(57)【要約】ＦＫ−５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）に関わるペプチジルプロリルイソメラーゼ酵素の活性を阻害するジアザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体を神経障害の治療について記載する。更に、このような阻害剤の製造に有用な化合物も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004532854.tif 000211
［式中、
Ｚは下記基：
【化２】
2004532854.tif 000212
であり；
ＱはＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化３】
2004532854.tif 000213
であり；
Ｑ′はＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化４】
2004532854.tif 000214
であり；
Ｑ″は−ＯＲ1、下記基：
【化５】
2004532854.tif 000215
であり；
ここで、
Ｒ1は水素；置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；またはＣ(Ｒ11）(Ｒ12）(Ｒ13）であり、ただしここでＲ11およびＲ12は相互に独立して置換もしくは未置換のアルキルであるか、またはＲ11とＲ12はそれらが結合している原子と一緒になって置換もしくは未置換のシクロアルキルを形成し、そしてＲ13はＨ、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか、または、(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｌ1であり、ここでｎは０、１、２または３であり、Ｌ1はＲ2またはＣ(Ｏ)Ｒ2であり、そしてＲ2は置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ′は水素であるか；または置換もしくは未置換のアルキル、ヒドロキシルまたはアミノであるか；
または、Ｒ1とＲ′は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ｒ″は水素または置換もしくは未置換のアルキルであるか；
または、Ｒ1とＲ″は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ａ′、Ｂ′、Ｃ′およびＤ″は相互に独立して炭素、酸素、イオウまたは窒素であり；
Ｅ′、Ｆ′、Ｇ′およびＨ′は相互に独立して炭素または窒素であり；
Ｉ′は水素、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、アシルまたはアミンであり；ここでＩ′基は１、２または３個が存在することができ、ここでＩ′はＥ′、Ｈ′、Ｆ′またはＧ′の１個またはそれ以上に結合することができ；
Ｊは水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｘは水素、シアノ、アルコキシ、ジメトキシメチルまたは酸素であり、ここでＸが酸素である場合は、Ｃ−Ｘ結合は二重結合であり；あるいは、
ＸとＪは環構造の窒素ヘテロ原子と一緒になって置換もしくは未置換のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成する］
の化合物、または該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物もしくは該代謝産物の製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが下記基：
【化６】
2004532854.tif 000216
である請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項４】
Ｚが下記基：
【化７】
2004532854.tif 000217
である請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項５】
Ｚが下記基：
【化８】
2004532854.tif 000218
である請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項６】
Ｚが下記基：
【化９】
2004532854.tif 000219
である請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項７】
Ｑがフェニルメチル、３−メチルフェニル、１−ナフタレニル、４−（４−ピリジニルオキシ）−フェニル、４−メチルフェニル、４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１−メチルエチル）フェニル、４−エチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２,４−ジニトロフェニル、２−（１−ナフタレニル）エチル、１,１′−ビフェニル、３−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］フェニル、３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−４−イル、３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−３−イル、４−シアノフェニル、６−クロロ−３−ピリジニル、シス−２,６−ジメチル−４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−（２−エトキシカルボニルフェニルアミノ）−フェニルまたは−ＮＨＲ2であり、ここでＲ2は３,４−ジフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、６−クロロ−３−ピリジニル、６−メトキシ−３−ピリジニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニルおよび６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル；３−ピリジニルまたは６−フルオロ−３−ピリジンである請求項３記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項８】
Ｑ′が１−１Ｈ−インドゾール−３−イル−メタノイル、ジフルオロ（３,４,５−トリメトキシフェニル）、ジフルオロ（４−クロロフェニル）、３,４−ジメトキシベンゾイルまたは−ＮＨＲ4であり、ここでＲ4はフェニル、３−メトキシフェニル、フェニルメチル、３−メチルフェニルまたは４−ニトロフェニルである請求項４記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項９】
Ｑ″が（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール１−１−イル）−オキソまたはオキソ−１−ピペリジニルである請求項５記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に活性のある代謝産物または該代謝産物の製薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
下記式：
【化１０】
2004532854.tif 000220
［式中、
Ｒは水素、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｄ′はＣ、ＯまたはＮであり；
各Ｘ′は相互に独立してハロゲン、メトキシ、アミンであり、ここでＸ′基は１、２または３個が存在でき、ここでＸ′はＡ、Ｄ、Ｅまたは環の炭素原子の１個またはそれ以上に結合することができ；
Ａ、ＤおよびＥは相互に独立して、炭素、酸素または窒素であり；そして、
Ｚは下記基：
【化１１】
2004532854.tif 000221
であり；
ＱはＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化１２】
2004532854.tif 000222
であり；
Ｑ′はＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化１３】
2004532854.tif 000223
であり；
Ｑ″は−ＯＲ1、下記基：
【化１４】
2004532854.tif 000224
であり；
ここで、
Ｒ1は水素；置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；またはＣ(Ｒ11）(Ｒ12）(Ｒ13）であり、ただしここでＲ11およびＲ12は相互に独立して置換もしくは未置換のアルキルであるか、またはＲ11とＲ12はそれらが結合している原子と一緒になって置換もしくは未置換のシクロアルキルを形成し、そしてＲ13はＨ、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか、または、(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｌ1であり、ここでｎは０、１、２または３であり、Ｌ1はＲ2またはＣ(Ｏ)Ｒ2であり、そしてＲ2は置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ′は水素であるか；または置換もしくは未置換のアルキル、ヒドロキシルまたはアミノであるか；
または、Ｒ1とＲ′は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ｒ″は水素または置換もしくは未置換のアルキルであるか；
または、Ｒ1とＲ″は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ａ′、Ｂ′、Ｃ′およびＤ″は相互に独立して炭素、酸素、イオウまたは窒素であり；
Ｅ′、Ｆ′、Ｇ′およびＨ′は相互に独立して炭素または窒素であり；
Ｉ′は水素、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、アシルまたはアミンであり；ここでＩ′基は１、２または３個が存在することができ、ここでＩ′はＥ′、Ｈ′、Ｆ′またはＧ′の１個以上に結合することができる］
合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物または該代謝産物の製薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘ′が３−メトキシ、１,３−ジメトキシ、４−メトキシまたは１,３−ジメトキシ−４−クロロである請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項１３】
Ｄ′が炭素である請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項１４】
Ｒが水素である請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物。
【請求項１５】
下記式：
【化１５】
2004532854.tif 000225
［式中、
Ｊは水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキルであり；
Ｘは水素、シアノ、アルコキシ、ジメトキシメチルおよび酸素から選択され、ここでＸが酸素である場合は、Ｃ−Ｘ結合は二重結合であり；あるいは、ＸとＪは環構造の窒素ヘテロ原子と一緒になって置換もしくは未置換のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成する］
の化合物、または該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物、または該代謝産物の製薬上許容しうる塩。
【請求項１６】
下記式：
【化１６】
2004532854.tif 000226
よりなる群から選択される化合物、または製薬上許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
化合物が下記式：
【化１７】
2004532854.tif 000227
よりなる群から選択される請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項１８】
化合物が下記式：
【化１８】
2004532854.tif 000228
【化１９】
2004532854.tif 000229
【化２０】
2004532854.tif 000230
【化２１】
2004532854.tif 000231
【化２２】
2004532854.tif 000232
【化２３】
2004532854.tif 000233
【化２４】
2004532854.tif 000234
【化２５】
2004532854.tif 000235
よりなる群から選択される請求項１０記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
化合物が下記式：
【化２６】
2004532854.tif 000236
［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはＦＭＯＣである］よりなる群から選択される化合物、または製薬上許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、または薬理学的に活性な代謝産物および製薬上許容しうる担体を含む、患者における神経疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
更に神経栄養因子を含む請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬理学的に活性な代謝産物を患者に投与することを含む、患者の神経障害を治療するための方法。
【請求項２３】
神経障害が身体的な傷害または疾患の状態、脳の身体的損傷、脊髄の身体的損傷、脳の損傷に関わる卒中、および、神経変性に関わる神経障害よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
神経障害がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
神経障害が記憶障害、脱毛症、視力障害または聴力損失である請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経細胞におけるニューライトの増生を刺激し、神経の再生をもたらすための方法および医薬化合物および組成物に関する。例えば、組成物はＦＫＢＰ−１２およびＦＫＢＰ−５２のようなＦＫ−５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）に関わるペプチジルプロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）酵素活性を阻害する化合物を含む。方法はロタマーゼ阻害剤化合物を含む組成物で神経細胞を処理することを包含する。本発明の方法は疾患または身体的外傷により生じたニューロン損傷の修復を促進するために使用できる。
【背景技術】
【０００２】
イムノフィリンはシクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６およびラパマイシンのような重要な免疫抑制剤に対する受容体となる可溶性蛋白のファミリーである。特に有益なイムノフィリンのクラスはＦＫ−５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）である。神経系におけるイムノフィリンの役割に関しては、Solomon 等,“Immunophilins and the Nervous System”, Nature Med.，1(1)，32-37(1995)を参考にする事ができる。
【０００３】
１２キロダルトンのＦＫ−５０６結合蛋白、ＦＫＢＰ−１２は高い親和性でＦＫ−５０６に結合する。このような結合は微小熱量計および放射標識ＦＫ−５０６、例えば［3Ｈ］ジヒドロ−ＦＫ−５０６（Siekierka等, Nature，341，755−57(1989)；およびSteiner等への米国特許5,696,135号参照）および３２−［１−14Ｃ］−ベンゾイル−ＦＫ−５０６（Harding等，Nature，341，758−60(1989)参照）を用いて直接測定されている。ＦＫＢＰへの他の化合物の結合親和性は、直接、微小熱量計によるか、または、トリチウム化された、もしくは１４−Ｃ標識されたＦＫ−５０６を用いた競合的結合試験から、Siekierka等、またはHarding等の記載に従って測定できる。
【０００４】
ＦＫ−５０６−結合蛋白ＦＫＢＰ−１２は、種々の重要な細胞機能に関与している。ＦＫＢＰ−１２はペプチジル−プロリル結合のシス−トランス異性化を触媒する。このペプチジル−プロリルイソメラーゼ酵素の活性はまたロタマーゼ活性とも称される。このような活性は当該分野で知られた方法により容易に試験される（Fischer等、Biochim．Biophys．Acta，791，87(1984)；Fischer等、Biomed．Biochim．Acta，43，1101，(1984)；およびFischer等、Nature，337，476-478(1989)参照）。Armistead等への米国特許５,１９２,７７３号および５,３３０,９９３号は多くの化合物についてロタマーゼ阻害活性に相関させたＦＫＢＰ結合親和性を報告している。
【０００５】
ＦＫ−５０６およびＦＫＢＰと競合的にＦＫＢＰに結合する化合物は神経細胞におけるニューライト（軸索）の増生を刺激する（Steiner等への米国特許5,696,135号参照）。Lyons等（Proc．Natl．Acad. Sci.,USA，91，3191-95（1994)）はＦＫ−５０６はラット褐色細胞腫の腫瘍系統においてニューライトの増生の刺激における神経成長因子（ＮＧＦ）の有効性を増強または強化する作用を有することを報告している。このようなニューライトの増生の刺激の機序は神経成長因子の作用の１０〜１００倍強化であると考えられる。
【０００６】
ＦＫ−５０６による、そして、ＦＫＢＰへのＦＫ−５０６の結合を競合的に阻害する化合物による、ＦＫＢＰのペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）酵素活性の阻害の力価は、実験的にはニューライト増生の刺激に関わる活性と相関している。ロタマーゼ阻害と神経栄養作用との間の緊密な相関により、ロタマーゼは神経成長を促進する形態に蛋白基質を変換する可能性があることが提案されている（米国特許5,696,135号参照）。例えば、ＦＫＢＰ−１２は細胞内のカルシウムイオンチャンネル−リアノジン受容体（ＲｙＲ）およびイノシトール1,4,5−トリホスフェート受容体（ＩＰ3Ｒ）と結合複合体を形成することがわかっており（Jayaraman等、J．Biol．Chem．267，9474-9477(1992)；Cameron等、Proc.，Natl．Acad．Sci.，USA，92，1784-1788(1995)）、カルシウムの放出の安定化に寄与している。ＲｙＲおよびＩＰ3Ｒの両方につき、ＦＫ−５０６およびラパマイシンはこれらの受容体からＦＫＢＰ−１２を解離させることができることが解かっている。両方の場合において、ＦＫＢＰ−１２の「脱離(stripping)」はカルシウムチャンネルの漏出度の上昇および細胞内カルシウム濃度の低下をもたらす。
【０００７】
更に、ＦＫ−５０６−ＦＫＢＰの結合複合体は原形質ホスファターゼであるカルシニューリンに結合してこれを阻害する。カルシニューリンのホスファターゼ活性は活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ−ＡＴ）の脱ホスホリル化およびその後の核への転座のために必要である（Flanagan等、Nature，352，803-807(1991)参照。）ＮＦ−ＡＴは順にＴ細胞の増殖を媒介するインターロイキン−２遺伝子の活性化を開始させる転写因子であり；この工程は免疫応答の活性化のために重要である。カルシニューリン阻害活性はＦＫ−５０６および関連化合物の免疫抑制活性と相関している。
【０００８】
しかしながらカルシニューリン阻害はニューライトの増生の促進とは相関しない。従って、ロタマーゼの強力な阻害剤であるがカルシニューリンの強力な阻害剤ではない化合物は、それらが神経栄養性であるが免疫抑制性ではないことから望ましい。
【０００９】
このような神経栄養性薬剤は望ましくはニューライトの増生を増強し、これによりニューロン成長、および、ニューロン修復が促進できる種々の病理学的状況、例えば傷害または糖尿病のような疾患により誘発された末梢神経損傷、卒中に伴う脳の損傷における再生を促進する際に、そして、神経変性に関わる神経障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のために、使用される。
【００１０】
このような神経栄養性の薬剤は記憶障害の治療のため、脱毛症の治療のため、聴力損失の治療のため、および視力障害の治療のためにも有用である。国際出願ＷＯ ００／１６６０３およびＷＯ ００／３２５８８が参照できる。更にまた、このような使用は、免疫抑制剤の長期間使用は腎毒性、神経不全及び血管性高血圧のような副作用を伴うことから、好ましくは免疫抑制作用を伴わない。
【００１１】
種々のロタマーゼ酵素活性阻害剤、ＦＫＢＰ結合化合物または免疫調節化合物が知られている。例えば米国特許５,１９２,７７３；５,３３０,９９３；５,５１６,７９７；５,６１２,３５０；５,６１４,５４７；５,６２２,９７０；５,６５４,３３２；５,６６５,７７４；５,６９６,１３５；５,７２１,２５６；５,７９８,３５５；５,７８６,３７８；５,８４６,９７９；５,８０１,１８７；５,８０１,１９７；および６,０８０,７５３号が参照できる。またＥＰ ９４７,５０６号および国際出願ＷＯ ９６／４１６０９、ＷＯ ９６／４０６３３、ＷＯ ９６／４０１４０、ＷＯ ９８／２９１１６、ＷＯ ９７／１４４３９、ＷＯ ９８／３７８８２、ＷＯ ９９／４５００６、ＷＯ ００／２７８１１、ＷＯ ００／０９１０２、ＷＯ ００／０５２３２、ＷＯ ９９／６２５１、ＷＯ ００／４６１８１およびＷＯ ００／３２５８８号も参照される。更にまた、２０００年１２月１日出願の米国出願０９／７２６,３１４号も参照される。
【００１２】
ニューライトの増生を刺激することにより治療される疾患が多様であり、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経向性の薬剤が比較的小数であることを勘案すると、更に別の神経栄養性の薬剤が必要である。特に、酵素活性、とりわけ、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、特にイムノフィリンＦＫＢＰ−１２のシストランスプロピルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の強力な阻害剤である神経向性薬剤が必要である。このような化合物は好ましくは医薬品製剤において使用するために適する物理的および化学的特性、例えば生体利用性、半減期および活性部位への効率的な供給性を有するのが好ましい。所望の特性に鑑み、小型の有機性分子が蛋白質よりも好ましい。更にまた、このような化合物は蛋白ホスファターゼカルシニューリンを大きく阻害しないため、大きな免疫抑制活性を有していないと考えられる。
【００１３】
国際出願ＷＯ ００／４６１８１およびＷＯ／４６２２２によれば、ＦＫＢＰへの結合はニューロン活性のためには必要ではない。
【発明の開示】
【００１４】
本発明はＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するもののような特定の小型分子の神経栄養性化合物に関する。これらの蛋白に結合した後、神経栄養性化合物はイムノフィリン蛋白に関わる酵素活性、好ましくはロタマーゼ酵素活性の阻害剤となる。好ましくは、阻害剤化合物はその神経栄養活性のほかに有意な免疫抑制活性を示さない。本発明はまたこのような化合物を合成するための効果的な方法ならびにそのための有用な中間体に関する。本発明はまた、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中および卒中に伴う虚血、神経パラパシー（parapathy）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患および神経傷害、例えば脊髄傷害を含む（がこれらに限定されない）症状の結果として、または、これらに関連する神経の外傷または障害を有する患者の治療方法に関する。本発明はまた脱毛症、視力障害、記憶障害または聴力損失を有する患者の治療方法に関する。
【００１５】
本発明の神経栄養性化合物はニューロンの成長および再生を刺激するために使用して良い。ニューロンの成長および再生の治療的刺激を必要とする個体への上記化合物の投与は、ニューロンの修復が促進できる種々の病理学的状況、例えば傷害または糖尿病のような疾患により誘発された末梢神経損傷、卒中に伴う脳の損傷を治療するため、そして、神経変性に関わる神経学的障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症の治療のための、効果的な治療法となる。
【００１６】
第１の特徴において、本発明は下記式（Ｉ）：
【化１】
2004532854.tif 000002
の化合物、または、該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物、および、該代謝産物の製薬上許容しうる塩に関する。式（Ｉ）において、
Ｚは下記基：
【化２】
2004532854.tif 000003
であり；
ＱはＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化３】
2004532854.tif 000004
であり；
Ｑ′はＲ1、−ＯＲ1、下記基：
【化４】
2004532854.tif 000005
であり；
Ｑ″は−ＯＲ1、下記基：
【化５】
2004532854.tif 000006
であり；
【００１７】
ここで、
Ｒ1は水素；置換または未置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；またはＣ(Ｒ11）(Ｒ12）(Ｒ13）であり、ただしここでＲ11およびＲ12は相互に独立して置換または未置換のアルキルであるか、またはＲ11とＲ12はそれらが結合している原子と一緒になって置換または未置換のシクロアルキルを形成し、そしてＲ13はＨ、ＯＨ、置換または未置換のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか、または、(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｌ1であり、ここでｎは０、１、２または３であり、Ｌ1はＲ2またはＣ(Ｏ)Ｒ2であり、そしてＲ2は置換または未置換のアルキルであり；
Ｒ′は水素であるか；または置換または未置換のアルキル、ヒドロキシルまたはアミノであるか；
または、Ｒ1とＲ′は隣接する窒素原子と一緒になって置換または未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ｒ″は水素または置換または未置換のアルキルであるか；
または、Ｒ1とＲ″は隣接する窒素原子と一緒になって置換または未置換の複素環（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等）を形成し；
Ａ′、Ｂ′、Ｃ′およびＤ″は相互に独立して炭素、酸素、イオウまたは窒素であり；
Ｅ′、Ｆ′、Ｇ′およびＨ′は相互に独立して炭素または窒素であり；
Ｉ′は水素、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、アシルまたはアミンであり；ここでＩ′基は１、２または３個が存在することができ、ここでＩ′はＥ′、Ｈ′、Ｆ′またはＧ′の１個またはそれ以上に結合することができ；
Ｊは水素または置換または未置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｘは水素、シアノ、アルコキシ、ジメトキシメチルまたは酸素であり、ここでＸが酸素である場合は、Ｃ−Ｘ結合は二重結合であり；あるいは、
ＸとＪは環構造の窒素ヘテロ原子と一緒になって置換または未置換のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１８】
別の特徴において、本発明は下記式（II）：
【化６】
2004532854.tif 000007
の化合物、または、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、および薬理学的に活性な代謝産物、および、該代謝産物の製薬上許容しうる塩に関する。式（II）において、
Ｒは水素、または置換または未置換のアルキルであり；
Ｄ′はＣ、ＯまたはＮであり；
各Ｘ′は相互に独立してハロゲン、メトキシ、アミンであり、ここでＸ′基は１、２または３個が存在でき、ここでＸ′はＡ、Ｄ、Ｅまたは環の炭素原子の１個またはそれ以上に結合することができ；
Ａ、ＤおよびＥは相互に独立して、炭素、酸素または窒素であり；そして、
Ｚは式（Ｉ）のとおり定義される。
【００１９】
別の特徴において、本発明は各々、治療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物、または、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物、または、該代謝産物の製薬上許容しうる塩、および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
更に別の特徴において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物、または、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、薬理学的に活性な代謝産物、または、該代謝産物の製薬上許容しうる塩を動物に投与することを包含する動物における神経障害の治療方法に関する
【００２１】
更に別の特徴において、本発明は更に、治療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することによる、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、卒中および卒中に伴う虚血、神経パラパシー（parapathy）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、および、神経傷害、例えば脊髄傷害を含む、ＦＫＢＰ結合により媒介される症状の結果として、または、これらに関連する神経の外傷または障害を治療する方法に関する。
【００２２】
更に別の特徴において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬理学的に活性な代謝産物、または、該代謝産物の製薬上許容しうる塩を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における脱毛症、記憶障害、視力障害、または聴力損失の治療方法に関する。
【００２３】
本発明の方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物、または、その製薬上許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和物、もしくは薬理学的に活性な代謝産物、または、該代謝産物の製薬上許容しうる塩を治療の必要な患者に投与することを包含する。場合により、神経成長因子、インスリン成長因子およびその活性な断片誘導体、酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、グリア細胞系統由来神経栄養因子、ニュートロフィン−３およびニュートロフィン４／５から選択される治療有効量の神経栄養因子を、上記治療の必要な患者に、個別に、または本発明の薬剤も含有する単一の医薬組成物中において、同時投与してよい。
【００２４】
別の特徴において、本発明は後に記載する、そして式（Ｉ）または（II）の一般構造のＦＫＢＰ調節化合物を製造するために有用な、式（６）、(１０)、(１３)、(１７)、ＬおよびＫの中間体にも関する。本発明は更に、上記中間体を使用する化合物の製造方法にも関する。
本発明の他の特徴、目的および利点は以下の本発明の詳細な説明から明らかにされる。
【００２５】
〔詳細な説明および好ましい実施態様〕
本明細書において、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下の通り定義される意味を有するものとする。
【００２６】
本明細書において、「含む、包含する」という用語は非排他的な意味において使用する。当該分野の慣行に従って、下記表記：
【化７】
2004532854.tif 000008
はコアまたは骨格の構造への部分または置換基の付着位置である結合を示すために本明細書においては構造式中に用いる。
キラル炭素が化学構造中に含まれる場合は、特段に方向が示されない限り、両方の立体異性体型が包含されるものとする。
【００２７】
「アルキル」という用語は炭素原子１〜１２個を有する飽和および／または不飽和の炭素および水素原子の直鎖または分枝鎖の１価の基を意味する。「低級アルキル」とは、鎖内に炭素原子１〜４個を有するアルキル基を意味するものとする。代表的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル等が包含される。アルキルは未置換（即ち炭素および水素のみを含む）または記載に従って置換されていてよい。適当な置換アルキルには、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が包含される。
【００２８】
「シクロアルキル」とは各々が飽和または不飽和であってよい、炭素環原子３〜１４個を含む非芳香族の１価の単環、２環または３環式の基を意味するものとする。代表的なシクロアルキル基は以下の部分構造を包含する。
【化８】
2004532854.tif 000009
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または不飽和で、環原子３〜１８個を含み、そして、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜５個を含む、非芳香族の１価の単環、２環または３環式の基を意味するものとする。代表的なヘテロシクロアルキル基は以下の部分構造を包含する。
【化９】
2004532854.tif 000010
【００３０】
「アリール」とは、炭素環原子６、１０、１４または１８個を含む芳香族の１価の単環、２環または３環式の基を意味するものとする。芳香族環構造の例はフェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）等である。
【００３１】
アリール基の代表的な例は以下の部分構造を含む。
【化１０】
2004532854.tif 000011
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜５個を含む環原子４〜１８個を含む芳香族の１価の、単環、２環または３環式の基を意味するものとする。代表的なヘテロアリール基は以下の部分構造を包含する。
【化１１】
2004532854.tif 000012
【００３３】
「複素環」とはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を意味するものとする。
本明細書においては、「カルボニル」という用語は、Ｒが後に定義するものである−Ｃ(Ｏ)Ｒ−基を指す。
本明細書においては、「アミド」という用語は、Ｒが後に定義するものである−Ｃ(Ｏ)ＮＲ基を指す。
本明細書においては、「スルホニル」という用語は、Ｒが後に定義するものである−ＳＯ2−Ｒ基を指す。
【００３４】
本明細書においては、「ニトロ」という用語は、Ｒが後に定義するものである−Ｃ(ＮＯ2)−Ｒ基を指す。
基Ｒは水素または置換または未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
「アミノ」基とは基−ＮＨ2を意味するものとする。
「アルコキシ」基とは、Ｒaがアルキル基である基−ＯＲaを意味するものとする。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を包含する。
「ヒドロキシ」基とは基−ＯＨを意味するものとする。
【００３５】
指示がある場合は、式中の変数に対する種々の部分構造または官能基は、置換基１個またはそれ以上で置換されていて良い。部分構造が置換されている場合は、置換基は、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；Ｃ1-6−アルキル；Ｃ1-6−アルケニル；Ｃ1-6−アルキニル；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルコキシル；アミノ；ニトロ；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；カルボニル；アミノカルボニル；スルホニル；スルホンアミン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）；炭素環シクロアルキル、これは単環であるか、または、縮合または非縮合の多環であるもの（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく）；ヘテロシクロアルキル、これは単環であるか、または、縮合または非縮合の多環であるもの（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニルであってよく）；炭素環または複素環、単環または縮合または非縮合の多環式アリール（例えばフェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）；アミノ（第１、第２、または第３）；ニトロ；Ｏ−低級アルキル；Ｏ−アリール；アリール；アリール−低級アルキル；ＣＯ2ＣＨ3；ＣＯＮＨ2；ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＮＨ2；ＳＯ2ＮＨ2；ＯＣＨＦ2；ＣＦ3；またはＯＣＦ3であってよい。このような部分構造はまた、場合により縮合環構造または架橋構造、例えばＯＣＨ2−Ｏにより置換されていても良い。これらの置換基は場合により更にこれらの基から選択される置換基により置換されていて良い。置換基の他の例は後に記載する例示化合物中に示されるものである。
【００３６】
本発明の医薬組成物は活性成分として、式ＩまたはIIの化合物、または該化合物の製薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に活性な代謝産物、または該代謝産物の製薬上許容しうる塩を含む。このような化合物、塩、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物は場合により、本明細書においては、総括して「神経栄養剤」と称する。
【００３７】
「製薬上許容しうる塩」とは、特定の化合物の遊離の酸または塩基の形態の生物学的有効性を実質的に保持しており、医薬品として使用するために生物学的に適する塩を意味するものとする。本発明の化合物は十分酸性の基、十分塩基性の基、または両方の官能基を保有して良く、従って、多くの無機または有機の塩基、および、無機および有機の酸の何れかと反応して製薬上許容しうる塩を形成して良い。製薬上許容しうる塩の例は、本発明の化合物と、無機または有機の酸または無機の塩基との反応により製造される塩を包含し、そのような塩とは例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を包含する。
【００３８】
本発明の化合物が塩基である場合は、所望の製薬上許容しうる塩は当該分野で使用されている何れかの適当な方法により、例えば遊離の塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、または、有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイヒ酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理することにより製造して良い。
【００３９】
本発明の化合物が酸である場合は、所望の製薬上許容しうる塩は何れかの適当な方法により、例えば遊離の酸を無機または有機の塩基、例えばアミン（第１、第２または第３）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造してよい。適当な塩の代表例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第１、第２および第３アミンおよび環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導した有機の塩、および、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導した無機の塩を包含する。
【００４０】
固体の薬剤の場合は、当業者の知るとおり、本発明の化合物および塩は種々の結晶型または多形型で存在して良く、これらは全て、本発明の範囲に包含されるものとする。
「製薬上許容しうるプロドラッグ」とは、生理学的条件下、または、体内のソルボリシスにより、特定の化合物に変換される化合物を意味するものとする。
「薬学的に活性な代謝産物」とは、体内の代謝を介して生成される、特定の化合物の薬理学的に活性な生成物を意味するものとする。
【００４１】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は当該分野で知られた通常の方法を用いて同定してよい。例えば、Bertolini等、J．Med．Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等、J．Pharm．Sci．，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev．Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Design of Prodrugs（Elsevier Press 1985）；およびLarsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsen等編、Harwood Academic Publishers，1991）を参照することができる。
【００４２】
キラル中心１個またはそれ以上を有する本発明の化合物は、単一の立体異性体（即ち他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してよい。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含されるものとする。好ましくは、光学活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用する。
【００４３】
当業者の知るとおり、キラル中心１個（即ち不斉炭素原子１個）を有する光学的に純粋な化合物は可能なエナンチオマー２種のうちの１種より本質的に成り（すなわちエナンチオマー的に純粋）、キラル中心が１個より多い光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋およびエナンチオマー的に純粋の両方であるものである。好ましくは、本発明の化合物は少なくとも９０％光学的に純粋な形態、即ち、単一の異性体を少なくとも９０％（８０％エナンチオマー過剰（ｅ.ｅ.）またはジアステレオマー過剰（ｄ.ｅ.））、より好ましくは、少なくとも９５％（９０％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）、更に好ましくは少なくとも９７.５％（９５％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）、更にまた好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）含む形態で使用する。
【００４４】
更にまた、式は確認された構造の溶媒和並びに未溶媒和の形態も含むものとする。例えば、式（Ｉ）または（II）には水和型または非水和型の両方の所定の構造の化合物が含まれる。溶媒和物の他の例はイソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯとの組み合わせにおける構造を包含する。
【００４５】
本発明の神経栄養性化合物は上記した一般構造式（Ｉ）および（II）により表される。好ましくは、これらの化合物はＦＫＢＰ、特にＦＫＢＰ−１２のロタマーゼ（ペプチジル−プロリルイソメラーゼ）酵素活性を阻害する。
【００４６】
特に好ましいものは下記式（IIａ）：
【化１２】
2004532854.tif 000013
［式中、Ｒ、Ｄ′、Ｘ′、Ａ、Ｄ、ＥおよびＱは式（II）の化合物に対して前に定義した通りである］の化合物である。
【００４７】
好ましくは、Ｑはフェニルメチル、３−メチルフェニル、１−ナフタレニル、４−（４−ピリジニルオキシ）−フェニル、４−メチルフェニル、４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１−メチルエチル）フェニル、４−エチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２,４−ジニトロフェニル、２−（１−ナフタレニル）エチル、１,１′−ビフェニル、３−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］フェニル、３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−４−イル、３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−３−イル、４−シアノフェニル、６−クロロ−３−ピリジニル、シス−２,６−ジメチル−４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−（２−エトキシカルボニルフェニルアミノ）フェニルまたはＮＨＲ2であり、ここでＲ2は３,４−ジフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、６−クロロ−３−ピリジニル、６−メトキシ−３−ピリジニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−フルオロ−３−ピリジンである。
【００４８】
好ましくはＸ′は３−メトキシ、１,３−ジメトキシ、４−メトキシまたは１,３−ジメトキシ−４−クロロである。
好ましくはＤ′は炭素である。
Ｒは好ましくは水素である。
【００４９】
特に好ましいものは、下記式（IIｂ）：
【化１３】
2004532854.tif 000014
［式中、Ｒ、Ｄ′、Ｘ′、Ａ、Ｄ、ＥおよびＱ′は式（II）の化合物に対して前に定義した通りである］の化合物である。
【００５０】
好ましくは、Ｑ′は１−１Ｈ−インドゾール−３−イル−メタノイル、ジフルオロ（３,４,５−トリメトキシフェニル）、ジフルオロ（４−クロロフェニル）、３,４−ジメトキシベンゾイルまたは−ＮＨＲ4であり、ここでＲ4はフェニル、３−メトキシフェニル、フェニルメチル、３−メチルフェニルまたは４−ニトロフェニルである。
【００５１】
好ましくはＸ′は４−メトキシ、３−メトキシまたは１,３−ジメトキシである。
好ましくはＤ′は炭素である。
好ましくはＲは水素である。
【００５２】
特に好ましいものは、下記式（IIｃ）：
【化１４】
2004532854.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｄ′、Ｘ′、Ａ、Ｄ、ＥおよびＱ″は式（II）の化合物に対して前に定義した通りである］の化合物である。
【００５３】
好ましくはＱ″は（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−オキソまたはオキソ−１−ピペリジニルである。
好ましくはＸ′は３−メトキシである。
好ましくはＤ′は炭素である。
Ｒは好ましくは水素である。
【００５４】
〔実施例〕
以下の実施例は本発明を説明するものである。
本発明の記載において使用される略記は以下の通りである。即ち、ＥＤＣは塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＤＣＣは１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＲＭＳは高解像度質量スペクトル；ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート；ＭＳは質量スペクトル；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｐｄ−Ｃは炭素上のパラジウム；ａｔｍは（気圧）；ＭＯＰＳは（４−モルホリンプロパンスルホン酸ナトリウム塩）；Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド；ＦＭＯＣは９−フルオレニルメトキシ−カルボニル；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＢＯＣはブトキシ−カルボニル；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析；そしてＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００５５】
本発明の化合物は以下に記載する次の合成経路を利用しながら有機化学の標準的な方法により容易に製造できる。特段の記載が無い限り、出発物質は市販品を用いるか、または従来の方法により調製してよい。以下のスキームおよび実施例において、Ｚはベンジルオキシカルボニルである。ベンジルオキシカルボニルの代替として、架橋頂部の窒素のための保護基として使用するのに適する他の部分、例えばＦＭＯＣおよびＢＯＣを用いてよい。
【００５６】
以下に示すスキーム１は化合物６（化合物Ｄ）の製造のために有用である。
【化１５】
2004532854.tif 000016
【００５７】
実施例１
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）−（９Ｃｌ）−（化合物６）の合成
工程１：化合物１の合成
【化１６】
2004532854.tif 000017
２,６−ピリジンジカルボン酸（２５ｇ、０.１５モル）を２.０Ｍ ＮａＯＨ（１５４ml）およびＨ2Ｏ（３０ml）に室温で溶解し、５００mlのＰａｒｒ容器に入れた。アルミナ粉上のロジウム（５％、１.８７ｇ）を添加し、混合物を１５分間アルゴンパージした。反応混合物を５５psiの水素下４８時間振とうした。懸濁液をセライト充填物で濾過し、透明の濾液を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（３０.６２ｇ、０.１８モル）を３０分かけて３回に分けて冷却濾液に上部より添加し、溶液を室温に戻し、更に５時間攪拌した。残存するクロロギ酸ベンジルをジエチルエーテルで混合物から抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。ＥｔＯＡｃをＮａ2ＳＯ4のショートプラグ上を通過させ、蒸発させた。残存物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で磨砕し、得られた白色固体を真空濾過により採集し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で洗浄し、風乾して化合物１（３８.３ｇ、収率８３％）を得た。
生成物のスペクトル分析は化合物１と合致していた。
Rf= 0.06 (10％MeOH／CHCl3)
+1H NMR : δ 1.49-1.73 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 4.48-4.65 (m, 2H), 5.10(s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H)
化合物の上記した合成はさらにＷＯ ００／０４０２０に記載されている。
【００５８】
工程２：化合物２の合成
【化１７】
2004532854.tif 000018
ピペリジン−１,２,６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（化合物１、１９.７ｇ、６４.１１ミリモル）を乾燥２５０ml丸底フラスコ中の無水酢酸（８０ml、８４８ミリモル）中に懸濁した。混合物を透明な溶液が形成されるまで３０分間７０℃で攪拌した。残存する無水酢酸を真空下に除去し、透明な油状物として化合物２（１８.５ｇ、１００％）を得た。物質は精製することなく次の反応で使用するのに十分な品質を有していた。生成物は水に対して感受性であったため、次の工程において即座に使用できるように製造した。
生成物のスペクトル分析は化合物２と合致していた。
1H NMR:δ 1.57-2.01 (cm, 6H), 5.14 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 5H)
化合物の上記した合成はさらにＷＯ ００／０４０２０に記載されている。
【００５９】
工程３：化合物３の合成
【化１８】
2004532854.tif 000019
無水酢酸（５０ml）中のピペリジン−１,２,６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（化合物１、８.８ｇ、２８.７ミリモル）の懸濁液を２.５時間７０℃で加熱した。得られた透明な溶液をトルエンで希釈し、最小容となるまで濃縮した。残存物（化合物２）を1Ｈ ＮＭＲで無水酢酸の消失が確認されるまでトルエン（４×）と共沸させながら蒸発させた。得られた残存物（環状無水物、化合物２）をジオキサン（５０ml）に溶解し、これにＬ−アンフェタミン（３.８８ｇ、２８.７ミリモル）を添加した。溶液を１８時間室温で攪拌した後、無水酢酸（５ml）を添加し、混合物を７０時間１１０℃で攪拌した。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、最小容まで濃縮した。得られた残存物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×８０）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最小容となるまで減量した。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３）で精製し、所望のイミド（化合物３、７.５ｇ）を６５％収率で得た。
生成物のスペクトル分析は化合物３と合致していた。
MS(ESP): 407(M+)
1H NMR (CDCl3) :δ 7.40-7.12(10H, m), 5.18-5.08 (3H, m), 4.82(1H, br s), 4.74(1H, br s), 3.29(1H, dd, J=13.7, 10Hz), 3.03(1H, dd, J=13.69, 6.8Hz), 1.81-1.48 (6H, m), 1.43 (3H, d, J=6.9 Hz)
【００６０】
工程４：化合物５の合成
【化１９】
2004532854.tif 000020
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、８０ml）中のイミド（化合物３、７.４ｇ、１８.２ミリモル）の溶液に、−５℃でナトリウムボロハイドライド（６９０mg、１８.２ミリモル）を添加した。５５分間−５℃で攪拌した後、混合物をクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）に慎重に添加し、そして酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固させた。粗製の残存物（４ａ／４ｂ）をジクロロメタン／ＴＦＡ（２：１、３０ml）に溶解し、１９時間室温で攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、最小容となるまで減量した。油性の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム中の酢酸エチル、０〜１０％）で精製し、２種の化合物を得た。高極性の化合物は単一のジアステレオマーとしての未反応のヒドロキシルアミド（４ｂ）であることがわかった。低極性の化合物は放置により固化する油状物としての所望の環化生成物であることが解かった。固体の残存物をＭＴＢＥ／ヘキサンで磨砕し、濾取し、３５％収率で単一のエナンチオマーとして標題化合物（５、２.３５ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析は化合物５と合致していた。
MS (電気スプレイ): 391(M+)
1H NMR (CDCl3, 回転異性体混合物):δ 7.54-7.51(1H, m), 7.39-7.12 (8H, m), 5.30-5.03 (3H, m), 4.73-4.45 (2H, m), 4.36(1H, s), 3.10(1H, dd, J=15.5, 6.7 Hz), 2.63-2.55(1H, m), 2.09-1.69 (6H, m), 1.40 および 1.34 (3H, ２セット d, J=6.4 Hz)
【００６１】
工程５：
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）−（９Ｃｌ）−（化合物６）の合成
【化２０】
2004532854.tif 000021
エタノール／酢酸エチル（１：１）２０ml中の環化生成物（化合物５、０.７ｇ、１.８ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２２５mg）を１８時間室温でＨ2雰囲気下に攪拌した。混合物を０.４５μＰＦＴＥメンブレンを通して濾過し、濾液を濃縮乾固し、定量的収率で得られた化合物６（化合物Ｄ）を更に精製することなく使用した。
生成物のスペクトル分析は化合物６と合致していた。
1H NMR (CDCl3) :δ 7.29-7.16 (4H, m), 4.89(1H, q, J=6.5 Hz), 4.37(1H, s), 4.01(1H, s), 3.46(1H, br s), 3.15(1H, dd, J=15.8, 6.5Hz), 2.55(1H, dd, J=15.8, 6.4 Hz), 2.15-1.69 (6H, m), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz)
【００６２】
以下に示すスキーム２は化合物１０（化合物Ｅ）の製造のために有用である。
【化２１】
2004532854.tif 000022
【００６３】
実施例２
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−（６Ｒ,９Ｒ,１３Ｓ,１３ａＳ）−（９Ｃｌ）−（化合物１０）の合成
工程１：化合物７の合成
【化２２】
2004532854.tif 000023
化合物７は化合物３の合成（実施例１−工程３）と同様の操作法に従って、ピペリジン−１,２,６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（６.３ｇ、２４ミリモル）およびＤ−アンフェタミン（３.２４ｇ、２４ミリモル）から製造した。標題化合物（７、３.６６ｇ）は３８％収率で得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物７と合致していた。
MS(ESP) : 407 (M+)
1H NMR (CDCl3) : δ 7.39-7.12 (10H, m), 5.16-5.09 (3H, m), 4.82(1H, br s), 4.74(1H, br s), 3.29(1H, dd, J=13.7, 10 Hz), 3.03(1H, dd, J=13.6, 6.8Hz), 1.82-1.48 (6H, m), 1.43 (3H, d, J=6.9 Hz)
【００６４】
工程２：化合物９の合成
【化２３】
2004532854.tif 000024
イミド（化合物７、３.６ｇ、８.９ミリモル）を化合物５の合成（実施例１−工程４）と同様の操作法に従って還元し、環化した。標題化合物（１.２２ｇ）は３５％収率で単一のエナンチオマーとして得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物９と合致していた。
MS(ESP): 391 (M+)
1H NMR (CDCl3, 回転異性体混合物) : δ 7.54-7.51(1H, m), 7.35-7.16 (8H, m), 5.30-5.04 (3H, m), 4.67-4.47(2H, m), 4.36(1H, s), 3.10(1H, dd, J=15.4, 6.6 Hz), 2.63-2.55(1H, m), 2.10-1.68 (6H, m), 1.40 および 1.34 (3H, 2セット d, J=6.3Hz)
【００６５】
工程３：９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−（６Ｒ,９Ｒ,１３Ｓ,１３ａＳ）−（９Ｃｌ）−（化合物１０）の合成
【化２４】
2004532854.tif 000025
環化生成物９は化合物６の合成（実施例１−工程５）で用いたものと同様の方法で脱保護した。標題化合物は定量的収率で得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１０と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.27-7.16 (4H, m), 4.90(1H, q, J=6.5Hz), 4.37(1H, s), 4.02(1H, s), 3.47(1H, br s), 3.15(1H, dd, J=15.8, 6.5 Hz), 2.55(1H, dd, J=15.8, 6.3 Hz), 2.17-1.72 (6H, m), 1.31 (3H, d, J=6.62Hz)
【００６６】
以下に示すスキーム３は化合物１３（化合物Ｃ）の製造のために有用である。
【化２５】
2004532854.tif 000026
【００６７】
実施例３
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（９Ｃｌ）−（化合物１３）の合成
工程１：化合物１１の合成
【化２６】
2004532854.tif 000027
化合物１１は化合物３の合成（実施例１−工程３）と同様の操作法に従って、ピペリジン−１,２,６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（２.１１ｇ、６.８６ミリモル）および３,５−ジメトキシフェニルアミン（１.１６ml、６.９ミリモル）から製造した。標題化合物（１１、２.２９ｇ）は７４％収率で得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１１と合致していた。
MS(ESP): 453(M+)
1H NMR (CDCl3) : δ 7.39-7.32(5H, m), 6.39 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.32(1H, t, J=2.2Hz), 5.19(2H, s), 4.96 (2H, br s), 4.01 (2H, t, J=7.9 Hz), 3.77 (6H, s), 2.79 (2H, t, J=7.9 Hz), 1.99-1.76 (6H, m)
【００６８】
工程２：化合物１２の合成
【化２７】
2004532854.tif 000028
イミド（化合物１１、２.２４ｇ、４.９５ミリモル）を化合物５の合成（実施例１−工程４）と同様の操作法に従って還元し、環化した。標題化合物（１２，１.５１ｇ）は７０％収率でエナンチオマー混合物として得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１２と合致していた。
MS(ESP): 437 (M+)
1H NMR (CDCl3, 回転異性体混合物) : δ 7.30-7.19 (4H, m), 6.90-6.89(1H, m), 6.36 および 6.21(1H, 2 s), 6.24(1H, s), 5.17(1H, s), 5.09-4.70 (4H, m), 4.59 および 4.58(1H, 2s), 3.85, 3.80, 3.78 および 3.64 (6H, 4s), 2.96-2.87(1H, m), 2.79-2.64(1H, m), 2.50(1H, d, J=5.9 Hz), 2.09-1.90 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m)
【００６９】
工程３：９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（９Ｃｌ）−（化合物１３）の合成
【化２８】
2004532854.tif 000029
環化生成物１２は化合物６の合成（実施例１−工程５）で用いたものと同様の方法で脱保護した。標題化合物は定量的収率で得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１３と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 6.35(1H, d, J=2.2 Hz), 6.27(1H, d, J=1.9 Hz), 4.97(1H, m), 3.80 (6H, s), 3.74(1H, s), 3.52(1H, s), 3.03-2.92(1H, m), 2.68(1H, dt, J=7.4, 2.8Hz), 2.57(1H, d, J=16.2 Hz), 2.00-1.59 (6H, m)
【００７０】
以下に示すスキーム４は化合物１７（化合物Ｇ）の製造のために有用である。
【化２９】
2004532854.tif 000030
【００７１】
実施例４
９,１３−イミノ−オキサ−６−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−（９Ｃｌ）−（化合物１７）の合成
工程１：化合物１４の合成
【化３０】
2004532854.tif 000031
無水酢酸（１５ml）中のピペリジン−１,２,６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（２ｇ、６.５ミリモル）の懸濁液を２時間８０℃で加熱した。得られた透明な溶液をトルエンで希釈し、最小容となるまで濃縮した。残存物を1Ｈ ＮＭＲで無水酢酸の消失が確認されるまでトルエン（４×）と共沸させながら蒸発させた。環状無水物（化合物２）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、５℃のＴＨＦ（２０ml）中のヒドロキシルアミン（水中５０％溶液、４ml、６５ミリモル）の溶液に滴加した。溶液を周囲温度で１時間攪拌した後、Rexyn１０１Ｈイオン交換樹脂（予備洗浄済み、８０ml）を混合物に添加した。混合物をＴＨＦで希釈し、次に１時間室温で攪拌した。樹脂を濾去し、ＴＨＦで濯いだ。合わせた濾液を濃縮乾固した。０℃のアセトニトリル中の残存物の溶液にＤＣＣ（１.３ｇ、６.３ミリモル）をアセトニトリル中の溶液として添加した。混合物を攪拌しながら１８時間かけて室温にゆっくり戻した後、混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固させた。残存物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６４％収率で所望のイミド（化合物１４、１.２６ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析は化合物１７と合致していた。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.43(1H, s), 7.40-7.29(5H, m), 5.13 (2H, s), 4.89 (2H, s), 1.98-1.73(5H, m), 1.40-1.29(1H, m)
【００７２】
工程２：化合物１５の合成
【化３１】
2004532854.tif 000032
アセトン（１０ml）中のイミド（化合物１４、１.２ｇ、３.９４ミリモル）の溶液に、３−メトキシベンジルブロミド（０.６ml、４.２３ミリモル）、炭酸カリウム（０.５４５ｇ、３.９４ミリモル）および１８−クラウン−６（５２mg、０.２ミリモル）を添加した。２.５時間５０℃で攪拌した後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。油性の残存物をヘキサン（３×）で磨砕し、油状物（８９％収率）として得られた生成物（化合物１５、１.４９ｇ）を更に精製することなく使用した。
生成物のスペクトル分析は化合物１５と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.40-7.22 (6H, m), 7.06-7.01(2H, m), 6.91-6.87(1H, m), 5.14 (2H, s), 5.00 (4H, s), 3.81 (3H, s), 2.04-1.99 (2H, m), 1.87-1.77 (3H, m), 1.57-1.48(1H, m)
【００７３】
工程３：化合物１６の合成
【化３２】
2004532854.tif 000033
イミド（化合物１５、１.４２ｇ、３.３４ミリモル）を化合物５の合成（実施例１−工程４）と同様の操作法に従って還元し、環化した。標題化合物（０.６３ｇ）は４６％収率でエナンチオマー混合物として得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１６と合致していた。
MS(ESP): 409 (M+)
1H NMR(CDCl3, 回転異性体混合物) : δ 7.35-7.08 (6H, m), 6.87-6.85 および 6.65-6.61(1H, ２セットm), 6.55(1H, s), 5.39-4.76 (7H, m), 3.79 (3H, s), 2.08-1.70 (6H, m)
【００７４】
工程４：９,１３−イミノ−オキサ−６−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−（９Ｃｌ）−（化合物１７）の合成
【化３３】
2004532854.tif 000034
環化生成物は化合物６の合成（実施例１−工程５）と同様の方法で脱保護した。標題化合物（化合物Ｇ）は定量的収率で得られた。
生成物のスペクトル分析は化合物１７と合致していた。
MS(ESP): 275(M+)
1H NMR(CDCl3) : δ 7.14(1H, d, J=8.7 Hz), 6.85(1H, dd, J=8.6, 2.5Hz), 6.59(1H, d, J=2.5 Hz), 5.43(1H, d, J=14.5 Hz), 4.83(1H, d, J=14.5 Hz), 4.94(1H, s), 3.86(1H, s), 3.80 (3H, s), 3.58(1H, s), 2.06-1.67 (6H, m)
【００７５】
以下に示すスキーム５は化合物ＫおよびＬの製造のために有用である。
【化３４】
2004532854.tif 000035
【００７６】
工程１：前駆体３Ｋ−３Ｌの合成
Ｎ−ｚ保護された２,６−ジカルボン酸１（１.０等量）を無水酢酸（０.０８Ｍ）中に懸濁し、３０分間６５℃に加熱し、その間、溶液は無色透明になった。混合物を室温に冷却し、濃縮して得られた油状物をトルエン２０mlに溶解し、再度濃縮した。トルエン処理を更に３回反復し、全ての痕跡量の無水酢酸を除去した。残存する油状物をトルエン（０.４５Ｍ）に溶解し、所望のフェンチルアミン（１.１等量）を添加し、混合物を室温で１.５時間攪拌した。この時点で、無水酢酸（フェネチルアミンに対して５Ｍ）を添加し、得られた溶液を１６時間室温で攪拌した。次に反応混合物を濃縮して油状物とし、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０〜４０：６０）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、油状物として前駆体３を得た。
【００７７】
工程２：前駆体３Ｋ−３Ｌから１２Ｋ−１２７Ｌへの変換のための一般的方法
前駆体（３Ｋ−３Ｌ）をＴＨＦ（０.２Ｍ）に溶解し、Ｌｉ（ＨＢＥｔ3）（１.７等量）を添加するために溶液を−７８℃に冷却した。−７８℃で３０分の後、メタノールを添加し、反応混合物を０℃まで加温した。１０分後、ＮａＨＣＯ3（飽和水性）および３０％Ｈ2Ｏ2を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に溶液を濃縮し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存する油状物を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡ（０.０２Ｍ）を添加した。１５時間室温で攪拌した後、ＢＦ3：ＯＥｔ3を添加し、質量スペクトルにより閉環および脱保護が完了したことが示されるまで混合物を室温で攪拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水性）で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９：１〜７０：３０）で精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、所望の４環式化合物１２７Ｋ−１２７Ｌを得た。
【００７８】
実施例５
化合物Ｋの合成
【化３５】
2004532854.tif 000036
工程１：化合物３Ｋの合成
化合物３Ｋはジ酸１（２.０ｇ、６.８ミリモル）、無水酢酸（１０.０ml）および２−（４−フルオロ）フェニルエチルアミン（１.０ｇ、７.１８ミリモル）を用いてスキーム５−工程１に従って製造した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、３Ｋ ２.２４ｇ得た（１からの収率８０％）。
生成物のスペクトル分析は化合物３Ｋと合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４１１.１（Ｍ++１）
【００７９】
工程２：化合物Ｋ（化合物１２７Ｋ）の合成
本化合物は３Ｋ（１.２ｇ、２.９ミリモル）、Ｌｉ（ＨＢＥｔ3）（４.９ml、４.９ミリモル）、ＴＨＦ（１５ml）、ＴＦＡ（２ml）、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）およびＢＦ3：ＯＥｔ3（１.０ml）を用いてスキーム５−工程２に従って製造した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、１２７Ｋ ０.５１９３ｇを得た（３Ｋからの収率６９％）。
生成物のスペクトル分析は化合物１２７Ｋと合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２６１.０（Ｍ+＋１）
【００８０】
実施例６
化合物Ｌの合成
【化３６】
2004532854.tif 000037
工程１：化合物３Ｌの合成
化合物３Ｌはジ酸１（２.０ｇ、６.８ミリモル）、無水酢酸（１０.０ml）および２−（４−メチル）フェニルエチルアミン（１.０１ｇ、７.１８ミリモル）を用いてスキーム５−工程１に従って製造した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、３Ｌ ２.１６ｇ得た（１からの収率７８％）。
生成物のスペクトル分析は化合物３Ｌと合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４０７.１（Ｍ+＋１）
【００８１】
工程２：化合物Ｌ（化合物１２７Ｌ）の合成
化合物１２７Ｌは３Ｌ（１.４８ｇ、３.６４ミリモル）、Ｌｉ（ＨＢＥｔ3）（６.１９ml、６.１９ミリモル）、ＴＨＦ（１８ml）、ＴＦＡ（５ml）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）およびＢＦ3：ＯＥｔ3（２.０ml）を用いてスキーム５−工程２に従って製造した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、１２７Ｌ ０.５５０ｇを得た（３Ｌからの収率６０％）。
生成物のスペクトル分析は化合物１２７Ｌと合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２５７.０（Ｍ+＋１）
【００８２】
以下に示すスキーム６はα,α−ジフルオロ酸の製造のために有用である。
【化３７】
2004532854.tif 000038
【００８３】
実施例７
α,α−ジフルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニル酢酸（化合物１８）の合成
【化３８】
2004532854.tif 000039
室温窒素下の無水塩化メチレン（１６ml）中の２−オキソ−３,４,５−トリメトキシフェニル酢酸（２.００ｇ、８.３２ミリモル）の攪拌溶液にジエチルアミノイオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ、８.８ml、６６.６ミリモル）を滴加した。反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物をアイスバス中で冷却し、水を慎重に添加して過剰なＤＡＳＴをクエンチングした。混合物を酢酸エチル(２×50ml)で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０〜３０：７０）で精製した。濃縮によりＮ,Ｎ−ジエチルアミド誘導体１.１９ｇが得られた（収率４５％）。塩基性の水層を濃塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濃縮により標題の酸が得られた。４時間還流下１０％ＮａＯＨと共にエタノール中の溶液を過熱することによりＮ,Ｎ−ジエチルアミド誘導体（化合物１９）を加水分解した。混合物を濃縮し、酸性化し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。溶媒を除去した後、２回分の採取物を合わせ、標題の酸１８を１.２１ｇ（収率５５％）得た。
生成物のスペクトル分析は化合物１８と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 6.85 (2H, s), 3.90 (6H, s), 3.89 (3H, s)
MS (APCI) 260.9 (M+H+)
生成物のスペクトル分析はＮ,Ｎ−ジエチルアミド誘導体（化合物１９）と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 6.77 (2H, s), 3.88 (9H, s), 3.45 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz)
MS (APCI) 318.1 (M+H+)
【００８４】
実施例８
α,α−ジフルオロ−４−クロロ−フェニル酢酸（化合物２０）の合成
【化３９】
2004532854.tif 000040
化合物２０は２−オキソ−４−クロロ−フェニル酢酸（２.００ｇ、１０.８ミリモル）およびＤＡＳＴ（１１.５ml、８６.７ミリモル）を用いて化合物１８の合成と同様の合成方法により製造した。精製によりＮ,Ｎ−ジエチルアミド誘導体１.１７ｇが得られた（化合物２１、４１％）。加水分解により標題の酸１.１１ｇが得られた（２０、全体で４９％）。
生成物のスペクトル分析は化合物２０と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 9.25(1H, br s), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS(APCI) 204.9(M+H+)
生成物のスペクトル分析はＮ,Ｎ−ジエチルアミド誘導体（化合物２１）と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.46 (2H, m), 7.40 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.25 (2H, m), 1.14 (2H, m), 1.10 (2H, m)
MS(APCI) 261.9 (M+H+)
【００８５】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌおよび化合物１８〜２１を用いて本発明のスルホンアミド、スルファミド、スルファメート、尿素、アミド、オキサリルジアミド、α,α−ジフルオロアリールアシルヘテロ２環誘導体を製造した。
【００８６】
【化４０】
2004532854.tif 000041
【００８７】
本発明のスルホンアミド化合物は以下のスキームＡ：
【化４１】
2004532854.tif 000042
［式中、ＸおよびＹは化合物（II）において定義した通りであり；
Ｒaは置換または未置換のアリール、アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される］
に示す方法において製造してよい。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００８８】
実施例１Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−１４−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−（化合物６３）の合成
【化４２】
2004532854.tif 000043
公開されている操作法（Katoh，S．等、WO 00／04020）に従って合成したアミン（化合物Ａ、０.０３６３ｇ、０.１２６ミリモル）をＤＭＦ（１ml）に溶解し、ｏ−トリルスルホニルクロリド（０.０２６０ｇ、０.１２５９ミリモル）、次いでエチルジイソプロピルアミン（０.０２１９ml、０.１２５ミリモル）を添加した。ＴＬＣおよび／または質量スペクトルで生成物の形成をモニタリングしながら混合物を１２時間室温で攪拌した。出発化合物の消失の後、反応混合物を塩水５mlに添加した。沈殿を濾過し、化合物６３０.０１８５ｇ（収率３４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ ０.１０Ｃ3Ｈ7ＮＯ ０.０５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６４.３７、Ｈ ６.２１、Ｎ ６.７７
実測値：Ｃ ６４.０５、Ｈ ６.６０、Ｎ ６.４２
【００８９】
実施例２Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−１４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（化合物３６）の合成
【化４３】
2004532854.tif 000044
公開されている操作法（Katoh，Ｓ．等、ＷＯ ０００４０２０）に従って合成した化合物Ａ（０.０３２６ｇ、０.１１８９ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−トリルスルホニルクロリド（０.０２５６ｇ、０.１３４２ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０２０５mL、０.１１６ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物３６０.０２４８ｇ（収率４９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ ０.１５Ｃ3Ｈ7ＮＯ・０.１５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６３.９８、Ｈ ６.２６、Ｎ ６.８４
実測値：Ｃ ６３.７、Ｈ ６.０５、Ｎ ６.４５
【００９０】
実施例３Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（化合物３７）の合成
【化４４】
2004532854.tif 000045
化合物Ｂ（０.０３３９ｇ、０.１２６ミリモル、公開されている操作法［Katoh，S．等，WO 00／04020］に従って合成）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−トリルスルホニルクロリド（０.０２３７ｇ、０.１２６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０２１mL、０.１２６ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物３７０.０２５５ｇ（収率４７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１０Ｃ3Ｈ7ＮＯ・０.４Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６３.４５、Ｈ ６.２８、Ｎ ６.６７
実測値：Ｃ ６３.１１、Ｈ ６.００、Ｎ ６.３０
【００９１】
実施例４Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−（化合物３８）の合成
【化４５】
2004532854.tif 000046
化合物Ｂ（０.０５３２ｇ、０.１９５４ミリモル、公開されている操作法［Katoh，S．等、WO 0004020］に従って合成）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（０.０６８０ｇ、０.２９３ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０３３９mL、０.１９５ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物３８０.０６９１ｇ（収率７５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６９.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.０５Ｃ3Ｈ7ＮＯ・０.６５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６４.９０、Ｈ ７.０１、Ｎ ５.９３
実測値：Ｃ ６４.５、Ｈ ６.７８、Ｎ ５.６３
【００９２】
実施例５Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−（化合物３９）の合成
【化４６】
2004532854.tif 000047
化合物Ｂ（０.０５２１ｇ、０.１９１ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−ｉ−プロピルフェニルスルホニルクロリド（０.０６２６ｇ、０.２８６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０３３mL、０.１９１ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物３９０.０５３９ｇ（収率６２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５５.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.４５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６２.４６、Ｈ ６.９０、Ｎ ５.８３
実測値：Ｃ ６２.１８、Ｈ ６.２８、Ｎ ５.６０
【００９３】
実施例６Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（化合物４０）の合成
【化４７】
2004532854.tif 000048
化合物Ｃ（０.１０６０ｇ、０.３５０ミリモル）、ＤＭＦ（２mL）、ｐ−トリルスルホニルクロリド（０.２００ｇ、１.０５ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６０mL、０.３５０ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、水層中に生成物を得た。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４００.１４０９ｇ（収率８８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６３.７０、Ｈ ６.４６、Ｎ ５.９７
実測値：Ｃ ６４.０３、Ｈ ６.６５、Ｎ ５.６８
【００９４】
実施例７Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［（フェニルメチル）スルホニル］−（化合物４１）の合成
【化４８】
2004532854.tif 000049
化合物Ｃ（０.１０７０ｇ、０.３５４ミリモル）、ＤＭＦ（２mL）、ベンジルスルホニルクロリド（０.２０２５ｇ、１.０６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６１mL、０.３５４ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、水層中に生成物を得た。水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４１０.０５９ｇ（収率３７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６２.９０、Ｈ ６.２７、Ｎ ５.９６
実測値：Ｃ ６２.８３、Ｈ ６.５４、Ｎ ５.６４
【００９５】
実施例８Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物４２）の合成
【化４９】
2004532854.tif 000050
化合物Ｃ（０.１０２１ｇ、０.３３７ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（０.２３０３ｇ、０.９９３ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５８mL、０.３３７ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４２０.１３９６ｇ（収率８３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９９.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ）
計算値：Ｃ ６５.０４、Ｈ ６.８７、Ｎ ５.６２
実測値：Ｃ ６５.１９、Ｈ ７.０２、Ｎ ５.２４
【００９６】
実施例９Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−（化合物４３）の合成
【化５０】
2004532854.tif 000051
化合物Ｃ（０.１０５６ｇ、０.３４９ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−ｉ−プロピルフェニルスルホニルクロリド（０.２１７１ｇ、０.９９３ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５７６mL、０.３６９ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４３０.１４２ｇ（収率８４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８５.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ）
計算値：Ｃ ６４.４４、Ｈ ６.６６、Ｎ ５.７８
実測値：Ｃ ６４.５０、Ｈ ６.９４、Ｎ ５.５２
【００９７】
実施例１０Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（４−エチルフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物４４）の合成
【化５１】
2004532854.tif 000052
化合物Ｃ（０.１０４９ｇ、０.３４７ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−エチルフェニルスルホニルクロリド（０.２０３１ｇ、０.９９３ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５７６mL、０.３６９ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４４０.１３１１ｇ（収率８０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７１.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.３Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６４.８４、Ｈ ６.９４、Ｎ ５.６４
実測値：Ｃ ６４.８５、Ｈ ７.０８、Ｎ ５.４７
【００９８】
実施例１１Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物４７）の合成
【化５２】
2004532854.tif 000053
化合物Ｃ（０.１００３ｇ、０.３３１ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｏ−ブロモフェニルスルホニルクロリド（０.２６９５ｇ、１.０５ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５６mL、０.３３１ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４７０.１１７３ｇ（収率６８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３.０（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ5Ｓ・０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ５３.７２、Ｈ ５.１１、Ｎ ５.２４
実測値：Ｃ ５４.０９、Ｈ ４.９８、Ｎ ４.９１
【００９９】
実施例１２Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物４８）の合成
【化５３】
2004532854.tif 000054
化合物Ｃ（０.１０５３ｇ、０.３４８ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｍ−ブロモフェニルスルホニルクロリド（０.２７３９ｇ、１.０７ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５７mL、０.３４８ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４８０.１４７２ｇ（収率８１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３.０（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ5Ｓ・０.３Ｃ6Ｈ14・０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ５４.４３、Ｈ ５.４７、Ｎ ５.００
実測値：Ｃ ５４.５７、Ｈ ５.３４、Ｎ ４.６１
【０１００】
実施例１３Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物４９）の合成
【化５４】
2004532854.tif 000055
化合物Ｃ（０.１１０３ｇ、０.３６５ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリド（０.２８００ｇ、１.１０ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６１mL、０.３６５ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物４９０.１４７２ｇ（収率７５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３.０（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ5Ｓ・０.５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ５６.１０、Ｈ ５.１７、Ｎ ４.９５
実測値：Ｃ ５６.４９、Ｈ ４.８９、Ｎ ５.０３
【０１０１】
実施例１４Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（２,４−ジニトロフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物５０）の合成
【化５５】
2004532854.tif 000056
化合物Ｃ（０.１０２４ｇ、０.３３８ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、２,４−ジニトロフェニルスルホニルクロリド（０.２７１ｇ、１.０２ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５９mL、０.３３８ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５００.０４８１ｇ（収率２７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５３３.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ5Ｓ・０.２５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ５３.１１、Ｈ ５.００、Ｎ １０.１１
実測値：Ｃ ５３.１２、Ｈ ４.７６、Ｎ ９.７２
【０１０２】
実施例１５Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［［２−（１−ナフタレニル）エチル］スルホニル］（化合物５１）の合成
【化５６】
2004532854.tif 000057
化合物Ｃ（０.１０２８ｇ、０.３４０ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、２−（１−ナフチル）エタンスルホニルクロリド（０.２５９ｇ、１.０２ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５９mL、０.３３８ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５１０.０２０３ｇ（収率１７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１５Ｃ6Ｈ14・０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６６.７０、Ｈ ６.５７、Ｎ ５.００
実測値：Ｃ ６６.９１、Ｈ ６.４８、Ｎ ４.７１
【０１０３】
実施例１６Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（［１,１′−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物５２）の合成
【化５７】
2004532854.tif 000058
化合物Ｃ（０.１０７６ｇ、０.３５６ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、４−ビフェニルスルホニルクロリド（０.２７５ｇ、１.０７ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６２mL、０.３５６ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５２０.１３５１ｇ（収率７３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１９.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６６.５５、Ｈ ５.９９、Ｎ ５.１４
実測値：Ｃ ６６.４２、Ｈ ５.８７、Ｎ ５.２０
【０１０４】
実施例１７Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ‐１４−［［３−［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］フェニル］スルホニル］（化合物５５）の合成
【化５８】
2004532854.tif 000059
化合物４８（０.０５０ｇ、０.０９８５ミリモル）をトルエン（０.５mL）中の３,５,５−トリメトキシアニリン（０.０１８９ｇ、０.１１４ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.００２４ｇ、０.００２４９ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（０.０４３６ｇ、０.１３４ミリモル）および（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（０.００７２ｇ、０.０１０５ミリモル）に室温で合わせた。混合物を１８時間還流下に加熱し、その後室温に戻した。Ｅｔ2Ｏ（１.０mL）を混合物に添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解し、シリカ上に再濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５５０.０２３ｇ（収率３８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）６２４.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ8Ｓ・０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６１.７７、Ｈ ６.３１、Ｎ ６.３４
実測値：Ｃ ６２.１４、Ｈ ６.２８、Ｎ ６.０３
【０１０５】
実施例１８Ａ
安息香酸，２−［［３−［（５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−イル）スルホニル］フェニル］アミノ］−，エチルエステル（化合物５６）の合成
【化５９】
2004532854.tif 000060
化合物４８（０.０５０ｇ、０.０９８５ミリモル）をトルエン（０.５mL）中のアントラニル酸エチルエステル（０.０１８９ｇ、０.１１４ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.００２３ｇ、０.００２４９ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（０.０４３６ｇ、０.１３４ミリモル）および（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（０.００７２ｇ、０.０１０５ミリモル）に室温で合わせた。混合物を１８時間還流下に加熱し、その後室温に戻した。Ｅｔ2Ｏ（１.０mL）を混合物に添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解し、シリカ上に再濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５６０.０２３ｇ（収率７６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）６０６.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.１５ＣＨ2Ｃｌ2・０.９ＣＨ3ＯＨ）
計算値：Ｃ ６１.３３、Ｈ ６.０６、Ｎ ６.４９
実測値：Ｃ ６１.５１、Ｈ ６.０４、Ｎ ６.１２
【０１０６】
実施例１９Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物５７）の合成
【化６０】
2004532854.tif 000061
化合物４９（０.０５０ｇ、０.０９８５ミリモル）をトルエン（１.０mL）中のＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.００３３ｇ、０.００２９ミリモル）に室温で合わせ、１５分間攪拌した。その後、３,４−ジクロロフェニルボロン酸（０.０２７ｇ、０.１４３７ミリモル）、次いでＮａ2ＣＯ3水溶液（０.０２０３ｇ、水０.９mL中の０.１９１６ミリモル）を混合物に添加した。混合物を１８時間還流下に加熱し、その後室温に戻した。酢酸エチル（５mL）を添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解し、シリカ上に再濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５７０.０３１８ｇ（収率５６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５８７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.４５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６０.７９、Ｈ ５.５２、Ｎ ４.４７
実測値：Ｃ ６０.９１、Ｈ ５.６０、Ｎ ４.０８
【０１０７】
実施例２０Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（３′,４′−ジクロロ［１,１′−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物５８）の合成
【化６１】
2004532854.tif 000062
化合物４８（０.０５０ｇ、０.０９８５ミリモル）をトルエン（１.０mL）中のＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.００３３ｇ、０.００２９ミリモル）に室温で合わせ、１５分間攪拌した。その後、３,４−ジクロロフェニルボロン酸（０.０２７ｇ、０.１４３７ミリモル）、次いでＮａ2ＣＯ3水溶液（０.０２０３ｇ、水０.９mL中の０.１９１６ミリモル）を混合物に添加した。混合物を１８時間還流下に加熱し、その後室温に戻した。酢酸エチル（５mL）を混合物に添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2１０mlに溶解し、シリカ上に再濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５８０.０４７９ｇ（収率８５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５８７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.４５Ｃ6Ｈ14・０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ５９.５９、Ｈ ５.２３、Ｎ ４.４７
実測値：Ｃ ５９.２３、Ｈ ５.３３、Ｎ ４.１１
【０１０８】
実施例２１Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ（化合物５９）の合成
【化６２】
2004532854.tif 000063
化合物Ｃ（０.１０６９ｇ、０.３５３ミリモル）、ＤＭＦ（１mL）、４−シアノベンゼンクロリド（０.２１６９ｇ、１.０７ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６６mL、０.３５６ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物５９０.１２７１ｇ（収率８８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６８.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.３Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６２.８１、Ｈ ５.９７、Ｎ ８.５２
実測値：Ｃ ６２.９８、Ｈ ５.９４、Ｎ ８.１２
【０１０９】
実施例２２Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［（３−メチルフェニル）スルホニル］（化合物６４）の合成
【化６３】
2004532854.tif 000064
化合物Ｃ（０.１０３ｇ、０.３４０ミリモル）、ＤＭＦ（２mL）、ｍ−トリルスルホニルクロリド（０.１９４ｇ、１.０２ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０５９mL、０.３４０ミリモル）を用い、実施例１Ａと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、水層中に生成物を得た。水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物６４０.１２４４ｇ（収率８０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ ０.３Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６３.７０、Ｈ ６.４６、Ｎ ５.９７
実測値：Ｃ ６４.２０、Ｈ ６.７５、Ｎ５.６２
【０１１０】
実施例２３Ａ
７,１１−イミノ−２Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］アゾシン−３,６（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン，２−（３,５−ジメトキシフェニル）−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−１２−［（フェニルメチル）スルホニル］（化合物２３）の合成
【化６４】
2004532854.tif 000065
公開されている操作法（Guo，C．等, Tetrahedron Lett．2000，41，5307-5311）に従って製造したアミン（化合物Ｆ、５０mg、０.１４５）をＣＨ2Ｃｌ2（１mL）に溶解した。トリエチルアミン（０.１mL）、次いでベンジルスルホニルクロリド（４２mg、０.２２ミリモル）を溶液に添加した。１時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）で希釈し、塩水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し濃縮した。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物６０mg（収量８３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２３と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.37(5H, m), 6.43 (3H, m), 5.49(1H, s), 4.48 (2H, AB), 4.39 (1H, s), 4.25 (3H, s), 3.80 (6H, s)
HRMS (FAB): C25H28N3O6S (M+H+)としての: 計算値 498.1699; 実測値 498.1712
【０１１１】
実施例２４Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−ジメトキシ（化合物６０）の合成
【化６５】
2004532854.tif 000066
化合物Ｂおよび公開されている操作法（Naegeli，C．等, Helv．Chim．Acta．1939，21，1746-1756）に従って合成した２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロリドから実施例２３Ａと同様の合成法により本化合物を製造した。収率５５％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６０と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 8.12(1H, d, J=2.4 Hz), 7.28(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.95(1H, d, J=8.5 Hz), 6.90(1H, d, J=8.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 6.38 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.81(1H, br s), 4.74-4.66(1H, m), 4.49(1H, br s), 4.40(1H, s), 3.78 (3H, s), 2.73-2.61(1H, m), 2.44-1.66 (7H, m)
MS(ESP) 448(M+H+)
元素分析値(C21H22ClN3O4S)
計算値: C 56.31, H 4.95, N 9.38
実測値: C 56.28, H 4.92, N 9.35
【０１１２】
実施例２５Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル‐１４−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−，（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）（化合物２６）の合成
【化６６】
2004532854.tif 000067
アミン（化合物Ｄ、１.１ミリモル）をジクロロメタン１０mLに室温で溶解し、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（２２０mg、１.１６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１４０mL、１.３ミリモル）を混合物に添加した。室温で１時間攪拌後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル上に精製し、淡黄色固体として得られた生成物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、濾過して収集し、標題化合物を収量４６％で得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２６と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ7.29-7.03 (7H, m), 6.93(1H, d, J=6.9 Hz), 5.11(1H, s), 5.01-4.96 (1H, s), 4.39 (2H, s), 2.38(1H, dd, J=16.1, 6.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J=16.6, 3.9Hz), 2.16 (3H, s), 2.05-1.63 (6H, m), 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz)
元素分析値(C23H26N2O3S 0.1H2O)
計算値: C 66.99, H 6.41, N 6.79, S 7.78
実測値: C 66.94, H 6.33, N 6.79, S 7.63
【０１１３】
実施例２６Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−１４−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−，(６Ｒ,９Ｒ,１３Ｓ,１３ａＳ）（化合物２５）の合成
【化６７】
2004532854.tif 000068
化合物Ｅ（５４mg、０.２ミリモル）、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（４５mg、０.２４ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.０３mL、０.２８ミリモル）から実施例２４Ａと同様にして本化合物を製造し、標題化合物１５mg（収率１８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２５と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.28-7.03 (7H, m), 6.93(1H, d, J=6.9 Hz), 5.11(1H, s), 5.01-4.95(1H, m), 4.39(2H, s), 2.38(1H, dd, J=16.1, 6.1 Hz), 2.25(1H, dd, J=16.6, 3.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.05-1.63 (6H, m), 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz)
元素分析値(C23H26N2O3S 0.3H2O)
計算値: C 66.41, H 6.45, N 6.74, S 7.71
実測値: C 66.22, H 6.39, N 6.70, S 7.50
【０１１４】
実施例２７Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル‐１４−（１−ナフタレニルスルホニル）−，（６Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）（化合物２７）の合成
【化６８】
2004532854.tif 000069
ジクロロメタン５mL中の化合物Ｄ（６８mg、０.２６ミリモル）、１−ナフタレンスルホニルクロリド（７０mg、０.３１ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.０４mL、０.３８ミリモル）から実施例２４Ａと同様にして本化合物を製造した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離剤としてシリカゲル上に精製し、標題化合物２５mg（収率２１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２７と合致していた
1H NMR(CDCl3, 回転異性体混合物, 主回転異性体について記録): δ 8.07 (2H, d, J=7.3Hz), 7.82(1H, d, J=8.3 Hz), 7.71(1H, d, J=7.6 Hz), 7.43(1H, t, J=7.2 Hz), 7.35-6.89 (5H, m), 6.72(1H, d, J=7.3 Hz), 5.11-5.03(1H, m), 4.89(1H, s), 4.54(1H, s), 4.40(1H, s), 2.46-1.60 (8H, m), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz)
元素分析値(C26H26N2O3S 0.6H2O)
計算値: C 68.28, H 5.99, N 6.13, S 7.01
実測値: C 68.27, H 6.02, N 6.14, S 6.93
【０１１５】
実施例２８Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−１４−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−，（９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）（化合物２４）の合成
【化６９】
2004532854.tif 000070
ラセミ体のジメトキシイソキノリン化合物（５０２mg、１.６６ミリモル）をＤＭＦ １０mL中の（Ｒ）−マンデル酸（１９０mg、１.２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.４９ｇ、３.９２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.５mL、４.５ミリモル）と室温で２時間反応させた。混合物を重炭酸ナトリウム冷水溶液に滴加した。得られた沈殿物を濾過により収集した。濾液を酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物および固体を合わせ、留保した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで〜ｐＨ１１に塩基性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物を先に得られた有機物と合わせ、０.５Ｎ ＨＣｌ（３×）、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固し、留保した。酸性の水性洗浄液を１０Ｎ ＮａＯＨで〜ｐＨ１１に塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固して主に一方のエナンチオマーとして回収されたイソキノリン化合物（約〜８０ee）を得た。この粗製の残存物の一部（７７mg、０.２５ミリモル）をジクロロメタン５mL中のｍ−トルエンスルホニルクロリド（５７mg、０.３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.０３６mL、０.３３ミリモル）と室温で１時間反応させた。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物を酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエステルから結晶化した。結晶生成物を酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエステル／へキサンで磨砕し、濾過により収集し、標題化合物３３mg（収率２９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２４と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.21-7.09 (4H, m), 6.32(1H, d, J=2.3 Hz), 6.00(1H, d, J=2.3Hz), 4.94(1H, s), 4.73-4.68(1H, m), 4.50-4.47 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.50(1H, dt, J=12.9, 3.0Hz), 2.23 (3H, s), 2.23-1.63 (8H, m)
元素分析値(C24H28N2O5S)
計算値: C 63.14, H 6.18, N 6.14, S 7.02
実測値: C 62.92, H 6.20, N 6.07, S 6.94
【０１１６】
実施例２９Ａ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−１４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルホニル］−，(６Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）（化合物３５）の合成
【化７０】
2004532854.tif 000071
化合物Ａ（１４５mg、０.３７ミリモル）、酢酸エチル／エタノール５mL中のＰｄ／Ｃ（１０％、５０mg）、その後塩酸４′−ピリジルオキシ−４−フェニルスルホニルクロリド（１００mg、０.３３ミリモル）およびジクロロメタン５mL中のＮ−メチルモルホリン（１００mg、０.９９ミリモル）を用い、実施例２５Ａと同様にして本化合物を製造した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜５％メタノール）により精製し、標題化合物６５mg（収率３６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３５と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ8.54 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.32-7.19(5H, m), 6.98(1H, d, J=7.5Hz), 6.83 (2H, d, J=6.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.9 Hz), 5.14(1H, s), 5.07-5.02(1H, m), 4.44(1H, m), 4.38(1H, m), 2.48(1H, dd, J=15.7, 6.3 Hz), 2.34(1H, dd, J=16.1, 3.2 Hz), 2.27-1.60 (6H, m), 1.17 (3H, d, J=7.4 Hz)
元素分析値(C27H27N3O4S)
計算値: C 66.24, H 5.56, N 8.58, S 6.55
実測値: C 66.05, H 5.81, N 8.34, S 6.44
【０１１７】
実施例３０Ａ
化合物１３０の合成
【化７１】
2004532854.tif 000072
化合物Ｌ（０.１００ｇ、０.３９ミリモル）、ＤＭＦ（３.３ml）、塩化３−メチルスルホニル（０.１６ｇ、０.８９ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０７ml、０.３９ミリモル）を用い、スキームＡに従い本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過したところ極めて少量の生成物しか得られなかったため、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物１３００.０６７ｇ（収率４２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４１１.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.２Ｃ4Ｈ8Ｏ：０.２５Ｃ6Ｈ18）
計算値：Ｃ ６７.２９、Ｈ ６.３８、Ｎ ６.８２
実測値：Ｃ ６７.９７、Ｈ ６.６２、Ｎ ５.８８
【０１１８】
実施例３１Ａ
化合物１４５の合成
【化７２】
2004532854.tif 000073
化合物Ａ（０.１００ｇ、０.３３０ミリモル）、ＤＭＦ（３ml）、フェニルスルホニルクロリド（０.０８８ｇ、０.４９６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（０.０６４ml、０.４９６ミリモル）を用い、スキームＡに記載の通り本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物１４５０.１３３ｇ（収率９１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４３.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６２.０５、Ｈ ５.９５、Ｎ ６.２９
実測値：Ｃ ６２.０２、Ｈ ６.０６、Ｎ ６.１９
【０１１９】
実施例３２Ａ
化合物１５４の合成
【化７３】
2004532854.tif 000074
アセトニトリル２５mL中の化合物Ａ（０.２ｇ、０.７３ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０.３２５ｇ、１.８ミリモル）および炭酸カリウム（０.２５５ｇ、１.８３ミリモル）の混合物をＮ2下に１５時間攪拌した。試料を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し濃縮した。粗製の試料をクロマトグラフ（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中の７０％酢酸エチルおよび５％メタノール）に付し、白色固体として標題化合物０.２ｇ（６６％）を得た。Ｍ＋１＝４１７.１；融点＞２３０℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５４と合致していた。
Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ1（４１６.５０３）の元素分析値
計算値：Ｃ ５７.６８、Ｈ ５.８１、Ｎ １３.４５、Ｓ ７.７０
実測値：Ｃ ５７.３５、Ｈ ５.８３、Ｎ １３.１９、Ｓ ７.８５
【０１２０】
実施例３３Ａ
化合物１５５の合成
【化７４】
2004532854.tif 000075
適切な出発物質を用い、化合物１５４と同様にして本化合物を製造した。クリーム状固体を生成した。融点＝２０２〜２０３℃、Ｍ＋１＝４１９.１。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５５と合致していた。
Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2（４１８.５３２）の元素分析値
計算値：Ｃ ５７.２２、Ｈ ５.３２、Ｎ ６.６７、Ｓ １５.２８、Ｈ2Ｏ ０.３０
実測値：Ｃ ５６.８３、Ｈ ５.１８、Ｎ ６.４３、Ｓ １５.０７、Ｈ2Ｏ ０.１８
【０１２１】
実施例３４Ａ
化合物１５６の合成
【化７５】
2004532854.tif 000076
適切な出発物質を用い、化合物１５４と同様にして本化合物を製造した。クリーム状固体を生成した。融点＝２３０〜２３１℃、Ｍ＋１＝４１４.１。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５６と合致していた。
Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2（４１３.４９６）の元素分析値
計算値：Ｃ ６１.００、Ｈ ５.６１、Ｎ １０.１６、Ｓ ７.７５
実測値：Ｃ ６０.７５、Ｈ ５.７８、Ｎ ９.９８、Ｓ ７.８８
【０１２２】
本発明のスルファミドおよびスルファメートはそれぞれ以下のスキームＢおよびＣに示した方法により製造してよい。
【化７６】
2004532854.tif 000077
式中、Ｒ′およびＲ″は水素、置換または未置換のアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ′とＲ″は隣接する窒素原子と一緒になって置換または未置換の複素環を形成する。
【０１２３】
【化７７】
2004532854.tif 000078
式中、Ｒbは水素、置換または未置換のアルキルおよびアリールから選択される。
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【０１２４】
実施例１Ｂ
スルファモイルクロリドＡの合成
【化７８】
2004532854.tif 000079
公開されている操作法（Katoh，S. 等、WO 0004020）に従って製造した化合物Ｂ（１.１ｇ、４.０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０mL）にトリエチルアミン（３mL）およびＣｌＳＯ3Ｈ（０.５６５ｇ、４.８５ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を約２５℃に加温し、その温度で約２時間攪拌した。その後溶液を真空下に濃縮し、その後ベンゼン（２×２０mL）を添加し、痕跡量のＥｔ3Ｎおよび水を蒸発除去した。ベンゼン（３０mL）およびＰＣｌ5（１.２６ｇ、６.０６ミリモル）を残存物に添加した。懸濁液を還流下に約３０分間加熱し、その後約２５℃に冷却し、氷冷したＮａＯＨ溶液（６０mL）に注ぎ込んだ。水性の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×３５mL）で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、オフホワイトの固体として標題化合物１.２５ｇ（収率８３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によればスルファモイルクロリドＡと合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 6.82(1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.64(1H, d, J=8.6 Hz), 5.12(1H, m), 4.84(1H, m), 4.64(1H, s), 4.58(1H, m), 3.79 (3H, s), 3.16-2.95 (2H, m), 2.72(1H, m), 2.35(1H, m)
【０１２５】
実施例２Ｂ
スルファモイルクロリドＢの合成
【化７９】
2004532854.tif 000080
スルファモイルクロリドＡと同様の合成法により化合物ＣからスルファモイルクロリドＢを製造した。収率３５％で得られた標題化合物は、副生成物として分離不能な塩化物（スルファモイルクロリドＣ）〜２５％（モル／モル）を含んでいた。
生成物のスペクトル分析によればスルファモイルクロリドＢと合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 6.38(1H, d, J=2.1 Hz), 6.23(1H, d, J=2.3 Hz), 5.18(1H, m), 4.99(1H, m), 4.66(1H, br s), 4.59(1H, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.63(1H, m), 2.77(1H, m), 2.56(1H, d, J=16.2 Hz)
【０１２６】
実施例３Ｂ
スルファモイルクロリドＤの合成
【化８０】
2004532854.tif 000081
スルファモイルクロリドＡと同様の合成法により化合物Ｄ（化合物６）から本化合物を合成した。標題化合物を収率４２％で得た。
生成物のスペクトル分析によればスルファモイルクロリドＤと合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.38(1H, br d), 7.35-7.22 (2H, m), 7.14(1H, br d), 5.23(1H, br s), 5.03(1H, s, J=6.3 Hz), 4.58(1H, br s), 4.54(1H, s), 3.19(1H, dd, J=16.2, 6 Hz), 2.56(1H, dd, J=16.8, 5.4 Hz), 2.45(1H, m), 2.25(1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz)
【０１２７】
実施例４Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）（化合物２８）の合成
【化８１】
2004532854.tif 000082
３,４,５−トリメトキシアニリン（１５０mg、０.８２ミリモル）の３,５−ルチジン溶液（２mL）にＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中のスルファモイルクロリドＡ（２００mg、０.５４ミリモル）を２５℃で添加した。２０時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）で希釈し、５％ＨＣｌ溶液（氷冷、２×４０mL）および塩水（１×５０mL）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として標題化合物１９０mg（収率６８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２８と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.09(1H, d, J=8.5 Hz), 6.73(1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 6.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.12(1H, br s), 5.94 (2H, s), 4.8-4.69 (2H, m), 4.50(1H, br s), 4.44(1H, m), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.70 (6H, s), 2.85 (1H, td, J=11.7, 4.0 Hz), 2.65(1H, m), 2.51(1H, dt, J=16.0, 3.6 Hz), 2.17(1H, m)
MS(ESP) 陽性 518 (M+Na+); 陰性 516(M-H+)
【０１２８】
実施例５Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物２９）の合成
【化８２】
2004532854.tif 000083
６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ（１５０mg、１.１７ミリモル）の３,５−ルチジン溶液（２mL）にＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中のスルファモイルクロリドＡ（１１０mg、０.２９７ミリモル）を２５℃で添加した。２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、濃ＣｕＳＯ4溶液（２×４０mL）で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として標題化合物１０９.５mg（収率８０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２９と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 8.48 (1H, br s), 7.94 (1, d, J=2.8 Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 6.57(1H, d, J=2.8 Hz), 4.73-4.85 (2H, m), 4.55(1H, s), 4.36(1H, m), 3.82 (3H, s), 2.96-2.76 (2H, m), 2.59(1H, m)
HRMS (MALDI) : C21H24ClN4O4S (M+H+)としての計算値 463.1201; 実測値 463.1184
【０１２９】
実施例６Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ（化合物２２）の合成
【化８３】
2004532854.tif 000084
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率４９％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物２２と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.13(1H, d, J=8.9 Hz), 6.86(1H, t, J=8.5 Hz), 6.81-6.74 (1H, m), 6.48-6.64 (4H, m), 4.86-4.74 (2H, m), 4.54(1H, s), 4.36 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.98-2.75 (2H, m), 2.66-2.56(1H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 2.05-1.75 (5H, m)
HRMS (MALDI): C22H23F2N3O4SNa (M+Na+) としての計算値486.1270; 実測値 486.1255
【０１３０】
実施例７Ｂ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−（１−ピペリジニルスルホニル）−（化合物３０）の合成
【化８４】
2004532854.tif 000085
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５９％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３０と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.20(1H, d, J=8.9 Hz), 6.80(1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 6.65(1H, d, J=2.8 Hz), 4.88-4.79(1H, m), 4.71(1H, m), 4.57(1H, br s), 4.18(1H, m), 3.78 (3H, s), 3.15-2.90 (2H, m), 2.81-2.64 (5H, m)
HRMS (MALDI): C21H30N3O4S (M+H+)としての計算値420.1952; 実測値 420.1970
【０１３１】
実施例８Ｂ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−（４−モルホリニルスルホニル）−（化合物３１）の合成
【化８５】
2004532854.tif 000086
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５９％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３１と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 6.81(1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.66(1H, d, J=2.7 Hz), 4.90-4.80(1H, m), 4.72(1H, m), 4.59(1H, br s), 4.22(1H, m), 3.78 (3H, s), 3. 38 (4H, m), 3.13-2.9 (2H, m), 2.8-2.65(5H, m), 2.20(1H, m)
HRMS (MALDI): C20H28N3O5S (M+H+)としての計算値422.1744; 実測値 422.1761
【０１３２】
実施例９Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルファノミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−８−オキソ−（化合物３２）の合成
【化８６】
2004532854.tif 000087
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率３１％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３２と合致していた
1H NMR(CDCl3) : δ 7.28(1H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 6.72(1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.38(1H, d, J=8.5 Hz), 6.32(1H, s), 4.85-4.80(1H, m), 4.79- 4.72(1H, m), 4.51(1H, s), 4.36(1H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.03-2.87 (2H, m), 2.69-2.57(1H, m), 2.23-2.09(1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.97-1.77 (3H, m)
HRMS (MALDI): C22H27N4O5S (M+H+)としての計算値459.1697; 実測値 459.1701
【０１３３】
実施例１０Ｂ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（シス−２,６−ジメチル−４−モルホリニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−（化合物３３）の合成
【化８７】
2004532854.tif 000088
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率９６％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３３と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.45(1H, d, J=8.9 Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 6.91(1H, d, J=2.6 Hz), 5.17-5.08(1H, m), 4.97(1H, br s), 4.84(1H, s), 4.43(1H, br s), 4.02 (3H, s), 3.54-3.66(1H, m), 3.46-3.06 (5H, m), 2.99-2.90(1H, m), 2.53-2.02 (8H, m), 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.4Hz)
MS(ESP) 450(M+H+)
元素分析値(C22H31N3O5S)
計算値: C 58.78, H 6.95, N 9.35
実測値 C 58.92, H 7.00, N 9.22
【０１３４】
実施例１１Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物３４）の合成
【化８８】
2004532854.tif 000089
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＢ（スルファモイルクロリドＣ２５％モル／モルを含む）から本化合物を製造した。収率５３％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物３４と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.91(1H, br s), 6.94(1H, q, d=8.7Hz), 6.81(1H, m), 6.70(1H, m), 6.34(1H, d, J=2.3 Hz), 6.17(1H, d < J=2.4 Hz), 4.9-4.75 (2H, m), 4.59(1H, br s), 4.34(1H, m), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.84-2.59 (2H, m), 2.42(1H, d, J=15.6 Hz)
HRMS (MALDI): C23H26F2N3O5S(M+H+) としての計算値 494.1556; 実測値 494.1575
【０１３５】
実施例１２Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（２,３,４−トリフルオロフェニル）−（化合物４５）の合成
【化８９】
2004532854.tif 000090
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５１％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４５と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 6.97(1H, d, J=9.4 Hz), 6.65-6.47 (3H, m), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 6.18(1H, s), 4.77-4.64 (2H, m), 4.44(1H, s), 4.37(1H, s), 3.72 (3H, s), 2.86-2.63 (2H, m), 2.54-2.44(1H, m), 2.22-2.08(1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.89-1.7 (3H, m)
MS(ESP) 482(M+H+)
元素分析値(C22H22F3N3O4S 0.35H2O)
計算値: C 54.17, H 4.69, N 8.61
実測値: C 54.40, H 4.89, N 8.22
【０１３６】
実施例１３Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−（化合物４６）の合成
【化９０】
2004532854.tif 000091
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５８％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物４６と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.23(1H, s), 6.93(1H, d, J=8.7Hz), 6.59(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.42(1H, d, J=2.8 Hz), 6.31 (2H, dd, J=8.9, 5.8 Hz), 4.67-4.58 (2H, m), 4.38(1H, s), 4.17(1H, s), 3.63 (3H, s), 2.81-2.64 (2H, m), 2.52-2.39(1H, m), 2.05-1.89(1H, m), 1.88-1.55 (5H, m)
MS(ESP) 482(M+H+)
元素分析値(C22H22F3N3O4S)
計算値: C 54.88, H 4.61, N 8.73
実測値: C 54.93, H 4.64, N 8.56
【０１３７】
実施例１４Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−（化合物５３）の合成
【化９１】
2004532854.tif 000092
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率４２％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５３と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 6.84-6.65 (3H, m), 6.52(1H, d, J=2.6Hz), 6.25(1H, s), 4.85-4.74 (2H, m), 4.53(1H, s), 4.40(1H, s), 3.78 (3H, s), 2.96-2.80 (2H, m), 2.66-2.55(1H, m), 2.30-2.15(1H, m), 2.09-2.0 (2H, m), 1.97-1.80 (3H, m)
MS(ESP) 482(M+H+)
元素分析値(C22H22F3N3O4S)
計算値: C 54.88, H 4.61, N 8.73
実測値: C 54.71, H 4.73,N 8. 54
【０１３８】
実施例１５Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−（化合物５４）の合成
【化９２】
2004532854.tif 000093
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５０％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物５４と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.67(1H, d, J=2.4 Hz), 7.14(1H, d, J=9.2 Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 3.2 Hz), 6.75(1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.60(1H, d, J=2.6Hz), 6.29 (1H, d, J=8.9 Hz), 4.87-4.82(1H, m), 4.80-4.73(1H, m), 4.53(1H, s), 4.36(1H, br s), 3.83 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.04-2.89 (2H, m), 2.71-2.59(1H, m), 2.25-2.10(1H, m), 2.09-1.79 (6H, m)
MS(ESP) 514(M+H+)
元素分析値(C25H31N5O5S)
計算値: C 58.21, H 6.28, N 12.76
実測値: C 58.22, H 6.26, N 12.67
【０１３９】
実施例１６Ｂ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（シス−２,６−ジメチル−４−モルホリニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物６１）および９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（シス−２,６−ジメチル−４−モルホリニル）スルホニル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−４−クロロ−（化合物６２）の合成
【化９３】
2004532854.tif 000094
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＢ（スルファモイルクロリドＣ２５％モル／モルを含む）から本化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の３.５％ＴＨＦ）から３つの画分が収集された：化合物６２３０mg、化合物６１７０mg、および化合物６２と化合物６１の混合物（１：４）１８０mg。
【０１４０】
生成物のスペクトル分析によれば化合物６１と合致していた。
Rf= 0.25(CH2Cl2中3％THF)
1H NMR(CDCl3) : δ 6.36(1H, d, J=2.4 Hz), 6.27(1H, d, J=2.3 Hz), 4.95(1H, m), 4.67(1H, m), 4.62(1H, br s), 4.23(1H, m), 3.84 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.22-3.07 (2H, m), 3.05-2.9 (2H, m), 2.72(1H, td, J=12.4, 2.6 Hz), 2.58 (1H, d, J=16 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.2 Hz)
HRMS (MALDI): C23H34N3O6S (M+H+) としての計算値 480.2163; 実測値 480.2174
【０１４１】
生成物のスペクトル分析によれば化合物６２と合致していた。
Rf= 0.27 (CH2Cl2中3％THF)
1H NMR (CDCl3) : d 6.47(1H, s), 5.00(1H, m), 4.63 (2H, s), 4.20(1H, m), 3.91 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.38(1H, m), 3.22-3.09(2H, m), 3.01(1H, dt, J=11.9, 2.3 Hz), 2.94-2.60 (3H, m)
LCMS: 515(M+H+)
単結晶Ｘ線分析により記載の構造を確認した。
【０１４２】
実施例１７Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（ピロル−１−イル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物６６）の合成
【化９４】
2004532854.tif 000095
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率８０％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６６と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.10(1H, d, J=9 Hz), 6.75 (1H, dd, J=9.3 Hz), 6.64(1H, d, J=3.1 Hz), 6.38 (2H, t, J=2.1 Hz), 5.87 (2H, t, J=2.1 Hz), 4.81-4.71 (2H, m), 4.54(1H, s), 4.26 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.15-2.92 (2H, m), 2.67(1H, m)
LCMS 417(M+H+)
【０１４３】
実施例１８Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物６５）の合成
【化９５】
2004532854.tif 000096
実施例４Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率５５％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６５と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.28(1H, d, J=9 Hz), 6.84(1H, dd, J=9, 2.8 Hz), 6.66(1H, d, J=2.9 Hz), 4.91-4.79 (2H, m), 4.59(1H, s), 4.31(1H, m), 4.18 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.96(1H, td, J=12, 3Hz), 2.71(1H, dt, J=15, 3 Hz), 2.18(1H, m)
LCMS 352(M+H+)
【０１４４】
実施例１９Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物１１８）の合成
【化９６】
2004532854.tif 000097
実施例５Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率６８％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１８と合致していた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.63(1H, br s), 7.38-7.30 (2H, m), 7.08(1H, d, J=8.7Hz), 6.74 (1H, m), 6.61-6.52 (2H, m), 4.84-4.72 (2H, m), 4.53 (1H, s), 4.36(1H, br s), 3.81 (3H, s), 2.98-2.80 (2H, m), 2.67-2.53 (1H, m), 2.12(1H, m)
LCMS 447(M+H+)
元素分析値(C21H23FN4O4S)
計算値: C 56.49, H 5.19, N 12.55
実測値: C 56.72, H 5.38,N 12.30
【０１４５】
実施例２０Ｂ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルホンアミド，Ｎ−（３−ピリジニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物１１９）の合成
【化９７】
2004532854.tif 000098
実施例５Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率７％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１９と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 8.19(1H, br s), 8.08(1H, br s), 7.29(1H, d), 7.15(1H, d, J=9.3 Hz), 7.03(1H, m), 6.75(1H, dd, J=9,3 Hz), 6.53(1H, d, J=3 Hz), 4.87-4.74 (2H, m), 4.57(1H, s), 4.40(1H, m), 3.79 (3H, s), 2.96-2.74 (2H, m), 2.59(1H, m), 2.17(1H, m)
LCMS 429 (M+H+)
【０１４６】
実施例２１Ｂ
（化合物１２０）の合成
【化９８】
2004532854.tif 000099
実施例５Ｂと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＤから本化合物を製造した。収率７２％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２０と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 8.09(1H, s), 7.73(1H, s), 7.30(1H, m), 7.24-7.08 (3H, m), 7.04(1H, d, J=8.1 Hz), 6.46(1H, dd, J=9.3, 3.9Hz), 4.99-4.85 (2H, m), 4.46-4.38 (2H, m), 2.92(1H, dd, J=16.5, 6 Hz), 2.41(1H, dd, J=16.5, 4.5 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6Hz)
HRMS としての計算値: C21H24FN4O3S (M+H+) 431.1553; 431.1554
【０１４７】
実施例１Ｃ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−スルフェート，Ｏ−フェニル−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物６７）の合成
【化９９】
2004532854.tif 000100
フェノール（１６０mg、１.６８ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（２.５mL）にＮａＨ（純度９０％、３０mg、１.１７ミリモル）を２５℃で添加した。溶液を２分間攪拌し、その後スルファミドＡ（１０１mg、０.２７２ミリモル）を１回で添加した。混合物を７０℃で４時間加熱し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）で希釈し、氷冷飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×３０mL）で洗浄した。その後、溶液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物９５mg（収率８１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６７と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.21-7.1 (4H, m), 6.81(1H, dd, J=9.3 Hz), 6.73-6.69 (2H, m), 4.62(1H, s), 4.43(1H, m), 3.78 (3H, s), 3.03-2.82 (2H, m), 2.61(1H, m), 2.23(1H, m)
LCMS 429(M+H+)
【０１４８】
実施例２Ｃ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−サルフェート，Ｏ−（２−プロピル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物６８）の合成
【化１００】
2004532854.tif 000101
実施例１Ｃと同様の合成法によりスルファモイルクロリドＡから本化合物を製造した。収率６１％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６８と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.22(1H, d, J=9 Hz), 6.80(1H, dd, J=9,3 Hz), 6.65(1H, d, J=3 Hz), 4.88-4.74(2H, m), 4.57(1H, s), 4.37-4.21 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.13-2.93 (2H, m), 2.70(1H, m), 2.19(1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz)
LCMS 395 (M+H+)
【０１４９】
本発明の尿素化合物は以下のスキームＤ：
【化１０１】
2004532854.tif 000102
［式中、Ｒcは水素、置換または未置換のアリール、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される］
に示した方法により製造してよい。
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【０１５０】
実施例１Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−エチル−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−８−オキソ−（化合物６９）の合成
【化１０２】
2004532854.tif 000103
公開されている操作法（Katoh，S．等、WO 0004020）に従って合成したアミン（化合物Ａ，０.０３１１ｇ、０.１１４ミリモル）をＤＭＦ（０.５ml）に溶解した。エチルイソシアネート（０.００９mL、０.１１４ミリモル）を溶液に添加した。混合物をＴＬＣおよび／または質量スペクトルにより生成物の形成をモニタリングしながら室温で１２時間攪拌した。出発化合物の消失による判断に基づいた反応の完了後、反応混合物を攪拌しながら塩水５mLに添加した。沈殿物を濾過し、化合物６９０.００９ｇ（収率２２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物６９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3・１.３５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ６２.０６、Ｈ７.５９、Ｎ１１.４３
実測値：Ｃ６１.６９、Ｈ７.１７、Ｎ１１.６２
【０１５１】
実施例２Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−エチル−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物７０）の合成
【化１０３】
2004532854.tif 000104
化合物Ｂ（０.０３１３ｇ、０.１１４ミリモル、公開されている操作法［Katoh，S．等、WO 00／04020］に従って合成）、ＤＭＦ（０.５mL）、エチルイソシアネート（０.０１０mL、０.１１４ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。最終沈殿物を濾過し、化合物７００.０１７４ｇ（収率４４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3 ０.４Ｈ2Ｏ ０.１５Ｃ3Ｈ7ＮＯ）
計算値：Ｃ６４.６１、Ｈ７.４８、Ｎ１２.２０
実測値：Ｃ６４.３６、Ｈ７.１１、Ｎ１１.８３
【０１５２】
実施例３Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）−８−オキソ−（化合物７１）の合成
【化１０４】
2004532854.tif 000105
化合物Ｂ（０.０５４９ｇ、０.２０１７ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、２−メチルフェニルイソシアネート（０.０６２mL、０.５０４ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７１０.０３６９ｇ（収率４５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.１５ＣＨ3ＯＨ ０.４５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ６９.２７、Ｈ６.９９、Ｎ９.３４
実測値：Ｃ６９.０２、Ｈ６.７６、Ｎ９.６３
【０１５３】
実施例４Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−（化合物７２）の合成
【化１０５】
2004532854.tif 000106
化合物Ａ（０.０７０５ｇ、０.２５０９ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、４−メチルフェニルイソシアネート（０.０６５mL、０.５１８ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。室温で１２時間攪拌後、追加のイソシアネート０.０６５mLを添加し、４８時間攪拌を続けた。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７２０.０３５４ｇ（収率３５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.１５Ｃ6Ｈ14 ０.３０Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ７０.４７、Ｈ７.１７、Ｎ９.４５
実測値：Ｃ７０.５４、Ｈ７.０２、Ｎ９.３０
【０１５４】
実施例５Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−（化合物７３）の合成
【化１０６】
2004532854.tif 000107
化合物Ｂ（０.０９１２ｇ、０.３３５ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、４−メチルフェニルイソシアネート（０.０８４２mL、０.６７０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。室温で１２時間攪拌後、追加のイソシアネート０.０８０mLを添加し、４８時間攪拌を続けた。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７３０.０６３５ｇ（収率４７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3０.３０Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ７０.０８、Ｈ６.８６、Ｎ９.７３
実測値：Ｃ７０.０４、Ｈ７.００、Ｎ１０.０１
【０１５５】
実施例６Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（２,４−ジフルオロフェニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−８−オキソ−（化合物７４）の合成
【化１０７】
2004532854.tif 000108
化合物Ａ（０.０９１２ｇ、０.３３５ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、２,４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０.０７９６mL、０.６７０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。室温で１２時間攪拌後、追加のイソシアネート０.０７mLを添加し、４８時間攪拌を続けた。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７４０.０４６４ｇ（収率３２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２８.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3 ０.４５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ６３.７７、Ｈ５.７４、Ｎ９.００
実測値：Ｃ６３.６０、Ｈ５.４、Ｎ９.１
【０１５６】
実施例７Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−フェニル−（化合物７５）の合成
【化１０８】
2004532854.tif 000109
化合物Ａ（０.０５７３ｇ、０.２１０ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、フェニルイソシアネート（１.２mL、１.１ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７５０.０２２２ｇ（収率２７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９２.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ3 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2 ０.４Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ７１.１１、Ｈ ７.３０、Ｎ ９.５７
実測値：Ｃ ７１.２８、Ｈ ７.２０、Ｎ ９.２４
【０１５７】
実施例８Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−フェニル−（化合物７６）の合成
【化１０９】
2004532854.tif 000110
化合物Ｂ（０.０５７６ｇ、０.２１１ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、フェニルイソシアネート（０.１mL、０.９２０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７６０.０８６４ｇ（収率１００％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９２.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ3 ０.３５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６９.４０、Ｈ ６.６４、Ｎ ９.９５
実測値：Ｃ ６９.１５、Ｈ ６.７５、Ｎ １０.２２
【０１５８】
実施例９Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物７７）の合成
【化１１０】
2004532854.tif 000111
化合物Ｂ（０.０５６９ｇ、０.２０１ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、２,６−ジメチルフェニルイソシアネート（０.０９mL、０.６４６ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７７０.１００ｇ（収率１００％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２０.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ3）
計算値：Ｃ ７１.５７、Ｈ ６.９７、Ｎ １０.０２
実測値：Ｃ ７１.３１、Ｈ ７.２１、Ｎ ９.６６
【０１５９】
実施例１０Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−オキソ−（化合物７８）の合成
【化１１１】
2004532854.tif 000112
化合物Ｂ（０.０８２９ｇ、０.３０４ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、２−メトキシフェニルイソシアネート（０.０７９mL、０.６０９ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７８０.１１３８ｇ（収率８９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ4 ０.１５ＣＨ2Ｃｌ2）
計算値：Ｃ ６６.８０、Ｈ ６.３４、Ｎ ９.６８
実測値：Ｃ ６７.１５、Ｈ ６.６０、Ｎ ９.４２
【０１６０】
実施例１１Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−オキソ−（化合物７９）の合成
【化１１２】
2004532854.tif 000113
化合物Ｃ（０.０８６７ｇ、０.２８６ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、３−メトキシフェニルイソシアネート（０.０７４mL、０.５７３ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物７９０.０４１８ｇ（収率３２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物７９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６６.１６、Ｈ ６.５５、Ｎ ９.０４
実測値：Ｃ ６６.３４、Ｈ ６.５８、Ｎ ８.７６
【０１６１】
実施例１２Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−（化合物８０）の合成
【化１１３】
2004532854.tif 000114
化合物Ａ（０.０８９３ｇ、０.３２８ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ベンジルイソシアネート（０.０８０４mL、０.６５６ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８００.０８５ｇ（収率６４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７０.５７、Ｈ ６.７９、Ｎ １０.０４
実測値：Ｃ ７０.３３、Ｈ ６.８７、Ｎ ９.９４
【０１６２】
実施例１３Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−（化合物８１）の合成
【化１１４】
2004532854.tif 000115
化合物Ｂ（０.０８１８ｇ、０.３００ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ベンジルイソシアネート（０.０７３７mL、０.６０１ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８１０.０６７６ｇ（収率５６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７０.０８、Ｈ ６.８６、Ｎ ９.７３
実測値：Ｃ ７０.０６、Ｈ ６.８５、Ｎ ９.８７
【０１６３】
実施例１４Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−（化合物８２）の合成
【化１１５】
2004532854.tif 000116
化合物Ｃ（０.０８２２ｇ、０.２７２ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ベンジルイソシアネート（０.０６６７mL、０.５４４ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８２０.０８５ｇ（収率７２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３６.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4 ０.３Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６８.１２、Ｈ ６.８５、Ｎ ９.１０
実測値：Ｃ ６８.０１、Ｈ ６.６９、Ｎ ９.２５
【０１６４】
実施例１５Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−（化合物８３）の合成
【化１１６】
2004532854.tif 000117
化合物Ａ（０.０８２３ｇ、０.３０２ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、４−ニトロフェニルイソシアネート（０.１０９３ｇ、０.６０４ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８３０.０５６８ｇ（収率５６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３７.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６１.９０、Ｈ ５.４５、Ｎ １２.４７
実測値：Ｃ ６１.５６、Ｈ ５.３８、Ｎ １２.４２
【０１６５】
実施例１６Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−（化合物８４）の合成
【化１１７】
2004532854.tif 000118
化合物Ｂ（０.０８５５ｇ、０.３１４ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、４−ニトロフェニルイソシアネート（０.１０８９ｇ、０.６２８ミリモル）を用い、実施例１Ｄに記載の通り本化合物を製造した。反応混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８４０.０７０９ｇ（収率５２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３７.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６１.９０、Ｈ ５.４５、Ｎ １２.４７
実測値：Ｃ ６２.２４、Ｈ ５.５１、Ｎ １２.０８
【０１６６】
実施例１７Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−８−オキソ−（化合物８５）の合成
【化１１８】
2004532854.tif 000119
化合物Ｂ（０.０８６６ｇ、０.３１８ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、３−メチルフェニルイソシアネート（０.１１９７mL、０.９５４ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８５０.０７８５ｇ（収率６０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７０.５７、Ｈ ６.７９、Ｎ １０.０４
実測値：Ｃ ７０.６５、Ｈ ６.８７、Ｎ ９.７８
【０１６７】
実施例１８Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−（化合物８６）の合成
【化１１９】
2004532854.tif 000120
化合物Ｃ（０.０８８９ｇ、０.２９６ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、３−メチルフェニルイソシアネート（０.１１０６mL、０.８８２ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８６０.１０１５ｇ（収率７９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3）
計算値：Ｃ ６８.９５、Ｈ ６.７１、Ｎ ９.６５
実測値：Ｃ ６８.８８、Ｈ ６.７３、Ｎ ９.３０
【０１６８】
実施例１９Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−８−オキソ−（化合物８７）の合成
【化１２０】
2004532854.tif 000121
化合物Ａ（０.０８１６ｇ、０.２９９ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ｔ−ブチルイソシアネート（０.１０５６mL、０.８９９ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８７０.０６１９ｇ（収率５６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2 ０.３０Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６８.４６、Ｈ ８.４５、Ｎ １０.２４
実測値：Ｃ ６８.６９、Ｈ ８.４７、Ｎ ９.９９
【０１６９】
実施例２０Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物８８）の合成
【化１２１】
2004532854.tif 000122
化合物Ｂ（０.０８６７ｇ、０.３１８ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ｔ−ブチルイソシアネート（０.１１２mL、０.９５５ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、濾過した生成物を加え、溶解した。混合物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８８０.０９７８ｇ（収率８３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2 ０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６７.９７、Ｈ ８.１９、Ｎ １０.５７
実測値：Ｃ ６７.９４、Ｈ ８.３１、Ｎ １０.６２
【０１７０】
実施例２１Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物８９）の合成
【化１２２】
2004532854.tif 000123
化合物Ｃ（０.８９７ｇ、０.２９６ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、ｔ−ブチルイソシアネート（０.１０４mL、０.８９０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、濾過した生成物を添加し、溶解した。混合物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮し、固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物８９０.０９５ｇ（収率８０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物８９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０２.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ31Ｎ3Ｏ4 ０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2 ０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６６.００、Ｈ ８.０８、Ｎ ９.８３
実測値：Ｃ ６５.９６、Ｈ ８.０８、Ｎ ９.９１
【０１７１】
実施例２２Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−８−オキソ−（化合物９０）の合成
【化１２３】
2004532854.tif 000124
化合物Ａ（０.０８７１ｇ、０.３２０ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、３−メチルフェニルイソシアネート（０.１２１mL、０.９６０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。反応混合物を塩水５mLに添加し、濾過した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１０mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物９００.０４６３ｇ（収率３６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ０.３０Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７０.４７、Ｈ ７.１７、Ｎ ９.４５
実測値：Ｃ ７０.１４、Ｈ ７.００、Ｎ ９.５５
【０１７２】
実施例２３Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−（化合物９１）の合成
【化１２４】
2004532854.tif 000125
化合物Ｃ（０.０７４４ｇ、０.２４６ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、４−ニトロフェニルイソシアネート（０.０８０６ｇ、０.９６０ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。混合物をＨＣｌ（１.０Ｍ）１mLに添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物９１０.０２４５ｇ（収率２２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ6 ０.０１５Ｃ1Ｈ4Ｏ2）
計算値：Ｃ ６１.７９、Ｈ ５.６２、Ｎ １２.０１
実測値：Ｃ ６０.６９、Ｈ ５.９２、Ｎ １２.６６
【０１７３】
実施例２４Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（２,４−ジフルオロフェニル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物９２）の合成
【化１２５】
2004532854.tif 000126
化合物Ｃ（０.０６９４ｇ、０.２２９ミリモル）、ＤＭＦ（１.０mL）、２,４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０.０５４４mL、０.４５９ミリモル）を用い、実施例１Ｄと同様にして本化合物を製造した。混合物をＨＣｌ（１.０Ｍ）１mLに添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物９２０.０５９９ｇ（収率５７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５８.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ4 ０.０１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ６３.０１、Ｈ ５.５１、Ｎ ９.１９
実測値：Ｃ ６２.７７、Ｈ ５.６１、Ｎ ８.９３
【０１７４】
実施例２５Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物９３）の合成
【化１２６】
2004532854.tif 000127
ＣＨ2Ｃｌ2（２.５mL）中の１,１′−カルボキシルジイミダゾール（８１mg、０.５ミリモル）の氷冷混合物に１−アミノピペリジン（５４mL、０.５ミリモル）を添加した。４５分後、化合物Ｃ（１５１mg、０.５ミリモル）を添加し、さらに２時間攪拌した。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物１６０mg（収率７５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９３と合致していた。
1H NMR (CDCl3) : δ 6.15(1H, s), 6.01(1H, s), 4.85(1H, s), 4.69(1H, dd, J=11.7, 3.0Hz), 4.48(1H, s), 4.37(1H, s), 3.65 (3H, s), 3.56 (3H, s), 2.74-2.57(1H, m), 2.51-2.39(1H, m), 2.37 (2.13(1H, m)
HRMS (MALDI): C23H33N4O4 (M+H+)としての計算値 429.2502; 実測値 429.2483
【０１７５】
実施例２６Ｄ
９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カルボキサミド，Ｎ−（ピロル−１−イル）−５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物９４）の合成
【化１２７】
2004532854.tif 000128
化合物Ｃから実施例２５Ｄと同様にして本化合物を製造した。収率９５％が得られた。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９４と合致していた。
1H NMR(CDCl3) : δ 7.00(1H, s), 6.41-6.29 (4H, m), 6.07-6.03 (2H, m), 4.96-4.87(2H, m), 4.66 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.02-2.89(1H, m), 2.77-2.66 (1H, m), 2.56(1H, d, J=15.6 Hz), 2.14-2.00 (2H, m)
元素分析値(C22H26N4O4 H8O)
計算値: C 61.67，H 6.59，N 13.08
実測値: C 61.83，H 6.35，N 13.06
【０１７６】
実施例２７Ｄ
化合物１３１の合成
【化１２８】
2004532854.tif 000129
化合物Ｌ（０.１０ｇ、０.３９ミリモル）、ＤＭＦ（１.７ml）および２−メチルフェニルイソシアネート（０.０５１ｇ、０.３９ミリモル）を用い、スキームＤに従って化合物１３１を製造した。反応混合物をＮａＣｌ ５mlでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mlで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物１３１０.１０３ｇ（収率６８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９０.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.０５ＣＨ2Ｃｌ2・０.７Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７４.０１、Ｈ ６.９９、Ｎ １０.７９
実測値：Ｃ ７１.１１、Ｈ ６.８２、Ｎ ８.８５
【０１７７】
実施例２８Ｄ
化合物１３２の合成
【化１２９】
2004532854.tif 000130
化合物Ｌ（０.１０ｇ、０.３８ミリモル）、ＤＭＦ（１.７mL）および２−メチルフェニルイソシアネート（０.０５１ｇ、０.３９ミリモル）を用い、スキームＤに記載の通り本化合物を製造した。反応混合物をＮａＣｌ ５mLでクエンチングし、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×５mLで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、シリカ上に濃縮した。粗製の物質をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル勾配 ９０：１０から４０：６０）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、化合物１３２０.０５８ｇ（収率３９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９４.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ2・０.１５ＣＨ2Ｃｌ2・０.６５Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
計算値：Ｃ ７０.２１、Ｈ ６.１５、Ｎ １０.６８
実測値：Ｃ ６６.８７、Ｈ ６.１７、Ｎ ８.６８
【０１７８】
本発明のアミドおよびα,α−ジフルオロアミドはそれぞれ以下のスキームＥおよびＦに示した方法により製造してよい。
【化１３０】
2004532854.tif 000131
式中、Ｒdは置換または未置換のアリール、アルコキシアリールまたはヒドロキシアリールから選択される。
【０１７９】
【化１３１】
2004532854.tif 000132
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【０１８０】
実施例１Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（ジフェニルアセチル）−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物１０６）の合成
【化１３２】
2004532854.tif 000133
ジフェニル酢酸（０.０５６ｇ、０.２６４ミリモル）およびＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）をＴＨＦ（１.３mL）に溶解し、その後ＥＤＣ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）を添加した。約５分間攪拌後、ＴＨＦ（２mL）中の化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、０.０６mL、０.４３０ミリモル）の溶液を添加した。ＭＳにより生成物の形成をモニタリングしながら混合物を室温で５時間攪拌した。化合物Ｃの消失による判断に基づいた反応の完了後、反応混合物をシリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。濃縮して化合物１０６０.０７５ｇ（収率５７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4 ０.０５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ７４.８４、Ｈ ６.５０、Ｎ ５.６３
実測値：Ｃ ７４.４６、Ｈ ６.６５、Ｎ ５.３６
【０１８１】
実施例２Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［ビス（４−クロロフェニル）アセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物１０５）の合成
【化１３３】
2004532854.tif 000134
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、ビス−（４−クロロフェニル）酢酸（０.０９３、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３mL）、ＥＤＣ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６mL、０.４３０ミリモル）を用い、実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１０５０.１１１ｇ（収率７４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６５.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ31Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4）
計算値：Ｃ ６５.８４、Ｈ ５.３５、Ｎ ４.９５
実測値：Ｃ ６６.２３、Ｈ ５.４２、Ｎ ４.７４
【０１８２】
実施例３Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物１０７）の合成
【化１３４】
2004532854.tif 000135
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、２−オキソ−３,４−ジメトキシフェニル酢酸（０.０５５、０.２６４ミリモル）、ＴＨＦ（３.３mL）、ＥＤＣ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６mL、０.４３０ミリモル）を用い、実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１０７０.０１２ｇ（収率１０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ6 ０.４０Ｈ2Ｏ ０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６６.３９、Ｈ ６.８１、Ｎ ５.７６
実測値：Ｃ ６６.６６、Ｈ ６.７１、Ｎ ５.３６
【０１８３】
実施例４Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（３,４−ジクロロベンゾイル−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−（化合物１００）の合成
【化１３５】
2004532854.tif 000136
化合物Ａ（０.２００ｇ、０.７３４ミリモル）、２−オキソ−３,４−ジクロロフェニル酢酸（０.１９３、０.８８１ミリモル）、ＴＨＦの代わりにＣＨ2Ｃｌ2（８mL）、ＥＤＣ（０.１７０ｇ、０.８８１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１２０ｇ、０.８８１ミリモル）およびＴＥＡ（０.１３mL、０.８８１ミリモル）を用い、実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、副生成物として化合物１０００.０７２ｇ（収率２２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１００と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４５.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3 ０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６２.６４、Ｈ ５.３０、Ｎ ６.１１
実測値：Ｃ ６２.５１、Ｈ ５.１３、Ｎ ５.８１
【０１８４】
実施例５Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（３,４−ジクロロベンゾイル−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−（化合物１０１）の合成
【化１３６】
2004532854.tif 000137
化合物Ｂ（０.２００ｇ、０.７３４ミリモル、公開されている操作法［Katoh，S．等、WO 0004020］に従って合成）、２−オキソ−３,４−ジクロロフェニル酢酸（０.１９０、０.８８１ミリモル）、ＴＨＦの代わりにＣＨ2Ｃｌ2（８mL）、ＥＤＣ（０.１７０ｇ、０.８８１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１２０ｇ、０.８８１ミリモル）およびＴＥＡ（０.１３mL、０.８８１ミリモル）を用い、実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、副生成物として化合物１０１０.０４９ｇ（収率１５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０１と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４５.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3０.１５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６１.６６、Ｈ ５.０２、Ｎ ６.２５
実測値：Ｃ ６１.２６、Ｈ ５.１９、Ｎ ６.０２
【０１８５】
実施例６Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−（４−メトキシベンゾイル）−（化合物９８）の合成
【化１３７】
2004532854.tif 000138
ＤＭＦ（１０mL）中のアミン（化合物Ｂ、０.７８６ｇ、２.９ミリモル）の溶液に室温で４−メトキシ安息香酸（０.５２ｇ、２.９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.１ｇ、２.９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.４mL、３.９ミリモル）を添加した。室温で５日間攪拌後、混合物を冷重炭酸ナトリウム水溶液に滴加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、濾過により収集し、標題化合物０.８７ｇ（収率７０％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９８と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４０７（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4）
計算値：Ｃ ７０.９１、Ｈ ６.４５、Ｎ ６.８９
実測値：Ｃ ０.９５、Ｈ ６.４６、Ｎ ６.８６
【０１８６】
実施例７Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−１４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−（化合物９９）の合成
【化１３８】
2004532854.tif 000139
ジクロロメタン（２０mL）中の化合物９８（０.８ｇ、１.８ミリモル）の溶液に３臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中の１Ｍ、１８mL、１８ミリモル）を０℃で滴加した。混合物を攪拌しながら１８時間かけて０℃から室温に戻した後、混合物を慎重に０.５Ｎ ＨＣｌに添加し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物をｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕し、濾過により収集し、固体として標題化合物４２８mg（収率５８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９９と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）３７９（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ4・０.３Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６８.８４、Ｈ ５.９４、Ｎ ７.３０
実測値：Ｃ ６８.７７、Ｈ ５.８７、Ｎ ７.１３
【０１８７】
実施例８Ｅ
９,１３−イミノ−６−オキサ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（１−１Ｈ−インドゾール−３−イル−メタノイル）−５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−（化合物９７）の合成
【化１３９】
2004532854.tif 000140
アミン（化合物Ｇ、９０mg、０.３３ミリモル）、３−インダゾールカルボン酸（５３mg、０.３３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２５mg、０.３３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.０４４mL、０.４ミリモル）から実施例６Ｅと同様にして本化合物を製造し、標題化合物１０３mg（収率７４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９７と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４１９（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4・０.８Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６３.８２、Ｈ ５.５０、Ｎ １２.９４
実測値：Ｃ ６３.７３、Ｈ ５.３０、Ｎ １３.２０
【０１８８】
実施例９Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−１４−（１−ナフタレニルカルボニル）−（化合物９５）の合成
【化１４０】
2004532854.tif 000141
ジクロロメタン（３mL）中のアミン（化合物Ａ、４５mg、０.１７ミリモル）の溶液に１−ナフトイルクロリド（０.０３１mL、０.２１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０４３mL、０.２５ミリモル）を０℃で添加した。５時間後、混合物を２５℃で酢酸エチルと０.５Ｎ ＨＣｌの間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。粗製の残存物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、濾過により収集し、標題化合物６９mg（収率９５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９５と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４２７（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ3・０.４Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ７４.７７、Ｈ ６.２３、Ｎ ６.４６
実測値：Ｃ ７４.６２、Ｈ ６.２８、Ｎ ６.２４
【０１８９】
実施例１０Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−メチル−１４−（１−ナフタレニルカルボニル）−，（６Ｒ,９Ｓ,１３Ｒ,１３ａＲ）−（化合物９６）の合成
【化１４１】
2004532854.tif 000142
アミン（化合物Ｅ、４５mg、０.１７ミリモル）、１−ナフトイルクロリド（０.０３mL、０.２ミリモル）およびHunig塩基（０.０４mL、０.２３ミリモル）から実施例９Ｅと同様にして本化合物を製造した。化合物を酢酸エチル／ヘキサン（２５〜５０％）勾配溶離を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３０mg（収率４３％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物９６と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４１１（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.７Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ７６.６４、Ｈ ６.５３、Ｎ ６.６２
実測値：Ｃ ７６.５６、Ｈ ６.６９、Ｎ ６.２５
【０１９０】
実施例１１Ｅ
カルバミン酸，［２−［（５,８,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−９,１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−イル）カルボニル］フェニル］−，フェニルメチルエステル−（化合物１０９）の合成
【化１４２】
2004532854.tif 000143
化合物Ｃ（０.１０１ｇ、０.３３０ミリモル）、２−オキソ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−アミノフェニル酢酸（０.１２０ｇ、０.５３０ミリモル）、ＴＨＦ（４mL）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０９６ｇ、０.５００ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０６７ｇ、０.５００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０８mL、０.５３０ミリモル）から実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、標題化合物０.０１５ｇ（収率８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５６.３（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ6０.３Ｈ2Ｏ０.４０Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６９.３８、Ｈ ６.６４、Ｎ ７.０６
実測値：Ｃ ６９.０８、Ｈ ６.８６、Ｎ ６.６９
【０１９１】
実施例１２Ｅ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−（２,４−ジクロロベンゾイル）−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−６−１,３−ジメトキシ−（化合物１０８）の合成
【化１４３】
2004532854.tif 000144
化合物Ｃ（０.１００ｇ、０.３３０ミリモル）、２,４−ジクロロフェニル酢酸（０.０８８ｇ、０.３９６ミリモル）、ＴＨＦ（６mL）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０９５ｇ、０.５００ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０６７ｇ、０.５００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０５mL、０.５３０ミリモル）から実施例１Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１０８０.０３０ｇ（収率１９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７５.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 ０.０５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６０.５８、Ｈ ５.１９、Ｎ ５.８４
実測値：Ｃ ６１.２４、Ｈ ５.３７、Ｎ ５.５６
【０１９２】
実施例１３Ｅ
１３−イミノ−６Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−カーバメート，Ｏ（１,１−ジメチルエチル）５,８,９,１０,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−８−オキソ−（化合物１１７）の合成
【化１４４】
2004532854.tif 000145
化合物Ｃ（０.１４７ｇ、０.４８７ミリモル）、Ｂｏｃ2Ｏ（０.１５９ｇ、０.７３ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（０.１３６mL、０.９７４ミリモル）および１,４−ジオキサン（２mL）から実施例９Ｅと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１１７０.１８１ｇ（収率９２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１７と合致していた。
ＬＣＭＳ４０３（Ｍ＋Ｈ+）、４２５（Ｍ＋Ｎａ+）、３４６（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ5）
計算値：Ｃ ６５.６５、Ｈ ７.５１、Ｎ ６.９６
実測値：Ｃ ６５.６２、Ｈ ７.５８、Ｎ ６.８１
【０１９３】
実施例１４Ｅ
化合物１３３の合成
【化１４５】
2004532854.tif 000146
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、４−クロロフェニル酢酸（０.０５６ｇ、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３３０.０７０ｇ（収率５８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５５.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ25Ｈ27Ｃｌ1Ｎ2Ｏ4）
計算値：Ｃ ６６.００、Ｈ ５.９８、Ｎ ６.１６
実測値：Ｃ ６５.９８、Ｈ ６.２６、Ｎ ５.８０
【０１９４】
実施例１５Ｅ
化合物１３４の合成
【化１４６】
2004532854.tif 000147
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、４−ブロモフェニル酢酸（０.０５７ｇ、０.２６４ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３４０.０８５ｇ（収率６４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９９.０（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ25Ｈ27Ｂｒ1Ｎ2Ｏ4）
計算値：Ｃ ６０.１３、Ｈ ５.４５、Ｎ ５.６１
実測値：Ｃ ５９.８５、Ｈ ５.６０、Ｎ ５.３４
【０１９５】
実施例１６Ｅ
化合物１３５の合成
【化１４７】
2004532854.tif 000148
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０.０５２ｇ、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３５０.０５５ｇ（収率４６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３５と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５１.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5・０.０５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６９.１８、Ｈ ６.７２、Ｎ ６.２１
実測値：Ｃ ６８.７８、Ｈ ５.４２、Ｎ ５.９５
【０１９６】
実施例１７Ｅ
化合物１３６の合成
【化１４８】
2004532854.tif 000149
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル酢酸（０.０８４ｇ、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３６０.０９０ｇ（収率６２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５４９.３（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ33Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０.１５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ７１.８８、Ｈ ８.１０、Ｎ ５.０８
実測値：Ｃ ７１.６２、Ｈ ８.１２、Ｎ ４.８７
【０１９７】
実施例１８Ｅ
化合物１３７の合成
【化１４９】
2004532854.tif 000150
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロピオン酸（０.０７６ｇ、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３７０.０７０ｇ（収率５１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３７と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２５.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ7）
計算値：Ｃ ６６.４０、Ｈ ６.９２、Ｎ ５.３４
実測値：Ｃ ６６.００、Ｈ ６.８８、Ｎ ５.１２
【０１９８】
実施例１９Ｅ
化合物１３８の合成
【化１５０】
2004532854.tif 000151
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、３,４,５−トリメトキシフェニル酢酸（０.０５７ｇ、０.３３０ミリモル）、ＴＨＦ（３.３ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８０ｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ml、０.４３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３８０.０８０ｇ（収率５９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３８と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１１.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ7・０.３０Ｈ2Ｏ)
計算値：Ｃ ６５.１８、Ｈ ６.７６、Ｎ ５.４３
実測値：Ｃ ６４.９２、Ｈ ６.８４、Ｎ ５.２１
【０１９９】
実施例２０Ｅ
化合物１３９の合成
【化１５１】
2004532854.tif 000152
化合物Ｃ（０.１００ｇ、０.３３０ミリモル）、３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（０.０８３ｇ、０.４１２ミリモル）、ＴＨＦ（４.８ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.１００ｇ、０.５２０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０６３ｇ、０.５００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０７５ml、０.５３８ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１３９０.１１０ｇ（収率６７％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９５.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０.２０ＣＨ2Ｃｌ2）
計算値：Ｃ ６６.２１、Ｈ ６.７８、Ｎ ５.４８
実測値：Ｃ ６６.１７、Ｈ ６.８１、Ｎ ５.１５
【０２００】
実施例２１Ｅ
化合物１４０の合成
【化１５２】
2004532854.tif 000153
化合物Ｃ（０.２００ｇ、０.６６１ミリモル）、４−クロロマンデル酸（０.１４８、０.７８８ミリモル）、ＴＨＦ（１０ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.２００ｇ、１.０４０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１２５ｇ、０.９２５ミリモル）およびＴＥＡ（０.１５ml、１.０７６ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１４００.０１４ｇ（収率５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４０と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６９.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ25Ｈ27Ｃｌ1Ｎ2Ｏ5・０.５５Ｃ6Ｈ14・０.１５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６５.２３、Ｈ ６.７７、Ｎ ５.３８
実測値：Ｃ ６４.９９、Ｈ ６.５３、Ｎ ４.９８
【０２０１】
実施例２２Ｅ
化合物１４６の合成
【化１５３】
2004532854.tif 000154
化合物Ｃ（０.１０１ｇ、０.３３０ミリモル）、２−オキソ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−アミノフェニル酢酸（０.１２０ｇ、０.５３０ミリモル）、ＴＨＦ（４ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０９６ｇ、０.５００ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０６７ｇ、０.５００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０８ml、０.５３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、副生成物として化合物１４６０.０１５ｇ（収率８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４６と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５５６.３（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ6・０.３０Ｈ2Ｏ・０.４０Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６９.３８、Ｈ ６.６４、Ｎ ７.０６
実測値：Ｃ ６９.０８、Ｈ ６.８６、Ｎ ６.６９
【０２０２】
実施例２３Ｅ
化合物１４７の合成
【化１５４】
2004532854.tif 000155
化合物Ｃ（０.１００ｇ、０.３３０ミリモル）、２,４−ジクロロフェニル酢酸（０.０８８ｇ、０.３９６ミリモル）、ＴＨＦ（６ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０９５ｇ、０.５００ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０６７ｇ、０.５００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０５ml、０.５３０ミリモル）を用いスキームＥに記載の通り本化合物を製造した。精製し、副生成物として化合物１４７０.０３０ｇ（収率１９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１３９と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７５.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・０.０５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６０.５８、Ｈ ５.１９、Ｎ ５.８４
実測値：Ｃ ６１.２４、Ｈ ５.３７、Ｎ ５.５６
【０２０３】
実施例２４Ｅ
化合物１４８の合成
【化１５５】
2004532854.tif 000156
ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mL中の化合物Ｂ（１.００ｇ、３.６７ミリモル）、１−ナフチル酢酸（０.７５ｇ、４.０４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.６２ｇ、４.０４ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド（０.７７ｇ、４.０４ミリモル）および４−メチルモルホリン（０.５１mL、４.５９ミリモル）の混合物を室温で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機抽出物を飽和ＫＨ2ＰＯ4および塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、オフホワイトの固体に濃縮した。試料をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として標題化合物１.５２ｇ（９４％）を得た。融点１０７〜１３７℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４８と合致していた。
Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ3×０.５７ＥｔＯＡｃ（４９０.７６８）の元素分析値
計算値：Ｃ ７４.１１、Ｈ ６.６９、Ｎ ５.７１
実測値：Ｃ ７４.２０、Ｈ ６.７０、Ｎ ５.７１
【０２０４】
実施例２５Ｅ
化合物１４９の合成
【化１５６】
2004532854.tif 000157
適切な出発物質を用い実施例２４Ｅと同様な方法で本化合物を製造した。融点１９８〜２００℃の白色固体を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４９と合致していた。
Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ×０.１９Ｈ2Ｏ（４４９.９９６）の元素分析値
計算値：Ｃ ６９.４０、Ｈ ５.９１、Ｎ ６.２２
実測値：Ｃ ６９.３９、Ｈ ５.９６、Ｎ ６.０７
【０２０５】
実施例２６Ｅ
化合物１５０の合成
【化１５７】
2004532854.tif 000158
適切な出発物質を用い実施例２４Ｅと同様な方法で本化合物を製造した。融点１６０〜１７０℃の白色固体を製造した。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５０と合致していた。
Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ4×０.１６Ｈ2Ｏ（４３３.３９１）の元素分析値
計算値：Ｃ ７２.０６、Ｈ ６.１２、Ｎ ６.４６
実測値：Ｃ ７２.０７、Ｈ ６.１７、Ｎ ６.３９
【０２０６】
実施例２７Ｅ
化合物１５１の合成
【化１５８】
2004532854.tif 000159
２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０.４ｇ、１.９８ミリモル）および化合物Ｃ（０.５ｇ、１.６５ミリモル）の混合物を３００℃で１５分間加熱した。溶融した塊を粉砕し、クロマトグラフ（ＭＰＬＣ、ＳｉＯ2、ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよび５％メタノール）に付し、塩酸塩に変換し、融点１３２.５℃の褐色固体として標題化合物０.１７６ｇ（２３％）を得た、Ｍ＋１＝４２１.２。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５１と合致していた。
Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ4×１.２ＨＣｌ×０.２Ｈ2Ｏ（４６７.８５７）の元素分析値
計算値：Ｃ ６４.１８、Ｈ ６.３８、Ｎ ５.９９、Ｈ2Ｏ ０.７７
実測値：Ｃ ６３.８３、Ｈ ６.３０、Ｎ ６.１３、Ｈ2Ｏ １.１５
【０２０７】
実施例２８Ｅ
化合物１５２の合成
【化１５９】
2004532854.tif 000160
アセトニトリル２５mL中の化合物Ｃ（０.５ｇ、１.６５ミリモル）、２−ブロモ−１−（−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０.３５ｇ、１.９８ミリモル）および炭酸カリウム（０.５７ｇ、４.１３ミリモル）の混合物をＮ2下に１５時間還流した。試料を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗製の試料をクロマトグラフ（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中の３５％酢酸エチル）に付し、塩酸塩に変換し、融点１３２〜１３５℃の茶色固体として標題化合物０.０７５ｇ（１０％）を得た、Ｍ＋１＝４３９.２。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５２と合致していた。
Ｃ25Ｈ27Ｆ1Ｎ2Ｏ4×０.６ＨＣｌ×１.４Ｈ2Ｏ（４８５.５８９）の元素分析値
計算値：Ｃ ６１.８４、Ｈ ６.３１、Ｎ ５.７７、Ｈ2Ｏ ５.１９
実測値：Ｃ ６２.１３、Ｈ ５.７４、Ｎ ５.２０、Ｈ2Ｏ ５.５３
【０２０８】
実施例２９Ｅ
化合物１５３の合成
【化１６０】
2004532854.tif 000161
適切な出発物質を用い実施例２８Ｅと同様な方法で本化合物を製造した。融点１７３〜１７５℃、Ｍ＋１＝５００.１の褐色固体を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５３と合致していた。
Ｃ25Ｈ27Ｂｒ1Ｎ2Ｏ4×１.２５ＨＣｌ×０.４５Ｈ2Ｏ（５５３.０８０）の元素分析値
計算値：Ｃ ５４.２９、Ｈ ５.３１、Ｎ ５.０６、Ｈ2Ｏ １.４７
実測値：Ｃ ５４.０３、Ｈ ５.３８、Ｎ ４.９７、Ｈ2Ｏ １.８２
【０２０９】
実施例３０Ｅ
化合物１５７の合成
【化１６１】
2004532854.tif 000162
ＤＭＦ５０mL中の化合物Ｃ（０.２ｇ、０.６６ミリモル）、（３,４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（０.２０５ｇ、１ミリモル）、ＨＢＴＵ（０.３８ｇ、１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０.６mL、３.３ミリモル）の混合物をＮ2下に１５時間攪拌した。試料を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗製の試料をクロマトグラフ（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）に付し、ＥｔＯＡｃから再結晶化し、融点１２０〜１２２°Ｃ、Ｍ＋１＝４９１.１の白色固体として標題化合物０.２７ｇ（８４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５７と合致していた。
Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4×０.２１Ｈ2Ｏ（４９３.１７４）の元素分析値
計算値：Ｃ ６０.８８、Ｈ ５.４０、Ｎ ５.６８、Ｈ2Ｏ ０.７７
実測値：Ｃ ６０.３３、Ｈ ５.４６、Ｎ ５.４４、Ｈ2Ｏ ０.３９
【０２１０】
実施例１Ｆ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［ジフルオロ（３,４,５−トリメトキシフェニル）アセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物１０２）の合成
【化１６２】
2004532854.tif 000163
アミン（化合物Ｃ、０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）およびα,α−ジフルオロ−３,４,５−トリメトキシ−フェニル酢酸（１８、０.０８３ｇ、０.３１６ミリモル）をアセトニトリル（３mL）に溶解した。質量スペクトルにより生成物の形成をモニタリングしながら混合物を室温で５時間攪拌した。完了後、反応混合物をシリカ上に濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル ８０：２０から２０：８０）により精製した。濃縮し、化合物１０２０.０４０ｇ（収率２８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４７.２（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ28Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ7）
計算値：Ｃ ６１.５３、Ｈ ５.９０、Ｎ ５.１３
実測値：Ｃ ６１.６０、Ｈ ５.９３、Ｎ ４.８９
【０２１１】
実施例２Ｆ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［ジフルオロ（３,４,５−トリメトキシフェニル）アセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−４−メトキシ−（化合物１０３）の合成
【化１６３】
2004532854.tif 000164
公開されている操作法（Katoh，S．等、WO 0004020）に従って合成した化合物Ａ（０.０８０ｇ、０.２９４ミリモル）、α,α−ジフルオロ−３,４,５−トリメトキシ−フェニル酢酸（１８、０.０９２ｇ、０.３５２ミリモル）、ＣＨ3ＣＮ（９mL）、ＥＤＣ（０.０７０ｇ、０.３６７ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.０３６ｇ、０.２９４ミリモル）を用い実施例１Ｆと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１０３０.０１７ｇ（収率１２％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１７.１（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ27Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ6）
計算値：Ｃ ６２.７８、Ｈ ５.８５、Ｎ ５.４２
実測値：Ｃ ６２.８６、Ｈ ５.９７、Ｎ ５.１１
【０２１２】
実施例３Ｆ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（４−クロロフェニル）ジフルオロアセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−１,３−ジメトキシ−（化合物１０４）の合成
【化１６４】
2004532854.tif 000165
化合物Ｃ（０.０８０ｇ、０.２６４ミリモル）、α,α−ジフルオロ−４−クロロ−フェニル酢酸（２０、０.０６６ｇ、０.３１７ミリモル）、ＣＨ3ＣＮ（９mL）、ＥＤＣ（０.０６３ｇ、０.３３０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.０３２ｇ、０.２６４ミリモル）を用い実施例１Ｆと同様にして本化合物を製造した。精製し、化合物１０４０.０２７ｇ（収率２１％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１０４と合致してい
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１.０（Ｍ＋Ｈ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ25Ｃｌ1Ｆ2Ｎ2Ｏ4 ０.１５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６１.７４、Ｈ ５.４２、Ｎ ５.５６
実測値：Ｃ ６１.６９、Ｈ ５.４７、Ｎ ５.１８
【０２１３】
実施例４Ｆ
化合物１４２の合成
工程１：化合物１４１の合成
【化１６５】
2004532854.tif 000166
ＴＨＦ（３.３ml、３.３０ミリモル）中のリチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ攪拌溶液に窒素雰囲気下、アイスバスで冷却し、ＴＨＦ（６ml）中の化合物Ｃ（０.５００ｇ、１.６５ミリモル）を滴加した。滴加後、アイスバスを除去し、マントルヒーターとコンデンサーを追加した。反応混合物を３０分間還流下に加熱し、アイスバスで冷却し、慎重に水でクエンチングした。反応混合物に３Ｎ水酸化ナトリウム（２０ml）を添加した後、セライトパッドを通して濾過した。セライトをアセトンおよびエーテルで洗浄した。反応混合物を元の容積の約３分の１まで濃縮し、２Ｎ塩酸で酸性化した。反応混合物をエーテルで洗浄し、水酸化カリウムペレットで塩基性化した。塩基性の水層をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１４１０.４０６ｇ（８５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４１と合致していた
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２８９.１（Ｍ+−１）
元素分析値（Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ０.１５Ｃ6Ｈ14・０.４０Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６９.６９、Ｈ ８.７９、Ｎ ９.０８
実測値：Ｃ ６９.５８、Ｈ ８.５１、Ｎ ８.７０
【０２１４】
工程２：化合物１４２の合成
【化１６６】
2004532854.tif 000167
化合物１４１（０.１７３ｇ、０.６００ミリモル）、α,α−ジフルオロ−３,４,５−トリメトキシ−フェニル酢酸（０.１８８、０.７２０ミリモル）、ＣＨ3ＣＮ（７mL）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.１７３ｇ、０.９００ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.０７３ｇ、０.６００ミリモル）を用いスキームＦに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１４２０.０６１ｇ（収率１９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４２と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３３.３（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ6）
計算値：Ｃ ６３.１５、Ｈ ６.４３、Ｎ ５.２６
実測値：Ｃ ６３.３７、Ｈ ６.６６、Ｎ ４.９３
【０２１５】
本発明のオキサリルジアミドは以下のスキームＧ：
【化１６７】
2004532854.tif 000168
［式中、ＲeおよびＲfはアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、水素、アリール、アルキルから選択されるか、ＲeおよびＲfは隣接する窒素原子と一緒に成って複素環を形成する］
に示した方法により製造してよい。
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【０２１６】
実施例１Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−１４−オキソアセテート，Ｏ−メチル−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−８−オキソ−（化合物１１０）の合成
【化１６８】
2004532854.tif 000169
ジクロロメタン（３０mL）中のアミン（化合物Ｂ、１.６５ｇ、６ミリモル、公開されている操作法［Katoh, S. 等、WO 00／04020］に従って合成）にメチルクロロオキソアセテート（０.６mL、６.５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.７７mL、７ミリモル）を０℃で添加した。混合物を５時間かけて０℃から室温に戻した後、混合物を酢酸エチルと０.５Ｎ ＨＣｌの間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。粗製の残存物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで抽出し、濾過により収集し、標題化合物１.８３ｇ（収率８５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１０と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）３５９（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5）
計算値：Ｃ ６３.６８、Ｈ ６.１９、Ｎ ７.８２
実測値：Ｃ ６３.４３、Ｈ ６.２１、Ｎ ７.７４
【０２１７】
実施例２Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−（オキソ−１−ピロリジニルアセチル）−（化合物１１１）の合成
【化１６９】
2004532854.tif 000170
ピロリジン（１mL）中の化合物１１０（０.１５ｇ、０.４２ミリモル）の懸濁液を室温で３０分間攪拌した。懸濁液をエーテル（１mL）に希釈し、室温で１８時間攪拌した。非均質のままである混合物を濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物１３６mg（収率７８％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１１と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）３９８（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６５.８８、Ｈ ６.８９、Ｎ １０.４８
実測値：Ｃ ５.８７、Ｈ ６.７４、Ｎ １０.４９
【０２１８】
実施例３Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−（オキソ−１−ピペリジニルアセチル）−（化合物１１２）の合成
【化１７０】
2004532854.tif 000171
エタノール（１mL）中の化合物１１０（０.１５ｇ、０.４２ミリモル）の懸濁液にピペリジン（１０ミリモル）を添加した。即座に均質化した混合物を室温で１８時間、その後５０℃で５時間攪拌した。混合物の加熱を停止し、酢酸エチルと０.５Ｎ ＨＣｌの間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕し、傾瀉して少量の不溶性残存物を得た。室温で放置した後、固体を上澄みから結晶化し、濾過により収集し、標題化合物８０mg（収率４６％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１２と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４１２（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4）
計算値：Ｃ ６７.１３、Ｈ ７.１０、Ｎ １０.２１
実測値：Ｃ ６６.８７、Ｈ ６.２２、Ｎ １０.０４
【０２１９】
実施例４Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）オキソアセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−（化合物１１３）の合成
【化１７１】
2004532854.tif 000172
ジオキサン（２mL）中の化合物１１０（０.６ｇ、１.６８ミリモル）の懸濁液に３−ピロリジン（１mL、１２.８ミリモル）を添加した。即座に均質化した混合物を５０℃で４時間攪拌し、その後室温に戻した。混合物を冷却するに従い、溶液から固体が沈殿を開始した。固体を濾過により収集し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物０.５２５ｇ（収率７９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１３と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）３９６（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4）
計算値：Ｃ ６６.８２、Ｈ ６.３７、Ｎ １０.６３
実測値：Ｃ ６６.７３、Ｈ ６.３４、Ｎ １０.６０
【０２２０】
実施例５Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，１４−［（シス−３,４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル）オキソアセチル］−５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−（化合物１１５）の合成
【化１７２】
2004532854.tif 000173
アセトン（１５mL）中のピロリンアミド（０.５１５ｇ、１.３ミリモル）の溶液にオスミウムテトロキシド（２−メチル−２−プロパノール中の２.５％、１.６mL、０.１３ミリモル）、次いでＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０.６ｇ、５.１ミリモル）を２−メチル−２−プロパノール／水（１：１、４mL）の溶液として添加した。室温で４.７５時間攪拌後、混合物を重亜硫酸ナトリウム１０％水溶液（２mL）でクエンチングし、室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと塩水の間に分配した。水層を酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物をクロロホルム中の０〜１０％メチルアルコール勾配溶離を用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物０.３６ｇ（収率６４％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１５と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４３０（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ6・０.４Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６０.５１、Ｈ ６.４２、Ｎ ９.６２
実測値：Ｃ ６０.３３、Ｈ ６.３１、Ｎ ９.４４
【０２２１】
実施例６Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−［オキソ−（シス−３,６‐テトラヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピロル−５−イル）アセチル］−（化合物１１４）の合成
【化１７３】
2004532854.tif 000174
ジクロロメタン中の粗製のジオール（純度〜９０％、１００mg、０.２３ミリモル）の溶液に、２−メトキシプロペン（０.０５５mL、０.５８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０mg、０.０５ミリモル）を室温で添加した。室温で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝７）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残存物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、濾過により収集した。固体をｔ−ブチルメチルから再結晶化し、標題化合物（純度〜９０％、収率６９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１４と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４７０（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ6・０.６Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ ６２.５１、Ｈ ６.７６、Ｎ ８.７５
実測値：Ｃ ６２.４１、Ｈ ６.７３、Ｎ ８.７３
【０２２２】
実施例７Ｇ
９,１３−イミノ−８Ｈ−アゾシノ［２,１−ａ］イソキノリン−８−オン，５,６,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−１４−［オキソ−（シス−３,６−テトラヒドロ−２−オキソ−５Ｈ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピロル−５−イル）アセチル］−（化合物１１６）の合成
【化１７４】
2004532854.tif 000175
乾燥ＴＨＦ（５mL）中のジオール（５０mg、０.１１６ミリモル）の懸濁液にカルボニルジイミダゾール（１１３mg、０.７ミリモル）を添加した。均質化した混合物を４０℃で１時間攪拌した。混合物の加熱を停止したところ、混合物が冷却するに従って懸濁液が形成された。懸濁液を酢酸エチルと０.５Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。水層を酢酸エチル／メチルアルコール（９：１、２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の固体残存物をｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕し、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物２１mg（収率３９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１１６と合致していた。
ＭＳ（ＥＳＰ）４５６（Ｍ+）
元素分析値（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ7・０.３Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ５９.９４、Ｈ ５.６０、Ｎ ９.１２
実測値：Ｃ ５９.９３、Ｈ ５.６６、Ｎ ９.０４
【０２２３】
実施例８Ｇ
化合物１２１の合成
【化１７５】
2004532854.tif 000176
ジオキサン（０.５mL）中のメチルオキサレート（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）の懸濁液に６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.１３ｇ、０.７７ミリモル）を添加した。即座に均質化した混合物を５０℃で１９時間攪拌し、その後室温に戻した。その後混合物を酢酸エチルとクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から３％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率４７％で標題化合物（０.０２９ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２１と合致していた。
元素分析値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ6・０.１ＭＴＢＥ・Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６４.８４、Ｈ ６.６８、Ｎ ７.６９
実測値：Ｃ ６５.０２、Ｈ ６.５３、Ｎ ７.３８
ＭＳ（電子スプレー）：５２０（Ｍ+）
【０２２４】
実施例９Ｇ
化合物１２２の合成
【化１７６】
2004532854.tif 000177
ジオキサン（０.５mL）中のメチルオキサレート（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）の懸濁液にＮ−メチルホモベラトリルアミン（０.２８１ｇ、１.４ミリモル）を添加した。即座に均質化した混合物を５０℃で１９時間攪拌し、その後室温に戻した。その後混合物を酢酸エチルとクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から５％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率４０％で標題化合物（０.０２９ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２２と合致していた。
元素分析値（Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ6・０.４ＭＴＢＥ・０.５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６５.８０、Ｈ ７.７２、Ｎ ７.４３
実測値：Ｃ ６５.９３、Ｈ ７.３２、Ｎ ７.０７
ＭＳ（電子スプレー）：５２２（Ｍ+）
【０２２５】
実施例１０Ｇ
化合物１２３の合成
【化１７７】
2004532854.tif 000178
ジオキサン２mL中のメチルオキサレート（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）および１,２,３,４−テトラヒドロピリド［４,３−Ｂ］［１,６］ナフチリジン（０.２６８ｇ、１.４ミリモル）の懸濁液をPersonal Chemistry製の可変電力（最大３００ワット）プログラム式マイクロウェーブ装置を用い２.４５GHzでマイクロウェーブ照射した。溶液を１４０℃で２５分間照射した。残存する一部の固体を濾過により除去した。その後、濾液を酢酸エチルとクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から５％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率３２％で標題化合物（０.０２３ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２３と合致していた。
元素分析値（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・１.４Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６４.８９、Ｈ ５.９７、Ｎ １３.０５
実測値：Ｃ ６４.８９、Ｈ ５.９８、Ｎ １２.６５
ＭＳ（電子スプレー）：５１２（Ｍ+）
【０２２６】
実施例１１Ｇ
化合物１２４の合成
【化１７８】
2004532854.tif 000179
ジオキサン２mL中のメチルオキサレート（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）および４−ピペリジンエタノール（０.１９３ｇ、１.４ミリモル）の溶液をPersonal Chemistry製の可変電力（最大３００ワット）プログラム式マイクロウェーブ装置を用い２.４５GHzでマイクロウェーブ照射した。溶液を１４０℃で２５分間照射した。その後、混合物を酢酸エチルとクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から６％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率５６％で標題化合物（０.０３６ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２４と合致していた。
元素分析値（Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０.３ＭＴＢＥ・Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６３.６５、Ｈ ７.７８、Ｎ ８.４０
実測値：Ｃ ６３.８２、Ｈ ７.６２、Ｎ ８.０１
ＭＳ（電子スプレー）：４５６（Ｍ+）
【０２２７】
実施例１２Ｇ
化合物１２５の合成
【化１７９】
2004532854.tif 000180
ジオキサン２mL中のメチルエステル（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）および１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジン（０.２９３ｇ、１.４ミリモル）の溶液をPersonal Chemistry製の可変電力（最大３００ワット）プログラム式マイクロウェーブ装置を用い２.４５GHzでマイクロウェーブ照射した。溶液を１４０℃で２５分間照射した。その後、混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から８％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率５０％で標題化合物（０.０３７ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２５と合致していた。
元素分析値（Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ5・０.３ＣＨＣｌ3・０.７５Ｈ2Ｏ・０.７５ヘキサン）
計算値：Ｃ ６１.５９、Ｈ ８.０９、Ｎ １０.９５
実測値：Ｃ ６１.５４、Ｈ ７.９７、Ｎ １０.６８
ＭＳ（電子スプレー）：５２６（Ｍ+）
【０２２８】
実施例１３Ｇ
化合物１２６の合成
【化１８０】
2004532854.tif 000181
ジオキサン２mL中のメチルエステル（化合物１１０、０.０５ｇ、０.１４ミリモル）および１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン（０.２７３ｇ、１.４ミリモル）の溶液をPersonal Chemistry製の可変電力（最大３００ワット）プログラム式マイクロウェーブ装置を用い２.４５GHzでマイクロウェーブ照射した。溶液を１４０℃で２分間、２００℃で５分間、１５０℃で１５分間、その後１４０℃で２５分間を２回照射した。その後、混合物を酢酸エチルとクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４.５）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。残存物をクロロホルム中の０から５％メタノール勾配溶離により２mmシリカローターを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、収率３７％で標題化合物（０.０２７ｇ）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１２６と合致していた。
元素分析値（Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ5・０.２ＭＴＢＥ・Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６５.０１、Ｈ ６.９８、Ｎ １０.１１
実測値：Ｃ ６４.９３、Ｈ ６.６２、Ｎ ９.８３
ＭＳ（電子スプレー）：５１９（Ｍ+）
【０２２９】
実施例１４Ｇ
化合物１４３の合成
【化１８１】
2004532854.tif 000182
化合物１４１（０.２０８ｇ、０.７２１ミリモル）、２−オキソ−３,４,５−トリメトキシ−フェニル酢酸（０.２０８ｇ、０.８６５ミリモル）、ＴＨＦ（６ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.２０７ｇ、１.０８０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１４６ｇ、１.０８０ミリモル）およびＴＥＡ（０.１６０ml、１.１５０ミリモル）を用いスキームＧに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１４３０.０８６ｇ（収率２９％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４３と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１１.２（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ7・０.２５Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６６.５９、Ｈ ７.１０、Ｎ ５.２６
実測値：Ｃ ６６.９８、Ｈ ７.２５、Ｎ ５.０７
【０２３０】
実施例１５Ｇ
化合物１４４の合成
【化１８２】
2004532854.tif 000183
化合物１４１（０.１７３ｇ、０.６００ミリモル）、２−オキソ−３,４−ジクロロフェニル酢酸（０.１５８ｇ、０.７２０ミリモル）、ＴＨＦ（６ml）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.１７２ｇ、０.９００ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１２１ｇ、０.８５９ミリモル）およびＴＥＡ（０.１３５ml、０.９５９ミリモル）を用いスキームＧに記載の通り本化合物を製造した。精製し、化合物１４４０.０４５ｇ（収率１５％）を得た。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１４４と合致していた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９.１（Ｍ+＋１）
元素分析値（Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・０.３０Ｃ6Ｈ14）
計算値：Ｃ ６２.４７、Ｈ ５.９１、Ｎ ５.４４
実測値：Ｃ ６２.４３、Ｈ ５.７８、Ｎ ５.０９
【０２３１】
本発明のヘテロ二環式化合物は以下のスキームＨ：
【化１８３】
2004532854.tif 000184
［式中、Ａ′、Ｂ′は窒素、イオウまたは酸素である］に示した方法により製造してよい。
【０２３２】
実施例１Ｈ
化合物１５８の合成
【化１８４】
2004532854.tif 000185
２−クロロベンゾチアゾール（１.０５mL、８.０６ミリモル）および化合物Ｂ（２.００ｇ、７.３４ミリモル）の緊密な混合物をＮ2下に１５０℃で１２時間加熱した。試料を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃとＮＨ4ＯＨ １０％水溶液の間に分配した。有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し濃縮した。粗製の試料をクロマトグラフ（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）に付し、白色固体として標題化合物０.４１ｇ（１４％）を得た。融点１６８〜１７０℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５８と合致していた。
Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ×０.２１Ｈ2Ｏ（４０９.３０６）の元素分析値
計算値：Ｃ ６７.４９、Ｈ ５.７７、Ｎ １０.２７
実測値：Ｃ ６７.４９、Ｈ ５.７３、Ｎ １０.０６
【０２３３】
実施例２Ｈ
化合物１５９の合成
【化１８５】
2004532854.tif 000186
化合物Ｃ（化合物１３）を用い、実施例１Ｈと同様の方法により本化合物を製造した。オフホワイトの固体、融点２０７〜２０９℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１５９と合致していた。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ×０.２０Ｈ2Ｏ（４３９.１５２）の元素分析値
計算値：Ｃ ６５.６４、Ｈ ５.８３、Ｎ ９.５７
実測値：Ｃ ６５.６６、Ｈ ５.７７、Ｎ ９.３８
【０２３４】
実施例３Ｈ
化合物１６０の合成
【化１８６】
2004532854.tif 000187
トルエン１００mL中の化合物Ｂ（２.００ｇ、７.３４ミリモル）、２−クロロベンゾオキサゾール（０.９２mL、８.０６ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１.４１mL、８.１０ミリモル）の混合物をＮ2下に１２時間還流した。試料を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗製の試料をクロマトグラフ（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）に付し、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏから再結晶化し、白色固体として標題化合物１.２９ｇ（４５％）を得た。融点１７５〜１７８℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１６０と合致していた。
Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4（３８９.４５８）の元素分析値
計算値：Ｃ ７０.９３、Ｈ ５.９５、Ｎ １０.７９
実測値：Ｃ ７０.８１、Ｈ ６.０２、Ｎ １０.７０
【０２３５】
実施例４Ｈ
化合物１６１の合成
【化１８７】
2004532854.tif 000188
化合物Ｃ（化合物１３）を用い、実施例３Ｈと同様の方法により本化合物を製造した。白色固体、融点２０２〜２１０℃。
生成物のスペクトル分析によれば化合物１６１と合致していた。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4×０.３３Ｈ2Ｏ（４２５.４３０）の元素分析値
計算値：Ｃ ６７.７６、Ｈ ６.０８、Ｎ ９.８８
実測値：Ｃ ６７.７５、Ｈ ５.９２、Ｎ ９.５５
【０２３６】
生化学的および生物学的試験
種々の試験および方法を用いて本発明の化合物の活性を測定してよい。ニューライト増生の刺激に関わる本発明の化合物の活性はそのＦＫＢＰ−１２に対する結合親和性およびそのＦＫＢＰ−１２ロタマーゼ活性を阻害する能力に直接関係する。これらの後者の性質を定量するために、リガンド結合および酵素活性を測定する当該分野で知られた試験を使用してよい。
【０２３７】
表１に示した化合物についてＲＦＫＢＰ−１２に対する親和性（Ｋi）を以下に記載する試験を用いて測定した。
石英のキュベットに終容量１ml緩衝液濃度を達した（５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、ｐＨ８.０）。この最終反応容量内において、ＤＭＳＯ中、３.５μＬの２０mM ＦＫＢＰ−１２（５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、ｐＨ８.０中）および１０μＬの被験化合物を添加した。１０μＬのキモトリプシン（１mM ＨＣｌ中１００mg／ml）、次いで５μＬ（２４０mM ＬｉＣｌ／ＴＦＥ中１〜２０mMスクシニル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を添加することにより反応を開始した。
３９０nMの吸光度ｖｓ時間を４００秒までモニタリングした。得られた吸光度ｖｓ時間のプロットから速度定数を求めた。
【０２３８】
【表１】
2004532854.tif 000189
【０２３９】
【表２】
2004532854.tif 000190
【０２４０】
【表３】
2004532854.tif 000191
【０２４１】
【表４】
2004532854.tif 000192
【０２４２】
【表５】
2004532854.tif 000193
【０２４３】
【表６】
2004532854.tif 000194
【０２４４】
【表７】
2004532854.tif 000195
【０２４５】
【表８】
2004532854.tif 000196
【０２４６】
【表９】
2004532854.tif 000197
【０２４７】
【表１０】
2004532854.tif 000198
【０２４８】
【表１１】
2004532854.tif 000199
【０２４９】
【表１２】
2004532854.tif 000200
【０２５０】
【表１３】
2004532854.tif 000201
【０２５１】
【表１４】
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【０２５２】
【表１５】
2004532854.tif 000203
【０２５３】
【表１６】
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【０２５４】
【表１７】
2004532854.tif 000205
【０２５５】
【表１８】
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【０２５６】
【表１９】
2004532854.tif 000207
【０２５７】
【表２０】
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【０２５８】
【表２１】
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【０２５９】
【表２２】
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【０２６０】
医薬組成物および処理
本発明の化合物を用いて以下に記載するような医薬組成物を調製してよい。
本発明の医薬組成物は式（Ｉ）または（II）の有効なニューライト増生刺激化合物および不活性の製薬上許容しうる担体または希釈剤を含む。医薬組成物は更に神経栄養因子を含有してよい。
【０２６１】
１つの実施態様において、非ペプチドロタマーゼ阻害化合物の有効濃度はＦＫＢＰの調節に関わる治療上の利点が得られるように供与される。化合物の「有効濃度」とはＦＫＢＰ−１２のＦＫＢＰ結合が最小限調節されるような濃度を意味する。化合物は一般的に吸収を増強するようにデザインされ、インビボで分解され活性成分となるプロドラッグの形態で投与してよい。有効濃度は化合物の薬理学的に活性な代謝産物（代謝変換の産物）の投与により達成してもよい。
【０２６２】
本発明の薬剤は経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻内のような種々の適当な経路の何れかで投与してよい。薬剤は好ましくは投与の前に所望の経路に適する組成物に製剤する。
【０２６３】
本発明の薬剤は従来の操作法に従って適切な製薬用担体または希釈剤に活性成分としての薬剤（例えば式ＩまたはIIの化合物）の治療有効量を組み合わせることにより調製される従来の剤型において好ましく投与される。これらの操作法は、所望の製剤に適するように成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを包含する。
【０２６４】
本発明の医薬組成物または製剤は神経栄養性薬剤有効量および製薬上許容しうる担体、例えば薬剤用の希釈剤または賦形剤を含む。担体が希釈剤として作用する場合、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤または溶剤として機能する固体、半固体または液体の材料であってよい。本発明の組成物は成分を担体と混合するか、またはこれを担体で希釈するか、またはそれをカプセル、サシェ、紙容器等の形態であってよい担体内に封入またはカプセル化することにより製造してよい。細胞周期制御剤１種またはそれ以上および他の活性成分に加え、典型的な成分はアビセル（微結晶セルロース）、澱粉、乳糖、硫酸カルシウム２水和物、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリルモノステアレート、ツイーン８０（ポリソルベート８０）、１,３−ブタンジオール、カカオ脂、ミツロウ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、リン酸水素２ナトリウム、塩化ナトリウムおよび水を包含する。
【０２６５】
組成物は投与の所望の様式に適する種々の形態の何れかに製造してよい。例えば、医薬組成物は錠剤、丸薬、粉剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中のもの）、軟膏（例えば細胞周期制御剤１０重量％までを含有）、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶剤、滅菌パック入り粉剤等の形態で製造してよい。
【０２６６】
同様に担体または希釈剤は当該分野で知られる時間遅延または経時的放出物質を含有して良く、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独で、または、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等と組み合わせて使用してよい。
【０２６７】
種々の剤型を用いてよい。即ち、固体担体を使用する場合は、製剤は、錠剤化するか、粉末またはペレット型のハードゼラチンカプセル内にいれるか、またはトローチまたはロゼンジの形態であることができる。固体担体の量は変動して良いが、一般的には約２５mg〜約１ｇである。液体担体を使用する場合は、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルまたはバイアル中の滅菌注射溶剤または懸濁剤、または、非水性の液体懸濁剤の形態とすることができる。
【０２６８】
安定な水溶性の剤型を得るためには、薬剤の製薬上許容しうる塩を、有機または無機の酸の水溶液、例えばコハク酸またはクエン酸の０.３Ｍ溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が得られない場合は、薬剤を適当な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解してよい。適当な共溶媒の例は、これらに限定されないが、例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等であり、濃度範囲は総容量の０〜６０％の範囲である。典型的な実施態様においては、式（Ｉ）または（II）の化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。組成物はまた水または生理食塩水またはデキストロース溶液のような適切な水性ビヒクル中の活性成分の塩の形態の溶液の形態であってよい。
【０２６９】
本発明の組成物中に使用する薬剤の実際の用量は使用する特定の複合体、製剤する特定の組成物、投与様式および処置を受ける特定の部位、宿主および疾患に従って変動することは理解されるであろう。ある一連の状態に対する至適用量は薬剤の実験データに鑑み従来の用量決定試験を用いて当業者により確認できるものである。経口投与の場合、一般的に使用される一日当たり用量の例は約０.００１〜約１０００mg／kg体重であり、一連の処置を適切な間隔で反復する。プロドラッグの投与は典型的には完全な活性形態の質量水準と化学的に等価な質量水準で投与する。
【０２７０】
本発明の組成物は例えば混合、溶解、顆粒化、ドラジェ製造、均質化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のような従来の方法を用いながら、医薬組成物を製造するための一般的に知られた方法において製造してよい。医薬組成物は、製薬上使用可能な製剤に活性化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤から選択してよい生理学的に許容される担体１種またはそれ以上を用いて従来の方法において製剤してよい。
【０２７１】
適切な製剤は選択される投与経路により異なる。注射のためには、本発明の薬剤を、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤してよい。経粘膜投与のためには、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。このような浸透剤は当該分野で一般的に知られている。
【０２７２】
経口投与のためには、当該分野で知られた製薬上許容しうる担体に活性成分を組み合わせることにより、化合物を容易に製剤できる。このような担体は、治療すべき患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、ドラジェ剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤等として本発明の化合物を製剤することを可能とする。経口使用のための医薬品は、活性成分（薬剤）との混合物において固体の賦形剤を用い、場合により得られた混合物を粉砕し、そして所望により適当な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して錠剤またはドラジェコアとすることにより、得ることができる。適当な賦形剤には、充填剤、例えば糖類、例えば乳糖、スクロース、マンニトールまたはソルビトール；およびセルロース製剤、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。所望により錠剤崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してよい。
【０２７３】
ドラジェコアは適当なコーティングを用いて得られる。この目的のためには、場合により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい、濃縮した糖溶液を用いる。識別のため、または、活性薬剤の種々の組み合わせを特徴付けるために、ダイスタッフまたはピグメントを錠剤またはドラジェ剤のコーティングに添加してよい。
【０２７４】
経口使用できる医薬品ゼラチンから製造されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから製造されたソフト密閉カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは乳糖のような充填剤、澱粉のようなバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定化剤との混合物中に活性成分を含有する。ソフトカプセルにおいては、活性成分を適当な液体、例えば油脂、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコール中に溶解または懸濁してよい。更に、安定化剤を添加してよい。経口投与のための全ての製剤はこのような投与に適する用量としなければならない。舌下投与のためには、組成物は従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジ剤の形態としてよい。
【０２７５】
鼻内または吸入による投与のためには、本発明の使用のための化合物は好都合には、適当な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いながら、加圧パックまたはネブライザーから、エアロゾルスプレー製剤として供給してよい。加圧エアロゾルの場合は、投与単位は、計量された量を供給する弁を設けることにより設定してよい。吸入器または注入器等における使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および乳糖や澱粉のような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤してよい。
【０２７６】
化合物は注射、例えば局所注射または連続注入による非経腸投与のために製剤してよい。注射用の製剤は単回投与形態で、例えばアンプル中、または多用量容器中、保存料を添加して提供される。組成物は油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液の形態をとってよく、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤用試薬を含有してよい。
【０２７７】
非経腸投与のための薬学的製剤は水溶性の形態の活性化合物の水溶液を包含する。更にまた、活性薬剤の懸濁液を適切な油性注射用懸濁剤として製造してよい。適当な親油性の溶媒またはビヒクルには、油脂、例えばゴマ油、または合成の脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはリポソームが包含される。水性の注射用懸濁剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してよい。場合により、懸濁液はまた適当な安定化剤、または、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする化合物の溶解度を増大させる薬剤を含有してよい。
【０２７８】
眼に投与するためには、角膜、および、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を含む眼の内部領域に化合物が浸透するのに十分な時間、眼表面に化合物が接触したまま維持されるような製薬上許容しうる眼科用ビヒクル中の式（Ｉ）または（II）の化合物を供給する。製薬上許容しうる眼科用ビヒクルは、軟膏、植物油またはカプセル化剤であってよい。本発明の化合物は硝子体または房水に直接注射してもよい。
【０２７９】
或いはまた、活性成分は適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質非含有の水で使用前に希釈再調製するための粉末形態であってよい。化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または貯留性浣腸剤のような肛門用組成物に製剤してもよい。
【０２８０】
上記した製剤のほかに、化合物はまた、デポ調製物に製剤してもよい。このような長時間作用性の製剤は移植（例えば皮下、筋肉内または眼内）により、または、筋肉内注射により投与してよい。即ち、例えば、化合物は適当な重合体または疎水性の材料（例えば許容される油中の乳液）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として製剤して良い。
【０２８１】
疎水性の化合物のための製薬用の担体はベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機重合体および水層を含む共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで定容としたものである。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は水溶液中５％デキストロースで１：１希釈されたＶＰＤを包含する。この共溶媒系は疎水性の化合物を十分溶解し、それ自体、全身投与されても低い毒性しか示さない。本来、共溶媒系の比率はその溶解性および毒性の特性を損なわない限り大幅に変動してよい。更にまた、共溶媒成分の実体は変化して良く、例えば、他の低毒性の非極性の界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してよく、ポリエチレングリコールの画分量を変えて良く；他の生体適合性の重合体、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いて良く；そして、他の糖類または多糖類をデキストロースに代えてよい。
【０２８２】
或いは、疎水性の医薬組成物のための他のデリバリーシステムを用いてよい。リポソームおよび乳剤は疎水性薬剤のデリバリー用のビヒクルまたは担体として知られている例である。ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒もまた使用してよいが、通常は毒性が大きいという難点を有する。更にまた、化合物は除放性の系、例えば治療薬を含有する固体の疎水性重合体半透性のマトリックスを用いて供給してよい。種々の除放性材料が開発されており、これは当業者の知るとおりである。除放性のカプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日超まで、化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、蛋白の安定化のための別の手法を使用してもよい。
【０２８３】
医薬組成物はまた、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでよい。このような担体または賦形剤の例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、および重合体、例えば、ポリエチレングリコールを包含する。
【０２８４】
本発明の化合物の一部は薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供してよい。薬学的に適合性のある塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸を用いて形成してよい。塩は、相当する遊離の塩基の形態よりも、水性または他のプロトン性の溶媒中でより可溶性である。
【０２８５】
本発明の薬剤は容易に入手できる出発物質を用いて技術的に使用可能な手法により後述する反応経路および合成スキームを用いて製造してよい。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、患者に組成物を投与することを包含する、ＦＫ−５０６結合蛋白のロタマーゼ酵素活性を阻害する方法において用いてよい。本発明の組成物はまた神経細胞のニューライトの成長の刺激、神経再生の刺激、またはニューロン再生の促進のために用いてよい。好ましくは、組成物は神経栄養因子を更に含有する。
【０２８７】
本発明は特定の好ましい実施態様を参照しながら説明したが、当業者の知るとおり、通常の実験および本発明の実施を通じて、変更および修正が可能である。即ち、本発明は上記した記載に限定されず、添付する請求項およびその同等物により定義されるものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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