(57)【要約】本発明は式の化合物に関する。好ましい態様においては、ＸはＯを表わし、Ｒ１はＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキルを表わし、ここでＣ１−６アルキル部分またはシクロＣ３−１２アルキル部分中の１個もしくは複数の水素原子は場合によりＣ１−６アルキルオキシ、アリール、ハロまたはチエニルにより置換されていてもよく、Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表わし、Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素またはＣ１−６アルキルを表わし、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、それは式−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を表わし、ここでＺ４はＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１はＣ１−６アルキルであり、そして２価の基は各々場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、あるいはＲ３とＲ４は一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成してもよく、Ｒ５は水素を表わし、ＹはＯを表わし、そしてアリールは場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表わす。本発明はまた、中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患を治療または予防するための医薬として、そして医薬の製造における、本発明に従う化合物の使用並びにこのような化合物を含んで成る調製物並びにこのような化合物の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004510764.tif 000155
の化合物、そのＮ−オキシド形態、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であって、
式中、
ＸはＯ、Ｃ（Ｒ６）２［ここでＲ６は水素、アリールまたは、場合によりアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］、ＳまたはＮ−Ｒ７（ここでＲ７はアミノまたはヒドロキシである）を表わし、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリール、チエニル、キノリニル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキル［ここでシクロＣ３−１２アルキル部分は場合により二重結合を含有してもよく、かつシクロＣ３−１２アルキル部分中の１個の炭素原子は酸素原子またはＮＲ８−部分（ここでＲ８は水素、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである）により置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子は場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニルまたは式−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の２価の基により置換されていてもよい］、あるいは
式（ａ−１）の基
【化２】
2004510764.tif 000156
［ここで
Ｚ１は１個の共有結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｚ２は１個の共有結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ｎは０、１、２または３の整数であり、かつ、
フェニル環中の各水素原子は独立に、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい］を表わすか、あるいは、
ＸとＲ１が、ＸおよびＲ１がそれに結合している炭素原子と一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−３）の基を形成してもよく、
【化３】
2004510764.tif 000157
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはピリジニルＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、場合によりＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルまたはジチアニルでＮ−置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される複素環、
基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９［ここで、Ｒ９は、場合によりシクロＣ３−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキル、シクロヘキセニル、アミノ、アリールシクロＣ３−１２アルキルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジアリールアミノ、アリールＣ２−６アルケニル、フラニルＣ２−６アルケニル、ピペリジジニル、ピペラジニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、テトラヒドロフリル、インデニル、アダマンチル、ピリジニル、ピラジニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルチオまたは式（ａ−１）の基、を表わす］、
スルホンアミド−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１０［ここでＲ１０はＣ１−６アルキル、モノ−もしくはポリハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリール、キノリニル、イソオキサゾリルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表わす］
を表わし、
Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、モルホリニルＣ１−６アルキルまたはピペリジニルＣ１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｚ４−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ４−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−［ここでＺ４はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、かつ各２価の基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わし、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５は水素、シクロＣ３−１２アルキル、ピペリジニル、オキソ−チエニル、テトラヒドロチエニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたは、基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘおよびＲｙは各々独立に、水素、シクロＣ３−１２アルキル、Ｃ２−６アルキニルまたは、場合によりシアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、フラニル、ピロリジニル、ベンジルチオ、ピリジニル、ピロリルまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
ＹはＯまたはＳを表わすかまたは、
ＹとＲ５が一緒になって＝Ｙ−Ｒ５−を形成してもよく、それは式
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝　　　（ｃ−１）、
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　（ｃ−２）または
−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　　（ｃ−３）
の基を表わし、
アリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルオキシ、ニトロ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノ、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＯＲ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２（ここでＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＣ１−６アルキル、シクロＣ３−６アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルで置換されていてもよいフェニルを表わす）から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表わし、そして
Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が７もしくは８位以外の位置に結合される時には、前記７および８位はＲ１５およびＲ１６で置換されてもよく、ここでＲ１５およびＲ１６のいずれか一方または双方がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わすか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成してもよい。
【請求項２】
ＸがＯ、Ｃ（Ｒ６）２（ここでＲ６は水素またはアリールである）、またはＮ−Ｒ７（ここでＲ７はアミノまたはヒドロキシである）を表わし、
Ｒ１がＣ１−６アルキル、アリール、チエニル、キノリニル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキル［ここでシクロＣ３−１２アルキル部分は場合により二重結合を含有してもよく、かつシクロＣ３−１２アルキル部分中の１個の炭素原子は酸素原子またはＮＲ８−部分により置換されていてもよく、ここでＲ８はベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ、アリール、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニルまたは、式−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の２価の基により置換されていてもよく、または
式（ａ−１）の基
【化４】
2004510764.tif 000158
［ここで
Ｚ１は１個の共有結合、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚ２は１個の共有結合、ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは０、１または２の整数であり、かつ、
フェニル環中の各水素原子は独立に、場合によりハロまたはヒドロキシにより置換されていてもよい］を表わすか、
あるいは、
ＸとＲ１が、ＸおよびＲ１がそれに結合している炭素原子と一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−３）の基を形成してもよく、
【化５】
2004510764.tif 000159
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、場合によりモルホリニルまたはチオモルホリニルでＮ−置換されていてもよいチエニル、フラニル、チアゾリルおよびピペリジニルから選択される複素環、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９［ここで、Ｒ９は、場合によりシクロＣ３−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキル、シクロヘキセニル、アミノ、アリールシクロＣ３−１２アルキルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジアリールアミノ、アリールＣ２−６アルケニル、フラニルＣ２−６アルケニル、ピペリジジニル、ピペラジニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、テトラヒドロフリル、インデニル、アダマンチル、ピリジニル、ピラジニル、アリールまたは式（ａ−１）の基、を表わす］、スルホンアミド−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１０［ここでＲ１０はＣ１−６アルキル、モノ−もしくはポリハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールを表わす］、
を表わし、
Ｒ３およびＲ４が各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｚ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−［ここでＺ４はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、かつ各２価の基が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わし、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５が水素、ピペリジニル、オキソ−チエニル、テトラヒドロチエニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたは、場合により基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘおよびＲｙは各々独立に、水素、シクロＣ３−１２アルキル、Ｃ２−６アルキニルまたは、場合によりシアノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
ＹはＯまたはＳを表わすかまたは、
ＹとＲ５が一緒になって＝Ｙ−Ｒ５−を形成してもよく、それは式
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝　　　（ｃ−１）または
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　（ｃ−２）
の基を表わし、
アリールが、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびシアノから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表わし、そして
Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が７もしくは８位以外の位置に結合される時には、前記７および８位はＲ１５およびＲ１６で置換されてもよく、ここでＲ１５およびＲ１６のいずれか一方または双方がＣ１−６アルキルを表わすかまたはＲ１５とＲ１６が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成してもよい、
ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯを表わし、
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキルを表わし、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子は場合によりＣ１−６アルキルオキシ、アリール、ハロまたはチエニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表わし、
Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素またはＣ１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−［ここでＺ４はＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１はＣ１−６アルキルであり、かつ各２価の基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わし、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５が水素を表わし、
ＹがＯを表わし、そして
アリールが、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表わす、
ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が６位でキノリンまたはキノリノン部分に結合していることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項６】
中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜４に定義されるような化合物の使用。
【請求項７】
中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患が薬物耽溺または禁断（依存症、麻薬耐性、麻薬離脱）、低酸素、無酸素および虚血性傷害（虚血発作、心停止）、疼痛（神経細胞障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚過敏症）、低血糖症、ニューロン損傷、脳外傷、頭部外傷、脊髄傷害、ミエロパシー関連疾患、痴呆、不安症、精神分裂病、鬱病、認識障害、不眠症、双極性障害、行動障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、混合型（アルツハイマーおよび血管性）痴呆、レビー体病、幻覚もしくは混乱、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候、癲癇、老化、筋萎縮性軸索硬化症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ（後発性免疫不全症候群）およびＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
医薬として許容できる担体および、有効成分として治療的有効量の請求項１〜４に定義されたような化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
医薬として許容できる担体が治療的有効量の、請求項１〜４に記載のような化合物と均一に混合されることを特徴とする、請求項８記載の組成物の調製法。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、適当な酸化剤の存在下で酸化すること
【化６】
2004510764.tif 000160
（ここで、Ｒ１は請求項１で定義されたとおりであり、Ｑは式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のキノリンまたはキノリノン部分を表わす）、または
ｂ）式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させること
【化７】
2004510764.tif 000161
（ここで、Ｒ１は請求項１で定義されたとおりであり、Ｑは式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のキノリンまたはキノリノン部分を表わし、そしてＷ１は適当な離脱基である）、または
ｃ）式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させること
【化８】
2004510764.tif 000162
（ここで、Ｒ１は請求項１で定義されたとおりであり、Ｑは式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のキノリンまたはキノリノン部分を表わし、そしてＷ１は適当な離脱基である）、または
ｄ）式（ＶＩ）の中間体を、適当な酸の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体と反応させること
【化９】
2004510764.tif 000163
（ここでＲ１ａは、Ｒ１が酸素原子を介してカルボニル部分に結合していると仮定する場合の、請求項１に記載のＲ１のようなものであると定義され、Ｑは式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のキノリンまたはキノリノン部分を表わす）、または
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を適当な酸の存在下で反応させること
【化１０】
2004510764.tif 000164
（Ｒ１、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたとおりである）、および
所望される場合には、当該技術分野で公知の変換に従い、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を相互に転化させること、および更に、所望される場合には、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に転化するかまたは反対に、酸付加塩形態をアルカリとの処理により遊離塩基に転化させること、および所望される場合には、その立体化学的異性体形態、第四級アミンまたはＮ−オキシド形態を調製すること、
を特徴とする、請求項１記載のような式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は代謝共役型グルタミン酸受容体拮抗作用を示すキノリンおよびキノリノン誘導体並びにそれらの調製に関し、それは更にそれらを含んで成る組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
神経伝達物質のグルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系の主要な興奮神経伝達物質であると考えられる。この神経伝達物質の代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）（これらはＧ−蛋白質−結合受容体のサブファミリーであり、ｍＧｌｕＲｓの８種の明瞭なサブタイプ、すなわちｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８、を含んで成る）への結合が様々な細胞内の第２メッセンジャー系を活性化する。ｍＧｌｕＲはアミノ酸配列の相同性、受容体により使用される第２メッセンジャー系および薬理学的特徴、に基づいて３群に分類することができる。ｍＧｌｕＲサブタイプ１および５を含んで成るグループＩのｍＧｌｕＲはホスホリパーゼＣに結合して、それらの活性化は細胞内カルシウム−イオンの可動化をもたらす。グループＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２および３）並びにグループＩＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、６、７および８）はアデニルシクラーゼに結合し、それらの活性化は第２メッセンジャーｃＡＭＰの減少をもたらし、それにより神経活動の低下をもたらす。グループＩのｍＧｌｕＲ拮抗剤による処置は前シナプスにおいて翻訳して、神経伝達物質のグルタミン酸の放出減少をもたらすことおよびシナプス後の機序によりグルタミン酸介在の神経興奮を減少させることが示された。中枢神経系に影響する様々な病原生理学的過程および疾患の状態は中枢神経系ニューロンの過剰なグルタミン酸誘発（ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ）興奮によると考えられるので、グループＩのｍＧｌｕＲ拮抗剤は中枢神経系疾患の処置に治療的に有効であることができると考えられる。
【０００３】
国際公開第９９／２６９２７号パンフレットはなかでも、キノリノン構造に基づいた、神経学的疾患および障害の処置のためのグループＩのｍＧｌｕ受容体の拮抗剤を開示している。
【０００４】
国際公開第９９／０３８２２号パンフレットは、どれもキノリンまたはキノリノン構造物に基づいたものでない、２環式代謝共役型グルタミン酸受容体配位子を開示している。
【０００５】
本発明は式
【０００６】
【化１１】
2004510764.tif 000002
【０００７】
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関し、
式中、
ＸはＯ、Ｃ（Ｒ６）２［ここでＲ６は水素、アリールまたは、場合によりアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］、ＳまたはＮ−Ｒ７（ここでＲ７はアミノまたはヒドロキシである）を表わし、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリール、チエニル、キノリニル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキル［ここでシクロＣ３−１２アルキル部分は、場合により二重結合を含有してもよく、かつシクロＣ３−１２アルキル部分中の１個の炭素原子は酸素原子またはＮＲ８部分により置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は水素、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子は場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニルまたは式−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の２価の基により置換されていてもよい］、あるいは
式（ａ−１）の基
【０００８】
【化１２】
2004510764.tif 000003
【０００９】
［ここで
Ｚ１は１個の共有結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｚ２は１個の共有結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ｎは０、１、２または３の整数であり、かつ、
フェニル環中の各水素原子は独立に、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい］を表わすか、あるいは、
ＸとＲ１が、ＸおよびＲ１がそれに結合している炭素原子と一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−３）の基を形成してもよく、
【００１０】
【化１３】
2004510764.tif 000004
【００１１】
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはピリジニルＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、場合によりＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルまたはジチアニルでＮ−置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される複素環、
基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ ［ここで、Ｒ９は、場合によりシクロＣ３−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキル、シクロヘキセニル、アミノ、アリールシクロＣ３−１２アルキルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジアリールアミノ、アリールＣ２−６アルケニル、フラニルＣ２−６アルケニル、ピペリジジニル、ピペラジニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、テトラヒドロフリル、インデニル、アダマンチル、ピリジニル、ピラジニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルチオまたは式（ａ−１）の基、を表わす］、
スルホンアミド−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１０［ここでＲ１０はＣ１−６アルキル、モノ−もしくはポリハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリール、キノリニル、イソオキサゾリルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表わす］
を表わし、
Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、モルホリニルＣ１−６アルキルまたはピペリジニルＣ１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｚ４−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ４−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｚ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ４−［ここでＺ４はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、かつ各２価の基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わす、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５は水素、シクロＣ３−１２アルキル、ピペリジニル、オキソ−チエニル、テトラヒドロチエニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたは、基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘおよびＲｙは各々独立に、水素、シクロＣ３−１２アルキル、Ｃ２−６アルキニルまたは、場合によりシアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、フラニル、ピロリジニル、ベンジルチオ、ピリジニル、ピロリルまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
ＹはＯまたはＳを表わすか、または、
ＹとＲ５が一緒になって＝Ｙ−Ｒ５−を形成してもよく、それは式
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝　　　（ｃ−１）、
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　（ｃ−２）または
−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　　（ｃ−３）
の基を表わし、
アリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルオキシ、ニトロ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノ、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＯＲ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２（ここでＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立にＣ１−６アルキル、シクロＣ３−６アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルで置換されていてもよいフェニルを表わす）から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表わし、そして
Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が７もしくは８位以外の位置に結合される時には、前記７および８位はＲ１５およびＲ１６で置換されてもよく、ここでＲ１５およびＲ１６のいずれか一方または双方はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わすか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成してもよい。
【００１２】
以上の定義および以下において使用される、基または基の一部としてのＣ１−６アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、基または基の一部としてのＣ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニル等のような２〜６個の炭素原子を有し、かつ１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基を包含し、基または基の一部としてのＣ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３−メチルブチニル等のような、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１個の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を定義し、シクロＣ３−６アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような単環式アルキル環構造物を包含し、シクロＣ３−１２アルキルは単環式、二環式または三環式アルキル環構造物を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル、アダマンチルを包含する。
【００１３】
ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。基または基の一部として以上および以下に使用されるようなポリハロＣ１−６アルキルはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ１個もしくは複数のフルオロ原子を含むメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義される。１個より多いハロゲン原子がポリハロＣ１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合には、それらは同一でも異なってもよい。
【００１４】
いずれかの成分中に可変物、例えば、アリールが２回以上存在する場合は、各定義は独立である。
【００１５】
いずれかの結合が環式構造物中に取込まれる場合は、対応する置換基は前記環式構造物のいずれの原子に結合してもよいことを意味する。これは例えば、Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が５、６、７、８位で、しかしまた３または４位でキノリンまたはキノリノン部分に結合することができることを意味する。
【００１６】
治療的使用のためには、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の塩は、対イオンが医薬として許容できるものである。しかし、医薬として許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬として許容できる化合物の調製または精製において使用することができるかも知れない。医薬として許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００１７】
前記の、医薬として許容できる付加塩は、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んで成ることを意味する。後者は好都合には、塩基形態を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸のような適当な酸とともに処理することにより得ることができる。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００１８】
酸性の陽子を含有する式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は適当な有機および無機塩基で処理することにより、それらの治療的に有効な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、との塩、ヒドラバミン塩および例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩、を含んで成る。反対に、塩形態は酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。
【００１９】
付加塩の用語はまた、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。これらの形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００２０】
以上に使用されたような用語「第四級アミン」は式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の塩基性窒素と、適当な四級化物質（例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはアリールアルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩と定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような有効な離脱基をもつ他の試薬も使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。医薬として許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンを含む。特定の対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００２１】
幾つかの、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は１個もしくは複数のキラル中心を含み、立体化学的異性体形態として存在することができることは認められるであろう。
【００２２】
以上で使用されたような用語「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは生理学的官能誘導体が所有することができるすべての可能な立体異性体形態と定義する。特記されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体異性体形態の混合物を意味し、前記混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは、５％未満、とりわけ２％未満、そしてもっとも好ましくは、１％未満を含む、基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー並びに、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の個々の各異性体形態およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和または第四級アミンを含有する。式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに、本発明の範囲内に包含されることが意図される。同様のことが、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の最終生成物を調製するために使用される、本明細書に記載の中間体にも適用される。
【００２３】
シスおよびトランスの用語は本明細書においては、ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）の命名法に従って使用される。
【００２４】
幾つかの式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物およびそれらの調製に使用される中間体においては、絶対的立体化学的配置が決定されていない。これらの場合には、実際の立体化学的配置を更に参照することなく、最初に単離された立体異性体形態を「Ａ」と命名し、第２のものを「Ｂ」と命名する。しかし、前記の「Ａ」および「Ｂ」の立体異性体形態は、「Ａ」および「Ｂ」がエナンチオマーの関係をもつ場合には、それらの旋光度のような物理化学的特徴により明瞭に特徴付けることができる。当業者は例えば、Ｘ線回折のような当該技術分野で公知の方法を使用してこれらの化合物の絶対的立体配置を決定することができる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、実際の立体化学的配置を更に参照することなしに、それらを更に、分離して、単離された最初の各画分を「Ａ１」および「Ｂ１」と、そして第２の画分を「Ａ２」および「Ｂ２」と命名することができる。
【００２５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは複数の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００２６】
幾つかの、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。これらの形態は上記の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に包含されることを意図される。
【００２７】
以後、使用される時は「式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物」の用語は常に、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態をも包含することを意味する。特に興味深いものは立体化学的に純粋な式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００２８】
興味深い化合物の群は、
式中、
ＸがＯ、Ｃ（Ｒ６）２（ここでＲ６は水素またはアリールである）、またはＮ−Ｒ７（ここでＲ７はアミノまたはヒドロキシである）を表わし、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリール、チエニル、キノリニル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキル［ここでシクロＣ３−１２アルキル部分は場合により二重結合を含有してもよく、かつシクロＣ３−１２アルキル部分中の１個の炭素原子は酸素原子またはＮＲ８部分により置換されていてもよく、ここでＲ８はベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ、アリール、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニルまたは式−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の２価の基により置換されていてもよい］、
または式（ａ−１）の基
【００２９】
【化１４】
2004510764.tif 000005
【００３０】
［ここでＺ１は１個の共有結合、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚ２は１個の共有結合、ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは０、１または２の整数であり、かつ、
フェニル環中の各水素原子は独立に、場合によりハロまたはヒドロキシにより置換されていてもよい］を表わすか、あるいは、
ＸとＲ１が、ＸおよびＲ１がそれに結合している炭素原子と一緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−３）の基を形成してもよく、
【００３１】
【化１５】
2004510764.tif 000006
【００３２】
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シランＣ２−６アルキニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、場合によりモルホリニルまたはチオモルホリニルでＮ−置換されていてもよいチエニル、フラニル、チアゾリルおよびピペリジニルから選択される複素環、基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９［ここで、Ｒ９は、場合によりシクロＣ３−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキル、シクロヘキセニル、アミノ、アリールシクロＣ３−１２アルキルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジアリールアミノ、アリールＣ２−６アルケニル、フラニルＣ２−６アルケニル、ピペリジジニル、ピペラジニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、テトラヒドロフリル、インデニル、アダマンチル、ピリジニル、ピラジニル、アリールまたは式（ａ−１）の基、を表わす］、
スルホンアミド−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１０［ここでＲ１０はＣ１−６アルキル、モノ−もしくはポリハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールを表わす］、
を表わし、
Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｚ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−［ここでＺ４はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、かつ各２価の基が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わすか、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５は水素、ピペリジニル、オキソ−チエニル、テトラヒドロチエニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたは、基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘおよびＲｙは各々独立に、水素、シクロＣ３−１２アルキル、Ｃ２−６アルキニルまたは、場合によりシアノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
ＹはＯまたはＳを表わすかまたは、
ＹとＲ５が一緒になって＝Ｙ−Ｒ５−を形成してもよく、それは式
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝　　　（ｃ−１）または
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　（ｃ−２）
の基を表わし、
アリールは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびシアノから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表わし、そして
Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が７もしくは８位以外の位置に結合される時には、前記７および８位はＲ１５およびＲ１６で置換されてもよく、ここでＲ１５およびＲ１６のいずれか一方または双方がＣ１−６アルキルを表わすかまたはＲ１５とＲ１６が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成してもよい、
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００３３】
更にもっとも興味深い化合物の群は、
式中
ＸがＯを表わし、
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロＣ３−１２アルキルまたは（シクロＣ３−１２アルキル）Ｃ１−６アルキルを表わし、ここでＣ１−６アルキル−部分またはシクロＣ３−１２アルキル−部分中の１個もしくは複数の水素原子が場合によりＣ１−６アルキルオキシ、アリール、ハロまたはチエニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表わし、
Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素またはＣ１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ２とＲ３が一緒になって−Ｒ２−Ｒ３−を形成してもよく、これは式−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｚ４−ＣＨ２−ＣＨ２−［ここでＺ４はＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１はＣ１−６アルキルであり、かつ各２価の基が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］の２価の基を表わすか、あるいは
Ｒ３とＲ４が一緒になって、式−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５が水素を表わし、
ＹがＯを表わし、そして
アリールが、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表わす、
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んで成る。
【００３４】
更に興味深い化合物の群はＲ１−Ｃ（＝Ｘ）部分が６位のキノリンまたはキノリノン部分に結合している式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んで成る。
【００３５】
以下の調製法における幾つかの本発明の化合物および中間体の構造表示を簡単にするために、キノリンまたはキノリノン部分は以後、Ｑの記号で表わすこととする。
【００３６】
【化１６】
2004510764.tif 000007
【００３７】
ＸがＯを表わす式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（ＩＡ／Ｂ−ａ）により表わす］は、適当な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）および適当な相移動触媒（例えば、トリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン）の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を酸化することにより調製することができる。
【００３８】
【化１７】
2004510764.tif 000008
【００３９】
式（ＩＡ／Ｂ−ａ）の化合物はまた、ブチルリチウムおよび適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、式（ＩＶ）の中間体（ここでＷ１はハロ原子、例えば、ブロモを表わす）と式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００４０】
【化１８】
2004510764.tif 000009
【００４１】
あるいはまた、式（ＩＡ／Ｂ−ａ）の化合物はまた、ブチルリチウムおよび適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と、式（Ｖ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００４２】
【化１９】
2004510764.tif 000010
【００４３】
Ｒ１置換基が酸素原子によりカルボニル部分に結合されている、式（ＩＡ／Ｂ−ａ）化合物［前記Ｒ１置換基はＯ−Ｒ１ａにより表わし、前記化合物は式（ＩＡ／Ｂ−ａ−１）により表わす］は，適当な酸（例えば、硫酸）の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００４４】
【化２０】
2004510764.tif 000011
【００４５】
Ｒ２がメチルカルボニルを表わす式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−Ａ−１）により表わす］は、適当な酸（例えば、塩酸）および適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランのような）の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００４６】
【化２１】
2004510764.tif 000012
【００４７】
式（Ｉ）の化合物はまた、当該技術分野で公知の変換に従って相互に転化させることができる。
【００４８】
Ｒ２がハロ原子（例えば、クロロ）である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、適当な反応不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル）の存在下で、そして場合によっては塩化アセチルの存在下で、適当なハロゲン化剤（例えば、フッ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム）との反応により、Ｒ２がもう１種のハロ原子、例えば、フルオロもしくはヨードである式（Ｉ−Ａ）の化合物に転化させることができる。
【００４９】
Ｒ２が適当な離脱基（例えば、ハロ原子、例えば、クロロ、ヨード）である式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記離脱基はＷ２により表わし、前記化合物は（Ｉ−Ａ−２）により表わす］は、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）および適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下で、適当なシアノ導入剤（例えば、トリメチルシランカルボニトリル）との反応により、Ｒ２がシアノである式（Ｉ−Ａ）の化合物［この化合物は式（Ｉ−Ａ−３）により表わされる］に転化させることができる。
【００５０】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、ＣｕＩ、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）および適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、Ｃ２−６アルキニルトリ（Ｃ１−６アルキル）シランとの反応により式（Ｉ−Ａ−４）の化合物に転化させることができる。式（Ｉ−Ａ−４）の化合物は今度はそれら自体が、適当な酸（例えば、酢酸）の存在下でフッ化カリウムとの反応により、または適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール等）の存在下で適当な塩基（例えば、水酸化カリウム）との反応により式（Ｉ−Ａ−５）の化合物に転化させることができる。
【００５１】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、ＣｕＩ、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）および適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下で、式（ＩＸ）の中間体との反応により、式（Ｉ−Ａ−６）の化合物に転化させることができる。
【００５２】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、双方の反応とも、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および反応不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサン）の存在下で、適当なアルキル化剤（例えば、Ｓｎ（Ｃ１−６アルキル）４の存在下でＲ２がＣ１−６アルキルである化合物［前記化合物は式（Ｉ−Ａ−８）により表わす］に、または適当なアルケニル化剤（例えば、Ｓｎ（Ｃ２−６アルケニル）（Ｃ１−６アルキル）３）の存在下で、Ｒ２がＣ２−６アルケニルである化合物［前記化合物は式（Ｉ−Ａ−９）で表わす］に転化させることができる。
【００５３】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、場合によっては適当な塩基（例えば、炭酸二カリウム）および反応不活性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、式（Ｘ）の中間体との反応により、ＺがＯまたはＳを表わす、式（Ｉ−Ａ−７）の化合物に転化させることができる。
【００５４】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、適当な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン）、適当な塩基（例えば、炭酸二カリウム）および反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、式Ｃ１−６アルキルＯＨの適当なアルコールおよびＣＯとの反応により、Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−Ａ−１０）により表わす］およびＲ２が水素である式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ａ−１１）により表わす］に転化させることができる。
【００５５】
式（Ｉ−Ａ−１１）の化合物はまた、適当な酸（例えば、酢酸）の存在下でＺｎと式（Ｉ−Ａ−２）の化合物を反応させることにより調製することができる。
【００５６】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、ＣＯ、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）および適当な反応不活性溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、式Ｈ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの中間体との反応により、Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルで置換されたアミノカルボニルである式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ａ−１２）により表わす］に転化させることができる。
【００５７】
【化２２】
2004510764.tif 000013
【００５８】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の中間体との反応により、Ｒ２が前記のＲ２の定義中に記載の基から選択されるアリールまたは複素環である式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記Ｒ２はＲ２ａで表わされ、前記合物は式（Ｉ−Ａ−１３）により表わされる］に転化させることができる。
【００５９】
【化２３】
2004510764.tif 000014
【００６０】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、ブタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中でヒドラジンカルボキシアルデヒドまたはアジ化ナトリウムとの反応により、ＹとＲ５が一緒になって式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基を形成している式（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ｂ−１）または（Ｉ−Ｂ−２）により表わす］に転化させることができる。
【００６１】
【化２４】
2004510764.tif 000015
【００６２】
式（Ｉ−Ａ−１１）の化合物は適当な反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中で適当な過酸化物（例えば、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）との反応により、対応するＮ−オキシド［式（Ｉ−Ａ−１４）により表わす］に転化させることができる。式（Ｉ−Ａ−１４）の前記化合物は更に、適当な塩基（例えば、炭酸二カリウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で塩化４−メチル−ベンゼンスルホニルとの反応により、Ｒ５が水素である式（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ｂ−３）により表わす］に転化させることができる。
【００６３】
【化２５】
2004510764.tif 000016
【００６４】
式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物はまた、適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、適当な酸（例えば、塩酸）との反応により、Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシである式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ａ−１５）により表わす］から調製することができる。
【００６５】
【化２６】
2004510764.tif 000017
【００６６】
式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物はカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドの存在下で、かつ適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、適当なアルキル化剤［例えば、Ｗ３が適当な離脱基、（例えば、ハロ原子、例えば、ヨード）を表わす、式（ＸＩＶ）の中間体］との反応により、Ｒ５がＣ１−６アルキルを表わす式（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ｂ−４）により表わす］に転化させることができる。
【００６７】
【化２７】
2004510764.tif 000018
【００６８】
式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物はまた、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、式（ＸＶ）の中間体［ここでＷ４は適当な離脱基（例えば、ハロ原子、例えば、ブロモ、クロロ等）を表わす］との反応により、Ｒ５がＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである式（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記Ｒ５をＲ５ａにより表わし、前記化合物を式（Ｉ−Ｂ−５）により表わす］に転化させることができる。
【００６９】
【化２８】
2004510764.tif 000019
【００７０】
式（Ｉ−Ａ−２）の化合物はまた、適当な塩基（例えば、水酸化カリウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノールまたは水）の存在下で、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２との反応により、Ｒ５が水素であり、ＹがＳである式（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ｂ−６）により表わす］に転化させることができる。式（Ｉ−Ｂ−６）の化合物は更に、適当な塩基（例えば、炭酸二カリウム）および適当な溶媒（例えば、アセトン）の存在下で、適当なＣ１−６アルキルハロゲン化物（例えば、Ｃ１−６アルキルヨウ化物）との反応により、Ｒ２がＣ１−６アルキルチオである式（Ｉ−Ａ）の化合物［前記化合物を式（Ｉ−Ａ−１６）により表わす］に転化させることができる。
【００７１】
【化２９】
2004510764.tif 000020
【００７２】
式（ＩＡ／Ｂ−ａ）の化合物は、場合によっては適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）の存在下で、かつ適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、式（ＸＶＩ）の中間体との反応により、ＸがＮ−Ｒ７である式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物［前記化合物を式（ＩＡ／Ｂ−ｂ）により表わす］に転化させることができる。
【００７３】
【化３０】
2004510764.tif 000021
【００７４】
前記の式（Ｉ−Ａ−１３）の化合物の調製法にすでに説明されたように、式（Ｉ）の化合物はまた、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で公知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んで成り、適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）のようなペルオキシ酸を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの溶媒の混合物、である。
【００７５】
前記の反応法に使用される中間体および出発物質の幾つかは市販されているか、または文献にすでに記載されている方法に従って合成することができる。
【００７６】
式（ＩＩ）の中間体はマグネシウム、ジエチルエーテルおよび適当な反応不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体［ここでＷ５は適当な離脱基（例えば、ハロ原子、例えば、クロロ、ブロモ等）を表わす］
と式（ＸＶＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００７７】
【化３１】
2004510764.tif 000022
【００７８】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２）および適当な反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で式（ＸＩＸ）の中間体を酸化することにより調製することができる。
【００７９】
【化３２】
2004510764.tif 000023
【００８０】
式（ＸＩＸ）の中間体は適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、式（ＸＸ）の中間体を還元することにより調製することができる。
【００８１】
【化３３】
2004510764.tif 000024
【００８２】
式（ＸＸ）の中間体［ここでＱは場合により３位でＣ１−６アルキルで置換されていてもよいキノリン部分を表わし、かつカルボニル部分は６位に配置されている］［前記の中間体は式（ＸＸ−ａ）により表わす］は、３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム、適当な酸（例えば、硫酸）および適当なアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００８３】
【化３４】
2004510764.tif 000025
【００８４】
あるいはまた、式（ＩＩ）の中間体はまた、適当な物質（例えば、ブチルリチウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体［ここでＷ６は適当な離脱基（例えば、ハロ原子、例えば、ブロモ、クロロ等）である］と式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００８５】
【化３５】
2004510764.tif 000026
【００８６】
式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、Ｍｏｆｆａｔｔ　ＰｆｉｔｚｎｅｒまたはＳｗｅｒｎ酸化［脱水剤（例えば、ＤＣＣ、Ａｃ２Ｏ、ＳＯ３、Ｐ４Ｏ１０、ＣＯＣｌ２またはＣｌ−ＣＯ−ＣＯＣｌ）によるジメチルスルホキシド付加物］を使用して式（ＸＸＶ）の中間体を酸化することにより調製することができる。
【００８７】
【化３６】
2004510764.tif 000027
【００８８】
式（ＸＸＶ）の中間体は適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、ベンゼン）の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を還元することにより調製することができる。
【００８９】
【化３７】
2004510764.tif 000028
【００９０】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は適当なアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）および適当な酸（例えば、硫酸）の存在下でのエステル化により式（ＸＸＶＩＩ）の中間体から調製することができる。
【００９１】
【化３８】
2004510764.tif 000029
【００９２】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体［ここでＲ１は式（ａ−１）の基を表わし、Ｚ１はＯであり、Ｚ２はＣＨ２であり、ｎは１であり、前記中間体は式（ＸＸＶＩＩ−ａ）により表わす］を適当な還元剤（例えば、水素）および適当な触媒（例えば、木炭上パラジウム）および適当な酸（例えば、酢酸）の存在下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を還元することにより調製することができる。中間体（ＸＸＶＩＩ）のＲ１が場合により置換されていてもよいフェニル部分を表わす時は、それはまた適当な還元剤（例えば、Ａｌ２Ｏ３上ロジウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下での還元により、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル部分に転化させることができる。
【００９３】
【化３９】
2004510764.tif 000030
【００９４】
Ｑがハロ（例えば、クロロ）により２位で置換されたキノリン部分を表わす式（ＩＶ）の中間体［前記中間体を式（ＩＶ−ａ）により表わす］はＰＯＣｌ３の存在下で、式（ＩＶ）の中間体（ここでＱは、Ｒ５が水素であるキノリノン部分を表わし、前記中間体は式（ＩＶ−ｂ）により表わす）を反応させることにより調製することができる。
【００９５】
【化４０】
2004510764.tif 000031
【００９６】
Ｒ４が水素である式（ＩＶ−ａ）の中間体［前記中間体は式（ＩＶ−ａ−１）により表わす］はまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でＰＯＣｌ３と式（ＸＸＩＸ）の中間体を反応させることにより調製することができる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋのホルミル化とその後の環式化）。
【００９７】
【化４１】
2004510764.tif 000032
【００９８】
式（ＸＸＩＸ）の中間体は適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）および適当な反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で式（ＸＸＸＩ）の中間体［ここでＷ７は適当な離脱基（例えば、ハロ原子、例えば、クロロ）を表わす］と式（ＸＸＸ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００９９】
【化４２】
2004510764.tif 000033
【０１００】
式（ＩＶ−ａ）の中間体は適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール等）の存在下で、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体との反応により、式（ＩＶ−ｃ）の中間体に転化させることができる。
【０１０１】
【化４３】
2004510764.tif 000034
【０１０２】
式（ＩＶ−ａ）の中間体はまた、適当な塩基（例えば、炭酸二カリウム）および反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）の適当なアミン（ここでＺ３およびＺ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルを表わす）との反応により式（ＩＶ−ｄ−１）の中間体に、または複素環が少なくとも１個の窒素原子を含んで成ると仮定して、式（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）の適当なアミン（ここでＺ３およびＺ４が一緒になって、Ｒ２の定義中に前記で定義されたとおりの複素環を形成している）との反応により式（ＩＶ−ｄ−２）の中間体に転化させることができる。
【０１０３】
【化４４】
2004510764.tif 000035
【０１０４】
式（ＩＶ−ａ）の中間体［ここでＲ３はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌを表わし、前記中間体を式（ＩＶ−ａ−２）により表わす］はまた、適当な酸（例えば、塩酸等）との反応により、式（ＩＶ）の中間体［ここでＲ２およびＲ３は一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成しており、前記中間体は式（ＩＶ−ｅ−１）により表わす］に転化させることができる。式（ＩＶ−ａ−２）の中間体はまた、適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２との反応により、式（ＩＶ）の中間体［ここでＲ２およびＲ３は一緒になって式−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成しており、前記中間体は式（ＩＶ−ｅ−２）により表わす］に転化させることができる。
【０１０５】
【化４５】
2004510764.tif 000036
【０１０６】
式（Ｖ）の中間体は１，１’−カルボニルジイミダ−ルおよび適当な反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下で式ＣＨ３−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ３の中間体と式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【０１０７】
【化４６】
2004510764.tif 000037
【０１０８】
式（ＶＩＩ）の中間体［ここでＱはキノリノン部分、とりわけＲ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、カルボキシル部分が６位に配置されているキノリノン部分を表わし、前記中間体を式（ＶＩＩ−ａ）により表わす］は、適当なアルデヒド（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（＝Ｏ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ）、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３および適当な反応不活性溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【０１０９】
【化４７】
2004510764.tif 000038
【０１１０】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および適当な反応不活性溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【０１１１】
【化４８】
2004510764.tif 000039
【０１１２】
更に幾つかの他の調製物を工夫することができるが、それらの幾つかは実施例により本出願中で更に開示される。
【０１１３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で公知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化およびクロマトグラフィー法（例えば、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィー）のような物理的分離法により分離することができる。エナンチオマーは光学活性の酸によりそれらのジアステレオマーの塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。あるいはまた、エナンチオマーはキラル固定相を使用してクロマトグラフィー法により分離することができる。前記の純粋な立体異性体形態はまた、反応が立体選択的または立体特異的に起こると仮定すると、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体形態から誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合には、前記の化合物は立体選択的または立体特異的調製方法により合成されるであろう。これらの方法は有利には、キラル的に純粋な出発物質を使用するであろう。式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１４】
シス形態のような、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の立体異性体は、適当な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で適当な酸（例えば、塩酸）と化合物を反応させることにより、対応するトランス形態のようなもう片方の立体異性体に転化させることができる。
【０１１５】
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態はｍＧｌｕＲ拮抗作用、より具体的にはグループＩのｍＧｌｕＲ拮抗作用を示す。本発明の化合物により特異的に拮抗されるグループＩのｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲ１である。
【０１１６】
本発明の化合物のｍＧｌｕＲ１拮抗作用は、下記に記載されるように、ＣＨＯ細胞試験においてクローンラットのｍＧｌｕＲ１上の情報形質導入およびＢｅｎｎｅｔｔ結紮によるラットの冷異痛試験において示すことができる。
【０１１７】
それらのｍＧｌｕＲ拮抗作用のために、より具体的にはそれらのグループＩのｍＧｌｕＲ拮抗作用そして更にとりわけ、それらのｍＧｌｕＲ１拮抗作用のために、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物、それらのＮ−オキシド、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患の治療または予防に有用である。グルタミン酸に対する役割が示された疾患は、薬物耽溺または禁断（依存症、麻薬耐性、麻薬離脱）、低酸素、無酸素および虚血性傷害（虚血発作、心停止）、疼痛（神経細胞障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚過敏症）、低血糖症、ニューロン損傷、脳外傷、頭部外傷、脊髄傷害、ミエロパシー関連の疾患、痴呆、不安症、精神分裂病、鬱病、認識障害、不眠症、双極性障害、行動障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、混合型（アルツハイマーおよび血管性）痴呆、レビー体（Ｌｅｗｙ　Ｂｏｄｙ）病、幻覚もしくは混乱、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候、癲癇、老化、筋萎縮性軸索硬化症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ（後天性免疫欠乏症候）およびＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、を含む。
【０１１８】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の利用を考慮すると、中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患を罹患する、ヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。前記の方法はヒトを含む温血動物に、有効量の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態の投与、好ましくは、経口投与を含んで成る。
【０１１９】
前記の薬理学的特性を考慮すると、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物またはそれらのあらゆるサブグループ、それらのＮ−オキシド形態、医薬として許容できる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を医薬として使用することができる。とりわけ、中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用が提供される。より具体的には本発明の化合物は神経保護剤、鎮痛剤または抗痙攣剤として使用することができる。
【０１２０】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物および医薬として許容できる担体または希釈剤を含んで成る、中枢神経系のグルタミン酸誘発疾患を治療または予防するための組成物を提供する。
【０１２１】
従って、本発明の化合物またはそれらのあらゆるサブグループは投与目的のための様々な医薬形態に調製することができる。適当な組成物として、全身的に投与する薬剤として通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、塩基または付加塩形態の、治療的有効量の具体的な化合物を、投与のために所望される調製形態に応じた広範な種類の形態を採ることができる、医薬として許容できる担体と均一な混合物に合わせる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは、経口、直腸、局所、皮下投与または非経口注射に適した単位投与形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合は、経口液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エマルション、エリキシルおよび液剤）の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等、あるいは末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体、のようなあらゆる通常の医薬媒質を使用することができる。それらの投与の容易性のために、その場合は、明らかに固体の医薬担体を使用する、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口投与形態を表わす。非経口組成物に対しては、担体は通常、例えば溶解度を助長するために他の成分を含むことができるが、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろう。例えば、担体が生理食塩溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。更に使用の直前に液体形態の調製物に転化されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。局所適用に適当な組成物としては、局所投与用薬剤、例えば、クリーム、ゲル、包帯類、シャンプー、チンキ剤、ペースト剤、軟膏、膏薬、末剤等に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。皮下投与に適した組成物において、担体は場合によっては、場合により、皮膚に有意な有害効果を誘起しない、少量の、あらゆる性状の適した添加剤と合わせた、浸透促進剤および／または適した湿潤剤を含んで成る。前記の添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物の調製に有益であることができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１２２】
投与の容易性および投与量の均一性のために前記の医薬組成物を単位投与形態に調製することは特に有利である。本明細書およびその中の特許請求の範囲に使用されている単位投与形態は、各単位が要求される医薬担体と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する、単位投与量として適した物理的に分離した単位を意味する。このような単位投与形態の例は錠剤（筋入り錠または糖衣錠）、カプセル、ピル、座薬、末剤分包、ウェーファー、注射液もしくは懸濁液、小匙、大匙等、およびそれらの隔離複数体である。
【０１２３】
治療有効量または投与回数は、当業者に公知のように、使用される式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の具体的な化合物、処置される具体的な状態、処置される状態の重篤度、具体的な患者の年齢、体重、性別、食餌または飢餓状態および全身の身体状況並びに個体が投与されているかも知れない他の投薬、に応じて決められる。更に、前記の治療有効量または有効１日量は処置される被験者の反応に応じて、そして／または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量または増量することができることは明白である。必要量を１日のうちで適当な間隔をおいて、２、３、４またはそれ以上の分服で投与することは適当であるかも知れない。前記の分服量は単位投与形態として調製することができる。
【０１２４】
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図される。
【０１２５】
［実施例部分］
以下では、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義され、「ＢＨＴ」は２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノールと定義され、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。
中間体の調製
実施例Ａ１
【０１２６】
【化４９】
2004510764.tif 000040
【０１２７】
４−（１−メチルエトキシ）安息香酸（０．０８３モル）および５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１０ｇ）の混合物（２２０ｍｌのＴＨＦ中）を５０℃で（３バール圧力のＨ２下）１晩水素化した。混合物をシーライト上で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、蒸発させた。収量：１６ｇの中間体１（１００％）。
実施例Ａ２
２−エチル−３−メチル−６−キノリンカルボン酸（中間体２）の調製
４−アミノ安息香酸（０．２９９モル）の混合物（２５０ｍｌのエタノール中）を室温で撹拌した。ＺｎＣｌ２（０．０３６７モル）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１０ｇ）を添加した。ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（０．５モル）を分割して添加し、温度が６０〜６５℃まで上昇した。プロパナール（３０ｍｌ）を２時間にわたり分割添加した。混合物を２時間還流し、室温で１２時間維持した。混合物を水中に注入し、シーライトをとおして濾過した。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝７まで酸性化し、混合物を蒸発乾燥させた。残留物を更なる精製をせずに使用した。収量：２−エチル−３−メチル−６−キノリンカルボン酸（中間体２）５６．１ｇ。
実施例Ａ３
【０１２８】
【化５０】
2004510764.tif 000041
【０１２９】
塩化ペンタノイル（０．２７８４モル）を５℃で４−ブロモベンゼンアミン（０．２３２モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．２７８４モル）の混合物（４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６０ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。残留物（３５ｇ、６３％）をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込んだ。有機層を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体（３）３０ｇ（５４％）。
実施例Ａ４
【０１３０】
【化５１】
2004510764.tif 000042
【０１３１】
６−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０８９モル）の混合物（５５ｍｌのＰＯＣｌ３中）を６０℃で１晩、次に１００℃で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、氷水中に注入し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化させ、シーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体（４）１４．５ｇ（６７％）。
実施例Ａ５
【０１３２】
【化５２】
2004510764.tif 000043
【０１３３】
ＤＭＦ（３７ｍｌ）を１０℃でＮ２流下で、ＰＯＣｌ３（１０８ｍｌ）に滴下した。添加終結後に、混合物を放置して室温に暖めた。Ｎ−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド（０．３３モル）を分割して添加した。混合物を８５℃で１晩撹拌し、次に室温に放置冷却し、氷上に注入した（発熱反応）。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄し、乾燥した（真空）。残留物をＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。収量：中間体（５）４４．２ｇ（５０％）。
【０１３４】
【化５３】
2004510764.tif 000044
【０１３５】
中間体（５）（０．１６２モル）の混合物（６００ｍｌのメタノール中）およびメタノールナトリウム塩の溶液（３５％（１５４ｍｌ）のメタノール中）を１晩撹拌し、還流した。混合物を氷上に注入した。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込んだ。１０％のＫ２ＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体（６）３１．９ｇ（７４％）。
実施例Ａ６
【０１３６】
【化５４】
2004510764.tif 000045
【０１３７】
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０７４モル）を４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（０．０６３モル）の混合物（２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に分割添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次にＮ−メトキシメタンアミン（０．０７４モル）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１２．６ｇの中間体７。
実施例Ａ７
ａ）６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（０．３０モル）の混合物（４００ｍｌの酢酸中）を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（３ｇ）とともに水素化した。Ｈ２（３当量）の取込み後、触媒を濾去した。濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテル中に撹拌した。沈殿物を濾取し、乾燥（真空、７０℃）した。ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨからの再結晶後、沈殿物を濾取し、乾燥（真空；８０℃そして高圧、８５℃）した。収量：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体８）８．８ｇ（１５．０％）。
ｂ）中間体（８）（０．２５５モル）の混合物（４００ｍｌのエタノールおよび５ｍｌのＨ２ＳＯ４中）を８時間撹拌還流した。溶媒を蒸発乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル（中間体９）４５ｇ（７９％）。
ｃ）Ｎ２下の反応。ビス（２−メトキシエトキシ）アルミナム水素化ナトリウム７０重量％溶液（３．４Ｍ（０．４４モル）メチルベンゼン中）の混合物（１５０ｍｌのベンゼン中）（還流）を中間体９（０．２２モル）およびベンゼン（６００ｍｌ）の還流混合物に１時間にわたり滴下した。還流温度で２．５時間撹拌後、混合物を±１５℃に冷却した。エタノール（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を滴下することにより混合物を分解した。この混合物を氷／水上に注入し、この混合物を濃塩酸で酸性化した。この混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３）により精製した。所望の画分を回収し、溶離液を蒸発させた。収量：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体１０）３４ｇ（８５％）。
ｄ）Ｎ２下の反応。二塩化エタンジオイル（０．１モル）の撹拌そして冷却（−６０℃、２−プロパノン／ＣＯ２浴）混合物（３５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に１０分間かけてスルフィニルビス［メタン］（３０ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌後、中間体１０の混合物（９０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を５分間にわたり添加した。１５分間の撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１２５ｍｌ）を添加した。混合物を室温に暖めた後、水中に注入した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ＨＣｌ（１Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３（１０％）および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３）により精製した。所望の画分を回収し、溶離液を蒸発させた。収量：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（中間体１１）２１．６ｇ。
【０１３８】
【化５５】
2004510764.tif 000046
【０１３９】
ｎブチルリチウム１．６Ｍ（０．０５６モル）を中間体（５）（０．０４６モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で緩徐に添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。中間体１１（０．０５６モル）の懸濁液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に室温にもたらし、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／１０；１５〜３５μｍ）により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：９．５ｇの中間体１２（５５％）。
実施例Ａ８
【０１４０】
【化５６】
2004510764.tif 000047
【０１４１】
中間体（５）（０．１１２７モル）、２−メトキシエタンアミン（０．２２５４モル）およびＫ２ＣＯ３（０．２２５４モル）の混合物（５００ｍｌのＤＭＦ中）を１２０℃で１５時間撹拌し、次に冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ中に取り込んだ。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物（３３．５３ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９．５／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。収量：中間体１４（３８％）および中間体１３（３４％）を５．７ｇ。
【０１４２】
【化５７】
2004510764.tif 000048
【０１４３】
中間体（５）（０．０７５１モル）、チオモルホリン（０．０８９１モル）およびＫ２ＣＯ３（０．１５モル）の混合物（２００ｍｌのＤＭＦ中）を１２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ中に取り込んだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；２０〜４５μｍ）により精製した。２画分を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。２画分を合わせた。収量：９．４ｇの中間体１５（３７％）。
実施例Ａ９
ａ）４−アミノ安息香酸（０．２１９モル）を３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．１１８モル）の溶液（２３０ｍｌの７０％Ｈ２ＳＯ４中）に添加し、混合物を撹拌、還流した。２−プロペン−１，１−ジオール、２−メチル−、二酢酸（０．２１６モル）を滴下し、混合物を４時間還流した。エタノール（２００ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を氷水／ＮＨ４ＯＨ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール、９９／１）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収量：３−メチル−６−キノリノンカルボン酸エチル（中間体１６）２１ｇ（４５％）。
ｂ）中間体１６（０．０９８モル）（２７０ｍｌのＴＨＦ中）を０℃でＬｉＡｌＨ４（０．０９８モル）の溶液（ＴＨＦ中）にＮ２下で添加した。添加終結時に、水（１０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用した。収量：３−メチル−６−キノリノンメタノール（中間体１７）１６．７１ｇ。ｃ）ＭｎＯ２（０．２３７モル）を中間体１７（０．０９６モル）の溶液（２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をシーライトをとおして濾過し、濾液をＭｎＯ２（２０ｇ）とともに１２時間、再度撹拌した。ＭｎＯ２（１０ｇ）を再度添加した。混合物を１２時間撹拌した。混合物をシーライトをとおして濾過し、蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用した。収量：３−メチル−６−キノリノンカルボキシアルデヒド（中間体１８）１１．７１ｇ（７１％）。
ｄ）ブロモシクロヘキシル（０．１４モル）の溶液（５０ｍｌの１，１’−オキシビスエタン中）およびＭｇ削りくず（５０ｍｌ）をＴＨＦ（０．１４モル）の混合物（１０ｍｌの１，１’−オキシビスエタン中）に１０℃で添加した。中間体１８（０．０７モル）の溶液（１００ｍｌのＭｇ削りくず中）を５℃で注意して添加し、混合物を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。収量：（±）−α−シクロヘキシル−３−メチル−６−キノリノンメタノール（中間体１９）１１．３４ｇ（６３％）。
実施例Ａ１０
【０１４４】
【化５８】
2004510764.tif 000049
【０１４５】
化合物（５）（０．００１５０７モル）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（０．００２２６モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５１モル）の混合物（５ｍｌの１，４−ジオキサン中）を８０℃で３時間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。この生成物を更に精製せずに使用した。収量：中間体２０を１．４ｇ。
実施例Ａ１１
【０１４６】
【化５９】
2004510764.tif 000050
【０１４７】
化合物（４５）（Ｂ６に従って調製）（０．００１２５モル）の混合物（５ｍｌの３ＮのＮａＯＨおよび１．７ｍｌのｉＰｒＯＨ中）を室温で１晩撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注入し、３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに取込んだ。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：中間体２３を０．２６ｇ（５６％）。（ｍｐ．：２３２℃）
実施例Ａ１２
【０１４８】
【化６０】
2004510764.tif 000051
【０１４９】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２２１モル）の混合物（５００ｍｌの３Ｎ、ＮａＯＨ中）を８０℃で３０分間撹拌し、室温にもたらし、２−ペンタノン（０．２２１モル）を添加した。混合物を１時間３０分間撹拌、還流し、ｐＨ＝５になるまでＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収量：中間体２４および中間体２５を５２．３ｇ（総収率：８０％）。
【０１５０】
【化６１】
2004510764.tif 000052
【０１５１】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０８１６モル）を−７８℃で中間体２５（０．０３４モル）および中間体２６（０．０３４モル）の懸濁液（３００ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０８１６モル）を滴下した。混合物を１時間撹拌した。中間体９（０．１０２モル）の混合物（２５０ｍｌのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を−７８℃〜−２０℃で撹拌し、Ｈ２Ｏ／３ＮのＨＣｌ中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥した。収量：化合物中間体２６および中間体２７を２０．８９ｇ（８６％）。
実施例Ａ１３
【０１５２】
【化６２】
2004510764.tif 000053
【０１５３】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（０．０５４モル）を３−クロロ−２−エチル−２−ブテナール（０．０６５モル）の溶液（１００ｍｌのＡｃＯＨ中）に室温で分割添加した。混合物を８時間撹拌還流し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取込み、水を添加し、溶液をＥｔ３Ｎにより塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：中間体２６を２．５ｇ（１８％）。
【０１５４】
【化６３】
2004510764.tif 000054
【０１５５】
ＣＤＩ（０．０１２モル）を中間体２６（０．０１１モル）の溶液（３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。メトキシアミノメチル（０．０１２モル）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。沈殿物を濾去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥した。収量：中間体２７の０．９５ｇ（３１％）。（ｍｐ：１４８℃）
実施例Ａ１４
【０１５６】
【化６４】
2004510764.tif 000055
【０１５７】
４−ブロモベンゼンアミン（０．０３４モル）を３−クロリド−２−エチル−−２−ブタナール（０．０４１モル）の溶液（６０ｍｌのＡｃＯＨ中）に室温で添加した。混合物を８時間撹拌還流し、室温にもたらし、蒸発乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化した。沈殿物を濾過し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込んだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２８を４．６ｇ（５４％）。
実施例Ａ１５
【０１５８】
【化６５】
2004510764.tif 000056
【０１５９】
ＫＯＨ（０．３２６モル）の溶液（１５０ｍｌのＨ２Ｏ中）を１，３−シクロヘキサンジオン（０．２６８モル）の溶液（１５０ｍｌのＨ２Ｏ中）に５℃で緩徐に添加した。温度は１２℃に達してはならなかった。ＫＩ（２ｇ）、次に２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（０．２９４モル）を分割添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量：６３ｇ（８５％）。この画分の一部（１ｇ）をＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：中間体２９の０．５ｇ（４２％）（ｍｐ．：１００℃）
【０１６０】
【化６６】
2004510764.tif 000057
【０１６１】
中間体２９（０．１４５モル）の混合物（４０ｍｌのＨ２ＳＯ４中）を室温で１時間撹拌し、氷中に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：３１ｇ（５８％）。この画分の一部（１ｇ）をＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し乾燥した。収量：中間体３０の０．７ｇ（５８％）（ｍｐ．：２００℃）。
【０１６２】
【化６７】
2004510764.tif 000058
【０１６３】
中間体３０（０．０３９モル）、ラネーＮｉ（１０ｇ）の混合物（１００ｍｌのＥｔＯＨ中）を室温で３バールの圧力下で１時間水素化した。混合物をシーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（９．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：４．６ｇ（５２％）。濾液を蒸発させた。残留物（２．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１．６ｇのＦ１および１．２ｇのＦ２。Ｆ２をＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２４ｇの中間体３１（２％）（ｍｐ．：２０２℃）。
【０１６４】
【化６８】
2004510764.tif 000059
【０１６５】
中間体３０（０．０２モル）を３−クロロ−２−エチル−２−ブテナール（０．０４モル）の溶液（５０ｍｌのＡｃＯＨ中）に室温で添加した。混合物を４時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取込んだ。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：２．５ｇの中間体３２（４０％）。
実施例Ａ１６
【０１６６】
【化６９】
2004510764.tif 000060
【０１６７】
２−（４−ニトロフェニル）−１−フェニルエタノン（０．０８３モル）およびラネーＮｉ（２０ｇ）の混合物（２００ｍｌのＥｔＯＨ中）を室温で３バールの圧力下で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄し、乾燥した。収量：１７．５ｇの中間体３３（９７％）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
【０１６８】
【化７０】
2004510764.tif 000061
【０１６９】
ＰＯＣｌ３（０．０２４モル）をＤＭＦ（０．０２４モル）に５℃で緩徐に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に５℃に冷却した。３−オキソ−ブタン酸エチルエステル（０．０２４モル）を緩徐に添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタノン（０．０２４モル）を分割添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。氷水を添加した。混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．９ｇの化合物３０６（１１％）（ｍｐ．：１３６℃）。
実施例Ｂ２
【０１７０】
【化７１】
2004510764.tif 000062
【０１７１】
ＫＭｎＯ４（１０ｇ）を
【０１７２】
【化７２】
2004510764.tif 000063
【０１７３】
（実施例Ａ７．ｅに従って調製）（０．０２２モル）の溶液（１ｍｌのトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミンおよび１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に室温で分割添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、シーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥した。残留物（６ｇ、１００％）をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２）２ｇ（３３％）；ｍｐ．：８２℃。
実施例Ｂ３
【０１７４】
【化７３】
2004510764.tif 000064
【０１７５】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０７モル）を中間体（５）（０．０５８モル）の溶液（１５０ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で緩徐に添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（０．０７モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、緩徐に室温にもたらし、Ｈ２Ｏで加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン、８０／２０から１００；１５〜３５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第２の画分を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３）０．１１ｇ。濾液を濃縮した。収量：化合物（３）０．５５ｇ；ｍｐ．：１４５℃。
【０１７６】
【化７４】
2004510764.tif 000065
【０１７７】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０２２モル）を中間体（５）（０．０１８モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で緩徐に添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−４０℃にもたらし、次に−７０℃に冷却した。中間体７（０．０１８モル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に−２０℃にもたらし、Ｈ２Ｏで加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０；１５〜４０μＭ）により精製した。２画分（Ｆ１およびＦ２）を回収し、溶媒を蒸発させた。Ｆ１（２．４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４）１．８ｇ（２９％）；ｍｐ．：１２３℃。Ｆ２（０．９ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（５）０．２ｇ（３％）；ｍｐ．：１２０℃。
【０１７８】
【化７５】
2004510764.tif 000066
【０１７９】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１０７モルのエキサン中）を中間体（６）（０．０８９モル）の混合物（ＴＨＦ中）にＮ２流下で−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。中間体７の混合物（１５０ｍｌ）を−７８℃でＮ２流下で添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、０℃にもたらし、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；２０〜４５μｍ）により精製した。２種の純粋な画分を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。収量：化合物（７）１１ｇ（３８％）および化合物（８）８．２ｇ（２８％）。
【０１８０】
【化７６】
2004510764.tif 000067
【０１８１】
クロロメチルベンゼン（０．００６９モル）の溶液（８ｍｌのジエチルエーテル中）をＭｇ（０．００６９モル）の懸濁液（少量のジエチルエーテル中）に緩徐に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し（Ｍｇの分離）、次に５℃に冷却した。中間体２７（０．００２７モル）の溶液（８ｍｌのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を５℃で１５分間、次に室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注入し、シーライト上で濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をクロマシル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５ｇ、５６％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１４ｇの化合物５０３（１５％）。
実施例Ｂ４：最終群の変態（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｓ）例
【０１８２】
【化７７】
2004510764.tif 000068
【０１８３】
【化７８】
2004510764.tif 000069
【０１８４】
（実施例Ｂ３．ｃに従って調製）（０．０１８モル）の混合物（６０ｍｌの３ＮのＨＣｌおよび６０ｍｌのＴＨＦ中）を６０℃で１晩撹拌した。混合物を１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（１５６）４．６ｇ（８２％）。
【０１８５】
【化７９】
2004510764.tif 000070
【０１８６】
【化８０】
2004510764.tif 000071
【０１８７】
（実施例Ｂ３．ｃに従って調製）（０．０１２２モル）の混合物（４０ｍｌの３ＮのＨＣｌおよび４０ｍｌのＴＨＦ中）を１晩撹拌還流し、水中に注入し、１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０／６０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（９）２ｇ（５２％）；ｍｐ．：２２６℃。
【０１８８】
【化８１】
2004510764.tif 000072
【０１８９】
化合物（４）（０．００１５モル）、２−メトキシエタンアミン（０．００３モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００３モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を１４０℃で４８時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０／４０；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させた。両画分をペンタンから別々に結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１０）０．０５ｇ（９％，ｍｐ．：１１５℃）および化合物（１１）０．０５７ｇ（１０％；ｍｐ．：１０７℃）。
【０１９０】
【化８２】
2004510764.tif 000073
【０１９１】
化合物（４）（０．００１５モル）の混合物（２ｍｌの２−（メチルチオ）エタンアミン中）を１２０℃で８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３１０％を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第１の画分をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１２）０．０８ｇ（１４％）；ｍｐ．：１２０℃。第２の画分をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１３）０．１８ｇ（３１％）；ｍｐ．：１２５℃。
【０１９２】
【化８３】
2004510764.tif 000074
【０１９３】
化合物（４）（０．００１５０７モル）、エチニルトリメチルシラン（０．００３０１３モル）、ＣｕＩ（０．０００１５１モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５１モル）の混合物（５ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン中）を１００℃で２４時間撹拌した。水を添加した。混合物をシーライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．３ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３ｇ）をペンタンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１４）０．１１ｇ（１８％）；ｍｐ．：１１４℃。
【０１９４】
【化８４】
2004510764.tif 000075
【０１９５】
化合物（１４）（０．０１３モル）およびＫＦ（０．０３８モル）の混合物（５０ｍｌの酢酸中）を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０；１５〜４０μｍ）より精製した。一画分を回収し、溶媒を蒸発させた。この画分（３ｇ、７３％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１５）２．４５ｇ（６０％）；ｍｐ．：１３２℃。
【０１９６】
【化８５】
2004510764.tif 000076
【０１９７】
（実施例Ｂ．７．ａに従って調製）（０．００５６モル）の混合物（１０ｍｌのＫＯＨ［１Ｍ，Ｈ２Ｏ］および３０ｍｌのメタノール中）を室温で１時間撹拌し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５〜７０／３０；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第１の画分をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１５）０．２ｇ（１１％）；ｍｐ．：１３３℃。第２の画分をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１７）０．３ｇ（１６％）；ｍｐ．：１２８℃。
【０１９８】
【化８６】
2004510764.tif 000077
【０１９９】
化合物（４）（０．００１２０５モル）、２−プロピン−１−オール（０．００２４１１モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１２１モル）およびＣｕＩ（０．０００１２１モル）の混合物（５ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン中）を１００℃で２時間撹拌した。水を添加した。混合物をシーライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１８）０．１ｇ（２３％）；ｍｐ．：１１３℃。
【０２００】
【化８７】
2004510764.tif 000078
【０２０１】
化合物（４）（０．００６０２７モル）およびＫＦ（０．０２４１０８モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＳＯ中）を１４０℃で撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残留物を水およびジエチルエーテル中で固化させた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。三画分を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。第１の画分を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（１９）０．２１ｇ（１１％）；ｍｐ．：９２℃。第２の画分を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２０）０．３３ｇ（１７％）；ｍｐ．：１１４℃。
【０２０２】
【化８８】
2004510764.tif 000079
【０２０３】
化合物（４）（０．００３０１３モル）、塩化アセチル（０．００３３１５モル）およびヨウ化ナトリウム（０．００６０２７モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）を１時間撹拌、還流した。１０％Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。第１の画分を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２１）０．１２ｇ；ｍｐ．：１１０℃。
【０２０４】
【化８９】
2004510764.tif 000080
【０２０５】
化合物（２１）（０．０００８９８モル）、トリメチルシランカルボニトリル（０．００１３４７モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００９モル）の混合物（５ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン中）を１００℃で２時間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１８ｇ、６２％）を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２２）０．１３ｇ（４５％）；ｍｐ．：１３８℃。
【０２０６】
【化９０】
2004510764.tif 000081
【０２０７】
化合物（４）（０．００６０３モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０００６０３モル）、ＰＰｈ３（０．００９０４モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１２０５４モル）の混合物（ＣＯ（ガス）および４０ｍｌのメタノール中）を９０℃で８時間５バール圧力のＣＯ下で撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、１００／０〜９８／２；１５〜３５μｍ）により精製した。四画分（Ｆ１〜Ｆ４）を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇ（シス）Ｆ１；０．０２ｇＦ２（シス、化合物２５）；０．０５５ｇＦ３（トランス、３％）および０．１１ｇＦ４（トランス、化合物２６）。Ｆ１を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２３）０．０３ｇ（１％）；ｍｐ．：９１℃。Ｆ３を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２４）０．０３５ｇ（１％）；ｍｐ．：９９℃。
【０２０８】
【化９１】
2004510764.tif 000082
【０２０９】
化合物（４）（０．００９モル）およびＺｎ（０．０２７モル）の混合物（３０ｍｌの酢酸中）を６０℃で４時間撹拌し、シーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、蒸発乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５／２５；１５〜４０μｍ）により精製した。一画分を回収し、溶媒を蒸発させた。この画分（１ｇ、３７％）を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２５）；ｍｐ．：８８℃。
【０２１０】
【化９２】
2004510764.tif 000083
【０２１１】
化合物（４）（０．００１５０２モル）、Ｓｎ（ＣＨ３）４（０．００３００４モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５モル）の混合物（５ｍｌのメチルベンゼン中）を３時間撹拌還流した。１０％Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分（Ｆ１およびＦ２）を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。収量：０．２７ｇ（Ｆ１、出発物質）および０．１４ｇ（Ｆ２）。Ｆ２をペンタンおよび石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２７）０．０８ｇ（１７％）；ｍｐ．：１１０℃。
【０２１２】
【化９３】
2004510764.tif 000084
【０２１３】
化合物（４）（０．００１５０７モル）、トリブチルエテニルスタンナン（０．００２２６０モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５１モル）の混合物（５ｍｌのジオキサン中）を８０℃で８時間撹拌した。水を添加した。混合物をシーライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．６５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２８）０．０７ｇ（１４％）；ｍｐ．：１０８℃。
【０２１４】
【化９４】
2004510764.tif 000085
【０２１５】
化合物（５）（０．００１５０７モル）、トリフェニル（フェニルメチル）スタンナン（０．００２２６０モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５１モル）の混合物（５ｍｌのジオキサン中）を８０℃で８時間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９６／４；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３８ｇ）を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（２９）０．１６ｇ（２８％）；ｍｐ．：１１２℃。
【０２１６】
【化９５】
2004510764.tif 000086
【０２１７】
化合物（４）（０．００１５０７モル）、トリブチル−２−チエニルスタンナン（０．００２２６モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５０７モル）の混合物（５ｍｌのジオキサン中）を８０℃で８時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．６５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３０）０．３５ｇ（６１％）；ｍｐ．：１４２℃。
【０２１８】
【化９６】
2004510764.tif 000087
【０２１９】
化合物（４）（０．００１５モル）、３−チエニルボロン酸（３−ｔｈｉｅｎｙｌ　ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（０．００２２６モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００１５モル）およびジオキサンの混合物を２４時間撹拌還流した。１０％Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．８ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ、７０％）を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３１）０．３９ｇ（６８％）；ｍｐ．：１１３℃。
【０２２０】
【化９７】
2004510764.tif 000088
【０２２１】
化合物（４）（０．００３モル）、グリシンメチルエステル一塩酸塩（０．００６６モル）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（０．０００３モル）の混合物（２ｍｌのＥｔ３Ｎおよび１０ｍｌのトルエン中）を１００℃で５バール圧力のＣＯ下で８時間撹拌し、シーライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、蒸発させた。残留物（２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；７５〜３５μｍ）により精製した。一画分を回収し、溶媒を蒸発させた。この画分（１ｇ、８０％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３２）０．４６ｇ（３７％）。
【０２２２】
【化９８】
2004510764.tif 000089
【０２２３】
化合物（４）（０．００３モル）、ヒドロアジンカルボキシアルデヒド（０．００４５モル）の混合物（１５ｍｌの１−ブタノール中）を１晩撹拌還流し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分（Ｆ１およびＦ２）を回収し、それらの溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇＦ１および０．３ｇＦ２。Ｆ１をＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３３）０．１０２ｇ；ｍｐ．：２２４℃。Ｆ２をＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３４）０．２ｇ；ｍｐ．：１８５℃。
【０２２４】
【化９９】
2004510764.tif 000090
【０２２５】
化合物（４）（０．０１５モル）およびＮａＮ３（０．０４５モル）の混合物（５０ｍｌのＤＭＦ中）を１４０℃で２時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０／４０；１５〜４０μｍ）により精製した。第１の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３５）１．２６ｇ（２４％）：ｍｐ．：１６０℃。
【０２２６】
【化１００】
2004510764.tif 000091
【０２２７】
化合物（４）（０．００９モル）およびチオ尿素（０．００９９モル）の混合物（３０ｍｌのエチルエルコール中）を１２時間撹拌還流し、ＫＯＨ（０．０１４９モル）の溶液（５ｍｌのＨ２Ｏ中）を緩徐に添加した。混合物を１時間撹拌還流し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇのＦ１（３７％）および０．４ｇのＦ２（１３％）。Ｆ１を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３６）。Ｆ２を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３７）。
【０２２８】
【化１０１】
2004510764.tif 000092
【０２２９】
ＣＨ３Ｉ（０．００３４モル）を化合物（３６）（０．００１５モル）、化合物（３７）（０．００１５モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００３４モル）の溶液（１５ｍｌのアセトン中）に室温で緩徐に添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇのＦ１（５７％）および０．１８ｇのＦ２（１７％）。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３８）０．２８ｇ（２７％）。Ｆ２をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（３９）０．０６５ｇ（６％）。
【０２３０】
【化１０２】
2004510764.tif 000093
【０２３１】
実施例Ｂ３ｂに従って調製された
【０２３２】
【化１０３】
2004510764.tif 000094
【０２３３】
（４１）（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌの３ＮのＨＣｌおよび５ｍｌのＴＨＦ中）を週末にわたり撹拌還流し、次にＨ２Ｏ中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇのＦ。この画分Ｆを２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４０）０．３５ｇ（７４％）。
【０２３４】
【化１０４】
2004510764.tif 000095
【０２３５】
化合物（５）（０．０４５モル）、アセトアミド（０．９００１３モル）およびＫ２ＣＯ３（０．２２５モル）の混合物を２００℃で２時間撹拌還流し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物（１４．４ｇ）をＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。濾液を蒸発させた。残留物（１１．２７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６／４／０．１；１５〜３５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（１８８）４．２ｇ（６５％）。
【０２３６】
【化１０５】
2004510764.tif 000096
【０２３７】
化合物（１８８）（０．０００３２モル）、安息香酸（１．５当量、０．０００４８モル）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（１：１）（１．５当量、０．０００４８モル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量、０．０００４８モル）およびＥｔ３Ｎ（１当量、０．０００３２モル）の混合物（２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（２０５）０．０６６ｇ（４９．５０％）．
【０２３８】
【化１０６】
2004510764.tif 000097
【０２３９】
中間体２０（０．００１５０７モル）の混合物（１０ｍｌの３ＮのＨＣｌおよび１０ｍｌのＴＨＦ中）を室温で８時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（６）０．３ｇ（５８％）；ｍｐ．：１０８℃。
【０２４０】
【化１０７】
2004510764.tif 000098
【０２４１】
化合物２１３（Ｂ４に従って調製）（０．００３０５モル）およびＣＨ３ＯＮａ（ＣＨ３ＯＨ中３０％）（０．００９１６モル）の混合物（２５ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を１５時間撹拌還流し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物（１．１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０／６０；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇのＦ１および０．５ｇのＦ２（５０％）。Ｆ２をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２６ｇ。Ｆ１をペンタンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１９ｇ。この画分をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１１ｇ。この画分をクロマシル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ、７０／３０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０９ｇ（９％）。この画分をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０８ｇの化合物４１９（８％）。
実施例Ｂ５
【０２４２】
【化１０８】
2004510764.tif 000099
【０２４３】
ヨードメタン（０．００４５６モル）を化合物（９）（０．００１９モル）、化合物（８）（０．００１９モル）およびｔＢｕＯＫ（０．００４５６モル）の混合物（３０ｍｌのＴＨＦ中）に５℃でＮ２流下で添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６５／３５；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（４２）０．３５ｇ（３０％、ｍｐ．：１２５℃）および化合物（４３）０．３５ｇ（３０％、ｍｐ．：１１６℃）。
実施例Ｂ６
【０２４４】
【化１０９】
2004510764.tif 000100
【０２４５】
ＮａＨ６０％（０．０１０６８モル）を化合物（８）および化合物（９）の混合物（０．００８９モル）にＮ２流下で０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．０１０６８モル）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０／４０；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分（Ｆ１〜Ｆ４）を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１１ｇのＦ１；０．１３ｇのＦ２；０．７５ｇのＦ３および０．８ｇのＦ４。Ｆ３をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４４）；ｍｐ．：１５２℃。Ｆ４をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４５）；ｍｐ．：１４７℃。
【０２４６】
【化１１０】
2004510764.tif 000101
【０２４７】
ブロモメチルベンゼン（０．００７モル）を化合物（８）および化合物（９）（０．００６４モル）およびＮａＨ６０％（０．００７モル）の溶液（４０ｍｌのＤＭＦ中）にＮ２流下で０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分（Ｆ１〜Ｆ４）を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇのＦ１；０．１ｇのＦ２；０．６ｇのＦ３（２３％）および０．８ｇのＦ４。Ｆ３をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４６）０．１３ｇ；ｍｐ．：１３７℃。Ｆ４をＤＩＰＥおよび石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（４７）；ｍｐ．：１３０℃。
実施例Ｂ７
ａ）３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０８８モル）を化合物（４８）（実施例Ｂ２に従って調製）（０．０４４モル）の溶液（２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏから再結晶した。収量：シクロヘキシル（３−メチル−６−キノリニル）メタノン、１−オキシド（化合物４９）８．２ｇ（６９％）。
ｂ）塩化４−メチルベンゼンスルホニル（０．０４３モル）を化合物（４９）（０．０２８モル）の溶液（４００ｍｌのＫ２ＣＯ３および４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏから再結晶した。収量：６−（シクロヘキシルカルボニル）−３−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物５０）６．６４ｇ（８５％）；ｍｐ．：２５６．１℃。
実施例Ｂ８
【０２４８】
【化１１１】
2004510764.tif 000102
【０２４９】
化合物（７）（０．０２２９モル）、ヒドロキシルアミン（０．０２５２モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０２５２モル）の混合物（１００ｍｌのエタノール中）を６時間撹拌還流し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（４４）２．８ｇ（３６％；ｍｐ．：１３３℃）および化合物（４５）３ｇ（３８％、ｍｐ．：１４２℃）
【０２５０】
【化１１２】
2004510764.tif 000103
【０２５１】
ヒドラジン（０．４１モル）を化合物（７）（０．０１５モル）の溶液（７５ｍｌのエタノール中）に室温で添加した。混合物を１晩撹拌、還流し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルか結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（５３）０．８ｇ（１５％）；ｍｐ．：１１０℃）。
実施例Ｂ９
【０２５２】
【化１１３】
2004510764.tif 000104
【０２５３】
化合物４００、４０１、４０２、４０３、４０４および４０５のための方法。中間体２１（Ａ１１に従って調製）（０．０００２６９モル）、アマンタジン塩酸（０．０００４０４モル、１．５当量）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸（０．０００４０４モル、１．５当量）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００４０４モル、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（０．０００２６９モル）の混合物（２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ３中）を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６３ｇの化合物５２０（４６．３７％）。
実施例Ｂ１０
【０２５４】
【化１１４】
2004510764.tif 000105
【０２５５】
中間体２７（０．００２６モル）および中間体２６（０．００２６モル）の混合物（３８０ｍｌのＥｔＯＨおよび１９ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４中）を１５時間撹拌、還流し、室温に冷却し、氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１７．９ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０；１５〜３５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．８５ｇのＦ１、１．１ｇのＦ２および１１．５ｇのＦ３。Ｆ１およびＦ２を石油エーテルから別々に結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．３４ｇの化合物２３３。
実施例Ｂ１１
【０２５６】
【化１１５】
2004510764.tif 000106
【０２５７】
化合物２２（Ｂ４に従って調製）（０．００４モル）の混合物（２０ｍｌのＨＣｌ（３Ｎ）および２０ｍｌのＴＨＦ中）を８時間撹拌、還流し、氷上に注入し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９３／７／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇＦ１（４１％）および０．４ｇのＦ２。Ｆ１を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１７ｇの化合物５１１（１４％）。
実施例Ｂ１２
【０２５８】
【化１１６】
2004510764.tif 000107
【０２５９】
化合物５２４（Ｂ９ａに従って調製）（０．００１８モル）およびＫＯＨ８５％（０．００９４モル）の混合物（１５ｍｌのＥｔＯＨ中）を２４時間撹拌、還流し、Ｈ２Ｏ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン、８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３５ｇのＦ１（６４％）および０．１７ｇ（ＳＭ）。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．３３ｇの化合物５１４（６０％）（ｍｐ．：１８５℃）。
実施例Ｂ１３
【０２６０】
【化１１７】
2004510764.tif 000108
【０２６１】
中間体２８（０．０１９モル）、２−ベンゾフラニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（０．０２８モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１モル）およびＢＨＴ（少量）の混合物（２５ｍｌのジオキサンおよび２５ｍｌのＮａ２ＣＯ３［２］中）を８時間撹拌、還流し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１．８ｇ（３３％）。この画分を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．３９ｇの化合物５１５（７％）（ｍｐ．：１３４℃）。
実施例Ｂ１４
【０２６２】
【化１１８】
2004510764.tif 000109
【０２６３】
トリエチルシラン（０．００１２モル）を中間体３２（０．００４モル）の溶液（５ｍｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよび１０ｍｌのＡｃＯＨ中）に室温で緩徐に添加した。ＮａＢＨ４（０．００１２モル）をＮ２流下で分割添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、氷上に注入し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇのＦ１（４３％）および０．４ｇのＦ２。Ｆ１をｉＰｒＯＨに溶解した。ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（１当量）を添加した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．３２ｇの化合物５２６（ｍｐ．：２４８℃）。
実施例Ｂ１５
【０２６４】
【化１１９】
2004510764.tif 000110
【０２６５】
中間体３３（０．０８２モル）および３−クロロ−２−エチル−２−ブテナール（０．０９８モル）の混合物（２００ｍｌのＡｃＯＨ中）を８時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発、乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５／５〜９２／８；１５〜３５μｍ）により精製した。二画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇのＦ１および５．３ｇのＦ２。Ｆ１を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２５ｇの化合物４７１（２％）（ｍｐ．：１４０℃）。
【０２６６】
表１〜８は前記の実施例の１つに従って調製された式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を挙げている。
【０２６７】
【表１】
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【０２６８】
【表２】
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【０２６９】
【表３】
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【０２７０】
【表４】
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【０２７１】
【表５】
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【０２７２】
【表６】
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【０２７３】
【表７】
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【０２７４】
【表８】
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【０２７５】
【表９】
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【０２７６】
【表１０】
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【０２７７】
【表１１】
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【０２７８】
【表１２】
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【０２７９】
【表１３】
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【０２８０】
【表１４】
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【０２８１】
【表１５】
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【０２８２】
【表１６】
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【０２８３】
【表１７】
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【０２８４】
【表１８】
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【０２８５】
【表１９】
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【０２８６】
【表２０】
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【０２８７】
【表２１】
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【０２８８】
【表２２】
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【０２８９】
【表２３】
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【０２９０】
【表２４】
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【０２９１】
【表２５】
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【０２９２】
【表２６】
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【０２９３】
【表２７】
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【０２９４】
【表２８】
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【０２９５】
【表２９】
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【０２９６】
【表３０】
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【０２９７】
【表３１】
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【０２９８】
【表３２】
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【０２９９】
【表３３】
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【０３００】
【表３４】
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【０３０１】
【表３５】
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【０３０２】
【表３６】
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【０３０３】
【表３７】
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【０３０４】
【表３８】
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【０３０５】
Ｃ．薬理学的実施例
ＣＨＯ細胞中のクローンラットのｍＧｌｕＲ１受容体における情報伝達
ｍＧｌｕＲ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を前以てコートした黒色の９６−ウェルのプレートに入れた。翌日、グルタミン酸−活性化細胞内Ｃａ２＋増加に対する本発明の化合物の効果を蛍光に基づいたアッセイにおいて評価した。細胞はＦｌｕｏ−３ＡＭを負荷され、プレートを暗所中で、室温で１時間インキュベートし、細胞を洗浄し、本発明の化合物を２０分間にわたり細胞上に添加した。このインキュベート時間後、グルタミン酸誘発Ｃａ２＋上昇をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　Ｉｍａｇｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（蛍光映像プレート読み取り機）（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｉｎｃ．）を使用して時間の関数として各ウェルにつき記録した。相対的蛍光単位を記録し、４組のウェルの平均データのグラフを得た。濃度反応曲線を、試験化合物の各濃度に対する蛍光ピーク（１〜９０秒間の最大信号）に基づいて作成した。ｐＩＣ５０値はグルタミン酸誘発細胞内Ｃａ２＋上昇の５０％抑制をもたらす、試験化合物の濃度の−ｌｏｇ値である。
【０３０６】
本発明に従う化合物は少なくとも５のｐＩＣ５０値を示した。
【０３０７】
表１〜８に含まれる化合物は少なくとも６のｐＩＣ５０値を示した。
【０３０８】
特定の群の化合物は７〜８の間のｐＩＣ５０値を示した。それは表９に挙げた化合物に関する。
【０３０９】
【表３９】
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【０３１０】
特定の群の化合物は少なくとも８のｐＩＣ５０を示した。それは表１０に挙げた化合物に関する。
【０３１１】
【表４０】
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【０３１２】
【表４１】
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【０３１３】
【表４２】
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【０３１４】
【表４３】
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【０３１５】
【表４４】
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【０３１６】
ベネット結紮によるラットの冷異痛試験
手術
手術時体重２４０〜２８０ｇの雄のＳＤラットを使用した。
【０３１７】
手術のために、動物をタラモナール（Ｔｈａｌａｍｏｎａｌ）（１ｍｌ、皮下）およびペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ＩＰ））で麻酔した。左後肢の通常の座骨神経を大腿二頭筋をとおる直接の切開により大腿の中央レベルで露出した。座骨神経の３分枝の近位で、約７ｍｍの神経を遊離して、４．０クロムガットによる４個のゆるい結紮物を座骨神経の周囲に配置した。神経の直径がほとんど締め付けられないように結紮物を結紮するように十分に注意を払った。術後、動物は１．２５ｍｇ／ｋｇのナロキソンＩＰを投与された。
冷却プレート試験
冷却プレート試験をその周囲に透明なアクリルの壁をもつ、３０×３０ｃｍの金属のプレート上で実施した。冷却プレートはＪｕｌａｂｏ　Ｆ２５冷却装置を使用して０．０（±０．５）℃に冷却した。試験のために、動物を冷却プレート上に置き、左右両方の後肢を持ち上げる時間を５分間にわたり測定した。結紮後肢と非結紮後肢の持ち上げ時間の差を計算した。
試験方法
術後少なくとも１週間目に、動物を冷却プレート試験にかけ、投薬前測定を実施した。結紮後肢と非結紮後肢の間に＞２５秒の持ち上げ時間の差異を有する動物を薬剤試験に選択した。これらの選択された動物に本発明の化合物をＩＰ注射し、６０分後に再試験した（投薬後テスト）。投薬後テスト期間に得られた結果は投薬前試験のものに対する百分率として表わした。データをすべての基準または基準なし（対照動物の結果に基づいた）に関して分析し、その限界は以下であった。
【０３１８】
抑制：（投薬後／投薬前）＊１００＜４０％
拮抗：（投薬後／投薬前）＊１００＜２５％。
【０３１９】
化合物（２７）が２．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で拮抗を示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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