(57)【要約】本発明は、２−アミノ−２−アルキル−３−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体；および、それらの治療における使用、特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004509096.tif 000060
〔式中、Ｒ１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
化合物がＺ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ３が、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物がＥ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
式ＩＩ：
【化２】
2004509096.tif 000061
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３が、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、メチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
式ＩＩＩ：
【化３】
2004509096.tif 000062
〔式中、Ｒ１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６９】
化合物がＺ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９７】
化合物がＥ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルが１つ以上のフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２５】
式ＩＶ：
【化４】
2004509096.tif 000063
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２６】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ３が、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３が、メチルである、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３５】
式Ｖ：
【化５】
2004509096.tif 000064
〔式中、Ｒ１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３６】
化合物がＺ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ３が、アルコキシまたは１つ以上のハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６４】
化合物がＥ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１が、ハロであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、フッ素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ１が、フッ素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシメチルであり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１が、メトキシメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９２】
式ＶＩ：
【化６】
2004509096.tif 000065
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９３】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１９２に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｒ３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ３が、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ３が、メトキシメチルである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ３が、メチルである、請求項１９９に記載の化合物。
【請求項２０２】
（２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（２Ｒ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（２Ｒ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸；
２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプチン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｅ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・二塩酸塩；および、
２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプチン酸・二塩酸塩；
からなる群より選択される化合物。
【請求項２０３】
メチル　２−メチルセリネート；
（３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸；
（３Ｚ）−２−アミノ−６−（エタンイミドイルアミノ）−２−メチルヘキセ−３−エン酸；
メチル　２−メチルセリネート・塩酸塩；
メチル　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルセリネート；
メチル　２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−オキソプロパノエート；
メチル　（３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
メチル　（３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
メチル　（２Ｓ，３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
メチル　（２Ｒ，３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
メチル　（２Ｓ，３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
メチル　（２Ｒ，３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート；
（３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸カリウム塩；
（３Ｚ）−２−アミノ−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸・塩酸塩；および、
（３Ｚ）−２−アミノ−６−（エタンイミドイルアミノ）−２−メチルヘキセ−３−エン酸・二塩酸塩；
からなる群より選択される新規中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０００年９月１５日に出願した米国予備出願シリアルＮｏ．６０／２３２，６８４の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、２−アミノ−２−アルキル−３−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体；および、それらの治療における使用；特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
関連技術
アセチルコリンによって生ずる血管の弛緩が血管内皮に依存することは１９８０年代早期から公知である。内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、現在、酸化窒素（ＮＯ）であることが公知であり、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）により血管内皮において発生する。血管拡張剤としてのＮＯの活性は、１００年以上にわたって公知である。また、ＮＯは、アミルナイトライト、ニトログリセリンおよびその他のニトロ血管拡張剤から誘導される活性種である。ＥＤＲＦがＮＯであることの同定は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される生物化学的な経路の発見と符合している。
【０００４】
酸化窒素は、溶解性のグアニレートサイクラーゼの内因性刺激剤である。内皮依存性の弛緩以外に、ＮＯは、食細胞の細胞障害作用および中枢神経系における細胞間連絡を含め、多数の生物学的作用に関与する。
【０００５】
以下のように、少なくとも３つのタイプのＮＯが存在する：
（ｉ）　内皮に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成Ｃａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
【０００６】
（ｉｉ）　脳に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成Ｃａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
【０００７】
（ｉｉｉ）　血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびその他多数の細胞のエンドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘発されるＣａ＋＋独立性酵素。一度、発現されると、この誘発性の酸化窒素シンターゼ（以降、“ｉＮＯＳ”と称す）は、長期間継続してＮＯを発生する。
【０００８】
２つの構成酵素の各々によって放出されるＮＯは、数種の生理学的応答に基くエネルギー変換機構として作用する。誘発性の酵素により生産されるＮＯは、腫瘍細胞および侵入微生物に対する細胞毒性分子である。過剰のＮＯ生産の副作用、特に、異常な血管拡張および組織損傷も、また、大部分、ｉＮＯＳにより合成されるＮＯから生ずるようである。
【０００９】
ＮＯがある種の状態、例えば、関節炎の結果として生ずる軟骨の退化に関与するかもしれないという証拠が多数存在し、ＮＯ合成が慢性関節リウマチおよび骨粗しょう症において増大することもまた公知である。
【００１０】
治療用途に提案されているＮＯシンターゼ阻害剤の幾つかは、非選択的であり；それらは、構成および誘発性ＮＯシンターゼの両方を阻害する。このような非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤の使用は、構成ＮＯシンターゼの過剰阻害の潜在的に重要な結果、例えば、高血圧および血栓崩壊の恐れならびに組織損傷を含む結果を回避するために多大な注意を払う必要がある。特に、トキシックショック（ｔｏｘｉｃ　ｓｈｏｃｋ）の治療のためのＬ−ＮＭＭＡ（非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤）の治療用途の場合、患者は、治療の期間中連続した血圧モニターリングに賦す必要があることが推奨されている。かくして、非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤は、適当な予防措置を払う限り、治療用途を有し、ＮＯシンターゼの構成イソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）よりもかなり大きい程度、それらが誘発性のＮＯシンターゼを阻害する意味において選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤がなお大きい治療有益性を有し、使用しやすいであろう（Ｓ．Ｍｏｎｃａｄａ　ａｎｄ　Ｅ．Ｈｉｇｇｓ，ＦＡＳＥＢ　Ｊ．，９，１３１９−１３３０，１９９５）。
【００１１】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＮｏ．ＷＯ９３／１３０５５およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，１３２，４５３は、そこに記載されている場合に、その開示をここでそれらの全体を参考とすることによって本明細書に組込むが、酸化窒素合成を阻害し、酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害する化合物を開示している。
【００１２】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＮｏ．ＷＯ９５／２５７１７は、誘発性の酸化窒素シンターゼを阻害するのに有用であるある種のアミジノ誘導体を開示している。
【００１３】
阻害剤の構造に１つ以上の剛性化要素（ｒｉｇｉｄｉｆｙｉｎｇ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を加えることによってＮＯＳ阻害剤の効力および選択性を改善する試みが多数なされている。Ｙ．Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，１０９７（１９９９））およびＲ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，５９７（２０００））による刊行物は、１つ以上の炭素−炭素二重結合によりコンホメーションに剛性を課すことは、ＮＯＳ阻害剤に選択性を付与するための好ましいアプローチではないことを教示している。
【００１４】
発明の概要
さて、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定に非常に有効な利点を有する化合物が見出された。
【００１５】
本開示は、炭素−炭素二重結合が剛性化要素として使用することができ、生ずる化合物が誘発性のＮＯＳの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【００１６】
さらに、Ｙ．Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，１０９７（１９９９））は、炭素−炭素二重結合がアルギニン骨格を拘束するために使用される時、炭素骨組みをｃｉｓまたはＺ配向に位置させる幾何異性体がＮＯＳとあまり好ましい相互作用を生じないことを教示している。対照的に、ｔｒａｎｓまたはＥコンフィギュレーションに炭素骨組みを位置させるアルギニンのオレフィン誘導体は、良好な基質である。本開示は、炭素−炭素二重結合が誘発性のＮＯＳに好ましい相互作用を付与し、生ずる化合物が構成イソフォームに優り誘発性のＮＯＳの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを教示する。
【００１７】
さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定においてｉＮＯＳ阻害剤として非常に有効な利点を有する。それと同時に、本発明の化合物は、特に、ＷＯ９３／１３０５５の化合物との比較において、驚くべきことに、試験システムのある種の非標的器官に侵入しにくい。標的器官（軟骨）とその他の器官との間で予想されるアクセスにおけるこの驚くべ差異は、本発明の化合物の予想だにしえなかった利点である。
【００１８】
広い態様において、本発明の化合物は、式：
【００１９】
【化７】
2004509096.tif 000002
【００２０】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
によって表される化合物、または薬学的に許容可能な塩である。
【００２１】
式Ｉによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２２】
【化８】
2004509096.tif 000003
【００２３】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
式ＩＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２５】
【化９】
2004509096.tif 000004
【００２６】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００２７】
式ＩＩＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２８】
【化１０】
2004509096.tif 000005
【００２９】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３０】
式ＩＶによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３１】
【化１１】
2004509096.tif 000006
【００３２】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３３】
式Ｖによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３４】
【化１２】
2004509096.tif 000007
【００３５】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３６】
式ＶＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３７】
【化１３】
2004509096.tif 000008
【００３８】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３９】
広い態様において、本発明は、新規化合物；医薬組成物；新規化合物を製造するための方法；医薬組成物を製造するための方法；および、酸化窒素シンターゼの構成イソフォームよりも、酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害または調節する化合物を投与することによりこのような阻害または調節を必要とする患者において酸化窒素合成を阻害または調節するために前記化合物および組成物を使用する方法に係る。本発明のもう１つの目的は、そのような低下させる必要のある患者において酸化窒素レベルを低下させることである。本化合物は、有用な酸化窒素シンターゼ阻害活性を有し、酸化窒素の合成または過剰合成が寄与する病気または状態の治療または予防において有用であることが期待される。
【００４０】
本発明の化合物は、とりわけ、患者の炎症を治療するため、または、その他の酸化窒素シンターゼ媒介疾患、例えば、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として有用であろう。本発明の化合物は、急性および慢性の両方の細胞起源（侵害受容または神経疾患のいずれか）を含め痛みを治療するのに有用であり、そのために、一般的なＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤またはある種の抗痙攣剤が従来投与されている神経障害性痛みを含む状況において使用することができる。
【００４１】
本発明の化合物を合成するために有用な新規中間体も本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
本発明の化合物がＬ−アルギニンからのＮＯ生産を阻害するのに利点を提供するであろう状態としては、関節炎状態が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を治療するのに有用であろうが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の化合物は、さらに、ぜん息；気管支炎；月経性痙攣（例えば、月経困難）；早期分娩；腱炎；滑液嚢炎；皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎；膵炎；肝炎；および、手術後の炎症、例えば、白内障手術および屈折性手術のような眼の手術による炎症等の治療において有用である。本発明の化合物は、また、胃腸管状態、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸炎症候群および潰瘍性結腸炎を治療するために有用であろう。
【００４４】
本発明の化合物は、道管病；片頭痛；動脈周囲炎；甲状腺炎；再生不良性貧血；ホジキン病；硬皮症；リウマチ熱；タイプＩ糖尿病；神経筋接合部疾患、例えば、重症筋無力症；白質疾患、例えば、多発硬化症；サルコイドーシス；ネフローゼ症候群；ベーチェット症候群；多発筋炎；歯ぎん炎；腎炎；過敏症；手術後に生ずる腫脹；心筋虚血等の炎症および組織損傷を治療するのに有用であろう。
【００４５】
本化合物は、また、眼の病気、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症；および、眼組織の急性損傷に伴う炎症および痛みの治療においても有用であろう。本発明の化合物の使用のうち、緑内障、特に、緑内障が酸化窒素の生産によって生ずる、例えば、酸化窒素媒介神経損傷の治療が特に重要である。本化合物は、また、肺の炎症、例えば、ウイルス感染および膵嚢胞性繊維炎に伴う肺炎症の治療において有用であろう。本化合物は、また、ある種の神経系疾患、例えば、アルツハイマー病を含め皮質性痴呆；および、発作、虚血および外傷により生ずる中枢神経系損傷の治療のために有用であろう。これら化合物は、また、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であろう。本化合物は、また、痛み、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節疼痛機能不全症候群によって生ずる痛み、癌によって生ずる痛み等の治療においても有用であろう。本化合物は、痴呆、例えば、アルツハイマー病の予防に対して有用であろう。
【００４６】
ヒト治療に対して有用である以外に、これら化合物は、また、哺乳動物およびその他の脊椎動物を含め、ペット動物、外来動物および家畜動物の獣医学的治療のために有用である。さらに好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【００４７】
本化合物は、また、一部または完全に、その他の慣用的な抗炎症療法の代わりに、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２選択性阻害剤、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤とともに、同時療法において使用することができる。
【００４８】
本発明の化合物がＮＯ阻害を阻害するのに利点を提供するであろうその他の状態としては、心臓血管虚血；糖尿病（タイプＩまたはタイプＩＩ）；うっ血性心不全；心筋炎；アテローム性動脈硬化症；片頭痛；緑内障；大動脈動脈瘤；逆流食道炎；下痢；刺激性腸炎症候群；嚢胞性繊維症；気腫；ぜん息；気管支炎；痛覚過敏（異痛）；大脳虚血（巣状虚血、血栓性発作）；およびグローバルな虚血（例えば、心動停止に対して２次）；多発硬化症；および、ＮＯにより媒介されるその他の中枢神経系疾患、例えば、パーキンソン病が挙げられる。ＮＯ阻害が有用でありうるさらなる神経退化疾患としては、例えば、低酸素症、低血糖症、てんかんのような疾患における神経退化または神経壊死が挙げられ、中枢神経系（ＣＮＳ）の場合においては、外傷（例えば、脊髄および頭部損傷）；高圧酸素痙攣および毒性；痴呆、例えば、初老期痴呆およびＡＩＤＳ−関連痴呆；悪液質；シドナム舞踏病；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化；コルサコフ病；脳血管障害に関連する精神薄弱；不眠症；精神分裂症；うつ病；月経前症候群（ＰＭＳ）、不安および敗血症性ショックに付随するうつ病またはその他の症状が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物により有益に治療されるであろうなおその他の疾患または状態としては、遅延アヘン誘導体鎮痛剤を必要とする患者におけるアヘン誘導寛容；および、ベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン寛容；その他の中毒性の挙動、例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害の予防治療が挙げられる。本発明の化合物および方法は、また、薬剤禁断症状の治療または予防において、例えば、アヘン、アルコールまたは煙草中毒の禁断症状の治療または予防において有用である。本化合物は、また、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療上組合せる時、組織損傷を予防するのに有用となりうる。
【００５０】
本発明の化合物は、また、多種多様な薬剤によって誘発される敗血症性および／または毒性出血促進性のショック；サイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２による治療に付随する全身性低血圧症を含め、Ｌ−アルギニンからのＮＯ生産の阻害において；および、移植治療における短期間の免疫抑制に対するアジュバントとして有用であろう。
【００５１】
本発明の化合物は、癌、例えば、結腸直腸癌；および、胸部、肺、前立腺、膀胱、頚および皮膚癌の予防または治療のために有用である。本発明は、さらに、新生物形成治療および予防のための本発明の化合物の使用に係る。本発明の化合物および方法によって治療可能かまたは予防可能であろう新生物形成としては、脳癌；骨癌；白血病、例えば、慢性リンパ球白血病；リンパ腫；上皮細胞誘導新生物（上皮カルチノーマ）、例えば、基底細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ；胃腸管癌、例えば、口唇癌、口内癌；食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；尿生殖器癌、例えば、卵巣癌、子宮癌、陰門癌；および、肺癌、胸部癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌、黒色腫および基底細胞癌；前立腺癌；腎臓細胞カルチノーマ；および、身体全体の上皮細胞に影響を及ぼすその他公知の癌が挙げられる。本発明の化合物は、間葉誘導新生物の治療に対して同様に有効であろう。好ましくは、治療される新生物は、胃腸管癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；卵巣癌；前立腺癌；子宮癌；陰門癌；肺癌；胸部癌および皮膚癌；例えば、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌から選択される。本化合物および方法は、また、放射線療法で生ずる繊維症を治療するために使用することもできる。本化合物および方法は、家族性腺腫ポリープ症（ＦＡＰ）にかかった患者を含め、腺腫ポリープを有する患者を治療するために使用することができる。また、本化合物および方法は、ＦＡＰの危険性のある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用することができる。
【００５２】
本発明化合物のもう１つの抗新生物形成剤との共同治療は、治療効能に必要とされる副作用を生ずる薬剤の治療用量を低下させることによるかまたは副作用を生ずる薬剤によって生ずる毒性副作用の症状を直接低下させることにより、相乗効果を生ずるか、あるいは、化学療法に伴う毒性副作用を低下させるであろう。本発明の化合物は、さらに、副作用を低下させるかまたは効能を高めるために放射線療法に対しての補助として有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療上組合せることのできるもう１つの薬剤としては、酵素シクロオキシゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）を阻害することのできるいずれの治療剤をも挙げられる。好ましくは、このようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ−１（“ＣＯＸ−１”）に関して選択的にＣＯＸ−２を阻害する。このようなＣＯＸ−２阻害剤は、“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”として公知である。さらに好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と治療上組合せることができ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、インビトロ試験において、ＣＯＸ−１の阻害に関して少なくとも１０：１の比でＣＯＸ−２を阻害し、さらに好ましくは、少なくとも３０：１、なおさらに好ましくは、少なくとも５０：１で阻害する。本発明の化合物と治療上組合せて有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ００／２４７１９に記載されているＡＢＴ−９６３（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−〔４−（メチルスルホニル）フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン；または、メロキシカムが挙げられる。本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ、例えば、パレコキシブとの治療上の組合せにおいて使用して有益である。
【００５３】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であろうもう１つの化学療法剤は、例えば、以下の非包括的および非限定的リストから選択することができる。
【００５４】
アルファー−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、Ｌｉｌｌｙ　ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＥＨＮＡ，Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ　ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピルトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＰＬ−ＡＣ，Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント　ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ　ＵＦＴ、ウリシチン、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｈｅｉｍ　ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ　ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ　ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ　Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、Ｅｒｂａ　ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ　ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ　Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ　ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫ−１２１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ　ＰＣＮＵ，プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ　ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＳＮ−２２、スピロムス−チン、Ｔａｎａｂｅ−Ｓｅｉｙａｋｕ　ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、Ｔａｉｈｏ　４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシン　Ｄ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｓｏｄａ　アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンサルフェート、ブリョスタチン−１、Ｔａｉｈｏ　Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルバイシン　Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｉｓａｗａ　ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ　Ｂｒｅｗｅｒｙ　ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａ　ＭＥ　２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル　ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシン　Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ　ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ　ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−２１０２０、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン　Ｂ、Ｔａｉｈｏ　タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリン　Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ　Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｙ−２５０２４ゾルビシン、アルファー−カロテン、アルファー−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック　ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ　ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクライン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン　Ａ１０、アンチネオプラストン　Ａ２、アンチネオプラストン　Ａ３、アンチネオプラストン　Ａ５、アンチネオプラストン　ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ　ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ　ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−４０４８１、ベスターボロン−１０、ブロモフォスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＲ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム、シトカラシン　Ｂ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ　Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ　マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ディデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＤＮ−９６９３、エリプラビン、エリプチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ　ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポサイド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフィニン、Ｃｈｕｇａｉ　ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ　ＧＲ−６３１７８、グリフフォラン　ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ　ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ　ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ　Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕｋａ　Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ　Ｃｏｒｐ　ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｌ−６２３、ロイコレグニン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ　ＫＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）　ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ　ＲＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｕｅｃｕｌａｒ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ　Ｋｏｇｙｏ　ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ　Ｆｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化されたデヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ　ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、ＮＣＩ　ＮＣＳ−１４５８１３、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ　ＮＳＣ９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ　ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ　Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ　ｆａｂｒｅ　ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチド　Ｄ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ　Ｂｒｅｗｅｒｙ　ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ　ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ　５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ　ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ　ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジノン、Ｓｕｎｔｏｒｙ　ＳＵＮ　０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ　ＳＵＮ　２０７１、スーパーオキシドディスミュターゼ、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ　ＴＥＩ−０３０３、テニポサイド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ　ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−１０２８、ウカレイン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＵＳＢ−００６、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラアミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレラスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファアミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エグゼメスタン、デカペプチル（トリプトレリン）またはオメガ−３−脂肪酸。
【００５５】
本発明の化合物との組合せ療法で使用することのできる放射線保護剤の例としては、ＡＤ−５、アドクノン、アミホスチン類縁体、デトックス、シメスナ、Ｉ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化された−デヒドロアラニン、ＴＧＦ−ジェネンテック、チプロチモド、アミホスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェントランスダーマール、ナブメトン、スーパーオキシドジスミュターゼ（Ｃｈｉｒｏｎ）およびスーパーオキシドジスミュターゼエンゾンが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物は、また、血管形成関連疾患または状態、例えば、腫瘍成育、転移、黄斑退化およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防において有用であろう。
【００５７】
さらなる実施態様において、本発明は、また、眼の病気または状態、例えば、緑内障の治療または予防のための治療組合せを提供する。例えば、本化合物は、緑内障にかかった患者の眼圧を低下させる薬剤と治療上の組合せにおいて使用するのが有益であろう。このような眼圧を低下させる薬剤としては、ラタノプロスト、トラボプラスト、ビマトプロストまたはウノプロストールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物プラス眼圧を低下させる薬剤との治療上の組合せは、各々、種々の機構に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるので有用であろう。
【００５８】
本発明のもう１つの組合せにおいて、本化合物は、抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤、例えば、ベンンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症剤との治療組合せに使用することができる。本治療組合せにおいて有用なベンゾチエピン抗高脂血症剤の例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，９９４，３９１に見ることができ、この特許は、参考とすることによって本明細書に組込む。幾つかのベンゾチアゼピン抗高脂血症剤は、ＷＯ９３／１６０５５に記載されている。あるいは、本発明の化合物との組合せに有用な抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤は、ＨＭＧ　Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤であってもよい。本治療組合せに有用なＨＭＧ　Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の例としては、個々に、ベンフルオレックス、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ９７／０６８０２に記載されている）、ＺＤ−４５２２（カルシウム塩についてＣＡＳＮｏ．１４７０９８−２０−２で；ナトリウム塩についてＣＡＳＮｏ．１４７０９８−１８−８で；ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ５２１４７１に記載されている。）；ＢＭＳ　１８０４３１（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２９８２９−０３−４）；または、ＮＫ−１０４（ＣＡＳＮｏ．１４１７５０−６３−２）が挙げられる。本発明の化合物プラス抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤の治療組合せは、例えば、血管のアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下させるのに有用であろう。例えば、アテローム性動脈硬化症の損傷は、血管の炎症部位で開始されることが多い。抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤が血液中の脂質レベルを低下させることによりアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下するということが立証されている。本発明を１つの作用機構に限定する積もりはないが、その１つとして、本組合せの化合物は、例えば、血液脂質レベルを低下させるのと協働して血管の炎症を軽減することによりアテローム性動脈硬化性損傷のコントロールを改善するために協働して作用するであろう。
【００５９】
本発明のもう１つの実施態様において、本化合物は、中枢神経の状態または疾患、例えば、片頭痛の治療のためのその他化合物または治療法との組合せで使用することができる。例えば、本化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマイトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンのようなトリプタン）、ドーパミンＤ４アンタゴニスト（例えば、ソネピプラゾール）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド（例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン）、三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン）、セロトニン作動アンタゴニスト（例えば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン）、ベータ−アンドレン作動アンタゴニスト（ｂｅｔａ−ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール）またはモノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、フェネルジンまたはイソカルボキサジド）との治療組合せにおいて使用することができる。
【００６０】
さらなる実施態様は、本発明の化合物のオピオイド化合物との治療組合せを提供する。この組合せに有用なオピオイド化合物としては、モルフィネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニール、スフェンタニール、ＤＡＭＧＯ、ブトルファノール、ブプレノフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ノル−ビナルトルフィミン、ナルトリンドール、ＤＰＤＰＥ、〔Ｄ−ｌａ２，ｇｌｕ４〕デルトフィン、ＤＳＬＥＴ、メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ベータ−エンドルフィン、ジノルフィン　Ａ、ジノルフィン　Ｂおよびアルファ−ネオエンドロフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のオピオイド化合物との組合せの利点は、本化合物がオピオイド化合物の投薬量を低下させ、それによって、オピオイド副作用、例えば、オピオイド嗜癖の危険性または重度を低下させることである。
【００６１】
発明の詳細な説明
式Ｉにより表される実施態様において、本発明は、
【００６２】
【化１４】
2004509096.tif 000009
【００６３】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；　Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００６４】
式Ｉにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
【００６５】
式Ｉにより表されるもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【００６６】
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【００６７】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【００６８】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００６９】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７０】
式Ｉにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７１】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７２】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００７３】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００７４】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００７５】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７６】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７７】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００７８】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；Ｒ３は、メチルである。
【００７９】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００８０】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００８１】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【００８２】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【００８３】
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【００８４】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、メチルである。
【００８５】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ３は、メチルである。
【００８６】
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００８７】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【００８８】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【００８９】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【００９０】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メトキシメチルである。
【００９１】
式ＩＩにより表される実施態様において、本発明は、
【００９２】
【化１５】
2004509096.tif 000010
【００９３】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００９４】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９５】
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９６】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
【００９７】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【００９８】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９９】
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１００】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【０１０１】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１０２】
式ＩＩＩにより表される実施態様において、本発明は、
【０１０３】
【化１６】
2004509096.tif 000011
【０１０４】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１０５】
式ＩＩＩにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
【０１０６】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【０１０７】
式ＩＩＩにより表されるなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【０１０８】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【０１０９】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１０】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１１】
式ＩＩＩにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１２】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１３】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１１４】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１１５】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１１６】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１７】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１８】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１１９】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２０】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２１】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２２】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２３】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２４】
式ＩＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【０１２５】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２６】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２７】
式ＩＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１２８】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１２９】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１３０】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１３１】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１３２】
式ＩＶによって表される実施態様において、本発明は、
【０１３３】
【化１７】
2004509096.tif 000012
【０１３４】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１３５】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１３６】
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１３７】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
【０１３８】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１３９】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１４０】
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１４１】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【０１４２】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１４３】
式Ｖによって表される実施態様において、本発明は、
【０１４４】
【化１８】
2004509096.tif 000013
【０１４５】
〔式中、Ｒ１は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１４６】
式Ｖにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
【０１４７】
式Ｖにより表されるもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【０１４８】
式Ｖにより表されるなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【０１４９】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【０１５０】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５１】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５２】
式Ｖにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５３】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５４】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１５５】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１５６】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１５７】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【０１５８】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５９】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６０】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６１】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６２】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６３】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６４】
式Ｖにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６５】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【０１６６】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６７】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６８】
式Ｖにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１６９】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１７０】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；Ｒ３は、メチルである。
【０１７１】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メチルである。
【０１７２】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１７３】
式ＶＩによって表される実施態様において、本発明は、
【０１７４】
【化１９】
2004509096.tif 000014
【０１７５】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１７６】
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１７７】
式ＶＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１７８】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
【０１７９】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１８０】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１８１】
式ＶＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１８２】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【０１８３】
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１８４】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を含む医薬組成物を包含する。
【０１８５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を使用する方法としては、そのような阻害を必要とする患者に本化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素合成を阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる、酸化窒素シンターゼの構成形によって生ずる酸化窒素以上に、誘発性酸化窒素シンターゼによって生ずる酸化窒素の合成を選択的に阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素レベルを低下させる使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を含む医薬組成物の治療学的に有効な量を投与することにより酸化窒素レベルを低下させる使用が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物は、また、第２の薬学的に活性な物質との組合せにおいて、特に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘発性イソフォームの選択的な阻害剤との組合せにおいて、使用して有益である。かくして、本発明のさらなる態様において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を治療するためのＣＯＸ−２阻害剤との組合せにおける使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患に苦しむヒトにおける炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の危険性を治療または軽減する方法であり、その方法が、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量をＣＯＸ−２阻害剤との組合せでヒトに投与することを含む方法も提供する。ＣＯＸ−２阻害剤は、例として、セレコキシブビオックスを挙げることができるが、これに限定されるものではない。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は、単一投与単位で投与するための同医薬組成物と合せて配合することもでき、または、各成分を個々に配合させて、個々の投薬量を同時または逐次投与することもできる。
【０１８７】
“アルキル”という用語は、単独または組合せにおいて、１〜５個、または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した非環式アルキル基を意味する。前記アルキル基は、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。
【０１８８】
“アルコキシ”という用語は、各々、１〜５個の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有基を包含し、例えば、メトキシ基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。
【０１８９】
“ハロ”という用語は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【０１９０】
また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の族には、その薬学的に許容可能な塩も含まれる。“薬学的に許容可能な塩”という用語は、アルカリ金属塩を形成させるためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩類を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または、有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適した有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラルキル、ヘテロ環式、カルボン酸；および、有機酸のスルホン酸類から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パーモエ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属性塩；または、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロケイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロケインからなる有機塩が挙げられる。これら塩は、全て、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される対応する化合物から、例えば、適当な酸または塩基を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物と反応させることにより慣用的な手段で製造することができる。
【０１９１】
窒素保護基は、例として、ｔ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ＢＯＣを示すが、いずれの適当な窒素保護基も本発明の化合物の合成において代替することができる。本発明で有用な多数の保護されたアミノ基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ　ｅｄ．Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．４９４−６５３）に記載されている。例えば、ＮＺは、４−クロロベンジルイミノ基であってもよい。本発明の１つの実施態様において、保護されたアミノ基は、アルデヒドの対応するアミノ基との反応でシッフ塩基を形成することによって生ずるいずれかのこのような基である。大多数の脱保護試薬が、中間体の所望される化合物への転化を行うために本発明において使用して有益である。多くのこのような脱保護試薬は、Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，ｓｕｐｒａにより記載されている。例えば、保護されたアミノ基が４−クロロベンジルイミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である時、好ましくは、脱保護試薬は、酸である。幾つかの有用な酸保護剤としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ホスフィン酸、リン酸および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１９２】
化合物を構造と名称との両方で記載する時、名称は、示した構造に対応することを意図し、同様に、構造は、示した名称に対応することを意図する。
【０１９３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を原薬品として投与することも可能であるものの、それらを医薬組成物として与えることが好ましい。さらなる態様に従えば、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をその１つ以上の薬学的に許容可能な担体；および、場合によっては、１つ以上のその他の治療成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、配合物のその他の成分と相溶性であり、その受容体に有害でないという意味において許容可能である必要がある。
【０１９４】
配合物としては、経口投与、非経口投与（皮下、内皮、筋肉内、静脈内および耳介内を含む）、大腸内投与および局所投与（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）に適したものが挙げられるが、最も適したルートは、例えば、受容体の状態および疾患によるのがよい。配合物は、便宜上、単位剤形で与えるのがよく、当業者に周知の方法のいずれかによって製造するのがよい。方法は、全て、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を担体と結合させる工程を含み、担体は、１つ以上の副成分を構成する。概して、配合物は、活性成分を液体の担体または微細に分散された固体担体またはその両方と均一かつ緊密に結合させることによって製造され、ついで、必要とあらば、製品を所望される配合物に造形する。
【０１９５】
経口投与に適した本発明の配合物は、各々、活性成分の予め決められた量を含有する別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または、水中油液体乳濁液または油中水乳濁液として与えるのがよい。活性成分は、また、巨丸、舐剤として与えるのがよい。
【０１９６】
錠剤は、場合によっては、１つ以上の副成分と圧縮または成形することによって製造するのがよい。圧縮された錠剤は、適当な機械中で、サラサラした形の活性成分、例えば、粉末または顆粒を、場合によっては、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造するのがよい。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造するのがよい。錠剤は、場合によっては、被覆または刻み目を入れるのがよく、その中の活性成分を遅延または調節しつつ放出するように配合するのがよい。
【０１９７】
非経口投与のための配合物としては、抗酸化剤；緩衝液；静菌薬；および、意図する受容体の血液と配合物とを等張にする溶質；ならびに、懸濁剤と増粘剤とを含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液が挙げられる。配合物は、使用直前に、単位用量または多用量容器、例えば、シールしたアンプルおよびバイアルで与えられ、滅菌液体担体、例えば、サリン、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥した）状態で貯蔵するのがよい。即時調合注射溶液または懸濁液は、前述記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１９８】
直腸投与用の配合物は、通常の担体、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに坐剤として提供することができる。
【０１９９】
口、例えば、頬または舌下局所投与するための配合物としては、香味基材、例えば、サッカロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；および、基材、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【０２００】
好ましい単位用量配合物は、本明細書の以下に記載するように、活性成分の有効な用量またはその適当な画分を含有する配合物である。
【０２０１】
特に上記した成分以外に、本発明の配合物は、当該配合物のタイプに関係する当分野で慣用的なその他の薬剤を含むことに注意する必要があり、例えば、経口投与に適した成分としては、香味剤が挙げられる。
【０２０２】
本発明の化合物は、０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口または注射により投与することができる。ヒト成人の用量範囲は、概して、０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または提供のその他の形は、便宜上、このような投薬または多数回投薬にて有効な本発明の化合物の量、例えば、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、通常、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇを含有する単位を含有するのがよい。
【０２０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物は、好ましくは、経口または注射（静脈内または皮下）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の裁量であろう。しかし、使用される用量は、多数の因子、例えば、患者の年齢および性別、治療される確かな疾患およびその重度に依存するであろう。また、投与ルートは、状態およびその重度に応じて変えるのがよい。
【０２０４】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体形で存在することができる。本発明は、このような化合物全部、例えば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体およびそれらの混合物；Ｅ−およびＺ−幾何異性体およびそれらの混合物；Ｒ−およびＳ−エナンチマー；ジアステレオマー；ｄ−異性体；ｌ−異性体；それらのラセミ混合物；および、それらのその他の混合物が本発明の範囲内に入ると考える。このような互変異性体、幾何および立体異性体形の薬学的に許容可能な塩もまた本発明に入る。
【０２０５】
“ｃｉｓ”および“ｔｒａｎｓ”という用語は、各々、二重結合により結合された２つの炭素原子が二重結合の同一側に（“ｃｉｓ”または“Ｚ”）または二重結合の反対側に（“ｔｒａｎｓ”または“Ｅ”）２つの最も等級の高い基を有するであろう幾何異性体形を表す。記載する化合物の幾つかは、アルケニル基を含有し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両方または“Ｅ”および“Ｚ”幾何異性体形を包含することを意味する。本発明のその他の化合物としては、ｃｉｓ／Ｚおよびｔｒａｎｓ／Ｅ異性体の両方の混合物が挙げられる。
【０２０６】
記載する化合物は、立体中心を含有し、Ｒ；Ｓ；および、ＲおよびＳ形の混合物を含むことを意味する。記載する化合物の幾つかは、幾何異性体を含有し、存在する各立体中心に対してＥ；Ｚ；および、ＥおよびＺの混合物を含むことを意味する。
【０２０７】
以下の概略的な合成順序は、本発明をなすのに有用である。
【０２０８】
【化２０】
2004509096.tif 000015
【０２０９】
【化２１】
2004509096.tif 000016
【０２１０】
【化２２】
2004509096.tif 000017
【０２１１】
【化２３】
2004509096.tif 000018
【０２１２】
【化２４】
2004509096.tif 000019
【０２１３】
【化２５】
2004509096.tif 000020
【０２１４】
以下の実施例は、例を示すものであり、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。当業者であれば、これら化合物を製造するために、以下の製造方法の条件およびプロセスの公知の変法を使用することができることを容易に理解されるであろう。
【０２１５】
実施例　１
（２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２１６】
【化２６】
2004509096.tif 000021
【０２１７】
実施例　２
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２１８】
【化２７】
2004509096.tif 000022
【０２１９】
実施例　３
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２２０】
【化２８】
2004509096.tif 000023
【０２２１】
実施例　４
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３−フルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２２２】
【化２９】
2004509096.tif 000024
【０２２３】
実施例　５
（３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２２４】
【化３０】
2004509096.tif 000025
【０２２５】
実施例　６
（３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−３，４−ジフルオロ−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２２６】
【化３１】
2004509096.tif 000026
【０２２７】
実施例　７
メチル　２−メチルセリネート・塩酸塩
【０２２８】
【化３２】
2004509096.tif 000027
【０２２９】
２−メチルセリンの試料（３５．０ｇ，０．２９３６ｍｏｌ）をアルゴン下に維持した３径１Ｌ丸底フラスコ中のメタノール（３００ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（８５ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物は、透明無色の溶液となった。乾燥ＨＣｌガスを反応混合物に５分間バブルさせ、ついで、反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。ついで、それを冷却し、過剰の試薬／溶剤をロータリーエバポレータにより６５℃〜７０℃で除去すると、無色の粘着オイルとして所望される標題生成物（収率４８．２ｇ，９６％）を与えた。
【０２３０】
【化３３】
2004509096.tif 000028
【０２３１】
実施例　８
メチル　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルセリネート
【０２３２】
【化３４】
2004509096.tif 000029
【０２３３】
実施例７の生成物（１６．９ｇ，０．１ｍｏｌ）をジオキサン／水（１２０／６０ｍＬ）混合物に溶解させ、透明無色の溶液を得た。これに、ＫＨＣＯ３（２０．０ｇ，０．２ｍｏｌ）を発泡しすぎないように注意深く加えた。ついで、反応混合物を２５℃で１０分間攪拌し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（２４．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）を添加し、２５℃で２４時間攪拌した。ついで、層を分離させ、上層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取った。下層水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合せ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレータにより６０℃で蒸発させると、透明無色のオイルを与えた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（１８．０ｇ，７７％）として所望される生成物を与えた。
【０２３４】
【化３５】
2004509096.tif 000030
【０２３５】
実施例　９
メチル　２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−オキソプロパノエート
【０２３６】
【化３６】
2004509096.tif 000031
【０２３７】
オキサリルクロライド（２．９３ｇ，０．０２３１ｍｏｌ）の−６０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＭＳＯ（３．６ｇ，０．０４６２ｍｏｌ）を加えると、反応温度が−５５℃まで上昇した。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、続いて、実施例８の生成物（２．７ｇ，０．０１１５７ｍｏｌ）の−６０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をさらに２０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（５．８５ｇ，０．０５７８ｍｏｌ）で−６０℃〜−３０℃の間でクエンチし、濾過した。脱イオン水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をその濾液に加え、層を分離させた。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮すると、粗製の生成物黄色オイルを与えた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用し、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物（１．３９ｇ，４９％）を与えた。
【０２３８】
【化３７】
2004509096.tif 000032
【０２３９】
実施例　１０
メチル　（３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２４０】
【化３８】
2004509096.tif 000033
【０２４１】
３−シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．０２５ｇ，０．００２５ｍｏｌ）の試料を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に取り、アルゴンでパージした。これに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液３ｍＬ，０．００３ｍｏｌ）を２０℃〜２５℃で加え、反応混合物をこの温度で１０分間攪拌した時、黄色の着色が観測された。実施例９の生成物（５７８ｍｇ，０．００２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をついで加え、反応混合物をアルゴン下２５℃で８時間攪拌した。ついで、それをロータリーエバポレータにより濃縮し、残留物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、脱イオン水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭（１．０ｇ）で脱色し、セライトにより濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮すると、粗製の暗褐色オイル状反応生成物を与えた。この粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより、標題生成物を得た。
【０２４２】
【化３９】
2004509096.tif 000034
【０２４３】
実施例　１１
メチル　（３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２４４】
【化４０】
2004509096.tif 000035
【０２４５】
実施例１０の生成物の単離において、標題メチル　（３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート試料が少量生成物として単離された。
【０２４６】
【化４１】
2004509096.tif 000036
【０２４７】
実施例　１２
メチル　（２Ｓ，３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２４８】
【化４２】
2004509096.tif 000037
【０２４９】
この標題化合物は、実施例１０のラセミ生成物のキラルクロマトグラフィーにより単離した。
【０２５０】
実施例　１３
メチル　（２Ｒ，３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２５１】
【化４３】
2004509096.tif 000038
【０２５２】
この標題化合物は、実施例１０のラセミ生成物のキラルクロマトグラフィーにより単離した。
【０２５３】
実施例　１４
メチル　（２Ｓ，３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２５４】
【化４４】
2004509096.tif 000039
【０２５５】
この標題化合物は、実施例１１のラセミ生成物のキラルクロマトグラフィーにより単離した。
【０２５６】
実施例　１５
メチル（２Ｒ，３Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エノエート
【０２５７】
【化４５】
2004509096.tif 000040
【０２５８】
この標題化合物は、実施例１１のラセミ生成物のキラルクロマトグラフィーにより単離した。
【０２５９】
実施例　１６
（３Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸カリウム塩
【０２６０】
【化４６】
2004509096.tif 000041
【０２６１】
実施例１０のラセミ生成物（２．８２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に取った。これに、ＫＯＨ（５６０ｍｇ，０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。ついで、それをロータリーエバポレータにより濃縮すると、白色固体（２．８５ｇ，９３％収率）として所望される標題生成物を与えた。
【０２６２】
【化４７】
2004509096.tif 000042
【０２６３】
実施例　１７
（３Ｚ）−２−アミノ−６−シアノ−２−メチルヘキセ−３−エン酸・塩酸塩
【０２６４】
【化４８】
2004509096.tif 000043
【０２６５】
ＨＣｌ（０．０１８６ｍｏｌ）を含有する脱イオン水（８０ｍＬ）に、実施例１６のラセミ生成物（２．８５ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を取った。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、ロータリーエバポレータにより濃縮すると、粗製の生成物を与えた。ギルソンクロマトグラフィーシステムを使用してそれを精製すると、所望される標題生成物（収率１．８０ｇ，９２％）を与えた。
【０２６６】
【化４９】
2004509096.tif 000044
【０２６７】
実施例　１８
（３Ｚ）−２，７−ジアミノ−２−メチルヘプテ−３−エン酸・２塩酸塩
【０２６８】
【化５０】
2004509096.tif 000045
【０２６９】
実施例１７のラセミ生成物（２．０４ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取った。この溶液に、アルゴン下攪拌しつつ、Ｃｏ（ＩＩ）Ｃｌ２・６Ｈ２Ｏ（４．７５ｇ，０．０２ｍｏｌ）を１度に加えた。反応混合物は、紫青色に変わった。続いて、２５℃で１５分かけて、６回に小分けしつつ、ＮａＢＨ４（３．７６ｇ，０．１ｍｏｌ）を注意深く加えると、反応混合物は、黒色に変わった。ついで、ＨＣｌ（４Ｎ，２５ｍＬ）を注意深く加え、それが着色において明るい紫色となるまで、反応混合物を攪拌した。ついで、それをロータリーエバポレータにより濃縮し、残渣をＢｉｏＲａｄイオン交換樹脂‘Ｈ’形に賦した。１％　ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離すると、所望される生成物溶液を与えた。ロータリーエバポレータにより＜５５℃でＮＨ３を除去する（５０ｍＬ）までそれを濃縮し、ついで、濃ＨＣｌでｐＨ４．５まで酸性とした。それを再度濃縮乾固すると、オフホワイトの固体として所望される標題生成物２．０９８ｇ（８５．６％）を与えた。
【０２７０】
【化５１】
2004509096.tif 000046
【０２７１】
実施例　１９：
（±）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩；または、
（３Ｚ）−２−アミノ−６−（エタンイミドイルアミノ）−２−メチルヘキセ−３−エン酸・２塩酸塩
【０２７２】
【化５２】
2004509096.tif 000047
【０２７３】
実施例１８のラセミ生成物（１．２ｇ，０．００５ｍｏｌ）を脱イオン水（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ　ＮａＯＨで処理して、反応混合物をｐＨ８．５とした。この混合物に、攪拌下、エチルアセトイミデート塩酸塩（６００ｍｇ，０．００４９ｍｏｌ）を６回に小分けして１Ｎ　ＮａＯＨとの同時添加で反応物を８．５ｐＨに維持した。攪拌を２５℃でさらに２０分間継続した。ついで、２Ｎ　ＨＣｌをｐＨが２に低下するまで反応混合物に加えた。混合物をロータリーエバポレータにより濃縮して、粗製の生成物を与えた。ギルソンのクロマトグラフィーシステムを使用して、それを精製すると、白色吸湿性の固体として所望される生成物（８３０ｍｇ，３０％）を与えた。
【０２７４】
【化５３】
2004509096.tif 000048
【０２７５】
実施例　２０：
（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２７６】
【化５４】
2004509096.tif 000049
【０２７７】
実施例１６、１７、１８および１９の処理に従い、実施例１４の生成物からこの化合物を製造する。
【０２７８】
実施例　２１
（２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２７９】
【化５５】
2004509096.tif 000050
【０２８０】
実施例１６、１７、１８および１９の処理に従い、実施例１２の生成物からこの化合物を製造する。
【０２８１】
実施例　２２
（２Ｒ，３Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２８２】
【化５６】
2004509096.tif 000051
【０２８３】
実施例１６、１７、１８および１９の処理に従い、実施例１５の生成物からこの化合物を製造する。
【０２８４】
実施例　２３
（２Ｒ，３Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２８５】
【化５７】
2004509096.tif 000052
【０２８６】
実施例１６、１７、１８および１９の処理に従い、実施例１３の生成物からこの化合物を製造する。
【０２８７】
実施例　２４
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２８８】
【化５８】
2004509096.tif 000053
【０２８９】
実施例　２５
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２９０】
【化５９】
2004509096.tif 000054
【０２９１】
実施例　２６
（３Ｅ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２９２】
【化６０】
2004509096.tif 000055
【０２９３】
実施例　２７
（３Ｚ）−２−アミノ−２，３，４−トリメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２９４】
【化６１】
2004509096.tif 000056
【０２９５】
実施例　２８
（３Ｅ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２９６】
【化６２】
2004509096.tif 000057
【０２９７】
実施例　２９
（３Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２９８】
【化６３】
2004509096.tif 000058
【０２９９】
実施例　３０
２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−３−ヘプチン酸・２塩酸塩
【０３００】
【化６４】
2004509096.tif 000059
【０３０１】
生物学的データ
以下の検定の幾つかまたは全ては、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を立証し、有用な薬理学的特性を立証するために使用する。
【０３０２】
酸化窒素シンターゼについてのシトルリン検定
Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕アルギニンのＬ−〔２，３−３Ｈ〕シトルリンへの転化をモニターすることによって、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性を測定することができる（Ｂｒｅｄｔ　ａｎｄ　Ｓｎｙｄｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７，６８２−６８５，１９９０およびＭｏｏｒｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，６６９−６７２，１９９６）。ヒト誘発性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒト神経構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）をヒト組織から抽出したＲＮＡから各々クローンする。ヒト誘発性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸試料から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡライブラリーから単離される。ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡライブラリーから単離され、ヒト神経構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、死骸から得られるヒト小脳から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡから単離される。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを使用し、Ｓｆ９昆虫細胞において発現される（Ｒｏｄｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎｉｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄｅ，Ｐｔ．４：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．，Ｆｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．，Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．Ｅｄｓ．；Ｐｏｒｔｌａｎｄ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ．：Ｌｏｎｄｏｎ，１９９５；ｐｐ４４７−４５０にて）。溶解性の細胞抽出物から単離し、ＤＥＡＥセファロースクロマトグラフィーにより部分的に精製することによって、酵素活性を得る。ＮＯＳ活性を測定するためには、１０μＬの酵素を試験化合物の存在または不在において、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）の４０μＬに加え、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）；２．０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン；２．０ｍＭ　ＤＴＴ；４．０ｍＭ　ＣａＣｌ２；２０μＭ　ＦＡＤ；１００μＭ　テトラヒドロバイオプテリン；０．４ｍＭ　ＮＡＤＰＨ；および、Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕アルギニンの０．９μＣｉを含有する６０μＣｉを含有する反応混合物５０μＬの添加によって、反応が開始される。検定におけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンが、最終濃度４０〜１００ｎＭで含まれる。３７℃、１５分間のインキュベーションに続き、１０ｍＭ　ＥＧＴＡ、１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ５．５および１ｍＭ　Ｌ−シトルリンを含有する停止緩衝液中Ｄｏｗｅｘ，５０Ｗ　Ｘ−８カチオン交換樹脂（ナトリウム型）の懸濁液４００μＬを添加することによって反応を終了させる。混合後、樹脂を沈降させ、液体シンチレーションカウンターにより上澄み液のアリコートをカウントすることによって、Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕シトルリン形成を測定する。幾つかの濃度で各化合物を試験することによって、ＩＣ５０値を決定することができる。ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮＯＳについての化合物のＩＣ５０値として、結果を報告することができる。
【０３０３】
インビボ検定
誘発性酸化窒素シンターゼの全身発現を誘発するために、エンドトキシン（ＬＰＳ）１〜１２．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内静注することによって、ラットを処置し、極めて高い血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを生ずることができる。ＬＰＳ投与前０．５〜１時間に、化合物は、経口投与され、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルは、ＬＰＳ投与に続き、５時間測定される。その結果は、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルの上昇を低下させ、エンドトキシンによって誘発される酸化窒素生産の信頼あるインジケータであることを示すために使用することができる。血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおけるＬＰＳ−誘発増加の阻害についてのＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）を決定することができる。
【０３０４】
原細胞亜硝酸塩検定
ＮＯＳを誘発するために、ＬＰＳの存在で一晩（１７時間）成育させた９６穴組織培養板上で、原２６４．７細胞（ＲＡＷ２６４．７　Ｃｅｌｌ）を入れて合流させることができる。３〜６穴の列を未処置のまま残し、非特異的なバックグランドを差引くための対照として使用する。各穴から培地を取出すことができ、２ｍｇ／ｍｌのグルコースを含むクレーブス−リンゲル−ヘペス液（２５ｍＭ，ｐＨ７．４）で２回細胞を洗浄する。ついで、細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μＬの緩衝液で１時間インキュベートする。プレートを水浴で３７℃まで１時間暖めることによって、検定を開始することができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の生産は、時間に対して直線的となるであろう。細胞検定を終了するために、細胞プレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を取出し、先に公開されている亜硝酸塩についての蛍光測定を使用し、亜硝酸塩について分析することができる（Ｔ．Ｐ．Ｍｉｓｋｏ　ｅｔ　ａｌ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１４，１１−１６，１９９３）。
【０３０５】
ヒト軟骨外植検定
骨片をダルベコのリン酸塩緩衝サリン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回、ダルベコ改良イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を入れたペトリ皿に入れる。軟骨をほぼ１５−４５ｍｇ重量の小さな外植片に切断し、１穴当たり２００〜５００μＬの培養液を入れた９６または４８穴板に、１穴当たり１または２個の外植片を入れる。培地は、Ｌ−アルギニンなし、Ｌ−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製したアール塩を含む最小必須培地（イーグル）の慣用的な改良型であるか、または、Ｌ−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、Ｌ−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製した血清なしのニューマンおよびチテル（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）培地の慣用的な改良型である。両者とも、使用前に、酸化窒素シンターゼを誘発するために、１００μＭ　Ｌ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１Ｘ　ＨＬ−１追加（Ｂｉｏ　Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）、５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｐｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤ　Ｓｙｓｔｅｍ）を補給する。ついで、化合物を１０μＬのアリコートに加え、外植片を５％ＣＯ２とともに３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。ついで、１日経った上澄み液を廃棄し、組換えヒトＩＬ−１βと化合物とを含有する新しい培地と置換し、もう２０〜２４時間インキュベートする。蛍光検定で、亜硝酸塩についてこの上澄み液を分析する（Ｍｉｓｋｏ　ｅｔ　ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１４，１１−１６，１９９３）。全ての試料について４回行う。組換えヒトＩＬ−１βの不在で、刺激していない対照を培地中で培養する。阻害剤の６つの異なる濃度で亜硝酸塩生産のパーセント阻害をプロットすることによりＩＣ５０値を決定する。
【０３０６】
時間依存阻害についての検定
シトルリン酵素検定成分、（−）Ｌ−アルギニンの存在中０〜６０分の範囲で、３７℃で酵素とともに化合物をプレインキュベートすることによって、ヒトＮＯＳイソフォームの時間依存阻害について化合物を評価する。０分、１０分、２１分および６０分にアリコート（１０μＬ）を取出し、Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕−アルギニンを含有するシトルリン検定酵素反応混合物に直ちに加え、１００μＬの最終体積中最終Ｌ−アルギニン濃度３０μＭとする。反応を３７℃で１５分間進行させ、シトルリンＮＯＳ検定について上記したように、Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ−８カチオン交換イオン樹脂の懸濁液を添加することによって停止する。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害を阻害剤の存在なしで同時間プレインキュベートした対照酵素と比較して活性のパーセント阻害とする。プレインキュベーション時間が長くなるにつれ阻害が増加することにより、時間依存阻害を立証することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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