(57)【要約】本発明は、６−メトキシオメプラゾールを精製する方法と、このような方法を使用する生成物と、このような生成物を使用する製剤と、胃酸を抑制するためにこのような生成物を使用する方法とを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせから、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせの固相状態の割合を増加する方法であって、
（ａ）前記所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、短鎖アルコール溶媒およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒で１回以上洗浄するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を乾燥するステップと
を含む方法。
【請求項２】
所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせから、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせの固相状態の割合を増加する方法であって、前記５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが約９パーセントより多い５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを有しており、
（ａ）前記所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、短鎖アルコール溶媒およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒で洗浄するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を乾燥するステップと
を含む方法。
【請求項３】
所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせから、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせの量を低下する方法であって、前記５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの総量の約１０パーセント以下の量に低下し、
（ａ）前記所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、短鎖アルコール溶媒およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒で１回以上洗浄するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を乾燥するステップと
を含む方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法によって製造される５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組み合わせの少なくとも１つとを含む製剤。
【請求項６】
治療を必要としている哺乳類に、治療上有効な量の請求項５に記載の製剤を投与することを含む、哺乳類の胃酸分泌を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
最近まで、ブランド名Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）で米国で市販されているＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製のプロトンポンプ阻害剤の作用成分であるオメプラゾールは、化学的には、以下の式（１ｂ）
【化１】
2004528331.tif 000002
１ｂ．５−メトキシオメプラゾール
によって表される固相状態の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであると考えられていた。
【０００２】
しかし、Ｗｈｉｔｔｌｅ，Ｒ．Ｒ．らは、ＰＣＴ特許出願の国際公開第０１／１４３６７号において、遊離塩基もしくは塩、その水和物またはこれらの組み合わせとしてのオメプラゾールは、実際には、１つの結晶格子で同時結晶化する２つの位置異性体、すなわち、式（１ｂ）によって表される上記の５−メトキシオメプラゾールと、その好ましい６−メトキシ異性体である以下の式（１ａ）
【化２】
2004528331.tif 000003
１ａ．６−メトキシオメプラゾール
で表される６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであることを開示した。
【０００３】
Ｗｈｉｔｔｌｅ，Ｒ．Ｒ．らは、オメプラゾールの安定性は、５−メトキシオメプラゾールに対する６−メトキシオメプラゾールの比に影響され、６−メトキシオメプラゾールの割合が増加すると、オメプラゾールは望ましいことにより安定になることをさらに開示した。しかし、より好ましい異性体である６−メトキシオメプラゾールを高い割合で製造するために現在利用可能な方法およびあまり好ましくない５−メトキシオメプラゾールの割合を低下させるための現在利用可能な方法には、結晶化速度、使用溶媒および他の環境因子をコントロールする必要がある。所定の量の５（６）−メトキシオメプラゾールから結晶格子中の６−メトキシオメプラゾールの割合を増加させるための高価で時間のかかる方法に代わる別法は、技術的および商業的に有用である。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明は、所定の量の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせから、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせの固相状態の割合を増加させる方法とともに、５−メトキシオメプラゾールの割合も低下させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、本明細書において以下において好ましい実施態様を参照して詳細に記載されている。しかし、これらの実施態様は本発明を例示するために記載されており、本発明を限定するものと考えられるべきではなく、本発明は特許請求の範囲によって規定される。
【０００６】
６−メトキシオメプラゾール化合物の割合が高いオメプラゾールＡＰＩは、その５（６）−メトキシオメプラゾール出発材料と比較して、安定性が大きく、良好な市場性を生じる。安定性を改善すると、経時的に分解物が最小化されることにより、安全性プロフィールも改善される。
【０００７】
従って、本発明の一態様は、同時結晶される（１ａ）および（１ｂ）出発材料（オメプラゾール作用薬剤成分または「ＡＰＩ」としても周知であり、また５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、または５（６）−メトキシオメプラゾールもしくは製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせとも呼ばれる）中のこのような化合物の割合と比較して、式（１ａ）の化合物の固相状態における割合を増加する方法を提供する。本明細書において使用される式（１ａ）によって表される化合物は６−メトキシオメプラゾールとも呼ばれ、式（１ｂ）によって表される化合物は５−メトキシオメプラゾールとも呼ばれる。
【０００８】
このように、本発明の方法の出発材料は、５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくは製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせである。５（６）メトキシオメプラゾールは、例えば、ＰＣＴ公報国際公開第０１／１４３６７号および米国特許第４，２５５，４３１号に記載されている方法を含む種々の周知の方法により製造される。
【０００９】
一実施態様において、所定の量の５（６）−メトキシオメプラゾールを好適な容器または好ましくは、ブフナーロートに入れ、これに、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールを含む短鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール溶媒または、例えば、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）などのフラン系溶媒を少量添加する。ＴＨＦは、このような短鎖アルコール溶媒に類似した特性を有する。出発材料を実質的に覆い、濡らすようにゆっくりと十分に撹拌しながら十分量の溶媒を添加する。次いで、当技術分野において周知の方法、好ましくは真空下において溶媒を除去する。本明細書で使用されるように、この過程を、５（６）−メトキシオメプラゾールＡＰＩを「洗浄する」という。
【００１０】
このような洗浄に必要な時間は、典型的には、出発材料の試料サイズに比例する。また、湿潤した材料を撹拌する時間および出発材料中の５−メトキシオメプラゾールの割合は最終収率に影響することがあり、湿潤／撹拌時間が長いと収率が低くなる可能性がある。このように、この湿潤／撹拌時間を最短にし、溶媒を真空下除去し、５−メトキシオメプラゾールに対する６−メトキシオメプラゾールの望ましい比が得られるまで、同じ手法を使用して出発材料を１回以上洗浄することがよい。
【００１１】
典型的には、この洗浄過程は周囲温度において実施される。
【００１２】
予期しなかったことに、検討した有機溶媒のうち、本発明の方法に使用したＴＨＦおよび短鎖アルコール溶媒だけが、出発材料中の５−メトキシオメプラゾールを実質的に選択的に溶解することができ、結果として得られる生成物中の６−メトキシオメプラゾールの割合を高くすることが発見された。試験した他の溶媒には、例えば、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリルおよび水が挙げられる。さらに、洗浄過程の有効性はこのような溶媒の炭素鎖の鎖長に直接関連し、短鎖アルコール溶媒が好ましく、メタノールが特に好ましいことが発見された。
【００１３】
従って、本発明の方法の洗浄部分は、小規模の試験バッチには約５秒〜約３０秒であってもよく、さらに典型的には、約１０秒〜約２０秒であってもよく、バッチサイズが増加したら長くしてもよい。
【００１４】
本発明の第２のステップは、洗浄ステップの生成物を乾燥するステップである。一般に、乾燥ステップは、熱を使用する場合、使用する熱の量が第１のステップの生成物を分解または変化させるほどではない限り、当業者に周知の多数の方法によって実施することができる。
【００１５】
典型的には、生成物を適当な不活性な容器に入れ、これを真空オーブンに入れる。好ましくは、生成物が乾燥するまで、オーブンを約０ｍｍＨｇおよび周囲温度（約２５℃）に設定するが、他の条件も使用することができる。小規模の試験試料では、生成物は約２４時間で乾燥するが、乾燥時間はこのような生成物の量が多くなると長くなる。
【００１６】
好ましくは、本発明の方法は、５−メトキシの割合が５−メトキシオメプラゾールと６−メトキシオメプラゾールの総割合の合計の約１０パーセント以下である５（６）−メトキシオメプラゾール（または５−メトキシオメプラゾールを本質的に含有しない６−メトキシオメプラゾール）を提供する。しかし、それぞれの出発材料と比較して５−メトキシオメプラゾールの量がかなり低下すると、典型的には、安定性への寄与を改善することができる。このように、５−メトキシオメプラゾールのパーセントが例えば、約３０％から約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約０％に低下すると、本発明の方法の最終生成物の相対的な安定性は増加する。典型的には、本発明の方法は、５−メトキシオメプラゾールの割合を約６％〜約９％の範囲まで低下する際に極めて効果的である。従って、本発明の方法は、出発材料中のこのような５−メトキシオメプラゾールの割合が約９パーセントより大きい場合、５（６）−メトキシオメプラゾールの５−メトキシオメプラゾールのレベルを低下するのに極めて効果的である。
【００１７】
所定の試料中の６−メトキシオメプラゾールに対する５−メトキシオメプラゾールの比の測定は、ＰＣＴ公報国際公開第０１／１３９１９号および国際公開第０１／１４３６７号に記載されている方法を用い、フーリエ変換（ＦＴ）ラマン分光法を使用して極めてよく実施される。このようなＰＣＴ公報の好ましい実施態様に記載されている最適の解像が得られないということを認識すると、試料あたりの重複測定数および走査数を低下することによって、インプロセス試験のためにＦＴラマン方法を短縮することができる。従って、最適な解像が要求されない場合には、短縮した方法は、プロセス開発またはインプロセス試験における推定値としてだけ使用するべきである。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明の方法によって製造する場合、５（６）−メトキシオメプラゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせを提供する。好ましくは、このような化合物は、約９％以下の５−メトキシオメプラゾールを含む。
【００１９】
本発明は、さらに、本発明の方法によって製造される少なくとも１つの化合物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組み合わせの少なくとも１つとを含む、好ましくは単位投与形態の製剤を提供する。好ましくは、少なくとも１つのこのような化合物は、経口投与用に錠剤に打錠されるか、またはカプセル化される。このような経口剤形を腸溶コーティングすることが特に好ましい。経口剤形を製造する方法および好ましい力価は、例えば、ＰＣＴ公報国際公開第０１／１４３６７号に記載されている。
【００２０】
また、好ましくは上記の経口剤形に製剤化される本発明の化合物は、哺乳類の胃酸分泌を抑制するのに効果的であり、従って胃酸分泌に関連する疾患状態を治療、予防または抑制するのに有用である。従って、本発明は、治療を必要としている哺乳類に、治療上有効な量の本発明の製剤を投与するステップを含む、哺乳類、好ましくはヒトの胃酸分泌を抑制する方法を提供する。
【００２１】
以下の実施例は本発明を例示する意図のものであり、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。本明細書で使用される「５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせ」というフレーズは、同時結晶された５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせと、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその製薬学的に許容される塩、その水和物またはこれらの組み合わせとのそれぞれをいう。
【実施例１】
【００２２】
〈６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの量が増加した５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造〉
５０ｍＬのセラミック製のブフナーロートに、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが約３３％である約１．８ｇの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール試料を添加した。試料に２０ｍＬのメタノールを添加し、試料が実質的に溶媒に覆われて、濡れるまで撹拌した。混合物を約１５秒放置し、周囲温度において真空下で溶媒を除去した。得られた生成物にさらに１０ｍＬ量のメタノールを添加し、試料が再び実質的に溶媒に覆われて、濡れるまで約１５秒間試料撹拌した。追加の溶媒を周囲温度において真空下で除去した。得られた生成物を全て２５ｍＬのビーカーに移し、０ｍｍＨｇおよび約２５℃に設定した真空オーブンに入れた。生成物を２４時間乾燥した。表題の生成物の収率は４９％であり、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの割合は約６７％から約９１％に増加した。
【実施例２】
【００２３】
〈６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの量が増加した５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造〉
メタノールの代わりにエタノールを使用し、２回目の添加した溶媒の分量が２０ｍＬのエタノールであったことを除いて、実施例１の方法を使用した。表題の生成物の収率は６５％であり、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの割合は、約６７％から約７６％に増加した。
【実施例３】
【００２４】
〈６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの量が増加した５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造〉
メタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用し、２回目の添加した溶媒の分量が２０ｍＬのイソプロピルアルコールであり、２．０ｇの出発材料を使用したことを除いて、実施例１の方法を使用した。表題の生成物の収率は８５％であり、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの割合は、約６７％から約６９％に増加した。
【実施例４】
【００２５】
〈６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの量が増加した５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造〉
メタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用し、２回目の添加した溶媒の分量が２０ｍＬのテトラヒドロフランであったことを除いて、実施例１の方法を使用した。表題の生成物の収率は５３％であり、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの割合は、約６７％から約７３％に増加した。
【国際公開パンフレット】
2004528331.tif 000004
2004528331.tif 000005
2004528331.tif 000006
2004528331.tif 000007
2004528331.tif 000008
2004528331.tif 000009
2004528331.tif 000010
2004528331.tif 000011
2004528331.tif 000012
2004528331.tif 000013
2004528331.tif 000014
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528331.tif 000015
【国際調査報告】
2004528331.tif 000016