(57)【要約】本発明は、肥満処置方法または予防方法であって、かかる処置を必要とする患者に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）【化１】2004504377.tif 000018【化２】2004504377.tif 000019［式中、置換基は、Ｅが−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−である、明細書に記載したようなものである］のアリールスルホンアミド化合物を治療的有効量で投与することからなる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳類における肥満の処置または予防の方法であって、かかる処置を必要とする患者に、式（Ｉ）
【化１】
2004504377.tif 000008
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
または式（ＩＩ）
【化２】
2004504377.tif 000009
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）
［式中、
Ｅは、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｐは、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ａは、単結合であるか、Ｃ１ ６アルキレンまたはＣ１ ６アルケニレン基であり、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シアノまたはＳＲ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルである）であるかまたは、
Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ３は、基Ｒ５であるか、またはＲ５とともに基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏを形成するか、または
Ｒ３は、Ｒ２と結合して基（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［式中、Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換される、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環、またはＲ６は、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）］であるか、または
Ｒ４は、下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）、
式 （ｉ）
【化３】
2004504377.tif 000010
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、または１以上のハロゲン原子によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２、３または４である。］、
式 （ｉｉ）
【化４】
2004504377.tif 000011
［式中、Ｒ９、ｍおよびｑは、式 （ｉ）で定義したものである。］または
式 （ｉｉｉ）
【化５】
2004504377.tif 000012
［式中、Ｒ９、ｍおよびｑは、式（ｉ）で定義したものであり、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルである。］の基から選択されるものであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、１以上のフッ素原子で所望により置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、 トリフルオロメチルまたはＲ３と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏ、シアノまたはアリールである）］の化合物、または医薬上許容し得るそれらの塩を治療的有効量で投与することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ハロゲン、１以上のフッ素原子で所望により置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはＳＲ１１（ここで、Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、または
Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３は、基Ｒ５であるか、またはＲ５とともに基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏを形成し、
Ｒ４は、上記記載の式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）基から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＲ３と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはシアノであるか、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［式中、Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換される、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環であるか、または
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）である］であり、そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｐがベンゾチオフェンである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンまたは所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）のＲ４が非置換ピペラジン環である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５がＣ１−６アルコキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｐ−Ａが５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［２］チオフェン−２−イルである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
化合物が５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミドである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
肥満の処置のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2004504377.tif 000013
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
【化７】
2004504377.tif 000014
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）
［式中、
Ｅは、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｐは、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ａは、単結合であるか、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ１−６アルケニレン基であり、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シアノまたはＳＲ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、または
Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ３は、基Ｒ５であるか、またはＲ５と共に基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏを形成するか、または
Ｒ３は、Ｒ２と結合し、基（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換される、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環であるか、またはＲ６は、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）である］であるか、または
Ｒ４は、下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）基、
式（ｉ）
【化８】
2004504377.tif 000015
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたは１以上のハロゲン原子によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２、３または４である。］ または
式（ｉｉ）
【化９】
2004504377.tif 000016
［式中、Ｒ９、ｍおよびｑは、式（ｉ）で定義されるものである。］または
式 （ｉｉｉ）
【化１０】
2004504377.tif 000017
［式中、Ｒ９、ｍおよびｑは、式（ｉ）で上記定義されるものであり、Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである。］から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、またはＲ３と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏ、シアノまたはアリールである］または医薬上許容し得るそれらの塩の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子によって置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはＳＲ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、または
Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３は、基Ｒ５であるか、Ｒ５と共に基（ＣＨ２）２Ｏまたは（ＣＨ２）３Ｏを形成し、
Ｒ４は、上記記載の式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＲ３とともに形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏである、請求項１１に関する使用。
【請求項１３】
式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはシアノであるか、または
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［ここで、Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、ｐは、０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換された、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環であるか、またはＲ６はＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）］であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
Ｐがベンゾチオフェンである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロゲン、または所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
式（ＩＩ）において、Ｒ４が非置換ピペラジン環である、請求項１１〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ５がＣ１−６アルコキシである、請求項１１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｐ−Ａが５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［２］チオフェン−２−イルである、請求項１１〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
化合物が、５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミドである、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、肥満の処置において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして活性なアリールスルホンアミド化合物の使用に関する。
【０００２】
肥満とは、許容範囲を上回る過剰体重を生じる体脂肪量の増加を特徴とする症状である。肥満は、西洋において最も重大な栄養上の不調であり、全ての産業国において主な健康上の問題を提起する。この障害は、種々の疾患、例えば、心臓血管疾患、消化器系疾患、呼吸器疾患、癌およびＮＩＤＤＭ　（ＩＩ型糖尿病） の高い発病率により死亡率の増加を導く。体重を低下させる化合物の探索は、数十年間も続いている。探索の一つの系は、セロトニン受容体サブタイプの直接的活性化によるか、もしくはセロトニン再吸収を阻害することによる、セロトニン作動系の活性化である。しかし、必要とされる正確な受容体サブタイプのプロファイルは知られていない。
【０００３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンもしくは５−ＨＴ）、即ち末梢および中枢神経系の主要なトランスミッターは、不安、睡眠制御、攻撃性、食事および抑鬱を含む広い範囲の生理学上および病理学的機能を調節する。複数のセロトニン受容体サブタイプが、同定され、複製された。これらのうちの１つ、５−ＨＴ６受容体は、１９９３年にいくつかのグループ（Ｍ Ｒｕａｔ， Ｅ Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ， Ｊ−Ｍ Ａｒｒａｎｇ， Ｊ Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ， Ｊ Ｄｉａｚ， Ｒ Ｌｅｕｒｓ， Ｊ−Ｃ Ｓｈｗａ Ｒｔｚ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９３， １９３ （１） ２６８−２７６； Ｍ Ｓｅｂｂｅｎ， Ｈ Ａｎｓａｎａｙ， Ｊ Ｂｏｃｋａｅｒｔ， Ａ Ｄｕｍｕｉｓ， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ５， ２５５３−２５５７ （１９９４）．）によってクローンされた。この受容体は、アデニリルシクラーゼ（ａｄｅｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅ）と積極的に結合し、抗うつ薬、例えばクロザピンへの親和性を示す。近年、５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドのラットにおいて食品摂取を低下させる効果が報告されている （ＪＣ Ｂｅｎｔｌｅｙ， ＣＡ Ｍａｒｄｓｅｎ， ＡＪ Ｓｌｅｉｇｈｔ ａｎｄ ＫＣ Ｆｏｎｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ５−ＨＴ６ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｒｏ ０４−６７９０ ｏｎ ｆｏｏｄ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｔｒａｉｎｅｄｓ　ｔｏ ａ ｆｉｘｅｄ ｆｅｅｄｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃ． １９９９ Ｓｕｐｐｌ １２６ Ｐ６６； ＪＣ Ｂｅｎｔｌｅｙ， ＡＪ Ｓｌｅｉｇｈｔ， ＣＡ Ｍａｒｄｓｅｎ， ＫＣＦ Ｆｏｎｅ ５−ＨＴ６ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＩＣＶ ａｆｆｅｃｔｓ ｒａｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ ａｎｄ ｆｅｅｄｉｎｇ Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｕｐｐｌ Ａ６４ １９９７ ２５５）。
【０００４】
アリールスルホンアミド化合物は、５−ＨＴ６受容体活性を持つものとして、そしてＣＮＳ障害の処置（ＥＰ ８１５８６１）において有用であるものとして開示されている。５−ＨＴ６受容体活性を有する他の種類のアリールスルホンアミド化合物が、ＷＯ ９８／２７０８１および ＷＯ ９９／４２４６５で報告された。該化合物は、いくつかのＣＮＳ障害の処置において潜在的に有用であると考えられる。
【０００５】
本発明の目的は、肥満処置に関する改善された方法を提供することである。さらなる目的は、肥満処置のための医薬品を製造するための化合物の新規使用である。
【０００６】
（図面の簡単な説明）
図１
ｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取に対するＳＢ−２７１０４６ （５−クロロ−３−メチル−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−イル−フェニル）−アミドモノヒドロクロリド）の影響。ｍＣＰＰ（ｍ−クロロ−フェニルピペラジン）をポジティブコントロールとして使用した。
【０００７】
（本発明の要旨）
本発明の目的は、請求項に記載された処置方法および化合物の使用によって達成される。本発明に従って、ヒトを含む哺乳類において、肥満の処置方法または肥満の予防方法が提供される。本発明は、かかる処置を必要とする患者に、
式（Ｉ）
【化１１】
2004504377.tif 000002
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
または式（ＩＩ）
【化１２】
2004504377.tif 000003
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）
［式中、
Ｅは、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｐは、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ａは、単結合であるか、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ１−６アルケニレン基であり、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シアノまたはＳＲ１１（Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、または
Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ３は、基Ｒ５であるか、またはＲ５とともに基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏを形成するか、または
Ｒ３は、Ｒ２と結合して、基（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［式中、Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換された、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環であるか、またはＲ６は、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）］であるか、または
Ｒ４は、下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）、
式 （ｉ）
【化１３】
2004504377.tif 000004
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、または１以上のハロゲン原子によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２、３または４である。］または
式 （ｉｉ）
【化１４】
2004504377.tif 000005
［式中、Ｒ６、ｍおよびｑは、式（ｉ）で定義したものである。］または
式 （ｉｉｉ）
【化１５】
2004504377.tif 000006
［式中、Ｒ９、ｍおよびｑは、式（ｉ）で定義したものであり、そしてＲ７は水素またはＣ１−６アルキルである。］の基から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＲ３と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏ、シアノまたはアリールである）］の化合物、もしくは医薬上許容し得るそれらの塩を治療的有効量で投与することを含む。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、所望により１以上のフッ素原子によって置換された、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはＳＲ１１（式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、または
Ｒ１はフェニル、ベンジル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３は、基Ｒ５、またはＲ５と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏであり、
Ｒ４は、上記記載の式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）から選択された基であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望により１以上のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、トリフルオロメチルまたはＲ３と共に形成する基（ＣＨ２）２Ｏもしくは（ＣＨ２）３Ｏである。
【０００９】
好ましくは、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、ハロゲン、所望により１以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはシアノまたは、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、各々酸素、窒素もしくは硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環または５〜７員複素環であり、
Ｒ４は、−Ｘ（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６［式中、Ｘは、単結合であるか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ６は、所望により置換される、窒素、硫黄もしくは酸素から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環であるか、またはＲ６は、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである）である］であり、そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである。
【００１０】
また、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、医薬上許容し得るそれらの塩の形態で使用され得る。
【００１１】
（本発明の詳細な説明）
本発明に関して、驚くべきことに、ＷＯ９８／２７０８１およびＷＯ９９／４２４６５で開示されたアリールスルホンアミド化合物に属する５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、食物摂取および体重増加を低下させるということがわかった。このことに基づき、本発明により、肥満を処置するための改良された方法が提供される。
【００１２】
式において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、単独および別の基の一部であってもよい。好ましいアルキル基は、メチルおよびエチルである。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択された基を意味する。
【００１３】
基Ｐが二環式複素環である場合、適当な例示は、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルを包含する。Ｐが５〜７員複素環である場合、適当な例示は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾルイル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾルイル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニルおよびピラジニルを包含する。複素環は、任意の適当な炭素原子もしくは存在する場合、窒素を介して分子の残余部分に結合し得る。好ましいＰは、フェニル、ナフチル、チエニルであり、最も好ましくはベンゾチエニルである。適当なＡは、単結合であるか、メチレンもしくはエチレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基である。好ましいＡは、単結合またはメチレンである。
【００１４】
好ましいＲ１は、ハロゲン、または所望により１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。Ｒ１が複素環式基である場合、適当な例示は、Ｐについて上記列挙したものを包含する。好ましいｎは、０、１、２または３であり、特に１または２が好ましい。
【００１５】
適当なＲ２は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましいＲ２は、水素である。
【００１６】
Ｒ３／Ｒ５基が互いに結合した場合、２つの基は、フェニル環の隣接する炭素原子に結合すると認識されるであろう。好ましいＲ３は、基Ｒ５であり、特に水素である。
式（Ｉ）において、Ｒ４は、下記の基が好ましい：
【化１６】
2004504377.tif 000007
【００１７】
好ましいＲ５は、Ｃ１−６アルコキシであり、もっとも好ましいのはメトキシである。好ましいＲ５は、スルホンアミド結合に関してパラ位である。
【００１８】
式（ＩＩ）において、Ｒ４は、スルホンアミド結合に関してメタ位置が好ましい。好ましいＸは、単結合であるか、ｐは０であり、Ｒ６は、所望により置換される５〜７員複素環である。複素環は、炭素原子もしくは、存在する場合、窒素原子を介して分子の残余部分に結合される。炭素および／または窒素原子に存在し得るこれらの環に対して所望による置換基は、Ｃ１−６アルキル、特にメチルを包含する。より好ましいＲ４は、所望によりＣ１−６アルキルによって置換されるＮ−ピペラジンであり、特に、非置換ピペラジンである。
【００１９】
Ｐ−Ａについての好ましい意味は、所望により１もしくは２のＲ１基によって置換されるベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、特に、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［２］チオフェン−２−イルである。
【００２０】
本発明の特に好ましい化合物は、５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミドである。
【００２１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、酸を用いて酸付加塩を形成し得る。例えば、従来の医薬的に許容し得る塩、例えば、マレイン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸の塩を包含する。
【００２２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、溶媒和物、例えば水和物を包含し、本発明はこれらの形態も範囲に含む。本明細書中で用いられる場合、「式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物」なる用語はこれらの形態を包含すると解する。
【００２３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のある化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性体の形態で存在し、本発明は、各々これらの立体異性体形態、ラセミ体を包含するそれらの混合物を含み得る。様々な立体異性体は、通常の方法によって各々に分離され得る。全ての得られる異性体は、立体特異的または不斉合成によって得られる。また、本発明は、全ての互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００２４】
本発明で使用される化合物は、ＷＯ ９８／７０８１およびＷＯ ９９／４２４６５において記載された方法に従って製造される。これらの内容は引用により、本明細書の一部とする。
【００２５】
本発明に従って、肥満処置のための化合物は、適当な賦形剤と組み合わせて、該化合物を含有する医薬組成物の形態で投与され得る。かかる医薬組成物は、当業者によって既知の方法によって製剤され、賦形剤を包含してもよい。かかる方法および成分に関する一般的な概論は、Ｅ．Ｗ． ＭａｒｔｉｎによってＲｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． ＣＯ．， １５ｔｈ Ｅｄ．， １９７５）である。化合物および組成物は、経口的、経腸的に （例えば、静脈によって、腹膜（組織）内または筋肉注射）、局所的にもしくは直腸投与される。 好ましくは、該化合物は経口的に投与される。
【００２６】
経口処置的投与のために、活性な化合物は、１以上の賦形剤とを組み合わせることができ、摂取し得る錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル（剤）、シロップ、ウエハーなどの形態で使用され得る。かかる組成物および製剤は、活性な化合物を少なくとも０．１％を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん変化させることが可能であり、通常、与えられる単回用量の約２〜約６０重量％の間である。処置に有用なそのような組成物中の活性な化合物の量は、有効な用量レベルが得られるよう量である。
【００２７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、下記のものを含んでもよい： バインダー、例えば、ガムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム； 崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など； 滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームまたはフレーバー剤、例えば、ペパーミント、冬緑油またはカリーフレーバーを添加してもよい。単回用量形態がカプセルの場合、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば、植物性油またはポリエチレングリコールを含有し得る。様々な他の物質は、被覆剤として、または固体単回用量形態の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピルもしくはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックもしくは糖などで被覆されてもよい。シロップもしくはエリキシルは、活性な化合物、甘味料としてスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、フレーバー剤としてチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、全ての単回用量を形成する調製物中に使用された全ての物質は、医薬的に許容され、かつ用いた量では実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性な化合物は徐放製剤および器具中に包含させてもよい。
【００２８】
化合物または組成物は、点滴もしくは注射によって静脈投与または腹腔内投与され得る。活性な化合物またはその塩の溶液は、水中で、所望により非毒性の界面活性剤と混合して調製されてもよい。また、懸濁剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物および油中で調製され得る。
【００２９】
式Ｉの化合物の有効な用量は、それらのイン・ビトロ活性および動物モデルにおけるイン・ビボ活性を対比することによって決定され得る。マウスおよび他の動物での有効量の、ヒトへの外挿法は、既知である（例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，９３８，９４９を参照されたい）。
【００３０】
本化合物は、単回用量形態で投与され得る；例えば、１単回用量形あたりの活性成分は、約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇ、適切には約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も適切には約１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。所望の用量は、単回用量、もしくは適当な間隔で投与される分割用量中に含まれ得る。該組成物は、経口投与、舌下、経皮的にもしくは非経口的に、哺乳動物の体重に対して約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与される。
【００３１】
実施例：ｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取に対する化合物の効果
動物
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、多量の食物を消費し、高いシグナル対ノイズ比を生じるので、この変種マウスをスクリーニングするための当初動物モデルとして選択した。さらに有効なデータを実証および比較するために、食物消費に対する化合物の効果を、野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）でも試験した。化合物を注入する１５時間の間、消費された食物の量を記録した。
【００３２】
平均体重が、５０ｇ（肥満）および２５ｇ（痩せ型） （肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂと痩せ型の野生型Ｃ５７Ｂ１／６ＪＢｏｍ； Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ， Ｄｅｎｍａｒｋ）の８−９週令のオスのマウスを全ての試験で使用した。動物は、２３±１℃、４０−６０％湿度でのケージで一匹づつ飼育し、水と標準的な実験飼料を自由に摂取させた。１２／１２時間の明／暗サイクルは、５ｐ．ｍに光を消すと決める。動物は、実験開始前少なくとも１週間条件馴致する。
【００３３】
化合物
試験化合物を、各々特定の化合物に対して適当な溶媒、例えば、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、または生理食塩水に溶解させた。新しい溶液を、各々の試験のために調製した。３０、５０および１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を用いた。試験化合物の純度は分析グレードである。
【００３４】
ミニポンプ移植
動物の体重を、試験開始時に測定し、体重を基にして無作為に分けた。Ａｌｚｅｔ 浸透性ミニポンプ（Ｍｏｄｅｌ ２００１Ｄ； 注入速度 ８μｌ／ｈ）を用いて、主にｔｈｅ Ａｌｚｅｔ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｍａｎｕａｌ （Ａｌｚａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， １９９７； Ｔｅｅｕｗｅｓ ａｎｄ Ｙａｍ， １９７６）で推奨されるように充填した。２４時間持続性する連続的な皮下注入を用いた。ミニポンプを、ビークルに溶解した様々な濃度の試験化合物またはビークル溶液のみのいずれかで満たし、３７℃に予め暖めたビークル中で維持した（おおよそ１時間）。ミニポンプを、即効性麻酔（メトファン／エンフルラン）下で首／背中の領域に皮下移植した、この外科手術方法は約５分を要した。化合物の送達を定常状態に達するために約３時間を要する。
【００３５】
食物摂取測定
食品ペレットの重量を、浸透性ミニポンプの移植前（ベースライン）の２日間と移植１日後、５ｐ．ｍ．と８ｐ．ｍ．で測定した。重量測定は、コンピューター付きのａｓｓｉｓｔｅｄ ＭｅｔｔｌｅＲ Ｔｏｌｅｄｏ ＰＲ ５００２ ｂａｌａｎｃｅを用いて行った。随時こぼれた飼料を回収した。試験終了時に、動物を頚椎脱臼により屠殺し、血漿中薬物濃度を後で分析するために動脈血を採取した。
【００３６】
血漿濃度の測定
血漿試料中のタンパク質を、メタノールで沈殿させ、遠心分離に供し、上清をＨＰＬＣ用バイアルに移し、液体クロマトグラフィー／マススペクトルシステムに注入した。マススペクトロメーターを、エレクトロスプレー正イオンモードとＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（変化ｍ／ｚ ３１６ ⇒２２１を伴うＭＲＭ）に設定した。
【００３７】
原点を通る標準物質の直線回帰分析を用いて、未知試料の濃度を計算した。
【００３８】
統計学的評価
１５時間の食物消費を３連続日測定し、基底レベルの値に対する％を処置前および処置後の各動物から得た。この値を、投与グループあたり８匹から平均±ＳＤおよび平均±ＳＥＭとして示す。統計学的評価は、基底レベルの割合を用いてＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって行った。統計学的有意差は、ｐ＜０．０５のレベルに達する場合、対照および処置群との間の統計学的比較のためにＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−ｔｅｓｔを行った。
【００３９】
結果
図１は、１０、３０および５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で試験化合物Ｂ−２７１０４６（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−イル−フェニル）−アミドモノハイドロクロリド）の皮下的連続点滴後に、食物摂取が低下することを示す。４５％（０．００６＊）、６０％（０．０１９＊）および７７％（０．０３４＊）の食物摂取の顕著な低下を誘導した化合物を、食物摂取の基底レベルと各々比較した。＊各用量で効果を示す定常状態での遊離血漿濃度。ｍ−クロロ−フェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）を、陽性コントロールとして使用した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取に対するＳＢ−２７１０４６ （５−クロロ−３−メチル−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−イル−フェニル）−アミドモノヒドロクロリド）の影響。
【図１】
2004504377.tif 000020
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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