(57)【要約】【課題】【解決手段】新規なデンドリティックポリマーを使用して、創傷を臨床的にシールするかまたは修復し、そして外傷を受けた組織または変性した組織を処置する。デンドリティック高分子のような新規な架橋可能バイオポリマーを、インビトロ、インビボ、およびその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で用いて、眼科、整形外科、心臓血管、形成外科、肺、または泌尿器の、創傷または傷害を処置する。架橋可能デンドリティック高分子は、一光子分光分析法および多光子分光分析法を用いて、特定の形状およびサイズの細胞の足場／ゲル／マトリックスに加工され得る。この架橋されたポリマーを、細胞とともに播種して用いて、器官、組織、または骨を修復する。あるいは、このポリマーおよび細胞を混合して、器官、組織、もしくは骨の修復または置換のために、インビボ部位に注射して、その場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で架橋させてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デンドリティックポリマーまたはコポリマーであって、グリセロール、乳酸、グリコール酸、グリセロール、アミノ酸、カプロン酸、リボース、グルコース、コハク酸、リンゴ酸、アミノ酸、ペプチド、合成ペプチドアナログ、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（ヒドロキシ酸）からなる群より選択される少なくとも１つの生体適合性代謝物またはインビボの天然の代謝物に由来する構成単位から構成される、デンドリティックポリマーまたはコポリマー。
【請求項２】
創傷のケアまたは創傷の管理のための、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項３】
組織シーラントとしての、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項４】
インビトロでの細胞の播種、引き続くインビボでの置換のための、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項５】
細胞の播種、および引き続くインビボのその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）での重合化のための、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項６】
接着の防止のための、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項７】
器官修復または再建のための、請求項１に記載の架橋可能／重合可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項８】
前記架橋が、共有結合、イオン結合、または疎水性結合の性質である、請求項１に記載の架橋可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項９】
薬物送達のための、請求項１に記載のデンドリティックポリマー。
【請求項１０】
遺伝子送達のための、請求項１に記載のデンドリティックポリマー。
【請求項１１】
医療用画像処理のための、請求項１に記載のデンドリティックポリマー。
【請求項１２】
美容外科または形成外科のための、請求項１に記載のデンドリティックポリマー。
【請求項１３】
医療用、または組織工学適用のための線状ポリマーと混合された、請求項１に記載のデンドリティックポリマー。
【請求項１４】
前記架橋デンドリティックポリマーが、１つ以上の線状ポリマーと混合される、請求項１に記載の架橋可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項１５】
前記最終ポリマー形態が、ゲル、フィルム、ファイバー、または織物シートである、請求項１に記載の架橋可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項１６】
前記最終ポリマー形態が、一光子過程または多光子過程によって生成される、請求項１に記載の架橋可能なデンドリティックポリマーまたはモノマー。
【請求項１７】
前記ポリマーが、以下の構造式：
【化１】
2004523624.tif 000020
のうちの少なくとも１つで示されるような星形のバイオデンドリティックポリマーまたはコポリマーである、請求項１に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマーであって、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、またはＺは、同じであっても異なってもよく、そして−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、メトキシ、カルボン酸、硫酸塩、リン酸塩、アルデヒド、アミン、アミド、チオール、ジスルフィド、直鎖または分枝鎖のアルカン、直鎖または分枝鎖のアルケン、直鎖または分枝鎖のエステル、直鎖または分枝鎖のエーテル、直鎖または分枝鎖のシラン、直鎖または分枝鎖のウレタン、直鎖または分枝鎖、炭酸塩、直鎖または分枝鎖の硫酸塩、直鎖または分枝鎖のリン酸塩、直鎖または分枝鎖のチオールウレタン、直鎖または分枝鎖のアミン、直鎖または分枝鎖のチオール尿素、直鎖または分枝鎖のチオールエーテル、直鎖または分枝鎖のチオールエステルであり、
ここで、Ｙ、Ｘ、およびＭは、同じであっても異なってもよく、そしてＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ（Ｈ）、およびＰ（Ｈ）であり、そしてｎは、１〜５０である、架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項１８】
完全に飽和されるか、および／または不飽和である、請求項１７に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項１９】
請求項１７に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマーであって、ここで直鎖または分枝鎖が同じ炭素数または異なる炭素数であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、またはＺが、エステル、シラン、尿素、アミド、アミン、ウレタン、チオールウレタン、炭酸塩、チオエステル、チオエステル硫酸塩、リン酸塩、およびエステルからなる群より選択される少なくとも１つのリンカーによって連結される、架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項２０】
請求項１７に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマーであって、ハイドロカーボン、フルオロカーボン、ハロカーボン、アルケン、およびアルキンからなる群より選択される少なくとも１つの鎖を含む、架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項２１】
線状ポリマーおよびデンドリティックポリマーからなる群より選択される少なくとも１つの鎖を含む、請求項１７に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項２２】
請求項２１に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマーであって、ここで前記ここで前記線状ポリマーおよびデンドリティックポリマーが、分子量２００〜１，０００，０００に及ぶ、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミン、ポリアクリル酸、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ核酸、およびポリサッカライドからなる群より選択される少なくとも１つを含み、ここで前記鎖が、０、１、または２以上の光重合可能な基を含む、架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項２３】
前記ポリエーテルがＰＥＧであって、前記ポリエステルがＰＬＡ、ＰＧＡ、またはＰＬＧＡである、請求項２２に記載の架橋可能なポリマーまたは架橋不可能なポリマー。
【請求項２４】
請求項２２に記載のポリマーまたは線状ポリマーであって、前記鎖が、以下：
【化２】
2004523624.tif 000021
構造Ｉ
【化３】
2004523624.tif 000022
構造ＩＩ
【化４】
2004523624.tif 000023
構造ＩＩＩ
のポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、またはポリカーボネートのポリマーまたはコポリマーであり、
ここで、Ｒ６−Ｒ１５は、同じであっても異なってもよく、そして−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、メトキシ、カルボン酸、硫酸塩、リン酸塩、アルデヒド、アミン、アミド、チオール、ジスルフィド、直鎖または分枝鎖のアルカン、直鎖または分枝鎖のアルケン、直鎖または分枝鎖のエステル、直鎖または分枝鎖のエーテル、直鎖または分枝鎖のシラン、直鎖または分枝鎖のウレタン、直鎖または分枝鎖、炭酸塩、直鎖または分枝鎖の硫酸塩、直鎖または分枝鎖のリン酸塩、直鎖または分枝鎖のチオールウレタン、直鎖または分枝鎖のアミン、直鎖または分枝鎖のチオール尿素、直鎖または分枝鎖のチオールエーテル、直鎖または分枝鎖のチオールエステルであり、そして
そしてここで、各々のｏ、ｓ、およびｐは、１と１００００との間の数であり、そして各々のｍ、ｑ、ｒ、およびｅは、１と１０との間の数である、ポリマー。
【請求項２５】
一般構造式Ｉの反復単位からなる請求項２４に記載のポリマーであって、ここでＡが、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮ−Ｒ７であり、ここでＲ７がＲ１と同じである、ポリマー。
【請求項２６】
Ｗ、Ｘ、およびＺが、各々の存在ごとに同じかまたは異なり、そしてＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ（Ｈ）、またはＰ（Ｈ）である、請求項２４に記載のポリマー。
【請求項２７】
請求項２４に記載のポリマーであって、Ｒ６−Ｒ１５のいずれか１つが、水素基、１〜２０炭素の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、オレフィン基、シリル基、アルキルシリル基、アリールシリル基、アルキルアリール基、またはアリールアルキル基であって、これは、１つ以上のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換アミノ置換基もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、硫酸塩置換基、リン酸塩置換基、ホスホン酸塩置換基、またはハロゲン置換基によって内部または末端で置換されている、ポリマー。
【請求項２８】
請求項２４に記載のポリマーであって、Ｒ６−Ｒ１５のいずれか１つが、ポリ（エチレングリコール）ポリエチレンオキシド）、もしくはポリ（ヒドロキシ酸から選択されるポリマーであるか、あるいは炭水化物、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡセグメント、脂質、ポリサッカライド、抗体、医薬品、または生物学的レセプターのエピトープから選択される、ポリマー。
【請求項２９】
Ｒ６−Ｒ１５のいずれか１つが、光架橋可能な基またはイオン的に架橋可能な基である、請求項２４に記載のポリマー。
【請求項３０】
請求項２４〜２８のいずれか１項に記載のポリマーであって、ここでＤが、１〜５炭素の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルであり、ｍは、０または１であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、およびＲ７は、各々の存在において同じかまたは異なっており、そして水素基、１〜２０炭素の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、オレフィン基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、ジアリールアミン基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、アリールアミド基、ジアリールアミド基、アルキルアリール基、またはアリールアルキル基である、ポリマー。
【請求項３１】
一般構造式ＩＩの反復単位からなる請求項２４に記載のポリマーであって、ここでＬ、Ｎ、およびＪが、各々の存在ごとに同じかまたは異なり、そしてＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ（Ｈ）、またはＰ（Ｈ）である、ポリマー。
【請求項３２】
一般構造式ＩＩＩの反復単位からなる請求項２４に記載のブロックポリマーまたはランダムコポリマーであって、ここでＭ、Ｔ、およびＱが、各々の存在ごとに同じかまたは異なり、そしてＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ（Ｈ）、またはＰ（Ｈ）であり、そしてＲ１５が、１〜５炭素の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換アミノ置換基もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、硫酸塩置換基、リン酸塩置換基、ホスホン酸塩置換基、もしくはハロゲン置換基によって置換されている、ブロックポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３３】
高次ブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであって、３つ以上の反復単位からなり、かつ請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の１つ以上の反復単位を有する、高次ブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３４】
請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであって、アミン、チオール、アミド、リン酸塩、硫酸塩、水酸化物、アルケン、およびアルキンからなる群より選択される少なくとも１つの末端光重合可能基を含む、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３５】
請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであって、ここでＸ、Ｙ、Ｍが、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒであり、ここでＲが、−Ｈ、ＣＨ2、ＣＲ2、Ｓｅ、または酸素の等電子種である、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３６】
アミノ酸が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３７】
ポリペプチドが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３８】
抗体が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項３９】
ヌクレオチドが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項４０】
ヌクレオシドが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項４１】
オリゴヌクレオチドが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項４２】
リガンドが、生物学的レセプターに結合する、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項４３】
医薬品が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、および／またはＺに結合される、請求項２４に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項４４】
請求項１に記載の架橋可能ポリマーもしくは架橋不可能なポリマーまたは架橋可能コポリマーもしくは架橋不可能なコポリマーであって、該ポリマーが、以下：
【化５】
2004523624.tif 000024
【化６】
2004523624.tif 000025
【化７】
2004523624.tif 000026
【化８】
2004523624.tif 000027
【化９】
2004523624.tif 000028
【化１０】
2004523624.tif 000029
の一般式の１つに記載されたデンドリマー、ハイブリッド線状デンドリマー、または高分岐したポリマーからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーを含むデンドリティック高分子であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、またはＺは、同じであっても異なってもよく、そして−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、メトキシ、カルボン酸、硫酸塩、リン酸塩、アルデヒド、アミン、アミド、チオール、ジスルフィド、直鎖または分枝鎖のアルカン、直鎖または分枝鎖のアルケン、直鎖または分枝鎖のエステル、直鎖または分枝鎖のエーテル、直鎖または分枝鎖のシラン、直鎖または分枝鎖のウレタン、直鎖または分枝鎖、炭酸塩、直鎖または分枝鎖の硫酸塩、直鎖または分枝鎖のリン酸塩、直鎖または分枝鎖のチオールウレタン、直鎖または分枝鎖のアミン、直鎖または分枝鎖のチオール尿素、直鎖または分枝鎖のチオールエーテル、直鎖または分枝鎖のチオールエステルであり、そして
そしてここで、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、そして上記で規定される基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、およびＺと同じであるか、またはＢの反復パターンであり；そして、
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｍは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒであり、ここでＲは、−Ｈ、ＣＨ2、ＣＲ2、または上記に規定される鎖、Ｓｅ、または酸素の任意の等電子種であり；そしてｎが１〜５０である、ポリマーまたはコポリマー。
【請求項４５】
請求項４４のポリマーであって、ここで、Ｒ3が、限定はされないが、フタルイミドメチルエステル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、またはｔ−ブチルジフェニルシリルエステルなどのカルボキシサイクリック酸保護基である、ポリマー。
【請求項４６】
請求項４４に記載のポリマーであって、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、およびＺが、同じかまたは異なっており、そして−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、カルボン酸、硫酸塩、リン酸塩、アルデヒド、メトキシ、アミン、アミド、チオール、ジスルフィド、直鎖または分枝鎖のアルカン、直鎖または分枝鎖のアルケン、直鎖または分枝鎖のエステル、直鎖または分枝鎖のエーテル、直鎖または分枝鎖のシラン、直鎖または分枝鎖のウレタン、直鎖または分枝鎖、炭酸塩、直鎖または分枝鎖の硫酸塩、直鎖または分枝鎖のリン酸塩、直鎖または分枝鎖のチオールウレタン、直鎖または分枝鎖のアミン、直鎖または分枝鎖のチオール尿素、直鎖または分枝鎖のチオールエーテル、直鎖または分枝鎖のチオールエステル、または天然もしくは非天然のアミノ酸である、ポリマー。
【請求項４７】
完全に飽和されるか、そして／または完全に不飽和である、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項４８】
請求項４４に記載のポリマーであって、ここで直鎖または分枝鎖が、同じ炭素数または異なる炭素数であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、またはＺが、エステル、シラン、尿素、アミド、アミン、ウレタン、チオールウレタン、炭酸塩、チオエーテル、チオエステル、硫酸塩、リン酸塩、およびエーテルからなる群より選択される少なくとも１つのリンカーによって連結される、ポリマー。
【請求項４９】
前記鎖が、ハイドロカーボン、フルオロカーボン、ハロカーボン、アルケン、およびアルキンからなる群より選択される少なくとも１つの鎖を含む、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５０】
請求項４４に記載のポリマーであって、ここで前記鎖が、分子量２００〜１，０００，０００に及ぶ、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミン、ポリアクリル酸、ポリアミノ酸、ポリ核酸、およびポリサッカライドを含み、そしてここで該鎖が、１以上の光重合可能な基を含む、ポリマー。
【請求項５１】
前記鎖が、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＬＡ、およびＰＭＭＡのうちの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５２】
請求項５１に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであって、アミン、チオール、アミド、リン酸塩、硫酸塩、水酸化物、アルケン、およびアルキンからなる群より選択される少なくとも１つの末端光重合可能基を含む、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項５３】
アミノ酸が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５４】
ポリペプチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５５】
抗体が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５６】
ヌクレオチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５７】
ヌクレオチドシドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５８】
オリゴヌクレオチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項５９】
リガンドが、生物学的レセプターに結合する、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６０】
医薬品が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６１】
炭水化物が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６２】
ＰＥＴまたはＭＲＩ造影剤が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６３】
前記造影剤がＧｄ（ＤＰＴＡ）である、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６４】
Ｘ線撮影のためのヨウ素酸塩化合物が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６５】
医薬品が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合され、そして抗菌剤、抗癌剤、抗炎症剤、および抗ウイルス剤からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６６】
前記炭水化物が、マンノースまたはシアル酸である、請求項４４に記載のポリマー。
【請求項６７】
請求項４４に記載のポリマーであって、以下：
【化１１】
2004523624.tif 000030
構造式Ｉ
【化１２】
2004523624.tif 000031
構造式ＩＩ
【化１３】
2004523624.tif 000032
構造式ＩＩＩ
のポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、もしくはポリカーボネートのポリマーまたはコポリマーである鎖を含み、
ここで、Ｒ６−Ｒ１５は、同じであっても異なってもよく、そして−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、メトキシ、カルボン酸、硫酸塩、リン酸塩、アルデヒド、アミン、アミド、チオール、ジスルフィド、直鎖または分枝鎖のアルカン、直鎖または分枝鎖のアルケン、直鎖または分枝鎖のエステル、直鎖または分枝鎖のエーテル、直鎖または分枝鎖のシラン、直鎖または分枝鎖のウレタン、直鎖または分枝鎖、炭酸塩、直鎖または分枝鎖の硫酸塩、直鎖または分枝鎖のリン酸塩、直鎖または分枝鎖のチオールウレタン、直鎖または分枝鎖のアミン、直鎖または分枝鎖のチオール尿素、直鎖または分枝鎖のチオールエーテル、直鎖または分枝鎖のチオールエステルであり、そして
そしてここで、各々のｏ、ｓ、およびｐは、１と１００００との間の数であり、そして各々のｍ、ｑ、ｒ、およびｅは、１と１０との間の数である、ポリマー。
【請求項６８】
請求項６７に記載のブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであって、アミン、チオール、アミド、リン酸塩、硫酸塩、水酸化物、アルケン、およびアルキンからなる群より選択される少なくとも１つの末端光重合可能基を含む、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマー。
【請求項６９】
アミノ酸が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７０】
ポリペプチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７１】
抗体が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７２】
ヌクレオチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７３】
ヌクレオチドシドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７４】
オリゴヌクレオチドが、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７５】
リガンドが、生物学的レセプターに結合する、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７６】
医薬品が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７７】
炭水化物が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７８】
ＰＥＴまたはＭＲＩ造影剤が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項７９】
前記造影剤がＧｄ（ＤＰＴＡ）である、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項８０】
Ｘ線撮影のためのヨウ素酸塩化合物が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合される、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項８１】
医薬品が、Ｚ、Ａ、Ｒ3、および／またはＲ4に結合され、そして抗菌剤、抗癌剤、抗炎症剤、および抗ウイルス剤からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項８２】
前記炭水化物が、マンノースまたはシアル酸である、請求項６７に記載のポリマー。
【請求項８３】
請求項１に記載の光重合可能なポリマーまたはコポリマーを用いる工程を包含する、外科手術。
【請求項８４】
請求項８３に記載の外科手術であって、眼科手術、心臓血管手術、形成外科手術、整形外科手術、婦人科手術、ＥＮＴ手術、脳手術、形成外科手術、および皮膚手術からなる群より選択される、少なくとも１つの手術である、外科手術。
【請求項８５】
請求項８３に記載の外科手術であって、ここで前記光重合可能なポリマーまたはコポリマーは、水溶液中に溶解または懸濁され、ここで該水溶液は、水、緩衝化水性媒体、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、アミノ酸溶液、糖類溶液、ビタミン類の溶液、炭水化物の溶液、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせから選択される、外科手術。
【請求項８６】
前記デンドリマーの超分子構造が、リポソームまたはベシクルである、請求項８３に記載の外科手術。
【請求項８７】
請求項８３に記載の外科手術であって、前記光重合可能なポリマーまたはコポリマーが、ダイズ油、鉱油、コーンオイル、菜種油、ヤシ油、オリーブオイル、サフラワーオイル、綿実油、４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素もしくは芳香族炭化水素、１〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコールもしくは芳香族アルコール、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族エステルもしくは芳香族エステル、２〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アリールもしくは環状エーテル、１〜３０個の炭素原子を有し、かつ必要に応じて１つ以上のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリール、３〜３０個の炭素原子を有するケトン、ポリアルキレングリコール、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせなどの非水性溶液中に溶解または懸濁される、外科手術。
【請求項８８】
前記デンドリマーの超分子構造が、ミセルまたはエマルジョンである、請求項８３に記載の外科手術。
【請求項８９】
必要に応じて、少なくとも１つの立体化学的中心を含む、請求項１に記載のデンドリティックポリマーまたはコポリマー。
【請求項９０】
前記少なくとも１つの立体化学的中心がキラルまたはアキラルである、請求項８９に記載のデンドリティックポリマーまたはコポリマー。
【請求項９１】
分岐が不完全である少なくとも１つの部位を、必要に応じて含む、請求項１に記載のデンドリティックポリマーまたはコポリマー。
【請求項９２】
コンバージェント合成またはダイバージェント合成によって作製された、請求項１に記載のデンドリティックポリマーまたはコポリマー。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の引用】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参考として本明細書中に明確に援用されている、２００１年２月２６日出願の米国仮出願番号６０／２７０，８８１号に基づき、かつその出願の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、創傷をシールするかまたは修復するような臨床的な処置、および他の外傷を受けた組織または変性した組織の処置に関する。特に好ましい形態では、本発明は、デンドリティック高分子（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）などの新規な架橋可能なバイオポリマーの使用、およびそれらのインビトロ、インビボ、およびその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）における使用において特に具体化される。このような用途としては、眼科、整形外科、心臓血管、肺、または泌尿器の創傷および傷害が挙げられる。これらの生体材料／バイオポリマーは、創傷の部位に容易に接近できない場所か、または縫合糸なしの手術が所望される時の、他の外科手術のために有効なシーラント／グルー（ｇｌｕｅ）となると考えられる。架橋可能なデンドリティック高分子は、一光子分光分析法および多光子分光分析法を用いて、特定の形状およびサイズの細胞の足場／ゲル／マトリックスに加工され得る。このポリマーを、架橋した後に、細胞とともに播種して用い、次に器官、組織、または骨の修復、または置換に用い得る。あるいは、このポリマーおよび細胞を混合して、次に器官、組織、もしくは骨の修復または置換のために、インビボ部位に注射して、その場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で架橋させてもよい。この架橋されたポリマーは、新生の細胞増殖のために３次元の鋳型を提供する。この方法は、種々の再建術（３次元の組織欠損を再建するための細胞移植物の注文成形を含む）に用いることが可能である。架橋可能なバイオデンドリティック高分子および架橋不可能なバイオデンドリティック高分子は、薬物送達ビヒクル、または医薬のキャリア、および医療用画像処理の造影剤として用いられ得る。
【０００３】
（発明の背景および要旨）
Ａ．デンドリティック高分子
デンドリティックポリマーは、中心のコアから放射する反復する分岐単位から構成される、球形の単分散ポリマーである。（ＵＳ５７１４１６６；ＵＳ４２８９８７２；ＵＳ４４３５５４８；ＵＳ５０４１５１６；ＵＳ５３６２８４３；ＵＳ５１５４８５３；ＵＳ０５７３９２５６；ＵＳ５６０２２２６；ＵＳ５５１４７６４；Ｂｏｓｍａｎ，Ａ．Ｗ．；Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，１６６５〜１６８８．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｖｏｇｔｌｅ，Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，８８４〜９０５．Ｚｅｎｇ，Ｆ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７，１６８１−１７１２．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．；Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．；Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｗ．Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ｉｎｔ．編、Ｅｎｇｌ．１９９０，２９，１３８）。これらの高分子は、ダイバージェント（ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ）（コアから表面へ）なアプローチ（Ｂｕｈｌｅｉｅｒ，Ｗ．；Ｗｅｈｎｅｒ，Ｆ．Ｖ．；Ｖｏｇｔｌｅ，Ｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，１５５−１５８．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．；Ｂａｋｅｒ，Ｈ．；Ｄｅｗａｌｄ，Ｊ．；Ｈａｌｌ，Ｍ．；Ｋａｌｌｏｓ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．；Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．；Ｒｙｄｅｒ，Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｊｏｕｒｎａｌ  １９８５，１７，１１７〜１３２．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．；Ｂａｋｅｒ，Ｈ．；Ｄｅｗａｌｄ，Ｊ．；Ｈａｌｌ，Ｍ．；Ｋａｌｌｏｓ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．；Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．；Ｒｙｄｅｒ，Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８６，１９，２４６６．Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．；Ｙａｏ，Ｚ．；Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｒ．；Ｇｕｐｔａ，Ｖ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２００３）1、またはコンバージェント（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）（表面からコアへ）なアプローチ（Ｈａｗｋｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，７６３８−７６４７）のいずれかを用いて合成される。この研究領域は、ＴｏｍａｌｉａおよびＮｅｗｋｏｍｅの初期の研究以来、この１０年間に驚異的な発展を遂げた。線状ポリマーに比べて、デンドリマーは、高次であり、ボリュームレシオ（容積比）に対して高い表面積を有し、そして官能化のための多数の末端基を表出する。結果として、デンドリマーは、産業上の適用および生体医学適用の両方について、以下を含む、いくつかの好適な物理的特徴を示す：小さい多分散性指数（ＰＤＩ）、低い粘性、高い溶解度および混和性、ならびに優れた接着性。生体医学／生物工学の適用（例えば、ＭＲＩ、遺伝子送達、および癌の治療）について検討された多くのデンドリマーは、芳香族ポリエーテルまたは脂肪族アミドの誘導体であり、従ってインビボ用途のためには理想的ではない（Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｒ．Ｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２６７，４５８−４５９．Ｌｉｎｄｈｏｒｓｔ，Ｔ．Ｋ．；Ｋｉｅｂｕｒｇ，Ｃ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、１９９６，３５，１９５３−１９５６．Ａｓｈｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｂｏｙｄ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｙａｙａｒａｍａｎ���Ｎ．；Ｓｔｏｄｄａｒｔ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編．１９９７，１９９７，７３２−７３５．Ｗｉｅｎｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ｂｒｅｃｈｂｅｉｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，Ｈ．；Ｍａｇｉｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．Ａ．；Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．；Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ，Ｐ．Ｃ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９４，３１，１−８．Ｗｉｅｎｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ａｕｔｅｒｉ，Ｆ．Ｐ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｂｒｅｃｈｂｅｉｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．Ａ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｄ．Ｓ．；Ｂｅｌｄｆｏｒｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７７７４−７７８２．Ｔｏｔｈ，Ｅ．；Ｐｕｂａｎｚ，Ｄ．；Ｖａｕｔｈｅｙ，Ｓ．；Ｈｅｌｍ，Ｌ．；Ｍｅｒｂａｃｈ，Ａ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９６，２，１６０７−１６１５．Ａｄａｍ，Ｇ．Ａ．；Ｎｅｕｅｒｂｕｒｇ，Ｊ．；Ｓｐｕｎｔｒｕｐ，Ｅ．；Ｍｕｈｌｅｒ，Ａ．；Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｋ．；Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｒ．Ｗ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇ．１９９４，４，４６２−４６６．Ｂｏｕｒｎｅ，Ｍ．Ｗ．；Ｍａｒｇｅｒｕｎ，Ｌ．；Ｈｙｌｔｏｎ，Ｎ．；Ｃａｍｐｉｏｎ，Ｂ．；Ｌａｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｄｅｒｅｕｇｉｎ，Ｎ．；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｃ．Ｂ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇ．１９９６，６，３０５−３１０．Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｄ．Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編．１９９８，３７，１７６８−１７８５．Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｉｅｌｉｎｓｋａ，Ａ．Ｕ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．；Ｓｐｉｎｄｅｒ，Ｒ．；Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．；Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，４８９７−４９０２．Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，Ｍ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ編．１９９３，３２，９５０−９８４．Ｑｕａｌｍａｎｎ，Ｂ．；Ｋｅｓｓｅｌｓ  Ｍ．Ｍ．；Ｍｕｓｉｏｌ  Ｈ．；Ｓｉｅｒｒａｌｔａ  Ｗ．Ｄ．；Ｊｕｎｇｂｉｕｔ  Ｐ．Ｗ．；Ｌ．，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，ｌｎｔ．編、１９９６，３５，９０９−９１１）。バイオデンドリマーは、生体適合性であるか、またはインビボにおいて天然の代謝物に分解可能であることが公知の構成単位から全体として構成されるデンドリティック高分子の新規なクラスである。本特許は、新規なデンドリマーおよびデンドリティック高分子の合成、特徴づけ、および用途を記載する。この新規なデンドリマーおよびデンドリティック高分子は、このような生体適合性または天然の代謝物のモノマー（例えば、限定はしないが、グリセロール、乳酸、グリコール酸、コハク酸、リボース、アジピン酸、リンゴ酸、グルコース、クエン酸など）から構成され、「バイオデンドリマー（ｂｉｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）またはバイオデンドリティック高分子（ｂｉｏｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）」と呼ばれる。
【０００４】
本発明は該して、ポリエステル、ポリエーテル、ポリエーテルエステル、およびポリアミノ酸、またはそれらの組み合わせのデンドリティックポリマーおよびコポリマーの合成および製造（加工）の領域にある。例えば、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、およびそれらのコポリマーは、合成ポリエステルであって、特定の用途についてＦＤＡに承認されており、そして縫合糸、薬物送達のキャリア、および臓器不全または組織欠損のための組織工学の足場として首尾よく用いられている（Ｇｉｌｄｉｎｇ、およびＲｅｅｄ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，２０：１４５９（１９７９）；Ｍｏｏｎｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌ．，２：２０３（１９９４）；ならびにＬｅｗｉｓ，Ｄ．Ｈ．（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｈａｓｉｎ，Ｍ．，およびＬａｎｇｅｒ，Ｒ．編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０））。組織工学の適用においては、単離された細胞または細胞クラスターを、合成の生分解性ポリマーの足場に付着または埋め込み、そしてこのポリマー−細胞の足場を、次にレシピエントに移植する（ＬａｎｇｅｒおよびＶａｃａｎｔｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：９２０（１９９３））。軟骨細胞を含む多数の細胞タイプが用いられている（Ｆｒｅｅｄら，ＢＩＯ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１２：６８９（１９９４））。本発明に記載される新規なバイオデンドリマーと同様、この利点としては、天然に存在する代謝産物を生じるような生理学的環境中でのその分解性、および乳酸の比を変化させることによってその分解の速度を制御する能力が挙げられる。デンドリティック構造において、分解は、用いられるモノマーのタイプ、および生成数の両方によって制御され得る。
【０００５】
本発明のさらなる実施形態は、末端基に対して、またはデンドリマー構造内に、細胞認識のための生物学的認識単位を結合させることである。例えば、トリペプチドであるアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）が、細胞結合のための構造に付加されてもよい。Ｂａｒｒｅｒａらは、低濃度のＮ−イプシロン−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジン単位を含むポリ（乳酸）（ｐＬＡＬ）の合成を記載した。このポリマーは、ポリマー−細胞相互作用を改善するために、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸ペプチド配列または他の増殖因子を導入するためのリジン単位の反応を通じて化学的に改変された（Ｂａｒｒｅｒａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０（１９９３）；Ｂａｒｔｅｒａらの米国特許第５，３９９，６６５号）。Ｂａｒｒｅｒａらによって開発されたコポリマーにおける最大の制約は、限定された数のリジン単位しか、骨格中に組み込まれ得ないことである。多くの組織工学適用において、線状ポリマーに付着された生物学的に活性な分子の濃度は、ポリマーと身体との間に所望の相互作用を生じるには低すぎる。結果として、組織工学の適用においては、細胞増殖および組織の発達を支持するための足場としての使用のための最適な材料の開発の必要性が存在する。さらに、ポリマーの生体適合性および他の特性を改善するために、ポリアミノ酸、ペプチド、炭水化物のような官能基を、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリカーボネートなどに導入する方法が必要である。さらに、異なる生体医学的適用のためにポリマーの化学的改変を可能にするために十分な濃度の誘導体化可能な基を含む、ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミンなどの材料を開発する必要性が存在する。
【０００６】
従って、本発明の目的は、異なる生体医学適用（例えば、組織工学適用、創傷管理、造影剤ビヒクル、薬物送達ビヒクルなど）のために化学的に改変され得る、ポリエステルおよびポリアミノ酸、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミノアルコールのデンドリティックポリマーおよびコポリマーを提供することである。本発明のさらなる目的は、改善された特性（例えば、生分解性、生体適合性、機械的強度）を有するポリエステルおよびポリアミノ酸のデンドリティックポリマーおよびコポリマーを提供することである。本発明のなお別の目的は、ポリマーと、細胞、組織または骨との相互作用を改善するために、ペプチド配列または増殖因子のような官能基を含むように誘導体化され得るデンドリティックポリマーを提供することである。
【０００７】
従来の線状ポリマーに対する細胞応答（細胞の接着、増殖、および／または分化を含む）は、ポリマーの構造における変化を通じては、制御も改変もされ得ない。なぜなら、これらのポリマーは、末端基以外に、それらの特性を変化させるための化学的改変を可能にする官能基を有さず、それによってこれらのポリマーの適用は制限されるからである。結果として、本明細書に記載される新規なポリマーは実質的に異なる。
【０００８】
Ｂ．ゲル
本発明は該して、医療処置において、デンドリティックポリマーゲルおよびゲル−細胞組成物を用いる領域にある。ゲルは、３Ｄポリマー材料であって、これは水中で膨潤する能力、および溶解することなく構造内に水の画分を保持する能力を示す。水含量、環境条件（例えば、ｐＨ、温度、溶媒、ストレス）に対する感受性、軟性、接着力、および弾性コンシステンシーのような、ゲルによって示される物理的特性は、生体医学適用および生物工学適用に好適である。実際、ゲルはコーティングとして（例えば、バイオセンサー、カテーテル、および縫合糸）、「同種の（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）」材料として（例えば、コンタクトレンズ、火傷の包帯、および義歯）、およびデバイスとして（例えば、人工臓器、および薬物送達システム）用いられ得る（Ｐｅｐｐａｓ，Ｎ．Ａ．Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第Ｉ巻およびＩＩ巻  １９８７．Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ，Ｏ．；Ｌｉｍ，Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ  １９６０，１８５，１１７−１１８．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４；６２７巻，２６８頁）。
【０００９】
人工臓器としての細胞の取り込みのためのゲル材料は、１５年より長くにわたって探索されてきており、そしてマイクロカプセル化は、多数の疾患状態についての見込みのあるアプローチである。この疾患状態としては、パーキンソン病（Ｌ−ドーパミン細胞）、肝臓疾患（肝細胞）、および糖尿病（ランゲルハンス島）が挙げられる。例えば、過去に、ランゲルハンス島（膵臓のインスリン産生細胞）は、ポリ−Ｌ−リジンコーティングを有するイオンで架橋されたアルギン酸塩（天然のヒドロゲル）マイクロカプセル中にカプセル化されており、そして移植後に、糖尿病のマウスにおいて血糖値を首尾よく低下させている。
【００１０】
Ｃ．マクロ多孔性バイオデンドリティックのゲル／構造／材料
組織工学における現在の課題は、十分整列された三次元細胞足場の形成である（Ｒ．Ｐ．Ｌａｎｚａ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｗ．Ｌ．Ｃｈｉｃｋ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９７．Ｌ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｄ．Ｆ．Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｇ．Ｌ．Ｐｉｃｃｏｌｏ，Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．３（１９９７）７１．Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｐ．Ｖａｃａｎｔｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０（１９９３）９２０．Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３（１９９４）１７１５．Ｂ．Ｄ．Ｒａｔｎｅｒ，Ａ．Ｓ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｆ．Ｊ．Ｓｃｈｏｅｎ，Ｊ．Ｅ．Ｌｅｍｏｎｓ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２０００．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｐｒｉｌ（１９９９）。このような一時的な細胞足場は、細胞の足場、増殖、遊走、およびある場合には分化の場所を提供することによる、再建された組織のための鋳型として探索されている（Ｊ．Ｐａｔｒｉｃｋ，Ｃ．Ｗ．，Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｌ．Ｖ．Ｍｃｌｎｔｉｒｅ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８）。細胞の足場を構築するために代表的に使用されるバイオポリマーは、ポリエーテルグリコール、およびポリα−ヒドロキシ酸のような線状高分子である（Ｓ．Ｗ．Ｓｈａｌａｂｙ，Ｒ．Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（１９９４）２．Ｍ．Ｖｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．Ｌｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ．３（１９９２）４３２．Ｅ．Ｊ．Ｆｒａｚｚａ，Ｅ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐ．１（１９７１）４３．）。バイオデンドリティックポリマーは、ファイバー結合（Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｙ．Ｂａｏ，Ｌ．Ｇ．Ｃｉｍａ，Ｄ．Ｅ．Ｉｎｇｂｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｖａｃａｎｔｉ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２７（１９９３）１８３．Ｄ．Ｊ．Ｍｏｏｎｅｙ，Ｇ．Ｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｖａｃａｎｔｉ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ３（１９９４）２０３．）、溶媒キャスティングおよび塩リーチング（Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ａ．Ｊ．Ｔｈｏｒｓｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｃｚｅｒｗｏｎｋａ，Ｙ．Ｂａｉ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗｉｓｌｏｗ，Ｊ．Ｐ．Ｖａｃａｎｔｉ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３５（１９９４）１０６８）、メンブレンラミネーション（膜張合わせ）（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）（Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｇ．Ｓａｒａｋｉｎｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｌｅｉｔｅ，Ｊ．Ｐ．Ｖａｃａｎｔｉ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｂｉｏｍａｔｅｒ．１４（１９９３）３２３．）、メルトモールディング（溶解成形）（ｍｅｌｔ  ｍｏｌｄｉｎｇ）（Ｒ．Ｃ．Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｙａｓｚｅｍｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ��編．７（１９９５）２３）ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ，Ｍ．Ｓ．Ｗｉｄｍｅｒ，Ｐ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ，Ｌ．Ｌｕ，Ｒ．Ｋ．Ｍｅｓｚｌｅｎｙｉ，Ｇ．Ｒ．Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｋ．Ｂｒａｎｄｔ，Ｓ．Ｔ．Ｇｕｒｅｌｋ，Ｃ．Ｗ．Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｊｒ，Ａ．Ｇ．Ｍｉｋｏｓ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９（１９９８）１９４５）、炭化水素鋳型（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ）（Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｓｔｒｉ，Ｉ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７（２０００）１９７０）、および相分離（Ｈ．Ｌｏ，Ｍ．Ｓ．Ｐｏｎｔｉｃｉｅｌｌｏ，Ｋ．Ｗ．Ｌｅｏｎｇ，Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．１（１９９５）１５）のような、マクロ多孔性材料を作製するための処理方法の影響を受けやすい。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、鋳型化−指向性マクロ多孔性製造技術（ｔｅｍｐｌａｔｅｄ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）における架橋可能なバイオデンドリティックポリマーの使用である。この方法は、種々の物性物理学の適用（分離媒体、および吸収媒体、触媒性支持体、機械的ダンプナー（ｄａｍｐｎｅｒ）、および光結晶が挙げられる）に適用されてきたが、生体材料には適用されなかった。代表的には、無機材料またはポリマー材料は、犠牲的な鋳型の存在下において、制御された沈殿または重合体化によって製造（加工）される（Ｏ．Ｄ．Ｖｅｌｅｖ，Ｔ．Ａ．Ｊｅｄｅ，Ｒ．Ｆ．Ｌｏｂｏ，Ａ．Ｍ．Ｌｅｎｈｏｆｆ，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９（１９９７）４４７．Ａ．Ａ．Ｚａｋｈｉｄｏｖ，Ｒ．Ｈ．Ｂａｕｇｈｍａｎ，Ｚ．Ｌｏｂａｌ，Ｃ．Ｃｕｉ，Ｌ．Ｋｈａｙｙｒｕｌｌｉｎ，Ｏ．Ｄａｎｔａｓ，Ｊ．Ｍａｒｔｉ，Ｖ．Ｇ．Ｒａｌｃｈｅｎｋｏ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２（１９９８）８９７．Ｊ．Ｅ．Ｇ．Ｊ．Ｗｉｊｎｈｏｖｅｎ，Ｗ．Ｌ．Ｖｏｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１（１９９８）８０２．Ｓ．Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｔ．Ｅ．Ｍａｌｌｏｕｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３（１９９９）９６３．Ｃ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６（１９９４）１９６１．Ｓ．Ｈ．Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｘｉａ，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１０（１９９８）１７４５）。ついでこの鋳型は、焼成、フッ化水素酸溶解、または有機溶媒溶解によって取り除かれて、鋳型を連想させる空隙を有するマクロ多孔性材料（例えば、ポリスチレンビーズ）を生じる。この技術によって、いくつかの利点（制御された孔径および密度、単分散孔直径、および室温処理）が広範なポリマーに提供される。材料製造（加工）に関するこれらの利点を考慮して、本発明者らは、このアプローチを、足場／ゲル／マトリックスの組織工学のためのバイオポリマーおよびバイオデンドリティック高分子の処理に適合させた。
【００１２】
代表的な手順は、以下のとおりである。第一に、所望の大きさのポリスチレンビーズを、エッペンドルフ微量遠心管中での遠心分離によって水性懸濁液から最初に単離する。次に、光重合可能なバイオポリマーおよび光開始剤（ＤＭＡＰ）をこのエッペンドルフに（所望の濃度に対して特異的な容積で）添加して、ボルテックススピナーで、このビーズと混合する。次いで、このポリマーをＵＶランプを用いて光架橋して、エッペンドルフ管から取り出す。次いで、ポリスチレンビーズを含む架橋されたポリマーを、トルエン中に約７２時間浸して、ビーズを溶解させる。ついで、マクロ多孔性生体材料を、多量のエタノールおよび水を用いてリンスして、さらなる使用まで貯蔵する。
【００１３】
一連の異なるマクロ多孔性生体材料の走査電子顕微鏡写真によって、光架橋およびビーズ溶解の前に、バイオポリマー中のポリスチレンビーズの立方最密配列から生成されたハニカム構造が示される。ポリスチレンビーズ／バイオポリマーの比を変化させることによって、異なるマクロ多孔性構造が生成され得る。本発明者らはまた、近年、０．２〜９０ミクロンのポリスチレン鋳型を用いて、そして光架橋可能なポリサッカライド（ヒアルロン酸）を用いて、マクロ多孔性生体材料を調製した。細孔の大きさは、犠牲的な鋳型の大きさに関連しており、そしてその構造を通じて均一である。
【００１４】
まとめると、十分に整列されたマクロ多孔性生体材料を形成するための温和な手順が記載される。上記の実施形態に実証されるとおり、この技術の利点としては、以下が挙げられる：１）約０．２〜９０ミクロンの制御された細孔サイズ、２）０．１ｇ〜１．０ｇ／ｍＬの制御された細孔密度、３）単分散細孔直径、４）相互接続された細孔構造、および５）温和な室温処理。
【００１５】
合成された光架橋可能なバイオデンドリマーはまた、マスクを用いた単純な線模様（１００ミクロン）の構成によって実証されるように、標準的な露光処理方法の影響を受けやすい。原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）によって、このフィルムが、５０ｎｍの解像度で感知できるほどの欠損がなく、滑らかでかつ均一であることが示される。高度偏差のＲＭＳ平均は、約１．５ｎｍである。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態は、光、光開始剤、および光架橋可能なバイオポリマー／生態デンドリティック高分子を用いる微細構造加工手順である。光重合化は、一光子過程または多光子過程を介して生じ得る。二光子重合化において、光開始剤のレーザー励起は、少なくとも１つの仮想的状態または非定常状態を通じて進行する（Ｓ．Ｍａｒｕｏ，Ｏ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ．Ｋａｗａｔａ，Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．２２（１９９７）１３２．Ｊ．Ｄ．Ｐｉｔｔｓ，Ｐ．Ｊ．Ｃａｍｐａｇｎｏｌａ，Ｇ．Ａ．Ｅｐｆｉｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３３（２０００）１５１４）。光開始剤は、２つの近赤外光子を吸収し、それをＳ2状態にさせ、続いてＳ1状態に減衰させ、そして長寿命の三重項状態へ系間交差させる。入射光子の空間的密度が大きい場合、開始剤分子（三重項状態である）は、ＴＥＡからの電子を抽出し、これによってポリマーの光架橋反応を開始して足場を作製する。重要なことに、複雑かつ詳細な構造は、高精度で加工され得る。なぜなら、２光子吸収は、狭い集束条件下では極端に限局化しているからである。２光子誘導性重合化（ＴＲＩＰ）を介した制御された加工を用いて、光バンドギャップ材料および半導体として使用するために、光重合可能な樹脂から３次元構造が開発されてきた（Ｓ．Ｍ．Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，Ｊ．Ｗ．Ｂａｕｒ，Ｃ．Ｍ．Ｃｌａｒｋ，Ｌ．Ｒ．Ｄｅｎｎｙ，Ｄ．Ｗ．Ｔｏｍｌｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｋａｎｎａｎ，Ｍ．Ｏ．Ｓｔｏｎｅ，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｃｓ．Ａ．６９（１９９９）４６１）。本発明に従って、ＴＰＩＰは、バイオポリマーの溶液からの生体医学的に有用な構造の合成に対して適用され、本発明者らの新規な光架橋可能なバイオデンドリマーを用いる、十分に規定された三次元構造の組織工学足場を最終的に作製するためのこの方法を実証する。
【００１７】
ＴＰＩＰは、以下のシステムを用いて実施される。詳細には、レーザー自動読み取り共焦点顕微鏡と組み合わせたフェムト秒近赤外チタンサファイアレーザー（コヒーレント  ９００°Ｆ）が使用される。設定は図面中に図示する。ＴＰＩＰに用いる平均出力および波長は、それぞれ５０ｍＷおよび７８０ｎｍである。この顕微鏡は、点走査およびラスター走査（ラスタースキャン）のために走査鏡が装備される。レーザー照射のために顕微鏡のステージ上への装填のまえに、顕微鏡用ガラススライドに、約２０μＬの溶液を滴下する。
【００１８】
Ｐｉｔｔｓらは、ＢＳＡおよびフィブリノーゲンのＴＰＩＰを試験した［Ｐｉｔｔｓ，２０００  ＃４３８］、しかしこれらのポリマーは、高密度の光架橋基を有さない。アクリラート終端バイオポリマー、開始剤、および共開始剤の、１００００：１０００：１の濃度比による水性混合物を最初に調製した。エオシンＹ（ＥＹ）を開始剤として用い、そしてトリエタノールアミン（ＴＥＡ）を共開始剤として用いた。単純な線模様が作成された。光学顕微鏡、走査電子顕微鏡、および原子力間顕微鏡によって、製造（加工）された構造を確認した。
【００１９】
共有結合的に架橋したゲル／マトリックス／足場以外に、本発明は、水素結合またはイオン荷電網目状構造を介する自己組織化のための末端基を記載している。第一の例は、リジンで官能化された１つのバイオデンドリマーを用い、第二の例はコハク酸で官能化されたものを用いる。ｐＨ＝７．４での混合の際、２つのバイオデンドリマーは、自己組織化してゲルを形成する。同様に、ＤＮＡ中に存在する水素結合網目状構造、例えば、Ｇ：Ｃ塩基対を使用することが提案される。これらのＧ／Ｃ誘導体化デンドリマーは、ＰＮＡを調製するのに用いられるのと同じヌクレオシド出発物質を用いて合成され得る。
【００２０】
本発明はまた、ゲルを形成するためにペプチド水素結合相互作用を用いることを提案する。絹は、反復するＧｌｙ−Ａｌａ単位から主に構成される天然のポリペプチドである。これらのペプチドは、隣接するアミドの水素イオンとカルボニルとの間の強力な水素結合相互作用による長い逆平衡のシートを形成する。バイオデンドリマーの末端にこれらのペプチドを付着することによって、三次元の架橋されたゲルが形成されることが期待される。非共有結合的な相互作用に基づく原理を用いて、バイオデンドリマーから構成される巨視的なゲルが作製され得る。
【００２１】
Ｄ．器官／組織の修復または置換のためのデンドリティックな細胞構築物／足場／マトリックス／ゲル
本発明はまた、医療処置におけるデンドリティックポリマー−細胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ−ｃｅｌｌ）組成物使用の領域において一般に使用される。いくつかの有用な例（本発明を限定すると解釈されるべきではない）を以下に記載する。
【００２２】
（頭蓋顔面の輪郭奇形（ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ  ｃｏｎｔｏｕｒ  ｄｅｆｏｒｍｉｔｉｅｓ））頭蓋顔面の輪郭奇形は、現在のところ、矯正のための侵襲的な外科手術を必要とする。これらの外傷性または先天性の奇形はしばしば、重篤である。あるいは、審美上の個人的観点のために手術が要求される。これらの奇形はしばしば、異物形成的な補綴物の形態による補強を必要とするが、これは感染および押出の問題を被る。頭蓋顔面の骨格に追加の自家性の軟骨または骨を送達する最小侵襲の方法によって、外科的外傷が最小限になり、そして異物形成的な補綴物の必要性が排除される。架橋可能なゲルおよび細胞（自家性（ａｕｔｏｇｌｏｕｓ）かまたはそうでないもの）を注射することによって、広範な手術なしに、自家性の組織を用いて、頭蓋顔面の骨軟骨骨格を補強し得る。本発明の実施形態は、頭蓋顔面の輪郭奇形を処置するためのバイオデンドリティック細胞組成物の使用である。
【００２３】
（乳房腫瘍修復の補強）乳腺は、結合組織の層によって、前胸壁の基礎にある筋肉に付着している変性した汗腺である。１つの乳腺は、１５〜２５の乳腺葉（主に線維芽細胞および膠原線維の束によって形成された密性結合組織によって分離された）、ならびに脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌ（ｆａｔ  ｃｅｌｌ））を含む脂肪組織（細網繊維および膠原線維によって一緒に保持された）から構成される。広範に分岐する乳管が、各々の乳腺葉の中にある。乳汁を合成して乳管系に分泌する腺上皮細胞（腺房細胞）は、最小の分岐の末端に位置する。乳管は、単純な立方上皮細胞および円柱上皮細胞から構成される。腺房細胞は、疎性結合組織に埋め込まれており、この疎性結合組織は、膠原線維および線維芽細胞、リンパ球、および形質細胞を含む。腺房細胞および乳管上皮細胞に近接して筋上皮細胞があり、これは、収縮して乳汁を搾り出すことによって、ホルモン刺激および神経刺激に応答する。各々の乳管は、乳首を覆う皮膚を通じて、乳房の表面上で開口する。
【００２４】
乳房手術は、美容または治療のいずれかとして広範に分類され得る。美容手術としては、インプラント（移植物）を用いる増強、縮小、または再建が挙げられる。治療的な手術は、最も早期の癌のための主な処置であって、以下が挙げられる：１）軟性組織前胸部壁、ならびに頭および頸に伸びるリンパ節および血管の全体の除去を含み得る根治手術、２）乳房の小部分のみを含み得る乳腺腫瘤摘出術；ならびに３）組織の小領域の破壊のためのレーザー手術。しばしば、インプラントを用いた再建手術が、乳房の大切除術において用いられる。根治的乳房切除術は、乳房、大胸筋および小胸筋の両方、ならびにリンパ節の除去を含む。
【００２５】
現在、１年に２５０，０００を超える再建術が実施されており、乳癌、先天性欠損、または外傷による損傷の結果としての再建に対する代替手段は少ない。乳房再建は、癌の乳房切除の時点で、またはその直後に頻繁に用いられる。再建手技は頻繁に、下にある結合組織および脂肪組織を伴う血管新生した皮膚皮弁を、身体の１つの領域から別の領域へ移動する手技を包含する。乳房再建には多くの手術方法があり、これには、ティッシュエキスパンジョン（ｔｉｓｓｕｅ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）とその後のシリコン埋め込み、広背筋皮弁、横方向腹直筋皮弁（ＴＲＡＭ）、遊離ＴＲＡＭ皮弁、および遊離臀筋皮弁が挙げられる。完全な再建にはしばしば、乳房切除術および初期再建後にさらなる手技を要する。これらの手技としては、永続的インプラントのためのティシュエキスパンダー交換、再建の修正、乳首の再建、および乳房固定術／乳房縮小が挙げられる。
【００２６】
再建および補充のために頻繁に用いられるシリコン補綴物は、多くの医療上の問題をもたらした。適切に機能し、正常な組織と同様に見えてかつ感じられ、そしてＸ線診断に干渉しない、埋め込み用の代替材料を有することが所望され得る。従って、デンドリティックポリマーまたはデンドリティック高分子および細胞構築物を用いて、乳房組織の再建および補充のための方法および組成物を提供することが本発明の目的である。
【００２７】
（口腔の組織修復）口腔の組織修復は、別の領域であり、ここでは、口腔組織細胞を増殖するため、およびインビボで見出された対応物に対する口腔組織類似物の構成要素の形成のために、３次元のポリマー足場／マトリックス／ゲルが用いられ得る。これらの増殖細胞は、タンパク質を生成し、このマトリックス上に播種された口腔組織細胞の長期増殖を支持するのに必要な細胞外マトリックス成分、増殖因子、および調節因子を分泌する。このマトリックス上に沈着する線維性のまたは間質性の細胞外マトリックス組織の生成は、インビトロにおける口腔組織の長期増殖によってもたらされる。この足場／マトリックス／ゲルの３次元構造は、特定の口腔組織のためのインビボ条件に、より接近して近くなり、これによって細胞の成熟および移動を促進する微小環境の形成が可能になる。特定の増殖因子または調節因子がまた、添加されて、細胞増殖および細胞外マトリックス生成をさらに増強し得る。
【００２８】
目的の組織としては、歯髄、象牙質、歯肉、粘膜下組織、セメント質、歯周組織、口腔粘膜下組織または舌組織の細胞が挙げられる。引き続き形成された組織サンプルは、歯髄、象牙質、歯肉粘膜下組織、セメント質、歯周組織、口腔粘膜下組織または舌組織のサンプルである。この組織サンプルは、歯髄由来線維芽細胞において富化された口腔組織サンプルから得られた生存可能な出発細胞を培養することによって形成され得る。本発明の特定の局面において、この歯髄由来線維芽細胞において富化された生存可能な出発細胞は、抜歯された歯から得られる。さらに、この組織サンプルは、細胞の供給源として、歯肉粘膜下線維芽細胞、歯髄、または歯根膜線維芽細胞において富化された口腔組織サンプルから得られる生存可能な出発細胞を培養することによって形成され得る。歯肉生検は、ドナー部位の罹患をほとんどまたは全く伴わずに、慣用的な歯科の手技によって得ることができる。本発明の実施形態は、口腔修復のためのバイオデンドリティック細胞組成物の使用である。
【００２９】
この口腔組織サンプルは、患者への適用の前にこのマトリックスから再度分離され得るか、またはインビボに置かれ、そしてその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で架橋され得ることが理解される。同等に、この口腔組織サンプルは、このマトリックスとの組み合わせで適用され得、ここでこのマトリックスは好ましくは、生体適合性マトリックスである。口腔組織の再建をもたらすための、動物の特定の口腔組織部位への培養したマトリックス−細胞調製物の埋め込みは、この調製物の意図される機能に依存して、生分解性マトリックスを含んでも、または非生分解性マトリックスを含んでもよい。
【００３０】
（尿失禁）尿失禁は、全てのＧＵ疾患のうちで最も普通であり、かつ最も難治性である。尿を保持することができないこと、および尿を無意識に排尿しないことができないことは、２セットの筋肉の間の相互作用によって管理される。排尿筋（膀胱の外部筋肉被覆を形成する縦方向の線維の複合体）は、副交感神経系を活性化する。第二の筋肉（膀胱括約筋の平滑筋／横紋筋である）、および排尿の活動は、排尿筋が収縮するのと同時に、括約筋が随意的に弛緩されることを必要とする。年をとるにつれて、括約筋を随意的に制御する能力が低下する。最も共通の失禁（特に高齢者において）は、急迫性尿失禁であり、これは差し迫った排尿の前にごく短い予兆しかない。急迫性尿失禁は、機能亢進性の排尿筋による結果であり、そして代表的には医薬、および／または「トイレトレーニング（ｔｏｉｌｅｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ）」で処置される。しかし、反射性尿失禁は、予兆なしに生じ、そして通常は副交感神経系の障害の結果である。高齢の女性で見出される通常の尿失禁は、緊張性尿失禁であり、これはまた妊婦でも観察される。このタイプの失禁は、総症例数の過半数を占める。緊張性尿失禁は、くしゃみ、笑い、または身体的努力のような条件下でも生じ、そして尿の漏れによって特徴付けられる。緊張性尿失禁の重篤度には５つの認知されたカテゴリーがあり、これは０、１、２ａ、２ｂ、および３というタイプに命名されている。タイプ３は、最も重篤であり、そして内因性の括約筋欠損すなわちＩＳＤ（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ  １９９３）の診断を要する。投薬、体重減少、運動、および外科的介入を含む、いくつかの処置が存在する。２つの最も通常の外科手術は、漏れを相殺するために膀胱頸部を上げること、または尿道に圧力をかけるために、患者自身の身体の組織からの裏層、もしくは補綴材料（例えば、ＰＴＦＥ）を構築することのいずれかを含む。第二の選択肢は、膣内バルーンまたは陰茎のクランプのような外的デバイスに対して人工括約筋のような補綴デバイスを使用することである。上記の処置方法は、代表的には１年を超える期間については非常に有効である。溢流性尿失禁は、膀胱の解剖学的閉塞または低反応性排尿筋によって生じる。本発明のある実施形態は、尿失禁を処置するためのバイオデンドリティック細胞組成物の使用である。
【００３１】
（臓器移植）
細胞−足場／ゲル／マトリックス組成物は、その場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）での重合化のために、またはインビトロ用途のためであって、インビボで機能的な臓器組織を生成するための引き続く埋め込みのために調製される。この足場／ゲル／マトリックスは３次元であり、そして架橋された（共有結合、イオン結合、水素結合など）デンドリティックポリマーまたはコポリマーから構成される。この足場はまた、デンドリティックポリマーのファイバーから形成されてもよい。用いられる細胞は、血管新生した器官組織または幹細胞由来であり、次いでポリマー中に懸濁され、引き続いてインビボで注射され、そして光架橋されて、ゲル−細胞複合体を形成する。あるいは、この細胞は、実施された架橋された足場またはゲルの表面に対してインビトロで付着されて、インビボで、機能的な血管新生した器官組織を生成する。この足場／ゲル／マトリックスはまた、塩基または酸の洗浄を用いて部分的に化学的に分解されて、より親水性の材料を提供し得る。ある距離（これを超えて栄養分および気体の拡散が生じ得る、代表的には１００〜３００ミクロン）で、織物の足場の線状のファイバー／デンドリティックなファイバーを分離することが、本発明のさらなる実施形態である。あるいは、マクロ多孔性ゲルが、鋳型、発泡など、本発明に記載される手順によって生成され得、これによって１〜１０００ミクロンの均一または不均一な細孔が形成される。これらのゲル／足場／マトリックス構造によって、この足場にわたって増殖する細胞へ、そしてこの細胞からの栄養、気体、および廃棄物の拡散および交換が、血管新生のない材料にわたって細胞生存度を維持するのに有効な量で、提供される。
【００３２】
ゲル／足場／マトリックスに対して付着する細胞は、リンパ管細胞、膵臓島細胞、肝細胞、造骨細胞、筋細胞、腸細胞、腎臓細胞、血管細胞、甲状腺細胞（単数または複数）、副腎−視床下部下垂体系の細胞であり得る。これらのタイプの細胞以外に、引き続いて所望の特定の細胞タイプに転換する幹細胞も用いられ得る。
【００３３】
例えば、糖尿病は、膵臓機能の消失によって生じる疾患である。詳細には、膵臓のβ細胞を生成するインスリンが破壊され、これによって血糖値が高値に上昇する。結果として、血管変化に対する全ての二次的な系において重大な問題が発生する。糖尿病は、米国で１６，０００，０００を超える人が罹患していると推定される。不幸にも、この数は、毎年約６００，０００の新症例が診断されるという、驚くべき速度で増えている。現在、糖尿病は主に微小血管および大血管の合併症によって、米国の死亡のうち３番目に大きい原因である。これらの合併症としては、手足の切断、潰瘍形成、血管損傷、腎不全、発作（卒中）、および心発作（これらは結果である）が挙げられる。毎日のインスリン注射はかつては、糖尿病の有効な処置であると考えられた。しかし、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）を有し、かつ伝統的なインスリン療法を受けている人にとっては、これらの恐ろしい合併症がなお存続している。１９９２年には、糖尿病のコントロールおよび合併症に関するトライアル（Ｄｉａｂｅｔｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ）（ＤＣＣＴ）によって、厳格に調節したグルコースは、これらの合併症のリスクを軽減することが報告された。しかし、集中的なインスリン処置は、低血糖性の症状の発見の頻度の増大によって、完全に安全ではない。糖尿病の処置についてのＤＣＣＴの影響に対する記載で、ＥａｓｔｍａｎおよびＧｏｒｄｏｎは、以下のように述べた「ＤＣＣＴにおいて行われた集中的な処置の成功は、保健医療制度の業績でもあり課題でもある：業績とは、我々がいまや、代謝コントロール問題を知ったためであり、そして課題とは、医学、教育、栄養、糖尿病、自己管理技術、およびヒトの行動において専門性を有する保健医療研究者の統合されたチームによってこの結果が達成されたためである」。これらのチームは、大部分の糖尿病の患者の処置には利用できず、おそらく将来も利用できない。結果として、血糖値の正常な調節を提供する、彼の発明に記載された技術のような新しい技術が必要である。
【００３４】
糖尿病に利用可能な現在の処置方法は、定期的なインスリンの外因性の投与である。しかし、この処置ではまだ、血糖値の不完全な制御しか得られない。膵臓組織全体の移植という実験的アプローチは、高リスクである。しかし、糖尿病に利用可能なドナーの膵臓の数は十分ではない。移植後、血糖値は、より生理学的な様式で制御されると考えられる。このアプローチは、単離した島細胞自体の移植に比べればかなり劣る。近年では、改良は、宿主による免疫の攻撃を防止するための細胞の封入になっている。短期の効用の証明はあるが、長期の結果は満足には至らなかった（Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０，１６１〜１８（１９８１）；Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０，４３５〜５００（１９８１））。従って膵臓器官全体の移植が、好ましい処置である。本発明のさらなる実施形態は、バイオデンドリティックな架橋可能ポリマー中に島細胞を封入／埋め込むこと、および引き続く宿主への移植である。
【００３５】
このようなバイオデンドリティックポリマーの別の有用な適用は、肝不全の処置における適用である。肝不全は、疾患に起因する瘢痕、遺伝的不規則性の結果として、または傷害から生じる。現在の解決法は、移植であり、そしてこのような処置がなければ結果は死である。米国では毎年、肝不全で３０，０００人が死んでおり、毎年、約１４０億ドルの社会的なコストを要すると推定される。
【００３６】
肝臓移植のための指標としては、例えば、急性劇症肝不全、慢性活動性肝炎、胆道閉鎖症、突発性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、代謝の先天異常、およびいくつかのタイプの悪性腫瘍が挙げられる。現在の処置方法は、肝臓が移植に利用可能になるまで、患者を維持する手技が挙げられる。肝臓全体の移植は、ますます首尾よい外科操作となっている。しかし、この手術の技術的な複雑性、血液の膨大な損失、術後条件、および手術の費用によって、この手順は大きな医療施設でしか行えない。ドナーの器官の不足を考慮すれば、患者の要望は満たされない。不幸にも、肝疾患の末期段階で毎年３０，０００例の患者が死亡する。移植を待機している患者のための良好な人工肝臓サポートは、広く利用可能ではない。アルコール誘導性肝疾患に罹患している患者は、処置を待機している患者の別の大きい群を示す。アルコール消費の結果として末期段階の肝臓疾患を有する今日の患者は、移植の手段を有さない。なぜなら、ドナーの器官、および現在の保健制度のコンプライアンスが不足しているからである。肝硬変の死亡率は、各国間で非常に異なり、フィンランドでの１００，０００人あたり７．５人から、フランスでの１００，０００人あたり５７．２人に及ぶ。米国では、過去２５年にわたって、死亡数は７０％増大している。さらに、肝硬変の罹患率は、飲酒しない人よりも深刻な問題の飲酒者では２８倍高い。
【００３７】
肝臓および膵臓は、失われた機能の置換または回復の形態において処置が不十分である唯一の重要な臓器系ではない。例えば、腸のほとんどが失われれば、過去には致死的な状態であった。しかし、今では患者は、血管を介して供給される静脈栄養で生存することができる。静脈栄養は、不十分なアプローチである。なぜなら、介護の間に多くの合併症が生じるからである。総非経口栄養の患者は、致死的な肝疾患を発症し得るか、または重篤な血流感染を発症し得る。腸移植は、現在選択肢とはなっていない。なぜならドナーの腸の多数のリンパ球がレシピエントに移されるからである。これによって免疫学的反応である「移植片対宿主」病がもたらされ、ここでは、移植された腸からのリンパ球が攻撃する。これによって最終的には死がもたらされる。本発明のさらなる実施形態は、器官の損失または修復を処置するバイオデンドリティック架橋可能ポリマーを使用することである。
【００３８】
心臓および筋肉の疾患はまた、世界の罹患率および死亡率の主な原因である。心臓移植は、ますます首尾よい技術となってきているが、肝臓移植の場合と同様、免疫抑制薬およびドナーの心臓が必要である。器官移植は、現在多くの指標についての救済方法であるが、ドナー組織の不足が増大している。例えば、肝臓移植の必要な１年あたり８００〜１，０００の小児に対して、米国ではごく少数のドナーしか利用可能ではない。移植はしばしば、以下に関連する：１）非常に重症であり、従って成功の確率が減少しているレシピエント、２）代表的には血液損失に関連する複雑な外科手術、３）迅速な手術の必要性（なぜなら保存時間が短い）。全体的または部分的な臓器移植の代替として、失われた機能を置換するために必要な実質性の要素のみの移植が、推奨されている（Ｐ．Ｓ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．２０１（３）、２５５〜２６２（１９８５））。このアプローチは、いくつかの魅力的な特徴を有する。この特徴としては、付属する血液損失、麻酔の困難性、および合併症を伴う大手術を回避することが挙げられる。必要な機能を供給する細胞のみが置換されるので、パッセンジャー白血球、抗原提示細胞、および他の細胞型（拒絶プロセスを促進し得る）に伴う問題は、減少または回避さえされ得る。このアプローチを用いて、自己移植手技において細胞を使用する可能性は、培養におけるレシピエントの増殖された細胞または特定の細胞形に分化した幹細胞を用いて可能である。例えば、Ｄｅｍｅｔｒｉｏｕらは、コラーゲンでコーティングしたマイクロキャリアビーズに付着した肝細胞の首尾よい移植を報告した（Ａ．Ａ．Ｄｅｍｅｔｒｉｏｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３、１１９０〜１１９２（１９８６））。本発明のさらなる実施形態は、器官移植のためにバイオデンドリティック架橋可能ポリマーを使用することである。
【００３９】
皮膚は、疾患または傷害によって損傷され得る別の器官である。皮膚は、体液の損失および疾患からの身体の保護の重要な役割を果たす。皮膚移植片は以前に、動物の皮膚または患者の皮膚から調製されており、より最近では上皮細胞を培養することによって形成された「人工皮膚（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｓｋｉｎ）」である。米国特許第４，４８５，０９７号において、Ｂｅｌｌは、水和したコラーゲン格子（血小板および線維芽細胞を伴う）およびケラチノサイトのような細胞から構成された皮膚等価材料を開示している。Ｙａｎｎａｓらに対する、米国特許第４，０６０，０８１号は、膜全体にわたる湿度の変化を制御するための、合成ポリマーのような、不溶性の非免疫原性および非毒性材料から形成された、合成皮膚として有用な多層膜を開示している。米国特許第４，４５８，６７８号において、Ｙａｎｎａｓらは、皮膚等価材料を作製するためのプロセスを開示している。ここでは、グリコサミノグリカンで架橋されたコラーゲンから形成された線維性格子が、上皮細胞とともに播種される。最初の２つの方法に対する不利な点は、そのマトリックスが、「永久的な（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ）」合成ポリマーから形成されるということである。実際、この材料の限界は、１９８０年に公開された著者らの文献中に考察されている（ＹａｎｎａｓおよびＢｕｒｋｅ  Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１４，６５〜８１（１９８０））。
【００４０】
本発明における用途に適切な細胞の例としては、肝細胞、および胆管細胞、膵臓の島細胞、上皮小体細胞、甲状腺細胞、副腎−視床下部−下垂体系の細胞（ホルモン産生性腺細胞を含む）、上皮細胞、神経細胞、心筋細胞、血管細胞、リンパ管細胞、腎臓細胞、および腸細胞、骨および軟骨を形成する細胞、平滑筋および骨格筋が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
細胞増殖および移植のための一時的な足場としての人工的デンドリティックマトリックスを設計、構築、および利用するための方法および手段を提供することが本発明のさらなる目的である。本発明のさらなる実施形態は、インビトロ、インビボ、およびその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、の全てにおいて細胞増殖のために利用され得る生体分解性の非毒性マトリックスを提供することである。この細胞足場／マトリックス／ゲルは、架橋によってインビトロまたはその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成され得る。生分解性の人工的なマトリックスが、細胞増殖のための支持体を提供するだけでなく、移植後の増殖する細胞塊の血管新生および分化を可能にし、かつ増強するように、この生分解性の人工的なマトリックスを構成および構築するための方法を提供することが、本発明の別の目的である。細胞の挙動、および他の細胞との相互作用、細胞基質、ならびに分子シグナルがインビトロに適合され得るように、異なる構成のマトリックスを提供することが本発明のなお別の目的である。
【００４２】
ポリマーマトリックスは、Ｖａｃａｎｔｉらの米国特許第５，０４１，１３８号に記載のように、種細胞に対して用いられ、そして引き続き移植されて軟骨性構造を形成し得るが、これには、このマトリックスの外科的移植、および所望の解剖学的構造に形成するための移植の前のこのマトリックスの形成が必要である。Ｈｕｂｂｅｌｌ（米国特許第１９９５０００４７８６９０号）は、細胞との混合、その後のインビボ注射、およびその場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）での重合化のための線状架橋可能ポリマーを記載している。しかしこのポリマーは、デンドリティック構造ではなく、分解、架橋、ならびに化学的および生物学的な誘導体化のより優れた最適化が欠如している。
【００４３】
（Ｅ．組織シーラント）
本発明のデンドリティック高分子はまた、組織シーラントとして有効に使用される。この生体材料は、創傷の部位に容易に接近できない場所か、または縫合糸なしの手術が望ましい時に、他の外科手術（例えば、漏出ブレブ、腎切開閉鎖、気管支胸腔瘻修復、消化性潰瘍修復、鼓膜穿孔の修復など）のために有効なシーラント／グルー（ｇｌｕｅ）であると考えられる。
【００４４】
（角膜穿孔の処置：）角膜穿孔は、集団のある割合を冒し、そして種々の医学的状態（例えば、感染、炎症、乾燥症、神経栄養および変性）、および外傷（化学的、熱的、外科的、および貫通性）によって生じる。不幸にも、角膜穿孔はしばしば、視覚の消失および個人のクオリティーオブライフ（生活の質）の低下をもたらす。穿孔のタイプおよび起源に依存して、創傷と角膜移植片を縫合するのとは異なる処置が、現在利用可能である。しかし、角膜のデリケートな組成および創傷の重篤度（手術後の漏出および重篤な乱視の可能性を増大する）を考慮すれば、これは困難な外科手術である。標準的な縫合手順によって処置され得ない穿孔という特定の場合には、この創傷を修復するために、組織接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ）（グルー）（ｇｌｕｅ）が用いられる。このタイプの処置は、非常に魅力的になってきている。なぜならこの方法は、最も簡単かつ迅速かつ安全であり、そしてさらなる合併症を回避するための眼球の完全性の迅速な回復という要件に対応するからである。創傷への容易かつ迅速な適用以外に、接着のための基準は、以下である：１）十分な接着力で組織（壊死しているかまたはしていない、頻繁に湿性）に結合すること、２）非毒性であること、３）生分解性または吸収性であること、４）滅菌可能であること、および５）治癒の過程を妨害しないこと。種々のアルキル−シアノアクリレートが、小さい穿孔の修復のために利用可能である。しかし、これらの「スーパーグルー（ｓｕｐｅｒ  ｇｌｕｅ）」は、重大な不都合を示す。それらのモノマーは、特に短いアルキル鎖を有するモノマーは、毒性であり得る。それらはまた、過度に急速に重合して、適用が困難になるかもしれず、そして一旦、重合すれば、このグルー（ｇｌｕｅ）の表面は、粗くかつ硬く、これが患者の不快さおよびコンタクトレンズの装着の必要性をもたらす。シアノアクリレートが角膜シーラントとして許容されても、多数の合併症が報告されており、これには白内障の形成、角膜浸潤、緑内障、巨大乳頭結膜炎、および瞼球癒着形成が挙げられる。さらに、患者の６０％より多くにおいて、さらなる外科的介入が必要であった。
【００４５】
他のグルーも開発されている。フィブリンに基づく接着性止血剤は、通常、フィブリノーゲン、トロンビン、および第ＸＩＩＩ因子から構成される。フィブリノーゲンおよび光で活性化された光増感剤を有する系も試験されている。接着性止血剤が、組織接着のための要件を満たす内在性の特性を有する場合、患者に対するあらゆる汚染を回避するためには、自家性の生成物（緊急の場合は時間がかかる）、または臨床使用の前の厳格な処置が必要である。角膜穿孔のための理想的なシーラントは、以下でなければならない：１）正常な視覚を妨げない、２）眼内圧力ＩＯＰを急速に回復する、３）眼の構造的な完全性を維持する、４）治癒を促進する、５）湿性の組織表面に接着する、６）分子量依存性であり、かつ正常な角膜機能に好適である溶質拡散特性を保有する、７）創傷上にポリマーの制御された配置を可能にする流体力学的特性を保有する、そして８）温和な条件下で重合化する。本発明のさらなる実施形態は、角膜穿孔をシールするためにバイオデンドリティック架橋可能ポリマーを使用することである。
【００４６】
（網膜裂孔）網膜裂孔の処置のために通常用いられる技術（例えば、凍結療法、ジアテルミー、および光凝固術）は、複雑な網膜剥離の場合には成功しない。主な理由は、適用の遅れ、および脈絡網膜性接着の強度の弱さである。特定の場合には、シアノアクリレート網膜復位術が用いられた。また、この脈絡網膜性接着は、初期の技術よりも強力かつ持ちが良いことが、実証されている。角膜穿孔処置に関して以前に注記されたとおり、シアノアクリレートグルーの非常に急速な重合化（例えば、網膜に対する注射器の接着のリスク）、水性条件中でそれらを使用することの困難性、および毒性が、この方法に関する不都合およびリスクである。重合化は、モノマーに対してイオフェンジレート（ｉｏｐｈｅｎｄｙｌａｔｅ）を添加することによって遅らせられ得るが、なおこの反応は２〜３秒間で生じる。一旦重合化されればシアノアクリレートの硬度のせいで、処置した孔の端での網膜の引き裂きのリスクがまた、観察され得る。本発明のさらなる実施形態は、網膜裂孔をシールするためにバイオデンドリティック架橋可能ポリマーを使用することである。
【００４７】
（漏出ブレブ（ｌｅａｋｉｎｇ  ｂｌｅｂ））緑内障手術後の漏出する濾過胞（ｌｅａｋｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｂｌｅｂ）は、管理が困難であり、重篤な視覚に脅威である合併症をもたらし得る。漏出ブレブは、前眼房の低緊張および薄型化、脈絡膜浸出、黄斑、網膜襞および脈絡襞、脈絡膜上の出血、角膜代償不全、末梢虹彩前癒着、および白内障形成を生じ得る。漏出ブレブはまた、ブレブ機能の損失および眼内炎の重篤な合併症をもたらし得る。ブレブ漏出の頻度は、代謝拮抗剤の使用にともなって増大する。５−フルオロウラシルまたはマイトマイシンＣで処置した眼におけるブレブ漏出は、２０〜４０％程度の患者で生じ得る。代謝拮抗剤で処置した眼におけるブレブ漏出は、薄く無血管性の組織のせいで、そして異常な血管結合組織の応答のせいで、治癒するのが難しいかもしれない。保存的管理の使用にもかかわらず、漏出が持続する場合、テーパー状の血管注射針で、９−１０〜１０−０のナイロンまたは吸収性縫合糸を用いて、結膜の創傷を閉鎖し得る。薄い壁のブレブまたは無血管性のブレブにおいては、縫合糸は得策ではないかもしれない。なぜなら、縫合糸は、組織を引き裂いて、より大きい漏出を生じ得るからである。ブレブ漏出を閉鎖するために、フィブリン接着が用いられている。この接着は、トロンビンと同時に結膜創傷に適用されて、適用部位においてフィブリン凝血を形成する。適用の間、術野は、乾燥されていなければならない。なぜならフィブリンは、湿性の組織には接着しないからである。シアノアクリレートグルー（ｇｌｕｅ）が、結膜の開口部を閉鎖するために用いられ得る。このグルーを適用するため、周囲の組織は、乾燥されていなければならず、そして一滴のシアノアクリレートが垂らされる。この操作は、グルーの急速な反応を考慮すれば、組織に対するアプリケーターをシールしないように、または周囲の組織をシールしないように、気をつけなければならない。次いで、軟性のコンタクトレンズ（ソフトコンタクトレンズ）をこのグルーの上に適用して、患者の不快感を減弱する。しかし、シアノアクリレートがブレブから引き裂き、そしてより大きい創傷を生じる場合、この手技は、実際には問題を悪化し得る。本発明のさらなる実施形態は、漏出ブレブをシールするためにバイオデンドリティック架橋可能ポリマーを使用することである。
【００４８】
（角膜移植：）角膜移植において、新しい角膜を所定の位置に固定するために、外科医は、移植片の周囲に約１６の縫合を行う。従って、縫合糸なしの手術は、極めて望ましく、
以下の利点をもたらす：（１）縫合は、感染の部位を提供する、（２）縫合された角膜は、治癒に３ヶ月かかり、その後に縫合糸が除去されることが必要になる、そして（３）縫合糸から新しい角膜に適用された緊張は、角膜を変形させ得る。本発明のさらなる実施形態は、角膜移植片をシールするためにバイオデンドリティック架橋可能なポリマーを使用することである。
【００４９】
（水晶体嚢内水晶体置換：）白内障は、主に眼の自然な老化およびいくつかの疾患に起因する、水晶体の混濁である。浮腫、水晶体線維のタンパク質変性、および壊死が、盲目をもたらし得る不透明な領域を生じる。水晶体全摘出術が、現在たまに実施される。この傷害性の手術は、超音波および吸引による水晶体の断片化後の、水晶体の核および皮質の吸引によって取って代わられた。次にインプラント（移植片）が水晶体嚢胞内に挿入される。第一のポリマーマトリックス（５０年より長く用いられる）は、水晶体置換物または水晶体嚢内胞インプラントとしての、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）であった。剛直なインプラントのために用いた切開より小さい切開を通じて、水晶体嚢胞内に移植され得るシリコンおよびヒドロゲルが、開発されている。この材料の生体適合性以外の重要な問題の１つは、このインプラントの機械的な転位である。材料、移植部位、および手術方法に依存して、異なるデザインのインプラントが見出され得る。例えば、シリコンが、水晶体嚢胞中に前に移植された、膨張可能な薄いシリコン膜に注射される。
【００５０】
異なる半径の曲率を有する同軸輪状環のヒドロゲルから構成される人工的なレンズが、米国特許第４，９０６，２４６号に提唱されている。さらに、アリールケトンのような光開始剤の存在下で照射によって架橋され得る、プレポリマー（例えば、ウレタン、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびシリコン）の注射が、米国特許第４，９１９，１５１号に開示されている。このポリマーの分子量および架橋の程度は、適切な屈折率を可能にするように改変され得る。しかしこれらの系の生体適合性は、実証されていない。
【００５１】
眼科の適用以外に、これらの光架橋可能なポリマーは、創傷の部位が容易に接近できない場合、または縫合糸なしの手術が所望される場合、さらなる外科用途を有している。これらの光重合可能なシーラント／グルーは、以下のための可能性のある用途を有し得る：尿路手術（腎切開閉鎖、尿道修復、尿道下裂修復）、肺の手術（実質性および気管支の漏出のシール、気管支胸腔瘻修復、持続性空気漏出の修復）、Ｇ．Ｉ．路および胃の手術（耳下腺皮膚瘻、気管食道瘻、消化性潰瘍の修復）、関節手術（軟骨修復、半月板修復）、心臓手術（心臓血管の破裂の修復）、脳手術（硬膜欠損の修復）、耳手術（鼓膜穿孔）、および術後廃液減少（乳房切除術、腋窩切開）。適用の容易さ、ならびに湿性または乾性の創傷を迅速かつ正確にシールする能力は、この材料が上記の適用の多くにおいて用いられた、以前のグルーに対して優れていることが証明され得ることを意味する。
【００５２】
（Ｆ．創傷のドレッシング（包帯））
ほとんどの場合において、創傷閉鎖のために用いた処置は、古典的な縫合技術である。しかし、創傷のタイプ、起源、ならびに患者の位置に依存して、組織接着剤（例えば、グルー、シーラント、パッチ、フィルム、など）の使用は、縫合糸の使用に対して魅力的な代替である。創傷に対する容易かつ速い適用以外に、接着剤の基準は、十分な接着力で組織（壊死しているか、またはしていない、時に湿性）へ結合すること、非毒性であり、生分解性または生体吸収性であり、滅菌可能であり、選択的に気体を透過可能であり、細菌に対して不透過性であり、そして蒸発による水の損失を制御し得ることである。結局、接着剤の２つの主要な特性は、創傷を保護すること、および治癒過程を増強するか、または少なくともそれを妨害しないことである。多くのシーラントが検討されており、そして異なる臨床適用に用いられている。
【００５３】
フィブリンに基づく接着性の止血剤は、生物学的起源の最も通常の生成物（製品）である。これらのシーラントは、通常、フィブリノーゲン、トロンビン、および第ＸＩＩＩ因子、ならびにフィブリノーゲン／光増感剤系から構成される。それらの内因性の特性が、組織接着剤のための要件を満たしている場合、患者に対するあらゆる汚染を回避するためには、自家性の生成物（緊急の場合には時間がかかる）または臨床使用の前の厳格な処置が必要である。
【００５４】
合成材料、詳細には、主にポリマーおよびヒドロゲルが、創傷閉鎖のために開発された。アルキル−シアノアクリレートが、角膜穿孔の修復に利用可能である。縫合糸またはエチル−２−シアノアクリレート−「Ｍｅｄｉｇｌｕｅ（メディグルー）」適用によって処置された治癒した皮膚切開において、１人の研究者は、差異を観察しなかった。しかし、これらの「スーパーグルー（ｓｕｐｅｒ  ｇｌｕｅ）」は、重要な不都合を示す。それらのモノマー、詳細には、短いアルキル鎖を有するモノマーは、毒性であるか、または毒性であり得、そしてそれらは、過度に急速に重合して、創傷の処置を困難にする。一旦、重合すれば、このグルーの表面は、粗くかつ硬い。このことは、患者に対する不快さ、および例えば、角膜穿孔処置の場合は、コンタクトレンズの装着の必要性を伴う。「ＢｉｏｂｒａｎｅＩＩ」（ナイロン織物上のポリジメチルシロキサンの混成）、および「Ｏｐｓｉｔｅ」（一方の側にビニルエーテルコーティングを有するポリウレタン層）などの他の材料が市販されている。シアノアクリレート（ｖｏｕｒｎａｋｉｓ）と入れ替わるために、新しいポリマー性止血剤（ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン）が、胃静脈瘤の処置のような生物医学的な適用について研究された。皮膚の創傷を処置するための改質ゼラチンに基づく接着剤もまた見出された。ラクテート基およびアクリレート基で置換された光重合可能なポリ（エチレングリコール）は、肺の手術において空気の漏出をシールするために用いられる。
【００５５】
Ｇ．癒着の防止
本発明のなお別の局面は、損傷した組織の間に、バイオデンドリティックポリマー、または線状ポリマーおよびバイオデンドリティックポリマーの組み合わせから構成される障壁を挿入することによって、損傷した組織の間の癒着の形成を防止するための方法を提供する。このポリマー障壁は、曝露された、損傷した組織上のシートまたはコーティングとして機能して、外科的癒着を防止する（Ｕｒｒｙら、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．２９２，２５３〜６４（１９９３）。このポリマー障壁は、時間経過につれて溶解して、癒着／瘢痕などの形成なしに正常な治癒が生じることを可能にする。癒着の形成は、主な術後合併症である。今日、臨床的に重大な癒着の頻度は、約５〜１０パーセントであり、ある場合には、ほぼ１００パーセントである。癒着形成の中でも最も通常の合併症は、閉塞、不妊症、および疼痛である。時に、癒着形成には、癒着を除去するための第二の手術手技が必要であり、このことが処置をさらに複雑にする。術後癒着の広範な発生を考慮して、癒着を防止するために多数のアプローチが探索されている（Ｓｔａｎｇｅｌら、「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２９巻、第３号、１９８４年３月（第１４３〜１５６頁）、およびｄｉＺｅｒｅｇａ、「Ｔｈｅ  Ｃａｕｓｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ」発行：Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｒａｎｃｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  １８，Ｒｏｏｍ  １０１，Ｂｅｔｈｓｄａ，Ｍｄ．２０２０５）。
【００５６】
術後癒着の防止のために、多数の手技が探索されており、これには以下が挙げられる：１）イブプロフェンの全身投与（例えば、Ｓｉｎｇｅｒ、米国特許第４，３４６，１０８号を参照のこと）、２）抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および抗生物質の非経口投与、３）デキストラン溶液の腹腔内投与、およびポリビニルピロリドン溶液の腹腔内投与、４）プロスタグランジン生成を阻害することによって作用する非ステロイド性抗炎症性薬物であるオキシフェンブタゾンの全身投与、ならびに５）線状の合成ポリマーおよび天然ポリマーの投与（Ｈｕｂｅｌｌ  ６０６０５８２；Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，４９：１０６６；Ｓｔｅｉｎｌｅｉｔｎｅｒら（１９９１）「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、７７（１）：４８、およびＬｅｃｈら（１９９０）「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｈｏｒｎ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７」、Ａｍ  Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６２（５）：１３１７、Ｌｉｎｓｋｙら、１９８７「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｈｏｒｎ  ｍｏｄｅｌ  ｕｓｉｎｇ  ＴＣ−７」Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，３２：１７、Ｄｉａｍｏｎｄら、１９８７「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｒｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，８：１０３）。
【００５７】
例えば、腹膜腔の器官および腹膜壁に関する術後癒着の形成は、腹部手術の望ましくない結果である。これは、頻繁に生じ、そして手術外傷から惹起される。術中、漿液血液状の（タンパク質性の）浸出液が放出され、これが、骨盤腔において集まる傾向である（Ｈｏｌｔｚ，Ｇ，１９８４）。この浸出液が短期間で吸収されず、溶解もされない場合、この浸出液は線維芽細胞に食い込み、引き続くコラーゲン沈着が癒着をもたらす。デンドリティック高分子、またはデンドリティック高分子と線状の合成ポリマーもしくは天然ポリマーとの組み合わせ（癒着の防止のためのペプチドを含む）を投与することが本発明のさらなる実施形態である。
【００５８】
Ｈ．薬物送達
デンドリティック高分子を用いる薬物送達の概念は、以前に探索されている（Ｌｉｕ，Ｍ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １９９９，２，３９３〜４０１）が、探索されたデンドリマーの組成は、インビボ適用には適しておらず、従って、その学術的な研究を制限する。実際に、これらのポリマー（例えば、ＰＡＭＡＭ）は、世代数の増大とともに毒性の増大を示した。本発明に記載されるバイオデンドリマーは、インビボ用途に適切な構成単位を保有するデンドリマーをデザインするための多くの機会を提供する。
【００５９】
ペンダントなヘテロ原子または官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有する本発明のデンドリティックポリマーは、物理的特性を制御するか、薬物を用いてポリマーを誘導体化するか、またはポリマーの生分解性を変更するための要件を満たす。従って、本発明はまた、本発明のポリマーを含む、長期または短期移植可能な医療用デバイスを包含する。本発明の更なる実施形態では、ポリマーは、有効な部位特異的、または全身の薬物送達のために十分な、生物学的または薬学的に活性な化合物（薬物、ペプチド、核酸など）と合わせられる（Ｇｕｔｏｗｓｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２９，８１１〜２１（１９９５）、およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，６，２９７〜３０５（１９８７））。この生物学的にまたは薬学的に活性な化合物は、水素結合、塩架橋などによって、デンドリティック高分子と物理的に混合されても、デンドリティック高分子に埋め込まれても、デンドリティック高分子中に分散されても、デンドリティック高分子と共有結合されても、または接着されてもよい。さらに、本発明は、本発明のポリマーと組み合わせて、治療上有効な量の生物学的なまたは薬学的な活性な化合物を含有する、移植可能な薬物送達デバイスを、その必要な患者の身体中に移植することによる、部位特異的または全身の薬物送達のための方法を提供する。
【００６０】
生物学的、または薬学的な活性な化合物（薬物を含む）の誘導体はまた、共有結合によってデンドリティック高分子に結合され得る。これによって、薬物とポリマー骨格との間の共有結合の加水分解による、そして、このデンドリティック構造中の薬物の部位（例えば、内部対外部）による、この活性な化合物の持続性の放出が、提供される。デンドリティック構造のペンデント基の多くは、ｐＨ感受性である（例えば、ｐＨ依存性溶出速度をさらに制御するカルボン酸基など）。このようなデンドリティック高分子をまた、胃腸の薬物放出キャリアのコーティングのために用いて、取り込まれた生物学的、または薬学的な活性な化合物（例えば、薬物）を、胃の酸性環境における分解から保護し得る。本発明のデンドリティックポリマーは、比較的高濃度のペンダントなカルボン酸基を有して調製され得、そしてこれは酸性環境では安定および不安定（またはわずかに可溶性）であるが、より塩基性の環境に曝された場合、急速に溶解／分解する。本発明のさらなる実施形態は、制御された薬物送達系を提供する。この薬物送達系では、生物学的にまたは薬学的に活性な因子が、物理的にコーティングされるか、または本発明のポリマーに共有結合される。
【００６１】
グリセロールおよび乳酸（例えば、グリコール酸、コハク酸）からなるコア単位に基づくバイオデンドリマーは、本発明に従う別のクラスのポリマーを示す。このポリマーのクラスにおけるグリセロールおよび乳酸は、インビボで見出され、そして生体適合性である。従って、以下に示すような広範な構造を構築し得る。コアが合成された後、ＰＥＧおよびＰＬＡのようなポリマーは、このコア単位に結合されて、大きい星形またはデンドリティックのポリマーを作製し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下の実施例から、本発明のより完全な理解が得られる。以下の実施例は、例示を意図したものでしかなく、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００６３】
２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−プロピオン酸］の合成  −  ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（１０．９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＨ（７．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後０℃に冷却する。次いで、２−ブロモプロピオン酸（８．６４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって添加した。この反応混合物を室温にもどし、次いで５０℃で１２時間撹拌し、その後、これを０℃に冷却して、エタノールでクエンチし、続いて水（２５０ｍＬ）を添加する。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、この溶液をｐＨ４．０に調製し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出した。ｐＨを４．０に再調節した後、この手順をもう１回繰り返した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、重力濾過して、エバポレートした。この固体をエチルエーテル（５０ｍＬ）中で４５分間撹拌し、そして−２５℃に３時間冷却して、その後１１．７ｇの白色粉末を収集した（収率７７．３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ２５３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：２５２ｍ／ｚ（Ｍ+））、元素分析  Ｃ：６１．７５％；Ｈ  ６．３７％（理論値：Ｃ：６１．９０％；Ｈ：６．３９％）。
【実施例２】
【００６４】
ベンジリデン保護［Ｇ０］−ＰＧＬＬＡの合成  −  ２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−プロピオン酸］（４．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（２．６２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（１．２１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを窒素でフラッシュし、次いでＤＣＣ（３．６１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を、窒素雰囲気下で１４時間続けた。反応終了の際に、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液をエバポレートした。３：９７のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を最小のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過して（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントして、その沈殿物を減圧に曝して、５．６３ｇの白色粉末を得た（収率９４．０％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ４１５ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４１４ｍ／ｚ（Ｍ+））、元素分析  Ｃ：６６．６３％；Ｈ  ６．３３％（理論値：Ｃ：６６．６５％；Ｈ：６．３２％）。
【実施例３】
【００６５】
［Ｇ０］−ＰＧＬＬＡの合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ０］−ＰＧＬＬＡ（５．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１、４０ｍＬ）の溶液に添加した。このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後２０分間振盪した。触媒を濾過して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液をエバポレートして２．９４ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９４．０％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た。（理論値：２３８ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：４５．５２％；Ｈ  ７．６５％（理論値  Ｃ：４５．３７％；Ｈ：７．６２％）。
【実施例４】
【００６６】
ベンジリデン保護［Ｇ１］−ＰＧＬＬＡの合成  −  ２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−プロピオン酸］（４．４１ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）、［ＧＯ］−ＰＧＬＬＡ（０．７９１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（２．４６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いでＤＣＣ（５．３１ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を、窒素雰囲気下において室温で１４時間撹拌した。高真空下でＤＭＦを除去して、残りの残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を濃縮した。３：９７のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を最小のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過して（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントして、その沈殿物を減圧下に曝して、３．４５ｇの白色粉末を得た（収率８８．３％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  １１７５．６ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１１７５．２ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：６２．１１％；Ｈ  ６．４６％（理論値：Ｃ：６２．３４％；Ｈ：６．３５％）。ＳＥＣ  ＭW：１２８０，Ｍn：１２６０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例５】
【００６７】
［Ｇ１］−ＰＧＬＬＡの合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ１］−ＰＧＬＬＡ（０．２７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦの溶液（１５ｍＬ）に添加した。このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１５分間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液をエバポレートして０．１７８ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９４．０％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  ８２３．３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：８２２．８ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：４７．７２％；Ｈ  ７．４１％（理論値  Ｃ：４８．１７％；Ｈ：７．１１％）。ＳＥＣ  ＭW：１１００，Ｍn：１０９０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例６】
【００６８】
ベンジリデン保護［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡの合成  −  ２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−プロピオン酸］（８．０２９ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９．１４０ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（４．６２９ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、３０分間撹拌して、その後［Ｇ１］−ＰＧＬＬＡ（０．８２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解することによって添加した。この反応物を窒素下において室温で１４時間撹拌した。ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ濾液をエバポレートし、そして３：９７のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を最小のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントして、その沈殿物を減圧下に曝して、２．０９ｇの白色粉末を得た（収率７７％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  ２６９７．０ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：２６９６．８ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：６０．８６％；Ｈ  ６．３７％（理論値  Ｃ：６１．０２％；Ｈ：６．３５％）．ＳＥＣ  ＭW：２３５０，Ｍn：２３１０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例７】
【００６９】
［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡの合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡ（０．０９５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦの溶液（１０ｍＬ）に添加した。このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１５分間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして０．０６１ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率８８．０％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  １９９１．８ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１９９１．９ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＳＥＣ  ＭW：２１７０，Ｍn：２１３０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例８】
【００７０】
［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡ−Ａｃの合成  −  ［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡ（０．０９８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのピリジンに溶解した。次いで、無水酢酸（６．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を、シリンジで添加し、その反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。高真空下でピリジンおよび無水酢酸を取り除いた。その生成物を４：９６のＭｅＯＨ：ＣＨ3Ｃｌで溶出する分取ＴＬＣで単離した。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  ２６６５．０ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：２６６４．５ｍ／ｚ（ＭＨ+））元素分析  Ｃ：５０．７０％；Ｈ  ６．７１％（理論値  Ｃ：５０．９４％；Ｈ：６．４３％）。
【実施例９】
【００７１】
ベンジリデン保護［Ｇ３］−ＰＧＬＬＡの合成  −  ２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−プロピオン酸］（０．３７６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４６３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．２００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、１．５時間撹拌して、その後［Ｇ２］−ＰＧＬＬＡ（０．０７０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解することによって添加した。この反応物を、窒素雰囲気下において室温で１４時間撹拌した。ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ濾液をエバポレートし、そして３：９７のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を最小のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントして、その沈殿物を減圧下に曝して、０．１６４ｇの白色粉末を得た（収率８９．１％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ５７４３．３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：５７３９．９ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：６０．３２％；Ｈ  ６．３４％（理論値  Ｃ：６０．４７％；Ｈ：６．３６％）．ＳＥＣ  ＭW：４３７０，Ｍn：４３１０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例１０】
【００７２】
［Ｇ３］−ＰＧＬＬＡの合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ３］−ＰＧＬＬＡ（０．０９５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦの溶液（１５ｍＬ）に添加した。このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１５分間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして０．１２８ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９５．４％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ４３３２．５ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４３３０．２ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析  Ｃ：４９．５６％；Ｈ  ７．２１％（理論値  Ｃ：４９．０９％；Ｈ  ６．９４％）。ＳＥＣ  ＭW：４１１０、Ｍn：４０６０、ＰＤＩ：１．０１。
【実施例１１】
【００７３】
［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ（２）の合成  −  コハク酸（１．５７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（５．０５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（４．０７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（８．１９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を窒素雰囲気下において１４時間継続した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄した。３：９７のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。減圧濾過後、５．２８ｇの白色固体を収集した（収率９０％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ４４３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４４２ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＨＲ  ＦＡＢ  ４４２．１６３５ｍ／ｚ（Ｍ+）（理論値：４４２．１６２８ｍ．ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：６５．２５％；Ｈ  ５．８５％（理論値  Ｃ：６５．１５％；Ｈ：５．９２％）。
【実施例１２】
【００７４】
［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ（３）の合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ（２．０４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に添加した。触媒水素加分解のためにフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１０時間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして１．１８ｇの透明な粘稠性の油状物を得た（収率９７％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ２８４ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４+）（理論値：２６６ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：４４．９４％；Ｈ  ６．８７％（理論値  Ｃ：４５．１１％；Ｈ  ６．８１％）。
【実施例１３】
【００７５】
２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（４）の合成  −  ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（９．９０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、続いて無水コハク酸（８．３５ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、その後、このピリジンを４０℃で減圧下において除去した。残りの固体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解して、冷０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で３回洗浄するか、または水相がｐＨ１になるまで洗浄した。この有機相をエバポレートして、固体を脱イオン水（３００ｍＬ）に溶解した。ｐＨが７になるまで、１ＮのＮａＯＨを添加し、そしてその生成物を溶液に溶解した。その水相をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、次いでｐＨ７．４に再調整した。その水相を引き続き、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。この固体をエチルエーテル（５０ｍＬ）中で撹拌して、−２５℃に３時間冷却し、その後、１４．６ｇの白色粉末を収集した（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ２８１ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：２８０ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：６０．０７％；Ｈ  ５．８０％（理論値  Ｃ：５９．９９％；Ｈ：５．７５％）。
【実施例１４】
【００７６】
［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ（５）の合成  −  ２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（６．３３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、［Ｇ０］−ＰＧＳＬＡ（１．０７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（２．５１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（７．０４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で窒素雰囲気下において１４時間、撹拌した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒をエバポレートさせた。３：９７〜５：９５のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。このエチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を分離して、５．１１ｇの白色粉末を得た（収率９７％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  １３１５．６ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１３１５．３ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：６０．１３％；Ｈ  ５．８２％（理論値  Ｃ：６０．２７％；Ｈ：５．６７％）。ＳＥＣ  ＭW：１４６０，Ｍn：１４５０，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例１５】
【００７７】
［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ（６）の合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ（０．２７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。触媒水素加分解のためにフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１０時間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして０．１７８ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９４％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  ９６３．２ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：９６２．９ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：４７．１３％；Ｈ  ６．１１％（理論値  Ｃ：４７．４０％；Ｈ  ６．０７％）。ＳＥＣ  ＭW：１５１０，Ｍn：１５００，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例１６】
【００７８】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ（７）の合成  −  ２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（４．７２ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）、［Ｇ１］−ＰＧＳＬＡ（１．３４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（１．７７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（４．６２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で窒素雰囲気下において１４時間、撹拌した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒をエバポレートさせた。３：９７〜５：９５のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。このエチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を分離して、４．００ｇの白色粉末を得た（収率９４％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＦＡＢ  ＭＳ  ３０６０．７ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：３０６０．９ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：５９．２０％；Ｈ  ５．６４％（理論値  Ｃ：５８．８６％；Ｈ：５．６０％）。ＳＥＣ  ＭW：３０３０，Ｍn：２９９０，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例１７】
【００７９】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ（８）の合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ（２．０４ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）含有のＴＨＦの溶液（２０ｍＬ）に添加した。触媒水素加分解のためにフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１０時間振盪した。触媒を濾過して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして１．４９ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ２３５７．３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：２３５６．１ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：４８．３２％；Ｈ  ５．９７％（理論値  Ｃ：４７．９２％；Ｈ  ５．９０％）。ＳＥＣ  ＭW：３０６０，Ｍn：３０００，ＰＤＩ：１．０２。
【実施例１８】
【００８０】
コハク酸モノメタリルエステル（ＳＡＭＥ）の合成  −  ２−メチル−２−プロペン−１−オール（４．９０ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を、ピリミジン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて無水コハク酸（７．１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧下３０℃でピリジンを除去した。残りの液体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、そして冷０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。この有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、重力濾過し、そしてエバポレートして、９．２５ｇの透明な液体を得た（収率９２％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  １７３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１７２ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：５５．５１％；Ｈ  ７．０９％（理論値  Ｃ：５５．８１％；Ｈ：７．０２％）。
【実施例１９】
【００８１】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＳＡＭＥ（９）の合成  −  コハク酸モノメタリルエステル（０．８２６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ（０．４０１ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．７１２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（１．５２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を、窒素雰囲気下において１４時間、継続した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒をエバポレートさせた。３：９７〜５：９５のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。このエチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を分離して、０．５５８ｇの無色透明の油状物を得た（収率６８．２％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ４８４０．９ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４８３８．７ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：５５．３７％；Ｈ  ６．２２％（理論値  Ｃ：５５．３５％；Ｈ：６．２９％）。ＳＥＣ  ＭW：５３１０，Ｍn：５２３０，ＰＤＩ：１．０２。
【実施例２０】
【００８２】
［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ（１０）の合成  −  ２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（２．７７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ（１．００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（１．３０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（２．６７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、窒素雰囲気下において室温で１４時間、撹拌した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒をエバポレートさせた。３：９７〜５：９５のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。このエチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を分離して、３．５１ｇの白色粉末を得た（収率９０％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ６５５３．４ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：６５５２．２ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：５８．５０％；Ｈ  ５．６６％（理論値  Ｃ：５８．２９％；Ｈ：５．５７％）。ＳＥＣ  ＭW：５５５０，Ｍn：５４８０，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例２１】
【００８３】
［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ（１１）の合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ（１．２３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）含有の９：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液（２０ｍＬ）に添加した。触媒水素加分解のためにフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１０時間振盪した。触媒を濾過して、９：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして０．９２３ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ５１４４．８ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：５１４２．５ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：４８．０７％；Ｈ  ５．８４％（理論値  Ｃ：４８．１１％；Ｈ  ５．８４％）。ＳＥＣ  ＭW：５４４０，Ｍn：５３７０，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例２２】
【００８４】
［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ（１２）の合成  −  ２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（２．４３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ（０．７８７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（１．３０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、１０：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（２．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、窒素雰囲気下において室温で１４時間、撹拌した。反応終了の際、減圧下で溶媒を除去し、そして残りの固体をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した。ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒をエバポレートさせた。３：９７〜５：９５のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。このエチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を減圧に曝して、１．５０ｇの白色粉末を得た（収率７３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  １３５３６．８ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１３５３４．７ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：５８．２０％；Ｈ  ５．５６％（理論値  Ｃ：５８．０４％；Ｈ：５．５６％）。ＳＥＣ  ＭW：９０００，Ｍn：８９００，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例２３】
【００８５】
［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ（１３）の合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ（０．４７７ｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）含有の９：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液（２０ｍＬ）に添加した。触媒水素加分解のために、このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後１０時間振盪した。触媒を濾過して、９：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をエバポレートして０．３５１ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  １０７１５．６ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：１０７１５．３ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：４８．５０％；Ｈ  ５．８３％（理論値  Ｃ：４８．２０％；Ｈ  ５．８１％）。ＳＥＣ  ＭW：８８００，Ｍn：８７２０，ＰＤＩ：１．０１。
【実施例２４】
【００８６】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＳＡＭＥの重合化  −  ［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＳＡＭＥおよびＤＭＰＡ（０．１％  ｗ／ｗ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、１０％（ｗ／ｗ）溶液を作製することによって、ゲルを調製した。ピペット先端から新鮮マイカ表面に１滴の溶液を滴下し、直ちに、ＵＶＰ  ＢＬＡＫ−ＲＡＹ長波長紫外線ランプからのＵＶ光に１５分間、露光させた。この表面を１．０ｍＬのヘキサンで洗浄し、一晩乾燥させた。
【実施例２５】
【００８７】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＳＡＭＥのフォトマスク重合化  −  ［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＳＡＭＥ、ＤＭＰＡ、およびＶＰ（それぞれ、１，０００：１０：１）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、ゲルを調整し、そしてその溶液を濃縮した。次に、少量のポリマー（開始剤および促進剤とともに）を、最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、カバーガラスのスピンコーティングをさせた。フォトマスクを、このカバーガラスの上に置き、そして、ＵＶＰ  ＢＬＡＫ−ＲＡＹ長波長紫外線ランプからのＵＶ光に１５分間、露光させた。この表面を１．０ｍＬのヘキサンで洗浄し、一晩、風燥させた。
【実施例２６】
【００８８】
２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（２）の合成  −  ２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（５０．００ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（２２．０９ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解して、１４時間、撹拌した。ＤＣＵ沈殿物を濾過によって収集して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を９００ｍＬのヘキサンに直接添加した。このヘキサンおよび沈殿物を−２０℃に３時間冷却して、その後、濾過によって４６．１１ｇの沈殿物を収集した（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＦＡＢ−ＭＳ  ５４３．２ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：５４２．５３ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析Ｃ：６１．８３％；Ｈ  ５．７０％（理論値  Ｃ：６１．９９％；Ｈ  ５．５７％）。
【実施例２７】
【００８９】
［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（３）の合成  −  ＰＥＧ、Ｍｎ＝３４００，（５．００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（これは、１２０℃において減圧下で３時間、乾燥させた）、および２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（４．１０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解して、窒素下で撹拌させた。ＤＭＡＰ（６７．０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を１４時間継続した。ｎ−プロパノール（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ  ３×）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、５．２２ｇの白色固体を得た（収率９１％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：３９６０、Ｍn：３８７５、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：３８８０，Ｍn：３７５０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝４４．７。
【実施例２８】
【００９０】
［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（４）の合成  −  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、（［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（４．９８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）含有３０ｍＬの２：１  ＤＣＭ／メタノールの溶液に添加した。触媒の加水分解のために装置を排気して、６０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後８時間振盪した。触媒を濾過除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を濃縮して、ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させて、４．６３ｇの白色固体を得た（収率９７％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：３７６９、Ｍn：３６９６、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：３６４０，Ｍn：３５００，ＰＤＩ：１．０４。Ｔm＝４６．６。
【実施例２９】
【００９１】
［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧ（５）の合成  −  （［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（０．５０２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で撹拌し、その後、無水メタクリル酸（０．３５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。ＤＭＡＰ（５２．０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、添加して、撹拌を１４時間、継続した。メタノール（０．１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（３００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、０．４９７ｇの白色固体を得た（収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：３９９６、Ｍn：３９１４、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：３６８０，Ｍn：３５２０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝４６．３。
【実施例３０】
【００９２】
［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（６）の合成  −  （［Ｇ０］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（４．３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（９．９９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して、窒素下で撹拌させた。ＤＭＡＰ（６３．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を１４時間継続した。ｎ−プロパノール（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ  ３×）、およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。この有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、５．１５ｇの白色固体を得た（収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：４８４４、Ｍn：４７４９、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：３９５０，Ｍn：３７９０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝３８．８。
【実施例３１】
【００９３】
［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（７）の合成  −  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、（［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（４．６４ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）含有２０ｍＬの２：１  ＤＣＭ／メタノールの溶液に添加した。触媒の加水分解のために装置を排気して、６０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後８時間振盪した。触媒を濾過除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を濃縮して、ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させて、４．００ｇの白色固体を得た（収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：４４８７、Ｍn：４３９４、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：４５９０，Ｍn：４４４０，ＰＤＩ：１．０３。Ｔm＝４１．９。
【実施例３２】
【００９４】
［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧ（８）の合成  −  （［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（０．５００ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で撹拌し、その後、無水メタクリル酸（０．５６ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。ＤＭＡＰ（８６．０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、添加して、撹拌を１４時間、継続した。メタノール（０．１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（３００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、０．５１９ｇの白色固体を得た（収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：５０１２、Ｍn：４８９７、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：３９１０，Ｍn：３７４０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝４０．８。
【実施例３３】
【００９５】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（９）の合成  −  （［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（３．２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、および２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（１２．６８ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して、窒素下で撹拌した。ＤＭＡＰ（０．５８８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を１４時間継続した。ｎ−プロパノール（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ  ３×）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（４００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、４．５７ｇの白色固体を得た（収率９１％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：６６４２、Ｍn：６４９２、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：４８６０，Ｍn：４６８０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝３１．４。
【実施例３４】
【００９６】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（１０）の合成  −  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、（［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（３．２６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）含有の２５ｍＬの２：１  ＤＣＭ／メタノールの溶液に添加した。触媒の加水分解のために装置を排気して、６０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後８時間振盪した。触媒を濾過除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒のエバポレーション後、ＰＥＧベースのデンドリマーを分離して、２．８６ｇの白色固体を得た（収率９８％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：５９１０、Ｍn：５７８８、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：５３４０，Ｍn：５２１０，ＰＤＩ：１．０３。Ｔm＝３６．５。
【実施例３５】
【００９７】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧ（１１）の合成  −  （［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（０．５０１ｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で撹拌し、その後、無水メタクリル酸（０．５０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。ＤＭＡＰ（７２．１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を、添加して、撹拌を１４時間、継続した。メタノール（０．１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（３００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、０．５３４ｇの白色固体を得た（収率９０％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：６９５６、Ｍn：６７９２、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：４５８０，Ｍn：４３９０，ＰＤＩ：１．０４。Ｔｍ＝２７．０。
【実施例３６】
【００９８】
［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（１２）の合成  −  （［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（２．１３ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、および２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（１２．７１ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解して、窒素下で撹拌した。ＤＭＡＰ（０．６０８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を１４時間継続した。ｎ−プロパノール（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（５５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ  ３×）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して濃縮し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（４００ｍＬ）中で一晩沈殿させて収集して、３．３５ｇの白色固体を得た（収率９２％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：１０２１５、Ｍn：９９８５、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：７０２０，Ｍn：６９００，ＰＤＩ：１．０２。Ｔg＝−１３．６。
【実施例３７】
【００９９】
［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（１３）の合成  −  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、（［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（２．８８ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）含有の３０ｍＬの２：１  ＤＣＭ／メタノールの溶液に添加した。触媒の加水分解のために装置を排気して、６０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後８時間振盪した。触媒を濾過除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒のエバポレーション後、ＰＥＧベースのデンドリマーを分離して、２．８６ｇの白色固体を得た（収率９８％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：８７６５、Ｍn：８５７５、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：８０９０，Ｍn：７８２０，ＰＤＩ：１．０３。Ｔm＝−３８．２。
【実施例３８】
【０１００】
［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧ（１４）の合成  −  （［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（０．２２３ｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で撹拌し、その後、無水メタクリル酸（１．１０ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。ＤＭＡＰ（９０．０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を、添加して、撹拌を１４時間、継続した。メタノール（０．２ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、冷（−２０℃）エチルエーテル（３００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、０．２４８ｇの白色固体を得た（収率８９％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：１０７２２、Ｍn：１０４９８、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：７０００，Ｍn：６８２０，ＰＤＩ：１．０３。Ｔg＝−３７．９。
【実施例３９】
【０１０１】
（［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（１５）の合成  −  （［Ｇ３］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（１．８２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、および２−（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル無水物（１５．９３ｇ、２９．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して、窒素下で撹拌した。ＤＭＡＰ（０．５３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を１４時間継続した。ｎ−プロパノール（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の添加によって、あらゆる残留している無水物をクエンチし、これをさらに５時間撹拌させた。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ  ３×）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して濃縮し、その後ＰＥＧベースのデンドリマーを、エチルエーテル（４００ｍＬ）中で沈殿させて収集して、３．１１ｇの白色固体を得た（収率８７％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：１７２８９、Ｍn：１６９６８、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：８１１０，Ｍn：７９５０，ＰＤＩ：１．０２。Ｔg＝５．３。
【実施例４０】
【０１０２】
［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ−ＯＨ）2−ＰＥＧ（１６）の合成  −  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、（［Ｇ４］−ＰＧＬＳＡ−ｂｚｌｄ）2−ＰＥＧ（２．８８ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）含有の３０ｍＬの２：１  ＤＣＭ／メタノールの溶液に添加した。触媒の加水分解のために装置を排気して、６０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後８時間振盪した。触媒を濾過除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒のエバポレーション後、ＰＥＧベースのデンドリマーを分離して、２．８６ｇの白色固体を得た（収率９８％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ＭW：１４４０２、Ｍn：１４１４６、ＰＤＩ：１．０２。ＳＥＣ  ＭW：９１３０，Ｍn：８９８０，ＰＤＩ：１．０２。Ｔg＝−１８．０。
【実施例４１】
【０１０３】
角膜組織接着剤としての使用のための（［Ｇｎ］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧデンドリマーの一般的調製  −  一例として、（［Ｇ１］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ）2−ＰＥＧ（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解した（ポリマー：溶媒比が２．５：１（ｗ／ｗ））。一旦、眼を準備したら、５μＬの０．５％  ＥＹ含有ＤＩ水、５０μＬの５Ｍトリエタノールアミン、および１μＬのＶＰを含有する、５μＬの光開始系を、添加して徹底的に混合した。
【実施例４２】
【０１０４】
眼の手術のための一般的手技。眼球摘出したヒトの眼（ＮＣ  Ｅｙｅ  Ｂａｎｋ）を、角膜面を上向きにして外科用顕微鏡の下に置いた。４．１ｍｍの角膜切開刀の刃で角膜上皮を剥がし、次いで２．７５ｍｍの角膜切開刀の刃を用いて角膜中央を切開した。次に角膜切開刀を用いて４．１ｍｍの線状の裂創を形成した。３つの断続性の１０−０ナイロン縫合糸、または光架橋可能バイオデンドリマーコポリマーのいずれかを用いて、この創傷を閉鎖した。次いで、光開始系を含むポリマーを、以下の様式で、この創傷に塗布した。第一に、２３ゲージの針を用いて、１０μＬの５、８、１１、または１４をツベルクリン注射器に収集した。次に、光架橋可能デンドリマーを、同じ注射器を用いて、この線状の切開の長さにそって、細い帯状に塗布した（約１ｍｍ幅で５ｍｍ長）。光重合化を開始するために、塗布されたコポリマーにとってレーザービームを動かしながら、アルゴン−イオンレーザー（コヒーレント；光ファイバーアタッチメントをインストール）で、眼から０．５ｃｍの距離で、コポリマーに照射した（２００ｍＷ、１秒パルス照射、全５０パルス）。次に、シリンジポンプ（ｋｄＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｏｄｅｌ  １００シリーズ）に接続した２５ゲージのバタフライ針を、眼筋に隣接した強膜中に挿入した。創傷漏出圧を測定するため、２０ゲージの針を介して眼を心トランスデューサー（ｃａｒｄｉａｃ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続し、この針を視神経に１ｃｍ挿入した。この針を、外科手術用テープで所定の位置に保持した。次いで圧力を記録した。シリンジポンプで、緩衝化生理食塩水を（１５〜２０ｍＬ／ｈｒの速度で）眼に与え、このとき、心トランスデューサーで同時に圧力を読み取った。このシリンジポンプの速度を維持して、圧力の１ｍｍＨｇの連続的な上昇を達成した。外科用顕微鏡のもとで、眼から流体が漏出することが観察された圧力を、漏出圧力として記録した。
【０１０５】
角膜表面を上向きにした眼球摘出した眼を、外科用顕微鏡の下に置いき、角膜切開刀の刃で４．１ｍｍの裂創を作製した。次いで、３つの断続性の１０−０ナイロン縫合糸（標準の３−１−１縫合構成）、または光架橋可能バイオデンドリティックコポリマー（スキーム１を参照のこと）のいずれかを用いて、この創傷を閉鎖した。詳細には、１０μＬのコポリマー５、８、１１、または１４をこの裂創に塗布し、そしてアルゴンイオンレーザー照射で、この創傷のデンドリティックゲルシーリングを行った（２００ｍＷ、１秒照射、総照射時間５０秒；このポリマー溶液は、エチルエオシン含有１−ビニルピロリドン、およびＴＥＡ（光開始剤および共触媒として）を含んだ）。次に、修復した裂創が漏れるまで、眼筋に隣接する強膜壁を通じて挿入された注射器を介して、前眼房に生理食塩水を注射した。視神経を通じて約１ｃｍ挿入した心臓トランスデューザープローブで、ナイロン縫合糸（Ｎ＝６）で処置した眼、およびバイオデンドリマーシーラント（Ｎ＝３；試験した各々のコポリマーについて）で処置した眼の両方について、漏出圧力をモニターした。例えば、ヒトの眼の正常な眼内圧は、１８ｍｍＨｇ〜２０ｍｍＨｇである。縫合された処置された眼についての平均漏出圧力（ＬＰ）は、９０±１８ｍｍＨｇであった。コポリマー８でシールした眼についてのＬＰは、１７１±４４ｍｍＨｇ（１４２〜２２２ｍｍＨｇの範囲）であった。コポリマー５は、創傷をシールせず、そして測定値が得られる前に漏出した。コポリマー１１は、顕微鏡の操作下で、制御された様式で、創傷に送達されるには、重合するのが速すぎた（ＬＰ＜１５ｍｍＨｇ）。コポリマー１４は、水中で不溶性であり、アルコール中ではごくわずかに可溶性であり、そして裂創に塗布された場合、創傷をシールしない。
【実施例４３】
【０１０６】
２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−アセテートグリシンエチルエステル］の合成。２−［（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）−２−酢酸］（４．０２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（３．５３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（５．２２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した。室温での撹拌をＴＥＡとともに窒素雰囲気下で１４時間継続した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、その濾液をエバポレートさせた。ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を減圧に曝して、２．０７ｇの白色粉末を得た（収率３８％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ３２４ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：３２３ｍ／ｚ（Ｍ+））ＦＡＢ−ＭＳ。
【実施例４４】
【０１０７】
２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−アセテートグリシン］の合成。２−［（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）−２−アセテートグリシンエチルエステルを、ＤＭＦに溶解して、ＮａＯＨを添加した。1Ｈ  ＮＭＲによってＦＡＢ−ＭＳを得た。
【実施例４５】
【０１０８】
ベンジリデン保護［Ｇ０］−ＰＧＬＧＡ−ＧＬＹ  ２−［（ｃｉｓ−１，３−ベンジリデングリセロール）−２−アセテートグリシン］の合成。（４．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（２．６２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（１．２１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した。この反応フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ＤＣＣ（３．６１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を、窒素雰囲気下において１４時間、継続した。反応終了の際、ＤＣＣ−尿素を濾過して、少量のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、その濾液をエバポレートさせた。３：９７のメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。その生成物を、最小のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過し（あらゆるＤＣＵを除くため）、そしてエチルエーテル中で−２０℃で沈殿させて、残りのＤＣＣを除去した。エチルエーテルをデカントし、そしてこの沈殿物を減圧に曝して、５．６３ｇの白色粉末を得た（収率９４．０％）。1Ｈ  ＮＭＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ  ４１５ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４１４ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析  Ｃ：６６．６３％；Ｈ  ６．３３％（理論値  Ｃ：６６．６５％；Ｈ：６．３２％）。
【実施例４６】
【０１０９】
［Ｇ０］−ＰＧＬＧＡ−ＧＬＹの合成  −  Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０％ｗ／ｗ）を、ベンジリデン保護［Ｇ０］−ＰＧＬＧＡ−ＧＬＹ（５．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１、４０ｍＬ）の溶液に添加した。このフラスコを排気して、５０ｐｓｉのＨ2を充填し、その後２０分間振盪した。触媒を濾過して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液をエバポレートして、２．９４ｇの無色粘稠性の油状物を得た（収率９４．０％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た。（理論値：２３８ｍ／ｚ（Ｍ+））元素分析Ｃ：４５．５２％；Ｈ  ７．６５％（理論値  Ｃ：４５．３７％；Ｈ  ７．６２％）。
【実施例４７】
【０１１０】
高分岐（ｈｙｐｅｒｂｒａｎｃｈｅｄ）バイオデンドリマー：ＴＥＡの存在下での２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール誘導体のＮＨＳ保護エステルの溶液を撹拌して、高分岐したポリマーを得た。ＮＭＲを得た。１当量の四官能性のコアと、６０当量のＮＨＳエステルとで、重量約１０ｋＤのバイオデンドリティック高分岐ポリマーを得る。
【実施例４８】
【０１１１】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡの重合化  −  ［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡおよびＤＭＰＡ（０．１％  ｗ／ｗ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して１０％ｗ／ｗ溶液を作製することによって、ゲルを調製した。ピペット先端から新鮮なマイカ表面へ、１滴の溶液を滴下し、そして直ちに、ＵＶＰ  ＢＬＡＫ−ＲＡＹ長波長紫外線ランプからのＵＶ光に１５分間、露光させた。その表面を１．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、一晩乾燥させた。
【実施例４９】
【０１１２】
［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡのフォトマスク重合化  −  ［Ｇ２］−ＰＧＬＳＡ−ＭＡ、ＤＭＰＡ、およびＶＰ（それぞれ、１，０００：１０：１）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、ゲルを調製し、その溶液を濃縮した。次に、少量のポリマー（開始剤および促進剤とともに）を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、カバーガラスをスピンコーティングさせた。フォトマスクをこのカバーガラスの上に置き、そしてＵＶＰ  ＢＬＡＫ−ＲＡＹ長波長紫外線ランプからのＵＶ光に１５分間、露光させた。その表面を１．０ｍＬのヘキサンで洗浄して、一晩乾燥させた。１００ミクロンのバイオデンドリティックゲルラインを形成して、ＳＥＭで観察した。原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）によって、このフィルムが、円滑かつ均一であり５０ｎｍの解像度では感知できるほどの欠損はないことが示される。高度偏差のＲＭＳ平均は、約１．５ｎｍである。
【実施例５０】
【０１１３】
マクロ多孔性デンドリティックゲル。エッペンドルフ微量遠心管中での遠心分離によって、所望の大きさ（例えば、１ミクロン）のポリスチレンビーズを、最初に水性懸濁液から分離した。次に光架橋可能なバイオデンドリティック高分子Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−ＭＭＡおよび光開始剤（ＤＭＡＰ）を、このエッペンドルフに（所望の濃度に対して特異的な容積で）添加し、そしてボルテックス撹拌器で、このビーズと混合した。次いで、このサンプルをＵＶランプで光架橋させて、エッペンドルフ管から取り出した。次いで、このポリスチレンビーズを含有する架橋されたポリマーを、トルエン中に約７２時間浸漬して、ビーズを溶解させた。次いで、このマクロ多孔性生体材料を、大量のエタノールおよび水でリンスして、さらなる使用まで保管した。マクロ多孔性生体材料の走査電子顕微鏡写真によって、光架橋およびビーズ溶解の前の、このバイオポリマーにおけるポリスチレンビーズの立方最密配列から生じたハニカム（ハチの巣）構造が示される。
【実施例５１】
【０１１４】
（ゲルの多光子製造（加工））二光子重合化において、光開始剤のレーザー励起は、少なくとも１つの仮想的または非定常的な状態を通じて進行する。光開始剤は、２つの近赤外線光子を吸収し、それをＳ2状態に駆動し、続いてＳ1および長寿命三重項状態への系間交差へ減衰する。入射光子の空間密度が高い場合、開始分子（三重項状態）は、ＴＥＡからの電子を抽出し、これによってポリマーの光架橋反応を開始して足場を作製する。重要なことに、複雑かつ詳細な構造は、高い精度で製造（加工）され得る。なぜなら、２光子吸収は、狭い集束条件下で極度に局在化されるからである。２光子誘導性重合化（ＴＰＩＰ）を介した、制御された微細加工を用いて、バイオポリマーの溶液から生体医学的に有用な構造を合成した。レーザー走査共焦点顕微鏡と組み合わされたフェムト秒近赤外線チタンサファイアレーザー（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  ９００−Ｆ）を用いて、ＴＰＩＰを実施した。ＴＰＩＰに用いた平均出力および波長は、それぞれ５０ｍＷおよび７８０ｎｍであった。この顕微鏡は、点走査およびラスター走査のための走査鏡を装備されていた。約２０μＬの溶液（バイオポリマー、エオシンｙ（ＥＹ）、およびトリエタノールアミン（ＴＥＡ）、１００００：１０００：１）を、共開始剤として用い、それをレーザー照射のために顕微鏡のステージ上に装填する前にカバーガラス上に滴下した。
【実施例５２】
【０１１５】
（バイオデンドリティックファイバー）バルク溶液からポリマーを引き出しながら、架橋可能バイオデンドリマーの溶液を光重合化することによって、バイオデンドリティックファイバーを調製した。走査電子顕微鏡写真は、ミクロン幅の明確なファイバーを示す。濃度、光重合化、および押し出し速度を変化させることによって、異なるファイバーを形成し得る。
【実施例５３】
【０１１６】
（バイオデンドリティックゲル上の細胞播種）Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−ＭＭＡ由来の光架橋したゲルは、以前に記載されたように、約２０μｌのポリマーを添加すること、およびＵＶランプを用いて、１０分間光架橋することによって９６ウェルプレートの底に由来する。次いで、適切な培地中の幹細胞を、９６ウェルプレートに添加した。この幹細胞を、４８時間の間、特定の時間間隔で、光学顕微鏡によってモニターした。幹細胞は生存しており、そして架橋したバイオデンドリティックゲルに結合された。
【実施例５４】
【０１１７】
（光架橋可能なデンドリティックポリマーを用いた角膜移植片のシール）眼球摘出したドナーのヒトの眼において、５．５ｍｍの角膜中央穿孔を実施した。次いで、粘弾性のＨｅａｌｏｎのベッドを前眼房中に導入して、自家移植片の安定化を補助する。滅菌の光架橋可能なバイオデンドリティックポリマーを、２７ゲージカニューレを用いて移植片−宿主接合部に塗布する（Ｎ＝５）。次いで、５１４ｎｍの波長で、かつ５１Ｗ／ｃｍ2で作動する持続波アルゴンレーザーを用いて、この溶液を重合する。移植された眼の角膜輪部上の既知の高さで、平衡塩溶液のリザーバーに連結された２３ゲージの眼内カニューレを使用して、水柱検圧法を用いて、全ての眼についての破裂圧力を決定した。参照として、１６の従来の断続性１０−０ナイロン縫合糸を用いて、どのような光架橋可能なポリマーも用いずに、１０の角膜ボタンを本来の位置に縫合する。破裂圧力は、従来のナイロン縫合糸に比べて、光架橋可能なバイオデンドリティックポリマーでシールした角膜移植片については高かった。
【実施例５５】
【０１１８】
（ＢＧＬ−ＧＡ−ＰＨＥ−ＯＨの合成）−フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ（１．２当量）、ＢＧＬ−ＧＡ（１当量）、およびＨＯＢｔ（１．２当量）を無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＴＥＡ（１．２当量）、およびＤＣＣ（１．２当量）を添加して、反応物を、環境温度で一晩撹拌した。濾過によってＤＣＵを取り除き、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、この生成物を３．５％ＨＣｌ（１３０ｍＬ）、水（２×１３０ｍＬ）、で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去した。フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌを、０．２Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）と一緒に４５℃で２時間、撹拌した。この水相をｐＨ４に酸性化して、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し、乾燥し、そして溶媒を除去して、フワフワした白色の生成物を得た。全体的収率６６％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例５６】
【０１１９】
（Ｇ０−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−Ｂｚｌｄの合成）−ＢＧＬ（１当量）、ＢＧＬＧＡＰＨＥ−ＯＨ（１．１当量）、およびＤＰＴＳ（０．５当量）を、塩化メチレンに溶解して、ＤＣＣ（１．１当量）を添加した。この反応物を、環境温度で一晩撹拌した。濾過によってＤＣＵを除去し、そして溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ中でＤＰＴＳを沈殿させて、濾過によって除去した。１：５のＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＨ中で沈殿させて、酸を除いた。収率８０％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＳＥＣ  Ｍｗ  ５０８  ＰＤＩ  １．０１。
【実施例５７】
【０１２０】
（Ｇ０−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−ＯＨの合成）−Ｇ０−Ｂｚｌｄを、ＴＨＦに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2を添加し、水素発生器に、８０ｐｓｉで１時間、置いた。セライトのベッドを通じた濾過によって炭素を除き、そして溶媒を除いた。収率９６％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＳＥＣ  Ｍｗ  ４１６  ＰＤＩ  １．０１。
【実施例５８】
【０１２１】
（Ｇ１−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−Ｂｚｌｄの合成）−Ｇ０−ＯＨ（１当量）をＤＭＦに溶解させた。酸（５当量）およびＤＰＴＳ（２．５当量）を添加し、続いてＤＣＣ（５当量）を添加した。次いで、この反応物を、環境温度で一晩、撹拌した。濾過によってＤＣＵを除去し、そして高真空下で溶媒を除去した。次いで、エーテルで生成物を洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、濾過によってＤＰＴＳを除去した。次いで、この生成物を最小ＥｔＯＨに溶解して、冷蔵庫中で一晩沈殿させた。最終的に、５：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。収率７１％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＳＥＣ  Ｍｗ  １７０４  ＰＤＩ  １．０１。
【実施例５９】
【０１２２】
（Ｇ１−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−ＯＨの合成）−Ｇ１−Ｂｚｌｄを、ＴＨＦに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2を添加し、そして水素発生器に、８０ｐｓｉで１．５時間、置いた。セライトのベッドを通じた濾過によって炭素を除き、そして溶媒を除いた。収率９８％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＳＥＣ  Ｍｗ  １６７１  ＰＤＩ  １．０１。
【実施例６０】
【０１２３】
（Ｇ２−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−Ｂｚｌｄの合成）−Ｇ１−ＯＨ（１当量）を、ＤＭＦに溶解した。酸（１６当量）およびＤＰＴＳ（１６当量）を添加し、続いてＤＣＣ（１６当量）を添加した。次いで、この反応物を、環境温度で４８時間、撹拌した。濾過によってＤＣＵを除去し、そして高真空下で溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ中でＤＰＴＳを沈殿させ、濾過によって除去した。１５％ＥｔＯＨ含有塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＨで生成物を洗浄した。収率２５％を超える。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＳＥＣ  ３６８１  ＰＤＩ  １．０１。
【実施例６１】
【０１２４】
（Ｇ２−ＰＧＬＧＡＰＨＥ−ＯＨの合成）−Ｇ２−Ｂｚｌｄを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2を添加し、そして水素発生器に、８０ｐｓｉで１２時間、置いた。セライトのベッドを通じた濾過によって炭素を除き、そして溶媒を除いた。収率９５％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例６２】
【０１２５】
（２（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール）コハク酸モノエステル（２）の合成）
【化１４】
2004523624.tif 000002
１７．００ｇ（０．０９４３４モル）のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（１）、および１４．４２ｇ（０．１４４１モル）の無水コハク酸を、ピリジン中において室温で１８時間撹拌させた。ピリジンを除去して、白色粉末をｄＨ2Ｏに溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて、水のｐＨを７．０に調節した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して不純物を除いた。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、この水相をｐＨ４．０に調節した。この生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、乾燥し、白色粉末として、２５．０２３ｇの純粋な生成物を得た（収率、９４．６％）1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：２８１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）（理論値：２８０ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析：Ｃ、６０．０７％；Ｈ，５．８０％（理論値：Ｃ，５９．９９％；Ｈ，５．７５％）。
【実施例６３】
【０１２６】
（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸メチルフタルイミド）グリセロール（ｂｚｌｄ−Ｇ１−ＰＧＬＳＡ−ｐｈｔｈ  デンドロン）（３）の合成）
【化１５】
2004523624.tif 000003
４．００４ｇ（０．０１４２９モル；１当量）のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール（２）、および３．８０３ｇ（０．０１５８４モル：１．１当量）のＮ−ブロモメチルフタルイミド、および２．００２ｇ（０．０３４４６モル；２．４当量）のフッ化カリウムを、８５℃のＤＭＦ中で、２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。固体生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、エーテル中で回転蒸発させて、沈殿させた。最終生成物を、ＭｅＯＨ中で、４．１６９ｇの白色粉末として再結晶化した（収率、６６．５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：４４０．１ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４３９．４ｍ／ｚ（Ｍ+））。
【実施例６４】
【０１２７】
（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸メチルフタルイミド）グリセロールのベンジリデン脱保護）
【化１６】
2004523624.tif 000004
ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸メチルフタルイミド）グリセロールのベンジリデン保護基を、触媒性加水分解によって除去した。２．００ｇのｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸メチルフタルイミド）グリセロールを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解して、１０％（ｗ／ｗ  １０％）のＰｄ／Ｃを添加した。次いで、この溶液を水素発生器上のパー（Ｐａｒｒ）チューブに入れ、そして５０ａｔｍのＨ2下で１時間、振盪させた。次いで、この溶液を湿性セライト上に濾過させた。この生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、１．５ｇの透明な油状物を得た（収率、９４％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例６５】
【０１２８】
（ＤＰＴＳの合成）
ＭｏｏｒｅおよびＳｔｕｂｂの手順に従って、ＤＰＴＳを合成した［Ｍｏｏｒｅ，１９９０＃１９７］。ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を、トルエンに溶解して、真空ライン上で乾燥させた。それを、無水トルエン中に４０℃で溶解した。等モル量のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン；１２２．１７ｇ／モル）を、温かいトルエンに溶解して、この溶液に添加した。この溶液を一晩撹拌して、白色固体を沈殿させた。この溶液を濾過した。この沈殿物を真空ライン上で乾燥させて、さらなる精製なしに用いた。これは、ｐ−トルエンスルホン酸および４−ジメチルアミノピリジンの１：１の塩複合体であって１６５℃の融点を有する。
【実施例６６】
【０１２９】
（ベンジリデン−Ｇ−２  ＰＧＬＳＡ−メチルフタルイミド  デンドロンの合成）
【化１７】
2004523624.tif 000005
１．５０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）の脱保護生成物を、無水ＣＨ2Ｃｌ2中で、２．６３ｇ（９．３８ｍｍｏｌ、２．２当量）のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール、１．２６ｇ（４．２８ｍｍｏｌ、１当量）ＤＰＴＳ、および２．６４ｇ（１２．８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＣとともに、室温で１晩、撹拌した。この溶液を濾過して、回転蒸発させて、冷ＴＨＦ中に入れ、再度濾過して、回転蒸発させ、エーテル中で再結晶化させ、濾過して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、３．２３ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の白色粉末（収率、８６％）を生成した。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：８７６．３ｍ／ｚ（ＭＨ+）、（理論値：８７５．３ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＨＲ−ＦＡＢ：８７４．２５３７ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ+）（理論値：８７５．２６３７ｍ／ｚ（Ｍ+））。
【実施例６７】
【０１３０】
（Ｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−ｐｈｔｈ  デンドロンのベンジリデン脱保護）
【化１８】
2004523624.tif 000006
０．７４６ｇのＢｚｌｄ−Ｇ２−ｐｈｔｈ  デンドロン（５）を、ＴＨＦに溶解した。１０％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃを、この溶液に添加し、引き続いてこれを、水素発生器中に４０ａｔｍ  Ｈ2(g)のもとで１時間おいた。この溶液をセライトを通して濾過して、乾燥させ、０．５２ｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）の油状生成物（６）を得た（収率、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例６８】
【０１３１】
（Ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−ｐｈｔｈ  デンドロン（７）の合成）
【化１９】
2004523624.tif 000007
０．５２ｇのベンジリデン脱保護Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−ｐｈｔｈ  デンドロン（６）（０．７４３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。０．９１６ｇのｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール（２）（３．２７ｍｍｏｌ；４．４当量）、０．４４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）ＤＰＴＳ、および０．６７４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）ＤＣＣを添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。それを濾過して、生成されたＤＣＵを除去し、冷ＴＨＦ中で精製してさらにＤＣＵを除き、そして冷エーテル中で再結晶化した。この産物をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ；Ｒf＝０．８２）で精製して、白色固体粉末（７）を得た（収率、８４％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：１７４９．５ｍ／ｚ（ＭＨ+）、（理論値：１７４８．７ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析：Ｃ，５９．１７％；Ｈ，５．５６％（理論値：Ｃ，５９．０７％；Ｈ，５．３６％）。ＳＥＣ：ＭW＝１８８０，Ｍｎ＝１８５０，ＰＤＩ＝１．０１。
【実施例６９】
【０１３２】
（ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル））グリセロール（ｂｚｌｄ−Ｇ１−ＧＬＳＡ−Ｓｉ  デンドロン（９）の合成）
【化２０】
2004523624.tif 000008
４．００２ｇ（０．０１４３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール（２）および３．２４ｇ（３．３当量のイミダゾール）を、少量のＤＭＦ中で撹拌した。６．４ｍＬ（１．７当量）のジフェニル−ｔ−塩化ブチルシリルを、添加して、その反応物を２５℃で４８時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を添加して、飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、回転蒸発させ、そして真空ライン上で乾燥させた。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．３８ｇ（０．１２３ｍｏｌ）の生成物を厚い不透明な油状物として得た（９）（収率、８６．１％）。Ｒｆ＝０．１３０（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＧＣ−ＭＳ：５１９．２ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：５１８．７ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＨＲ−ＦＡＢ：５１７．２０２８ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ+）（理論値：５１８．２１２５ｍ／ｚ（Ｍ+））。
【実施例７０】
【０１３３】
（ｂｚｌｄ−Ｇ１−ＧＬＡ−Ｓｉデンドロン（１０）のベンジリデン除去）
【化２１】
2004523624.tif 000009
１当量のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸（ジフェニル−ｔ−ブチルシリル））グリセロールを、ＴＨＦに溶解し、１０％（ｗ／ｗ）１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。次いで、その溶液を水素発生器上のパーチューブに入れ、排気して、水素でフラッシュし、そして４０ａｔｍのＨ2下で３時間、振盪した。次いで、その溶液を湿性セライトを通して濾過した。回転蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜１：４  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例７１】
【０１３４】
（ｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉ  デンドロン（１１）の合成）
【化２２】
2004523624.tif 000010
１．９０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の２−Ｏ−（コハク酸（ジフェニル−ｔ−ブチルシリル）グリセロールを、無水ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌し、１．３０ｇ（１当量；４．４１ｍｍｏｌ）ＤＰＴＳ、２．７２ｇ（９．７０ｍｍｏｌ；２．２当量）のｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（コハク酸）グリセロール、および２．００ｇ（９．７０ｍｍｏｌ；２．２当量）のＤＣＣを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した（１５分以内にＤＣＵは析出し始める）。ＤＣＵ沈殿物を濾過除去して、その溶液をエバポレートした。１：１のエチルアセテート：ヘキサンの溶液を添加して、その不純物を破砕したが、その生成物（Ｇ−２デンドロン）は、溶液中に残る。その溶液を濾過して回転蒸発させ、そして真空ライン上に置いて、カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３．７０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の生成物を得た（収率、８８％）。Ｒf＝０．２１５５（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；Ｒf＝０．５０９１（３：７  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：９５５．３ｍ／ｚ（ＭＨ+）、（理論値：９５５．１ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＳＥＣ：ＭW＝９４０，Ｍｎ＝９３０，ＰＤＩ＝１．０１。
【実施例７２】
【０１３５】
（Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１２）を得るためのｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１１）のベンジリデン除去）
【化２３】
2004523624.tif 000011
１．５５ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１１）をＴＨＦに溶解し、過剰の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを添加した。次いで、その溶液を水素発生器上のパーチューブに入れて、５０ａｔｍのＨ2下で４時間、振盪した。次いで、その溶液を、湿性セライトを通して濾過し、回転蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜１：４  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．１２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のベンジリデン脱保護Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１２）を得た（収率、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例７３】
【０１３６】
（ｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡデンドロン（１４）を得るためのｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１１）からのシリル除去）
【化２４】
2004523624.tif 000012
１．００ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１１）をＴＨＦに溶解した。１．２５ｇ（３．９６ｍｍｏｌ；３．８当量）のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＢＡＦ／３Ｈ2Ｏ；３１５．５１ｇ／ｍｏｌ）をその溶液に添加し、そしてそれを室温で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣによって証明されたとおり、反応が完了した。その溶液をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発させ、そして真空ライン上で乾燥させた。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、０．６５ｇ（０．９０７ｍｍｏｌ；収率８７％）の生成物（１４）を得た。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＧＣ−ＳＥＣ：ＭW＝８１０、Ｍn＝８００，ＰＤＩ＝１．０１。
【実施例７４】
【０１３７】
（ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１３）の合成）
【化２５】
2004523624.tif 000013
０．５５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のベンジリデン脱保護Ｇ２デンドロン（１２）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌し、０．４１５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ；２当量）ＤＰＴＳ、０．８７１ｇ（３．１１ｍｍｏｌ；４．４当量）のｃｉｓ−Ｏ−ベンジリデン−２−（コハク酸）グリセロールモノエステル（２）、および４．４当量のＤＣＣを添加した。この溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した（１５分以内にＤＣＵは析出し始める）。ＤＣＵ沈殿物を濾過除去して、その溶液をエバポレートした。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（３：７  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．７１ｇの（１３）を得た（収率、５４％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲによって以下を得た：ＧＣ−ＭＳ：１８２５．６ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ+）、（理論値：１８２７．９ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＨＲ−ＦＡＢ：１８２５．６１２４ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ+）（理論値：１８２６．６２３３ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＳＥＣ：ＭW＝１８３０、Ｍn＝１８１０，ＰＤＩ＝１．０１。
【実施例７５】
【０１３８】
（ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ（８）を生成するためのｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１３）からのシリル除去）
【化２６】
2004523624.tif 000014
ｔ−ブチル−ジフェニルシリル基をＧ３デンドロンから除去し、そして生成物をＧ２デンドロンと類似の様式で精製した。２．００ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１３）をＴＨＦに溶解した。１．３ｇ（４．１ｍｍｏｌ；３．８当量）のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＢＡＦ・３Ｈ2Ｏ；３１５．５１ｇ／ｍｏｌ）をその溶液に添加し、そしてそれを室温で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣによって証明されるように、反応が完了した。その溶液をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発させて、真空ライン上で乾燥させた。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から２％ＭｅＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2まで漸増）によって精製して、１．４４ｇ（０．９０６ｍｍｏｌ；収率８３％）の生成物（１７）を得た。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＳＥＣ：ＭW＝１６５０、Ｍn＝１６２０、ＰＤＩ＝１．０２、Ｍactual＝１５８９．５０。
【実施例７６】
【０１３９】
（ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロンからのベンリリデン除去）
【化２７】
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０．４８４ｇのｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１３）をＴＨＦに溶解した。２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を、添加して、フラスコを排気して、５０ｐｓｉ  Ｈ2を充填した。その混合物を１時間振盪して、次にセライトを通して濾過した。この濾液を乾燥して、０．３８ｇ、すなわち収率９７％で、油状物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例７７】
【０１４０】
（ｂｚｌｄ−Ｇ４−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（１６）の合成）
ｂｚｌｄ−Ｇ４−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロンを、２つの方法で、すなわちＤＣＣカップリングによるモノエステル（２）のＧ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉデンドロン（ｂｚｌｄなし）（１５）への付加（Ｇ３＋Ｇ１法）によってか、またはこれもＤＣＣカップリングによるｂｚｌｄ−Ｇ２−ＰＧＬＳＡ（Ｓｉなし）（１４）のＧ２−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉ（ｂｚｌｄなし）（１２）への付加（Ｇ２＋Ｇ２法）によって合成した。両方の方法の描写についてはスキーム４．４を参照のこと。
【０１４１】
Ｇ３＋Ｇ１：０．３８ｇのＧ３−ＰＧＬＳＡ−Ｓｉ（０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶解した。１．００ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−Ｏ−ベンジリデン−２−（コハク酸）グリセロールモノエステル（２）、０．１０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）ＤＰＴＳ、および０．６５６ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）ＤＣＣを、この混合物に添加した。この溶液を窒素下において室温で４８時間撹拌した。ＤＣＵ沈殿物を濾過除去して、その濾液を乾燥して、カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。０．５７２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の白色含水性粉末（１６）を分離した（収率６０％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：３５７４．５４ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：３５７３．５４ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＳＥＣ：ＭW＝３４２０、Ｍn＝３３５０，ＰＤＩ＝１．０２。
【実施例７８】
【０１４２】
（ＰＧＬＳＡデンドリマー四官能性コア（ｂｚｌｄ−Ｇ０−ＰＧＬＳＡ）（１７）の合成）
【化２８】
2004523624.tif 000016
コハク酸、ｃｉｓ−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロールおよびＤＰＴＳを、無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＤＣＣを添加して、その反応物を窒素下において室温で一晩、撹拌した。ＤＣＵを濾過除去して、その濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製した。収率９０％。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。ＧＣ−ＭＳ：４４３ｍ／ｚ（ＭＨ+）（理論値：４４２ｍ／ｚ（Ｍ+））。ＨＲ−ＦＡＢ：４４２．１６３５ｍ／ｚ（Ｍ+）（理論値：４４２．１６２８ｍ／ｚ（Ｍ+））。元素分析：Ｃ，６５．２５％；Ｈ，５．８５％（理論値：Ｃ，６５．１５％；Ｈ，５．９２％）。
【実施例７９】
【０１４３】
（四官能性コアのベンジリデン脱保護）
【化２９】
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１．００ｇ（０．００２３ｍｏｌ）のｂｚｌｄ−Ｇ０−ＰＧＬＳＡ（１７）を、パーチューブ中のＴＨＦに溶解した。１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを添加した。このパーチューブを排気して、Ｈ2(g)でフラッシュして、５０ｐｓｉのＨ2で充填した。この溶液を３時間、振盪した。この触媒を濾過して、ＴＨＦで洗浄した。この濾液をエバポレートして、０．５７ｇ（０．００２２ｍｏｌ）の透明な油状生成物を得た（収率９５％）。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。元素分析：Ｃ，４４．９４％；Ｈ，６．８７％（理論値：Ｃ，４５．１１％；Ｈ，６．８１％）。
【実施例８０】
【０１４４】
（ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡデンドリマー（１９）の合成）
【化３０】
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０．０２９ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の四官能性コア（１８）を無水ＤＣＭに溶解して、０．９ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ（８）、３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）ＤＰＴＳ、および０．１２ｇ  ＤＣＣ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素下において室温で７２時間撹拌した。ＳＥＣ：ＭW＝４７４０、Ｍn＝４５９０、ＰＤＩ＝１．０１、Ｍtheoretical＝６５５２．１９。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【実施例８１】
【０１４５】
（（ｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ）−ＰＥＧ線状ハイブリッド（２０）の合成）
【化３１】
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０．２９ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡデンドロン（８）を、無水ＤＣＭに溶解し、０．４５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）５０００ＭＷ  ポリ（エチレングリコール）モノ−メチルエーテル（ＰＥＧ−ＭＭＥ）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）、０．０３７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）ＤＣＣ、および０．０２６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）ＤＰＴＳを、この溶液に添加した。その溶液を窒素下において室温で１６８時間撹拌した。ＤＣＵを濾過除去した。その濾液を回転乾燥してＴＨＦに溶解し、冷却し、そしてＤＣＵを濾過除去した。この生成物をエチルエーテル中で沈殿させた。その溶液をＴＨＦに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）（弱塩基性樹脂）とともに撹拌して、過剰のｂｚｌｄ−Ｇ３−ＰＧＬＳＡ−酸（８）を排除した。その溶液を濾過して、その濾液を乾燥させて、０．５２８ｇの白色固体生成物を得た（収率８９％）（２０）。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ＭW＝６６７１、Ｍn＝６６２８  ＰＤＩ＝１．０１（理論値  ＭＷ＝６５８８；ＰＥＧ−ＭＭＥ（５０００ｇ／ｍｏｌ）サンプル：ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ＭW＝５１４７、Ｍn＝５０７４、ＰＤＩ＝１．０１）。ＳＥＣ：ＭW＝６９９０、Ｍn＝６６７０，ＰＤＩ＝１．０４。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】上記の実施例に記載されるＧ０−ＰＧＬＧＡ−ＰＨＥ−ＯＨへの合成経路を示す。
【図２】上記の実施例に記載されるＧ２−ＰＧＬＧＡ−ＰＨＥ−ＯＨへの合成経路を示す。
【図３】上記の実施例に記載されるＧ０、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３  ＰＧＬＳＡ−ＰＥＧバイオデンドリマーへの合成経路を示す。
【図４】上記の実施例に記載されるＧ４  ＰＧＬＳＡ−ＰＥＧバイオデンドリマーへの合成経路を示す。
【図５】上記の実施例に記載されるＧ０、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３  ＰＧＬＳＡバイオデンドリマーへの合成経路を示す。
【図６】上記の実施例に記載されるＧ４  ＰＧＬＳＡバイオデンドリマーへの合成経路を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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