(57)【要約】中間生成物を単離するかまたは単離せずに化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）を製造する方法であって、以下の工程：（１）相間移動触媒および塩基の存在下にてスルホネート化合物（Ｂ）と置換フェノールとを反応させること、（２）化合物（Ｃ）とハロホルメートとを反応させ、ＨＣｌ捕捉塩基を添加すること、（３）化合物（Ｄ）を含有する反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄すること、（４）化合物（Ｄ）を水酸化ナトリウムと一緒に加熱してカルバメート基を除去することの１つまたはそれ以上により特徴付けられる製造方法。好ましくは、該反応は、トルエン中にて行われ、パロキセチンの商業生産に対して有利な方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｅ）：
【化１】
2004504319.tif 000012
［式中、Ｒ４は、置換フェニル基（特に、３，４−メチレンジオキシフェニル）である］
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）　構造式（Ａ）：
【化２】
2004504319.tif 000013
で示されるカルビノール化合物を準備すること、
（ｂ）　該カルビノールと構造式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで示されるスルホニルクロリドとを反応させて構造式（Ｂ）：
【化３】
2004504319.tif 000014
で示されるスルホネート誘導体を製造すること、
（ｃ）　該スルホネートと置換フェノールＲ４ＯＨとを塩基の存在下にて反応させて構造式（Ｃ）：
【化４】
2004504319.tif 000015
で示される化合物を得ること、
（ｄ）　該化合物（Ｃ）とハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌとを反応させて構造式（Ｄ）：
【化５】
2004504319.tif 000016
で示される化合物を得ること、
（ｅ）　該化合物（Ｄ）を塩基で処理してカルバメート基Ｒ２ＯＣＯ−を除去し、化合物（Ｅ）を得ること
を含む製造方法であって、
上記反応シーケンスが、化合物（Ａ）の溶液で開始し、中間化合物（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を単離せずに逐次反応溶液に試薬Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ４ＯＨ、Ｒ２ＯＣＯＣｌおよび塩基を添加して行われることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
中間生成物を単離するかまたは単離せずに請求項１の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）により化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）を製造する方法であって、以下の改良：
（１）工程（ｃ）において、相間移動触媒および塩基の存在下にてスルホネート化合物（Ｂ）と置換フェノールとを反応させること、
（２）工程（ｄ）において、化合物（Ｃ）とハロホルメートとを反応させ、ＨＣｌ捕捉塩基を添加すること、
（３）工程（ｄ）において、化合物（Ｄ）を含有する反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄すること、
（４）工程（ｅ）において、化合物（Ｄ）を水酸化ナトリウムと一緒に加熱してカルバメート基を除去すること
の１つまたはそれ以上により特徴付けられる製造方法。
【請求項３】
相間移動触媒および塩基の存在下にて請求項１において定義したスルホネート化合物（Ｂ）と置換フェノールＲ４ＯＨとを反応させることを含む請求項１において定義した化合物（Ｃ）の製造方法。
【請求項４】
請求項１において定義した化合物（Ｃ）およびハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌを反応させ、ＨＣｌ捕捉塩基を添加することを含む請求項１において定義した化合物（Ｄ）の製造方法。
【請求項５】
請求項１において定義した化合物（Ｃ）とハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌとを反応させ、化合物（Ｄ）を含有する該反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄することを含む請求項１において定義した化合物（Ｄ）の製造方法。
【請求項６】
請求項１において定義した化合物（Ｄ）を水酸化ナトリウムと一緒に加熱してカルバメート基を除去することを含む請求項１において定義した化合物（Ｅ）の製造方法。
【請求項７】
置換フェノールＲ４ＯＨがセサモールである上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３がフェニルである上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がフェニルである上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
相間移動触媒がテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドである請求項２〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
ＨＣｌ捕捉塩基がＨｕｎｉｇ塩基である請求項２〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
反応がトルエン中にて行われる上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
上記請求項のいずれか１項記載の方法によるかまたは該方法を使用して得ることができるパロキセチンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
一またはそれ以上の「障害」に罹患しているヒトに有効量または予防量の、請求項１〜１３いずれか１項記載の方法を使用して得ることができるパロキセチンまたはメシラートもしくは塩酸塩のような医薬上許容される塩を投与することを含む、「障害」の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の新規製造方法に関する。
【０００２】
抗うつ薬および抗パーキンソン特性を有する医薬は、米国特許第３９１２７４３号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。これらの開示されている化合物のうち特に重要な化合物は、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）トランス異性体であるパロキセチンである。この化合物は、塩酸塩として治療に使用されて、とりわけ、うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）およびパニックを治療することができる。
【０００３】
従前に公表されたパロキセチンの製造方法は、Ｅｎｇｅｌｓｔｏｆｔ ａｎｄ Ｈａｎｓｅｎ ｉｎ Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ １９９６： ５０： １６４−１６９および米国特許第４００７１９６号に例示されているように、重要な中間体として、ピペリジン窒素がＲ１、通常、アルキル（典型的には、メチル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基により保護されているカルビノール（Ａ）：
【化６】
2004504319.tif 000002
を利用する。該Ｎ−置換ピペリジンをセサモールとカップリングさせてＮ−置換パロキセチンアナログ（Ｃ’）：
【化７】
2004504319.tif 000003
を製造し、窒素保護基の除去によりパロキセチン（以下、化合物（Ｅ’）と記す）：
【化８】
2004504319.tif 000004
に転換しなければならない。
【０００４】
上記参考文献において、アルコールとのカップリングは、スルホネートエステル中間体（Ｂ）：
【化９】
2004504319.tif 000005
［式中、Ｒ３は、典型的には、低級アルキル、アラルキルまたはアリール基であり、例えば、メチル、ベンジルまたはフェニルである］
を経由して進行する。
【０００５】
米国特許第３ ９１２ ７４３号の実施例１においては、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピペリジンのピリジン中溶液をメタンスルホニルクロリドと反応させる。ピリジンを除去し、得られた粗製スルホネートエステルを還流下にてメタノール中のナトリウムメトキシドおよび４−メトキシフェノールで処理する。ＥＰ ０ １５２ ２７３の実施例５においては、４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピリジンをトリエチルアミンと一緒にトルエンに溶解し、冷却する。この混合物にベンゼンスルホニルクロリドを添加する。次いで、得られたベンゼンスルホン酸エステルの溶液をメチルイソブチルカルビノール中にてナトリウムメトキシドおよび４−メトキシフェノールと混合し、加熱する。
【０００６】
上記参考文献において、窒素保護基の除去は、カルバメート中間体を経由して行われる。以下のスキームは、合成を例示する：
【０００７】
【化１０】
2004504319.tif 000006
Ｒ１は、典型的には、低級アルキル（例えば、メチル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基であり、
Ｒ２は、典型的には、低級アルキル（例えば、メチル）、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、またはアルケニル（例えば、ビニル）であり、
Ｒ４は、置換フェニル基（特に、３，４−メチレンジオキシフェニル）である。
【０００８】
パロキセチンの従来技術の製造方法は、次工程に進む前に各工程の生成物を単離および精製する。これは、式（Ｃ）で示される化合物と式（Ｅ）で示される化合物との間の物理的類似性のために不可欠であると理解されていた。例えば、上記工程２の最後まで通過してくる未反応化合物（Ｃ）は、慣用的な再結晶技法を用いて除去することが不可能である。比較的、化合物（Ｃ）と化合物（Ｄ）とは、全く異なっており、工程１の最後で結晶化により分離するのが比較的容易である。工程１において生成された不純物は、除去されなければ、工程２のプロセスにおいて少なくとも予め知られていない不純物の除去をさらに困難にするという一般的な関係もある。
【０００９】
米国特許第４ ００７ １９６号の実施例２においては、４−フルオロフェニル−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンのジクロロメタン中溶液を０〜５℃でジクロロメタン中のクロロギ酸フェニルで処理した。一夜放置後、該溶液を１Ｍ ＮａＯＨ、次いで、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。固体残留物をベンゼンに懸濁し、濾過し、蒸発させた。蒸発残留物を還流させながらＫＯＨおよび２−メトキシエタノールと一緒に４時間加熱し、次いで、蒸発させた。水を添加し、該混合物をベンゼンで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−脱保護化合物を得た。
【００１０】
ＥＰ ０ １５２ ２７３の実施例９においては、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−メトキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンをトルエンに溶解し、０℃にて１．９当量のクロロギ酸フェニルのトルエン中溶液で３０分間にわたって処理した。該混合物を室温で２０時間放置した。さらに１．９当量のクロロギ酸フェニルを添加し、該混合物を７２時間放置した。該溶液を２Ｎ ＮａＯＨ、次いで、水、次いで、１Ｎ ＨＣｌ、最後に、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して油状物を得、次いで、これを９６％エタノールから白色結晶として結晶化させた。この中間体をＫＯＨおよび２−メトキシエタノールと混合し、１３０〜１４０℃で４時間撹拌し、水とトルエンとの間で分配させた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物としてＮ−脱保護化合物を得、次いで、酢酸塩に転換させた。
【００１１】
本発明は、工業規模生産に適している反応条件を提供するために、上記スルホン化、カップリング工程および脱保護工程における個々の改良およびこれらの工程を合わせることによる改良の発見に基づいている。
【００１２】
一の態様において、本発明は、構造式（Ｅ）：
【化１１】
2004504319.tif 000007
［式中、Ｒ４は、置換フェニル基（特に、３，４−メチレンジオキシフェニル）である］
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）　構造式（Ａ）：
【化１２】
2004504319.tif 000008
で示されるカルビノール化合物を準備すること、
（ｂ）　該カルビノールと構造式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで示されるスルホニルクロリドとを反応させて構造式（Ｂ）：
【化１３】
2004504319.tif 000009
で示されるスルホネート誘導体を製造すること、
（ｃ）　該スルホネートと置換フェノールＲ４ＯＨとを塩基の存在下にて反応させて構造式（Ｃ）：
【化１４】
2004504319.tif 000010
で示される化合物を得ること、
（ｄ）　該化合物（Ｃ）とハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌとを反応させて構造式（Ｄ）：
【化１５】
2004504319.tif 000011
で示される化合物を得ること、
（ｅ）　該化合物（Ｄ）を塩基で処理してカルバメート基Ｒ２ＯＣＯ−を除去し、化合物（Ｅ）を得ること
を含む製造方法であって、
上記反応シーケンスが、化合物（Ａ）の溶液で開始し、中間化合物（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を単離せずに逐次反応溶液に試薬Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ４ＯＨ、Ｒ２ＯＣＯＣｌおよび塩基、ならびに必要な場合には適当な反応助剤を添加して行われることを特徴とする製造方法を提供する。
【００１３】
上記プロセスにおいて：
Ｒ１は、適当には、アルキル、アリールアルキル、アリル、アリールアルキルオキシカルボニル、アシルまたはアルキニル基であり（ここで、アルキル基は、炭素原子１〜６個を有している）、好ましくは、アルキル（典型的には、メチル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基であり、
Ｒ２は、適当には、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリル、アルケニルまたはアリールアルキル基であり（ここで、アルキル基は、炭素原子１〜６個を有している）、好ましくは、フェニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニルまたはベンジル基であり、
Ｒ３は、適当には、アルキル、アラルキル、アルクアリールまたはアリール基であり（ここで、アルキル基は、炭素原子１〜６個を有している）、好ましくは、Ｐｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯＰｈ、Ｃ６Ｈ４−４−ＭｅＯ、Ｃ６Ｈ２−２，４，６−Ｍｅ３、Ｃ６Ｈ４−４−Ｍｅ、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣＨ２Ｃ６Ｈ４−４−Ｍｅ基であり、
Ｒ４は、適当には、Ｃ１−４アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル、または、好ましくは、メチレンジオキシにより置換されている置換フェニル基である。
【００１４】
化合物（Ｅ）は、遊離塩基として単離することができるが、より好ましくは、単離前に医薬上許容される酸で塩に転換される。
【００１５】
最も適当には、上記反応シーケンスは、化合物（Ａ）のトルエン中溶液で開始し、試薬をそのままでまたはトルエン中溶液として添加するか、または、適宜、後処理としてさらにトルエンを添加して、トルエン中にて行われる。
【００１６】
典型的には、上記反応シーケンスは、化合物（Ａ）の該溶液に、ベンゼンスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドの反応溶媒中溶液、適当には、そのトルエン中溶液を、塩基、好ましくは、ジメチルエチルアミンのようなアミンと一緒に添加し、該反応を低温、適当には、２０℃未満、例えば、−１０〜＋５℃で行わせることにより行われる。好ましくは、該反応溶液は、進行させる前に水性洗浄、最も適当には、水酸化ナトリウム水溶液を用いる水性洗浄に付される。水性相を除去した後、該反応溶液にセサモールのような置換フェノールを水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液のような適当な塩基と一緒に添加する。適当には、反応溶媒としてトルエンを使用する場合、相間移動触媒を添加する。温度は、適当には、この反応の間、約６０〜１００℃に維持される。典型的には、この反応の後にさらなる水性洗浄が行われ、所望により、該反応溶液を、例えば、共沸蒸留により、乾燥させる。次いで、クロロギ酸フェニルのようなクロロホルメートを添加する。適当には、該温度を５０〜１００℃に維持する。好ましくは、該反応溶液を、さらに水性洗浄、適当には、希硫酸で水性洗浄する。最後に、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を添加して窒素保護カルバメートを、適当には、還流下にて該反応溶液を加熱することにより除去する。溶媒の蒸発、非溶媒の添加による沈澱または塩を形成させるための塩酸のような酸の添加および塩の結晶化などの種々の手段により該溶液から生成物を回収する。
【００１７】
商業プロセスにおいては、生産記号論理学のために、化合物（Ｃ）および／または（Ｄ）をさらなる反応の前に単離するのが望ましい場合がある。この場合、なおも、工程（ａ）および（ｂ）が化合物（Ｂ）を単離せずに行われることが利点である。化合物（Ｂ）を単離せずに、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を共通溶媒中で、最も適当には、トルエンを用いて行うことによる化合物（Ｃ）の製造は、本発明のもう１つの態様をなす。
【００１８】
本発明のこの態様において、工程（ｄ）は、適当には、化合物（Ｃ）を含有する反応溶液にクロロホルメートを添加することにより行われる。別法として、化合物（Ｃ）を固体形態または反応溶媒との溶液で、反応溶媒中のクロロホルメートに添加することができる。
【００１９】
本発明のさらなる態様として、本発明者らは、化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）を製造するための上記プロセスにおける工程（ｂ）〜（ｅ）の各々について改良された方法を考案した。これらの方法は、プロセスが非単離プロセスとして上記した共通塩基溶媒中にて行われる場合、または、該工程が次工程に進む前に中間化合物を逐次単離しながら行われる場合の両方に有効に用いられる。
【００２０】
したがって、本発明は、また、上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）を製造する方法であって、以下の改良：
（１）工程（ｃ）において、相間移動触媒および塩基の存在下にてスルホネート化合物（Ｂ）と置換フェノールとを反応させること、
（２）工程（ｄ）において、化合物（Ｃ）とハロホルメートとを反応させ、ＨＣｌ捕捉塩基を添加すること、
（３）工程（ｄ）において、化合物（Ｄ）を含有する反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄すること、
（４）工程（ｅ）において、化合物（Ｄ）を水酸化ナトリウムと一緒に加熱してカルバメート基を除去すること
の１つまたはそれ以上により特徴付けられる製造方法を提供する。
【００２１】
個々の工程（１）〜（４）は、また、本発明の別個の態様をなす。
したがって、本発明は、また、以下のものを提供する：
相間移動触媒および塩基の存在下にてスルホネート化合物（Ｂ）と置換フェノールＲ４ＯＨとを反応させることを含む化合物（Ｃ）の製造方法。
化合物（Ｃ）およびハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌを反応させること、およびＨＣｌ捕捉塩基を添加することを含む化合物（Ｄ）の製造方法。
化合物（Ｃ）とハロホルメートＲ２ＯＣＯＣｌとを反応させること、および化合物（Ｄ）を含有する反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄することを含む化合物（Ｄ）の製造方法。
化合物（Ｄ）を水酸化ナトリウムと一緒に加熱してカルバメート基を除去することを含む化合物（Ｅ）の製造方法。
【００２２】
相間移動触媒
上記改良点（１）を操作するにおいて、典型的には、化合物（Ｂ）の溶液を反応容器中に準備し、該容器に、適当な量の置換フェノール、例えば、セサモール、相間移動触媒、例えば、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド、および塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、および、所望により、さらなる溶媒を添加する。該混合物を加熱し、撹拌して反応を行う。
【００２３】
このプロセスのための適当な相間移動触媒は、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミドであり、これは、該反応が商業生産における使用に特に適当な溶媒であるトルエン中で行われる場合に有効に用いられる。
【００２４】
このプロセスのためのさらなる適当な相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドであり、これは、該反応がトルエン中にて行われる場合に有効に用いられ、有利には、収率の低下を伴わずに工程（ｃ）の後に該反応溶液から除去できる。
【００２５】
この反応に用いることができる他の相間移動触媒としては、テトラ−ｎ−ドデシルアンモニウムクロリド、Ａｌｉｑｕａｔ／Ａｄｏｇｅｎ（Ｒ）４６４、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド・水和物が挙げられる。
【００２６】
相間移動触媒反応は、また、ベンゼン、キシレン、メシチレンおよび他の炭水化物などの他の溶媒中にて行われてもよい。
【００２７】
しかしながら、該反応は、好ましくは、トルエン中にて行われる。この場合、化合物（Ｂ）もまたトルエン中での反応により、例えば、アミンのような塩基の存在下にて化合物（Ａ）のトルエン中溶液にトルエン中のスルホニルクロリドを添加することにより形成されるのが有利である。水性塩基、例えば、１０％ＮａＯＨでの洗浄のような適当な後処理の後、トルエン中に化合物（Ｂ）を含有する反応溶液を、化合物（Ｂ）の中間単離を必要とせずに、フェノールＲ４ＯＨとの反応に直接用いることができる。
【００２８】
化合物（Ｂ）の形成において、該塩基は、好ましくは、アミン、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルメチルアミンまたはジメチルエチルアミンである。より好ましくは、該アミンは、ジメチルエチルアミンである。
【００２９】
最も適当には、反応温度を２０℃以下に維持しながら、ベンゼンスルホニルクロリドのトルエン中溶液を化合物（Ｂ）、特に、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（Ｒ１＝メチル）、およびジメチルエチルアミンのトルエン中溶液に滴下する。次いで、該反応混合物を、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。該トルエン溶液にセサモールのような置換フェノール、適当には、１〜５ｍｏｌ％、典型的には、１〜３ｍｏｌ％の相間移動触媒（好ましくは、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド）、および水酸化ナトリウム水溶液（典型的には、３０〜５０ｗ／ｗ％）を添加する。該混合物を、反応のために、典型的には、７０〜１００℃で加熱する。次いで、トルエン溶液を分取し、所望により、水で洗浄し、濃縮する。該生成物を、化合物（Ｄ）を形成するためのさらなる反応のために単離するか、または、該反応溶液を上記の非単離プロセスにおいて直接使用してもよい。
【００３０】
本発明者らは、本発明の上記プロセスが、非触媒法と比べて高い収率で行われるが、低い添加量で活性な低コスト触媒を用いるという利点を有しており、トルエンおよび水酸化ナトリウムのような容易に入手可能な物質を用いて行われることを見出した。
【００３１】
ＨＣｌ捕捉塩基
本発明のこの態様は、化合物（Ｄ）を製造するためのハロホルメートと置換フェノール誘導体（Ｃ）との間の反応が、反応混合物中に存在するＨＣｌが出発物質と反応してその塩酸塩を形成するので、常に完全に進行するというわけではないという発見に由来する。これは、溶液から沈澱し、故に、反応生成物に寄与しない。結果として、本発明者らは、種々の量、典型的には、５〜１２％の出発物質が反応の最後に未反応のままであることを見出した。
【００３２】
本発明のこの態様は、ＨＣｌ捕捉塩基、特に、Ｈｕｎｉｇ塩基（エチルジイソプロピルアミン）のようなヒンダードアミン塩基を用いて成功裏に該反応を完全に行わせることができるという意外な発見に基づいている。これにより、化合物（Ｄ）の生成において高い転換率および収率が得られる。
【００３３】
有利には、クロロホルメートと化合物（Ｃ）との間の反応が開始された後、最も適当には、初期反応が完了した後、例えば、クロロホルメートの添加の約３０分後に該塩基を添加する。該ヒンダードアミンは、ＨＣｌを捕捉するのに十分な塩基性を有するが、クロロホルメートと反応するには求核性が不十分であることへの言及により選択され得る。本発明者らは、ＨＣｌ捕捉塩基を使用する従前の試みは、該反応の開始時にそれらが存在しているため、および結果として生じるクロロホルメートとの反応のために失敗したと考えている。適当には、該塩基は、０．１〜１当量の量で添加される。
【００３４】
酸洗浄
非単離プロセスとして行われようと、分離工程として行われようと、化合物（Ｃ）とハロホルメートとの反応から得られる化合物（Ｄ）を含有する反応溶液は、典型的には、後処理工程の一部として水性洗浄に付される。未反応の出発物質を、油状物として分取される硫酸塩または硫酸水素塩に転換する硫酸水溶液で洗浄することが提案されている。該油状物は、後処理の間に、例えば、Ｃｅｌｉｔｅ濾過により除去されなければならない。上記ＨＣｌ捕捉プロセスにより未反応の出発物質の量を減少させることにより、また、後処理の間に除去される油状物の量を減少させるという効果がもたらされる。
【００３５】
本発明者らは、この度、反応溶液をクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸から選択される水性酸で洗浄して、化合物（Ｄ）をさらに処理する前に極微量の未反応の化合物（Ｃ）を除去することがより有利であることを見出した。
【００３６】
本発明のこの態様は、水性洗浄におけるクエン酸、リン酸、酢酸およびギ酸の使用が未反応の出発物質を水性相に十分に溶解する塩に転換して油状物の形成を回避し、洗浄液中に抽出することができるという意外な発見に基づいている。
【００３７】
好ましくは、選択された酸は、洗浄において０．５〜２Ｍで提供され、洗浄は、約２０〜６０℃で洗浄溶液を用いて行われる。好ましい酸は、クエン酸およびリン酸であり、特に、クエン酸である。
【００３８】
脱保護
化合物（Ｅ）の製造を完了するために、化合物（Ｄ）を塩基で処理してカルバメート基を除去する。好ましくは、これは、化合物（Ｄ）を含有する反応溶液に塩基を添加することにより行われる。しかしながら、所望により、化合物（Ｄ）は、溶媒の蒸発により単離でき、塩基で処理された該蒸発残留物、または、単離された化合物（Ｄ）を反応前に新鮮な溶媒に溶解させることができる。
【００３９】
例えば、典型的な方法において、化合物（Ｄ）の溶液に水酸化カリウムを添加することができ、該混合物を還流下で数時間加熱する。
【００４０】
しかしながら、本発明者らは、塩基として水酸化ナトリウムを用いてカルバメート基を除去することにより、化合物（Ｅ）、特に、パロキセチンの製造における最終的な脱保護工程を行うのが意外にも有利であることを見出した。
【００４１】
該反応を効果的に操作させるためには、それが水の存在下にて行われることが好ましい。水の最適量は、反応濃度およびＮａＯＨの使用量に依存する。
【００４２】
存在する水の量の制御は、市販の水酸化カリウムフレークが種々の量の水を含有しているので、工業規模プロセスにおいて水酸化カリウムを使用する場合には達成するのが困難である。
【００４３】
市販の水酸化ナトリウムの規格の大きい信頼度のために、本発明者らは、水酸化カリウムの使用と比較した場合、有意に少ない量の塩基および溶媒を用いて脱保護を行うことができることを見出した。例えば、７．４当量の水酸化カリウムおよび１５容量のトルエンを必要とするプロセスを、７．５容量のトルエン中にて４当量の水酸化ナトリウムを用いて行なうことができ、かくして、反応容器の処理量を有効に倍増することができる。これらの条件下にて、該反応のための水の最適量は、水酸化ナトリウムに対して２０〜２５％（ｗ／ｗ）の水の使用により提供される。この水および水酸化ナトリウム（粒状）は、別々に添加できる。
【００４４】
適当には、溶媒の蒸発または結晶化などにより最終反応溶液から化合物（Ｅ）を回収する前に、該最終反応溶液を水、および、所望により、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。パロキセチンの場合、脱保護工程は、好ましくは、トルエン中にて行われる。洗浄後、該トルエン溶液にプロパン−２−オールまたは工業用変性アルコール（ＩＭＳ）のような補助溶剤を添加し、塩酸を添加し、所望により、シード添加後、パロキセチンを塩酸塩として結晶化させる。
【００４５】
構造式（Ｅ）で示される化合物は、米国特許第３９１２７４３号および米国特許第４００７１９６号ならびに上記参考文献におけるように、精製または活性化合物もしくは塩を得るためのさらなる反応のために最終溶液から遊離塩基として単離することができる。好ましくは、上記方法を用いて、Ｒ４がセサモールの残基であるパロキセチンを製造する。
【００４６】
パロキセチンは、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）−トランス異性体である。ＥＰ−０ １５２ ２７３の方法に従って、セサモールとのカップリングの前に光学分割を行うことができる。別法としては、他の工程で、例えば、ピペリジン窒素の脱保護の後に分割を行うことができる。
【００４７】
本発明は、その範囲内に、本発明のいずれもの態様により得られる場合の、パロキセチン化合物およびその医薬上許容される塩、特に、パロキセチン塩酸塩、特に、無水物または半水和物としてのパロキセチン塩酸塩、およびパロキセチンメタンスルホン酸塩、ならびに上記方法から得られる新規中間体を包含する。
【００４８】
パロキセチン遊離塩基を、メタンスルホン酸またはその不安定な誘導体、例えば、メタンスルホン酸アンモニウムのような可溶性塩で処理することにより、パロキセチンメタンスルホン酸塩に転換することができる。パロキセチン塩酸塩は、パロキセチン遊離塩基を塩化水素の供給源、例えば、塩化水素ガス、またはその溶液、または塩酸水溶液で処理することにより製造できる。
【００４９】
本発明を使用して得られるパロキセチンおよびその塩は、経口または非経口用の固体処方物または液剤として、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３またはＷＯ９６／２４５９５に記載されている投与剤形で治療用に処方することができる。
【００５０】
本発明を使用して得られるパロキセチン、特に、パロキセチン塩酸塩またはメタンスルホン酸塩の治療的使用は、アルコール依存症、不安、うつ病、強迫性障害、パニック障害、慢性痛、肥満症、老人性痴呆症、片頭痛、病的飢餓、拒食症、社会恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期うつ病、抜毛癖、気分変調、および物質乱用（本明細書では、「障害」ともいう）の治療を包含する。
【００５１】
本発明により製造される活性化合物を使用する医薬組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口投与用に溶解するための処方物もまた本発明の範囲内である。
【００５２】
当該組成物は、通常、ヒト患者により、遊離塩基に基づいて算出した活性成分１〜２００ｍｇ、より通常には、５〜１００ｍｇ、例えば、１０〜５０ｍｇ、例えば、１０、１２．５、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇを含有する単位投与組成物として投与される。最も好ましくは、単位投与量は、遊離塩基に基づいて算出した活性成分２０ｍｇを含有する。かかる組成物は、通常、１日１〜６回、例えば、１日２、３または４回投与されて、活性成分の合計投与量は、遊離塩基に基づいて算出した活性成分５〜４００ｍｇの範囲内である。最も好ましくは、単位投与量は、１日１回投与される。
【００５３】
好ましい単位投与剤形としては、徐放または遅延放出に適した処方物を包含する錠剤またはカプセル剤が挙げられる。
【００５４】
本発明の組成物は、ブレンドのような混合、充填および圧縮を含む慣用的な方法により処方することができる。本発明における使用に適当な担体としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー剤および／または保存剤が挙げられる。これらの薬剤は、慣用手段で、例えば、市販の抗うつ薬に既に使用されている方法と類似の方法で使用することができる。
【００５５】
したがって、本発明は、以下のものを提供する：
本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたはメシラートもしくは塩酸塩のような医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、１つまたはそれ以上の「障害」の治療用または予防用医薬組成物；
１つまたはそれ以上の「障害」の治療用または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたはメシラートもしくは塩酸塩のような医薬上許容される塩の使用；ならびに
１つまたはそれ以上の「障害」に罹患しているヒトに、有効量または予防量の、本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたはメシラートもしくは塩酸塩のような医薬上許容される塩を投与することを含む、「障害」の治療方法。
【００５６】
以下の実施例により本発明を例示する。
【００５７】
実施例１
トルエン（２５０ｍｌ）およびトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（６３ｇ）を３００ｒ．ｐ．ｍ．の撹拌速度を有する２０℃の１リットルのジャケット付容器に入れた。該温度を５℃に下げ、次いで、該容器にジメチルエチルアミン（４２．８ｍｌ）を入れ、該溶液温度を０℃に下げた。溶液温度を＋２〜−２℃に維持しながら、該容器にベンゼンスルホニルクロリド（４３．３ｍｌ）のトルエン（３２ｍｌ）中溶液を１２０分間にわたって添加した。添加完了後、該溶液を＋２〜−２℃で２時間撹拌した。該反応器に水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ、６６．３ｇ）を１５分間にわたって添加した。該混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該トルエン溶液にテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド（４．６３ｇ）、セサモール（４３．２５ｇ）、トルエン（６．３ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（水２０１．７ｍｌ中１００．７ｇ）を添加した。該反応を７０℃に加温し、３００ｒ．ｐ．ｍ．に速度設定した撹拌器で８時間撹拌した。該反応を水（２８３ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該反応を３０℃に冷却し、水（２×６３ｍｌ）で洗浄した。次いで、減圧下での蒸留によりトルエンを除去した。得られた固体にプロパン−２−オール（３１５ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱して固体を完全に溶解した。減圧下での蒸留によりプロパン−２−オールを除去して固体を得、蒸留が完了した後、これを減圧下にて５０℃で１時間放置した。該固体にプロパン−２−オール（９５ｍｌ）を添加し、該懸濁液を加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。該反応を６４℃に冷却し、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（２０ｍｇ）をシード添加した。次いで、該反応をゆっくりと２０℃に冷却し、水（３７８ｍｌ）を１時間にわたって添加した。該反応を１５℃に冷却し、１時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、固体を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中にて一夜乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収量は、９２．５ｇ（９５．５％）であり、純度９５．４％であった。
【００５８】
実施例２
トルエン（４００ｍｌ）およびトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１００ｇ）を３００ｒ．ｐ．ｍ．の撹拌速度を有する２０℃の１リットルのジャケット付容器に入れた。該温度を５℃に下げ、次いで、該容器にジメチルエチルアミン（６８．４ｍｌ）を入れ、該溶液温度を０℃に下げた。溶液温度を＋２〜−２℃に維持しながら、該容器にベンゼンスルホニルクロリド（６９．１ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液を６５分間にわたって添加した。添加完了後、該溶液を＋２〜−２℃で２時間撹拌した。該反応器に水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ、水で１００ｍｌに調整された４０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ ２５ｍｌ）を１５分間にわたって添加した。該混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該トルエン溶液にテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド（２．４９ｇ）、セサモール（６９．０７ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４７％ｗ／ｗ溶液２２８ｇ）を添加した。該反応を７５℃に加温し、３６０ｒ．ｐ．ｍ．に速度設定した撹拌器で３時間撹拌した。該反応を水（５００ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該反応を４０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、減圧下での蒸留によりトルエンを除去した。得られた固体にプロパン−２−オール（５００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱して固体を完全に溶解した。減圧下での蒸留によりプロパン−２−オールを除去して固体を得、蒸留が完了した後、これを減圧下にて５０℃で１時間放置した。該固体にプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）を添加し、該懸濁液を加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。該反応を６４℃に冷却し、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（２０ｍｇ）をシード添加した。該反応をゆっくりと２０℃に冷却し、水（６００ｍｌ）を１時間にわたって添加した。該反応を１５℃に冷却し、１時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、固体を水（２４０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中にて一夜乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収量は１４７．７ｇ（９６．０％）であり、純度９６．８％であった。
【００５９】
実施例３
トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（２０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍｌ）中にてスラリー化し、溶媒２０ｍｌの共沸蒸留により乾燥させた。次いで、該スラリーを６５℃に冷却し、反応温度を６０〜６５℃に維持しながらクロロギ酸フェニル（８．０ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ）を約４０分間にわたって添加した。添加完了後、該反応混合物を６０〜６５℃で１時間撹拌した。
該反応混合物を６０℃にて２Ｍクエン酸（２×６０ｍｌ）、次いで、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、蒸発乾固させて油状物を得た。これを熱プロパン−２−オール（１１０ｍｌ）に溶解し、再度、蒸発乾固させて白色固体を得た。該残留物を熱プロパン−２−オール（１４４ｍｌ）に再度溶解し、冷却した。得られた固体を濾過により集めてトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカルボニルピペリジン１９．９ｇ（７６％）を得た。
【００６０】
実施例４
トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（２２．５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびトルエン（１３０ｍｌ）を５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに入れた。該混合物をトルエン（２０ｍｌ）の蒸留により乾燥させ、６０〜６５℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（９ｍｌ、０．０７２ｍｏｌ、１．１当量）を４５分間にわたって添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ、０．０１３ｍｏｌ、０．２当量）を添加し、該混合物を６０〜６５℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却した後、該混合物を１０％硫酸（２×３０ｍｌ）および水（２×３８ｍｌ）で洗浄した。該混合物をセライト（０．６３ｇ）で処理し、濾過し、溶媒を蒸発させた。プロパン−２−オール（１２５ｍｌ）を添加し、溶媒を再度蒸発させた。新鮮なプロパン−２−オール（１６０ｍｌ）を添加し、該混合物を加熱して溶液を得た。これを０〜５℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過した。該生成物をプロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカルボニルピペリジンの収量は、２７．０５ｇ（９１．８％）であり、純度９８．３％であった。
【００６１】
実施例５
トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカルボニルピペリジン（７５ｇ）およびトルエン（５６０ｍｌ）を１Ｌのジャケット付容器に入れ、撹拌器を４００ｒｐｍの速度に設定した。水（８．６ｍｌ）および水酸化ナトリウム粒（２９．５３ｇ）を添加し、該混合物を還流させながら６０分間加熱し、次いで、７５℃に冷却した。水（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、次いで、さらに水（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去した後、トルエン相を４０℃に冷却し、工業用変性アルコール（１６．５ｍｌ）を添加した。該混合物をさらに１８℃に冷却した後、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩・半水和物（２７ｍｇ）をシード添加し、直ぐ後に濃塩酸（２３ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を２０〜２２℃に再度冷却し、１時間撹拌した。トルエンスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なトルエン（７５ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩・半水和物の収量は、６１．４４ｇ（９８．２％）であり、純度９８．４％であった。
【００６２】
実施例６
トルエン（３７５ｍｌ）およびトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（６３ｇ）を３００ｒ．ｐ．ｍ．の撹拌速度を有する２０℃の１リットルのジャケット付容器に入れた。温度を５℃に下げ、次いで、該容器にジメチルエチルアミン（４６ｍｌ）を入れ、該溶液温度を０℃に下げた。溶液温度を０〜＋２℃に維持しながら、該容器にベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｌ）のトルエン（５１ｍｌ）中溶液を１時間４５分間にわたって添加した。添加完了後、該溶液を１℃で３時間撹拌した。該反応器に水酸化ナトリウム水溶液（水３００ｍｌ中６ｇ）を１５分間にわたって添加した。該混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該トルエン溶液にテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド（４．６２ｇ）、セサモール（４３ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（水４０５ｍｌ中２０３．４ｇ）を添加した。該反応を７０℃に加温し、３００ｒ．ｐ．ｍ．に速度設定した撹拌器で１８時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、水（６００ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。次いで、蒸留により該反応からトルエン（３３０ｍｌ）を除去した。次いで、該反応溶液を、洗浄液としてトルエン（７５ｍｌ）を用いて清浄な１リットルのジャケット付容器に移した。蒸留によりさらにトルエン（８０ｍｌ）を除去した。該混合物を６０℃に冷却し、クロロギ酸フェニル（４２ｍｌ）を４５分間にわたって添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。該反応を２０℃に冷却し、２Ｍクエン酸溶液（２×３８０ｍｌ）および水（２×１６０ｍｌ）で洗浄した。該溶液をＢｕｃｈｉフラスコに移し、溶媒を真空蒸発させた。該フラスコにプロパン−２−オール（５４０ｍｌ）を入れ、また、真空蒸発させた。該残留物にさらにプロパン−２−オール（７００ｍｌ）を添加し、これを、固体が完全に溶解するまで加熱した。加熱浴を取り外し、該混合物を冷却した。０〜５℃に１時間冷却した後、白色固体を濾過し、プロパン−２−オール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカルボニルピペリジンの収量は、１０２．８ｇ（８１％）であり、純度９８％であった。
【００６３】
実施例７
トルエン（３８０ｍｌ）およびトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（６３ｇ）を３００ｒ．ｐ．ｍ．の撹拌速度を有する２０℃の１リットルのジャケット付容器に入れた。該温度を５℃に下げ、次いで、該容器にジメチルエチルアミン（４３．８ｍｌ）を入れ、該溶液温度を０℃に下げた。該溶液温度を＋２〜−２℃に維持しながら、該容器にベンゼンスルホニルクロリド（４２．６ｍｌ）のトルエン（５１ｍｌ）中溶液を２時間４５分間にわたって添加した。添加完了後、該溶液を１℃で３時間撹拌した。該反応器に水酸化ナトリウム水溶液（水３００ｍｌ中６ｇ）を１５分間にわたって添加した。該混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該トルエン溶液にテトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド（４．６２ｇ）、セサモール（４２．９ｇ）、トルエン（２５ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（水２０４ｍｌ中１０１．７ｇ）を添加した。該反応を７０℃に加温し、３００ｒ．ｐ．ｍ．に速度設定した撹拌器で１８時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、水（２８３ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該反応にトルエン（３００ｍｌ）を添加し、次いで、蒸留により該反応からトルエン（３００ｍｌ）を除去した。次いで、該反応溶液を、洗浄液としてトルエン（１００ｍｌ）を用いて清浄な１リットルのジャケット付容器に移した。蒸留によりさらにトルエン８８ｍｌを除去した。該混合物を６０℃に冷却し、クロロギ酸フェニル（３９ｍｌ）を４５分間にわたって添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、該反応を２０℃に冷却し、２Ｍクエン酸（２×３８０ｍｌ）および水（２×１６６ｍｌ）で洗浄した。次いで、トルエン（４６８ｍｌ）を添加し、蒸留により除去した（１００ｍｌ）。該反応を５０℃に冷却し、撹拌器を４００ｒｐｍの速度に設定した。水（１９．５ｍｌ）および水酸化ナトリウム粒（４５．３ｇ）を添加し、該混合物を還流させながら７５分間加熱し、次いで、８０℃に冷却した。水（２８５ｍｌ）を添加し、該混合物を８０℃で５分間撹拌し、次いで、６０分間沈降させた。下部水性層を除去し、次いで、さらに水（２８５ｍｌ）を添加し、該混合物を８０℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去した後、トルエン相を４０℃に冷却し、工業用変性アルコール（２８ｍｌ）を添加した。該混合物をさらに１８℃に冷却し、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩・半水和物（０．０８６ｇ）をシード添加し、直ぐ後に濃塩酸（３９ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を２０〜２２℃に冷却し、１時間撹拌した。トルエンスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なトルエン（８０ｍｌ）で洗浄した。該生成物を５５℃の真空オーブン中にて一夜乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩��半水和物の収量は、９３．６６ｇ（８８．６％）であり、純度９７．５％であった。
【００６４】
実施例８
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン（６７．５ｇ）およびトルエン（３４０ｍｌ）を５００ｍｌの三角フラスコに入れ、撹拌して濁った溶液を得た。該溶液をセライトで濾過し、新鮮なトルエン（７０ｍｌ）で洗浄した。濾過したトルエン溶液を、ディーン・スターク蒸留装置を装備した５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに移した。トルエン溶液を加熱還流し、大気圧下でのトルエンの共沸蒸留により乾燥させて蒸留物７０ｍｌを集めた。蒸留が完了した後、該トルエン溶液を６０〜６５℃に冷却し、次いで、該温度を６０〜６５℃に維持しながら、シリンジポンプを用いてクロロギ酸フェニル（２６ｍｌ）を４５分間にわたって滴下した。添加完了後、該混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌し、次いで、エチルジイソプロピルアミン（３．３ｍｌ）を一度に添加し、該混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を１Ｌのジャケット付容器に移し、温度を４０〜４５℃に調節した。２Ｍクエン酸（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに２Ｍクエン酸（１７０ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させ、下部層を除去した。次いで、水（７０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに水（７０ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させ、下部層を除去した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながらトルエン溶液を真空濃縮させて濃い油状物を得た。該油状物にＩＰＡ（３００ｍｌ）を添加し、溶液が得られるまで約７０℃に加熱した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながらＩＰＡ溶液を真空濃縮して固体を得た。該固体にＩＰＡ（４０５ｍｌ）を添加し、加熱還流し、溶解が完了するまで撹拌した。ＩＰＡ溶液を６０〜６５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次いで、２０〜２２℃に冷却し、１時間撹拌した。ＩＰＡスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なＩＰＡ（７０ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。　（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジンの収量：７９．９ｇ、９０．４重量％。純度９８．１％。
【００６５】
実施例９
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジン（２２ｇ）およびトルエン（１６５ｍｌ）を２５０ｍｌのジャケット付容器に入れ、撹拌器を４００ｒｐｍの速度に設定した。水（２．５ｍｌ）および水酸化ナトリウム粒（８．７ｇ）を添加し、該混合物を９５℃で６０分間加熱し、次いで、７５℃に冷却した。水（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、次いで、さらに水（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去した後、トルエン相を４０℃に冷却し、工業用変性アルコール（４．８ｍｌ）を添加した。該混合物をさらに１８℃に冷却した後、シード（約１０ｍｇ）を添加し、直ぐ後に濃塩酸（６．８ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を２０〜２２℃に再度冷却し、１時間撹拌した。トルエンスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なトルエン（２２ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩・半水和物の収率：９７．７重量％。純度９７．７％。
【００６６】
実施例１０
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン（６７．５ｇ）およびトルエン（３４０ｍｌ）を５００ｍｌの三角フラスコに入れ、撹拌して濁った溶液を得た。該溶液をセライトで濾過し、新鮮なトルエン（７０ｍｌ）で洗浄した。濾過したトルエン溶液を、ディーン・スターク蒸留装置を装備した５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに移した。トルエン溶液を加熱還流し、大気圧下でのトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、蒸留物７０ｍｌを集めた。蒸留が完了した後、トルエン溶液を６０〜６５℃に冷却し、次いで、温度を６０〜６５℃に維持しながら、シリンジポンプを用いてクロロギ酸フェニル（２５．５ｍｌ）を４５分間にわたって滴下した。添加完了後、該混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌し、次いで、エチルジイソプロピルアミン（３．２ｍｌ）を一度に添加し、該混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を１Ｌのジャケット付容器に移し、温度を４０〜４５℃に調節した。２Ｍクエン酸（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに２Ｍクエン酸（１７０ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させ、下部層を除去した。次いで、水（７０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに水（７０ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させ、下部層を除去した。トルエン溶液をさらにトルエン（４４０ｍｌ）で希釈し、加熱還流し、大気圧下でのトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、蒸留物１３５ｍｌを集めた。トルエン溶液を７５℃に冷却し、撹拌器を４００ｒｐｍの速度に調節した。水（９．６ｍｌ）および水酸化ナトリウム粒（３３．１２ｇ）を添加し、該混合物を還流させながら６０分間加熱し、次いで、７５℃に冷却した。水（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、次いで、さらに水（１７０ｍｌ）を添加し、該混合物を７０〜７５℃で５分間撹拌し、次いで、５分間沈降させた。下部水性層を除去した後、トルエン相を４０℃に冷却し、工業用変性アルコール（１９ｍｌ）を添加した。該混合物をさらに１８℃に冷却した後、シード（４０ｍｇ）を添加し、直ぐ後に濃塩酸（２５ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を２０〜２２℃に再度冷却し、１時間撹拌した。トルエンスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なトルエン（７０ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン・塩酸塩・半水和物の収率：８８．９重量％。純度９７．４％。
【００６７】
実施例１１
トルエン（８０ｍｌ）およびトランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（２０ｇ）を２０℃の２５０ｍｌのジャケット付容器に入れた。該温度を１０℃に下げ、次いで、該容器にジメチルエチルアミン（１３．６ｍｌ）を入れ、該溶液温度を０℃に下げた。該溶液温度を＋２〜−２℃に維持しながら、該容器にベンゼンスルホニルクロリド（１３．７ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を６０分間にわたって添加した。添加完了後、該溶液を＋２〜−２℃で１時間撹拌した。該反応器に水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ、２０ｍｌ）を５分間にわたって添加した。該混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該トルエン溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１．４５ｇ）、セサモール（１３．７４ｇ）、および水酸化ナトリウム水溶液（４７％ｗ／ｗ溶液３２ｍｌ）を添加した。該反応を７５℃に加温し、２．５時間撹拌した。該反応を水（１００ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、沈降させた。１５分後、水性相を除去した。該反応を５５℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、減圧下での蒸留によりトルエンを除去した。得られた固体にプロパン−２−オール（１００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱して固体を完全に溶解した。減圧下での蒸留によりプロパン−２−オールを除去して固体を得た。該固体にプロパン−２−オール（３０ｍｌ）を添加し、該懸濁液を加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。該反応を６０℃に冷却し、トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（５ｍｇ）をシード添加した。次いで、該反応をゆっくりと２０℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）を３０分間にわたって添加した。該反応を１５℃に冷却し、１時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、固体を水（４８ｍｌ）で洗浄し、５５℃の真空オーブン中にて一夜乾燥させた。トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収量は２８．９ｇ（９４．０％）であり、純度９８．３％であった。
【００６８】
実施例１２
トルエン（４８０ｍｌ）を１Ｌのジャケット付容器に入れ、８０ｍｌの共沸蒸留により乾燥させ、次いで、６５℃に冷却した。該容器にクロロギ酸フェニル（３５．５ｍｌ）を入れた。該溶液を６０〜６５℃で維持し、（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン（８０ｇ）を１０回に均等に分けて４５分間にわたって添加し、次いで、トルエン（２ｍｌ）で洗浄した。添加完了後、該混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３．９５ｍｌ）を一度に添加し、該混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を４０〜４５℃に冷却した。２Ｍクエン酸（２００ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに２Ｍクエン酸（２００ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させ、下部層を除去した。次いで、水（８０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに水（８０ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させ、下部層を除去した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながらトルエン溶液を真空濃縮して濃い油状物を得た。該油状物にＩＰＡ（３６０ｍｌ）を添加し、溶液が得られるまで約７０℃に加熱した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながら該ＩＰＡ溶液を真空濃縮して固体を得た。該固体に該ＩＰＡ（４８０ｍｌ）を添加し、加熱還流し、溶解が完了するまで撹拌した。該ＩＰＡ溶液を約６５℃に冷却し、次いで、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られたスラリーを２０〜２２℃に冷却し、１時間撹拌した。ＩＰＡスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なＩＰＡ（８０ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジンの収量は９９．０ｇ（９４．５％）であり、純度９８．２％であった。
【００６９】
実施例１３
トルエン（３５０ｍｌ）および（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン（１００ｇ）を５００ｍｌのジャケット付容器に入れた。トルエン５０ｍｌの共沸蒸留により、該溶液を乾燥させ、次いで、約６５℃に冷却した。トルエン（１５０ｍｌ）およびクロロギ酸フェニル（４４．４ｍｌ）を１Ｌのジャケット付容器に入れ、６０〜６５℃に加熱した。次いで、このクロロギ酸フェニルのトルエン溶液に上記（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジンのトルエン溶液を４５分間にわたって添加した。添加完了後、トランスファーラインをトルエン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、該混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍｌ）を一度に添加し、該混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を４０〜４５℃に冷却した。２Ｍクエン酸（２５０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、５分間沈降させた。下部水性層を除去した。次いで、水（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させた。下部水性層を除去し、さらに水（１００ｍｌ）を添加した。該混合物を４０〜４５℃で５分間撹拌し、１０分間沈降させ、下部層を除去した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながらトルエン溶液を真空濃縮して、濃い油状物を得た。該油状物にＩＰＡ（４００ｍｌ）を添加し、溶液が得られるまで約７０℃に加熱した。内部温度を約４０〜５０℃に維持しながら該ＩＰＡ溶液を真空濃縮して固体を得た。該固体にＩＰＡ（６００ｍｌ）を添加し、加熱還流し、溶解が完了するまで撹拌した。ＩＰＡ溶液を約６５℃に冷却し、次いで、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られたスラリーを２０〜２２℃に冷却し、１時間撹拌した。ＩＰＡスラリーを濾過し、得られたケークを新鮮なＩＰＡ（１００ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（５５℃）中にて一夜乾燥させた。
（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジンの収量は１２４．２ｇ（９４．９％）であり、純度９８．６％であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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