(57)【要約】Ｒ１が置換されていないか、あるいは置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、Ｒ２がＨ、アルキルまたはハロアルキルであり、ポリメチレン鎖（ＩＩ）は飽和されているか、あるいは炭素−炭素二重結合を含有してもよく、ここにｎは２、３、４であり、ＷがＯまたはＳであり、Ｙが置換されていないか、あるいは置換されている、フェニレン、ナフチレンまたは１，２，３，４ テトラヒドロナフチレンであり、Ｒ３がＨ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ４がＨ、アルキルハロアルキルまたは置換または非置換のベンジルである化学式（Ｉ）によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターの調節に関して有用であり、特に糖尿病の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
【化１】
2004509084.tif 000209
［式中、
【化２】
2004509084.tif 000210
はポリメチレン鎖であり、これは飽和であるか、あるいは炭素−炭素二重結合を含有していてもよく；
ｎは２、３、または４であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｙは、フェニレン、ナフチレンまたは１，２，３，４ テトラヒドロナフチレンから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり；
ただしＲ３およびＲ４がＨである場合、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルである］。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがフェニレンである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていないフェニルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていないシクロヘキシルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていない２−チエニルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチルである、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
【化３】
2004509084.tif 000211
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである］。
【請求項１２】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていないフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていないシクロヘキシルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が置換されているか、あるいは置換されていない２−チエニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９がそれぞれメチルである、請求項１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＨである、請求項１１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がＨである、請求項１１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびその水和物：
【化４】
2004509084.tif 000212
［式中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり；ならびに、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−２−イル、ベンゾイル、または、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロ−オキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基である］。
【請求項１９】
以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
【化５】
2004509084.tif 000213
［式中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり；ならびに、
Ｒ１２はＨ、アリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］。
【請求項２０】
化合物が放射性ラベルされている、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
化合物がトリチウム化されている、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
製薬的に許容される担体および請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを調節する方法であって、このレセプターを請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物と接触させる工程を含む方法。
【請求項２４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類の糖尿病を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
哺乳類の糖尿病を予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
哺乳類がヒドである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳類の心血管疾患を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
哺乳類の心血管疾患を予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
哺乳類がヒトである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が哺乳類におけるトリグリセリドを低下させる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質を低下させる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質を増大させる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳類のＸ症候群を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
哺乳類のＸ症候群を予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
【請求項４２】
化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
化合物が哺乳類におけるトリグリセリドの血清濃度を低下させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質の血清濃度を低下させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質の血清濃度を増大させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物である、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される障害に関する治療において使用するための化合物。
【請求項４８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される症状の処置に関する医薬品を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用。
【請求項４９】
本明細書中に開示されている、すべての、構造式Ｉによって示される化合物の製造方法。
【請求項５０】
本明細書中に開示されている、すべての、構造式Ｉによって示される化合物の製造方法。
【請求項５１】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸、［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−２−プロピル−フェノキシ］−酢酸、｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸、｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸、｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸、｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸、｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸、４−［４−（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−フェノキシメチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、および （４−｛２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項５２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−｛２−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−｛２−（３−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−｛２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｐ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｏ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸、２−｛２−（４−メトキシフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェノキシ］プロピオン酸、２−｛２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−｛２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項５３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：２−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１）．２−｛２−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−｛２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−｛２−（４−フルオロベンジルカルバモイルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項５４】
以下の構造式によって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
【化６】
2004509084.tif 000214
［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリールまたは式：
【化７】
2004509084.tif 000215
で示される基であり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり；
Ｒ１３はベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、置換Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］。
【請求項５５】
Ｒ１３が、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
以下の式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
【化８】
2004509084.tif 000216
［式中、ｎは１、２、または３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリールまたは式：
【化９】
2004509084.tif 000217
で示される基であり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルであり；ならびに、
Ｒ１３はベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、置換Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］。
【請求項５７】
ｎが１である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが２である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１３がベンジル、置換ベンジル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項５６、５７、または５８のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
【０００２】
ＰＰＡＲαレセプターサブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）の活性を有する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与するが、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しないと報告されている。
【０００３】
糖尿病は、グルコースを筋および肝細胞での保存のためにグルカゴンに変換する能力が減少しているために血中グルコースレベルを調節する哺乳類の能力が障害されている疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース保存能の減少は、インシュリン生産の減少によって生じるものである。「ＩＩ型糖尿病」または「非インシュリン依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主要なインシュリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織でのグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激または調節作用に対する大きな耐性が原因である型の糖尿病である。このインシュリン応答に対する耐性は、筋肉での、グルコース摂取、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化および脂肪組織での脂肪溶解、肝臓でのグルコース生産および分泌の不適当なインシュリン退行を生じさせる。これらの細胞がインシュリンに対して脱感作された場合、身体は、異常に高レベルのインシュリンを生産することによって補償することを試み、インシュリン過剰症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）が生じる。インシュリン過剰症は高血圧および体重増と関連する。インシュリンは、インシュリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞性摂取の促進に関与するため、インシュリン不感受性はトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの増大を生じさせ得るものであり、これは心血管疾患の危険因子である。高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加、およびＬＤＬ増加と組み合わされたインシュリン過剰症を含む一連の症状は、Ｘ症候群として既知である。
【０００４】
糖尿病に関する現在の処置は、概して、食事および運動での処置をまず含む。しかし、コンプライアンスは乏しいことがあり得、疾患進行時には、血糖降下剤、典型的にはスルホニル尿素での処置がしばしば必要である。スルホニル尿素は肝臓のβ細胞を刺激し、より多量のインシュリンを分泌させる。しかし、β細胞の応答は、結局は失敗し、インシュリン注射による処置が必要になる。さらに、スルホニル尿素処置およびインシュリン注射の両者は、低血糖昏睡という生命を脅かす副作用を有する。したがって、これらの処置を使用する患者は注意深く用量を制御しなければならない。
【０００５】
チアゾリジンジオン群は、インシュリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されている、あるクラスの化合物である。血中のインシュリン量ではなく、インシュリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。チアゾリジンジオン群はＰＰＡＲγレセプターと結合することによってインシュリン感受性を増大させることが示されている。しかし、チアゾリジンジオン群での処置に関連する副作用には、体重増、および、トログリタゾンに関して、肝毒性が含まれる。
【０００６】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターは、糖尿病、心血管疾患、肥満症、および胃腸管疾患、例えば炎症性腸疾患に関与する。これらのレセプターを調節し、これらの疾患または症状を予防、処置および／または緩和し、かつ現行の処置の副作用を改善する新規医薬物質に関する必要が存在する。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉによって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関する：
【化１０】
2004509084.tif 000002
。
【０００８】
構造式Ｉ
構造式Ｉ中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、置換されていないか、あるいは置換されている基である。Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。ポリメチレン鎖
【化１１】
2004509084.tif 000003
は、飽和であるか、あるいは炭素−炭素二重結合を含有していてもよく、ここにｎは２、３、または４である。ＷはＯまたはＳである。Ｙは、フェニレン、ナフチレンまたは１，２，３，４ テトラヒドロナフチレンから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である。Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである。しかし、Ｒ３およびＲ４がＨである場合、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアミノアルキルである。
【０００９】
一態様では、本発明はまた、少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを、構造式Ｉによって表される少なくとも１つの化合物、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物と接触させることによって調節する方法に関する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物の作成方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、哺乳類において１またはそれ以上の以下の物質を減少させるため、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、ｃｏａｇａｕｌｏｐａｔｈｙ、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、および、Ｘ症候群および心血管疾患に関連する他の障害の処置において有効であると考えられる：
グルコース、インシュリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロール。さらに、この化合物は、これらの症状の処置に現在用いられている化合物より少ない副作用しか示さない。
【００１３】
発明の詳しい説明
本発明を記載するのに用いられる用語は、本明細書中で以下の意味を有する。
【００１４】
本明細書中で用いられる「アルキル基」には、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６炭化水素が含まれ、これは飽和であるか、あるいは不飽和である。
【００１５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」には、Ｃ３−Ｃ８炭化水素であって、部分的または完全に飽和であるものが含まれる。
【００１６】
本明細書中で用いられる「アリール基」には、炭素環式芳香族環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香族環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および、炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。
【００１７】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含む芳香族環系である。ヘテロアリール基には、チエニル（「チオフェニル」と称されることもある）、ピリジル、ピロリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、およびピリミジニルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で用いられるアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物と連結されているアリール置換基である。
【００１９】
本明細書中で用いられるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物と連結されているヘテロアリール置換基である。
【００２０】
本明細書中で用いられるシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物に連結されているシクロアルキル置換基である。
【００２１】
アミノアルキル基とは、式：−ＮＲ１２Ｒ１２（式中、各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは両Ｒ１２はそれらが結合している窒素といっしょになって５または６員へテロシクロアルキルを形成する）で示される少なくとも１のアミンで置換されている１〜６炭素原子を有するアルキル基である。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルとは、１またはそれ以上の酸素、窒素または硫黄を含有する芳香族でない環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびチオモルホリン）である。好ましいヘテロシクロアルキル基はモルホリンである。
【００２３】
アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に関する置換基には、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−２−イル、ベンゾイル、または、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロオキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基が含まれる。ヘテロアリール基に関する置換基には、ビフェニルがさらに含まれる。アリールに関する好ましい置換基は、ＣＦ３、カルボキシ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−２−イル、ベンゾイル、または、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロオキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基から独立して選択される。
【００２４】
フェニレン、ナフチレンまたは１，２，３，４ テトラヒドロナフチレン基に関する置換基には、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルが含まれる。
【００２５】
好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式ＩＩ：
【化１２】
2004509084.tif 000004
構造式ＩＩａ：
【化１３】
2004509084.tif 000005
によって示される構造を有する。
【００２６】
構造式ＩＩおよびＩＩａ
構造式ＩＩおよびＩＩａ中、Ｒ１およびＲ５は構造式Ｉに関して定義されている通りである。Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成する。Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリールまたは式：
【化１４】
2004509084.tif 000006
で示される基である。Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、または置換されているか、あるいは置換されていないベンジルである。Ｒ１３はベンジル、置換ベンジル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００２７】
ベンジルに関する置換基には、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはフェニルが含まれる。
【００２８】
構造式ＩＩを有する化合物の例には、例えば、実施例１−２、６−７、９−３２、３７−３９ＨＨおよび実施例４５、４６、４８−６３に記載の化合物が含まれる。構造式ＩＩａを有する化合物の例には、例えば、実施例４０、４１、４２、４３、４４および４７に記載の化合物が含まれる。
【００２９】
より好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式ＩＩＩによって表される構造を有する：
【化１５】
2004509084.tif 000007
。
【００３０】
構造式ＩＩＩ
構造式ＩＩＩ中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は構造式ＩおよびＩＩに関して定義される通りであり、Ｒ１１はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、カルバモイル、ジオキサボロラン−２−イル、ベンゾイル、または、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクロ−オキシから選択される置換されているか、あるいは置換されていない基である。
【００３１】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式ＩＶで示される構造を有する：
【化１６】
2004509084.tif 000008
。
【００３２】
構造式ＩＶ
構造式ＩＶでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は構造式ＩおよびＩＩに関して定義される通りであり、シクロヘキシルの第１，２，３または４の炭素位置における置換基であるＲ１２は、Ｈ、アリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３３】
構造式Ｉの化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を含有することができ、種々の光学活性型で存在し得る。構造式Ｉの化合物が１キラル中心を含有する場合、この化合物は２エナンチオマー型で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、例えば酵素によるエステル化を用いる１エナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００３４】
構造式Ｉによって示される化合物が１以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオ異性体型で存在し得る。ジアステレオ異性体対は当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物が含まれる。
【００３５】
構造式Ｉの特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、例えば立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式Ｉの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
【００３６】
構造式Ｉの特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式Ｉの化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００３７】
構造式Ｉの特定化合物およびその塩は１以上の結晶型で存在し得る。構造式Ｉで示される化合物の多形は本発明の部分を形成し、種々の条件下で構造式Ｉの化合物を結晶化することによって調製することができる。例えば、再結晶に関して種々の溶媒または溶媒混合物を用い；種々の温度で結晶化し；結晶時に、非常に高速から非常に低速冷却までの範囲の種々の様式で冷却する。多形はまた、構造式Ｉの化合物を加熱または融解した後、徐冷または急速冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固形プローブｎｍｒ分光法、ｉｒ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって測定することができる。
【００３８】
構造式Ｉの特定化合物およびその塩は１以上の結晶型で存在し得るものであり、本発明には各結晶型およびその混合物が含まれる。
【００３９】
構造式Ｉの特定の化合物およびその塩はまた、溶媒和物型、例えば水和物型で存在し得るものであり、本発明には、各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００４０】
「製薬的に許容される塩」とは、構造式Ｉの化合物の塩であって、哺乳類に実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩には、本発明化合物を無機酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される塩が含まれる。このような塩はそれぞれ塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬的に許容され、この対イオンが全体としての塩に対する望ましくない性質に寄与しない限り、重要な性質のものではないことが認識されるべきである。
【００４１】
酸性部分のせいで、構造式Ｉの化合物は製薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例には、金属塩、例えばアルミニウム；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム；ならびにアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または置換されたアンモニウム塩が含まれる。置換されたアンモニウム塩の例には、例えば、低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン；ピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）、キニン（ｑｕｉｎｉｎｅ）またはキノリン；および塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンの塩が含まれる。
【００４２】
無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００４３】
塩基性基で置換されている構造式Ｉの化合物は、製薬的に許容される酸との塩として存在し得る。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。
【００４４】
これらの塩は当業者に既知の方法によって調製することができる。
【００４５】
構造式Ｉの特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、例えば水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００４６】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００４７】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、例えばメタノール中の酸型の式Ｉの化合物を酸または塩基エステル化触媒（例えばＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、（溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の）構造式Ｉの化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ， Ｉｔｅｍ Ｎｏ． Ｃ４，２２０−３ から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
【００４８】
用語「活性成分」とは、構造式Ｉに一般的に記載されている化合物ならびにこのような化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。
【００４９】
用語「製薬的（医薬的）に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分とコンパチブルでなければならず、その服用者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当分野に既知の手法により製造される。
【００５０】
「予防」とは、服用者が、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
【００５１】
「処置」とは、疾患または症状を仲介すること、およびそのさらなる進行を予防または緩和すること、またはこの疾患または症状に付随する徴候を改善することを意味する。
【００５２】
「医薬有効量」とは、組織、全身、または哺乳類の生物学的または医学的応答を誘発する、化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患または症状の発症を受けやすいと考えられる患者に予防的に投与できる。患者に予防的に投与された場合、このような量は仲介される症状の重篤度を予防または減少させるにも有効であり得る。このような量は、疾患または症状を仲介するＰＰＡＲレセプター、例えばＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターを調節するのに十分な量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターによって媒介される症状には、糖尿病、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が含まれる。
【００５３】
「哺乳類」とは、分類学上哺乳類綱のメンバーである個々の動物を意味する。哺乳類綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれる。
【００５４】
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物が投与されるヒトは、制御血液グルコースレベルは、医学的介入なしには適切に制御されていないが、ヒト血液中に内因性インシュリンが存在する疾患または症状を有する。非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インシュリンが、通常以上の量、血液中に存在するが、組織でのインシュリン作用に対する感受性が耐性（抵抗性）であるか、あるいは欠乏していることを特徴とする慢性疾患または症状である。本発明の化合物および組成物はまた、インシュリン感受性に関する急性または一過性の障害、例えば外科手術、外傷、心筋梗塞、などの後に生じることがある障害を処置するのに有用である。本発明の化合物および組成物はまた、血清トリグリセリドレベルを減少させるのに有用である。遺伝的素因によってか、あるいは高脂肪食によって生じるトリグリセリド量の増大は、心疾患、脳卒中、および循環器系障害および疾患の発症の危険要因である。当業者である医師であれば、本発明化合物および組成物の投与によって恩恵を受けるであろうヒトの同定方法を知っているであろう。
【００５５】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳類における高血糖症の処置および／または予防方法であって、その必要がある高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳類に、有効な、無毒の量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体型および／または製薬的に許容されるその塩および／または製薬的に許容されるその溶媒和物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００５６】
これらは、ヒトまたは非ヒト動物におけるＸ症候群、糖尿病および関連する内分泌および心血管障害および疾患の予防または処置において治療物質として有用である。
【００５７】
本発明はまた、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγが仲介する症状を処置するための医薬品の製造のための、単独または組み合わせの、上記式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５８】
治療有効量の構造式Ｉの化合物は、Ｘ症候群の処置、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの減少、高密度リポタンパク質の血漿レベルの増大、およびアテローム性動脈硬化症の発症の危険性の処置、予防または減少、および哺乳類、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。概して、治療有効量の本発明の化合物は、（１）典型的に、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的には、ＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させ；（２）典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、ならびに（３）患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増大する。
【００５９】
さらに、有効量の構造式Ｉの化合物および以下からなる群から選択される治療有効量の１またはそれ以上の活性物質は、上記処置に有用な医薬品の製造に関してともに用いることができる：抗高脂血症物質、血漿ＨＤＬ−増大物質、抗高コレステロール血症物質、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インシュリン分泌促進物質、インシュリンなど。
【００６０】
有益には、構造式Ｉの化合物を含有する組成物またはその塩は単位投与剤型で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤型が投与されるが、当然、実際に投与すべき構造式Ｉの化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【００６１】
本明細書中で用いられるＸ症候群には、前糖尿病インシュリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インシュリン耐性、非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および処置には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの処置および／または予防を含む：前糖尿病インシュリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インシュリン耐性、ＩＩ型または非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症、肥満症および糖尿病に付随する合併症、例えば心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症。
【００６２】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的治療に応じて、１またはそれ以上の追加の活性物質と組み合わせて有効に用いることができる。混合治療には、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。例えば構造式Ｉの化合物およびインシュリン分泌促進物質、例えばビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インシュリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターをいっしょに、単一経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤にて患者に投与でき、あるいは各物質を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００６３】
アテローム性動脈硬化症の組み合わせの処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を１またはそれ以上の以下の活性物質と組み合わせて投与するものであり得る：抗高脂血症物質；血漿ＨＤＬ−増大物質；抗高コレステロール血症物質；フィブレート；ビタミン；アスピリン、など。上記のように、構造式Ｉの化合物は、１以上の追加の活性物質と組み合わせて投与できる。
【００６４】
組み合わせ治療の別の例は、糖尿病および関連する障害の処置に見られ、ここでは、構造式Ｉの化合物、その塩は、例えばスルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインシュリン分泌促進物質、インシュリンならびにアテローム性動脈硬化症の処置に関して上に記載される活性物質とともに有効に使用できる。
【００６５】
本発明の化合物、および製薬的に許容される塩、溶媒和物およびその水和物は、価値ある医薬的性質を有し、治療有効量の本発明化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物において使用可能である。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化材料および他の慣用のアジュバント（これらに限定されない）のような不活性な物質である。適当な製剤は選択される投与経路に応じる。医薬組成物は典型的に約１〜約９９重量パーセントの活性成分、すなわち本発明の化合物を含有する。
【００６６】
好ましくは、医薬組成物は単位投与剤型である。「単位投与剤型」とは、ヒト患者または他の哺乳類における投与に適する、単位投与量を含有する物理的に別個の単位である。例えば、単位投与剤型は、１カプセル剤または錠剤、または多数のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位投与量」とは、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合され、所望の治療効果を生じるように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量である。単位投与量中の活性成分の量は、関与する具体的処置にしたがって、約０．１から約１０００ｍｇまたはそれ以上まで変化または調節することができる。
【００６７】
本発明の化合物を用いる投与計画は、医学または獣医学分野の当業者により、服用者の種、年齢、体重、性、および医学的症状、処置される症状の重篤度、投与経路、服用者の代謝および排泄機能のレベル、用いられる投与量、用いられる具体的化合物およびその塩など（これらに限定されない）を含む種々の要因を考慮して選択される。
【００６８】
好ましくは、本発明の化合物を１日１回の投与量で投与するか、あるいはトータルの１日の投与量を分割投与量で、１日２回、３回またはそれ以上投与することができる。デリバリーが経皮剤型を介するものである場合、当然投与は継続的である。
【００６９】
本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所、または腸投与；非経口デリバリー（ボーラスまたは注入）、例えば筋肉内、皮下、骨髄内注射、ならびにくも膜下、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。本発明の化合物はまた、標的化されたドラッグデリバリー系、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与できる。
【００７０】
経口投与に関して、活性化合物を当分野に周知の製薬的に許容される担体と組み合わせることによって、化合物を容易に製剤化できる。このような担体は、処置される患者が経口摂取するために、本発明化合物を錠剤、丸剤、粉末剤、サシエ剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、任意的に得られた混合物を粉砕し、所望であれば適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物をプロセッシングして錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、作成することができる。
【００７１】
錠剤またはカプセル剤の剤型での経口投与に関して、活性成分を、経口の、無毒の、製薬的に許容される担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されない）と；任意的に崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンガム、アルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナトリウムなど（これらに限定されない）；および任意的に結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されない）；ならびに任意的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）とともに混合することができる。単位投与剤型がカプセル剤である場合、上記型の物質に加えて、液状担体、例えば脂肪油を含有させることができる。
【００７２】
固形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が含まれる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる１またはそれ以上の物質であってよい。
【００７３】
粉末剤では、担体は細かく分割された固形物であり、これは細かく分割された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【００７４】
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的型を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレイバーを含有させることができる。
【００７５】
滅菌液状製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒両者の混合物中に溶解または懸濁できる。
【００７６】
活性成分はまた、適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコール中に溶解できる。他の組成物は、細かく分割された活性成分を水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中または適当な油状物中に拡散させることによって作成できる。
【００７７】
糖衣錠コアには適当なコーティングが施される。この目的のため、濃縮された糖溶液を用いることができ、これには、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有させることができる。錠剤または糖衣錠コーティングには、同定のために、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けするために、染料または顔料を加えることができる。
【００７８】
経口で使用可能な医薬調製物には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなるソフト密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、場合により、安定化剤と組み合わせて含有可能である。ソフトカプセル剤では、活性成分を、適当な液状物、例えば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに安定化剤を加えてもよい。
【００７９】
経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。具体的には、経口投与に適当な組成物は単位投与剤型、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００８０】
非経口投与に関して、本発明の化合物、またはその塩を滅菌した水性溶媒または有機溶媒と混合し、注射溶液または懸濁剤を作成できる。注射用の製剤は、単位投与剤型、例えばアンプル中または複数用量容器中にて、添加保存剤とともに存在し得る。組成物は、油状または水性ビヒクル中、懸濁剤、溶液剤またはエマルジョン剤のような剤型をとり得、製剤化物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含むことができる。注射用途に適する製薬的剤型には、滅菌水溶液または分散物および、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤型は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくは生理学的にコンパチブルなバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水バッファー、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の生育を予防するために保存剤を含有する。
【００８１】
このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【００８２】
経粘膜投与に関して、浸透すべき障壁に適当な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は当分野において一般に既知である。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与できる。
【００８３】
頬側投与に関して、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の剤型であり得る。
【００８４】
吸入による投与に関して、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを提供することによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の様式で、例えば慣用の混合、溶解、顆粒化、糖衣作成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入化または凍結乾燥化プロセスの手段により製造できる。
【００８６】
本発明組成物の作成では、活性成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液状材料であり得、また錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物としてか、あるいは液状媒体中）、または、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤の剤型であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【００８７】
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
【００８８】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
2004509084.tif 000009
【００８９】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
2004509084.tif 000010
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
【００９０】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
2004509084.tif 000011
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【００９１】
製剤例４
各６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように作成する。
2004509084.tif 000012
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００９２】
製剤例５
各８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
2004509084.tif 000013
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００９３】
製剤例６
各２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
2004509084.tif 000014
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００９４】
製剤例７
各５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
2004509084.tif 000015
活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【００９５】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
2004509084.tif 000016
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００９６】
本発明化合物のさらに別の態様では、化合物を、例えば炭素−１４を用いて放射性標識するか、あるいはトリチウム化する。放射性標識化またはトリチウム化化合物は、新規ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを同定するインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。
【００９７】
合成
本発明の化合物は、２−（Ｒ１−置換）−５−Ｒ２−置換−オキサゾール−４−イルエチルスルホニルエステルを２−Ｒ４−置換−（４−フェノキシ）−アルカン酸エステルと反応させることによって形成された。一般に、スルホニルエステル化学中間体は、反応式ＩＡおよびＩＢに示される２の異なる経路を介して合成され、一方、反応式ＩＩはプロピオン酸化学中間体の作成に用いられる典型的な合成方法である。これら化学中間体からの本発明化合物の製造は反応式ＩＩに示されている。
【００９８】
反応式ＩＡでは、第一工程は、酸、例えば濃塩酸水溶液または、好ましくは、塩酸ガスで飽和された酢酸の存在下における、構造式ＩＡ−１によって示されるジオンモノオキシムの、構造式ＩＡ−２によって示されるＲ１−置換アルデヒドとの縮合である。典型的には、約０℃〜約２０℃の一定温度で約１５分〜約１時間、酢酸中のジオンモノオキシムおよびＲ１−置換アルデヒドの溶液を通して塩化水素をバブルする。縮合産物は構造式ＩＡ−３で示されるオキサゾールｎ−オキシドである。
【００９９】
オキサゾールｎ−オキシドを、次いで不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理し、構造式ＩＡ−４によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−ハロメチル−オキサゾールを形成させる。この反応は、典型的に、用いる溶媒の還流温度で行い、約１５分〜約１時間で完了する。
【０１００】
次いで、２−（Ｒ１−置換）−４−クロロメチル−オキサゾールをシアニドおよびヨーダイド塩で処理し、構造式ＩＡ−５で示される２−（Ｒ１−置換）−４−シアノメチル−オキサゾールを形成する。この反応は典型的に、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約８０℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜約６時間行う。好ましくは、シアニドおよびヨーダイド塩はシアン化カリウムおよびヨウ化カリウムである。
【０１０１】
２−（Ｒ１−置換）−４−シアノメチル−オキサゾールのシアノ基は、アルカリ金属の水酸化物で処理することによって、カルボン酸基に変換し、構造式ＩＡ−６によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールを形成する。一般にこの反応は、水溶液中、約８０℃〜約１００℃で行う。水性溶液中のアルカリ金属の水酸化物の濃度は典型的に約２５％〜約８５％（重量／容量）である。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物は水酸化カリウムである。
【０１０２】
次いで、２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールをカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水素化アルミニウムリチウムと反応させ、構造式ＩＡ−７によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾール中間体を形成する。この反応は典型的に、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、またはエチルエーテル中の無水条件下で行う。用いられる還元剤がボランである場合、これは典型的に、エーテル溶媒との複合体、例えばＢＨ３−ＴＨＦ複合体を形成する。エーテル溶媒中の濃度約０．５Ｍ〜約１．５Ｍのボラン複合体を有する溶液を、エーテル溶媒中の０．１Ｍ〜１．３Ｍの２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールの溶液に滴加する。反応温度は約２０℃〜約４０℃である。典型的には、この反応は約１時間〜約５時間で完了する。
【０１０３】
次いで構造式ＩＡ−７によって示される化学中間体を、塩基の存在下、スルホニルの無水物、例えばトシル無水物またはメシル無水物、またはスルホニルハライド、例えばトシルクロライドまたはメシルクロライドで処理することによって、構造式ＩＡ−８によって示される２−（Ｒ１−置換−オキサゾール−４−イル）エチルスルホニルエステルに変換する。この反応は、典型的に、非プロトン塩基、例えばピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン溶媒、例えばメチレンクロライド中で行う。この反応は約０．５時間〜約５時間で完了する。
【０１０４】
【化１７】
2004509084.tif 000017
【０１０５】
反応式ＩＢ中、第一工程は、弱塩基の存在下における、構造式ＩＢ−１によって示されるβ−メチル Ｌ−アスパルテートの、Ｒ１−置換酸クロライドとの縮合であり、構造式ＩＢ−３によって示されるアミドが形成される。典型的には、この反応はアセトン／水溶媒中、カルボナート塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウムの存在下で行う。Ｒ１−置換酸クロライドを、約０℃〜約１０℃にて、アセトン／水中のβ−メチル Ｌ−アスパルテートの溶液に加え、反応物を、約６０分〜２時間、室温にあたためる。
【０１０６】
この酸を、塩基、例えばピリジンおよび無水物、例えば酢酸、ｎ−プロピルまたはトリフルオロ酢酸の無水物で処理し、構造式ＩＢ−４によって示されるＲ２−置換ケトンを形成する。この反応は、典型的に、９０℃で行い、約９０分から約２時間で完了する。
【０１０７】
Ｒ２置換ケトンのシクロ−脱水は、プロトン酸、例えば硫酸を、無水酢酸の存在下で用いて完了し、構造式ＩＢ−５によって示される２−（Ｒ１−置換）−５−（Ｒ２−置換）−オキサゾールを形成する。別法では、ケトンを、極性、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理できる。両方法において、反応物を約９０℃に加熱し、約１５分〜３０分で完了する。
【０１０８】
２−（Ｒ１−置換）−５−（Ｒ２−置換）−オキサゾールを、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウムと、アルコール溶媒中、約２５℃〜約４５℃で約３０分間処理し、対応する酸を形成させる。この酸をカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水酸化アルミニウムリチウムで処理し、構造式ＩＡ−７によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾール中間体を形成する。この反応は、典型的に、反応式ＩＡ中の構造式ＩＡ−７によって示される中間体の形成に関して記載されるように行う。
【０１０９】
【化１８】
2004509084.tif 000018
【０１１０】
一方法では、反応式ＩＩＡに示されるように、２−（ブロモフェニル−５−Ｒ２−置換−オキサゾール−４−イル）エチルスルホニルエステル（構造式ＩＩＡ−１）を、炭酸セシウムの存在下で、フェノール（構造式ＩＩＡ−２）と反応させ、２−（３−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステル（構造式ＩＩＡ−３）を形成する。
【０１１１】
構造式ＩＩＡ−３中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以前に構造式Ｉ−ＩＩＩに関して定義される通りである。この反応は、典型的に、極性、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約４０℃〜約７０℃で行い、約１０時間〜約２４時間進行させる。反応物ＩＩＡ−１およびＩＩＡ−２は、約等モル量で存在するか、あるいは約０．１Ｍ〜約０．５Ｍ過剰のスルホニルエステル化合物を用いる。炭酸セシウムは、スルホニルエステルに対して約１モル当量〜約１．５モル当量で存在する。
【０１１２】
２−（３−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、置換または非置換のアルケニルまたはアルキニルトリブチルスズで処理し、２−（３−｛２−［２−（アルケニルフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルまたは２−（３−｛２−［２−（アルキニルフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを形成できる。この反応は、典型的に、極性、非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ中、還流温度で行い、約１０時間〜約２０時間で完了する。任意的に、Ｒ１１置換基の飽和した官能基を、パラジウム−炭素触媒の存在下に、水素によって還元し、構造式ＩＩＡ−５によって示される中間体（式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである）を形成できる。
【０１１３】
【化１９】
2004509084.tif 000019
【化２０】
2004509084.tif 000020
【０１１４】
第二の方法では、反応式ＩＩＢにおいて示されるように、２−（３−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを、酢酸パラジウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよびホスホン酸カリウムの存在下、アリールアルコールで処理し、２−（３−｛２−［２−（アリールオキシフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを形成できる。この反応は、典型的に、非極性溶媒、例えばトルエン中、還流温度で約２時間〜約６時間行う。
【０１１５】
【化２１】
2004509084.tif 000021
【０１１６】
第三の方法では、反応式ＩＩＣに示されるように、反応式ＩＡおよびＩＩＡに記載されるように形成された２−（３−｛２−［２−（ベンジルオキシフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを処理し、構造式ＩＩＣ−２に示されるフェノール化合物を形成する。このフェノール化合物を、次いで、塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、および相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、アルキルヨーダイドで処理し、構造式ＩＩＣ−３によって示されるアルコキシフェノール化合物（式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである）を形成する。別法では、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下でアルコールを用いる。
【０１１７】
【化２２】
2004509084.tif 000022
【０１１８】
構造式ＩＩＡ−２によって示される化合物は、反応式ＩＩＩに記載の方法によって製造できる。この方法では、構造式ＩＩＩ−１によって示されるベンジルオキシフェノール化合物を、炭酸セシウムの存在下、構造式ＩＩＩ−２によって示されるα−ハロエステルと反応させ、構造式ＩＩＩ−３によって示される化合物を形成する。この反応は、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約４０℃〜約８０℃で行う。α−ハロエステルおよび炭酸セシウムは、ベンジルオキシフェノールに対して約１．５〜約２．５モル当量存在させる。典型的に、この反応は約１０〜約２４時間で完了する。Ｒ４置換基は、−７８℃にてアルキルアミド塩基、例えばＬＤＡを用いるエノラートの形成、その後の非置換または置換アルキルまたはベンジルハライドおよびＴＢＡＩの添加によって導入され、構造式ＩＩＩ−４によって示される中間体を形成する。
【０１１９】
構造式ＩＩＩ−４で示される化合物は、次いで、ベンジル保護基を除去するように処理され、構造式ＩＩＡ−２で示されるフェノール化合物を形成する。フェノール化合物からベンジル保護基を除去する方法は、Ｇｒｅｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， （１９９１）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ １５６−１５８（この前教示内容は引用により本明細書中に包含される）に見出せる。ベンジル保護基を除去する好ましい方法は、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒の存在下、構造式ＩＩＩ−４で示される化合物を水素で処理することによる。
【０１２０】
【化２３】
2004509084.tif 000023
【０１２１】
少なくとも１のＲ６またはＲ７基が水素以外である構造式ＩＩＡ−２によって示される化合物を製造することが望まれる場合、この化合物は反応式ＩＶに記載の方法によって製造できる。ベンジルオキシ−ヒドロキシベンズアルデヒドは Ｗｉｔｔｉｇ 試薬で処理され、構造式ＸＸＶＩＩＩで示されるアルケニル−ベンジルオキシフェノール化合物を形成する。Ｗｉｔｔｉｇ 試薬のＲ１６はＣ１−Ｃ５アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはシクロアルキルである。Ｗｉｔｔｉｇ 反応を行う条件は当業者に既知である。アルケニル−ベンジルオキシフェノール化合物は、次いで、反応式ＩＩＩに記載されるように反応させ、構造式ＩＶ−４によって示される化合物を形成する。
【０１２２】
【化２４】
2004509084.tif 000024
【０１２３】
アルカン酸エステルの加水分解は、典型的に、アルコール溶媒中、過剰の水性アルカリ金属ヒドロキシドの存在下で行う。この反応物を約５０℃〜約６０℃に加熱し、約１０時間〜約２４時間進行させ、本発明のアルカン酸を形成する。
【０１２４】
実施例
機器分析
赤外スペクトルは Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１ 分光器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。１３Ｃ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７．０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ））。燃焼分析は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ によって行われた。高分解能質量分析は、ＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ または ＶＧ ７０ ＳＥ 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ ｍｍ シリカゲル ６０−Ｆ プレート上で行った。可視化はＵＶ光を用いて行った。
【０１２５】
実施例１
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化２５】
2004509084.tif 000025
工程Ａ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【化２６】
2004509084.tif 000026
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ 国際出願 ＷＯ ９５１８１２５ 参照）（２４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチルエステル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 米国特許第 ３７９５６９１ 号参照）（１２．５ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中５５℃にて、１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、油状物にし、これをカラムクロマトグラフィー（１５００ｍＬ ＳｉＯ２、１０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１７．８ｇ、７８％）を無色の粘性油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．４８ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２６】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキシ−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（６．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた濁った溶液は３０分後に透明になり、この反応物を一晩強く攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。化合物をＣＨ３ＣＮ（８５ｍＬ）から再結晶し、減圧下で６時間、５０℃で乾燥し、生成物（４．５０ｇ、７５％）を無色の針状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．１４ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ｍｐ １２９１３０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）； １３Ｃ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７７．２， １５９．７， １５４．７， １４８．３， １４５．３， １３２．４， １３０．１， １２８．７， １２７．２， １２６．１， １２２．１， １１４．９， ７９．９， ６７．０， ２６．１， ２５．１， １０．２； ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ２９９１， １７７５， １７１８， １５５４， １５０６， １４６９， １２３７， １１４５， １０２３ ｃｍ１； ＨＲＭＳ （ＴＯＦ） ｍ／ｅ 計算値 （Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ５ （Ｍ＋＋１） として） ３８２．１６５４， 実測値 ３８２．１６２８。
【０１２７】
実施例２
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酪酸
【化２７】
2004509084.tif 000027
工程Ａ
４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
【化２８】
2004509084.tif 000028
２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール［Ｈｕｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５（１０）， １８５３−６４］（７．４２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェノール（７．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９，５７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．１８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）で滴加処理した。反応混合物を、Ｎ２の正圧雰囲気下、２０℃で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に分配し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これをグラジエントカラムクロマトグラフィー（シリカカラム、１００％ ヘキサン〜２０ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、白色固形物（１０．５ｇ、７６％）を得た。
Ｒｆ ＝ ０．３ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） １Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２８】
工程Ｂ
４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール
【化２９】
2004509084.tif 000029
４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−２−フェニルオキサゾール（７．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１．０ｇ、１０ｍｏｌ％）およびギ酸アンモニウムで処理した。懸濁液を還流温度で８時間加熱した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して無色の油状物（３．７２ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ２８２ （Ｍ＋Ｈ）， ２８０ （Ｍ−Ｈ）。
【０１２９】
工程Ｃ
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酪酸エチルエステル
【化３０】
2004509084.tif 000030
乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノールの溶液を、アルゴン下、Ｃｓ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで２−ブロモ酪酸エチルエステル（３５０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、黄色油状物（３９４ｍｇ）を得た。１ｍｍプレートおよびＣＨ２Ｃｌ２中の０−２％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって生成物を精製し、黄色油状物（２１６ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３３ Ｈｚ）， １．２２１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ）， ４．１８４．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ６．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４２７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−８．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０．２ （Ｍ＋１）。
【０１３０】
適当なブロモエステルを用いる同様の手法により、以下の化合物を製造した：
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル：
【化３１】
2004509084.tif 000031
無色の油状物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ４．１９ （ｂｒｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ４．６６ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ７．４２−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
【０１３１】
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル：
【化３２】
2004509084.tif 000032
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．１４−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１−４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．６， ７．６ Ｈｚ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１３２】
工程Ｄ
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酪酸
Ｎ２下、エタノール（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酪酸エチルエステル（２１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を２．０Ｎ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理する。反応混合物を５５℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチルに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、白色固形物（１５５ｍｇ、７７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ）， １．９２１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ）， ４．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１１ Ｈｚ）， ６．７６６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９７７．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３８２．０ （Ｍ＋１）。
【０１３３】
同一の手法により以下の化合物を製造した：
実施例２Ａ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸：
【化３３】
2004509084.tif 000033
融点１３５℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．６３ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４２−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）．； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３６８．１ （Ｍ ＋ １）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．８８−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ６．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１３−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４４４．２ （Ｍ ＋ １）； 元素分析 計算値 （Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５ として）： Ｃ， ７３．１２； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ３．１６．　実測値 Ｃ， ７３．０６； Ｈ， ５．９９； Ｎ， ３．２５。
【０１３４】
実施例２Ｂ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェノキシ｝フェニル酢酸：
【化３４】
2004509084.tif 000034
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３０．１ （Ｍ ＋ １）， （ＥＳ−） ｍ／ｅ ４２８．２ （Ｍ − １）
【０１３５】
実施例２Ｃ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸：
【化３５】
2004509084.tif 000035
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５４．１ （Ｍ ＋ １）， （ＥＳ−） ｍ／ｅ ３５２．１ （Ｍ − １）
【０１３６】
実施例２Ｄ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−メチル酪酸：
【化３６】
2004509084.tif 000036
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８２．１ （Ｍ ＋ １）， ３９６．１ （Ｍ ＋ ＮＨ４）。
【０１３７】
実施例２Ｅ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝ヘキサン酸：
【化３７】
2004509084.tif 000037
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０９．１ （Ｍ ＋ １）， ４２４．２ （Ｍ ＋ ＮＨ４）。
【０１３８】
実施例２Ｆ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェノキシ｝オクタン酸：
【化３８】
2004509084.tif 000038
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３８．１ （Ｍ ＋ １）， ４５２．２ （Ｍ ＋ ＮＨ４）。
【０１３９】
実施例２Ｇ：　２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェノキシ｝ドデカン酸：
【化３９】
2004509084.tif 000039
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４．１ （Ｍ ＋ １）， ５０８．３ （Ｍ ＋ ＮＨ４）。
【０１４０】
実施例３
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸ナトリウム
【化４０】
2004509084.tif 000040
工程Ａ
４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール
【化４１】
2004509084.tif 000041
４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−２−フェニルオキサゾール（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ， ＷＯ９６１３２６４）から、実施例２、工程Ａに記載の手法を用いて製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： １９０ （Ｍ＋Ｈ）， １８８ （Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、エチルエステル
【化４２】
2004509084.tif 000042
４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール（３．７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、エチル ２−ブロモイソブチラート（２．５４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ，１．９３ｍＬ）で滴加処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、エーテル（２００ｍＬ）および１．０Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して茶色油状物にした。これをグラジエントカラムクロマトグラフィー（２００ｍＬ ＳｉＯ２、１００％ ヘキサン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、エチルエステル（２．５４ｇ、
【化４３】
2004509084.tif 000043
５０％）を無色の粘性油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．５ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１４２】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸ナトリウム
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸および２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。得られた濁った溶液は約３０分後に透明になり、この反応物を６時間強く攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を水でトリチュレートした。次いで懸濁された固形物を集め、ペンタンでトリチュレートし、白色固形物を得た（２．３８ｇ、９７％）。
融点１９９−２００℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ３９０ （Ｍ＋Ｈ）， ３６６ （Ｍ−Ｎａ）。
【０１４３】
実施例４
２−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］プロピロン酸
【化４４】
2004509084.tif 000044
工程Ａ
２−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］プロピオン酸、エチルエステル
【化４５】
2004509084.tif 000045
実施例２、工程Ａに関して報告される手法と類似の手法を用いて、（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノール［Ｏｖｅｒｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７９）， ４４（１３）， ２３２３−２５］およびエチル ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオナート（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， 米国特許第 ３７９５６９１ 号）から製造した：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１４４】
工程Ｂ
２−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］プロピオン酸
２−メチル−２−［４−（メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェノキシ］プロピオン酸、エチルエステルの加水分解を、実施例２、工程Ｄに記載される様式で行った：
融点１３６〜１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ３６８ （Ｍ＋１）， ３６６ （Ｍ−１）。
【０１４５】
実施例５
２−メチル−２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−アリルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４６】
2004509084.tif 000046
工程Ａ
３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−アクリル酸、エチルエステル
【化４７】
2004509084.tif 000047
５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルボアルデヒド［Ｈｕｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５（１０）， １８５３−６４］（５．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテート（６．５５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ（１．３８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出し戻し、有機層を集め、再び水（１００ｍＬ）で洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留固形物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２５０ｍｇ、１００％ へキサン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、白色結晶性固形物（３．４６ｇ、４５％）を得た：
Ｒｆ ＝ ０．５５ （５０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， ２Ｈ） ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ２５８ （Ｍ＋１）。
【０１４６】
工程Ｂ
３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−プロパ−２−エン−１−オール
【化４８】
2004509084.tif 000048
水素化アルミニウムリチウム（４８０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１５ｍＬ）中でスラリー化し、０℃の３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−アクリル酸、エチルエステル（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液で滴加処理した。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌した後、いそプロパノール（１．０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で滴加処理した。二相懸濁液を０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をエーテル（１５ｍＬ）で一回抽出し、有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色の油状物（１．１３ｇ、５２％）を得た：
Ｒｆ ＝ ０．１８ （５０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｂ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ２１６ （Ｍ＋１）。
【０１４７】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−アリルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、エチルエステル
【化４９】
2004509084.tif 000049
実施例２、工程Ａに関して報告される手法と同様の手法により、３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−プロパ−２−エン−１−オールおよびエチル ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， 米国特許第 ３７９５６９１ 号）から合成した：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ６．６１ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ）： ４２２ （Ｍ＋１）。
【０１４８】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−アリルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）アリルオキシ］−フェノキシ｝プロピオン酸、エチルエステルの加水分解は、実施例２、工程Ｄに記載の様式で行った：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ）： ３９４ （Ｍ＋１）， ３９２ （Ｍ−１）。
【０１４９】
実施例６
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化５０】
2004509084.tif 000050
工程Ａ
２−２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化５１】
2004509084.tif 000051
無水のＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解した２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピオン酸、エチルエステル［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ， 米国特許第 ４２０９６５１ 号］（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、リチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ ４．１６ｍＬ）で滴加処理した。１５分後、ベンジルブロミド（１．０３ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を滴加した後、すぐにテトラブチルアンモニウムヨーダイド（２４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を１４時間攪拌し、徐々に室温にまであたためた。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に分配し、水層をエーテル（２０ｍＬ）で一回抽出した。有機層を集め、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状残留物にした。この物質をグラジエントカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、１００％ ヘキサン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、無色の油状物（２．２２ｇ、８５％）を得た：
Ｒｆ ＝ ０．４５ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１０−７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ）： ３９１ （Ｍ＋１）。
【０１５０】
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化５２】
2004509084.tif 000052
２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステルの脱ベンジル化は、実施例２、工程Ｂに記載の様式で行った。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｂ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ）： ３０１ （Ｍ＋１）， ２９９ （Ｍ−１）。
【０１５１】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステル
【化５３】
2004509084.tif 000053
実施例２、工程Ａに記載の様式で、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステルおよび２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール［Ｈｕｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５（１０）， １８５３−６４］の Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ カップリングを行った。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ４８６ （Ｍ＋１）。
【０１５２】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−フェニルプロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、エチルエステルの加水分解は、実施例２、工程Ｄに記載の様式で行った。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０ （ｂ， １Ｈ）， ７．８８−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ）： ４５８ （Ｍ＋１）。
【０１５３】
実施例７
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化５４】
2004509084.tif 000054
工程Ａ
４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−フェニルオキサゾール
【化５５】
2004509084.tif 000055
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エタノール（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｄｎ Ｃｏ． ＷＯ ９６１３２６４）（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチル−アンモニウムヨーダイド（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ベンジルブロミド（６７７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、０．４７ｍＬ）をシリンジで加えた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）に分配した。有機相をブラインで洗浄した後、水相をまとめ、エーテル（５０ｍＬ）で抽出し戻した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８０ｍＬ、２５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、無色の油状物（６９０ｍｇ、９３％）として得た：
Ｒｆ ＝ ０．４６ （２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．３， １３９．３， １３８．２， １３５．０， １３０．１， １２８．７， １２８．４， １２７．７， １２７．６， １２６．３， ７３．０， ６８．５， ２７．３。
【０１５４】
工程Ｂ
４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−フェニル−５−プロピルオキサゾール
【化５６】
2004509084.tif 000056
４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−フェニルオキサゾール（６７０ｍｇ、２３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ 溶液１．１５ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色溶液を−６５℃にまであたため、４５分間攪拌した後、プロピルヨーダイド（１．２２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ）をシリンジで加えた。この溶液を室温にあたため、９０分攪拌した。この混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｍＬ、ヘキサン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、無色の油状物（３４０ｍｇ、４４％）として得た：
Ｒｆ ＝ ０．４９ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ） １．６８ （六重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｃ
２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）エタノール
【化５７】
2004509084.tif 000057
４−（２−ベンジルオキシエチル）−２−フェニル−５−プロピルオキサゾール（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎ の触媒（１７０ｍｇ）で処理した。この溶液を水素雰囲気（１気圧）下で９０分間、強く攪拌した後、混合物をセライトを通してろ過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、無色透明の油状物を得た：
Ｒｆ ＝ ０．２５ （６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ） １．７０ （六重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１５６】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【化５８】
2004509084.tif 000058
２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）エタノール（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホニルクロライド（１６７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）で処理した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液２５ｍＬ）を加え、次いで有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。中間体メシラートを、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 米国特許第 ３７９５６９１ 号）（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と混合し、５５℃に加熱した。１８時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、次いで有機相をＨ２Ｏで洗浄（２×）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ７０ｍＬ、ヘキサン〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油状物（１７０ｍｇ、４６％）として得た：
Ｒｆ ＝ ０．４９ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ ＭＨｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ） １．７１ （六重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１５７】
工程Ｅ
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（２−フェニル−５−プロピルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように加水分解し、生成物を淡黄色油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１−６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ） １．７３ （六重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１５８】
実施例８
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５９】
2004509084.tif 000059
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピロン酸エチルエステル
【化６０】
2004509084.tif 000060
実施例１に記載の手法にしたがって、トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ， 欧州特許出願 ９８−３０８０６３）（４９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチルエステル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 米国特許第 ３７９５６９１ 号）（２０３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とカップリングし、生成物（３３０ｍｇ、７０％）を無色透明の油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．５５ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ＯＨ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ ＭＨｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８ Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例１に記載の手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加水分解し、生成物（１９１ｍｇ、６３％）を白色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．０７ （４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ＯＨ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８ Ｈ）。
【０１６０】
実施例９
２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化６１】
2004509084.tif 000061
工程Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド
【化６２】
2004509084.tif 000062
酢酸（５００ｍＬ）中の２，３−ブタンジオン モノオキシム（５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１．０１ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、反応物を攪拌しながら、ＨＣｌガスをこの溶液中に３５分間バブルした。次いでジエチルエーテル（５００ｍＬ）をこの反応物に加え、生成物を沈殿させ、得られたスラリーを０℃で４５分間攪拌した後、ろ過した。固形物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすぎ、水（１Ｌ）にとり、濃ＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）をこのスラリーに加えた。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去し、２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド９７．４ｇ（７４％）を白色固形物として得た。この化合物は２４〜４８時間で直接使用すべきである：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４２．１， １３１．９， １２９．５， １２６．３， １２４．１， １２２．２， １１．１， ６．２； ＩＲ （ＫＢｒ） １６８５， １５２９， １４１８， １３７７， １２３３， １１６５ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ３０７ ｎｍ （ε ２４３７１）； ＨＲＭＳ （ＴＯＦ） ｍ／ｚ 計算値 （Ｃ１１Ｈ１１７９ＢｒＮＯ２ として）： ２６７．９９７， 実測値 ２６７．９９５１。
【０１６１】
３−ブロモベンズアルデヒド、２−チオフェンカルボキシアルデヒド、および４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて、それぞれ、以下の化合物を同一の手法により製造した：
２−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド：
【化６３】
2004509084.tif 000063
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール−Ｎ−オキシド：
【化６４】
2004509084.tif 000064
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｂ
２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール
【化６５】
2004509084.tif 000065
ＣＨＣｌ３（０．９０Ｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール−３−オキシド
【化６６】
2004509084.tif 000066
（９６．６ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を酸塩化リン（６１．１ｇ、０．４０ｍｏｌ）で滴加処理し、反応物を発熱させた後、還流温度で３０分間攪拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。水性洗浄物をまとめ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し戻した（２×１００ｍＬ）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を得、これを熱ヘキサン（３００ｍＬ）から再結晶し、暗色油状物質から熱上清をデカンテーションして除去した。残りの暗色油状物をさらなる熱ヘキサン（２００ｍＬ）中で攪拌し、上清をまとめ、０℃に冷却し、生成物を結晶化し、ろ過によって単離し、２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール７４．２ｇ（７２％）をライム−グリーン粉末として得た：
Ｒｆ ＝ ０．３９ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １４６．９， １３３．２， １３２．０， １２７．６， １２６．１， １２４．７， ３７．１， １１．５； ＩＲ （ＫＢｒ） ２９７０， １６３３， １５９９， １４８１， １４０１， １２５８， １１１７， １００８ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８１ ｎｍ （ε ２１３４９）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ 計算値 （Ｃ１１Ｈ１０７９ＢｒＣｌＮＯ として）： ２８５．９６３４， 実測値 ２８５．９６４１； 元素分析 計算値 （Ｃ１１Ｈ９ＣｌＢｒＮＯ として）： Ｃ， ４６．１１； Ｈ， ３．１７； Ｎ， ４．８９； Ｃｌ， １２．３７； Ｂｒ， ２７．８８。 実測値 Ｃ， ４６．２８； Ｈ ３．０７； Ｎ， ４．８１； Ｃｌ， １２．３６； Ｂｒ， ２７．８８。
【０１６３】
また以下の化合物を、この手法によって製造した：
２−（３−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール：
【化６７】
2004509084.tif 000067
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６４】
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール
【化６８】
2004509084.tif 000068
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６０．６， １４５．９， １３６．５， １３２．５， １２８．９， １２８．５， １２８．１， １２７．９， １２７．５， １２０．１， １１５．１， ７０．１， ３７．２， １１．２； ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １６３７， １６１１，　１４９９， １４５４， １２４６， １１６８， １０１０， １００４， ８３６， ７５０， ６９６ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８２５ ｎｍ （ε ３２６２２）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２Ｃｌ として） ３１４．０９４８， 実測値 ３１４．０９３９；　元素分析 計算値 （Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ として）： Ｃ， ６８．９０； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ４．４６； Ｃｌ， １１．３０。実測値 Ｃ， ６８．７０； Ｈ ５．００； Ｎ， ３．９７； Ｃｌ， １１．３２。
【０１６５】
工程Ｃ
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸
【化６９】
2004509084.tif 000069
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール
【化７０】
2004509084.tif 000070
（６４．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、粉末化シアン化カリウム（２２．１ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２８．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８５℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（５ｇ）を水（８００ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加し、生成物を沈殿させ（添加後１５分強く攪拌）、これをろ過によって単離し、水で洗浄した（２×４００ｍＬ）。粗製の ［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−アセトニトリルを、そのまま、精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６６】
粗製の ［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル
【化７１】
2004509084.tif 000071
（おそらく０．２２ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（６３０ｍＬ）と混合し、水（３６０ｍＬ）中の８５％ 固形ＫＯＨ（７４．６ｇ、１．３３ｍｏｌ）を反応物に加えた。この混合物を３時間加熱還流し、冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いて、共沸混合物により残留する２−メトキシエタノールを除去した。粗製の生成物（５７．３ｇ）をトルエン（４５０ｍＬ）から再結晶し、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸３９．８ｇ（６０％）をオフホワイト色粉末として得た：
Ｒｆ ＝ ０．２３ （１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．８， １５９．０， １４６．２， １３２．０， １２９．１， １２７．６， １２５．９， １２４．７， ３１．５， １０．２； ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ２９２３， １６９９， １６４１， １４８１， １４２８， １３０６， １２３４， １０１０， ８２９， ７２７ ｃｍ１。
【０１６７】
以下の化合物を同一の手法により製造した。
［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル
【化７２】
2004509084.tif 000072
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６８】
２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸
【化７３】
2004509084.tif 000073
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６９】
（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル。
融点８２−８４℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７０】
（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４−オキサゾール酢酸。
融点１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７１】
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸
【化７４】
2004509084.tif 000074
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）　７．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．４５−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．５， １５９．８， １５８．２， １４４．９， １３６．６， １２９．９， １２８．４， １２７．９， １２７．７， １２７．１， １１９．９， １１５．２， ６９．４， ３１．６， ９．７； ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７１１， １６１１， １５０１， １２９３， １２５７， １２１６， ８３４， ７４２ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８５ ｎｍ （ε ２５０１８）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４ として） ３２４．１２３６， 実測値 ３２４．１２６５；　元素分析 計算値 （Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ として）： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ４．３３。実測値 Ｃ， ６９．６９； Ｈ ５．２６； Ｎ， ４．３４。
【０１７２】
工程Ｄ
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
【化７５】
2004509084.tif 000075
乾燥ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸（３９．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液をボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ 溶液２２７ｍＬ、１．３ｍｏｌ）で２時間滴加処理した（反応温度３５℃）。Ｎ２下室温で２時間攪拌した後、メタノール（６０ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチし、室温で一晩攪拌した。この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄（３×１００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の生成物３８．７ｇを得、これをトルエン（２００ｍＬ、固形物を冷へキサンで洗浄）から再結晶し、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール２６．９ｇ（７２％）を白色粉末として得た：
Ｒｆ ＝ ０．３７ （１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 中）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ＯＨ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５８．７， １４４．５， １３４．２， １３１．９， １２７．４， １２６．４， １２４．３， ６１．８， ２８．１， １０．１； ＩＲ （ＫＢｒ） ３２９３， ２９４８， １６４２， １５９８５， １４８０， １４７２， １４０１， １０５３， １００３， ８３６， ７３４ ｃｍ１； 元素分析 計算値 （Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２ として）： Ｃ， ５１．０９； Ｈ， ４．２９； Ｎ， ４．９６； Ｂｒ， ２８．３２。実測値 Ｃ， ５１．３１； Ｈ ４．０６； Ｎ， ４．９０； Ｂｒ， ２８．１９。
【０１７３】
以下の化合物を同一の手法によって製造した。
２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
【化７６】
2004509084.tif 000076
融点９２〜９３℃；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ＯＨ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７４】
２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４−オキサゾールエタノール
【化７７】
2004509084.tif 000077
融点７１℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０１７５】
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
【化７８】
2004509084.tif 000078
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．４５−３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， ２Ｈ ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 （Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ３ として）：　Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ　３１０ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０１７６】
工程Ｅ
トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル
Ｎ２下室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
【化７９】
2004509084.tif 000079
（８．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８．７４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．９７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトシル無水物（１２．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発熱し３７℃になった反応物を１時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間強く攪拌し、次いで有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲル床（２００ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２で充填）を通してろ過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ後、溶液を濃縮し、トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルを得、これをさらに精製することなしに用いた（融点１３６℃）。
【０１７７】
対応するアルコールを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル。
【化８０】
2004509084.tif 000080
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７８】
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−イル）エチルエステル。
【化８１】
2004509084.tif 000081
融点１０７〜１０９℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０１７９】
トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−エチルエステル。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ）， ２．８０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６０．２５， １４４．８， １４４．６， １３６．５， １３２．８， １３０．６， １３０．２， １２９．６， １２８．６， １２８．１， １２７．８， １２７．６， １２７．４， １２７．０， １１５．１， ７０．１， ６８．９， ２５．９， ２１．４， １０．０； ＩＲ （ＫＢｒ） １６４５， １６１３， １４９９， １３５１， １２４８， １１９０， １１７３， ９００， ６６５， ５５６ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８６ ｎｍ （ε ２２６５８）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ５Ｓ として） ４６４．１５３２， 実測値 ４６４．１５３１； 元素分析 計算値 （Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５Ｓ として）： Ｃ， ６７．３７； Ｈ， ５．４４； Ｎ， ３．０２。実測値 Ｃ， ６６．５９； Ｈ ５．３３； Ｎ， ３．０６。
【０１８０】
工程Ｆ
２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化８２】
2004509084.tif 000082
トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル（上記Ｅに記載されるように製造）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチルエステル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 米国特許第 ３７９５６９１ 号）（７．０６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４５ｍＬ）中で１８時間５５℃で加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５００ｍＬ、ヘキサン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（６．８１ｇ、４４％）をオフホワイト色固形物として得：
Ｒｆ ＝ ０．４８ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； 融点 ７８−７９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）
および副産物 ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−ビニルオキサゾール （１．８１ ｇ， ２２％） を白色固形物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８１】
トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステルをそれぞれ用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−（４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化８３】
2004509084.tif 000083
Ｒｆ ＝ ０．３９ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５１０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１６．２ （Ｍ＋１）。
【０１８３】
２−（４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化８４】
2004509084.tif 000084
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．４５−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８３−６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．３， １６０．３， １５９．５， １５４．４， １４８．９， １４４．５， １３６．５， １３２．１， １２８．６， １２８．１， １２７．７， １２７．５， １２１．９， １２１．６， １１５．７， １１５．１， １１４．９， ７９．７， ７０．１， ６７．０， ６１．２， ２６．３， ２５．３， １４．１， １０．１； ＩＲ （ＫＢｒ） ２９８７， ２８７４， １７２９， １６１４， １５０５， １２８７， １２４５， １２２８， １１７１， １１４２， １０２２， ８３８ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８６ ｎｍ （ε ２４４７６）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ３１Ｈ３４ＮＯ６ として） ５１６．２３８６， 実測値 ５１６．２３６２； 元素分析 計算値 （Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ６ として）： Ｃ， ７２．２１； Ｈ， ６．４５； Ｎ， ２．７１．　実測値 Ｃ， ７１．９０； Ｈ ６．６２； Ｎ， ２．５１。
【０１８４】
工程Ｇ
２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを、実施例１に記載のように加水分解し、生成物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１８５】
以下の化合物を同一の手法により加水分解した：
実施例９Ａ：　２−（４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化８５】
2004509084.tif 000085
融点１５８〜１５９℃；Ｒｆ ＝ ０．１ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ） ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ６．８６−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例９Ｂ：　２−（４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８６】
2004509084.tif 000086
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ７．４４−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９０−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．９３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ６ として） ４８８．２０７３， 実測値 ４８８．２０５８。
【０１８７】
実施例１０
２−（４−｛２−［２−（３−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化８７】
2004509084.tif 000087
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（３−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化８８】
2004509084.tif 000088
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリブチル−（エチニル）スタナン（１．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．９３４ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して暗緑色ペーストとし、シリカゲル床（５０ｇ、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を通してろ過した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を２回繰り返してさらに精製し、生成物（５５０．６ｍｇ、７９％）を淡緑色油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．３０ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８１−６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２−４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４５６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
トリブチル（ビニル）スズおよびトリブチル（フェニルエチニル）スズを用い、それぞれ、以下の化合物を同一の手法により製造した：
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化８９】
2004509084.tif 000089
Ｒｆ ＝ ０．２９ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０−６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２−４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェニルエチニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化９０】
2004509084.tif 000090
Ｒｆ ＝ ０．４６ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１−６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１−４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ５１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（３−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール］−４−イル｝エトキシ）フェノキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例２、工程Ｄの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（３−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（９４．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加水分解し、生成物（６７．２ｍｇ、７６％）を白色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．１０ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； 融点 ＝ １３１−１３４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４２８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
上記手法にしたがって、対応するエステルを加水分解した：
実施例１０Ａ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化９１】
2004509084.tif 000091
Ｒｆ ＝ ０．１９ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； 融点 ＝ １３７−１３９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８−６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４３０．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１０Ｂ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェニルエチニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化９２】
2004509084.tif 000092
Ｒｆ ＝ ０．１５ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５０４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１１
２−（４−｛２−［２−（４−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化９３】
2004509084.tif 000093
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化９４】
2004509084.tif 000094
実施例１０工程Ａの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２９８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）をトリブチル（エチニル）スタナンとカップリングし、生成物（２２４．６ｍｇ、４９％）をオフホワイト色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．４３ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０−６．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０−４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４５６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
トリブチル（フェニルエチニル）スタナンを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化９５】
2004509084.tif 000095
Ｒｆ ＝ ０．３８ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ） ７．４８， （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．３２ （ｍ， ３Ｈ） ６．８１−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ５１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（４−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例２、工程Ｄの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（４−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５３．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加水分解し、生成物（３１．７ｍｇ、６４％）を白色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．１１ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； 融点 ＝ １３７−１３９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６−６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４２８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
以下の化合物を同一の手法により製造した：
実施例１１Ａ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルエチニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェノキシ）プロピオン酸
【化９６】
2004509084.tif 000096
Ｒｆ ＝ ０．１２ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； ＭＳ （ＥＩ） ５０４．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例１２
２−（４−｛２−［２−（３−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化９７】
2004509084.tif 000097
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（３−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化９８】
2004509084.tif 000098
２５０ｍＬの厚壁フラスコ中、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１溶液１３６ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（３−エチニルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの磁気攪拌溶液を窒素でパージし（３×）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（６３０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ Ｐｄ）で処理した。この混合物をＨ２でパージし（３×）、次いで５０ｐ．ｓ．ｉ． のＨ２を１４時間アプライした。窒素パージ（３×）後、セライトを通して混合物をろ過し、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３５０ｇ、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、生成物（３．３６ｇ、７０％）を無色の油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．３４ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６−１．２３ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４６０．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェニルエチニルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェネチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化９９】
2004509084.tif 000099
Ｒｆ ＝ ０．３６ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０−６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４−１．１９ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（３−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例２、工程Ｄの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（３−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．３６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加水分解し、生成物（２．７８ｇ、８９％）を白色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．１２ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； 融点 ＝ １３４−１３５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ） １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４３２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
以下の化合物を同一の手法にしたがって製造した：
実施例１２Ａ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェネチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸
【化１００】
2004509084.tif 000100
Ｒｆ ＝ ０．２ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； 融点 ＝ １２４−１２５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５０８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４８６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１３
２−（４−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０１】
2004509084.tif 000101
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化１０２】
2004509084.tif 000102
実施例１２、工程Ａの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを水素化し、生成物（１９６ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．３５ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２−４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４−１．１９ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４６０．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
同一の手法により、２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルから以下の化合物を製造した：
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェネチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化１０３】
2004509084.tif 000103
Ｒｆ ＝ ０．３８ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８２−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
工程Ｂ
実施例２、工程Ｄの手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１９６ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加水分解し、生成物（１６２ｍｇ、８８％）を白色固形物として得た：
Ｒｆ ＝ ０．０８ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４−６．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４３２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
以下の化合物を同一の手法にしたがって製造した：
実施例１３Ａ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェネチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−プロピオン酸
【化１０４】
2004509084.tif 000104
Ｒｆ ＝ ０．１８ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５０８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１４
２−（４−｛２−［２−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０５】
2004509084.tif 000105
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化１０６】
2004509084.tif 000106
２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１５０℃に２０時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性ＦｅＣｌ３（２０ｍＬ）に分配した。有機相をＦｅＣｌ３溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５ｍＬ、４０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、無色透明の油状物（１３２ｍｇ、８７％）として得た。
Ｒｆ ＝ ０．３２ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４５７．２ （Ｍ＋Ｎａ） ＋； ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化１０７】
2004509084.tif 000107
２−（４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、過剰）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、混合物を過酸化水素（３０％水溶液１２０　Ｌ）で処理し、次いで室温にあたためた。１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、次いで有機相をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、白色固形物（５８ｍｇ、９３％）として生成物を得た：
融点１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４７５．２ （Ｍ＋Ｎａ） ＋， ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
工程Ｃ
実施例１に記載のように、２−（４−｛２−［２−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解し、生成物を白色固形物（４２ｍｇ、９０％）として提供した：
Ｒｆ ＝ ０．７ （１００％ ＥｔＯＡｃ 中）； 融点 １２６−１２７ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４４８．２ （Ｍ＋Ｎａ） ＋， ４２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１５
２−（４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化１０８】
2004509084.tif 000108
実施例１の手法にしたがって、２−（４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１４に記載されるように製造）を加水分解し、生成物を白色固形物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４０７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１６
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１０９】
2004509084.tif 000109
トルエン（６ｍＬ）中の、２−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１１０】
2004509084.tif 000110
（０．３０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１４ｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．０６９ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の混合物を、反応容器に対する減圧を連続適用し、次いで窒素パージすることによって三回脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を窒素下で３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の２−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル０．３１６ｇを得た。
【化１１１】
2004509084.tif 000111
ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 （Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ６ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５０２．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２１０】
粗製の２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（０．３１６ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を無水のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５Ｎ ＮａＯＨ（０．６１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）と混合し、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）を通してろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（３．２ｍＬ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、粗製の２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸０．２８２ｇを得た。この物質の約１／３をＬＣＭＳによって精製し、分析上純粋な２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸０．０１４ｇを得た：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ７．３６−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８４Ｈｚ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ６ として） ４７４．１９１７， 実測値 ４７４．１９２９。
【０２１１】
４−メトキシフェノール、４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド、ｏ−クレゾール、クアイアコール（ｑｕａｉａｃｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、および３−メトキシフェノールをそれぞれ用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
実施例１６Ａ：　２−［４−（２−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１１２】
2004509084.tif 000112
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ７．００−６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１−６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ７ として） ５０４．２０２２， 実測値 ５０４．２０４６。
【０２１２】
実施例１６Ｂ：　２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
【化１１３】
2004509084.tif 000113
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ７．１１−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７−６． ８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ６Ｆ３ として） ５４２．１７９０， 実測値 ５４２．１８０６。
【０２１３】
実施例１６Ｃ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１１４】
2004509084.tif 000114
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ）， ７．２１−７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７２−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ６ として） ４８８．２０７３， 実測値 ４８８．２０７２。
【０２１４】
実施例１６Ｄ：　２−［４−（２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１１５】
2004509084.tif 000115
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２０−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−６．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ７ として） ５０４．２０２２， 実測値 ５０４．２０２１。
【０２１５】
実施例１６Ｅ：　２−［４−（２−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１１６】
2004509084.tif 000116
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．３０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ６ として） ５３０．２５４３， 実測値 ５３０．２５３８。
【０２１６】
実施例１６Ｆ：　２−［４−（２−｛２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１１７】
2004509084.tif 000117
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．７９−６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ７ として） ５０４．２０２２， 実測値 ５０４．２００９。
【０２１７】
実施例１７
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１１８】
2004509084.tif 000118
工程Ａ
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化１１９】
2004509084.tif 000119
２−（４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化１２０】
2004509084.tif 000120
（３０３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、フェノール（１１６．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７６．４ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２７．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で混合し、これにトルエン（６．２ｍＬ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して茶色残留物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、油状物として１０４．９ｍｇ（３４％）を得た。
Ｒｆ ＝ ０．４５ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８−１．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；　ＭＳ （ＥＩ） ５４０．０ （Ｍ＋Ｋ）＋， ５０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
２−メチルフェノールを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化１２１】
2004509084.tif 000121
Ｒｆ ＝ ０．４５ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； ＭＳ （ＥＩ） ５５４．１ （Ｍ＋Ｋ）＋， ５１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
工程Ｂ
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（１０４．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｄの手法にしたがって加水分解し、粗製の生成物を得、これをＬＣ／ＭＳによって精製し、生成物（３．８ｍｇ、３．８％）を凍結乾燥固形物として得た。
Ｒｆ ＝ ０．１０ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６−６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）；　ＭＳ （ＥＩ）　４７４．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２２０】
２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化１２２】
2004509084.tif 000122
を用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
実施例１７Ａ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１２３】
2004509084.tif 000123
Ｒｆ ＝ ０．１１ （６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００　ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．４６ （ｍ，１Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， １Ｈ） ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ） ６．９４−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５− ６．７２ （ｍ， ２Ｈ） ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４８８．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例１８
２−［４−（２−｛２−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１２４】
2004509084.tif 000124
アニソール（４ｍＬ）中の、２−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、粉末化Ｋ２ＣＯ３（０．１６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２３ｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）の混合物
次いでこの反応混合物に通して一酸化炭素をバブルし、混合物を飽和させた。次いで反応物を、一酸化炭素バルーン下の油浴中で２時間、８０℃で加熱した。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得、これをシリカゲル床に通し、ほとんどのアニソールを除去した（９８：２比 ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。得られた油状物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、還流温度で１時間、５Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、粗製の２−［４−（２−｛２−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸０．０６１ｇを得、これをＬＣＭＳによって精製し、２−［４−（２−｛２−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸０．０１７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２９Ｈ２８ＮＯ６ として） ４８６．１９１７， 実測値 ４８６．１９０４。
【０２２２】
実施例１９
２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１２５】
2004509084.tif 000125
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１２６】
2004509084.tif 000126
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（８．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および５％パラジウム−炭素（１．６３ｇ）の混合物を、窒素、次いで水素で続けてパージし、その後、水素バルーン下、室温で１８時間攪拌した。ハイフロを通して反応混合物をろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去し、油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で溶媒を除去し、２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル６．４０ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．７５−６．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ４．１７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ２．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．４， １６０．２， １５９．０， １５４．３， １４８．９， １４４．７， １３１．５， １２８．１， １２２．０， １２１．６， １１８．７， １１５．９， １１５．７， １１４．９， ７９．８， ６６．８， ６１．３， ２５．９， ２５．２， １４．１， １０．１； ＩＲ （ＫＢｒ） ２９８５， ２９４１， ２８０９， ２６０６， １７４２， １７３１， １５０７， １４４２， １２７７， １２３３， １２１３， １１７０， １１３７ ｃｍ１； ＵＶ （ＥｔＯＨ） λｍａｘ ２８５ ｎｍ （ε ２１１４５）， ２１９ ｎｍ （　 １５８４２）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ６ として） ４２６．１９１７， 実測値 ４２６．１８９６； 元素分析 計算値 （Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ６ として）： Ｃ， ６７．７５； Ｈ， ６．４０； Ｎ， ３．２９。実測値 Ｃ， ６７．２２； Ｈ ６．５０； Ｎ， ２．７９。
【０２２３】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１２７】
2004509084.tif 000127
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．２３８ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）および５％ パラジウム−炭素（０．１０ｇ）の混合物を、窒素、次いで水素で続けてパージした後、水素バルーン下、室温で１８時間攪拌した。ハイフロを通して反応混合物をろ過し、減圧下でろ液から溶媒を除去し、油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で溶媒を除去し、粗製の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（９／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸０．０７２ｇ（３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８４−６．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．８３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２，２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 （Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６ として）： 実測値 ｍ／ｅ ３９８ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２２４】
実施例２０
２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１２８】
2004509084.tif 000128
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１２９】
2004509084.tif 000129
２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２３ｇ、０．０７１３）ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨの５０重量％溶液（０．１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を水および比較的多量のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．０３８ｇ（２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７−７．８５ （ｍ， ２）， ６．９０−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１−４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３３ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 （Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ６ として）： 実測値 ｍ／ｅ ４４０ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２２５】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール（５ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０３６ｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）で処理し、反応物を１時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、２−（４−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸０．０３４ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９０−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ６ として） ４１２．１７６０， 実測値 ４１２．１７８３。
【０２２６】
それぞれエチルヨーダイド、２−ヨードプロパン、１−ヨードプロパン、および１−ヨードヘキサンを用い、同一の手法にしたがって以下の化合物を製造した：
実施例２０Ａ：　２−（４−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１３０】
2004509084.tif 000130
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ４．０７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ６ として） ４２６．１９１７， 実測値 ４２６．１９４５。
【０２２７】
実施例２０Ｂ：　２−（４−｛２−［２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１３１】
2004509084.tif 000131
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （七重項， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ６ として） ４４０．２０７３， 実測値 ４４０．２１０４。
【０２２８】
実施例２０Ｃ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−プロポキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１３２】
2004509084.tif 000132
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．８９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ６ として） ４４０．２０７３， 実測値 ４４０．２０４７。
【０２２９】
実施例２０Ｄ：　２−（４−｛２−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１３３】
2004509084.tif 000133
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ６．８６−６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．９２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８−０．７１ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２８Ｈ３６ＮＯ６ として） ４８２．２５４３， 実測値 ４８２．２５５２。
【０２３０】
実施例２１
２−（４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１３４】
2004509084.tif 000134
工程Ａ
２−（４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（０．２１２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．４３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にあたため、Ｎ２下で１８時間攪拌した。この反応混合物に直接シリカゲルを加え、減圧下で溶媒を除去し、粗製の生成物をシリカゲルに吸収した。次いでこの粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２−（４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．３３９ｇ（４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８２−６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２３ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 （Ｃ３０Ｈ３８ＮＯ６ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５０８．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２３１】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［２−（４−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール（４０ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．３３９ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）で処理し、反応物を１時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去し、２−（４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸０．３０４ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．２８ Ｈｚ）， ４．３０−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２８Ｈ３４ＮＯ６ として） ４８０．２３８６， 実測値 ４８０．２３８１。
【０２３２】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用いて以下の化合物を製造した：
実施例２１Ａ：　２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
【化１３５】
2004509084.tif 000135
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ３．９４−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値 （Ｃ２７Ｈ３２ＮＯ７ として） ４８２．２１７９， 実測値 ４８２．２１８９。
【０２３３】
実施例２２
２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
【化１３６】
2004509084.tif 000136
工程Ａ
２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
【化１３７】
2004509084.tif 000137
ＤＭＳＯ（３１．２ｍＬ）中の２−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．００ｇ、６．１５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８１ｇ、１８．４６６ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．８７ｇ、７．３８７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコをＮ２でフラッシュし、パージした（３回）。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（９０５ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃２時間で攪拌した後、反応物をＨＰＬＣによってチェックした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層をまとめ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン、１０％ ＥｔＯＡｃ、２０％ ＥｔＯＡｃ、次いで４０％ ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトフラフィーにより、定量的収量の生成物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．２２ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２ Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
工程Ｂ
２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
２−メチル−２−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のサンプルを、５Ｎ ＮａＯＨ ３ｍＬを含むＥｔＯＨ １０ｍＬに溶解した。この混合物を６０℃で１時間攪拌しておいた。混合物を室温に冷却した後、５Ｎ ＨＣｌを滴加して、ｐＨ２に酸性化した。この酸性混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬで希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層をまとめ、ＮａＣｌで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、所望の酸化合物４９ｍｇ（９４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５０８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例２３
２−メチル−２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化１３８】
2004509084.tif 000138
工程Ａ
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化１３９】
2004509084.tif 000139
実施例９、工程Ｅに記載の手法にしたがって、２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾールエタノールをトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステルに変換した（融点１３２〜１３４℃）。
【０２３６】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【化１４０】
2004509084.tif 000140
実施例１に記載の手法にしたがって、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（３８２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＷＯ ９７３１５３０）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をカップリングし、無色の油状物として生成物（２７６ｍｇ、７６％）を得た：
Ｒｆ ＝ ０．５９ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ７．４０−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， ８．０Ｈｚ）， ４．２２−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例２の手法にしたがって、２−メチル−２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（２７６ｍｇ）を加水分解し、生成物（４．３０ｇ、９９％）を白色固形物として得た：
融点１４０〜１４１℃；Ｒｆ ＝ ０．１１ ｉｎ ６０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ３８１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例２４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化１４１】
2004509084.tif 000141
工程Ａ
２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ｋａｐｐｅ， Ｔ．； Ｗｉｔｏｓｚｙｎｓｋｙｊ， Ｔ． Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， １９７５， ３０８ （５）， ３３９−３４６）（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ），エチルブロモイソブチラート（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）およびエーテル（７５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し戻し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、茶色油状物を得た。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固形物（３．０４ｇ、８９％）を得た：
融点６５℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．３０−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３４３．１ ［Ｍ＋１］。
【０２３９】
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸（９．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を５％ Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）および水素（６０ｐｓｉ、室温、一晩）で処理した。さらに５％ Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）を加え、反応を６時間４０℃で継続した。この混合物をろ過し、濃縮し、黄褐色油状物（６．２５ｇ）を得た。この油状物を９モル％の２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含有していた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．４， ８．８ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
【０２４０】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４．５０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）（８．４５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．６８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４５ｍＬ）中５５℃で２０時間加熱した。さらなるトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（２．８１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＤＭＦ（４５ｍＬ）中５５℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（６：１〜４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物（５．８１ｇ、７３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９， ８．８ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−８．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４２４．２ ［Ｍ＋１］。
【０２４１】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ 水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２０ｍＬ）で処理し、５Ｎ 水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、白色固形物（４．４６ｇ、９６％）を得た：
融点１１７℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．４， ８．８ Ｈｚ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９７−８．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３９４．２ ［Ｍ−１］。
【０２４２】
実施例２５
｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１４２】
2004509084.tif 000142
工程Ａ
（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルエステル
実施例２４、工程Ａに記載の手法にしたがって、（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルエステルをエチルブロモアセテートから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．２， ９．０ Ｈｚ）， ７．４６−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３１５ （Ｍ ＋ １）。
【０２４３】
工程Ｂ
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル
実施例２４、工程Ｂに記載の手法にしたがって、（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルエステルを脱ベンジル化した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．７， ８．５ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）。
【０２４４】
工程Ｃ
｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
実施例２４、工程Ｃに記載のように、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステルをカップリングした。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３９６．２ （Ｍ ＋ １）。
【０２４５】
工程Ｄ
｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
実施例２４、工程Ｄに記載のように、｛２−メチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステルを加水分解した。融点１３３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．５８７）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９， ９．０）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９）， ７．４２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３６８．２ （Ｍ ＋ １）。
【０２４６】
実施例２６
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝酢酸
【化１４３】
2004509084.tif 000143
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（ＷＯ ９７２８１３７ Ａ１ １９９７０８０７， Ａｄａｍｓ， Ａ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．）（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）および水素（１気圧）で処理した。この混合物をろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、４０Ｌ 順相カートリッジを用いる Ｂｉｏｔａｇｅ 中圧クロマトグラフィー系で精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させ、黄褐色固形物（２．８ｇ、５６％）を得た。
Ｒｆ ＝ ０．３３ （２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２４７】
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、６０％ 油状分散物）で処理した。氷浴を除去し、エチルブロモアセテート（０．４３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴に入れた（Ｔ＝８５℃）。１８時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（２×）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物（０．６２ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３２９ （Ｍ＋１）。
【０２４８】
工程Ｃ
（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステルの溶液（０．６０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間、５％ Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で処理した。混合物をろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物（０．２５ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ２３９ （Ｍ＋１）。
【０２４９】
工程Ｄ
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝酢酸エチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）（０．４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４５ｍＬ）中５５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物（０．２５ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７， （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程Ｂにおけるエチル ブロモイソブチラートを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３−６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４５２ （Ｍ＋１）。
【０２５１】
工程Ｅ
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝酢酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝１に酸性化し、５Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、白色固形物（０．１７ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ． ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３９６ （Ｍ＋１）。
【０２５２】
また以下の化合物を対応エステル化合物から製造した：
実施例２６Ａ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸
【化１４４】
2004509084.tif 000144
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ ３Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例２７
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノキシ｝酢酸
【化１４５】
2004509084.tif 000145
工程Ａ
４−［２−（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェニル（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）（０．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．２ｇ、６８％）。
１Ｈ． ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７８−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４２８ （Ｍ＋１）。
【０２５４】
工程Ｂ
４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−［２−（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾールの溶液を、室温で１８時間、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で処理した。粗製の生成物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物（０．７４ｇ、７８％）として得た：
１Ｈ． ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５−６．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２５５】
工程Ｃ
｛４−［２−（メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化１４６】
2004509084.tif 000146
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノール（０．３７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６０％油状分散物）で処理した。１０分後、エチルブロモアセテート（０．３７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を油浴中に入れた（Ｔ＝８５℃）。１８時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルを用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（０．３４ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１−６．６３ （ｍ， １Ｈ， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１−１．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程Ｄ
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピルフェノキシ｝酢酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の｛４−［２−（５メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノキシ｝酢酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（０．５２ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、白色固形物（０．０８０ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３９６ （Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程Ｃにてエチルブロモイソブチラートを用い、同一の手法により以下の化合物を製造した：
実施例２７Ａ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸
【化１４７】
2004509084.tif 000147
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５−６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ＋ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；　Ｒｆ ＝ ０．５９ （２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２５８】
実施例２８
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝酢酸
【化１４８】
2004509084.tif 000148
工程Ａ
２−アリル−１−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ベンゼン
２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（ＥＲ２−ＹＹＲ−１７）（３５．５６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（２１．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびメチルエチルケトン（４００ｍＬ）の混合物を、１Ｌ丸底フラスコ中で攪拌しながら還流した。２３時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、黄褐色油状物３９．３７（９５％）ＥＲ０−ＬＫＷ−１９０Ａを得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４５ （ｄｄ，２Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ，２Ｈ）， ５．０４ （ｓ，２Ｈ）， ５．１８ （ｍ，２Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ，１Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ，１Ｈ）， ５．９４−６．１８ （ｍ，２Ｈ）， ６．８１ （ｓ，２Ｈ）， ６．８８ （ｓ，１Ｈ）， ７．３０−７．４８ （ｍ，５Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ２８１ ［Ｍ＋１］。
【０２５９】
工程Ｂ
２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノール
２−アリル−１−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ベンゼン（５．４５ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ）（５ｍＬ）を還流温度で５時間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、暗茶色油状物５．４５ｇを得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ／６％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、黄色油状物３．１０（５７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４４ （ｄｄ，４Ｈ）， ４．８３ （ｓ，１Ｈ）， ５．０４ （ｓ，２Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ，４Ｈ）， ５．９７−６．１４ （ｍ，２Ｈ）， ６．７２ （ｓ，２Ｈ）， ７．３３−７．５２ （ｍ，５Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ２８１ ［Ｍ＋１］。
【０２６０】
工程Ｃ
（２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノール（１．５０７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（０．８９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、油状物を得た（２．０８ｇ、１０５％）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２−５．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９４ （ｄｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．１， １０．３， １６．６ Ｈｚ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２６１】
以下の化合物を同一の手法により製造した：
２−（２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２−５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０−５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２６２】
工程Ｄ
（４−ヒドロキシ−２，６−ジプロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
エタノール（３５ｍＬ）中の、（２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（２．０７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を５％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）および水素（６０ｐｓｉ、室温、６時間）で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物（１．２１ｇ、７６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．６１ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．５３−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２６３】
以下の化合物を同一の手法により製造した：
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：６２３ｍｇ（８０％）。
【０２６４】
工程Ｅ
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
（４−ヒドロキシ−２，６−ジプロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中５５℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１〜６：１）を用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、油状物（２４４ｍｇ、５９％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．６０ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｂｒｔ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｂｒｔ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２６５】
以下の化合物を同一の手法によって製造した：
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９１ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ）。
【０２６６】
工程Ｆ
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝−酢酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（２４４ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（１ｍＬ）で処理し、５Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）との混合物を ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ カートリッジ（５ｇ）に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮し、白色泡沫（２２８ｍｇ、１００％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．６０ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｂｒｔ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒｔ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８．２ ［Ｍ＋１］。
【０２６７】
以下の化合物を同一の手法によって加水分解した：
実施例２８Ａ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸
【化１４９】
2004509084.tif 000149
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４６６．４ ［Ｍ＋１］。
【０２６８】
実施例２９
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸
【化１５０】
2004509084.tif 000150
および２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１５１】
2004509084.tif 000151
【０２６９】
工程Ａ
４−［２−（２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノール（５２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中５５℃で２０時間加熱した。さらにトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（３００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いる放射状クロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物（７２２ｍｇ、８３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７−５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８４−５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．０， ７．８ Ｈｚ）。
【０２７０】
工程Ｂ
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノールおよび４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノール
エタノール（３５ｍＬ）中の４−［２−（２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（７２２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を５％ Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）および水素（６０ｐｓｉ、室温、１８時間）で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物（３７７ｍｇ、７６％）を標題化合物の〜１：１モル混合物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， １．４５−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １．５）， ２．３７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．９３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．９８−８．００ （ｍ， １Ｈ）。
【０２７１】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルおよび２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェニルおよび４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェニル（３７７ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、エチル ブロモイソブチラート（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中５５℃で１６時間加熱する。さらなるブロモエステル（０．２９ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ）を加え、混合物を７時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配する。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物（４５０ｍｇ、９２％）、〜１：１モル比の標題化合物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２４ （２ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．２−１．４ （ｍ， １．５Ｈ）， １．４５−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．６５−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １．５）， ２．３７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ３．８５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ３．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ４．１８ （２ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．９８−８．００ （ｍ， １Ｈ）。
【０２７２】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸および２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルおよび２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ 水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を５Ｎ 水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、無色の油状物（４５０ｍｇ）を得た。混合物を、ＨＰＬＣを用いて分離し、標題化合物を白色泡沫として得た。
【０２７３】
実施例２９Ａ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−プロピオン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （六重項， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２７４】
実施例２９Ｂ：　２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジプロピル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸：
（４８２８７８） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ２．７０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２７５】
実施例３０
｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１５２】
2004509084.tif 000152
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノール
アルゴン雰囲気下の火炎乾燥５００ｍＬ三つ頚フラスコに、無水のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４３．８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでｎ−ブチルリチウム（２１．９ｍＬ、３５．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。暗赤色混合物を室温で１時間攪拌した。次いで５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）（Ａｃｔａ． Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， Ｓｅｒ． Ｂ， Ｂ４０（５）， ４００−１， （１９８６））を加えた後、無水のジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（各５００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。６５Ｍ 順相カートリッジを用いる Ｂｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈＥｌｕｔｅ クロマトグラフィー系を用いて、粗製の生成物を精製し、１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、黄色固形物（１．７５ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３０， （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ０．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ２２７ （Ｍ＋１）。
【０２７６】
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノール（０．４０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いでエチルブロモアセテート（０．２９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を１８時間加熱した（５５℃）。次いで反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、黄色固形物０．５６ｇ（１００％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３１３ （Ｍ＋１）。
【０２７７】
工程Ｃ
（２−エチル−４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸エチルエステル
エタノール（１５ｍＬ）中の （４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．５５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間、５％ Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で処理した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、黄褐色油状物（０．３１ｇ、７７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４−０．９２ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ２２５ （Ｍ＋１）。
【０２７８】
工程Ｄ
｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化１５３】
2004509084.tif 000153
無水のＤＭＦ（４ｍＬ）中の （２−エチル−４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．５５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱した（５５℃）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、放射状クロマトグラフィーを用いてこれを精製し、１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、白色固形物０．２４ｇ（３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０２７９】
また以下の化合物をこの手法により製造した：
２−｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェノキシ｝２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４−６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０２８０】
｛２−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９−６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０２８１】
２−｛２−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４６６ （Ｍ＋１）。
【０２８２】
［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５２８ （Ｍ＋１）。
【０２８３】
２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３−６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５５６ （Ｍ＋１）。
【０２８４】
｛２−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７−６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０２８５】
２−｛２−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ ３Ｈ）， １．５８−１．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４６６ （Ｍ＋１）。
【０２８６】
２−｛２−シクロヘキシルメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５０６．３ （Ｍ＋１）。
【０２８７】
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−シクロヘキシルメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５８２．３ （Ｍ＋１）。
【０２８８】
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−シクロヘキシルメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５８２．３ （Ｍ＋１）。
【０２８９】
２−｛２−シクロヘキシルメチル−４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， Ｊ ＝４．９ Ｈｚ）， ６．５７−６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４，２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．１２−１．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５１２．３ （Ｍ＋１）。
【０２９０】
２−｛２−シクロヘキシルメチル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５１２．４ （Ｍ＋１）。
【０２９１】
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５１５ （Ｍ ＋１）。
【０２９２】
２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５２０ （Ｍ＋１）。
【０２９３】
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５９０ （Ｍ ＋１）。
【０２９４】
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５９０ （Ｍ＋１）。
【０２９５】
工程Ｅ
｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
エタノール（１０ｍＬ）中の ｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）で処理し、５５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮してほぼ乾燥物にした。次いで残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、白色固形物（０．１８ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ３８２ （Ｍ＋１）。
【０２９６】
また以下の化合物を、その対応するエステル化合物から製造した：
実施例３０Ａ：　２−｛２−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝２−メチルプロピオン酸
【化１５４】
2004509084.tif 000154
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９−６．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例３０Ｂ：　｛２−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１５５】
2004509084.tif 000155
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例３０Ｃ：　２−｛２−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１５６】
2004509084.tif 000156
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例３０Ｄ：　［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］酢酸
【化１５７】
2004509084.tif 000157
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５００ （Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例３０Ｅ：　２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］プロピオン酸
【化１５８】
2004509084.tif 000158
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２３−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５２８ （Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例３０Ｆ：　｛２−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１５９】
2004509084.tif 000159
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例３０Ｇ：　２−｛２−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１６０】
2004509084.tif 000160
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例３０Ｈ：　２−｛２−シクロヘキシルメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１６１】
2004509084.tif 000161
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０−１．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４７８．２ （Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例３０Ｉ：　２−｛２−シクロヘキシルメチル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１６２】
2004509084.tif 000162
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．３９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８５−１．４１ （ｍ， １５Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４８４．３ （Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例３０Ｊ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝プロピオン酸）
【化１６３】
2004509084.tif 000163
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例３０Ｋ：　２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェネチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸）
【化１６４】
2004509084.tif 000164
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４−６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４９−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４９２ （Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例３１
｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１６５】
2004509084.tif 000165
工程Ａ
４−［２−（４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
無水のＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノール（０．８８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（１．６７ｇ（４．６７ｍｍｏｌ））および炭酸セシウム（１．６５ｇ（５．０６ｍｍｏｌ））の混合物を５５℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、４０Ｌ 順相カートリッジを用いる Ｂｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈＥｌｕｔｅ クロマトグラフィー系を用いて精製し、１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、白色固形物（１．３５ｇ、８４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＦＤ） ｍ／ｅ ４１１ （Ｍ＋）。
【０３０８】
工程Ｂ
３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール
エタノール（１００ｍＬ）中の、４−［２−（４−ベンジルオキシ−２−ビニルフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１．３０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間、５％ Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で処理した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、黄褐色固形物を得た（０．６５ｇ、６４％）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０−６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；　ＨＲＭＳ：　計算値 ＝ ３２４．１５９９；　実測値 ＝ ３２４．１５９７。
【０３０９】
工程Ｃ
｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
無水のＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４５ｇ、（１．３８ｍｍｏｌ））の混合物を５５℃で２４時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。これを、放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、２％ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ２で溶出させ、白色固形物（０．２５ｇ、６８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０３１０】
また、この手法により以下の化合物を製造した：
２−｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝２−メチルプロピオン酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３１１】
｛３−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３１２】
２−｛３−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７−２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４６６ （Ｍ＋１）。
【０３１３】
［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．０３ （ｍ， ５Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５２８ （Ｍ＋１）。
【０３１４】
２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−（５−フェニル−ペンチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１−６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）； ＭＳ （ＦＩＡ） ｍ／ｅ ５５６ （Ｍ＋１）。
【０３１５】
｛３−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３１６】
２−｛３−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４６６ （Ｍ＋１）。
【０３１７】
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−フェネチルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５１４ （Ｍ＋１）。
【０３１８】
２−｛３−シクロヘキシルメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２−６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９−１．５２ （ｍ， １０ Ｈ）， １．４６−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０−１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０−０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５０６ （Ｍ＋１）。
【０３１９】
２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１６．３ （Ｍ＋１）。
【０３２０】
工程Ｄ
｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
エタノール（１０ｍＬ）中の ｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（１．１ｍＬ）で処理し、５５℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。この有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、白色固形物（０．１８ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３８２ （Ｍ＋１）。
【０３２１】
また以下の化合物を、対応するエステル化合物から製造した：
実施例３１Ａ：　２−｛３−エチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１６６】
2004509084.tif 000166
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０３２２】
実施例３１Ｂ：　｛３−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１６７】
2004509084.tif 000167
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例３１Ｃ：　２−｛３−イソブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１６８】
2004509084.tif 000168
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８−６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９−２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例３１Ｄ：　［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］酢酸
【化１６９】
2004509084.tif 000169
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５００ （Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例３１Ｅ：　２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−（５−フェニルペンチル）フェノキシ］プロピオン酸
【化１７０】
2004509084.tif 000170
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （五重項， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．４６ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５２８ （Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例３１Ｆ：　２−｛３−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１７１】
2004509084.tif 000171
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例３１Ｇ：　｛３−ブチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化１７２】
2004509084.tif 000172
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４１０ （Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例３１Ｈ：　２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−フェネチルフェノキシ｝プロピオン酸）
【化１７３】
2004509084.tif 000173
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４８６ （Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例３１Ｉ：　２−｛３−シクロヘキシルメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１７４】
2004509084.tif 000174
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０−１．５１ （ｍ， １０ Ｈ）， １．４６−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４７８ （Ｍ＋１）。
【０３３０】
実施例３１Ｊ：　２−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１７５】
2004509084.tif 000175
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．１ Ｈｚ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１−１．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３８８．４ （Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例３２
２−｛２−ベンジル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１７６】
2004509084.tif 000176
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフェノール（Ｋａｐｐｅ， Ｔ．； Ｗｉｔｏｓｚｙｎｓｋｙｊ， Ｔ． Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， １９７５， ３０８ （５）， ３３９−３４６）（１．１４ｇ、５．００ｇ）の溶液を乾燥氷／アセトン浴にて冷却し、フェニルリチウム（７．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／エチルエーテル ７０／３０中１．８Ｍ）で滴下処理した。この反応混合物を徐々に室温にあたためた。１８時間後、反応物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、茶色油状物（２．３ｇ）にした。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物（１．４２ｇ、９３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９５， （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．２８−７．３８ （ｓ， １０Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３０５ ［Ｍ−１］。
【０３３２】
工程Ｂ
２−［４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノール（６９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、エチルブロモイソブチラート（０．６６ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１６時間加熱した。さらなるブロモエステル（０．４０ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物（６１５ｍｇ、６５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．９７ （ｓ ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．７４ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．２， ９．０ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．２２−７．３９ （ｍ， １０）。
【０３３３】
工程Ｃ
２−（２−ベンジル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の２−［４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．６７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ 最大値）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ）および水素（６０ｐｓｉ、室温、１８時間）で処理した。この混合物をろ過し、濃縮し、粘性の無色油状物（１．１５ｇ、９１％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．９３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３１５ ［Ｍ＋１］。
【０３３４】
工程Ｄ
２−｛２−ベンジル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
２−（２−ベンジル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．１４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ ＷＯ ９５１８１２５）（１．６８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中５５℃で７２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製し、油状物（１．２ｇ、６６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５００ ［Ｍ＋１］。
【０３３５】
同一の手法により以下の化合物を製造した：
２−｛２−ベンジル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ５０６ （Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程Ｅ
２−｛２−ベンジル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−｛２−ベンジル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．１５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を５５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を５Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、無色の油状物（１．１ｇ、１００％）とした：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．６， ２．２ Ｈｚ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４７２ ［Ｍ＋１］。
【０３３７】
以下の化合物を、対応するエステル化合物から同一の手法により製造した：
実施例３２Ａ：　２−｛２−ベンジル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１７７】
2004509084.tif 000177
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４７８．３ （Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例３３
２−｛４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１７８】
2004509084.tif 000178
工程Ａ
５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノール
アルゴン雰囲気下の火炎乾燥された５００ｍＬ三つ頚フラスコに、無水のＴＨＦ（８５ｍＬ）中に溶解したｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．６６ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）を入れ、次いでｎ−ブチルリチウム１６．４ｍＬ、２６．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。暗赤色混合物を室温で１時間１５分攪拌した。次いで４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２６ （３）， ５９３−６０１， （１９９６））を加え、その後、無水のジクロロメタン（２７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（各５００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。６５Ｍ 順相カートリッジを用いる Ｂｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈＥｌｕｔｅ クロマトグラフィー系を用いて粗製の生成物を精製し、１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させ、黄色固形物（１．５０ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ２５５ （Ｍ＋１）。
【０３３９】
工程Ｂ
４−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニル−フェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
無水のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノール（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．１６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させ、白色固形物（０．１１ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５８−６．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１３−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３４０】
工程Ｃ
４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール
エタノール（１０ｍＬ）中の４−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノキシ）エチル］−５−メチル−２−フェニロクス（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素を含有するバルーン下、室温で２４時間、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固形物（０．１２ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （六重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３４１】
工程Ｄ
２−｛４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノール（０．１１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、エチルブロモイソブチラート（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得、これを、５〜１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油状物（０．１２ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １，７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （五重項， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０−１．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４６６ （Ｍ＋１）。
【０３４２】
工程Ｅ
２−｛４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
エタノール（３ｍＬ）中の２−｛４−ブチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．１２ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｎ 水性ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ）で処理し、５５℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ほぼ乾燥物とした。次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、白色固形物（０．１０ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （五重項， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （六重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例３４
２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸（５０７３１０）
【化１７９】
2004509084.tif 000179
工程Ａ
２−（５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノール（０．７０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、次いでエチルブロモイソブチラート（１．６２ｍｍｏｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を１８時間（５５℃）で加熱した。その後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で除去した。粗製の残留物を、５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する放射状クロマトグラフィーを用いて精製し、無色の油状物０．７７ｇ（７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６５−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３６９ （Ｍ＋１）。
【０３４４】
工程Ｂ
２−（２−ブチル−５−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の２−（５−ベンジルオキシ−２−ブタ−１−エニルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．７６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で処理した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物（０．５２ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （六重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ２８１ （Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程Ｃ
２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
以下の実施例は、ＤｙｎａＶａｃ カルーセルを用いる、アナログのパラレル合成に関する一般的手法を例示するものである。スクリューキャップおよび窒素引入口を有する５０ｍＬガラス試験管に、無水のエタノール１ｍＬ中の２−（２−ブチル−５−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０５０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．０６７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、および粉末化炭酸カリウム（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１８時間加熱還流した。反応物のＭＳ分析により、２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋１）の形成が示された。次いで５Ｎ 水酸化ナトリウム０．４ｍＬを加え、反応物を５５℃で３時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、残留物を５Ｎ 塩酸１ｍＬおよびジクロロメタン１ｍＬで処理し、これを３ｍＬ ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ カラムに注ぎ、水層を除去した。このカラムを、さらなるジクロロメタンで、ＵＶ活性がカラムに残留しなくなるまで溶出した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物を質量指向（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸０．０３８ｇ（４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （六重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８ （Ｍ＋１）。
【０３４６】
また以下の化合物をこの手法により製造した：
２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４７２ （Ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例３４Ａ：　２−｛２−ブチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ−２−メチルプロピオン酸｝
【化１８０】
2004509084.tif 000180
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４４４ （Ｍ＋１）。
【０３４８】
２−｛５−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例３４Ｂ：　２−｛５−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化１８１】
2004509084.tif 000181
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４３０ （Ｍ＋１）。
【０３５０】
２−メチル−２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例３４Ｃ：　２−メチル−２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロピオン酸
【化１８２】
2004509084.tif 000182
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５８ （六重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４２４ （Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例３５
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１８３】
2004509084.tif 000183
工程Ａ
（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル
【化１８４】
2004509084.tif 000184
トルエン中のチオベンズアミド（７．３ｇ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを備えたフラスコ中で１時間加熱還流した。水１．２ｍＬを得た後、乾燥チオアミド（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（９．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中で３時間加熱した。冷却した反応物を濃縮し、ショートパスクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを濃縮し、エステル化合物３．５３ｇ（３９％）を黄色油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ２４８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
工程Ｂ
２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール
Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１ ５０３７−５０５４ （１９９８） の一般的方法にしたがって、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で４５分間攪拌した後、ｔｌｃ（１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）はすべての出発エステル化合物が消費されたことを示した。反応物を冷却し、水４ｍＬ、５Ｎ ＮａＯＨ ２．６ｍＬおよび水２ｍＬで注意深くクエンチした。明黄褐色固形物をろ過し、乾燥し、粗製の生成物３．２９ｇを得た。再結晶（トルエン６０ｍＬ）により、アルコール化合物２．３６ｇ（５０％）を明黄褐色油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例９、パートＥに記載されるように、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール（２．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、粗製の生成物（ＭＳ（ｍ／ｅ）３７５（ＭＨ））を伴うトシラート誘導体２．８７ｇ（９４％）に変換し、これをさらに精製することなしに用いた。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルエステル（２．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）フェノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１８時間あたためた。反応物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機溶液を水で２回洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮後、粗製の生成物３．２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、エステル化合物４２０ｍｇ（１９％）を無色の油状物として得た：
【０３５５】
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルエステル，白色半固形物９０％として：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７５−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ３７４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
１９％収率、無色の油状物として：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７８−６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ４２６ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
エステル化合物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のサンプルをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この反応物を４０℃で１．５時間あたため、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＨをいくらか除去した後、反応物をＨＣｌで酸性化した。氷浴中で１時間攪拌した後、黄色固形物を集め、乾燥し、３２８ｍｇ（７６％）収量を淡黄色固形物として得た：
融点１６３．５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （ｓ ，６Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ ，２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８２−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ３９８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例３６
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化１８５】
2004509084.tif 000185
工程Ａ
２−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１５．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１５．２ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ２０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（１６．７ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応物を水（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮後、粗製の生成物を黄褐色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、生成物（１５．８ｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３２ （ｔ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， ４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ３１２。
【０３５９】
工程Ｂ
２−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ニートの （２−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を２００℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）は反応が生じなかったことを示した。３０分間、温度を２４０℃に上げた。ＴＬＣによれば、すべての出発物質がなくなり、重大な分解が生じた。ショートプラグカラム（２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）、次いでプレプＨＰＬＣによって精製し、生成物（２．６ｇ）を淡黄色油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２７ （ｔ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｅ） ３１２。
【０３６０】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
新たに調製したＮａＯＥｔ（Ｎａ５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）から）に２−（４−ジメチルカルバモイルスルファミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エチルエステル（５７２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。この反応物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水とともにシェイクした。２回目に水で洗浄した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、粗製の生成物５００ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、生成物（９８ｍｇ、１７％）を得た：
Ｒｆ ＝ ０．３２ （１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）； ＭＳ ｍ／ｅ ４２６ （ＭＨ＋）。
【０３６１】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、粗製の生成物９６ｍｇを得た。逆相ＨＰＬＣによって精製し、明黄褐色固形物として４７．５ｍｇ（５２％）を得た：
融点１０４〜１０６℃，１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｍ，２Ｈ）， １３．０８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例３７
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸
【化１８６】
2004509084.tif 000186
工程Ａ
２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ナフタレン−１，４−ジオール（３０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（６０ｍＬ、無水）中に調製し、０℃に冷却し、５分間かけて少しずつＮａＨ（油状物中６０％溶液７．５０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を３０分攪拌した。得られた黒色懸濁液をエチル ２−ブロモイソブチラート（２７．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却した後、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２００ｍＬ）を含有する砕いた氷に注いだ。水層をエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させた（４０℃、２０ｍｍＨｇ）。残留物をＳｉＯ２上クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、６５Ｍカラム；１８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、トータル１９．２ｇの２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、黒色油状物として得た（３７％収率）：
Ｒｆ ＝ ０．３１ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ２７５．１ （Ｍ＋ ＋ １， ２１）， ２３０．１ （３３）， ２２９．０ （１００）， ２０１．０ （６０）。
【０３６３】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下ＤＭＦ（４ｍＬ、無水）中で調製し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間攪拌した。この溶液を１／１ Ｈ２Ｏ／ブラインに注ぎ、２／１ ＥｔＯＡｃ／トルエンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させ（４０℃、２０ｍｍＨｇ）、残留物を得た。この残留物をＳｉＯ２上クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｌカラム；２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）に付し、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル４４０ｍｇを無色の固形物として得た（収率５８％）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１ （ｍ ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ４６２．２ （１６）， ４６１．２ （７２）， ４６０．１ （Ｍ＋ ＋ １， １００）。
【０３６４】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（４４０ｍｇ、９１μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に調製し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２．０ｍＬ）で処理し、４時間攪拌した。この溶液をＨＣｌ（４００μＬ、５Ｎ 水溶液、２．０ｍｍｏｌ）で酸性化し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させた（４０℃、２０ｍｍＨｇ）。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸２６０ｍｇ（２回収物）をピンク色粉末として得た（６３％収率）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１ （ｍ ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ４３３．２ （５０）， ４３２， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．２ （Ｍ＋ ＋ １， １００）。
【０３６５】
実施例３８
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸
【化１８７】
2004509084.tif 000187
工程Ａ
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，４−ジオール
ナフタレン−１，４−ジオール（４．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（９５ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中に調製し、ＰｔＯ２（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、これにＨ２（６０ｐｓｉｇ）を加え、４０℃で１８時間シェイクした。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた（４０℃、２０ｍｍＨｇ）。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させ（４０℃、２０ｍｍＨｇ）、トータルで２．６ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１，４−ジオールを黒色固形物として得た（６３％収率）：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ３２７．２ （１００）， １６５．１ （Ｍ＋ ＋ １， ２６）。
【０３６６】
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，４−ジオール（２．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ） の溶液をＤＭＦ（２０ｍＬ、無水）中に調製し、０℃に冷却し、ＮａＨ（油状物中６０％溶液０．６３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）で部分的に処理した。氷浴を除去し、混合物を３０分攪拌した。得られた黒色懸濁液をエチル ２−ブロモイソブチラート（２．３３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）を含有する砕いた氷に注いだ。水層をエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させた（４０℃、２０ｍｍＨｇ）。残留物をＳｉＯ２上クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｌカラム；１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）に付し、トータル１．２ｇの２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを黒色油状物として得た（２７％収率）：
Ｒｆ ＝ ０．２７ （ヘキサン中 １５％ ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ３０１．１ （２８）， ２７９．２ （Ｍ＋ ＋ １， ４９）， ２３３．１ （１００）， ２０５．１ （４７０）， １６５．１ （８８）。
【０３６７】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（６０８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下ＤＭＦ（４ｍＬ、無水）中に調製し、これをＣｓ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で２４時間攪拌した後、週末にわたって室温で攪拌した。この溶液を希釈ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させ（４０℃、２０ｍｍＨｇ）、残留物とした。この残留物をＳｉＯ２上クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｓカラム；１５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）に付し、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル３５０ｍｇを無色の固形物として得た（５２％収率）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ４６６．３ （１６）， ４６５．３ （７０）， ４６４．３ （Ｍ＋ ＋ １， １００）。
【０３６８】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、７５０μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に調製し、これをＮａＯＨ（１Ｎ水溶液３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌した。溶液をＨＣｌ（１．０ｍＬ、５Ｎ水溶液、５．０ｍｍｏｌ）で酸性化し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を蒸発させた（４０℃、２０ｍｍＨｇ）。得られた固形物をＥｔＯＡｃ／へキサンから再結晶し、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−プロピオン酸１７９ｍｇ（２回収物）を無色の粉末として得た（５４％収率）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９ （ｍ ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ４３７．３ （５２）， ４３６．２ （Ｍ＋ ＋ １， １００）。
【０３６９】
以下に示す構造式を有する、本発明のさらなる化合物を、上の実施例に記載される方法と同様に合成した。
【化１８８】
2004509084.tif 000188
【０３７０】
これらのさらなる化合物は以下の表にてさらに例示される。
表Ｉ
2004509084.tif 000189
2004509084.tif 000190
【０３７１】
実施例４０
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１８９】
2004509084.tif 000191
工程Ａ
（２−アリル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−アリル−フェノール（１０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、エチル ２−ブロモアセテート（１２．４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、セライト床を通してろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１４．５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１−５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｂ
（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
エタノール２００ｍＬ中の （２−アリル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（５．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩、５％Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ）および水素で処理した。混合物をろ過し、濃縮し、標題化合物（５．７ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４０６．１８ （Ｍ＋＋１）。
【０３７３】
工程Ｃ
（４−クロロスルホニル−２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃のクロロスルホン酸（６．６ｍＬ）に滴加した。添加後、混合物をゆっくり室温にあたため、２時間攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、１時間攪拌し、ろ過し、固形生成物を水で洗浄し、減圧オーブンで一晩乾燥し、標題化合物（６．０ｇ、８３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３７４】
工程Ｄ
（４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
エタノール（４．４ｍＬ）中の（４−クロロスルホニル−２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１．１２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、スズ粉末（２．１ｇ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．４ｍＬ）の混合物を４時間還流し、混合物を氷に注ぎ、メチレンクロライドで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得、これを精製することなく次の工程で用いた。
【０３７５】
工程Ｅ
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
アセトニトリル（２ｍＬ）中の （４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（１３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）にとり、室温で２時間、水酸化リチウム（１Ｎ、０．５ｍＬ）で処理した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水（０．５ｍＬ）で処理し、エーテルで抽出した。水層を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（１２５ｍｇ、５３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ： ４６６．０７ （Ｍ＋＋１）。
【０３７６】
実質的に同様の様式で以下の化合物を作成した。
【０３７７】
実施例４１
［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−２−プロピル−フェノキシ］−酢酸
【化１９０】
2004509084.tif 000192
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８９−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３９８．１２ （Ｍ＋＋１）。
【０３７８】
実施例４２Ａ
｛４−［２−（ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１９１】
2004509084.tif 000193
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８４￣７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ： ５０４．１１ （Ｍ＋＋１）。
【０３７９】
実施例４２
｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１９２】
2004509084.tif 000194
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ： ４７６．０２ （Ｍ＋＋１， ７９Ｂｒ）， ４７８．０３ （Ｍ＋＋１， ８１Ｂｒ）。
【０３８０】
実施例４３
｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１９３】
2004509084.tif 000195
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ： ４６０．２ （Ｍ＋＋１）。
【０３８１】
実施例４４
｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１９４】
2004509084.tif 000196
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ： ４６２．０９ （Ｍ＋＋１）。
【０３８２】
実施例４５
｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
【化１９５】
2004509084.tif 000197
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４４６．２ （Ｍ＋＋１）， ４４４．１ （Ｍ＋−１）。
【０３８３】
実施例４６
４−［４−（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−フェノキシメチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸
【化１９６】
2004509084.tif 000198
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， ４ Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３９８．２ （Ｍ ＋ Ｈ＋， １００）。
【０３８４】
実施例４７
（４−｛２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
【化１９７】
2004509084.tif 000199
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ５Ｓ： ４５６．２（Ｍ＋＋１）， ４５４．１（Ｍ＋−１）。
【０３８５】
実施例４８
手法１
反応式１
【化１９８】
2004509084.tif 000200
【化１９９】
2004509084.tif 000201
Ａ．
２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、２５ｍＬ丸底フラスコに、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル０．７７ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、および２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）（無水のエタノール１０ｍＬに溶解）を入れた。次いで、炭酸カリウム（３２５メッシュ）０．５４ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃ７５ｍＬに溶解し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。２ｍｍ順相シリカゲルプレートを備えた放射状クロマトグラフィーを用いてこの粗製の残留物を精製し、段階的グラジエントの５：９５ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜３５：６５ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出させ、無色の油状物（０．１７ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋１）。
【０３８６】
Ｂ．
２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、１５ｍＬ丸底フラスコに、無水のＤＭＦ１ｍＬ中に溶解した２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．０７５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を入れ、次いでメチルヨーダイド０．１６ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ０．０１４ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間冷却攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ６ｍＬおよびブライン１０ｍＬに注ぎ、希硫酸用いて酸性化した。有機層を分離して取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で除去して、粗製の油状物を得た。１ｍｍ順相シリカゲルプレートを備えた放射状クロマトグラフィーを用いて、この粗製油状物を精製し、１５：８５ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出させ、無色の油状物（０．０３９ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋１）。
【０３８７】
Ｃ．
２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、エタノール２ｍＬに溶解した２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．０３９ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで２Ｎ ＮａＯＨ０．２２ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよびブライン５ｍＬにとり、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、白色固形物（０．０２４ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋１）。
【０３８８】
また以下の化合物をこの手法により製造した：
【０３８９】
実施例４９
２−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例５０
手法２
反応式２
【化２００】
2004509084.tif 000202
【化２０１】
2004509084.tif 000203
Ａ．
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル
Ｎ２下、１５ｍＬ丸底フラスコに、２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．０７５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシルイソシアネート０．１３ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）（無水のＭｅＣｌ２ ０．５ｍＬに溶解）を入れ、次いでエーテル中の１．０Ｎ ＨＣｌ０．０８６ｍＬ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間攪拌した。次いで反応物をＭｅＣｌ２ １０ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で除去し、粗製の油状物０．１０ｇを得、これを次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６４（Ｍ＋１）。
【０３９１】
Ｂ．
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに、エタノール２ｍＬ中に溶解した３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル０．１０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を入れた。次いでこの溶液を２Ｎ ＮａＯＨ０．４８ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで５５℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製の残留物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬおよびブライン１０ｍＬにとり、５Ｎ ＨＣｌ１ｍＬで酸性化した。水層を廃棄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で除去した。粗製の残留物を質量関連（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ精製に付し、白色固形物（０．０５８ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋１）。
【０３９２】
また以下の化合物をこの手法により製造した：
【０３９３】
実施例５１
２−｛２−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）。
【０３９４】
実施例５２
２−｛２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例５３
２−｛２−（４−フルオロベンジルカルバモイルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５６３（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例５４
手法３
反応式３
【化２０２】
2004509084.tif 000204
以下の実施例は、ＤｙｎａＶａｃ カルーセルを用いる、アナログのパラレル合成に関する一般的手法を例示するものである。スクリューキャップおよび窒素引入口を備えた５０ｍＬガラス試験管に、２−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびｍ−クレゾール０．０１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）（無水のエタノール１ｍＬに溶解）を入れ、次いで粉末化した炭酸セシウム（３２５メッシュ）（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物のＭＳ分析により、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｍ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１）の形成が示された。次いで５Ｎ ＮａＯＨ０．４ｍＬを加え、反応物を５５℃で３時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、残留物を５Ｎ ＨＣｌ ０．７５ｍＬおよびＭｅＣｌ２ １ｍＬで処理し、３ｍＬ ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ カラムに注ぎ、水層を除去した。カラムにＵＶ活性が残留しなくなるまで、このカラムをさらなるＭｅＣｌ２で溶出させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物を質量関連逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−｛２−ブロモエチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋１）を得た。
【０３９７】
また以下の化合物をこの手法により製造した：
【０３９８】
実施例５５
２−｛２−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例５６
２−｛２−（３−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１）。
【０４００】
実施例５７
２−｛２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例５８
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｐ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例５９
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｏ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋１）。
【０４０３】
実施例６０
２−｛２−（４−メトキシフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。
【０４０４】
実施例６１
２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェノキシ］プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５６（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例６２
２−｛２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６４（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例６３
２−｛２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６４（Ｍ＋１）。
【０４０７】
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手法により、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターの調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）はＰＰＡＲレセプターとともにＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有していた。適当なＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＧＡＬ４応答因子がＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。ＰＰＡＲｓ以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
【０４０８】
これらの実験を行い、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（ ”ｈｕ” は ”ｈｕｍａｎ” を意味する）およびｈｕＰＰＡＲγへの結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかにて作用する市場の化合物に関する対応するデータと比較した。
【０４０９】
本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを参照化合物に関する対応するデータと比較する（表ＩＩ）。
表ＩＩ
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【０４１０】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである５〜６週齢の雄性マウス ［Ｃ５７Ｂｌ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ当たり５匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードル（Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ）を用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール（フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、１００ｍｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．２ｍＬ／マウス］であった。７日の終了前に、マウスの体重を測定し、投与した。投与の３時間後、イソフルラン（２〜４％；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た。全血を血清分離管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ）に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によってトリグリセリド、トータルコレステロール、化合物量、および血清リポタンパク質プロファイルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０４１１】
ビヒクルを投与した動物は、６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均グリセリド値を有し、これはポジティブコントロールフェノフィブラートにより減少した（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ（３７％平均減少））。ビヒクルを投与した動物は平均トータル血清コレステロール値１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌを有し、これはフェノフィブラートにより増大した（１９０−２８０ｍｇ／ｄｌ（４１％平均増大））。本発明化合物を服用した動物に関するトリグリセリド血清レベルは表３にｍｇ／ｄｌ単位で報告されている。ＦＰＬＣ分析に付された場合、ビヒクル処置ｈｕ ａｐｏＡＩトランスジェニックマウスからプールされた血清は高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬｃ）ピーク領域を有し、これは４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲であった。フェノフィブラートはＨＤＬｃ量を増大させた（６８−９６ｖ−ｓｅｃ（４８％平均増大パーゼント））。試験化合物は、曲線下領域の増大パーセントに関して、表４に記載のように報告される。
【０４１２】
表ＩＩＩ
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【０４１３】
表ＩＶ
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【０４１４】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄性糖尿病マウス ［Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ（ｄｂ）， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ（１０”Ｘ２０”Ｘ８”、ポプラ片を敷き詰めたもの）当たり６匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５０１５）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ベンチの端に平衡化したヘパリン処理キャピラリー管（Ｆｉｓｈｅｒ）に、尾部から血液を採取することによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理ミクロテイナー（ＶＷＲ）に注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験の完了時に、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされるまで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいて群分けした。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードルを用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０．５〜０．７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０４１５】
ビヒクルを投与した動物は、平均トリグリセリド値１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌを有し、これはポジティブＰＰＡＲγコントロールによって減少した（７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ（５０％平均減少））。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは高血糖症であり（処置７日目の平均グルコース６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）、細身の動物は１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの範囲の平均グルコースレベルを有した。ポジティブコントロール物質での処置は有意にグルコースを減少させた（３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ（正常化への５６％平均減少））。試験化合物は、グルコース正常化に関して、表５に報告されている（すなわち、１００％正常化とは、細身の値から逸脱しない処置ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルであろう）。
【０４１６】
市販の試薬（Ｓｉｇｍａ ＃３１５−５００）を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手法を公開されている仕事（ＭｃＧｏｗａｎ， Ｍ． Ｗ．， Ａｒｔｉｓｓ， Ｊ． Ｄ．， Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ， Ｄ． Ｒ． ＆ Ｚａｋ， Ｂ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２０：４７０−５ （１９７４） および Ｋｅｓｔｏｎ， Ａ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ． Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ １２９ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ＡＣＳ， ３１Ｃ （１９５６）．）から修飾する；これは、Ｔｒｉｎｄｅｒ によって最初に報告された色反応（Ｔｒｉｎｄｅｒ， Ｐ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｃｃｅｐｔｏｒ． Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６：２４ （１９６９））とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。生産された色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに修飾した。標準物（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、Ｓｉｇｍａ ＃３３９−１１， Ｓｉｇｍａ ＃１６−１１， および Ｓｉｇｍａ ＃ＣＣ０５３４）、定性的コントロール血漿（Ｓｉｇｍａ ＃ Ａ２０３４）、およびサンプル（２または５μＬ／ウェル）を、２００μＬ試薬を用いて２回測定した。さらなる一定量のサンプルを、第三のウェルにピペットし、水２００μＬで希釈し、各試料に関するブランクを提供した。プレートを、プレートシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｏｒｍｉｘ ５）にて室温でインキュベート（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１８、１５、および１０分間）し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０）にて５００ｎｍ（グルコースおよびトータルコレステロール）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）で吸光度を読みとった。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１００〜８００、１０〜５００、および１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）。定性的コントロールサンプルに関する値は常に予測される範囲内であり、サンプルに関する変化率は１０％より少なかった。実験のすべてのサンプルは、アッセイ間変化を最少にするために、同時にアッセイした。
【０４１７】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系にて定量した。サンプルを Ｓｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ １０／３０ サイズ排出カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にアプライし、リン酸バッファー塩類溶液−ＥＤＴＡで０．５ｍＬ／分で溶出させた。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｏｌ／ＨＰ ７０４０３６）を、Ｔ−コネクションを介して、カラム流出液と０．１６ｍＬ／分で混合し、混合物を、３７℃水浴に浸された１５ｍ×０．５ｍｍ ｉｄ 結合チュービング反応器に通した。コレステロール不存在下で生成した着色生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、収集および分析用に、モニターからのアナログボルト数をデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応するボルト数の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下領域を Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ ソフトウェアを用いて計算した。
【０４１８】
表Ｖ
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【０４１９】
同等物
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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