いて出発すると、７５０ｍｇ（３６％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメートが得られる。
【０１４１】
実施例７０
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−ヘプチルカルバメート
１．３ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）のヘプチルイソシアネートを、３０ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのトリエチルアミン中の２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の（実施例６９（ｂ）で調製した）５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンに添加し、混合物を４０℃で５時間加熱する。４８０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを次いで添加し、混合物を２４時間還流する。反応媒体を水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル／メタノール（８０／２０）の混合物で洗浄し、乾燥する。１．３ｇ（４４％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−Ｎ−ヘプチルカルバメートを、３１６℃の融点を有する黄色固体形態で収集する。
【０１４２】
実施例７１
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルフェニルアセテート
（ａ）３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル＝フェニルアセテート
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の（実施例６９（ｂ）で調製した）５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、１ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）のフェニルアセチルクロリドと反応させることにより、２．１ｇ（７５％）の予想生成物が黄色固体の形態で得られる。
（ｂ）３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル＝フェニルアセテート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、４０ｍｌのジオキサン／メタノール混合物（５０／５０）中の２．１ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニルフェニルアセテートを用いて出発し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル混合物（８／２）で溶出して精製すると、８１０ｍｇ（３８％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニルフェニルアセテートが、１４７℃の融点を有する黄色固体の形態で得られる。
【０１４３】
実施例７２
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニル＝ノナノエート
（ａ）５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｇ）と類似の方法で、ジオキサン／メタノール混合物（５０／５０）中の３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを用いて出発し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル混合物（７／３）で溶出して精製すると、８００ｍｇ（２７％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニル＝ノナノエート
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、６００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを、４００μｌ（２．２ｍｍｏｌ）のノナノイルクロリド及び５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させることにより、７８０ｍｇ（８９％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル＝ノナノエートが、７０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１４４】
実施例７３
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニルＮ−ヘプチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧の水素下、ジオキサン／メタノール混合物（５０／５０）中の９５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−ヘプチルカルバメート（実施例７０で得られた）を用いて出発すると、１３０ｍｇ（１３％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニル＝Ｎ−ヘプチルカルバメートが、３１５℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１４５】
実施例７４
３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧の水素下、２５ｍｌのジオキサン中の７４０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメート（実施例６９で得られた）を用いて出発すると、３１０ｍｇ（４２％）の３−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）］ビフェニル＝Ｎ−フェニルカルバメートが、１４２℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１４６】
実施例７５
Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒド
２５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２５０ｍｌの２−ブタノン、１４．８ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）のベンジルブロミド、及び４２．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を４時間還流し、濾過して濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルに取り込み、次いで濾過して乾燥する。２８ｇ（７７％）の予想生成物が、９３℃の融点を有するベージュ色の粉末形態で得られる。
（ｂ）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアミン
２５ｇ（８６ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒド、５００ｍｌのメタノール、２９ｇ（４３０ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、及び８ｇ（１２７ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を室温で４８時間撹拌する。メタノールを蒸発させる。残渣を酢酸エチル及び水に取り込み、次いで酸性化する。相沈降後に相分離し、水相を水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに戻し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／エタノール（９／１）混合物で溶出して精製する。９．９ｇ（３８％）の予想生成物を、無色のオイル形態で得る。
【０１４７】
（ｃ）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、９．９ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアミンを、９０ｍｌのジクロロメタン中の５．３ｇ（３２ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させることにより、１３．６ｇ（９７％）の予想生成物が無色のオイル形態で得られる。
（ｄ）Ｎ−（６−ベンジルオキシ−４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１３．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルオクタンアミド及び６．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸を反応させることにより、１１．５ｇ（６９％）の予想生成物が黄色のオイル形態で得られる。
（ｅ）Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１１．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ−（６−ベンジルオキシ−４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルオクタンアミド及び２．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを反応させることにより、予想生成物が、１６２℃の融点を有する淡黄色粉末の形態で得られる。
【０１４８】
実施例７６
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧の水素下、３０ｍｌのジオキサン及び１ｍｌのトリエチルアミン中の１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の（実施例７５で得た） Ｎ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドを用いて出発すると、２７０ｍｇ（２７％）の予想生成物が黄色のオイル形態で得られる。
（ｂ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
２５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＮ−［６−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド、４ｍｌのアセトニトリル、及び１３０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のヨードトリメチルシランを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を５０℃で３時間加熱する。室温で、４５０μｌの１Ｎ塩酸と４５０μｌのフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。媒体を次いで酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。相沈降後に相分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮する。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘプタン（６／４）混合物で溶出して精製する。１５０ｍｇ（７２％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドを、黄色のフォーム形態で得る。
【０１４９】
実施例７７
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
実施例７５（ａ）と類似の方法で、３００ｍｌのアセトン中の３０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び１７．８ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）混合物で溶出して精製すると、２２．８ｇ（５２％）の予想生成物を、黄色固体の形態で得る。
（ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアミン
実施例７５（ｂ）と類似の方法で、２２．５ｇ（７７ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド、２６．１ｇ（３８６ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、及び７．３ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９／１）混合物及び０．５％イソプロピルアミンで溶出して精製すると、１２．２ｇ（５１％）の予想生成物を、淡黄色のオイル形態で得る。
【０１５０】
（ｃ）Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、６ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアミンを、３．４ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）混合物で溶出して精製することにより、８ｇ（９５％）の予想生成物が無色のオイル形態で得られる。
（ｄ）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルオクタンアミド及び３．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸を反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）混合物で溶出して精製することにより、５．８ｇ（６９％）の予想生成物が白色固体形態で得られる。
（ｅ）Ｎ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｆ）と類似の方法で、５．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ベンジルオキシ−４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルオクタンアミド及び１．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを反応させることにより、５．２ｇ（７４％）のＮ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドが、１５８℃の融点を有する明黄色粉末の形態で得られる。
【０１５１】
実施例７８
Ｎ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド
３００ｍｌのジメチルホルムアミド中の３７．５ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸を、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。１７．６ｍｌ（１２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１７ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び７．７５ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩を添加する。反応媒体を０℃に冷却し、次いで２４．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を少しずつ添加する。媒体を室温まで昇温し、１８時間撹拌する。次いで水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄して次いで乾燥する。３７．３ｇ（９６％）の予想生成物が、２０５℃の融点を有するベージュ色の粉末形態で得られる。
（ｂ）５−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、４．９ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド及び１．９３ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のフェニルホウ酸を反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）混合物で溶出して精製することにより、２．１ｇ（５０％）の予想生成物が、１３２℃の融点を有する白色固体形態で得られる。
【０１５２】
（ｃ）４”−ホルミル−Ｎ−メチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−カルボキサミド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、２ｇ（７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド及び１．４ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸を反応させ、アセトニトリルで再結晶して精製することにより、１．４ｇ（６３％）の予想生成物がベージュ色固体形態で得られる。
（ｄ）（５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−イル）メタノール
２０ｍｌのＴＨＦ中の１ｇ（２６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。媒体を０℃に冷却し、３０ｍｌのＴＨＦ中の１．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の４”−ホルミル−Ｎ−メチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−カルボキサミドの溶液を滴下する。反応媒体を４８時間還流する。次いで室温まで冷却し、硫酸ナトリウム水溶液を滴下する。３０分後、媒体をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／エタノール（９／１）混合物で溶出して精製すると、６６０ｍｇ（４９％）の予想生成物が、白色固体形態で得られる。
【０１５３】
（ｅ）５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−カルバルデヒド
３０ｍｌのジクロロメタン中の６６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の（５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−イル）メタノール及び１．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを丸底フラスコに入れる。反応媒体を室温で２４時間撹拌する。次いでセライトで濾過して濃縮する。４１０ｍｇ（６２％）の予想生成物が、淡黄色固体形態で得られる。
（ｆ）５−（５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｆ）と類似の方法で、４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−カルバルデヒド及び１６０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンを反応させることにより、５３０ｍｇ（１００％）の予想生成物が、オレンジ色の粉末形態で得られる。
（ｇ）Ｎ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５３０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−（５’−メチルアミノメチル［１，１’；３’，１”］テルフェニル−４”−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを２３０μｌ（１．３ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出して精製すると、３９０ｍｇ（５６％）の予想生成物が、オレンジ色のオイル形態で得られる。
【０１５４】
（ｈ）Ｎ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例１（ｇ）と類似の方法で、３気圧の水素下、５ｍｌのジオキサン中の３７０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）のＮ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドを用いて出発し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（６／４）混合物で溶出して精製すると、１７０ｍｇ（４７％）のＮ−［４”−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドが、淡黄色フォームの形態で得られる。
【０１５５】
実施例７９
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメート
実施例１（ａ）と類似の方法で、５０ｇ（２２０ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンジルアミン塩酸塩を用いて出発すると、６５．１ｇ（１００％）の所望の生成物が淡茶色の固体形態で得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｂ）と類似の方法で、８５ｇ（２９７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）カルバメートを用いて出発すると、９２．５ｇ（１００％）の予想生成物が得られる。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミル−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、６．１ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメートを４．３ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）の混合物で溶出して精製すると、４ｇ（５８％）の予想生成物がオレンジ色のオイル形態で得られる。
【０１５６】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキオソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、３．９５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミル−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメートを、１．４ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）の混合物で溶出して精製すると、３ｇ（５９％）の予想生成物が、１５６℃の融点を有する黄色固体形態で得られる。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキオソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、１．５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキオソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメートを用いて出発し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）の混合物で溶出して精製すると、１．２ｇ（８２％）の予想生成物が黄色のオイル形態で得られる。
【０１５７】
（ｆ）５−（２−メチル−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｃ）と類似の方法で、１．２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキオソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメートを用いて出発すると、７２０ｍｇ（７８％）の予想生成物が白色固体の形態で得られる。
（ｇ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の５−（２−メチル−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを１４０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（６／４）の混合物で溶出して精製すると、２５０ｍｇ（６３％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドが、１３０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１５８】
実施例８０
Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミル−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１．１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の実施例７９（ｂ）で得たｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメートを７５０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（７／３）の混合物で溶出して精製すると、１ｇ（８７％）の予想生成物が黄色のオイル形態で得られる。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｆ）と類似の方法で、１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミル−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメートを、３５０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（６／４）の混合物で溶出して精製すると、７４０ｍｇ（５７％）の予想生成物が、黄色のオイル形態で得られる。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｇ）と類似の方法で、７４０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメートを用いて出発すると、７２０ｍｇ（９７％）の予想生成物が黄色のオイル形態で得られる。
【０１５９】
（ｄ）５−（３−メチル−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｃ）と類似の方法で、７２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル＝［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルカルバメートを用いて出発すると、３２０ｍｇ（５８％）の予想生成物が、１３５℃の融点を有する白色粉末形態で得られる。
（ｅ）Ｎ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、３１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−（３−メチル−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを１６０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（６／４）の混合物で溶出して精製すると、２３０ｍｇ（５５％）のＮ−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−３’−メチルビフェニル−３−イルメチル］−Ｎ−メチルオクタンアミドが、黄色のオイル形態で得られる。
【０１６０】
実施例８１
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメート
実施例１（ｅ）と類似の方法で、３８ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の実施例７９（ｂ）で得たｔｅｒｔ−ブチル＝（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバメートを２５．６ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（９／１）の混合物で溶出して精製すると、２０ｇ（５７％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）エトキシアセチルクロリド
３００ｍｌのジクロロメタン中の２５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）のエトキシ酢酸を、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。４７．６ｍｌ（２３９ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを添加する。媒体を室温で１時間撹拌する。１９．２ｍｌ（２６５ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを次いで添加し、混合物を３時間撹拌する。エチルエーテルを反応媒体に添加し、形成した沈殿を濾過して、エーテルで洗浄する。濾液を濃縮すると、２９ｇ（１００％）の予想生成物が、茶色の液体形態で得られる。
【０１６１】
（ｃ）３−（２−エトキシエタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
８００ｍｌのＴＨＦ中の３６．７ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を−７８℃に冷却し、８３ｍｌ（２０７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下する。３０分後、２５．４ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の実施例８１（ｂ）で得たエトキシアセチルクロリドを−７８℃で添加する。反応媒体を２４時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（６／４）の混合物で溶出して精製すると、３０．６ｇ（５６％）の予想生成物がオレンジ色のオイル形態で得られる。
（ｄ）メチル＝（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシプロピオネート
実施例１３（ａ）と類似の方法で、２３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）の実施例８１（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル＝（４’−ホルミルビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバメートを２１．９ｇ（８３ｍｍｏｌ）の３−（２−エトキシエタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（７／３）の混合物で溶出して精製すると、２１ｇ（５１％）の予想生成物が得られる。
【０１６２】
（ｅ）メチル＝（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）プロピオネート
３００ｍｌのトリフルオロ酢酸中の２１ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）のメチル＝（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシプロピオネート及び８．７６ｍｌ（５４．９ｍｍｏｌ）のトリエチルシランを、窒素気流下、丸底フラスコに入れる。反応媒体を室温で４時間撹拌する。酢酸エチルを次いで添加し、混合物を水酸化ナトリウムで中性化する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。１９．６ｇ（１００％）の、脱保護されたがまだヒドロキシル化されている粗生成物が得られる。
（ｆ）メチル＝（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−プロピオネート
１９．６ｇの実施例８１（ｅ）で得た粗生成物を２００ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、４１．７ｍｌ（２９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。反応媒体を室温で４８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、相沈降の後に分離し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物で溶出して精製すると、１．６ｇ（１０％）の予想生成物が得られる。
【０１６３】
（ｇ）メチル＝（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオネート
実施例３７（ｅ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメチル＝（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）プロピオネートを５５０μｌ（３．１８ｍｍｏｌ）のオクタノイルクロリドと反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製すると、２００ｍｇ（２９％）の予想生成物が得られる。
（ｈ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオン酸
実施例１３（ｃ）と類似の方法で、１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のメチル＝（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロピオネートを１７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム１水和物と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル（５０／５０）の混合物で溶出して精製すると、１３０ｍｇ（７４％）の予想生成物が無色のオイル形態で得られる。
【０１６４】
実施例８２
１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレア
（ａ）（３−ブロモフェニル）エチルアミン
５００ｍｌのエーテル中の５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンを窒素気流下、丸底フラスコに入れる。４．５ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１５．２ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）の硫酸ジエチルを添加する。媒体を２４時間、還流し、次いで８日間室温で放置する。これを水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（９５／５）の混合物で溶出して精製すると、２．５ｇ（４３％）の予想生成物が得られる。
（ｂ）３’−エチルアミノビフェニル−４−カルボキサルデヒド
実施例１（ｅ）と類似の方法で、１．２５ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）の（３−ブロモフェニル）エチルアミンを、１．４ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンホウ酸と反応させ、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７５／２５）の混合物で溶出して精製すると、１ｇ（７１％）の予想生成物が黄色の固体形態で得られる。
【０１６５】
（ｃ）５−（３’−エチルアミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｆ）と類似の方法で、９００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の３’−エチルアミノビフェニル−４−カルボキサルデヒドを４７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の２，４−チアゾリジンジオンと反応させると、１ｇ（７７％）の予想生成物がオレンジ色の固体形態で得られる。
（ｄ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレア
実施例９（ａ）と類似の方法で、５００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の５−（３’−エチルアミノビフェニル−４−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを３４０μｌ（３．１ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートと反応させると、６５０ｍｇ（９５％）の予想生成物が黄色の固体形態で得られる。
（ｅ）１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレア
実施例１（ｇ）と類似の方法で、６５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレアを用いて出発し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン及び酢酸エチル（７０／３０）の混合物で溶出して精製すると、４００ｍｇ（６１％）の１−［４’−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−１−エチル−３−フェニルウレアが、１８６℃の融点を有する白色粉末形態で得られる。
【０１６６】
実施例８３
ＰＰＡＲγレセプタに対する、本発明による化合物のアゴニスト活性を、結合試験及び転写活性化試験により評価することができる。本発明による化合物で得られた結果を以下の表に示す。
【０１６７】
【表１】
2004505958.tif 000005
【０１６８】
これらの結果は、ＰＰＡＲγへの化合物の親和性及び転写活性を示す。これらの結果は特に、ＰＰＡＲαサブタイプへの化合物の活性化と比較すると、ＰＰＡＲγサブタイプへの本発明化合物の活性化の特異性を示す。
【０１６９】
実施例８４
本発明による化合物に基づく種々の具体的な製剤を本実施例では示す。
Ａ−経口経路
（ａ） ０．２ｇの錠剤
−　化合物１　　　　　　　　　　　　０．００１ｇ
−　澱粉　　　　　　　　　　　　　　０．１１４ｇ
−　燐酸二カルシウム　　　　　　　　０．０２０ｇ
−　シリカ　　　　　　　　　　　　　０．０２０ｇ
−　ラクトース　　　　　　　　　　　０．０３０ｇ
−　タルク　　　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ
−　ステアリン酸マグネシウム　　　　０．００５ｇ
（ｂ） ５ｍｌアンプル中の飲料可能な懸濁液
−　化合物５　　　　　　　　　　　　０．００１ｇ
−　グリセリン　　　　　　　　　　　０．５００ｇ
−　７０％ソルビトール　　　　　　　　０．５００ｇ
−　サッカリン酸ナトリウム　　　　　０．０１０ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸メチル　　０．０４０ｇ
−　香料　　全体として、
−　精製水　　全体として　　　　　　５ｍｌ
【０１７０】
（ｃ） ０．８ｇの錠剤
−　化合物２　　　　　　　　　　　　０．５００ｇ
−　予めゲル化した澱粉　　　　　　　０．１００ｇ
−　微結晶セルロース　　　　　　　　０．１１５ｇ
−　ラクトース　　　　　　　　　　　０．０７５ｇ
−　ステアリン酸マグネシウム　　　　０．０１０ｇ
（ｄ） １０ｍｌアンプル中の飲料可能な懸濁液
−　化合物４　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
−　グリセリン　　　　　　　　　　　１．０００ｇ
−　７０％ソルビトール　　　　　　　　１．０００ｇ
−　サッカリン酸ナトリウム　　　　　０．０１０ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸メチル　　０．０８０ｇ
−　香料　　全体として、
−　精製水　　全体として　　　　　　１０ｍｌ
【０１７１】
Ｂ−局所経路
（ａ）　　軟膏
−　化合物６　　　　　　　　　　　　　　０．０２０ｇ
−　ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　８１．７００ｇ
−　液状ワセリン　　　　　　　　　　　　９．１００ｇ
−　シリカ（“Ｄｅｇｕｓｓａ”社から販売されている“Ａｅｒｏｓｉｌ　２００”）
９．１８０ｇ
（ｂ）軟膏
−　化合物２　　　　　　　　　　　　　　０．３００ｇ
−　白色ワセリンコーデックス　合計　　　１００ｇ
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム
−　化合物１　　　　　　　　　　　　　　０．１００ｇ
−　ラノリンアルコール、ワックス、及びオイルを乳化した混合物（ＢＤＦ社から販売されている“Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ　Ｅｕｃｅｒｉｎ”）　　　３９．９００ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸メチル　　　　０．０７５ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸プロピル　　　０．０７５ｇ
−　滅菌水　　合計　　　　　　　　　　　１００ｇ
【０１７２】
（ｄ）ローション
−　化合物３　　　　　　　　　　　　　　０．１００ｇ
−　ポリエチレングリコール（ＰＥＧ　４００）　６９．９００ｇ
−　９５％エタノール　　　　　　　　　　　３０．０００ｇ
（ｅ）疎水性軟膏
−　化合物５　　　　　　　　　　　　　　０．３００ｇ
−　ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　３６．４００ｇ
−　シリコーン油（“Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ”社から販売されている“Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ　４７　Ｖ　３００”）　　　　　　　　　　　　　　　　　３６．４００ｇ
−　ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　１３．６００ｇ
−　シリコーン油（“Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ”社から販売されている“Ａｂｉｌ　３００，０００　ＣＳＴ”）　　　合計　　　　　　　　　　　　１００ｇ
【０１７３】
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム
−　化合物２　　　　　　　　　　　　　　１．０００ｇ
−　セチルアルコール　　　　　　　　　　４．０００ｇ
−　モノステアリン酸グリセリル　　　　　２．５００ｇ
−　ステアリン酸ＰＥＧ−５０　　　　　　　　　２．５００ｇ
−　カリテバター　　　　　　　　　　　　９．２００ｇ
−　プロピレングリコール　　　　　　　　２．０００ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸メチル　　　　０．０７５ｇ
−　パラヒドロキシ安息香酸プロピル　　　０．０７５ｇ
−　滅菌水　　合計　　　　　　　　　　　１００ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）の誘導体の合成反応式を示す図である。
【図２】式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）ないし（Ｉｆ）の誘導体の合成反応式を示す図である。
【国際公開パンフレット】
2004505958.tif 000010
2004505958.tif 000011
2004505958.tif 000012
2004505958.tif 000013
2004505958.tif 000014
2004505958.tif 000015
2004505958.tif 000016
2004505958.tif 000017
2004505958.tif 000018
2004505958.tif 000019
2004505958.tif 000020
2004505958.tif 000021
2004505958.tif 000022
2004505958.tif 000023
2004505958.tif 000024
2004505958.tif 000025
2004505958.tif 000026
2004505958.tif 000027
2004505958.tif 000028
2004505958.tif 000029
2004505958.tif 000030
2004505958.tif 000031
2004505958.tif 000032
2004505958.tif 000033
2004505958.tif 000034
2004505958.tif 000035
2004505958.tif 000036
2004505958.tif 000037
2004505958.tif 000038
2004505958.tif 000039
2004505958.tif 000040
2004505958.tif 000041
2004505958.tif 000042
2004505958.tif 000043
2004505958.tif 000044
2004505958.tif 000045
2004505958.tif 000046
2004505958.tif 000047
2004505958.tif 000048
2004505958.tif 000049
2004505958.tif 000050
2004505958.tif 000051
2004505958.tif 000052
2004505958.tif 000053
2004505958.tif 000054
2004505958.tif 000055
2004505958.tif 000056
2004505958.tif 000057
2004505958.tif 000058
2004505958.tif 000059
2004505958.tif 000060
2004505958.tif 000061
2004505958.tif 000062
2004505958.tif 000063
2004505958.tif 000064
2004505958.tif 000065
2004505958.tif 000066
2004505958.tif 000067
2004505958.tif 000068
2004505958.tif 000069
2004505958.tif 000070
2004505958.tif 000071
2004505958.tif 000072
2004505958.tif 000073
2004505958.tif 000074
2004505958.tif 000075
2004505958.tif 000076
2004505958.tif 000077
2004505958.tif 000078
2004505958.tif 000079
2004505958.tif 000080
2004505958.tif 000081
2004505958.tif 000082
2004505958.tif 000083
2004505958.tif 000084
2004505958.tif 000085
2004505958.tif 000086
2004505958.tif 000087
2004505958.tif 000088
2004505958.tif 000089
2004505958.tif 000090
2004505958.tif 000091
2004505958.tif 000092
2004505958.tif 000093
2004505958.tif 000094
2004505958.tif 000095
2004505958.tif 000096
2004505958.tif 000097
2004505958.tif 000098
2004505958.tif 000099
2004505958.tif 000100
2004505958.tif 000101
2004505958.tif 000102
2004505958.tif 000103
2004505958.tif 000104
2004505958.tif 000105
2004505958.tif 000106
2004505958.tif 000107
2004505958.tif 000108
2004505958.tif 000109
2004505958.tif 000110
2004505958.tif 000111
2004505958.tif 000112
2004505958.tif 000113
2004505958.tif 000114
2004505958.tif 000115
2004505958.tif 000116
2004505958.tif 000117
2004505958.tif 000118
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505958.tif 000119
2004505958.tif 000120
2004505958.tif 000121
2004505958.tif 000122
2004505958.tif 000123
2004505958.tif 000124
2004505958.tif 000125
2004505958.tif 000126
2004505958.tif 000127
2004505958.tif 000128
2004505958.tif 000129
2004505958.tif 000130
2004505958.tif 000131
2004505958.tif 000132
2004505958.tif 000133
2004505958.tif 000134
2004505958.tif 000135
2004505958.tif 000136
2004505958.tif 000137
2004505958.tif 000138
2004505958.tif 000139
2004505958.tif 000140
2004505958.tif 000141
2004505958.tif 000142
2004505958.tif 000143
2004505958.tif 000144
2004505958.tif 000145
2004505958.tif 000146
2004505958.tif 000147
2004505958.tif 000148
2004505958.tif 000149
2004505958.tif 000150
2004505958.tif 000151
2004505958.tif 000152
2004505958.tif 000153
2004505958.tif 000154
2004505958.tif 000155
2004505958.tif 000156
2004505958.tif 000157
2004505958.tif 000158
2004505958.tif 000159
2004505958.tif 000160
2004505958.tif 000161
2004505958.tif 000162
2004505958.tif 000163
2004505958.tif 000164
2004505958.tif 000165
2004505958.tif 000166
2004505958.tif 000167
2004505958.tif 000168
2004505958.tif 000169
2004505958.tif 000170
2004505958.tif 000171
2004505958.tif 000172
2004505958.tif 000173
2004505958.tif 000174
2004505958.tif 000175
2004505958.tif 000176
2004505958.tif 000177
2004505958.tif 000178
2004505958.tif 000179
2004505958.tif 000180
2004505958.tif 000181
2004505958.tif 000182
2004505958.tif 000183
2004505958.tif 000184
2004505958.tif 000185
2004505958.tif 000186
2004505958.tif 000187
2004505958.tif 000188
2004505958.tif 000189
2004505958.tif 000190
2004505958.tif 000191
2004505958.tif 000192
2004505958.tif 000193
2004505958.tif 000194
2004505958.tif 000195
2004505958.tif 000196
2004505958.tif 000197
2004505958.tif 000198
2004505958.tif 000199
2004505958.tif 000200
2004505958.tif 000201
2004505958.tif 000202
2004505958.tif 000203
2004505958.tif 000204
2004505958.tif 000205
2004505958.tif 000206
2004505958.tif 000207
2004505958.tif 000208
2004505958.tif 000209
2004505958.tif 000210
2004505958.tif 000211
2004505958.tif 000212
2004505958.tif 000213
2004505958.tif 000214
2004505958.tif 000215
2004505958.tif 000216
2004505958.tif 000217
2004505958.tif 000218
2004505958.tif 000219
2004505958.tif 000220
2004505958.tif 000221
2004505958.tif 000222
2004505958.tif 000223
2004505958.tif 000224
2004505958.tif 000225
2004505958.tif 000226
2004505958.tif 000227
【国際調査報告】
2004505958.tif 000228
2004505958.tif 000229
2004505958.tif 000230
2004505958.tif 000231