(57)【要約】本発明は、保存時に安定であり、且つ１００ｍｌの水溶液あたり０．０１５から０．５ｇの有効成分と、有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌ以下の、有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の硫酸または硫酸水素ナトリウムとの混合によって得ることができる、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）の輸液に関する。本発明はまた、前記輸液の製造法およびその使用に関する。本発明の輸液は、酸含有量を減少させることができ、同じ酸の含有量で他の既知の溶液よりも保存時に安定であり、以前の標準的なシプロフロキサシン輸液よりも有効成分中の許容される第２の成分の量が多くてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
保存時に安定であり、水溶液１００ｍｌあたり０．０１５ｇから０．５ｇの有効成分と、有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌ以下の有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の硫酸水素ナトリウムとの混合によって得ることができる、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）の輸液。
【請求項２】
有効成分と有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌ以下の有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の硫酸と、硫酸と等モル量のＮａＯＨとの混合によって得ることができる、請求項１に記載の輸液。
【請求項３】
硫酸量の範囲が有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌから０．９３ｍｏｌであることを特徴とする、請求項２に記載の輸液。
【請求項４】
硫酸水素ナトリウム量の範囲が有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌから０．９３ｍｏｌであることを特徴とする、請求項１に記載の輸液。
【請求項５】
硫酸水素ナトリウム量の範囲が有効成分１ｍｏｌあたり０．９５未満であることを特徴とする、請求項１に記載の輸液。
【請求項６】
さらなる酸として、グリセロール、またはグルコース、スクロース、フルクトースなどの上級グレードの生理的に許容される糖、またはソルビトール、マンニトール、もしくはキシリトールなどの糖アルコールとのオルソリン酸のモノエステルまたはジエステルを含み、硫酸水素ナトリウムおよびさらなる酸の全量が有効成分１ｍｏｌあたり１．０４ｍｏｌ未満であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の輸液。
【請求項７】
さらなる酸が、グリセロール−１−リン酸、グリセロール−２−リン酸、グルコースジリン酸、および／またはフルクトース−１，６−ジリン酸であることを特徴とする、請求項６に記載の輸液。
【請求項８】
処方佐剤として錯化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、および／またはｐＨ調整剤を含むことを特徴とする、請求項１〜７の１つまたは複数に記載の輸液。
【請求項９】
浸透圧重量モル濃度が０．２０ｏｓｍ／ｋｇから０．７０ｏｓｍ／ｋｇであり、ＮａＣｌ、ソルビトール、マンニトール、グルコース、スクロース、キシリトール、フルクトース、グリセロール、またはこのような物質の混合物などの浸透圧調整剤、および／または、必要に応じて、従来の輸液賦形剤溶液中の成分として存在する物質を含むことを特徴とする、請求項１〜８の１つまたは複数に記載の輸液。
【請求項１０】
ｐＨ範囲が２．６から５．２、便宜上３．０から５．２、好ましくは３．６から４．７、さらに好ましくは３．９から４．５、特に好ましくは４．１から４．３であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の輸液。
【請求項１１】
有効成分、水、および他の処方佐剤に加えて、ヒトまたは動物の組織液と等張であるか、わずかに低張もしくは高張である溶液を与える一定量の塩化ナトリウムまたは従来の浸透圧調整剤としての他の佐剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の輸液。
【請求項１２】
輸液に好適であり、且つこの目的に適したガラスまたはプラスチックのいずれかから得ることができる投薬単位であって、４０ｍｌから６００ｍｌ、好ましくは５０ｍｌから１２０ｍｌの取り出し可能な内容物を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の輸液。
【請求項１３】
一定量の硫酸およびＮａＯＨ、または一定量の硫酸水素ナトリウム、それぞれの場合、適切ならば、生理的許容量のオルソリン酸のモノエステルもしくはジエステルまたは複数の生理的許容量のオルソリン酸のモノエステルもしくはジエステル誘導体の混合物を、適切ならばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、付加塩、水和物もしくは塩の水和物の形態、またはこれらの塩もしくは水和物の混合物の形態の適量の有効成分に添加し、有効成分１ｍｏｌあたりの酸の総量は０．９６ｍｏｌ以下であり、必要に応じて処方佐剤を添加し、有効成分の濃度範囲が０．０１５ｇから０．５ｇとなるように水または従来の輸液賦形剤を用いて調製し、有効成分のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を使用する場合、溶解のための酸の必要量は有効成分の陰イオンの中和に必要な量に加えた量であり、付加塩を使用する場合、必要量の一部はすでに使用される有効成分の塩中に存在することを特徴とする、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の輸液の製造法。
【請求項１４】
輸液のｐＨを（生理的に）許容される緩衝液系で３．０から５．２に調整することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
輸液を加熱によって製造する、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
輸液および／または取り出せる量が４０ｍｌから６００ｍｌである輸液に適切な投薬単位を得るための、投与前に請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の輸液に変換される他の投薬単位形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、保存時に安定であり、且つ水溶液１００ｍｌあたり０．０１５から０．５ｇの有効成分と、有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の生理学的に許容される化合物との混合によって得ることができる、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸の輸液に関する。本発明はさらに、このような輸液の製造法および使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特に、本発明は、有効成分１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸がシプロフロキサシンとして知られている輸液および投与前にこのような輸液に変換される他の投与形態の両方を記載する。
【０００３】
欧州公開特許第００４９３５５号は、特に、７−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む薬物を保護している（特許文献１参照。）。欧州公開特許第００７８３６２号は１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸を保護している（特許文献２参照。）。２つの欧州特許で開示の有効成分は、抗菌効果が高く、ヒトおよび動物の細菌感染を制御するための薬物として好適である。
【０００４】
しかし、既知の化合物は、例えば、既製の輸液および／または注射液のｐＨおよび／または溶解性および／または安定性、特に沈殿に関し、そのような溶液が満たすべき薬学的要件を満たさないので、輸液および／または注射液の製造に不適切であるかほとんど適切ではない。
【０００５】
独国公開特許第３３３３７１９Ａ１号は、乳酸塩の外、場合によっては、通常の佐剤に加えて、さらに少なくとも１つの沈殿を生じない酸を含むピペラジニルキノロンカルボン酸および／またはピペラジニルアザキノロンカルボン酸の乳酸塩溶液を開示している（特許文献３参照。）。独国公開特許第３３３３７１９Ａ１号に記載の沈殿を生じない酸には、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、またはコハク酸が含まれるが、特に乳酸が好ましい。独国公開特許第３３３３７１９Ａ１号に開示の輸液の乳酸含有量は、０．１％から９０％であってもよい。投与すべき溶液の乳酸含有量は、０．１％から１０％であってもよい。しかし、実際には、乳酸シプロフロキサシンに加えて、遊離乳酸濃度が０．１％から９０％である溶液は、生理的許容度が中程度でしかないことが明らかになった。そうすると、注射部位が硬化、腫脹、および赤化し、血漿、尿素、およびクレアチンレベルが上昇し、管状の腎臓傷害が起こる。
【０００６】
欧州公開特許第０２１９７８４号は、水溶液１００ｍｌあたり０．０１５から０．５ｇの有効成分と、有効成分濃度によるが、有効成分１ｍｏｌを基準として０．９から５．０ｍｏｌの１つまたはそれ以上の生理学的に許容される酸を含むシプロフロキサシン輸液を与えることによって独国公開特許第３３３３７１９Ａ１号（欧州公開特許０１３８０１８に相当）で生じる問題の回避を試みている（特許文献４および５参照。）。欧州公開特許第０２１９７８４号に開示されている輸液は、有効成分、水、および他の従来の処方佐剤に加えて、有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の塩酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、アスコルビン酸、リン酸、アジピン酸、ヒドロキシ酢酸、硫酸、硝酸、酢酸、リンゴ酸、Ｌ−アスパラギン酸、および乳酸からなる群から選択される１つまたは複数の酸を含む。イソプロフロキサシン濃度を０．５％ｗ／ｖ未満に維持すると安定化に必要な酸の量を独国公開特許第３３３３７１９Ａ１号に記載の最小量である０．１％未満に減少させることができるので、欧州公開特許第０２１９７８４号に開示の方法で毒性の低い輸液を得ることが可能であるものの、欧州公開特許第０２１９７８４号に開示の輸液は、加える酸助剤の量の減少を考慮すると、保存時の安定性の改良が必要である。
【０００７】
これに関して、特に輸液の安定性が同程度である場合に、安定化に使用すべき酸の量の減少は基本的な関心事である。
【０００８】
欧州公開特許第０２８７９２６号は、非経口投与が可能なシプロフロキサシンを含むキノロンカルボン酸溶液に関し、特に純粋な主要有効成分の使用による保存安定性の改良が提案されている（特許文献６参照。）。特に、欧州公開特許第０２８７９２６号は、非経口で投与することができ、溶液の主要有効成分（シプロフロキサシン）を基準として１ｐｐｍから１０ｐｐｍより多く二次成分（有効成分の「不純物」）を含まない溶液に関する。欧州公開特許第０２８７９２６号によると、主要有効成分によって輸液に最初から導入される二次成分の減少により、輸液からの沈殿（保存中の混濁物）を減少させることが可能となる。しかし、二次成分を減らすことは、比較的複雑な操作である。
【０００９】
非常に純粋な有効成分を使用してシプロフロキサシン輸液を製造した場合でさえ、製造後および安定化後に濾過したとしても　−　一般に孔サイズ０．２μｍのフィルターによる　−、保存時に一定数の粒子が認められる。欧州公開特許第０２８７９２６号によれば、これらの粒子は、特に有効成分または重縮合生成物の沈殿によって溶液から生成される。
【００１０】
さらに、独国公開特許出願公開第１９７０３０２３Ａ号では、内面をシリコーンコーティングしたガラスボトルの使用により検出される粒子数が減少することが開示されている（特許文献７参照。）。この方法で高純度の輸液の保存安定性をさらに改良することが可能である。したがって、沈殿の形成は、最初から存在する粒子の数によると考えてよい。存在する粒子が多いほど、より多くの新規の粒子が形成される。これによって、時間とともに粒子形成が促進されることになる。
【００１１】
欧州公開特許第０２８７９２６号に記載の高純度の輸液の製造法および特殊のガラスボトルの使用はともに費用が高い。これに関して考慮しなければならないのは、２つの変形の組み合わせのみで価値のある結果が得られることである。
【００１２】
したがって、純度の低い主要有効成分を首尾よく使用することが可能な輸液を得ることもまた有利である。この場合の有効成分の純度は、まだ医学的に許容可能な範囲である一方で、この許容される範囲での二次物質の量は、保存時に安定ではない輸液になることのない範囲でできるだけ多くてよい。これに関して、保存時の安定性とは、実際に適切である期間、したがって適度に長い時間の保存中に沈降または沈殿しないことを意味する。
【００１３】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第００４９３５５号明細書
【特許文献２】
欧州特許出願公開第００７８３６２号明細書
【特許文献３】
独国特許出願公開第３３３３７１９Ａ１号明細書
【特許文献４】
欧州特許出願公開第０２１９７８４号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願公開第０１３８０１８号明細書
【特許文献６】
欧州特許出願公開第０２８７９２６号明細書
【特許文献７】
独国特許出願公開第１９７０３０２３号明細書
【００１４】
【課題を解決するための手段】
前述の目的および明白に記載されていないが、先行技術の導入部から直接推測することができるか、自動的に明らかとなる他の目的は、独立の生成物クレームの特徴を全て有する輸液によって達成される。本発明の輸液の好ましい実施形態は、請求項１からの関連クレームの主題である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
水溶液１００ｍｌあたり０．０１５から０．５ｇの有効成分と、有効成分１ｍｏｌを基準として０．９６ｍｏｌ以下の有効成分の溶解および溶液の安定化に十分な量の硫酸または硫酸水素ナトリウムとの混合によって得ることができる１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）の輸液は、意外にも保存時に安定であり、シプロフロキサシン輸液中の酸含有量を化学量論値以下に減らすことができ、しかも、シプロフロキサシン輸液から沈殿物または混濁物を発生させることなく、１０ｐｐｍより多いという明らかに高いが、依然生理学的には許容量の二次成分分量でシプロフロキサシンを使用することができる。
【００１６】
これに関して、非常に驚いたことと思うのは、この結果は酸助剤として硫酸または硫酸水素ナトリウムを使用して得ることができたことである。欧州公開特許第０２１９７８４号は、特に、有効成分１ｍｏｌあたり０．９ｍｏｌから５ｍｏｌの量で可能な佐剤として、乳酸、リン酸、アジピン酸、ヒドロキシ酢酸、および硫酸を列挙しているが、欧州審査済登録特許第０２１９７８４Ｂ１号には、これらの代替物は完全に消えており、欧州審査済登録特許第０２１９７８４Ｂ号によれば、酸の量は１ｍｏｌあたり１．０４と２．２ｍｏｌとの間である。化学量論値以下のヒドロキシ酢酸およびリン酸を用いて得られた結果は、役に立たない。この範囲で、硫酸の首尾のよい使用は明らかではなく、少なくとも有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌ以下という本発明で不可欠な量ではない。
【００１７】
本発明による特に有利な輸液は、シプロフロキサシン（有効成分）１ｍｏｌを基準にして硫酸の全含有量が０．９ｍｏｌ以下の輸液である。硫酸の全含有量が０．８ｍｏｌ以下の輸液はさらに都合がよい。硫酸の全含有量が有効成分１ｍｏｌあたり０．６ｍｏｌ以下である輸液は特に非常に好ましい。
硫酸の誘導体もまた、酸助剤として適切であると証明された。これは、硫酸水素ナトリウムである。後者を、例えば、シプロフロキサシンを溶解するための水溶液として使用することができ、これによりインシトゥで硫酸水素ナトリウム水溶液を調製することが可能である。
【００１８】
都合のよい変形形態では、本発明の輸液を、有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌ以下の有効成分の溶解およびこの溶液の安定化に十分な量の硫酸と、硫酸量と等モル量のＮａＯＨと有効成分とを混合によって得ることができる。この場合の硫酸量は、好ましくは有効成分１ｍｏｌあたり０．９６ｍｏｌから０．９３ｍｏｌの範囲である。これらの量比により、例外的に保存時に安定な完全且つ透明な溶液が得られる。有効成分１ｍｏｌあたり０．９３ｍｏｌ未満の硫酸水素ナトリウムでは、保存安定性はわずかに低下する。
【００１９】
インシトゥでの硫酸水素ナトリウム溶液を調製する代わりとすることができるのは、直接硫酸水素ナトリウムから出発する別の都合のよい変形である。この場合、硫酸水素ナトリウムの量が有効成分１ｍｏｌあたり０．９６から０．９３ｍｏｌの範囲であることは、やはり好ましい。溶液中の有効成分１ｍｏｌあたり０．９５ｍｏｌ未満である場合、最適である。
【００２０】
非常に思いがけなく、硫酸または硫酸水素ナトリウムとあるさらなる別の酸とを共に使用することにより安定性がほとんど相乗的に増したシプロフロキサシン輸液を得ることが可能であることがわかった。これに関して、特殊な輸液は、硫酸以外のさらなる酸として、グリセロール、またはグルコース、スクロース、フルクトースなどの上級グレードの生理学的に許容される糖、またはソルビトール、マンニトール、もしくはキシリトールなどの糖アルコールとのオルソリン酸のモノエステルまたはジエステルを含み、硫酸およびさらなる酸の全量が有効成分１ｍｏｌあたり１．０４ｍｏｌ未満であるという点に特徴がある。これにより、有効成分由来の二次成分含有量が５０ｐｐｍより多い場合でさえも、保存時により安定であり、沈殿物または混濁物を発生する傾向がさらに減少した輸液を得ることが可能となる。
【００２１】
シプロフロキサシン輸液のさらなる安定のために使用される酸がオルソリン酸のグリセロールエステルを含むことが特に好ましい。モノグリセロールオルソリン酸エステルが特に好ましい。硫酸以外の酸は、グリセロール−１−リン酸、グリセロール−２−リン酸またはグリセロールリン酸モノエステルの混合物である輸液が最も興味深い。さらに、ジリン酸エステルもまた特に適切な酸である。これらには、特に、グルコースジリン酸エステルおよびフルクトース−１，６−ジリン酸エステルが含まれる。これらの酸は、リン酸とほぼ同一の強酸である。しかし、グリセロール−１−リン酸エステル、グリセロール−２−リン酸エステル、グルコースジリン酸エステルおよび／またはフルクトース−１，６−ジリン酸エステルを添加する方が、保存時の安定性に関してリン酸より明確に優れている。
【００２２】
勿論、有効成分１ｍｏｌあたりの溶解に必要な酸の最小量もまた、有効成分の濃度および使用する酸に依存するので、一定ではない。酸の量における記述は、一般的に既知の基本的化学法則にしたがって、塩基の添加によって対応する塩に変換されない量のみに関するという事実を考慮しなければならない。量の記述では酸の解離を無視するので、酸の量は解離および非解離の酸の量を指す。
【００２３】
本発明の輸液はまた、錯化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、および／またはｐＨ調整剤などの他の処方剤を含む。輸液の浸透圧重量モル濃度は、０．２０から０．７０ｏｓｍ／ｋｇ、好ましくは０．２６から０．３９ｏｓｍ／ｋｇであり、ＮａＣｌ、マンニトール、グルコース、スクロース、およびグリセロール、またはこのような物質の混合物などの浸透圧調整剤で調整する。適切な場合、この目的に従来の市販の輸液賦形剤溶液中に存在する物質を使用することも可能である。
【００２４】
通常の輸液賦形剤溶液には、塩化ナトリウム溶液、リンゲル乳酸溶液などの炭水化物を含まない電解質を添加した輸液、炭水化物を含む輸液、およびアミノ酸を供給する溶液（炭水化物を含んでいてもいなくてもよい）が含まれる。このような輸液賦形剤溶液の例は、Ｒｏｔｅ　Ｌｉｓｔｅ、１９９８、Ｖｅｒｚｅｉｃｈｎｉｓ　ｖｏｎ　Ｆｅｒｔｉｇａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｎ　ｄｅｒ　Ｍｉｔｇｌｉｅｄｅｒ　ｄｅｓ　Ｂｕｎｄｓｖｅｒｂａｎｄｅｓ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ　ｅ．Ｖ．、Ｅｄｉｔｉｏ　Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ／Ｗｕｒｔｔに列挙されている。
【００２５】
好ましい輸液は、水、有効成分、および他の処方佐剤に加えて、ヒトまたは動物の組織液と等張であるか、わずかに低張もしくは高張である溶液を与える一定量の塩化ナトリウムまたは従来の浸透圧調整剤を含む。
【００２６】
本発明の輸液のｐＨは２．６から５．２、好ましくは３．０から５．２である。同様に、３．６から４．７または３．９から４．５のｐＨが好ましい。４．１から４．３のｐＨ範囲が特に好ましい。
本発明の輸液は、取り出すことができる含有量が４０から６００ｍｌ、好ましくは５０から１２０ｍｌである、輸液に適した投薬単位の形態であり得る。
【００２７】
本発明は、さらに、輸液に関する独立クレームに請求されている輸液の製造法に関し、該方法は、一定量の硫酸、一定量の硫酸およびＮａＯＨ、または一定量の硫酸水素ナトリウム、それぞれの場合、適切ならば、生理的許容量のオルソリン酸のモノエステルもしくはジエステルまたは複数の生理的許容量のオルソリン酸のモノエステルもしくはジエステル誘導体の混合物とを、適切ならばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、付加塩、水和物もしくは塩の水和物の形態、またはこれらの塩もしくは水和物の混合物の形態の適量の有効成分に添加し、有効成分１ｍｏｌあたりの酸の総量は０．９６ｍｏｌ以下であり、必要に応じて処方佐剤を添加し、有効成分の濃度範囲が０．０１５から０．５ｇとなるように水または従来の輸液賦形剤を用いて調製するものである。ここで、有効成分のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を使用する場合、溶解のための酸の必要量は有効成分の陰イオンの中和に必要な量に加えた量であり、付加塩を使用する場合、必要量の一部はすでに使用される有効成分の中に存在する。
【００２８】
溶液がｐＨ、酸の量、および浸透圧重量モル濃度に関して既に記載の性質を満たす製造にも注意しなければならない。有効成分を塩形態で使用する場合、その陰イオンが、有効成分塩または塩水和物の陰イオンに対応する酸が使用できることは好都合である。
【００２９】
本発明の輸液のｐＨを、（生理的に）許容される酸および／または塩基で上記値、すなわち、２．６から５．２、都合よくは３．０から５．２、特に３．６から４．７に調整することができる。製造を促進するため、特に固体成分を溶解するために、溶液またはその一部のみをわずかに、好ましくは２０℃と８０℃との間の温度に加熱することが可能である。
【００３０】
本発明の溶液を、濃縮溶液によって特に経済的に製造することができる。この目的のために、バッチでの有効成分の必要量を、わずかな水中にて、必要に応じて加熱しながら完全なバッチに必要な大部分の量（例えばモルで９５％）の酸で溶解する。次いで、この濃縮物を、希釈する。希釈後、場合によっては酸の量が不足したままで任意の他の佐剤　−　例えば、浸透圧調整剤としての塩化ナトリウムなど　−　を添加する。
【００３１】
一般に、製造後に溶液を濾過してほとんどの粒子を除去する。
適切な濾過法は本質的に既知であり、先行技術を参照することができる。この場合、粒子数は、医学的要求および経済的価値あるところまでに制限される。これらのデータおよび適切な方法は、テキストブックに開示されている。
【００３２】
溶液の濾過後、溶液を適切な容器に分注することができる。特に制限されることなく、一般に、医学的用途に適切なガラスボトルまたはプラスチックシート製のバッグをこの目的に使用する。ポリオレフィンベースのＰＶＣを含まないバッグが特に好ましい。保存性を改善するために、これらのバッグは、必要に応じて、外側をさらに包装してもよい。
【００３３】
本発明の溶液は、保存時に高い安定性を示し、この安定性は、粒子数によって制限されない。欧州公開特許第０２８７９２６号および独国公開特許第１９７３０２３号に記載の溶液を安定にするための経費を削減することが可能である。
【００３４】
【実施例】
以下の実施例および比較例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供されており、本発明を制限するものではない。
輸液用の水を使用して、溶液を調製した。
【００３５】
実施例１
３ｍｍｏｌ（１ｇ）のシプロフロキサシンを、２５０ｍｌの水に懸濁した。１５．５ｍｌの硫酸（ｃ＝０．１ｍｏｌ／ｌ、Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ）を１８１ｍｌの水で希釈して得た１９６．５ｍｌの硫酸溶液をこの懸濁液に添加した。総硫酸添加量は、１．５ｍｍｏｌであった。２時間にわたって添加し、この間ｐＨは３．０未満に下がらなかった。ｐＨ４．５の透明な溶液が得られた。次いで、この溶液を、４．４１ｇのＮａＣｌを含む５０ｍｌのＮａＣｌ溶液と混合し、水で５００ｍｌに希釈した。
このようにして得られた溶液を濾過し、医用目的のガラスボトルに分注し、次いで１２１℃で滅菌した。こうして得られた滅菌溶液を、室温で保存し、６ヶ月間目視で定期的にチェックした。この期間の後、視覚的には変化が認められなかった。通常の遮光法によって測定された目視以下の粒子は少なく、同様にほぼ不変のままであった。これらは、このような溶液についての欧州薬局方に記載の規格を満たす。
【００３６】
実施例２
本質的に実施例１を繰り返した。しかし、得られた溶液を、ガラスボトルではなく、同じように医用目的に適切なポリオレフィンベースのバッグに分注した。
６ヶ月にわたる保存後、目視では変化は認められなかった。
通常の遮光法によって測定された目視以下の粒子は少なく、同様にほぼ不変のままであった。これらは、このような溶液についての欧州薬局方に記載の規格を満たす。
【００３７】
比較例１
３ｍｍｏｌ（１ｇ）のシプロフロキサシンを２５０ｍｌの水に懸濁した。２．９ｍｍｏｌ（０．２２ｇ）のヒドロキシ酢酸を２００ｍｌの水に溶かした溶液を、この懸濁液にゆっくり添加した。懸濁液は完全に溶解しなかった。したがって、安定性のチェックを行わなかった。
【００３８】
比較例２
３ｍｍｏｌ（１ｇ）のシプロフロキサシンを２５０ｍｌの水に懸濁した。２．９ｍｍｏｌ（０．２６ｇ）の乳酸を２００ｍｌの水に溶かした溶液を、この懸濁液にゆっくり添加した。懸濁液は完全に溶解しなかった。したがって、安定性のチェックを行わなかった。
【００３９】
比較例３
３ｍｍｏｌ（１ｇ）のシプロフロキサシンを２５０ｍｌの水に懸濁した。３ｍｍｏｌリン酸を２００ｍｌの水に溶かした溶液を、この懸濁液にゆっくり添加した。２時間にわたって添加したが、この間ｐＨは３．０未満に下がらなかった。透明な溶液が得られた。次いで、この溶液を、４．４１ｇのＮａＣｌを含む５０ｍｌのＮａＣｌ溶液と混合し、水で５００ｍｌに希釈した。
このようにして得られた溶液を、実施例１のように濾過し、医用目的のガラスボトルに分注し、次いで１２１℃で滅菌した。こうして得られた滅菌溶液を、室温で保存し、２ヶ月間目視で定期的にチェックした。２ヵ月後、目視により結晶の形成が認められた。その後実験を中止した。
【００４０】
実施例３
５．７ｍｍｏｌの１００％純粋な硫酸（分析グレード）を、５．７ｍｍｏｌのＮａＯＨ（分析グレード）を含む５００ｍｌの２回蒸留水とゆっくり混合した。６ｍｍｏｌのシプロフロキサシン基剤を、５００ｍｌの水に懸濁した。この懸濁液を、硫酸水素ナトリウム溶液にゆっくり添加した。１時間にわたり添加し、得られた溶液のｐＨは最初約２．７であった。約４０℃で６０分間の平衡化および有効成分の完全な溶解後、溶液のｐＨは４．９であった。透明な溶液が得られた。
このようにして得られた溶液を、実施例１のように濾過し、医用目的のガラスボトルに分注し、次いで１２１℃で滅菌した。こうして得られた滅菌溶液を、室温で保存し、２ヶ月間目視で定期的にチェックした。目視で検出可能な結晶の形成は起こらなかった。ガラスボトルは、目視に十分であった。
【００４１】
実施例４
実施例３との相違は、得られた溶液を実施例２のプラスチックバッグで保存することである。バッグの目視による評価では全く問題はなかった。
【００４２】
試験および比較試験は、化学量論値以下の酸／シプロフロキサシン比の溶液は硫酸の使用によってのみ得ることができることを示す。本発明の溶液は、安定性に関して問題を起こすことなく長期間保存することができる。これに対して、先行技術の輸液は、沈殿物を生成する。これは、比較試験３によって特に明白に示されている。この問題は、欧州公開特許第０２８７９２６号および独国公開特許第１９７３０２３号に記載のように高純度シプロフロキサシン溶液の使用によって解決されている。このような方策は、硫酸を使用することにより省くことができる。
医学的視点から、粒子含有量が最小の溶液は、常に好ましいことは確かである。しかし、経済的理由から精製は制限内にとどめなければならない。これに関して、チュービングなどによる輸液の投与の際に溶液に粒子が混入する可能性があることを考慮しなければならない。したがって、適切な薬局方に記載の目視および目視以下の粒子の限度を満たす限り、経済的考慮によっても得られる所定の数未満に粒子含有量を減少させる理由はない。
【００４３】
したがって、ある環境下で乳酸およびリン酸を使用して得られたシプロフロキサシン溶液の安定性の限界を決めることになる粒子は、硫酸を使用すれば沈殿および目視以下の粒子を生成しないことを記載しておくべきである。
本発明の溶液が安定なままであることを記載しておくべきである。欧州公開特許第０２８７９２６号に乳酸溶液について重縮合生成物と記載されているもののような沈殿は明らかに形成されていない。したがって、安定な溶液を得るための欧州公開特許第０２８７９２６号および独国公開特許第１９７０３０２３号に記載のような努力は不要である。この予期せぬ結果により、長期間安定なシプロフロキサシン溶液の安価な製造法が得られる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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