(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の新規化合物又はその医薬的に許容できる塩に関連する。式中、R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、−OH又は＝Oであり；Zは、H、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3であり；Yは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に任意に結合している環構造である。本発明は更に哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在した疾患を治療又は予防するために有用な医薬製剤を製造するための前記化合物の使用に関連する。
2004535467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535467.tif 000010
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、又は−OHであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又は−CH2−Ph−CF3であり、ここでPhはフェニルであり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a)任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、ニトリル、アミド、アミノ、又はニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c)任意に一置換又は二置換されたピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d) 任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド以外、
の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1とR3がメチルであり、そしてR2、R4とR5がHである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
XがHであり、Yが直鎖状のもしくは枝分かれしたアルコキシ基により任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記フェニルが置換されており、そして前記アルコキシ置換基が、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されているメトキシである、請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／又はハロゲンにより任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項２又は５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2004535467.tif 000011
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、又は−OHもしくは＝Oであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又は−CH2−Ph−CF3であり、ここでPhはフェニルであり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a)任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、アセチル、ニトリル、アミド、アミノ、又はニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c)任意に一置換又は二置換されたピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d) 任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用であって、
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及び、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−４−エトキシ−ベンズアミド以外、
の哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在する疾患の治療又は予防をするために有用な医薬製剤を製造するための使用。
【請求項９】
R1とR3がメチルであり、そしてR2、R4とR5がHである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的の許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルコキシ基により任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１１】
前記フェニルが置換されており、そして前記アルコキシ置換基がメトキシであり、そして前記化合物が、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１２】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／もしくはハロゲンにより任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９又は１２に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１５】
前記疾患が冠状動脈心疾患（CHD）である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、
−急性心筋梗塞（AMI）、
−不安定狭心症、
−Prinzmetalの異形狭心症、
−他の形態の慢性狭心症及びCHD、又は
−冠状動脈血管形成術の後の狭窄、
である請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が本態性高血圧症である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が血管疾患であり、それは、
−クモ膜下出血後の血管収縮又は低酸素脳障害、
−偏頭痛、
−Raynaud病もしくは寒冷不耐性、
−子癇前症
−男性の勃起不全、又は
−肥満症
である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質が哺乳動物に対して、α−２B−アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性がない麻酔薬及び／又は鎮痛剤のα−２−アドレナリン受容体作用物質の臨床効果を増強せしめるために投与されている、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質が、個体であって、受容体ポリペプチドの第三細胞内ループに局在し広がる１７個のアミノ酸中１２個のグルタミン酸塩（２９７〜３０９番目のアミノ酸）からなるグルタミン酸リピートエレメントからの３個のグルタミン酸塩の欠失を有する個体に対して投与されている、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記個体が欠失／欠失遺伝子型である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために有用な医薬製剤を製造するための選択的α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
本発明の背景を明らかにするために用いられた刊行物及び他の材料、並びに特に、本発明の実施に関する更なる詳細を供する具体例は、本明細書中に参照として組み込まれている。
【０００３】
α−２B−アドレナリン受容体は、血管収縮に関与することが知られている。従って、α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は血管収縮を伴う疾患の治療又は予防において有用である。所定の個体は、α−２B−アドレナリン受容体遺伝子に遺伝子多型を有することも発見されている。ある対象者におけるα−２B−アドレナリン受容体タンパク質は、当該受容体ポリペプチドの第三細胞内ループに局在し、広がる１７個のアミノ酸中の、１２個のグルタミン酸塩（２９７〜３０９番目のアミノ酸）からなるグルタミン酸リピートエレメントからの３個のグルタミン酸塩の欠失を有することも確認されている（WO／０１／２９０８２；Heinonenら、１９９９）。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的及び概要
本発明の目的は、哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために有用な化合物を提供することである。
【０００５】
従って、本発明は式（Ｉ）の新規化合物又は医薬的に許容できるその塩に関連する。
【化１】
2004535467.tif 000003
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、又は−OHであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又は−CH2−Ph−CF3（ここで、Phはフェニルである）であり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a）任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、ニトリル、アミド、アミノ、又ニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾール、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c）任意に一置換又は二置換されているピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d）任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
【０００６】
以下の従来公知の化合物は除かれている。その化合物とは：４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Kumar＆Reddy、１９８５）、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（No.６５３７１６、ChemBridge Corporation、１６９８１ Via Tazon、Suite G、San  Diego CA９２１２７）及び、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（No.  AE−８４８／３４９５６０３７、SPECS and BioSPECS B.V.、Fleminglaan １６、２２８９ CP Rijswijk、THe Netherland）及びN−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（FARAG＆El−Mouafi＆Khalifa、１９９１）である。
【０００７】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の、哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために有用な医薬製剤を製造するための使用に関連する。
【化２】
2004535467.tif 000004
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、−OH又は＝Oであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又はCH2−Ph−CF3（ここで、Phはフェニル）であり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a）任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、アセチル、ニトリル、アミド、アミノ、又ニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾール、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c）任意に一置換又は二置換されているピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d）任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
【０００８】
以下の従来公知の選択的α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は除かれている。その化合物とは： N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（No.６５３７１６、ChemBridge Corporation、１６９８１ Via Tazon、Suite G、San  Diego CA９２１２７）、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イル−メチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（No.  AE−８４８／３４９５６０３７、SPEC and BioSPECS B.V.、Fleminglaan １６、２２８９ CP Rijswijk、THe Netherland）及びN−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−２−イルスルファモイル）−フェニル]−４−エトキシ−ベンズアミド（No.  AF−３９９／３６０１２０１３、SPEC and BioSPECS B.V.、Fleminglaan １６、２２８９ CP Rijswijk、THe Netherland）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の詳細な説明
本発明の好適な化合物は、先の要約に規定した式（Ｉ）：
【化３】
2004535467.tif 000005
（式中、R1とR3はメチルでありそしてR2、R4とR5は、Hである）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１０】
好適ないくつかの化合物において、XはHであり、Yはフェニル（任意に、直鎖状もしくは枝分かれしたアルコキシ基により一もしくは二置換されている）であり、そしてZはHである。後述の特性の全てを従足し、ここで前記フェニルが置換されており且つ前記アルコキシ置換基がメトキシである化合物は、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジル−アミノ）−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１１】
他の好適な化合物において、XはHであり、Yはフェニル（任意に、直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／又はハロゲンにより一もしくは二置換されている）であり、そしてZはHである。これらの化合物は、例えば、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、を含んで成る。
【００１２】
更に好適な化合物は、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１３】
本発明の実施態様によれば、前記化合物は、N−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−[[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル]−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドである。
【００１４】
本発明は、好適な化合物は先の要約に規定した、式（Ｉ）：
【化４】
2004535467.tif 000006
の選択的α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質又は医薬的に許容できるその塩の、医薬製剤を製造するための使用に関連する。
【００１５】
使用される多くの好適な化合物において、R1とR3は典型的にメチルであり、そしてR2、R4とR5は、典型的にHである。
【００１６】
好適な用いられる化合物において、XはHであり、Yはフェニル（任意に、直鎖状もしくは枝分かれしたアルコキシ基により一もしくは二置換されている）であり、そしてZはHである。使用するために特に好適な化合物は、前記フェニルが置換されており且つ前記アルコキシ置換基がメトキシである。かかる化合物は、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを含んで成る。
【００１７】
他の好適な使用される化合物において、XはHであり、Yはフェニル（任意に、直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／又はハロゲンにより一もしくは二置換されている）であり、そしてZはHである。かかる化合物は、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを含んで成る。
【００１８】
更に好適な使用される化合物は、４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドを含んで成る。
【００１９】
α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、多くの疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００２０】
α−２B−アドレナリン受容体タンパク質の欠失を有している個体（WO０１／２９０８２；Heinonenら、１９９９）、特に欠失／欠失遺伝子型（D／D遺伝子型）は、選択的α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質の投与により恩恵を被る重要な標的集団である。これらの個体は、受容体のポリペプチドの第三細胞内ループに局在し、広がる１７個のアミノ酸中、１２個のグルタミン酸塩（２９７〜３０９番目のアミノ酸）からなるグルタミン酸リピートエレメントからの３個のグルタミン酸塩の欠失を有する。
【００２１】
フィンランド人中年男性の、集団に基づく集団分析において、α−２B−アドレナリン受容体遺伝子のD／D遺伝子型を伴う対象者は、調査以降５年で急性心筋梗塞（AMI）になる有意に高い危険性を有していることが分かっている。AMIに関する危険性は、調査開始時に予め冠状動脈性心臓病（CHD）の診断を受けていない対象者において増加していた。従って、D／D遺伝子型は、持続的に受容体が活性化されている間のα−２B−アドレナリン受容体の機能を下方制御する能力が損われていることに関連しているとみなされている。従って、α−２B−アドレナリン受容体タンパク質は、特にD／D遺伝子型を伴う対象者のみならず、I／D及びI／I対象者（Iとは、「挿入」を意味し且つ「通常の」対立遺伝子を示す）におけるAMIの全ての場合の病因の有意な部分（significant  fraction）に関連していると考えられている。
【００２２】
本発明中で開示されているα−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、特に冠状動脈性心臓病（CHD）の治療又は予防において有用であろう。記載できる例としては、
a）急性AMI
もしα−２B−アドレナリン受容体依存性血管収縮がAMIのいくつかの場合における原因因子であるならば、これらの受容体に対する拮抗作用により冠循環が回復し、そして虚血性の心筋障害が減少するべきである。
b）不安定狭心症
α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、持続的な虚血性症状における血管収縮要素(vasoconstrictive component)を緩和し、それによってAMIの症状が軽減し且つ予防されるであるだろう。
c）Prinzmetalの異形狭心症
血管収縮はPrinzmetal狭心症の病因における鍵となる要因であり、そしてα−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、発作を解消し且つ予防しうる。
d）慢性狭心症及びCHDの他の形態
α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は全ての種類のCHDにおける血管収縮要素を緩和するのに役立ち、AMIの軽減及びAMIからの保護を供するだろう。血管緊張の全身的な減少は、静脈還流、心仕事量及び酸素消費を減少せしめること（硝酸塩型作用；下を参照のこと）によってこのことに役立つだろう。
e）冠動脈血管形成術後の再狭窄の予防(再狭窄では血管収縮が介在する)。
【００２３】
更に、本発明中で開示されているように、α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、本態性高血圧症の治療又は予防、特に、交感神経活動の増加及び運動過多性循環系を伴う対象者において有用であるだろう。
【００２４】
上記の研究において、α−２B−アドレナリン受容体遺伝子のD／D変異体の血圧との関係性は不明確であった。本発明者は、このことは２つの主たる要因が背景にあると考える。その要因とは：１）高血圧治療、及び２）全身血圧の複合調節である。他の研究（Heinonenら）では、D／D遺伝子型は、基礎代謝率の減少及び心拍数の減少と関連することが確認された。これらの関係性はおそらく、これらの対象者における血管抵抗性の増加を反映しているのだろう。
【００２５】
α−２B−アドレナリン受容体遺伝子の不活性化を目標としたトランスジェニックマウスにおいて、静脈内へ投与されたα−２B−アドレナリン受容体作用薬は特性血圧上昇（characteristic blood pressure elevation）を誘導することができない。この血圧上昇は、正常な動物及びかかる薬物を大量投与された後のヒトにおいても確認されている（Linkら、１９９６）。これらの薬物の血圧降下作用は、著しく増強されていた。このことは、α−２B−アドレナリン受容体が血管収縮に関与していることを裏付けている。故に、拮抗物質により血圧が低下するべきである。この効果は、α−２B−非選択的α−２−アドレナリン受容体拮抗物質では確認されていない。何故なら、α−２A−アドレナリン受容体の拮抗作用により交感神経流出（sympathetic outflow）、心拍出量及び血圧が増大するからである。機能不全α−２A−アドレナリン受容体を有するマウスにおいて、α−２−アドレナリン受容体作用薬は、高血圧反応の増強を引き起こし且つ低血圧反応を引き起こすことはなかった（Macmillanら、１９９６）。
【００２６】
α−２B−アドレナリン受容体拮抗薬は、それらの腎機能、筋血流、及び他の血管床における血管抵抗性に対する作用を通じて、高血圧症の対象者における好ましい効果を有するものとみなされている。かかる薬物の抗AMI効果は、高血圧症がAMIに関する有意な危険因子である場合には、更なる利点であるだろう。この保護とは、３つの要因を背景とする。その要因とは：１）全身血圧の低下、２）冠動脈血管収縮の危険性の低下、並びに３)静脈還流、心筋仕事量及び酸素消費に対するに硝酸塩様効果である。
【００２７】
本発明中で開示されているように、更に、α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、他の血管疾患の治療又は予防において有用であるだろう。特に、
−クモ膜下出血後の血管収縮及び低酸素脳障害、
−偏頭痛、
−Raynaud病及び寒冷不耐性、
−子癇前症、
−男性の勃起不全、及び
−肥満症及び代謝症候群、
の治療又は予防における効果が期待できる。
【００２８】
最後に述べる作用は、筋血流の減少及び基礎代謝率の低下が肥満症及び高血圧症の進行の原因となるということを背景としている。α−２B−アドレナリン受容体拮抗薬は、筋血流を増加せしめることによって、エネルギーの消費を増やし、そしてカロリーバランスを好ましい方向へとシフトさせるであるだろう。
【００２９】
本発明中で開示されているα−２B−アドレナリン受容体拮抗物質は、α−２B−アドレナリン受容体サブタイプに対して選択的ではないα−２−アドレナリン受容体作用物質の臨床作用を増強するために、麻酔薬及び鎮痛剤中でも有用であるだろう。これらの作用物質によって誘導される血管収縮を遮断し、同時にα−２B−アドレナリン受容体拮抗物質が投与されることによって、前記作用物質をより多くの量(獣医学的麻酔措置においてのみ可能であり、従来はヒトにおいては可能ではなかった麻酔投与量まで)で使用することが可能になるだろう。
【００３０】
実験の段落
ヒトα−２−アドレナリン受容体の結合親和性
３つのヒトα2−アドレナリン受容体サブタイプ（α1、α2及びα3）に対する試験化合物の親和性を3H−ラウウルシン（rauwolscine）との競合結合アッセイにおいて決定した。これらの実験のための生物材料は、任意の３つのヒトα2−サブタイプが安定にトランスフェクションされているShionogi S１１５細胞に由来する膜からなる（Marjamakiら、１９９２）。膜（総タンパク質５〜１０μg／試料）及び１〜２nMの3H−ラウウルシン（比活性７８Ci／mmol）を５０mMのKH2PO4（pH７．５）中で化合物（６種類の濃度）とインキュベーとした。各濃度で二重にランを行った。非特異的結合を１００μMのオキシメタゾリンによって規定して総結合の５〜１５％に対応させた。室温で３０分後、GF／Bグラスファイバーフィルターを通しての急速真空ろ過によってインキュベーションを終結せしめ、そして氷冷インキュベーションバッファー(５ml)による３回の洗浄をした。次いで、フィルターを乾燥させ、閃光物質（scintilate）を含浸させて、その放射活性をシンチレーション計測によって測定した。実験の分析を、非直線的最小二乗曲線フィッティングによって行った。実験的に測定したIC５０値を、Cheng−Prusoff方程式（Cheng及びPrusoff、１９７３）を用いてKi値に変換した。実験を、最小の３回繰り返した。
【表１】
2004535467.tif 000007
【００３１】
ヒトα−２−アドレナリン受容体サブタイプに対する拮抗物質活性
拮抗物質の有効性を、３つのヒトα2サブタイプのうちひとつが安定的にトランスフェクションされているCHO細胞の膜のGタンパク質（Tianら、１９９３；Wieland及びJakob、１９９４；Jasperら、１９９８）に対するエピネフリン刺激された35S−GTPγSの結合を競合的に阻害する能力として決定した（Pohjanoksaら、１９９７；Marjamakiら、１９９８）。膜（総タンパク質２〜６μg／試料）及び試験化合物（１２種類の濃度）を一定濃度のエピネフリン（α2Aに対して５μM、α2Bに対して１５μM、α2cに対して５μM）と５０mMのトリス、５mMのMgCl2、１５０mMのNaCl、１mMのDTT、１mMのEDTA、１０μMのGDP、３０μMのアスコルビン酸（pH７．４）中、室温で３０分に渡り、プレインキュベートした。放射性標識の結合は、微量の35S−GTPγS（０．０８〜０．１５nM、比活性１２５０Ci／mol）をインキュベーション混合物に対して添加することによって始まった。室温で更なる６０分後、このインキュベーションを、グラスファイバーフィルターを通すことによる急速真空ろ過によって終結せしめた。フィルターを５mlの氷冷洗浄バッファー（２０mMのトリス、５mMのMgCl2、１mMのEDTA、pH７．４、室温）により３回洗浄し、乾燥させ、そしてシンチレーションカウンターにおいて放射活性を計測した。実験の分析を、非直線的最小二乗曲線フィッティングによって行った。結果は、最小の３回の実験に基づいている。
【表２】
2004535467.tif 000008
【００３２】
本発明の目的のために、α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質又は医薬的に許容できるその塩は様々な経路で投与されて良い。適切な投与形態としては、経口製剤；静脈内、筋内、皮内及び皮下注射などの非経口注射；経皮又は直腸投与形態などが挙げられる。α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質の化合物の必要用量は、治療される特定の症状、症状の症度、治療の期間、投与経路及び使用される特異的化合物により変化するであろう。適切な用量は、成人に関してkg体重及び日あたり５μg〜１００mgの範囲で変化する。
【実施例】
【００３３】
実施例
実施例１
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル]−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｉ：２−ヒドロキシメチルベゾイミダゾールのアルキル化
９９．２mg（０．６７mmol）の２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾールを３mlのメタノール中に溶かした。炭酸カリウム（１０３．１g、０．７５mmol）及び硫酸ジエチル（４４２μl、３．３８mmol）を反応混合物に対して添加した。溶液を撹拌して一晩還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中５％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、１−エチル−２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾールの白色結晶、４１mg（３２％）を得た。
【００３４】
段階II：１−エチル−２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾールの塩素化
２０mg（０．１１mmol）の１−エチル−２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾールを２mlのジクロロメタン中に溶かした。塩化チオニル（２４μl、０．３３mmol）をジクロロロメタンで２０倍に希釈してこの溶液を反応混合物に対して添加した。反応混合物を室温で２時間に渡り撹拌し、蒸発させ乾燥せしめ、そして水で洗浄し、１−エチル−２−クロロメチルベンゾイミダゾールを黄白色の結晶として３６mg得た（９５％）。
【００３５】
段階III ：１−エチル−２−クロロメチルベンゾイミダゾールとスルファメタジン間でのカップリング反応
３２．４mg（０．１２mmol）のスルファメタジン及び３６mg（０．１８mmol）の１−エチル−２−クロロメチルベンゾイミダゾールを４mlのメタノール中に溶かした。６４μl（０．４４mmol）のトリエチルアミン及び触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に対して添加した。溶液を撹拌して一晩還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中５％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、表題の化合物の白色結晶、１０mg（２０％）を得た。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．６８（２H，m）、７．６０（１H，m）、７．５２（１H，m）、７．２２（１H，m）：７．１７（１H，m）、７．００（１H，br，ｓ）、６．７８（３H，m）、６．６０（１H，br，s）、４．６０（２H，m）、４．３０（２H，q，７．２Hz）、２．１８（６H，s）、１．２８（３H，t，７．２Hz）；MS（ESI+）：m／z ４３７（M＋H）+
【００３６】
実施例２
４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミンを伴わず且つ１−エチル−２−クロロメチルベンゾイミダゾールを２−クロロメチルベンゾイミダゾールによって代えて、表題の化合物を５１%の収率で提供したこと以外は、実施例１の段階III に概略化されている手順に従う。
1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．７０（２H，m）、７．４８（２H，br，m）、７．１３（２H，m）、７．１１（１H，t，５．８Hz）、６．７０（３H，m）、４．５２（２H，d，５．８Hz）、２．２１（６H，s）；MS（ESI+）：m／z ４０９（M＋H）+
【００３７】
実施例３
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミンを伴わず且つ１−エチル−２−クロロメチルベンゾイミダゾールを４−ピコリルクロリド塩酸によって代えて、表題の化合物を５４%の収率で提供したこと以外は、実施例１の段階III に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）：m／z ３９２（M＋Na）+、３７０（M＋H）+。
【００３８】
実施例４
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（化合物A）
段階Ｉで臭化エチルをヨウ化イソブチルに代えて、表題の化合物を段階的に１５%、９５%及び１５%の収率で提供した以外は、実施例１に概略化されている手順に従う。
1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．７６（２H，m）、７．７０（１H，m）、７．６０（１H，m）、７．２７（１H，m）、７．２２（１H，m）、７．１５（１H，br，t，５．３Hz）、６．８６（２H，m）、６．７７（１H，s）、４．６５（２H，d，５．３Hz）、４．１３（２H，d，７．５Hz）、２．２７（６H，s）、２．２５（１H，m）、０．９１（６H，d，６．７Hz）、；MS（ESI+）：m／z ４８７（M＋Na）+、４６５（M＋H）+。
【００３９】
実施例５
４−[（１−ベンジル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｉで臭化エチルを臭化ベンジルに代えて、表題の化合物を段階的に２３%、９０%及び１８%の収率で提供した以外は、実施例１に概略化されている手順に従う。
1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．８１（２H，m）、７．５２（１H，m）、７．４５（１H，m）、７．３０（５H，m）、７．１６（２H，m）、６．７５（１H，s）、６．５４（２H，m）、６．０２（１H，br，s）、５．６６（２H，s）、５．６３（２H，s）、２．２１（６H，s）、；MS（ESI+）：m／z ５２１（M＋Na）+、４９９（M＋H）+。
【００４０】
実施例６
４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
スルファメタジンを５−メトキシスルファジアジンによって代えて、表題の化合物を８%の収率で提供したこと以外は、以下の手順は実施例１の段階III に概略化されている。ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、そして更なるシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール：酢酸エチル ２：１）を要した。
MS（ESI+）：m／z ４６１（M＋Na）+、４３９（M＋H）+。
【００４１】
実施例７
４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
６２８mg（３．８mmol）のスルファジアジン及び７２８mg（３．０mmol）の２−クロロ−メチルベンゾイミダゾールを１MのNaOH１０ml中に溶かした。溶液を４時間に渡り撹拌して還流した。次いで、反応混合物を生成物が沈殿するまで１Mの酢酸を添加することにより中性にした。結晶をろ過して勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中５％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、表題の化合物を白色結晶として、３８%の収率で得た。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：８．４６（２H，m）、７．７０（２H，m）、７．４９（２H，br，m）、７．１４（１H，t，５．７Hz）：７．１３（２H，m）、６．９８（１H，m）、６．７２（２H，m）、４．５３（２H，５．７Hz）；MS（ESI+）：m／z ３８１（M＋H）+
【００４２】
実施例８
N−（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−N−[（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アセトアミド
１８mg（０．０４４mmol）の４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドをジクロロメタン中１５%のピリジン２mlに溶かした。塩化アセチル（３１μl、０．４４mmol）を１mlのジクロロメタンで希釈してこの溶液を反応混合物に対して添加した。３時間後反応混合物を酸性水で洗浄し、２有機層を蒸発させ乾燥せしめた。結晶を勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中５％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、白色結晶を３０%の収率で得た。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．９７（２H，m）、７．６０（２H，m）、７．４８（２H，m）、７．１４（２H，m）：６．６８（１H，s）、５．０８（２H，s）、２．１８（６H，s）、１．９３（３H，s）；MS（ESI+）：m／z ４７３（M＋Na）+、４５１（M＋H）+。
【００４３】
実施例９
N−（１−アセチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アセトアミド
表題の化合物を実施例８で生産した反応混合物から１４%の収率で精製した。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：８．１５（２H，m）、７．８０（２H，m）、７．５５（２H，m）、７．４８（２H，m）、７．２１（３H，m）、５．１７（２H，s）、２．５４（６H，s）、２．０３（３H，s）、１．８３（３H，s）；MS（ESI+）：m／z ４９３（M＋H）+。
【００４４】
実施例１０
４−[（１−アセチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−N−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン中１５%のピリジンの代わりにジクロロメタン中、極僅か数滴のピリジンを溶媒として用いた以外は、実施例８の方法に従った。表題の化合物を提供する方法は、N−（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アセトアミドに関するものと類似している。MS（ESI+）：m／z ４５１（M＋H）+。
【００４５】
実施例１１
４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１００mg（０．３６mmol）のスルファメタジン及び７０．８μl（０．６０mmol）のベンジルブロミドを４mlのメタノール中に溶かした。炭酸セシウム（１１３．４mg、０．３５mmol）を添加して溶液を撹拌しながら一晩還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中２％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、実施例１の段階III に類似する収率で白色結晶を得た。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９３（２H，m）、７．３１（５H，m）、６．５８（３H，m）、４．３６（２H，s）：２．３４（６H，s）；MS（ESI+）：m／z ３６９（M＋H）+
【００４６】
実施例１２
４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを４−ブロモベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を８%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９１（２H，m）、７．４５（２H，m）、７．１９（２H，m）、６．５９（１H，s）：６．５５（２H，m）、４．３２（２H，s）、２．３４（６H，s）；MS（ESI+）：４６９（M＋Na）+、４４７（M＋H）+。
【００４７】
実施例１３
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（化合物B）
臭化ベンジルを２−メチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を実施例１の段階III に類似する収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９５（２H，m）、７．２２（４H，m）、６．５８（３H，m）、４．３０（２H，s）：２．３５（３H，s）、２．３４（６H，s）；MS（ESI+）：m／ｚ ４０５（M＋Na）+。
【００４８】
実施例１４
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを４−メチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を実施例１の段階III に類似する収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９２（２H，m）、７．２０（２H，m）、７．１５（２H，m）、６．５８（３H，m）：４．３１（２H，s）、２．３４（３H，s）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：ｍ／z ４０５（M＋Na）+、３８３（M＋H）+。
【００４９】
実施例１５
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルメチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを（１−ブロモメチル）−ベンゼンによって代えて、表題の化合物を１２％の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．８４（２H，m）、７．３１（５H，m）、６．５７（１H，s）、６．４６（２H，m）：４．５３（１H，ｑ，６．７Hz）、２．３０（６H，s）、１．５４（３H，ｄ，６．７Hz）；MS（ESI+）：ｍ／ｚ４０５（M＋Na）+、３８３（M＋H）+。
【００５０】
実施例１６
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを２−メトキシベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を実施例１の段階III に類似する収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９２（２H，m）、７．２５（２H，m）、６．９０（２H，m）、６．５９（３H，m）：４．３６（２H，s）、３．８６（３H，s）、２．３２（６H，s）；MS（ESI+）：m/z ４２１（M＋Na）+、３９９（M＋H）+。
【００５１】
実施例１７
４−（２，４−ジメチルシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを２，４−ジメチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を２３%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９４（２H，m）、７．１４（１H，m）、７．０３（１H，s）、６．９８（１H，m）、６．５８（３H，m）、４．２６（２H，s）、２．３４（６H，s）、２．３１（３H、s）、２．３０（３H，s）；MS（ESI+）：m/z ４１９（M＋Na）+、３９７（M＋H）+。
【００５２】
実施例１８
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを３−メチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を１０%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９３（２H，m）、７．２３（１H，m）、７．１１（３H，m）、６．６２（１H，s）、６．５８（２H，m）、４．３１（２H，s）、２．３６（６H，s）、２．３４（３H，s）；MS（ESI+）：m／z ４０５（M＋Na）+、３８３（M＋H）+。
【００５３】
実施例１９
４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物C）
臭化ベンジルを２，６−ジクロロベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を１０%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９６（２H，m）、７．３４（２H，m）、７．２０（１H，m）、６．７１（２H，s）、６．５９（１H，s）、４．６３（２H，s）、２．３４（６H，s）；MS（ESI+）：４３７（M＋H）+。
【００５４】
実施例２０
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（化合物D）
臭化ベンジルを２−ブロモメチルナフタレンによって代えて、表題の化合物を２０%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．８５（４H，m）、７．６８（２H，m）、７．４７（３H，m）、７．１９（１H，t，５．８Hz）、６．７０（１H，s）、６．６６（２H，m）、４．４９（２H，d，５．８Hz）、２．２１（６H，s）；MS（ESI+）：ｍ／ｚ ４４１（M＋H）+。
【００５５】
実施例２１
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（化合物E）
臭化ベンジルを３−メトキシベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を２８%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９３（２H，m）、６．８６（３H，m）、６．５８（３H，m）、４．３３（２H，ｓ）、３．７８（３H、s）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：m／z ４２１（M＋Na）+、３９９（M＋H）+。
【００５６】
実施例２２
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−ニトロベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを４−ニトロベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を１%未満の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）：m／z ４１４（M＋H）+。
【００５７】
実施例２３
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを４−トリフルオロメチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を実施例１の段階III に類似する収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）：m／z ４５９（M＋Na）+、４３７（M＋H）+。
【００５８】
実施例２４
４−[ビス−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を実施例２３に従い反応混合物から２０%の収率で精製した。MS（ESI+）：６１７m／z（M＋Na）+、 ５９５（M＋H）+。
【００５９】
実施例２５
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルを４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を２５%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）：m／z ４７５（M＋Na）+、４５３（M＋H）+。
【００６０】
実施例２６
４−[ビス−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を実施例２５に従い生産された反応混合物から１５%の収率で精製した。MS（ESI+）：m／z ６４９（M＋Na）+、６２７（M＋H）+。
【００６１】
実施例２７
４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウムを伴わず且つ臭化ベンジルを２，５−ジメチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を３５%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９３（２H，m）、７．０７（３H，m）、６．５９（３H，m）、４．２５（２H，ｓ）、２．３３（６H，s）、２．３０（３H，s）、２．２８（３H，s）；MS（ESI+）：m／z ４１９（M＋Na）+。
【００６２】
実施例２８
４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウムを伴わず且つ臭化ベンジルを２，６−ジメチルベンジルブロミドによって代えて、表題の化合物を２５%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９９（２H，m）、７．０８（３H，m）、６．６２（３H，m）、４．２６（２H，ｓ）、２．３７（１２H，m）；MS（ESI+）：m／z ４１９（M＋Na）+。
【００６３】
実施例２９
４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウムを伴わず且つ臭化ベンジルを３，５−ジメメトキシベンジルクロリドによって代えて、表題の化合物を１５%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９２（２H，m）、６．６０（１H，s）、６．５８（２H，m）、６．４６（２H，m）、６．３８（１H，m）、４．３０（２H，ｓ）、３．７６（６H，ｓ）、２．３３（６H，ｓ）；MS（ESI+）：m／z ４２９（M＋Na）+。
【００６４】
実施例３０
４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウムを伴わず且つ臭化ベンジルを２，５−メトキシベンジルクロリドによって代えて、表題の化合物を１３%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。反応時間は３日であった。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９１（２H，m）、６．７９（３H，m）、６．５８（３H，m）４．３３（２H，s）、３．８１（３H，s）、３．７１（３H，ｓ）、２．３３（６H，ｓ）；MS（ESI+）：m／z ４２９（M＋H）+。
【００６５】
実施例３１
２，６−ジクロロ−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イスルファモイル）−フェニル]−ベンズアミド
臭化ベンジルを２，６−ジクロロベンゾイルクロリドによって代えて、表題の化合物をほぼ定量可能な収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：８．１１（２H，m）、７．８０（２H，m）、７．３３（３H，m）、６．５９（１H，s）、２．３４（６H，s）； MS（ESI+）：m／z ４７３（M＋H）+、４５１（M＋H）+。
【００６６】
実施例３２
４−（２−シアノベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
臭化ベンジルをα−ブロモ−O−トルニトリルによって代えて、表題の化合物を２１%の収率で提供したこと以外は、実施例１１に概略化されている手順に従う。1H NMR（DMSO−d6，５００MHz）：７．８３（１H，m）、７．７１（２H，m）、７．６５（１H，m）、７．４７（２H，m）、７．１５（１H，br，t，５．８Hz）、６．７３（１H，m）、６．６３（２H，m）、４．５０（２H，ｄ，５．８Hz）、２．２４（６H，s）； MS（ESI+）：m／z ４１６（M＋Na）+、３９４（M＋H）+。
【００６７】
実施例３３
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
６２mg（０．３７mmol）の２，４−ジメトキシベンジルアルデヒド及び１００．９mg（０．３６mmol）のスルファメタジンを４mlの１，２−ジクロロエタン中に溶かした。酢酸（１６８μl、２．８mmol）を反応混合物に対して添加してこの溶液を一晩還流しながら撹拌した。溶液を撹拌して一晩還流した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６２．９mg、０．７７mmol）を反応溶液に溶かし、そして３時間に渡り還流を続けた。次いで、前記反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中２％メタノール）及び２：１のペトロールエーテル：酢酸エチルを用いてシリカ上で精製し、表題の化合物を白色結晶として１０％の収率で得た。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９１（２H，m）、７．１３（１H，m）、６．５８（３H，m）、６．４７（１H，m）、６．４２（１H，m）、４．５３（１H，t，５．０Hz）、４．３０（２H，ｄ，５．０Hz）、３．８２（３H，s）、３．７９（３H，s）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：m／z ４２９（M＋H）+
【００６８】
実施例３４
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド（化合物F）
１−エチルインドール−３−カルボキシアルデヒドをインドール−３−カルボキシアルデヒドのアルキル化反応により調製した。インドール−３−カルボキシアルデヒド（９００mg、６．２mmol）を５mlのジメチルホルムアミド中に溶かした。臭化エチル（９１８μl、１２mmol）及び水素化ナトリウム（２８２．８mg、１２mmol）を前記反応混合物に対して添加した。溶液を撹拌し、そして３時間に渡り還流した。次いで、前記反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、そして水で洗浄した。茶白色の結晶を８０％の収率で得た。
【００６９】
２，４−ジメトキシベンジルアルデヒドを１−エチルインドール−３−カルボアルデヒドによって代えて、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンウルホンアミドに類似する収率で表題の化合物を提供したこと以外は、実施例３３に概略化されている手順に従う。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの代わりに、水素化ホウ素ナトリウムを用いイミン中間体を減らした。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．８８（２H，m）、７．５２（１H，m）、７．２９（１H，m）、７．１８（１H，m）、７．０５（１H，m）、７．０３（１H，s）、６．５６（２H，m）、６．５２（１H，s）、４．４１（２H，d，４．７Hz）、４．３３（１H，t，４．７Hz）、４．０８（２H，q，７．３Hz）、２．２７（６H，s）、１．３８（３H，t，７．３Hz）；MS（ESI+）：m／z ４５８（M＋Na）+
【００７０】
実施例３５
N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−２−（２−メトキシフェニル）−アセトアミド
２−メトキシフェニル酢酸（３３mg、０．２０mmol）及びスルファメタジン（５５mg、０．２０mmol）を４mlのクロロホルム中に溶かした。トリエチルアミン（７０μl、０．５５mmol）及びジイソプロピルカルボジイミド（５０μl、０．２０mmol）を反応混合物に対して添加した。溶液を一晩撹拌及び還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ乾燥せしめ、水で洗浄しそして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中２％メタノール）を用いてシリカ上で精製し白色結晶を４０％の収率で得た。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：８．０４（２H，m）、７．５４（２H，m）、７．３０（２H，m）、６．９８（２H，m）、６．６０（１H，s）、３．９５（３H，s）、３．７２（２H，s）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：m／z ４４９（M＋Na）+、４２７（M＋H）+
【００７１】
実施例３６
２−アセチル−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−ベンズアミド
２−メトキシフェニル酢酸を２−アセチル安息香酸によって代えて、表題の化合物を１１%の収率で提供したこと以外は、実施例３５に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）： m／z ４４７（M＋Na）+、４２５（M＋H）+
【００７２】
実施例３７
１−メチル−１Hインドール−２−カルボン酸[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アミド
２−メトキシフェニル酢酸を１−メチルインドール−２−カルボン酸によって代えて、そしてジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−２−（２−メトキシフェニル）−アセトアミドに類似する収率で提供したこと以外は、実施例３５に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）： m／z ４５８（M＋Na）+
【００７３】
実施例３８
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アセトアミド
２−メトキシフェニル酢酸を３，５−ジメトキシフェニル酢酸によって代えて、表題の化合物を５４%の収率で提供したこと以外は、実施例３５に概略化されている手順に従う。MS（ESI+）：m／z ４５７（M＋H）+。
【００７４】
実施例３９
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド（化合物G）
３３mg（０．０８mmol）のN−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルホモイル）−フェニル]−２−（２−メトキシフェニル）−アセトアミドを２mlのテトラヒドロフラン中に溶かした。３４０μlの１Mボランテトラヒドロフラン錯体を前記反応混合物に対して窒素雰囲気下で加え、そして還流しながら一晩撹拌した。反応を６MのHClで抑えて反応混合物を１MのNaOHで中性にした。生成物をクロロホルムで抽出し、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中２％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、白色結晶を２０％の収率で得た。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９２（２H，m）、７．２２（１H，m）、７．１２（１H，m）、６．８９（２H，m）、６．６０（１H，br，s）、６．５４（２H，m）、３．８５（３H，s）、３．３８（２H，ｔ，６．９Hz）、２．９３（２H，ｔ，６．９Hz）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：４３５（M＋Na）+、４１３（M＋H）+
【００７５】
実施例４０
４−[２−（３，５−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ]−N−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−２−（２−メトキシフェニル）−アセトアミドを２−（３，５−ジメトキシフェニル）−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−アセトアミドによって代えて、表題の化合物を１１%の収率で提供したこと以外は、実施例３９に概略化されている手順に従う。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．９２（２H，m）、６．５８（１H，s）、６．５４（２H，m）、６．３４（３H，s）、４．２０（１H，t，５．８Hz）、３．７６（６H，s）、３．４２（２H，m）、２．８５（２H，ｔ，６．９Hz）、２．３４（６H，s）；MS（ESI+）：ｍ／ｚ ４６５（M＋Na）+、４４３（M＋H）+
【００７６】
実施例４１
４−（ベンゾヒドリルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物H）
スルファメタジン（１０５mg、０．３８mmol）及びジフェニルクロロメタン（７７μl、０．３８mmol）を３mlのピリジン中に溶かした。溶液を一晩撹拌及び還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ乾燥せしめそして１MのNaOHに溶かした。生成物を１Mの酢酸で沈殿させた。沈殿サイクルを３回繰り返し、表題の化合物の白色結晶を８％の収率で得た。MS（ESI+）：ｍ／ｚ ４６７（M＋Na）+、４４５（M＋H）+
【００７７】
実施例４２
４−（４−アミノベンジルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１８mg（０．０４mmol）のN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−ニトロベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを１mlのテトラヒドロフラン中に溶かした。ヒドラジニウム水和物（Hydrazinium hydrate）（５０μl、１．５mmol）及び触媒量の炭上パラジウム（Paladium on charcoal）を反応混合物に対して添加した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発し乾燥せしめ、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中４％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、５９％の収率で得た。MS（ESI+）：M／Z ４０６（M＋H）+、３８４（M＋H）+
【００７８】
実施例４３
４−{[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニルアミノ]−メチル}−ベンズアミド
４−{[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを実施例１１の記載のようにして調製し、そして２５%のアンモニアで処理し表題の化合物を１%未満の収率で得た。1H NMR（CDCl3，５００MHz）：７．８１（２H，m）、７．６７（２H，m）、７．３７（２H，m）、７．１２（１H，br，t，６．０Hz）、６．７２（１H，s）、６．６０（２H，m）、４．３７（２H，d，６．０Hz）、２．３３（６H，s）；MS（ESI+）：ｍ／ｚ ４１２（M＋Na）+
【００７９】
実施例４４
４−{[（２，６−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル]−アミノ}−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１１mg（０．０２mmol）の２，６−ジクロロ−N−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−ベンズアミドを２mlのテトラヒドロフラン中に溶かした。水酸化リチウムアルミニウム（６mg、０．１６mmol）を反応混合物に対して窒素雰囲気下で添加し、そして溶液を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させ乾燥せしめ、そして勾配溶出（クロロホルム〜クロロホルム中４％メタノール）を用いてシリカ上で精製し、表題の化合物を１８％の収率で得た。MS（ESI+）：m／z ４７５（M＋Na）+
【００８０】
本発明の方法は、様々な実施態様の形態において組み込まれて良く、ほんの僅かな実施態様を本明細書中で開示していることは明らかであろう。他の実施態様が存在し且つ本発明の精神から逸脱することはないことが当業者には明らかであろう。従って、記載された実施態様は、例示の目的であり且つ限定として解釈されるべきではない。
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月19日(2003.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535467.tif 000055
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、又は−OHであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又は−CH2−Ph−CF3であり、ここでPhはフェニルであり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a）任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、ニトリル、アミド、アミノ、又はニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c）任意に一置換又は二置換されたピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d）任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−[[（１メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル]−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド以外、
の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1とR3がメチルであり、そしてR2、R4とR5がHである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
XがHであり、Yが直鎖状のもしくは枝分かれしたアルコキシ基により任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記フェニルが置換されており、そして前記アルコキシ置換基が、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されているメトキシである、請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／又はハロゲンにより任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項２又は５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2004535467.tif 000056
（式中、
R1、R2、R3、R4とR5は、互いに独立してH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであり；
XはH、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル鎖、フェニル、又は−OHもしくは＝Oであり；
ZはH、アセチル、−CH2−Ph−O−CF3又は−CH2−Ph−CF3であり、ここでPhはフェニルであり；
Yは１又は２個の炭素原子を有するアルキル鎖により式（Ｉ）に対して任意に結合している環構造であり、ここで当該環構造は、
a）任意に一置換又は二置換されているフェニルであり、そして各置換基は独立的に、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、ハロゲンにより置換されているメチルもしくはメトキシ基、アセチル、ニトリル、アミド、アミノ、又はニトロ基からなる群から選択されており；
b）２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルであり、ここで１つのNが任意に置換基を有し、それは即ち、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ鎖、又はベンジルであり；そしてここで、当該２−ベンゾイミダゾリル、２−イミダゾリル、又は２−もしくは３−インドリルは、任意に、一置換もしくは二置換されており、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；
c）任意に一置換又は二置換されたピリジニルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良く；又は、
d）任意に一置換又は二置換されたナフチルであり、そして各置換基は独立的に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分かれしたアルキルもしくはアルコキシ基、又はハロゲンであって良い）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用であって、
N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及び、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル]−４−エトキシ−ベンズアミド以外、
の哺乳動物におけるα−２B−アドレナリン受容体が介在する疾患の治療又は予防をするために有用な医薬製剤を製造するための使用。
【請求項９】
R1とR3がメチルであり、そしてR2、R4とR5がHである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的の許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルコキシ基により任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１１】
前記フェニルが置換されており、そして前記アルコキシ置換基がメトキシであり、そして前記化合物が、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１２】
XがHであり、Yが直鎖状もしくは枝分かれしたアルキル及び／もしくはハロゲンにより任意に一置換もしくは二置換されているフェニルであり、そしてZがHである、請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、４−ベンジルアミノ−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（４−ブロモベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９又は１２に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、４−[（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−エチル−１H−インドール−３−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（１−イソブチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド、N−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[２−（２−メトキシフェニル）−エチルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド及びN−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−[（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ]−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されている、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項１５】
前記疾患が冠状動脈心疾患（CHD）である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、
−急性心筋梗塞（AMI）、
−不安定狭心症、
−Prinzmetalの異形狭心症、
−他の形態の慢性狭心症及びCHD、又は
−冠状動脈血管形成術の後の狭窄、
である請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が本態性高血圧症である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が血管疾患であり、それは、
−クモ膜下出血後の血管収縮又は低酸素脳障害、
−偏頭痛、
−Raynaud病もしくは寒冷不耐性、
−子癇前症
−男性の勃起不全、又は
−肥満症
である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質が哺乳動物に対して、α−２B−アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性がない麻酔薬及び／又は鎮痛剤のα−２−アドレナリン受容体作用物質の臨床効果を増強せしめるために投与されている、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記α−２B−アドレナリン受容体拮抗物質が、個体であって、受容体ポリペプチドの第三細胞内ループに局在し広がる１７個のアミノ酸中１２個のグルタミン酸塩（２９７〜３０９番目のアミノ酸）からなるグルタミン酸リピートエレメントからの３個のグルタミン酸塩の欠失を有する個体に対して投与されている、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記個体が欠失／欠失遺伝子型である、請求項２０に記載の使用。
【国際調査報告】
2004535467.tif 000057
2004535467.tif 000058
2004535467.tif 000059