(57)【要約】眼における障害の治療および／または予防に有効な濃度の、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物または低水溶性の薬物のナノ粒子、および当該組成物が約２ないし約２４時間の眼での有効滞留時間を有するように、流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤を含む眼への局所投与に適した医薬組成物を提供する。また、眼の障害を治療および／または予防する方法が提供され、該方法は本発明の阻害剤を眼に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼におけるＣＯＸ−２媒介障害の治療および／または予防に効果的な濃度の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物またはその塩もしくはプロドラッグ、および当該組成物が約２ないし約２４時間の眼における効果的な滞留時間を有するように、流涙による眼からの当該組成物の除去速度を低下させる少なくとも１種の眼科上許容される賦形剤成分を含むことを特徴とする眼への局所適用に適した医薬組成物。
【請求項２】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が低水溶性のものである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が、式：
【化１】
2004528267.tif 000011
［式中、Ｒ３はメチル、アミノまたはイミド基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＲ５が水素もしくはハロゲンであるＣＲ５であり、ならびにＹおよびＺは、独立して、１以上の位置がオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換されているかまたは置換されていない５−ないし６−員の環の隣接原子を規定する炭素または窒素原子である］
を有する化合物；またはかかる化合物のプロドラッグ
である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
５−ないし６−員環が、１以下の位置において置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール、およびピリジン環よりなる群から選択される環である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物がセレコキシブ；デラコキシブ；バルデコキシブ；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン；（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンよりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
溶液；眼に入れた際にイン・サイチュでゲル化可能な懸濁液および溶液／懸濁液；軟膏；および眼インプラントに適した固体製品よりなる群から選択される形態である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
眼科上適合するｐＨおよび浸透圧を有するイン・サイチュでゲル化可能な溶液、懸濁液または溶液／懸濁液である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
約０．０１ないし約５０重量／容量％の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含む請求項７記載の組成物。
【請求項９】
約０．１ないし約２０重量／容量％の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含む請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が圧倒的にナノ粒子として存在する懸濁液または溶液／懸濁液である請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
薬物の平均粒子サイズが約５００ないし約９００ｎｍである請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）約０．１ないし約６．５重量％の１種以上の光架橋したカルボキシド−含有ポリマーを含み、（ｂ）約３ないし約６．５のｐＨおよび約１０００ないし約３０，０００ｃｐｓの、眼に投与した場合に、初期粘度を有し、および（ｃ）約７．２ないし約７．４のｐＨを有する涙液と接触するとゲル化する請求項７記載の組成物。
【請求項１３】
カルボキシル−含有ポリマーがポリカルボフィルである請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
涙液のイオン強度を有する水性媒体とそれが接触するとゲル化する約０．１ないし約２重量％の多糖を含む請求項７記載の組成物。
【請求項１５】
多糖がジェランガムである請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
約０．２ないし約３重量％の、カルシウムイオンと接触するとゲル化する多糖、および約１ないし約５０％の水溶性フィルム形成性ポリマーを含む請求項７記載の組成物。
【請求項１７】
多糖がジェランガム、アルギネートガム、キサンタンガムおよびキトサンから選択される請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
眼科上許容される粘膜接着性ポリマーを含む請求項７記載の組成物。
【請求項１９】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が、眼科上許容される可溶化剤によって、少なくとも部分的に可溶化される溶液または溶液／懸濁液である請求項７記載の組成物。
【請求項２０】
可溶化剤がシクロデキストリンである請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
可溶化剤がポリエチレングリコールである請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
約０．０１ないし約５０重量％のバルデコキシブ、約０．０５ないし約１０重量％のカラギーナン、および約０．５ないし約２０重量％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む請求項１０記載の組成物。
【請求項２３】
治療上または予防上の有効量の、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物またはその塩もしくはプロドラッグ、および当該組成物が約２ないし約２４時間の眼における効果的な滞留時間を有するように、流涙による眼からの当該組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤成分を含む組成物を、眼の１以上の局所適用の各々において投与することを特徴とする哺乳動物対象の眼においてＣＯＸ−２媒介障害を治療／または予防する方法。
【請求項２４】
哺乳動物対象がヒト対象である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が、式：
【化２】
2004528267.tif 000012
［式中、Ｒ３はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＲ５が水素もしくはハロゲンであるＣＲ５であり、ならびにＹおよびＺは、独立して、１以上の位置がオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換されているかまたは置換されていない５−ないし６−員の環の隣接原子を規定する炭素または窒素原子である］
を有する化合物；またはかかる化合物のプロドラッグ
である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
５−ないし６−員環が、１以下の位置において置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環よりなる群から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物がセレコキシブ；デラコキシブ；バルデコキシブ；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン；（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンよりなる群から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
さらに、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物、第２の薬物での同時治療、同時投与および／または同時処方において、眼に局所投与することを含む請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
第２の薬物がアセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸、Ｎ４アセチルスルフィゾオキサゾール、アルクロフェナク、アルプレノロール、アンフェナク、アミロライド、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾルアミド、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナック、ベパファント、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブクロキシ酸、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナク、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラック、コカイン、クロモリン、シクロペントラート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エペレゾリド、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルフェナム酸、フルフェニザール、フルノキサプロフェン、フルオロシノロン、フルオロメトロン、フルルビプロフェンおよびそのエステル、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナック、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン 、ホマトロピン、ヒドロコーチゾン、イブフェナック、イブプロフェンおよびそのエステル、イドクスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート、イソプロテレノール、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベトロール、ラクトロラック、ラタノプロスト、レボブノロール、リドカイン、リネゾリド、ロナゾラック、ロテプレドノール、メクロフェナメート、メドリゾン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニゾロン、メチアジン酸、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、モジパファント、ナブメトム、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル、ネオマイシン、ネパフェナック、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ペルフロキサシン、フェナセチン、フェナゾピリジン 、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、プリロカイン、プロベネシッド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、ス���ファセタミド、スルファニル酸、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トラボプロスト、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、イソプロピルウノプロストン、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワルファリン、ゾメピラックおよびその医薬上許容される塩から選択される請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
第２の薬物がプロスタグランジンである請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
眼への投与後の虹彩色素沈着が、プロスタグランジン単独での処置と比較して、低下する請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
薬物が、眼外科手術と関連して外科補助療法として投与される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
プロスタグランジンがラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストおよびイソプロピルウノプロストンから選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
組成物が、眼科上適合するｐＨおよび浸透圧を有するイン・サイチュで、ゲル化可能な溶液、懸濁液または溶液／懸濁液である請求項２４記載の方法。
【請求項３５】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物が圧倒的にナノ粒子として存在する請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
薬物の平均粒子サイズが約５００ないし９００ｎｍである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物またはその塩もしくはプロドラッグ、および当該組成物が医薬中にて約２ないし約２４時間の眼での有効滞留時間を有するように、流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤成分を含む組成物を利用する工程を含む、ＣＯＸ−２媒介障害を局所的に治療または予防するための医薬の製造方法。
【請求項３８】
薬物が電気浸透、エレクトロポレーションまたはイオントフォレシスによって投与される請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
眼における障害の治療および／または予防に有効な濃度の低水溶性の薬物のナノ粒子、および当該組成物が約２ないし約２４時間の眼での有効滞留時間を有するように、流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤を含むことを特徴とする眼への局所投与に適した医薬組成物。
【請求項４０】
治療上または予防上有効量の、低水溶解性の薬物のナノ粒子、および約２ないし約２４時間の有効滞留時間を当該組成物が有するように、流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤を含む組成物、眼への１以上の局所適用の各々において，投与することを特徴とする哺乳動物対象の眼における障害を治療／予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／２１８ １０１号、２００１年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／２７９ ２８５号、２００１年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／２９４ ８３８号、２００１年６月６日に出願された米国仮特許出願６０／２９６ ３８８に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、眼の病気または障害の治療または予防のための、低水溶性で、眼への局所適用に有用な薬物を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２が媒介する眼の病気または障害の治療または予防のための、眼に適用することができる選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物の眼科処方に関する。本発明の分野は、そのような組成物の治療的または予防的使用、および医薬品の製造におけるそのような組成物の使用も含む。
【０００３】
発明の背景
治療上および／または予防上有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有する多数の化合物が報告されており、多数の化合物が特異的シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害、または一般的なそのような障害の治療または予防に利用性を有するものとして開示されている。そのような化合物の中には、ここでは、「セレコキシブ」という、例えば、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、およびここでは「デラコキシブ（ｄｅｌａｃｏｘｉｂ）」という、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミドを含めた、Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，４６６，８２３号に報告されているごとき多数の置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドがある。セレコキシブは、式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
2004528267.tif 000002
【０００５】
に示される構造を有し、デラコキシブは、式（ＩＩ）
【０００６】
【化４】
2004528267.tif 000003
【０００７】
で示される構造を有する。
【０００８】
治療上および／または予防上有用な選択的シクロカキシゲナーゼ−２阻害活性を有すると報告されている他の化合物は、例えば、式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化５】
2004528267.tif 000004
【００１０】
に示された構造を有する、ここでは、「バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）」ともいう４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを含めた、置換されたイソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドである。例えば、Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，６３３，２７２号参照。
【００１１】
パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）は、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の水溶性プロドラッグの１つのクラスとしてＴａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている。以下の式（ＩＶ）に示された構造を有するパレコキシブは、対象への投与に続き、実質的に水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物バルデコキシブに迅速に変換される。
【００１２】
【化６】
2004528267.tif 000005
【００１３】
治療上および／または予防上有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有すると報告されているさらに他の化合物は、例えば、式（Ｖ）；
【００１４】
【化７】
2004528267.tif 000006
【００１５】
に示された構造を有する、ここでは、「ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）」という化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを含めた、置換された（メチルスルホニル）フェニルフラノンである。（例えば、Ｄｕｃｈａｒｍｅらに対する米国特許第５，４７４，９９５号参照）。
【００１６】
Ｂｅｌｌｅｙらに対する米国特許５，９８１，５７６号は、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含めた、選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害性薬物として有用であるといわれているさらなる（メチルスルホニル）フェニルフラノンを開示する。
【００１７】
Ｄｕｂｅらに対する米国特許第５，８６１，４１９号は、式（ＶＩ）：
【００１８】
【化８】
2004528267.tif 000007
【００１９】
に示された構造を有する。以後、「エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）」という５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物として有用であるといわれている置換されたピリジンを開示する。
【００２０】
欧州特許出願第０，８６３，１３４号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物として有用であるといわれている化合物としての２−（３，５−ジフルオロフェニル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示する。
【００２１】
Ｃａｒｔｅｒらに対する米国特許第６，０３４，２５６号、化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩＩ）を含めた、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物として有用であるといわれる一連のベンゾピランを開示する。
【００２２】
【化９】
2004528267.tif 000008
【００２３】
Ａｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって出願された国際出願ＷＯ００／２４７１９は、化合物２−（３，４−ジフロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含めた選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物として有用であるといわれる置換されたピリダジノンを開示する。
【００２４】
前記引例を含めた選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性化合物に関する多くの特許は、炎症および炎症−関連障害についてのそのような化合物の利用性を開示する。例えば、前記引用の米国特許第５，６３３，２７２号および第５，７３０，０６８号は、これらの特許の主題化合物が結膜炎を含めた非常に多い病気において炎症を治療するのに有用であろうと提言している。
【００２５】
Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ４１，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２，Ｓ３５−Ｓ４０においてＭａｓｆｅｒｒｅｒおよびＫｕｌｋａｒｎｉ（１９９７）は、さらに、眼の炎症を治療するにおける選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物の利用性を教示しており、この目的でのそのような薬物の経口的使用を提案している。
【００２６】
国際出願ＷＯ００／３２１８９は、網膜炎、結膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎および眼の光痛症（ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ）の、および眼組織に対する急性損傷の治療において利用性を有するセレコキシブの経口により送達可能な組成物を開示している。それは、さらに、主題である経口的に送達可能な組成物が、負傷または感染、糖尿病性網膜障害、黄斑変性、水晶体後方腺維増殖および新生血管緑内障後のものを含めた、角膜片移植、眼の新生血管形成、網膜新生血管形成の治療で有用であることを開示している。
【００２７】
炎症の救済のために眼への局所的適用につき設計された非ステロイド抗炎症剤（以下、「ＮＳＡＩＤ」）の処方は当該分野で知られている。例えば、Ｒ（＋）およびＳ（−）ケトロラックトロメタミンのラセミ混合物は、商業的には、Ａｌｌｅｒｇａｎの製品ＡｃｕｌａｒＲにおける滅菌等張性０．５％水性溶液として処方されており、これは、季節的アレルギー性結膜炎による眼の掻痒の一時的救済につき、および白内障手術後の手術後炎症の治療につき示されている。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５４版（２０００）、４９１−４９２頁参照。
【００２８】
引用して本明細書の一部とみなすＨａｓｌａｍらに対する米国特許第４，４７４，７５１号は、ヒトの体温でゲルを形成する１０ないし５０重量％の熱硬化性ポリマーと共に薬物、好ましくは水溶性薬物を含む水性液体眼組成物を開示している。そのような液体組成物を眼に入れると、ゲルが形成され、それにより、涙液排出により眼からの薬物の喪失が遅らされる。
【００２９】
引用により本明細書の一部とみなすＭａｚｕｅｌおよびＦｒｉｔｅｙｒｅに対する米国特許第４，８６１，７６０号は、眼科用途に適しているといわれている液体のイン・サイチュでゲル化する組成物を開示している。該組成物は、水性溶液中に、涙液のイオン強度に応答して液体−ゲル相転位を受ける多糖を含有する。適当な多糖はジェランガムであり、これは、当該組成物の０．１ないし２重量％の濃度で用いることができる。
【００３０】
引用により本明細書の一部とみなすＶｉｅｇａｓらに対する米国特許第５，５８７，１７５号は、さらに、眼科用途で適しているといわれている液体のイン・サイチュにてゲル化する組成物を開示している。これらの組成物は、イオン性多糖、例えばジェランガム、アルギネートガムまたはキトサン、およびフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等を含有する。該組成物は涙液のｐＨに適合するようにｐＨ緩衝化されている。ゲル化はカルシウムイオンとの接触に際して起こるといわれている。
【００３１】
引用により本明細書の一部とみなすＢａｗａらに対する米国特許第６，１７４，５２４号は、眼科用途のためのキサンタンガムを含むイン・サイチュでゲル化する組成物を開示している。該ゲル化は、少なくとも部分的には、涙液のリゾチウム成分との相互作用によるものといわれている。
【００３２】
前記引用の米国特許第４，４７４，７５１号、第４，８６１，７６０号および第５，５８７，１７５号の各々は、開示されたイン・サイチュでゲル化する組成物は、インドメタシンまたはスリンダクのごとき抗炎症剤の眼への送達に用いることができると提案している。
【００３３】
引用により本明細書の一部とみなすＤａｖｉｓらに対する米国特許第５，１９２，５３５号は、異なるイン・サイチュゲル化メカニズムを利用する、点眼剤としての用途に適するといわれている液体組成物を開示している。これらの組成物はポリカルボフィルのごときわずかに架橋したカルボキシル−含有ポリマーを含有し、約３．０ないし約６．５のｐＨを有する。そのような組成物を眼に入れると、約７．２ないし約７．４のｐＨを有する涙液との接触の結果、ゲル化が起こり、その結果、眼における滞留時間が増加し、組成物に含まれた薬物の持続放出が可能となるといわれている。そのような組成物が有用であるといわれている薬物は、イブプロフェン、フルルビプロフェンおよびナプロキサンならびにそのエステル；ケトロラックおよびスプロフェンのごとき抗炎症剤を含む。
【００３４】
引用により本明細書の一部とみなすＤｅｌｌａ  Ｖａｌｌｅらに対する米国特許第５，８７６，７４４号は、ポリカルボフィルおよびポリビニルアルコールのごとき合成ポリマーならびにアルギン酸、ヒアルロン酸およびデルマタン硫酸のごとき生体高分子の混合物を含む、眼組成物として有用であるといわれているものを含めた、生体接着性および粘膜接着性組成物を開示している。そのような組成物は、特異的薬物、例えば、抗炎症剤の処置された眼との接触時間を増加させることができるといわれている。
【００３５】
引用により本明細書の一部とみなすＰａｔｅｌらに対する米国特許第５，８１４，６５５号は、ジクロフェナク、スプロフェンまたはフルルビプロフェンのごときＮＳＡＩＤの局所眼処方を開示しており、ここに、該ＮＳＡＩＤのｐＨおよび濃度は、治療量の該ＮＳＡＩＤが懸濁液中に存在し、治療量の該ＮＳＡＩＤが溶液中に存在するようなものである。
【００３６】
ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキサン、ケトロラックまたはスプロフェンの局所眼処方の開示は、ここに引用して本明細書の一部とみなす、すぐ後に引用する文献中で個々に見出される。
【００３７】
Ｈａｎらに対する米国特許第４，５５９，３４３号
Ｎａｇｙに対する米国特許第４，９６０，７９９号
Ｄｏｕｌａｋａｓに対する米国特許第４，８２９，０８３号
Ｄｏｕｌａｋａｓに対する米国特許第４，８２９，０８８号
Ｃｈｅｒｎｇ−Ｃｈｙｉらに対する米国特許第５，１１０，４９３号
【００３８】
国際出願公開ＷＯ９５／０３７８４
国際出願公開ＷＯ９５／１８６０４
国際出願公開ＷＯ９５／３１９６８
【００３９】
Ｖｕｌｏｖｉｃら（１９８９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  ５５，１２３−１２８
Ｗｅｉｓｗｅｉｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２（４），２３３−２３９。
【００４０】
引用して本明細書の一部とみなす国際出願公開ＷＯ９９／５９６３４は、エトドラク、Ｎ−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドおよびメロキシカムから選択された選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物を含有する点眼剤を開示する。
【００４１】
引用により本明細書の一部とみなすＡｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃによって出願された国際出願公開ＷＯ００／１８３８７は、オキサゾリジノン抗微生物剤および抗炎症剤を含む眼組成物を開示している。抗炎症剤は、セレコキシブのごとき選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物を含めた薬物の非常に広いリストのうちのいずれかであり得ることが示されている。抗炎症剤は、標的組織への局所投与に続いて「炎症を低下させるのに十分な」濃度でそのような組成物に存在させるといわれている。該出願は、１ないし４滴の溶液または懸濁液、または匹敵する量の軟膏、ゲルまたは他の固体もしくは半固体組成物の１日当り１ないし４回の適用の例を記載しており、ここに、該組成物は約０．０１ないし約１重量％の濃度でそのような抗炎症剤を含有する。
【００４２】
引用して本明細書の一部とみなすＳｙｎｐｈｏｒａ  ＡＢによる出願についての国際出願公開ＷＯ００／２５７７１は、ラタノプロストのごときプロスタグランジンアナログおよび抗炎症剤を含む眼組成物を開示している。抗炎症剤は、緑内障についての局所プロスタグランジン療法の間に虹彩色素沈着を低下させるといわれている。抗炎症剤は、セレコキシブおよびロフェコキシブを含めた剤の広いリストのうちのいずれかであり得る。
【００４３】
前記引用のＷＯ００／１８３８７およびＷＯ００／２５７７１は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物を含む眼科上許容される組成物を処方する問題に対して取り組んでいない。そのような問題は、特に、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブおよび２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを含めた、低水溶性の選択的シクロキシゲナーゼ−２阻害性薬物について緊急のものである。さらに、該組成物は、一般に、眼のシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害に対して治療上効果的となるように眼への薬物の連続的送達を供するように処方されなければならない。
【００４４】
従って、眼のシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を局所的に治療および／または予防する方法に対する要望が存在する。通常のＮＳＡＩＤで起こり得るシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害に伴う望ましくない副作用なくして、シクロキシゲナーゼ−２の選択的阻害を通じてその治療および／または予防効果を有する方法に対して特別の要望が存在する。眼に局所投与した場合に、治療的および／または予防的に効果的な選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物、特に低水溶性のものの眼科上許容される処方に対する特別の要望が存在する。長時間にわたり、例えば、少なくとも約２時間にわたり、好ましくはそれ以上にわたり眼に継続的に薬物を送達する処方に対してさらに特別の要望が存在する。
【００４５】
これらおよび他の要望は、今回、記載した発明によって満足されるであろう。
【００４６】
発明の概要
本発明は、眼への局所投与に適した医薬組成物を提供し、該組成物は、眼における障害の治療および／または予防に効果的な濃度の低水溶性の薬物、および、好ましくは、当該組成物が適用された後に約２ないし約２４時間の眼での効果的な滞留時間を有するように、流涙による眼からの当該組成物の除去速度を低下させる少なくとも１種の眼科上許容される賦形剤成分を含む。
【００４７】
また、本発明は、眼への局所投与に適した医薬組成物を提供し、該組成物は、眼におけるＣＯＸ−２媒介障害の治療および／または予防に効果的な濃度の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物、および、好ましくは、当該組成物が約２ないし約２４時間の眼における効果的な滞留時間を有するように、流涙による眼からの当該組成物の除去速度を低下させる１種以上の眼科上許容される賦形剤成分を含む。
【００４８】
本明細書中において、用語「流涙」とは、涙液の産生をいう。物質は、典型的には、外部からの洗い出しによって、鼻涙管を介する鼻咽頭腔への涙液排出によって、または２つの手段の組み合わせによって眼から除去される。本明細書中では「効果的な滞留時間」とは、その間に、適用された組成物の実質的部分が、流涙および／または外部からの洗い出しの存在においてさえイン・サイチュで留まる、およびその間に、治療上または予防上効果的な量にて薬物がそこから眼の組織および／またはそれによる分泌された流体へと放出される、眼への組成物の適用後の時間を意味する。
【００４９】
従って、該組成物は、効果的な濃度で少なくとも２時間にわたり維持された放出を提供する。所望により、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、組成物が薬物の即時および持続放出の組み合わせ（ここでは、「デュアル放出」という）を供するように、即時−放出形態の組成物中に存在させることができる。
【００５０】
また、本発明が、前記した組成物を用い、眼におけるＣＯＸ−２媒介障害を治療または予防するための医薬の製法を提供する。
【００５１】
本発明は、眼における障害を治療または予防する方法を提供し、該組成物が、治療上または予防上有効な用量の前記組成物の適用を含む。
【００５２】
また、治療上または予防上有効な用量にて前記組成物を眼に適用することを特徴とする眼におけるＣＯＸ−２媒介障害を治療または予防する方法が、本発明に含まれる。
【００５３】
当該方法が有用である眼のＣＯＸ−２媒介障害には、限定されるものではないが、眼内炎、上杖膜炎、網膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎および眼瞼炎のごとき炎症性障害を含み、眼の１を超える部分の炎症、例えば、脈絡網膜炎、虹彩毛様体炎、虹彩毛様体脈絡膜炎（ブドウ膜炎としても公知）、角膜結膜炎、眼瞼結膜炎等；糖尿病性網膜障害を含めた他のＣＯＸ−２媒介網膜障害；眼の腫瘍；眼の光痛症；例えば、白内障または角膜移植手術後の手術後外傷を含めた眼のいずれかの組織の急性外傷；手術後眼炎症；手術内縮瞳；角膜片拒絶；負傷または感染後のものを含めた、眼、例えば、網膜の新生血管形成；黄斑変性；嚢様黄斑浮腫；水晶体後方腺維増殖；新生血管緑内障；眼の疼痛；および増大した虹彩色素沈着、血液房水関門の破壊および嚢様黄斑浮腫を含めた眼のプロスタグランジン療法からのＣＯＸ−２媒介副作用を含む。
【００５４】
眼のある種のＣＯＸ−２媒介障害は結膜炎のごとき表面組織の障害であり、従って、眼への選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の局所適用の結果、そのような障害の場合に直接的にその作用部位へ薬物が送達されると理解される。眼の他のＣＯＸ−２媒介障害は網膜のごとき内部組織の障害であり、その場合に、薬物は投与位置から標的組織に移動しなければならない。眼への本発明の組成物の投与の結果、一般には、投与された薬物の少なくとも一部がそれを通る角膜と薬物とが直接的に接触する。本発明の組成物の眼への投与に対してここでは適用される用語「局所」は、投与、続いての角膜吸収、ならびに眼の外科手術または手術後治療に関連した開いた組織のごとき眼の標的表面組織への直接的投与を含むと理解されるであろう。
【００５５】
何が「ＣＯＸ−２媒介障害の治療および／または予防に有効な濃度」を構成するかは、因子の中でも、投与されるべき特定の薬物；薬物の特定の処方によって供される滞留時間；対象の種、年齢および体重；治療または予防が求められる特定の眼疾患；および該疾患の重症度に依存する。セレコキシブの場合、眼への局所投与についての本発明の組成物における効果的な濃度は、一般に、約０．１ないし約５０重量／容量％の範囲で見出されるであろう。セレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物では、適切な濃度範囲は、前記したセレコキシブ濃度の範囲と治療上同等のものである。
【００５６】
本発明の組成物は、好ましくは、イン・サイチュでゲル化可能な水性液体として処方され、点眼剤として投与することができる。典型的には、慣用的な分散的な手段によって作成した組成物の各滴は、約１５ないし約４０μｌの容量を有する。１ないし約６滴は、典型的には、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の適切な用量を供する。組成物は、例えば、眼軟膏として、または固体インプラントとして点眼剤以外の形態で投与する場合、同等の用量が供される。そのような用量は必要に応じて投与することができるが、典型的には、１日当り１ないし約４回、ほとんどの場合１日当り１または２回の眼への投与が、示された眼障害の適切な継続的救済または予防を提供する。
【００５７】
本明細書中における処方、組成物または成分に関して用語「眼科上許容される」とは、処置された眼またはその機能に対する、または治療すべき対象の一般的健康に対して執拗な有害効果を有しないことを意味する。わずかな刺激または「ひりひりする」感覚のごとき一過的な効果は薬物の局所眼適用で共通しており、そのような一過的効果の存在は、本明細書中で規定される「眼科上許容される」である問題の処方、組成物または成分と合致しなくはないことが認識される。しかしながら、好ましい処方、組成物および成分は、一過的性質のものでさえ実質的有害効果を引き起こさないものである。
【００５８】
ＣＯＸ−２の阻害に対する選択性を欠くＮＳＡＩＤに関連する治療および予防方法とは対照的に、ＣＯＸ−２媒介眼障害のかなり効果的な救済または予防が、通常はＣＯＸ−１阻害に伴う副作用のかなり軽減化された危険性でもって得ることができる。かくして、本発明の方法は、慣用的なＮＳＡＩＤが、例えば、消化性潰瘍、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性結腸炎または憩室炎（ｄｉｖｅｒｔｉｃｕｌｔｉｓ）を持つ患者、胃腸障害の再発履歴を持つ患者、胃腸出血、低トロンビン血症、血友病および他の出血問題のごとき貧血を含めた凝固障害、または腎臓病を持つ患者、手術に先立っての患者、または抗凝固剤を摂取する患者において通常のＮＳＡＩＤが禁忌である状況で特に適当である。
【００５９】
眼への局所適用につき慣用的ＮＳＡＩＤよりも優れた特別の利点は、眼手術後の創傷治癒、および眼内圧力制御を含めたベースラインＣＯＸ−１媒介生理学的機能に対する影響の欠如である。
【００６０】
さらに、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含有する従前に開示されている眼組成物は、流涙による処置された眼からの除去に対して抵抗性であるとは特記されておらず、特に、少なくとも約２時間の効果的な滞留時間は特記されていない。否、本発明によると、そのような滞留時間は、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の少なくとも大部分の場合に非常に重要であると考えられる。理論に拘束されるつもりはないが、十分に長い滞留時間の重要性は、少なくとも部分的に、以下の因子から生起すると考えられる。
【００６１】
最初の因子は、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンおよび２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含めたほとんどの選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の水に対する極端に低い溶解度である。水性組成物においては、そのような薬物は、典型的には、それから放出が瞬時ではない分散した粒子として存在させる。本発明によって提供される滞留時間がなければ、不十分な量の薬物が、涙液排出による処置した眼からの組成物の喪失前に放出されるであろう。
【００６２】
第２の因子は、持続ＣＯＸ−２阻害性作用に対する必要性である。選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を経口投与する場合、それは消化管中で血流に吸収され、身体全体にわたって全身に分布するようになる。典型的には、そのような薬物は血流中での比較的長い半減期を有し、一般に、約１２ないし約２４時間以上で反復投与が必要ない。対照的に、本発明によって提供される局所投与方法では、投与は、一般的には、治療上または予防上効果的な血清中濃度に至るには不十分であり、従って、持続した有効性は、適用の部位にイン・サイチュで残存する薬物の貯蔵に依存する。
【００６３】
通常の経口投与用量の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物と比較して、本発明の組成物および方法により可能となる非常に低い用量は本発明のさらなる利点である。
【００６４】
本発明の処方は、眼投与が望ましい、低水溶性のいずれの薬物に対しても有用であると考えられる。
【００６５】
本発明の他の特徴および利点は、部分的には、明白であり、部分的には、以後指摘する。
【００６６】
発明の詳細な記載
前記したごとく、本発明は、眼への局所投与に適した医薬組成物を提供する。該組成物は、眼におけるＣＯＸ−２媒介障害の治療および／または予防に有効な濃度の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物またはその塩もしくはプロドラッグおよび流涙による眼からの当該組成物の除去速度を低下させる１種以上眼科上許容される賦形剤成分を含み、そのような除去速度の低下は、組成物を流涙による眼からの除去に対して抵抗性とすることを含む。少なくとも部分的にはこの低下した流涙による除去速度によって、組成物は、約２ないし約２４時間の眼での有効滞留時間を有する。
【００６７】
１つの具体例において、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は低水溶性のものである。本明細書中において低水溶性とは、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ以下、例えば、約１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶解性と定義される。
【００６８】
選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、当該分野で知られたいずれのそのような薬物であってもよく、限定されるものではないが、以下にリストされた特許および刊行物に記載された化合物を含み、その各々は引用により個々に一体化させる。
【００６９】
ＲｅｉｔｚおよびＬｉに対する米国特許第５，３４４，９９１号
Ｎｏｒｍａｎらに対する米国特許第５，３８０，７３８号
Ｒｅｉｔｚらに対する米国特許第５，３９３，７９０号
Ｌｅｅに対する米国特許第５，４０１，７６５号
ＨｕａｎｇおよびＲｅｉｔｚに対する米国特許第５，４１８，２５４号
【００７０】
ＫｏｓｚｙｋおよびＷｅｉｅｒに対する米国特許第５，４２０，３４３号
ＴａｌｌｅｙおよびＲｏｇｉｅｒに対する米国特許第５，４３４，１７８号
Ｂｌａｃｋらに対する米国特許第５，４３６，２６５号
前記引用の米国特許第５，４６６，８２３号
前記引用の米国特許第５，４７４，９９５号
【００７１】
ＬｅｅおよびＢｅｒｔｅｎｓｈａｗに対する米国特許第５，４７５，０１８号
Ｌｅｅらに対する米国特許第５，４８６，５３４号
Ｌａｕらに対する米国特許第５，５１０，３６８号
Ｐｒａｓｉｔらに対する米国特許第５，５２１，２１３号
Ｄｕｃｈａｒｍｅらに対する米国特許第５，５３６，７５２号
【００７２】
Ｃｒｏｍｌｉｓｈらに対する米国特許第５，５４３，２９７号
Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，５４７，９７５号
Ｄｕｃｈａｒｍｅらに対する米国特許第５，５５０，１４２号
Ｇａｕｔｈｉｅｒらに対する米国特許第５，５５２，４２２号
Ｄｅｓｍｏｎｄらに対する米国特許第５，５８５，５０４号
【００７３】
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第５，５９３，９９２号
Ｌｅｅに対する米国特許第５，５９６，００８号
Ｌａｕらに対する米国特許第５，６０４，２５３号
ＧｕａｙおよびＬｉに対する米国特許第５，６０４，２６０号
Ｌｉｐｓｋｙらに対する米国特許第５，６１６，４５８号
【００７４】
Ｋｈａｎｎａらに対する米国特許第５，６１６，６０１号
Ｗｅｉｅｒらに対する米国特許第５，６２０，９９９号
前記引用の米国特許第５，６３３，２７２号
Ｌａｕらに対する米国特許第５，６３９，７８０号
Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，６４３，９３３号
【００７５】
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第５，６５８，９０３号
Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，６６８，１６１号
ＨｕａｎｇおよびＲｅｉｔｚに対する米国特許第５，６７０，５１０号
Ｌａｕに対する米国特許第５，６７７，３１８号
ＤｅｌｌａｒｉａおよびＧａｎｅに対する米国特許第５，６８１，８４２号
【００７６】
Ｎｉｃｏｌａｉらに対する米国特許第５，６８６，４６０号
Ｗｅｉｅｒらに対する米国特許第５，６８６，４７０号
Ｔａｌｌｅｙらに対する米国特許第５，６９６，１４３号
Ｄｕｃｈａｒｍｅらに対する米国特許第５，７１０，１４０号
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第５，７１６，９５５号
【００７７】
ＧｕｎｇｏｒおよびＴｅｕｌｏｎに対する米国特許第５，７２３，４８５号
Ｒｅｉｔｚらに対する米国特許第５，７３９，１６６号
Ｌａｚｅｒらに対する米国特許第５，７４１，７９８号
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第５，７５６，４９９号
ＩｓａｋｓｏｎおよびＴｌｌｅｙに対する米国特許第５，７５６，５２９号
【００７８】
Ｋｒｅｆｔらに対する米国特許第５，７７６，９６７号
ＢｅｅｒｓおよびＷａｃｈｔｅｒに対する米国特許第５，７８３，５９７号
Ｂｌａｃｋらに対する米国特許第５，７８９，４１３号
ＮｉｃｏｌａｉおよびＴｅｕｌｏｎに対する米国特許第５，８０７，８７３号
Ｄｕｂｅらに対する米国特許第５，８１７，７００号
【００７９】
Ｆａｉｌｌｉらに対する米国特許第５，８３０，９１１号
ＡｔｋｉｎｓｏｎおよびＷａｎｇに対する米国特許第５，８４９，９４３号
Ｓａｒｔｏｒｉに対する米国特許第５，８５９，０３６号
前記引用の米国特許第５，８６１，４１９号
ＳａｒｔｏｒｉおよびＴｅｕｌｏｎに対する米国特許第５，８６６，５９６号
【００８０】
Ｆａｉｌｌｉに対する米国特許第５，８６９，５２４号
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第５，８６９，６６０号
Ｒｏｓｓｅｎに対する米国特許第５，８８３，２６７号
Ｚｈｉらに対する米国特許第５，８９２，０５３号
Ｂｌａｃｋらに対する米国特許第５，９２２，７４２号
【００８１】
ＡｄａｍｓおよびＧａｒｉｇａｐａｔｉに対する米国特許第５，９２９，０７６号
前記引用の米国特許第５，９３２，５９８号
Ｋｈａｎｎａらに対する米国特許第５，９３５，９９０号
Ｈａｒｕｔａらに対する米国特許第５，９４５，５３９号
Ｙａｍａｚａｋｉらに対する米国特許第５，９５８，９７８号
【００８２】
Ｇｕａｙらに対する米国特許第５，９６８，９５８号
ＮｉｃｏｌａｉおよびＴｅｕｌｏｎに対する米国特許第５，９７２，９５０号
ＭａｒｎｅｔｔおよびＫａｌｇｕｔｋａｒに対する米国特許第５，９７３，１９１号
前記引用の米国特許第５，９８１，５７６号
Ｈａｒｕｔａらに対する米国特許第５，９９４，３８１号
【００８３】
Ｈａｒｕｔａらに対する米国特許第６，００２，０１４号
Ｌｉらに対する米国特許第６，００４，９６０号
Ｈｏｐｐｅｒらに対する米国特許第６，００５，０００号
Ｂｅｌｌｅｙらに対する米国特許第６，０２０，３４３号
ＤｅＬａｓｚｌｏおよびＨａｇｍａｎｎに対する米国特許第６，０２０，３４７号
【００８４】
前記引用の米国特許第６，０３４，２５６号
Ｃｏｒｌｅｙらに対する米国特許第６，０４０，３１９号
Ｄａｖｉｅｓらに対する米国特許第６，０４０，４５０号
Ａｄａｍｓらに対する米国特許第６，０４６，２０８号
Ｆｒｉｅｓｅｎらに対する米国特許第６，０４６，２１７号
【００８５】
Ｂｌａｃｋらに対する米国特許第６，０５７，３１９号
Ｄｅ  Ｎａｎｔｅｕｉｌらに対する米国特許第６，０６３，８０４号
Ｃｈａｂｒｉｅｒ  ｄｅ  ＬａｓｓａｕｎｉｅｒｅおよびＢｒｏｑｕｅｔに対する米国特許第６，０６３，８０７号
ＬｅＢｌａｎｃらに対する米国特許第６，０７１，９５４号
Ｃｏｏｋらに対する第６，０７７，８６８号
【００８６】
ＳｕｉおよびＷａｃｈｔｅｒに対する米国特許第６，０７７，８６９号
Ｆｅｒｒｏらに対する米国特許第６，０８３，９６９号
Ｓｐｏｈｒらに対する米国特許第６，０９６，７５３号
Ｗａｎｇらに対する米国特許第６，１３３，２９２号
【００８７】
国際出願公開ＷＯ９４／１５９３２
国際出願公開ＷＯ９６／１９４６９
国際出願公開ＷＯ９６／２６９２１
国際出願公開ＷＯ９６／３１５０９
国際出願公開ＷＯ９６／３６６２３
【００８８】
国際出願公開ＷＯ９６／３８４１８
国際出願公開ＷＯ９７／０３９５３
国際出願公開ＷＯ９７／１０８４０
国際出願公開ＷＯ９７／１３７５５
国際出願公開ＷＯ９７／１３７６７
【００８９】
国際出願公開ＷＯ９７／２５０４８
国際出願公開ＷＯ９７／３００３０
国際出願公開ＷＯ９７／３４８８２
国際出願公開ＷＯ９７／４６５２４
国際出願公開ＷＯ９８／０４５２７
【００９０】
国際出願公開ＷＯ９８／０６７０８
国際出願公開ＷＯ９８／０７４２５
国際出願公開ＷＯ９８／１７２９２
国際出願公開ＷＯ９８／２１１９５
国際出願公開ＷＯ９８／２２４５７
【００９１】
国際出願公開ＷＯ９８／３２７３２
国際出願公開ＷＯ９８／４１５１６
国際出願公開ＷＯ９８／４３９６６
国際出願公開ＷＯ９８／４５２９４
国際出願公開ＷＯ９８／４７８７１
【００９２】
国際出願公開ＷＯ９９／０１１３０
国際出願公開ＷＯ９９／０１１３１
国際出願公開ＷＯ９９／０１４５２
国際出願公開ＷＯ９９／０１４５５
国際出願公開ＷＯ９９／１０３３１
【００９３】
国際出願公開ＷＯ９９／１０３３２
国際出願公開ＷＯ９９／１１６０５
国際出願公開ＷＯ９９／１２９３０
国際出願公開ＷＯ９９／１４１９５
国際出願公開ＷＯ９９／１４２０５
【００９４】
国際出願公開ＷＯ９９／１５５０５
国際出願公開ＷＯ９９／２３０８７
国際出願公開ＷＯ９９／２４４０４
国際出願公開ＷＯ９９／２５６９５
国際出願公開ＷＯ９９／３５１３０
【００９５】
国際出願公開ＷＯ９９／６１０１６
国際出願公開ＷＯ９９／６１４３６
国際出願公開ＷＯ９９／６２８８４
国際出願公開ＷＯ９９／６４４１５
国際出願公開ＷＯ００／０１３８０
【００９６】
国際出願公開ＷＯ００／０８０２４
国際出願公開ＷＯ００／１０９９３
国際出願公開ＷＯ００／１３６８４
国際出願公開ＷＯ００／１８７４１
国際出願公開ＷＯ００／１８７５３
【００９７】
国際出願公開ＷＯ００／２３４２６
国際出願公開ＷＯ００／２４７１９
国際出願公開ＷＯ００／２６２１６
国際出願公開ＷＯ００／３１０７２
国際出願公開ＷＯ００／４００８７
【００９８】
国際出願公開ＷＯ００／５６３４８
欧州特許出願０  ７９９  ８２３号
欧州特許出願第０  ８４６  ６８９号
前記引用の欧州特許出願第０  ８６３  １３４号
欧州特許出願第  ０  ９８５  ６６６号。
【００９９】
本発明の組成物は、式（ＶＩＩ）：
【０１００】
【化１０】
2004528267.tif 000009
【０１０１】
［式中、Ｒ３は、メチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＲ５は水素またはハロゲンであるＣＲ５であり、ならびにＹおよびＺは独立して、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で１以上の位置にて置換されていないかまたは置換されている５−ないし６−員環の隣接原子を規定する炭素または窒素原子である］
を有する化合物で特に有用である。好ましいそのような５−ないし６−員環は、１以下の位置で置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環である。また、投与に際してそのような選択的ＣＯＸ−２阻害性化合物を提供するプロドラック、例えば、バルデコキシブのプロドラッグであるパレコキシブが有用である。
【０１０２】
例示的には、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、より好ましくはセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、なおより好ましくはバルデコキシブおよびエトリコキシブ、最も特別にはバルデコキシブが本発明の組成物および方法で有用である。
【０１０３】
本発明をセレコキシブを特に参照してここに説明し、いずれの他の選択的ＣＯＸ−２阻害性化合物も所望により、ここに記載した組成物および方法において、濃度および投与量範囲で適切な調整にて、セレコキシブに対して全部または部分的に置換することができる。
【０１０４】
本発明の方法および組成物で用いられる選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、セレコキシブの場合、例えば、共に引用して本明細書の一部とみなすＴａｌｌｅｙらに対する米国特許５，４６６，８６３号またはＺｈｉおよびＮｅｗａｚに対する米国特許第５，８９２，０５３号に記載されたプロセスによって自体公知のプロセスによって調製することができる。他の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、そのような薬物を開示する特許公開に記載されたプロセスを含めて、自体公知のプロセスによって；例えば、バルデコキシブの場合には、前記引用の米国特許第５，６３３，２７２号において、およびロフェコキシブの場合には前記引用の米国特許第５，４７４，９６５号において記載されたプロセスによって調製することができる。
【０１０５】
好ましくは、組成物が、約３ないし約２４時間、より好ましくは約４ないし約２４時間、最も好ましくは、約６ないし約２４時間の間における効果的な滞留期間を有する。
【０１０６】
本発明の組成物、例示的には、薬物を溶液、懸濁液、または双方中に存在させる液体の形態を取ることができる。本明細書中において用語「溶液／懸濁液」とは、薬物の第一の部分が溶液中に存在し、薬物の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中にて粒状形態で存在する液体組成物をいう。本明細書中では、液体組成物はゲルを含む。好ましくは、液体組成物は水性である。別法として、組成物は軟膏の形態を取ることができる。本発明の組成物は、電気泳動、エレクトロポレーション、またはイオントフォレシスによって到達することができる。
【０１０７】
さらなる代替法として、組成物は、引用して本明細書の一部とみなす、例えば、共にＲｙｄｅおよびＥｋｓｔｅｄｔに対する米国特許第３，８６３，６３３号および米国特許３，８６８，４４５号に記載されたごとく、そこで薬物を放出する眼およびまぶたの間にまたは結膜嚢に挿入することができる固体製品の形態を取ることができる。放出は、角膜の表面を水浴させる涙液に対するもの、または直接的に角膜自体に対するものである。それに対して固体製品は、一般的に密接に接触する。そのような眼へのインプランテーションに適した固体製品は、一般に、主として，ポリマーよりなる分解性または非分解性とすることができる。本発明に従い、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を運ぶ眼インプラントの製剤で用いることができる生分解性ポリマーは、限定されるものではないが、ポリ（グリコシド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、脂肪族ポリカルボネートおよびポリエーテルラクトンのポリマーおよびコポリマーのごときポリエステルを含む。適当な非生分解性ポリマーの例は、シリコーンエラストマーである。
【０１０８】
現在好ましい具体例において、組成物は、点眼剤の形態を供することができる水性溶液、懸濁液または溶液／懸濁液である。適当なディスペンサーによって、薬物の所望の投与量は眼への既知数の液滴投与によって計量することができる。例えば、２５μｌの液滴用量では、１ないし６滴の投与で２５ないし１５０μｌ組成物を送達するであろう。本発明の水性組成物は、好ましくは、約０．０１重量／容量％ないし約５０重量／容量％、より好ましくは約０．１重量／容量％ないし約２０重量／容量％、なおより好ましくは、約０．２重量／容量％ないし約１０重量／容量％、最も好ましくは約０．５重量／容量％ないし約５重量／容量％の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含有する。１つの具体例において、本発明の組成物は、約０．１％ないし約５０％、好ましくは約０．５％ないし約２０重量／容量％、最も好ましくは約１％ないし約１０％のセレコキシブ重量／容量濃度に治療上または予防上同等である選択的ＣＯＸ−阻害性薬物の濃度を含む。もう１つの具体例において、本発明の組成物は、薬物の比較的高い負荷を有し、処置された眼における比較的長い滞留時間に適している。この具体例において、組成物中での薬物の重量／容量の濃度が約１．３％ないし約５０％、好ましくは約１．５％ないし約３０％、最も好ましくは約２％ないし２０％、例えば、約２％ないし約１０％である。
【０１０９】
好ましくは、３以下、より好ましくは２滴以下、最も好ましくは１滴以下、各々の約１５ないし約４０μｌ、好ましくは約２０ないし約３０μｌ、例えば、約２５μｌが、所望の用量で眼への投与のための薬物を含有すべきである。眼へのより大きな容量の投与は、流涙による適用された組成物のかなりの部分の喪失を危険とする。
【０１１０】
本発明の水性組成物は、眼科上適合するｐＨおよび浸透圧を有する。
【０１１１】
本発明の好ましい具体例の水性懸濁液または溶液／懸濁液組成物において、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、圧倒的に、ナノ粒子の形態、すなわち、その最長寸法が約１μｍよりも小さな固体粒子の形態で存在させる。この具体例の利点は、薬物のより迅速な放出、従って、より大きな粒子サイズで起こるよりも、処置した眼における組成物の滞留時間の間におけるより完全な放出である。もう１つの利点は、より大きな粒子サイズとの比較により眼刺激に対する潜在性の低下である。眼刺激の低下は、今度は、そのような刺激によって刺激される流涙による処置眼からの組成物の損失に対する傾向の低下に導く。
【０１１２】
関連する具体例において、薬物は、好ましくは、約０．０１ないし約２００μｍのＤ９０粒子サイズを有し、ここに、約２５ないし約１００重量％の粒子がナノ粒子である。「Ｄ９０」とは、粒子の最長寸法において、組成物中の粒子の９０容量％がその直径よりも小さいような値を有する直径の直線尺度と定義される。現実的目的では、容量よりはむしろ重量にて９０％に基づくＤ９０の測定が一般的には適切である。
【０１１３】
１つの具体例において、組成物中の薬物粒子の実質的に全てが１μｍよりも小さく、すなわち、ナノ粒子の重量パーセンテージが１００％または１００％に近い。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物は、ナノ粒子中にて結晶性または無定型の形態であり得る。破砕または粉砕を含むナノ粒子の調製方法は、典型的には、結晶性形態の薬物を提供し、他方、溶液からの沈殿を含む製法は、典型的には無定形形態の薬物を提供する。
【０１１４】
低水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を実質的に含むまたは該薬物より実質的になるナノ粒子は、ナノ粒子の形態に、他の貧水溶性薬物の調製に以前適用されたいずれのプロセスに従っても調製することができる。限定されるものではないが、適当なプロセスは、引用して本明細書の一部とみなす以下にリストした特許および刊行物においてそのような他の薬物につき例示的に開示されている。
【０１１５】
ＶｉｏｌａｎｔｏおよびＦｉｓｃｈｅｒに対する米国特許第４，８２６，６８９号
前記引用の米国特許第５，１４５，６８４号
ＮａおよびＲａｊａｇｏｐａｌａｎに対する米国特許第５，２９８，２６２号
Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅに対する米国特許第５，３０２，４０１号
ＮａおよびＲａｊａｇｏｐａｌａｎに対する米国特許第５，３３６，５０７号
【０１１６】
ＩｌｌｉｇおよびＳａｒｐｏｔｄａｒに対する米国特許第５，３４０，５６４号
ＮａおよびＲａｊａｇｏｐａｌａｎに対する米国特許第５，３４６，７０２号
Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ らに対する米国特許第５，３５２，４５９号
Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈに対する米国特許第５，３５４，５６０号
前記引用の米国特許第５，３８４，１２４号
【０１１７】
Ｊｕｎｅに対する米国特許第５，４２９，８２４号
Ｒｕｄｄｙらに対する米国特許第５，５０３，７２３号
Ｂｏｓｃｈらに対する米国特許第５，５１０，１１８号
Ｂｒｕｎｏらに対する米国特許第５，５１８，１８７号
Ｅｉｃｋｈｏｆｆらに対する米国特許第５，５１８，７３８号
【０１１８】
Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏに対する米国特許第５，５３４，２７０号
Ｃａｎａｌらに対する米国特許第５，５３６，５０８号
Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらに対する米国特許第５，５５２，１６０号
Ｅｉｃｋｈｏｆｆに対する米国特許第５，５６０，９３１号
Ｂａｇｃｈｉらに対する米国特許第５，５６０，９３２号
【０１１９】
Ｗｏｎｇらに対する米国特許第５，５６５，１８８号
Ｗｏｎｇらに対する米国特許第５，５６９，４４８号
Ｅｉｃｋｈｏｆｆらに対する米国特許第５，５７１，５３６号
ＤｅｓｉｅｎｏおよびＳｔｅｔｓｋｏらに対する米国特許第５，５７３，７８３号
Ｒｕｄｄｙらに対する米国特許第５，５８０，５７９号
【０１２０】
Ｒｕｄｄｙらに対する米国特許第５，５８５，１０８号
Ｗｏｎｇに対する米国特許第５，５８７，１４３号
Ｆｒａｎｓｏｎらに対する米国特許第５，５９１，４５６号
Ｗｏｎｇに対する米国特許第５，６２２，９３８号
Ｂａｇｃｈｉらに対する米国特許第５，６６２，８８３号
【０１２１】
Ｂａｇｃｈｉらに対する米国特許第５，６６５，３３１号
Ｒｕｄｄｙらに対する米国特許第５，７１８，９１９号
Ｗｉｅｄｍａｎｎらに対する米国特許第５，７４７，００１号
前記引用の国際出願公開ＷＯ９３／２５１９０．
国際出願公開ＷＯ９６／２４３３６
【０１２２】
国際出願公開ＷＯ９７／１４４０７
国際出願公開ＷＯ９８／３５６６６
国際出願公開ＷＯ９９／６５４６９
国際出願公開ＷＯ００／１８３７４
国際出願公開ＷＯ００／２７３６９
国際出願公開ＷＯ００／３０６１５
【０１２３】
当業者であれば、ナノ粒子の形態の貧水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の調製に対してそこに記載されたプロセスを容易に適合させるであろう。
【０１２４】
本発明の１つの具体例において、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物のナノ粒子は、破砕プロセス、好ましくは、一旦生成したナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下での湿式破砕プロセスによって調製される。本発明のもう１つの具体例において、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物のナノ粒子は、沈殿プロセス、好ましくは非水性溶媒中の薬物の溶液からの水性媒体中への沈殿のプロセスによって調製される。非水性溶媒は、液化された、例えば、加圧下での超臨界ガスであり得る。選択的ＣＯＸ−２阻害薬物のナノ粒子のこれらおよび他のプロセスの例は、後記の特異性を持って示される。
【０１２５】
本発明の１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物および表面修飾剤を液体分散媒体に分散させ；次いで、（ｂ）粉砕媒体の存在下で得られた薬物分散液を湿式破砕して、前記引用の米国特許第５，１４５，６８４号に実質的に記載されているごとく、約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを維持するのに十分な量の、その表面に吸着された表面修飾剤を有する薬物の結晶性ナノ粒子を得る工程を含むプロセスによって調製される。表面修飾剤は、ナノ粒子の凝集を阻害し、それは種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、界面活性剤等のうちのいずれかであり得る。このおよび関連した具体例におけるナノ粒子をここでは、ナノ結晶性薬物／表面修飾剤複合体から構成されるという。
【０１２６】
本発明のもう１つの具体例において、薬物組成物中に比較的多量の無定型相があれば、ポビドンおよび変性セルロースのごとき水溶性ポリマー賦形剤を存在させて、核形成／結晶化が起こるのを防ぐのを助けることができる。
【０１２７】
本発明の関連具体例において、前記したごとく調製されたナノ結晶性薬物／表面修飾剤複合体は、前記引用の米国特許第５，３５２，４５９号に実質的に開示されているごとく、引き続いての滅菌工程の間に粒子の凝集を妨げるために精製された表面修飾剤、例えば、精製された高分子界面活性剤を含む。
【０１２８】
本発明のもう１つの関連具体例において、前記したごとく調整されたナノ結晶性薬物／表面修飾剤複合体は、前記引用の米国特許第５，３４０，５３４号に実質的に開示されているごとく、表面修飾剤として界面活性剤ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）を含む。
【０１２９】
本発明のもう１つの関連具体例において、前記したごとく調製したナノ結晶性薬物／表面修飾剤複合体は、前記引用の米国特許第５，２９８，２６２号（曇点修飾剤としてのカチオン性またはアニオン性界面活性剤）、第５，３３６，５０７号（曇点修飾剤としての荷電したリン脂質）または第５，３４６，７０２号（非イオン性曇点修飾剤）に実質的に記載されているごとく、表面修飾剤の曇点を上昇させるためにアニオン性またはカチオン性曇点修飾剤と合わせる。
【０１３０】
本発明のもう１つの関連具体例において、前記したごとく調製したナノ結晶性薬物／表面修飾剤複合体は、前記引用の米国特許第５，３０２，４０１号に実質的に記載されているごとく、さらに、凍結保護剤、例えば、炭水化物または糖アルコールを、ナノ粒子を凍結乾燥させるのに十分な量にて含む。この具体例の好ましい凍結保護剤はスクロースである。その表面に吸着された表面修飾剤およびそれと合わされば凍結保護剤を有するナノ粒子の作成方法は、ナノ粒子を凍結保護剤と、ナノ粒子を凍結乾燥を行うのに十分な時間および条件下で接触させることを含む。
【０１３１】
本発明のもう１つの関連具体例において、約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを維持するのに十分な量にて、その表面に吸着された表面修飾剤を有する薬物ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５５２，１６０号に実質的に記載されているごとく、（ａ）薬物を液体分散媒体に分散させて、ここに、薬物は該媒体に不溶性であり；次いで、（ｂ）当該媒体のｐＨが約２ないし約６の範囲内に維持された堅い粉砕媒体の存在下で（例えば、分散ミル中で）媒体を粉砕する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１３２】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５３４，２７０号に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物物質を供し；（ｂ）例えば、約２００℃ないし約３００℃のオーブン中にて約６ないし約２０時間堅い粉砕媒体を脱発熱物質化（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｉｎｇ）し；薬物物質および粉砕媒体を一緒に混合し、約１００℃ないし約１５０℃にて約１０ないし約６０分間オートクレーブ処理し；次いで、（ｃ）（例えば、ポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤から選択された）表面修飾剤を得られたオートクレーブ処理薬物物質に添加し、続いて、湿式粉砕して、約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを供し、それを維持する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１３３】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，４２９，８２４号に実質的に記載されているごとく、約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを供し、それを維持するのに十分な時間および条件下で（例えば、表面修飾剤を含む液体媒体に薬物を添加し、次いで分散ミル中で湿式粉砕することによって、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を表面修飾剤と接触させることを含むプロセスによって調製される。この具体例において、表面修飾剤は、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー、例えば、チロキサポールである。所望により、さらなる表面修飾剤を存在させることもできる。
【０１３４】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５１０，１１８号に実質的に開示されているように、（ａ）液体分散媒体（例えば、水、塩溶液、エタノール等）中で選択的ＣＯＸ−２阻害性薬剤および表面修飾剤（例えば、ポリマー、低分子量オリゴマー、界面活性剤等から選択されたもの）のプレミックスを形成させ；（ｂ）該プレミックスを、剪断、衝撃、空洞発生化および摩擦力を生じさせることができる相互作用チャンバーを有するミクロフルイダイザに移し；（ｃ）該プレミックスを相互作用チャンバーに通して、薬物の粒子サイズを低下させ、その均質なスラリーを得ることによって、該プレミックスを、約４０℃を超えない温度および約２０，０００ないし約２００，０００ｋＰａの流体圧力にてそれらの力に付し；（ｄ）相互作用チャンバーからのスラリーを受容タンクに収集し；（ｅ）スラリーを相互作用チャンバーに再度導入して、さらに粒子サイズを低下させ；次いで、（ｆ）薬物の重量平均粒子サイズが約４００ｎｍ未満になるまで収集および再導入工程を反復する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１３５】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５６０，９３１号に実質的に開示されているごとく、（ａ）表面修飾剤（例えば、ゼラチン、カゼイン、レシチン、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、他のブロックポリマー等）の存在下にて、所望により、油、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の存在下にて、（例えば、分散ミル中）破砕する工程を含むプロセスによって調製される。この具体例において、薬物粒子は、その表面に吸着された非架橋修飾剤を有し、連続油相に乳化した水性相に懸濁させる。重量平均粒子サイズは約１０００ｎｍ未満である。前記引用の米国特許第５，５７１，５３６号に開示されているごとく、油相はオレイン酸であり得る。
【０１３６】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許５，５６５，１８８号（１種以上のポリオキシエチレンブロックおよび１以上のポリオキシ（高級アルキレン）ブロックを含有する表面修飾剤としてのブロックコポリマー、ここに、ブロックの少なくともいくつかはオキシメチレン連結基によって一緒に連結されている）および第５，５８７，１４３号（表面修飾剤としてのエチレンオキサイドおよびブチレンオキサイドのブロックコポリマー）に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物、液体媒体、粉砕媒体および表面修飾剤を粉砕容器に導入し；次いで、（ｂ）湿潤粉砕して、薬物の重量平均粒子サイズを１０００ｎｍ未満まで低下させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１３７】
本発明のもう１つの関連具体例において、その表面に吸着された表面修飾剤の少なくとも１つのアニオン性基に連結したブロックコポリマーを有する選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物ナノ粒子を含む組成物が提供される。該組成物は、前記引用の米国特許５，５６９，４４８号に実質的に開示されているごとく、（ａ）好ましくは、約１００μｍ未満の粒子サイズにて、粒状形態の薬物を調製し；（ｂ）薬物を、それが実質的に不溶性であって、プレミックスを形成する液体媒体に添加し；次いで、（ｃ）該プレミックスを機械的手段に付して、プレミックス中の平均粒子サイズを約１０００ｎｍ未満まで低下させる工程を含むプロセスによって調製される。好ましくは、表面修飾剤をプレミックス中に存在させる。
【０１３８】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５５，５７３，７８３号に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物および表面修飾剤（例えば、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアガム、コレステロール、トラガントガム、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリエチレンステアレート等）を、薬物が不溶性でプレミックスを形成する液体に添加し；次いで、（ｂ）該プレミックスを、例えば、分散見る中にて機械的手段に付して平均粒子サイズを約４００ｎｍ未満まで低下させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１３９】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５８５，１０８号に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物および表面活性剤（例えば、ポロキサマー（約１，０００ないし約１５，０００ダルトンの分子量を有する）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を、薬物があまり溶解しない分散媒体に分散させ、次いで、（例えば、分散ミル中にて）機械的手段を適用して、薬物粒子サイズを約４００ｎｍ未満まで低下させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４０】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５９１，４５６号に実質的に開示されているごとく、（ａ）薬物が実質的に不溶性であって、プレミックスを形成する液体媒体に選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物よび表面修飾剤として、ヒドロキシメチルセルロースを添加し、次いで、（例えば、分散ミル中にて）機械的手段を使用して薬物粒子サイズを約１０００ｎｍ未満、好ましくは約４００ｎｍに低下させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４１】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の国際公開ＷＯ００／３０６５１号に実質的に記載されているごとく、表面修飾剤を使用する本明細書に記載のごときプロセスによって調製され、該表面修飾剤は、得られる組成物が約４ないし約９の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有するように選択される。
【０１４２】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，３５４，５６０号に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を、支持体材料、好ましくは架橋された水膨潤性ポリマーと混合し；（ｂ）溶媒蒸気（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、メタノール等）で飽和させた粉砕チャンバー中で得られた混合物を粉砕し；（ｃ）粉砕された混合物を真空下で乾燥し；次いで、（ｄ）乾燥した粉砕混合物を分級して、形成されたいずれの凝集も排除する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４３】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，３８４，１２４号に実質的に開示されているごとく、（ａ）（ｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物のナノ粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の増粘剤または結合剤（例えば、ポリペプチド、高分子量ポリマー、コロイド等から選択）および／または展延剤、（ｉｉｉ）ナノ粒子の表面への沈降および／または上昇を防止するための１種以上の安定化剤、および（ｉｖ）適当な量の粘度を調整するための水を含むペーストを形成し；次いで、（ｂ）該ペーストを凍結乾燥する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４４】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５１８，７３８号に開示されているごとく、（ａ）好ましくは、約１００μｍ未満の粒子サイズの、粒状形態の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を調製し；（ｂ）調製された薬物を、薬物が実質的に不溶性であって、プレミックスを形成する（好ましくは、吸湿性の糖のごとき表面修飾剤を含む）液体媒体に添加し；次いで、（ｃ）該プレミックスを機械的手段に付して、該プレミックスにおける平均粒子サイズを約１０００ｎｍ未満まで低下させる工程を含むプロセスによって調製される。好ましくは、ポリビニルピロリドンおよび／または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムもプレミックス中に存在させる。このプロセスによって調製された組成物は、好ましくは、ポリビニルピロリドン、吸湿性の糖およびラウリル硫酸ナトリウムを含むナノ粒子の表面に吸着されたフィルムを有する。
【０１４５】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５３６，５０８号に実質的に開示されているごとく、（ａ）所望により、１種以上の溶媒の存在下にて、界面特性を修飾する剤と共に、例えば、生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはそのコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル等）、多糖ゼリー化および／または生体接着性ポリマー、および／または両親媒性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール）を含めた１種以上のポリマー構成物質を共可溶化して、ポリマー混合物を形成させ；（ｂ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物をポリマー混合物に溶解または懸濁させ；次いで、（ｃ）ポリマー、界面特性を修飾する剤および薬物よりなる粒子を、エマルジョン、押し出し、スプレイ乾燥またはスプレイ凝固の技術によって形成する工程を含むプロセスによって調製される。このプロセスによって調製されるナノ粒子は、好ましくは、約０．１μｍないし約１５０μｍの重量平均粒子サイズを有する。
【０１４６】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第４，８２６，６８９号に実質的に開示されているごとく、（ａ）水混和性有機溶媒中の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の溶液を調製し；（ｂ）水性沈殿液体（例えば、水、ミネラル塩の溶液、または界面活性剤溶液）を該溶液中に注入して、非凝集粒子の形態の沈殿した無定形固体薬物の懸濁液を生じさせ；次いで、（ｃ）沈殿液体から粒子を分離し、水性洗浄液体中で洗浄する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４７】
本発明のもう１つの特別な具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５６０，９３２号および第５，５８０，５７９号に実質的に開示されているごとく、（ａ）攪拌しつつ、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を水性塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ等）に溶解させて溶液を形成し；（ｂ）表面修飾剤（例えば、種々のポリマー、界面活性剤、低分子量オリゴマー等）を添加して透明溶液を形成させ；次いで、（ｃ）透明溶液を攪拌しつつ適当な酸溶液（例えば、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、酪酸等）で中和する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４８】
本発明のもう１つの関連具体例によって、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，６６２，８８３号に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を、薬物がわずかに溶解して、溶液を形成する非毒性溶媒を含む液体媒体塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、トリアルキルアミン、ピリジン等）に溶解させ；（ｂ）１種以上の表面修飾剤（例えば、アニオン性または非イオン性界面活性剤、ポリマーまたはオリゴマー物質）の水性溶液を添加し；次いで、（ｃ）得られたアルカリ性溶液を酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、酪酸等）で中和して、好ましくは、フォトン修正分光測定によって測定して約１００ｎｍ未満のＺ−平均粒子直径を有する分散液を形成する工程を含むプロセスによって調製される。
【０１４９】
本発明のもう１つの関連具体例において、ナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，６６５，３３１号に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物および結晶成長修飾剤（すなわち、薬物に対して実質的にイソ構造である化合物）を水性塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、トリアルキルアミン、ピリジン等）に溶解させて、溶液を形成させ；（ｂ）１種以上の表面修飾剤（例えば、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリマー物質およびオリゴマー物質の混合物）の水性溶液を添加し；次いで、得られたアルカリ性溶液を酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、酪酸等）で中和して、好ましくは、フォトン修正分光測定によって測定して約４００ｎｍ未満のＺ−平均粒子直径を薬物粒子が有する分散液を形成させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１５０】
本発明のもう１つの特別な具体例において、約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを有するナノ粒子は、前記引用の米国特許第５，５０３，７２３号に実質的に開示されているごとく、（ａ）第１の電極および第２の電極の間に分散液を入れ；次いで、（ｂ）第１の電極および第２の電極の間の位置における分散液の一部を除去することを含み、分散液のこの一部は、第１の粒子分布よりも小さな第２の粒子サイズ分布を有する工程を含むプロセスによって、ポリ硫酸化チロキサポールのごとき表面修飾剤と共に選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の第１の粒子分布を含む分散液から調製される。
【０１５１】
本発明のもう１つの特別な具体例において、約３００ｎｍまでの重量平均粒子サイズを有するナノ粒子は、前記引用の国際出願公開ＷＯ９７／１４４０７に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を溶媒に溶解させて、溶液を形成させ；次いで、（ｂ）水性相に分散または溶解させた表面修飾剤の存在下で、該溶液を液化ガスまたは超臨界流体中にスプレイする工程を含むプロセスによって調製される。
【０１５２】
本発明のもう１つの関連具体例において、約３００ｎｍまでの重量平均粒子サイズを有するナノ粒子は、同一前記引用の国際出願公開ＷＯ９７／１４４０７に実質的に開示されているごとく、（ａ）選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を液化ガスまたは超臨界流体に溶解させて、溶液を形成させ；（ｂ）表面修飾剤を含有する水性相を調製し；次いで、（ｃ）該溶液を水性相にスプレイする工程を含むプロセスによって調製される。
【０１５３】
薬物ナノ粒子組成物に関連する特許および他の文献は、一般に、薬物粒子サイズが小さくなれば、経口投与に際して得られる治療効果または他の薬物動体学的利点の開始のスピードが有利となることを教示する。例えば、少なくとも以下の特許が約４００ｎｍ以下までの粒子サイズの減少を提案する。
【０１５４】
前記引用の米国特許第５，１４５，６８４号
前記引用の米国特許第５，２９８，２６２号
前記引用の米国特許第５，３０２，４０１号
前記引用の米国特許第５，３３６，５０７号
前記引用の米国特許第５，３４０，５６４号
【０１５５】
前記引用の米国特許第５，３４６，７０２号
前記引用の米国特許第５，３５２，４５９号
前記引用の米国特許第５，４２９，８２４号
前記引用の米国特許第５，５０３，７２３号
前記引用の米国特許第５，５１０，１１８号
【０１５６】
前記引用の米国特許第５，５３４，２７０号
前記引用の米国特許第５，５５２，１６０号
前記引用の米国特許第５，５７３，７８３号
前記引用の米国特許第５，５８５，１０８号
前記引用の米国特許第５，５９１，４５６号
【０１５７】
前記引用の米国特許第５，６６２，８８３号
前記引用の米国特許第５，６６５，３３１号。
【０１５８】
しかしながら、一般に、薬物粒子サイズが小さくなれば、粉砕または破砕時間は長くなり、粒子を生じさせるのにエネルギーおよび労力が要求され、その結果、コストが上がり、効率は下がるというプロセスになる。かくして、より小さなナノ−サイズの薬物粒子は、一般に、ナノ−サイズの薬物粒子よりも大きな量にて生産するのにかなり費用がかかり、労力がかかる。
【０１５９】
驚くべきことに、本発明者らは、約４５０ｎｍないし約１０００ｎｍの重量平均粒子サイズを有する選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物組成物（以後、「サブ−ミクロン」の処方および粒子サイズという）が、イン・ビトロおよびイン・ビボで測定して、約２００ないし約４００ｎｍの重量平均粒子サイズを有する比較組成物のそれと実質的に同等の開始時間および生物学的利用性を呈することを見出した。該サブ−ミクロン処方は、２００−４００ｎｍ範囲の重量平均粒子サイズを持つ、より小さなナノ粒子を含む処方よりも破砕時間およびエネルギー時間が少なくてすむ。
【０１６０】
さらに、より小さな粒子サイズとは反対にサブ−ミクロンでは、コスト節約に加えてある種の利点が得られることが考えられる。例えば、超微細な粒子が凝集し、または体液に分散しない傾向がある状況では、わずかにより大きなサブ−ミクロン粒子は増強された分散を呈することができる。
【０１６１】
従って、本発明の特に好ましい具体例においては、治療上有効量の低水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含む医薬組成物が提供され、ここに、該薬物は約４５０ｎｍないし約１０００ｎｍ、より好ましくは約５００ｎｍないし約９００ｎｍのＤ２５粒子サイズを有する固体粒子にて存在し、該組成物は、４００ｎｍ未満のＤ２５粒子サイズを有する同様な組成物と比較することによって少なくとも実質的に同様なＣｍａｘおよび／またはせいぜい実質的に同様なＴｍａｘを提供し、および／または１０００ｎｍより大きなＤ２５粒子サイズを有する同様な組成物と比較することにより実質的により大きなＣｍａｘおよび／または実質的により短いＴｍａｘを供する。
【０１６２】
また、治療上有効量の低水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含む医薬組成物が提供され、ここに、該薬物は固体粒子にて存在し、その約２５ないし１００重量％は約４５０ｎｍないし約１０００ｎｍ、より好ましくは約５００ｎｍないし約９００ｎｍの粒子サイズを有する。
【０１６３】
また、治療上有効量の低水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物を含む医薬組成物が提供され、ここに、該薬物は、約４５０ｎｍないし約１０００ｎｍ、より好ましくは約５００ｎｍないし約９００ｎｍの重量平均粒子サイズを有する固体粒子にて存在し、該組成物は、４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを有する同様の組成物と比較することにより少なくとも実質的に同様なＣｍａｘおよび／またはせいぜい実質的に同様なＴｍａｘを提供し、および／または１０００ｎｍよりも大きな重量平均粒子サイズを有する同様な組成物と比較することによって実質的により大きなＣｍａｘおよび／または実質的により短いＴｍａｘを提供する。この記載の目的では、「重量平均粒子サイズ」は、Ｄ５０粒子サイズと同義であると考えることができる。
【０１６４】
当業者であれば、ナノ粒子の形態の、本明細書中に記載されたプロセスを、貧水溶性選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンおよび２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンの製剤に容易に適用するであろう。
【０１６５】
本発明の特別の例示的具体例において、眼組成物は、低水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の水性懸濁液を含み、ここに、好ましくは、該薬物は圧倒的にまたは実質的に全部がナノ粒子の形態で存在する。理論に拘束されるつもりはないが、ナノ粒子からの薬物の放出は、例えば、約１０μｍ以上のＤ９０粒子サイズを有する典型的な「ミクロン化」組成物からよりも有意に速いと考えられる。
【０１６６】
本発明の水性懸濁液組成物は、比較的迅速な放出を促進するための、ナノ粒子の形態の薬物の第１の部分、および持続した治療効果を促進し、投与頻度を低下させるための、例えば、約２ないし約２４時間、より典型的には約２ないし約１２時間にわたる放出のために、処置した眼において薬物のデポ剤または貯蔵器を供することができる、約１０μｍ以上のＤ９０粒子サイズを有する薬物の第２の部分を含むことができる。
【０１６７】
水性懸濁液は、懸濁化剤として１種以上のポリマーを含有することができる。有用なポリマーは、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのごとき水溶性ポリマー、架橋したカルボキシル−含有ポリマーのごとき水不溶性ポリマーを含む。
【０１６８】
特別の具体例において、該組成物は、１種以上の架橋カルボキシル−含有ポリマーの、当該組成物の全重量に基づいて、約０．１ないし約６．５重量％、好ましくは約０．５ないし約４．５重量％を含む、前記引用の米国特許第５，１９２，５３５号に実質的に開示された賦形剤を有するイン・サイチュゲル化可能水性溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液である。そのような水性懸濁液は好ましくは滅菌されており、約１０ないし約４００ｍＯｓＭ、好ましくは約１００ないし約２５０ｍＯｓＭの浸透圧、約３なしい約６．５、好ましくは約４ないし約６のｐＨ、および１２ｒｐｍにおいて＃２５スピンドルおよび１３Ｒの小さな試料アダプターを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｄｉｇｉｔａｌ  ＬＶＴ粘度計を用いて２５℃で測定して、約１０００ないし約３０，０００ｃＰｓの、眼に投与された場合の、初期粘度を有する。ポリマー成分は、同等円直径において、約５０μｍ以下、好ましくは約３０μｍ以下、より好ましくは約２０μｍ以下、最も好ましくは約１μｍないし約５μｍの平均粒子サイズを有し、典型的には約７．２ないし約７．４のｐＨを有する、眼中の涙液と接触した場合に、懸濁液の濃度が迅速に上昇してゲルを形成するような程度まで軽度に架橋されている。ゲルのこの形成は、組成物が、涙液排出による喪失なくして長時間眼に留まることを可能とする。
【０１６９】
この具体例で用いるための好ましいカルボキシル−含有ポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、チグリン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロへキスルアクリル酸、シンナニン酸、クマリン酸、ウンベル酸、最も好ましくはアクリル酸のごとき１種以上のカルボキシル−含有モノエチレン的に不飽和のモノマーから調製される。該ポリマーは、約５重量％未満、好ましくは約０．１ないし約５重量％、より好ましくは約０．２ないし約１重量％の、非−ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えば、ジビニルグリコールのごとき１種以上の多官能性架橋剤を用いて架橋される。他の適当な架橋剤は、例示的には、２，３−ジヒドロキシヘキサー１，５−ジエン、２，５−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドを含む。ジビニルグリコールが好ましい。ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸はポリカルボフィルと呼ばれる。ポリカルボフィルを含有するポリマー系は、持続−放出局所眼送達系として、ＩｎＳｉｔｅ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡの商標ＤｕｒａＳｉｔｅＲ下で商業的に入手可能である。
【０１７０】
この具体例の組成物は、前記の米国特許第５，１９２，５３５号に実質的に開示されるごとき手法によって調製できる。当業者ならば、容易にかかる手法を、本発明による選択的なＣＯＸ−２阻害性薬物の組込みにつき適当に修飾するであろう。
【０１７１】
もう１つの特別な具体例において、該組成物は、それが涙流体のイオン強度を有する水性媒体と接触する場合にゲル化する多糖の約０．１重量％ないし約２重量％を含む、前記の米国特許第４，８６１，７６０号に実質的に開示されるごときインサイチュにてゲル化可能な水性溶液、懸濁液または溶液／懸濁液である。好ましい多糖はジェランガムである。この具体例の組成物は、前記の米国特許第４，８６１，７６０号に実質的に開示されるごとき手法により調製できる。当業者ならば、容易にかかる手法を、本発明による選択的なＣＯＸ−２阻害性薬物の組込みにつき適当に修飾するであろう。
【０１７２】
もう１つの特別な具体例において、該組成物は、前記の米国特許第５，５８７，１７５号に実質的に開示されるごとき賦形剤を有するイン・サイチュのゲル化可能な水性溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であり、それは、約０．２重量％ないし約３重量％、好ましくは約０．５重量％ないし約１重量％の、好ましくは、ジェランガム、アルギネートガムまたはキトサンから選択されるゲル化用多糖、および約１％ないし約５０％の、好ましくは、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、アクリルアミド、アクリル酸およびポリシアノアクリレートのポリマー、メチルメタアクリレートおよび２−ヒドロキシエチルメタアクリレートのポリマー、ポリデキストロース、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストロース、ゼラチン、コラーゲン、天然ゴム（例えば、キサンタン、イナゴマメ、アカシア、トラガカントガム、およびカラギーナンガムおよび寒天）、ポリガラクツロン酸誘導体（例えば、ペクチン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールから選択される水溶性フィルム形成性ポリマーを含む。該組成物は、所望により、例えば、ゼラチン中でカプセル化された潜在した形態のカルシウムのごときゲル−促進対イオンを含有できる。この具体例の組成物は、前記の米国特許第５，５８７，１７５号に実質的に開示された手法によって調製できる。当業者ならば、容易にかかる手法を、本発明による選択的なＣＯＸ−２阻害性薬物の組込みにつき適当に修飾するであろう。
【０１７３】
もう１つの特別な具体例において、該組成物を欧州特許第０  ４２４  ０４３号に実質的に開示されるごとく賦形剤を有するイン・サイチュにてゲル化可能な水性溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であり、それは約０．１％ないし約５％のカラギーナンガムを含む。カラギーナンは、硫酸化多糖であり；この具体例において、１８−２５重量％の硫酸エステルを有するカッパ−カラギーナン、２５−３４重量％の硫酸エステルを有するイオタ−カラギーナンおよびその混合物を含めた繰り返し二糖単位当り２以下の硫酸基を有するカラギーナンが好ましい。この具体例の組成物は、前記の欧州特許第０  ４２４  ０４３号に実質的に開示されるごとく調製できる。当業者ならば、容易にかかる手法を、本発明による選択的なＣＯＸ−２阻害性薬物の組込みにつき適当に修飾するであろう。
【０１７４】
本発明の例示的処方は、約０．０１％ないし約５０％のバルデコキシブ、より好ましくは約０．１％ないし約２０％のバルデコキシブ、例えば、約０．１％ないし約５％のバルデコキシブ；約０．０５％ないし約１０％のカラギーナン、より好ましくは約０．１％ないし約１０％のカラギーナン、例えば、約０．２５％ないし約８％のカラギーナン；および約０．５％ないし約２０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％ないし約１０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、例えば、約２％ないし約６％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（量は重量％として示される）を含む、バルデコキシブのナノ粒子の眼科用懸濁液である。本発明のもう１つの特別な具体例において、該組成物は、米国特許第６，１７４，５２４号に実質的に開示されるごときキサンタンガムを含む。
【０１７５】
もう１つの特別な具体例において、該組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリル酸塩コポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択された眼科上許容される粘膜粘着性ポリマーを含む。
【０１７６】
本発明のもう１つの具体例において、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物は、眼科上許容される可溶化剤によって少なくとも部分的に可溶化される。本明細書の用語「可溶化剤」には、薬物のミセル溶液または真の溶液の形成を生じる剤が含まれる。ある種の眼科上許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり得、眼科上許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエステルも同様である。
【０１７７】
本発明の溶液および溶液／懸濁液組成物において特定の利用性を有するあるクラスの可溶化剤は、シクロデキストリンである。適当なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）等から選択できる。シクロデキストリンの眼科上の適用は、ＲａｊｅｗｓｋｉおよびＳｔｅｌｌａ （１９９６）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ８５，１１５４ ，１１５５−１１５９頁に概説されている。所望ならば、シクロデキストリンによる選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物の複合体化は、Ｌｏｆｔｓｓｏｎ （１９９８）， Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ５３，７３３−７４０によって記載のごとく、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのごとき水溶性ポリマーの添加によって増大できる。
【０１７８】
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸のごとき酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのごとき塩基；クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのごとき緩衝剤を含めた１以上の眼科上許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤が本発明の組成物中に含まれる。そのような酸、塩基および緩衝剤は、該組成物のｐＨを眼科上許容される範囲に維持するのに必要な量にて含まれる。
【０１７９】
本発明の組成物は、好ましくは、該組成物の浸透圧を眼科上許容される範囲とするのに必要な量にて、少なくとも１つの眼科上許容される塩、糖および／または糖アルコールを含む。該組成物の使用に適した塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンを含むものおよび塩素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれ；特に好ましい塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれ、塩化ナトリウムが特に好ましい。該組成物の使用に適した糖および糖アルコールには、マンニトール、デキストロースおよびラクトース、グリセロール、ソルビトールおよびマンニトールが含まれ；好ましい糖および糖アルコールには、マンニトールおよびデキストロースが含まれる。
【０１８０】
該組成物には、所望により、前記の国際特許公開番号ＷＯ９５／０３７８４に記載のごとく、ポリマーの侵食の阻害を介して薬物の放出を遅延させるように相互作用剤として少なくとも２つの解離可能な水素を有する少なくとも１つの眼科上許容される酸が含まれる。相互作用剤として有用な酸には、ホウ酸、乳酸、オルトリン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸およびギ酸グリセロリン酸が含まれる。
【０１８１】
該組成物は、所望により、該組成物の投与に関連付けられる眼の不快感を低下させるための、前記の米国特許第４，５５９，３４３号に実質的に開示されるごとき、カフェイン、テオブロミンまたはテオフィリンのごとき眼科上許容されるキサンチン誘導体を含む。
【０１８２】
所望により、１以上の眼科上許容される保存剤を微生物活性を阻害するために該組成物中に含む。適当な保存剤には、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオマーサル（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）のごとき水銀−含有物質；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリミジニウムのごとき四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０１８３】
所望により、１以上の眼科上許容される界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が、物理的安定性を増強するまたは他の目的のために該組成物中に含まれる。適当な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化キャスター・オイル；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。
【０１８４】
所望により、１以上の抗酸化剤が、必要とされる化学的安定性を増強するために、該組成物中に含まれる。適当な抗酸化剤には、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１８５】
１以上の眼科用滑沢剤は、所望により、流涙を促すためのまたは「ドライアイ」薬物療法として組成物中に含まれる。そのような剤には、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。
【０１８６】
本発明の組成物は、好ましくは、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物以外の１以上の薬物との同時治療に用いられる。選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物以外のそのような薬物は、本発明の組成物と一緒に眼に共に局所投与できる。本発明の組成物は、好ましくは、さらに、本明細書に記載されたごとく選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物である第１の薬物と同時処方にて、選択的ＣＯＸ−２阻害性薬物以外である第２の薬物の治療上および／または予防上の有効量を含む。この第２の薬物は、選択的ＣＯＸ−２媒介眼科疾患の治療および／または予防において第１の薬物と協力するか、あるいはその第２の薬物を用いて、眼に同時に影響している関連または非関連の疾患を治療することができる。
【０１８７】
局所眼科適用として利用性を有するいずれの薬物も、直前に記載されるごとき本発明の組成物と共に、同時治療、同時投与または同時処方に用いることができる。そのような薬物には、限定されるものではないが、粘滑薬；抗生物質、抗ウイルス剤および他の抗感染薬；ステロイド薬、ＮＳＡＩＤおよび他の抗炎症剤；アセチルコリン遮断剤；ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、炭酸脱水酵素阻害薬およびプロスタグランジンを含めた抗緑内障剤；高血圧薬；抗ヒスタミン薬；抗白内障剤；ならびに表面および局所麻酔剤が含まれる。例示的な特定の薬物には、アセブトロール、アセクリジン（ａｃｅｃｌｉｄｉｎｅ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｎ４アセチルスルフィゾオキサゾール、アルクロフェナク、アルプレノロール、アンフェナク、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾルアミド、アニシンジオン（ａｎｉｓｉｎｄｉｏｎｅ）、アパファント（ａｐａｆａｎｔ）、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベノキシネート、ベンゾフェナック（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）、ベパファント（ｂｅｐａｆａｎｔ）、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブピバカイン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルバコール、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロルプロカイン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｃａｉｎｅ）、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、シプロフロキサシン、クリダナク（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、クロピラック（ｃｌｏｐｒｉｒａｃ）、コカイン、クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）、シクロペントラート、シプロヘプタジン、デメカリウム（ｄｅｍｅｃａｒｉｕｍ）、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン（ｅｓｅｒｉｎｅ）、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロラック（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェノプロフェン、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フルフェナム酸、フルフェニザール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルオロシノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、フルルビプロフェン およびそのエステル、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フラプロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）、フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）、フロフェナック（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、フロセミド、ガンシクロビル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン 、ホマトロピン、ヒドロコーチゾン、イブフェナック、イブプロフェンおよびそのエステル、イドクスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、イソプロテレノール、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ラクトロラック（ｌａｃｔｏｒｏｌａｃ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、レボブノロール、リドカイン、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メドリゾン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン、メチアジン酸、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モジパファント（ｍｏｄｉｐａｆａｎｔ）、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、ナドロール、ナモキシレート（ｎａｍｏｘｙｒａｔｅ）、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル、ネオマイシン、ネパフェナック（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント（ｎｕｐａｆａｎｔ）、オルフロキサシン、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）、オキサプロジン、オキセピナック（ｏｘｅｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール（ｏｘｙｐｒｅｎｏｌｏｌ）、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ペルフロキサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェナセチン、フェナゾピリジン 、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロノールアミン、ホスホリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ）、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、プリロカイン、プロベネシッド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダク、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌａｍｉｎｅ）、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン（ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ）、イソプロピルウノプロストン、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワルファリン、ゾメピラックおよびその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１８８】
特に好ましい具体例において、本発明の組成物は、眼圧を低下できるおよび／または緑内障を治療てきるプロスタグランジンと共の同時治療または同時処方において投与される。好ましくは、該プロスタグランジンは、眼刺激のごとき副作用を減少させるためのそのオメガ鎖中で修飾された天然のプロスタグランジンＦ２αの誘導体である。有用なかかるプロスタグランジンには、後記に列記された特許に記載されており、その各々は、個々にここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０１８９】
米国特許第５，４２２，３６８号。
米国特許第５，００１，１５３号。
米国特許第５，５１５，４４４号。
米国特許第５，５１０，３８３号。
米国特許第５，６６５，７７３号。
米国特許第５，８８９，０５２号。
米国特許第５，３５２，７０８号。
米国特許第５，６０７，９７８号。
【０１９０】
米国特許第５，６５８，８９７号。
米国特許第５，６８８，８１９号。
米国特許第５，８３４，４９８号。
米国特許第５，９７２，９９１号。
米国特許第６，０３７，３６４号。
米国特許第６，１２４，３４４号。
米国特許第６，１６０，１２９号。
米国特許第６，２０４，２８７号。
【０１９１】
例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、イソプロピルウノプロストンおよびビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）のごとき眼圧を低下させるプロスタグランジン誘導体が特に有用である。その同時治療または同時処方は、プロスタグランジンと関連付けられる緑内障および眼内高血圧治療と組み合わせて、前記に概説したいずれのＣＯＸ−２媒介障害にも有用性を有する。加えて、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物とプロスタグランジンとの同時治療または同時投与は、限定されるものではないが、虹彩色素沈着の増大、血液房水関門の破壊と嚢様黄斑浮腫を含めた眼のプロスタグランジン治療から明らかであり得る副作用を減少または消失させる用途を有する。さらに、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物とプロスタグランジンとの同時治療または同時投与は、ＣＯＸ−２媒介合併症に罹っている患者に緑内障または眼内高血圧プロスタグランジン治療の拡張を可能とすることによって有利なものであり、その間、プロスタグランジン治療は、ステロイドと組み合わせて設定または実施されるであろう。また、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物とプロスタグランジンとの同時治療または同時投与は、眼の手術、例えば、白内障または角膜移植手術と組み合わせて外科的な補助療法において有用である。これは、白内障手術のごとき炎症プロセスまたは外傷を被っている眼においても緑内障治療を可能とするか、または改善する。Ｋ Ｍｉｙａｋｅら Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９９９， Ｖｏｌ． １１７，３４−４０頁参照。また、言及された同時治療または同時投与は、光学的神経頭領域を含む眼の後部部分におけるそれらの活性を発揮するような選択的な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物の送達を増強するのに有用である。プロスタグランジンのそのような送達増強効果は、米国特許第５，９５２，３７８号にベラパミルにつき報告されている。
【０１９２】
本発明の組成物は、当該技術分野において知られた方法ならびに本明細書に引用およびここに出典明示して本明細書の一部とみなすされた特許および刊行物に記載された方法によって調製できる。
【０１９３】
本発明の水性懸濁組成物は、単一用量の再密閉できない容器中にパックできる。そのような容器は、無菌条件下、組成物を維持し、それによって、水銀−含有保存剤の感作を引き起こしかねない。あるいは、複数用量の再密閉できる容器を用いることもでき、それは組成物中に保存剤を含有するのが好ましい。
【０１９４】
本発明の処方は、低水溶性のいずれの薬物にも有用であると考えられ、そのために眼投与が望ましい。従って、低水溶性のいずれの薬物のナノ粒子組成物も本明細書に前記の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害性薬物に実質的に記載されるごとく処方できる。従って、本発明は、眼に対する局所投与に適した医薬組成物を供し、該組成物は、眼の障害の治療および／または予防に有効な濃度における低水溶性の薬物のナノ粒子、および約２ないし約２４時間の眼中に効果的に残存するように流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させる１以上の眼科上許容される賦形剤を含む。
【０１９５】
本発明は、それに限定されるものではないが、以下の実施例によってさらに示される。
実施例
【０１９６】
バルデコキシブ・ナノ粒子の経口および眼科上の懸濁液を調製した。該経口ナノ粒子懸濁処方は、０．５ｍｇ／ｇの濃度の非標識バルデコキシブおよびビヒクル成分として２％ポビドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含有した。眼科経口ナノ粒子懸濁液処方は、２．１５ｍｇ／ｇの濃度での標識［１３Ｃ６］バルデコキシブ、１．２％グリセリン、０．８％ ＥＤＴＡ．２Ｎａ．２Ｈ２Ｏ、４．０％ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、０．４％カラギーナン（ＧｅｌｃａｒｉｎＴＭ  ＧＰ−３７９ＮＦ、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，ＵＳＡ）、０．２１％カラギーナン（ＳｅａＳｐｅｎＴＭ  ＰＦ、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，ＵＳＡ）および０．８％ポビドンを含有した。該処方を以下の表１に示す。２つのカラギーナン賦形剤は共に、τ−カラギーナンであり、化学的および物理的特性はわずかに異なる。
【０１９７】
【表１】
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【０１９８】
１．８−２．５ｋｇの重量の１８羽の雄性ニュージーランド白色ウサギを試験動物として供し、各６羽のウサギを含む３ロットに分けた。各動物は、胃の挿管を介する経口の非標識処方の形態において、０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量にて、単回のボーラス経口投与の非標識バルデコキシブを受けた。また、各ウサギは、付属の食餌チューブを付けた０．５ｃｃシリンジを用いて、単回眼用量の２５μｌの標識眼科処方を動物の各眼に適用することによって約０．１ｍｇのバルデコキシブを受けた。
【０１９９】
第１のロットのウサギは、バルデコキシブの経口および眼科処方の投与後０．５時間に犠牲とし、第２のロットのウサギは、該薬物投与後２時間に犠牲とし、および第３のロットのウサギは、該薬物投与後４時間に犠牲とした。選択された眼組織、房水、球状の結膜、角膜、まぶた、硝子体液および鞏膜を犠牲の時点にて摘出し、風袋測量したバイアルで直接的に重量測定し、必要ならば可溶化および／または希釈し、０．５ｍｌの血液試料をシリンジを介して耳中心静脈から集め、Ｋ２−ＥＤＴＡバキュテイナーに入れ、激しく混合し、遠心に先立つ１時間前まで氷上に貯蔵し、血漿を分離した。該血漿は、分析まで−１０℃以下にて貯蔵した。
【０２００】
血漿および眼組織試料をＬＣ−ＭＳによって分析し、その結果を図１−３に示す。図１は、時間に対する結膜中の薬物濃度としてプロットしたバルデコキシブ処方の眼および経口送達の薬物動力学的結果を示すグラフである。図１に示すごとく、該薬物の眼送達はバルデコキシブの非常に高い初期濃度を達成し、経時的にこの高濃度を維持した、
【０２０１】
図２は、経口投与４時間後の結膜、角膜、房水および血漿におけるバルデコキシブを示すグラフであり、図３は、眼投与４時間後の結膜、角膜、房水および血漿におけるバルデコキシブを示すグラフである。
【０２０２】
図２および３に示すごとく、バルデコキシブの眼投与は、経口投与より眼に対して薬物を送達するのに非常に有効であり、さらに、経口送達に伴って起こる薬物の高い全身（血漿）濃度を回避する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、時間に対してプロットした結膜におけるバルデコキシブの濃度についての眼−対−経口送達の薬物動力学的結果を示すグラフである。
【図２】
図２は、薬物の経口投与４時間後の結膜、角膜、房水および血漿におけるバルデコキシブ濃度を示すグラフである。
【図３】
図３は、薬物の眼投与４時間後の結膜、角膜、房水および血漿におけるバルデコキシブ濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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