(57)【要約】複素環化合物及びその製法を開示する。開示された化合物は、驚くべきことには、潜在的かつ選択的なカンナビノイドである。カンナビノイド受容体を刺激するため、動物又は個人において生理学的効果を提供するため、及び動物又は個人における状態を処置するための開示された化合物の使用を含め、開示された化合物の使用法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉで表されるカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000021
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000022
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000023
、
【化４】
2004532185.tif 000024
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000025
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000026
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000027
、
【化４】
2004532185.tif 000028
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000029
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項２】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000030
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000031
、
【化４】
2004532185.tif 000032
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000033
又はその鏡像異性体であり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである。）
【請求項３】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000034
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４はエトキシであり；Ｒ５は、メチル、
【化３】
2004532185.tif 000035
又は
【化５】
2004532185.tif 000036
又はその鏡像異性体であり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである。）
【請求項４】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000037
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ｐ-ＮＯ２置換フェニル、ｐ-Ｃｌ置換フェニル、ｐ-Ｂｒ置換フェニル、ｐ-OMe置換フェニル、ｏ,ｐ-ジクロロ置換フェニル、１−ナフチル又はフェニルケトンである。）
【請求項５】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000038
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；Ｒ２はフェニルであり；及びＲ３は、ｐ-Ｃｌ置換フェニル又は１−ナフチルである。）
【請求項６】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000039
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；Ｒ２はｐ-Ｂｒ置換フェニルであり；及びＲ３はｐ-Ｃｌ置換フェニルである。）
【請求項７】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000040
（式中、ＸはＣＨであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである。）
【請求項８】
下記構造式IIで表される、請求項１記載のカンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化７】
2004532185.tif 000041
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれナフチルである。）
【請求項９】
各ＸがＣＨであり、これによって形成される環構造がベンゼン誘導体である、請求項１記載のカンナビミメティック化合物。
【請求項１０】
治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含有してなる医薬調製物。
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000042
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000043
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000044
、
【化４】
2004532185.tif 000045
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000046
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000047
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000048
、
【化４】
2004532185.tif 000049
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000050
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項１１】
個人又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、カンナビノイドイド受容体を刺激する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000051
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000052
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000053
、
【化４】
2004532185.tif 000054
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000055
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000056
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000057
、
【化４】
2004532185.tif 000058
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000059
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項１２】
個人又は動物においてＣＢ２カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、ＣＢ２カンナビノイドイド受容体を選択的に刺激する方法。
一般式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000060
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000061
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000062
、
【化４】
2004532185.tif 000063
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000064
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000065
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000066
、
【化４】
2004532185.tif 000067
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000068
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項１３】
個人又は動物において生理学的効果を提供する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、生理学的効果を提供する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000069
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000070
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000071
、
【化４】
2004532185.tif 000072
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000073
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000074
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000075
、
【化４】
2004532185.tif 000076
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000077
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項１４】
個人又は動物において、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気；ガン；神経変性疾患又は繁殖力の低減；運動機能に伴う疾患の低減；炎症の低減；神経保護の提供；免疫系の調節；前記の状態の組合せから選ばれる状態を処置する方法において、このような処置を必要とする個人又は動物に、特定量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、状態を処置する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000078
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000079
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000080
、
【化４】
2004532185.tif 000081
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000082
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000083
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000084
、
【化４】
2004532185.tif 000085
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000086
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員複素芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである。］
【請求項１５】
下記スキーム１に示すルートａ〜ｄのいずれかによることを特徴とする、テトラジン類似体の製法。
【化８】
2004532185.tif 000087
【請求項１６】
調製されたテトラジン類似体が、カンナビノイド化合物を含有するものである、請求項１５記載の製法。
【請求項１７】
調製されたテトラジン類似体が、ＣＢ２選択性カンナビノイド化合物を含有するものである、請求項１５記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、カンナビミメティック（cannabimimetic）活性を発揮する化合物に係り、さらに詳しくは、ＣＢ２カンナビノイド受容体に対して優先的に高度の結合親和性を発揮する新規かつ改良されたカンナビミメティック化合物、このような化合物の製法、これら化合物を使用する医薬調製物及びこれら化合物を治療的上有効な量で投与することによって生理学的効果を提供する方法に係る。
【背景技術】
【０００２】
マリワナ由来のカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）のような古典的なカンナビノイドは、身体内の特殊なカンナビノイド受容体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまでのところ、２つの受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織に見られる中心受容体、及びＣＢ２：周辺組織においてのみ見られる周辺受容体、が特定されている。これら受容体の一方又は両方について作動薬又は拮抗薬である化合物は、各種の薬理学的効果を提供することが示されている。
【０００３】
ＣＢ２受容体に対して優先的に高度の親和性を有する新規なカンナビミメティック化合物を開発することがかなりの注目を集めている。優先的にＣＢ２受容体を刺激するこのような化合物は、直接的又は間接的に、対象者の中枢神経系に対して大きな影響を及ぼすことなく、臨床上有用な効果を提供でき、各種の疾患の状態に対する合理的な治療上のアプローチを提供できる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者らは、驚くべきことには、ある種の化学物質がカンナビミメティック特性を有するとの知見を得た。概略的には、本発明の１態様では、新規なカンナビミメティック化学物質は、構造式Ｉで表され、生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含む。
【０００５】
構造式Ｉ
【化１】
2004532185.tif 000002
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化２】
2004532185.tif 000003
（ここで、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000004
、
【化４】
2004532185.tif 000005
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000006
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ；Ｎ−アルキル；Ｓ−アルキル；Ｃ１−３ハロアルコキシ；Ｃ１−６アルキルケト；Ｃ１−６アルキルチオケト；CO2H；CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）；エステル；チオエステル；逆転エステル；逆転チオエステル；逆転アミド；又は
【化６】
2004532185.tif 000007
（ここで、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000008
、
【化４】
2004532185.tif 000009
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000010
又はその鏡像異性体である）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、フェニル；ベンジル；α−ナフチル；メチレン−α−ナフチル；β−ナフチル；メチレン−β−ナフチル；それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロ芳香環（ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；メチレン−５員又は６員ヘテロ芳香環（それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する：ただし、１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである）；それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、CO2H、CONR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）、SO3H、又はSO2NR6R7（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル又はカルボアルコキシ−低級アルキルである）から選ばれる３個以下の置換基を含有する前記のいずれか；テルペン；Ｃ１−１０アルキル；１,１−ジメチルアルキル又はアルコキシであり、及び
各Ｘは、炭素環又は複素環を形成するように、独立して、ＣＨ又はＮである（各ＸがＣＨである場合、各態様の発明は、対応するベンゼン誘導体、すなわち、１,４−ジヒドロベンゼンを包含することが理解されなければならない）。］
【０００６】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II
【化７】
2004532185.tif 000011
（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、
【化３】
2004532185.tif 000012
、
【化４】
2004532185.tif 000013
又はその鏡像異性体、又は
【化５】
2004532185.tif 000014
又はその鏡像異性体であり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである）によって表される。
【０００７】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＮであり；Ｒ４はエトキシであり；Ｒ５は、メチル、
【化３】
2004532185.tif 000015
又は
【化５】
2004532185.tif 000016
又はその鏡像異性体であり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである）によって表される。
【０００８】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ｐ-ＮＯ２置換フェニル、ｐ-Ｃｌ置換フェニル、ｐ-Ｂｒ置換フェニル、ｐ-OMe置換フェニル、ｏ,ｐ-ジクロロ置換フェニル、１−ナフチル又はフェニルケトンである）によって表される。
【０００９】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；Ｒ２はフェニルであり；及びＲ３は、ｐ-Ｃｌ置換フェニル又は１−ナフチルである）によって表される。
【００１０】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；Ｒ２はｐ-Ｂｒ置換フェニルであり；及びＲ３はｐ-Ｃｌ置換フェニルである）によって表される。
【００１１】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＣＨであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれフェニルである）によって表される。
【００１２】
本発明の他の態様では、好適な新規カンナビミメティック化合物は、構造式II（式中、ＸはＮであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれエトキシであり；及びＲ２及びＲ３は、それぞれナフチルである）によって表される。
【００１３】
当然のことながら、各種の態様の発明は、各種の生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体及び上記本発明の化合物の混合物を含む。さらに、各ＸがＣＨである場合、各種の態様の発明は、対応するベンゼン誘導体、すなわち１,４−ジヒドロベンゼンを含む。構造式IIで表される化合物も、構造式Ｉで表される広範な発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
他に特に限定しない限り、「アルキル」は、炭素原子１−約９個を有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、第３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和、及び置換又は未置換である。他に特に限定しない限り、「低級アルコール」は、一般式：アルキル−ＯＨで表される。他に特に限定しない限り、「アルコキシ」は、一般式：−Ｏ−アルキルで表される。他に特に限定しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式：−Ｓ−アルキルで表される。他に特に限定しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式：−(ＮＨ)−アルキルで表される。他に特に限定しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式：−Ｎ−(アルキル)２で表される。他に特に限定しない限り、「芳香環」は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の不飽和環構造体である。他に特に限定しない限り、「ヘテロ芳香環」は、環構成原子として、炭素原子、及び酸素、窒素及び／又はイオウを含む１以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の不飽和環構造体であり、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びその誘導体を含む。他に特に限定しない限り、炭素環式環は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の飽和構造体、例えば、シクロヘキサンである。他に特に限定しない限り、「複素環」は、環構成原子として、炭素原子、及び酸素、窒素及び／又はイオウを含む１個以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の飽和環構造体であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、及びその誘導体を含む。他に特に限定しない限り。テルペンは、組成式：Ｃ１０Ｈ１６を有し、イソプレン（Ｃ６Ｈ８）をベースとする不飽和炭化水素である。ここで使用するように、テルペンは、非環式、単環式又は多環式、及び置換又は未置換である。
【００１５】
本発明において有用な上記部分用の置換基は、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させないものである。他に特に限定しない限り、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させない置換基としては、例えば、、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−NCS、アジド、−CONH、−NHCO、スルホンアミド、低級アルコールが含まれる。
【００１６】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ２カンナビノイド受容体に対して大きい親和性を発揮する。このように、本発明の他に態様は、ＣＢ２受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００１７】
さらに、本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ２受容体に関して驚くほど高い選択性を示す。これらの本発明の選ばれた化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、ＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用できる。従って、本発明のさらに他に態様は、優先的にＣＢ２受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００１８】
本発明の化合物のいくつかは、ＣＢ２カンナビノイド受容体用の高親和性調節剤として機能できる。従って、本発明のカンナビノイド化合物は、ＣＢ２カンナビノイド受容体の調節を介する潜在的な治療剤である。
【００１９】
ここに記載の新規なカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ２受容体用の作動薬である。本発明のカンナビノイド作動薬は、ＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、かかる受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を創始する。従って、本発明の他の態様は、ＣＢ２カンナビノイド受容体から、反発的応答を創始するために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００２０】
ここに記載の本発明のカンナビノイド化合物、及び生理学的に許容されるその塩は、個人及び／又は動物において、生理学的応答を提供するために投与される際、薬理学的特性を発揮る。このように、本発明の他の態様は、生理学的応答を提供するために、個人又は動物に、本発明のカンナビミメティック化合物、又はその生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で個人又は動物に投与することにある。
【００２１】
本発明のカンナビノイド化合物は、ユニークな短い又は単純な合成ルートを有する。このように、本発明の他の態様は、本発明のカンナビノイド化合物の製法にある。
【００２２】
下記の記載及び説明のための具体例に記載及び例示するように、技術及び所望の特徴、特性、特質、及び製造工程と共に各要素の相互の関連性に関する下記の詳細な記載から、本発明はさらに良好に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、個人又は動物に投与される際、カンナビノイド受容体の刺激に関して目で見られる増減を生ずるように、個人又は動物における該化合物の充分に高いレベルを生ずる化合物の量をいう。カンナビノイド受容体の刺激における目で見られる増大又は低減は、個人又は動物における生理学的応答を提供する。ここに記載の本発明の化合物、及びその生理学的に許容される塩は、例えば、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気の治療；ガン、特に神経こう腫及び肺ガンの治療；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、繁殖力の低減；ツレット症候群の如き運動機能に伴う疾患の防止又は低減；炎症の防止又は低減；神経保護の提供；免疫系の調節；上記の状態の組合せの処置のために有効な生理学的応答を提供するように、治療上有効な量で投与される際、薬理学的特性を発揮する。代表的には、新規なカンナビミメティック化合物の「治療上有効な量」とは、約１０−約1,000mg/日の範囲である。
【００２４】
ここで使用するように、「個人」とはヒトをいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の動物、及び牛、豚等の家畜をいう。
【００２５】
本発明の化合物は、各種の公知の方法（経口的方法、直腸的方法）、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻又は局所）によって投与される。化合物が投与される際の形状は、投与ルートによって決定される。このような形状としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与用）及び遅放出マイクロキャリヤー（直腸、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香料、色素及び保存料も含有できる。生理学的に許容される好適なビヒクルとしては、例えば、食塩水、滅菌水、リンゲル溶液、及び等張食塩水が含まれる。化合物の特異な用量は、例えば、特殊な調製物の生理学的活性、治療を受ける個人の年齢、体重、性及び一般的健康状態を含む多数の要素に左右される。
【００２６】
下記の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように、説明のために例示するものである。これら実施例は、他に特に限定しない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００２７】
下記の表１は、本発明のいくつかのカンナビノイド（化合物１−２５）を説明するものである。
【表１−１】
2004532185.tif 000017
【表１−２】
2004532185.tif 000018
【表１−３】
2004532185.tif 000019
【００２８】
化合物の調製：
表１に掲示した物質は、スキーム１に該略して示す方法の１つによって調製される。
スキーム１
【化８】
2004532185.tif 000020
【００２９】
ナトリウムヘキサメチルジシラザンが関与する反応を、温度約２５から−７８℃で行うことが好ましいことが認められた。
【００３０】
本発明のエステルの対応するメチルケトンへの転換は、M. Girardot, R. Nomak及びJ.K. Snyder; J. Org. Chem., (1998), 63(26), 10063-10068の方法を使用して達成されることが注目されなければならない。この転換は本発明の範囲内である。
【００３１】
特殊な類似体を下記のようにして調製した。
【００３２】
エチルフェニルヒドラジノクロロメチレンカルボキシレート（５.６）
方法Ａ：濃硫酸（５０ml，９６％）を、新たに生成した白色沈殿が０−５℃において再び消失するまで、エタノール（280ml）中にアニリン（３０ｇ，0.32モル）を含有する溶液にゆっくりと滴下した。この混合物に、撹拌しながら、亜硝酸イソアミル（４０ｇ，0.34モル）をゆっくりと添加した。同じ容量のエチルエーテルを添加して、生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、残渣をエタノール／エーテル（１／１，v/v）で洗浄して、続く反応のためのベンゼンジアゾニウム硫酸塩の粗製の緑色固体を得た。
【００３３】
少量の氷水と混合し、上記生成物をエチルα−クロロアセトアセテート（72.6ｇ，0.44モル）、エタノール（616 ml）及び酢酸ナトリウム（54.12ｇ，0.66モル）の混合物に、数回に別けて０−約５℃で添加した。３時間撹拌した後、反応混紡物を多量の水に注ぎ、一夜放置した。瀘過によって沈殿を集めたところ、高純度をもつ明るい褐色の固体５.６（21.72ｇ，全体収率３０％）が得られた。エタノールから再結晶を行い、ｍｐ７７−７８℃をもつ結晶様の固体を得た（文献：（Bowack and lapworth, 1905）７１−７２℃）。
【００３４】
1H NMR(200NHz, CDCl3)δ(ppm)：1.43(t, J=7.4Hz, 3H), 4.39(q, J=7.4Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.20-7.38(m, 4H), 8.34(b, 1H)
GC-MS(EI):226(M+), 181(M+ -OCH2CH3), 152, 91, 65
方法Ｂ：酢酸エチル（５ml）中にエチルフェニルヒドラゾノ酢酸エステル（５.２５，172 mg，0.88ミリモル）を含有する溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（CNS: 129.7mg，１.１ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を６０−７０℃において２４時間加熱した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、粗製生成物を、溶離剤系として石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、題記の化合物を収率83.3％で得た。
【００３５】
エチルナフタレンヒドラジノクロロメチレンカルボキシレート（５.７）
５.６の合成と同様にして、初めに、１−ナフタレンジアゾニウム硫酸塩を調製し、ついで、エチル２−クロロアセトアセテートと反応させて、赤褐色の固体として題記化合物を全体収率16.6％で得た。
【００３６】
融点：８３−８４℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 4.43(q, J=7.1Hz, 2H), 7.48-7.65(m, 5H), 7.86-7.90(m, 2H), 8.94(s, 1H)
13CNMR δ(ppm)：14.46, 63.10, 111.49, 118.16, 119.26, 122.78, 123.56, 126.41, 129.15, 134.35, 137.10, 159.3
エチル４−クロロフェニルヒドラジノクロロメチレンカルボキシレート（５.１２）
出発原料として４−クロロベンゼンジアゾニウムヘキサフルオロホスフェートを使用し、５.６の合成と同様の方法を使用して、題記化合物を黄色の固体として収率６１％で調製した。
【００３７】
融点：146−147℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：8.30(s, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 2H), 4.40(dd, J=7.0Hz, 2H), 1.39(t, J=7.0Hz, 3H)
GC-MS(El), m/e：261(M+), 186, 125, 99
エチル４−ブロモフェニルヒドラジノクロロメチレンカルボキシレート（５.１３）
出発原料として４−ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラートを使用し、５.６の合成と同様の方法を使用して、題記化合物を黄色の固体として収率６１％で調製した。
【００３８】
融点：160−161℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 4.39(dd, J=7.1Hz, 2H), 7.11(d, J=8.60Hz, 2H), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H), 8.30(s, 1H)
GC-MS(El)：GCピークなし
エチル４−ニトロフェニルヒドラジノクロロメチレンカルボキシレート（５.１５）
出発原料としてエチル２−クロロアセトアセテートを使用し、５.６の合成と同様の方法を使用して、題記化合物を黄色の固体として収率７０％で調製した。
【００３９】
融点：193−194℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 7.32(d, J=7.30Hz, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H), 8.57(b, 1H)
GC-MS(El)：GCピークなし
アセチルフェニルヒドラジノクロロメチレン（５.１８）
出発原料としてベンゼンジアゾニウム塩を使用し、５.６の合成と同様の方法によって、３−クロロ−２,４−ペンタンジオン（５.１７）と反応させて、題記化合物を褐色の固体として収率１４％で調製した。
【００４０】
融点：129.5−130℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：8.48(s, 1H), 7.31(dd, J=8.5Hz, 4H), 7.10(t, J=8.0Hz, 1H), 2.50(s, 3H)
GC-MS(El), m/e：196(M+), 118, 91, 77, 65
アセチル４−クロロフェニルヒドラジノクロロメチレン（５.１９）
出発原料として４−クロロベンゼン−ジアゾニウムヘキサフルオロホスフェートを使用し、５.６の合成と同様に、３−クロロ−２,４−ペンタンジオン（５.１７）と反応させて、題記化合物を赤褐色の固体として収率９２％で調製した。
【００４１】
融点：161−162℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：8.45(s, 1H), 7.31(dd, J=8.5Hz, 4H), 2.57(s, 3H)
GC-MS(El), m/e：231(M+), 194, 179, 152, 125, 99
エチルフェニルヒドラジノ酢酸エステル（５.２５）
フェニルヒドラジン塩酸塩（1.45ｇ，１０ミリモル）を水（５ml）に懸濁させた（得られた混合物はｐＨ４を示した）。この混合物に、流水で冷却しながら、ジオキサン（12.5 ml）中に２−クロロ−２−エトキシアセテート（エチル２,２−ジエトキシアセテート及び塩化アセチルから調製し、さらに精製していないもの）を含有する溶液を、少量ずつ添加した。３時間後、水酸化ナトリウム溶液で反応混合物を中和してｐＨ８とし、真空下で蒸発させて、その容積を半減させた。混合物に水を添加し、得られたエマルジョンをジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、MgSO4にて乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶して、題記化合物５.２５を淡褐色の固体として得た（200 mg，10.4％）。
【００４２】
融点：129−131℃（文献（Jungら，1982）：130−132℃）
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 4.32(q, J=7.1Hz, 2H), 5.30(s, 1H), 6.96-7.35(m, 5H), 8.33(b, 1H)
１,４−ジ−(４−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.２８）
５.１２（100 mg，0.38ミリモル）のTHF溶液に、撹拌しながら、０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（0.38 ml，１ＭのTHF溶液）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、さらに３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で採取し、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を真空下で除去することによって粗製の生成物が得られた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、題記化合物をオレンジ色の固体として得た（31.5 mg，３７％）。
【００４３】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.28(dd, J=8.5Hz, 8H), 4.18(dd, J=7.0Hz, 4H), 1.10(t, J=7.0Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：159.2, 141.5, 140.2, 131.0, 129.4, 120.2, 63.3, 13.8
GC-MS(El), m/e：449(M+), 376, 152, 111
元素分析（C20H18Cl2N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジ−(α−ナフタレン)−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.３２）
化合物５.２８の合成と同様にして、ただし、０℃での添加の後、反応を−７８℃で行って、５.７から、題記化合物を赤褐色の固体として収率６１％で得た。
【００４４】
融点：129−130℃（酢酸エチルから再結晶）
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：0.66(t, J=7.0Hz, 6H), 3.82(q, J=7.0Hz, 4H), 7.46-7.53(m, 4H), 7.59(d, J=7.2Hz, 2H), 7.78(d, J=8.0Hz, 2H), 7.85-7.90(m, 4H), 8.07-8.12(m, 2H)
元素分析（C28H24N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−３,６−ジアセチル−１,２,４,５−テトラジン（５.３３）
化合物５.２８の合成と同様にして、５.１７から題記化合物を収率３１％で得た。
【００４５】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.30(dd, J=8.5Hz, 8H), 7.10(t, J=8.0Hz, 2H), 2.50(s, 6H)
GC-MS(El), m/e：320(M+), 278, 207, 91, 77
１,４−ジ−(４−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−３,６−ジアセチル−１,２,４,５−テトラジン（５.３４）
化合物５.２８の合成と同様にして、５.１８から題記化合物を収率２０％で得た。
【００４６】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.28(dd, J=8.5Hz, 8H), 2.49(s, 6H)
GC-MS(El), m/e：346(M+ -COCl3), 304
ジメチル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−カルボキシレート（５.３７）
化合物５.１（３８mg，０.１ミリモル）のメタノール（０.５ml）溶液に、シアン化ナトリウム（０.５mg）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発を行って、題記化合物５.３７をオレンジ色の固体として得た（３５mg，９９％）。１０％ジクロロメタンのエタノール溶液からの再結晶によって、題記化合物をオレンジ色の固体として得た。
【００４７】
融点：171−172℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.41-7.09(m, 10H), 3.69(s, 6H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：160.0, 141.5, 129.3, 125.6, 118.7, 53.5
元素分析（C18H16N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
ジプロピル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−カルボキシレート（５.３８）
５.３７の合成と同様にして、題記化合物を、オレンジ色の固体として、収率９８％で調製した。
【００４８】
融点：82.5−８３℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.30(m, 10H), 4.02(q, J=6.0Hz, 4H), 1.44(t, J=7.2, 4H), 0.75(t, J=7.2Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：159.8, 141.9, 141.7, 129.3, 125.5, 118.6, 68.6, 21.7, 10.3
GC-MS(El), m/e：408(M+), 322, 118, 77
元素分析（C22H24N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸アミド（５.３９）
密封管において、−６０から約−８０℃、２分間で、５.１（７６mg，０.２ミリモル）及びシアン化ナトリウム（１mg，0.02ミリモル）のメタノール（２ml）懸濁液に、ゆっくりと液体アンモニアを添加した。ゆっくりと−２０℃に加温した後、反応混合物を密封し、室温まで加温した。ＲＴにおいて２日間撹拌した後、密封を開放するため、反応混合物を再度−２０℃に冷却し、ついで、採取のため、ＲＴに加温した。回転蒸発によって溶媒を除去し、瀘過のため、残渣をエタノールに溶解させた。濃縮後、濾液から生成物が得られ、これをエタノールから再結晶したところ、題記化合物５.３９が赤褐色の固体として得られた（１８mg，２８％）。濃縮及びフラッシュカラム精製の後、母液から、さらに題記化合物が得られた（４０mg，６２％）。全体の収率は９０％であった。
【００４９】
融点：241−242℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：8.43(s, 2H), 7.95(s, 2H), 7.28(m, 8H), 7.08(t, J=5.6Hz, 2H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：160.3, 144.4, 141.3, 128.6, 124.1, 117.8
元素分析（C16H14N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸アミド（５.４０）
反応体としてメチルアミン（メチルアミンの２Ｍメタノール溶液）を使用して、化合物５.３７の合成と同様にして、題記化合物を、オレンジ色の固体として、収率９９％で得た（反応を４時間で終了させた）。
【００５０】
融点：243−243.5℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.30(m, 10H), 6.60(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.81(s, 3H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：159.2, 143.8, 141.8, 128.9, 125.5, 119.6, 113.0, 26.7
元素分析（C18H18N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸アミド（５.４１）
反応体としてエチルアミン（エチルアミンの２Ｍメタノール溶液）を使用して、化合物５.４１の合成と同様にして、題記化合物を、オレンジ色の固体として、収率100％で得た。
【００５１】
融点：239−240℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.40-7.13(m, 10H), 6.53(b, 2H), 3.28(m, 4H), 1.13(t, J=7.4Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：158.1, 144.0, 141.9, 128.9, 125.4, 119.6, 115.6, 114.6, 35.1, 14.7
元素分析（C20H22N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジブチル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸アミド（５.４２）
反応体としてブチルアミンを使用して、化合物５.４１の合成と同様にして、題記化合物を、オレンジ色の固体として、収率９２％で得た。
【００５２】
融点：160−160℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.39-7.13(m, 10H), 6.55(m, 2H), 3.26(m, 4H), 2.15-1.23(m, 8H), 0.91(t, J=7.2Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ：158.2, 144.0, 141.87, 128.9, 125.4, 119.6, 39.8, 31.5, 20.1, 13.8
元素分析（C24H30N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジ[β−ヒドロキシ−α−(Ｒ)−メチル]エチル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジアミド（５.４３）
反応体としてＤ−アラニノールを使用して、化合物５.４１の合成と同様にして、題記化合物５.４３を、オレンジ色の固体として、収率９４％で得た（溶離剤として４％エタノール−ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した）。
【００５３】
融点：191−191.5℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.40-7.15(m, 10H), 6.73(d, J=7.8Hz, 2H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H), 3.60-3.42(m, 2H), 3.50-3.42(m, 2H), 2.2(m, 2H), 1.12(d, J=6.2Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, DMSO)δ：158.2, 144.7, 141.2, 128.6, 124.3, 118.4, 63.7, 47.3, 16.4
元素分析（C22H26N6O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジイソピノカンフェイル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジアミド（５.４４）及び１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３−カルボン酸Ｎ−イソピノカンフェイルアミド−６−カルボン酸エチルエステル（５.５７）
イソピノカンフェイルアミン（153mg，１ミリモル）及びLiHMDS（１.２ml，１.０Ｍ THF溶液）のTHF溶液を、−６０℃において３０分間撹拌した。化合物５.１（７６mg，０.２ミリモル）のTHF（１ml）溶液を滴下し、続いて、同じ温度において、さらに１０時間撹拌した。ＲＴに加温した後、水、続いて塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を終了させた。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発を行って、粗製の生成物を得た。フラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル３−１０％，v/v）を行った後、題記化合物５.４４（６０mg，50.4％）及び５.５７（28.5mg，29.3％）を得た。
【００５４】
化合物５.４４について：
融点：262−263℃
1HNMR(500MHz, DMSO/CDCl3＝2/1，v/v)δ(ppm)：9.03(d, J=8.6Hz, 2H, NH), 7.35-7.30(m, 8H), 7.14-7.11(b, 2H), 4.03(b, 2H), 2.31-2.26(b, 4H), 1.96-1.89(b, 4H), 1.75(b, 2H), 1.57(b, 2H), 1.19(s, 6H), 1.08(d, J=9.4Hz, 2H), 0.96(s, 6H), 0.92(d, J=7.2Hz, 6H)
13CNMR(200MHz, DMSO/CDCl3=2/1, v/v)δ：158.2, 145.1, 141.3, 128.5, 124.3, 118.5, 47.4, 47.2, 43.7, 35.1, 33.7, 27.8, 23.0, 20.5
元素分析（C36H46N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
化合物５.５７について：
融点：157.5−158.5℃
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ：7.37-7.26(m, 8H), 7.18-7.17(m, 2H), 6.32(d, J=9.0Hz, 1H, NH), 4.24(m, 1H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 2.55(b, 1H), 2.42(b, 1H), 1.95(b, 1H), 1.82(b, 2H), 1.55(b, 1H), 1.22(s, 3H), 1.12(d, J=7.2Hz, 1H), 1.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 0.98(s, 3H)
13CNMR(200MHz, DMSO/CDCl3＝2/1，v/v)δ：159.7, 157.8, 141.9, 141.7, 129.3, 129.0, 125.5, 125.4, 119.4, 118.8, 111.6, 62.9, 48.7, 48.0, 46.7, 46.5, 41.7, 38.6, 35.5, 28.2, 23.5, 20.9, 13.7
元素分析（C28H33N5O3）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｎ,Ｎ−ジピペリジニル−１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジアミド（５.４５）及び１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３−カルボン酸Ｎ−ピペリジニルアミド−６−カルボン酸エチルエステル（５.５８）
新たに蒸留したピペリジン（水素化カルシウムから）を使用して、５.４４と同様にして、題記化合物を収率２６％で得た。
【００５５】
融点：213−214℃
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.33-7.30(m, 8H), 7.15-7.11(m, 2H), 3.43(m, 4H), 3.33(m, 4H), 1.51(m, 4H), 1.32(m, 4H), 1.24(m, 4H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：159.1, 144.7, 141.3, 129.0, 125.2, 119.1, 47.5, 42.9, 26.0, 25.3, 24.4
元素分析（C26H30N6O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
同時に、化合物５.５８が収率１２％で単離された。
【００５６】
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.33(m, 6H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 3.41(b, 2H), 3.34(b, 2H), 1.53(b, 2H), 1.48(b, 4H), 1.03(t, J=7.1Hz, 3H)
元素分析（C23H25N5O3）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１−(４−クロロフェニル)−４−フェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.５３）
出発原料として５.６及び５.１２の混合物（モル比＝１：１）を使用し、５.２８の合成と同様にして、題記化合物を収率２０％で調製した。
【００５７】
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.37-7.18(m, 9H), 4.19-4.09(m, 4H), 1.12(t, J=12Hz, 3H), 1.00(t, J=12Hz, 3H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：159, 141, 140.1, 131, 129, 120, 63.2, 13.8
元素分析（C20H19ClN4O2）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１−(４−クロロフェニル)−４−(４−ブロモフェニル)−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.５４）
５.１２（26.1 mg，０.１ミリモル）及び５.１３（30.5 mg，０.１ミリモル）のTHF（０.５ml）溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（NaHMDS）（０.２ml，１Ｍ THF溶液）を、−４０℃において滴下した。反応混合物は、明るい黄色から赤がかった色に変化した。撹拌２時間後、塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を終了させ、続いて、一般的なワークアップ及び溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（２５／１−１０／１，v/v）を使用するシリカゲルカラム精製を行い、題記化合物５.５４をオレンジ色の固体として得た（３６mg，７３％；融点：130−131℃）。５.５４の純度を検査するためHPLCを使用した：Beckman Gold System；シリカゲルノーマル相カラム（Phenomenex，250×１０mm），２つの溶離剤系（１）エタノール／ヘキサン＝５０／５０−５／９５（ｖ／ｖ），５分間でのグラディエント溶離，Ｒｔ＝１３分；（２）酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０（ｖ／ｖ），Ｒｔ＝１９分。両溶離剤系を使用して、シャープなシングルピークが得られた。
【００５８】
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 7.34(d, J=8.5Hz, 2H), 7.23(d, J=8.5Hz, 2H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.17(q, 4H), 1.10(t, J=7.0Hz, 6H)
13CNMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)：158.9, 141.3, 141.1, 140.3, 139.8, 123.1, 129.2, 120.1, 119.8, 118.4, 63.2, 13.6
１−フェニル−４−α−ナフタレニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.５５）
出発原料として５.６及び５.７を使用し、５.５４の合成と同様にして、題記化合物を、褐色−赤色の固体として、収率２１％で調製した（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１（ｖ／ｖ）を使用するシリカゲル精製）。
【００５９】
融点：124−125℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.97-7.73(m, 4H), 7.57-7.20(m, 8H), 4.15(q, J=7.0Hz, 2H), 3.79(q, J=7.4Hz, 2H), 1.02(t, J=7.0Hz, 3H), 0.63(t, J=7.0Hz, 3H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：159.8, 159.2, 143.3, 141.9, 138.2, 134.4, 129.3, 128.5, 128.3, 126.9, 126.6, 126.4, 125.9, 125.6, 122.3, 119.6, 118.9, 63.0, 62.6, 13.8, 13.3
元素分析（C24H22N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジフェニル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３−アセト−６−カルボン酸エチルエステル（５.５６）
出発原料として５.６及び５.１８を使用し、５.５４の合成と同様にして、題記化合物を収率８.６％で調製した。シリカゲルフラッシュカラムによって、５.３３の対称生成物（５.１８の二量化による）を分離し、題記化合物を５.１（５.６の二量化による）から分離するためにHPLCを使用した。HPLCによる精製条件は次のとおりである：シリカゲルノーマル相カラム（Phenomenex，250×１０mm）；溶離剤：２.５％酢酸エチル−ヘキサン；Ｒｔ：５.５４について３２分，５.１について：35.7分。
【００６０】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.30(m, 10H), 4.14(q, J=6.0Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 1.04(t, J=7.0Hz, 3H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：159.8, 141.7, 129.4, 129.2, 125.7, 125.3, 119.1, 118.9, 118.7, 63.1, 28.7, 13.8
１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸エステル（５.６２）
乾燥したエタノール１９mlを収容する三頚フラスコを−３０℃に冷却し、新しく蒸留した塩化チオニル（３ml）を滴下した。公知の方法（Borgerら，1985）に従って調製した乾燥ジヒドロ−[１,２,４,５]テトラジン−３,６−ジカルボン酸（2.86ｇ，16.6ミリモル）を乾燥エタノール２１ml中に懸濁化させ、これを、２回に別けて（１５分間）、撹拌した反応混合物に添加した。添加の間、温度を−３０℃に維持した。ついで、反応混合物を放置してＲＴまで温め、続いて、３５−４０℃（内部温度）で２時間加温した。氷浴内で、混合物を０℃（内部温度）に冷却し、沈殿物を瀘過によって集めた。沈殿物を乾燥メタノール２ml及び乾燥エーテル２mlで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残った母液を−３０℃に冷却して、第２の少量の生成物を得た。合わせた生成物を無水の塩化メチレンに溶解し、濾過した。溶媒を除去した後、濾液から題記化合物がオレンジ色の固体として得られた（１.５ｇ，４１％）。
【００６１】
融点：110−111℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.48(s, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 4H), 1.34(t, J=7.2Hz, 6H)
元素分析（C8H12N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジ−(２−ヨードベンゾイル)−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.６４）
５.６２（114 mg，０.５ミリモル）のTHF（５ml）溶液に、−７８℃において、NaHMDS（１ml，１Ｍ THF溶液）滴下し、続いて、塩化２−ヨードベンゾイル（292.6 mg，１.１ミリモル）を添加した。初めに、反応混合物は暗色に変化し、ついで、オレンジ色に戻った。−７８℃において連続して３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を終了させた。標準的なワークアップ及びシリカゲルカラム精製（石油エーテル／酢酸エチル，４／１，v/v）を行って、題記化合物５.６４を得た（175 mg，５１％）。  融点：186−187℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ：7.89(d, J=7.8Hz, 2H), 7.45-7.32(m, 4H), 7.18(td, J=1.5Hz, J=7.6Hz, 2H), 4.35(q, J=7.2Hz, 4H), 1.33(t, J=7.2Hz, 6H)
元素分析（C22H18I2N4O6）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１,４−ジベンゾイル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.６３）及び１−ベンゾイル−１,４−ジヒドロ−１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.６５）
５.６４の合成と同様にして、題記化合物５.６３を収率５７％で調製し、同時に、題記化合物５.６５を収率２９％で単離した。
【００６２】
化合物５.６３について：
融点：133.5−134℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.93-7.89(m, 4H), 7.59-7.43(m, 6H), 4.33(q, J=7.0Hz, 4H), 1.29(t, J=7.0Hz, 6H)
元素分析（C22H20N4O6）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
化合物５.６５について：
融点：133−134℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：8.35(s, 1H), 7.85(d, J=6.8Hz, 2H), 7.54-7.41(m, 3H), 4.36(q, J=7.0Hz, 4H), 1.27(t, J=7.0Hz, 6H)
エチル５−オキソ−２−フェニル−２,５−ジヒドロイソキサゾール−４−カルボキシレート（５.６８）
THF（２０ml）中に５％Ｒｈ−Ｃ（湿潤，110 mg）及びニトロベンゼン（４.１ｇ）を含有する撹拌した懸濁液に、氷浴によって制御しながら１５℃において、ヒドラジンヒドラート（１.７ｇ）を３０分間で滴下した。反応混合物を２５〜３０℃に２時間加温し、続いて、濾過した。濾液を同容量のジクロロメタンにて希釈し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して小容量とした。この溶液に石油エーテルを添加して、フェニルヒドロキサミンのかなり純粋な生成物として、針状の白色固体を形成させた（３.２ｇ，８６％）。フェニルヒドロキサミン（2.675ｇ，２５ミリモル）、マロン酸ジエチルエトキシメチレン（4.324ｇ，２０ミリモル）及びエタノール（２０ml）の反応混合物を、ＲＴにおいて１２時間撹拌して、多量の固体を形成させた。この固体は、水浴にて３時間加温した後では消失したが、反応混合物をＲＴまで冷却する際には再度出現した。瀘過及びエタノールでの洗浄を行ったところ、題記化合物が白色の結晶固体として得られた（4.25ｇ，９１％）。
【００６３】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：8.40(s, 1H), 7.46-7.28(m, 5H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 1.31(t, J=7.1Hz, 3H)
エチル(Ｅ)−及び(Ｚ)−２−クロロ−３−フェニルアミノプロペノエート（５.６９）
Ｎ２雰囲気下、無水アセトニトリル（400 ml）中、ＲＴにおいて、エステル５.６８（400 mg，1.72ミリモル）及び塩化トリエチルアンモニウム（710 mg，5.16ミリモル）を、Pyrexを通して254nm（450Ｗ Hanovia高圧石英水銀蒸気ランプを使用する）で光分解した。反応をTLC（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１，v/v）によって追跡し、２時間行った。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，２０−１０／１，v/v）によって精製したところ、題記化合物が得られた（110 mg，28.4％）。
【００６４】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：11.02(d, J=13.5Hz, 1H), 8.53(d, J=13.8Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 7.15(m, 3H), 4.27(m, 2H), 1.35(m, 3H)
13CNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：169.11, 165.76, 151.94, 139.39, 129.87, 129.33, 124.96, 117.26, 93.7, 60.37, 60.13, 14.52, 14.41
GC-MS(El), m/e：225(M+), 179
１,２,４,５−テトラジン−３,６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.７１）
濃塩酸（6.26 ml）に亜硝酸ナトリウム（１０ml，６Ｎ）を滴下した。生成した褐色のガスを、窒素ガスによって、５.６２（1.07ｇ，４.７ミリモル）のジクロロメタン（４０ml）溶液中に押しやり、氷／水浴にて冷却した。ピペットを通して、撹拌した反応混合物中に、ガスを、１５分間、直接、発泡させた。ＮＯガスの発泡の間に、反応混合物の色がオレンジから明るい赤に変化した。反応混合物がＲＴまで加温される間、撹拌を１.５時間続けた。溶媒及び過剰な窒素ガスを、減圧下で除去したところ、題記化合物が、ローズ−赤色の結晶固体として得られた（991 mg，100％）。
【００６５】
融点：８５−９０℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：4.68(q, J=7.1Hz, 4H), 1.54(t, J=7.1Hz, 6H)
元素分析（C8H10N4O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
ジエチル５Ｈ−ピリダジノ−[４,５−ｂ]−ヨード−１,４−ジカルボキシレート（５.７２）
５.７１（318 mg，1.61ミリモル）の無水塩化メチレン（１５ml）溶液に、温和な還流条件下において撹拌しながら、ヨードール（iodole）（100 mg，0.85ミリモル）の無水塩化メチレン（５０ml）溶液を４時間で滴下した。添加後、撹拌を４時間続け、ついで、反応混合物を冷却した。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（フラッシュカラム，シリカゲル，溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１，v/v）に供したところ、題記化合物５.７２がオレンジ色の固体として得られた（132 mg，５２％）。
【００６６】
融点：151−152℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：11.10(s, 1H), 8.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.50(t, J=7.0Hz, 1H), 7.26(t, J=7.0Hz, 1H), 4.62(q, J=7.0Hz, 2H), 4.47(q, J=7.0Hz, 2H), 1.44(J=7.0Hz, 3H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H)
元素分析（C16H15N3O4）：Ｃ，Ｈ，Ｎ
１−ブロモ−２５−ジメチル−４−フェニルベンゼン（５.７４）及び１,４−ジフェニル−２,５−ジメチルベンゼン（５.７５）
窒素ガスを、２,５−ジブロモ−ｐ−キシレン（845 mg，３.２ミリモル）及びフェニルボロン酸（800 mg，６.８ミリモル）のトルエン（２５ml）溶液に３０分間導入し、続いて、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（360 mg，0.31ミリモル）及び炭酸カリウム（１.０ｇ）を添加した。反応混合物を８５〜100℃に２４時間加熱し、続いて、真空下、溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として石油エーテルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供したところ、題記化合物５.７４（435 mg．52.1％）をオイル様の液体として、及び５.７５（322 mg，43.3％）を白色の固体として得た。
【００６７】
化合物５.７４について：
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.30(m, 6H), 7.10(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.21(s, 3H)
GC-MS(El), m/e：262(M+ +1), 178, 165, 152, 139, 128, 115, 102, 89, 76, 63, 51
化合物５.７５について：
融点：183−184℃
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.47-7.36(m, 10H), 7.16(s, 2H), 2.28(s, 6H)
GC-MS(El), m/e：258(M+), 241, 228, 215, 202, 189, 178, 165, 152, 115, 91, 77, 63, 51
ジエチル２,５−ジフェニルベンゼン−１,４−ジカルボキシレート（５.７７）
５.７５（２８mg，0.11ミリモル）、過マンガン酸カリウム（51.4 mg，0.325ミリモル）及び水酸化カリウム（18.2 mg，0.325ミリモル）の反応混合物を、100℃において２４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をHCl（３Ｎ）によって酸性化してｐＨ＝１とし、続いて、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を除去した後、有機相から、化合物２,５−ジフェニル−１,４−ジカルボン酸（５.７６）を白色の固体として得た（１５mg，原料物質と混合）。
【００６８】
Ｐ２Ｏ５にて乾燥後、上記の粗製化合物５.７６をトルエン中、塩化チオニルと還流させ、続いて、真空下で溶媒を除去し、エタノールと反応させて、題記化合物５.７７を得た（３.１mg，５.７５からの全体収率７.５％）。低収率は、５.７５の５.７６への不完全な酸化によるものである。
【００６９】
1HNMR(200MHz, CDCl3)δ(ppm)：7.82(s, 2H), 7.40-7.39(m, 10H), 4.11(q, J=7.1Hz, 4H), 1.00(t, J=7.1Hz, 6H)
GC-MS(El), m/e：374(M+), 329, 255, 226, 215, 150, 113, 77, 51
調製したカンナビノイド化合物を、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体結合親和性についてテストした（ＣＢ２受容体に関する選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、ＩＣ５０値（受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために必要な類似体の濃度である）によって表される。ＩＣ５０値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、他の受容体と比べて、１の受容体に対して大きい結合親和性有する場合に、その化合物は「結合選択性」を有するものであると言われる。例えば、ＣＢ１に関するＩＣ５０値０.１nM及びＣＢ２に関して１０nMを有する化合物は、ＣＢ１受容体に関して100倍選択性である。結合親和性（Ｋｉ）は、ナノモル（nM）で表される。
【００７０】
ＣＢ１受容体結合の調査のため、P.R. Doddら；「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 107-118 (1981)の方法に従って、ラットの前脳から膜を調製した。ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する新規な類似体の結合性を、W.A. Devaneら；「ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特性表示」, Mol. Pharmacol., 34, 605-613 (1988)及びA. Charalambousら；「５'−アジド８−THC：カンナビノイド受容体様の新規な光親和性ラベル」，J. Med. Chem., 35, 3076-6079 (1992)に記載されているようにして（変更を含む）評価した。
【００７１】
予め−８０℃で凍結した膜を、氷の上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTMS（２５mM Tris-HCl，５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を４℃において３０分間培養した。培養終了後、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００７２】
続いて、処理した膜を、下記の結合検定において使用した。膜約３０μgを、シラナイズした９６ウエルマイクロ滴定プレートにおいて、本質的に、脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種濃度のテスト物質を含有するTMEと共に、３０℃において１時間培養した。Packard Filertmate 196及びWhatman GF/Cフィルタープレートを使用して、直ちに、サンプルを濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝剤（TME）にて洗浄した。乾燥したフィルタープレートに直接添加したMicroScint ２０シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し、Packard Instruments製のTop-Countを使用してフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を検定した。３つの独立した実験（２回計測法によって実施）から得られたデータを、[3H]CP-55,940に関する特異結合性（緩衝剤及び100nM CP-55,940を使用して決定）100％と０％との間で基準化した。４パラメーター非線形算定等式を使用して、基準化データを分析して、ＩＣ５０値を得た。ＩＣ５０値を算定するため、少なくとも２回の独立した実験（２回計測法によって実施）からのデータを使用し、そのＩＣ５０値を、Chengら；「阻害定数（Ｋｉ）及び酵素反応の５０％阻害（ＩＣ５０）を生ずる阻害剤の濃度の間の関係」，Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102 (1973)の仮説を使用して、Ｋｉ値に変換した。
【００７３】
ＣＢ２受容体結合の調査のため、実質的に、P.R. Doddら；「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 226, 107-118 (1981)の方法に従って、凍結したマウスの脾臓から膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、全体を通して、シラナイズした遠心分離管を使用した。ＣＢ１結合検定と同様にして、ＣＢ２結合検定を行った。結合親和性（Ｋｉ）は、ナノモル（nM）で表される。構造、結合親和性及び選択性を表１に示した。
【００７４】
細胞間環状AMP（cAMP）レベルを、一般に、Tao, Q.及びM.E. Abood：「カンナビノイド受容体ＣＢ１，ＣＢ２の第２膜貫通領域における高度に保存されたアスパラギン酸残基の変異は、Ｇ−タンパク質カップリングを分裂する」，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285(2): pp. 651-658に従って、比較タンパク質結合検定（Calsbad, Ca.のDiagnotic Products, Inc.から入手した物質）にて測定した。この方法を使用して、化合物２がアデニレートサイクラーゼを阻害することによって環状AMPの形成を低減することが認められ、これは、化合物２及び本発明の化合物が、一般に、ＣＢ２作動薬として機能することを表している。化合物２に関するＩＣ５０値は８nMであった。
【００７５】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に関して大きい親和性を有し、ＣＢ１受容体に関しては比較的小さい親和性を有している点でユニークである。表１から理解されるように、これら化合物のいくつかは、約２オーダーのＣＢ２受容体に関する大きい選択性を示す。
【００７６】
説明のため、本発明の好適な具体例を示したが、上記記載は、本発明を限定するものではない。従って、当業者であれば、本発明の精神及び範囲内において、各種の変形、選択及び変更をなすことができるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004532185.tif 000088
2004532185.tif 000089
2004532185.tif 000090
2004532185.tif 000091
2004532185.tif 000092
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2004532185.tif 000132
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532185.tif 000133
【国際調査報告】
2004532185.tif 000134