(57)【要約】【課題】本発明は、ＣＲＦ受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体）に対し、高い選択性及び／又は高い親和性をもって結合する、新規なアリールピリミジノン化合物に関する。【解決手段】ＣＲＦ１受容体の選択的なモジュレーターとして作用するアリールピリミジノン化合物が提供される。これらの化合物は数多くのＣＮＳ及び末梢障害、特にストレス、不安、うつ病、心臓血管性障害、及び摂食障害の治療において有用である。かかる障害の治療方法、並びに包装された医薬組成物もまた提供される。本発明の化合物はまた、ＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブとして、及びＣＲＦ受容体結合の検定のための標準としても有用である。受容体局在化研究における該化合物の使用法が供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されるその塩。
【化１】
2004504302.tif 000028
（式中、Ａｒは、任意に置換された炭素環アリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１〜３個の環、及び、各々の環内に５〜７個の環員、さらに前記環の少なくとも一つにおいて、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選ばれる１から約３個までのへテロ原子を有しており；
Ｒは、酸素、メチル、又は無く；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、アミノ、シアン、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、又は任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルキルエステル、任意に置換されたアルキルケトン、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミド、又は任意に置換されたジアルキルカルボキサミドであり；
さらに、Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルエステル、任意に置換されたアルキルケトン、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、又は任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある。）
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されるその塩。
【化２】
2004504302.tif 000029
（式中、Ａｒは、任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたフェニル、任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたナフチル、及び任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたヘテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリールが１〜３個の環、及び、各々の環内に５〜７個の環員、さらに前記環の少なくとも一つにおいて、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選ばれる１から約３個までのへテロ原子を有しており；
Ｒは、酸素、メチル、又は無く；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロルアルキル）アルキル、モノ−及びジ−アミノアルキル、並びに−Ｓ（（Ｏ））ｎアルキルから選ばれ；
Ｒ２は、ＸＲｃ又はＹであり；
Ｒ３は、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、モノ−及びジ−アミノアルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｎアルキル、ＸＲｃ、並びにＹから選ばれ；
ＲＡは、各々の発生時に、独立して、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されたアルキル、０〜２個のＲＢで置換されたアルケニル、０〜２個のＲＢで置換されたアルキニル、０〜２個のＲＢで置換されたシクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換された（シクロアルキル）アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたアルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（アルキル）、各々のアルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹから選ばれ；
ＲＢは、各々の発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アミノ、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹからなる群より独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なっており、各々の発生時に：
水素、並びに、
直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基、から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含んでおり、その各々の１〜８個の炭素原子は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＺから独立して選ばれる、１以上の置換基でさらに置換されてもよく；
Ｘは、各々の発生時に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−から成る群より独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、各々の発生時に：飽和、不飽和、又は芳香族である、３〜７員の炭素環又は複素環基から独立して選ばれ、それらはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から独立して選ばれた１以上の置換基によりさらに置換されてよく、
前記３〜７員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれた１以上のヘテロ原子を含み、炭素又は窒素のいずれかである付着点（ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）を有し；さらに、
ｎは、各々の発生時に、０、１、及び２から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある。）
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又は塩であって、
Ａｒ及びＲは請求項２において定義されたものと同様であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７クロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び、
−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、ＸＲｃ又はＹであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び
−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＸＲｃ、及びＹから選ばれ；
ＲＡは、各々の発生時に、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されたアルキニル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
各々のＣ１〜Ｃ６アルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹから独立して選ばれ；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＸＲｃ、及び、
ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基により各々が任意に置換された、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、並びに、
直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基、から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含んでおり、その各々の１〜８個の炭素原子は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＺから独立して選ばれる、１以上の置換基でさらに置換されてもよく；
Ｘは、各々の発生時に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−から成る群より独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、各々の発生時に：飽和、不飽和、又は芳香族である、３〜７員の炭素環又は複素環基から独立して選ばれ、それらはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から独立して選ばれた１以上の置換基によりさらに置換されてよく、
前記３〜７員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれた１以上のヘテロ原子を含み、炭素又は窒素のいずれかである付着点（ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）を有し；さらに、
ｎは、各々の発生時に、０、１、及び２から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある；
化合物又は塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無く；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチアゾリルから選ばれ、その各々は５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより任意に置換されており、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである前記フェニルの少なくとも一つの位置が置換されている；
化合物又は塩。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又はピリジルから選ばれ、その各々は１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されており、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている；
化合物又は塩。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無く；
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている；
化合物又は塩。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無であり；
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無く；
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む；
化合物又は塩。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物又は塩であって、
Ｒは無であり；
Ａｒは、１から５個までのの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジノ−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む；
化合物又は塩。
【請求項１０】
下記一般式（ＩＩ）で示される請求項３に記載の化合物又は塩。
【化３】
2004504302.tif 000030
（式中、ＲＸ及びＲＹは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル１、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル１、及びモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル１アミノから独立して選ばれ；
各々のアルキル１は、独立して、直鎖、分枝、又は環状であり、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており、
各々のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル２は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項３と同様に定義される。）
【請求項１１】
下記一般式（ＩＩ）で示される請求項３に記載の化合物又は塩。
【化４】
2004504302.tif 000031
（式中、ＲＸ及びＲＹが、同じか又は異なっており、水素か、又は直鎖、分枝、又は環状のアルキル基から独立して選ばれ、任意に１以上のアザ又はオキサ架橋を含んでおり、さらに、任意に１以上の二重又は三重結合を含み；さらに、
Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは請求項３と同様に定義される。）
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチアゾリルから選ばれ、その各々は５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより任意に置換されており、前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである前記フェニルの少なくとも一つの位置が置換されている、
化合物又は塩。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又は及びピリジルから選ばれ、その各々は１〜５個の独立して選ばれた基ＲＡにより置換されており、前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている、
化合物又は塩。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項１５】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び、直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む；
化合物又は塩。
【請求項１６】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、各々のＣ１〜Ｃ４アルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれた、１から３個までの置換基により置換されたフェニルであり、
前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは各々の発生時に、
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項１７】
請求項１０に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、１から３個の置換基により置換されたフェニルであり、
前記一般式（ＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである、Ａｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項１８】
下記一般式で示される請求項１７に記載の化合物又は塩。
【化５】
2004504302.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項１７と同様に定義される。）
【請求項１９】
下記一般式で示される請求項１７に記載の化合物又は塩。
【化６】
2004504302.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項１７と同様に定義される。）
【請求項２０】
下記一般式で示される請求項１７に記載の化合物又は塩。
【化７】
2004504302.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項１７と同様に定義される。）
【請求項２１】
下記一般式（ＩＩＩ）で示される請求項３に記載の化合物又は塩。
【化８】
2004504302.tif 000035
（式中、ＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル１、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル１、及びモノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル１アミノから選ばれ；
各々のアルキル１は、独立して、直鎖、分枝、又は環状であり、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており、
各々のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル２は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ３、及びＡＲは、請求項３のように定義される。）
【請求項２２】
下記一般式（ＩＩＩ）で示される請求項３に記載の化合物又は塩。
【化９】
2004504302.tif 000036
（式中、ＲＸは、直鎖、分枝、又は環状のアルキル基から選ばれ、任意に１以上のアザ又はオキサ架橋を含んでおり、さらに、任意に１以上の二重又は三重結合を含み；さらに、
Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項３と同様に定義される。）
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチアゾリルから選ばれ、その各々は５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより任意に置換されており、前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである前記フェニルの少なくとも一つの位置が置換されている、
化合物又は塩。
【請求項２４】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又はピリジルから選ばれ、その各々は１〜５個の独立して選ばれた基ＲＡにより置換されており、前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている、
化合物又は塩。
【請求項２５】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項２６】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び、直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む；
化合物又は塩。
【請求項２７】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、各々のＣ１〜Ｃ４アルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれた、１から３個までの置換基により置換されたフェニルであり、
前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に、
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項２８】
請求項２１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、１から３個の置換基により置換されたフェニルであり、
前記一般式（ＩＩＩ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項２９】
下記一般式で示される請求項２１に記載の化合物又は塩。
【化１０】
2004504302.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項２８と同様に定義される。）
【請求項３０】
下記一般式で示される請求項２８に記載の化合物又は塩。
【化１１】
2004504302.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項２８と同様に定義される。）
【請求項３１】
下記一般式（ＩＶ）で示される請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１２】
2004504302.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、請求項３と同様に定義され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、３個までの置換基を表し；さらに、
ｑは０、１、又は２である。）
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物又は塩であって：
Ａｒは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、１から３個の置換基により置換されたフェニルであり、
前記一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる；
化合物又は塩。
【請求項３３】
標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、ＣＲＦ受容体に対し１マイクロモルに等しいかそれ未満のＩＣ５０値を示す、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
不安障害、ストレス関連障害、又は摂食障害の治療のための方法であって、請求項３に記載の化合物又は塩の治療上有効な量をかかる治療を必要とする患者に対し投与することを含んで成る治療方法。
【請求項３５】
うつ病又は双極性障害を治療するための方法であって、請求項３に記載の化合物又は塩の治療上有効な量をかかる治療を必要とする患者に対し投与することを含んで成る治療方法。
【請求項３６】
神経性食欲不振、神経性大食症、又は肥満症を治療するための方法であって、請求項３に記載の化合物又は塩の治療上有効な量をかかる治療を必要とする患者に対し投与することを含んで成る治療方法。
【請求項３７】
標準的なインビトロのＮａチャンネル機能アッセイにおいて、統計学的有意性についての標準的なパラメーター試験におけるｐ＜０．０５の有意性のレベルにおいて検出可能なＮａチャンネル調整活性を何ら示さない、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
細胞又は組織試料中のＣＲＦ受容体の存在を証明する方法であって、
同等に揃えた複数の細胞又は組織試料を調製すること、
前記の同等に揃えた細胞又は組織試料（請求項３に記載のいかなる化合物又は塩とも前もって接触されていない）の少なくとも一つを、検出可能に標識され選択された請求項３に記載の化合物又は塩を第１の測定されたモル濃度において含んで成る対照溶液と接触（細胞及び組織試料内のＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を可能にする条件下に）させ、前記対照溶液が、さらに、選択された化合物又は塩の未標識の標品を、第１の測定された濃度よりも大きい第２の測定されたモル濃度で含むようにすることにより、少なくとも一つの対照試料を調製すること、
前記の同等に揃えた細胞又は組織試料（請求項３に記載のいかなる化合物又は塩とも前もって接触されていない）の少なくとも一つを、検出可能に標識されて選択された化合物又は塩を第１の測定されたモル濃度において含んで成る実験溶液と接触（細胞及び組織試料内のＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を可能にする条件下に）させ、前記実験溶液がさらに、請求項３に記載のいかなる未標識の化合物又は塩も、前記第１の測定された濃度以上に含まないようにすることにより、少なくとも一つの実験用試料を調製すること；
少なくとも一つの洗浄された対照試料を製造するため、未結合の選択された化合物又は塩を除去するために前記の少なくとも一つの対照試料を洗浄すること；
少なくとも一つの洗浄された実験試料を製造するため、未結合の選択された化合物又は塩を除去するために前記の少なくとも一つの実験試料を洗浄すること；
前記の少なくとも一つの洗浄された対照試料中の、検出可能に標識されて選択された化合物又は塩に結合して残っているすべての検出可能な標識の量を測定すること；
前記の少なくとも一つの洗浄された実験試料中の、検出可能に標識された選択された化合物又は塩に結合して残っているすべての検出可能な標識の量を測定すること；
前記の少なくとも一つの洗浄された実験試料中の各々において測定された検出可能な標識の量を、前記の少なくとも一つの洗浄された対照試料中の各々において測定された検出可能な標識の量と比較することであって、
前記の少なくとも一つの洗浄された任意の対照試料において検出されるよりもより多量である、前記の少なくとも一つの洗浄された実験試料における検出可能な標識の検出を示す比較が、該実験試料中のＣＲＦ受容体の存在を証明するようにする、
ことを含んでなる方法。
【請求項３９】
ＣＲＦ受容体を発現している細胞と接触している溶液に対し、請求項３に記載の化合物又は塩を添加することと、前記化合物又は塩が、ＩＭＲ−３２細胞に対するＣＲＦのインビトロでの結合を阻害するべく充分な濃度を生じるようにすることを含んでなる、ＣＲＦ１受容体のＣＲＦに対する結合能を阻害する方法。
【請求項４０】
前記ＣＲＦ１受容体を発現している細胞が動物にあるニューロン細胞であり、前記溶液が前記動物の体液である、請求項３８の方法。
【請求項４１】
前記動物がヒトの患者である、請求項４０の方法。
【請求項４２】
製薬上許容される担体と請求項３に記載の化合物又は塩とを含んで成る医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の医薬組成物を容器内に含んで成り、さらに、：
不安障害を患っている患者を治療するための前記組成物を使用する上での指示、
又は、ストレス関連障害を患っている患者を治療するための前記組成物を使用する上での指示、
又は、摂食障害を患っている患者を治療するための前記組成物を使用する上での指示、
の少なくとも一つを含んで成る証印（ｉｎｄｉｃｉａ）を含んで成るパッケージ。
【請求項４４】
請求項４２に記載の医薬組成物を容器内に含んで成り、さらに：
うつ病を患っている患者を治療するための前記組成物を使用する上での指示、
又は、双極性障害を患っている患者を治療するための前記組成物を使用する上での指示、
の少なくとも一つを含んで成る
証印を含んで成る包装。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本出願は、本文において参考文献として取り入れられている、２００１年７月１８日に出願された米国仮出願第６０／２１９，７０３号の権益を主張する。
本発明は、ＣＲＦ受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体）に対し、高い選択性及び／又は高い親和性をもって結合する、新規なアリールピリミジノン化合物に関する。
本発明は、さらに、かかる化合物を含んで成る医薬組成物、及びかかる組成物の、大うつ病、不安関連障害、外傷後ストレス障害、核上麻痺、及び摂食障害を含んだ神経障害及び神経疾患の治療、並びに免疫学的、心臓血管性又は心臓関連性の疾患、及び精神病理学的障害及びストレスに関連した結腸過敏症の治療における使用に関する。
加えて、本発明は、細胞及び組織におけるＣＲＦ受容体の限局化（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）のためのプローブとしてのかかる化合物の利用に関する。好ましいＣＲＦ受容体はＣＲＦ１受容体である。
【０００２】
【従来の技術】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）、４１アミノ酸ペプチドは、下垂体前葉からの、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の一次生理的調節物質である。下垂体におけるその内分泌性の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化は、該ホルモンが中枢神経系における広範囲の視床下部外の分布を有しており、脳内の神経伝達物質又は神経修飾物質の役割と合致して、広いスペクトルの、自発性の、電気生理学的な、及び行動上の影響をもたらすことを証明した。また、ＣＲＦが、生理的な、心理的な、及び免疫学的なストレッサーに対する免疫系の応答を統合することにおいて、重要な役割を果たすという証拠もある。
【０００３】
臨床上のデータは、ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害、及び摂食障害を含めた精神障害及び神経疾患において役割を有するという証拠を提供している。ＣＲＦについての一つの役割が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、及び筋萎縮性側索硬化症についての、病因学及び病態生理学においても、それらが中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関係しているため、さらに想定されてきた。
【０００４】
感情障害、又は大うつ病においては、ＣＲＦの濃度は、施薬なしの個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）において有意に増大する。さらに、ＣＲＦ受容体の密度は、自殺犠牲者の前頭皮質では有意に低減しており、ＣＲＦの分泌過多と合致する。さらに、うつ病患者において観察されたＣＲＦ（静脈内投与された）に対する鈍い副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答がある。ラット及び非ヒト霊長類での前臨床研究は、ＣＲＦの分泌過多がヒトのうつ病に見られる症状に関係するかもしれないという仮説に、支持を追加して提供している。また、３環系抗うつ剤がＣＲＦレベルを変え、したがって脳内のＣＲＦ受容体の数を調整することが可能であるという予備的な証拠もある。
【０００５】
ＣＲＦはまた、不安関連障害の病因学にも関係づけられてきた。ＣＲＦは動物において不安発生効果をもたらし、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦとの間の相互作用が、種々の行動不安モデルにおいて証明されてきた。推定上のＣＲＦ受容体アンタゴニスト、α−ヘリックス性ヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた様々な行動パラダイムにおける予備実験は、該アンタゴニストが、定性的にベンゾジアゼピンに類似した「抗不安薬様」の効果を生じることを証明している。神経化学的、内分泌的、及び受容体結合についての研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を証明しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与について、さらなる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験及び聴力驚愕試験の双方において、ＣＲＦの「不安発生」効果を弱める。ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、オペラント葛藤試験において行動活性のみを欠いていたが、ＣＲＦの効果を線量依存性の方式で回復させ、一方ベンゾジアゼピンの逆アゴニストＦＧ７１４２は、ＣＲＦの活性を増強した。
【０００６】
ＣＲＦは、また、高血圧、頻脈及びうっ血性心不全、卒中及び骨粗鬆症といった、ある種の免疫的学的な心臓血管性又は心臓関連性の疾患、並びに早産、心理・社会性小人症、ストレス性発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞、及び精神病理学的障害及びストレスに関連した結腸過敏症にも関係づけられてきた。
【０００７】
通常の抗不安薬及び抗うつ薬が、それらを通して治療効果をもたらす機構及び活性部位は、なお完全に解明されるべき余地を残している。しかしながら、このような障害において観察されるＣＲＦの分泌過多の抑制にそれらが関与していることは想定されている。特に興味深いのは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストペプチド（α−ヘリックス性ＣＲＦ９−４１）の影響を種々の行動パラダイムにおいて調べている予備研究が、ＣＲＦアンタゴニストが定性的にベンゾジアゼピンに類似した「抗不安薬様」の効果をもたらすことを証明したことである。
【０００８】
ＣＲＦ関連障害の治療のためのある低分子化合物は、次の文献に開示されている（総説用としては、Ｊ． ＭｃＣａｒｔｈｙら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９９， ５， ２８９」、又は、Ｐ． Ｊ． Ｇｉｌｌｉｇａｎら、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００， ４３， １６４１」を参照されたい）。
【０００９】
ＭｃＣａｒｔｈｙら（ＷＯ　９６／３９４００）は、中枢神経系障害の治療におけるＣＲＦ受容体としての使用のための、下記一般式、
【００１０】
【化１３】
2004504302.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、文献中に定義されている。）で示されるアリールピリミジン誘導体を開示した。ＭｃＣａｒｔｈｙらの適用は、ピリミジン環の４−位に、二置換体アミノ基（ＮＲ１Ｒ２）を含むアリールピリミジン化合物を開示しているだけである。それゆえ、二置換アミノ基が中央の複素環の５−位置に局在しており、かつ複素環自体が４−位にカルボニル基を、さらに３−位の窒素原子上に置換基を呈している、本発明の新規なピリミジノンもまたＣＲＦ受容体アンタゴニストであることは驚くべきことである。
【００１２】
Ｍｕｒａｔａら（ＷＯ　９６／３２３８３；米国特許第５，９７２，９４６号）は、下記一般式、
【００１３】
【化１４】
2004504302.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、文献中に定義されている。）で示されるある化合物で、一般式、
【００１５】
【化１５】
2004504302.tif 000004
【００１６】
で示されるある種の疾病の治療用のアセトアミド誘導体の調製における合成中間体として使用されるための化合物の調製を開示した。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式（Ｉ）（下記に示される）の新規な化合物、及び、一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つの製薬上許容される担体又は賦形剤とを含んで成る医薬組成物を提供する。本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容される塩を含んで成る錠剤などの医薬品の製剤も提供する。かかるアリールピリミジノン化合物は、細胞表面受容体、好ましくはＧ結合タンパク質受容体、特にＣＲＦ受容体（ＣＲＦ１及びＣＲＦ２受容体を含む）、及び最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合する。本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体、好ましくはＣＲＦ１受容体に対し、高い親和性を示す。さらに、本発明の好ましい化合物はまた、ＣＲＦ受容体に対し、高い特異性も示す（すなわち、それらは非ＣＲＦ受容体に対するその結合に比較して、高い選択性特異性を示す）。好ましくは、それらはＣＲＦ１受容体に対し高い選択性を示す。
【００１８】
したがって、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物及び製薬上許容される塩についてのものである。
【００１９】
【化１６】
2004504302.tif 000005
【００２０】
（式中、Ａｒは、任意に置換された炭素環アリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１〜３個の環、及び、各々の環内に５〜７個の環員、さらに前記環の少なくとも一つにおいて、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選ばれる１から約３個までのへテロ原子を有しており；
Ｒは、酸素、メチル、又は無く；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、アミノ、シアン、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、又は任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルキルエステル、任意に置換されたアルキルケトン、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミド、又は任意に置換されたジアルキルカルボキサミドであり；
さらに、Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルエステル、任意に置換されたアルキルケトン、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、又は任意に置換されたモノ−若しくはジ−アルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある。）
【００２１】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明の化合物の治療上有効な量を用いて、ある種の障害を患っている患者を治療する方法を含む。これらの障害は、ＣＮＳ障害、特に感情障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害、及び物質乱用を含む。これらの障害を患っている患者には、ヒト、又は、飼い慣らされたコンパニオン動物（ペット）又は家畜などの、他の動物（好ましくは哺乳類）が含まれる。かかる治療目的のための本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体（好ましくはＣＲＦ１、又はより少し好ましくは、ＣＲＦ２受容体）に対するＣＲＦの結合を中和させるものである。アンタゴニストとして作用する化合物の能力は、下記のようにＩＣ５０として測定されることが可能である。
【００２２】
さらに別の実施態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されるその塩（この用語は、製薬上許容される溶媒和物も、さらに含む。）を含んで成る医薬組成物を提供しており、該組成物は前に列挙された障害の治療に有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物又は組成物の有効な量を用いて、前に列挙された任意の障害を患っている患者を治療する方法を提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、細胞及び組織における受容体の局在化のためのプローブとしての使用、また試験化合物の受容体結合特性の測定における使用のための標準及び試薬としての本発明の化合物（特に、本発明の標識された化合物）の使用に関する。
【００２４】
本発明の好ましいアリールピリミジノン化合物は、良好な活性、すなわち、下記の実施例３１の標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合検定において、１ミリモルより低い２分の１最大阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。本発明の特に好ましい２，５−ジアリールピラジンは、約１マイクロモル以下のＩＣ５０を、さらに好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ５０を、なおさらに好ましくは約１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。ある特に好ましい本発明の化合物は、かかる定義された標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合検定において、１ナノモル以下のＩＣ５０を示すことが可能である。
【００２５】
上述の一般式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明はさらに一般式（Ｉ）（前文に示される）の化合物及び製薬上許容される塩についてのものである。かかる化合物を、一般式（ＩＡ）の化合物と呼ぶこととする：
（式中、Ａｒは、任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたフェニル、任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたナフチル、及び任意に基の５個までが基ＲＡで置換されたヘテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリールが１〜３個の環、及び、各々の環内に５〜７個の環員、さらに前記環の少なくとも一つにおいて、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より選ばれる１から約３個までのへテロ原子を有しており；
Ｒは、酸素、メチル、又は無く；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロルアルキル）アルキル、モノ−及びジ−アミノアルキル、並びに−Ｓ（（Ｏ））ｎアルキルから選ばれ；
Ｒ２は、ＸＲｃ又はＹであり；
Ｒ３は、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、モノ−及びジ−アミノアルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｎアルキル、ＸＲｃ、並びにＹから選ばれ；
ＲＡは、各々の発生時に、独立して、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されたアルキル、０〜２個のＲＢで置換されたアルケニル、０〜２個のＲＢで置換されたアルキニル、０〜２個のＲＢで置換されたシクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換された（シクロアルキル）アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたアルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（アルキル）、各々のアルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹから選ばれ；
ＲＢは、各々の発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アミノ、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹからなる群より独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なっており、各々の発生時に：
水素、並びに、
直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基、から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含んでおり、その各々の１〜８個の炭素原子は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＺから独立して選ばれる、１以上の置換基でさらに置換されてもよく；
Ｘは、各々の発生時に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−から成る群より独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、各々の発生時に：飽和、不飽和、又は芳香族である、３〜７員の炭素環又は複素環基から独立して選ばれ、それらはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から独立して選ばれた１以上の置換基によりさらに置換されてよく、
前記３〜７員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれた１以上のヘテロ原子を含み、炭素又は窒素のいずれかである付着点（ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）を有し；さらに、
ｎは、各々の発生時に、０、１、及び２から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある。）
【００２６】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物及び塩は以下のとおりで、かかる化合物を、一般式（ＩＢ）の化合物と呼ぶこととする。
式中、Ａｒ及びＲは、一般式（ＩＡ）についてと同様であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７クロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び、
−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、ＸＲｃ又はＹであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び
−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＸＲｃ、及びＹから選ばれ；
ＲＡは、各々の発生時に、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲＢで置換されたアルキニル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲＢで置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
各々のＣ１〜Ｃ６アルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＸＲｃ、及びＹから独立して選ばれ；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＸＲｃ、及び、
ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基により各々が任意に置換された、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、並びに、
直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基、から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含んでおり、その各々の１〜８個の炭素原子は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＺから独立して選ばれる、１以上の置換基でさらに置換されてもよく；
Ｘは、各々の発生時に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＤ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＤ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ２−、−ＯＳｉＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＳｉ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、及び−ＮＲＤＳ（Ｏ）ｎ−から成る群より独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、各々の発生時に：飽和、不飽和、又は芳香族である、３〜７員の炭素環又は複素環基から独立して選ばれ、それらはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アルキル、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から独立して選ばれた１以上の置換基によりさらに置換されてよく、
前記３〜７員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれた１以上のヘテロ原子を含み、炭素又は窒素のいずれかである付着点（ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）を有し；さらに、
ｎは、各々の発生時に、０、１、及び２から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、アルキル、又はアルケニルである場合には、Ｒ１は水素、アルキル、又はトリフルオロメチルではないという条件下にある。
【００２７】
また、本発明により提供されるのは、一般式（ＩＡ）及び一般式（ＩＢ）の化合物及び塩であり、それらは以下のとおりである。
Ｒは無く；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチアゾリルから選ばれ、その各々は５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより任意に置換されており、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである前記フェニルの少なくとも一つの位置が置換されている；
さらに好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、又はピリジルから選ばれ、その各々は１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されており、一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている。
最も好ましくは、Ａｒは１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されている、
【００２８】
他の好ましい一般式（ＩＡ）及び一般式（ＩＢ）の化合物及び塩は、以下のとおり：
Ｒは無であり；
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる。
【００２９】
また、本発明に含まれるのは、一般式（ＩＡ）及び一般式（ＩＢ）の化合物及び塩であり、それらは以下のとおり：
Ｒは無く；
Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記の直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む。
【００３０】
さらに、本発明により提供されるのは、一般式（ＩＡ）及び一般式（ＩＢ）の化合物及び塩であり、以下のとおり：
Ｒは無であり；
Ａｒは、１から５個までのの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジノ−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含む。
【００３１】
一般式（ＩＡ）及び一般式（ＩＢ）の化合物についての他の好ましいＲ２基は、下記一般式で示される基であり、
【００３２】
【化１７】
2004504302.tif 000006
【００３３】
さらに、下記一般式で示される基である。
【００３４】
【化１８】
2004504302.tif 000007
【００３５】
（式中、Ａは、水素、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選ばれる３個までの基を表す。）
【００３６】
本発明は。さらに、下記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）で示される化合物及び塩を提供する。
【００３７】
【化１９】
2004504302.tif 000008
【００３８】
【化２０】
2004504302.tif 000009
【００３９】
【化２１】
2004504302.tif 000010
【００４０】
（式中、ＲＸ及びＲＹは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル１、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル１、及びモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル１アミノから独立して選ばれ；
各々のアルキル１は、独立して、直鎖、分枝、又は環状であり、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており、
各々のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル２は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、一般式（ＩＡ）又は一般式（ＩＢ）と同様に定義され；
さらに、一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑは０、１、又は２である。
【００４１】
さらに好ましい一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）の化合物及び塩は、以下のものである。
Ａｒが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチアゾリルから選ばれ、その各々は５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより任意に置換されており、Ａｒは一般式（ＩＡ）と同様に定義されるか、又はさらに好ましくは一般式（ＩＢ）の化合物と同様に定義され、さらに、一般式（ＩＡ）又は一般式（ＩＢ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラである前記フェニルの少なくとも一つの位置が置換されているものである。
さらに好ましくは、Ａｒが、フェニル、ナフチル、又は及びピリジルから選ばれ（フェニルが特に好ましく）、その各々は１〜５個の独立して選ばれた基ＲＡにより置換されており、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、又は一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；さらに、
一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑが０、１、又は２である。
【００４２】
さらに好ましい一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）の化合物及び塩は、以下のものを含む。
Ａｒが、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑが０、１、又は２である。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）の化合物及び塩を含み、それらは以下のとおりである。
式中、Ａｒは、１から５個までの独立して選ばれた基ＲＡにより置換されたフェニルであり、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；さらに、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジノ−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
ＲＣ及びＲＤは、同じか又は異なってよく、各々の発生時に：
水素、及び直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれ、前記直鎖、分枝、及び環状のアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子から成り、ゼロ又は１以上の二重又は三重結合を含み；さらに、
一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑが０、１、又は２である。
【００４４】
本発明は、特に、
Ａｒが、ハロゲン、シアン、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、０〜２個のＲＢで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、各々のＣ１〜Ｃ４アルキルが独立して０〜２個のＲＢで置換された−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれた、１から３個までの置換基により置換されたフェニルであり、
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に、
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑが０、１、又は２である、
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）の化合物及び塩についてものである。
【００４５】
特に好ましい一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）の化合物及び塩は、
Ａｒが、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、１から３個の置換基により置換されたフェニルであり、
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（ＩＶ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれ；さらに、
一般式（ＩＶ）については、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基を表しており；さらに、
ｑが０、１、又は２である、
のものである。
【００４６】
さらに、本発明は、
ＲＸ及びＲＹが、同じか又は異なっており、水素、又は、任意に１以上のアザ又はオキサ架橋を含んでいる直鎖、分枝、又は環状のアルキル基、から独立して選ばれ、任意に１以上の二重又は三重結合を含み；さらに、
Ｒ１、Ｒ３、及びＡｒは、一般式（ＩＡ）及び式又は一般式（ＩＢ）と同様に定義される、
一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００４７】
本発明によりさらに提供されるのは、下記一般式（Ｖ）〜一般式（ＩＸ）で示される化合物及び塩である。
【００４８】
【化２２】
2004504302.tif 000011
【００４９】
【化２３】
2004504302.tif 000012
【００５０】
【化２４】
2004504302.tif 000013
【００５１】
【化２５】
2004504302.tif 000014
【００５２】
【化２６】
2004504302.tif 000015
【００５３】
（式中、Ａｒは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜２個のＲＢで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる、１から３個までの置換基により置換されたフェニルであり、
一般式（Ｖ）〜一般式（ＩＸ）におけるＡｒの付着点に対してオルト又はパラであるＡｒの少なくとも一つの位置が置換されており；
ＲＢは、各々の発生時に：
ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び、
ｉｉ）モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、及びピペラジノ、
から成る群より独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピロリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びチオモルホリン−４−イル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選ばれる。）
【００５４】
本発明の化合物は、感情障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、及び薬物嗜癖を含めた種々の症状の治療において有用である。
【００５５】
感情障害は、すべての種類のうつ病、双極性障害、循環基質、及び気分変調を含む。
【００５６】
不安障害は、汎発性不安障害、パニック、恐怖症、及び強迫性障害を含む。
【００５７】
ストレス関連障害は、外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス性精神病性エピソード、心理・社会的小人症、ストレス性頭痛、ストレス性発熱などのストレス性免疫系障害、及びストレス関連睡眠障害を含む。
【００５８】
摂食障害は、神経性食欲不振、神経性大食症、及び肥満を含む。
【００５９】
ＣＲＦ受容体のモジュレーターも、また、核上麻痺、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの神経変性性障害、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症、線維筋肉痛などの痛覚、及びてんかんなどを含んだ、種々の神経障害の治療（例えば対症療法）において有用である。
【００６０】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、数多くの胃腸、心臓血管、ホルモン、自己免疫、及び炎症性の症状の治療（例えば、対症療法）におけるＣＲＦ１受容体のモジュレーターとして有用である。かかる症状は、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、術後腸閉塞、精神病理学的障害及びストレスに関連した結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺機能正常な病的症候群、リウマチ様関節炎及び変形性関節炎によりもたらされる炎症性の症状、疼痛、乾癬、及びアレルギーを含む。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、異常なＣＲＦレベルと関連した動物疾患の治療におけるＣＲＦ受容体のモジュレーターとしても有用である。このような症状は、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性細動、及び監禁されたニワトリのストレス、毛を刈り込まれたヒツジのストレスにより、又はイヌにおけるヒト−動物相互作用に関連したストレスにより誘導される機能障害、心理・社会性小人症、及び低血糖症を含む。
【００６２】
本発明の化合物が投与されてよい典型的な患者は、哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトであることが可能である。獣医学上の適用には、広く多様な患者、例えばウシ（ウマ）、ヒツジ、ヤギ、雌牛、ブタ及びその他といった家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウ、及びその他といった家禽；及び他の飼い慣らされた動物、特にイヌ及びネコなどのペット、が好適である。診断又は研究上の適用には、齧歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び、近交系ブタ及びその他の、ブタを含めた、広く多様な哺乳類が患者として好適である。さらに、インビトロでの診断及び研究用などのインビトロの適用には、体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、リンパ液、細胞間質液、眼房水、唾液、滑液、便、又は尿）、並びに上記の患者の細胞及び組織試料が使用に好適である。
【００６３】
本発明により提供されるＣＲＦ結合性化合物、及び標識されたその誘導体もまた、試験化合物（例えば、潜在的な薬剤）の、ＣＲＦ受容体に対する結合能の測定における標準及び試薬として有用である。
【００６４】
本発明により提供される標識された誘導体であるＣＲＦアンタゴニスト化合物もまた、ポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）イメージング又は、単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のラジオトレーサーとして有用である。
【００６５】
さらに詳細には、本発明の化合物は、細胞又は組織試料中のＣＲＦ受容体の存在を証明するために使用されてよい。このことは、少なくともその一つが実験試料として調製され、また少なくともその一つが対照試料として調製される、同等に揃えられた複数の細胞又は組織試料を調製することにより行なわれてよい。実験試料は、本発明のいかなる化合物又は塩とも予め接触していない、同等に揃えられた細胞又は組織試料の少なくとも一つを、検出可能に標識された選択された化合物又は塩を第１の測定されたモル濃度において含んで成る実験溶液と接触させること（ＣＲＦの、細胞及び組織試料内のＣＲＦ受容体との結合を可能にする条件下に）により調製される。対照試料は実験試料と同じ方法で調製され、実験溶液と同じ成分を含む溶液内でインキュベートされるが、それはまた本発明の同じ化合物又は塩の未標識の標品を、第１２の測定されたモル濃度よりも大きいモル濃度で含んでいる。
【００６６】
実験及び対照の試料は、その後、検出可能に標識された未結合の化合物を除去するべく洗浄される。それから、各々の試料に結合して残っている検出可能に標識された化合物の量が測定され、実験及び対照の試料中の検出可能に標識された化合物の量が比較される。任意の少なくとも一つの洗浄された対照試料において検出されるよりもより多量の、少なくとも一つの洗浄された実験試料における検出可能な標識の検出を示す比較は、その実験試料におけるＣＲＦ受容体の存在を証明する。
【００６７】
この方法において用いられる検出可能に標識された化合物は、放射性標識、ビオチン（検出可能に標識されたアビジンに対する結合により検出されることが可能である）などの生物学的タグ、酵素（例えば、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、又は比色検定によりその活性が検出されることが可能な類似の酵素）、又は直接若しくは間接的な発光性標識でよい。組織切片がこの方法において用いられ、検出可能に標識された化合物が放射線標識される場合には、結合された標識化合物はオートラジオグラフィーオートラジオグラフィにより検出されてよく、オートラジオグラムをもたらす。オートラジオグラフィーオートラジオグラフィが用いられる場合、実験又は対照試料中の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを検視すること、及びオートラジオグラムの被爆密度を比較することにより測定されてよい。
【００６８】
本発明は、さらに、ＣＲＦ受容体（好ましくはＣＲＦ１受容体）に対するＣＲＦの結合を阻害する方法にも関するが、この方法は、本発明のＣＲＦアンタゴニスト化合物を含んでいる溶液を、ＣＲＦ受容体を発現している細胞と接触させることを含み、該化合物は、インビトロにおいてＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を阻害するのに充分な濃度で該溶液中に存在する。この方法は、インビボにおいて、すなわち、ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合をインビトロにおいて阻害するのに充分な量の一般式（Ｉ）の化合物を投与された患者において、ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を阻害することを含む。ある一つの態様においては、該方法は、過剰なＣＲＦ濃度に関連した生理障害の治療において有用である。ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を阻害するのに充分な化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合アッセイ（例えば、実施例３１を参照されたい。）によるか、又はＣＲＦ受容体を介する走化性についての標準的なアッセイなどのＣＲＦ受容体機能アッセイについてのＥＣ５０から容易に決定されてよい。インビトロの結合を検証するために用いられるＣＲＦ受容体は、種々の供給源、例えば天然にＣＲＦ受容体を発現する細胞、例えばＩＭＲ３２細胞か、又はクローン化されたヒトＣＲＦ受容体を発現している細胞から取得されてよい。
【００６９】
本発明は、また、ＣＲＦ受容体の活性を変えるための方法にも関係する。該方法は、かかる受容体を発現している細胞を有効な量の本発明の化合物に対して暴露することを含んで成り、該化合物は、インビトロでＣＲＦ受容体を発現している細胞において、ＣＲＦに応じて情報伝達活性を特異的に変えるために充分な濃度で溶液中に存在しており、この目的のために好ましい細胞は、高レベルのＣＲＦ受容体（すなわち、分化したＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫において見られる細胞あたりのＣＲＦ１受容体数に等しいか又はそれより多い）を発現するものであり、ＩＭＲ−３２細胞については、ＣＲＦ１受容体の活性を変えるために必要とされる化合物の濃度を検査するために特に好ましい。この方法は、インビボにおいて、例えば、インビトロでＣＲＦ受容体を発現している細胞においてＣＲＦに応じて情報伝達活性を変えるために充分な量の前記一般式（Ｉ）の化合物を与えられた患者において、ＣＲＦ受容体の情報伝達活性を変えることを含む。ＣＲＣＲＦに応じたＣＲＦ受容体の情報伝達活性を変えるための充分な化合物の量が、細胞表面のＣＲＦ受容体へのＣＲＦの結合がリポーター遺伝子の発現に変化をもたらすような、ＣＲＦ受容体介在性の情報伝達についての検定により、さらに測定されてよい。
【００７０】
本発明はまた、ＣＲＦ受容体の修飾に対して敏感な疾病、例えば、摂食障害、うつ病、又はストレスの治療のための包装された医薬組成物のパッケージにも関する。包装された医薬組成物のパッケージは、治療上有効な量の少なくとも一つの上述のＣＲＦ１受容体モジュレーターを保持している容器と、患者のＣＲＦ１受容体の修飾に対して反応性である病気の治療に使用するための指示とを含む。
【００７１】
化学的記載及び用語
本明細書に記載される化合物は、１以上の不斉な中心又は面を有してよい。不斉置換された原子を含んでいる本発明の化合物は、光学活性形又はラセミ形にて単離されてよい。ラセミ形の分割によるか、不斉合成によるか、又は光学活性のある出発物質からの合成によるかなど、どのように光学活性形を調製するかは、当業者に周知である。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化か、又は、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの通常の方法により果たされることが可能である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及びその他の多くの幾何異性体も、さらに、本明細書に記載された化合物中に存在することが可能であり、かかる安定した異性体のすべては本発明において意図されている。本発明の化合物についてのシス及びトランス幾何異性体が記述されており、異性体の混合物として、又は分離された異性体形として単離されてよい。ある一つの構造について、特定の立体化学又は異性形が特に示されない限り、すべてのキラル（鏡像異性及びジアステレオ異性）、及びラセミ形、並びにすべての幾何異性体が意図される。
【００７２】
一つの化合物のための成分又は形態（ｆｏｒｍｕｌａ）において、何らかの変異が１回以上起きる場合、各々の発生時におけるその定義は、他のすべての発生時におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、もし一つの基が０〜２個のＲ＊で置換されることが示されている場合には、前記基は２個までのＲ＊基で任意に置換されてよく、各々の発生時におけるＲ＊は、Ｒ＊の定義とは無関係に選ばれる。また、置換基の組合せ及び／又は変異は、結果としてかかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００７３】
一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＡ）、一般式（ＩＢ）、及び一般式（ＩＩ）〜（ＩＸ）の化合物を含むが、それらに制限されない。
前記に示されたように、種々の式（一般式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、その他で示される化合物）の種々の置換基が、一般式（Ｉ）及びそれに属する一般式で示されるアリールピリミジノン化合物、及び、一般式（Ｉ）及びそれに属する一般式などの式の下に列挙されたような置換基を含めて、「任意に置換される」。本明細書において用いられるような「置換された」という用語は、もし指示された原子の正常な原子価が超過されず、かつ置換の結果により安定した化合物を生ずるなら、指示された原子又は基の上の任意の１以上の水素が指示された置換基の群からの選択物により置換されることを意味する。したがって、置換基がオキソ（ケト、すなわち、＝Ｏ）である場合には、一つの原子上の２個の水素が置換される。本発明は、本化合物において生じる原子のすべての同位元素（放射性同位元素を含めて）を含むことが意図されている。
【００７４】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３などの置換基がさらに置換される場合、それらは同様に１以上の利用可能な位置、典型的には１〜３又は４個の位置において、本文において開示されるような１以上の好適な基により置換されてよい。「置換された」Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３か、又は他の基上に存在してもよい好適な基は、例えば、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシル又はその他のような、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；アルキル基（１〜約８個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含めて）；アルケニル及びアルケキニル基（１以上の不飽和結合と、２から約８個までの、好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有する基を含めて）；１以上の酸素結合と、１から約８個までの、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１以上のチオエーテル結合と、１から約８個までの炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有するものを含めたアルキルチオ基；１以上のスルフィニル結合と、１から約８個までの炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有するものを含めたアルキルフルフィニル基；１以上のスルホニル結合と、１から約８個までの炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有するものを含めたアルキルスルホニル基；１以上のＮ原子と、１から約８個までの炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子とを有する基を含めたアミノアルキル基；６個以上の炭素と１以上の環（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、又はその他、各々の環は置換又は未置換の芳香族）とを有する炭素環アリール；１〜３個の分離又は融合した環及び６から約１８個までの環炭素原子を有するアリールアルキル基で、ベンジルが好ましいアリールアルキル基；１〜３個の分離又は融合した環及び６から約１８個までの環炭素原子を有するアリールアルコキシ基で、Ｏ−ベンジルが好ましいアリールアルコキシ基；又は、環あたり３〜約８個の員をもつ１〜３個の分離又はフューズした環と、１以上のＮ、Ｏ、又はＳ原子とを有する、飽和、不飽和、又は芳香族性複素環、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルを含む。かかる複素環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及びアミノ基によりさらに置換されてよい。
【００７５】
本明細書において用いられるように、「アリール」という用語は、１〜３個の分離又はフューズした環と、６から約１８個までの環の原子とを含んでいる基を含み、環員としてヘテロ原子は含まない。特に好適な炭素環アリール基は、フェニル、及び１−ナフチル及び２−ナフチルを含めたナフチルを含む。
【００７６】
本明細書において用いられるように、「アルキル」は、明記された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−フェニルペンチル、ｓ−フェニルｓ−ペンチルを含むが、それらに制限されない。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び３−ペンチルである。Ｃ１〜４アルキルという用語は、本明細書において用いられるように、１〜４個の炭素原子から成るアルキル基を含み、それらはシクロプロピアルキル成分を含んでもよい。好適な例は、メチル、エチル、及びシクロプロピルメチルである。
【００７７】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの、明記された数の炭素原子を有する、飽和環状基を含むことが意図されている。シクロアルキル基は、典型的には３〜約８個の環員を有することが可能である。
【００７８】
「（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語においては、シクロアルキル及びアルキルは前記で定義されたものと同様であり、付着点はアルキル基上にある。この用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘキシルメチルを含むが、それらに制限されない。
【００７９】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなどの、炭化水素鎖に沿った任意の安定な点において生じてもよい１以上の不飽和炭素−炭素結合を含んで成る、直鎖又は分枝鎖のいずれかの構造の炭化水素鎖を含むことが意図される。アルケニル基は、典型的には２〜約８個の炭素原子、さらに典型的には２〜約６個の炭素原子を有することが可能である。
【００８０】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなどの、炭化水素鎖に沿った任意の安定な点において生じてもよい１以上の不飽和炭素−炭素三重結合を含んで成る、直鎖又は分枝鎖のいずれかの構造の炭化水素鎖を含むことが意図される。アルキニル基は、典型的には２〜約８個の炭素原子、さらに典型的には２〜約６個の炭素原子を有することが可能である。
【００８１】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換された、明記された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖の双方の、飽和脂肪酸炭化水素基を含むことが意図される。好ましいハロアルキルの例には、モノ−、ジ−、又はトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−、又はトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタ−フルオロエチル、及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタ−クロロエチルを含むが、それらに制限されない。典型的なハロアルキル基は、１〜約８個の炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子を有することが可能である。
【００８２】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して付着された、指示された数の炭素原子をもつ、前記で定義されたようなアルキル基を表す。アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオメントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−ネメチルペントキシを含むがそれに制限されない。アルコキシ基は、典型的には１〜約８個の炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子を有する。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して付着された、指示された数の炭素原子をもつ、前記で定義されたようなハロアルキル基を表す。好ましいハロアルキルコキシ基の実例は、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、及びジフルロメトキシを含む。
【００８４】
本明細書において用いられるように、「アルキルチオ」は１以上のチオエーテル結合と、好ましくは１から約８個までの炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子とを有する基を含む。
【００８５】
本明細書において用いられるように、「アルキルスルフィニル」という用語は、１以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基と、典型的には１から約８個までの炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子とを有する基を含む。
【００８６】
本明細書において用いられるように、「アルキルスルホニル」という用語は、１以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基と、典型的には１から約８個までの炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子とを有する基を含む。
【００８７】
本明細書において用いられるように、「アルキルアミノ」という用語は、１以上の第１級、第２級、及び／又は第３級アミン基と、典型的には１から約８個までの炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子とを有する基を含む。
【００８８】
本明細書において用いられるような「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指し；「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、スルフェート、及びその他の小さいくて負に帯電した種類を表すのに使用される。
【００８９】
本明細書において用いられるように、「炭素環基」は、任意の安定な３〜７員の単環若しくは二環式の、又は７〜１３員の二環若しくは三環式の基を意味するべく意図されており、そのいずれもが飽和か、部分的に不飽和か、又は芳香族でよい。本文のどこかで例示されたものに加えて、かかる炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０．］ビシクロオクタニル、［４．３．０．］ビシクロノナニル、［４．４．０．］ビシクロデカニル、［２．２．２．］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルを含むが、それらに制限されない。
【００９０】
本明細書において用いられるように、「複素環基」という用語は、環あたり３〜約８員をもつ、１〜３個（好ましくはフューズされた）環を有しており、少なくとも一つの環はＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる原子を含んでいる、飽和か、部分的に不飽和か、又は不飽和（芳香族）基を含むべく意図される。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてよい。該用語又は「複素環アルキル」は、飽和された複素環基を指すために用いられる。
【００９１】
複素環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基へ付着してよく、その結果、安定な構造を生じる。本明細書において記述される複素環は、もし結果として生じる化合物が安定であるなら、炭素又は窒素原子上で置換されてよい。複素環における窒素は、任意に四級化されてよい。本明細書において用いられるように、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より独立して選ばれる１から４個までのヘテロ原子とを含む、任意の安定な５〜７員の単環式、又は１０〜１４員の二環式複素環芳香族環系を含むために意図される。芳香族複素環における全Ｓ及びＯ原子数は、２を越えないことが好ましく、１を越えないことがさらに好ましい。
【００９２】
複素環の例には、本明細書の他の個所で示されたもの、さらに、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−　１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４，チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含むが、それに制限されない。
【００９３】
好ましい複素環基は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイミダゾリルを含むが、それらに制限されない。さらに、例えば上記の複素環を含んでいるフューズ環及びスピロ化合物も含まれる。
【００９４】
本明細書において用いられるように、「製薬上許容される塩」は、もとの化合物が、その非毒性の酸又は塩基の塩を作ることにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を指し、さらに、かかる化合物及びかかる塩についての製薬上許容される溶媒和化合物を指す。製薬上許容される塩の実例は、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びその他の塩を含むが、それらに制限されない。製薬上許容される塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成された、元の化合物の通常の非毒性の塩及び第四級アンモニウム塩を含む。例えば、通常の非毒性の酸性塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及びその他といった無機酸に由来するもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレフィック酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ、及びその他の塩といった有機酸から調製される塩を含む。本発明の製薬上許容される塩は、塩基性又は酸性の成分を含んでいる元の化合物から、通常の化学的方法により合成することが可能である。一般に、かかる塩は、遊離酸の形状のこれらの化合物を、化学量論的な量の適当な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又はその他）と反応させることによるか、又は遊離塩基の形状のこれらの化合物を、化学量論的な量の適当な酸と反応させることにより調製されることが可能である。かかる反応は、典型的には水中か又は有機溶媒中で、あるいはこれら二つの混合物中で行なわれる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が、使用可能な場合には好ましい。付加的な好適な塩のリストは、例えば、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州、イーストン、第１４１８頁（１９８５）」に見い出されてよい。
【００９５】
「プロドラッグ」は、哺乳類の患者へ投与された場合、例えば、該プロドラッグの代謝性プロセッシングに際し、一般式（Ｉ）の化合物にとなるような任意の化合物を含むことが意図される。プロドラッグの例には、酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩、並びに一般式（Ｉ）の化合物中の官能基（アルコール又はアミン基などの）についての類似の誘導体を含むが、それらに制限されない。
【００９６】
置換基及び／又は変数の組合せは、結果としてかかる組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体を生じる場合にのみ許される。安定な化合物又は安定な構造とは、化合物が、反応混合物からの分離と、それに続く有効な治療薬への剤形化とを切り抜けるべく充分に強いことを示す。本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、ヒト又はヒトではない患者に投与された場合、症状の改善などの治療上の利益を提供するための有効な量、例えば病原性レベルのＣＲＦの影響を中和させるための、又はストレス障害、感情障害、不安又はうつ病の症状を治療するための有効な量を意味する。
【００９７】
製剤化
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の非毒性の製薬上許容される担体、アジュバント、及び賦形剤を含んでいる用量単位製剤として、経口、局所、経皮、非経口性に、吸入又は噴霧によるか、又は直腸若しくは膣へ投与されてよい。非経口という用語は、本明細書において用いられるように、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、及び類似した方法の注射若しくは注入を含む。さらに、一般式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを含んで成る薬剤製剤が提供される。一般式（Ｉ）の１以上の化合物は、１以上の非毒性の製薬上許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望であれば他の有効成分とともに存在してもよい。一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁剤、飛散性散剤又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ又はエリキシル剤として存在してよい。
【００９８】
経口使用に意図された組成物は、医薬組成物の製造のための当業者に周知の任意の方法により調製されてよく、かかる組成物は薬剤学的に上品で味のよい製剤を提供するため、甘味料、着香料、着色剤、及び保存量から成る群より選ばれる１以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容される添加剤との混合物として含む。このような添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結着剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアラビアゴム、及び、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでよい。錠剤は素錠でよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより持続性の活性を長期間にわたり提供するために、既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ　ｄｅｌａｙ　ｍａｔｅｒｉａｌ）が使用されてよい。
【００９９】
経口使用のための製剤は、さらに、有効成分が不活性の固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水又は油性の媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。
【０１００】
水性懸濁剤は、有効成分を、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混和物中に含む。かかる添加剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合物、例えばヘプタパデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸といった、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸でよい。水性懸濁剤は、さらに、１以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１以上の着色剤、１以上の着香料、及びスクロース又はサッカリンなどの１以上の甘味料を含んでもよい。
【０１０１】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油中か、又は流動パラフィンなどの鉱物油中で懸濁することにより製剤される。油性懸濁剤は、濃稠化剤、例えば密蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでもよい。前記されたものなどの甘味料、及び着香料は、味のよい経口用製剤を提供するために用いられてよい。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保存されてよい。
【０１０２】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散剤及びパウダーは、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存料との混和物において提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに前述のものにより例示される。さらなる添加剤、例えば甘味料、着香料及び着色料もまた存在してよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、水中油滴型乳剤の形状であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油か、若しくは鉱物油、例えば流動パラフィンか、又はそれらの混合物でよい。好適な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール、無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸でよい。該乳剤はまた、甘味並びに着香料を含んでもよい。
【０１０４】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレン、グリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤されてよい。かかる製剤は、さらに、粘滑剤、保存料及び着香料並びに着色料を含んでもよい。薬剤組成物は無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤の形状でよい。この懸濁剤は、前記された好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤とを用いて、既知の技術により製剤されてよい。無菌の注射可能な製剤は、例えば１，３−ブタンジオールのような非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒に含まれる無菌の注射可能な溶液又は懸濁剤でよい。中でも使用されてよい許容される賦形剤及び溶剤は、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が、溶剤又は懸濁用媒質として、通常、使用される。この目的のためには、任意の無刺激性の固定油が、合成、モノ−又はジ−グリセリドを含めて用いられる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な製剤における用途を見い出す。
【０１０５】
一般式（Ｉ）の化合物は、さらに、坐剤の形状において、例えば直腸への薬剤の投与のために坐剤の形状において、投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが体温では液体である好適な非毒性の添加剤と混合することにより製剤されることが可能であり、それにより体内では溶解して薬剤を放出することができる。かかる物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１０６】
一般式（Ｉ）の化合物は、無菌の媒質中で非経口的に投与されてよい。該薬剤は、用いられる賦形剤及び濃度に依存しており、賦形剤中に懸濁又は溶解されてよい。都合のよいことに、保存料、緩衝剤、又は局所麻酔薬などの１以上のアジュバントもまた賦形剤中に存在することが可能である。
【０１０７】
前記の症状の治療においては、１日あたり、体重１キログラムあたり、約０．０５ｍｇから約１００ｍｇまでといった程度の用量レベルが有用であり、好ましい用量は、ｋｇあたり約０．１から約３０ｍｇまでの範囲にあり、さらに好ましくは、１日あたり、患者あたり、ｋｇあたり、約０．５から約５ｍｇまでである。１回分の製剤を製造するために担体物質と化合されてもよい有効成分の量は、治療される宿主及び個々の投与方法によって変えることが可能である。単位製剤は、一般に、約０．１ｍｇから約７５０ｍｇの有効成分を含むことができる。
【０１０８】
さらに、投薬の頻度も、使用される化合物と治療される個々の病気とによって変えてよい。しかしながら、ほとんどのＣＮＳ及び胃腸性疾患の治療には、毎日４回、好ましくは毎日３回、さらに好ましくは毎日２回、最も好ましくは毎日１回の投与計画が考えられる。ストレス及びうつ病の治療には、毎日１又は２回の投与計画が、特に好ましい。
【０１０９】
しかしながら、任意の特定の患者のための特別の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、及び排泄速度、薬剤の組合せ（すなわち、患者を治療するために使用されている他の薬剤）、及び治療を受けている個々の病気の重症度を含む種々の因子に依存することが理解されよう。
【０１１０】
本発明の好ましい化合物は、ある種の薬理学的特性を有していてよい。かかる特性は、これに制限されないが、経口性の生物学的利用能を含み、前記された好ましい経口用剤形が、治療上有効なレベルの化合物を、インビボにおいて提供することができるようにする。血液脳関門の貫通は、ＣＮＳの障害の治療に使用されるほとんどの化合物には必須であるが、一方で末梢の障害を治療するために用いられる化合物については、一般に低い悩内レベルが好ましい。
【０１１１】
このような所望の薬理学的性質を予測するため、アッセイ（検定）が用いられてよい。生物学的利用能を予測するために用いられる検定は、Ｃａｃｏ−２細胞の単層を含むヒトの腸管細胞の単層を投下することを含む。培養肝細胞に対する毒性は、化合物の毒性を予測するべく用いられてよく、非毒性の化合物が好ましい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の貫通は、該化合物を与えられた（例えば、静脈内に）実験動物における該化合物の脳内レベルから予測されてよい。
【０１１２】
血清タンパク質結合のパーセントは、血清アルブミン結合検定から予測されてよい。かかる検定の例は、Ｏｒａｖｃｏｖａ等による総説に記述されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）第６７７巻、１〜２７頁）。好ましい化合物は可逆的な血清タンパク質結合を示す。好ましくは、この結合は９９％より低く、さらに好ましくは９５％より低く、なおさらに好ましくは９０％より低く、最も好ましくは８０％より低い。
【０１１３】
投与の頻度は、一般にインビボにおける化合物の半減期に反比例する。インビボでの化合物の半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎにより記述されたような、インビトロのミクロソームでの半減期の検定から予測されてよい（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）（１９９８）第２６巻、１１２０〜１１２７頁）。好ましい半減期は、好ましい投与頻度を可能にするものである。
【０１１４】
前記のように、本発明の好ましい化合物は、標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合検定、好ましくは以下の実施例３１に示されたような検定において、良好な活性を示す。本明細書において、「標準的なインビトロの受容体結合検定」について言及することは、以下の実施例３１において定義されたようなプロトコールを指すことが意図される。本発明の一般的に好ましい化合物は、約１マイクロモル以下のＩＣ５０（２分の１最大阻害濃度）を、さらに好ましくは、約１００ナノモル以下のＩＣ５０を、なおさらに好ましくは約１０ナノモル以下又は１ナノモル以下のＩＣ５０を、以下の実施例３１によって示されるような、定義された標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合検定において有する。
【０１１５】
【実施例】
アリールピリミジノンの調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者には周知の数多くの方法により調製されることが可能である。本発明の化合物は、合成有機化学の技術において周知の合成法か、又は当業者によって評価されるようなその変法とともに、下に記述される方法を用いて合成されることが可能である。好ましい方法は下に記述される方法を含むが、これらの方法に制限されない。下に引用された参考文献の各々は、本明細書に取り込まれている。本発明の化合物の調製のための好ましい方法は、下記の反応合成図（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に示されたものを含むが、それらに制限されない。当業者には、出発物質が変えられてもよいこと、及び本発明によって含まれる化合物を製造するために用いられた付加的な段階が認識されるであろう。本明細書において引用されたすべての参考文献はここに取り入れられている。本明細書では以下の略語が使用されている：
ＡｃＯＨ　　　酢酸
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ’０−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ　　　　ジエチルエーテエル
ＥｔＯＡｃ　　酢酸エチル
ＥｔＯＨ　　　エタノール
ＬＤＡ　　　　リチウムジイソプロピルアミド
ＮａＨ　　　　水素化ナトリウム
ＨＣｌ　　　　塩酸
ＮａＨＭＤＳ　ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
ＥＸ＃　　　　実施例番号
【０１１６】
【化２７】
2004504302.tif 000016
【０１１７】
一般的な上記の方法Ａによれば、Ｒ１及びＲ３は一般式（Ｉ）と同様に定義され、Ｈａｌはハロゲン原子、適切には塩化物又は臭化物を表す。一般式（ＩＶ）の化合物は、既知の文献の方法により調製されることが可能である（Ｔ． Ｌ． Ｃｕｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８３， ４８， １０６０）。ハロピリミジンＩＶは、遷移金属に触媒される、メタロアリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）とのカップリング反応により、アリールピリミジンＶに変えられることが可能である。さらに一般的に用いられる試薬／触媒ペアは、アリールホウ素酸／パラジウム（０）（Ｓｕｚｕｋｉ反応；　Ｎ．　Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．　Ｓｕｚｕｋｉ，　Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５， ９５６， ２４５７）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；　Ｔ． Ｎ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８０３）、アルール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニャール／ニッケル（ＩＩ）を含む。パラジウム（０）は、種々の組合せの金属／リガンドペアから成る触媒系を表し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス−（ジベンジリデンアセトン）　ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、及びジクロロ［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（０）を含むが、それに制限されない。ニッケル（ＩＩ）は［１，２−ビス（ジ−フェニル−ホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、及び［１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などの、ニッケル含有触媒を表す。Ｖにおけるニトロ基の還元は、水素と遷移金属触媒とによる水素化か、又は水溶液でのヒドロ亜硫酸ナトリウムの使用を含めた、この技術において周知の種々の方法により達成されてよく、ＶＩを生じる。アミノピリミジンＶＩは、アルデヒドと、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤とを用いて、不活性な溶媒中での還元的アミノ化によりＶＩＩに変換されてよい。芳香族基（Ａｒ）上の置換に依存して、上記反応合成図Ｉにおける段階の順序は変えられてよい。例えば、二置換体の芳香族類似体では、化合物ＩＶは、最初ホウ素酸と結合され、ニトロ基が還元され、結果として生じるアミンはアルキル化されて一般構造ＶＩＩの化合物を生じる。メトキシピリミジンＶＩＩのピリミジノンＶＩＩＩへの変換は、例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦといった溶媒中での、塩酸三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、酢酸、臭化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、又は三臭化アルミニウムの使用を含め、この技術において周知の数多くの方法により、行なわれてよい。
【０１１８】
ピリミドンＶＩＩＩの、最終標的ＩＩへのＮ−アルキル化は、水素化アルカリ金属又はアルカリ金属アルコキシドなどの、しかしそれには制限されない塩基を用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はメチルスルホキシドなどの、しかしそれには制限されない不活性な溶媒中で達成さられてよい。アルキル化は、アルキルハロゲン化物、好適には臭化物、ヨウ化物、トシラート、又はメシラートを、−７８℃から１００℃までの範囲の温度においてもたらされてよい。
【０１１９】
【化２８】
2004504302.tif 000017
【０１２０】
ピリミジン（例えば化合物ＶＩ）の６位のメチル基（又は他のアルキル基）のアルキル化は、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドなどの、しかしそれには制限されない強塩基を用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はメチルスルホキシドなどの、しかしそれには制限されない不活性な溶媒中で達成されてよい。アルキル化は、アルキルハロゲン化物、好適には臭化物、ヨウ化物、トシラート、又はメシラートを、−７８℃から１００℃までの範囲の温度においてもたらされてよい。上記方法Ａにおいて記された同じ方法を用いて、一般式（ＩＩ）の化合物も、上記反応合成図ＩＩにおいて概説されたように調製されることが可能である。
【０１２１】
【化２９】
2004504302.tif 000018
【０１２２】
一般式（ＩＩ）の化合物を生じるべく置換基ＲＡ及びＲＢを導入するための別法は、反応合成ＩＩＩに概説されており、この技術において周知の様々な方法により達成されることが可能である。これらは、アミンＩＸの、酸塩化物又は酸無水物との、トリエチルアミン又はピリジンなどの、しかしそれに制限されない塩基の存在下での、ジクロロメタン又はトルエンなどの不活性な溶媒中での反応を含む。Ｎ−Ｈ基は、次いで、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドなどの、しかしそれには制限されない強塩基を用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はメチルスルホキシドなどの、しかしそれには制限されない不活性な溶媒中で脱プロトン化されてよい。アルキル化は、アルキルハロゲン化物、適切には臭化物又はヨウ化物を用いて、０℃から１００℃までの範囲の温度においてもたらされてよい。水素化アルミニウムリチウム、ボラン、又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの、しかしそれには制限されない還元剤を用いた、ＴＨＦ、エーテル、又はトルエンなどの、しかしそれには制限されない不活性な溶媒中でのアミドＸＩの還元は一般式（ＸＩＩ）の化合物を供給する。上記方法Ａにおいて記された同じ方法を用いて、一般式（ＩＩ）の化合物もまた、反応合成図ＩＩＩにおいて概説されたように調製されることが可能である。
【０１２３】
本発明の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに説明されるが、それらは本発明の範囲又は精神を、そこに記述された特定の方法及び化合物に制限していると解釈されるものではない。
【０１２４】
市販の試薬は、さらなる精製なしに使用されている。室温又は周囲の温度は、２０〜２５℃を指す。真空内での濃縮は、ロータリーエバポレーターの使用を含む。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィークロマトグラフィを指す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルのデータは、３００又は４００ＭＨｚにおいて得られる。質量スペクトルのデータは、ＣＩ又はＡＰＣＩ法のいずれかにより得られる。
【０１２５】
実施例１
５−ジプロピルアミノ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
［一般式（Ｉ）：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチル−フェニル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］
【０１２６】
Ａ：　４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン。
エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ）の溶液は、室温において１５分間撹拌され、次いで２−メトキシ−４，６，−ジメチル−ベンゼンホウ素酸（３．６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）及び、炭酸ナトリウムの水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）が連続して添加される。この混合物は７５℃（油浴温度）において１．５時間撹拌され、次いで０．１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈され、ヘキサン−エチルエーテル１：１で２回抽出される。合わされた抽出物は乾燥され（硫酸マグネシウム）、濾過され、濃縮され、さらにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィークロマトグラフィに供され（１：１ヘキサン−エーテル）、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを生じる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３０４．
【０１２７】
Ｂ：　４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イルアミン。
メタノール（１５０ｍＬ）中の、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン（６．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液は、パラジウム触媒（５％／Ｃ、１ｇ）の存在下に、１気圧の水素（バルーン）にて水素化される。１時間後、反応混合物は窒素でパージされ、触媒はセライトを通す濾過により除去され、溶媒は蒸発されて、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イルアミンを白色の固体として生じる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．
【０１２８】
Ｃ：　［４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−ジプロピルアミン。
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イルアミン（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、プロピオンアルデヒド（２．０ｍＬ）及び氷酢酸（２．２ｍＬ）が添加される。１０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．０ｇ）が一度に添加される。３時間後、揮発性物質はロータリーエバポレーションにより除去される。残渣は、酢酸エチルと飽和した水性の炭酸水素ナトリウムとの間に分配され、層は分離され、水性層はさらに酢酸エチルで抽出される。合わされた有機物は、水、ブラインで洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、濾過され、さらに濃縮されて［４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−ジプロピルアミンを生じる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，６Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０１２９】
Ｄ．　５−ジプロピルアミノ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
濃塩酸水（２３ｍＬ）中の［４−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−ジプロピルアミン（３．４５ｇ；９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液は、１００℃（油浴温度）において２時間撹拌される。室温まで冷却された後、反応混合物は氷水中に注がれ、濃アンモニア水の冷却された溶液を用いてアルカリ性にされる。沈殿が形成され、上清の液体は濾過により分離される。沈殿は酢酸エチル中に溶解され、結果として生じる溶液は、水性相の中性ｐＨまで水で洗浄される。有機溶液は乾燥され（硫酸マグネシウム）、溶媒は減圧下に蒸発されて５−ジプロピルアミノ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、オフホワイトの固体として生じる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，６Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３４４．
【０１３０】
Ｅ：　５−ジプロピルアミノ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、５−ジプロピルアミノ−２−（２−メトキシ−４，６，−ジメチル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）は、室温において窒素雰囲気下（バルーン）に、無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４０ｍｇ、鉱物油中６０％、１．０ｍｍｏｌ）の透明な溶液へ添加される。９０分後、ヨウ素化メチル（１００μｌ）が添加される。混合物は室温において２時間撹拌され、反応は水の添加により制止される。未精製物はエチルエーテルで希釈され、ブラインで洗浄される。有機分画は乾燥され（硫酸マグネシウム）、残渣はフラッシュクロマトグラフィーに供され、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）にて溶出され、表題の化合物を製する：
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ，６Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，　４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３５８．
【０１３１】
下記の表１のＥＸ＃（実施例番号）２〜２６７は、実施例１に記述された方法にしたがって調製されてよい。
【０１３２】
【表１】
2004504302.tif 000019
2004504302.tif 000020
2004504302.tif 000021
2004504302.tif 000022
2004504302.tif 000023
2004504302.tif 000024
【０１３３】
実施例２７
５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３−（２−フルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０１３４】
【化３０】
2004504302.tif 000025
【０１３５】
Ａ：　［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−アミド。
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の、２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イルアミン（１．３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液は、トリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルカルボニルクロライド（６２４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）で処理され、窒素雰囲気下に室温で１６時間撹拌される。反応混合物は炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）で希釈され、酢酸エチルとブラインとの間に分配される。有機層は分離され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、溶媒は減圧下に蒸発されて、表題の化合物を生じる（１．４２ｇ、８８％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５８（３ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３５８．
【０１３６】
Ｂ：　シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミド。
無水ＤＭＦＳＯ（３０ｍＬ）中の、シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−アミド（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液は、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理され、６０℃で３時間加熱される。反応混合物は室温まで冷却され、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）との間に分配される。有機層はブラインで洗浄され、乾燥され、さらに溶媒は減圧下に除去されて、表題の化合物を製する。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（３ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３８６．
【０１３７】
Ｃ：　シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミド。
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬＤＡ（８．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、７８℃において、窒素雰囲気下に、シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミド（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）が添加される。１５分後、ヨウ素化メチル（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）が滴下により添加される。１時間後、反応は水の添加により制止され、酢酸エチルエチルエーテル中に抽出される。有機層は洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、さらに溶媒は減圧下に除去される。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製が行なわれ、ヘキサン：酢酸エチルエチルエーテル（１：１）で溶出され、表題の化合物を生じる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）δ０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（３ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）．
【０１３８】
Ｄ：　シクロプロピル−メチル−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミン。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミド（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において窒素雰囲気下に、ＤＩＢＡＬ（１．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１Ｍ、１．０ｍＬ）が添加される。室温で３時間後、反応は塩化アンモニウム（飽和溶液、５ｍＬ）の添加により制止され、次いで水酸化ナトリウム（４Ｍ）を用いて中和される。未精製物はエチルエーテル中に抽出され、ブラインで洗浄され、乾燥（硫酸マグネシウム）され、さらに溶媒は減圧下に除去される。表題の化合物は、黄色の油として得られる。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．００（ｄ，１Ｈ），０．３８（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３８７．
【０１３９】
Ｅ．　５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
濃塩酸水（２．０ｍＬ）中の、撹拌されたシクロプロピル−メチル−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−プロピル−アミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液は、１００℃（油浴温度）において２時間撹拌される。室温までの冷却の後、反応混合物は氷水上に注がれ、濃アンモニア水の冷却溶液によりアルカリ性にされる。沈殿が形成され、上清液は濾過により分離される。沈殿は酢酸エチル中に溶解され、結果として得られる溶液は、水性相の中性ｐＨまで水で洗浄される。有機溶液は乾燥され（硫酸マグネシウム）、溶媒は減圧下に蒸発されて、５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、オフホワイトの固体として生じる。ＭＳ（ＣＩ）３７２．
【０１４０】
Ｆ：　５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３−（２−フルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
５−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液は、ＮａＨの透明な溶液（６０ｍｇ、鉱物油中中６０％、１．５ｍｍｏｌ）に対し、無水ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下（バルーン）に、室温において添加される。６０分後、１−フルオロ−２−ヨードエタンが添加される（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）。混合物は室温で２時間撹拌され、反応は水の添加により制止される。未精製物はエチルエーテルで希釈され、ブラインで洗浄される。有機分画は乾燥され（硫酸マグネシウム）、残渣は調製用薄層クロマトグラフィーに供され、エチルエーテル：ヘキサン（１：１）で溶出され、表題の化合物を製する。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０５（ｄ，１Ｈ），０．３８（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｔ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｑ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）４１８．
【０１４１】
下記の表２のＥＸ＃２８〜３０は、実施例２７に記述された方法にしたがって調製されてよい。
【０１４２】
【表２】
2004504302.tif 000026
2004504302.tif 000027
【０１４３】
実施例３１
ＣＲＦ受容体結合活性の検定
前述のように、以下の検定は本文において、標準的なインビトロのＣＲＦ受容体結合検定法として定義される。
本発明の化合物の薬剤学的有用性は、以下のＣＲＦ１受容体活性用の検定により示される。ＣＲＦ受容体結合は、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ及びＤｅ Ｓｏｕｚａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｎｃｅｓ，　第５巻、１９９１）により記述された検定法の修飾された変法を用いて行なわれる。天然にＣＲＦ１受容体を発現する細胞系、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫は、アール（Ｅａｒｌｅ）のＢＳＳ（ＪＲＨバイオサイエンシズ、カタログ番号５１４１１）を含むＥＭＥＭプラス、サプリメントとしての２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ　ピルビン酸ナトリウム、及び非必須アミノ酸（ＪＲＨバイオサイエンシズ、カタログ番号５８５７２）から成るＩＭＲ−３２培地において増殖される。細胞は集密まで増殖され、３回分割される（すべての分割及び収穫は、ＮＯ−ＺＹＭＥ（ＪＲＨバイオサイエンシズ、カタログ番号５９２２６）を用いて行なわれる。細胞は、まず１：２に分割され、３日間培養され、さらに１：３に分割され、最後に４日間培養されて１：５に分割される。次いで細胞は、５−ブロモ−２´デオキシウリジン（ＢｒｄＵ、シグマ、カタログ番号Ｂ９２８５）を用いた処理により分化されるに先立ち、さらに４日間培養される。培地は３〜４日ごとに、２．５μＭのＢｒｄＵを含むＩＭＲ−３２培地で置き換えられ、細胞はＢｒｄＵ処理の１０日後に収穫され、カルシウム及びマグネシウムを含まないＰＢＳで洗浄される。
【０１４４】
受容体を含んでいる膜を調製するためには、細胞は洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズされ、４８，０００ｘｇにて４℃で１０分間遠心分離される。ペレットは洗浄緩衝液中に再懸濁され、ホモジナイゼーション及び遠心分離の段階は、さらに２回行なわれる。
【０１４５】
膜のペレット（ＣＲＦ受容体を含む）は、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ　ＥＤＴＡを含んでいる、５０ｍＭトリス緩衝液　ｐＨ７．７中に再懸濁され、４８，０００ｇにて１０分間遠心分離される。膜は再び洗浄され、結合緩衝液（０．１％ＢＳＡ、１５ｍＭのバシトラシン及び０．０１ｍｇ／ｍｌのアプロチニンを含む上記のトリス緩衝液）中で、終濃度１５００ｕｇ／ｍｌとされる。結合検定のためには、１００μｌの膜標品が、１００μｌの１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ　２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、終濃度１００ｐＭ）及び５０μｌの試験化合物を含んでいる９６穴マイクロチューブプレートに添加される。結合は室温において２時間行なわれる。プレートは次いでＢＲＡＮＤＥＬ９６穴セルハーベスターハーベスタ上に回収され、フィルターフィルタはウォラク（Ｗａｌｌｃ）１２０５　ＢＥＴＡＰＬＡＴＥ液体シンチレーションカウンターカウンタで、ガンマ放射についてカウントされる。非特異的な結合は、１ｍＭのコールド（未放射能標識）のＣＲＦにより定義される。ＩＣ５０値は、非直線曲線適合プログラムＲＳ／１（ＢＢＮソフトウェア・プロダクツ社（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．）、マサチューセッツ州、ケンブリッジ）を用いて算出される。ＩＣ５０値として表現される一般式（Ｉ）の化合物の結合親和性は、一般に約０．５ナノモルから約１０マイクロモルの範囲にある。一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、１．５マイクロモル以下のＩＣ５０値を示し、さらに好ましい一般式（Ｉ）の化合物は５００ナノモルより低いＩＣ５０値を示し、なおさらに好ましい一般式（Ｉ）の化合物は１００ナノモルより低いＩＣ５０値を示し、最も好ましい一般式（Ｉ）の化合物は１０ナノモルより低いＩＣ５０値を示す。
実施例１〜３３に示された化合物は、この検定法で試験され、４マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことが見い出された。
【０１４６】
実施例３２
本発明の放射能標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位元素である少なくとも一つの原子を含んで成る前駆体を用いてその合成をおこなうことにより、放射能標識されたプローブとして調製される。放射性同位元素は、好ましくは少なくとも一つの炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）、又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）から選ばれる。かかる放射能標識プローブは、放射能標識されたプローブ化合物の注文合成を専門に扱っている放射性同位元素供給者により、便利に合成される。かかる供給者は、アマシャム・コーポレーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（イリノイ州、アーリントンハイツ）；ケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社」（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．）（マサチューセッツ州、アンドーバー）；ＳＲＩインターナショナル（カリフォルニア州、メンローパーク）：ウィザード・ラボラトリーズ（Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（カリフォルニア州、ウェストサクラメント）；ケムシン・ラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（カンザス州、レクシナ）；アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）（ミズーリ州、セントルイス）；及びモラベク・バイオケミカルズ社（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州、ブレア）を含む。
【０１４７】
トリチウム標識されたプローブ化合物もまた、トリチウム酢酸中での白金触媒性交換、トリチウムトリフルオロ酢酸中での酸触媒性交換、又はトリチウムガスとの不均一触媒性交換によリ、触媒性に便利に調製される。かかる標品もまた、注文による放射能標識として、先行するパラグラフにリストされた任意の供給者により、本発明の化合物を基質として用いて便利に行なわれる。さらに、ある前駆物質は、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又は適切なナトリウムホロトリタイド（トリチウム化ホウ素ナトリウム）の還元を受けてもよい。
【０１４８】
実施例３３
受容体オートラジオグラフィーオートラジオグラフィ
受容体オートラジオグラフィーは（受容体マッピング）は、先行する実施例において記述されたように調整されるな、本発明の放射能標識された化合物を用いて、クーハー（Ｋｕｈａｒ）により「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（１９９８）ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、の第８．１．１〜８．１．９．節に記述されたようにインビトロで行なわれる。
【０１４９】
実施例３４
本発明の好ましい化合物についての付加的な観点
本発明の最も好ましい化合物は、ヒトの患者の治療における薬剤学的使用に適する。よって、かかる好ましい化合物は、非毒性である。それらは一回量又は多回量性の急性又は長期毒性、突然変異誘発性（例えばエイムス試験などの細菌の復帰突然変異において測定される）、催奇形性、腫瘍原性、又はその他を示さず、治療上有効な投与量で投与された場合、めったに不利な作用（副作用）を誘発しない。
【０１５０】
好ましくは、本発明のかかる好ましい化合物の、ある用量（すなわち、治療上有効なインビボの濃度を生じる用量、又は好ましくは、非経口又は好ましくは経口的に投与された、１０、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量）での投与は、結果として心臓のＱＴ間隔の延長を生じない（すなわち、心電図記録法により、例えばモルモット、ミニブタ、又はイヌにおいて測定されたように）。５又は好ましくは１０日間にわたって毎日投与された場合、かかる用量のかかる好ましい化合物はまた、実験用齧歯類（例えば、マウス又はラット）におけるそろいの対照に対し、結果として１００％を越える肝臓対体重比の増加を生じる肝臓肥大を引き起こさず、好ましくは７５％を越えず、さらに好ましくは５０％を越えない。もう一つの観点においては、かかる用量のかかる好ましい化合物はまた、好ましくは、イヌ又は非齧歯類哺乳類におけるそろいの未処理の対照に対し、結果として５０％を越える肝臓対体重比の増加を生じる肝臓肥大を引き起こさず、好ましくは２５％を越えず、さらに好ましくは１０％を越えない。
【０１５１】
さらにもう一つの観点においては、かかる用量のかかるこの好ましい化合物はまた、好ましくは、肝実質細胞からの肝臓酵素（例えば、ＡＬＴ、ＬＤＨ、又はＡＳＴ）のインビボでの放出を促進しない。好ましくはかかる用量は、実験用齧歯類におけるそろいの未処理の対照動物に対し、１００％を越えるまでのかかる酵素の血清レベルの上昇を引き起こさず、好ましくは７５％まで、さらに好ましくは５０％までである。同様に、インビボでの最低治療用濃度の２倍、好ましくは５倍、最もこのましくは１０倍に等しい濃度（培地又は、インビトロにおいて細胞に接し、ともにインキュベートされるような他の溶液中の）は、インビトロにおける、未処理の細胞からの培地中に見られるベースラインを越えた、肝実質細胞から培地への任意のかかる肝臓酵素の放出を引き起こさない。
【０１５２】
副作用はしばしば望ましくない受容体の活性化又は拮抗作用によることから、本発明の好ましい化合物は、高度の選択性をもってその受容体調整効果を及ぼす。このことは、それらが、ある他の受容体（ＣＲＦ受容体以外）とは高い親和性をもって結合せず、むしろ、１００ナノモルより大きい、好ましくは１マイクロモルより大きい、さらに好ましくは１０マイクロモルより大きく、最も好ましくは１００マイクロモルよりも大きい親和定数をもって、かかる他の受容体の活性を活性化又は阻害するべく結合するにすぎない。かかる受容体は、好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含めたイオンチャンネル受容体、アルファ−及びベータ−アドレナリン受容体などの神経伝達物質受容体、ムスカリン性受容体（特にｍ１、ｍ２、及びｍ３受容体）、ドーパミン受容体、代謝共役型グルタミン酸受容体から成る群より選ばれ；さらにまたヒスタミン受容体、及びサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、特にＩＬ−８受容体も含む。好ましい化合物が高い親和性をもってそれに結合しない他の受容体の群は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ及びＶＩＰ受容体を含めて）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えば、ＢＫ１受容体及びＢＫ２受容体）、及びホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体及びメラノサイト濃縮ホルモン受容体を含めて）も含む。
【０１５３】
実施例３４ａ
ナトリウムイオンチャンネル活性の欠如
本発明の好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネル遮断薬としての活性を示さない。ナトリウムイオンチャンネル活性は、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９８６， ２６５， １７９９５−１８００４）によってもたらされた検定法などの、標準的なインビトロのナトリウムイオンチャンネル結合検定（で）測定されてよい。本発明の好ましい化合物は、４ｕＭの濃度で存在する場合、ナトリウムチャンネル特異リガンド結合について、１５％より少ない阻害を示し、さらに好ましくは１０％阻害よりも少ない。使用されたナトリウムイオンチャンネル特異リガンドは、標識されたバトラコトキシン、テトロドトキシン、又はサキシトキシンでよい。かかる検定法は、前述のブラウンの検定法を含め、セレプ社（ＣＥＲＥＰ Ｉｎｃ．）、ワシントン州、レッドモンドにより、商業的なサービスとして行なわれている。
【０１５４】
別法として、ナトリウムイオンチャンネル活性は、抗てんかん活性の検定において、インビボで測定されてよい。化合物の抗てんかん活性は、最大上電気ショックモデルにおける、後脚の伸展を阻害する化合物の能力により測定されてよい。オスのハーン・ウィスター（Ｈａｎ Ｗｉｓｔｅｒ）ラット（１５０〜２００ｇ）は、試験の２時間前に、０．２５％メチルセルロース中の１〜２０ｍｇの試験化合物の懸濁液を腹腔内に投薬される。運動失調の存在についての試験の直前に、目視観測が行なわれる。耳の電極を用い、２００ミリセカンドの長さの、２００ｍＡの電流が適用され、後脚の伸展の有無が記録される。本発明の好ましい化合物は、スチューデントのＴ検定などの、統計的有意性についての標準的なパラメーターパラメータ検定を用いて測定されるような、ｐ＜０．１の有意性のレベルにおいて、さらに好ましくはｐ＜０．０５の有意性のレベルにおいて、有意な抗てんかん活性を示さない。
【０１５５】
実施例３４ｂ
インビトロにおけるミクロソームの半減期
化合物の半減期の値（ｔ１／２値）は、以下の標準的な肝臓のミクロソーム半減期検定により測定されてよい。プールされたヒトの肝臓ミクロソームは、ゼノテック（ＸｅｎｏＴｅｃｈ）ＬＬＣ、カンザス州６６１０３、カンザスシティ、３８００ケンブリッジストリート（カタログ番号Ｈ０６１０）から入手される。かかる肝臓ミクロソームはまた、イン・ビトロ・テクノロジーズ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メリーランド州２１２２７、ボルタモア、１４５０サウス・ローリング・ロード、又はティシュー・トランスフォーメーション・テクノロジーズ、エジソン・コーポレート・センター（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｅｄｉｓｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｃｅｎｔｅｒ）、ニュージャージー州０８８３７、エジソン、スイート６００、１７５メイ・ストリートから入手されてもよい。反応は、以下のように行なわれる：
試薬：
リン酸緩衝液：１９ｍＬの０．１Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４、８１ｍＬの０．１Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整。
コファクター混合物：１６．２ｍｇのＮＡＤＰ、４ｍＬの１００ｍＭ　ＭｇＣｌ２中の４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸。
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ：２１４．３ｕｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｈｅｉｍ）、カタログ番号０７３７２２４、ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、インディアナ州４６２５０、インディアナポリス、Ｐ．Ｏ．ボックス５０４１４、９１１５ハーグ・ロード（Ｈａｇｕｅ Ｒｏａｄ）、により供給）は、１２８５．７ｕｌの蒸留水中に溶解される。
出発反応混合物：３ｍＬのコファクター混合物、１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ。
【０１５６】
反応：
６セットの反応物が調製され、各々は２５ｕｌのミクロソーム、５ｕｌの１００ｕＭの試験化合物溶液、及び３９９ｕｌの０．１Ｍリン酸緩衝液を含む。７番目の反応物は、ポジティブ対照として調製され、２５ｕｌのミクロソーム、３９９ｕｌの０．１Ｍリン酸緩衝液、及び５ｕｌの１００ｕＭの、既知の代謝特性をもつ化合物溶液（例えば、ジアゼパム（ＤＩＡＺＥＰＡＭ）又はクロゼピン（ＣＬＯＺＥＰＩＮＥ））を含んでいる。反応物は３９℃において１０分間プレインキュベートされ、６個の試験反応物のうちの５個、及びポジティブ対照には、７１ｕｌの出発反応混合物が添加され、６番目の反応物には７１ｕｌの１００ｍＭ　ＭｇＣｌ２が添加され、それはネガティブ対照として使用される。各々の時点で（０、１、３、５、及び１０分）、各々の反応混合物の７５ｕｌが、７５ｕｌの氷冷アセトニトリルを含んでいる９６穴ディープウェルプレートのウェルにピペットにより移される。試料はボルテックス（渦混合）され、３５００ｒｐｍにて１０分間遠心分離される（サーバルＴ６０００Ｄ遠心分離機、Ｈ１０００Ｂローターロータ）。各反応物からの７５ｕｌの上清は、ウェルあたり、既知のＬＣＭＳプロフィール（内部標準）とともに、１５０ｕｌの０．５ｕＭの化合物溶液を含んでいる９６穴ウェルプレートのウェルに移される。各試料のＬＣＭＳ分析が行なわれ、未代謝の試験化合物の量がＡＵＣとして測定され、化合物濃度対時間がプロットされ、試験化合物のｔ１／２値が外挿される。
【０１５７】
本発明の好ましい化合物は、１０分より大きく、４時間より小さいインビトロのｔ１／２値を示す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、３０分と１時間の間のインビトロのｔ１／２値を示す。
【０１５８】
実施例３４ｃ
ＭＤＣＫ毒性検定
急性の細胞毒性を引き起こす化合物は、マディン・ダービー（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ）イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰ産生を、以下の検定法において減少させることが可能である。
【０１５９】
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア州、マナサス）は、ＡＴＣＣプロダクションインフォメーションシートに従い、無菌状態において維持される。パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）（コネティカット州、メリデン）のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット、製品番号６０１６９４１は、ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定を可能にする。
【０１６０】
検定に先立ち、１ｕｌの試験化合物又は対照試料は、パッカード（コネティカット州、メリデン）のクリアボトム９６穴プレート内へピペットにより移される。試験化合物及び対照試料は、ＤＭＳＯ中に希釈され、１０マイクロモル、１００マイクロモル、又は２００マイクロモルの、検定における終濃度を生じる。対照試料は、既知の毒性特性を有する薬剤又は他の化合物である。
【０１６１】
集密のＭＤＣＫ細胞は、トリプシン処理され、回収され、温かい（３７℃）ビタセル（ＶＩＴＡＣＥＬＬ）最少必須培養液イーグル（Ｅａｇｌｅ）（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）を用いて０．１ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度に希釈される。培地中の細胞１００ｕｌは、各９６穴プレートの５個以外のすべてのウェルにピペットで移される。細胞なしの暖かい培地（１００ｕｌ）は、各プレートの残りの５個のウェルにピペットで移され、標準曲線用対照ウェルを提供する。細胞が添加されていないこれらのウェルは標準曲線を測定するために利用される。プレートは、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２下で、３７℃において２時間、絶えず振盪しながらインキュベートされる。インキュベーションの後、ウェルあたり５０ｕｌの哺乳類細胞溶解溶液が添加され、ウェルはパッカード・トップシール（ＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＳＥＡＬ）スティッカーでカバーされ、プレートは適当な振盪機上で約７００ｒｐｍにて２分間振盪される。
【０１６２】
インキュベーションの間に、パッカードＡＴＰ　ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に対して平衡化される。いったん平衡化されたら、凍結乾燥された基質溶液は５．５ｍｌの基質緩衝液（キットから）中にて戻される。凍結乾燥されたＡＴＰ標準溶液は、脱イオン水中にて戻され、１０ｍＭのストックを生じる。５個の対照ウェルには、１０ｕｌの無菌的に希釈されたパッカード標準が、５個の標準曲線用対照ウェルの各々に添加され、後続の各々のウェルに２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、及び１２．５ｎＭの終濃度を生じる。
【０１６３】
パッカード基質溶液（５０ｕｌ）が、すべてのウェルに添加される。ウェルはパッカード・トップシール（ＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＳＥＡＬ）スティッカーでカバーされ、プレートは適当な振盪機上で約７００ｒｐｍにて２分間振盪される。白いパッカード・スティッカーは各プレートの底に付着され、試料は、プレートをホイル内に包むことにより暗順応され、暗中に１０分間静置される。次いで発光は、ルミネセンスカウンターカウンタ、例えば、パッカード・トップトポカウント（ＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＯＣＯＵＮＴ）マイクロプレート・シンチレーション及びルミネセンスカウンターカウンタ又はテカン・スペクトラフルオール・プラス（ＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を用いて、２２℃において測定される。
【０１６４】
各々の薬剤濃度における発光値は、その濃度について標準曲線から計算された値と比較される。１０マイクロモル（ｕＭ）の濃度の試験化合物が使用される場合、好ましい試験化合物は、標準の８０％以上か、又はさらに好ましくは標準の９０％以上の発光値を示す。１００マイクロモル（ｕＭ）の濃度の試験化合物が使用される場合、好ましい試験化合物は、標準の５０％以上か、又はさらに好ましくは標準の８０％以上の発光値を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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