(57)【要約】式(Ｉ)【化１】2004524361.tif 000048の化合物は、ＳＴＡＴ６シグナル経路活性のモジュレーターであり、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、花粉症、水疱性類天疱瘡、工業的感作(industrial sensitisation)、移植の慢性拒絶反応またはＣＯＰＤ処置に使用できる。
2004524361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004524361.tif 000042
〔式中、
ＬはＣＨ２、ＯまたはＳ；
ｎは０または１；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１２、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１１またはヘテロシクリル；
Ｒ２は所望によりシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ４はＣＯ(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物である；
ただし、式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基または非溶媒和物の形の式(Ｉｚ)：
【化２】
2004524361.tif 000043
〔式中、
【表１】
2004524361.tif 000044
である〕
ではない、化合物。
【請求項２】
式(Ｉａ)：
【化３】
2004524361.tif 000045
〔式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１で定義の通り、そしてＲ２ｃは水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリル；ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１で定義の通りである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式中、ＸがＮＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ３がメチルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ４がＣ(Ｏ)ＣＨ３である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ(Ｏ)２ＣＨ３、ヨード、Ｎ３、ブロモ、メチル、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、シアノまたはメトキシでパラ置換されているフェニルである、請求項１、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
式(II)：
【化４】
2004524361.tif 000046
の化合物を、酢酸無水物と、塩基の存在下に室温で反応させることを含む、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬物療法に使用するための、式(Ｉ)：
【化５】
2004524361.tif 000047
〔式中、
ＬはＣＨ２、ＯまたはＳ；
ｎは０または１；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１２、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１１またはヘテロシクリル；
Ｒ２は所望によりシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ４はＣＯ(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項８に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を投与することを含む、哺乳類におけるＳＴＡＴ６シグナル経路介在疾患状態の処置法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、転写のシグナル伝達因子および活性化因子６(ＳＴＡＴ６)経路のモジュレーターとしてのテトラヒドロキノリン誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびそれらの(例えば、ＳＴＡＴ６介在疾患の処置ための)使用法に関する。
【０００２】
ＳＴＡＴは、サイトカインおよび成長因子レセプターからのシグナル伝達に関与するタンパク質である。ＳＴＡＴ６は活性化ＩＬ−４／ＩＬ−１３レセプターα−鎖上の特異的ホスホチロシンモチーフに結合する。結合すると、タンパク質はＪＡＫキナーゼによりリン酸化され、ついで、ＳＴＡＴ６はホモダイマーを形成し、それは核に転位し、遺伝子転写を刺激する。マウスにおける遺伝子ノックアウト試験は、ＳＴＡＴ６が、アレルギー疾患における病理学的結果を有する、すなわち、ＩｇＥ生成およびＴヘルパー細胞のＴｈ２表現型への分化であるＩＬ−４／ＩＬ−１３応答を必要とすることを示している(Linehan LA. Warren WD. Thompson PA. Grusby MJ. Berton MT. STAT6 is required for IL-4-induced germline Ig gene transcription and switch recombination. Journal of Immunology. 161(1):302-10, 1998; Kaplan MH. Schindler U. Smiley ST. Grusby MJ. Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells. Immunity. 4(3):313-9, 1996; Malabarba MG. Rui H. Deutsch HH. Chung J. Kalthoff FS. Farrar WL. Kirken RA. Interleukin-13 is a potent activator of JAK3 and STAT6 in cells expressing interleukin-2 receptor-gamma and interleukin-4 receptor-alpha. Biochemical Journal. 319 (Pt 3):865-72, 1996.)。
【０００３】
ＳＴＡＴ６活性化の妨害は、ＩＬ−４およびＩＬ−５の様なサイトカインの生成を減少することが予期される。ＳＴＡＴ６と拮抗する化合物は、したがって、喘息、皮膚炎(アレルギー性およびアトピー性)、蕁麻疹、鼻炎および／またはＣＯＰＤのような疾患状態の処置に有用性を有することが予期される。
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン類は、ＷＯ００／１７１６５およびＷＯ００／１７１６６に記載されている。
【０００４】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004524361.tif 000003
〔式中、
ＬはＣＨ２、ＯまたはＳ；
ｎは０または１；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１２、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１１またはヘテロシクリル；
Ｒ２は所望によりシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ４はＣＯ(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物である；
ただし、式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基または非溶媒和物の形の式(Ｉｚ)：
【化２】
2004524361.tif 000004
〔式中、
【表１】
2004524361.tif 000005
である〕
ではない、化合物を提供する。
【０００５】
アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピルまたはｎ−ブチルである。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシまたはtert−ブトキシである。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
ハロゲンは塩素、フッ素および臭素を含む。
ハロアルキル基は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を含み、ハロアルキルは、例えば、ＣＦ３であり、一方ハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ３である。
【０００６】
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５−または６−員環である。ヘテロアリールは、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである。
【０００７】
ヘテロシクリルは１個または２個の窒素原子および所望により１個の酸素または硫黄原子を含む、５−または６−員環である。ヘテロシクリルは、例えば、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。ヘテロシクリルはまたチオモルホリニルでもあり得る。ヘテロシクリルは、所望によりＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、(塩酸塩、臭化水素酸塩または酢酸塩のような)酸付加塩である。
【０００９】
本発明の化合物または塩の溶媒和物は、簡便には一水和物または二水和物のような水和物である。
本発明の化合物は、全立体異性体および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１０】
本発明の一つの特定の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2004524361.tif 000006
〔式中、ＬはＣＨ２、ＯまたはＳ；ｎは０または１；Ｗ、ＹおよびＺは、独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１２、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１１またはヘテロシクリル；Ｒ２は所望によりシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル；Ｒ４はＣＯ(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物である；
ただし式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基または非溶媒和物形の式(Ｉｚ)：
【化４】
2004524361.tif 000007
〔式中、
【表２】
2004524361.tif 000008
【表３】
2004524361.tif 000009
である〕
ではない、化合物を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様において、ＷおよびＹは両方水素である。さらに別の態様において、Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、例えば、水素、クロロ、シアノ、(ＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔのような)ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)または(メトキシのような)Ｃ１−４アルコキシである。
【００１２】
更なる態様において、Ｒ２は、例えば、所望によりクロロ、シアノ、(ＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔのような)ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)または(メトキシのような)Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニルのような、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００１３】
可変値Ｒ３は、例えばメチルまたはエチルである；しかし、好ましくはメチルである。
可変値Ｒ４は、例えば、アセチルである。
可変値Ｘは、例えば、ＮＲ９であり、ここでＲ９は水素またはＣＯＭｅである。
ＬがＣＨ２およびｎが１であるのが好ましい。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は式(Ｉａ)：
【化５】
2004524361.tif 000010
〔式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記で定義の通り、およびＲ２ｃは水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義の通りである〕
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は式中、ＺおよびＲ２ｃが独立して：水素、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ３、ヨード、Ｎ３、ブロモ、メチル、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、シアノおよびメトキシからなる群から選択される；ただしＺおよびＲ２ｃは両方とも水素またはメチルではない、化合物を提供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明はＲ３がメチル；Ｒ４がＣ(Ｏ)ＣＨ３；およびＸがＮＨ；および：ＺおよびＲ２ｃが両方ともＣＯ２ＣＨ３；またはＺがヨードおよびＲ２ｃが水素；またはＺおよびＲ２ｃが両方ともヨード；またはＺおよびＲ２ｃが両方ともＮ３；またはＺおよびＲ２ｃが両方ともブロモ；ＺおよびＲ２ｃが両方ともＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３；またはＺが水素およびＲ２ｃがシアノ；またはＺがメトキシおよびＲ２ｃがＣＯ２ＣＨ３である、式(Ｉａ)の化合物を提供する。
【００１７】
更なる態様において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化６】
2004524361.tif 000011
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前記で定義の通りである〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００１８】
更なる態様において、本発明は、２−および４−位立体中心の相対的立体配置が、式(Ｉｂ)に定義するように絶対配置でＺである、式(Ｉ)の化合物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、絶対配置(２Ｓ,４Ｒ)を有し、ＸがＮＨ、Ｒ３がメチル、Ｒ４がＣＯＣＨ３およびＷ、Ｙ、ＺおよびＲ２が上記で定義の通りである、式(Ｉｂ)の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の他の態様において、ＷおよびＹが両方とも水素およびＺが水素、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ３、ヨード、Ｎ３、ブロモ、メチル、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、シアノまたはメトキシである。
本発明の更なる態様において、Ｒ２はＣ(Ｏ)２ＣＨ３、ヨード、Ｎ３、ブロモ、メチル、Ｃ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、シアノまたはメトキシでパラ置換されているフェニルである。
【００２０】
更なる態様において、本発明は、置換基Ｒ３がテトラヒドロキノリンの４位における置換アミンに対してシスである、式(Ｉｃ)：
【化７】
2004524361.tif 000012
〔式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は前記で定義の通り；
Ｒ１ｂはＨ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｍｅまたはモルホリン−４−イル；
Ｒ１ｄはＨまたはＭｅ；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯＮＨ２；
Ｒ２ｂはＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはメチレンジオキシ；
Ｒ２ｃはＨ、シアノ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｍｅ、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＭｅまたはヘテロシクリル；および
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンである〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｄ)：
【化８】
2004524361.tif 000013
〔式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は前記で定義の通り；Ｒ１ａはＨまたはＣ１−６アルキル；およびＲ１ｃはＨまたはＣ１−６アルキルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は式(Ｉｅ)：
【化９】
2004524361.tif 000014
〔式中、Ｒ１ｂはＨ、ＣｌまたはＣＨ３；ＸはＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２；およびＲ２はピラジン−２−イルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００２３】
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)および(Ｉｅ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物のサブグループである。
【００２４】
以下の表は、本発明の化合物の例を提供する。表Ｉは式(Ｉｃ)の化合物を説明する；表IIは式(Ｉｄ)の化合物を説明する；および表IIIは式(Ｉｅ)の化合物を説明する。
【００２５】
【表４】
2004524361.tif 000015
【表５】
2004524361.tif 000016
【００２６】
【表６】
2004524361.tif 000017
【表７】
2004524361.tif 000018
【００２７】
【表８】
2004524361.tif 000019
【表９】
2004524361.tif 000020
【００２８】
【表１０】
2004524361.tif 000021
【表１１】
2004524361.tif 000022
【００２９】
【表１２】
2004524361.tif 000023
【表１３】
2004524361.tif 000024
【００３０】
【表１４】
2004524361.tif 000025
【表１５】
2004524361.tif 000026
【００３１】
【表１６】
2004524361.tif 000027
【表１７】
2004524361.tif 000028
【００３２】
本発明により、式(II)：
【化１０】
2004524361.tif 000029
の化合物と、適当な酸無水物を、(ピリジンのような)適当な塩基の存在下、(室温のような)適当な温度で反応させることを含む、式(Ｉ)の化合物の製造法を提供する。式中、ＷおよびＹが両方とも水素、Ｚが６−位、Ｒ２がパラ置換されているフェニルであり、その置換基がＺと同じであり、Ｒ３がメチルである式(II)の化合物は、Doebner-von Millerタイプの反応により、すなわち、式(III)：
【化１１】
2004524361.tif 000030
〔式中、ＲはＺまたはＲ２上の置換基である〕
のアニリンと、アセトアルデヒドを適当な溶媒(例えばエタノール／水)中、(室温のような)適当な温度で反応させることにより、製造できる。
【００３３】
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(IV)：
【化１２】
2004524361.tif 000031
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１３】
2004524361.tif 000032
〔式中、Ｒ'はアルキルである〕
の化合物を、(アセトニトリルのような)適当な溶媒中、適当な塩基と、および(環流のような)適当な温度で反応させることにより、製造できる。式(IV)の化合物は、式(VI)：
【化１４】
2004524361.tif 000033
の化合物を、(塩化チオニルのような)適当な塩素化試薬と、(ジクロロメタンのような)適当な溶媒中で塩素化することにより製造できる。式(VI)の化合物は、式(VII)：
【化１５】
2004524361.tif 000034
の化合物の、(ジクロロメタンのような)適当な溶媒中での(例えば酸無水物(Ｒ４)２Ｏでの)アシル化により製造できる。式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１６】
2004524361.tif 000035
のアニリンを、式(IX)：
【化１７】
2004524361.tif 000036
の化合物と、(水性５％塩酸のような)適当な酸および溶媒の存在下で反応させることにより製造できる。
【００３４】
あるいは、式(VI)の化合物は、(例えば酸無水物(Ｒ４)２Ｏでの)アセチル化および続く、式(Ｘ)：
【化１８】
2004524361.tif 000037
の化合物の還元により製造できる。
【００３５】
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、下記スキーム１に示すように製造できる。ラセミ体およびエナンチオマー選択的合成の両方が、この経路により製造できる。
式(Ｉｂ)の化合物は、下記スキーム２に示すように製造できる。
式(III)および(IX)の化合物は、商品として入手可能であるか、または文献法を使用してまたは適合させて製造できる。
【００３６】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)の製造法を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、薬理学的活性を発揮するため、有用である。特に、それらはＳＴＡＴ６シグナル経路のモジュレーターとしての活性を発揮する。ＳＴＡＴ６経路のモジュレーターとしての本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、花粉症、水疱性類天疱瘡、工業的感作(industrial sensitisation)または移植の慢性拒絶反応、またはＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００３８】
本発明はまた、薬物療法に使用するための、式(Ｉ)：
【化１９】
2004524361.tif 000038
〔式中、
ＬはＣＨ２、ＯまたはＳ；
ｎは０または１；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１２、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１１またはヘテロシクリル；
Ｒ２は所望によりシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、メチレンジオキシ、ＮＨＣＯＲ１７またはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ４はＣＯ(Ｃ１−４アルキル)またはＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである〕
の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。本明細書で使用する“薬物療法”なる用語は、ヒトまたは他の哺乳類におけるインビボまたはエキソビボで行われる予防的、診断的および治療的レジメを含むことが意図される。
【００３９】
本発明により、(ヒトのような)哺乳類における(ＳＴＡＴ６シグナル経路の調整におけるような；例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、花粉症、水疱性類天疱瘡、工業的感作、移植の慢性拒絶反応またはＣＯＰＤの処置におけるような；特に、アレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎、またはＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、上記の任意の場所で定義したような式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００４０】
(ヒトのような)哺乳類における、(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、花粉症、水疱性類天疱瘡、工業的感作、移植片の慢性拒絶反応またはＣＯＰＤのような；特にアレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎、またはＣＯＰＤ)ＳＴＡＴ６介在疾患状態の処置法は、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を投与することを含む。
【００４１】
投与すべき化合物の量は、患者の関連する兆候、患者の年齢、体重および性別に依存し、医師により決定し得る。投与量は好ましくは０.０１mg／kgから１０mg／kgの範囲である。
【００４２】
化合物は、局所的に、例えば、肺および／または気道に、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形で、例えば、TURBUHALER(登録商標)として既知の吸入装置における製剤として；または全身的に、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で経口投与により、または、例えば、滅菌非経腸溶液または懸濁液の形で、非経腸的に、または例えば、座薬の形で直腸的に投与し得る。
【００４３】
本発明の化合物は、それら自体でまたは本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤、アジュバントおよび／または担体と組み合わせて含む医薬として投与し得る。特に好ましいのは、アレルギーのような不利な反応をもたらす能力がある物質を含まない、組成物である。また本発明により提供されるのは、活性成分としての本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物である。
【００４４】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧性ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。粉砕した組成物は、好ましくは、１０μmより小さい塊平均直径を有し、(オレイン酸のような)Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはそれらの塩、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けをかりて、推進混合物に懸濁し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器の手段によりまた投与し得る。吸入器は、単回または多回吸入器であり得、吸気作動乾燥粉末吸入器であり得る。
【００４６】
一つの可能性は、粉砕化合物と、担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、シュークロースまたはマンニトール；および澱粉である。あるいは、粉砕化合物を、他の物質で被覆し得る。粉末混合物を硬ゼラチンカプセルに分散し得、各々所望の量の活性化合物を含む。
【００４７】
他の可能性は、吸入工程中に破壊する球体に粉砕粉末を加工することである。この球体化粉末は、例えば、TURBUHALER(登録商標)として既知の多回吸入器の医薬貯蔵部に充填し得、その中で投薬単位が所望の量を測定し、ついでそれが患者により吸入される。このシステムにより、担体物質ありまたはなしの活性化合物が患者に送達される。
【００４８】
経口投与のために、活性化合物はアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトールまたはマンニトール；澱粉、例えば、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混合し、ついで錠剤に圧縮し得る。被覆錠剤が必要な場合、上記のように製造したコアを、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る濃縮糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を容易に揮発する有機溶媒中に溶解させた適当なポリマーで被覆し得る。
【００４９】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、化合物を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、化合物の顆粒を、錠剤に関して記載した上記賦形剤のいずれかを使用して含み得る。また医薬の液体または半固体製剤も硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【００５０】
経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、化合物を含む液体の形であり得、バランスは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望により、これらの液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／または濃厚剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００５１】
本発明の化合物は、上記状態の処置に使用する他の化合物と組み合わせて投与し得る。
以下の実施例は本発明を説明する。実施例中、全反応は特記しない限りアルゴンまたは窒素雰囲気中、乾燥ガラス製品中で行った。全溶媒および試薬は、受け取ったまま使用した。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは４００MHzで記録した。残存溶媒ピーク、通常クロロホルム(δＨ７.２７ppm)を内部シフト参照として使用した。分析的ＨＰＬＣはHewlett Packard LC-MS 1100で、Ｃ１８逆相カラムを使用して流し、以下の一般的システム：アセトニトリル：０.１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ(２０：８０から９０：１０勾配)で溶出した。
【００５３】
分取ＬＣは、Kromasil KR-100-10-C18カラム(２５０×２０mm)で、溶離剤として異なる比率のアセトニトリル：２.０％ＨＯＡｃを含む水、またはアセトニトリル：０.１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃを使用して流した。キラル分割はChiralpak ADカラムで、異なる比率のヘキサン、２−プロパノール、メタノールおよびジエチルアミンを使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ(Merck 40-63μm)で、具体的な実施例に示す溶離剤を使用して行った。
【００５４】
実施例１
本実施例は、cis−１−アセチル−６−エチル−Ｎ−(４−エチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミンの製造を説明する(表Ｉ  化合物番号１０)
段階１：cis−６−エチル−Ｎ−(４−エチルフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
アセトアルデヒド(０.７７ｇ、１７.４mmol)を、ｐ−エチルアニリン(０.７１ｇ、５.８mmol)の水性エタノール(２０ml、６０％)中の氷冷溶液に添加した。室温で２４時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカ(酢酸エチル：ヘプタン１：４)および分取ＨＰＬＣで精製し、cis：trans異性体を１：２比で得、副題生成物を得た(０.６５mmol)。(対応するtrans−異性体もまた１.３mmol単離された。)
【００５５】
段階２：cis−１−アセチル−６−エチル−Ｎ−(４−エチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン。
段階１の化合物(５９mg、０.２０mmol)をピリジン(１ml)に溶解し、酢酸無水物(２.０mmol)を添加した。室温で２０時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(酢酸エチル：ヘプタン１：２)で精製した。表題化合物を無色油状物として得た(０.１２mmol)。
1H NMR CDCl3:δ 7.23(1H, s); 7.16-7.00(4H, m); 6.63(2H, d); 4.90(1H, br s); 4.24-4.14(1H, m); 3.82-3.68(1H, m); 2.70-2.52(5H, m); 2.20(3H, s); 1.38-1.15(10H, m)。
【００５６】
実施例２
本実施例は、４−{[(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−アセチル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンゾニトリル(表Ｉの化合物番号３６)および４−[{(２Ｒ＊,４Ｒ＊)１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル}アミノ]−ベンゾニトリル(表II  化合物番号４５)の製造を説明する。
段階１：１−(４−ヒドロキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−エタノン。
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリノール(５.９ｇ、３６.４mmol)および酢酸無水物(３７.１ｇ、３６４mmol)のジクロロメタン(１００ml)中の溶液を、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(酢酸エチル：ヘプタン１：１)で精製し、副題生成物を得た(３３.５mmol)。
【００５７】
段階２：
１−(４−ヒドロキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−エタノン(３.１ｇ、１５mmol)を乾燥ジクロロメタン(５０ml)に溶解した。塩化チオニル(１.９６ｇ、１６.５mmol)を−１０℃で添加し、反応混合物を激しく約３０分撹拌した。反応混合物をシリカの短プラグを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。溶媒を減圧により除去し、黄色がかった油状物を生じた(２.１５ｇ)。
【００５８】
油状物を乾燥アセトニトリル(６０ml)に溶解し、４−アミノベンゾニトリル(３.５４ｇ、３０mmol)を添加した。フラスコを密閉し、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をシリカで酢酸エチル：ヘプタン１：１を溶離剤として使用して精製し、生成物を得た(４.６mmol)。生成物を更に分取ＨＰＬＣで精製し、cis／transジアステレオマーを、凍結乾燥後に２：３比(１.８mmolのcis化合物および２.７mmolのtrans化合物)で白色固体として得た。エナンチオマーを一般法により分割した。
【００５９】
表Ｉの化合物番号３６：[α]D20=171°(c=0.28, CH2Cl2); 1H NMR CDCl3:δ 7.46(2H, d); 7.32(1H, dt); 7.24-7.14(3H, m); 6.63(2H, d); 5.00-4.88(1H, m); 4.42(1H, br d); 4.31-4.23(1H, m); 2.73-2.63(1H, m); 2.20(3H, s); 1.34(1H, q); 1.17(3H, d)。
表II  化合物番号４５:[α]D20=56°(c=0.53, CH2Cl2); 1H NMR CDCl3:δ 7.45-7.18(6H, m); 6.62(2H, d); 5.0-4.85(1H, m); 4.62(1H, t); 4.40(1H, d); 2.58-2.49(1H, m); 2.18(3H, s); 1.82-1.75(1H, m); 1.20(3H, d)。
【００６０】
実施例３
本実施例は、(２Ｓ,４Ｒ)−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンの製造を説明する(表Ｉの化合物番号１)。
段階１：１−[(２Ｓ)−２−メチル−４−(フェニルイミノ)−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニル]−１−エタノン。
(２Ｓ)−１−アセチル−２−メチル−２,３−ジヒドロ−４(１Ｈ)−キノリノン(２０mg、０.０９８mmol；製造はTetrahedron: Asymmetry(1998), 9(7), 1137-1142参照)、アニリン(３６μl、０.３９４mmol)および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、一晩、モレキュラーシーブ３Å(０.９ｇ)を含むトルエン(４ml)中で還流した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカ(酢酸エチル：ヘプタン１：２)で精製して副題生成物を得た(２２.８mg、０.０８２mmol)。
【００６１】
段階２：(２Ｓ,４Ｒ)−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン。
段階２の生成物(１３mg、０,０４７mmol)の酢酸エチル(５ml)中の溶液を、４時間、１気圧で、パラジウム炭(１５mg、１０％)の存在下で水素化した。混合物を濾過し、残渣を濃縮し、シリカ(酢酸エチル：ヘプタン１：２)で精製した。表題化合物を無色油状物として得た(０.０２５mmol)。[α]D20=236°(c 0.53, CH2Cl2)。
1H NMR CDCl3:δ 7.37-7.11(6H, m); 6.77(1H, t); 6.66(2H, d); 4.92(1H, br d); 4.22(1H, dd); 4.14-3.60(1H, br s); 2.70-2.61(1H, m); 2.18(3H, s); 1.35-1.22(1H, m); 1.17(3H, d)。
【００６２】
実施例４
本実施例は、cis−１−アセチル−２,６−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニルフェニルスルフィド(表IIIの化合物番号４)の製造を説明する。
１−アセチル−４−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ジメチル−キノリン(２００mg、０.８４mmol)および水素化ナトリウム(２０mg)のＴＨＦ(２ml)中の混合物を、ベンゼンチオール(６６μl、１.２mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に添加した。混合物を１６時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカ(酢酸エチル／ヘプタン)および分取ＨＰＬＣで精製し、副題生成物(０.１８mmol)を、そのtrans異性体(０.１２mmol)とともに得た。
1H NMR CDCl3:δ 7.42-7.40(6H, m); 7.21(1H, d); 7.04-6.95(1H, d); 4.81(1H, s); 4.03(1H, dd); 2.62(1H, m); 2.39(3H, s); 2.16(3H, s); 1.41-1.32(1H, m); 1.12(3H, d)。
【００６３】
実施例５
本実施例は、cis−１−アセチル−２−メチル−４−(フェニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(表IIIの化合物番号５)の製造を説明する。
(２Ｓ)−１−アセチル−２−メチル−２,３−ジヒドロ−４(１Ｈ)−キノリノン(１００mg、０.４９mmol)の乾燥トルエン(５ml)の溶液に、ベンジルマグネシウムクロライド(０.９８mmol、ＴＨＦ中１.３Ｍ)を添加した。溶液を５時間還流し、次いで水性硫酸でクエンチした。水性相をエーテルで抽出し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(酢酸エチル／ヘプタン)で精製し、黄色油状物を得た(７９mg)。油状物をＴＨＦ(３ml)に溶解し、水性硫(２Ｍ、１０ml)酸を添加した。溶液を一晩撹拌し、エーテルで抽出し、溶媒を蒸発させで黄色油状物を得た(４０mg)。粗生成物を酢酸エチル(１０mg)に溶解し、１６時間、１気圧でパラジウム炭(１００mg、１０％)の存在下で水素化した。混合物を濾過し、残渣を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物を無色油状物として得た(１６mg、０.２０mmol)。
1H NMR CDCl3:δ 7.39-7.21(8H, m); 7.17(1H, br d); 4.87(1H, br s); 3.48(1H, dd); 2.79-2.65(1H, m); 3.62(1H, dd); 2.29-2.22(1H, m); 2.17(3H, s); 1.02(3H, d); 0.90-0.81(1H, m)。
【００６４】
プロトンＮＭＲデータを、式(Ｉ)の化合物に関して提供する。
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.03(1H, br d); 6.92(1H, d); 6.78(3H, m); 6.61(2H, m); 4.90(1H, br s); 4.09(1H, br d); 3.76(3H, s); 3.73(3H, s); 3.50(1H, br s); 2.66-2.57(1H, m); 2.14(3H, s); 1.22-1.05(4H, m)。
【００６５】
cis−１−アセチル−６−クロロ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.29-7.21(1H, m); 7.19-7.03(4H, m); 6.54(2H, d); 4.86(1H, br s); 4.14-4.06(1H, m); 3.85(1H, d); 2.67-2.59(1H, m); 2.17(3H, s); 1.32-1.19(1H, m); 1.14(3H, d)。
【００６６】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−(１−メチルエチル)−Ｎ−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.24(1H, br s); 7.16-7.03(4H, m); 6.64(2H, d); 4.88(1H, br d); 4.20(1H, br d); 3.68(1H, br s); 2.96-2.78(2H, m); 2.70-2.60(1H, m); 2.19(3H, s); 1.33-1.18(13H, m); 1.16(3H, d)。
【００６７】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−ヨード−Ｎ−(４−ヨードフェニル)−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号５)。
1H NMR CDCl3:δ 7.64(1H, dd); 7.58(1H, s); 7.46(2H, d); 6.91(1H, br d); 6.42(2H, d); 4.86(1H, br d); 4.16-4.07(1H, m); 3.80(1H, d); 2.68-2.58(1H, m); 2.18(3H, s); 1.35-1.20(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００６８】
(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−アセチル−６−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号６)。[α]D20=267°(c=0.004, CH2Cl2)。
1H NMR CDCl3:δ 7.44-7.36(2H, m); 7.27(2H, d); 7.02(1H, br d); 6.49(2H, d); 4.85(1H, br s); 4.15-4.05(1H, m); 3.87(1H, d); 2.67-2.58(1H, m); 2.17(3H, s); 1.34-1.18(1H, m); 1.14(3H, d)。
【００６９】
cis−１−アセチル−６−フルオロ−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７)。
1H NMR CDCl3:δ 7.16-6.86(5H, m); 6.60-6.53(2H, m); 4.91(1H, br s); 4.14-4.04(1H, m); 3.75(1H, d); 2.70-2.60(1H, m); 2.17(3H, s); 1.34-1.18(1H, m); 1.14(3H, d)。
【００７０】
(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ジメチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号９)。[α]D20=36°(c=0.28, CH2Cl2)。
1H NMR CDCl3:δ 7.17(1H, s); 7.12-6.98(4H, m); 6.58(2H, d); 4.89(1H, br s); 4.15(1H, br d); 3.66(1H, br s); 2.68-2.58(1H, m); 2.32(3H, s); 2.27(3H, s); 2.18(3H, s); 1.36-1.18(1H, m); 1.14(3H, d)。
【００７１】
cis−１−アセチル−６−シクロヘキシル−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.21(1H, s); 7.12-6.98(4H, m); 6.61(2H, d); 4.85(1H, br s); 4.22-4.11(1H, m); 3.62(1H, d); 2.68-2.57(1H, m); 2.54-2.34(2H, m); 2.17(3H, s); 1.94-1.12(24H, m)。
【００７２】
cis−１−アセチル−６−ブチル−Ｎ−(４−ブチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.18(1H, s); 7.12-6.97(4H, m); 6.61(2H, d); 4.88(1H, br s); 4.22-4.12(1H, m); 3.68(1H, br d); 2.70-2.46(5H, m); 2.18(3H, s); 1.66-1.49(4H, m); 1.44-1.12(8H, m); 1.02-0.86(6H, m)。
【００７３】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−(メチルチオ)−Ｎ−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.23-6.98(5H, m); 7.57(2H, d); 4.92-4.74(1H, m); 4.18-4.10(1H, m); 3.84(1H, br d); 2.66-2.57(1H, m); 2.40(3H, s); 2.38(3H, s); 2.15(3H, s); 1.32-1.18(1H, m); 1.13(3H, d)。
【００７４】
cis−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ジメチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−１−(１−オキソプロピル)−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１５)。
1H NMR CDCl3:δ 7.14(1H, s); 7.09-6.97(4H, m); 6.56(2H, d); 4.96-4.82(1H, m); 4.11(1H, dd); 3.64(1H, br s); 2.66-2.32(3H, m); 2.31(3H, s); 2.25(3H, s); 1.34-1.08(7H, m)。
【００７５】
cis−１−アセチル−６−アジド−Ｎ−(４−アジドフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１６)。
1H NMR CDCl3:δ 7.18-6.82(5H, m); 6.61(2H, d); 4.88(1H, br s); 4.13(1H, dd); 3.77(1H, br s); 2.68-2.60(1H, m); 2.16(3H, s); 1.34-1.10(4H, m)。
【００７６】
cis−１−アセチル−４−[(４−カルボキシフェニル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−キノリンカルボン酸(表Ｉ  化合物番号１７)。
1H NMR MeOD(二つのプロトンがＨ２Ｏ−シグナルにより隠蔽):δ 7.96-7.74(4H, m); 7.33(1H, d); 6.68(2H, d); 4.37(1H, dd); 2.74-2.62(1H, m); 2.24-2.13(3H, m); 1.43-1.23(1H, m); 1.17(3H, d)。
【００７７】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−[[４−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−２−メチル−６−キノリンカルボン酸メチルエステル(表Ｉ  化合物番号１８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.99(1H, dd); 7.94-7.86(3H, m); 7.28-7.20(1H, m); 6.62(2H, d); 4.94-4.82(1H, m); 4.37-4.23(2H, m); 3.85(6H, s); 2.74-2.64(1H, m); 2.22(3H, s); 1.40-1.28(1H, m); 1.18(3H, d)。
【００７８】
cis−１−アセチル−Ｎ−(２−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号１９)。
1H NMR CDCl3:δ 7.36-7.08(6H, m); 6.70(1H, dt); 6.61(1H, d); 4.95(1H, br d); 4.51(1H, d); 4.31-4.22(1H, m); 2.76-2.66(1H, m); 2.20(3H, s); 1.38(1H, q); 1.19(3H, d)。
【００７９】
cis−１−アセチル−Ｎ−(３−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.07(5H, m); 6.76-6.70(1H, m); 6.63(1H, t); 6.52(1H, dd); 5.00-4.85(1H, m); 4.25-4.16(1H, m); 3.91(1H, d); 2.71-2.61(1H, m); 2.20(3H, s); 1.35-1.22(1H, m); 1.17(3H, d)。
【００８０】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.35-7.07(6H, m); 6.61-6.53(2H, m); 5.00-4.84(1H, m); 4.17(1H, d); 3.86(1H, br s); 2.71-2.60(1H, m); 2.20(3H, s); 1.35-1.22(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００８１】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.10(5H, m); 6.89(1H, br s); 6.53(2H, d); 5.00-4.85(1H, m); 4.17(1H, dd); 2.71-2.60(1H, m); 2.20(3H, s); 1.34-1.22(1H, m); 1.17(3H, d)。
【００８２】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(４−ヨードフェニル)−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.45(2H, d); 7.34-7.10(4H, m); 6.44(2H, d); 4.99-4.85(1H, m); 4.17(1H, dd); 3.88(1H, br s); 2.70-2.60(1H, m); 2.19(3H, s); 1.34-1.21(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００８３】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.25(2H, m); 7.23-7.10(2H, m); 6.88-6.81(2H, m); 6.77-6.70(1H, m); 6.54(1H, d); 5.00-4.86(1H, m); 4.47(1H, br s); 4.21(1H, dd); 3.92(3H, s); 2.73-2.64(1H, m); 2.20(3H, s); 1.40-1.28(1H, m); 1.17(3H, d)。
【００８４】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２５)。
1H NMR CDCl3:δ 7.36-7.09(4H, m); 6.79(2H, d); 6.64-6.57(2H, m); 4.96-4.82(1H, m); 4.13(1H, dd); 3.74(3H, s); 2.68-2.59(1H, m); 2.17(3H, s); 1.28-1.10(4H, m)。
【００８５】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−(３−メチルフェニル)−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２６)。
1H NMR CDCl3:δ 7.37-7.03(5H, m); 6.58(1H, d); 6.51-6.41(2H, m); 4.96-4.82(1H, m); 4.21(1H, dd); 2.69-2.59(1H, m); 2.27(3H, s); 2.18(3H, s); 1.30-1.19(1H, m); 1.15(3H, d)。
【００８６】
(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２７)。[α]Ｄ２０＝１８３°(ｃ＝０.３６、ＣＨ２Ｃｌ２)；
1H NMR CDCl3:δ 7.36-7.08(4H, m); 7.00(2H, d); 6.56(2H, d); 4.96-4.82(1H, m); 4.17(1H, dd); 2.68-2.59(1H, m); 2.24(3H, s); 2.18(3H, s); 1.30-1.10(4H, m)。
【００８７】
cis−１−アセチル−Ｎ−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.32-7.08(5H, m); 6.90(1H, dd); 6.50(1H, d); 4.91(1H, br d); 4.33(1H, br s); 4.21(1H, dd); 2.73-2.63(1H, m); 2.23(3H, s); 2.18(3H, s); 1.40-1.27(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００８８】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号２９)。
1H NMR CDCl3:δ 7.32-6.98(6H, m); 6.41(1H, d); 4.92(1H, br d); 4.25-4.15(1H, m); 3.63(1H, br d); 2.72-2.62(1H, m); 2.21(3H, s); 2.18(3H, s); 1.39-1.27(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００８９】
cis−１−アセチル−Ｎ−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.33-7.12(4H, m); 7.02(1H, t); 6.84(1H, dd); 6.48(1H, d); 4.93(1H, br s); 4.64(1H, br d); 4.28-4.20(1H, m); 2.74-2.65(1H, m); 2.18(3H, s); 1.44-1.31(1H, m); 1.16(3H, d)。
【００９０】
cis−１−アセチル−Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.10(5H, m); 7.06(1H, dd); 6.50(1H, d); 4.92(1H, br s); 4.46(1H, br d); 4.24-4.16(1H, m); 2.73-2.64(1H, m); 2.18(3H, s); 1.36(1H, q); 1.16(3H, d)。
【００９１】
cis−１−アセチル−Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.12(5H, m); 6.65(1H, dd); 6.55(1H, d); 4.98-4.86(1H, m); 4.53(1H, br d); 4.26-4.17(1H, m); 2.74-2.64(1H, m); 2.21(3H, s); 1.36(1H, q); 1.17(3H, d)。
【００９２】
cis−１−アセチル−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.33-7.10(5H, m); 6.70(1H, d); 6.47(1H, dd); 4.97-4.84(1H, m); 4.14(1H, dd); 2.68-2.58(1H, m); 2.18(3H, s); 1.32-1.20(1H, m); 1.15(3H, d)。
【００９３】
cis−１−アセチル−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34-7.11(4H, m); 6.72(1H, t); 6.49(2H, d); 4.96-4.84(1H, m); 4.21-4.12(1H, m); 4.06-3.96(1H, m); 2.68-2.58(1H, m); 2.20(3H, s); 1.33-1.20(1H, m); 1.15(3H, d)。
【００９４】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３５)。
1H NMR CDCl3:δ 7.36(1H, d); 7.30-7.08(3H, m); 7.03(2H, d); 6.59(2H, d); 4.94-4.81(1H, m); 4.17(1H, dd); 3.76(1H, br s); 2.68-2.58(1H, m); 2.44-2.34(1H, m); 2.17(3H, s); 1.90-1.18(11H, m); 1.14(3H, d)。
【００９５】
cis−１−アセチル−Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３７)。
1H NMR CDCl3:δ 7.37-7.08(4H, m); 6.65(1H, d); 6.28(1H, d); 6.08(1H, dd); 5.87(2H, s); 4.89(1H, br d); 4.30-3.98(2H, m); 2.68-2.57(1H, m); 2.18(3H, s); 1.22(1H, q); 1.14(3H, d)。
【００９６】
cis−１−アセチル−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34(1H, s); 7.27-7.22(1H, m); 7.10-6.97(3H, m); 6.55(2H, d); 4.85(1H, br s); 4.12(1H, dd); 2.68-2.58(1H, m); 2.25(3H, s); 2.16(3H, s); 1.30-1.18(1H, m); 1.14(3H, d)。
【００９７】
cis−１−アセチル−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号３９)。
1H NMR CDCl3:δ 7.28(1H, s); 7.22-7.16(1H, m); 7.06-6.96(1H, m); 6.86-6.73(2H,m); 6.55(2H, br d); 4.79(1H, br s); 4.03(1H, br d); 3.80(4H, br s); 2.98(4H, br s); 2.62-2.52(1H, m); 2.10(3H, s); 1.24-1.03(4H, m)。
【００９８】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２,６−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号４０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.17(1H, s); 7.11-6.98(2H, m); 6.81(2H, d); 6.63(2H, d); 4.88(1H, br s); 4.11(1H, dd); 3.77(3H, s); 3.54(1H, br s); 2.68-2.58(1H, m); 2.34(3H, s); 2.17(3H, s); 1.27-1.10(4H, m)。
【００９９】
cis−１−アセチル−６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号４１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.34(1H, d); 7.28-7.22(1H, m); 7.13-7.01(1H, m); 6.80(2H, d); 6.59(2H, d); 4.84(1H, br s); 4.07(1H, dd); 3.75(3H, s); 2.68-2.58(1H, m); 2.16(3H, s); 1.28-1.10(4H, m)。
【０１００】
cis−１−アセチル−４−[[４−(エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−キノリンカルボン酸エチルエステル(表Ｉ  化合物番号４２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.99(1H, dd); 7.94-7.86(3H, m); 7.23(1H, d); 6.62(2H, d); 4.94-4.82(1H, m); 4.38-4.25(5H, m); 2.74-2.64(1H, m); 2.21(3H, s); 1.39-1.27(7H, m); 1.17(3H, d)。
【０１０１】
cis−４−{[１−アセチル−２−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンゾニトリル(表Ｉ  化合物番号４３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.45(2H, d); 7.31(1H, dt); 7.23-7.08(3H, m); 6.60(2H, d); 4.87(1H, br s); 4.35(1H, d); 4.31-4.22(1H, m); 2.71-2.61(1H, m); 2.17(3H, s); 1.64-1.22(3H, m); 0.86(3H, t)。
【０１０２】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−[[４−[(１−メチルエトキシ)カルボニル]−フェニル]アミノ]−６−キノリンカルボン酸１−メチルエチルエステル(表Ｉ  化合物番号４４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.97(1H, dd); 7.93-7.86(3H, m); 7.22(1H, d); 6.63(2H, d); 5.24-5.12(2H, m); 4.94-4.83(1H, m); 4.34(1H, dd); 2.74-2.65(1H, m); 2.20(3H, s); 1.38-1.23(13H, m); 1.17(3H, d)。
【０１０３】
cis−１−アセチル−Ｎ−(４−クロロフェニル)−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号４５)。
1H NMR CDCl3:δ 7.19-7.02(3H, m); 6.88-6.78(2H, m); 6.58(2H, br s); 4.93(1H, br s); 4.13(1H, dd); 3.75(3H, s); 2.68-2.58(1H, m); 2.16(3H, s); 1.31-1.18(1H, m); 1.13(3H, d)。
【０１０４】
cis−１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号４６)。
1H NMR CDCl3:δ 7.10-6.92(4H, m); 6.80(1H, dd); 6.64(2H, br s); 4.90(1H, br s); 4.16(1H, dd); 3.75(3H, s); 2.68-2.58(1H, m); 2.26(3H, s); 2.15(3H, s); 1.30-1.17(1H, m); 1.12(3H, d)。
【０１０５】
cis−４−{[１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−フェニル)(フェニル)メタノン(表Ｉ  化合物番号４７)。
1H NMR CDCl3:δ 7.80-7.71(4H, m); 7.57-7.42(3H, m); 7.09(1H, br d); 6.86-6.79(2H, m); 6.66(2H, d); 4.97(1H, br s); 4.30(1H, dd); 3.75(3H, s); 2.73-2.63(1H, m); 2.17(3H, s); 1.38-1.23(1H, m); 1.16(3H, d)。
【０１０６】
cis−４−{[１−アセチル−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル]アミノ}安息香酸メチルエステル(表Ｉ  化合物番号４８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.89(2H, d); 7.30-7.17(2H, m); 7.10(1H, br d); 6.59(2H, d); 4.89(1H, br s); 4.29-4.18(2H, m); 3.86(3H, s); 2.71-2.62(1H, m); 2.18(3H, s); 1.38-1.24(1H, m); 1.15(3H, d)。
【０１０７】
cis−１−(４−{[１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−フェニル)エタノン(表Ｉ  化合物番号４９)。
1H NMR CDCl3:δ 7.86(2H, d); 7.08(1H, br d); 6.86-6.75(2H, m); 6.63(2H, d); 4.96(1H, br s); 4.29(1H, dd); 3.74(3H, s); 2.71-2.62(1H, m); 2.52(3H, s); 2.18(3H, s); 1.36-1.23(1H, m); 1.15(3H, d)。
【０１０８】
cis−４−{[１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−ベンズアミド(表Ｉ  化合物番号５０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.70(2H, d); 7.08(1H, br d); 6.86-6.76(2H, m); 6.64(2H, d); 6.18(2H, br s); 4.96(1H, br s); 4.26(1H, dd); 3.74(3H, s); 2.70-2.61(1H, m); 2.18(3H, s); 1.35-1.21(1H, m); 1.15(3H, d)。
【０１０９】
cis−４−{[１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−ベンゾニトリル(表Ｉ  化合物番号５１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.45(2H, d); 7.14-7.03(1H, m); 6.81(1H, dd); 6.71(1H, d); 6.61(2H, d); 4.94(1H, br s); 4.32-4.16(2H, m); 3.73(3H, s); 2.68-2.59(1H, m); 2.16(3H, s); 1.34-1.22(1H, m); 1.14(3H, d)。
【０１１０】
cis−４−[{１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−メチル−４−キノリニル}アミノ]−、安息香酸メチルエステル(表Ｉ  化合物番号５２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.86(2H, d); 7.05(1H, br d); 6.82-6.73(2H, m); 6.60(2H, d); 4.93(1H, br s); 4.40-4.18(2H, m); 3.84(3H, s); 3.70(3H, s); 2.68-2.58(1H, m); 2.15(3H, s); 1.32-1.19(1H, m); 1.13(3H, d)。
【０１１１】
cis−４−{[１−アセチル−２,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンゾニトリル(表Ｉ  化合物番号５３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.44(2H, d); 7.27-7.12(2H, m); 7.00(1H, d); 6.58(2H, d); 5.23-5.12(1H, m); 4.33(1H, br d); 4.19-4.10(1H, m); 2.72-2.63(1H, m); 2.27(3H, s); 1.95(3H, s); 1.21-1.13(1H, m); 1.06(3H, d)。
【０１１２】
cis−１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号５４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.04(1H, br d); 6.94-6.76(4H, m); 6.64(2H, d); 4.90(1H, br s); 4.18-4.07(1H, m); 3.90-3.81(5H, m); 3.75(3H, s); 3.10-2.94(4H, m); 2.68-2.57(1H, m); 2.15(3H, s); 1.24-1.08(4H, m)。
【０１１３】
cis−２−{[１−アセチル−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−ベンズアミド(表Ｉ  化合物番号５５)。
1H NMR CDCl3:δ 8.24(1H, d); 7.46(1H, dd); 7.34-7.20(3H, m); 7.08(1H, br s); 6.67(1H, t); 6.56(1H, d); 5.84(2H, br s); 4.88(1H, br s); 4.23-4.14(1H, m); 2.73-2.64(1H, m); 2.18(3H, s); 1.47-1.33(1H, m); 1.15(3H, d)。
【０１１４】
cis−４−{[１−アセチル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンズアミド(表Ｉ  化合物番号５６)。
1H NMR CDCl3:δ 7.69(2H, d); 7.34-7.13(4H, m); 6.64(2H, d); 5.93(2H, br s); 4.95(1H, br d); 4.34-4.22(2H, m); 2.73-2.64(1H, m); 2.21(3H, s); 1.32(1H, q); 1.18(3H, d)。
【０１１５】
cis−４−{[１−アセチル−２,６−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンゾニトリル(表Ｉ  化合物番号５７)。
1H NMR CDCl3:δ 7.47(2H, d); 7.16-6.93(3H, m); 6.63(2H, d); 4.93(1H, br s); 4.33-4.19(2H, m); 2.70-2.60(1H, m); 2.32(3H, s); 2.18(3H, s); 1.31(1H, q); 1.16(3H, d)。
【０１１６】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ジメチル−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号５８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.17(1H, s); 7.11-6.99(2H, m); 6.86(2H, d); 6.64(2H, d); 4.89(1H, br s); 4.13(1H, dd); 3.86(4H, t); 3.57(1H, br s); 3.05(4H, t); 2.68-2.58(1H, m); 2.32(3H, s); 2.16(3H, s); 1.29-1.10(4H, m)。
【０１１７】
cis−２−{[１−アセチル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}ベンズアミド(表Ｉ  化合物番号５９)。
1H NMR CDCl3:δ 8.27(1H, d); 7.44(1H, d); 7.34-7.06(4H, m); 6.70-6.59(2H, m); 5.73(2H, br s); 4.92(1H, br s); 4.31-4.21(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 2.18(3H, s); 1.38(1H, q); 1.15(3H, d)。
【０１１８】
cis−Ｎ−(４−{[１−アセチル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}フェニル)−アセトアミド(表Ｉ  化合物番号６０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.32-7.08(5H, m); 7.02-6.90(1H, br s); 6.59(2H, d); 4.90(1H, br d); 4.17(1H, br d); 3.76(1H, br s); 2.70-2.59(1H, m); 2.18(3H, s); 2.13(3H, s); 1.32-1.10(4H, m)。
【０１１９】
cis−Ｎ−(４−{[１−アセチル−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−フェニル)アセトアミド(表Ｉ  化合物番号６１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.33-6.91(5H, m); 6.63-6.54(2H, d); 4.86(1H, br s); 4.12(1H, br d); 3.71(1H, br s); 2.69-2.59(1H, m); 2.17(3H, s); 2.14(3H, s); 1.32-1.09(4H, m)。
【０１２０】
cis−４−[{１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル}アミノ]−安息香酸メチルエステル(表Ｉ  化合物番号６２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.88(2H, d); 7.33-7.12(4H, m); 6.60(2H, d); 4.93(1H, br d); 4.34-4.20(2H, m); 3.85(3H, s); 2.72-2.63(1H, m); 2.19(3H, s); 1.31(1H, q); 1.16(3H, d)。
【０１２１】
cis−Ｎ−(４−{[１−アセチル−６−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]アミノ}−フェニル)アセトアミド(表Ｉ  化合物番号６３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.33-7.25(2H, m); 7.12-6.77(4H, m); 6.61(2H, d); 4.92(1H, br s); 4.15(1H, dd); 3.75(3H, s); 2.69-2.59(1H, m); 2.16(6H, s); 1.30-1.07(4H, m)。
【０１２２】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号６４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.73(2H, d); 7.08(1H, br d); 6.82(1H, dd); 6.73(1H, br d); 6.67(2H, d); 4.95(1H, br s); 4.36-4.20(2H, m); 3.74(3H, s); 3.01(3H, s); 2.69-2.60(1H, m); 2.17(3H, s); 1.36-1.22(1H, m); 1.14(3H, d)。
【０１２３】
１−[(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(４−ベンゾイルアニリノ)−６−ブロモ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニル]−１−エタノン(表Ｉ  化合物番号６５)。[α]D20=132°(c=0.8, CH2Cl2)。
1H NMR MeOD(二つのプロトンがＨ２Ｏ−シグナルにより隠蔽)：δ 7.73-7.64(4H, m); 7.60-7.44(4H, m); 7.31(1H, dd); 7.24(1H, br d); 6.73(2H, d); 4.39(1H, dd); 2.72-2.63(1H, m); 2.19(3H, s); 1.43-1.30(1H, m); 1.16(3H, d)。
【０１２４】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号６６)。
1H NMR CDCl3:δ 7.03(1H, br d); 6.96(1H, br d); 6.83-6.76(3H, m); 6.63(2H, d); 4.88(1H, br s); 4.10(1H, dd); 3.83(4H, t); 3.77(3H, s); 3.51(1H, br s); 3.17-3.04(4H, m); 2.66-2.58(1H, m); 2.16(3H, s); 1.26-1.11(4H, m)。
【０１２５】
cis−４−{[１−アセチル−２−メチル−６−(４−モルホリニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル]−アミノ}ベンゾニトリル(表Ｉ  化合物番号６７)。
1H NMR CDCl3:δ 7.45(2H, d); 7.09(1H, br d); 6.86(1H, dd); 6.78(1H, br s); 6.63(2H, d); 4.91(1H, br s); 4.27-3.92(2H, m); 3.83(4H, t); 3.16-3.01(4H, m); 2.68-2.58(1H, m); 2.18(3H, s); 1.30(1H, q); 1.14(3H, d)。
【０１２６】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−(４−モルホリニル)−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号６８)。
1H NMR CDCl3:δ 7.25-6.64(8H, m); 4.90(1H, br s); 4.19(1H, dd); 3.82(4H, t); 3.19-3.02(4H, m); 2.67(1H, m); 2.17(3H, s); 1.33-1.10(4H, m)。
【０１２７】
cis−４−[{１−アセチル−２−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリニル}アミノ]−安息香酸メチルエステル(表Ｉ  化合物番号６９)。
1H NMR CDCl3:δ 7.88(2H, d); 7.32-7.07(4H, m); 6.59(2H, d); 4.86(1H, br s); 4.30(1H, dd); 3.85(3H, s); 2.72-2.62(1H, m); 2.18(3H, s); 1.74-1.26(3H, m); 0.86(3H, t)。
【０１２８】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ,２−ジフェニル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７０)。
1H NMR CDCl3:δ 7.43-7.14(11H, m); 6.80(1H, t); 6.70(2H, d); 5.81(1H, br s); 4.42(1H, dd); 3.85(1H, br s); 2.93-2.84(1H, m); 2.23(3H, s); 1.78(1H, q)。
【０１２９】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−(メチルチオ)−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７２)。
1H NMR CDCl3:δ 7.30-6.99(5H, m); 6.76(1H, t); 6.64(2H, d); 4.87(1H, br s); 4.24-4.12(1H, m); 3.75(1H, br d); 2.70-2.58(1H, m); 2.38(3H, s); 2.16(3H, s); 1.33-1.05(4H, m)。
【０１３０】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−６−(メチルスルホニル)−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７３)。
1H NMR CDCl3:δ 7.96-7.88(2H, m); 7.39(1H, d); 7.22(2H, t); 6.80(1H, t); 6.65(2H, d); 4.90-4.78(1H, m); 4.32-4.23(1H, m); 3.83(1H, br d); 3.03(3H, s); 2.79-2.69(1H, m); 2.26(3H, s); 1.41-1.29(1H, m); 1.21(3H, d)。
【０１３１】
(２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−ヨード−２−メチル−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７４)。[α]D20=309°(c=0.6, CH3Cl)。
1H NMR CDCl3:δ 7.67(1H, br s); 7.63(1H, dd); 7.23(2H, dt); 6.90(1H, br d); 6.79(1H, t); 6.64(2H, d); 4.86(1H, br d); 4.17(1H, br d); 3.74(1H, br s); 2.69-2.59(1H, m); 2.19(3H, s); 1.35-1.22(1H, m); 1.16(3H, d)。
【０１３２】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表Ｉ  化合物番号７５)。[α]D20=278°(c=0.11, CH2Cl2)。
1H NMR CDCl3:δ 7.48(1H, m); 7.43(1H, dd); 7.28-7.18(2H, m); 7.08-6.98(1H, d); 6.79(1H, t); 6.64(2H, d); 4.92-4.80(1H, s); 4.18(1H, dd); 3.90-3.70(1H, s); 2.71-2.60(1H, m); 2.18(3H, s); 1.32-1.19(1H, m); 1.17(3H, d)。
【０１３３】
trans−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン(表II  化合物番号１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.41(1H, dd); 7.32-7.12(5H, m); 6.74-6.62(3H, m); 4.92(1H, d); 4.61(1H, d); 3.85(1H, s); 2.56-2.46(1H, m); 2.18(3H, s); 1.81-1.72(1H, m); 1.20(3H, d)。
【０１３４】
trans−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−[[４−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−２−メチル−６−キノリンカルボン酸メチルエステル(表II  化合物番号１８)。
1H NMR CDCl3:δ 8.10(1H, d); 7.98(1H, dd); 7.86(2H, d); 7.37(1H, d); 6.62(2H, d); 4.92-4.84(1H, m); 4.76-4.71(1H, t); 4.40-4.30(1H, s br); 3.91(3H, s); 3.84(3H, s); 2.50-2.42(1H, m); 2.21(3H, s); 1.96-1.88(1H, m); 1.22(3H, d)。
【０１３５】
trans−１−アセチル−Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン(表II  化合物番号２１)。
1H NMR CDCl3:δ 7.45-7.18(6H, m); 6.86(1H, d); 6.62(1H, dd); 4.99-4.92(1H, m); 4.76-4.60(2H, m); 2.65-2.58(1H, m); 2.20(3H, s); 1.81-1.76(1H, m); 1.01(3H, d)。
【０１３６】
trans−１−アセチル−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリンアミン(表II  化合物番号２４)。
1H NMR CDCl3:δ 7.42(6H, m); 6.53(2H, d); 5.0-4.85(1H, d br); 4.55(1H, t); 2.58-2.49(1H, m); 2.18(3H, s); 1.80-1.72(1H, m); 1.19(3H, d)。
【０１３７】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−(２−ピラジニル)−４−キノリンアミン(表III  化合物番号１)。
1H NMR CDCl3:δ 8.05-7.99(2H, m); 7.92(1H, d); 7.38-7.15(4H, m); 5.01-4.90(1H, m); 4.90-4.82(1H, m); 4.72(1H, d); 2.73-2.62(1H, m); 2.18(3H, s); 1.38-1.25(1H, m); 1.19(3H, d)。
【０１３８】
cis−１−アセチル−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−(２−ピラジニル)−４−キノリンアミン(表III  化合物番号２)。
1H NMR CDCl3:δ 8.04-8.01(2H, m); 7.93(1H, d); 7.28(1H, dd); 7.23(1H, dd); 7.11(1H, d); 4.98-4.80(2H, m); 4.80-4.78(1H, m); 2.70-2.62(1H, m); 2.18(3H, s); 1.39-1.24(1H, m); 1.19(3H, d)。
【０１３９】
cis−１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−(４−ピリジニル)−４−キノリンアミン(表III  化合物番号３)。
1H NMR CD3OD:δ 8.27(2H, d); 7.48-7.45(2H, m); 7.38-7.29(1H, m); 7.00(2H, d); 6.61(1H, d); 5.41(1H, dd); 5.02-4.88(1H, m); 2.93-2.82(1H, m); 2.21(3H, s); 2.18-2.00(1H, m); 1.35(3H, d)。
【０１４０】
生物学的アッセイ
本明細書に記載の化合物が、ＳＴＡＴ６シグナル伝達経路を阻害する能力を、ＳＴＡＴ６駆動レポーター遺伝子活性を阻害する能力において明らかとした。
【０１４１】
サイトカイン−応答ヒト細胞系Ｕ９３７を、ルシフェラーゼに関して異種ホタル遺伝子を駆動するインターロイキン４(ＩＬ−４)応答プロモーターからなるレポーター遺伝子プラスミドでトランスフェクトした。レポーター遺伝子プラスミドはまたネオマイシン耐性に関する遺伝子を含んだ。ＩＬ−４応答プロモーターを、ＴＡＴＡ−ボックスと密接した、ヌクレオチド配列ＧＴＴＧＣＴＣＡＡＴＣＧＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡの４つのオリゴマー化複合化Ｃ／ＢＥＰβおよびＳＴＡＴ６結合部位により構築した。レポーター遺伝子プラスミドの安定な統合がされた細胞をネオマイシン中の培養により選択した。このようなトランスフェクトした細胞を、１０ng／ml組み換えヒトＩＬ−４の０.５−１×１０６細胞／mlまでの添加によるＩＬ−４誘導に使用した。ＩＬ−４誘導を４−５時間行った。その後、細胞を融解し、ルシフェラーゼ活性を標準技術を使用して測定した測定した数は、平均倍率誘導である(Ｕ９３７の誘導倍率は、非処理Ｕ９３７細胞サンプルにおけるルシフェラーゼ応答で割った、ＩＬ−４誘導Ｕ９３７細胞サンプルにおけるルシフェラーゼ応答として定義する)。典型的に、ＩＬ−４刺激は、ルシフェラーゼ応答の１５−２０倍の誘導を引き起こした。化合物を、レポーター遺伝子アッセイにおいて試験する場合、ＩＬ−４の５分前に添加した。化合物の効果を、ＩＬ−４の添加に対するルシフェラーゼ応答の５０パーセント阻害(ＩＣ５０)をもたらす化合物の濃度として表した。試験した化合物の結果を、表IVに示す。
【０１４２】
【表１８】
2004524361.tif 000039
【０１４３】
【化２０】
2004524361.tif 000040
ａ：  Ｎ,Ｎ  ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、ＣＨ２Ｃｌ２、６０％；
ｂ：Ｍｓ２Ｏ、ＥｔＮｉＰｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、８０−９０％；
ｃ：ＮａＨ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、７０％；
ｄ：Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ、７０℃、７５％；
ｅ：(アルキル)ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、５０−６０％。
【０１４４】
【化２１】
2004524361.tif 000041
ａ：(アルキル)ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ.ｔ.；
ｂ：Ｒ２ＮＨ２、ｐＴＳＡ、モレキュラーシーブ３Å、トルエン、還流；
ｃ：Ｈ２(１気圧)、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；
ｄ：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃；
ｅ：ＳＯＣｌ２、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；
ｆ：Ｒ２ＮＨ２、ＭｅＣＮ、８０℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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