(57)【要約】本発明は、エストロゲン−感受性疾病、例えば乳癌を処理するための組合せ薬剤治療の有効性を高める方法、及びそのような疾病を処理するために有用な新規組合せを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における乳癌の処理のための薬剤の組み合わせを同定するための方法であって、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
性ステロイド酵素インヒビター薬剤、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し、
そのように同定された酵素インヒビターの吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
個々の薬剤が有用な治療活性を示すが、しかし他の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対して示される干渉が最小であるよう、個々の薬剤及び個々の薬剤についての用量範囲を選択する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記動物が女性である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記女性が閉経後である請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記組合せ処理が、乳癌について化学的手段により前もって処理されていない女性のためである請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記組合せ処理が、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている女性のためである請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンであり、そして前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
動物における乳癌を処理するための方法であって、
治療的有効量の抗エストロゲン薬剤を前記動物に投与し、そして
治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を同時に投与することを含んで成り、ここで前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲が、他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に対して一方の薬剤による材料干渉の存在が最小であるよう選択されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記動物が女性である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記女性が閉経後である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記女性が、乳癌について化学的手段により前もって処理されたことがない請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記女性が、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
乳癌にかかりやすい動物における乳癌の予防のための薬剤の組み合わせを同定するための方法であって、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
性ステロイド酵素インヒビター薬剤、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し、
そのように同定された酵素インヒビターの吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
個々の薬剤が有用な治療活性を示すが、しかし他の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対して示す干渉が最小であるよう、個々の薬剤及び個々の薬剤についての用量範囲を選択する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２１】
前記動物が女性である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記女性が閉経後である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記組合せが、乳癌について化学的手段により前もって処理されていない女性のためである請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記女性が、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
乳癌にかかりやすい動物における乳癌を予防するための方法であって、
治療的有効量の抗エストロゲン薬剤を前記動物に投与し、そして
治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を同時に投与することを含んで成り、ここで前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲が、他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対して一方の薬剤による材料干渉の存在が最小であるよう選択される、ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
前記動物が女性である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記女性が閉経後である請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記組合せが、乳癌について化学的手段により前もって処理されていない女性のためである請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
前記組合せが、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている女性のためである請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項３０記載の方法。
【請求項３８】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
乳癌患者の処理を最適化するための方法であって、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し；
前記患者における抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
性ステロイド酵素インヒビター、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し；
そのように同定された酵素インヒビターについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲を、他方のものに対する一方のものの吸収、分布、代謝及び排泄特性に関する材料干渉が最小にされるよう選択し；そして
前記選択された抗エストロゲン及び酵素インヒビターを、選択された用量で、前記患者に同時投与する；
ことを含んで成る方法。
【請求項４１】
前記動物が女性である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記女性が閉経後である請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記最適化された処理が、乳癌について化学的手段により前もって処理されていない女性のためである請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
前記最適化された処理が、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている女性のためである請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項４０記載の方法。
【請求項４７】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項４０記載の方法。
【請求項４８】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
乳癌にかかりやすい動物における癌−予防レジメを最適化するための方法であって、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し；
前記動物における抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
性ステロイド酵素インヒビター、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し；
そのように同定された酵素インヒビターについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲を、他方のものに対する一方のものの吸収、分布、代謝及び排泄特性に関する材料干渉が最小にされるよう選択し；そして
前記選択された抗エストロゲン及び酵素インヒビターを、選択された用量で、前記動物に同時投与する；
ことを含んで成る方法。
【請求項５１】
前記動物が女性である請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記女性が低められた卵巣ホルモン分泌を示す請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記女性が閉経後である請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記女性が、乳癌について化学的手段により前もって処理されたことがない請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
前記女性が、抗エストロゲンのみ又は酵素インヒビターのみの投与を通して乳癌について前もって処理されている請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項５１記載の方法。
【請求項５７】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項５０記載の方法。
【請求項５８】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
アンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、プロラクチン分泌インヒビター、成長ホルモン分泌インヒビター及びＡＣＴＨ分泌インヒビターから選択された追加の剤を同定し；
動物における追加の剤のＡＤＭＥ特性の適切な観点を決定し；
個々の剤間のＡＤＭＥ特性の材料干渉を最小にする態様で、前記抗エストロゲン及び酵素インヒビターと組合すために、追加の剤及びそのための治療的有効量範囲を選択することをさらに含んで成る請求項１， ２０， ４０又は５０記載の方法。
【請求項６１】
アンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、プロラクチン分泌インヒビター、成長ホルモン分泌インヒビター及びＡＣＴＨ分泌インヒビターから選択された、治療的有効量の追加の剤を同時に投与することをさらに含んで成り；ここで前記追加の剤及びその用量範囲が個々の剤間でのＡＤＭＥ特性の材料干渉を最小にするよう選択される請求項１０又は３０記載の方法。
【請求項６２】
処理の必要な患者における乳癌を処理するための有用なキットであって、
治療のみ有効量の抗アストロゲンを供給する用量形での抗エストロゲン薬剤、及び
治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで個々の薬剤の用量形及び量が、他の薬剤に対する１つの薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性に関する最少材料干渉が存在するよう選択されることを特徴とするキット。
【請求項６３】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項６２記載のキット。
【請求項６４】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項６２記載のキット。
【請求項６５】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項６４記載のキット。
【請求項６６】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項６５記載のキット。
【請求項６７】
投与される量が、抗エストロゲン及び酵素インヒビターの吸収、分布、代謝及び排泄特性に対する材料干渉が最小となるよう選択された、治療的有効量のもう一方の薬剤をさらに含んで成り、そして前記抗エストロゲン及び酵素インヒビターが、他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性と最小材料干渉を有し、ここで前記他の薬剤がアンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、プロラクチン分泌インヒビター、成長ホルモン分泌インヒビター及びＡＣＴＨ分泌インヒビターである請求項６２記載のキット。
【請求項６８】
乳癌にかかりやすくされた患者における乳癌を予防するための有用なキットであって、
治療のみ有効量の抗アストロゲンを供給する用量形での抗エストロゲン薬剤、及び
治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで個々の薬剤の用量形及び量が、他方の薬剤に対する一方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性に関する材料干渉の存在が最小となるよう選択されることを特徴とするキット。
【請求項６９】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項６８記載のキット。
【請求項７０】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項６８記載のキット。
【請求項７１】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項７０記載のキット。
【請求項７２】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項７１記載のキット。
【請求項７３】
投与される量が、抗エストロゲン及び酵素インヒビターのＡＤＭＥ特性に対する材料干渉が最小になるよう選択された、治療的有効量のもう一方の薬剤をさらに含んで成り、そして前記抗エストロゲン及び酵素インヒビターが、他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性と最小材料干渉を有し、ここで前記他の薬剤がアンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、プロラクチン分泌インヒビター、成長ホルモン分泌インヒビター及びＡＣＴＨ分泌インヒビターである請求項６２記載のキット。
【請求項７４】
乳癌を処理し、又は予防するための医薬組成物であって、治療的有効量の抗エストロゲン薬剤及び治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで前記個々の薬剤の量が、患者における１つの薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性と他の剤のＡＤＭＥ特性との間に存在する材料干渉が最小になるよう選択されることを特徴とする組成物。
【請求項７５】
前記酵素インヒビターが、アロマターゼインヒビターである請求項７４記載の組成物。
【請求項７６】
前記アロマターゼインヒビターが、アタメスタン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フィンドロゾール、レトロゾール、ポリゾール又はＹＭ−５１１から選択される請求項７５記載の組成物。
【請求項７７】
前記アロマターゼインヒビターがアタメスタンである請求項７６記載の組成物。
【請求項７８】
前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン又はＥＭ−８００である請求項７５記載の組成物。
【請求項７９】
前記抗エストロゲンがトレミフェンである請求項７７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、エストロゲン−感受性疾病、例えば乳癌を処理するための組合せ薬剤治療の有効性を可能にするか又は高める方法に関する。本発明はさらに、エストロゲン−感受性疾病を処理するための新規組み合わせ薬剤治療及び方法にも関する。
【０００２】
発明の背景：
アメリカ特許第５，５５０，１０７号（Ｆｅｍａｎｄ Ｌａｂｒｉｅ）及び他の文献は、エストロゲン−感受性疾病、例えば乳癌及び子宮内膜癌の処理のための一定の組み合わせ薬剤治療を教授する。前記特許は、アンドロゲン、プロゲスチン、又は性ステロイド配合物、ＡＣＴＨ分泌、プロラクチン分泌又は成長ホルモン分泌のインヒビターを包含する他の列挙される薬剤のいずれかと、前記列挙された抗エストロゲン薬剤のいずれかとの組合せを教授する。
【０００３】
Ｌａｂｒｉｅ特許において同定される乳癌についてのそのような特定されていない組合せ処理に関する１つの重要な問題は、組合わせレジメに使用される他の薬剤又は他の種類の薬剤１つの吸収、分布、排泄又は代謝（又はそれらの組合せ）に対して悪影響を引き起こす１つの薬剤又はある種の薬剤についての可能性である。この問題は、手術又は放射線治療法がもはや実施できなく、そして医薬療法が残る主な治療オプションである場合、原発性又は再発性転移疾病を有する閉経後女性において特に注目すべきである。
【０００４】
この種類の問題は、抗エストロゲンと性ステロイドホルモン合成のインヒビター、例えばアロマターゼインヒビターとを組合す部分的に又は完全に失敗した試みの設定において臨床学的に強調されて来た。最近の前臨床学的及び臨床学的研究は、いずれかの抗エストロゲンを選択し、そして所望する効果を達成するために、それといずれかのアロマターゼインヒビターとを組合すことは不可能であることを示している。そのようなガイドのない組合せは、予測されるよりも低い処理結果、及び低い抗腫瘍効果又は潜在に腫瘍刺激さえ誘導し、そして結果として、患者に有害であることがわかっている。
【０００５】
有害なホルモン（すなわち、腫瘍増殖を刺激することができるそれからのホルモン）を制御し、そして複数の経路（それにより、それらのホルモンが身体的において製造され得る）を潜在的に阻止することが所望されている。しかしながら、従来技術の組合せ処理は、単一治療として使用される場合、１つのホルモン経路を阻止することができる薬剤は、あったとしても、もう１つの（干渉性）薬剤がまた、身体に存在する場合、もはや効果的に作用することはできない可能性を無視して来た。この認識されていない問題は、所望しない腫瘍刺激ホルモンの形成を完全に又は部分的に利用できる離脱経路の効果を有し、従って、組合せの所望する有益な効果を低めるか又は無効にする。
【０００６】
乳癌の処理のための組合せレジメの一部として抗エストロゲンを考慮する場合、従来技術は、他の可能性ある重要な因子の除外に対して、比較的小さな内因性エストロゲンアゴニスト活性を有する“純粋な”エストロゲンアンタゴニストを選択する重要性を強調して来た。抗エストロゲン活性の純度が組合せレジメの一部として抗エストロゲンの選択において重要である唯一の因子である場合、活性の純度に基づく選択は、均等に予測でき且つ有益な臨床学的結果を生成する。これは明白に真実でない。しかしながら、純粋な抗エストロゲンさえ、他の薬物と有害的に相互作用する。
【０００７】
類似する推論の不足が、例えば性ステロイドホルモン合成のインヒビター、例えばアロマターゼインヒビターの選択に関する従来の推薦を特徴づけてきた。従来技術は、選択工程、すなわちレジメにおける他の薬剤の同時選択における他の必須因子の相対的排除に対する純度及び選択性、及びレジメにおけるいずれか他の薬剤の吸収、分布、代謝又は排泄に対する１つの薬剤の逆効果についての可能性に集中している。
【０００８】
アロマターゼインヒビターと抗エストロゲンの組み合わせの設定においては、用量レジメを確立するための従来技術の推薦は、組み合わせでの第２又は第３薬剤の吸収に悪影響を与え、毒性の危険性を高める、付随して低められた効能を有する底血漿レベル又は予測できない高い血漿レベルのいずれかを導く。例えば、Ｌａｂｒｉｅのアメリカ特許第５，５５０，１０７号は、組合されるべき薬剤についての提案された用量範囲を与えるが、しかし可能な有害相互作用、標的用量範囲に対するそれらの可能性ある効果、１又は複数の有害な相互作用の設定における標的範囲をいかに達成するか、及び（最も重要なことには）最初の位置においてそのような有害な相互作用をいかに回避するかについてなにも言及していない。Ｌａｂｒｉｅ特許の２２頁右欄〜２４頁右欄を参照のこと。
【０００９】
従来技術はまた、組み合わせにおける第１薬剤が組み合わせにおける第２又は第３薬剤の分布に悪影響を及ぼすことができる可能性を無視している。分布変化は、身体内の区分化の変化、区画間での移行速度の変化、循環性“貯蔵所”として作用することができるタンパク質への１又は複数の薬剤の結合の変化、又はそれらの因子の組合せのために生じることができる。分布が変更される場合、１又は複数の薬剤は、適切な濃度で腫瘍に達することができず、又は腫瘍内濃度が低められ得る。そのような効果は、組み合わせの効能及び実質的にその安全性を低めるであろう。Ｌａｂｒｉｅ特許は、組合せレジメの利用性及び安全性を決定できるそれらの重要な因子と取り組んでいない。
【００１０】
さらに、従来技術は、もう１つの薬剤の代謝に対する１つの薬剤の可能な悪影響を明確に警告したが、従来技術は、そのような干渉をいかにして最良に回避するか又は軽減するかに対する指図を提供するのに一貫して失敗している。Ｌａｂｒｉｅはまた、有害な相互作用に関する教授を提供するのに失敗している。代謝におけるそのような変化は、対での薬物の１つの処理に関連する１又は複数の器官又は組織に対する効果の結果であり得る。
【００１１】
最終的に、抗エストロゲン−アロマターゼインヒビター対合のこの設定において、用量レジメに関する従来技術の推薦は、排泄経路上での薬剤−薬剤相互作用についての可能性を基本的に無視している。排泄の変化はまた、安全性又は有効性、又は両者に悪影響を与えることができる血漿又は組織レベルの変化を導くことができる。従来技術は、吸収、分布、排泄及び代謝からの複数の因子を同時に影響を及ぼす多重相互作用についての可能性を無視している。最終的に、干渉の程度は、投与のタイミング及び時間の経過、特に抗エストロゲン及びアロマターゼインヒビターを包含する組合せ治療の設定における従来技術により無視された効果と共に変化することができる。
【００１２】
さらに、従来技術はまた、処理の効果性を評価するためにエストロゲンの血漿レベルの測定の（単一の）有用性を強調する傾向があった。しかしながら、エストロゲンの血漿レベルは、せいぜいエストロゲン受容体で存在するエストロゲンのレベルについての代用であり、そして血漿レベルは、腫瘍自体内のレベルよりも低いか、実質的に同じか、又はそれよりも高い。
【００１３】
さらに、内因性エストロゲンレベルは、エストロゲン受容体を阻止する抗エストロゲン（エストロゲン生成のフィードバック刺激を引き起こす）の使用により上昇することができ、そしてエストロゲンレベルはアロマターゼインヒビターの使用により低下することができる。両種類の薬剤が一緒に使用される場合、血漿レベルの実際の解釈は確信できなくなる。この解釈の困難性は、１つの薬剤がもう１つの薬剤の活性を干渉するレジメが使用される場合、及び特に、その干渉が時間と共に変化する場合、有意に高くされる。さらに、エストロゲン又はエストロゲン類似体に対する腫瘍細胞の感受性はまた、時間と共に変化することができ、その結果、エストロゲンの血漿レベルの全身性低下が著しい腫瘍刺激効果にまだ関連することができる。
【００１４】
本発明者は現在、エストロゲン−感受性疾病の組み合わせ薬剤処理が、活性又は相対的受容体選択性の純度ではなく、組合せ投与の前、レジメにおける個々の薬剤の特徴の十分な範囲を考慮することによって、可能にされるか又は有意に改良され得ることを発見した。それらの特徴は、レジメにおける個々の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄、及び他の薬剤（又は複数の薬剤）に対する可能性ある効果、及びたぶん一定の内分泌学的効果を包含する。“抗エストロゲン治療”の生化学的マーカー、例えば血漿マーカーのみを解釈する困難性は、吸収、分布、代謝及び／又は排泄における所望しない変化が最少にされるか又は排除されるよう、レジメを正しく選択することの重要性を強調するために役立つ。
【００１５】
従来技術の欠点は、処理の有効性を必ず低め、効果的処理の費用を高め、毒性副作用の危険性を高め、そしてそのような副作用の処理の費用を高める。
【００１６】
発明の要約：
本発明の１つの観点は、動物、好ましくは女性における乳癌の予防又は処理のための薬理学的剤の組合せを同定するための方法である。前記方法は、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）特性の適切な観点を決定し、
性ステロイド酵素インヒビター薬剤、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し、
そのように同定された酵素インヒビターのＡＤＭＥ特性の適切な観点を決定し、
個々の薬剤が有力な治療活性を示すが、しかし他方の薬剤のＡＤＭＥに対する干渉が最小となるよう、個々の薬剤及び個々の薬剤についての用量範囲を選択することを含んで成る。
【００１７】
本発明のもう１つの観点は、患者における乳癌を処理するか、又は乳癌にかかりやすくされた動物（好ましくは、女性）における乳癌を予防する方法である。前記方法は、治療的有効量の抗エストロゲン薬剤を前記動物に投与し、そして治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を同時に投与することを含んで成り、ここで前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲が、他の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に対して１つの薬剤による最少材料干渉が存在するよう選択されることを特徴とする。
【００１８】
本発明のもう１つの観点は、乳癌患者の処理を最適化するか、又はそのような癌にかかりやすくされた動物のための癌予防レジメを最適化するための方法である。前記方法は、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し；
前記患者における抗エストロゲンについてのＡＤＭＥ特性の適切な観点を決定し；
性ステロイド酵素インヒビター、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し；
そのような同定される酵素インヒビターについてのＡＤＭＥ特性の適切な観点を決定し；
前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲を、他方の薬剤に対する一方の薬剤による材料干渉が他方のものに対する一方のものの吸収、分布、代謝及び排泄特性に関して最小にされるよう選択し；そして
前記選択された抗エストロゲン及び酵素インヒビターを、選択された用量で、前記患者に同時投与することを含んで成る。
【００１９】
本発明のもう１つの観点は、処理の必要な患者における乳癌を処理するか、又は癌にかかりやすい患者における乳癌を予防するために有用なキットである。前記キットは、治療のみ有効量の抗アストロゲンを供給する用量形での抗エストロゲン薬剤、及び治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで個々の薬剤の用量形及び量が、他方の薬剤に対する一方の薬剤のＡＤＭＥ特性に関する材料干渉が最小になるよう選択される。
【００２０】
本発明のさらなるもう１つの観点は、乳癌を処理するか又は予防するための医薬組成物である。前記組成物は、治療的有効量の抗エストロゲン薬剤及び治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで前記個々の薬剤の量が、患者における１方の薬剤のＡＤＭＥ特性と他方の剤のＡＤＭＥ特性との間に存在する材料干渉が最小となるよう選択される。
他の観点は、本発明の特定の記載から明らかであろう。
【００２１】
特定の記載及び現在好ましい態様：
本発明は、一定の効果的組合せレジメをいかにして同定するか、又は一定の薬剤−薬剤相互作用の回避又は最少化を通して、癌、特に乳癌の処理又は予防のための他の組合せレジメの有効性をいかにして最大にするかの発見に一部、基づかれている。過去においては、乳癌及び子宮内膜癌が、いずれかの抗エストロゲン、及びいずれかの他のホルモン剤、例えばアンドロゲン剤、プロゲスチン、又は非副腎機能を通して末梢組織におけるそれらの前駆体からの性ステロイドの合成における段階を触媒する酵素のインヒビターを、投与することによって処理され得ることが広く教示されて来た（Ｌａｂｒｉｅによるアメリカ特許第５，５５０，１０７合を参照のこと）。
【００２２】
ランダム組合せは、“発明の背景”において言及される理由のために、有用なレジメをたぶん生成せず、そして従って、治療的に効果的である組合せ及び用量の開発はつかみどころがないことがわかっている。本発明者は、男性又は女性患者における乳癌の予防又は処理は、組み合わせの一部である抗エストロゲンとインヒビター（及び他の剤）との間の一定の相互作用を考慮することによって可能にされるか又は最適化され得ると思っている。
【００２３】
乳癌の“処理”とは、癌の存在を低めるために（例えば、腫瘍サイズを低める）、癌の拡張を妨げるために（例えば、癌の広がりを妨げ）、又は癌を安定化するために、本発明の組み合わせ療法の適用を意味する。
乳癌の“予防”とは、癌状態にかかりやすくされているか、又はその危険性の対照におけるその癌状態の開始又は再発を予防するために、本発明の組合せ療法の適用を意味する。
【００２４】
本発明の１つの観点は、温血動物における乳癌の組合せ処理を同定するための方法として考慮され得る。本発明は、乳癌を進行することができるいずれの温血動物においても有用であるが、処理している患者の大部分が女性においてであるので、それは女性患者のために最も有用である。前記方法は、抗エストロゲン、及び抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲、すなわち抗癌活性を示す用量範囲を同定することを含んで成る。患者における抗エストロゲンの吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点が決定される。腫瘍阻害活性を有する少なくとも１つの他の剤、すなわち性ステロイド生合成のインヒビターが、他の剤についての用量範囲と共に同定される。
【００２５】
他の剤の吸収、分布、代謝及び排泄による個々の剤の干渉の程度が決定され、そして組み合わせのために選択された２種の剤の用量が、前記剤の吸収、分布、代謝又は排泄機能に対する材料干渉を最少にすると共に、２種の剤の治療的有効抗腫瘍活性を最大にするために調節される。好ましくは、抗エストロゲン及び他の剤は、いずれかの剤についての吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）による材料干渉が存在しないよう選択される。前記組合せはまた、アンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、又は成長ホルモン分泌、プロラクチン分泌又はＡＣＴＨ分泌のインヒビターを包含することができ、それらはまた、ＡＤＭＥ特性による最少材料干渉が存在するよう選択される。
【００２６】
本発明をいかにして生成し、そして使用するかの教授と共に、腫瘍−阻害化合物、すなわち抗癌活性を示す化合物を用いての乳癌処理に隠れている現在理解されている背景を論議することが有用である。
【００２７】
多くの乳癌腫瘍はエストロゲン依存性であり、すなわち腫瘍の成長は、腫瘍細胞のためのシグナルを多重に送る受容体を活性化するエストロゲンの存在により助けられる。抗エストロゲンの存在下で、腫瘍は早く増殖しないか、まったく増殖しないか又はサイズが収縮するであろう。抗エストロゲンは、例えば細胞レベルでエストロゲン受容体でのエストロゲンと競争し、そして前記受容体を阻止することによって、応答性組織に対するエストロゲンホルモンの生物学的効果の十分な発現を妨げることができる物質である。そのような“抗エストロゲン”とは、標的細胞においてエストロゲン受容体を阻止し、そしてエストロゲン受容体ブロッカー又はＥＲＢとして言及され得る化合物である。
【００２８】
しかしながら、エストロゲンは、患者の組織において製造され得、そしてそのエストロゲンのいくらかは受容体を見出し、そしてさらに、成長シグナルを送ることができる。従って、もう１つの腫瘍−阻害剤、例えばエストロゲン受容体中に固定することができる性ステロイドの生成を触媒する酵素のインヒビターを用いることの考えが発生する（例えば、アメリカ特許第５，５５０，１０７号を参照のこと）。前に言及されるように、本発明者が同定した問題は、抗エストロゲン及び他の剤が吸収、分布、代謝及び排泄特性を干渉するか又は干渉することができ、そして従って、組合しての個々の剤の有効性が悪影響されることである。前記問題に対する本発明者解決法は、“ＮＣＮ”組成物として短縮される、有効性を保持する非干渉性組合せを与えることである。
【００２９】
図１は、哺乳類におけるステロイドの生成において役割を演じることができる存在物の作用のいくつかの部位の図である。
次の略語が図１に使用される：
ＥＲ：エストロゲン受容体；ＡＲ：アンドロゲン受容体；ＰＲ：プロゲステロン受容体；ＧＲ：グルココルチコイド受容体；ＤＨＥＡＳ：デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩；ＤＨＥＡ：デヒドロエピアンドロステロン；ＤＥＬＴＡ． ５： アンドロスト−５−エン−３β−ジオール；ＤＥＬＴＡ． ４−ジオン：アンドロステンジオン；Ｅ：エストロゲン；Ｅ１：エストロン；Ｅ２：１７β−エストラジオール；Ｔ：テストステロン；ＤＨＴ：ジヒドロテストステロン；Ｅ２Ｓ：Ｅ２−スルフェート；Ｅ１Ｓ：Ｅ１スルフェート；
（１）ＬＨＲＨ−Ａ：黄体形成ホルモン放出アゴニスト又はアンタゴニスト；
（２）ＡＮＴＩ−Ｅ：抗エストロゲン；
（３）ＰＲＯＧ：プロゲスチン；
【００３０】
（５）１７β−ＨＳＤ：１７β−エストラジオールステロイドデヒドロゲナーゼ又は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；
（６）ＡＲＯ：アロマターゼ活性のインヒビター；
（７）３β−ヒドロキシステロイドのインヒビター、ＤＥＬＴＡ．５−ＤＥＬＴＡ．４イソメラーゼ；
（８）ＩＮＨ：副腎ステロイド生成；
（９）ＩＰＲＬ：プロラクチン分泌のインヒビター；
（１０）ＩＧＨ：成長ホルモン分泌のインヒビター；
（１１）ＩＡＣＴＨ：ＡＣＴＨ分泌のインヒビター；
（１２）ＮＣＥ：有効性を保持する非干渉性組合せ；
（１３）長期エストロゲン消耗。
【００３１】
図１に関して、個々の示される受容体の後の“＋”及び“−”は、その受容体の活性化が腫瘍増殖を助けるか又は妨害するかどうかを表す。図１から見出されるように、エストロゲン受容体の活性化は、腫瘍増殖を刺激し、そして従って、妨げられる。しかしながら、他の受容体（その活性化が腫瘍増殖を阻害することができる）、例えばアンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びグルココルチコイド受容体を活性化し続けることが重要である。
【００３２】
エストロゲンは、多くの経路により生成され得、それらの経路のすべては下垂体により影響され得る。（１）黄体形成ホルモン（ＬＨ）はＥ２を放出するために卵巣を刺激し、次にＥ２はアロマターゼの助けによりエストロゲンに代謝され；（２）ＬＨは卵巣を刺激し、ＤＥＬＴＡ４−ジオンを放出し、次にこれはＥ１及びエストロゲンに代謝され；（３）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）は副腎を刺激し、ＤＨＥＡＳを刺激し、これがエストロゲンに代謝され；（４）プロラクチン分泌が副腎を刺激し、ＤＨＥＡＳ及びエストロゲンを生成することができる。見られるように、エストロゲン受容体のために利用できる量を最少にするためにエストロゲンの生成を阻止する種々の経路が、存在する。
【００３３】
エストロゲン受容体の活性化を阻止する１つの方法は、ＮＣＥレジメへの包含のために適切であり、そして受容体部位を結合し、そしてその部位の結合及び活性化からエストロゲンを阻止するよう受容体部位に対する親和性を有する、効果的且つ適切に選択された抗エストロゲン化合物による処理である。純粋なアンタゴニストである傾向があり、そして選択がＮＣＥレジメを確立する有益性を保持する場合のみ、アゴニスト活性を有さない抗エストロゲンを選択することが有用である。他方では、エストロゲンアゴニスト活性の純度及び相対的不在性は、他の因子、例えばこの後に論じられるように、１又は複数の同時に投与される薬剤のＡＤＭＥ特性又は内分泌特徴の変化により克服され得る。抗エストロゲンの例は、この後、詳細に論じられる。
【００３４】
すべての受容体部位を阻止することは非常に困難であるので、エストロゲン受容体を活性化するために利用できるエストロゲンの濃度を同時に低め、すなわち卵巣ホルモン分泌を低めることが所望される。従って、卵巣によるエストロゲンの生成を阻止することが所望される。閉経後の女性においては、卵巣機能は効果的に停止し、そして抗卵巣治療は一般的に、それ自体必要とされない。しかしながら、月経前女性においては、化学的又は手術的手段により卵巣機能を抑制することが有用である。化学的には、これは黄体生成ホルモン放出ホルモン（“ＬＨＲＨ”はまた、ＧｎＲＨ又は性腺放出ホルモンとしても言及される）アゴニスト又はアンタゴニスト、例えばその後に論じられるそれらを投与することによって達成され得る。手術的には、これは卵巣摘出を通して卵巣を除去することによって達成され得る。本発明のすべての観点は、閉経後の女性において特に有用である。
【００３５】
図１のスキームから見られるように、副腎により放出される多くの性ホルモン前駆体は、種々の非副腎生物学的経路により、末梢組織においてエストロゲンに転換され得る。中でも、このようにして生成されるホルモン前駆体は、１７β−エストラジオール及びアンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオールである。従って、そのような前駆体からの性ステロイドの合成における段階を触媒する酵素のインヒビターを包含することが高く所望される。そのような酵素は、例えば１７β−エストラジオールデヒドロケナーゼ又は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを包含する。
【００３６】
そのようなインヒビターは、図１上の“１７β−ＨＳＤ”を示す垂直線５により交差される合成経路を閉鎖するであろう。従って、図１上に示される両主要形のエストロゲンの合成は実質的に妨げられる。他の性ステロイド形成インヒビター、例えば３β−ヒドロキシステロイド又はアロマターゼ活性のインヒビターはまた、好ましくは、それぞれ“ＡＲＯ”及び“３β−ＨＳＤ”を示す２種の水平線６及び７により交差される合成経路を閉鎖するための処理に包含する。アロマターゼは、基本ステロイド構造におけるＡ環の芳香族化を助ける酵素である。
【００３７】
アロマターゼインヒビターの使用は、アンドロゲンレベルを実践的に維持するか又はさらに高められると共に、エストロゲンレベルを低める効果を有する図１から示されるであろう（アンドロゲン前駆体は対応するエストロゲンに転換されず、そして従って、アンドロゲンとして“利用できる”まま存続する）。アンドロゲン分泌がまた阻害される情況に比較して、アロマターゼインヒビターの使用は（抗エストロゲンの他に）、外因性アンドロゲンを投与する必要はないので、レジメを実質的に単純化する追加の利点を有する。有害なＡＤＭＥ相互作用を最少化するために適切な酵素インヒビターと抗エストロゲンとの組合せを選択することによって、最適な組成物が得られる。
【００３８】
要約すると、動物における乳癌の組合せ処理を同定するための方法は、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記動物のための前記抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
性ステロイド酵素インヒビター薬剤、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記動物におけるそのような同定される酵素インヒビターの吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
個々の薬剤が有力な治療活性を示すが、しかし他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対し示される干渉が最小となるよう、個々の薬剤及び個々の薬剤についての用量範囲を選択することを含んで成る。
【００３９】
乳癌の組合せ処理を同定する態様の本発明者による発見により、本発明のもう１つの観点が見出され得る。本発明のこの観点は、乳癌の処理方法である。前記方法は、低められたホルモン分泌を有する女性患者、例えば閉経後の女性、手術的に卵巣を除去された女性、又は化学的手段により抑制された卵巣機能を有する女性において特に有用である。前記方法は、治療的有効量の抗エストロゲン剤を投与し、そして腫瘍阻害活性を有する、治療的有効量の少なくとも１つの他の剤を同時に投与することを含んで成り、ここで前記剤及び用量範囲は、他の剤による１つの剤のＡＤＭＥ特性の最少材料干渉が存在するよう選択される。好ましくは、前記他の剤は、性ステロイド酵素阻害剤である。特に、他の剤は、アロマターゼ阻害剤である。
【００４０】
それらの第１の２種の剤の組合せが決定されると、他の剤は、本明細書に記載されるように、ＡＤＭＥ分析を用いて誘発され得る。
前記処理方法に包含され得る他の剤は、癌の増殖の阻害を助けるために適切な受容体中に固定されるアンドロゲン、プロゲスチン又はグルココルチコイドを包含する。他の剤は、成長ホルモン分泌のインヒビター、プロラクチン分泌のインヒビター及び副腎コルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のインヒビターである。
【００４１】
後者は、ＡＣＴＨの副腎への達成を妨げる効果、及び従って、副腎の化合物、例えばエストロゲンの合成における前駆体であるＤＨＥＡＳの合成及び分泌を妨げる効果を有する。他方では、副腎における合成経路を閉鎖するインヒビターは同じ結果を達成するであろう。副腎分泌が阻害されるか又は停止される場合、必須グルココルチコイドが治療の一部として、添加されるべきである。しかしながら、すべてのそのような添加は、全体として、ＮＣＥレジメ、すなわち前記ＡＤＭＥ特性間の有害な相互作用を最少にする最適化された組合せをもたらす必要条件と思われる。処理の最適化方法又は乳癌の処理方法は少なくとも２種の剤を使用し、そしてより多くの剤を包含することができる。
【００４２】
本発明のもう１つの観点、すなわち卵巣機能が中断されている（天然においては、前記方法は、ＮＥＣレジメを提供するために、治療的有効量の適切に選択された抗エストロゲン及び適切に選択された他の剤（例えば、性ステロイド形成を触媒する酵素を阻害する剤、例えばアロマターゼインヒビター）を、女性に投与することを含んで成る。処理における抗エストロゲン及び酵素インヒビターの与えられる例の他に、少なくとも１つの追加の化合物、例えばアンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、プロラクチン分泌のインヒビター、成長ホルモンのインヒビター又はＡＣＴＨ分泌のインヒビターが添加され得る。そのような化合物のもまた有用である。
【００４３】
ＮＥＣレジメにおける候補体薬剤の選択及び処理レジメにおける成分のレベルをいかにして判断するかの決定においては、他のＡＤＭＥ及び任意には、内分泌プロフィールに対する１つの成分の効果を決定する。候補体は、表Ｉに示される序列に従って評価され、そして選択され、そして干渉のより低い数及びレベルが好ましい。
【００４４】
他のもののＡＤＭＥ特性及び任意には内分泌プロフィールに対する個々の薬剤の効果の評価の目的は、２種の薬剤間の材料干渉を回避することである。材料干渉とは、１つの薬剤が、他の薬剤の効能を明確に低め、そして／又は他の薬剤の毒性を明確に高めるようＡＤＭＥ特性又は内分泌機能を十分に干渉することを意味する。続く論議に示される分析に従って、材料干渉を回避することができる。分析は、分析の一部として内分泌プロフィールを包含する。これは好ましいが、しかし絶対的には必要とされない。
【００４５】
さらに、レジメ内の組合されるべき分子の化学構造及び基本的な薬物動力学的パラメーター（最大の血漿レベルまでの時間、吸収／分布／排除の半減期、器官クリアランスの経路及び程度、定常状態までの全体的な時間、を包含するが、但しそれらだけには限定されない）における類似性又は相違性を考慮することがまた所望される。吸収の適切な観点は、吸収の経路（例えば、経口）、タイミングの影響、及び血漿レベルに影響を及ぼす食物又は熱量摂取の量及び型のような要因を包含する。分布の適切な観点は、血漿タンパク質結合の程度及び特徴づけを包含し、そして排泄の適切な観点は、排除の一次経路及びエンテロフェパティック（ｅｎｔｅｒｏｐｈｅｐａｔｉｃ）循環の存在又は不在を包含する。
【００４６】
代謝の適切な観点は、代謝又はクリアランスに包含される一次酵素、１つの薬剤のための代謝酵素がもう１つの薬剤により及びどんな用量レベルで誘発されるか、他の酵素インデューサーの効果、代謝物が活性的であるか及びどんな相対的レベルで存在するかどうか、及び任意な予備−全身性代謝の存在を包含する。内分泌効果の適切な観点は、一次内分泌機構、フィードバック刺激又は阻害が生じるかどうか、及び一次内分泌機構の直接的な阻害が機能的に作動するかどうかを包含する。他の考慮は、ＡＤＭＡパラメーターに対する器官（例えば、肝臓又は腎臓）機能不全影響、ゲノム因子、例えば一本鎖ヌクレオチド多型現象又はハプロタイプ、又は対立遺伝子又は染色体プロフィーリングを包含する。他のものは当業者に明らかである。
【００４７】
表ＩＩに示されるように、可能な干渉の５種のカテゴリー、例えば吸収、分布、代謝、排泄又は内分泌機能による影響が存在する。干渉は単独で又は組合して存在することができる。次のことが干渉の可能な組合せを表すことは当業者に明白であろう：
【００４８】
【表１】
2004510994.tif 000002
【００４９】
表ＩＩにおいては、干渉の可能なカテゴリーのより詳細な記載が示される。表ＩＩにおいては、１つの薬剤が、レジメにおける１つの他の候補体薬剤に関して考慮される。これは“一次”順位付け工程である。小さな順位付け数は一般的に、小さな数は、いずれかの１つのカテゴリーについての干渉の程度を除いて、必ずしも定量化しないで、干渉のカテゴリーの小さな数を示すので、大きな順位付け数よりも望ましい。
【００５０】
【表２】
2004510994.tif 000003
【００５１】
１つの相対的順位付けの特徴は、組み合わせの一部として考慮される単一の薬剤のために好ましい。他の薬剤の重要な特徴に関する干渉は存在しない。従って、これは、ＮＣＥレジメメンバーのための良好な候補体分子である。すべてのカテゴリーにおける干渉を有する６の順位付けを有する薬剤に関しては、その薬剤はＮＣＥレジメメンバーのための良好な候補体分子ではないであろう。
【００５２】
順位付け工程は、個々の候補体薬剤のために反復される。同じ一次相対的順位付け（２， ３， ４又は５）を有する２種の異なった薬剤に関しては、二次順位付け工程が必要である。
例えば、正のカテゴリーの数が１に等しい（カテゴリーの個々はまた、このカテゴリー内の明白な比較のために、文字Ａ−Ｅによりラベルされている）、表ＩＩＩにおける５種の可能性を考慮すること。
【００５３】
【表３】
2004510994.tif 000004
【００５４】
個々の場合、５種のカテゴリの１つによる干渉が存在する。カテゴリ−１−Ａにおける相互作用は、低められた抗腫瘍活性を導くことができ、これは、１つの薬剤が他の薬剤による材料干渉のために、吸収されないので、問題の薬剤の高い用量を与えることによってさえ、十分には補正できない。カテゴリー１−Ｂは、低いか又は高い生物利用性（身体における不適切な分布のために）に関連し、そして従って、医薬効果を達成するためには、それぞれ高いか又は低い費用に関連する。
【００５５】
低いか又は高いかのいずれかは、道理に合った精度で決定されるか又は評価されるべきである。カテゴリー１−Ｂ（分布による干渉）は、活性薬剤の血漿又は組織レベル（又は活性薬剤の活性代謝物）により最良に判断される。カテゴリー１−Ｃにおいては、代謝が促進される場合、１−Ｃは１−Ａよりも小さく（低い親薬剤が利用できる）、そして代謝が遅延される場合、１−Ｃは下記に記載されるように、１−Ｄにより一層類似する。しかしながら、代謝物が活性成分である場合、促進された代謝はまた、１−Ｄに記載される結果により一層類似する結果をもたらすことができる。
【００５６】
カテゴリー１−Ｄは典型的には、高い生物利用性に関連し（すなわち、低い薬剤が排泄され、その結果、多くがシステムに留まる）、そして従って、実質的に、同じ効果を得るために低い薬物を投与することが可能である。カテゴリー１−Ｅ（内分泌効果による干渉）は、１−Ａ、１−Ｂ又は１−Ｃに類似し、ここで１−Ｃに関しては、活性成分の代謝が促進されている。
【００５７】
一般的に、前記目的は、所定される治療効果を達成するために最少（及び従って、最も費用有効性）の量の投与に関連するカテゴリーにおける薬剤を選択することであろう。カテゴリーにおける効果は、そのカテゴリー内の効果の大きさを必ずしも示すものではなく、そして定量化が、可能な場合、所望される。
【００５８】
【表４】
2004510994.tif 000005
【００５９】
２種のカテゴリーが１つの薬剤により影響される場合、分析により複雑になる。それらのシナリオにおいては、干渉効果は付加的であり、相乗的であるか又は拮抗性であり得る。例えば、２−Ａにおいては、低められた吸収及び低められた分布は有害的に付加的であるか又は相乗的であり得る（すなわち、より少ない薬剤が標的部位に達する）。しかしながら、たぶん、分布の変化は吸収の低下を平衡化することができる。２−Ｂ及び２−Ｃにおいては、低められた吸収はまた、代謝又は排泄による干渉によりたぶん逆にされ得る。
【００６０】
２−Ｄにおいては、効果は、最も可能性あることには、有害的に付加的であるか又は相乗的であり得る（低い吸収及び低い内分泌効果が有益な効果の低下に“付加”するであろう）。２−Ｅ及び２−Ｆにおいては、効果はお互いを中和するが、但し分布の変化は一定の環境下で、代謝による干渉に付加することができる。２−Ｇにおいては、干渉は中和性であり得るか、又は薬剤効果を低めるために付加的であるか又は相乗的であり、そして２−Ｈにおいては、付加的又は相乗的効果は薬剤効果を実際的に増強することができる。２−Ｉ及び２−Ｊにおいては、効果はお互い中和作用することができる。その複雑さは、薬剤組合せを最良に選択するための本発明の必須性質を強調する。
【００６１】
“干渉の組合せを”をラベルされた表ＩＩからの個々のカテゴリーが数字及び文字により示される場合、干渉の個々の組合わせは、有望な定性的な全体的相互作用価値を割り当てられ得る、ここで干渉の組合せは、相互作用の対象である薬剤の薬理学的活性に対して、正（ＰＯ５）の効果の全体的な上昇又は正の効果、又は負（ＮＥＧ）の効果の全体的な低下又は負の効果を有する。しかしながら、示されるように、薬理学的活性の変化はまた、動物学的活性の変化を付随することができる。１つの干渉は中和的に作用することができ、すなわちもう１つの干渉の効果を拮抗し（ＡＮＴ）、その結果、全体的なＰＯＳ効果又はＮＥＧ効果は、単独で及び組合しての、両剤についての広範囲で且つ定量的なＡＤＭＥデータなしでは、予測することはより困難になる。表Ｖを参照のこと。
【００６２】
【表５】
2004510994.tif 000006
【００６３】
上記表に記載される正、負又は拮抗性相互作用は定性的に正確であるが、たぶん、１つの干渉が全体的な生物学的効果を支配するので、可能性ある拮抗性は定性的基礎に基づいて単独で確かめるには困難である。示されるように、たぶん、カテゴリー１又はアテゴリー２の薬剤の全体的な干渉効果は、カテゴリー３、４又は５の薬剤の干渉効果よりも、たとえ後者のカテゴリーが大きな“数”の干渉を有したとしても、より高い。この場合、それは、より重要である干渉の数よりもむしろ干渉の正味大きさ及び方向である。それらの相互作用の複雑性、及び実質的に相互作用する因子の数は、乳癌における組み合わせ療法の分野における従来技術の欠陥をさらに強調するのに適している。
【００６４】
１つの薬剤が上記に記載されたように、そのような１又は複数の薬剤−薬剤分析にゆだねられた場合、ＮＣＥレジメについての考慮されるべき次の薬剤は同様に分析され得る。次に、このＮＥＣレジメ分析の骨格において考慮される１つの薬剤の相対的利点が、同じ分析骨格においてまた考慮される第２薬剤の利点に比較され得る。次に、相対的危険性評価、相対的効能評価及び相対的商品費評価が行われ、そして最も適切な薬剤組合せが選択される。
いずれかの２種の薬剤間のＡＤＭＡ及び内分泌干渉は、文献又はデータベース源からの情報の調査により、又は実験手段、すなわちインビトロ又はインビボ実験により決定され得る。
【００６５】
ＡＤＭＥ干渉を決定するために使用すると思われる手段は、血液、血漿、組織又は腫瘍レベルの標準の単一又は複数区画の薬物動力学的分析と共に、動物又はヒトにおける薬物動力学及び／又は薬物力学的分析を包含する。インビボ方法は、標準のテキストに説明されている。
しかしながら、当業者は、エストロゲンの血漿レベル（及び時々、薬物の血漿レベル）が相対的有効性及び相対的安全性の最終評価のための唯一の代用物であることを理解するであろう。
安定的及び／又は定量的データが興味ある組合せについて集められると、その用量が、１つの剤のもう１つの剤による干渉を排除するか又は最少にするよう調節される。
【００６６】
ＮＣＥアルゴリズムの適用を例示するための実際的な例は、進行した閉経後乳癌の最初の治療のための抗エストロゲン及びアロマターゼインヒビターを組合す概念に見出され得る。それらの患者はすでに閉経後であり、すなわち彼らは卵巣ホルモン分泌を低められているので、ＬＨ−ＲＨアゴニストとの組合せは、この組合せに有益性を付加するようには見入られない。エストロゲン消耗された培地における、培養されたエストロゲン感受性ＭＣＦ−２乳癌細胞のインビトロモデルを用いる、Ｓａｎｔｅｎなど． （Ｙｕｅ Ｗ， Ｂｅｒｓｔｅｉｎ Ｌ， Ｗａｎｇ ＪＰ， Ｓａｎｔｅｎ ＲＪ， Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｒａｔｉｏｎ （ＬＴＥＤ） ｅｎ ｈａｎｃｅｓ ａｒｏｍａｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｌｌ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ， ９１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌｕｍｅ ４１， Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３７６， ２０００） による最近の出版物は、それらの細胞が最初、増殖を停止したが、しかし結果的に、エストロゲン含有培地におけるように比較できる増殖速度を示すことを明らかにした。
【００６７】
このモデルは、臨床学的に使用される抗エストロゲンによる増殖阻害を模倣し、そしてエストロゲン消耗された細胞はエストロゲンに対して応答性のまま存続するが、しかし増殖のためには、より低い量のエストロゲンを必要とすることを示唆する。著者は野生型ＭＣＦ−７細胞においてよりもＬＴＥＤ細胞において３〜４倍高いアロマターゼ活性を見出したので、彼らは、ＬＴＥＤがアロマターゼをアップレギュレートすることを結論づける。従って、増強されたアロマターゼ活性は、低いエストロゲン環境への乳癌細胞の順応性を部分的に担当できる。
【００６８】
従って、エストロゲン受容体機能を阻止する抗エストロゲン、及び腫瘍アロマターゼの活性を低めるアロマターゼインヒビターの提案された組み合わせが予備臨床学的に提案される。薬剤の最も適切な組合せの同定を試みた後、臨床学的に入手できる２種の抗エストロゲン、すなわちタモキシフェン及びトレミフェン、及び４種のアロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールが現在存在することを、すぐに十分に理解するであろう。個々の薬剤種類の他の代表は、臨床学的試験において存在する。それらの化合物の組合せの考慮は、ＮＣＥレジメアプローチの例示を助ける。
【００６９】
子宮に対するタモキシフェンの作動性効果が、タモキシフェンが単独で与えられる場合、及びアロマターゼインヒビターと共に組合される場合に観察され、このことは、タモキシフェンにより引き起こされる残留作動性エストロゲンシグナルが測定でき、且つ適切であり、そしてアロマターゼインヒビターの添加により制御されないことを示唆する（Ｂｒｏｄｉｅ Ａ， Ｌｕ Ｑ， Ｌｉｕ Ｙ， Ｌｏｎｇ Ｂ， Ｗａｎｇ ＩＤ， Ｙｕｅ， Ｗ， Ｐｒｅｄｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ａｒｏｍａｔａｓｅｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ （Ｈｕｎｔｉｎｇ）；１２ （３ Ｓｕｐｐｌ ５）： ３６−４０， １９９８）。
【００７０】
問題の抗エストロゲンがトレミフェンである場合、臨床学的に使用される用量での残留作動性エストロゲンシグナルは、Ｄｉ Ｓａｌｌｅなど． （Ｄｉ Ｓａｌｌｅ Ｅ， Ｚａｃｃｈｅｏ Ｔ． Ｏｒｎａｔｉ Ｇ， など． Ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｔｒｉｐｈｅｎｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅ ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３６： ２０３−２０６， １９９０） により示されるように、タモキシフェンのそのシグナルよりも４０倍まで低いであろう。
【００７１】
タモキシフェン及びレトロゾールは、抗エストロゲン及びアロマターゼインヒビターの１つの可能性ある組合せを表す。しかしながら、エストロゲン抑制はこの組合せにより増強されず、そして結果として、タモキシフェン及びレトロゾールの抗腫瘍効果は予測されるよりも低かったことが示されており、そして公開されている（Ｉｎｇｌｅ ＪＮ， Ｓｕｍａｎ ＶＪ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＡ， Ｋｒｏｏｋ ＪＥ， Ｍａｉｌｌｉａｒｄ ＪＡ， Ｗｈｅｅｌｅｒ ＲＨ， Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ＣＬ， Ｐｅｒｅｚ ＥＡ， Ｊｏｒｄａｎ ＶＣ， Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｐｌｕｓ ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ｗｉｔｈ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｊｕｌｙ： ５ （７）： １６４２−９， １９９９）。
【００７２】
さらに、タモキシフェンによる組合せ治療の間、レトロゾールの血漿レベルは、レトロゾールのみによる単一剤処理に比較して、３７％低められ、そしてこの低下は数ヶ月の組合せ治療の間、持続した（Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ， Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｃ， Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｓｔなど． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ； ５（９）： ２３３８−４３， １９９９）。
【００７３】
タモキシフェン及びレトロゾールは、タモキシフェンにより誘発されることが示されている、複数シトクロムｐ４５０イソ酵素を共有する（Ｎｕｗａｙｓｉｒ Ｅ， Ｄｒａｇｅｎ ＹＰ， Ｊｅｆｃｏａｔｅ ＣＲ， など． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ； ５５： １７８０−８９， １９９５）。タモキシフェンによる組合せ治療は、高められた代謝を導くことができる。この組合せは、代謝による干渉のために有害であろう。タモキシフェンともう１つの薬剤とのこの予測できない相互作用が他の抗癌剤の効能に影響を及ぼすことが可能である。
【００７４】
上記例はまた、可能な干渉に関する情報は、新しく生成された予備臨床学的又は臨床学的データに必ずしも依存すべき必要はないが、しかし公開された文献から十分に容易に入手できることを明白にする。しかしながら、そのようなデータを最適に使用するためには、本発明に記載される方法を利用することが必要である。ＮＥＣアプローチの一部として、意図的な努力が、乳癌を有する患者の処理を改良するために入手できるデータを収集し、再考し、そして適用するために行われる。
【００７５】
ＮＣＥレジメのための成分薬剤の選択においては、包含のために考慮される個々の薬剤の次の特徴を考慮し、そして比較することがまた有用である：タンパク質結合、及び賦形剤の濃度又は量、及び存在するなら、賦形剤の活性。
本発明の種々の観点において有用な活性剤の選択いおいては、この後に示されるカテゴリーにおける特定の剤を考慮すべきである。
【００７６】
抗エストロゲン：
本発明の種々の観点において有用な抗エストロゲン化合物は、当業界において知られている多くの化合物を包含する。２種の好ましい化合物は、タモキシフェン及びトレミフェン、並びにそれらの化合物の医薬的に許容できる塩である。現在、それらの化合物は、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ からＮｏｖａｌｄｅｘ（商標）として、及びＳｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ からＦａｒｅｓｔｏｎ（商標）として市販されている。
タモキシフェンの化学名は、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシル］−Ｎ， Ｎ−ジメチルエタンアミン又は１−Ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル−トランス−１，２−ジフェニルブト−１−エンである。その化学式は、下記式：
【００７７】
【化１】
2004510994.tif 000007
で表される。
【００７８】
トレミフェンの化学名は、（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ， Ｎ−ジメチルエタンアミンである。その化学式は、下記式：
【００７９】
【化２】
2004510994.tif 000008
で表される。
【００８０】
他のものは、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第５，５５０，１０７号（Ｌａｂｒｉｅ）に示されている。典型的な適切な抗エストロゲンは、それらのステロイド性及び非ステロイド性抗エストロゲン、例えば（１ＲＳ，２ＲＳ）−４， ４’−ジアセトキシ−５， ５’−ジフルオロ−（１−エチル−２−メチレン）ジ−ｍ−フェニレンジアセテート（Ａｃｅｆｌｕｒａｎｏｌの商標名でＢｉｏｒｅｘから入手できる）；６α−クロロ−１６α−メチル−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（Ｃｌｏｍｅｔｈｅｒｏｎｅの商標名としてＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， Ｉｎｄ． から入手できる）；６−クロロ−１７−ヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン（Ｄｅｌｍａｄｉｏｎｃ Ａｃｅｔａｔｅとしての酢酸塩として入手できる）；１７−ヒドロキシ−６−メチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（Ｌｕｔｅｎｙの名称でＴｈｅｒａｍｅｘから入手できる）；
【００８１】
１−［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロ−２−フェニルエテニル］フェノキシ］エチル］−ピロリジン（Ｎｉｔｒｏｍｉｆｅｎｅ Ｃｉｔｒａｔｅの名称で、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．， Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ， Ｎ． Ｊ． のＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ Ｄｉｖ． からクエン酸塩として入手できる）；置換されたアミノアルコキシフェニルアルケン、例えばタモキシフェンクエン酸塩（Ｓｔｕａｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌ． から入手できる；また、ベルギー特許第６３７，３８９号、Ｍａｒ． １９６４も参照のこと）；３，４−ジヒドロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ナフチル−ｐ−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルケトン（Ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ Ｍｅｓｙｌａｔｅ の商標名でＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ． からスルホン酸メタンとして入手できる）；１−［４’−（２−フェニル）−ビ−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン（Ｋｌｉｎｇｅ Ｐｈａｒｍａから入手できる）；
【００８２】
［６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−［２−（１−ピロリジニル）−エトキシフェニル］ケトン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ． （ＬＹ １１７０１８） から入手できる）；［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−［４−（２−（１−ピペルジニル）エトキシ）フェニル］メタノン（塩化水素塩（ＬＹ１５６７５８）としてＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ． から入手できる）；メソ−３，４−ビス（３’−ヒドロキシフェニル）ヘキサン及びジメチル、ジプロピル及び３’−アセトキシフェニル類似体（アメリカ特許第４，０９４，９９４号に記載される）；及び
【００８３】
一連の１−フェニル−アルカン及びアルケン、例えば（Ｅ）−３−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１−ブテン及び２−シクロ−ペンチル−１−［４−ヒドロキシ又はメトキシフェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オール、及びＦＣ−１１５７（Ｆａｒｍｏｓ Ｇｒｏｕｐ， Ｌｔｄ．， Ｔｕｒｋｕ， Ｆｉｎｌａｎｄからクエン酸塩として入手できる；また、ヨーロッパ特許出願第７８，１５８号も参照のこと）を包含する。最少部分エストロゲン作動性を示す抗エストロゲンを用いることが好ましい。トレミフェン及びタモキシフェンは、いくらかの作動活性を有するそれらの種類の好ましい抗エストロゲンである。
【００８４】
他の適切な抗エストロゲンはまた、エストラジオールの７α−置換基（ヨーロッパ特許第０１３８５０４号）及び類似する脂肪族側鎖を担持する非ステロイド化合物（アメリカ特許第４，７３２，９１２号）を包含する（両者とも引用により本明細書に組み込まれる。）
他の適切な抗エストロゲンは、ＰＨＡＲＭＡＰＲＯＪＥＣＴＳデータベースを呼び出すことによって見出され得る。例えば、ＰＨＡＲＭＡＰＲＯＪＥＣＴＳ受入番号（ＰＡＮ）２８９２９は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈにより開発された抗エストロゲンを言及する。
【００８５】
他の化合物は、次のものを包含する：
ＰＡＮ２４６１１：化学名は、４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−７−（ピバロイルオキシ）−３−［４−（ピバロイルオキシ）フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン（コード名ＥＭ−８００）。化学式は、下記式：
【００８６】
【化３】
2004510994.tif 000009
により示される。
【００８７】
ＰＡＮ２８９５２：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧにより開発されるＳＨ−６４６。
ＰＡＮ１８１３６：ＬａｓｏｆｏｘｉｆｅｎはＬｉｇａｎｄにより起因した。化学名は、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−フェニル−５−（４−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル−（５Ｒ−シス）−２−ナフタレノール、（Ｓ−（Ｒ＊， Ｒ＊））−２，３−ジヒドロキシブタンジオエートである。化学式は、下記式：
【００８８】
【化４】
2004510994.tif 000010
により表される。
【００８９】
ＰＡＮ２５６２５：２−メトキシエストラジオールは、ＥｎｔｒｅＭｅｄにより開発される。化学式は、下記式：
【化５】
2004510994.tif 000011
により表される。
【００９０】
ＰＡＮ２５９８３：ＬＹ−３２６３９１はＥｌｉＬｉｌｌｙに起因した。化学名は、２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェノキシ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−６−オール、塩酸塩である。
化学構造は、下記式：
【化６】
2004510994.tif 000012
により表される。
【００９１】
ＰＡＮ１３１７２：Ａ−００７はＤｅｋｋ−Ｔｅｃにより起因した。化学名は、４， ４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラジンである。化学構造は、下記式：
【化７】
2004510994.tif 000013
により表される。
【００９２】
ＰＡＮ２８５２８：ＥＲＡ９２３は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈａｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより開発され、そしてＬｉｇａｎｄに実施許諾された。
ＰＡＮ１５３２２：ＦｌｕｖｅｓｔｒｏｎｔはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発された。化学名は、（７α、１７β）−７−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールである。化学構造は、下記式：
【００９３】
【化８】
2004510994.tif 000014
により表される。
【００９４】
酵素インヒビター：
本発明の処理レジメにおいて有用な性ステロイド酵素阻害薬剤は、当業界においてよく知られている多くの化合物を包含する。
それらの剤は、性ステロイド生合成のインヒビターとして考察され、そして本明細書において、性ステロイド酵素インヒビターとして言及される。そのような化合物は、副腎及び／又は卵巣起源、好ましくは卵巣及び副腎の両起源の前駆体ステロイドからの性ステロイドの生合成を阻害するそれらの化合物である。それらの作用は好ましくは、末梢組織、特に乳房及び子宮内膜において発揮され、そして好ましくは、アロマターゼ活性を阻害する。それらの後者の化合物は、アロマターゼインヒビターである。
【００９５】
性ステロイド生合成のインヒビターは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
（ｉ）通常、アミノグルテチミド呼ばれ、副腎、但しまた、卵巣及び精巣起源の性ステロイド生合成のインヒビターであり、そして商標名 ＣｙｔａｄｒｅｎとしてＣｉｂａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｕｍｍｉｔ ＮＪ．から市販されている３−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２，６−ピペリジンジオン、及び（ｉｉ）商標名ＮｉｚｏｒａｌとしてＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．から市販されている、効果的な精巣、しかしまた、副腎性ステロイド生合成のインヒビターであるケトコナゾール。他のインヒビターは、４−ヒドロキシアンドロステンジオン及びＦＣＥ３４３０４を包含する。他の典型的な化合物は、アタメスタン、エグセメスタン、アナストラゾール、ファドロゾール、フィンロゾール，レトロゾール、ボロゾール及びＹＭ５１１を包含する。それらの化学名及び構造体は次の通りである：
【００９６】
アタメスタン：１−メチルアンドロスタン−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。
【化９】
2004510994.tif 000015
【００９７】
エグセメスタン：６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７ジオン。
【化１０】
2004510994.tif 000016
【００９８】
アナストラゾール：α、α、α、α’−テトラメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−メチル）−１，３−ベンゼンジアセトニトリル。
【化１１】
2004510994.tif 000017
【００９９】
ファドロゾール：４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル、一塩酸塩。
【化１２】
2004510994.tif 000018
【０１００】
フィンロゾール：４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピル）−ベンゾニトリル。
【化１３】
2004510994.tif 000019
【０１０１】
レトロゾール：４，４’−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビス−ベンゾニトリル。
【化１４】
2004510994.tif 000020
【０１０２】
ボロゾール：６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
【化１５】
2004510994.tif 000021
【０１０３】
ＰＡＮ１９８１６：ＹＭ−５１１はＹｍａｎｏｕｃｈｉにより開発された。化学名は、４−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【化１６】
2004510994.tif 000022
【０１０４】
副腎性ステロイド生合成のインヒビター、例えばアミノグルテチミドが投与される場合、コルチソル生合成が遮断される。従って、グルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾンが好ましくは、正常なグルココルチコイド活性を維持するために十分な生理学的量、投与される。合成グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンがまた使用され得る。
【０１０５】
３β−ヒドロキシステロイド又はＤＥＬＴＡ．５−ＤＥＬＴＡ． ４−イソメラーゼ活性のインヒビター、例えばトリロスタン、エポスラン又は４−ＭＡがまた有用である。他のもの、例えば１６−メチレンエストロン及び１６−メチレンエストラジオールは、１７β−エストラジオールデヒドロゲナーゼの特定のインヒビターとして作用する（Ｔｈｏｍａｓなど．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５８： １１５００−１１５０４， １９８３）。
【０１０６】
アンドロゲン：
アンドロゲンは、他の活性の中で、補助男性生殖器官の活性を刺激し、そして男性特徴の進行を促進するホルモンである。本発明の処理レジメにおいて有用なアンドロゲ剤は、当業界において良く知られている多くの化合物を包含する。
典型的には、適切なアンドロゲンは、中でも、Ｐｒｏｖｅｒａ及びＦａｒｌｕｔａ， 並びにａｃｒｏｎｙｍ　ＭＰＡの商標名で、Ｕｐｊｏｈｎ ａｎｄ Ｆａｒｍｉｔａｌｌａ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ， Ｓ．ｐ．Ａ．から入手できる。６−α−メチル，１７−α−アセトキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロン酢酸塩を包含する。
【０１０７】
他の適切なアンドロゲンは、合成プロゲスチン［Ｌａｂｒｉａなど．（Ｆｅｒｔｉｌ． Ｓｔｅｒｉｌ． ３１： ２９−３４， １９７９）を参照のこと］及び同化性ステロイド（Ｒａｙｎａｕｄ ａｎｄ Ｏｊａｓｏｏ， Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃ． Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， ｐｐ． ４７−７２， １９８６； Ｓａｎｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｋｉｒｄｏｎｉ， Ｐｈａｒｍａｃ． Ｔｈｅｒ． ３６： ２６３−３０７， １９８８； 及びＶｉｎｃｅｎｓ，Ｓｉｍａｒｄ ａｎｄ Ｄｅ Ｌｉｇｎｉｅｒｅｓ， Ｌｅｓ Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｓ． Ｉｎ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ Ｃｌｉｎｌｑｕｅ， Ｂａｓｅ ｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｇｕｅ， ２１ ｅｍｅ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ （Ｐａｒｉｓ）， ｐｐ． ２１３９−２１５８， １９８８）、並びに同化性ステロイド（Ｌａｍｂ，Ａｍ． Ｊ． Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２， ３１−３８， １９８４； Ｈｉｌｆ， Ｒ．Ａｎａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｒｏｇｅｎｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｅｚｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｕｍｏｒｓ， Ｉｎ： （Ｋｏｃｈａｃｈｉｏｎ， Ｃ． Ｄ．， ｅｄ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ４３， Ａｎａｂｏｌｉｃ−Ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， Ｓｐｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｙ， Ｂｅｒｌｉｎ， ７２５ｐｐ．， １９７６）として記載され得る一定の化合物を包含する。
【０１０８】
同化性ステロイドの例は、カルステロン（７β、１７α−ジメチルテストステロン）、フルオキシメステロン（９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−メチルテストステロン）、テストスロン１７β−シプリオネート、１７α−メチルテストステロン、パンテステロン（テストステロンウンデカノエート）、ＤＥＬＴＡ．１−テストロラクトン及びアンドラクチムを包含する。いくつかのアンドロゲンはまた、プロゲスチン活性を有する。
【０１０９】
プロゲスチン：
プロゲスチンは、プロゲステロンにより生成される変化のいくらか又はすべてをもたらす物質である。典型的には、適切なプロゲスチンは、Ｒｏｕｓｓｅｌ−ＵＣＬＡＦから入手できる１７、２１、−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジン−３、２０−ジオン（“Ｒ５０２０、プロメゲストン”）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｇから入手できるシプトテロンアセテート（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）；中でも、Ｕｐｊｏｈｎ ａｎｄ Ｆａｒｍｉｔｏｌｉａ， Ｃａｌｂｏ Ｅｒｂａから入手できる６−α−メチル、１７−α−アセトキシプロゲステロン、又はメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＡＰ）；Ｍｅｇａｃｅの商標名でＭｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｃｏ．， Ｅｖａｎｓｖｉｌｌｅ， Ｉｎｄ． から入手できるメゲストロールアセテート（１７α−アセトキシ−６−メチル−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）を包含する。
【０１１０】
他のプロゲスチンは、Ｌｅｖｏｌｏｒｇｅｓｔｒｅｌ， Ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ， デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノレチンドロン、ノレチステロン、１３α−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７β−プレグナ−４，９，１１−トリエン−２０−イル−３−オン（Ｒ２３２３）、デメゲストロン、ノルゲストリエノン、ガストリノン、プロゲステロン自体、及びＲａｙｎａｕｄ ａｎｄ Ｏｊａｓｏｏ， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５： ８１１−８３３， １９８６： Ｒａｙｎａｕｄなど．， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １２： １４３−１５７， １９８０； Ｒａｙｎａｕｄ， Ｏｊａｓｏｏ ａｎｄ Ｌａｂｒｉｅ， Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ， Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ， Ｉｎ ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ （Ｇ． Ｐ． Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｍ． Ｇｉｎｓｂｕｒｇ， ｅｄｓ）， Ｍｃｍｉｌｌａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ｐｐ． １４５−１５８ （１９８１） に記載される他のものを包含する。
【０１１１】
プロラクチン分泌インヒビター：
プロラクチン分泌インヒビターは、下垂体からのタンパク質ホルモンプロラクチンの生成を低める剤である。例は、ＰａｒｌｏｄｅｌとしてＮｏｖａｒｔｉｓから入手できるブロモクリプチンである。
【０１１２】
成長ホルモン分泌インヒビター：
成長ホルモン分泌インヒビターは、下垂体からのタンパク質成長ホルモン（また、ソマトトロピンとも呼ばれる）の分泌を低める剤である。例は、ソマトスタチン（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎとしてＮｏｖａｒｔｉｓから入手できる）、ブロモクリプチン及びオクトレオチドを包含する。
【０１１３】
ＡＣＴＨ分泌インヒビター：
ＡＣＴＨ分泌インヒビターは、下垂体からのペプチドホルモンＡＣＴＨの分泌を低める剤である。例は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ／ＵｐｊｏｈｎからＳｏｌｕｃｏｒｔｅｔとして入手できるヒドロコルチゾンである。
【０１１４】
卵巣ホルモン分泌の低減：
前で論じられたように、本発明の種々の観点は、卵巣ホルモン分泌が低められる女性のために特に有用である。本発明は、卵巣ホルモン分泌が天然において低められている閉経後の女性において特に価値あるものである。卵巣ホルモン分泌はまた、卵巣を手術的に除去することによって（卵巣摘出）、又はＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストであり得るＬＨＲＨ類似体の有効量を投与することによって化学的に分泌を遮断することによって低められ得る。
【０１１５】
１つの観点においては、本発明は、温血動物における乳癌の処理方法を提供し、ここで前記方法は、そのような処理の必要な動物に、適切に選択されたＬＨＲＨ類似体、適切に選択された抗エストロゲン、性ステロイド形成の少なくとも１つの適切に選択されたインヒビター、及び任意には、適切に選択されたアンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、又はプロラクチン分泌、成長ホルモン分泌又はＡＣＴＨ分泌のインヒビターを、乳癌を処理するために十分な量、投与することを含んで成る（ＮＣＥレジメの一部として）。
【０１１６】
ＬＨＲＨ類似体はＬＨＲＨアゴニスト又はＬＨＲＨアンタゴニストであり得るが、ＬＨＲＨアゴニストの使用がより好ましい。ＬＨＲＨ類似体の例は、ロイプロリド、ナファレリン、ゴセレリン、ブセレリン及び同様のものを包含する。
用語“ＬＨＲＨアゴニスト”とは、天然の黄体生成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の合成類似体、例えば次の構造を有するデカペプチドを意味する：Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピルグリシル−ＮＨ２。
【０１１７】
適切なＬＨＲＨアゴニストは、次の式により表されるノナペプチド及びデカペプチドを包含する：Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｘ−Ｙ−アルギニル−Ｌ−プロピル−Ｚ（ここでＸはＤ−トリプトフィル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−アラニル、イミノベンジル−Ｄ−ヒスチジル、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル、Ｄ−チロシル、Ｄ−リシル、Ｄ−フェニルアラニル又はＮ−メチル−Ｄ−アラニルであり、そしてＹはＬ−ロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｎα−メチルＤ−ロイシル、Ｎα−メチル−Ｌ−ロイシル又はＤ−アラニルであり、そしてＺはグルシル−ＮＨＲ１又はＮＨＲ１（ここで、Ｒ１はＨ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである）である）。
【０１１８】
低級アルキルは、１〜６個の炭素を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ペンチル又はヘキシル、イソブチル、ネオペンチル及び同様のものを包含する。低級ハロアルキルは、ハロゲン置換基を有する、１〜６個の炭素の直鎖及び直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル、例えば−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３を包含する。ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味し、そしてＣｌが好ましい。
【０１１９】
好ましいノナペプチドにおいては、ＹはＬ−ロイシルであり、Ｘはトリプトファン、セリン（ｔ−ＢｕＯ）、ロイシン、ヒスチジン（イミノベンジル）及びアラニンの光学的活性Ｄ−形である。
好ましいデカペプチドは、［Ｄ−ｔｒｐ６］−ＬＨＲＨ（Ｘ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｙ−Ｌ−ロイシル、Ｚ−グリシル−ＮＨ２）、［Ｄ−Ｐｈｅｔ］ＬＨＲＨ（Ｘ−Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ−Ｌ−ロイシル及びＺ−グリシル−ＮＨ３）、又は［３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ６］ＬＨ−ＲＨである［Ｄ−Ｎａｌ（２）６］ＬＨＲＨ（Ｘ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ−Ｌ−ロイシル及びＺ−グリシル−ＮＨ３）を包含する。
【０１２０】
本発明の範囲内で有用な他のＬＨＲＨアゴニストは、天然のＬＨ−ＲＨのα−アザ類似体、特に［Ｄ−Ｐｈｅ６， Ａｚｇｌｙ１０］−ＬＨＲＨ、 ［Ｄ−Ｔｙｒ （Ｍｅ）６， Ａｚｇｌｙ１０］−ＬＨＲＨ及び［Ｄ−Ｓｅｒ−（ｔ−ＢｕＯ）６，Ａｚｇｌｙ１０］−ＬＨＲＨ（Ａ．Ｓ． Ｄｕｔｔａなど．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１， １０１８ （１９７８） 及びアメリカ特許第４，１００，２７４号により開示される）、及びアメリカ特許第４，０２４，２４８号及び第４，１１８，４８３号に開示されるそれらである。
【０１２１】
典型的には、適切なＬＨＲＨアンタゴニストは、次のものを包含する：［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ１， ３， Ｄ−Ｐｈｅ３、Ｄ−Ａｒｇ６， Ｄ−Ａｌａ１０］ ＬＨＲＨ （Ｊ， Ｅｒｃｈｅｇｇｌなど．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １００， ９１５−９２０， （１９８１） により開示される）；［Ｎ−Ａｃ−Ｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ１， ２， Ｄ−Ｔｒｐ３， Ｄ−Ａｒｇ６， Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ （Ｄ．Ｈ．Ｃｏｙなど．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １１０： １４４５−１４４７， （１９８２） により開示される）；［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−（３−（２−ナフチル）−Ａｌａ）１， Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ２， Ｄ−Ｔｒｐ３， Ｄ−ｈＡｒｇ （Ｅｔ２）６， Ｄ−Ａｌａ１０］−ＬＨＲＨ及び［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ１、 Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ２， （Ｄ−（３−（２−ナフチル）Ａｌａ３，６］−ＬＨＲＨ （Ｊ．Ｊ． Ｎｅｓｔｏｒなど．， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２０ （Ｎｏ． ６Ｂ）， １３６６ （１９８４） により開示される）；
【０１２２】
ＬＨＲＨアンタゴニストとして有用なＬＨＲＨのノナ−及びデカペプチド類似体（アメリカ特許第４，４８１，１９０号（Ｊ．Ｊ． Ｎｅｓｔｏｒなど．）に開示される）；高く強制された環状アンタゴニストの類似体、すなわち環状［ＤＥＬＴＡ． ３　Ｐｒｏ１， Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ２， Ｄ−Ｔｒｐ３， ５， Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ７， β−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０， （Ｎ．６Ｂ）， １３６５ （１９８４） により開示される）；及び［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−（３−（２−ナフチル）−Ａｌａ１， Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ２， Ｄ−Ｔｒｐ３， Ｄ−Ａｒｇ６］−ＬＨＲＨ （Ａ．Ｃｏｒｂｉｎなど．， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０ （Ｎｏ． ６８） １３６９ （１９８４） により開示される）。
【０１２３】
他のＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト類似体は、ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ （Ｂ． Ｈ． Ｖｉｃｋｅｒｙなど．， ｅｄｉｔｏｒｓ ａｔ ｐａｇｅ ３−１０ （Ｊ．Ｊ． Ｎｅｓｔｏｒ）， １１−２２ （Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒなど．）及び２２−２３ （Ｊ．Ｊ． Ｎｅｓｔｏｒなど。）に開示される。
本発明において有用なＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニストは便利には、Ｓｔｅｗａｒｔなど． “Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ｐ１ により１９５９年に出版された） により記載されている方法により調製され得るが、しかし溶解合成法もまた使用され得る。
【０１２４】
本発明において使用されるノナ−及びデカペプチドは便利には、固体樹脂支持体、例えば１％架橋されたＰｒｏ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上で、自動ペプチド合成機によりアッセンブリーされる。典型的には、ペプチド業界者に良く知られている側鎖保護基が、ベンズヒドリルアミン樹脂に結合される成長ペプチドへのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸のジシクロヘキシルカルボジイミド−触媒されたカップリングの間、使用される。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸により個々の段階で除去される。ノナ−又はデカペプチドが樹脂から切除され、そしてＨＦの使用により保護解除される。粗ペプチドが、通常の技法、例えばゲル濾過、ＨＰＬＣ及び分配クロマトグラフィー、並びに任意には凍結乾燥により精製される。また、Ｄ．Ｈ． Ｃｏｇなど．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９， ｐ．４２３−４５２ （１９７６） を参照のこと。
【０１２５】
卵巣ホルモン分泌を低めるために、適切に選択されたＬＨＲＨアゴニストが非経口（例えば、皮下、鼻腔内、筋肉内）投与され、そして適切に選択されたアンドロゲン、適切に選択された抗エストロゲン及び少なくとも１つの適切に選択された性ステロイド形成のインヒビターがそれぞれ経口投与される。
組合せ処理を同定するための方法及び乳癌の処理方法の他に、本発明の他の観点は、同じＡＤＭＥ評価を用いての予防観点に関する。従って、１つの観点は、乳癌にかかりやすくされた動物における乳癌の予防のための薬剤の組み合わせを同定するための方法である。
【０１２６】
前記方法は、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し、
前記抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
性ステロイド酵素インヒビター薬剤、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し、
そのような同定される酵素インヒビターの吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し、
個々の薬剤が有力な治療活性を示すが、しかし他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対する干渉が最小となるよう、個々の薬剤及び個々の薬剤についての用量範囲を選択することを含んで成る。
【０１２７】
もう１つの観点は、乳癌にかかりやすい動物における乳癌を予防するための方法である。前記方法は、
治療的有効量の抗エストロゲン薬剤を前記動物に投与し、そして
治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を同時に投与することを含んで成り、ここで前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲が、他方の薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に対して一方の薬剤による材料干渉が最小となるよう選択されることを特徴とする。
【０１２８】
本発明のさらなる他の観点は、乳癌患者の処理を最適にするための方法、又は乳癌にかかりやすい動物における癌―予防レジメを最適化するための方法に関する。いずれかの場合、前記方法は、
抗エストロゲン薬剤、及びそのように同定された抗エストロゲンについての治療的有効用量範囲を同定し；
前記動物における抗エストロゲンについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
性ステロイド酵素インヒビター、及びそのように同定された酵素インヒビターについての治療的有効用量範囲を同定し；
そのような同定される酵素インヒビターについての吸収、分布、代謝及び排泄特性の適切な観点を決定し；
前記抗エストロゲン及び酵素インヒビター、並びにそれぞれについての用量範囲を、材料干渉が他方のものに対する一方のものの吸収、分布、代謝及び排泄特性に関して最少にされるよう選択し；そして
前記選択された抗エストロゲン及び酵素インヒビターを、選択された用量で、前記動物に同時投与することを含んで成る。
【０１２９】
本明細書におけるこれまでに論じられた他の剤（すなわち、アンドロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、又はプロラクチン、ＡＣＴＨ又は成長ホルモン分泌のインヒビター）が、これまでに論じられたように使用され得る。
【０１３０】
本発明のさらなる１つの観点は、乳癌を処理するか又は予防するための方法において有用であるキットに関する。前記キットは、治療のみ有効量の抗アストロゲンを供給する用量形での抗エストロゲン薬剤、及び　治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで個々の薬剤の用量形及び量が、他の薬剤に対する１つの薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性に関する最少材料干渉が存在するよう選択されることを特徴とする。前記キットはまた、本発明の方法に従って、患者における乳癌を処理するか、又は乳癌にかかりやすくされた患者における乳癌を予防するためへの前記組合せの使用のための表示使用説明書を包含することができる。これまでに本明細書において論じられた他の剤が、存在する活性剤間でのＡＤＭＥ特性を干渉しない、用量形及び量でキットに包含され得る。
【０１３１】
本発明のさらなる観点は、治療的有効量の抗エストロゲン薬剤及び治療的有効量の性ステロイド酵素インヒビター薬剤を含んで成り、ここで前記個々の薬剤の量が、患者における１つの薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄特性と他の剤のＡＤＭＥ特性との間に最少材料干渉が存在するよう選択されることを特徴とする。
従って、本発明は、ＮＣＥレジメを用いて乳癌の効果的処理を導き、そして従来技術とは明白に異なる教授を提供する機構を提供し、ここで薬剤種類の外面的に類似する組合せが、最適状態に及ばない効能又は過剰の副作用を誘導でき、そして実際、誘導して来た。
【０１３２】
エストロゲン形成及び／又は作用の最適な遮断、及び乳癌及び子宮内膜癌細胞増殖に対する他の剤の阻害効果を組合すことによって、本発明は乳癌及び子宮内膜癌の増殖を最大に阻害する方法を提供する。
【０１３３】
処理の効果の決定を助けるためには、副腎及び卵巣起源の性ステロイド、すなわち前駆体ステロイド、アンドロゲン及びエストロゲンの血漿濃度、及び腫瘍サイズが測定され得る。しかしながら、予測できるほど良好な結果を有するＮＣＥレジメの適切な選択は、エストロゲンの血漿レベルの代用マーカーの使用よりもより有用性のあるものであり得る。性ステロイドの低められた濃度及び腫瘍サイズの低下は、好結果の処理、例えば本発明に従って本明細書に記載される活性化合物を用いての腫瘍増殖の阻害の表示であるが、但し相対的に上昇したレベルが、非−ＮＣＥレジメが使用される場合、予測され得る。
【０１３４】
副腎アンドロゲン及びエストロゲン、例えばデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ−Ｓスルフェート（ＤＨＥＡＳ）、アンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオール（ＤＥＬＴＡ−ジオール）及び卵巣エストロゲン、１７β−エストラジオール（Ｅ２）の濃度が、当業者に良く知られている標準方法により測定される（例えば、Ｆ．Ｌａｂｒｉｅなど．， Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ４， ４７９−５８４， １９８３； Ｌｕｔｈｙなど．， Ｊ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １， １５１−１５８， １９８７を参照のこと）。
【０１３５】
腫瘍サイズの変化は、当業者に良く知られている標準の物理学的方法、例えば骨走査、胸部Ｘ−線、骨格調査、超音波検査、核医学走査、コンピューター処理された断層撮影、磁気共鳴画像化、陽電子放射断層投影、物理的試験及び同様のものにより測定される。
次の例は、本発明の方法、キット及び組成物観点において有用である代表的組合せを提供する。
【０１３６】
実施例
例Ｉ．アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）及びトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）＊への方法の適用：
方法の適用の例が、表に表される。化学構造、薬動力学プロフィール、及び吸収、分布、代謝及び排泄のパターンは、カテゴリーにおいて、関連するサブカテゴリーとほとんどか又はまったくオーバーラップしない。オーバーラップのこの欠失は、可能性ある有害な薬剤−薬剤相互作用がほとんどか又はまったく存在せず、そして従って、アタメスタン及びトレミフェンがＮＣＥレジメの例であることを示す。
【０１３７】
【表６】
2004510994.tif 000023
【０１３８】
【表７】
2004510994.tif 000024
【０１３９】
＊：標準の方法論（Ｔｕｃｋｅｒなど．， ２００１， “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８： １０７１−８０から適合された；また、Ｔｕｃｋｅｒなど．， ２００１， “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−Ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ”， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５２（１）： １０７−１１７； Ｔｕｃｋｅｒなど．， ２００１， “ＥＵＦＥＰＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ． Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−Ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ”，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｏｃ． １３（４）： ４１７−４２８； Ｔｕｃｋｅｒなど．， ２００１， “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−Ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ”， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ７０（２）： １０３−１１４も参照のこと）を用いて、本発明者は、アタメスタン及びトレミフェン（それぞれ、０．１及び５．０μｇ／ｍｌ）の組合せが実質的にＣＹＰイソ酵素１Ａ２， ３Ａ４， ２Ｃ１９， ２Ｄ６又は２Ｅ１を阻害しないことを示した。
【０１４０】
上記表におけるＡＤＭＥ特性を再考することによって、アタメスタン（アロマターゼインヒビター）とトレミフェン（抗エストロゲン）との間に最少材料干渉が存在することを見出すことができる。吸収に関しては、両薬剤は経口吸収され、そしてアタメスタンのみが食物により影響され、すなわち血漿レベルが高脂肪食物により高められる。分布に関しては、両者は血漿タンパク質に結合するが、しかし個々は異なったタンパク質に結合する。個々の薬剤には主として、異なった経路により排泄され、そしてトレミフェンは、腸肝循環に従属するが、アタメスタンはそうではない。個々の薬剤の主要酵素代謝は、示されるように異なり、そして他の因子は、存在するなら、干渉がほとんど存在すべきではないことを確立する。内分泌効果に関しては、アタメスタンについての主要機構は酵素阻害であるが、ところがトレミフェンの機構は受容体遮断である。
【０１４１】
この組み合わせのための有用なレジメは、トレミフェンを標準の用量で毎日１度、経口投与し、そしてアタメスタンを毎日、５００ｍｇ、好ましくは朝３００ｍｇ、及び薬１２時間後、夜２００ｍｇを経口投与することである。
当業者は、適切に選択されたＮＥＣレジメがまた、他のタイプの癌、例えば子宮内膜癌の処理又は予防においても有用であろうことを認識することであろう。当業者はまた、本発明の１又は複数の観点が、適切な薬剤の合理的組合せを用いて、疾病（特に、閉経後女性における転移性乳癌）を最適に処理するか又は予防するために使用されるべきであることも認識するであろう。
本明細書に使用される用語及び記載は、例示的手段により示される好ましい態様であるが、それらは限定的ではなく、本発明の範囲内で多くの変更が行えることを当業者は認識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、哺乳類におけるステロイドの生成において役割を演じることができる存在物の作用のいくつかの部位の図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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