(57)【要約】本願発明は、改良された骨結合の特性を有する骨形成性インプラント、チタン金属またはチタンをベースとした合金で作製され骨においての移植に適した該インプラント、およびヒドロキシル化された状態にある粗面化された表面が、少なくとも部分的に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含む化合物、またはそのような化合物の混合物によって被覆されている前記インプラント、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チタン金属またはチタンをベースとした合金で作製された骨形成性インプラントであって、少なくとも一部に粗面化された表面を有し、ヒドロキシル化された状態の該表面が、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基、および／または水酸基を、各々独立に少なくとも２個の基として分子中に含む化合物、または該化合物の混合物に、少なくとも部分的に被覆されていることにより特徴づけられる、前記骨形成性インプラント。
【請求項２】
前記インプラントが、場合によってはさらにニオブ、タンタルまたは組織適合性の金属添加物を含んでいてもよい、チタン／ジルコニウム合金からなることにより特徴づけられる、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記インプラントがマクロな粗面を有し、ミクロな粗面がマクロな粗面に重なり合っており、ここで該ミクロな粗面は表面の化学的なエッチングおよび／または電解処理の手段により作製され、好ましくは無機酸又は無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸またはそれらの酸の混合物を用いてのエッチング、あるいは重量比が約１：１：５の塩酸、過酸化水素および水を用いての表面の処理によるものであることにより特徴づけられる、請求項１または２のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項４】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）１−３ＮＨ］１−４（ＣＨ２）１−３ＮＨ２の化合物で好ましくはＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および関連するまたはホモローグの化合物；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび関連するもしくはホモローグの化合物、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項５】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
１〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸で好ましくはグリコール酸、ベータ−ヒドロキシプロピオン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、６−ヒドロキシカプロン酸；既知のアミノ酸で好ましくはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン、ガンマ−アミノ酪酸および／またはアミノサリチル酸、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、好ましくは２〜１０のアミノ酸、好ましくは３、５または７個のアミノ酸、によって構成される低分子量のポリアミノ酸の群、好ましくはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｓｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記ポリアミノ酸が、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、またはＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、またはＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、またはＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａのシークエンスを有することにより特徴づけられる、請求項６に記載のインプラント。
【請求項８】
前記ポリアミノ酸が、植物または動物性のゼラチンの生成の結果物のような低分子量のタンパク質のフラクションを表すことにより特徴づけられる、請求項６に記載のインプラント。
【請求項９】
前記ポリアミノ酸が、環状ポリアミノ酸で好ましくはシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−フェニルアラニン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−バリン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ［Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ（−εＡｈｘ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２−）］であり、好ましくは該環状ポリアミノ酸がアンカー基（ａｎｃｈｏｒ　ｇｒｏｕｐ）を有する直鎖ポリペプチド基に接続しており、または該環状ポリアミノ酸が好ましくはイプシロン−アミノヘキサン酸または好ましくは２量体または３量体であるこの酸のポリマーを用いた反応により、もしくは３−メルカプト酪酸を用いた反応によって、スペーサーに連結しており、または末端基として式（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）の基を有することにより特徴づけられる、請求項６または７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記ポリアミノ酸が、少なくとも約３．５ｎｍのインプラントの表面と反応性の末端基との間の最小距離を有することにより特徴づけられる、請求項６〜９のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１１】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
１〜１２の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸で好ましくは式Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（式中、Ｒは、［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１？４］−である）であり、好ましくはＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；ホスホノ基を有する化合物で好ましくは式Ｒ１−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１−４］−である）であり、好ましくはＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、２０００を超えない、好ましくは６０〜１５００の範囲内にあり、好ましくは２００〜１１００の範囲内にある分子量を有することにより特徴づけられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１３】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、一般式（Ｉ）：
（Ａ）ｐ（ＣｎＨ２ｎ＋２−ｐ−ｒ）（Ｂ）ｒ　　　　　　（Ｉ）、
（式中、同一分子中の独立の置換基Ａは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；
同一分子中の独立の置換基Ｂは、各々独立に、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ−／ＮＨ２）、アミド（−Ｃ［Ｏ］ＮＨ−）、ヒドロキシメチレン（−ＣＨ２ＯＨ）および／またはヒドロスルヒド（−ＳＨ−）であり；好ましくは、ヒドロキシル、アミノおよび／またはアミドであり、
ｎは、１〜１２の整数であり、好ましくは、１〜８であり、好ましくは、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、２、または３であり、
［ｐ＋ｒ］の合計は、２〜６の整数であり、好ましくは、２、３または４であり；
２ｎ＋２−ｐ−ｒは、少なくとも１であり、好ましくは少なくとも２である）
の化合物であることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１４】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、一般式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）：
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）　　（ＩＩ）
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）　　（ＩＩａ）
（式中、同一分子中の独立の置換基Ｄは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＧの意味する置換基であり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；好ましくは、カルボキシルまたはホスホノであり；
同一分子中の独立の置換基Ｇは、各々独立に、水素原子、アミノ（−ＮＨ２）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、ヒドロキシメチレン（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロスルヒド（−ＳＨ−）またはＤの意味する置換基であり；好ましくは、水素原子、アミノ、アミド、ヒドロキシメチレン、ヒドロスルヒドであり；好ましくは、水素原子、アミノまたはアミドであり；
ＬおよびＱは、各々独立に、直接結合、または置換基Ｄおよび／もしくはＧを連結するための連結基であり、好ましくは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで式中のｎは、１〜８の整数であり、好ましくは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｍは、０または１〜８の整数であり、好ましくは０、１、２、３、４または５であり、好ましくは、０または１であり、好ましくは０である）
の化合物であることにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記表面が、単分子層による金属表面の最大被覆に対して、前記化合物により５％〜７０％を被覆されており、好ましくは１０％〜５０％であり、特に約２０％であることにより特徴づけられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記インプラントの少なくとも被覆された表面が、該インプラントの表面に対して不活性である気体、好ましくは窒素、酸素または希ガス、および／または少なくとも部分的に、場合によっては添加物を含む純水が充填されている、気体および液体に密閉性の包装材料（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）に封入されていることにより特徴づけられる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
前記包装材料中の純水が、分子中に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を有する化合物、またはこれらの化合物の混合物、好ましくは前記インプラントの表面を被覆している化合物または化合物の混合物と同じ化合物または混合物を含むことにより特徴づけられる、請求項１６に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記純水が、分子中に少なくとも２個の基を有する前記化合物、または前記化合物の混合物を０．０１μｍｏｌ／ｌ〜１００μｍｏｌ／ｌの範囲内の濃度、好ましくは０．１μｍｏｌ／ｌ〜１０μｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは約１μｍｏｌ／ｌの濃度で含むことにより特徴づけられる、請求項１７に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記純水が、適切なアニオンとともに１価のアルカリ金属カチオンの形態の無機塩、好ましくはＮａ＋またはＫ＋、またはＮａ＋およびＫ＋の混合物を、および／または水溶性の無機塩の形態の２価のカチオン、好ましくは塩化物、塩素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および／またはホスホン酸塩の形態のＭｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２および／またはＭｎ＋２を含むことにより特徴づけられる、請求項１６に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記純水が、各々の場合において前記カチオンおよびアニオンの総量で、５０ｍＥｑ／ｌ〜２５０ｍＥｑ／ｌの範囲で、好ましくは１００ｍＥｑ／ｌ〜２００ｍＥｑ／ｌ、好ましくは約１５０ｍＥｑ／ｌの量で、無機塩を含むことにより特徴づけられる、請求項１６または１９のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２１】
インプラントの表面を、ショットピーン、サンドブラストおよび／またはプラズマ技術の使用により粗面化する（ｒｏｕｇｈｅｎｅｄ）ことによる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のインプラントを製造するための方法であって、
（ｉ）　機械的にまたはプラズマ技術により粗面化された表面が、ヒドロキシル化された表面が形成されるまで、電解的（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ）または化学的エッチングの工程、好ましくは無機酸または無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、またはこれらの酸の混合物、または重量比が約１：１：５である塩化水素、過酸化水素および水、により処理されること、および、
（ｉｉ）　少なくとも、１個の第１級および／または第２級アミノ基および／または１個のカルボキシル基および／または１個のアミド基および／またはホスホノ基を含む化合物により、表面が、分子層による金属表面の最大被覆に対して５％〜７０％被覆されていること、
により特徴づけられる、前記方法。
【請求項２２】
分子中に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を有する化合物、またはこれらの化合物の混合物が、適切な酸性または塩基性の水溶液として湿式でまたは純粋な化合物をスプレーすることにより、表面に塗布され、その後必要に応じて約８０℃〜１２０℃の温度で、適切な気圧下で、加熱されることにより特徴づけられる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物がヒドロキシル化された金属表面と、少なくとも１０μｍｏｌ／ｌの濃度の水溶液中で接触することにより特徴づけられる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法で製造されたインプラント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、骨結合（ｏｓｔｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）の特性がかなり改善された、骨への挿入に使用される表面が修飾された骨形成性インプラント、およびその製造方法に関する。
【０００２】
骨への挿入に使用されるインプラントは、例えば、腰または膝の関節の人工補綴物（ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）または義歯を固定するために顎にねじでとりつけるピンなどとして、それ自体が知られている。そのようなインプラントは、好ましくはチタン、またはチタンをベースとした合金、例えば、チタン／ジルコニウム合金などで構成され、後者は、ニオブ、タンタルまたはその他の組織適合性の金属添加物を付加的に含むことも可能である。そのようなインプラントの中心的な特性は、骨への固着の強度、および結合が達成されるまでの期間である。従って、骨結合は、インプラント表面と骨組織の摩擦によって生じる、堅く耐久性のある接合を意味する。
【０００３】
骨へのインプラントの固定の堅さは、機械的な測定、すなわち延伸、圧縮、剪断または回転といった、外力を測定することにより、確認することができる。このような力は、骨に固定されたインプラントをその固着から抜き取り、またはネジをはずして取り去るために必要であるが、インプラントの表面とその上に接合した骨質の間の接着に亀裂をもたらす。そのような測定方法はそれ自体知られており、例えばＢｒｕｎｓｌｋｉのＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　第１０巻、１９９２年、第１５３〜２０１頁に記載されている。測定は、滑らかな表面構造を有するチタンインプラントは、骨において軽微な固着を示したのみである一方で、粗面化された表面を有するインプラントは、強度に関連して、著しく改善された骨−インプラント接合もたらすことを示した。
【０００４】
そのため、ＥＰ０３８８５７６は、インプラントの表面に、第１の工程でサンドブラスト（ｓａｎｄｂｌａｓｔ）によってマクロな粗面（ｍａｃｒｏ−ｒｏｕｇｈｅｎｅｓｓ）化を施し、第２の工程で酸浴中での処理により、その上にミクロな粗面（ｍｉｃｒｏ−ｒｏｕｇｈｅｎｅｓｓ）を加えることを提案している。従って、該インプラントは、サンドブラストによる粗面化、およびその後のエッチング試薬、例えば、フッ化水素酸、または塩酸／硫酸の混合物により処理されうる。該方法により定義した粗面化が施された表面は、溶媒および水により洗浄され、殺菌処理される。
【０００５】
チタンおよびチタンベースの合金の表面の化学的状態は複雑である。チタン金属の表面は、空気および水中で自然発生的に酸化され、その後、該表面上で水との反応が起こる、すなわち、最も外側の酸化物の原子層においては、水酸基の形成を伴っていると考えられている。水酸基を含む該表面上は、本願明細書においては、「ヒドロキシル化された」表面と表現されている。Ｈ．Ｐ．Ｂｏｅｈｍ著、「Ａｃｉｄｉｃ　ａｎｄ　Ｂａｓｉｃ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ　Ｍｅｔａｌ　Ｏｘｉｄｅ　Ｓｕｒｆａｃｅｓ」（Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　Ｆａｒａｄａｙ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、第５２巻、１９７１年、第２６４〜２７５頁）を参照されたい。
【０００６】
今回、金属の異物は骨組織と摩擦的な結合を形成する、すなわち骨結合を受けるために、表面が酸化されたチタン金属または酸化されたチタンベースの合金は生物的に活性な特性を有することを発見した。
【０００７】
このヒドロキシル化された表面が、各々独立に、第１級アミノ基（−ＮＨ２）、第２級アミノ基（−ＮＨ−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、ホスホノ基（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物によって被覆されているとき、またはヒドロキシル化された表面が、少なくとも部分的に上記の化合物または上記化合物の混合物により被覆されているとき、驚くべきことに、当該ヒドロキシル化され、生物的に活性な表面は、本願発明にしたがって処理されず、空気中で通常どおりに乾燥された同様の表面と比べて、より長期にわたってその活性を保持すること、および骨質と結合し、著しくより迅速に強い接合を与えることが明らかになった。この方法により、改善された骨結合特性、特に促進された固定化反応もまた伴う骨形成性インプラントが得られる。および、本願発明に従って処理された、ヒドロキシル化されたインプラントの表面の生物活性は、該インプラントが挿入されるまで本質的には変化せず維持される。
【０００８】
本願発明は、請求項により定義される。特に本願発明は、改善された骨結合特性または改善された骨結合を伴う、表面が修飾された骨形成性インプラントに関するものであり、該インプラントはチタン金属またはチタンベースの合金からなり、少なくとも部分的に粗面化された表面を有し、ヒドロキシル化された状態にある該表面が、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物、またはそのような化合物の混合物よって、少なくとも部分的に被覆されていること、によって特徴づけられる。
【０００９】
該化合物は、好ましくは２０００を超えない分子量を有する。
該表面は、好ましくは、気体または液体密閉性の包装材料（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）内に、インプラント表面に不活性な雰囲気中で、すなわち、該インプラントの表面の生物活性を損なうことができる化合物が包装材料内に存在しない状況で、封入されて保存される。
【００１０】
包装材料の内側は、好ましくは、例えば、酸素、窒素、希ガスまたはそれらのガスの混合物などが充填される。しかし、包装材料の内側は、場合によっては添加物を含んでいてもよい純水が、少なくとも部分的には注入されていてもよく、この場合、存在する水の量は、少なくとも、粗面化されたインプラントの表面を濡らすことが確実な程度である。包装材料の内側の残りの空間は、例えば、酸素、窒素、希ガスまたはそれらのガスの混合物などの、該インプラントの表面に対して不活性なガスが充填される。
【００１１】
包装材料の内側に存在する純水は、好ましくは、１または複数の添加剤として、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる少なくとも１個の化合物、またはそのような化合物の混合物、すなわち、本願発明に従っての処理および少なくとも部分的にインプラントの表面を被覆することに用いることができる少なくとも１個の化合物を含む。
【００１２】
本願発明は、また、本願発明にかかるインプラントの製造方法および本願発明に従って製造されるインプラントにも関する。
本願発明にかかるインプラントは、好ましくはチタンをベースとした合金、好ましくはチタン／ジルコニウム合金からなり、当該合金は、加えて、ニオブ、タンタルまたはその他の組織適合性の金属性の添加物を含むことができる。これらのインプラントは、好ましくは腰または膝の関節の人工補綴物または義歯を固定するために顎にねじでとりつけるピンとして用いられる。このようなタイプのインプラント、その特性および製造に用いられる金属材料は、広く知られており、例えばＪ．Ｂｌａｃｋ、Ｇ．Ｈａｎｓｔｉｎｇｓ著、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、第１３５〜２００頁（Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌにより出版、ロンドン、１９９８年）に記載されている。
【００１３】
骨においてのインプラントの適切な固定が、かなりの部分においてインプラントの表面の特性、特に粗度に依存することが、研究により示されている。本願発明によれば、本願発明に従って処理された表面の生物活性は、表面の粗度の本質的な物理的効果を相乗的に補完し、骨結合において著しい改善をもたらす。本願発明の歯のインプラントは、好ましくは、例えば表面上のネジ山またはくぼみなどの、マクロな粗面（ｍａｃｒｏ−ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ）を有し、該マクロな粗面は、例えば機械的な処理および構成、ショットピーンまたはサンドブラストにより得ることができる。加えて、該粗面化された表面は、好ましくは重なり合ったミクロな粗面（ｍｉｃｒｏ−ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ）を有し、該ミクロな粗面は、好ましくは表面の化学的エッチングまたは電気化学的な（電解質の：ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ）処理またはこれらの方法の組み合わせによって形成される。これにより、表面はヒドロキシル化され、同時に親水性にもなる。該ヒドロキシル化された表面は、本願発明に従って、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物、またはそのような化合物の混合物を用いて処理される。
【００１４】
ヒドロキシル化された表面は、例えば望ましい粗面または構成の表面を準備すること、特に、最初にショットピーン、サンドブラストおよび／またはプラズマ技術の使用により、その後に機械的に粗面化された表面を、ヒドロキシル化および親水性化された表面が形成されるまで、電解的または化学的方法により処理することにより、形成できる。該インプラントは、好ましくは無機酸または無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸またはそれらの酸の混合物を用いてエッチングされる。あるいは約１：１：５の重量比の塩酸、過酸化水素および水を用いて、表面は活性化される。
【００１５】
製造方法は好ましくは以下の通りである。
インプラントはショットピーンされ、続いて希フッ化水素酸により室温でエッチングされ、蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される；または、
インプラントは、例えば０．１−０．２５ｍｍまたは０．２５−０．５ｍｍの平均粒子径を有するアルミナ粒子を用いてサンドブラストされ、続いて塩酸／硫酸混合物により昇温下で処理され、蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される；または、
インプラントは、例えば既に定義した粒子の混合物の粗い粒子を用いてサンドブラストされ、続いて塩酸／硝酸混合物により昇温下で処理され、蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される；または、
インプラントは、約１：１：５の重量比の塩化水素、過酸化水素および水の混合物で処理され、蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される；または、
インプラントは、プラズマ技術を用いることにより粗面化され、続いて約１：１：５の重量比の塩化水素、過酸化水素および水の混合物中でヒドロキシル化され、蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される；または、
必要に応じて表面があらかじめ機械的に粗面化されたインプラントは、電解的方法により処理され、続いて蒸留されてＣＯ２が除去された純水で洗浄される。
【００１６】
全ての場合において、該インプラントとそのヒドロキシル化された表面は、本願発明に従って直接的に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物、またはそのような化合物の混合物を用いて処理される。特に、該インプラントおよびそのヒドロキシル化された表面は、アルコール、アセトンまたは他の有機溶媒または消毒薬で処理されず、またはヒドロキシル化され親水性の表面に対して不活性でなく例えば親水的な表面の特性を低下または破壊する、例えば炭化水素などの、ガス状物質または空気にさらされない。該製造方法で使用される「純水」は、二酸化炭素および炭化水素の蒸気をともに含まず、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、およびアセトンまたは関連するケトンも含まない。しかし、当該純水は以下に記載する特定の添加物を含んでもよい。
【００１７】
洗浄に用いられる「純水」は、好ましくは数回蒸留されるかまたは逆浸透で調製され、好ましくは不活性な雰囲気下、すなわち、例えば減圧下、窒素または希ガス雰囲気下で調製された水である。特に、当該純水は少なくとも２ｍｏｈｍｃｍの電気抵抗（電気抵抗＞２ｍｏｈｍｃｍ）を有し、有機体炭素の総含有量（総有機体炭素：ｔｏｔａｌ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｃａｒｂｏｎ、ＴＯＣ）は１０ｐｐｂを超えない（≦１０ｐｐｂ）。
【００１８】
洗浄工程の後に、得られたインプラントは、好ましくは、場合によっては添加物を含んでいてもよい純水中に保存される。得られたインプラントは、好ましくは、例えば窒素、酸素または、例えばアルゴンのような希ガスといったインプラントの表面に対して不活性な気体が充填された、密閉された包装材料中に、および／または場合によっては添加物を含んでいてもよい純水中に、本願発明による更なる工程まで保存される。包装材料は、好ましくは気体および液体に対して実質的に不浸透性である。
【００１９】
ヒドロキシル化された表面を有するインプラント、またはインプラントのヒドロキシル化された表面は、本願発明に従ってヒドロキシル化された状態で、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物、またはそのような化合物の混合物を用いて処理され、少なくとも部分的にこれらの化合物またはこれらの化合物の混合物によって被覆されている。さらに、これらの化合物は、１またはそれ以上のヒドロスルヒド基（−ＳＨ）もまた含んでいてもよい。これらの化合物は、意図する医薬品としての目的について医薬品として承認されていなければならない。
【００２０】
ヒドロキシル化されたインプラントの表面の処理に好ましい化合物は、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基および／またはホスホノ基である少なくとも２個の基を分子内に含んでいる。より好ましい化合物は、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基および／またはアミド基である少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物である。特に好ましい化合部は、各々異なる少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物である。ホスホニウム化合物、アミノ酸およびポリアミノ酸、特にアミノ酸またはポリアミノ酸が好ましい。これらの化合物の分子量は、既に述べたとおり、好ましくは２０００までの範囲内、好ましくは６０〜１５００の範囲内、好ましくは２００〜１１００の範囲内である。
【００２１】
少なくとも１個の第１級および／または第２級アミノ基を有する化合物は、例えばエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のような式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）１−３ＮＨ］１−４（ＣＨ２）１−３ＮＨ２の化合物、および関連するまたはホモローグの化合物である。
【００２２】
少なくとも１個のカルボキシル基および少なくとも１個の水酸基を有する化合物は、例えばグリコール酸、ベータ−ヒドロキシプロピオン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガンマ−ヒドロキシ酪酸または６−ヒドロキシカプロン酸などの１〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸である。
【００２３】
少なくとも１個のカルボキシル基および少なくとも１個のアミノ基を有する化合物は、それ自体知られているアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、リシン、ヒスチジン、およびその他のそれ自体知られているアミノ酸である。さらなる例としては、ガンマ−アミノ酪酸またはアミノサリチル酸が挙げられる。
【００２４】
少なくとも１個のアミド基を有する化合物は、例えば低分子量のポリアミノ酸（ポリペプチド）、好ましくは、例えば２〜１０のアミノ酸、好ましくは３、５または７のアミノ酸からなる低分子量のポリアミノ酸である。そのようなポリアミノ酸は非常に多数知られており、例えばＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａなどが挙げられる。好ましいポリアミノ酸は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、またはＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、またはＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、またはＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａのシークエンスを有している。適切なポリアミノ酸は、植物または動物のゼラチンの生産の結果物のような低分子量のタンパク質のフラクションと同様である。特に適切なポリペプチドは、インプラント表面と反応性を有する末端基の間の最小距離が少なくとも約３．５ｎｍ（ナノメートル）であるものである。
【００２５】
同様に適切なものは、例えばシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−フェニルアラニン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−バリン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ［Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ（−εＡｈｘ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２−）］であり、好ましくは該環状ポリアミノ酸がアンカー基を有する直鎖ポリペプチド基に接続している、環状の形態のポリアミノ酸である。ポリアミノ酸は、例えばイプシロン−アミノヘキサン酸または例えば２量体または３量体の当該酸のポリマーとの反応により、または３−メルカプト酪酸、エチレングリコールユニットまたはジエチレングリコールユニットとの反応により、他のスペーサーに連結していてもよい。式（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）の基および類似の基は、末端基として適切である。
【００２６】
同様に適切なものは、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（式中、Ｒは［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１−４］−である）のヒドロキサム酸である。本願発明の意味する範囲において、ヒドロキサム酸は、アミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）を有する化合物の中に含まれる。ホスホノ基を有する化合物は、例えば式Ｒ１−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１−４］−である）の化合物である。そのような化合物の例は、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００２７】
上述した、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物は、好ましくは２０００を超えない分子量を有し、好ましくは６０〜１５００の範囲内であり、好ましくは２００〜１１００の範囲内である。
【００２８】
上述の化合物のうち多くは、一般式（Ｉ）：
（Ａ）ｐ（ＣｎＨ２ｎ＋２−ｐ−ｒ）（Ｂ）ｒ　　　　　　（Ｉ）、
（式中、同一分子中の独立の置換基Ａは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；
同一分子中の独立の置換基Ｂは、各々独立に、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ−／ＮＨ２）、アミド（−Ｃ［Ｏ］ＮＨ−）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）および／またはヒドロスルヒド（−ＳＨ）であり；好ましくは、ヒドロキシル、アミノおよび／またはアミドであり、
ｎは、１〜１２の整数であり、好ましくは、１〜８であり、好ましくは、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、２、または３であり、
［ｐ＋ｒ］の合計は、２〜６の整数であり、好ましくは、２、３または４であり；
２ｎ＋２−ｐ−ｒは、少なくとも１であり、好ましくは少なくとも２である）　の化合物として表すことができる。基（ＣｎＨ２ｎ＋２−ｐ−ｒ）は、好ましくは直鎖またはイソプロピルである。
【００２９】
同様に適切なものは、一般式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）：
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）　　（ＩＩ）、
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）　　（ＩＩａ）、
（式中、同一分子中の独立の置換基Ｄは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＧの意味する置換基であり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；好ましくは、カルボキシルまたはホスホノであり；
同一分子中の独立の置換基Ｇは、各々独立に、水素原子、アミノ（−ＮＨ２）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロスルヒド（−ＳＨ）またはＤの意味する置換基であり；好ましくは、水素原子、アミノ、アミド、ヒドロキシメチル、ヒドロスルヒドであり；好ましくは、水素原子、アミノまたはアミドであり；
ＬおよびＱは、各々独立に、直接結合、または置換基Ｄおよび／もしくはＧを連結するための連結基であり、好ましくは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで式中のｎは、１〜８の整数であり、好ましくは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｍは、０または１〜８の整数であり、好ましくは０、１、２、３、４または５であり、好ましくは、０または１であり、好ましくは０である）
Ｇが水素原子またはヒドロキシメチレンのとき、好ましくはＬおよびＱは、直接結合である。ＤおよびＧが他の意味を持つとき、好ましくはＬおよびＱは−（ＣｎＨ２ｎ）−である。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物の例は前述の項で既に述べている。
好ましいのは、アミノ酸およびポリアミノ酸であり、特にＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐのシークエンスを有するポリアミノ酸、例えばＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐそれ自体、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＳｅｒまたはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐである。
【００３１】
金属表面の同定および分析の方法はそれ自体知られている。これらの方法は被覆密度の測定、確認および観察にも用いることができる。そのような分析方法もそれ自体知られており、例えば赤外分光法、レーザー脱離質量分析（ＬＤＭＳ）、Ｘ線励起光電子分光法（ＸＰＳ）、マトリックス支援レーザーイオン化質量分析法（ＭＡＬＤＩ）、飛行時間二次イオン質量分析法（ＴＯＦＳＩＭＳ）、電子およびイオンミクロ分析、光導波路光モード分光法（ｏｐｔｉｃａｌ　ｗａｖｅｇｕｉｄｅ　ｌｉｇｈｔ　ｍｏｄｅ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ＯＷＬＳ）、Ｘ線光電子回折（ＸＰＤ）の使用などが挙げられる。これは、例えば金属表面上で利用可能なチタン原子または水酸基の測定に使用できる。金属表面上で利用可能な金属原子または水酸基は、通常、単分子層（「単層」）による表面の最大被覆密度を与える。それ自体知られている既に述べた分析方法は、金属表面の化学組成、その前処理および化学吸着した化合物に依存する、単分子膜の濃度および厚さを測定するために用いられる。従って、例えば、酸化チタンは、酸または塩基との反応で、表面のｎｍ２ごとに約４〜５の反応性の基を有する。このことは酸化チタンの表面は、表面のｎｍ２ごとにアミノ酸またはポリアミノ酸の約４分子により被覆されうることを意味している。本願発明に従えば、上述した化合物の単分子層を用いての金属表面の最大被覆に対して、単に５％〜７０％の被覆が存在することが好ましい。本願発明に従えば、上述した化合物の単分子層を用いての金属表面の最大被覆に対して、１０％〜５０％の被覆、特に約２０％であることが特に好ましい。その意味では、金属表面は、「遊離の」水酸基を保持し続けることで、少なくとも部分的にヒドロキシル化された状態を保持し続け、２つの効果の組み合わせは、インプラントに非常に優れた骨結合の特性を与える。
【００３２】
各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を分子内に含んでいる化合物、またはそのような化合物の混合物は、適した方法、例えば水溶液から、または有機溶媒から、または純粋な化合物または純粋な化合物の混合物を噴霧する方法によって、インプラントのヒドロキシル化された表面上に塗布される。該化合物はこのようにしてヒドロキシル化された表面に吸収または結合される。この関連において「結合した」（ｂｏｕｎｄ）とは、化合物が、直接的に水で洗い流すことによっては除去されないことを意味する。該化合物においては、ヒドロキシル化された金属表面に水または有機溶媒の溶液中で非常に低い濃度、化合物によるが、０．０１μｍｏｌ／ｌ（マイクロモルパーリットル）またはそれ以上のオーダーで、例えば０．０１μｍｏｌ／ｌ〜約１００μｍｏｌ／ｌ、好ましくは０．１μｍｏｌ／ｌ〜約１０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは約１μｍｏｌ／ｌで、所望の被覆を形成するために、接触させることで十分である。しかし、これらの濃度の限定は重要ではない。前記化合物によって達成されている、表面の被覆密度は、特に液体担体中の化合物の濃度、接触時間および接触温度、および酸の値（ｐＨ値）を用いて決定される。
【００３３】
この意味では、本願発明はまた、インプラントの表面をショットピーン、サンドブラスト、および／またはプラズマ技術を用いて粗面化することにより本願発明に係るインプラントを製造する方法で、
（ｉ）　機械的にまたはプラズマ技術により粗面化された表面が、ヒドロキシル化された表面が形成されるまでに、電解質または化学的エッチングの工程、好ましくは無機酸または無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、またはこれらの酸の混合物、または重量比が約１：１：５である塩化水素、過酸化水素および水、により処理されること、および、
（ｉｉ）　上述の、少なくとも２個の基を含む化合物、または当該化合物の混合物により、表面が少なくとも部分的に被覆されていること、
により特徴づけられる、前記方法に関連する。
【００３４】
上記化合物、または上記化合物の混合物によるヒドロキシル化された金属表面の被覆は、化学吸着または化学結合によって説明することができる。このことは、例えば式：
≡ＴｉＯＨ　＋　−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ　→　≡ＴｉＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−　＋　Ｈ２Ｏ
（式中、≡Ｔｉ−は金属表面の金属イオンをである。）
に従う、加えた化合物の反応性基が金属表面に存在する水酸基との縮合反応を起こすことを意味する。両性の性質は、表面を取り巻く電解質の酸性度に依存する当該表面に由来し、電解質中の酸とヒドロキシルの酸化物表面上の塩基性反応を伴う、または電解質中のアニオンとヒドロキシルの酸性反応を伴う相互作用が存在する。該表面反応は、共有結合の形成、静電的効果および／または水素結合の形成によって説明される。しかし、本願発明はこのような説明に縛られるものではない。明白な事実は、明細書中に記載した表面処理が、ヒドロキシル化された表面の生物活性を保持し、改善することである。
【００３５】
分子中に少なくとも２個の基を含む上述の化合物、またはこれらの化合物の混合物を金属表面に結合させるために、好ましくは該表面を、当該化合物を水または有機溶媒の溶液で、好ましくは水溶液による湿式で、または純粋な化合物をスプレーすることにより、該化合物が塗布される。必要に応じた圧力下で、必要に応じて約７０℃〜１２０℃の温度での加熱がなされる。表面への該化合物の結合は、ＵＶ照射によっても同様に促進される。さらなる方法は、該化合物の性質に依存するが、酸性または塩基性の水溶液から表面に該化合物を塗布することより成る。この場合、当該溶液は、好ましくは２と４の間または８と１１の間の酸性度（ｐＨ値）を有する。該インプラントは、続いて必要に応じた圧力下で、必要に応じて約７０℃〜１２０℃の温度で加熱され、またはＵＶ照射で処理されうる。
【００３６】
本願発明に係るインプラント、少なくとも本願発明によるその表面の被覆は、好ましくは気体および液体密閉性の包装材料に封入され、包装材料の内側にはインプラント表面の生物活性を損なうことができる化合物は存在しない、すなわち、インプラント表面に不活性であるのが好ましい。この気体および液体気密性の包装材料は、好ましくは、ガラス、金属、合成ポリマーまたはその他の気体および液体密閉性の材料またはその組み合わせでできた密封したアンプルである。該金属は、好ましくは薄い金属のシートの形状であり、ポリマー材料と金属製のシートを組み合わせることができ、ガラスもまた、それ自体知られた方法で適した包装を形成するために、各々と組み合わせることができる。
【００３７】
包装材量の内側は不活性な雰囲気であり、不活性ガスおよび／または少なくとも部分的に、場合によっては添加物を含んでいてもよい純水が充填されているのが好ましい。本願発明に従って保存を改善するために純水に添加されうる、適当な添加剤は、特に、分子中に各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を有する化合物、またはこれらの化合物の混合物、および特に前記インプラントの表面を被覆している化合物または化合物の混合物と、同じ化合物または混合物である。この場合、純水は前記化合物または化合物の混合物を、好ましくは約０．０１μｍｏｌ〜１００μｍｏｌの範囲の濃度で、好ましくは約０．１μｍｏｌ〜１０μｍｏｌおよび好ましくは１μｍｏｌの濃度で含む。
【００３８】
本願発明に従って純水に添加されるより適した添加物は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩素酸ナトリウムまたはカリウム、硝酸ナトリウムまたはカリウム、リン酸ナトリウムまたはカリウムもしくはそれらの塩の混合物のような無機塩の形態で適切なアニオンを伴った、Ｎａ＋またはＫ＋、またはＮａ＋およびＫ＋の混合物のような１価のアルカリ金属カチオンである。同様に、水溶性の無機塩の形態の２価のカチオンを添加することも可能である。適したカチオンは、特に、塩化物、塩素酸塩、硝酸塩またはそれらの混合物の形態のＭｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２および／またはＭｎ＋２である。適した無機のアニオンは、上述のカチオンを伴う組み合わせとしての、モノオルソリン酸アニオンおよびジオルソリン酸アニオン、およびモノオルソホスホン酸アニオンおよびジオルソホスホン酸アニオンをもまた各々の場合意味する、リン酸またはホスホン酸アニオンである。
【００３９】
好ましい無機のカチオンおよびアニオンは、特に各生理濃度で、および好ましくは４〜９の範囲の生理的酸性度で、および好ましくは６〜８の生理的酸性度で、既に体液に存在するものである。好ましいカチオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋２またはＣａ＋２である。好ましいアニオンはＣｌ−である。前記カチオンおよびアニオンの総量は、好ましくは各々の場合において、約５０ｍＥｑ／ｌ〜２５０ｍＥｑ／ｌの範囲内、好ましくは約１００ｍＥｑ／ｌ〜２００ｍＥｑ／ｌ、好ましくは約１５０ｍＥｑ／ｌである。ここで、Ｅｑ／ｌは、（式）当量（（ｆｏｒｍｕｌａ）ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｗｅｉｇｈｔ）を意味し、およびＥｑ／ｌは、式単位の原子量を価数で割ったものに相当する。ｍＥｑ／ｌはリットルごとのミリ当量を意味する。包装材量が２価のカチオン、特にＭｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２および／またはＭｎ＋２を、単独または上述の１価のカチオンとの組み合わせで含む場合は、存在する２価のカチオンの総量は、好ましくは１ｍＥｑ／ｌ〜２０ｍＥｑ／ｌの範囲内である。同様に上述の有機化合物は、純水に溶解している既述の無機塩の混合物中に存在することもでき、この場合、存在する添加物の既述の濃度はやはり適用され、通常はそれで十分である。
【００４０】
金属本体の有効表面領域（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｒｅａ）の測定方法は、それ自体知られている。従って、例えば電気化学的測定方法が知られており、詳細はＰ．Ｗ．Ａｔｋｉｎｓ著「Ｐｈｉｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、１９９４年）に記載されている。有効表面領域をハイブリッドパラメーターＬｒの二乗、すなわち、粗さ曲線の展開長さ率（ｐｒｏｆｉｌｅ−ｌｅｎｇｔｈ　ｒａｔｉｏ）の二乗として粗度の測定から求めることも可能である。該パラメーターＬｒは、ドイツ工業規格４７６２に、展開された２次元的形状の長さと測定距離の長さの比として定義されている。しかし、当該測定の必須条件は、測定方法の垂直方向および水平方向の解像度が、１μｍ以下であること、および実際０．１μｍに近いことである。
【００４１】
全てのこれらの測定方法の対照領域は、平らで磨かれた表面である。平らで磨かれた表面の測定値と比較される粗面化された表面の測定値は、平らで磨かれた表面と比べてどれほど粗面化された表面が優れているかを示す。本願発明にかかるインプラントの骨形成の特性は、平らで磨かれた表面と比べて、粗面化された表面が好ましくは少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍の大きさのとき、特に高いということを、本願発明のインプラントについての骨細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの研究および組織形態計測的なｉｎ　ｖｉｖｏの研究は示す。粗面化されたインプラントの表面は平らで磨かれた表面と比べて、好ましくは少なくとも２〜１２倍、好ましくは約２．５〜６倍の大きさである。
【００４２】
実験室または病院での加工のために、工業的に製造されるチタンまたはチタン合金の表面は、通常、本質的には炭素化合物および痕跡量の窒素、カルシウム、硫黄、リンおよびケイ素からなる不純物を有している。当該不純物は、最外の金属酸化物層において集結している。ヒドロキシル化され、親水性のインプラントの表面は、ＸＰＳまたはＡＥＳまたはそれ自体知られているその他の方法などの分光学的方法によって測定される炭素が、好ましくは２０原子％を超えない量含む。
【００４３】
以下の実施例は、本願発明を説明するものである。
【００４４】
【実施例】
実施例１
Ａ）　４ｍｍの直径、１０ｍｍの長さのねじ込み式の歯のインプラントの慣用の形式を製造した。基本形式はそれ自体既知の方法で、旋削により材料を取り除き、円筒形の予備的形成品（プレフォーム：ｐｒｅｆｏｒｍ）を機械加工することにより入手した。骨に挿入される表面を、平均粒径０．２５−０．５０ｍｍの粒子を用いてサンドブラストすることにより、ＥＰ０３８８５７６に記載された様なマクロな粗面化を施した。続いて、粗面化された表面（マクロな粗面）を、ＨＣｌ：Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏの比が２：１：１の塩酸／硫酸水性混合物により約８０℃の温度で約５分間処理し、０．１５ＭのＮａＣｌをｎ含む水性電解質中のボルタンメトリーを測定することにより、粗面化したインプラント表面の対照のインプラント表面に対する比は３．６となった（０．１ＭのＮａ２ＳＯ４電解質中のインピーダンススペクトロメトリーによって測定した３．９の比に対応している）。このようにして形成したインプラントを水で洗浄した。
【００４５】
Ｂ）　続いて、セクションＡ）で得られたインプラントを、ソクスレー中の酸性溶液の、化合物（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ（既知の方法で調製）を１００μｍｏｌ／ｌの濃度で含む純水からなる溶液中で、窒素雰囲気下２時間煮沸した。インプラントを取り除いて、窒素雰囲気下純水で洗浄した。測定により金属表面の約３０％が被覆したことが明らかになった。このインプラントを次に：
ａ）　純水で満たされたガラスアンプルに直接封入し、４週間後に開封し、移植した；
ｂ）　０．２Ｍの重炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調整され、ペンタペプチドＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを１μｍｏｌ／ｌの濃度で含む純水で満たされたガラスアンプルに直接封入した。該ガラスアンプルは４週間後に開封し、簡単に生理食塩水で洗浄し、移植した；
ｃ）　セクションＡ）に記載した処理の完了後、周囲の空気で乾燥し、移植した（対照実験）。
【００４６】
試験ａ）、ｂ）およびｃ）の試験の記載の通りに得たインプラントは、ミニ豚の上顎に移植した。骨への固着は、ミニ豚の上顎に移植したネジのゆるめトルク（ｌｏｏｓｅｎｉｎｇ　ｔｏｒｑｕｅ）として測定した。得られた結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
2004504109.tif 000002
【００４８】
＊ 固着は、ゆるめトルクとしてＮｃｍで示されている（平均値）。
試験ａ）およびｂ）（本願発明のインプラント）の結果として、上記の結合時間に対応するゆるめトルクは、試験ｃ）のものより明らかに高いことが示されている。これらはより短い結合時間および促進された骨結合を示している。
【００４９】
実施例２
Ａ）　インプラントの表面は、実施例１、セクションＡ）に記載されたとおりに調製された。
【００５０】
Ｂ）　続いて、セクションＡ）で得られたインプラントを、ソクスレー中の酸性溶液の、化合物ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（既知の方法で調製）を１０μｍｏｌ／ｌの濃度で含む純水からなる溶液中で、窒素雰囲気下２時間煮沸した。インプラントを取り除いて、窒素雰囲気下純水で洗浄した。測定により金属表面の約２０％が被覆したことが明らかになった。このインプラントを次に：
ｄ）　純水で満たされたガラスアンプルに直接封入し、４週間後に開封し、移植した；
ｅ）　０．２Ｍの重炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調整され、環状のペンタペプチドＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙを０．１〜１μｍｏｌ／ｌの濃度で含む純水で満たされたガラスアンプルに直接封入した。該ガラスアンプルは４週間後に開封し、簡単に生理食塩水で洗浄し、移植した；
ｆ）　セクションＡ）に記載した処理の完了後、周囲の空気で乾燥し、移植した（対照実験）。
【００５１】
試験ｄ）、ｅ）およびｆ）の試験の記載の通りに得たインプラントは、ミニ豚の上顎に移植した。骨への固着は、ミニ豚の上顎に移植したネジのゆるめトルク（ｌｏｏｓｅｎｉｎｇ　ｔｏｒｑｕｅ）として測定した。得られた結果を表１に示された値にほとんど一致した。
【００５２】
実施例３
セクションＢ）の化合物（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨをペンタペプチドＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒに置き換えたことを除いて、実施例１を繰り返した。表１のものと同様の結果が得られた。
【００５３】
実施例４
セクションＢ）の化合物ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨを環状ペンタペプチドＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙに置き換えたことを除いて、実施例２を繰り返した。表１のものと同様の結果が得られた。
【００５４】
実施例５
対照の磨いた表面に対する、粗面化したインプラント表面の比が１．９（０．１Ｍ　Ｎａ２ＳＯ４電解質中のインピーダンススペクトロメトリーによって測定した）であるインプラントを製造したことを除いて、実施例１〜４（各々の場合のセクションＡ）およびＢ））を繰り返した。この目的のために、インプラント表面は旋削により単に機械的に切断されたのみであり、続いて、実施例１に示されたとおりにエッチングした。この方法で得られたインプラントは、純水で洗浄された。このインプラントを次に：
ｇ）　０．２Ｍの重炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調整され、ペンタペプチドＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを０．１〜１μｍｏｌ／ｌの濃度で含む純水で満たされたガラスアンプルに直接封入した。該ガラスアンプルは４週間後に開封し、簡単に生理食塩水で洗浄し、移植した；
ｈ）　周囲の空気で乾燥し、移植した（対照実験）。
【００５５】
試験ｇ）およびｈ）で得られたインプラントは、ミニ豚の上顎に移植した。骨への固着は、ミニ豚の上顎に移植したネジのゆるめトルク（ｌｏｏｓｅｎｉｎｇ　ｔｏｒｑｕｅ）として測定した。得られた結果を表２に示す。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
＊ 固着は、ゆるめトルクとしてＮｃｍで示されている（平均値）。
試験ｇ）（本願発明のインプラント）の結果として、上記の結合時間に対応するゆるめトルクが、試験ｈ）のものより明らかに高いことが示されている。歯科手術において上部構造を構築するために、少なくとも３５Ｎｃｍのゆるめトルクが確実に必要であるとされると仮定すれば、本願発明のインプラントでは、遅くとも３週間後にはその値を達成されている。
【００５８】
実施例６
実施例１および２に類似の試験を、各々の場合において化合物（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ（実施例１において）および化合物ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（実施例２において）を、グリシン（分子量［ＭＷ］：７５．０７）、セリン（ＭＷ：１０５．０９）、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（ＭＷ：４６６．５８）、アミノサリチル酸、エチレンジアミンおよび乳酸によって置き換えて行った。それぞれの場合において、表１に示した結果と同様の結果が得られた。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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