(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量の下記式：
【化１】
2004510781.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症の患者を治療するための方法。
【請求項２】
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１７が水素であり、Ｒ１６が、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、フルオロまたはクロロである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１６がフルオロであり、Ｒ１７が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１６がフルオロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、水素であり、Ｒ９が、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５及びＲ６が、独立して水素または低級アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１６が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ９が、水素、メチルまたはフルオロまたはクロロであり、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはメチル、フルオロまたはクロロである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１６がフルオロである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２のうちの一つが水素以外である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１７が水素またはハロゲンであり；Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキルであり；Ｒ９が水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１７が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１１及びＲ１２が、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１６が、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１６がクロロまたはフルオロである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
患者が、次の特徴：
（ａ）インシュリン抵抗性であること
（ｂ）肥満であること
（ｃ）男性の場合には約４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性の場合には約４５ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬレベルを有すること
のうち少なくとも一つをさらに有する、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項２０】
患者が、約３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療に有効な量の下記式：
【化２】
2004510781.tif 000021
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症の患者を治療するための方法。
【請求項２２】
Ｒ５またはＲ６がヒドロキシ以外である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１７が水素であり、Ｒ１６が、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、フルオロまたはクロロである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１６がフルオロであり、Ｒ１７が水素である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１６がフルオロである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が水素であり、Ｒ９が、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５及びＲ６が、独立して水素または低級アルキルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１６が、フルオロまたはクロロ、メチル、メトキシであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ９が、水素、メチルまたはフルオロまたはクロロであり、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはメチル、フルオロまたはクロロであり、Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１６がフルオロである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２のうちの一つが水素以外であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ１６がクロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１７が水素またはフルオロであり；Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１６がフルオロまたはクロロである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１７が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１１及びＲ１２が、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１６が、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１６がクロロまたはフルオロである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項４０】
患者が、次の特徴
（ａ）インシュリン抵抗性であること
（ｂ）肥満であること
（ｃ）男性の場合には約４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性の場合には約４５ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬレベルを有すること
のうち少なくとも一つをさらに有する、請求項１または２１に記載の方法。
【請求項４１】
患者が約３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療に有効な量の下記式：
【化３】
2004510781.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症に関連したアテローム性動脈硬化症の患者を治療するための方法。
【請求項４３】
治療に有効な量の下記式：
【化４】
2004510781.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうること、及びさらに、
Ｒ５またはＲ６がヒドロキシである時には、Ｒ１６が水素以外であること
を条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症に関連したアテローム性動脈硬化症の患者を治療するための方法。
【請求項４４】
治療に有効な量の下記式：
【化５】
2004510781.tif 000024
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を治療が必要な患者に投与することを含む、Ｘ症候群の治療方法。
【請求項４５】
治療に有効な量の下記式：
【化６】
2004510781.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を治療が必要な患者に投与することを含む、Ｘ症候群の治療方法。
【請求項４６】
化合物が、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンまたは７β−ヒドロキシ−１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンである、請求項１、４２または４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン、７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オンまたは１６α−フルオロ−７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンである、請求項２１、４３または４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
化合物が口腔内適用される、請求項１、２１、４２、４３、４４または４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
化合物が口腔内適用される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が口腔内適用される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の記載）
本出願は、２０００年１０月６日出願の米国特許仮出願第６０／２３８，６５９号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の属する技術分野）
本発明は、高トリグリセリド血症の患者、特に、ＨＤＬコレステロールレベルが低い患者及び／または肥満である患者においてトリグリセリドを低下させるための５−アンドロステン−１７−オンの誘導体、及び５−アンドロスタン−１７−オンの誘導体の使用に関する。
【０００３】
（発明の背景）
高脂血症（血清脂質、すなわち、コレステロール、トリグリセリド及びリン脂質の異常な増加によって特徴付けられる状態）は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）及び他の末梢血管疾患の主因である。ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）及びＶＬＤＬ（超低密度リポ蛋白）コレステロールのレベルが高い高脂血症は、ＣＶＤの恐れがある状態である。
【０００４】
高脂血症の一つの形は、高トリグリセリド血症（血漿中に過剰量のトリグリセリドが存在する状態）である。米国における中年人口の約２０％が一般的な脂質異常に悩まされている。高トリグリセリド血症である患者は、アテローム性動脈硬化症及びＣＨＤの恐れがある状態である。さらに、低レベルの血漿ＨＤＬコレステロール（高密度リポ蛋白コレステロール、場合によっては良性コレステロールと呼ばれる）と組み合わさった高トリグリセリド血症は、インシュリン対抗性に付きものであり、これら両方は、独立して、環状動脈疾患及び他の抹消血管疾患の危険因子である。実際、ＩＩ型糖尿病における主要な脂質異常は、高トリグリセリド血症である。
【０００５】
インシュリン対抗性は、グルコース代謝異常である。インシュリン対抗性の患者は、グルコースを適正に利用する能力が低下している。インシュリン対抗性では、インシュリンがその生物学的作用を発揮する能力が低下する。体は、この欠陥を補うために異常に高い量のインシュリンを分泌し、その結果、血漿グルコース濃度が必然的に上昇するという失敗をする。インシュリン対抗性は、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症及び様々な他の疾患の原因または一因となりうる。そして最終的には、糖尿病状態に達する点まで進行しうる。インシュリン対抗性（またはＩＩ型）糖尿病は、適正に治療しなければ、重症で、潜在的に障害をもたらす疾病である。
【０００６】
インシュリン対抗性及び高トリグリセリド血症は、両方とも、肥満、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びＩＩ型糖尿病に寄与する役割を有する。
【０００７】
従って、インシュリン対抗性を改善し、血漿トリグリセリド低下させ、ＨＤＬを上昇させる治療薬は、心臓血管系の罹病を予防し、生命の質を向上させることに大きな意味を持つことだろう。
【０００８】
体重減少、運動及びアルコールの回避などの一般的手段を先ずは用いて、高トリグリセリド血症を制御する。しかし、トリグリセリドレベルが高いままである場合には、ゲムフィブロジルまたはニコチン酸などのフィブリン酸誘導体での治療が、多くの場合に用いられる。ゲムフィブロジルは、トリグリセリドを約２５から３５％低下させ、適度にＨＤＬレベルを上昇させるが、インシュリン対抗性に対しては効果がない。ニコチン酸は、インシュリン対抗性を悪化させる。さらに、ニコチン酸は、強い潮紅及び随伴する痒みを含む非常に多数の副作用を引き起こし、それにより使用が制限される。
【０００９】
従って、高トリグリセリド血症を治療し、ＨＤＬレベルを上昇させ、インシュリン対抗性を治療することができる有効な薬物が捜し続けられている。本発明者は、そうした薬物を見出した。そうした薬物とは、５−アンドロステン−１７−オン誘導体及び５α−アンドロスタン−１７−誘導体である。
【００１０】
米国特許第５，８０４，５７６号及び同第５，７１４，４８１号は、下記式：
【化７】
2004510781.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲンであり；
ｎは、１から２まで（２を含む）の整数であるが、但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がアルケニルまたはアルキニルである時、ｎは１であることを条件とし；及びさらに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうち少なくとも一つは水素以外であること；
Ｒ３がヒドロキシである時、置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つは水素以外であり、Ｒ１は水素またはヒドロキシ以外であること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つが水素以外である時、Ｒ１はアルキルでのみありえること；
Ｒ３が、ヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が、水素以外である時には、Ｒ４はハロゲンまたはヒドロキシでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８が、水素以外である時には、Ｒ６はヒドロキシでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの一つが、水素以外である時には、Ｒ２はアルキルでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７またはＲ８が、水素以外であり、Ｒ５が水素またはメチル以外である時には、Ｒ６はメチルでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８が、水素以外である時には、Ｒ７はヒドロキシでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７が、水素以外である時には、Ｒ８はメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシまたはハロゲンでのみありえること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ７が、水素以外であり、Ｒ６またはＲ８が、水素またはメチル以外である時には、Ｒ５はアルキルでのみありえること；
Ｒ３がフッ素である時、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つは、水素以外であること；
Ｒ３がヨウ素または塩素である時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が、水素以外である時には、Ｒ５はメチルでのみありえること：及び
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８が、水素以外である時には、Ｒ４はヒドロキシでのみありえること
を条件とする）
を有する５−アンドロステン−１７−オンを記載している。これらの特許は、下記式：
【化８】
2004510781.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキニルまたはハロゲンであり；
ｎは１から２まで（２を含む）の整数であるが、但し、
Ｒ１−Ｒ８がアルケニルまたはアルキニルである時、ｎは１であることを条件とし；及びさらに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つが、水素以外である時のみ、Ｒ３はヒドロキシまたはハロゲンであること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つが水素以外である時のみ、Ｒ１はヒドロキシまたはハロゲンでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか一つが水素以外であるときのみ、Ｒ２はメチルまたはハロゲンでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が水素以外である時のみ、Ｒ４はハロゲン、メチルまたはヒドロキシでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が水素以外である時のみ、Ｒ５はメチル、ハロゲンまたはヒドロキシでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８が水素以外である時のみ、Ｒ６はヒドロキシまたはメチルでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８が水素以外である時のみ、Ｒ７はヒドロキシでありうること；
Ｒ３がヒドロキシである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７が水素以外である時のみ、Ｒ８は、メチル、ヒドロキシまたはハロゲンでありうること；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のいずれかが水素以外である時、Ｒ７は水素でのみありえること；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７が水素以外である時のみ、Ｒ８はブロモでありうること
を条件とする）
の１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オンも開示している。
【００１１】
これらの特許は、これらの化合物がとりわけ糖尿病及び高脂血症の治療に有用であると、記載している。
【００１２】
米国特許第５，７４４，４６２号、同第５，７００，７９３号、同第５，６９６，１０６号、同第５，６５６，６２１号及び同第５，１５７，０３１号は、下記式：
【化９】
2004510781.tif 000004
及び
【化１０】
2004510781.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｚは低級アルキルまたは水素であり；及び
ｎは１または２であるが、
但し、Ｘ及びＺのうち少なくとも一つは、水素以外であることを条件とする）
のステロイドを記載している。
【００１３】
これらの特許は、これらの化合物がとりわけ高脂血症及び糖尿病の治療に有用であることを教示している。
【００１４】
米国特許第５，００１，１１９号は、下記式：
【化１１】
2004510781.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；及び
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、モノハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、低級アルカノイル、ホルミル、低級カルバルコキシもしくは低級アルカノイルオキシであるか、または
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒に、低級シクロアルキル、もしくは環酸素原子１個及び環炭素原子５以下を有する環状エーテルを形成しているが、但し、
Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が水素である時には、Ｒ１６はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）以外であること、及びさらに
Ｒ１６及びＲ１７が同時に水素でないこと
を条件とする）
の化合物を開示している。
【００１５】
この特許は、下記式：
【化１２】
2004510781.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、低級アルキル、水素またはハロゲンであり；及び
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、モノハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノイル、ホルミル、低級カルバルコキシ、水素もしくは低級アルカノイルオキシであるか；または
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒に、低級シクロアルキル、もしくは環酸素原子１個及び環炭素原子５以下を有する環状エーテルを形成しているが、但し、さらに、
Ｒ１６及びＲ１７が同時に水素でないことを条件とする）
の化合物も開示している。
【００１６】
この特許は、これらの化合物が有用な医薬であることを開示している。
【００１７】
しかし、上述の特許のいずれにも、以下に記載するアンドロステン誘導体及びアンドロスタン誘導体が、特に、高トリグリセリド血症である患者及びＨＤＬレベルが低い患者において、血漿トリグリセリドレベルを低下させるという教示はない。さらに、上述の特許のいずれにも、以下に記載するアンドロステン誘導体及びアンドロスタン誘導体が、高トリグリセリド血症及びインシュリン対抗性である患者のトリグリセリドレベルを低下させるという教示はない。
【００１８】
（発明の要約）
従って、本発明は、治療（または抗グルコート化（ａｎｔｉｇｌｕｃｏｕｔｏｅｄ））に有効な量の下記式：
【化１３】
2004510781.tif 000008
Ｉ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうること、及びさらに
Ｒ５またはＲ６が、ヒドロキシである場合には、Ｒ１６は、水素以外であること
を条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症である患者を治療する方法に関する。
【００１９】
本発明は、治療（または抗グルコート化（ａｎｔｉｇｌｕｃｏｕｔｏｅｄ））に有効な量の下記式：
【化１４】
2004510781.tif 000009
ＩＩ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジハロ低級アルキルまたはトリハロ低級アルキルであるが、但し、
Ｒ１６またはＲ１７のうち一方のみが、アルケニルまたはアルキニルでありうることを条件とする）
の化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症の患者を治療するための方法にも関する。
【００２０】
本発明は、治療に有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症の患者を治療する方法にも関する。もう一つの実施形態において、本発明は、治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を患者に投与することを含む、高トリグリセリド血症であるとともに、次の特徴：（ａ）インシュリン抵抗性、（ｂ）特に、ＢＭＩ＞３０の肥満、（ｃ）低ＨＤＬレベルのうち少なくとも一つを有する患者の治療に関する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における増強されたグルココルチコイド活性の有害作用を低下させることにも関し、これは、抗グルココルチコイド有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を前記動物に投与することを含む。有害作用は、グルココルチコイドの分泌過多；コルチゾンをコルチゾールに転化させる１１β−ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼの触媒作用；動物へのグルココルチコイドの投与及びこれらに類するものなどの多様な因子によって生じる。グルココルチコイドを投与した結果、これらの因子によって、強化グルココルチコイド作用が生じ、それが、一定の疾病、症状、状態もしくは疾患または副作用となって現れることがある。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物を用いて、強化された抗グルココルチコイド作用に関連した患者の望ましくない状態または症状または疾患の進行を治療、改善、予防または阻止することができる。あるいは、グルココルチッド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｄｓ）を例えば治療のために患者に投与する場合、式ＩまたはＩＩの化合物を抗グルココルチコイド有効量で共同投与して、グルココルチコイド治療に随伴する副作用を予防することができる。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明に用いられる化合物は、ステロイドである。Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ命名法に従って、本発明の炭素原子は、次のとおり番号づけされ、また本ステロイドは、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ指定の立体化学を有する：
【化１５】
2004510781.tif 000010
【００２２】
様々な置換基は、置換基とステロイド核とを繋ぐ破線（−−−）によって、α位にあると指定される。置換基は、置換とステロイド核とを繋ぐ実線（―――）によって、β位にあると指定される。置換基が、α位またはβ位のいずれにあってもよい場合、置換基は、破線、実線併記でステロイド核に繋がっているように示される。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、単独でまたは組合せて用いられる時、炭素原子１から１２個を有する。用語「低級アルキル」は、炭素原子１から６個を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルキル基は、低級アルキルであることが好ましい。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１から３個を有する。最も好ましいアルキル基は、メチルである。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せて用いられる時、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ基をさす。本明細書で用いられる場合、用語「低級アルコキシ」は、炭素原子１から６個を有するアルコキシ基を指す。直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ及びこれらに類するものが挙げられる。アルコキシは、低級アルコキシであることが好ましい。アルコキシは、炭素原子１から３個を有することがさらに好ましい。最も好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【００２５】
ハロ原子は、好ましくはＢｒ、Ｉ、及び殊にＣｌ、及び最も殊にはＦである。
【００２６】
用語「低級アルキルアミノ」は、単独でまたは組合せて用いられる時、ステロイド核に直接結合しているアミノ基であって、そのアミノ基にアルキル基１個が結合しているアミノ基、すなわち、−ＮＨＲ１００（式中の窒素原子は、ステロイド核に結合しており、Ｒ１００は、本明細書中で定義されているような低級アルキルである）を指す。他方、用語「低級ジアルキルアミノ」は、ステロイド核に直接結合しているアミノ基であって、同じであってもよいし、異なっていてもよい二つの低級アルキル基がそのアミノ基に結合しているアミノ基、すなわち、Ｎ（Ｒ１００）（Ｒ１０１）（式中のＲ１００及びＲ１０１は、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である）を指す。
【００２７】
用語「ヒドロキシ低級アルキル」は、本明細書中で用いられる場合、ヒドロキシ基によって置換されている、本明細書中で定義されているような低級アルキルを指す。ヒドロキシ基は、アルキル鎖のいずれの位置で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合の用語「低級アルコキシ低級アルキル」は、アルキル基がそのアルキル鎖のいずれかの位置において本明細書中で定義されているような低級アルコキシ基で置換されている、ステロイド核に結合している本明細書中で定義されているような低級アルキル基を指す。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合の用語「アミノ低級アルキル」は、アルキル基がアミノ基によって置換されている、ステロイド核に結合している本明細書中で定義されているような低級アルキル基を指す。アミノ基は、アルキル鎖のいずれの位置で置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合の用語「低級アルキルアミノ低級アルキル」は、ステロイド核に結合されている本明細書中で定義されているような低級アルキル基を指し、この低級アルキル基は、本明細書中で定義されているような低級アルキルアミノ基、例えば、ＮＨＲ１０２（式中のＲ１０２は、低級アルキルであり、窒素原子は、ステロイド核に結合しているアルキル置換基に結合している）で置換されている。低級アルキルアミノ基は、低級アルキル置換基のいずれの位置で置換されていてもよい。
【００３１】
用語「低級ジアルキルアミノ低級アルキル」は、ジ低級アルキルアミノ基、例えば、−ＮＲ１０２Ｒ１０３（式中のＲ１０２及びＲ１０３は、独立して、低級アルキルであり、窒素原子はステロイド核に直接結合しているアルキル置換基に結合している）で置換さている本明細書中で定義されているような低級アルキル基を指す。ジ低級アルキルアミノ基は、低級アルキル置換基のいずれの位置で置換されていてもよい。
【００３２】
用語「モノハロ低級アルキル」は、本明細書中で定義されているようなハロによって置換されている低級アルキル基を指す。ハロ基は、低級アルキル置換基のいずれの位置で置換されていてもよい。
【００３３】
用語「ジハロ低級アルキル」は、二つのハロ基によって置換されている低級アルキル基を指す。二つのハロ基は、同じ炭素原子上にあることが好ましい。二つのハロ基が同じものであることも好ましい。ハロ基は、クロロ及び特にフルオロであることが最も好ましい。例には、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２，２−ジフルオロエチル及びこれに類するものが挙げられる。
【００３４】
用語「トリハロ低級アルキル」は、三つのハロ基によって置換されている低級アルキル基を指す。ハロ基は、同じであることが好ましい。三つのハロ基が同じ炭素上で置換されていることも好ましい。例として、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル及びこれらに類するものが挙げられる。トリフルオロメチルが最も好ましい。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合の用語「低級アルケニル」は、２から６個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有するアルケニル基を指す。アルケニル基は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、Ｚ形であってもよいし、Ｅ形であってもよい。例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば、１−３または２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニル及びこれらに類するものが挙げられる。好ましいアルケニル基は、エテニルである。
【００３６】
用語「低級アルキニル」は、１から６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキニルキを指す。アルキニル基は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、Ｚ形であってもよいし、Ｅ形であってもよい。例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル及びこれらに類するものが挙げられる。好ましいアルキニル基は、エチニルである。
【００３７】
従って、一部の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ５Ｈ１１、−ＯＣ６Ｈ１３、−ＯＣ７Ｈ１５、−ＯＣ８Ｈ１７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１５または−Ｃ８Ｈ１７であり；Ｒ５及びＲ６が、Ｒ５及びＲ６のいずれもＯＨではないことを除き、Ｒ１について上で定義したとおりであり；Ｒ１６及びＲ１７が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ５Ｈ１１、−ＯＣ６Ｈ１３、−ＯＣ７Ｈ１５、−ＯＣ８Ｈ１７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＣＯＨ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨＣＨＣＨ３、−ＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ５Ｈ１１、−ＮＨＣ６Ｈ１３、−ＮＨＣ７Ｈ１５、−ＮＨＣ８Ｈ１７、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ４Ｈ８ＯＨ、−Ｃ５Ｈ１０ＯＨ、−Ｃ６Ｈ１２ＯＨ、−Ｃ７Ｈ１４ＯＨ、−Ｃ８Ｈ１６ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６ＮＨ２、−Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、−Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２、−Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２、−Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ６ＮＨ２Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ８ＮＨ２Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１０ＮＨＣ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１２ＮＨＣ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１４ＮＨＣ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１６ＮＨＣ８Ｈ１７、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ２Ｈ４Ｆ、−Ｃ３Ｈ６Ｆ、−Ｃ４Ｈ８Ｆ、−Ｃ５Ｈ１０Ｆ、−Ｃ６Ｈ１２Ｆ、−Ｃ７Ｈ１４Ｆ、−Ｃ８Ｈ１６Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ２Ｈ４Ｃｌ、−Ｃ３Ｈ６Ｃｌ、−Ｃ４Ｈ８Ｃｌ、−Ｃ５Ｈ１０Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ１２Ｃｌ、−Ｃ７Ｈ１４Ｃｌ、−Ｃ８Ｈ１６Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ２Ｈ４Ｂｒ、−Ｃ３Ｈ６Ｂｒ、−Ｃ４Ｈ８Ｂｒ、−Ｃ５Ｈ１０Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ１２Ｂｒ、−Ｃ７Ｈ１４Ｂｒ、−Ｃ８Ｈ１６Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−Ｃ２Ｈ４Ｉ、−Ｃ３Ｈ６Ｉ、−Ｃ４Ｈ８Ｉ、−Ｃ５Ｈ１０Ｉ、−Ｃ６Ｈ１２Ｉ、−Ｃ７Ｈ１４Ｉまたは−Ｃ８Ｈ１６Ｉに独立して定義される化合物である。これらの実施形態の一部において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５可変基のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個は、−Ｈであり、残りの可変基は、−Ｈではない。
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン（特にクロロ及びさらに特にフルオロ）、ヒドロキシ、炭素原子１から３個を有するアルキル、または炭素原子１から３個を有するアルコキシ、特にメトキシであることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、及びハロ（特にクロロ及びさらに特にフルオロ）またはメトキシであることが最も好ましい。Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素であることが最も好ましい。
【００３９】
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン（特にクロロ及びさらに特にフルオロ）、ヒドロキシ、炭素原子１から３個を有するアルキル（特にメチル）、または炭素原子１から３個を有するアルコキシ、特にメトキシであることが好ましい。Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素であり、他方は、上で定義したとおりであることが最も好ましい。Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロまたはメチルであることが最も好ましい。
【００４０】
用いられる化合物が、アンドロステンである時、Ｒ９は、水素、炭素原子１から３個を有するアルキル、炭素原子１から３個を有するアルコキシ、またはハロ、特にフルオロもしくはクロロであることが好ましい。Ｒ９は、水素、炭素原子１から３個を有するアルキルまたはハロであることが最も好ましい。Ｒ９が水素であることはさらになお好ましい。
【００４１】
用いられる化合物がアンドロスタンである時、Ｒ９及びＲ１０は、環上に存在する。Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、炭素原子１から３個を有するアルキル、特にメチル、炭素原子１から３個を有するアルコキシ、特にメチル、ハロ、特にフルオロもしくはクロロ、またはヒドロキシであることが好ましい。Ｒ９及びＲ１０は水素であり、その他は上で定義したとおりであることが最も好ましい。
【００４２】
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５が存在する炭素原子は、非置換であるか、一置換されているかのいずれかである。言い換えれば、好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素であり、且つ、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素であり、且つ、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方は水素であり、且つ、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方は水素であり、且つ、Ｒ１３及びＲ１４の少なくとも一方は水素である。用いられる化合物が、アンドロステンにある時、Ｒ９は上に示した値のいずれを有することもできる。しかし、用いられる化合物が、アンドロステンである時、好ましい実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のいずれか一方は水素である。
【００４３】
最も好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０（存在する時）、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４もしくはＲ１５のすべてが、すべて水素であるか、またはＲ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０（存在する時）、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４のうちの一つが非水素置換であり、残りは水素であるかのいずれかである。後者の場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの一つのみが、本明細書中で定義されているように置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素である。
【００４４】
式Ｉ及びＩＩの両方において、Ｒ５及びＲ６は水素以外であることが好ましい。Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、特に炭素原子１から３個を有するアルキル、またはハロ、特にクロロもしくはフルオロであることが好ましい。最も好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、独立して低級アルキル、特に炭素原子１から３個を有するアルキル、または水素である。Ｒ５及びＲ６が、独立して水素またはメチルであることは、さらにいっそう好ましい。最も好ましい実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は、水素、炭素原子１から３個を有するアルキル、特にメチル、またはハロ、特にフルオロもしくはクロロである。Ｒ６が水素であり、Ｒ５が、水素または炭素原子１から３個を有するアルキル、特にメチルであることは、さらにいっそう好ましい。Ｒ５及びＲ６の両方が水素であることが、最も好ましい。
【００４５】
上記の定義において、Ｒ１６及びＲ１７は、上述の値のいずれを有することもできる。しかし本発明者は、Ｒ１６がアルケニルまたはアルキニルである時、Ｒ１７は、アルケニルあることもアルキニルあることもできず、逆もまた同じであることを見出した。言い換えれば、存在する場合に、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか一方のみが、アルケニル基またはアルキニル基を有することができる。
【００４６】
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ、またはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロであることが好ましい。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、炭素原子１から３個を有するアルキル、炭素原子１から３個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロである。Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素またはハロ、特にクロロもしくはフルオロであることは、さらにいっそう好ましい。
【００４７】
Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つが水素以外であることは、特に好ましい。Ｒ１７が水素であり、Ｒ１６が水素以外であることは、最も好ましい。さらに特に好ましい実施形態において、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１６は、ハロ、特にクロロ、最も特にフルオロ、低級アルキル、特に炭素原子１から３個を有するアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、特に炭素原子１から３個を有するアルコキシ、またはヒドロキシである。さらにいっそう好ましい実施形態において、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１６は、ハロ、特にクロロ、最も特にフルオロ、メチル、メトキシまたはヒドロキシである。
【００４８】
Ｒ１７が水素であり且つＲ１６がハロ、特にクロロまたはフルオロであることは、最も特に好ましい。Ｒ１７が水素であり且つＲ１６がフルオロであることは、最も特に好ましい。
【００４９】
さらに式Ｉ及びＩＩの化合物において、８位の水素原子はβであることが好ましい。１４位の水素原子がαであることも好ましい。従ってＣ−９上の置換基（Ｒ１５）は、α配置であってもよいし、β配置であってもよい。本明細書ではそれを波線によって示している。Ｒ１５置換基はαであることが好ましい。
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物は、下記式：
【化１６】
2004510781.tif 000011
（式中、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は水素またはハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ１７は、水素、低級アルキルまたはハロ、特にフルオロであり；及び
Ｒ１６は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロである）
を有する。
【００５１】
この実施形態において、Ｒ５は水素またはメチル、特に水素であることが好ましい。Ｒ９が水素であることも好ましい。Ｒ１１及びＲ１２の好ましい実施形態は、水素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシまたはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロである。
【００５２】
Ｒ１６は、ハロ、特にクロロ、最も特にフルオロであることが好ましい。
【００５３】
Ｒ１７の好ましい値は、水素、メチルまたはハロ、特にフルオロである。Ｒ１７が、フルオロ及び最も特に水素であることは、さらに好ましい。
【００５４】
式ＩＩの好ましい化合物は、下記式：
【化１７】
2004510781.tif 000012
（式中、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ１７は、水素、低級アルキルまたはハロ、特にフルオロであり；及び
Ｒ１６は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロである）
を有する。
【００５５】
この実施形態に置いて、Ｒ３が、水素またはメチル、特に水素であることは好ましい。
【００５６】
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、特にクロロ、最も特にフルオロであることは好ましい。しかし、Ｒ９及びＲ１０が水素であることが、最も好ましい。
【００５７】
Ｒ１１及びＲ１２の好ましい実施形態は、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロ、特にクロロ、最も特にフルオロである。
【００５８】
Ｒ１６は、ハロ、特にクロロ、最も特にフルオロであることが好ましい。
【００５９】
Ｒ１７の好ましい値は、水素、メチルまたはハロ、特にフルオロである。Ｒ１６が、フルオロ及び最も特に水素であることは、特に好ましい。
【００６０】
上に示した式において、Ｒ１−Ｒ１７のさまざまな定義の様々な組み合わせ及び交換は、本発明に用いられる化合物の範囲内にあるものと考えられることを、ご理解いただきたい。
【００６１】
本発明での使用に好ましい化合物には、以下のものが挙げられる：
１α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
２α，６，１６α−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−エチニル−６−クロロ−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−エチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−ブチル−５−アンドロステン−１７−オン、
６，１６α−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
２α，７β−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１α−クロロ−３β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
４α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル−７β−クロロ−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル−１６α−エチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル−１６α−エチニル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β，１６α，１６β−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル，１６α，１６β−ジフルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、
２α，３β−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β，４α，７β−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
２α，３β，６−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β，４α，７β−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
６−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
７β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−メトキシ−５−アンドロステン−１７−オン、
１１α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３α，１６β−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−ヒドロキシ−３β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６β−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−ヒドロキシ−１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β，１６β−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−１６β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−メチル−７α−クロロ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−メチル−１６α−エチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−メチル−１６α−エチニル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
２α，３β−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β，４α−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１α−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β，１６α−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β，１６β−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−３β，１６β−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β，１６α，１６β−トリメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−メチル−１６α，１６β−ジフルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−１６β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−ヒドロキシ−１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−１６β−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−７α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−７α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−フルオロ−７β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン、
１６α−フルオロ−７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、
３β−メチル−１６α−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン、及び
３β−メチル−１６α−フルオロ−７−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン。
【００６２】
本発明の化合物は、既知化合物または容易に調製可能な中間体から当該技術分野認知の技術によって調製することができる。具体例としての手順は、米国特許第５，８０４，５７６号、同第５，７４４，４６２号、同第５，７１４，４８１号、同第５，７００，７９３号、同第５，６９６，１０６号、同第５，６５６，６２１号、同第５，１５７，０３１号及び同第５，００１，１１９号に記載されており、これら特許すべての内容は、参照として取り入れる。ステロイド環上の置換基それら自体が、反応条件下で反応性である場合には、当該技術分野において知られている化学的手法に従って、これらの置換基それら自体を、保護基を用いて保護することができる。当該技術分野において知られている様々な保護基を用いることができる。多数のこれら可能な基の例は、Ｊ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９８１において見出すことができる。
【００６３】
一つより多くの置換基をステロイド環に付加させなければならない場合、置換基は、いかなる順序で付加させてもよいが、但し、ハロゲンを最後に付加させることが好ましい。
【００６４】
最後に、上述の特許に記載されている手順は、二重結合がステロイド環の５，６位に存在するか否かにかかわらず、本発明に用いることができると考えられるすべてのステロイドに適用することができることをご留意いただきたい。さらに、式ＩＩのステロイドは、当業者に知られている手法、例えば、Ｈ２／Ｐｄ、Ｈ２／ＰｔまたはＨ２／Ｎｉを例えば用いる触媒水素化によって、式Ｉの対応するステロイドから調製することができる。
【００６５】
本発明の方法に用いられる化合物は、治療に有効な量で用いられる。
【００６６】
医師が、最も適する本治療薬の用量を決定し、それは、投薬形態及び選択される特定化合物によって変化するだろうし、さらに、治療を受ける患者及びその患者の年齢、治療を受ける状態の重症度、ならびにこれらに類することを含むがこれらに限定されない、多様な因子に依存して変化するだろう。医師は、本化合物の適量より実質的に少ない用量で治療を開始し、その状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ用量を増やすことを一般に望むだろう。本組成物が経口投与される時、非経口投与でのより少ない量と同じ効果を生じるために、より大量の活性薬物が必要となることが、一般に認められるだろう。本化合物は、匹敵する治療薬と同様に有用であり、投薬レベルは、これらの他の治療薬で一般に用いられるものと同じ程度のレベルである。非経口投与される時、本化合物は、例えば、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で一般には投与され、これも、宿主、治療を受ける状態の重症度及び用いられる化合物に依存する。
【００６７】
好ましい態様において、用いられる化合物は、特定の哺乳動物宿主に依存して、一日に体重１キログラムあたり約４ｍｇから約３５ｍｇ、さらに好ましくは一日に体重１ｋｇあたり約６から約２８ｍｇの範囲の量で経口投与される。医師は、最適な治療応答をもたらすように、この薬剤投与計画を調整することができる。例えば、いくつかに分割された用量を毎日投与してもよいし、治療状況の緊急性により必要である場合には、その用量を比例して減じてもよい。
【００６８】
式ＩまたはＩＩの化合物は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路などの適便な方法で投与することができる。
【００６９】
式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食担体とともに経口投与してもよいし、硬質または軟質ゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤にしてもよいし、食事の食物に直接混ぜてもよい。経口治療投与のために、式ＩまたはＩＩの化合物は、賦形剤と混合してもよいし、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハ及びこれらに類するものの形態で用いてもよい。こうした組成物及び製剤は、式ＩまたはＩＩの活性化合物を少なくとも１％は含有しなければならない。組成物及び製剤の割合は、勿論、変化させることができ、適便には、その単位の重量の約５から約８０％の間でありうる。こうした治療用組成物に用いられる式ＩまたはＩＩの化合物の量は、適する投薬が達成されるような量である。本発明の好ましい組成物または製剤は、約２００ｍｇと約４０００ｍｇの間の式ＩまたはＩＩの活性化合物を含有する。
【００７０】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル及びこれらに類するものは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸２カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギン酸及びこれらに類するものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含有することができ、また、蔗糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤が添加されてもよいし、ハッカ、冬緑油またはチェリーフレーバーなどの着香剤が添加されてもよい。単位剤形がカプセルである時、単位剤形は、上記のタイプの材料に加えて、液状担体を含有することができる。
【００７１】
様々な他の材料が被覆剤として存在でき、または別様に投薬単位の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルをセラック、糖、またはそれら両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤として蔗糖、保存薬としてメチルパラベン及びプロピルバラベン、染料、及びチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含有することができる。勿論、いかなる単位剤形の調製に用いられるいかなる材料も医薬的に純粋であり、用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性化合物は、持効性の製剤及び調合薬に配合することができる。例えば、場合によっては拡散遮断塗料で被覆して、樹脂の放出特性を変性することができるイオン交換樹脂に、有効成分が結合している持効性剤形、または有効成分、すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれに類するものなどの当該技術分野において知られている持効性ポリマーと会合している持効性剤形が考えられる。
【００７２】
活性化合物は、非経口投与または腹腔内与することもできる。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に調合すると特に有利である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ　１００、ＰＥＧ　２００、ＰＥＧ　３００、ＰＥＧ　４００、及びこれらに類するもの、及びそれらの混合物中の分散液ならびに油中の分散液を調製することもできる。通常の保管及び使用条件のもとで、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存薬を含有する。
【００７３】
注射用途に適する薬剤形には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、及び注射用滅菌溶液または分散液即時調製用滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、剤形は、通常滅菌されており、注射できる程度に流動性でなければならない。剤形は、製造及び保管条件のもとで安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から通常は保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、及び一つ以上の液体ポリエチレングリコール、例えば、本明細書に開示されているようなもの、及びこれらに類するもの）、それらの適する混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体でありうる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用によって、分散剤の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって保つことができる。微生物の作用に対する保護は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール及びこれらに類するものによって成し遂げることができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいだろう。注射用組成物の持続吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅延させる薬剤の組成物の形態で用いることによって成し遂げることができる。
【００７４】
滅菌注射溶液は、適切な溶媒中で必要な量の活性化合物を上に列挙した様々な他の成分と配合し、必要な場合には、その後、滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒体と上に列挙したものからの他の必要な成分とを含有する滅菌賦形剤に、様々な滅菌有効成分を配合することによって調製される。滅菌粉末の場合には、上記溶液が、真空乾燥または必要な場合には凍結乾燥される。
【００７５】
式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、通常の当業者に知られている手法を用い、パッチなどによって、局所適用することもできる。
【００７６】
有効成分、すなわち、式Ｉ及び／またはＩＩの化合物は、本発明の化合物の適切な調合薬を調製し、当業者によく知られている手順を用いることによって口腔内適用することができる。これらの調合薬は、適する非毒性で医薬適合性の成分を用いて調製される。これらの成分は、口腔剤形の調製に関わる当業者に知られている。これらの成分の一部は、この分野の標準的参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５において見出すことができる。適する担体の選択は、所望される口腔剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ゲル、パッチ及びこれらに類するものの正確な性質に大いに依存する。これらの口腔剤形すべてが本発明の範囲内にあると考えられ、これらは、従来の方法で調合される。好ましくは、口腔剤形中の有効成分の有効量は、約０．１５ｍｇ／ｋｇから１．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００７７】
本明細書中で用いられる場合、「医薬適合担体」には、当該技術分野においてよく知られている医薬活性物質用のいずれかの及びすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤が含まれる。いずれかの通常の媒体または薬剤が有効成分と非相溶性である場合を除いて、治療用組成物におけるそれらの使用が考えられる。補助有効成分を組成物に配合することもできる。
【００７８】
本明細書中で用いられる場合の「単位剤形」は、治療を受ける被験者のための一回分の投薬量に適する物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性材料とともに、必要な医薬用担体を含有する。
【００７９】
適便で有効は投与のために、上に記載したような投薬単位では、主有効成分が、有効量で、適当な医薬適合担体と混合されている。単位投薬量は、例えば、約１０ｍｇから（例えば、ヒトに関して）、または１ｍｇほどの低量（小動物用）から約２０００ｍｇの範囲の量で主活性化合物を含有する。溶液にする場合、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の濃度は、好ましくは、約１０ｍｇ／ｍＬから約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。補助有効成分を含有する組成物の場合、投薬量は、常用量及び前記成分の投与方法に応じて決定される。口腔内適用の場合、式ＩまたはＩＩの化合物は、好ましくは、約１０から約５０ｍｇの範囲の量で口腔単位剤形中に存在する。
【００８０】
本明細書中で用いられる場合の用語「患者」または「被験者」は、温血動物、好ましくは、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット及び霊長類（ヒトを含む）などの哺乳動物を指す。好ましい患者は、ヒトである。
【００８１】
上記化合物は、高トリグリセリド血症の患者の治療に有用である。以下に記載するように、血漿中のトリグリセリド濃度が約２００ｍｇ／ｄｌより高い時、上記化合物は、最も有効である。
【００８２】
用語「治療」は、高トリグリセリド血症の患者について言及する時、その患者の血漿トリグリセリドを検出可能な量、低下させることを指す。こうした低下は、例えば、患者の結晶トリグリセリドレベルの約１０％、２０％、３０％または４０％の低下でありうる。他の疾病について言及する時、「治療」は、疾病、状態または疾患と戦うための、哺乳動物被験者、好ましくはヒトの管理及び看護を指し、本発明の化合物を投与して、症状もしくは合併症の発症を予防または遅延させること、症状もしくは合併症を緩和すること、または疾病、状態もしくは疾患を排除することが挙げられる。
【００８３】
本発明の方法によって治療することができる好ましい患者集団には、ＩＩ型糖尿病及び高脂血症である糖尿病患者ならびに／または糖尿病ではないがインシュリン対抗性である高脂血症患者が挙げられる。
【００８４】
本明細書中で用いられる化合物は、高トリグリセリド血症である患者のトリグリセリド濃度を低下させる。本明細書中に記載されている化合物は、約２００ｍｇ／ｄｌより高い、好ましくは約３００ｍｇ／ｄｌ以上、及び特に５００ｍｇ／ｄｌ以上の遊離血漿トリグリセリド濃度を有する患者の治療に有効である。
【００８５】
それらは、血漿中のＨＤＬレベルも低い高トリグリセリド血症の患者の治療に特に有効である。本明細書中で用いられる場合、低い「ＨＤＬレベル」は、男性については約４０ｍｇ／ｄｌ未満、女性については約４５ｍｇ／ｄｌ未満の血漿中ＨＤＬコレステロール濃度を指す。ＨＤＬレベルが３５ｍｇ／ｄｌ未満の男性及びＨＤＬレベルが約４０ｍｇ／ｄｌ未満の女性の治療には、さらにいっそう有効である。
【００８６】
本明細書中の式Ｉ及びＩＩの化合物は、肥満患者でもある高トリグリセリド血症の患者のトリグリセリド濃度を低下させることに特に有効である。用語「肥満の」及び「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２より大きい肥満指数（定義により、体重（ｋｇ）／（身長）２（ｍ２）と等しい）を有する患者、例えばヒトを指す。多くの場合、肥満患者は、本明細書中で定義されているような低レベルのＨＤＬも有し、及び／またはインシュリン対抗性でもある。
【００８７】
加えて、本明細書中の式Ｉ及びＩＩの化合物は、インシュリン対抗性である患者、インシュリン対抗性でもある患者のトリグリセリド濃度を低下させることにも有用である。
【００８８】
用語「インシュリン対抗性」は、疾患、一般にはグルコース代謝異常と一般には定義することができる。さらに具体的には、インシュリン対抗性は、広い範囲の濃度にわたって生物学的作用を発揮するインシュリンの能力が低下すること、すなわち、予想されるものより低い生物学的作用を生じることと定義することができる。（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ　＆　Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆　Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６及びＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ　Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照のこと）。インシュリン対抗性の人は、グルコースを正しく代謝する能力が低く、あったとしても、インシュリン療法に対する応答が劣る。インシュリン対抗性の症状発現には、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化及び保存についての不十分なインシュリン活性化、脂肪組織における脂肪分解ならびにライナーにおけるグルコースの生産及び分泌についての不適切なインシュリン抑制が挙げられる。インシュリン対抗性は、多嚢胞卵巣症候群、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）、妊娠糖尿病、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び様々な他の疾患の原因または一因となりうる。最終的には、インシュリン対抗性の個体は、糖尿病状態に達する点まで進みうる。インシュリン対抗性と、グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増加及び高密度リポ蛋白コレステロール濃度の増加、高血圧、尿酸過剰血症、より小さくより高濃度の低密度リポ蛋白粒子、ならびにより高い循環レベルのプラミノーゲンアクチベータ阻害剤−１とが結びついたものは、「Ｘ症候群」と呼ばれている（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６を参照のこと）。
【００８９】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、患者、例えば、哺乳類のインシュリン対抗性を変調することに有用であり、その方法は、患者に治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。インシュリン対抗性は、全身性脂肪異栄養症の一つの標識になりうる。従って、本発明の化合物は、脂肪異栄養症の治療に有用である。脂肪異栄養症は、百年にわたって知られており、局所性脂肪異栄養症の患者における小さなへこみまたはくぼみから全身性脂肪異栄養症における脂肪組織のほぼ完全な不在まで、多岐にわたる体脂肪の選択的損失によって特徴付けられる。さらに詳細には、式Ｉ及びＩＩの化合物は、全身性脂肪異栄養症の治療に有用である。
【００９０】
治療に使用される式Ｉ及びＩＩの化合物の量は、上に記載したような治療に有効な量である。この疾患の治療において、式Ｉ及びＩＩの化合物は、本明細書中に記載されているいずれかの投与方法を用いて患者に投与することができる。
【００９１】
従って、式Ｉ及びＩＩのステロイドは、高トリグリセリド血症の患者及びさらに好ましくは高トリグリセリド血症に加えて、次の特徴：
（ａ）肥満、特にＢＭＩ＞３０を有するもの、
（ｂ）低ＨＣＬ、及び
（ｃ）インシュリン対抗性
のうちの少なくとも一つを有する患者の治療、及びそうした患者のトリグリセリドレベルの低下に有用である。
【００９２】
そうした患者に治療に有効な量の上記化合物を投与することによって、本発明の化合物は、以下に示すように、血漿トリグリセリドを低下させる。
【００９３】
本明細書中に記載されている式Ｉ及びＩＩの化合物は、各々、高トリグリセリド血症患者の治療に有効である。
【００９４】
加えて、式Ｉ及びＩＩの化合物は、各々、次の特徴：低ＨＤＬ、またはインシュリン対抗性、またはＢＭＩが３０より大きい肥満の患者、のうちの少なくとも一つを有する高トリグリセリド血症患者の治療に有効である。本発明に用いられる化合物は、これらの特徴を示さない、または１つ、２つもしくは３つ示す高トリグリセリド血症患者の治療に有用である。
【００９５】
さらに、式Ｉ及びＩＩの化合物は、各々、インシュリン対抗性症候群としても知られているＸ症候群の治療に有用である。Ｘ症候群は、高脂血症、高インシュリン血症、肥満、インシュリン対抗性、２型糖尿病につながるインシュリン対抗性及びそれらの糖尿病合併症、すなわち、インシュリン対抗性が病態生理機構である疾病が挙げられる。
【００９６】
さらに、式Ｉ及びＩＩの化合物は、高トリグリセリド血症、高血圧及び冠状動脈疾患の治療に有用である。
【００９７】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、家族性複合高脂血症の治療に有用である。家族性複合高脂血症は、影響を受けた個体が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症を伴う高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である一般的な疾病である。これらの個体は、早発性アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈性心疾患になりやすい。
【００９８】
高トリグリセリド血症、インシュリン対抗性、低ＨＤＬ及び／またはＢＭＩが３０より大きい肥満の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患及び／または卒中にかかりやすい。従って、本発明は、治療が必要な前記哺乳動物種に治療に有効な量のＩまたはＩＩの化合物を投与することによる、高トリグリセリド血症から生じるアテローム性動脈硬化症または卒中の治療または予防法に関する。
【００９９】
本発明の化合物は、心臓血管疾患、２型糖尿病、血管疾患及び卒中の発症に関わる危険因子に有益な効果を有する。拘束されることを望まないが、Ｃ−反応性蛋白、インターロイキン−６、Ｐａ　ＡＩ−１またはＴＮＦα及びこれらに類するものなどの急性期蛋白及び炎症性サイトカインの血漿中レベルが高いことは、全身性炎症について、及び心臓血管疾患、２型糖尿病、血管疾患及び卒中の発症について感知しうる指標であると考えられる。拘束されることを望まないが、（正常な量に比較して）高い量は、指標であり、及び／またはこれらの疾病の発症中に存在すると考えられる。高い量は、血漿中のそれらの濃度が正常レベルより高いことを意味する。例えば、高レベルのＣ−反応性蛋白が、男性及び女性の両方について１．１５ｍｇ／Ｌより高い濃度で、血漿中に存在する。これらの量は、当業者に知られている標準的な手法を用いて測定及び決定することができる。拘束されることを望まないが、式Ｉ及びＩＩの化合物は、特に、本明細書中で定義されているような有効量で投与された場合、これら、すなわち、サイトカイン及び急性期タンパク（Ｃ−反応性淡白など）及びこれらに類するもののうちの一つ以上の血漿中レベルを抑制すると考えられる。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物を用いる治療は、心臓血管疾患及び卒中の発症及び重症度を低下させる。
【０１００】
本発明のもう一つの好ましい実施形態は、式ＩまたはＩＩの化合物を用いて、Ｃ−反応性タンパクレベルが高い患者の異常レベルのＣ−反応性蛋白ＩＬ−６、Ｐａ　ＡＩ−１またはＴＮＦαを低下させることである。
【０１０１】
拘束されることを望まないが、本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物は、二つの可能なメカニズムによって挙動すると考えられる。
【０１０２】
副腎皮質機能亢進症、異常に高い濃度のヒドロコルチゾン（ヒトにおいて見られるグルココルチコイド）が、肥満、インシュリン対抗性及び高トリグリセリド血症を含む代謝性症候群（Ｘ症候群）の表現型及び代謝異常に直接寄与することは、わかっている（Ｐｅｅｋｅら，Ａｎｎａｌｓ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７７１，６６５−６７６（１９９５）を参照のこと）。式Ｉ及びＩＩのステロイドは、抗グルコルトイクド（ａｎｔｉｇｌｕｃｏｒｔｏｉｃｄ）作用を有する。従って、拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、副腎皮質機能亢進症を軽減すると考えられる。
【０１０３】
拘束されることを望まないが、慢性無症状炎症状態もＸ症候群の表現型及び代謝異常に直接寄与することも考えられる。加えて、前炎症性サイトカインは、直接作用して、インシュリン対抗性及び高トリグリセリド血症を誘発することもあるし、またはコルチソルを刺激することによって、間接的に作用することもある。式Ｉ及びＩＩのステロイドは、抗炎症薬であり、これは、肥満患者における選択的トリグリセリド低下作用に寄与する。
【０１０４】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、動物、例えば哺乳動物における強化されたグルココルチコイド活性または作用を低下させるためにも用いられる。
【０１０５】
強化されたグルココルチコイド作用は、哺乳類、特にヒトを含む動物に影響を及ぼす多数の疾病の原因として、またはそれらに随伴するものとして、意味付けられてきた。例えば、個体は、副腎グルココルチコイド（ＧＣＳ）レベルの内因性上昇の結果として免疫抑制されうる。これらの高いレベルは、多様な原因から生じ得、こうした原因には、高いインターロイキン−１（ＩＬ−１）生産の原因となるあらゆる臨床状態に対する、または様々な臨床状態のための治療的処置に対する二次的な結果としてのストレス及び外傷（例えば、手術後の外傷、及び火傷による外傷）が挙げられるが、それらに限定されない。これらの高いＧＣＳレベルは、必須インターロイキンの生産の不均衡の原因となる。その結果、動物は、保護形の免疫の発生に必須であるリンフォカイン種を生産する能力の低下を示す。血漿グルココルチコイドステロイドレベルは、様々な臨床状態のための治療的処置の結果として外因的に上昇させられることもある。上記に加えて、免疫系に対する一定の必須機能は、年齢とともに減退し、この状況が、グルココルチコイドステロイドの副腎分泌量の上昇及び他のタイプの副腎ステロイドホルモンの生産の減少と相関することは、よく知られている。
【０１０６】
過剰なグルココルチコイド作用は、情緒変化、うつ病、眩暈、記憶喪失または記憶障害、見当識障害及びこれらに類するものに関連していると一般には考えられている。
【０１０７】
グルココルチコイド作用上昇は、年老いた齧歯動物では海馬病理学にも関連づけられている。年老いたラットにおける基礎血漿コルチコステロンレベルが、海馬萎縮及び空間学習障害と相関することは、わかっている。一定して高レベルのグルココルチコイドへの蓄積曝露は、電気生理学的機能を破壊し、これは、海馬ニューロンの萎縮及び最終的にはその死につながることもわかっている。高いグルココルチコイドレベルは、認識障害の発生に直接寄与すると一般に考えられている。海馬萎縮は、グルココルチコイドの分泌過多の結果としてクッシング症候群の患者において報告されている。
【０１０８】
このように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、抗グルココルチコイド作用を有する。これらの化合物は、増強されたグルココルチコイド作用に関わる患者の望ましくない状態または症状または疾患の進行の治療、改善、予防または抑制に有用であり、前記方法は、前記患者に、抗グルココルチコイド作用量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。
【０１０９】
本明細書中で定義される場合の「強化されたグルココルチコイド活性」は、グルココルチコイドの分泌過多、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（グルココルチコイドが患者に投与された時、コルチゾンをコルチソルに転化させる酵素）の強化された活性、正常なものと比較して増大した血漿中グルココルチコイド濃度、及びこれらに類するものなどの多様な因子に起因する、またはそうした多様な因子の結果として生ずる、正常なものと比較して強化されたグルココルチコイド作用を指す。例えば、ヒトの血漿中の正常なコルチソル濃度は、午前中は約７〜２０ｕｇ／ｄＬであり、午後は約３〜１３ｕｇ／ｄＬである。
【０１１０】
本発明の化合物は、免疫老化の遅延にも有用である。グルココルチコイド、例えば、コルチソルは、動物において免疫系を抑制しリンパ球を破壊することが知られている。本明細書中で示されているように、胸腺及び脾臓のサイズは、デキサメタゾンのようなグルココルチコイドの存在下で縮小する。胸腺及びある程度までの脾臓は、体の免疫能力を確立する役割を有する。胸腺はホルモンを分泌し、そのホルモンは、抗体を作り体に対する異物を拒絶する能力を有する細胞の生産に責任を負う。さらに両器官は、リンパ球を生産することができ、また微生物または異種組織の侵入から体を護る抗体を生産することができる。胸腺及び脾臓のサイズが減少すると、それらがリンパ球を生産する能力も低下し、免疫系は抑制される。従って以上に示したように、本発明の化合物は、脾臓及び胸腺の萎縮を防ぐ。
【０１１１】
加齢につれて脾臓及び胸腺のサイズも減少する。さらに加齢につれて、コルチソルレベルも増大する。グルココルチコイドは、歳をとるにつれてこれら二つの器官のサイズを減少させるので、式Ｉ及びＩＩの化合物の投与は、これらの臓器のサイズの減少を遅らせる。従って、抗グルココルチコイド有効量での式Ｉ及びＩＩの化合物の投与は、老化過程による免疫系の抑制を遅らせる。
【０１１２】
コルチソル及び他のグルココルチコイドは、視床下部を損傷し、及び／またはその萎縮の原因となり、さらに具体的には海馬萎縮症の原因となることも知られている。（Ｌｕｐｉｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，ｖｏｌ．１，６９−７３を参照のこと）。精神障害及び空間動作は、海馬機能と関連していると考えられる。長期のグルココルチコイド曝露は、ヒトでは、海馬を損傷する。高いグルココルチコイドレベルは、海馬の損傷ならびに学習及び記憶の障害に関連づけられている。上に示したように、歳をとるにつれ、体内のコルチソル量は、増加する。歳をとるにつれてのこの記憶喪失は、体内のコルチソル濃度の増加に起因すると考えられる。従って、抗グルココルチコイド有効量での式Ｉ及びＩＩの化合物の投与は、この記憶喪失を遅らせる。
【０１１３】
本方法に用いられる化合物は、治療に有効な量、すなわち、抗グルココルチコイド有効量で用いられる。これらの量は、過剰な濃度のグルココルチコイドに関連した望ましくない状態または症状の進行を検出可能に治療、改善、予防、または検出可能に遅延させるために充分な量である。
【０１１４】
治療に有効な量での式Ｉ及びＩＩの化合物は、グルココルチコイドステロイド対する望ましくない生物学的応答または細胞応答、例えば、（１）グルココルチコイド誘導免疫抑制、（２）グルココルチコイド誘導骨損失、または（３）グルココルチコイド誘導遺伝子転写もしくは発現の修飾（例えば、発現増加または発現減少）を抑制する。本発明は、グルココルチコイド関連症状または状態が発生している被験者または発生しやすい被験者に、治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含み、前記投与において、そうした状態または症状が防止され、検出可能に改善されるか、またはその進行の開始が検出可能に遅延される、もしくは遅らされる。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物を用いて、例えば、グルココルチコイドステロイドの免疫抑制、免疫細胞増殖の増加または有害な神経作用（例えば、情緒の変化、うつ病、記憶喪失もしくは記憶障害、見当識障害、頭痛、眩暈、及びこれらに類するもの）を予防または改善することができる。
【０１１５】
哺乳動物またはヒトなどの被験者における過剰または望ましくないレベルのグルココルチコイドステロイド（「ＧＣＳ」）は、感染、癌または外傷のような自然な原因から生じることもあり、またはこうしたレベルは、様々な疾病の状態もしくは症状を治療するためのＧＣＳの使用から生じることもある。コルチソル値増加の他の原因には、副腎過形成、副腎腺腫、副腎癌、下垂体腫瘍、異所性ＡＣＴＨ症候群、妊娠、事前運動、事前喫煙、情動的または物理的ストレス、外因性エストロゲン、慢性腎不全、甲状腺機能亢進、外因性コルチゾンまたはハイドロコルチゾン、及びこれらに類するものが挙げられる。
【０１１６】
こうした状態または症状に随伴するＧＣＳは、天然のものであることもあり、または合成のものであることもある。望ましくない状態または症状に随伴するまたはそれらの原因となるＧＣＳレベルは、自然の疾病から生じることもあり、または哺乳動物、例えば、ヒトなどの被験者に天然もしくは合成グルココルチコイドステロイドを投与することによって生じることもある。
【０１１７】
従って、式Ｉ及びＩＩの化合物は、例えば、それに関連した疾病に用いることができる。さらに、コルチコイドステロイドを用いて、次の疾患：アキレス腱障害、アディソン病、強直性脊髄炎、喘息、運動による外傷、アトピー性皮膚炎、細菌性髄膜炎、カルチノイド腫瘍、水痘、慢性リンパ球性白血病、先天性副腎過形成、ＣＯＰＤ、クローン病、クループ、嚢胞性線維症、円板状エリテマトーデス、巣状分節状糸球体硬化症、痛風、枯草熱、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、高カルシウム血症、特発性過好酸性症候群、特発性血小板減少性紫斑病、伝染性単核球症扁平苔癬、リポイドネフローゼ、多発性骨髄腫、多発性硬化症、好中球減少症、貨幣状皮膚炎、天疱瘡、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎、乾癬、急速進行性糸球体腎炎、再発性アフタ性口内炎、呼吸器障害、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、腱炎、中毒性表皮壊死症、移植、結核、腸チフス熱、潰瘍性大腸炎が治療され、さらに、コルチゾールを用いて、次の疾患：アディソン病、クッシング病、異所性ＡＣＴＨ症候群、低ナトリウム血症、肝臓病、小児心肺蘇生術が治療される。このように、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＧＣＳの有益な作用（例えば、抗炎症性作用）のすべてを排除することなく、ＧＣＳの望ましくない副作用を制限することができる。従って、一部の実施形態において、式Ｉ及びＩＩの化合物を用いる治療的処置は、一種またはそれ以上のＧＣＳを同時投与する。ＧＣＳは、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、乾癬または全身性エリテマトーデスなどの状態において、炎症または自己免疫反応の拡大または症状発現の強度または頻度を低下させるために、多数の臨床状況、例えば、化学療法において用いられている。他の副作用には、無菌性壊死、宿主防衛変化、日和見感染、及びこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、内分泌障害（副腎皮質不全、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌を随伴する高カルシウム血症を含む）、リウマチ障害（乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、強直性脊髄炎、滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、外上顆炎を含む）、膠原病（全身性エリテマトーデス、急性リウマチ性心臓炎を含む）、皮膚病（天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、重症乾癬、重症脂漏性皮膚炎を含む）、アレルギー状態（アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、薬物超過敏反応を含む）、眼病（アレルギー性結膜炎、角膜炎、アレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、前区炎症、広汎性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、視神経炎、交感性眼炎を含む）、呼吸器疾患（症候性サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリウム症、肺結核、吸引性肺炎を含む）、血液学的疾患（特発性及び続発性血小板減少性紫斑病、後天性溶血性貧血、赤芽球減少症、先天性再生不良性貧血を含む）、腫瘍疾患（白血病及びリンパ腫を含む）、浮腫状態、胃腸疾患（潰瘍性大腸炎、限局性腸炎を含む）、脳浮腫（脳腫瘍を含む）、開頭、頭部外傷、老化、及びこれらに類するものなどの適応症のグルココルチコイド治療に随伴する副作用を低減する。
【０１１９】
直接的な作用によって、またはより少量のグルココルチコイドを用いることができることによって、式ＩまたはＩＩの化合物が改善するだろう有害作用には、流体及び電解質障害（ナトリウム貯留、流体貯留、うっ血性心不全、カリウム喪失、低カリウム性アルカローシス、高血圧を含む）、筋骨格障害（筋衰弱、ステロイドミオパシー、筋肉量喪失、骨症、椎骨圧迫骨折、無菌性壊死、長骨の病的骨折、腱断裂を含む）、胃腸障害（消化性潰瘍、小腸及び／または大腸穿孔、膵臓炎、腹部膨満、潰瘍性食道炎を含む）、皮膚障害（損傷創傷治癒、菲薄脆弱皮膚、点状出血及び班状出血、紅斑、発汗増加、皮膚テストに対する抑制反応、アレルギー性皮膚炎、じんま疹、血管運動神経性水腫を含む）、神経障害（痙攣、頭蓋内圧、眩暈、頭痛、精神障害を含む）、内分泌障害（月経不順、クッシング様状態、小児期の成長抑制、副腎皮質及び／または下垂体不応答、炭水化物耐性低下、潜在性糖尿病の症状発現、インシュリンまたは経口血統降下薬の要求量増加、多毛症を含む）、眼の障害（後嚢下白内障、眼圧増加、緑内障、眼球突出症を含む）、代謝障害（負の窒素平衡を含む）、心血管障害（心筋破裂を含む）、他の障害（感覚過敏、血栓塞栓症、体重増加、食欲増加、悪心、倦怠感、しゃっくり、悪夢、幻覚、免疫欠乏を含む）、及びこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２０】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、グルココルチコイドの望ましい治療能力のすべてを無効にすることなく、グルココルチコイドの有害作用または毒性を抑制することに有用である。これによって、継続使用が可能となり、あるいは副作用もしくは毒性の強めることなく、またはグルココルチコイド投薬量を減らすことなく、グルココルチコイドの修正投薬、例えば、投薬量の増加が可能となる。治療する、予防する、改善するまたは遅延させることができる副作用または毒性には、次のもののうちの一つ以上が挙げられる：骨損失、骨成長低下、骨吸収強化、骨粗鬆症、免疫抑制、感染に対する感受性増大、情緒もしくは人格の変化、うつ病、頭痛、眩暈、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅもしくはｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、筋衰弱、疲労、嘔吐、倦怠感、消化性潰瘍、膵臓炎、菲薄または脆弱皮膚、小児期または前成人期の成長抑制、血栓塞栓症、白内障、及び浮腫。
【０１２１】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するものである。
【０１２２】
（実施例１）
１２人の患者を１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンで治療した。
【０１２３】
過剰なアルコール消費またはカロリー摂取量増加は、血漿トリグリセリドを上昇させるので、研究開始前１週間、被験者は、過剰量のコーヒー、茶もしくはアルコールの摂取を許されず、また普通食から著しく外れた食事をすることも許されなかった。量が一日にビール０．５Ｌもしくはワイン０．２５Ｌを越えないか、または１日にキサンチン含有飲料４カップ以下の飲用は許された。臨床研究施設内に滞在する前２４時間及び滞在中の喫煙及びキサンチンを含有する飲料もしくは食物（コーヒー、茶、コーラ、チョコレート）及びアルコールの摂取は、許されなかった。
【０１２４】
ヒトの患者は、毎日、１６００ｍｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンを摂取した。対照は、１６００ｍｇの偽薬を摂取するように設定した。治療前及び研究終了時に血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。
【０１２５】
１４日間、複数用量での研究において、この薬物により生じたトリグリセリド低下の効果は、有意であった。
【０１２６】
１６００ｍｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンを毎日摂取した１２人の患者（２人の偽薬を含まない）のうち４人の患者（男性３人、女性１人）は、治療前のトリグリセリドレベルが２００ｍｇ／ｄＬより高かった。この４人の患者のグループでは、トリグリセリド値の低下は非常に有意であったが、トリグリセリドが上がらなかった８人の患者では、明らかな効果はなかった。女性患者１人における低下は、さらに相当著しかった。その女性１人、男性３人におけるデータ及び混合データを下に示す。
【０１２７】
【表１】
2004510781.tif 000013
【０１２８】
加えて、治療前及び治療後に、患者の絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルも測定した。結果は、以下のとおりである。この研究において、トリグリセリドが高かった４人の患者のうち３人は、治療前のＦＰＧレベルが６．１ｍＭより高かった。米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ））は、近ごろ、ＦＰＧ　６．１〜６．９ｍＭの人を絶食時グルコース障害（ＩＦＧ）があるとして分類した。こうした人が、５年以内に糖尿病についてのＡＤＡ判定基準を発現させる確率は４０％である。
【０１２９】
【表２】
2004510781.tif 000014
【０１３０】
１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンを用いて治療している間のＦＰＧレベルの低下は、有意であった。これらのデータは、本明細書中に記載されている化合物のトリグリセリド低下効果の少なくとも一部は、インシュリン感受性の改善に起因することを示唆している。
【０１３１】
（実施例２）
５人の高トリグリセリド血症患者は、基線ＨＤＬレベルが高く（＞５０ｍｇ／ｄＬ、６４．２±８．５、ｎ＝１０、平均±標準偏差）、４人の高トリグリセリド血症患者は、ＨＤＬレベルが低かった（４０．４±４．１、ｎ＝８）。彼らは、１２００ｍｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンを毎日摂取したことを除き、前のとおり（実施例１に記載したとおり）の治療を受けた。対照は、１２００ｍｇの偽薬を摂取するように設定した。治療前及び研究終了時に血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。結果は、以下のとおりである。
【０１３２】
ＨＤＬレベルが高かった患者では、トリグリセリドが、３３０±１６３（ｎ＝１０）から２１４±５６．１（ｎ＝５）に降下した。しかし、ＨＤＬレベルが低かった（４０．０±４．１）患者４人では、３から１２週間、１２００ｍｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンで治療することによって、トリグリセリドレベルが２４５±５５．１（ｎ＝８）から１３９±１０．６（ｎ＝４）、ｐ＜０．０１に低下した。従って、これらの実験は、この化合物が、トリグリセリドが高く、ＨＤＬが低い患者の血漿トリグリセリドを低下させることに有効であることを示している。
【０１３３】
高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）、且つ、低ＨＤＬ（男性の場合、＜４０ｍｇ／ｄＬ、女性の場合、＜４５ｍｇ／ｄＬ）の脂質特性は、高い心臓血管疾患死亡率と関連している。これは、１４０５人の中年女性に対するＬｉｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｓｔｕｄｙにおける研究で実証されている。Ｂａｓｓら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１５３：２２０９，１９９３を参照のこと。２９１０人の中年男性におけるＣｏｐｅｎｈａｇｅｎ　Ｍａｌｅ　Ｓｔｕｄｙでは、トリグリセリドレベルが最高位から三分の一（平均：２４８ｍｇ／ｄＬ）に入り、且つ、ＨＤＬが最低位から三分の一（平均：３９ｍｇ／ｄＬ）に入る人は、ＬＤＬのみが高い（ＬＤＬレベルが最高位から五分の一）人と少なくとも同じほど大きい環状動脈性心疾患の発生率の増加を経験した（Ｔｅｐｐｅｓｅｎら，Ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１７：１１１４（１９９７）を参照のこと）。高−低ＨＤＬ脂質特性は、インシュリン対抗性に関連した異脂肪血症の特徴である。
【０１３４】
（実施例３）
以下の実施例は、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン（以後、「薬物」とする）の口腔内投与の効果を試験したものである。
【０１３５】
週齢８の雄ＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ＋／＋　ＬｅｐｒｄｂマウスをＪａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスは、当初はＡｌｐｈａｃｅｌを床に敷いた檻１つあたり５匹で収容し、Ｐｕｒｉｎａ　５０１５固形飼料及び酸性水を自由に利用できた。マウスは、１２時間ごとに昼と夜が交替するＣｅｎｔｒａｌ　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｐｈａｒｍａｃｙ　ｂｕｉｌｄｉｎｇ、６階）に収容された。
【０１３６】
５日後、およそ午後３時３０分に、飼料をマウスから除去した。翌日に絶食時血漿グルコースレベルを達成できるよう、これを行った。翌日、治療前血漿グルコースの測定を行った。マウスをイソフルランで軽く麻酔し、眼窩洞から採血した（〜４００μＬの血液を採取した）。血液は、午前１０：００と正午の間に採取し、分析まで氷上で保存した。グルコース測定用の血液を取得した後、残りの血液を３０００×ｇで１５分間、遠心分離した。血漿トリグリセリドレベルの測定に用いるために、血漿を取出し、冷凍した。
【０１３７】
Ａ．絶食時血漿グルコース及びトリグリセリドの測定：
血漿グルコースレベルは、Ｓｉｇｍａ　ｋｉｔ　５１０によって検定した。簡単に言うと、血液０．２ｍＬを蒸留水１．８ｍＬに添加した。試験管の内容物を混合し、０．３Ｎの水酸化バリウム溶液１．０ｍＬを添加して、試験管の内容物を渦巻き攪拌により混合した。５％硫酸亜鉛溶液１ｍＬを試験管に添加して、振盪により混合した。その試験管を３０００×ｇで２０分間、遠心分離した。透明上清２分の１ｍＬを清浄な試験管に移し、酵素−着色剤混合試薬溶液５ｍＬを添加して、よく混合した。血液の代わりに蒸留水０．２ｍＬを用いてブランクを作り、１００、２００及び３００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含有する標準物質も同時に検定した。試験管を室温で４５分間インキュベートし、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＤＵ　６４０分光光度計を用い、４５０ｎｍで読取った。すべての読取りをインキュベーション終了後３０分以内に完了させた。
【０１３８】
血漿トリグリセリドレベルは、Ｓｉｇｍａ　ｋｉｔ（３３４−ＵＶ）を用いて測定した。この測定は、リパーゼによるグリセロールと遊離脂肪酸へのトリグリセリドの酵素加水分解に基づく。その後、グリセロールをＡＴＰによってリン酸化して、グリセロール−１−リン酸とＡＤＰを生成する。ＡＴＰは、乳酸デヒドロゲナーゼの存在下で等モル量のＮＡＤＨが同時酸化される、ＡＤＰ乳酸塩との間のピルビン酸キナーゼ触媒反応によって、再生される。ＮＡＤＨは３４０ｎｍで吸収し、従って、この波長で測定される吸収の低下は、このサンプルのトリグリセリド濃度に正比例する。
【０１３９】
トリグリセリド試薬Ａ（ＡＴＰ、酪酸デヒドロゲナーゼ、リパーゼ、ＮＡＤＨ、ホスホエノールピルビン酸塩、ピルビン酸キナーゼを含有する）及びトリグリセリド試薬Ｂをそれぞれ１０ｍＬ及び２ｍＬの蒸留水で再構成した。サンプル試薬は、トリグリセリド試薬Ｂ０．２５ｍＬをトリグリセリド試薬Ａ　１０ｍＬに添加することによって調製した。ブランク、標準物質（５０、１００及び２００ｍｇ／ｄＬ）及びサンプル用の試験管を準備した。サンプル試薬１ｍＬをすべての試験管に添加した。ブランク用の試験管には、２０μＬの蒸留水を添加した。各サンプル用試験管について、血漿２０μＬを試験管に添加した。すべての試験管を室温で１０分間インキュベートした。それらの試験管を、蒸留水を収容した対照に対して読取った。サンプル中のトリグリセリド濃度は、ブランクの吸収からサンプルの吸収を減算し、次の式を用いて計算した：
血漿トリグリセリド濃度　＝　ΔＡ
【０１４０】
Ｂ．マウスの治療
マウスの入手から一週間後、マウスを６匹（対照・口腔内、及び薬物５ｍｇ／ｋｇ・口腔内）または７匹（薬物１０ｍｇ／ｋｇ・口腔内）のグループに振り分けた。マウスの体重を計測した。
【０１４１】
口腔内適用グループをＥｍｉｎｅｎｔ　Ｓｅｒｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐ．から入手した薬物１６α−５−アンドロステン−１７−オンの懸濁液で治療した。マウスをイソフルランで軽く麻酔し、その後、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ．ｋｇ）及びアトロピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の溶液０．０５ｍＬを筋肉内注射した（尾付近に注射した）。注射から約１０分後、動物が麻酔されている間に、マウスをあおむけにし、各口腔内領域に必要な薬物の用量の半分で治療した。マウスは、治療後約３０分間、麻酔され、あおむけにされたままであった。試験期間中、薬物５ｍｇ／ｋｇのグループを懸濁液２．０４μＬ（口腔内領域あたり１．０２μＬ）で治療し、薬物１０ｍｇ／ｋｇのグループを４．２μＬ（口腔内領域あたり２．１μＬ）で治療した一方で、対照口腔内適用グループは、４．２μＬ（口腔内領域あたり２．１μＬ）を摂取した。麻酔中の低体温による動物の損失を防ぐために、マウスの檻は、低音の加熱パッドの上に配置した。檻の中のマウスがすべて目覚めたのち３０分間は、檻を加熱パッドの上に留めた。
【０１４２】
実験第２週の間、１０ｍｇ／ｋｇの口腔内適用グループのマウスは、５ｍｇ／ｋｇグループ及び対照グループより早く麻酔から醒めた（２０分対３０分）。
【０１４３】
その結果を以下に集計した。
【０１４４】
【表３】
2004510781.tif 000015
【表４】
2004510781.tif 000016
【表５】
2004510781.tif 000017
【０１４５】
ここでのデータは、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇほどの低い濃度でさえ、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンの口腔内適用は、マウスのトリグリセリドレベルを有意に低下させることを明示している。
【０１４６】
（実施例４）
以下の研究において採用した患者は、２週間のスクリーニング試験で基線トリグリセリドレベルの平均が２００ｍｇ／ｄｌより高かった。しかしこの研究には、ＢＭＩが４２．９で境界線上の高トリグリセリドレベルである（１７６±２１．２）患者１人が含まれていた。試験を開始する前に、各患者のトリグリセリドレベルを測定した。その後、患者を３から１２週間、カプセル形態の１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン、毎日用量１２００ｍｇで治療した（各食事時、薬物２×２００ｍｇ／カプセル）。研究終了時、各患者についての血漿中のトリグリセリドレベルを測定した。結果を、ＢＭＩ＞３０の患者（肥満患者）とＢＭＩ＜３０の患者（非肥満患者）の二つのグループに分けた。肥満患者のＢＭＩは、（平均±標準偏差）３６．６±４．０であり、一方、非肥満患者についてのＢＭＩは２７．１±１．５であった。
【０１４７】
治療前の値を試験前のトリグリセリド値として用い、最終トリグリセリド測定値を治療値として用いたデータは、以下のとおりである：
【表６】
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【０１４８】
データが示すように、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンでの治療は、肥満患者における血漿トリグリセリドレベルを有意に低下させた。試験開始前の肥満患者における平均トリグリセリド濃度は、２３１ｍｇ／ｋｇ±５７．１であり、試験終了時において、その平均は、１３５ｍｇ／ｋｇ±１２に低下した。この効果は、ここで非肥満グループより一層肥満グループにおいて顕著である。これは、特に興味深い。肥満が男性及び女性における環状動脈性心疾患についての主危険因子であることが充分立証されているためである。（Ｃｕｒｂ．Ｊ．Ｄ．，Ｍａｒｃｕｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５３：１６１２Ｓ　１９９１、及びＲｅｘｒｏｄｅ，Ｋ．Ｍ．ら，ＪＡＭＡ　２８０：１８４３（１９４８）を参照のこと）。
【０１４９】
（実施例５）
Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹから、日齢４３〜４５の雌ＣＤ−１マウスを入手した。マウスは、１２時間ごとに昼と夜とが交替する、湿度５０％±５％で７２°±２°ＦのＦｅｌｓ　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｃｉｌｉｔｙ内のトウモロコシ稲軸を床に敷いたプラスチック製の靴箱型の檻に、１つの檻あたり５匹で収容した。マウスは、治療前の間、Ｐｕｒｉｎａ　ｃｈａｉｎ　５０１５及び酸性水を自由に利用できた。
【０１５０】
６日後、マウスの体重を計測し、耳標を付けて、治療のために６つのグループ：１）対照グループ、２）デキサメタゾン（「ＤＥＸ」）、グルココルチコイド（胸腺及び脾臓の萎縮を誘発する）で治療するグループ、３）２００ｍｇ／ｋｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン（以後、「薬物」とする）で治療するグループ、４）４００ｍｇ／ｋｇの薬物で治療するグループ、５）デキサメタゾン及び２００ｍｇ／ｋｇの薬物で治療するグループ、６）デキサメタゾン及び４００ｍｇ／ｋｇの薬物で治療するグループに再び振り分けた。これらのグループにおける治療は、以下のとおりであり、同時に行った。
【０１５１】
対照グループには、３日間、挿管法で胡麻油０．２ｍＬを注入した。挿管法開始後３日目、胡麻油での最後の治療から１時間後に、無水エタノール０．０５ｍＬをマウスに皮下注射した。
【０１５２】
第二グループには、３日間、挿管法で胡麻油０．２ｍＬを注入した。挿管法開始後３日目、胡麻油での最後の治療から約１時間後に、無水エタノール０．０５ｍＬに溶解したデキサメタゾン１．６ｍｇをマウスに皮下注射した。
【０１５３】
第三及び第四グループには、３日間、胡麻油０．２ｍＬに懸濁させたそれぞれ２００ｍｇ／ｋｇ及び４００ｍｇ／ｋｇの薬物を挿管法で注入した。挿管法開始後、胡麻油での最後の治療から約１時間後に、無水エタノール０．０５ｍＬをマウスに皮下注射した。
【０１５４】
第五及び第六グループは、３日間、胡麻油０．２ｍＬに懸濁させたそれぞれ２００ｍｇ／ｋｇ及び４００ｍｇ／ｋｇの薬物を挿管法で注入した。挿管法開始後３日目、胡麻油での最後の治療から約１時間後に、無水エタノール０．０５ｍＬに溶解したデキサメタゾン１．６ｍｇをマウスに皮下注射した。
【０１５５】
エタノールの注射後（第一、第三及び第四グループ）約２４時間後、またはデキサメタゾンの注射から約２４時間後（第二、第五及び第六グループ）に、過量のＣＯ２によってすべてのマウスを犠牲にした。マウスの体重を計測し、胸腺を切除して、外膜を清浄にし、リン酸緩衝生理食塩水（Ｐ．Ｂ．Ｓ．）ですすいで、ブロッティングし、重量を計測した。脾臓も切除して、清浄にし、すすいで、ブロッティングし、重量を計測した。
【０１５６】
以下に、その結果を表にする：
【表７】
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【０１５７】
表１に示されているように、４００ｍｇ／ｋｇの１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンでの治療は、デキサメタゾン誘発胸腺及び脾臓収縮を有意に低減させた。データは、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンが抗グルココルチコイド効果を生じることを明らかに示している。
【０１５８】
加えて、データは、この薬物が、デキサメタゾン、グルココルチコイドが脾臓及び胸腺のサイズの減少を妨ぐことを示している。
【０１５９】
（実施例６）
この実験では、インビトロでのリンパ球治療または曝露後、ＩＬ−２及びＩＬ−４の生産を変化させる式Ｉ及びＩＩの化合物の能力を評価する。広範な用量にわたって、ＩＬ−２の生産に対するこれら化合物の効果を試験する。
【０１６０】
脾臓細胞は、正常ＢＡＬＢ／ｃマウスから入手し、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、メルカプトエタノール５×１０−５、ゲンタマイシン硫酸塩２０ｕｇ／ｍｌ及びＮｕｔｒｉｄｏｎａ−ＮＳ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１％を補充したＲＰＭＩ　１６４０中、約１０７個／ｍＬの細胞濃度での単個細胞浮遊液として調製する。次に、細胞群の一定分量一つ一つに、３０分間、３７℃で選択濃度の式ＩまたはＩＩの化合物を適用する。適用後、細胞を緩衝塩類溶液中で数回洗浄して、新しい培地に再浮遊させ、その後、刺激濃度の抗ＣＤ３（Ｌｅｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：１３７４（１９８７））とともに２４ウエルの培養プレートに分配した。２４時間インキュベートした後、培養上清を回収し、例えば、Ｍｏｓｓｍａｎの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５：５５（１９８３））を用いて、ＩＬ−２及びＩＬ−４の活性を評価する。正常刺激脾臓細胞からＩＬ−２及びＩＬ−４の１００％対照力価を得る。それらの値は、例えば、それぞれ約６４０及び１６０単位／ｍＬである。場合によってはこれと同じ実験を繰り返して、α−ＩＦＮ生産について検定する。ＩＬ−２またはＩＬ−４についてのものと類似の用量−応答曲線が、α−ＩＦＮについて得られる。
【０１６１】
（実施例７）
この一連の実験では、正常マウスリンパ球か、またはＴｈ１型もしくはＴｈ２型ヘルパーＴ細胞に類似したクローン化Ｔ細胞株かによるＩＬ−２生産のグルココルチコイド誘導抑制の逆転を促進する式Ｉ及び／またはＩＩの化合物の能力を評価する。
【０１６２】
脾臓細胞についてのコルチコステロン（１０−７Ｍ）の効果は、一般的に、細胞がＩＬ−２を生産し、その後、抗ＣＤ３で活性化する能力を低下させることである。１６α−５−アンドロステン−１７−オン単独などの式Ｉ及び／またはＩＩのＩＬ−２生産に対する化合物の処理を試験する。リンパ球をコルチコステロイド及び式Ｉ及び／またはＩＩの化合物に曝露し、続いて、インビトロで活性化させることによって、ＩＬ−２及びＩＬ−４発現レベルについて試験する。
【０１６３】
ＯＶＡ／２（Ｔｈ２型細胞に類似した特性を有するオボアルブミン（ＯＶＡ）特異的クローン化Ｔ細胞株）、及びＯＶＡ／３（Ｔｈ１型細胞に類似した特性を有するクローン化Ｔ細胞株）をインビトロで式Ｉ及び／またはＩＩ及び／またはＧＣＳの作用に曝露し、その後、抗原及び同系抗原提示細胞とともに培養する。１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンなどの式Ｉ及びＩＩの化合物でのＯＶＡ／３の処理を、ＩＬ−２を生産するこの細胞株の作用に対する効果について試験する。ＤＥＸへの曝露によって、Ｔｈ２型クローンで観察されるものに類似したＩＬ−４優性表現型が一般に生じる。ＯＶＡ／３をＤＥＸで処理し、続いて、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オンなどの式Ｉ及びＩＩの化合物で実証することによって、ＩＬ−４の強化が制限されるＩＬ−２生産の上昇について試験する。式ＩまたはＩＩの化合物へのＯＶＡ／２　Ｔ細胞クローンの曝露を用いて、Ｔｈ２様表現型からＴｈ１様表現型（ＩＬ−２優性）へのＴＣＧＦ生産パターンのシフトを試験する。ＤＥＸ単独処理は、インビトロでのＯＶＡの活性化後のＩＬ−４の生産を一般に増大させる。ＤＥＸと式ＩまたはＩＩの化合物の両方でのＯＶＡ／２の処理を用いて、ＩＬ−２及びＩＬ−４を修飾するそれらの効果を判定する。
【０１６４】
正常マウス脾臓細胞の単個細胞浮遊液は、Ｎｕｔｒｉｄｏｍａ補充完全ＲＰＭＩ中、１ｍＬあたり細胞１０−７個で調製する。次に、それらを１０−７Ｍのコルチコステロン及び／または１０−８Ｍの式ＩまたはＩＩの化合物に適用する。数回洗浄した後、細胞を抗ＣＤ３で刺激する。式Ｉ及び／またはＩＩの化合物の存在下及び不在下での正常脾臓際像のＩＬ−２生産を判定する。ＯＶＡ特異的Ｔ細胞クローンは、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：２６２８（１９８５））を用いて、ＯＶＡ免疫（Ｃ３Ｈ　Ｘ　Ｃ５７／Ｂ６）Ｆ．マウスからのナイロン−ウール濃縮脾臓Ｔ細胞より誘導する。ＯＶＡ／３及びＯＶＡ／２細胞株は、各々、別個のリンフォカイン生産パターンを有する異なるクローニングから誘導した。ＩＬ−２及びＩＬ−４についての培養条件及び検定手順は、本質的には上記実施例５にあるとおりである。
【０１６５】
（実施例８）
デキサメタゾンに対する抗グルココルチコイド活性。インビトロでのラット胸腺細胞へのウリジンの組込みの研究。
【０１６６】
グルココルチコイドは、一般に、リンパ組織へのヌクレオシドの組込みを阻害する原因になる。式Ｉ及び／またはＩＩの化合物の存在下での胸腺細胞への放射活性ウリジンの組込みを測定することによって、その抗グルココルチコイド活性を評価することができる。
【０１６７】
体重１６０から１８０ｇの副腎摘出ラットの胸腺を取出し、細断して、テフロンフラスコホモジナイザーを用いてハンクス溶液中でゆっくりと均質化する。細胞浮遊液をガーゼで濾過し、その後、８００×１０ｇで遠心分離する。８００×１０ｇで新たな遠心分離を行い、その沈着物を栄養培地（Ｍ．Ｅ．Ｍ．Ｇｉｂｃｏ）に浮遊させる。細胞濃度を１ｍＬあたり細胞約２０×１０６個にし、２５０ｍＬの分取量をカルボジェン下３７℃で、３時間、漸増濃度の式ＩまたはＩＩの化合物、例えば、１６α−フルオロ−５−アンドロステン−１７−オン（例えば、約１０−８から１０−５Ｍ）が不在または存在する状態で、デキサメタゾン５×１０−８Ｍとともにインキュベートする。トリチウムウリジン０．１μＣｉを各インキュベート物に添加し、インキュベーションを１時間継続する。インキュベート物を冷却し、５％（重量／体積）のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の冷却溶液１ｍＬを添加する。Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルタを用いて沈殿物を回収し、５％の氷冷ＴＣＡ２ｍｌ×４回洗浄する。フィルタ上に保持されている放射活性（胸腺細胞に組込まれたトリチウムウリジンを表す）を、液体シンチレーションスペクトロメータを用いて測定する。その測定値を用いて、試験化合物の抗グルココルチコイド活性を判定する。
【０１６８】
（実施例９）
ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞を用いて、一連の試験を３回重複して行って、分裂促進因子が不在の状態での細胞増殖に対する式ＩまたはＩＩの化合物及びヒドロコルチゾン（「Ｈｙｃｏｒｔ」）の効果を実証する。上で概説した手順を本質的に用いて脾臓細胞の培養物を調製し、式Ｉ及び／またはＩＩのステロイドを例えば０．１，０．５，１，５μＭで添加する。適する対照を用いる。準備をしてから２４時間後、約５０ｍｕＣｉの［３Ｈ］−チミジンを各細胞に添加する。４から６時間後、細胞を回収し、シンチレーションカウンターで計測する。
【０１６９】
（実施例１０）
式ＩまたはＩＩの化合物及び／またはヒドロコルチゾンを、実施例８のものに類似した方法でコンカナバリンＡを添加した細胞培養物とともに用いて、別の一連の培養を行う。コンカナバリンＡを１０．０，５．０，２．５，及び１．０ｍｕ−ｇ／ｍｌの濃度で添加した培養物を用いて予備試験を行う。コンカナバリンＡで刺激された培養物に対する式ＩまたはＩＩの化合物の作用に基づく全ての試験は、例えば約２．５ｍｕ−ｇ／ｍＬで、コンカナバリンＡを用いて行う。ＣｏｎＡなどの分裂促進因子は、細胞増殖を一般に増大し、ＧＣＳは増殖を減少させる。ヒドロコルチゾンの阻害効果の一部または完全な逆転は、抗グルコルチコイド効果を示す。
【０１７０】
（実施例１１）
具体例としての式ＩまたはＩＩの化合物を試験して、組織培養における細胞によるサイトカインＩＬ−３発現レベルに対するそれらの効果の有無及びＩＬ−３発現におけるＧＣＳの作用を逆転するそれらの能力を判定する。培養物は、上述の一般的方法に従って調製する。３０時間後、マサチューセッツ州ボストンのＥｎｄｏＧｅｎ　Ｉｎｃ．より製造のＩＬ−３　ＥＬＩＳＡキットを用い、培養物の上清中ＩＬ−３のレベルを測定した。ヒドロコルチゾンなどのＧＣＳは、ＩＬ−３の生産を一般に抑制する。具体例としての式ＩまたはＩＩの化合物をそれらがこの効果を変化させる能力について試験する。培養において細胞により発現されたＩＬ−３は、分取ＨＰＬＣカラムを用いる単一または逐次的な逆相ＨＰＬＣ段階などの、既知の方法によって、ＩＬ−３を含有する培地から回収することができる。（Ｕｒｄａｌら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．２９６：１７１（１９８４）及び米国特許第５，１２８，４５０号を参照のこと）。
【０１７１】
上記の好ましい実施形態及び実施例は、本発明の範囲及び精神を説明するために提供されるものである。本明細書中に記載されている実施形態及び実施例によって、当業者には他の実施形態及び実施例が明らかとなろう。こうした他の実施形態及び実施例は、本発明の企図の範囲内である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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