(57)【要約】式（Ｉ）のある種の２−アリール−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジン類［式中、Ａｒは置換されていても良いアリールまたは複素環基である］；ならびに４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基もしくは６−カルボキシ基のうちの１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；およびその化合物の互変異性体、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル；そしてウィルスポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害薬。【化１】2004504304.tif 000168
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の互変異性体ならびに該化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化１】
2004504304.tif 000163
［式中、Ａｒは置換されていても良いアリール基である。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、イソキノリニル、インドリル、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの基はいずれも置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが置換されていても良いフェニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（ＩＩＩ）によって表される請求項３に記載の化合物または該化合物の互変異性体あるいは該化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化２】
2004504304.tif 000164
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素および下記式（ＩＶ）の置換基から選択され：
【化３】
2004504304.tif 000165
上記式において
Ｘは−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＨ２Ｓ−から選択され；
Ｒ３は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルを表し、それらの基はいずれも置換されていても良い。］
【請求項５】
Ａｒが置換されていても良いチエニルを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
下記式（ＸＩ）によって表される請求項５に記載の化合物または該化合物の互変異性体あるいは該化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化４】
2004504304.tif 000166
［式中、Ｒ６は水素または請求項４で定義の式（ＩＶ）の基を表す。］
【請求項７】
４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の互変異性体ならびに該化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【請求項８】
実施例１〜７、４２〜４６７、４６９〜５６８および５７０〜５９３から選択される化合物または該化合物の互変異性体あるいは該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９】
実施例８、９、５９４〜６２７、６２９および６３１〜６５２から選択される化合物または該化合物の互変異性体あるいは該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１０】
治療で使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；または４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；または該化合物の互変異性体；または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；または該化合物の互変異性体；または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウィルス感染の治療または予防用の医薬品製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；または該化合物の互変異性体；または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式２の対応するメチルエステルあるいはその他のエステルの加水分解を含む方法。
【化５】
2004504304.tif 000167
［式中、Ｒはメチル基あるいはその他の低級アルキル基である。］
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウィルスポリメラーゼの阻害および／またはＣ型肝炎ウィルスによる病気の治療もしくは予防方法であって、前記状態を患う患者に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物、該化合物の互変異性体または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ウィルスポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害薬として作用する化合物；そのような化合物の使用；ならびにそれらの製造に関する。
【０００２】
（背景技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非経口感染の散発性非Ａ非Ｂ肝炎（ＮＡＮＢ−Ｈ）の主要な病原体である。地球上の人口のほぼ１％が冒されていると考えられている。このウィルスに感染すると、慢性肝炎および肝硬変を起こす可能性があり、肝細胞癌に至る場合がある。現時点では、ワクチンも確立された治療法もない。ただし、単独またはリバビリンとの併用での組換えインターフェロン−αによる治療によって、わずかな症例において部分的に治療が奏功している。従って、新しく広い範囲で有効な治療薬が緊急に必要とされている。
【０００３】
いくつかのウィルスでコードされた酵素が治療的介入の標的となると考えられており、それにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、へリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）などがある。これらのうちポリメラーゼは、ウィルスの複製において非常に重要な役割を果たすことから、Ｃ型肝炎との戦いにおいて重要な標的となる。
【０００４】
ある種の２−アリール−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジン類がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害薬として作用することが認められている。
【０００５】
（発明の開示）
そこで本発明の第１の態様によれば、下記式（Ｉ）の２−アリール−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジンならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびエステルが提供される。
【０００６】
【化６】
2004504304.tif 000002
式中、Ａｒは置換されていても良いアリール基である。
【０００７】
上記で示した式（Ｉ）化合物が、下記式（ＩＡ）の構造：
【０００８】
【化７】
2004504304.tif 000003
（式中、Ａｒは上記で定義の通りである）などのそれの他の互変異性体との平衡状態で存在し得ることは明らかであろう。理解すべき点として、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの全ての可能な混合物は本発明の範囲に含まれる。
【０００９】
第２の態様において本発明は、治療用途、特にヒトでの医薬用途で用いられる式（Ｉ）の化合物もしくはそれの互変異性体またはそれの薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の第１および第２の態様の好ましい実施形態について説明する前に、本明細書を通じて使用されるある種の用語について定義を行うことが役立つ。
【００１１】
「低級アルキル」および「低級アルコキシ」とは、１〜１０個、好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味するものである。「低級アルケニル」基および「低級アルキニル」基は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。
【００１２】
低級アルキル基の代表例には、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などがある。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルなどがある。「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、上記に従って解釈すべきである。
【００１３】
低級アルケニル基の代表例には、ビニル基、アリル基およびジメチルアリル基などがある。
【００１４】
低級アルキニル基の代表例には、エチニル基およびプロパルギル基などがある。
【００１５】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を含む。ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜８員環である。
【００１６】
代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００１７】
好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基などがある。
【００１８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ヘテロ芳香族基および炭素環式基を包含するものであり、１〜３個のシクロアルキル環、芳香環、複素環またはヘテロ芳香環と縮合（例：ベンゾ縮合）していても良い芳香環（またはヘテロ芳香環）を包むものと意図される。炭素環式芳香族基を有する好ましい基は、適宜の置換を受ける前で６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。ヘテロアリール基には、１個以上の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる３〜７員のヘテロ環式芳香環などがある。アリール基は通常、適宜の置換を受ける前で１〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含む。
【００１９】
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基などがある。
【００２０】
アラルキル基およびアラルコキシ基は通常、２〜２０個、好ましくは４〜１５個の炭素原子を含む。
【００２１】
代表的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルなどがある。「アラルコキシ」などの派生表現は上記に従って解釈すべきである。
【００２２】
アリール基Ａｒなどの化合物または基が「置換されていても良い」と記載されている場合、１以上の置換基が存在し得る。存在しても良い置換基は特に限定されないが、例えば低級アルキル基もしくはアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基もしくはアラルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロ基、水酸基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基およびトリハロメチル基から選択することができる。さらに、存在しても良い置換基は、それらが置換する化合物または基に、直接あるいは例えばアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンなどの連結基を介して、多様な形態で結合することができる。適宜に、存在しても良い置換基自体が別の置換基によって置換されていても良く、後者の置換基は前者に直接結合しているか、あるいは上記で挙げたものなどの連結基を介して結合している。
【００２３】
本発明の第１および第２の態様の好ましい実施形態において、「Ａｒ」基は、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、イソキノリニル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリミジニル基およびピラジニル基から選択することができ、それらはいずれも置換されていても良い。これらの基は、アリール環のいずれか可能な位置でピリミジンの２位に結合することができる。しかしながら、ある一定の位置での結合が好ましい場合があり、それについて以下にやや詳細に検討する。
【００２４】
アリール基上の好ましい適宜の置換基は、多様な基から選択することができる。例えばそれは、ハロゲン（特に塩素および臭素）、水酸基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、低級アルキル（特にメチル）、低級アルケニルもしくはアルキニル、−ＣＮまたは低級アルコキシ（特にメトキシ）などの簡単で比較的小さい基であり得る。適宜に、これらの置換基は１以上の他の置換基によって置換されていても良い。しかしながら、少なくとも１個の置換基は下記式（ＩＶ）の基である。
【００２５】
【化８】
2004504304.tif 000004
式中、Ｒ３は、１個以上、通常は少なくとも３個、好ましくは４〜２０個、特には４〜１４個の炭素原子を有する疎水性部分である。好ましくはＲ３には、以下の基、すなわち、アリール、アラルキル、シクロアルキル、低級アルキル（特に分岐低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルのうちの１以上を含み、それらはいずれも置換されていても良い。基Ｘは好ましくは、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＨ２Ｓ−から選択される。
【００２６】
ＮＨ基の水素原子は、低級アルキル基によって置き換わっていても良い。
【００２７】
ある好ましい化合物群は、下記式（ＩＩ）によって表される。
【００２８】
【化９】
2004504304.tif 000005
式中、Ｐｈｅは置換されていても良いフェニル基である。例えば、この群内の化合物の例には、下記式（ＩＩＩ）の化合物がある。
【００２９】
【化１０】
2004504304.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたは置換基から選択することができる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素であり、他方が置換基である。置換基が存在する場合、その置換基は２位、３位または４位、すなわちピリミジン基に対してオルト、メタまたはパラ位のいずれかにあることができる。しかしながら、１個の置換基が存在する場合、オルト位またはメタ位での置換が好ましい。
【００３０】
置換基Ｒ１およびＲ２は、多様な基から選択することができる。例えばそれらは、ハロゲン（特に塩素および臭素）、水酸基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、低級アルキル（特にメチル）、低級アルケニルもしくはアルキニル、−ＣＮまたは低級アルコキシ（特にメトキシ）などの簡単で比較的小さい基であることができる。適宜に、これらの基はいずれも、１以上の他の置換基で置換されていても良い。
【００３１】
そのような化合物の中には高い活性を有するものがあるが、置換基Ｒ１および／またはＲ２が、連結基Ｘを介してフェニル基に結合した比較的疎水性の基Ｒ３を含むことが一般に好ましい。その場合、置換基Ｒ１および／またはＲ２は下記式（ＩＶ）によって表すことができる。
【００３２】
【化１１】
2004504304.tif 000007
式中、Ｒ３およびＸは上記で定義の通りである。
【００３３】
例えば、好ましい化合物群の例としては、１個のオルトまたはメタ置換基が存在し、その置換基が下記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）から選択されるものがある。
【００３４】
【化１２】
2004504304.tif 000008
上記式中、
ｎは０または１〜６の整数であり、好ましくは０〜３、特には０または１であり；
ｍは０または１〜６の整数であり、好ましくは０または１であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立に０または１であり、好ましくはそれらは同時に１ではなく；
ｒは１〜６の整数、好ましくは１であり；
Ｒ４は置換されていても良いアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたは分岐低級アルキル基であり；
各Ｒ５は独立に、いずれもエーテル化されていても良い低級アルキル基（特にメチル）、シクロアルキル基、置換されていても良いアリール基（特にフェニル）、水酸基もしくはヒドロキシ低級アルキル（特にヒドロキシメチル）、あるいはプロトン化、アルキル化もしくはウレタン基として誘導体化されていても良い−ＮＨ２であり；
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される。
【００３５】
式（ＩＶ）〜（ＩＸ）のそれぞれにおいて、連結基Ｘは上記で列記したいずれかのＸ基であることができる。
【００３６】
基Ｘのうち、スルホンアミド（−ＮＨ−ＳＯ２−）基、尿素（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）基、ウレタン（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）基およびアミド（−ＮＨ−ＣＯ−）基が最も好ましい。Ｘの特定のものとしては、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−がある。
【００３７】
基Ｒ４は好ましくはアリール基であり、その中で置換されていても良いフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリルおよびチアゾリルが特に好ましい例である。それらはそれぞれ、同じ種類または異なる種類の置換されていても良いアリール基もしくはヘテロアリール基でさらに置換されていても良い。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物の例を表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに挙げてある。これらの表中の化合物はいずれも、以下に記載のアッセイで測定して、１００μＭ以下のＩＣ５０値を有する。多くの場合、ＩＣ５０値は１０μＭ以下であり、場合によってはそれは１μＭ以下である。
【００３９】
さらに好ましい化合物群は、下記式（Ｘ）によって表すことができる。
【００４０】
【化１３】
2004504304.tif 000009
式中、Ｔｈｉは１以上の置換基を有していても良いチエニル基を表す。この群の好ましい化合物は、このチエニル基が未置換であるか、１個の置換基Ｒ６を有するものであり、それは下記式（ＸＩ）によって表すことができる。
【００４１】
【化１４】
2004504304.tif 000010
【００４２】
ピリミジン基およびＲ６置換基は、チオフェン環のいずれの位置にあっても良い。しかしながら、ピリミジンがチオフェン環の２位にある場合、置換基Ｒ６は３位にあることが好ましく、４位や５位での置換はあまり好ましくない。ピリミジン基がチオフェン環の３位にある場合、Ｒ６は好ましくはチオフェン環の２位または４位にあり、より好ましくは４位にある。
【００４３】
置換基Ｒ６は、多様な基から選択することができる。例えば、上記の置換基Ｒ１およびＲ２と同様にそれは、ハロゲン（特に塩素および臭素）、水酸基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、低級アルキル（特にメチル）、低級アルケニルもしくはアルキニル、−ＣＮまたは低級アルコキシ（特にメトキシ）などの簡単で比較的小さい基であり得る。適宜に、これらの置換基のいずれも、１以上の他の置換基で置換されていても良い。
【００４４】
しかしながら、より好ましくはＲ６には、連結基Ｘを介してチエニル基に結合した比較的疎水性の基などがある。その場合、基Ｒ６は下記式（ＩＶ）で表すことができる。
【００４５】
【化１５】
2004504304.tif 000011
式中、ＸおよびＲ３は上記で定義の通りである。
【００４６】
好ましいＸ基は、アミド、スルホンアミド、尿素およびウレタン連結基である。特に好ましいＸ基は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−である。好ましいＲ３基は、前述の式（Ｖ）〜（ＩＸ）で示したものであり、それは基Ｒ４を含む。有利にはＲ３はナフチルである。
【００４７】
好ましいＲ４基は芳香族基であり、特にはフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基およびオキサゾリル基である。Ｒ４が縮合芳香環を含む場合、Ｒ３基の残りの部分への結合はいずれかの環を介したものとすることができる。
【００４８】
特にＲ４がアリール基である場合に、Ｒ４上での好ましい存在しても良い置換基には、ハロゲン（例：フッ素、塩素および／または臭素）、ニトロ（−ＮＯ２）、低級アルキル（特にメチル）、トリフルオロメチルおよびアリール（特にフェニル）などがある。
【００４９】
好適にはｎはゼロである。
【００５０】
好適にはＲ４はナフチルである。
【００５１】
式（Ｘ）の化合物の例を表Ｖ〜ＩＸに挙げてある。そこに例示の化合物はいずれも、後述のアッセイで測定して１００μＭ未満のＩＣ５０値を有する。実際には、実質的に全ての化合物が２５μＭ未満のＩＣ５０値を持ち、ほとんどで１０μＭ未満である。それらの化合物のうちの非常に多くのものがマイクロモーラーのＩＣ５０値を有する。
【００５２】
他の式（Ｉ）の化合物の例を表ＸおよびＸＩに挙げてある。これらの表中の化合物は、１００μＭ未満のＩＣ５０値を持ち、一部のものは１０μＭ未満の値である。
【００５３】
別の態様において本発明は、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物およびそれの互変異性体ならびにそれらの塩およびエステルを提供する。それらの化合物も医薬用途に適している。
【００５４】
例えば、４−ヒドロキシ基および５−ヒドロキシ基のいずれかまたは両方を、例えば置換されていても良いアルキル基、アリール基またはアラルキル基でエーテル化することができる。６−カルボキシ基は、多様なアルコール、最も好ましくは置換されていても良い低級アルキルアルコールでエステル化することができる。
【００５５】
４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基で誘導体化された化合物の例を表ＸＩＩａ〜ＸＩＩｃに挙げてある。ＩＣ５０アッセイでは誘導体化されていない化合物より活性は一般に低いが、これらの例示した化合物はそれでもなおいずれも５０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００５６】
本発明のさらに別の態様によれば、ヒトまたは動物でのＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防するための医薬品製造における、上記式（Ｉ）の化合物；４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；その化合物の互変異性体；あるいはそれの薬学的に許容される塩またはエステルの使用が提供される。
【００５７】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）の化合物；４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物；その化合物の互変異性体；あるいはそれの薬学的に許容される塩またはエステル、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図した投与方法に応じて好適な形態とすることができる。その組成物は例えば、経口投与用の錠剤、カプセルまたは液体、あるいは非経口投与用の液剤または懸濁液の形態とすることができる。
【００５８】
医薬組成物には場合により、抗ウィルス剤などのウィルス感染治療用の他の薬剤、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤を１種類以上含有させることもできる。
【００５９】
本発明のさらに別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾病の治療もしくは予防の方法であって、その状態を患うヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）患者に対して、治療上または予防上有効量の上記組成物あるいは上記式（Ｉ）の化合物、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物、その化合物の互変異性体またはそれの薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む方法を提供する。「有効量」とは、患者に良好な効果をもたらすか、少なくとも患者の状態に変化をもたらす上で十分な量を意味する。
【００６０】
前記の化合物、塩またはエステルを投与する用量は、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度および治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。好適な用量レベルは、２〜５回以上の経口投与で、０．０２〜５または１０ｇ／日のレベルとすることができる。例えば、前記化合物１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回投与することが妥当なものとなり得る。適切な値は、定法による試験で選択可能である。前記の化合物、塩またはエステルは、単独投与することができるか、あるいは他の治療との併用で同時または順次に投与することができる。例えばそれは、当業者には公知の有効量の抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染症薬またはワクチンと併用することができる。それは、経口投与、静脈投与、皮膚投与および皮下投与などの好適な経路によって投与することができる。それは、適切な部位に直接投与することができるか、あるいはある種の細胞などの特定部位を標的とするように投与することができる。好適な標的法は公知である。
【００６１】
本発明の別の態様は、上記式（Ｉ）の化合物、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基の１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物、その化合物の互変異性体またはそれの薬学的に許容される塩もしくはエステルから選択される少なくとも１種類の化合物を、１以上の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１以上の他の治療上もしくは予防上活性な薬剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６２】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。その化合物は、下記式２の対応するメチルエステルあるいはその他のエステルの加水分解によって製造することができる。
【００６３】
【化１６】
2004504304.tif 000012
式中、Ｒはメチルあるいはその他の低級アルキル基である。
【００６４】
式２のエステルは、下記式３のオキシムの環化によって製造することができる。
【００６５】
【化１７】
2004504304.tif 000013
式３のオキシムは、下記式４のアミド−オキシムとアセチレンジカルボン酸のジエステルとの反応によって製造することができる。
【００６６】
【化１８】
2004504304.tif 000014
式４のアミド−オキシムは、下記式５のニトリルとヒドロキシルアミンとの反応によって製造することができる。
【００６７】
【化１９】
2004504304.tif 000015
式５のニトリルは市販されているか、あるいは当業者には公知の確立された方法を用いて、下記式６の対応する１級アミドから製造することができる。
【００６８】
【化２０】
2004504304.tif 000016
式６の１級アミドは市販されているか、あるいは当業者には公知の確立された方法を用いて、対応するエステルまたはカルボン酸から製造することができる。
【００６９】
４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基または６−カルボキシ基のうちの１以上で誘導体化された式（Ｉ）の化合物は、類似の方法によって製造することができる。
【００７０】
具体的な手順を以下の実施例で説明する。
【００７１】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボキシレート（７）
【００７２】
【化２１】
2004504304.tif 000017
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）懸濁液に、３Ｎ　ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を加えることで反応混合物を酸性とし、沈殿物を濾別し、真空乾燥して標題化合物を得た（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９５％）。
【００７３】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５４）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５２）。
【００７４】
実施例２
２−［２−（２−クロロベンジルウレイル）フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジン（９）
【００７５】
【化２２】
2004504304.tif 000018
２−ニトロベンゾニトリル１０（１０．０ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）中にて８０℃で、炭酸ナトリウム（１１４．７７ｍｍｏｌ、１２．１６４ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｍｏｌ、１６．８９ｇ）とともに２時間加熱し、その際に十分なＥｔＯＨを加えて反応混合物の溶解を促進した。冷却した混合物を濾過して固体を除去し、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、抽出液を脱水し、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をフラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製して、標題化合物を得た（５０％）。
【００７６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４７）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．３）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．１１）、６．００（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）。
【００７７】
【化２３】
2004504304.tif 000019
アセチレンジカルボン酸ジメチル（２．６０ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）および１１（２．９４３ｇ、１６．２４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を濃縮後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液　石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、１２を２種類の幾何異性体の１：３．７混合物として得た（３．１５ｇ、６０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８３）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４６）、７．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．３９）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４０（６４％））、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４８（３６％））、７．３０（２Ｈ、ｂｒｓ（６４％））、６．９２（２Ｈ、ｂｒｓ（３６％））、５．７０（１Ｈ、ｓ（３６％））、５．５３（１Ｈ、ｓ（３６％））、３．７８（３Ｈ、ｓ（６４％））、３．７３（３Ｈ、ｓ（３６％））、３．５９（３Ｈ、ｓ（６４％））、３．５５（３Ｈ、ｓ（３６％））。ＭＳｍ／ｚ３２４（Ｍ＋１）。
【００７８】
【化２４】
2004504304.tif 000020
付加物１２の混合物（１．２８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、オルトキシレン（１５ｍＬ）中で６時間加熱還流した。熱溶液を濾過して、１３を黄色固体として得た（０．８０７ｇ、７０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．９７）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５３）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７９）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５６）、３．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）。
【００７９】
【化２５】
2004504304.tif 000021
ニトロ化合物１３（４．６ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）をメタノール４５０ｍＬに溶かした。パラジウム／炭素（１０重量％、２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に２時間撹拌した。２時間後、反応は完結し（逆相ＴＬＣによって示された）、緑色固体が沈殿していた。沈殿が溶解するまで、希塩酸（１Ｎ）を滴下した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、１４を得た（４．５ｇ、９６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８５（３Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｂｔ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）。ＭＳｍ／ｚ２６２（Ｍ＋１）。
【００８０】
【化２６】
2004504304.tif 000022
アミノ−ピリミジン１４（９５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をピリジン４ｍＬに溶かし、その中にＣＨＣｌ３２ｍＬに溶かした２−クロロベンジルイソシアネート（０．６ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた固体をＨＣｌ（１Ｎ）、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄して、エステル尿素７５ｍｇ（５３％）を得た。これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．８）、６．９９〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１０）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１３．００（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳｍ／ｚ４２９（Ｍ＋１）。
【００８１】
得られたエステル尿素に、０．５Ｍ　のＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流した。冷却したその溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ）を滴下したところ、固体沈殿が生成した。その固体を濾過によって単離し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物３１ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．８）、６．９３（１Ｈ、ｂｔ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．２７〜７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２）、１０．９０（１Ｈ、ｓ）、１２．９０（１Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）。
【００８２】
実施例３
２−［３−（ジフェニルメチルウレイル）フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジン（１５）
【００８３】
【化２７】
2004504304.tif 000023
３−ニトロベンゾニトリル１６（２０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４６．９ｇ、６７５ｍｍｏｌ）の水／エタノール混合液（６００ｍＬ、５：１）中混合物を、高撹拌下に加熱して６０℃とした。炭酸ナトリウム（３５．８ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、昇温させて１００℃とした。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却して室温としたところ固体が沈殿し、それを濾過によって単離して、アミドオキシム１７（２４ｇ）を黄色結晶として得た（９８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８）、６．０７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）。
【００８４】
【化２８】
2004504304.tif 000024
アミドオキシム１７（２２ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１６．４ｍＬ、１３３．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール混合液（２００ｍＬ、３：１）中混合物を３時間還流したところ、褐色溶液が得られた。その溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をキシレン（１５０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。その時点で固体が沈殿していた。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって単離し、真空乾燥して褐色固体（３１ｇ）を得た。それを熱酢酸（１５０ｍＬ）から再結晶して、１８（２８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８）、３．８７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）。
【００８５】
【化２９】
2004504304.tif 000025
化合物１８（２．１ｇ）および１０％パラジウム／炭素のメタノールおよび酢酸エチル混合液（２５０ｍＬ、４：１）中混合物を、大気圧の水素下に終夜撹拌した。触媒を濾去し、触媒を熱テトラヒドロフランで洗浄した（１００ｍＬで４回）。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、１９を淡黄色固体として得た（１．８７ｇ、定量的）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．１０〜７．０８（１Ｈ、ｍ）、６．６６〜６．６９（１Ｈ、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ２６２（Ｍ＋１）。
【００８６】
【化３０】
2004504304.tif 000026
１５ｍＬ遠心管中、ジフェニルメチルイソシアネート（１．２当量）を無希釈で、ピリミジン１９（１００ｍｇ）の０．１Ｎ脱水ピリジン溶液に加え、室温で終夜撹拌した。スピードバック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ）を用いて溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を１Ｎ塩酸（５ｍＬで３回）、メタノール（５ｍＬで３回）、ジエチルエーテル（５ｍＬで３回）で磨砕し、固体を遠心（４０００ｒｐｍで５分間）で分離し、真空乾燥した。残留物（エステル２０）を、２．５当量の０．５Ｎ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、６５℃で２０分間撹拌した。１Ｎ塩酸によってｐＨを３．５に調節して、固体を沈殿させた。その固体を遠心によって分離し、残留物について、各回遠心によって固体を分離しながら、水（５ｍＬで３回）、メタノール（５ｍＬで３回）およびジエチルエーテル（５ｍＬで３回）での磨砕を行った。高真空下にて残留溶媒を除去して、所望の遊離酸１５を白色固体として得た。
【００８７】
２０の１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．３７〜７．１６（１２Ｈ、ｍ）、５．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、３．７９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【００８８】
１５の１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．３７〜７．１６（１２Ｈ、ｍ）、５．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）。ＭＳｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【００８９】
実施例４
２−［２−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボキシピリミジン（２１）
【００９０】
【化３１】
2004504304.tif 000027
２−（２−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−６−カルボン酸メチル（１３）（４．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下で室温にてフッ化セシウム（１２．１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２０分間高撹拌した。ジブロモメタン（１．２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を導入し、反応液を予め加熱しておいた１２０℃の油浴に浸漬した。３０分後、追加のジブロモメタン（１．２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに３０分間続けた。追加のジブロモメタン（０．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を導入し、加熱をさらに２０分間続けてから、反応液を放冷して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用）によって、環状メチレンアセタール（２２）をオフホワイト粉末として得た（２．９２ｇ、６１％）。Ｒｆ（４０％酢酸エチル／石油エーテル）＝０．２５；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７、１．２、（Ｏ２Ｎ）ＣＣＨまたは（ピリミジン）ＣＣＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７、１．５、（Ｏ２Ｎ）ＣＣＨまたは（ピリミジン）ＣＣＨ）、７．８０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７、１．２、（ピリミジン）ＣＣ（Ｈ）ＣＨまたは（Ｏ２Ｎ）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）、７．７１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７、１．５、（ピリミジン）ＣＣ（Ｈ）ＣＨまたは（Ｏ２Ｎ）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）、６．４０（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２Ｏ）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＣＯ２Ｍｅ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；７５．５ＭＨｚ）：δ１６７．８、１６２．０、１５３．４、１４９．１、１４０．５、１３２．５、１３０．９、１３０．８、１３０．７、１２９．１、１２４．０、１０２．７、５２．５；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（５５％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３０４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７２（２０％）、２４３（１０％）、１９８（１５％）、１８６（１５％）、１３４（２５％）。
【００９１】
【化３２】
2004504304.tif 000028
パラジウム／炭素（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中スラリーを、窒素下で２−ニトロフェニルピリミジン（２２）（３．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３３０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を水素雰囲気下で終夜（１４時間）高撹拌した。触媒をガラス繊維フィルターで濾去し、温酢酸エチルおよびメタノールで十分に洗浄した。得られた黄色溶液を減圧下に濃縮して、アニリン化合物（２３）を黄色固体として得た（３ｇ、９５％）。Ｒｆ（４０％酢酸エチル／石油エーテル）＝０．３８；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．１、１．６、（ピリミジン）ＣＣＨ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ２）、７．１２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．６、１．６、（Ｈ２Ｎ）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１、（Ｈ２Ｎ）ＣＣＨ）、６．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．６、（ピリミジン）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）、６．３２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２Ｏ）、３．９１（３Ｈ、ｓ、ＣＯ２Ｍｅ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；７５．５ＭＨｚ）：δ１６７．４、１６２．７、１５７．３、１４９．３、１３８．３、１３１．４、１２９．６、１２７．３、１１６．８、１１５．８、１１４．９、１０１．９、５２．８；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９６（１０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、２７４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２１４（４０％）、１８６（３０％）、１５８（４０％）、１３１（５０％）、１１８（６５％）。
【００９２】
【化３３】
2004504304.tif 000029
前記アニリン（２３）（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルクロライド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１０３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８０μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を軌道（ｏｒｂｉｔａｌ）振盪機で室温にて終夜撹拌してから、スピードバックで減圧下に揮発分を除去して、褐色固体を得た。その固体を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させた。反応液を、撹拌しながら７０℃で２時間加熱し、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で酸性とし、室温で３０分間撹拌した。反応液をスピードバックで減圧下に濃縮して、黄褐色ガム状物を得た。最初に水（３回の洗浄）および次にジエチルエーテル（２回の洗浄）を用いて、洗浄、遠心および上清の傾斜除去を繰り返し、次に凍結乾燥（アセトニトリル／水）を行って、粗製の標題化合物（２１）をオフホワイト粉末として得た（４５ｍｇ、５０％）。溶離液としてアセトニトリルおよび水（いずれも０．１％トリフルオロ酢酸を含有）を用いる逆相ＨＰＬＣ（メルクハイバー（Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｂａｒ）２５０−２５、リクロソルブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−１８（７μｍ）カラム）による精製を行って、凍結乾燥後に標題化合物（２１）を白色粉末として得た（２１ｍｇ、２３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（１．５Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨまたはＯＨ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０、（ピリミジン）ＣＣＨ）、７．８１（２Ｈ、ｓ、（Ｃｌ）ＣＣＨ）、７．４２〜７．３９（２Ｈ、ｍ、（Ｏ２ＳＮＨ）ＣＣＨおよび（ピリミジン）ＣＣ（Ｈ）ＣＨまたは（Ｏ２ＳＮＨ）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）、７．１８〜７．１４（１Ｈ、ｍ、（ピリミジン）ＣＣ（Ｈ）ＣＨまたは（Ｏ２ＳＮＨ）ＣＣ（Ｈ）ＣＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）５１５、５１３、５１１塩素同位体群（５％、１５％、１５％、［Ｍ＋Ｎａ−１］−）、４９２、４９０、４８８塩素同位体群（１５％、３５％、３５％、［Ｍ−１］−）、４４８、４４６、４４４塩素同位体群（１０％、２５％、２０％、［Ｍ−ＣＯ２Ｈ］−）。
【００９３】
実施例５
２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボキシレート（２４）
【００９４】
【化３４】
2004504304.tif 000030
２−チオフェンアミドオキシム２５（１．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して残留物を得、それをｐ−キシレン（５ｍＬ）に取り、５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、沈殿物を濾取した。メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄後、沈殿物を酢酸から結晶化させて、２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸メチル２６（４７０ｍｇ、２６％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０（１Ｈ、ｂｓ）、１０．４８（１Ｈ、ｂｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．５）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５、３．５）、３．８４（３Ｈ、ｓ）。
【００９５】
【化３５】
2004504304.tif 000031
２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸メチル２６（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中懸濁液を、５０℃で３時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。沈殿物を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、脱水して、標題化合物２４（２１２ｍｇ、７５％）を褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（１Ｈ、ｂｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ４）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．５）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．５、４）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．０、１６１．６、１５６．０、１３８．４、１３６．１、１３６．２、１２８．９、１２７．８、１２５．７。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ）＋２３９．０。
【００９６】
実施例６
２−［３−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルアミノ）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボキシレート（２７）
【００９７】
【化３６】
2004504304.tif 000032
ハドルストンの報告（Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９５， ２５， ３７２９）に記載の変法を、以下のように用いた。
【００９８】
市販の３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル２８（７５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を水（１２５ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸（１２５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌し、次に氷／塩浴で−１０℃（内部温度計）まで冷却した。内部温度を−５℃〜０℃に維持しながら、滴下漏斗を用いて亜硝酸ナトリウム（３３ｇ、０．４８ｍｏｌ）の水溶液（水８０ｍＬ）を注意深く加えた。添加後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（７９ｇ、０．７２ｍｏｌ）の水溶液（水１５０ｍＬ）を一気に加えた。沈殿した塩を濾過によって単離し、冷５％テトラフルオロホウ酸ナトリウム水溶液（１８０ｍＬで２回）、エタノール（１８０ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（１８０ｍＬで２回）で洗浄し、風乾した。そうして得られたベージュ固体（９８．５ｇ、８１％）を、さらに精製せずに用いた。
【００９９】
亜硝酸ナトリウム（８２．８ｇ、１．２ｍｏｌ）の水溶液（水１８０ｍＬ）を機械撹拌しながら、それに活性化銅ブロンズ（１９．１ｇ、０．３ｍｏｌ；活性化に関してはＶｏｇｅｌ： Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐ． ４２６参照）を加えた。前記の塩（２５．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の水懸濁液（水１００ｍＬ）を、高撹拌した前記混合物に室温で１時間かけて少量ずつ加えた。添加後、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土（セライト）で濾過した。相分離を行った後、水相を塩化メチレンで抽出し（３００ｍＬで４回）、合わせた有機層を活性炭存在下に硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒留去によって、赤色固体１７．３ｇ（９２％）を得た。これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、３．９０（３Ｈ、ｓ）。
【０１００】
【化３７】
2004504304.tif 000033
２Ｍメタノール性アンモニア（４０５ｍＬ、０．８ｍｏｌ）の存在下に、良好に密閉されたパイレックス瓶中、上記の方法に従って製造したエステル２９（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を１００℃で２４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を熱酢酸エチルから結晶化させて、３−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド３０（１６．５ｇ；７４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（１Ｈ、ｂｓ）、７．９１（１Ｈ、ｂｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、３．２８（３Ｈ、ｓ）。酢酸エチルからのさらなる再結晶によって分析サンプルを得た。元素分析：Ｃ５Ｈ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、３４．８８；Ｈ、２．３４；Ｎ、１６．２７。実測値：Ｃ、３４．７５；Ｈ、２．２４；Ｎ、１５．９６。
【０１０１】
【化３８】
2004504304.tif 000034
上記の方法に従って製造したアミド３０（１５．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７００ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２７．２ｇ、３７．６ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。無希釈の無水トリフルオロ酢酸（２４．６ｇ、１６．５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、塩酸（１Ｎ、２回）、水（１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）およびブラインの順で洗浄した。硫酸ナトリウムでの脱水および溶媒除去によって暗色固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ；溶離液として石油エーテル：酢酸エチル＝７：３＋１％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−シアノ−３−ニトロチオフェン３１（１３．４ｇ、９６．５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．５）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．５）。塩化メチレン／ｎ−ペンタンからの再結晶によって、分析サンプルを得た。融点：８７〜８８℃。元素分析：Ｃ５Ｈ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ、３８．９６；Ｈ、１．３１；Ｎ、１８．１７；Ｓ、２０．８０。実測値：Ｃ、３８．９２；Ｈ、１．２０；Ｎ、１８．０３；Ｓ、２１．３１。
【０１０２】
【化３９】
2004504304.tif 000035
上記の方法に従って製造したニトリル３１（８６．９３ｍｍｏｌ、１３．４ｇ）を水（３６０ｍＬ）およびエタノール（４８ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム（１５．７ｇ、１４７．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（１８．７ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間放置した。橙赤色固体を濾過によって単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。アミドオキシム３２（１４．０ｇ、８６％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（１Ｈ、ｂｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．３）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．３）、６．０８（２Ｈ、ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。塩化メチレン／ｎ−ペンタンからの再結晶によって、分析サンプルを得た。融点：２０１〜２０２℃。元素分析：Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、３２．０９；Ｈ、２．６９；Ｎ、２２．４５；Ｓ、１７．１３。実測値：Ｃ、３２．３４；Ｈ、２．６４；Ｎ、２１．９６；Ｓ、１７．４７。
【０１０３】
【化４０】
2004504304.tif 000036
前記の方法に従って製造したアミドオキシム３２（１１．８７ｇ、６３．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（９．５３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、塩基性アルミナで濾過）を加えた。混合物を３時間還流させたところ、その間にその混合物は均一となった。塩化メチレンの留去によって赤色油状物（２０．８８ｇ）を得た。それを酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かした。水およびブラインで洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物（２０．５ｇ、９７％）を、さらに精製せずに用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、２種類のジアステレオマー（２．５：１＊）：δ７．６１＊、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．６）、７．３８＊、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．６）、６．１０、５．８４＊（２Ｈ、ｂｓ）、５．９４，５．８８＊（１Ｈ、ｓ）、３．９０＊、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．７１、３．６８＊（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋、３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０４】
【化４１】
2004504304.tif 000037
上記の方法に従って製造したオキシム３３（３０．７ｇ、９３．２８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、キシレン（２１２ｍＬ）を加えた。反応液を、原料の消失がＴＬＣによって確認されるまで１４０℃で加熱した（７時間）。反応混合物を４℃の冷蔵庫で終夜保管し、沈殿を濾過によって単離した。得られた固体を酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物をオフホワイト粉末として得た（１３．２７ｇ、４８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（１Ｈ、ｂｓ）、１１．８０（１Ｈ、ｂｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．４）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．４）、３．８２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９６［Ｍ−Ｈ］。所望の生成物以外に、ＤＭＳＯ中での１Ｈ　ＮＭＲスペクトラムで脱ヒドロキシ化生成物が約６％あることが示された。
【０１０５】
【化４２】
2004504304.tif 000038
上記の方法に従って製造したピリミジン３４（１．５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルおよびメタノールの混合液（２：１、２００ｍＬ）に溶かした。パラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ、１．５ｇ）を加え、反応液を室温で水素雰囲気下に５時間撹拌した。触媒を濾去し、熱酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶媒留去後、アミン３５（１．０８ｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（３Ｈ、ｂｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、３．８５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
【化４３】
2004504304.tif 000039
上記の方法に従って製造したアミン３５（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶かし、その中に市販の２−クロロベンジルイソシアネート（２２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。分析ＨＰＬＣによって反応をモニタリングした。アミンが消費された後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物を大量の酢酸エチルに溶かし、塩酸（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。その溶液を減圧下に濃縮した後に得られた化合物（メチルエステル）を、水酸化ナトリウム（４．５ｍＬ、１Ｎ）およびメタノール（３ｍＬ）を用いて８０℃で３０分間加水分解した。次に、その溶液を氷浴で冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ２の酸性とした。沈殿した固体を濾過によって単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。それを酢酸エチル中で１回沸騰させ、濾過し、再度酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して粗生成物を得た。それを、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社のプレプ−ノバパック（Ｐｒｅｐ−ＮｏｖａＰａｋ）カラム（ＨＲ　Ｃ１８、４０×１００ｍｍ、６ミクロン）および溶離液として０．０５％トリフルオロ酢酸含有の水（溶媒Ａ）および０．０５％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル（溶媒Ｂ）を８０％Ａ、２分間定組成、２分で６０％Ａとし、次に８分で３０％Ａとする勾配溶離で流量３５ｍＬ／分にて用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、標題化合物１０５ｍｇ（２２％）を黄色粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０（１Ｈ、ｂｓ）、１１．０５（１Ｈ、ｂｓ）、８．８０、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．４）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．４）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｂｓ）、４．４２（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ５．９）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２１、４１９［Ｍ−Ｈ］。
【０１０７】
実施例７
２−［４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルアミノ）チエン−３−イル］−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボキシレート（３６）
【０１０８】
【化４４】
2004504304.tif 000040
３−アミノ−４−シアノチオフェン３７（１０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２５ｍＬ）溶液をピリジン（７．５ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．９ｇ、１６９．１４ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間加熱還流した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸で希釈した。酢酸エチルで抽出後（１５０ｍＬで３回）、脱水した有機層を減圧下に濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−チオフェンカルボニトリル３８（１５ｇ、８３％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（１Ｈ、ｂｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。
【０１０９】
【化４５】
2004504304.tif 000041
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−４−シアノチオフェン（３．０４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１２時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔに取った。有機層を分液し、脱水し、濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−チオフェンアミドオキシム３９（３．４７ｇ、１００％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（１Ｈ、ｓ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、６．０５（２Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。
【０１１０】
【化４６】
2004504304.tif 000042
アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．８４ｇ、１３ｍｍｏｌ）をオキシム３９（３．２７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物をトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）で処理し、３時間加熱還流した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残留物を短いＳｉＯ２層で濾過して（溶離液として石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、固体を得た。それをｐ−キシレン（１００ｍＬ）に取った。溶液を３．５時間加熱還流し、冷却し、濾過した。沈殿をメタノール（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−チエニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸メチル４０（１．３ｇ、２８％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（１Ｈ、ｂｓ）、１０．９０（１Ｈ、ｓ）、１０．７８（１Ｈ、ｂｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。
【０１１１】
【化４７】
2004504304.tif 000043
上記の方法に従って製造したエステル４０（８２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン：トリフルオロ酢酸の６：４混合液（８ｍＬ）で処理した。溶液を２０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を乾燥して、２−（３−アミノ−４−チエニル）−４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（８６０ｍｇ、９９％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ）＋２６８．０。
【０１１２】
【化４８】
2004504304.tif 000044
アミン４１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、２−クロロベンジルイソシアネートを滴下し、混合物を８時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄して固体（１９９ｍｇ）を得た。それを１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）に取った。混合物を６０℃で５．５時間加熱し、冷却して０℃とし、１Ｎ塩酸で酸性とした。沈殿物を集め、水（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。サンプル４０ｍｇをＨＰＬＣ（ＭａｃｈｅｒｙＮａｇｅｌ ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８　２５ｍｍ×２０ｃｍ；溶離液ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；１０分間で３０％ＭｅＣＮから９０％ＭｅＣＮへの勾配；保持時間＝８分）によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（１Ｈ、ｂｓ）、１１．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３５（ｄ、Ｊ４）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ４）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．８）、４．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．８）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−）４１９．０。
【０１１３】
実施例８
５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノカルボニルアミノ）チエン−３−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（６３０）
【０１１４】
【化４９】
2004504304.tif 000045
１−ナフタレンスルホンアミド（７６９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（９ｍＬ）中混合物を３０分間加熱還流した。クロロギ酸エチル（４３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間加熱還流した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を集め、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨ２に調節した。ＡｃＯＥｔ抽出（２０ｍＬで２回）および脱水有機抽出液の濃縮によって、１−ナフチルスルホニルカルバミン酸エチル（６７４ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６）、８．２９（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７）、７．７１（３Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１）、０．９９（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）。
【０１１５】
【化５０】
2004504304.tif 000046
アミン４１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理してｐＨを６に調節した。１−ナフチルスルホニルカルバミン酸エチル（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間加熱還流した。その混合物を冷却して室温とし、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液で処理した。沈殿を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで磨砕し、乾燥して、５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノカルボニルアミノ）チエン−３−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（２２４ｍｇ、８６％）を固体として得た。この化合物の一部（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１混合液（２．２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で終夜加熱し、溶液を冷却し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とし、得られた沈殿を濾取し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで磨砕し、乾燥して、標題化合物（１０１ｍｇ、９４％）を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９０（１Ｈ、ｂｓ）、１１．３０（１Ｈ、ｂｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５）、８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．３）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８５［Ｍ−Ｈ］。
【０１１６】
実施例９
５，６−ジヒドロキシ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸（６２８）
【０１１７】
【化５１】
2004504304.tif 000047
ヒビノの報告（Ｓ． Ｈｉｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ５００６）に記載の方法によって製造した３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド（１３．１ｇ、７１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かした。室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）および炭酸水素ナトリウム（１当量）の水溶液（水１３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をその温度で２時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、水相を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後に溶媒留去することで、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシムをオフホワイト固体として得た（定量的）。１Ｈ　ＮＭＲ（２種類の異性体、１：１）（ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２６）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２８）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、５．９９（１Ｈ、ｓ）、４．１７〜４．００（２Ｈ、ｍ）。
【０１１８】
上記のアルドキシム（１０．０９ｇ、５０．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸銅（ＩＩ）水和物（１．０１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１３９ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１９．６ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を加熱還流した。３０分後、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）で出発原料が完全に変換されていることが示された。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル７．７８ｇ（８７％）を油状液体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２０）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２０）、６．０４（１Ｈ、ｓ）、４．２１〜４．０６（４Ｈ、ｍ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４９．６９、１３１．８９、１２６．７９、１１２．８３、１０８．２２、９８．６０、６５．５２。
【０１１９】
【化５２】
2004504304.tif 000048
前記のニトリル（５．０ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７当量）および炭酸ナトリウム（１．７当量）の水溶液（水５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で５時間加熱し、冷却して室温とした。無色沈殿を濾過によって単離し、空気流下に乾燥させ、トルエンとの共沸（２回）を行って、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−アミドオキシムをオフホワイト固体として得た（４．３６ｇ）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１８）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１８）、６．０５（１Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｂｓ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｍ）。
【０１２０】
【化５３】
2004504304.tif 000049
前記の化合物（４．３５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（２．８９ｇ、２０．３ｍｍｍｏＬ）を加えた。この混合物を５時間還流し、追加のアセチレンジカルボン酸ジメチル（２８９ｍｇ）を加え、その混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒留去によって赤色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０．２％メタノールを含むヘキサン／酢酸エチル３：１、次に２：１）によって精製した。生成物を黄色油状物として得た（６．３８ｇ、２種類のジアステレオマー１．５：１＊）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６７＊、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１７）、７．１９＊、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１７）、７．０８＊、６．７０（２Ｈ、ｂｓ）、６．０２＊、５．９９（１Ｈ、ｓ）、５．７３、５．６９＊（１Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８０＊、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６２、３．６１＊（３Ｈ、ｓ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ）＋３５７。
【０１２１】
【化５４】
2004504304.tif 000050
前記の化合物（６．２９ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）をキシレン（１２０ｍＬ）中で６時間加熱還流し、次に冷却して室温とした。反応液を濾過して、少量の黒色沈殿を除去し、溶液を冷却して０℃とした。橙赤色固体が沈殿し、それを濾取した。溶液を減圧下に濃縮して体積を半量とし、０℃まで冷却して生成した沈殿を集め、最初のバッチと合わせた。こうして、環化物質２．０ｇを得た。その物質のうちの少量（５１２ｍｇ）を、ギ酸（５０ｍＬ）中５０℃で１時間加熱した。ギ酸を減圧下に除去し、残留固体をトルエンと共沸させて（２回）、粗製の２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（４５２ｍｇ）を得た。この取得物を、さらに精製せずに用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１８）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１８）、６．０５（１Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｂｓ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８１。
【０１２２】
【化５５】
2004504304.tif 000051
上記の粗生成物（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメタノレート（２当量）で処理した。得られた赤色溶液を、室温で２０分前に調製したベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２４７ｍｇ、２当量）およびナトリウムメタノレート（３４ｍｇ）の脱水メタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を加熱還流した。４時間後、メタノールの一部を減圧下に留去し、酢酸エチルを加え、その溶液を塩酸（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および減圧下での溶媒留去後、橙赤色固体を得た。それをジエチルエーテルで処理した（７ｍＬで５回）。残留固体（６０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．５Ｎ）を加えた。８０℃で１時間加熱後、反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２になるまで室温で塩酸（１Ｎ）を滴下して加えた。沈殿を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥した。５，６−ジヒドロキシ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸を黄色粉末として得た（３５ｍｇ）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（１Ｈ、ｂｓ）、８．０３（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ１６．９）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．５）、７．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１６．９）。ＭＳｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
同様の方法によって製造することができる本発明の上記化合物およびその他の化合物を、下記の表Ｉ〜ＸＩＩに挙げてある。表に「Ｘ１」とあるのは、それは基「Ｒ１」の一部ではなく、Ｒ１を除く分子の残りの部分を表す。これらの化合物のμＭ単位でのＩＣ５０値は、以下の方法で測定することができる。
【０１２４】
Ｃ型肝炎ウイルスＲｄＲｐ阻害試験
ＷＯ９６／３７６１９に、ＨＣＶ　ＲｄＲｐをコードする組換えバキュロウィルスに感染させた昆虫細胞からのその酵素の産生が記載されている。その精製酵素は、ＲＮＡを鋳型として用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが明らかになっている。この文献には、ポリ（Ａ）を鋳型として用い、オリゴ（Ｕ）をプライマーとして用いる重合アッセイが記載されている。酸不溶放射能を測定することで、トリチウム標識ＵＴＰの取り込みを定量する。本発明者らは、このアッセイを用いて、上記の各種化合物をＨＣＶ　ＲｄＲｐの阻害薬としてスクリーニングした。
【０１２５】
放射性ＵＭＰの取り込みを以下のように測定した。２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ　ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＤＴＴ、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、２ＯＵ　Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ　ＵＴＰおよび１０μｇ／ｍＬポリ（Ａ）を含む緩衝液中で、標準的反応（１００μＬ）を行った。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）をプライマーとして加えた。最終ＮＳＳＢ酵素濃度は２０ｎＭであった。２２℃で１時間のインキュベーション後、２０％ＴＣＡ　１００μＬを加えることで反応停止し、サンプルをＤＥ８１フィルターに通した。１Ｍ　Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含む５％ＴＣＡでフィルターを十分に洗浄し、水および次にエタノールですすぎ、風乾し、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。各種濃度の上記各化合物存在下でその反応を行うことで、下記式を用いて各化合物についてのＩＣ５０値を求めることができた。
【０１２６】
【数１】
2004504304.tif 000052
式中、［Ｉ］は阻害薬濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の勾配である。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
【表４】
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【０１３１】
【表５】
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【０１３２】
【表６】
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【０１３３】
【表７】
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【０１３４】
【表８】
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【０１３５】
【表９】
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【０１３６】
【表１０】
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【０１３７】
【表１１】
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【０１３８】
【表１２】
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【０１３９】
【表１３】
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【０１４０】
【表１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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