(57)【要約】特に充実性腫瘍、具体的には結腸及び肺腫瘍に対する抗腫瘍活性を有する、式（Ｉ）の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド誘導体。
2004504398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004504398.tif 000024
〔式中：
ＨＥＴは、４〜７員の複素環基であり、これは芳香族又は非芳香族であって、１つ以上の複素環中に１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、炭素原子上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ基によって場合により置換され、又は窒素原子上でアルキル、アリール、アリールアルキル基によって場合により置換され、又は窒素原子上で酸素原子によって場合により置換されてＮ−オキシドを形成し；
場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ基で置換されている、１〜２つのアリール又はシクロアルキル基と場合により縮合し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アラルキル、場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル；アラルキル；ヘテロアラルキルであり；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フェノキシ、アラルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アロイルアミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはモルホリノ環を形成し、ｎ＝０、又は２〜４の整数である）、スルホニル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルより独立に選択される１つ以上の基（４つまで）を表し；
ただし、ＨＥＴは、アリール／ヘテロアリール置換されたピペラジン又はピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシドとは異なる〕
で示される化合物、薬学的に許容されうるその塩、及びその互変異性混合物。
【請求項２】
ＨＥＴが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、ベンゾフラン、インダゾール、カルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、プリン、プテリジンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＨＥＴが、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，３，５−チアジアゾールから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル；ベンゼン環上で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されるベンジル；α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル；４−ピリジルメチル；４−ピリジルメチルＮ−オキシドである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
適切な担体と混合して請求項１〜６記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
抗腫瘍活性を有する薬剤を調製するための、請求項１〜６記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に充実性腫瘍、具体的には結腸及び肺腫瘍に対する抗腫瘍活性を有する２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド誘導体に関する。
【０００２】
大腸及び直腸の癌は、毎年、世界で約４２１，０００の新規な症例が発生し、死因として肺及び乳癌に次ぐ点で、西欧諸国では非常に一般的な腫瘍である。
【０００３】
外科的治療が可能な患者の割合は約４５〜５０％であり、残りの患者は併用化学療法で治療され、完全寛解率は５％以下である。
【０００４】
結腸及び直腸の腫瘍は、通常、現在利用できる化学療法に対し不応性であるか、又は感受性が乏しく、この種の癌に対してある程度効果のある唯一の作用物質は、５−フルオロウラシルである。
【０００５】
残念ながら、実質的に５−ＦＵに基づく併用化学療法の効果がない場合には、それに代わる治療の選択肢は、現在存在しない。
【０００６】
したがって、この種の腫瘍に対して活性のある新規な薬剤に対して強い要望がある。
【０００７】
Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ名義の国際公開公報第９８／０９９４６号は、インドール−３−グリオキシルアミド誘導体を開示している。この化合物はアミド窒素原子において、芳香族、ピリジル、及びアリール／ヘテロアリール置換されたピペラジニル基で置換され、抗喘息、抗アレルギー、免疫抑制、及び免疫調整活性を有することが報告されている。Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ名義の国際公開公報第９９／５１２２４号は、抗腫瘍剤としての前記化合物、ならびに抗腫瘍活性を有する前記生成物の新規なＮ−オキシドの使用を開示している。
【０００８】
現在、複素環式アミンを有する２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−酢酸アミド類が、特にヒト充実性腫瘍に対して、抗腫瘍活性を示すことが見出された。
【０００９】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2004504398.tif 000003
【００１１】
〔式中：
ＨＥＴは、４〜７員の複素環基であり、これは芳香族又は非芳香族であって、１つ以上の複素環中に１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、炭素原子上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ基によって場合により置換され、又は窒素原子上でアルキル、アリール、アリールアルキル基によって場合により置換され、又は窒素原子上で酸素原子によって場合により置換されてＮ−オキシドを形成し；
場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ基で置換されている、１〜２つのアリール又はシクロアルキル基と場合により縮合し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アラルキル、場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル；アラルキル；ヘテロアラルキルであり；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フェノキシ、アラルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アロイルアミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＣ（＝０）基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはモルホリノ環を形成し、ｎ＝０、又は２〜４の整数である）、スルホニル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルより独立に選択される１つ以上の基（４つまで）を表し；
ただし、ＨＥＴは、アリール／ヘテロアリール置換されたピペラジン又はピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシドとは異なる〕
によって表すことができる。
【００１２】
本発明は、無毒の酸又は塩基を、化合物（Ｉ）中に存在するイオン化可能な基と反応させることよって得られる、式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の互変異性混合物にも関する。
【００１３】
１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む、４〜７員の複素環基の例は：ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、ベンゾフラン、インダゾール、カルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、プリン、プテリジンである。
【００１４】
場合により置換されたフェニルは、好ましくは、フェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ニトロ−フェニル、３−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシフェニルを意味する。
【００１５】
アラルキルは、好ましくは、場合により１つ以上のハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル基で置換された、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニルメチルを意味する。
【００１６】
ヘテロアラルキルは、好ましくはピリジルメチルを意味する。
【００１７】
ＨＥＴは、好ましくは、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，５−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，５−チアジアゾール、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、テトラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択される５〜６員の複素環である。特に好ましくは、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，３，５−チアジアゾールである。
【００１８】
Ｒ３は、好ましくは、水素又はメチルである。
【００１９】
Ｒ４は、好ましくは、メチル；ベンゼン環上で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルから選択される１つ以上の基で置換されたベンジル；α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル；４−ピリジルメチル；４−ピリジルメチル−Ｎオキシドである。
【００２０】
Ｘは、好ましくは、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである。
【００２１】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【００２２】
【化３】
2004504398.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｒ３及びＲ４及びＸは上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｈ２Ｎ−ＨＥＴ　（ＩＩＩ）
〔式中、ＨＥＴは上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００２４】
反応は、溶媒（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）中、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で実施し、式（ＩＩＩ）の化合物の１〜３モル当量を使用し、場合により、三級有機塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）などの酸結合剤少なくとも１モル当量の存在下、又は無機塩基（例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩）の存在下で行なわれる。
【００２５】
反応は、好ましくは、エーテル溶媒（例えばエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン）中、室温〜８０℃の範囲の温度で、炭酸カリウムの存在下で行なわれる。
【００２６】
得られた式（Ｉ）の化合物を、その後、官能基の変換（例えばエステル基の加水分解の反応、カルボン酸類のエステル化、アミド化など）に使用する従来の手順にしたがって、式（Ｉ）の他の化合物に転換することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物において、基Ｘ及びＲ４が、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を妨げる置換基を含む場合、適切な保護基を使用するが、これは従来の方法にしたがって、その後除去される。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【００２８】
【化４】
2004504398.tif 000005
【００２９】
〔式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上記定義のとおりである〕
の化合物を塩化オキサリルと反応させることによって得られる。
【００３０】
反応は、一般的に、溶媒（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン）中、−１０℃〜２５℃の範囲の温度で、１〜２モル当量の塩化オキサリルを使用して実施する。反応は、好ましくは、０℃〜２５℃の温度で、エチルエーテル中又はテトラヒドロフラン中、わずかに過剰（１．２モル当量）の塩化オキサリルを使用して行なわれる。反応は通常、３時間以内に完了する。
【００３１】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【００３２】
【化５】
2004504398.tif 000006
【００３３】
〔式中、Ｘ及びＲ３は上記定義のとおりである〕
のインドール類を式
Ｒ４−Ｈａｌ（ＶＩ）
〔式中、Ｒ４は上記定義のとおりであって、Ｈａｌは、好ましくは塩素又は臭素である〕
のハロゲン化物と、酸結合剤の存在下で反応させることによって得られる。
【００３４】
反応は通常、等モル量又はわずかに過剰のハロゲン化物（ＶＩ）を使用し、プロトン性、非プロトン性、二極性又は無極性の溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、アセトニトリル）中、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド又は水素化物（例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、実施する。温度は通常、０℃〜溶媒の還流温度で、時間は３０分〜２４時間の範囲である。反応は、好ましくは、化合物（Ｖ）と比べて等モル量の水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中、０°〜２５℃で、化合物（Ｖ）と水素化ナトリウムの反応を実施し、続いて化合物（ＶＩ）を加え、５０〜７０℃に加熱する。反応は通常、３時間以内に完了する。
【００３５】
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法を用いて調製することができ、その多くは市販されている。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、又は公知の方法を用いて調製することができる。
【００３７】
本発明の化合物を、ヒト腫瘍細胞株に対して薬理学的に試験した：ＨＴ　２９（結腸癌）、ＰＣ３（前立腺癌）、Ｈ　４６０Ｍ（肺癌）ＭＫＮ−４５（胃癌）。細胞を試験化合物と共に１４４時間培養し、次にＭＴＴ試験（Ｍｏｓｍａｎ， Ｔ． ”Ｒａｐｉｄ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ”； Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， （１９８３）， ６５， ６６； Ｇｒｅｅｎ， Ｌ． Ｍ．， ”Ｒａｐｉｄ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ； Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ”， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， （１９８４）， ７０， ２５７−２６８）を使用して、細胞毒性を決定した。
【００３８】
得られたデータは、本発明の化合物は充実性腫瘍、特に結腸及び肺腫瘍に対して著しい活性を有することを示した。
【００３９】
本発明の化合物は、１日体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１ｇの範囲の用量で投与可能である。好適な投与手順は、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの用量を用い、このような単位用量を適用して、体重約７０ｋｇの患者に対し、２４時間に活性物質を約７０ｍｇ〜約３．５ｇ投与することである。このような投与手順は、より良い治療効果を得るために調整可能である。例えば、用量は患者の治療状態によって調整することができる。
【００４０】
本発明の活性化合物は、経口、静脈、筋肉内、又は皮下経路により投与可能である。
【００４１】
本発明の化合物は、投与にあたって、周知の治療の手順にしたがって、腫瘍の退縮を誘導する他の作用物質と併用することにより、この化合物の抗腫瘍効果を相乗的に高める。本発明の化合物と併用可能な化合物の例は、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、５−フルオロウラシルである。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、製薬的使用と適合しうる賦形剤と混合して、治療有効量の本発明の化合物を少なくとも１つ含む。
【００４３】
経口用の組成物は一般に、非活性の希釈剤又は食用担体からなり、ゼラチンカプセル又は錠剤の形態にすることができる。他の可能な経口投与の形態は、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、懸濁液又はシロップ剤である。
【００４４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、及び同様の組成物は、（活性化合物に加えて）下記成分：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどのリガンド；デンプン、乳糖などの担体；アルギン酸、プリモゲル（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド性二酸化ケイ素などの流動化剤；サッカロース、サッカリンなどの甘味料又はミント香料、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの着香料を含むことができる。選択した組成物がカプセル剤の形の場合は、更に脂肪油状物のような液状担体を含むことができる。他の組成物は、さまざまな物質、例えば糖又はセラックのようなコーティング剤（錠剤や丸剤用）を含むことができる。組成物の調製に使用する物質は、薬学的に純粋でなければならず、使用された用量で有毒であってはならない。
【００４５】
非経口投与のための医薬組成物については、活性成分を溶液又は懸濁液中に含めることができ、それは、更に以下の成分を含むことができる：注射用水、食塩溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールなどの抗菌性物質；アスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化剤。非経口用の製剤は、アンプル、一用量シリンジ、ガラス又はプラスチック製のバイアルに入れることができる。
【００４６】
本発明を、下記実施例によって更に記述する。
【００４７】
調製１：１−（２，４，６−トリメチルベンジル）インドール
乾燥ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のインドール（１．１８５ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；０．４４ｇ）の懸濁液に滴下した。２時間後、得られた溶液を、乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２，４，６−トリメチルベンジルクロリド（１．９ｇ）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。室温で一晩経った後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９／１）によって精製し、１−（２，４，６−トリメチルベンジル）インドール２．２ｇを得た。
融点７９〜８１℃
【００４８】
調製２：１−（ｎ−オクチル）インドール
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中のインドール（１．０ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；０．３７ｇ）の懸濁液に滴下し、６０℃まで１時間加熱した。室温で冷却した後、得られた溶液を、乾燥ＤＭＳＯ（２．８ｍｌ）中のｎ−オクチルブロミド（２．８２ｍｌ）の溶液に滴下により加えた。室温で一晩経った後、反応混合物を水（２００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤ｎ−ヘキサン）によって精製し、１−（ｎ−オクチル）インドール１．８６ｇを油状物として得た。
【００４９】
調製３：１−置換インドール類
調製１及び２に記載されている手順を用いて、適切なインドール及びハロゲン化合物から出発して、下記の１−置換インドール類を調製した：
【００５０】
１−（４−シアノベンジル）インドール、油状物；
１−（４−クロロベンジル）−５−クロロインドール、油状物；
１−（４−クロロベンジル）−６−クロロインドール、油状物；
１−（４−クロロベンジル）−２−メチルインドール、油状物；
１−（４−クロロベンジル）−５−ニトロインドール、融点１３５〜１３７℃；
１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロインドール、油状物；
１−〔４−（メチルスルホニル）ベンジル〕−５−クロロインドール、融点１３３〜１３５℃；
１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシインドール、油状物；
１−（３−クロロベンジル）インドール、油状物；
１−（４−フルオロベンジル）インドール、油状物；
１−（β−ナフチルメチル）インドール、融点１０６〜１０８℃；
１−（４−ビフェニルメチル）インドール、融点１３０〜１３３℃；
１−（４−メトキシベンジル）インドール、油状物；
１−ベンジルインドール、油状物；
１−（４−クロロベンジル）インドール、油状物；
１−メチルインドール、油状物；
５−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−２−メチルインドール；
５−メトキシ−１−（４−クロロベンジル）−２−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチルインドール；
４−クロロ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
４−アセトキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−４−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−５−シアノインドール；
５−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
５，６−ジメトキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
５−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）インドール；
５−アセチルアミノ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
５−メタンスルホニルアミノ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−５−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−７−ニトロインドール；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−４−メトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（エトキシカルボニル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−４−ニトロインドール；
４−アセチルアミノ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
６−シアノ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
５，７−ジメトキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−フェニルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−フェニル−５−メチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２，７−ジメチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−メトキシインドール；
２−（４−クロロフェニル）−１−エチルインドール；
５−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）−６−メトキシインドール；
７−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
５−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）−６−メトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−５，６−メチレンジオキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）インドール；
４−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−７−メトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−４，５，６−トリメトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−エチルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−ニトロインドール；
６−ベンジルオキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
４−フルオロ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）インドール；
５−アセチルアミノ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５−ニトロインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）インドール；
２−（２−アセチルアミノフェニル）−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−７−エチルインドール；
６−アセトキシ−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−４，７−ジメトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−４−メトキシカルボニルインドール；
４−（４−クロロベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロベンジル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−メトキシカルボニルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−７−メトキシカルボニルインドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−５−ヨードインドール；
１−（ｎ−ブチル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラフルオロインドール；
１−（４−クロロベンジル）−６−トリフルオロメチルインドール；
４−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−６−メトキシインドール；
６−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−４−メトキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−５−フェノキシインドール；
１−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロフェニル）インドール；
１−（４−クロロベンジル）−５，６−メチレンジオキシインドール；
１−（２−ブロモベンジル）インドール；
１−（３−ブロモベンジル）インドール；
１−（４−ブロモベンジル）インドール；
１−（４−ブロモベンジル）−６−メチルインドール；
１−（２−メチルベンジル）インドール；
１−（３−メチルベンジル）インドール；
１−（４−メチルベンジル）インドール；
１−（４−メチルベンジル）−６−フルオロインドール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）インドール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メトキシインドール；
１−（２，３，４，５，５−ペンタフルオロベンジル）インドール；
１−（２−フルオロベンジル）インドール；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（３−フルオロベンジル）インドール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−ブロモインドール；
１−（４−フルオロベンジル）インドール；
１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６−ニトロインドール；
１−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドール；
１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−メタンスルホニルアミノインドール；
１−（２−クロロベンジル）インドール；
１−（２，６−ジクロロベンジル）インドール；
１−（３−クロロベンジル）インドール；
１−（２−シアノベンジル）インドール；
１−（３−シアノベンジル）インドール；
１−（４−シアノベンジル）−６−フルオロインドール；
１−（４−メトキシカルボニルベンジル）インドール；
１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−６−フルオロインドール；
１−（２−ニトロベンジル）インドール；
１−（３−ニトロベンジル）インドール；
１−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）インドール；
１−（４−ニトロベンジル）インドール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メトキシインドール；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）インドール；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）インドール；
１−（４−（メトキシカルボニルメチル）ベンジル）インドール；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（３，５−ジメチルベンジル）インドール；
１−（２−トリフルオロメチルベンジル）インドール；
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）インドール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）インドール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−フルオロインドール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メチルインドール；
１−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）インドール；
１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）インドール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）インドール；
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）インドール；
１−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル）インドール；
１−（３，５−ジブロモベンジル）インドール；
１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドール；
１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）インドール；
１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）インドール；
１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）インドール；
１−（２，３，４−トリフルオロベンジル）インドール；
１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）インドール；
１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−６−カルボメトキシインドール；
１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）インドール；
１−（２−ビフェニルメチル）インドール；
１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）インドール；
１−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル）インドール；
１−（３−メトキシベンジル）インドール；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）インドール；
１−（２，５−ジクロロベンジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−４−クロロインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−クロロインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−６−クロロインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−メチルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−ニトロインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−６−フルオロインドール；
１−〔４−フルオロベンジル〕−５−クロロインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メチルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−６−メチルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５，６−メチレンジオキシインドール；
１−（３−クロロベンジル）−５−シアノインドール；
１−（４−ビフェニルメチル）−６−カルボメトキシインドール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロインドール；
５−アセチルアミノ−１−ベンジルインドール；
６−フルオロ−１−〔（４−メチルスルホニル）ベンジル〕インドール；
１−メチル−６−メトキシインドール；
５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチルインドール；
１−（４−ピリジルメチル）インドール；
１−（４−ピリジルメチル）−６−クロロインドール。
【００５１】
調製４：２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド
【００５２】
【化６】
2004504398.tif 000007
【００５３】
撹拌しながら０℃で冷却した、乾燥エチルエーテル（５ｍｌ）中の１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）の溶液に、乾燥エチルエーテル（２ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．８５ｍｌ）の溶液を滴下により加えた。添加の完了後、混合物を室温で２時間放置した。分離した固体を濾過によって回収し、乾燥エチルエーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド（１．６４ｇ）を得た。
融点１５１〜１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＨＣｌ３−ｄ３， ｐｐｍ）： ５，４３ （ｓ， ２Ｈ）； ７，１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７，２５−７，４５ （ｍ， ５Ｈ）； ８，２５ （ｓ， １Ｈ）； ８，４３ （ｍ， １Ｈ）．
【００５４】
下記の生成物を同様に調製した：
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド。
【００５５】
実施例１
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【００５６】
【化７】
2004504398.tif 000008
【００５７】
乾燥１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中の２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド（３１８ｍｇ）の溶液を、１，２−ジメトキシエタン５ｍｌ中の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（９１ｍｇ）及び乾燥、粉砕Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）の懸濁液に室温で操作しながら滴下により加えた。反応混合物を１２時間撹拌下、放置し、次いで水（６０ｍｌ）に注いだ。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、３０分間撹拌下、メタノール（１０ｍｌ）中で懸濁した。固体を濾過によって回収し、乾燥し、Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（１６８ｍｇ）を得た。
融点２１８〜２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．２５ （ｍ， １Ｈ）； ８．９５ （ｓ， １Ｈ）； ９．３５ （ｓ， １Ｈ）； １３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
元素分析
Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値（％）：
Ｃ ＝ ５９．９９， Ｈ ＝ ３．４４， Ｎ ＝ １４．７３， Ｆ ＝ ４．９９
実測値（％）：
Ｃ ＝ ５９．９６， Ｈ ＝ ３．５２， Ｎ ＝ １４．４５， Ｆ ＝ ４．８５．
【００５８】
実施例２
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【００５９】
【化８】
2004504398.tif 000009
【００６０】
エチルエーテル（５ｍｌ）中の１−（４−フルオロベンジル）インドール（０．３０ｇ）の溶液に、エチルエーテル（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．１７７ｍｌ）の溶液を滴下により加えた。１時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に取った。溶液に乾燥、粉砕Ｋ２ＣＯ３（０．１８３ｇ）、次いで２−アミノチアゾール（０．１１９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）に注ぎ、更に１時間撹拌した。分離した固体を濾過によって回収し、１時間メタノール（１０ｍｌ）中で撹拌下、懸濁した。生成物を濾過して乾燥し、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（０．３６ｇ）を得た。
融点２３３〜２３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）； ７．６０ （２ｍ， ２Ｈ）； ８．２８ （ｍ， １Ｈ）； ８．９７ （ｓ， １Ｈ）； １２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
元素分析
Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値（％）：
Ｃ ＝ ６３．３１， Ｈ ＝ ３．７２， Ｎ ＝ １１．０８， Ｆ ＝ ５．００， Ｓ ＝ ８．４５
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６３．２１， Ｈ ＝ ３．７０． Ｎ ＝ １０．８１， Ｆ ＝ ４．８６， Ｓ ＝ ８．２０．
【００６１】
実施例３
実施例１及び２に記載されている手順を用いて、調製１〜３の適切な１−置換インドール又は調製４の（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリドを出発物質として、下記の生成物を調製した：
【００６２】
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【００６３】
【化９】
2004504398.tif 000010
【００６４】
融点１８０〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．２５ （ｍ， １Ｈ）； ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）； １１．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
元素分析
Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３の計算値（％）：
Ｃ ＝ ６６．１１， Ｈ ＝ ３．８８， Ｎ ＝ １１．５６， Ｆ ＝ ５．２２
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６５．７７， Ｈ ＝ ４，００． Ｎ ＝ １１．３４， Ｆ ＝ ５．１０．
【００６５】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド
【００６６】
【化１０】
2004504398.tif 000011
【００６７】
融点＞２７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．２５ （ｍ， １Ｈ）； ８．９０ （ｓ， １Ｈ）； １２．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
元素分析：
Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６Ｏ２の計算値（％）：
Ｃ ＝ ５９．３４， Ｈ ＝ ３．６０． Ｆ ＝ ５．２１， Ｎ ＝ ２３．０７
実測値（％）：
Ｃ ＝ ５９．１２， Ｈ ＝ ３．６４， Ｆ ＝ ５．１２， Ｎ ＝ ２２．５９
【００６８】
２−〔１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−〔４Ｈ−（１，２，４）トリアゾール−３−イル〕−アセトアミド
【００６９】
【化１１】
2004504398.tif 000012
【００７０】
融点＞２７０℃
元素分析：
Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２の計算値（％）：
Ｃ ＝ ６２．８１， Ｈ ＝ ３．８８， Ｎ ＝ １９．２７
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６２．５０． Ｈ ＝ ３．９４， Ｎ ＝ １８．７８．
【００７１】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
【００７２】
【化１２】
2004504398.tif 000013
【００７３】
融点２１０〜２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６５ （ｍ， １Ｈ）； ７．０５−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６０ （ｍ， １Ｈ）； ７．７５ （ｍ， １Ｈ）； ８．９８ （ｓ， １Ｈ）； １２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １２．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【００７４】
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド
【００７５】
【化１３】
2004504398.tif 000014
【００７６】
融点１９８〜２００℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ２．２０． （ｓ， ３Ｈ）； ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．３０ （ｍ， １Ｈ）； ８．８０ （ｓ， １Ｈ）； １０．４０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）； １２．９０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏ２の計算値（％）：
Ｃ ＝ ５５．４０． Ｈ ＝ ３．５４， Ｂｒ ＝ １７．５５， Ｎ ＝ １２．３１
実測値（％）：
Ｃ ＝ ５５．８２， Ｈ ＝ ３．７５， Ｂｒ ＝ １７．１３， Ｎ ＝ １２．６１．
【００７７】
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソアセトアミド
【００７８】
【化１４】
2004504398.tif 000015
【００７９】
融点１５９〜１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： １．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２２， （ｓ， ３Ｈ）； ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．３０ （ｍ， １Ｈ）； ８．９３ （ｓ， １Ｈ）； １１．３０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の計算値（％）：
Ｃ ＝ ６７．５１， Ｈ ＝ ４．６４， Ｆ ＝ ４．８５， Ｎ ＝ １０．７４
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６７．５５， Ｈ ＝ ４．６５， Ｆ ＝ ４．７４， Ｎ ＝ ｌ０．３８．
【００８０】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−〔１，２，４−トリアゾール−４−イル〕−アセトアミド
【００８１】
【化１５】
2004504398.tif 000016
【００８２】
融点２１０〜２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．０８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２５−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）； ７，６５ （ｍ， １Ｈ）； ８．３０ （ｍ， １Ｈ）； ８．８０ （ｓ， １Ｈ）； ９．０３ （ｓ， １Ｈ）； １２．５０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２の計算値（％）：
Ｃ ＝ ６２．８１， Ｈ ＝ ３．８８， Ｆ ＝ ５．２３， Ｎ ＝ １９．２７
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６２．４６， Ｈ ＝ ４．０１， Ｆ ＝ ４．９０． Ｎ ＝ １８．１．
【００８３】
Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド
【００８４】
【化１６】
2004504398.tif 000017
【００８５】
融点２００〜２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ３．３０ （ｔ， ２Ｈ）； ３．７０ （ｔ， ２Ｈ）； ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）； ７．０８−７．４５ （ｍ， ６Ｈ）； ７．６０ （ｍ， １Ｈ）； ８．２５ （ｍ， １Ｈ）； ８．５５ （ｓ， １Ｈ）； １０．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値（％）：
Ｃ ＝ ６２．９８， Ｈ ＝ ４．２３， Ｆ ＝ ４．９８， Ｎ ＝ １１．０２， Ｓ ＝ ８．４１
実測値（％）：
Ｃ ＝ ６２．４４， Ｈ ＝ ４．１８， Ｆ ＝ ４．７３， Ｎ ＝ １１．１６， Ｓ ＝ ８．７０．
【００８６】
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド
【００８７】
【化１７】
2004504398.tif 000018
【００８８】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【００８９】
【化１８】
2004504398.tif 000019
【００９０】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【００９１】
【化１９】
2004504398.tif 000020
【００９２】
Ｎ−（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド
【００９３】
【化２０】
2004504398.tif 000021
【００９４】
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド
【００９５】
【化２１】
2004504398.tif 000022
【００９６】
２−〔１−（４−シアノベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル−アセトアミド
【００９７】
【化２２】
2004504398.tif 000023
【００９８】
融点２０３〜２０５°／ＦＯＮＴ＞Ｃ
２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−〔１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−〔１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−〔４−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−（４−メトキシカルボニル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−（６−クロロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−（１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（６−フルオロ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシカルボニル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（６−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−〔１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（４−エトキシカルボニルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノピラゾール−３−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−２−イル）−２−〔１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−６−イル）−２−〔４−メチル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）−２−〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（イミダゾール−２−イル）−２−〔１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（イソキノリン−１−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−〔１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（５−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔６−フルオロ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔６−フルオロ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−フェニルピラゾール−３−イル）−２−〔４−メチル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−〔１−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノピラゾール−３−イル）−２−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−〔１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−カルボキシメチルチアゾール−２−イル）−２−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−トリアジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−〔１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセトアミド；
２−〔１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド。
【国際公開パンフレット】
2004504398.tif 000025
2004504398.tif 000026
2004504398.tif 000027
2004504398.tif 000028
2004504398.tif 000029
2004504398.tif 000030
2004504398.tif 000031
2004504398.tif 000032
2004504398.tif 000033
2004504398.tif 000034
2004504398.tif 000035
2004504398.tif 000036
2004504398.tif 000037
2004504398.tif 000038
2004504398.tif 000039
2004504398.tif 000040
2004504398.tif 000041
2004504398.tif 000042
2004504398.tif 000043
2004504398.tif 000044
2004504398.tif 000045
2004504398.tif 000046
2004504398.tif 000047
2004504398.tif 000048
2004504398.tif 000049
2004504398.tif 000050
2004504398.tif 000051
2004504398.tif 000052
2004504398.tif 000053
2004504398.tif 000054
2004504398.tif 000055
2004504398.tif 000056
【国際調査報告】
2004504398.tif 000057
2004504398.tif 000058
2004504398.tif 000059