(57)【要約】本発明は、インテグリン・アンタゴニストとして有用な式（Ｉ）の新規キナゾリンおよびキナゾリン類似誘導体、およびインテグリンに由来する疾患の治療を行なうための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004529918.tif 000021
但し式中
Ａはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１個または２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
（Ｂ）は随時存在し、ＮＨ、ＯおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
ＭはＣ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミジノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
（Ｌ）は随時存在し、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
Ｙは一重結合によって環に連結された２個の置換基および二重結合によって環に連結された１個の置換基から成る群から選ばれ；ここで一重結合によって環に連結された２個の置換基は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり；また二重結合によって連結された該１個の置換基はＳ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキリデン、イミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルイミノ、（ハロ）１〜２メチレンおよび（ハロ）１〜３（Ｃ２〜Ｃ４）アルキリデンから成る群から選ばれ、
ＸはＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選ばれ、
Ｒ１は随時存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されており；
ＥはＷおよびＷ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＦはＵおよびＵ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］およびハロゲンから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されていることができるか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが：但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできず、
Ｒ４は水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ、
Ｔはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれ；ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ビアリール、ビアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、ビアリール、ビアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（ＣＨ２）１〜８ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする、
の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ａはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ；ここでヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａはアミノ、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ；ここでヘテロアリーレンは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａはアミノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ピロリジニレンおよびピリジニレンから成る群から選ばれ；ここでピリジニレンはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（Ｂ）は随時存在し、それはＯおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（Ｂ）は随時存在し、それはＯであることを特徴とする請求項記載の化合物。
【請求項７】
Ｍは−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−，−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｍは−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｍは−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、イミノ、アミジノおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれた１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、および臭素から成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、ピロリジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロキナゾリニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピリニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロプロピル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジニルはメチルおよび塩素から成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；３，４−ジヒドロキナゾリニルはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｌ）は随時存在し、それはＯであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｌ）は存在しないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙは一重結合によって環に連結された２個の置換基および二重結合によって環に連結された１個の置換基から成る群から選ばれ；ここで一重結合によって環に連結された２個の置換基は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれ；二重結合によって連結された該１個の置換基はＳ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン、イミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルイミノ、（ハロ）２メチレンから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＹはＳ、Ｏ、メチレン、エチリデン、イミノ、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、およびジフルオロメチレンから成る群から選ばれる二重結合によって環に連結された１個の置換基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＹはＯから選ばれる二重結合によって環に連結された１個の置換基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＸはＮおよびＮＨから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＸはＮであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれ；ここでアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジルおよびフェネチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅは−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−、−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｗ）−ＣＨ（Ｗ’）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅは−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｆは−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−，−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｕ）−ＣＨ（Ｕ’）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｆは−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｆは−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、へテロアリール、−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］およびハロゲンから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール並びにアリールアルキルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、ヘテロシクロ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよび−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から成る群から独立に選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素および−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から成る群から独立に選ばれるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４は水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｔがカルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔはカルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ヘテロアリールおよびアミノから成る群から選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくることことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびアミノから成る群から選ばれ、ここでフェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルスルフォニル、フリル、チエニル、ピロリル、オギザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたフェニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５はｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキザゾリルおよびキノリニルから成る群から選ばれ；ここでフェニル、ナフタレニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フェニルスルフォニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか：或いはまたフェニル並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−から選ばれる原子団をつくることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれることを特徴とする化合物。
【請求項４０】
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６は水素およびメチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７が水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選ばれることを特徴とする化合物。
【請求項４３】
Ｒ７は水素およびメチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）
【化２】
2004529918.tif 000022
但し式中Ｒ３、Ａ、（Ｂ）、Ｍ、Ｗ、Ｗ’、Ｕ、Ｕ’、Ｒ１およびＲ６は下記群から互いに関連して選ばれるものとする、
【表１】
2004529918.tif 000023
【表２】
2004529918.tif 000024
【表３】
2004529918.tif 000025
【表４】
2004529918.tif 000026
【表５】
2004529918.tif 000027
の化合物であり、且つその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を含むことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
効果的なインテグリン・アンタゴニストであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選ばれるインテグリン受容体の効果的なアンタゴニストであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステオポンチン・インテグリン受容体から選ばれるインテグリン受容体の効果的なインテグリン受容体結合阻害剤であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリン受容体から成る群から選ばれるインテグリン受容体の選択的アンタゴニストであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
αｖβ３およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの二重インテグリン受容体のアンタゴニストであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１記載の化合物および医薬品として許容される担体を含んで成ることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項５１】
請求項１記載の化合物および医薬品として許容される担体を混合することによりつくられた医薬品組成物。
【請求項５２】
請求項１記載の化合物および医薬品として許容される担体を混合することを特徴とする医薬品組成物の製造法。
【請求項５３】
式（Ｉ）
【化３】
2004529918.tif 000028
但し式中
Ａはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１個または２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
（Ｂ）は随時存在し、ＮＨ、ＯおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
ＭはＣ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミジノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
（Ｌ）は随時存在し、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
Ｙは一重結合によって環に連結された２個の置換基および二重結合によって環に連結された１個の置換基から成る群から選ばれ；ここで一重結合によって環に連結された２個の置換基は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり；また二重結合によって連結された該１個の置換基はＳ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキリデン、イミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルイミノ、（ハロ）１〜２メチレンおよび（ハロ）１〜３（Ｃ２〜Ｃ４）アルキリデンから成る群から選ばれ、
ＸはＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選ばれ、
Ｒ１は随時存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されており；
ＥはＷおよびＷ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＦはＵおよびＵ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］およびハロゲンから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されていることができるか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが：但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできず、
Ｒ４は水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ、
Ｔはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれ；ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ビアリール、ビアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（ＣＨ２）１〜８ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする、
の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩の治療に効果的な量を必要とする被験体に投与することを特徴とするインテグリンが介在する疾患を治療する方法。
【請求項５４】
インテグリンが介在する疾患は脈管閉塞性疾患、脈管形成に伴う疾患、炎症および骨退化性疾患、および糖尿病、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移に伴う疾患から成る群から選ばれることを特徴とする請求項５３記載の治療方法。
【請求項５５】
インテグリンに由来する疾患は動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不安定なアンギナ、再狭窄、粥状硬化症、脈管形成に由来する疾患（脈管閉塞疾患および増殖性疾患から選ばれる）、炎症、関節炎、骨吸収性の疾患（骨粗鬆症から選ばれる）、癌、腫瘍の転移、急性腎不全、黄斑部改変、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症およびアポトーシスを行なっている細胞の食細胞活動から選ばれる）および発作および発作に伴う外傷後の傷害から成る群から選ばれることを特徴とする請求項５３記載の治療方法。
【請求項５６】
血栓溶解治療法と組み合わせて治療に効果的な量の請求項１記載の化合物を必要とする被験者にさらに投与することを特徴とする請求項５３記載の治療方法。
【請求項５７】
効果的な骨再吸収抑制剤、効果的なビスフォスフォネート骨再吸収抑制剤、骨粗鬆症および関節炎の予防および治療に有用な薬剤およびアレンドロネートと組み合わせ、必要とする被験者にさらに投与することを特徴とする請求項５３記載の治療方法。
【請求項５８】
治療に効果的な量は１回の投与当たり約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約３００ｍｇ／Ｋｇであることを特徴とする請求項５３記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年４月９日出願の同じ表題をもつ米国暫定特許願第６０／２８２，６４８号の利益を請求する（該特許願は引用により本明細書に包含される）。
【０００２】
本発明はインテグリンに由来する疾患（ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療を行なうための或る種の新規化合物、その製造法、およびその使用に関する。特に本発明はインテグリンに由来する疾患の治療のためのインテグリン・アンタゴニスト（拮抗薬）および該疾患の治療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インテグリンは、細胞外マトリックスに対する接着性をもった蛋白質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステオポンチンと結合するα−およびβ−二量体細胞表面受容体である。これらの膜貫通糖蛋白質は細胞外領域が大きいことによって知られており、βサブユニットに分類されている。インテグリン類のβ３クラスは最近における医薬品開発の研究において最も注目を浴びている（非特許文献１）。病因として強いβ３インテグリン成分を有する疾患の症状は血栓症（インテグリンα２ｂβ３、これはまたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとも呼ばれる）、不安定なアンギナ（ＧＰＨｂ／ｌｌｌａ）、再狭窄（ＧＰＨｂ／ＩＩＩａおよびインテグリンαｖβ３）、 骨粗鬆症（αｖβ３）および腫瘍の転移（αｖβ３）である。αｖβ３の抗体および／または低分子量化合物のアンタゴニストは動物実験においてこれらのそれぞれの疾患の症状に対して効果があることが示されており（非特許文献２）、従って医薬品としての可能性が提供される。
【０００４】
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａおよびａｖβ３のアンタゴニストは、典型的にはそれぞれそれらの主要なリガンドであるフィブリノーゲンおよびビトロネクチンから誘導されるペプチドの生物活性をもったアルギニン−グリシン−アスパルテート（ＲＧＤ）のコンフォーメーションに従って設計されてきた。ほぼ２０種の既知のインテグリンはＲＧＤを含む接着リガンドと結合するから、ＲＧＤのモチーフは一般に多くの細胞外マトリックス、血液および細胞表面の蛋白質の一般的な細胞の結合配列である。インテグリン選択性をもったＲＧＤペプチドを発見するためには、コンフォーメーションが拘束され且つ側方の残基が改変された蛋白質が研究されてきた。これらの環式および非環式のペプチドを繰り返し合成しコンピューターによりモデリングを行なった結果、非ペプチド性のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａまたはαｖβ３のアンタゴニストの設計に対する基盤として強力な選択的薬剤が提供されている。
【０００５】
特許文献１には、αｖβ３およびα２ｂβ３のインテグリンおよび関連した細胞表面接着性蛋白質受容体に対するアンタゴニストととして、本発明とは異なりグアニジン類似化合物が記載されている。
【０００６】
特許文献２には、発作および発作に関連する外傷後傷害の治療のためのビトロネクチン・アンタゴニストとして本発明とは異なりベンズアゼピンエーテルおよび他の化合物を使用することが記載されている。
【特許文献１】
ＰＣＴ出願国際公開第９９／５０２４９号パンフレット。
【特許文献２】
ＰＣＴ出願国際公開第０１／１０８６７号パンフレット。
【非特許文献１】
Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，５，ｐ．１９５。
【非特許文献２】
Ｊ．Ｓａｍａｎｅｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９７，３，ｐ．５４５〜５８４。
【発明の開示】
【０００７】
従って本発明の目的はインテグリン・アンタゴニストであるキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物を提供することである。また本発明の目的はαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩインテグリンのアンタゴニストであるキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物を提供することである。さらに本発明の目的はインテグリンに由来する疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法を提供することである。
【０００８】
本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2004529918.tif 000002
【００１０】
のキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩に関する。上記式において
Ａはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１個または２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
（Ｂ）は随時存在し、ＮＨ、ＯおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
ＭはＣ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミジノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
（Ｌ）は随時存在し、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれ、
Ｙは一重結合によって環に連結された２個の置換基および二重結合によって環に連結された１個の置換基から成る群から選ばれ；ここで一重結合によって環に連結された２個の置換基は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり；また二重結合によって連結された該１個の置換基はＳ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキリデン、イミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルイミノ、（ハロ）１〜２メチレンおよび（ハロ）１〜３（Ｃ２〜Ｃ４）アルキリデンから成る群から選ばれ、
ＸはＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選ばれ、
Ｒ１は随時存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されており；
ＥはＷおよびＷ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＦはＵおよびＵ’で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］およびハロゲンから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されていることができるか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが：但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできず、
Ｒ４は水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ、
Ｔはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれ；ここでアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個のさらに他の置換基で随時置換されており、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ビアリール、ビアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、ビアリール、ビアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（ＣＨ２）１〜８ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の具体化例には、好ましくはＡはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ；ここでヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１２】
さらに好ましくはＡはアミノ、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ；ここでヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されている。
【００１３】
最も好ましくは、Ａはアミノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ピロリジニレンおよびピリジニレンから成る群から選ばれ；ここでピリジニレンはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されている。
また本発明の具体化例には、好ましくは（Ｂ）が随時存在し、これはＯおよびＣ（Ｏ）から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくは（Ｂ）は随時存在しＯである。
【００１４】
また本発明の具体化例には、好ましくはＭは−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−，−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１５】
さらに好ましくはＭは−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１６】
最も好ましくはＭは−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−および−Ｐｈ−から成る群から選ばれ；ここでフェニレンはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１７】
また本発明の具体化例には、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、イミノ、アミジノおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれた１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１８】
さらに好ましくはＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素から成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００１９】
最も好ましくはＲ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、ピロリジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロキナゾリニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピリニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基であり；ここでシクロプロピル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジニルはメチルおよび塩素から成る群から独立に選ばれる１〜２個の置換基で随時置換されており；３，４−ジヒドロキナゾリニルはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の具体化例には、好ましくは（Ｌ）が随時存在し、Ｏである化合物が含まれる。さらに好ましくは（Ｌ）は存在しない。
【００２１】
本発明の具体化例には、好ましくはＹが一重結合によって環に連結された２個の置換基および二重結合によって環に連結された１個の置換基から成る群から選ばれ；ここで一重結合によって環に連結された２個の置換基は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれ；二重結合によって連結された該１個の置換基はＳ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン、イミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルイミノ、（ハロ）２メチレンから成る群から選ばれる化合物が含まれる。
【００２２】
さらに好ましくはＹはＳ、Ｏ、メチレン、エチリデン、イミノ、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、およびジフルオロメチレンから成る群から選ばれる二重結合によって環に連結された１個の置換基である。
【００２３】
最も好ましくはＹはＯから選ばれる二重結合によって環に連結された１個の置換基である。
【００２４】
本発明の具体化例には、好ましくはＸがＮおよびＮＨから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＸはＮである。
【００２５】
本発明の具体化例には、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれ；ここでアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（ハロ）１〜３（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【００２６】
さらに好ましくはＲ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジルおよびフェネチルから成る群から選ばれる。最も好ましくはＲ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびベンジルから成る群から選ばれる。
【００２７】
本発明の具体化例には、好ましくはＥが−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−、−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｗ）−ＣＨ（Ｗ’）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。最も好ましくはＥは−Ｃ（Ｗ，Ｗ’）−から選ばれる。
【００２８】
本発明の具体化例には、好ましくはＦが−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−，−Ｃ（Ｕ．Ｕ’）−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｕ）−ＣＨ（Ｕ’）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＦは−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から成る群から選ばれる。最も好ましくはＦは−Ｃ（Ｕ，Ｕ’）−から選ばれる。
【００２９】
本発明の具体化例には、Ｗ、Ｗ’、ＵおよびＵ’が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ヘテロシクロ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、へテロアリール、−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］およびハロゲンから成る群から選ばれ；ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール並びにアリールアルキルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのヘテロアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできない化合物が含まれる。
【００３０】
さらに好ましくはＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素、ヘテロシクロ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよび−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から成る群から独立に選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできない。
【００３１】
最も好ましくはＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は水素および−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から成る群から独立に選ばれるが；但しＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’の一つが−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれた場合には残りのＷ、Ｗ’、ＵおよびＵ’は−Ｎ［（Ｒ４），Ｔ（Ｒ５）］から選ばれることはできない。
【００３２】
本発明の具体化例には、Ｒ４が水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＲ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルから成る群から選ばれる。最も好ましくはＲ４は水素である。
【００３３】
本発明の具体化例には、Ｔがカルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＴはカルボキシル、スルフォニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から成る群から選ばれる。
【００３４】
本発明の具体化例には、Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ヘテロアリールおよびアミノから成る群から選ばれ；ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくる化合物が含まれる。
【００３５】
さらに好ましくはＲ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびアミノから成る群から選ばれ、ここでフェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルスルフォニル、フリル、チエニル、ピロリル、オギザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか；或いはまたフェニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−から選ばれる原子団をつくっている。
【００３６】
最も好ましくはＲ５はｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキザゾリルおよびキノリニルから成る群から選ばれ；ここでフェニル、ナフタレニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フェニルスルフォニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で随時置換されているか：或いはまたフェニル並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する２個の置換基は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−から選ばれる原子団をつくっている。
【００３７】
本発明の具体化例には、Ｒ６が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＲ６は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ７）２から成る群から選ばれる。最も好ましくはＲ６は水素およびメチルから成る群から選ばれる。
【００３８】
本発明の具体化例には、Ｒ７が水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはＲ７は水素およびメチルから成る群から選ばれる。
【００３９】
本発明の具体化例には、下記表１に示される式（Ｉａ）の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩が含まれる。
【００４０】
【化２】
2004529918.tif 000003
【００４１】
上記式においてＲ３、Ａ、（Ｂ）、Ｍ、Ｗ、Ｗ’、Ｕ、Ｕ’、Ｒ１およびＲ６は下記群から互いに関連して選ばれる。
【００４２】
【表１】
2004529918.tif 000004
【００４３】
【表２】
2004529918.tif 000005
【００４４】
【表３】
2004529918.tif 000006
【００４５】
【表４】
2004529918.tif 000007
【００４６】
【表５】
2004529918.tif 000008
【００４７】
【表６】
2004529918.tif 000009
【００４８】
本発明の化合物はまた医薬品として許容される塩の形で存在することができる。医薬品に使用するためには、本発明の化合物の塩は無毒の「医薬品として許容される塩」を意味する。しかし他の塩も本発明の化合物またはその医薬品として許容される塩の製造に使用することができる。医薬品として許容される塩は代用物としてのグアニジンまたはアミジンの置換基上の窒素が無機酸または有機酸でプロトン化された形をしていることができる。代表的な有機酸または無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、マリン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデリン酸、メタンスルフォン酸、ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、蓚酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、２−ナフタレンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれるが、これだけには限定されない。
【００４９】
また本発明の化合物に対する医薬品として許容される塩は、カルボン酸上の水素が脱プロトン化され、アルカリ金属（ナトリウム、リチウムまたはカリウム）の陽イオン、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）の陽イオン、或いは他の医薬品として許容される無機または有機性の陽イオン、例えばアンモニウム陽イオンで置き換えられた形をとることができる。
【００５０】
本発明はその範囲の中に本発明の化合物のプロドラッグを含んでおり、一般にこのようなプロドラッグは生体内で必要とされる化合物に容易に変わり得る化合物の機能的誘導体である。従って本発明における治療法において「投与」という言葉は特定的に示された化合物、或いは特定的に示されてはいないが被験体に投与された後に生体内で特定の化合物に変わる化合物を用いて種々の疾患を治療することを包含している。適当なプロドラッグ誘導体を選択し製造するための通常の方法は例えば”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年発行に記載されている。
【００５１】
本発明の化合物は少なくとも一つのキラル中心をもち、従って鏡像異性体として存在する。これに加えて本発明の化合物はまた２個またはそれ以上のキラル中心をもつことができ、従ってジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物の製造法によって立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフ法のような通常の方法によって分離することができる。従ってこれらの化合物はラセミ体の混合物として製造することができるか、或いは鏡像異性体に特異的な合成法または分割法のいずれかによって個別的な鏡像異性体とし製造することができる。例えばこれらの化合物は標準的な方法、例えば光学活性をもった酸、例えば（−）ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸と塩をつくった後、分別再結晶を行なって遊離の塩基を再生させることによりラセミ体の混合物からその成分のラセミ体に分割することができる。またラセミ体混合物はジアステレオマーのエステルまたはアミドをつくった後クロマトグラフ法によって分離し、キラル助剤を除去することによっても分割することができる。別法として、キラルなＨＰＬＣカラムを用いてこれらの化合物を分割することもできる。これらのすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲に入るものと理解されたい。
【００５２】
本発明の化合物の製造法を行なう際、関連する分子の鋭敏なまたは反応性をもった基を保護することが必要でありおよび／または望ましいことである。このことは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３年発行；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｉｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１年発行に記載された通常の保護法によって達成することができる。保護基は当業界に公知の方法を用い次の便宜的な段階で除去することができる。
【００５３】
さらにこれらの化合物に対する幾つかの結晶形は同質異形体として存在することができ、そのまま本発明の中に含まれるものとする。さらに、これらの化合物の幾つかは水との溶媒和化合物（即ち水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和化合物をつくることができ、このような溶媒和化合物もまた本発明の範囲に入るものとする。
【００５４】
本明細書において特記しない限り、単独に或いは置換基の一部として使用される「アルキル」という言葉は炭素数が１〜８或いはこの範囲の任意の数の直鎖または分岐した炭素鎖を意味するものとする。「アルコキシ」という言葉は−Ｏ−アルキル置換基を意味し、ここでアルキルは上記定義の通りである。同様に「アルケニル」および「アルキニル」という言葉は炭素数が２〜８或いはこの範囲の任意の数の直鎖または分岐した炭素鎖であり、アルケニル鎖は該炭素鎖の中に少なくとも１個の二重結合を有し、アルキニル鎖は炭素鎖の中に少なくとも１個の三重結合を含む炭素鎖を意味する。
【００５５】
「シクロアルキル」という言葉は炭素数が３〜８の分岐したまたは分岐していない脂環式炭化水素鎖を意味する。このような環式のアルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロシクロ」と云う言葉は、非芳香族の５〜８員環であって、環を構成する元素の１〜４個が窒素であるか、或いは環を構成する元素のうち０、１または２個が窒素であり１個が酸素または硫黄であるものを意味し、この場合該環は随時０、１または２個の不飽和結合を含んでいることができる。ヘテロシクロ環は随時ベンゼン環、５または６員環のヘテロアリール環（１個のＯ、ＳまたはＮを含み、随時さらに１個の窒素を含む）、５〜７員環の脂環式の環または５〜７員環のヘテロシクロ環（上記と同じ定義であるが、それ以上融合環を含むことはない）に対して融合していることができる。本発明の或る化合物に対してはヘテロ環をつくっている炭素原子は完全に飽和している。本発明の他の化合物は部分的に飽和したヘテロシクロ環をもっていることができる。好適な部分的に飽和したヘテロシクロ環は１個または２個の二重結合をもっていることができる。このような化合物は完全な芳香性をもっていると考えるべきではなく、ヘテロアリール化合物と云うべきではない。ヘテロシクロ基の例にはピロリニル（２Ｈ−ピロール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリニルを含む）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、３，４ージヒドロキナゾリニル，３，４，５，６ーテトラヒドロー２ーアゼピニルおよび３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシニルが含まれる。
【００５７】
「アリール」という言葉は炭素６員環の単一の芳香環、或いは炭素１０員環の二環式芳香環を意味する。このようなアリール環の例にはフェニルまたはナフチルが含まれる。
【００５８】
「ヘテロアリール」という言葉は、５または６員環の芳香環であって、該環は炭素原子を含み且つ少なくとも１個のヘテロ原子を構成要素としてもつ環を意味する。適当なヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄を含んでいる。５員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の１個の構成原子をもち、その他にさらに最大２個の窒素原子を含んでいることができる。６員環の場合、ヘテロアリール環は１〜３個の窒素原子を含んでいることができる。６員環が３個の窒素原子をもっている場合、最大２個の窒素原子は隣接している。随時ヘテロアリール環はベンゼン環、ヘテロアリール５または６員環（Ｏ、ＳまたはＮを一つ含み、随時さらに１個の窒素を含む）、脂環式の５〜７員環またはヘテロシクロ５〜７員環（上記定義の通りであるが、それ以上融合することはない）と融合している。ヘテロアリール基の例にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが含まれる。融合したヘテロアリール基の例にはインドリル、イソインドニル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキナゾリニルが含まれる。
【００５９】
「アリールアルキル」という言葉はアリール基が置換したアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に「アリールアルコキシ」という言葉はアリール基が置換したアルコキシ基（例えばベンジロキシ）を意味する。
【００６０】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という言葉はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールの連結基を意味する。ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールは前に定義した通りである。
【００６１】
本明細書において連結基として作用する原子団を定義するのに使用される場合、下記の言葉は次のような意味を持っている：「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「アミノ」は−ＮＨ−を意味し、「カルバモイル」は−ＮＨＣ（Ｏ）−を意味し、「アセトアミド」は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、「アセトイミド」は−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ）−を意味し、「アミジノ」は−ＮＨＣ（ＮＨ）−を意味し、「イミノメチルアミノ」は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−を意味し、「ウレイド」はを−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、「ビューレット」は−ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、「ビ尿素」は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、「グアニジノ」は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−を意味し、「ビグアニド」は−ＨＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−を意味し、「ビグアニジノ」は−ＨＮＣ（ＮＨ）ＮＨＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−を意味し、「アミドラゾン」は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＨ−を意味し、「セミカルバジド」は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。本明細書においては、可変のＡ連結基に対する原子団はその原子団の左側に（Ｈの代わりに）結合したＲ３を、また右側に結合した（Ｂ）（存在するならば）またはＭが置換しているものとする。また「カルバモイル」という言葉は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、ここで可変のＴ連結基に対して示されるように、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−は置換基として原子団の右側に（Ｈの代わりに）結合したＲ５を、また該原子団の左側に結合したＮ（Ｒ４）のＮをもっている。該化合物の他の部分に対する置換基を参照するために使用する場合には、原子団はその左側に結合した水素をもち、その右側に該原子団の結合点をもっている。
【００６２】
本明細書において「カルボキシル」と云う言葉は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（その意味で使用される場合）置換基−ＣＯＯＨを意味している。「イミノ」という言葉は置換基ＨＮ＝を意味し、「イミノメチル」と云う言葉は置換基ＣＨ（ＮＨ）−を意味する。
【００６３】
「アルキル」または「アリール」或いはいずれかの接頭辞が置換基の中に現れる場合（例えばアリールアルキル、アルキルアミノ）、常にこれは「アルキル」または「アリール」に対して上記に与えられた制限を含むものと解釈すべきである。炭素原子の指定された数（例えばＣ１〜Ｃ６）はアルキル原子団の炭素原子の数、またはアルキルが接頭辞として現れるもっと大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数と考えるべきである。「随時１〜５個の置換基を置換した」原子団に結合した置換基の数は、該置換基が結合し得る原子団の開いた原子価の数に限定される。
【００６４】
一般に、本明細書全体において使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が先ず記述され、次いで結合点の方へ向かって隣接した官能基が記述される。従って例えば「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミドＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は下記式の記を表す。
【００６５】
【化３】
2004529918.tif 000010
【００６６】
分子の中の特定の位置における任意の置換基および変数の定義は、分子の他の部分におけるその定義とは無関係である。本発明の化合物上の置換基および置換基のパターンは、化学的に安定であって当業界に公知の方法または本明細書に記載の方法により容易に合成できるように、当業界の普通の専門家によって選ぶことができるものと理解されたい。
【００６７】
本発明のキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物は有用なインテグリン・アンタゴニスト（特にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリン・アンタゴニスト）であり、接着性の血液蛋白であるフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステロポンチンが受容体のインテグリン類に結合するのを阻害する。従って本発明の化合物は、これだけに限定されないが脈管閉塞性の血管の炎症および骨退化性の疾患、並びに糖尿病、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移に関連した疾患を含むインテグリンに由来する疾患の治療に有用である。特に、インテグリンに由来する疾患にはこれだけに限定されないが動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不安定なアンギナ、再狭窄、粥状硬化症、脈管形成に由来する疾患（脈管閉塞疾患および増殖性疾患を含む）、炎症、関節炎、骨吸収性の疾患（骨粗鬆症を含む）、癌、腫瘍の転移、急性腎不全、黄斑部改変、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症およびアポトーシスを行なっている細胞の食細胞活動を含む）および発作および発作に伴う外傷後の傷害が含まれる。
【００６８】
これらの化合物はまた、血栓溶解療法と組み合わせて使用した場合の有用な抗血小板凝集薬（例えばｔ−ＰＡまたはストレプトキナーゼ）である。さらに、これらの化合物は炎症、関節炎、骨粗鬆症の治療および予防、骨吸収性の疾患、癌、黄斑部改変および網膜症を含む糖尿病合併症の治療に有用である。本発明の化合物の投与は発作後の梗塞形成の全容積の減少、随伴発作の予防、および発作に伴う外傷後傷害の治療に有用である。骨粗鬆症または骨吸収症の治療および／または予防に使用する場合には、本発明の化合物は骨吸収阻害剤と組み合わせて投与することができる。骨吸収阻害剤はアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）であることが好ましく、骨粗鬆症および関節炎の予防または治療に有用な１種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば本発明の化合物は骨粗鬆症の治療に使用される他の薬剤、例えばビスフォスフォネート骨吸収阻害剤と組み合わせて効果的に投与することができる。ビスフォスフォネート骨吸収阻害剤はＦＯＳＡＭＡＸ（Ｒ）として市販されているアレンドロネートであることが好ましい。好適な組み合わせは、本発明のインテグリン・アンタゴニストおよびアレンドロネートを同時に或いは交互に用いる治療法である。
【００６９】
本発明の具体化例としては医薬品として許容される担体と上記の任意の化合物とを含んで成る医薬品として許容される組成物がある。また本発明の具体化例には上記の任意の化合物と医薬品として許容される担体とを混合してつくられた医薬品として許容される組成物がある。本発明のさらに他の具体化例には、上記の任意の化合物と医薬品として許容される担体とを混合することから成る医薬品として許容される組成物の製造法がある。また本発明によれば本発明の１種またはそれ以上の化合物を医薬品として許容される担体と共に含んで成る医薬品組成物が提供される。
【００７０】
本発明の一具体化例では、上記の任意の化合物または医薬品組成物を治療に有効な量だけ被験体に投与することから成る、必要とする被験体に対してインテグリンに由来する疾患の治療を行なう方法が提供される。また本発明には、必要とする被験体に対してインテグリンに由来する疾患の治療を行なうための医薬品を製造するために式（Ｉ）の化合物を使用することが含まれる。ここで使用される「治療」という言葉は必要とする被験体に対しインテグリンに由来する疾患を改善、停止、遅延または軽減させる方法を意味する。このようなすべての治療方法が本発明の範囲内に入るものとする。
【００７１】
本発明の方法に従えば、治療過程の間上記医薬品組成物の個々の成分を異なった時点で別々に投与することができ、或いは分割したまたは一つの組み合わせた形で同時に投与することができる。従って本発明はこのような同時にまたは交互に行なう治療のすべての形を包含するものとし、「投与」という言葉はそのように解釈されるべきものとする。
【００７２】
「被験体」という言葉は、治療、観察または実験の目的で用いられる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「治療に効果的な量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の治療士によって研究されている組織システム、即ち動物または人の中に、治療すべき病気または疾患の症状の軽減を含む生物学的なまたは医薬的な応答を誘起する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される「骨吸収」と云う言葉は破骨細胞が骨を破壊する過程を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「組成物」という言葉は規定された成分を規定された量で含む製品、並びに該規定された量の規定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる製品を包含するものとする。
【００７６】
インテグリンに由来する疾患の治療に対するこれら化合物の用途は本明細書記載の方法に従って決定することができる。従って本発明は、本明細書で定義された化合物を脈管閉塞性疾患、脈管形成に伴う増殖性疾患、炎症および骨吸収性疾患、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移並びに糖尿病合併症を治療するのに効果的な量で、必要とする被験体に投与することから成るインテグリンに由来する疾患の治療法が提供される。これだけに限定されないが口、鼻、舌下、目、皮膚、直腸、膣を経由する投与、および腸管外投与（即ち皮下、筋肉、皮膚内部、静脈を経由する投与等）を含む通常の投与経路により、治療を必要とする被験体に化合物を投与することができる。
【００７７】
本発明の医薬品組成物を製造するためには、活性成分としての式（Ｉ）の１種またはそれ以上の化合物またはその塩を通常の医薬品配合法に従って医薬品用の担体と緊密に混合する。この担体は投与形態（例えば経口投与または腸管外投与）に望まれる調合物の形に依存して多様な形をもっていることができる。医薬品として許容される適当な担体は当業界に公知である。これらの医薬品として許容される担体の幾つかはＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ出版に記載されている。
【００７８】
医薬品組成物の調合法は多くの出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，Ａｖｉｓ等編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行に記載されている。
【００７９】
経口投与、局所投与および腸管外投与のための液体投与形態をもつ本発明の医薬品組成物を製造する場合、任意の通常の医薬品用の媒質または賦形剤を使用することができる。即ち、懸濁物（即ちコロイド、乳化物および分散物）および溶液のような液体投与形態に対しては、適当な担体および添加剤として、これだけに限定されないが医薬品として許容される湿潤剤、分散剤、凝集剤、濃化剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透圧調節剤、着色剤、香料、芳香剤、防腐剤（即ち微生物抑制剤等）および液体媒質を使用することができる。各液体投与形態に対し上記の成分のすべてが必要なわけではない。
【００８０】
固体の経口投与製剤、例えば粉末、粒状物、カプセル、カプセル型の錠剤、ゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐ），ピルおよび錠剤（それぞれ即効性、遅効性、および放出持続性の組成物を含む）において適当な担体および添加剤は、これだけに限定されないが希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑動剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤等を含んでいる。投与が容易なために錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明らかに固体の医薬品用担体が使用される。必要に応じ錠剤は標準的な方法により糖、ゼラチン、フィルムまたは腸溶性の被膜で被覆することができる。
【００８１】
好ましくはこれらの組成物は、錠剤、ピル、カプセル、粒状物、トローチ剤、非経口投与用の滅菌した溶液または懸濁液、計量されたエーロゾルまたは液体噴霧剤；ドロップ、アンプル、口、鼻、舌下、目、皮膚を経由した投与、腸管外投与、直腸、膣を経由した投与を行なうための自動注入方式または座薬、或いはガス吸入または粉末吸入方式のような単位投与形態の形をしている。別法としてこれらの組成物は１週間または一カ月に一回の投与に適した形で存在することができ、例えば活性化合物の不溶性の塩、例えばデカン酸の塩を用いて筋肉注射用の貯蔵組成物にすることもできる。
【００８２】
錠剤のような固体の医薬品用組成物を製造するためには、主要活性成分を医薬品用の担体、例えば通常の錠剤化用成分、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、接着防止剤、および滑動剤と混合する。適当な希釈剤にはこれだけに限定されないが澱粉（即ちトウモロコシ、小麦、または馬鈴薯の澱粉、加水分解されていることもできる）、ラクトース（粒状化し、噴霧乾燥したもの、或いは無水のもの）、スクロース、スクロースをベースにした希釈剤（製菓用の砂糖；スクロース＋約７〜１０重量％の転化糖；スクロース＋約３重量％の改変デキストリン；スクロース＋転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０２重量％のトウモロコシ澱粉およびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．製のＡＶＩＣＥＬＴＭ微結晶セルロース）、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物等が含まれる。適当な結合剤および接着剤には、これだけに限定されないがアカシア・ガム、グアーガム、トラガカント・ガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース類（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、水溶性または水に分散し得る結合剤（即ちアルギン酸およびその塩、珪酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース（即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ製のＴＹＬＯＳＥＴＭ）、ポリエチレングリコール、ポリサッカリド酸、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび予備ゼラチン化された澱粉）等が含まれる。適当な崩壊剤にはこれだけに限定されないが澱粉（トウモロコシ、馬鈴薯等）、ナトリウム澱粉グリコレート、予備ゼラチン化された澱粉、粘土（珪酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば交叉結合したナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロース）、アルギネート、予備ゼラチン化された澱粉（即ちトウモロコシ澱粉等）、ガム類（即ち寒天、グアーガム、ローカスト・ビーン（イナゴマメ）ガム、カラヤガム、ペクチンおよびトラガカント・ガム）、交叉結合したポリビニルピロリドン等が含まれる。適当な潤滑剤および接着防止剤には、これだけに限定されないがステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム塩）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等が含まれる。適当な滑動剤には、これだけに限定されないがタルク、トウモロコシ澱粉、シリカ（即ちＣａｂｏｔ製のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎ製のＳＹＬＯＩＤＴＭ、およびＤｅｇｕｓｓａ製のＡＥＲＯＳ１ＬＴＭ）等が含まれる。咀嚼可能な固体の投与形態に甘味料および調味料を加え、経口投与形態の風味を改善することができる。また、薬剤の同定のためまたは美学的な目的で��体の投与形態に着色剤または被膜を加えることができる。これらの担体を医薬品としての活性物質と一緒に調合し、治療を行なうための薬剤放出方式により医薬品としての活性物質を正確且つ適切に投与するようにする。
【００８３】
一般にこれらの担体を医薬品としての活性物質と混合し、本発明の医薬品としての活性物質または医薬品として許容されるその塩の均一な混合物を含む固体の予備調合された組成物をつくる。一般に、予備調合物は次の三つの方法、即ち（ａ）湿式粒状化、（ｂ）乾式粒状化、および（ｃ）乾式配合のうちの一つによってつくられる。これらの予備調合組成物が均一であると云う場合、それは組成物が同じ効果をもつ錠剤、ピルおよびカプセルのような投与形態に容易に分割できるように、全体に亙り活性成分が均一に分散されていることを意味する。次にこの固体の予備調合組成物を、本発明の活性成分を約０．０１〜約５００ｍｇ含む上記の型の単位投与形態に分割する。また本発明の新規組成物を含む錠剤またはピルを多層の錠剤またはピルの形に調合し、持続的に放出される或いは二重放出性の製品をつくることができる。例えば二重放出性の錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含んで成っていることができ、後者は前者の上に存在する外皮の形をしている。二つの成分は腸溶性の層によって分離され、この層は胃の中での崩壊に抵抗性をもつ役目をし、内部成分をそのまま十二指腸へと通過させるか、或いは放出を遅延させることができる。このような腸溶性の層または被膜に対しては多様な材料を用いることができ、このような材料には幾つかの重合体材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメトリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエタクリレート共重合体、メタクリレートおよびメチルメタクリレート共重合体等が含まれる。持続放出性の錠剤は、フィルム被覆を行なうか、或いは溶液中に微溶性または不溶性の物質（これは湿式粒状化の際に結合剤として作用する）を用いるかまたは低融点の固体を熔融物の形（これは湿式粒状化の際に活性成分を導入することができる）で用いて湿式粒状化法でつくることができる。これらの材料には天然または合成の重合体ワックス、水素化された油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル、金属石鹸、および粒状物、被膜、包括材（ｅｎｔｒａｐ）、或いは活性成分の溶解度を制限して長時間に亙りまたは持続的に放出する製品をつくるのに用い得る他の許容される材料が含まれる。
【００８４】
本発明の新規組成物を混入して経口的にまたは注射により投与し得る液体には、これだけに限定されないが水溶液、適切な味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココナツ油または落花生油で味付けされた乳化物、並びにエリキシル剤および同様な医薬品用媒質が含まれる。水性懸濁液に対する適当な懸濁剤には、合成ガムおよび天然ガム、例えばアカシア、寒天、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート等）、グアー、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカント、およびキサンタン等のガム類、セルロース類、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの組み合わせ、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）、およびポリエチレングリコール；粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライト；および他の医薬品として許容される懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチン等が含まれる。適当な表面活性剤には、これだけに限定されないがナトリウムドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５、およびこれらの組み合わせが含まれる。適当な凝集防止剤または分散剤には、医薬品級のレシチンが含まれる。適当な凝集剤には、これだけに限定されないが簡単な中性の電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、高度に荷電した不溶性の重合体およびポリ電解質種、水溶性の２価または３価のイオン（即ちカルシウム塩、明礬または硫酸塩、クエン酸塩、燐酸塩（これらは一緒にしてｐＨ緩衝剤および凝集剤として組成物中に使用できる））が含まれる。適当な防腐剤には、これだけに限定されないがパラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、４級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノール等が含まれる。液体の医薬品投与形態に使用できる液体媒質は多数あるが、特定の投与形態に使用される液体媒質は懸濁剤と相容性をもっていなければならない。例えば無極性の液体媒質、例えば脂肪酸エステルおよび油性の液体媒質はＨＬＢ（親水性−親油性のバランス）が低い表面活性剤、ステアラルコニウム（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ）ヘクトライト、水に不溶な樹脂、水に不溶なフィルム生成重合体等と共に用いると最良の結果が得られる。逆に、極性の液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールはＨＬＢの高い表面活性剤、粘土、珪酸塩、ガム、水溶性のセルロース類、水溶性の重合体等と共に用いると最良の結果が得られる。非経口投与に対しては滅菌した懸濁液および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は滅菌した溶液、乳化液および懸濁液を含んでいる。静脈内投与が望ましい場合には一般に適当な防腐剤を含む等張性の調合物が使用される。さらに、本発明の化合物は適当な、経鼻投与用の媒質を局所的に使用して、或いは経皮投与用のパッチを使用し鼻を経由して投与することができる。この組成物は通常の当業界の専門家には公知である。経皮的な投与システムの形で投与するためには、勿論治療の際の投与は投与方式全体に亙って間欠的ではなく連続的な投与になるであろう。
【００８５】
本発明の化合物はまたリポソーム移送システム、例えば小さい単層状の小胞、大きな単層状の小胞、多層状の小胞等の形で投与することができる。リポソームは多様な燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、フォスファチジルコリン等からつくることができる。
【００８６】
また本発明の化合物は個別的な担体としてモノクローナル抗体を使用し、これに化合物分子を連結させることにより移送することができる。また本発明の化合物は目標となり得る薬品の担体として可溶性の重合体と結合させることができる。このような重合体には、これだけに限定されないがポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに本発明の化合物は、薬品を制御しながら放出するのに有用な生分解性の重合体類、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメゾ・ラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクタム、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート、（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクタム、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの交叉結合した共重合体或いは両親媒性ブロック共重合体のような単独重合体および共重合体（これは２個またはそれ以上の化学的に区別できる反復単位を含む重合体を意味する）に連結することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、それを必要とする被験体に対しインテグリンに由来する疾患の治療が必要な場合は何時でも、任意の上記組成物および投与方式において、或いは当業界において確立された組成物および投与方式を用いて投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物またはその組成物の治療的に効果がある量は１回の投与当たり約０．０１〜約３００ｍｇ／Ｋｇである。好ましくは治療に効果がある量は１回の投与当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／Ｋｇである。さらに好ましくは治療に効果がある量は１回の投与当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／Ｋｇである。最も好ましくは治療に効果がある量は１回の投与当たり約０．０１〜約３０ｍｇ／Ｋｇである。従ってここに記載された一回の投与単位（例えば１個の錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、および茶サジ１杯等）当たりに含まれる活性成分の治療に効果的な量は、例えば平均体重が７０Ｋｇの被験体に対し１日に約１ｍｇ〜約２１，０００ｍｇの範囲になるであろう。経口投与に対しては、これらの組成物は、症状に応じ治療すべき被験体に対する投与量を調節するために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供される。
【００８９】
投与すべき最適な投与量は当業界の専門家により容易に決定でき、使用する特定の化合物、投与形態、調合物の濃度、および病状の進行状態によって変化するであろう。また、被験体の年齢、体重、日常の食事、および投与時間を含む特定の被験体に関連する因子により、適切な治療レベルに対して投与量を調節する必要がある。有利なことには、本発明の化合物は１日に１回で投与することができ、或いは１日の全投与量を２回、３回または４回に分割して投与することができる。
【００９０】
本明細書、特に図表および実施例において使用される略号は次の通りである：
ＢｎまたはＢｚｌ  ＝  ベンジル
Ｂｏｃ        ＝  ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ        ＝  牛の血清アルブミン
ＣＢＺ        ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＣＰ          ＝  化合物
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      ＝  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ＝  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ        ＝  エチルジメチルアミノプロピル−カルボイミド
ＥＤＴＡ      ＝  エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ       ＝  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ       ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      ＝  エタノール
Ｈｒｓ        ＝  時間
ＨＥＰＥＳ    ＝  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルフォン酸
Ｍｅ          ＝  メチル
ＭｅＣＮ      ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
ＭＰＫ        ＝  ｍｇ／Ｋｇ
ＮＭＭ        ＝  Ｎ−メチルモルフォリン
ＮＴ          ＝  試験せず
（ｏ−ｔｏｌｙＩ）３Ｐ  ＝  トリ−ｏ−トリルフォスフィン
Ｐｄ／Ｃ      ＝  活性炭に担持されたパラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      ＝ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ          ＝  フェニル
Ｐｈ３Ｐ       ＝  トリフェニルフォスフィン
ＰＰＴ        ＝  沈澱
ＲＴ          ＝  室温
ＴＥＡ        ＝  トリエチルアミン
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ        ＝  テトラメチルシラン
ＴＭＳＣＨＮ２  ＝  トリメチルシリルジアゾメタン
Ｚ            ＝  ベンジロキシカルボニル
合成法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成法に従って合成することができ、特に下記の反応図式に例示されている。この反応図式は例示的なものであり、本発明はその化学反応およびそこに示された条件に限定されると考えるべきではない。この反応図式に使用される種々の原料の製造は当業界の専門家には公知であろう。
【００９１】
反応図式  ＡＡ
図式ＡＡは、Ａがアミノであり、Ｒ３が４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルである本発明の化合物を製造する一般的な方法を示す。これらの化合物はＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．から市販されている原料化合物ＡＡ１、および他の化合物、例えばＡｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から市販されている塩化スルフォニル化合物ＡＡ８、およびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているアミノ酸化合物ＡＡ３、並びにＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている化合物ＡＡ５のような試薬から製造される。
【００９２】
最終的な目標化合物１によって例示される化合物を製造するためには、カルボン酸化合物ＡＡ１をＴＭＳＣＨＮ２を用いてエステル化してメチルエステル化合物ＡＡ２をつくる。アミノ酸化合物ＡＡ３をベンゼン中においてＳＯＣｌ２で処理し、次いでこの溶液を真空中で濃縮し、ベンゼンに溶解した化合物ＡＡ２を加え、これによりキナゾリン中間化合物ＡＡ４を得た。アリルアミンを試薬化合物ＡＡ５で処理して化合物ＡＡ６を得た。中間化合物ＡＡ４を化合物ＡＡ６とカップリングさせた後、ＴＦＡでＢｏｃ基を取り除き、キナゾリン中間化合物ＡＡ７を得た。次に中間化合物ＡＡ７を塩化スルフォニル化合物ＡＡ８で処理した後、メチルエステルを加水分解してキナゾリン目標化合物１を得た。
【００９３】
【化４】
2004529918.tif 000011
【００９４】
図式ＡＢ〜ＡＨは、図式ＡＡの一般的な反応方法および原料、当業界の専門家に公知の化合物および試薬を用いて本発明の他の中間化合物をつくる一般的な合成法を記述している。本発明の他の代表的な化合物は下記に説明し例示する図式ＡＢ〜ＡＨに従って製造される中間体を用いて合成することができる。これらの図式は例示的なものであるから、本発明はここに示された化学反応および条件に限定されると考えるべきではない。該図式に使用される種々の原料は当業界の専門家には公知である。
【００９５】
反応図式  ＡＢ
図式ＡＡの方法を用いキナゾリン目標化合物１０を合成するために、化合物ＡＡ６の代わりにアリル−２−アミノピリジン中間化合物ＡＢ２を用いた。この中間化合物ＡＢ２はＴＨＦ中において置換基をもったまたはもたないアミン化合物ＡＢ１をＮａＨと反応させた後、臭化アリルを加えることによりつくった。
【００９６】
【化５】
2004529918.tif 000012
【００９７】
反応図式ＡＣ
キナゾリン目標化合物９を合成するために、キナゾリン中間化合物ＡＣ２を化合物ＡＡ５と反応させた。図式ＡＣに示されているように、キナゾリン中間化合物ＡＣ２はキナゾリン中間化合物ＡＣ１からつくった。Ｓｕｚｕｋｉの方法で化合物ＡＣ１をパラジウム触媒により３−アミノフェニル硼酸と交叉結合させて化合物ＡＣ２をつくった。
【００９８】
【化６】
2004529918.tif 000013
【００９９】
反応図式  ＡＤ
化合物ＡＡ６の代わりにホモアリルアミン中間化合物ＡＤ２を用い、キナゾリン目標化合物８および４２をつくった。図式ＡＤに示すように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの反応（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１）によりホモアリルアルコール化合物ＡＤ１をジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートと反応させホモアリルアミン中間化合物ＡＤ２を得た。
【０１００】
【化７】
2004529918.tif 000014
【０１０１】
反応図式  ＡＥ
化合物ＡＡ６の代わりにアリルアミン中間化合物ＡＥ２を用い、キナゾリン目標化合物１３および４９をつくった。図式ＡＥに示すように、アリルイソシアネート化合物ＡＥ１を異なった１級アミンと反応させ中間化合物ＡＥ２を得た。
【０１０２】
【化８】
2004529918.tif 000015
【０１０３】
反応図式  ＡＦ
化合物ＡＡ６の代わりにアリルアミン中間化合物ＡＦ２を用い、キナゾリン目標化合物１５をつくった。図式ＡＦに示すように、化合物ＡＦ１をジクロロメタン中でテトラフルオロ硼酸トリメチルオキソニウムで処理し、アリルアミンと反応させ中間化合物ＡＦ２を得た。
【０１０４】
【化９】
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【０１０５】
反応図式  ＡＧ
化合物ＡＡ６の代わりにアリルグアニジン中間化合物ＡＧ３およびＡＧ４を用い、キナゾリン目標化合物１６をつくった。図式ＡＧに示すように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの反応（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１）によりアリルまたはホモアリルアルコール化合物ＡＧ１をジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートと反応させた後、フタルイミドで還元してホモアリルヒドロキシラミン中間化合物ＡＧ２を得た。中間化合物ＡＧ２を１Ｈ−ピラゾロ−１−カルボキシアミジン塩酸塩または１−メチルチオ−２−イミダゾリンヨー化水素酸塩と反応させてそれぞれ中間化合物ＡＧ３またはＳＧ４を得た。
【０１０６】
【化１０】
2004529918.tif 000017
【０１０７】
反応図式  ＡＨ
化合物ＡＡ４の代わりにヨードキナゾリノン中間化合物ＡＨ３およびＡＨ４を用い、キナゾリン目標化合物１７および１８をつくった。図式ＡＨに示すように、異なったアセトアミドを用いて中間化合物ＡＨ２を合成した。基Ｒは置換基をもったまたはもたないアリール、ビアリールまたはヘテロアリールから選ばれる。次に中間化合物ＡＨ２をＴＢＤＭＳＣｌまたはヨー化メチルと反応させた後、ヨード酢酸エチルでアルキル化して中間化合物ＡＨ３およびＡＨ４を得た。
【０１０８】
【化１１】
2004529918.tif 000018
【０１０９】
Ｒ３−Ａ−が２−イミダゾリルアミノである化合物に対しては、文献（Ｃ．Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，６８７５）記載のように２−フルオロイミダゾールを適当なアルキルまたはアルケニルアミンと反応させた。Ｒ３−Ａ−がテトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノまたは２−ピリミジニルアミノである化合物に対しては、文献（Ｇ．Ｈａｒｔｍａｎ，ＰＣＴ出願国際公開第９５／３２７１０号パンフレット）記載のように２−ブロモピリミジンを適当なアルキルまたはアルケニルアミンと反応させた。
【０１１０】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は下記の実施例記載の方法で製造することができる。これらの実施例は本発明の理解を助けるために例示の目的で与えられたものであり、添付特許請求の範囲に記載された本発明を限定すると考えるべきではない。またこれらの化合物は本発明の他の化合物を製造するために以後の実施例において使用することができる。いずれの反応においても得られる収率を最適化する試みは行なわなかった。反応時間、温度、溶媒および／または試薬を繰り返し変化させて実験を行なうことにより如何にしてこのような収率を増加させるかは、当業界の専門家にとって公知であると思われる。
【０１１１】
アミド基を保護されたまたは保護されていないアミノ酸およびエステルはＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．から購入した。塩化スルフォニルはＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＴＣＩ  ＡｍｅｒｉｃａおよびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。他のすべての化学薬品はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。高磁場の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３６０ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ社のＡＣ−３６０スペクトロメータで記録し、カップリング定数はＨｚ単位で表した。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ融点測定装置で決定し、補正は行なわなかった。微量分析は米国ニュージャージー州、ＭａｄｉｓｏｎのＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．で行ない、全分子量当たりの各元素の重量％で表した。生成物が塩として得られる場合には、当業界の専門家には公知の方法、例えば塩基性イオン交換精製法により遊離塩基を得た。水素原子に対する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ社のＡＭ−３６０（３６０  ＭＨｚ）スペクトロメータを用い指示された溶媒中で測定し、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。値はＴＭＳから低磁場側へｐｐｍ単位で表されている。質量スペクトル（ＭＳ）は電子噴霧化学イオン化法を用いＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社のＳｅｒｉｅｓ  １０５０スペクトロメータ（ＭＨ＋）によって決定した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフ法はシリカゲル（４０〜６３μｍ）のフラッシュ・カラムを用いて行なった。最終生成物はＷａｔｅｒｓ社の６００Ｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｗａｔｅｒｓ社の検出器付き）上においてセミ分取用ＨＰＣＬ法で精製した。この場合、逆相カラム（ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｈａｓｅ  ｃｏｌｕｍｎ）［Ｗａｔｅｒｓ社のＢｏｎｄａｐａｋ  Ｃ１８，４０×１００ｍｍ（３個が直列、１２５Å、１５〜２０μｍ）、Ｂｏｎｄａｐａｋ  Ｃ１８、３．９×３００  ｍｍ（１００Å、１０μｍ）またはＤｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、８×１００ｍｍ（１００Å、１５μｍ）］を用い、アセトニトリル中０．１６％のＴＦＡおよび水中０．２０％のＴＦＡの混合物を用い、定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）モードまたは勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）モードで溶離させた。特記しない限り、実施例に使用した材料は容易に入手し得る市販品であるか、或いは化学合成の専門家には公知の標準的な方法で合成されたものである。実施例の間で変化している置換基は特記しない限り水素である。化合物名は、カナダ、ＴｏｒｏｎｔｏのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．によってつくられたＩＮＤＥＸ  ＮＡＭＥ  ＰＲＯ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５の命名法に準拠してつけられている。
【０１１２】
実施例１
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２  ，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（１）
化合物ＡＡ１（６．４５ｇ、０．０２８モル）、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、滴下濾斗を備えた三つ首フラスコの中に入れ、０℃に冷却した。ヘキサン中にＴＭＳＣＨＮ２（４２ｍＬ、０．０８３モル）を含む２．０Ｍの溶液を滴下濾斗を介し３０分間に亙りこの混合物に加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。この溶液を真空中で濃縮する。ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）を加え、この溶液を真空中で濃縮して白色固体の化合物ＡＡ２（６．８ｇ、０．０２７モル）を得た。化合物ＡＡ３（８．８ｇ、０．０３３モル）、ＳＯＣＩ２（２２ｍＬ、０．３０２モル）およびベンゼン（３３５ｍＬ）を室温において７時間還流させ、室温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮して油を得た。化合物ＡＡ２（６．８ｇ、０．０２７モル）をベンゼン（２５０ｍＬ）に溶解し、套管で粗製の油に注入した。得られた混合物を室温で３日間放置する。固体分を濾別し、ベンゼンで洗滌して化合物ＡＡ４（６．６ｇ、０．０１４モル）を得た。アリルアミン（２．６ｍＬ、０．０３５モル）、化合物ＡＡ５（９．４２ｇ、０．０３９モル）、Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍＬ、０．０５２モル）およびＣＨＣｌ３（１７５ｍＬ）を２０時間還流させた。この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）を用いてフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、化合物ＡＡ６（３．５ｇ、０．０２８モル）を得た。化合物ＡＡ４（１．１ｇ、０．００２モル）、化合物ＡＡ６（１．３ｇ、０．０１０モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２６ミリモル）、トリ−ｏ−トリルフォスフィン（２００ｍｇ、０．６６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．００３モル）、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を５時間還流させた。この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬの９０／９／１から始まり、２５０ｍＬの５０／５０のＤＣＭ／ＭｅＯＨを経て２５０ｍＬのＭｅＯＨに至る勾配をつけた溶媒システム）を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、白色の固体（０．８４ｇ、０．００２モル）を得た。この白色固体を５０％ＤＣＭ／ＴＦＡ（９．０ｍＬ）溶液で処理した。３０分後、この混合物を真空中で濃縮した。得られた油をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮して化合物ＡＡ７（１．０７ｇ、０．００２モル）をＴＦＡ塩として得た。化合物ＡＡ７、塩化ペンタメチルフェニルスルフォニル（０．５ｇ、０．００２モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、０．００５モル）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を室温で２時間撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、５００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）から始まり、２５０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０）を経て２５０ｍＬのＭｅＯＨに至る勾配法を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、白色固体（０．５２ｇ、０．００１モル）を得た。この白色固体（１２０ｍｇ、０．２１モル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。水酸化リチウム（２５ｍｇ、０．６モル）を水に溶解し、該冷却した溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＴＦＡで中和し、��空中で濃縮した。この粗製混合物を逆相セミ分取用ＨＰＬＣ法で１時間かけて水／アセトニトリルの割合を９０／１０から７０／３０にし、次に３０分かけて１０／９０にする濃度勾配法を使用し、白色固体として化合物１（ＴＦＡ塩）を得た。融点１３１−１３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８（ｓ，９Ｈ），２.４（ｓ，６Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７（ＭＨ＋）；分析Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ１・２.１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１.０Ｈ２Ｏ（５６６.２３／８２４.１５）についての計算値：Ｃ，４６.９３；Ｈ，４.６６；Ｎ，１０.２０；Ｆ，１４.５２；Ｈ２Ｏ ２.１９．実測値：Ｃ，４６.９５；Ｈ，４.７９；Ｎ，１０.０９；Ｆ，１４.７７；Ｈ２Ｏ，２.０５。
【０１１３】
下記実施例に説明するように、本発明の他の化合物は実施例１の方法および当業界の専門家には公知の適当な原料、化合物および試薬を用いて製造することができる。
【０１１４】
実施例２
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（２）
化合物１と同様にして化合物２を製造したが、化合物ＡＡ２の代わりにＮ−カルボベンジロキシアスパラギンｔ−ブチルエステル（８．２ｇ）を使用した。化合物２を白色固体（ＴＦＡ塩）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ３.０（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.０（ｍ，２Ｈ），４.７（ｍ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ），７.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４９１（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例３
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（３）
化合物ＡＡ７（０．５ｇ）および塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルフォニル（０．３３ｇ）から化合物３をつくり、化合物３を白色固体（ＴＦＡ塩）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.１（ｓ，３Ｈ），２.２（ｓ，６Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.５（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｓ，２Ｈ），７.４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例４
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［（８−キノリニルスルフォニル）アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（４）
化合物ＡＡ７（０．５ｇ）および塩化８−キノリンスルフォニル（０．３４ｇ）から化合物１記載の方法と同様にして化合物４を製造した。化合物４は白色固体（ＴＦＡ塩）としてとして分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３.１（ｍ，２Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.８（ｍ，１Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｍ，２Ｈ），７.６（ｍ，１Ｈ），７.９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.０（ｍ，２Ｈ），８.２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.３（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例５
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［［２−（１−ナフタレニル）エチル］スルフォニル］アミノ］−４−オキソ−２−キナゾリンプロパン酸（５）
化合物ＡＡ７（０．１６ｇ）および塩化２−（１−ナフチル）エタンスルフォニル（０．１３ｇ）から化合物１に対して記載されたようにして化合物５をつくった。化合物５は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３.１（ｍ，２Ｈ），３.３（ｍ，２Ｈ），３.５（ｍ，２Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.８（ｍ，１Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.２（ｍ，１Ｈ），７.３（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ，３Ｈ），７.７（ｍ，２Ｈ），７.８（ｍ，２Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７５（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例６
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（６）
化合物ＡＡ７（０．１ｇ）および塩化５−（ピリド−２−イル）チオフェン−２−スルフォニル（０．０６ｇ）から化合物１と同様にして化合物６を製造した。化合物６を白色固体（ＴＦＡ塩）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.９（ｍ，１Ｈ），３.１（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.５（ｍ，１Ｈ），６.１（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，３Ｈ），７.６（ｍ，１Ｈ），７.７（ｍ，１Ｈ），７.８（ｍ，１Ｈ），８.３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８０（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例７
６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルフォニル］アミド］−２−キナゾリンプロパン酸（７）
化合物ＡＡ７（０．１ｇ）および塩化トランス−β−スチレンスルフォニル（０．０６ｇ）から化合物１と同様にして化合物７をつくった。化合物７を白色固体（ＴＦＡ塩）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３.１（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｍ，６Ｈ），７.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２１（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例８
６−［（１Ｅ）−４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−ブテニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（８）
化合物１と同様にして化合物８をつくったが、化合物ＡＡ２の代わりにＮ−カルボベンジルオキシアスパルギンｔ−ブチルエステル（８．２ｇ）を使用した。化合物ＡＡ６の代わりに中間化合物ＡＤ２（４．９ｇ、反応図式ＡＤ）を使用した。４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル誘導体はＡＡ５をＡＡ７の場合に対応するブテニルアミンと共に使用して合成した。化合物８を白色固体（ＴＦＡ塩）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ３.０（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），３.６（ｍ，２Ｈ），３.７（ｓ，４Ｈ），４.７（ｍ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ），７.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０５（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例９
６−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（９）
化合物１と同様にして化合物９をつくったが、化合物ＡＡ２の代わりにＮ−カルボベンジルオキシアスパルギンｔ−ブチルエステル（８．２ｇ）を化合物ＡＡ３と反応させ、化合物ＡＣ１をつくった。反応図式ＡＣは化合物ＡＣ１を３−アミノフェニル硼酸と反応させて化合物ＡＣ２をつくるＳｕｚｕｋｉの交叉カップリング反応を示す。反応図式ＡＡに示されているように、化合物ＡＡ５とカップリングさせた後加水分解させることにより中間化合物ＡＣ２（０．１９ｇ）を対応する２−アミノイミダゾールに変えて化合物９をつくった。化合物９は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ３.０（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），３.６（ｓ，４Ｈ），４.７（ｍ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），７.０（ｍ，１Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ），７.７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２７（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例１０
（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸（１０）
化合物１と同様にして化合物１０をつくったが、化合物ＡＡ６の代わりに化合物ＡＢ２（０．６ｇ）を使用した。化合物１０は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。融点１４８〜１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.９（ｓ，９Ｈ），２.４（ｓ，６Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），４.４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.７（ｍ，１Ｈ），６.６（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７.２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７６（ＭＨ＋）；分析Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ１・２.４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１.０Ｈ２Ｏ（５７５.２２／８６７.３６）についての計算値：Ｃ，４８.１９；Ｈ，４.３５；Ｎ，８.０７；Ｆ，１５.７７；Ｈ２Ｏ ２.０８．実測値：Ｃ，４７.９３；Ｈ，４.３１；Ｎ，７.９２；Ｆ，１５.８５；Ｈ２Ｏ，２.２１。
【０１２３】
実施例１１
（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−６−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］−２−キナゾリンプロパン酸（１１）
化合物ｌに対して記載したのと同様な方法で化合物１ｌをつくったが、化合物ＡＡ４および化合物ＡＢ２をカップリングさせた後、ＭｅＯＨ（２０  ｍＬ）中に含まれる１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８  ｇ）を用い５０ｐｓｉの水素で２時間二重結合を水素化した。化合物ｌｌは白色固体（ＨＣｌ塩）として分離された。融点２１８〜２２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.９（ｓ，９Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），２.５（ｓ，６Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，２Ｈ），４.５（ｍ，１Ｈ），６.９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７.１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ），７.９（ｍ，４Ｈ），８.１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７８（ＭＨ＋）；分析Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ１・２.０ＨＣｌ・０.８Ｈ２Ｏ（５７７.２４／６６５.０４）についての計算値：Ｃ，５４.１８；Ｈ，５.８５；Ｎ，１０.５３；Ｃｌ，１０.６６；Ｈ２Ｏ ２.１７．実測値：Ｃ，５４.２１；Ｈ，５.７９；Ｎ，１０.４４；Ｃｌ，１０.４９；Ｈ２Ｏ，２.１２。
【０１２４】
実施例１２
（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸（１２）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１２をつくったが、塩化スルフォニル化合物ＡＡ８の代わりにフェニルイソシアネート（０．０３ｍＬ）を使用した。化合物１２は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３.３（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），４.３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５.０（ｍ，１Ｈ），６.６（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.０（ｍ，２Ｈ），７.２（ｍ，５Ｈ），７.７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.０（ｍ，２Ｈ），８.３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８５（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例１３
（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−６−［（１Ｅ）−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸（１３）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１３をつくったが、化合物ＡＡ６の代わりに化合物ＡＥ２（Ｒ＝フェニル）（０．９ｇ）を使用した。化合物１３は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８（ｓ，９Ｈ），２.３（ｓ，６Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），４.０（ｍ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.４（ｍ，１Ｈ），６.７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.９（ｍ，１Ｈ），７.２（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，１Ｈ），７.８（ｍ，１Ｈ），８.１（ｍ，２Ｈ），８.６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１８（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例１４
（βＲ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−β−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸（１４）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１４をつくったが、化合物ＡＡ１の代わりにＢｏｃ−Ｄ−イソアスパラギン（４．０  ｇ）を使用した。化合物１４は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８（ｓ，９Ｈ），２.５（ｓ，６Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.１（ｍ，１Ｈ），４.３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.５（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６.８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７.１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７.５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７６（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例１５
６−［（１Ｅ）−３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（１５）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１５をつくったが、化合物ＡＡ６の代わりにＡＦ２（ｎ＝１）（０．４５８ｇ）を使用した。化合物１５は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８（ｓ，９Ｈ），２.２（ｍ，２Ｈ），２.４（ｓ，６Ｈ），２.９（ｍ，２Ｈ），３.２（ｍ，２Ｈ），３.７（ｍ，２Ｈ），４.０（ｍ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.４（ｍ，１Ｈ），６.８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.８（ｍ，２Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６６（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例１６
６−［（１Ｅ）−４−［［（アミノイミノメチル）アミノ］オキシ］−１−ブテニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸（１６）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１６をつくったが、化合物ＡＡ６の代わりにＡＧ３（ｎ＝２）（０．２１９ｇ）を使用した。化合物１６は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８（ｓ，９Ｈ），２.４（ｓ，６Ｈ），２.８（ｍ，３Ｈ），３.２（ｍ，２１Ｈ），４.０（ｍ，２Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ），６.４（ｍ，１Ｈ），６.８（ｍ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.８（ｍ，２Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７１（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例１７
（βＲ）−３，４−ジヒドロ−β−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸（１７）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１７をつくったが、化合物ＡＡ４の代わりに化合物ＡＨ３（Ｒ＝３−メトキシフェニル）（０．４９  ｇ）を使用した。化合物１７は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.９（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，２Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.２（ｍ，２Ｈ），６.６（ｍ，１Ｈ），６.９（ｍ，５Ｈ），７.１（ｍ，１Ｈ），７.２（ｍ，１Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ），７.９（ｍ，３Ｈ），８.２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４５７（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１８
（βＲ）−３，４−ジヒドロ−β−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キノリンプロパン酸（１８）
化合物１に対して記載したのと同様な方法で化合物１８をつくったが、化合物ＡＡ４の代わりに化合物ＡＨ４（Ｒ＝３−メトキシフェニル）（４．０  ｇ）を使用した。化合物１７は白色固体（ＴＦＡ塩）として分離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.８（ｍ，２Ｈ），３.５（ｍ，４Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.２（ｄ，２Ｈ），６.５（ｍ，１Ｈ），６.９（ｍ，４Ｈ），７.１（ｄ，１Ｈ），７.２（ｔ，１Ｈ），７.７（ｄ，１Ｈ），７.９（ｍ，３Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（ＭＨ＋）。
実施例１９〜８２
化合物番号                    化学名                              ＭＳ  m／e
（ＭＨ*）
（１９）  ６−［（１Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］−（αＳ）−      ４２３
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（２０）  ６−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ    ４８９
ル）アミノ］−１−プロピニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（２１）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ６０１
ル−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，４，６−トリクロロフ
ェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（２２）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ５９０
ル−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−α−［［［５−（
ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルフォニル］アミノ］
−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリンプ
ロパン酸
（２３）  α−［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルフォ    ５６２
ニル］アミノ］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル
］−２−キナゾリンプロパン酸
（２４）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［（２−ナフタレニルスルフ    ５５６
ォニル）アミノ］−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピ
リジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン
酸
（２５）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３    ５７４
−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−α−［［［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフォニル］アミノ］−
２−キナゾリンプロパン酸
（２６）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシフェニル    ５３６
）スルフォニル］アミノ］−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−
（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナゾリン
プロパン酸
（２７）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−（２−イミ    ５６６
ノ−１−ピロリジニル）−１−プロペニル］−４−オキソ−α−
［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニ
ル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（２８）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［［５−（フ    ６５２
ェニルスルフォニル）−２−チエニル］スルフォニル］アミノ］
−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペ
ニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（２９）  α−［［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルフォニル］ア    ５５５
ミノ］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１
Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−
キナゾリンプロパン酸
（３０）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（１−メ    ５７９
チル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニ
ル］−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチ
ルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン
酸
（３１）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［［５−（３−イソオキサ    ５７９
ゾリル）−２−チエニル］スルフォニル］アミノ］−４−オキソ
−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペ
ニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（３２）  α−［［（２，５−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミノ    ５６６
］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）
−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナ
ゾリンプロパン酸
（３３）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミノ    ５６６
］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）
−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−２−キナ
ゾリンプロパン酸
（３４）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３    ５１２
−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−α−［（２−
チエニルスルフォニル）アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（３５）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３    ５９０
−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル］−α−［［［４
−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルフォニル］アミノ］
−２−キナゾリンプロパン酸
（３６）  α−［［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−    ５５９
４−イル）スルフォニル］アミノ］−（αＳ）−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ
）−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（３７）  α−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スルフォ    ５２５
ニル］アミノ］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニル
］−２−キナゾリンプロパン酸
（３８）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（３−メ    ５９０
チル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル−４−オキソ
−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−ス
ルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（３９）  ６−［（１Ｅ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ    ６１１
］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）ス
ルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（４０）  ６−［（１Ｅ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ    ５７１
］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［
（４−メトキシフェニル）スルフォニル］アミノ］−４−オキソ
−２−キナゾリンプロパン酸
（４１）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ５８１
ル−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペン
タメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］メチルエステル２−
キナゾリンプロパン酸
（４２）  ６−［（１Ｅ）−４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ５８１
ル−２−イル）アミノ］−１−ブテニル］−（αＳ）−３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタ
メチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロ
パン酸
（４３）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（５−メ    ５９０
チル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル］−４−オキ
ソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）ス
ルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（４４）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミノ    ５８０
］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（５
−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル］−４−
オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（４５）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（４−メ    ５９０
チル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル］−４−オキ
ソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）ス
ルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（４６）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミノ    ５８０
］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（４
−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル］−４−
オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（４７）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（イミノ    ６０３
−３−ピリジニルメチル）アミノ］−１−プロペニル］−４−オ
キソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）
スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（４８）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ５５７
ル−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−α−［［（３，４
−ジメトキシフェニル］スルフォニル］アミノ］−（αＳ）−３
，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（４９）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，    ６３２
４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−
６−［（１Ｅ）−３−［［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（５０）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー    ５２７
ル−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４
−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシフェニル）スルフォニル］
アミノ］−４−オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（５１）  ６−［（１Ｅ）−３−［［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ    ５９８
］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）ス
ルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（５２）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−（α２Ｓ）−［    ５８０
［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニ
ル］アミノ］−６−［（１Ｅ）−３−［（３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル］−
２−キナゾリンプロパン酸
（５３）  ６−［（１Ｅ）−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−      ５４２
プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α
−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフ
ォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（５４）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミ      ６２２
ノ］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１
Ｅ）−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］ア
ミノ］−１プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（５５）  ６−［（１Ｅ）−３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール      ５５６
−５−イル）アミノ］−１−プロペニル］−α−［［（３，４
−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミノ］−（αＳ）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（５６）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシ−２，      ６３４
３，６−トリメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−４−
オキソ−６−［（１Ｅ）−３−［［［（フェニルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリ
ンプロパン酸
（５７）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシフェニ      ５９２
ル）スルフォニル］アミノ］−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−
３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（５８）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［［［（      ５８４
１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１−プロ
ペニル］−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペン
タメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリン
プロパン酸
（５９）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［［（メ      ５５６
チルアミノ）カルボニル］アミノ］−ｌ−プロペニル］−４−
オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニ
ル］スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（６０）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミ      ５７０
ノ］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１
Ｅ）−３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニ
ル）アミノ］−ｌ−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（６１）  ６−［（１Ｅ）−３−［（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２      ６４３
−キナゾリニル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３
，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６
−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナ
ゾリンプロパン酸
（６２）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−      ６０４
３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−１−プロペニル］−α−［［（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（６３）  ６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ      ５０７
ール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３
，４−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシフェノキシ）カルボ
ニル］アミノ］−４−オキソ−２−キナゾリンプロパン酸
（６４）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［１−［［［［（１−メチ      ５８４
ルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］エテニル］
−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチル
フェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン
酸
（６５）  α−［［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール      ６１５
−４−イル）スルフォニル］アミノ］−（αＳ）−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−［［［（フェニル
メチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１−プロペニル］−
２−キナゾリンプロパン酸
（６６）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３      ６５８
，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ
］−６−［（１Ｅ）−３−［［［［（２Ｓ）−２−フェニルシ
クロプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］−１−プロペニ
ル］−２−キナゾリンプロパン酸
（６７）  ６−［（１Ｅ）−３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール      ４９０
−５−イル）アミノ］−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（６８）  α−［［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］アミ      ５９８
ノ］−６−［（１Ｅ）−３−［（３，４，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−２−アゾシニル）アミノ］−１−プロペニル］−
（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリンプ
ロパン酸
（６９）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（４−      ５１４
メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロペニル−４−オ
キソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−キナゾリンプロパン酸
（７０）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−      ５７６
３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−１−プロペニル］−α−［［（フェニルメチル）スルフォニ
ル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（７１）  α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］      ４８４
−（αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）
−３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−
７−イル）アミノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロ
パン酸
（７２）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−      ５６８
３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−１−プロペニル］−α−［（２−チエニルスルフォニル）ア
ミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（７３）  α−［（ブチルスルフォニル）アミノ］−（αＳ）−３，４−      ５４２
ジヒドロ−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−３−［［［（フェニ
ルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１−プロペニル］
−２−キナゾリンプロパン酸
（７４）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３      ５９４
，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ
］−６−［（１Ｅ）−３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−１−プロペニル］−
２−キナゾリンプロパン酸
（７５）  ６−［（１Ｅ）−３−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニ      ６２４
ル］アミノ−１−プロペニル］−（αＳ）−３，４−ジヒドロ
−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェ
ニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（７６）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［［２−（１−ナフタレ      ６４０
ニル）エチル］スルフォニル］アミノ］−４−オキソ−６−［
（１Ｅ）−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル
］アミノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（７７）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−α−［［（４−メトキシフェノ      ５７２
キシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−６−［（１Ｅ）−
３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−１−プロペニル］−２−キナゾリンプロパン酸
（７８）  （βＲ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−      ４３２
β−フェニル−６−［（１Ｅ）−３−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−１−プロペニル］
−２−キナゾリンプロパン酸
（７９）  ６−［（Ｅ）−２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル      ６２４
］アミノ］−１−メチルエテニル］−（αＳ）−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメ
チルフェニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロ
パン酸
（８０）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−α−［［（２，３      ６４６
，４，５，６−ペンタメチルフェニル）スルフォニル］アミノ
］−６−［（１Ｅ）−３−［［［（２−フェニルエチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−１−プロペニル］−２−キナゾリ
ンプロパン酸
（８１）  （αＳ）−３，４−ジヒドロ−６−［（１Ｅ）−３−［（４−      ５８０
メチル−２−オキサゾリル）アミノ］−１−プロペニル］−４
−オキソ−α−［［（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェ
ニル）スルフォニル］アミノ］−２−キナゾリンプロパン酸
（８２）  ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−６      ４４１
−［（１Ｅ）−３−（２−ピリジニルアミノ）−１−プロペニ
ル］−２−キナゾリンプロパン酸
実施例８３
経口投与組成物の特定の具体化例として、１００ｍｇの実施例１の化合物１を十分に微粉末化したラクトースと調合し、サイズＯのかたいゲルカプセルを充たすために全量が５８０〜５９０ｍｇの組成物をつくった。
【０１３１】
生物実験の実施例
以下に説明し、また表２に示されている生物実験の結果によって例示されているように、本発明の化合物は、孤立したαｖβ３に結合することによってビトロネクチンを阻害し（ＩＣ５０の値は約１〜約３００ｎＭを示す）、また孤立したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合することによってフィブリノゲンを抑制する。本発明の化合物はインテグリンに由来する細胞と細胞の接着または細胞マトリックスの接着を抑制するので、これだけに限定されないが再狭窄、血栓症、炎症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、腫瘍起因性血管形成、骨粗鬆症、骨吸収症、腫瘍細胞の転移、腫瘍の成長、筋肉の退化、および肺／気道の病気を含むインテグリンに由来する疾患の治療に有用である。（Ｄ．Ｃｏｘ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １９９５，８，ｐ．１９７）．
試験管中における精製した固相のαｖβ３の結合検定
ビトロネクチン／αｖβ３結合検定法はＭｅｈｔａ等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９８，３３０，ｐ．８６１）から導いた。ヒトのαｖβ３（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を、Ｔｒｉｓ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＣａＣＩ２、１ｍＭのＭｇＣＩ２、１０μＭのＭｎＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中に１μｇ／ｍＬの濃度で溶解し、９６個の穴をもつＩｍｍｕｌｏｎのプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）の上で４℃において一晩固定化した。このプレートを洗滌し、ブロッキング緩衝液（Ｔｒｉｓ緩衝液中３％のＢＳＡ）で３７℃において２時間処理した。次に０．３％のＢＳＡおよび０．２％のＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）を含むＴｒｉｓ緩衝液でプレートを２回濯ぐ。５ｎＭのビトロネクチン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加える５分前に、本発明の化合物を穴の中に加え、これを二重につくる。各プレートは内部対照としてｃ−ＲＧＤｆＶを含んでいた。３７℃で３時間インキュベーションを行なった後、プレートを検定緩衝液の中で５回洗滌する。抗ヒトビトロネクチンＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）に対するウサギのポリクローナル抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を加え（１：２０００）、室温で１時間プレートのインキュベーションを行なった。結合した抗体を検出するために、ビオチンでラベルをつけた抗ウサギＩｇＧを用いるＶｅｃｔａＳｔａｉｎ  ＡＢＣパーオキシダーゼ・キット試薬（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）社のマイクロプレート・リーダー上で４９０ｎｍにおいてプレートの読み取りを行なった。
【０１３２】
試験管中における固相の精製した糖蛋白ＩＩＢ／ＩＩＩＡの結合検定
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣＩ２の中に含まれるＲＧＤ親和性をもった精製した（有効範囲０．５〜１０ｎｇ／ｍＬ）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを穴１個当たり５０μＬの割合で用い、９６個の穴をもつＩｍｍｕｌｏｎ−２  マイクロタイター・プレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）（Ｄｙｎａｔｅｃｈ−ｌｍｍｕｌｏｎ）をｐＨ７．４において被覆した。プレートに覆いをし、４℃で一晩インキュベーションを行なった。ＧＰＩＩｂ／ＩＩａ溶液を廃棄し、１５０μＬの５％ＢＳＡを加え、室温で１〜３時間インキュベーションを行なった。改変したＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液でプレートを十分に洗浄した。試験化合物を含む（穴１個当たり２５μＬ）穴に，ビオチン処理を行なったフィブリノーゲン（穴１個当たり２５μＬ）を最終濃度の２倍で加えた。プレートに覆いをし、室温で２〜４時間インキュベーションを行なった。インキュベーション完了前２４分において、試薬Ａ（ＶｅｃｔａＳｔａｉｎ  ＡＢＣ  Ｈｏｒｓｅ  Ｒａｄｉｓｈパーオキシダーゼ・キット、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の１滴、および試薬Ｂの１滴を混合しながら５ｍＬの改変Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液混合物に加え、放置した。リガンドの溶液を廃棄し、プレートを改変Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で洗滌した（穴１個当たり５×２００μＬ）。Ｖｅｃｔａ  Ｓｔａｉｎ  ＨＲＰ−Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｖｉｄｉｎ試薬（穴１個当たり５０μＬ，上記のようにして製造）を加え、室温で１５分間インキュベーションを行なった。Ｖｅｃｔａ  Ｓｔａｉｎ溶液を廃棄し、穴を改変Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で洗滌した（穴１個当たり５×２００μＬ）。現像用緩衝液（５０ｍＭのクエン酸塩／燐酸塩緩衝液１０ｍＬ、ｐＨ５．３、６ｍｇのｏ−フェニレンジアミン、６μＬの３０％Ｈ２Ｏ２；穴１個当たり５０μＬ）を加え，室温で３〜５分間インキュベーションを行なった後、２ＮのＨ２ＳＯ４（穴１個当たり５０μＬ）を加えた．吸光度は４９０ｎＭで読み取った。
【０１３３】
【表７】
2004529918.tif 000019
【０１３４】
【表８】
2004529918.tif 000020
【０１３５】
上記説明においては、例示の目的で与えられた実施例を用い、本発明の原理を述べたが、本発明の実施においては、添付特許請求の範囲およびその同等物に含まれる通常行なわれる変形、応用および／または修正がすべて包含されることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
2004529918.tif 000029
2004529918.tif 000030
2004529918.tif 000031
2004529918.tif 000032
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2004529918.tif 000034
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2004529918.tif 000105
2004529918.tif 000106
2004529918.tif 000107
【国際調査報告】
2004529918.tif 000108
2004529918.tif 000109
2004529918.tif 000110