(57)【要約】本発明は、サイクリン依存的キナーゼのインヒビターとして一般式Iの化合物の使用、それらの製造ならびに種々の疾患を治療するための薬剤としてのそれらの使用に関する：式中R1、R2、X、AおよびBは説明中に説明されている意味を有する。【化１】2004535414.tif 000223
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2004535414.tif 000200
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはニトロであるか、あるいは基−COR5、−OCF3、−(CH2)nR5、−S−CF3または−SO2CF3であり、
R2はC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで、当該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6もしくは−NR3R4であり；そしてフェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ベンゾキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができるか、あるいは
R2は基：
【化２】
2004535414.tif 000201
であり、
Xは酸素または基−NH−、−N(C1−C3アルキル) 、又は−OC3−C10−シクロアルキルであり、これらは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヘテロ芳香族化合物により置換されることができ、あるいは
XおよびR2は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は1または2以上の異種原子を含有することができ、そして必要に応じて1または2以上の位置においてヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは基−SR7、−S(O) R7、−SO2 R7、−NHSO2R7、−CH(OH)R7、−CR7(OH)−R7、C1−C6アルキルP(O)OR3 R4または−COR7であるか、あるいは
【化３】
2004535414.tif 000202
であり、
AおよびBは一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝Oまたは＝SO2基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、そしてC3−C10シクロアルキル環は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2 R7、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルコキシOAc、フェニルで、または基R6で置換されることができ、ここでフェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C10アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されることができるか、あるいは
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
R6はヘテロアリールまたはC3−C6シクロアルキル環であり、ここで前記環は上に示した意味を有し、
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル (上に示した意味を有する) であるか、あるいは基−NR3R4であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、または−NR3R4により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C6シクロアルキルであり、前記フェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルコキシで置換されることができるか、あるいはR7はフェニルであり、前記フェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルキルまたはハロ−C1−C6アルコキシで置換されることができ、
R8、R9およびR10は、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで当該置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6または−NR3R4であり；そしてフェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、そして
nは0〜6である〕
の化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩。
【請求項２】
式中、
R1が水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ニトロであるか、あるいは基−COR5、−OCF3、−(CH2)nR5、−S−CF3または−SO2CF3であり、
R2がC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで当該置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6もしくは−NR3R4であり；そしてフェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ベンゾキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができるか、あるいは
R2は基：
【化４】
2004535414.tif 000203
であり、
Xは酸素または基−NH−、−N(C1−C3アルキル) または−OC3−C10シクロアルキルであり、これらは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヘテロ芳香族化合物により置換されることができ、あるいは
XおよびR2は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は1または2以上の異種原子を含有することができ、そして必要に応じて1または2以上の位置においてヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは−SCH3、−SO2−C2H4−OH、−CO−CH3、−S−CHF2、−S−(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−CH2P(O)OR3OR4、−S−CH3、−SO−CF3、−SO2−(CH2)n−NR3R4、−SO2−NR3R4、−SO2R7、−CH−(OH)−CH3であるか、あるいは
【化５】
2004535414.tif 000204
であり、あるいは
AおよびBは一緒になって基：
【化６】
2004535414.tif 000205
を形成することができ、
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C10アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されることができるか、あるいは
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は必要に応じてC1−C6アルキルにより置換されることができる基：
【化７】
2004535414.tif 000206
であり、
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
R6は基：
【化８】
2004535414.tif 000207
であり、
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、−C2H4OH、−NR3R4、または基：
【化９】
2004535414.tif 000208
であり、
R8、R9およびR10は、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、または基：
【化１０】
2004535414.tif 000209
であり、そして
nが0〜6である、
請求項1に記載の化合物ならびにそれらの異性体、鏡像異性体、ジアスレオマーおよび塩。
【請求項３】
式中、
R1が水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、または基−(CH2)nR5であり、
R2が−CH(CH3)−(CH2)n−R5、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)nR7、−CH(C3H7)−(CH2)n−R5、−CH(C2H5)−(CH2)n−R5、−CH2−CN、−CH(CH3)COCH3、−CH(CH3)−C(OH)(CH3)2、−CH(CH(OH)CH3)OCH3、−CH(C2H5)CO−R5、C2−C4アルキニル、−(CH2)n−COR5、−(CH2)n−CO−C1−C6アルキル、−(CH2)n−C(OH)(CH3)−フェニル、−CH(CH3)−C(CH3)−R5、−CH(CH3)−CH(CH3)(C2H5)−R5、−CH(OCH3)−CH2−R5、−CH2−CH(OH)−R5、−CH(OCH3)−CHR5−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−CH2−CH＝CH2、−CH(C2H5)−CH(OH)−(CH2)n−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−(CH2)n−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−CH(CH3)2、(CH2OAC)2、−(CH2)n−R6、−(CH2)n−(CF2)n−CF3、−CH((CH2)n−R5)2、−CH(CH3)−CO−NH2、−CH(CH2OH)−フェニル、−CH(CH2OH)−CH(OH)−(CH2)nR5、−CH(CH2OH)−CH(OH)−フェニル、−CH(CH2OH)−C2H4−R5、−(CH2)n−C≡C−C(CH3)=CH−COR5、−CH(Ph)−(CH2)n−R5、−(CH2)n−COR5、−(CH2)nPO3(R5)2、−(CH2)n−COR5、−((CH2)nOR5)CO−R5、−(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2、−(CH2)nNH−COR5、−CH(CH2)nR5−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、− (CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル；1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、−(CH2)n−O−(CH2)n−R5、−(CH2)n−NR3R4である：ここで当該置換基はヒドロキシ、C1−C6アルキルまたは基−COONH(CH2)nCH3または−NR3R4；−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−(CH2)n−CH3、−(CH2)n−R5、−C(CH3)2−(CH2)n−R5、−C(CH2)n(CH3)−(CH2)nR5、−C(CH2)n−(CH2)nR5、−CH(t−ブチル)−(CH2)n−R5、−OCH3(C3H7)−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−COR5、−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−NH−Ph、−CH((CH2)n(C3H7))−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−NH−Ph(OR5)3、−NR3R4、−NH−(CH2)n−NR3R4、R5−(CH2)n−CH−CH(R5)−(CH2)n−R5、−(CH2)n−CO−NH−(CH2)n−CO−R5、−OC(O)NH−C1−C6アルキルまたは−(CH2)n−CO−NH−CH−((CH2)nR5)2であるか、あるいは
R2は基：
【化１１】
2004535414.tif 000210
で置換されたC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは基：
【化１２】
2004535414.tif 000211
であるか、あるいは
【化１３】
2004535414.tif 000212
であり、
Xは酸素であるか、あるいは基−NH−、−N(C1−C3アルキル)または
【化１４】
2004535414.tif 000213
であるか、あるいは
R2は基：
【化１５】
2004535414.tif 000214
であるか、あるいは
XおよびR2は一緒になって基：
【化１６】
2004535414.tif 000215
を形成し、
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは基−S−CH3、−SO2−C2H4−OH、−CO−CH3、−S−CHF2、−S(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−CH2PO(OC2H5)2、−S−CF3、−SO−CH3、−SO2CF3、−SO2−(CH2)n−NR3R4、−SO2−NR3R4、−SO2R7、−CH(OH)−CH3、−COOH、−CH((CH2)nR5)2、−COO−C1−C6アルキル、−CONR3R4であるか、あるいは
【化１７】
2004535414.tif 000216
であるか、あるいは
AおよびBは一緒になって基：
【化１８】
2004535414.tif 000217
を形成することができ、
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C6アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されていてもよく、あるいは
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は必要に応じてC1−C6アルキルにより置換されていてもよい基：
【化１９】
2004535414.tif 000218
であり、
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
R6は基：
【化２０】
2004535414.tif 000219
であり、
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、−(CH2)nOH、−NR3R4または基：
【化２１】
2004535414.tif 000220
であり、
R8、R9およびR10は、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルであるか、あるいは−(CH2)n−COOHであり、そして
nが0〜6である、
請求項1および2記載の化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩。
【請求項４】
一般式Iの製造用中間体として一般式Ia：
【化２２】
2004535414.tif 000221
（式中Dはハロゲンであり、そしてX、R1、およびR2は一般式Iにおいて示された意味を有する）の化合物の使用。
【請求項５】
式中Dが塩素であり、そしてX、R1、およびR2は一般式Iにおいて示された意味を有する、請求項4に記載の一般式Iaの化合物の使用。
【請求項６】
式中、
R1がハロゲンまたはC1−C3アルキルであり、
Xが酸素または−NHであり、
Aが水素であり、
Bがヒドロキシ、−CO−アルキル−R7、−S−CHF2、−S−(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−S−CF3、または−CH(OH)−CH3であるか、あるいは
AおよびBが、互いに独立して、基：
【化２３】
2004535414.tif 000222
を形成することができ、
R2、R3、R4、R7およびR8が一般式Iにおいて示された意味を有する、
の一般式I化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩を含んでなる薬剤。
【請求項７】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤誘導脱毛症およびムコシチス (mucositis)、心臓血管系疾患、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性の神経変性疾患およびウイルス感染症を治療する薬剤の製造するための、請求項1〜3のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項８】
癌が充実性腫瘍および白血病として規定され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛症および多発性硬化症として規定され；心臓血管系疾患が狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄として規定され；感染症が単細胞寄生生物により引き起こされる疾患として規定され；腎臓学的疾患が糸球体腎炎として規定され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ痴呆およびアルツハイマー病として規定され；急性神経変性疾患が脳虚血および神経外傷として規定され；そしてウイルス感染症が巨細胞性感染症、ヘルペス、BおよびC型肝炎、およびHIV疾患として規定される、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
請求項1〜3のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１０】
癌、自己免疫疾患、心臓血管系疾患、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性の神経変性疾患およびウイルス感染症を治療するための請求項9に記載の薬剤。
【請求項１１】
適当な処方物質および賦形剤を含む請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および請求項6〜7のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
サイクリン依存的キナーゼのインヒビターとしての、請求項1〜3および6のいずれかに記載の一般式Iの化合物および薬剤の使用。
【請求項１３】
キナーゼがCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8またはCDK9である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
グリコーゲン合成キナーゼ (GSK−3β) のインヒビターとしての、請求項1〜3および6のいずれかに記載の一般式Iの化合物および薬剤の使用。
【請求項１５】
腸内、非経口的および経口的投与のための製剤の形態の請求項1〜3のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１６】
腸内、非経口的および経口的投与のための製剤の形態の請求項6に記載の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造ならびに種々の疾患を治療する薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
CDK (サイクリン依存的キナーゼ) は細胞周期の調節において重要な役割を演じ、こうして小さい阻害的分子の開発のための特に好都合なターゲットである。CDKの選択的インヒビターは、癌または細胞増殖の崩壊を引き起こす他の疾患を治療するために使用することができる。
【０００３】
ピリミジンおよびアナローグは既に活性成分として記載され、例えば、2−アニリノ−ピリミジンは殺真菌剤として記載され (DE 4029650) または神経学的または神経変性疾患を治療するための置換ピリミジン誘導体が記載された (WO 99／19305) 。CDKインヒビターとして、最も変化したピリミジン誘導体、例えば、ビス (アニリノ) −ピリミジン誘導体 (WO 00／12486) 、2−アミノ−４−置換ピリミジン (WO 00／14375) 、プリン (WO 99／02162) 、5−シアノ−ピリミジン (WO 02／04429) 、アニリノピリミジン (WO 00／12486) および2−ヒドロキシ−3−N,N−ジメチルアミノプロポキシピリミジン (WO 00／39101) が記載された。
【０００４】
本発明の目的は、既に知られているインヒビターよりもすぐれた性質を有する化合物を提供することである。本明細書に記載する物質は、既にナノモル範囲において阻害し、そして他の既知のCDKインヒビター、例えば、オロモウシンおよびロスコビチンと区別することができる。
今回、一般式Iの化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は既知の欠点を克服することが発見された。
【０００５】
【化１】
2004535414.tif 000002
【０００６】
式中、
R1は水素、ハロゲン、C1−C6アルキルまたはニトロであるか、あるいは基−COR5、−OCF3、−(CH2)nR5、−S−CF3または−SO2CF3であり、
【０００７】
R2はC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで、当該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6もしくは−NR3R4であり；そして
【０００８】
フェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ベンゾキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができるか、あるいは
【０００９】
R2は基
【化２】
2004535414.tif 000003
であり、
【００１０】
Xは酸素または基−NH−、−N(C1−C3アルキル) 、又は−OC3−C10−シクロアルキルであり、これらは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヘテロ芳香族化合物により置換されることができ、あるいは
XおよびR2は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は1または2以上の異種原子を含有することができ、そして必要に応じて1または2以上の位置においてヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロゲンにより置換されることができ、
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは基−SR7、−S(O) R7、−SO2 R7、−NHSO2R7、−CH(OH)R7、−CR7(OH)−R7、C1−C6アルキルP(O)OR3 R4または−COR7であるか、あるいは
【００１１】
【化３】
2004535414.tif 000004
であり、
【００１２】
AおよびBは一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝Oまたは＝SO2基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、そしてC3−C10シクロアルキル環は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2 R7、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルコキシOAc、フェニルで、または基R6で置換されることができ、ここでフェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、
【００１３】
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C10アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されることができるか、あるいは
【００１４】
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
R6はヘテロアリールまたはC3−C6シクロアルキル環であり、ここで前記環は上に示した意味を有し、
【００１５】
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル (上に示した意味を有する) であるか、あるいは基−NR3R4であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、または−NR3R4により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C6シクロアルキルであり、前記フェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルコキシで置換されることができるか、あるいはR7はフェニルであり、前記フェニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルキルまたはハロ−C1−C6アルコキシで置換されることができ、
【００１６】
R8、R9およびR10は、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで、当該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6もしくは−NR3R4であり；そして
【００１７】
フェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができ、そして
nは0〜6である。
【００１８】
アルキルは各場合において直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルとして定義される。
アルコキシは各場合において直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、またはヘキシルオキシとして定義される。
【００１９】
アルキルチオは各場合において直鎖状または分枝鎖状アルチオキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオまたはヘキシルチオである。
シクロアルキルは、一般に、一環式アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルとしてばかりでなく、かつまた二環式環または三環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、およびその他として定義される。
【００２０】
必要に応じて1または2以上の可能な二重結合が環中に含有されている環系は、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルとして定義され、ここで結合は二重結合および一重結合の両方に対して形成することができる。
【００２１】
AおよびB、R3およびR4、XおよびR2が、各場合において互いに独立して、一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、ここで前記環が必要に応じて1または2以上の異種原子、例えば、窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができる場合、前述の定義はまたヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含することを意図する。
【００２２】
ハロゲンは各場合においてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素として定義される。
各場合においてアルケニレン置換基は直鎖状または分枝鎖状であり、ここで、例えば、下記の基を意味する：ビニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−2−イル、2−メチル−プロプ−2−エン−1−イル、2−メチル−プロプ−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−3−イル、エチニル、プロプ−1−イン−1−イル、ブト−1−イン−1−イル、ブト−2−イン−1−イル、ブト−3−エン−1−イル、およびアリル。
【００２３】
アルキニルは各場合において2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基として定義される。例えば、下記の基を列挙することができる：プロピン−1−イル、プロピン−3−イル、ブト−1−イン−1−イル、ブト−1−イン−4−イル、ブト−2−イン−1−イル、ブト−1−イン−3−イル、およびその他。
アリール基は各場合において3〜12個の炭素原子を含んでなり、そして各場合においてベンゾ縮合することができる。
例えば、下記の基を列挙することができる：シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、およびその他。
【００２４】
ヘテロアリールは各場合において3〜16環原子を含んでなり、炭素の代わりに1または2以上の同一または異なる異種原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を環の中に含有することができ、そして一環式、二環式、または三環式であることができ、さらに各場合においてベンゾ縮合することができる。
【００２５】
例えば、下記の基を列挙することができる：
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびその他、およびそれらの誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、およびその他；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル、イソキノリル、およびその他、またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体；またはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル、およびその他。
【００２６】
ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含んでなり、炭素の代わりに1または2以上の同一または異なる異種原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含有するアルキル環である。
ヘテロシクロアルキルとして、下記の基を列挙することができる：例えば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、およびその他。
【００２７】
ヘテロシクロアルケニルは、3〜12個の炭素原子を含んでなり、炭素の代わりに1または2以上の同一または異なる異種原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含有し、部分的に飽和されているアルキル環である。
ヘテロシクロアルケニルとして、例えば、ピラン、チイン、ジヒドロアセト、およびその他を列挙することができる。
【００２８】
酸性基を含める場合、有機塩基および無機塩基の生理学的に適合性の塩、例えば、易溶性アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ならびにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、ソバク (Sovak) 塩基、および1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールの塩は適当である。
塩基性基を含める場合、有機酸および無機酸の生理学的に適合性の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、およびその他の塩は適当である。
【００２９】
式中、
R1が水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ニトロであるか、あるいは基−COR5、−OCF3、−(CH2)nR5、−S−CF3または−SO2CF3であり、
【００３０】
R2がC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり：ここで、当該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、−NH−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルカノイル、−CONR3R4、−COR5、C1−C6アルキルOAc、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)n−R5、−(CH2)n−PO3(R5)2、または基−R6もしくは−NR3R4であり；そして
【００３１】
フェニル、C3−C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)n−アリールおよび−(CH2)n−ヘテロアリールそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ベンゾキシで、または基−CF3もしくは−OCF3で置換されることができ、そしてC3−C10シクロアルキルの環およびC1−C10アルキルは必要に応じて1または2以上の窒素、酸素および／または硫黄原子により中断されることができ、そして／または環において1または2以上の＝C＝O基により中断されることができ、そして／または必要に応じて1または2以上の可能な二重結合を含有することができるか、あるいは
【００３２】
R2は基
【化４】
2004535414.tif 000005
であり、
【００３３】
Xは酸素または基−NH−、−N(C1−C3アルキル) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でヘテロ芳香族化合物により置換されることができる−OC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは
XおよびR2は一緒になってC3−C10シクロアルキル環を形成し、前記環は1または2以上の異種原子を含有することができ、そして必要に応じて1または2以上の位置においてヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロゲンにより置換されることができ、
【００３４】
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは−SCH3、−SO2−C2H4−OH、−CO−CH3、−S−CHF2、−S−(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−CH2P(O)OR3OR4、−S−CH3、−SO−CF3、−SO2−(CH2)n−NR3R4、−SO2−NR3R4、−SO2R7、−CH−(OH)−CH3であるか、あるいは
【００３５】
【化５】
2004535414.tif 000006
であり、あるいは
【００３６】
AおよびBは一緒になって基
【化６】
2004535414.tif 000007
を形成することができ、
【００３７】
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C10アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されることができるか、あるいは
【００３８】
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は必要に応じてC1−C6アルキルにより置換されることができる基
【化７】
2004535414.tif 000008
であり、
【００３９】
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
【００４０】
R6は基
【化８】
2004535414.tif 000009
であり、
【００４１】
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、−C2H4OH、−NR3R4、または基
【化９】
2004535414.tif 000010
であり、
【００４２】
R8、R9およびR10は、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、または基
【化１０】
2004535414.tif 000011
であり、そして
nが0〜6である、
一般式Iの化合物ならびにそれらの異性体、鏡像異性体、ジアスレオマーおよび塩は特に有効である。
【００４３】
式中、
R1が水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、または基−(CH2)nR5であり、
R2が−CH(CH3)−(CH2)n−R5、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)nR7、−CH(C3H7)−(CH2)n−R5、−CH(C2H5)−(CH2)n−R5、−CH2−CN、−CH(CH3)COCH3、−CH(CH3)−C(OH)(CH3)2、−CH(CH(OH)CH3)OCH3、−CH(C2H5)CO−R5、C2−C4アルキニル、−(CH2)n−COR5、−(CH2)n−CO−C1−C6アルキル、−(CH2)n−C(OH)(CH3)−フェニル、−CH(CH3)−C(CH3)−R5、−CH(CH3)−CH(CH3)(C2H5)−R5、−CH(OCH3)−CH2−R5、−CH2−CH(OH)−R5、−CH(OCH3)−CHR5−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−CH2−CH＝CH2、−CH(C2H5)−CH(OH)−(CH2)n−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−(CH2)n−CH3、−CH(CH3)−CH(OH)−CH(CH3)2、(CH2OAC)2、−(CH2)n−R6、−(CH2)n−(CF2)n−CF3、−CH((CH2)n−R5)2、−CH(CH3)−CO−NH2、−CH(CH2OH)−フェニル、−CH(CH2OH)−CH(OH)−(CH2)nR5、−CH(CH2OH)−CH(OH)−フェニル、−CH(CH2OH)−C2H4−R5、−(CH2)n−C≡C−C(CH3)=CH−COR5、−CH(Ph)−(CH2)n−R5、−(CH2)n−COR5、−(CH2)nPO3(R5)2、−(CH2)n−COR5、
【００４４】
−((CH2)nOR5)CO−R5、−(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2、−(CH2)nNH−COR5、−CH(CH2)nR5−(CH2)n−C3−C10シクロアルキル、− (CH2)n−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル；1または2以上の位置において同一または異なる方法で下記置換基により置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、−(CH2)n−O−(CH2)n−R5、−(CH2)n−NR3R4である：ここで、当該置換基はヒドロキシ、C1−C6アルキルまたは基−COONH(CH2)nCH3または−NR3R4；−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−(CH2)n−CH3、−(CH2)n−R5、−C(CH3)2−(CH2)n−R5、−C(CH2)n(CH3)−(CH2)nR5、−C(CH2)n−(CH2)nR5、−CH(t−ブチル)−(CH2)n−R5、−OCH3(C3H7)−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−COR5、−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−NH−Ph、−CH((CH2)n(C3H7))−(CH2)nR5、−CH(C3H7)−(CH2)n−OC(O)−NH−Ph(OR5)3、−NR3R4、−NH−(CH2)n−NR3R4、R5−(CH2)n−CH−CH(R5)−(CH2)n−R5、−(CH2)n−CO−NH−(CH2)n−CO−R5、−OC(O)NH−C1−C6アルキルまたは−(CH2)n−CO−NH−CH−((CH2)nR5)2であるか、あるいは
【００４５】
R2は基
【化１１】
2004535414.tif 000012
【００４６】
で置換されたC3−C10シクロアルキルであるか、あるいは基
【化１２】
2004535414.tif 000013
【００４７】
であるか、あるいは
【化１３】
2004535414.tif 000014
であり、
【００４８】
Xは酸素であるか、あるいは基−NH−、−N(C1−C3アルキル)または
【化１４】
2004535414.tif 000015
であるか、あるいは
【００４９】
R2は基
【化１５】
2004535414.tif 000016
であるか、あるいは
【００５０】
XおよびR2は一緒になって基
【化１６】
2004535414.tif 000017
を形成し、
【００５１】
AおよびBは、各場合において互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C6アルコキシであるか、あるいは基−S−CH3、−SO2−C2H4−OH、−CO−CH3、−S−CHF2、−S(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−CH2PO(OC2H5)2、−S−CF3、−SO−CH3、−SO2CF3、−SO2−(CH2)n−NR3R4、−SO2−NR3R4、−SO2R7、−CH(OH)−CH3、−COOH、−CH((CH2)nR5)2、−COO−C1−C6アルキル、−CONR3R4であるか、あるいは
【００５２】
【化１７】
2004535414.tif 000018
であるか、あるいは
【００５３】
AおよびBは一緒になって基
【化１８】
2004535414.tif 000019
を形成することができ、
【００５４】
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素、フェニル、ベンジルオキシ、C1−C12アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、ジヒドロキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ−C3−C10アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル−C1−C3アルキル (これはシアノで置換されていてもよい) であるか、あるいは1または2以上の位置において同一または異なる方法でフェニル、ピリジル、フェニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C6アルキルであり、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一または異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシで、または基−SO2NR3R4で置換されていてもよく、あるいは
R3およびR4は基−(CH2)nNR3R4、−CNHNH2または−NR3R4であるか、あるいは
R3およびR4は必要に応じてC1−C6アルキルにより置換されることができる基
【００５５】
【化１９】
2004535414.tif 000020
であり、
【００５６】
R5はヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ベンゾキシ、C1−C6アルキルチオまたはC1−C6アルコキシであり、
【００５７】
R6は基
【化２０】
2004535414.tif 000021
であり、
【００５８】
R7はハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1−C6アルキル、−(CH2)nOH、−NR3R4または基
【化２１】
2004535414.tif 000022
であり、
【００５９】
R8、R9およびR10は、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルであるか、あるいは−(CH2)n−COOHであり、そして
nが0〜6である、
一般式Iの化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は非常に有効であることが証明された。
【００６０】
本発明による化合物は、サイクリン依存的キナーゼを本質的に阻害し、それらは、例えば、下記の疾患に対して作用する：癌、例えば、充実性腫瘍および白血病；自己免疫疾患、例えば、乾癬、脱毛症および多発性硬化症；化学療法剤誘導脱毛症およびムコシチス (mucositis)；心臓血管系疾患、例えば、狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄；感染症、例えば、単細胞寄生生物、例えば、トリパノソーマ、トキソプラズマまたはマラリア原虫により、または真菌により引き起こされる疾患；腎臓学的疾患、例えば、糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ痴呆およびアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば、脳虚血および神経外傷；そしてウイルス感染症、例えば、巨細胞性感染症、ヘルペス、BおよびC型肝炎、およびHIV疾患。
【００６１】
真核生物の細胞分割は、協調および調節された連続事象を通過することによってゲノムの複製および娘細胞へのその分配を保証する。細胞周期は4つの連続する期に分割される：G1期はDNA複製前の時間を表し、ここで細胞は増殖し、外部の刺激に対して感受性である。S期において、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期において、有糸分裂への入り込みの準備がなされる。有糸分裂 (M期) において、複製したDNAは分離し、細胞分割は完結する。
【００６２】
サイクリン依存的キナーゼ (CDK) 、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼの1ファミリーは細胞周期を通して細胞を推進させる。そのファミリーのメンバーは、それらを活性化するために、調節サブユニットとしてサイクリン (Cyc) の結合を必要とする。異なるCDK／Cyc対は細胞周期の種々の期において活性である。細胞周期の基本的機能に対して重要なCDK／Cyc対は、例えば、CDK4(6)／CycD、CDK2／CycE、CDK2／CycA、CDK1／CycAおよびCDK1／CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは、前述の細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって、調節機能を有するが、特定の官能をCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連させることができなかった。後者の1つのCDK5は、サイクリンから偏る異型調節サブユニット (p35) を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて区別される。
【００６３】
「制限点」の通過は、細胞周期の中への入り込み、および開始された細胞分割の完結に対するそれ以上の増殖シグナルから細胞の独立性を特色づけ、CDK4(6)／CycDおよびCDK2／CycE複合体の活性によりコントロールされる。これらCDK複合体の必須基質は、網膜芽細胞腫タンパク質 (Rb) 、すなわち、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサー遺伝子産物である。他のなおほとんど理解されていないメカニズムに加えて、RbはE2F型の転写因子に結合し、それらを不活性化し、ヒストン−デアセチラーゼ (HDAC) と転写リプレッサー複合体を形成する (Zhang H. S.他 (2000)。細胞周期のG1およびS期から脱出は、HDAC−Rb−hSWI/SNFおよびRb−hSWI/SNFを含有するリプレッサー複合体により調節される。Cell 101：79−89)。
【００６４】
CDKによるRbのリン酸化により、結合したE2F転写因子は解放され、遺伝子の転写活性化を生じ、その産物はDNA合成およびS期を通る進行に必要とされる。さらに、Rbリン酸化はRb−HDAC複合体の破壊を発生させ、これにより追加の遺伝子は活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、「制限点」を超えることと同等に処理すべきである。S期を通る進行およびその完結のために、CDK2／CycEおよびCDK2／CycA複合体の活性が必要であり、例えば、細胞がS期に入るとすぐに、CDK2／CycAによるリン酸化により、E2F型の転写因子の活性はオフにされる。DNAの反復が完結した後、CycAまたはCycBとの複合体中のCDK1は期G2およびMの中への入り込みおよびそれらの通過をコントロールする(第1図)。
【００６５】
細胞分割サイクルが非常に重要であることに従い、サイクルの通過は厳格に調節され、コントロールされる。サイクルを通る進行に必要な酵素は正しい時間に活性化され、また、対応する期が過ぎるとすぐに再びオフにされなくてはならない。DNA損傷が検出された場合、またはDNA複製または紡錘体装置の創造がまだ完結しない場合、対応するコントロール点 (「チェックポイント」) は細胞周期を通る進行を停止させる。
【００６６】
CDKの活性は、種々のメカニズム、例えば、サイクリンの合成および分解、CDKと対応するサイクリンとの複合化、調節トレオニンおよびチロシン残基のリン酸化および脱リン酸化、および天然の阻害性タンパク質の結合により直接コントロールされる。増殖する細胞におけるCDKタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は周期の通過とともに振動する。こうして、例えば、G1期間のCycDの発現は増殖因子により刺激され、そしてE2F型の転写因子の活性化により「制限点」が超えられた後、CycEの発現は誘導される。サイクリンそれら自体はユビクイチン仲介タンパク質分解により分解される。活性化性および不活性化性リン酸化はCDKの活性を調節し、例えば、CDK1のCDK活性化キナーゼ (CAK) Thr160/161をリン酸化するが、対照的に、Weel/MytInのファミリーはThr14およびTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。
【００６７】
これらの不活性化性リン酸化は引き続いてcdc25ホスファターゼにより破壊することができる。天然のCDKインヒビタータンパク質 (CDK1) の2つのファミリー、すなわち、p21遺伝子ファミリーのタンパク質産物 (p21、p27、p57) およびp16遺伝子ファミリーのタンパク質産物 (p15、p16、p18、p19) によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーはCDK1、2、4、6のサイクリン複合体に結合するが、CDK1またはCDK2を含有する複合体のみを阻害する。p16ファミリーのメンバーはCDK4およびCDK6複合体の特異的インヒビターである。
【００６８】
コントロール点調節の平面は、CDK活性のこの複雑な直接的調節より上に存在する。コントロール点は、細胞周期間における個々の期の通常の順序を細胞が追跡できるようにする。最も重要なコントロール点は、G1からSおよびG2からMへの移行に存在する。G1コントロール点は、細胞が適切な栄養をもたず、他の細胞または基質と正しく相互作用せず、そしてそのDNAが無傷であるかぎり、細胞がDNA合成を開始しないことを保証する。G2/Mコントロール点は、DNAの完全な複製、および細胞が有糸分裂に入る前に、有糸分裂の紡錘体の創造を保証する。G1コントロール点はp53腫瘍サプレッサー遺伝子の遺伝子産物により活性化される。p53は細胞の代謝変化およびゲノム完全性の検出後に活性化され、そして細胞周期の進行またはアポトーシスの停止を誘発することができる。
【００６９】
この場合において、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21発現の転写活性化は決定的な役割を演ずる。G1コントロール点の第2分岐は、紫外線またはイオン化放射線によるDNA損傷後のATMおよびChk1キナーゼの活性化、および最終的にcdc25Aホスファターゼのリン酸化および引き続くタンパク質分解的分解を含んでなる (Mailand N. 他 (2000)。DNA損傷に対する応答におけるヒトcdc25Aの急速破壊。Science 288：1425−1429)。CDKの阻害性リン酸化は除去されないので、細胞周期の活動停止はこれから生ずる。G2/Mコントロール点がDNA損傷により活性化された後、両方のメカニズムは同様な方法において細胞周期を通る進行の停止に関係する。
【００７０】
細胞周期調節の喪失およびコントロール点機能の喪失は腫瘍細胞の特性である。CDK−Rbシグナル経路は90％を超えるヒト腫瘍細胞において突然変異により影響を受ける。これらの突然変異は、最終的にRBの不活性化性リン酸化を生じ、遺伝子増幅または染色体転位によるD−およびE−サイクリンの過剰発現、p16型のCDKインヒビターの不活性化性突然変異または欠失、ならびにタンパク質分解の増加 (p27) または減少 (CycD) を包含する。遺伝子の第2グループは、腫瘍細胞における突然変異により影響を受け、コントロール点の構成成分をコードする。こうして、p53はG1およびコントロール点のために必須であり、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異した遺伝子である (約50％)。突然変異しないでp53を発現する腫瘍細胞において、タンパク質分解が大きく増加するので、それは頻繁に不活性化される。同様な方法において、コントロール点の機能に必要な他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えば、ATM (不活性化性突然変異) またはcdc25ホスファターゼ (過剰発現) により影響を受ける。
【００７１】
説得力のある実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行間の決定的位置を占有することを示す：(1) CDK2の両方の優勢な陰性形態、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写抑制は細胞周期進行の停止を生成する。(2) マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死的である。(3) 細胞透過性ペプチドによる細胞中のCDK2/Cyc複合体機能の崩壊は、腫瘍細胞選択的アポトーシスを生じた (Chen Y. N. P. 他 (1999)。サイクリン／サイクリン依存的キナーゼ2アンタゴニストによる形質転換された細胞の選択的殺し。Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96：4325−4329)。
【００７２】
細胞周期コントロールの変化は、癌腫症のみにおいてある役割を演ずるわけではない。細胞周期は多数のウイルスにより、形質転換性ウイルスならびに非形質転換性ウイルスの両方により活性化されて、宿主細胞におけるウイルス複製を可能とする。通常有糸分裂後の細胞の細胞周期の中への誤った入り込みは、種々の神経変性疾患に関係付けられる。細胞周期調節のメカニズム、疾患におけるそれらの変化および細胞周期進行のインヒビター、特にCDKを開発する多数のアプローチは、いくつかの刊行物において詳細な要約で既に記載されている (Sielecki T. M. 他 (2000)。サイクリン依存的キナーゼインヒビター：細胞周期調節における有用なターゲット。
【００７３】
J. Mol. Chem. 43：1−18；Fry D. W. およびGarrett M. D. (2000)。癌治療のための治療剤としてのサイクリン依存的キナーゼのインヒビター。Cur. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2：40−59；Rosiania G. R. およびChang Y. T. (2000)。サイクリン依存的キナーゼインヒビターを使用する超増殖性疾患のターゲッティング。Exp. Opin. Ther. Patents 10：215−230；Meijer L. 他 (1999)。サイクリン依存的キナーゼの化学的インヒビターの性質および潜在的応用。Pharmacol. Ther. 82：279−284；Senderowicz  A. M. およびSausville E. A. (2000)。サイクリン依存的キナーゼモジュレーターの前臨床的および臨床的進展。J. Natl. Cancer Inst. 92：376−387)。
【００７４】
本発明による化合物を薬剤として使用するために、この化合物を製剤の形態にする。この製剤は、腸内または非経口的投与のために活性成分に加えて、適当な医薬、有機または無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、およびその他を含有する。製剤は固体の形態、例えば、錠剤、被覆された錠剤、坐剤、またはカプセル剤の形態で、または液体の形態、例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態で存在することができる。その上、製剤は必要に応じてアジュバント、例えば、保存薬、安定剤、湿潤剤または乳化剤；浸透圧を変化させる塩または緩衝剤を含有する。また、これらの製剤は本発明の主題である。
【００７５】
非経口的投与のために、特に注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中で活性化合物の水溶液は適当である。
担体系として、表面活性アジュバント、例えば、胆汁酸塩または動物または植物のリン脂質、またそれらの混合物、ならびにリポソームまたはそれらの構成成分を使用することもできる。
経口投与のために、タルクおよび／または炭化水素の賦形剤または結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシまたはジャガイモの澱粉を含む、特に錠剤、被覆された錠剤またはカプセル剤は適当である。また、投与は液体の形態、例えば、甘味料を必要に応じて添加した、ジュースの形態で実施することができる。
【００７６】
また、腸内、非経口的および経口的投与は本発明の主題である。
活性成分の投与量は、投与方法、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の型および重症度、および同様な因子に依存して変化させることができる。1日量は0.5〜1000 mg、好ましくは50〜200 mgであり、ここで投与量は1回で投与すべき単一投与量として投与することができ、または2またはそれ以上の1日量に分割することができる。
【００７７】
また、本発明の主題は、癌、自己免疫疾患、心臓血管系疾患、化学療法剤誘導脱毛症およびムコシチス (mucositis)、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性の神経変性疾患およびウイルス感染症を治療する薬剤の製造するための一般式Iの化合物の使用を包含し、ここで癌は充実性腫瘍および白血病として規定され；自己免疫疾患は乾癬、脱毛症および多発性硬化症として規定され；心臓血管系疾患は狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄として規定され；感染症は単細胞寄生生物により引き起こされる疾患として規定され；腎臓学的疾患は糸球体腎炎として規定され；慢性神経変性疾患はハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ痴呆およびアルツハイマー病として規定され；急性神経変性疾患は脳虚血および神経外傷として規定され；そしてウイルス感染症は巨細胞性感染症、ヘルペス、BおよびC型肝炎、およびHIV疾患として定義される。
【００７８】
また、本発明の主題は、一般式Iの少なくとも1種の化合物を含有する、前述の疾患を治療するための薬剤、ならびに適当な処方物質および賦形剤を含む薬剤を包含する。
本発明による一般式Iの化合物は、なかでも、サイクリン依存的キナーゼ、例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8またはCDK9、ならびにグリコーゲン合成キナーゼ (GSK−3β) のきわめてすぐれたインヒビターである。
出発化合物の製造が記載されていない場合、これらの化合物は既知であるか、あるいは既知の化合物または本明細書に記載する方法に類似する方法に従い製造することができる。また、本明細書に記載するすべての反応は平行反応器中で、または組み合わせた操作手順により実施することができる。
【００７９】
異性体混合物は、普通に使用されている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成に従い、鏡像異性体またはE／Z異性体に分離することができる。
塩の製造は、通常の方法において、式Iの化合物の溶液を必要に応じて溶液の形態の同等の量または過剰量の塩基または酸と混合し、そして沈殿物を分離するか、あるいは通常の方法において仕上げることによって実施される。
【００８０】
本発明による化合物の製造
下記の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は本発明を限定しない。
本発明による一般式Iの化合物は、下記のプロセスの一般的スキームに従い製造することができる。
【００８１】
【化２２】
2004535414.tif 000023
【化２３】
2004535414.tif 000024
【化２４】
2004535414.tif 000025
【実施例】
【００８２】
実施例１．5−ブロモ−N2−(4−ジフルオロメチルチオフェニル)−N4−2−プロピニル−2,4−ピリミジンジアミンの製造 (プロセスダイヤグラム1に従い実施した) (化合物23)
245 mg (1ミリモル) の2−クロロ−4−2−プロピニルアミノピリミジンを2 mlのアセトニトリル中に溶解し、そして4−(ジフルオロメチルチオ)−アニリン塩酸塩の懸濁液［352 mg (2ミリモル) の4−(ジフルオロメチルチオ)−アニリン、1 mlのアセトニトリルおよび0.5 mlのHCl (ジオキサン中の4 M) から製造した］を温室において添加する。次いで、反応混合物をN2雰囲気下に一夜還流させる。冷却後、この混合物を濾過し、残留する固相をH2Oで洗浄し、乾燥する。生成物の328 mg (85％) の収量を期待することができる。
【００８３】
【化２５】
2004535414.tif 000026
【００８４】
実施例２．5−ブロモ−N−(3−(オキシラニルメトキシ)フェニル)−2−(2−プロピニルオキシ)−2−(ピリミジンジアミン) (化合物51) の製造 (プロセスダイヤグラム2に従い実施した)
1.55 g (4.9ミリモル) の化合物20を5.5 mlのエピブロモヒドリン中に溶解し、1.38 gのK2CO3および65 mgの臭化テトラブチルアンモニウムをそれに添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に100 ℃において1時間攪拌する。酢酸エチルを添加した後、生ずる沈殿物を収集し、エタノールから再結晶化させる。生成物の収量は白色粉末として1.15 g (62％) である。
【００８５】
【化２６】
2004535414.tif 000027
【００８６】
実施例2におけるように、物質40を製造する。
【化２７】
2004535414.tif 000028
【００８７】
実施例３．1−(４−((5−ブロモ−4−(2−プロピニルオキシ)−ピリミジン−2−イル)−アミノ)フェノキシ)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−2−プロパノール (化合物41) の製造
0.2 mlのDMPU中の0.5 Mの4−フェニルピペラジン溶液を、19 mg (0.05ミリモル) のN,N’−ジメチルプロピル尿素 (DMPU) 中の物質51の溶液に添加する。反応混合物を80 ℃の温度に18時間保持する。冷却後、3.5 mlの第三級ブチルメチルエーテルを添加し、有機相を1.5 mlのH2Oで5回抽出し、次いで真空蒸発させる。残留物を1.7 g (15μM) のリクロスフェアー (Lichrosphere) Si60上のクロマトグラフィーにかける (勾配：ジクロロメタン／ヘキサン1：1〜DCM、次いでジクロロメタン／メタノール99：1〜93：7) 。17 mg (64％) の生成物収量が達成される。
【００８８】
【化２８】
2004535414.tif 000029
同様に、また、下記の化合物を製造する：
【００８９】
【表１】
2004535414.tif 000030
【００９０】
【表２】
2004535414.tif 000031
【００９１】
下記の化合物を記載する実施例において同様に製造した。
【表３】
2004535414.tif 000032
【００９２】
【表４】
2004535414.tif 000033
【００９３】
【表５】
2004535414.tif 000034
【００９４】
ダイヤグラム1または2に従う記載した合成プロセスにおけるように、下記の化合物を製造した。
すべてのNMRスペクトルは示した溶媒またはDMSO中で測定する。
【表６】
2004535414.tif 000035
【００９５】
【表７】
2004535414.tif 000036
【００９６】
【表８】
2004535414.tif 000037
【００９７】
【表９】
2004535414.tif 000038
【００９８】
【表１０】
2004535414.tif 000039
【００９９】
【表１１】
2004535414.tif 000040
【０１００】
【表１２】
2004535414.tif 000041
【０１０１】
【表１３】
2004535414.tif 000042
【０１０２】
【表１４】
2004535414.tif 000043
【０１０３】
【表１５】
2004535414.tif 000044
【０１０４】
【表１６】
2004535414.tif 000045
【０１０５】
【表１７】
2004535414.tif 000046
【０１０６】
【表１８】
2004535414.tif 000047
【０１０７】
【表１９】
2004535414.tif 000048
【０１０８】
【表２０】
2004535414.tif 000049
【０１０９】
【表２１】
2004535414.tif 000050
【０１１０】
【表２２】
2004535414.tif 000051
【０１１１】
【表２３】
2004535414.tif 000052
【０１１２】
【表２４】
2004535414.tif 000053
【０１１３】
【表２５】
2004535414.tif 000054
【０１１４】
【表２６】
2004535414.tif 000055
【０１１５】
【表２７】
2004535414.tif 000056
【０１１６】
【表２８】
2004535414.tif 000057
【０１１７】
【表２９】
2004535414.tif 000058
【０１１８】
【表３０】
2004535414.tif 000059
【０１１９】
【表３１】
2004535414.tif 000060
【０１２０】
【表３２】
2004535414.tif 000061
【０１２１】
【表３３】
2004535414.tif 000062
【０１２２】
【表３４】
2004535414.tif 000063
【０１２３】
【表３５】
2004535414.tif 000064
【０１２４】
【表３６】
2004535414.tif 000065
【０１２５】
【表３７】
2004535414.tif 000066
【０１２６】
【表３８】
2004535414.tif 000067
【０１２７】
【表３９】
2004535414.tif 000068
【０１２８】
【表４０】
2004535414.tif 000069
【０１２９】
【表４１】
2004535414.tif 000070
【０１３０】
【表４２】
2004535414.tif 000071
【０１３１】
【表４３】
2004535414.tif 000072
【０１３２】
【表４４】
2004535414.tif 000073
【０１３３】
【表４５】
2004535414.tif 000074
【０１３４】
【表４６】
2004535414.tif 000075
【０１３５】
【表４７】
2004535414.tif 000076
【０１３６】
【表４８】
2004535414.tif 000077
【０１３７】
【表４９】
2004535414.tif 000078
【０１３８】
【表５０】
2004535414.tif 000079
【０１３９】
【表５１】
2004535414.tif 000080
【０１４０】
【表５２】
2004535414.tif 000081
【０１４１】
【表５３】
2004535414.tif 000082
【０１４２】
【表５４】
2004535414.tif 000083
【０１４３】
【表５５】
2004535414.tif 000084
【０１４４】
【表５６】
2004535414.tif 000085
【０１４５】
【表５７】
2004535414.tif 000086
*) で識別する化合物No. 159、160、161、163、167、168、170、174、175、191、192、203および204は、実施例No. 292に記載する変法により製造することができる。
【０１４６】
実施例２５８．4−(5−ブロモ−4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニルスルホンアミドの製造
【化２９】
2004535414.tif 000087
202 mg (0.60ミリモル) の実施例No. 122の化合物を1 mlの水および0.2 g (1.2ミリモル) の臭素と混合し、温室において攪拌する。24時間後、0.2 g (1.2ミリモル) の臭素を再び添加し、それを温室においてさらに24時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製する (Flashmaster II、DCM/MeOH 7：3) 。17 mg (0.04ミリモル、7％) の生成物が白色固体状物として得られる。
【０１４７】
【表５８】
2004535414.tif 000088
【０１４８】
【表５９】
2004535414.tif 000089
【０１４９】
実施例6.0に記載する中間体の製造プロセスにおけるように、下記の化合物をまた製造した：
【表６０】
2004535414.tif 000090
【０１５０】
実施例1におけるように、下記の化合物をまた製造した：
【表６１】
2004535414.tif 000091
【０１５１】
【表６２】
2004535414.tif 000092
【０１５２】
【表６３】
2004535414.tif 000093
【０１５３】
【表６４】
2004535414.tif 000094
【０１５４】
下記製造変法に従い、下記の化合物をまた合成した：
【化３０】
2004535414.tif 000095
【０１５５】
30 mg (0.0678ミリモル) の化合物No. 277を1 mlのメタノール／テトラヒドロフラン 1：1中のに溶解する。約10 mgのホウ水素化ナトリウムを添加した後、攪拌を2時間続けた。次いで、冷却しながら、それを約3〜４滴の氷酢酸で急冷し、蒸発により濃縮する。下記において、粗生成物をわずかの水で取り、吸引し、アセトニトリルで再洗浄し、60 ℃において真空乾燥する。21 mg (理論値の70％) の必要な化合物。
【０１５６】
【表６５】
2004535414.tif 000096
【０１５７】
実施例２９０．一般式Ｉのオキシムエーテル−ピリミジン化合物の製造
下記の一般的反応ダイヤグラムに従い、オキシムエーテルの製造を実施する。
【化３１】
2004535414.tif 000097
R8およびR9は一般式Iに示した意味を有する。
【０１５８】
実施例２９０の製造
【化３２】
2004535414.tif 000098
【０１５９】
50 mg (0.12ミリモル) の化合物No. 282、34 mgの塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび150 mgの微粉砕KOHを2 mlのエタノール中で2時間還流させる。次いで、それを氷水上に注ぎ、氷酢酸で酸性にし、ジクロロメタン／イソプロパノール4：1で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をアセトニトリルで懸濁させ、吸引し、60 ℃において乾燥する。収量：28 mg (理論値の54％) の必要な化合物。
質量
ESI：
MH+ 429 (29％)
371 (61％)
289 (91％)
同様に、また下記の化合物を製造した。
【０１６０】
【表６６】
2004535414.tif 000099
【０１６１】
実施例２９４．還元アミン化
【化３３】
2004535414.tif 000100
【０１６２】
50 mg (0.12ミリモル) の化合物No. 282および7.5 mg (0.132ミリモル) のシクロプロピルアミンを2 mlの1,2−ジクロロエタン中に溶解する。9.1 mg (0.144ミリモル) のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、それをさらに12時間攪拌する。次いで、それをジクロロメタン／イソプロパノール4：1で希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール95：5で溶離する。収量：18 mg (理論値の33％) の必要な化合物。
【０１６３】
【表６７】
2004535414.tif 000101
同様に、また、化合物No. 159、160、161、163、167、168、170、174、175、191、192、203および204を製造する。
【０１６４】
実施例２９５および２９６．
また、実施例1におけるように、下記の2つの化合物を製造する：
【０１６５】
【表６８】
2004535414.tif 000102
【０１６６】
一般式Iのスルホンアミドの製造
【化３４】
2004535414.tif 000103
【０１６７】
0.2ミリモルのフッ化スルホン酸を合成装置の反応器の中に導入する。1.0 mlの溶媒、好ましくは2−ブタノールを添加する。0.2 ml (0.2ミリモル) のDMAPを溶媒、例えば、DMSOまたは2−ブタノール中に溶解し、そして2−ブタノール中に溶解した0.2 ml (0.2ミリモル) のアミンをピペットを介して順次に添加する。次いで反応混合物を80 ℃において20時間攪拌する。反応が完結した後、粗生成物をピペットで取出し、反応器を1.0 mlのTHFで再洗浄する。次いで粗生成物の溶液を蒸発により濃縮し、HPLCにより精製する。
下記の化合物を製造した：
【０１６８】
【表６９】
2004535414.tif 000104
【０１６９】
【表７０】
2004535414.tif 000105
【０１７０】
【表７１】
2004535414.tif 000106
【０１７１】
【表７２】
2004535414.tif 000107
【０１７２】
【表７３】
2004535414.tif 000108
【０１７３】
【表７４】
2004535414.tif 000109
【０１７４】
【表７５】
2004535414.tif 000110
【０１７５】
【表７６】
2004535414.tif 000111
【０１７６】
【表７７】
2004535414.tif 000112
【０１７７】
【表７８】
2004535414.tif 000113
【０１７８】
【表７９】
2004535414.tif 000114
【０１７９】
【表８０】
2004535414.tif 000115
【０１８０】
【表８１】
2004535414.tif 000116
【０１８１】
【表８２】
2004535414.tif 000117
【０１８２】
【表８３】
2004535414.tif 000118
【０１８３】
【表８４】
2004535414.tif 000119
【０１８４】
【表８５】
2004535414.tif 000120
【０１８５】
【表８６】
2004535414.tif 000121
【０１８６】
【表８７】
2004535414.tif 000122
【０１８７】
【表８８】
2004535414.tif 000123
【０１８８】
【表８９】
2004535414.tif 000124
【０１８９】
【表９０】
2004535414.tif 000125
【０１９０】
【表９１】
2004535414.tif 000126
【０１９１】
【表９２】
2004535414.tif 000127
【０１９２】
【表９３】
2004535414.tif 000128
【０１９３】
【表９４】
2004535414.tif 000129
【０１９４】
【表９５】
2004535414.tif 000130
【０１９５】
【表９６】
2004535414.tif 000131
【０１９６】
【表９７】
2004535414.tif 000132
【０１９７】
一般式Iのフッ化ピリミジン−スルホニルの製造
スルホン酸アミドの製造におけるように、フッ化ピリミジン−スルホン酸の製造を実施する。
【化３５】
2004535414.tif 000133
【０１９８】
【表９８】
2004535414.tif 000134
【０１９９】
【表９９】
2004535414.tif 000135
【０２００】
【表１００】
2004535414.tif 000136
【０２０１】
同様に、また、前述の実施例におけるように、下記のパラ−化合物を製造した：
【表１０１】
2004535414.tif 000137
【０２０２】
【表１０２】
2004535414.tif 000138
【０２０３】
【表１０３】
2004535414.tif 000139
【０２０４】
【表１０４】
2004535414.tif 000140
【０２０５】
【表１０５】
2004535414.tif 000141
【０２０６】
【表１０６】
2004535414.tif 000142
【０２０７】
【表１０７】
2004535414.tif 000143
【０２０８】
【表１０８】
2004535414.tif 000144
【０２０９】
【表１０９】
2004535414.tif 000145
【０２１０】
【表１１０】
2004535414.tif 000146
【０２１１】
【表１１１】
2004535414.tif 000147
【０２１２】
【表１１２】
2004535414.tif 000148
【０２１３】
【表１１３】
2004535414.tif 000149
【０２１４】
【表１１４】
2004535414.tif 000150
【０２１５】
【表１１５】
2004535414.tif 000151
【０２１６】
本発明による化合物のジアスレオマー化合物の分離
化合物No．274のジアスレオマー化合物の実施例における分離
【化３６】
2004535414.tif 000152
【０２１７】
ジアスレオマー混合物をHPLCにより2つの対応するラセミ体 (AおよびB) に分離した。
2004535414.tif 000153
【０２１８】
【表１１６】
2004535414.tif 000154
【０２１９】
下記において、AおよびBを各場合においてキラルHPLCにより分離した。
2004535414.tif 000155
【０２２０】
本発明の一般式Iの化合物の合成に好適に使用した中間体の製造段階
実施例１．０．N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−N−2−プロピニルアミンの製造
11.1 g (66ミリモル) の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを60 mlのアセトニトリル中に溶解し、10.2 ml (73ミリモル) のトリエチルアミンおよび6.0 ml (86ミリモル) のプロピニルアミンを添加する。反応混合物を温室において一夜攪拌し、次いで水中に注ぐ。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、一緒にした有機相をMgSO2で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留する物質をジイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶化させた後、収量は10.6 g (理論値の87％) の生成物である。
【０２２１】
【化３７】
2004535414.tif 000156
【０２２２】
トリアセトキシホウ水素化物で記載したケト誘導体を還元的アミン化により、後述する4−(ジアミノシクロヘキシル) 誘導体を合成する (Abdel−Magid、Carson、Harris、Maryanoff、Sha、J. Org. Chem. 1996、61：3849) 。ケト誘導体は対応するアルコールのTPAP酸化 (Griffith、Ley、Aldrichimica Acta 1990、23：13) により得られる。
同様に、また、下記の中間体を製造する。
【０２２３】
【表１１７】
2004535414.tif 000157
【０２２４】
【表１１８】
2004535414.tif 000158
【０２２５】
【表１１９】
2004535414.tif 000159
【０２２６】
【表１２０】
2004535414.tif 000160
【０２２７】
【表１２１】
2004535414.tif 000161
【０２２８】
【表１２２】
2004535414.tif 000162
【０２２９】
【表１２３】
2004535414.tif 000163
【０２３０】
実施例２．０．5−ブロモ−2−クロロ−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ) ピリミジンの製造
3.19 g (14ミリモル) の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンを8.06 g (63ミリモル) の4,4,4−トリフルオロブタノールと混合し、0.74 ml (8.4ミリモル) のトリフルオロメタンスルホン酸をそれにゆっくり添加する。反応混合物を温室において一夜攪拌し、次いで水中に注ぐ。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、一緒にした有機相をMgSO2で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物は常に変化する量の2,4−ビスアルコキシピリミジンで汚染されている。したがって、担体媒質としてシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル9：1比) により、残留する物質を精製する。このプロセスにより、1.70 g (38％) の収量が得られ、また1.93 g (34％) の5−ブロモ−2,4−ビス−(4,4,4−トリフルオロブトキシ) ピリミジン (出発化合物) が得られる。
【０２３１】
【化３８】
2004535414.tif 000164
【０２３２】
同様に、また、下記の化合物を製造する：
【表１２４】
2004535414.tif 000165
【０２３３】
前の実施例1および2におけるように、また、下記の化合物を製造する：
【表１２５】
2004535414.tif 000166
【０２３４】
【表１２６】
2004535414.tif 000167
【０２３５】
【表１２７】
2004535414.tif 000168
【０２３６】
【表１２８】
2004535414.tif 000169
【０２３７】
【表１２９】
2004535414.tif 000170
【０２３８】
【表１３０】
2004535414.tif 000171
【０２３９】
【表１３１】
2004535414.tif 000172
【０２４０】
【表１３２】
2004535414.tif 000173
【０２４１】
【表１３３】
2004535414.tif 000174
【０２４２】
【表１３４】
2004535414.tif 000175
【０２４３】
【表１３５】
2004535414.tif 000176
【０２４４】
【表１３６】
2004535414.tif 000177
【０２４５】
【表１３７】
2004535414.tif 000178
【０２４６】
【表１３８】
2004535414.tif 000179
【０２４７】
実施例３．０．アミンの製造
【化３９】
2004535414.tif 000180
【０２４８】
4.5 g (20ミリモル) の2−ブロモブチルアルデヒドジエチルアセチル (Pfaltz−Bauer Company) および5.2 g (80ミリモル) のアジ化ナトリウムを、100 ℃において15 mlのDMF中で5日間攪拌する。次いで、それを冷たい希薄重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、エーテルで3回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する：生収量1.87 g (理論値の50％) 。
936 mgの粗生成物を50 mlのメタノール中に溶解し、炭素担持パラジウム (10％) と混合し、H2雰囲気下に12時間攪拌する。触媒を濾過し、蒸発により濃縮した後、475 mg (理論値の57％) の必要なアミンが残留する。
【０２４９】
【表１３９】
2004535414.tif 000181
実施例４．０．遊離アルデヒドの製造
【化４０】
2004535414.tif 000182
148 mg (0.5ミリモル) の中間体化合物1.18を1 mlの氷酢酸中に溶解する。温室において、0.5 mlの1 N塩酸を添加し、それを12時間攪拌する。仕上げのために、それを氷水上に注ぎ、注意して微粉砕重炭酸ナトリウムで中和する。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、化合物4.0のアルデヒドの粗生成物104 mg (理論値の83％) が得られる。粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程において使用することができる。
【０２５０】
【表１４０】
2004535414.tif 000183
実施例５．０．ケトンの製造
【化４１】
2004535414.tif 000184
【０２５１】
100 mg (0.356ミリモル) の化合物6.0および126 mgのN−メチルモルホリン−N−オキシドを5 mlのジクロロメタン中に溶解し、微粉砕モレキュラーシーブ (4A) とともに10分間攪拌する。次いで、6 mgの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加し、それを温室において4時間攪拌する。蒸発により濃縮した後、それをシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル4：1＞2：1) により精製する。収量：75 mg (理論値の76％) のケトン化合物5.0。
【０２５２】
【表１４１】
2004535414.tif 000185
【０２５３】
実施例６．０．アルコールの製造
【化４２】
2004535414.tif 000186
【０２５４】
265 mg (1ミリモル) の化合物4.2を20 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。氷浴中で冷却しながら、5当量の臭化メチルマグネシウム (エーテル中で3モル溶液) を少しずつ添加する。次いで、それを温室において3攪拌し、次いで冷却しながら水で急冷する。次いで、それを塩化アルミニウム溶液と混合し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル2：1) により、213 mg (理論値の76％) のアルコール化合物6.0が得られる。
【０２５５】
【化４３】
2004535414.tif 000187
ESI：MH+ 282 (100％) 276 (5％)
【０２５６】
同様に、また、下記の中間体生成物を製造する：
【表１４２】
2004535414.tif 000188
【０２５７】
【表１４３】
2004535414.tif 000189
こうして、本発明の主題は一般式Iaの化合物である：
【化４４】
2004535414.tif 000190
【０２５８】
式中Dはハロゲンであり、そしてX、R1、およびR2は一般式Iにおいて示された意味を有する。
式中Dが塩素であり、そしてX、R1、およびR2が一般式Iにおいて示された意味を有する一般式Iaの中間体生成物は特に適当である。
本発明の他の主題は、また、産業的所有権DE 4029650下にある化合物であり、それらの作用は殺真菌剤の範囲内にあり、これらの化合物はCDKインヒビターとして記載されておらず、また癌の治療のためのそれらの使用は記載されていない。
【０２５９】
【表１４４】
2004535414.tif 000191
【０２６０】
【表１４５】
2004535414.tif 000192
【０２６１】
【表１４６】
2004535414.tif 000193
【０２６２】
こうして、本発明は、式中、
R1がハロゲンまたはC1−C3アルキルであり、
Xが酸素または−NHであり、
Aが水素であり、
Bがヒドロキシ、−CO−アルキル−R7、−S−CHF2、−S−(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4、−S−CF3、または−CH(OH)−CH3であるか、あるいは
【０２６３】
AおよびBが、互いに独立して、基
【化４５】
2004535414.tif 000194
【０２６４】
を形成することができ、
R2、R3、R4、R7およびR8が一般式Iにおいて示された意味を有する、
の一般式I化合物ならびにそれらの異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩を含んでなる薬剤に関する。
【０２６５】
また、本発明による化合物は、癌、自己免疫疾患、心臓血管系疾患、化学療法剤誘導脱毛症およびムコシチス (mucositis)、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性の神経変性疾患およびウイルス感染症を治療するために使用することができ、ここで癌は充実性腫瘍および白血病として規定され；自己免疫疾患は乾癬、脱毛症および多発性硬化症として規定され；心臓血管系疾患は狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄として規定され；感染症は単細胞寄生生物により引き起こされる疾患として規定され；腎臓学的疾患は糸球体腎炎として規定され；慢性神経変性疾患はハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ痴呆およびアルツハイマー病として規定され；急性神経変性疾患は脳虚血および神経外傷として規定され；そしてウイルス感染症は巨細胞性感染症、ヘルペス、BおよびC型肝炎、およびHIV疾患として定義される。
【０２６６】
下記の実施例により、化合物の生物学的活性を説明する。これらの実施例は本発明を限定しない。
実験例１．CDK2/CycEキナーゼ活性
組換えCDK2−およびCycE−GST−融合タンパク質 (バキュロウイルス感染細胞 (Sf9) から精製された) は、Dieter Marme博士 (腫瘍生物学のクリニック) (Freiburg) から入手した。キナーゼ基質として使用したヒストンIIISは、シグマ・カンパニー (Sigma Company) から購入した。
【０２６７】
アッセイ緩衝液［50ミリモルのtris/HCl pH 8.0、10ミリモルのMgCl2、0.1ミリモルのオルト−バナジン酸ナトリウム、1.0ミリモルのジチオスレイトール、0.5 μmのアデノシン三リン酸 (ATP) 、10 μg／測定点のヒストンIIIS、0.2μCi／測定点の32P−ガンマATP、0.05％のNP40、12.5％のジメチルスルホキシド］中の種々の濃度の被験物質 (0μm、ならびに0.01〜100 μmの範囲内) の存在下に、CDK2/CycE (50 ng／測定点) を22 ℃において15分間インキュベートした。EDTA溶液 (250ミリモル、pH 8.0、14μl／測定点) の添加により、反応を停止させた。
【０２６８】
各反応バッチから、10μlをP30フィルターストリップ (Wallac Company) に適用し、フィルターストリップを0.5％のリン酸中で各回10分間3回洗浄することによって、非組込み32P−ATPを除去した。フィルターストリップを70 ℃において1時間乾燥した後、フィルターストリップをシンチレーションストリップ (MeltiLexTM A、Wallac Company) でカバーし、90 ℃において1時間ベーキングした。ガンマ線測定装置 (Wallac) 中でシンチレーションを測定することによって、組込まれた32P (基質のリン酸化) の量を決定した。
【０２６９】
実験例２．増殖アッセイ
培養したヒト腫瘍細胞 (に示すように) を、96孔のマルチタイタープレートにおいて200μlの対応する増殖培地中で5000細胞／測定点の密度に平坦化した。24時間後、1つのプレート (ゼロ点プレート) の細胞はクリスタルバイオレットで着色された (下文参照) が、他のプレートの培地を新鮮な培地 (200μl) で置換し、これに被験物質を種々の濃度で添加した (0μm、ならびに0.01〜30μmの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった)。細胞を被験物質の存在下に4日間インキュベートした。
【０２７０】
クリスタルバイオレットで細胞を着色することによって、細胞増殖を決定した：室温において20 μl／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温において乾燥した。100μl／測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液 (酢酸の添加によりpHを3に設定した) の添加により、細胞を着色した。着色した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温において乾燥した。100μl／測定点の10％酢酸溶液の添加により、色素を溶解した。595 nmの波長における測光により、吸光を測定した。ゼロ点 (＝0％) の吸光値および未処理 (0μm) 細胞 (＝100％) の吸光に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化 (％) を計算した。
【０２７１】
実験例1および2の結果を下記表に記載する。
【表１４７】
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【０２７２】
【表１４８】
2004535414.tif 000196
【０２７３】
【表１４９】
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【０２７４】
既知化合物に比較して本発明による化合物の優越性の証拠
既知化合物に比較して本発明による化合物の優越性を証明するために、本発明による化合物を酵素試験において既知参照化合物および構造的に類似する既知化合物と比較した。結果を下記表に記載する。
【０２７５】
【表１５０】
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【０２７６】
【表１５１】
2004535414.tif 000199
【０２７７】
表の結果から理解できるように、酵素試験および細胞試験の両方において、本発明による化合物は、酵素およびMCF−7細胞において、この分野において知られている化合物よりも有意に高い活性を有する。こうして、本発明による化合物は既知化合物よりもすぐれる。
【図面の簡単な説明】
【０２７８】
（原文記載なし）
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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