(57)【要約】【化１】2004532265.tif 000021式（I）の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩および溶媒和物の調製方法が開示される。この化合物の多形体および、PPARリガンドとしてのその使用も開示される。
2004532265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2004532265.tif 000018
の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩および溶媒和物の調製方法であって、式（II）
【化２】
2004532265.tif 000019
［式中、XはMeまたはHである］の化合物と式（III）
【化３】
2004532265.tif 000020
［式中、X1は塩素またはイミダゾールである］の化合物との反応を含んでなる上記方法。
【請求項２】
2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の2形。
【請求項３】
2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の6形。
【請求項４】
請求項２および／または３に記載の化合物を医薬的に許容される希釈剤または担体との組み合せで含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
治療用、特にヒト医療用の請求項２および／または３に記載の化合物。
【請求項６】
hPPARアルファ介在疾患または病状を治療するための医薬の製造のための請求項２および／または３の化合物の使用。
【請求項７】
hPPARアルファ介在疾患または病状を病む患者の治療方法であって、請求項２および／または３の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトペルオシキソーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アルファ活性化物質2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の合成方法に関する。本発明はまた、この化合物の特定の多形体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオシキソーム増殖薬活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写調節因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson, T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241を参照されたい。
【０００３】
三つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体が単離され、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマ、およびPPAR-デルタ（NUC1またはPPAR-ベータとしても知られる）と命名された。これらのPPARは、PPAR応答エレメント（PPRE）と呼ばれるDNA配列エレメントに結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。現在までに、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサー中にPPREが確認されており、これは脂質合成の情報伝達の流れおよび脂質の恒常性においてPPARが極めて重要な役割を演じていることを示唆するものである（H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993)）。
【０００４】
１つ以上のPPARを活性化するか、さもなければそれと相互作用するいくつかの化合物が、動物実験においてトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの調節に関係していることが明らかにされている。例えば、U.S. Patents 5,847,008 (Doebber et al.) and 5,859,051 (Adams et al.) およびPCT公開WO 97/28149 (Leibowitz et al.) and WO99/04815 (Shimokawa et al.) を参照されたい。
【０００５】
WO 01/40207は、下記の一般式を有する新規な化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、および加水分解可能エステルを記載している：
【化１】
2004532265.tif 000003
【０００６】
ここで、
X1はOまたはSを表わす；
R1およびR2は独立にH、ハロゲン、-CH3および-OCH3を表わす；
nは1または2を表わす；
X2はNH、NCH3またはOを表わす；
YおよびZの内の１つはNであり、もう１つはOまたはSである；
R3はフェニルまたはピリジル（この場合Nは2または3の位置にある）を表わし、場合によっては１つ以上のハロゲン、NO2、NH2、CF3、OCF3、OC1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、C1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されていてもよい（但しR3がピリジルである場合は、Nは不置換である）；
R4はCF3またはCH3を表わす。
【０００７】
これらの化合物はhPPARアルファのアゴニストであり、hPPARアルファが介在する疾患または病状の治療に用途がある。
【０００８】
WO 01/40207は上記化合物を製造する反応経路について記載している。この化合物は、ペプチドカップリング反応を用いて（A）のような部分構造を酸（B）にカップリングさせる一般的な方法（I）により、または適当な非求核アミンを用いて酸塩化物（C）による（A）のアシル化により簡便に調製することができる。好ましくはRは、加水分解されて上記の化合物の酸を生じることができるC1-6アルキルであるか、あるいは、容易に加水分解可能である場合は、得られるエステルを投与することができる。
【化２】
2004532265.tif 000004
【０００９】
別の方法として、この化合物は、式（D）の化合物をエチル2-ブロモ-2メチルプロピオネートと反応させてその化合物のエチルエステルを生成させ、これをそのあと加水分解させて遊離酸を生成させる第２の方法によって調製することもできる。
【化３】
2004532265.tif 000005
【００１０】
式（D）の化合物は、X2がNHまたはNCH3である場合はHOBT / EDC / NEt3を用いて、あるいはX2がOである場合はDIC / DMAP / NEt3を用いて、式（B）の化合物と式（E）の化合物との間の反応から調製することができる。
【化４】
2004532265.tif 000006
【００１１】
WO 01/40207に記載されている特に好ましい化合物は2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸ならびにそれの塩、溶媒和物、および加水分解可能エステルである。
【００１２】
WO 01/40207にあるこの化合物の合成反応は上記した２つの一般法に従うものである。一般法（I）に対しては部分構造（A）のRはエチルである。
【発明の開示】
【００１３】
本発明者は、RがHまたはメチルを表わす場合の前者の方法（I）によるこの化合物の合成が、Rがエチルであるこれまでに実証された反応経路に比べて有利であることを見出した。
【００１４】
本発明の第１の態様では、式（I）
【化５】
2004532265.tif 000007
【００１５】
の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩および溶媒和物の調製方法が提供され、その方法は式（II）
【化６】
2004532265.tif 000008
【００１６】
［式中、XはMeまたはHである］の化合物と、式（III）
【化７】
2004532265.tif 000009
【００１７】
［式中、X1は塩素またはイミダゾールである］の化合物との反応を含んでなる。好ましくはX1は塩素である。
【００１８】
本発明の第２の態様では、式（I）の化合物の特定の多形体が提供される。これらはWO 01/40207に記載されている反応経路により調製することができ、そしてさらに詳しくは本明細書に記載される特定の反応経路により調製することができる。特定の多形体は以下に説明され、「2形」および「6形」と定義される。これらの多形体は、例えばそのＸ線回折（XRD）および特定融点を参照することにより定義することができる。加えて水和物およびアルコール溶媒和物も同定されている。これらの多形体は以降「本発明の化合物」と呼ぶことにする。
【００１９】
別の態様では、好ましくは医薬的に許容される希釈剤または担体との組み合せで本発明の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２０】
別の態様では、本発明は、治療、そして特にヒト医療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、hPPARアルファ介在疾患または病状治療用医薬の製造のための１以上の本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、１以上の本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、hPPARアルファ介在疾患または病状を病む患者の治療方法を提供する。
【００２３】
本明細書で用いる場合本発明の化合物は、それの医薬的に許容される塩または溶媒和物もしくは加水分解可能エステルも包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の第１の態様は式（I）の化合物の調製方法を提供するものである。これらの方法は以下の点においてWO 01/40207に記載されているこの化合物の調製方法の特定の開示に対して利点を提供する。すなわちRがHである場合本発明の方法は反応時間がより短く、またRがHまたはMeである場合全ての中間体を固形物として単離することができ、このことは加工処理作業において大きな優位点をもたらす。RがMeまたはHである上記の式（A）の化合物を合成するための保護基および有毒試薬の使用も最小限となる。
【００２５】
式（II）の化合物は適当な反応条件下で式（III）の化合物と反応させることができる。
【００２６】
X=MeまたはHである式（II）の化合物は、X1=イミダゾールまたは塩素である式（III）の化合物に直接カップリングさせることができる。
【００２７】
例えば、X=Meである場合、X1=塩素である式（III）の化合物（1.15当量）をDCM中に溶解し、トリエチルアミン（1.2当量）を加えた。この溶液を2℃に冷却し、そしてDCM中のX=Meである式（II）の化合物（1重量）の溶液を温度2±3℃に維持しながら滴下で加えた。この混合物を次に2±2℃で30分間撹拌し、そのあと室温に加温した。HPLCにより反応が完了したと判断されたとき、反応混合物を水でクェンチし、そして得られた二相溶液を分離した。有機相を次に順次1NHCl水溶液、水、5%w/vK2CO3水溶液、および水で洗い、このあと真空中で少量となるまで濃縮した。生成物を、イソオクタンを加えそして再濃縮することにより結晶性固形物として単離した。予想収率：78%理論、125% w/w。
【００２８】
さらなる例では、X=Hである場合X=Hである式（II）の化合物（1.2当量）をDCM中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン（1.3当量）を加えた。室温で1時間撹拌し、そのあとX=イミダゾールである式（III）の化合物の溶液で処理した。この混合物を室温で3〜5時間撹拌し、そのあと2MHCl水溶液でクェンチした。得られた二相混合物を分離し、そして有機相を2M HClで、そしてそのあと水で洗った。真空中で少量となるまで濃縮したのち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。生成物は、酢酸エチル／イソオクタンからの結晶化により単離した。予想収率50〜55%理論。
【００２９】
X=Meである場合カップリングされた生成物を、当業者には明らかな方法を用いて加水分解させて式（I）の化合物を得ることもできる。例えば、X=Meであるカップリングされた生成物（1重量）を1:1 メタノールおよび水中に懸濁させ、この混合物に固体NaOH（1.1当量）を加えた。得られたスラリーを65℃に加熱し、そこに120分間保持したところ、薄黄色の完全溶液が既に形成され、この反応物からHPLCによる分析用にサンプルを採った。
【００３０】
反応が終了したら、反応混合物を20℃に冷却し、そのあと真空中で約3.5容量に濃縮した。この溶液をDCMで抽出し、有機相のほうは捨てた。この水溶液に酢酸エチル（5容量）を載せて激しく撹拌し、その間HCl水溶液（2M、3容量）を10分かけて徐々に加えて最終水溶液pH 1とした。得られた二相溶液を分離し、水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、そのあと捨てた。次に有機液体を真空中で約3容量に濃縮し、そして一連の希釈再濃縮を繰り返し酢酸エチルを乾燥した。実施例に記載の（I）を得た。
【００３１】
X1が塩素またはイミダゾールである式（III）の化合物は式（IV）の化合物から適当な溶媒中で塩化チオニル（X1は塩素である)または1,1'-カルボニルジイミダゾール（X1はイミダゾールである)との反応により調製することができる：
【化８】
2004532265.tif 000010
【００３２】
例えば、X1が塩素である場合式（IV）の化合物をEtOAc中に懸濁させ、そしてこのスラリーを窒素下で撹拌しながら72℃に加熱した。塩化チオニル（1.50当量）をこのあと滴下で加え、得られた混合物をHPLCモニタリングにより反応終了とみなされるまで還流を行った。このバッチを冷やして20℃に戻した。次にバッチを真空中で少量となるまで濃縮し、そしてイソオクタンで希釈した。この工程をさらに２回繰り返し、そのあと20℃に冷却した。生成物（式（III）の化合物）をこのあと真空濾過により回収し、イソオクタンで洗った。予想収率：83%理論、91% w/w。
【００３３】
例えばX1がイミダゾールである場合式（IV）の化合物（1重量）をDCM中に懸濁させ、そしてCDI（1.3当量）を加える。この混合物を室温で2〜3時間撹拌して完全溶液とし、そしてこれを直接次の段階で用いることができる。
【００３４】
式（IV）の化合物は式（V）：
【化９】
2004532265.tif 000011
【００３５】
の化合物から当業者には明らかな方法により調製することができる。特別な反応条件は次のとおりであった：THF中の化合物（V）（1.84g、5.8 ミリモル）に1N LiOH（6mL、6 ミリモル）を加え、そしてこの反応物を室温で撹拌した。約3時間後、反応物を1N HClで中和し、3×100mL EtOAcで抽出し、Na2SO4上で脱水させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して化合物（IV）1.5g（89%）を白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 13.55 (bs, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【００３６】
化合物（V）は化合物（VI）
【化１０】
2004532265.tif 000012
【００３７】
から調製することができる。
【００３８】
適切な反応条件は当業者には明らかであると思われる。特にはEtOH（300mL）中のエチル2-クロロアセトアセテート（35.4g、29.7mL、0.21モル）と4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド（VI)（44g、0.21 モル）の溶液を一晩還流させた。室温に冷却したあと溶媒を真空中で除去した。
【００３９】
式（VI）の化合物は市販されている。
【００４０】
Xがメチルである式（II）の化合物は化合物（VII）：
【化１１】
2004532265.tif 000013
【００４１】
から簡便に調製することができる。
【００４２】
X=Meに対しては適切な反応条件は次のとおりである：（VII）（1重量）を20℃で撹拌しながらIMSおよびAcOH中に溶解させた。水素化触媒（10% Pd/C、50%水分、0.075重量）を加え、その混合物を水素でパージし、そしてそのあと反応が完結するまで（水素の取り込みおよび／またはHPLCによるモニタリングを行った）135±30分間大気圧の水素下で激しく撹拌した。反応混合物を窒素でパージし、そして乾燥濾過助剤パッドで濾過して触媒を除去し、得られたケークを酢酸イソプロピルで通し洗いし、そして濾液と洗浄液を合わせた。この有機液体を真空中で少量となるまで濃縮し、そして酢酸イソプロピルを加えた。真空中で少量となるまで再濃縮し、そのあと酢酸イソプロピルおよび水を順次加えた。この混合物を次に振盪して完全な二相溶液を得、この溶液を２つに分け、そして有機相を捨てた。水性相を濃HClで処理し、そして酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を捨て、そして水性相を滴下で32% NaOHで処理した。この溶液を次にDCM中のK2CO3（1重量）撹拌スラリーに滴下で加え、そしてこの混合物を激しく撹拌して完全二相溶液を得た。この二相を次に分離しそして水性相をDCMでもう一度抽出した。DCM抽出物を合わせそして大気圧下で少量となるまで濃縮し、DCMで再希釈し、そして約5容量に濃縮した。この溶液を直接次の段階で使用した。予想収率：83%理論、84%w/w。
【００４３】
この化合物（VII）は文献には今まで報告されたことがなく、従って新規であると考えられる。この化合物は本発明のさらなる態様を構成する。
【００４４】
化合物（VII）と、XがHである式（II）の化合物は化合物（VIII）
【化１２】
2004532265.tif 000014
【００４５】
から調製する。
【００４６】
好適な反応条件は次のとおりである：2-(4-シアノフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸（または化合物（VIII））（1重量）を窒素下で撹拌しながらメタノールおよびオルト蟻酸トリメチル（TMOF、1容量）中に溶解した1。硫酸（98%、0.08容量、0.32当量）を次に加え、そしてこの混合物をHPLCでモニタリングしながら還流まで加熱した。反応は典型的には還流で約1.5〜2時間後完結した。このバッチを冷却し、そして酢酸イソプロピル中の炭酸カリウム（0.65当量）撹拌懸濁液に加え、そしてこのあと真空中で全容量が約4容量となるまで真空中で濃縮した。酢酸イソプロピルを加え、そしてこのスラリーを真空中で全容量が約4容量となるまで濃縮した。酢酸イソプロピル（4容量）と水（5容量）を加え、得られた二相溶液を分け、そして有機相を水で洗った。生成物をシード添加により酢酸イソプロピル／イソオクタンから結晶化により得た。予想収率：93%理論、99% w/w。
【００４７】
XがHである式（II）の化合物の好適な反応条件は次のとおりである：化合物（VII）をAcOHを含有しているIMS中に懸濁させ、そして10%Pd/C触媒（50%水分、0.1重量）で処理する。室温で60〜90分間HPLCを用いて反応が実質的に完了するまで水素化を行った。この還元反応中アミノ酸が沈殿して反応の終点ではかなり濃いスラリーができた。これを水で希釈し、そして加熱して完全溶液を得た。セライトで濾過して触媒を除去し、そして1:1 IMS水溶液で通し洗いした。濾過液および洗い液を真空中で約10容量まで濃縮し、そしてcHCl（1容量）で処理した。真空中で約4容量に再濃縮した。このときまでに濃いスラリーが得られた。これを真空濾過により回収し、そして水で洗い、そして50℃真空中で恒量まで乾燥させた。収率は塩酸塩として70〜75%であった。
【００４８】
化合物（VIII）は（IX）から調製するか、あるいは市販品を購入することもできる。
【化１３】
2004532265.tif 000015
【００４９】
（IX）は市販品を入手可能である。
【００５０】
好ましくはこの化合物は親として入手し、そして2形および6形が特に好ましい多形体である。親を得るには結晶化の前に水を除去しなければならず、そして2形もしくは6形のいずれも以下に説明するようにして得ることができる。2形および6形は各種結晶溶媒から得ることができる。典型的には両者は、最後の加水分解反応のあとシード添加により酢酸エチル／イソオクタン混合物から得ることができる。
【００５１】
2形および6形は本発明のさらなる態様を構成するもので、そして本発明の方法あるいは当業者には明らかなその他の方法により調製することができる。
【００５２】
上記に詳述したように、本発明の化合物はhPPARアルファ介在疾患または病状に有用であるもので、それらには、関連糖尿病性異常脂血症および混合型異常脂血症などの異常脂血症、シンドロームＸ（本明細書中で定義されているようにこれは代謝シンドロームを包含する）、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、それ以外の動脈硬化症などの心臓血管疾患、高トリグリセリド血症、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗、高脂血症、ならびに、肥満症、神経性過食症および神経性拒食症などの障害を病む被験者の食欲と食物摂取量の調節に関連する病状が挙げられる。他の疾患または病状としては炎症が挙げられる。特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂血症などの心臓血管疾患および病状の治療および予防に有用である。
【００５３】
また本発明の化合物はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の形態で用いることができることは当業者には理解されるところである。式（I）の化合物の生理学的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機または有機の酸または塩基から形成される通常の塩が挙げられる。好適な酸性塩のさらに具体的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイド酸、タンニン酸などの塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を得るのに中間体として使用できる塩の調製に有用であり得る。好適な塩基性塩のさらに具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩およびプロカイン塩が挙げられる。今後本発明の化合物を引用するときは本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物の両方を包含するものとする。
【００５４】
本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は医薬組成物の形態で都合良く投与される。そのような組成物は１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物の形で通常の方法による使用のために都合よく提供することができる。
【００５５】
本発明の化合物をそのままの化学物質として治療目的に投与することもできるが、本活性成分を医薬製剤として提供するほうが好ましい。前記担体は、製剤中の他の成分と相溶性があり且つそれの被験者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００５６】
従って、本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物またはそれの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の医薬的に許容されるそれ用の担体および、場合によっては他の治療目的および/または予防目的の成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。
【００５７】
剤形としては、経口、非経口（例えば注入によるあるいはデポタブレットによる皮下、皮内、鞘内、例えばデポによる筋内、静脈内など）、直腸、および局所（皮膚、口内、舌下など）投与に好適なものが挙げられるが、最も適切な投与経路は例えば被験者の病状や疾患によって決められるものである。製剤は単位用量の形態で都合よく提供することができ、そして薬学の技術分野で周知のどのような方法ででも製造することができる。すべての方法において、本化合物（「活性成分」）と、１以上の補助的成分からなる担体とを組み合せる工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を、液体担体または微細化された固体担体またはその両者と均一に且つ十分に混じり合わせることにより調製され、そのあと、必要な場合はその生成物を所望の剤形に成形する。
【００５８】
経口投与に好適な製剤は、各々が活性成分の所定量を含有しているカプセル、カシェイまたはタブレット（例えば特に小児用に投与するためのチュアブルタブレット）などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとして提供することができる。
【００５９】
タブレットは、場合によっては１つ以上の補助的成分と一緒に圧縮成形または鋳型成形により製造することができる。圧縮成形によるタブレットは、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、場合によっては結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）などの他の通常の腑形剤と一緒に混ぜて、適切な装置中で圧縮することにより製造することができる。成形タブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な装置中で成型することにより製造される。タブレットは場合によってはコーティングされていてもよいし、あるいは分割型になっていてもよく、またタブレット中の活性成分の遅延放出または制御放出ができるように製剤化されていてもよい。タブレットは、当該技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。
【００６０】
別の形態としては、本発明の化合物を、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体調合剤の中に組み込むこともできる。さらに、これらの化合物を含有する製剤を、使用の前に水または他の適当なビヒクルと一緒にする乾燥製剤として提供することもできる。そのような液体調合剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノ-オレイン酸またはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、精製ココナッツ油、油性エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含み得る）；およびp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸などの防腐剤などの在来の添加剤を含んでいてもよい。そのような調合剤は、例えばカカオ脂あるいは他のグリセリドなどの通常の坐剤用の基剤を含有している坐剤として製剤化することもできる。
【００６１】
非経口投与用の剤形としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および、製剤を対象被験者の血液と等張性にする溶質、を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射用溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【００６２】
上記製剤は、例えば密封のアンプルおよびバイアルなどの単位用量用容器または複数用量用容器に入れて提供することができ、また例えば使用直前に注射用の水などの滅菌液体担体を加えることのみを必要とする凍結乾燥の状態で保存することもできる。即席注射用溶液および懸濁液は、上記に記載した種類の滅菌粉末、顆粒およびタブレットから調製することができる。
【００６３】
直腸投与用の製剤は、カカオ脂、固形脂肪、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体による坐剤として提供することができる。
【００６４】
例えば頬または舌下などの口の中での局所的な投与のための剤形としては、活性成分を、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントなどの芳香基剤中に含有するトローチ剤、および、活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に含有する香錠が挙げられる。
【００６５】
本化合物はデポ製剤として剤形化することもできる。そのような長期間作用する製剤は埋め込みにより（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注射により投与することができる。つまり、例えば、本化合物は適当なポリマー性または疎水性の材料（例えば許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂で剤形化することができ、あるいは、例えばやや溶けにくい塩としての遅溶解性誘導体として剤形化することもできる。
【００６６】
上記で詳述した成分の外に、本製剤には当該の製剤のタイプに関係する、当技術分野で常套的となっている他の試剤が含まれていてもよく、例えば経口投与に好適なものには芳香剤が含まれていてもよい。
【００６７】
本明細書中における治療という表現は確定疾患または確定症状の治療ならびに予防にも及ぶことは当業者なら理解するところである。さらに、治療に用いるのに必要とされる本発明の化合物の量が、治療を受けている病状の内容ならびに患者の年齢および健康状態によって変化し、最終的には担当の医師または獣医の判断によるものであることは理解されよう。とは言うものの、一般に成人の治療に用いられる用量は典型的には１日当り0.02〜5000 mgの範囲内であり、好ましくは１日当り1〜1500 mgである。所望の用量は都合良く単一用量で提供してもよいし、あるいは適当な間隔で投与される分割用量、例えば１日当り２、３、４、またはそれ以上の分割用量として提供してもよい。本発明の製剤は、活性成分を0.1〜99%含有していてもよく、都合良くはタブレットおよびカプセルには30〜95%、また液体製剤には3〜50%含有していてもよい。
【００６８】
本発明で使用される本発明の化合物は、他の治療薬、例えばスタチンおよび／または、例えばMTP阻害薬やLDLR上昇調節薬などの他の脂質低下用医薬、と組み合せて用いてもよい。本発明の化合物はまた、メトホルミン、スルホニル尿素および／またはPPARガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン[Pioglitazone]やロシグリタゾン[Rosiglitazone]などのチアゾリジンジオン類）などの抗糖尿病薬と組み合せて用いることができる。本化合物はまた、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびACE阻害薬などの抗高血圧薬と組み合せて用いることもできる。従って本発明はさらなる態様において、hPPAR介在疾患の治療における、式（I）の化合物ともう１つのさらなる治療薬とからなる組み合せの使用を提供するものである。
【００６９】
本発明の化合物を他の治療薬と組み合せて用いる場合は、本化合物を都合のよい経路で順次か同時に投与することができる。
【００７０】
上記で言及された組み合せは、都合良くは医薬製剤の形態での使用用に提供することができ、従って、至適的には医薬的に許容される担体または賦形剤と一緒に、上記で規定された組み合せを含んでなる医薬製剤が本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合せの個々の成分は、別々のまたは組み合せの医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００７１】
２つの化合物を１つの製剤中に組み合せる場合は、その２つの化合物は安定であり且つ、相互に、また製剤中のその他の成分と相溶性のあるものでなければならず、そうした上で投与のために製剤化されることは理解されるところである。別々に製剤化される場合は、各化合物は都合のよい剤形形態で、都合良くは当技術分野でそのような化合物に対して公知となっている形態で提供することができる。
【００７２】
同一のhPPARアルファ介在疾患に対して活性がある第２の治療薬と組み合せて本発明の化合物を用いる場合は、各化合物の用量はその化合物が単独で用いられる場合のものとは異なることがある。当業者なら適切な用量は容易に分かるものである。
【実施例】
【００７３】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００７４】
１．2形の調製
2-メチル-2[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル-カルボニルアミノ]メチル}フェノキシプロピオン酸を3容量の酢酸エチルに溶解し、60℃に加温した。次にイソオクタン（3容量）を20分かけて加え、そのあとバッチを基準物質（0.001重量、2形）でシード添加した。さらなるイソオクタン（3容量）を30分かけて加え、バッチを結晶化させた。この混合物を62℃で60分間撹拌し、そのあと60分で冷却して2℃に戻した。この段階でさらに60分間熟成させ、そのあと生成物を真空濾過により回収し、そして3:1イソオクタン:酢酸エチル（1容量）で、そしてそのあとイソオクタン（1容量）で順次洗った。予想収率：93%理論、90% w/w。
【００７５】
別のやり方としては、2-メチル-2[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル-カルボニルアミノ]メチル}フェノキシプロピオン酸を3容量の酢酸エチル中で還流近くまで加熱することにより溶解させる。この溶液にイソオクタン（5容量）を加え、そしてそれを65℃に冷却し、そしてその温度に4時間保持する。得られるスラリーを室温に冷却し、１時間保持する。結晶性固形物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥して本化合物を結晶性2形として得た。
【００７６】
あるいは、2-メチル-2[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル-カルボニルアミノ]メチル}フェノキシプロピオン酸をトルエン（1.5容量）中に還流で溶解させる。熱濾過の後、得られる溶液をゆっくりと室温に冷却する。結晶性固形物を濾過により回収し、トルエンで洗い、そして真空下で乾燥させて本化合物を結晶性2形として得る。
【００７７】
XRD図（図１）により2形は明確に定義することができる：
サンプル調製：シリカ中のサンプルホルダー上に粉末を置いた
Ｘ線管球電圧（kv）、電流（mA）：40kV、40mA
温度／湿度：周辺条件
チョッパー：0.03度
スキャンモード速度：連続、1度2θ/分
サンプルスピナー：オン
分散スリット[divergent slit]入射光線：V12
入射光発散スリット[scatter slit incident]、回折光発散スリット：2mm、0.1mm
受光スリット[receiving slit]：0.6mm
スキャン範囲：5〜45 2θ。
【００７８】
2004532265.tif 000016
DSC（図２）
DSC:
温度上昇：10℃/分
開始温度、終了温度：10〜300℃
パージガス、流量：N2 50mL/分
皿：30μLアルミニウム、ベント有り。
【００７９】
6形
2形（1g）をEtOAc（5mL、5 容量)中に溶解させた。この溶液を室温で撹拌したところ1時間以内に懸濁液となった。6形固形物を濾過により分離した。
【００８０】
別の方法として、2-メチル-2[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルチアゾール-5-イル-カルボニルアミノ]メチル}フェノキシプロピオン酸を酢酸エチル3容量中に還流で加熱することにより溶解させ、そして20±3℃に調節した。このバッチを基準物質（0.001重量、6形）でシード添加し、そして結晶化が十分起るまで30〜60分間撹拌した。イソオクタン（3容量）を30分かけて加え、そしてこの混合物を20℃で60分間撹拌し、そのあと30分かけて2℃に冷却した。この状態で最低60分間熟成し、そのあと生成物を真空濾過により回収し、そして1:1イソオクタン:酢酸エチル（1容量）で、そしてそのあとイソオクタン（1容量）で順次洗った。予想収率：93%理論、90% w/w。
【００８１】
XRPD（図３）により6形は明確に定義することができる。
【００８２】
サンプル準備：前面充填型陥凹シリカホルダー上に粉末を充填した
Ｘ線管球電圧、Ｘ線管球電流：40 kV、55 mA
温度／湿度：周辺条件
波長アルファ１：1.54 Å
開始角度：2°2θ
終了角度：45°2θ
ステップサイズ：0.02°2θ
ステップ当りの時間：1.0 秒
回折計：
サンプルスピナー：オン
一次光学系：
ソーラースリット：0.04 rad
分散スリット：自動
照射長：10.0mm
二次光学系：
受光スリット：0.20 mm
ソーラースリット：0.04 rad
2004532265.tif 000017
DSC - （図４）。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の2形のXRD図である。
【図２】2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の2形のDSC図である。
【図３】2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の6形のXRD図である。
【図４】2-メチル-2-[4-{[4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の6形のDSC図である。
【図１】
2004532265.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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