(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物；その化合物を含む組成物；ならびにそれを用いて哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体。
【化１】
2004524282.tif 000093
［式中、
ＡおよびＢは独立に、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６は
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
５）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは
８）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
６）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
ｒは０または１であり；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素と一体となって、各環５〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有していてもよい単環式または二環式の複素環を形成しており；前記単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｄは
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル，
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
９）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１１）ＣＯ２Ｒｃ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１３）Ｎ（Ｒｅ）２または
１４）ＣＯ２Ｈ
であり；
Ｒｅは、
１）Ｈ、
２）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
４）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルまたは
６）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ
であり；あるいは
２個のＲｅが一つの窒素原子上にある場合、それらはその窒素と一体となって、前記窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していてもよい５〜７個の原子を有する複素環を形成していることができ；前記複素環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｆは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。］
【請求項２】
ＹがＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が
１）Ｈ（ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＨであることはない）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは
８）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
６）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
ｒは０または１であり；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素と一体となって、前記窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していてもよい単環式５〜７員複素環を形成しており；前記複素環が、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄが
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
９）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
１０）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１２）ＣＯ２Ｒｃ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは
１４）ＣＯ２Ｈ
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢがＮであり；Ｒ６がフェニル、ハロゲン、ＣＮもしくはピリジルであり；前記フェニルおよびピリジルが、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、Ｒ７または（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒは０または１である）である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（１−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；および
２−（｛６−［４−（２−オキソピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
から選択される化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体。
【請求項６】
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルである化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体。
【化２】
2004524282.tif 000094
【請求項７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミドである化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化３】
2004524282.tif 000095
【請求項８】
少なくとも９８％のエナンチオマー過剰を特徴とするエナンチオマー的に純粋な形態での２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーである化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドである化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】
2004524282.tif 000096
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１２】
前記癌が、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される請求項１１に記載の癌治療または癌予防の方法。
【請求項１３】
前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される請求項１１に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項１４】
前記癌が結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌および肺癌から選択される請求項１１に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項１５】
血管新生が関与する疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１６】
前記疾患が眼疾患である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１８】
糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
加齢性黄斑変性の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
感光剤との併用で光感作療法を用いる段階をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記感光剤がベルテオポルフィンである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が加齢性黄斑変性である請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２４】
前記炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性超過敏反応から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせる段階を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項２８】
骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病気の治療または予防の方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）別の血管新生阻害薬；および
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬
から選択される第２の化合物をさらに含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項３０】
前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生阻害薬である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
ステロイド系抗炎症化合物をさらに含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項３３】
抗高血圧化合物をさらに含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項３４】
癌の治療方法であって、放射線療法との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
癌の治療または予防方法であって、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される薬剤との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項３６】
癌の治療方法であって、放射線療法および
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される薬剤との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項３７】
癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を含む方法。
【請求項３８】
癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を含む方法。
【請求項３９】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４１】
癌の治療または予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４２】
子癇前症の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４３】
細菌性髄膜炎による組織損傷の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４４】
子宮内膜症の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４５】
糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、ＰＰＡＲ−γ作働薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４６】
急性骨髄性白血病の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項４７】
癌の治療方法であって、遺伝子療法との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物；その化合物を含む組成物；ならびに哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態の治療へのそれらの使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、蛋白基質におけるアデノシン３リン酸の末端リン酸基のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、多くの細胞機能における信号伝達で非常に重要な役割を果たす。信号伝達の詳細な機序についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌および細胞分化において重要な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００３】
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞外、膜横断および細胞内の部分を有し、非受容体型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼは、多様な生理活性を有する多数の膜横断受容体をから構成されている。実際、約２０種類の異なる受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと称されるある種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン（betacellulin）およびヘレグリン（heregulin）などがある。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、それにはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒなどがある。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩなどがある。次に、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは通常、これら２群が類似していることから、それらをまとめて考慮される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、プロウマンらの報告を参照する（Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994）（引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼも多くのサブファミリーからなり、それにはＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどがある。これらの各サブファミリーはさらに、各種受容体に細分される。例えばＳｒｃサブファミリーは最大のものの一つであり、それにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなどがある。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連していた。非受容体型のチロシンキナーゼについての詳細な議論に関しては、ボーレンの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)）（引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０００６】
受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼが、癌、乾癬および過免疫応答などの多くの病的状態に至る細胞信号伝達経路において示唆されている。
【０００７】
いくつかの受容体型チロシンキナーゼおよびそれに結合した成長因子が、血管新生において何らかの役割を果たすことが示唆されている。ただし、一部のものは間接的に血管新生を促進し得る（Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995）。そのような受容体型チロシンキナーゼの一つは胎児肝臓キナーゼ１すなわちＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類縁物は、キナーゼ挿入物領域含有受容体ＫＤＲであり、それは高親和力でＶＥＧＦに結合することから、血管内皮細胞成長因子受容体２すなわちＶＥＧＦＲ−２とも称される。最後に、この受容体のマウス型も、ＮＹＫと称されている（Oelrichs et al., Oncogene 8(1): 11-15, 1993）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発生において重要な役割を果たすリガンド−受容体ペアである。
【０００８】
血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活動を特徴とする。ＶＥＧＦは実際には、リガンドのファミリーからなる（Klagsburn and D′Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996）。ＶＥＧＦは、高親和性膜に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）とも称される関連するｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験から、各受容体が血管新生の各種側面に寄与することが明らかになっている。ＫＤＲはＶＥＧＦの有糸分裂性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非有糸分裂性機能を調節するように思われる。そこでＫＤＲを阻害することで有糸分裂ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際に腫瘍成長が、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果に対して感受性であることが明らかになっている（Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993）。
【０００９】
従って、固形腫瘍はその成長を支援するのに必要な血管形成を血管新生に依存することから、チロシンキナーゼ阻害薬によってその腫瘍を治療することができる。その固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌のような肺の癌などがある。別の例としては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌などがある。そのような癌には、膵臓癌および乳癌などがある。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存する増殖性疾患の予防および治療において有用である。
【００１０】
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されるものではない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において、網膜または網膜付近で生じる血管新生活動のほとんどに関与する。この網膜における血管成長は視力低下を生じ、それによって失明に至る。眼球ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡおよび蛋白は、新血管形成を起こす霊長類での網膜静脈閉塞およびマウスでのｐＯ２レベル低下によって増加する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼球内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）により、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方における眼球新血管形成が阻害される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥＧＦの阻害は、この疾患の治療に有用である。
【００１１】
ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも大幅に増加する。ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび突然変異体ｐ５３（いずれも標的とする癌に関連する）の発現によっても上昇する。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害する。その同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体によってその有糸分裂速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有糸分裂因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細胞走化活性および有糸分裂活性を介して血管形成を促進することで、in vivoでの腫瘍成長に寄与する。それらのモノクローナル抗体はさらに、無胸腺マウスでの代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を低下させる。
【００１２】
切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持したマウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築物Ｆｌｔ−１のウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の陰性機序が支配的であることで、マウスでの可移植性神経膠芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲおよびＦｌｔ−１の阻害は病的血管新生において示唆されており、腫瘍成長が血管新生に依存することが知られていることから、これらの受容体は、血管新生が全体的な病理の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに各種形態の癌の治療において有用である（Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991）。
【００１３】
従って、チロシンキナーゼの信号伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小型の化合物を確認することが望まれ、それが本発明の目的である。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の１実施形態は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩および立体異性体によって示される。
【００１５】
【化１】
2004524282.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物はキナーゼ類の阻害において有用であり、下記式Ｉの化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体によって示される。
【００１７】
【化２】
2004524282.tif 000003
式中、
ＡおよびＢは独立に、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６は
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
５）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは
８）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
６）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
ｒは０または１であり；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素と一体となって、各環５〜７員であって、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；前記単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｄは
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル，
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
９）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１１）ＣＯ２Ｒｃ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１３）Ｎ（Ｒｅ）２または
１４）ＣＯ２Ｈ
であり；
Ｒｅは、
１）Ｈ、
２）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
４）ＯＨ、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルまたは
６）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ
であり；あるいは
２個のＲｅが一つの窒素原子上にある場合、それらはその窒素と一体となって、前記窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７個の原子を有する複素環を形成していることができ；前記複素環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｆ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｆは、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、
ＹがＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が
１）Ｈ（ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＨであることはない）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは
８）ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂまたは
１４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル
であり；
ｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
６）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
ｒは０または１であり；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素と一体となって、前記窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいてもよい単環式５〜７員複素環を形成しており；前記複素環が、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄが
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
９）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル（場合によりＲｅから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい）、
１０）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１２）ＣＯ２Ｒｃ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは
１４）ＣＯ２Ｈ
である上記で記載の式Ｉの化合物である。
【００１９】
第３の実施形態は、ＡおよびＢがＮであり；Ｒ６がフェニル、ＣＮもしくはピリジルであり；前記フェニルおよびピリジルが、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいなどとさらに定義される上記の式Ｉの化合物によって表される。
【００２０】
さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒは０または１である）または（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂである上記の式Ｉの化合物である。
【００２１】
さらに別の実施形態は、
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（１−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；および
２−（｛６−［４−（２−オキソピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
から選択される化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩または立体異性体である。
【００２２】
さらに別の実施形態は、２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルである化合物あるいはその薬学的に許容される塩または立体異性体である。
【００２３】
【化３】
2004524282.tif 000004
本発明には、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩も包含される。
【００２４】
【化４】
2004524282.tif 000005
【００２５】
本発明には、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰を特徴とするエナンチオマー的に純粋な形態での２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーである化合物またはそれらの薬学的に許容される塩も包含される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は、２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
【化５】
2004524282.tif 000006
【００２８】
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、薬学的に許容される担体および本願で具体的に開示のいずれかの化合物からなる医薬組成物を包含することも意図される。本発明の上記および他の態様は、本明細書に記載の説明から明らかになろう。
【００２９】
用途
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害薬であることから、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防において有用である。
【００３０】
「チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種類以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および移動ならびに分化などの各種細胞活動の信号伝達経路に、直接または間接に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍成長を支援する病的な新血管形成、眼球新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などがある。本願において特許請求される化合物によるそのような状態の治療においては、必要な治療量は具体的な疾患に応じて変動するものであり、当業者であれば容易に確認できるものである。治療および予防の両方が本発明の範囲によって想到されるが、これらの状態の治療が好ましい用途である。
【００３１】
本発明は、処置を必要とする哺乳動物での癌の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法を包含する。治療される好ましい癌は、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される。別の好ましい形態の癌の群は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌である。本発明の化合物で治療される癌のさらに別の好ましい群は、肺癌、前立腺癌、乳癌および結直腸癌から選択される癌である。癌治療における血管新生阻害薬の有用性は、文献で公知である（例えば、J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995参照）。癌における血管新生の役割は、多くの種類の癌および組織において明らかになっており、乳癌（G. Gasparini and A. L. harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13: 765-782; M. Toi et al., Japan. J. Cancer Res., 1994, 85: 1045-1049）；膀胱癌（A. J. Dickinson et al., Br. J. Urol., 1994, 74: 762-766）；結腸癌（L. M. Ellis et al., Surgery, 1996, 120 (5): 871-878）；および口腔腫瘍（J. K. Williams et al., Am. J. Surg., 1994, 168: 373-380）である。
【００３２】
新血管新生を受けた腫瘍は、高い転移可能性を示す。癌細胞から放出されるＶＥＧＦは、恐らくは血管内皮への付着箇所での遊出増加によって転移を促進する（A. Amirkhosravi et al., Platelets, 10: 285-292 (1999)）。実際、血管新生は腫瘍の成長および転移において必須である（S. P. gunningham, et al., Can. Research, 61: 3206-3211 (2001)）。従って、本願で開示の血管新生阻害薬は、腫瘍細胞転移の予防または低減においても有用である。そのような使用も、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【００３３】
さらに、血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法も、本発明の範囲に含まれる。生じる組織損傷の多くの部分が眼球での血管の浸潤によるものであると考えられる状態の例として、眼球新血管疾患がある（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１参照）。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞などから生じるものなどの虚血性網膜症、あるいは加齢性黄斑変性で認められる脈絡膜新血管新生などの変性疾患によって誘発され得る。従って、本発明の化合物を投与することによる血管成長の阻害は、血管の浸潤を予防し、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼球疾患など、血管新生が示唆される疾患を予防または治療するものであると考えられる。
【００３４】
本発明の範囲には、炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。そのような炎症疾患の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅発性超過敏反応などがある（A. Giatromanolaki et al., J. Pathol. 2001; 194: 101-108）。皮膚血管新生におけるＶＥＧＦの役割に関しては、デトマーの報告（Michael Detmar, J. Dermatological Sci., 24 Suppl. 1, S78-S84 (2000)）を参照する。
【００３５】
本発明の範囲には、骨肉腫、骨関節炎および腫瘍形成性骨軟化症とも称される佝僂病から選択される骨関連の病気の治療または予防方法も含まれる（Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pp. 41-45,1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, June 1999）。ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で発現されるＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞性骨吸収を直接促進することから（FEBS Let. 473: 161164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)）、本発明の化合物は、骨粗鬆症およびページェット病などの骨吸収に関係する状態の治療および予防にも有用である。
【００３６】
治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する子癇前症の治療または予防方法も、本発明の範囲に含まれる。研究により、Ｆｌｔ−１受容体に対するＶＥＧＦの作用が子癇前症の病因において非常に重要であることが明らかになっている（Laboratory Investigation 79: 1101-1111 (September 1999)）。ＶＥＧＦとともにインキュベートした妊婦の血管は、子癇前症女性からの血漿によって誘発されるものと同様の内皮依存性弛緩における低減を示す。しかしながら抗Ｆｌｔ−１受容体抗体の存在下では、ＶＥＧＦと子癇前症女性からの血漿のいずれも、内皮依存性弛緩を低減しなかった。従って特許請求の化合物は、Ｆｌｔ−１受容体のチロシンキナーゼ領域に対する作用により、子癇前症を治療する上で役立つ。
【００３７】
本発明の範囲には、脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。特許請求の化合物を用いて、虚血後の脳浮腫、組織損傷および再潅流損傷を低減することで、卒中などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予防することもできる（Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999); Nature Med 7: 222-227 (2001)）。
【００３８】
本発明の化合物を用いて、結核性髄膜炎などの細菌性髄膜炎時における組織損傷を予防または治療することもできる（Matsuyama et al., J. Neurol. Sci. 186: 75-79 (2001)）。従って本発明は、細菌性髄膜炎による組織損傷の治療または予防方法であって、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。研究により、ＶＥＧＦが細菌性髄膜炎時に炎症細胞によって分泌され、ＶＥＧＦが血液−脳関門障害に寄与することが明らかになっている（van der Flier et al., J. Infectious Diseases, 183: 149-153 (2001)）。特許請求の化合物は、ＶＥＧＦ誘発血管透過性を阻害することから、細菌性髄膜炎に関連する血液−脳関門障害の予防または治療において役立ち得る。
【００３９】
本発明はさらに、子宮内膜症の治療または予防方法であって、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法を包含する。ＶＥＧＦ発現および血管新生における増加は、子宮内膜症の進行に関連している（Stephen K. Smith, Trends in Endocrinology & Metabolism, Vol. 12, No. 4, May/June 2001）。従って本発明の化合物によるＶＥＧＦの阻害は、血管新生を阻害し、子宮内膜症を治療するものと考えられる。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法であって、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法である。ＦＬＴ３リガンドによる白血病細胞でのＦＬＴ３の活性化によって、受容体の二量化ならびに細胞増殖の促進およびアポトーシスの阻害を行う経路における信号伝達が生じる（Blood, Vol. 98, No. 3, pp. 885-887 (2001)）。従って本発明の化合物は、Ｆｌｔ−３のチロシンキナーゼ領域の阻害を介してＡＭＬを治療する上で有用である。
【００４１】
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な医薬上の実務に従って、単独であるいは好ましくは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせ、場合によってミョウバンのような公知の補助剤を加えて医薬組成物で投与することができる。当該化合物は、経口的に投与するか、または静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などのように非経口的に投与することができる。
【００４２】
本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるのが一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
【００４３】
本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用でも有用である。本開示化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との併用は、本発明の範囲に含まれる。そのような薬剤の例は、デビタらの著作に記載されている（Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers）。当業者であれば、関与する薬剤および癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤併用が有用であるかを判断することができるものと考えられる。そのような抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。本発明の化合物は、放射線療法と併用すると特に有用である。放射線療法との併用でのＶＥＧＦ阻害の相乗効果が当業界で報告されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。腫瘍血管系の正常化によって他の治療薬の送達が改善されることから、血管新生阻害薬と他の化学療法剤との使用が特に望ましい（Nature Medicine, Vol. 7. No.9, pp.987-989 (September 2001)）。
【００４４】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【００４６】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体調節剤の例としては、ベキサリテン（bexaritene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【００４７】
「細胞毒剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか、細胞の減数分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小チューブリン（microtubulin）阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などがある。
【００４８】
細胞毒剤の例には、チラパミジン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（altretamine）、プレドニマスチン、ジブロモダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン（fotemustine）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモゾロミド（temozolomide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、インプロスルファン・トシレート、トロフォスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロモスピジウム（dibrospidium）・クロライド、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン（irofulven）、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン（pirarubicin）、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン（valrubicin）、アンルビシン（amrubicin）、抗腫瘍薬、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない（ＷＯ００／５００３２参照）。
【００４９】
微小チューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル（paclitaxel）、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン（norvincaleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、リゾキシン、ドラスタチン（dolastatin）、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin）、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
【００５０】
トポイソメラーゼ阻害薬の一部の例には、トポテカン（topotecan）、ハイカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（sobuzoxane）、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）がある。
【００５１】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン（fludarabine）、カペシタビン（capecitabine）、ガラシタビン（galocitabine）、シタラビン・オクホスフェート（ocfosfate）、フォステアビン（fosteabine）・ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarabine）、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（aplidine）、エクテイナシジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンなどの抗代謝剤などがある。「抗増殖剤」には、トラスツズマブ（trastuzumab）など、「血管新生阻害薬」の項に挙げたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体などもある。
【００５２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【００５３】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての薬学的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【００５４】
【化６】
2004524282.tif 000007
【００５５】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「薬学的に許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【００５７】
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４��３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
【００５８】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
【００５９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。
【００６０】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸エステル、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、ステロイド系抗炎症剤（副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（methylpred）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandezet al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ００／４４７７７およびＷＯ００／６１１８６参照）。
【００６１】
前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
【００６２】
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
【００６４】
【化７】
2004524282.tif 000008
および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
【００６５】
【化８】
2004524282.tif 000009
あるいはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００６６】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００６７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のものまたはこれらの薬学的に許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
【化９】
2004524282.tif 000010
【００６９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７１】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【００７３】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【００７４】
本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２などがある。
【００７５】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、癌以外の状態の治療を目的として包含される。例えば本発明の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）作働薬との併用は、糖尿病性網膜症の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現ならびに角膜および脈絡膜実験系でのそれの血管新生における関与が文献で報告されている（J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31: 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309-2317参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作働薬が、in vitroでＶＥＧＦに対する血管由来応答を阻害することが明らかになっている。トログリタゾン（troglitazone）およびマレイン酸ロシグリタゾン（rosiglitazone）の両方が、マウスでの網膜新血管形成の発達を阻害する（Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717）。ＰＰＡＲ−γ作働薬およびＰＰＡＲ−γ／α作働薬の例には、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン（pioglitazone）など）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８および６０／２４４６９７に開示）などがあるが、これらに限定されるものではない。そこで、糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、ＰＰＡＲ−γ作働薬との併用で治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を有する方法も、本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本発明の別の態様は、治療上有効量の開示のチロシンキナーゼ阻害薬およびステロイド系抗炎症剤を含む組成物によって示される。ステロイド系抗炎症剤には、副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドおよびベタメタゾンなどがあるが、これらに限定されるものではない。この併用は、眼球組織の刺激が関連する場合がある眼科製剤で特に有用である。
【００７７】
異常な血管新生が存在する疾患の治療において特に有用な組み合わせには、光感作療法およびベルテオポルフィン（verteoporfin）（ＢＰＤ−ＭＡ）などの感光剤との併用で、治療上有効量の本開示のチロシンキナーゼ阻害化合物を投与する段階が関与する（Carruth, Clinical Applications of Photodynamic Therapy, Int. J. Clin. Pract. 1998; 52(1): 39-42）。そのような疾患には、加齢性黄斑変性（Bressler, Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Investigation Using Verteopolfin, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998; 39 S242）、癌、特には基底細胞癌および扁平細胞癌のようなメラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌（Hassan and Parish, Photodynamic Theepay in Cancer, Cancer Med 1997; Dougherty et al., Photodynamic Therapy for the Treatment of Cancer: Current Status and Advances in Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease. Kessel (Ed.), CRC Press, 1989; 1-19); Dougherty et al., Photodynamic Therpay, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(12): 889-905; Jori, Factors Controlling the Selectivity and Efficiency of Tumour Damage in Photodynamic Therapy, Laser Med. Sci. 1990; 5: 115-120; Zhou, Mechanism of Tumour Necrosis Induced by Photodynamic Therapy, J. Photochem. Photobiol. 1989; 3: 299-318）、乾癬（Bissonnette et al., Photodynamic Therapy of Psoriasis and Psoriatic Arthritis with BPD verteporfin. 7th Biennial Congress, International Photodynamic Association, Nantes, France 1998: 73）および慢性関節リウマチ（Hendrich et al., Photodynamic Therapy for Rheumatoid Arthritis. Lasermedizin 11: 73-77 (1995); Hendrich et al. Photodynamic Laser Therapy for Rheumatoid Arthritis: Cell Culture Studies and Animal Experiments, Knee Surg Sports Traumatol Arthroscopy 5: 58-63 (1997)）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、癌の治療における遺伝子療法と併用した本開示化合物の使用である。癌治療における遺伝子戦略の概要については、ホールらの報告（Hall et al., Am J Hum Genet 61 : 785-789, 1997）およびクッフェらの報告（Kufe et al., Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000）を参照する。遺伝子療法を用いて、腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。そのような遺伝子の例には、組換えウィルス介在遺伝子伝達を介して送達することができるｐ５３（例えば米国特許第６０６９１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,″Gene Therapy, August 1998; 5 (8): 1105-13）およびインターフェロンγ（J Immunol 2000; 164: 217-222）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、複数回投与した場合、特には慢性投与した場合に、ラットにおける血圧の持続的上昇を引き起こすことが報告されている。しかしながら、高血圧を起こすことなく抗血管新生効果をもたらすことが望ましい。それは、治療上有効量の本明細書に開示のものなどの抗血管新生薬と抗高血圧薬の組み合わせで血管新生に関連する疾患状態を治療することで達成することができる（ＷＯ０１／７４３６０参照；参照によって本明細書に組み込まれる）。従って本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物および抗高血圧化合物の組み合わせを含む医薬組成物を包含するものである。
【００８０】
抗高血圧薬は、血圧を降下させる薬剤である。抗高血圧薬には多くの分類があり、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａ−ＩＩ拮抗薬）、利尿剤、β−アドレナリン受容体遮断薬（β−遮断薬）、血管拡張剤、α−アドレナリン受容体遮断薬（α−遮断薬）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬および二重ＡＣＥ−ＮＥＰ阻害薬などがある。抗高血圧薬は、本発明に従って用いることができ、各分類からの例を以下に挙げる。
【００８１】
本発明の範囲に含まれるカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン（amlodipine）（米国特許第４５７２９０９号）；ベプリジル（米国特許第３９６２２３８号または米国再発行特許第３０５７７号）；クレンチアゼム（clentiazem）（米国特許第４５６７１７５号）；ジルチアゼム（米国特許第３５６２２５７号）；フェンジリン（fendiline）（米国特許第３２６２９７７号）；ガロパミル（米国特許第３２６１８５９号）；ミベフラジル（mibefradil）（米国特許第４８０８６０５号）；プレニルアミン（米国特許第３１５２１７３号）；セモチアジル（semotiadil）（米国特許第４７８６６３５号）；テロジリン（米国特許第３３７１０１４号）；ベラパミル（米国特許第３２６１８５９号）；アラニジピン（aranidipine）（米国特許第４４４６３２５号）；バミジピン（bamidipine）（米国特許第４２２０６４９号）；ベニジピン（benidipine）（欧州特許出願第１０６２７５号）；シルニジピン（cilnidipine）（米国特許第４６７２０６８号）；エフォニジピン（efonidipine）（米国特許第４８８５２８４号）；エルゴジピン（elgodipine）（米国特許第４９５２５９２号）；フェロジピン（米国特許第４２６４６１１号）；イスラジピン（isradipine）（米国特許第４４６６９７２号）；ラシジピン（lacidipine）（米国特許第４８０１５９９号）；レルカニジピン（lercanidipine）（米国特許第４７０５７９７号）；マニジピン（manidipine）（米国特許第４８９２８７５号）；ニカルジピン（米国特許第３９８５７５８号）；ニフェジピン（米国特許第３４８５８４７号）；ニルバジピン（nilvadipine）（米国特許第４３３８３２２号）；ニモジピン（米国特許第３７９９９３４号）；ニソルジピン（米国特許第４１５４８３９号）；ニトレンジピン（米国特許第３７９９９３４号）；シンナリジン（米国特許第２８８２２７１号）；フルナリジン（米国特許第３７７３９３９号）；リドフラジン（米国特許第３２６７１０４）；ロメリジン（lomerizine）（米国特許第４６６３３２５号）；ベンシクラン（ハンガリー特許第１５１８６５号）；エタフェノン（ドイツ特許第１２６５７５８号）およびペルヘキシリン（英国特許第１０２５５７８）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および特許出願全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８２】
本発明の範囲に含まれるアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ−阻害薬）には、アラセプリル（米国特許第４２４８８８３号）；ベナゼプリル（benazepril）（米国特許第４４１０５２０号）；カプトプリル（米国特許第４０４６８８９号および同４１０５７７６号）；セロナプリル（ceronapril）（米国特許第４４５２７９０号）；デラプリル（delapril）（米国特許第４３８５０５１号）；エナラプリル（米国特許第４３７４８２９号）；ホシノプリル（fosinopril）（米国特許第４３３７２０１号）；イミダプリル（imidapril）（米国特許第４５０８７２７号）；リシノプリル（lisinopril）（米国特許第４５５５５０２号）；モベルチプリル（moveltipril）（ベルギー特許第８９３５５３号）；ペリンドプリル（perindopril）（米国特許第４５０８７２９号）；キナプリル（quinapril）（米国特許第４３４４９４９号）；ラミプリル（ramipril）（米国特許第４５８７２５８号）；スピラプリル（spirapril）（米国特許第４４７０９７２号）；テモカプリル（temocapril）（米国特許第４６９９９０５号）；およびトランドラプリル（trandolapril）（米国特許第４９３３３６１号）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および特許出願全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８３】
本発明の範囲に含まれるアンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（Ａ−ＩＩ拮抗薬）には、カンデサルタン（candesartan）（米国特許第５１９６４４４号）；エプロサルタン（eprosartan）（米国特許第５１８５３５１号）；イルベサルタン（irbesartan）（米国特許第５２７０３１７号）；ロサルタン（losartan）（米国特許第５１３８０６９号）；およびバルサルタン（valsartan）（米国特許第５３９９５７８）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの米国特許全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８４】
本発明の範囲に含まれるβ−遮断薬には、アセブトロール（米国特許第３８５７９５２号）；アルプレノロール（オランダ特許出願６６０５６９２号）；アモスラロール（米国特許第４２１７３０５号）；アロチノロール（米国特許第３９３２４００号）；アテノロール（米国特許第３６６３６０７号および同３８３６６７１号）；ベフノロール（米国特許第３８５３９２３号）；ベタキソロール（米国特許第４２５２９８４号）；ベバントロール（米国特許第３８５７８９１号）；ビソプロロール（米国特許第４２５８０６２号）；ボピンドロール（米国特許第４３４０５４１号）；ブクモロール（米国特許第３６６３５７０号）；ブフェトロール（米国特許第３７２３４７６号）；ブフラロール（米国特許第３９２９８３６号）；ブニトロロール（米国特許第３５４１１３０号）；ブプラノロール（米国特許第３３０９４０６号）；ブチドリン（butidrine）塩酸塩（フランス特許第１３９００５６号）；ブトフィロロール（butofilolol）（米国特許第４３０２６０１号）；カラゾロール（ドイツ特許第２２４０５９９号）；カルテオロール（米国特許第３９１０９２４号）；カルベディロール（carvedilol）（米国特許第４５０３０６７号）；セリプロロール（米国特許第４０３４００９号）；セタモロール（米国特許第４０５９６２２号）；クロラノロール（cloranolol）（ドイツ特許第２２１３０４４号）；ジレバロール（dilevalol）（Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670）；エパノロール（epanolol）（米国特許第４１６７５８１号）；インデノロール（米国特許第４０４５４８２号）；ラベタロール（米国特許第４０１２４４４号）；レボブノロール（米国特許第４４６３１７６号）；メピンドロール（Seeman et al, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2411）；メチプラノロール（チェコスロバキア特許出願第１２８４７１号）；メトプロロール（米国特許第３８７３６００号）；モプロロール（moprolol）（米国特許第３５０１７６９号）；ナドロール（米国特許第３９３５２６７号）；ナドキソロール（nadoxolol）（米国特許第３８１９７０２号）；ネビバドール（米国特許第４６５４３６２号）；ニプラジロール（米国特許第４３９４３８２号）；オクスプレノロール（英国特許第１０７７６０３号）；ペンブトロール（米国特許第３５５１４９３号）；ピンドロール（スイス特許第４６９００２号および同４７２４０４号）；プラクトロール（米国特許第３４０８３８７号）；プロネタロール（英国特許第９０９３５７号）；プロプラノロール（米国特許第３３３７６２８号および同３５２０９１９号）；ソタロール（Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88）；スルフィナロール（sulfinalol）（ドイツ特許第２７２８６４１号）；タリノロール（talinolol）（米国特許第３９３５２５９号および同４０３８３１３号）；テルタトロール（米国特許第３９６０８９１号）；チリソロール（tilisolol）（米国特許第４１２９５６５号）；チモロール（米国特許第３６５５６６３号）；トリプロロール（toliprolol）（米国特許第３４３２５４５号）；およびキシベノロール（xibenolol）（米国特許第４０１８８２４号）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許、特許出願および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込���れる。
【００８５】
本発明の範囲に含まれるα−遮断薬には、アモスラロール（米国特許第４２１７３０５号）；アロチノロール；ダピプラゾール（米国特許第４２５２７２１号）；ドキサゾシン（米国特許第４１８８３９０号）；フェンスピリド（fenspiride）（米国特許第３３９９１９２号）；インドラミン（米国特許第３５２７７６１号）；ラベトロール（labetolol）；ナフトピジル（naftopidil）（米国特許第３９９７６６６号）；ニセルゴリン（米国特許第３２２８９４３号）；プラゾシン（米国特許第３５１１８３６号）；タインスロシン（tainsulosin）（米国特許第４７０３０６３号）；トラゾリン（米国特許第２１６１９３８号）；トリマゾシン（米国特許第３６６９９６８号）；およびヒンビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの米国特許全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８６】
本明細書で使用される「血管拡張薬」という用語は、脳血管拡張薬、冠動脈血管拡張薬および末梢血管拡張薬を含むものである。本発明の範囲に含まれる脳血管拡張薬には、ベンシクラン；シンナリジン；シチコリン；シクランデラート（米国特許第３６６３５９７号）；シクロニケート（ciclonicate）（ドイツ特許第１９１０４８１号）；ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（英国特許第８６２２４８号）；エブルナモニン（Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540）；ファスジル（fasudil）（米国特許第４６７８７８３号）；フェノキセジル（fenoxedil）（米国特許第３８１８０２１号）；フルナリジン（米国特許第３７７３９３９号）；イブジラスト（ibudilast）（米国特許第３８５０９４１号）；イフェンプロジル（米国特許第３５０９１６４号）；ロメリジン（lomerizine）（米国特許第４６６３３２５号）；ナフロニル（nafronyl）（米国特許第３３３４０９６号）；ニカメタート（Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722）；ニセルゴリン；ニモジピン（米国特許第３７９９９３４号）；パパベリン（Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371）；ペンチフィリン（ドイツ特許第８６０２１７号）；チノフェドリン（tinofedrine）（米国特許第３７６７６７５号）；ビンカミン（米国特許第３７７０７２４号）；ビンポセチン（米国特許第４０３５７５０号）；およびビクイジル（viquidil）（米国特許第２５００４４４号）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の範囲に含まれる冠動脈血管拡張薬には、アモトリフェン（amotriphene）（米国特許第３０１０９６５号）；ベンダゾール（bendazol）（Feitelson, et al., J. Chem. Soc. 1958, 2426）；ベンフロジル（benfurodil）ヘミスクシネート（米国特許第３３５５４６３号）；ベンズヨーダロン（米国特許第３０１２０４２号）；クロラシジン（chloracizine）（英国特許第７４０９３２号）；クロモナール（chromonar）（米国特許第３２８２９３８号）；クロフェンフラル（clobenfural）（英国特許第１１６０９２５号）；クロニトラート（clonitrate）；クロリクロメン（cloricromen）（米国特許第４４５２８１１号）；ジラゼプ（米国特許第３５３２６８５号）；ジピリダモール（英国特許第８０７８２６号）；ドロプレニラミン（droprenilamine）（ドイツ特許第２５２１１１３号）；エフロキサート（英国特許第８０３３７２号および同８２４５４７号）；テトラ硝酸エチスリチル；エタフェノン（ドイツ特許第１２６５７５８号）；フェンジリン（fendiline）（米国特許第３２６２９７７号）；フロレジル（floredil）（ドイツ特許第２０２０４６４号）；ガングレフェン（ganglefene）（ソ連特許第１１５９０５号）；ヘキセストロールビス（Ｐ−ジエチルアミノエチル）エーテル（Lowe et al., J. Chem. Soc. 1951, 3286）；ヘキソベンジン（米国特許第３２６７１０３号）；トシル酸イトラミン（スウェーデン特許第１６８３０８号）；ケーリン（Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30）；リドフラジン（米国特許第３２６７１０４号）；ヘキサ硝酸マニトール；メディバジン（medibazine）（米国特許第３１１９８２６号）；ニトログリセリン；テトラ硝酸ペンタエリスリトール；ペントリニトロール��pentrinitrol）（ドイツ特許第６３８４２２−３号）；ペルヘキシリン；ピメフィリン（pimefylline）（米国特許第３３５０４００号）；プレニルアミン（米国特許第３１５２１７３号）；硝酸プロパチル（フランス特許第１１０３１１３号）；トラピジル（東独特許第５５９５６号）；トリクロミル（tricromyl）（米国特許第２７６９０１５号）；トリメタジジン（米国特許第３２６２８５２号）；リン酸トロルニトレート（trolnitrate）；ビスナジン（visnadine）（米国特許第２８１６１１８号および同２９８０６９９号などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の範囲に含まれる末梢血管拡張薬には、ニコチン酸アルミニウム（米国特許第２９７００８２号）；バメタン（Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894）；ベンシクラン；ベタヒスチン（Walter et al, Journal of the American Chemical Society, 1941, 63）；ブラジキニン；ブロビンカミン（米国特許第４１４６６４３号）；ブフェニオド（bufeniode）（米国特許第３５４２８７０号）；ブフロメジル（米国特許第３８９５０３０号）；ブタラミン（butalamine）（米国特許第３３３８８９９号）；セチエジル（フランス特許第１４６０５７１号）；シクロニケート（ciclonicate）（ドイツ特許第１９１０４８１号）；シネパジド（ベルギー特許第７３０３４５号）；シンナリジン；シクランデラート；ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；エレドイシン（英国特許第９８４８１０号）；フェノキセジル（fenoxedil）；フルナリジン；ヘプロニカート（米国特許第３３８４６４２号）；イフェンプロジル；イロプロスト（米国特許第４６９２４６４号）；ニコチン酸イノシトール（Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907）；イソクスプリン（米国特許第３０５６８３６号）；カリジン（Nicolaides et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210）；カリクレイン（ドイツ特許第１１０２９７３号）；モキシシリート（ドイツ特許第９０５７３８号）；ナフロニル（nafronyl）；ニカメタート；ニセルゴリン；ニコファラノース（nicofaranose）（スイス特許第３６６５２３号）；ニリドリン（米国特許第２６６１３７２号および同２６６１３７３号）；ペンチフィリン；ペントキシフィリン（米国特許第３４２２１０７号）；ピリベジル（米国特許第３２９９０６７号）；プロスタグランジンＥ１（Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed, New Jersey 1996, page 1353）；スロクチジル（ドイツ特許第２３３４４０４号）；トラゾリン（米国特許第２１６１９３８号）；およびニコチン酸キサンチノール（ドイツ特許第１１０２７５０号）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８７】
本明細書で使用される「利尿剤」という用語は、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀剤、利尿性プリン類、利尿性ステロイド類、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシル類および他の利尿薬を含むものであり（それらに限定されるものではない）、例えばアマノジン（amanozine）（オーストリア特許第１６８０６３号）；アミロリド（ベルギー特許第６３９３８６号）；アルブチン（Tschitschibabin et al., Annalen, 1930, 479, 303）；クロラザニル（オーストリア特許第１６８０６３号）；エタクリン酸（米国特許第３２５５２４１号）；エトゾリン（米国特許第３０７２６５３号）；ヒドラカルバジン（英国特許第８５６４０９号）；イソソルビド（米国特許第３１６０６４１号）；マニトール；メトチャルコン（metochalcone）（Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957）；ムゾリミン（米国特許第４０１８８９０号）；ペルヘキシリン；チクリナフェン（米国特許第３７５８５０６号）；トリアムテレン（米国特許第３０８１２３０号）；および尿素などがある。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の範囲に含まれる利尿性ベンゾチアジアジン誘導体には、アルチアジド（althiazide）（英国特許第９０２６５８号）；ベンドロフルメチアジド（米国特許第３３９２１６８号）；ベンゾチアジド（米国特許第３４４０２４４号）；ベンジルヒドロクロロチアジド（米国特許第３１０８０９７）；ブチアジド（英国特許第８６１３６７号および同８８５０７８号）；クロロチアジド（米国特許第２８０９１９４号および同２９３７１６９号）；クロルタリドン（米国特許第３０５５９０４号）；シクロペンチアジド（ベルギー特許第５８７２２５号）；シクロチアジド（Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814）；エピチアジド（米国特許第３００９９１１号）；エチアジド（英国特許第８６１３６７号）；フェンキゾン（米国特許第３８７０７２０号）；インダパミド（米国特許第３５６５９１１号）；ヒドロクロロチアジド（米国特許第３１６４５８８号）；ヒドロフルメチアジド（米国特許第３２５４０７６号）；メチクロチアジド（Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132）；メチクラン（フランス特許第Ｍ２７９０号および同１３６５５０４号）；メトラゾン（米国特許第３３６０５１８号）；パラフルチジド（paraflutizide）（ベルギー特許第１５６２０８２９号）；ポリチアジド（米国特許第３００９９１１号）；キネサゾン（米国特許第２９７６２８９号）；テクロチアジド（teclothiazide）（Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132）；およびトリクロルメチアジド（deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の範囲に含まれる利尿性スルホンアミド誘導体には、アセタゾラミド（米国特許第２５５４８１６号）；アムブジド（ambuside）（米国特許第３１８８３２９号）；アゾセミド（米国特許第３６６５００２号）；ブメタニド（米国特許第３８０６５３４号）；ブタゾールアミド（英国特許第７６９７５７号）；クロラミノフェナミド（米国特許第２９０９１９４号；同２９６５６５５号；および同２９��５６５６号）；クロフェナミド（Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307）；クロパミド（米国特許第３４５９７５６号）；クロレキソロン（clorexolone）（米国特許第３１８３２４３号）；ジスルファミド（英国特許第８５１２８７号）；エトゾラミド（ethozolamide）（英国特許第７９５１７４号）；フロセミド（米国特許第３０５８８８２号）；メフルシド（米国特許第３３５６６９２号）；メタゾラミド（米国特許第２７８３２４１号）；ピレタニド（米国特許第４０１０２７３号）；トルセミド（torsemide）（米国特許第４０１８９２９）；トリパミド（日本特許第３０５５８５号）；およびキシパミド（米国特許第３５６７７７７号）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特許および参考文献全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８８】
選択的神経（neural）エンドペプチダーゼ阻害薬は、米国特許第４７２２８１０号および同５２２３５１６号においてデラニー（Delaney）らが記載しており、選択的中性エンドペプチダーゼ阻害薬の単独使用またはアンギオテンシン変換酵素阻害薬との併用による高血圧治療は英国特許出願第２２０７３５１号でデラニーらによって、そして米国特許第４７４９６８８号でハスランガー（Haslanger）らによって開示されている。中性エンドペプチダーゼ阻害活性およびアンギオテンシン変換酵素阻害活性の両方を有する化合物が、米国特許第５３６６９７３号、欧州特許出願４８１５２２号およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／１６１０３およびＷＯ９４／１０１９３でフリン（Flynn）らによって、欧州特許出願第５３４３６３号、５３４３９６号および同５３４４９２号でワルシャウスキー（Warshawsky）らによって、欧州特許出願第５２４５５３号でフーニー−ザルスキー（Fournie-Zaluski）によって、欧州特許出願第５９９４４４号でカラネウスキー（Karanewsky）らによって、欧州特許出願第５９５６１０号でカラネウスキーによって、欧州特許出願第６２９６２７号でロブル（Robl）らによって、米国特許第５３６２７２７号および欧州特許出願第６５７４５３号でロブルによって開示されている。これらの特許および公報全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本発明によって使用可能な抗高血圧薬およびその薬学的に許容される塩は、プロドラッグ、水和物または溶媒和物として得られる場合がある。その水和物および溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の好ましい抗高血圧薬には、カルシウムチャンネル遮断薬、Ａ−ＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬およびβ−遮断薬などがある。より好ましい本発明の抗高血圧薬には、ＡＣＥ阻害薬、特にはリシノプリル、アナラプリルおよびカプトプリル、ならびにＡ−ＩＩ拮抗薬、特にはロサルタンなどがある。本明細書に記載の抗高血圧薬は市販されているか、あるいは上記で引用の参考文献に記載のものなどの標準法によって製造することができる。
【００９０】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の薬学的に許容される薬剤と順次使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【００９３】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００９４】
「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果も指すものである。
【００９５】
本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
【００９６】
本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、処方医によって決定される。
【００９７】
ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。
【００９８】
従って本発明の範囲には、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される第２の薬剤との併用での、本明細書で特許請求されている化合物の使用が包含される。
【００９９】
第２の薬剤として使用する上で好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体である。好ましいエストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene）である。
【０１００】
特許請求の範囲には、癌の治療方法であって、放射線療法との併用および／または
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を含む方法も含まれる。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラスツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法である。
【０１０２】
本発明はさらに、癌の治療または予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で、治療上有効量の特許請求の化合物を投与する段階を含む方法を包含する。
【０１０３】
本発明の上記および他の態様は、本明細書に記載の説明から明らかになろう。
【０１０４】
定義
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当てはまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。
【０１０５】
【化１０】
2004524282.tif 000011
【０１０６】
いずれかの変数（例：Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ７など）が、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみの好適な炭素原子に結合するものとする。
【０１０７】
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。ある置換基がそれ自体複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいてその複数の基は、同一炭素上または異なる炭素上にあることができることは明らかである。「１以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と等価であると解釈すべきであり、そのような場合には好ましい実施形態は０〜３個の置換基を有する。
【０１０８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する分岐、直鎖および環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ１−１０アルキル」の場合のようなＣ１−１０は、直鎖、分岐または環状の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシルのようなシクロアルキル類などがある。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表す。
【０１０９】
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は置換されていてもよい。
【０１１０】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていてもよい。
【０１１１】
特定の場合には置換基は、ゼロを含む範囲の炭素を有するものと定義することができ、例えば（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなどがある。アリールがフェニルであるとすると、この定義はフェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むものと考えられる。
【０１１２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介してのものであるものと理解される。
【０１１３】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香環を介してであるか、含ヘテロ原子環を介してであるものと理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、それの相当するＮ−オキサイドもこの定義に包含されることは明らかである。
【０１１４】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味し、二環式の基を含むものである。従って「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリールならびにそれのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「ヘテロシクリル」のさらに別の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環が窒素原子を含む場合、それの相当するＮ−オキサイドもこの定義に包含されることは明らかである。
【０１１５】
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、別段の具体的な定義がない限り、未置換であるか未置換であることができる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノあるいはモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば置換基がオキソおよびＯＨであるジ置換アルキルの場合、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などがその定義に含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えば従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。上記の薬学的に許容される塩および他の代表的な薬学的に許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg et al., ″Pharmaceutical Salts,″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19；参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細な説明がある。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般的には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【０１１７】
好ましくはＹはＯまたはＳである。より好ましくはＹはＳである。
【０１１８】
Ｒ２の好ましい定義は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり、そのアルキレンはＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
好ましくはＲ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より好ましくはＲ１はＨである。
【０１２０】
好ましくはＲ４はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より好ましくはＲ４はＨである。
【０１２１】
好ましくはＲ５はＨである。
【０１２２】
好ましくはＲ６は、ＣＮ、ハロゲン、フェニルまたはヘテロシクリルである。Ｒ６で定義されるヘテロシクリルに好ましい定義は、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルである。最も好ましくはＲ６はＣＮである。ＡおよびＢは好ましくはＮである。
【０１２３】
ある場合においてＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一体となって単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、各環が５〜７員であり、窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していてもよく、前記複素環がＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいなどと定義される。そうして形成することができる複素環の例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ただし留意すべき点として、この複素環はＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、相当するＮ−オキサイドも特許請求の範囲に包含される。
【０１２４】
【化１１】
2004524282.tif 000012
【０１２５】
Ｒｄがヘテロシクリルである場合、好ましい定義には、Ｒｅから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキシドチエタニルおよびジオキシル、ならびにＮ−含有複素環の相当するＮ−オキサイドなどがある。
【０１２６】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基に限定されるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付けは、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと関連しているとは限らない。
【０１２７】
図式の説明
本発明の化合物は、適切なチオ尿素Ａ−２から製造することができる。チオ尿素は市販されているか、あるいはＲが適切なピリミジニル置換基を表す図式Ａに示した３種類の代替経路のいずれかによって合成することができる。
【０１２８】
【化１２】
2004524282.tif 000013
【０１２９】
次に、図式Ｂに示した方法に従って、適切なチオ尿素Ｂ−２をブロモアセタールＢ−１またはクロロアセトアルデヒドＢ−４と反応させることで、標的チアゾールＢ−３およびＢ−５を得ることができる。類似のオキサゾール化合物を、当業界で公知の方法によって合成することができる。
【０１３０】
【化１３】
2004524282.tif 000014
【０１３１】
図式Ｃに示したように、得られたアミノチアゾールＢ−５のハロゲン化およびＣ−Ｃカップリングを行って、一般構造式Ｃ−２の付加物を形成することができる。
【０１３２】
【化１４】
2004524282.tif 000015
【０１３３】
別法として、図式Ｄに示した手順を用いて、一般式Ｄ−３の化合物を得ることができる。図式Ｅには、本発明のアルキレンアミン置換ピリミジン化合物であるＥ−６の製造においてこの戦略を用いる一つの可能な手法を示してある。
【０１３４】
【化１５】
2004524282.tif 000016
【０１３５】
【化１６】
2004524282.tif 000017
【０１３６】
アッセイ
実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。
【０１３７】
Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物をフィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーションカウンティングによって定量する。
【０１３８】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Terman, B.I., et al, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683）およびＦｌｔ−１（Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) vol.5, pp.519-524）の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすることで行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。
【０１３９】
使用した他の材料およびそれらの組成は以下の通りであった。
【０１４０】
細胞溶解緩衝液：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。
【０１４１】
洗浄緩衝液：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。
【０１４２】
透析緩衝液：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。
【０１４３】
１０倍反応緩衝液：２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。
【０１４４】
酵素希釈緩衝液：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。
【０１４５】
１０倍基質：７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）。
【０１４６】
停止液：３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher）。
【０１４７】
洗浄液：１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。
【０１４８】
フィルタープレート：ミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１４９】
方法
Ａ．蛋白の精製
１．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルスに感染させ、２７℃で４８時間成長させた。
【０１５０】
２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、透析緩衝液で透析した。
【０１５１】
Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳＯ溶液に加える。
【０１５２】
２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加える。
【０１５３】
３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。
【０１５４】
４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。
【０１５５】
５．停止液５０μＬを加えることで停止する。
【０１５６】
６．４℃で１５分間インキュベートする。
【０１５７】
７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。
【０１５８】
８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。
【０１５９】
９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。
【０１６０】
ＩＩ．ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞分裂促進アッセイ
培養でのヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのアッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増殖停止ＨＵＶＥＣ単層を媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［３Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸分裂応答を求める。
【０１６１】
材料
ＨＵＶＥＣ：一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する（Clonetics Corpから）。細胞を内皮成長培地（EGM; Clonetics）で維持し、下記の段階１〜５に記載の有糸分裂アッセイに使用する。
【０１６２】
培養プレート：ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）。
【０１６３】
アッセイ培地：１ｍｇ／ｍＬのグルコースを含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech）と１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）。
【０１６４】
被験化合物：被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度までの最終希釈液を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。
【０１６５】
１０倍成長因子：ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。
【０１６６】
１０倍［３Ｈ］チミジン：［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコースＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１６７】
細胞洗浄培地：１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス液（Mediatech）。
【０１６８】
細胞溶解液：１Ｎ ＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ２ＣＯ３。
【０１６９】
方法
１．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下に置くことで細胞を成長停止させる。
【０１７０】
２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はいずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、被験化合物を細胞に取り込ませる。
【０１７１】
３．２時間の前処理期間後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液または１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。
【０１７２】
４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［３Ｈ］チミジン（１０μＬ／ウェル）を加える。
【０１７３】
５．［３Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。
【０１７４】
上記のアッセイによれば、本発明の化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などでの、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は、培養でのヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害し、ＩＣ５０は０．０１〜５．０μＭである。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999）に対する選択性も示し得る。
【０１７５】
ＩＩＩ．ＦＬＴ−１キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−１キナーゼ領域へのＧＳＴ融合としてＦｌｔ−１を発現させ、バキュロウィルス／昆虫細胞で発現させた。以下のプロトコールを用いて、Ｆｌｔ−１キナーゼ阻害薬活性について化合物のアッセイを行った。
【０１７６】
１．阻害薬を希釈して、アッセイでの最終希釈度を１：２０とした。
【０１７７】
２．適切な量の反応混合物を室温で調製した。
【０１７８】
１０倍緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）／０．１Ｍ  ＮａＣｌ／１ｍＭＤＴＴ最終）
０．１Ｍ  ＭｎＣｌ２（５ｍＭ最終）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍＬ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（２．５μＭ／１μＣｉ最終）
ＢＳＡ（５００μｇ／ｍＬ最終）。
【０１７９】
３．反応混合物に希釈阻害薬５μＬを加えた（最終容量は５０％ＤＭＳＯ中で５μＬ）。陽性対照ウェルに、ブランクＤＭＳＯ（５０％）を加えた。
【０１８０】
４．反応混合物３５μＬを、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１８１】
５．酵素を酵素希釈緩衝液で希釈した（４℃に維持）。
【０１８２】
６．希釈酵素１０μＬを各ウェルに加え、混和した（５ｎＭ最終）。
【０１８３】
陰性対照ウェルには代わりに、ウェル当たり０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  １０μＬを加えた（最終１００ｍＭ）。
【０１８４】
７．次にインキュベーションを、室温で３０分間行った。
【０１８５】
８．等容量（５０μＬ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを加えることで停止した。
【０１８６】
９．次に１５分間インキュベーションを行って、沈殿させた。
【０１８７】
１０．ミリポアフィルタープレートに移した。
【０１８８】
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸Ｎａで３回洗浄した（洗浄１回当たり１２５μＬ）。
【０１８９】
１２．２〜３分間真空乾燥した。
【０１９０】
１３．フードで約２０分間乾燥させた。
【０１９１】
１４．ワラック（Wallac）ミリポアアダプターを組み立て、シンチラント５０μＬを各ウェルに加え、カウンティングを行った。
【０１９２】
ＩＶ．ＦＬＴ−３キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−３キナーゼ領域へのＧＳＴ融合としてＦｌｔ−３を発現させ、バキュロウィルス／昆虫細胞で発現させた。以下のプロトコールを用いて、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害薬活性について化合物のアッセイを行った。
【０１９３】
１．阻害薬を希釈する（アッセイでの最終希釈度１：２０）。
【０１９４】
２．適切な量の反応混合物を室温で調製する。
【０１９５】
１０倍緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）／０．１Ｍ  ＮａＣｌ／１ｍＭＤＴＴ最終）
０．１Ｍ  ＭｎＣｌ２（５ｍＭ最終）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍＬ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（２．５μＭ／１μＣｉ最終）
ＢＳＡ（５００μｇ／ｍＬ最終）。
【０１９６】
３．反応混合物に希釈阻害薬５μＬを加える（最終容量は５０％ＤＭＳＯ中で５μＬ）。陽性対照ウェル−ブランクＤＭＳＯ（５０％）を加える。
【０１９７】
４．反応混合物３５μＬを、９６ウェルプレートの各ウェルに加える。
【０１９８】
５．酵素を酵素希釈緩衝液で希釈する（４℃に維持）。
【０１９９】
６．希釈酵素１０μＬを各ウェルに加え、混和する（５〜１０ｎＭ最終）。陰性対照ウェル−代わりにウェル当たり０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  １０μＬを加える（最終１００ｍＭ）。
【０２００】
７．室温で６０分間インキュベートする。
【０２０１】
８．等容量（５０μＬ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを加えることで停止する。
【０２０２】
９．１５分間インキュベーションを行って沈殿させる。
【０２０３】
１０．ミリポアフィルタープレートに移す。
【０２０４】
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸Ｎａで３回洗浄する（洗浄１回当たり１２５μＬ）。
【０２０５】
１２．２〜３分間真空乾燥する。
【０２０６】
１３．フードで約２０分間乾燥させる。
【０２０７】
１４．ワラックミリポアアダプターを組み立て、シンチラント５０μＬを各ウェルに加え、カウンティングを行う。
【実施例】
【０２０８】
以下に提供する実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。
【０２０９】
【化１７】
2004524282.tif 000018
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン（１−３）
Ａｒ下に火炎乾燥フラスコ中で、４−アミノピリミジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １ｍＬに溶解させた。水素化ナトリウム（６ｍｇ、６０％分散品、０．２ｍｍｏｌ）を、室温でフラスコに加えた。発泡が停止したら、２−ブロモ−５−フェニルチアゾール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、水を加え、得られた沈殿を濾過した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で遊離塩基とし、ＤＣＭで３回抽出し、濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８７（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、d、Ｊ＝７．１）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１）。ＭＳＭ＋１＝２５５．３。融点＞２５０℃。
【０２１０】
下記の化合物を同様にして製造した。
【０２１１】
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−メチルアミノアセチル−ピリミジン−４−イル］アミン（１−４）
【０２１２】
【化１８】
2004524282.tif 000019
（４−アミノ−２−２メチル−５−ピリミジニルメチル）−Ｎ−アセトイミド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミドに懸濁させ、水素化ナトリウム（６０％品４４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が停止した後、２−クロロ−５−フェニルチアゾールを加えた。反応液を６０℃で２時間加熱した。ジメチルホルムアミドを高真空で除去した。残留物をメタノール（４．０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）に溶かした。その混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、上記の化合物をそれのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．０６（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０。
【０２１３】
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル］アミン（１−５）
【０２１４】
【化１９】
2004524282.tif 000020
１−４と同じ方法によって製造して、標題化合物をそれのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｍ）、６．４７（１Ｈ、ｂｒ−ｓ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８３。
【０２１５】
図式２
２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−３）
【０２１６】
【化２０】
2004524282.tif 000021
【０２１７】
２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−３）
２，４−ジアミノピリミジン、２−１（０．１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（６０％分散品０．０３６ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌し、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、２−２（０．１３１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。それを１００℃で２時間加熱した。その後、反応液をメタノール４ｍＬで希釈し、Ｃ１８分取ＬＣカラムに負荷した。生成物２−３を、ジオキサンからの凍結乾燥によって単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．１０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；６．４５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）。
【０２１８】
図式３
２−［（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３−２）
【０２１９】
【化２１】
2004524282.tif 000022
４，６−ジアミノピリミジンヘミサルフェート、３−１のヘミサルフェート（０．１０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、固体２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．０９１ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で１８時間加熱した。生成物３−２をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を溶媒留去によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：２１９．０４４８、実測値：２１９．０４４８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；７．２０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２２０】
図式４
２−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４−５）
【０２２１】
【化２２】
2004524282.tif 000023
【０２２２】
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−アミン（４−３）
２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン４−１（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、１−アセチルピペラジン４−２（０．３９１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を固体として加え、２時間撹拌した。沈殿を濾過し、廃棄した。ＤＭＦを留去し、残留物に酢酸エチルおよびＤＣＭを加えた。生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）で精製したところ、２種類の位置異性体に分離された。所望の生成物が主生成物であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．８３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．７９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．７２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．６０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．５７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；２．１４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２２３】
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４−４）
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−アミン４−３（０．９０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を９５％エタノールに溶解させ、排気し、窒素を流してから、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を入れた。水素雰囲気とし、その懸濁液を２．５時間撹拌した。次に触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して固体とした。固体をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．５）で精製し、生成物４−４を溶媒留去で単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；６．４４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；５．７４ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．６６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．５９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；２．０３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２２４】
２−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４−５）
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン４−４（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解させ、１当量の水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、それを２５℃で２０分間撹拌し、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．０６５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えてから、直後に追加の１当量の水素化ナトリウムを加えた。反応液を１００℃で３時間撹拌した。反応液を冷却して２５℃とし、メタノールを加えた。この溶液を直接シリカカラムに負荷し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）で溶離を行った。分画を合わせ、溶媒留去して生成物４−５を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３３０．１１３２、実測値：３３０．１１３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．１９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；６．３４ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．８８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．８０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．５７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；２．０７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２２５】
図式５
２−（｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５−４）
【０２２６】
【化２３】
2004524282.tif 000024
【０２２７】
６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（５−３）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン５−２（０．３３４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２５℃で１８時間撹拌した。ブタノールを減圧下に除去し、ＤＣＭで希釈し、シリカカラムに負荷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：４）そして次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）で溶離を行った。溶媒留去後に生成物５−３を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；５．５９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．４３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．２５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）；２．５９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；２．５４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。
【０２２８】
２−（｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５−４）
６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン５−３（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．８４２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物５−４をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、ジオキサンからの凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：３４６．１４４５、実測値：３４６．１４４５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．９７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．５１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．３２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．３５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．６８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．５９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．３７ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）；３．１２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２２９】
図式６
２−（｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−３）
【０２３０】
【化２４】
2004524282.tif 000025
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（６−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン６−１（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物６−２をシリカカラムで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１０ｐｐｍ（２Ｈ）；５．５１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．２５ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）。
【０２３２】
２−（｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−３）
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピリミジン−４，６−ジアミン６−２（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．０８３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物６−３をＣ１８分取ＨＰＬＣカラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：３３５．１２８５、実測値：３３５．１２８２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．６５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．５１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．２６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）。
【０２３３】
図式７
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（７−５）
【０２３４】
【化２５】
2004524282.tif 000026
【０２３５】
６−クロロピリミジン−４−アミン（７−２）
４，６−ジクロロピリミジン７−１（６．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５ｍＬ）を封管に入れ、９０℃で２．５時間撹拌した。その後、反応液を冷却して室温とし、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して７−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．２０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；６．４４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（７−４）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（３．０９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリン７−３（４．７５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液１２５℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。高分解能ＭＳ：計算値：２９３．２０８４、実測値：２９３．２０７８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；５．５７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．５６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）；３．３９ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ）；２．４７ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）。
【０２３７】
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（７−５）
６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン７−４（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．７４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５および９：１：０．１）で溶離するシリカカラムで精製し、適切な分画から濃縮後に直接単離し、残留物をメタノールに懸濁させ、濾過した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．４５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；７．９０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．８７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．７２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．６５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ）；２．５０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０２３８】
図式８
２−｛［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−３）
【０２３９】
【化２６】
2004524282.tif 000027
【０２４０】
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（８−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．４１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２００℃で１８時間撹拌し、ブタノールを留去し、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカカラムで精製した。収量＝２．４５ｍｍｏｌ（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．８７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．１０ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；３．０９ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）。
【０２４１】
２−｛［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−３）
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−アミン８−２（０．２３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０８３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物を、分取ＨＰＬＣカラムで精製し、凍結乾燥によって単離して８−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３３７．０５３６、実測値：３３７．０５３０。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．５１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．０５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）；３．２１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０２４２】
図式９
２−｛［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９−６）
【０２４３】
【化２７】
2004524282.tif 000028
【０２４４】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−３−イルアセトアミド（９−３）
（＋／−）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９−１（０．５４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶解させ、冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（０．５６６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）をゆっくり加え、１５分間撹拌し、氷浴を外し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応が完結した時点で、それを水で分配した。塩化メチレン層を抜き取り、脱水し、溶媒留去して９−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：２９７．１４２１、実測値：２９７．１４２１。この取得物の一部を無希釈のトリフルオロ酢酸で処理し、所望の化合物を溶媒留去によって単離した。
【０２４５】
Ｎ−［１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９−４）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．１４９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−３−イルアセトアミド９−３（０．２２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１７０℃で２４時間撹拌した。ブタノールを減圧下に除去し、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカカラムで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．８２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．２７ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；４．１５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．８５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｐ、３Ｈ）；３．２３ｐｐｍ（ｑ、３Ｈ）；３．０８ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ）；２．１３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．８５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．７１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．６２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
Ｎ−（１−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９−５）
Ｎ−［１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド９−４（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。反応完結後、それを５当量の濃ＨＣｌ（３７０μＬ）で反応停止した。溶液を酢酸エチル、水で希釈および少量の希ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層を除去し、有機層を脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。エチルエーテルでの磨砕によって、９−５を固体として得た。それを、それ以上の精製を行わずに次の段階で用いた。
【０２４７】
２−｛［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９−６）
粗Ｎ−（１−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド９−５（０．９ｍｍｏｌ）をメタノール／ジメトキシエーテル（５ｍＬ／２ｍＬ）および炭酸カリウム（１．８ｍｍｏｌ）に懸濁／溶解させた。それを昇温させて７５℃とし、終夜撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって単離して、９−６を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３０２．１１８３、実測値：３０２．１１９０。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；７．８７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．０９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．２１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；４．０７ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．６０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；２．９５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；２．００ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．７７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．５４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．３７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
【０２４８】
図式１０
２−（｛６−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−３）
【０２４９】
【化２８】
2004524282.tif 000029
【０２５０】
６−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（１０−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．３６８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０．３６７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。４−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）モルホリン１０−１（０．６１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２５℃で１８時間撹拌した。冷却後、得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて１０−２を得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；５．５８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．５６ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；３．３９ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；２．３１ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ）；１．６０ｐｐｍ（ｐ、２Ｈ）。
【０２５１】
２−（｛６−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−３）
６−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン１０−２（０．３１７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０８３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物をＣ１８分取カラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：４１５．２０２３、実測値：４１５．２０３０。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．０２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．９４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）；３．４３〜３．２７ｐｐｍ（ｍ、１４Ｈ）；２．２９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２５２】
図式１１
２−（｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−３）
【０２５３】
【化２９】
2004524282.tif 000030
【０２５４】
６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（１１−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．３１７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０．３１６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン１１−１（０．４４８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２５℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応液をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１１−２を得た。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．７１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．５３ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；２．６９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；２．５８ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）；１．８２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。
【０２５５】
２−（｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−３）
６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン１１−２（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１８３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物をＣ１８分取カラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：３８５．１９２１、実測値：３８５．１９１８。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．４６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．６３ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）；３．３５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；２．７６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）；１．９６ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０２５６】
図式１２
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−５）
【０２５７】
【化３０】
2004524282.tif 000031
【０２５８】
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２−１（０．５７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．７２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．５４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．５２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；１．４８ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
２−［（６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−３）
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２−２（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１２９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物をＣ１８分取カラムで精製し、溶媒留去して乾固させた。残留物をトリフルオロ酢酸で処理し、生成物を炭酸ナトリウム／塩化メチレン分配から単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．０２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．８８ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；３．２７ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）。
【０２６０】
２−（｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−５）
２−［（６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１２−３（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。０℃まで冷却した後、４−（ブロモアセチル）モルホリン１２−４（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくり加えた。生成物をＣ１８分取ＬＣカラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：４１５．１６５５、実測値：４１５．１６６３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．０３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．２７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．３４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；３．７０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．６５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．４２ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）；３．３３ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）。
【０２６１】
図式１３
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３−３）
【０２６２】
【化３１】
2004524282.tif 000032
【０２６３】
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。Ｎ−イソプロピル−２ピペラジン−１−イルアセトアミド１３−１（０．４２９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．７１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．０３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．５７ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；３．０２ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；２．５６ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；１．１６ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）。
【０２６４】
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３−３）
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド１３−２（０．４５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．２３５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物をＣ１８分取カラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：３８７．１７１０、実測値：３８７．１６９１。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．５１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．４７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．３０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．３５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．９１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．３９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．１８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；１．１１ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）。
【０２６５】
図式１４
２−｛［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１４−３）
【０２６６】
【化３２】
2004524282.tif 000033
【０２６７】
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４−１（０．５７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．４５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．１９ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）；３．６４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．５１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．４４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．２４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；２．２０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．９３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．４４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
【０２６８】
２−｛［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１４−３）
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４−２（０．４８３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．２７７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．２５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理した後に、生成物をＣ１８分取カラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：２８８．１０２６、実測値：２８８．１０４６。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．０１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．０２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．０５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．８７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．６９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）；２．５１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；２．２２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
【０２６９】
図式１５
２−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１５−３）
【０２７０】
【化３３】
2004524282.tif 000034
【０２７１】
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５−１（０．６１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．６５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．６１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）；３．５５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）；３．３８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．３４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．８９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．８４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．４１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）；１．３６ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ）。
【０２７２】
２−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１５−３）
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１、４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５−２（０．５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．２４６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理した後に、生成物をＣｌ８分取カラムで精製し、凍結乾燥によって単離した。高分解能ＭＳ：計算値：３０２．１１８２、実測値：３０２．１１８４。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．０１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．４０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．３２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；２．２１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２７３】
図式１６
２−（｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１６−３）
【０２７４】
【化３４】
2004524282.tif 000035
【０２７５】
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．２２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させた。（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６−１（０．３４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物をシリカカラムで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；６．１８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；５．３３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．７２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．４１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；３．４０ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）；３．２７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；３．１２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；１．８６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；１．４０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）；１．３６ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ）。
【０２７６】
２−（｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１６−３）
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６−２（０．３２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０８９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１６１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理した後、生成物をＣ１８分取カラムで精製し、凍結乾燥による単離後に遊離塩基型に変換した。高分解能ＭＳ：計算値：３００．１０２６、実測値：３００．１０３９。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．２３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．８８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；４．９０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．４１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．３２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；２．９３ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；２．７９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；１．７８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；１．６９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
【０２７７】
図式１７
２−（｛６−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１７−３）
【０２７８】
【化３５】
2004524282.tif 000036
【０２７９】
６−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（１７−２）
６−クロロピリミジン−４−アミン７−２（０．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４９９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン１７−１（０．７６２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５０℃で１８時間撹拌し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、風乾した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．７２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．５５ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）；３．４４ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）；３．２４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；２．６０ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）；１．９８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；１．８８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】
２−（｛６−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１７−３）
６−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン１７−２（０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．２９９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を上記の図式４に従って処理した。生成物をシリカカラムで精製した。高分解能ＭＳ：計算値：３９９．１７１０、実測値：３９９．１７０６。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；８．４５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；７．８８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；５．９８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；３．６８ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）；３．５０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；３．２１ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；２．６８ｐｐｍ（ｔ、４Ｈ）；１．９８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２８１】
図式１８
２−｛［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１８−４）
【０２８２】
【化３６】
2004524282.tif 000037
【０２８３】
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１８−２）
図式７で前述のものと同じ方法で４−クロロ−６−アミノピリミジン（７−２）１．５０ｇ（１１．５８ｍｍｏｌ）および４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１８−１）２．３２ｇ（１１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、１８−２を油状物／固体として得た。ＭＳＭ＋１＝２９４。
【０２８４】
２−｛［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１８−４）
上記の図式４に記載の方法に従って、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１８−２）２．０３ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５シアノチアゾール（２−２）１．００ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）を用いて、１８−４を２ＴＦＡ塩として得た。それは凍結乾燥後に、綿毛状の白色非晶質粉末である。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３０２．１１７５、理論値＝３０２．１１８２。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、ＮＨ２）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２８５】
図式１９
２−（｛６−［メチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１９−４）
【０２８６】
【化３７】
2004524282.tif 000038
【０２８７】
４−｛［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−２）
４−クロロ−６−アミノピリミジン（７−２）７１０ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）および４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−１）４０２ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を用いて、所望の生成物１９−２を褐色油状物／固体として得た。ＭＳＭ＋１＝３２３。
【０２８８】
２−（｛６−［メチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１９−４）
４−｛［（６−アミノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−２）２７５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−シアノチアゾール（２−２）１２５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を用いて、凍結乾燥後に１９−４の２ＴＦＡ塩を綿毛状白色非晶質粉末として得た。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１＝３３０。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｑ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｑ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒｍ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
図式２０
２−（｛２−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２０−３）
【０２９０】
【化３８】
2004524282.tif 000039
【０２９１】
２−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（２０−２）
２−メチル−４−クロロ−６−アミノピリミジン（２０−１）２１０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）および４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリン（７−３）２９４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を用いて、所望の生成物２０−２を黄色油状物／固体として得た。ＭＳＭ＋１＝３０７。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．５７（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２９２】
２−（｛２−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２０−３）
２−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（２０−２）２４４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５シアノチアゾール（２−２）１１６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥後に２０−３の３ＴＦＡ塩を綿毛状淡黄色非晶質粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝４１５．２０４３、理論値＝４１５．２０２３。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、８Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
図式２１
２−（｛５−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２１−３）
【０２９４】
【化３９】
2004524282.tif 000040
【０２９５】
５−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（２１−２）
４−クロロ−５−メチル−６−アミノピリミジン（２１−１）４００ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）および４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリン（７−３）５５６ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）から、所望の生成物２１−２を黄褐色油状物／固体として得た。ＦＡＢＭＳＭ＋１＝３０７。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｍ、８Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０２９６】
２−（｛５−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２１−３）
５−メチル−６−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（２１−２）３７５ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５シアノチアゾール（２−２）１７７ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、凍結乾燥後に２１−３の３ＴＦＡ塩を綿毛状淡黄色非晶質粉末として得た。ＦＡＢＭＳＭ＋１＝４１６。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
【化４０】
2004524282.tif 000041
２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−３）
４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１．４ｍＬに溶解させ、水素化ナトリウム（６６ｍｇ、６０％分散品、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。発泡が止まったところで、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。４時間後、溶液が中性となるまで１Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。取得物をヘキサンで洗浄し、再度濾過し、風乾して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４７（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）。Ｍ＋１＝２３２．１。融点＞２５０℃。
【０２９８】
２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−４）
【０２９９】
【化４１】
2004524282.tif 000042
化合物２２−４を２２−３と同様に製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１２．６３（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３９）、８．３６（１Ｈ、ｓ）７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８）。Ｍ＋１＝２０４。融点＞２５０℃。
【０３００】
２−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−５）
【０３０１】
【化４２】
2004524282.tif 000043
１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンＴＦＡ塩（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下に脱水ＴＨＦ中で撹拌した。水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６０％分散品、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、３０分後に追加の２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。計１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、水で希釈し、ＴＨＦの大部分を減圧下に除去した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾後にヘキサンで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１２．１１（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、３．６２〜３．５５（ｍ、８Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。Ｍ＋１＝３３０．２。
【０３０２】
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−６）
【０３０３】
【化４３】
2004524282.tif 000044
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＴＨＦ２ｍＬ中で撹拌した。水素化ナトリウム（４３ｍｇ、６０％分散品、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌後に２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで変換が完結したことが示された後、反応をＭｅＯＨで停止し、１０％クエン酸（水溶液）で中和した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾後にヘキサンで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１２．００（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）．Ｍ＋１＝３０２．３。
【０３０４】
２−（６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−７）
【０３０５】
【化４４】
2004524282.tif 000045
２２−６と同じ方法によって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１２．０２（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）。Ｍ＋１＝２４７．１。
【０３０６】
２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−８）
【０３０７】
【化４５】
2004524282.tif 000046
２２−６と同じ方法によって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１２．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｓ）、３．４０（ｂｓ、４Ｈ）、１．９５（ｂｓ、４Ｈ）。Ｍ＋１＝２７３．１。
【０３０８】
２−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−９）
【０３０９】
【化４６】
2004524282.tif 000047
６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン（１８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＴＨＦ５ｍＬ中で撹拌した。水素化ナトリウム（８２ｍｇ、６０％分散品、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて４５℃として５分間経過させた。２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（２０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。３０分後、追加の２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応液を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＭＳＯに懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、３．８１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）。Ｍ＋１＝２８９．１。
【０３１０】
２−（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−１０）
【０３１１】
【化４７】
2004524282.tif 000048
Ａｒ下で火炎乾燥フラスコに水素化ナトリウム（３５ｍｇ、６０％分散品、０．８６ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２ｍＬを入れた。６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イルアミン（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に１０分後に２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、反応液を加熱還流した。４時間後、反応液を冷却し、水で希釈し、１ＭＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた固体をエーテルで磨砕し、超音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｓ）、３．５７〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ、６Ｈ）。Ｍ＋１＝２８７．３。融点：＞２５０。
【０３１２】
２−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−１１）
【０３１３】
【化４８】
2004524282.tif 000049
アルゴンガス下で火炎乾燥フラスコに水素化ナトリウム（３９ｍｇ、６０％分散品、０．９７ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２ｍＬを入れた。６−メトキシピリミジン−４−イルアミン（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分後に２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた固体をエーテルで磨砕し、超音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。Ｍ＋１＝２３４．２。融点：２４６〜２４８。
【０３１４】
２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−１２）
【０３１５】
【化４９】
2004524282.tif 000050
Ａｒ下に火炎乾燥フラスコに水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、６０％分散品、２．７７ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ３ｍＬを入れた。２，６−ジメトキシピリミジン−４−イルアミン（１１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた発泡が止まった後、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して４０℃とした。数時間後、反応液を冷却して室温とし、ＴＨＦを減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製し、次に逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で遊離塩基とし、濾過して標題化合物の純粋なサンプルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｓ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。融点：＞２５０。
【０３１６】
２−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２２−１３）
【０３１７】
【化５０】
2004524282.tif 000051
アルゴン（ガス）下で火炎乾燥フラスコに、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、６０％分散品、０．８３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ１．５ｍＬを入れた。２−メトキシピリミジン−４−イルアミン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた発泡が止まった後、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、ＴＨＦを減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃへの勾配によって溶離）によって精製して、標題化合物の純粋なサンプルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。融点：＞２５０。
【０３１８】
【化５１】
2004524282.tif 000052
【０３１９】
（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（２３−２）
過剰の２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン、エタノール２ｍＬおよび濃塩酸２．０ｍＬおよび水１０ｍＬの入った丸底フラスコに室温で、２，６−ジメチル−（４−チオ尿素）ピリミジン（２７５．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜還流させた。反応液を冷却し、水酸化ナトリウムで中和した。沈殿した固体を回収し、風乾し、そのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０７。
【０３２０】
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（２３−３）
丸底フラスコに、（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（２３−２）５０ｍｇ、クロロホルム（３．０ｍＬ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド４７ｍｇを入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。クロロホルムを酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチルを脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を高真空下に除去して所望の生成物を得た。標題化合物をそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０５（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８５。
【０３２１】
（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミン（２３−４）
丸底フラスコに、（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（２３−３）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールを入れた。０．５時間後、酢酸パラジウム（０．１ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水を加えた。反応液を１．０時間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を除去し、残留物をメタノール（４．０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、上記の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．７１（２Ｈ、ｂｒ−ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．１８（２Ｈ、ｂｒ−ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８４。
【０３２２】
【化５２】
2004524282.tif 000053
【０３２３】
６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−オール（２４−２）
４−メトキシアセト酢酸メチル（２．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸ホルムアミジン（１．５７ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２５重量％ＭｅＯＨ溶液６．５ｍＬ、３０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、濃縮して乾固させた。残留物をＨ２Ｏに取り、ｐＨを７に調節した。水系混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。それは精製を行わなくとも、次の段階で用いる上で十分な純度のものであった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０３２４】
４−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリミジン（２４−３）
６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−オール（９４８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（６ｍＬ）に取った。１８時間後、混合物を濃縮して乾固させた。残留物を氷水に取り、ｐＨを調節して７とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。それは精製を行わなくとも、次の段階で用いる上で十分な純度のものであった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０３２５】
６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４−４）
４−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリミジン（７６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（Xanthphos）（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０３２６】
（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（２４−５）
６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、−２０℃でＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、混合物をＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。固体をＭｅＯＨに取り、濃縮し（２回）、真空乾燥して標題化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）。
【０３２７】
Ｎ′−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２４−６）
（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に、室温でＤＭＦ（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と次にＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、撹拌を続けた。１８時間後、混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物をそれのＤＭＦアミジンとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０３２８】
６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン（２４−７）
６−（クロロメチル）ピリミジン−４−アミンＤＭＦアミジン（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびアセチルピペラジン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、ＬＣＭＳで所望のアミジンが示された。ＫＯＨ（１００ｍｇ）およびＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）を加え、撹拌を続けた。７２時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２回）。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濃縮した。残留物ＭｅＯＨをに取り、濾過し、濃縮した（繰り返し１回）。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、濃縮した。粗取得物を精製せずに次の段階で用いた。
【０３２９】
２−（｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２４−８）
粗６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（１４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。４時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。混合物を濾過して沈殿を除去し、それをＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。分液を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）による精製で、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．８７（ｂｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜２．８０（ｍ、１０Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋３４４。
【０３３０】
【化５３】
2004524282.tif 000054
【０３３１】
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミン（２５−２）
図式７で前述のものと同じ方法で、４−クロロ−６−アミノピリミジン（７−２）１５２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロアセトアミド−アゼパン（２５−１）３８０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を用いて２５−２を油状物として得た。ＭＳＭ＋１＝３０４。
【０３３２】
２−｛［６−（４−アミノアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２５−４）
上記の図式４に記載の方法に従って、１−（６−アミノピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミン（２５−２）２７２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−シアノチアゾール１３０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を用いて、粗２５−３を褐色油状物として得た。油状物を２Ｍ炭酸カリウム２ｍＬ／ＭｅＯＨ２ｍＬ／ＤＭＥ２ｍＬに溶解させ、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮し、粗生成物を逆相分取ＬＣによって精製して、所望の生成物２５−４を凍結乾燥後に綿毛状淡黄色非晶質粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３１６．１３４３、理論値＝３１６．１３３９。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ２、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３３３】
【化５４】
2004524282.tif 000055
【０３３４】
（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）酢酸（２６−３）
１２−３の２ＴＦＡ塩１．００ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（２６−１）ｔ−ブチル２８８μＬ（１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ１．０５ｍＬ（６．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ中混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、得られた沈殿を濾過によって取った。固体をＴＦＡ５ｍＬ／塩化メチレン５ｍＬに溶解させ、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物をクロロホルム／メタノールに取った。溶液中に沈殿が生成し、濾過によって取って所望の生成物２６−３の２ＴＦＡ塩を淡黄色固体として得た。融点＝２８５〜２８７℃（分解）。ＨＲ質量分析スペクトラム：測定値＝３４６．１０６５、理論値＝３４６．１０８１。Ｈ１ＮＭＲ：２．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０３３５】
（＋，−）２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アセトアミド（２６−５）
２６−３の２ＴＦＡ塩１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン塩酸塩（２６−４）４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ２１０μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の２ｍＬ脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＥＤＣ５７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して黄褐色油状物を得た。粗取得物を逆相分取ＬＣによって精製して、所望の生成物２６−５の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に綿毛状白色非晶質粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝４６３．１３２３、理論値＝４６３．１３２９。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒ、８Ｈ）、４．３３（ｂｒ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３３６】
【化５５】
2004524282.tif 000056
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（２７−１）
カップリング剤としてＥＤＣに代えてＰｙＢＯＰを用いて、上記の図式２６に記載の方法に従って、２６−３の２ＴＦＡ塩１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム３０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２７−１の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３４５．１２２９、理論値＝３４５．１２４１。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１９（ｂｒ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０３３７】
【化５６】
2004524282.tif 000057
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド（２８−２）
上記の図式２６に記載の方法に従って、２６−３の２ＴＦＡ塩１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（２８−１）１９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２８−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３９９．１７００、理論値＝３９９．１７１０。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．２０（ｄｑ、２Ｈ）、０．４５（ｄｑ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３３８】
【化５７】
2004524282.tif 000058
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（２９−２）
上記の図式２６に記載の方法に従って、２−３の２ＴＦＡ塩２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（２９−１）３７μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２９−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝４０１．１８４２、理論値＝４０１．１８６７。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ０、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
【化５８】
2004524282.tif 000059
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルアセトアミド（３０−２）
上記の図式２６に記載の方法に従って、２６−３の２ＴＦＡ塩２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および３−アミノテトラヒドロフラン（３０−１）３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、３０−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝４１５．１６３２、理論値＝４１５．１６５９。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｂｒ複雑、８Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（複雑、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３４０】
【化５９】
2004524282.tif 000060
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（３１−２）
上記の図式２６に記載の方法に従って、２６−３の２ＴＦＡ塩２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（３１−１）２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、３１−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３９９．１６８２、理論値＝３９９．１７１０。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３４１】
【化６０】
2004524282.tif 000061
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３２−１）
カップリング剤としてＥＤＣに代えてＰｙＢＯＰを用い、上記の図式２６に記載の方法に従って、２６−３の２ＴＦＡ塩２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩４７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、３２−１の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質綿毛状白色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝３５９．１３６０、理論値＝３５９．１３９７。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．７１（ｄ、３Ｈ）、３．２２（ｂｒ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３４２】
【化６１】
2004524282.tif 000062
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３３−２）
３３−１（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ピペラジン誘導体（１３−１）２２２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ３１４μＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌還流し、次に９５℃で７２時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。油状物を逆相分取ＬＣによって精製して、所望の生成物３３−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質淡橙赤色粉末として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値＝４０１．１８５７、理論値＝４０１．１８６７。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｄ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ複雑、６Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２０（２、１Ｈ）。
【０３４３】
【化６２】
2004524282.tif 000063
【０３４４】
２−［（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３４−２）
２１−１（１．２５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気で高撹拌しながら、６０％ＮａＨオイル中分散品３５２ｍｇ（８．８０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２０分間撹拌し、第２の等量のＮａＨ分散品を加えた。懸濁液に２−２（１．２６ｇ、８７１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた懸濁液を３時間還流撹拌した。反応液を冷却し、濃縮して乾固させ、固体残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して所望の生成物３４−１を橙赤色固体として得た。得られた粗生成物は、次の段階でそのまま使用する上で好適な品質のものであった。ＭＳＭ＋１＝２５２。
【０３４５】
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３４−２）
上記の図式３３に記載の方法に従って、３４−１（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１３−１（特許２０７２１からの番号）２２２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、所望の生成物３４−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に綿毛状白色非晶質粉末として得た。ＭＳＭ＋１＝４０１。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｄ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｒ複雑、８Ｈ）、３．８４（ｂｒ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０３４６】
【化６３】
2004524282.tif 000064
【０３４７】
２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３５−１）
７−２（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および１当量の水素化ナトリウム（０．６２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁させ、２０分間撹拌してから、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（２．２３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および追加の当量の水素化ナトリウムを同時に加えた。反応液を１．５時間還流し、冷却し、メタノールおよび水で反応停止し、溶媒留去して乾固させ、塩化メチレン、メタノールおよび水の間で分配した。水層を溶媒留去して乾固させ、シリカカラム（ＤＣＭから９：１：０．１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して３５−１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０３４８】
２−（｛６−［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３５−３）
３５−１（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３５−２（２４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ１８１μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液を、封管中１２０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、得られた沈殿を濾過によって取った。その固体を少量のＭｅＯＨ／ＴＦＡに溶解させ、逆相分取ＬＣをによって精製して、所望の生成物３５−３の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に非晶質淡黄色固体として得た。ＭＳＭ＋１＝３９９。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ）２．４８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３４９】
【化６４】
2004524282.tif 000065
（＋，−）−２−（｛６−［４−（１−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３６−２）
上記の図式３５に記載の方法に従って、３５−１（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３６−１（３４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて、（上記と同様の精製後に）所望の生成物３６−２の２ＴＦＡ塩を凍結乾燥後に淡黄色非晶質粉末として得た。ＭＳＭ＋１＝４００。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｄｑ、１Ｈ）、１．３４（ｄｑ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄｔ、２）、４．００（ｄ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１２．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３５０】
【化６５】
2004524282.tif 000066
【０３５１】
Ｎ１−イソプロピル−Ｎ２−ピペリジン−４−イル−Ｎ２−（トリフルオロアセチル）グリシンアミド（３７−４）
３７−１（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、１２−１（１．８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ３．４８ｍＬ（１９．９８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１８ｍＬ）溶液を、６５℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮して黄褐色油状物／固体を得た。粗取得物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３７−２を黄色油状物として得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解させ、溶液を冷却して０℃とした。溶液を、ＤＩＥＡ  ８１９μＬ（４．７０ｍｍｏｌ）で処理し、次に無水トリフルオロ酢酸６６１μＬ（４．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、反応液を水で２回洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して３７−３を黄褐色泡状物として得た。その泡状物を直ちにＴＦＡ５ｍＬ／ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かし、溶液を室温で１８時間撹拌した。その反応液を濃縮して乾固させて、所望の生成物３７−４のＴＦＡ塩を得た。その取得物を、それ以上の精製を行わずに反応から得られたまま用いた。
【０３５２】
Ｎ１−イソプロピル−Ｎ２−｛１−［６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝グリシンアミド（３７−６）
３５−１（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３７−４のＴＦＡ塩８６０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ７３２μＬ（５．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を、封管中１２０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温としたところ、沈殿が得られた。沈殿を濾取して、粗３７−５を乾燥後に得た。その取得物をＭｅＯＨ１ｍＬ／２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬ／ＤＭＥ０．５ｍＬに溶解させ、得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮して乾固させ、粗残留物を逆相分取ＬＣによって精製して、所望の生成物３７−６の２ＴＦＡ塩を、凍結乾燥後に綿毛状白色非晶質粉末として得た。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１＝４０１。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｄ、６Ｈ）、１．４９（ｄｑ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ）、１２．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０３５３】
【化６６】
2004524282.tif 000067
２−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（３８−２）
１２−３（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド３８−１（０．０６９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、封管中でクロロホルム／２ＭＮａ２ＣＯ３に懸濁させ、スミス・パーソナル・ケミストリー（Smith Personal Chemistry）のマイクロ波反応装置にて１００℃で２０分間加熱した。固体を濾過し、シリカカラムで精製して３８−２を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３８５．１５５４、実測値：３８５．１５４８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｓ、２Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、４Ｈ）；０．７５（ｍ、２Ｈ）；０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０３５４】
【化６７】
2004524282.tif 000068
【０３５５】
６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（３９−２）
７−２（０．２３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジンジイウム・ジクロライド（３９−１の２ＨＣｌ塩）（０．４９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中１５０℃で終夜の１８時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄して３９−２を得た。高分解能ＭＳ：計算値：２９８．１１３２、実測値：２９８．１３５７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９７（ｓ、１Ｈ）；５．７２（ｓ、１Ｈ）；３．５５（ｔ、４Ｈ）；３．２７（複雑、２Ｈ）；３．０７（複雑、２Ｈ）；２．７７（複雑、１Ｈ）；２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、２Ｈ）；２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０３５６】
（＋／−）−２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３９−３）
６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン３９−２（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０８１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、上記の図式４に従って処理した。生成物をＣ１８カラムで精製した。高分解能ＭＳ：計算値：４０６．１１１４、実測値：４０６．１１０５。１Ｈ−ＮＭＲ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；３．８６（ｂｒｓ、６Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１７（複雑、４Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０３５７】
【化６８】
2004524282.tif 000069
【０３５８】
（＋）および（−）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン（４０−１Ａおよび４０−１Ｂ）
ラセミ体の１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）を、キラルパック（Chiralpak）ＡＳ５×５０カラムで分割した。カラムから溶出した第１の化合物は、（＋）−エナンチオマー４０−１Ｂである。カラムから溶出した第２の化合物は、（−）−エナンチオマー４０−１Ａである。各エナンチオマーの絶対配置は決定しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、（＋）−異性体）：３．２６（ｍ、３Ｈ）；３．００〜３．０９（複雑、２Ｈ）；２．９５（ｔ、４Ｈ）；２．５９（ｍ、２Ｈ）；２．５２（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、（−）−異性体）：３．２７（ｍ、３Ｈ）；２．９８〜３．０９（複雑、２Ｈ）；２．９１（ｔ、４Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；２．３９〜２．４８（複雑、３Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０３５９】
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（エナンチオマーＡ、４０−２Ａ）
４０−１Ａの（−）−異性体（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３５−１（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールおよびトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、１５０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、９８％強のエナンチオマー過剰であるエナンチオマー的に純粋な４０−２Ａを得た。高分解能ＭＳ：計算値：４０６．１１１４、実測値：４０６．１１４２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、４Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）。この化合物の絶対配置は決定しなかった。
【０３６０】
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（エナンチオマーＢ、４０−２Ｂ）
４０−１Ｂの（＋）−異性体（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および３５−１（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールおよびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に溶解させ、１５０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、９８％強のエナンチオマー過剰であるエナンチオマー的に純粋な４０−２Ｂを得た。高分解能ＭＳ：計算値：４０６．１１１４、実測値：４０６．１１４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５３（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；６．３８（ｓ、１Ｈ）；４．２３（ｍ、２Ｈ）；４．０４（ｂｒｓ、３Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．４６（ｍ、４Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）。この化合物の絶対配置は決定しなかった。
【０３６１】
【化６９】
2004524282.tif 000070
【０３６２】
４−（２−クロロエチル）チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキサイドクロライド（４１−２）
４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキサイドクロライドである４１−１のＨＣｌ塩（６．０ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２．４３ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、塩化チオニル（４．９６ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液とともに６０℃まで昇温させた。１．５時間後、反応液を冷却して２５℃とし、水を加えた。クロロホルムを抜き取り、水層を減圧下に濃縮して透明シロップを得た。それは静置していると結晶化した。結晶を濾過し、９５％エタノール、メタノールで洗浄し、乾燥して４１−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：４．０１（ｔ、２Ｈ）；３．９０（ｍ、４Ｈ）；３．７１（ｔ、２Ｈ）；３．５９（ｔ、４Ｈ）。
【０３６３】
２−［（６−｛４−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４１−３）
１２−３（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４１−２（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、封管中でＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、スミス・パーソナル・ケミストリーマイクロ波反応器において２００℃で１５分間加熱した。粗取得物をＣ１８分取ＨＰＬＣカラムで精製して４１−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：４４９．１５７６、実測値：４４９．１５３２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ）；４．０２（ｍ、４Ｈ）；３．４８（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．３９（ｔ、２Ｈ）；３．１６（ｍ、４Ｈ）；３．１２（ｍ、４Ｈ）；２．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】
【化７０】
2004524282.tif 000071
【０３６５】
４−（ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２−１）
ブロモアセチルブロマイド（０．５９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２−１（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．３４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに滴下した。１０分間の反応時間後、塩化メチレン層を抜き取り、脱水し、溶媒留去して油状物を得た。それをシリカカラムで精製して４２−１を得た。高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：計算値：３２９．０４７１、実測値：３２９．０４６２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８７（ｓ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．４４（ｍ、２Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３６６】
４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリン（４２−２）
モルホリン（０．２２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、４２−１（０．６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を水と塩化メチレンとの間で分配した。塩化メチレンを抜き取り、脱水し、溶媒留去して固体として４２−２を得た。その回収生成物を、無希釈のトリフルオロ酢酸で処理し、過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残留物を、塩化メチレンとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。遊離塩基を水溶液から抽出しなかったことから、水溶液を溶媒留去して乾固させ、メタノール洗浄し、固体を濾過して４２−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．６９（ｔ、４Ｈ）；３．５９（ｔ、２Ｈ）；３．５４（ｔ、２Ｈ）；３．２２（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｔ、２Ｈ）；２．７７（ｔ、２Ｈ）；２．４９（ｔ、４Ｈ）。
【０３６７】
６−［４−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（４２−３）
７−２（０．２２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４２−２（０．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を反応させて４２−３を得た。それをシリカカラムで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．００（ｓ、１Ｈ）；５．７５（ｓ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、６Ｈ）；３．６５（ｍ、４Ｈ）；３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、２Ｈ）；２．５４（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３６８】
２−（｛６−［４−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４２−４）
４２−３（０．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０９４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．１７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、上記の図式４に従って処理した。反応液を冷却し、メタノールおよび水で反応停止し、溶媒留去して乾固させ、塩化メチレン、メタノールおよび水の間で分配した。有機層を溶媒留去して乾固させ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムで精製し、凍結乾燥によって単離して４２−４を得た。高分解能ＭＳ：計算値：４１５．１６５９、実測値：４１５．１６３８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；６．２０（ｓ、１Ｈ）；４．３６（ｓ、２Ｈ）；４．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．８２（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０３６９】
【化７１】
2004524282.tif 000072
４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４３−１）
１２−３（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を少量のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に溶解させてから、それを塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈した。メチルイソシアネート（０．０５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。沈殿が直ちに生成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗浄し、風乾して４３−１を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３４５．１２４１、実測値：３４５．１２６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０９（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；６．５２（ｄ、１Ｈ）；６．２１（ｓ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；２．５８（ｄ、３Ｈ）。
【０３７０】
【化７２】
2004524282.tif 000073
【０３７１】
１−（２−クロロエチル）イミダゾリジン−２−オン（４４−２）
１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（４４−１）５．００g（３８．４２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル３．８２ｍＬ（５２．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）溶液を、４時間撹拌還流した。反応液を減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。それをクロロホルムに再度溶解させ、水で２回洗浄した。有機層を脱水し、再濃縮して所望の粗生成物を橙赤色固体として得た。その固体を、それ以上精製せずに反応から得られた状態で使用した。
【０３７２】
１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）イミダゾリジン−２−オン（４４−４）
４４−２（２．００ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン１．２５ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．６０ｇ（１１．５８ｍｍｏｌ）およびＫＩ０．１０ｇ（触媒量）のメチルイソブチルケトン（３０ｍＬ）中混合物を、４８時間還流撹拌した。反応液を熱濾過し、濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。その固体を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４４−３をオフホワイト固体として得た。その固体の０．７５ｇサンプルを塩化メチレン２ｍＬ／ＴＦＡ２ｍＬに溶解させ、溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、所望の生成物４４−４の２ＴＦＡ塩を褐色油状物として得た。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１＝１９８。
【０３７３】
２−［（６−｛４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４４−５）
３５−１（０．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４４−４（０．２１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中にて１５０℃で３時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて４４−５を得た。高分解能ＭＳ：計算値：４００．１６６３、実測値：４００．１６３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３８（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｔ、２Ｈ）；２．５９（複雑、６Ｈ）。
【０３７４】
【化７３】
2004524282.tif 000074
【０３７５】
４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４５−３）
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５−１（０．３２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル４５−２（０．３８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（０．６１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた粘稠溶液を純粋エタノール２ｍＬで希釈し、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０７３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１８時間撹拌後、水１ｍＬを加え、固体を濾過した。濾液を真空乾燥し、酢酸エチルに再度溶かし、再濾過し、溶媒留去した。この取得物をシリカカラムで精製し、トリフルオロ酢酸で処理して４５−３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｍ、５Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、４Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．４１（ｍ、２Ｈ）；２．０８（ｍ、２Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３７６】
４−｛１−［（メチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４５−４）
４５−３（０．２７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．６０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に溶解させ、次にメチルイソシアネート（０．０５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にそれを濃縮し、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムで精製して４５−４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３７（ｍ、５Ｈ）；５．１７（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｍ、４Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；３．３６（ｍ、５Ｈ）；２．７４（ｓ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０３７７】
Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イルピロリジン−１−カルボキサミド（４５−５）
４５−４（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、純粋エタノール１０ｍＬに溶解させた。その溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加えた。それを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）で７時間水素化した。次に、触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して油状物を得て、メタノールで洗浄して４５−５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｔ、４Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．７２（複雑、４Ｈ）；２．２０（ｍ、１Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０３７８】
３−（４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド（４５−６）
３５−１（０．１０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４５−５（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中にて１５０℃で３時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、乾燥して４５−６を得た。高分解能ＭＳ：計算値：４１４．１８１９、実測値：４１４．１８２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０８（ｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；６．２２（ｓ、１Ｈ）；６．０２（ｄ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、４Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．５０（複雑、６Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）；２．
【０３７９】
【化７４】
2004524282.tif 000075
【０３８０】
４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６−２）
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸４６−１（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０５３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、２５℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、酢酸エチルと希ＫＨＳＯ４との間で分配を行った。水溶液を抜き取り、有機層を希ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去して４６−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：４．０３（ｄ、２Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）；２．０６（ｄ、２Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．６４（ｄ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．１２（複雑、８Ｈ）。
【０３８１】
２−（１−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４６−３）
４６−２（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無希釈のトリフルオロ酢酸で２０分間処理し、トリフルオロ酢酸を留去した。その残留物および３５−１（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中にて１５０℃で３時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、乾燥して４６−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３８６．１７５８、実測値：３８６．１７５４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３６（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；４．４０（ｄ、２Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｔ、２Ｈ）；２．１０（複雑、３Ｈ）；１．７７（ｄ、２Ｈ）；１．２２（ｍ、２Ｈ）；１．１３（ｄ、６Ｈ）。
【０３８２】
【化７５】
2004524282.tif 000076
【０３８３】
２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル（４７−２）
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸４７−１（０．４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０．４４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０７１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、２５℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと希ＫＨＳＯ４水溶液との間で分配した。水相を抜き取り、有機層を希ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去して４７−２を得た。
【０３８４】
４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４７−３）
最初に、４７−２（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、２５℃にてトリフルオロ酢酸３ｍＬで３０分間処理し、反応液を溶媒留去して乾固させた。残留物をｎ−ブタノールに溶解させ、３５−１（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間加熱後、反応液を冷却し、生成物を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して生成物４７−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：５０７．１９２１、実測値：５０７．１９１４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１５（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、５Ｈ）；６．１１（ｓ、１Ｈ）；５．１４（ｍ、２Ｈ）；４．４７（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０３８５】
【化７６】
2004524282.tif 000077
４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−２−カルボキサミド（４８−１）
４７−３（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアニソール１ｍＬで湿らせてから、０℃にてフッ化水素酸１０ｍＬで１時間処理した。フッ化水素酸を留去し、残留物をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、シリカカラムで精製して４８−１を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３７３．１５５４、実測値：３７３．１５５０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；６．１７（ｓ、１Ｈ）；４．３０（ｄ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｍ、１Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；１．１６（ｍ、６Ｈ）。
【０３８６】
【化７７】
2004524282.tif 000078
【０３８７】
２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４９−２）
２−クロロピリミジン−４−アミン４９−１（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０９３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに懸濁させ、２０分間撹拌してから、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２−２（０．３３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および追加の水素化ナトリウム（０．０９３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を同時に加えた。それを１．５時間還流させ、メタノールおよび水で反応停止し、濃縮して乾固させた。残留物をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水の間で分配した。水層を溶媒留去して乾固させ、シリカカラムで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５０（ｄ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲによれば、この取得物は、所望の生成物および２−クロロピリミジン−４−アミンの５：８の比率での混合物であり、それをそのまま次の段階で用いた。
【０３８８】
２−（４−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４９−４）
Ｎ−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド４９−３（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、４９−４（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール４ｍＬ中にて１５０℃で２時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して４９−４を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３８７．１７１０、実測値：３８７．１６９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１４（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、１Ｈ）；３．８６（複雑、５Ｈ）；２．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）；２．５４（ｂｒｓ、４Ｈ）；１．０９（ｍ、６Ｈ）。
【０３８９】
【化７８】
2004524282.tif 000079
【０３９０】
４−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０−２）
３−クロロチエタン１，１−ジオキサイド５０−１（０．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加え、次にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２−１（０．６６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５０℃で５時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、シリカカラムで精製して５０−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（複雑、４Ｈ）；３．４６（ｔ、４Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｔ、４Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９１】
２−（｛６−［４−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５０−３）
最初に５０−２（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で３０分間処理し、減圧下に濃縮した。残留物をｎ−ブタノール（４ｍＬ）に溶かし、それに３５−１（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１８時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、ｎ−ブタノール、エチルエーテルで洗浄し、シリカカラムで精製して５０−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３９２．０９５８、実測値：３９２．０９４９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１０（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；３．５７（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；２．４６（ｔ、４Ｈ）。
【０３９２】
【化７９】
2004524282.tif 000080
【０３９３】
４−（２−オキソピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１−２）
３−ブロモピペリジン−２−オン５１−１（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、次にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２−１（０．１６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５０℃で１．５時間撹拌し、固体を濾過し、ｎ−ブタノールおよび次にエチルエーテルで洗浄した。高分解能ＭＳ：計算値：２８４．１９６９、実測値：２８４．１９６６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．１３（複雑、３Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（複雑、３Ｈ）；１．４５（ｔ、９Ｈ）。
【０３９４】
２−（｛６−［４−（２−オキソピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５１−３）
最初に５１−２（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温にて無希釈のトリフルオロ酢酸で３０分間処理した。トリフルオロ酢酸を留去し、残留物をｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解させた。それに、３５−１（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５０℃で１８時間加熱し、固体を濾過し、ｎ−ブタノールおよび次にエチルエーテルで洗浄して５１−３を得た。高分解能ＭＳ：計算値：３８５．１５５４、実測値：３８５．１５５１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０２（ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；６．２０（ｓ、１Ｈ）；３．５１（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．９３（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；１．６２〜１．８３（複雑、４Ｈ）。
【０３９５】
【化８０】
2004524282.tif 000081
【０３９６】
６−クロロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン（５２−２）
１，３−チアゾール−２−アミン５２−１（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、１当量の水素化ナトリウム（０．８ｇ、６０％オイル中分散品）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリミジン７−１（２．９７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および追加の当量の水素化ナトリウムを同時に加えた。それを３０分間還流させた。メタノールおよび水で反応停止し、溶媒留去した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水（５０：５：５０）で分配した。有機層を抜き取り、脱水し、溶媒留去して粗取得物を得た。それを、９９：１：０．１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を溶離液とするシリカカラムで精製した。Ｒｆ＝０．４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９６（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
Ｎ−イソプロピル−２−｛４−［６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（５２−３）
Ｎ−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルアセトアミド１３−１（０．７４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノールに懸濁させ、それに化合物５２−２（０．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、乾燥して５２−３を得た。Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、１Ｈ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．９４（ｓ、２Ｈ）；２．４９（ｂｒｓ、４Ｈ）；１．０８（ｄ、６Ｈ）。
【０３９８】
２−（４−｛６−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５２−４）
化合物５２−３（０．９６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸３０ｍＬ中で撹拌した。ＬＣ／ＭＳでの追跡で生成物がそれ以上生成していないと考えられるまで、そのチアゾール溶液に臭素溶液（０．５８２Ｍのトリフルオロ酢酸溶液）を加えた。ＴＦＡを留去し、残留物をメタノールで洗浄し、Ｃ１８分取ＬＣカラムに通した。生成物を単離し、それをシリカカラムに通して脱塩を行って、５２−４を遊離塩基として得た。高分解能ＭＳ：計算値：４４０．０８６３、実測値：４４０．０８６７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４２（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．９４（ｓ、２Ｈ）；２．５０（ｂｒｓ、４Ｈ）；１．０８（ｄ、６Ｈ）。
【０３９９】
下記の化合物５３−１〜５３−１３を、上記の手順の簡単な変法によって製造した。
【０４００】
【表１】
2004524282.tif 000082
2004524282.tif 000083
2004524282.tif 000084
2004524282.tif 000085
【０４０１】
以下に示す５４−１〜５４−４などの上記で例示した化合物の相当するＮ−オキサイドは、適切な酸化剤と反応させることで容易に製造することができる。
【０４０２】
【化８１】
2004524282.tif 000086
【０４０３】
当業界で公知の他の手順以外に、上記の手順の簡単な変法によって、下記の式Ａの化合物も製造することができる。
【０４０４】
【表２】
2004524282.tif 000087
2004524282.tif 000088
2004524282.tif 000089
2004524282.tif 000090
2004524282.tif 000091
2004524282.tif 000092
【国際公開パンフレット】
2004524282.tif 000097
2004524282.tif 000098
2004524282.tif 000099
2004524282.tif 000100
2004524282.tif 000101
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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