(57)【要約】一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(II)（式中、R1は、塩素、臭素、ヨウ素、-O-COCH3、トシラート又はメシラートを示す）の化合物を、一般式(III)の化合物と反応させることを含み、ここで、該反応は適当な希釈剤中で行ってもよく、及び／又は適当な追加の試薬又は触媒の存在下で行ってもよく、該反応を20〜80℃の範囲の温度で行う前記製造方法。
2004528380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【化１】
2004528380.tif 000009
一般式(II)：
【化２】
2004528380.tif 000010
（式中、R1は、塩素、臭素、ヨウ素、-O-COCH3、トシラート又はメシラートを示す）
の化合物を、一般式(III)の化合物と反応させることを含み、
【化３】
2004528380.tif 000011
ここで、該反応は適当な希釈剤中で行ってもよく、及び／又は適当な追加の試薬又は触媒の存在下で行ってもよく、
該反応を20〜80℃の範囲の温度で行うことを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
希釈剤が、アセトニトリル、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール及びジクロロメタンから選ばれることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
希釈剤がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
反応を、約60〜75℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物とを、1：1〜1：3のモル比で使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物とを、約1：2のモル比で使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
追加の試薬及び／又は触媒が、p-トルエンスルホン酸一水和物、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、硫酸マグネシウム、トリエチルアミン、トリメチルオルトホルメート及びテトラブチルアンモニウムブロミドから選ばれることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
一般式(II)の化合物。
【化４】
2004528380.tif 000012
（式中、R1は臭素である）
【請求項９】
請求項８記載の一般式(II)の化合物の製造方法であって、
一般式(IV)：
【化５】
2004528380.tif 000013
の化合物を希釈剤中で臭素原子と反応させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
希釈剤がジクロロメタンである請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
医薬的に活性な化合物を製造するための請求項８記載の一般式(II)の化合物の使用。
【請求項１２】
ゾルピデムを製造するための請求項１１記載の一般式(II)の化合物の使用。
【請求項１３】
以下の工程を含む、一般式(I)の化合物の製造方法：
ａ）一般式(IV)の化合物と臭素原子とを、有機希釈剤中、30〜50℃の温度で反応させる工程；
ｂ）該反応混合物を水で洗浄する工程；
ｃ）相分離後、有機層をエバポレーションにより濃縮する工程；
ここで、該有機層を他の有機希釈剤で希釈してもよく、及び
ｄ）濃縮した有機層を一般式(III)の化合物と、20〜80℃において、工程ａ）〜ｃ）の中間体を単離せずに反応させる工程。
【請求項１４】
医薬的に許容できる塩を製造するための請求項1〜7又は13のいずれか１項記載の方法により得られる一般式(I)記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ゾルピデム酒石酸半塩を製造するための請求項１４記載の一般式(I)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、工業的なスケールでゾルピデムを製造するのに使用できる方法に関する。
発明の背景
ゾルピデムは、以下の構造式を有する公知の鎮静剤である。
【０００２】
【化１】
2004528380.tif 000003
【０００３】
EP 0 251 859には、ゾルピデムの製造方法が記載されている。ブロモアセトフェノンを出発物質とする６工程の合成方法は、一般的な実験室的方法である。
2-アミノピリジン及び対応するブロモケトアミドを反応させる、ゾルピデムの類縁体の製造方法は、文献に記載されている(J. of Med. Chem.,1999, Vol. 42, No.19,3934-3941)。
それ故、本発明の課題は、工業的なスケールでゾルピデムを製造するのに使用できる、経済的な改良方法を提供することである。
発明の詳細な説明
本発明により、既述の合成方法による上に概略を示した問題点を解決する。
従って、本発明は、一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【０００４】
【化２】
2004528380.tif 000004
【０００５】
一般式(II)：
【０００６】
【化３】
2004528380.tif 000005
【０００７】
（式中、R1は、塩素、臭素、ヨウ素、-O-COCH3、トシラート又はメシラートを示す）
の化合物を、一般式(III)の化合物と反応させることを含み、
【０００８】
【化４】
2004528380.tif 000006
【０００９】
ここで、該反応は適当な希釈剤中で行ってもよく、及び／又は適当な追加の試薬又は触媒の存在下で行ってもよく、
該反応を20〜80℃の範囲の温度で行うことを特徴とする前記製造方法に関する。
アセトニトリル、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール及びジクロロメタンから選ばれる希釈剤を使用するのが特に好ましい。
希釈剤としてアセトニトリルを使用するのもまた好ましい。
【００１０】
本発明において、反応を約60〜75℃の温度で、好ましくは70℃の温度で行う方法が特に重要である。
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物とを、1:1〜1:3のモル比で使用する方法もまた好ましい。
一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物とを、約1：1.3のモル比で使用する方法が特に好ましい。
追加の試薬及び／又は触媒として、p-トルエンスルホン酸一水和物、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、硫酸マグネシウム、トリエチルアミン、トリメチルオルトホルメート及びテトラブチルアンモニウムブロミドから選ばれるものを使用することが最も好ましい。
本発明はまた、一般式(II)の化合物に関する。
【００１１】
【化５】
2004528380.tif 000007
【００１２】
（式中、R1は臭素である）
本発明はまた、一般式(II)の化合物の製造方法であって、
一般式(IV)：
【００１３】
【化６】
2004528380.tif 000008
【００１４】
の化合物を希釈剤中で、好ましくはジクロロメタン中で臭素原子と反応させることを特徴とする、前記製造方法に関する。
一般式(IV)の化合物と臭素原子との反応は、一般的に10〜50℃の温度で、好ましくは15〜35℃の温度で、より好ましくは18〜30℃の温度で、最も好ましくは約20〜25℃の温度で行う。
一般式(IV)の化合物と臭素原子とは、一般的に1.5：1〜1：1.5、好ましくは1：1.2のモル比で行う。
本発明はまた、医薬的に活性な化合物を製造するための一般式(II)の化合物の使用に関する。
一般式(II)の化合物を使用してゾルピデムを製造するのが好ましい。
【００１５】
本発明はさらに、以下の工程を含む、一般式(I)の化合物の製造方法に関する：
ａ）一般式(IV)の化合物と臭素原子とを、有機希釈剤中、30〜50℃の温度で、好ましくは約40℃で反応させる工程；
ｂ）該反応混合物を水で洗浄する工程；
ｃ）相分離後、有機層をエバポレーションにより濃縮する工程；
ここで、該有機層を他の有機希釈剤で希釈してもよく、及び
ｄ）ａ）〜ｃ）の濃縮した有機層を一般式(III)の化合物と、20〜80℃において、好ましくは60〜75℃において、より好ましくは約70℃において、工程ａ）〜ｃ）の中間体を単離せずに反応させる工程。
【００１６】
本発明はさらに、医薬的に許容できる塩を製造するための一般式(I)記載の化合物の使用に関する。
一般式(I)の化合物は、ゾルピデム酒石酸半塩(semitartrate)であるのが好ましい。
本発明の化合物の塩を形成するのに適当な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸が好ましく、特に酒石酸が好ましい。
本発明の式IIの化合物の製造方法において、１当量の式IVの化合物を希釈剤、好ましくは氷酢酸、エチルアセテート、ｎ-ブチルアセテート又はジエチルエーテル、最も好ましくはエチルアセテートに溶解するのが好ましい。通常1〜1.5当量、好ましくは１当量の臭素溶液を、希釈剤、好ましくはエチルアセテートに、40〜70℃、好ましくは約45℃において滴下し、2〜24時間、好ましくは5〜15時間、最も好ましくは12時間、10〜50℃、好ましくは15〜35℃、より好ましくは18〜30℃、最も好ましくは約20又は25℃の温度において攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、残渣を少量の水に添加し、約0.5〜2時間、好ましくは約1時間攪拌する。懸濁液を再度濾過し、残渣を水で洗浄する。得られた結晶を、好ましくは減圧乾燥機を用いて、40〜80℃、好ましくは約70℃で乾燥する。
【００１７】
式Ｉの化合物を製造するための本発明の製造方法の好ましい態様において、約１当量の式(II)の化合物を希釈剤中、例えばアセトニトリル中に入れ、一般的には２当量の一般式(II)の化合物と、希釈剤、例えばアセトニトリルとの溶液を20〜80℃、より好ましくは40〜75℃、最も好ましくは約70℃の温度で、0.5〜3時間、好ましくは１〜２時間、より好ましくは約1.5時間又は1.75時間内に滴下する。全て添加後、混合物を2〜6時間、好ましくは2〜5時間、より好ましくは約2.5〜3時間攪拌する。
【００１８】
次いで、反応混合物を希釈剤、好ましくはジクロロメタンで希釈し、１〜５回、好ましくは３回水で洗浄する。有機相を１〜５回、塩酸、好ましくは2N塩酸で抽出する。一緒にした酸相を、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液、より好ましくは20％水酸化ナトリウム溶液を使用してpH約７〜９、好ましくはpH約8に調整する。反応混合物を冷却した後、１〜５回、ジクロロメタン、トルエン、エチルアセテート、n-ブチルアセテート及びメチル-tert.-ブチルエーテルから選ばれる有機性希釈剤、好ましくはジクロロメタン及びエチルアセテート、より好ましくはエチルアセテートで抽出する。一緒にした有機相を、好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーションにより濃縮する。析出する結晶を少量の水と混合し、5〜20時間、好ましくは15時間攪拌し、結晶を濾別し、水で洗浄し、好ましくは30〜80℃、より好ましくは60℃で1〜10時間、好ましくは5時間乾燥する。
【００１９】
一般式(Ｉ)の化合物の酒石酸半塩を製造するための本発明の製法の好ましい態様において、一般的には２当量の式Ｉの化合物を希釈剤中に、好ましくはメタノール、 エチルアセテート、イソプロパノール又はエタノール中に、より好ましくはメタノール中に入れ、希釈剤中、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノール中、より好ましくはメタノール中１当量の(2R, 3R)-(+)-酒石酸の溶液を添加する。
沈殿剤、好ましくはtert.ブチルメチルエーテル、イソプロパノール/メタノール混合物又はメタノール/エーテル混合物、好ましくはtert.ブチルメチルエーテルを添加してもよい。該混合物を1〜24時間、好ましくは12時間、15〜30℃、好ましくは約20〜25℃で攪拌する。形成した懸濁液を、さらに0.5〜3時間、好ましくは約1時間、0〜20℃、好ましくは3〜10℃、最も好ましくは約5℃の温度で攪拌する。得られた結晶を濾過するが、溶媒、好ましくはtert.ブチルメチルエーテルで洗浄してもよく、結晶を、好ましくは1〜10時間、より好ましくは5時間、20〜70℃、好ましくは約50℃で乾燥する。
【００２０】
本発明の方法において、約１当量の式(IV)の化合物を、希釈剤、例えばエチルアセテート、ブチルアセテート又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン中に入れ、30〜50℃、好ましくは40℃に加熱するのが特に好ましい。好ましくは、触媒量、好ましくは5〜6mol%のHBrを反応溶液に添加するのが好ましい。次いで、1.2当量の臭素を滴下する。反応混合物をさらに60分間、好ましくは30分間攪拌する。該反応混合物を約20〜25℃に冷却し、水で抽出する。有機相をエバポレーションにより約10% (v/v)にし、次いで別の希釈剤、好ましくはテトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルで希釈する。該混合物を、1.3当量の6-アミノ-3-ピコリン及び希釈剤、好ましくはテトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルの溶液に滴下する。得られる混合物を次いで約２時間、50〜80℃、好ましくは70℃で攪拌する。該反応混合物を有機性希釈剤、好ましくはトルエンと一緒にし、水性溶液で、例えば2Ｎ塩酸で抽出し、有機相を捨てる。水相を再度有機性希釈剤と混合し、pHを約4に調整し、有機相を再度捨てる。pH約8〜9で抽出工程を繰り返す。水相を分離した後、有機相をエバポレーションにより約10%にする。残渣をジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル又はメチル-tert.ブチルエーテル、好ましくはメチル-tert.ブチルエーテルと一緒にし、約30〜60分間、約0〜15℃において、好ましくは5℃において攪拌する。得られた結晶を洗浄及び乾燥する。
【００２１】
本発明の方法により、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩について、高速かつ高収率の経済的な方法を提供できる。本発明の方法によればまた、式IIの中間体を高収率及び高純度で得ることができ、これらの化合物はクロマトグラフィーによりさらに精製又は単離することなく処理することができる。
以下の実施例により、例として式Ｉの化合物の製造方法を具体的に説明する。以下の実施例は、可能な方法の一例として理解されるべきであり、本発明を実施例の内容に制限するものではない。
【００２２】
実施例１
3-(4-メチル-ベンゾイル)-2-ブロモ-プロピル-ジメチルアミド
18.6g (84.8 mmol)の3-(4-メチル-ベンゾイル)-プロピル-ジメチルアミドを、50 mlの氷酢酸に溶解する。13.55g (84.8 mmol)の臭素及び45mlの氷酢酸の溶液を、室温において50分以内で滴下し、次いで混合物を一晩攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、30mlの氷酢酸で洗浄する。濾過後の残渣を200mlの蒸留水に添加し、充分に粉砕し、１時間攪拌する。生成物を再度濾過し、さらに200mlの水で洗浄する。得られた結晶(21.16g)を70℃で６時間減圧乾燥する。
収量：白色結晶18.18g (理論量の71.9 %)
融点：119−121℃
【００２３】
実施例 2
N,N-6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド
50g (167.7mmol)の3-(4-メチル-ベンゾイル)-2-ブロモ-プロピル-ジメチルアミドを、500mlのアセトニトリル中に入れる。36.27g (335.4mmol)の6-アミノ-3-ピコリン及び350mlのアセトニトリルの溶液を60℃において1.75時間内に滴下し、該溶液を一度に全部添加し、混合物をさらに４時間攪拌する。得られる溶液を1000mlのジクロロメタンで希釈し、2000mlの蒸留水で３回洗浄する。次いで有機相を1000mlの２N塩酸で３回抽出する。一緒にした酸相を20％水酸化ナトリウム溶液でpH８に調整し、冷却後、１リットルのジクロロメタンで３回抽出する。これらの有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーションにより濃縮する。得られた結晶を500mlの蒸留水と共に粉砕し、一晩攪拌し、濾別し、50mlの蒸留水で再度洗浄し、残渣を60℃で５時間減圧乾燥する。
収量：明るい茶色の結晶17.94g(理論量の45.7 %)
【００２４】
実施例 3
N,N-6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド
10.0g(33.5mmol)の3-(4-メチル-ベンゾイル)-2-ブロモ-プロピル-ジメチルアミド及び7.25g (67.0mmol)の6-アミノ-3-ピコリンを、170mlの1,3-ジメチル2-イミダゾリジノンに溶解し、60℃で３時間攪拌する。反応混合物を冷却し、100mlのジクロロメタンで希釈する。次いで、150mlの蒸留水で５回洗浄する。有機相を150mlの2N塩酸で２回洗浄する。一緒にした酸相を、2N水酸化ナトリウム溶液でpH８に調整する。該混合物を150mlのジクロロメタンで２回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、エバポレーションにより濃縮する。得られた茶色の油状物質を50mlのn-ヘプタンと混合し、30分間攪拌する。上澄みの希釈液を、沈殿物からデカンテーションにより除去する。沈殿物を次いで10mlのn-ヘプタンで２回洗浄する。残渣を再度エバポレーションし、200mlの蒸留水と一緒にし、30分間攪拌する。生成物を濾別し、50mlの蒸留水で洗浄し、乾燥する。
収量：ベージュ色の結晶2.38g(理論量の23.1 %)
融点：194−195℃
【００２５】
実施例 4
N,N-6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド 酒石酸半塩
17.94g (94%) (54.9 mmol)のN,N-6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドを、90mlのメタノール中に入れる。4.13g (27.5mmol)の(2R, 3R)-(+)-酒石酸及び125 mlのメタノールの溶液を添加し、次いで28 mlのメチル-tert.-ブチル-エーテル(MTBE)を30秒以内に添加する。該混合物を室温で15時間攪拌する。得られた明るい茶色の懸濁液をさらに１時間５℃で攪拌し、濾別し、残渣を50mlのMTBEで洗浄し、結晶を50℃において５時間減圧乾燥する。
収量：結晶18.3g(理論量の87.2 %)
【００２６】
実施例 5
N,N-6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド
100g (0.456 mol)の3-(4-メチル-ベンゾイル)-プロピル-ジメチルアミドを、400mlのジクロロメタンに溶解する。2g (0.025 mol)の臭化水素を該溶液にパイプで送り、次いで該溶液を還流する。さらに、86.1g(0.539 mol)の臭素を45分内に滴下し、該混合物を30分間攪拌する。次いで、室温まで冷却し、600mlの蒸留水で洗浄する。水相を捨てる。有機相をエバポレーションにより約10％(v/v)にし、300mlのアセトニトリルで希釈する。この溶液を、70℃で150mlのアセトニトリル中66.62g (0.616 mol)の6-アミノ-3-ピコリンの溶液に45分内に添加し、1.5時間攪拌する。次いで、400mlのトルエンを20〜30℃で添加し、該混合物を500mlの2N塩酸で抽出する。トルエン相を捨て、水相を再度400mlのトルエンと一緒にし、20％水酸化ナトリウム溶液でpH4に調整する。トルエン相を捨て、水相を400mlのトルエンと一緒にし、20％水酸化ナトリウム溶液でpH8.5に調整する。トルエン相を分離し、エバポレーションにより10% (v/v)にする。残渣をMTBEと一緒にし、５℃で２時間攪拌する。得られた結晶を吸引濾過し、MTBEで洗浄し、乾燥する。
収量: ゾルピデム43g(30.7 %)
【国際公開パンフレット】
2004528380.tif 000014
2004528380.tif 000015
2004528380.tif 000016
2004528380.tif 000017
2004528380.tif 000018
2004528380.tif 000019
2004528380.tif 000020
2004528380.tif 000021
2004528380.tif 000022
2004528380.tif 000023
2004528380.tif 000024
2004528380.tif 000025
2004528380.tif 000026
2004528380.tif 000027
2004528380.tif 000028
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528380.tif 000029
【国際調査報告】
2004528380.tif 000030
2004528380.tif 000031
2004528380.tif 000032
2004528380.tif 000033
2004528380.tif 000034
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