(57)【要約】本発明は置換された縮合２環式化合物、それらを含有する医薬組成物、並びにヒスタミン−媒介の疾患および状態を処置または予防するためのそれらの使用法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）
【化１】
2004510712.tif 000185
式中、
ａは０であり、かつｂは０であるか、または
ａが１であり、かつｂが０であるか、または
ａが１であり、かつｂが１であり、
ＹはＮおよびＮ→Ｏから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１個はＣ４−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ４−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン、（フェニル）Ｃ１−３アルキレン、（ナフチル）Ｃ１−３アルキレンおよび（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレンから選択される環部分であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２個は水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ここで前記環部分は式：
−Ｘ−Ｗ−Ｚ、Ｘ−Ｚ、Ｗ−ＺまたはＺ
の部分で置換されており、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＲ４、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ５）−、ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、ＣＨＯＨ、−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＲ４−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ４−（ここでＲ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシである）から成る群から選択され、
ＷはＣ１−６アルキレン、フェニレン、（フェニレン）（Ｃ１−３アルキレン）または−ＣＨ２−ＣＨＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｚは以下
（ｉ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨＣＯＲ２３またはＮＨＳＯ２Ｒ２３、
（ｉｉ）Ｃ３−６ヘテロシクリルまたはＣ７−１２縮合ビシクリル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−６ヘテロシクリル基または（Ｃ３−６ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン基で置換されたフェニル、
から選択され、
ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）中のフェニルまたはヘテロシクリル基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、（フェニル）Ｃ１−６アルキレン、トリハロＣ１−６アルキル、ニトロ、ＳＣＨ３、ＮＲ２１Ｒ２２、アミド、アミジノ、アミノＣ１−６アルキル、アセチレン、ＣＨＲ２３Ｒ２４、ＣＯＲ２３、アセチル、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｃ３−６ヘテロシクリル、（Ｃ３−６ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、シアノ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミドキシム、トリハロＣ１−６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、カルボキシＣ１−６アルキル、トリハロアセチルおよびメチルスルホニルから成る群から独立に選択される１〜４置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルから選択され、
Ｒ２３はＣ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルであり、
Ｒ２４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
更に、一環部分である前記Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は場合により、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１〜３置換基で置換されていてもよく、これらは存在する場合は、Ｒ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＨＣＯＲ２８、ＮＨＳＯＲ２９およびＮＨＳＯ２Ｒ３０から独立に選択され、
ここでＲ２５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシルまたはＣ１−８アルキルスルホニルであり、
ここでＲ２６およびＲ２７はそれぞれ、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルから選択され、
Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルであり、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択され、
Ｒ１６は水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノから選択され、
ここで前記の炭素環およびヘテロ炭素環はそれぞれ、場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＮＨ２、フェニルおよびＣ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから選択される１〜３置換基で置換されていてもよく、そして
そこで、−Ｘ−Ｗ−Ｚはａが１であり、かつｂが０である、［４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル］オキシではない、
の化合物または医薬として許容できるその塩、エステルもしくはアミド。
【請求項２】
ＹがＮである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ａが１であり、かつｂが１である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ａが０であり、かつｂが０である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ａが１であり、かつｂが１である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６の少なくとも２個がＨである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１４およびＲ１５が存在する場合、それらがＨである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の１個が置換環である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換環である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が置換環である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２の１個が置換フェニルまたは置換ピリジルであり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他の２個が水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立に選択され、そこで前記の置換フェニルまたはピリジル上の置換基がパラ−またはメタ−置換基である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
前記の環上の置換基が式：Ｘ−ＺまたはＸ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚのものであり、そこでＸがＯ、Ｓ、ＮＲ２１、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ２１−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＲ２３−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ２３から成る群から選択され、そしてＺが（ｉ）ＮＲ２１Ｒ２２並びに場合により置換されていてもよいピリジル、ピペリジルおよびピロリジルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
ａが１であり、かつｂが０であり、ＹがＮであり、Ｒ１およびＲ２のうちの１個がＸ−Ｗ−Ｚでパラ−置換されたフェニルであり、ここでＸがＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２またはＳであり、そしてＷがＣ２−５アルキレンである、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｚが場合によりメチル、ＣＯＮＨ２またはフェニルで置換されていてもよいピペリジルまたはピロリジルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ３がそれぞれＨである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＨ、ハロ、メチルまたはメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項１７】
環部分であるＲ１、Ｒ２またはＲ３が式−Ｘ−Ｗ−Ｚ、−Ｘ−Ｚまたは−Ｗ−Ｚの部分で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１８】
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
（Ｒ，Ｒ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
シン−２−［４−（３−ピペリジニルプロパンオキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（ピペリジニルプロポキシ）フェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、
５−［４−（４−ピペリジニルブトキシ）フェニル］インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（４−ピペリジニルペンタンオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］−３−ピペリジルプロペンアミド、
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジニルメチルプロパルギルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピロリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−［３−（３−ピペリジニルプロピルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−４−ピペリジルブタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（２−ピペリジニルエタノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−メチルアミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
ジメチル−｛３−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン、
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジニルプロパンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル］アミドフェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル−Ｎ−メチルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、および
トランス−３−［４−（４−カルボキシリックフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
トランス−３−［４−（（４−アミドキシム）フェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−メタンスルホンアミノフェノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（２，２’−（Ｎ−トリフルオロエチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（２，２’−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−アミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
オクタヒドロ−３−［４−（４−ピロリジニルチオ）フェニル］インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−フェニル−１−ピペラジニルメチル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジニルエテニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−トリフルオロアセチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−アミジノピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジルメタン−１−オール）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（２，２’−ピペリジニルエトキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４−［４−オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キナゾリン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル）ピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ビス−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−４−アミノピペリジン）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４−［４−（４−ピリジルチオ）フェニル］オクタヒドロキノリジン、
トランス−３−［４−（３−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、および
トランス−３−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
３−ビフェニル−４−イル−オクタヒドロ−インドリジン、
トランス−３−［４−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
シス−３−（４−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
ジメチル−［５−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ナフタレン−１−イル］−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ジフェニル−アミン、
５−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（４−ニトロフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−［４−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
３−［４−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、
２−メチル−８−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、
４−［４−オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル、
５−（４−（４−アミノフエニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
３−メチルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン、　トランス−３−［４−（４−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジイミン）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４’−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イルアミン、
３−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−チオフェン−３−カルボアルデヒド、
４’−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−インドリジン、および
トランス−３−［４−（３−ヒドロキシイミノメチルチエニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２１】
トランス−３−［４−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−［２−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−アミノフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（ビス−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジニルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］プロペンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］プロペンアミド、および
トランス−３−｛４−［（２−ピロリジルエチル）スルホニルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２２】
トランス−３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタン−１−オール］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（４−クロロベンジル］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン、
フラン−２−イルメチル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
ベンジル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
ジベンジル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン、および
（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン、
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２３】
医薬として許容できる担体および請求項１、１３、１４または１９の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
被験体に治療的有効量の請求項１、１３または１９の化合物を投与することを含んで成る、被験体に、ヒスタミンＨ３受容体により媒介される障害または状態を処置するための方法。
【請求項２５】
前記障害または状態が睡眠／覚醒障害、覚醒／不眠障害、偏頭痛、喘息、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、アルツハイマー氏病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、乗り物酔い、めまい、集中性欠乏過剰運動障害、学習障害、記憶維持障害、精神分裂症、鼻腔充血、アレルギー性鼻炎および上気道アレルギー反応から成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
ヒスタミンＨ１受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体により媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、（ａ）被験体に、併せて有効量のヒスタミンＨ１受容体拮抗化合物を投与すること、および（ｂ）被験体に、併せて有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成り、併せて治療的に有効量の前記の化合物を提供する方法。
【請求項２７】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤および請求項１、１３、１４または１９の化合物が同一投与形態中に存在する、請求項２５の方法。
【請求項２８】
（ａ）被験体に、併せて有効量のヒスタミンＨ２受容体拮抗化合物を投与すること、および（ｂ）被験体に、併せて有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成る、被験体におけるヒスタミンＨ２受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体によりモジュレートされる疾患または状態の処置法であって、併せて治療的有効量の前記の化合物を提供する方法。
【請求項２９】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤および請求項１の化合物が同一投与形態中に存在する、請求項２７の方法。
【請求項３０】
被験体に治療的有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成る、睡眠／覚醒障害、睡眠発作、および覚醒／不眠障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態を処置するための方法。
【請求項３１】
被験体に治療的有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成る、集中力欠乏過剰運動障害（ＡＤＨＤ）の処置法。
【請求項３２】
被験体に治療的有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成る、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、認識機能不全、精神分裂病、鬱病、偏執症、双極性障害並びに学習および記憶障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態の処置法。
【請求項３３】
被験体に治療的有効量の請求項１、１３、１４または１９の化合物を投与することを含んで成る、上気道アレルギー反応、鼻腔充血またはアレルギー性鼻炎を処置または予防するための方法。
【請求項３４】
陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）の分子プローブとして請求項１または１９の１１Ｃ−または１８Ｆ−標識化合物を使用することを含んで成る、ヒスタミンＨ３受容体により媒介される障害の研究法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はオクタヒドロ−インドリジンおよびキノリジンおよびヘキサヒドロ−ピロリジン誘導体、それらの合成並びに、例えば、ヒスタミン受容体により媒介される障害および状態の処置のためのそれらの使用、に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は伝達物質である。ヒスタミンは多数の著明なＧ−蛋白質結合受容体により生理学的効果を与える。それは即座の過敏性反応において役割を果たし、抗原ｌｇＥ抗体反応後に肥満細胞から放出される。血管および平滑筋系に対する放出ヒスタミンの作用はアレルギー反応の症状の原因である。これらの作用はＨ１受容体で起り（Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．ａｎｄ　Ｓｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６６，２７，４２７）、古典的な抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）により阻害される。ヒスタミンはまた、壁細胞上へのその作用をとおして胃酸分泌の重要な調節剤である。ヒスタミンのこれらの効果はＨ２受容体を介して媒介され（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．，Ｄｕｎｃａｎ，Ｗ．Ａ．Ｍ．，Ｄｕｒａｎｔ，Ｃ．Ｊ．，Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ　Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７２，２３６，３８５）、Ｈ２受容体拮抗剤（例えば、シメチジン）により阻害される。第３のヒスタミン受容体−Ｈ３−は最初にヒスタミンの合成および放出を制御する、中枢神経系（ＣＮＳ）における前シナプス自動受容体として記載された（Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．，Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．，ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ　１９８３，３０２，８３２）。Ｈ３受容体はまた、セロトニン作用性、ノルアドレナリン作用性、ドパミン作用性、コリン作用性およびＧＡＢＡ作用性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロンに対するヘテロ受容体としてシナプスの前に位置することを示す、最近の証拠が出現した。これらのＨ３受容体はまた、最近、血管平滑筋のような末梢組織中に同定された。その結果、ヒスタミンＨ３作用薬、拮抗剤および反作用薬に対する多数の有力な治療的適用が存在する（”Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ”，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．，　ａｎｄ　Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（刊行者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８；Ｍｏｒｉｓｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０８，８６０−８６４を参照されたい）。第４のヒスタミン受容体−Ｈ４−は最近、Ｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，３６７７８１−３６７８６）により記載された。
【０００３】
睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害におけるヒスタミンＨ３作用薬の可能な使用が動物研究に基づいて示唆されている（Ｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ，Ｂｒ．Ｒｅｓ．，１９９０，５２３，３２５；Ｍｏｎｔｉ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，２０５，２８３）。神経性炎症を抑制するそれらの性能に基づいて、偏頭痛の処置におけるそれらの使用もまた示唆されている（ＭｃＬｅｏｄ　ｅｔ　ａｌ　Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２２，２０１０）。その他の適用はノルエピネフリン放出の阻害が有益である心筋虚血および高血圧症における防御的役割である可能性があると考えられる（Ｉｍａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２７１，１２５９）。ヒスタミンＨ３作用薬は気道の非アドレナリン作用性の非コリン作用性（ＮＡＮＣ）神経伝達を減少させ、かつ微細血管の漏洩を減少させるそれらの性能のために、喘息において有益であるかもしれないことが示唆された（Ｉｃｈｉｎｏｓｅ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８９，１７４，４９）。
【０００４】
ヒスタミンＨ３拮抗剤および反作用薬の幾つかの適用も同様に、既知のヒスタミンＨ３拮抗剤（例えば、チオペラミド）による動物の薬理学実験に基づいて、提唱された。これらには痴呆、アルツハイマー氏病（Ｐａｎｕｌａ　ｅｔ　ａｌ　Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２１，１９７７）、癲癇（Ｙｏｋｏｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，２３４，１２９）、睡眠発作、食餌障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ　ｅｔ　ａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９２，５９０，１８０）、乗り物酔い、めまい、集中力欠乏性過剰運動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ　Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，１９，１８１３）、精神分裂病（Ｓｃｈｌｉｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，３５３，２９０−２９４）；（更にＳｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ　Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６，２１，５０７およびＬｅｕｒｓ　ｅｔ　ａｌ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９５，４５，１０７およびそれらの中に引用された文献も参照されたい）が含まれる。ヒスタミンＨ３拮抗剤は単独でもまたはヒスタミンＨ１拮抗剤と組み合わせても、上気道アレルギー反応の処置に有用であることが報告されている（米国特許第５，２１７，９８６号、第５，３５２，７０７号および第５，８６９，４７９号明細書）。最近、ヒスタミンＨ３拮抗剤（ＧＴ−２３３１）が同定され、ＣＮＳ障害の処置のためにＧｌｉａｔｅｃｈ　Ｉｎｃ．（Ｇｌｉａｔｅｃｈ　Ｉｎｃ．新聞発表番号第５，１９９８；Ｂｉｏｗｏｒｌｄ　Ｔｏｄａｙ，Ｍａｒｃｈ　２，１９９９）により開発中である。
【０００５】
前記のように、ヒスタミンＨ３リガンドに関連の先行技術は包括的に考察されてきた（”Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ”，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．，ａｎｄ　Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（刊行者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８）。この文献においてヒスタミンＨ３作用薬および拮抗剤の医薬化学が総論されている（それぞれＫｒａｕｓｅ　ｅｔ　ａｌおよびＰｈｉｌｌｉｐｓ　ｅｔ　ａｌを参照されたい）。４位に唯一個の置換基を含有するイミダゾール部分の重要性が、活性に対する更なる置換基の有害効果とともに注目された。特に、残りの未置換位のいずれかにおけるイミダゾール環のメチル化は活性を著しく減少させることが報告された。更なる刊行物は、イミダゾール官能基が高い親和性のヒスタミンＨ３受容体リガンドに必須であるという仮説を支持している（Ａｌｉ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，９０３およびＳｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６，２１，５０７およびその中に引用された文献を参照されたい）。しかし、多数のイミダゾール含有化合物が、半減期短縮および生物学的利用能を低下させる、ヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素である、ヒスタミン・メチルトランスフェラーゼに対する基質である（Ｒｏｕｌｅａｕ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８１，１０８５を参照されたい）。更に、イミダゾール学的薬剤は、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ系とのそれらの相互反応により、酵素の誘発または酵素の阻害による好ましくない生物形質転換をもたらす可能性がある（Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ　ｅｔ　ａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４，１２，５６０；Ｓｈｅｅｔｓ　ｅｔ　ａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４，１２，６０３；Ｂａｃｋ，ｅｔ　ａｌ　Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，８５，１２１；Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６，３５，１８６７；Ｄｒｕｇ　Ｓａｆ．，１９９８，１８，８３）。初期のヒスタミンＨ３受容体リガンドの弱い血液脳関門透過性もまた、イミダゾールフラグメントと関連付けることができる（Ｇｅｎａｌｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９８，３３１，３９５）。
【０００６】
より最近では、幾つかの刊行物がイミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドにつき記載している。例えば、Ｇａｎｅｌｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９８，３３１，３９５；Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９９，３３２，３８９；Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ　Ｆａｒｍａｃｏ　１９９９，６８４；Ｌｉｎｎｅｙ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，２３６２；Ｔｏｚｅｒ　ａｎｄ　Ｋａｌｉｎｄｊｉａｎ　Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ　２０００，１０，１０４５−１０５５；米国特許第５，３５２，７０７号明細書；ＰＣＴ出願国際公開第９９／４２４５８号パンフレット、１９９９年８月２６日；および欧州特許出願第０９７８５１２号明細書、２０００年２月９日である。
【０００７】
本発明の化合物はイミダゾール部分およびその固有の欠点を含有せず、かつヒトのＨ３受容体における性能を維持している。従って、本発明においては、受容体の結合をヒトのヒスタミンＨ３受容体を使用して決定した（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ　Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１１０７を参照されたい）。ヒト受容体を使用するスクリーニングはヒトの疾患の処置のための新規な治療物の同定に特に重要である。通常の結合アッセイは例えば、ラットのシナプトソーム（Ｇａｒｂａｒｇ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３，３０４）、ラットの皮質膜（Ｗｅｓｔ　ｅｔ　ａｌ　Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，６１０）、およびモルモットの脳（Ｋｏｒｔｅ　ｅｔ　ａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，９７８）を使用して決定される。以前にはヒト組織を使用してごく限定された研究が実施されたが、これらは齧歯類と霊長類の受容体の薬理学における有意な差異に言及している（Ｗｕｅｓｔ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，２３３）。
【０００８】
今度は、イミダゾリル部分の存在と関連される固有の問題を伴なわない、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性をモジュレートする性能をもつ、一連のオクタヒドロ−インドリジンおよびキノリジンおよびヘキサヒドロ−ピロリジン誘導体につき説明される。
【０００９】
鎮痛剤として有用な置換オクタヒドロインドリジン化合物は以前に下記の文献に記載されている；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；”Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｕｓｅｆｕｌ　ａｓ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，米国特許第４，５８２，８３６号，１９８６；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，米国特許第４，６８３，２３９号，１９８７；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　７−Ｋｅｔｏ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ”，米国特許第４，６８９，３２９号，１９８７，およびＣａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｖａｕｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．；Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｒａｆｆａ，Ｒ．Ｂ．；Ａｌｍｏｎｄ，Ｈ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２８５５−２８６３。鎮痛剤としてのオクタヒドロキノリジンは以前に下記に記載されている、Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”４−Ｓｕｔｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｉｕｍ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ”，米国特許第４，７１６，１７２号、１９８７。ピロリジン鎮痛剤は以前に、Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｉｒｒｏｌｉｚｉｎｅｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｕｓｅｆｕｌ　ａｓ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，米国特許第４，８００，２０７号、１９８９中に記載されている。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
【００１１】
【発明の属する技術分野】
（発明の要約）
本発明は式（ＩＡ）
【００１２】
【化２】
2004510712.tif 000002
【００１３】
の化合物または医薬として許容できるその塩、エステルもしくはアミドを特徴とし、
式中、
ａは０であり、かつｂは０であるか、または
ａが１であり、かつｂが０であるか、または
ａが１であり、かつｂが１であり、
ＹはＮおよびＮ→Ｏから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１個はＣ４−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ４−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン、（フェニル）Ｃ１−３アルキレン、（ナフチル）Ｃ１−３アルキレンおよび（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレンから選択される１環部分であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２個は水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ここで前記環部分は式：
−Ｘ−Ｗ−Ｚ、Ｘ−Ｚ、Ｗ−ＺまたはＺ
の部分で置換されており、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＲ４、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ５）−、ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、ＣＨＯＨ、−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＲ４−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ４−（ここでＲ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシである）から成る群から選択され、
ＷはＣ１−６アルキレン、フェニレン、（フェニレン）（Ｃ１−３アルキレン）または−ＣＨ２−ＣＨＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｚは以下
（ｉ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨＣＯＲ２３またはＮＨＳＯ２Ｒ２３、
（ｉｉ）Ｃ３−６ヘテロシクリルまたはＣ７−１２縮合ビシクリル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−６ヘテロシクリル基または（Ｃ３−６ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン基で置換されたフェニル、
から選択され、
ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）中のフェニルまたはヘテロシクリル基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、（フェニル）Ｃ１−６アルキレン、トリハロＣ１−６アルキル、ニトロ、ＳＣＨ３、ＮＲ２１Ｒ２２、アミド、アミジノ、アミノＣ１−６アルキル、アセチレン、ＣＨＲ２３Ｒ２４、ＣＯＲ２３、アセチル、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｃ３−６ヘテロシクリル、（Ｃ３−６ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、シアノ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミドキシム、トリハロＣ１−６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、カルボキシＣ１−６アルキル、トリハロアセチルおよびメチルスルホニルから成る群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルから選択され、
Ｒ２３はＣ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルであり、
Ｒ２４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
更に、一環部分である前記Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は場合により、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１〜３置換基で置換されていてもよく、それらは存在する場合は、Ｒ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＨＣＯＲ２８、ＮＨＳＯＲ２９およびＮＨＳＯ２Ｒ３０から独立に選択され、
ここでＲ２５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシルまたはＣ１−８アルキルスルホニルであり、
ここでＲ２６およびＲ２７はそれぞれ、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルから選択され、
Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−８アルキルスルホニルであり、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択され、
Ｒ１６は水素、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノから選択され、
ここで前記の炭素環およびヘテロ炭素環はそれぞれ、場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＮＨ２、フェニルおよびＣ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから選択される１〜３置換基で置換されていてもよく、そして
そこで、−Ｘ−Ｗ−Ｚはａが１であり、かつｂが０である、［４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル］オキシではない。
【００１４】
多数の立体中心またはキラル中心が可能であり、双方の単離形態および混合物が本発明により包含される。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物並びにこのような組成物の調製または処方方法を特徴とする。本発明の組成物は更に、２種以上の本発明の化合物、または併用治療（併用製剤または別に調製された活性物質の組み合わせを投与すること）を含むことができる。
【００１６】
本発明はまた、特定の状態および疾患を処置する方法を提供し、その各方法が治療的有効量（または併せて有効な量）の本発明の化合物または組成物をこのような処置を必要とする被験体に投与することを含む。開示化合物は、処置または予防を必要とする被験体における、睡眠／覚醒障害および覚醒／不眠障害（例えば、不眠症および時差ぼけ）、集中力欠乏過剰運動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識機能不全、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、アルツハイマー氏病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、精神分裂病、物質乱用、双極性障害、偏執症および鬱病を含む神経学的障害並びに、上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻腔充血、アレルギー性鼻炎のようなその他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害を処置または予防する方法に有用である。
【００１７】
例えば、本発明は上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻腔充血およびアレルギー性鼻炎の予防、それらの進行の抑制または処置法を特徴とする。更にもう一つの態様においては、開示化合物はアレルギー性鼻炎、鼻腔充血およびアレルギー性充血の処置のために、合わせた有効量のＨ３拮抗剤の投与および合わせた有効量のヒスタミンＨ１拮抗剤［例えば、ロラチジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮＴＭ），デスロラチジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸＴＭ）、フェクソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡＴＭ）およびセチリジン（ＺＹＲＴＥＣＴＭ）］を投与することを含む併用治療法に使用することができる。
【００１８】
更にもう一つの態様においては、開示化合物は鬱病、感情障害または精神分裂病の処置のための、合わせた有効量のＨ３拮抗剤を投与することおよび、合わせた有効量の神経伝達物質再取込み阻害剤［例えば、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣＴＭ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴＴＭ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬＴＭ）、およびアミトリプチリンを含む選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドパミンもしくはノルエピネフリン再取込み阻害剤］を投与することを含む併用治療法に使用することができる。
【００１９】
本発明の更なる方法は、（ｉ）治療的有効量の開示化合物を被験体に投与することを含んで成る、睡眠／覚醒障害、睡眠発作および覚醒／不眠障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態を処置する方法、（ｉｉ）被験体に治療的有効量の開示化合物を投与することを含んで成る、集中性欠乏過剰運動障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法、（ｉｉｉ）被験体に治療的有効量の開示化合物を投与することを含んで成る、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、認識機能不全、精神分裂病、鬱病、偏執症、双極性障害並びに学習および記憶障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態の処置法、（ｉｖ）被験体に治療的有効量の開示化合物を投与することを含んで成る、上気道アレルギー反応、鼻腔充血またはアレルギー性鼻炎を処置または予防する方法、並びに（ｖ）陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）の分子プローブとして１８Ｆ−標識された開示化合物を使用することを含んで成る、ヒスタミンＨ３受容体により媒介される障害の研究法、である。
【００２０】
更に、被験体に治療的有効量の開示化合物を投与することを含んで成る、被験体のヒスタミンＨ３受容体により媒介される障害または状態を処置するための方法も提供される。前記障害または状態は睡眠／覚醒障害、覚醒／不眠障害、偏頭痛、喘息、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、アルツハイマー氏病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、乗り物酔い、めまい、集中性欠乏過剰運動障害、学習障害、記憶維持障害、精神分裂症、鼻腔充血、アレルギー性鼻炎および上気道アレルギー反応から成る群から選択される。
【００２１】
本発明の更なる特徴物および利点は以下の詳細な説明および実施例並びに付記の請求の範囲から明白になるであろう。
【００２２】
（発明の詳細な記述）
本発明は、置換オクタヒドロ−インドリジン、キノリジンおよびピロリジン誘導体を投与することによる、ヒスタミン受容体、より具体的にはＨ３受容体によりモジュレートされる障害および状態の処置法を提供する。
Ａ．用語
特定の用語が下記に、本明細書全体へのそれらの使用により定義される。
【００２３】
本明細書で使用される「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素またはそれらの１価の基を意味することとする。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキル」の用語は単独で使用されても置換基の一部として使用されても、直鎖および分枝炭素鎖を含むこととする。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。別記されない限り、アルキルとともに使用される「低級」は１〜４炭素原子の炭素鎖組成物を意味する。「アルキレン」はメチレン（ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）のような２価の炭化水素基を表わす。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシ」は別記されない限り、前記の直鎖または分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表わすこととする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等である。
【００２６】
本明細書に使用される「シクロアルキル」は別記されない限り、３〜８員の飽和単環炭素環式環構造を表わすこととする。適当な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される、「シクロアルケニル」は別記されない限り、その環構造が少なくとも１個の二重結合を含有する、３〜８員の一部不飽和の単環式炭素環式環構造を表わすこととする。適当な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシ−１，３−ジエニル等が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される、「アリール」は別記されない限り、炭素環式芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル等）を表わすこととする。２価の基には、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）が含まれ、それは好ましくは、フェン−１，４−ジイルであるがまた、フェン−１，３−ジイルであることもできる。
【００２９】
本明細書で使用される「アラルキル」は別記されない限り、アリール基で置換されたあらゆるアルキル基（例えば、フェニル、ナフチル等）を意味することとする。アラルキルの例にはベンジル、フェニエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクシル」および「ヘテロシクロ」の用語は別記されない限り、場合により、各環中に１〜４個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、そして好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分を含有する、あらゆる５、６、もしくは７員の単環式の、９もしくは１０員の２環式あるいは１３もしくは１４員の３環式環構造物を表わすこととする。幾つかの態様においては、ヘテロシクシルは１〜３の、または１〜２の間の更なるヘテロ原子を含有する。別記されない限り、ヘテロシクシルは飽和、一部不飽和の、芳香族または一部芳香族であることができる。ヘテロシクシル基は安定な構造物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００３１】
代表的単環式ヘテロシクシル基にはピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキシアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニル等が含まれる得る。
【００３２】
例えば、Ｚが非芳香族の窒素含有ヘテロシクシルである場合は、Ｚの好ましい値にはピペリジル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニルが含まれる。これらは窒素または炭素原子により分子の残り部分に結合されることができる、概括的にＮ−結合ヘテロシクシルが好ましい。Ｚはピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレンおよびピロリルから選択される１〜３置換基で置換されることができる。置換基がヘテロシクシルを含んで成る置換Ｚの例には、４−（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル；４−（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ−ピペリジン−１−イル；２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチル−モルホリン−１−イル；３−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル；４−（ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル；４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル；４−（フラン−２−イル）メチルピペラジン−１−イル；４−（チオフェン−２−イル）メチルピペラジン−１−イル；４−（４−クロロピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル；および５−（イソオキサゾール−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルが含まれる。
【００３３】
代表的２環式ヘテロシクシル基にはベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサキニル、インダゾリル、ピロロプリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル）、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００３４】
【化３】
2004510712.tif 000003
【００３５】
、等が含まれる。
【００３６】
代表的な３環式ヘテロシクシル基にはアクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナンスロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアンスレニル等が含まれる。
【００３７】
好ましいヘテロシクシル基にはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００３８】
【化４】
2004510712.tif 000004
【００３９】
が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される、「ヘテロシクシル−アルキル」または「ヘテロシクシル−アルキレン」の用語は別記されない限り、ヘテロシクシル基で置換されているあらゆるアルキル基を表わすこととし、そこでヘテロシクシル−アルキル基は分子の中央部分にアルキル部分を介して結合されている。ヘテロシクシル−アルキル基の適当な例には、それらに限定はされないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミヂルエチル等が含まれる。
【００４１】
特定の基が「置換されている」時には（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクシル、ヘテロアリール）、その基は置換基のリストから独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは、１〜５個の置換基、より好ましくは、１〜３個の置換基、もっとも好ましくは、１〜２個の置換基をもつことができる。別記されない限り、置換基は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、ニトロ等から選択される。
【００４２】
分子の具体的な部位におけるあらゆる置換基または変化物の定義はその分子のあらゆる他の部位におけるその定義とは独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に安定で、かつ本明細書に提示された方法のみならずまた、当該技術分野で既知の方法により容易に合成することができる化合物を提供することができることが理解される。
【００４３】
本明細書全体をとおして使用される標準命名法によると、命名される側鎖の末端部分を最初に記述し、次に結合点の方向に向かって隣接官能基を記述する。従って、例えば、「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は式
【００４４】
【化５】
2004510712.tif 000005
【００４５】
の基を表わす。
【００４６】
本明細書で使用される「被験体」の用語は処置、観察または実験の目的物であった動物、好ましくは、哺乳動物、もっとも好ましくは、ヒトを表わす。
【００４７】
本明細書で使用される「治療的有効量」の用語は処置されている疾患または障害の予防、開始の抑制または症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により追求されている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き出す活性化合物または医薬物質の量を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「組成物」の用語は特定の量の特定の成分を含んで成る生成物並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接もしくは間接的にもたらされるあらゆる生成物、を包含することが意図される。
Ｂ．化合物
本発明は前記の要約の節の式（１Ａ）のもののような開示化合物を提供する。好ましい化合物には以下であるものが含まれる、
（ａ）　ＹはＮである、
（ｂ）ａは１であり、かつｂは０である、
（ｃ）ａは０であり、かつｂは０である、
（ｄ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６のうちの少なくとも２個、少なくとも３個または少なくとも４個はＨである、
（ｅ）存在する場合は、Ｒ１４およびＲ１５はＨである、
（ｆ）Ｒ１およびＲ２のうちの１個は置換環部分である、
（ｇ）Ｒ１は置換環部分である、
（ｈ）Ｒ２は置換環部分である、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２のうちの１個は置換フェニルまたは置換ピリジルであり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他の２個は水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立に選択される、
（ｊ）そこで前記置換フェニルまたはピリジル上の置換基はパラ−またはメタ−置換基である、
（ｋ）そこで前記環上の置換基が式：Ｘ−Ｚまたは、Ｘ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚのような−Ｘ−Ｗ−Ｚであり、そこでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２１、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ２１−、−ＮＨ−ＳＯ２−、ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＲ２３−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ２３から成る群から選択され、かつＺは（ｉ）ＮＲ２１Ｒ２２並びに場合により置換されていてもよいピリジル、ピペリジルおよびピロリジル、から成る群から選択される、
（ｌ）ａが１であり、かつｂが０であり、ＹがＮであり、Ｒ１およびＲ２のうちの１個がＸ−Ｗ−Ｚでパラ−置換されているフェニルであり、ここでＸはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２またはＳであり、ＷはＣ２−５アルキレンである、
（ｍ）Ｚは場合によりメチル、ＣＯＮＨ２またはフェニルで置換されていてもよいピペリジルまたはピロリジルである、
（ｎ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ３はそれぞれＨである、
（ｏ）Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＨ、ハロ、メチルまたはメトキシである、あるいは
（ｐ）環部分が−Ｘ−Ｗ−Ｚ、−Ｘ−Ｚまたは−Ｗ−Ｚで置換されている、あるいは
（ｑ）それらの組み合わせ物。
【００４９】
もっとも好ましい化合物の例には以下が含まれる：
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
（Ｒ，Ｒ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
シン−２−［４−（３−ピペリジニルプロパンオキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（ピペリジニルプロポキシ）フェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、
５−［４−（４−ピペリジニルブトキシ）フェニル］インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（４−ピペリジニルペンタンオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］−３−ピペリジルプロペンアミド、
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジニルメチルプロパルギルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピロリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−［３−（３−ピペリジニルプロピルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−４−ピペリジルブタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（２−ピペリジニルエタノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−メチルアミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
ジメチル−｛３−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン、
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジニルプロパンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル］アミドフェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル−Ｎ−メチルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、および
トランス−３−［４−（４−カルボキシリックフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン。
【００５０】
本発明の化合物の例には以下が含まれる：
トランス−３−［４−（（４−アミドキシム）フェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−メタンスルホンアミノフェノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（２，２’−（Ｎ−トリフルオロエチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（２，２’−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−アミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
オクタヒドロ−３−［４−（４−ピロリジニルチオ）フェニル］インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−フェニル−１−ピペラジニルメチル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジニルエテニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−トリフルオロアセチルピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−アミジノピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピリジルメタン−１−オール）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（２，２’−ピペリジニルエトキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４−［４−オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キナゾリン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル）ピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（３−ビス−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−４−アミノピペリジン）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４−［４−（４−ピリジルチオ）フェニル］オクタヒドロキノリジン、
トランス−３−［４−（３−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、および
トランス−３−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル］オクタヒドロインドリジン。
【００５１】
本発明の化合物の更なる例には下記が含まれる：
３−ビスフェニル−４−イル−オクタヒドロ−インドリジン、
トランス−３−［４−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
シス−３−（４−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
ジメチル−［５−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ナフタレン−１−イル］−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ジフェニル−アミン、
５−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（４−ニトロフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−［４−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
３−［４−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、
２−メチル−８−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キノリン、
４−［４−オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル、
５−（４−（４−アミノフエニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
３−メチルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジイミン）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
４’−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イルアミン、
３−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン、
２−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−チオフェン−３−カルボアルデヒド、
４’−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−インドリジン、および
トランス−３−［４−（３−ヒドロキシイミノメチルチエニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン。
【００５２】
本発明はまた下記の化合物を包含する：
トランス−３−［４−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−［２−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−アミノフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−（ビス−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジニルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（４−ピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］プロペンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］プロペンアミド、および
トランス−３−｛４−［（２−ピロリジルエチル）スルホニルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン。
【００５３】
更なる化合物には下記が含まれる：
トランス−３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタン−１−オール］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−｛４−［（４−クロロベンジル］フェニル｝オクタヒドロインドリジン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン、
フラン−２−イルメチル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
ベンジル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］アミン、
［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
ジベンジル−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−アミン、
（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン、および
（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン。
【００５４】
本発明の態様には式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ
【００５５】
【化６】
2004510712.tif 000006
【００５６】
［ここで、すべての変化物は前記に定義のとおりである］
が含まれる。
【００５７】
本発明のより好ましい態様は式ＩまたはＩＩＩの化合物であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび式
【００５８】
【化７】
2004510712.tif 000007
【００５９】
の部分から独立に選択され、かつ
更に、式Ｉの化合物においてＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個並びに式ＩＩＩの化合物においてＲ１およびＲ３のうちの少なくとも１個が前記の式の部分であり、
そこで、
Ｑは式−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの置換基であり、
ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ２３、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ２１−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＲ２１−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＮＲ２１−から成る群から選択されるかまたは、Ｘが１結合であり、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｚは以下から選択され、
（ｉｉ）ピペリジルまたはピロリジル、
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル基により置換されたアリール基、およびヘテロシクシル−アルキル基により置換されたアリール基、
ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）中のヘテロシクシル基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、ＳＣＨ３、ＮＲ２１Ｒ２２、アミド、アミジノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチレン、ＣＨＲ２３Ｒ２４、ＣＯＲ２５、アセチル、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、置換ヘテロシクシル、置換ヘテロシクシル−アルキル、シアノ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミドキシム、トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリハロアセチルおよびメチルスルホニルから成る群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１〜４置換基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択され、
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択され、
Ｒ１６は水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６およびメチルスルホニルから独立に選択され、
Ｒ２６は水素、ヘテロシクシル−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択される。
【００６０】
中間体として有用な化合物には下記が含まれる：
Ｎ１−［３−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−プロパン−１，３−ジアミン、
［３−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−トリメチルシリルアセチレンフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−アセチレンフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−アミノフェニル）オクタヒドロインドリジン、
トランス−３−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン、
５−［４−（４−クロロブタンオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン、
アンチ−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン、
シン−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン、
３−（４−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン，および
シス−３−（４−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン。
【００６１】
医薬における使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「医薬として許容できる塩」を意味する。しかし、その他の塩は本発明に従う化合物または医薬として許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。本化合物の適した医薬として許容できる塩には、医薬として許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な、医薬として許容できるそれらの塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および適当な有機リガンドとともに形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が含まれる。従って、代表的な医薬として許容できる塩には、以下が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよびバレリン酸塩。
【００６２】
本発明にはその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。概括的に、これらのプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与」の用語は、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないかも知れないが患者への投与後、インビボで具体的な化合物に転化する化合物による、説明された様々な障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｕｒｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６３】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合は、それらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合は、それらは更に、ジアステレオマーとして存在することができる。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解することができる。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それら自体も本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、これらの溶媒和もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
Ｃ．合成
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ｒ．ｔ．＝室温、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
本発明の化合物は概括的なスキーム１〜８に従って調製することができる。従って、スキーム１，２および３の方法は、下記の文献に以前に記載されたようにインドリジンを調製するために使用することができる；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｕｓｅｆｕｌ　ａｓ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，米国特許第４，５８２，８３６号，１９８６；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，米国特許第４，６８３，２３９号，１９８７；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　７−Ｋｅｔｏ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ”，米国特許第４，６８９，３２９号、１９８７、およびＣａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｖａｕｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．；Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｒａｆｆａ，Ｒ．Ｂ．；Ａｌｍｏｎｄ，Ｈ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２８５５−２８６３。スキーム４の方法は下記の文献に以前に記載されたようにオクタヒドロキノリジンを調製するために使用することができる；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｉｕｍ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ”，米国特許第４，７１６，１７２号，１９８７。スキーム５の方法は関連インドリジンを調製するために使用することができ、Ｃｈｉｃｈｉｂａｂｉｎのインドリジン合成に対する修正物に基づく（例えば、”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２を参照されたい）。スキーム６および８の方法は下記の文献に以前に記載のようにピロリジンを調製するために使用することができる；Ｃａｒｍｏｓｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．”Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｕｓｅｆｕｌ　ａｓ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，米国特許第４，８００，２０７号、１９８９。３−アリール−置換インドリジンに対するスキーム１に示した方法はスキーム７に示した３−ヘテロアリールインドリジンの合成に容易に適用することができる。置換基Ｑ’の本質に応じて、適当な経路を選択することができる。
【００６４】
【化８】
2004510712.tif 000008
【００６５】
スキーム１に従うと、２−ピペリジンエタノールを最初に無機酸（例えばＨＣｌ等）で処理して、塩を形成し、次に塩化チオニルと処理すると塩化物３を生成する。次に、強酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で、０℃〜５０℃の、好ましくは、外界温度の水溶液中で、シアン化アルカリ金属塩（例えば、シアン化ナトリウムもしくはカリウム）の存在下で、これを置換ベンズアルデヒド２（ここでＱ’はハロゲン、ニトロ、メトキシ、ベンジルオキシまたは更なる官能化のために容易に修飾または置換することができる同様な基である）と反応させてクロロエチル−ピペリジンアセトニトリル化合物４を生成する。次に化合物４を室温で極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＤＭＳＯ）中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の作用により環状化して、シアノオクタヒドロインドリジン５を生成する。次に、この化合物のｐＨを約３に調整後、メタノールおよびジクロロメタン中のシアノホウ水素化ナトリウム、あるいは無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の水素化アルミナムリチウムのような触媒または水素化物還元剤により還元されて、オクタヒドロインドリジン８を生成する。次にＱ’部分を修飾または置換して、下記のように化合物を更に官能化させることができる。
【００６６】
あるいはまた、オクタヒドロインドリジンをシアン化物塩の存在下での置換ベンズアルデヒドとの直接反応により２−ピペリジンエタノールから生成して、ヒドロキシエチル−ピペリジン・アセトニトリル６を生成することができる。次にこの化合物を溶媒（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン／塩化メチレン）中でｐ−トルエン−スルホニルクロリドと反応させて、ピペリジン・スルホン酸エチル７を生成する。次にこれを、前記のように水素化ナトリウムで環状化させて、シアノ−オクタヒドロインドリジン５を提供する。
【００６７】
【化９】
2004510712.tif 000009
【００６８】
スキーム２はオクタヒドロインドリジンの合成の代替法を表わす。米国特許第４，５８２，８３６号明細書に記載の本方法においては、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド９が−３０℃〜＋５０℃、好ましくは、約１０℃の温度で、低級アルカノール溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば１０％ＮａＯＨ）の存在下で、Ｑ’が前記のとおりである置換アセトフェノン１０によるＣｌａｉｓｅｎ−Ｓｃｈｍｉｄｔ縮合を受けて、化合物１１を生成する。それぞれアルカン酸または低級アルカノール（例えば酢酸およびエタノール）の存在下で、触媒（例えば炭素上パラジウム）の存在下での、水素ガスによる化合物１１の、触媒による水素化および環状化がオクタヒドロインドリジン８を生成する。
【００６９】
【化１０】
2004510712.tif 000010
【００７０】
スキーム３は米国特許第４，６８９，３２９号明細書に開示された方法に従う５−置換オクタヒドロインドリジン化合物の合成法を表わす。ベンズアルデヒド２を数日間室温で鉱酸水溶液中でアミノブチルアルデヒド・ジエチルアセタール１２およびジカルボン酸ジエチルアセトン１３とを縮合させると、単離されないケト−ジエステルを与える。鉱酸水溶液と加熱すると、ケトン１４を与える。次にケトンの官能基を高温で、アルカリ金属水酸化物（例えばＫＯＨ）の存在下で無水ヒドラジンで処理することにより還元すると、５−置換オクタヒドロインドアオリン１５を与える。
【００７１】
【化１１】
2004510712.tif 000011
【００７２】
スキーム４は米国特許第４，７１６，１７２号明細書の方法に従う４−置換オクタヒドロキノリジン化合物の調製を表わす。スキーム１に示した方法と同様に、ベンズアルデヒド１７をシアン化物塩の存在下で３−（２−ピペリジン）−１−プロパノールＨＣｌ１６の水溶液に添加すると、ヒドロキシプロピルピペリジンアセトニトリル１８を生成する。次にこの化合物をｐ−トルエン−スルホニルクロリドと反応させると、ピペリジンスルホン酸プロピル１９を生成する。強塩基（例えば、水素化ナトリウム）による環状化によりシアノキノリジン２０を生成する。水または他の強酸中での過塩素酸ナトリウムとの処理によりオクタヒドロキノリジウム塩２１を生成する。次にオクタヒドロキノリジウム塩を触媒性または水素化物還元剤により還元させると、最終化合物を生成する。
【００７３】
【化１２】
2004510712.tif 000012
【００７４】
スキーム５は２−置換オクタヒドロインドリジンの調製を示す。置換２−ブロモアセトフェノンおよび２−ピコリンの溶液（アセトンのような低級アルキルケトンのような有機溶媒中）を還流加熱する。次に溶媒を蒸発させると、第四級塩を形成する。塩を熱水中に再溶解し、塩基（例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＤＢＵ、ＴＥＡ等）で処理すると、２−置換インドリジン２５を提供する。次にこの化合物を酸化白金（ＩＶ）等の存在下での触媒水素化により還元するとオクタヒドロインドリジン２６を提供する。還元はＺａｐｏｒｏｚｈｅｔｓ　ｅｔ　ａｌ（Ｚａｐｏｒｏｚｈｅｔｓ，Ｏ．Ｂ．；Ｒｙａｓｈｅｎｔｓｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｏｌｏｓｉｎ，Ｖ．Ｍ．；Ｐｏｐｏｎｏｖａ，Ｒ．Ｖ．Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４２（７），１２０９−１２１０）により報告された２−フェニルインドリジンの還元よりずっと低い温度および圧力で実施される。
【００７５】
【化１３】
2004510712.tif 000013
【００７６】
スキーム６は米国特許第４，８００，２０７号明細書に以前記載されたピロリジンの調製を表わす。この方法においては、ピロール−２−カルボキシアルデヒド６をＣｌａｉｓｅｎ−Ｓｃｈｍｉｄｔ条件下でアルカリ金属水素化物の存在下で、メタノールおよび水中で例えば、ベンズアルデヒドと縮合させると、化合物２７を得る。次にこれをジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させると、ｔ−ｂｏｃ保護化合物２８を与える。次にこの化合物を触媒水素化すると、ピロリジン−ケトン２９を生成する。ピロリジンケトンを水素化物還元剤で還元し、臭化水素で臭素化すると、Ｎ−脱保護ピロリジン臭化水素３０を生成する。最後の段階において、ピロリジン化合物３０を遊離塩基への臭化水素酸塩の転化および、次に極性溶媒（例えば、水）中で弱塩基（例えば、炭酸カリウム）の作用により実施される遊離塩基の環状化、によりヘキサヒドロピロリジン化合物３１に環状化させる。
【００７７】
【化１４】
2004510712.tif 000014
【００７８】
スキーム７は部分Ａがヘテロシクリルまたはヘテロアリールである化合物の合成法を表わす。この方法はスキーム１に表わされたベンズアルデヒドの代わりに適当なヘテロシクリル−またはヘテロアリール−カルボキシアルデヒドを置換する、スキーム１に表わされた方法に従う。Ｑ”はハロゲン、好ましくはＢｒであり、Ｘ’はＯまたはＳである。
【００７９】
【化１５】
2004510712.tif 000015
【００８０】
スキーム８は本発明のヘキサヒドロ−ピロリジンの代替調製法を表わす。
【００８１】
置換基Ｑの更なる転化の例はスキーム９〜１１に示される。これらの転化は周知の官能基の操作である（例えば、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，　２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９および”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１ｓｔ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｔｄ．，およびそれらに引用された文献を参照されたい）。それらのスキームにおいて、様々な複素環の核はＴにより表わされている。従って、スキーム９〜１１において、Ｔは以下を表わす。
【００８２】
【化１６】
2004510712.tif 000016
【００８３】
【化１７】
2004510712.tif 000017
【００８４】
【化１８】
2004510712.tif 000018
【００８５】
本発明はまた、構造式
【００８６】
【化１９】
2004510712.tif 000019
【００８７】
のシアノ−オクタヒドロインドリジンをＮａＢＨ３ＣＮで還元してオクタヒドロインドリジンを形成する段階を含んで成る、
構造式
【００８８】
【化２０】
2004510712.tif 000020
【００８９】
のオクタヒドロインドリジンの調製法を提供し、
式中
Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｑ’はハロゲン、ニトロ、メトキシおよびベンジルオキシから独立に選択される１〜４置換基であり、
Ｒａは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、から独立に選択される１〜５置換基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択され、そして
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択される。
【００９０】
本法の１アスペクトに従うと、シアノ−オクタヒドロインドリジンは１〜６、好ましくは、約３へのｐＨの調整後に、メタノールおよびジクロロメタン中でＮａＢＨ３ＣＮにより還元される。
【００９１】
本発明はまた、構造式
【００９２】
【化２１】
2004510712.tif 000021
【００９３】
のシアノ−オクタヒドロインドリジンをＮａＢＨ３ＣＮで還元してオクタヒドロインドリジンを形成する段階を含んで成る、
構造式
【００９４】
【化２２】
2004510712.tif 000022
【００９５】
のオクタヒドロインドリジンの調製法を提供し、
式中、
Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｘ’はＯまたはＳであり、
Ｑ”はハロゲン、好ましくは、Ｂｒから独立に選択される０〜２置換基であり、
Ｒａは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１〜３置換基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか独立に選択され、そして
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択される。本方法の１アスペクトにおいて、シアノ−オクタヒドロインドリジンは１〜６の間に、好ましくは、約３にｐＨの調整後に、メタノールおよびジクロロメタン中でＮａＢＨ３ＣＮにより還元される。
【００９６】
本発明はまた、構造式
【００９７】
【化２３】
2004510712.tif 000023
【００９８】
のインドリジンを酸化白金（ＩＶ）の存在下で、３０〜１００ｐｓｉ、好ましくは、５０〜６０ｐｓｉの水素下で、室温で、触媒水素化により還元する段階を含んで成る、
構造式
【００９９】
【化２４】
2004510712.tif 000024
【０１００】
のオクタヒドロインドリジンの調製法を提供し、
式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｑ’はハロゲン、ニトロ、メトキシおよびベンジルオキシから独立に選択される０〜４置換基であり、
Ｒａは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１〜５置換基であり、
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択され、そして
Ｒ１３は水素、オキソおよびフェニルから選択される。
Ｄ．製剤、投与および治療
開示化合物は単独または組み合わせて（例えば、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤と）、処置または予防を必要とする被験体における、睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば、不眠症および時差ぼけ）、集中性欠乏過剰運動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識機能不全、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、軽度認識欠陥（前痴呆）、アルツハイマー氏病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、精神分裂病、物質乱用、双極性障害、偏執症および鬱病を含む神経学的障害並びに、上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻腔充血、アレルギー性鼻炎のようなその他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、を処置または予防するために有用である。
１．製剤および投与
本発明の化合物または組成物は、それらに限定されないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮膚内および非経口投与を含むあらゆる通常の投与経路により被験体に調剤し、投与することができる。各状態を処置するために有効な化合物の量は変動するかも知れず、当業者により決定されることができる。
【０１０１】
医薬における使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「医薬として許容できる塩」を意味する。しかし、その他の塩は本発明に従う化合物または医薬として許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。化合物の適した医薬として許容できる塩には、例えば、医薬として許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適した医薬として許容できるそれらの塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および適当な有機リガンドとともに形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が含まれることができる。従って、代表的な医薬として許容できる塩には以下が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよびバレリン酸塩。
【０１０２】
本発明にはその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。概括的に、これらのプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与」の用語は、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないかも知れないが患者への投与後、インビボで具体的な化合物に転化する化合物による、説明された様々な障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｕｒｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。塩に加えて、本発明は記載化合物のエステル、アミドおよびその他の保護または誘導形態を提供する。
【０１０３】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合は、それらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合は、それらは更に、ジアステレオマーとして存在することができる。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解することができる。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それら自体も本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、これらの溶媒和もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０４】
本発明はまた、医薬として許容できる担体および、場合により使用される更なる医薬（例えば、Ｈ１拮抗剤またはＳＳＲＩ）と一緒に、本発明の１種以上の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸内投与のため、あるいは吸入または吹き込みによる投与のための単位投与形態［例えば、ピル、錠剤、キャプレット、カプセル（各々が即時放出、時限放出および持続放出調製物を含む）、末剤、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁物（シロップおよびエマルションを含む）、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動射出装置または座薬］にある。あるいはまた、組成物は毎週１回または毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えば活性化合物（例えば、デカン酸塩）の不溶性塩を適合させて、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供することができる。固形組成物（例えば、錠剤）を調製するためには、主要有効成分を医薬担体［例えば、通常の錠剤形成成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム）］およびその他の医薬希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物または医薬として許容できるその塩、の均質な混合物を含有する固形の前調製組成物を形成する。これらの前調製組成物を均質と言及する時は、組成物が均等に有効な投与形態（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に分割され得るように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。次にこの固形の前調製組成物を、５〜約１０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記の種類の単位投与形態に準分割する。例には５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ等が含まれる。開示組成物の錠剤またはピルはコートまたは配合されて、持続作用の利点を与える投与形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内側の投与成分および外側の投与成分を含んで成ることができ、後者が前者の上に封入物の形態にある。２成分は胃内での分解に抵抗する役目を果たし、内側の成分を十二指腸内にそのまま通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な材料をこのような腸溶層または被膜に使用することができ、このような材料にはセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を含む多数のポリマー酸が含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物および組成物が経口でまたは注射による投与のために取入れることができる液体の形態には、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性もしくは油懸濁物、並びに、食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油）を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適した分散または懸濁剤には、合成および天然ガム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸エステル、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチン）が含まれる。
【０１０６】
本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合は、これらの異性体は通常の方法（例えば、分取クロマトグラフィー）により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製することができるか、または個別のエナンチオマーをエナンチオマー特異的合成によるかまたは分割により調製することができる。化合物は例えば、光学活性の酸（例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸）による塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別晶出および遊離塩基の再生のような標準法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助物の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【０１０７】
有利には、本発明の化合物は１回の１日量で投与することができるかまたは、１日の総投与量を１日に２、３もしくは４回の分服量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮配達系の形態で投与されるためには、投与量の投与はもちろん、投与計画全体にわたり間欠的であるよりも連続的であるであろう。
【０１０８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に対しては、有効薬物の成分は経口の、無毒の、医薬として許容できる不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。更に、所望もしくは必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物中に取込むことができる。適切な結合剤には、制約なしに、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）が含まれる。崩壊剤には制約なしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、リポソーム配達系の形態（例えば、小型の単層小胞、大型単層小胞および多層小胞）で投与することができる。リポソームは様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合している個別の担体としてモノクロナル抗体の使用により配達することができる。本発明の化合物はまた、標的になることができる薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。これらのポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出の達成に有用な１群の生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマー）に結合させることができる。
【０１１１】
製品の１日投与量は１日当たり、成人一人当たり、１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたり変動することができる。経口投与に対しては、組成物は好ましくは、処置される被験体に対する投与量の症状に応じた調整のために、有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は１日当たり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして特には１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は１日当たり１〜４回の投与計画で投与することができる。
【０１１２】
投与することができる最適な投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患の状態の進行度とともに変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌および投与時間を含む、処置される具体的な患者に関連する因子が投与量を調節する必要をもたらすであろう。
２．併用治療
開示化合物はＨ１受容体拮抗剤、Ｈ２受容体拮抗剤および、ＳＳＲＩおよび非選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＳＲＩ）のような神経伝達物質モジュレーターを含む他の治療剤と併用して有用である。
【０１１３】
同一組成物中に調剤されてもされなくても、開示された医薬組成物または開示された薬剤組み合わせ物の治療的および予防的目的のための有効量を決定するための方法は当該技術分野で既知である。治療的目的のための、本明細書で使用される「併せた有効量」の用語は処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により追求されている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を引き出す、単独のまたは組み合わせた各活性化合物または医薬物質の量を意味する。予防的目的のための（すなわち障害の開始または進行を抑制する）「併せて有効量（ｊｏｉｎｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」の用語は、被験体において、少なくとも一部は、その障害の遅れが１種以上のヒスタミン受容体のモジュレーションにより媒介される、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により追求されているような障害の開始または進行を抑制する、単独でまたは組み合わせた各活性化合物または医薬物質の量を表わす。従って、本発明は、例えば、（ａ）各薬剤が独立に治療的または予防的に有効な量を投与される、（ｂ）組み合わせ物中の少なくとも１種の薬剤が、単独で投与されると準治療的または準予防的であるが、本発明に従う第２のまたは追加的薬剤と組み合わせて投与されると治療的または予防的である量で投与されるか、または（ｃ）双方の薬剤が、単独で投与されると準治療的または準予防的であるが一緒に投与されると治療的または予防的である量で投与される、２種以上の薬剤の組み合わせ物を提供する。３種以上の薬剤の組み合わせ物も同様に可能である。併用治療の方法には、すべての活性剤を含有する単一調製物の同時投与、２種以上の調製物の本質的に同時の投与および、別に調剤された２種以上の有効物質の投与が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物のあらゆる調製法の期間中に、関与するいずれかの分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要そして／または望ましいかも知れない。これは”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のような、通常の保護基により達成される。保護基は当該技術分野からの既知の方法を使用して好都合な次の段階で除去することができる。
【０１１５】
有利には、本発明の化合物は１回の１日量で投与することができるかまたは、１日の総投与量を１日当たり２、３もしくは４回の分服量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮配達系の形態で投与されるためには、投与量の投与はもちろん、投与計画全体にわたり間欠的であるよりも連続的であるであろう。
【０１１６】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に対しては、有効薬物の成分は経口の、無毒の、医薬として許容できる不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。更に、所望もしくは必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物中に取込むことができる。適切な結合剤には、制約なしに、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）が含まれる。崩壊剤には制約なしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１１７】
液体の形態には、適当にフレーバーを付けた懸濁または分散剤（例えば、合成および天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等）が含まれる。非経口投与に対しては滅菌懸濁液および液剤が所望される。静脈内投与が所望される時は、通常、適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、リポソーム配達系の形態（例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞）で投与することができる。リポソームは様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成することができる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合している個別の担体としてモノクロナル抗体の使用により配達することができる。本発明の化合物はまた、標的になることができる薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。これらのポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチル−エンオキシドポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出の達成に有用な１群の生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマー）に結合させることができる。
【０１２０】
製品の１日投与量は１日当たり、成人一人につき、５〜１，０００ｍｇの広範囲にわたり変動することができる。経口投与に対しては、組成物は好ましくは、処置される被験体に対する投与量の症状に応じた調整のために有効成分を５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして特には１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は１日１〜４回の投与計画で投与することができる。
【０１２１】
投与することができる最適投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患の状態の進行度とともに変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌および投与時間を含む、処置される具体的な患者に関連する因子が投与量を調節する必要をもたらすであろう。
Ｅ．実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、特許請求の範囲に示される本発明をいかなる方法においても限定することは意図されておらず、そのように理解するべきではない。
【０１２２】
別記されない限り、１Ｈ　ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ　４００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｎａｌｙｔｉｋ　ＧｍｂＨ）上で実施した。質量分光分析はＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐｃｋａｒｄ　Ｓｅｒｉｅｓ　１１００　ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　ＧｍｂＨ）上で実施した。
【０１２３】
実施例１
【０１２４】
【化２５】
2004510712.tif 000025
【０１２５】
トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３２５ｎＭ
段階Ａ　２−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸
【０１２６】
【化２６】
2004510712.tif 000026
【０１２７】
２−ピペリジンエタノール（２５ｇ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４８ｍＬ）で処理し、過剰な溶媒を蒸発させた。残留物を還流温度下で、３時間、塩化チオニル（３４ｍＬ）（クロロホルム中）とともに加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去すると、黄色固体（３０ｇ）として主題化合物を与え、それを更なる精製をせずに使用した。
段階Ｂ　アルファ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロエチル）−１−ピペリジンアセトニトリル
【０１２８】
【化２７】
2004510712.tif 000027
【０１２９】
段階Ａの生成物（３８．２ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（３８．４ｇ）の混合物（２５０ｍＬの水中）をシアン化ナトリウム（１１．２ｇ）で処理した。混合物を外界温度で３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（７１ｇ）を含有する粗油を与え、それを更なる精製をせずに、使用した。
段階Ｃ　３−シアノ−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０１３０】
【化２８】
2004510712.tif 000028
【０１３１】
水素化ナトリウム（１２．４ｇ、鉱油中６０％分散物）（７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に段階Ｂの生成物を添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍＬに溶解した。添加終結後、混合物を外界温度で１晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した（１０×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗固体（６０ｇ）を与え、それを更なる精製をせずに使用した。
段階Ｄ　トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０１３２】
【化２９】
2004510712.tif 000029
【０１３３】
段階Ｃの生成物（７５ｇ）の溶液（５００ｍＬのメタノールおよび３６０ｍＬのジクロロメタン中）を、添加漏斗により、シアノホウ水素化ナトリウム（１５．３６ｇ）、痕跡のメチルオレンジおよび３ＮのＨＣｌで処理して、混合物のｐＨを３に維持した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。橙色の油をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（５１ｇ）を与えた。
段階Ｄの代替合成法
段階Ｃの生成物（７ｇ）の懸濁物（１００ｍＬの無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中）を室温で１５時間水素化アルミナムリチウム（４ｇ）で処理した。水の添加後、水酸化ナトリウムおよび水が沈殿物を与えた。沈殿物を濾去し、濾液を真空蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（３ｇ）を与えた。
【０１３４】
本物質の、対応するエナンチオマーへの分割は米国特許第４，６８３，２３９号明細書、実施例１に記載の方法に従って実施した。
【０１３５】
下記の化合物を実施例１の方法に従って調製した。反応するアルデヒドおよび生成された生成物（実施例２〜２１）は表１に示す。実施例はすべて特記されない限り、ラセミ体として単離される。
【０１３６】
【表１】
2004510712.tif 000030
【０１３７】
【表２】
2004510712.tif 000031
【０１３８】
【表３】
2004510712.tif 000032
【０１３９】
実施例１６
【０１４０】
【化３０】
2004510712.tif 000033
【０１４１】
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒ
ドロ−インドリジン
Ｋｉ＝９．１ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
実施例１７
【０１４３】
【化３１】
2004510712.tif 000034
【０１４４】
ジメチル−｛３−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノ
キシ］−プロピル｝−アミン
Ｋｉ＝９．５ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
実施例２１
【０１４６】
【化３２】
2004510712.tif 000035
【０１４７】
トランス−３−（３−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
ｍ．ｐ．１９５〜１９８℃
本化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２８５５；スキーム１に記載の方法に従って調製した。
以下の化合物はラセミ形態で調製した。
【０１４８】
実施例２２
【０１４９】
【化３３】
2004510712.tif 000036
【０１５０】
トランス−３−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例１の生成物、１．０ｇ）の溶液（２０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．１７ｍＬ、シクロヘキサン中２．１０Ｍ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃でビス（トリメチルシリル）ペルオキシド（７７６ｍｇ）で処理し、次に放置して外界温度に暖めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．６２ｇ）を与えた。（ビス（トリメチルシリル）ペルオキシドの適用に対してはＴａｄｄｅｉ，Ｍ．；Ｒｉｃｃｉ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，６３３を参照されたい）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．２０（ｍ，８Ｈ）。
下記の化合物はスキーム７に従って調製した。実施例はすべて別記されない限りラセミ体として単離された。
【０１５１】
実施例２３
【０１５２】
【化３４】
2004510712.tif 000037
【０１５３】
トランス−３−［４−（Ｎ−フェニル−１−ピペラジニルメチル）フェニル］
オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝６５ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−（４−ホルミルフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０１５４】
【化３５】
2004510712.tif 000038
【０１５５】
Ｋｉ＝５８７ｎＭ
実施例１の生成物（５００ｍｇ）の溶液（８ｍＬのテトラヒドロフラン中）を無水氷−アセトン浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１．２ｍＬのヘキサン中）を滴下した。１時間後、生成された混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）で処理し、２時間にわたり、放置して室温に暖めた。水（５ｍＬ）を添加し、有機相をジエチルエーテルで抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し（１×５ｍＬ）、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒の真空除去により黄色油（３５５ｍｇ）として主題化合物を与え、それを更なる精製なしに使用した。
段階Ｂ　トランス−３−［４−（Ｎ−フェニル）−１−ピペラジニルメチル）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０１５６】
【化３６】
2004510712.tif 000039
【０１５７】
段階Ａの生成物（５０ｍｇ）をＮ−フェニルピペラジン（３９ｍｇ）および酢酸溶液（０．２Ｍ、１．０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）から調製した溶液で処理した。５分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ）を添加し、生成された混合物を２時間激しく撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）を緩徐に添加した。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、淡黄色のガラス状固体（４０ｍｇ）として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
実施例２４
【０１５９】
【化３７】
2004510712.tif 000040
【０１６０】
トランス−３−［４−（４−ピリジルメタン−１−オール）フェニル］オクタ
ヒドロインドリジン
Ｋｉ＝８２ｎＭ
実施例１の生成物（２００ｍｇ）の溶液（３ｍＬのテトラヒドロフラン中）を無水氷−アセトン浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、０．４９ｍＬのヘキサン中）を滴下した。３０分後、生成された混合物を４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０９ｍＬ）の溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）で処理した。４５分後に、生成された混合物を放置して室温に暖めた。水（１ｍＬ）を添加し、有機相をジエチルエーテルで抽出した（１×３ｍＬ）。合わせた有機相を真空濃縮すると、赤みがかった固体を与えた。この固体のジエチルエーテル（１×１ｍＬ）による摩砕により主題化合物（９４ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，６Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
下記の化合物はスキーム１および８に従って調製した。実施例はすべて、特記されない限りラセミ体として単離された。
【０１６１】
実施例２５
【０１６２】
【化３８】
2004510712.tif 000041
【０１６３】
４−［４−（４−ピリジルチオ）フェニル］オクタヒドロキノリジン
Ｋｉ＝３０５ｎＭ
段階Ａ　３−（２−ピペリジニル）−１−プロパノール臭化水素
【０１６４】
【化３９】
2004510712.tif 000042
【０１６５】
３−（２−ピリジル）−１−プロパノール（５０ｇ）の溶液（１０００ｍＬ、２．８％のＨＢｒ水溶液中）を窒素でフラッシュし、酸化白金（ＩＶ）（４ｇ）を添加した。反応混合物を１５〜４０ｐｓｉで室温で４時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発すると、粗物質（９６ｇ）を与え、それを精製せずに使用した。
段階Ｂ　２−（３−ヒドロキシプロピル）−アルファ−（４−ブロモフェニル）−１−ピペリジンアセトニトリル
【０１６６】
【化４０】
2004510712.tif 000043
【０１６７】
段階Ａの生成物（９６ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（７１ｇ）の撹拌懸濁物（５００ｍＬの水中）にシアン化ナトリウム（２０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した（３×３５０ｍＬ）。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると、粗物質（９２ｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。
段階Ｃ　２−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）プロピル］−アルファ−（４−ブロモフェニル）−１−ピペリジンアセトニトリル
【０１６８】
【化４１】
2004510712.tif 000044
【０１６９】
段階Ｂの生成物（９２ｇ）の溶液（１００ｍＬのピリジン中）に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（５４ｇ）を分割添加した。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を添加した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）および生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を蒸発すると、粗物質（１０４ｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。
段階Ｄ　４−（４−ブロモフェニル）−４−オクタヒドロキノリジンカルボニトリル
【０１７０】
【化４２】
2004510712.tif 000045
【０１７１】
室温の水浴中の水素化ナトリウム（８ｇ、パラフィン油中６０％懸濁液）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の撹拌混合物に段階Ｃの生成物（１０４ｇ）の溶液（４００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）を添加した。水層をジエチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させると、粗物質（２５ｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。
段階Ｅ　４−（４−ブロモフェニル）−４−オクタヒドロキノリジン
【０１７２】
【化４３】
2004510712.tif 000046
【０１７３】
段階Ｄの生成物（１．６ｇ）の撹拌溶液（１２ｍＬのメタノールおよび１２ｍＬのジクロロメタン中）に室温でシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。３ＮのＨＣｌ水溶液を添加することにより反応混合物のｐＨ値を３〜１の間に維持した。室温で４時間撹拌後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することにより水層を９のｐＨ値にもたらし、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）および生理食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（１ｇ）を与えた。
段階Ｆ　４−［４−（４−ピリジルチオ）フェニル］オクタヒドロキノリジン、ビストリフルオロ酢酸塩
【０１７４】
【化４４】
2004510712.tif 000047
【０１７５】
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、パラフィン油中６０％懸濁物）に室温でｎ−ブタノール、次に４−メルカプロピリジン（３８９ｍｇ）、段階Ｅの生成物（１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。
反応混合物を還流温度で８時間加熱し、次に室温に放置冷却した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、有機層を水（３×１００ｍＬ）および生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトンおよびクロロホルム／メタノール）により、次にＨＰＬＣ（ＲＰ１８，アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液）により精製すると、主題化合物（８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６−２．２３（ｍ，１２Ｈ）。
下記の化合物はスキーム３および９に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離された。
【０１７６】
実施例２６
【０１７７】
【化４５】
2004510712.tif 000048
【０１７８】
５−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３５ｎＭ
段階Ａ　５−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロ−７（８Ｈ）−インドリジノン
【０１７９】
【化４６】
2004510712.tif 000049
【０１８０】
４−アミノブチルアルデヒド・ジエチルアセタール（９０％工業等級の０．０８４モル、１３．３ｇ）の溶液（７５ｍＬの無水エタノール中）に３ＮのＨＣｌ（２８ｍＬ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１３．９ｇ、０．０７５モル）および１，３−アセトンジカルボン酸ジエチエル（１４．３ｍＬ、０．０７５モル）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。炭酸カリウム（６．０ｇ、０．０４３８モル）および水（２５ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水間に分配した。ジエチルエーテル層を６ＮのＨＣｌ（１２５ｍＬ）で抽出した。酸水溶液を９５℃に加熱して残留ジエチルエーテルおよびエタノールを除去し、次に還流温度で１晩加熱した。室温に冷却後、３Ｎの水酸化ナトリウムを添加して、溶液を塩基性にした。ジエチルエーテルによる抽出、濃縮およびシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：５／９５）により主題化合物（３．３ｇ、１５％）を与えた。
段階Ｂ　５−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０１８１】
【化４７】
2004510712.tif 000050
【０１８２】
５−（４−ブロモフェニル）−ヘキサヒドロ−７（８Ｈ）−インドリジノン（段階Ａの生成物、１．２ｇ、４．０８ミリモル）、ヒドラジン（０．１２８ｍＬ、４．０８ミリモル）、水酸化カリウム（０．４８ｇ、８．５７ミリモル）の混合物（２−ヒドロキシエチルジエチルエーテル中）を１００℃で１時間加熱した。次に混合物を２２０〜２４０℃で２時間にわたり蒸留した。溜出液をジエチルエーテルと水間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（０．９ｇ、７９％）を与えた。
段階Ｃ　５−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０１８３】
【化４８】
2004510712.tif 000051
【０１８４】
５−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（５３ｍｇ、０．１８８ミリモル）、４−チオピリジン（２１ｍｇ、０．１８８ミリモル）、銅（２．４ｍｇ、０．０３７６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、０．０１３１６ミリモル）および炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１４ミリモル）の混合物（２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を１４０℃で２日間加熱した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残留物の分取薄層クロマトグラフィーにより主題化合物（２５ｍｇ、４３％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０（２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．１５（ｍ，１２Ｈ）。
【０１８５】
実施例２７
【０１８６】
【化４９】
2004510712.tif 000052
【０１８７】
５−［４−（４−ニトロフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３２３ｎＭ
５−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（２１２ｍｇ、０．７５ミリモル、実施例２６の段階Ｂの生成物）、４−ニトロベンゼンチオール（８０％工業等級の１１８ｍｇ、０．７５ミリモル）、銅（９．６ｍｇ、０．１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５２ミリモル）および炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６５ミリモル）の混合物（６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を１４０℃で２日間加熱した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残留物の分取薄層クロマトグラフィーにより主題化合物（２１０ｍｇ、７９％）を与えた。
下記の化合物は実施例２７の方法に従い実施例１の生成物から調製した（スキーム８）。出発物質および対応する生成物は表２に示す。生成物は別記されない限りラセミ体として単離された。
【０１８８】
【表４】
2004510712.tif 000053
【０１８９】
【表５】
2004510712.tif 000054
【０１９０】
【表６】
2004510712.tif 000055
【０１９１】
実施例３４
【０１９２】
【化５０】
2004510712.tif 000056
【０１９３】
４−［４−（オクタヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェノキシ］−キナ
ゾリン
Ｋｉ＝９２ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８５（ｂｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例３９
【０１９５】
【化５１】
2004510712.tif 000057
【０１９６】
５−（４−（４−アミノフェニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝７５ｎＭ
５−（４−（４−ニトロフェニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例２７の生成物、１６０ｍｇ）および炭素上パラジウム（１０重量％、１０ｍｇ）の溶液（５０ｍＬのメタノール中）を１晩水素化（４０ｐｓｉ）した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると主題化合物（１４５ｍｇ）を与えた。
【０１９７】
実施例４０
【０１９８】
【化５２】
2004510712.tif 000058
【０１９９】
トランス−３−［４−（４−アミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒドロイ
ンドリジン
Ｋｉ＝６２ｎＭ
主題化合物は実施例３９の方法に従い実施例３１の生成物から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
実施例４１
【０２０１】
【化５３】
2004510712.tif 000059
【０２０２】
５−［４−（４−メタンスルホンアミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒド
ロインドリジン
Ｋｉ＝７５ｎＭ
５−（４−（４−アミノフェニルチオ）フェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例３９の生成物、３３ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）にメタンスルホニルクロリド（８．６μＬ、０．１１２ミリモル）、ピリジン（９μＬ、０．１１２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．０１０２ミリモル）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物の分取薄層クロマトグラフィーにより主題化合物（３１ｍｇ、７８％）を与えた。
【０２０３】
実施例４２
【０２０４】
【化５４】
2004510712.tif 000060
【０２０５】
トランス−３−［４−（４−カルボキシリックフェニルチオ）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２１ｎＭ
実施例３８（２６ｍｇ）の混合物（１ｍＬのメタノール中）および水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０ｍＬ）を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンとの共沸により乾燥させた。残留物の急速撹拌懸濁物（メタノール中）に塩化チオニル（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例４３
【０２０７】
【化５５】
2004510712.tif 000061
【０２０８】
トランス−３−［４−（（４−アミドキシム）フェニルチオ）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝４０ｎＭ
実施例３８（５６ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３６ｍｇ）の混合物（１０ｍＬのエタノール中）を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（１５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．００（ｍ，８Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例４４
【０２１０】
【化５６】
2004510712.tif 000062
【０２１１】
トランス−３−［４−（４−メチルアミノフェニルチオ）フェニル］オクタヒ
ドロインドリジン
Ｋｉ＝９ｎＭ
実施例３８（４０ｍｇ）の混合物（１０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に水素化アルミナムリチウム（５０ｍｇ）を添加した。１時間後、水を添加して反応物をクエンチした。酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（１０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｔ，），２．６８（ｂｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
実施例４５
【０２１３】
【化５７】
2004510712.tif 000063
【０２１４】
３−メチルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝５０００ｎＭ
実施例１の段階Ｃの生成物（６．３ｇ）の溶液（２００ｍＬのジエチルエーテル中）に水素化アルミナムリチウム（３ｇ）を添加した。懸濁物を室温で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を注意して添加した。濾過、乾燥および濃縮後、粗生成物を得た。ジエチルエーテル／酢酸エチルからの再結晶により所望の化合物（５ｇ）を与えた。
【０２１５】
実施例４６
【０２１６】
【化５８】
2004510712.tif 000064
【０２１７】
トランス−３−［４−（４−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジイ
ミン）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３３０ｎＭ
トランス−３−（４−ホルミルフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例２３の段階Ａの生成物、８６ｍｇ、０．３７５５ミリモル）、２−イミノ−１，３−チアゾラン−４−オン（４０ｍｇ、０．３４７７ミリモル）および酢酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．８６９３ミリモル）の混合物（２ｍＬの酢酸中）を還流下で１６時間加熱した。冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、粗生成物が沈殿した。ジエチルエーテルで洗浄すると、主題化合物（４０ｍｇ）を与えた。
【０２１８】
実施例４７
【０２１９】
【化５９】
2004510712.tif 000065
【０２２０】
トランス−３−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１２２１ｎＭ
実施例１の生成物（０．３７ミリモル）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．０１３ミリモル）、１，４−ビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００５５ミリモル）、４−トリフルオロオキシフェニルボロン酸（０．３９ミリモル）、炭酸セシウム（０．７４ミリモル）の溶液（０．４ｍＬのジオキサン中）を８０℃で１６時間加熱した。分取薄層クロマトグラフィーにより混合物を精製すると、主題化合物（８５ｍｇ）を与えた。
下記の化合物は実施例４７に従い実施例１の生成物から調製した（スキーム８）。反応するボロン酸および生成される生成物は表３に示す。生成物は別記されない限りラセミ体である。
【０２２１】
【表７】
2004510712.tif 000066
【０２２２】
【表８】
2004510712.tif 000067
【０２２３】
実施例５０
【０２２４】
【化６０】
2004510712.tif 000068
【０２２５】
３−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン
Ｋｉ＝１７３ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
実施例５４
【０２２７】
【化６１】
2004510712.tif 000069
【０２２８】
トランス−３−［４−（３−ヒドロキシイミノメチルチエニル）フェニル］オ
クタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１４８２ｎＭ
実施例５１の生成物（４０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸（１８ｍｇ）の混合物（１ｍＬのピリジン中）を室温で１６時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにかけると主題化合物（１５ｍｇ）を与えた。
【０２２９】
実施例５５
【０２３０】
【化６２】
2004510712.tif 000070
【０２３１】
トランス−３−［４−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）フェニル］オ
クタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３２０ｎＭ
主題化合物を実施例４１の方法に従い実施例４８の生成物から調製した。
【０２３２】
実施例５６
【０２３３】
【化６３】
2004510712.tif 000071
【０２３４】
トランス−３−［４−（３−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）フェニル
］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝７５ｎＭ
トランス−３−（３−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例２１の生成物、０．３６ミリモル）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．００５７ミリモル）、１，４−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００７１ミリモル）、３−ジメチルプロピルアミン（０．３６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのジオキサン中）を８０℃に１６時間加熱した。混合物の分取薄層クロマトグラフィーにより主題化合物（４１ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
下記の化合物を実施例５６の方法に従い調製した（スキーム８）。反応するアミンおよび生成される生成物は表４に示す。生成物は別記されない限りラセミ体である。
【０２３５】
【表９】
2004510712.tif 000072
【０２３６】
下記の化合物をスキーム３および１０に従い調製した。実施例はすべて、別記されない限りラセミ体として単離した。
【０２３７】
実施例６０
【０２３８】
【化６４】
2004510712.tif 000073
【０２３９】
５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１３９６ｎＭ
５−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例２６の段階Ｂの生成物）（３．９ミリモル、１．１ｇ）の溶液（５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７ミリモル、１．８８ｍｌ）で処理した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（１１．７ミリモル、１．２ｍｌ）で処理し、放置して室温に暖めた。次に過剰なＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１．７ミリモル、１．４ｇ）を、窒素の陽圧下で溶液に添加し、生成された懸濁物を還流温度で４時間加熱した。ジエチルエーテルで希釈後、反応混合物を水で処理し、有機相を水で洗浄してｐＨ＝７に到達させた。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中１〜２０％メタノール（０．２５Ｎのアンモニア）の勾配を使用するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、主題化合物（０．４１ｇ）を与えた。
【０２４０】
実施例６１
【０２４１】
【化６５】
2004510712.tif 000074
【０２４２】
５−［４−（４−クロロブタノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２７８ｎＭ
５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例６０の生成物、０．２３ミリモル、５０ｍｇ）の溶液（８ｍＬのアセトン中）に１−ブロモ−４−クロロブタン（０．２３ミリモル、２６μｌ）および炭酸カリウム（０．９２ミリモル、１２７ｍｇ）を添加した。混合物を４５℃で３日間撹拌した。ジクロロメタン中５％のメタノール（２Ｎのアンモニア）で溶出する、分取薄層クロマトグラフィーによる精製後、主題化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０２４３】
実施例６２
【０２４４】
【化６６】
2004510712.tif 000075
【０２４５】
５−［４−（４−ピペリジニルブトキシ）フェニル］インドリジン
Ｋｉ＝０．７ｎＭ
５−［４−（４−クロロブトキシ）フェニル］インドリジン（実施例６１の生成物、５２ｍｇ）の溶液（８ｍＬのアセトニトリル中）にピペリジン（０．２３ミリモル、２２．７ｍｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０１４ミリモル、５ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン中１０％メタノール（２Ｎのアンモニア）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物を回収し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（７．２ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．７，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．９７（ｍ，２２Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．４，１３７．１，１２８．７，１１４．５，６９．５，６８．１，６５．６，５９．５，５４．９８，５３．１，３５．７，３１．３，３０．９，２７．９，２６．４，２５．６，２４．９，２３．９，２０．６。
【０２４６】
実施例６３
【０２４７】
【化６７】
2004510712.tif 000076
【０２４８】
５−［４−（２−ピペリジニルエタノキシ）フェニル］オクタヒドロインドリ
ジン
Ｋｉ＝５ｎＭ
５−（４−ヒドロキシフェニル）インドリジン（実施例６０の生成物、０．１２ミリモル、２７ｍｇ）の溶液（８ｍＬのアセトン中）に１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．３７ミリモル、６９ｍｇ）および炭酸カリウム（０．５０ミリモル、６９ｍｇ）を添加した。混合物を４５℃で３日間撹拌し、追加の炭酸カリウム（３．５ミリモル、４８４ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度に１日間加熱した。主題化合物（１７．１ｍｇ）をジクロロメタン中５％メタノール（２Ｎのアンモニア）で溶出する分取薄層クロマトグラフィー後に単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９８−１．２２（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４９】
実施例６４
【０２５０】
【化６８】
2004510712.tif 000077
【０２５１】
５−［４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロインドリ
ジン
Ｋｉ＝０．７ｎＭ
段階Ａ　５−（４−メトキシフェニル）−７（８Ｈ）−インドリジノン
【０２５２】
【化６９】
2004510712.tif 000078
【０２５３】
４−アミノブチルアルデヒド・ジエチルアセタール（５０ミリモル、８．６４ｍｌ）の溶液（５０ｍｌのエタノール中）に３ＮのＨＣｌの２５ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル（５０ミリモル、９．１ｍｌ）およびｐ−アニスアルデヒド（５０ミリモル、６．０８ｍｌ）を添加した。溶液を室温で７日間撹拌させた。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液で中和して、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを６ＮのＨＣｌの１２５ｍｌで抽出した。酸水溶液を還流温度で８時間加熱した。混合物を冷却し、水酸化ナトリウムでｐＨ７に処理し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中５％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後主題化合物（４２５ｍｇ）を回収した。
段階Ｂ　５−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２５４】
【化７０】
2004510712.tif 000079
【０２５５】
段階Ａの生成物（１．７３ミリモル、４２５ｍｇ）の溶液（６ｍｌのジエチレングリコール中）に、無水ヒドラジン（３．４６ミリモル、０．１１ｍｌ）を添加した。溶液を９５℃で１時間加熱した。水酸化カリウム（３．４６ミリモル、１９４ｍｇ）の試料を添加し、混合物を温度が蒸留が起る２３０℃に達するまで加熱した。溜出物を回収し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、主題化合物（６０ｍｇ）を回収した。
段階Ｃ　５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２５６】
【化７１】
2004510712.tif 000080
【０２５７】
５−（４−メトキシフェニル）インドリジン（段階Ｂの生成物、０．２６ミリモル、６０ｍｇ）の溶液（０．２６ｍｌの酢酸中）に４８％ＨＢｒ（０．９１ｍｌ）を緩徐に添加した。混合物を１００℃で８時間撹拌、加熱した。溶媒の真空蒸発により主題化合物を与えた。
段階Ｄ　５−（４−（３−ピリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２５８】
【化７２】
2004510712.tif 000081
【０２５９】
５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン（段階Ｃの生成物、０．２６ミリモル、５６．５ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（１．５６ミリモル、８４ｍｇ）の混合物（２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を４０℃で２時間加熱した。塩化１−ピペリジンプロピル（０．２６ミリモル、５２ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で８時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。次に水（２５ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するアルミナ上クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（２５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．１８−１．７９（ｍ，７Ｈ），１．７７−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２６０】
実施例６５
【０２６１】
【化７３】
2004510712.tif 000082
【０２６２】
５−［４−（４−ピペリジニルペンタンオキシ）フェニル］オクタヒドロイン
ドリジン
Ｋｉ＝１ｎＭ
５−（４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジジン（０．１０３ミリモル、２２．４ｍｇ）の溶液（５ｍｌのアセトン中）に１−ブロモ−５−クロロブタン（０．１０３ミリモル、１３．５μｌ）および炭酸カリウム（０．４１ミリモル、５７ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で８時間撹拌した。炭酸カリウム（０．６４ミリモル、８９ｍｇ）を翌日添加し、反応混合物を還流温度で更に８時間加熱した。次に１−ブロモ−５−クロロブタン（０．１０３ミリモル、１３．５μｌ）添加し、混合物を還流温度で加熱した。更なる量の１−ブロモ−５−クロロブタン（０．０６ミリモル、７μｌ）を８時間後に添加し、加熱を更に８時間継続した。ピペリジン（０．３０９ミリモル、０．３０ｍｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．００７ミリモル、２ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で８時間撹拌した。ピペリジン（０．２０６ミリモル、０．２ｍｌ）の第２の部分を８時間後に添加し、撹拌を１日継続した。反応混合物を重炭酸ナトリウムにより洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中１０％メタノール（２Ｎのアンモニア）で溶出するシリカゲル上分取薄層クロマトグラフィーによる精製後に主題化合物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，６Ｈ），１．９９−１．２２（ｍ，２４Ｈ）。
下記の化合物はスキーム４および１１に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離した。
【０２６３】
実施例６６
【０２６４】
【化７４】
2004510712.tif 000083
【０２６５】
アンチ−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
実施例６７を参照されたい。
【０２６６】
実施例６７
【０２６７】
【化７５】
2004510712.tif 000084
【０２６８】
シン−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
段階Ａ　２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２６９】
【化７６】
2004510712.tif 000085
【０２７０】
２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（１０ミリモル、２．２９ｇ）および２−ピコリン（１０ミリモル、０．９８６ｍＬ）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）を４時間還流加熱した。第四級塩が沈殿し、その塩をを回収し、熱水（５０ｍＬ）に再溶解した。炭酸カリウム（１０ミリモル、１．３８ｇ）を添加した。混合物を８０℃に８時間加熱した。濾過および真空乾燥後、主題化合物（２．２ｇ）を回収した。
段階Ｂ　アンチ−およびシン−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２７１】
【化７７】
2004510712.tif 000086
【０２７２】
段階Ａの生成物（２３１ｍｇ、１ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ）の懸濁物（２０ｍＬの酢酸中）を５５ｐｓｉで８時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。主題化合物は定量的収率で得た（ａｎｔｉ−およびシン−；３．６７：１）。２種の異性体はシリカ上分取薄層クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）またはアルミナ上分取薄層クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により分割した。
【０２７３】
実施例６８
【０２７４】
【化７８】
2004510712.tif 000087
【０２７５】
アンチ−２−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロ
インドリジン
Ｋｉ＝０．２ｎＭ
アンチ−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例６６の生成物、４６ｍｇ、０．１９９ミリモル）を酢酸（０．１８５ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（０．７４ｍＬ）と混合した。混合物を１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。３−ピペリジニルプロパニルクロリド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１９９ミリモル）およびナトリウムメトキシド（６０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。乾燥、濃縮後、残留物の分取薄層クロマトグラフィーにより主題化合物（２２ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
実施例６９
【０２７７】
【化７９】
2004510712.tif 000088
【０２７８】
シン−２−［４−（３−ピペリジニルプロパンオキシ）フェニル］オクタヒド
ロインドリジン
Ｋｉ＝０．２ｎＭ
シン−２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例６７の生成物、２３ｍｇ、０．１ミリモル）を酢酸（０．０９ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（０．３７ｍＬ）と混合した。混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。３−ピペリジニルプロパニルクロリド塩酸塩（２０ｍｇ、０．１ミリモル）およびナトリウムメトキシド（６０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮すると、主題化合物（３２ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例７０
【０２８０】
【化８０】
2004510712.tif 000089
【０２８１】
アンチ−２−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝７９２ｎＭ
段階Ａ　２−（２−メトキシフェニル）インドリジン
【０２８２】
【化８１】
2004510712.tif 000090
【０２８３】
２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１０ミリモル、２．２９ｇ）および２−ピコリン（１０ミリモル、０．９８６ｍＬ）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）を８時間還流加熱した。沈殿物を回収し、熱水（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１０ミリモル、１．３８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で３日間加熱した。濾過および真空乾燥後に、主題化合物（１．４ｇ）を与えた。
段階Ｂ　アンチ−２−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２８４】
【化８２】
2004510712.tif 000091
【０２８５】
段階Ａの生成物（２．３１ミリモル、５１７ｍｇ）の溶液（７５ｍｌの酢酸中）に酸化白金（ＩＶ）（２６ｍｇ、５質量％）を添加した。混合物を５０ｐｓｉで８時間水素化し、そこで反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中１０％メタノール（２Ｎのアンモニア）で溶出するシリカゲル上クロマトグラフィー後、主題化合物（１５７ｍｇ、３０％）を得た。
【０２８６】
実施例７１
【０２８７】
【化８３】
2004510712.tif 000092
【０２８８】
アンチ−２−［２−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル］オクタヒドロ
インドリジン
Ｋｉ＝３１５ｎＭ
段階Ａ　アンチ−２−（２−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０２８９】
【化８４】
2004510712.tif 000093
【０２９０】
アンチ−２−（２−メトキシフェニル）インドリジン（実施例７０の生成物、０．６１ミリモル、１４０ｍｇ）の溶液（０．６ｍｌの酢酸中）に４８％ＨＢｒ（２．１ｍｌ）を緩徐に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で８時間加熱した。溶媒を真空除去すると主題化合物を与えた。
段階Ｂ　アンチ−２−［２−（３−ピペリジニルプロパンオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０２９１】
【化８５】
2004510712.tif 000094
【０２９２】
段階Ａの生成物（０．６１ミリモル、１４０ｍｇ）、１−ピペリジンプロパニルクロリド（０．６１ミリモル、１２１ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（１．８ミリモル、９９ｍｇ）の混合物（３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を１３０℃で３日間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。次に水（３０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するアルミナ上分取薄層クロマトグラフィーによる精製により主題化合物（６．２ｍｇ）を与えた。
【０２９３】
実施例７２
【０２９４】
【化８６】
2004510712.tif 000095
【０２９５】
アンチ−２−［３−（３−ピペリジニルプロピルオキシ）フェニル］オクタヒ
ドロインドリジン
Ｋｉ＝０．３ｎＭ
段階Ａ　２−（３−メトキシフェニル）インドリジン
【０２９６】
【化８７】
2004510712.tif 000096
【０２９７】
２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１０ミリモル、２．２９ｇ）および２−ピコリン（１０ミリモル、０．９８６ｍＬ）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）を８時間還流加熱した。沈殿した塩を回収し、熱水（５０ｍＬ）に再溶解した。炭酸カリウム（１０ミリモル、１．３８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で３日間加熱した。濾過および真空乾燥により主題化合物（１．３５ｇ）を与えた。
段階Ｂ　２−（３−ヒドロキシフェニル）インドリジン
【０２９８】
【化８８】
2004510712.tif 000097
【０２９９】
段階Ａからの生成物（３．６５ミリモル、０．８１５ｇ）およびナトリウムエタンチオラート（７．３ミリモル、０．７６８ｇ）の混合物（２２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を８０℃で８時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を真空乾燥した。水（２００ｍＬ）を添加し、淡白色固体が形成した。濾過および真空乾燥後、主題化合物（０．４４ｇ）を回収した。
段階Ｃ　２−（３−ピペリジノプロポキシフェニル）インドリジン
【０３００】
【化８９】
2004510712.tif 000098
【０３０１】
段階Ｂの生成物（１．４７ミリモル、３０８ｍｇ）、１−ピペリジンプロパニルクロリド（１．４７ミリモル、２９２ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（４．４１ミリモル、２３８ｍｇ）の混合物（１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を８０℃で８時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。次に水（２５ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発後、主題化合物を回収した。ジクロロメタン中０％〜１００％のメタノール（２．０Ｎのアンモニア）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより主題化合物を与えた。
段階Ｄ　アンチ−２−（３−（３−ピペリジニルプロパンオキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３０２】
【化９０】
2004510712.tif 000099
【０３０３】
段階Ｃの生成物（１．４７ミリモル、４９２ｍｇ）の溶液（７５ｍｌの酢酸中）に酸化白金（ＩＶ）（２５ｍｇ、５質量％）を添加した。混合物を５５ｐｓｉの水素下に８時間置いた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。溶離剤としてヘキサン中１５％酢酸エチルを使用するアルミナ上分取薄層クロマトグラフィーによる精製後主題化合物（１０．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３６（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
下記の化合物はスキーム１２に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離された。
【０３０４】
実施例７３
【０３０５】
【化９１】
2004510712.tif 000100
【０３０６】
トランス−３−［４−（４−ピリジニルエテニル）フェニル］オクタヒドロイ
ンドリジン
Ｋｉ＝６５ｎＭ
実施例１の生成物（０．２８ｇ）、４−ビニルピリジン（０．１１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）の混合物（８ｍＬのアセトニトリル中）を還流温度で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０３５ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例７４
【０３０８】
【化９２】
2004510712.tif 000101
【０３０９】
トランス−３−（４−トリメチルシリルアセチレンフェニル）オクタヒオイン
ドリジン
Ｋｉ＝１５００ｎＭ
実施例１の生成物（０．２８ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（０．２１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ）の混合物（５ｍＬのアセトニトリル中）を密閉管中で、還流温度で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．２２ｇ）を与えた。
【０３１０】
実施例７５
【０３１１】
【化９３】
2004510712.tif 000102
【０３１２】
トランス−３−（４−アセチレンフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１１０５ｎＭ
実施例７４の生成物（０．２１ｇ）および炭酸カリウム（０．０９５ｇ）の混合物（１５ｍＬのメタノール中）を外界温度で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取込み、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮すると、主題化合物（０．１５ｇ）を与えた。
下記の化合物はスキーム１３に従い調製した。生成物は別記されない限り、ラセミ体として単離された。
【０３１３】
実施例７６
【０３１４】
【化９４】
2004510712.tif 000103
【０３１５】
トランス−３−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］オクタヒドロインド
リジン
Ｋｉ＝７７ｎＭ
実施例２２の生成物（０．１４ｇ）、４−ブロモピリジン（０．１０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１０ｇ）の混合物（８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加した。生成された混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．１３ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．４ および ４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６ および ４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
実施例７７
【０３１７】
【化９５】
2004510712.tif 000104
【０３１８】
トランス−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］オクタヒドロイン
ドリジン
Ｋｉ＝１５６４ｎＭ
実施例２２の生成物（０．２ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０９７ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２ｇ）の混合物（８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加した。生成された混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．２ｇ）を与えた。
【０３１９】
実施例７８
【０３２０】
【化９６】
2004510712.tif 000105
【０３２１】
トランス−３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］オクタヒドロイン
ドリジン
Ｋｉ＝２９６ｎＭ
実施例７７の生成物（０．１ｇ）、パラジウム黒（触媒量５モル％）および１，４−シクロヘキサジエン（０．５ｍＬ）の混合物（５．０ｍＬのエタノール中）を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。濾液を真空濃縮すると、主題化合物を与えた。
【０３２２】
実施例７９
【０３２３】
【化９７】
2004510712.tif 000106
【０３２４】
トランス−３−［４−（４−メタンスルホンアミノフェノキシ）フェニル］オ
クタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝４６ｎＭ
０℃の実施例７８の生成物（０．０２ｇ）の溶液（２．０ｍＬのピリジン中）にメタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ）を添加し、反応混合物を外界温度で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、主題化合物（０．００５ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
実施例８０
【０３２６】
【化９８】
2004510712.tif 000107
【０３２７】
トランス−３−［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロ
インドリジン
ＭＨ＋＝３５３
実施例２２の生成物（０．０７ｇ）、３−ニトロベンジルブロミド（０．０７ｇ）および炭酸カリウム（０．０６ｇ）の混合物（８ｍＬのアセトニトリル中）を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．１ｇ）を与えた。
【０３２８】
実施例８１
【０３２９】
【化９９】
2004510712.tif 000108
【０３３０】
トランス−３−［４−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］オクタヒドロ
インドリジン
ＭＨ＋＝３２３
実施例８０の生成物（０．０９ｇ）および塩化錫（ＩＩ）二水和物（０．２ｇ）の混合物（エタノール中）を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに取込み、炭酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮すると主題化合物を与えた。
【０３３１】
実施例８２
【０３３２】
【化１００】
2004510712.tif 000109
【０３３３】
トランス−３−［４−（３−ビス−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フ
ェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１２８ｎＭ
０℃の実施例８１の生成物（０．０８ｇ）の溶液（３．０ｍＬのピリジン中）にメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ）を緩徐に添加し、反応混合物を外界温度で１５時間撹拌した。溶媒を除去すると、主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例８３
【０３３５】
【化１０１】
2004510712.tif 000110
【０３３６】
トランス−３−［４−（３−メタンスルホンアミノベンジルオキシ）フェニル
］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３０８ｎＭ
実施例８２の生成物（０．１ｇ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）の混合物（２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を外界温度で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮すると、主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例８４
【０３３８】
【化１０２】
2004510712.tif 000111
【０３３９】
トランス−３−［４−（３−ピペリジニルメチルプロパルギルオキシ）フェニ
ル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１．８ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−（４−プロパルギルオキシフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３４０】
【化１０３】
2004510712.tif 000112
【０３４１】
実施例２２の生成物（０．６０６ｇ）、プロパルギルブロミド（０．３３１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７７１ｇ）の混合物（１０ｍＬのアセトニトリル中）を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．５５８ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−３−［４−（３−ピペリジニルメチルプロパルギルオキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０３４２】
【化１０４】
2004510712.tif 000113
【０３４３】
段階Ａの生成物、パラホルムアルデヒド（０．６５６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１６ｇ）およびピペリジン（１．３ｍＬ）の混合物（２０ｍＬのジオキサン中）を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離し、塩化アンモニウム飽和溶液（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．２４６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．００（ｍ，１６Ｈ）。
下記の化合物はスキーム１１に従い調製した。別記されない限り、生成物はラセミ体である。
【０３４４】
実施例８５
【０３４５】
【化１０５】
2004510712.tif 000114
【０３４６】
トランス−３−｛４−［２，２’−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート
ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝５１ｎＭ
段階Ａ　２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートピペリジニル）エタノール
【０３４７】
【化１０６】
2004510712.tif 000115
【０３４８】
２−ピペリジンエタノール（２．０ｇ）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３８ｇ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ）の混合物（７７ｍＬのメタノール中）を４５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと塩化アンモニウム飽和溶液との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（３．４２ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−３−｛４−［２，２’−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
【０３４９】
【化１０７】
2004510712.tif 000116
【０３５０】
実施例２２の生成物（１．０ｇ）、段階Ａの生成物（１．５８ｇ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３．０７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１２ｇ）の混合物（３７ｍＬのジクロロメタン中）を外界温度で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（１．８６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．０５（ｍ，２７Ｈ）。
【０３５１】
実施例８６
【０３５２】
【化１０８】
2004510712.tif 000117
【０３５３】
トランス−３−［４−（２，２’−ピペリジニルエトキシ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝９０ｎＭ
実施例８５の生成物（１．８６ｇ）の溶液（２２ｍＬのジクロロメタン中）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、外界温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、水に溶解した。水層を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると主題化合物（１．０３ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．０９（ｍ，１９Ｈ）。
【０３５４】
実施例８７
【０３５５】
【化１０９】
2004510712.tif 000118
【０３５６】
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピペリジニル）エトキシ］フ
ェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝７ｎＭ
実施例８６の生成物（０．１６８ｇ）の溶液（５ｍＬのギ酸中）をｐ−ホルムアルデヒド（０．１ｇ）で処理し、８０℃で７時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．１６８ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．２４（ｍ，１０Ｈ），１．２２−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例８８
【０３５８】
【化１１０】
2004510712.tif 000119
【０３５９】
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−トリフルオロアセチルピペリジニル
）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝７１ｎＭ
実施例８６の生成物（０．１８９ｇ）の溶液（４ｍＬのジクロロメタン中）を無水トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、外界温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にジクロロメタンに溶解した。有機層をＤｏｗｅｘ（Ｒ）５５０Ａ塩基性樹脂で中和し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．２３１ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，０．７Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，０．３Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，０．３Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１．３Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，１．４Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，０．７Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，０．３Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−０．８６（ｍ，１８Ｈ）。
【０３６０】
実施例８９
【０３６１】
【化１１１】
2004510712.tif 000120
【０３６２】
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−トリフルオロエチルピペリジニル）
エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝４７ｎＭ
実施例８８の生成物（０．１３９ｇ）の溶液（２ｍＬのテトラヒドロフラン中）をボラン（１．６４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのボラン）で処理し、６７℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次に４ｍＬの１ＮのＨＣｌに溶解し、１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５％水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．１２８ｇ）を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−０．９８（ｍ，１８Ｈ）。
【０３６３】
実施例９０
【０３６４】
【化１１２】
2004510712.tif 000121
【０３６５】
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−アミジノピペリジニル）エトキシ］
フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝８０ｎＭ
段階Ａ
【０３６６】
【化１１３】
2004510712.tif 000122
【０３６７】
実施例８６の生成物（０．１１５ｇ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（０．１ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．９４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２９１ｇ）の混合物（２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０９４ｇ）を生成した。
段階Ｂ　トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−アミジノピペリジニル）エトキシ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
【０３６８】
【化１１４】
2004510712.tif 000123
【０３６９】
段階Ａの生成物（０．０９４ｇ）の溶液（４ｍＬのジクロロメタン中）を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を外界温度に冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水層をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、更なる精製を伴なわずに主題化合物（０．０５２ｇ）を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０−０．８０（ｍ，２１Ｈ）。
【０３７０】
実施例９１
【０３７１】
【化１１５】
2004510712.tif 000124
【０３７２】
トランス−３−｛４−［２，２’−（Ｎ−メチルピロリジニル）エトキシ］フ
ェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２ｎＭ
実施例２２の生成物（０．５ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジン−２−エタノ−ル（０．４７ｍＬ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ）の混合物（１８ｍＬのジクロロメタン中）を外界温度で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると主題化合物（０．２６６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０３７３】
実施例９２
【０３７４】
【化１１６】
2004510712.tif 000125
【０３７５】
トランス−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒド
ロインドリジン
Ｋｉ＝０．３ｎＭ
段階Ａ　３−ピペリジンプロパノール
【０３７６】
【化１１７】
2004510712.tif 000126
【０３７７】
ピペリジン（２１ｍＬ）に０℃で１−ブロモプロパノール（６．５ｍＬ）を緩徐に添加し、反応混合物を外界温度で１４時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を濾去した。濾液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると主題化合物（１０ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３７８】
【化１１８】
2004510712.tif 000127
【０３７９】
実施例２２の生成物（０．８ｇ），段階Ａの生成物（０．８ｇ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．４ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）の混合物（１０ｍＬのジクロロ−メタン中）を外界温度で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、主題化合物（０．７ｇ）を与えた。
実施例９２はまたスキーム２に従う下記の方法により調製した。
段階Ａ　４’−（３−クロロプロポキシ）アセトフェノン
【０３８０】
【化１１９】
2004510712.tif 000128
【０３８１】
ｐ−ヒドロキシアセトフェノン（１５ｇ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１２ｍＬ）の混合物（２００ｍＬのアセトン中）を炭酸カリウム（１７ｇ）で処理した。混合物を還流温度で１８時間撹拌した。反応物を外界温度に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、主題化合物（２３ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−３−（２−ピリジル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３８２】
【化１２０】
2004510712.tif 000129
【０３８３】
０℃の２−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１９．５ｍＬ）の溶液（２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウムおよび３５ｍＬのメタノール中）に段階Ａの生成物（２３ｇ）（１５ｍＬのメタノール中）を緩徐に添加した。反応混合物を外界温度で２時間撹拌し、沈殿物を濾過により単離し、エタノールから再結晶すると主題化合物（３５ｇ）を与えた。
段階Ｃ　トランス−３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３８４】
【化１２１】
2004510712.tif 000130
【０３８５】
段階Ｂの生成物（１４ｇ）および酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）（１００ｍＬの酢酸中）を５５ｐｓｉで外界温度で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、主題化合物（１４ｇ）を生成した。
段階Ｄ　トランス−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３８６】
【化１２２】
2004510712.tif 000131
【０３８７】
段階Ｃの生成物（１３ｇ）およびピペリジン（５０ｍＬ）を還流温度で１５時間加熱した。反応物を外界温度に冷却し、沈殿物を濾去した。濾液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、主題化合物（７ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，４Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９２の生成物はＤａｉｃｅｌＡＤカラムを使用してクロマトグラフィーにより分割されて、実施例９３および９４の生成物を与えた。
【０３８８】
実施例９３
【０３８９】
【化１２３】
2004510712.tif 000132
【０３９０】
（Ｒ，Ｒ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒ
ドロインドリジン
Ｋｉ＝０．０６ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，４Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
実施例９４
【０３９２】
【化１２４】
2004510712.tif 000133
【０３９３】
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−（３−ピペリジニルプロポキシ）フェニル）オクタヒ
ドロインドリジン
Ｋｉ＝０．０６ｎＭ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．２４（ｍ，１１Ｈ）。
下記の化合物はスキーム２に従い調製した。
【０３９４】
実施例９５
【０３９５】
【化１２５】
2004510712.tif 000134
【０３９６】
トランス−３−（４−アミノフェニル）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３２ｎＭ
段階Ａ　１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３９７】
【化１２６】
2004510712.tif 000135
【０３９８】
１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１１．５ｍＬ）および４−ニトロアセトフェノン（１０ｇ）の混合物（１２０ｍＬの酢酸エチル中）を触媒量のナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％）で処理した。混合物を外界温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水、次に生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶させると、主題化合物（７．２３ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−３−（４−アミノフェニル）オクタヒドロインドリジン
【０３９９】
【化１２７】
2004510712.tif 000136
【０４００】
段階Ａの生成物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を６０ｐｓｉで２４時間水素化し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５５０Ａ塩基性樹脂で処理した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製すると、主題化合物（２．９７ｇ）を与えた。
【０４０１】
実施例９６
【０４０２】
【化１２８】
2004510712.tif 000137
【０４０３】
トランス−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）オクタヒドロイ
ンドリジン
Ｋｉ＝３８０ｎＭ
実施例９５の生成物（０．０８６ｇ）およびｐ−ホルムアルデヒド（０．２ｇ）の混合物（３ｍＬのギ酸中）を８０℃で１時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（６×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、主題化合物（０．０１８ｇ）を与えた。
【０４０４】
実施例９７
【０４０５】
【化１２９】
2004510712.tif 000138
【０４０６】
トランス−３−（４−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒドロイン
ドリジン
Ｋｉ＝４８１ｎＭ
実施例９５の生成物（０．１０６ｇ）およびトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ）の混合物（３ｍＬのジクロロメタン中）をメタンスルホニルクロリド（０．０５７ｍＬ）で処理し、外界温度で３０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、実施例９８の生成物（０．０２４ｇ）と一緒に主題化合物（０．０７ｇ）を与えた。
【０４０７】
実施例９８
【０４０８】
【化１３０】
2004510712.tif 000139
【０４０９】
トランス−３−（４−（ビス−メチルスルホニルアミノ）フェニル）オクタヒ
ドロインドリジン
Ｋｉ＝７８７ｎＭ
実施例９７を参照されたい。
【０４１０】
実施例９９
【０４１１】
【化１３１】
2004510712.tif 000140
【０４１２】
トランス−３−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミド）フェニル
）オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝＞５０００ｎＭ，ＭＳ（ＭＨ＋３０９）
実施例９７の生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（０．０５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）で処理した。混合物を外界温度で１２時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０２８ｇ）を与えた。
下記の化合物をスキーム１４に概説の方法に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離した。
【０４１３】
実施例１００
【０４１４】
【化１３２】
2004510712.tif 000141
【０４１５】
トランス−３−｛４−［４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
ピペリジニルアミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝５１７ｎＭ
実施例９５の生成物（０．１６５ｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２１４ｇ）および４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４４ｇ）の混合物（０．０４／４ｍＬの酢酸／１，２−ジクロロエタン中）を外界温度で１２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（８ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると主題化合物（０．２２２ｇ）を与えた。
【０４１６】
実施例１０１
【０４１７】
【化１３３】
2004510712.tif 000142
【０４１８】
トランス−３−［４−（４−ピペリジニルアミノ）フェニル］オクタヒドロイ
ンドリジン
Ｋｉ＝３１４ｎＭ
実施例１００の生成物（０．１７８ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ（４．５ｍＬのジオキサン中）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．０８ｇ）を与えた。
【０４１９】
実施例１０２
【０４２０】
【化１３４】
2004510712.tif 000143
【０４２１】
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−４−アミノピペリジン）フェ
ニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２４３ｎＭ
実施例１０１の生成物（０．０３５ｇ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）の混合物（２ｍＬのジクロロメタン中）をメタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ）で０℃で１時間処理した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（４ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．０４３ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．７１（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．００（ｍ，１５Ｈ）。
【０４２２】
実施例１０３
【０４２３】
【化１３５】
2004510712.tif 000144
【０４２４】
トランス−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニル）ピペリジニルアミノ）フェニ
ル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝９８ｎＭ
実施例１０２の生成物（０．０１４ｇ）およびｐ−ホルムアルデヒド（０．１ｇ）の混合物（２ｍＬのギ酸中）を８０℃で３時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（６×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．０１４ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６６（ｍ，９Ｈ），２．１１−０．６６（ｍ，１６Ｈ）。
【０４２５】
実施例１０４
【０４２６】
【化１３６】
2004510712.tif 000145
【０４２７】
トランス−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジ
ニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１７７６ｎＭ
実施例１０２の生成物（０．０４７ｇ）およびアセトアルデヒド（０．００７ｍＬ）の混合物（０．００７／１ｍＬの酢酸／１，２−ジクロロエタン中）をトリアセトキリホウ水素化ナトリウム（０．０３７ｇ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０３６ｇ）を与えた。
下記の化合物をスキーム１５に概説の方法に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離した。
【０４２８】
実施例１０５
【０４２９】
【化１３７】
2004510712.tif 000146
【０４３０】
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジニルプロパンアミド）フェニル］オ
クタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１０ｎＭ
実施例９５（０．１３０ｇ）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．１２７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０８１ｇ）および１−ピペリジンプロピオン酸（０．１０４ｇ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（２×１０ｍＬ）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、主題化合物（０．１０７ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．１３（ｍ，１７Ｈ）。
【０４３１】
実施例１０６
【０４３２】
【化１３８】
2004510712.tif 000147
【０４３３】
トランス−３−［４−（Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１．５ｎＭ
実施例１０５の溶液（０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中）をボラン（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。混合物を６８℃で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、２５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水層をジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると、主題化合物（０．０２６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．１０（ｍ，１４Ｈ）。
【０４３４】
実施例１０７
【０４３５】
【化１３９】
2004510712.tif 000148
【０４３６】
Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］プロ
ペンアミド
Ｋｉ＝３２７ｎＭ
実施例９５の生成物（０．１６１ｇ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｍｇ）の混合物（４ｍＬのジクロロメタン中）を３−クロロプロピオニルクロリド（０．０７８ｍＬ）で外界温度で処理した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．１ｇ）を与えた。
【０４３７】
実施例１０８
【０４３８】
【化１４０】
2004510712.tif 000149
【０４３９】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フ
ェニル］プロペンアミド
Ｋｉ＝２７７０ｎＭ
実施例１０７の生成物（０．９５ｇ）および水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、鉱油中６０％分散物）の混合物をヨードメタン（０．０２４ｍＬ）で処理した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０６ｇ）を与えた。
【０４４０】
実施例１０９
【０４４１】
【化１４１】
2004510712.tif 000150
【０４４２】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トランス−オクタヒドロ−３−インドリジニル）フ
ェニル］−３−ピペリジニルプロペンアミド
Ｋｉ＝１ｎＭ
実施例１０８の生成物（０．０５８ｇ）の溶液（１ｍＬのトルエン中）をピペリジン（０．０３ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮すると主題化合物（０．０７６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９２−１０９（ｍ，１７Ｈ）。
【０４４３】
実施例１１０
【０４４４】
【化１４２】
2004510712.tif 000151
【０４４５】
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピペリジルプロピルアミノ）フ
ェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２ｎＭ
実施例１０９の溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）をボラン（０．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。混合物を６８℃で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、２５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水層をジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（０．０６６ｇ）を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．１５（ｍ，１９Ｈ）。
下記の化合物をスキーム１６に概説の方法に従い調製した。
【０４４６】
実施例１１１
【０４４７】
【化１４３】
2004510712.tif 000152
【０４４８】
トランス−３−［４−（Ｎ−４−ピペリジルブタンアミド）フェニル］オクタ
ヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−［４−（Ｎ−４−クロロブタアンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０４４９】
【化１４４】
2004510712.tif 000153
【０４５０】
実施例９５の生成物（０．２８ｇ）の溶液（７ｍＬのジクロロメタン中）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．２７２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１７３ｇ）および４−クロロ酪酸（０．１４０ｍＬ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（２×１０ｍＬ）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮すると、主題化合物を与え、それを更なる精製を伴なわずに使用した。
段階Ｂ　トランス−３−［４−（Ｎ−４−ピペリジルブタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０４５１】
【化１４５】
2004510712.tif 000154
【０４５２】
段階Ａの生成物の溶液（６ｍＬのトルエン中）をピペリジン（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１×４ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると主題化合物（０．０３３ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８６（ｍ，１２Ｈ），１．８０−１．０６（ｍ，２６Ｈ）。
【０４５３】
実施例１１２
【０４５４】
【化１４６】
2004510712.tif 000155
【０４５５】
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝２．１ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−［４−（Ｎ−５−クロロペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０４５６】
【化１４７】
2004510712.tif 000156
【０４５７】
実施例９５の生成物（０．１３４ｇ）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．２７２ｇ）、１−ヒドロキシベントゾトリアゾール（０．０９２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０８３ｇ）および５−クロロバレリン酸（０．０６９ｍＬ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（２×１０ｍＬ）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それを精製せずに使用した。
段階Ｂ　トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０４５８】
【化１４８】
2004510712.tif 000157
【０４５９】
段階Ａの生成物の溶液（６ｍＬのトルエン中）をピペリジン（０．４２ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液（１×４ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると、主題化合物（０．１８１ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．０８（ｍ，１９Ｈ）。
【０４６０】
実施例１１３
【０４６１】
【化１４９】
2004510712.tif 000158
【０４６２】
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンタンアミド）フ
ェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝６３ｎＭ
実施例１１３の生成物（０．１ｇ）および水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、鉱油中６０％分散物）の混合物をヨードメタン（０．０２４ｍＬ）で処理した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０５ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２−０．６９（ｍ，３０Ｈ）。
【０４６３】
実施例１１４
【０４６４】
【化１５０】
2004510712.tif 000159
【０４６５】
トランス−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フ
ェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝９ｎＭ
実施例１１４の生成物（０．０５ｇ）の溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）をボラン（０．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。混合物を６８℃で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、２５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水層をジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると主題化合物（０．００４ｇ）を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．０９（ｍ，１７Ｈ）。
【０４６６】
実施例１１５
【０４６７】
【化１５１】
2004510712.tif 000160
【０４６８】
トランス−３−［４−（Ｎ−５−ピペリジルペンチルアミノ）フェニル］オク
タヒドロインドリジン
Ｋｉ＝０．７ｎＭ
実施例１１３の生成物（０．０４５ｇ）の溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）をボラン（３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。混合物を６８℃で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、２５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水層をジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると、主題化合物（０．０１５ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）δ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
下記の化合物をスキーム１７に概説した方法に従い調製した。生成物は別記されない限りラセミ体として単離した。
【０４６９】
実施例１１７
【０４７０】
【化１５２】
2004510712.tif 000161
【０４７１】
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝４ｎＭ
段階Ａ
【０４７２】
【化１５３】
2004510712.tif 000162
【０４７３】
実施例１１７の生成物（０．１４３ｇ）およびピペリジン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ）および３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（６ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０６４ｇ）を与えた。
段階Ｂ　トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニルアミノ）フェニル］オクタヒドロインドリジン
【０４７４】
【化１５４】
2004510712.tif 000163
【０４７５】
段階Ａの生成物（０．０６４ｇ）の溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を１２時間外界温度で撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で中和し、ジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると主題化合物（０．０１７ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．１１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．１９−１．０８（ｍ，２２Ｈ）。
【０４７６】
実施例１１８
【０４７７】
【化１５５】
2004510712.tif 000164
【０４７８】
トランス−３−［４−（３−ピペリジルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル］オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝６１ｎＭ
実施例１１７の生成物（０．００９ｇ）の溶液（１ｍＬのメタノールおよび０．００８ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中）をトリメチルシリルジアゾメタン（０．０２２ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）で処理した。混合物を１２時間外界温度で撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．００７ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．４０（ｍ，１７Ｈ）。
【０４７９】
実施例１１９
【０４８０】
【化１５６】
2004510712.tif 000165
【０４８１】
トランス−３−［４−（ビニルスルホニルアミノ）フェニル］オクタヒドロイ
ンドリジン
Ｋｉ＝＞５０００ｎＭ，ＭＳ（ＭＨ＋３４３）
実施例９５の生成物（０．２５２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）の混合物（６ｍＬのジクロロメタン中）を２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（０．１２２ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．２０６ｇ）を与えた。
【０４８２】
実施例１２０
【０４８３】
【化１５７】
2004510712.tif 000166
【０４８４】
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル］アミドフェニ
ル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１１ｎＭ
実施例１１９の生成物（０．０６８ｇ）の溶液（１ｍＬのトルエン中）をピペリジン（０．０４ｍＬ）で処理した。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、外界温度に冷却し、ジクロロメタンおよび塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（０．０６５ｇ）を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．０７（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．１０（ｍ，１９Ｈ）。
【０４８５】
実施例１２１
【０４８６】
【化１５８】
2004510712.tif 000167
【０４８７】
トランス−３−｛４−［（２−ピペリジルエチル）スルホニル−Ｎ−メチルア
ミノ］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝１９ｎＭ
実施例１２０の生成物（０．０３６ｇ）の溶液（１ｍＬのメタノールおよび０．０１８ｍＬのジイソプロピルエチルアミン中）をトリメチルシリルジアゾメタン（０．０５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）で処理した。混合物を外界温度で１２時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、主題化合物（０．０２ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１６Ｈ）。
【０４８８】
実施例１２２
【０４８９】
【化１５９】
2004510712.tif 000168
【０４９０】
トランス−３−｛４−［（２−ピロリジルエチル）スルホニルアミノ］フェニ
ル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝５３４ｎＭ
実施例１２０の生成物（０．０６８ｇ）の溶液（１ｍＬのトルエン中）をピロリジン（０．０６２ｍＬ）で処理した。混合物を１０５℃で１時間撹拌した。混合物を外界温度に冷却し、ジクロロメタンおよび塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製すると、主題化合物（０．０４６ｇ）を生成した。
下記の化合物をスキーム１８に概説の方法に従い、調製した。生成物を別記されない限りラセミ体として単離した。
【０４９１】
実施例１２３
【０４９２】
【化１６０】
2004510712.tif 000169
【０４９３】
トランス−３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタン−１−オール］フェニ
ル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝８０３ｎＭ
トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジン（実施例１、０．４２ｇ）の溶液（８ｍＬのテトラヒドロフラン中）をｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍＬ、シクロヘキサン中２．０Ｍ）で−７８℃で処理し、４５分間撹拌した。次に混合物をｐ−クロロベンズアルデヒド（０．３１６ｇ）（８ｍＬのテトラヒドロフラン中）で−７８℃で処理し、３０分間撹拌した。混合物を放置して外界温度に暖め、塩化アンモニウム飽和溶液（８ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると主題化合物（０．４１５ｇ）を収集した。
【０４９４】
実施例１２４
【０４９５】
【化１６１】
2004510712.tif 000170
【０４９６】
トランス−３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタン−１−オキソ］フェニ
ル｝オクタヒドロインドリジン
Ｋｉ＝３６８ｎＭ
実施例１２３の生成物（０．１ｇ）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）を酸化マンガン（ＩＩ）（０．２５０ｇ）で処理し、外界温度で７２時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると主題化合物（０．０７８ｇ）を与えた。
【０４９７】
実施例１２５
【０４９８】
【化１６２】
2004510712.tif 000171
【０４９９】
トランス−３−｛４−［（４−クロロベンリル］フェニル｝オクタヒドロイン
ドリジン
Ｋｉ＝６５５ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−｛４−［（４−（１−メチルスルホニルオキシ）−クロロベンジル）］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
【０５００】
【化１６３】
2004510712.tif 000172
【０５０１】
実施例１２４の生成物（０．１３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ）の混合物（４ｍＬのジクロロメタン中）をメタンスルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ）で外界温度で処理した。混合物を１０分間撹拌し、次に濃縮すると、粗生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。
段階Ｂ　トランス−３−｛４−［（４−クロロベンジル］フェニル｝オクタヒドロインドリジン
【０５０２】
【化１６４】
2004510712.tif 000173
【０５０３】
段階Ａの生成物（０．１６ｇ）の溶液（４ｍＬのテトラヒドロフラン中）を水素化アルミナムリチウム（０．０５ｇ）で処理し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を水（４ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると主題化合物（０．０４ｇ）を与えた。
実施例１２８〜１３６、表５およびスキーム１９に対する概括的方法
実施例９５の生成物（１．０当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４当量）の混合物（０．０２８／３ｍＬの酢酸／１，２−ジクロロエタン中）を適当な芳香族アルデヒド（１．１当量）で処理した。混合物を外界温度で２時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると主題化合物を生成した。
【０５０４】
【表１０】
2004510712.tif 000174
【０５０５】
【表１１】
2004510712.tif 000175
【０５０６】
【表１２】
2004510712.tif 000176
【０５０７】
実施例１３６
【０５０８】
【化１６５】
2004510712.tif 000177
【０５０９】
オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン
Ｋｉ＝７．５ｎＭ
段階Ａ　トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジンＨＣｌ
【０５１０】
【化１６６】
2004510712.tif 000178
【０５１１】
主題化合物を米国特許第４，６８３，２３９号明細書；実施例１に従って調製した。エナンチオマーとして純粋な化合物を米国特許第４，６８３，２３９号明細書；実施例８、パートｂに記載のように適当なジ−パラ−トルオイル−酒石酸を使用する主題化合物の分割により調製することができる。
段階Ｂ　オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］インドリジン
【０５１２】
【化１６７】
2004510712.tif 000179
【０５１３】
無水窒素（ｄｒｙ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ）下で４−メルカプトピリジン（０．４２２ｇ）（２０ｍＬのｎ−ブタノール中）を６０％水素化ナトリウム（０．１５８ｇ）で処理し、外界温度で１時間撹拌した。この混合物に段階Ａの生成物（１．０６ｇ、遊離塩基）のｎ−ブタノール溶液（５ｍＬ）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３７ｇ）を添加した。合わせた混合物を還流温度で２０時間加熱し、そこでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ）の更なる量を添加した。更に６時間加熱後、反応混合物を外界温度に冷却し、溶媒を蒸発させると油を与えた。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。有機部分を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製すると主題化合物（０．７１ｇ）を与えた。
段階Ｂの代替法
５０％水素化ナトリウム（１．０１ｇ）を、油がなくなるまでヘキサンで洗浄し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させた。次にこの懸濁物に４−メルカプトピリジン（３．２３ｇ）（３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を添加した。ガス放出が終結したら、段階Ａの生成物（５．７ｇ、遊離塩基）の溶液（２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）、次に酸化第一銅（１．４５ｇ）を添加した。合わせた混合物を還流下で１８時間加熱し、次に追加の４−メルカプトピリジン（１．５７ｇ）（１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミド中）および５０％水素化ナトリウム（０．６８５ｇ）（添加の前にヘキサンで洗浄）で処理した。更に１８時間加熱を継続し、次に溶媒を減圧下除去した。残留物をジエチルエーテルと水間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メチルエチルケトン／ヘキサン）により精製すると、主題化合物（３．２ｇ）を与えた。この物質を７０％過塩素酸（１．９ｍＬ）で処理すると、吸湿性の固体を与え、これを真空乾燥し、メタノールから再結晶すると、主題化合物（二−過塩素酸塩）（３．８９ｇ），ｍ．ｐ．２４４．５〜２４５．５℃を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１４】
実施例１３６の生成物をジエチルアミン（０．１％）含有のヘキサン／ｉ−プロパノール（９５／５）で溶離するＤａｉｃｅｌ　ＡＤカラムを使用するクロマトグラフィーにより分割するとエナンチオマーを与えた。
【０５１５】
実施例１３７
【０５１６】
【化１６８】
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【０５１７】
（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］イ
ンドリジン
Ｋｉ＝３．８ｎＭ
実施例１３８
【０５１８】
【化１６９】
2004510712.tif 000181
【０５１９】
（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−３−［４−（４−ピリジニルチオ）フェニル］イ
ンドリジン
Ｋｉ＝１００ｎＭ
実施例１４０
【０５２０】
【化１７０】
2004510712.tif 000182
【０５２１】
３−［４−（ピペリジニルプロポキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ
リジン
Ｋｉ＝０．６ｎＭ
段階Ａ　４−（３−クロロポロポキシ）ヨードベンゼン
【０５２２】
【化１７１】
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【０５２３】
４−ヨードフェノール（２０ｇ）、３−クロロ−１−ブロモプロパン（１８ｍＬ）および炭酸カリウム（３８ｇ）の懸濁物（２５０ｍＬのアセトン中）を１６時間還流加熱し、放置して室温に冷却した。懸濁物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物の蒸留（５〜１０ｍｍＨｇ、２１０℃）により白色結晶の固体（２２ｇ）として主題化合物を与えた。
段階Ｂ　４−ピペリジニルプロポキシヨードベンゼン
【０５２４】
【化１７２】
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【０５２５】
段階Ａの生成物（５ｇ）、ピペリジン（２．２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．７ｇ）およびヨウ化カリウム（０．１４ｇ）の懸濁物（３０ｍＬのｎ−ブタノール中）を１０５℃の浴中で１８時間加熱した。生成された混合物を放置して室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残留物の蒸留（５ｍｍＨｇ、２６０℃）により白色結晶固体（４．８ｇ）として主題化合を与えた。
段階Ｃ
段階Ｂの生成物（０．３４５ｇ）（１０ｍＬのジエチルエーテル中）を窒素下で、炎で乾燥したフラスコ中に入れ、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。混合物を−７８℃で４５分間、そして０℃で５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。次にこの溶液に実施例１３９の生成物（０．１２５ｇ）（３ｍＬのＥｔ２Ｏ中）を添加した。合わせた混合物を低温で３０分間、−２０℃で１５分間撹拌し、次に外界温度に暖めた。
【０５２６】
第２のフラスコに三塩化アルミナム（０．１３４ｇ）（１ｍＬのジエチルエーテル中）を入れた。次にこの懸濁物を第３のフラスコ中の水素化アルミナムリチウム（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液に添加し、それを次に前記の反応混合物に添加した。合わせた混合物を１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で処理し、６０分間撹拌し、濾過した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、主題化合物（０．２４ｇ）を与えた。ＭＳ（ＭＨ＋３２９．２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７ および ６．３２Ｈｚ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３９−２．００（ｍ，１４Ｈ）。
【０５２７】
生物学的方法
インビトロ
ヒトのヒスタミン受容体による細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の融合性単層を含む１０ｃｍの組織培養皿をトランスフェクションの２日前に分割した。滅菌法を使用して、培地を除去し、トリプシンの添加により細胞を皿から離した。次に細胞の１／５を新規の１０ｃｍの皿に入れた。細胞は１０％ウシ胎児の血清を含むイーグルの最少必須培地中５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター内で生育させた。２日後に、細胞は約８０％融合性であった。これらをトリプシンにより皿から取り出し、臨床遠心機中でペレットにした。次にペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、電極（Ｂｉｏ−Ｒａｄ＃１６５−２０８８）間に０．４ｃｍの隙間を空けてエレクトポレーション用キュベットに移した。１マイクログラムのスーパーコイルＨ３受容体のｃＤＮＡを細胞に添加し、混合した。エレクトポレーションの電圧は０．２５ｋＶに設定し、キャパシタンスは９６０μＦに設定した。エレクトポレーション後、細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈し、４個の１０ｃｍの皿に入れた。エレクトポレーションの効率の変動性のために、４種の異なる濃度の細胞を入れた。使用した比率は１：２０、１：１０、１：５であり、残りの細胞を第４の皿に添加した。細胞を２４時間回復させ、次に選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む完全培地）を添加した。１０日後、皿を細胞の生存コロニーにつき分析した。十分に分離されたコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を単離して試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞が、アデニル酸シクラーゼの阻害に有効なカプリングをもたらすためにそれが使用された。ヒスタミンに対する反応において、アデニル酸シクラーゼのもっとも元気な阻害を与えたクローンを更なる研究に使用した。
［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体−発現ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭのトリスＨＣｌ／０．５ｍＭのＥＤＴＡ中にホモジナイズした。８００ｇのスピンからの上澄み液を回収し、３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭのトリス／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に再ホモジナイズした。膜を２５℃で４５分間０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン、プラス／マイナス試験化合物とともにインキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維のフィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）上の急速濾過、次に氷冷バッファーによる４回の洗浄により回収した。フィルターを乾燥し、４ｍＬのシンチレーション用カクテルに添加し、次に液体シンチレーション計数機上で計数した。非特異的結合は１０μＭのヒスタミンにより規定された。ｐＫｉ値は８００ｐＭのＫｄに基づいて計算し、８００ｐＭのリガンド濃度（「Ｌ」）は下記の式
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（Ｋｄ））
に従って計算した。
インビボ
ラットにおけるＨ３受容体拮抗剤の経口吸収および血液−脳関門透過プロファイルの説明
１回のボーラス経口投与後の様々なＨ３受容体拮抗剤の血液−脳関門透過プロファイルおよび動力学を決定するためにラットのインビボの系を使用する。
【０５２８】
雌のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　Ｒａｔｓ（〜３００グラムの体重）を協会の基準に従って飼育し、研究の前に少なくとも７日間環境に順応させる。各Ｈ３拮抗剤を経口投与のために１ｍｇ／ｍＬの濃度で０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース中に調製する。試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１回経口投与として８匹の各動物に投与する。残りの投与液を分析用に保有する。８匹に最初の各群から２匹をｔ＝１、６、２４、４８時間にＣＯ２窒息により安楽死させる。各動物を安楽死後、０．１ｍＬのその血液を心穿刺により採取し、頭蓋骨切開によりその脳を切除し、ドライアイス上の前以て秤量した５０ｍＬの円錐管中に入れた。血液を０．３ｍＬの６％トリクロロ酢酸に添加し、酸性化された試料を渦巻き撹拌し、次に遠心分離した（微量遠心分離機で１４，０００ｒｐｍで５分間）。透明な上澄み液を分析のために保留した。凍結脳を秤量し、６％トリクロロ酢酸中にホモジナイズし（３ｍＬ／組織の湿潤重量１ｇ）、次に遠心分離した。透明な上澄み液を分析用に保留した。血液および脳の試料からの上澄み液を選択的反応モニター（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用する質量分光検出を伴なう液体クロマトグラフィーにより分析する。ＬＣ法はＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ　Ｐｏｌａｒ　ＲＰカラム（２×５０ｍｍ）および水とアセトニトリル（双方とも酢酸中１％）の直線溶媒勾配を使用する。血液および脳に対するＨ３受容体拮抗剤の濃度対時間のグラフはＬＣ−ＭＳ／ＭＳの結果から作成する。血中または脳内のＨ３受容体拮抗剤の平均滞留時間（ＭＲＴ）は濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の面積に対する最初の瞬間の曲線（ＡＵＭＣ）下の面積の比率から計算される：ＡＵＭＣ／ＡＵＣ。血液脳関門指数はＡＵＣ脳／ＡＵＣ血液のｌｏｇから計算される。
その他の態様
本発明の特徴物および利点は本発明に関する考察、実施例、態様および特許請求の範囲を考慮することにより、当業者に明白であろう。本発明はまた、本発明の重要な特徴物および利点に関する、そして当業者の能力の範囲内の、本明細書の開示物に基づいた変更物および適応物を想定している。
【国際公開パンフレット】
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2004510712.tif 000349
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510712.tif 000350
【国際調査報告】
2004510712.tif 000351
2004510712.tif 000352
2004510712.tif 000353