(57)【要約】構造式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＡは、明細書に開示された通りである）による疼痛の治療について有用な化合物、又はこのような化合物の互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩。また、構造式（Ｉ）の化合物及び構造式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を用いた疼痛の治療方法が開示されている。【化１】2004509963.tif 000016
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ；
【化１】
2004509963.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１、２又は３から選ばれる数値である）であり；
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｅは、水素又はハロゲンである〕のいずれかの化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩、但し、前記構造式Ｉの化合物は、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（フェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンではない。
【請求項２】
Ｒ１がクロロであり、ｎは１であり、そしてＤがフェニル又はピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩ
【化２】
2004509963.tif 000012
の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１であり、Ｄがフェニル又はピリジルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｄがフェニルであり、そしてＥがハロゲンである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｄがピリジルであり、そしてＥが水素又はハロゲンである請求項４記載の化合物。
【請求項７】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−ピリジル）プロパ−２−イニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン、及び
７−クロロ−２−［３−（６−クロロ（３−ピリジル））プロパ−２−イニル］−４−ヒドロキシ２，５−ジヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項８】
構造式Ｉ
【化３】
2004509963.tif 000013
〔式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１、２又は３から選ばれる数値である）であり；
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｅは、水素又はハロゲンである〕の化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を投与することからなる疼痛を患っている患者の治療方法。
【請求項９】
構造式Ｉの化合物において、Ｒ１がクロロであり、ｎは１であり、そしてＤがフェニル又はピリジルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
疼痛改善量の構造式ＩＩ
【化４】
2004509963.tif 000014
の化合物を投与することからなる請求項８記載の方法。
【請求項１１】
構造式ＩＩの化合物において、ｎは１であり、Ｄがフェニル又はピリジルである請求項９記載の方法。
【請求項１２】
構造式Ｉ
【化５】
2004509963.tif 000015
〔式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１、２又は３から選ばれる数値である）であり；
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｅは、水素又はハロゲンである〕の化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を医薬上許容しうる賦形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、疼痛又は疼痛感の治療又は予防に関する。
【０００２】
【関連技術】
疼痛は、接触、圧迫、熱さや寒さの感覚とは異なる感覚上の経験である。疼痛は、しばしば患者によって、はっきりとした、鈍い、うずくような、ちくちくする、切れるような又はヒリヒリするといった用語で説明され、そして一般に、最初の感覚とその感覚に対する反応との両方を含むと考えられる。この感覚には幅があり、そして疼痛の知覚は人によって異なり変動があるため、疼痛の正確な定義は困難であるが、多くの人が重度の持続性の疼痛にかかっている。
【０００３】
神経構造への損傷によって生じる疼痛は、しばしば神経過敏症又は痛覚過敏として現れ、これは「ニューロパシー的」疼痛と称する。また、疼痛は、痛覚受容体の刺激によって「生じ」、無損傷の神経経路によって伝達されることがあり、このような疼痛は、「痛感性疼痛」と称する。
【０００４】
疼痛に気付くようになる刺激のレベルを「疼痛閾値」と称する。鎮痛薬は、意識喪失することなく疼痛閾値を上げることによって疼痛を緩和する薬剤である。鎮痛薬の投与後、疼痛を感じるには、より強度の又はより長い持続時間の刺激が必要である。鎮痛薬は、痛覚過敏で苦しんでいる人にとって抗痛覚過敏効果を有することになる。鎮痛薬と比べて、局部麻酔薬のような薬剤は、末梢神経線維における伝達を遮断し、これによって疼痛の認識を妨げる。一方、全身麻酔薬は、意識喪失を引き起こすことによって疼痛の認識を低下させる。
【０００５】
タヒキニン拮抗薬は、動物において抗痛覚性を誘発することが報告されており、これは男性における痛覚脱失に類似していると考えられる（Ｍａｇｇｉ 等， Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９３） １３， ２３−９３）。特に、非ペプチドＮＫ−１の受容体拮抗薬は、このような痛覚脱失をもたらすことがわかった。例えば、ＮＫ−１受容体拮抗薬ＲＰ ６７，５８０は、モルヒネに匹敵する効力で痛覚脱失をもたらす（Ｇａｒｒｅｔ 等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ （１９９３） ８８， １０２０８−１０２１２）。
【０００６】
オピオイド鎮痛薬は、モルヒネに似た作用を有する安定した種類の鎮痛薬である。合成及び半合成オピオイド鎮痛薬は、５つの化学種の化合物の誘導体：フェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；及びベンゾモルファンである。これらの化合物は、薬理学的に多様な活性を有し、したがって、いくつかはオピオイド受容体における強い作動薬であり（例えばモルヒネ）；他のものは、中程度から軽度の作動薬であり（例えばコデイン）；さらに他のものは、作動薬−拮抗薬混合活性を示し（例えばナルブフィン）；そしてさらに他のものは部分的作動薬である（例えばナロルフィン）。ナロルフィン（モルヒネのＮ−アルキル類似物）のようなオピオイド部分的作動薬は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、単独で服用する時は、それ自体で強い鎮痛薬となることができる。
【０００７】
全てのオピオイド鎮痛薬の中でも、モルヒネは、最も広く使用されているが、その治療上の性質に加えて、呼吸抑制、胃腸運動の低下（便秘になる）、悪心及び嘔吐を含めた多くの欠点を有する。また、オピオイド化合物の臨床的な使用は、耐性及び身体依存性によっても制限されている。
【０００８】
アスピリン及びその他のサリチレート化合物は、リウマチ様疾患や関節炎において炎症過程の拡大を中断し、一時的に疼痛を緩和する治療に使用されることが多い。これらの目的で使用される他の薬剤化合物には、フェニルプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン及びナプロキセン、スリンダク、フェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬、例えばクロロキン及びヒドロキシクロロキン硫酸塩及びフェネメート（Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ， ３６：６２２（１９７９年５月））が含まれる。しかし、これらの化合物は、ニューロパシー的疼痛には効果がない。
【０００９】
また、疼痛に利用可能な治療には、欠点がある。いくつかの治療剤は、患者が効果を感じるまでに持続的に使用する必要がある。他の既存の薬剤は、特定の患者において深刻な副作用を伴い、そして何らかの副作用が過度の脅威とならないように患者を注意深くモニターする必要がある。ほとんどの既存の薬剤では、一時的に疼痛から解放されるだけで、１日又は１週間を基準にして一貫して服用しなければならない。多くの場合、病気が進行するにつれ、疼痛を軽減するのに必要な薬物の量が増加し、これにより有害な副作用の可能性が高まる。
【００１０】
ＮＭＤＡ受容体は、いくつかの異なる確認された結合ドメインを有する受容体／イオンチャネル複合体からなるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の結合によって定義される。ＮＭＤＡ自体は、グルタミン酸（Ｇｌｕ）と構造的に類似した分子であり、これは、グルタミン酸結合部位のところで結合し、そしてＮＭＤＡ受容体の活性化において非常に選択的であり、強力である（Ｗａｔｋｉｎｓ （１９８７）； Ｏｌｎｅｙ （１９８９））。
【００１１】
多くの化合物は、ＮＭＤＡ／Ｇｌｕ結合部位のところで結合することが知られている（例えばＣＰＰ、ＤＣＰＰ−ｅｎｅ、ＣＧＰ ４０１１６、ＣＧＰ ３７８４９、ＣＧＳ １９７５５、ＮＰＣ １２６２６、ＮＰＣ １７７４２、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＣＧＰ　３９５５１、ＣＧＰ−４３４８７、ＭＤＬ−１００，４５２、ＬＹ−２７４６１４、ＬＹ−２３３５３６及びＬＹ２３３０５３）。非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬と称する他の化合物は、ＮＭＤＡ受容体錯体において他の部位のところで結合する（例えば、フェンシクリジン、ジゾシルピン、ケタミン、チレタミン、ＣＮＳ １１０２、デキストロメトルファン、メマンチン、キヌレン酸、ＣＮＱＸ、ＤＮＱＸ、６，７−ＤＣＱＸ、６，７−ＤＣＨＱＣ、Ｒ（＋）−ＨＡ−９６６、７−クロロ−キヌレン酸、５，７−ＤＣＫＡ、５−ヨード−７−クロロ−キヌレン酸、ＭＤＬ−２８，４６９、ＭＤＬ−１００，７４８、ＭＤＬ−２９，９５１、Ｌ−６８９，５６０、Ｌ−６８７，４１４、ＡＣＰＣ、ＡＣＰＣＭ、ＡＣＰＣＥ、アルカイン、ジエチレントリアミン、１，１０−ジアミノデカン、１，１２−ジアミノドデカン、イフェンプロジル及びＳＬ−８２．０７１５である）。これらの化合物は、Ｒｏｇａｗｓｋｉ（１９９２） 及び Ｍａｓｓｉｅｕ等， （１９９３）、並びにその中に引用された論文によって詳細に検討されている。
【００１２】
グルタミン酸（Ｇｌｕ）は、その生理学的な作用に加えて神経毒性である可能性がある。Ｇｌｕ神経毒性は、「興奮毒性」と称し、その理由は、Ｇｌｕの神経毒性作用には、その有益作用と同様に興奮性過程が介在しているからである（Ｏｌｎｅｙ （１９９０）； Ｃｈｏｉ （１９９２））。通常、Ｇｌｕがシナプスの受容体のところで放出される時、それは一時的にしか結合せず、次いで、それを細胞中へ戻す過程によって速やかに受容体から除去される。卒中、癲癇及び中枢神経系外傷を含めたある種の異常な条件下では、受容体でのＧｌｕ吸収ができず、Ｇｌｕが蓄積して、電気化学的活性の持続的な興奮が生じてＧｌｕ受容体を有するニューロンが死滅する。中枢神経系の多くのニューロンは、Ｇｌｕ受容体を有するため、興奮毒性によって莫大な量の中枢神経系損傷が生じる可能性がある。
【００１３】
急性の興奮毒性損傷は、虚血性事象、低酸素性事象、脳又は脊髄に対する損傷、ドモイ酸のような興奮毒性毒物を含むある種のタイプの食中毒、及び持続的な癲癇性発作行動（てんかん重積状態）から生じることがある発作が介在するニューロンの退行変性の結果として生じる可能性がある。多くの所見から、ＮＭＤＡ受容体は、Ｇｌｕが相当量の中枢神経系損傷に介在している一つの受容体サブタイプとして関係していることが示されており、そしてＮＭＤＡ拮抗薬が、これらの急性の中枢神経系損傷症候群において中枢神経系ニューロンを興奮毒性退行変性から保護するのに有効であることは十分に確立されている（Ｃｈｏｉ （１９８８）； Ｏｌｎｅｙ （１９９０））。
【００１４】
また、急性傷害によって生じるニューロン損傷に加えて、Ｇｌｕ受容体の過度の活性化は、より緩やかな神経変性過程の一因となり、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキンソン病及びハンチントン病を含めた種々の慢性の神経変性疾患において細胞死をまねくことになる（Ｏｌｎｅｙ （１９９０））。一般に、ＮＭＤＡ拮抗薬は、このような慢性疾患の治療処置において有用であるとみなされている。
【００１５】
１９８０年代には、ＰＣＰ（別名「エンジェルダスト」）が、ＮＭＤＡ Ｇｌｕ受容体のイオンチャネル内の「ＰＣＰ認識部位」で作用することが発見された。ＰＣＰは、ＮＭＤＡイオンチャネルでイオンの流れを阻止する非競合的拮抗薬として作用する。近年、非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬としてＰＣＰ部位で作用する薬剤は、精神異常発現性の副作用を有する可能性があることが明らかになった。さらに、現在では、ある種の競合的及び非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬は、ラットの脳内で類似の病理形態学的効果を生じることが認められている（Ｏｌｎｅｙ等， （１９９１）； Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ 等， （１９９３））。また、このような化合物は、ヒトにおいても精神異常作用効果を有する（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ 等， （１９９２）； Ｈｅｒｒｌｉｎｇ （１９９４）； Ｇｒｏｔｔａ （１９９４））。
【００１６】
ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン結合部位は、Ｇｌｕ及びＰＣＰ結合部位と区別することができる。また、最近では、ＮＭＤＡ受容体は、受容体のグリシン結合部位の異なる性質を特徴とするいくつかのサブタイプとして生じることが発見された。卒中及び神経変性状態の治療に有用なＮＭＤＡ受容体のグリシン部位で結合する多くの化合物は、米国特許第５，６０４，２２７号；同第５，７３３，９１０号；同第５，５９９，８１４号；同第５，５９３，１３３号；同第５，７４４，４７１号；同第５，８３７，７０５号及び同第６，１０３，７２１号に記載されている。
【００１７】
【発明の開示】
ここで、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合性を示すある種の化合物は、疼痛の改善、そして特にニューロパシー的疼痛の改善に有用性を有することがわかった。
【００１８】
第一の態様において、本発明は、構造式Ｉ
【化６】
2004509963.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、ハロであり；Ａは、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１、２又は３から選ばれる数値である）であり；Ｄは、アリール又はヘテロアリールであり；Ｅは、水素又はハロゲンであるが〕の疼痛治療について有用な化合物を提供するが、但し、前記構造式Ｉの化合物は、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（フェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンではない。
【００１９】
本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がクロロであり、ｎは１であり、そしてＤがフェニル又はピリジルである構造式Ｉのものである。
【００２０】
本発明の別の具体的な化合物は、構造式ＩＩ
【化７】
2004509963.tif 000003
〔式中、Ａは、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは、１、２又は３から選ばれる）であり、Ｄはフェニル又はピリジルであり、そしてＥはハロゲン又は水素である〕のものであるが、但し、前記構造式ＩＩの化合物は、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（フェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンではない。
【００２１】
本発明のより具体的な化合物は、Ａが（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１である）であり、Ｄがフェニルであり、そしてＥがハロゲンである構造式ＩＩのものである。
本発明の別の具体的な化合物は、Ａが（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは１である）であり、Ｄがピリジルであり、そしてＥがハロゲン又は水素である構造式ＩＩのものである。
本発明のもっとも具体的な化合物は、本明細書に開示されたそれらの典型的な化合物である。
【００２２】
方法に有用な他の化合物及び本発明の組成物は、構造式Ｉの化合物及びこのような化合物の互変異性体の医薬上許容しうる塩である。
【００２３】
本発明の第二の態様では、構造式Ｉ
【化８】
2004509963.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１、２又は３から選ばれる数値である）であり；
Ｄは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｅは、水素又はハロゲンである〕のいずれかの化合物又はその互変異性体もしくは医薬上許容しうる塩の疼痛改善に有効な量を、疼痛で苦しむ患者に投与することからなる疼痛の治療方法を提供する。
【００２４】
本発明の具体的な態様は、ニューロパシー的疼痛の治療方法を提供する。
具体的な実施態様において、方法は、構造式Ｉ（式中、Ｒ１はクロロであり、ｎは１であり、そしてＤはフェニル又はピリジルである）の化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、方法は、構造式ＩＩ
【化９】
2004509963.tif 000005
（式中、Ｄ及びＥは、上記記載された通りである）の化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様において、方法は、構造式ＩＩ（式中、ｎは１であり、そしてＤはフェニル又はピリジルである）の化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
本発明のさらなる実施態様において、方法は、構造式ＩＩ（式中、Ｄはフェニルであり、Ｅはハロゲンであるか、又はＤはピリジルであり、Ｅは水素であるのいずれかである）の化合物の疼痛改善に有効な量を投与することからなる。
【００２７】
本発明のさらにより具体的な実施態様は、方法が、特に本明細書に開示された典型的な化合物を用いた治療からなるものである。
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物の製造方法である。
さらに別の本発明の態様は、構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物、医薬及び医薬組成物を製造するための構造式Ｉの化合物の使用、及びＮＭＤＡ受容体の活性を有益に阻害するため、本発明の化合物を温血動物、例えばヒトのＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に結合させることからなる方法である。
【００２８】
【発明の詳述】
本発明の化合物は、一般的な説明の範囲内のもの及び特に以下に説明するそれらの化合物である。
【００２９】
本発明の化合物の適当な医薬上許容しうる塩には、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、マレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸を用いて形成された塩が含まれる。別の実施態様において、適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシンである。
【００３０】
本発明の別の態様は、以下のスキーム
【化１０】
2004509963.tif 000006
【００３１】
（ここで：ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートであり；
【化１１】
2004509963.tif 000007
部分は、構造式Ｉの−Ａ−Ｄ−Ｅ部分に相当し、そして前述の方法全体を通して、Ｒ１は、構造式Ｉに定義された通りである）の方法に従って、Ｂｏｃ保護されたヒドラジンを製造し、前記Ｂｏｃ保護されたヒドラジンをカップリングさせ、生成物を環化して構造式Ｉの化合物を形成する本発明の化合物の製造方法である。
【００３２】
ヒトであってもよい哺乳動物における疼痛の治療処置（これは、予防的治療を含みうる）に本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を使用するため、化合物を標準的な製薬手順に従って医薬組成物として処方することができる。
【００３３】
本発明の化合物を含む適切な医薬組成物は、慣用のやり方、例えば経口、局所、非経口、口内、鼻内、膣内もしくは直腸投与によって又は吸入によって投与することができる。これらの目的のため、本発明の化合物は、当分野で知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル剤、鼻用スプレー剤、坐剤、微粉砕された粉末又は吸入用エアゾル剤、及び非経口使用（静脈内、筋内又は注入を含む）では、滅菌された水性もしくは油性の溶剤もしくは懸濁剤又は滅菌乳剤に処方することができる。好ましい投与経路は、錠剤又はカプセルによる経口投与である。
【００３４】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、一つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な薬剤を含むことができ、又はこのような医薬組成物は、一つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な薬剤を同時にもしくは逐次的に共同投与することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、通常、患者が疼痛改善に有効な日用量を摂取するように投与される。日用量は、必要に応じて分割された用量で与えることができ、摂取化合物の正確な量及び投与経路は、治療する患者の体重、年齢及び性別、並びに当分野で知られている原則に従って治療する具体的な疾患状態に左右される。好ましい投与計画は、一日一回である。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様は、本明細書に定義された構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる添加剤、例えば賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施態様は、ヒトのような温血動物においてＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合に有用な医薬の製造における構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様は、疼痛治療が必要な動物に構造式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の有効量を投与することからなる、疼痛治療が必要な温血動物、例えばヒトのＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に、本発明の化合物を結合させる方法を提供する。
【００３９】
定義：
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
本明細書に用いる場合、用語「アリール」は不飽和炭素環又はそのベンズ誘導体のことである。特に、アリールはフェニル、ナフチル又はビフェニルのことである。より詳しくは、アリールはフェニルのことである。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」は、さらに特記しない限り、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる５個までの環ヘテロ原子を有する単環式、二環式又は三環式の不飽和又は部分的に不飽和である５〜１４員環（ここで、−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよく、そして環窒素原子は、場合により酸化してＮ−オキシドを形成することができる）のことである。このようなヘテロアリールの例には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キサンテニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル及びシノリノリルが含まれる。
【００４１】
一般に、本明細書に記載した方法、過程及び実施例において、
濃縮は、真空下で回転蒸発によって実施した；
操作は、１８〜２６℃の範囲の周囲温度及び窒素雰囲気下で実施した；
カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法による）は、特に明記しない限りＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ． ９３８５）上で実施した；収率は、例としてのみ示したのであって、必ずしも達成しうる最大というわけではない；
【００４２】
式Ｉの最終生産物の構造は、一般にＮＭＲ及び質量スペクトルの技術によって確認し、プロトン磁気共鳴スペクトルは、特に明記しない限り、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００分光計を用い、３００ＭＨｚの強度の磁場で操作してＤＭＳＯ−ｄ６中で測定した；化学シフトは、内部標準として、テトラメチルシランから低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピークの多重度は、以下のように示した：ｓ、一重線；ｂｓ、幅広い一重線；ｄ、二重線；ＡＢ又はｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｍ、幅広い多重線；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで実施するプラットフォーム分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給される）を用いて得、その際、必要に応じて陽イオンデータ又は陰イオンデータを集め、本明細書では、（Ｍ＋Ｈ）＋として示した；中間体は、一般に十分な特徴づけをせず、そして純度は、一般に質量スペクトル（ＭＳ）又はＮＭＲ分析において算定した。
【００４３】
使用した以下の略語及び定義は、次のような意味を有する。
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；
ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナートである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＤＣＵは、ジシクロヘキシル尿素である；
ＤＨＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ｍ／ｓは、質量分析である；
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンである；
ＮＭＲは、核磁気共鳴である；
ｐ．ｏは、経口である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、そして
ｔ．ｉ．ｄは、１日３回である。
【００４４】
本明細書に記載した実施例及び試験は、説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。
【００４５】
【実施例】
実施例１
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−ピリジル）プロパ−２−イニル）１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン１，３メタンスルホネート
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルアミノ）カルボキサミド
機械式撹拌機、温度計及び窒素導入口付き５００ｍＬ滴下漏斗を備えた５リットルの三つ口フラスコに、粉末状炭酸カリウム（１２４．０３ｇ，０．８９７５ｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５．４ｇ，２．６９２ｍｏｌ）、及びＴＨＦ：ＤＭＦ（９：１）２７００ｍＬを入れた。この撹拌スラリーに、臭化プロパルギル（１００ｍＬ，０．８９８ｍｏｌ，トルエン中８０％）溶液を加え、これを１．５時間かけてＴＨＦ：ＤＭＦ（９：１）３００ｍＬ中に溶解した。反応物を周囲温度で４４時間撹拌し、次に、内容物を濃縮した。残留物をＤＣＭ１５００ｍＬと水２０００ｍＬとの間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水１０００ｍＬ／ブライン２００ｍＬで１回、次いで水４００ｍＬ／ブライン１００ｍＬで数回で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。生成物（３６５．４ｇ）を、ジエチルエーテル３０００ｍＬ中に溶解し、１Ｎのエーテル性ＨＣｌ１５００ｍＬで３時間かけて処理した。形成された濃厚な白色固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、黄色油状物（１３６．０２ｇ）として生成物を得た。油状物を、ヘキサン中湿式充填されたシリカ２４００ｍＬを含むカラムにかけた。ヘキサン２Ｌ、ヘキサン：ジエチルエーテル９０：１０（２Ｌ）、ヘキサン：ジエチルエーテル８０：２０（２Ｌ）及びヘキサン：ジエチルエーテル７０：３０（６Ｌ）を用いて溶離を実施した。生成物を白色固形物として得た（８３．６ｇ，５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ１．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｓ， １Ｈ）。
【００４６】
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−プロパ−２−イニルカルボキサミド
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（３７．８６ｇ，０．１１８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＭＣ（１００．０ｇ，０．２３６ｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液は、直ちに明るい黄色になった。この撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルアミノ）カルボキサミド（２０．９３ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた固形物をＴＨＦで洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて濃縮した。残留物をＤＣＭ１５００ｍＬ及び水１５００ｍＬの間で分配し、水性層をＤＣＭで一回抽出した。合わせた有機層／抽出液をブラインで一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物を、以下の溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２（２０００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５（４０００ｍＬ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物をまず泡状物として得、次いでこれをヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）２２０ｍＬで磨砕し、標題化合物を白色粉末（４６．５７ｇ，８３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ１．４２−１．１８ （ｍ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８，７ Ｈｚ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【００４７】
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（４−ピリジル）プロパ−２−イニル）カルボキサミド
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−プロパ−２−イニルカルボキサミド（０．８３２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．３２７ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２３．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１８．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ；０．４４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、油性残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ勾配１００：０〜９７：３）によって精製して標題化合物を油状物（１０６％、０．９３ｇ）として得た。ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ５５０／５５２。
【００４８】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−ピリジル）プロパ−２−イニル）１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン１，３メタンスルホネート
窒素下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（４−ピリジル）プロパ−２−イニル）カルボキサミド（０．８７ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタンスルホン酸（７．５５ｇ，５．１ｍＬ，７８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃橙色溶液を室温で２５．５時間撹拌したところ、その間に沈澱が形成された。沈澱を濾過して集め、ＴＨＦで洗浄し、風乾した。集めた固形物を、メタノール（１０ｍＬ）中で２時間懸濁／撹拌し、次いで、濾過し、真空下で一夜乾燥し、標題化合物を淡黄褐色固形物（３９６．２ｍｇ，６６％）として得た。
融点 ２３８−２４１℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １２．０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ， 変換可能）， １２．９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ， 変換可能）。ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ３７９／３８１。Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ３・１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈに対する計算値：Ｃ， ４８．４１； Ｈ， ３．２４； Ｎ， １１．１２． 実測値：Ｃ， ４８．４５； Ｈ， ３．２６； Ｎ， １１．１１。
【００４９】
実施例２
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イニル）カルボキサミド
クロロホルム（１０ｍＬ）中３−クロロヨードベンゼン（０．３０３ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、室温で５分間撹拌した。得られた濃黄色溶液に、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ］ ［ ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−プロパ−２−イニルカルボキサミド（０．６０４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ，０．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色溶液をアルゴン下で１．５時間還流させてから室温に冷ました。反応混合物を過剰の１％水性塩酸中へ注ぎ、さらに４０ｍＬクロロホルムを加えた。クロロホルム層を水性層から分離し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水性層及び水性洗浄液を合わせて酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせたクロロホルム及び酢酸エチル洗浄液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空下で濃縮して橙色固形物（０．８１ｇ）を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配１００：０〜９７：３）により精製して標題化合物をガラス質の黄色固形物（０．２８ｇ，３８％）として得た。ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ５８３／５８５。
【００５０】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ ［７−クロロ−４−オキソ−２（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イニル）カルボキサミド（０．２８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタンスルホン酸（１．５ｍＬ，２．２２ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃黄色溶液を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、０．５時間撹拌した、形成された沈澱を濾過により集め、最少量のメタノール（〜５ｍＬ）中懸濁液として超音波処理し、次いで濾過して集め、真空下で乾燥した後、標題化合物を黄色固形物（１３２．８ｍｇ，６７％）として得た。
融点２２０−２２２℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９−７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， １１．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ， 変換可能）， １２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 変換可能）。ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ４１２／４１４． Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏ・１．１ＣＨ３ＯＨに対する計算値 ： Ｃ， ５６．４１； Ｈ， ３．５０； Ｎ， ９．３５； 実測値： Ｃ， ５６．２８； Ｈ， ３．６６； Ｎ， ９．５１。
【００５１】
実施例３
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［ ３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４．５−ｂ］キノリン−１．１０−ジオン
実施例２に記載された方法よって４−クロロヨードベンゼンから標題化合物を製造した。
収率 ８９％； 融点 ２５１−２５２℃ ； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ４１２／４１４ ；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， １１．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 変換可能）， １２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 変換可能）。Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ， ５７．０３； Ｈ， ２．８７； Ｎ， ９．９８； 実測値： Ｃ， ５７．２３； Ｈ， ３．０６； Ｎ， ９．７５。
【００５２】
実施例４
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［ ３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−イニル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
実施例２に記載された方法よって２−クロロヨードベンゼンから標題化合物を製造した。
収率 ３２％ ； 融点 ２５５−２５７℃ ； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ４１２／４１４ ；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， １１．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ， 変換可能）， １２．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ， 変換可能）；　Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・０．４ Ｈ２Ｏ・０．５５ Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ， ５６．４７； Ｈ， ３．２３； Ｎ， ９．６１；実測値： Ｃ， ５６．５０； Ｈ， ３．１９； Ｎ， ９．５７。
【００５３】
実施例５
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
３−（３−ピリジル）プロパ−２−イン−１−オール
窒素下、１，２ジメトキシエタン：水（２５０ｍＬ，１：１）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２９．５ｇ，２１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１０ｍＬ，１０３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９６ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．２２ｇ，Ｐｄ３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、プロパルギルアルコール（１５ｍＬ，２５７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱し、室温に冷ました。反応混合物をケイソウ土で濾過し、そして固形物を水及び酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、２Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化し、有機層を真空下で除去した。残った水相を、まず、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、炭酸カリウムを添加してそのｐＨを７に調節した；中性水溶液をさらに酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物から標題化合物を黄褐色生成物の固形物（１０．７ｇ、収率７３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ；δ４．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）； ５．４４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ） ； ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ） ； ７．８６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）； ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ） ； ８．６３ （ｓ， １Ｈ）。
【００５４】
３−（３−ブロモプロパ−１−イニル）ピリジンヒドロブロミド
窒素下、アルコールの入ってないクロロホルム（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）プロパ−２−イン−１−オール（６．６７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の冷たい（−１０℃）攪拌溶液に、ＰＢｒ３（３ｍＬ，８．５５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃〜０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。上の透明な黄色溶液は、カニューレを通して新しいフラスコに移し、残った褐色の反応残留物を、追加のクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでそれを最初のクロロホルム洗浄液と合わせた。合わせたクロロホルム洗浄液を濃縮して標題化合物を淡黄色固形物として得た。クロロホルム洗浄液に溶解しなかった残留物（１００ｍＬのクロロホルム中）を激しく撹拌し、形成した白色沈澱を濾過により集め、クロロホルムで洗浄し、風乾し、淡黄色固形物として標題化合物を得た。合わせた生成物バッチの収率は、９．９０ｇ（７０％）であった。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ； δ４．６１ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）； ８．３９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）； ８．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５． Ｈｚ）； ８．９９ （ｓ， １Ｈ）。
【００５５】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）アミノ］カルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０７ｇ，１５１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した３−（３−ブロモプロパ−１−イニル）ピリジンヒドロブロミド（４．５０ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ケイソウ土を通して濾過し、透明な橙色溶液を得た。ケイソウ土パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機濾液と洗浄液とを合わせ、水２００ｍＬ中へ注ぎ、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、過剰の残ったカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む生成物の混合物を得た。この固形物（〜４３ｇ）をジエチルエーテル：ヘキサン溶液１：３（４００ｍＬ）中に溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６×２００ｍＬ）で洗浄し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去した。次に、有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物（２．１１ｇ，収率５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．３９ （ｓ， ９Ｈ）； ３．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４ Ｈｚ）； ４．８９ （ｂ， ＮＨ） ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）； ８．４２ （ｂ， ＮＨ）； ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３Ｈｚ）； ８．６２ （ｄ， １Ｈ， ７＝４Ｈｚ）。
【００５６】
ジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブタノール（２２ｍｌ）中メチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート（２．５０ｇ　１３．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアセチレンジカルボキシレート（２．０５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素雰囲気下で７時間還流させた。追加のジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．１６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を加えてさらに２．５時間還流させた後、反応混合物を室温に冷まし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。沈澱が形成され、得られた混合物を１．５時間還流させた。混合物を室温に冷まし、濾過し、固形物を濾過し、これをｔｅｒｔ−ブタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。固形物を水中に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化すると沈澱が形成された。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、緑色の固形物を得た。この物質をメタノールから再結晶してオフホワイトの固形物として標題化合物（１．１５ｇ，４７％）を得た。
融点２３２−２３３℃； ＭＳ （Ｃｌ）： ２９６ （Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ５に対する分析値： 計算値： Ｃ， ５２．８１； Ｈ， ３．４１； Ｎ， ４．７４； 実測値： Ｃ， ５２．７５； Ｈ， ３．４７； Ｎ， ４．６９。
【００５７】
３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中のジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．２７ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。添加して、懸濁液を溶解した。反応−混合物を、６０℃に１時間加温した。この後、反応物を室温に冷まし、濃塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を固形物（９００ｍｇ）として得た。この物質を、酢酸エチル／ヘキサン共溶媒系を用いた再結晶によって精製し、白色固形物として標題化合物（５７１ｍｇ，６０％）を得た。
融点２９６℃（分解）； ＭＳ （ＣＩ） ＝ ２３８ （Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ８ＮＯ５Ｃｌ・０．４５ ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３・０．１０ Ｈ２Ｏに対する分析値：計算値： Ｃ， ５１．３０； Ｈ， ３．６８； Ｎ ４．３４， 実測値： Ｃ， ５１．２８； Ｈ， ３．６２； Ｎ ３．９７。１Ｈ ＮＭＲ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
【００５８】
３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（２．２５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、周囲温度で、ＤＨＣ（１．６５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．５９６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、この後、副生物の尿素を濾過して除去した。所望の生成物を、クロロホルム中の５％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、黄褐色固形物として標題化合物（２．５２ｇ，９４．３％）を得た。
融点＝２１５℃； ＭＳ （ＣＩ） ： ３３５ （Ｍ＋Ｈ）。３００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）。
【００５９】
７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸
脱イオン水（４０ｍＬ）中の３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（２．５２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水性水酸化カリウム（８８２ｍｇ，１５．７５ｍｍｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）を滴加した。添加が完了してから、反応物を６０℃に加温した。３時間後、反応物を濾過し、少量の不溶解性物質を除去した。次に、濾液をｐＨ＝１に酸性化すると、白色沈澱が生じた。固形物を吸引濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下３０℃で１６時間乾燥させた。これにより、白色固形物として標題化合物（１．５ｇ，６４％）を得た。
融点＝２２５−８℃ ； ＭＳ （ＣＩ） ： ３２１ （Ｍ＋Ｈ）。３００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７）， ３．５２−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。
【００６０】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［ ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）カルボニルアミノ｝カルボキサミド
窒素下、乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（４．５３ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＭＣ（ＣＭＣ，１３．２３ｇ，３１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）アミノ］カルボキサミド（３．４９ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌して濾過した。集めた固形物を酢酸エチルで数回洗浄し、これらの洗浄液を最初の濾液と合わせ、真空下で濃縮し、黄色固形物５．４６ｇを得た。この物質を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（クロロホルム〜５％ＭｅＯＨ：クロロホルムの勾配）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、黄色固形物（１．８３ｇ，収率２４％）として標題化合物を得た。
【００６１】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−（３−ピリジル）プロパ−２−イニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンメタンスルホネート
窒素下、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパ−２イニル）カルボニルアミノ｝カルボキサミド（１．８３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（５ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）を加え、沈澱を形成した。得られた混合物を２時間撹拌し、濾過して固形物を分離し、これを、水、メタノール及びジエチルエーテルで連続的に洗浄し、次いで風乾した。濾液を真空下、４５℃で一夜乾燥し、黄色固形物として標題化合物（０．６４５ｇ，４０％）を得た。
融点 ２２７−２２９℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）； ７．４２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７ Ｈｚ）； ８．０４ （ｓ， １Ｈ） ； ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ８．５９ （ｄ，１Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）； ８．６７ （ｓ， １Ｈ）； １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 変換可能）； １２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 変換可能）。Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ３・１．２Ｈ２Ｏ・１．０ ＣＨ３ＳＯ３Ｈに対する計算値 ： Ｃ， ４８．３８； Ｈ， ３．５３； Ｎ， １１．２８． 実測値： Ｃ， ４８．３０； Ｈ， ３．５１； Ｎ， １１．３６。
【００６２】
実施例６
７−クロロ−２−［ ３−（６−クロロ（３−ピリジル）プロパ−２−イニル］−４−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン
実施例１に記載したのと同様の方法で２−クロロ−５−ヨードピリジンから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １１．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ８．４９ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）； ８．１５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）； ８．０４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ）； ７．９２ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ２．１， ８．１ Ｈｚ）； ７．５４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）； ７．４５ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）； ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）。
【００６３】
生物学的作用についての試験
試験Ａ
［３Ｈ］−ＭＤＬ１０５，５１９の結合阻害
ＮＭＤＡ受容体グリシン部位への化合物の結合は、受容体を有する脳膜へのトリチウム化されたＭＤＬ１０５，５１９の結合を阻害する試験化合物の能力を測定することによって評価することができる。
【００６４】
ラット脳膜：実験に用いたラット脳膜は、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．から入手し、そして実質的にＢ．Ｍ． Ｂａｒｏｎ等， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２５０， １６２ （１９８９）の方法に従って調製した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの大脳皮質及び海馬を含む新たな脳組織を０．３２Ｍ スクロース中で均質化し、低速度で遠心分離し、細胞膜を他の細胞成分から分離した。次いで、脱イオン水を用いて膜を３回洗浄し、続いて０．０４％トリトンＸ−１００で処理した。最後に、膜を５０ｍＭトリスクエン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で６回洗浄し、使用するまで−８０℃で凍結した。
【００６５】
［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９（７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍから購入した。冷ＭＤＬ１０５，５１９は、Ｓｉｇｍａ／ＲＢＩから購入した。結合実験は、実質的にＢ．Ｍ， Ｂａｒｏｎ等， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７９， ６２ （１９９６）のプロトコールに従って次のように実施した。実験日に、脳膜を室温で解凍し、５０ｍＭトリス酢酸緩衝液、ｐＨ７．４（「ＴＡＢ」）中に懸濁した。タンパク質１ミリリットル当たり７５マイクログラム（バイオレッド色素を用いた）を、競合結合に用いた。実験は、９６穴プレートを用いて実施した。膜を、種々の濃度の化合物２０μＬ及び１．２ｎＭ ［３Ｈ］ ＭＤＬ１０５，５１９と共に全体積２５０ｐＬで室温で３０分間インキューベートした。非特異的結合は、１００μＭの非標識化ＭＤＬ１０５，５１９を用いて測定した。非標識化ＭＤＬ１０５，５１９及び化合物を、ＤＭＳＯ中の１２．５ｍＭ貯蔵溶液として溶解した。各穴中の最終的なＤＭＳＯ濃度を１％未満に保持し、この濃度では、結合結果が変わらないことがわかった。インキュベーション後、Ｐａｃｋａｒｄ採取器を用いて未結合の［３Ｈ］ ＭＤＬ１０５，５１９をＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上へ濾過することによって除去した。フィルターを、氷冷ＴＡＢ（合計１．２ｍＬの緩衝液）で４回洗浄した。プレートを室温で一夜乾燥し、穴当たり４５μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ Ｏを添加した後、結合した放射活性をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。
【００６６】
ヒト脳膜
ヒト脳膜をＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．から入手し、ラット膜について記載された通りアッセイを実施した。
データ分析
データは、マイクロソフトエクセル表計算ソフト及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍソフトを用いて分析し、化合物の効力は、Ｋｉ（ｎＭ）として表示した。
【００６７】
試験Ｂ
ホルマリン試験
ホルマリン試験は、ラットにおけるホルマリン誘発痛感性挙動を阻害する化合物の能力を評価するアッセイである（Ｄ． Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ， 等， Ｐａｉｎ ４， １６１−１７４ （１９７７）； Ｈ． Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ 等， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４， ３５−４４ （１９９１）； Ｔ．Ｊ． Ｃｏｄｅｒｒｅ， 等， Ｐａｉｎ ５４，４３−５０ （１９９３））。試験では、ホルマリン誘発性挙動の２つの特徴的な段階が観察される。足に注射された有害化学物質（ホルマリン）に対する急性疼痛感によって起こる第一段階の反応は、０〜５分の間に生じる。注射後５〜１５分間の休止期間が続く。休止期間後、背角の中枢ニューロンの感作によって起こる第二段階の反応が１５分後に発生し、多くとも６０分を持続する。脊椎の中枢ニューロンの感作により有害な求心性の入力情報が増大し、より強い集中的な疼痛が脳に伝達される。したがって、第二段階の反応の阻害は、薬物作用の主要なメカニズムを示している。
【００６８】
ホルマリン試験の方法は、次のように実施することができる：雄ラットをプレキシグラス室中に入れ、３０〜４５分間観察してラットの基準線となる活動度を観察した。動物を、ビヒクル又は異なる用量の試験化合物で前処理し、そしてビヒクル又は試験化合物を投薬して３時間後、後脚背側の皮膚下に１％滅菌ホルマリン０．０５ｍＬを注射した。第一段階（０〜５分）及び第二段階（２０〜３５分）の間に脚が畏縮する回数（反応）を評価して記録した。畏縮反応は、生理食塩水の対照群の平均評点と比較することができ、阻害パーセントとして算出した。ＥＤ５０は、第一又は第二段階の反応において、痛感性反応の５０％を阻害する化合物の用量である。
【００６９】
痛感性反応の阻害％ は、以下のように算出することができる：
【数１】
2004509963.tif 000008
化合物の効果の有意性を決定するための統計的分析に、スチューデントｔ検定を用いることができる。
【００７０】
試験Ｃ
ニューロパシー的疼痛モデル（慢性狭搾損傷）
化合物の抗痛覚過敏性を、慢性狭搾損傷（「ＣＣＩ」）モデルで試験することができる。試験は、損傷及び圧迫から直接に、又は感染症、癌、代謝状態、毒素、栄養欠損、免疫学的な機能不全及び筋骨格の変化といったような広範囲にわたる疾患から間接的に生じる可能性がある神経損傷と関係があるニューロパシー的疼痛についてのモデルである。モデルでは、ラットにおいて神経結紮により片側のみ末梢痛覚過敏を引き起こす（Ｇ．Ｊ． Ｂｅｎｎｅｔｔ， 等， Ｐａｉｎ ３３， ８７−１０７ （１９８８））。
【００７１】
手順としては、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタールで麻酔をかけ、大腿二頭筋の鈍的剥離（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）により腿部中央のところで総坐骨神経を露出させた。坐骨神経の三分枝に近い神経部分（約７ｍｍ）を組織から解放し、クロム腸線縫合糸を用いて４箇所で結紮した。縫合糸を約１ｍｍの結紮間隔で縛った。切開部を重ねて閉じ、動物を回復させた。熱性痛覚過敏は、ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｅｓｔを用いて測定した（Ｋ． Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ， 等， Ｐａｉｎ ３２， ７７−８８ （１９８８））。試験を行うため、動物を高いガラス床に慣らした。皮膚への損傷を防止するため用いた２０秒遮断装置（２０ ｓｅｃｏｎｄ ｃｕｔ−ｏｆｆ）を備えたガラス床を通して、放射熱供給源を後脚足底中央（坐骨神経領域）に狙いを定めた。両後脚における逃避反射に対する潜伏時間を記録した。
【００７２】
結紮された神経を有する脚は、手術してない又は疑似手術した脚と比べて、脚の逃避状潜伏時間がより短いことがわかった。試験化合物に対する反応を経口投与後の異なる時間で評価して、化合物の効果の開始及び持続時間を決定した。試験を実施する際、ＣＣＩラットの群は、５日間、毎日３回、ビヒクル又は試験化合物のいずれかを経口的に摂取する。脚の逃避潜伏時間を、毎日、最初の日用量の１０分前及び２又は３時間後、測定した。化合物の効力をビヒクル処置された群と比較して痛覚過敏の平均減少パーセントとして算出した。化合物効力は、最小有効量（ＭＥＤ）としてｍｇ／Ｋｇ／日で示すことができ、これにより統計学的に有意である痛覚過敏における減少％が得られ、抗痛覚過敏効果％を、次のように算出されることができる。
【数２】
2004509963.tif 000009
データ分析は、多平均比較試験（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅａｎｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）（ダネット検定）によって実施することができる。
【００７３】
表１は、本発明の特定の化合物についての試験Ａの結果を示している。
【表１】
2004509963.tif 000010
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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