(57)【要約】本発明はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することによるＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度の減少方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤを患っている哺乳類におけるＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度の減少方法であって、ＣＯＰＤを患っている患者に有効量のＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度を減少させるための医薬の製造におけるＰＤＥ４阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することによるＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度の減少方法に関する。
【０００２】
発明の背景
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、数ヶ月にわたって著しくは変化しない肺の呼気流量の減少およびスロー努力排出により特徴付けられる（１）。該疾患は主に喫煙により引き起こされ、高い死亡率および罹患率であり、現行の治療法は十分には役立っていない。イギリスにおいて、ＣＯＰＤは、男性の死者の約６％および女性の死者の約４％を占めており、３番目に多い死因である（２）。世界保健機関世界疾病負担（Ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ）研究は、ＣＯＰＤを１９９０年の世界的な死因の第６位であると示し、２０２０年までに第３位に達すると予測した。ＣＯＰＤは、主に長期間の酸素療法および入院のような高額の治療、ならびに作業能力の喪失を含む間接的な負担のために、多額の医療費を伴う。最近の疫学的データは、疾患の罹患率が軽視されていることを示唆している。米国を対象にしたＮＨＡＮＥＳ ＩＩＩ（１９８８−１９９４）からのデータに基いて、男性の４．６％および女性の３．７％がＣＯＰＤの診断を受けており、他の男性の２４．２％および女性の１６．７％が、診断されていない気道閉塞であると評価した（４）。ＣＯＰＤの患者は、頻繁に、死亡率および罹患率の重要な原因である疾患の急性増悪に進行し、有意な経済的影響を受けている。平均して、患者は１年に１または２回の増悪を経験し、その頻度は疾患の進行につれて増加している（Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ ＮＲ， Ｍａｎｆｒｅｄａ Ｊ， Ｗａｒｒａｎ ＣＰＷ ら、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ １９８７， １０６： １９６−２０４； Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｃ， Ｐｅｔｏ Ｒ． Ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｉｒｆｌｏｗ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ． ＢＭＪ， １９７７； １： １６４５−１６４８）。
【０００３】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、遍在する細胞内第２メッセンジャー、アデノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）をこれらの対応する不活性な５’−モノホスフェート代謝物に加水分解する酵素のファミリーを意味する。少なくとも７つのＰＤＥイソ酵素の異なる群が存在すると考えられており、各々独自の物理的および動力学的特性を有し、各々異なる遺伝子ファミリーの産生物を意味する。これらはアラビア数字の１〜７を用いて区別される。
【０００４】
本発明の処方の使用のための標的酵素は、その全ての種々の形態および全ての細胞中のその分布の全てのドメインにおけるＰＤＥ４イソ酵素である。これはｃＧＭＰに対してほとんど活性を有さない（Ｋｍ＞１００μＭ）低いＫｍ（ｃＡＭＰ Ｋｍ＝１〜５μＭ）ｃＡＭＰ−選択的酵素である。このイソ酵素の群のメンバーは、ロリプラムおよび他のＰＤＥ ＩＶ阻害剤を異なる順位序列効力で結合させる、２つまたはそれ以上の相互変換できない、または相互変換が遅い形態で存在する興味ある特徴を有する。したがって、同一の遺伝子産生物が１つより多くの触媒活性構造状態で存在できる。重要なことには、異なる結合形態の相対的割合は組織細胞型に応じて変化できる。例えば、炎症細胞は低アフィニティーでロリプラムと結合する形態を相対的に高い割合で含むが、脳および壁細胞は、高アフィニティーでロリプラムと結合する形態を相対的に高い割合で含む。炎症の治療において、および気管支拡張剤として用いられる最近のＰＤＥ阻害剤である、テオフィリンおよびペントキシフィリンのような薬剤は、全ての組織においてＰＤＥイソ酵素を無差別に阻害する。これらの化合物は、明らかに、全ての組織において全てのＰＤＥイソ酵素群を非選択的に阻害するので副作用を示す。標的病態は該化合物により効果的に治療できるが、望ましくない二次効果を示し、これらを回避するか、または最小にできるならば、ある種の病態を治療するこの方法の全体の治療効果は増大する。理論的には、イソ酵素選択的ＰＤＥ阻害剤は非選択的阻害剤よりも改善されているが、今日までに試験された選択的阻害剤には、不適当または標的でない組織における所定のイソ酵素を阻害することの延長として生じる副作用がないわけではない。例えば、抗鬱剤として開発された選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムの臨床試験は、向精神活性を有し、胃腸管効果、例えば胸焼け、吐き気および嘔吐を起こすことを示している。多梗塞痴呆の治療を目的とする別の標的ＰＤＥ４阻害剤であるデンブフィリンの副作用は、同様に胸焼け、吐き気および嘔吐を含み得ることが示されている。これらの副作用はＣＮＳおよび胃腸管系の特定の領域におけるＰＤＥ４阻害の結果として生じると考えられる。
【０００５】
しかし、高アフィニティーロリプラム結合形態（ＨＰＤＥ４）に対して強力に競合するある種の化合物は、ＬＰＤＥ４（低アフィニティーロリプラム結合形態）とより強力に競合するものよりも、より多くの副作用またはより強い副作用を有することが見出されている。現在、化合物がＰＤＥ４の低アフィニティー結合形態を標的とすることができ、この形態がロリプラムが高アフィニティー結合剤である結合形態と異なっていることを示すデータが利用可能である。異なるＳＡＲが低アフィニティーロリプラム結合形態に対して高アフィニティーロリプラム結合形態で作用する阻害剤に関して存在することが見出されている。加えて、これらの２つの形態は異なる機能的役割を有していると考えられる。したがって、低アフィニティーロリプラム結合形態と相互作用する化合物は抗炎症活性を有すると考えられるが、高アフィニティーロリプラム結合形態と相互作用する化合物は副作用を生じるか、またはこれらの副作用をより強く示す。
【０００６】
これらの知見の有用な結果は、現在、酵素が低アフィニティーでロリプラムと結合する形態であり、したがって高アフィニティーでロリプラムと結合する形態を阻害することに明らかに関連する副作用を減少させる、ｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害する化合物を同定することが可能であるということである。これにより、副作用に対する抗炎症および／または気管支拡張剤活性に関する優れた治療指数が得られる。この度、ＣＯＰＤそれ自体を治療する投与量で投与される場合には、容認できない不適当な有害事象を誘発しない、ある種のこれらの阻害剤が、同一またはより少量の投与量で提供される場合、多くの場合ＣＯＰＤ患者に影響を及ぼす疾患の増悪の発生および／または重症度を減少させることを見出した。
【０００７】
発明の概要
第１の態様において、本発明はＣＯＰＤを患っている哺乳類におけるＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度を減少させる方法であって、ＣＯＰＤを患っている患者に有効量のＰＤＥ４阻害剤を投与することを特徴とする。
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの増悪の発生および／または重症度を減少させるための医薬の製造におけるＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。
【０００８】
発明の詳細な記載
急性ＣＯＰＤ増悪は、抗菌療法、短期経口コルチコステロイドまたは他の気管支拡張剤療法を含む治療の変更を必要とする、ＣＯＰＤ症状の悪化として定義する。増悪は３つのレベルに分類される。
レベル１：ＣＯＰＤに対する通常の薬剤を増加することより家で患者により自己管理される。
レベル２：家族もしくはかかりつけ医により処方されるか、または緊急治療室への来診を含む外来の結果としての付加的な治療を必要とする。
レベル３：患者の入院を必要とする。
【０００９】
ある種の臨床試験ＡおよびＢにおいて、アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）（登録商標）（シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）を、１５ｍｇの即時放出錠剤で、１日２回投与した患者は、プラセボを投与した患者よりも、増悪の全ての部類および医師による治療または入院を必要とするより重症の増悪（レベル２および３）の発生率がより低かった。
アリフロを１５ｍｇの即時放出錠剤で１日２回投与することの有効性を調査するためにＣＯＰＤ患者における臨床試験を行った。これらは、ＣＯＰＤの治療における、１５ｍｇのアリフロを１日２回投与することの有効性および安全性を証明するために計画された６ヶ月連続のプラセボ対照平行群二重盲検（ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ， ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ）試験である。
【００１０】
１の臨床試験Ａにおいて、アリフロでの治療（１５ｍｇの即時放出錠剤、１日２回）は、増悪の危険性をプラセボに対して３９％（Ｐ＝０．００２）減少させ、医師による治療または入院を必要とする増悪の危険性をカプラン・マイヤー推定値に基いて４５％（Ｐ＝０．００１）減少させた（図１）。同様に第２の試験Ｂにおいて、２６週間にわたるアリフロでの治療は、増悪の危険性をプラセボに対して３０％（Ｐ＝０．００５）減少させ、医師による治療または入院を必要とする増悪（レベル２および３）の危険性を３２％（Ｐ＝０．００４）減少させた（図２）。６ヶ月にわたる１５ｍｇのアリフロを１日２回投与する第３の臨床試験Ｃでは、ＣＯＰＤ治療における有効性に関して疑わしい結果が得られた。この試験において、増悪に対するアリフロの影響はわずかであった（図３）。
【００１１】
第１の増悪までのカプラン・マイヤー推定値に基く増悪無しの生存率を表１に要約した。
【表１】
2004505039.tif 000002
【００１２】
アリフロ（１５ｍｇ即時放出、１日２回）がＣＯＰＤの治療において有効性を示した２つの臨床試験ＡおよびＢにおいて、増悪無しの患者の推定パーセントは、プラセボを投与した患者と比較してアリフロの１５ｍｇの即時放出錠剤を１日２回投与した患者に関して有意に大きかった（それぞれ、Ｐ＝０．００８およびＰ＝０．００４）（図４）。
増悪は悪い長期間の臨床的結果を伴い、医療費に対して有意に影響するので、２つの試験におけるＣＯＰＤの増悪の危険性の減少におけるアリフロの利点は重要な臨床的知見である。
【００１３】
好ましい一群の阻害剤は、約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比（高／低結合）を有するものであり、ＩＣ５０比決定に関しては米国特許第５，９９８，４２８号（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載されている。本発明に用いることができるＰＤＥ４特異的阻害剤に関する好ましい標準は、化合物が約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有し、該比は、高アフィニティーでロリプラムと結合するＰＤＥ４の形態への１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの結合と競合するＩＣ５０値と、基質として１μＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用いて、低アフィニティーでロリプラムと結合する形態のＰＤＥ４触媒活性を阻害するＩＣ５０値との比である。
【００１４】
これらの処方に含まれ得る特定のＰＤＥ４阻害剤は、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載されているものを含む。該特許およびそれに開示されている化合物は出典明示して本明細書に組み入れる。米国特許第５，５５２，４３８号に記載されている特に関心のある化合物は、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である。この化合物は、そのＩＵＰＡＣ名により、その登録商標アリフロにより、一般名チロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）および英数字ＳＢ２０７４９９により識別される。目的の他のＰＤＥ４阻害剤は：ＡｓｔｒａからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ． ら、１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （Ｓｅｐｔ ６−１０， Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ） １９９８， Ａｂｓｔ ｐ．９８）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と称される９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８として同定されたベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ９９１６７６６に開示されているベンゾジオキソール誘導体協和発酵；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ， Ｌ．Ｊ． ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ （Ｓｅｐｔ １９−２３， Ｇｅｎｅｖａ） １９９８］ １９９８， １２ （Ｓｕｐｐｌ． ２８）； Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９４７５０５）；およびＴ−４４０として同定された化合物（田辺製薬； Ｆｕｊｉｉ， Ｋ． ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９８， ２８４ （１）： １６２）を含む。本発明の好ましい化合物は、０．５よりも大きいＩＣ５０比を有するものであり、特に１．０より大きい比を有する化合物である。最も好ましい化合物は、ロフルミラストおよびシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸である。
【００１５】
ＰＤＥ４関連疾患の治療に有用な他の薬剤も同様にこの治療に組み入れることができる。カテゴリーによる他の治療薬の例として、炎症性呼吸器疾患を治療する薬剤、例えば気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよびロイコトリエン生合成阻害剤；非呼吸器炎症性疾患、例えば過敏性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する薬剤；免疫調節剤、認識向上剤；リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；成人呼吸窮迫障害症候群；脳性マラリア；珪肺症；肺サルコイドーシスを治療する薬剤；骨吸収疾患；再潅流障害；対宿主移植片反応；同種移植片拒絶反応；インフルエンザのような感染による熱および筋肉痛、感染または悪性の二次的カヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的カヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）；ケロイド形成；瘢痕組織の形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；熱病；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性紅斑性狼瘡を治療する薬剤；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスのようなウイルス性感染症を治療する薬剤および酵母および真菌感染症を治療する薬剤が挙げられる。
【００１６】
呼吸器疾患を治療するための化合物の模範的な型は、ロイコトリエンアンタゴニスト；粘液溶解剤；鎮咳薬および去痰薬；抗生物質；経口または吸入ベータアゴニスト；ＰＤＥ４特異的阻害剤以外のホスホジエステラーゼ阻害剤；鼻充血除去剤；エラスターゼ阻害剤；タンパク治療剤、例えばＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ８およびＩＬ１３モノクローナル抗体、抗ＩｇＥ；または経口もしくは吸入コルチコステロイドである。特に好ましい併用療法は、二次感染を治療するために治療的量のコルチコステロイド、ベータアゴニスト、抗コリン作用剤、吸入クロモン、ロイコトリエンアンタゴニストまたは抗生物質の使用である。
【００１７】
本発明の治療法において有効な阻害剤の量は、投与１回あたり１００マイクログラム〜１００ｍｇの範囲であり、１日あたり１〜４回必要に応じて投与される。好ましい範囲は、投与１回あたり１〜６０ｍｇであり、１日１または２回投与される。５〜３０ｍｇの投与量で１日１または２回投与することがより好ましい。１０〜２０または１０〜１５ｍｇの投与量で１日あたり１または２回投与すること、例えば１５ｍｇの投与量を１日２回または３０もしくは６０ｍｇの投与量を１日１回投与することが最も好ましい。これらの増悪および／または重症度を減少させる投与量は、ＣＯＰＤそれ自体を治療するために用いる投与量よりも少なくできる。
【００１８】
阻害剤は慣用的な方法により投与されるだろう。例えば、経口投与されるか、または吸入粉末もしくはエアロゾルとして投与されるだろう。これらの阻害剤には局所パッチ、徐放性注射剤または坐剤の形態に処方することができるものがあり、経口製剤または吸入剤として投与される製剤が優れたデリバリー経路であると考えられる。
【００１９】
本発明の目的に関して、好ましい処方は、約１ｍｇ〜２００ｍｇの間のアリフロ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは５、または１０〜６０ｍｇの活性成分を含む即時放出または制御放出経口錠剤だろう。これらの範囲内であるさらに好ましい投与量は、製剤あたり１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０ｍｇである。
【００２０】
実施例
臨床試験プロトコールは一般的には以下のように行った：
適格患者は、それぞれ、ＣＯＰＤの臨床診断（国際治療ガイドラインに従って）、気管支拡張後ＦＥＶ１予測％≧３０％および≦７０％、≦０．７のＦＥＶ１／ＦＶＣ、ベータ２−アゴニストの投与後に≦１５％の可逆性によって定義される固定気道閉塞を有する。各々の試験において、ＣＯＰＤの患者に、４週間のプラセボ試走期間についで、１日２回の１５ｍｇのアリフロまたはプラセボを２：１の割合で無作為に投与した。患者を治療の１、２および４週間後、続いて４週間間隔でモニターした。患者は、これらの試験の間、安定な投与量のサルブタモール（ｐｒｎ）および／または短時間作用性抗コリン作用薬併用両方を受けることが認められた。
【００２１】
試験Ｂは、治療の中断の影響を調査するために、２週間の無作為化二重盲検中断期間を含む。最初の２４週間の間アリフロを投与された患者を、中断期間に１５ｍｇのアリフロを１日２回投与するものとプラセボを投与するものに無作為化（１：１の割合）し；最初の２４週間プラセボを投与された患者は中断期間の間プラセボを投与し続けた。
【００２２】
肺機能測定を来診ごとに行った（ただし１週目を除く）。Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）をベースライン時ならびに１２週目および２４週目（または使用中止時）に行った。通常のコンプライアンス評価、バイタルサイン評価および検査評価を来診ごとに行った。これらの試験は頻繁なＥＣＧ評価ならびに心血管および胃腸体系の両方に対するＳＢ２０７４９９の起こりうる作用についての問題と取り組むための臨床的に重要な可能性がある胃腸の有害な経験を報告した患者の広範囲に及ぶモニタリングを含む。１２誘導ＥＣＧ評価をスクリーニング時、ベースライン時の投与前および二重盲検治療期間の間の来診ごとに投与する前に行った。加えて１２誘導ＥＣＧを投与初日および最終日の薬剤の投与の３時間後に行った。患者の一部において、２４時間ホルターＥＣＧモニタリングを試走期間、ならびに１週および２０週目で行った。この患者の集団における異常な評価の一般的な発生率を得るために、起立性バイタルサインおよび便潜血試験を全ての患者に対して測定した。起立性バイタルサインをスクリーニング時、ベースライン時および二重盲検治療の最後に測定した。便潜血試験をスクリーニングとベースラインの間、および二重盲検治療の２０週目と最後（２４週目）の間に行った。
【００２３】
全ての有効性測定を、無作為化試験医薬を投与され、ベースライン評価および二重盲検期間に少なくとも１つの治療中有効性評価を有した全ての患者として定義された包括解析群（ＩＴＴ）に関して解析した。プロトコールに合致した集団（ＰＰ）（プロトコールに大幅に違反していない患者として定義する）に関する有効性の解析は、トラフＦＥＶ１およびＳＧＲＱの総スコア、有効性の共主要測定、および第２のパラメーター、運動負荷試験、運動後息切れ、即時症状スコアおよびトラフＦＶＣに限定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】臨床試験Ａにおける増悪無しの患者のカプラン・マイヤー推定値のパーセント−ＩＴＴを示す。
【図２】臨床試験Ｂにおける増悪無しの患者のカプラン・マイヤー推定値のパーセント−ＩＴＴを示す。
【図３】臨床試験Ｃにおける増悪無しの患者のカプラン・マイヤー推定値のパーセント−ＩＴＴを示す。
【図４】主な試験における、ＣＯＰＤ増悪の相対危険性（９５％ＣＩ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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2004505039.tif 000016
2004505039.tif 000017
2004505039.tif 000018
【国際調査報告】
2004505039.tif 000019
2004505039.tif 000020