(57)【要約】ＩＩ型糖尿病およびＸ症候群の発症を予防するのに有用な鎮痙剤誘導体が開示されている。
2004510700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004510700.tif 000019
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｘが酸素のときは、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５ はともに下記式（ＩＩ）
【化２】
2004510700.tif 000020
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）のメチレンジオキシ基でもよい）を用いて、罹患した哺乳動物においてＩＩ型糖尿病の発症を治療または予防する方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメートである請求項１の方法。
【請求項３】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇである請求項１の方法。
【請求項４】
前記量が約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇを１日１回または２回使用する量である請求項１の方法。
【請求項５】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化３】
2004510700.tif 000021
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５ は一緒に下記式（ＩＩ）
【化４】
2004510700.tif 000022
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）のメチレンジオキシ基でもよい）を用いて、罹患した哺乳動物においてＸ症候群（インスリン耐性症候群、代謝症候群または代謝的Ｘ症候群）の発症を治療または予防する方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメートである請求項５の方法。
【請求項７】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至１，０００ｍｇである請求項５の方法。
【請求項８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇである請求項５の方法。
【請求項９】
前記量が約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇを１日１回または２回使用する量である請求項５の方法。
【請求項１０】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化５】
2004510700.tif 000023
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｘが酸素のときは、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５ はともに下記式（ＩＩ）
【化６】
2004510700.tif 000024
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）のメチレンジオキシ基でもよい）を用いて、罹患した哺乳動物において経口グルコース寛容減損を治療または予防する方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメートである請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至１，０００ｍｇである請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇである請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記量が約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇを１日１回または２回使用する量である請求項１０の方法。
【請求項１５】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化７】
2004510700.tif 000025
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｘが酸素のときは、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５ はともに下記式（ＩＩ）
【化８】
2004510700.tif 000026
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）のメチレンジオキシ基でもよい）を用いて、罹患した哺乳動物においてＩＩ型糖尿病またはＸ症候群に関連した皮膚の病変を治療または予防する方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメートである請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至１，０００ｍｇである請求項１５の方法。
【請求項１８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇである請求項１５の方法。
【請求項１９】
前記量が約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇを１日１回または２回使用する量である請求項１５の方法。
【請求項２０】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化９】
2004510700.tif 000027
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｘが酸素のときは、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５はともに下記式（ＩＩ）
【化１０】
2004510700.tif 000028
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）のメチレンジオキシ基でもよい）を用いて、罹患した哺乳動物において欠陥のあるインスリン感受性を向上する方法。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメートである請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至１，０００ｍｇである請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記治療有効量が約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇである請求項２０の方法。
【請求項２４】
前記量が約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇを１日１回または２回使用する量である請求項２０の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は２０００年７月７日出願の米国仮出願第６０／２１７，１４１号および２００１年２月２０日出願の米国仮出願第６０／２７０，０２２号の優先権を主張するものであり、これらの記載内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
【０００２】
発明の背景
式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2004510700.tif 000003
は動物試験では有効性の高い鎮痙剤であることが判明している構造的に新規な抗癲癇性化合物である（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， ＢＥ．Ｅ．， ＮＯＲＴＥＹ， Ｓ．Ｏ．， ＧＡＲＤＯＣＫＩ， Ｊ．Ｆ．， ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＡＮＤ ＤＯＤＧＳＯＮ， Ｓ．Ｐ．Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８７年，３０，８８０頁乃至８８７頁； ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， Ｂ．Ｅ．， ＣＯＳＴＡＮＺＯ， Ｍ．Ｊ．， ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＳＣＨＵＰＳＫＹ， Ｊ．Ｊ．， ＯＲＴＥＧＯＮ， Ｍ．Ｅ．， ＡＮＤ ＶＡＵＧＨＴ， Ｊ．Ｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９３年，３，２６５３頁乃至２６５６頁；ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＧＡＲＤＯＣＫＩ， Ｊ．Ｆ．， ＶＡＵＧＨＴ， Ｊ．Ｌ．， ＤＡＶＩＳ， Ｃ．Ｂ．， ＳＣＨＵＰＳＫＹ， Ｊ．Ｊ．， ＲＡＦＦＡ， Ｒ．Ｂ．， ＤＯＤＧＳＯＮ， Ｓ．Ｊ．， ＮＯＲＴＥＹ， Ｓ．Ｏ．， ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， Ｂ．Ｅ． Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９４年，３５，４５０頁乃至４６０頁；ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， Ｂ．Ｅ．， ＣＯＳＴＡＮＮＺＯ， Ｍ．Ｊ．， ＮＯＲＴＥＹ， Ｓ．Ｏ．， ＧＲＥＣＯ， Ｍ．Ｎ．， ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＳＣＨＵＰＳＫＹ， Ｊ．Ｊ．， ＯＲＴＥＧＯＮ， Ｍ．Ｐ．， ＶＡＵＧＨＴ， Ｊ． Ｌ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９８年，４１，１３１５頁乃至１３４３頁）。これらの化合物は米国特許第４，５１３，００６号、同第５，２４２，９４２号および同第５，３８４，３２７号の３件の保護範囲に含まれている。これらの化合物の一つである２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・スルファメートはトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）として知られ、ヒトの癲癇の臨床検査において単独および複合した部分的発作並びに二次的に一般化された発作の治療において付属的治療薬または単独治療薬として有効であることが実証されており（Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ， Ｂ．Ｊ． ＷＩＬＤＥＲ， Ｒ．Ｅ． ＲＡＭＳＥＹ， Ｒ．Ａ． ＲＥＩＦＥ， Ｌ．Ｄ． ＫＲＡＭＥＲ， Ｇ．Ｗ． ＰＬＥＤＧＥＲ， Ｒ．Ｍ． ＫＡＲＩＭ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５年，３６（Ｓ４），３３；Ｓ．Ｋ． ＳＡＣＨＤＥＯ， Ｒ．Ｃ． ＳＡＣＨＤＥＯ， Ｒ．Ａ． ＲＥＩＦＥ， Ｐ． ＬＩＭ ａｎｄ Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５年，３６（Ｓ４），３３；Ｔ．Ａ． ＧＬＡＵＳＥＲ， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９９年，４０（Ｓ５），Ｓ７１乃至８０；Ｒ．Ｃ． ＳＡＣＨＤＥＯ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８年，３４，３３５頁乃至３４６頁）、米国、ヨーロッパその他の全世界の市場において、単独および複合した部分的癲癇の患者における発作、並びに一次的または二次的に一般化された発作の治療用に現在市販されている。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、最初はマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）検査で鎮痙作用を持つことが発見された（ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＧＡＲＤＯＣＫＩ， Ｊ．Ｆ．， ＶＡＵＧＨＴ， Ｊ．Ｌ．， ＤＡＶＩＳ， Ｃ．Ｂ．， ＳＣＨＵＰＳＫＹ， Ｊ．Ｊ．， ＲＡＦＦＡ Ｒ．Ｂ．， ＤＯＤＧＳＯＮ， Ｓ．Ｊ．， ＮＯＲＴＥＹ， Ｓ．Ｏ．， ａｎｄ ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， Ｂ．Ｅ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９４年，３５，４５０頁乃至４６０頁）。その後の研究により、式（Ｉ）の化合物はまたラットにおけるＭＥＳ試験でも効果が高いことが明らかになった。トピラメートはまた発作を抑えるのに有効であることが癲癇のいくつかの齧歯類モデル（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ， Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ， Ｔ．ＫＡＮＤＡ， Ａ．ＩＳＨＩＩ， Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ， Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ， Ｊ．ＹＡＭＡＤＡ， ａｎｄ Ｍ．ＳＡＳＡ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年，２５４，８３頁乃至８９頁）、および急性癲癇の動物モデル（Ａ． ＷＡＵＱＵＩＥＲ ａｎｄ Ｓ．ＺＨＯＵ， Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．１９９６年，２４，７３頁乃至７７頁）において見出されている。
【０００４】
最近、式（Ｉ）の化合物は、ＷＩＰＯ公開公報第ＷＯ００／６１１４０号に開示されているように体重減少を維持するのに、米国特許第６，０７１，５３７号（ＷＯ９８／００１３０）に開示されているように肥満の治療に、ＷＩＰＯ公開公報第ＷＯ００／６１１３９号に開示されているように血中グルコース濃度の低下に、およびＷＩＰＯ公開公報第ＷＯ００／６１１３７号に開示されているようにリピッドの低減に有効であることが見出された。ＴｈａｋｕｒらはＷＩＰＯ公開公報第ＷＯ９９／４４５８１号において糖尿病の治療にトピラメートを使用することを開示している。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）はグルコース代謝およびインスリン耐性の調節異常を含む代謝異常であり、眼球、腎臓、神経および血管を含む長期間の合併症である。ＩＩ型糖尿病は通常成人期（中年以降）に発症し、身体が十分なインスリンを作ることができないこと（異常なインスリン分泌）または身体がインスリンを有効に使用できないこと（標的器官および組織におけるインスリン作用に対する耐性）のいずれかとして説明されている。さらに詳しくは、ＩＩ型糖尿病の患者は相対的にインスリンが欠乏している。すなわち、これらの患者においては、血漿インスリン濃度は絶対値では正常な高さにあるが、存在する血漿グルコースの濃度について予想されるよりも低い。
【０００６】
ＩＩ型糖尿病は下記の臨床的徴候または症状を特徴としている：血漿グルコース濃度が恒常的に増加または高血糖；多尿；多渇症および／または多食；網膜症、腎症および神経障害のような慢性微小血管合併症、および失明、末期腎臓疾患、四肢切断および心筋梗塞を引き起こすことがある高脂血症および高血圧症のような巨大血管合併症。
【０００７】
Ｘ症候群はインスリン耐性症候群（ＩＲＳ）、代謝症候群または代謝的Ｘ症候群とも呼ばれる、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症に対する危険因子となる異常であり、グルコース寛容、高インスリン血症とインスリン耐性、高トリグリセリド血症、高血圧症および肥満を含む。
【０００８】
ＩＩ型糖尿病の診断は症状の評価と尿および血液中のグルコースの測定とを含む。血中グルコース濃度の決定が正確な診断に必要である。さらに詳しくは、絶食血中グルコース濃度決定が使用されている標準的なアプローチである。しかしながら、経口グルコース寛容試験（ＯＧＴＴ）が絶食血中グルコース濃度よりもより感度が高いと考えられている。ＩＩ型糖尿病は経口グルコース寛容減損（ＯＧＴ）と関連している。従って、一般的には糖尿病の診断に必要ではないが、ＯＧＴはＩＩ型糖尿病の診断に役立ち得る（Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒ Ｋ， Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９９年１１月；１１２（５）：６６５頁乃至６７４頁；Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ， Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｃ．，２０００年３月）。ＯＧＴＴは膵臓のβ細胞の分泌機能およびインスリン感受性の評価を可能にし、ＩＩ型糖尿病の診断およびこの疾患の重篤度または進行の評価に役立つ（例えば、Ｃａｕｍｏ Ａ， Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ， Ｃｏｂｅｌｌｉ Ｃ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ２０００年，８５（１１）：４３９６頁乃至４４０２頁）。さらに詳しくは、ＯＧＴＴはこれまで糖尿病とは診断されていない多くの境界的な絶食血中グルコース濃度を示す患者における高血糖の程度を確定するのにきわめて役に立つ。加えて、ＯＧＴＴは、可能性があると思われる炭水化物の代謝異常を明確に立証または反駁しなければならないＩＩ型糖尿病の症状の患者を検査するのに有用である。
【０００９】
従って、グルコース寛容減損は、ＩＩ型糖尿病の診断に必要とされるものよりも低い絶食血中グルコース濃度を持つが、ＯＧＴＴの間の血漿グルコース応答が正常と糖尿病との間である個人において診断される。グルコース寛容減損は前糖尿病状態であると考えられ、グルコース寛容減損（ＯＧＴＴにより定義される限り）はＩＩ型糖尿病の発症に対する強力な前兆である（Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ， Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１２乃至１８）。
【００１０】
ＩＩ型糖尿病は膵臓機能および／または他のインスリン関連過程の低下に関連し、血漿グルコース濃度が増加すると悪化する進行性疾患である。従って、ＩＩ型糖尿病は通常は長い前糖尿病期を持ち、種々の病理生理学的機構により病理的な高血糖およびグルコース寛容減損、例えばグルコース利用および有効性、前糖尿病状態におけるインスリン産生インスリン作用および／またはインスリン産生における異常が引き起こされることがある（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＲＢ， Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １９９８年７月；８２（４）：８０５頁乃至８２１頁）。
【００１１】
グルコース寛容と関連した前糖尿病は腹部肥満、インスリン耐性、高脂血、および高血圧の素質、すなわちＸ症候群と関連していることもあり得る（Ｇｒｏｏｐ Ｌ， Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ， Ｌｅｈｔｏｖｉｒｔａ Ｍ， Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９７年９月；１０（９ Ｐｔ２）：１７２Ｓ乃至１８０Ｓ；Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ， Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １９９７年３月乃至４月；１１（２）：６９頁乃至７６頁；Ｂｅｃｋ−Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｈ， Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＪＥ， Ａｌｆｏｒｄ Ｆ， Ｈｏｔｈｅｒ−Ｎｉｅｌｓｏｎ Ｏ， Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９６年９月；１３（９ Ｓｕｐｐｌ６）：Ｓ７８乃至Ｓ８４）。
【００１２】
従って、欠陥のある炭水化物代謝はＩＩ型糖尿病およびグルコース寛容減損の病気発生にとってきわめて重要である（Ｄｉｎｎｅｅｎ ＳＦ， Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ３：Ｓ１９乃至Ｓ２４）。事実、グルコース寛容減損と絶食グルコース寛容減損から完全なＩＩ型糖尿病への連続性が存在する（Ｒａｍｌｏ−Ｈａｌｓｔｅｄ ＢＡ， Ｅｄｅｌｍａｎ ＳＶ， Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ１９９９年１２月；２６（４）：７７１頁乃至７８９頁）。
【００１３】
ＩＩ型糖尿病を発症する危険がある個体に病理的な高血糖またはグルコース寛容減損を低下することに焦点を当てて早期に措置するとＩＩ型糖尿病および関連した合併症および／またはＸ症候群への進行を防止または遅延させることができるかも知れない。従って、経口グルコース寛容減損および／または血中グルコース濃度上昇を効果的に処置することにより上記異常がＩＩ型糖尿病またはＸ症候群へ進行するのを防止または阻止することができる。
【００１４】
典型的にＩＩ型糖尿病および／またはＸ症候群の治療に処方される多くの抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素類およびチアゾリジンジオン類は体重増加という不所望の副作用を持つ。前糖尿病状態の患者またはＩＩ型糖尿病またはＸ症候群と診断された患者における体重増加は代謝および内分泌の調節異常による有害な効果を招来し、かつ肥満自体がＩＩ型糖尿病の発症および進行性悪化の重大な危険因子である。従って、体重を維持または減少させる抗糖尿病剤を得ることが望ましい。
【００１５】
発明の開示
本発明により、下記式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2004510700.tif 000004
（式中、ＸはＯまたはＣＨ２ 、およびＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は以下に定義するとおりである）がＩＩ型糖尿病およびＸ症候群の発症を予防するのに有用であることが見出された。
【００１６】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明のスルファメートは下式（Ｉ）
【化１３】
2004510700.tif 000005
（式中、ＸはＣＨ２ または酸素であり、
Ｒ１ は水素またはアルキルであり、
Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ は独立に水素または低級アルキルであり、ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ はアルケン基であり結合してベンゼン環を形成していてもよく、Ｒ２ とＲ３ および／またはＲ４ とＲ５ は一緒に下記式（ＩＩ）
【００１７】
【化１４】
2004510700.tif 000006
（式中、Ｒ６ とＲ７ は、同一または異なって、水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであって、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成していてもよい）のメチレンジオキシ基を形成していてもよい）のものである。
【００１８】
Ｒ１ は特に水素または炭素数１乃至炭素数４のアルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピルである。本明細書を通してアルキルは直鎖および分岐鎖アルキルを含む。Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ｒ６ およびＲ７ は炭素数が約１乃至３であり、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルを含む。ＸがＣＨ２ のときは、Ｒ４ とＲ５ は結合して６員Ｘ含有環に融合したベンゼン環を形成してもよい。すなわちＲ４ とＲ５ はアルカトリエニル基　＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝　により定義される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の特定の一群はＸが酸素であり、Ｒ２ とＲ３ およびＲ４ とＲ５ の双方が一緒に式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、Ｒ６ とＲ７ がともに水素、ともにアルキルであるか、または結合してスピロシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、特にＲ６ とＲ７ がともにアルキル、例えばメチルであるものである。式（Ｉ）の化合物の第二の群はＸがＣＨ２ であり、Ｒ４ とＲ５ が結合してベンゼン環を形成しているものである。式（Ｉ）の化合物の第三の群はＲ２ とＲ３ がともに水素であるものである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は下記の方法により合成することができる。
（ａ）式ＲＣＨ２ ＯＨのアルコールと、式ＣｌＳＯ２ ＮＨ２ またはＣｌＳＯ２ ＮＨＲ１ のクロロスルファメートとを塩基、例えばｔ−ブトキシ化カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、約−２０°乃至２５℃の温度において溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド中で反応させる反応。ここに、Ｒは下記式（ＩＩＩ）の部分である。
【化１５】
2004510700.tif 000007
【００２１】
（ｂ）式ＲＣＨ２ ＯＨのアルコールと、式ＳＯ２ Ｃｌ２ の塩化スルフリルとを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、約−４０°乃至２５℃の温度において溶媒、例えばジエチルエーテルまたは塩化メチレン中で反応させて式ＲＣＨ２ ＯＳＯ２ Ｃｌのクロロスルフェートを生成する反応。
【００２２】
次いで、式ＲＣＨ２ ＯＳＯ２ Ｃｌのクロロスルフェートを式Ｒ１ ＮＨ２ のアミンと約−４０°乃至２５℃の温度において溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリル、中で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することができる。（ｂ）に対する反応条件もＴ． ＴｓｕｃｈｉｙａらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７８年，３３６５に記載されている。
【００２３】
（ｃ）Ｍ． ＨｅｄａｙａｔｕｌｌａｈによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７５年，２４５５に記載されているように、クロロスルフェート式ＲＣＨ２ ＯＳＯ２ Ｃｌとアジ化金属、例えばアジ化ナトリウムとを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリル中で反応させると、式ＲＣＨ２ ＯＳＯ２ Ｎ３ のアジドスルフェートを生成する。次いで、このアジドスルフェートを溶媒、例えばメタノール中で接触水素化により、例えば貴金属とＨ２ を用いて、または金属銅とともに加熱することにより還元してＲ１ が水素である式（Ｉ）の化合物とする。
【００２４】
式ＲＣＨ２ ＯＨの出発材料は市販されているか、または当技術において知られている。例えば、Ｒ２ とＲ３ およびＲ４ とＲ５ がともに同じであり、式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ２ ＯＨの出発材料はＣａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．１９７０年，１４，３５に記載のＲ．Ｆ． Ｂｒａｄｙの方法により、または式Ｒ６ ＣＯＲ７ ケトンまたはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルをフラクトースと約２５℃の温度においてハロカーボンのような溶媒、例えば塩化メチレン中、塩酸のようなプロトン酸または塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させることにより得られる。このトリメチルシリルエノールエーテル反応はＧ．Ｌ． ＬａｒｓｏｎらによりＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．１９７３年，３８，３９３５に記載されている。
【００２５】
さらに、例えばＨ．Ｏ． Ｈｏｕｓｅにより“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，第２版，４５頁乃至１４４頁（１９７２年）に記載されているように、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸とＲＣＨＯのアルデヒドを標準的還元方法の技法、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体を用いてジグライム、ＴＨＦまたはトルエンのような不活性溶媒中、約０°乃至１００℃で還元してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は米国特許第４，５１３，００６号、同第５，２４２，９４２号、および同第５，３８４，３２７号に開示されている方法により作製することもできる。これらの特許の記載内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は種々の個別の異性体並びにそれらのラセミ体、例えば種々のαおよびβ結合体、すなわち、６員環上のＲ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ およびＲ５ の図面の面の下方または上方の結合体を含む。メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素が６員環の同じ側上に結合しているのが好ましい。
【００２８】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示すものであり、後に続く請求項に示される本発明を何ら限定するものではない。
【００２９】
実施例１
ｏｂ／ｏｂマウスは自由摂餌させると異常に高い血中インスリン濃度（高インスリン血症）、血中グルコース濃度（高血糖症）、皮膚の病変および高濃度のグリコシル化ヘモグロビンを発症し、これらはすべてＩＩ型糖尿病の特徴的徴候である（Ｒ．Ｒ． ＨＥＮＲＹ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １９９６年，１２４，９７頁乃至１０３頁；Ｇ．Ｗ． ＥＤＥＬＳＯＮ， Ｃｌｉｎ． Ｐｏｄｉａｔｒ． Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ． １９９８年，１５，４１頁乃至４８頁；Ｐ．Ｒ． ＪＯＨＮＳＯＮ， Ｍ．Ｒ． ＧＲＥＥＮＷＯＯＤ， Ｂ．Ａ． ＨＯＲＷＩＴＺ ａｎｄ Ｊ．Ｓ． ＳＴＥＲＮ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． １９９１年，１１，３２５頁乃至３５３頁）。ｏｂ／ｏｂマウスモデルのこの知識に基づいて２つの研究を企画してこれらのマウスモデルにおける式（Ｉ）の化合物の効果を決定した。
【００３０】
第１の研究において、一様なマウスの集団を３つのグループに分けた。第１の対照マウスグループには全１２０日間の研究期間にわたって飼料にトピラメートを添加しなかった。第２のグループには８４日間２０ｍｇ／ｋｇの日用量、次いで３６日間１８０ｍｇ／ｋｇの日用量を与えるのに十分な量のトピラメートを飼料に添加した。第３のグループは全１２０日間６０ｍｇ／ｋｇの日用量を摂取した。１２０日間経過後、マウスを屠殺し、血液を採取し、引き続き行われる血漿中のグルコース、インスリンおよびトリグリセリドの分析のために準備した。
【００３１】
得られた結果を統計的に分析したところ、グルコースはトピラメートで処置したマウスの両グループでは対照グループよりも有意に低かった（表１）。インスリン濃度もトピラメートで処置したマウスの両グループにおいてより低かったがその差は第１のグループにおいてのみ統計的に有意であった（表１）。
【００３２】
【表１】
2004510700.tif 000008
＊　Ｐ値はスチューデントの両側ｔ−検定を用いて計算した。Ｐ値はすべてトピラメート（ＴＰＭ）処置グループを対照グループと比較して得たものである。体重は、トピラメート投与開始時と研究の終了時（すなわち、飼料中のトピラメートでの処置を１２０日間継続後）では、対照グループとトピラメート処置グループは同様であった：対照グループについては１日目に４８．２±１．１ｇおよびＴＰＭ２グループについては１日目に４８．４±０．９ｇ；並びに対照グループについては１１９日目に６２．７±１．４ｇおよびＴＰＭ２グループについては１１９日目に６２．２±１．２ｇであった。対照グループおよびＴＰＭ２グループについて１日目乃至１１９日目の体重増加も同様であった。括弧内のパーセントの差は対照の値に対するものである。
【００３３】
第２の研究では、一様なマウスの集団を２つのグループに分けた。第１の対照マウスのグループでは、全１１８日間の期間飼料にトピラメートを添加しなかった。第２のグループでは、６日間６０ｍｇ／ｋｇの日用量、次いで１１２日間１８０ｍｇ／ｋｇの日用量を与えるのに十分な量のトピラメートを飼料に添加した。投薬期間中、マウスを週に２回皮膚の病変について検査した。皮膚の病変が明らかなときは重篤度を病変の数および寸法に基づいて評価し、軽症から重症までの範囲に点数を付けた（表２）。対照マウス４匹については死亡するか安楽死させる必要があるまで健康が悪化した。これら４匹の対照マウスのうち３匹は病変があった（２匹のマウスは重症に１匹のマウスは軽症に分類された）。１１８日間を生き延びることができなかった４匹の対照マウスに加えて、他のマウスも研究の終了までには軽症から重症までの範囲の皮膚の病変を発症した（表２）。比較すると、トピラメート処置した９匹のマウスのいずれも皮膚の病変を発症しなかった（表２）。１１８日間の期間経過後、生存マウスをすべて屠殺し、血液を採取し、以後の血漿グルコースおよびインスリン並びにグリコシル化の分析のための準備をした。この第２の研究において、血中グルコース濃度はトピラメート処置マウスでは対照マウスよりも低かった（Ｐ＜０．０５、研究の終了時において、対照グループについて２７６±４９ｍｇ／ｄＬ平均±ＳＥＭ、ｎ＝７、トピラメート処置グループについて１３１±１２３ｍｇ／ｄＬ平均±ＳＥＭ、ｎ＝９；グループ間の差は５２％）が、インスリン濃度は２つのグループ間で異ならなかった。グリコシル化ヘモグロビンは生存対照マウスではトピラメート処置マウスよりも有意に高かった（６．０９±．８（ｎ＝７）対３．１６±０．１（ｎ＝９）、平均±ＳＥＭ、Ｐ＜０．０１、トピラメート処置で４８％減少）。また、研究２の１１８日間を通して、両グループのマウスの平均体重は異ならなかった。すなわち、対照グループについて１日目に体重は４３．６±０．８ｇ（ｎ＝７）およびトピラメート処置グループについて４２．８±１．１ｇ（ｎ＝９）であり；対照グループについて１１８日目に５５．２±２．４ｇおよびトピラメート処置グループについて１１８日目に５５．１±１．３ｇであった。体重増加は研究を通して両グループで同様であった。従って、この疾患の生物学的マーカーに対するトピラメートの有利な効果は、体重損失から生じることがある潜在的な有利な効果に対して二次的ではあり得ない。これらのデータはトピラメートが代謝活性および内分泌活性、体重に対するトピラメートの効果とは独立の活性、の方向を変えてｏｂ／ｏｂマウスにおける糖尿病症候群を改善することを示唆している。
【００３４】
【表２】
2004510700.tif 000009
各マウスについて病変に点数を付けた。病変なし。軽症：１または２個の小さな病変（最長径が５ｍｍ未満）。中症：１個または多数の病変（最長径が５ｍｍより大きく８ｍｍ未満）。重症：多数の病変（最長径が８ｍｍより大）。日数は１１８日間の期間中の日数を示す。
【００３５】
このように、ｏｂ／ｏｂマウスに４カ月間にわたって飼料に混入してトピラメートを与えると、血中グルコースおよびインスリン濃度ならびにグリコシル化ヘモグロビン濃度は、トピラメートを与えなかった対照ｏｂ／ｏｂマウスよりも有意に低かった。さらに、１８０ｍｇ／ｋｇの用量でトピラメートを摂取したマウスはいずれも皮膚の病変を発症しなかったが、一方対照ｏｂ／ｏｂマウスは病変を発症した。これらの結果はトピラメートが肥満動物モデルにおいて体重に影響がなくてもＩＩ型糖尿病の特徴的徴候の発症を低減するか、または予防することを実証している。これらの結果はまたトピラメートが細胞のインスリン耐性を低下できることを示唆している。これはＩＩ型糖尿病における一次的因子であることが知られている（Ｒ．Ｒ． ＨＥＮＲＹ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．１９９６年，１２４，９７頁乃至１０３頁；Ｊ．Ｄ． ＭｃＧＡＲＲＹ， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ．１９９８年，６７，５００Ｓ乃至５０４Ｓ；Ｊ．Ｍ． ＯＬＥＦＳＫＹ ａｎｄ Ｊ．Ｊ． ＮＯＬＡＮ， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ．１９９５年，６１，９８０Ｓ乃至９８６Ｓ）。
【００３６】
Ｘ症候群はインスリン耐性症候群（ＩＲＳ）、代謝症候群または代謝的Ｘ症候群とも呼ばれる、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症に対する危険因子となる異常であり、グルコース寛容、高インスリン血症とインスリン耐性、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）（例えば、高トリグリセリド）を含む。ｏｂ／ｏｂマウスに４カ月間にわたって飼料に混入してトピラメートを与えると、血中グルコース、インスリンおよびトリグリセリド濃度は、トピラメートを与えなかった対照ｏｂ／ｏｂマウスよりも有意に低かった。これらの結果はトピラメートがＸ症候群に関連する病理生理学的徴候を低減または予防できることを実証している。
【００３７】
実施例２
６週齢乃至７週齢雌Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ＋ ／＋ Ｌｅｐｒｄｂマウス（ｄｂ／ｄｂ）およびヘテロ接合の一腹仔（ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅｓ）をジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（米国メイン州バー・ハーバー市（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ））から購入した。到着時、マウスを５日間隔離し、アルファ−Ｄｒｉ（登録商標）ベッディング（シェパード・スペシャリティ・ペーパーズ社（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐａｐｅｒｓ， Ｉｎｃ．）、米国ミシガン州カラマズー（Ｋａｌａｍａｚｏｏ）市）を含む靴箱ケージに番で収容した。これらのマウスを２１℃乃至２３℃の室温で１２時間−１２時間の明暗スケジュール下に維持し、自由に水および飼料を摂取させた。飼料はＮＩＨ（米国国立衛生研究所）ラットおよびマウス／オート６Ｆ低脂肪飼料第５Ｋ５２号（ＰＭＩニュトリション・インターナショナル社（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）、米国ミズーリ州、ブレントウッド（Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ）市）からなるものであった。
【００３８】
基準としておよび試験化合物用に用いたベヒクルは０．５％メチルセルロースを水に溶解したものである。化合物はマウスに投与する際にベヒクル中に十分に溶解するか、または均等に懸濁した。
【００３９】
ｄｂ／ｄｂマウスを８匹ずつ５つのグループに無作為に分けた。ヘテロ接合一腹仔も同様にした。これらのグループは下記の通りであった：１つのベヒクル対照グループと、トピラメート（ＴＰＭ）の４種類の用量（それぞれ１０，３０，１００または３００ｍｇ／ｋｇ）のいずれか１種類を摂取した４つのグループ。トピラメートまたはベヒクルを、１日１回明暗サイクルの明部分の８時間目の間に強制飼養により経口投与した。
【００４０】
最後の用量を投与後１８時間と２４時間の間に、マウスをＣＯ２ ／Ｏ２ （７０：３０）で麻酔し、眼窩後方洞穿刺（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）からの血液を２ｍＬのヘパリン化スナップ−トップ（ｓｎａｐ−ｔｏｐ）ポリプロピレン管内に採取し、次いでこれを氷中においた。遠心（１６００ｇで１５分間）により血漿を血球から分離した。すぐ検定しないサンプルについては血漿を９６穴プレートに移し、−７０℃で凍結した。
【００４１】
グルコースおよびトリグリセリドを、血液臨床検査室用標準的手順を用いて検定した。詳しくは、自動化Ｈｉｔａｃｈｉ７１７自動分析器（ベーリンガー・マンハイム／日立７１７オートアナライザー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ／Ｈｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）、ベーリンガー・マンハイムラボラトリー・システムズ・ディビジョン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、米国インディアナ州インディアナポリス市）を用いてサンプルを分析した。医薬処置グループについてのデータをベヒクル・グループについてのデータと比較してＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定で片側分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）を用いた統計分析を行った。
【００４２】
上記手順に従い、血漿グルコースおよびトリグリセリド濃度に対するトピラメートの効果を雌の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスおよび一腹仔について１１日間経口投与した後決定した。結果は表３および表４に示す通りである。体重は表５に示す。略号Ｎは研究グループ当りの動物数を示す。
【００４３】
【表３】
2004510700.tif 000010
【表４】
2004510700.tif 000011
【表５】
2004510700.tif 000012
【００４４】
これらの結果は、トピラメートが、血中グルコースを、それぞれ１０，３０，１００および３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルに対して２７％（対照に対してＰ＜０．０５）、３５％（対照に対してＰ＜０．０１）、３７％（対照に対してＰ＜０．０１）、および６１％（対照に対してＰ＜０．０１）と用量依存的に低下させたことを示している。トピラメートを１００ｍｇ／ｋｇ／日および３００ｍｇ／ｋｇ／日で投与しても血漿トリグリセリド濃度を糖尿病対照に対して最大４２％有意に（Ｐ＜０．０１）低下させた。これらの結果は、トピラメートがホモ接合の糖尿病マウスの糖尿病状態を有意に改善すること、およびトピラメートのこの効果が体重減少に依存しないことを実証している。
【００４５】
実施例３
６週齢雄Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪過多（ＺＤＦ／Ｇｍｉ−Ｆａ）ラットを米国インジアナ州インジアナポリス市のジェネティック・モデル社（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ， Ｉｎｃ．）から購入した。これらのラットを４つのグループに分けて、華氏６８度乃至７２度の室温で、吊り下げ金属製ケージ内に、１２時間−１２時間の明暗スケジュール下に収容し、自由に水および飼料を摂取させた。痩せたラット（ＺＤＦ／ＧＭＩ−＋／＋または＋／ｆａ）を正常、非糖尿病対照として用いた。飼料はＬａｂＤｉｅｔ５００８飼育処方（ＰＭＩニュトリション・インターナショナル社（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）、米国ミズーリ州、ブレントウッド（Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ）市）からなるものであった。
【００４６】
基準としておよび試験化合物用に用いたベヒクルは０．５％メチルセルロースを水に溶解したものである。化合物はラットに投与する際にベヒクル中に十分に溶解するか、または均等に懸濁した。
【００４７】
これらのラットを８匹ずつ４つのグループに無作為に分けた。これらのグループは下記の通りであった：ベヒクル対照グループ１つと、ＴＰＭの３種類の用量（それぞれ３０，１００または３００ｍｇ／ｋｇ）のいずれか１種類を摂取した３つのグループ。トピラメートまたはベヒクルを、連続１４日間１日１回明暗サイクルの明部分の８時間目の間に強制飼養により経口投与した。
【００４８】
研究の開始時に、ラットを尾部静脈から放血し、血漿グルコースおよびトリグリセリド濃度を決定した。最後の投与後１８時間と２４時間の間に、尾を切断することにより血液サンプルの採取を１日目（給餌した動物）と１４日目（給餌した動物）に行った。血漿を２ｍＬのヘパリン化スナップ−トップ（ｓｎａｐ−ｔｏｐ）ポリプロピレン管内に採取し、次いでこれを氷中においた。遠心（１８００ｇで２０分間）により血漿を血球から分離した。すぐ検定しないサンプルについては血漿を９６穴プレートに移し、−７０℃で凍結した。
【００４９】
上記動物の体重を研究の開始時と経口投与１４日後に再び決定した。グルコースおよびトリグリセリドを血液臨床検査室用標準的手順を用いて検定した。詳しくは、自動化Ｈｉｔａｃｈｉ７１７自動分析器（ベーリンガー・マンハイム／日立７１７オートアナライザー、ベーリンガー・マンハイムラボラトリー・システムズ・ディビジョン、米国インディアナ州インディアナポリス市）を用いてサンプルを分析した。医薬処置グループについてのデータをベヒクル・グループについてのデータと比較してＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定で片側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた統計分析を行った。
【００５０】
上記の手順に従って、血漿グルコース、トリグリセリド濃度および体重変化に対するトピラメートの効果を１４日間経口投与した雄Ｚｕｃｋｅｒラットについて決定し、結果を表６乃至表８に示した。略号Ｎは研究グループ当りの動物数を示す。
【００５１】
【表６】
2004510700.tif 000013
【表７】
2004510700.tif 000014
【表８】
2004510700.tif 000015
【００５２】
上記表中のデータにより示されるように、トピラメートは血中グルコース濃度を２５％乃至５０％（Ｐ＜０．０１）低下させた。血中グルコース濃度の低下が３０ｍｇ／ｋｇ／日で有意の体重変化なしに起きた。トピラメートは３０ｍｇ／ｋｇ／日および３００ｍｇ／ｋｇ／日においても血漿トリグリセリド濃度も減少させた（２０％および３０％；それぞれＰ＜０．０５およびＰ＜０．０１）。
【００５３】
総合的に、ｄｂ／ｄｂマウス（実施例３）およびＺｕｃｋｅｒラット（実施例４）からの結果は、トピラメートが高血糖症の処置に有効な剤であり、トリグリセリドに有利な効果を持ち、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病の特徴の治療に有用であることを示している。
【００５４】
実施例４
雌ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬＫ　Ｓ／Ｊ−ｍ＋ ／＋ Ｌｅｐｒｄｂ、ジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（米国メイン州バー・ハーバー市（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ））、７週齢乃至８週齢、を固い底の靴箱ケージ内にケージ当り４匹収容した。室温を華氏６８度乃至７２度に、湿度を５０％乃至６５％に維持した。部屋の照明を１２時間明／１２時間暗のサイクルにした。これらのマウスをＮＩＨ（米国国立衛生研究所）ラットおよびマウス／オート６Ｆ低脂肪飼料＃５Ｋ５２（ＰＭＩニュトリション・インターナショナル社（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）、米国ミズーリ州、ブレントウッド（Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ）市）で飼養した。飼料と水は自由に供給した。
【００５５】
検査化合物およびベヒクルを経口投与し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウ・ケミカル社、米国ミシガン州ミッドランド市）に懸濁した。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。
【００５６】
雌ｄｂ／ｄｂマウス（７匹乃至８匹／グループ）の種々のグループを１１日間ｄＨ２ Ｏ中０．５％メチルセルロース（ベヒクル）、トピラメート３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日または２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｌ−フラクトピラノース・スルファメート３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日を用いて経口強制飼養した。１０日目、これらの動物を２０時間絶食させてから経口グルコース寛容（ＯＧＴ）を検査した。１１日目に、各グループに最後の投与から４時間後に２ｇ／ｋｇの経口グルコースを投与することにより経口グルコース寛容検査（ＯＧＴＴ）を行った。グルコース負荷０（グルコース負荷前）、３０，６０および１２０分後に動物の尾部を切断することにより放血した。これらの血液サンプルをヘパリン化したＣＢミクロベット（ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅｓ）内に捕集し、次いで氷上に置いた。これらの血漿サンプルを、血漿グルコースを決定するためにＳＩＧＭＡ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、米国ミズーリ州セントルイス市）を用いて検定する。統計処理をプログラムＩｎｓｔａｔ（米国カリフォルニア州モンロビア市、グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）社）を用いて行い、片側ＡＮＯＶＡをＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定で実行した。
【００５７】
上記の手順に従い、雌ｄｂ／ｄｂマウス、７匹／グループ、における経口グルコース寛容に対するトピラメートおよび化合物Ｖの効果を決定し、結果を表９に示した。略号Ｎは研究グループ当りの動物数を表す。
【表９】
2004510700.tif 000016
【００５８】
上記結果は、トピラメートおよび化合物Ｖが絶食グルコース濃度を低下させ、経口グルコース負荷により誘導された血中グルコース濃度の上昇を抑制したことを示す。このことから、トピラメートおよび化合物Ｖはそれぞれグルコース寛容を改善しインスリン感受性を向上させることが示唆される。
【００５９】
雌ＺＤＦラットも無作為に対照グループおよびトピラメート（３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日）処置グループに訳、１６日間経口投与し、２ｇ／ｋｇのグルコース負荷後、血中グルコース濃度および経口グルコース寛容を検査した。トピラメートの効果を表１０（Ｎ＝処置グループ当り８匹のラット）に示す。
【表１０】
2004510700.tif 000017
【００６０】
これらの結果は、トピラメートがＺＤＦラットにおいてグルコース負荷後６０，９０および１２０分後に経口グルコース寛容を改善することを示す。これらのデータはまたトピラメートの投与によりグルコース寛容が改善されることおよびインスリン感受性を向上することがあることも示している。
【００６１】
実施例５
５週齢乃至７週齢の雄マウス（ｏｂ／ｏｂ）をジャクソン・ラボラトリー（米国メイン州バー・ハーバー市）から購入した。到着時、マウスを５日間隔離し、２インチ角の「ネストレット（ｎｅｓｔｌｅｔｓ）」を持つ金網製ケージ内に個別に収容した。これらのマウスを２１℃乃至２３℃の室温で１２時間−１２時間の明暗スケジュール下に維持し、自由に水および飼料を摂取させた。
【００６２】
トピラメートを飼料中の痕跡構成成分（０．１４３ｍｇ／ｇ乃至２．５４ｍｇ／ｇ）として経口投与した。トピラメートの正確な量を乳鉢と乳棒とを用いて既知量の実験室用粉末飼料に混入し、薬剤を飼料中に粉砕混合した後、内容物を１６５オンスの蓋付きポリエチレン槽内に置き、この槽を震盪および回転させることによりブレンドした。この実験室用飼料（５００２Ｍ　認証飼料、米国ミズーリ州ブレントウッド市、ピュリナ・ミルズ社（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ， Ｉｎｃ．）製）はタンパク質２０％未満、脂肪４．５％およびＣＨＯ６４．５％であった。この飼料に添加されたトピラメートの量は前３日または４日間に記録された飼料の消費量に基づいている。この粉末飼料をマウスが飼料を散らかし、こぼし、または汚すことができないようにしたステンレス鋼／アルミニウム製フィーダー内に装入した。飼料を散らかしたり汚したりすることができたマウスは本研究から除外した。
【００６３】
３２週齢のマウスを無作為に３つのグループに分けた：（１）飼料にトピラメートを添加しなかった対照グループ、（２）全１１０日間の投与期間に２０ｍｇ／ｋｇの日用量を与えるのに十分な量のトピラメートを飼料に添加したグループ、および（３）全１１０日間の投与期間に６０ｍｇ／ｋｇの日用量を与えるのに十分な量のトピラメートを飼料に添加したグループ。
【００６４】
各グループの動物の体重、飼料消費、血中グルコース、ＨｂＡ１Ｃ，インスリン、トリグリセリドおよびＩＩ型糖尿病または不健康の身体的特徴についてモニターした。体重および飼料消費を月曜日／木曜日または火曜日／金曜日の週２回のスケジュールで明暗サイクルの明部内の８時間乃至１２時間記録した。体重および飼料消費は２００ｇ未満の重さに対して目盛られたスケールを用いて記録した。それぞれの日に体重を記録し、マウスをＩＩ型糖尿病の徴候（皮膚の病変）または全身的な不健康（例えば、無気力またはだらしない外観）について観察した。マウスを皮膚病変の有無について検査し、これが存在する場合はその重篤度を観て記録した。マウスの全身的な健康が生命を脅かす程度まで悪化していた場合は、このマウスを安楽死させた。
【００６５】
マウスは断頭により屠殺する数時間前までトピラメートを含む飼料にアクセスできるようにした。パラフィンで裏打ちした漏斗に曲げ入れた首から血液を採集した。この血液を次いでヘパリンを含むビーカーに移した。遠心により血漿を赤血球から分離した。この血漿をその後の分析のために凍結した。血中グルコース濃度、インスリンおよびトリグリセリドを血漿中で定量した。グリケーションされた（ｇｌｙｃａｔｅｄ）ヘモグロビンも測定した。グリケーションされたヘモグロビンは５０μｌの全血サンプルを必要とし、これは遠心前の漏斗から取り除いた。次いで、血漿サンプルを凍結しないで採集した。サンプルはすべて氷に詰めて血液を採集した日にアニリティクス社（ＡｎｉＬｙｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．）（米国２０８７７メリーランド州ゲイザーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）市スート２００、ジラード（Ｇｉｒａｒｄ）・ストリート２００）に夜間配送した。アニリティクス社により分析されたサンプルは血液化学分析を実施する商用研究室により確率された標準的手順を用いて検定された。統計的分析を行ってデータが正規性検定に合格（ガウス分布に合致）するか否かを決定した。すべてのグループがこの検定に合格することが判明したので、さらにパラメータ・データに適した検定、無対（ｕｎｐａｉｒｅｄ）両側ｔ−検定（Ｐｒｉｚｍ ２．０１， Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．；米国９２１２１カリフォルニア州サンディエゴ市）を用いて分析した。ＴＰＭ−処置マウスのグループのデータを対照グループと比較した。
【００６６】
上記の手順に従って、ｏｂ／ｏｂマウスにおける体重（ＢＷ）に対するトピラメート（ＴＰＭ）の効果、グリケーションされたヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）、血中グルコース濃度（ＢＧ）、トリグリセリドおよびインスリン濃度を決定した。結果は表１１に示す通りである。略号Ｎはグループ当りの動物数を表す。
【表１１】
2004510700.tif 000018
【００６７】
上記データは、トピラメート処置動物（６０ｍｇ／ｋｇ）は、対照動物と比較すると一貫して低いＨｂＡ１Ｃおよび血中グルコース（ＢＧ）濃度を有していたことを示す。これらの低下は体重（ＢＷ）に有意の差がないときでさえも明らかであった。
【００６８】
本研究におけるマウスは投与を開始したときには高齢であるため、すでに病変の発生率が大きい。当初の皮膚の病変の全発生率は次の通りである：研究を開始時の対照グループの動物の４７％；トピラメート２０ｍｇ／ｋｇ投与グループの動物の３８％、およびＴＰＭ６０ｍｇ／ｋｇ投与グループの動物の４７％である。
【００６９】
投与の最初の６０日間は、病変の全発生率は対照グループにおいては徐々に増加し、通常５７％乃至６７％の範囲内であった。この期間内に対照グループの６匹のマウスが死亡したかまたは安楽死させなければならなかった。トピラメート２０ｍｇ／ｋｇを摂取したグループでは、病変の全発生率は最初の６０日間はほぼ一定に留まっていたが、通常、４０％乃至５０％の範囲内であった。この期間中にトピラメート２０ｍｇ／ｋｇ処置グループの４匹のマウスが死亡したかまたは安楽死させなければならなかった。トピラメートを６０ｍｇ／ｋｇ処置したグループにおける病変の全発生率は徐々に減少し、投与後最初の３週間後は１５％乃至３８％の範囲内であった。トピラメート６０ｍｇ／ｋｇ処置グループにおいて２匹のマウスが投与後最初の６０日間に死亡した；二匹とも投与を開始する前にすでに存在していた重篤な病変を持っていた。
【００７０】
６２日乃至１１０日の投与期間内で、トピラメート６０ｍｇ／ｋｇ処置グループにおける病変の全発生率は対照グループよりも低かった。
【００７１】
従って、これらのデータは、トピラメートが血糖調節を改善し、トリグリセリドを低減したこと、および体重が減少しない場合にも親水性感受性を向上することがあることを示している。トピラメートはまたトピラメートの投与を開始する前に皮膚の病変を示した動物においてこれらの病変の発生率および有病率を低下させた。
【００７２】
上記の実施例において報告したこれらのデータに基づいて、式（Ｉ）の化合物はヒトを含む動物においてＩＩ型糖尿病発症を予防するのに有用であることが結論できる。
【００７３】
ＩＩ型糖尿病またはＸ症候群の発症を防止するために式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することにより式（Ｉ）の化合物を用いることができる。さらに詳しくは、ＩＩ型糖尿病またはＸ症候群の発症を予防するために、１日約１０ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲内、好ましくは１日約１０ｍｇ乃至６５０ｍｇの範囲内、さらに好ましくは約１６ｍｇ乃至３２５ｍｇの範囲内の反復経口用量を１日一回または２回投与することにより式（Ｉ）の化合物を使用することができる。
【００７４】
本明細書において使用されているように、「組成物」という用語は特定の成分を特定の量含む製品並びに直接的または間接的にこれら特定の成分の特定の量の組合わせから得られる任意の製品を含むことが意図されている。
【００７５】
本明細書において使用されているように、特に記さない限り、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床家により求められている、動物またはヒトの組織系において生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または製剤の量を意味し、かかる応答には処置される疾患または異常の症状の軽減を含む。
【００７６】
投与すべき最適用量は当業者が容易に決定でき、投与の態様、製剤の強度および疾患状態の進行とともに変わる。さらに、患者の性別、年齢、体重、栄養状態、身体作用、投与時期および付随する疾患および薬物治療を含む、処置されている特定の患者と関連する因子により用量を調節する必要が生じることもある。
【００７７】
製薬を投与するためには、式（Ｉ）の化合物を１種類以上、当業者に自明と考えられる適当な手段により投与してもよい。さらに詳しくは、式（Ｉ）の化合物を、限定されないが、経口、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、体腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、口腔（ｂｕｃｃａｌ）、鼻腔（ｎａｓａｌ）、舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）、眼球（ｏｃｕｌａｒ）、直腸および膣を含む、任意の非経口的方法により投与してもよい。当業者には容易に判るように、本明細書に記載されている治療効果を与える任意の用量または投与頻度が本発明に使用するのに好適である。
【００７８】
本発明の製薬組成物を調製するには、式（Ｉ）のスルファメート化合物の１種類以上を製薬担体と従来の製薬配合技法に従ってよく混合する。この製薬担体は投与を望む製剤形態によって決まる広範囲の形態を採ることができ、例えば、適当な溶解剤を用いて滅菌注射可能な処方を調製する。単一の用量としては約１０ｍｇ乃至２００ｍｇの活性成分を含むものが考えられる。トピラメートは現在活性剤を２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ含有する丸い錠剤の形で経口投与するためのものが入手可能である。これらの錠剤は下記の不活性成分のいくつかまたはすべてを含んでいる：含水ラクトン、予備ゼラチン化澱粉、微結晶性セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄、およびポリソルベート８０。
【００７９】
上記詳細な説明は、説明のために実施例を示して本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に入る通常の改変、適合および／または変更を包含するものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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