(57)【要約】計量式吸入器で使用するのに好適であり且つ計量バルブが取りつけられるキャニスターにおいて、その壁が、金属から成る第１の層と、強化材料から成る第２の層からなる積層体から形成されていることを特徴とする上記キャニスターが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
計量式吸入器で使用するのに好適であり且つ計量バルブが取りつけられるキャニスターにおいて、その壁が、金属から成る第１の層と、強化材料から成る第２の層からなる積層体から形成されていることを特徴とする上記キャニスター。
【請求項２】
前記第２の強化材料の層が、場合によりカーボンファイバー、ガラスフィラメント、金属、ボロン、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、タルク、および硫酸バリウムから選択される材料で補強されていてもよいポリエステル、ポリプロピレン、アセトニトリル・スチレンコポリマー、耐衝撃性スチレン、ナイロン、またはポリアセタールから選択されるプラスチック材料であり、前記第１の金属の層が、アルミニウムおよびスチールから選択される材料から成り、該第１の金属層が前記キャニスターの内側表面を形成し場合により１以上のコーティング層でコートされていることおよび場合により前記プラスチック材料層と前記第１の金属層の間に接着剤層が用いられていることを特徴とする、請求項１に記載のキャニスター。
【請求項３】
前記第２の強化材料の層が、場合によりカーボンファイバー、ガラスフィラメント、金属、ボロン、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、タルク、および硫酸バリウムから選択される材料で補強されていてもよいポリエステル、ポリプロピレン、アセトニトリル・スチレンコポリマー、耐衝撃性スチレン、ナイロン、またはポリアセタールから選択されるプラスチック材料であり、該第２の層が場合により１以上のコーティング層でコートされており、前記第１の金属の層がアルミニウムおよびスチールから選択される材料から成り、該第１の金属層が前記キャニスターの外側表面を形成し場合により１以上のコーティング層でコートされていることおよび場合により前記プラスチック材料層と前記第１の金属層の間に接着剤層が用いられていることを特徴とする、請求項１に記載のキャニスター。
【請求項４】
前記プラスチック材料が補強されている、請求項２または３に記載のキャニスター。
【請求項５】
前記プラスチック材料が、カーボンファイバーおよび金属から選択される材料で補強されている、請求項４に記載のキャニスター。
【請求項６】
前記キャニスターの壁が積層体から形成されていることを特徴とする請求項１に記載のキャニスターであって、該積層体が、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される金属のリストから選択される、該キャニスターの外側表面を形成する第１の金属材料層と、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、酸化クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される強化材料のリストから選択される第２の材料層とからなる上記キャニスター。
【請求項７】
前記キャニスターの壁が積層体から形成されていることを特徴とする請求項１に記載のキャニスターであって、該積層体が、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される金属のリストから選択される、該キャニスターの内側表面を形成する第１の金属材料層と、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、酸化クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される強化材料のリストから選択される第２の材料層とからなる上記キャニスター。
【請求項８】
前記第１の金属層がアルミニウムまたはステンレススチールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のキャニスター。
【請求項９】
前記第１の金属層がアルミニウムである、請求項８に記載のキャニスター。
【請求項１０】
キャニスターが、アルミニウムの２層の間にサンドイッチされたスチールの層を含む積層体から形成されており、場合により該内側および／または外側アルミニウム壁に１以上のコーティング層が施与されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載のキャニスター。
【請求項１１】
医薬とヒドロフルオロアルカン推進剤を含んでなる製剤が入っている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のキャニスター。
【請求項１２】
前記推進剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項１１に記載のキャニスター。
【請求項１３】
前記推進剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタンである、請求項１２に記載のキャニスター。
【請求項１４】
前記製剤が、推進剤と粒子状医薬以外にいかなる添加剤も入っていない懸濁液製剤である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のキャニスター。
【請求項１５】
前記医薬が、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、サルメテロール、アルブテロール、およびこれらの塩もしくは溶媒和物、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のキャニスター。
【請求項１６】
前記医薬が、キシナホ酸サルメテロールと組み合せたプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１５に記載のキャニスター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、計量式吸入器で使用される改良型キャニスターに関し、詳しくは推進剤、例えばヒドロフルオロアルカン推進剤中の医薬物質の加圧製剤を収容し且つそれを開放するキャニスターに関する。
【背景技術】
【０００２】
計量式吸入器は、肺および上気道に医薬物質を送達するのに広く用いられているシステムである。然るに計量式吸入器は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸器疾患を治療するための医薬送達システムとして認められるようになった。
【０００３】
計量式吸入器は典型的には、吸入が可能となるように、適切なチャネリング装置に組み込まれる計量バルブなどのバルブが取り付けられたキャニスターを含んでいる。好適なチャネリング装置は、例えばバルブアクチュエーターと、充填されたキャニスターから計量バルブを通って患者の口もしくは鼻に医薬が送達されるときに通過する円筒形または円錐形通路とを有する（例えばマウスピースアクチュエーター）。典型的な構成においては、バルブステムが、膨張チャンバーに通じるオリフィスを有するノズルブロック中に取り付けられており；この膨張チャンバーは、マウスピースの中へ延びる出口オリフィスを有している。
【０００４】
計量式吸入器は、液化推進剤ガス中の物質の懸濁液もしくは溶液から通常構成されキャニスター内に収容されている製剤のバルクサプライから、計量バルブにより、製剤の計量された容量を放出することで動作する。過去においては、好ましい推進剤ガスは、P11、P12、および114などのCFCであった。しかしながら、CFCが大気圏のオゾンの枯渇を引き起こし得ることが分かったので、代替の推進剤が開発されている。現時点で最も好まれている代替の推進剤は、ヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン (HFA134a) および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン (HFA227) である。
【０００５】
医薬業界はこれまでに何年間も、この代替推進剤中に今までの医薬および新しい医薬を製剤化する方法に取り組んできた。この古い推進剤と新しい推進剤との間にあるいくつかの化学的差異および物理的差異のために、MDIシステムに対してはいくつかの今までとは異なる対策が必要であると考えられるようになったことは、今では広く認識されている。例えば、懸濁液ベースのCFC製剤の分散剤としてこれまで広く用いられてきた界面活性剤は、製剤との共溶媒の添加なしではヒドロフルオロアルカン中には十分溶けないので、有効とならない。ヒドロフルオロアルカンに可溶である新規な界面活性剤を開発する取り組みが行なわれている（例えばGlaxo IncのWO96/09816を参照されたい）。界面活性剤を全く省いたシステムも開発されている（例えばGlaxo GroupのWO93/11743を参照）。
【０００６】
一部の、ヒドロフルオロアルカン中の医薬製品の懸濁液製剤は、キャニスター壁への医薬物質の付着により医薬の損失が起るという傾向を示した。製剤とキャニスター壁との間の相互作用の可能性も必ずしも排除できるものではない。この理由により、キャニスターをコーティングすることが開発された。例えば、必要な場合は非フルオロカーボンポリマーとの組み合せであってもよいフルオロカーボンポリマーのコーティングである（例えばGlaxo Wellcome IncのWO96/32151を参照）。エポキシ・フェノール樹脂でコーティングすることがWO00/30608 (Chiesi) に記載されている。WO00/78286 (3M) は、ガラスの薄膜などのコーティングを記載している。高い温度を必要とするそのようなコーティングを塗布し硬化させるのに用いられる工程は、通常のアルミニウム製キャニスターには変形を起すことがあり得る。従って、例えば厚みを増した壁や長円形の底などのいくつかの強化手段を備えたアルミニウムキャニスターが開発された。しかしながら、これらは製造するのに相対的に高くつく。
【０００７】
ステンレススチールは代わりとなる、強い、キャニスター製造用の材料として知られているが、例えばWO00/73170 (Boehringer Ingelheim) に記載されているように腐食を避けるために長さを考慮しなければならないし、特殊な合金を使用するのはこれもまた高くつく。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者は、先行技術のキャニスターのいくつかの欠点を解消するもしくは実質的に軽減する、計量式吸入器で用いるのに好適なキャニスターをこの度開発した。
【０００９】
従って本発明により、計量式吸入器で使用するのに好適であり且つ計量バルブが取りつけられるキャニスターにおいて、その壁が、金属から成る第１の層と、強化材料から成る第２の層からなる積層体から形成されていることを特徴とするキャニスターが提供される。
【００１０】
そのようなキャニスターは、その積層体が、より適切な費用で、壁厚を厚くしたアルミニウム缶と比較して同等もしくはそれよりも大きな強度を与えることができるという点において有利である。さらに、缶金属と缶内容物または大気との間で起こり得る相互作用に関連する問題を避けることが可能である。
【００１１】
本明細書で用いる場合積層体とは、一緒に張り付けられた場合キャニスターの構造的一体性に対して各層が寄与することになる２以上の層からなる材料を意味すると理解する。
【００１２】
本発明で使用するのに好適な金属としては、場合により物性を良くするために例えば亜鉛メッキ、アニール処理、メッキ処理、あるいはコーティング処理などの前処理または加工処理がされていてもよい純金属または金属合金が挙げられる。好ましくは該金属は、アルミニウム、スチール、銅、真鍮、錫、およびクロムから構成されるリストから選択され、特にアルミニウムまたはスチール、とりわけアルミニウムが好ましい。
【００１３】
強化材料は、金属層との組み合せで用いたとき、積層材料からは製造されていない同様の従来からの製品よりもより強度の大きい製品を形成するような材料とする。この強化材料は、応力に耐える固有の性能を有していてもよいし、あるいは、その性能が、金属層との組み合せで用いたときに実現されてもよい。
【００１４】
以下の材料の１つ以上を強化層として用いることができる：
i)  アルミニウム、スチール、鉄、銅、錫、真鍮、あるいはクロムなどの金属または合金；あるいは
ii) 酸化クロム（これは耐摩耗性がよく、さらには耐腐食性がある）、アルミナ、あるいは酸化タンタルなどの金属酸化物；あるいは
iii)場合によりカーボンファイバー、ガラスのフィラメント、金属、ボロン、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、タルク、あるいは硫酸バリウムなどの適当な充填材料で補強されていてもよいポリエステル、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、フェノキシ樹脂、エポキシ・フェノール樹脂、ポリプロピレン、アクリロニトリル・スチレンコポリマー、アクリロニトリル・スチレン・ブタジエンコポリマー、耐衝撃性ポリスチレン、ナイロン、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、不飽和ニトリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、またはポリフェニレンオキサイドなどのプラスチック材料；あるいは
iv) 酸化ケイ素などのセラミック；あるいは
v)  カーバイド（例：鉄、カルシウム、タングステンまたはシリコン、あるいはボロンなどの金属の炭化物）。
【００１５】
強化層は、その金属と同じ材料からできていてもよいが（例えば積層体が２以上のアルミニウム層から形成されている）、好ましくは該強化層は通常第１の金属層の材料とは異なるものから選択される。
【００１６】
本積層体は場合により以下のような１以上のその他の層を有していてもよい：
i) 例えば、エポキシ樹脂、熱硬化性接着剤、あるいはシアノアクリレートなどの接着剤の層などの結合層；
ii) 例えば、金属層と強化層の間のような異なる層間の接着に影響を与えるためまたはそれを良くするために用いられる金属酸化物の層；
iii) 以下の目的の１つ以上に役立つように、例えば本積層体の内側および／または外側表面の一部または全体に塗布されるコーティング層：
a) 積層体層と大気との相互作用の低減（例：コーティング層が外側表面に塗布される場合）；
b) 積層体の層と、キャニスター内容物との相互作用の低減（例：コーティング層が内側表面に塗布される場合）；
c) キャニスター内容物中の粒子状物質の積層体層への付着の低減（例：コーティング層が内側表面に塗布される場合）。
【００１７】
上記の任意付加的な層は複数の機能を果たすことができ、例えば、接着剤はまた、接合点における応力を分散することならびに／あるいは水分および／または腐食に耐えることができる可能性がある。同様に酸化物の層は腐食に耐えることができる。あるいは、内側表面に塗布されたコーティング層は、積層体層とキャニスター内容物との間の相互作用を低減できる可能性があり、またキャニスター内容物中の粒子状物質の積層体内側表面への付着を低減できる可能性がある。
【００１８】
提供される第１の特定の実施形態では、強化材料の第２の層が、場合によりカーボンファイバー、ガラスのフィラメント、金属、ボロン、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、タルク、および硫酸バリウムから選択される材料で補強されていてもよいポリエステル、ポリプロピレン、アセトニトリル・スチレンコポリマー、耐衝撃性スチレン、ナイロン、またはポリアセタールなどのプラスチック材料であり、第１の金属層が、アルミニウムおよびスチールから選択される材料から成り、この第１の金属層はキャニスターの内側表面を形成しており、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいことを特徴としている。場合により、プラスチック材料の層と第１の金属層との間に接着剤層を用いてもよい。
【００１９】
このプラスチック材料は補強されているのが好ましい。このプラスチック材料は、カーボンファイバーおよび金属から選択される材料で補強されているのがさらに好ましい。
【００２０】
提供される第２の特定の実施形態では、第２の強化材料層が、場合によりカーボンファイバー、ガラスのフィラメント、金属、ボロン、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、タルク、および硫酸バリウムから選択される材料で補強されていてもよいポリエステル、ポリプロピレン、アセトニトリル・スチレンコポリマー、耐衝撃性スチレン、ナイロン、またはポリアセタールなどのプラスチック材料であり、該第２の層は場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよく、第１の金属層が、アルミニウムおよびスチールから選択される材料からなり、この第１の金属層がキャニスターの外側表面を形成しており、場合により１以上のコーティング層でコートされていることを特徴としている。場合により、プラスチック材料の層と第１の金属の層との間に接着剤層を用いてもよい。
【００２１】
好ましくはこのプラスチック材料は補強されている。さらに好ましくはこのプラスチック材料は、カーボンファイバーおよび金属から選択される材料で補強されている。
【００２２】
第３の特定の実施形態では、キャニスターの壁が積層体でできていることを特徴とする、計量式吸入器で使用するのに好適なキャニスターが提供され、該積層体は、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される金属のリストから選択される、キャニスターの外側表面を形成する第１の金属材料層と、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、酸化クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される強化材料のリストから選択される材料の第２の層からなる。
【００２３】
本発明はまた、キャニスターの壁が積層体から形成されていることを特徴とする、計量式吸入器で使用するのに好適なキャニスターを提供し、該積層体は、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される金属のリストから選択される、キャニスターの内側表面を形成する第１の金属層と、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよいアルミニウム、真鍮、銅、クロム、酸化クロム、鉄、錫、およびスチールから構成される強化材料のリストから選択される第２の材料層からなる。
【００２４】
第３および第４の特定の実施形態では、本積層体はさらなる層を有していてもよく、例えば第２の層がクロムである場合、第１と第２の層の間に酸化クロムの層を存在させてもよく、そして場合により接着剤層を存在させてもよい。
【００２５】
好ましくは第１の金属層は、ステンレススチール、アルミニウム、あるいはこれらの合金から成り、最も好ましいのはアルミニウムまたはステンレススチール、とりわけアルミニウムである。
【００２６】
好ましくは第２の強化材料の層はスチールである。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、本積層体は、場合により１以上のコーティング層でコートされていてもよい、スチールの１層とアルミニウムの１層からなる積層体である。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施形態では、キャニスターの壁が、アルミニウムの２つの層の間にサンドイッチされたスチールの層からなる積層体から形成されている（すなわちスチール１層とアルミニウム２層の積層体である）。場合により、その内側アルミニウム壁および／または外側アルミニウム壁には１以上のコーティング層が施されている。好ましくはキャニスターの内側壁は、例えば、PTFEまたはFEPなどのフルオロカーボンポリマー、あるいはフルオロカーボンポリマーと非フルオロカーボンポリマーとの混合物（例えばPTFEまたはFEPとポリエーテルサルフォン）、あるいはエポキシ・フェノール樹脂でコートされる。
【００２９】
本発明で使用されるスチールは通常、50%超の鉄と、スチールの物性を良くするために望ましく用いることができる以下：0.1〜10 wt%のカーボン (C) ；0〜10 wt%のマンガン (Mn) ；0〜10 wt%の銅 (Cu) ；0〜10 wt%のケイ素 (Si) ；0〜50 wt%のニッケル (Ni) ；0〜10 wt%のバナジウム (V) ；0〜10 wt%のニオブ (Nb) ；0〜10 wt%のアルミニウム (Al) ；0〜10 wt%のモリブデン (Mo) ；0〜50 wt%のクロム (Cr) ；0〜5 wt%のリン (P) ；0〜5 wt%の硫黄 (S) ；0〜30 wt%のタングステン (W) ；0〜20 wt%のコバルト (Co) ；0〜10 wt%のコロンビウム (Cb) ；0〜10wt%の酸素 (O) ；0〜10 wt%の窒素 (N) 、の１つ以上を含む鉄合金からなるものである。
【００３０】
ステンレススチールは、上記で記載されたように、12%以上のクロムを含有する鉄合金である。
【００３１】
スチールが金属の２つの層の間にサンドイッチされる場合は、好ましくは用いるスチールは、上記で記載されたように、最大2%までの炭素を含有する鉄合金であるマイルド・スチールである。
【００３２】
完成品の積層体の全厚みは好ましくは0.2〜2.5mm、特に0.2〜2.0mmである。本積層体が、金属である第１の層と、金属である強化層からなる場合は、各層の厚みは独立に0.1〜1.0mmである。本積層体が、スチールの１層と、アルミニウムまたはステンレススチールの１層との積層体である場合は、該層の厚みは好ましくは0.1〜1.0mmである。本積層体が、スチールの１層と、アルミニウムの２層（またはアルミニウムの１層とステンレススチールの１層）との積層体である場合は、このシートの厚みは好ましくは0.1〜1.0mmである。本積層体が、プラスチック材料から選択される強化層を有する場合は、好ましくは該層の厚みは0.2〜2.0mm、特に0.8〜2.0mmとする。本積層体、またはそれの各構成シートの厚みは、それがキャニスターに圧伸成形される場合は、その出発材料に比較して若干減ったものになる。
【００３３】
上述したように、分子量5,000〜30,000のエポキシ樹脂などの接着剤を用いることで積層体を製造することができる（さらに詳しくはEP 0612 608を参照）。接着剤は普通、例えば加熱などの硬化処理を必要とする。本構成層を１つに接合する作用剤として、感圧型接着剤（PSA）を用いることもできる。このPSAは、積層体の組立の後の加熱・加圧積層用ローラーを用いる処理により効果が発揮される（さらに詳しくはUSP 3970 496を参照頂きたい）。本積層体が金属の２以上の層から構成される場合、例えば本積層体が、１枚のアルミニウムまたはステンレススチールの層と、１枚のスチールの層、あるいは上述のサンドイッチ層からなる場合は、この方法は特に適している。
【００３４】
積層体の別の製造方法としては：例えば、隆起した部分を有する加圧ローラーなどにより機械的な力がかけられた場合２つの材料の分子／原子の一部が移行し且つ該材料を１つに結合する材料を用いることによる各積層体構成層の一部または全部の表面活性化が挙げられ、代わりの方法としてこの２つの材料の分子／原子の一部の移行は、加熱；例えば錫の電気メッキなどの電着（さらに詳しくはUSP 5 298 149を参照頂きたい）；あるいは蒸着；により促進することもできる。
【００３５】
キャニスターは積層体から、熱間および／または冷間圧伸成形、押出成形、あるいは射出成形により製造することができる。これらの方法に関するさらなる情報については、Wileyから発行されているMaterials Science and Engineering - William D. Callister, Jr. による総説（第２版）を参照して頂きたい。
【００３６】
上述したように、キャニスターはその内側表面が、例えばWO 96/32151に記載されているように、場合により非フルオロカーボンポリマーとの組み合せであってもよいフルオロカーボンなどのポリマーでコートされていてもよい。
【００３７】
好適なフルオロポリマーとしては、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、エチレンテトラフルオロエチレン（ETFE）、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）、ペルフルオロアルコキシアルカン（PFA）、ポリフッ化ビニル（(PVF）、ポリクロロトリフルオロエチレン（PCTFE）、およびフッ素化エチレンプロピレン（FEP）が挙げられる。フルオロカーボンポリマーは、Teflon(登録商標)、Tefzel(登録商標)、Halar(登録商標)およびHostaflon(登録商標)、Polyflon(登録商標)、ならびにNeoflon(登録商標)などの商品名で市販されている。ポリマーのグレードとしては、FEP DuPont 856-200、PFA DuPont 857-200、PTFE-PES DuPont 3200-100、PTFE-FEP-ポリアミドイミド DuPont 856P23485、FEP粉末DuPont 532、およびPFA Hoechst 6900nが挙げられる。
【００３８】
例えばPTFE、PFA、およびFEPなどのペルフルオロカーボンポリマーのような、比較的高いフッ素対カーボン比を有するフッ素系ポリマーが好ましい。
【００３９】
好適なコポリマーは、フッ素系ポリマーを1〜99重量%、好ましくは5〜95重量%含有する。好適なコポリマーとしては、テトラフルオロエチレン（TFE）とPFAとのコポリマー、TFEとヘキサフルオロプロピレン（HFP）（DYNEONからFEP 6107およびFEP 100として入手可能）とのコポリマー、VDFとHFPとのコポリマー（Viton Aとして市販されている）、TFEとペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)とのコポリマー（DYNEONからPFA 6515Nとして入手可能）、TFE、ヘキサフルオロプロピレン、およびフッ化ビニリデンのブレンド（DYNEONからとTHV 200Gして市販されている）、5% PTFE/アセタールブレンドであるHOSTAFORM X329(商標)、20% PTFE/アセタールブレンドであるHOSTAFORM C9021TF、PTFE/PBTブレンド（例えば、LNP WL4040）、およびPTFE/PBT/シリコンブレンド（例えば、LNP WL4540）が挙げられる。
【００４０】
フッ素系ポリマーは非フッ素系ポリマー例えば、ポリアミド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリアミドイミド樹脂、ポリエーテルサルフォン樹脂、ポリフェニレンサルファイド樹脂、およびアミン・ホルムアルデヒド熱硬化性樹脂などとブレンドすることができる。これらの付加されたポリマーは、キャニスター壁への接着性を良くし、特にアルミニウムでライニングされたキャニスターの場合そうである。好ましいポリマーブレンドとしては、PTFE/FEP/ポリアミドイミド、PTFE/ポリエーテルサルフォン、およびFEP/ベンゾグアナミンが挙げられる。
【００４１】
好ましいポリマーは、ポリエーテルサルフォン (PES) とポリテトラフルオロエチレン (PTFE）のブレンドである。コーティング用のもう１つの好ましいポリマーは、純粋なFEP（フッ素化エチレンプロピレン）である。コーティング用のもう１つの好ましいポリマーは純粋なPFAである。
【００４２】
キャニスターは、金属コーティングの技術分野で公知の方法によりコートすることができる。例えば、アルミニウムまたはステンレススチールなどの金属はコイルの状態で予備コートし、そして硬化させてから缶の形状に打ち抜きまたは圧伸成形することができる。あるいは、予備成形されたキャニスターを、コーティングポリマーの調合物で内部をスプレーし、そのあと硬化させてもよい。予備成形されたキャニスターをポリマーコーティング用調合物中にディップして、そのあと硬化させてもよく、この場合内面および外面がコートされる。フルオロカーボンモノマーのプラズマ重合を用いて缶壁にin situでポリマーを形成することもできる。適切な硬化温度は、コーティング用に選んだポリマーならびに採用したコーティング法によって決まる。しかしながらコイルコーティングおよびスプレーコーティングには、ポリマーの融点以上の温度が通常必要であり、例えば、融点より約50℃高い温度が最大20分必要である。上記した好ましいポリマー、そして特に好ましいポリマーには、凡そ300〜400℃の硬化温度、例えば凡そ350〜380℃の硬化温度が適切である。
【００４３】
別のコーティングとしては：エポキシ樹脂、フェノール樹脂、フェノキシ樹脂、エポキシ・フェノール樹脂、フェノール・ホルムアルデヒド（ノボラック）縮合生成物のグリシジル化により得られるエポキシ・フェノール・ノボラック、ならびにo-クレゾールホルムアルデヒド（o-クレゾールノボラック)縮合生成物のグリシジル化により得られるエポキシ・クレゾール・ノボラック（WO00/30608参照）が挙げられる。
【００４４】
他の好適なコーティングとしては、直鎖状未架橋フッ素化ポリマーが挙げられる。１つの態様では、そのコーティング化合物は、該化合物をその表面に固定することができる官能基を有する。第１番目の例として、その化合物は、リン酸ベースのペルフルオロエーテル誘導体などの有機リン酸化合物であってよい。
【００４５】
代表的には、該化合物はリン酸エステルである。
【００４６】
１つの第１のそのような実施形態では、本界面には一般式(I)：
R1-(OC3F6)x-(OCF2)y-R2  (I)
［式中、
R1はフルオロ-アルキル官能基を有しており；
xおよびyは該化合物の分子量が350〜1000となるものであり；そして
R2はリン酸エステル官能基を有している］
を有する化合物がその上に配置される。
【００４７】
第２のそのような実施形態では、本界面には一般式(II)：
R3-(CH2)v-CF2O-(C2F4O)x-(CF2O)yCF2-(CH2)w-R3  (II)
［式中、
R3は-(OCH2-CH2)Z-OPO(OH)2を有しており；
x、y、およびzは、該化合物の分子量が900〜2100となるものであり；そして
vおよびwは独立に1または2を表す］
を有する化合物がその上に配置される。
【００４８】
１つの好ましい実施形態では、vおよびwはいずれも1である。第２の好ましい実施形態ではvおよびwはいずれも2である。
【００４９】
あるいは第２の実施形態では、本化合物は、例えば分子量が1600〜1750であるペルフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体のような、有機シラン誘導体であってよい。例としては、USP 4 746 550に記載されている（参照により本明細書に組み入れることとする）、-CONR4R5型［式中、R4およびR5は、水素、またはシリルエーテル（例：SiRt(OR)3-t、式中Rは水素またはC1-8アルキルであり、そしてt=0〜2である）から独立に選択される］の官能基を有するペルフルオロポリオキシアルカンが挙げられる。
【００５０】
式(I)および(II)の化合物の合成は、同様の化合物を記載しているEP687533を参照することにより容易に決めることができる。またEP338531は、このタイプの化合物の調製に関する情報を提供している。上記したタイプの有機シランポリマー化合物を調製する方法は、USP 4 746 550を参照することにより容易に決めることができる。
【００５１】
理論に拘束されることを望むものではないが、上記した式の化合物のリン酸またはシラン部分構造が、本構成体の表面と反応して該化合物をその表面に固定するものと考えられる。従って使用においては、該化合物の過フッ素化末端が医薬製剤に対して向けられ、その結果高度にフッ素化された表面が提供される。
【００５２】
他の好適なコーティングとしては、ジメチルシロキサンなどのシロキサンが挙げられ、そしてこれは、１つの態様ではプラズマ重合法により施与される。
【００５３】
フッ素含有のコーティングを施与する１つの好適な方法は、例えばCF4またはフッ素イオンのプラズマコーティング法のようなプラズマコーティングによるものである。プラズマコーティングは、本構成体要素の表面の炭化水素含有予備コーティングを重合することにより、または変換することにより本構成体要素の表面に付けられた、その材料中の水素イオンをフッ素イオンで交換することによりフッ素化されたポリマーからなっていてよい。このコーティング法は通常、真空中、雰囲気温度で行なわれる。コートする構成体要素はチャンバー内に入れられ、そしてこのチャンバーは脱気される。フッ素モノマーまたはフッ素源がチャンバー内に制御された流量で導入される。プラズマがチャンバー内で点火され、そして所定時間、選ばれた出力設定値に維持される。プラズマ重合には通常約20℃〜約100℃の温度が用いられる。プラズマ処理の終了時点でプラズマは消され、チャンバーはフラッシュされ、そして処理品が取り出される。この重合方法では、表面にプラズマポリマーの薄い層が結合される。
【００５４】
１つの実施形態では本キャニスターの内側壁は、不飽和ニトリル単位の含有量が50重量%より高い不飽和ニトリル化合物（例えばアクリロニトリルまたはメタアクリロニトリル）と不飽和コポリマー（例えば、スチレン、α-メチルスチレン、ブタジエン、イソプレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタアクリレート、およびエチルメタアクリレートなどの不飽和芳香族化合物、ジエン化合物、不飽和エーテル化合物もしくは不飽和エステル化合物）からなるコポリマーである高ニトリル樹脂、のコーティング層からなることができる。このニトリル樹脂層は、多層ブロー成形、多層射出ブロー成形、および多層射出成形などの方法により製造できる。場合により、ニトリル樹脂層と金属層の間に接着剤層を用いてもよい。このニトリル樹脂層は、化学的な侵食に対して抵抗があり且つ強いという利点を有する。
【００５５】
今ひとつのコーティングは、本キャニスターの内側壁にガス蒸着により付けることができるガラスの薄層である。
【００５６】
コーティングの厚みは通常0.1ミクロン〜1mm、例えば1〜100ミクロン、特に1〜25ミクロンである。
【００５７】
コーティングは1回以上のコートで施与してよい。
【００５８】
コーティングの使用、例えばプラスチックコーティングの使用は、本キャニスターの表面、特に内側表面が、例えばプラスチック材料などの非金属である場合は、必要でない場合がある。
【００５９】
使用に際してはキャニスターには、キャニスターの口部を覆うキャップ内に通常配置されるバルブ、例えば計量バルブが取り付けられる。この計量バルブは、１回の起動当りその製剤の計量された量を送達するように設計されており、そしてそのバルブから推進剤が漏れるのを防ぐためガスケットが組み込まれている。適切なバルブはエアロゾル産業界で周知の製造業者から市販されており、例えばValois, France（例：DF10, DF30, DF60）、Bespak plc, UK（例：BK300, BK356, BK357）、および3M-Neotechnic Ltd, UK（例：Spraymiser(商標)）から販売されている。Valois, FranceのDF31も適切である。
【００６０】
典型的なバルブ計量の量は25μL、50μL、63μL、あるいは100μLである。
【００６１】
その他のバルブシステムとしては、限定するものではないが、ウェッジゲートバルブシステム、ダブルディスクゲートバルブシステム、グローブ・アングルバルブシステム、スイングチェックバルブシステム、エンドコックバルブシステム、ならびにその他の類似のバルブシステムが挙げられる。
【００６２】
バルブ用材料、特に計量チャンバー用材料は、特にその製剤の内容物がエタノールを含む場合、その内容物に対して不活性であり且つそれによる歪みに耐える材料から製造するのが好ましい。計量チャンバーを製造するのに用いられる特に好適な材料としては、ポリエステル樹脂（例：ポリブチレンテレフタレート(PBT)）およびアセタール樹脂が挙げられ、特にPBTが好適である。
【００６３】
計量チャンバーおよび／または計量バルブを製造するのに用いられる材料は、医薬の付着を防止するためフッ素化されている、あるいは部分的にフッ素化されている、あるいはフッ素含有物質で含浸されているのが望ましい。
【００６４】
バルブのシール、特にガスケットシール、また計量チャンバー周囲のシールは、特に製剤の内容物がエタノールを含む場合、その内容物に対して不活性であり且つその中に抽出されない材料から製造するのが好ましい。
【００６５】
ガスケットは適当なエラストマー材料からなることができ、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色ブタジエン・アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、ネオプレン、EPDM（エチレンプロピレンジエンモノマーのポリマー）（例えばWO95/02651に記載されている）、およびTPE（熱可塑性エラストマー；例えばWO92/11190に記載されている）である。
【００６６】
上記エラストマー材料は、熱可塑性エラストマー（TPE）もしくは、場合により架橋されていてもよい熱硬化性エラストマーからなり得る。
【００６７】
通常、バルブと缶の間をシールするシール用リング、および／またはその他のシール用リングは、エラストマー材料からなる。リングは通常弾性変形可能である。
【００６８】
シール用リングは、適当な材料のシートからリングを切り取ることで形成できる。あるいはシール用リングは、成形加工、例えば射出成形法、圧縮成形法、あるいはトランスファー成形法により形成することもできる。
【００６９】
またシール用リングは、熱可塑性のマトリックス中にエラストマー材料が分散されている熱可塑性エラストマーブレンドもしくはアロイからなっていてもよい。このエラストマーは場合によりさらに、通常のポリマー用添加剤、例えば加工助剤、着色剤、粘着性付与剤、潤滑性付与剤、シリカ、タルク、あるいはミネラルオイルのような加工オイルを適当な量含んでいてもよい。
【００７０】
好適な熱硬化性ゴムとしては、ブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ニトリルゴム、シリコンゴム、フルオロシリコンゴム、フルオロカーボンゴム、ポリサルファイドゴム、ポリプロピレンオキサイドゴム、イソプレンゴム、イソプレン・イソブテンゴム、イソブチレンゴム、あるいはネオプレン（ポリクロロプレン）ゴムが挙げられる。
【００７１】
好適な熱可塑性エラストマーは、当技術分野で知られているように、約80〜約95モルパーセントのエチレンと、全部で約5〜約20モルパーセントの、1-ブテン、1-ヘキセン、および1-オクテンから構成される群から選択される１以上のコモノマーのコポリマーからなる。２つ以上のそのようなコポリマーを一緒にブレンドして熱可塑性のポリマーブレンドをつくってもよい。
【００７２】
熱可塑性エラストマーのもう１つの好適な群が、スチレン・エチレン／ブチレン・スチレンブロックコポリマーである。これらのコポリマーはさらにポリオレフィン（例：ポリプロピレン）ならびにシロキサンを含んでいてもよい。
【００７３】
熱可塑性エラストマー材料は、ポリエステルゴム、ポリウレタンゴム、エチレン酢酸ビニルゴム、スチレンブタジエンゴム、コポリエーテルエステルTPE、オレフィンTPE、ポリエステルアミドTPE、およびポリエーテルアミドTPEの１つ以上から選択してもよい。
【００７４】
その他の好適なエラストマーとしてはエチレンプロピレンジエンゴム（EPDM）が挙げられる。EPDMはそのままで存在していてもよく、あるいは熱可塑性エラストマーブレンドもしくはアロイの一部として、例えば連続する熱可塑性マトリックス（例：ポリプロピレンまたはポリエチレン）中に実質的に均一分散された粒子の形態で存在していてもよい。市販されている熱可塑性エラストマーブレンドおよびアロイとしては、SANTOPRENE（商標）エラストマーが挙げられる。その他の好適な熱可塑性エラストマーブレンドとしては、ブチル・ポリエチレン（例えば約2:3〜約3:2の比で）およびブチル・ポリプロピレンが挙げられる。
【００７５】
通常上記シール用リングおよび／または上記その他のシール用リングはさらに潤滑剤を含んでいる。好適には上記シール用リングおよび／またはその他のシール用リングは最高30%、好ましくは5〜20%の潤滑剤を含有する。
【００７６】
さらに、ステムもまた潤滑剤を含んでいてもよい。好適には、バルブステムは最高30%、好ましくは5〜20%の潤滑剤を含有する。
【００７７】
本明細書中の用語「潤滑剤」とは、バルブステムとシールの間の摩擦を小さくする材料を意味する。好適な潤滑剤としては、シリコンオイルあるいは、ポリテトラフルオロエタン（PTFE）またはフルオロエチレンプロピレン（FEP）などのフルオロカーボンポリマーが挙げられる。
【００７８】
ステム、シール用リング、あるいはその他のシール用リングには、例えば射出注入法あるいはタンポン式注入法などによるコーティングおよび含浸などの適当な方法により潤滑剤を施与することができる。
【００７９】
場合により、ディスペンサー内に水分吸収手段をその構成部品として組み込んでもよい。あるいは水分吸収手段は、ディスペンサー内に収容される水分吸収剤の別個の構成部品であってもよい。
【００８０】
水分吸収手段は、例えばモレキュラーシーブ、シリカゲルなどの乾燥剤を含んでいる、キャニスターまたはバルブと一緒に用いられる構成部品または付属部品からなっていてもよく、および／または、ポリアミド（例えばナイロン）などの天然の乾燥剤であるプラスチック材料からつくられた構成部品または付属部品からなっていてもよく、あるいはアセタールまたはPBTなどの他のプラスチック材料から成型することでもよい。あるいは、前記に加えて、水分吸収手段は内部ライニングまたはコーティングからなっていてもよい。１つの実施形態では本水分吸収手段は、医薬の付着を防止するために、および／または薬量の均一性を維持するために、キャニスターおよび／またはバルブのトリートメントもしくはコーティングの中に組み込まれる。
【００８１】
その他の蒸気または水分吸収用材料としては、ゼオライトおよびアルミナなどの無機材料からつくられた乾燥剤が挙げられる。そのような無機材料は高い水分吸収能力と都合のよい水分吸収等温曲線形状を有している。このような材料の水分吸収能力は通常20〜50重量パーセントである。
【００８２】
その他の代表的な水分吸収用材料としては、限定するものではないが、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、水吸収性クレイ、活性ベントナイトクレイ、モレキュラーシーブ、あるいはその他の類似の材料が挙げられる。
【００８３】
乾燥剤と組み合せてさらなる化合物を加えて管路／流路剤として作用させ、その水分吸収特性の効率を増大／至適化させることもできる。そのような材料としては、ポリエチレングリコールなどの化合物を挙げることができる。
【００８４】
好ましくは、水分吸収手段は、経時的な水分含有量の増加、および／または経時的な微粒子質量（FPM）の減少を、20〜100%、例えば40〜70%、例として45〜55%低減する。通常この構成部品または付属部品は、キャップおよび／またはシールおよび／またはライニングの形態をとる。
【００８５】
さらに、装置の包装材料の中に乾燥剤物質を入れることもできる。
【００８６】
乾燥剤は、MDIのバルブ領域の周りの水分増加を吸収するのに十分な量で存在させる必要があり、その結果キャニスター内部の水分増加が軽減もしくは実質的に防止される。
【００８７】
通常100μg〜5g、例えば1mg〜1g、例として100mg〜500mg、例えば約100mg〜250mgの乾燥剤を入れることができる。
【００８８】
本発明のキャニスターには、喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患を病む患者に投与するのに好適な医薬製剤を充填することができる。好適な製剤は一般に、例えばHFA134aまたはHFA227のようなヒドロフルオロアルカンなどの液化推進剤ガスと、１つ以上の医薬物質を含んでなる。
【００８９】
従って本発明により、医薬とヒドロフルオロアルカン推進剤を含んでなる製剤が入っているキャニスターが提供される。好ましくはその推進剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、ならびにこれらの混合物から選択され、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタンが好ましい。
【００９０】
好ましくは医薬は、患者の気管支気道への吸入を可能とする質量平均直径、すなわち通常100ミクロンより小さい、例えば凡そ1ミクロン〜10ミクロン、特に1ミクロン〜5ミクロンの粒子状形態とする。粒子径を小さくするのは例えば微紛化処理により達成できる。場合により上記製剤は、C2-6脂肪族アルコール（例：エタノール）あるいはポリオール（例：プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）などの分散剤および／または共溶媒、特にエタノール、を含有していてもよい。分散剤の好適な量は医薬の凡そ0.001〜50重量%、例えば0.05〜5重量%であると考えられる。共溶媒の好適な量は、製剤の凡そ0.005〜15重量%、例えば0.1〜5重量%であると考えられる。従来からの分散剤、例えばレシチン、ソルビタントリオレイン酸エステル、およびオレイン酸などが用いられる場合は、エタノールが通常同時に用いられる。あるいは該医薬を、通常C2-6脂肪族アルコール（例：エタノール）あるいはポリオール（例：プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）などの共溶媒、特にエタノールを用いて、液化推進剤ガス中に溶解させてもよい。ある種の好ましい懸濁液製剤では、推進剤と粒子状医薬以外に添加剤は何も入っていない。そのような好ましい製剤は粒子状医薬と推進剤だけからなる。
【００９１】
然るに例となる医薬は例えば以下から選択することができる：コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル、あるいはモルフィンなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンあるいはネドクロミル（例えばナトリウム塩として）などの抗アレルギー症薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類、ならびにペンタミジンなどの抗感染症薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタソン（例えばフロン酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）、あるいは6α, 9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルなどの抗炎症薬；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマール酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、あるいは4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]-アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム、アトロピン、あるいはオキシトロピウムなどの抗コリン作用薬；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、あるいはプレドニゾロンなどのホルモン；アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リシン、あるいはテオフィリンなどのキサンチン類。適切ならば、上記医薬は、塩の形態で（例えばアルカリ金属塩またはアミン塩としてあるいは酸付加塩として）あるいはエステルとして（例えば低級アルキルエステル）または溶媒和物として（例えば水和物）用いて、該医薬の活性および／または安定性を至適化できることならびに／あるいはその推進剤中におけるその医薬の溶解度を最小にできることは当業者には明らかなことである。
【００９２】
好ましい医薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにそれらの塩または溶媒和物、例えばアルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩ならびにそれらの混合物、から選択される。
【００９３】
医薬は、組み合せで送達することもできる。活性成分の組み合せを含有する好ましい製剤は、サルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例えばフマル酸塩として）を、ベクロメタゾンエステル（例えばジプロピオン酸塩として）またはフルチカゾンエステル（例えばプロピオン酸エステルとして）またはブデソニドなどの抗炎症ステロイドとの組み合わせで含有する。特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンと、サルメテロールまたはその塩（特にキシナホ酸塩）との組み合わせである。特に興味のあるさらなる組み合せは、ブデソニドとホルモテロール（例えばフマル酸塩として）である。
【００９４】
製剤中の最終医薬濃度は好ましくは製剤の0.005〜10重量%、さらに好ましくは0.005〜5重量%、例として0.01〜1重量%である。好ましくは該濃度を、その医薬の治療用量を１回もしくは２回の起動で送達するようなものとする。例示的な治療用量は：１日当り２回投与される１回の起動当りプロピオン酸フルチカゾン25、50、125、あるいは250μg；１日当り２回投与される１回の起動当りサルメテロール（キシナホ酸塩として）25μg；必要に応じて２回投与されるサルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）100μg；ならびに１日当り２回または３回投与される１回の起動当りジプロピオン酸ベクロメタゾン50または250μg；である。
【００９５】
本発明はまた、例えば呼吸器疾患を治療または予防するための吸入療法における本発明のキャニスターの使用を提供し、そして呼吸器疾患の治療または予防における計量式吸入器システムの使用は全く本発明の別の態様である。
【００９６】
本発明のなおもう１つの態様は、例えば喘息などの呼吸器疾患の治療方法を包含し、その方法は、本発明のキャニスターから医薬製剤の有効量を吸入させることにより投薬することを含んでなる。
【実施例】
【００９７】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００９８】
実施例１
それぞれの厚みが0.2mmである、２枚のアルミニウムシートと１枚のステンレススチールシートからなる積層体を、感圧型接着剤、加熱・加圧積層ローラーを用いて、２枚のアルミニウム層の間にサンドイッチされた１枚のスチール層が形成されるように成形した。この積層体を、通常のMDIキャニスターの形状に深絞り成形した（凡その寸法：直径22.1〜22.2 mm；高さ33.4〜61.15mm；壁厚0.3〜0.75 mm）。
【００９９】
実施例２
実施例１のキャニスターの内側表面を、PTFEとPESのブレンドでスプレーコートし、350〜400℃で約10分間硬化させた。
【０１００】
実施例３
実施例１のキャニスターの内側表面を、FEPでスプレーコートし、350〜400℃で約10分間硬化させた。
【０１０１】
実施例４
実施例１、２、および３のキャニスターに計量バルブ（Valois DF60）を取り付け、このバルブを通して液化HFA134a中のプロピオン酸フルチカゾン懸濁液を充填した。
【０１０２】
実施例５
実施例１、２、および３のキャニスターに計量バルブ（Valois DF60）を取り付け、このバルブを通して液化HFA134a中のキシナホ酸サルメテロール懸濁液を充填した。
【０１０３】
実施例６
実施例１、２、および３のキャニスターに計量バルブ（Valois DF60）を取り付け、このバルブを通して液化HFA134a中の硫酸サルブタモール懸濁液を充填した。
【０１０４】
実施例７
実施例１、２、および３のキャニスターに計量バルブ（Valois DF60）を取り付け、このバルブを通して液化HFA134a中プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロール懸濁液を充填した。
【０１０５】
本特許明細書および本特許請求の範囲を通して、文脈の前後関係から必要とされない限り、「からなる」という表現、ならびに「有する」および「含む」などの変形は、記載された事象または工程あるいは事象の群の包含を意味するものであって、他のいかなる事象または工程あるいは事象または工程の群の排除を意味するものではないことは理解されよう。
【国際公開パンフレット】
2004528077.tif 000002
2004528077.tif 000003
2004528077.tif 000004
2004528077.tif 000005
2004528077.tif 000006
2004528077.tif 000007
2004528077.tif 000008
2004528077.tif 000009
2004528077.tif 000010
2004528077.tif 000011
2004528077.tif 000012
2004528077.tif 000013
2004528077.tif 000014
2004528077.tif 000015
2004528077.tif 000016
2004528077.tif 000017
2004528077.tif 000018
2004528077.tif 000019
2004528077.tif 000020
2004528077.tif 000021
2004528077.tif 000022
【国際調査報告】
2004528077.tif 000023
2004528077.tif 000024
2004528077.tif 000025
2004528077.tif 000026