(57)【要約】【目的】本発明は、新規なアリール−アルカン−スルホンアミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、それらの化合物を１種または１種以上含有する医薬組成物、および、とくにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めての関連内容に関するものでもある。本発明は、また、エンドセリンの役割に関連する疾患、特に高血圧、虚血、血管れん縮、及び狭心症などの循環器系疾患及び癌などの増殖性疾患の治療のための、請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物である。
2004509874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2004509874.tif 000066
式中、
Ｒ１及びＲ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、フェニル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ−低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルカノイル、ホルミルで置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル；ベンゾフラニル；アリール、ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低級アルコキシ；低級アルキル−スルホノ；低級アルキル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）］−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリールオキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｘは、酸素；イオウ；ＮＨ；ＣＨ２又は結合を表し；
Ｙは、酸素；イオウ又は−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素；イオウ、−ＮＨ−又は結合を表し；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｋ−；−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）Ｐ− を表し、ここでｐは０（ゼロ）を表す場合には、Ｚは結合；−ＣＨ２−シクロプロピレン−ＣＨ２−を表し；
ｋは、整数２、３、４、５又は６を表し；
ｍは、整数１、２、又は３を表し；
ｐは、整数０、１、２又は３を表す；
ｎは、整数１、２又は３を表し；
及び、これらの純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の式Ｉの化合物、但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びｎは請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘは酸素を表し、Ｒ３はフェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル‐アミノ、低級アルキル‐チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ‐置換フェニルを表す；及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１の式Ｉの化合物、但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ及びｎは請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、酸素を表し、Ｒ３は、フェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ−置換フェニルを表す；及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１の式Ｉの化合物、但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びｎは、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表し、Ｑは−（ＣＨ２）ｋ−、但し、ｋ＝２又は３を表し、及びＲ３はフェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ‐置換フェニルを表す；及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１の式Ｉの化合物、但し、式中、Ｒ１、Ｒ４、及びｎは、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表し、Ｑは−（ＣＨ２）ｋ−、但し、ｋ＝２又は３を表し、Ｒ２はヘテロアリールを表し及びＲ３は、フェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ‐置換フェニルを表し；及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１の式Ｉの化合物、但し、式中、Ｒ１、Ｒ４、及びｎは、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を表し、Ｒ２はヘテロアリールを表し、及びＲ３は、フェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、メトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ−置換フェニルを表す；及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項７】
式ＩＩの化合物：
【化２】
2004509874.tif 000067
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びｎは、上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一である、及び式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2004509874.tif 000068
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びｎは上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、及び式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項９】
式ＩＶの化合物：
【化４】
2004509874.tif 000069
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ及びｎは上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一である、及び式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項１０】
式Ｖの化合物：
【化５】
2004509874.tif 000070
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【請求項１１】
式ＶのＲ２がヘテロアリールを表す請求項１０の化合物、及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物。
２−フェニル−エタンスルホン酸｛６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
２−フェニル−エタンスルホン酸｛６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ］−エトキシ］−５−ｐ−トリル−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル｝−アミド、
２−フェニル−エタンスルホン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル｝−アミド、
２−フェニル−エタンスルホン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル｝−アミド、
２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸｛５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェニキシ）−２−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド、
及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【請求項１３】
実施例１‐８６のいずれかに記載の最終生成物と同じ化合物。
【請求項１４】
エンドセリンの役割に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの循環器系疾患、及び癌などの増殖性疾患の治療のための、請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
エンドセリンの役割に関連する疾患、例えば、偏頭痛、喘息、又は炎症性疾患の治療のための、請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
エンドセリンの役割に関連する疾患、特に高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの循環器系疾患、癌などの増殖性疾患、偏頭痛、及び炎症性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
エンドセリンの役割に関連し、治療のために両ＥＴＡ及びＥＴＢの遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
エンドセリンの役割に関連し、治療のためにＥＴＡの選択的遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物。
【請求項１９】
エンドセリンの役割に関連し、治療のためにＥＴＢの選択的遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１３のいずれか一つの化合物。
【請求項２０】
エンドセリンの役割に関連した疾患の治療のために、特に高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症などの循環器系疾患、及び癌などの増殖性疾患の治療用医薬組成物の製造のための活性成分として、請求項１乃至１３のいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。
【請求項２１】
エンドセリン活性に関連した疾患、例えば偏頭痛、喘息又は炎症性疾患の治療用医薬組成物の製造のための活性成分として、請求項１乃至１３のいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。
【請求項２２】
エンドセリンの役割に関連した疾患を治療するための、活性成分として請求項１乃至１３のいずれか一つで請求された単一又は複数の化合物を含む医薬組成物の製造法であり、その製造法は、それ自体既知の方法で、単一又は複数の活性成分を、医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる、医薬組成物の製造法。
【請求項２３】
前記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般式Ｉの新規なアリールアルカン−スルホンアミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、一般式Ｉの化合物を１種又は１種以上含有する医薬組成物、および、特にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
エンドセリン類（ＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮剤であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ　ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ　Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
【０００３】
２種のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴＡ，ＥＴＢ）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴ−３に対するよりもＥＴ−１およびＥＴ−２に対してより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ　Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的に、ＥＴＢ受容体は、３種のエンドセリンイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラアラエンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴＢ受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ−１およびＥＴ−３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴＢ受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ　Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【０００４】
ＥＴ−１については、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗剤が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗剤は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全、心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００５】
今日、エンドセリン受容体拮抗薬はいまだ市販されておらず、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子は、合成の複雑さ、低溶解度、高分子量、好ましくない薬物動態、または安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。
【０００６】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に対する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
１）ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合の阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴＡおよびＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行った（Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０）。
【０００７】
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの［１２５Ｉ］ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々の濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有する、および含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルターを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｓ．Ａ．社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ　２０、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｓ．Ａ．社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｓ．Ａ．社製）で計測した。
【０００８】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、それで希釈し、添加した。測定は、結合に有意には干渉しないことが見出された２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ５０を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ５０値が見出された：ＥＴＡ細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【０００９】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【００１０】
【表１】
2004509874.tif 000003
【００１１】
２）摘出ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）でのエンドセリン−１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切離し、３〜５ｍｍのリングに切断した。内膜表面を緩やかにこすって、内皮／上皮を除去した。各リングを、クレープス−ヘンゼライト溶液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ　１１５、ＫＣｌ　４．７、ＭｇＳＯ４　１．２、ＫＨ２ＰＯ４　１．５、ＮａＨＣＯ３　２５、ＣａＣｌ２　２．５、グルコース１０）を満たし、３７°に保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に懸垂させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すなわち異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ５０の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ５０は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度である。ｐＡ２は、ＥＣ５０値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
【００１２】
式Ｉの化合物を用いて得られたｐＡ２値を表２に示す。
【００１３】
【表２】
2004509874.tif 000004
【００１４】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００１５】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ネブライザーである。
【００１６】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【００１７】
（発明の開示）
本発明は一般式Ｉのアリールアルカン−スルホンアミド類に関する。
【００１８】
【化６】
2004509874.tif 000005
【００１９】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、フェニル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルカノイル、ホルミルで置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル；ベンゾフラニル；アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキルアミノ；低級アルコキシ；低級アルキルスルホノ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ低級アルキル−アミノ；［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）］−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリールオキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキル−スルフィニルを表し；
Ｘは、酸素；イオウ；ＮＨ；ＣＨ２又は結合を表し；
Ｙは、酸素；イオウ又は−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素、イオウ、−ＮＨ−又は結合を表し；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｋ−；−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）Ｐ− を表し、ここでｐは０（ｚｅｒｏ）を表し、
Ｚは結合；−ＣＨ２−シクロプロピレン−ＣＨ２−を表し；
ｋは整数２、３、４、５、６を表し；
ｍは整数１、２又は３を表し；
ｐは整数０、１、２又は３を表す；
ｎは１、２又は３を表し；
及び、これらの純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容される塩を含む。
【００２０】
一般式Ｉの定義において、もし別に記載されていなければ、低級アルキル又は低級アルコキシなる表現は、１乃至７個の炭素原子、好ましくは、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖基を意味する。低級アルキル基及び低級アルコキシ基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン−ジオキシ及びブチレン−ジオキシ基が挙げられる。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、プロパノイル及びブタノイルが挙げられる。低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、プロペニレン及びブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低級アルキニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチル−プロペニル、及びエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、２−メチル−ペンチニレン等を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシ、プロペニルオキシ等を意味する。シクロアルキルなる表現は、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられ、これらは、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルケニレン基で置換されたものも含まれる。ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）なる表現は、１又は２個の窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を含む（但し、これらは同一又は異なっていてもよい）、飽和又は部分的に不飽和の４、５、６又は７員環を意味し、これらは低級アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシで適当に置換されていてもよい。これらには、例えは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ヂオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキサ−１，２，４−オキサヂアゾリル、２−オキサ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル等が含まれる。（例えば［７］。またこれらには、上記置換基をもつ環の置換誘導体も含まれる。ヘテロアリールなる表現は、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環、１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環、１個の酸素原子又は１個の窒素原子又は１個のイオウ原子を有する５員環の芳香族環、１個の酸素原子又は１個の窒素原子又は１個のイオウ原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環、酸素原子と窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、イオウ及び窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、２個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、又はテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等を意味する。また、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、別のヘテロアリール（好ましくはテトラゾリル）又はヘテロシクリル環（好ましくは５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキサ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾリル又は２−オキソ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル）で置換されたものでもよい（例えば［７］）。アリールなる用語は、フェニル環又はナフチル環のような６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環並びにモノ、ジ又はトリ−置換芳香族環を意味し、これらは、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル−低級アルキル−オキシ、フェニル環とで５員又は６員環を形成する低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２１】
シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールなる表現に関連して概説した置換基は、判り易くするために、請求項１乃至１１に記載した一般式Ｉ乃至Ｖの定義では省略されているが、一般式Ｉ乃至Ｖおよび請求項１乃至１１におけるこれらの定義は、あたかも上記した置換基がそこに含まれているが如く、解釈すべきである。
特に好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表す化合物である。
一般式Ｉの化合物で特に好ましい第２のグループは、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素である化合物である。
一般式１の化合物で特に好ましい第３のグループは、Ｒ３がフェニル又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、そしてＱが−（ＣＨ２）ｋ−（但し、ｋ＝２又は３）を表す化合物である。
一般式１の化合物で特に好ましい第４のグループは、Ｒ２がヘテロアリールを表し、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特に１個のメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが−（ＣＨ２）ｋ−（但しｋは２又は３）を表す、化合物である。
一般式１の化合物で特に好ましい第５のグループは、Ｒ２がヘテロアリールを表し、Ｒ３がフェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、メトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが−（ＣＨ２）２−を表す化合物である。
【００２２】
好ましい化合物の別のグループは一般式ＩＩの化合物及び一般式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００２３】
【化７】
2004509874.tif 000006
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じである。
また、好ましい化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００２５】
【化８】
2004509874.tif 000007
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じである。
また、好ましい化合物は、式ＩＶの化合物及び式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００２７】
【化９】
2004509874.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ及びｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じである。
【００２８】
別の特に好ましい化合物は、式Ｖの化合物及びこれらの医薬品として許容可能な塩である。
【００２９】
【化１０】
2004509874.tif 000009
【００３０】
式中、Ｒ１及びＲ２は一般式Ｉで定義したものと同じである。
式Ｖの化合物のうちでも特に好ましい化合物はＲ２がヘテロアリールを表すものである。
【００３１】
医薬品として許容可能な塩なる表現は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基との酸として存在する。
一般式１の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオラセミ体、ジアステレオラセミ体混合物及びそれらのメソ形の形態で調製できる。
本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等の既知の方法で分離できる。
【００３２】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動静脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、ぜん息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤、懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこしまたはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら材料の塩などの製薬業界において通常用いられている無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状ポリオール類などが使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調製物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、１種又は１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００３４】
用量は、広い範囲内で変わりうるが、特定の状況に適応しているべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００３５】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の一般式１の化合物は、以下に略述される一般的反応順序に従って製造できる。簡素化、明確性の理由で一般式Ｉの化合物を導く合成可能な部分のみを記載する。括弧［　］内の数字の文献は、この項の終わりに説明してある。
製法Ａ
一般式Ｉの望ましい化合物は式１の化合物を式２の化合物と反応させて製造できる：
【００３６】
【化１１】
2004509874.tif 000010
【００３７】
式中、Ｇ１は反応残基、好ましくは、塩素原子であり、及びその他の記号は上記一般式で定義されたものと同じである。
【００３８】
【化１２】
2004509874.tif 000011
【００３９】
式中、記号は上記一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同一である。
製法Ｂ
一般式Ｉの化合物は式３の化合物を式４の化合物と反応させて合成される：
【００４０】
【化１３】
2004509874.tif 000012
式中、記号は一般式Ｉ、又はこれらの塩で定義されたものと同一であり、
【００４１】
【化１４】
2004509874.tif 000013
【００４２】
式中、Ｇ２はハロゲン原子のような反応残基であり、Ｒ２は上記一般式Ｉで定義されたものと同一である。
【００４３】
製法Ｃ
また、一般式Ｉの化合物は、式５の化合物を式６の化合物と反応させて合成できる：
【００４４】
【化１５】
2004509874.tif 000014
【００４５】
式中、Ｇ３は、低級アルキルスルホニル基又はフェニルスルホニル基又はハロゲン原子であり、その他の記号は上記一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同じである、
【００４６】
【化１６】
2004509874.tif 000015
【００４７】
式中、Ｒ４は上記一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同一である。
製法Ａ〜Ｃについては、また文献［５］を参照のこと。
【００４８】
スキーム１：前躯体１及び３の製造（Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【００４９】
【化１７】
2004509874.tif 000016
【００５０】
標準方法［１］を適用し、適量のニトリル７を、メタノール中のナトリウムメトキシドと反応させてから塩化アンモニウムを加えるか、又はリチウム　ヘキサメチルジシラザンと反応させてからイソ‐プロパノール中で塩酸を加えて、アミジン８を合成した。公表手順［２］に従い、塩基として炭酸カリウムを用い、クロロマロン酸ジメチル（９）をアセトン中の適量のアルコール１１と反応させて２‐置換マロン酸エステル１０をつくった。この化合物１０をメタノールに溶解してナトリウムメトキシドを加え、約３０分間撹拌し、次いでアミジン誘導体８を添加した。撹拌を常温でさらに８時間続けた。酸性にしてから４，６‐ジヒドロキシピリミジン１２を収率７０〜９０％で単離できた［２］。化合物１２又はその互変異性体を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリンの存在下、昇温（６０‐１２０℃）にて、オキシ塩化燐でもってジクロロ誘導体１３に転換し、収率４０〜７５％を得た［３］。ある場合では、ＰＣｌ５又はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを添加すると収率を上げることができた。ジクロライド１３を、室温でＤＭＳＯ中の過剰の適当なスルホンアミドカリウム塩１５（スルホクロリド１４（１４の製造については文献［９］、［１０］参照）から標準体系に従ってつくられる）と反応させ、ＥＡ／ジエチルエーテルから再結晶するか、ＥＡ／ヘプタンのシリカゲルによるクロマトグラフィー後のいずれかにより、７０〜９０％の収率でピリミジン１６を得た。このピリミジン誘導体１６は、一般式Ｉの所望の最終製品に転換できる重要な中間体であり、その転換は製法Ａで概述した方法を適用するか、或いはピリミジン誘導体１６を室温から９０℃でＴＨＦのような溶媒中水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、式１７で表されるジヒドロキシ化合物と反応させて誘導体１８に転換し、次いで上記製法Ｂで概述した方法を適用して一般式Ｉの最終化合物に転換できる。
なお、実験説明については文献［１］、［２］、［３］、［６］を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の他の基を持つ化合物の合成は、類似の方法で実施できる。
スキーム２：前躯体５の製造（但し、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【００５１】
【化１８】
2004509874.tif 000017
【００５２】
詳細な実験説明は文献［１］、［２］、［３］、［５］、［６］を参照のこと。スルホン基の置換については、特に文献［５］を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の基をもつ化合物の合成は類似の方法で実施できる。
スキーム３：一般式Ｉの化合物（但し、Ｘは結合［５］を表す。）の合成のための前躯体の製造：
【００５３】
【化１９】
2004509874.tif 000018
【００５４】
スキーム１〜３において、記号は上記一般式で定義されたものと同一である。
【００５５】
【表３】
2004509874.tif 000019
【００５６】
参考例（前躯体の合成）
【表４】
2004509874.tif 000020
【００５７】
次の参考例は本発明を説明するものであるが、本発明はこれに限定されるものではない。
上記スキーム１〜３に示した方法に従って、以下の化合物を調製した。全ての化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および場合によっての１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ　Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；ケミカルシフトを、使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線、Ｈｚにおける結合常数Ｊ）、ＬＣ−ＭＳによって（Ｗａｔｅｒｓ　Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２×３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ　ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％ギ酸含有、流量：０．４５ｍｌ／分；ｔＲを分で示す）、ＴＬＣによって（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４）、また場合により融点によって、同定・確認した。温度はすべて℃で示す。
【００５８】
参考例１
【００５９】
【化２０】
2004509874.tif 000021
【００６０】
ａ）ナトリウムメトキシド（１７ｇ）をメタノール（６００ｍｌ）に０℃で溶解した。１５０ｍｌのメタノールに溶解した２−ｐ−トリルマロン酸ジエチルエステル（２４．５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社から商品入手可）を３０分内に添加した。撹拌を１時間続け、その間、混合液を室温になるまで徐々に加温した。ホルムアミジン塩酸塩（９．９ｇ、Ｆｌｕｋａ社から商品入手可）を添加し、撹拌を１６時間続けた。溶剤を蒸発して２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）を残留物に添加し、次いで１０Ｍの水酸化ナトリウムを添加してｐＨ５に調製した。沈殿生成物をろ過し水とジエチルエーテルで引き続き洗浄、乾燥して５−ｐ−トリル−ピリミジン−４，６−ジオール（１７．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５−ｐ−トリル−ピリミジン−４，６−ジオール（１７．２ｇ）をオキシ塩化リン（２５０ｍｌ）に溶解してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５ｍｌ）を添加した。混合液を７０℃で１６時間撹拌してから真空下で濃縮した。残留物を氷水に注入しジエチルエーテル（３×）で抽出した。結合有機抽出物を１Ｎ塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を蒸発した。粗茶色物をｉ−プロパノールから再結晶して４，６−ジクロロ−５−ｐ−トリルピリミジン（１３．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）文献［９］に記載されている方法でフェニルエチルメルカプタンをＮ−クロロスクシンイミドで酸化して２−フェニルエタンスルホニル　クロリドを生成した。
ｄ）２−フェニルエタンスルホニル　クロリド（４０．９４ｇ）を含有するＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を、飽和アンモニア水溶液（５０ｍｌ）で処理する前に、これを−２０℃に冷却した。褐色の縣濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液で中和し、有機溶媒を蒸発させた。残留縣濁液を水で希釈しＥＡでもって４回抽出した。有機層を合わせて蒸発し、２−フェニル−エタンスルホン酸アミド（３３．０６ｇ）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
ｅ）２−フェニル−エタンスルホン酸アミド（３３．０６ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に、Ｋ．−ｔｅｒｔ．−ブチラート（２０．０３ｇ）を添加した。得られた溶液を、蒸発させる前に、１５分間撹拌した。残留物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、２−フェニル−エタンスルホン酸アミド　カリウム塩（３７．９３ｇ）をオレンジ粉末として得た。
ｆ）２−フェニル−エタンスルホン酸アミド　カリウム塩（３．０ｇ）、４，６−ジクロロ−５−ｐ−トリル−ピリジン（２．１５ｇ）及びＨｕｎｉｇ塩基（１．５７ｍｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を室温で２０時間撹拌してから水（５００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で２回抽出した。水相を酢酸で酸性にした。得られた縣濁液を５℃に冷却してからろ過した。固体物質を水とジエチルエーテルで洗浄し、高真空下４０℃で乾燥し２−フェニル−エタンスルホン酸（６−クロロ−５−ｐ−トリル−ピリジン−４−イル）−アミド（２．０８ｇ）の灰色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．２３分、［Ｍ＋１］＋＝３８８．１８、［Ｍ−１］−＝３８６．１４
ｇ）２−フェニル−エタンスルホン酸（６−クロロ−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミド（８５０ｍｇ）をＫ−ｔｅｒｔ．ブチラート（１．１ｇ）のエチレングリコール（１５ｍｌ）溶液に添加した。混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１０％の酢酸水溶液（１３ｍｌ）で酸性にする前に、１２０℃で２７時間撹拌した。得られた沈殿物を集めて水、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド（７１６ｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４４分、［Ｍ＋１］＋＝４１４．１８、［Ｍ−１］−＝４１２．１３。
参考例２
【００６１】
【化２１】
2004509874.tif 000022
【００６２】
ａ）ナトリウム（０．２３ｇ）を含むメタノール（４０ｍｌ）溶液に、４−シアノピリジン（１０．６２ｇ）を室温で添加した。撹拌を６時間続けてから塩化アンモニウム（５．９ｇ）を添加し撹拌をさらに１０時間を続けた。ついでジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し３０分後に沈殿物をろ過して取り出し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）でもう１回洗浄した。生成物を高真空下で乾燥した。塩酸４−アミジノ−ピリジン（１４．９５ｇ）の白色粉末を得た。
ｂ）ナトリウムメチラート（６．８ｇ）を含有するメタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。（２−（ｐ−トリル）−マロン酸ジエチル（１０．３ｇ）を含むメタノール（５０ｍｌ）溶液を徐々に添加した。添加が完了したら溶液を室温にまで上げ、塩酸４−アミジノ−ピリジン（７．５７ｇ）を添加した。混合液を室温で１６時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で除去し残留物を２Ｍの塩酸に溶解した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、ついで１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５に調製した。沈殿物が形成した。その沈殿物を集め、冷水で洗浄し、高真空下６０℃で乾燥した。４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（８．７７ｇ）（又は互変体）のオレンジ色の結晶を得た。
ｃ）５−（ｐ−トリル）−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（８．０ｇ）とＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）の混合液にジエチルアミン（２５ｍｌ）を室温で添加した。混合液を６０℃で１６時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留除去した。残油をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かし、水（３００ｍｌ）で処理した。水層を分離しＤＣＭで３回抽出した。結合有機層を水と塩水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。得られた残留物をイソプロパノール中に縣濁させた。固体物質を集め、イソプロパノール、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させて白色結晶粉末の４，６−ジクロロ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（７．２Ｇ）を得た。
ｄ）水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する前に、４，６−ジクロロ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（１．５ｇ）、２−フェニル−エタンスルホン酸アミド　カリウム塩（１．４４ｇ、参考例１ｅ）及びＨｕｎｉｇ塩基（１ｍｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。水層を酢酸で酸性にした。沈殿物を集め、ヘキサン：ＥＡ１：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで更に精製し、泡状の２−フェニル−エタンスルホン酸（６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミド（４８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．０８ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４６５．１３，［Ｍ−１］−＝４６２．９６。
ｅ）２−フェニル−エタンスルホン酸（６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミド（４８０ｍｇ）を、Ｋ−ｔｅｒｔ．ブチラート（５８０ｍｇ）を含有するエチレングリコール（５ｍｌ）溶液に添加した。混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性にする前に、１１０℃で７２時間撹拌した。得られた沈殿物を集め、水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（−ヒドロキシ−エトキシ）−２−ピリジン−４−イル−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミドをベージュ色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１７ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４９１．２４，［Ｍ−１］−＝４８９．０８。
参考例３
【００６３】
【化２２】
2004509874.tif 000023
【００６４】
塩酸２−アミジノ−ピリミジン（例えばＥＰ ０ ５２６ ７０８ Ａ１）から出発して参考例２の方法により２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ｐ−トリル−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミドを生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４２ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４９２．３０，［Ｍ−１］−＝４９０．２７。
参考例４
【００６５】
【化２３】
2004509874.tif 000024
【００６６】
ステップａ）の４−クロロフェニル酢酸メチルエステルの代わりに４−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを、さらにステップｄ）の２−チオフェン−２−イルエタンスルホン酸アミド　カリウム塩の代わりに２−フェニル−エタンスルホン酸アミド　カリウム塩を使用し、参考例１５に類似する方法で、２−フェニル−エタンスルホン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６０ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４８０．０７，［Ｍ−１］−＝４７５．７６。
参考例５
【００６７】
【化２４】
2004509874.tif 000025
【００６８】
ａ）（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２２ （２０００）， １３６０−１３７０に記載されている方法に類似して）ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５５ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（１．２１ｇ）及びＫ３ＰＯ４（３９．６ｇ）を含有する懸濁液に、マロン酸ジメチル（１２．８５ｇ）と１−ブロモ−３，４−ジメチル−ベンゼン（１５．０ｇ）をアルゴン下で添加した。混合液を１６時間還流し、室温に冷却し、ＥＡ（３００ｍｌ）で希釈、ろ過した。濾液を蒸発し得られた褐色の油をヘプタン：ＥＡ　４：１〜１：１で溶出するシリカゲルで精製して、無色の油で徐々に晶析する２−（３，４−ジメチル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１６．２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ）。
ｂ）参考例１に類似して上記２−（３，４−ジメチル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルを用いて、２−フェニル−エタンスルホン酸［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４２８．１９，［Ｍ−１］−＝４２６．０７。
参考例６
【００６９】
【化２５】
2004509874.tif 000026
【００７０】
ａ）（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２２ （２０００）， １３６０−１３７０に記載されている方法に準じて）ＴＨＦ（３５０ｍｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５８ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（２．０２ｇ）及びＫ３ＰＯ４（６５．９５ｇ）を含有する懸濁液に、マロン酸ジメチル（２１．４２ｇ）と１−ブロモ−２，４−ジメチル−ベンゼン（２５ｇ）をアルゴン下で添加した。混合液を９６時間還流し、室温に冷却し、ＥＡ（３００ｍｌ）で希釈、ろ過した。濾液を蒸発し、得られた褐色油をヘプタン：ＥＡ　４：１〜１：１で溶出するシリカゲルで精製し、次いで蒸留（０．０６４　ｍｂａｒでのｂｐ　９５−１００℃）し、無色油の２−（２，４−ジメチル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（５．６６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）。
ｂ）参考例１に準じて上記２−（２，４−ジメチル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルを用い、２−フェニル−エタンスルホン酸［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．５４ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４２８．２３，［Ｍ−１］−＝４２６．０７。
参考例７
【００７１】
【化２６】
2004509874.tif 000027
【００７２】
ａ）炭酸カリウム（７０．８ｇ）を含有するアセトン（４８０ｍｌ）の撹拌縣濁液に、２−メトキシ−フェノール（グアイアコール）（４８ｍｌ）をゆっくりと添加し、４５℃に加温した。ついでクロロマロン酸ジメチル（６３．２ｍｌ）を含有するアセトン（５０ｍｌ）を２０分以内で添加した。反応混合液を１６時間還流温度で加熱した。溶剤を減圧下で蒸発し、残留物を水に注ぎＤＣＭで抽出した。コンバイン有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥してから蒸発した。油性生成物をメチル−ｔｅｒｔ．−ブチル−エーテルで結晶化して（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（８６ｇ）を得た。
ｂ）ナトリウムメチラート（９．７ｇ）を含有するメタノール（１００ｍｌ）の撹拌溶液に、（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（２１．７ｇ）を含有するメタノール（５０ｍｌ）溶液を１５分以内で添加し、撹拌を３０分間続けてから、塩酸４−アミジノ−ピリジン（１５ｇ、参考例２）を加え、ついで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルとかき混ぜた。得られた粉末を濾取し、水（３００ｍｌ）に溶かした。酢酸を加えてｐＨ＝４にした。沈殿物質を濾取し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、５−（Ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（２０．１ｇ、おそらく互変異性体、５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジオンとしても存在する）の白色粉末を得た。
ｃ）５−（２−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１０ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１．２ｇ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１１ｇ）及び五塩化リン（１３．８ｇ）をオキシ塩化リン（２５ｍｌ）に溶かし、還流温度で３時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、トルエンを添加し、混合物を再び蒸発させた。残留物をＤＣＭに注入し氷／水に注いだ。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし、蒸発させた。アセトンから再結晶して、純粋な４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピルミジン（６．５２ｇ）を得た。
ｄ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピルミジン（２ｇ）と２−フェニル−エタンスルホン酸アミドカリウム塩（２．８２ｇ、参照例１ｅ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈するまえに、溶剤の大半を蒸発させた。混合液を１０％のクエン酸水溶液で酸性にした。形成した沈殿物を集め、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄、乾燥して、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（２．２３ｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４９７．２２、［Ｍ−１］−＝４９４．９６．
ｅ）ＤＭＥ（１５ｍｌ）中にＮａＨ（６４４ｍｇ、鉱油中に６０％）を含む縣濁液に、エチレングリコール（１５ｍｌ）を添加した。気体を放出させた後に、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（８００ｍｇ）を添加し、得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。さらに大部分のＮａＨ（３２２ｍｇ）を加えて撹拌を９０℃で４日間続けた。混合物をＥＡ（２００ｍｌ）で希釈してから、１０％のクエン酸水溶液で１回、水で３回洗浄した。有機相を蒸発させて残留物をジエチルエーテルに縣濁させた。固体物質を集め、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して２−フェニルーエタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（５１３ｍｇ）のベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２３．１０、［Ｍ−１］−＝５２１．２４。
参考例８
【００７３】
【化２７】
2004509874.tif 000028
【００７４】
ａ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン（文献［６］に開示された方法で合成される）及び２−フェニルエタンスルホンアミドカリウム塩（参考例１））とから、参考例７に準じて２−フェニルエタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ］−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミドを生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４９８．３８、［Ｍ−１］−＝４９６．１９。
ｂ）ＤＭＥ（１５ｍｌ）中にＮａＨ（８０３ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を含む縣濁液に、エチレングリコール（１５ｍｌ）を注意深く添加した。Ｈ２ガスを放出させた後に、２−フェニルエタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１ｇ）を添加した。得られた溶液を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ついで淡黄色の溶液を室温まで冷却し、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍｌ）で３回抽出した。一緒にした有機層をもう１回、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄して蒸発した。残りの残留物を水（１５ｍｌ）に縣濁した。固体物質をろ取し、メタノール（５０ｍｌ）、さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥して２−フェニルエタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミド（７６６ｍｇ）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２４．４７、［Ｍ−１］−＝５２２．２９。
参考例９
【００７５】
【化２８】
2004509874.tif 000029
【００７６】
塩酸２−アミド−ピラジンから出発し参考例７に示された方法に従い、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２４．１８、［Ｍ−１］−＝５２２．４４。
参考例１０
【００７７】
【化２９】
2004509874.tif 000030
【００７８】
臭化水素酸モルホリン−４−カルボキシアミジンから出発し参考例７に記載した方法に従い、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５３１．２５、［Ｍ−１］−＝５２９．５０。
参考例１１
【００７９】
【化３０】
2004509874.tif 000031
【００８０】
塩酸ホルムアミジンから出発し、参考例７に記載した方法に従って、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４４６．１５、［Ｍ−１］−＝４４４．１１。
参考例１２
【００８１】
【化３１】
2004509874.tif 000032
【００８２】
ａ）３−メトキシフェノール（１１５ｇ）のアセトン（１０００ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｇ）を添加した。縣濁液を４０℃で１５分間撹拌した。クロロマロン酸ジメチル（１３３ｍｌ）のアセトン溶液を４５分かけて添加した。得られた褐色縣濁液を７０℃で一晩撹拌した。最後に、溶剤を減圧下で除去し、残留物を水（１０００ｍｌ）に入れＤＣＭ（５００ｍｌ）で２回抽出した。一緒にした有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発し粗（３−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチルのオレンジ色の油を得た。この生成物はさらに精製しなかった。
ｂ）（３−メトキシフェノキシ）−マロン酸ジメチル（１１．１９ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（６．４８ｇ）を添加した。黄色の溶液を室温で６時間撹拌した。ついで、臭化水素酸モルホリン−４−カルボキシアミジン（８．４０ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。真空で溶剤を除去し、残留物を水（１５０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。水相を１０％のクエン酸水溶液で酸性にした。分離した固体を集め、水で洗い、ＥＡから２回蒸発し、高真空下で乾燥して、５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（９．６６ｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２０．１９、［Ｍ−１］−＝３１８．０２。
ｃ）５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（９．６６ｇ）をＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）とＨｕｎｉｇ塩基（５０ｍｌ）の混合液に滴下した。黒色の縣濁液を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合液を冷却し、加熱をさらに２４時間続ける前に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加した。大部分の溶剤を蒸発させて、残っている油状物を水に注入した。暗色の溶液をＥＡ（３００ｍｌ）で２回抽出するまえに、炭で処理した。有機相を塩水、水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。残留油をヘプタン：ＥＡで溶出するシリカゲルのクロマトグラフにかけた。生成物を２−プロパノールから再結晶化し、淡黄色の結晶をジエチルエーテルで洗い、４−［４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（７．４８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３５５．９９。
ｄ）４−［４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン）−２−イル］−モルホリン（１．０ｇ）と２−フェニル−エタンスルホン酸アミドのカリウム塩（１．５７ｇ、参考例１ｅ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）溶液を６０℃で２４時間撹拌した。この溶液を１０％クエン酸水溶液で酸性にする前に、水（７５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で２度抽出した。この混合物をＥＡ（１５０ｍｌ）で２度抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を蒸発させると生成物が沈殿した。固体を集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、２−フェニルエタンスルホン酸［６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．２８ｇ）の黄白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５０５．１２、［Ｍ−１］−＝５０２．９７。
ｅ）２−フェニルエタンスルホン酸［６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．２７ｇ）のエチレングリコール（１２ｍｌ）縣濁液をＫ−ｔｅｒｔ．−ブチレート（２．８２ｇ）で処理した。得られた溶液を１００℃で１２日間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、１０％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗い、蒸発させた。粗生成物をヘプタン：ＥＡが１：１〜１：２で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．１ｇ）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５３１．２０、［Ｍ−１］−＝５２９．１４。
参考例１３
【００８３】
【化３２】
2004509874.tif 000033
【００８４】
塩酸ホルムアミジンから出発し、参考例１２の方法で２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−アミドを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４，１Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４，１Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３３ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４４６．２７，［Ｍ−１］−＝４４４．０５。
参考例１４
【００８５】
【化３３】
2004509874.tif 000034
【００８６】
ａ）文献（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０３（１９８１）， １５２５−１５３３）に記載の方法により、市販の２−（２−ブロモ−エチル）−チオフェンから出発して、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホニルクロリドを得た。
ｂ）２−チオフェン−２−イル−エタンスルホニル クロリド（２５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を０℃で飽和アンモニア水（６０ｍｌ）でもって処理した。この混合液を、２５％ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）で中和する前に室温で１６時間撹拌した。大部分のＴＨＦを蒸発した。水溶液をＥＡで２回抽出した。有機相を水で洗い蒸発させた。残った油状物をヘプタン：ＥＡ　１：１で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物をさらにジエチルエーテル／ペンタンで再結晶して精製し、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミド（８．４６ｇ）の黄白色の結晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．３６−３．５０（ｍ，４Ｈ）、４．５４（ｓ　ｂｒ，２Ｈ）６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．０，１Ｈ）。
ｃ）２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミド（３．７７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液をＫ−ｔｅｒｔ．−ブチラート（２．２１ｇ）で処理し、室温で１５分間撹拌、蒸発し、高真空下で乾燥して、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミドのカリウム塩（４．５ｇ）のベージュ色の粉末を得た。
ｄ）参考例１の方法に従い、上記２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミドのカリウム塩を用いて、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−Ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１，１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４２０．２４，［Ｍ−１］−＝４１８．２０。
参考例１５
【００８７】
【化３４】
2004509874.tif 000035
【００８８】
ａ）３５℃で４−クロロフェニル酢酸メチルエステル（５２ｇ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（１５．６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５５０ｍｌ）縣濁液に７０分の時間をかけて注意深く添加した。撹拌を加熱せずに４０分間続け温度を２９℃に下げた。炭酸ジメチル（９４．８ｍｌ）を滴下により添加し、その間、混合液の温度を２５−２８℃に保つ前に、気体の放出を止めた。気体の放出を止めてから混合液をＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、撹拌を室温で７２時間続けた。大部分のＴＨＦを真空下で除去する前に、混合液をＨＣｌ水溶液で注意深く酸性にした。残留物をジエチルエーテル（１２００ｍｌ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。形成した残留物を集め、ジエチルエーテルで洗い、２−（４−クロロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（４２ｇ）の白色結晶を得た。
ｂ）２−（４−クロロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１８．９０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を、ナトリウムメトキシド（１４．６０ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で滴下した。この混合液に、塩酸ホルムアミジン（７．６６ｇ）を添加する前に、０℃で１時間撹拌した。縣濁液を室温で２０時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）に縣濁した。１０ＭのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えて縣濁液のｐＨを４−５に注意深く調製し、撹拌を３０分続けた。白色沈殿物を集め水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール（１６．４４ｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．９６、［Ｍ−Ｈ］−＝２２０．９２。
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール（１６．４４ｇ）のＰＯＣｌ３（１６５ｍｌ）縣濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１６．５ｍｌ）を慎重に添加した。混合液を１．５時間還流した。暗緑色の溶液を蒸発し、残留物を氷／水に注入した。縣濁液を２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）と水（８００ｍｌ）で希釈し、２℃で１時間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗い、乾燥して４，６−ジクロロ−５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン（１８．６６ｇ）の淡緑色の粉末を得た。
ｄ）４，６−ジクロロ−５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン（８４８ｍｇ）、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミド　カリウム塩（１．５ｇ、参考例１４）及びＨｕｎｉｇ塩基（１ｍｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する前に、室温で２４時間撹拌した。水層を酢酸で酸性にした。沈殿物を集め、水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥し２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（９３０ｍｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４１３．４９、［Ｍ−１］−＝４１１．９３。
ｅ）２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（９３０ｍｇ）をＫ−ｔｅｒｔ．ブチラート（１．１６ｇ）のエチレングリコール（１０ｍｌ）溶液に添加した。この混合液を、水（１５０ｍｌ）で希釈し、１０％のクエン酸（１３ｍｌ）水溶液で酸性にする前に、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を集め、水、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［５−（４−（クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（８２０ｍｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４４０．０１、［Ｍ−１］−＝４３７．９９。
参考例１６
【００８９】
【化３５】
2004509874.tif 000036
【００９０】
２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミドカリウム塩（参考例１４）を用い、参考例７の方法により、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２９．２９、［Ｍ−１］−＝５２６．９７。
参考例１７
【００９１】
【化３６】
2004509874.tif 000037
【００９２】
２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸アミドカリウム塩（参考例１４）を用い、参考例１０の方法で、２−チオフェン−２−イル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５３７．２１、［Ｍ−１］−＝５３４．９６。
参考例１８
【００９３】
【化３７】
2004509874.tif 000038
【００９４】
ａ）市販の２−ピリジン−２−エタンスルホン酸から出発し、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６ （１９９３）， ３２０−３３０に記載された方法に従って、２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニルクロリド塩酸塩を調製した。
ｂ）上記２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニルクロリド塩酸塩を用い、参考例１４ｂ及び１４ｃに記載された方法に従って、２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸アミドカリウム塩を調製した。
ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１．７５ｇ、参考例７）及び２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸アミドカリウム塩（１．１３ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。混合液を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、４％のクエン酸水溶液及び水で洗浄する前に、トリエチルアミン（６５７ｍｇ）を添加し、撹拌をさらに９６時間続けた。水相をＥＡでさらに３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、０−１０％メタノールを含有するＥＡで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィに精製して２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（９５０ｍｇ）の褐色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４９８．３１、［Ｍ−１］−＝４９６．１０。
ｄ）ＮａＨ（７０１ｍｇ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（１５ｍｌ）縣濁液にエチレングリコール（１５ｍｌ）を添加した。気体を放出した後に、２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（８００ｍｌ）を添加し、得られた溶液を９０℃で４０時間撹拌した。溶液を蒸発させる前に、２ＮのＨＣｌ水溶液（７ｍｌ）で中性にした。茶色の残留物をＥＡ：メタノール：飽和アンモニア水溶液が１０：２：１の用意した薄層クロマトグラフィで精製した。この精製物をメタノール：ジエチルエーテル：ペンタンから結晶化してさらに精製し、２−ピリジン−２−イル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（２８０ｍｇ）のベージュ色の結晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ３）：３．３６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊｄ＝１．５、Ｊｔ＝７．７、１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．２、１Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄｔ、Ｊｄ＝１．８、Ｊｔ＝７．９、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．６、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．６、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．２３ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝５２４．４８，［Ｍ−１］−＝５２２．２５。
参考例１９
【００９５】
【化３８】
2004509874.tif 000039
【００９６】
ａ）市販のフェニルメタンスルニルクロリドを用い、参考例１ｄ及び１ｅの方法に準じてフェニル−メタンスルホンアミドカリウム塩を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＳＭＯ）：３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．３０（ｍ、５Ｈ）。
ｂ）上記フェニル−メタンスルホンアミドカリウム塩を用い、参考例７に準じて、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５０９．３２、［Ｍ−１］−＝５０７．３１。
参考例２０
【００９７】
【化３９】
2004509874.tif 000040
【００９８】
フェニル−メタンスルホンアミドカリウム塩（参考例１９）を用い、参考例８に準じて、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５１０．３４、［Ｍ−１］−＝５０８．５４。
参考例２１
【００９９】
【化４０】
2004509874.tif 000041
【０１００】
フェニル−メタンスルホンアミドカリウム塩（参考例１９）を用い、参考例１０に準じて、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５１７．３２、［Ｍ−１］−＝５１５．０７。
参考例２２
【０１０１】
【化４１】
2004509874.tif 000042
【０１０２】
ａ）文献［９］の方法に準じて、市場で入手可能なｐ−トリル−メタンチオールをＮ−クロロスクシンイミドで酸化してｐ−トリル−メタンスルホニルクロリドを調製した。
ｂ）参考例１ｄ及び１ｅに記載の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホンアミドカリウム塩を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（スルホンアミド）：２．３６（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）４．６３（ｓ　ｂｒ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）。
ｃ）上記ｐ−トリル−メタンスルホンアミドカリウム塩を用い、参考例７記載の方法に準じて、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｃ−ｐ−トリル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２３．２２、［Ｍ−１］−＝５２１．１９。
参考例２３
【０１０３】
【化４２】
2004509874.tif 000043
【０１０４】
上記ｐ−トリル−メタンスルホンアミドカリウム塩を用い、参考例９記載の方法に準じて、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｃ−ｐ−トリル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２４．２０、［Ｍ−１］−＝５２１．９３。
参考例２４
【０１０５】
【化４３】
2004509874.tif 000044
【０１０６】
ａ）文献［９］に記載の方法に準じ、市販で入手可能な３−フェニル−プロパン−１−チオ−ルをＮ−クロロスクシンイミドで酸化して３−フェニル−プロパン−１−スルホニルクロリドを調製した。
ｂ）参考例１ｄと１ｅ記載の方法に準じて、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸アミドカリウム塩を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（スルホンアミド）：２．１１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）３．０５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、７．１４−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
ｃ）参考例１の方法に準じて、上記３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸アミドカリウム塩を用い、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４２８．２４、［Ｍ−１］−＝４２６．２１。
参考例２５
【０１０７】
【化４４】
2004509874.tif 000045
【０１０８】
参考例７の方法に準じ、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸アミドカリウム塩を用いて、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５３７．４５、［Ｍ−１］−＝５３５．４１。
参考例２６
【０１０９】
【化４５】
2004509874.tif 000046
【０１１０】
参考例８の方法に準じ、参考例２４の３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸アミドカリウム塩を用いて、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジル−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５３８．３８、［Ｍ−１］−＝５３６．２７。
参考例２７
【０１１１】
【化４６】
2004509874.tif 000047
【０１１２】
参考例２４の３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸アミドカリウム塩を用い、参考例１０の方法に準じて、３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５４５．４０、［Ｍ−１］−＝５４３．５２。
参考例２８
【０１１３】
【化４７】
2004509874.tif 000048
【０１１４】
エチレングリコールの代わりにプロパン−１，３−ジオールを用い、参考例２０に記載の方法に準じて、Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］］ビピリミジニル−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５２４．３４、［Ｍ−１］−＝５２２．１９。
参考例２９
【０１１５】
【化４８】
2004509874.tif 000049
【０１１６】
エチレングリコールの代わりにプロパン−１，３−ジオールを用い、参考例２４に記載の方法に準じて３−フェニル−プロパン−１−スルホン酸［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４４２．２８、［Ｍ−１］−＝４４０．２２。
【０１１７】
（実施例）
次の実施例は本発明を説明するものであるが、これにより本発明の範囲を限定するものでは全くない。
次の試薬は文献の方法に従い又は準じて、下記一覧表の実施例を準備するために合成された：５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １７ （１９６４）， ７９４−８０２； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２５ （１９６０）， １９１６−１９１９）； ２，５−ジクロロ−ピリミジン（臭素の代わりに、塩素を用い５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンに準じて）２−クロロ−５−メチル−ピリミジン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．６ （１９６３）， ６９７− ７０１； Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ３０ （１９７７）， ２５１５−２５２５）；　２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９９， ３２６５−３２６８； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２７ （１９６２）， ３６１４−３６１７） ；２−クロロ−５−メチルスルファニル−ピリミジン（ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ ４３ （１９８８）， ２７７−２９２； フランス特許１ ５４９ ４９４ （１９６８））； ２−メタンスルフォニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３７ （１９９６）， １８２９−１８３２）； 標準法を用い、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンから出発して２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシ−ピリミジンを調製した。
その他の試薬はすべて市場で入手可能な成分と等しい。
実施例１
【０１１８】
【化４９】
2004509874.tif 000050
【０１１９】
水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、鉱油中に６０％）に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）を添加し、次いで２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１５０ｍｇ、参考例１）を添加した。混合液に、２−クロロ−ピリミジン（８６ｍｇ）を添加する前に、混合液を室温で１時間撹拌した。撹拌を８０℃で１７時間続けた。溶剤を蒸発させジエチルエーテル（２０ｍｌ）を残留物に添加した。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、水（２０ｍｌ）に溶かし、クエン酸で酸性にし，ＥＡ（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。固体物質を集め、２−プロパノール（２ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥する前に、残留物を２−プロパノール（１５ｍｌ）に縣濁し、７０℃で１０分間撹拌し、０℃に冷却して、２−フェニル−エタンスルホン酸｛６−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−アミド（１３３ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４９２．３４、［Ｍ−１］−＝４９０．２８。
実施例２
【０１２０】
【化５０】
2004509874.tif 000051
【０１２１】
水酸化ナトリウム（２７ｍｇ、鉱油中に６０％）に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）を、続いて２−フェニル−エタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド（８０ｍｇ、参考例１）を添加した。混合液に、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（８６ｍｇ）を添加する前に、この混合液を室温で１時間撹拌した。撹拌を８０℃で１７時間続けた。溶剤を蒸発させ、残留物を水（２０ｍｌ）に溶かし、クエン酸で酸性にした。縣濁物をヘキサン（１５ｍｌ）で処理した。固体物質を集め、ヘキサン：ＥＡ　１：１（２０ｍｌ）で洗浄、乾燥して、２−フェニル−エタンスルホン酸｛５−ｐ−トリル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド（９６ｍｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５５９．２０、［Ｍ−１］−＝５５７．３７。
実施例３
【０１２２】
【化５１】
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【０１２３】
ＮａＨ（１７ｍｇ、鉱油中に６０％）のＤＭＥ（５ｍｌ）縣濁液に２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（１１１ｍｇ）を添加した。この混合物を、２−フェニル−エタンスルホン酸（６−クロロ−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−アミド（１００ｍｇ、参考例１ｆ）とＫ−ｔｅｒｔ．−ブチラート（２５ｍｇ）を添加する前に、５０℃で１時間撹拌した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。Ｋ−ｔｅｒｔ．−ブチラート（５０ｍｇ）をさらに添加し、撹拌を７０℃で１２時間、室温で７２時間続けた。溶剤を蒸発した。残留物を水（４０ｍｌ）で処理し、１０％のクエン酸水溶液で酸性にし、ＥＡ（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水で洗浄してから蒸発した。粗生成物を２−プロパノールから結晶化し、２−フェニル−エタンスルホン酸｛６−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ］−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル｝−アミド（１２７ｍｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５６８．３８、［Ｍ−１］−＝５７０．１５。
実施例４
【０１２４】
【化５２】
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【０１２５】
ＤＭＦとＴＨＦ（それぞれ２．５ｍｌ）の混合液にＮａＨ（２９ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を含有する縣濁液に、２−フェニルエタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１５０ｍｇ）を添加した。気体の放出が終わってから、２−クロロピリミジン（８２ｍｇ）を添加した。得られた淡黄色の縣濁液を７０℃で４時間撹拌した。次にそれを室温に冷却し、ＥＡ（７５ｍｌ）で希釈してから、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍｌ）で、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、残った残留物をＥＡ：メタノール：飽和アンモニア水溶液　８：２：１で展開する用意した薄層プレート（層厚０．５ｍｍ、シリカゲル）で精製した。これは、２−フェニルエタンスルホン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル｝−アミドの淡黄色の粉末を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝６０２．６９、［Ｍ−１］−＝６００．４３。
実施例５
【０１２６】
【化５３】
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【０１２７】
ＤＭＦとＴＨＦ（それぞれ２．５ｍｌ）の混合液にＮａＨ（２９ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を含有する縣濁液に、２−フェニルエタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１５０ｍｇ）を添加した。気体の放出が終わってから、２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１３８ｍｇ）を添加した。得られたオレンジ色の縣濁液を７０℃で４時間撹拌した。ＮａＨ（２９ｍｇ、鉱油中に６０％分散）、次いで２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１３８ｍｇ）を添加した。加熱と撹拌を２５時間続けた。次いで反応混合液を室温に冷却し、ＥＡ（７５ｍｌ）で希釈してから、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、さらに水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、残っている残留物をＥＡ：メタノール：飽和アンモニア水溶液　８：２：１で展開する用意した薄層プレート（層厚０．５ｍｍ、シリカゲル）で精製した。これは、２−フェニルエタンスルホン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル｝−アミドの淡黄色の粉末を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝６８０．２３、［Ｍ−１］−＝６７８．３６。
実施例６
【０１２８】
【化５４】
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【０１２９】
ＤＭＦとＴＨＦ（それぞれ２．５ｍｌ）の混合液にＮａＨ（２９ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を含有する縣濁液に、２−フェニルエタンスルホン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１５０ｍｇ）を添加した。気体の放出が終わってから、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（１５６ｍｇ）を添加した。得られた黄色の縣濁液を７０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合液を室温に冷却し、ＥＡ（７５ｍｌ）で希釈してから、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、さらに水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、残っている残留物をＥＡ：メタノール：飽和アンモニア水溶液　８：２：１で展開する用意した薄層プレート（層厚０．５ｍｍ、シリカゲル）で精製した。これにより、２−フェニルエタンスルホン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（４、６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル｝−アミドの淡黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝６６２．６９、［Ｍ−１］−＝６６０．２３。
【０１３０】
実施例７−８６
出発物質として参考例１〜２９を用い、実施例１〜６に準じて表１〜表８に示した実施例を行なった。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０１３１】
【表９】
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【０１３２】
【表１０】
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【０１３３】
【表１１】
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【０１３４】
【表１２】
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【０１３５】
【表１３】
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【０１３６】
【表１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509874.tif 000141
2004509874.tif 000142
【国際調査報告】
2004509874.tif 000143
2004509874.tif 000144