(57)【要約】本発明は、癌および前癌の状態を含む乳房の状態を診断する目的で、乳管液試料（乳管上皮細胞および他の乳管内容物を含む）を回収および分析するための機器、方法およびシステムを提供する。すべての分析または一部の分析はインサイチューで実施してもよい。分析したものは、定量化してもよい。
2004504880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳管液の回収用および乳癌または乳房前癌の検出用の装置であって、
乳管の内部管腔に接触可能な遠位部分を有する、直径が乳管に貫入できるほど十分に小さいプローブであって、遠位部分が十分量の分析用乳管液試料に接触し且つこれを回収できる、乳管液の取得源または管腔に接触しないプローブ、
を含む装置。
【請求項２】
遠位部分が乳管液を吸収できる吸収性材料を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
遠位部分が接触した乳管液を回収できる回収部分を遠位部分が含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
回収部分が管状である、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
回収部分がプローブからいくらか延出している、請求項３に記載の装置。
【請求項６】
遠位部分が接触した乳管液中の物質と結合する分子を付着させた表面を遠位部分が有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
遠位部分が、乳管液の質をインサイチューで測定する手段を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
質が、細胞のサイズ、細胞の密度、核のサイズ、核小体のサイズおよびクロマチンの粗さからなる群より選択される指標を含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
遠位部分が、乳管液の質をインサイチューで検出できるＭＥＭＳを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
質がマーカーを含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
プローブ外面に施された麻酔剤のコーティングをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
プローブが、乳管への挿入前は剛性であり、かつ、乳管内にある場合は可撓性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
プローブが形状記憶材料を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
以下の段階を含む、乳管液の回収および分析、ならびに、乳癌または乳房前癌の検出に関する方法：
乳管液および乳管内容物を誘引または回収できる遠位部分を含むプローブを挿入する段階；ならびに
遠位部分に乳管液試料を回収する段階。
【請求項１５】
プローブの遠位端で回収した乳管液試料を分析する段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
乳管からプローブを除去し、且つ、遠位部分で回収または誘引した乳管液試料を分析する段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
分析が乳管液を含む遠位部分を試薬に接触させる段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
分析が乳管上皮細胞の細胞学的分析を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
分析がマーカーの検出を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
分析が、乳管液の質または乳管細胞の質をインサイチューで測定する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
回収が、プローブを乳管に留置した状態で待機する約数秒間〜数週間の待機期間を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
乳管液の回収および分析、ならびに、乳癌または乳房前癌の検出を行うシステムであって、
乳管液および／または乳管細胞を回収または誘引するための遠位部分を有する乳管アクセス用のプローブを含む装置、
マーカー検出または乳管液試料分析のために遠位部分に接触させるための試薬；および
乳管中の乳癌または乳房前癌を診断するためのシステムの使用方法の説明、
からなるシステム。
【請求項２３】
乳管液の回収、および、乳癌または乳房前癌の検出を行うための物品であって、
乳頭表面の乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットであって、乳頭の乳頭吸引後に乳管開口部で乳頭表面の乳管液のしずくに接触できる収容ユニット、
を含む物品。
【請求項２４】
ユニットが、分析用に乳頭表面から吸収された乳管液を吸収できる、請求項２３に記載の物品。
【請求項２５】
以下の段階を含む、乳管液の回収および分析ならびに乳癌または乳房前癌の検出のための方法：
乳頭表面に乳管液のしずくを有する乳管開口部を、乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットに接触さる段階であって、ユニットが乳管液を分析のために吸収する段階。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０００年７月２８日に出願された米国特許仮出願第６０／２２１，６５４号の連邦規則集（３７ ＣＦＲ）１．７８節の利益を主張するものでもある。前出願の開示内容はすべて参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
序論
発明の分野
本発明の分野は、乳房前癌または乳癌を検出するために乳管液試料を分析するための乳管アクセスである。分析については、インサイチューで行ってもよく、または、乳房から試料を回収して行ってもよい。
【０００３】
発明の背景
乳管液の回収は、当初は、乳頭から自然分泌された乳管液を回収することによって容易になり、その後、乳頭吸引によって得られた乳管液を回収することによって容易になった。パパニコロー（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）ら（（１９５８）Ｃａｎｃｅｒ、１１：３７７−４０９）は、ヒト乳腺からの自然乳頭分泌物の剥離性細胞診と、乳癌の診断におけるその価値とについて報告している。グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ ＷＨ）およびキング（Ｋｉｎｇ ＥＢ）、「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、第４章：乳頭の排出物および分泌物（Ｃｈａｐｔｅｒ ４： Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」（１９９８） 第二版 ｖｏｌ ２、ブランド（Ｂｌａｎｄ）およびカービー（Ｋｉｒｂｙ）編、Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、ｐｐ． ５１−７４には、乳頭分泌と、乳房の状態を特徴付けるためのその使用方法とについて記載されている。乳癌前駆体研究の乳頭吸引細胞診については、キング（Ｋｉｎｇ）ら、 （１９８３） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ７１（６）： １１１５−２１に記載されている。レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら、（１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、ｖ． １３５ （２）： １３０−１４１に記載されているように、２７０１名の女性を対象に行われた研究では、乳頭吸引液で診断された細胞学的な上皮増殖および異型増殖は、乳癌リスクの増大に関連している。サウター（Ｓａｕｔｅｒ）ら、（１９９７） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ７６（４）： ４９４−５０１では、乳癌リスクの細胞マーカー同定のための有力な非侵襲的方法として乳頭吸引液が同定されている。
【０００４】
サートリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）ら（１９７７）は、カテーテルまたはカニューレなど、管腔に基づく装置を使用して乳管にアクセスすることによって回収した乳管液を使用した診断について報告しており、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ５９（４）： １０７３−８０には、乳房疾患を検出するための、毛髪の太さの単一管腔カテーテルを用いて回収した乳汁の細胞学的評価が提案されている。ラブ（Ｌｏｖｅ）およびバースキー（Ｂａｒｓｋｙ）（（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ ３４８（９０３３）： ９９７−９）は、癌性乳房疾患の段階について研究するため、単一管腔装置を使用した乳管内視鏡検査によって乳管液の回収を行った。１９６８年に設立されたダイアゴノティクス（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）社によって、細胞学的評価用の乳管液を得るための装置が生産された。この装置は、被験者からＮＡＦを回収する乳頭吸引装置および乳管液を回収するための単一管腔カテーテルを含んでいた。この装置は、細胞学的評価用に乳管液を回収する目的で、１９７６年５月２８日まで販売された。
【０００５】
乳管洗浄の過程により、乳管管腔の壁を裏打ちする乳管上皮細胞は乳管から洗い流される。灌注液（ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）または洗浄液（ｗａｓｈ ｆｌｕｉｄ）が乳管に注入され、かつ、乳管液と混合された灌注液が回収される。乳管灌注については、第０９／０６７，６６１号、第０９／３０１，０５８号、国際特許出願番号ＰＣＴ ＵＳ９９／０９１４１号、国際特許出願番号第６０／１２２，０７６号、国際特許出願番号第０９／３１３，４６３号、国際特許出願番号第６０／１４３，３５９号、および米国特許出願第０９／４７３，５１０号を含む同時係属かつ共同所有の出願に記載されており、これらはすべて完全に参照として本明細書に組み入れられる。一部の場合において、最大量の細胞および／または液体を回収するために、乳管管腔へのアクセスツールとして吸引を用いてもよい。灌注液または洗浄液を乳管に注入してもよく、かつ回収してもよい。最大量の細胞および／または液体を回収するために、乳管管腔へのアクセスツールとして吸引を用いてもよい。
【０００６】
乳管へのアクセスを容易にするため、例えば、ラブ（Ｌｏｖｅ）およびバースキー（Ｂａｒｓｋｙ）、（１９９６） Ｌａｎｃｅｔ ３４８： ９９７−９９９、マキタ（Ｍａｋｉｔａ）ら、（１９９１） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １８： １７９−１８８、またはオカザキ（Ｏｋａｚａｋｉ）ら、（１９９１） Ｊｐｎ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２１：１８８−１９３に記載されているような方法を用いてもよい。または、洗浄液と乳管液との混合液を回収するための洗浄液を注入するために乳管内に配置した医療器具（例えば、カテーテルまたはカニューレ）で乳管液を回収してもよい。乳管液は、前癌または癌であると考えられる段階の細胞を含む乳管上皮細胞を含んでいる可能性がある。
【０００７】
乳管液の乳頭吸引は、真空圧の使用により実現される。乳頭吸引技術についても、同時係属かつ共同所有の出願であり参照として本明細書に完全に組み入れられる米国特許出願第０９／４３８，２１９号に記載および主張されている。乳頭吸引液は、例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ ＷＨ）およびキング（Ｋｉｎｇ ＥＢ）、「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、第４章：乳頭の排出物および分泌物（Ｃｈａｐｔｅｒ ４： Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」（１９９８）第二版 ｖｏｌ ２、ブランド（Ｂｌａｎｄ）およびカービー（Ｋｉｒｂｙ）編、Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、ｐｐ． ５１−７４、レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら、（１９９２） Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ． １３５（２）：１３０−４１、ならびに、サウター（Ｓａｕｔｅｒ）ら（１９９７） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． ７６（４）：４９４−５０ｌに記載されているように回収してもよい。乳管灌注については、１９９８年４月２８日に出願された、同時係属出願である米国特許出願第０９／０６７，６６１号に記載されている。病変部の細胞は、例えばペトラキス（Ｐｅｔｒａｋｉｓ） （１９９３） Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍ． Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐｒｅｖ． ２：３−１０、ペトラキス（Ｐｅｔｒａｋｉｓ） （１９８６） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ ８： ７−１９、レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら（１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍ． １３５：１３０−１４１、レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら（１９９０） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １５： ３９−２１、ならびにレンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら（１９８９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９： ２１６８−２１７４に記載されているように、例えば乳頭を吸引して乳頭吸引液を得ることによって、これらの細胞をいくつか含む乳管液を回収することによって回収してもよい。また、乳頭からの分泌液が自発的に乳頭表面に現れる場合にこの分泌液を回収してもよい。他の乳管からの乳管液と混合していない液体を回収するため、医師は液体の徴候を注意深く探し、乳頭表面から出る液体を、他の開口部からの液体と混合する機会が生じるより前に、開口部付近で回収する。
【０００８】
吸引およびカニューレまたはカテーテルの挿入は、診断のための乳管液回収に適した方法であるものの、吸引および液体注入を丁寧に行う必要がある。現在使用されている乳癌の検出用の乳管内診断用装置および方法を改善することは、大きな利点となると考えられる。本発明は、この利益を提供するものである。
【０００９】
発明の概要
本発明は、乳管液回収用の装置を提供する。したがって本発明は、乳管液を回収し、かつ乳癌または乳房前癌を検出するための、以下を含む装置を提供する：
乳管の内部管腔に接触可能な遠位部分を有する、直径が乳管に貫入できるほど十分に小さいプローブであり、該遠位部分が十分量の分析用乳管液試料に接触しかつこれを回収できる、乳管液の取得源または管腔に接触しないプローブ。
【００１０】
装置の遠位部分は、乳管液を吸収できる吸収性材料を含んでいてもよい。遠位部分は、接触する乳管液を回収できる回収部分を含んでいてもよい。回収部分は管状でもよい。回収部分はプローブからいくらか延出していてもよい。遠位部分は、接触する乳管液中の物質と結合する分子が付着された表面を有していてもよい。遠位部分は、乳管液の質をインサイチューで測定する手段を含んでいてもよい。質は、細胞のサイズ、細胞の密度、核のサイズ、核小体のサイズおよびクロマチンの粗さからなる群より選択される指標を含んでいてもよい。遠位部分は、乳管液の質をインサイチューで検出できるＭＥＭＳを含んでいてもよい。この質はマーカーを含んでいてもよい。
【００１１】
装置は、プローブ外面に施された麻酔剤のコーティングを含んでいてもよい。
【００１２】
装置のプローブは、乳管への挿入前は剛性であってもよく、かつ、乳管内にある場合は可撓性であってもよい。プローブは、形状記憶材料を含んでいてもよい。
【００１３】
本発明はまた、該装置を使用する方法を提供する。したがって本発明は、乳管液の回収および分析し、かつ、乳癌または乳房前癌を検出するための、以下の段階を含む方法を提供する：
乳管液および乳管内容物を誘引または回収できる遠位部分を含むプローブを挿入する段階、ならびに
乳管液の試料を遠位部分内に回収する段階。
【００１４】
該方法は、プローブの遠位端で回収した乳管液試料を分析する段階をさらに含んでいてもよい。該方法は、乳管からプローブを除去する段階および遠位部分で回収または誘引した乳管液試料を分析する段階をさらに含んでいてもよい。該方法における分析は、乳管液を含む遠位部分を試薬に接触させる段階を含んでいてもよい。分析は、乳管上皮細胞の細胞学的分析を含んでいてもよい。分析は、マーカーの検出を含んでいてもよい。分析は、乳管液または乳管細胞の質をインサイチューで測定する段階を含んでいてもよい。該方法において、回収の段階は、プローブを乳管に留置した状態で待機する約数秒間〜数週間の待機期間を含んでいてもよい。
【００１５】
本発明はまた、乳管液を回収および分析し、かつ、乳癌または乳房前癌を検出する、以下を含むシステムを提供する：
乳管液および／または乳管細胞を回収または誘引するための遠位部分を有する、乳管アクセス用のプローブを含む装置、
マーカーの検出または乳管液試料の分析のために遠位部分に接触させるための試薬、および
乳管中の乳癌または乳房前癌を診断するための該システムの使用方法の説明。
【００１６】
本発明はまた、乳頭表面の乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットを含む、乳管液回収および乳癌または乳房前癌の検出のための物品を提供する。該ユニットは、該乳頭の乳頭吸引後に乳管開口部で乳頭表面の乳管液のしずくに接触できる。該ユニットによって、吸引された乳管液を分析のために乳頭表面から吸収してもよい。
【００１７】
本発明はまた、乳頭表面に乳管液のしずくを有する乳管開口部を、乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットに接触させる段階を含む、乳管液の回収および分析ならびに乳癌または乳房前癌の検出の方法を提供する。該接触の段階において、該ユニットは分析のために乳管液を吸収する。
【００１８】
発明の好ましい態様の詳細な説明
以下の好ましい態様および実施例は、説明を目的としたものであり、本発明を制限するものではない。
【００１９】
乳癌は、正常乳管上皮、異型乳管過形成、乳管上皮内癌（ＤＣＩＳ）（低悪性度のＤＣＩＳおよび高悪性度のＤＣＩＳを含む）、最終的には浸潤性乳管癌という、前癌細胞および悪性細胞の段階を非連続的に進行する。癌と前癌との境界の定義は分野によって異なるが、前癌には低悪性度のＤＣＩＳまでの状態が、癌には高悪性度のＤＣＩＳおよび浸潤性癌が含まれ得る。該状態は、乳管管腔または終末乳管小葉単位（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｕｃｔａｌ ｌｏｂｕｌａｒ ｕｎｉｔ）（ＴＤＬＵ）内で発生することができる。
【００２０】
乳管液の回収および乳癌または乳房前癌の検出に関する装置は、プローブを含んでいてもよい。プローブの直径は、乳管に貫入できるほど十分に小さくてもよい。したがって、プローブの管腔またはシャフトのサイズは、直径約０．００８〜約０．０４０ ｃｍであってもよく、好ましくはプローブの直径は約０．０１２〜約０．０２５ ｃｍである。プローブの直径は、例えば遠位側が小さく近位側に向かって大きくなるような、段階的なものであってもよい。プローブは、乳管アクセスに十分な硬さを持ち、かつ、遠位端で乳管液試料を回収するのに十分適し、かつ、必要に応じて乳管内に留置するのに十分な可撓性を有する、金属、プラスチック、もしくはポリマーまたは他の適切な材料でつくられていてもよい。
【００２１】
プローブの遠位部分であり、初めに乳管にアクセスし、乳管液試料に接触するかまたはこれを回収するのに十分な深さまで貫入する部分は、乳管の内部管腔内で乳管液または乳管内容物に接触しうるようなものである。したがってその直径は、プローブの他の部品よりも小さいか、またはそれらと同じサイズであってもよい。また、プローブの遠位部分は、乳管内でより大きなサイズまたは直径に拡張可能であってもよい。該遠位部分は、インサイチューにて行うかもしくは後に行う取得乳管液の内容物の分析に十分な少量の乳管液をプローブの遠位部分の管腔または空洞に取り込ませることによって（例えば、いくらかの乳管液を吸収し、乳管液に接触し、かつ、マーカー分子とプローブの遠位部分に付着させた結合相手とを特異的に結合させることによって）、十分量の分析用乳管液試料に接触し、かつこれを回収してもよい。プローブ部品は、乳管液取得源または乳管液を吸引するもしくは洗浄液を注入するための外部管腔に接触せず、かつ、非接触状態を保つ。したがって、プローブは、少量の乳管液試料を回収し、かつ、遠位チップ内で試薬と接触させた際にインサイチューで試料を分析する手段かまたは乳管から引き抜いた後に検出薬または他の試薬と接触させた際に試料を分析する手段を提供することによって、乳管内の経路の内容物を試験するための「計量棒」のような役割を果たす。
【００２２】
プローブの遠位部分は、乳管液を吸収できる吸収性材料を含んでいてもよい。例えば、該材料は、木綿もしくは他の紡績材料、または、吸収性ヒドロゲル、吸収性ナイロンなどの液体吸収材料を含んでいてもよい。
【００２３】
遠位部分は、接触する乳管液を回収できる回収部分を含んでいてもよい。回収部分は、プローブの遠位端の小さな管腔に乳管液を取り込む例えば毛管現象のような物理的作用によって少量の乳管液を取り込む管腔であってもよい。したがって、回収部分は管状であってもよい。回収部分は、プローブの遠位端に配置された、バルブ、その他の形状の空間、または他の空洞であってもよい。そのサイズは固定していもよく、または、乳管液に接触した際もしくは乳管液で満たされた際に拡張しうるものであってもよい。回収部分は、プローブからいくらか延出していてもよく、したがって、遠位チップを起点とし、（プローブが乳管内にある場合は）プローブ内を戻って乳管開口部方向に伸張していてもよい。
【００２４】
プローブの遠位部分は、乳管内で接触させた乳管液中の物質と結合する分子を付着させた表面を有していてもよい。例えば、プローブは、乳管液中の抗原（例えば、乳管上皮細胞表面にある抗原、乳管内の病変にある新生細胞から乳管管腔に分泌される可溶性抗原など）に対して特異的な抗体でコーティングしてもよい。抗体をコーティングしたプローブを乳管管腔内に配置することによって、検索対象の抗原を含む乳管液に抗体が接触し、抗原が抗体と結合する。プローブを引き出した後、結合している抗原を検出し、かつ、その結合が乳管の状態について何を示しているかを評価する。例えば、プローブが乳管内にあり、その後乳管液に接触した際に、乳管内の物質がプローブ上またはプローブ内の試薬と接触し、かつ、検出薬と結合するかまたはその他の反応することによって反応する可能性がある。例えば、色の変化をストリップ上で確認してもよい。
【００２５】
乳管液を回収および分析し、かつ乳癌または乳房前癌を検出する方法は、乳管液および乳管内容物を誘引できる遠位部分を含むプローブを挿入する段階を含んでいてもよい。装置のプローブの遠位部分にある吸引チップは、駆動プロセスのような吸着器、パンニング、または磁気を含んでいてもよく、駆動プロセスには、例えば、熱、磁気、他の引力、または他の能動的な吸引機序が含まれるがこれらに限定されることはない。吸引された分子、細胞、物質、または液体は、装置に吸引された後に装置上に捕捉される。吸引された分子、細胞、物質、もしくは液体は、プローブ上で（例えば、色の変化、またはプローブ上で促進せしめられる同定機序によって）インサイチューで分析してもよく、または、回収した後に装置内または装置上にある状態で取り出し、乳房外で分析を終了してもよい。
【００２６】
分子、細胞、物質、または液体を回収および／または誘引する場合は常に、標準的な生化学定量法によって定量が可能であり、定量法は定量対象物によって異なる。遠位部分は、乳管液の質をインサイチューで測定する手段を含んでもよい。検出する質は、例えば、細胞のサイズ、細胞の密度、核のサイズ、核小体のサイズ、およびクロマチンの粗さなどの指標を含んでいてもよい。また、質はマーカーを含んでいてもよい。乳管液の質をインサイチューで検出するために、遠位部分は乳管液の質をインサイチューで検出できるマイクロ電子技術システム（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ）（ＭＥＭＳ）を含んでいてもよい。ＭＥＭＳについては、例えば、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１１８ （ｎｏ． １０）：６５−６８ （１９９６）に記載されている。
【００２７】
プローブはまた、外面に施された麻酔剤のコーティングを含んでいてもよい。コーティングによって、乳管開口部および乳管管腔内の接触点に麻酔作用が提供され、乳管液試料へのアクセス中および乳管液試料の回収中に乳管内に麻酔がかけられる。
【００２８】
プローブは、乳管への挿入前は剛性であり、かつ、乳管内にある際は可撓性となる材料でつくられていてもよい。したがってプローブは、室温では硬く、かつ、体温では軟化して可撓性となる、感熱性ポリマーでつくられていてもよい。こうした質によって、例えば、数時間、もしくは数日間、または数週間といった、受診時以上の期間にわたって乳管内に留置できるプローブが得られる。留置するという特徴によって、特定の分析を行うのに十分な量の乳管液を回収および試料採取することができる。プローブがこの特徴を有しうるような材料の例としては、例えば、ニッケルチタン合金材料などの形状記憶材料がある。
【００２９】
乳管液を回収および分析し、かつ乳癌または乳房前癌を検出するための方法には、乳管液および乳管内容物を誘引または回収できる遠位部分を含むプローブを挿入する段階、ならびに遠位部分に乳管液試料を回収する段階が含まれる。プローブは、液体を注入する、または外部（プローブの外側）の別の容器に回収するための管腔には接続されない。プローブの遠位部分によって回収した試料は、本明細書に記載されているように、例えばマーカーについて、または乳管内で変化した質の他の指標について分析してもよい。例えば、細胞のサイズ、細胞の密度、核のサイズ、核小体のサイズ、およびクロマチンの粗さにおける変化などの指標を、プローブで回収または接触した乳管液中で検出してもよい。
【００３０】
プローブを乳管から取り出し、かつ、プローブで回収した、またはプローブに誘引した試料を分析してもよい。分析は、本明細書に記載のとおり、マーカーの検出および／または他の指標の検出を含んでいてもよい。分析は、乳管液を保持するプローブの遠位部分を試薬に接触させる段階を含んでいてもよい。試薬は、例えば、抗体、色素、受容体、結合剤、標識、または、検索対象のマーカーもしくは標識の検出を容易にすることができる他の試薬であってもよい。分析は、回収した乳管上皮細胞の細胞学的分析を含んでいてもよい。分析は、細胞のサイズ、細胞の密度、核のサイズ、核小体のサイズ、および／またはクロマチンの粗さの測定のように、乳管液または乳管細胞の質をインサイチューで測定する段階を含んでいてもよい。
【００３１】
回収には、約数秒間〜数週間の期間にわたってプローブを乳管内に留置することによる待機期間を導入してもよい。待機期間によって、プローブが乳管内容物を回収、吸収、収集、および／または誘引する機会が提供される。本明細書に記載のとおり、乳管内容物は、乳管液、マーカー、分子、細胞および／またはこれらの内容物に固有の指標もしくは質（サイズおよび形状など）を含んでいてもよい。
【００３２】
本発明はまた、乳管液および／または乳管細胞を回収または誘引するための遠位部分を有する乳管アクセス用のプローブを含む装置を含む、乳管液を回収および分析し、かつ乳癌または乳房前癌を検出するシステムを提供する。システムはまた、マーカー検出または乳管液試料分析のために遠位部分に接触させる試薬、および、乳管内で乳癌または乳房前癌を診断するための該システムの使用方法の説明を含む。試薬は、例えば、抗体、結合剤、受容体、標識、色素、洗浄剤、および乳癌または乳房前癌のマーカーまたは指標を検出するために必要と考えられる他の材料などの試験用成分または分析用成分であってもよい。
【００３３】
乳管管腔内のプロービングおよび乳管管腔内からの回収に加え、本発明は、乳頭表面で乳管液を回収するための物品を提供する。回収した乳管液は、乳癌または乳房前癌を検出するために分析してもよい。該物品は、乳頭表面の乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットを含む。収容ユニットは吸収性、すなわち吸収パッドであってもよい。収容ユニットは、平らなパッドなどの平坦な表面であってもよく、または、乳頭表面の乳管開口部で乳管液のしずくに接触するために丸い形状のチップを有するプローブ状の物品であってもよい。乳頭の吸引後、乳頭表面の１つまたはそれ以上の乳管から液が出る。収容ユニットは、乳頭の吸引後に乳管開口部で乳頭表面の乳管液のしずくに接触させてもよい。収容ユニットによって、乳癌または乳房前癌のマーカー分析用に乳頭表面から吸引された乳管液を吸収してもよい。液を出す各々の乳管は、それ専用の収容ユニットと接触していてもよく、かつ、このようにして、異なる管から取得した異なる液体試料を分離したまま維持してもよい。
【００３４】
乳頭表面の乳管液を収集するための物品について、本発明はまた、乳頭表面の乳管開口部に接触する段階を含む、乳管液を回収および分析し且つ乳癌または乳房前癌を検出するための方法を提供する。乳頭吸引後、１つまたはそれ以上の乳管開口部が乳頭表面の開口部に乳管液のしずくを有する可能性がある。しずくは、乳管開口部を分離できるだけの十分な寸法を有する収容ユニットに接触させてもよい。先述のように、収容ユニットはパッドまたは吸収性プローブチップであってもよい。収容ユニットによって、乳頭吸引中に乳管液が生じた乳管開口部から、乳管液を分析用に吸収または他の方法によって回収してもよく、かつ、本明細書に記載のように、回収した乳管液をマーカーについて分析してもよい。
【００３５】
乳管液中の検索対象の物質またはマーカーは、例えば、抗体、ペプチド、ポリペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、有機小分子、高分子、重合体、炭水化物、または脂質などの分子であってもよい。一般的にプローブで回収可能である場合には、乳管前癌または乳管癌の任意のマーカー質を使用してもよい。回収した細胞はまた、細胞学的分析によって分析してもよい。乳管液分析に関係する他の細胞学的な基準およびプロセスは、バレット（Ｂａｒｒｅｔ）ら、Ａｃｔａ Ｃｙｔｏｌ １９７６；２０：１７４−１８０、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）ら、「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、乳頭の排出物および分泌物（Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， ＴＨＥ ＢＲＥＡＳＴ： ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＯＦ ＢＥＮＩＧＮ ＡＮＤ ＭＡＬＩＧＮＡＮＴ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）」、第二版、Ｖｏｌ． １、Ｃｈａｐｔｅｒ ４、ｐａｇｅ １、キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ １９８４； ５： １２４−１３０、キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ａ．Ｊ．Ｃ．Ｐ． １９７５； ６４： ７３９−７４８、キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ａ．Ｊ．Ｃ．Ｐ． １９７５； ６４： ７２８−７３８、キング（Ｋｉｎｇ）ら、「異常乳腺上皮細胞の細胞病理学、癌の予防と検出、パートＩＩ、検出、ｖｏｌ ２特定部位の癌検出（Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｍａｍｍａｒｙ Ｄｕｃｔ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｐａｒｔ ＩＩ， Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， ｖｏｌ ２ Ｃａｎｃｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｔｅｓ）」、１９７６、キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、１９８３； ７１： １１１５−１１２１、Ｋｊｅｌｌｇｒｅｎら、Ａｃｔａ Ｃｙｔｏｌ １９６４； ８： ２１６−２１７、マスード（Ｍａｓｏｏｄ）ら、Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９９； ５：１−２、パパニコロー（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）ら、Ｃａｎｃｅｒ １９５８； ３７７−４０９、ペトラキス（Ｐｅｔｒａｋｉｓ）ら、「癌疫学、バイオマーカーと予防（Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」 １９９３； ２：３−１０、リングローズ（Ｒｉｎｇｒｏｓｅ）ら、Ａｃｔａ Ｃｙｔｏｌ １９６６； １０：３７３−３７５、サートリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）ら、ＮＣＩ １９７７； ５９：１０７３−１０８０、サウター（Ｓａｕｔｅｒ）ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １９９７； ７６（４）：４９４−５０１、レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら、Ａｍｅｒ Ｊ． Ｅｐｉｄ． １９９２； １３５： １３０−１４１に記載されている。
【００３６】
１つまたはそれ以上のマーカーについて乳管液を分析した後は、乳管上皮細胞および他の細胞の細胞状態を決定するため、乳管液を細胞学的にも分析してもよい。乳管から回収された、または乳房の乳頭吸引によって回収された細胞に対して行うことのできる細胞学的アッセイ法には、例えば、キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ｊ． Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９８３） ７１：１１１５−２１、レンシュ（Ｗｒｅｎｓｃｈ）ら、（１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍ． １３５： １３０−１４１、パパニコロー（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）ら、（１９５８） Ｃａｎｃｅｒ、１１：３７７−４０９、ならびに、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ ＷＨ）およびキング（Ｋｉｎｇ ＥＢ）、「乳房：良性疾患および悪性疾患の総合管理、第４章：乳頭の排出物および分泌物（Ｃｈａｐｔｅｒ ４： Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｐｐｌｅ， ＴＨＥ ＢＲＥＡＳＴ： ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＯＦ ＢＥＮＩＧＮ ＡＮＤ ＭＡＬＩＧＮＡＮＴ ＤＩＳＥＡＳＥＳ）（１９９８） 第二版 ｖｏｌ ２、ブランド（Ｂｌａｎｄ）およびカービー（Ｋｉｒｂｙ）編、Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、ｐｐ． ５１−７４に記載のアッセイ法が含まれる。例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）およびキング（Ｋｉｎｇ）の文献（ｐ ６０）に記載されているように、異型過形成は、細胞の異常、クロマチンの粗さの増加、ならびに、より多くの単一細胞および細胞群への傾向を有する状態として現れる。上皮内癌についてはパパニコロー（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）らが細胞の異常を報告しており、このような細胞の異常とは、例えば、乳管細胞を含む乳頭分泌物に由来する液体において細胞学的に診断される核の異常である。サートリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）ら （１９７７） Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ５９： １０７３−１０８０、およびキング（Ｋｉｎｇ）ら、（１９８３） ＪＮＣＩ ７１（６） １１１５−１１２１に記載のように、異常細胞の細胞学的研究も実施可能である。異形成および上皮内癌は、ページ（Ｐａｇｅ）ら、（１９９８） Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ １１（２）： １２０−８に記載のように、病理学的に広く特徴付けられている。乳管液は、液の一部をスライドにのせ、標準的な細胞学的色素で染色し、光学顕微鏡を使用することによって、細胞学的な技術により分析可能である。発表されている方法を用いて、個々の細胞および細胞の集団における異型性の増殖パターンについて細胞を調べることが可能であり、こうした発表物としては、マウリカンド（Ｍｏｕｒｉｑｕａｎｄ Ｊ）、（１９９３） Ｓ Ｋａｒｇｅｒ Ｐｕｂ、「触診不能な乳房病変の診断：超音波画像制御下の細針吸引：細胞学の診断的および予後判定的意味（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｐａｌｐａｂｌｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｌｅｓｉｏｎｓ： Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆｉｎｅ−Ｎｅｅｄｌｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）」（ＩＳＢＮ ３８０５５５７４７７）、クライン ＴＳおよびＩＫ（Ｋｌ��ｎｅ ＴＳ ａｎｄ ＩＫ）、Ｐｕｂ Ｉｇａｋｕ−Ｓｈｏｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ「乳房：臨床吸引生検の指針（Ｂｒｅａｓｔ： Ｇｕｉｄｅｓ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｂｉｏｐｓｙ）」（ＩＳＢＮ ０８９６４０１５９６、マスード（Ｍａｓｏｏｄ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ： Ｎｏｖ． １９９Ｓ、「乳房の細胞病理学（Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ）」ＩＳＢＮ ０８９１８９３８０６、ならびに、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ ＰＳ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｎｏｖ． １９８４、「細針吸引の細胞学およびその臨床応用：乳房および肺（Ｆｉｎｅ Ｎｅｅｄｌｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ）」ＩＳＢＮ ０８９１８９１８４６が含まれる。
【００３７】
細胞学的分析について論じており、かつ、乳管液由来の乳管上皮細胞の分析の指針となるその他の参考文献としては、シルバーマン（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ）ら、「ＦＮＡ生検による乳房の異型過形成、上皮内癌、および浸潤癌の区別は可能か：細胞形態学的基準と診断における限界（Ｃａｎ ＦＮＡ ｂｉｏｐｓｙ ｓｅｐａｒａｔｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ， ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ， ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ？： Ｃｙｔｏｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、９（６）：７１３−２８、１９９３、マスード（Ｍａｓｏｏｄ）ら、「乳房の異型過形成と上皮内癌との免疫組織化学的識別（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｖｓ． ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ）」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、１６（４）：２２５−３５、１９９２、マスード（Ｍａｓｏｏｄ）ら、「乳房Ｘ線撮影下の細針吸引における増殖性乳房疾患と非増殖性乳房疾患との細胞学的識別（Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｇｕｉｄｅｄ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｅｓ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． ７（６）：５８１−９０、１９９１、マスード（Ｍａｓｏｏｄ Ｓ．）、「不顕性乳房病変と吸引生検：新たな課題（Ｏｃｃｕｌｔ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｎｄ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｙ： ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． ９（６）：６１３−４、１９９３、マスード（Ｍａｓｏｏｄ Ｓ．）、「乳癌における予後因子：細胞学的標本の使用（Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｕｓｅ ｏｆ ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １３（５）：３８８−９５、１９９５、ノバック（Ｎｏｖａｋ）およびマスード（Ｍａｓｏｏｄ）、「乳房病変の細針吸引生検における核溝：有意性はあるか（Ｎｕｃｌｅａｒ ｇｒｏｏｖｅｓ ｉｎ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ： ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｎｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ？）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（５）：３３３−７、１９９８、シダウィー（Ｓｉｄａｗｙ）ら、「細針吸引による増殖性乳房病変の分類における観察者間のばらつき：パパニコロー細胞病理学協会の研究結果（Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ ｂｙ ｆｉｎｅ−ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｐａｎｉｃｏｌ���ｏｕ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（２）：１５０−６５、１９９８、マスード（Ｍａｓｏｏｄ）ら、「細胞学におけるオートメーション：パパニコロー細胞病理学協会・新技術プロジェクトチームによる調査（Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ： ａ ｓｕｒｖｅｙ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ， Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ． １８（１）．４７−５５、１９９８、ならびに、フレイクバーグ（Ｆｒｙｋｂｅｒｇ）およびマスード　コープランド（Ｍａｓｏｏｄ Ｃｏｐｅｌａｎｄ ＥＭ ３ｄ．） 、ブランド（Ｂｌａｎｄ ＫＩ．）、「乳房の乳管上皮内癌（Ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ）」Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ １７７（４）：４２５−４０、１９９３がある。
【００３８】
以下、図を参照する。図１は、乳房１０の断面図であり、乳管洞１３および１４ならびに分枝した管腔１５、１６、１７および１８を有する２つの乳管１１および１２を示す。乳房組織が乳管を取り囲む１９。乳管は、乳頭表面２０から乳管開口部２１および／または２２を通じてアクセスされる。図２は、２つの乳管を有する同一の乳房の断面図である。乳管１２は、乳管洞にある乳管液に接触している遠位端３１を有する装置３０を使用してアクセスされる。乳管１１は、遠位端３３を有する装置３２によるアクセス標的である。乳管液および乳管内容物は、乳管洞１４にアクセスしている遠位端３１に吸収される。図３は、乳管液および乳管内容物５０に接触する遠位端４９を有する装置４８によって、乳頭表面４１で、乳管開口部４２を通じて乳管４３、乳管洞４４、および乳管分枝４６へとアクセスされる乳房４０を示す。アクセスの際、装置４８は、プローブ材料の形状記憶質を使用し、乳管通路の輪郭に沿って湾曲する。プローブ４８は、乳管通路４６でチップ４９に接触および吸収された乳管内容物５０を回収し、最終的に引き抜かれる。
【００３９】
図４は、非標的乳管６１および標的乳管６２を有する乳頭表面６０を示す。標的乳管６２には、乳頭表面の吸引によって生じた乳管液のしずくが含まれる。物品６３は、乳頭表面の乳管開口部でしずくに接触させるために吸収部位を有するパッド６４を含む小さなユニットである。物品６５は、乳頭表面の乳管開口部で乳管液のしずくに接触させるための吸収チップ６６を有する、プローブ状または棒状の設計となっている。
【００４０】
実施例
１．「計量棒」装置を使用した乳管液の試料採取
乳癌リスクが高い女性（例えば、３５歳；乳癌の家族歴有り）の左右の乳房を、アルコールで消毒し、かつ、角質除去剤で角質除去する。各乳房の乳管を２つ特定する。濃縮リドカインを数滴接触させ、乳管開口部を麻痺させる。粘性の高濃度リドカイン製剤で外側をコーティングした、乳管アクセス用ならびに乳管液接触および乳管液吸収用の遠位端を有する「計量棒」装置を乳管開口部に配置し、乳管内に圧入する。プローブ装置を、乳管内の深部へと静かに移動させ、好ましくは、乳管洞の括約筋に対して遠位方向の位置に、遠位チップが乳管液および乳管内容物を回収するのに十分な時間（例えば、約１０分間）、乳管内に留置する。その他の標的乳管も同様にアクセスする。プローブを取り出し、乳管内容物を抽出および保存するためにプローブのチップを試薬内に入れる。細胞を単離し、細胞学用スライドにのせて分析に供する。複数の可溶性マーカーを同定するため、マーカーを認識する既知の抗体に対する結合アッセイ法で残りの溶離剤を処理する。
【００４１】
本明細書中で引用した刊行物および特許出願はすべて個々の刊行物または特許出願が参照として組み入れられるものとして、明確にかつ個別に示されたが如く、参照として本明細書に組み入れられる。上記の本発明は、理解を明確にする目的で図および実施例を用いてある程度詳細に説明されたものであるが、当業者には添付の特許請求の精神および範囲から逸脱することなく本発明に特定の変更および修正を行いうることが、本発明の開示に照らして容易に理解されるものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】乳房の２つの乳管の断面図である。
【図２】乳管洞に通じる乳管にアクセスする遠位部分を有するプローブの図である。
【図３】乳管洞に通じる乳管に遠位方向にアクセスする遠位部分を有し、かつ、乳管構造内にある場合は乳管構造に従って湾曲する、形状記憶材料でつくられたプローブの図である。
【図４】乳頭表面の乳管開口部で乳管液のしずくを回収するための収容ユニットの図である。
【図１】
2004504880.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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2004504880.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504880.tif 000030
2004504880.tif 000031
【国際調査報告】
2004504880.tif 000032
2004504880.tif 000033
2004504880.tif 000034