(57)【要約】患者の心臓内の対象領域への血液循環を改善する方法および装置が記述されている。この方法は、患者の血管系に案内可能細長可撓性超音波装置を挿入する工程、循環の改善が必要な領域に超音波エネルギーを加える工程、および該対象領域に物質（例えば、血管形成物質または造影剤）を注入する工程を包含する。この装置は、この方法を実行するのに適切であるが、細長管状体、該細長管状体の遠位ヘッド（これは、対象領域に超音波エネルギーを導入する）、および針（これは、対象領域に物質を送達する）を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心筋の対象領域への血液循環を改善する方法であって、該方法は、以下の工程：
該患者の血管系に、案内可能細長可撓性超音波装置を挿入する工程であって、該案内可能細長可撓性超音波装置は、細長管腔、遠位末端、近位末端、遠位ヘッドおよび針を有し、該遠位ヘッドは、該遠位末端に取り付けられ、そして該針は、該管腔と流体連絡して、該細長管状体に取り付けられる、工程；
該心筋の該対象領域に該遠位ヘッドを案内する工程；
該遠位ヘッドを経由して、該対象領域に超音波エネルギーを加える工程；ならびに
該針を使って、該対象領域に物質を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記物質が、血管形成物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記物質が、造影剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記超音波エネルギーを加える工程が、前記対象領域の前記心筋のいずれの部分も除去することなく、該対象領域をマッサージする工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記針が、前記遠位ヘッドに隣接して装着される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記針が、前記遠位ヘッドから伸長する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記案内可能細長可撓性超音波装置を挿入する工程が、さらに、前記患者の血管系にガイドワイヤを挿入する工程および該ガイドワイヤに該案内可能細長可撓性超音波装置を通す工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記案内可能細長可撓性超音波装置が、前記対象領域を視覚化する内視鏡視覚化装置を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者の心筋の外部対象領域への血液循環を改善する方法であって、該方法は、以下の工程：
該患者の胸腔に案内可能細長可撓性超音波装置を提供する工程であって、該案内可能細長可撓性超音波装置は、細長管腔、遠位末端、近位末端、遠位ヘッドおよび管腔を有する針を有し、該遠位ヘッドは、該遠位末端に取り付けられ、そして該針は、該管腔と流体連絡して、該細長管状体に取り付けられる、工程；
該患者の胸腔内に該遠位ヘッドを案内して、該心筋の該外部対象領域と接触させる工程；
該遠位ヘッドを経由して、該外部対象領域に超音波エネルギーを加える工程；ならびに
該針を使って、該対象領域に物質を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項１０】
前記物質が、血管形成物質である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記物質が、造影剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記超音波エネルギーを加える工程が、前記外部対象領域の前記心筋のいずれの部分も除去することなく、該対象領域をマッサージする工程をさらに包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記針が、前記遠位ヘッドに隣接して装着される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記針が、前記遠位ヘッドから伸長する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
患者の心筋の対象領域への血液循環を高める案内可能細長可撓性超音波装置であって、該装置は、以下：
細長管状体であって、管腔、長手方向軸、遠位末端および近位末端を有する、細長管状体；
遠位ヘッドであって、該遠位末端に取り付けられ、該対象領域に超音波を導入する、遠位ヘッド；ならびに
針であって、該対象領域に物質を注入し、そして該細長管状体の該長手方向軸と実質的に平行に、該管状体に取り付けられる、針、
を備える、装置。
【請求項１６】
前記物質が、血管形成物質である、請求項１５に記載の案内可能細長可撓性超音波装置。
【請求項１７】
前記物質が、造影剤である、請求項１６に記載の案内可能細長可撓性超音波装置。
【請求項１８】
前記針が、前記細長管状本体に隣接して装着される、請求項１５に記載の案内可能細長可撓性超音波装置。
【請求項１９】
前記針が、前記細長管状体の前記管腔内で、該細長管状体に装着される、請求項１５に記載の案内可能細長可撓性超音波装置。
【請求項２０】
さらに、ガイドワイヤを含み、該ガイドワイヤが、前記患者の血管系に挿入され、該ガイドワイヤに前記案内可能細長可撓性超音波装置を通す、請求項１５に記載の案内可能細長可撓性超音波装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
１．発明の技術分野
本発明は、一般に、経皮心筋血管再生（ＰＭＲ）処置を使用して、心臓の内壁で血管形成応答を発生させる医療用具に関する。さらに具体的には、本発明は、血管内超音波ＰＭＲ装置に関し、これは、血管形成材料または造影剤を心臓に供給するための針を有する。
【技術分野】
【０００２】
２．従来技術の記述
循環器病を治療する方法を改善することに関心が高まっている。伝統的には、循環器病は、心血管バイパス手術、冠血管再建術、レーザー血管形成術およびアテローム切除術のような処置を使用して、治療されている。これらの技術は、一般に、心臓への血流を回復させるか高めるために、冠血管をバイパスするかそこに外傷を開くことを目指している。一部の患者では、外傷の数が非常に多いか、その位置が患者の血管系から相当に離れているので、心筋への血流を回復させることが困難である。従って、しばしば、循環器病には、経皮心筋血管再生（ＰＭＲ）処置のような代替治療が必要である場合が多い。
【０００３】
ＰＭＲは、侵襲性が低いバイパス手術代替法として、開発された。ＰＭＲは、一部には、爬虫類の心臓が主に心臓チャンバ内から直接灌流する血液により血液を供給されるという観察により、着想された。対照的に、大動脈から血液を受ける冠血管は、ヒトの心臓に血液を供給する。ＰＭＲは、心筋に直接的にチャンネルを穿孔することにより、実行される。これは、多数の手段により達成でき、これらの手段には、血管系を通って心臓へと可撓性カテーテルを挿入すること、および心筋に穴を穿孔することが挙げられる。これらの形式のＰＭＲ治療を受けている一部の患者では、好ましい結果が立証された。これらの結果は、一部には、ＰＭＲで形成されたチャンネルを通って心臓チャンバ内から心筋組織への血流が高まることにより、引き起こされると考えられている。心筋への血流の高まりはまた、一部には、創傷形成に対する治癒応答により引き起こされると考えられている。具体的には、新しい血管の形成は、新たに作り出された創傷に応答して起こると考えられている。
【０００４】
高周波経皮心筋血管再生（ＲＦ−ＰＭＲ）と呼ばれている技術では、適切なＰＭＲの穴は、レーザーで焼かれ、機械的手段で切断され、超音波装置で除去され、そして高周波電流装置で焼かれる。それに加えて、ＲＦ−ＰＲＭと併用して、カテーテルをベースにした針で血管形成物質を心筋に直接注入する方法が開発されている。ＤｅＶｏｒｅらの米国特許第６，０６３，０８２号（これは、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｂａｓｋｅｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ」の表題である）は、ＲＦ電流で最近焼かれた穴に針を通して血管形成物質が送達できる方法を開示している。残念なことに、この方法では、この血管形成物質は、このＲＦ−ＰＲＭ電極で作り出された穴から滲出し得、それにより、血管形成物質の有効性が低下する。
【０００５】
Ｎｉｔａの米国特許第５，８２７，２０３号（これは、「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ」の表題である）は、ＰＲＭを達成するために超音波エネルギーを使用する方法を開示している。超音波ＰＭＲは、侵襲性が低い点、一部の実施態様では、組織を除去する必要がない点で、他のＰＭＲ技術よりも有利である。対象領域に超音波エネルギーを加えると、血栓が生じ、これは、心内膜組織を破裂させることなく、血管形成するのに必要である。しかしながら、この方法は、現在では、対象領域にさらに介入する（例えば、血管形成物質の送達）性能に欠けている。それゆえ、医師は、この方法を使用する能力が限られており、もし対象領域をマッサージしても望ましい効果が得られないなら、心壁にチャンネルを形成する必要がある。さらに、もし、対象領域のマッサージが心筋の血管再生を誘発するには不十分であるなら、この超音波装置は、チャンネルを穿孔するのに使用される。血管形成物質を送達する手段を含めることにより、この超音波装置を使用してチャンネルを穿孔する必要性は、少なくなるはずである。
【０００６】
出願人が行った新しい研究は、傷害部位およびその周りの血栓（これは、超音波エネルギーの適用により引き起こされる）が天然増殖因子（これは、血管形成応答を引き起こす）を含むことを示唆している。従って、ＲＦ−ＰＭＲのような心臓組織の破壊は、血管形成応答を呼び出すには、必要ではなくなり得る。結果的に、対象領域に対して不要な傷害を引き起こすことなく自然な血管形成応答を生じるＰＭＲ方法が必要とされている。さらに、この方法が、心臓組織の破壊および滲出の両方をできるだけ少なくするために、対象領域にさらなる血管形成物質を送達できることは、有利である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の好ましい実施態様は、超音波心筋血管再生によって循環器病を治療する、最小侵襲性装置を提供し、これは、さらに、血管形成物質の送達を指向する手段を提供する。超音波心筋血管再生をさらなる管腔（これは、血管形成物質を送達する）と組み合わせると、従来技術よりも有利となる。血栓は、天然増殖因子（これは、血管形成応答を促進できる）を含むと考えられているので、本発明は、組織を破壊することなく、身体それ自体の自然な治癒能力を強調できる。さらに、心筋組織が全く破壊されないので、血管形成物質の滲出は、最小限にとどめられる。最後に、医師が対象領域を撮像できるように、その針を通って、造影剤が送達できる。
【０００８】
本発明の１実施態様では、そのカテーテルの長手方向軸に沿って、このカテーテルに隣接して、この超音波ＰＭＲ装置には、針が装着される。この針を通して、対象領域には、血管形成物質または造影剤が送達できる。
【０００９】
別の実施態様では、この針は、この超音波カテーテルの管腔を通る。この針を通って、対象領域には、血管形成物質または造影剤が送達できる。
【００１０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
さて、図面（ここで、同じ番号は、数枚の図面にわたって、同じ要素を意味する）を参照すると、図１は、案内可能細長可撓性超音波装置を図示しており、これは、患者の心臓内の対象領域への血液循環を高める。この案内可能細長可撓性超音波装置は、細長管状体１０を含み、これは、近位末端および遠位末端を有し、近位末端は、この管状体の外側に最も近く、また、遠位末端は、患者の心臓内の対象領域に最も近い。好ましい実施態様では、細長管状体１０は、血管系の屈曲部を簡単に通るように、可撓性材料から作製されている。細長管状体１０は、少なくとも１本の管腔１２を有し、これは、その長手方向軸１４に沿って、伸長している。
【００１１】
この細長管状体の遠位ヘッド１６は、超音波カテーテル装置を含み、これは、超音波伝送リード線１８によって、信号発生器に接続できる。従って、信号発生器が超音波伝送リード線１８を通って超音波エネルギーを送るとき、超音波エネルギーは、遠位ヘッド１６を通って、対象領域に入り、心筋３０をマッサージするのに使用できる。さらに具体的には、超音波伝送リード線１８は、この細長可撓性超音波装置の近位末端から細長管状体１０の遠位ヘッド１６へと、次いで、対象領域へと、超音波エネルギーを伝達するように働く。
【００１２】
この案内可能細長可撓性超音波装置は、まず、患者の血管系にガイドワイヤ１９を挿入することにより、そして該ガイドワイヤ１９に細長管状体１０を通すことにより、対象領域に到達できる。好ましい実施態様では、ガイドワイヤ１９は、細長管状体の遠い近位末端から細長管状体の管腔を通り、その遠位ヘッドを通り、次いで、該遠位ヘッド内の管腔２１を通ることができる。当業者は、患者の血管系を通し、患者の心臓に入り、対象領域へとガイドワイヤ１９を挿入できる。次いで、該ガイドワイヤ１９には、その管腔を通して、対象領域へと、細長管状体１０を通すことができる。
【００１３】
細長管状体１０に隣接して、針２０（これは、血栓２６の近くに物質２４を注入する管腔２２を備えている）が取り付けられる。好ましい実施態様では、この針は、ステンレス鋼から作製される。針２０の管腔２２は、血管形成物質または造影剤を通すことができる十分な直径を有する。血管形成物質は、以下を含めた（これらに限定されないが）多量な物質を含有する：薬学的に活性な化合物、核酸（ポリヌクレオチド配列を含めて）、ペプチド（ポリペプチドおよびタンパク質を含めて）、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス遺伝子、ＤＮＡ緻密化剤、および遺伝子／ベクター系（すなわち、核酸の取り込みおよび発現を可能にする任意のもの）。
【００１４】
例えば、血管形成物質を構成し得る核酸には、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡをコードするＤＮＡ、またはｔＲＮＡをコードするＤＮＡ、または欠陥または欠損内生分子を交換するｒＲＮＡが挙げられる。これらの血管形成ポリヌクレオチドはまた、治療用ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質をコードし得る。ポリペプチドは、大きさとは関係なく、グリコシル化されているかどうかにかかわらず、ポリヌクレオチドの任意の翻訳産物であることが分かっている。
【００１５】
血管形成因子として作用し得る治療用ポリペプチドには、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインスリン様増殖因子；増殖因子；細胞周期阻害剤（ＣＤＫ阻害剤を含めて）；チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤（悪性腫瘍を治療する薬剤を含めて）ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００１６】
本発明の他の実施態様では、血管形成物質は、そこに外生核酸配列を連結したウイルスベクターを含有し獲る。「外生核酸配列」とは、本明細書中にて、そのベクターが誘導されるウイルスに対して外因性である核酸の配列を意味するように使用される。このウイルスベクター（好ましくは、アデノウイルスベクター）の濃度は、少なくとも約１０１０個のプラーク形成単位（「ｐ．ｆ．ｕ．」）であるか、または患者から望ましくない免疫応答を引き起こす濃度により限定される。
【００１７】
造影剤は、この方法を実行するか装置を使用する医師がその処置を完了または評価するのに有用な情報を蓄積できるようにするもの（これらに限定されないが）を含めた物質を含有する。造影剤の例には、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）（これは、対象領域の位置または血管系内での装置の位置を視覚化できるように、この案内可能細長可撓性超音波装置の先端を水浸しにできる）、放射性化合物または放射標識した磁気化合物（これらは、この方法の実行中または実行後に、追跡するのに有用である）、および抗トロンビン化合物または血液低粘稠化化合物（ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニン、プロリン、アルギニン、クロロメチルケトン、ラパマイシン、プロブコールおよびベラパミルが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
心筋３０の心内膜層２８に超音波エネルギーを加えると、血栓２６が発生する。当業者は、細長管状体１０の遠位ヘッド１６を通って放射された超音波エネルギーで、心筋３０をマッサージできる。超音波エネルギーは、心筋３０に加えると、心筋の弛緩および血管拡張（血管系の弛緩であって、これにより、超音波エネルギーを使用した領域への血流が増加する）を引き起こす。本発明の１実施態様では、心筋３０をマッサージするとき、好ましくは、心内膜２８からは心臓組織が除去されないか、些細な量の心臓組織が除去されるにすぎない。十分にマッサージを行うと、少なくとも１個の血栓２６が形成でき、ここで、ブロット凝固および創傷治癒が起こり得、心筋血管再生を引き起こし得る。一旦、血栓が形成されると、針２０が使用され、血管形成物質または造影剤を送達でき、これらは、血管再生および／または創傷治癒を促進する身体の自然な能力を強調し得る。
【００１９】
この案内可能細長可撓性超音波装置はまた、対象領域を視覚化する内視鏡視覚化装置３２を含む。この装置は、細長管状体１０の管腔２２を通って長手方向に伸長し、そして外側シースを含み、これは、少なくとも１本の画像伝達光ファイバーバンドル、および多分、１個以上のさらなるファイバーバンドル（これらは、その全体にわたって、長手方向に伸長している）を含む。この画像伝達光ファイバーバンドルは、複数の光伝達光ファイバーバンドルで取り囲まれ、これらもまた、この外側シースに沿って、長手方向に伸長している。この視覚化装置は、その近位末端では、少なくとも１個の機械に連結されており、この機械は、熟練した医師に、案内可能細長可撓性超音波装置の血管内での現在位置や対象領域を視覚化させるのに適切であり得る。
【００２０】
図２は、ヒトの心臓４０の概略図であり、これは、図１で描写した本発明を使用する心筋３０の経皮血管再生を示す。細長管状体１０の遠位ヘッド１６は、主要血管（例えば、大腿動脈または他の末梢血管）内に、大動脈４４内またはそこを通って心臓４０に、また、心室４６内から、血液循環を高める必要がある領域４８に、経皮的に、挿入される。遠位ヘッド１６からの超音波エネルギーは、血栓を発生させるために、対象領域をマッサージするのに使用される。次いで、細長管状体１０に隣接して取り付けられた針２０を通り、心内膜２８を通り、血栓内またはその近くへと、血管形成物質または造影剤が注入できる。
【００２１】
図３は、図１で描写したものと類似の案内可能細長可撓性超音波装置の実施態様を図示している。この案内可能細長可撓性超音波装置は、細長管状体１１０を含み、これは、少なくとも１本の管腔１１２、近位末端および遠位末端を有し、近位末端は、この管状体の外側に最も近く、また、遠位末端は、患者の心臓内の対象領域に最も近い。この細長管状体の遠位ヘッド１１６は、超音波カテーテル装置を含み、これは、超音波伝送リード線１８によって、信号発生器に接続できる。超音波エネルギーは、遠位ヘッド１１６を通って、この超音波伝送リード線を経由し、対象領域に入り、心筋３０をマッサージするのに使用できる。十分にマッサージを行うと、少なくとも１個の血栓２６が形成でき、ここで、ブロット凝固および創傷治癒が起こり得、心筋血管再生を引き起こし得る。
【００２２】
この案内可能細長可撓性超音波装置はまた、対象領域を視覚化する内視鏡視覚化装置３２を含む。この装置は、細長管状体１１０の管腔１２２を通って長手方向に伸長するが、外側シースを含み、これは、少なくとも１本の画像伝達光ファイバーバンドル、および多分、１個以上のさらなるファイバーバンドル（これらは、その全体にわたって、長手方向に伸長している）を含む。この視覚化装置は、その近位末端では、少なくとも１個の機械に連結され得、この機械は、熟練した医師に、案内可能細長可撓性超音波装置の血管内での現在位置や対象領域を視覚化させるのに適切であり得る。
【００２３】
この案内可能細長可撓性超音波装置は、まず、患者の血管系にガイドワイヤ１９を挿入することにより、そして該ガイドワイヤ１９に細長管状体１１０を通すことにより、対象領域に到達できる。好ましい実施態様では、ガイドワイヤ１９は、細長管状体の遠い近位末端から細長管状体の管腔を通り、その遠位ヘッドを通り、次いで、該遠位ヘッド内の管腔１２１を通ることができる。次いで、該ガイドワイヤ１９には、その管腔を通って、対象領域へと、細長管状体１１０を通すことができる。
【００２４】
現実施態様では、血栓２６内またはその近くに物質１２４を注入する針１２０は、細長管状体１１０の管腔１１２内に取り付けられ、遠位ヘッド１１６を通る。遠位ヘッド１１６は、依然として、心筋３０内で少なくとも１個の血栓２６を形成できるように、超音波エネルギーを伝達する能力を保持している。針１２０の管腔１２２は、血管形成物質または造影剤を通すことができる十分な直径を有する。血管形成物質には、薬学的に活性な化合物、核酸（ポリヌクレオチド配列を含めて）、ペプチド（ポリペプチドおよびタンパク質を含めて）、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス遺伝子、ＤＮＡ緻密化剤、および遺伝子／ベクター系（すなわち、核酸の取り込みおよび発現を可能にする任意のもの）が挙げられ得、これらは、先に列挙したものを含むが、これらに限定されない。造影剤としては、生理食塩水、放射活性化合物、および抗トロンビン化合物（先に列挙されたものが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。
【００２５】
本文献が網羅する本発明の多くの利点は、前述の記述で述べられている。しかしながら、本開示は、多くの点で、例示にすぎないことが分かる。本発明の範囲を超えることなく、その詳細、特に、部品の形状、大きさおよび配置の事柄について、変更を行うことができる。本発明の範囲は、もちろん、添付の特許請求の範囲が示されている文言で規定される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、超音波ＰＭＲカテーテルシステムの斜視図であり、ここで、この超音波カテーテルに隣接して、そのカテーテルの長手方向軸に沿って、針が装着されている。
【図２】図２は、ヒトの心臓の概略断面図であり、これは、本発明に従って、心筋の経皮血管再生を示す。
【図３】図３は、超音波ＰＭＲカテーテルシステムの斜視図であり、ここで、この超音波カテーテルの管腔内には、針が装着されている。
【国際公開パンフレット】
2004528884.tif 000003
2004528884.tif 000004
2004528884.tif 000005
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2004528884.tif 000011
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2004528884.tif 000013
2004528884.tif 000014
2004528884.tif 000015
2004528884.tif 000016
2004528884.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528884.tif 000018
【国際調査報告】
2004528884.tif 000019
2004528884.tif 000020
2004528884.tif 000021
2004528884.tif 000022