(57)【要約】【化１】2004523553.tif 000016本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法に向けられる。
2004523553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004523553.tif 000012
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体、または式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【化２】
2004523553.tif 000013
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項５の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項５の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2004523553.tif 000014
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2004523553.tif 000015
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項２０】
疼痛が、中枢的に媒介される疼痛、末梢的に媒介される疼痛、構造組織傷害によって惹起される疼痛、軟組織傷害によって惹起される疼痛もしくは進行性疾患によって惹起される疼痛から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２１】
疼痛が、急性疼痛もしくは慢性疼痛から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２２】
急性疼痛が、急性傷害、外傷、疾病もしくは手術によって惹起される疼痛から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
手術が、心臓開口もしくはバイパス手術から選択される開胸手術である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
急性疼痛が、手術後の疼痛、腎結石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科的疼痛、リウマチ性疼痛、歯痛、またはスポーツ医学的傷害、手根隧道症候群、火傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋腱挫傷、頸腕疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難もしくは子宮内膜症によって惹起される疼痛から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
慢性疼痛が、炎症症状、変形性関節炎、類リウマチ関節炎によって惹起される疼痛か、または疾病、急性傷害もしくは外傷に対する続発症としての疼痛から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２６】
慢性疼痛が、上背痛もしくは下背痛（全身的、局部的もしくは原発性背柱疾患からもたらされる背痛（神経根病から選択される）から選択される）、骨痛（変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移もしくは未知の理由による骨の疼痛から選択される）、骨盤痛、脊椎傷害に伴う疼痛、心臓胸部の疼痛、非心臓胸部の疼痛、中枢性脳卒中後の疼痛、筋膜痛、がん疼痛、ＡＩＤＳ痛、鎌状赤血球痛、老人病性疼痛、または頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、側頭下顎骨関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節炎、類リウマチ関節炎、痛風、線維組織炎もしくは胸郭出口症候群によって惹起される疼痛から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２７】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量である、請求項１もしくは５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への交差引用】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，８８８号明細書（引用によって本明細書に組み入れられている）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、疼痛の治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、疼痛の治療のためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートもしくはジカルバメート化合物の使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、一般に、現実の、または潜在的な組織損傷に伴う、不快な感覚および感情的経験として定義される（非特許文献１）。
【０００４】
急性疼痛は、手術、外傷もしくは急性疾病に関係する好ましくない化学的、熱的もしくは機械的刺激への生理学的応答である。これらの症状は、限定されるものではないが、手術後の疼痛、スポーツ医学的傷害、手根隧道症候群、火傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋腱挫傷、頸腕の疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腎結石痛、胆嚢痛、胆石痛、月経困難、子宮内膜症、産科的疼痛、リウマチ性疼痛もしくは歯痛を含む。
【０００５】
慢性疼痛は、外傷もしくは疾病の普通の原因以外の疼痛症状であり、そして炎症または重篤な、進行性、痛みの多い疾患段階の結果であることもある。種々の種類の慢性疼痛は、限定されるものではないが、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、側頭下顎骨関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節炎、類リウマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移もしくは未知の理由による骨の疼痛、痛風、線維組織炎、筋膜痛、胸郭出口（ｏｕｔｌｅｔ）症候群、上背痛もしくは下背痛（背痛は全身的、局部的もしくは原発性背柱疾患からもたらされる（神経根病））、骨盤痛、心臓胸部（ｃａｒｄｉａｃ  ｃｈｅｓｔ）の疼痛、非心臓胸部の疼痛、脊椎傷害に伴う疼痛、中枢性脳卒中後の疼痛、がん疼痛、ＡＩＤＳ痛、鎌状赤血球痛もしくは老人病性疼痛を含む。
【０００６】
抗痙攣薬は、癲癇のために最初に使用されたフェニトインが、三叉神経痛に有益な効果を有することが例証された１９４０年以来、疼痛を治療するために効果的に使用されている。癲癇を治療するための抗痙攣薬として最初に開発されたカルバマゼピン、クロナゼパム、バルプロ酸、ガバペンチン、ラモトリジンおよびトピラメートがすべて、三叉神経、舌咽、上部喉頭および発疹後の神経痛を含む種々の慢性疼痛症状、脊髄ろう痛、幻想肢痛、偏頭痛の予防、多発性硬化症、視床症候群、糖尿病性神経病および神経病性疼痛のために効果を示したことが十分に報告されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。
【０００７】
疼痛衝動は、脊髄、脳幹および視床全体の特定の経路を介して侵害受容器から大脳皮質へ伝達されるので、抗痙攣薬は、疼痛の治療における効力に貢献できるそれらの神経安定化特性を介してニューロンの興奮性を低下させる。
【０００８】
式：
【０００９】
【化１】
2004523553.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる］
の、精神安定（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する、置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１１】
式：
【００１２】
【化２】
2004523553.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基：
【００１４】
【化３】
2004523553.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群の有機アミン基を表すが、この場合Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートによる鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１６】
式：
【００１７】
【化４】
2004523553.tif 000006
【００１８】
［ここで、一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子によりＸにおいて置換され、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、および、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される］
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療において有用として、特許文献３（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００１９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールカルバメート化合物は、疼痛を治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物が疼痛の治療において有用であることを示唆する、以前には認識されていない薬理学的特性を示した。従って、疼痛の治療における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【特許文献１】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献２】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献３】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書（Ｃｈｏｉら）
【非特許文献１】
Ｗｉｌｅｍａｎ  Ｌ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｓｃｒｉｐ  Ｒｅｐｏｒｔ，２０００
【非特許文献２】
Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  Ｍ，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８４，７，５１−８２
【非特許文献３】
Ｗｔｔｏｒｅ  Ｂ，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１，１，６１−８２
【非特許文献４】
Ｌｅｓｌｉｅ  Ｍ，Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ．６），Ｓ６６−Ｓ７２
【非特許文献５】
Ｈａｎｓｅｎ  ＨＣ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ，Ｓｏｕｔｈｅｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，９２，７，６４２−９
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２１】
【化５】
2004523553.tif 000007
【００２２】
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法に向けられる。
【００２３】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、それの必要な被験体における疼痛を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００２５】
本方法の態様は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２７】
【化６】
2004523553.tif 000008
【００２８】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法に向けられる。
【００２９】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００３０】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００３１】
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３２】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３３】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３４】
本方法の一態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する：
【００３５】
【化７】
2004523553.tif 000009
【００３６】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］。
【００３７】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が，好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３８】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３９】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるの一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【００４０】
【化８】
2004523553.tif 000010
【００４１】
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、疼痛の治療方法を包含する。
【００４２】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４３】
本発明の他の結晶形が存在してもよく、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。
【００４４】
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で＊により表される）。
【００４５】
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用によって組み入れられている）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用によって組み入れられている）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用によって組み入れられている）に記述されるとおりに製造してよい。
【００４６】
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。
【００４７】
本発明は、それの必要な被験体における疼痛の治療方法を企図する。疼痛の例は、限定されるものではないが、中枢的に媒介される疼痛、末梢的に媒介される疼痛、構造組織傷害によって惹起される疼痛、軟組織傷害によって惹起される疼痛もしくは進行性疾患によって惹起される疼痛を含む。中枢的に媒介され、末梢的に媒介され、構造組織傷害、柔軟組織傷害もしくは進行性疾患に関連する疼痛は急性もしくは慢性疼痛を含む。
【００４８】
急性疼痛は、急性傷害、外傷、疾病もしくは手術（例えば、開胸手術（心臓開口もしくはバイパス手術を含む））によって惹起される疼痛を含む。また急性疼痛は、限定されるものではないが、手術後の疼痛、腎結石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科的疼痛、リウマチ性疼痛、歯痛、またはスポーツ医学的傷害、手根隧道症候群、火傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋腱挫傷、頸腕疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難もしくは子宮内膜症によって惹起される疼痛を含む。
【００４９】
慢性疼痛は、炎症症状、変形性関節炎、類リウマチ関節炎によって惹起される疼痛か、または疾病、急性傷害もしくは外傷に対する続発症としての疼痛を含む。また慢性疼痛は、限定されるものではないが、上背痛もしくは下背痛（全身的、局部的もしくは原発性背柱疾患からもたらされる背痛（神経根病から選択される）から選択される）、骨痛（変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移もしくは未知の理由による骨の疼痛から選択される）、骨盤痛、脊椎傷害に伴う疼痛、心臓胸部（ｃａｒｄｉａｃ  ｃｈｅｓｔ）の疼痛、非心臓胸部の疼痛、中枢性脳卒中後の疼痛、筋膜痛、がん疼痛、ＡＩＤＳ痛、鎌状赤血球痛、老人病性疼痛、または頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、側頭下顎骨関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節炎、類リウマチ関節炎、痛風、線維組織炎もしくは胸郭出口（ｏｕｔｌｅｔ）症候群によって惹起される疼痛を含む。
【００５０】
本発明の方法の例は、製薬学的許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、疼痛を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００５１】
本発明の方法のその他の例は、疼痛の治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質との組合せにおける、治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００５２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む、いずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが、脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を含んでもよい。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。  式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。
【００５３】
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の特定の化合物またはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。
【００５４】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されてよく、そして適当な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期投与後のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、疼痛を治療するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。
【００５５】
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、連続、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法および治療プログラムを包含するとして理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５７】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す活性化合物もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００５９】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合するが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出すことができる。
【００６０】
製薬学的組成物の製剤化方法は、マルセル  デッカー  インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６１】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくはガス注入手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【００６２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固形投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６３】
固形投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固形投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適当な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに製剤化する。
経口、局所および非経口投与のための液体投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに液剤のような液体の単位投与剤形について、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を含み、また、液体担体を使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体投薬形態に必要とされるわけではない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体形態は、限定されるものでないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を挙げることができる。
【００６４】
生物学的実験実施例
疼痛の治療における使用のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価するが、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
【００６５】
Ｂｅｎｎｅｔｔモデル（慢性収斂傷害）
Ｂｅｎｎｅｔｔモデルはラットにおける座骨神経のゆるい結紮（ｌｉｇａｔｉｏｎ）からなる（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ  ａｎｄ  Ｘｉｅ  ＹＫ，Ａ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，Ｐａｉｎ，１９８８，３３，８７−１０７）。自発性疼痛、保護体位および異痛（わずかな）の薬理学的プロフィルは、臨床的な神経病性疼痛のそれと類似しているけれども、Ｂｅｎｎｅｔｔモデルにおける座骨神経のゆるい慢性的結紮は、その炎症メカニズムにより機械的異痛よりも一層熱性の痛覚過敏を惹起する。ゆるい結紮は、収斂／膨化を惹起し、そして連結部位における炎症、種々のタイプの疼痛にもっとも共通して関係する症状へと続く。結紮に対する態度応答は痛覚過敏の１つである。かくして、抗痛覚過敏薬は、疼痛過敏の慢性的徴候を低下させる。したがって、Ｂｅｎｎｅｔｔモデルは抗侵害受容性疼痛を評価するために使用される（Ｃｕｉ  ＪＧ，Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔａｃｔｉｌｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｐａｉｎ，２０００，８８（３），２３９−２４８；Ｌｏｖｅｌｌ  ＪＡ，Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｕｒｎｏｖｅｒ  Ｍｅｄｉａｔｅ  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｆｆｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２０００，６６（４），８７３−８７８；Ｙａｓｕｄａ  Ｔ，Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎａｌｇｅｓｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ＯＴ−７１００［５−ｎ−ｂｕｔｙｌ−７−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ］  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，７９（１），６５−７３；Ｔｏｄａ  Ｋ，Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９８，６２（１０），９１３−９２１；Ｍｕｎｇｌａｎｉ  Ｒ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｐｅｒｓｉｓｔ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６，７４３，１（２），１０２−１０８）。
【００６６】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体を、Ｂｅｎｎｅｔｔモデルにおいて３用量（１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．，ｎ＝８動物／１処置）において疼痛症状におけるそれらの有効性について評価した。抗痛覚過敏効果は経口投与後３０，６０および９０分に調査した。
【００６７】
ラット（１８０−２２０ｇ体重）を麻酔（ナトリウムペントバルビタール、４０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）し、そして切開を中央大腿レベルで実施して普通の左座骨神経を露出させた。１ｍｍ間隔での４つの結紮を、座骨神経の周囲でゆるく結んだ。次いで、傷を縫合した。ラットはペニシリン５０，０００ＩＵのｉ．ｍ．注射を受け、そしてこの操作後回復するまで放置した。手術後少なくとも１週間、慢性状態が完全に確立した時点で、ラットには、非損傷および損傷両後ろ足の熱刺激を連続してかけた。装置（ＵｇｏＢａｓｉｌ，Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：７３７１）は、高くしたガラス床上に置かれた６つの個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓ箱（１７ｘ１３ｘ１３ｃｍ）からなる。ラットをその箱に居れ、そして１０分間慣らさせた。次いで、可動赤外線放射源（２０に設定）を非損傷および損傷後ろ足下に焦点を当て、そして後ろ足を引く潜伏期を秒単位で自動的に記録した。試験は目隠し方式で実施した。対照動物（媒質のみを投与された動物）に比較して処置動物における潜伏期の増加を薬物の効力％として表した。データは非対（ｕｎｐａｉｒｅｄ）Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−検定を用いて処置した損傷群を対照と比較することによって解析された。
【００６８】
表１に列挙した結果は、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の鏡像異性体が、熱刺激のチャレンジに対して抗痛覚過敏効果を有することが示している（＊＊はｐ値＜０．０１を表し、ここで％変化は媒質対照に比較した式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の鏡像異性体の効力を示す）。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
前述の明細は具体的説明の目的のために提供された実施例により本発明の原理を教示しているが、一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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