(57)【要約】ＣＯＰＤの処置のためのＭＰＯ阻害剤の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤの処置のためのＭＰＯ阻害剤の使用。
【請求項２】
ＭＰＯ阻害剤活性を有する化合物が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、Ｎ−１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、３−アミノ酸エチルエステル、ｐ−アミノベンズアミド、メラトニン、６−メトキシインドール、インドール、３−メチルインドール、５−メトキシインドール、５−メトキシトリプトフォール（５−ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ）、５−メトキシトリプタミン（５−ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、およびそれらの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＭＰＯ阻害活性を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、哺乳類におけるＣＯＰＤを処置するまたは予防する方法。
【請求項４】
ＭＰＯ阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、Ｎ−１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、３−アミノ酸エチルエステル、ｐ−アミノベンズアミド、メラトニン、６−メトキシインドール、インドール、３−メチルインドール、５−メトキシインドール、５−メトキシトリプトフォール、５−メトキシトリプタミン、およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせた、ＭＰＯ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む、ＣＯＰＤを処置するまたは予防するための医薬組成物。
【請求項６】
ＭＰＯ阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、Ｎ−１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、３−アミノ酸エチルエステル、ｐ−アミノベンズアミド、メラトニン、６−メトキシインドール、インドール、３−メチルインドール、５−メトキシインドール、５−メトキシトリプトフォール、５−メトキシトリプタミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項７】
ＣＯＰＤの予防または処置に使用するための医薬の製造における、ＭＰＯ阻害剤の使用。
【請求項８】
ＭＰＯ阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、Ｎ−１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、３−アミノ酸エチルエステル、ｐ−アミノベンズアミド、メラトニン、６−メトキシインドール、インドール、３−メチルインドール、５−メトキシインドール、５−メトキシトリプトフォール、５−メトキシトリプタミン、およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＣＯＰＤの処置のための特定の薬学的な化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤは、罹患率と死亡率の重要な原因である。病因の鍵は喫煙である。喫煙者は、ＭＰＯのレベルが高まることは明らかである（Ｄａｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ．， １９９１， ７２， １６１９； Ｂｒｉｄｇｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １９８５， ６７， ８４）。さらに、ＭＰＯのレベルをヒトの患者の肺疾患の重症度と結びつける状況証拠がある（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ．， １９９９， １６０， ８９３； Ｋｅａｔｉｎｇｓ ＆ Ｂａｒｎｅｓ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ．， １９９７， １５５， ４４９； Ｒｅｇｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ． Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．， １９９５， １９， １； Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ． ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １９９３， １４８， １２２６）。ミエロペルオキシダーゼは、毒性の次亜塩素酸とフリーラジカルの生成において、きわめて重要な役割を果たすヘムたんぱく質である。次亜塩素酸とフリーラジカルは、細胞損傷と炎症を引き起こし得る（Ｋｅｔｔｌｅ ＆ Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．， ２０００， ７， ５３）。該たんぱく質は、様々な異なる状態に影響を与えられる（Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ．， Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．， １９９９， １１１， ３８３）。ＭＰＯ阻害剤として活性を有する化合物は、当業界で既知である（Ｋｅｔｔｌｅ ＆ Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９１， ４１， １０； Ｂｏｚｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９２， ４４， ５５３）。例えば、ＭＰＯの阻害剤であることが知られている化合物ダプソンは、喘息などの炎症性疾患と一般的に言われているものを含む、様々な状態の処置に関連する（Ｂｅｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９１， ８７， ７１０）。興味深いことに、ＣＯＰＤの処置に使用する、何れかの合成で誘導した化学的なＭＰＯ阻害剤を、特に記載したものはない。
【０００２】
現在ＣＯＰＤの処置に用いられている薬剤は、十分に効果的ではない、新規のよりよい薬剤の必要性が、ＣＯＰＤの発生率の上昇に対抗するために必須である（Ｐｅｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓ． Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ． Ｒｅｎａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ．， １９９９， １， ４９１）。現在、驚くべきことにＭＰＯの阻害剤として活性を有する化合物が、ＣＯＰＤの処置に使用し得ると期待されることが分かっている。
【０００３】
第一の態様において、本発明は、ＣＯＰＤの処置におけるＭＰＯ阻害剤の使用を提供する。本発明のＭＰＯ阻害剤は、治療上または予防として使用し得ることが分かるであろう。
特に適切な化合物は、当業界で既知のＭＰＯ阻害剤を含む：
【０００４】
好ましい化合物は、以下のリストに挙げた化合物を含む：
【化１】
2004509841.tif 000002
【０００５】
【化２】
2004509841.tif 000003
【０００６】
【化３】
2004509841.tif 000004
【０００７】
さらなる好ましい化合物は、以下を含む。
イソニアジド
ニテカポン（ＮＩＴＥＣＡＰＯＮＥ）
５−アミノサリチル酸
フェニルヒドラジン
Ｄ−ペニシラミン
チオプロニン
レソルシノール（ＲＥＳＯＲＣＩＮＯＬ）
ケルセチン
ルチン
キナクリン
バクキオール（ＢＡＫＵＣＨＩＯＬ）
【０００８】
上記の化合物は、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩の両方で用い得る。適切な塩は、塩酸塩やリンゴ酸塩のような酸付加塩などの薬学的に許容され得る全ての既知の塩を含む。
望ましい化合物は、プリマキン、スルファニルアミド、ダプソン、およびスルファピリジンを含み、特にダプソンである。
【０００９】
本発明はまた、ＭＰＯ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に投与することを含む、特にプリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、Ｎ−１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、３−アミノ酸エチルエステル、ｐ−アミノベンズアミド、メラトニン、６−メトキシインドール、インドール、３−メチルインドール、５−メトキシインドール、５−メトキシトリプトフォール、５−メトキシトリプタミン、およびその薬学的に許容され得る塩を投薬することによって、ＣＯＰＤを処置するまたは予防する方法を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの予防または処置に使用するための医薬組成物における、ＭＰＯ阻害剤、特に上記で名前を挙げた化合物を提供する。
【００１１】
適切な１日の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位用量は、便宜的には１日に１回または１回以上、例えば２回、３回、または４回投薬してもよく、より一般的には１日に１回もしくは２回である。ダプソンもしくはプロピルチオウレアシルの典型的な投薬レジメは、経口で１日に１回もしくは２回であり、それぞれ１００ｍｇまたは３００ｍｇである。
【００１２】
本発明のＭＰＯ阻害剤を含む医薬組成物は、便宜的に、経口の投薬のための錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態であるか；滅菌された非経腸のもしくは皮下の溶液、非経腸の投薬のための懸濁液、直腸の投薬のための坐薬であり得る。これらは全て当業者に周知である。
【００１３】
下記の実施例は、本発明を表す。
実施例１
ここで、我々は、酵素活性の阻害を評価するために開発されたＭＰＯの ｉｎ ｖｉｔｒｏ のアッセイを記載する。本質的にＭＰＯアッセイは酵素によって ｉｎ ｖｉｖｏ で生成される、鍵となる生理学的な生成物である次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の生産を測定するようデザインされた。アッセイの反応のアウトラインを示す：
【化４】
2004509841.tif 000005
２０ｍＭのリン酸緩衝液 ｐＨ６．５中の反応混合物は、２．５ｎＭのＭＰＯ（Ｐｌａｎｔａ由来の精製されたヒトの酵素）と、１００μＭのＨ２Ｏ２と、１４０ｍＭのＮａＣｌと、１０ｍＭのタウリンと、２０μＭのチロシンと、化合物の溶媒であるＤＭＳＯを１％含んだ。化合物は、緩衝液中で、Ｈ２Ｏ２の反応が始まる前の約１５分間、ＭＰＯ酵素と共にプレインキュベートした。全反応は、９６ウェルプレート中で、室温で１０分間行った。反応は、最終濃度で氷酢酸（４００ｍＭ）と、ＫＩ（１００μＭ）と、ジメチルホルムアミド中のＴＭＢ（１０ｍＭ）を含む、停止／展開試薬によって終わらせた。全試験濃度は、別記しない限り少なくとも２つの別々の測定ｎ＝２で２回ずつ行った。化合物の阻害濃度は、ｐＩＣ５０、つまり−ｌｏｇ ＩＣ５０で表した。
【００１４】
様々な化合物をヒトのＭＰＯに対して試験している。ダプソンが、試験したスルホン類／スルホアミド類の中で最も強力な阻害剤であることが分かる。インドール類と他の化合物もまた、ヒトのＭＰＯによるＨＯＣｌの生産をブロックするのに効果的である。スルホン類／スルホアミド類、インドール類その他において得られた全データは、それぞれ表１、２、および３に表す。
【表１】
2004509841.tif 000006
【００１５】
【表２】
2004509841.tif 000007
【表３】
2004509841.tif 000008
【００１６】
実施例２
ここで、我々は、ＨＯＣｌの生産へのＭＰＯ阻害剤の効果を測定するための、機能的なヒトの好中球アッセイの使用を述べる。該アッセイは、刺激された（例えば、ＰＭＡ、ＬＰＳ、ｆＭＬＰ、チモザン（ｚｙｍｏｚａｎ））ヒトの好中球による、ＨＯＣｌの生産を検出する。ヒトの好中球は、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ （Ｎｙｃｏｍｅｄ） で密度遠心分離することによって、新しくヘパリン処理することによって精製した。該好中球は、精製した後すぐに使われた。標準的な反応混合物は、下記を含む：２×１０６個の好中球と、１４０ｍＭのＮａＣｌと、５ｍＭのタウリンと、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２と、１ｍＭのＣａＣｌ２と、１ｍｇ／ｍｌのグルコース。試験化合物は、ＤＭＳＯ中で調製し、細胞に加え、最終のＤＭＳＯ濃度が０．５％とした。ＰＭＡ刺激（１μｇ／ｍｌ）を加える前に、好中球と共に試験化合物を３７℃で１５分間プレインキュベートした。該アッセイは、さらに３７℃で３０分間進行させた。インキュベートが終わった後、上清を遠心分離によって集め、上記の停止／展開試薬を用いてＨＯＣｌをアッセイした。全ての化合物は、少なくとも２個の別々の測定ｎ＝２で２回ずつ試験した。
【００１７】
これらの阻害剤の幾つかのデータを表４に示す。
【表４】
2004509841.tif 000009
【００１８】
我々はまた、ダメージを受けた好中球由来の、乳酸エステル デヒドロゲナーゼの放出によって評価し、アッセイの条件と用いた阻害剤の濃度で、ヒトの好中球が細胞毒による影響がないことを示す。乳酸エステル デヒドロゲナーゼ活性は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＧｍｂＨ， Ｓａｎｄｈｏｆｅｒ Ｓｔｒａｂｅ １１６， Ｄ−６８３０５ Ｍａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ （Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ−ＬＤＨ− Ｃａｔ Ｎｏ： １ ６４４ ７９３） によって記載されたように測定した。
【００１９】
実施例３
ＭＰＯ阻害剤を試験するために用いうる、幾つかのＣＯＰＤの動物モデルがある。これらのモデルは、Ｓｎｉｄｅｒ （Ｃｈｅｓｔ．， １９９２， １０１， ７４Ｓ） ａｎｄ Ｓｈａｐｉｒｏ （Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０００， ２２， ４） のレビューで言及されている。我々の研究において、我々はＬＰＳ誘発性および／または喫煙誘発性肺損傷げっ歯類モデルを好む。ＬＰＳおよび／または喫煙チャレンジの前に、マウスまたはラットに、ＭＰＯ阻害剤を投与し得る（下記の何れかの経路によって：腹膜内、経口、静脈、皮下またはエアゾール）。適切な時間を置いた後、動物を殺し、肺の損傷をアッセイした（Ｆａｆｆｅ ら， Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．， ２０００， １５， ８５； Ｓｕｎｔｒｅｓ ＆ Ｓｈｅｋ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， ５９， １１５５； Ｖａｎｈｅｌｄｅｎ ら， Ｅｘｐ． Ｌｕｎｇ． Ｒｅｓ．， １９９７， ２３， ２９７ によって報告された研究に類似する）。次いで、肺洗浄液（ＢＡＬ）、肺組織、好中球、および全血液のＭＰＯ活性を測定する。血液の試料は、炎症のある細胞とサイトカイン（例えばＴＮＦα）を分析し得る。肺の細胞の損傷のための、組織学的および生化学的なマーカー（例えば塩素化したタンパク質、乳酸エステル デヒドロゲナーゼ、アルカリホスファターゼ）を評価しうる。ＭＰＯ阻害剤の効果は、肺の損傷を減らす／防ぐことができるかで測定される。これらのＭＰＯ阻害剤は、治療上または予防上これらのモデルで効果的であると期待される。
【国際公開パンフレット】
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2004509841.tif 000021
2004509841.tif 000022
【国際調査報告】
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