(57)【要約】本発明は、４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサミン酸誘導体の酸素化エステル、それらの医薬組成物および使用方法に関する。本発明はまた、４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサミン酸誘導体の酸素化エステルの結晶質形態、それらの医薬組成物および使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004504294.tif 000113
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ２は水素またはフッ素であり；
Ｒ３は水素またはフッ素であり；
Ｒ４は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、［（Ｃ１−４）アルキル］２アミノメチル、（Ｃ２−７）ヘテロサイクル（Ｃ１−５）アルキルまたはアリールオキシ（Ｃ１−５）アルキルであるか、または独立して、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび Ｎ−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はｎ＞１の場合に独立して選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＲａであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル、Ｃ２−７ヘテロアリール、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、（フェニル）カルボニル、（フェニル）（Ｃ１−３アルキル）カルボニルまたはトリフルオロ（Ｃ１−６）アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ４およびＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）の化合物および製薬上許容される塩、ただし、Ｒ１１がフェニルであり、ｎが１であるときは、ＷはＯであることができず；さらに、上記化合物は
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；または
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドでないものとする。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素、臭素または塩素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がヨウ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がフッ素、塩素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＮＲａであり、Ｒａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１がメチルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が下記式
【化２】
2004504294.tif 000114
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−７）ヘテロサイクル（Ｃ１−５）アルキルまたはアリールオキシ（Ｃ１−５）アルキルであるか、または独立して、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび Ｎ−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はｎ＞１の場合に独立して選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルまたはトリフルオロ（Ｃ１−６）アルキルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がフッ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がヨウ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がフッ素、塩素またはメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
ＷがＯである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
ＷがＮＲａであり、Ｒａが水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１がメチルまたはフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が下記式
【化３】
2004504294.tif 000115
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルであり；
ｎは１または２である）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が下記式
【化４】
2004504294.tif 000116
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が下記式
【化５】
2004504294.tif 000117
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が下記式
【化６】
2004504294.tif 000118
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、増殖性疾患の処置が必要な患者における増殖性疾患の処置方法。
【請求項３４】
増殖性疾患が癌、再狭窄、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、乾癬の処置が必要な患者における乾癬の処置方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌の処置が必要な患者における癌の処置方法。
【請求項３７】
癌がＭＥＫ関連したものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
癌が大脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌または結腸直腸癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、骨関節炎の処置が必要な患者における骨関節炎の処置方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、慢性関節リウマチの処置が必要な患者における慢性関節リウマチの処置方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全の処置が必要な患者における心不全の処置方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、慢性疼痛の処置が必要な患者における慢性疼痛の処置方法。
【請求項４３】
慢性疼痛がニューロパシー的疼痛、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症および甲状腺機能低下症に関連する疼痛から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
慢性疼痛が炎症に関連する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
慢性疼痛が関節炎に関連する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
慢性疼痛が術後疼痛に関連する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ニューロパシー的疼痛の処置が必要な患者におけるニューロパシー的疼痛の処置方法。
【請求項４８】
ニューロパシー的疼痛が炎症、術後疼痛、幻想肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛および後ヘルペス痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、圧迫損傷、狭窄損傷、組織損傷、四肢切断、術後疼痛、関節炎痛、および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
放射線療法と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌の処置が必要な患者における癌の処置方法。
【請求項５０】
少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌の処置が必要な患者における癌の処置方法。
【請求項５１】
化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
有糸分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １９．２または３２．１ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １９．２および３２．１ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １４．１， １５．３， １５．８， １６．９， １８．１， １９．２， ２０．３， ２１．４， ２２．３， ２３．４， ２４．５， ２５．５， ２６．２， ２６．８， ２７．８， ２８．３， ２９．５， ３２．１， ３３．２， ３３．６， ４０．０， ４２．９および４４．１ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．０７８， １４．１２３， １５．２８０， １５．８３６， １６．８８０， １８．０８２， １９．１６２， ２０．２７９， ２１．３６０， ２２．３２５， ２３．４００， ２４．５２２， ２５．４８０， ２６．１５９， ２６．８０１， ２７．８４２， ２８．２８０， ２９．４７５， ３２．１１８， ３３．２４８， ３３．６４５， ４０．００８， ４２．８８５および ４４．０９５ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５７】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６または２４．９ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項５８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６および２４．９ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項５９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６， １５．６， １７．３， １７．９， ２０．３， ２１．１， ２２．１， ２４．９， ２５．９， ２６．７， ２７．８， ３０．１， ３０．９， ３３．８， ３５．４， ３８．２， ３９．３， ４０．８， ４１．６， ４３．６および４７．０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．５８２， １２．５９８， １５．６２２， １７．３０２， １７．８８６， ２０．３４５， ２１．１４０， ２２．１３７， ２４．８５５， ２５．８８５， ２６．６９９， ２７．８４２， ３０．０５９， ３０．９４８， ３３．７９９， ３５．３９９， ３８．２４２， ３９．２８２， ４０．７５５， ４１．６４１， ４３．５７０および４６．９５８ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １９．０または２３．７ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １９．０および２３．７ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １４．６， １７．３， １８．０， １８．２， ９８．０， １９．３， ２０．１， ２１．０， ２１．９， ２２．４， ２３．７， ２４．０， ２４．９， ２６．３， ２７．６， ２８．０， ３０．１， ３２．１， ３２．３， ３２．９， ３５．８および３７．７ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５６０， １３．７２０， １４．６１９， １７．２５８， １７．９５８， １８．２１９， １８．９９８， １９．２５８， ２０．１４２， ２１．００２， ２１．９４０， ２２．３６０， ２３．６８０， ２４．０４３， ２４．９１９， ２６．２７８， ２７．６０３， ２８．０２４， ３０．１００， ３２．１４２， ３２．２９８， ３２．９３８， ３５．８４１および３７．６６０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５または１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５および１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６７】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５， １０．７， １６．５， １９．６， ２２．０， ２２．５， ２３．６， ２４．１， ２５．０， ２６．２， ２７．６， ２９．１， ３０．５， ３１．７， ３３．３および３９．０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．４８２， １０．７２１， １６．４７８， １９．５６３， ２２．０１９， ２２．４７８， ２３．６２１， ２４．１００， ２４．９５９， ２６．１８１， ２７．６２１， ２９．０８１， ３０．４７６， ３１．６９８， ３３．２６３および３９．０２０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項６９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５， １３．７， １９．０または２３．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項７０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５， １３．７， １９．０および２３．６ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項７１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５４８， １３．７０３， １７．８８７， １８．９５８， ２０．１２２， ２１．９５０， ２２．３２１， ２３．６４０， ２４．８０３， ２６．２４４， ２７．５７０， ２８．０００， ２９．５６６， ３２．２３４， ３２．７６９， ３５．８０４， ３７．６４１， ４１．４０２， ４１．９５６，および４４．６００ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項７２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５４８， １３．７０３， １７．８８７， １８．９５８， ２０．１２２， ２１．９５０， ２２．３２１， ２３．６４０， ２４．８０３， ２６．２４４， ２７．５７０， ２８．０００， ２９．５６６， ３２．２３４， ３２．７６９， ３５．８０４， ３７．６４１， ４１．４０２， ４１．９５６，および４４．６００ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項７３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６または１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項７４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６および１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項７５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６， １０．７， １６．５， １９．６， ２０．９， ２２．０， ２３．７， ２４．２， ２５．０， ２６．２， ２７．７， ２８．０， ２９．１， ３１．７， ３２．８， ３３．３， ３４．１， ４２．０および４２．３ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項７６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５５０， １０．７６３， １６．４８５， １９．６３６， ２０．９２２， ２２．０４３， ２３．６８３， ２４．１５３， ２４．９９６， ２６．２３６， ２７．６８０， ２８．０３７， ２９．１２０， ３１．７１８， ３２．７９４， ３３．３１４， ３４．０８５， ４１．９９９および４２．２７８ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩ。
【請求項７７】
次の群から選ばれる化合物：
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；塩酸塩；
Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；および
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド。
【請求項７８】
次の群から選ばれる化合物：
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イルメトキシ）３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシナン‐５‐イルオキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４−ヨード−フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ−２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；塩酸塩；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチルアミノ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；塩酸塩；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド；
酢酸２‐［３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンゾイルアミノオキシ］‐エチルエステル；
［３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐フェニル］‐（４‐ヒドロキシ‐イソキサゾリジン‐２‐イル）‐メタノン；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ−（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｓ）‐５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｒ）‐５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｓ）‐５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｒ）‐５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；および
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステル、それらの医薬組成物および使用方法に関する。本発明はまた、４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステルの結晶形態、それらの医薬組成物および使用方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（「ＭＥＫ」）酵素は、例えば免役調節、および癌および再発狭窄症のような増殖性疾患に関連する二重特異性キナーゼである。
増殖性疾患は、細胞内シグナル生成系の欠陥またはある種のタンパク質のシグナル伝達機構の欠陥によって引き起こされる。欠陥は、シグナル生成カスケードにおける一つまたはそれ以上のシグナル生成タンパク質の固有活性の変化または細胞濃度の変化を包含する。細胞は、成長因子それ自身の受容体と結合する成長因子を産生し、自己分泌ループをもたらすことがあり、このループは増殖を連続的に刺激する。細胞内シグナル生成タンパク質の変異または過剰発現は、細胞内で疑似の有糸分裂誘発性シグナルを生じさせることができる。最も普通の変異の幾つかは、Ｒａｓとして知られているタンパク質、すなわちＧＴＰと結合したときに活性化され、ＧＤＰと結合したときに不活性化されるＧタンパク質をコードする遺伝子において生じる。上記の成長因子受容体および他の多くの有糸分裂誘発性受容体は、活性化されるとＲａｓを生成し、これはＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態に変換される。このシグナルは、たいていの細胞型の増殖にとって絶対的な必要条件である。このシグナル生成系の欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の不活性化の欠陥は癌に共通しており、Ｒａｓ以降のシグナル生成カスケードを生成し、これは慢性的に活性化される。
【０００３】
活性化されたＲａｓは次にセリン／スレオニンキナーゼカスケードの活性化を引き起こす。それ自身を活性化するために活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知られているキナーゼ群の一つは、Ｒａｆファミリーである。これらは次にＭＥＫ（例えばＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化し、次いでこのＭＥＫはＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）を活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は増殖のために不可欠であると思われ；このキナーゼの構造的活性化は細胞形質転換を誘導するのに充分である。例えば優性の負Ｒａｆ−１タンパク質の使用によるダウンストリームＲａｓシグナル生成の遮断は、細胞表面受容体または腫瘍形成Ｒａｓ変異体のいずれから誘導されようとも、有糸分裂生起を完全に阻害することができる。Ｒａｓはそれ自身がタンパク質キナーゼではないが、おそらくリン酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化に関与する。いったん活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼはＭＥＫを２つの近接したセリン残基において、ＭＥＫ−１の場合はＳ２１８およびＳ２２２においてリン酸化し、これらはＭＥＫを酵素として活性化するための必要条件である。ＭＥＫは次にＭＡＰキナーゼを、単一のアミノ酸によって隔てられたチロシン残基Ｙ１８５およびスレオニン残基Ｔ１８３の両方においてリン酸化する。この二重リン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。活性化されたＭＡＰキナーゼは次いで、幾つかの転写因子および他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化を触媒する。これらのＭＡＰキナーゼのリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子または他の細胞タンパク質のようなターゲットタンパク質に対して有糸分裂誘発的に活性化し続ける。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼはＭＥＫを活性化し、ＭＥＫ自身はシグナル統合キナーゼのようである。現在の理解は、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して高度に特異的であるということである。実際に、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫのためのどの基質も今日まで示されておらず、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼのリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化しないか、または変性ＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫはまた、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれと強く会合しているようであり、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が両方のタンパク質間の強い前相互作用を必要とするかもしれないことを示唆している。この要件およびＭＥＫの異常な特異性の両方は、ＭＥＫが他のプロテインキナーゼに対するその作用機構において充分な相違を有するかもしれないこと、そして、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断によるのではなく、アロステリック機構により作用する、ＭＥＫの選択的阻害剤が見出されるかもしれないことを示唆している。
本発明の化合物がＭＥＫの阻害剤であること、およびＭＥＫの活性過剰に関連する状態のような種々の増殖性疾患ならびにＭＥＫカスケードによって変調される疾患の処置に有用であることを見出した。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、下記式の化合物
【化７】
2004504294.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ２は水素またはフッ素であり；
Ｒ３は水素またはフッ素であり；
Ｒ４は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、［（Ｃ１−４）アルキル］２アミノメチル、（Ｃ２−７）ヘテロサイクル（Ｃ１−５）アルキルまたはアリールオキシ（Ｃ１−５）アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび Ｎ−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成してもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はｎ＞１の場合に独立して選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＲａであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル、Ｃ２−７ヘテロアリール、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、（フェニル）カルボニル、（フェニル）（Ｃ１−３アルキル）カルボニルまたはトリフルオロ（Ｃ１−６）アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ４およびＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
およびその製薬上許容される塩、（Ｃ１−６）アミドおよび（Ｃ１−６）エステルを提供し；
【０００５】
ただし、Ｒ１１がフェニルであり、ｎが１であるときは、ＷはＯであることができず；
さらに、ただし、上記化合物は
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；または
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドでないものとする。
【０００６】
本発明はまた、下記式の化合物
【化８】
2004504294.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはフッ素であり；
Ｒ４は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−７）ヘテロサイクル（Ｃ１−５）アルキルまたはアリールオキシ（Ｃ１−５）アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび Ｎ−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成してもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はｎ＞１の場合に独立して選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＲａであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル、 （Ｃ１−８）アルキルカルボニルまたはトリフルオロ（Ｃ１−６）アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ４およびＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
およびその製薬上許容される塩、（Ｃ１−６）アミドおよび（Ｃ１−６）エステルを提供し；
【０００７】
ただし、Ｒ１１がフェニルであり、ｎが１であるときは、ＷはＯであることができず；
さらに、ただし、上記化合物は
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；または
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドでないものとする。
【０００８】
本発明はまた、式ＩまたはＩａの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、増殖性疾患の処置が必要な患者における増殖性疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた、増殖性疾患の処置用医薬を製造するための、式ＩまたはＩａの化合物の使用を提供する。
さらに本発明は、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、処置が必要な患者における癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、慢性関節リウマチ、心不全、慢性疼痛およびニューロパシー的疼痛の処置方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、慢性関節リウマチ、心不全、慢性疼痛およびニューロパシー的疼痛の処置用医薬を製造するための、式ＩまたはＩａの化合物の使用を提供する。
加えて、本発明は、放射線療法または少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、癌の処置が必要な患者における癌の処置方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １９．２または３２．１ の少なくとも一つを含む封イ末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １９．２および３２．１ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：７．１， １４．１， １５．３， １５．８， １６．９， １８．１， １９．２， ２０．３， ２１．４， ２２．３， ２３．４， ２４．５， ２５．５， ２６．２， ２６．８， ２７．８， ２８．３， ２９．５， ３２．１， ３３．２， ３３．６． ４０．０， ４２．９および４４．１ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６または２４．９ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６または２４．９ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１１．６， １２．６， １５．６， １７．３， １７．９， ２０．３， ２１．１， ２２．１， ２４．９， ２５．９， ２６．７， ２７．８， ３０．１， ３０．９， ３３．８， ３５．４， ３８．２， ３９．３， ４０．８， ４１．６， ４３．６および４７．０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １９．０または２３．７ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１７】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １９．０および２３．７ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．６， １３．７， １４．６， １７．３， １８．０， １８．２， ９８．０， １９．３， ２０．１， ２１．０， ２１．９， ２２．４， ２３．７， ２４．０， ２４．９， ２６．３， ２７．６， ２８．０， ３０．１， ３２．１， ３２．３， ３２．９， ３５．８および３７．７ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５または１９．６ 少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２０】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５および１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．５， １０．７， １６．５， １９．６， ２２．０， ２２．５， ２３．６， ２４．１， ２５．０， ２６．２， ２７．６， ２９．１， ３０．５， ３１．７， ３３．３および３９．０ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２２】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５， １３．７， １９．０または２３．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５， １３．７， １９．０および２３．６ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：１０．５４８， １３．７０３， １７．８８７， １８．９５８， ２０．１２２， ２１．９５０， ２２．３２１， ２３．６４０， ２４．８０３， ２６．２４４， ２７．５７０， ２８．０００， ２９．５６６， ３２．２３４， ３２．７６９， ３５．８０４， ３７．６４１， ４１．４０２， ４１．９５６および４４．６００ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２５】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６または１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６および１９．６ の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２７】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：５．６， １０．７， １６．５， １９．６， ２０．９， ２２．０， ２３．７， ２４．２， ２５．０， ２６．２， ２７．７， ２８．０， ２９．１， ３１．７， ３２．８， ３３．３， ３４．１， ４２．０および４２．３ を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態ＩＩを提供する。
【００２８】
図面の説明
本発明を下記の非限定的実施例によってさらに説明する。これらの実施例では添付の図１〜６が参照されるが、各図面の簡単な事項を以下に述べる。
図１：
形態Ｉの Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約３５０カウント（ｃｐｓ）の０〜極大強度）。
図２：
形態ＩＩの Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図３：
形態Ｉの Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約６００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図４：
形態ＩＩの Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２５０ｃｐｓの０〜極大強度）。
図５：
形態Ｉの Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約２６００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図６：
形態ＩＩの Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約７００ｃｐｓの０〜極大強度）。
【００２９】
【発明の詳述】
一定の用語を、本明細書全体でのそれらの用法によって以下に定義する。
本発明において「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子、またはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。フッ素およびフルオロの用語は、例えば本明細書において同等であると理解される。
【００３０】
アルキル基、例えば「Ｃ１−８アルキル」は、遊離原子価を有する脂肪族の鎖（すなわち水素および炭素原子を含むハイドロカルビルまたは炭化水素基の構造）を包含する。アルキル基は、直鎖状および分枝状の構造を包含すると理解される。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。「Ｃ１−８アルキル」という用語は、その定義中に「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−５アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」および「Ｃ１−３アルキル」を包含する。
【００３１】
アルキル基は１個、２個、３個またはそれ以上の置換基で置換されていることができ、これらの置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環式基および（ヘテロ環式基）オキシからなる群から独立して選択される。具体例としては、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシエチル、（２−または ３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２− または ３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロブチルメチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した直鎖状または分枝状のアルキル鎖を指す。本明細書で用いられる「Ｃ１−８アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を指す。典型的なＣ１−８アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「Ｃ１−８アルコキシ」という用語は、その定義中に「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−４アルコキシ」を包含する。
【００３３】
アルケニル基はアルキル基と同様であるが、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する。二重結合およびもしあれば置換基の配置に応じて、二重結合の幾何学は ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）または ｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）、シスまたはトランスであってよい。同様にアルキニル基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する。不飽和のアルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ１個またはそれ以上の二重結合または三重結合、またはその混合物を有することができ；アルキル基と同様に、不飽和基は直鎖状または分枝状であってよく、そしてアルキル基に関して上記したように、また例によって本明細書全体を通して記載するように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換された形態の例としては、ｃｉｓ−２−ブテニル、ｔｒａｎｓ−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２’−フルオロフェニル）−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニルおよび ２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。式Ｉにおいて、「アルケニル」という用語は、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−４アルケニルを包含する。
【００３４】
シクロアルキル基、例えばＣ３−１０シクロアルキルは、３〜１０個の原子を含む飽和炭化水素環構造を指す。典型的なＣ３−１０シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」という用語は、１個の環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）、または少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環（例えば １，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を有する不飽和の芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ４およびＳＯ２ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリールを指す。
本明細書で用いられる、本発明における「ヘテロサイクル」、「Ｃ２−７ヘテロサイクル」、「Ｃ２−９ヘテロサイクル」または「Ｃ２−７ヘテロアリール」という用語は、飽和または不飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員または７員の単環式、または７〜１０員の二環式のヘテロ環式環を指す。ヘテロ環式環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。
【００３７】
ヘテロアリールを包含するヘテロ環式基としては；フリル、（イソ）オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、およびそれらの非芳香族カウンターパートが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基の他の例としては、チエニル、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられる。
【００３８】
より一般的な置換された炭化水素基の形態としては、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ− またはブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル− など、または置換基の組み合わせに関する相当する形態が挙げられる。従って式Ｉによれば、置換されたアルキルとしては、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルキルアルキル（分枝状アルキル、例えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（ヘテロ環式）アルキルおよび（ヘテロ環式）オキシアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。このように式Ｉは、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロアリール）アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキルなどを包含する。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０としては、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、アミノアルキル（例えば［（Ｃ１−４）アルキル］２アミノメチル）、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル）、（Ｃ２−７）ヘテロサイクル（Ｃ１−５）アルキルおよびアリールオキシ（Ｃ１−５）アルキルが挙げられる。同様に、Ｒ１０としては、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ（Ｃ１−５）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。
【００３９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたは Ｎ−アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成する場合の代表例は、以下に示すフラグメントで例証される。
【００４０】
【化９】
2004504294.tif 000004
【００４１】
Ｒ７およびＲ８がｎ＞１の場合に独立して選択される式Ｉの代表例は、以下に示すフラグメントで例示される。以下の断片は、ｎ＞１であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれの（Ｒ７Ｒ８）単位のために選択されることも示している。
【化１０】
2004504294.tif 000005
【００４２】
本発明は、式Ｉで定義される化合物の水和物および製薬上許容される塩および溶媒和物を包含する。本発明の化合物は充分に塩基性の官能基を有することができ、従って多数の無機酸および有機酸の何れとも反応して製薬上許容される塩を形成することができる。
【００４３】
本明細書で用いられる「製薬上許容される塩」という用語は、生きた生物に対して実質的に無毒である、式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と製薬上許容される無機酸または有機酸との反応によって製造される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩として知られている。このような塩としては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２−１９ （１９７７） に記載された製薬上許容される塩が挙げられ、これらの塩は当業者に公知である。
【００４４】
酸付加塩の形成に普通に採用される酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜流酸塩、重亜流酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などである。好ましい製薬上許容される塩は塩酸塩である。
【００４５】
本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として製薬上許容される限り、そして対イオンが全体としての塩に望ましくない特質を与えない限り、通常は決定的な性質のものではないと認識すべきである。さらに、このような塩は水和物として存在してもよいと理解される。
【００４６】
本明細書で用いられるように、「立体異性体」という用語は、同一の結合によって結合した同一の原子で形成されるが、互換できない三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で用いられるように、「エナンチオマー」という用語は、二つの立体異性体のそれぞれであって、その分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを指す。「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書で用いられるように、「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００４７】
本発明の化合物のエナンチオマーは、当業者がこの分野で周知の標準的技術、例えば Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ ら，により“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９８１ に記載された技術を用いて分割することができる。分割法の例としては、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物の幾つかは１個またはそれ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性体配置で存在することができる。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマー、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００４９】
式Ｉの化合物は、当業者が容易に利用できる技術および手順により、例えば下記のスキームに示す手順に従って製造することができる。これらのスキームは、決して本発明の範囲を限定することを意図するものでない。全ての置換基は、別に示さない限り、上記で定義したとおりである。試薬および出発材料は当業者が容易に入手できる。
【００５０】
式Ｉの化合物は一般的に、スキーム１に示すように、２−（アリールアミノ）−安息香酸（１）をアルコキシアミン（２）と、塩基の存在下にペプチドカップリング剤の作用により結合させることによって得られる。好ましいカップリング剤としては、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾリル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）または １，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられる。好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、またはピリジンまたは置換ピリジン、例えば ４−ジメチルアミノピリジンまたは ２，６−ジメチルピリジンが挙げられる。好ましい溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応は一般的に、約 −７８℃〜約２５℃の温度で行われ、通常は約２時間〜約５日間で終了する。生成物であるアミドは、溶剤の除去、例えば減圧下での蒸発によって単離することができ、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような標準的方法によってさらに精製することができる。
【００５１】
スキーム１：安息香酸化合物からベンズアミド化合物の一般的な製造
【化１１】
2004504294.tif 000006
【００５２】
別法として、開示した化合物は、スキーム２に示すように、一般的にアルコキシアミン（２）を「活性化された」安息香酸誘導体（３）と接触させることによっても製造され、ここで、活性化基「Ｘ」は酸ハライド、無水物、混合無水物または活性化されたエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルまたはチオエステルを完成するものである。好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、イミダゾール、またはピリジンまたは置換ピリジン、例えば ４−ジメチルアミノピリジンまたは ２，６−ジメチルピリジンが挙げられる。好ましい溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。従来の合成法または組み合わせ（平行合成）の合成法の両方に適するこれらの合成戦略を、以下の実施例にさらに例示する。
【００５３】
スキーム２：「活性化された」安息香酸誘導体からベンズアミド化合物の一般的な製造
【化１２】
2004504294.tif 000007
【００５４】
好ましい組み合わせ方法をスキーム３に示す。ここで、式Ｉの化合物は、過剰のペンタフルオロフェニルエステル（４）をアルコキシアミン（２）と、ポリマー支持（ＰＳ）４−メチルモルホリン（５）の存在下にジメチルホルムアミド中で機械的に振盪しながら反応させることによって得られる。約１６〜７２時間の反応時間ののち、ポリマー支持アミン（６）をジクロロメタンと共に加える。さらに数時間機械的に撹拌したのち、濾過、溶剤の蒸発およびクロマトグラフィー精製によって目的物Ｉが得られる。
【００５５】
スキーム３：安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルからベンズアミド化合物の一般的な組み合わせ製造
【化１３】
2004504294.tif 000008
【００５６】
Ｒ１１＝水素である式Ｉの化合物を製造するための好ましい合成方法では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が式Ｉについて上記で定義したとおりであり、Ｒ１１が標準的ヒドロキシル（Ｗ＝Ｏ）またはアミノ（Ｗ＝ＮＲａ）の保護基である式（２）の試薬を利用することができる。このような場合、上記の一般的スキーム１〜３を変更して該保護基の標準的除去を含めることができる。好適な保護基としては、ビニルエーテル、シリルエーテル、アセタール、アセトナイドおよびカルバメートであるが、これらに限定されない。このような変更法の例を以下に略述する。
【００５７】
スキーム４に示すように、式ＩＩａの好ましい化合物は、安息香酸（１）をビニルエーテル（７）、ペプチドカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）および塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）と反応させて、ビニルエーテルアミド（８）を与えることによって得ることができる。ビニルエーテル（８）をさらに酸で処理して、式ＩＩａの化合物を与える。
【００５８】
スキーム４：ヒドロキシル保護基としてビニルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１４】
2004504294.tif 000009
【００５９】
下記のスキーム５に示すように、式ＩＩｂの好ましい化合物は、安息香酸（１）を適切な保護基、例えば ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９）と、ペプチドカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）および３級アミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルアミド（１０）を与えることによっても得ることができる。シリルエーテル（１０）をさらに非プロトン性溶剤中で酸で処理して、式ＩＩｂの化合物を与える。
【００６０】
スキーム５：ヒドロキシル保護基としてシリルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１５】
2004504294.tif 000010
【００６１】
式ＩＶａの好ましい化合物は、スキーム６に示すように、同様の方法で製造することができる。例えば、安息香酸（１）を、ペプチドカップリング剤、例えばジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）の存在下に、３級アミン塩基、例えば ４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下に、カルバメート（１１）で処理して、カルバメートアミド（１２）を与える。続いて（１２）を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素で処理して、一般式ＩＶａのアミンを生成し、これを酸塩として単離してもよく、または標準的条件下で中和して遊離塩基を与えてもよい。
【００６２】
スキーム６：アミノ保護基として ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを用いるアミノ置換ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１６】
2004504294.tif 000011
【００６３】
保護基戦略を用いる他の例を、スキーム７に示す式ＩＩＩａの好ましい化合物の合成で説明する。アセトナイド−アミド（１４）は、アセトナイド（１３）を安息香酸（１）と、ペプチドカップリング剤（例えばＤＰＰ−Ｃｌ）および３級塩基、例えば ４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下に結合させることによって容易に得られる。その代わりに、それらはスキーム２に従って、安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（４）を、３級アミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、アセトナイド（１３）で処理することによって得ることができる。アセトナイド−アミド（１４）から式ＩＩＩａの好ましい化合物への変換は、標準的な酸性加水分解条件下での処理、例えばメタノール中の ｐ−トルエンスルホン酸での処理によって行うことができる。
【００６４】
スキーム７：ジオール保護基としてアセトナイドを用いるジヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１７】
2004504294.tif 000012
【００６５】
式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物の変更によっても製造することができる。例えば、Ｒ６＝Ｈである式Ｉの化合物（１５）は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にアルキル化剤（例えばヨードメタン）で処理することにより、Ｒ６＝アルキルである式Ｉの化合物（１６）に変換することができる。その代わりに、Ｒ１１＝Ｈである式Ｉの化合物（１７）は、酸クロリド（例えばアセチルクロリド）および塩基、例えばトリエチルアミンで処理することにより、Ｒ１１＝アルキルカルボニルである式Ｉの化合物（１８）に変換することができる。さらに、Ｒ４＝Ｈである式Ｉの化合物（１９）は、Ｒ４＝ヨードである式Ｉの化合物（２０）から製造することができる。これらの例の説明をスキーム８〜１０に示す。
【００６６】
スキーム８：Ｎ−アルキル化による３級ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１８】
2004504294.tif 000013
【００６７】
スキーム９：アセチル化による酢酸エステルの代表的な製造
【化１９】
2004504294.tif 000014
【００６８】
スキーム１０：ヨウ化アリールの代表的な水素化分解
【化２０】
2004504294.tif 000015
【００６９】
本発明によって提供される特定化合物には次のものが含まれる：
クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７０】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７１】
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７２】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド。
【００７３】
追加的に、次の化合物が特許請求の範囲に挙げられる：
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド。
【００７４】
本発明に追加して挙げられる化合物には次のものが含まれる：
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７５】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
【００７６】
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００７８】
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００７９】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
【００８０】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８１】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ−プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
【００８２】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００８３】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００８４】
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８５】
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８６】
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ−（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
【００８８】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐ベンズアミド、
【００８９】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１　‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐ベンズアミド、
【００９０】
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【００９１】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【００９２】
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９３】
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチロキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９４】
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチロキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９５】
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９６】
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【００９８】
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９９】
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１００】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４，５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【０１０１】
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４，５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０２】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０３】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【０１０４】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２−フルオロ−４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０５】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０６】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【０１０７】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０８】
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロプルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【０１０９】
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシメチル‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４，５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１１０】
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
【０１１１】
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
【０１１２】
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、および
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシ‐１，１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３，４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド。
【０１１３】
好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ１が水素またはハロゲン；より好ましくは水素、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ；最も好ましくは水素であり；Ｒ２およびＲ３がフルオロであり；Ｒ４が水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素；より好ましくは水素、ヨウ素、塩素またはフッ素；最も好ましくはヨードであり；Ｒ５がフルオロ、クロロまたはメチル；より好ましくはフルオロまたはクロロ；最も好ましくはフルオロであり；ｎが１または２であるか；またはこれらの組み合わせである化合物である。好ましい化合物は選択的ＭＥＫ阻害剤である。これらのうちで最も好ましい化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｗが酸素であり、ｎが１または２である化合物、そしてまた、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｗが酸素であり、ｎが２であり、Ｒ８（１）が水素であるか、またＲ８（２）がヒドロキシである化合物である。このような化合物は式ＩＩおよびＩＩＩを有する。
【０１１４】
【化２１】
2004504294.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルであり；
ｎは１または２である）。
【０１１５】
【化２２】
2004504294.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１６】
他の最も好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ１が水素またはハロ、例えばＦ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ２およびＲ３がフルオロであり；Ｒ４がヨードであり；Ｒ５がフルオロ、クロロまたはメチルであり；ｎが１であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＮＲａであり、ＲａがＨであり；Ｒ１１がメチルまたはフェニルである化合物；およびそれらの製薬上許容される塩である。これらの化合物は式ＩＶおよびＶを有する。
【０１１７】
【化２３】
2004504294.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１８】
【化２４】
2004504294.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物としては、下記の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド；塩酸塩；
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド；および
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩ（以下、それぞれ「化合物Ａの形態Ｉ」および「化合物Ａの形態ＩＩ」という）またはそれらの水和物、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩ（以下、それぞれ「化合物Ｂの形態Ｉ」および「化合物Ｂの形態ＩＩ」という）またはそれらの水和物、および Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩ（以下、それぞれ「化合物Ｃの形態Ｉ」および「化合物Ｃの形態ＩＩ」という）またはそれらの水和物を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、医薬として有用である化合物Ａの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩまたはそれらの水和物、化合物Ｂの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩまたはそれらの水和物、および化合物Ｃの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩまたはそれらの水和物（以下、別に特定しない限り、まとめて「結晶形態」または本発明の「結晶形態」という）、それらの製造および単離方法、これらの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、および医薬処置方法を提供する。本発明の新規な結晶質化合物は、ＭＥＫの阻害剤として有用である。
【０１２２】
本発明により提供される結晶形態は、それらのＸ線粉末回折パターンによって特性決定することができる。
化合物Ａの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩ、化合物Ｂの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩ、および化合物Ｃの結晶形態Ｉおよび形態ＩＩを、それらのＸ線粉末回折パターンによって特性決定した。すなわち、本発明の結晶形態のＸ線回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した。
【０１２３】
装置
Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーター、６箇所自動サンプラー、ソフトウェア＝ ＲｉｇＭｅａｓ ｖ２．０ （Ｒｉｇａｋｕ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９５） および ＪＡＤＥ ３．１ （Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ， Ｉｎｃ．）を装備したＩＢＭ−コンパティブルインターフェース使用。
ＣｕＫα放射線（４０ｍＡ、４０ｋＶ、λ＝１．５４１９Å）。０．５°のスリットＩおよびＩＩ、０．３°のスリットＩＩＩ。
【０１２４】
方法
シリコン標準を毎週１回処理して、Ｘ線管アラインメントをチェックした。
連続θ／２θカップルドスキャン：３．００°〜５０．００°の２θ、１°／分のスキャン速度：１．０秒／０．０４°段階。
サンプルをバイアルの口を開けて採り、アルミニウムホルダーのゼロ−バックグラウンドシリコン上に圧縮した。サンプル幅５ｍｍ。
サンプルを貯蔵し、室温で処理する。
サンプルはデータ収集中に縦軸の廻りで４０ｒｐｍで回転されている。
【０１２５】
表１に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ａの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表１にはコンピューターから生じた未完成の数値が示されていることに留意すべきである。
【０１２６】
【表１】
2004504294.tif 000020
【０１２７】
表２に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ａの結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表２にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１２８】
【表２】
2004504294.tif 000021
【０１２９】
表３に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｂの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表３にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３０】
【表３】
2004504294.tif 000022
【０１３１】
表４に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｂの結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表４にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３２】
【表４】
2004504294.tif 000023
【０１３３】
表５に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｃの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表５にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３４】
【表５】
2004504294.tif 000024
【０１３５】
表６に、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＋ ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ（Ａ）、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｃの結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表６にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３６】
【表６】
2004504294.tif 000025
【０１３７】
本発明の結晶形態は、無水形態ならびに水和形態で存在することができる。一般的に、水和形態は無水形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１３８】
本発明は、化合物Ａを溶剤中の溶液から化合物Ａの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ａの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ａの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体を適切な溶剤、例えばエタノールに懸濁させ、水で沈殿させることにより；その固体を最少量の沸騰溶剤、例えばエタノールに溶解し、この沸騰溶剤に水を加えることにより；およびその固体を最少量の沸騰溶剤、例えば酢酸エチルに溶解し、この沸騰溶剤に適切な溶剤、例えばヘプタンを加えることにより、より詳しくは以下の実施例３９Ａに示すようにして得ることができる。
【０１３９】
本発明は、化合物Ａを溶剤中の溶液から化合物Ａの結晶形態ＩＩを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ａの結晶形態ＩＩの製造方法を提供する。
化合物Ａの結晶形態ＩＩが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態ＩＩは、その固体を適切な溶剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンに懸濁させるか、またはその固体を適切な溶剤、例えばヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例３９に示すようにして得ることができる。
本発明は、化合物Ｂを溶剤中の溶液から化合物Ｂの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｂの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ｂの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより得ることができる。より詳しい手順を以下の実施例４９に示す。
【０１４０】
本発明は、化合物Ｂを溶剤中の溶液から化合物Ｂの結晶形態ＩＩを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｂの結晶形態ＩＩの製造方法を提供する。
化合物Ｂの結晶形態ＩＩが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態ＩＩは、その固体を酢酸エチルおよびヘプタンに懸濁させるか、またはその固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例４９または４９Ａに示すようにして得ることができる。
【０１４１】
本発明は、化合物Ｃを溶剤中の溶液から化合物Ｃの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｃの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ｃの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより得ることができる。より詳しい手順を以下の実施例５０に示す。
【０１４２】
本発明は、化合物Ｃを溶剤中の溶液から化合物Ｃの結晶形態ＩＩを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｃの結晶形態ＩＩの製造方法を提供する。
化合物Ｃの結晶形態ＩＩが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態ＩＩは、その固体を酢酸エチルおよびヘプタンに懸濁させるか、またはその固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例５０または５０Ａに示すようにして得ることができる。
【０１４３】
本明細書で用いるように、「患者」という用語は、任意の温血動物、例えばヒト、ウマ、イヌ、モルモットまたはマウスを指すが、これらに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【０１４４】
本発明の目的で、「処置する」という用語は、名付けられた状態の予防または防止、いったん確立してしまったその状態の寛解または除去を指す。
【０１４５】
選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、それぞれＭＥＫ１およびＭＥＫ２酵素を阻害する化合物であり、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することがない化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２に対するそのＩＣ５０が上記の他の酵素の一つに対するＩＣ５０の少なくとも五十分の一（１／５０）であるＩＣ５０を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記酵素の一つまたはそれ以上に対するそのＩＣ５０の少なくとも１／１００、より好ましくは１／５００、よりいっそう好ましくは１／１０００、１／５０００、またはそれ未満であるＩＣ５０を有する。
【０１４６】
開示した組成物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。その例としては、卒中、敗血性ショック、心不全、骨関節炎、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶反応、および種々の腫瘍、例えば卵巣癌、肺癌、膵臓癌、大脳癌、前立腺癌および直腸結腸癌が挙げられる。
【０１４７】
本発明はさらに、増殖性疾患、例えば癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置方法に関する。本発明の他の態様は、充実性であるか造血性であるかにかかわらず、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を含む）癌の処置方法を包含する。癌の例としては、大脳癌、乳癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、頚部癌、急性白血病および胃癌が挙げられる。本発明のさらなる態様は、異種移植片（細胞、皮膚、四肢、臓器または骨髄の移植片）拒絶反応、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、心肥大、卒中（例えば急性焦点虚血性卒中および全体的脳虚血）、心不全、敗血性ショック、喘息、アルツハイマー病の症状、および慢性的またはニューロパシー的疼痛の症状を処置または軽減させる方法を包含する。本発明の化合物は、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、（Ｂ型）肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）の感染を処置するための抗ウイルス剤としても有用である。これらの方法は、このような処置が必要な患者、またはこのような疾患または状態を患っている患者に、開示した化合物（結晶形態を含む）またはその医薬組成物の医薬有効量を投与する工程を含む。
【０１４８】
本発明の目的で、「慢性疼痛」という用語は、ニューロパシー的疼痛、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されない。慢性疼痛は、炎症、関節炎および術後疼痛（これらに限定されない）を包含する多くの状態に関連している。
【０１４９】
本明細書で用いられるように、「ニューロパシー的疼痛」という用語は、多くの状態に関連しており、これらの状態としては、炎症、術後疼痛、幻想肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛および後ヘルペス痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、圧迫損傷、狭窄損傷、組織損傷、四肢切断、術後疼痛、関節炎痛、および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明はまた、放射線療法、または例えばタキサンまたはビンカアルカロイドのような有糸分裂阻害剤を用いる化学療法を与えることをさらに含む、組み合わせ治療方法、例えば癌の処置方法を特徴としている。有糸分裂阻害剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンが挙げられる。他の治療剤の組み合わせとしては、本発明のＭＥＫ阻害剤および抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは ５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドおよびジェムキタビンが挙げられる。
【０１５１】
化学療法または放射線療法は、患者の必要に応じて、開示した化合物を投与する前、それと同時またはその後に与えることができる。
【０１５２】
当業者は公知方法により、患者に投与する本発明の化合物の適切な治療有効量または用量を、年令、体重、全身的健康状態、投与する化合物、投与経路、処置を必要とする疼痛の種類および状態、および他の薬剤適用の存在のような要因を考慮して決定できるであろう。一般的に、有効量または治療有効量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、日量は普通の体重を有する成人患者の場合に約１０〜約５０００ｍｇであろう。１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの市販のカプセルまたは他の処方物（例えば液体およびフィルム被覆錠剤）を、開示した方法により投与することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は結晶形態を含めて、好ましくは投与前に処方される。従って本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物を製造する際に、活性成分、例えば式Ｉの化合物は通常、担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、または担体内に封入される。用量単位形態または医薬組成物としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、個々の用量に小分けするのに適した容器に包装された水性および非水性の経口溶液および懸濁液、および非経口溶液が挙げられる。
【０１５４】
用量単位形態は、皮下インプラントのような制御放出処方物を包含する種々の投与方法に適合させることができる。投与方法としては、経口的、直腸内、非経口的（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（滴剤、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）、および吸入（バッカルまたは鼻スプレー）が挙げられる。
【０１５５】
非経口処方物としては、製薬上許容される水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、およびこれらを製造するための滅菌粉末が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。流動性はレシチンのようなコーティングの使用、界面活性剤の使用、または適切な粒径の保持によって維持することができる。固体用量形態のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤が挙げられる。
【０１５６】
組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗微生物剤；糖類および塩化ナトリウムのような等張剤；アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収延長剤；および吸収向上剤を含むこともできる。
【０１５７】
下記の実施例は、上記に一般的に記載した本発明の化合物の代表的な合成を示す。これらの実施例は、単に説明的なものであって、決して本発明を限定することを意図していない。試薬および出発材料は当業者が容易に入手できる。
【０１５８】
【化２５】
2004504294.tif 000026
製造例１
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．８８ｇ（０．００７９１ ｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードトルエンからなる撹拌溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液中の６ｍＬ（０．０１２ ｍｏｌ）の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドを加えた。得られた緑色懸濁液を１０分間激しく撹拌し、その時間ののち、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．００ｇ（０．００３９２ ｍｏｌ）の５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸の溶液を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、濃縮物を１００ｍＬの希薄（１０％）塩酸水溶液で処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５０ ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して橙色固体を得た。この固体を沸騰ジクロロメタンで磨砕し、周囲温度に冷却し、濾過して集めた。この固体をジクロロメタンですすぎ、真空オーブン（８０℃）で乾燥して、１．３９ｇ（７６％）の黄緑色粉末を得た；融点 ２５９．５−２６２℃； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．９Ｈｚ）， ７．５７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．４２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４， １．９Ｈｚ）， ６．７０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４， ６．０Ｈｚ）， ２．２４（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ −１２３．４０〜−１２３．４７（ｍ）； −１３９．００〜−１３９．１４（ｍ）； ＩＲ（ＫＢｒ） １６６７（Ｃ＝Ｏ 伸縮）ｃｍ−１； ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋１＝４６９。元素分析（Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ２ＩＮＯ２に対する）： 計算値／実測値　Ｃ， ３５．９３／３６．１５； Ｈ １．９４／１．９１； Ｎ， ２．９９／２．７０； Ｂｒ， １７．０７／１６．４０； Ｆ， ８．１２／８．４６； Ｉ， ２７．１１／２６．０５。
【０１５９】
製造例
下記の表７中の製造例２〜２５は、実施例１の一般的手順により製造した。
【表７】
2004504294.tif 000027
【０１６０】
【表８】
2004504294.tif 000028
【０１６１】
【表９】
2004504294.tif 000029
【０１６２】
【化２６】
2004504294.tif 000030
製造例２６
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
無水ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（ＷＯ ９９／０１４２６ に記載されたようにして製造した）（１．６１ｇ， ３．４ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ ｍＬ， ３．８３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（０．７１ ｍＬ， ４．１３ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（４０ ｍＬ）、０．１Ｍ塩酸水溶液（４０ ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ ｍＬ）および飽和塩水（４０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して泡状物を得、これをシリカゲル上で精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶離して、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１．９５ ｇ， ８９％）を淡黄色粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．２４（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）。
製造例２７〜４６は、製造例２６の一般的手順により製造した。
【０１６３】
【化２７】
2004504294.tif 000031
製造例２７
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝７．５， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０（ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２５．１（ｄｄ， Ｊ＝１７．７， ５．０Ｈｚ， １Ｆ）， −１３９．１（ｄ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ， １Ｆ）， −１５２．６（ｄ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ， ２Ｆ）， −１５６．９（ｔ， Ｊ＝２０．３Ｈｚ， １Ｈ）， −１６１．９（ｔ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５８７．９。
【０１６４】
【化２８】
2004504294.tif 000032
製造例２８
３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝７．５， ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｍ， １Ｈ）， ６．７０（ｄｄ， Ｊ＝７．２， ６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５５４．０。
【０１６５】
【化２９】
2004504294.tif 000033
製造例２９
３，４，５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点： １０８．５−１１０．６℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄｄ， Ｊ＝１０．４， ８．０， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４（ｄｄ， Ｊ＝８．２， ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１３７．２５（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｆ）， −１４４．１８（ｄｄ， Ｊ＝２１．４， １０．７Ｈｚ， １Ｆ）， −１４５．５５（ｔｄ， Ｊ＝２１．４， ７．６Ｈｚ， １Ｆ）， −１５２．３１（ｄ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， ２Ｆ）， −１５６．６０（ｔ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， １Ｆ）， −１６１．６２（ｔ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， ２Ｆ）。元素分析（Ｃ２０Ｈ８ＮＯ２Ｆ８Ｉに対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４１．９１／４１．５２； Ｈ， １．４１／１．３２； Ｎ， ２．４４／２．３６； Ｆ， ２６．５２／２６．３４； Ｉ， ２２．１４／２２．１９。
【０１６６】
【化３０】
2004504294.tif 000034
製造例３０
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点： ９８．２−９９．２℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄｄ， Ｊ＝１０．１， ８．０， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１３４．４２（ｄ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， １Ｆ）， −１４１．５９（ｄｄ， Ｊ＝２１．４， ９．２Ｈｚ， １Ｆ）， −１４５．２６（ｔｄ， Ｊ＝２１．４， ７．６Ｈｚ， １Ｆ）， −１５２．２６（ｄ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， ２Ｆ）， −１５６．４６（ｔ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， １Ｆ）， −１６１．５３（ｔ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， ２Ｆ）。元素分析（Ｃ１９Ｈ５ＮＯ２Ｆ８ＣｌＩに対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３８．４５／３８．３９； Ｈ， ０．８５／０．９１； Ｎ， ２．３６／２．３２； Ｃｌ， ５．９７／６．３２； Ｆ， ２５．６０／２５．６８； Ｉ， ２１．３８／２１．３２。
【０１６７】
【化３１】
2004504294.tif 000035
製造例３１
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄｄ， Ｊ＝７．３， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ７．１Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝６０７．８。
【０１６８】
【化３２】
2004504294.tif 000036
製造例３２
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
収率， １．９９ｇ（６１％）； 融点 １１２−１１４℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｄｄ， Ｊ＝７．０， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１３（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ７．０Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１１６．４３（ｄｄ， Ｊ＝１９．８， ６．１Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．５９（ｄｄ， Ｊ＝１８．３， ６．１Ｈｚ， １Ｆ）， −１５２．２（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， ２Ｆ）， −１５６．４７（ｔ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， １Ｆ）， −１６１．５３（ｔ， Ｊ＝１８．３Ｈｚ， ２Ｆ）。元素分析（Ｃ１９Ｈ５ＮＯ２Ｆ７ＢｒＣｌＩに対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３４．８７／３４．７２； Ｈ， ０．７７／０．６５； Ｎ， ２．１４／２．０７； Ｆ， ２０．３２／２０．６８； Ｃｌ， ５．４２／６．０６； Ｂｒ， １２．２１／１１．６７； Ｉ， １９．３９／１９．７５。
【０１６９】
【化３３】
2004504294.tif 000037
製造例３３
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
収量 ２．１５ｇ（７５％）； 融点 １０８．５−１１０．０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２３．７４（ｓ， １Ｆ）， −１３９．１７（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｆ）， −１５２．３５（ｄ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， ２Ｆ）， −１５６．９６（ｔ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， １Ｆ）， −１６１．８１（ｔ， Ｊ＝２１．４Ｈｚ， ２Ｆ）。元素分析（Ｃ１９Ｈ６ＮＯ２Ｆ７ＣｌＩに対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３９．６５／３９．３２； Ｈ， １．０５／０．９１； Ｎ， ２．４３／２．３５； Ｆ， ２３．１０／２２．８５； Ｃｌ， ６．１６／６．９２； Ｉ， ２２．０５／２２．５０。
【０１７０】
【化３４】
2004504294.tif 000038
製造例３４
３，４，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ６．６７−６．７３（ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５７５．９。
【０１７１】
【化３５】
2004504294.tif 000039
製造例３５
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ９．０４（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２２Ｈｚ）， ７．６４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３１， １．９６Ｈｚ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ， ８．３Ｈｚ）， ６．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．４８Ｈｚ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −９７．１（ｔ）， −１５５．０（ｔ）， −１６０．２（ｔ）， −１６５．１（ｔ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４１５．８ ｍ／ｚ， ４２９．９ ｍ／ｚ， ４４７．９ ｍ／ｚ， ６１５．８ ｍ／ｚ。
【０１７２】
【化３６】
2004504294.tif 000040
製造例３６
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄｄ， Ｊ＝９．３， ５．６， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ９ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４（ｔｄ， Ｊ＝９．１， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｔｄ， Ｊ＝８．５， ５．１Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２４．３， −１２５．１， −１４３．５， −１５２．６， −１５７．３， −１６２．１； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５５７．９。
【０１７３】
【化３７】
2004504294.tif 000041
製造例３７
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｄｄｄ， Ｊ＝７．１， ２．３， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄｔ， Ｊ＝７．５， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｔｄ， Ｊ＝８．５， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −１２０．５， −１２７．１， −１４１．５， −１５４．７， −１５９．８， −１６４．８； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝６３５．８， ６３７．８。
【０１７４】
【化３８】
2004504294.tif 000042
製造例３８
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄｄ， Ｊ＝７．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｔｄ， Ｊ＝８．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２４．６， −１２４．９， −１４０．３， −１５２．５， −１５６．８， −１６１．９； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５９１．８， ５９３．８。
【０１７５】
【化３９】
2004504294.tif 000043
製造例３９
４，５−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．９９（ｂｒ． ｓ．）， ８．１７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．９９， ８．７９Ｈｚ）， ７．６９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．０， １．９５Ｈｚ）， ７．６３（ｍ， １Ｈ）， ７．３８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ）， ７．０４（ｑｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８４， １．４７Ｈｚ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −１２３．０（ｔ）， −１２５．７（ｐ）， −１５０．８（ｍ）， −１５５．１（ｄ）， −１６０．１（ｔ）， −１６５．０（ｔ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ３５５．９ ｍ／ｚ， ３９１．９ ｍ／ｚ， ５５８．０ ｍ／ｚ。元素分析（Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２ＩＮＯ２）： 計算値 Ｃ ４０．８１， Ｈ １．０８， Ｎ ２．５０； 実測値 Ｃ ４０．９２， Ｈ １．００， Ｎ ２．３２。
【０１７６】
【化４０】
2004504294.tif 000044
製造例４０
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ９．１１（ｂｒ． ｓ．）， ８．２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２４， ８．７９Ｈｚ）， ７．９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９５Ｈｚ）， ７．７３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， ２．２Ｈｚ）， ７．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ）， ７．１７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．１８， ６．８３Ｈｚ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −９６．８， −１２２．４， −１５５．０， −１６０．０， −１６５．０。ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４１５．８ ｍ／ｚ（ｄ）， ４５３．８ ｍ／ｚ（ｄ）， ６１７．８ ｍ／ｚ（ｄ）。元素分析（Ｃ１３Ｈ７ＢｒＦ２ＩＮＯ２に対する）： 計算値 Ｃ ３４．３９， Ｈ ０．９８， Ｎ ２．２６； 実測値 Ｃ ３６．６１， Ｈ ０．９９， Ｎ ２．０９。
【０１７７】
【化４１】
2004504294.tif 000045
製造例４１
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ９．１１（ｂｒ． ｓ．）， ８．２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２４， ８．７９Ｈｚ）， ７．９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９５Ｈｚ）， ７．７３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， ２．２Ｈｚ）， ７．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ）， ７．１７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．１８， ６．８３Ｈｚ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −１２５．５（ｐ）， −１５０．１（ｍ）， −１５５．１（ｄ）， −１６０．０（ｔ）， −１６４．９（ｔ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ３５５．９ ｍ／ｚ， ３８９．９ ｍ／ｚ， ４０７．９ ｍ／ｚ， ５７３．９ ｍ／ｚ。
【０１７８】
【化４２】
2004504294.tif 000046
製造例４２
４，５−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．９２（ｂｒ． ｓ．）， ８．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２３， ８．７９Ｈｚ）， ７．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４６Ｈｚ）， ７．６４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３１， ２．２Ｈｚ）， ７．２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３１Ｈｚ）， ６．７６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．１９， ６．８４Ｈｚ）， ２．２４（ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −１２５．７８（ｐ）， −１５２．４１（ｍ）， −１５５．１（ｄ）， −１６０．２（ｔ）， −１６５．０（ｔ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ３５５．９ ｍ／ｚ， ３６９．９ ｍ／ｚ， ３８６．９ ｍ／ｚ（ｄ）， ５５４．０ ｍ／ｚ。
【０１７９】
【化４３】
2004504294.tif 000047
製造例４３
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 １００．９−１０１．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄｄ， Ｊ＝９．３， ５．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２（ｃｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔｄ， Ｊ＝８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２５．８（ｔ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， −１２６．７（ｍ）， −１４５．３（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５３．３（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５７．８（ｔ， Ｊ＝２２．７Ｈｚ）， −１６２．９（ｔ， Ｊ＝２１．５Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝５１０．０／５１２．０。
【０１８０】
【化４４】
2004504294.tif 000048
製造例４４
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 ９９．０−９９．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， ５．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄｔ， Ｊ＝７．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．０８（ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２５．６（ｔ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， −１２６．７（ｍ， １Ｈ）， −１４５．６（ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， −１５３．３（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５７．７（ｔ， Ｊ＝２２．８Ｈｚ）， −１６２．８（ｔ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６６．０。
【０１８１】
【化４５】
2004504294.tif 000049
製造例４５
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， ５．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．１２（ｃｍ， ３Ｈ）， ７．０１（ｍ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１６．９（ｓ）， −１２２．６（ｔ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， −１２６．７（ｍ）， −１４７．９（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５３．５（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５７．７（ｔ， Ｊ＝２２．８Ｈｚ）， −１６２．８（ｔ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４５０．０。
【０１８２】
【化４６】
2004504294.tif 000050
製造例４６
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 ９２．５−９３．２℃； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝７．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｍ， １Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１６．７（ｍ）， −１２２．４（ｍ）， −１２８．１（ｄｄ， Ｊ＝２０．２， ７．６Ｈｚ）， −１４３．４（ｄ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ）， −１５３．２（ｄ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１５７．４（ｔ， Ｊ＝２２．７Ｈｚ）， −１６２．８（ｔ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４８３．９。
【０１８３】
【化４７】
2004504294.tif 000051
製造例４７
Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）ヒドロキシルアミン
パートＡ：２−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
エチレングリコールビニルエーテル（９．８８ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９．４ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（１８．２２ ｇ， １１１．７ ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で一緒にし、０℃に冷却した（氷浴）。アゾジカルボン酸ジエチル（１８．０ ｇ， １１４ ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、得られた混合物を１８時間放置して周囲温度に温まらせた。反応混合物をペースト状物に濃縮し、固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をさらに濃縮し、再び濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した。残留したクロロホルム溶液を油状物に濃縮した。この油状物を無水エタノール（７５ ｍＬ）に溶解した。ガラス棒で引っ掻いて結晶化を誘発させた。この結晶を集め、エタノールから再結晶して、２−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンの無色針状晶 （１３．８ ｇ， 収率 ５３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ６．４６（ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６（ｄｄ， Ｊ＝１４．４， ２．２Ｈｚ）， ４．０２（ｍ， ３Ｈ）。
【０１８４】
パートＢ：Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）ヒドロキシルアミンの合成
２−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．８ ｇ， ５９．２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解した。メチルヒドラジン（３．２ ｍＬ， ６０ ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（１５０ ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残留した油状物を蒸留して（沸点 ６０〜６５℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ）、上記アミンを無色液体（４．６ ｇ， 収率 ７５ ％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４９（ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９（ｂｒ ｓ， Ｊ＝２Ｈ）， ４．１９（ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１（ｄｄ， Ｊ＝６．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．８３（ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５１．７， ８６．８， ７３．７， ６６．０。
製造例４８〜５１は、製造例４７、パートＡの一般的手順により製造した。
【０１８５】
【化４８】
2004504294.tif 000052
製造例４８
Ｏ−（２−メトキシ−エチル）ヒドロキシルアミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３７（ｓ， ３Ｈ）。
【０１８６】
【化４９】
2004504294.tif 000053
製造例４９
３−アミノオキシ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
沸点 １４８℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５０（ｓ， ２Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２Ｈ）， ０．８６（ｓ， ６Ｈ）。
【０１８７】
【化５０】
2004504294.tif 000054
製造例５０
Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５０（ｂｓ， １Ｈ）， ４．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．０４（ｔ， Ｊ＝６．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｍ， １Ｈ）， １．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．３４（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１４８。
【０１８８】
【化５１】
2004504294.tif 000055
製造例５１
Ｏ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ヒドロキシルアミン
沸点 ９５−１００℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６２（ｔ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， ２Ｈｚ）， ３．５５−３．４７（ｍ， ４Ｈ）， ３．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２４（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１３６．１。
【０１８９】
【化５２】
2004504294.tif 000056
製造例５２
２−アミノオキシ−エタノール
２−アミノオキシ−エタノールは、文献の手順： Ｄｈａｎａｋ， Ｄ．； Ｒｅｅｓｅ， Ｃ．Ｂ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ １９８７， ２８２９ により製造した。
【０１９０】
【化５３】
2004504294.tif 000057
製造例５３
２−アミノオキシ−プロパン−１−オール
２−アミノオキシ−プロパン−１−オールは、文献の手順 （Ｃａｎｎｏｎ， Ｊ． Ｇ； Ｍｕｌｌｉｇａｎ， Ｐ． Ｊ．； Ｇａｒｓｔ， Ｊ． Ｅ．； Ｌｏｎｇ， Ｊ． Ｐ．； Ｈｅｉｎｔｚ， Ｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７３， １６， ２８７） に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２（ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９１】
【化５４】
2004504294.tif 000058
製造例５４
３−アミノオキシ−プロパン−１−オール
３−アミノオキシ−プロパン−１−オールは、文献の手順 （Ｌｕｄｗｉｇ， Ｂ． Ｊ．； Ｒｅｉｓｎｅｒ， Ｄ． Ｂ．； Ｍｅｙｅｒ， Ｍ．； Ｐｏｗｅｌｌ， Ｌ． Ｓ．； Ｓｉｍｅｔ， Ｌ．； Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｆ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７０， １３， ６０） により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８４（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５（５重線， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１９２】
【化５５】
2004504294.tif 000059
製造例５５
Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルエチル）−ヒドロキシルアミン
ジクロロメタン（２０ ｍＬ）中の１，２，４−ブタントリオール（５．８ ｇ， ５４．６ ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（６．８ ｍＬ， ５４．６ ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。５分間ののち、この溶液は均質になり、さらに３０分間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮して、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール（７．７２ ｇ， ９６．４ ％）を得た。新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール（６．９５ ｇ， ４７．５ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２．５ ｇ， ４７．５ ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミドの撹拌溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチルをゆっくりと（２０分間かけて）加えた。この暗赤色溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで１７時間撹拌しながら室温に温まらせた。この黄色溶液を真空濃縮し、クロロホルム（１００ ｍＬ）に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。この濾過を２回繰り返した。残留した黄色油状物をシリカゲル上で精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離して、２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エトキシ］−１，３−ジオン（８．１ ｇ， ５８．７ ％）を得た。ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エトキシ］−１，３−ジオン（０．８６ ｇ， ２．９５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、メチルヒドラジン（０．１６ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温まらせ、３日間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルエチル）−ヒドロキシルアミン（０．３６ ｍＬ， ７５．３ ％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１８（５重線， １Ｈ， Ｊ＝５．９）， ４．０７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．９， ７．８）， ３．８６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２）， ３．５６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６）， １．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．２０（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１６２。
【０１９３】
【化５６】
2004504294.tif 000060
製造例５６
１−アミノオキシ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール
段階Ａ．２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオンの合成：トリエチルアミン（１５．０ ｍＬ， １０８ ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２００ ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（１７．１ ｇ， １０５ ｍｍｏｌ）および４−オキシラニルメチル−モルホリン（１４．３ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた深赤色反応混合物を８５℃に１８時間加熱した。溶剤を真空除去したのち、残留物を酢酸エチル（２００ ｍＬ） で希釈し、水（３×１００ ｍＬ）および塩水（２×７５ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ処理して（クロロホルム−メタノール， １９：１）、２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７．９６ ｇ， 収率 ２５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ４．２６（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２（ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．４７（ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３０７．２。
【０１９４】
段階Ｂ．１−アミノオキシ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オールの合成：ジクロロメタン（５０ ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７．９６ ｇ， ２６．０ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、メチルヒドラジン（１．４５ ｍＬ， ２７．３ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で５分間、および周囲温度で２時間撹拌した。エーテル（２００ ｍＬ）を加え、この不均質溶液を濾過し、集めた沈殿をエーテル（３００ ｍＬ）で洗浄した。このエーテル性溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。クロロホルム−メタノール（４：１）で溶離して、１−アミノオキシ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール（３．２１ ｇ， 収率 ７０％）を無色固体として得た。再結晶（エーテル−ジクロロメタン）により、無色針状晶を得た：融点８３〜８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｍ， １Ｈ）， ３．５３（はっきりした ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５０−３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３０（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９−２．１７（ｍ， ２Ｈ）。元素分析（Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４７．７１／４７．５４； Ｈ， ９．１５／９．２３； Ｎ， １５．９０／１５．６５。
製造例５７〜６２は、製造例５６の一般的手順により製造した。
【０１９５】
【化５７】
2004504294.tif 000061
製造例５７
１−アミノオキシ−３−フェノキシ−プロパン−２−オール
融点 ６７．５℃； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， ３Ｈ）， ６．０６（ｓ， ２Ｈ）， ５．０７（ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１８３．０。
【０１９６】
【化５８】
2004504294.tif 000062
製造例５８
１−アミノオキシ−ブタン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｍ， ２Ｈ）， ０．９１（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１０５．９。
【０１９７】
【化５９】
2004504294.tif 000063
製造例５９
１−アミノオキシ−プロパン−２−オール
沸点 ８５−８７℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ０．９９（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９８】
【化６０】
2004504294.tif 000064
製造例６０
１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５０（ｓ， ２Ｈ）， １．１５（ｓ， ６Ｈ）。
【０１９９】
【化６１】
2004504294.tif 000065
製造例６１
１−アミノオキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９５（２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ２）， ４．７６（１Ｈ， ｂｒ， −ＯＨ）， ３．７２−３．７８（１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４６（２Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．２６（２Ｈ， ｍ）， ３．１９（３Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１２１．９。
【０２００】
【化６２】
2004504294.tif 000066
製造例６２
１−アミノオキシ−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４０（２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ２）， ３．６０−４．１０（３Ｈ， ｍ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１４５．９。
【０２０１】
【化６３】
2004504294.tif 000067
製造例６３
ｔｒａｎｓ−（２−アミノオキシメチル−シクロプロピル）−メタノール
段階Ａ：テトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム （７．６ ｇ， ０．３ ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（１８．６ ｇ， ０．１ ｍｏｌ）を１５分の期間にわたり滴下した。得られた混合物を冷却浴から除去し、２０時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（７．７ ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．７ ｍＬ）および水（２３ ｍＬ）で注意深く反応を停止した。得られた固体を濾過し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留した油状物を減圧蒸留して、ｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（７．５ ｇ， 収率７３ ％）を無色液体として得た：沸点１４２〜１４４℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ。
【０２０２】
段階Ｂ：無水テトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（７．５ ｇ， ７３ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．３ ｇ， ７３ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７３ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルで処理した。得られた混合物を自然に室温に温まらせ、一夜撹拌した。反応混合物を約１／８まで濃縮し、濾過した。濾過した沈殿をエーテルで洗浄し、併せた洗浄液および濾液を真空濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解した。メチルヒドラジン（７３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。得られた沈殿を濾過して除去した。濾液を濃縮して追加の沈殿を得、これも濾過して除去した。最後の濾液を濃縮し、減圧蒸留して、ｔｒａｎｓ−（２−アミノオキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（３．８４ ｇ， 収率 ４５％）を無色油状物として得た：沸点 １８３℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８０（ｂｒ， ＮＨ２）， ３．５０−３．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．４２（２Ｈ， ｍ）， ０．９５−１．１５（２Ｈ， ｍ）， ０．４０−０．６０（２Ｈ， ｍ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１１７．９。
【０２０３】
【化６４】
2004504294.tif 000068
製造例６４
（１−アミノオキシメチル−シクロプロピル）−メタノール
段階Ａ：１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（２５ ｇ， ０．１３ ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの撹拌懸濁液に０℃で１時間かけて滴下した。添加が終了したのち、反応混合物をさらに１８時間還流加熱した。この混合物を０℃に冷却し、水（１０ ｇ）、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｇ）および水（３０ ｇ）で順次に処理した。この混合物を濾過し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。蒸留して、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（８．８ ｇ， 収率 ６６％）を無色粘調油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５７（４Ｈ， ｓ）， ３．２６（２Ｈ， ｓ）， ０．４８（４Ｈ， ｓ）。
【０２０４】
段階Ｂ：（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（４．０８ ｇ， ０．０４ ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６．５３ ｇ， ０．０４ ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．５０ ｇ， ０．０４ ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）中で一緒にし、０℃で１．５時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（６．９７ ｇ， ０．０４ ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。クロロホルムからの反応混合物の濃縮および生成した沈殿（トリフェニルホスフィンオキシド）の濾過を繰り返して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離して、２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（５．６３ ｇ， 収率 ５７％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２−７．８５（２Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．７８（２Ｈ， ｍ）， ４．１９（２Ｈ， ｓ）， ３．７２（２Ｈ， ｓ）， ０．６３（４Ｈ， ｓ）。
【０２０５】
工程Ｃ：ジクロロメタン（６０ ｍＬ）中の２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（５．６３ ｇ， ２２．８ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、メチルヒドラジン（１．１ ｇ， ２３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、減圧濃縮した。蒸留して、純粋な（１−アミノオキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（２．９ ｇ， 収率 ７１％）を無色油状物として得た：ｂｐ １４０℃ ＠ ２０ ｍｍＨｇ； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．００（ｂｒ ｓ， ＮＨ２）， ３．６１（２Ｈ， ｓ）， ３．４３（２Ｈ， ｓ）， ０．４９（４Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１１７．９。
【０２０６】
【化６５】
2004504294.tif 000069
製造例６５
Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：ジイソプロピルエチルアミン（４３ ｍＬ， ２４６ ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９５ ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２０．６ ｇ， １２３ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。５分間ののち、３−ブロモプロパノール（１１．５ ｍＬ， １２７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１８時間撹拌した。冷却したこの溶液を酢酸エチル（７００ ｍＬ）で希釈し、水（４×５００ ｍＬ）および飽和塩水（２×５００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状物に濃縮した。これは放置すると固化し、２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１７．５ ｇ， 収率 ６５％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１（（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ４．３６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．９２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， １．９８（５重線， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０２０７】
段階Ｂ：ジクロロメタン（２００ ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１７．５ ｇ， ７９．１ ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．９２ ｇ， ８６．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．２ ｇ， ８６．１ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間ののち、反応混合物を分離ロートに移し、希塩酸水溶液（４００ ｍＬ）と共に振盪した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（２６．３ ｇ， 収率９９％）を粘調液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６（（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ３．７７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．９１（５重線， ２Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， ０．００（ｓ， ６Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｃ：ジクロロメタン（１２０ ｍＬ）中の２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］− イソインドール−１，３−ジオン（２６．３ ｇ， ７８．３ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、メチルヒドラジン（１６．１ ｇ， ７８．３ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、エーテルに再溶解し、一夜冷蔵した（４℃）。得られた結晶質材料を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮して、Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（１５．９５ ｇ， 収率 ９９％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７４（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８（５重線， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ０．００（ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２０６．１。元素分析（Ｃ９Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉに対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ５２．６４／５２．２２； Ｈ， １１．２９／１０．９４； Ｎ， ６．８２／６．４６。
【０２０９】
【化６６】
2004504294.tif 000070
製造例６６
Ｏ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：ジイソプロピルエチルアミン（１０ ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の１，４−ブタンジオール（５ ｇ， ５５ ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５ ｍＬ， １８ ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気中１８℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブタン−１−オール（１０．２ ｇ， 収率 ８５％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２−７．７１（４Ｈ， ｍ）； ７．３２−７．４３（６Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．６９（４Ｈ， ｍ）， １．８３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．５９−１．７１（４Ｈ， ｍ）， １．０３（９Ｈ， ｓ）。
【０２１０】
段階Ｂ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブタン−１−オール（１０．０ ｇ， ３０．５ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（４．９７ ｇ， ３０．５ ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）中で０℃で一緒にし、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（５．３１ ｇ， ３０．５ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を徐々に室温に温まらせ、一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。沈殿が始まり、この白色固体を濾過して除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３／１））で精製して、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１１．０６ ｇ， 収率 ７７％）を無色結晶として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（４Ｈ， ｓ）， ７．５９（４Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．０Ｈｚ）， ７．３９−７．４３（６Ｈ， ｍ）， ４．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， １．６７−１．７８（４Ｈ， ｍ）， ０．９５（９Ｈ， ｓ）。
【０２１１】
段階Ｃ：ジクロロメタン（１００ ｍＬ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１１．１ ｇ， ２３．４ ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルヒドラジンで処理した。反応混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（３．５／１）］で精製して、Ｏ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミン（７．２ ｇ， 収率 ９０％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２−７．６６（４Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．４２（６Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６８（４Ｈ）， １．５４−１．７０（４Ｈ， ｍ）， １．０２（９Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４４．２。
【０２１２】
【化６７】
2004504294.tif 000071
製造例６７
２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール
段階Ａ：無水エタノール（５０ ｍＬ）中のｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメート（２．３８ ｇ， １７．８７ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１．２ ｇ， ２１．４５ ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブロモイソブチレート（３．１５ ｍＬ， ２１．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間還流加熱した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。水層をエーテルで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−Ｂｏｃ−アミノオキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを透明油状物 （４．２ ｇ， ９５ ％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１６（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．９， ６．６）， １．４５（ｓ， ６Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）， １．１６（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝２４６．０。
【０２１３】
段階Ｂ：２−Ｂｏｃ−アミノオキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．５４ ｇ， １０．２７ ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１０．３ ｍＬ， ２０．５４ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応物を還流加熱した。１７時間ののち、反応物を０℃に冷却し、メタノールで反応を停止し、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−Ｂｏｃ−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール（１．５０ ｇ， ７１％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．１８（ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝２０４．０。
【０２１４】
段階Ｃ：２−Ｂｏｃ−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール（０．２１ ｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、無水塩化水素ガスを１分間充填した。１時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、白色固体を得た。この固体をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空乾燥して、２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オールを塩酸塩（０．０９１ ｇ， ６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６１（ｓ， ２Ｈ）， １．１６（ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１０５．９。
【０２１５】
【化６８】
2004504294.tif 000072
製造例６８
Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オールを、以前に記載されたようにして製造した （Ｆｏｒｂｅｓ， Ｄ．Ｃ． ら； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； １９９８， ６， ８７９−８８２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．９１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１）， ３．７０−３．７５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．４６（ｍ， ３Ｈ）， １．３０（ｓ， ３Ｈ）， １．２４（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１３２．９。
【０２１６】
段階Ｂ：無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オール（１．５０ ｇ， １１．３５ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．８５ ｇ， １１．３５ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９８ ｇ， １１．３５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３ ｍＬ， １４．７５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温まらせた。３時間撹拌したのち、この混合物を真空濃縮し、クロロホルムを加えて白色固体を得た。この固体を濾別し、濾液を集めて濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを透明結晶（１．７４ ｇ， ２段階の収率 ５５％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３（ｓ， ４Ｈ）， ４．１１−４．１２（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．３２（ｓ， ３Ｈ）， １．２５（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２７８．０。
【０２１７】
段階Ｃ：ジクロロメタン（１５ ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１．７２ ｇ， ６．２０ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素中０℃で、メチルヒドラジン（０．３６ ｍＬ， ６．８２ ｍｍｏｌ）を加え、室温に温まらせた。２時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。固体を濾別し、濾液を集め、濃縮して、Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ヒドロキシルアミンを黄色油状物（０．９７ ｇ， １００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９８（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８４−３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６８（ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．３５（ｍ， １Ｈ）， １．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．２２（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１４７．９。
【０２１８】
【化６９】
2004504294.tif 000073
製造例６９
Ｏ−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：無水エタノール（５０ ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ， １．６３ ｇ， １０．０ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ， １．４ ｍＬ， １２．０ ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６７ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で４時間撹拌したのち、真空濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、水で分配した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。集めた固体をジクロロメタン中の１０％メタノールでシリカカラムで精製して、２−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（０．５３ ｇ， ２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１（ｓ， ４Ｈ）， ５．３８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．５）， ４．５７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６）， １．６７（ｓ， ３Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２３２．０。
【０２１９】
段階Ｂ：２−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオンをｔ−ブタノール／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１０ ｍＬ／３ ｍＬ／１ ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．０８５ ｇ， ０．７３ ｍｍｏｌ）および触媒量のオスミウム酸カリウム二水和物を加えた。１７時間撹拌したのち、反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで分配した。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを透明油状物として得た。これにジクロロメタン（１０ ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．１２ ｍＬ， ０．７５ ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。１７時間撹拌したのち、反応物を真空濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄して集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを淡褐色固体（０．１５８ ｇ， ７７．１％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８２ ｓ， （４Ｈ）， ４．１２−４．２６（ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−４．０７（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｓ， ９Ｈ）， １．１７（ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ ｓ（３Ｈ）。
【０２２０】
段階Ｃ：２−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１５８ ｇ， ０．５２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、メチルヒドラジン（３０μＬ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、Ｏ−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンを黄色油状物（０．０４２ ｇ， ４６％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．０６（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８４−３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５９（ｍ， ２Ｈ）， １．２６（ｓ， ３Ｈ）， １．１９（ｓ， ３Ｈ）， １．１６（ｓ， ３Ｈ）， ０．９４（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１７６．９。
【０２２１】
【化７０】
2004504294.tif 000074
製造例７０
（Ｓ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール
段階Ａ：テトラヒドロ（２１ ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（９ ｍＬ）中のＤ−マンニトール（１．８２ ｇｍ　１０．０ ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度でｐ−トルエンスルホン酸（０．０２ ｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）、次いで追加の２，２−ジメトキシプロパン（２．８ ｍｌ， ０．０２３ ｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（０．３ ｍｌ， ２．４ ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を４０〜４５℃に加熱し、２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（１．８ ｇ， ０．０１６ ｍｏｌ）を加えて酸を中和し、この混合物を３０分間撹拌した。過剰のＮａ２ＣＯ３を濾過し、テトラヒドロフラン（５ ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残重した淡黄色油状物にトルエン（１５ ｍＬ）を加え、この混合物を３〜５℃で淡黄色ゼラチン様固体が生成するまで撹拌した。この固体を濾過し、ヘキサン（２×５ ｍＬ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンで１８時間乾燥して、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１．２４ ｇ， ４７．３％）をオフホワイト色固体として得た：融点１１０〜１１３℃。
【０２２２】
段階Ｂ：水（７００ ｍＬ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（５０ ｇ， ０．１９１ ｍｏｌ）の溶液に、固体重炭酸ナトリウム（２０ ｇ）を加えた。得られた溶液を全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。この溶液に固体過ヨウ素酸ナトリウム（８１．５ ｇ， ０．３８１ ｍｏｌ）を徐々に滴下した。ガスの発生が観察された。この白色混合物を周囲温度で２時間撹拌した。固体塩化ナトリウム（３０ ｇ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。白色固体を濾過した。濾液を氷水浴中で冷却した。固体水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。ガスバブルが発生した。この混合物を周囲温度に温まらせ、一夜撹拌した。このミルク様混合物は透明溶液に変わった。この水溶液をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥した。溶剤を真空除去して、（Ｓ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを無色油状物として得た。これを周囲温度で一夜高真空乾燥した；３４．８２ｇ（６０％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１３３（Ｍ＋＋１）。
【０２２３】
【化７１】
2004504294.tif 000075
製造例７１
（Ｒ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール
段階Ａ：水（６００ ｍＬ）中のＬ−アスコルビン酸（８３．９ ｇ， ０．４７７ ｍｏｌｅ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ ％， ８．３ ｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ水素化装置で４８ ｐｓｉ、１８℃で６２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、５０℃で１８時間真空オーブンで乾燥したのち、Ｌ−グロン酸γ−ラクトン（８１．０ ｇ， ９６％）をオフホワイト色固体として得た：融点１８２〜１８４℃。
【０２２４】
段階Ｂ：Ｌ−グロン酸γ−ラクトン（２５．０ ｇ， １４０．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２００ ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．６７ ｇ， １４．０ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷水浴中で０〜５℃に冷却した。２，２−ジメトキシプロパン（２２．４ ｍＬ， １８２．４ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を固体炭酸ナトリウム（２４．０ ｇ）で中和し、１時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ＴＨＦを真空除去し、ＤＭＦを高真空で蒸留除去した。得られた橙色固体をトルエン（３００ ｍＬ）で磨砕し、濾過し、トルエン（２０ ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで３日間乾燥して、５，６−イソプロピリデン−Ｌ−グロン酸γラクトン（２８．９ ｇ， ９４％）を淡橙色固体として得た：融点１５５〜１５８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２１９．０（Ｍ＋＋１）。
【０２２５】
段階Ｃ：水（０．３ Ｌ）中の５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（１５．１６ ｇ， ６９．５ ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、固体過ヨウ素酸ナトリウムを少量ずつ３〜５℃で加えた。この混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５．５に調節した。この懸濁液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで塩化ナトリウム（２０．０ ｇ）で飽和し、濾過した。濾液に３〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ ｇ， ０．２７８ ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。アセトン（１００ ｍＬ）を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、撹拌を３０分間続けた。アセトンを減圧除去し、水性残留物をジクロロメタン（３×３００ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３００ ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（５．０７ ｇ， ５５．７％）を無色透明液体として得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１３２．９（Ｍ＋＋１）。
【０２２６】
【化７２】
2004504294.tif 000076
製造例７２
（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンの製造
（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンを、それぞれ（Ｓ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールおよび（Ｒ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールから、下記の一般的手順により製造した：
【０２２７】
段階Ａ：機械的撹拌器および滴下ロートを備えた３Ｌ丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６８．０ ｇ， ０．４１６ ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．２ Ｌ）を窒素雰囲気中で装入した。この溶液にトリフェニルホスフィン（１０９．２ ｇ， ０．４１６ ｍｏｌ）および（Ｒ）−または（Ｓ）−（＋）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（５５．０ ｇ， ０．４１６ ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３〜５℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に保持しながらアゾジカルボン酸ジエチル（８５．２ ｍＬ， ０．５４１ ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸発させた。残留した橙色固体にジクロロメタン（０．５ Ｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。白色固体（Ｐｈ３ＰＯ）を濾過し、ジクロロメタン（０．１ Ｌ）で洗浄した。溶剤を除去し、エタノール（０．５ Ｌ）を得られた固体に加えた。この混合物を３〜５℃で２時間撹拌した、白色固体を濾過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃で真空オーブンで乾燥して、（Ｓ）−または（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１１２．５ ｇ， ９７％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３３（ｓ， ３Ｈ）， １．９９（ｓ， ３Ｈ）， ３．９６（ｍ， １Ｈ）， ４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２７８（Ｍ＋＋１）。
【０２２８】
段階Ｂ：ジクロロメタン（４８０ ｍＬ）中の（Ｓ）−または（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７４．９ ｇ， ０．２７ ｍｏｌ）の撹拌溶液に３〜５℃で、メチルヒドラジン（１５．８ ｍＬ， ０．２９ ｍｏｌｅ）を滴下した。この懸濁液の色は黄色から白色に変わった。冷却浴を除去し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液を回転蒸発器で濃縮した。白色固体にエーテル（０．５ Ｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、エーテル（０．２ Ｌ）で洗浄した。濾液を回転蒸発器で濃縮して、（Ｓ）−または（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（３９．０ ｇ， ９８．３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７３（ｍ， ３Ｈ）， ４．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．３３（ｍ， １Ｈ）， ５．３９（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１４８．１（Ｍ＋＋１）。
【０２２９】
【化７３】
2004504294.tif 000077
製造例７３
Ｏ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ヒドロキシルアミン；塩酸塩
Ｏ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンは、２−フェニルアミノエタノールから製造例４８の一般的手順により製造し、エーテル性塩化水素から沈殿させることにより塩酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．１２（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２−６．６１（ｍ， ３Ｈ）， ４．１６（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１５３．１（Ｍ＋＋１）。
【０２３０】
【化７４】
2004504294.tif 000078
製造例７４
（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階Ａ：（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、先に文献に記載されたようにして製造した：Ｍｅｗｓｈａｗ， Ｒ． Ｅ． ら； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２００７。
【０２３１】
段階Ｂ：アゾジカルボン酸ジエチルを、テトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１０ ｇ， ４０．５ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７．１７ ｇ， ４４．０ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１．５ ｇ， ４３．８ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、真空濃縮して濃厚油状物を得た。クロロホルム（２００ ｍＬ）を加え、得られた溶液を冷却して、１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの結晶化を行った。この沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、さらにヘキサンで希釈した。トリフェニルホスフィンオキシドの単結晶を加えた。得られたトリフェニルホスフィンオキシドの結晶を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．８ ｇ， 収率 ９８％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８６（ｂｓ， ４Ｈ）， ８．５５（ｂｓ， Ｈ）， ４．２４（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２および２．８８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．３９および１．３６（ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｃ：ジクロロメタン（４０ ｍＬ）中の［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ ｇ， １４．０ ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルヒドラジン（０．７８ ｍＬ， １４．７ ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ジエチルエーテル（８０ ｍＬ）を加え、この不均質溶液を一夜放置した。沈殿を濾過して除去し、エーテル（８０ ｍＬ）で洗浄した。濾液をさらに濃縮し、得られた沈殿を濾過し、この第２の濾液を濃縮して、（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ ｇ）を粘調油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．７３（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５（ｂｒ ｓ， ＮＨ２）， ３．４６および３．４２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．２５（ｂｒ ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１９１．１。
【０２３３】
【化７５】
2004504294.tif 000079
実施例１
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
段階Ａ：ジクロロメタン（５０ ｍＬ）中の２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−安息香酸（３．６０ ｇ， ８．８４ ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ビニルオキシエチル）ヒドロキシルアミン（１．０９ ｇ， １０．５ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８０ ｍＬ， １６．０ ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（５．２６ ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ ｍＬ）および飽和塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）ベンズアミド（３．１７ ｇ， ７３％）を淡黄色泡状物として得た。
【０２３４】
段階Ｂ：エタノール（８０ ｍＬ）中の２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド（３．００ｇ， ６．０９ ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ塩酸水溶液（１６ ｍＬ， １６ ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。水（５０ ｍＬ）を加え、スラリーを濾過した。固体をエタノール−水（１：１，１５０ ｍＬ）で洗浄し、メタノール−アセトンから再結晶して、Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−ベンズアミド（２．１２ ｇ， ７５％）を得た：融点 ２０５−２０７℃（ｄｅｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．８５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝８．９， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ ９ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．１， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４６７．１； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６５．１； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４１．２２／４１．２８； Ｈ， ３．０３／２．９１； Ｎ， ６．０１／５．７９。
実施例２〜１１は、実施例１の一般的手順により製造した。
【０２３５】
【化７６】
2004504294.tif 000080
実施例２
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 １８１−１８３℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｄｄ， ７．３， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｄｔ， Ｊ＝７．３， ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｄｄ， Ｊ＝８．５， ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４９．１； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４４７．１； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４２．８８／４２．９４； Ｈ， ３．３７／３．３９； Ｎ， ６．２５／６．０５。
【０２３６】
【化７７】
2004504294.tif 000081
実施例３
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
方法Ａ：実施例１の一般的手順による：融点１７３〜１７５℃；融点 １７３−１７５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．９３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄｄ， Ｊ＝８．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， Ｊ＝８．５， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５（ｄｔ， Ｊ＝８．５， ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８（ｄｄ， Ｊ＝８．５， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４６９．０； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６７．０； 元素分析（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３８．４５／３８．６０； Ｈ， ２．５８／２．５３； Ｎ， ５．９８／５．９１； Ｆ， ８．１１／８．０８； Ｉ， ２７．０８／２７．４３。
【０２３７】
方法Ｂ：無水ジメチルホルムアミド（３６ ｍＬ）中の ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１０．０ ｇ， １７．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（アミノオキシ）−エタノール（１．６ ｇ， ２０．８ ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ ｍＬ， ３４．８ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を２０％の容量まで濃縮し、次いで酢酸エチル（３６０ ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（６×６０ ｍＬ）および塩水（２×６０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して白色固体を得、これをシリカゲル上で精製した。酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶離して、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（７．３１ ｇ， ９０％）を白色固体として得た。メタノールから再結晶して、方法Ａにより製造した材料と全ての点で一致する分析上純粋な材料を得た。
【０２３８】
【化７８】
2004504294.tif 000082
実施例４
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．８８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．６０（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５（ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９０（ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４５１．０； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４４９．０； 元素分析（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ１ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３９．９８／４０．０７； Ｈ， ２．９１／２．８３； Ｎ， ６．２２／６．１１。
【０２３９】
【化７９】
2004504294.tif 000083
実施例５
４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．１６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ＝７．８， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９（ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０（ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３１．０； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４２９．０。
【０２４０】
実施例６
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率：９６％； 融点 １８３−１８４．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７Ｈｚ）， ７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５， ２．０Ｈｚ）， ６．５４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５， ５．４Ｈｚ）， ４．７０（ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．８４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４（ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３７．０３（ｄ， １Ｆ， Ｊ＝２０．２Ｈｚ）， −１４１．０４（ｓ， １Ｆ）， −１５４．７３（ｓ， １Ｆ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ４８６．９（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４８４．９（Ｍ−１， ５０）， ４２４．９（１００）； ＩＲ（ＫＢｒ） ３３３７（Ｏ−Ｈ 伸縮）， １６５２（Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １５０２ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３７．０２／３７．１６； Ｈ， ２．２８／２．２９； Ｎ， ５．７６／５．４９。
【０２４１】
実施例７
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
収率：２１％； 融点 １７４−１７６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ＡＢ［７．４３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．６３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）］， ４．６７（ｓ， １Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ３．４９（ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３４．５９（ｓ， １Ｆ）， −１３９．０７（ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ４６９．０（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４６７．０（Ｍ−１， ４０）， ４０６．９（１００）； ＩＲ（ＫＢｒ） １６３６ ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ 伸縮）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３８．４５／３８．６１； Ｈ， ２．５８／２．４３； Ｎ， ５．９８／５．９４。
【０２４２】
実施例８
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率：９６％； 融点 １１７−１１９℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８３（ｓ， １Ｈ）， ９．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ）， ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ６．８４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ６．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．７３（ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１０６．７４（ｓ， １Ｆ）， −１２４．５８（ｓ， １Ｆ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ４３５．０（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４３３．０（Ｍ−１， ８２）， ３７３．０（１００）； ＩＲ（ＫＢｒ） １６３８（Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １５９７ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４１．４９／４１．５２； Ｈ， ３．０２／２．９７； Ｎ， ６．４５／６．１８。
【０２４３】
実施例９
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
方法Ａ：実施例３２の一般的手法による：収率：５４％； 融点 １５５−１５６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ７．５６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０， １．５Ｈｚ）， ７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９（ｍ， １Ｈ）， ６．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５（ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２８．１８（ｓ， １Ｆ）， −１３３．１１（ｓ， １Ｆ）， −１４４．１６（ｓ， １Ｆ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ４５３．０（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４５１．０（Ｍ−１， １００）； ＩＲ（ＫＢｒ） ３３４９（Ｏ−Ｈ 伸縮）， １６４１（Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６１０ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３９．８４／３９．９９； Ｈ， ２．６７／２．８１； Ｎ， ６．２０／６．２０。
【０２４４】
実施例１０
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率：９６％； 融点 １８０−１８０．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５（ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２７．７２（ｓ， １Ｆ）， −１３４．１３（ｓ， １Ｆ）， −１４０．３５（ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ４８７．０（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ４８４．９（Ｍ−１， ６３）， ４２４．９（１００）； ＩＲ（ＫＢｒ） ３３３３（Ｏ−Ｈ 伸縮）， １６４３（Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６０９， １４９０ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３７．０２／３７．３０； Ｈ， ２．２８／２．２３； Ｎ， ５．７６／５．６９。
【０２４５】
実施例１１
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率：１００％； 融点 １８９−１９０℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．７３（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ２Ｈ）， ３．５４（ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２６．４３（ｓ， １Ｆ）， −１２７．６５（ｓ， １Ｆ）， −１４０．２０（ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ５３３．０（９５）， ５３１．０（Ｍ＋１， １００）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−） ５３１．０（４０）， ５２９．０（Ｍ−１， ４２）， ４７０．９（９５）， ４６８．９（１００）； ＩＲ（ＫＢｒ） ３３４１（Ｏ−Ｈ 伸縮）， １６４７（Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６０６， １５０９， １４８４ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３３．９３／３３．８９； Ｈ， ２．０９／２．０２； Ｎ， ５．２７／５．１３。
【０２４６】
実施例１２
４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド中の４，５−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（２．９６ ｇ， ０．５３３ ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ ｍＬ， １．１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜撹拌したのち、反応混合物を約半分の容量まで濃縮した。この溶液をエーテル（３０ ｍＬ）で希釈し、次いで水（４×１０ ｍＬ）および塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、得られた混合物を濾過した。濾液の溶剤を真空除去して、油状固体を得た。この油状固体をフラッシュクロマトグラフィー（３５ ｇのシリカゲル）で精製し、ヘキサン中に酢酸エチルの濃度勾配をつけたもので溶離した。溶剤を真空除去して固体を得、これを真空ポンプで乾燥した。ヘキサン−アセトンから再結晶して、４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを固体（０．１０７ ｇ， ４５％収率）として得た：融点 １５１．２−１５２．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ ９．２２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， １．９５Ｈｚ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．４１（ｍ， １Ｈ）， ４．０３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８８Ｈｚ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１３２．７５， −１５２．６１； ＭＳ ４７８．９ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ＋）； ４７６．９ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ４２．８８， Ｈ ３．３９， Ｎ ６．２５； 実測値 Ｃ ４２．７９， Ｈ ３．１９， Ｎ ６．０２。
実施例１３〜２０は、実施例１２の一般的手順により製造した。
【０２４７】
実施例１３
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 ２０８．２−２０９．６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ ８．６２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０８， １．４７Ｈｚ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７９Ｈｚ）， ６．６５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３０， ５．８６Ｈｚ）， ４．０２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）， ３．６７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１２６．８５， −１３９．３（ｄ， Ｊ＝１５．１６Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ３６．４６， Ｈ ２．６８， Ｎ ５．３１， Ｆ ７．２１， Ｂｒ １５．１６， Ｉ ２４．０８； 実測値 Ｃ ３６．６７， Ｈ ２．６２， Ｎ ５．２３， Ｆ ７．２３， Ｂｒ １５．３２， Ｉ ２３．３。
【０２４８】
実施例１４
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １９０．２−２００．２℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １１．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９２（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８４， ２．２Ｈｚ）， ７．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９５Ｈｚ）， ７．５４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５４， ６．５９Ｈｚ）， ６．７７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５４， ６．５９Ｈｚ）， ４．４０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．３９Ｈｚ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８９Ｈｚ）。１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１２６．１６， −１３７．４７（ｄ， Ｊ＝１７．６９Ｈｚ）； ＭＳ ５４６．９ ｍ／ｚ， ５４８．９ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ５４４．９ ｍ／ｚ， ５４６．９ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ３２．９１， Ｈ ２．０３， Ｎ ５．１２， Ｆ ６．９４， Ｂｒ １４．５８， Ｉ ２３．１８； 実測値 Ｃ ３２．９４， Ｈ １．９５， Ｎ ５．３０， Ｆ ６．８７， Ｂｒ １４．７９， Ｉ ２２．９１。
【０２４９】
実施例１５
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 １９９．１−２００．８℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ ８．５７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３２， ２．２Ｈｚ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， １．７１Ｈｚ）， ６．６４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， ５．８６）， ４．０２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６３Ｈｚ）， ３．６７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８８Ｈｚ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１３４．７５， −１３９．５６（ｔ， Ｊ＝１５．１７Ｈｚ）； ＭＳ ４８３．０ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ４８１．０ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ３９．８２， Ｈ ２．９２， Ｎ ５．８， Ｆ ７．８７， Ｃｌ ７．３５， Ｉ ２６．２９； 実測値 Ｃ ３９．９１， Ｈ ２．９２， Ｎ ６．０， Ｆ ７．９１， Ｃｌ ７．３９， Ｉ ２７．０６。
【０２５０】
実施例１６
５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 １５４．４−１５６．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ ９．４２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ）， ７．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４６Ｈｚ）， ７．５６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， ２．２Ｈｚ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ）， ６．８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７２， ６．５９Ｈｚ）， ４．０４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９， ４．４Ｈｚ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８４， ４．６４Ｈｚ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１０３．３； ＭＳ ５０８．９ ｍ／ｚ， ５１０．９ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ５０６．９ ｍ／ｚ， ５０８．９ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ３７．７５， Ｈ ２．９７， Ｎ ５．５０； 実測値 Ｃ ３７．６８， Ｈ ２．７， Ｎ ５．３１。
【０２５１】
実施例１７
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １１．０１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５３（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８２Ｈｚ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ）， ７．２６（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．０３（ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ３．７（ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１３２．５４， −１４９．９３； ＭＳ ４６９．０ （ＡＰ＋）； ４６７．０ （ＡＰ−）。
【０２５２】
実施例１８
４，５−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １８９．６−１９０．６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １１．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３９（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．２３， ８．７９Ｈｚ）， ７．５９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２６， １．９６Ｈｚ）， ７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．０２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８９Ｈｚ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１２５．９（ｄ， Ｊ＝５０．５５Ｈｚ）， −１３２．７４， −１５１．０５； ＭＳ ４５３．０ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ４５１．０ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ３９．８４， Ｈ ２．６７， Ｎ ６．２０； 実測値 Ｃ ４０．２２， Ｈ ２．６２， Ｎ ６．０３。
【０２５３】
実施例１９
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １７３−１７５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ ９．５９（ｂｒ． ｓ．）， ７．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ）， ７．６２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２６， １．９５Ｈｚ）， ７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．３４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．６４Ｈｚ）， ７．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．４８Ｈｚ）， ４．０４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．３９Ｈｚ）， ３．７０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１０３．０７， −１２４．７（ｄ， Ｊ＝５３．１Ｈｚ）； ＭＳ ５１２．８ ｍ／ｚ， ５１４．８ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ５１０．９ ｍ／ｚ， ５１２．９ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ２ＩＮ２Ｏ３・０．１７Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．１３Ｃ６Ｈ１４に対する）： 計算値 Ｃ ３６．６６， Ｈ ２．８４， Ｎ ５．１９； 実測値 Ｃ ３６．６５， Ｈ ２．５７， Ｎ ５．１６。
【０２５４】
実施例２０
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １７８−１８１℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．４７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．６６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６）， ４．７０（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０２．９／５０４．９。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３５．８１／３５．６９； Ｈ， ２．２０／２．２５； Ｎ ５．５７／５．２２； Ｆ， ７．５５／７．７２。
実施例２１〜２４および２６〜２７は、実施例３８の一般的方法により製造した。
【０２５５】
実施例２１
３，４，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １８５−１８７℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．６０−６．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．６９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８０（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．５０（ｂｓ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７１．０。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３８．３２／３８．３８； Ｈ， ２．３６／２．１５； Ｎ ５．９６／５．７６； Ｆ， １６．１６／１５．８７。
【０２５６】
実施例２２
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １４６．１−１４６．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８２（１Ｈ， ｓ）， ８．７１（１Ｈ， ｓ）， ７．４７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ， ２．１Ｈｚ）， ７．３０−７．４０（１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２０（２Ｈ， ｍ）， ６．７６−６．８１（１Ｈ， ｍ）， ４．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８０（２Ｈ， ｔ， Ｊ≦４．０Ｈｚ）， ３．５２（２Ｈ， ｔ， Ｊ≦４．０Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＢｒＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ４４．４７／４４．５８， Ｈ ２．９９／２．８８， Ｎ ６．９１／６．７２， Ｆ １４．０７／１４．０１， Ｂｒ １９．７２／１９．６０。
【０２５７】
実施例２３
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １９０．８−１９２．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ９．４０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４８Ｈｚ， ８．７９Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｍ）， ７．３７（１Ｈ， ｍ）， ７．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．０５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）， ３．７１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ４４．４７／４５．５５， Ｈ ２．９９／２．９８， Ｎ ６．９１／６．２９。
【０２５８】
実施例２４
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １４２．１−１４２．５℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８３（１Ｈ， ｓ）， ８．７２（１Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．３９（２Ｈ， ｍ）， ７．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， ９．４Ｈｚ）， ７．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １．３Ｈｚ）， ６．８２−６．８８（１Ｈ， ｍ）， ４．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ３．５２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ４９．９５／５０．１８， Ｈ ３．３５／３．２１， Ｎ ７．７７／７．７０， Ｆ １５．８０／１５．７０， Ｃｌ ９．８３／９．９４。
【０２５９】
実施例２５
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドから、実施例８６の一般的方法により製造した。融点 １２９．６−１３０．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５（１Ｈ， ｓ）， ８．７２（１Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．３９（１Ｈ， ｍ）， ６．８２−７．１８（５Ｈ， ｍ）， ４．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ３．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ５５．２２／５５．１６， Ｈ ４．０２／３．９７， Ｎ ８．５９／８．５１， Ｆ １７．４７／１７．１５。
【０２６０】
実施例２６
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １６１．６−１６２．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９（１Ｈ， ｓ）， ８．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １．９Ｈｚ）， ７．２１−７．２７（１Ｈ， ｍ）， ６．９４−７．０６（１Ｈ， ｍ）， ６．８９−６．９２（１Ｈ， ｍ）， ４．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ３．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ４７．５７／４７．７４， Ｈ ２．９３／２．８３， Ｎ ７．４０／７．３１， Ｆ ２０．０７／１９．７６， Ｃｌ ９．３６／９．３９。
【０２６１】
実施例２７
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
融点 １４１．１−１４１．６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８４（１Ｈ， ｓ）， ８．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．３７（１Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．２７（１Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．０９（１Ｈ， ｍ）， ６．８９−６．９９（２Ｈ， ｍ）， ４．７０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ３．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ ５２．３３／５２．３４， Ｈ ３．５１／３．３９， Ｎ ８．１４／８．０１， Ｆ ２２．０７／２１．９３。
【０２６２】
実施例２８
４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
段階Ａ：ジクロロメタン中の４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（３．３２ ｇ， ８．９５ ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（２．８２ ｍＬ， １６．２ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液にＯ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（２．１９ ｇ， １０．６５ ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰを加えた。１．５時間撹拌したのち、この溶液をエーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ ｍＬ）および塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮してゴム状物を得た。このゴム状物をヘキサン中で１００％ヘキサンから３０％酢酸エチルまでの濃度勾配をつけたものを用いて４５分間かけてクロマトグラフ処理した。併せた分画の溶剤を真空除去してゴム状を得た。このゴム状物を真空ポンプで約１８時間乾燥して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを固体（４．０６ ｇ， 収率 ８１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．０（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， １．９５Ｈｚ）， ７．３６（ｂｒ． ｔ．， １Ｈ， Ｊ＝５．７１Ｈｚ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．６５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９６， ２．４４Ｈｚ）， ６．４（ｂｒ． ｔ．， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６１Ｈｚ）， ３．８１２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６２Ｈｚ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．９４（ｐ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８６Ｈｚ）， ０．９（ｓ， ９Ｈ）， ０．０８（ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１０５．２５。ＭＳ（ＡＰ＋） ５５９．２ ｍ／ｚ， （ＡＰ−） ５５７．１ ｍ／ｚ。
【０２６３】
段階Ｂ：メタノール（５ ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（４．０ ｇ， ７．２７ ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で、メタノール中の５Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．０７３ ｍＬ， ０．３６４ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌したのち、反応物にメタノール中の５Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．０３５ ｍＬ， ０．１８２ ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌したのち、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（約 １．５ ｍＬ）を用いて反応物をｐＨ７に調節し、次いで水（３５ ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（１×２０ ｍＬ， ２×１０ ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた混合物を濾過し、濾液の溶剤を真空除去して油状物を得、これを真空ポンプで週末の時間にわたり乾燥した。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％へキサンから１００％酢酸エチルの濃度勾配をつけたもので５０分間溶離した。併せた分画の溶剤を真空除去して固体を得、これを真空ポンプで約６時間乾燥した。この固体をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物中で再結晶して、４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドを固体（２．４ ｇ， 収率 ７４％）として得た：融点 １２０．８−１２２．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １０．９１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５９（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５４Ｈｚ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３４Ｈｚ）， ６．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．１２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１１Ｈｚ）， ３．７１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８６Ｈｚ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， １．８６（ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１０８．１４； ＭＳ ４４５．１ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ４４３．１ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１８ＦＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ４５．９６， Ｈ ４．０８， Ｎ ６．３１， Ｆ ４．２８， Ｉ ２８．５７； 実測値 Ｃ ４５．７８， Ｈ ３．８８， Ｎ ６．１４， Ｆ ４．３０， Ｉ ２８．２７。
実施例２９〜３３は、実施例２８の一般的手順により製造した。
【０２６４】
実施例２９
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 １５５．２−１５６．６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １０．９８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７０（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３３， １．９５Ｈｚ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５４， １．９５Ｈｚ）， ６．６４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， ６．１１Ｈｚ）， ４．０８（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１１Ｈｚ）， ３．６７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１０Ｈｚ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， １．８３（ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１３５．０， −１３９．６３（ｄ， Ｊ＝１７．６７Ｈｚ）； ＭＳ ４９７．１ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ４９５．１ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ４１．１１， Ｈ ３．２５， Ｎ ５．６４， Ｆ ７．６５， Ｃｌ ７．１４， Ｉ ２５．５５； 実測値 Ｃ ４１．０９， Ｈ ３．０７， Ｎ ５．４６， Ｆ ７．６３， Ｃｌ ７．２４， Ｉ ２５．５７。
【０２６５】
実施例３０
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点 １５８．８−１６０．８℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ １０．９０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９３（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９５Ｈｚ）， ７．７２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， １．９６Ｈｚ）， ７．６５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， １．９６Ｈｚ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５４Ｈｚ）， ７．０５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７２， ２．４４Ｈｚ）， ６．６７（ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５５， ２．６９Ｈｚ）， ４．１３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３４Ｈｚ）， ３．７１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．１０Ｈｚ）， １．８６（ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＣＯ） δ −１０８．０； ＭＳ ４６５．１ ｍ／ｚ （ＡＰ＋）； ４６３．１ ｍ／ｚ （ＡＰ−）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値 Ｃ ４１．３６， Ｈ ３．２５， Ｎ ６．０３， Ｆ ４．０９， Ｃｌ ７．６３， Ｉ ２７．３１； 実測値 Ｃ ４１．４１， Ｈ ３．１３， Ｎ ５．８４， Ｆ ４．１０， Ｃｌ ７．６２， Ｉ ２７．４１。
【０２６６】
実施例３１
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点 １２０−１２１℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０（ｂｓ， １Ｈ）， ８．９１（ｂｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．４７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１）， ６．６７（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８９（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．４７（ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５６０．８／５６２．８。元素分析（Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ３４．２２／３４．４５； Ｈ， ２．３３／２．３６； Ｎ， ４．９９／４．９１； Ｆ， ６．７７／６．７２。
【０２６７】
実施例３２
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点 １５１．８−１５２．４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７４（１Ｈ， ｓ）， ８．７１（１Ｈ， ｓ）， ７．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ７．２０−７．３０（２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２２（１Ｈ， ｍ）， ６．６２−６．６８（１Ｈ， ｍ）， ４．４６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．４６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， １．６７−１．７０（２Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４１．２２／４１．２７； Ｈ， ３．０３／２．８７； Ｎ， ６．０１／５．９２； Ｆ， １２．２３／１１．９７； Ｉ， ２７．２２／２７．４４。
【０２６８】
実施例３３
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ベンズアミド
融点 １３１．４−１３１．９℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１（１Ｈ， ｓ）， ８．６８（１Ｈ， ｓ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ７．２０−７．３６（２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．１８（１Ｈ， ｍ）， ６．６０−６．６６（１Ｈ， ｍ）， ４．３８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， １．４１−１．５５（４Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）： 計算値／実測値 Ｃ， ４２．５２／４２．９１； Ｈ， ３．３６／３．２７； Ｎ， ５．８３／５．５８； Ｆ， １１．８７／１１．６１； Ｉ， ２６．４３／２６．６７。
【０２６９】
実施例３４
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
段階Ａ：新たに蒸留したテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（５．８０ ｇ， ９．５１ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１．５４ ｇ， １０．５ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ ｍＬ， １０．５ ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間ののち、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集めＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン中での結晶化により精製して、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体（３．７ ｇ， ６７．９％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ９．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９７−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ５７３．０／５７５．０。
【０２７０】
段階Ｂ：メタノール（２０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（３．７ ｇ， ６．４５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１２ ｇ， ０．６５ ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間ののち、反応物を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集めＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。残留物をメタノール／水での結晶化により精製し、この固体を４０℃で真空オーブンで乾燥して、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドを得た：融点１５２−１５４℃； １ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６）， ４．８３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８９−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．７６ （ｍ， ２Ｈ， ３．３０ （２Ｈ， ＨＤＯによって部分的に隠されている）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５３３．０／５３５．０； 元素分析（Ｃ１６Ｈｌ３Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３６．０５／３６．２３； Ｈ， ２．４６／２．４０； Ｎ， ５．２５／５．０３； Ｆ， ７．１３／７．１４。
実施例３５〜３７は、実施例３４に記載の一般的手順により製造した。
【０２７１】
実施例３５
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点６７−６９℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， ４．９）， ３．９４−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ａｂｘのＡ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７， ３．９）， ３．６１ （ａｂｘのＢ， １Ｈ， Ｊ＝１１． ５，４．９）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５１３．０／５１５．０。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３９．８３／３９．９０； Ｈ， ３．１５／３．２３； Ｎ， ５．４６／５．０３； Ｆ， ７．４１／７．２０。
【０２７２】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１３５−１３８℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， ５．４）， ４．５１−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．２３−３．２８ （ｃｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．７７ （ｃｍ， １Ｈ）， １．４５−１．４８ （ｃｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）＝５２７．０。元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４１．０５／４１．１２； ｇ ３．４４／３．４１； Ｎ， ５．３２／５．１３； Ｆ， ７．２１／６．８３。
【０２７３】
実施例３７
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
融点 １４６−１４８℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ），７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３， ６．３）， ４．５４−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３）， ３．５４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．２）， ３．２８−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｃｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４７ （ｃｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５４７．０／５４９．０。元素分析（Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３７．３２／３７．２６； Ｈ， ２．７６／２．６２； Ｎ， ５．１２／４．９９； Ｆ， ６．９４／７．０７。
【０２７４】
実施例３８
Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（４．５２ ｇ， １１．５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１５℃で、ジフェニルホスフィン酸クロリド（２．８５ ｇ， １４．９５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（１．２６ ｍＬ， １１．５ ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃で９０分間撹拌した。次いで反応物にＯ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（２．０３ ｇ， １３．８ ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（１．９ ｍＬ， １７．２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温まるのにまかせた。１７時間ののち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで水で２回および飽和塩水溶液で２回分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を３：１ ヘキサン／酢酸エチル中でのシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。相当する分画を集め、真空乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（４．１２ ｇ， ６８．６％）を淡褐色固体として得た：融点１１４−１１５℃； １ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．９， ９．３）， ６．６０−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．１）， ３．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．３）， ３．７６−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．９）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５２２．９； 元素分析（Ｃ１９Ｈｌ８Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４３．７０／４３．８８； Ｈ， ３．４７／３．４３； Ｎ， ５．３６／５．２０； Ｆ， １０．９１／１０．８７。
【０２７５】
実施例３９
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ａの形態ＩＩ）
メタノール（３０ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（３．０３ ｇ， ５．８１ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１１ ｇ， ０．５８１ ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間ののち、さらに０．１１ｇの ｐ−トルエンスルホン酸および２ｍＬの水を加えた。さらに２４時間ののち、反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡褐色固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体として得た：融点１３５．５−１３７．３℃； １ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．９， １．５）， ７．３２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．８， ９．０）， ６．６１−６．６６ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８４−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６４ （ｃｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （２Ｈ， ＨＤＯによって部分的に隠されている） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４８３．０； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３９．８５／４０．１２； Ｈ， ２．９３／２．８４； Ｎ， ５．８１／５．６５； Ｆ， １１．８２／１１．４７。
【０２７６】
別法として、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの粗製白色固体をヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に懸濁させた。比率は固体１ｇ当たり６ｍＬの溶剤であった。この懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブン（２０ ｍｍＨｇ）で４５℃で１８時間乾燥して、白色結晶を得た。融点１３１〜１３２℃。
【０２７７】
実施例３９Ａ
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ａの形態Ｉ）
メタノール（１０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．９０７ ｇ， １．７４ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３２ ｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回および飽和塩水溶液で１回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡黄色固体を得、これをエタノールに溶解し、水で沈殿させて、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体（０．３８７ ｇ）として得た：融点８３−８５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０）， ７．３３−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．６， ９．０）， ６．６２−６．６８ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．２）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．５）， ３．８４−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， ＨＤＯによって部分的に隠されている）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４８３．０； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＩＮ２Ｏ４・０．３ Ｈ２Ｏに対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３９．４１／３９．０２； Ｈ， ３．０２／２．９３； Ｎ， ５．７５，５．８１； Ｆ， １１．６９／１１．６８。
【０２７８】
別法として、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの粗製固体を最少量の沸騰エタノール（９５％）に溶解した。この沸騰溶剤に僅かに混濁するまで水を加えた。この混合物を周囲温度に、次いで０℃で１８時間冷却した。生成した固体を濾過し、真空オーブン（２０ ｍｍＨｇ）で４５℃で１８時間乾燥した。融点８１〜８４℃。
さらに、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの粗製固体を最少量の沸騰酢酸エチルに溶解し、次いでこの沸騰溶液に僅かに混濁するまでヘプタンを加えた。この混合物を周囲温度に、次いで０℃で１８時間冷却した。生成した固体を濾過し、真空オーブン（２０ ｍｍＨｇ）で４５℃で１８時間乾燥した。融点８６℃。
実施例４０〜４８の化合物は、実施例３８および３９に記載の一般的手順により製造した。
【０２７９】
実施例４０
５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１７２−１７４℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３）， ６．７３ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （２Ｈ， 部分的にＨＤＯ条件下）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５６１．０。元素分析（Ｃ１６Ｈｌ３ＢｒＦ３ｌＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３４．２５／３４．２７； Ｈ， ２．３４／２．２２； Ｎ， ４．９９／４．７５。
【０２８０】
実施例４１
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１５２−１５５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７２ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ）， ３．８７−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （２Ｈ， 部分的にＨＤＯ条件下） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５１７．０。元素分析（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ ３７．２０／３６．８８， Ｈ ２．５４／２．４３， Ｎ ５．４２／５．１４， Ｆ １１．０３／１１．７０。
【０２８１】
実施例４２
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１７３−１７５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．３）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．５）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８）， ３．９４−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４ （２Ｈ， ＨＤＯ条件下）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４６５．０。
【０２８２】
実施例４３
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１５７−１６０℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ），７．５３−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ） Ｊ＝８．３）， ６．５８−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．０）， ４．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．９）， ３．８３−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （２Ｈ， ＨＤＯ存在下）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）＝５００．９。元素分析（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３８．４２／３８．４８； Ｈ， ２．６２／２．５４； Ｎ， ５．６０／５．５５； Ｆ， １５．１９／１４．９６。
【０２８３】
実施例４４
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（実施例３９）と同様にして製造した：融点 １１０−１１７℃（分解）。元素分析（Ｃ１６Ｈｌ４ＢｒＦ３ＢｒＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４４．１６／４３．８６； Ｈ， ３．２４／２．９７； Ｎ， ６．４４／６．１３； Ｆ， １３．１０／１２．７６； Ｂｒ， １８．３６／１８．６４。
【０２８４】
実施例４５
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
融点１１４．０−１１４．９℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， ２．３Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ４．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８４−３．８７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．４０ （２Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１６Ｈｌ４Ｆ３ＣｌＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４９．１８／４９．０９； Ｈ， ３．６１／３．５６； Ｎ， ７．０７／７．０３； Ｆ， １４．５９／１４．４５； Ｃｌ， ９．０７／９．１６。
【０２８５】
実施例４６
Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１５４−１５５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７， １．７）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３）， ７．２１−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ＡＢのＡ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．７）， ３．８０ （ＡＢのＢ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．２）， ３．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）＝５２３．１； 元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４３．７０／４３．７６； Ｈ， ３．４７／３．４４； Ｎ， ５．３６／５．２１； Ｆ， １０．９１／１０．７３。
【０２８６】
実施例４７
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド
融点１１１−１１４℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７， １．９）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．６， ９．３）， ６．６５−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）＝４８２．９； 元素分析（Ｃ１６Ｈｌ４Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３９．８５／３９．９３； Ｈ， ２．９３／２．９３； Ｎ， ５．８１／５．５１； Ｆ， １１．８２／１１．７２。
【０２８７】
実施例４８
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド
融点１７３−１７５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ４Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５１６．９／５１８．９。
【０２８８】
実施例４９
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ｂの形態Ｉ）
段階Ａ：乾燥テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ， ０．２ Ｍ）中の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（３９．３ ｍＬ， １００．０ ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気中で、（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１４．７ ｇ， １００．０ ｍｍｏｌ）、次いで Ｎ−メチルモルホリン（２７．５ ｍＬ， ０．２５ ｍｏｌｅ）を加えた。この橙色溶液を氷水浴で冷却した。ジフェニルホスフィン酸クロリド（２２．９ ｍＬ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を滴下した。若干の固体が生成した。この混合物を周囲温度に温まらせ、１８時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、テトラヒドロフランを真空蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル（５００ ｍＬ）に溶解し、飽和塩水および飽和重炭酸ナトリウム（１：１）の混合物で２回洗浄した。酢酸エチルを除去し、この粗製油状固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−アセトン／ ２：１）で精製し、真空オーブンで４０℃で２０時間乾燥したのち、Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た：４１．７ｇ（７９．８％）、融点１２４〜１２５℃。純粋でない分画を併せ、同じ条件を用いた第二のカラムクロマトグラフィーで精製して、６．４ｇの第二のバッチ（１２．３％）を得た。融点１２４〜１２５℃、全収量４８．１ｇ（９２．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．７ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ１＝８．３ Ｈｚ， Ｊ２＝６．８ Ｈｚ）， ３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７ （ｍ， １Ｈ）， １．３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１２８．０， −１３３．１， −１４４．３； ＭＳ： ５２３ （Ｍ＋＋１）。
【０２８９】
段階Ｂ：Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（２２．３ ｇ， ４２．７ ｍｍｏｌ）をメタノール（２２３ ｍＬ， １０ ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、水（２２．３ ｍＬ）中のｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１ ｇ， ２１．３５ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して、無色透明溶液を得た。この溶液を濃縮し、酢酸エチル（２×３００ ｍＬ）で抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過したのち、濾液を濃縮し、ヘプタンと共蒸発させて泡状固体を得た。この固体にヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１， １００ ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。白色固体が生成し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。この固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶し、６０℃で３日間真空オーブンで乾燥したのち、Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色結晶として得た。１３．５７ｇ（６５％）。母液から、同じ溶剤系からの再結晶ののちに５．０５ｇの第二の収穫物を得た。全収量は１８．６２ｇ（９０．４％）であった：融点８９〜９０℃（化合物Ｂの形態ＩＩ）。一緒にした結晶を一組のモーターおよび乳棒で微粉末に磨砕し、真空オーブンで６０℃で３日間乾燥した：融点１１７〜１１８℃（化合物Ｂの形態Ｉ）；［α］ ＝−２．０５°（ｃ＝１．１２， メタノール）； 元素分析（Ｃｌ６Ｈ１４Ｆ３Ｉ１Ｎ２Ｏ４に対する）：計算値： Ｃ， ３９．８５； Ｈ， ２．９３； Ｎ， ５．８１； Ｆ， １１．８２， Ｉ， ２６．３２。実測値： Ｃ， ３９．９５； Ｈ， ２．７６； Ｎ， ５．７２； Ｆ， １１．７１； Ｉ， ２６．５３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．９， １．５）， ７．３２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．８， ９．０）， ６．６１−６．６６ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８４−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６４ （ｃｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （２Ｈ， ＨＤＯによって部分的に隠されている）。
【０２９０】
実施例４９Ａ
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ｂの形態ＩＩ）
段階Ａ：乾燥テトラヒドロフラン中の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（２．２５ ｇ， ５．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気中−１５℃で、ジフェニルホスフィン酸クロリド（１．２６ ｍＬ， ６．６３ ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌したのち、Ｎ−メチルモルホリン（０．７０ ｍＬ， ６．３７５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（０．７４８ ｇ， ５．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、この時点でＮ−メチルモルホリン（０．７ ｍＬ， ６．３７ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＳｉＯ２上で溶離剤として４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製して、１．８２ｇ（６８％）の帯褐赤色固体を得た。
【０２９１】
段階Ｂ：Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２１０ ｇ， ０．４０ ｍｍｏｌ）を１０：１のメタノール／Ｈ２Ｏに懸濁させ、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００８ ｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して無色透明溶液を得た。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を重炭酸ナトリウム（２×）、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過したのち、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンから再結晶した。この固体をヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体（０．１３６ ｇ， ７０％）として得た。この生成物は９０．８℃で収縮し、１１５〜１１７℃で溶融する。元素分析は、Ｃ ４０．９２、Ｈ ３．１６、Ｎ ５．４１、Ｆ １１．３０、Ｉ ２３．９２ （６．７５％ ＥｔＯＡｃ， ０．９６％ ヘプタン）を示す。
【０２９２】
実施例５０
Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ｃの形態Ｉ）
（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点１１６〜１１８℃（化合物Ｃの形態ＩＩ）；および融点１１６〜１１８℃（化合物Ｃの形態Ｉ）；［α］＝＋１．７７°（ｃ＝１．１３， メタノール）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｉ１Ｎ２Ｏ４に対する）：計算値：Ｃ， ３９．８５；Ｈ， ２．９３；Ｎ， ５．８１；Ｆ， １１．８２， Ｉ， ２６．３２。実測値：Ｃ，４０．０１；Ｈ，２．７３；Ｎ，５．８４；Ｆ， １１．４５；Ｉ，２６．４２。
【０２９３】
実施例５０Ａ
Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ｃの形態ＩＩ）
（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを上記した別法の手順により製造した：融点１１８〜１１９℃。
【０２９４】
実施例５１
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸から、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを上記の手順により製造した。
融点 １５５−１５６℃ ； ［α］ ＝−５．１°（ｃ＝３．５ ｍｇ／ｍｌ， エタノール） ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ６．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８９−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （２Ｈ， ＨＤＯによって部分的に隠された） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５３３．０／５３５．０ ； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３６．０５／３６．０４； Ｈ， ２．４６／２．２５； Ｎ， ５．２５／５．１０； Ｆ， ７．１３／７．１８； Ｃｌ， １３．３０， １３．５０ ； Ｉ， ２３．８０， ２４．０２。
【０２９５】
実施例５２
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
段階Ａ：磁気攪拌機を備えた１Ｌの１頚丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）中の ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（５９．６ ｇ， １３５ ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。この溶液を氷−アセトン浴中で０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（３４．８ ｇ， ２７０ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（２９．７ ｇ， ２０２ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０．９３ ｇ， ２０２ ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（８９．３２ ｇ， ２０２ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間ののち、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解した。この有機溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×５００ ｍＬ）および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶液を濃縮して、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（６９．９ ｇ）を淡黄色固体として得、これを直接に次の加水分解反応に用いた。
【０２９６】
段階Ｂ：磁気攪拌機を備えた３Ｌの１頚丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１．５ Ｌ）中の５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（６９．９ ｇ， １２２ ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。１Ｎ塩酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×８００ ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ ｍＬ）および塩水（５００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗製の淡黄色固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、７０℃で真空オーブンで乾燥して、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（３５ ｇ， ５４％）を淡黄色結晶として得た；融点１５３−１５４℃ ； ［α］ ＝ ＋３．３６°（ｃ＝１．０４， メタノール） ； １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ３Ｈ） ； １９Ｆ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ−１３３．２１ （ｓ， １Ｆ）， −１３７．１８ （ｓ， ＩＦ） ； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４ （６８）， ５３２ （１００）， ４８３ （２８）， ４８１ （４１）， ４４０ （５１）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ１３Ｃ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３６．０５／３６．３６； Ｈ， ２．４６／２．３８； Ｎ， ５．２５／５．３０； Ｆ， ７．１３／７．１５； Ｃｌ， １３．３０／１３．７６ ； Ｉ， ２３．８０／２３．８３。
【０２９７】
実施例５３
５−クロロ−Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
（Ｒ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点 １４２−１４３℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７２ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４． １ Ｈｚ）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ）， ３．８７−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （２Ｈ， 部分的にＨＤＯ条件下）。
【０２９８】
実施例５４
５−クロロ−Ｎ−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
（Ｓ）−Ｏ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンおよび５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点 １５７−１５８℃； ［α］ ＝ ＋５．２９°（ｃ＝１．０２， メタノール） ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７２ （ｃｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ）， ３．８７−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （２Ｈ， 部分的にＨＤＯ条件下）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３７．２０／３７．４７； Ｈ， ２．５４／２．５７； Ｎ ５．４２／５．３２； Ｆ， １１．０３／１１．０９； Ｃｌ， ６．８６／６．８７； Ｉ， ２４．５６／２４．８０。
【０２９９】
実施例５５
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して白色泡状物とし、これを真空（０．５ ｍｍＨｇ）で１００℃に１時間加熱して、ガラス様物とすること以外は、Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（実施例３９）のようにして製造した：融点 ５２℃ （収縮）， ７０℃融解； ［α］ ＝−４．４°（ｃ ＝ ６．８， エタノール） ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ７．４０ ［ｃｍ， １Ｈ］ ； ７．２９ ［ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ］ ； ７．１６ ［ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ］； ６．９８ ［ｄｄ， Ｊ＝１６．４， ９ Ｈｚ， １Ｈ］ ； ６．７３ ［ｃｍ， １Ｈ］； ３．９４ ［ｃｍ， １Ｈ］ ； ３．８３ ［ｍ， ２Ｈ］； ３．５５ ［ｍ， ２Ｈ］。元素分析（Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３ＢｒＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４４．１６／４３．７７； Ｈ， ３．２４／３．３６； Ｎ， ６．４４／６．０９； Ｆ， １３．１０／１２．６４； Ｂｒ， １８．３６／１８．２４。
実施例５６〜６１の化合物は、実施例１の一般的手順により製造した。
【０３００】
実施例５６
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率： ５５％； 融点１４１．５−１４３．０℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， ８．８， ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， ２ １Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） −１３２．４， −１４１．４； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）＝４９５．１； ＭＳ （ＡＰＣＩ−）＝４９３．０。元素分析（０．０８モルの残留Ｃ６Ｈ１４を含むＣ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４１．８６／４１．９０； Ｈ， ３．０４／２．９１； Ｎ， ５．５９／５．７２。
【０３０１】
実施例５７
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率： ２５％； 融点 １１５−１１６℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．２， ６．６ Ｈｚ）， ４．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， １．７ Ｈｚ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１３７．０８ （ｄ， １Ｆ， Ｊ＝２０．２ Ｈｚ）， −１４０．９７ （ｓ， １Ｆ），−１５４．６５ （ｓ， １Ｆ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５１３．０ （Ｍ＋ｌ， １００）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ５１１．０ （Ｍ−１， ６５）， ４２４．９ （１００）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６４７ （Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６２１， １４８８ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３９．８３／４０．０４； Ｈ， ２．５６／２．５４； Ｎ， ５．４６／５．３２。
【０３０２】
実施例５８
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）− Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率： ４４％ ； 融点１０３．５−１０４℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．５， ２．０ Ｈｚ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）， ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４， ６．８ Ｈｚ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４， ２．０ Ｈｚ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８， １．７ Ｈｚ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１０６．７３ （ｓ， １Ｆ）， −１２４． ５８ （ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ４６１．０ （Ｍ＋１， １００）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ４５９．０ （Ｍ−１， １００）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６４１ （Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６０２ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４４．３７／４４．４２； Ｈ， ３．２９／３．２８； Ｎ， ６．０９／５．８９。
【０３０３】
実施例５９
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， １１．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６． ４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ＝６．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２８．１ （ｓ， １ Ｆ）， −１３３．１ （ｓ， １ Ｆ），−１４４．３ （ｄ， １７．７ Ｈｚ， １ Ｆ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４２．７０／４２．３０； Ｈ， ２．９５／２．９２； Ｎ， ５．８６／５．５２。
【０３０４】
実施例６０
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率： ３４％； 融点１１９−１２０℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４， ６．８ Ｈｚ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１２７．６０ （ｓ， １Ｆ）， −１３４．０９ （ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ），−１４０．４５ （ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１７．７ Ｈｚ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ５１１．０ （Ｍ−１， １００）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６４６ （Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６０８ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３９．８３／３９．７８； Ｈ， ２．５６／２．５７； Ｎ， ５．４６／５．３６。
【０３０５】
実施例６１
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ビニルオキシ−エトキシ）−ベンズアミド
収率： ３９％； 融点１２８−１３０℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７， １．７ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４， ６．６ Ｈｚ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１２６．３７ （ｓ， １Ｆ）， −１２７．５４ （ｓ， １Ｆ）， −１４０．３１ （ｄ， １Ｆ， Ｊ＝１７．７ Ｈｚ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ５５８．９ （１００）， ５５６．９ （Ｍ＋１， ９８）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ５５６．９ （３１）， ５５４．９ （Ｍ−１， ３２）， ４６８．９ （１００）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６４４ （Ｃ＝Ｏ 伸縮）， １６０７，１５１５，１４９０ ｃｍ−１。元素分析（Ｃ７Ｈ１３ＢｒＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３６．６５／３６．７１； Ｈ， ２．３５／２．２３； Ｎ， ５．０３／４．９７。
実施例６２〜６４の化合物は、実施例１２の一般的手順により製造した。
【０３０６】
実施例６２
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンズアミド
融点１７９−１８１℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．４）， ３．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ５７４．９／５７６．９。元素分析（Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ ３５．４８／３５．５６， Ｈ ２．６３／２．５３， Ｎ ４．８７／４．７１， Ｆ ６．６０／６．６８。
【０３０７】
実施例６３
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点＝１７５−１７６℃ ； １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３）， ７．３２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝１６．４， ８．８）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．９）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４７７．０。元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 （０．０５等量ＣＨ２Ｃｌ２） ： Ｃ ４５．１２／４４．７３， Ｈ ４．０１／３．９６， Ｎ ５．８３／５．５４， Ｆ ７．９１／７．７１。
【０３０８】
実施例６４
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミド
収率： １７％； 融点 １４０−１５３℃； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ６Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１３２．５３ （ｓ， １Ｆ）， −１４１．４５ （ｄ， １Ｆ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ４９６．９ （Ｍ＋１， １００）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ４９５．０ （Ｍ−１， ４８）， ４０６．９ （１００）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６３７ｃｍ−１ （Ｃ＝Ｏ 伸縮）。元素分析（０．０３モルの残留アセトンを含むＣ１７Ｈ１６ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３ に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４１．１８／４１．５７； Ｈ， ３．２７／３．１４； Ｎ， ５．６２／５．３１。
実施例６５〜７６の化合物は、実施例３８の一般的手順により製造した。
【０３０９】
実施例６５
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンズアミド
融点１８２−１８３℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．９， ９．５）， ６．５９−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８， （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４８１．０。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 （＋０．４７ Ｃ４Ｈ８Ｏ２） ： Ｃ， ４３．４７／４３．８６； Ｈ， ３．８２／３．４０； Ｎ， ５．３７／５．６０。
【０３１０】
実施例６６
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンズアミド
融点１７８−１８０℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．１）， ３．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ５１４．９／５１６．９。元素分析（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ３９．６７／３９．９９； Ｈ， ２．９４／２．７４； Ｎ， ５．４４／５．３１； Ｆ， １１．０７／１１．０５。
【０３１１】
実施例６７
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミド
融点 １５６．７−１５６．９℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １．９Ｈｚ）， ７．３３−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ， ９．４Ｈｚ）， ６．６２−６．６７ （１Ｈ， ｍ）， ４．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．５８ （２Ｈ， ｓ）， １．０９ （６Ｈ， ｓ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４２．５２／４２．４８； Ｈ， ３．３６／３．２１； Ｎ， ５．８３／５．６７； Ｆ， １１．８７／１１．５１； Ｉ， ２６．４３／２６．３８。
【０３１２】
実施例６８
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１３６．２−１３６．５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ）， ７．３４−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ， ９．３Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ５．６Ｈｚ）， ４．９７ （１Ｈ， ｓ）， ３．６９−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２１ （３Ｈ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４３．９２／４４．１４； Ｈ， ３．８９／３．８８； Ｎ， ５．６９／５．５９； Ｆ， ７．７２／７．７９； Ｉ， ２５．７８／２５．８９。
【０３１３】
実施例６９
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点 １３９．５−１４０．１℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （１Ｈ， ｓ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ６．６５−６．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．９８ （１Ｈ， ｓ）， ３．７０−３．９０ （３Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３４．５２／３４．９２； Ｈ， ２．５６／２．５４； Ｎ， ４．７４／４．６７； Ｆ， ６．４２／６．４８； Ｉ， ２１．４５／２１．１２。
【０３１４】
実施例７０
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点 １６５．４−１６５．６℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．７４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．３１−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， ９．４Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ５．６Ｈｚ）， ４．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６７ （２Ｈ， ｓ）， ３．３３ （２Ｈ， ｓ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ０．３６ （４Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４６．７４／４６．８７； Ｈ， ３．９２／３．９３； Ｎ， ５．７４／５．９９； Ｆ， ７．７８／７．６４； Ｉ， ２５．９９／２５．８４。
【０３１５】
実施例７１
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド
融点 １５２．６−１５３．９℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８８（１Ｈ， ｓ）， ８．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．６３−６．６７ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．３３ （２Ｈ， ｓ）， ０．３６ （４Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ： ３６．７９／３７．２１； Ｈ， ２．５７／２．５７； Ｎ， ４．７７／４．６４； Ｆ， ６．４７／６．５８； Ｉ， ２１．６０／２１．７８。
【０３１６】
実施例７２
３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点１７５．２−１７５．５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （１Ｈ， ｓ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ）， ７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ， ９．３Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ５．３Ｈｚ）， ４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）。元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｆ１５ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３９．５６／３９．８７； Ｈ， ２．７３／２．６６； Ｎ， ５．４３／５．３０； Ｆ， １８．４０／１８．３２； Ｉ， ２４．５８／２４．６３。
【０３１７】
実施例７３
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
融点１８６．９−１８７．３℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １．９Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ５．９Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２−４．０７ （２Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＣｌＦ５ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３１．２２／３１．５２； Ｈ， １．６４／１．６０； Ｎ， ４．５５／４．４６； Ｆ， １５．４３／１５．３９； Ｉ， ２０．６２／２０．８７。
【０３１８】
実施例７４
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）］−ベンズアミド
融点 １２８．５−１２８．７℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （１Ｈ， ｓ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ， １．８Ｈｚ）， ７．３２−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ， ９．３Ｈｚ）， ６．６０−６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．５４−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ０．８５−０．８９ （２Ｈ， ｍ）， ０．３４−０．４１ （２Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４３．９２／４４．２３； Ｈ， ３．２８／３．２３； Ｎ， ５．６９／５．５４； Ｆ， １１．５８／１１．４７； Ｉ， ２５．７８／２５．５８。
【０３１９】
実施例７５
５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）］−ベンズアミド
融点１５２．５−１５３．１℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．６６−６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．４４−４．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ０．８１−０．８９ （２Ｈ， ｍ）， ０．３２−０．４０ （２Ｈ， ｍ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値 ： Ｃ， ４１．０５／４１．００； Ｈ， ２．８７／２．９６； Ｎ， ５．３１／５．１３； Ｆ， １０．８２／１０．４８ ； Ｉ， ２４．０９／２４．３３。
【０３２０】
実施例７６
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
融点１８０−１８３℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０）， ７．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．６， ８．３）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８）， ３．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．８）， ３．４４−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝５１１．１。元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値（＋０．２２等量 Ｃ４Ｈ８Ｏ２） ： Ｃ， ４２．８２／４３．２０； Ｈ， ３．７６／３．６１； Ｎ， ５．２９／５．１５。
【０３２１】
実施例７７
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド
表題の化合物は実施例１に記載したようにして製造した。白色固体：融点１５７．８℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ） １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３９．７７ （ｓ， １Ｆ）， −１４３．３９ （ｄ， Ｊ＝２０．２ Ｈｚ， １Ｆ）。
【０３２２】
実施例７８
３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド
段階Ａ：ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）中の（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ ｇ， ３．３１ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ ｍＬ， ３．４４ ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１．６６ ｇ， ２．９９ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をエーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ ｍＬ）および塩水（２×２５ ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶離して、［２−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ ｇ， ６２％）を白色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５および１１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， ５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３６および１．３３ （ｓ， ９ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１３２．９， −１４３．３ （ｄ， Ｊ＝１７．７ Ｈｚ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ５６２．１。
【０３２３】
段階Ｂ：トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ， ３９ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ ｍＬ）中の ［２−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌し、エーテル（５０ ｍＬ）で希釈した。水（２０ ｍＬ）を加え、水層のｐＨを激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。この不均質溶液を３０分間撹拌し、沈殿を濾過して除去し、水−エタノール（２：１）およびアセトンで洗浄した。固体（４７１ ｍｇ）を一夜真空乾燥し、さらに熱メタノールで磨砕し、７０℃で減圧乾燥して、３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド（２７２ ｍｇ）を白色粉末として得た：融点１８３−１８５℃ （分解） ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （はっきりしたｑ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ） ； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１３７．７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， −１４３．３ （ｄ， Ｊ＝２０．２ Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２ＩＮ３Ｏ２＋０．０７ Ｃ４Ｈ１０Ｏに対する）：計算値／実測値： Ｃ，４４．５０／４４．６１； Ｈ， ４．０１／３．９７； Ｎ， ９．０１／８．７２。
【０３２４】
実施例７９
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド、塩酸塩
段階Ａ：テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）中の ３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（３．１１ ｇ， ７．９１ ｍｍｏｌ）の溶液を −４０℃の浴で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．８７ ｍＬ， ７．９ ｍｍｏｌ）で処理した。ジフェニルホスフィン酸クロリド（２．００ ｍＬ， １０．５ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、反応混合物を９０分間撹拌し、その時間中に冷却浴の温度を次第に０℃に温まらせた。反応混合物を再び−４０℃に冷却し、（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ ｇ， １０．５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）中の溶液として加えた。さらに１０分間ののち、Ｎ−メチルモルホリン（１．３３ ｍＬ， １２．１ ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴の温度を４時間かけて周囲温度に温まるのにまかせ、反応混合物をさらに一夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。３５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、［２−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２８ ｇ， 収率 ７３％）をオフホワイト色の泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４および １１．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ トータル）， ８．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８１および２．７９ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ トータル）， １．３４および１．３２ （ｓ， ９ Ｈ トータル） ； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０ （ｄ， Ｊ＝３２．９ Ｈｚ）， −１３３．０， −１４４．２ （ｄ， Ｊ＝１７．７ Ｈｚ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ−） ＝ ５６４．１。
【０３２５】
段階Ｂ：［２−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２８ ｇ， ５．８０ ｍｍｏｌ）をエーテル性塩酸溶液（２０ ｍＬ， ジエチルエーテル中 １．０ Ｍ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、その間に白色固体の沈殿が起こった。ヘキサン（２０ ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２０分間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをスパーテルでつぶした。この固体をヘキサン（５０ ｍＬ）およびエーテル（２０ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、自由流動性の黄褐色粉末（２．４６ ｇ， 収率 ８５％）を得た。アセトニトリルから再結晶して、無色針状晶を得た：融点 １７３−１７６℃ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ＝７．６， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ＝８．８， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｔ， ４．９Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６） δ−１２８．２ （ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ）， −１３２．５ （ｄ， Ｊ＝２０．２ Ｈｚ）， −１４４．０ （ｄ， ２０．２ Ｈｚ）。元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３ＩＮ３Ｏ２Ｃｌに対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３８．３１／３８．２０； Ｈ， ３．２１／３．１０； Ｎ， ８．３８／８．３４； Ｆ， １１．３６／１１．２１； Ｃｌ， ７．０７／７．０５。
【０３２６】
実施例８０
３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンズアミド；塩酸塩
段階Ａ：アゾジカルボン酸ジエチル（３．６０ ｍＬ， ２２．９ ｍｍｏｌ）を、Ｏ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−ヒドロキシルアミン（３．１９ ｇ， ２２．３ ｍｍｏｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７９， １０１， ４３００ のようにして製造した）、トリフェニルホスフィン（６．０５ ｇ， ２３．１ ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（３．６５ ｇ， ２２．４ ｍｍｏｌ）からなる溶液に３０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。２０時間ののち、反応混合物を濃縮し、残留物を６０ｍＬの温クロロホルムに溶解した。冷却すると、１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの結晶化が起こった。この沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、さらにエーテルで希釈した。トリフェニルホスフィンオキシドの単結晶を加えると、豊富な沈殿が始まった。得られた沈殿を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離して、Ｏ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（４．０５ ｇ， 収率 ６３％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ２８９．０。
【０３２７】
段階Ｂ：ジクロロメタン（５ ｍＬ）をＯ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４６ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。メチルヒドラジン（０．０８６ ｍＬ， １．６２ ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。エーテル（２０ ｍＬ）を加え、沈殿を濾過し、濾液を真空濃縮した。ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）を加え、得られた溶液を３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．８４７ ｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６０ ｍＬ， ３．４ ｍｍｏｌ）で順次に処理した。得られた反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（４×）および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製して、３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンズアミド（０．７０ ｇ， 収率 ８３％）をワックス様泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）δ１０．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ−７３．１ （ｔ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， ３Ｆ）， −１３３．８ （ｓ， １Ｆ）， −１４３．２ （ｓ， １Ｆ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ５３０．０。
【０３２８】
段階Ｃ：３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンズアミド（３７５ ｍｇ， ０．７０８ ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ ｍＬ）中でエーテル性塩化水素（２ ｍＬ， エーテル中 １．０ Ｍ）で処理し、ヘキサン（５０ ｍＬ）を加えて沈殿させることにより、塩酸塩を製造した。得られた固体を７５℃で一夜真空乾燥して、麦わら色粉末を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）δ１２．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （はっきりしたｑ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｑ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）δ−６８．３９ （ｓ， ３Ｆ）， −１３３．０７ （ｓ， １Ｆ）， −１４３．２０ （ｓ， １Ｆ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５ＩＮ３Ｏ２＋０．８６ ＨＣｌに対する）：計算値／実測値： Ｃ， ３８．５７／３８．７７； Ｈ， ３．２１／３．０４； Ｎ， ７．４９／７．１９； Ｃｌ， ５．４４／５．６６。
【０３２９】
実施例８１
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（０．４６０ ｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．６１ ｇ， ４．４ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７５ ｍＬ， １．２ ｍｍｏｌ）で順次に処理した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、過剰の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより白色固体（２００ ｍｇ）を得た。Ｃ−１８逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％ 水−アセトニトリル）によりさらに精製して、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１３９ ｍｇ， 収率 ２９％）を白色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｔｄ， Ｊ＝８．６， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ＝２ Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｍ， ＯＨ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −１０９．８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ７．６ Ｈｚ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝ ４６５．０。
【０３３０】
実施例８２
酢酸 ２−（［１−［３，４，５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチルエステル
ＴＨＦ（１０．７２ ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２５ ｇ， ０．５３６ ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．１１３ ｍＬ， ０．８０４ ｍｍｏｌ）を加えた。５分間ののち、この冷却溶液に塩化アセチル（０．０３９ ｍＬ， ０．５３６ ｍｍｏｌ）を加えると、直ちに沈殿が生じた。０〜５℃で５０分間撹拌したのち、反応混合物を水（２０ ｍＬ）と酢酸エチル（２０ ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで充分にすすいだ。濾液を真空濃縮して黄色油状物（０．１７５５ ｇ）を得た。粗製油状物をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフ処理した。分画を併せ、溶剤を真空除去して固体を得た。この固体をヘキサン／アセトン混合物中で再結晶して、０．０２２１ｇ（８％）の固体を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）：δ１０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ５．８６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７５ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： δ−１３９．５２ （ｂｒ ｔ， １Ｆ）， −１４６．６２ （ｂｒ ｑ， １Ｆ），−１５３．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ４に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４２．５４／４０．８７； Ｈ， ３．１７／２．９８； Ｎ， ５．５１／５．１７。
【０３３１】
実施例８３
［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−２−イル）−メタノン
ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１７１ ｍｇ， ０．３０６ ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシテトラヒドロイソキサゾール−２−イウムクロリド（ＢＩＯＮＥＴ， ５８ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（０．１ ｍＬ， ０．９１ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）を加え、この混合物を水（３×１０ ｍＬ）および飽和塩水溶液（１０ ｍＬ）で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（１０％ メタノール−ジクロロメタン）により黄褐色油状物を得、これは放置すると固化した。アセトン−エーテルから再結晶して、［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−２−イル）−メタノン（６１ ｍｇ， 収率 ４３％）を白色粉末として得た：融点１２２−１２４℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ７．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．６， １．７， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔｄ， Ｊ＝８．８， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， ＯＨ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ） ； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ−３０．５， −１３５．４， −１４４．４。元素分析（Ｃｌ６Ｈ１２Ｆ３ＩＮ２Ｏ３に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ４１．４０／４１．５２； Ｈ， ２．６１／２．５３； Ｎ， ６．０３／６．０５。
【０３３２】
実施例８４
５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１６ ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２４０ ｇ， ０．４２９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ ｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル（０．１２ ｇ， テトラヒドロフランで前すすぎした）上で１０ｐｓｉで室温で合計７時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回、飽和塩水で２回洗浄して集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣ精製をＹＭＣ ３０×１００ ｍｍ ５ｕ （Ｃ１８） カラムを用いて行い、０〜１００％アセトニトリル（３．０％ ｎ−プロパノール）／１００〜０％水（３．０％ ｎ−プロパノール）を用いて３０ｍＬ／分で溶離した。所望の分画を集めて濃縮し、真空オーブンで５０℃で一夜乾燥して、５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体（０．０５４ ｇ， ３０％）として得た：融点１４３．５−１４４．５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．０１−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， ＨＤＯ存在下） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝４３５．０／４３７．０。
【０３３３】
実施例８５
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１４ ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２６０ ｇ， ０．５３９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ ｍＬ， １４．３ ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル（０．２ ｇ， 湿潤）上で５０ｐｓｉで室温で２０時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で２回洗浄して集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣ精製をＹＭＣ ３０ｘ１００ ｍｍ ５ｕ （Ｃ１８） カラムを用いて行い、０〜１００％アセトニトリル（３．０％ ｎ−プロパノール）／１００〜０％水（３．０％ ｎ−プロパノール）を用いて３０ｍＬ／分で溶離した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／水で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して集め、真空乾燥して、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体（０．０６１ ｇ， ３１％）として得た：融点＝１１３−１１５℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ； ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ６．８４−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， ＨＤＯ存在下）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ＝３５７．１； 元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４ に対する）：計算値／実測値： Ｃ， ５３．９４／５３．９７； Ｈ， ４．２４／４．３７； Ｎ， ７．８６／７．８３。
【０３３４】
実施例８６〜９７
実施例８６〜９７は、以下に詳述する組み合わせ合成法（ｃｏｍｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ）を利用して、上記のようにして製造したそれぞれのアルコキシアミンとペンタフルオロフェニルエステルとを組み合わせることにより製造した。
一般的手順：
段階Ａ：２−ｄｒａｍ バイアルのアレイに適切なペンタフルオロフェニルエステルジアリールアミン（０．１２ ｍｍｏｌ）を固体として装入し、２ｍＬの Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈した。バルクディスペンサーを用いて、各反応物に０．２ｇのポリマー支持モルホリン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ から市販されているか、または Ｂｏｏｔｈ および Ｈｏｄｇｅｓ： Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８４２ の方法により製造される）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ Ｍ， １．６ ｍＬ）中のヒドロキシルアミンアセトナイドの溶液を調製し、相当する反応バイアル中に計量分配した（０．１ ｍｍｏｌ， ０．２ ｍＬ）。反応物をテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で５日間周囲温度で振盪した。１４の反応物に０．２ｇのポリマーに支持されたトリス（２−アミノエチル）アミン［Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ； Ｂｏｏｔｈ， Ｒ． Ｊ．； Ｈｏｄｇｅｓ， Ｊ． Ｃ．　Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８４２ も参照］、０．１ｇのポリマーに支持されたメチルイソシアネート［Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ； 同様に Ｂｏｏｔｈ， Ｒ． Ｊ．； Ｈｏｄｇｅｓ， Ｊ． Ｃ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８４２ も参照］および１ｍＬのジクロロメタンを装入した。反応容器を再び密閉し、周囲温度でさらに６時間振盪した。反応物を Ｓｐｅｃｄｉｓｋ ３Ａ フィルターで濾過し、６ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタン溶液ですすぎ、窒素気流で濃縮した。
【０３３５】
段階Ｂ：得られたアセトナイドベンズアミドに２ｍＬのメタノール、０．０５ｍＬの脱イオン水、約２ｍｇの ｐ−トルエンスルホン酸および０．１ｇのグリセロール樹脂を装入した。反応物をテフロン被覆キャップで密閉し、１７時間振盪した。反応物を Ｓｐｅｃｄｉｓｋ ３Ａ フィルターで濾過し、６ｍＬのジクロロメタン中５０％メタノールで洗浄し、窒素気流で濃縮した。全てのサンプルの精製を、ＳＱ１６００ Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ カラムを用いて行い、アセトニトリル／水（０．０５％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。ＬＣ／ＭＳを、ＣＰＩ １２０ＳＥ Ｃ１８ カラム（４．６×５０μｍ）を用いて行い、アセトニトリル／水（０．０５％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。
【０３３６】
【表１０】
2004504294.tif 000084
【０３３７】
【表１１】
2004504294.tif 000085
【０３３８】
実施例９８〜２３５
実施例９８〜２３５は、以下に詳述する組み合わせ合成法を利用して、上記のようにして製造したそれぞれのアルコキシアミンとペンタフルオロフェニルエステルとを組み合わせることにより製造した。一般的手順：２−ｄｒａｍ バイアルにバルク樹脂ディスペンサーを用いて、それぞれ１００〜１１０ｍｇのポリマー支持モルホリン（３．５５ ｍｍｏｌ Ｎ／ｇ）を装入した。［ポリマーで支持されたモルホリノメチル樹脂は市販されているか（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、または Ｂｏｏｔｈ および Ｈｏｄｇｅｓ： Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８４２ の方法により製造できる。］適切なバイアルをＤＭＦ中のアルコキシアミンの０．０８Ｍストック溶液（０．６ ｍＬ， ０．０４８ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中のペンタフルオロフェニルエステル０．１２Ｍストック溶液（０．４８ ｍＬ， ０．０５７６ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）で処理した。バイアルをテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で周囲温度で撹拌した。４８時間ののち、反応混合物をポリマー支持トリス（２−アミノエチル）アミン（１００ ｍｇ， ４．２８ ｍｍｏｌ／ｇ）［Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ； Ｂｏｏｔｈ， Ｒ． Ｊ．； Ｈｏｄｇｅｓ， Ｊ． Ｃ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８４２ も参照］およびジクロロメタン（１．０ ｍＬ）で処理した。バイアルを再び密閉し、さらに６時間振盪した。固体を Ｓｐｅｃｋｄｉｓｃ ３Ａ フィルターで濾過して除去し、１０％メタノール−ジクロロメタン溶液（３×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素気流中で濃縮し、ＳＱ１６００ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カラムを用いてＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／水（０．０５％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。ＬＣ／ＭＳを、ＣＰＩ １２０ＳＥ Ｃ１８ カラム（０．００４６×０．０５０ ｍｍ）を用いて行い、アセトニトリル／水（０．０５％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。
【０３３９】
【表１２】
2004504294.tif 000086
【０３４０】
【表１３】
2004504294.tif 000087
【０３４１】
【表１４】
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【０３４２】
【表１５】
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【０３４３】
【表１６】
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【０３４４】
【表１７】
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【０３４５】
【表１８】
2004504294.tif 000092
【０３４６】
【表１９】
2004504294.tif 000093
【０３４７】
【表２０】
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【０３４８】
【表２１】
2004504294.tif 000095
【０３４９】
【表２２】
2004504294.tif 000096
【０３５０】
【表２３】
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【０３５１】
【表２４】
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【０３５２】
【表２５】
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【０３５３】
【表２６】
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【０３５４】
【表２７】
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【０３５５】
【表２８】
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【０３５６】
【表２９】
2004504294.tif 000103
【０３５７】
実施例２３６
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミド
段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（８．８６ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９４ ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃の氷浴で冷却した。ヨウ化メチル（１５．０ ｍＬ， ２４１ ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分間ののち、水素化ナトリウム（鉱油中の ６０％ 分散液， ３．６ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ）を３回に分けて１０分間で加えた。得られた反応混合物を窒素中で冷却浴温度を０℃に保持しながら７６時間撹拌した。反応混合物を冷（０〜５ ℃）酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で希釈し、水（１．５ ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。冷却浴温度を徐々に一夜で周囲温度に温まるのにまかせた。反応混合物を回転蒸発器で加熱せずに粘調油状物に濃縮した。残留物をエーテル（１００ ｍＬ）と水（３００ ｍＬ）との間に分配した。エーテル層をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）で洗浄した。併せた水性部分を、クエン酸水溶液（２ Ｍ）を用いてｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ ｍＬ）で抽出した。併せた抽出液を水（２×１５０ ｍＬ）および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で（加熱しないで）濃縮して、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸を粘調な無色油状物（８．９８ ｇ）として得た。
【０３５８】
段階Ｂ：段階Ａで製造した酸（８．９５ ｇ， ２８．９ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中 ２．０ Ｍ， ２６ ｍＬ）を１時間かけて滴下し、得られた反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。追加量のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中 ２．０ Ｍ， ３ ｍＬ）を加え、反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。この溶液が２０℃を超えて加熱されないように注意して反応混合物を真空濃縮した。得られた液体をテトラヒドロフラン−メタノール（３：１， ２００ ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液（テトラヒドロフラン中 ２．０ Ｍ， ２０ ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに０℃で１時間および周囲温度で１時間撹拌した。追加量の水素化ホウ素リチウム溶液（２０ ｍＬ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。激しく撹拌しながら水（３０ ｍＬ）を注意深く加えた。ガス発生が静まったのち、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）を加え、撹拌を２０分間続けた。反応混合物を約１／４容量まで真空濃縮し、酢酸エチル（３００ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ ｍＬ）および飽和塩水 （５０ ｍＬ）で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留した油状物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）により、（（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０２ ｇ， Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンから ６８％）を無色油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ３） δ７．３９−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ＡＢ ４重線， Ｊ＝８．０ Ｈｚ Δｖ＝１６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８５−３．５５ （ｃｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； ［α］Ｄ＝＋７７ （メタノール， ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ２９６．２（Ｍ＋１， １０％）， ２２２．１ （Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ１０Ｏ， ６０％）， １９６．１ （Ｍ＋１， Ｃ５Ｈ８Ｏ２， １００％）。
【０３５９】
段階Ｃ、Ｄ：製造例７４の手順に従って、（（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを （（Ｓ）−２−アミノオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換することができる。
【０３６０】
段階Ｅ：［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（（Ｓ）−２−アミノオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび ３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、実施例８０、段階Ａの手順により製造することができる。
【０３６１】
段階Ｆ：段階Ｅの生成物をヨードトリメチルシランで処理し、次いで塩酸水溶液で仕上げ処理することにより、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミドを得、これを製薬上許容される塩として単離することができる。
【０３６２】
実施例２３７
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミド
段階Ａ：（（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理して、［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０３６３】
段階Ｂ：段階Ａで製造した化合物を活性炭上の活性化パラジウムの存在下に加圧水素雰囲気にさらして、［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
段階Ｃ、Ｄ：段階Ｂの化合物を、製造例７４の一般的手順により、［（Ｓ）−１−アミノオキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換することができる。
段階Ｅ：［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（［１−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノイル］−アミノオキシメチル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例８０、段階Ａの手順により製造することができる。
段階Ｆ：段階Ｅの生成物をヨードトリメチルシランで処理し、次いで塩化テトラブチルアンモニウムで仕上げ処理することにより、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミドを得、これを製薬上許容される塩として単離することができる。
【０３６４】
実施例２３８
（Ｓ）− および （Ｒ）−５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｓ）−および（Ｒ）−５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミドは、５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、それぞれ実施例２３６および２６７と同様にして製造することができる。
【０３６５】
実施例２３９
（Ｓ）− および （Ｒ）−５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｓ）−および（Ｒ）−５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミドは、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸から、それぞれ実施例２３６および２６７と同様にして製造することができる。
【０３６６】
実施例２４０
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミド
段階Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２，３−エポキシプロピルアミン（文献の手順： Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｍ． Ｌ．； Ｓｎｙｄｅｒ， Ｒ． Ｄ．； Ｓｔｅｍｅｒｉｃｋ， Ｄ． Ｍ．　Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ３４， ２４１４ により得られる）を、製造例５６の一般的手順により、（３−アミノオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換することができる。
段階Ｂ、Ｃ：３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアミドは、（３−アミノオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸から、実施例２３６、段階ＥおよびＦの一般的手順により製造することができる。
【０３６７】
実施例２４１
ＭＥＫ阻害を測定するための細胞アッセイ
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の評価を、ネズミ結腸２６（Ｃ２６）癌細胞におけるＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を阻害するそれらの能力を測定するアッセイで行った。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２だけがＭＥＫの既知の基質なので、細胞におけるＥＲＫリン酸化の阻害を測定すると、本発明の化合物による細胞ＭＥＫ阻害の直読データが得られる。簡単に述べると、このアッセイは、指数関数的に成長するＣ２６細胞を変動濃度の試験化合物（または担体コントロール）で１時間３７℃で処理することを伴う。次いで細胞をすすいで化合物／担体を除き、７０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ リン酸グリセロール、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１００μＭ ＰＭＳＦ、１０μＭ ロイペプチンおよび１０μＭ ペプスタチンを含む溶液中で細胞を溶解する。次いで上澄み液をゲル電気泳動、および二重リン酸化されたＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認識する第一抗体を用いるウェスタンブロッティングに供する。次いで全ＭＡＰＫレベルを評価するために、ブロットを「ストリップ」し、リン酸化されていないＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認識するポリクローナル抗体の１：１混合物で再びブロードされる。
【０３６８】
上記のプロトコールで生じた阻害データを表１に示す。数種の濃度の阻害剤を試験した場合は、ＩＣ５０値（５０％阻害を与える濃度）は、グラフを用いて％阻害に関する用量応答曲線から決定した。そうでなければ、測定した濃度における％阻害を報告する。
【０３６９】
【表３０】
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【０３７０】
【表３１】
2004504294.tif 000105
【０３７１】
【表３２】
2004504294.tif 000106
【０３７２】
【表３３】
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【０３７３】
【表３４】
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【０３７４】
【表３５】
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【０３７５】
【表３６】
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【０３７６】
【表３７】
2004504294.tif 000111
【０３７７】
実施例２４２
カラゲニン誘導フットパッド浮腫（ＣＦＥ）ラットモデル
非近交系の雄ウィスターラット（１３５〜１５０ ｇ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）に、１０ｍｌ／ｋｇの担体または試験化合物を、カラゲニンの音波処理懸濁液（１ ｍｇ／０．１ ｍｌ 食塩水）を投与する１時間前に経口投与した。カラゲニンを右後足の足底下部に注射した。足の体積を水銀プレスチモグラフィーで注射直後に測定し、カラゲニン注射の５時間後に再び測定した。浮腫の％阻害を決定し、ＩＤ４０を線形回帰で計算した。コントロール動物と比較した膨張の差をワンウェイＡＮＯＶＡで、次いでダネット試験で評価した。
【０３７８】
実施例２４３
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎
マウスにおけるタイプＩＩコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は慢性関節リウマチに共通する多数の病理学的、免疫学的および遺伝子的な特徴を有する関節炎の実験モデルである。この疾患は、フロインド完全アジュバント中の１００μｇのタイプＩＩコラーゲン（これは関節軟骨の主成分である）を皮内に送達してＤＢＡ／１マウスを免役することによって誘導される。この疾患の感受性はクラスＩＩ ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは慢性関節リウマチがＨＬＡ−ＤＲ４と関連するのに類似している。
進行性および炎症性の関節炎は免役された大多数のマウスにおいて進展し、１００％までの足幅増加を特徴とする。試験化合物を、例えば２０、６０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量範囲でマウスに投与する。試験期間は数週間ないし数カ月、例えば４０、６０または８０日間であってよい。臨床スコア指数を用いて、紅斑および浮腫（１期）から関節の歪曲（２期）を経て、関節の硬直（３期）に至る疾患の進行を評価する。この疾患は、動物の１本または全ての足を冒すように変えることができ、可能な全スコアが各マウスに関して１２になることがある。関節炎関節の組織病理学は滑膜炎、パンヌス形成、および軟骨および骨の侵食を現す。ＣＩＡ感受性である全てのマウス系統は、タイプＩＩコラーゲンに対する高い抗体応答者であり、ＣＩＩに対して顕著な細胞性応答がある。
【０３７９】
実施例２４４
ＳＣＷ誘導単関節関節炎
Ｓｃｈｗａｂ らにより Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ５９： ４４３６−４４４２ （１９９１） に記載されたようにして、僅かな変更を加えて、関節炎を誘導する。ラットに、音波処理した６μｇのＳＣＷ［１０μｌのダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中］を、０日目に、右脛距骨関節内に関節内注射して与える。２１日目に、１００μｇのＳＣＷ（２５０μｌ）を静脈内投与してＤＴＨを引き起こす。経口化合物の研究のために、化合物を担体（０．５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０）中に懸濁させ、音波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、毎日２回投与する（１０ｍＬ／ｋｇの体積）。化合物を１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば２０、３０、６０、１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する。２１日目に再活性化する前の感作した後足の基線体積を測定し、これらの基線体積をその後の時点、例えば２２、２３、２４および２５日目の体積と比較することにより、浮腫の測定値を得る。足の体積は水銀プレチスモグラフィーにより決定する。
【０３８０】
実施例２４５
マウスの耳−心臓移植モデル
Ｆｅｙ， Ｔ．Ａ． らは、マウスおよびラットの耳介中に分割心臓の新生心臓移植片を移植する方法を記載している（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ａｎｄ Ｔｏｘｉｃ． Ｍｅｔｈ． ３９：９−１７ （１９９８））。化合物を、無水エタノール、水中の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、クレモフォアおよびデキストロース、または他の溶剤または懸濁媒体の組み合わせを含む溶液に溶解する。マウスに、移植した日（０日目）から１３日目にわたり、または移植片が拒絶されるまで、毎日１回、２回または３回、経口投与または腹腔内投与する。ラットには、０日目から１３日目にわたり、毎日１回、２回または３回投与する。各動物を麻酔し、レシピエントの耳の基部で切開を行い、背面の表皮および真皮のみを切断する。切開部を頭に平衡して軟骨まで下に広げ、ラットでは適切なトンネルまたはマウスでは装入器具の収容に充分な広さにする。６０時間令未満の新生マウスまたはラットの子を麻酔し、頚部で脱臼させる。心臓を胸部から分離し、食塩水ですすぎ、小刀で縦半分に切開し、滅菌食塩水ですすぐ。ドナー心臓断片を予め形成したトンネル中に挿入器具を用いて配置し、空気または残留液体を軽く加圧してトンネルから穏やかに絞り出す。縫合、接着剤での結合、包帯の使用または抗生物質での処置の何れも必要でない。
【０３８１】
麻酔することなく立体像切開顕微鏡を用いて１０〜２０倍の拡大率で移植片を調査する。その移植片が肉眼的に拍動しないレシピエントを麻酔し、耳介または直接に移植片に配置した Ｇｒａｓｓ Ｅ−２ 白金皮下ピンマイクロ電極およびタコフラフを用いて電気的活性の存在を評価することができる。移植片を、１０、２０、３０日またはそれ以上の間、１日当たり１〜４回調査することができる。試験化合物が移植片拒絶反応の症状を回復させる能力を、シクロスポリン、タクロリムスまたは経口投与したレフルオノミドのようなコントロール化合物と比較することができる。
【０３８２】
実施例２４６
本発明の化合物の鎮痛活性を、ラットを用いる試験で評価した。体重１７５〜２００ｇのラットに、カラゲニン（０．９％塩化ナトリウム水溶液中２％、注射量１００μＬ）を後肢のフットパッドに注射した。ラットをガラス板に置き、注射した足の真下に設置したハロゲンランプから照射した。照射を開始してから後肢をガラスから引っ込めるまでの時間（秒）を測定し、後肢引っ込め潜伏期（ＰＷＬ）としてスコアした。カラゲニンをフットパッドに注射してから２．５時間後に、薬剤物質を経口ガバージュ注入で与えた。ＰＷＬを、カラゲニン注射の前、薬剤注入の直前、および薬剤注入の１、２（および場合によっては３）時間後に測定した。
【０３８３】
カラゲニン（海草から抽出した多糖類）は、皮下に注射すると無菌的炎症を引き起こす。ラットのフットパッドへの注射は自発性疼痛関連行動をほとんどまたは全く引き起こさないが、末梢の熱的または機械的刺激に対して痛覚過敏（予想以上に強い疼痛関連行動応答）を誘導する。この痛覚過敏は投与後２〜３時間で最大である。種々の鎮痛剤でラットを処置すると、この方法で測定した痛覚過敏を低下させ、ラットにおける鎮痛活性の検出のための従来の試験法である。（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋ， Ｄｕｂｎｅｒ Ｒ， Ｂｒｏｗｎ Ｆ， Ｆｌｏｒｅｓ Ｃ， Ｊｏｒｉｓ Ｊ．　Ａ ｎｅｗ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅｒｍａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．　Ｐａｉｎ １９８８；３２：７７−８８ および Ｋａｙｓｅ Ｖ， Ｇｕｉｌｂａｕｄ Ｇ．　Ｌｏｃａｌ ａｎｄ ｒｅｍｏｔｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｐａｉｎ １９８７；２８：９９−１０８）。未処置ラットは約１０秒のＰＷＬを有した。カラゲニン注射は少なくとも４時間でＰＷＬを約３秒に低下させ、熱的痛覚過敏を示した。カラゲニンの熱的痛覚過敏性応答の阻害は、薬剤処置前および薬剤処置後の低下したＰＷＬの差で決定し、応答の％阻害として表した。ＭＥＫ阻害剤の投与は熱的痛覚過敏を用量に依存して低下させた（表９）。
【０３８４】
表９において、用量を経口ガバージュで与え（ＰＯ）、応答の阻害を薬剤投与の１時間（１ｈｒ）、２時間（２ｈｒ）または場合によっては３時間（３ｈｒ）後に測定した。阻害は鎮痛効果を示す。
【表３８】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
形態Ｉの Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約３５０カウント（ｃｐｓ）の０〜極大強度）を示す。
【図２】
形態ＩＩの Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２００ｃｐｓの０〜極大強度）を示す。
【図３】
形態Ｉの Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約６００ｃｐｓの０〜極大強度）を示す。
【図４】
形態ＩＩの Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２５０ｃｐｓの０〜極大強度）を示す。
【図５】
形態Ｉの Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約２６００ｃｐｓの０〜極大強度）を示す。
【図６】
形態ＩＩの Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約７００ｃｐｓの０〜極大強度）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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