(57)【要約】本発明は、計量弁（１８）を備え、そして過酸化物または他の滲出物による分解を受けやすい活性成分、フッ化炭化水素噴射剤、補助溶剤、および任意に低揮発成分を含む薬用エーロゾル溶液配合物（１２）を含有するエーロゾル密閉容器（１６）を含む使用量計量型加圧吸入器（１０）からなり、任意に、該吸入器の内部表面の一部または全部がステンレス鋼、アルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされ、また該密閉容器が角張った端部と弁ガスケットとして使用するゴムとの接触を回避するように端部を丸くしたリムを有することからなる化学的安定性が改善された薬用エーロゾル溶液配合物製品に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
計量弁を備え、そして過酸化物および／または他の滲出物により分解されやすい活性成分、フッ化炭化水素噴射剤、補助溶剤、および任意に低揮発成分を含む薬用エーロゾル溶液配合物を含有するエーロゾル密閉容器を含む使用量計量型加圧吸入器からなり、該密閉容器が、角張った端部と弁ガスケットとして使用するゴムとの接触を回避するように端部を丸めたリムを有している、化学的安定性が改善された薬用エーロゾル溶液配合物製品。
【請求項２】
密閉容器が丸めた首を有する請求項１に記載の製品。
【請求項３】
密閉容器が巻き込みリムを有する請求項１に記載の製品。
【請求項４】
密閉容器が半巻き返しリムを有する請求項１に記載の製品。
【請求項５】
密閉容器が全巻き返しリムを有する請求項１に記載の製品。
【請求項６】
密閉容器に弁を圧着する前に、弁を薬学的に許容された溶剤、好ましくはエタノールで洗浄した請求項１乃至５のいずれかの項に記載の製品。
【請求項７】
活性成分がコルチコステロイドである請求項１乃至６のいずれかの項に記載の製品。
【請求項８】
コルチコステロイドが２０−ケトステロイドである請求項７に記載の製品。
【請求項９】
２０−ケトステロイドが、ブデソニド及びそのエピマー、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブチキソコルトまたはシクレソニドである請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
低揮発成分が、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコールおよびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選ばれる請求項１乃至９のいずれかの項に記載の製品。
【請求項１１】
補助溶剤がエタノールである請求項１乃至１０のいずれかの項に記載の製品。
【請求項１２】
噴射剤が、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａおよびそれらの混合物から選ばれる請求項１乃至１１のいずれかの項に記載の製品。
【請求項１３】
該吸入器の内部表面の一部または全部が、ステンレス鋼、アルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている請求項１乃至１２のいずれかの項に記載の製品。
【請求項１４】
不活性有機被膜が、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、例えばポリテトラフルオロエチレン、エポキシ−フェノール樹脂またはフッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホン、またはそれらの組合せである請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】
内部表面の一部または全部がアルマイトからなる請求項１乃至１４のいずれかの項に記載の製品。
【請求項１６】
使用量計量型加圧吸入器の密閉容器内に、過酸化物または他の滲出物による分解を受けやすい活性成分を含むエーロゾル溶液配合物を充填することにより、過酸化物または他の滲出物による分解を受けやすい活性成分を含有する化学的に安定なエーロゾル溶液配合物製品を製造する方法であって、該密閉容器が、角張った端部と弁ガスケットとして使用するゴムとの接触を回避するように端部を丸めたリムを有することからなる方法。
【請求項１７】
密閉容器が、丸めた首、巻き込みリム、半巻き返しリムまたは全巻き返しリムを有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
密閉容器に弁を圧着する前に、弁をエタノールで洗浄する請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
該吸入器の内部表面の一部または全部が、ステンレス鋼、アルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている請求項１６乃至１８のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２０】
使用量計量型加圧吸入器に含有される、過酸化物または他の滲出物による分解を受けやすい活性成分を含むエーロゾル溶液配合物を、端部が丸くなったリムを有する密閉容器を使用し、そして予めエタノールで洗浄した弁を使用することによって安定化する方法。
【請求項２１】
丸めた首を有する密閉容器を使用する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
巻き込みリム、半巻き返しリムまたは全巻き返しリムを有する密閉容器を使用する請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬用エーロゾル製品に関するものであり、特には、使用量計量型吸入器（ＭＤＩ）であって、ＭＤＩの配合物との直接的接触の結果として、過酸化物、もしくはエラストマー又はプラスチック成分およびクロージャ系から滲出しうる化合物によって、分解を受けやすい活性成分を含むエーロゾル溶液配合物を放出するためのＭＤＩなどのエーロゾル製品に関する。これらの化合物は以後、滲出物と定義する。本発明の好ましい態様では、活性成分はコルチコステロイドであり、より好ましくは２０−ケトステロイドである。この種の活性成分は、溶液エーロゾル生成物として配合されたときに、化学分解を非常に受けやすいことが分かっている。本発明は、エーロゾル溶液配合物におけるこのようなステロイドの化学的安定性を改善する方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
使用量計量型加圧吸入器は、吸入により気道に薬物を投与するためのよく知られた装置である。
【０００３】
吸入によって通常放出される活性物質としては、気管支拡張薬、例えばβ２作用薬及びコリン抑制薬、コルチコステロイド、抗リューコトリエン薬、抗アレルギー薬、および吸入で有効に投与され、これにより治療指数を高めて活性物質の副作用を減らすその他の物質を挙げることができる。
【０００４】
ＭＤＩは、エーロゾルとして気道に薬物を含む小滴を放出する噴射剤を使用する。
【０００５】
長年の間、薬学的使用でエーロゾルに用いられる好ましい噴射剤は、フレオンまたはＣＦＣ、例えばＣＣｌ3Ｆ（フレオン１１又はＣＦＣ−１１）、ＣＣｌ2Ｆ2（フレオン１２又はＣＦＣ−１２）、およびＣＣｌＦ2−ＣＣｌＦ2（フレオン１１４又はＣＦＣ−１１４）と通常呼ばれる塩化フッ化炭素のグループであった。
【０００６】
フレオン１１やフレオン１２などの塩化フッ化炭素（ＣＦＣ）噴射剤はオゾン層の破壊と関係があり、最近になって、それらの製造は段階的に廃止されている。
【０００７】
ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、フッ化炭化水素（ＨＦＣ）としても知られている］は塩素を含まず、オゾンをそれほど破壊しないと考えられ、よってこれらはＣＦＣの代用物として提案されている。
【０００８】
ＨＦＡ、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、ＣＦＣ非含有噴射剤の最有力候補であると認識され、そしてそのようなＨＦＡ噴射剤系を使用する多数の薬用エーロゾル配合物が開示されている。
【０００９】
噴射剤としてＨＦＡを使用するこれらの多数の出願では、補助溶剤として作用する化合物を含む補助薬、フッ素化及び非フッ素化界面活性剤を含む界面活性剤、アルキルポリエトキシレートを含む分散剤、および安定化剤の一種以上の添加が提案されている。
【００１０】
補助溶剤は、通常はアルコールであり、好ましくはエタノールである。添加剤のうちでも、２５℃の蒸気圧が０．１ｋＰａより低い、好ましくは０．０５ｋＰａより低い低揮発成分を存在させることができる。有利には、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール、またはエステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、ミリスチン酸イソプロピルおよびトコフェロールエステルの群より選ぶことができる。
【００１１】
本発明の組成物は、該低揮発成分を０．１乃至１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．３乃至５ｗ／ｗ％、より好ましくは０．５乃至２．０ｗ／ｗ％含有することができる。
【００１２】
ＭＤＩによるエーロゾル投与用の組成物は溶液または懸濁液である。溶液型のエーロゾル配合物は、噴射剤または噴射剤と補助溶剤の混合物に溶解または可溶化した薬剤を含む。懸濁液型のエーロゾル配合物は、噴射剤に分散した粒子の形態で薬剤を含む。懸濁液型エーロゾル配合物は通常、界面活性剤を含み、また補助溶剤も含むことができる。溶液組成物は幾つかの利点を有する。溶液組成物は、噴射剤賦形剤に実質的に完全に溶解した活性成分を製造するのに都合が良く、また懸濁液組成物に関連した物理的安定性の問題、例えば粒径の増大、結晶の多形現象、コロイド粒子の凝集、粒子の凝集、いずれも投与量の均一性に悪影響を及ぼすが、これらを予防するのに好都合である。
【００１３】
一方で、溶液配合物の広範な使用は、分解物の生成を引き起こすその化学的安定性によって制限される。
【００１４】
本出願人による特許文献１は、フッ化炭化水素噴射剤、補助溶剤および任意の低揮発成分の溶液における活性成分の化学的安定性を増大させるために、内部表面の一部または全部がステンレス鋼、アルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている使用量計量型加圧吸入器に関する。
【００１５】
特許文献２には、様々な活性成分の噴射剤懸濁液を投与するための使用量計量型吸入器であって、活性成分粒子の缶壁への吸着または付着の問題を低減または本質的に排除して、これによりＭＤＩからのエーロゾルの終始変わらない放出を確実にするために、吸入器の内部表面が部分的または完全に、任意に一種以上の非フッ化炭素重合体と組み合わせた一種以上のフッ化炭素重合体で被覆された吸入器が開示されている。
【００１６】
非特許文献１から、薬物のＨＦＡ噴射剤懸濁液がしばしば、薬物粒子を吸入器の弁および内壁に吸着させることも知られている。
【００１７】
特許文献３には、フルニソリド、エタノールおよびＨＦＡ噴射剤からなるエーロゾル組成物が記載されている。その文献には、従来のエーロゾル密閉容器が組成物を含有させるのに使用できること、およびある種の容器はその化学的および物理的安定性を増大させることが述べられている。組成物を、エポキシ樹脂（例えば、エポキシ−フェノール樹脂、およびエポキシ−尿素−ホルムアルデヒド樹脂）などの樹脂で被覆したバイアルに、好ましく含有させることができると提案されている。
【００１８】
組成物は、膜板が熱可塑性物質、例えばFLEXOMER GERS 1085 NTポリオレフィン（商品名、ユニオン・カーバイド社製）から、押出、噴射成形または圧縮成形で作られた弁組立品により投与されることが好ましい。別の好適な弁ゴムは、アメリカン・ガスケット・アンド・ラバー社（イリノイ州、シラーパーク）から入手可能なニトリルゴム（「ＤＢ−２１８」）である。
【００１９】
特許文献４は、温度および湿度の周囲条件下で貯蔵の間、化学的および物理的に安定であって、エーロゾルとして使用に適したブデソニドの安定な溶液配合物を製造することに関する問題を示している。
【００２０】
上記の目的は、非常に高濃度の補助溶剤を含む配合物によって達成される。最も好ましい補助溶剤はエタノールであり、少なくとも１０重量％の量で存在することが好ましく、より好ましくは少なくとも１５重量％、更に好ましくは少なくとも２０重量％、そして最も好ましくは少なくとも２５重量％である。
【００２１】
一方、多量のエタノールは、微粒子の投与量、すなわち周囲気道に達する活性成分の粒子の量を減少させることになるので、配合物の性能に有害であることがよく知られている。
【００２２】
特許文献５には、ある種のステロイド、特に２０−ケトステロイドが、溶液エーロゾル生成物に配合されて、金属、通常はアルミニウム製のエーロゾル容器との接触下で貯蔵されたときに、化学分解を非常に受けやすいことが教示されている。化学分解は特に、容器の内部表面に形成された金属酸化物、例えばＡｌ2Ｏ3層の影響を受ける。
【００２３】
特許文献５では、ステロイドを含むエーロゾル配合物の化学的不安定性が強調されている。多数の研究がステロイドの分解に関するものである。ステロイドを配合物に溶解したときに化学分解が特に問題となり、従って、市販のＭＤＩ用ステロイド生成物の大多数はステロイドの粒状懸濁液として配合されていて、溶液よりはずっと化学分解を受けにくい。特許文献５に係る発明者は、ステロイドを放出するための最近市販されたＣＦＣ含有ＭＤＩ製品は全て、ＣＦＣ噴射剤の粒状懸濁液配合物としてのみ入手可能であると信じている。しかしながら、薬剤の懸濁液配合物の方が、物理的不安定性に関する問題（例えば、凝集、結晶成長および容器壁への付着、いずれも結果として首尾一貫しない投薬放出をもたらす）が起こるようである。
【００２４】
さらに、特許文献５によれば、今日まで、どのステロイドが溶液エーロゾルとして最も安定そうであるか、またどれが溶液エーロゾル生成物中での分解に最も敏感であるか、あるいはそのような分解を如何にして低減するかを確認する方法がない。
【００２５】
特許文献５で提案された溶液は、非金属の内部表面を持つエーロゾル容器を使用するものである。また同様に、配合物と接触する金属の弁構成部分を不活性材料で被覆することも提案されている。不活性材料は、エポキシ−フェノールラッカー、ペルフルオロエチレンプロピレン、および溶融石英ガラスの超薄膜から選ばれる。
【００２６】
ブデソニドまたはトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドのエタノール溶液のアルミナ触媒による分解についても、２０００年１０月２０日から１１月２日までインディアナ州（米国）、インディアナポリスで開かれたアメリカン・アソシエーション・オブ・ファーマシューティカル・サイエンティスツ−ＡＡＰＳ学会で提示されている。
【００２７】
ＨＦＡ噴射剤／エタノール系溶液におけるステロイドの化学分解が、容器の内部表面の層の金属酸化物のみならず、弁ガスケットとして使用したゴムから放出される過酸化物またはクロージャ系から配合物中に滲出しうる他の化合物にも依存しうることが、今までに判明している。
【００２８】
使用量計量型加圧吸入器は、通常、エーロゾル配合物の溜めとして機能する本体または密閉容器（缶）、本体を封止する蓋、および蓋に固定された計量弁から構成された公知の装置である。
【００２９】
ＭＤＩは通常、アルミニウム、ブリキ、ガラスおよびプラスチック等の従来物質でできている。
【００３０】
用量計量型吸入器への組成物の充填は、下記の工程からなる：
１）必要な成分（一種以上の活性物質、一種以上の補助溶剤、任意の賦形剤）を秤量して密閉容器に入れる、
２）密閉容器に弁を圧着する、
３）既知量の噴射剤を弁を介して密閉容器内に加える。
【００３１】
缶に弁を圧着することが、弁ガスケットとして使用したゴムに損傷を起こさせ、その結果、時間が立つにつれて過酸化物や他の滲出物を放出させることが今までに判明している。
【００３２】
事実、標準的な密閉容器の開口部は切り端状である。図１Ａ及び１Ｂを参照されたい。図１Ａ及び１Ｂは、先行技術（特許文献５）に係る薬用２０−ケトステロイド配合物を含有する用量計量型吸入器の断面図を示す。
【００３３】
圧着工程の間、切り端状開口部はゴム表面の損傷や圧縮を招き、これによりゴムから溶液へ成分が移るのを促進する。
【００３４】
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ ００／３０６０８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ ９６／３２０９９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第ＷＯ ９５／１７１９５号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第ＷＯ ００／３５４５８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ ００／７８２８６号パンフレット
【非特許文献１】
Eur. J. Pharm. Biopharm. １９９７年、４４、１９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
本発明は、化学的安定性が増大した薬用エーロゾル溶液配合物製品を提供するものである。そのような製品は、エーロゾル配合物の溜めとして機能する本体または密閉容器（缶）、本体を封止する蓋、および蓋に固定された計量弁から構成され、そして密閉容器が、切断性の端部を有する開口部を持たない、すなわち丸くなった端部を有することに特徴がある。さらに、使用量計量型吸入器を組み立てる前に、弁を適当な薬学的に許容された溶剤、好ましくはエタノールで洗浄することが好ましい。一般に、薬学的に許容された、酸化物および過酸化物を抽出する充分な能力を備えた溶剤を利用することができる。本発明の薬用エーロゾル溶液配合物製品において、弁ガスケットとして使用するゴムの損傷は、密閉容器のリムにおける切断性端部を有する開口部を排除することによって避けられる。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
切断性端部を有する開口部の排除は、様々な手段によって、すなわち、缶を製造するのに用いられる材料の幅を大きくすることにより、角張った端部の存在を防ぐためにリムの端部を好適な手段で平坦にしたり丸くしたりすることにより、あるいはリムを巻き込んだり巻き返すことにより、行うことができる。
【００３７】
本発明によれば、端部が丸くなったリム、好ましくは丸めた首、あるいは巻き込みリム、半巻き返しまたは全巻き返しリムを有する密閉容器が、過酸化物または他の滲出物による分解を受けやすい活性成分を含有するエーロゾル溶液配合物製品の製造に使用される。
【００３８】
本発明の好ましい態様では、活性成分はコルチコステロイドであり、より好ましくは２０−ケトステロイドである。
【００３９】
本発明に用いられる使用量計量型加圧吸入器（ＭＤＩ）は、国際公開ＷＯ／００／３０６０８として公開されている本出願人による先の特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９００２に記載されているものであることが好ましい。従って、本発明の好ましい態様では、ＭＤＩの内部表面はその一部または全部が、ステンレス鋼、アルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている。任意の種類のステンレス鋼を使用することができる。エーロゾル缶の好ましい材料はアルマイトである。好ましい不活性有機被膜の例としては、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、例えばポリテトラフルオロエチレン、エポキシ−フェノール樹脂またはフッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホン、およびフッ素化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン共重合体がある。
【００４０】
その他の好適な被膜としては、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、またはそれらの組合せが挙げられる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の薬用エーロゾル溶液配合物製品において、弁ガスケットとして使用するゴムの損傷は、密閉容器のリムにおける切断性の端部を有する開口部を排除することによって回避できる。本発明は、エーロゾル溶液配合物におけるそのようなステロイドの化学的安定性を改善する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下に、本発明について下記の図面を参照しながら述べる。図１Ａ及び１Ｂは、先行技術（ＷＯ／００／７８２８６）に従う薬用２０−ケトステロイド配合物を含有する用量計量型吸入器を示す。図１Ｂは、弁の構造が変更されている以外は図１Ａと同一である。
【００４３】
図１Ａは、計量弁１８を備えた加圧可能な金属エーロゾル容器１６からなる薬用エーロゾル装置１０を示す。金属容器１６は、アルミニウム（例えば、アルミニウムまたはアルミニウム合金）でできていることが好ましく、そしてこの特定の態様では不活性な内側被覆層１４を有する。計量弁１８は、被覆層２２で被覆された金属製計量室２０を包含している。
【００４４】
図１Ｂは、被覆層２８で被覆され固定された瓶形の空洞部２６を用いる以外は本質的に図１Ａと同じである別の態様を示す。また、溶液ガスケット３０が、配合物と金属成分との接触を更に防ぐために使用されている。
【００４５】
ＷＯ／００／７８２８６は、滲出物の如何なる時間経過による放出も防止するために、弁ガスケットとして使用したゴムの如何なる損傷も防ぐことについては認識していない。図１Ａ及び１Ｂから判断できる限りでは、第ＷＯ ００／７８２８６号に従って使用された密閉容器は、弁ガスケットとして用いたゴムと接触してゴムに損傷を起こしうる切断性端部を備えた開口部３２を有する。
【００４６】
切断性端部３２の代わりに、本発明に係る密閉容器は、弁ガスケットして用いたゴムの如何なる損傷も防止するために、丸くなった端部を有する。リムは、角張った端部と弁ガスケットして用いたゴムとの接触を防ぐものであれば、どのような種類のものであってもよい。
【００４７】
図２は、本発明に従う、化学的安定性が増大した薬用エーロゾル溶液配合物を含有する用量計量型吸入器に使用される丸めた首４０を有する密閉容器の断面図である。
【００４８】
図３は、巻き込みリム４２を有する密閉容器の首の断面図である。
【００４９】
図４は、半巻き返しリム４４を有する密閉容器の首の断面図である。
【００５０】
図５は、全巻き返しリム４６を有する密閉容器の首の断面図である。
【００５１】
図２乃至図５に係る密閉容器は、従来の使用量計量型吸入器、あるいは本出願人による先の特許出願ＷＯ／００／３０６０８に記載されているような、内部表面の一部または全部がステンレス鋼、アルマイトからなるか、または不活性有機被膜で内張りされている使用量計量型吸入器に使用することができる。
【００５２】
さらに、特定の好ましい態様では、金属酸化物、過酸化物および弁ガスケットとして用いるゴムからの他の滲出物などの如何なる不純物も、またその他の成分も取り除くために、缶を弁で圧着する前に弁ガスケットをエタノールで洗浄する。
【００５３】
コルチコステロイドは、過酸化物による分解を受けやすいことが証明されているので、好ましい活性成分に含まれる。しかしながら、本発明の使用量計量型吸入器は、過酸化物または他の滲出物によって直接にまたは間接的に、例えば溶液の見掛けのｐＨを変えることにより、引き起こされる化学的安定性の問題に直面しうる任意の活性成分に適用される。
【００５４】
先行技術においてＥＰＯ６７３２４０には、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アルブテロール、臭化チオトロピウムおよびフェノテロールからなる群より選ばれる薬剤が開示され、それらはＨＦＡ噴射剤／補助溶剤系で顕著な分解を示す。分解はｐＨに依存するが、本発明者によれば、無機酸または有機酸を添加することによって解決することができる。
【００５５】
ＷＯ／０１／８９４８０には、薬剤としてフェニルアルキルアミノ類のβ２−作用薬を含むＨＦＡエーロゾル溶液組成物が開示され、そしてフェニルアルキルアミノ化合物はｐＨ変化に特に敏感であり、厳密に管理されたｐＨ範囲でのみ安定化させることができる。
【００５６】
以下の実施例は、ブデソニドのエタノール、グリセロール及びＨＦＡ１３４ａ溶液配合物を用いて行われた。
【００５７】
本発明は勿論、化学的安定性の問題に直面する、ステロイド、特に２０−ケトステロイドのＨＦＡ噴射剤溶液の任意の配合物に適用される。
【００５８】
この種のステロイドの例としては、ブデソニド及びそのエピマー、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブチキソコルト、シクレソニドがある。
【００５９】
種々の温度で直立及び倒立の両方で、安定性の評価を行ったブデソニドのＨＦＡ１３４ａ（ノルフルラン）及びエタノール溶液配合物では、高温でアルマイトまたはエポキシ−フェノールラッカー仕上げの缶を使用したにもかかわらず、配合物は最初の数ヶ月間は化学的に安定であるが、その後に酸化過程の加速が生じることが観察されている。
【００６０】
エタノールで抽出（洗浄）した弁を用いたときには、化学分解が緩やかになる。事実、洗浄は不純物、これらのうちでも過酸化物、および弁の金属部分を取り囲んで存在しうる金属酸化物を除去する。
【実施例１】
【００６１】
下記配合物に従うブデソニドの溶液の缶を製造した：
ブデソニド    ４００ｍｇ（２００ｍｃｇ／ショット）
グリセロール  １．３％（ｗ／ｗ）
エタノール    １５．０％（ｗ／ｗ）
ノルフルラン  ｑ．ｂ．１００ｍｌ
【００６２】
陽極酸化した缶とラッカー仕上げした缶、およびエタノール抽出しなかった弁を使用した。缶の安定性について５０℃で（倒立状態）評価した。
高度の分解が観察された。
【００６３】
［表１］
ブデソニド溶液配合物の安定性（倒立状態）
様々な時間および温度で貯蔵した後のブデソニドの回収率（％）（２回の試験に関する平均値）
【００６４】
2004526495.tif 000003
【００６５】
分解は酸化分解であり、ゴム中の過酸化物の存在によって説明された。
【実施例２】
【００６６】
同じ配合物の缶を製造し、この場合にはエタノールで抽出した弁を使用した。エタノール抽出の間、弁の表面から過酸化物を洗い出し、そして溶液配合物は非常に高い安定性を示している。
【００６７】
［表２］
ブデソニド溶液配合物の安定性（倒立状態）
様々な時間および温度で貯蔵した後のブデソニドの回収率（％）（２回の試験に関する平均値）
【００６８】
2004526495.tif 000004
【実施例３】
【００６９】
実施例２の通りに製造したアルマイトの缶２個について、活性成分の分解物の決定を行った。
【００７０】
このようにして、４０℃で６ヶ月の経過時間後に、分解速度が第１の実施例に見られたのと同じパターンで増加するのが認められた。缶が直立で貯蔵されたならばこの現象は起こらない、というのは溶液とゴムとの直接的な接触が回避されるからである。この過程の説明は、過酸化物がしばらくの後に溶液中に滲出し、これによりブデソニドのラジカル分解が始まったということである。
【００７１】
［表３］
ブデソニド溶液配合物の安定性（アルマイトの切断性端部を有する缶）
様々な時間、温度および相対湿度（ＲＨ）における分解物デソニド、ブデソニド−２１−アルデヒド、ブデソニド−１７−酸（関連物質）の回収率（％）
【００７２】
2004526495.tif 000005
【実施例４】
【００７３】
缶の仕上げだけを変えて実験を繰り返すと（切断性端部から丸めた首に変更、図２参照）、溶液の安定性が、下記の二つの因子によって極めて増加するのが観察された：
・缶の様々な仕上げが、ゴムガスケットの表面損傷および／または切断を引き起こさず、従ってエタノール抽出工程で露出されなかった新しい表面の露出を防いでいる、
・溶液にさらされるガスケットの全領域がずっと少なくなっている。
【００７４】
結論として、弁のゴムガスケットのエタノール抽出と缶の首の仕上げとの共同作用が、溶液配合物の安定性を顕著に改善している、さもなければ、上記のガスケット中の過酸化物の存在が引き金となった酸化分解を招いていただろう。
【００７５】
［表４］
ブデソニド溶液配合物の安定性（エポキシ−フェノールラッカー仕上げの丸めた首缶）
様々な時間、温度および相対湿度（ＲＨ）における分解物デソニド、ブデソニド−２１−アルデヒド、ブデソニド−１７−酸（関連物質）の回収率（％）
【００７６】
2004526495.tif 000006
【００７７】
［表５］
切り端缶と比較した、アルマイトの巻き込み及び巻き返し缶中に貯蔵したブデソニド溶液配合物の安定性。
様々な時間および温度における分解物：ブデソニド−２１−アルデヒドの回収率（％）。
【００７８】
2004526495.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１Ａは、先行技術（特許文献５）に係る薬用２０−ケトステロイド配合物を含有する使用量計量型吸入器の断面図を示す。
【図２】図１Ｂは、先行技術（特許文献５）に係る薬用２０−ケトステロイド配合物を含有する使用量計量型吸入器の断面図を示す。
【図３】図２は本発明に従う、化学的安定性が増大した薬用エーロゾル溶液配合物を含有する使用量計量型吸入器に使用される丸めた首４０を有するキャニスタの断面図である。
【図４】図３は巻き込みリム４２を有するキャニスタの首の断面図である。
【図５】図４は半巻き返しリム４４を有するキャニスタの首の断面図である。
【図６】図５は全巻き返しリム４６を有するキャニスタの首の断面図である。
【符号の説明】
【００８０】
１０  薬用エーロゾル装置
１４  不活性な内側被覆層
１６  金属エーロゾル容器
１８  計量弁
２０  金属計量室
２６  瓶形の空洞部
２８  被覆層
３０  溶液ガスケット
３２  切断性端部を有する開口部
４０  丸めた首
４２  巻き込みリム
４４  半巻き返しリム
４６  全巻き返しリム
【図１】
2004526495.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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