(57)【要約】置換シクロペンタノインドール誘導体はプロスタグランジン類の拮抗薬であり、従ってプロスタグランジン介在疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物およびエステル。
【化１】
2004504380.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）Ｒｃ
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｆ、
（３）ＣＮ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）ＯＲａ、および
（６）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
前記の各アルキル基は、ハロゲンで置換されていても良く；あるいは
同一炭素原子上のＲ４およびＲ５がオキソを表すことができ；あるいは
同一炭素原子上または隣接する炭素原子上のＲ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていても良い、Ｎ、ＳまたはＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員環または４員環を形成しており；
Ｒ６は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＲａおよびハロゲンから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、および
（３）１〜４個のハロゲンで置換されていても良い複素環
からなる群から選択され；あるいは
隣接する炭素原子上で結合するＲ５およびＲ６が一体となって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていても良い、Ｎ、ＳまたはＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員環または４員環を形成しており；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記アルキルは、１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
Ａｒは、それぞれがＲｃから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣ１−６アルキル、
（６）ＣＯＯＨ、
（７）ＣＯＮＲａＲｂ、
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ７、
（９）テトラゾリル
から独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
上記の場合のアリール、ヘテロアリールおよびアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良く；あるいは
ＱおよびＲ６が一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）ＯＲａ、
（４）ＣＯＯＨ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７および
（６）テトラゾリル
から独立に選択される１個または２個の基で置換されていても良い３員環または４員環を形成しており；
Ｒ７は、
（１）１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）アリールおよび
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルで置換されていても良く；前記アルキルは１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素ならびに１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（４）ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）複素環、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（９）Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（１１）ＣＯＮＲａＲｂ、
（１２）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、
（１４）アルキルが１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＮＲａＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ならびに
（１５）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ
であり；
上記において、複素環、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く；
ｎは０、１または２である。］
【請求項２】
ＸがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＣＯＯＨで置換されたＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱとＲ６が一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個もしくは１個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、オキソ、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ７、ＯＣ１−６アルキルから選択される１個または２個の基で置換されていても良い３員環または４員環を形成しており；前記アルキル基が１〜６個のハロゲンで置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり；Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（ＯＲａ）ＲａＲｂから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂおよびＣ（ＯＣ１−３アルキル）ＲａＲｂからなる群から選択され；アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキルがそれぞれ、１〜６個のハロゲン原子で置換されていても良く；ｎ＝０、１または２であり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、１〜６個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキルおよびＯＲａからなる群から選択され；Ｒａが請求項１で定義の通りであり；あるいは同一炭素原子に結合したＲ４とＲ５がオキソを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがハロゲン、ＣＮ、１〜６個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（ＯＨ）ＲａＲｂから独立に選択される１〜４個の基でそれぞれ置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2004504380.tif 000043
［式中、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ４は請求項１で定義の通りである。］
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ１が７位でのＨ以外の置換基を表す請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
プロスタグランジン介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１２】
プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
鼻充血の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１４】
アレルギー性喘息の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１５】
アレルギー性鼻炎の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
医学療法で使用される請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１７】
プロスタグランジン介在疾患の治療で使用される請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１８】
鼻充血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎の治療で使用される請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１９】
プロスタグランジン介在疾患治療用の医薬品製造における、請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルの使用。
【請求項２０】
鼻充血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎治療用の医薬品製造における、請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルの使用。
【請求項２１】
Ｄ型プロスタグランジン類の鼻充血および肺充血効果に対する拮抗薬医薬組成物であって、製薬上許容される担体とともに、許容される拮抗効果を有する量の請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくはエステを含む拮抗薬医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、プロスタグランジン 介在疾患を治療するための化合物および方法、ならびにそれのある種の医薬組成物に関する。詳細には本発明の化合物は、ステロイド類、抗ヒスタミン類またはアドレナリン作働薬とは構造的に異なっており、Ｄ型プロスタグランジン類の鼻充血効果および肺充血効果の拮抗薬である。
【０００２】
（背景技術）
２つの総説論文に、プロスタノイド受容体の特性決定および治療上の関連性ならびに最も一般的に使用される選択的作働薬および拮抗薬について記載されている（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｆｏｌｃｏ， Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ， Ｍａｃｌｏｕｆ ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， ｃｈａｐ． １４， １３７−１５４ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ， １９９６， １４， ８３−８７）。１９９７年のツリらの発表論文（Ｔ． Ｔｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ ４０， ｐｐ． ３５０４−３５０７）には、「ＰＧＤ２は、鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎などの各種アレルギー疾患における重要な介在物質であると考えられる」と記載されている。さらに最近、マツオカらの論文では（Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０００）， ２８７： ２０１３−７）、ＰＧＤ２がアレルギー性喘息における重要な介在物質であると述べられている。さらに、米国特許第４８０８６０８号などの特許には、プロスタグランジン拮抗薬がアレルギー性疾患、明瞭にはアレルギー性喘息の治療において有用であると記載されている。ＰＧＤ２拮抗薬は、例えば欧州特許出願８３７０５２およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２５９１９ならびにＷＯ９９／６２５５５に記載されている。
【０００３】
米国特許第４８０８６０８号には、プロスタグランジン拮抗薬としてのテトラヒドロカルバゾール−１−アルカン酸誘導体が開示されている。
【０００４】
欧州特許出願４６８７８５号には、ロイコトリエン生合成阻害薬と称される属の１種である化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（２−キノリニルメトキシ）−シクロペント［ｂ］インドール−３−酢酸が開示されている。
【０００５】
米国特許第３５３５３２６号には、下記式の消炎化合物が開示されている。
【０００６】
【化３】
2004504380.tif 000002
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、プロスタグランジン受容体拮抗薬である新規な化合物を提供する。詳細にはその化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）拮抗薬である。本発明の化合物は、各種プロスタグランジン介在疾患および障害の治療に有用である。従って本発明は、本明細書に記載の新規化合物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療方法、ならびにそれを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、水和物およびエステルに関する。
【０００９】
【化４】
2004504380.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）Ｒｃ
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｆ、
（３）ＣＮ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）ＯＲａ、および
（６）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
前記の各アルキル基は、ハロゲンで置換されていても良く；あるいは
同一炭素原子上のＲ４およびＲ５がオキソを表すことができ；あるいは
同一炭素原子上または隣接する炭素原子上のＲ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていても良い、Ｎ、ＳまたはＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員環または４員環を形成しており；
Ｒ６は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＲａおよびハロゲンから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、および
（３）１〜４個のハロゲンで置換されていても良い複素環
からなる群から選択され；あるいは
隣接する炭素原子上で結合するＲ５およびＲ６が一体となって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていても良い、Ｎ、ＳまたはＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員環または４員環を形成しており；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記アルキルは、１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
Ａｒは、それぞれがＲｃから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣ１−６アルキル、
（６）ＣＯＯＨ、
（７）ＣＯＮＲａＲｂ、
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ７、
（９）テトラゾリル
から独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
上記の場合のアリール、ヘテロアリールおよびアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良く；あるいは
ＱおよびＲ６が一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）ＯＲａ、
（４）ＣＯＯＨ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７および
（６）テトラゾリル
から独立に選択される１個または２個の基で置換されていても良い３員環または４員環を形成しており；
Ｒ７は、
（１）１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）アリールおよび
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルで置換されていても良く；前記アルキルは１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素ならびに１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（４）ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）複素環、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（９）Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（１１）ＣＯＮＲａＲｂ、
（１２）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、
（１４）アルキルが１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＮＲａＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ならびに
（１５）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ
であり；
上記において、複素環、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲンから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く；
ｎは０、１または２である。
【００１０】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法をも包含する。
【００１１】
中核となる三環式環系の番号付けは下記の通りである。
【００１２】
【化５】
2004504380.tif 000004
【００１３】
別段の断りがない限り、本発明は下記の定義を用いて説明される。
【００１４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００１５】
「アルキル」という用語は、指定数の原子を有する直鎖、分岐ならびに環状および二環式の構造ならびにそれらの組み合わせを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、メチル置換シクロプロピル、エチル置換シクロブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。Ｃ１−６アルキルという用語は、指定数の炭素原子を有する非環状アルキル基ならびに−Ｃｘアルキル−Ｃｚシクロアルキル（ｘは０〜３であり、ｚは３〜６であり、ただしｘ＋ｚ＝３〜６である）を包含する。
【００１６】
「ハロアルキル」は、全ての水素原子がハロ基で完全に置換されている状態を最大として、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている上記のアルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルには例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００１７】
「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状の形状のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシには例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００１８】
「ハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロ基で完全に置換されている状態を最大として、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている上記のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６ハロアルコキシには例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味し、水素が別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い。Ｃ２−６アルケニルには例えば、エテニル、プロペニル、１−メチル−エテニル、ブテニルなどがある。
【００２０】
「複素環」は１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香環を指し、その環は単環であるか、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の脂環式環、アリールおよびヘテロアリールから選択される第２の環に縮合しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される。複素環の例としては、オキセタニル、１，３−ジチアシクロペンタン、ジヒドロベンゾフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アリール」は、１〜３個のベンゼン環を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、それらの環は互いに縮合して、隣接する環同士が共通の結合を共有するようになっている。例を挙げると、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００２２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、１個または２個の縮合環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系を表す。Ｈｅｔには、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書に関しては、下記の略称はここに示した意味を有する。
【００２４】
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸・４ナトリウム塩水和物
ＦＡＢ＝高速原子衝撃、
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、
ＩＣＢＦ＝クロルギ酸イソブチル、
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド、
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム、
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム、
Ｐｈ＝フェニル、
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、
ｒ．ｔ．＝室温、
ｒａｃ．＝ラセミ、
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００２５】
アルキル基略称
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。
【００２６】
式Ｉの１実施形態には、ＸがＣ１−４アルキルである化合物があり、より詳細にはＸがＣＨ２である化合物がある。
【００２７】
式Ｉの別の実施形態には、ＱがＣＯＯＨまたはテトラゾリルで置換されたＣ１−６アルキルである化合物がある。
【００２８】
式Ｉの別の実施形態には、Ｑがハロゲン、ＣＯＯＨ、テトラゾリルおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素および１〜６個のハロゲン（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される化合物がある。より詳細にはＱは、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−３アルキルである。
【００２９】
式Ｉの別の実施形態には、ＱとＲ６が一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個もしくは１個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、オキソ、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ７、ＯＣ１−６アルキルから選択される１個または２個の基で置換されていても良い３員環または４員環を形成しており；前記アルキル基が１〜６個のハロゲンで置換されていても良い化合物がある。より詳細には、ＱとＲ６が一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有し、ＣＯＯＨまたはテトラゾリルで置換されていても良い３員環または４員環を形成している。
【００３０】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ３がＨであり；Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（ＯＲａ）ＲａＲｂから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂおよびＣ（ＯＣ１−３アルキル）ＲａＲｂからなる群から選択され；アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキルがそれぞれ、１〜６個のハロゲン原子で置換されていても良く；ｎ＝０、１または２であり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される化合物がある。この実施形態で使用されるハロゲンは、好ましくはフッ素である。
【００３１】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、１〜６個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−４アルキルおよびＯＲａからなる群から選択され；Ｒａが式Ｉで定義の通りであり、好ましくは水素であり；あるいは同一炭素原子に結合したＲ４とＲ５がオキソを表す化合物がある。
【００３２】
式Ｉの別の実施形態には、Ａｒがハロゲン、ＣＮ、１〜６個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（ＯＨ）ＲａＲｂから独立に選択される１〜４個の基でそれぞれ置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲン（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される化合物がある。
【００３３】
式Ｉの好ましい実施形態には、下記式Ｉａの化合物がある。
【００３４】
【化６】
2004504380.tif 000005
式中、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ４は式Ｉで定義の通りである。より好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ１は７位でのＨ以外の置換基を表す。
【００３５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
【００３６】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００３７】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００３８】
式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって個々の立体異性体に分離することができる。
【００３９】
別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００４０】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４２】
別段の断りがない限り、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００４３】
用途
式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用することができることから、哺乳動物、特にヒト患者においてプロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状を予防または改善する上で有用である。このプロスタグランジン作用の類似作用または拮抗作用は、その化合物およびその化合物の医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖障害、血液凝固障害、視覚の問題ならびに免疫疾患および自己免疫疾患を治療、予防または改善する上で有用である。さらにそのような化合物は、細胞悪性形質転換および転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができる。式Ｉの化合物はまた、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなどのプロスタグランジン介在増殖障害の治療および／または予防においても有用なものとなり得る。式Ｉの化合物はさらに、収縮性プロスタノイドに拮抗するか弛緩性プロスタノイドと類似の作用を行うことで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害することから、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療で用いることができる。より詳細には式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２の拮抗薬である。
【００４４】
従っ本発明の別の態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、そのプロスタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。プロスタグランジン介在疾患には、アレルギー性鼻炎、鼻充血、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎症、アレルギー性喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺の炎症；睡眠障害および睡眠−覚醒サイクル障害；月経困難症および早産に関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患；鬱血性心不全；創傷後または手術処置後などの抗凝固処置を必要とする疾患または状態；炎症；壊疽；レイノルズ病；細胞保護などの粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；骨粗鬆症などの骨の形成および吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱などの熱調節；ならびに免疫調節が望ましい免疫の障害または状態などがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、治療対象となる疾患は、鼻充血、肺充血およびアレルギー性喘息などの喘息のようなプロスタグランジンＤ２が介在するものである。
【００４５】
本発明の１実施形態には、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が鼻充血、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎などの鼻炎ならびにアレルギー性喘息などの喘息である方法がある。
【００４６】
本発明の別の実施形態には、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有し、前記プロスタグランジンＤ２介在疾患が鼻充血または喘息である方法がある。
【００４７】
本発明の別の実施形態には、処置を必要とする患者における鼻充血の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態には、処置を必要とする患者における喘息、特にはアレルギー性喘息の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００４９】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質および重度、ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用および応答に応じても変動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
【００５０】
担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料との混合で、活性薬剤約０．０５ｍｇ〜５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９９．９５％で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約０．１ｍｇ〜約０．４ｇ、代表的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含む。
【００５１】
医薬組成物
本発明の別の態様は、製薬上許容される担体とともに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【００５２】
プロスタノイド介在疾患の治療において、式Ｉの化合物は、従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５３】
上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性で製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００５４】
経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００５５】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００５６】
油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００５７】
水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００５９】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることもできる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
【００６０】
式Ｉの化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコール類がある。
【００６１】
局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。
【００６２】
他薬剤との併用
プロスタグランジン介在疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物は、他の治療薬と併用投与することができる。そこで別の態様において本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物および１以上の他の治療薬を含むプロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に好適な治療剤には、（１）Ｓ−５７５１などのプロスタグランジンＤ２拮抗薬；（２）トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド；（３）サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなどのβ−作働薬；（４）ロイコトリエン拮抗薬などのロイコトリエン調節剤、あるいはモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）またはジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）のようなリポオキシゲナーゼ阻害薬；（５）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノルアステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエフェドリンなどの鬱血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたは右旋性メトルファンなどの鎮咳薬；（８）ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、エンプロスティル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、リオプロスティル（ｒｉｏｐｒｏｔｉｌ）、オルノプロストール（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）またはロサプロストール（ｒｏｓａｐｒｏｓｔｏｌ）などのプロスタグランジンＦ作働薬のような別のプロスタグランジンリガンド；（９）利尿薬；（１０）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナック（ｆｕｒｏｆｅ���ａｃ）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸化合物類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（１１）セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）およびバルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（１２）アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）などのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）および他のスタチン類）、隔離剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（１５）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）などの抗糖尿病薬；（１６）インターフェロン−β（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）などの抗コリン作用薬、ならびに選択的ムスカリンＭ３拮抗薬；（１８）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（１９）スミトリプタン（ｓｕｍｉｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）などの片頭痛治療に一般的に使用されるトリプタン類；（２０）アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）および他の骨粗鬆症治療薬；（２１）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグなどの他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細��傷害性癌化学療法薬、ブラディキニン（ＢＫ２）拮抗薬、セラトロダスト（ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）などのＴＰ受容体拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載のものなどのＶＬＡ−４拮抗薬などがある。さらに本発明は、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、直前に列記した成分の１以上と併用投与しても良い無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。有効成分の量は、有効成分を単独で投与する場合に各有効成分について一般的に使用されるものとすることができるか、あるいは場合によっては、有効成分の併用によって、その有効成分の１以上について相対的に低い用量とすることが可能なことがある。
【００６３】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、図式１〜６に示した合成経路により、本明細書に記載の方法に従って製造することができる。
【００６４】
式ＩＶの中間体化合物は、適切に置換されたフェニルヒドラジン（ＩＩ）から、図式１に示した方法によって製造することができる。フィッシャーインドール条件または類似の条件下でのＩＩと適切なシクロペンタノンＩＩＩとの反応によって、ＩＶが得られる。
【００６５】
【化７】
2004504380.tif 000006
【００６６】
式ＩＶの化合物は、適切に置換されたアニリン（Ｖ）から、図式２に示した方法によって別途製造することができる。Ｖとヨウ素との反応によってＶＩが得られる。適切なシクロペンタノンＩＩＩとの縮合とそれに続くヘック条件下または類似の金属触媒反応条件下での環化によって、インドールＩＶが得られる。
【００６７】
【化８】
2004504380.tif 000007
【００６８】
式ＩＩＩの化合物は、適切に置換されたシリルエノールエーテル（ＶＩＩ）または適切に置換されたエナミン（ＶＩＩＩ）から、図式３に示した方法によって製造することができる。シリルエノールエーテルＶＩＩとともにアルキルリチウムなどの塩基またはトリフルオロ酢酸銀などのルイス酸存在下で、ＱＹ（Ｙはハロゲンまたは脱離基を表す）などの適切な親電子剤を加えることで、シクロペンタノンＩＩＩを得る。式ＩＩＩの化合物は、ストークエナミン条件または類似の条件下で、適切に置換されたエナミンＶＩＩＩにＱＹを加えることで別途製造することができる。
【００６９】
【化９】
2004504380.tif 000008
【００７０】
式Ｘの中間体化合物は、適切に置換されたインドール（ＩＸ）から図式４に示した方法によって製造することができる。ＩＸの臭素化をピリジンなどの極性かつ塩基性の溶媒中で行い、次に酸および還元金属条件下でのジブロモ中間体のモノ還元を行って、インドールＸを得ることができる。
【００７１】
【化１０】
2004504380.tif 000009
【００７２】
式Ｉの化合物は、適切に置換されたインドール（ＩＶ）から、図式５に示した方法によって製造することができる。塩基存在下およびＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＡｒＸＹ（Ｙはハロゲンまたは脱離基を表す）などの好適な親電子剤でＩＶをアルキル化することでＩが得られる。
【００７３】
【化１１】
2004504380.tif 000010
【００７４】
式Ｉの化合物は、図式５に示したカップリング反応による式Ｘの化合物からの適切に置換されたブロモインドール（ＸＩ）から、図式６に示した方法によって別途製造することができる。ブロモインドールＸＩの適切な有機金属化合物Ｒ３Ｍ（ＭはＢ、Ｍｇ、ＺｎまたはＳｎなどの金属を表す）とのパラジウムカップリングまたは類似の反応によって、化合物Ｉが得られる。別法として、同じブロモインドールＸＩを最初にｎ−ＢｕＬｉなどの好適な金属化剤と反応させ、次にＲ３Ｙなどの親電子剤による捕捉を行うことで、化合物Ｉが得られる。
【００７５】
【化１２】
2004504380.tif 000011
【００７６】
代表的化合物
式Ｉの代表的化合物を以下の表に示した。置換基は表に示した通りであり、Ｈは特定の変数について何もない場合を意味する。各化合物は、ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを含むものとする。エナンチオマーの分割方法およびジアステレオマーの分離方法は当業者には公知である。そのような方法の特定の例については、後述の実施例にも記載されている。
【００７７】
【表１】
2004504380.tif 000012
2004504380.tif 000013
2004504380.tif 000014
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【００７８】
【表２】
2004504380.tif 000020
【００７９】
【表３】
2004504380.tif 000021
【００８０】
生理活性測定アッセイ
以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物についての試験を行って、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのそれのプロスタノイド拮抗薬活性または作動薬活性ならびにそれの選択性を確認することができる。示されるプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【００８１】
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定な発現
全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にトランスフェクションする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に成長させ、２〜３週間の成長後に、クローニングリング（ｒｉｎｇ）法を用いて個々のコロニーを単離し、次にクローン細胞系に拡大する。
【００８２】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養状態に維持し、回収し、プロテアーゼ阻害薬存在下での細胞溶解後に分画遠心を行うことで膜を得て、それを受容体結合アッセイに供する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む１０ｍＭ　ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ類、ＦＰおよびＴＰの場合）または１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰの場合）で行う。膜蛋白を加えることで反応を開始する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に保つ。１μＭの相当する非放射性プロスタノイド存在下に、非特異的結合を測定する。インキュベーションを室温または３０℃で６０分間行い、急速濾過によって停止する。全体の結合から非特異的結合を引くことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性を求めるためのＳ字型濃度−応答曲線を得る。
【００８３】
プロスタノイド受容体作動薬および拮抗薬アッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰおよびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞でのＥＰ３）あるいは細胞内カルシウムの移動（アポエクオリンで安定にトランスフェクションされたＨＥＫ（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ）を測定する全細胞二次伝達物質アッセイを行って、受容体リガンドが作動薬であるか拮抗薬であるかを決定する。ｃＡＭＰアッセイの場合、細胞を回収し、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーション液には１００μＭ　ＲＯ−２０１７４（Ｂｉｏｍｏｌから入手可能なホスホジエステラーゼＩＶ型阻害薬）を含有させ、ＥＰ３阻害アッセイの場合に限り、１５μＭフォルスコリンも含有させて、ｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を停止し、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動アッセイの場合、細胞にコファクター低減グルタチオンおよびコエレンテラジン（ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を加え、細胞を回収し、ハムのＦ１２培地に再懸濁する。細胞内発光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって誘発される発光をモニタリングすることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に維持する。作動薬の場合、二次伝達物質応答をリガンド濃度の関数として表し、プロスタノイド標準と比較したＥＣ５０値および最大応答の両方を計算する。拮抗薬の場合、シルド分析によって、リガンドが作動薬応答を阻害する能力を求め、ＫＢと勾配値の両方を計算する。
【００８４】
アレルギー体質ヒツジでのＰＧＤ２またはアレルゲン誘発鼻充血の予防
動物の準備：健常な成体ヒツジ（１８〜５０ｋｇ）を用いる。動物の選択は、豚蛔虫抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。
【００８５】
鼻充血の測定：この実験は、非麻酔動物について行う。頭部を固定しながら、腹臥位で動物をカートに拘束する。マスク鼻腔測定法（ｒｈｉｎｏｍｅｔｒｙ）の変法を用いて、鼻気道抵抗（ＮＡＲ）を測定する。経鼻的気管内チューブの挿管を行うために、鼻道に局所麻酔（２％リドカイン）を施す。管の末端を呼吸流量計につなぎ、流量および圧力信号を、ＮＡＲのオンライン計算用コンピュータに接続されたオシロスコープで記録する。エアロゾル化液を投与することで（１０回／鼻孔）、鼻刺激を行う。ＮＡＲ充血における変化を、投与前および投与後６０〜１２０分間にわたって記録する。
【００８６】
カニクイザルにおけるＰＧＤ２およびアレルゲン誘発鼻閉塞の予防
動物の準備：健常な成体雄カニクイザル（４〜１０ｋｇ）を用いる。動物の選択は、豚蛔虫抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。各実験に先だって、試験用に選択したサルを、飲料水は自由に摂取させながら終夜絶食させる。翌朝、動物をケタミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇの筋肉注射）で鎮静化させてから、飼育ケージから出す。動物を加熱台（３６℃）に乗せ、ボラス用量（５〜１２ｍｇ／ｋｇ静注）のプロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）を注射する。動物にカフ付き気管内チューブ（内径４〜６ｍｍ）を挿管し、プロポフォールの連続静脈注入（２５〜３０ｍｇ／ｋｇ／時）によって麻酔を維持する。生命徴候（心拍数、血圧、呼吸速度、体温）を、実験を通じてモニタリングする。
【００８７】
鼻充血の測定：動物の呼吸抵抗の測定を、気管内チューブにつながった呼吸流量計によって行って、それが正常であることを確認する。エコビジョン（Ｅｃｏｖｉｓｉｏｎ）音響鼻腔計を用いて鼻充血を評価する。この方法は、鼻内部の非侵襲２Ｄエコー図を与える。鼻容量および鼻腔の長手方向での最小断面積を、特注ソフトウェア（Ｈｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｍａｓｓ， Ｕ． Ｓ． Ａ．）の入ったラップトップコンピュータによって１０秒以内に計算する。鼻投与を動物の鼻腔に直接行う（容量５０μＬ）。鼻充血における変化を、投与前および投与後６０〜１２０分間にわたって記録する。鼻充血が起こると、それは鼻容量の低下として現れる。
【００８８】
訓練された非麻酔リスザルにおける肺の力学
この試験手順では、エアロゾル曝露室内の椅子に訓練されたリスザルを座らせる。対照として、呼吸パラメータの肺力学測定値を約３０分間記録して、その日における各サルの正常対照値を認定する。経口投与の場合、１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に化合物を溶解または懸濁させ、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。化合物のエアロゾル投与の場合、デビルビス（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）超音波ネブライザーを用いる。前投与期間は、サルに対してＰＧＤ２または豚回蛔虫抗原の１：２５希釈液のエアロゾル投与を行う前の５分〜４時間で変える。
【００８９】
投与後、気道抵抗（ＲＬ）および動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）などの各呼吸パラメータについての対照値からのパーセントとして、毎分のデータをコンピュータによって計算する。次に、各被験化合物の結果を投与後最低６０分間得て、それを上記サルについて以前に得られている経過的基底線対照値と比較する。さらに、各サルについての投与後６０分間における全体的値（経過的基底線値および試験値）について別個に平均を求め、それを用いて被験化合物による媒介物質または蛔虫抗原応答の全体的阻害パーセントを計算する。統計解析については、対応のあるｔ検定を用いる（参考文献：ＭｃＦａｒｌａｎｅ， Ｃ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， ２８， １７３−１８２ （１９８４） ａｎｄ ＭｃＦａｒｌａｎｅ， Ｃ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ， ２２， ６３−６８ （１９８７）．）。
【００９０】
アレルギー体質ヒツジにおける誘発気管支収縮の予防
動物の準備：平均体重３５ｋｇ（範囲１８〜５０ｋｇ）の成体ヒツジを用いる。使用する動物はいずれも２種類の基準、すなわちａ）豚蛔虫抽出物の１：１０００または１：１００００希釈液に対する自然皮膚反応を有すること（Ｇｒｅｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｌｅｎｏｉｓ， ＮＣ）；およびｂ）急性気管支収縮および遅発性気管支閉塞の両方で、豚蛔虫による吸入投与に対して応答した経歴があること（Ｗ． Ｍ． Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐ． Ｄｉｓ．， １２８， ８３９−４４ （１９８３））という基準を満足するものである。
【００９１】
気道力学の測定：非鎮静化ヒツジを、頭部を固定しながら腹臥位でカートに拘束する。２％リドカイン溶液による鼻道の局所麻酔後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔から下部食道内へ進める。次に動物に、ガイドとしてフレキシブル光ファイバー気管支鏡を用いて、他方の鼻孔からカフ付き気管内チューブを挿管する。吸気によって明瞭に識別可能な心原性オシレーションを伴う負圧たわみが生じるように配置された食道バルーンカテーテル（空気１ｍＬが充填されている）で、胸膜圧を推定する。気管における側圧を、経鼻的気管内チューブを通って進み、そのチューブの先端に対して遠位に配置された側孔カテーテル（内径２．５ｍｍ）で測定する。肺内外圧差、すなわち気管圧と胸膜圧との間の差を、差圧式変換器（ＤＰ４５；Ｖａｌｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐ．， Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ， ＣＡ）を用いて測定する。肺抵抗（ＲＬ）の測定を行うには、経鼻的気管内チューブの末端を呼吸流量計に接続する（Ｆｌｅｉｓｃｈ， Ｄｙｎａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｌｕｅ Ｂｅｌｌ， ＰＡ）。流量および肺内外圧差の信号を、肺内外圧差、積算によって得られる呼吸容量および流量からのＲＬのオンライン計算用のＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｙｎａｒｄ， ＭＡ）につながったオシロスコープ（ＤＲ−１２型；Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｗｈｉｔｅ Ｐｌａｉｎｓ， ＮＹ）で記録する。息１０〜１５回の分析を用いてＲＬを求める。体幹体積変動計で胸部ガス容量（Ｖｔｇ）を測定して、比肺抵抗（ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ）を得る。
【００９２】
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。なお下記実施例においては別段の断りがない限り、
１．式Ｉの最終生成物はいずれも、ＮＭＲ、ＴＬＣおよび元素分析または質量分析によって分析した。
２．中間体は、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。
３．ほとんどの化合物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶および／または洗い（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中での懸濁とそれに続く固体の濾過）によって精製を行った。
４．反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。
５．エナンチオマー過剰率は、キラルカラムであるキラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤ；２５０×４．６ｍｍを用いる順相ＨＰＬＣで測定した。
【００９３】
下記の中間体は、文献手順に従って製造したか、あるいは下記の販売業者から購入した。
【００９４】
１．２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル：Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
２．４−フルオロ−２−ヨードアニリン：Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ， Ｒ．； Ｃｈｂａｎｉ， Ｍ． Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９９５， １３２， ３０６−３１３。
３．２−（１−メチル−２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル：Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｔ．； Ｓｈｏｒｔ， Ｒ． Ｐ．； Ｒｅｖｏｌ． Ｊ．−Ｍ．； Ｒａｎｕ， Ｂ． Ｃ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ４４５３−４４６１。
４．４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩：Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
【００９５】
実施例１
【００９６】
【化１３】
2004504380.tif 000022
（＋／−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
段階１：２−ヨード−４−（メチルスルホニル）フェニルアミン
ＥｔＯＨ（５．５リットル）に溶かした４−（メチルスルホニル）−フェニルアミン１００ｇの高撹拌溶液に５０℃で、ヨウ素４９．３ｇおよび硫酸銀１１０ｇのＥｔＯＨ（１リットル）中混合物を加えた。１時間撹拌後に、それを繰り返した。さらに１時間後、ヨウ素４９．３ｇおよび硫酸銀４３．８ｇのＥｔＯＨ（１リットル）中混合物を加え、混合物を終夜撹拌した。熱溶液をセライト濾過し、溶媒を除去した。残留物を５０℃のＥｔＯＨ　１リットルで４５分間磨砕し、冷却して０℃とした。生成物を濾過し、回収して標題化合物１４０ｇを褐色固体として得た。
【００９７】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、６．１９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
段階２：（＋／−）−２−［７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−酢酸エチル
【００９９】
【化１４】
2004504380.tif 000023
２−ヨード−４−（メチルスルホニル）フェニルアミン１５０ｇおよびＰＴＳＡ　４．８ｇの脱気ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に維持したものに、テトラエトキシシラン１３５ｇおよび２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル１２９ｇを順次加えた。最終混合物を１３０〜１４０℃まで加熱し、６時間撹拌した。次に、ＤＭＦ　３０ｍＬを加え、溶液を脱気してから、ヒューニッヒ塩基２７０ｍＬと次にＰｄ（ＯＡｃ）２　３．４ｇを順次加えた。溶液を１２０℃で２時間加熱し、次に冷却して室温とした。反応停止するため、１Ｎ　ＨＣｌ　３００ｍＬおよび酢酸イソプロピル２００ｍＬを加え、混合物をセライト濾過した。相分離を行い、酸性相を酢酸イソプロプル２００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗取得物について、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製を行って、標題化合物６３ｇを黄色固体として得た。
【０１００】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ）、３．６３（１Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．６５（５Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
段階３：（＋／−）−２−［７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０１０２】
【化１５】
2004504380.tif 000024
段階２のエステル１０．４ｇのＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に室温で、ＭｅＯＨ　４０ｍＬおよび次に２Ｎ　ＮａＯＨ　４０ｍＬを加えた。１．５時間後、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ　ＨＣｌの入った分液漏斗に反応混合物を投入した。相分離を行い、酸性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で振り混ぜて、標題の酸９．１ｇを微褐色固体として得た。
【０１０３】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．８９〜２．６８（５Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
段階４：（＋／−）−２−［５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０１０５】
【化１６】
2004504380.tif 000025
２−［７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸（５０．８ｇ）のピリジン溶液に−２５〜−３０℃で三臭化ピリジニウム（１５４ｇ）を加え、溶液を昇温させて０℃として１５分間経過させ、次に室温として３０分間経過させた。１：１ＴＨＦ／エーテル１２５０ｍＬおよび１：１ブライン／６Ｎ　ＨＣｌ　２５００ｍＬを加え、相の分離を行い、水層を１：１ＴＨＦ／エーテルで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を冷却して１０℃とし、酢酸（５０．５ｍＬ）を加え、次に亜鉛（７０．２ｇ）をゆっくり加えた（温度を１５℃以下に維持しながら）。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ　ＨＣｌ　３０００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１２５０ｍＬを加え、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃ２０００ｍＬで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。得られた褐色様粉末を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０００ｍＬとともに振り混ぜた。標題化合物５２ｇ（８１％）を単離した。
【０１０６】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．００〜２．７５（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７２．２、３７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０７】
段階５：（＋／−）−２−［５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸メチル
【０１０８】
【化１７】
2004504380.tif 000026
段階４の酸をＴＨＦ中で、ＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液でエステル化した。溶媒除去後、標題エステルを淡褐色固体として定量的に得た。
【０１０９】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、３．６８（４Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．００〜２．７５（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）。
【０１１０】
段階６：（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸メチル
【０１１１】
【化１８】
2004504380.tif 000027
段階５のインドール３．７０ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにＮａＨ懸濁液（オイル中６０％品）７９０ｍｇを加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、再度冷却して−７８℃とし、４−クロロベンジルブロマイド２．３６ｇで処理した。５分後、昇温させて０℃とし、２０分間撹拌した。その時点でＡｃＯＨ　１ｍＬを加えることで反応混合物の反応停止を行い、その混合物を１Ｎ　ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの入った分液漏斗に投入した。分液を行い、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物について、１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製を行って、標題化合物４．３３ｇを白色固体として得た。
【０１１２】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．９７（１Ｈ、ｄ）、５．８６（１Ｈ、ｄ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）。
【０１１３】
段階７：（＋／−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸メチル
【０１１４】
【化１９】
2004504380.tif 000028
段階６のブロモインドール３．０ｇのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１−エトキシビニル・トリブチルスズ３．９７ｍＬを加えた。得られた混合物を、溶液にＮ２を数分間吹き込むことで脱気した。別のフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３　５３８ｍｇ、Ｐｈ３Ａｓ　７２０ｍｇをＤＭＦ（９．０ｍＬ）とともに入れ、その混合物を１分間超音波処理した。その触媒混合物を反応フラスコに入れ、９０℃で３０分間加熱した。反応液を放冷して室温とした後、１Ｎ　ＨＣｌ溶液４ｍＬを反応フラスコに加え、ＴＬＣ分析でビニルエーテル付加物が消費されたことが示されるまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた取得物について、２０％アセトン／トルエンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによってさらなる精製を行うことで、標題のケトン２．７ｇを白色固体として得た。
【０１１５】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、６．５５（２Ｈ、ｄ）、５．３５（１Ｈ、ｄ）、５．２９（１Ｈ、ｄ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．０５〜２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）。
【０１１６】
段階８：（＋／−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
段階３の手順に従って、段階７のエステル２．０８ｇから標題化合物を製造して、褐色固体１．９９ｇを得た。
【０１１７】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、６．７３（２Ｈ、ｄ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．００〜２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。
【０１１８】
１３Ｃ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２０４．４、１７７．３、１５８．０、１４２．５、１４１．３、１３７．５、１３６．６、１３３．６、１３３．３、１３２．３、１３１．６、１２６．６、１２５．５、１２４．５、５４．８、４８．９、４３．２、４０．５、４０．３、３３．１、２７．５。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．５、４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例２
（＋）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸［実施例１の化合物の（＋）−異性体］
熱ＥｔＯＨ　１０ｍＬに溶かした（＋／−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（実施例１段階８）１５０〜２００ｍｇを、順相分取キラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤカラム：５０×５ｃｍ、２０μ；移動相：ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７０：３０：０．４）；流量：７０〜７５ｍＬ／分；圧：約１．９３〜約２．０７ＭＰａ（２８０〜３００ＰＳＩ）；ＵＶ：２６５ｎｍ］を用いて分割した。２種類のエナンチオマーの保持時間は３８分および５８分であった。標題化合物を、９８％ｅｅの極性が低い方のエナンチオマーとして得た。
【０１２０】
ｅｅ＝９８％；保持時間＝１２．１分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］。
【０１２１】
元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ５Ｓ：計算値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、４．８２；Ｎ、３．０５；Ｓ、６．９７。実測値：Ｃ、６０．２４；Ｈ、４．５５；Ｎ、３．０３；Ｓ、７．２０。
【０１２２】
実施例３
（−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸［実施例１の化合物の（−）−異性体］
熱ＥｔＯＨ　１０ｍＬに溶かした（＋／−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（実施例１段階８）１５０〜２００ｍｇを、順相分取キラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤカラム：５０×５ｃｍ、２０μ；移動相：ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７０：３０：０．４）；流量：７０〜７５ｍＬ／分；圧：約１．９３〜約２．０７ＭＰａ（２８０〜３００ＰＳＩ）；ＵＶ：２６５ｎｍ］で分割した。２種類のエナンチオマーの保持時間は３８分および５８分であった。標題化合物を、９６．７％ｅｅの極性が高い方のエナンチオマーとして得た。このエナンチオマーを、８０％２−プロパノール／ヘキサンで再結晶して、ｅｅを高めた。
【０１２３】
ｅｅ＝９６．７％；保持時間＝１５．３分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］；［α］Ｄ２１＝−１０．９°（ｃ０．４５、ＭｅＯＨ）。
【０１２４】
元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ５Ｓ：計算値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、４．８２；Ｎ、３．０５；Ｓ、６．９７。実測値：Ｃ、５９．９６；Ｈ、４．８１；Ｎ、３．０１；Ｓ、７．２２。融点２１９．５℃。
【０１２５】
実施例３Ａ
実施例３の化合物の別途製造方法
Ａ．（＋）−２−［５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸の分割
（＋／−）−２−［５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸（実施例１段階４）３００ｍｇおよび（Ｒ）−（＋）−１−（ナフチル）エチルアミン１３８ｍｇの２−プロパノール（１５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中懸濁液を加熱還流によって溶解させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２−プロパノール／アセトンの１：１混合物（７ｍＬ）で再結晶した。濾過後、得られた白色固体塩をメタノール５ｍＬに懸濁させ、ｐＨ１となるまで３Ｎ　ＨＣｌで処理した。沈殿を濾過し、風乾して、標題のエナンチオマー７８ｍｇを得た。２種類のエナンチオマーの保持時間は６．５分および８．２分であった［キラルパックＡＤカラム、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．２）］。標題化合物を、９０％ｅｅの極性が高い方のエナンチオマーとして得た。この手順を繰り返して９９％ｅｅの上記化合物を得た。
【０１２６】
ｅｅ＝９９％；保持時間＝８．２分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝＋１１．０°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１２７】
Ｂ．ラセミ体に代えて上記の（＋）エナンチオマーを用い、実施例１段階５〜８に記載の手順に従って、実施例３の化合物を得た。
【０１２８】
実施例４
【０１２９】
【化２０】
2004504380.tif 000029
（＋）−２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシエチル）−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（ジアステレオマーＡ）
段階１：ケトンの還元
乾燥フラスコに、ＭｅＯＨ３０ｍＬとともに（−）−２−｛５−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（実施例３；ｅｅ＝９９％）３５０ｍｇを入れた。その撹拌溶液に、ＴＬＣ分析によってケトンが消費されたことが認められるまで、ＮａＢＨ４を少量ずつ（１回約５０ｍｇ）１０〜１５分間隔で加えた。その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬ／１Ｎ　ＨＣｌ溶液１０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１００ｍＬの入った分液漏斗に、反応混合物を投入した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた取得物を以下のようにキラルＨＰＬＣによって精製した。
【０１３０】
段階２：キラル精製
熱ＥｔＯＨ　１０ｍＬに溶かした前記アルコール混合物１５０〜２００ｍｇを、順相分取キラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤカラム：５０×５ｃｍ、２０μ；移動相：ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（８０：２０：０．４）；流量：７０〜７５ｍＬ／分；圧：約１．９３〜約２．０７ＭＰａ（２８０〜３００ＰＳＩ）；ＵＶ：２４５ｎｍ］で分割した。２種類のジアステレオマーの保持時間は３３分および５１分であった。標題化合物を、＞９９％ｄｅの極性が低い方のジアステレオマーとして得た。
【０１３１】
ｅｅ＝９９％；ｄｅ＞９９％；保持時間＝６．０分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝＋７．６°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１３２】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、５．９２（１Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｄ）、５．１９（１Ｈ、ｑ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ）、２．３９（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｄ）。
【０１３３】
１３Ｃ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１７３．３、１５２．０、１４１．１、１３９．４、１３３．３、１３３．２、１３２．６、１２９．７、１２７．８、１２６．４、１２１．７、１１８．８、１１７．３、６４．６、５０．３、４５．０、３９．１、３６．５、３６．２、２４．６、２３．５。
【０１３４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．８、４６０．５（Ｍ−Ｈ）−。
元素分析Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ５Ｓ：計算値：Ｃ、５９．８０；Ｈ、５．２４；Ｎ、３．０３；Ｓ、６．９４。実測値：Ｃ、５９．４７；Ｈ、５．２２；Ｎ、２．９６；Ｓ、７．１４。融点２１２．４℃。
【０１３５】
実施例５
２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシエチル）−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（ジアステレオマーＢ）
熱ＥｔＯＨ１０ｍＬに溶かした実施例４段階１からの取得物（１５０〜２００ｍｇ、ｅｅ＝９９％）を、順相分取キラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤカラム：５０×５ｃｍ、２０μ；移動相：ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（８０：２０：０．４）；流量：７０〜７５ｍＬ／分；圧：約１．９３〜約２．０７ＭＰａ（２８０〜３００ＰＳＩ）；ＵＶ：２４５ｎｍ］で分割した。２種類のジアステレオマーの保持時間は３３分および５１分であった。標題化合物を、＞９５％ｄｅの極性が高い方のジアステレオマーとして得た。
【０１３６】
ｅｅ＝９９％；ｄｅ＞９５％；保持時間＝７．９分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．２）］。
【０１３７】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｄ）、５．５７（１Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｑ）、３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．４５〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．６、４６０．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３８】
実施例６
【０１３９】
【化２１】
2004504380.tif 000030
（＋／−）−２−｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−ブロモ−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
２−［５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル］酢酸メチル（実施例１段階５）１０４ｍｇおよび２，４−ジクロロベンジルクロライド５０μＬを用い、実施例１段階６に記載のカップリング法に従って、標題化合物のメチルエステル５０ｍｇを白色固体として得た（純度＞９５％）。
【０１４０】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．２８（１Ｈ、ｄ）、５．９１（１Ｈ、ｄ）、５．８５（１Ｈ、ｄ）、３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ）、２．４９（１Ｈ、ｄｄ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）。
【０１４１】
実施例１段階３に記載の手順に従って、上記メチルエステル５０ｍｇから標題化合物を製造して、白色固体３４ｍｇを得た（純度＞９５％）。
【０１４２】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、６．２８（１Ｈ、ｄ）、５．９１（２Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３２．３、５３０．１、５２７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４３】
実施例７
【０１４４】
【化２２】
2004504380.tif 000031
（＋／−）−２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−５−ビニル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
実施例１段階７に記載の方法を用い、２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸メチル（実施例１段階６）１１２ｍｇおよびビニルトリブチルスズ１２８μＬから、標題化合物のメチルエステル９４ｍｇを黄色固体として得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４５】
実施例１段階３に記載の手順に従って、上記メチルエステル１７ｍｇから標題化合物を製造して、無色油状物１６．５ｍｇを得た（純度＞９５％）。
【０１４６】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．７４（１Ｈ、ｄ）、５．６３（１Ｈ、ｄ）、５．６６（１Ｈ、ｄ）、５．３１（１Ｈ、ｄ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．１０〜２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．２５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６３．０、４６１．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１４７】
実施例８
【０１４８】
【化２３】
2004504380.tif 000032
（＋／−）−２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−５−ビニル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸メチル（実施例７で製造）２７．６ｍｇおよびＴＨＦ　２ｍＬの入った丸底フラスコを冷却して０℃とし、それにＰｄ（ＯＡｃ）２数ｍｇおよびＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液４ｍＬを加え、その温度で撹拌した。反応混合物の少量サンプルの１Ｈ　ＮＭＲ分析でビニル水素がなくなったことが確認されるまで、追加のＰｄ（ＯＡｃ）２およびＣＨ２Ｎ２を反応混合物に加えた。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物のメチルエステルを得た。
【０１４９】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、７．３４（３Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、６．０４（１Ｈ、ｄ）、５．９３（１Ｈ、ｄ）、３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．９６（１Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ）、２．４３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、０．９５〜０．７０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９５．８、４９３．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５０】
実施例１段階３に記載の手順に従って、上記メチルエステル４２ｍｇから標題化合物を製造して、無色油状物３４ｍｇを得た。
【０１５１】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．３３（３Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、６．０６（１Ｈ、ｄ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ）、２．５０〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．００〜０．７０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７７．２、４７４．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５２】
実施例９
【０１５３】
【化２４】
2004504380.tif 000033
（＋／−）−２−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−５−（２−チエニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
実施例１段階７に記載の方法を用い、２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（メチルスルホニル）−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸メチル（実施例１段階６）５００ｍｇおよび２−チオフェニルトリブチルスズ６００μＬから、標題化合物のメチルエステル４８０ｍｇを微黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｍ）、６．３５（２Ｈ、ｄ）、５．０３（１Ｈ、ｄ）、４．９６（１Ｈ、ｄ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．０５〜２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）。
【０１５５】
実施例１段階３に記載の手順に従って、上記メチルエステル４８０ｍｇから標題化合物を製造して、白色泡状物４５０ｍｇを得た。
【０１５６】
ナトリウム塩の１Ｈ　ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ８．００（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｍ）、６．３７（２Ｈ、ｄ）、５．２６（１Ｈ、ｄ）、５．０４（１Ｈ、ｄ）、３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．３、４９８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
実施例１０
【０１５８】
【化２５】
2004504380.tif 000034
（＋／−）−２−｛７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−［（４−クロロフェニル）−メチル］−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
段階１：［（４−アミノフェニル）スルホニル］ジメチルアミン
スルファニルアミド４０．２ｇのＭｅＯＨ（１．５リットル）溶液を冷却して０℃とし、それに硫酸ジメチル２２０ｍＬおよびＮａＯＨ（５Ｎ）４６４ｍＬを、２個のシリンジポンプを用いて３時間かけて同時に加えた。原料が消費された後、有機溶媒を減圧下に除去し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を濃縮乾固させ、得られた粗固体を９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、標題化合物２６．２ｇを白色固体として得た。
【０１５９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（２Ｈ、ｄ）、６．６９（２Ｈ、ｄ）、４．１２（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．６４（６Ｈ、ｓ）。
【０１６０】
段階２：［（４−アミノ−３−ヨードフェニル）スルホニル］ジメチルアミン
［（４−アミノフェニル）スルホニル］ジメチルアミン６．１ｇを原料とし、実施例１段階１に記載の方法を用いて、標題化合物４．２ｇを褐色固体として得た。
【０１６１】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７５（１Ｈ、ｄ）、４．５８（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．６６（６Ｈ、ｓ）。
【０１６２】
段階３：（＋／−）−２−｛７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸エチル
【０１６３】
【化２６】
2004504380.tif 000035
実施例１段階２に記載の手順に従って、［（４−アミノ−３−ヨード−フェニル）スルホニル］ジメチルアミン３．４６ｇおよび２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル１．９ｇから標題化合物を製造して、白色固体１．１１ｇを得た。
【０１６４】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、４．１５（２Ｈ、ｑ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．６５（５Ｈ、ｍ）、２．６１（６Ｈ、ｓ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
段階４：（＋／−）−２−｛７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
実施例１段階６に記載の方法を用い、段階３のエステル４９７ｍｇおよび４−クロロベンジルブロマイド３５４ｍｇから、標題化合物のエチルエステルを得た。それを実施例１段階３に従って加水分解して、標題化合物５００ｍｇを白色固体として得た。
【０１６６】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、５．５９（１Ｈ、ｄ）、５．４９（１Ｈ、ｄ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．６１（６Ｈ、ｓ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４５．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
実施例１１
【０１６８】
【化２７】
2004504380.tif 000036
（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
段階１：（＋／−）２−（７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０１６９】
【化２８】
2004504380.tif 000037
実施例１段階２に従って、４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミン１０．００ｇおよび２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル６．５７ｇから標題化合物のエチルエステルを製造して、黄色固体５．３６ｇを得た。
【０１７０】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｔｄ）、４．１４（２Ｈ、ｑ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．５５（５Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｔ）。
【０１７１】
実施例１段階３に従って上記エチルエステル１．２４ｇから標題化合物を製造して、不安定なロウ状の粗褐色油状物１．０８ｇを得た。それをそのまま次の段階で用いた（純度＞９０％）。
【０１７２】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、６．７９（１Ｈ、ｔｄ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．５０（５Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７３】
段階３：（＋／−）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０１７４】
【化２９】
2004504380.tif 000038
段階２の酸（純度＞９０％）２．２ｇを原料とし、実施例１段階４に記載の方法を用いて、標題化合物２．１３ｇを不安定な粗褐色固体として得た。その取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１７５】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．６５（４Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄｄ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）。
【０１７６】
段階４：（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
実施例１段階５および６に記載の方法に従って、前記の酸２．１３ｇをジアゾメタンでエステル化し、次に４−クロロベンジルブロマイド１．７ｇでアルキル化することで、標題化合物のメチルエステルを得た。それを実施例１段階３を用いて加水分解した。標題化合物２．３５ｇを褐色固体として得た。
【０１７７】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、５．９０（１Ｈ、ｄ）、５．７４（１Ｈ、ｄ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．００〜２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３、４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
実施例１２
（＋）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸［実施例１１の化合物の（＋）−異性体］
（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）−メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（実施例１１段階４）２．３５ｇのＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に８０℃で、（Ｓ）−（−）−１−（ナフチル）エチルアミン７８０μＬを加えた。溶液を冷却して室温とし、終夜撹拌した。回収した塩１．７ｇを再度ＥｔＯＨ２００ｍＬで再結晶した。濾過後、得られた白色固体塩を１Ｎ　ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。取得物を、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＳｉＯ２層で濾過して、標題のエナンチオマー５００ｍｇを白色固体として得た。両方のエナンチオマーの保持時間はそれぞれ７．５分および９．４分であった［キラルパックＡＤカラム、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。極性が高い方のエナンチオマーは９８％ｅｅであった。
【０１７９】
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］；［α］Ｄ２１＝＋３９．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１８０】
実施例１３
（−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸［実施例１１の化合物の（−）−異性体］
（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）−メチル］−７−フルオロ−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル酢酸（実施例１２の分割の上清から回収）１．５８ｇのＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に８０℃で、（Ｒ）−（＋）−１−（ナフチル）エチルアミン５３０μＬを加えた。溶液を冷却して室温とし、終夜撹拌した。回収した塩１．０７ｇをＥｔＯＨ　１２０ｍＬで再度再結晶した。濾過後、得られた白色固体塩を１Ｎ　ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。取得物を、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＳｉＯ２層で濾過して、標題のエナンチオマー６４０ｍｇを白色固体として得た。２種類のエナンチオマーの保持時間は７．５分および９．４分であった［キラルパックＡＤカラム、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。極性が低い方のエナンチオマーが、＞９９％ｅｅで得られた。
【０１８１】
ｅｅ＞９９％；保持時間＝７．４分［キラルパックＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］。
【０１８２】
実施例１４
【０１８３】
【化３０】
2004504380.tif 000039
（＋／−）−２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
段階１：（＋／−）−２−（５−ブロモ−３−メチル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチル
【０１８４】
【化３１】
2004504380.tif 000040
２−ブロモフェニルヒドラジン３．５２ｇおよび２−（１−メチル−２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル２．９０ｇのＡｃＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間加熱した。その後、トルエン２０ｍＬを加え、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．４０ｇを黄色油状物として得た。
【０１８５】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｔ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．６０（５Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、１．４０（３Ｈ、ｓ）、１．１１（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
段階２：（＋／−）２−｛５−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［２，３−ｂ］インドール−３−イル｝酢酸
【０１８７】
【化３２】
2004504380.tif 000041
実施例１段階６に記載の方法を用いて、段階１からの前記エステル３９０ｍｇおよび４−クロロベンジルクロライド２２２ｍｇから、標題化合物のエチルエステル１２０ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｔ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、６．０５（１Ｈ、ｄ）、５．８５（１Ｈ、ｄ）、３．９０（２Ｈ、ｑ）、２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｄ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．００（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
実施例１段階３に従って、標題化合物の上記エチルエステル１０５ｍｇから標題化合物を製造して、白色固体９０ｍｇを得た。
【０１９０】
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｔ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、６．０５（１Ｈ、ｄ）、５．８０（１Ｈ、ｄ）、２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｄ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【国際公開パンフレット】
2004504380.tif 000044
2004504380.tif 000045
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2004504380.tif 000098
2004504380.tif 000099
2004504380.tif 000100
2004504380.tif 000101
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504380.tif 000102
【国際調査報告】
2004504380.tif 000103
2004504380.tif 000104
2004504380.tif 000105