(57)【要約】本発明は、患者におけるグルタミン酸受容体機能の強化に有用で、それゆえ精神障害および神経障害等の幅広い状態の処置に有用な、式：【化１】2004529978.tif 000066で示される特定のシクロアルケニルスルホンアミド誘導体を提供する。
2004529978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
2004529978.tif 000062
［式中、
ｐは１または２の整数を表し；
Ｒ1は、置換されていないまたは置換された芳香族基、または置換されていないまたは置換されたヘテロ芳香族基を表し；および
Ｒ2は、(１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ(１−６Ｃ）アルキル、クロロ(１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、置換されていないまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは(１−４Ｃ）アルコキシで置換されたフェニル、または式Ｒ3Ｒ4Ｎで表される基（ここで、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に(１−４Ｃ）アルキルを表するかまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ2が（１−６Ｃ）アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が２−プロピルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
【化２】
2004529978.tif 000063
［式中、
Ｒ20は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；式：（ＣＨ２）ｙＸ1Ｒ9で表される基
（ここに、
ｙは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＲ10、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＮＲ12ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ13であり、
Ｒ9は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式：Ｒ14−（Ｌａ）ｎ−Ｘ2−（Ｌｂ）ｍで表される基
（ここに、
Ｘ2は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯであり、
ＬａおよびＬｂは、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンであり、
ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、
そしてＲ14はハロゲン、ニトロ、シアノ、（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−１０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）−シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル、フェニルおよび式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル基またはヘテロ芳香族基である；
（上記、式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15において、
ｚは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＲ16、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ17  ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ19、Ｎ（ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル）ＣＯまたはＮＲ19ＣＯＯであり、
Ｒ15は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリル、あるいはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはへテロ芳香族基であり、
そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ15およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）を表する］
を表する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ20が、ハロゲン；（１−１０Ｃ）アルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；式：（ＣＨ２）ｙＸ1Ｒ9で表される基
（ここに、
ｙは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＲ10、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＮＲ12ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ13であり、
Ｒ9は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
および式：Ｒ14−（Ｌａ）ｎ−Ｘ2−（Ｌｂ）ｍで表される基
（ここに、
Ｘ2は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯであり、
ＬａおよびＬｂは、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンであり、
ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、
そしてＲ14はハロゲン、ニトロ、シアノ、（１−１０Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、フェニルおよび式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル基である；
（上記、式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15において、
ｚは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＲ16、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ17  ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ19、Ｎ（ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル）ＣＯまたはＮＲ19ＣＯＯであり、
Ｒ15は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、あるいはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはへテロ芳香族基であり、
そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲｌ5およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）
を表する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ20が、式：（ＣＨ２）ｙＸ1Ｒ9で表される基
（ここに、
ｙは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＲ10、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＮＲ12ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ13であり、
Ｒ9は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
および式：Ｒ14−（Ｌａ）ｎ−Ｘ2−（Ｌｂ）ｍで表される基
（ここに、
Ｘ2は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯまたはＮＨＣＯであり、
ＬａおよびＬｂは、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンであり、
ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、
そしてＲ14はハロゲン、（１−１０Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、フェニルおよび式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル基である；
（上記、式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15において、
ｚは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＲ16、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ17、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ19、Ｎ（ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル）ＣＯまたはＮＲ19ＣＯＯであり、
Ｒ15は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、あるいはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはへテロ芳香族基であり、
そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲｌ5およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）を表する］
を表する、請求項５記載の化合物。.
【請求項７】
Ｒ20がＲ14−(Ｌa)Ｎ−Ｘ2−(Ｌb)mを表する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
（Ｌa)Ｎ−Ｘ2−(Ｌb）mが結合、ＣＯＮＨ、またはOを表する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ14が、１または２のフルオロ；クロロ、シアノ；（１−４Ｃ）アルキル；トリフルオロメチルで置換されたフェニル；および（ＣＨ２）zＸ3Ｒ15（ここで、ｚは０または２、Ｘ3はＮＲ16、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２を表し、Ｒ15は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル(１−４Ｃ）アルキル、またはハロ(１−４Ｃ）アルキルを表し、およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素または(１−４Ｃ）アルキルを表する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
[２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン；
(２−{４−[(３、５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン；
２−{[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリル；
[(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}アミン；
(２−{４−[(３、５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン；
[２−(４−クロロフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン；および
[２−(３、５−ジフルオロフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン；
またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物。.
【請求項１２】
有効量の式：
【化３】
2004529978.tif 000064
［式中、
ｐは１または２の整数を表し；
Ｒ1は、置換されていないまたは置換された芳香族基、または置換されていないまたは置換されたヘテロ芳香族基を表し；および
Ｒ2は、(１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ(１−６Ｃ）アルキル、クロロ(１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、置換されていないまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは(１−４Ｃ）アルコキシで置換されたフェニル、または式Ｒ3Ｒ4Ｎで表される基（ここで、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に(１−４Ｃ）アルキルを表するかまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、患者に投与することを含む、該患者におけるグルタミン酸受容体機能を強化する方法。
【請求項１３】
有効量の式：
【化４】
2004529978.tif 000065
［式中、
ｐは１または２の整数を表し；
Ｒ1は、置換されていないまたは置換された芳香族基、または置換されていないまたは置換されたヘテロ芳香族基を表し；および
Ｒ2は、(１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ(１−６Ｃ）アルキル、クロロ(１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、置換されていないまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは(１−４Ｃ）アルコキシで置換されたフェニル、または式Ｒ3Ｒ4Ｎで表される基（ここで、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に(１−４Ｃ）アルキルを表するかまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、患者に投与することを含む、アルツハイマー病；年齢に関連する痴呆症；加齢による記憶障害；鬱；注意力欠如障害；注意欠陥多動性障害；精神病；精神病に関連する認識欠損；薬物誘発性の精神病、パーキンソン病、または患者における発作を処置する方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
グルタミン酸受容体機能の強化のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病；アルツハイマー病；年齢に関連する痴呆症；加齢による記憶障害；鬱；注意力欠如障害；注意欠陥多動性障害；精神病；精神病に関連する認識欠損；薬物誘発性の精神病、パーキンソン病、または患者における発作を処置するための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のシクロアルケニルスルホンアミド誘導体を用いたグルタミン酸受容体の機能の増強に関する。また、本発明は新規スルホンアミド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の中枢神経系(ＣＮＳ)では、送達(sending)ニューロンにより放出される神経伝達物質と、受容(receiving)ニューロン上の表面受容体との間の、受容ニューロンを励起させる相互作用により、神経刺激の伝達は調節されている。ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ-グルタメートは、哺乳類における最も主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)と呼ばれている。グルタメートに応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体(ＥＡＡ受容体)と呼ばれている。WatkinsおよびEvans,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981)、Monaghan、BridgesおよびCotman,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)、Watkins、Krogsgaard-LarsenおよびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990年)を参照のこと。興奮性アミノ酸は、長期増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発達、運動の調節、呼吸、心血管制御および感覚による知覚などの種々の生理的過程で機能しており、生理的に非常に重要である。
【０００３】
興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般的な型に分類される。ニューロンの細胞膜中のカチオンチャンネルの開口に直接共役している受容体は、「イオンチャンネル型(ionotropic)」と呼ばれる。この型の受容体は、選択的アゴニストであるＮ-メチル-Ｄ-アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチルイソオキサゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)の脱分極作用により規定される、少なくとも３つのサブタイプに分けられている。２つ目の一般的な型の受容体は、Ｇタンパク質または二次メッセンジャーと共役する「代謝調節型(metabotropic)」興奮性アミノ酸受容体である。この第２の型は、ホスホイノシチド加水分解の増加、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加または減少、イオンチャンネル機能の変化へ通じる、複合二次メッセンジャー系と共役している。(SchoeppおよびConn、Trends in Pharmacol.Sci.,14,13(1993))。両方の型の受容体とも、興奮経路を通る通常のシナプス伝達を媒介するだけでなく、発生および生涯を通じてシナプス連絡の改変に関与している。(Schoepp,BockaertおよびSladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990)；McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41(1990))。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体は、ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質サブユニットから組み立てられているのに対し、カイニン酸受容体は、ＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７ならびに、ＫＡ-１およびＫＡ-２のサブユニットから成る。(WongおよびMayer、Molecular Pharmacology,44:505〜510,1993)。これらのサブユニットが、天然状態でどのように連結されているかはまだ不明である。しかしながら、各サブユニットの特定のヒト変異体の構造は解明されており、個々のサブユニット変異体を発現する細胞系がクローン化され、それらと結合するか、または相互作用するため、その機能を変調できる化合物を同定するよう設計された試験系に組み込まれている。このように、欧州特許出願、公開番号第EP-A2-0574257号には、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂが開示されている。欧州特許出願、公開番号第EP-A1-0583917号には、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂが開示されている。
【０００５】
ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体に特有な性質の一つは、グルタメートに対する迅速な不活性化および脱感作である。(YamadaおよびTang,The Journal of Neuroscience,1993年9月,13(9):3904〜3915およびKathryn M.Partin,J.Neuroscience,1996年11月1日,16(21):6634〜6647)。迅速な脱感作および不活性化の生理的な関係があるとしても、完全には理解されていない。
【０００６】
ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体のグルタメートに対する迅速な脱感作および不活性化が、特定の化合物を用いて阻害され得ることが知られている。しばしば、これらの化合物のこの作用は、別の呼び方で、受容体の「増強」と呼ばれる。ＡＭＰＡ受容体機能を選択的に強化するそのような化合物の一つには、シクロチアジドがある。(Partinら、Neuron,第11巻,1069〜1082,1993)。
【０００７】
ＡＭＰＡ受容体の増強は、種々の動物試験において記憶を改善することが示されている。(Staubliら、Proc. Natl. Acad. Sci.,Vol.91,pp 777-781,1994,NeurobiologyおよびAraiら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、278：627-638,1996)。
【０００８】
加えて、動物におけるグルタミン酸受容体の機能を増強する特定のスルホンアミドは、以下の国際特許出願公開公報に開示されている：
1998年8月6日に公開されたWO 98/33496；1999年9月2日に公開されたWO 99/43285；2000年2月10日に公開されたWO 00/06539；WO 00/06537、WO 00/06176、WO 00/06159、WO 00/06158、WO 00/06157、WO 00/06156、WO 00/06149、WO 00/06148およびWO 00/06083； 2000年11月9日に公開されたWO 00/66546、2001年11月29日に公開されたWO 01/00056および2001年1月14日に公開されたWO 01/42203。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2004529978.tif 000003
［式中、
ｐは１または２の整数を表し；
Ｒ1は、置換されていないまたは置換された芳香族基、または置換されていないまたは置換されたヘテロ芳香族基を表し；および
Ｒ2は、(１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ(１−６Ｃ）アルキル、クロロ(１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、置換されていないまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは(１−４Ｃ）アルコキシで置換されたフェニル、または式Ｒ3Ｒ4Ｎで表される基（ここで、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に(１−４Ｃ）アルキルを表するかまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるグルタミン酸受容体の活性を増強させる方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者における認知障害を処置する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者における鬱病を処置する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるアルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【００１４】
加えて、本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者における精神病、または精神病と関連のある認知障害を処置する方法をさらに提供する。
【００１５】
その他の側面に基づき、本発明はグルタミン酸受容体の機能を増強させるための医薬品の製造のための式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
加えて、本発明はグルタミン受容体の機能を増強させるための、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、式Ｉの化合物の新規中間体および合成方法を包含する。
【００１９】
本明細書中において、「グルタミン酸受容体機能を増強する」という用語は、例えばＡＭＰＡ受容体などのグルタミン酸受容体のグルタメートまたはアゴニストに対する反応性のあらゆる増加を意味し、これにはグルタメートに対するＡＭＰＡ受容体の迅速な脱感作または不活性化の阻害を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
多種多様な状態が、式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩により、グルタミン酸受容体の機能の増強剤としての作用によって処置されるか、あるいは予防できる。そのような状態には、精神医学的および神経学的障害、例えば認知障害、およびアルツハイマー病などの神経変性障害、年齢に関連した痴呆症、自閉症に起因する認識欠損、Down章句尾群および小児期に発症する他の中枢神経系の障害、電気ショック療法語の認識欠損、運動障害、例えば遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、ジストニア、痙縮およびパーキンソン病など、薬物誘導状態の反転(reversal)(コカイン、アンフェタミン、アルコール誘導状態等)、鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、精神病、精神病に関連した認知欠損、薬物誘導による精神病、化学療法による認識欠損、肥満症、発作および性的不全のようなグルタメート機能低下に関連した状態が含まれる。また、式Ｉの化合物は、記憶(短期および長期の両方)および学習能力を高めるのに有用な場合がある。本発明は、これらの各症状の処置における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明には、式Ｉによって規定される化合物の製薬的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物は十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基または両方の官能基を有することができ、したがって、多くの有機および無機の塩基、および無機および有機の酸のいずれかと反応して、製薬的に許容される塩を形成できる。
本明細書中で用いる用語「製薬的に許容される塩」とは、上記式の化合物の塩であって、生物に対して実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩には、本発明の化合物を、製薬的に許容される無機または有機の酸、または有機または無機の塩基と反応させることによって製造される塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られる。そのような塩には、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)に挙げられている製薬的に許容される塩が含まれ、それらは当業者には周知である。
酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。そのような製薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、ブチン-1,4-二酸、ブチン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシン-1,6-二酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、フタル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、p-ブロモベンゼンスルホン酸塩、p-クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩(tartarate)などがある。好ましい製薬的に許容される酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸などの無機酸と形成される塩、並びにマレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸などの有機酸と形成される塩がある。
【００２２】
塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニウム、またはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導されるものが含まれる。したがって、本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩形態は特に好ましい。
【００２３】
通常、本発明の任意の塩の一部を形成する具体的な対イオンは、塩が全体として製薬的に許容され、対イオンが塩に全体として望ましくない性質を与えない限り、重要な性質ではないことは理解されるべきである。さらに、上記塩は水和物を形成してもよく、あるいは実質的な無水形態で存在し得ることが理解される。
【００２４】
本明細書中で用いる「立体異性体」という用語は、同じ結合によって構成された同じ原子により作られるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を示す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中で用いる「エナンチオマー」という用語は、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書中で用いる「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。さらに、１つのキラル中心でのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称する。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は、等しい割合のエナンチオマーから成る混合物を指す。
【００２５】
本明細書中で用いる「エナンチオマー富化」という用語は、一方のエナンチオマーの量が、他方のものに比べて増加することを指す。達成されたエナンチオマー富化を表現する適当な方法は、以下の式：
【数１】
2004529978.tif 000004
［式中、Ｅ1は第一のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第二のエナンチオマーの量である］
を用いて決められる、エナンチオマー過剰率または「ｅｅ」の概念である。従って、ラセミ混合物中で存在するように２つのエナンチオマーの最初の比が50：50であり、最終比を50：30とするのに充分なエナンチオマー富化を達成する場合には、第一のエナンチオマーに関するｅｅは25％である。しかしながら、最終比が90:10の場合には、第一のエナンチオマーに関するｅｅは80％である。90％より大きいｅｅが好ましく、95％より大きいｅｅが大変好ましく、99％より大きいｅｅが最も好ましい。エナンチオマー富化は、キラルカラムを用いたガスクロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術および方法を用いて、当業者により容易に決定される。適切なキラルカラム、溶出剤およびエナンチオマー対を効果的に分離するのに必要とされる条件の選択は、当業者の知識の範囲内である。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、J. Jacquesら、「Enantiomers、Racemates、and Resolutions」、John WileyおよびSons、Inc.,1981、およびE.L. ElielおよびS.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」,(Wiley-Interscience 1994)、および1998年4月29日に公開された欧州特許出願番号第EP-A-838448号などに開示されているような周知の技術および方法を利用して、当業者が製造できる。分離の例には、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物中のいくつかは、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、多様な立体異性体配置として存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化合物はラセミ化合物、エナンチオマーの混合物および単独のエナンチオマー、同じくジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。このようなラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
本明細書中で「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、キラル中心の特定の配置を示すのに有機化学で通常使用されるように用いる。「Ｒ」(rectus)という用語は、最も低い優先順位の置換基に向い、結合に沿って見た場合に、置換基の優先順位(１番高いものから２番目に低いものへ)が時計回りの関係にあるキラル中心の配置を指す。「Ｓ」(sinister)という用語は、最も低い優先順位の置換基に向い結合に沿って見た場合に、置換基の優先順位(１番高いものから２番目に低いものへ)が反時計回りの関係にあるキラル中心の配置を指す。基の優先順位はその原子番号(原子番号の高いものから低いものへの順番)に基づく。優先順位の部分的な表および立体化学についての論考が、「Nomenclature of Organic Compounds:Principles and Practice」(J.H.Fletcherら編,1974)の第103〜120頁に記載されている。
【００２８】
本明細書中で用いる「芳香族基」という用語はアリールと同じ意味であり、フェニルおよび、1-または2-ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどの多環式芳香族炭素環式の環を含む。
【００２９】
「ヘテロ芳香族基」という用語には、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜６員環、ならびにベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の原子を含む別の５〜６員環と融合された、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環からなる二環式基が含まれる。ヘテロ芳香族基の例は、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(oxadiazoyl)、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルである。
【００３０】
用語「置換されている芳香族またはヘテロ芳香族基」の中で用いられる「置換されている」という用語は、本明細書中において、式Ｉの化合物中に存在する場合、グルタミン酸受容体機能の増強剤としての式Ｉの化合物の機能を阻害しない原子および基から選択される置換基である置換基が、１個またはそれ以上(例えば、１または２個)存在する場合を意味する。
【００３１】
置換されている芳香族基または置換へテロ芳香族基に存在し得る置換基の例としては、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；ヒドロキシ(3-8C)シクロアルキル；オキソ(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：(CH2)yX1R9で表される基
（ここに、
yは0、または1〜4の整数であり、
X1はO、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13であり、
R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキルであるか、あるいはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル ジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル ジメチル-ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表される基が含まれる
（ここに、
X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONHまたはCH=CHであり、
LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、
nおよびmの一方は0または1であり、他方は0であり、
そしてR14はハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)；ハロ(1-10C)アルキル；シアノ(2-10C)アルケニル；フェニル；および式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニルまたはヘテロ芳香族基である
（上記、式：(CH2)zX3R15において、
zは0、または1〜4の整数であり、
X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、
R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、N-(1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、
そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する)）。
【００３２】
用語(1-10C)アルキルには、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルキルおよび(1-4C)アルキルが含まれる。具体的な意義には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルがある。
【００３３】
用語(2-10C)アルケニルには、(3-10C)アルケニル、(2-8C)アルケニル、(2-6C)アルケニルおよび(2-4C)アルケニルが含まれる。具体的な意義には、ビニルおよびプロパ-2-エニルがある。
【００３４】
用語(2-10C)アルキニルには、(3-10C)アルキニル、(2-8C)アルキニル、(2-6C)アルキニルおよび(3-4C)アルキニルが含まれる。具体的な意義には、プロパ-2-イニルがある。
【００３５】
用語(3-8C)シクロアルキルはそのまま、または用語(3-8C)シクロアルキルオキシにおいては、単環式および多環式の基が含まれる。具体的な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンがある。この用語には、(3-6C)シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
本明細書中に用いるように、用語「1〜4の整数」または「1〜3の整数」には、整数1、2、3および4、または整数1、2および3のそれぞれが含まれる。
【００３７】
用語(5-8C)シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００３８】
用語ヒドロキシ(3-8C)シクロアルキルには、ヒドロキシ-シクロペンチル、例えば3-ヒドロキシシクロペンチルが含まれる。
【００３９】
用語オキソ(3-8C)シクロアルキルには、オキソシクロペンチル、例えば3-オキソシクロペンチルが含まれる。
【００４０】
用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」には、その他に規定しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４１】
用語ハロ(1-10C)アルキルには、ハロ(1-6C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、フルオロ(1-10C)アルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル、クロロ(1-6C)アルキルおよびクロロ(1-4C)アルキル、例えばトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびクロロメチルが含まれる。
【００４２】
用語(1-10C)アルコキシには、(1-6C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが含まれる。
【００４３】
用語シアノ(2-10C)アルケニルには、2-シアノエテニルが含まれる。
【００４４】
用語(2-4C)アルキレンには、エチレン、プロピレンおよびブチレンが含まれる。好ましい意義にはエチレンがある。
【００４５】
用語チエニルには、チエン-2-イルおよびチエン-3-イルが含まれる。
【００４６】
用語フリルには、フル-2-イルおよびフル-3-イルが含まれる。
【００４７】
用語オキサゾリルには、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イルおよびオキサゾール-5-イルが含まれる。
【００４８】
用語イソオキサゾリルには、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イルおよびイソオキサゾール-5-イルが含まれる。
【００４９】
用語オキソジアゾールには、[1,2,4]オキソジアロール-3-イルおよび[1,2,4]オキソジアロール-5-イルが含まれる。
【００５０】
用語ピラゾリルには、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イルおよびピラゾール-5-イルが含まれる。
【００５１】
用語チアゾリルには、ピアゾール-2-イル、ピアゾール-4-イルおよびピアゾール-5-イルが含まれる。
【００５２】
用語チアジアゾールイルには、[1,2,4]チアジアゾール-3-イルおよび[1,2,4]チアジアゾール-5-イルが含まれる。
【００５３】
用語イソチアゾリルには、イソピアゾール-3-イル、イソピアゾール-4-イルおよびイソピアゾール-5-イルが含まれる。
【００５４】
用語イミダゾリルには、イミダゾール-2-イル、イミダゾリル-4-イルおよびイミダゾリル-5-イルが含まれる。
【００５５】
用語トリアゾールイルには、[1,2,4]トリアゾール-3-イルおよび[1,2,4]トリアゾール-5-イルが含まれる。
【００５６】
用語テトラゾールイルには、テトラゾール-5-イルが含まれる。
【００５７】
用語ピリジルには、ピリド-2-イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルが含まれる。
【００５８】
用語ピリダジニルには、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリダジン-5-イルおよびピリダジン-6-イルが含まれる。
【００５９】
用語ピリミジルには、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルおよびピリミジン-6-イルが含まれる。
【００６０】
用語ベンゾフリルには、ベンゾフル-2-イルおよびベンゾフル-3-イルが含まれる。
【００６１】
用語ベンゾチエニルには、ベンゾチエン-2-イルおよびベンゾチエン-3-イルが含まれる。
【００６２】
用語ベンズイミダゾリルには、ベンズイミダゾール-2-イルが含まれる。
【００６３】
用語ベンゾオキサゾリルには、ベンゾオキサゾール-2-イルが含まれる。
【００６４】
用語ベンゾチアゾリルには、ベンゾピアゾール-2-イルが含まれる。
【００６５】
用語インドリルには、インドール-2-イルおよびインドール-3-イルが含まれる。
【００６６】
用語キノリルには、キノール-2-イルが含まれる。
【００６７】
用語ジヒドロチアゾリルには、4,5-ジヒドロピアゾール-2-イルが挙げられ、および用語(1-4C)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルには、4-メトキシカルボニル-4,5-ジヒドロピアゾール-2-イルが含まれる。
【００６８】
用語-(1-4C)アルキル(3-8C)シクロアルキルには、以下の式：
【化２】
2004529978.tif 000005
が含まれる。
【００６９】
用語-(1-4C)アルキル芳香族には、以下の式：
【化３】
2004529978.tif 000006
が含まれる。
【００７０】
Ｒ2は、好ましくは(１−6Ｃ）アルキルであり、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、およびブチルが好ましく、２−プロピルがもっとも好ましい.
【００７１】
R9についての意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピロリジニル、モルホリノまたは2-テトラヒドロフリルがある。
【００７２】
R9は、好ましくは(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルである。
【００７３】
R15についての意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、10-カンホリル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、1-(5-ジメチルアミノ)ナフチルおよび2-チエニルがある。
【００７４】
X1は、好ましくはO、CO、CONHまたはNHCOである。
【００７５】
zは、好ましくは0である。
【００７６】
式：(CH2)yX1R9および(CH2)zX3R15で表される基についての具体的な意義には、(1-6C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシを含む、(1-10C)アルコキシ；(3-6C)アルケニルオキシ、例えばプロパ-2-エニルオキシを含む、(3-10C)アルケニルオキシ；(3-6C)アルキニルオキシ、例えばプロパ-2-イニルオキシを含む、(3-10C)アルキニルオキシ；並びに(1-6C)アルカノイル、例えばホルミルおよびエタノイルが含まれる。
【００７７】
yについての具体的な意義の例には、0および1がある。
【００７８】
zについての具体的な意義の例には、0、1、2および3がある。
【００７９】
LaおよびLbは、好ましくはそれぞれ独立してCH2である。
【００８０】
X2は、好ましくは結合、O、NH、CO、CH(OH)、CONH、NHCONHまたはOCH2CONHであり、結合、OおよびCONHであることが特に好ましい。
【００８１】
好ましくは、式：(CH2)yX1R9で表される基は、CHO；COCH3、OCH3；OCH(CH3)2；NHCOR9（ここに、R9はメチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピロリジニルまたはモルホリノである）；CONHR9（ここに、R9はシクロプロピルまたはシクロペンチルである）；NHCOCOOCH3；または2-テトラヒドロフリルメトキシである。
【００８２】
好ましくは、式：(CH2)zX3R15で表される基は、NH2；CH2NH2；(CH2)2NH2；(CH2)3NH2；CONH2；CONHCH3；CON(CH3)2；N(C2H5)2；CH2OH；CH(OH)CH3；CH(OH)CH2CH2；CHO；COCH3；COOH；COOCH3；CH2NHCOOC(CH3)3；(CH2)2NHCOOC(CH3)3；SO2NH2；NHSO2CH3；NHSO2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2NHSO2CH(CH3)2、N(COCH3)2；式：(CH2)2NHSO2R15で表される基
（ここに、R15はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)2CH3、(CH3)3CH3、ベンジル、CH2CF3、2-メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、10-カンホリル、フェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-メトキシフェニル、1-(2-ジメチルアミノ)ナフチルまたは2-チエニルである）；
CH(OH)CH2NHSO2CH3；(CH2)3NHSO2CH(CH3)2；COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3；COCH2NHSO2CH3；(CH2)2NHCOR15である
（ここに、R15はCH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、ベンジル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-チエニル、CH=CH、CH=CHCN、OCH3またはO(CH2)3CH3である）。
【００８３】
(La)n-X2-(Lb)mについての具体的な意義の例は、結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH2、COCH2、COCONH、CH(OH)CH2、CONH、NHCO、NHCONH、CH2O、OCH2、OCH2CONH、CH2NH、NHCH2およびCH2CH2であり、結合、CONHおよびCH2Oであることが特に好ましい。
【００８４】
R14は、好ましくは置換されていることあるフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾールイル、ピリジル、ピリミジルベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基である。
【００８５】
R14についての具体的な例としては、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロ-フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-ヨードフェニル、2,3-ジフルオロ-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、4-シアノフェニル、3-ニトロフェニル、4-ヒドロキシイミノフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、3-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、2-プロパ-2-エニルフェニル、4-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ブロモメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(2-シアノエテニル)フェニル、4-フェニル、2-ホルミルフェニル、3-ホルミルフェニル、4-ホルミルフェニル、2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、2-プロパノイルフェニル、2-(2-メチル-プロパノイル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、2-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、2-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル、2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)フェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-N,N-ジエチルアミノフェニル、4-アミノメチルフェニル、4-(2-アミノエチル)フェニル、4-(3-アミノプロピル)フェニル、4-カルボキシフェニル、4-カルバモイルフェニル、4-N-メチルカルバモイルフェニル、4-N,N-ジメチルカルバモイルフェニル、2-イソプロピルアミノメチルフェニル、4-t-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、4-(2-イソプロポキシ-カルボキサミド)エチルフェニル、4-(2-t-ブトキシカルボキサミド)エチル-フェニル、4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル、4-(2-メタン-スルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル-フェニル、4-(3-イソプロピルスルホニルアミノ)プロピルフェニル、4-(1-(2-(2-プロパン)スルホニルアミノ)プロピル)フェニル、4-(2-プロピルスルホニル-アミノ)エチルフェニル、4-(2-イソプロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(2-ブチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(1-イソプロピル-スルホニルアミノメチル)エチルフェニル、4-(1-ヒドロキシ-2-メタン-スルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-シクロヘキシルスルホニルアミノ)-エチルフェニル、4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)-エチルフェニル、4-(2-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミノ)-エチルフェニル、4-(2-フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-フルオロ-フェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-トリフルオロ-メチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フ��ニル、4-(2-(1-(5-ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-(2-チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-ベンズアミドエチル)-フェニル、4-(2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-フルオロベンズアミド)-エチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(2-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(1-(2-(2-メトキシ-カルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(10-カンフルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(ベンジルスルホニル-アミノ)エチル)フェニル、4-(2-フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、4-メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、4-(N-(t-ブトキシ-カルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、4-(2-(2-チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、チエン-2-イル、5-ヒドロキシ-メチルチエン-2-イル、5-ホルミルチエン-2-イル、チエン-3-イル、5-ヒドロキシメチルチエン-3-イル、5-ホルミルチエン-3-イル、2-ブロモチエン-3-イル、フル-2-イル、5-ニトロフル-2-イル、フル-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、3-ブロモイソオキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、5-トリメチルシリルイソオキサゾール-3-イル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチルイソオキサゾール-3-イル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル、5-(2-ヒドロキシエチル)イソオキサゾール-3-イル、5-アセチルイソオキサゾール-3-イル、5-カルボキシイソオキサゾール-3-イル、5-N-メチルカルバモイルイソオキサゾール-3-イル、5-メトキシカルボニルイソオキサゾール-3-イル、3-ブロモ[1,2,4]オキソジアロール-5-イル、ピラゾール-1-イル、ピアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチルピアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニルピアゾール-2-イル、4-カルボキシピアゾール-2-イル、イミダゾール-1-イル、2-スルフヒドリル-イミダゾール-1-イル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチルテトラゾール-5-イル、2-エチルテトラゾール-5-イル、2-イソプロピル-テトラゾール-5-イル、2-(2-プロペニル)テトラゾール-5-イル、2-ベンジル-テトラゾール-5-イル、ピリド-2-イル、5-エトキシカルボニルピリド-2-イル、ピリド-3-イル、6-クロロピリド-3-イル、ピリド-4-イル、5-トリフルオロ-メチルピリド-2-イル、6-クロロピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-メトキシピラジン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ベンゾチエン-2-イル、ベンゾピアゾール-2-イルおよびキノール-2-イルである。
【００８６】
R1で示される置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基には、置換されていることあるフェニル、フリル、チエニル(例えば3-チエニル)およびピリジル(例えば3-ピリジル)があり、置換されたフェニルが好ましい。
【００８７】
R1で示される置換されていることある(5-8C)シクロアルキル基の例には、置換されていることあるシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあり、シクロヘキシルであることが好ましい。
【００８８】
具体的には、R1は以下の構造の置換基を表する：
【表１】
2004529978.tif 000007
【表２】
2004529978.tif 000008
2-ナフチルまたは以下の式で表される基である：
【００８９】
さらに好ましくは、Ｒ1は、式：
【化４】
2004529978.tif 000009
で示される基を示し、式：
【化５】
2004529978.tif 000010
で示される基がもっとも好ましく、
［式中、
R20は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロ-アルキル；ヒドロキシ(3-8C)シクロアルキル；オキソ(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：(CH2)yX1R9で表される基
（ここに、
yは0、または1〜4の整数であり、
X1はO、S、NHSO2、SO2NH、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13であり、
R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素または(1-10C)アルキルであり、またはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；テトラゾールイル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル-ジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニルジメチル-ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表される基であり
（ここに、
X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONHまたはCH=CH、NHCOであり、
LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、
nおよびmの一方は、0または1であり、他方は0であり、
およびR14は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)；ハロ(1-10C)アルキル；シアノ(2-10C)アルケニル；フェニル；式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニルまたはヘテロ芳香族基である；
（上記、式：(CH2)zX3R15において
zは0、または1〜4の整数であり、
X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、
R15は、水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N-(1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、
そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；および
R21は、水素原子、ハロゲン原子、(1-4C)アルキル基または(1-4C)アルコキシ 基である］。
【００９０】
Ｒ20が、ハロゲン；（１−１０Ｃ）アルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；式：（ＣＨ２）ｙＸ1Ｒ9で表される基
（ここに、
ｙは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＲ10、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＮＲ12ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ13であり、
Ｒ9は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
および式：Ｒ14−（Ｌａ）ｎ−Ｘ2−（Ｌｂ）ｍで表される基
（ここに、
Ｘ2は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯであり、
ＬａおよびＬｂは、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンであり、
ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、
そしてＲ14はハロゲン、ニトロ、シアノ、（１−１０Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、フェニルおよび式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル基である；
（上記、式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15において、
ｚは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＲ16、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ17  ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ19、Ｎ（ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル）ＣＯまたはＮＲ19ＣＯＯであり、
Ｒ15は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、あるいはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはへテロ芳香族基であり、
そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲｌ5およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）
を表する。
【００９１】
Ｒ20は、もっとも好ましくは、式：（ＣＨ２）ｙＸ1Ｒ9で表される基
（ここに、
ｙは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＲ10、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＮＲ12ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ13であり、
Ｒ9は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）；
および式：Ｒ14−（Ｌａ）ｎ−Ｘ2−（Ｌｂ）ｍで表される基
（ここに、
Ｘ2は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯまたはＮＨＣＯであり、
ＬａおよびＬｂは、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンであり、
ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、
そしてＲ14はハロゲン、（１−１０Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、フェニルおよび式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル基である；
（上記、式：（ＣＨ２）ｚＸ3Ｒ15において、
ｚは０、または１〜４の整数であり、
Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＲ16、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＮＲ18ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ17、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ19、Ｎ（ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル）ＣＯまたはＮＲ19ＣＯＯであり、
Ｒ15は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、あるいはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳香族基またはへテロ芳香族基であり、
そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して水素または（１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲｌ5およびＲ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を形成する）を表する。
【００９２】
R20についての具体的な意義の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロペンチル、3-オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、1-ブタノイルアミド、t-ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、2-ピロリジニルカルボキサミド、2-テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロ-プロピルカルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチル-カルボキサミド、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、N-メチルピペラジニル、N-ベンジルピペラジニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、イソオキサゾール-3-イル、ピアゾール-2-イル、テトラゾール-5-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル、4,5-ジヒドロピアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-4-メトキシカルボニルピアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-4-メトキシ-カルボニル-5,5-ジメチルピアゾール-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、ベンゾピアゾール-2-イル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)フェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロ-メチルフェニル、4-(2-シアノエテニル)フェニル、2-ホルミルフェニル、3-ホルミルフェニル、4-ホルミルフェニル、3-アセチル-フェニル、4-アセチルフェニル、4-カルボキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-N,N-ジエチルアミノフェニル、4-アミノメチルフェニル、4-(2-アミノエチル)-フェニル、4-(3-アミノプロピル)フェニル、4-(2-アセチルアミノエチル)-フェニル、4-t-ブトキシカルボキシlアミノエチル)フェニル、4-(2-t-ブトキシカルボキシlアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル、4-(2-メタンスルホニル-アミノエチル)フェニル、4-(2-エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-ブチルスルホニル-アミノエチル)フェニル、4-(2-イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシ-2-メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-ジメチルアミノスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(1-(2-(2-プロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-シクロヘキシルスルホニル-アミノエチル)フェニル、4-(2-フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-フルオロフェニル)スルホニ���アミノエチル)フェニル、4-(2-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(1-(5-ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-(2-チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-ベンズアミドエチル)-フェニル、4-(2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-フルオロベンズアミド)-エチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(2-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(2-チエニル-カルボキサミド)エチル)フェニル、4-カルバモイルフェニル、4-メチル-カルバモイルフェニル、4-ジメチルカルバモイルフェニル、4-(2-(2-メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-メチル-ブタンアミド)エチル)フェニル、ベンジルメチル、ベンズアミド、2-フルオロベンズアミド、3-フルロベンズアミド、4-フルオロベンズアミド、2,4-ジフルオロベンズアミド、3-クロロベンズアミド、4-クロロベンズアミド、4-ブロモベンズアミド、4-ヨードベンズアミド、4-シアノベンズアミド、3-メチルベンズアミド、4-メチルベンズアミド、4-エチルベンズアミド、4-プロピルベンズアミド、4-t-ブチルベンズアミド、4-ビニルベンズアミド、2-トリフルオロメチルベンズアミド、3-トリフルオロメチルベンズアミド、4-トリフルオロメチルベンズアミド、2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、2-メトキシベンズアミド、3-メトキシベンズアミド、4-メトキシベンズアミド、4-ブトキシベンズアミド、4-フェニルフェニル-カルボキサミド、4-ベンジルカルボキサミド、4-フェノキシメチル-カルボキサミド、2-フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、2-フルオロ-ベンジルオキシ、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-フルオロフェニルカルバモイル、4-(1-(2-(2-メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(10-カンフルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-フェニルアセトアミド)-エチル)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、4-(N-t-ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、2-チエニルカルボキサミド、2-フリルカルボキサミド、3-(5-メチル-イソオキサゾリル)カルボキサミド、5-イソオキサゾリルカルボキサミド、2-ベンゾチエニルカルボキサミド、4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾリル)-カルボキサミド、4-ピリジルカルボキサミド、2-(5-ニトロフリル)-カルボキサミド、2-ピリジルカルボキサミド、6-クロロ-2-ピリジル-カルボキサミド、2-チエニルスルホンアミド、2-チエニルメチルアミノ、3-チエニルメチルアミノ、2-フリルメチルアミノ、3-フリルメチルアミノ、3-アセチルウレイドおよび2-(2-チエニル)エチルウレイドである。
【００９３】
R21についての具体的な意義の例は、水素および塩素であり、水素がもっとも好ましい。R21は、R20に対してオルト位であることが好ましい。
【００９４】
R1についての具体的な意義の例は、2-ナフチル、4-ブロモフェニル、4-シアノフェニル、4-ベンズアミドフェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピル-フェニル、4-イソブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-シクロペンチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、4-(2-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-フェニル、4-(2-フリル)フェニル、4-(3-フリル)フェニル、4-(2-チエニル)-フェニル、4-(3-チエニル)フェニル、4-(ピロリジン-1-イル)フェニル、4-(ピペリジン-1-イル)フェニル、3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-(2-フルオロフェニル)フェニル、4-(3-フルオロ-フェニル)フェニル、4-(2-ホルミルフェニル)フェニル、4-(3-ホルミルフェニル)-フェニル、4-(4-ホルミルフェニル)フェニル、4-(4-メチルフェニル)フェニルおよび4-(2-メトキシフェニル)フェニルである。
【００９５】
式Ｉの化合物は、認識された技術および手法によて当業者が製造することができる。そのような技術および手法は、例えば、国際特許出願公報:ＷＯ98/33496（公開日1998年8月6日； ＷＯ99/43285（公開日1999年9月2日）； ＷＯ00/06539； ＷＯ00/06537, ＷＯ00/06176, ＷＯ00/06159, ＷＯ00/06158, ＷＯ00/06157, ＷＯ00/06156, ＷＯ00/06149, ＷＯ00/06148,およびＷＯ00/06083（いずれも公開日2000年2月10日）；およびＷＯ00/66546（公開日2000年11月9日）に記載されている。さらに具体的には、式Ｉの化合物は反応式Ｉに示すように製造することができる。試薬および出発物質は当業者が容易に入手することができる。置換基は、特記しない限り、すべて前記と同意義である。
【００９６】
反応式 I
【化６】
2004529978.tif 000011
反応式Ｉの工程Ａでは、構造式(1)のアミンを、当業者に周知の条件下、構造式（２）のスルホンアミドに変換する。例えば、アミン（1)を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒の例としては 塩化メチレン, テトラヒドロフランなどが挙げられる。この溶液をわずかに過剰の適当な塩基で処理した後、−７８℃〜約０℃に冷却する。適当な塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（DBU)などが挙げられる。この攪拌溶液に、１当量のLgＳＯ2Ｒ2を添加する。用語「Lg」は、本明細書で用いるは適当な脱離基を意味する。適当な脱離基の例としては、Cl、Brなどが挙げられる。Clが好ましい 脱離基である。反応混合物を約０℃〜約50℃にて約０．５時間〜約16時間攪拌する。次いで、このスルホンアミド（2)を is then 単離し、抽出法やクロマトグラフィー等の当業者に周知の方法により精製する。例えば、混合物を10% 炭酸水素ナトリウムで洗浄し,層を分離し、水層を、塩化メチレン等の適当な有機溶媒で数回抽出する。有機抽出物を集め, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮する。次いで、残留物を、酢酸エチル/へキサン等の適当な溶出液を用いてシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してスルホンアミド（2)を得る。
【００９７】
反応式Ｉの工程Ｂでは、スルホンアミド（2)を当業者に周知の条件下で酸化して構造式（３）のケトンを得る。例えば、化合物（2)を、塩化メチレン等の適当な有機溶媒中のクロロクロム酸ピリジニウム等の約1.1〜1.5当量の適当な酸化剤と混合する。反応物を室温にて約２〜８の時間攪拌した後、セライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、濃縮して粗製のケトン（3) を得る。次いで、この粗製の物質を、塩化メチレン/酢酸エチル等の適当な溶出液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製したケトン（3)を得ることができる。さらに、当分野で周知のSwern 酸化は、ケトン（3)を得るために用いることのできる酸化条件の別の例である。例えば Jerry March, "Advanced Organic Chemistry:  Reactions, Mechanisms, and Structure," Fourth Edition, John Wiley & ＳＯns,（1992) pages 119３−1194を参照。
【００９８】
反応式Ｉの工程Ｃでは、ケトン（3)を、構造式（5)のアルコールを得るための標準的な条件下、（例えば Jerry March、「Advanced Organic Chemistry」第2版、McGraw-Hill Book Company、1977、頁1122を参照のこと）で構造式(4)のハライドから調製したGrignard試薬で処理する。反応式 Iでは、構造式（４）中のHal は、ClまたはBrを表する。さらに具体的には、例えば、マグネシウムの削りくずを窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ等の適当な有機溶媒に加える。少量のケトン（3)をヨウ素結晶および触媒量のジブロモエタンとともに加える。反応物を加熱しながらよく攪拌してGrignard形成を開始させる。合計約1.1当量の化合物（4)を反応物に滴加する。次いで、反応物を室温に冷却し、約1.06当量のケトン（3)を反応物に滴加する。次いで、反応混合物を約２時間加熱還流した後、冷却し、室温で約４〜１２時間攪拌する。次いで、アルコール（5)を当分野で周知の方法を用いて単離する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて塩を析出させ、有機層を傾斜する。残った塩をエーテルで洗浄し、有機層および洗液を集め、減圧下で濃縮する粗製の残留物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒に溶解し,水で洗浄し, 無水炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し,減圧下で濃縮して粗製のアルコール（5)を得る。次いで、粗製のアルコール（5)を、塩化メチレン/酢酸エチル等の適当な溶出液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製されたアルコール（5)を得ることができる。
【００９９】
反応式Ｉの工程Ｄでは、アルコール（5)を当業者に周知の条件下で脱水して、式Ｉのシクロアルケニルスルホンアミドを得る。例えば,アルコール（5)を、塩化メチレン等の適当な有機溶媒中、約−７８℃にて過剰量のDASTで処理する。次いで、反応混合物を室温に温め、塩化メチレンで希釈する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の式Ｉのシクロアルケニルスルホンアミドを得る。次いで、この化合物を塩化メチレン/酢酸エチル等の適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して精製された式Ｉの化合物を得る。
【０１００】
反応式Ｉａは、式Ｉの化合物の製造のための別の方法を提供する。試薬および出発物質は、当業者が容易に入手することができる。すべての置換基は、特記しない限り前記と同意義である。
【０１０１】
反応式Ｉａ
【化７】
2004529978.tif 000012
反応式Ｉａの工程Ａでは、反応式Ｉの工程Ｃと同様に、構造式(4)のハライドを、標準的なGrignard反応条件下で構造式（６）のケトンと混合して構造式（７）のアルコールを得る。
【０１０２】
反応式Ｉａの工程Ｂでは、アルコール（7)を標準的な条件下で脱水して化合物（8)を得る。例えば、アルコール（7)を、トルエン等の適当な有機溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸で処理する。反応混合物を約4時間加熱還流し、水をDean−Starkトラップを用いて除去する。反応混合物室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を塩化メチレン等の適当な有機溶媒に溶解し、水で洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の生成物（8)を、へキサン/塩化メチレン等の適当な溶出液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１０３】
反応式Ｉａの工程Ｃでは、化合物（8)を当業者に周知の条件下でエポキシド化してエポキシド（9)を得る。例えば、約3当量の m-クロロ過安息香酸を、塩化メチレン等の適当な有機溶媒中の約5当量のフッ化ナトリウムに滴加する。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、化合物（8)を混合物に一度に加えた。次いで、反応混合物を室温で約２〜４時間攪拌した後、濾過する。濾液を1 N 水酸化ナトリウム, 水で洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製のエポキシド（9) を得る。この粗製の物質を、へキサン/塩化メチレン等の適当な溶出液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して精製したエポキシド（9)を得る。
【０１０４】
反応式Ｉａの工程Ｄでは、エポキシド（9)を標準的な条件下で開環してアジド（10)を得る。例えば、1.08当量のエポキシド（9)をDMF等の適当な有機溶媒に溶解し、室温にて水中のアジ化ナトリウムの混合物に滴加する。反応物を攪拌しながら約８〜１２時間90℃に加熱する。次いで、混合物を水に注ぎ、エーテル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮してアジド（10)を得る。
【０１０５】
反応式Ｉａの工程Ｅでは、アジド（10)を当業者に周知の条件下でアミン（11)に変換する。例えば、アジド（10)をトルエン等の適当な有機溶媒に溶解し、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標） （Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsinより入手可能)等の適当な還元剤に室温にて窒素雰囲気下で滴加する。反応混合物を１〜４時間攪拌した後、水に投入する。水溶液を酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を集め、水でリンスし, 無水炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製のアミン（11) を得る。この粗製の物質を、塩化メチレン/メタノール等の適当な溶出液,を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製されたアミン（11)を得ることができる。
【０１０６】
反応式Ｉａの工程Ｆでは、反応式Ｉの工程Ａに記載の方法と同様にしてアミン（11)を化合物（５）のスルホンアミドに変換する。
【０１０７】
反応式Ｉａの工程Ｇでは、スルホンアミド（5)を、反応式Ｉの工程Ｄに記載の方法と同様に脱水し、式Ｉの化合物を得る。
【０１０８】
より具体的には、式IaおよびIbの化合物は、反応式IIに記載のように調製することができる。その試薬および出発物質は、当業者であれば用意に入手できる。いずれの置換基も、特に規定しない限り、以上にて規定したものである。
【０１０９】
反応式ＩＩ
【化８】
2004529978.tif 000013
反応式ＩＩの工程Ａでは、構造式(5a)の化合物（式中「Bn」は、ベンジル基を表する）を標準的な条件下で構造式（12)の化合物に変換する。例えば、化合物（5a)を酢酸エチル等の適当な有機溶媒に溶解し、触媒量の5% パラジウム炭素等の水素化触媒で処理する。反応混合物を約45 psiの水素雰囲気下で約２〜６時間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物（12) を得る。次いで、この粗製の物質を、塩化メチレン/メタノール等の適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製された化合物（12)を得ることができる。
【０１１０】
反応式ＩＩの工程Ｂでは、化合物（12)を反応式Ｉの工程Ｄに記載の方法と同様に脱水して式Ｉａの化合物を得る。
【０１１１】
反応式ＩＩの工程Ｃでは、式Ｉａの化合物を、当業者に周知の条件下で構造式(13)の化合物でアルキル化して式Ibの化合物を得る。例えば、式Ｉａの化合物を、アセトン等の適当な有機溶媒中、約1.1当量の化合物（13)および約1.2当量の炭酸カリウム等の適当な塩基と混合する。次いで、反応混合物を室温で約４〜１２時間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して式Ｉｂの粗製の化合物を得る。次いで、この粗製の物質を塩化メチレン/酢酸エチル等の適当な溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、精製された式Ｉｂの化合物を得る。
【０１１２】
反応式ＩＩＩ
【化９】
2004529978.tif 000014
ＹはＢｒまたはＩを表する。
反応式ＩＩＩの工程Ａでは,構造式（１３）の化合物を構造式（１４）（ここで、Y は、ヨウ素を表する）の化合物に変換する。例えば、式Ｉの化合物を氷酢酸等の適当な溶媒に溶解しする。この溶液に、濃硫酸、次いで約０．５当量のヨウ素および約０.4当量の五酸化ニヨウ素を添加する。反応混合物を光から保護し、約90℃にて約2２時間加熱する。次いで、反応混合物を10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと処理し、約０℃に約1時間冷却し、沈殿を濾過により集める。沈殿をジエチルエーテル等の適当な有機溶媒に溶解した後、水, 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して構造式（１４）のヨード化合物を得る。あるいは、YがBrを表す化合物を、周知の技術および手法に従って当業者が容易に製造することもできる。
【０１１３】
反応式ＩＩの工程Ｂでは、YがBrまたはIを表す化合物（14)を、当業者に周知の条件下例えば適当な ボロン酸（15)またはボロン酸エステル（15a)（ここで、Ｒ14は、前記で定義した置換されたまたは置換されていないフェニルまたはヘテロ芳香族基を表し、置換されたまたは置換されていないフェニルが好ましい）との反応によって、式Ｉの化合物に変換することができる。例えば、本明細書の一部を構成する国際公開ＷＯ98/33496（公開日1998年8月6日）を参照。さらに、スズキ型カップリンク反応および条件の例として、Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 14７−168（1999),およびMiyauraおよびSuzuki, Chemical Reviews, 95, 245７−2483（1995)を参照。さらに具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のテトラキス（トリアリールホスフィン)パラジウム(0) 触媒および炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下で反応を便利に行う。反応のための適当な溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素が挙げられる。反応を行う温度は便宜上0〜150℃,好ましくは7５〜１２0℃である。あるいは、カップリング反応をＮ−プロパノールまたはアセトン等の適当な有機溶媒と共にパラジウムジアセテートを用いて行うことができる。. 本明細書の一部を構成するOrganic Synthesis1998、75、61；Goodson、F. E.；Wallow、T. I.；Novak、B. M. and Organic Synthesis1998、75、53；Huff、B. E.；Koenig、T. M.；Mitchell、D.；Staszak、M. Aを参照。
【０１１４】
さらに具体的には、例えば、化合物（14)および約1.2当量のボロン酸（15)またはボロン酸エステル（15a)をＮ−プロパノール等の適当な有機溶媒に溶解する。約1.2当量の炭酸カリウム水溶液を加えた後、触媒量の酢酸パラジウムを加える。反応混合物を約4時間加熱還流し、濾過し、固体を酢酸エチルでリンスする。濾液を集め、さらに酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の式Ｉｃの化合物を得る。次いで、この粗製の物質を、塩化メチレン/酢酸エチル等の適当な溶出液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーもしくはラジアルクロマトグラフィーまたは水性アセトニトリル等の適当な溶出液を用いるＣ18カラムの逆相クロマトグラフィー等の当業者に周知の方法により精製する。
【０１１５】
あるいは、式Ｉｃ’
【化１０】
2004529978.tif 000015
［式中、Q は、ブロモまたはトリフラート基を表する］
で示される化合物を、上記反応式ＩＩＩの工程Ｂに記載した方法と同様に、ボロン酸（15)とカップリングさせることができる。
【０１１６】
出発物質として用いるボロン酸（15)は、ホウ酸トリイソプロピル等のホウ酸トリアルキルを、適当な有機リチウム化合物と低くした温度にて反応させることにより製造することができる。例えば、２−フルオロ-ベンゼンボロン酸を、２−フルオロブロモベンゼンを、テトラヒドロフラン中、約−７８℃でブチルリチウムと反応させて２−フルオロフェニル リチウムを得た後、この有機リチウム 化合物をホウ酸トリイソプロピルと反応することにより製造することができる。次いで、これをＨＣl水溶液で加水分解する。
【０１１７】
反応式ＩＩＩA
【化１１】
2004529978.tif 000016
あるいは、式Ｉｃの化合物を、当業者によって理解されているスズキ型反応条件下で、構造式の化合物（16)および構造式の化合物（15b)から製造することができる。例えば,化合物（16)をＤＭＳＯ等の適当な有機溶媒に溶解し、約3当量の酢酸カリウムで処理する。反応混合物を脱気し約1.1当量のビス（ピナコラト)ジボランで処理した後、触媒量の、ジクロロメタンと[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-フェロセン] ジクロロパラジウム（II)との１：１複合体等の適当なパラジウム 触媒を添加する。次いで、反応混合物を、窒素下で攪拌しながら約80℃に約1〜約4時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し約１当量の化合物（15b)を加えた後、約3当量の炭酸ナトリウム, 水,および触媒量の、ジクロロメタンと[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-フェロセン] ジクロロパラジウム（II)との１：１複合体等の適当なパラジウム 触媒を加える。次いで、反応混合物を約105℃に約10〜約20時間加熱する。次いで、これを冷却し、塩化メチレン等の適当な有機溶媒で希釈する。混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の式Ｉｃの化合物を得る。次いで、この粗製の物質を、1% メタノール/塩化メチレン等の適当な溶出液を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー等の当業者に周知の方法により精製して、精製された式Ｉｃの化合物を得ることができる。
【０１１８】
以下の実施例により、本発明をさらに例示し、以上に一般に記載する式：Iの化合物の典型的な合成を示す。この試薬および出発物質は、当業者であれば用意に入手できる。本明細書にて用いる用語「クロマトロン(Chromatotron)(登録商標)」(Harrison Research Inc.、840 Moana Court、Palo Alto California 94306)は、遠心性(centrifugal)薄層クロマトグラフィーを行なうのに用いる器具として当業者に認識されている。本明細書で用いるように、以下の用語は、次の意味を有する：「eq」は当量を意味する；「g」はグラムを意味する；「mg」はミリグラムを意味する；「L」はリッターを意味する；「mL」はミリリッターを意味する；「μL」はマイクロリッターを意味する；「mol」はモル(moles)意味する；「mmol」はミリモルを意味する；「psi」はポンド／平方インチを意味する；「min」は分を意味する；「h」または「hr」は時間を意味する；「℃」は摂氏を意味する；「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味する；「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味する；「Rf」は保持因子を意味する；「Rt」は保持時間を意味する；「δ」は、テトラメチルシランからダウンフィールドのパート パー ミリオン(part per million down-field from tetramethylsilane)を意味する；「THF」はテトラヒドロフランを意味する；「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミドを意味する「DMSO」はメチルスルホキシドを意味する；「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを意味する；「EtOAc」は酢酸エチルを意味する；「aq」は水性を意味する；「iPrOAc」は酢酸イソプロピルを意味する；「MTBE」はtert-ブチルメチルエーテルを意味する；「メチルDAST」は三フッ化ジメチルアミノ硫黄を意味し、「DAST」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、「DBU」は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを意味する；本明細書で用いるように、「Pd(dppf)2Cl2触媒」はCH2Cl2を伴う([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体を意味する；本明細書で用いるように、用語「Me」、「Et」、「Pr」、「iPr」および「Bu」は、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味し、「RT」は室温を意味する。
【０１１９】
実施例1
[２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１２】
2004529978.tif 000017
(２−ヒドロキシシクロヘキシル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１３】
2004529978.tif 000018
反応式Ｉの工程Ａ:  攪拌機および温度計付の1Ｌの三頚フラスコにプロパンスルホニル クロリド（31.26ｇ，1.1当量）を、窒素雰囲気下０℃にて攪拌しながら、塩化メチレン（500 mL)中の２−アミノシクロヘキサノール（23.04ｇ，200mmol）およびDBU（45.63ｇ，1.15当量） に滴加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩攪拌した。次いで、反応物を塩化メチレン（500 mL)で希釈し、有機層を水で２回洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して61ｇの粘稠な油状物を得た。この２つのスポットの物質をスポットの物質を、Prep 2000を用い、塩化メチレン/酢酸エチル４：１の溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体の標題化合物（8.60ｇ，19％，ＴＬＣによるボトムスポット）を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル220（Ｍ*−１）.
Ｃ9Ｈ19ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ 48.84，Ｈ 8.65，Ｎ 6.33.
実測値：Ｃ 48.79，Ｈ 8.51，Ｎ 6.51.
【０１２０】
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン−１−オンの製造
【化１４】
2004529978.tif 000019
反応式Ｉの工程Ｂ:Into炎乾燥した500 mLの温度計およびマグネティクスターラー付の三頚フラスコに、ＤＭＳＯ（5.50 mL)の塩化メチレン（30 mL)溶液を、塩化オキサリル（2.50 mL)の塩化メチレン（80 mL)溶液に窒素雰囲気下55℃にて攪拌しながら滴加した。２分後、(２−ヒドロキシシクロヘキシル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（7.53ｇ，34mmol）の塩化メチレン（30 mL)溶液を、この温度で滴加し、反応物をさらに15分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（23.0 mL)を滴加し、反応物を室温に温めた。水（160 mL)を室温で添加し、層を分離する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して7.41 gの油状物を得た。この１スポットの物質を Prep 2000を用い、19:1の塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（6.14ｇ，82%)を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル218（Ｍ*−１）
Ｃ9Ｈ17ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ 49.29，Ｈ −７８1，Ｎ 6.39.
実測値：Ｃ 49.25，Ｈ 7.58，Ｎ 6.32.
【０１２１】
［２−ヒドロキシ-２−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル][(メチルエチル)スルホニル]アミン.
【化１５】
2004529978.tif 000020
反応式Ｉの工程Ｃ:温度計および冷却器を取り付けた、炎乾燥した250 mLの三頚フラスコ内で、窒素雰囲気下、室温にて攪拌しながら, ２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン−１−オン（2.90ｇ，13.2mmol）のＴＨＦ（50 mL)溶液を、４−メトキシフェニルマグネシウム ブロミド（35ｍL、17.5mmol） に滴加した。２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン−１−オンの滴加を、温度を35℃以上を維持しながら継続した。２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン−１−オンの添加を完了したら、反応物を室温で一晩攪拌する。十分に飽和させた塩化アンモニウム水溶液を添加して塩を析出させ、有機層 を傾斜により捨てる。残った塩をエーテルで２回洗浄し、集めた 有機層を減圧下で濃縮する。得られた半固体の物質を 酢酸エチルに溶解し, 水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して3.02 gの 暗色の半固体を得た。この物質を  Prep 2000を用い、塩化メチレン/酢酸エチル19:1の溶媒〜塩化メチレン/酢酸エチル 9:1のグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（1.03ｇ，18%)を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル328.1（Ｍ*−１）.
Ｃ16Ｈ25ＮＯ4Ｓ−１／２Ｈ2Ｏの計算:
理論値：Ｃ 57.11，Ｈ 7.74，Ｎ 4.16.   実測値：Ｃ 57.69，Ｈ 7.49，Ｎ 3.76.
【０１２２】
最終の標題化合物の製造
反応式Ｉの工程Ｄ：マグネティックスターラーおよび温度計を取り付けた100 mＬの三頚フラスコ内で、三臭化ホウ素（０．５ｍL、3当量）の塩化メチレン（5 mL)溶液を [２−ヒドロキシ-２−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル][(メチルエチル)スルホニル]アミン （500ｍg，1.52mmol）の塩化メチレン（25 mL)溶液に、室温にて攪拌しながら 窒素雰囲気下で滴加した （発熱）。この温度で１時間攪拌した後、水（10 mL)をゆっくりと添加し得られた 層を分離する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して410 mgの物質を油状物として得た。次いで、この物質をクロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒 9:1で溶出させながら4000ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（260ｍg，55%）を白色の固体として得た。Fd 質量スペクトル295.1（Ｍ*）。
Ｃ15Ｈ21ＮＯ3Ｓ−１／２ Ｈ2Ｏの計算：
理論値：Ｃ 59.16，Ｈ 7.28，Ｎ 4.60.  （実測値）：Ｃ 58.64，Ｈ 6.90，Ｎ 4.62.
【０１２３】
実施例2
[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンの製造
【化１６】
2004529978.tif 000021
攪拌機および温度計付の100 mＬの三頚フラスコに、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.44 mL,過剰量、triflic anhydride)を[２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（500ｍg，1.69 mmol, 実施例１で調製)およびピリジン（2.0 mL)のＴＨＦ（20 mL)溶液に窒素雰囲気下、０℃にて攪拌しながら注射器で加えた。 反応物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を 水に投入し、所望の物質を 酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して660 mgの橙色の油状物として得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン〜塩化メチレン/酢酸エチル 1:1のグラジェント溶媒で溶出して４０００ミクロンのローターを用いる シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（250ｍg，35%) を黄色の固体として得た。イオンスプレー 質量スペクトル426.2（Ｍ*−１）。
Ｃ16Ｈ20NO5S2F3の計算
理論値：Ｃ 44.96，Ｈ 4.72，Ｎ 3.28.   実測値：Ｃ 45.26，Ｈ 4.66，Ｎ 3.05.
【０１２４】
実施例3
（２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１７】
2004529978.tif 000022
反応式ＩＩの工程Ｃ：［２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（150ｍg，０．５1 mmol, 実施例１で調製), ３,５−ジフルオロベンジル ブロミド（116ｍg，1.1当量）,および炭酸カリウム（85ｍg，1.2当量）をアセトン（20 mL)中で混合し、室温で窒素雰囲気下一晩攪拌した。翌朝、この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して243 mgの褐色の油状物を得た。次いで、この物質をクロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン〜塩化メチレン/酢酸エチル 4:1のグラジェント溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（125ｍg，58%)をゆっくりと結晶化する油状物として得た。
イオンスプレー質量スペクトル420.3（Ｍ*−１）.
Ｃ22Ｈ25ＮＯ3ＳＦ2の計算：
理論値：Ｃ 62.69，Ｈ 5.98，Ｎ 3.32.  （実測値）：Ｃ 62.89，Ｈ 5.97，Ｎ 3.10.
【０１２５】
実施例4
２−{[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリルの製造
【化１８】
2004529978.tif 000023
反応式ＩＩの工程Ｃ：［２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（150ｍg，０．５1mmol）, ２−シアノベンジル ブロミド（102ｍg，1.1当量）,および炭酸カリウム（85ｍg，1.2当量）をアセトン（20 mL)中で混合し、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。  翌朝、 この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して245 mgの油状物を得た。  次いで、この物質をクロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン〜塩化メチレン/酢酸エチル 4:1のグラジェント溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（90ｍg，44%）を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル409.3（Ｍ*−１）
Ｃ23Ｈ26N2O3Sの計算：
理論値：Ｃ 67.30，Ｈ 6.38，Ｎ 6.82.  （実測値）：Ｃ 6−７８0，Ｈ 6.64，Ｎ 6.38.
【０１２６】
実施例5
［(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}アミンの製造
【化１９】
2004529978.tif 000024
［(メチルエチル)スルホニル][２−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]アミンの製造
【化２０】
2004529978.tif 000025
攪拌機および温度計付の250 mＬの三頚フラスコ内で、イソプロピルスルホニル クロリド（4.47ｇ，1.2当量）を(1S,2S)-２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（5.00ｇ，10mmol）およびDBU（5.98ｇ，1.5当量）の塩化メチレン（100 mL)溶液に、窒素雰囲気下０℃にて攪拌しながら滴加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、 反応物を塩化メチレン（100 mL) で希釈し、有機層を水で２回洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して10.13 gの粘稠な油状物を得た。この物質を Prep. 2000を用い、へキサン/酢酸エチル 4:1の溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（8.0ｇ，95%）を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル296（Ｍ*−１）。
Ｃ15Ｈ23ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ  6０．５8，Ｈ  −７８0，Ｎ  4.71  実測値：Ｃ  60.39，Ｈ  7.79，Ｎ  4.73
【０１２７】
(２−ヒドロキシシクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２１】
2004529978.tif 000026
[(メチルエチル)スルホニル][２−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]アミン（2.00ｇ，6.72mmol）およびパラジウム炭素（250ｍg，1.1当量）をエタノール（50 mL)と混合し、６０ｐｓｉの水素雰囲気下室温にて攪拌機上に置いた。約10時間後、この溶液をセライトマットで濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、中間体標題化合物（1.50 g)を粘稠な油状物として得た。イオンスプレー質量スペクトル206（Ｍ*−１）
Ｃ8Ｈ17ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ  46.35，Ｈ  8.26，Ｎ  6.75
実測値：Ｃ  46.27，Ｈ  7.97，Ｎ  6.70
【０１２８】
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン−１−オンの製造
【化２２】
2004529978.tif 000027
反応式Ｉの工程Ｂ:  ２５０ｍLの一頚フラスコ内で、（２−ヒドロキシシクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（1.50g, 7.24mmol）およびクロロクロム酸ピリジニウム（2.34ｇ，1.5当量）を 塩化メチレン（100 mL)と混合し、窒素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。次いで、この溶液をセライトマットで濾過し、得られた濾液を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して1.31 gの油状物を得た。  この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチル 4:1の溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物 （450ｍg，30%)をゆっくりと結晶化する油状物として得た。  イオンスプレー質量スペクトル204（Ｍ*−１）
Ｃ8Ｈ15ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ  46.81，Ｈ  7.37，Ｎ  6.82  実測値：Ｃ  46.08，Ｈ  7.12，Ｎ  6.58
【０１２９】
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン−１−オンの別の製造法
反応式Ｉの工程Ｂ:  温度計およびマグネティクスターラー付の炎乾燥した500 mLの三頚フラスコ内で, 6.16 ｍLのＤＭＳＯ（6.16 mL)の塩化メチレン（20 mL)溶液を塩化オキサリル（3.80 mL)の塩化メチレン（100 mL)溶液に、攪拌しながら−55℃にて 窒素雰囲気下で滴加した。２分後、(２−ヒドロキシシクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（8.00ｇ，38.6mmol）の塩化メチレン（45 mL)溶液をこの温度で滴加し、反応物をさらに１５分攪拌した。次いで、トリエチルアミン（25.5 mL)を滴加し、反応物を室温に温めた。次いで、水（180 mL)を室温で添加し、層を分離した。次いで、有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して−７８3 gの暗色の油状物を得た。  この物質を、Prep 2000を用い、塩化メチレン/酢酸エチル9:1の溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色の油状物(5.76ｇ，73%)を得た。イオンスプレー 質量スペクトル204.1（Ｍ*−１）
Ｃ8Ｈ15ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ 46.81，Ｈ 7.37，Ｎ 6.82.   実測値：Ｃ 46.56，Ｈ 7.32，Ｎ 6.77.
【０１３０】
［{２−ヒドロキシ-２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロペンチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２３】
2004529978.tif 000028
温度計および冷却器を取り付けた炎乾燥した500 mの三頚フラスコ内で、マグネシウムの削りくず(899ｍg，38mmol）を無水 ＴＨＦ（15ｍL）に溶解した。窒素雰囲気下で室温にて攪拌しながら、少量の４−ベンジルオキシフェニルブロミドのＴＨＦ（100 mL)溶液を１つのヨウ素結晶および.01 ｍLのジブロモエタンとともに滴加した。この混合物を激しく攪拌し、金属の削りくずから泡が観察されるグリニャール反応が開始するまでヒートガンで加熱した。温度を50℃以上に保ちながら、４−ベンジルオキシフェニル ブロミド（1０．５4ｇ，40mmol）の滴加を継続した。４−ベンジルオキシフェニルブロミドの添加を完了したら、反応物を45分間加熱還流してグリニャール形成を完結させた。反応物を室温に冷却した。次いで、２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン−１−オン（5.70ｇ，2−７８mmol）のＴＨＦ（35 mL)をを滴加した。添加した後、反応物を２時間還流した後、室温で一晩攪拌した。翌朝、十分飽和させた塩化アンモニウム水溶液を加えて塩を沈殿させ、有機層 を傾斜により捨てた。残った塩をエーテルで２回洗浄し、集めた 有機層を減圧下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し, 水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して11.51ｇの ２スポットの物質を暗色の油状物として得た。この異性体混合物を、Prep 2000を用い、塩化メチレン/酢酸エチル19:1〜塩化メチレン/酢酸エチル 9:1のグラジェント溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して油状物(1.35 g )を得た。イオンスプレー  質量スペクトル388.2（Ｍ*−１）。
【０１３１】
最終の標題化合物の製造
反応式Ｉの工程Ｄ:  攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で [{２−ヒドロキシ-２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロペンチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（385ｍg，0.1mmol）の塩化メチレン（10 mL)溶液をDAST（0.02ｍL、過剰量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に−７８℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、塩化メチレン(20ｍL）で希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して384 mgの２つのスポットの混合物を油状物として得た。この２つのスポットの物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル 7:3の溶媒で溶出してながら、４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（141ｍg，38%)をトップのスポットとして現れる半固体物質として得た。Fd 質量スペクトル371.2（Ｍ*)
Ｃ21Ｈ25ＮＯ3Ｓの計算：
理論値：Ｃ 6−７８9，Ｈ 6.−７８，Ｎ 3.77.   実測値：Ｃ 67.52，Ｈ 6.68，Ｎ 3.67.
【０１３２】
実施例6
［２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２４】
2004529978.tif 000029
［２−ヒドロキシ-２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２５】
2004529978.tif 000030
反応式ＩＩの工程Ａ:  [{２−ヒドロキシ-２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロペンチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（1.44ｇ，3.70 mmol, 実施例５で調製)および5% パラジウム炭素（1.70 g)を酢酸エチル（150 mL)と混合し、混合物を４５ｐｓｉの水素雰囲気下パワーシェーカーに4時間置いた後、この溶液をセライトマットで濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して1.2 gの白色の泡状物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/メタノール 9:1〜塩化メチレン/メタノール 1:1のグラジェントの溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（710ｍg，65%)を白色の泡状物として得た。イオンスプレー 質量スペクトル298.2（Ｍ*−１）
Ｃ14Ｈ21ＮＯ4Ｓ：
理論値：Ｃ 56.17，Ｈ 7.07，Ｎ 4.68.   実測値：Ｃ 55.94，Ｈ 6.98，Ｎ 4.51.
【０１３３】
最終の標題化合物の製造
反応式ＩＩの工程Ｂ:  攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で, [２−ヒドロキシ-２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（150ｍg，０．５mmol）の塩化メチレン（3 mL)溶液をDAST（0.1ｍL、過剰量）の塩化メチレン（7 mL)溶液に−７８℃にて攪拌しながら 窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応物を室温に温め、塩化メチレン（20ｍL）で希釈した。  有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して141 mgの泡状物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒 9:1で溶出しながら2000ミクロンローターを用いる シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（41ｍg，29%)を油状物として得た。  Fd 質量スペクトル281.2（Ｍ*)
Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｓ−１／２Ｈ2Ｏの計算：
理論値：Ｃ 57.90，Ｈ 6.94，Ｎ 4.82.   実測値：Ｃ 58.43，Ｈ 6.80，Ｎ 3.93.
【０１３４】
実施例7
(２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２６】
2004529978.tif 000031
(２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}-２−ヒドロキシシクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化２７】
2004529978.tif 000032
[２−ヒドロキシ-２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（200ｍg，0.67 mmol, 実施例６で調製), ３,５−ジフルオロベンジル ブロミド（153ｍg，1.1当量）および炭酸カリウム（111ｍg，1.2当量）をアセトン（20 mL)中で混合し、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。
翌朝、 この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して339 mgの褐色の油状物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン〜塩化メチレン/酢酸エチル 9:1のグラジェント溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いる シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体標題化合物（233ｍg，82%)を油状物として得た。  Fd 質量スペクトル425.3（Ｍ*)
Ｃ21Ｈ25ＮＯ4ＳＦ2−１／２ Ｈ2Ｏの計算：
理論値：Ｃ 58.05，Ｈ 6.03，Ｎ 3.22.  （実測値）：Ｃ 58.23，Ｈ 5.80，Ｎ 3.07.
【０１３５】
最終の標題化合物.
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で,（２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}-２−ヒドロキシシクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（200ｍg，0.4mmol）の塩化メチレン（3 mL)溶液をDAST（0.06ｍL、過剰量）の塩化メチレン（7 mL)溶液に−７８℃にて攪拌しながら 窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、塩化メチレン（20ｍL）で希釈した。  有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して187 mgの泡状物を得た。  この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル 7:3の溶媒で溶出しながら2000ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終の標題化合物（137ｍg，84%)を油状物として得た。  Fd 質量スペクトル407.2（Ｍ*)
Ｃ21Ｈ23ＮＯ3Ｓ−１／２Ｈ2Ｏの計算：
理論値：Ｃ 6０．５5，Ｈ 5.80，Ｎ 3.36.   実測値：Ｃ 59.89，Ｈ 5.60，Ｎ 3.37.
【０１３６】
実施例8
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロペンタン-２−エニル]アミンの製造
【化２８】
2004529978.tif 000033
２−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリルの製造
【化２９】
2004529978.tif 000034
２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（335ｍg，1.19 mmol, 実施例６で調製), ブロモアセトニトリル（156ｍg，1.1当量）および炭酸カリウム（200ｍg，1.2当量）をアセトン（25 mL)中で混合し、窒素雰囲気下、室温にて約14時間攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。次いで、この粗製の物質を、クロマトトロン（登録商標）を用いへキサン/酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物を得ることができる。
【０１３７】
２−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリルの別の製造法
２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（900ｍg，3.2 mmol, 実施例６で調製), ブロモアセトニトリル（458ｍg，1.2当量）および炭酸カリウム（663ｍg，1.5当量）をアセトン(90 mL)中で混合し、窒素雰囲気下、室温にて約14時間攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の半固体の生成物（1.14 g)を得た。次いで、この粗製の物質を、Prep. 2000および１カートリッジを用いてへキサン/酢酸エチル（7:3)の溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（241ｍg，24% （収率）)を固体として得た。イオンスプレー 質量スペクトル319.4（Ｍ*−１)
Ｃ16Ｈ20N2O3Sの計算：
理論値：Ｃ 59.98，Ｈ 6.29，Ｎ 8.74.  （実測値）： C  60.13，Ｈ 6.37，Ｎ 8.65.
【０１３８】
{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３０】
2004529978.tif 000035
攪拌機付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、２−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリル（385ｍg，1.14mmol）のトルエン（15 mL)溶液をＲｅｄ−Ａｌ（3 mL)に室温  にて攪拌しながら 窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水に投入し、所望の物質を 酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル等の適当な溶媒で溶出しながら２０００ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物を得ることができる。
【０１３９】
{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造法
攪拌機および温度計付の100 mLの三頚フラスコ内で、  ２−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリル（230 mg)のトルエン（20 mL)溶液を1.0 ｍLのＲｅｄ−Ａｌ（トルエン中１Ｍ)の攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温にて滴加した。反応物を60℃に２時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、５０ｍLの１ＮのＨＣlに投入した。酸性の媒質を酢酸エチルで１回洗浄した後、５Ｎ ＮaＯＨで塩基性にした。所望のアミン酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して160 mgの粗製の物質を油状物として得た。 この物質を、クロマトロン（登録商標）を用い１０００ミクロンローターを塩化メチレン/メタノール（9:1)の溶媒で溶出しながら用いる シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（117ｍg，50% （収率）)をゴム状物質として得た。イオンスプレー  質量スペクトル323.4（Ｍ*−１）。
【０１４０】
最終の標題化合物の製造
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、 メタンスルホニル クロリド（77ｍg，1.1当量）を{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（202ｍg，０．５9mmol）およびDBU（108ｍg，1.2当量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて攪拌しながら滴加した。反応物を室温に温め、この温度で約14時間攪拌した。次いで、反応物を塩化メチレン(30 mL)で希釈し、有機層を Ｈ2Ｏで２回洗浄し, Ｎa2ＳＯ4で乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出しながら２０００ミクロンローターを用いるるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物を得た。
【０１４１】
最終の標題化合物の別の製法
攪拌機および温度計付の１００ｍＬの三頚フラスコ内で、メタンスルホニル クロリド（38ｍg，1.2当量）を{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（90ｍg，0.28mmol）およびDBU（64ｍg，1.5当量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に0℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩攪拌した。  翌朝、 反応物を塩化メチレン(25 mL) で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して112ｍgの粗製の物質を粘稠な油状物として得た。この物質を、クロマトロン（登録商標）を用い塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)の溶媒で溶出しながら１０００ミクロンローターを用いる シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（71ｍg，63% （収率）)を白色の泡状物して得た。
イオンスプレー質量スペクトル401.4（Ｍ*−１）.
Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ2の計算:
理論値：Ｃ 50.73，Ｈ 6.51，Ｎ 6.96.
実測値：Ｃ 50.38，Ｈ 6.62，Ｎ 6.83.
【０１４２】
実施例9
[(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}アミンの製造
【化３１】
2004529978.tif 000036
標題の化合物は実施例８に記載した方法と同様にしてイソプロピルスルホニル クロリド（84ｍg，1.1当量）, DBU（108ｍg，1.2当量）および{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（202ｍg，０．５9mmol）から製造した。
【０１４３】
標題化合物の更なる製造法
攪拌機および温度計付の１００ｍＬの三頚フラスコ内で、プロパンスルホニル クロリド（47ｍg，1.2当量）を{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（90ｍg，0.28 mmol, 実施例８で調製)およびDBU（64ｍg，1.5当量）の 塩化メチレン（25 mL)溶液に0℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、 反応物を塩化メチレン（25 mL)で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して111ｍgの粗製の物質を粘稠な油状物として得た。この物質を、クロマトロン（登録商標）を用い塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)の溶媒で溶出しながら１０００ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（33ｍg，28% （収率）)を白色の泡状物としを得た。
イオンスプレー質量スペクトル429.3（Ｍ*−１）.
Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ2−１／２Ｈ2Ｏの計算:
理論値：Ｃ 51.91，Ｈ 7.10，Ｎ 6.37.
実測値：Ｃ 51.93，Ｈ 6.71，Ｎ 6.26.
【０１４４】
実施例10
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−フェニルフェニル)シクロペンタン-２−エニル]アミンの製造
【化３２】
2004529978.tif 000037
[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミンの製造
【化３３】
2004529978.tif 000038
攪拌機および温度計付の100 mLの三頚フラスコ内で、  無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.44 mL,過剰量、triflic anhydride)を[２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（476ｍg，1.69mmol）およびピリジン（2 mL)のＴＨＦ（20 mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて攪拌しながら注射器で添加した。反応物を室温に温め、約14時間攪拌した。次いで、反応混合物を 水に投入し、所望の物質を 酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。  この粗製の物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル等の適当な溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物を得ることができる。
【０１４５】
最終の標題化合物.
50ｍLの一頚フラスコに、 [(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミン（215ｍg，０．５2mmol）, ビス（ピノコラト)ジボラン(146ｍg，０．５8mmol）,および酢酸カリウム（155ｍg，1.58mmol）の DMF（10ｍL）溶液を加えた。この溶液を、室温にて 10分間攪拌しながら窒素で脱気した。次いで、ＰdＣl2(dppf)（10 mg)を少しずつ加え、混合物を80℃にて 窒素雰囲気下で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フェニルブロミド（97ｍg，0.62mmol）, 2.0 M 炭酸ナトリウム（1.3ｍL、5当量）,およびさらにＰdＣl2(dppf)（10 mg)を少しずつ加えた。次いで、混合物を、窒素雰囲気下、80℃に約14時間加熱した。反応物室温に冷却し, 50 ｍLの水に投入し、所望の物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を Ｈ2Ｏで２回洗浄し,Ｎa2ＳＯ4で乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この粗製の物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、酢酸エチル/へキサン等の適当な溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物を得た。
【０１４６】
実施例11
{２−[４−(３,５−ジフルオロフェニル)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３４】
2004529978.tif 000039
標題の化合物は実施例１０に記載した方法と同様にして、３,５−ジフルオロフェニル ブロミドおよび[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミンから製造した。
【０１４７】
{２−[４−(３,５−ジフルオロフェニル)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造法
(２−ヒドロキシ-２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３５】
2004529978.tif 000040
攪拌機および温度計付の１００ｍLの三頚フラスコ内で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５8ｍL、過剰量）を[２−ヒドロキシ-２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（800ｍg，2.67 mmol, 中間体 実施例６で調製)およびピリジン（0.36 mL)のＴＨＦ（25 mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて攪拌しながら注射器で添加した。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。翌朝、 反応混合物を水に投入し、所望の物質を 酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して936ｍgの粗製の物質を暗色の油状物として得た。  この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル（7:3)の溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体標題化合物（614ｍg，54%)を粘稠な油状物として得た。イオンスプレー 質量スペクトル414（Ｍ*−ＯＨ）.
【０１４８】
{２−[４−(３,５−ジフルオロフェニル)フェニル]-２−ヒドロキシシクロペンチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３６】
2004529978.tif 000041
１００ｍLの一頚フラスコ内で、(２−ヒドロキシ-２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（300ｍg，0.70mmol）, ３,５−ジフルオロフェニルボロン酸（143ｍg，1.3当量）, テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および炭酸ナトリウム（4.0ｍL、5.6当量、2M)をジオキサン（20 mL)中で混合し、１６時間過熱還流した。反応物を室温に冷却し、水に投入した。所望の物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して416ｍgの粗製の物質を暗色の油状物として得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル（7:3)の溶媒で溶出しながら  ４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（41ｍg，15% （収率）, ＴＬＣによるトップスポット）を白色の固体として得た。
イオンスプレー 質量スペクトル396.9（Ｍ*＋1）。
【０１４９】
最終の標題化合物の製造
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で, {２−[４−(３,５−ジフルオロフェニル)フェニル]-２−ヒドロキシシクロペンチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン 170ｍg，0.4mmol）の塩化メチレン（10 mL)溶液をDAST（0.01 mL)の塩化メチレン（210mL)溶液に、−７８℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、塩化メチレン（20ｍL）で希釈した。  有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して170ｍgの粗製の物質を２つのスポットの混合物（ＴＬＣによる）の油状物として得た。  この２つのスポットの物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒（9:1)で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（39ｍg，24% （収率）, ＴＬＣによるトップスポット） を固体として得た。
Fd 質量スペクトル378.2（Ｍ*＋1）。
【０１５０】
実施例12
３−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化３７】
2004529978.tif 000042
標題の化合物は実施例１０に記載した方法と同様にして３−シアノフェニル ブロミドおよび[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミンから製造した。
【０１５１】
実施例13
４−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化３８】
2004529978.tif 000043
標題の化合物は実施例１０に記載した方法と同様にして ４−シアノフェニル ブロミドおよび[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミンから製造した。
【０１５２】
実施例14
{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３９】
2004529978.tif 000044
標題の化合物は実施例１０に記載した方法と同様にして ２−アミノフェニル ブロミドおよび[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロペンタン-２−エニル)アミンから製造した。
【０１５３】
実施例15
Ｎ−{３−[４−(５−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン-１−エニル)フェニル]フェニル}アセトアミドの製造
【化４０】
2004529978.tif 000045
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、アセチル クロリド（47ｍg，1.1当量）を{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（192ｍg，０．５3mmol）およびトリエチルアミン（66ｍg，1.2当量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に0℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、１時間攪拌した。25 ｍLの水 を加え、層を分離した。有機層を Ｈ2Ｏで２回洗浄し, Ｎa2ＳＯ4で乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この粗製の物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
【０１５４】
実施例16
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)シクロペンタン-２−エニル]アミンの製造
【化４１】
2004529978.tif 000046
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、 メタンスルホニル クロリド（69ｍg，1.1当量）を{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロペンタン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（192ｍg，０．５3mmol）およびDBU（97ｍg，1.2当量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に窒素雰囲気下０℃にて攪拌しながら滴加した。反応物を室温に温め、この温度で約14時間攪拌した。次いで、反応物を塩化メチレン（30 mL)で希釈し、有機層を Ｈ2Ｏで２回洗浄し, Ｎa2ＳＯ4で乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この粗製の物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、へキサン/酢酸エチル等の適当な溶出液で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
【０１５５】
実施例17
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロヘキサン-２−エニル]アミンの製造
【化４２】
2004529978.tif 000047
２−[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリルの製造
【化４３】
2004529978.tif 000048
[２−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（350ｍg，1.19 mmol, 実施例１で調製), ブロモアセトニトリル（156ｍg，1.1当量）,および炭酸カリウム（200ｍg，1.2当量）をアセトン（25 mL)と混合し、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。 翌朝、次いで、この溶液を濾過し、濾液を 減圧下で濃縮して471 mgの褐色の油状物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒 19:1で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（361ｍg，91%)の油状物を得た。
イオンスプレー質量スペクトル333（Ｍ*−１）
Ｃ17Ｈ22N2O3Ｓ−１／２ Ｈ2Ｏの計算：
理論値：Ｃ 59.43，Ｈ 6.75，Ｎ 8.16.  （実測値）： C 59.68，Ｈ 6.47，Ｎ −７８2.
【０１５６】
{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４４】
2004529978.tif 000049
攪拌機付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、２−[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェノキシ]エタンニトリル(400ｍg，1.14mmol）のトルエン（15 mL)溶液をＲｅｄ−Ａｌ（3 mL)に室温  にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。 混合物を水に投入し、所望の物質を 酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチル 4:1の溶媒で溶出しながら２０００ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物を得ることができる。
【０１５７】
最終の標題化合物の製造
攪拌機および温度計付の５０ｍLの三頚フラスコ内で、 メタンスルホニル クロリド（77ｍg，1.1当量）を{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（200ｍg，０．５9mmol）およびDBU（108ｍg，1.2当量）の塩化メチレン（25 mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて攪拌しながら滴加した。反応物を室温に温め、この温度で約14時間攪拌した。次いで、反応物を塩化メチレン（30 mL)で希釈し、有機層を Ｈ2Ｏで２回洗浄し, Ｎa2ＳＯ4で乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレンの溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物を得た。
【０１５８】
実施例18
[(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}アミンの製造
【化４５】
2004529978.tif 000050
標題の化合物は、実施例１７に記載した方法と同様にしてイソプロピルスルホニル クロリド（84ｍg，1.1当量）, DBU（108ｍg，1.2当量）および{２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（200ｍg，０．５9mmol）から製造した。
【０１５９】
実施例19
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−フェニルフェニル)シクロヘキサン-２−エニル]アミンの製造
【化４６】
2004529978.tif 000051
標題の化合物は、実施例１０に記載した方法と同様にして [(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンおよびフェニルブロミドから製造した。
【０１６０】
実施例20
{２−[４−(３,５−ジフルオロフェニル)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４７】
2004529978.tif 000052
標題の化合物は、実施例１０に記載した方法と同様にして[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンおよび３,５−ジフルオロフェニル ブロミドから製造した。
【０１６１】
実施例21
３−[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４８】
2004529978.tif 000053
標題の化合物は、実施例１０に記載した方法と同様にして[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンおよび３−シアノフェニル ブロミドから製造した。
【０１６２】
実施例22
４−[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４９】
2004529978.tif 000054
標題の化合物は、実施例１０に記載した方法と同様にして[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンおよび４−シアノフェニル ブロミドから製造した。
【０１６３】
実施例23
{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５０】
2004529978.tif 000055
標題の化合物は、実施例１０に記載した方法と同様にして[(メチルエチル)スルホニル](２−{４−[(トリフルオロメトキシ)スルフィニルオキシ]フェニル}シクロヘキサン-２−エニル)アミンおよび３−アミノフェニル ブロミドから製造した。
【０１６４】
実施例24
Ｎ−{３−[４−(６−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-１−エニル)フェニル]フェニル}アセトアミドの製造
【化５１】
2004529978.tif 000056
標題の化合物は、実施例１５に記載した方法と同様にして、実施例２３で製造した{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンから製造した。
【０１６５】
実施例25
[(メチルエチル)スルホニル][２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)シクロヘキサン-２−エニル]アミンの製造
【化５２】
2004529978.tif 000057
標題の化合物は、実施例１６に記載した方法と同様にして、実施例２３で製造した {２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]シクロヘキサン-２−エニル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンから製造した。
【０１６６】
実施例26
[２−(４−クロロフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５３】
2004529978.tif 000058
[２−(４−クロロフェニル)-２−ヒドロキシシクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５４】
2004529978.tif 000059
温度計および冷却器を取り付けた、炎乾燥した１００ｍLの三頚フラスコ内で,窒素雰囲気下、室温にて攪拌しながら ２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン−１−オン（1.00ｇ，4.87 mmol, 実施例５で中間体として製造)のＴＨＦ（25 mL) 溶液を４−クロロフェニルマグネシウム ブロミド（7.3ｍL、1.5当量、1.0Ｍ溶液)に滴加した。温度を35℃以上に維持しながら滴加を続けた。添加が完了したら、反応物を２時間還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、十分に飽和させた塩化アンモニウムの水溶液を加えて塩を沈殿させ、有機層を傾斜により捨てた。残った塩をＴＨＦで２回洗浄し、集めた有機層を減圧下で濃縮した。得られた半固体の物質を 酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して1.21ｇの粗製の物質を油状物として得た。 この物質を、クロマトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン〜塩化メチレン/酢酸エチル（9:1)のグラジェント溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（757ｍg，49% （収率））を白色の固体として得た。イオンスプレー質量スペクトル316.1（Ｍ*−１）.
【０１６７】
最終の標題化合物の製造
攪拌機および温度計付の１００ｍLの三頚フラスコ内で、[２−(４−クロロフェニル)-２−ヒドロキシシクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（710ｍg，2.23mmol）の塩化メチレン（10 mL)溶液をDAST（0.2 mL)の塩化メチレン（15 mL)溶液に−７８℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、塩化メチレン（20ｍL）で希釈した。  有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して700ｍgの粗製の物質(ＴＬＣによる２つのスポットの混合物として）を油状物として得た。  この２つのスポットの物質を、クロマトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒（9:1)で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（151ｍg，23% （収率）, ＴＬＣによるトップスポット） を固体として得た。
イオンスプレー 質量スペクトル300.2（Ｍ*＋1)および298.2（Ｍ*−１）。
【０１６８】
実施例27
[２−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロペンタン-２−エニル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５５】
2004529978.tif 000060
[２−(３,５−ジフルオロフェニル)-２−ヒドロキシシクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５６】
2004529978.tif 000061
温度計および冷却器を取り付けた、炎乾燥した１００ｍLの三頚フラスコ内で、窒素雰囲気下で室温にて攪拌しながら ２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンタン−１−オン（500ｍg，2.44 mmol, 実施例５で中間体として製造)のＴＨＦ（20 mL)溶液を３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム ブロミド（7.3ｍL、０．５Ｍ溶液)に滴加した。温度を３０℃以上に維持しながら滴加を継続した。添加が完了したら、 反応物を２時間還流した。  次いで、反応物を室温に冷却し、十分に飽和させた塩化アンモニウム水溶液を加えて塩を沈殿させ、有機層 を傾斜により捨てた。残った塩をＴＨＦで２回洗浄し、集めた 有機層を減圧下で濃縮した。得られた半固体の物質を 酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄し, 炭酸カリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して721ｍgの粗製の物質を油状物として得た。この物質を、クロマトトロン（登録商標）を用い、塩化メチレン/酢酸エチルの溶媒（9:1)で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体標題化合物（463ｍg，59% （収率）)を白色の泡状物として得た。
イオンスプレー質量スペクトル318.1（Ｍ*−１）.
【０１６９】
最終の標題化合物の製造
攪拌機および温度計付の１００ｍLの三頚フラスコ内で、[２−(３,５−ジフルオロフェニル)-２−ヒドロキシシクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン 300ｍg，0.94mmol）の塩化メチレン（10 mL)溶液をDAST（0.1 mL)の塩化メチレン（15 mL)溶液に−７８℃にて攪拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、塩化メチレン（20ｍL）で希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮し、232ｍgの粗製の物質（ＴＬＣによる２つのスポットの混合物）を油状物として得た。  この２つのスポットの物質を、クロマトロン（登録商標）を用い、塩化メチレンの溶媒で溶出しながら４０００ミクロンのローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して最終の標題化合物（25ｍg，9% （収率）, ＴＬＣによるトップスポット） を固体として得た。
イオンスプレー 質量スペクトル302.1（Ｍ*＋1）。
【０１７０】
式Iの化合物のグルタミン酸受容体媒介応答を増強する能力は、以下により詳細に説明するように、蛍光カルシウム指示色素(Molecular Probes,Eugene,Oregon,Fluo-3)を用い、GluR4でトランスフェクトしたHEK293細胞へのグルタメートにより喚起されるカルシウムの流入(efflux)を測定することにより決定できる。
【０１７１】
一つの試験では、ヒトGluR4Bを安定に発現するHEK293細胞(欧州特許出願公開第EP-A1-583917号の記載に従って得られる)の集密的細胞単層を含む96ウェルプレートを調製する。次にウェル中の組織培養培地を捨て、各ウェルを200μlの緩衝液(10mMグルコース、138mM塩化ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、5mM塩化カリウム、5mM塩化カルシウム、10mM N-[2-ヒドロキシエチル]-ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸]、pH7.1〜7.3)で1度洗浄する。その後、緩衝液中の20μM Fluo3-AM染料(Molecular Probes Inc.(Eugene,Oregon)より得た)を各ウェルに入れ、プレートを暗中で60分間インキュベートする。インキュベーション後、各ウェルを100μlの緩衝液で洗浄し、200μlの緩衝液を添加し、プレートを30分インキュベートする。
【０１７２】
また試験で用いる溶液は次のように調製する。30μM、10μM、3μMおよび1μMの試験化合物希釈液を、試験化合物の10mM DMSO溶液から、緩衝液を用いて調製する。100μMシクロチアジド溶液を、3mLの緩衝液に100mMシクロチアジドを3μl添加することにより調製する。コントロールの緩衝液は、498.5μlの緩衝液に1.5μlのDMSOを添加することにより調製する。
【０１７３】
その後、各試験を以下のように行う。各ウェル中の200μlのコントロール緩衝液を捨て、45μlのコントロール緩衝溶液で置き換える。FLUOROSKAN II 蛍光計(Labsystems(Needham Heights,MA,USA, Life Sciences International Plc.の1部門)より得た)を用いて、ベースライン蛍光測定を行う。その後、緩衝液を除き、45μlの緩衝液および緩衝液中の試験化合物45μlで、適当なウェルを置き換える。5分間のインキュベーション後、2回目の蛍光測定を行う。その後、各ウェルに400μMのグルタメート溶液を15μl添加し(最終グルタメート濃度100μM)、3回目の測定を行う。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性を、3回目の測定値から2回目のを引くことにより決定し(試験化合物若しくはシクロチアジド存在または不在下におけるグルタメート添加による蛍光)、100μMシクロチアジドによる蛍光の増幅に対する相対値で表す。
【０１７４】
別の試験では、安定にヒトGluR4を発現するHEK293細胞(欧州特許出願公開第EP-A1-0583917号に記載のように得られる)を、ＡＭＰＡ受容体増強剤の電気生理学的特性決定で用いる。細胞外の記録溶液は、140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、１mM MgCl2、2mM CaCl2、10mMグルコースを含み、NaOHでpH=7.4にされ、295mOsm kg-1である。細胞内の記録溶液は、140mM CsCl、1mM MgCl2、10mM HEPES(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N1-[2-エタンスルホン酸])、10mM EGTA(エチレン-ビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸)を含み、CsOHでpH=7.2にされ、295mOsm kg-1である。これらの溶液で、記録ピペットは2〜3MΩの抵抗を持つ。全細胞電圧クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.,391:85〜100(1981年))を用い、細胞を−60mVで電圧クランプし、1mMのグルタメートに対するコントロール電流応答を誘導する。その後、試験化合物の存在下での1mMグルタメートに対する応答を決定する。この試験で、試験濃度10μMまたはそれ以下で、1mMグルタメートにより誘導される電流値が10％より多い増加を示せば、化合物は活性であると考えられる。
【０１７５】
試験化合物の有効性を決定するため、ベイジング(bathing)溶液中、およびグルタメートと共に適用された溶液両方において、試験化合物の濃度を、最大効果が認められるまで、半対数単位で増加させる。この方法で集められたデータを、ヒル方程式に当てはめ、試験化合物の有効性を示すEC50値を得る。試験化合物活性の可逆性は、コントロールグルタメート1mM応答を評価することにより決定する。一旦、グルタメート刺激に対するコントロールの応答が再確立されると、これらの応答の100μMシクロチアジドによる増強は、ベイジング溶液およびグルタミン酸含有溶液中の両方においてその含有により決定される。この方法では、シクロチアジドの有効性に対する試験化合物の有効性を決定できる。
【０１７６】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、および製薬的許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１７７】
医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製される。本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混合するか、担体により希釈するか、または、担体中に封入するかし、そしてそれは、カプセル、小袋(サシェ(sachet))、紙または他の容器の形態とすることができる。担体が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒質となる固形、半固形、または液状材料であり得る。組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤(cachet)、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば10重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌の注入可能な溶液剤および無菌の包装粉末剤の剤型とすることができる。
【０１７８】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水 シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料を添加剤として含んでもよい。本発明の組成物は、患者に投与された後に即効性の、継続的な、または、遅延された活性成分の放出を行うよう、当分野において周知の製法を採用することより製剤化することができる。
【０１７９】
組成物は、各用量が約1mg〜約500mg、より好ましくは約5mg〜約300mg(例えば25mg)の活性成分を含む単位投与剤型で製剤化するのが好ましい。「単位投与剤型」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類を対象とした単位投与に適当な、各単位が所望の治療効果を奏するよう計算された予め決められた量の活性材料を、適当な医薬的担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、物理的に独立した単位を指す。以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１８０】
本明細書中で使用する「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒト等の哺乳類を指す。好ましい患者がヒトであることが理解される。
【０１８１】
本明細書中で用いられる用語「処置する（"treating" or "to treat"）」とは、症状を緩和し、一時的または永続的な原因を排除し、あるいは指定される障害の症状の発症を予防し、あるいは遅延させることを意味する。したがって、本発明の方法には、治療的および予防的処方の両方が含まれる。
【０１８２】
本明細書中で使用する「有効量」という用語は、指定される障害の患者の処置において、患者への１回の投与または複数回の投与時に有効である式Ｉの化合物の量を表す。
【０１８３】
有効量は、当業者である担当の診断医によって、既知の技術の利用および類似する状況下において得られた結果の観察により容易に決定され得る。有効量または用量の決定においては、担当の診断医は以下のような多数の要因を考慮するがこれらに限定されない：哺乳類の種類；その大きさ；年齢、および全般的健康；具体的疾患または障害；個々の患者の応答；投与される具体的な化合物；投与様式；投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴；選択される投与計画；薬物の同時使用；および他の関連する状況。
【０１８４】
式Ｉの化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、頬側または鼻腔内経路を含む種々の経路により投与できる。別法として、式Ｉの化合物を継続的な点滴により投与することもできる。典型的な1日当りの用量は、約0.01mg／kg〜約100mg／kgの式Iの化合物を含むであろう。好ましくは、1日当りの用量は約0.05mg／kg〜約50mg／kgであり、より好ましくは約0.1mg／kg〜約25mg／kgである。
【国際公開パンフレット】
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2004529978.tif 000068
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2004529978.tif 000070
2004529978.tif 000071
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【国際調査報告】
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