(57)【要約】本発明は、熱に影響され易い成分を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物の、大規模な製造方法、特に軟膏剤の製造方法に、関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機金化合物を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を、大規模製造する方法であって、有機金化合物と、局所的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤とを、化合物の治療特性の少なくともあるものを保持できる温度及び圧力で、混合する工程を有する方法。
【請求項２】
組成物が更にステロイドを含んでいる、請求項１の方法。
【請求項３】
ステロイドがグルココルチコステロイドである、請求項２の方法。
【請求項４】
グルココルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである、請求項３の方法。
【請求項５】
有機金化合物がオーラノフィンである、請求項１乃至４のいずれかの方法。
【請求項６】
有機金化合物がオーラノフィンであり、ステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである、請求項１の方法。
【請求項７】
温度が６０℃より低い、請求項１乃至６のいずれかの方法。
【請求項８】
温度が３７℃より低い、請求項７の方法。
【請求項９】
温度が２０から２５℃の間である、請求項８の方法。
【請求項１０】
混合を真空で行う、請求項１乃至９のいずれかの方法。
【請求項１１】
組成物が軟膏剤の形態である、請求項１乃至１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
組成物が０．０２から２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含んでいる、請求項１乃至１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
組成物が０．１から０．５％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含んでいる、請求項１乃至１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
組成物が０．２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含んでいる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
組成物が０．００１から１．０％（ｗ／ｗ）のステロイドを含んでいる、請求項１乃至１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
組成物が０．００５から０．０５％（ｗ／ｗ）のステロイドを含んでいる、請求項１５の方法。
【請求項１７】
組成物が約０．０１％（ｗ／ｗ）のステロイドを含んでいる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
組成物が、約０．２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物と、約０．０１％（ｗ／ｗ）のステロイドと、を含んでいる、請求項１乃至１１のいずれかの方法。
【請求項１９】
組成物が更に炭化水素を含んでいる、請求項１乃至１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
炭化水素がパラフィンである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
炭化水素が、硬質、軟質、及び／又は流動パラフィンの混合である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
組成物が４０から９５％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含んでいる、請求項２０又は２１の方法。
【請求項２３】
組成物が６０から９０％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含んでいる、請求項２２の方法。
【請求項２４】
組成物が約８０％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含んでいる、請求項２３の方法。
【請求項２５】
軟質パラフィンが黄色軟質パラフィンである、請求項２２乃至２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
軟質パラフィンが白色軟質パラフィンである、請求項２２乃至２４のいずれかの方法。
【請求項２７】
パラフィンが硬質パラフィンである、請求項２０又は２１の方法。
【請求項２８】
組成物が２から４０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含んでいる、請求項２０乃至２７のいずれかの方法。
【請求項２９】
組成物が１０から３０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含んでいる、請求項２８の方法。
【請求項３０】
組成物が約２０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含んでいる、請求項２９の方法。
【請求項３１】
組成物が、約０．２％（ｗ／ｗ）のオーラノフィンと、０．０１％（ｗ／ｗ）のベタメタゾンジプロピオネートと、約８０％（ｗ／ｗ）の黄色軟質パラフィンと、約２０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンと、を含んでいる、請求項１、７乃至１１のいずれかの方法。
【請求項３２】
粘性の医薬又は獣医薬の組成物を、大規模製造する方法であって、有機金含有化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤とを、６０℃以下で、混合する工程を含んでいる方法。
【請求項３３】
組成物がステロイドを含んでいる、請求項３２の方法。
【請求項３４】
ステロイドがグルココルチコステロイドである、請求項３３の方法。
【請求項３５】
有機金化合物がオーラノフィンである、請求項３２乃至３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
有機金化合物がオーラノフィンであり、グルココルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである、請求項３２の方法。
【請求項３７】
温度が３７℃より低い、請求項３２乃至３６のいずれかの方法。
【請求項３８】
温度が２０から２５℃の間である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
混合を真空で行う、請求項３２乃至３８のいずれかの方法。
【請求項４０】
請求項１乃至３９のいずれかの方法で製造された、粘性の医薬又は獣医薬の組成物。
【請求項４１】
１個以上の成分が熱に敏感である、請求項１乃至３９のいずれかによる組成物、の製造に用いる、混合装置であって、
（ａ）容器と、
（ｂ）容器に封止的に係合可能な蓋と、
（ｃ）蓋を通して突出し、且つ、蓋に封止的に係合可能である、スピンドルと、
（ｄ）スピンドルに取り付けられたインぺラと、を備え、装置を使用する時、インペラは、均質な組成物を製造するよう、成分を混合できる、混合装置。
【請求項４２】
容器が定格真空であり、更に真空源に接続可能な空気出口を備えている、請求項４１の混合装置。
【請求項４３】
装置が２枚のインペラを備えている、請求項４１又は４２の混合装置。
【請求項４４】
スピンドルがメカニカルシールによって蓋に封止されている、請求項４１乃至４３のいずかの混合装置。
【請求項４５】
容器の使用時に、Ｏリングとトグルクランプが、蓋と容器との間を封止する、請求項４１乃至４３のいずかの混合装置。
【請求項４６】
請求項４０の組成物をそれを必要とする被験者に投与することを含む処置の方法。
【請求項４７】
処置が皮膚疾患の処置である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
皮膚疾患が乾癬である、請求項４７の方法。
【請求項４９】
熱に影響され易い化合物を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を製造する方法であって、熱に影響され易い化合物を、局所的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤と、装置の中で混合する工程を有しており、上記装置が、
（ａ）容器と、
（ｂ）容器に封止的に係合可能な蓋と、
（ｃ）蓋を通して突出し、且つ、蓋に封止的に係合可能である、スピンドルと、
（ｄ）スピンドルに取り付けられたインぺラと、を備え、インペラは、混合時に、均質な組成物を製造できるものであり、
上記方法が、化合物の治療特性の少なくともあるものを保持できる温度及び圧力で行われる、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、熱に影響され易い成分を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物の、大規模な製造（調剤）方法、特に軟膏剤の製造方法に、関するものである。
【０００２】
［背景技術］
従来、粘性の医薬又は獣医薬の組成物、特に軟膏剤の、商業規模での製造は、活性剤と軟膏剤基剤とを均質に混合するための混合工程の前又は間に、適切な軟膏剤基剤、例えばパラフィン、を加熱する工程を含んでいる。
【０００３】
有機金化合物を含有した医薬組成物の大規模製造において、この方法を使用すると、化合物の治療特性が大きく減少していた。この問題は過去において認識されなかった。何故なら、有機金化合物は一般に注射液として製造され、又はオーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）の場合には錠剤として製造されるからである。古代や伝統的な医療では、金は金箔という形で、皮膚に塗布されてきた。それ故、粘性の医薬又は獣医薬の組成物の従来の製造方法は、有機金化合物を含む少なくともある組成物の大規模製造には、不適切であり、そして、それ故、未だに粘性の製品として製造されていない化合物を含有した他の多くの組成物の大規模生産にも、不適切である可能性がある。
【０００４】
従って、医薬又は獣医薬の組成物、特に有機金化合物を含む組成物の、製造方法において、喪失又は減少するであろう化合物中の化学的特性及び／又は治療特性を、保持できる方法を提供することは、有益である。
【０００５】
［発明の概要］
本発明の目的は、従来技術の１つ以上の欠点を改良し又は解消し、又は、有益な代替手段を提供することである。
【０００６】
粘性の医薬又は獣医薬の組成物を製造する従来の方法では、加熱は、主として軟膏剤基剤の粘度を下げ、それによって、混合及び包装を容易にするために、行われている。
【０００７】
有機金化合物とステロイドとを含む組成物の製造において従来方法で加えられる熱が、治療特性の損失を引き起こすことが、見出された。これは、組成物中の有機金化合物が高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって示されるように安定しているように見えることからすれば、驚くべきことであった。更に驚くべきことに、熱を加えないで、また、後述するようにして、実質的に同じ組成物を製造すると、活性成分の治療活性を保存できるということが、見出された。有機金化合物の結晶構造が熱による影響を受け、それ故に治療効能が低減するようである。明らかに、この問題の認識及び後述する解決方法は、大規模製造の際の加熱によって活性化合物の治療効能が低減されるような多くの他の組成物を、製造するのに、有益である。
【０００８】
第１の特徴によれば、本発明は、有機金化合物を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を、大規模製造する方法であって、有機金化合物と、局所的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤とを、化合物の治療特性の少なくともあるものを保持できる温度及び圧力で、混合する工程を有する方法を、提供する。
【０００９】
好ましくは、組成物が更にステロイドを含み、より好ましくは、ステロイドがグルココルチコステロイドであり、最も好ましくは、グルココルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである。
【００１０】
好ましくは、有機金化合物がオーラノフィンであり、ステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである。
【００１１】
好ましくは、温度が６０℃より低く、より好ましくは、３７℃より低く、最も好ましくは、２０から２５℃の間である。技術的名宛人にとって、混合を行うに当たっての適切な温度及び圧力を簡単な実験によって決定できることは、明らかである。
【００１２】
好ましくは、混合を真空で行う。混合中に空気が混合物中に閉じ込められると、組成物の最終体積が増加し、及び／又は、酸素に影響され易い化合物が酸化される。真空の適用は、これらの問題の一方又は両方を解決する必要がある時に、特に有益である。
【００１３】
好ましくは、組成物が軟膏剤の形態である。
【００１４】
好ましくは、組成物が０．０２から２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含み、より好ましくは、０．１から０．５％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含み、最も好ましくは、０．２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物を含んでいる。
【００１５】
好ましくは、組成物が０．００１から１．０％（ｗ／ｗ）のステロイドを含み、より好ましくは、０．００５から０．０５％（ｗ／ｗ）のステロイドを含み、最も好ましくは、約０．０１％（ｗ／ｗ）のステロイドを含んでいる。ステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである場合は、約０．０１％存在するのが好ましく、ステロイドがベタメタゾンジプロピオネート以外のステロイドである場合は、約０．０１％のベタメタゾンジプロピオネートが存在するのと同等の％であるのが、好ましい。
【００１６】
好ましい実施形態においては、組成物が約０．２％（ｗ／ｗ）の有機金化合物と、約０．０１％（ｗ／ｗ）のステロイドと、を含んでいる。
【００１７】
好ましくは、組成物が更に炭化水素を含んでいる。好ましくは、炭化水素がパラフィンである。好ましくは、炭化水素が、硬質、軟質、及び／又は流動パラフィンの混合物である。好ましくは、組成物が４０から９５％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含み、より好ましくは、６０から９０％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含み、最も好ましくは、約８０％（ｗ／ｗ）の軟質パラフィンを含んでいる。好ましくは、軟質パラフィンが黄色軟質パラフィンである。技術的名宛人にとって、ある一定の状況下で白色軟質パラフィンを使用するのが有益であるということは、明らかである。技術的名宛人にとって、例えば組成物が熱帯のような高温の地域で使用されるような状況下では、硬質パラフィンを使用するのが望ましいということも、明らかである。
【００１８】
好ましくは、組成物が２から４０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含み、より好ましくは、１０から３０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含み、最も好ましくは、約２０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンを含んでいる。
【００１９】
好ましくは、組成物が、約０．２％（ｗ／ｗ）のオーラノフィンと、０．０１％（ｗ／ｗ）のベタメタゾンジプロピオネートと、約８０％（ｗ／ｗ）の黄色軟質パラフィンと、約２０％（ｗ／ｗ）の流動パラフィンと、を含んでいる。
【００２０】
第２の特徴によれば、本発明は、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を、大規模製造する方法であって、有機金含有化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤とを、６０℃以下で、混合する工程を含んでいる方法を、提供する。
【００２１】
好ましくは、組成物が更にステロイドを含み、より好ましくは、ステロイドがグルココルチコステロイドである。
【００２２】
好ましくは、有機金化合物がオーラノフィンであり、グルココルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである。
【００２３】
好ましくは、温度が３７℃より低く、より好ましくは、２０から２５℃の間である。
【００２４】
好ましくは、混合を真空で行う。
【００２５】
第３の特徴によれば、本発明は、第１又は第２の特徴の方法で製造された、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を、提供する。
【００２６】
第４の特徴によれば、１個以上の成分が熱に影響され易い、第１又は第２の特徴による組成物、の製造に用いる、混合装置が、提供される。該混合装置は、
容器と、
容器に封止的に係合可能な蓋と、
蓋を通して突出し、且つ、蓋に封止的に係合可能である、スピンドルと、
スピンドルに取り付けられたインぺラと、を備え、装置を使用する時、インペラは、均質な組成物を製造するよう、成分を混合できるものである。
【００２７】
好ましくは、容器が定格真空であり、更に真空源に接続可能な空気出口を備えている。
【００２８】
好ましくは、装置が２枚のインペラを備えている。
【００２９】
好ましくは、スピンドルがメカニカルシールによって蓋に封止されている。好ましくは、容器の使用時に、Ｏリングとトグルクランプが、蓋と容器との間を封止する。
【００３０】
第５の特徴によれば、本発明は、第３の特徴による組成物をそれを必要とする被験者に投与することを含む処置の方法を、提供する。
【００３１】
好ましくは、処置が皮膚病の処置である。最も好ましくは、皮膚病が乾癬である。
【００３２】
第６の特徴によれば、本発明は、熱に影響され易い化合物を含んだ、粘性の医薬又は獣医薬の組成物を製造する方法を、提供する。該方法は、熱に影響され易い化合物を、局所的に許容可能なキャリア、付形剤、溶剤、又は補助剤と、装置の中で混合する工程を有しており、上記装置が、
容器と、
容器に封止的に係合可能な蓋と、
蓋を通して突出し、且つ、蓋に封止的に係合可能である、スピンドルと、
スピンドルに取り付けられたインぺラと、を備え、インペラは、混合時に、均質な組成物を製造できるものであり、
上記方法は、化合物の治療特性の少なくともあるものを保持できる温度及び圧力で行われる。
【００３３】
本発明の文脈において、「粘性の医薬又は獣医薬の組成物」という用語は、現在の一般的な製造方法により、均質的な混合及び／又は調剤を可能にするために熱の適用を要求する、組成物の意味で、解釈されるべきである。
【００３４】
本発明の文脈において、「パラフィン」という用語は、本発明の分野において知られている意味により解釈されるべきであり、その意味の中には、これらに限定されないが、硬質パラフィンＢＰ（米国においてパラフィン又はパラフィンワックスとして知られている）、黄色又は白色軟質パラフィンＢＰ（米国において流動ペトロラタム又はパラフィンゼリーとして知られている）、及び流動パラフィンＢＰ（米国において流動ペトロラタム又は鉱油として知られている）を含んでいる。
【００３５】
別段の明確な要求がない限り、詳細な説明及び請求項を通して、”含み”、”備え”、及び類似の言葉は、排他的又は徹底的な意味とは反対の包括的な意味に、即ち、「含んでいるが、限定されない」という意味に、解釈される。
【００３６】
［発明の詳細］
発明の好ましい実施形態を、実施例のみを用いて、且つ、図を参照して、以下に説明する。
【００３７】
（実施例１）−方法Ａ（加熱処理）
有機金化合物であるオーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）とグルココルチコステロイドであるベタメタゾンジプロピオネートとを含む粘性医薬品の大規模製造のための従来の溶融方法を、次のように行った。
【００３８】
１．１５０ｋｇの黄色軟質パラフィンＢＰを、２５０リットルの製造ケトルに入れ、６０℃に加熱し、その温度で維持し、塊が溶け始めた時、アンカーミキサーを用いて毎分１０回転で混合した。
２．工程１で得た５ｋｇの溶けた黄色軟質パラフィンＢＰを、２５リットルのステンレス製容器に加えて、４４０ｋｇのオーラノフィン及び２２ｋｇのベタメタゾンジプロピオネートと、６〜８分間、均質化した。
３．工程１で得た５ｋｇの溶けた黄色軟質パラフィンＢＰを、５０リットルのステンレス製容器に入れた。
４．工程２で得た材料を、２５０リットルの製造ケトルに入れた。２５リットルのステンレス製容器を、工程３で得た材料と、２５０リットルの製造ケトルに加えられた残渣とで、すすいだ。
【００３９】
５．工程４の混合物を、２０分間、均質化した。
６．６９．５ｋｇの黄色軟質パラフィンを、１００リットルのフェースケトルに加え、６０℃に加熱した。塊を、溶け始めた時に撹拌した。塊が完全に溶けるまで、加熱と撹拌を続けた。
７．工程６で得た溶けた材料を、２５０リットルの製造ケトルに加えた。
８．工程７の混合物を、２０分間、均質化した。
９．工程８のオーラノフィン／ベタメタゾンジプロピオネート混合物を集めた。この混合物を、方法Ａ（加熱処理）の製品と称する。
【００４０】
この方法で製造された軟膏剤は、０．２０３％ｗ／ｗのオーラノフィンと、０．０１０％ｗ／ｗのベタメタゾンジプロピオネートとを、含有していた。
【００４１】
（実施例２）−上述した方法Ａ（加熱処理）で製造された組成物についての無作為臨床試験の結果
【００４２】
この研究は、オーストラリアン・グッド・クリニカル・プラクティス・ガイドライン（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ （ＧＣＰ） ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って実行されたフェーズＩＩｂ試験であった。その目的は、上記方法Ａ（加熱処理）で製造された、オーラノフィン（０．２％）とベタメタゾンジプロピオネート（０．０１％）とを含有した、今日の組成物が、安定した慢性プラーク型（ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ）乾癬において、臨床的に適切な改善点を提供するか否かを、決定することであった。この研究は、湾曲部における、又は、顔及び頭皮における、病変以外の、全ての処置された病変の、シングルセンター、ダブルブラインド、無作為化、並行の研究であった。
【００４３】
１４４人の患者が試験に参加した。被験者は、身体表面領域の３０％に過ぎない慢性（１２か月以上）のプラーク型乾癬病変を持った、１８〜７０歳の、健康な男性や女性であった。各患者を、処置期間の前と後に２週間の洗浄期間を設けて、８週間以上処置した。
【００４４】
・処置
試験は、「テスト」と「アクティブコンパレータ」と示される２つの製品を比較した。
【００４５】
・テスト製品は、黄色軟質パラフィンＢＰに、０．２％ｗ／ｗのオーラノフィンと０．０１％のベタメタゾンジプロピオネートとを含有している。
【００４６】
・アクティブコンパレータ製品は、黄色軟質パラフィンＢＰに、０．０５％のベタメタゾンジプロピオネートを含有している。この濃度のベタメタゾンジプロピオネートは、乾癬処置用の今日の製品において広く使用されており、皮膚専門医によって、この病気を処置するための好ましい今日のステロイドであると一般的にみなされている。従って、コンパレータ製品は、乾癬の新たな今日的処置を比較するための、適切な「ゴールドスタンダード」である。
【００４７】
両製品を、方法Ａ（加熱処理）によって製造し、同じ入れ物に包装した。両製品は、入れ物や内容物のいずれを肉眼検査しても区別できなかった。
【００４８】
・無作為化
各製品に、患者の無作為番号に相当する番号を与えた。患者も評価者の誰も、どの製品がテストでありコンパレータであるかを、知らなかった。患者は、無作為化プロトコールに従って、無作為化され、テスト製品又はコンパレータ製品が与えられた。
【００４９】
・効能及び安全性
効能を、１つの客観的測定法であるプソリアシス・エリア・セベリティ・インデックス・スケール（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＰＡＳＩ） ｓｃａｌｅ）と、２つの主観的測定法であり患者の自己完了性の生活質問表に由来した、ペイシャント・グローバル・アセスメント・オブ・プロダクト・エフィカシー（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｅｆｆｉｃａｃｙ （ＰＧＡ））及びプソリアシス・ディスアビリティ・インデックス（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＰＤＩ））と、によって評価した。これら３つの測定法は、文献に記載されており、乾癬研究者によって、広く使用され尊重されている。発表されている研究が、これらのテストを、乾癬の処置を評価するのに適切であると、認めている。
【００５０】
・結果
試験の途中で、平均ＰＡＳＩ得点が以下の値の分だけ下がった。
・試験期間終了までのＰＡＳＩ得点の低下率（平均±ＳＥＭ）
・アクティブコンパレータで処置した患者（ｎ＝７３）
４９．５６±２．６９％
・テスト製品で処置した患者（ｎ＝７１）
２３．０１±３．７４％
【００５１】
２つの結果の違いは、統計的に重大であった（ｐ＝０．０００１）。
【００５２】
このように、テスト製品は、明らかに、コンパレータ製品より、有効性が低かった。これはテスト製品から重大な効果の可能性を除外するものではないが、製品は明らかにコンパレータ製品（即ち、「コールドスタンダード」）より有効性が低い。
【００５３】
第２の（主観的な）効能変数（ＰＧＡ及びＰＤＩ）は、第１の（客観的な）効能結果（ＰＡＳＩ結果）を支持した。
【００５４】
薬剤師によって（ＰＣＴ／ＡＵ８９／００１１８に記載の方法に従って）大気温度で小規模に製造された組成物のテストバッチを用いた、以前のオープンラベル研究では、高レベルの効能が、定性的測定法を用いて記録された。それ故、従来法（加熱処理）で製造された大規模の組成物が、無作為化制御された研究において、殆ど無い程度の効能を示したことは、驚きであった。
【００５５】
・安全性
テスト組成物及び制御組成物の両方は、処置の途中で類似レベルの不利な出来事に関係していた。これらの出来事の分析は、いずれの組成物の使用に何も関係していないことを示した。
【００５６】
血液分析が、検出可能レベルの金が処置期間の間又は終わりに存在していないことを示した。
【００５７】
（実施例３）−方法Ｂ（非加熱処理）
以下に、オーラノフィンとベタメタゾンジプロピオネートとを含む軟膏剤を製造する方法を述べる。その方法には、加熱処理は適用していない。
【００５８】
その方法は、混合羽根を使用し、混合の前又は間に、黄色軟質パラフィンＢＰを溶かすための加熱を必要としない。この実施例で用いた混合羽根を図１に示す。混合は、真空下で行った。
【００５９】
軟膏剤は次のようにして製造した。
【００６０】
６ｇのオーラノフィンと０．３ｇのベタメタゾンジプロピオネートとを、１０ｇの黄色軟質パラフィンＢＰと、ガラス混合板上にて、へらを用いて手で混合した。
２３８４ｇの黄色軟質パラフィンＢＰと、５９８ｍｌの流動パラフィンと、１６．３ｇの上記混合物とを、図１に示す混合装置に、加えた。
混合容器をパースペックスリッドで封止し、混合容器内の残存空気を電気ポンプで排気した。
容器の内容物を、室温（２０〜２５℃）で、５〜１０分間、毎分２０００回転まで、混合した。
【００６１】
軟膏剤を、大きなへらを用いて取り除き、使用のため、１００ｇの軟膏剤容器に入れた。
６個の容器を無作為に選び、各容器の３つの層（上層、中層、及び底層）のオーラノフィン濃度を測定した。
６個の容器における分析は、製品が、±０．０３７の９５％信頼区間を持って、０．１８３％の平均オーラノフィン濃度を持っていることを、示した。
【００６２】
（実施例４）−効能損失の可能な原因の研究
薬剤師によって製造された冷製軟膏剤を用いて得られた非常に有望な結果と、大規模製造を用いて得られた負の結果と、により、大規模方法で行った加熱工程の間にオーラノフィンが化学的分解を受けた、と仮定した。これは、方法Ａ（加熱処理−上記実施例１）に従って製造された組成物と、方法Ｂ（非加熱処理−上記実施例３）に従って製造された組成物とを、比較するために、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、及びプロトンＮＭＲを用いて、徹底的に調べた。これらの研究は、試験及び一連のモデルセットにおいて用いたサンプルで、実行した。ＮＭＲスペクトル法は、ニューサウスウェールズ（Ｎｅｗ Ｓｏｕｔｈ Ｗａｌｅｓ）大学の化学部の資格あるスタッフが行った。全ての他の分析研究は、シドニーの技術大学のインサーチリミテッド（Ｉｎｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ）の資格あるスタッフが行った。その結果は、化学的分解が起こっていないことを決定的に示した。ＨＰＬＣ分析の結果は、（２つの異なった方法で製造された）組成物が同じ物理的／化学的特性を有しているであろうことを示すものとして、取締り当局によって普通に認められることであることが、強調されるべきである。
【００６３】
加熱工程中に化学的分解が起こっていないという驚くべき結果を考慮して、粒子サイズに変化が起こり、それによって軟膏剤基剤からのオーラノフィンの放出特性が変化した、と仮定した。加熱しないで及び加熱して製造された、オーラノフィン（０．２％）とベタメタゾンジプロピオネート（０．０１％）とを含んだ軟膏剤における、固体の粒子サイズ分析は、シドニーの大学の電子顕微鏡装置によって行った。この研究の結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
2004505115.tif 000002
【００６５】
従って、例えば、ＳＳＧＲという用語は、粒子が、小さく、滑らかで、点を含み、丸いことを示し、これに対し、ＬＲ−Ｓという用語は、粒子が、大きく、粗く、粒子を含まず、尖った面を有することを示す。
これらの研究は、加熱が、目に見える粒子の数及びサイズの減少を引き起こしたことを、示した。観察された粒子が球状であるとすると、結果は、目に見える粒子に保持された材料の体積の７５％の減少を、示した（表２）。
【００６６】
【表２】
2004505115.tif 000003
【００６７】
表２は、約５０％の平均直径の減少が約７５％の全体積減少に相当することを、示す。この仮定は、粒子が完全に球状であることに基づいている。これは、もちろん、事実とは違う。加熱された軟膏剤の場合のような、特に非常にエッチングされている、不規則な形状の粉体粒子、の体積を計算する簡単な方法は無い。しかしながら、１つの非常に重要なポイントを得ることができる。即ち、粒子形状が不規則であるほど、基剤を残して皮膚に入るのが速い。顕微鏡検査は、加熱された軟膏剤の結晶が冷製製品のそれより遥かに不規則であることを示した。
【００６８】
・粒子サイズ研究の意味
粒子サイズ研究は、反直観的であるという意味を有している。皮膚科製品を製造する当業者は、製品媒体から皮膚への速やかな移動を促進する製品の製造に、多くの努力を費やしている。粒状形態における活性成分に関して、放出速度は粒子サイズに反比例している。表２のデータは、活性成分には基剤に溶ける（又は超微懸濁である）ものがあり、残りの粒子は、小さく、表面が非常にエッチングされていたことを、示している。これは、加熱が、活性成分の物理的特性を、活性成分が皮膚へより速く且つより完全に送出されるのを普通に期待できるように、変化させたことを、意味している。従って、より有効な製品が期待される。驚いたことに、実施例５に示されるように、これは事実とは違った。
【００６９】
（実施例５）−方法Ｂ（非加熱処理）によって製造された軟膏剤の無作為臨床試験の結果
この研究は、オーストラリアン・グッド・クリニカル・プラクティス・ガイドライン（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ （ＧＣＰ） ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って実行されたフェーズＩＩｂ試験であった。その目的は、オーラノフィン（０．２％）とベタメタゾンジプロピオネート（０．０１％）とを含んだ今日の製品が、安定した慢性プラーク型（ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ）乾癬において、臨床的に適切な改善点を提供するか否かを、決定することであった。この研究は、シングルセンター、ダブルブラインド、無作為化、並行の研究であり、それにおいて、患者の各側のある病変はテスト製品で処置され、ある病変はアクティブコンパレータで処置された。従って、各患者は自身の制御を務める。
【００７０】
２０人の患者が試験に参加した。被験者は、身体表面領域の３０％に過ぎない慢性（１２か月以上）のプラーク型乾癬病変を持った、１８〜７０歳の、健康な男性や女性であった。各患者を、処置期間の前と後に２週間の洗浄期間を設けて、８週間以上処置した。
【００７１】
・処置
試験は、「テスト」と「アクティブコンパレータ」と示される２つの製品を比較した。
【００７２】
テスト製品は、黄色軟質パラフィンＢＰに、０．２％（ｗ／ｗ）のオーラノフィンと０．０１％（ｗ／ｗ）のベタメタゾンジプロピオネートとを含有している。
【００７３】
アクティブコンパレータ製品は、黄色軟質パラフィンＢＰに、０．０５％（ｗ／ｗ）のベタメタゾンジプロピオネートを含有している。
【００７４】
両製品を、方法Ｂ（非加熱処理）によって室温で製造し、同じ入れ物に包装した。両製品は、入れ物や内容物のいずれを肉眼検査しても区別できなかった。製品には、「右」又は「左」のいずれかのラベルを貼った。
【００７５】
・無作為化
各患者が「左」と印された１セットの入れ物と「右」と印された１セットの入れ物とを受け取るように、製品及び患者を無作為化した。各セットは、テスト製品又はアクティブコンパレータの一方を含んでいた。ある場合には、テストは、「右」の入れ物であり、時々「左」であった。患者も研究者もどっちがどっちか知らなかった。
【００７６】
・効能及び安全性
この研究は、全身病変が処置されていない点で、実施例２のそれとは異なっていた。従って、文献に記載されているようなＰＡＳＩ規模は適用できない。代わりに、ＰＡＳＩと直接に比較できる類似規模を使用した。これは、赤み、規模、及び厚さの得点を合計するトータル・セベリティ・スコア（Ｔｏｔａｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ （ＴＳＳ））と結合したトータル・レジオン・エリア（ＴＬＡ）を用いた複合規模であった。共に、これらの２つの測定法はＰＡＳＩに相当している。これらの方法は、２つの主観的方法、即ち、患者の自己完了性の生活質問表に由来した、ペイシャント・グローバル・アセスメント・オブ・プロダクト・エフィカシー（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｅｆｆｉｃａｃｙ （ＰＧＡ））及びプソリアシス・ディスアビリティ・インデックス（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＰＤＩ））と、によって補足された。これら全ての測定法は、文献に記載されており、乾癬研究者によって、広く使用され尊重されている。発表されている研究が、これらのテストを、乾癬の処置を評価するのに適切であると、認めている。
【００７７】
・結果
試験の途中で、平均ＴＬＡ及びＴＳＩの得点が以下のように低下した。
・試験期間終了までの低下率（平均±ＳＥＭ）
・アクティブコンパレータで処置した患者（ｎ＝２０）
ＴＬＡ　２６．７±１．８９
ＴＳＩ　５７．７±３９．６
・テスト製品で処置した患者（ｎ＝２０）
ＴＬＡ　２３．６±１．９５
ＴＳＩ　５５．３±４６．５３
【００７８】
２つの結果の違いは、統計的には重大ではなかった（ＴＬＡとしてｐ＝０．２１１、ＴＳＩとしてｐ＝０．４４２）。
【００７９】
第２の（主観的な）効能変数（ＰＧＡ及びＰＤＩ）は、第１の（客観的な）効能結果（ＴＬＡ及びＴＳＩ）を支持した。
【００８０】
・安全性
テスト組成物及び制御組成物の両方は、処置の途中で類似レベルの不利な出来事に関係していた。これらの出来事の分析は、いずれの組成物の使用に何も関係していないことを示した。
【００８１】
血液分析が、検出可能レベルの金が処置期間の間又は終わりに存在していないことを示した。
【００８２】
接触皮膚炎の場合は無かった。
【００８３】
従って、上記実施例では、オーラノフィン含有組成物は、加熱処理を含まない方法で製造された場合は、加熱処理を含む従来方法で製造された組成物に比較して、たとえ標準的化学指示薬が両組成物を同じであると示しても、優れた治療特性を有していることが、明らかである。
【００８４】
本発明を特定の実施例に関して説明したが、本発明が多くの他の形態に具体化され得ることは当業者に理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法において、又は、本発明の組成物を製造するために、使用できる、容器の断面図である。
【図１】
2004505115.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004505115.tif 000005
2004505115.tif 000006
2004505115.tif 000007
2004505115.tif 000008
2004505115.tif 000009
2004505115.tif 000010
2004505115.tif 000011
2004505115.tif 000012
2004505115.tif 000013
2004505115.tif 000014
2004505115.tif 000015
2004505115.tif 000016
2004505115.tif 000017
2004505115.tif 000018
2004505115.tif 000019
2004505115.tif 000020
2004505115.tif 000021
2004505115.tif 000022
2004505115.tif 000023
2004505115.tif 000024
2004505115.tif 000025
2004505115.tif 000026
2004505115.tif 000027
2004505115.tif 000028
2004505115.tif 000029
2004505115.tif 000030
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505115.tif 000031
【国際調査報告】
2004505115.tif 000032
2004505115.tif 000033
2004505115.tif 000034