(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ、又は ｉｎ ｖｉｖｏ 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはＣ１−４アルコキシであり；Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである）；ａは、１〜４の整数であり；ＲａとＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され；Ｂは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、又は直接の単結合であり（ここでＲ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、及びヒドロキシＣ１−３アルキルから選択される）；ｂは、０であるか又は１〜４の整数であり（但し、ｂが０である場合、Ｂは直接の単結合である）；Ｄは、カルボキシ、スルホ、テトラゾリル、イミダゾリル、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１若しくは−ＮＨＣＨ（Ｒ１２）ＣＯＯＨである｛ここでＹ１は、直接の単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−であり（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、又はヒドロキシＣ２−３アルキルである）；ｃは、０であるか又は１〜４の整数である｝］のコルキノール誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004504391.tif 000023
［式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ、又は ｉｎ ｖｉｖｏ 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはＣ１−４アルコキシであり；
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである）；
ａは、１〜４の整数であり；
ＲａとＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され；
Ｂは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、又は直接の単結合であり（ここでＲ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、及びヒドロキシＣ１−３アルキルから選択される）；
ｂは、０であるか又は１〜４の整数であり（但し、ｂが０である場合、Ｂは直接の単結合である）；
Ｄは、カルボキシ、スルホ、テトラゾリル、イミダゾリル、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１若しくは−ＮＨＣＨ（Ｒ１２）ＣＯＯＨであり｛ここでＹ１は、直接の単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−であり（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、又はヒドロキシＣ２−３アルキルである）；ｃは、０であるか又は１〜４の整数であり；Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であるか、又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基であり、当該ヘテロ環式基若しくはヘテロアリール基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、及びＲ１４から選択される１又は２つの置換基を担っていてもよく（ここでＲ１４は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される）；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖である｝；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてメトキシである、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、１、２、又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
Ｄが、カルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１（ＣＨ２）ｃＲ１１であり（ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、Ｏ及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基を担っていてもよい）；
Ｒ７が水素である、
請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてメトキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１（ＣＨ２）ｃＲ１１であり（ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により、場合により置換される）；
Ｒ７が水素である、
請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004504391.tif 000024
（式中：ａ、ｂ、Ａ、Ｂ、及びＤは、請求項１に定義される通りである）
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１（ＣＨ２）ｃＲ１１である（ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により、場合により置換される）、
請求項５に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004504391.tif 000025
［式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ、又は ｉｎ ｖｉｖｏ 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはＣ１−４アルコキシであり；
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、又はヒドロキシＣ２−３アルキルである）；
ａは、１〜４の整数であり；
ＲａとＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され；
Ｂは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、又は直接の単結合であり（ここでＲ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、及びヒドロキシＣ２−３アルキルから選択される）；
ｂは、０であるか又は１〜４の整数であり；
Ｄは、Ｏ及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、及びＲ１４から選択される１又は２つの置換基を担っていてもよく（ここでＲ１４は、Ｏ及びＮから独立して選択される、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される）；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、１、２、又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
Ｄが、ピペラジニル又はモルホリニル又はピペリジニルであって、それぞれの環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換され；
Ｒ７が水素である、
請求項７に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてメトキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される１又は２つの置換基により置換され；
Ｒ７が水素である、
請求項７に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化４】
2004504391.tif 000026
（式中：ａ、ｂ、Ａ、Ｂ、及びＤは、請求項７に定義される通りである）
である、請求項７に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される１又は２つの置換基により置換される、
請求項１０に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−アセチルピペラジン−１−イルである、
請求項１０に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−アミノアセチルアミノ］アセトアミド；
４−オキソ−４−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アミノ］ブチルリン酸二ナトリウム；
Ｎ−｛Ｎ−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］カルバモイル｝−５（Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン；
２−｛Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバモイルオキシ｝エチルリン酸二ナトリウム；
２−モルホリノエチル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−アミノアセチルアミノ］アセトアミド；
２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブタン−１−アミド；
４−オキソ−４−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アミノ］ブチルリン酸二ナトリウム；
Ｎ−｛Ｎ−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］カルバモイル｝−５（Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン；
３−（１−アセチルピペラジン−４−イル）プロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−１−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバモイルオキシ｝エチルリン酸二ナトリウム；
４−モルホリノ−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；及び
４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
から選択される化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、製剤的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、温血動物において血管損傷効果を生じる使用への医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、温血動物において血管損傷効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、又は少なくとも１つの官能基が保護化されている式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、Ｂ、Ｄ、ａ、ｂ、及びｃは、請求項１に定義される通りである）を製造する方法であって：
ａ）式（Ｘ）：
【化５】
2004504391.tif 000027
の化合物を、式（ＸＩ）：
Ｌ１−Ａ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄ　　　（ＸＩ）
（式中、Ｌ１は脱離基である）
の化合物と反応させる工程；又は
ｂ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｃ）ホスホリルオキシ基が所望される場合、対応するヒドロキシ化合物をホスホロアミダイトと反応させる工程（ここで、任意の官能基は場合により保護化される）；その後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）保護基を除去する工程；
ｉｉｉ）その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを形成させる工程
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血管損傷剤、ヒトのような温血動物において抗血管新生効果を生じる使用への医薬品の製造における本発明の化合物の使用、そのような化合物の製造の方法、そのような化合物を有効成分として含有する医薬組成物、血管新生に関連した病態の治療の方法、及びそのような化合物の医薬品としての使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫、及び血管腫を含む病態と関連づけられてきた（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １６： ５７−６６； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １： ２７−３１）。血管新生による新たな血管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である（Ｊ． Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３３， １７５７−１７６３， １９９５）。例えば、固形腫瘍が増殖するには、酸素及び栄養素の供給のためにそれが不可欠に依存する、それ自身の血液供給を発展させなければならない。この血液供給が機械的に遮断されれば、腫瘍は壊死を受ける。新血管形成はまた、乾癬における皮膚病巣、慢性関節リウマチ患者の関節における侵襲性パンヌス、及びアテローム性硬化斑の臨床特徴でもある。網膜の新血管形成は、黄斑変性と糖尿病性網膜症において病理学的である。
【０００３】
新たに形成される血管内皮を損傷することによる新血管形成の逆転は、有益な治療効果を及ぼすことが期待される。本発明は、宿主種の正常な確立された血管内皮に悪影響を及ぼすことなく、驚くべきことに、新たに形成された血管構造を特異的に損傷する三環系化合物の発見に基づいていて、この特性は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生に関連する病態の治療に有用である。
【０００４】
本発明の化合物は、コルキノール誘導体である。コルキノール誘導体は、例えば、Ｎ−アセチル−コルキノールが知られている。動物モデルに対する抗腫瘍効果が注目されてきた（例えば、Ｊｎｌ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． １９５２， １３， ３７９−３９２ を参照のこと）。しかしながら、研究された効果は全体的な損傷（出血、軟化、及び壊死）であって、新血管形成の破壊による不適切な血管新生の治療を示唆するものではない。
【０００５】
本発明の化合物の使用は、本発明に限らないが、新たに形成された血管構造、例えば腫瘍の血管構造を損傷し、それにより、いったん血管構造が形成されたならさほど有効でなくなる傾向がある既知の抗血管新生剤と比較して、血管新生のプロセスを効果的に逆転させると考えられる。
【０００６】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
2004504391.tif 000002
【０００８】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ、又は ｉｎ ｖｉｖｏ 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはＣ１−４アルコキシであり；
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである）；
ａは、１〜４の整数であり；
ＲａとＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され；
Ｂは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、又は直接の単結合であり（ここでＲ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、及びヒドロキシＣ１−３アルキルから選択される）；
ｂは、０であるか又は１〜４の整数であり（但し、ｂが０である場合、Ｂは直接の単結合である）；
Ｄは、カルボキシ、スルホ、テトラゾリル、イミダゾリル、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１若しくは−ＮＨＣＨ（Ｒ１２）ＣＯＯＨであり｛ここでＹ１は、直接の単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−であり（ここでＲ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、又はヒドロキシＣ２−３アルキルである）；ｃは、０であるか又は１〜４の整数であり；Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であるか、又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基であり、当該ヘテロ環式基若しくはヘテロアリール基は：
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、及びＲ１４から選択される１又は２つの置換基を担う場合があり（ここでＲ１４は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は：
場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される）；Ｒ１２は、アミノ酸側鎖である｝；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６は、それぞれ独立して：水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０００９】
もう１つの側面では、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関する。
本明細書では、「アルキル」という一般用語には直鎖及び分岐鎖のアルキル基が両方含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の約束事が他の一般用語に適用される。
【００１０】
Ｒ１２はアミノ酸側鎖である。これには、天然及び非天然のアミノ酸由来の側鎖が含まれ、Ｒ１２がＮＨ基へ結合し、アミノ酸のプロリン中にあるような環を形成する可能性が含まれる。α−アミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸が含まれる。さらに、アミノ酸は、Ｌ−異性体でもＤ−異性体でもよいが、好ましくはＬ−異性体である。好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、アラニン、及びβ−アラニンが含まれる。Ｒ１２に特定の意義（ｖａｌｕｅｓ）には、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、チオＣ１−４アルキル、（場合によりヒドロキシにより置換される）フェニルＣ１−４アルキル、グアニジノＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、及びイミダゾリルＣ１−４アルキル、及びＮＨ基とピロリジニル環を形成するＲ１２が含まれる。好ましいＲ１２の意義には、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、チオＣ１−４アルキル、グアニジノＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、及びアミノＣ１−４アルキルが含まれる。
【００１１】
上記に定義される式（Ｉ）の化合物のあるものが１つ以上の不斉炭素原子により光学活性か又はラセミの形態で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、血管損傷活性を保有するそのような光学活性か又はラセミの任意の形態が含まれると理解されるべきである。光学活性形態の合成は、当技術分野でよく知られている有機化学の標準技術により、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ形態の分割により行われる場合がある。同様に、上記の活性は、以下に述べられる標準的な実験技術を使用して評価され得る。
【００１２】
上記に述べられる一般ラジカルに適した意義には以下に説明されるものが含まれる。本発明の中では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を示す場合があること、そして本明細書内の図式は可能な互変異性形態の１つだけを示し得ると理解されるべきである。本発明には、血管損傷活性を保有する任意の互変異性形態が含まれ、図式中で利用されるある１つの互変異性形態だけに限定されないと理解されるべきである。
【００１３】
式（Ｉ）のある化合物とその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、溶媒和の形態、例えば水和した形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明には、血管損傷活性を有するそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解されるべきである。
【００１４】
本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用への塩は製剤的に許容される塩であるが、他の塩も式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するほど十分に塩基性である、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸又は臭酸で、この中では塩酸が特に好ましい）、又は硫酸若しくはリン酸、又は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸とのような、製剤的に許容されるアニオンを提供する無機若しくは有機の酸との塩が含まれる。好適な塩には、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機若しくは有機の塩基と形成され得る。そのような無機若しくは有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００１５】
当技術分野では様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）『プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）』Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ 編（エルセヴィエ、１９８５）と『酵素学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）』Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６， Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． 編（アカデミック・プレス、１９８５）；
ｂ）『ドラッグデザイン及び開発の教程（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）』Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ と Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ 編、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ による第５章『プロドラッグの設計及び応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）』（ｐ． １１３−１９１）（１９９１）；
ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １−３８ （１９９２）；
ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５ （１９８８）； 及び
ｅ）Ｎ． Ｋａｎａｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２ （１９８４） を参照のこと。
【００１６】
そのようなプロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物の ｉｎ ｖｉｖｏ 切り離し可能（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）エステルを形成するために使用される。カルボキシを含有する式（Ｉ）の化合物の ｉｎ ｖｉｖｏ 切り離し可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で切り離されて元の酸を生成する製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ；本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１３、又はＤ若しくはＲ１４上の様々な置換基に適した意義には：
ハロゲノでは：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
Ｃ１−４アルキルでは：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノでは：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−４アルキル］アミノでは：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
Ｃ２−４アルカノイルでは：アセチル及びプロピオニル；
Ｃ１−４アルコキシでは：メトキシ及びエトキシ；
シアノＣ１−４アルキルでは：シアノメチル及び２−シアノエチル；
Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルでは：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−４アルキル］カルバモイルでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｃ１−４アルキルスルホニルアルキルでは：メチルスルホニルメチル及びエチルスルホニルメチル；
ヒドロキシＣ１−４アルキルでは：適宜、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：適宜、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
アミノＣ１−４アルキルでは：適宜、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び３−アミノプロピル；
Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルでは：適宜、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−４アルキル］アミノＣ１−４アルキルでは：適宜、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
カルボキシＣ１−４アルキルでは：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、及び４−カルボキシブチル；
カルバモイルＣ１−４アルキルでは：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、及び３−カルバモイルプロピル；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、及びメトキシプロピルが含まれる。
【００１８】
カルバモイルは、−ＣＯＮＨ２を意味する。
ピペラジノはピペラジン−１−イルを意味する。
５若しくは６員の飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【００１９】
５若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基の例には：イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、フラニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチエニルが含まれる。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはメトキシである。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてＣ１−４アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてメトキシである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、又は２−ヒドロキシエチルである。
より好ましくは、Ｒ８は、水素、２−アミノエチル、又は２−ヒドロキシエチルであり、最も好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００２２】
好ましくは、Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮ（Ｒ８）−である。最も好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
好ましくは、ａは、１、２、又は３であり、最も好ましくは、ａは２又は３である。
【００２３】
好ましくは、ＲａとＲｂは水素である。
好ましくは、Ｂは、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、又は直接の単結合である。
【００２４】
より好ましくは、Ｂは、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、又は直接の単結合である。
なおより好ましくは、Ｂは、−ＣＯ−又は直接の単結合である。
【００２５】
最も好ましくは、Ｂは−ＣＯ−である。もう１つの側面では、Ｂは直接の単結合である。
好ましくは、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、メチル、エチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、２−アミノエチル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ９とＲ１０は水素である。
【００２７】
好ましくは、ｂは、０、１、又は２であり、より好ましくは、ｂは０又は１であり、そして最も好ましくは、ｂは０である。
好ましくは、Ｒ１１は、Ｎ及びＯから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する、５若しくは６員の飽和ヘテロ環式環である。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ１１は、Ｎ及びＯから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する、６員の飽和ヘテロ環式環である。
さらに好ましくは、Ｒ１１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。
【００２９】
さらに好ましくは、Ｒ１１は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環の炭素若しくは窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により、Ｒ１１について上記に述べた置換基の１又は２つにより置換される。
【００３０】
さらに好ましくは、Ｒ１１は、環窒素原子を介して連結される。
最も好ましくは、Ｒ１１はピペラジノ又はモルホリノであり、それぞれの環は、場合により、Ｒ１１について上記に述べた置換基の１又は２つにより置換される。
【００３１】
飽和ヘテロ環式環は、環炭素若しくは環窒素の原子上で置換され得るが、但しこのことは四級化をもたらさない。
Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環に好ましい置換基には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルが含まれる。
【００３２】
Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環により好ましい置換基には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルカノイル、カルバモイル、及びヒドロキシＣ２−３アルキルが含まれる。
Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環になおより好ましい置換基には、メチル、アセチル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００３３】
この飽和ヘテロ環式環に最も好ましい置換基には、メチル、アセチル、及びカルバモイルが含まれる。
好ましくは、Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環は、未置換であるか又は１つの置換基により置換される。
【００３４】
Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環がモルホリノである場合、好ましくは、それは未置換である。Ｒ１１中の飽和ヘテロ環式環がピペラジノである場合、好ましくは、それは未置換であるか、又は環窒素原子上で１つの置換基により置換される。
【００３５】
好ましくは、Ｙ１は、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である。
好ましくは、ｃは、０、１、又は２である。
より好ましくは、ｃは０である。
【００３６】
Ｒ１１に好ましい意義には、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イルが含まれる。
好ましくは、Ｒ１４は、モルホリノ又はピペラジン−１−イルであり、それぞれは、場合により、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ１４は、未置換であるか又はメチルにより置換される、モルホリノ又はピペラジン−１−イルである。
好ましくは、Ｄは、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１、ｃ、及びＲ１１は、上記に定義される通りである。
【００３８】
より好ましくは、Ｄは、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１、ｃ、及びＲ１１は、上記に定義される通りである。
【００３９】
より好ましくは、Ｄは、ホスホリルオキシ、アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１、ｃ、及びＲ１１は、上記に定義される通りである。
なおより好ましくは、Ｄは、ホスホイルオキシ、アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１及びｃは、上記に定義される通りであり、Ｒ１１は、モルホリノ、イミダゾリル、又はピペラジニルであって、このヘテロ環式基は、上記に定義されるような１つ以上の置換基を担う場合がある。
【００４０】
なおより好ましくは、Ｄは、ホスホイルオキシ、アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１及びｃは、上記に定義される通りであり、Ｒ１１は、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−アセチルピペラジン−１−イルである。
【００４１】
なおさらにより好ましくは、Ｄは、ホスホリルオキシ、アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり、ここでＹ１は直接の単結合であり、ｃは０であり、そしてＲ１１は、モルホリノ、イミダゾル−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−アセチルピペラジン−１−イルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ５はメトキシである。
好ましくは、Ｒ４とＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから選択される。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ４とＲ６の少なくとも１つは水素である。
最も好ましくは、Ｒ４とＲ６はいずれも水素である。
好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００４４】
好ましいクラスの化合物は：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、１、２、又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
Ｄが、カルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり｛ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、Ｏ及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基を担っていてもよい｝；
Ｒ７が水素である、
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００４５】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてメトキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１−（ＣＨ２）ｃＲ１１であり｛ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される｝；
Ｒ７が水素である、
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００４６】
もう１つの好ましいクラスの化合物は、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化７】
2004504391.tif 000003
【００４８】
（式中：ａ、ｂ、Ａ、Ｂ、及びＤは、上記に定義される通りである）
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００４９】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又は式：−Ｙ１（ＣＨ２）ｃＲ１１である（ここでＹ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；ｃは、１又は２であり；Ｒ１１は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により：
Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される）、式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５０】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ホスホリルオキシ、カルボキシ、アミノ、又はイミダゾリルである、
式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５１】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ホスホリルオキシ、アミノ、又はイミダゾリルである、
式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５２】
本発明のさらに好ましいクラスの化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化８】
2004504391.tif 000004
【００５４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ（−ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｃ１−４アルコキシ、又は ｉｎ ｖｉｖｏ 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つはＣ１−４アルコキシであり；
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、又はヒドロキシＣ２−３アルキルである）；
ａは、１〜４の整数であり；
ＲａとＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され；
Ｂは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、又は直接の単結合であり（ここでＲ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、アミノＣ２−３アルキル、及びヒドロキシＣ２−３アルキルから選択される）；
ｂは、０であるか又は１〜４の整数であり；
Ｄは、Ｏ及びＮから独立して選択される、１又は２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は：
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノＣ１−３アルキル、カルバモイルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、及びＲ１４から選択される１又は２つの置換基を担っていてもよく（ここでＲ１４は、Ｏ及びＮから独立して選択される、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する（炭素若しくは窒素を介して連結される）５〜６員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は：
場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換される）；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６は、それぞれ独立して：
水素、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、又はヒドロキシＣ１−３アルキルである］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５５】
もう１つのさらに好ましいクラスの化合物は：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、１、２、又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
Ｄが、ピペラジニル又はモルホリニル又はピペリジニルであって、それぞれの環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、カルバモイル、シアノＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、及びアミノＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基により置換され；
Ｒ７が水素である、
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５６】
もう１つのさらに好ましいクラスの化合物は：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてメトキシであり；
Ｒ４とＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ５がメトキシであり；
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される１又は２つの置換基により置換され；
Ｒ７が水素である、
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００５７】
もう１つの側面では、本発明は、式（ＩＶ）：
【００５８】
【化９】
2004504391.tif 000005
【００５９】
（式中：ａ、ｂ、Ａ、Ｂ、及びＤは、式（ＩＩＩ）について上記に定義される通りである）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００６０】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される１又は２つの置換基により置換される、
式（ＩＶ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６１】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は直接の単結合であり；
ｂが、０又は１であり；
Ｄが、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−アセチルピペラジン−１−イルである、
式（ＩＶ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６２】
もう１つの好ましいクラスの化合物は：
Ａが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−であり；
ａが、２又は３であり；
Ｂが、−ＣＯ−又は直接の単結合であり；
ｂが０であり；
Ｄが、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−アセチルピペラジン−１−イルである、
式（ＩＶ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６３】
本発明の特別な化合物には：
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−アミノアセチルアミノ］アセトアミド；
４−オキソ−４−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アミノ］ブチルリン酸二ナトリウム；
Ｎ−｛Ｎ−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］カルバモイル｝−５（Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン；及び
２−｛Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバモイルオキシ｝エチルリン酸二ナトリウムと、
その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【００６４】
本発明のさらに特別な化合物には：
２−モルホリノエチル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−アミノアセチルアミノ］アセトアミド；
２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブタン−１−アミド；
４−オキソ−４−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アミノ］ブチルリン酸二ナトリウム；
Ｎ−｛Ｎ−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］カルバモイル｝−５（Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン；
３−（１−アセチルピペラジン−４−イル）プロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；
Ｎ−１−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバモイルオキシ｝エチルリン酸二ナトリウム；
４−モルホリノ−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート；及び
４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメートと、
その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、以下に概して記載され、以後の実施例でより特定して記載される数多くの方法により製造され得る。式（Ｉ）の新規化合物の製造法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に記載のようである。必要な出発材料は有機化学の標準法により入手し得る。そのような出発材料の製造は付帯の非限定的な実施例の中で記載される。他のやり方では、必要な出発材料は、例示されるものと類似の方法により入手可能であり、これは有機化学者の通常技術の範囲内にある。
【００６６】
従って、本発明のもう１つの側面によれば、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの官能基が保護化されている式（Ｉ）の化合物を脱保護化することによって形成され得る。例えば、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、又はホスホリルオキシ基は、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される反応系列の間、保護化され得る。
【００６７】
保護基は、文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基の中から、当該の基の保護に適正なものとして概して選択され、慣用法により導入され得る。
【００６８】
保護基は、文献に記載されているか又は熟練化学者に知られていて、当該の保護基の除去に適正な慣用法により除去され得るが、そのような方法は、分子の他の場所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【００６９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アリールメチル基（特に、ベンジル）、トリＣ１−４アルキルシリル基（特に、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−ジ−Ｃ１−４アルキル基（特に、ジメチルフェニルシリル）、ジアリールＣ１−４アルキルシリル基（特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ１−４アルキル基（特に、メチル）、Ｃ２−４アルケニル基（特に、アリル）、Ｃ１−４アルコキシメチル基（特に、メトキシメチル）、又はテトラヒドロピラニル基（特に、テトラヒドロピラン−２−イル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持木炭のような触媒上での水素化により除去され得る。他のやり方では、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル若しくはジメチルフェニルシリル基のようなトリアルキルシリル若しくはアリールジアルキルシリル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸か、又はフッ化ナトリウム、又は、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化アルカリ金属若しくはアンモニウムでの処理により除去され得る。他のやり方では、アルキル基は、例えば、ナトリウムチオエトキシドのようなアルカリ金属Ｃ１−４アルキルスルフィドでの処理か又は、例えば、リチウムジフェニルホスフィドのようなアルカリ金属ジアリールホスフィドでの処理か、又は、例えば、三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素若しくはアルミニウムでの処理により除去され得る。他のやり方では、Ｃ１−４アルコキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基は、例えば、塩酸若しくはトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去され得る。
【００７０】
他のやり方では、ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばＣ２−４アルカノイル基（特に、アセチル）又はアロイル基（特に、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去され得る。
【００７１】
アミノ、イミノ、又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばＣ２−４アルカノイル基（特に、アセチル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特に、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（特に、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去され得る。他のやり方では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持木炭のような触媒上での水素化により除去され得る。
【００７２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基であり、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により例えば除去され得るＣ１−４アルキル基（特に、メチル又はエチル）；又は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により例えば除去され得るｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００７３】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、『最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版』、Ｊ．マーチ著（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９２年出版）が、保護基に関する一般的なガイダンスについては、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』、グリーンら著（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版）が参考になる。
【００７４】
以下の方法の記載では、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ａ、及びｂという記号は、他に述べなければ、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に関連して上記に記載の基を表すと理解されたい。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物、又は少なくとも１つの官能基が保護化されている式（Ｉ）の化合物は、以下の方法の１つを使用して製造され得る：
ａ）式（Ｘ）：
【００７６】
【化１０】
2004504391.tif 000006
【００７７】
の化合物を、式（ＸＩ）：
Ｌ１−Ａ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄ　　　（ＸＩ）
（式中、Ｌ１は脱離基である）
の化合物と反応させる工程；又は
ｂ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；又は
ｃ）ホスホリルオキシ基が所望される場合、対応するヒドロキシ化合物をホスホロアミダイトと反応させる工程；
ここで、任意の官能基は場合により保護化され、
その後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）保護基を除去する工程；
ｉｉｉ）その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを形成させる工程。
【００７８】
式（Ｘ）の化合物と式：Ｌ１−Ａ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄの化合物との反応は、好便には、標準的なアシル化若しくはスルホニル化の条件の下で実施される。Ｌ１は、通常、ハロゲノ、例えば、クロロ若しくはブロモ、ヒドロキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、又は「活性化」ヒドロキシ基である。正確な条件は、Ａの性質に大きく依存する。
【００７９】
例えば、−Ａ−が−ＣＯ−である場合、Ｌ１はヒドロキシであり得て、この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で行われる。場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基が使用され得る。好適な溶媒は、通常、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例えばトリクロロメタン又はジクロロメタンである。温度は、通常、約−３０℃〜約６０℃の範囲、好便には周囲温度か又はその付近である。
【００８０】
−Ａ−が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｌ１は、通常、「活性化」ヒドロキシ基である。それは、脱離基として、ヒドロキシと同じやり方で作用するが、より不安定である基である。それは、ｉｎ ｓｉｔｕ で形成され得る。活性化ヒドロキシ基の例は４−ニトロフェノキシであり、これは、ヒドロキシ基（ＨＯ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄ）を４−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、通常、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランのような有機溶媒において、−２０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で行われる。さらに、トリエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基が通常存在する。他のやり方では、式（Ｘ）の化合物を４−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させ得て、生じた中間体を、式（Ｘ）の化合物と式：Ｌ２−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄ（式中、Ｌ２は４−ニトロフェノキシである）の化合物との反応についての上記の記載に類似した条件の下で、ＨＯ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄと反応させ得る。
【００８１】
−Ａ−が−ＣＯＮ（Ｒ８）−である場合、Ｌ１は、好ましくはハロゲノ、特にクロロである。他のやり方では、−Ａ−が−ＣＯＮＨ−である場合、式（Ｘ）の化合物を式：Ｃ≡Ｎ−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄのイソシアネートと反応させ得る。これらの反応は、好便には、塩基、特にトリエチルアミン、ピリジン、又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランのような溶媒か、又は塩素化溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、約−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲にある温度で行われる。他のやり方では、式（Ｘ）の化合物を４−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させ得て、生じた中間体を、式（Ｘ）の化合物と式：Ｌ２−［ＣＨ（Ｒａ）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒｂ）］ｂ−Ｄ（式中、Ｌ２は４−ニトロフェノキシである）の化合物との反応についての上記の記載に類似した条件の下で、Ｒ１７−ＮＨ２と反応させ得る。
【００８２】
−Ａ−が式：−ＳＯ２−若しくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｌ１は、好ましくはハロゲノ、例えばクロロである。この反応は、好便には、ジメチルアミンのような塩基の存在下、トリクロロメタンのような塩素化溶媒において、−２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、より好ましくは、ピリジンにおいて、−２０℃〜約６０℃の範囲の温度で行われる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のもう１つの化合物から化学修飾により製造され得る。化学修飾の例には、標準的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ホスホリル化、芳香族ハロゲン化、及びカップリング反応が含まれる。これらの反応は、新たな置換基を加えるか、又は既存の置換基を修飾するために使用され得る。他のやり方では、式（Ｉ）の化合物中の既存置換基が、例えば、酸化、還元、脱離、加水分解、又は他の開裂反応により修飾され得て、式（Ｉ）の他の化合物を生成し得る。
【００８４】
このように、例えば、アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、例えば炭化水素溶媒（例、ジクロロメタン）のような溶媒において、例えば−３０℃〜１２０℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近の温度で、例えばハロゲン化若しくは無水アシルでの処理によりアミノ基上でアシル化され得る。
【００８５】
相互変換方法のもう１つの一般例では、式（Ｉ）の化合物中のアミノ基が、塩基、例えばトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、例えば炭化水素溶媒（例、ジクロロメタン）のような溶媒において、例えば−３０℃〜１２０℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近で、例えばアルキル若しくはアリールスルホニル塩化物、又はアルキル若しくはアリールスルホン酸無水物での処理によりスルホニル化され得る。
【００８６】
さらなる一般例では、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物が、好適な触媒、例えばテトラゾールの存在下、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジイソプロピルホスホロアミダイト又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジエチルホスホロアミダイトでの処理により、対応する二水素リン酸エステルへ変換され得る。エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランのような溶媒を使用し得る。通常、この反応は、−４０℃〜４０℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近で行われた後で、−７８℃〜４０℃、好ましくは−４０℃〜１０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸で処理される。生じた中間体のリン酸トリエステルを、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような溶媒において、−３０℃〜４０℃の範囲の温度、好便には０℃かその付近で、酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理し、二水素リン酸エステルを含有する式（Ｉ）の化合物を得る。
【００８７】
さらなる一般例では、アミドを含有する式（Ｉ）の化合物が、アルコール、例えばメタノールのような溶媒において、上昇温度、好便には還流温度で、例えば塩酸のような酸での処理により加水分解され得る。
【００８８】
もう１つの一般例では、アルコキシ基が、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような溶媒において、低温、例えば−７８℃付近で、三臭化ホウ素との反応により対応するアルコール（ＯＨ）へ変換され得る。
【００８９】
さらなる一般例では、式（Ｉ）の化合物が、ハロゲン化アルキル、トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、又はトリフル酸（ｔｒｉｆｌａｔｅ）アルキルのような好適なアルキル化剤との反応によりアルキル化され得る。このアルキル化反応は、塩基、例えば炭酸塩（例、炭酸セシウム若しくはカリウム）のような無機塩基、水素化ナトリウムのようなヒドリド、又はカリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシドの存在下、非プロトン溶媒（例、ジメチルホルムアミド）若しくは（テトラヒドロフランのような）エーテル溶媒のような好適な溶媒において、約−１０〜８０℃の温度で、行うことができる。
【００９０】
さらなる例では、飽和ヘテロ環式環にある未置換の環窒素が、アミノ基のアシル化についての上記の記載に類似した反応条件を使用してアシル化され得る。
中間体の合成
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、又は国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１９７７に記載の方法に従って製造され得る。
【００９１】
式（ＸＩ）の化合物は公知であるか、又は当技術分野で知られている方法により製造され得る。例えば、Ａが式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｌ１が４−ニトロフェニルオキシである場合、式（ＸＩ）の化合物は、式：
ＨＯ−［ＣＨ（Ｒ７）］ａ−Ｂ−［ＣＨ（Ｒ７）］ｂ−Ｄ
の化合物を、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒において、４−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、通常、−３０℃〜６０℃の温度範囲で、最も一般的には周囲温度付近で行われる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方で、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液若しくは懸濁液を約１当量の製剤的に許容される酸で処理することによって製造される。無機若しくは有機の塩基から導かれる式（Ｉ）の化合物の塩は、慣用的なやり方で、式（Ｉ）の化合物の遊離酸の溶液若しくは懸濁液を約１当量の製剤的に許容される有機若しくは無機塩基で処理することによって製造される。他のやり方では、酸付加塩と塩基から導かれる塩は、両方とも、元の化合物を標準的なやり方で適正なイオン交換樹脂で処理することにより製造され得る。塩を単離するには、慣用的な濃縮及び再結晶化の技術が利用される。
【００９３】
本発明による化合物は、正常で成熟した血管構造に影響を及ぼすことなく、腫瘍の血管構造のような新たに形成された血管構造を壊すことができる。新たに形成された血管構造を選択的に、好ましくは強力に損傷する化合物を同定することは、望ましいことであり、本発明の主題である。このように作用する化合物の能力は、例えば、以下に説明される方法の１つ以上を使用して評価され得る：
（ａ）放射活性トレーサーにより測定される腫瘍血管構造に対する活性
このアッセイは、腫瘍血管構造を選択的に損傷する化合物の能力を明示する。
【００９４】
１２〜１６週齢のマウスの後背部を覆う皮膚の下に、約１０６個の細胞の粗腫瘍細胞懸濁液を０．０５ｍｌ注射することによって、皮下ＣａＮＴ腫瘍を導入した。約３〜４週間後、その腫瘍が５．５〜６．５ｍｍの幾何平均径に達したときに、この動物を処置について選択した。化合物を生理食塩水に溶かし、体重１０ｇにつき０．１ｍｌの容量で腹腔内に注射した。腹腔内注射から６時間後、８６ＲｂＣｌ抽出技術（Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎ， Ａｍｅｒ． Ｊｎｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， １９５８， １９３， １６１−１６８）により、腫瘍、腎臓、肝臓、皮膚、筋肉、腸、及び脳において、腫瘍還流液を測定した。８６ＲｂＣｌの静脈内注射から１分後に測定した組織放射活性を使用して、相対血流量を心拍出量の比として算出した（Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｄｅｎｅｋａｍｐ， Ｂｒｉｔ． Ｊｎｌ． Ｒａｄｉｏｌ．， １９８２， ５５， ９０５−９１３）。対照群及び処置群に５匹の動物を使用した。結果は、担体処置動物中の対応組織における血流量の比として表した。
【００９５】
（ｂ）蛍光色素により測定される腫瘍血管構造に対する活性
このアッセイは、腫瘍の血管構造を損傷する化合物の能力を明示する。
ＣａＮＴ腫瘍担持マウス中の腫瘍性機能的血管量を、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ（Ｂｒｉｔ． Ｊｎｌ． Ｃａｎｃｅｒ １９８８， ５７， ２４７−２５３）の方法に従って、蛍光色素の Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２ を使用して測定した。対照群及び処置群に５匹の動物を使用した。蛍光色素を６．２５ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶かし、腹腔内の薬物処置から２４時間後に、１０ｍｇ／ｋｇで静脈内注射した。１分後、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、凍結し；１０μｍの切片を３つの異なるレベルで切りだし、追加蛍光の備わったオリンパス顕微鏡を使用してＵＶ照明下で観察した。蛍光の輪郭により血管を同定し、Ｃｈａｌｋｌｅｙ （Ｊｎｌ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９４３， ４， ４７−５３） による記載に基づくポイント記数系を使用して血管容積を定量した。いずれの推定値も、３つの異なるレベルで切りだした切片からの少なくとも１００の視野を計数することに基づいた。
【００９６】
哺乳動物のチューブリン調製物へ結合する化合物の能力は、文献に供される多数の方法により、例えば、化合物の不在及び存在下で温度により開始されるチューブリン重合化を濁度により追跡することによって、評価され得る（例えば、Ｏ． Ｂｏｙｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９９１， １， １４２−１５０）。
【００９７】
Ｎ−［３−アミノ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アセトアミド（Ｖ． Ｆｅｒｎｈｏｌｚ Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．， １９５０， ５６８， ６３−７２）の腫瘍血管構造に対する活性を上記の蛍光色素法により測定した。この化合物は、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に投薬されたとき、還流血管容積を対照に比べて８８％減少させた。チューブリン重合化アッセイにおけるこの化合物のＩＣ５０は５８μモル濃度であった（Ｏ． Ｂｏｙｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９９１， １， １４２−１５０）。
【００９８】
（ｃ）ＨＵＶＥＣ剥離アッセイ
このアッセイにより、ＨＵＶＥＣの組織培養プラスチック製品への付着に対する化合物の効果を試験した。
【００９９】
ＨＵＶＥＣを、１ｍｌのＴＣＳ培地中ウェルあたり３ｘ１０４個の細胞濃度で、０．２％ゼラチン被覆１２穴組織培養プレートにおいてプレート培養した。２４時間後、細胞が約３０％の集密度にあるとき、３７℃、５％　ＣＯ２で４０分間、この細胞に試験化合物を投薬した。このインキュベーションの後で、薬物を含有する培地をピペットで外へ出してから、２ｍｌのＨＢＳＳ（ハンクスの平衡化塩溶液、ライフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリスより購入、カタログ番号２４０２０−０８３）において穏やかに洗浄し、剥離した細胞を除去した。次いで、洗浄溶液を除去し、残存する付着細胞を、３００μｌの１ｘトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（ライフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリス；カタログ番号４３５００−０１９）を使用して、周囲温度で２分間トリプシン処理した。次いで、このトリプシン処理した細胞にＴＣＳバイオロジカルズ培地を加えて１ｍｌとしてから、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを５０μｌ量のＴＣＳバイオロジカルズ培地に再懸濁させた。この細胞を血球計で計数することによって、全細胞数を得た。処置後に付着して残っている細胞の数を非投薬対照ウェル中の数と比較することによって、細胞剥離の量を算出した。
【０１００】
（ｄ）Ｈｒａｓ５壊死モデル
Ｈａｒｖｅｙ　ｒａｓ，クローン５（Ｈｒａｓ５細胞）でトランスフェクトしたＮＩＨ　３Ｔ３繊維芽細胞を、７．５％二酸化炭素と９２．５％酸素が供給された湿式インキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％グルタミンを含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）において連続継代培養した。この細胞を、雄ヌードマウス（８〜１０週齢）の左脇腹へ２ｘ１０５細胞／マウスの接種量で皮下に埋め込んだ。カリパスを使用して腫瘍を測定し、埋め込みから９〜１４日後に２〜４匹のマウスの群へ無作為化した。無作為化の日に１回、静脈内か又は腹腔内かのいずれかで、マウスに化合物を投薬し、投薬から２４時間後に選別した。化合物を生理食塩水中の２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｐＨ７）に溶かし、体重１０ｇにつき０．１ｍｌの容量で投薬した。腫瘍を切除し、重量測定し、緩衝化ホルマリンに入れた。個々の腫瘍の壊死領域について、ヘマトキシリン／エオジン染色スライドから病理学者が評価し、０（著明な変化なしを意味する）〜１０（９１〜１００％の壊死を意味する）でスコア付けした。実施例５及び７（以下に記載される）の抗腫瘍血管構造活性を上記の蛍光色素法により測定した。実施例１は１００ｍｇ／ｋｇで６．０のスコアであり、実施例４は５０ｍｇ／ｋｇで３．２のスコアであった。
【０１０１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、製剤的に許容される賦形剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１０２】
本組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、経鼻投与又は吸入による投与（例えば、粉末剤又はカプセル剤として）、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む）非経口注射（例えば、無菌溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤として）、局所投与（例えば、軟膏剤又はクリーム剤として）、又は直腸投与（例えば坐剤として）に適した形態であり得る。一般に、上記の組成物は、慣用的な賦形剤を使用する慣用的なやり方で調製され得る。
【０１０３】
本発明の組成物は、有利にも、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温血動物へ、その動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇ、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるだろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これにより、通常、治療有効量が提供される。錠剤若しくはカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１０４】
上記に述べたように、特別な病態の治療的若しくは予防的処置に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される疾患の重篤性に依存して必然的に変わるものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される疾患の重篤性に依存して必然的に変わるものである。従って、最適投与量は、特別の患者を治療する医師により決定され得る。
【０１０５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の治療による処置の方法に使用される、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、好便には、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるための医薬品として使用される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１０７】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるのに使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を産生するための方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む。
【０１０９】
本発明のさらなる側面によれば、分割用量（分離用量としても知られている）で投薬される場合に、単回用量で与えられる場合より大きい抗腫瘍効果を産生する、好ましくは医薬組成物の形態である、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１０】
本発明の治療法の抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時から腫瘍再増殖に至る時間の増加、疾患進行の遅延が含まれる。本発明の治療法が、固形腫瘍を含む癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物へ投与される場合、前記治療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行時間、及び生存率の１つ以上により測定されるような効果をもたらすと期待される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるための方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態である、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を含む癌の治療法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態である、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【０１１３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の２つ以上の部分を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなる医薬品が提供され、これは、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用のために分割用量で投与され、一緒に合計すると全１日用量になる。
【０１１４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の２つ以上の部分を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなるキットが提供され、これは分割用量で投与され、一緒に合計すると全１日用量になる。
【０１１５】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）分割用量で投与される単位剤形で、一緒に合計すると全１日用量になる、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の２つ以上の部分；及び、
ｂ）前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）単位剤形で、製剤的に許容される賦形剤若しくは担体とともに、一緒に合計すると全１日用量になる、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の２つ以上の部分；及び、
ｂ）前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【０１１７】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において抗癌効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１２０】
分割用量は、分離用量とも呼ばれ、任意の１日間（例えば、夜中から夜中への２４時間）で、ヒトのような温血動物へ投与され得る全体用量がこの全体用量の２つ以上の部分へ分割され、これらの部分が、約０時間以上〜約１０時間、好ましくは約１時間〜約６時間、より好ましくは約２時間〜約４時間の時間間隔で投与されることを意味する。全体用量の部分は、等しくてもよく等しくなくてもよい。
【０１２１】
好ましくは、全体用量は、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい２つの部分へ分割される。
投薬間の時間間隔は、例えば：約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、及び約６時間から選択してもよい。
【０１２２】
投薬間の時間間隔は、０分以上〜６００分、好ましくは４５〜３７５分、の任意（非整数を含む）の分でよい。２つ以上の用量が投与されるならば、それぞれの投薬間の時間間隔は、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい。
【０１２３】
好ましくは、２つの用量は、１時間以上〜６時間未満の間の時間間隔で与えられる。
より好ましくは、２つの用量は、２時間以上〜５時間未満の間の時間間隔で与えられる。
【０１２４】
さらにより好ましくは、２つの用量は、２時間以上〜４時間以下の間の時間間隔で与えられる。
特に、全体用量は、約２時間以上〜約４時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しいか又は等しくない場合がある２つの部分へ分割される。
【０１２５】
より特定すると、全体用量は、約２時間以上〜約４時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい２つの部分へ分割される。
疑念の回避のために言えば、時間間隔の記載における「約」という用語は、プラス又はマイナス１５分の時間を意味し、従って、例えば約１時間は、４５〜７５分を意味し、約１．５時間は、７５〜１０５分を意味する。他のところでは、「約」という用語は、その通常の辞書の意味を有する。
【０１２６】
上記に定義された抗血管新生療法は、単独療法として適用され得るか、又は本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質及び／又は治療薬を伴う場合がある。そのような併用療法は、個々の治療成分の同時、連続、又は分離の投与により達成され得る。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、様々な形態の治療薬の組合せを使用することが通常の方法である。医科腫瘍学では、上記に定義された抗血管新生療法に加えるそのような併用療法の他の成分は、外科、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの治療薬が含まれ得る：
（ｉ）上記に定義されたものとは異なる機序により作用する他の抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、及び、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例えば、国際特許出願、公開番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８６５、及びＷＯ９８／１３３５４に記載されるもの。これら文献の全開示内容は参照により本明細書に組込まれる）が含まれる；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬ作動薬及び拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞分裂抑制剤；
（ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；及び
（ｖ）代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
【０１２７】
上記に述べられるように、本発明において定義される化合物は、その血管損傷効果のために興味深い。そのような本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む、不適正な血管新生が起きている広範囲の病態の予防及び治療に有用であると期待される。特に、そのような本発明の化合物は、有利にも、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。
【０１２８】
治療医学におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、新規治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において血管損傷剤の効果を評価するための ｉｎ ｖｉｔｒｏ 及び ｉｎ ｖｉｖｏ 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１２９】
「エーテル」という用語が本明細書の随所で使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると理解されたい。
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、他に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理法は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン若しくは窒素のような不活性気体の気圧下で行なった；
（ｉｉｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（通常はプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδ（デルタ）スケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
略号
４−ジメチルアミノピリジン　　　　　　　　　　ＤＭＡＰ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ
ジメチルスルホキシド　　　　　　　　　　　　　ＤＭＳＯ
トリフルオロ酢酸　　　　　　　　　　　　　　　ＴＦＡ
【０１３０】
【実施例】
実施例１
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−アミノアセチルアミノ］アセトアミド
【０１３１】
【化１１】
2004504391.tif 000007
【０１３２】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のＮ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−（ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］アセトアミド（０．９ｇ；０．６４ミリモル）の溶液を周囲温度で０．５時間ＴＦＡ（６ｍｌ）で処理した。蒸発乾固の後で、残渣を固形の炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．５へ中和し、３０〜４０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ，ｐＨ７）の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製した。適正な分画を蒸発乾固させてエーテル中で粉砕し、表題化合物を得た。
収率 ： ６５ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．８８−２．２１ （ｍ， ３Ｈ） ； ２．５８ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．１０ （ｓ， ２Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８３ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．４７−４．５８ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９１ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．０６ （ｍ， １Ｈ） ； ８．４１ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ４４４（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　５９．１４；Ｈ　６．４４；Ｎ　９．０８
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６， １．２ Ｈ２Ｏ　理論値：Ｃ　５９．３９；Ｈ　６．８０；Ｎ　９．０３．
出発材料は以下のように製造した：
【０１３３】
【化１２】
2004504391.tif 000008
【０１３４】
ジクロロメタン中の（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン［Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ６４（２）， ２１７−２２８］（０．３２９ｇ；１．３６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．２３０ｇ；１．２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ，０．２ミリモル）、及び２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ酢酸（０．１８９ｇ；１．２ミリモル）の溶液をアルゴン気体下で一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−２−［２−（ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］アセトアミドを白色の固形物として得た。
収率 ： ６５ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．３３ （ｓ， ９Ｈ） ； １．９４−２．２４ （ｍ， ３Ｈ） ； ２．９７−３．０８ （ｍ， １Ｈ） ； ３．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．５６ （ｔ， ３Ｈ） ； ３．７１−３．７７ （ｍ， １Ｈ） ； ３．７５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．４８−４．５９ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．１４ （ｔ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．１７ （ｔ， １Ｈ） ； ８．２１ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５４４ （ＭＨ）＋．
【０１３５】
実施例２
４−オキソ−４−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］アミノ］ブチルリン酸二ナトリウム
【０１３６】
【化１３】
2004504391.tif 000009
【０１３７】
（１２Ｎ）ＨＣｌ（５ｍｌ）及びジオキサン（２５ｍｌ）の混合物中のＮ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリルオキシ］ブタンアミド（０．５２９ｇ；０．８９２ミリモル）の溶液をアルゴン気体下で４時間撹拌した。ジオキサンの蒸発の後で、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）でｐＨを７．２へ調整し、メタノール／水の０〜４０％勾配液で溶出させるＨＰ２０ＳＳで残渣を精製し、凍結乾燥後に表題化合物を得た。
収率 ： ７５ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．７１−２．３６ （ｍ， ７Ｈ） ； ２．５８ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．４９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ −３．８５ （ｍ， １１Ｈ） ； ５．２０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ５．００ （ｓ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９１ （ｄ， １Ｈ） ； ６．２６ （ｄ， １Ｈ）．
出発材料は以下のように製造した：
【０１３８】
【化１４】
2004504391.tif 000010
【０１３９】
（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミンを４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリルオキシ］ブタン酸と反応させることによって、実施例１に類似した方法を使用して、Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリルオキシ］ブタンアミドを製造した。
収率 ： ８９ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．４０ （ｓ， １８Ｈ） ； １．８０ （ｔ， ２Ｈ） ； １．８２−１．９４ （ｍ， １Ｈ） ； ２．００−２．２０ （ｍ， ２Ｈ ； ２．２３−２．３３ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５２−２．５８ （ｍ， １Ｈ） ； ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８０−３．８５ （ｍ， ８Ｈ） ； ４．５０−４．５９ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７８ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９０ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２６ （ｄ， １Ｈ） ； ８．４２ （ｄ， １Ｈ）．
【０１４０】
実施例３
Ｎ−｛Ｎ−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］カルバモイル｝−５（Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン
【０１４１】
【化１５】
2004504391.tif 000011
【０１４２】
ジクロロメタン中の（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン（０．２６３ｇ；０．８ミリモル）、クロロギ酸４−ニトロフェノール（０．１７７ｇ；０．８８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１２３ｍｌ；０．８８ミリモル）の溶液をアルゴン気体下で１時間撹拌した。２−（イミダゾル−１−イル）エチルアミン（０．１４５ｍｌ；１．２ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後で、この混合物を蒸発乾固させ、４０〜６０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ，ｐＨ７）の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製し、蒸発とエーテル中での粉砕後、表題化合物を得た。
収率 ： ５２ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．６６−１．７７ （ｍ， １Ｈ） ； １．９７−２．１０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１３−２．２５ （ｍ， １Ｈ） ； ２．５３ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．１２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．４７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８３ （ｓ， １Ｈ） ； ３．９４ （ｔ， ３Ｈ） ； ４．３２−４．４２ （ｍ， １Ｈ） ； ５．９７ （ｔ， １Ｈ） ； ６．６３ （ｄ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８３−６．９２ （ｍ， ３Ｈ） ； ７．１１ （ｓ， １Ｈ） ； ７．２４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ４８１（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６４．６８；Ｈ　６．８９；Ｎ　１１．５５
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５　理論値：Ｃ　６４．９８；Ｈ　６．７１；Ｎ　１１．６６．
【０１４３】
実施例４
２−｛Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバモイルオキシ｝エチルリン酸二ナトリウム
【０１４４】
【化１６】
2004504391.tif 000012
【０１４５】
メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）の溶液中の２−［ジ−（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ］エチル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート（０．５７６ｇ；０．８５ミリモル）の溶液を１０％　Ｃ／Ｐｄ（０．１６５ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。セライトでの濾過と蒸発の後で、メタノール／蒸留水の０〜８０％勾配液で溶出させるＨＰ２Ｏ　ＳＳ樹脂で残渣を精製した。メタノールの蒸発後、対応する分画のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で８に調整した。凍結乾燥後に表題化合物を白色の固形物として得た。
収率 ： ８３ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ ＴＦＡ−ｄ） ： １．８５−１．９７ （ｍ， １Ｈ） ； １．９８−２．０９ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１３−２．２７ （ｍ， １Ｈ） ； ２．４２−２．５２ （ｍ， １Ｈ） ； ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．９８ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．０３−４．１８ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．０４−４．１７ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．２４−４．３５ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９６ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２７ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ４９８（ＭＨ）＋．
出発材料は以下のように製造した：
【０１４６】
【化１７】
2004504391.tif 000013
【０１４７】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−［ジ（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ］エタノール（１．６２ｇ；５．０９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．７ｍｌ；５ミリモル）の溶液へ、アルゴン気体下、０℃で、４−ニトロフェニルクロロギ酸（１．０１ｇ；５．０４ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分撹拌し、蒸発させ、石油エーテル／酢酸エチル（４０／６０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、炭酸４−ニトロフェニル　２−［ジ（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ］エチルを得た。
収率 ： ４５ ％
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ４．２１−４．３０ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．４１ （ｍ， ２Ｈ） ； ５．０１−５．１５ （ｍ， ４Ｈ） ； ７．２９−７．４２ （ｍ， １２Ｈ） ； ８．２５ （ｄ， ２Ｈ）．
アセトニトリル（８ｍｌ）中の（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン（０．３２９ｇ；１ミリモル）及び炭酸４−ニトロフェニル　２−［ジ−（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ］エチル（０．６３３ｇ；１．３ミリモル）の溶液を、アルゴン気体下、６５℃で８時間加熱した。蒸発乾固の後で、５０〜８０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２−［ジ（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ］エチル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメートを得た。
収率 ： ８５ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．８１−１．９３ （ｍ， １Ｈ） ； １．９４−２．０６ （ｍ， １Ｈ） ； ２．０６−２．２０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．４０−２．５２ （ｍ， １Ｈ） ； ３．４３ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７３ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．１１ （ｍ， ４Ｈ） ； ４．２０−４．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ５．０２ （ｄ， ４Ｈ）； ６．７６ （ｓ， １Ｈ）； ６．８６ −ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ． ７．３５ （ｓ， １０Ｈ） ； ７．９９ （ｄ， １Ｈ）．
【０１４８】
実施例５
２−モルホリノエチル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１４９】
【化１８】
2004504391.tif 000014
【０１５０】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン［Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ６４（２）， ２１７−２２８］（０．２６３ｇ；０．８ミリモル）、４−ニトロフェニルクロロギ酸（０．１７７ｇ；０．８８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１２３ｍｌ；０．８８ミリモル）の溶液をアルゴン気体下、周囲温度で２時間撹拌し；次いで、アセトニトリル（２ｍｌ）溶液中の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１４５ｍｌ；１．２ミリモル）を上記溶液へ加えた。この混合物を６０℃で一晩加熱した。蒸発乾固の後で、エタノール／ジクロロメタン（４／９６）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 ： ６４ ％
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ ＡｃＯ−ｄ４） ： １．８２−２．３１ （ｍ， ３Ｈ） ； ２．４４ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．４９ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５７ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．４７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．５６ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８３ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．０３ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．１７−４．３３ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７６ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２６ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ４８７（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６３．３８；Ｈ　７．０４；Ｎ　５．７４
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ７ ，０．３ Ｈ２Ｏ　理論値：Ｃ　６３．４８；Ｈ　７．０９；Ｎ　５．６９．
【０１５１】
実施例６
３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピル　Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１５２】
【化１９】
2004504391.tif 000015
【０１５３】
実施例５の記載に類似した方法を使用して、（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミンを４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルピペラジンと反応させて、表題化合物を得た。
収率 ： ４０ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．６２−２．４４ （ｍ， ２０Ｈ） ； ２．５４ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．７８ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２７ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８０ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５１４（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６５．４２；Ｈ　７．５４；Ｎ　８．１８
Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ６　理論値：Ｃ　６５．４８；Ｈ　７．６５；Ｎ　８．１８．
【０１５４】
実施例７
２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１５５】
【化２０】
2004504391.tif 000016
【０１５６】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（ピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート（０．２５５ｇ；０．５２５ミリモル）、塩化アセチル（０．０３８ｍｌ；０．５３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ；０．５２５ミリモル）の溶液を、アルゴン気体下、周囲温度で２時間撹拌した。蒸発乾固の後で、ジクロロメタン／エタノール（９３／７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 ： ９０ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．８１−２．３２ （ｍ， ３Ｈ） ； １．９７ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３３ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４７ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５８ ＤＭＳＯピークにより一部不鮮明 （ｍ， １Ｈ） ； ３．３８ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｍ， ３Ｈ） ； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．９２−４．１０ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．２０−４．３０ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８７ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５２８（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６３．２１；Ｈ　７．３０；Ｎ　７．８６
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ７　理論値：Ｃ　６３．５２；Ｈ　７．０８；Ｎ　７．９４．
出発材料は以下のように製造した：
【０１５７】
【化２１】
2004504391.tif 000017
【０１５８】
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］エタノールを使用すること以外は、実施例１の記載に類似した方法を使用して、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメートを製造した。
収率 ： ７５ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．７８−１．９４ （ｍ， １Ｈ） ； １．９５−２．０７ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１０−２．２３ （ｍ， １Ｈ） ； ２．３０ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．３８−２．５３ （ｍ， ３Ｈ） ； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．９９ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．２０−４．３２ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）．
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート（０．６１７ｇ；１．０５ミリモル）を周囲温度で１時間、ＴＦＡ（５ｍｌ）で処理した。蒸発乾固の後で、残渣を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８へ中和し、３０〜４０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ，ｐＨ７）の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製し、２−（ピペラジン−４−イル）エチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメートを得た。
収率 ： ６０ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．３９ （ｓ， ９Ｈ） ； １．８１−１．９４ （ｍ， １Ｈ） ； １．９５−２．０７ （ｍ， １Ｈ） ； ２．０９−２．２７ （ｍ， １Ｈ） ； ２．３４ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．５２−２．６４ （ｍ， １Ｈ） ； ３．２８ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．３６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．９４−４．０９ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．２０−４．３０ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）．
【０１５９】
実施例８
Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブタン−１−アミド
【０１６０】
【化２２】
2004504391.tif 000018
【０１６１】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−オキソブタン酸（０．３５６ｇ；１．７８ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．３６７ｇ；１．７８ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．０５ｇ；０．４１ミリモル）の溶液をアルゴン気体下で３５分間撹拌した。次いで、（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン（０．４５ｇ；１．３７ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒の蒸発の後で、ジクロロメタン／エタノール（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、蒸発とペンタン中での粉砕後、表題化合物を白色の固形物として得た。
収率 ： ６０ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．８５−１．９６ （ｍ， １Ｈ） ； ２．０１−２．１５ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１６ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２２ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．２６ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．３３−２．４２ （ｍ， １Ｈ） ； ２．４７−２．５３ （ｍ， １Ｈ） ； ３．３５−３．４６ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．４４−４．５６ （ｍ， １Ｈ） ． ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．４０ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５１２（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６５．５１；Ｈ　７．４０；Ｎ　８．１９
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６　理論値：Ｃ　６５．７３；Ｈ　７．２９；Ｎ　８．２１．
【０１６２】
実施例９
３−（１−アセチルピペラジン−４−イル）プロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１６３】
【化２３】
2004504391.tif 000019
【０１６４】
アセトニトリル（８ｍｌ）中の（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イルアミン（０．３２９ｇ；１ミリモル）及び炭酸４−ニトロフェニル　３−（４−アセチルピペラジノ）プロピル（０．４５６ｇ；１．３ミリモル）の溶液を、アルゴン気体下、７０℃で６時間加熱した。蒸発乾固の後で、ジクロロメタン／エタノール（９３／７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 ： ８０ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．６２−２．５１ （ｍ， １２Ｈ） ； １．９７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．３２−３．４４ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８７−４．０１ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．１９−４．３１ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８０ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５４２（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６３．４８；Ｈ　７．２５；Ｎ　７．７２
Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ７ ， ０．４ Ｈ２Ｏ　理論値：Ｃ　６３．４６；Ｈ　７．３１；Ｎ　７．６６．
出発材料は以下のように製造した：
【０１６５】
【化２４】
2004504391.tif 000020
【０１６６】
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の３−（４−アセチルピペラジン−１ーイル）プロパノール［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９７）， ６， ６４３−６４８］（０．６４５ｇ；３．４６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５１ｍｌ；３．３６ミリモル）の溶液へ、アルゴン気体下、０℃で４−ニトロフェニルクロロギ酸（０．７３３ｇ；３．６３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発乾固させて、ジクロロメタン／エタノール（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、炭酸４−ニトロフェニル　３−（４−アセチルピペラジノ）プロピルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １．９６ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．０９ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３９−２．４８ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．５１ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．４７ （ｔ，３Ｈ）； ３．６３ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．６８−３．７８ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．３８ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．３９ （ｄ， ２Ｈ） ； ８．２９ （ｄ， ２Ｈ）．
【０１６７】
実施例１０
４−モルホリノ−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１６８】
【化２５】
2004504391.tif 000021
【０１６９】
炭酸４−ニトロフェニル　３−（４−アセチルピペラジノ）プロピルの代わりに炭酸４−ニトロフェニル　４−モルホリノ−４−オキソブチルを使用すること以外は、実施例９に類似した方法を使用して、この化合物を製造した。
収率 ： ５５ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．７１−１．８１ （ｍ， ２Ｈ） ； １．８２−１．９４ （ｍ， １Ｈ） ； １．９５−２．０７ （ｓ， １Ｈ） ； ２．１１−２．２４ （ｓ， １Ｈ） ； ２．３４ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．４６ （ｍ， １Ｈ） ； ３．３１−３．４４ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．５２ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８６−３．９８ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．２０−４．３２ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８０ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５２９（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６２．８１；Ｈ　６．９５；Ｎ　５．２７
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ８， ０．３ Ｈ２Ｏ　理論値：Ｃ　６２．９８；Ｈ　６．９１；Ｎ　５．２５．
出発材料は、炭酸４−ニトロフェニル　４−モルホリノ−４−オキソブチルから出発し、実施例９に類似した方法を使用して製造した。
収率 ： ９２ ％
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ２．１５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５０ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．４６−３．５３ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．５１−３．７５ （ｍ， ６Ｈ） ； ３．３８ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．３３ （ｄ， ２Ｈ） ； ８．２９ （ｄ， ２Ｈ）．
【０１７０】
実施例１１
４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−オキソブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−３，９，１０，１１−テトラメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル］カルバメート
【０１７１】
【化２６】
2004504391.tif 000022
【０１７２】
炭酸４−ニトロフェニル　３−（４−アセチルピペラジノ）プロピルの代わりに炭酸４−ニトロフェニル　４−（メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチルを使用すること以外は、実施例９に類似した方法を使用して、表題化合物を製造した。
収率 ： ６５％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １．７５ （ｍ， ２Ｈ） ； １．８１−２．０７ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．０８−２．４０ （ｍ， ７Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．５０−２．６０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．２２−３．５６ （ｍ， ４Ｈ） ； ３．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２−３．９９ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．１２−４．３２ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７６ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８０ （ｄ， １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ ： ５４２（ＭＨ）＋
元素分析　実測値：Ｃ　６３．３８；Ｈ　７．５８；Ｎ　７．６４
Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ７， ０．４ Ｈ２Ｏ　理論値：Ｃ　６３．４６；Ｈ　７．３１；Ｎ　７．６６．
出発材料は、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノールから、実施例９に類似した方法を使用して製造した。
収率 ： ６５ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ２．０８−２．１９ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５−２．４６ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．４９ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．５１ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．６６ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３８ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．３９ （ｄ， ２Ｈ） ； ８．２９ （ｄ， ２Ｈ）．
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004504391.tif 000084