(57)【要約】シンドロームＸの予防または治療のための方法及び組成物を提供する。前記方法には、共役リノール酸の治療的有効量を投与することが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンドロームＸに罹患した患者に、共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、前記患者におけるシンドロームＸの治療方法。
【請求項２】
１日におよそ０．５乃至約１０グラムの共役リノール酸を投与する、請求項１の方法。
【請求項３】
前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体、以下のオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス−１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４；これらの代謝物；並びにこれらの前駆体及び誘導体からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
前記組成物が、風味剤を含む、請求項１の方法。
【請求項５】
前記組成物が、人工甘味料を含む、請求項１の方法。
【請求項６】
共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、シンドロームＸに罹患した患者における、前記シンドロームＸに関連する症状を軽減する方法。
【請求項７】
１日におよそ０．５乃至約１０グラムの共役リノール酸を投与する、請求項６の方法。
【請求項８】
前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体、以下のオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス−１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４；これらの代謝物；並びにこれらの前駆体及び誘導体からなる群より選択される、請求項６の方法。
【請求項９】
前記組成物が、風味剤を含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、人工甘味料を含む、請求項６の方法。
【請求項１１】
共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む高インスリン血症の治療方法。
【請求項１２】
一日におよそ０．５乃至約１０．０ｇの共役リノール酸が投与される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体、以下のオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス−１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４；これらの代謝物；並びにこれらの前駆体及び誘導体からなる群より選択される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を、シンドロームＸの危険性のある患者に投与する工程を含む、シンドロームＸの予防方法。
【請求項１５】
一日におよそ０．５乃至約１０．０ｇの共役リノール酸が投与される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体、以下のオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス−１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４；これらの代謝物；並びにこれらの前駆体及び誘導体からなる群より選択される、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的に疾患状態の治療に関する。特に、本発明は、インスリン抵抗性症候群（シンドロームＸ）の治療または予防のための組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シンドロームＸは、多発性代謝異常からなる代謝異常の１つのグループに与えられている呼称である。これらの代謝異常は、インスリン抵抗性症候群及び代謝症候群と呼称されてもいる。シンドロームＸとの名称に網羅される代謝異常には、インスリン抵抗性（グルコース寛容減損）及び高インスリン血症が含まれる。シンドロームＸにおいて起こる、別の共同性異常には、以下に限定されるものではないが、高血漿トリグリセリドレベル、低い高密度リポタンパク質プロフィール、微小血管アンギナ、高血圧、及び肥満が含まれうる。
【０００３】
過去二十年間の間、低脂肪高炭水化物の食事が、健康管理の専門家によって唱道されてきた。この期間中、よりよい栄養への注目にも関わらず、社会は肥満になる個人の数の増加を経験してきた。この現象についての１つの可能な説明は、シンドロームＸになる傾向を有する個人には、これらの食事に関連して増大した炭水化物の摂取量を処理するための能力が欠損していることが関係しうる。したがって、これらの「健康的な食事」は、この症候群に罹患した個人にとっては、実際には体重増加をもたらしうる。これは、部分的には、シンドロームＸに関連するインスリン抵抗性のためでありうる。
【０００４】
シンドロームＸの基本的な原因の１つに、食事による脂肪を消化した後の血漿からカイロミクロンを効果的に取り除くことが、酵素リポタンパク質リパーゼにはできないということが含まれると提唱されている。Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｐａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙとして既知の遺伝的障害は、常染色体性劣性障害であるが、その存在は興味深い。この障害のホモ接合発現が、百万人に一人の発生率と、一般的でない一方で、この障害のヘテロ接合形態の発生率は、およそ五百人に一人である。
【０００５】
さらに、ＬＰＬ欠乏症の患者の、ヘテロ接合の一親等の親戚は、試験条件下でコントロールに対して血漿中のＬＰＬ活性の５０％減少を示す一方、穏やかな血漿脂質上昇を示すのみである。更に、幾つかの研究により、この障害の特徴またはこれに対する傾向が、関連の代謝異常の、ずっと高い発生率に関連しうることが示唆されている。実際に、遺伝的要因に基づくリポタンパク質リパーゼ反応には相当な範囲があってよく、これはシンドロームＸに罹患しやすい個人における反応の範囲に関連しうる。更に、他の生活環境及び代謝状態の相互作用はこの罹患しやすさを強めうる。
【０００６】
シンドロームＸの患者、並びに高血圧、肥満、及びＩＩ型糖尿病と診断された多くの患者においては、高レベルのＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦ−αが報告されている。ＩＬ−６は、急性期反応の主なサイトカインメディエータであることが示されている。急性期反応の主な誘発因子としてのＩＬ−６のこの作用は、多数の組織に対するサイトカインの作用をもたらすが、シンドロームＸの生理学的及び臨床的な特徴に主に貢献するものである。
【０００７】
これらのサイトカインの上昇と共に、シンドロームＸの患者は、グルカゴン及びコルチソルの濃度にも上昇を示しうる。シンドロームＸと診断された患者においては、付随する代謝異常が存在し、これらは、身体が最適にグルコースを処理する能力をさらに抑制することによって、シンドロームＸの発現を強めがちである。シンドロームＸの患者においては、コルチソルに対する組織感受性及び反応に著しい変化があるという証拠があり、これは、ごく僅かなコルチソルレベルの上昇でさえも、高血圧、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、及び高トリグリセリド血症に関連しうることを示唆している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、シンドロームＸに罹患した患者にとって有効な治療があるとは信じていない。
したがって、シンドロームＸの治療のための、改善された治療方法及び組成物が求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、シンドロームＸの軽減及び予防のための方法及び組成物に関する。この点に関して、本発明は、シンドロームＸに関連する基本的な生理学的異常の多くを扱うために、またこの障害に関連したインスリン抵抗性及び高インスリン血症の軽減を補助する、生理学に基づく手段を提供するために、利用することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この目的のため、１つの実施態様において、本発明は、シンドロームＸに罹患した個人においてシンドロームＸを治療する方法を提供する。前記方法は、共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００１１】
１つの実施態様においては、１日におよそ０．５乃至約１０グラムの共役リノール酸が投与される。
【００１２】
１つの実施態様においては、前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体であるか、または下記よりなる群から選択されるオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；以下に限定されるものではないが、１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４を含むこれらの代謝物；並びにこれらの前駆体または誘導体である。
【００１３】
１つの実施態様においては、前記組成物は、風味剤を含む。
１つの実施態様においては、前記組成物は、人工甘味料を含む。
【００１４】
本発明の別の実施態様においては、シンドロームＸに罹患した患者における、シンドロームＸに関連する症状を軽減する方法が提供され、該方法は、共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００１５】
１つの実施態様においては、１日におよそ０．５乃至約１０グラムの共役リノール酸が投与される。
【００１６】
１つの実施態様においては、前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体であるか、またはシス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸からなる群より選択される、オクタデカジエン酸異性体の混合物；以下に限定されるものではないが、１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４を含むこれらの代謝物；並びにこれらの前駆体または誘導体である。
【００１７】
１つの実施態様においては、前記組成物は、風味剤を含む。
１つの実施態様においては、前記組成物は、人工甘味料を含む。
【００１８】
本発明の更に別の実施態様においては、高インスリン血症の治療方法が提供される。該方法は、共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００１９】
１つの実施態様においては、１日におよそ０．５乃至約１０グラムの共役リノール酸が投与される。
【００２０】
１つの実施態様においては、前記共役リノール酸が、オクタデカジエン酸の純粋異性体であるか、または下記よりなる群から選択されるオクタデカジエン酸異性体の混合物、シス−８、シス−１０；シス−８、トランス−１０；トランス−８、シス １０；トランス−８、トランス−１０；シス−９、シス−１１；シス−９、トランス−１１；トランス−９、シス−１１；トランス−９、トランス−１１；シス−１０、シス−１２；シス−９、トランス−１２；トランス−９、シス−１２；トランス−１０、トランス−１２；シス−１１、シス−１３；シス−１１、トランス−１３；トランス−１１、シス−１３；トランス−１１、トランス−１３ オクタデカジエン酸；以下に限定されるものではないが、１８：３ シス−６、シス−９、トランス−１１；１８：３ シス−６、トランス−１０、シス−１２；１８：３ シス−８、トランス−１２、シス−１４；２０：３ シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、シス−１１、トランス−１３；２０：４ シス−５、シス−８、トランス−１２、シス−１４を含むこれらの代謝物；並びにこれらの前駆体または誘導体である。
【００２１】
本発明の更に別の実施態様においては、シンドロームＸの予防方法が提供されるが、前記方法は、共役リノール酸を含む組成物の治療的有効量を、シンドロームＸの危険性のある個人に投与する工程を含む。
【００２２】
本発明の利点は、シンドロームＸの軽減のための方法及び組成物を提供することである。
本発明の更なる利点は、シンドロームＸの予防を企図する方法及び組成物を提供することである。
本発明の更なる利点は、高インスリン血症の治療のための方法及び組成物を提供することである。
本発明の別の利点は、インスリン抵抗性の治療のための方法及び組成物を提供することである。
【００２３】
さらにまた、本発明の利点は、慢性肥満の予防または治療のための方法を提供することである。
さらに、本発明の利点は、代謝異常を軽減するための方法を提供することである。
本発明の更なる特徴及び利点は、本発明の好ましい実施態様の詳細な説明に記載され、これより明らかになるであろう。
【００２４】
本発明は、シンドロームＸの軽減及び予防のための方法及び組成物を提供する。上記の通り、シンドロームＸとは、インスリン抵抗性を含む代謝異常の一群である。本発明に従えば、共役リノール酸の治療的有効量が、シンドロームＸに罹患した、またはその危険性のある個人に投与される。
【００２５】
本発明において使用される共役リノール酸は、シンドロームＸの誘発及び維持に関連する生理学的行程に影響を与えることを企図する。共役リノール酸は、特定のサイトカイン及び副炎症性プロスタグランジンに対する、その調整効果を通じて有効であると信じられている。共役リノール酸は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦα、及びＰＧＥ２の発現を最少化する。さらにまた、共役リノール酸はＰＰＡＲ−αに影響を及ぼしてグルコースレベルを調整する。これらの化合物が炎症性反応に関連している一方で、コルチソル、カテコールアミン、グルカゴン、及び他のインスリン抵抗性関連化合物の効果に対するこれらの影響は、それほどよくわかっていない。その企図する応用において、共役リノール酸、特定の異性体もしくは異性体の比率、またはこれらの代謝物は、シンドロームＸの兆候を軽減するための手段として所定期間に亘って投与される。
【００２６】
共役リノール酸とは、反芻動物の乳及び肉中に存在する、リノール酸のジエン誘導体の一群を意味する。これは、研究室において合成可能であり、補助食品として購入可能であり、無毒性であることが示されている。
【００２７】
共役リノール酸は、身体組成に作用して、脂肪の取り込み及び利用を促進することによって、脂肪のない体重の増加及び脂肪組織の減少をもたらす。これらの作用のための機構は、脂肪組織中のホルモン感受性リパーゼを活性化し、且つ脂肪組織を囲む毛細管の内皮壁上に位置するリポタンパク質リパーゼの作用を阻害する、共役リノール酸に関連しているようである。シンドロームＸにおいては、ホルモン感受性リパーゼ活性を増大させる共役リノール酸の作用が、エネルギーとしての脂肪の放出及び利用の増大を増進させており、これは罹患しやすい人口の中で高脂血症の程度を低減しうる。
【００２８】
さらにまた、共役リノール酸は、グルコース寛容減損を正常化し、且つ高インスリン血症を改善すると信じられている。共役リノール酸は、特に炎症性エイコサノイド及び異化作用性サイトカイン等のストレスに対する生理学的反応に都合良く影響する。共役リノール酸は、ＰＧＥ−２産生の抑制によってＣＯＸ−２酵素が誘発される条件下において、免疫系を調整するようである。様々な動物モデルにおいて観察された、共役リノール酸の抗炎症性効果についての機構は、細胞膜中のＰＧＥ−２蓄積についての前駆体であるアラキドン酸の減少と関連していた。エイコサノイドの合成に及ぼされる共役リノール酸のいかなる効果も、細胞による中性リン脂質中への取り込みと相関するはずである。共役リノール酸は、共役リノール酸を含有する食事を摂取する動物の組織中に、アラキドン酸の共同性減少を伴って、用量依存方式で容易に導入可能である。共役リノール酸は、血漿トリグリセリド及びコレステロールを減少させること、並びにハムスター及びラビットにおいてプラーク形成を減少させることによって、シンドロームＸを扱う上での更なる役割を有しうる。
【００２９】
上記の通り、本発明は、シンドロームＸに罹患した患者のための方法及び組成物を提供する。共役リノール酸は、シンドロームＸの誘発及び維持に関連する前記生理学的行程に影響を与えることを企図する。共役リノール酸が、慢性肥満及びとりわけシンドロームＸに関連するインスリン抵抗性を低減させるための手段として、一定期間に亘り投与されることが企図される。本発明の組成物中に使用される構成成分は、このましくは全て天然産生物質またはこれらの誘導体であり、活性成分は全て天然産生物質またはこれらの誘導体である。該組成物は、製薬製品、栄養補助剤、または店頭販売用製品であって良い。
【００３０】
本発明に従えば、該組成物及び方法は、共役リノール酸の投与を含む。所望であれば、該組成物は、風味剤、人工甘味料、賦形剤等の非活性成分及び／または剤を含有可能である。この製品は、正常な血漿グルコースレベル及び正常なインスリン反応の維持を助けるための生理学に基づく手段を提供することを意図する。
【００３１】
共役リノール酸は、他の脂肪酸、例えばリノール酸と同様の方法で身体中に有効に吸収されると考えられる。共役リノール酸の安全性は、毒物学的な評価において示されている。共役リノール酸は、人の消費のために安全であると考えられる。
【００３２】
使用可能な共役リノール酸の様々な混合物並びにこれらを製造するための様々な方法が存在する。例示のために、その開示内容をここに参照のために取り込むこととする、Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９８６，１１６は、共役リノール酸の製造のために好ましい方法を開示している。
【００３３】
例示のためであって非限定的に、前記製品の例は以下の通りである。錠剤としては、該製品は０．５乃至１ｇの共役リノール酸及び下記の香味剤及び賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、、クロスカルメローゼ（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）ナトリウム、ステアリン酸、ミクロクリスタリンセルロース、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、デキストラン、水性ベースフィルムコート等をを含む。
【００３４】
本発明の方法の好ましい実施態様においては、患者は適切に受け取ることができる十分量の製品が提供されるが、これは下記の通りである：
一日当たり０．５乃至１０グラムの共役リノール酸。
【００３５】
最も好ましい実施態様においては、患者が１日ごとに３乃至６グラムの共役リノール酸を受け取るように充分な製品が投与される。このレベルでは、シンドロームＸに関連する兆候は、消滅しないまでも少なくとも軽減されると考えられる。
【００３６】
ここに記載された、今回の好ましい実施態様に対する様々な変化及び調整が、当業者には明かであろうことが理解されるべきである。こうした変化及び調整は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、またその企図される利点を損なうことなく行うことが可能である。したがって、こうした変化及び調整は、添付の請求項によって網羅されることを企図する。
【国際公開パンフレット】
2004505041.tif 000002
2004505041.tif 000003
2004505041.tif 000004
2004505041.tif 000005
2004505041.tif 000006
2004505041.tif 000007
2004505041.tif 000008
2004505041.tif 000009
2004505041.tif 000010
2004505041.tif 000011
2004505041.tif 000012
2004505041.tif 000013
【国際調査報告】
2004505041.tif 000014