(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）により表される種類の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び、αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。
2004510708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004510708.tif 000291
の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体［式中：
【化２】
2004510708.tif 000292
は、４〜８員単環式環または７〜１２員二環式環であり；これらは飽和または不飽和であってよく、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ［式中、ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである］；
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯよりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子または基を含んでいてもよい次式：
【化３】
2004510708.tif 000293
の５〜９員単環式環または７〜１２員多環式複素環であり；これらは飽和または不飽和であってよく；下記よりなる群から選択される１個以上のＲｋで置換されていてもよい：ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ［式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである］；
あるいは、Ａ１は、
【化４】
2004510708.tif 000294
であり、ここでＹ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル及び縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、５〜９員芳香族複素環を形成し、これらは低級アルキル、フェニル、アルコキシ及びヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルよりなる群から選択され；
あるいは、ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環を形成し、これらの環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ５は、Ｈ及びアルキルよりなる群から選択され；
あるいは、Ａ１は、
【化５】
2004510708.tif 000295
であり、ここでＹ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環よりなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２よりなる群から選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む１〜５個の炭素連結基であり；あるいはＺ１−Ｚ２は、さらにカルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含んでいてもよく；ここでＺ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノで置換されていてもよく；
Ｚ２−Ｚ１は、Ｘ−置換基に対してメタまたはパラ位で環Ａに結合し；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒｃは、水素；アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ［式中、ｎは０〜２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノから選択される］よりなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＨＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及びＣＯよりなる群から選択され；ここでＲｅは、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒｅがヒドロキシである場合、該ヒドロキシ基は、この鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成していてもよく；ここでＲｆは、Ｈ、アルキル、アリール、ベンジル及びハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲｇ−、−ＮＲｇ、ＣＯ及びＳＯ２よりなる群から選択され；ここでＲｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシアルキルよりなる群から選択され；ここでｐは０または１であり；
あるいは、基Ｘ−Ｙは、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド及びオレフィンよりなる群から選択される部分を含んでいてもよい；
Ｙ３及びＹ４は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルスルホン、アルケンまたはアルキンよりなる群から選択され；ここで前記アルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子並びにＳＯ２を含んでいてもよく；
あるいは、Ｙ３がアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｙ４は、アリール、ヘテロアリール、アルケン、アルキン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシアルキルまたはアルキルスルホンであってもよく；
Ｙ５は、Ｃであり；
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、スルホン（ＳＯ２）基を形成してもよく；
あるいは、Ｙ３はＹ４と一緒になって、３〜８員単環式環または７〜１１員二環式環を形成し；この環は２〜３個の二重結合を含み、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２から選択される０〜４個のヘテロ原子または官能基を含み、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシ及びカルボキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここでＸ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊよりなる群から選択され、ここでＲｈ及びＲｊは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル及びアルコキシアルキルよりなる群から選択される］。
【請求項２】
式：
【化６】
2004510708.tif 000296
が、少なくとも１個の窒素原子を含む以下の複素環式環系：
【化７】
2004510708.tif 000297
を含み、Ｚａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；より具体的には、幾つかの態様の例として、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが挙げられる、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項３】
式：
【化８】
2004510708.tif 000298
が、以下の複素環式系：
【化９】
2004510708.tif 000299
を含み、前記ピリジル誘導複素環に関しては、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基よりなる群から選択され、本発明のもう１つの態様においては、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ及びシアノであってもよく、Ｘ６は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ及びハロアルキルであってもよく；前記ピリジル環は、飽和または不飽和であってもよい、４〜８員の環と縮合していてもよい、請求項２に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項４】
式中、Ｚ１がＣＯまたはＳＯ２であるとき、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２は、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジンなどの複素環から誘導した環系を含み、本発明のＡ１−Ｚ２の他の複素環としては、式：
【化１０】
2004510708.tif 000300
のものが挙げられる、請求項３に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項５】
式：
【化１１】
2004510708.tif 000301
［式中、ｎ＝１であり；
ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；ここでｐ＝０であり；
Ｙ５はＣである］の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項６】
式：
【化１２】
2004510708.tif 000302
［式中、ｎ＝１であり；
ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；ここでｐ＝０であり；
Ｙ５はＣであり；
Ｙ３は、Ｙ４と一緒になって単環式環または二環式環Ｂを形成する］の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項７】
式中、環Ｂは以下の環系：
【化１３】
2004510708.tif 000303
の一つであり、ここでＲｄは、水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルよりなる群から選択される、請求項６に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項８】
式：
【化１４】
2004510708.tif 000304
［式中、ｎ＝１であり；
ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；ここでｐ＝０であり；
Ｙ５は、Ｙ３及びＹ４と一緒になってスルホン（ＳＯ２）基を形成する］の請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項９】
１−［２−オキソ−２−［４−［３−（２ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸；
１−［２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸；
１−［２−オキソ−２−［４−［２−（２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸；
４−［４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸；
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノプロポキシ］フェニル］メチル］シクロプロパン酢酸；
［［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］スルホニル］酢酸；
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロブタン酢酸；
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロペンタン−酢酸；
［［［４−［２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］スルホニル］−酢酸；
３，３−ジメチル−４−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］フェニル］ブタン酸；
３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−ブタン酸；
４−［３−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
４−［３−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
４−［３−エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
５−（３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−安息香酸；
１−アセチル−４［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］−４−ピペリジン酢酸；
（１−アセチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル］ピペリジン−３−イル）酢酸；
４−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
４−［３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
４−［３−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
４−［３−クロロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
３−メチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル］−ペント−４−エン酸；
４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
４−［２−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；
４−［２エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸；及び
３，３−ジメチル−４−［２−（フェニルエチニル］−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−フェニル］ブタン酸
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ化合物及び多形体。
【請求項１０】
請求項１〜９に記載の化合物の治療的有効量と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物。
【請求項１１】
αｖβ３インテグリンにより媒介される症状の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ３阻害に有効な量の請求項１〜９に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
処置される症状が、腫瘍の転移、腫瘍の成長、充実性腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞移動、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、網膜症及び関節炎よりなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
αｖβ５インテグリンにより媒介される症状の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ５阻害に有効な量の請求項１〜９に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
処置される症状が、腫瘍の転移、腫瘍の成長、充実性腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞移動、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、網膜症及び関節炎よりなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍の処置方法であって、かかる処置の必要な患者に、請求項１〜９の化合物と、化学療法薬とを組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり、したがってαｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンにより媒介される症状を処置するための医薬組成物及び方法に有用である、医薬品に関する。
【０００２】
発明の背景
インテグリン類は、細胞接着を媒介して、種々の生物学的プロセスで起きる細胞接着相互作用の有用な媒介物質である、細胞表面糖タンパク質の一群である。インテグリン類は、非共役的に結合したα及びβポリペプチドサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。現在、１１種類のαサブユニットが同定され、６種類のβサブユニットが同定されている。この種々のαサブユニットは種々のβサブユニットと結合して、別個のインテグリン類を形成することができる。
【０００３】
αｖβ３と同定されたインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、種々の状況または病状、たとえば腫瘍転移、充実腫瘍の成長（新形成）、骨粗鬆症（Ｒｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７年、２６２巻、７７０３頁）、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症（Ｃａｒｒｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９８年、５８巻、１９３０頁）、オステオペニア（Ｌａｒｋら、Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ．２００１年、１６巻、３１９頁）、子宮内膜症（Ｈｅａｌｙら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　Ｕｐｄａｔｅ，１９９８年、４巻、７３６頁）、血管新生、たとえば腫瘍血管新生（Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ．，１９９１年、１０巻、３〜１０頁及びＢｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、１９９４年、７９巻、１１５７頁）、網膜症、たとえば黄斑変性（Ｆｒｉｅｎｄａｌａｎｄｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ、１９９６年、９３巻、９７６４頁）、関節炎、たとえばリウマチ様関節炎（Ｂａｄｇｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、２００１年、４４頁、１２８頁）、歯周疾患、乾癬及び平滑筋細胞移動（たとえば再狭窄及びアテローム性動脈硬化症）（Ｂｒｏｗｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ．，１９９４年、２８巻、１８１５頁）で機能するインテグリンであることが同定された。本発明の化合物はαｖβ３アンタゴニストであり、単独かまたは他の療法薬と組み合わせて、上記の種々の状況または病状の処置または調節に使用できる。さらに、このような薬剤は、抗ウイルス薬、抗真菌薬及び抗微生物薬としても有用であることが見いだされた。従って、選択的にαｖβ３を拮抗する化合物は、そのような状況を処置するのに有用であろう。
【０００４】
インテグリンαｖβ５は、血管新生で機能する。αｖβ５インテグリンのアンタゴニストは、血管新生を阻害し、血管新生転移、腫瘍成長、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症の処置及び予防に有用であろう。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０巻、１５００〜１５０２頁、１９９５年）は、αｖβ５に対するモノクローナル抗体がウサギの角膜及びニワトリ（雛）漿尿膜モデルにおいてＶＥＦＧ誘発性血管新生を阻害することを開示している。したがって、αｖβ５とαｖβ３受容体のいずれもを拮抗することが有用である。そのような「混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト」または「二相性（ｄｕａｌ）αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト」は、血管新生、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症の治療及び予防に有用であろう。
【０００５】
αｖβ３インテグリン及び他のαｖ含有インテグリン類は、多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス高分子に結合することが示された。ＲＧＤ配列を含有する化合物は細胞外マトリックスリガンドに類似するので、細胞表面受容体に結合する。しかし、ＲＧＤペプチドは、一般にＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択的であることも知られている。たとえばαｖβ３に結合する大部分のＲＧＤペプチドは、αｖβ５、αｖβ１及びαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮抗作用は、ヒトの血小板凝集を遮断することが知られている。インテグリンαｖβ３に関連する状況または病状を処置する際の出血性副作用を避けるために、αＩＩｂβ３と対比してαｖβ３の選択的アンタゴニストである化合物が開発されれば有益であろう。
【０００６】
腫瘍細胞の浸潤は３工程プロセスで起きる：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の付着；２）マトリックスのタンパク質分解性溶解；及び３）溶解したバリヤーを通る細胞移動。このプロセスが繰り返して起きる可能性があり、その結果、起源腫瘍から離れた部位に転移することがある。
【０００７】
Ｓｅｆｔｏｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９巻，１９９２年、１５５７〜１５６１頁）は、αｖβ３インテグリンが黒色腫細胞の浸潤に際して生物学的機能をもつことを示した。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１巻、１９９４年、８８５６〜６０頁）は、ヒト黒色腫細胞で発現したインテグリンαｖβ３が生存シグナルを強め、細胞をアポトーシスから保護することを証明した。細胞接着受容体であるαｖβ３インテグリンの妨害により腫瘍細胞転移経路に介在して腫瘍の転移を妨げることは有益であろう。
【０００８】
Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ，７９巻，１９９４年、１１５７〜１１６４頁）は、αｖβ３アンタゴニストが異常増殖の治療法（充実性腫瘍の増殖阻害）を提供することを証明した。αｖβ３アンタゴニストを全身投与すると、組織学的に顕著な種々のヒト腫瘍が劇的に退縮するからである。
【０００９】
接着受容体インテグリンαｖβ３は、ニワトリ（雛）及びヒトの血管新生性の血管マーカーとして同定されたので、そのような受容体は血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）で重要な役割を果たす。血管新生は、平滑筋及び内皮細胞の湿潤、移動及び増殖を特徴とする。αｖβ３のアンタゴニストは、新生血管系の細胞のアポトーシスを選択的に促進することによって、このプロセスを阻害する。新たな血管の増殖、すなわち血管新生は、黄斑変性症を含めた糖尿病性網膜症（Ａｄａｍｉｓら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ，１１８巻，１９９４年，４４５〜４５０頁）及びリウマチ様関節炎（Ｐｅａｃｏｃｋら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７５巻，１９９２年，１１３５〜１１３８頁）などの病的状態にも関与する。したがってαｖβ３アンタゴニストは、血管新生に関連するこのような状態の処置に有用な療法薬となるであろう（Ｂｒｏｏｋｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４巻，１９９４年，５６９〜５７１頁）。
【００１０】
細胞表面受容体αｖβ３は破骨細胞が骨に付着する際に関与する主要なインテグリンであると報告されている。破骨細胞は骨の再吸収を起こし、そのような骨再吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨粗鬆症（骨量の減少）が起き、骨折回数が増えたり、不能状態や死亡率増大が生じる。αｖβ３アンタゴニストは、インビトロ（Ｓａｔｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１１１巻，１９９０年，１７１３〜１７２３頁）及びインビボ（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３２巻，１９９３年，１４１１〜１４１３頁）のいずれにおいても有効な破骨細胞活性阻害薬であることが示された。αｖβ３拮抗作用は骨再吸収を低下させるので、骨の形成活性と再吸収活性の正常なバランスが回復する。このように骨再吸収の有効な阻害薬である破骨細胞αｖβ３アンタゴニストを提供することは有益であり、したがって骨粗鬆症の治療及び予防に有用であろう。
【００１１】
平滑筋細胞移動におけるαｖβ３インテグリンの役割からも、これは血管処置後再狭窄の主因である新生内膜過形成の予防または阻害の療法ターゲットとなる（Ｃｈｏｉら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ，１９（１）巻，１９９４年，１２５〜３４頁）。新生内膜過形成を予防または阻害する薬剤を用いて再狭窄を予防または阻害するのは有益であろう。
【００１２】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（９）巻，１９９３年，５８６〜５９９頁）は、アデノウイルスが宿主細胞へ侵入するためにαｖβ３を利用すると報告している。このインテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると思われ、ウイルスゲノムが宿主細胞の細胞質に侵入するのに必要な可能性がある。したがって、αｖβ３を阻害する化合物は、抗ウイルス薬としての有用性をもつであろう。
【００１３】
発明の概要
本発明の化合物は、１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または３）混合もしくは二相性αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストである。本発明には、各インテグリンを阻害する化合物が含まれ、そのような化合物を含む医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、αｖβ３及び／またはαｖβ５受容体により媒介される状態の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、治療的有効量の本発明の化合物及び本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。そのような本発明の化合物及び本発明の組成物の投与により、血管新生、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、網膜症、黄斑変性症、関節炎、歯周疾患、平滑筋細胞移動（再狭窄及びアテローム性動脈硬化症を含む）及びウイルス性疾患が阻害される。
【００１４】
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１５】
2004510708.tif 000003
【００１６】
により表される一群の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩｛式中：
【００１７】
【化１６】
2004510708.tif 000004
【００１８】
は、４〜８員単環式環または７〜１２員二環式環であり；これらは飽和または不飽和であってよく、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルキルスルホキシド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ［式中、ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである］；
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい次式：
【００１９】
【化１７】
2004510708.tif 000005
【００２０】
の５〜９員単環式環または７〜１２員二環式複素環であり；これらは飽和または不飽和であってよく；下記よりなる群から選択される１個以上のＲｋで置換されていてもよい：ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミド及び−ＣＯＲ［式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである］；
あるいは、Ａ１は、
【００２１】
【化１８】
2004510708.tif 000006
【００２２】
であり、ここでＹ１は、Ｎ−Ｒ２、Ｏ及びＳよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、及び縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、不飽和であってもよい４〜１２員複素環を形成し；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）及びＲ８は独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルよりなる群から選択され；
あるいは、ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環を形成し、これらの環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル及びアルキルよりなる群から選択され；
あるいは、Ａ１は、
【００２３】
【化１９】
2004510708.tif 000007
【００２４】
であり、ここでＹ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環よりなる群から選択され；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）及びＳＯ２よりなる群から選択され、ここでＲｋは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む１〜５個の炭素連結基であり；あるいはＺ１−Ｚ２は、さらにカルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含んでいてもよく；
ここでＺ１−Ｚ２の炭素原子及び窒素原子は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アリールスルホン、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノで置換されていてもよく；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ［式中、ｎは０〜２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノから選択される］よりなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＣＯ−よりなる群から選択され；ここでＲｅは、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキルまたはアリールであり；Ｒｅがヒドロキシである場合、前記ヒドロキシ基は、この鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成していてもよく；ここでＲｆは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキルヘテロアリール、及びハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲｇ−、−ＮＲｇ、ＣＯ及びＳＯ２よりなる群から選択され；ここでＲｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、及びカルボキシアルキルよりなる群から選択され；ここでｐは０または１であり；
あるいは、基Ｘ−Ｙは、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル及びオレフィン類よりなる群から選択される部分を含んでいてもよい；
Ｙ３及びＹ４は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルスルホン、アルケンまたはアルキンよりなる群から選択され；ここで前記アルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
あるいは、Ｙ３がアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｙ４は、アリール、ヘテロアリール、アルケン、アルキン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシアルキルまたはアルキルスルホンであってもよく；
Ｙ５は、Ｃであり；
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、スルホン（ＳＯ２）基を形成してもよく；
あるいは、Ｙ３はＹ４と一緒になって、３〜８員単環式環または７〜１１員二環式環を形成し；この環は１個以上の二重結合を含んでもよく、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２から選択される１個以上のヘテロ原子または官能基を含んでもよく、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキルアリール、ヘテロアラルキル−アリールカルボアルコキシ及びカルボキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここでＸ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲｊよりなる群から選択され、ここでＲｈ及びＲｊは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルアリール、アシル及びアルコキシアルキルよりなる群から選択される｝に関する。
【００２５】
本発明のもう１つの目的は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供することである。そのような化合物及び組成物は、αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するのに有用であり、したがって他の態様において、本発明は、αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。本発明はさらに、それらに関連する病状、たとえば骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、血管新生（腫瘍血管新生を含む）、網膜症（黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む）、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）、歯周疾患、乾癬、平滑筋細胞移動及び再狭窄の処置を必要とする哺乳動物において、それらの治療または阻害することを含む。さらに、そのような医薬品は、抗ウイルス薬及び抗微生物薬としても有用である。本発明の化合物は、単独かまたは他の医薬品と組み合わせて使用できる。
【００２６】
詳細な説明
本発明は、前記式Ｉで表わされる一群の化合物に関する。
ここで、式：
【００２７】
【化２０】
2004510708.tif 000008
【００２８】
は、４〜８員単環式環または７〜１２員二環式環であり；これらは飽和または不飽和であってよく、低級アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはメチルスルホンアミドよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
Ａ１は、式：
【００３０】
【化２１】
2004510708.tif 000009
【００３１】
の５〜９員単環式環または７〜１２員二環式複素環であり；これらは、少なくとも１個の窒素原子を含む、以下の複素環式環系：
【００３２】
【化２２】
2004510708.tif 000010
【００３３】
を含み、ここでＺａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである。より具体的には、幾つかの態様の例として、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが挙げられる。
【００３４】
以下のヘテロアリール類は、上記の環系を含む。
【００３５】
【化２３】
2004510708.tif 000011
【００３６】
ピリジルから誘導される複素環について、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、Ｈ、アルキル、分枝鎖アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基よりなる群から選択される。
【００３７】
本発明の他の態様において、前記置換基Ｘ４及びＸ５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ及びシアノであってもよい。Ｘ６は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ及びハロアルキルであってよい。あるいは前記ピリジル環は、飽和または不飽和であってよい４〜８員環と縮合していてもよい。これらの環系の若干例には、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジンなどが含まれる。単環式環系、たとえばイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールなどは環中の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【００３８】
本発明の他の態様において、式ＩのＺ１がＣＯまたはＳＯ２である場合、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２には、複素環から誘導される環系、たとえばピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジンなどが含まれる。
【００３９】
本発明のＡ１−Ｚ２について他の複素環としては、下記のものが挙げられる：
【００４０】
【化２４】
2004510708.tif 000012
【００４１】
これらにおいて、Ｘ４は上記定義の如きである。
Ｙ３及びＹ４は、上記定義の如きであるか、あるいは、
Ｙ３は、Ｙ４と一緒になって３〜８員単環式環または７〜１１員二環式環を形成し、これらは１個以上の二重結合を含んでもよく、Ｏ、ＮＲｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２よりなる群から選択される１個以上の異種原子または官能基を含んでいてもよく、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシ及びカルボキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここでＲｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びカルボキシアルキルよりなる群から選択される。
【００４２】
本発明はさらに、治療的有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、αｖβ３インテグリン及び／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。より具体的には、本発明は、阻害療法に有効な量の式Ｉの化合物を医薬的に許容可能なキャリヤと共に投与することにより、骨再吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、血管新生（腫瘍血管新生を含む）、網膜症（黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む）、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）、平滑筋細胞移動及び再狭窄を阻害する方法に関する。
【００４３】
本明細書中で用いる各種用語の定義を以下に挙げる：
本明細書中で用いる「アルキル」または「低級アルキル」なる用語は、約１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００４４】
本明細書中で用いる「アルケニル」または「低級アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の二重結合及び２〜約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表わす。この炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分において二重結合の炭素を置換した基に関してシスまたはトランスのいずれかの幾何学的構造をもつこともできる。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがある。
【００４５】
本明細書中で用いる「アルキニル」または「低級アルキニル」なる用語は、１個以上の三重結合及び２〜約６個の炭素原子を含む非環式炭化水素基を表わす。そのような基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。
【００４６】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる用語は、３〜約８個の炭素原子、より好ましくは４〜約６個の炭素原子をもつ飽和または部分不飽和の環式炭化水素基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルなどが含まれる。
【００４７】
本明細書中で用いる「アリール」なる用語は、１個以上の芳香環を含む芳香族環系を表わす。好ましいアリール基は、１、２または３個の芳香環からなるものである。この用語には、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香族基が含まれる。
【００４８】
本明細書中で用いる「シアノ」なる用語は、式１：
【００４９】
【化２５】
2004510708.tif 000013
【００５０】
の基で表される。
本明細書中で用いる「ヒドロキシ」と「ヒドロキシル」なる用語は同義であり、式２：
【００５１】
【化２６】
2004510708.tif 000014
【００５２】
の基で表される。
本明細書中で用いる「低級アルキレン」または「アルキレン」なる用語は、１〜約６個の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表わす。
【００５３】
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる用語は、式：−ＯＲ２０の直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表わす。式中のＲ２０は、上記定義の如きアルキル基である。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で用いる「アリールアルキル」または「アラルキル」なる用語は、式３：
【００５５】
【化２７】
2004510708.tif 000015
【００５６】
の基で表され、式中のＲ２１は、上記定義の如きアリールであり、Ｒ２２は、上記定義の如きアルキレンである。アラルキル基の例としては、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書中で用いる「ニトロ」なる用語は、式４：
【００５８】
【化２８】
2004510708.tif 000016
【００５９】
の基で表される。
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表わす。
【００６０】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」なる用語は、１個以上の炭素原子において１個以上の同一または異なるハロ基で置換された、上記定義の如きアルキル基を表わす。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書中で用いる「カルボキシル」または「カルボキシ」なる用語は、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
本明細書中で用いる「カルボキシルエステル」なる用語は、式：−ＣＯＯＲ２３の基を表わし、式中のＲ２３は、Ｈ、上記定義の如きアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルアルキル、アラルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００６２】
本明細書中で用いる「カルボキシル誘導体」なる用語は、式５：
【００６３】
【化２９】
2004510708.tif 000017
【００６４】
の基を表し、式中、Ｙ６及びＹ７は独立して、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から選択され、Ｒ２３は、Ｈ、上記定義の如きアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルアルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００６５】
本明細書中で用いる「アミノ」なる用語は、式：−ＮＨ２の基で表わされる。
本明細書中で用いる「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」なる用語は、式６：
【００６６】
【化３０】
2004510708.tif 000018
【００６７】
の基を表し、式中のＲ２４は、上記定義の如きアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「アルキルチオ」なる用語は、式：ＳＲ２４の基を表わし、式中、Ｒ２４は上記定義の如きアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００６８】
本明細書中で用いる「スルホン酸」なる用語は、式７：
【００６９】
【化３１】
2004510708.tif 000019
【００７０】
の基を表し、式中のＲ２５は、上記定義の如きアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」なる用語は、式８：
【００７１】
【化３２】
2004510708.tif 000020
【００７２】
の基を表し、式中のＲ７及びＲ８は、上記定義の如きである。
本明細書中で用いる「縮合アリール」なる用語は、芳香環、たとえば上記定義のアリール基が１個以上のフェニル環に縮合したものを表わす。「縮合アリール」なる用語には、ナフチル基などが含まれる。
【００７３】
本明細書中で用いる「単環式複素環」または「単環式複素環の」なる用語は、４〜約１２個の原子、より好ましくは５〜約１０個の原子をもち、これらの原子のうち１〜３個は酸素、窒素または硫黄よりなる群から選択されるヘテロ原子である単環式環を表わす。２個以上の異なるヘテロ原子がある場合、それらのヘテロ原子のうち少なくとも１個は窒素でなければならない。そのような単環式複素環の代表例としては、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどがある。
【００７４】
本明細書中で用いる「縮合単環式複素環」なる用語は、上記定義の如き単環式複素環にベンゼンが縮合したものを表わす。そのような縮合単環式複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾールなどが含まれる。
【００７５】
本明細書中で用いる「メチレンジオキシ」なる用語は、式９：
【００７６】
【化３３】
2004510708.tif 000021
【００７７】
の基を表し、「エチレンジオキシ」なる用語は、式１０：
【００７８】
【化３４】
2004510708.tif 000022
【００７９】
の基を表す。本明細書中で用いる「２個の窒素を含む４〜１２員複素環」なる用語は、式１１：
【００８０】
【化３５】
2004510708.tif 000023
【００８１】
の基を表し、式中、ｍは１〜４であり、Ｒ１９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはアラルキルである。より好ましくは４〜９員環であり、イミダゾリンなどの環が含まれる。
【００８２】
本明細書中で用いる「置換されていてもよい５員芳香族複素環」なる用語には、たとえば式：
【００８３】
【化３６】
2004510708.tif 000024
【００８４】
の基が含まれ、「フェニルと縮合した５員芳香族複素環」なる用語は、「５員芳香族複素環」にフェニルが縮合したものを表わす。そのような、フェニルと縮合した５員芳香族複素環の代表例としては、ベンゾイミダゾールがある。
【００８５】
本明細書中で用いる「ビシクロアルキル」なる用語は、６〜約１２個の炭素原子を含む、飽和または部分不飽和の二環式炭化水素基を表わす。
本明細書中で用いる「アシル」なる用語は、式１２：
【００８６】
【化３７】
2004510708.tif 000025
【００８７】
の基を表し、式中のＲ２６は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり、これらは上記定義の如く置換されていてもよい。そのような基には、アセチル、ベンゾイルなどの基が包含される。
【００８８】
本明細書中で用いる「チオ」なる用語は、式１３：
【００８９】
【化３８】
2004510708.tif 000026
【００９０】
の基を表す。
本明細書中で用いる「スルホニル」なる用語は、式１４：
【００９１】
【化３９】
2004510708.tif 000027
【００９２】
の基を表し、式中のＲ２７は、上記定義の如きアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルアルキルまたはアラルキルである。
本明細書中で用いる用語「ハロアルキルチオ」なる用語は、式：−Ｓ−Ｒ２８の基を表わし、式中のＲ２８は、上記定義の如きハロアルキルである。
【００９３】
本明細書中で用いる「アリールオキシ」なる用語は、式１５：
【００９４】
【化４０】
2004510708.tif 000028
【００９５】
の基を表し、式中のＲ２９は、上記定義の如きアリールまたはヘテロアリールである。
本明細書中で用いる「アシルアミノ」なる用語は、式：
【００９６】
【化４１】
2004510708.tif 000029
【００９７】
の基を表し、式中のＲ３０は、上記定義の如きアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、アラルキルまたはアリールである。
本明細書中で用いる「アミド」なる用語は、式１６：
【００９８】
【化４２】
2004510708.tif 000030
【００９９】
の基を表す。
本明細書中で用いる「アルキルアミノ」なる用語は、式：−ＮＨＲ３２の基を表わし、式中のＲ３２は、上記定義の如きアルキルまたはヘテロアルキルである。
【０１００】
本明細書中で用いる「ジアルキルアミノ」なる用語は、式：−ＮＲ３３Ｒ３４の基を表わし、式中のＲ３３及びＲ３４は、上記定義の如き同一または異なるアルキルまたはシクロアルキル基である。
【０１０１】
本明細書中で用いる「トリフルオロメチル」なる用語は、式１７：
【０１０２】
【化４３】
2004510708.tif 000031
【０１０３】
の基を表す。
本明細書中で用いる「トリフルオロアルコキシ」なる用語は、式１８：
【０１０４】
【化４４】
2004510708.tif 000032
【０１０５】
の基を表し、式中のＲ３５は、結合または上記定義の如きアルキレンである。
本明細書中で用いる「アルキルアミノスルホニル」または「アミノスルホニル」なる用語は、式１９：
【０１０６】
【化４５】
2004510708.tif 000033
【０１０７】
の基を表し、式中のＲ３６は、上記定義の如きアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキルアルキル、またはヘテロアリールである。
本明細書中で用いる「アルキルスルホニルアミノ」または「アルキルスルホンアミド」なる用語は、式２０：
【０１０８】
【化４６】
2004510708.tif 000034
【０１０９】
の基を表し、式中のＲ３６は、上記定義の如きアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「トリフルオロメチルチオ」なる用語は、式２１：
【０１１０】
【化４７】
2004510708.tif 000035
【０１１１】
の基を表す。
本明細書中で用いる「トリフルオロメチルスルホニル」なる用語は、式２２：
【０１１２】
【化４８】
2004510708.tif 000036
【０１１３】
の基を表す。
本明細書中で用いる用語「１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環」なる用語は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子をもち、それらにおいて１個の原子は窒素である、飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を表わす。それらの環は、さらに窒素、酸素または硫黄よりなる群から選択される追加のヘテロ原子を含むことができる。この群には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテンなどが含まれる。
【０１１４】
本明細書中で用いる「ベンジル」なる用語は、式２３：
【０１１５】
【化４９】
2004510708.tif 000037
【０１１６】
の基を表す。
本明細書中で用いる「フェネチル」なる用語は、式２４：
【０１１７】
【化５０】
2004510708.tif 000038
【０１１８】
の基を表す。
本明細書中で用いる「１個の窒素原子を含み、且つ１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員複素環式環」なる用語は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子を含み、少なくとも１個の原子は窒素であり、且つ少なくとも１個の原子は酸素または硫黄である環を表わす。この定義には、チアゾリンなどの環が含まれる。
【０１１９】
本明細書中で用いる「アリールスルホニル」または「アリールスルホン」なる用語は、式２５：
【０１２０】
【化５１】
2004510708.tif 000039
【０１２１】
の基を表し、式中のＲ３７は、上記定義の如きアリールである。
本明細書中で用いる「アルキルスルホキシド」または「アリールスルホキシド」なる用語は、式２６：
【０１２２】
【化５２】
2004510708.tif 000040
【０１２３】
の基を表し、式中のＲ３８は、それぞれ上記定義の如きアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
本明細書中で用いる「アリールチオ」なる用語は、式２７：
【０１２４】
【化５３】
2004510708.tif 000041
【０１２５】
の基を表し、式中のＲ４２は、上記定義の如きアリールである。
本明細書中で用いる「単環式複素環チオ」なる用語は、式２８：
【０１２６】
【化５４】
2004510708.tif 000042
【０１２７】
の基を表し、式中のＲ４３は、上記定義の如き単環式複素環式基である。
本明細書中で用いる「単環式複素環スルホキシド」及び「単環式複素環スルホン」なる用語は、それぞれ式２９及び３０：
【０１２８】
【化５５】
2004510708.tif 000043
【０１２９】
の基を表し、式中のＲ４３は、上記定義の如き単環式複素環式基である。
本明細書中で用いる「アルキルカルボニル」なる用語は、式３１：
【０１３０】
【化５６】
2004510708.tif 000044
【０１３１】
の基を表し、式中のＲ５０は、上記定義の如きアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアリールまたはシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「アリールカルボニル」なる用語は、式３２：
【０１３２】
【化５７】
2004510708.tif 000045
【０１３３】
の基を表し、式中のＲ５１は、上記定義の如きアリールである。
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニル」なる用語は、式３３：
【０１３４】
【化５８】
2004510708.tif 000046
【０１３５】
の基を表し、式中のＲ５２は、上記定義の如きアルコキシである。
本明細書中で用いる「アリールオキシカルボニル」なる用語は、式３４：
【０１３６】
【化５９】
2004510708.tif 000047
【０１３７】
の基を表し、式中のＲ５１は、上記定義の如きアリールである。
本明細書中で用いる「ハロアルキルカルボニル」なる用語は、式３５：
【０１３８】
【化６０】
2004510708.tif 000048
【０１３９】
の基を表し、式中のＲ５３は、上記定義の如きハロアルキルである。
本明細書中で用いる「ハロアルコキシカルボニル」なる用語は、式３６：
【０１４０】
【化６１】
2004510708.tif 000049
【０１４１】
の基を表し、式中のＲ５３は、上記定義の如きハロアルキルである。
本明細書中で用いる「アルキルチオカルボニル」なる用語は、式３７：
【０１４２】
【化６２】
2004510708.tif 000050
【０１４３】
の基を表し、式中のＲ５０は、上記定義の如きアルキルまたはシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「アリールチオカルボニル」なる用語は、式３８：
【０１４４】
【化６３】
2004510708.tif 000051
【０１４５】
の基を表し、式中のＲ５１は、上記定義の如きアリールである。
本明細書中で用いる「アシルオキシメトキシカルボニル」なる用語は、式３９：
【０１４６】
【化６４】
2004510708.tif 000052
【０１４７】
の基を表し、式中のＲ５４は、上記定義の如きアシルである。
本明細書中で用いる「アリールアミノ」なる用語は、式：Ｒ５１−ＮＨ−の基を表わし、式中のＲ５１は、上記定義の如きアリールである。
【０１４８】
本明細書中で用いる「アシルオキシ」なる用語は、式：Ｒ５５−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ５５は、上記定義の如きアシルである。
本明細書中で用いる「アルケニルアルキル」なる用語は、式：Ｒ５０−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５０は、上記定義の如きアルケニル、Ｒ５７は上記定義の如きアルキレンである。
【０１４９】
本明細書中で用いる「アルケニレン」なる用語は、少なくとも１個の二重結合を含む、炭素原子１〜約８個の直鎖炭化水素基を表わす。
本明細書中で用いる「アルコキシアルキル」なる用語は、式：Ｒ５６−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５６は、上記定義の如きアルコキシ、Ｒ５７は上記定義の如きアルキレンである。
【０１５０】
本明細書中で用いる「アルキニルアルキル」なる用語は、式：Ｒ５９−Ｒ６０−の基を表わし、式中のＲ５９は、上記定義の如きアルキニル、Ｒ６０は上記定義の如きアルキレンである。
【０１５１】
本明細書中で用いる「アルキニレン」なる用語は、炭素原子１〜約６個の二価アルキニル基を表わす。
本明細書中で用いる「アリル」なる用語は、式：−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を表わす。
【０１５２】
本明細書中で用いる「アミノアルキル」なる用語は、式：Ｈ２Ｎ−Ｒ６１の基を表わし、式中のＲ６１は、上記定義の如きアルキレンである。
本明細書中で用いる「ベンゾイル」なる用語は、アリール基：Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を表わす。
【０１５３】
本明細書中で用いる「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたはｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」なる用語は、式：−ＣＯ−ＮＨ２の基を表わす。
本明細書中で用いる「カルボキシアルキル」なる用語は、式：ＨＯＯＣ−Ｒ６２の基を表わし、式中のＲ６２は、上記定義の如きアルキレンである。
【０１５４】
本明細書中で用いる「カルボン酸」なる用語は、基：−ＣＯＯＨを表わす。
本明細書中で用いる「エーテル」なる用語は、式：Ｒ６３−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ６３は、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択される。
【０１５５】
本明細書中で用いる「ハロアルキルスルホニル」なる用語は、式：
【０１５６】
【化６５】
2004510708.tif 000053
【０１５７】
の基を表し、式中のＲ６４は、上記定義の如きハロアルキルである。
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基を表わす。
【０１５８】
本明細書中で用いる「ヒドロキシアルキル」なる用語は、式：ＨＯ−Ｒ６５の基を表わし、式中のＲ６５は、上記定義の如きアルキレンである。
本明細書中で用いる「ケト」なる用語は、２個の炭素原子に結合したカルボニル基を表わす。
【０１５９】
本明細書中で用いる「ラクトン」なる用語は、ヒドロキシ酸が水の離脱を伴って分子内縮合することにより生成した無水環状エステルを表わす。
本明細書中で用いる「オレフィン」なる用語は、ＣｎＨ２ｎタイプの不飽和炭化水素基を表わす。
【０１６０】
本明細書中で用いる「スルホン」なる用語は、式：Ｒ６６−ＳＯ２−の基を表わし、式中のＲ６６は、上記定義の如きアルキルまたはシクロアルキルである。
本明細書中で用いる「チオアルキル」なる用語は、式：Ｒ７７−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７７は、上記定義の如きアルキルである。
【０１６１】
本明細書中で用いる「チオエーテル」なる用語は、式：Ｒ７８−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７８は、上記定義の如きアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１６２】
本明細書中で用いる「トリフルオロアルキル」なる用語は、上記定義の如き３個のハロ基で置換された、上記定義の如きアルキルを表わす。
本明細書中で用いる「組成物」なる用語は、１以上の要素または成分を混合または混和することにより得られる生成物を意味する。
【０１６３】
本明細書中で用いる「医薬的に許容可能なキャリヤ」なる用語は、化学物質の運搬または輸送に関与する、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクル、たとえば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入剤を意味する。
【０１６４】
「治療的有効量」なる用語は、研究者または医師が目的とする組織、系または動物の生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味する。
以下は本明細書中で互換性をもって用いられる略号とそれに対応する意味のリストである：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；
ＡｃＯＨ＝酢酸；
Ａｒ＝アルゴン；
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム；
Ｃａｔ．＝触媒量；
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；
ＣＨ３Ｉ＝ヨードメタン；
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析；
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析；
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析；
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩ水＝脱イオン水；
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；
Ｅｔ＝エチル；
Ｅｔｌ＝ヨウ化エチル；
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＦＡＢ　ＭＳ＝高速原子衝突質量分析法；
ｇ＝グラム；
ＨＣｌ＝塩酸；
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ｈｐｌｃ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル；
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；
ＫＦ＝フッ化カリウム；
ｋｇ＝キログラム；
ＫＨ＝水素化カリウム；
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム；
ＫＯＨ＝水酸化カリウム；
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム；
Ｌ＝リットル；
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；
ＬＴＭＰ＝リチウムテトラメチルピペリジド；
Ｍｅ＝メチル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｇ＝ミリグラム；
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；
ｍｌ＝ミリリットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
ＭＳ＝質量分析法；
ＮａＨ＝水素化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝ギ酸アンモニウム；
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
Ｐｄ＝パラジウム；
Ｐｄ／Ｃ＝カーボン上パラジウム；
Ｐｈ＝フェニル；
ｐｓｉ＝圧力／平方インチ；
Ｐｔ＝白金（プラチナ）；
Ｐｔ／Ｃ＝カーボン上白金；
ＲＰ　ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温；
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＴＭＳ＝トリメチルシリル；
△＝反応混合物を加熱する；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．＝分析計算値；
Ｆｏｕｎｄ＝実測値；
Ｃｏｍｐ．（Ｃｏｍｐｌｅｘ）Ｂａｎｄ＝複合バンド。
【０１６５】
前記化合物は各種異性体の形で存在することができ、そのような異性体形はすべて本発明に包含されるものとする。互変異性体形、並びにそれらの異性体及び互変異性体の医薬的に許容できる塩類も包含される。
【０１６６】
本明細書中の構造及び式において、環の結合を越えて描かれた結合は環上の利用可能な任意の原子への結合であってよい。
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、式Ｉの化合物と、そのアニオンが一般にヒトにおける吸収に適するものと考えられる酸とを接触させることにより製造される塩を表わす。薬理学的に許容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分をもつ場合、その医薬的に許容可能な適切な塩類としては、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩が挙げられる。薬理学的に許容可能な塩類は、すべて慣用法により製造できる（医薬的に許容可能な塩類の他の例については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６（１）巻，１〜１９頁，１９７７年参照）。
【０１６７】
本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグも含まれる。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで活性化合物に変換しうる、式Ｉの化合物の誘導体である。これらの化合物は、カルボン酸の誘導体（たとえば、エステル、アミド、オルトエステル、ウレアなど）が含まれる。同様に、アミン、ヒドロキシまたは他の官能基の誘導体は、プロドラッグ形成用の取っかかり（ハンドル）として使用することができる。したがって、本発明において、種々の病状の処置で化合物を投与することには、具体的に開示した化合物または、具体的に開示していないが、インビボで投与した時に式Ｉの化合物の具体的に開示した化合物に転化する化合物を含む。文献（たとえば、Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年；Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０巻，Ｒ．Ｖ．Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎ編：Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，３０６〜３２６頁，１９７５年）に記載のこの方法は、プロドラッグの製造に使用することができる。
【０１６８】
本発明の化合物は、キラルであってもアキラルであってもよい。これらの化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーまたは、純粋な鏡像異性体として存在することができる。本発明のキラル化合物に関しては、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーの全ての混合物が含まれる。
【０１６９】
αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するためには、本発明の化合物は、医薬的に許容可能な慣用のキャリヤ、アジュバント及びビヒクルを含有する単位用量配合物中で、経口、非経口、または吸入噴霧もしくは局所投与することができる。本明細書中で用いる非経口なる用語には、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入法または腹腔内投与が含まれる。
【０１７０】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、その経路に適した医薬組成物の形で、意図する処置に有効な用量において投与される。進行の阻止若しくは停止または病状の処置に必要な、本化合物の治療的有効量は、当業者が医学領域で慣用される前臨床的及び臨床的方法で容易に確認できる。
【０１７１】
したがって本発明は、αｖβ３及び／またはαｖβ５細胞表面受容体の選択的阻害または拮抗により媒介される状態の処置方法であって、上記式に示した一群の化合物から選択される化合物の治療的有効量を投与することを含み、その際、１種以上の化合物を１種以上の医薬的に許容可能な無毒性キャリヤ及び／または希釈剤及び／またはアジュバント（本明細書においては、まとめて「キャリヤ」物質と呼ぶ）及び所望により他の有効成分と共に投与する方法を提供する。より具体的には、本発明は、αｖβ３及び／またはαｖβ５細胞表面受容体の阻害方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨再吸収を阻害し、骨粗鬆症を処置し、悪性体液性高カルシウム血症を阻害し、ページェット病を処置し、腫瘍の転移を阻害し、異常増殖（充実性腫瘍の増殖）を阻害し、血管新生（腫瘍血管新生を含む）を阻害し、網膜症（黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む）を処置し、関節炎、乾癬及び歯周疾患を阻害し、平滑筋細胞移動（再狭窄を含む）を阻害する方法を提供する。
【０１７２】
当業者に周知の、受け入れられている標準実験技術及び方法、並びに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、上記病状に罹患している患者の処置に式Ｉの化合物を使用できる。最適な本発明の化合物の選択を当業者が容易になしうること、それが標準アッセイ及び動物モデルにおいて得た結果の評価を含めた多様な要因に依存することは、当業者に自明であろう。
【０１７３】
前記病的状態の一つに罹患した患者の処置は、そのような患者でその状態を調整するために、またはその処置を行わなかった場合に予想されるより長く患者を延命させるために治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。本明細書中で用いる、状態の「阻害」なる用語は、その状態の進行速度の遅延、妨害、制止または停止を表わし、必ずしもその状態の完全な排除を示すわけではない。患者の延命は、当然それ自体が著しく有利な効果であるほか、その状態がある程度有益に制御されることの指標にもなると考えられる。
【０１７４】
前記のように、本発明の化合物は、多様な生物学的領域、予防または治療の領域に使用できる。これらの化合物は、αｖβ３及び／またはαｖβ５インテグリンが機能する全ての病状または症状の予防または治療にも有用であると考えられる。
【０１７５】
本発明の化合物及び／または本発明の化合物を含有する組成物の投与方式は多様な要因に基づく。これには患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状；その状態の重症度；投与経路；並びに用いる特定の化合物の有効性が含まれる。したがって、投与方式は広範に変動する可能性がある。前記状態の処置には、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇのオーダーの投与量が有用である。
【０１７６】
前記の効果を得るために用いる場合、本発明の経口用量は１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与のためには、処置すべき患者の症状に合わせて投与量を調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００及び５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形で組成物を提供することが好ましい。医薬品は、一般に約０．０１〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内の場合、最も好ましい用量は定速注入に際して約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。好都合には、本発明の化合物を１日１回量で投与し、あるいは１日分の全量を、１日２、３または４回の分割量で投与してもよい。さらに、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、あるいは当業者に周知の経皮パッチ剤形を用いて経皮経路で、本発明の好ましい化合物を投与できる。経皮送達系の剤形で投与すると、もちろん投与期間全体にわたって間欠的ではなく連続的に投与される。
【０１７７】
そのような処置を必要とする哺乳動物に投与するためには、通常、治療的有効量の本発明の化合物を、表示した投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わせる。本発明の化合物を、乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸セルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／またはポリビニルアルコールと混合し、投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。あるいは、本発明の化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／または各種の緩衝剤に溶解してもよい。他のアジュバント及び投与様式は、医薬の分野で周知である。
【０１７８】
本発明に有用な医薬組成物は、一般的な医薬操作、たとえば滅菌を施すことができ、及び／または一般的な医薬アジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。
【０１７９】
もう１つの態様において、本発明は、本発明の１種以上のαｖβ３インテグリンアンタゴニストと、１種以上の化学療法薬とを混合することにより、哺乳動物における異常増殖疾患の処置または予防策を提供する。αｖβ３アンタゴニスト化合物と組み合わせて使用することができる化学療法薬の中でも、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール、及びドキソルビシンが好ましいがこれらに限定されない。本発明と組み合わせて有用であり、且つ本発明の範囲内である他の化学療法薬としては、ブセレリン、トポイソメラーゼ阻害剤、たとえばトポテカン及びイリノテカン、ミトキサントロン、ＢＣＮＵ、ＣＰＴ−１１、クロロトラニセン（ｃｈｌｏｒｏｔｒａｎｉｓｅｎｅ）、クロミックホスフェート（ｃｈｒｏｍｉｃ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ゲムシタビン、デキサメタゾン、エステラジオール、吉草酸エステラジオール、結合及びエステル化エストロゲン、エストロン、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ　ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、フロキサウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、カルボプラチン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシン及びプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本発明の方法及び本発明の化合物を使用する組合せにより、上記の如き１種以上のαｖβ３インテグリンアンタゴニストと、上記の如き１種以上の化学療法薬とを使用して、哺乳動物において異常増殖疾患の処置または予防策を提供する。本発明の方法は、治療的有効量のαｖβ３インテグリンアンタゴニストと、化学療法薬とを組み合わせて哺乳動物を処置することを含む。
【０１８１】
癌の処置で現在使用されている化学療法薬には主に５種類があり、それらは、天然産物及びそれらの誘導体；アントラサイクリン類（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎ）；アルキル化剤；代謝拮抗物質；及びホルモン剤である。化学療法剤は、抗血管新生剤とも称されることが多い。このアルキル化剤は、グアニンと、おそらく他の塩基とをアルキル化及び架橋することによって作用するものと考えられている。
【０１８２】
ＤＮＡにおいて、細胞分裂が制止される。通常、アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンジアミン化合物、アルキルサルフェート、シスラチン（ｃｉｓｌａｔｉｎ）、及び種々のニトロソウレア類が挙げられる。これらの化合物の欠点は、これらの化合物が、悪性細胞を攻撃するだけでなく、当然のことながら分裂している他の細胞、たとえば骨髄細胞、皮膚細胞、胃腸粘膜細胞及び胎児組織細胞も攻撃してしまうということである。
【０１８３】
代謝拮抗薬は通常、可逆性または非可逆性の酵素阻害剤であるか、または核酸の複製、翻訳若しくは転写を妨害する化合物である。数種の合成ヌクレオシドが、抗癌活性を示すことが同定されている。強力な抗癌活性を持つ公知のヌクレオシド誘導体は、５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシルは、悪性腫瘍、たとえば癌、肉腫、皮膚癌、消化器官の癌、及び乳癌などの処置に、臨床的に使用されてきた。しかしながら５−フルオロウラシルは、吐き気、脱毛、口内炎、白血球血小板減少（ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、食欲不振、色素沈着及び浮腫などの深刻な副作用を引き起こす。
【０１８４】
シトシンアラビノシド［シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎ）、ａｒａＣ、及びサイトサー（Ｃｙｔｏｓａｒ）とも呼ぶ］は、１９５０年に最初に合成され、１９６３年に臨床医学に導入されたデオキシシチジンのヌクレオシド類似体である。現在では、この薬品は急性骨髄性白血病の処置で重要な薬剤である。この薬品は、急性リンパ性白血病にも活性であり、やや弱いものの、慢性骨髄性白血病及び非ホジキンリンパ腫にも有用である。
【０１８５】
以下の表（表１）は、αｖβ３インテグリンアンタゴニスト薬と組み合わせて使用してもよい、選択した抗癌剤（ｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔ）に対する中央投薬量の代表例を示す。以下の化学療法薬の具体的な投薬方式は、新形成のタイプ；新生物の状態、患者の年齢、体重、性別及び医学的な状態；投与形路、患者の腎臓及び肝臓機能；並びに使用する特定の組合せなどの種々の因子に基づく投薬検討に依存するだろう。
【０１８６】
【表１】
2004510708.tif 000054
【０１８７】
【表２】
2004510708.tif 000055
【０１８８】
本発明に有用な医薬組成物は、一般的な医薬操作、たとえば滅菌を施すことができ、及び／または一般的な医薬アジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。
【０１８９】
本発明に有用な化合物を製造するための一般的合成経路を反応経路１〜３に概説する。本発明の種々の態様の説明及び実際の操作を適宜記載する。下記の反応経路及び実施例は本発明の説明にすぎず、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。反応経路及び実施例に記載した条件及び方法の既知の変法を用いて本発明化合物を合成できることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１９０】
他に記載しない限り、使用した装置及び全ての出発物質は、市販品であった。
【０１９１】
【化６６】
2004510708.tif 000056
【０１９２】
反応経路１
式Ａ１７の化合物は、通常、式Ａ１６の中間体と式Ａ１５の化合物とを反応させることにより製造できる。たとえば、Ｚ３がＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ基である場合、塩基（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム）を用いて、溶媒、たとえばジメチルスルホキシドまたはＤＭＦ中で、Ａ１６をＡ１５（Ｚ４＝ＢｒまたはＯＭｓ）によりアルキル化することができる。これらの反応は、好ましくは０〜約４０℃で実施できる。あるいは、Ｚ３とＺ４が両方ともＯＨである場合、生成物Ａ１７へのエーテル形成はミツノブ反応により実施できる。この反応は、好ましくはトリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボキシラート（たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を用いて、溶媒、たとえばＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦなどの中で実施できる。Ｚ３がカルボン酸またはスルホン酸を含み、Ｚ４がアミンである場合、標準的結合条件を用いて、カルボキサミド（ＣＯＮＨ）またはスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）を含有する目的化合物Ａ１７を合成できる。
【０１９３】
あるいは、式Ａ１７の化合物は、一般式Ａ１８の化合物から出発して製造することができる。たとえばＡ１８のＺ５がＮＨ２である場合、式Ａ１７の環式または非環式のグアニジノ含有化合物は、たとえば米国特許第５，８５２，２１０号または米国特許第５，７７３，６４６号に述べられた方法を適用することにより合成できる。同様に、式Ａ１８の化合物（Ｚ５＝ＮＨ２）を適当に置換した複素環式芳香族系（たとえば２−フルオロピリジンまたは２−クロロピリジンＮ−オキシド）で処理して、目的化合物Ａ１７を得ることができる。この反応は、塩基（たとえば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）の存在下、溶媒（たとえばｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）中で、中間体Ａ１８と２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえば２−クロロピリジンＮ−オキシド）を還流させることにより、好ましくは実施できる。
【０１９４】
一般式Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８の化合物は、以後記載する方法により製造することができる。
【０１９５】
【化６７】
2004510708.tif 000057
【０１９６】
反応経路２
メチル置換基を含む式Ａ４の化合物は、置換されたプロピオフェノンＡ１から出発して製造することができる。低温（−７８℃〜０℃）で、塩基（たとえばＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＫＨ）でエノラートを生成し、次いでエチルボロアセテート等の求電子物質で停止することにより、中間体Ａ２が得られる。エステルの塩基加水分解（たとえば、１ＮのＮａＯＨを使用する）、続いて過剰量の塩基（たとえばＨＭＤＳ、ＬＤＳ、ＮａＨ、ＫＨ）を使用するエノラート化学の繰り返し、続いて求電子物質（たとえばヨウ化アルキル、またはハロゲン化ベンジル）との反応により、中間体Ａ３が得られる。得られた酸を、数滴の酸の存在下でアルコールによりエステル化すると、所望のエステル中間体Ａ３が得られる。カルボニル基の脱酸素化により、中間体Ａ４が得られる。この変形は、酸（たとえばリン酸）の存在下で、接触還元（触媒水素化）条件を使用して実施することができる。５〜６０ｐｓｉで、炭素上パラジウムと水素とを使用して、この還元を実施することができる。この中間体Ａ３とＡ４を処理して、反応経路１に概説された合成変形により、式Ｉの目的化合物が得られる。
【０１９７】
【化６８】
2004510708.tif 000058
【０１９８】
反応経路３
式Ｉの化合物（式中、Ａは置換ピリジルである）は、一般反応経路３を採用することにより製造することができる。たとえば、置換２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえばＡ１９ａ〜Ａ１９ｄ）と、３−アミノプロパノールとの反応により、中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄが得られる。この反応は、好ましくは、塩基（たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）の存在下、溶媒（たとえばｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）中で、中間体２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえば２−クロロピリジンＮ−オキシド）を還流することにより実施することができる。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１５５０８号（ＰＣＴ／ＵＳ９８／１９４６６号）に記載の製造条件を、この変形に使用することができる。ミツノブ反応を使用して中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄをＡ１６と結合させると、エーテル結合を含む化合物が得られる。この反応は、好ましくは溶媒（たとえばＤＭＦ、塩化メチレン、またはＴＨＦ）中、トリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）及びジアルキルアゾジカルボキシレート（たとえばジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート）を使用して実施することができる。得られた中間体のＮ−脱酸素化、続くエステルの加水分解により、目的化合物（Ａ２１ａ〜Ａ２１ｄ）が得られる。このＮ−オキシド結合の還元は、水素移動型還元（ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）または蟻酸アンモニウムと、炭素上Ｐｄまたは鉄粉末と酢酸を使用して実施することができる。２１ｄのニトロ基は、触媒として炭素上Ｐｄまたは炭素上Ｐｔを使用して水素化することができる。この変形は、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ等の溶媒を使用して実施することができる。このエステル基の加水分解は、溶媒（たとえばメタノール、エタノール及びＴＨＦ）中、水性塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム）を使用して実施することができる。
【０１９９】
実施例Ａ
【０２００】
【化６９】
2004510708.tif 000059
【０２０１】
２−［３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド
２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（１６．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−ブタノール（１５．３ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４２ｇ，０．５ｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を加熱して、還流させた。２３時間後、反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮すると、茶色油状物となった。この油状物を真空下で、一晩乾燥させた。エーテル（１００ｍｌ）を添加すると、茶色の固体が得られた。このエーテルをデカンテーションし、この固体をさらにエーテル／アセトニトリル（３／１）で洗浄した。得られた固体を真空下、６７℃で加熱すると、所望の生成物（１３．５ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、予定構造と一致した。
【０２０２】
実施例１
１−［２−オキソ−２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸
【０２０３】
【化７０】
2004510708.tif 000060
【０２０４】
工程１
【０２０５】
【化７１】
2004510708.tif 000061
【０２０６】
窒素下で、火炎乾燥させたフラスコ中に、２５ｍＬのＴＨＦ中の３，３−テトラメチレングルタル酸無水物５．０ｇの溶液を設置した。この溶液を−６５℃まで冷却し、臭化４−メトキシフェニルマグネシウムの溶液５９．４ｍＬ（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加した。この反応物を６５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで反応停止した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで十分に抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムで精製すると、粘稠な油状物（５．１ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２０７】
工程２
【０２０８】
【化７２】
2004510708.tif 000062
【０２０９】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の工程１からの生成物（５．０ｇ）、エタノール（５０ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌの溶液を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、液体（４．６ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２１０】
工程３
【０２１１】
【化７３】
2004510708.tif 000063
【０２１２】
塩化メチレン中の工程２からの生成物（４．５ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）を室温で、１０分かけて添加した。１時間静置した後、この反応物をエタノールで反応停止して、濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。この水性部分を追加量の溶媒で抽出し、混合した有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、油状物（２．５ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２１３】
工程４
【０２１４】
【化７４】
2004510708.tif 000064
【０２１５】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程３からの生成物（４５０ｍｇ）の溶液に、窒素下で、２−［３−（ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（４７０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４５９ｍｇ）を添加した。この溶液を室温で数分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（３０５ｍｇ）の溶液を滴下添加した。この反応物を１８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を９８％ＣＨ２Ｃｌ２−１．５％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、金色油状物（２４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２１６】
工程５
【０２１７】
【化７５】
2004510708.tif 000065
【０２１８】
工程４からの生成物（２２５ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（約２００ｍｇ）及びシクロヘキセン（約１．５ｍｌ）及びイソプロパノール（１０ｍｌ）の混合物を窒素下で８時間還流させた。反応物を冷却し、セライトパッドで濾過し、過剰量のイソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を９８％ＣＨ２Ｃｌ２−１．５％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、粘稠油状物（１２０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２１９】
工程６
【０２２０】
【化７６】
2004510708.tif 000066
【０２２１】
１−［２−オキソ−２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸
メタノール（５ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中の工程５からの生成物（１１５ｍｇ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物をＴＨＦ（２ｍＬ）で反応停止して、濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（０．５％ＴＦＡ）勾配液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製すると、白色固体（１１０ｍｇ）が得られた。
【０２２２】
【化７７】
2004510708.tif 000067
【０２２３】
実施例２
１−［２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸
【０２２４】
【化７８】
2004510708.tif 000068
【０２２５】
工程１
【０２２６】
【化７９】
2004510708.tif 000069
【０２２７】
数滴のリン酸を含むエタノール中の実施例１、工程２の生成物（２．８ｇ）の溶液を、室温、６０ｐｓｉ水素圧下で６時間、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２とＰａｒｒ水素化装置中で振盪した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、無色液体（１．５ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２２８】
工程２
【０２２９】
【化８０】
2004510708.tif 000070
【０２３０】
上記化合物は、実施例１、工程３に記載のものと同一方法を使用して、工程１に記載の生成物（１．５ｇ）から製造した。粗な生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、粘稠油状物（９６５ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２３１】
工程３
【０２３２】
【化８１】
2004510708.tif 000071
【０２３３】
上記化合物は、実施例１、工程４に記載のものと同一方法を使用して、工程２に記載の生成物（４５０ｍｇ）から製造した。粗な生成物を９７％ＣＨ２Ｃｌ２−２．５％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、粘稠油状物（３１４ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２３４】
工程４
【０２３５】
【化８２】
2004510708.tif 000072
【０２３６】
上記化合物は、実施例１、工程５に記載のものと同一方法を使用して、工程３に記載の生成物（３０５ｍｇ）から製造した。粗な生成物を９８％ＣＨ２Ｃｌ２−１．５％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、粘稠油状物（１６０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２３７】
工程５
【０２３８】
【化８３】
2004510708.tif 000073
【０２３９】
１−［２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸
上記化合物は、実施例１、工程６に記載のものと同一方法を使用して、工程４に記載の生成物（１５０ｍｇ）から製造した。粗な生成物を同様の方法で精製すると、粘稠無色油状物（８７ｍｇ）が得られた。
【０２４０】
【化８４】
2004510708.tif 000074
【０２４１】
実施例３
１−［２−オキソ−２−［４−［２−（２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］エチル］シクロペンタン酢酸
【０２４２】
【化８５】
2004510708.tif 000075
【０２４３】
工程１
【０２４４】
【化８６】
2004510708.tif 000076
【０２４５】
窒素下で火炎乾燥させたフラスコ中に、実施例１、工程３からの生成物（２．９ｇ）、ｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．９３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液を、室温で製造した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（２．０９ｇ）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で１８時間撹拌しておいた。溶媒を真空下で除去し、粗な生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、無色粘稠油状物（３．４０ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２４６】
工程２
【０２４７】
【化８７】
2004510708.tif 000077
【０２４８】
工程１で製造した生成物（３．２５ｇ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）及び塩化メチレン（１５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた茶色油を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この水性部分を追加量の酢酸エチルでよく抽出し、混合した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、金色の粘稠油状物（２．６８ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２４９】
工程３
【０２５０】
【化８８】
2004510708.tif 000078
【０２５１】
工程２で製造した生成物（１．４ｇ）、２−フルオロピリジン（４５８ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素下、１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２−３．０％ＣＨ３ＯＨ及び０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、金色油状物（１４５ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０２５２】
工程４
【０２５３】
【化８９】
2004510708.tif 000079
【０２５４】
１−［２−オキソ−２−［４−［２−（２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］エチルシクロペンタン酢酸
上記化合物は、実施例１、工程６に記載の方法を使用して、工程３で製造した生成物（１４０ｍｇ）から製造した。粗な生成物を同様の方法で精製すると、無色粘稠油状物（５０ｍｇ）が得られた。
【０２５５】
【化９０】
2004510708.tif 000080
【０２５６】
実施例４
４−［４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０２５７】
【化９１】
2004510708.tif 000081
【０２５８】
工程１
【０２５９】
【化９２】
2004510708.tif 000082
【０２６０】
エチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソブタノエート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシプロピオフェノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，５０ｇ）の懸濁液を１分で添加した。４５分後、エチルブロモアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ，２３ｍＬ）を１分で添加した。１時間後、この混合物を３時間放置して０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で停止した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチル溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、無色液状の表記化合物が得られた。
【０２６１】
工程２
【０２６２】
【化９３】
2004510708.tif 000083
【０２６３】
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソブタン酸
工程１の生成物（４５ｇ）、エタノール（１５ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）の混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をｐＨ＝３に酸性化した。沈澱した固体を濾過し、乾燥すると、白色固体の上記生成物（４０ｇ）が得られた。
【０２６４】
工程３
【０２６５】
【化９４】
2004510708.tif 000084
【０２６６】
メチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート　工程２の生成物（４０ｇ）を、０℃でＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＫＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５％（ｗ／ｗ）油性懸濁液３５ｇ）の撹拌している懸濁液に、数回に分けて５分で添加した。混合物を−４０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１９ｍＬ）を２分で添加した。混合物を１０分間放置して０℃に温めた。次いで粘稠な反応混合物を−４０℃に冷却し、ヨードメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１９ｇ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物は撹拌しやすくなった。混合物を放置して０℃に温め、さらに３０分間撹拌した。濃塩酸（５０ｍＬ）で反応混合物を反応停止した。混合物をエーテルと水とで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣のエーテル溶液を０℃でエーテル中の過剰ジアゾメタンで処理した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、無色粘稠液状の上記化合物が得られた。
【０２６７】
工程４
【０２６８】
【化９５】
2004510708.tif 000085
【０２６９】
メチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
メタノールとリン酸（触媒量）中の工程３の生成物の溶液を、６０ｐｓｉ水素圧下、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／ＣとＰａｒｒ水素化装置中で、９時間振盪した。溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣のエーテル溶液を、０℃でエーテル中の過剰ジアゾメタンで処理した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、無色粘稠液状の上記化合物が得られた。
【０２７０】
工程５
【０２７１】
【化９６】
2004510708.tif 000086
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチルピリジン−２−イルカルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−アミノ−６−ピコリン（１５ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びエーテル（２０ｍＬ）の溶液を室温で４日間静置した。揮発成分を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体の上記生成物が得られた。
【０２７３】
工程６
【０２７４】
【化９７】
2004510708.tif 000087
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバメート
［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程５の生成物（１１．９ｇ）の撹拌溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（８５ｍＬ，ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液，Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分で添加した。１．５時間後、冷却浴を外した。反応混合物を−７８℃に冷却し戻して、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を添加した。１５分後、メタノール（５０ｍＬ）、続いて酢酸（３．５ｍＬ）を添加した。次いでホウ水素化ナトリウム（２ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を放置して室温に温めた。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深く反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を水洗し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、出発物質を除去した。続いて６０％酢酸エチルでカラムを溶離すると、白色固体の上記生成物が得られた。
【０２７６】
工程７
【０２７７】
【化９８】
2004510708.tif 000088
【０２７８】
メチル４−［４−（２−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル］エトキシ）フェニル］−３，３−ジメチルブタノエート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程４の生成物（０．４５ｇ）、工程６の生成物（０．７２３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．８０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、−７８℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．６３ｍＬ）を３分間で添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで２２℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をため、濃縮すると、粘稠ガム状の上記生成物が得られた。
【０２７９】
工程８
【０２８０】
【化９９】
2004510708.tif 000089
【０２８１】
４−［４−（２−［６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル］エトキシ）フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
メタノール（２ｍＬ）中の工程７の生成物（０．５ｇ）の混合物と、水（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（１ｇ）の溶液とを、３０分間、加熱して還流させた。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、白色固体の上記生成物が得られた。
【０２８２】
工程９
【０２８３】
【化１００】
2004510708.tif 000090
【０２８４】
４−［４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
４Ｎ塩酸中の工程８の生成物の溶液を２３℃で１６時間撹拌しておいた。揮発成分を真空下で除去し、残渣をメタノールとエーテルとで洗浄した。残渣を真空乾燥すると、吸湿性の無色固体状の上記生成物の塩酸塩が得られた。
【０２８５】
【化１０１】
2004510708.tif 000091
【０２８６】
実施例５
３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸
【０２８７】
【化１０２】
2004510708.tif 000092
【０２８８】
工程１
【０２８９】
【化１０３】
2004510708.tif 000093
【０２９０】
メチル３，３−ジメチル−４−［４−［３−（１−オキシドピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−ブタノエート
実施例４、工程６の生成物の代わりに２−［３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３０５４２号）を使用して、実施例４、工程７の生成物の製造方法を繰り返すと、無色ガム状の上記生成物が得られた。
【０２９１】
工程２
【０２９２】
【化１０４】
2004510708.tif 000094
【０２９３】
メチル３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタノエート
工程１の生成物（０．９５ｇ）、シクロヘキセン（Ａｌｄｒｉｃｈ，７ｍＬ））、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を２０時間加熱して還流させた。混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、粘稠ガム状の上記生成物が得られた。
【０２９４】
工程３
【０２９５】
【化１０５】
2004510708.tif 000095
【０２９６】
３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸
メタノール（２ｍＬ）中の工程２の生成物（０．２５ｇ）の混合物と、水（４．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７ｇ）の溶液とを、３０分間加熱して還流させた。揮発成分を除去し、残渣を１Ｎの塩酸（５ｍＬ）で５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）で５分間撹拌した。沈澱した無色固体を濾過により集め、真空下で濃縮すると、上記生成物の塩酸塩が得られた。
【０２９７】
【化１０６】
2004510708.tif 000096
【０２９８】
実施例６
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノプロポキシ］フェニル］メチル］シクロプロパン酢酸
【０２９９】
【化１０７】
2004510708.tif 000097
【０３００】
工程１
【０３０１】
【化１０８】
2004510708.tif 000098
【０３０２】
ジメチル−１，１−シクロプロパンジカルボキシレート（１８．４ｇ；１１６．３ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、脇においた。不活性雰囲気、マグネチックスターラーバー及び滴下漏斗を備えた２Ｌの三つ首フラスコに、グリコジメチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの０．５Ｍ溶液２×１００ｍＬと、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの０．５Ｍ溶液２×１００ｍＬとを充填した。得られた溶液を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）でさらに希釈した。ジエステル溶液を、添加漏斗により０℃で滴下添加した。添加後、反応物を一晩加熱して還流させた。翌日、この反応混合物を、完全に発泡が停止するまで、飽和硫酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止した。溶液を粗いガラス漏斗で濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮すると、無色油が得られた。付着した生成物を含む沈澱をソックスレー抽出器中でＴＨＦで連続抽出した。ＴＨＦを除去し、生成物を元のバッチのものと一緒にすると、所望の生成物（１０ｇ；８４％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０３０３】
工程２
【０３０４】
【化１０９】
2004510708.tif 000099
【０３０５】
前の工程からのジオール（４．３８ｇ；４２．９ｍｍｏｌ）をピリジン（４２．９ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化チオニル（６．２ｍＬ）を滴下添加した。添加後、溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応混合物を粗いガラス漏斗で濾過した。沈澱を新しいピリジンで洗浄し、濾液を濃縮乾涸した。得られた残渣を無水エーテル（４５０ｍＬ）で希釈して、固体の沈澱を形成させた。この溶液を固体からデカンテーションし、６ＮのＨＣｌ水溶液及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。エーテル性抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾涸させると、白色結晶質固体（４ｇ，７０％収率）が得られた。構造データは文献に報告されたものと同一であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３０６】
工程３
【０３０７】
【化１１０】
2004510708.tif 000100
【０３０８】
工程２で製造した出発物質の環式サルファイト（４．９６２５ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶解した。この溶液に、シアン化ナトリウム（２．０１ｇ；４１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．１２ｇ；７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃に添加した。４日後、反応混合物をトルエン（５９ｍＬ）で希釈し、次いで水（０．８９ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた黄色沈澱を濾過し、新しいトルエンで洗浄した。濾液を分離漏斗にうつし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（１×５００ｍｌ；３×１００ｍＬ）で洗浄した。混合した水性抽出物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮すると油が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると所望の生成物（１．７ｇ；４１％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３０９】
工程４
【０３１０】
【化１１１】
2004510708.tif 000101
【０３１１】
不活性雰囲気のフラスコに、塩化メチレン（１３ｍＬ）を充填した。この溶液に、塩化メチレン（１１．３ｍＬ）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液と、塩化メチレン（１１．３ｍＬ）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液とを添加した。この溶液を−６０℃に冷却し、次いで塩化メチレン（８ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．８４ｇ；４９．２０ｍｍｏｌ）３．４ｍＬを滴下添加した。１０分後、工程３からのシアノ−アルコール（２．２８ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（４ｍＬ）中の溶液として添加し、溶液を−６０℃で撹拌した。１５分後、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を添加し、次いで反応物を放置して２５℃に温めた。処理は、トリエチルアミン塩酸塩の濾過と、濾液の蒸発乾涸からなっていた。粗な残渣を無水エーテル中に取り出し、塩酸塩から溶液を注意深くピペットで取りだした。この溶液を濃縮し、粗な残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望のアルデヒド（１．６８ｇ；７５％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３１２】
工程５
【０３１３】
【化１１２】
2004510708.tif 000102
【０３１４】
無水エーテル（５０ｍＬ）中に、工程４からのアルデヒドを溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン中の臭化４−メトキシフェニルマグネシウム０．５Ｍ溶液３０．８ｍＬを−３０℃で１時間で滴下添加した。１時間後、この反応混合物を冷硫酸溶液（濃塩酸３０ｍＬを砕氷２５０ｇ上に注ぎ、次いで水２５０ｍＬを添加して製造）に注いだ。この水溶液をエーテル抽出した。エーテル抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、続いて塩水で洗浄し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を濾過し、蒸発乾涸させると、黄色油（４．１ｇ）が得られ、これは痕跡量のＴＨＦとエーテルとを含んでいた。この油状物は所望の生成物３．０９ｇ（９２％）を含むものと計算された。この生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３１５】
工程６
【０３１６】
【化１１３】
2004510708.tif 000103
【０３１７】
工程５で製造したヒドロキシニトリル（３．０ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）を、１．６８Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌに懸濁した。反応物を一晩８０℃に加熱した。温度を１００℃に上昇させた。先の工程からの生成物に残存する痕跡量の有機溶媒のため、反応物が必要な温度に到達しなかったので、減圧下で除去した。得られた溶液を一晩、８０℃に加熱し、翌日、ｔｌｃにより反応が完了したことが判明した。反応物をエーテルで抽出することにより処理した。水性層をｐＨ６に酸性化し、次いで酢酸エチル、続いて塩化メチレンで抽出した。抽出した水性層からｔｌｃを取り、ＵＶ活性分が存在することが判明した。さらに酸を添加してｐＨを注意深く調節し、続いて酢酸エチルで抽出して、ＵＶ活性分について水性層を再びチェックした。ＵＶ活性分が水性層から無くなるまで、このプロセスを繰り返した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、続いて減圧下で蒸発させると、粗な生成物（２．６ｇ）が得られた。この物質はさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３１８】
工程７
【０３１９】
【化１１４】
2004510708.tif 000104
【０３２０】
工程６で製造したヒドロキシ酸（１．４１ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２２ｍＬ）に溶解し、続いてトリエチルシラン０．９１ｍｌ（８３２ｍｇ；７．１５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１４ｍＬ）とを２５℃で添加した。１２時間撹拌した後、アリコートを取り出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。１Ｈ−ＮＭＲは、反応が２５％完了したことを示した。この粗な混合物を、反応条件に再びかけた。１２時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗な物質（１．４ｇ；＞１００％収率）は、精製せずに次の工程にかけるのに十分に清浄であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３２１】
工程８
【０３２２】
【化１１５】
2004510708.tif 000105
【０３２３】
先の工程から得られたカルボン酸（７０６ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（３．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（７．３５ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を一度に添加した。溶液は赤茶色になった。０℃で３０〜４０分後、層がきれいに分離するまで、水（９ｍＬ）を追加量の塩化メチレンと一緒に添加した。水性層を塩化メチレンで１回抽出し、酢酸エチルで数回抽出した。この塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、次いで水性抽出液を塩化メチレンで洗浄した。次いで６ＮのＨＣｌでｐＨを３に調節し、次いで酢酸エチルで数回抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を水で２回、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾涸させると、茶色油状の所望の化合物（４４３ｍｇ；６７％収率）が得られた。生成物は、さらに精製することなく次の工程用に利用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３２４】
工程９
【０３２５】
【化１１６】
2004510708.tif 000106
【０３２６】
先の工程から単離した粗な酸（５８６ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）と、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に２５℃で溶解した。１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させた。粗な油状物を酢酸エチルに再溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させると、茶色油状物（６０９ｍｇ）が得られた。この油状物を無水エーテルに溶解させると、茶色になって溶液から沈澱してきた。この沈殿物を濾過すると、黄色油状物（５５０ｍｇ；８２％収率）になり、これをさらに精製することなく次の工程に利用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３２７】
工程１０
【０３２８】
【化１１７】
2004510708.tif 000107
【０３２９】
工程９からの粗なフェノール（２４６．６ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃でＴＨＦ（３．８ｍｌ）中で一緒に撹拌した。この溶液に、ＤＥＡＤ（０．２３ｍＬ）を添加し、これを０℃で撹拌した。１５分後、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（４１０．５ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ）を粉末として一度に添加した。この反応混合物を温水浴（５０℃）に１５分間設置し、反応物を２５℃に放冷して、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％酢酸エチル、次いで９２ＣＨ２Ｃｌ２／８ＩＰＡ０．５％酢酸）で精製すると、黄色油状物（２３９ｍｇ；５０％収率）が得られた。無水エタノール（１ｍｌ）中にこの黄色油状物を溶解し、次いで濃水酸化アンモニウム（０．３３ｍＬ）を添加することにより、この物質を遊離塩基に転化させた。続いて減圧下で溶液を濃縮し、次いで得られた残渣を高真空に１時間かけると、桃色油状物（２０３ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３３０】
工程１１
【０３３１】
【化１１８】
2004510708.tif 000108
【０３３２】
工程１０からのピリジルエステル（２００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（４．４ｍｌ）に溶解すると、桃色溶液が得られた。この溶液に、炭素上１０％パラジウム（４６ｍｇ）、続いてシクロヘキセン（０．４４ｍＬ）を添加した。反応物を加熱して還流させた。２時間後、ＴＬＣでは生成物は全く観察されなかった。追加量の触媒（４６ｍｇ）とシクロヘキセン（０．４４ｍｌ）を添加した。１時間後にＴＬＣを調べると、反応が完了したことが判明した。反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、無色油状物（２２２ｍｇ）が得られた。この物質はさらに精製することなく次の工程に利用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３３３】
工程１２
【０３３４】
【化１１９】
2004510708.tif 000109
【０３３５】
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノプロポキシ］フェニル］メチル］シクロプロパン酢酸
工程１１からのエステル（２２２ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．２ｍｌ）に溶解した。この溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム（７．２ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでｐＨ３になるまでＴＦＡ（約０．５５ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下で除去すると、粗な残渣が得られ、これをＨＰＬＣ（勾配溶離液：９０／１０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ〜５０／５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製すると、無色油状の所望の化合物（１９８ｍｇ）が得られた。
【０３３６】
【化１２０】
2004510708.tif 000110
【０３３７】
実施例７
［［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］スルホニル］酢酸
【０３３８】
【化１２１】
2004510708.tif 000111
【０３３９】
工程１
【０３４０】
【化１２２】
2004510708.tif 000112
【０３４１】
バブラー、窒素雰囲気及びスターラーバーを備えた三首フラスコに、メタノール（１００ｍｌ）及びメチルチオグリコレート（５．３０ｇ；５０ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシド（２．７０ｇ；５０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１５分間撹拌した後、溶液は透明で、次いで４−ベンジルオキシベンジルクロリド（１６ｇ；７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を８０℃に加熱した。１２時間後、反応物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると油状物が得られ、これをメタノール（２００ｍｌ）に再溶解した。オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（水２４７ｍｇに溶解させた６１．４ｇ）の水溶液を準備し、粗なスルフィドのメタノール性溶液に添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、追加量の水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、ストリッピングすると無色油状物が得られ、これは静置すると固化した。粗な物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０／９０酢酸エチル−トルエン）で精製すると、所望の物質（５．０ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３４２】
工程２
【０３４３】
【化１２３】
2004510708.tif 000113
【０３４４】
工程１からの化合物（５ｇ；１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加して化合物を可溶化させやすくし、続いて炭素上２０％水酸化パラジウム（１ｇ）を添加した。この反応混合物を２５０ｍＬ水素化ボトルに充填し、２５℃でＰａｒｒ水素化装置内で１時間振盪させた。触媒を濾別除去し、メタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液と濾液とを一緒にして、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（３．０１ｇ；７５％収率）が得られた。
【０３４５】
工程３
【０３４６】
【化１２４】
2004510708.tif 000114
【０３４７】
工程２からのフェノール（２５６ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ；１．６４ｍｍｌ）を無水ＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この溶液に、ＤＥＡＤ（２６３．３ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、このアミノ−ピリジンアルコール（４１０．５ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ）を粉末状で一度に添加した。反応混合物を温水浴（５０℃）に１５分間設置し、反応物を２５℃に放冷し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％酢酸エチル、次いで９２ＣＨ２Ｃｌ２／８ＩＰＡ０．５％酢酸）で精製すると、黄色油状物（２３９ｍｇ；５０％）が得られた。無水エタノール（１ｍｌ）中にこの黄色油状物を溶解し、次いで濃水酸化アンモニウム（０．３３ｍＬ）を添加することにより、この物質を遊離塩基に転化させた。続いて減圧下で混合物を濃縮し、次いで得られた残渣を高真空に１時間かけると、所望の化合物（１８９ｍｇ；４４％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３４８】
工程４
【０３４９】
【化１２５】
2004510708.tif 000115
【０３５０】
［［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］スルホニル］酢酸　工程３から単離した所望のピリジン−Ｎ−オキシド（１７８ｍｇ；０．４６５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４．４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭素上１０％パラジウム（４６ｍｇ）、続いてシクロヘキセン（０．４４ｍＬ）を添加した。２時間後、ＴＬＣは反応が無いことを示した。同じ量の触媒とシクロヘキセンを添加した。ＴＨＦを少し添加して、出発物質の溶解性を高めた。翌日、ｔｌｃは生成物と出発物質とがいずれも存在していることを示した。触媒とシクロヘキセン（上記の量を使用した）を添加した。６時間までで反応が完了した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗な残渣を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）とメタノール（７ｍｌ）に溶解し、２５℃で撹拌した。１２時間後、反応をＴＦＡで停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（９０／１０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ−５０／５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配溶離液）で精製すると、白色固体（１７３ｍｇ）が得られた。
【０３５１】
【化１２６】
2004510708.tif 000116
【０３５２】
実施例８
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロブタン酢酸
【０３５３】
【化１２７】
2004510708.tif 000117
【０３５４】
工程１
【０３５５】
【化１２８】
2004510708.tif 000118
【０３５６】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈したリチウムジイソプロピルアミド（１１０ｍｌ，２２０ｍｍｏｌ，ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）の溶液に、−２０℃、アルゴン下で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで３０〜３５℃に温めて、１時間撹拌した。この混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の塩化４−メトキシベンジル（２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加して処理した。反応物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで３０〜３５℃に徐々に温めた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２０ｍｌ）で反応停止した。溶媒を減圧下で一部除去した。５％ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを１２に調節した。混合物をエーテルで洗浄した（３×１５０ｍｌ）。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍｌ）で十分に抽出した。混合したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると粗な生成物の混合物（１２．１ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３５７】
工程２
【０３５８】
【化１２９】
2004510708.tif 000119
【０３５９】
工程１からの生成物（１２．１ｇ）の、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（５０ｍｌ，４．０Ｍ）及びエタノール（１００ｍｌ）中の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、薄茶色油状物（８．７ｇ）が得られた。工程１と工程２とを合わせた収率は３５％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３６０】
工程３
【０３６１】
【化１３０】
2004510708.tif 000120
【０３６２】
アルゴン雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．８５ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈したｎ−ブチルリチウム溶液（１８．０ｍｌ，４４．４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）に０℃で添加すると、ＬＴＭＰが形成した。別のフラスコに工程２からの生成物（５．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（７．７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。３０分後、ＬＴＭＰ溶液を、両頭針を介して２０分で上記溶液に添加した。１０分後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（４０．３ｍｌ，４０．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を反応物に−７８℃で１５分で添加した。反応物を−２０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウム（６２ｍｌ，８０．６ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中１．３Ｍ）の溶液を−６０℃で２０分で添加した。この反応物を−２０℃に温めた。ｎ−ブチルリチウム（１６．１ｍｌ，４０．３ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を添加した。反応物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、０℃で４０分間、撹拌している無水酸性エタノール溶液中に反応停止した。得られた混合物をエーテル（８００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液（３５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をエーテル（３×８０ｍｌ）で抽出した。混合したエーテル性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘキサン＝８／９２）により、薄茶色油状の所望の生成物（１．６ｇ；３０％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３６３】
工程４
【０３６４】
【化１３１】
2004510708.tif 000121
【０３６５】
三臭化ホウ素の溶液（５．１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、工程３からの生成物（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中の溶液に０℃で１０分間で添加した。冷却浴を外した。１．５時間後、エタノール（２０ｍｌ）を反応物に０℃で添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗な反応混合物が得られた。粗な残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）により、薄茶色油状の所望の生成物（０．３６ｇ；３８％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３６６】
工程５
【０３６７】
【化１３２】
2004510708.tif 000122
【０３６８】
トリフェニルホスフィン（０．５１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程４からの生成物（０．３５ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３１ｍｌ，１．９７ｍｍｌ）を上記溶液に、アルゴン下０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（０．２６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をこの反応物に０℃で１５分で添加した。反応物を放置して２５℃に温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から除去すると、油性残渣が得られた。この残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／２−プロパノール／酢酸：９２／８／０．５）により精製すると、油状の所望の生成物（０．３２ｇ；５１％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３６９】
工程６
【０３７０】
【化１３３】
2004510708.tif 000123
【０３７１】
工程５からの生成物（０．２８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７８ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（０．７４ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１５ｍｌ）の混合物を加熱して還流させた。１８時間後、反応物を室温に放冷した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７８ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（０．７４ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を添加した。還流５時間後、反応物を室温に放冷し、セライトの短カラムで濾過し、２−プロパノール（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、油状の清浄な生成物（０．２７ｇ；１００％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３７２】
工程７
【０３７３】
【化１３４】
2004510708.tif 000124
【０３７４】
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロブタン酢酸
工程６からの生成物（０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１２ｍｌ，２Ｎ）及びエタノール（１８ｍｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をこの反応物に添加した。溶媒を減圧下で反応物から除去すると、粗な生成物が得られた。この粗な生成物を逆相ＨＰＬＣで精製すると、ガム状固体の１−［［４−［３−２（ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロブタン酢酸（０．２６ｇ；８１％）が得られた。
【０３７５】
【化１３５】
2004510708.tif 000125
【０３７６】
実施例９
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロペンタン酢酸
【０３７７】
【化１３６】
2004510708.tif 000126
【０３７８】
工程１
【０３７９】
【化１３７】
2004510708.tif 000127
【０３８０】
臭化シクロペンチルマグネシウム（５６．３ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ，エーテル中２Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−メトキシベンゾニトリル（１０．０ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を放置して室温に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で反応停止した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨを６に調節した。生成物をエーテル（３５０ｍｌ）で抽出し、塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗な残渣が得られた。粗な残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により、薄い黄色油状の所望の生成物（９．３ｇ；６１％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３８１】
工程２
【０３８２】
【化１３８】
2004510708.tif 000128
【０３８３】
工程１からの生成物（８．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈したカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９４．４ｍｌ，４７．２ｍｍｏｌ，トルエン中０．５Ｍ）の溶液に、アルゴン下、２５℃で添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（４．４５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、次いで放置して室温に温めた。１．５時間後、反応物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル上、トルエン／酢酸エチル＝８／２）により、油状の所望の生成物（２．７ｇ；２４％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３８４】
工程３
【０３８５】
【化１３９】
2004510708.tif 000129
【０３８６】
工程２からの生成物（０．７９ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、続いて炭素上２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．４０ｇ）とＨ３ＰＯ４（４滴）を添加した。反応物に窒素をパージし、２５℃で２０時間、６０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別除去し、エタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣（０．６４ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ　ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、薄茶色油状物（０．６４ｇ；８５％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３８７】
工程４
【０３８８】
【化１４０】
2004510708.tif 000130
【０３８９】
三臭化ホウ素溶液（２．９７ｍｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の工程３からの生成物（０．６２ｇ）の溶液に０℃で滴下添加した。冷却浴を外した。２０分後、エタノール（８ｍｌ）を反応物に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で反応物から除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗な生成物の混合物が得られた。粗な残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により、薄茶色油状の生成物（０．２２ｇ；３８％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３９０】
工程５
【０３９１】
【化１４１】
2004510708.tif 000131
【０３９２】
トリフェニルホスフィン（０．３９３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程４からの生成物（０．２８ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を上記溶液に、アルゴン下、０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（０．１９７ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を反応物に１５分で添加した。反応物を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。溶媒を反応混合物から減圧下で除去すると、油状残渣が得られた。この粗な残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル上、ジクロロメタン／２−プロパノール／酢酸＝９３／７／０．５）で精製すると、油状の所望の生成物（０．２５ｇ；５７％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３９３】
工程６
【０３９４】
【化１４２】
2004510708.tif 000132
【０３９５】
工程５からの生成物（０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（０．６４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱して還流させた。１８時間後、反応物を室温に放冷した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（０．６４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。６時間還流させた後、反応物を室温に放冷し、セライト（登録商標）の短カラムで濾過し、２−プロパノール（１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、油状の清浄な生成物（０．１８ｇ；７５％収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０３９６】
工程７
【０３９７】
【化１４３】
2004510708.tif 000133
【０３９８】
１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロペンタン酢酸
工程６からの生成物（０．１８ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から構成される溶液を、２５℃の室温で１８時間。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をこの反応物に添加した。溶媒を減圧下で反応物から除去すると、粗な生成物が得られた。この粗な生成物をＨＰＬＣで精製すると、透明油状の１−［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］シクロペンタン酢酸（０．１５ｇ；７９％収率）が得られた。
【０３９９】
【化１４４】
2004510708.tif 000134
【０４００】
実施例１０
［［［４−［２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］スルホニル］酢酸
【０４０１】
【化１４５】
2004510708.tif 000135
【０４０２】
工程１
【０４０３】
【化１４６】
2004510708.tif 000136
【０４０４】
実施例７、工程２からのフェノール（３００ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４９４ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＥＡＤ（３０２．０４ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、アミノピリジンアルコールＢ（２３２ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液として１５分で添加した。この反応混合物を２５℃に温めた。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色油状物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物の構造と一致した。
【０４０５】
工程２
【０４０６】
【化１４７】
2004510708.tif 000137
【０４０７】
［［［４−［２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］スルホニル］酢酸
工程１から得られた化合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）とメタノール（７ｍｌ）とに溶解し、２５℃で撹拌した。１２時間後、反応物をＴＦＡで反応停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０／１０　Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ〜５０／５０　Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配溶離液）により精製すると、白色固体（１７３ｍｇ）が得られた。
【０４０８】
【化１４８】
2004510708.tif 000138
【０４０９】
実施例１１
３，３−ジメチル−４−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−フェニル］ブタン酸
【０４１０】
【化１４９】
2004510708.tif 000139
【０４１１】
工程１
【０４１２】
【化１５０】
2004510708.tif 000140
【０４１３】
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパノール
ベンゼン（２．０ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７ｇ）と（Ｂｕ）４ＮＩ（０．１５ｇ）との混合物をアルゴン下、７０℃で加熱して、均質混合物を得た。この混合物に、ベンゼン（５．０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（１．４４ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と４−ベンジルオキシベンジルクロリド（３．５ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を滴下添加した。添加後、得られた混合物をアルゴン下、７０℃で３時間加熱した。これを冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水で抽出し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾涸させた。この残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分（ＴＬＣとＥＳマススペクトルによりモニター）を混合し、濃縮乾涸させると、白色固体の所望の生成物（２．０ｇ，〜５０％）が得られた。Ｒｆ＝０．２８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４１４】
【化１５１】
2004510708.tif 000141
【０４１５】
工程２
【０４１６】
【化１５２】
2004510708.tif 000142
【０４１７】
２−［３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロピリデン］−１，３−ジチアン
乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（０．８ｍＬ，１．２当量，Ａｌｄｒｉｃｈ，悪臭！）の溶液を−７０℃に冷却し、ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ，１．６Ｍ）を滴下添加し、アルゴン下で１５分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の工程Ａからの生成物（０．９５ｇ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を放置して、２時間で−５０℃に温めた。この間に、粗な反応混合物のＴＬＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）とＥＳマススペクトルから、反応が完了したことが判明した。冷（−５０℃）反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液（〜２５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水洗（３×２０ｍＬ）し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾涸させた。残渣（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣにより主に１種類の生成物である）を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分（ＴＬＣとＥＳマススペクトルによりモニター）を混合し、濃縮乾涸させると、白色固体の表記化合物（０．９５ｇ，７０％）が得られた：Ｒｆ＝０．４７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４１８】
【化１５３】
2004510708.tif 000143
【０４１９】
工程３
【０４２０】
【化１５４】
2004510708.tif 000144
【０４２１】
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
ｐＴＳＡ（０．０５ｇ）と水（０．１ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の工程２からの生成物（０．４ｇ）の溶液を、加熱して４時間還流させた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸させた。得られた残渣を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色液体（０．２９ｇ，悪臭）が得られた。この物質を１ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、加熱して３時間還流させた。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出すると、副生成物を含有するチオールが得られた。水性層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾涸させると、白色固体の表記化合物（０．１８ｇ，５６％）が得られた。これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させてさらに精製した：Ｒｆ＝０．３１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４２２】
【化１５５】
2004510708.tif 000145
【０４２３】
工程４
【０４２４】
【化１５６】
2004510708.tif 000146
【０４２５】
エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
工程３からの酸（０．５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌して、加熱して１時間還流させた。この溶液を濃縮乾涸させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、水洗し、乾燥し濃縮乾涸させた。得られたシロップ（０．４ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２５ｇ）を添加し、５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気中、室温で撹拌した。１６時間後、触媒を濾別除去し、濾液を減圧下で濃縮乾涸させた。得られた無色シロップを真空下で乾燥させると、表記化合物（０．３４ｇ，８０％）が得られた：Ｒｆ＝０．４４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４２６】
【化１５７】
2004510708.tif 000147
【０４２７】
工程５
【０４２８】
【化１５８】
2004510708.tif 000148
【０４２９】
３，３−ジメチル−４−［４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−フェニル］ブタン酸
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−β，β−ジメチルベンゼンブタン酸エチルエステル（１，０．１５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷（５℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌した。１０分後、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，０．１８ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール（１，０．１４ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、５℃で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌すると、透明薄茶色溶液が形成した。この物質を濃縮乾涸させ、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色油状の所望の生成物が得られた。ＥＳ−ＭＳ　ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ３の元素分析計算値：３９７．２４９１，実測値：３９７．２５１３。次いでこのエステルをエタノール（１ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（１．０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、アセトニトリル／水勾配液（３０分で１０〜９０％）を７０ｍＬ／分の速度で使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を混合し、凍結乾燥すると、薄黄色固体の所望の生成物が得られた。
【０４３０】
【化１５９】
2004510708.tif 000149
【０４３１】
実施例１２
３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸
【０４３２】
【化１６０】
2004510708.tif 000150
【０４３３】
工程１
【０４３４】
【化１６１】
2004510708.tif 000151
【０４３５】
エチル３−ベンジル−２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート　無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中のＣｕＩ（１８．３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンガス下、室温で、臭化ベンジルマグネシウム（５．５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブト−２−エノエート（２．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ中に反応停止し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると油状になった。この油状物を１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー混合物としてエチル３−ベンジル−２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート（３．１ｇ，８．８ｍｍｏｌ，９２％）が得られた。
【０４３６】
【化１６２】
2004510708.tif 000152
【０４３７】
工程２
【０４３８】
【化１６３】
2004510708.tif 000153
【０４３９】
３−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸
アルゴンガス下、無水エチレングリコール（３０ｍＬ）中のエチル３−ベンジル−２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）に、固体ＫＯＨ（２．４ｇ，４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５０℃で６０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで反応停止した。得られた酸性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると油状になった。この油状物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。油状３−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチルブタン酸（１．９２ｇ，６．４ｍｍｏｌ，７４％）が得られた。
【０４４０】
【化１６４】
2004510708.tif 000154
【０４４１】
工程３
【０４４２】
【化１６５】
2004510708.tif 000155
【０４４３】
エチル３−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート
アルゴンガス下、室温で、無水エタノール（３０ｍＬ）中の３−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１．８３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．９０ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２時間還流させた。反応混合物を濃縮すると油状物となり、これを溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状３−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート（１．４７ｇ，５．１ｍｍｏｌ，８４％）が得られた。
【０４４４】
【化１６６】
2004510708.tif 000156
【０４４５】
工程４
【０４４６】
【化１６７】
2004510708.tif 000157
【０４４７】
エチル３−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート
アルゴンガス下、室温で、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル３−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノエート（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（９００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．７６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、水（３０ｍＬ）中に反応停止した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮すると、油状物となった。油状物を溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。油状エチル３−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート（２８６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，６１％）が得られた。
【０４４８】
【化１６８】
2004510708.tif 000158
【０４４９】
工程５
【０４５０】
【化１６９】
2004510708.tif 000159
【０４５１】
エチル３−ベンジル−３−メチル−４−（４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］−フェニル）ブタノエート
アルゴンガス下、０℃で、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート（２７５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−１−オキソ−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（１７８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１６６μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状エチル３−ベンジル−３−メチル−４−（４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］−フェニル）ブタノエート（３２９ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、構造と一致し、不純物が存在していることを示した。この化合物をそのまま次の工程に使用した。
【０４５２】
工程６
【０４５３】
【化１７０】
2004510708.tif 000160
【０４５４】
エチル３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタノエート
氷酢酸（５ｍＬ）中のエチル３−ベンジル−３−メチル−４−（４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］−フェニル）ブタノエート（３２２ｍｇ）及びＰＰｈ３（２２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）に、Ｆｅ粉末（５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間還流し、室温に冷却した。磁石を使用して鉄を除去し、混合物を濃縮すると油状になった。この油状物を、溶離液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状のエチル３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］フェニル］ブタノエート（２１８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，２工程の収率５５％）が得られた。
【０４５５】
【化１７１】
2004510708.tif 000161
【０４５６】
工程７
【０４５７】
【化１７２】
2004510708.tif 000162
【０４５８】
３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−ブタノエート（２１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３．５時間還流し、室温に冷却し、酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離液として１０〜５０％アセトニトリル／水／２％ＴＦＡを使用する勾配逆相ＨＰＬＣで精製した。３−ベンジル−３−メチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］フェニル］ブタン酸（１３１ｍｇ）が得られた。
【０４５９】
【化１７３】
2004510708.tif 000163
【０４６０】
実施例１３
４−［３−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０４６１】
【化１７４】
2004510708.tif 000164
【０４６２】
工程１
【０４６３】
【化１７５】
2004510708.tif 000165
【０４６４】
４−メトキシフェニル−３，３−ジメチルブタン酸エチルエステル（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１２．８ｍｌ）に溶解し、四塩化炭素（１２．４ｍｌ）中のブロミン（Ｂｒｏｍｉｎｅ）１Ｍを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌し、濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。アルカリ性溶液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、濃縮すると、油状ガムの所望の生成物１．５５ｇ（７４％）が得られた。
【０４６５】
【化１７６】
2004510708.tif 000166
【０４６６】
工程２
【０４６７】
【化１７７】
2004510708.tif 000167
【０４６８】
実施例１３、工程１の生成物（０．９８７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、これを０℃に冷却し、塩化メチレン（６．０ｍｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をエタノール（２．０ｍｌ）で反応停止し、室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、濃縮すると、薄黄色油状の所望の生成物０．７９５ｇ（８９．２％）が得られた。
【０４６９】
【化１７８】
2004510708.tif 000168
【０４７０】
工程３
【０４７１】
【化１７９】
2004510708.tif 000169
【０４７２】
この化合物は、工程２の生成物を使用して、実施例５、工程１に記載の方法に従って製造した。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
工程４
【０４７３】
【化１８０】
2004510708.tif 000170
【０４７４】
氷酢酸（２０ｍｌ）中の工程３の生成物（２．２ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ）、鉄粉末（４４０ｍｇ）の混合物を加熱して還流させ、そのまま窒素雰囲気下で３０分間還流させておいた。この混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／２．５／０．５）で精製すると、油状ガムの所望の化合物１．４ｇが得られた。ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０４７５】
工程５
【０４７６】
【化１８１】
2004510708.tif 000171
【０４７７】
４−［３−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸トリフルオロ酢酸塩水和物
１．５ｍｌメタノールとＴＨＦ１．５ｍｌとの混合物中に工程４の生成物（１５０ｍｇ）を溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液１．５ｍｌを添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、残存する水溶液を１ＮのＨＣｌ１．５ｍｌで酸性化し、真空下で濃縮すると、粗な生成物が得られた。この粗な生成物を、アセトニトリル水勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物８９ｍｇが得られた。
【０４７８】
【化１８２】
2004510708.tif 000172
【０４７９】
実施例１４
４−［３−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０４８０】
【化１８３】
2004510708.tif 000173
【０４８１】
工程１
【０４８２】
【化１８４】
2004510708.tif 000174
【０４８３】
実施例１３、工程４の最終生成物（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５１ｍｇ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ）で処理した。反応混合物を加熱して還流させ、窒素雰囲気下で２０時間還流させておいた。混合物を室温に冷却し、減圧下でセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗な生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサンＮＨ４ＯＨ：８０／１９．５／０．５）で精製すると、油状ガムの所望の化合物１８１ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトルは予定構造と一致した。
【０４８４】
工程２
【０４８５】
【化１８５】
2004510708.tif 000175
【０４８６】
４−［３−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
実施例１３、工程５に記載の方法に従って、実施例１３、工程３の生成物を工程１の生成物と置き換えて表記化合物を製造すると、粗な生成物が得られた。これをアセトニトリル水勾配液（３０分で１０〜９０％）を使用してＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物が得られた。
【０４８７】
【化１８６】
2004510708.tif 000176
【０４８８】
実施例１５
４−［３−エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０４８９】
【化１８７】
2004510708.tif 000177
【０４９０】
工程１
【０４９１】
【化１８８】
2004510708.tif 000178
【０４９２】
実施例１３、工程４の最終生成物（５００ｍｇ）をＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣｕＩ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（４０ｍｇ）及び（トリエチルシリル）アセチレン（１ｍｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素で、封止管内で１２０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下でセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾別除去し、濾液を濃縮した。粗な生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ４ＯＨ：８０／１９．５／０．５）で精製すると、油状ガムの所望の化合物１８１ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０４９３】
工程２
【０４９４】
【化１８９】
2004510708.tif 000179
【０４９５】
４−［３−エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
この化合物は、実施例１４、工程５に記載の方法に従って、実施例１４、工程１の生成物を工程１の生成物で置き換えて製造すると、所望の粗な生成物が得られた。これをアセトニトリル水勾配液（３０分で２０〜９０％）を使用してＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物が得られた。
【０４９６】
【化１９０】
2004510708.tif 000180
【０４９７】
実施例１６
５−（３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸
【０４９８】
【化１９１】
2004510708.tif 000181
【０４９９】
工程１
【０５００】
【化１９２】
2004510708.tif 000182
【０５０１】
実施例１３、工程４の生成物（５４０ｍｇ）をジイソプロピルアミン（７．５ｍｌ）及びｎ−ブタノール（７．５ｍｌ）に溶解した。この溶液をＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（６０ｍｇ）で処理した。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００℃に２０時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、真空下でセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を除去し、濾液を濃縮した。粗な生成物は、アセトニトリル水勾配液（３０分で２０〜９０％）を使用してＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物４２８ｍｇが得られた。ＮＭＲスペクトルは予定構造と一致した。マススペクトル：（ＭＨ＋）＝４７１．２。
【０５０２】
工程２
【０５０３】
【化１９３】
2004510708.tif 000183
【０５０４】
５−（３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸
表記化合物は、実施例１４、工程５に記載の方法に従って、実施例１４、工程１の生成物を工程１の生成物と置き換えて製造すると、所望の粗な生成物が得られた。これをアセトニトリル水勾配液（３０分で２０〜９０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物が得られた。
【０５０５】
【化１９４】
2004510708.tif 000184
【０５０６】
実施例１７
１−アセチル−４［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］−４−ピペリジン酢酸
【０５０７】
【化１９５】
2004510708.tif 000185
【０５０８】
工程１
【０５０９】
【化１９６】
2004510708.tif 000186
【０５１０】
２６５ｍｌのＴＨＦ中の出発物質（２２ｇ，８９ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミンの溶液（５３ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ，２Ｍ溶液）に−３０℃〜−２０℃で滴下添加した。得られた混合物を放置して室温に温め、次いで−３５℃に冷却し、塩化４−ベンジルオキシベンジル（２０．８ｇ，８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで得られた混合物を２５℃に温めた。２４時間後、反応物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製すると、粘稠油状物２３ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５１１】
工程２
【０５１２】
【化１９７】
2004510708.tif 000187
【０５１３】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（４１．０ｍｌ，４１．２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、５０ｍｌのＴＨＦ中の工程１の生成物（２２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で滴下添加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、放置してゆっくりと室温に温めた。３時間後、反応物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ酒石酸水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製すると、０．５８ｇ中に粘稠油状物４．２ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５１４】
工程３
【０５１５】
【化１９８】
2004510708.tif 000188
【０５１６】
工程２からの生成物（５．３８ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４３ｍＬとジオキサン中４ＭのＨＣｌ４３ｍｌに溶解し、ＬＣＭＳが出発物質の消失を示すまで反応物を２５℃で撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、次いでエーテルに再溶解し、２回蒸発させた。得られた粗な混合物を、塩化メチレン５７ｍｌ、トリエチルアミン１０．８ｍｌ（７．８８ｇ；７７．８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン８０ｍｇを含有する溶液に溶解した。０℃に冷却した後、無水酢酸２．６ｍＬを添加し、次いで反応物を放置して室温に温めた。１８時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール１０８ｍｌに溶解した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（６５ｍｌ）を０℃で添加した。反応物を放置して室温に温めた。１．５時間後、氷酢酸を添加してｐＨを６．５に調節した。反応物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／０．２）で精製すると、２．８ｇの粘稠油状物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５１７】
工程４
【０５１８】
【化１９９】
2004510708.tif 000189
【０５１９】
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．０３６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及び粉末４オングストロームモレキュラーシーブ（２．９４５ｇ）を、ジクロロメタン８２ｍｌ中の工程３の生成物（２．０８ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（１０３．６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を放置して室温に温めた。１．５時間後、反応物をシリカゲルの短カラム（２”）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１）で精製すると、１．０８ｇの粘稠油状の所望の生成物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５２０】
工程５
【０５２１】
【化２００】
2004510708.tif 000190
【０５２２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（４．６ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ９ｍｌ中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（１．５８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下添加した。１５分後、これを、ＴＨＦ６ｍＬ中の工程４の生成物（１．９５ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。生成物をジクロロメタンで抽出した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１）で精製すると、１．８ｇの混ざりもののある油状物が得られた。これをＴＨＦ１６６ｍｌと２．０ＮのＨＣｌ溶液１１０ｍｌに溶解した。この反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を分離漏斗にうつし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物１．６ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５２３】
工程６
【０５２４】
【化２０１】
2004510708.tif 000191
【０５２５】
硝酸銀（０．６４８ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、９ｍｌエタノール中の工程５からの生成物（０．６９８ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ１．７３ｍｌにＮａＯＨ（０．３０１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を溶解してできた溶液を滴下添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を７ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、次いでエタノールを蒸発させて、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。水性層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、０．３７１ｇの油状物が得られた。この油状物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ１０ｍＬと無水アルコール１０ｍｌに２５℃で一晩、溶解させた。反応物を蒸発乾涸させて、酢酸エチル中に取り出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させると、所望の化合物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５２６】
工程７
【０５２７】
【化２０２】
2004510708.tif 000192
【０５２８】
工程６からの生成物（０．１３１ｇ）をＥｔＯＨ２５ｍｌに溶解し、次いで２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ５０ｍｇを添加した。この反応混合物を窒素（５×）、水素（５×）でパージし、室温、４０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾別除去し、ＥｔＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。洗浄液と濾液とを混合し、蒸発乾涸させると、所望の生成物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５２９】
工程８
【０５３０】
【化２０３】
2004510708.tif 000193
【０５３１】
ジエチルアゾジカルボキシレート（３１２ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４．５ｍｌ中の工程８からの生成物（４０６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（４８５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に温めた。１５分後、反応物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／２−プロパノール／酢酸＝９５／５／０．５）で精製すると、４０６ｍｇの不純物を含む混合物として生成物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５３２】
工程９
【０５３３】
【化２０４】
2004510708.tif 000194
【０５３４】
工程８の生成物の混合物（４８２ｍｇ）、鉄粉末（１００．５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．５ｍｌ）を加熱して３０分間還流させた。冷却した反応物をセライト（登録商標）の短カラムで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮すると、油状物となった。この生成物の混合物をさらに精製することなく使用した。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５３５】
工程１０
【０５３６】
【化２０５】
2004510708.tif 000195
【０５３７】
１−アセチル−４［［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］メチル］４−ピペリジン酢酸
工程９からの生成物を５ｍｌのメタノールと５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ）で酸性化し、濃縮した。残渣を水−アセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製すると、１０７ｍｇが得られた。
【０５３８】
【化２０６】
2004510708.tif 000196
【０５３９】
実施例１８
（１−アセチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル］ピペリジン−３−イル）酢酸
【０５４０】
【化２０７】
2004510708.tif 000197
【０５４１】
工程１
【０５４２】
【化２０８】
2004510708.tif 000198
【０５４３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
エチルニペコテート（ｅｔｈｙｌ　ｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）（２０．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７．８ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍｌ中の溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、２７．７ｇの粘稠油状物（８５％）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５４４】
工程２
【０５４５】
【化２０９】
2004510708.tif 000199
【０５４６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
２０ｍｌのＴＨＦ中の工程１からの生成物（５．０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ｍｌのＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミンの溶液（１１．７ｍｌ，２３．４ｍｍｏｌ，２Ｍ溶液）に−２０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、放置して室温に温めた。１時間後、反応物を−２０℃に冷却し、２０ｍｌＴＨＦ中の４−メトキシ−ベンジルクロリド（３．１ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌し、３５℃に温めた。１時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液２５ｍｌで反応停止した。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、５．２ｇの粘稠油状物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５４７】
工程３
【０５４８】
【化２１０】
2004510708.tif 000200
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２．０ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、１５ｍｌのＴＨＦ中の工程２からの生成物（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で滴下添加した。得られた混合物を−２０℃で２０分間、撹拌し、放置して室温に温めた。３時間後、反応物をエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ酒石酸水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製すると、粘稠物０．５８ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５５０】
工程４
【０５５１】
【化２１１】
2004510708.tif 000201
【０５５２】
［１−アセチル−３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］メタノール
トリフルオロ酢酸（１２．５ｍｌ）を、１２．５ｍｌのジクロロメタン中の工程３からの生成物（０．４８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を放置して室温に温めた。２時間後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥した。残渣を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いでトリエチルアミン（１．８２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）とを添加した。無水酢酸（１．１３ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を上記混合物に０℃で添加した。反応混合物を放置して室温に温めた。１８時間後、反応物を１５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１０ｍｌのＨ２Ｏ、５ｍｌの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２５ｍｌのメタノールに溶解した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を０℃で添加した。反応物を放置して室温に温めた。１．５時間後、氷酢酸を添加してｐＨ値を６．５に調節した。反応物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／０．２）で精製すると、粘稠油状物０．１４ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５５３】
工程５
【０５５４】
【化２１２】
2004510708.tif 000202
【０５５５】
１−アセチル−３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．１９ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と粉末４オングストロームモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を、１５ｍｌのジクロロメタン中の工程４の生成物（０．３ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。テトラプロピルアンモニウムペルテナーと（１９ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を放置して室温に温めた。１．５時間後、反応物をシリカゲルの短カラム（２”）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１）で精製すると、粘稠物０．２５ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５５６】
工程６
【０５５７】
【化２１３】
2004510708.tif 000203
【０５５８】
［１−アセチル−３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］アセトアルデヒド
Ｎ２雰囲気下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１０．６ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、１５ｍｌＴＨＦ中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３．６４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。１５分後、この溶液を、１５ｍｌのＴＨＦ中の工程５からの生成物（１．９５ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１）で精製すると、油状物が得られた。これを４０ｍｌのＴＨＦと４０ｍｌの１．０ＮのＨＣｌ水溶液に溶解した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。炭酸カリウム粉末を添加して、反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物１．６ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５５９】
工程７
【０５６０】
【化２１４】
2004510708.tif 000204
【０５６１】
エチル［１−アセチル−３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］アセテート
硝酸銀（１．８７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。これを２５ｍｌエタノール中の工程６からの生成物（１．６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４．０ｍｌのＨ２ＯにＮａＯＨ（０．８８ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を溶解して製造した溶液を、この硝酸銀溶液に滴下添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を１５ｍｌのＨ２Ｏで希釈した。エタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。水性抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１５ｍｌの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、透明油状物１．１ｇが得られた。この油状物を３０ｍｌのエタノールと１５ｍｌの２ＭＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１）で精製すると、ガム状固体０．８８ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５６２】
工程８
【０５６３】
【化２１５】
2004510708.tif 000205
【０５６４】
エチル［１−アセチル−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−３−イル］アセテート　三臭化ホウ素溶液（３．８５ｍｌ，３．８５ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１．０Ｍ）を、１．８ｍｌジクロロメタン中の工程７からの生成物（０．５７ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、０．３９３ｍｌのエタノールで反応停止した。混合物を酢酸エチルとジクロロメタンで希釈し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５／９５）で精製すると、生成物０．３４８ｇが得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５６５】
工程９
【０５６６】
【化２１６】
2004510708.tif 000206
【０５６７】
エチル［１−アセチル−３−（４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベンジル）ピペリジン−３−イル］アセテート
ジエチルアゾジカルボキシレート（２６７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、３．９ｍｌのＴＨＦ中の工程８からの生成物（３４８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４３７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（４１８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に温めた。１５分後、反応物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／２−プロパノール／酢酸＝９５／５／０．５）で精製すると、４０６ｍｇの生成物の混合物が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５６８】
工程１０
【０５６９】
【化２１７】
2004510708.tif 000207
【０５７０】
エチル（１−アセチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル］ピペリジン−３−イル）アセテート
工程９からの生成物（３３５ｍｇ）、鉄粉末（７４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．３ｍｌ）の混合物を、３０分間、還流下加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）の短カラムで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮すると、無色油状物１０８ｍｇとなった。この生成物の混合物をさらに精製することなく使用した。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５７１】
工程１１
【０５７２】
【化２１８】
2004510708.tif 000208
【０５７３】
（１−アセチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル］ピペリジン−３−イル）酢酸
工程１０からの生成物（１２５ｍｇ）を１０ｍｌのエタノールと１０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸（０．７７ｍｌ）で酸性化し、濃縮した。残渣をアセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製すると、９０．７ｍｇ得られた。
【０５７４】
【化２１９】
2004510708.tif 000209
【０５７５】
注：アミド結合の回転が制限されているため、多くのシグナルが二重になった。回転異性体で異なるシフトを持つプロトンに関しては、二つの化学シフトを列記し、主な回転異性体の化学シフトを最初に記載した。
【０５７６】
【化２２０】
2004510708.tif 000210
【０５７７】
実施例１９
４−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０５７８】
【化２２１】
2004510708.tif 000211
【０５７９】
工程１
【０５８０】
【化２２２】
2004510708.tif 000212
【０５８１】
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノール
３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド（１２．５ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。Ｎ２下で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１００ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を０℃で３０分で添加した。反応物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液２５０ｍｌで反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、セライト（登録商標）の短カラムで濾過した。生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、１１．６ｇの粘稠油状物が得られた。この生成物をさらに精製することなく使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５８２】
工程２
【０５８３】
【化２２３】
2004510708.tif 000213
【０５８４】
４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン
塩化チオニル（０．８９２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌエーテル中の工程１からの生成物（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。３０分後、反応物を注意深く砕氷で反応停止し、Ｈ２Ｏで希釈した。生成物をエーテル抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製すると、１０．５ｇの無色液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５８５】
工程３
【０５８６】
【化２２４】
2004510708.tif 000214
【０５８７】
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール
アルゴン下、水酸化ナトリウム（２．８ｇ，７０ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の８ｍｌベンゼンと２．８ｍｌのＨ２Ｏ中の混合物を７０℃に加熱して、均質混合物を形成させた。工程２の生成物（１０．５ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（５．７６ｇ，８０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌベンゼン中の混合物を、上記溶液に滴下添加した。得られた混合物を７０〜７５℃に６時間加熱し、室温に冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製すると、７．３ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５８８】
工程４
【０５８９】
【化２２５】
2004510708.tif 000215
【０５９０】
４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタナール
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、６５ｍｌのＴＨＦ中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（１８．９ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下添加し、１５分間撹拌した。これを、３５ｍｌのＴＨＦ中の工程３の生成物（７．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。５分後、反応物をＨ２Ｏで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製すると、６．３ｇの無色液体が得られた。この生成物を１００ｍｌのＴＨＦと１００ｍｌの２ＮのＨＣｌ溶液に溶解し、３０分間、還流下加熱した。反応物を濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５）で精製すると、３．８ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５９１】
工程５
【０５９２】
【化２２６】
2004510708.tif 000216
【０５９３】
エチル４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
２０ｍｌのＨ２Ｏ中の硝酸銀（５．７６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０ｍｌのエタノール中の工程４の生成物（３．８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０ｍｌのＨ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（２．７１ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加した。２時間後、反応物をセライト（登録商標）の短カラムで濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を５０ｍｌのエタノールと２５ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶解した。これを室温で６０時間撹拌し、次いで濃縮すると４．１４ｇの無色油状物となった。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５９４】
工程６
【０５９５】
【化２２７】
2004510708.tif 000217
【０５９６】
エチル４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
工程５の生成物（０．７５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。Ｎ２下で、三臭化ホウ素溶液（５．６ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）を上記溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を放置して室温に温めた。３０分後、反応物をエタノールで注意深く反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層をさらに、５％ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、０．６２ｇの透明油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０５９７】
工程７
【０５９８】
【化２２８】
2004510708.tif 000218
【０５９９】
エチル４−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
臭素溶液（１２．４ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ，ＣＣｌ４中１．０Ｍ）を、３０ｍｌのＣＣｌ４中の工程６の生成物（１．５８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製すると、０．７３ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６００】
工程８
【０６０１】
【化２２９】
2004510708.tif 000219
【０６０２】
エチル４−［４−（３−アミノプロポキシ）−３−ブロモ−５−フルオロフェニル］−３，３−ジメチルブタノエート
３ｍｌのＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボキシレート（０．４８８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１３ｍｌのＴＨＦ中の工程７の生成物（０．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．７３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．４９１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、０．８７ｇの金色油状物が得られた。この生成物をエタノール１０ｍｌと４ＮのＨＣｌ／ジオキサン１０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、０．７３４ｇの金色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６０３】
工程９
【０６０４】
【化２３０】
2004510708.tif 000220
【０６０５】
エチル−４−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタノエート
工程８の生成物（０．７２５ｇ，１．２４ｍｍｌ）、４−メチルモルホリン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロピリジン（１０ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下、１１５℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７／２／１）で精製すると、０．２５１ｇの茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６０６】
工程１０
【０６０７】
【化２３１】
2004510708.tif 000221
【０６０８】
４−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
工程９の生成物（０．２５４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌと１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、０．２１３ｇが得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６０９】
【化２３２】
2004510708.tif 000222
【０６１０】
実施例２０
４−［３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０６１１】
【化２３３】
2004510708.tif 000223
【０６１２】
工程１
【０６１３】
【化２３４】
2004510708.tif 000224
【０６１４】
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノール
３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド（１２．５ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。Ｎ２下で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１００ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、０℃で３０分で添加した。反応物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液２５０ｍｌで反応停止した。混合物を１５分間撹拌し、セライト（登録商標）の短カラムで濾過した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、１１．６ｇの油状物が得られた。この生成物をさらに精製することなく使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６１５】
工程２
【０６１６】
【化２３５】
2004510708.tif 000225
【０６１７】
４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン
塩化チオニル（０．８９２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、工程１の生成物（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。３０分後、反応物を砕氷で注意深く反応停止し、Ｈ２Ｏで希釈した。生成物をエーテル抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エーテルを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製すると、１０．５ｇの透明液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６１８】
工程３
【０６１９】
【化２３６】
2004510708.tif 000226
【０６２０】
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール
アルゴン下、水酸化ナトリウム（２．８ｇ，７０ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のベンゼン８ｍｌとＨ２Ｏ２．８ｍｌ中の混合物を７０℃に加熱して、均質混合物を形成させた。工程２の生成物（１０．５ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（５．７６ｇ，８０ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍｌ中の混合物を、上記溶液に滴下添加した。得られた反応混合物を７０〜７５℃に６時間加熱した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製すると、７．３ｇ（５８％）の無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６２１】
工程４
【０６２２】
【化２３７】
2004510708.tif 000227
【０６２３】
４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタナール
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ６５ｍｌ中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（１８．９ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下添加し、１５分間撹拌した。これをＴＨＦ３５ｍｌ中の工程３の生成物（７．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。５分後、反応物をＨ２Ｏで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製すると、６．３ｇの黄色液体が得られた。これをＴＨＦ１００ｍｌと２ＮのＨＣｌ１００ｍｌに溶解させた。反応物を３０分間還流下で加熱し、室温に冷却した。ＴＨＦを蒸発させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン１５／８５）で精製すると、３．８ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６２４】
工程５
【０６２５】
【化２３８】
2004510708.tif 000228
【０６２６】
Ｈ２Ｏ２０ｍｌ中の硝酸銀（５．７６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール８０ｍｌ中の工程４の生成物（３．８ｇ，１６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム（２．７１ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加した。２時間後、反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール５０ｍｌとジオキサン中４ＮのＨＣｌ２５ｍｌに溶解した。これを室温で６０時間撹拌した。エタノールとジオキサンを蒸発させると、４．１４ｇの無色油状の清浄な生成物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６２７】
工程６
【０６２８】
【化２３９】
2004510708.tif 000229
【０６２９】
エチル４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
工程５の生成物（０．７５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１０ｍｌに溶解した。Ｎ２下で、三臭化ホウ素溶液（５．６ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ，塩化メチレン中１Ｍ）を上記溶液に、０℃で滴下添加した。得られた反応溶液を放置して室温に温めた。３０分後、反応をエタノールで注意深く停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、０．６２ｇの油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６３０】
工程７
【０６３１】
【化２４０】
2004510708.tif 000230
【０６３２】
エチル４−（３−フルオロ−４−［３−［１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］フェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５２２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌ溶液を、工程６の生成物（０．６０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．７８６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２４ｍｌ中の溶液に、室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（０．５０４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、０．６４ｇの薄茶色油状物が生成した。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６３３】
工程８
【０６３４】
【化２４１】
2004510708.tif 000231
【０６３５】
エチル４−［３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３ジメチルブタノエート
工程７の生成物（６４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（４．０ｍｌ，３９．５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２０ｍｌ）の混合物を、還流下で６時間加熱した。反応物を室温に放冷した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（２．０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間還流させた後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、２−プロパノール１００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮すると、３８０ｍｇの油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６３６】
工程９
【０６３７】
【化２４２】
2004510708.tif 000232
【０６３８】
４−［３−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
工程８の生成物（３７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌと１Ｎの水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌに溶解した。反応物を室温で１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、３００ｍｇ得られた。
【０６３９】
【化２４３】
2004510708.tif 000233
【０６４０】
実施例２１
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ブタン酸
【０６４１】
【化２４４】
2004510708.tif 000234
【０６４２】
工程１
【０６４３】
【化２４５】
2004510708.tif 000235
【０６４４】
エチル２−ピリジン−３−イルプロパノエート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（９５ｍｌ，９５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ７５ｍｌ中のエチル−３−ピリジルアセテート（１５．０ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下添加した。１時間後、ＴＨＦ２５ｍｌ中のヨウ化メチル（１４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を放置して室温に温め、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４００ｍｌ）に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製すると、１４．９ｇの茶色液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６４５】
工程２
【０６４６】
【化２４６】
2004510708.tif 000236
【０６４７】
エチル２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イルプロパノエート
工程１の生成物（７．５ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５ｍｌ，４５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を−７０℃で滴下添加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌し、塩化４−メトキシベンジル（７．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液を添加した。反応物を放置して室温に温め、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌ）で反応停止した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製すると、１１．７ｇの茶色液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６４８】
工程３
【０６４９】
【化２４７】
2004510708.tif 000237
【０６５０】
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イルプロパン−１−オール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の工程２の生成物（１１．６ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、２０分で添加した。１時間後、反応物を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ７５ｍｌで反応停止した。得られた混合物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製すると、４．１ｇの薄茶色液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６５１】
工程４
【０６５２】
【化２４８】
2004510708.tif 000238
【０６５３】
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イルプロパノール
工程３の生成物（４．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）、乾燥モレキュラーシーブ（８ｇ）及び塩化メチレン（３５ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（２８１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣでモニターし、追加量のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．７３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、乾燥モレキュラーシーブ（２ｇ）、及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（７０．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）で精製すると、１．６６ｇの薄茶色液体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６５４】
工程５
【０６５５】
【化２４９】
2004510708.tif 000239
【０６５６】
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジン−３−イルブタナール
Ｎ２下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１０．５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ２５ｍｌ中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（３．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下添加した。１５分後、これをＴＨＦ１５ｍｌ中の工程４の生成物（１．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、塩水で反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ５０ｍｌと２ＮのＨＣｌ溶液５０ｍｌに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化した。生成物を十分に酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製すると、１．３７ｇの茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６５７】
工程６
【０６５８】
【化２５０】
2004510708.tif 000240
【０６５９】
エチル３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジン−３−イルブタノエート
Ｈ２Ｏ５ｍｌ中の硝酸銀（１．７３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール４０ｍｌ中の工程５の生成物（１．３７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ５ｍｌ中の水酸化ナトリウム（０．８１６ｍｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加した。２時間後、反応物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮すると黄色固体０．７ｇが得られた。この黄色固体をエタノール１５ｍｌとジオキサン中４ＮのＨＣｌ１５ｍｌに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌した。エタノールとジオキサンとを蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、０／５８４ｇの薄茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６６０】
工程７
【０６６１】
【化２５１】
2004510708.tif 000241
【０６６２】
エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３−ピリジン−３−イルブタノエート
工程６の生成物（０．５８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解した。Ｎ２下で、三臭化ホウ素溶液（３．５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ，塩化メチレン中１Ｍ）を上記溶液に０℃で滴下添加した。反応物を放置して室温に温めた。３０分後、反応をエタノール１０ｍｌで注意深く停止した。得られた混合物を１０分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）で精製すると、０．１９７ｇの薄茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６６３】
工程８
【０６６４】
【化２５２】
2004510708.tif 000242
【０６６５】
エチル３−メチル−４−（４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］フェニル）−３−ピリジン−３−イルブタノエート
ＴＨＦ２ｍｌ中のジエチルアゾジカルボキシレート（１５７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ５ｍｌ中の工程７の生成物（１９７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（１６８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８．５／１／０．５）で精製すると、１５４ｍｇの清浄な生成物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６６６】
工程９
【０６６７】
【化２５３】
2004510708.tif 000243
【０６６８】
エチル３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−ブタノエート
工程８の生成物（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．０ｍｌ）の混合物を、１５分間還流下加熱した。冷却した反応物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７．５／２／０．５）で精製すると、１４８ｍｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６６９】
工程１０
【０６７０】
【化２５４】
2004510708.tif 000244
【０６７１】
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタン酸
工程９の生成物（１４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌと１Ｎの水酸化ナトリウム溶液５ｍｌとに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、トリフルオロ酢酸２ｍｌで酸性化し、濃縮した。残渣をアセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、９０．６ｍｇが得られた。
【０６７２】
【化２５５】
2004510708.tif 000245
【０６７３】
実施例２２
４−［３−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０６７４】
【化２５６】
2004510708.tif 000246
【０６７５】
工程１
【０６７６】
【化２５７】
2004510708.tif 000247
【０６７７】
１−（ベンジルオキシ）−４−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン
塩化チオニル（５．９５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を、エーテル５０ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルコール（１０．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応物は透明溶液に転じ、これをＴＬＣでモニターした。反応物をＨ２Ｏで反応停止した。生成物をエーテル抽出した。水性層をエーテル抽出した。混合した有機層を５％ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エーテルを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）で精製すると、８．１０ｇの白色固体が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６７８】
工程２
【０６７９】
【化２５８】
2004510708.tif 000248
【０６８０】
３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパナール
アルゴン下、ベンゼン８ｍｌ及びＨ２Ｏ２．８ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１．４３ｇ，３５．８５ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱し、均質混合物を形成させた。ベンゼン２０ｍｌ中の工程１の生成物（８．０５ｇ，３０．６４ｍｍｏｌ）とイソブトラアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｒａａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．９５ｇ，４０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を上記溶液に、滴下添加した。得られた反応混合物を７０〜７５℃に６時間加熱した。生成物を酢酸エチルで抽出して、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製すると、８．３２ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６８１】
工程３
【０６８２】
【化２５９】
2004510708.tif 000249
【０６８３】
３−（２，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール
工程２の生成物（６．０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５ｍｌに溶解した。クロロホルム２５ｍｌ中の臭素（７．２ｇ，４５ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で添加した。反応物を放置して室温に温め、１０％ＮａＨＳＯ３に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製すると、２．６４ｇの粘稠油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６８４】
工程４
【０６８５】
【化２６０】
2004510708.tif 000250
【０６８６】
４−（２，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタナール
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ２５ｍｌ中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（６．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下添加し、１５分間撹拌した。これをＴＨＦ１５ｍｌ中の工程３の生成物（２．６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。５分後、反応物をＨ２Ｏで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製すると、１．１４ｇの茶色油状物が得られた。これをＴＨＦ２０ｍｌと２ＮのＨＣｌ２０ｍｌに溶解した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製すると、０．７８３ｇの粘稠油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６８７】
工程５
【０６８８】
【化２６１】
2004510708.tif 000251
【０６８９】
エチル４−（２，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
Ｈ２Ｏ２．０ｍｌ中の硝酸銀（０．７２２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール２０ｍｌ中の工程４の生成物（０．７７５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ３．０ｍｌ中の水酸化ナトリウム（２．７１ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加した。６時間後、反応物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、残渣をＨ２Ｏで希釈した。濾液をエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥した。残渣（０．７５ｇ）をエタノール１５ｍｌとジオキサン中４ＮのＨＣｌ１５ｍｌに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製すると、０．５３６ｇの薄茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６９０】
工程６
【０６９１】
【化２６２】
2004510708.tif 000252
【０６９２】
エチル４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
エタノール中の工程５の生成物（０．５２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃ、トリエチルアミン（０．３９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｐｓｉ及び室温で、１時間、水素化にかけた。反応物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製すると、０．１９ｇの無色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６９３】
工程７
【０６９４】
【化２６３】
2004510708.tif 000253
【０６９５】
エチル４−（３−メトキシ−４−［３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］プロポキシ］フェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
ＴＨＦ３ｍｌ中のジエチルアゾジカルボキシレート（１７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ７ｍｌ中の工程６の生成物（１８ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（１６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７．５／２／０．５）で精製すると、８１．５ｍｇの薄茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６９６】
工程８
【０６９７】
【化２６４】
2004510708.tif 000254
【０６９８】
エチル４−［３−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタノエート
工程７の生成物（８１．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（０．５ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５ｍｌ）の混合物を、還流下３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、２−プロパノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、６７．５ｍｇの薄茶色油状物が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０６９９】
工程９
【０７００】
【化２６５】
2004510708.tif 000255
【０７０１】
４−［３−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
工程８の生成物（６７．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌと１Ｎの水酸化ナトリウム溶液５ｍｌとに溶解した。反応物を室温で１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）で酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル勾配液（３０分で１０〜５０％）を使用するＨＰＬＣで精製すると、３１．５ｍｇが得られた。
【０７０２】
【化２６６】
2004510708.tif 000256
【０７０３】
実施例２３
４−［３−クロロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０７０４】
【化２６７】
2004510708.tif 000257
【０７０５】
表記化合物は、実施例２２の合成で記載した方法に従って製造した。
【０７０６】
【化２６８】
2004510708.tif 000258
【０７０７】
実施例２４
３−メチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル］−ペント−４−エン酸
【０７０８】
【化２６９】
2004510708.tif 000259
【０７０９】
工程１
【０７１０】
【化２７０】
2004510708.tif 000260
【０７１１】
２−シアノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブト−２−エン酸エチルエステル　ディーンスタークトラップを備えたフラスコに、１−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（４０ｇ）、エチルシアノアセテート（２７．５６ｇ）、酢酸アンモニウム（９．４０ｇ）、酢酸（１４．６４ｇ）及びトルエン（１５０ｍｌ）の溶液を室温で製造した。この溶液を加熱して一晩還流させた。この溶液を室温に冷却して、水及び塩水で洗浄し、濃縮した。粗な生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製すると、無色油状物（４０．７６ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７１２】
工程２
【０７１３】
【化２７１】
2004510708.tif 000261
【０７１４】
２−シアノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−ペント−４−エン酸エチルエステル
１Ｍ臭化ビニルマグネシウム／テトラヒドロフラン（３８．６ｍｌ）、ヨウ化銅（０．０８ｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の溶液に、工程１で製造した生成物（１０．０ｇ）とエチルエーテル（２０ｍｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を５％塩酸／水（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水性部分をエチルエーテルで十分に抽出し、混合した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗な生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製すると、黄色油状物（６．３ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７１５】
工程３
【０７１６】
【化２７２】
2004510708.tif 000262
【０７１７】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−ペント−４−エン酸
工程２で製造した生成物（５．８ｇ）、エチレングリコール（１５ｍｇ）、及びＫＯＨ（５．６ｇ）の混合物を、窒素下、１５０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１％塩酸／水（２００ｍｌ）に注いだ。水性部分を酢酸エチルで十分に抽出し、混合した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると粗な生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７１８】
工程４
【０７１９】
【化２７３】
2004510708.tif 000263
【０７２０】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−ペント−４−エン酸エチルエステル
工程３で製造した生成物（５．６ｇ）、飽和塩酸／エタノール（７０ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗な生成物を、０．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製すると、無色油状物（３．３ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７２１】
工程５
【０７２２】
【化２７４】
2004510708.tif 000264
【０７２３】
３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ペント−４−エン酸エチルエステル
工程４の生成物（０．７９ｇ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液（６．００ｍｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。エタノール（５ｍｌ）を添加して、反応を停止させた。溶媒を除去した。残渣を１％塩酸水溶液と酢酸エチルとで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム／水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した。粗な生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製すると、無色油状物（０．３２ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７２４】
工程６
【０７２５】
【化２７５】
2004510708.tif 000265
【０７２６】
３−［４−［３−（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル］−３−メチル−ペント−４−エン酸エチルエステル
工程５の生成物（０．６２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１２．５ｍｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５４ｍｌ）を添加した。この溶液を１５分間撹拌した。３−プロパノール−ピリジン−２−イルアミン−１−オキシド（０．５６ｇ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗な生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７．５：２：０．５）で溶離するシリカゲルカラムで精製すると、黄色油状物（０．３２ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７２７】
工程７
【０７２８】
【化２７６】
2004510708.tif 000266
【０７２９】
３−メチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル］−ペント−４−エン酸エチルエステル
工程６の生成物（０．３２ｇ）、鉄粉末（ｉｏｎ）（０．０７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２１ｇ）及び酢酸（８ｍｌ）の溶液を加熱して１５分間還流させた。この溶液を冷却し、セライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗な生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７．５：２：０．５）で溶離するシリカゲルカラムで精製すると、無色油状物（０．２６ｇ）が得られた。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７３０】
工程８
【０７３１】
【化２７７】
2004510708.tif 000267
【０７３２】
３−メチル−３−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル］−ペント−４−エン酸
工程７の生成物（０．２６ｇ）、水中の１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）、及びメタノール（４ｍｌ）の溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗な生成物をアセトニトリル／水（０．５％ＴＦＡ）勾配液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製すると、無色油状物（０．１５０ｇ）が得られた。
【０７３３】
【化２７８】
2004510708.tif 000268
【０７３４】
実施例２５
４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０７３５】
【化２７９】
2004510708.tif 000269
【０７３６】
工程１
【０７３７】
【化２８０】
2004510708.tif 000270
【０７３８】
２−ブロモ−１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン
２−ブロモ−１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンは、Ｓｋｏｒｃｚ，Ｊ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；８巻、１９６５年、２５５〜２５７頁に記載の方法に従って製造した。
【０７３９】
工程２
【０７４０】
【化２８１】
2004510708.tif 000271
【０７４１】
３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール
ＮａＯＨ（４．９ｇ）、及び（Ｂｕ）４ＮＩ（１ｇ）のベンゼン（１４ｍＬ）と水（４．９ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、７０℃に加熱して、均質混合物を得た。この混合物に、イソブチルアルデヒド（１０．１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）と工程１の生成物（２５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のベンゼン（３８ｍＬ）中の混合物を滴下添加した。添加後、得られた混合物をアルゴン下７０℃で６時間加熱した。これを冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾涸させた。この残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分（ＴＬＣによりモニターした）を混合し、濃縮乾涸させると、所望の生成物（１４．９ｇ，〜５０％）が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７４２】
工程３
【０７４３】
【化２８２】
2004510708.tif 000272
【０７４４】
４−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタナール
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（８８ｍＬ，８８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３０．２ｇ，８８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。１５分後、これをＴＨＦ１００ｍＬ中の３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール（１４ｇ，５１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製すると、不純物を含む油状物〜１２ｇが得られた。これをＴＨＦ１５０ｍＬと２．０Ｎの塩酸溶液１５０ｍＬとに溶解した。反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、生成物１１ｇが得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７４５】
工程４
【０７４６】
【化２８３】
2004510708.tif 000273
【０７４７】
エチル４−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
硝酸銀（２１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ３５ｍＬに溶解し、これをエタノール２５０ｍＬ中の４−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタナール（１１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ３５ｍＬ中のＮａＯＨ（１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をセライトの短い床を通した。次いでエタノールを蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると油状物となった。この油状物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ６０ｍＬと無水エタノール１２０ｍＬとに、２５℃で一晩溶解した。反応物を蒸発乾涸させて酢酸エチル中に取り出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させると、所望の化合物９．１ｇ（７１％）が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７４８】
工程５
【０７４９】
【化２８４】
2004510708.tif 000274
【０７５０】
エチル４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート
エチル４−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエート（４．５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化メチレン（２７．０ｍＬ）中の三臭化ホウ素１Ｍを添加した。この混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエタノール（６０．０ｍＬ）で反応停止し、室温にあたため、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、所望の化合物４．０ｇ（９３％）が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７５１】
工程６
【０７５２】
【化２８５】
2004510708.tif 000275
【０７５３】
この化合物は、実施例５、工程７に記載の方法に従って、実施例５、工程６の生成物を、この実施例、工程６のエチル４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチルブタノエートと置き換えて製造した。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７５４】
工程７
【０７５５】
【化２８６】
2004510708.tif 000276
【０７５６】
エチル４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタノエート
工程７の生成物（１．０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２００ｍｇ）の氷酢酸（１０ｍｌ）中の混合物を加熱して還流させ、そのまま窒素雰囲気下で３０分還流させた。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６／３／１）により精製すると、所望の化合物７９０ｍｇが得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７５７】
工程８
【０７５８】
【化２８７】
2004510708.tif 000277
【０７５９】
４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸トリフルオロ酢酸塩
エチル４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタノエート（２２５ｍｇ）を、メタノール２．０ｍＬとＴＨＦ２．０ｍＬとの混合物中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液２．０ｍＬを添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、残存する水溶液を１ＮのＨＣｌ２．０ｍＬで酸性化し、濃縮すると粗な生成物が得られた。この粗な生成物をアセトニトリル：水勾配液を使用するＨＰＬＣにより精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物１２５ｍｇが得られた。
【０７６０】
【化２８８】
2004510708.tif 000278
【０７６１】
実施例２６
４−［２−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０７６２】
【化２８９】
2004510708.tif 000279
【０７６３】
工程１
【０７６４】
【化２９０】
2004510708.tif 000280
【０７６５】
エチル４−［２−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタノエート
エチル４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタノエート（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）とに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下でセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン：４０／６０）で精製すると、油状ガムの所望の化合物３９０ｍｇ（８８．６％）が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７６６】
工程２
【０７６７】
【化２９１】
2004510708.tif 000281
【０７６８】
４−［２−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸トリフルオロ酢酸塩
エチル４−［２−シアノ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタノエート（１７５ｍｇ）を、メタノール２．０ｍＬとＴＨＦ２．０ｍＬとの混合物に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液２．０ｍＬを添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、残存する水溶液を１ＮのＨＣｌ２．０ｍＬで酸性化し、濃縮すると粗な生成物が得られた。この粗な生成物をアセトニトリル：水勾配液を使用するＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物１２０ｍｇが得られた。
【０７６９】
【化２９２】
2004510708.tif 000282
【０７７０】
実施例２７
４−［２−エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０７７１】
【化２９３】
2004510708.tif 000283
【０７７２】
工程１
【０７７３】
【化２９４】
2004510708.tif 000284
【０７７４】
エチル３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−２−［（トリメチルシリル）−エチニル］フェニル］ブタノエート
エチル４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタノエート（３００ｍｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）に溶解し、続いてトリメチルシリルアセチレン（１４４μＬ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２３ｍｇ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、封止管中で１２０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下でセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン：４０／６０）で精製すると、油状ガムの所望の化合物〜２００ｍｇが得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７７５】
工程２
【０７７６】
【化２９５】
2004510708.tif 000285
【０７７７】
４−［２−エチニル−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチルブタン酸トリフルオロ酢酸塩
エチル３，３−ジメチル−４−［４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−２−［（トリメチルシリル）−エチニル］フェニル］ブタノエート（１７５ｍｇ）を、メタノール２．０ｍＬとＴＨＦ２．０ｍＬとの混合物に溶解し、１ＮのＮａＯＨ２．０ｍＬを添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。揮発成分を除去し、残存する水溶液を１ＮのＨＣｌ２．０ｍＬで酸性化し、濃縮すると、粗な生成物が得られた。この粗な生成物をアセトニトリル：水勾配液を使用するＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物１３０ｍｇが得られた。
【０７７８】
【化２９６】
2004510708.tif 000286
【０７７９】
実施例２８
３，３−ジメチル−４−［２−（フェニルエチニル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−フェニル］ブタン酸
【０７８０】
【化２９７】
2004510708.tif 000287
【０７８１】
工程１
【０７８２】
【化２９８】
2004510708.tif 000288
【０７８３】
エチル３，３−ジメチル−４−［２−（フェニルエチニル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−フェニル］ブタノエート
エチル４−［２−ブロモ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタノエート（５００ｍｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（５ｍｌ）に溶解し、続いてフェニリルアセチレン（２５０μＬ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８５ｍｇ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（４２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で８０℃で２４時間加熱した。さらに、フェニルアセチレン（１２５μＬ）とトリエチルアミン（５ｍｌ）とを添加し、さらに２４時間加熱を継続した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。これにより油状の生成物（５１６ｍｇ）が得られた。生成物のＮＭＲスペクトルは、予定構造と一致した。
【０７８４】
工程２
【０７８５】
【化２９９】
2004510708.tif 000289
【０７８６】
３，３−ジメチル−４−［２−（フェニルエチニル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−フェニル］ブタン酸トリフルオロ酢酸塩
エチル３，３−ジメチル−４−［２−（フェニルエチニル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−フェニルブタノエート（２５０ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）との混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。２ＮのＨＣｌを添加してｐＨを７に調節し、濃縮すると粗な生成物が得られた。この粗な生成物を、アセトニトリル：水勾配液を使用するＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として表記化合物１７５ｍｇが得られた。
【０７８７】
【化３００】
2004510708.tif 000290
【０７８８】
マススペクトル：（ＭＨ＋） ＝ ４４３
本発明化合物の活性を下記のアッセイ法で試験した。本発明化合物は、２９３細胞アッセイにおいて０．１ｎＭ〜１００μＭのＩＣ５０でαｖβ３インテグリンに拮抗する。同様にこれらの化合物は細胞接着において＜５０μＭのＩＣ５０でαｖβ５インテグリンに拮抗する。
【０７８９】
ビトロネクチン接着アッセイ
材料
ヒトビトロネクチン受容体αｖβ３及びαｖβ５をヒト胎盤から先の記載に従って精製した［Ｐｙｔｅｌａら．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４巻：４７５〜４８９頁（１９８７年）］。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から先の記載に従って精製した［Ｙａｔｏｈｇｏら．，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３巻：２８１〜２９２頁（１９８８年）］。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製した［Ｃｈａｒｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６巻（３）：１４１５〜１４２１頁（１９９１年）］。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠及びＲＩＡ用ＢＳＡをＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−ＩｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートをＮａｌｇｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。
【０７９０】
方法
固相受容体アッセイ
このアッセイ法は、本質的には先に報告されたもの［Ｎｉｉｙａら，Ｂｌｏｏｄ，７０巻：４７５〜４８３頁（１９８７年）］と同じであった。精製したヒトビトロネクチン受容体αｖβ３及びαｖβ５を原液から、１．０ｍＭＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋及びＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにした。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーした。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させた。残りの工程はすべて室温で実施した。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックした。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物及び対照の対数系列希釈を行った。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーを、ＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄した。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析した。平均、標準偏差及び％ＣＶを二重濃度について判定した。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均に対して正規化した（Ｂ−ＭＡＸ）。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄら，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，４６９頁（１９７７年）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する濃度（ＩＣ５０）を計算し、対応するＲ２を報告した；その他については、ＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。有効なαｖβ３アンタゴニストであるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［米国特許第５，６０２，１５５号、例１］（３〜１０ｎＭのＩＣ５０）を各プレートに陽性対照として含めた。
【０７９１】
精製ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を期限切れ血小板から精製した（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，及びＲｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．，”アルギニン−グリシン−アスパラギン酸接着受容体”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４巻（１９８７年）：４７５〜４８９頁）。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から、Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．，及びＨａｙａｓｈｉ，Ｍ．，”ヘパリンアフィニティークロマトグラフィーによる、ヒト血漿からのビトロネクチンの新規精製法”，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３巻（１９８８年）：２８１〜２９２頁の記載に従って精製した。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製した（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，”ＧＰ　ＩＩＩａペプチドによるＧＰ　ＩＩｂ／ＩＩＩａへのフィブリノーゲン結合の阻害”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６巻（３）（１９９１年）：１４１５〜１４２１頁）。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠及びＲＩＡ用ＢＳＡをＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートを（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。ＡＤＰ試薬をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。
【０７９２】
方法
固相受容体アッセイ
このアッセイ法は、本質的にはＮｉｉｙａ，Ｋ．，Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．及びＲｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，”血小板活性化により誘発された膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の表面発現増加：フィブリノーゲン結合及び血小板凝集との関係”，Ｂｌｏｏｄ，７０巻（１９８７年）：４７５〜４８３頁に報告されたものと同じであった。精製したヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を原液から、１．０ｍＭ　Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋及びＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにした。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーした。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させた。残りの工程はすべて室温で実施した。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックした。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物及び対照の対数系列希釈を行った。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーをＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄した。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＤＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬ　Ｊスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析した。平均、標準偏差及び％ＣＶを二重濃度について判定した。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均に対して正規化した（Ｂ−ＭＡＸ）。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄら，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，４６９頁（１９７７年）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する濃度（ＩＣ５０）を計算し、対応するＲ２を報告した；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。有効なＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストであるβ−［［２−［［５−［（アミ���イミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸塩［米国特許第５，６０２，１５５号、例１］（８〜１８ｎＭのＩＣ５０）を各プレートに陽性対照として含めた。
【０７９３】
ヒト血小板富化血漿アッセイ
健康な無アスピリンドナーをボランティアプールから選択した。血小板富化血漿の採取、続いてＡＤＰ誘発血小板凝集アッセイを、Ｚｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．，”測光法による血小板凝集測定”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１６９巻（１９８９年）：１１７〜１３３頁の記載に従って実施した。バタフライを用いる標準静脈穿刺法により、３．８％クエン酸三ナトリウム５ｍＬを入れた６０ｍＬの注射器で４５ｍＬの全血を採取した。注射器内で十分に混合した後、抗凝固処理した全血を５０ｍＬのポリエチレンコニカル試験管にトランスファーした。血液を室温において２００×ｇで１２分間遠心分離して、血小板以外の細胞を沈降させた。血小板に富む血漿をポリエチレン試験管に取り出し、使用時まで室温に保存した。残りの血液を２０００×ｇで１５分間、２回目の遠心分離して、血小板の乏しい血漿を得た。血小板数は一般に３０，０００〜５００，０００個／μＬであった。血小板に富む血漿（０．４５ｍＬ）をシリコン内張りしたキュベットに分取し、３７℃で１分間撹拌した（１１００ｒｐｍ）後、予め希釈した被験化合物５０μＬを添加した。１分間の混合後、２００μＭ　ＡＤＰを５０μＬ添加することにより凝集を開始させた。Ｐａｙｔｏｎ二重チャンネル血小板凝集計（Ｐａｙｔｏｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ニューヨーク州バッファロー）で３分間、凝集を記録した。一連の被験化合物希釈液につき最大応答（生理食塩水対照）の阻害率を用いて、用量応答曲線を決定した。すべての化合物を二重に試験し、試験した最高濃度で５０％以上の阻害を示す半阻害濃度（ＩＣ５０）を、これらの化合物についての用量応答曲線からグラフにより計算した；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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