(57)【要約】乳管内のウイルスを同定するための方法およびシステムを提供する。さらに、ウイルス感染した乳管を治療するための抗ウイルス療法も提供する。乳管内にウイルス感染が認められる患者は、乳癌または乳房前癌の発症のリスクを有する可能性がある。
2004505621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、乳房前癌または乳癌の発症リスクが高い患者を同定するための方法：
患者の乳管の１つから乳管液試料を提供する段階であって、該乳管液が他のいずれの乳管の乳管液とも混合しない段階；および
乳管液試料中のウイルス物質を検出する段階。
【請求項２】
ウイルス物質が、試料中のウイルス全体、ウイルスの一部、ウイルス蛋白質、ウイルス核酸、およびウイルスマーカーからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
乳管液が乳頭吸引によって回収される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
乳管液が、乳管アクセスツールを乳管内に設置し、該ツールを通じて乳管内に液体を注入し、かつ、該アクセスした乳管から該ツールを通じて、乳管液と混合させた該注入液の一部を回収することによって回収される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
乳房の１つを超える乳管について繰り返される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
乳房の複数の乳管について繰り返される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
異常細胞について乳管液を解析する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ウイルス物質が検出され、かつ、定期的な乳管液試料採取を繰り返すことによって、ウイルス力価、ウイルス物質の濃度、およびウイルスマーカーの存在からなる群より選択される変数をモニターする段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
ウイルス物質がモニターされ、かつ、該ウイルス物質が、定期的な乳管液試料採取を繰り返すことによって、ウイルス全体、ウイルスの一部、ウイルス蛋白質、ウイルス核酸、およびウイルスマーカーからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
周期が、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、６ヵ月毎、毎年、隔年からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ウイルス物質が、乳頭腫ウイルス、 エプスタイン・バーウイルス、および疱疹ウイルスからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
以下の段階を含む、乳房前癌または乳癌のリスクを有する、または乳房前癌または乳癌である患者を治療する方法：
乳管から回収された液体試料中のウイルス物質を検出する段階；および
該検出されたウイルス物質に特異的な抗ウイルス物質を含む組成物を該患者に送達する段階。
【請求項１３】
ウイルス物質が、ウイルス全体、ウイルスの一部、ウイルス蛋白質、ウイルス核酸、およびウイルスマーカーからなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
抗ウイルス物質が、ウイルス物質が検出される乳管に管内送達される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ウイルス物質が、１つを超える乳管から別個に採集された１つを超える液体試料において検出される、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
ウイルス物質が、複数の乳管から採集された液体試料において検出される、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ウイルス物質が、乳頭腫ウイルス、 エプスタイン・バーウイルス、および疱疹ウイルスからなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
抗ウイルス物質が、抗ＨＰＶウイルス物質、抗ＥＢＶウイルス物質、および抗疱疹ウイルス物質からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス物質を含む組成物が全身に送達される、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
抗ウイルス物質が、乳管アクセスツールを標的乳管内に設置し、該ツールを通じて乳管内に抗ウイルス物質を含む組成物を注入することによって送達される、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
乳房前癌または乳癌の発症リスクが高い患者を同定するためのキットまたはシステムであって、乳管アクセスツールならびに該ツールを使用して採集された乳管液のウイルス物質を検出するための試薬および説明書を含むキットまたはシステム。
【請求項２２】
乳房前癌もしくは乳癌のリスクを有する、または乳房前癌もしくは乳癌である患者を治療するためのキットまたはシステムであって、ウイルス物質が構成成分であり罹患した乳管内に存在し、組成物を管内送達するための乳管アクセスツール、抗ウイルス物質を含む組成物、および使用説明書を含むキットまたはシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書において、本発明者らによる２０００年８月８日付特許仮出願第６０／２２３，８５７号「乳管におけるウイルス物質の同定方法およびそれに伴う抗ウイルス療法」の利益を主張する。本仮出願はまた、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
ウイルスは、一部の癌の原因物質として作用すると考えられている。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスは、長年にわたって、子宮頚癌と疫学的に関連づけられている。参考文献としては、ＭｃＰｈｅｅら、疾患の病理生理学（Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ）、第３版、２０００ （第５章、８０頁）、Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｋｓ／ ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク州、ＮＹおよびＭａｎｏｓら、ＪＡＭＡ １９９９； ２８１：１６０５−１６１０がある。他の研究では、乳頭腫ウイルスが乳癌発症のリスク増大に関連すると報告されている。Ｈａａｇｅｎｓｅｎら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ， １９５１； １３３：１８−３６で発表された研究では、３．３倍のリスク増大が、Ｐｅｌｌｅｔｔｉｅｒｒｅら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈ； １９７１； ５５：７４０−７４８に掲載の研究では、７．４倍のリスク増大が報告されている。Ｂｕｈｌ−Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら、Ｓｕｒｇ． Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ １９６８； １２７：１３０７−１３１２、Ｋｉｌｇｏｒｅら、Ｓｕｒｇ． Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ １９５３； ９６：６４９−６６０、およびＭｏｏｒｅら、Ｓｕｒｇ． Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ １９６１； １１２：１５３−１５８によれば、乳頭腫同定後１６年間における癌腫の合計発生率は８％である。最近、癌との関連性が最も多く指摘される乳頭腫ウイルスの血清型が、宿主の腫瘍抑制遺伝子産物と結合しかつこれを不活化する蛋白質をコードしていることが見出された。この場合、必ずしも原因遺伝子がウイルスによって導入されることはなく、むしろ、ウイルスゲノムは腫瘍抑制遺伝子産物の不活化を誘導する能力を持ち、これにより、成長、増殖、および悪性度の上昇を促進する。参考文献としては、ＭｃＰｈｅｅら、疾患の病理生理学（Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ）、第３版、２０００（第５章、８０頁）、Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｋｓ／ ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク州、ＮＹがある。さらに、 エプスタイン・バーウイルスはリンパ腫および乳腺癌との関連性が指摘されている。
【０００３】
乳房前癌または乳癌のリスクを予測するために患者の乳管液中のウイルス物質を同定することは好都合であると考えられる。さらに、こうした同定によって、以後の具体的な予防処置および治療処置を選択するうえでの指針が提供されうる。本発明は、これらの利点およびその他の利点を提供するものである。
【０００４】
発明の概要
本発明の目的は、乳管にウイルス感染を有する患者を同定することである。本発明の別の目的は、乳房前癌または乳癌の発症リスクを有する患者を同定することである。
【０００５】
これらの目的および他の目的にしたがって、本発明は、乳房前癌または乳癌の発症リスクが高い患者を同定するための方法を提供する。該方法は、患者の乳管の１つから乳管液試料を提供する段階であって、該乳管液が他のいずれの乳管の乳管液とも混合していない段階、および乳管液試料中のウイルス物質を検出する段階を含む。ウイルス物質は、試料中のウイルス全体、ウイルスの一部、ウイルス蛋白質、ウイルス核酸、およびウイルスマーカーからなる群より選択される。
【０００６】
本発明の別の目的は、乳房前癌または乳癌の発症リスクを生じさせるようなウイルス感染を有する患者を治療することである。したがって、本発明は、乳房前癌もしくは乳癌のリスクを有する患者または乳房前癌もしくは乳癌である患者を治療する方法であって、乳管から回収した液体試料中のウイルス物質を検出する段階と、検出されたウイルス物質に特異的な抗ウイルス物質を含む組成物を患者に送達する段階とを含む方法を提供する。抗ウイルス物質は、ウイルス物質が検出される乳管に管内送達することができる。
【０００７】
さらに本発明は、乳房前癌または乳癌の発症リスクが高い患者を同定するためのキットおよびシステムであって、乳管アクセスツールならびに該ツールを使用して回収された乳管液のウイルス物質を検出するための試薬および説明書を含むキットまたはシステムを提供する。さらに本発明は、ウイルス物質が構成成分であり且つ罹患した乳管内に存在する、乳房前癌患者または乳癌患者を治療するためのキットおよびシステムを提供する。該キットまたはシステムは、抗ウイルス物質を含む組成物を管内送達するための乳管アクセスツール、および使用説明書を含む。
【０００８】
発明の好ましい態様の詳細な説明
以下に提供する好ましい態様および実施例は、説明を目的としたものであり、本発明を制限するものではない。
【０００９】
ウイルス由来の乳房前癌および乳癌が、例えばウイルス全体、ウイルス物質、ウイルスマーカー、および／またはウイルスゲノムの遺伝子産物など、検出可能なウイルスを有していることは本発明の知見である。さらに、ウイルスは、ウイルス由来の乳房前癌患者または乳癌患者の乳管液内で検出される可能性がある。新生物形成の開始に寄与する可能性があるウイルスを検出することの有用性として、乳房の癌または前癌のリスク因子を同定することが含まれる。ウイルス検出はまた、ウイルス由来の乳房前癌または乳癌を予防または治療するために、予防的処置および／または治療的処置を調整するのに有用である。ウイルス検出はまた、抗ウイルス剤、抗癌治療、および／または抗前癌治療の成果をモニターするために使用してもよい。
【００１０】
ウイルスは、患者の血液中または血清中から全身的に検出してもよい。ウイルスはまた、乳房内において乳管から取得した乳管液中で局所的に検出してもよい。乳癌は、ヒト乳房の６〜９つの乳管のうち１つ以上で発生すると考えられている。乳管液は、乳頭吸引または乳管洗浄によって患者から回収してもよい。後者は、特定の高リスクの乳管を同定する機会、および／または同定された有リスク乳管に治療のターゲットを絞る機会を提供する。
【００１１】
本方法は、患者の少なくとも１つの乳管から回収した乳管液試料を提供する段階によって実行される。乳管液試料を提供する段階は、乳房から試料を取得する段階を含んでいてもよい。乳管試料を提供する段階はまた、以前に取得された試料を受け取る段階を含んでもいてもよい。例えば、研究所は患者または医師から乳管液試料を受け取ってもよく、さらに該研究所は該試料の分析を行うよう指示を受けてもよい。乳管液を乳房から取得する際は、例えば乳管の乳頭吸引または少なくとも１つの乳管の乳管洗浄によって乳管液試料を取得してもよい。乳管液を乳管洗浄によって回収する場合は、該乳管液を単一の乳管から回収してもよい。例えば、乳管液の分析結果をアクセスした乳管に遡って追跡できるよう、乳管および回収管にマーキングしてもよい。
【００１２】
乳管上皮細胞は、例えば乳管管腔および／または終末乳管小葉単位（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｕｃｔａｌ ｌｏｂｕｌａｒ ｕｎｉｔ， ＴＤＬＵ）など、乳管の任意の部分に由来するものであってよい。乳管管腔由来の細胞は、例えば、良性、過形成、異型、上皮内癌、および浸潤癌など、新生物形成もしくは新生物形成前または正常細胞のうち任意の段階を含んでいてもよい。ＴＤＬＵ由来の細胞はまた、例えば、過形成、異型、上皮内癌、および浸潤癌など、ＴＤＬＵ由来でない他の乳管管腔上皮細胞でみられるものと同様の段階を有していてもよい。乳管管腔上皮細胞およびＴＤＬＵ上皮細胞のいずれについても、医師または細胞学者などが採用している用語集の規定に従って、正常、軽度の異型、顕著な異型、前悪性、悪性などのカテゴリー用語が使用されうる。
【００１３】
乳管液の乳頭吸引は、真空圧の使用により実現される。乳頭吸引技術は、同時係属かつ共同所有の出願であり参照として本明細書に完全に組み入れられる米国特許出願第０９／４３８，２１９号にも記載および特許請求されている。乳頭吸引液は、例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ ＷＨおよびＫｉｎｇ ＥＢ、「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、第４章：乳頭の排出物および分泌物（Ｃｈａｐｔｅｒ ４： Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」（１９９８）第２版、ｖｏｌ ２， ＢｌａｎｄおよびＫｉｒｂｙ編， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ， ペンシルベニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ｐｐ． ５１−７４、Ｗｒｅｎｓｃｈら， （１９９２） Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ． １３５（２）：１３０−４１、ならびに、Ｓａｕｔｅｒら（１９９７） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． ７６（４）：４９４−５０ｌに記載されているように回収してもよい。乳頭吸引はまた、Ｐｅｔｒａｋｉｓ （１９９３） Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍ． Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐｒｅｖ． ２：３−１０、Ｐｅｔｒａｋｉｓ （１９８６） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ ８： ７−１９、Ｗｒｅｎｓｃｈら（１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍ． １３５：１３０−１４１、Ｗｒｅｎｓｃｈら（１９９０） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １５：３９−２１、およびＷｒｅｎｓｃｈら（１９８９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９：２１６８−２１７４に記載されているように実現してもよい。乳頭からの分泌液が自発的に乳頭表面に現れるときにこの分泌液を回収してもよい。他の乳管からの乳管液と混合していない液体を回収するため、医師は液体の徴候を注意深く探し、乳頭表面から出る液体を、他の開口部からの液体と混合する機会が生じるより前に、開口部付近で回収する。
【００１４】
乳管液は、乳管アクセスツールを乳管内に設置し、該ツールを通じて乳管内に液体を注入し、かつ、該アクセスした乳管から該ツールを通じて、乳管液と混合された該注入液の一部を回収することによって回収してもよい。該プロセスは、乳房の、１つを超える乳管について繰り返してもよく、および／または該プロセスは、乳房の複数の乳管について繰り返してもよい。乳房の乳管へのアクセスには、連続アクセスまたは同時アクセスのいずれを使用してもよい。乳管洗浄の過程により、乳管管腔の壁を裏打ちする乳管上皮細胞またはＴＤＬＵ内にある乳管上皮細胞は乳管から洗い流される。洗浄液（ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄまたはｗａｓｈ ｆｌｕｉｄ）が乳管に注入され、かつ、乳管液と混合された洗浄液が回収される。乳管洗浄については、第０９／０６７，６６１号、第０９／３０１，０５８号、ＰＣＴ ＵＳ９９／０９１４１号、第６０／１２２，０７６号、第０９／３１３，４６３号、第６０／１４３，３５９号、および米国特許出願第０９／４７３，５１０号を含む同時係属かつ共同所有の出願に記載されており、これらはすべて参照として本明細書に組み入れられる。一部の場合において、最大量の細胞および／または液体を回収するために、乳管管腔へのアクセスツールとして吸引を用いてもよい。洗浄液を乳管に注入し、回収してもよい。一般的に、洗浄液を注入し洗浄液と乳管物質との混合物を回収するために乳管内に配置した医療器具（例えば、カテーテル、カニューレ、またはステント）により乳管液を回収してもよい。乳管液は、前癌または癌であると考えられる段階の細胞を含む乳管上皮細胞を含んでいる可能性がある。
【００１５】
さらに、乳管液の分析はインサイチュー、すなわち乳房内および乳管内（例えば、乳管内のウイルスマーカーまたはウイルスの存在を示す他の指標を乳房内で同定できるような場所）で行ってもよい。インサイチュー分析の方法は、例えば米国特許第５，１６９，７７４号、米国特許第５，７２０，９３７号、米国特許第５，６７７，１７１号、米国特許第５，７２０，９５４号、米国特許第５，７２５，８５６号、米国特許第５，７７０，１９５号、および米国特許第５，７７２，９９７号に記載されているような分子生物学的なツール、方法、および材料などの使用を含んでいてもよい。
【００１６】
ウイルスは任意の形式で検出されうる。例えば、ウイルス全体を検出してもよく、または、ウイルスの蛋白質もしくはポリペプチド（例えば、ウイルス外被蛋白質、またはウイルスによってつくられるもしくはウイルスに関連する他の蛋白質抗原）、または、核酸分子もしくは塩基配列（例えば、ウイルス蛋白質もしくはウイルスポリペプチドをコードしている、またはウイルスのライフサイクル内で他の機能を有するＤＮＡもしくはＲＮＡ）を検出してもよい。さらに、検索対象のウイルスに関連する、適切かつ信頼性があるその他の任意のウイルスマーカーを検出してもよい。ウイルス（またはウイルス蛋白質、ポリペプチド、核酸もしくは他のウイルスマーカー）は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，「分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）」第２版（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， １９８９）に記載されているような標準的な方法、または他の標準的なプロトコルによって検出してもよい。プロトコルおよびアッセイ法には、例えば、抗原抗体結合アッセイ法、他の結合アッセイ法、捕捉アッセイ法、濾過、クロマトグラフィー、ポリメラーゼ連鎖反応、サザンブロット法、ノーザンブロット法、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学法、およびウイルスの検出またはウイルス遺伝子産物もしくはウイルス中に存在する核酸の検出に関して特に特異的なアッセイ法が含まれうる。このようなアッセイ法は、当業者には標準的である。
【００１７】
乳頭吸引または乳管洗浄によって回収された乳管上皮細胞は、記載のとおりウイルス感染について分析してもよく、さらに、細胞学的分析によって形態学的な異常について分析してもよい。１つ以上のマーカーについて乳管液を分析したら、乳管上皮細胞および他の細胞の細胞状態を決定するため、乳管液を細胞学的にも分析してもよい。乳管から回収された、または乳房の乳頭吸引によって回収された細胞に対して行うことのできる細胞学的アッセイ法には、例えば、Ｋｉｎｇら， Ｊ． Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９８３） ７１：１１１５−２１、Ｗｒｅｎｓｃｈら， （１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍ． １３５： １３０１４１、Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕら， （１９５８） Ｃａｎｃｅｒ， １１：３７７−４０９、ならびに、Ｇｏｏｄｓｏｎ ＷＨおよびＫｉｎｇ ＥＢ， 「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、第４章：乳頭の排出物および分泌物（Ｃｈａｐｔｅｒ ４： Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， ＴＨＥ ＢＲＥＡＳＴ： ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＯＦ ＢＥＮＩＧＮ ＡＮＤ ＭＡＬＩＧＮＡＮＴ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）（１９９８） 第２版 ｖｏｌ ２， ＢｌａｎｄおよびＫｉｒｂｙ編， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ， ペンシルベニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ｐｐ． ５１−７４に記載のアッセイ法が含まれる。例えば、ＧｏｏｄｓｏｎおよびＫｉｎｇの文献（ｐ．６０）に記載されているように、異型過形成は、細胞の異常、クロマチンの粗さの増加、ならびに、より多くの単一細胞および細胞群への傾向を有する状態として現れる。上皮内癌についてはＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕらが細胞の異常を報告しており、このような細胞の異常とは、例えば、乳管細胞を含む乳頭分泌物に由来する液体において細胞学的に診断される核の異常である。Ｓａｒｔｏｒｉｕｓら （１９７７） Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ５９： １０７３−１０８０、およびＫｉｎｇら， （１９８３） ＪＮＣＩ ７１（６） １１１５−１１２１に記載のように、異常細胞の細胞学的研究も実施可能である。異形成および上皮内癌は、Ｐａｇｅら， （１９９８） Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ １１（２）： １２０−８に記載のように、病理学的に広く特徴付けられている。乳管液は、液の一部をスライドにのせ、標準的な細胞学的染料で染色し、光学顕微鏡を使用することによって、細胞学的な技術により分析可能である。発表されている方法を用いて、個々の細胞および細胞の集団における異型性の増殖パターンについて細胞を調べることが可能であり、こうした発表物としては、Ｍｏｕｒｉｑｕａｎｄ Ｊ， （１９９３） Ｓ Ｋａｒｇｅｒ Ｐｕｂ， 「触診不能な乳房病変の診断：超音波画像制御下の細針吸引：細胞学の診断的および予後判定的意味（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｐａｌｐａｂｌｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｌｅｓｉｏｎｓ： Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆｉｎｅ−Ｎｅｅｄｌｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）」（ＩＳＢＮ ３８０５５５７４７７）、Ｋｌｉｎｅ ＴＳおよびＩＫ， Ｐｕｂ Ｉｇａｋｕ−Ｓｈｏｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ「乳房：臨床吸引生検の指針（Ｂｒｅａｓｔ： Ｇｕｉｄｅｓ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｂｉｏｐｓｙ）」（ＬＳＢＮ ０８９６４０１５９６、Ｍａｓｏｏｄ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ： Ｎｏｖ． １９９Ｓ，「乳房の細胞病理学（Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ）」ＩＳＢＮ ０８９１８９３８０６、ならびに、Ｆｅｌｄｍａｎ ＰＳ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｎｏｖ． １９８４，「細針吸引の細胞学およびその臨床応用：乳房および肺（Ｆｉｎｅ Ｎｅｅｄｌｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ）」ＩＳＢＮ ０８９１８９１８４６が含まれる。
【００１８】
細胞学的分析について論じており、かつ乳管液由来の乳管上皮細胞の分析の指針となるその他の参考文献としては、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、「ＦＮＡ生検による乳房の異型過形成、上皮内癌、および浸潤癌の区別は可能か：細胞形態学的基準と診断における限界（Ｃａｎ ＦＮＡ ｂｉｏｐｓｙ ｓｅｐａｒａｔｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ， ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ， ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ？： Ｃｙｔｏｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ９（６）：７１３−２８，１９９３、Ｍａｓｏｏｄら，「乳房の異型過形成と上皮内癌との免疫組織化学的識別（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｖｓ． ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ）」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ， １６（４）：２２５−３５， １９９２、Ｍａｓｏｏｄら，「マンモグラフィガイド下の細針吸引における増殖性乳房疾患と非増殖性乳房疾患との細胞学的識別（Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｇｕｉｄｅｄ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｅｓ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． ７（６）：５８１−９０， １９９１、Ｍａｓｏｏｄ Ｓ．，「不顕性乳房病変と吸引生検：新たな課題（Ｏｃｃｕｌｔ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｎｄ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｙ： ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． ９（６）：６１３−４， １９９３、Ｍａｓｏｏｄ Ｓ．，「乳癌に於ける予後因子：細胞学的標本の使用（Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｕｓｅ ｏｆｃｙｔｏｌｏｇｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １３（５）：３８８−９５，１９９５、ＮｏｖａｋおよびＭａｓｏｏｄ，「乳房病変の細針吸引生検における核溝：有意性はあるか（Ｎｕｃｌｅａｒ ｇｒｏｏｖｅｓ ｉｎ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ： ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｎｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ？）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（５）：３３３−７， １９９８、Ｓｉｄａｗｙら，「細針吸引による増殖性乳房病変の分類における観察者間のばらつき：パパニコロー細胞病理学協会の研究結果（Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ ｂｙ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（２）：１５０−６５， １９９８、Ｍａｓｏｏｄら，「細胞学におけるオートメーション：パパニコロー細胞病理学協会・新技術タスクフォースによる調査（Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ： ａ ｓｕｒｖｅｙ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ， Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（１）．４７−５５， １９９８、ならびに、ＦｒｙｋｂｅｒｇおよびＭａｓｏｏｄ Ｃｏｐｅｌａｎｄ ＥＭ ３ｄ． Ｂｌａｎｄ ＫＩ．，「乳房の乳管上皮内癌（Ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ）」Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ １７７（４）：４２５−４０， １９９３がある。
【００１９】
乳管上皮細胞の細胞学的カテゴリーは、以下の記述子のいずれか１つ以上によって識別してもよい：正常、異常、過形成、異型、乳管癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、悪性度の低い非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ−ＬＧ）、悪性度の高い非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ−ＨＧ）、浸潤癌、軽度の異型変化、顕著な異型変化、異型乳管過形成（ＡＤＨ）、診断に不十分な細胞物質、診断に十分な細胞物質。これらのカテゴリーは、乳管管腔またはＴＤＬＵから細胞学的に抽出された上皮細胞を分類するものであり、これらの分類によって、癌もしくは癌の前駆体、または癌指標の不在を示してもよい。細胞形態に加えて、他のマーカーによっても、前述の細胞学的カテゴリーのうち任意の２つを識別できる可能性がある。
【００２０】
さらに、例えば本明細書に記載または提案されているように、分子および細胞物質を含む、回収された乳管液を分析してもよい。したがって、乳管液試料を乳房から回収した後は、上述のように、例えば、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、小さい有機分子、脂質、脂肪、糖蛋白質、糖ペプチド、炭水化物、オリゴ糖、染色体異常、ならびに、マーカー分子、粒子、分泌された分子、細胞内分子、および複数の分子の複合体を有する細胞全体などのマーカーの存在について試験してもよい。さらに、マーカーは、本明細書に挙げた細胞学的カテゴリーのうち任意の２つを識別できるものであってもよい。異なるカテゴリーのマーカーは、カテゴリーに応じて、かつ、おそらくは細胞内のマーカーの位置にも応じて（例えば、細胞表面蛋白質は細胞蛋白質または核蛋白質とは異なる方法で検出される）、異なる方法で試験される。典型的には、結合、着色、沈殿、アフィニティカラム選別、インサイチュー結合、液相結合、核酸プローブ標識、蛋白質プローブ標識、ポリペプチドプローブ標識、ペプチドプローブ標識、および／または、これらの処理の組み合わせもしくは変法のうち１つ以上を含むアッセイ法を使用することができる。このようなアッセイ法を一般的に実施するための標準的な手順（例えば、ＥＬＩＳＡ、ＲＮＡまたはＤＮＡプローブハイブリダイゼーション、およびその他の結合アッセイ法または検出アッセイ法）は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，「分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）」第２版 （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， １９８９）に記載されている。さらに、マーカーは、次のいずれかを決定するうえでウイルス感染の評価の補助となりうる：どのウイルス物質が細胞に感染したかの決定；または、乳管および／またはＴＤＬＵ内の上皮細胞の新生物形成状態もしくは前新生物形成状態に対する損傷またはウイルスの原因的影響もしくは半原因的影響の決定。
【００２１】
患者は、乳管液のウイルス含有量を分析した後および乳管上皮細胞を細胞学的に分析した後、ならびに／または、さらに乳管液中に見出される任意のマーカーを分析した後に、いくつかのカテゴリーのうちの１つに分類してもよい。患者のモニターは、任意の適切な間隔で行ってもよい。間隔は、ウイルス感染の程度、および／または細胞学的異常のレベルもしくは段階などの情報に基づいて選択してもよい。適切な間隔としては、例えば、毎週、隔週、毎月、隔月、６ヵ月毎、毎年などがある。説明のため以下に表を記載する。
2004505621.tif 000003
【００２２】
抗ウイルス物質は、感染源のウイルスへと向けられ、一般的に、ウイルス力価、ウイルスマーカーの濃度、またはウイルスもしくはウイルス物質の効力を減少させることができる任意の抗ウイルス物質を含みうる。したがって、抗ウイルス物質は、例えば、抗乳頭腫ウイルス物質、抗エプスタイン・バーウイルス物質などであってもよい。ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に対する代表的な抗ウイルス物質としては、例えば、インターフェロン（アルファ、ベータ、および／またはガンマインターフェロンを含む）、イミダゾキノリナミン誘導体（例えばイミキモド）、サイトカイン、およびシドフォビルがある。 エプスタイン・バーウイルス感染（ＥＢＶ）に対する抗ウイルス物質としては、Ｏｋａｎｏ、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ １９９７； １４（２）： １０９−１１９に記載されている物質および治療的アプローチが含まれうる。さらに、ＡｌｒａｂｉａｈおよびＳａｃｋｓ、Ｄｒｕｇｓ １９９６， ５２（１）：１７−３２に記載されているように、ヌクレオシド類似体またはそのプロドラッグ、リン酸ヌクレオシド（ヌクレオチド）、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、およびロブカビル、ならびに他の物質などの抗ヘルペスウイルス薬が有用である可能性もある。
【００２３】
予防薬および治療薬としては、例えば米国特許第５，７６３，４１５号に開示されている薬剤が含まれうる。一部の乳癌または乳房前癌は、何らかの形式によるエストロゲン活性調節剤の投与に反応を示す可能性がある。参考文献としては、Ｈｏｗｅｌｌら（１９９８）、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５２：２２７−２４４ （「ホルモン療法の１次利用（Ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ ｕｓｅ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」）がある。癌の縮小を目的として、エストロゲンもしくはその受容体の調節、またはエストロゲン合成の阻害のいずれかによりエストロゲン活性を阻害する薬剤が患者に投与される。エストロゲン活性調節剤は、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、エストロゲン拮抗薬、およびエストロゲン合成の調節剤からなる群より選択される薬剤のクラスを含んでいてもよい。エストロゲン活性調節剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、ＥＭ８００、ドロロキシフェン、イオキシドロキシフェン、ＲＵ ３９４１１、ＲＵ ５８６６８、ＩＣＩ １６４３８４、ファスロデックス、ダイズ、ダイズイソフラボン、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはアロマターゼ抑制剤であってもよい。ダイズイソフラボンは、ゲニステインまたはダイゼインであってもよい。アロマターゼ抑制剤はトレミフェンであってもよい。
【００２４】
エストロゲン活性調節剤の候補になりうるものの一部は、ｅｌ ＫｈｉｓｓｉｉｎおよびＬｅｃｌｅｒｃｑ， （１９９８） Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ６３（１１）： ５６５−７４、Ｏ’Ｒｅｇａｎら（１９９８） Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０（２０）： １５５２−８、ＦａｖｏｎｉおよびＣｕｐｉｓ （１９９８） Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９（１０）： ４０６−１５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ＧＭ （１９９８） Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０：１６７１、Ｈｕｙｎｈら（１９９６） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２０３７−２０４２、ＥｎｇｌａｎｄおよびＪｏｒｄａｎ （１９９７） Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ ９：３９７−４０２、Ａｓｈｂｙら（１９９７） Ｒｅｇｕｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５：２２６−３１、Ｌｏｎｇら， （１９９８） Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ６７：２９３−３０４に記載されている。さらに、植物または食物から取得したエストロゲン活性調節剤を使用してもよく、これには、Ｘｕら（１９９８） Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ ７：１１０１−８、Ｃｈａｒｌａｎｄら（１９９８） Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２：２２５−２２８、Ｆｒａｎｋｅら（１９９８） Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ６８：１４６６Ｓ−１４７３Ｓ、Ｋｉｍら（１９９８） Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ６８： １４１８Ｓ−１４２５Ｓ、Ｓｈａｏら（１９９８） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５８：４８５１−７、Ｓｈａｏら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９（１）：４４−５４，１９９８、Ｌｉｇｇｉｎｓら（１９９８） Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６４：１−７、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら（１９９８） Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ４３９：１１７８−２９、ならびにＤｅｅｓおよびＫｅｎｎｅｄｙ （１９９８） Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ １０（６）：５１７−５２２に記載されているように、ダイズおよびダイズイソフラボンが含まれる。ダイズイソフラボンにはゲニステインおよびダイゼインが含まれる。アロマターゼ阻害剤であるエストロゲン活性調節剤は、Ｍｏｒら（１９９８） Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ６７（５−６）：４０３−４１１、Ｇｏｓｓら（１９９９） Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５６（２）：１１４−１２１、Ｃｏｏｍｂｅｓ （１９９８） Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５２：２７７−８４、Ｃｏｓｔａら（１９９９） Ｃａｎｃｅｒ ８５：１００−３、Ｌｏｎｇら（１９９８） Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ６７（４）： ２９３−３０４、ならびにＬａｍｂおよびＡｄｋｉｎｓ （１９９８） Ｄｒｕｇｓ ５６（６）： １２５−４０に記載されている。ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨＡ）は、ウェブサイトｗｗｗ．ａｍａａｓｓｎ．ｏｒｇ／ｓｐｅｃｉａｌ／ｗｏｍｈ／ｎｅｗｓｌｉｎｅ／ｒｅｕｔｅｒｓ／０３３１５４４０．ｈｔｍ（１９９９年５月４日）、および、Ｊｏｎａｔ （１９９８） Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ７８ Ｓｕｐｐｌ ４：５−８、Ｓｚａｍｅｌら（１９９８） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４２（３）：２４１−６、Ｃｉａｒｄｏら（１９９８） Ｍｉｎｅｒｖａ Ｇｉｎｅｃｏｌ ５０（１−２）：２５−２９、Ｎａｇｙら（１９９６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９３（１４）：７２６９−７３、Ｂｕｒｇｅｒら（１９９６） Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ ６７（１）：２７−３３を含む他の刊行物に記載されている。
【００２５】
抗ウイルス物質および／または予防薬もしくは治療薬の投与は、全身投与または局所投与（例えば乳管内）であってもよい。乳管内投与（局所投与）は、乳管アクセスツール１０（後述）、カテーテル、カニューレ、もしくはステント、または類似のツールで１つまたは複数の罹患乳管にアクセスし、該乳管に活性物質を注入することによって実現される。該物質は、例えば、液体もしくはジェル、または乳管への注入に適した他の組成物など、特定の組成物に調製してもよい。局所的な乳管内投与については、１９９９年５月１７日出願の米国特許第０９／３１３，４６３号、２０００年２月１０日出願の米国特許第０９／５０２，２０６号、および２０００年２月２９日出願の米国特許第０９／５０６，４７７号にも記載されており、これらは参照として本明細書に組み入れられる。
【００２６】
抗ウイルス物質の用量および選択は、初めに検出されたウイルスのウイルス力価またはウイルス感染もしくはウイルス量の他の定量結果などのパラメーター、および感染物質のウイルスの種類によって影響されうる。細胞異常が検出されていない患者または過形成もしくは軽度の異型のみが検出された患者の癌リスクを低減するため、ウイルス力価または他のウイルス量の指標を予防的にモニターしてもよい。同様に、予防薬または治療薬の用量は、前癌または癌の検出の有無、および、細胞異常の程度および／または罹患乳管数および／または患者の年齢などに基づいて選択してもよい。
【００２７】
本発明はまた、本明細書に記載の患者および／または状態を同定および／または治療するためのキットまたはシステムを提供する。したがって、乳房前癌または乳癌の発症リスクが高い患者を同定するためのキットまたはシステムが提供される。キットまたはシステムは、乳管アクセスツール１０、ならびに該ツールを使用して回収された乳管液中のウイルス物質を検出するための試薬および説明書を含む。例えば、該試薬は、ウイルスの検出またはウイルスを含む乳管液の回収を可能にし、該説明書は、本明細書に記載の方法を実行するための指針を提供する。ウイルス物質が構成成分であり罹患した乳管内に存在するような乳房前癌もしくは乳癌のリスクを有する、またはそのような乳房前癌もしくは乳癌を有する患者を治療するためのキットまたはシステムは、組成物を乳管内に送達するための乳管アクセスツール１０（例えば、カテーテル、カニューレ、ステントなど）、抗ウイルス物質（本明細書に記載のものなど）を含む組成物、ならびに該ツールおよび該抗ウイルス物質の使用説明書を含む。該説明書は、例えば、治療経過をモニターして抗ウイルス物質、用量、投与方法（例えば、本明細書に記載のものなど）を選択する際の指針、および／または効果的な治療プロトコルを完了するための指針を含んでいてもよい。
【００２８】
図１に、乳管にアクセスするために使用される乳管アクセスツール１０の例を示す。ツール１０は、乳管内に液を投与または注入することができる。さらにツール１０は、乳管内から乳管液を回収することができる。ツール１０は、乳管内で位置決めを行い乳管内で液体を注入および回収するための、長い単一の管腔１２を含む。ツール１０はまた、管腔１２と液体接触状態にある、液体注入および回収用のハブ１４も含む。ハブ１４は注入ポート２４を有し、該注入ポート２４を通じてリザーバ２６から液体がハブ１４、管腔１２、および最終的に乳管に導入される。ハブ１４はまた、回収レセプタクル２８に接続された回収ポート２２も有する。リザーバ２６およびレセプタクル２８はそれぞれ、シリンジまたは他の周知の液体輸送容器を有する。管腔１２を乳管内に導入するためまたは乳管開口部の位置を確認するためにプローブ（ダイアルター（ｄｉａｌｔｏｒ））３０を使用してもよい。
【００２９】
ツール１０または類似のツールを使用して回収された乳管液中のウイルス物質を検出するための、書面による説明書４０を図２に示す。
【００３０】
本明細書中で引用した刊行物および特許出願はすべて個々の刊行物または特許出願が参照として組み入れられるものとして、明確にかつ個別に示されたが如く、参照として本明細書に組み入れられる。上記の本発明は、理解を明確にする目的で図および実施例を用いてある程度詳細に説明されたものであるが、当業者には添付の特許請求の精神および範囲から逸脱することなく本発明に特定の変更および修正を行いうることが、本発明の開示に照らして容易に理解されるものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る乳管にアクセスするためのツールを示す。
【図２】本発明に係る説明書を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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