(57)【要約】式（１１）のイミンから、１つの鏡像体に富む式（１０）のキラルアミンまたはその反対の鏡像体を調製する方法であって、式中、ｉ）Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がアリールまたはアリール−ＣＨ２−であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ２がＲ１および／またはＲ３と結合して１つまたは複数の環を形成し、Ｒ３またはＲ１（環の中にない場合）がＨまたは非干渉性有機基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれにおいて炭素数が３０以下である方法であって、塩基、ならびにキラルジホスフィンおよびキラルジアミンのルテニウム錯体の触媒としての存在下にイミンを不斉水素化する工程を含んでなる方法。
2004504371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１１）のイミンから、１つの鏡像体に富む式（１０）のキラルアミンまたはその反対の鏡像体を調製する方法であって、
【化１】
2004504371.tif 000023
（上式において、ｉ）Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がアリールまたはアリール−ＣＨ２−であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ２がＲ１および／またはＲ３と結合して１つまたは複数の環を形成し、Ｒ３またはＲ１（環の中にない場合）がＨまたは非干渉性有機基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれにおいて炭素数が３０以下である）、塩基ならびに、触媒としてキラルジホスフィンおよびキラルジアミンのルテニウム錯体の存在下でイミンを不斉水素化する工程を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれアリールであり、Ｒ２がアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３が結合して縮合芳香環を有するシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が結合している、すなわち前記イミン（１１）が環状である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ルテニウム錯体が式（ＤＩＰ）ＲｕＸ２（ＤＩＡ）である１つの鏡像体に富んだ化合物またはその考えられるジアステレオ異性体のうちいずれかであって、ＤＩＰが、２つのリン原子がＲｕ原子と五員環から十員環を形成するようにＣ２−７炭素鎖で結合しているビス第三ホスフィンであり、Ｘがハライドまたはカルボキシレートであり、ＤＩＡは、窒素原子どおしを結合しているＣ２−炭素鎖上に芳香族、アルキルまたは水素置換基を有するビシナルジアミンである、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＸがＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＸがＣｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＤＩＰが、２つのリン原子がビアリール骨格により結合しているアトロプ異性ビス第三ホスフィンである、請求項４〜請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ＤＩＰが、式（１９）のビナフチルリガンド、式（１２）のビフェニルリガンドおよびそれらの反対の鏡像体から選択され、
【化２】
2004504371.tif 000024
（上式において、Ａｒが場合により２つまでのアルキル基で置換されていてよいフェニル基であり、Ｙがメチルまたはメトキシであり、（Ｘ）ｎが１つまたは複数の非干渉性置換基である）、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記イミン（１１）が環状である、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記イミン（１１）が非環式であり、Ｒ３がアリール−ＣＨ２−である、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＤＩＰが、各リン原子がホスホレン環の一部を形成しているリガンドである、請求項４〜請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＤＩＰが式（１３）のＤｕＰＨＯＳリガンドまたはその反対の鏡像体であって、
【化３】
2004504371.tif 000025
（上式において、ＲがＣ１−６直鎖または分岐アルキルである）、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＤＩＰがメチルＤｕＰＨＯＳ（Ｒ＝Ｍｅ）またはエチルＤｕＰＨＯＳ（Ｒ＝Ｅｔ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記イミン（１１）が非環式であり、Ｒ３がアリールである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記イミン（１１）がジヒドロイソキノリンである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ＤＩＡが一般式（１４）のジアミンであり、
【化４】
2004504371.tif 000026
（上式において、アミンを有する中心の少なくとも１つが不斉であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、Ｃ１−２０またはＣ６−２０芳香族基であり、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、いずれかの対で結合して１つまたは複数の環を形成している、請求項４〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ＤＩＡが化合物（１５）〜（１９）およびその反対の鏡像体から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【化５】
2004504371.tif 000027
【請求項１８】
ＤＩＡが（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮであり、ＤＩＰが（Ｒ，Ｒ）−メチルＤｕＰＨＯＳまたは（Ｒ，Ｒ）−エチルＤｕＰＨＯＳである、請求項１７に記載の方法であるかあるいは（Ｓ，Ｓ）立体異性体の適合対が使用される対応の方法である、方法。
【請求項１９】
少なくとも８０％の基質転化率を得るために十分な量で塩基が存在している、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
塩基の量が、イミン（１１）に対して約０．０１〜２モル当量の範囲である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がアリール−ＣＨ２−であり、追加の塩基の量がイミン（１１）に対して約０．０５当量以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムイソプロポキシドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
イソプロパノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒中で前記反応が実施される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記反応溶媒がイソプロパノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
反応溶媒が使用されない、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記アミン（１０）の鏡像体濃縮率が少なくとも５０％ｅｅである、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記アミン（１０）の鏡像体濃縮率が少なくとも８０％ｅｅである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キラルジホスフィンおよびキラルジアミンを有するルテニウム錯体およびイミンを不斉水素化するための触媒としてのその使用に関する。
この文脈および以下の文書全体では、「触媒」という用語は、水素化用の反応容器に加えられ、通常、その場で組成に変化を起こして触媒活性のある化学種を１つまたは複数生じる、単離されたプレ触媒のことを指す。
【０００２】
発明の背景
多くの高エナンチオ選択性キラル触媒がＣ＝Ｃ結合およびＣ＝Ｏ結合の不斉水素化に利用可能であるが、同様なＣ＝Ｎ官能基の効果的な還元については触媒の数が比較的少ない。この方法論によるキラルアミンの製造は未だ大きな挑戦である。過去十年、この分野における進歩は、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびチタンの錯体に基づく触媒によりなされてきたが、最近最も強調されているものはＩｒおよびＴｉであった。
【０００３】
最近の総評には、この分野での最も重要な進歩の総括的概要がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　ａｎｄ　Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９９，９９，１０６９）。代表的な例には以下に詳述するものがある。Ｏｓｂｏｒｎおよび共同研究者らは、（Ｐ−Ｐ）がキラルリガンドを表す［Ｉｒ（Ｐ−Ｐ）ＨＩ２］２（１）タイプのキラルＩｒ錯体およびその類似化合物を開発した。Ｃｈａｎ　ａｎｄ　Ｏｓｂｏｒｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，９４００；Ｃｈａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，８６９；Ｓａｂｌｏｎｇ　ａｎｄ　Ｏｓｂｏｒｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，４９３７を参照されたい。これらの系はまずまずの活性を示すが、種々のキラルジホスフィンを利用するにも関わらずエナンチオ選択性は一般的に中程度でしかない（例えば、環状イミン２に対してｅｅが最高で３５％）。ＳｐｉｎｄｌｅｒらはキラルリガンドとしてＪＯＳＩＰＨＯＳ（３）を取り込んでいるその場で調製されたＩｒ触媒を独立に報告し、次いでそれを（Ｓ）−Ｍｅｔｏｌａｃｈｌｏｒ（４）の工業生産に適用した（Ｓｐｉｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９０，２９，５５８；Ｂｌａｓｅｒ　ａｎｄ　Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９７，４，２７５）。
【０００４】
【化６】
2004504371.tif 000003
【０００５】
Ｂｕｃｈｗａｌｄおよび共同研究者らは、キラルなチタノセン錯体５および６を調製し、ある種のイミンの還元的アミノ化に前記錯体を有効に利用した（Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ　ａｎｄ　Ｂｕｃｈｗａｒｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，７５６２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，８９５２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，１１７０３）。これらの触媒は不斉水素化プロセスおよび不斉ヒドロシリル化プロセスの両方に有効であるが、実際面の有用性は、（ａ）前者では運転圧力を高くしなければならない（典型的には６０バールＨ２を超える）ことと（ｂ）ブチルリチウムおよびフェニルシランの添加により反応容器中で触媒を活性化しなければならないことにより制限されている。その後、Ｐｆａｌｔｚおよび共同研究者らは、Ｉｒホスフィン−オキサゾリジン錯体（７）を種々のプロキラルイミンの不斉水素化に使用した。Ｎ−（フェニルエチリデン）アニリンは、収率９９％およびｅｅ８９％でうまく還元されたが、基質として環状イミンを使用すると、エナンチオ選択性ははるかに低くなった。（Ｓｃｈｎｉｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９７，３，８８７）。最後に、Ｂｉａｎｃｈｉｎｉらは、２−メチルキノキサリン（８）の不斉水素化に取り組んだが、これは基質の芳香族的性質のため難しい（Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９８，１７，３３０８）。オルトメタル化ジヒドリド錯体（９）を触媒として使用すると最高９０％のｅｅ（基質転化率５４％）が得られたが、基質転化率９６．５％ではｅｅが７３％に低下した。
【０００６】
【化７】
2004504371.tif 000004
【０００７】
本発明の日付の後、Ａｂｄｕｒ−ＲａｓｈｉｄらはＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００１，２１，１０４７において、ＲｕＨＣｌ（ジホスフィン）（ジアミン）錯体がイミンの水素化に触媒作用を持つことを開示した。使用されたジホスフィンリガンドは、ＢＩＮＡＰおよびＤＰＰＡＣＨである。イミン基質は全て非環式であった。２０００年５月の会議で、この論文の何が発表されたのか不明である。
【０００８】
上記に引用した成功例にもかかわらず、化学的に強固で、環式（芳香族イミンを含む）および非環式両方の多様なイミン基質の不斉水素化に対して高活性および高エナンチオ選択性を与える構造的に関連のある触媒の一般的な種類を特定する必要がある。商業用途では、そのような種類の触媒についての重要な要件は、ある用途に対して基質と触媒の最高の組合せがマルチウェルスクリーニングにより特定できるよう、触媒の個々の成分、特にキラルリガンドを容易に変える能力である。
【０００９】
ケトンの触媒的不斉水素化の関連分野では、Ｎｏｙｏｒｉらが、ジホスフィンリガンドおよびジアミンリガンドを有するルテニウム錯体を他に先駆けて使用した。これらのリガンドのうち少なくとも一方、通常両方のリガンドがキラルである。ＥＰ−Ａ−０７１８２６５に報告されているこれらの錯体の初期研究は、機能化されていない芳香族ケトンが非常に効率よく還元されることを示している。使用されたキラルジホスフィンの例は、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌｙｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｈ８ＢＩＮＡＰおよびＣＨＩＲＡＰＨＯＳである。使用されたキラルジアミンの例は、ＤＰＥＮ、ＤＡＩＰＥＮなどである。
【００１０】
【化８】
2004504371.tif 000005
【００１１】
次いで、Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉおよび共同研究者らは、完全にキャラクタリゼーションされたジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体が単離でき、触媒として使用できることを開示した（Ｏｈｋｕｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１０７，２６７５および１０４１７）。特に、高生産性および高選択性は、常にキラルなビアリールホスフィンであるＴｏｌ−ＢＩＮＡＰおよびＸｙｌｙｌ―ＢＩＮＡＰならびにキラルジアミンＤＰＥＮおよびＤＡＩＰＥＮに関連していた（Ｄｏｕｃｅｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，１７０３およびＯｈｋｕｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，１３５２９）。ＤｕＰＨＯＳ類のリガンドを取り込んだ類似触媒が最近調製されたが（Ａｋｏｔｓｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２０００，１２，５１４）、ケトンまたはイミンの不斉水素化への前記触媒の適用は報告されていない。
【００１２】
【化９】
2004504371.tif 000006
【００１３】
発明の開示
本発明によると、キラルジホスフィンおよびキラルジアミンを有するルテニウム錯体が多様なプロキラルイミンの不斉水素化に使用される。塩基が存在する場合、そのような触媒は、高エナンチオ選択性から優れたエナンチオ選択性でキラルアミンを生成するように使用することができ、今までに報告されている方法より優れている場合もある。
【００１４】
本発明は、以下の反応により、式（１１）のイミンから、１つの鏡像体に富む式（１０）のキラルアミンまたはその反対の鏡像体を得る有効な手段を提供する：
【００１５】
【化１０】
2004504371.tif 000007
【００１６】
上式において、触媒は説明のために示され、（ｉ）Ｒ１はアリールであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はアリールまたはアリール−ＣＨ２−であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ２はＲ１および／またはＲ３と結合して１つまたは複数の環を形成し、Ｒ３またはＲ１（環の中にない場合）はＨまたは非干渉性有機基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれにおいて炭素数は３０以下である。この新規の方法は、塩基ならびに、キラルジホスフィンおよびキラルジアミンのルテニウム錯体の触媒としての存在下でイミンを不斉水素化する工程を含んでなる。
【００１７】
発明の説明
以上に示した例示的反応において、（ＤＩＰ）ＲｕＸ２（ＤＩＡ）は、塩基による活性化の後、不斉水素化プロセスに触媒作用を有するルテニウム錯体を表す。ＤＩＰは、２つのリン原子がＲｕ原子と五員環から十員環を形成するようにＣ２−７炭素鎖で結合しているビス第三ホスフィンであり、ＤＩＡは、窒素原子どおしを結合しているＣ２−炭素鎖上に芳香族、アルキルまたは水素置換基を有するジアミン（典型的にはビシナル）であり、Ｘはハライドまたはカルボキシレートであるが、好ましくはハライド（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）であり、より好ましくは塩化物である。ＤＩＰとＤＩＡの両方がキラルであり、実質的に単一の鏡像体の形態である。
【００１８】
本発明の好ましい実施様態において、（ＤＩＰ）ＲｕＸ２（ＤＩＡ）錯体中のＤＩＰは、ビス第三ホスフィンの２つのサブクラスの一方から選択される。第一に、２つのリン原子がビアリール骨格により結合されているアトロプ異性ビス第三ホスフィンを使用できる。このサブクラスの代表的な構成要素は、上述のＢＩＮＡＰリガンドおよび式（１２）のＢＩＰＨＥＰ／ＢＩＰＨＥＭＰ（それぞれＹ＝ＯＭｅ／Ｙ＝Ｍｅ）シリーズなどのビフェニル骨格系のリガンドであり、前式中でＡｒは２つまでのアルキル基で場合により置換されていてよいフェニル基であり、（Ｘ）ｎは１つまたは複数の非干渉的置換基を表す。第二のサブクラスのリガンドは、各リン原子が四員環（ホスフェタン）（Ｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ）または五員環（ホスホレン）（Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）の一部を形成しているものである。前記のＤｕＰＨＯＳシリーズのリガンドは、このサブクラスの代表であり、式（１３）においてＲはＣ１−６直鎖または分岐アルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１９】
【化１１】
2004504371.tif 000008
【００２０】
（１３）などの式はＤｕＰＨＯＳリガンドの活性核を表しており、この機能に影響を与えずに置換できることは、当業者なら理解できるであろう。本明細書に記載した他のリガンドにも、小規模な修飾を施して機能的に等価なものを得ることができる。
【００２１】
本発明により水素化できるある種のイミンは非環式であり、Ｒ１がアリール、Ｒ２がアルキル、Ｒ３がアリールまたはアリール−ＣＨ２−である。例えば各アリール基（本明細書の目的にはヘテロアリールを含む）が１つまたは複数の炭素数６までの置換基により場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｒ２がメチルまたは炭素数６までの他のアルキル基である。この種類の代表的な非環式基質は、Ｎ−（１−フェニルエチリデン）アニリンおよびＮ−（１−フェニルエチリデン）ベンジルアミンである。
【００２２】
他の種類の非環式イミンは、Ｒ１とＲ２が結合して環を形成しているものを含んでなる。これらの基質は、Ｃ＝Ｎ結合が環の中にないため非環式である。代表例としては、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−２−イリデン）ベンジルアミンがある。
【００２３】
さらに別の種類のイミン基質は環式であり、Ｒ２とＲ３が結合して環、例えば縮合ベンゼン環または他の芳香環を有していてもよいシクロアルキルまたは複素環式環（通常５または６原子）を形成しているか、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３が結合している。環状イミン環中にない基、例えばＲ１はＨあるいは例えば炭素数６までのアルキル基または他の基でもよいが、当業者が容易に判断できるとおり水素化反応を阻害しないならば、より嵩高い炭化水素または他の基でもよい。
【００２４】
代表的な環状基質は、ジヒドロキノリンおよびジヒドロイソキノリンである。少なくとも後者の例での好ましいリガンドはＤｕＰＨＯＳタイプである。
【００２５】
他の代表的な環状基質は、インドレニン、イソキノリンおよびキノキサリンである。このような例において好ましいリガンドの種類にはビアリールがあり、例えばＨｅｘａＰＨＥＭＰタイプ（ＰＣＴ／ＧＢ０１／０２４６７）である。これらは、ＹがＣＨ３であり、ｎが２であり、各ＸがＣＨ３である式（１２）の化合物、すなわち［４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサメチル（１，１’−ジフェニル）−２，２’−ジイル］ビス（ジアリールホスフィン）リガンドである。
【００２６】
ある基質に関して特定のリガンドが好ましいことが理解されよう。したがって、ビアリールの種類のリガンドは環状イミンにより適する一方で、ＤｕＰＨＯＳリガンドは非環式イミンにより良好に作用することが実施例４〜６から明らかである。特定の組合せが特に良好な結果を生む場合もある。しかし、リガンド（ＤＩＰ）とジアミン（ＤＩＡ）の数多くの組合せが検討されるスクリーニングプロトコルにより、ある傾向からの逸脱が各ケース毎に明らかなことが当業者には認識されるであろう。
【００２７】
本発明の好ましい実施様態において、（ＤＩＰ）ＲｕＸ２（ＤＩＡ）錯体のＤＩＡは式（１４）のジアミンであるが、前式中でアミンを有する中心の少なくとも１つが不斉であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にＨ、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ６−２０芳香族であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかの対が場合により結合して１つまたは複数の環を形成していてもよい。
【００２８】
【化１２】
2004504371.tif 000009
【００２９】
化合物１５〜１９および反対の鏡像体は代表的なジアミンである。本発明の他の特徴は、ＤＩＰリガンドのある鏡像体がジアミンの正鏡像体に組み合されているかどうかに触媒の最適性能が依存する場合もあることである。この適合対効果は、実施例４のＤｕＰＨＯＳリガンドの使用に関して明らかである（以下の実施例４の表における５番目および７番目を比較されたい）。したがって、ジアミン（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮは、（Ｒ，Ｒ）−メチルＤｕＰＨＯＳまたは（Ｒ，Ｒ）−エチルＤｕＰＨＯＳのいずれかと組み合わせるのが好ましく、（Ｓ，Ｓ）−立体異性体どおしの組合せも同様に効果的である。
【００３０】
【化１３】
2004504371.tif 000010
【００３１】
本発明の方法をうまく実施するには、塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムジイソプロポキシドなどの存在が欠かせないが、塩基は標準的な抽出後処理手順により容易に生成物から分離される。最も好ましくは、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。イミン基質に対する塩基の量は、０．０１〜２．０モル当量の範囲であり、より一般的には０．０５〜１．０モル当量の範囲が典型的である。特定のイミン基質、特にＣ＝Ｎ結合の位置について異性化を起こしやすいものに関して、許容されるエナンチオ選択性を得るために、塩基の量を約０．０５当量以下に減らすのが有利である。この効果は、実施例７（下記）からケチミン（２０）に関して明らかである。触媒の非存在下での対照実験は、１．０当量のカリウムｔ−ブトキシドの存在下で（２０）がアルジミンのラセミ体（２１）へと容易に平衡状態に達することを示している。アルジミン（２１）も水素化の基質であるが、このような水素化はキラル中心を生み出さない。
【００３２】
【化１４】
2004504371.tif 000011
【００３３】
本発明の実施について、好ましい実施様態の他の特徴は以下のとおりである。
ｉ）反応溶媒は、イソプロパノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびテトラヒドロフランから選択される。場合により液体の基質（または反応温度より低温で融ける固体基質）に関しては、溶媒を省略することができる。
ｉｉ）溶媒を使用する場合、基質濃度を上げると反応速度および／または基質転化の度合が上昇するので、基質濃度は少なくとも０．５Ｍであり、より好ましくは少なくとも３Ｍである。
ｉｉｉ）反応温度は、１０〜１００℃の範囲であり、良好な基質転化率を達成するためには、通常、最低でも４０℃である。
ｉｖ）反応圧力は１〜１００バールであり、良好な基質転化率を達成するためには、通常、最低でも５バールである。
【００３４】
まとめると、本発明の方法は、ある鏡像異性体に富んだ広範囲のキラルアミンを調製する効果的な手段を提供する。経済的に採算をとるためには、アミン（１０）の鏡像体濃縮率が少なくとも５０％ｅｅであり、好ましくは少なくとも８０％ｅｅ以上であることが重要である。必要な場合、ｅｅの不足を、キラルな酸あるいはコングロマリット性または有利な共晶組成を与えるアキラルな酸によりアミンの好適な酸塩の形態を形成し結晶化して補正することができる。本方法の商業的な実施には、基質から生成物への高い転化率、少なくとも転化率８０％、好ましくは少なくとも転化率９０％を得ることも重要である。
【００３５】
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。実施例１〜３は錯体の合成に関するが、実施例４〜８は水素化に関する。より詳細には、実施例４および７で使用した基質は非環式イミンであり、実施例５、６および８で使用したものは環状イミンである。
実施例１：［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］
脱気し３回窒素充填したシュレンク管に［Ｒｕ（Ｃ６Ｈ６）Ｃｌ２］２（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ（１８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、脱気した無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、１００℃で６０分間加熱すると、濃い赤／茶色溶液となった。溶媒を真空下で除去した。次いで、（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、管を脱気し、さらに三回窒素で充填した。脱気した無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温でさらに６０分間攪拌した。真空中で全揮発分を除去した後、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾液を完全に蒸発させると黄褐色の固体が得られた。３１Ｐ　ＮＭＲ：９３．４ｐｐｍ（ｓ）。この黄褐色の固体残渣はイミン水素化の好適な触媒である。
【００３６】
実施例２：［（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］
［（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］は、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳを用いて、［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］に関して上述した方法で調製した。３１Ｐ　ＮＭＲ：９１．１ｐｐｍ（ｓ）。
【００３７】
実施例３：［（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ］
［（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ］は、（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤｕＰＨＯＳおよび（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮを用いて、［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ−ＲｕＣｌ２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］に関して上述した方法で調製した。
【００３８】
実施例４〜８の表に示す他の触媒は同様に調製した。触媒の調製に使用したリガンドは、上記で特定したものおよび以下から選択する。
【００３９】
【化１５】
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【００４０】
典型的な水素化の手順
シリンジを用いて溶媒を添加するためのゴムのセプタムがついた注入口、圧力計、ぴったりと納まる着脱可能な内部ガラスライナーおよび磁気攪拌棒の備わった５０ｍＬのＰａｒｒ水素化容器（またはＢａｓｋｅｒｖｉｌｌｅ多穴水素化容器）の中で水素化を実施した。少なくとも３０分間窒素を吹き付けて、市販の無水ｉ−ＰｒＯＨを使用前に脱気した。ｔ−ＢｕＯＨ中の１．０Ｍのｔ−ＢｕＯＫの市販の溶液を脱気の後に用いた。
触媒（０．０１ｍｍｏｌ）およびイミン基質（１ｍｍｏｌ）を容器内に入れ、５バールに加圧し圧力を開放することにより窒素で、次いで少なくとも３回水素で容器をパージした。ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応系を水素で３回パージした。ｔ−ＢｕＯＫのｔ−ＢｕＯＨ中の溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系をさらに３回パージした。最後に、容器を水素圧１５バールに加圧し、５０〜６５℃で１８〜２１時間攪拌した。圧力を開放し、転化率および鏡像異性体純度を調べるため、粗反応の試料（誘導体化または未誘導体化）をキラルＧＣ（ＤＥＸ−ＣＢカラム）で分析した。転化率は１Ｈ　ＮＭＲ分光法も利用して決定した。液体のイミンはｉ−ＰｒＯＨ溶液としてパージした容器内の触媒に加えた。この手順から変更した点は、以下の実施例において、関連する表および表の脚注に記載する。
【００４１】
以下の実施例の水素化基質は、市販されているか（実施例５，６および８）、または４Ａモレキュラーシーブの存在下にトルエン中でアミンとケトンとの反応により調製できる（実施例４および７）。
【００４２】
実施例４：Ｎ−（１−フェニルエチリデン）アニリンの水素化
【００４３】
【化１６】
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【００４４】
【表１】
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【００４５】
実施例５：２，３，３−トリメチルインドレニンの水素化
【００４６】
【化１７】
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【００４７】
【表２】
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【００４８】
実施例６：２−メチルキノキサリンの水素化
【００４９】
【化１８】
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【００５０】
【表３】
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【００５１】
実施例７：Ｎ−（１−フェニルエチリデン）ベンジルアミンの水素化
【００５２】
【化１９】
2004504371.tif 000019
【００５３】
【表４】
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【００５４】
実施例８：１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの水素化
【００５５】
【化２０】
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【００５６】
【表５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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