(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）で表わされ置換されたアミノ−フラン−２−イル−酢酸−及び置換されたアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を特に苦痛又は偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法及びこれをを含有する薬学的調合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004526675.tif 000046
｛式中、
Ａは酸素又は硫黄を示し、
Ｒ１ はアリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ２ はＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２ ）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０，１，２，３又は４），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣＯ２ Ｒ１２  （ｓ＝０，１，２，３又は４）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ は相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０は相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２はＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は相互に無関係にＨ，Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｋ −（ｋ＝４，５又は６）を形成し、
この際アルキルは非環状炭化水素基を意味し、これは直鎖状又は分枝状であり、飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
シクロアルキルは脂環式炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
アリールは
【化２】
2004526675.tif 000047
を含む群から選ばれた残基であり、
ヘテロシクリルは単環状又は多環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環はヘテロ原子１個又は２，３，４、又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０、１又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，又は−ＮＲ３４Ｒ３５を示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成し、そして
Ｒ３４及びＲ３５は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｇ −（ｇ＝４，５又は６）を形成する。｝
で表わされる化合物［但し、（４−メトキシ−フェニルアミノ）−チエン−２−イル−酢酸は除く］又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
そのラセミ化合物の形に、その純粋な対掌体又はジアステレオマーの形にあるいは任意の混合割合での対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル１ を示し、
Ｒ２ がＨ、Ｃ１−１２−アルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール又は（Ｃ１−６ −アルキル）−アリールを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル１ 又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル１ ，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１又は２）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１又は２）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０、１、２又は３），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２  （ｓ＝０，１又は２）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０が相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２がＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３がＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
但し、アリールが
【化３】
2004526675.tif 000048
を示し、
ヘテロシクリルが請求項１に定義された通りであり、
ヘテロシクリル１ が単環状又は二環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環は５−又は６−員環であり、そしてヘテロ原子１個又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル１ 又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル１ ，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３が相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成する、
請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項４】
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル２ を示し、
Ｒ２ がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ヘキシルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−６ −アルキル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、−ＳｉＲ６Ｒ７ Ｒ８ 、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｐ＝１又は２及びｑ＝０又は１）、−（ＣＨ２）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０又は１）又は−ＣＯＲ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が相互に無関係にメチル、ｔ−ブチル又はフェニルを示し、
Ｒ１０がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フリル、２−チエニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ を示し、
Ｒ１１がＨ、メチル、エチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１３がメチルを示し、
但し、アリールが
【化４】
2004526675.tif 000049
を示し、
ヘテロシクリル２ が
【化５】
2004526675.tif 000050
を示し、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０）、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル，イソ−ヘキシル、ＣＦ３ 又は−ＣＯ２ −Ｒ３１を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は相互に無関係にＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３ 又はフェニルを示し、そして
Ｘ−ＹがＣＲ３８−ＣＲ３９、ＣＲ３８−Ｎ又はＮ−ＣＲ３９を示し、
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が相互に無関係にＨ，Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−ＮＯ２ 、−ＯＨ，−ＳＨ，Ｃ１−６ −アルキル又は−ＣＦ３ を示し、
そして
Ｒ４０及びＲ４１が相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｃ１−６ −アルキル，−ＳＨ，−Ｓ−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−８ −アルキル、ＣＯ２ −Ｃ１−６ −アルキル又は−Ｎ＝Ｎ−アリールを示す、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項５】
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル２ を示し、
Ｒ２ がＨ、メチル、エチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ３ がＨ，Ｃｌ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ ＳＨ、−ＣＨ２ −Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −ＣＯ２ メチル又は−ＣＨ２ −ＣＯ２ エチルを示し、
Ｒ４ がＨ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＯ２ メチル、−ＣＯ２ エチル  又は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルを示し、
Ｒ５ がＨ、メチル又はエチルを示し、
この際、アリールが
【化６】
2004526675.tif 000051
を示し、
ヘテロシクリル２ が
【化７】
2004526675.tif 000052
を示し、
Ｒ１６がＨ、−Ｏ−フェニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１７がＨ、Ｃｌ、メチル、エチル又はＣＦ３ を示し、
Ｒ１８がＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−Ｏ−ＣＨ３ 、−Ｏ−ＣＦ３ 、−Ｏ−フ    ェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１９がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル又はエチルを示し、
Ｒ２０がＨ又はメチルを示し、
Ｘ−ＹはＣＲ３８−ＣＲ３９、ＣＲ３８−Ｎ又はＮ−ＣＲ３９を示し、
Ｒ３６がＨ、メチル又はエチルを示し、
Ｒ３７がＨ、ＮＯ２ 、Ｃｌ，Ｂｒ，メチル又はＣＦ３ を示し、
Ｒ３８がＨを示し、
Ｒ３９がＨ、Ｃｌ又はＢｒを示し、
Ｒ４０がＨ，−Ｎ＝Ｎ−フェニル、−ＣＮ，ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２ −メチル又はＣＯ２ −    エチルを示し、そして
Ｒ４１がＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−メチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルを示す、
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項６】
Ｒ１ が４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−（２−プロピル）−フェニル、４−（２−ブチル）−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−ヨード−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジブロモ−５−メチル−フェニル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジブロモ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル、４−カルボキシエチル−ピラゾール−３−イル、４−シアノ−ピラゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−ヒドロキシ−４−（４−フェニルアゾ）−ピラゾール−３−イル又は４−シアノ−５−メチルスルファニル−ピラゾール−３−イルを示し、
Ｒ２ がＨ又はエチルを示し、
Ｒ３ がＨ，Ｃｌ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ ＳＨ、−ＣＨ２ Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル又は−ＣＨ２ −ＣＯ２ エチルを示し、
Ｒ４ がＨ、Ｂｒ、メチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＯ２ メチル、−ＣＯ２ エチル又は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルを示し、
Ｒ５ がＨ又はメチルを示す、
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項７】
Ｒ１ が３，５−ジクロロフェニルを示し、
Ｒ２ がＨを示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項８】
次の群
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジブロモ−５−メチル−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−メチル−チオフェン−２−イル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３，５−ジブロモピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・５−［（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・３−｛［エトキシカルボニル−（４−エトキシカルボニル−５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−５−メチルスルファニルフェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル」−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル」−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（４−シアノ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸エチルエステル、
・（２，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−エチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ｓ−ブチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（２−エチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−ｓ−ブチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・５−［エトキシカルボニル−（４−ヨード−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−ヨード−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（４−ヨード−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（ピラジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（５−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・｛５−［１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−メトキシ−２−オキソ−プロピル］−チオフェン−２−イル｝−酢酸エチルエステル、
・（４−エチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−ｏ−トリルアミノ−酢酸、
・５−［カルボキシ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル） −酢酸、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（４−ヨード−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（４−ヨード−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（５−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−アセチル−３，５−ジメチル−フラン−２−イル）−（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−アセチル−３，５−ジメチル−フラン−２−イル）−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−アセチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−ｎ−プロピル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（３−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ブロモフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−プロピルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（３−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（５−ｔ−ブチルフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルジスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルジスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・５−アセトキシメチルフラン−２−イル−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−チオフェン−３−イル−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（４−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロチオフェン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項９】
一般式Ｉ
【化８】
2004526675.tif 000053
｛式中、
Ａは酸素又は硫黄を示し、
Ｒ１ はアリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ２ はＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２ ）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０，１，２，３又は４），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣＯ２ Ｒ１２  （ｓ＝０，１，２，３又は４）又は−ＣＯＲ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ は相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０は相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２はＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は相互に無関係にＨ，Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｋ −（ｋ＝４，５又は６）を形成し、
この際アルキルは非環状炭化水素基を意味し、これは直鎖状又は分枝状であり、飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
シクロアルキルは脂環式炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
アリールは
【化９】
2004526675.tif 000054
を含む群から選ばれた残基であり、
ヘテロシクリルは単環状又は多環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環はヘテロ原子１個又は２，３，４、又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０、１又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，又は−ＮＲ３４Ｒ３５を示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成し、そして
Ｒ３４及びＲ３５は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｇ −（ｇ＝４，５又は６）を形成する。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するにあたり、一般式（ＩＩ）
Ｒ１ −ＮＨ２             ＩＩ
（式中、Ｒ１ は上記に定義された通りである。）
で表わされるアミンを一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
2004526675.tif 000055
（式中、Ｒ２ は上記に定義された通りである。）
で表わされるグリオキシル酸誘導体及び一般式（ＩＶ）
【化１１】
2004526675.tif 000056
（式中、Ａ、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は上記に定義された通りである。）
で表わされるヘテロ環と酸の作用下に反応させることを特徴とする、上記化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１０】
一槽反応として実施する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の反応をマイクロ波照射の作用下に実施する、請求項９又は１０の方法。
【請求項１２】
上記処理を有機溶剤中で０℃〜１００℃、特に１５℃〜５０℃の温度で実施する、請求項８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）
【化１２】
2004526675.tif 000057
｛式中、
Ａは酸素又は硫黄を示し、
Ｒ１ はアリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ２ はＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２ ）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０，１，２，３又は４），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣＯ２ Ｒ１２  （ｓ＝０，１，２，３又は４）又は−ＣＯＲ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ は相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０は相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２はＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は相互に無関係にＨ，Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｋ −（ｋ＝４，５又は６）を形成し、
この際アルキルは非環状炭化水素基を意味し、これは直鎖状又は分枝状であり、飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
シクロアルキルは脂環式炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
アリールは
【化１３】
2004526675.tif 000058
を含む群から選ばれた残基であり、
ヘテロシクリルは単環状又は多環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環はヘテロ原子１個又は２，３，４、又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０、１又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，又は−ＮＲ３４Ｒ３５を示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成し、そして
Ｒ３４及びＲ３５は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｇ −（ｇ＝４，５又は６）を形成する。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを苦痛の治療用薬剤の製造に使用する方法。
【請求項１５】
請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを偏頭痛の治療用薬剤の製造に使用する方法。
【請求項１６】
少なくとも１種の請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ並びに少なくとも１種の薬学的助剤を含有する薬学的調合物。
【請求項１７】
請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つの治療上有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類及び（又は）ヒトの苦痛状態の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つの治療上有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類及び（又は）ヒトの偏頭痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたアミノ−フラン−２−イル−酢酸−及び置換されたアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を特に苦痛又は偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法及びこれをを含有する薬学的調合物に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらはその使用は所望されない副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性の発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは細胞膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターはいわゆるＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレセプター及びイオンチャネル、たとえばＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート−（ＮＭＤＡ）−イオンチャネルが存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部分が流出し、そしてそれによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の間で調節される（たとえばＰ．Ｄ． Ｌｅｅｓｏｎ， Ｌ．Ｌ． Ｉｖｅｒｓｅｎ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７ （１９９４） ４０５３−４０６７参照） 。
【０００５】
イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する重大な知見は、細胞内でのカルシウム調節に対するＮＭＤＡ−アンタゴニスト（すなわちＮＭＤＡ−イオンチャネルのアンタゴニスト）の作用を示す“パッチ−クランプ”−法の開発によって可能になった。
【０００６】
本発明が基礎とする課題は、苦痛治療に適当である新規化合物を提供することにある。さらにこれらの化合物は、通常オピオイド、たとえばモルフィンを使用した場合に生じるその副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を可能なかぎり引き起こさない又は僅かな程度でしか引き起こさないことが所望される。
【０００７】
この課題は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１４】
2004526675.tif 000002
｛式中、
Ａは酸素又は硫黄を示し、
Ｒ１ はアリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ２ はＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２ ）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１，２，３又は４）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０，１，２，３又は４），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣＯ２ Ｒ１２  （ｓ＝０，１，２，３又は４）又は−ＣＯＲ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ は相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０は相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２はＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は相互に無関係にＨ，Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｋ −（ｋ＝４，５又は６）を形成し、
この際アルキルは非環状炭化水素基を意味し、これは直鎖状又は分枝状であり、飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
シクロアルキルは脂環式炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
アリールは
【０００９】
【化１５】
2004526675.tif 000003
を含む群から選ばれた残基であり、
ヘテロシクリルは単環状又は多環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環はヘテロ原子１個又は２，３，４、又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０、１又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル，又は−ＮＲ３４Ｒ３５を示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成し、そして
Ｒ３４及びＲ３５は相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−６−アルキル）−フェニル、ヘテロシクリル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｇ −（ｇ＝４，５又は６）を形成する。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩によって解決される。
【００１０】
したがって一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）  で表わされるアミノ−フラン−２−イル−酢酸−誘導体又は一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされるアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体である：
【００１１】
【化１６】
2004526675.tif 000004
一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）で表わされるこれらの化合物はＮＭＤＡ−イオンチャネルのグリシン−結合部位に選択的に結合し、したがって苦痛状態の治療に適当であることが分かった。これは従来の技術水準からそれ自体公知であり、従来の技術水準で全くその医療上の適応が開示されていない（４−メトキシ−フェニルアミノ）−チエン−２−イル−酢酸にもあてはまる（Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ 等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９７）， １６４６３−１６４７０）。したがってこれらの化合物もこれを医薬の形で使用する方法、特に苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法及びこれをを含有する薬学的調合物に関する限り本発明の対象である。
【００１２】
“アリール”なる表現は本発明の範囲においてフェニル及びナフチルを意味する。各アリール基は置換されていないか又は１回以上置換されて存在することができる。この場合アリール置換基は同一か又は異なり、それぞれ任意の、かつ起こりうるアリールの位置にあることができる。アリールは置換されていない又は置換されたフェニルであるのが有利である。特に好ましいアリール基は本発明の目的にとって１回又は２回置換されたフェニルである。
【００１３】
“Ｃ１−１２−アルキル”又は“Ｃ１−６ −アルキル”なる表現は本発明の範囲において、炭素原子１〜１２（すなわち１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２）又は１〜６（すなわち１，２，３，４，５又は６）を有する非環式飽和又は不飽和の炭化水素残基（これは分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。）、すなわちＣ１−１２−アルカニル又はＣ１−６ −アルカニル、Ｃ２−１２−アルケニル又はＣ２−６ −アルケニル及びはＣ２−１２−アルキニル又はＣ２−６ −アルキニルを包含する。その際“アルケニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合を、そして“アルキニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル；エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３ 、−Ｃ（＝ＣＨ２ ）−ＣＨ３ ）、プロピオニル（−ＣＨ２ −Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ），ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを包含する群から選ばれるのが好ましい。
【００１４】
“Ｃ３−８ −シクロアルキル”なる表現は本発明の目的に関して炭素原子３、４，５，６，７又は８を有する環状炭化水素残基を意味し、この際この残基は飽和又は不飽和の分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されていてよい。Ｃ３−８ −シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを有する群から選ばれるのが好ましい。
【００１５】
“ヘテロシクリル”なる表現は３−、４−、５−、６−又は７−員の環状有機残基を意味し、これは少なくとも１個、場合により２，３，４、又は５個のヘテロ原子を含有する。この場合ヘテロ原子は同一であるか又は異なっており、窒素、酸素及びイオウを含む群から選ばれ、環状残基は飽和又は不飽和、しかし芳香族ではなく、そして置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部でもあることができる。ヘテロ環状残基はたとえばベンゼン環に縮合されていてよい。例としての好ましいヘテロ環状残基はフラニル、チエニル（チオフェン）、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びそれらのベンゾ縮合された誘導体である。一般式（Ｉ）（又は（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ））で表わされる化合物への結合をヘテロ環状残基のそれぞれ任意の、化学的に可能な環成員を介して行うことができる。
【００１６】
“（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル”、“（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル”及び“（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール”なる表現は本発明の目的に関してシクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はアリール基はＣ１−６ −アルキルを介して一般式（Ｉ）（又は（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ））で表わされる化合物に結合することを意味する。
【００１７】
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”及び“アルキニル”の関係で“置換された”という概念は、本発明の範囲において水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２ 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ，Ｎ（アルキル）２ 、Ｎ（アルキル−アリール）２ 、Ｎ（ヘテロシクリル）２ 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２ ，ＮＯ，ＮＯ２ ，ＳＨ，Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ，Ｓ−アルキル−ＳＨ，ＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ −アルキル−アリール、
【００１８】
【化１７】
2004526675.tif 000005
（ｎ＝１，２又は３）
Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６ −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロシクリル、ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２ −アルキル、ＣＯ２ −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２ 、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２ −アルキル、ＳＯ２ −アルキル−アリール、ＳＯ２ ＮＨ２ 、ＳＯ３ Ｈ、ＳＯ３ −アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていることを意味する。この際“数回置換された基”とは、異なる及び同一の原子に数回、たとえば２回又は３回置換された基を意味し、たとえば３回、たとえばＣＦ３ 又は−ＣＨ２ ＣＦ３ の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ２ Ｃｌの場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。数回の置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。本発明の目的にとって特に好ましくはこれに関連して“アルキル”はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ −ＯＨ又はＣＦ３ を意味するのが本発明の目的にとって特に好ましい。
【００１９】
“アリール”、“フェニル”、“ヘテロシクリル”並びに“シクロアルキル”に関して本発明の範囲において“１回置換された”又は“多数回置換された”とは、環系の水素原子１個以上が適当な置換基によって１回以上、たとえば２−、３−又は多数回置換されていることをを示す。これらの置換基が“アリール”、“フェニル”、“ヘテロシクリル”並びに“シクロアルキル”に関連して本願明細書及び請求項の別の個所に定義されていない場合に限り、この適当な置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２ 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ，Ｎ（アルキル）２ 、Ｎ（アルキル−アリール）２ 、Ｎ（ヘテロシクリル）２ 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２ ，ＮＯ，ＮＯ２ ，ＳＨ，Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ，Ｓ−アルキル−ＳＨ，ＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ −アルキル−アリール、
【００２０】
【化１８】
2004526675.tif 000006
（ｎ＝１，２又は３）
Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６ −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロシクリル、ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２ −アルキル、ＣＯ２ −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２ 、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２ −アルキル、ＳＯ２ −アリール、ＳＯ２ ＮＨ２ 、ＳＯ３ Ｈ、ＣＦ３ 、＝Ｏ、＝Ｓ；アルキル、シクロアルキル、アリール及び（又は）ヘテロシクリル；１個又は場合により種々の原子（この場合置換基は場合によりそれ自体置換されていてよい）である。この場合多数回の置換は同一の置換基で又は異なる置換基で行われる。その際“アリール”が“フェニル”を意味する場合、フェニル環は場合により１回以上一般式（Ｉ）に定義された通りの置換基Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されている。
【００２１】
本発明の範囲において薬学的に許容し得る塩は、医療に適用する場合生理学的に───特に哺乳類及び（又は）ヒトに使用する場合─────許容し得る一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の塩である。このような薬学的に許容し得る塩は、たとえば無機酸又は有機酸と共に形成させるか又は本発明の化合物が酸、特にカルボン酸である場合、塩基と共に形成させることができる。
【００２２】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との塩であるのが好ましい。本発明の化合物が酸、特にカルボン酸である場合、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムとの反応によって形成することができる。形成された塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩又はナトリウム塩である。同様に本発明の化合物の溶媒和（Ｓｏｌｖａｔｅ）、特に水和物が好ましく、これはたとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、下記式Ｉの＊で表わされる少なくとも１個の不斉中心を常に有する：
【００２４】
【化１９】
2004526675.tif 000007
したがって一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物はそのラセミ化合物の形で、純粋な対掌体の形で及び（又は）−別の不斉中心が存在する場合に限り−純粋なジアステレオマーの形で又はこの対掌体又はジアステレオマーの混合物の形で、しかもそのままの形で及びこの化合物の薬学的に許容し得る塩として存在することができる。混合物を立体異性体のそれぞれ任意の混合物の形で存在することができる。
【００２５】
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル１ を示し、
Ｒ２ がＨ、Ｃ１−１２−アルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール又は（Ｃ１−６ −アルキル）−アリールを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル１ 又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル１ ，−ＳｉＲ６ Ｒ７ Ｒ８ 、−（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−（ＣＨ２ ）ｍ −Ｒ９ （ｎ＝１，２，３又は４及びｍ＝０，１又は２）、−（ＣＨ２ ）ｏ −Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｏ＝１，２，３又は４，ｐ＝１又は２及びｑ＝０，１又は２）、−（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０、１、２又は３），−（ＣＨ２ ）ｓ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２  （ｓ＝０，１又は２）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が相互に無関係にＣ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９ 及びＲ１０が相互に無関係にＨ、ＣＨ３ 、アリール、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６ −アルキル）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はＣＨ２ −フェニルを示し、
Ｒ１２がＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ１３がＣ１−６ −アルキル又はアリールを示し、
但し、アリールが
【００２６】
【化２０】
2004526675.tif 000008
を示し、
ヘテロシクリルが請求項１に定義された通りであり、
ヘテロシクリル１ が単環状又は二環状有機残基を意味し、これ中で少なくとも１個の環は５−又は６−員環であり、そしてヘテロ原子１個又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを含有する群から選ばれ、この場合この基はこれは飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されいるか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０又は２）、ＳＯ２ ＯＲ３０、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、（Ｃ１−６ −アルキル）−Ｃ３−８ −シクロアルキル、フェニル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニル（この際フェニルは、置換されていないか又は１回置換されているか又は１回以上同一又は異なる置換基で置換されている）、ヘテロシクリル１ 又は（Ｃ１−６ −アルキル）−ヘテロシクリル１ ，−ＣＯ２ −Ｒ３１又は−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル又はフェニルを示し、そして
Ｒ３２及びＲ３３が相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル又は（Ｃ１−６ −アルキル）−フェニルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ２ ）ｈ −（ｈ＝４，５又は６）を形成する、
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）で表わされる化合物が好ましい。
【００２７】
これらの化合物のうち、
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル２ を示し、
Ｒ２ がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ヘキシルを示し、
Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が相互に無関係にＨ，ＯＨ，ＳＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−６ −アルキル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、−ＳｉＲ６Ｒ７ Ｒ８ 、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓｐ −（ＣＨ２ ）ｑ −Ｒ１０（ｐ＝１又は２及びｑ＝０又は１）、−（ＣＨ２）ｒ −ＣＯ２ Ｒ１１（ｒ＝０又は１）又は−ＣＯＲ１３を示し、
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が相互に無関係にメチル、ｔ−ブチル又はフェニルを示し、
Ｒ１０がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フリル、２−チエニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ を示し、
Ｒ１１がＨ、メチル、エチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１３がメチルを示し、
但し、アリールが
【００２８】
【化２１】
2004526675.tif 000009
を示し、
ヘテロシクリル２ が
【００２９】
【化２２】
2004526675.tif 000010
を示し、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が相互に無関係にＨ，ＯＲ２８，Ｓ（Ｏ）ｔＲ２９（ｔ＝０）、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，ＮＯ２ 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル，イソ−ヘキシル、ＣＦ３ 又は−ＣＯ２ −Ｒ３１を示し、
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は相互に無関係にＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３ 又はフェニルを示し、そして
Ｘ−ＹがＣＲ３８−ＣＲ３９、ＣＲ３８−Ｎ又はＮ−ＣＲ３９を示し、
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が相互に無関係にＨ，Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−ＮＯ２ 、−ＯＨ，−ＳＨ，Ｃ１−６ −アルキル又は−ＣＦ３ を示し、
そして
Ｒ４０及びＲ４１が相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｃ１−６ −アルキル，−ＳＨ，−Ｓ−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−８ −アルキル、ＣＯ２ −Ｃ１−６ −アルキル又は−Ｎ＝Ｎ−アリールを示す、
化合物が特に好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表わされるとくに好ましい化合物は、
Ｒ１ がアリール又はヘテロシクリル２ を示し、
Ｒ２ がＨ、メチル、エチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ３ がＨ，Ｃｌ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ ＳＨ、−ＣＨ２ −Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −ＣＯ２ メチル又は−ＣＨ２ −ＣＯ２ エチルを示し、
Ｒ４ がＨ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＯ２ メチル、−ＣＯ２ エチル  又は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルを示し、
Ｒ５ がＨ、メチル又はエチルを示し、
この際、アリールが
【００３１】
【化２３】
2004526675.tif 000011
を示し、
ヘテロシクリル２ が
【００３２】
【化２４】
2004526675.tif 000012
を示し、
Ｒ１６がＨ、−Ｏ−フェニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１７がＨ、Ｃｌ、メチル、エチル又はＣＦ３ を示し、
Ｒ１８がＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ，−Ｏ−ＣＨ３ 、−Ｏ−ＣＦ３ 、−Ｏ−フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル又はｔ−ブチルを示し、
Ｒ１９がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル又はエチルを示し、
Ｒ２０がＨ又はメチルを示し、
Ｘ−ＹはＣＲ３８−ＣＲ３９、ＣＲ３８−Ｎ又はＮ−ＣＲ３９を示し、
Ｒ３６がＨ、メチル又はエチルを示し、
Ｒ３７がＨ、ＮＯ２ 、Ｃｌ，Ｂｒ，メチル又はＣＦ３ を示し、
Ｒ３８がＨを示し、
Ｒ３９がＨ、Ｃｌ又はＢｒを示し、
Ｒ４０がＨ，−Ｎ＝Ｎ−フェニル、−ＣＮ，ＣＯ２ Ｈ、ＣＯ２ −メチル又はＣＯ２ −エチルを示し、そして
Ｒ４１がＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−メチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルを示す、
ことを特徴する化合物である。
【００３３】
これらのとくに好ましい化合物のうち、
Ｒ１ が４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−（２−プロピル）−フェニル、４−（２−ブチル）−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−ヨード−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジブロモ−５−メチル−フェニル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジブロモ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル、４−カルボキシエチル−ピラゾール−３−イル、４−シアノ−ピラゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−ヒドロキシ−４−（４−フェニルアゾ）−ピラゾール−３−イル又は４−シアノ−５−メチルスルファニル−ピラゾール−３−イルを示し、
Ｒ２ がＨ又はエチルを示し、
Ｒ３ がＨ，Ｃｌ，メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＨ２ ＳＨ、−ＣＨ２ Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル、−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−（ＣＨ２ ）−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ −Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ −フラン−２−イル又は−ＣＨ２ −ＣＯ２ エチルを示し、
Ｒ４ がＨ、Ｂｒ、メチル、−ＣＨ２ ＯＨ、−ＣＯ２ メチル、−ＣＯ２ エチル又は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルを示し、
Ｒ５ がＨ又はメチルを示す、
化合物が特に好ましい。
【００３４】
極めて好ましい本発明の化合物は、Ｒ１ が３，５−ジクロロフェニルを示し、Ｒ２ がＨを示す化合物である。
【００３５】
典型的な好ましい本発明の化合物は、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジブロモ−５−メチル−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−メチル−チオフェン−２−イル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３，５−ジブロモピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・５−［（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・３−｛［エトキシカルボニル−（４−エトキシカルボニル−５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−５−メチルスルファニルフェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル」−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル」−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（４−シアノ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸エチルエステル、
・（２，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−エチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ｓ−ブチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（２−エチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−ｓ−ブチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・５−［エトキシカルボニル−（４−ヨード−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−ヨード−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［エトキシカルボニル−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（４−ヨード−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（ピラジン−２−イルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，４−ジメチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）カルボキシ−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（４−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（５−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−４−フェニルアゾ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・｛５−［１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−メトキシ−２−オキソ−プロピル］−チオフェン−２−イル｝−酢酸エチルエステル、
・（４−エチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−ｏ−トリルアミノ−酢酸、
・５−［カルボキシ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・５−［カルボキシ−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（４−メチル−チオフェン−２−イル） −酢酸、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フラン−２−イル−酢酸、
・（４−ヨード−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−（４−ヨード−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−［５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（５−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（４−アセチル−３，５−ジメチル−フラン−２−イル）−（２−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−酢酸、
・（４−アセチル−３，５−ジメチル−フラン−２−イル）−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−アセチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−ｎ−プロピル−チオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（３−クロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−メルカプトメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（４−ブロモフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−プロピルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（３−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
・（５−ｔ−ブチルフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルジスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルジスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸、
・５−アセトキシメチルフラン−２−イル−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−チオフェン−３−イル−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸、
・（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（４−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸、
・（５−クロロチオフェン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸
並びにその薬学的に許容し得る塩を含有する群から選ばれる。
【００３６】
一般式（Ｉ）
【００３７】
【化２５】
2004526675.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は上述の意味を有する。）
で表わされる本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）
Ｒ１ −ＮＨ２               ＩＩ
（式中、Ｒ１ は上記に定義された通りである。）
で表わされるアミンを一般式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化２６】
2004526675.tif 000014
（式中、Ｒ２ は上記に定義された通りである。）
で表わされるグリオキシル酸誘導体及び一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされるフラン又は一般式（ＩＶ−Ｂ）で表わされるチオフェン
【００３９】
【化２７】
2004526675.tif 000015
（式中、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ は上記に定義された通りである。）
と酸の作用下に反応させることを特徴とする方法（これも同様に本発明の対象である。）によって得られる。フラン誘導体（ＩＶ−Ａ）を使用する場合、生成物として一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる対応するアミノ−フラン−２−イル−酢酸−誘導体が得られ、これに対してチオフェン誘導体（ＩＶ−Ｂ）を使用した場合、本発明の３成分反応の生成物として一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる対応するアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体が得られる。
【００４０】
フラニル酢酸（ＩＶ−Ａ）及びチエニル酢酸（ＩＶ−Ｂ）、すなわち一般式（ＩＶ）で表わされる化合物（Ｒ２ はＨである。）の製造に、反応成分グリオキシル酸を好ましくはその水和物の形で使用する。
【００４１】
本発明の方法は、少量の無機酸又は特に有機酸の存在下に、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下に好ましくは（出発化合物（ＩＩ）に対して）約１〜１０モル％の触媒量で行うことができる。一般式（ＩＩＩ）で表わされるグリオキシル酸誘導体としてグリオキシル酸それ自体（すなわちＲ２ ＝Ｈの化合物（ＩＩＩ））又はその水和物を約１．０１〜１．５、好ましくは１．０５〜１．２５モル当量（化合物（ＩＩ）に対して）の小過剰で使用する場合、反応を酸又はその他の試薬の添加なしに、好ましくは有機溶剤、たとえばアセトニトリル中で出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ−Ａ）又は（ＩＶ−Ｂ）の単なる混合によって、ついで０℃な１００℃の温度での攪拌によって─────場合により一槽処理としても────実施することができる。同様に、フラン誘導体（ＩＶ−Ａ）又はチオフェン誘導体（ＩＶ−Ｂ）をたとえば１．５〜４．５モル当量、特に２．５〜３．５モル当量（出発化合物（ＩＩ）に対して）の過剰で使用するのが有利である。
【００４２】
出発化合物の一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物への可能なかぎり完全な反応を達成するために、本発明の３成分反応に関して８時間〜約１８時間、特に１４時間の反応時間が好ましい。
【００４３】
あるいは本発明の３成分反応をマイクロ波の照射下に実施することができる。この場合反応時間を著しく完全な反応のために数分に、たとえば０．５分〜５分に短縮することができる。この処理の実施にあたり、反応温度を好ましくは１５℃〜６０℃で、特に約５０℃で選択する。マイクロ波の照射に、たとえばＦｉｒｍａ ＭＬＳ−ＧｍｂＨのＬａｂｏｒ−Ｍｉｋｒｏｗｅｌｌｅ（Ｄ −８８２９９  ＬｅｕｔＫｉｒｃｈ， Ａｕｅｎｗｅｇ ３７，ドイツ）、Ｍｏｄｅｌｌ  ＭＬＳ   ＥＴＨＯＳ   ６００ （出力約８００Ｗ）が適当である。当該反応はたとえば加圧安定なテフロン（登録商標）容器中で行うのが好ましい。
【００４４】
本発明の方法を半−又は完全自動形態で本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のグループの並行合成法（Ｐａｒａｌｌｅｌｓｙｎｔｈｅｓｅ） として実施することができる。この方法を用いて及び化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ−Ａ）又は（ＩＶ−Ｂ）の反応によって、サブスタンツライブラリーはまた“化合物の配置（ａｒｒａｙ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） ”に応じて構成することができる。このサブスタンツライブラリーは化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ−Ａ）又は（ＩＶ−Ｂ）の反応の反応生成物であるライブラリー構成メンバーを個々の純粋な化合物として含有する。これらのサブスタンツライブラリーによってたとえば医薬スクリーニングをオートマチック形式での１種以上のインビトロ−スクリーニング法で実施することができる。
【００４５】
本発明の方法で使用される一般式（ＩＩ）で表わされるアミン、一般式（ＩＩＩ）で表わされるグリオキシル誘導体、一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされるフラン誘導体及び一般式（ＩＶ−Ｂ）で表わされるチオフェン誘導体は市場で入手することができるか（Ａｃｒｏｓ， Ｇｅｅｌ； Ａｖｏｃａｄｏ， Ｐｏｒｔ ｏｆ Ｈｅｙｓｈａｍ； Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ； Ｆｌｕｋａ， Ｓｅｅｌｚｅ； Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｍｕｅｌｈｅｉｍ； Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｔｉｎｔａｇｅｌ； Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ； Ｓｉｇｍａ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ； ＴＣＩ， Ｊａｐａｎ） 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物をそれ自体として及び塩として単離することができる。一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は通常上記の本発明の方法にしたがって反応を行い、ついで慣用の後処理を行った後に得られる。このようにして得られた又はその場で単離せずに形成された、一般式（Ｉ）で表わされる化合物をたとえば無機酸又は有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と反応させることによって対応する塩に移行させることができる。一般式（Ｉ）で表わされる化合物が酸、特にカルボン酸である場合、塩形成を生理学的許容し得る塩基、たとえばＮａＨＣＯ３ 又は炭酸ナトリウムの添加によって生じさせることができる。カルボン酸の場合、特にナトリウム塩の形成が好ましい。形成される塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。特に好ましい塩酸塩形成は、また適当な有機溶剤、たとえばブタン−２−オン（メチルエチルケトン）中に溶解された塩基にトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣＩ）を添加して、好ましくは水の存在下に生じさせることができる。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が本発明の製造方法においてラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマー混合物として得られる限り、この混合物を当該技術水準で周知の方法にしたがって分離することができる。適当な方法は殊にクロマトグラフィー分離法、特に常圧又は高められた圧力下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ−及びＨＰＬＣ−法、並びに分別結晶法である。その際特に個々の対掌体をキラル相でのＨＰＬＣによって又はキラル酸、たとえば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−カンファースルホン酸を用いて、あるいは────それが酸である場合に限り───キラル塩基、たとえばブルシン又は（−）−エフェドリンを用いて形成されたジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【００４８】
更に、本発明の対象は少なくとも１個の上記定義された一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩を含有する医薬である。本発明の医薬は少なくとも１個の上記典型的な化合物それ自体又はその薬学的に許容し得る塩として及び場合によりその他の有効物質又は助剤を含有するのが好ましい。
【００４９】
この本発明の医薬は苦痛状態、たとえば急性苦痛、慢性苦痛又は神経障害性苦痛の治療に使用されるのが好ましい。本発明の医薬は偏頭痛、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神経系の供給不足状態、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、周産期仮死の治療に又は抗不安に使用することができることも分かった。
【００５０】
本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の一般式（Ｉ−Ａ）で表わされるアミノ−フラン−２−イル−酢酸−誘導体又は一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされるアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体を、苦痛、偏頭痛、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神経系の供給不足状態、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、周産期仮死の治療用医薬又は抗不安用医薬の製造に使用する方法にもある。
【００５１】
さらに少なくとも１種の上記の定義された式（Ｉ）で表わされる化合物それ自体又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ及び１種以上の薬学的助剤を含有する薬学的調合物も本発明の対象である。
【００５２】
本発明の医薬及び薬学的調合物は液状形、半固形又は固形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、懸濁液、スプレー、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で存在し、投与され、そして少なくとも１種の本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物と共にガレヌス形（ｇａｌｅｎｉｓｃｈｅｒ Ｆｏｒｍ） に応じて医薬用助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、保存剤、砕解剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び（又は）結合剤を含有することができる。これらの助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース（ｍｅｌａｓｓｅ） 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【００５３】
助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、非経口、静脈内、膣内、肺内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。直腸、、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）、非経口、経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を徐放することもできる。
【００５４】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ”， Ｈｒｓｇ． Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， １７． Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ． （１９８５），特にＴｅｉｌ ８， Ｋａｐｉｔｅｌ ７６−９３ に記載されている。
【００５５】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム（ｇｕｍｍｉ）、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の既成調合物を形成するために混合する。この既成調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に既成調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の既成調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
【００５６】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００５７】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、これによって本発明は限定されない。
【００５８】
実施例
準備
使用される化学物質及び溶剤は次の製造業者のうちの１つから市場で入手できる：Ａｃｒｏｓ， Ｇｅｅｌ； Ａｖｏｃａｄｏ， Ｐｏｒｔ ｏｆ Ｈｅｙｓｈａｍ； Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ； Ｆｌｕｋａ， Ｓｅｅｌｚｅ； Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｍｕｅｌｈｅｉｍ； Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｔｉｎｔａｇｅｌ； Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ； Ｓｉｇｍａ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ又はＴＣＩ， Ｊａｐａｎ） 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって合成することができる。
【００５９】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＴＬＣ−既製板、シリカーゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００６０】
ＥＳＩ−マススペクトルをＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｍａｓｓｓｐｅｋｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）を用いて実施し、１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルをＢｒｕｋｅｒ社の３００−ＭＨｚ−Ａｄｖａｎｃｅ−ＤＰＸ−３００−ＮＭＲ−装置又は６００−ＭＨｚ−Ａｄｖａｎｃｅ−ＤＰＸ−６００−ＮＭＲ−装置を用いて実施する。
【００６１】
一般的処理工程１（ＡＡＶ１）
ネジ付きガラスからなる丸底小管（直径１６ｍｍ、長さ１２５ｍｍ）は磁気攪拌器を備え、隔壁のあるネジふたで自動的に密閉する。小管をロボター（Ｒｏｂｏｔｅｒ） によって２０℃に調節された攪拌ブロック中に置く。ついで下記の試薬をロボターによってピペット添加する：
アセトニトリル中にトリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）及びアミン成分ＩＩ（それぞれ０．１Ｍ）を有する溶液１ｍｌ；
アセトニトリル中にグリオキシル酸誘導体（ＩＩＩ）を有する０．１１Ｍ溶液１ｍｌ；
アセトニトリル中にフラン（ＩＶ−Ａ）−又はチオフェン（ＩＶ−Ｂ）−誘導体を有する０．３Ｍ溶液１ｍｌ。
【００６２】
反応混合物を４０℃で攪拌ブロック中で６００分間攪拌する。その後反応溶液を濾過する。その際小管を２回それぞれ１．５ｍｌの７．５％ＮａＨＣＯ３ −溶液で洗浄する。
【００６３】
プローブの棚を手動で後処理装置上に置く。反応混合物に渦動器上で酢酸エチル２ｍｌを添加し、振とうさせる。相境界を形成させるために、遠心分離機中で短時間遠心分離する。相境界を光学的に検出し、有機相をピペット採取する。次の工程で水相に新たに酢酸エチル２ｍｌを添加し、振とうし、遠心分離し、有機相をピペット採取する。一緒にされた有機相を（粒状）ＭｇＳＯ４ ２．４ｇを介して乾燥させる。溶剤を減圧遠心分離機で除去する。
【００６４】
各プローブをＥＳＩ−ＭＳ及び（又は）ＮＭＲで分析する。
【００６５】
自動合成によってすべてのプローブの同一処理及び極めて一定な反応操作が保証される。
【００６６】
合成され、単離された化合物を表１中に示す。
【００６７】
表１
【００６８】
【表１】
2004526675.tif 000016
【００６９】
【表２】
2004526675.tif 000017
【００７０】
【表３】
2004526675.tif 000018
【００７１】
【表４】
2004526675.tif 000019
【００７２】
【表５】
2004526675.tif 000020
【００７３】
【表６】
2004526675.tif 000021
【００７４】
【表７】
2004526675.tif 000022
【００７５】
【表８】
2004526675.tif 000023
一般的処理工程２（ＡＡＶ２）
３，５−ジクロロアニリン（１０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸−水和物（１１ｍｍｏｌ）及びフラン誘導体（ＩＶ−Ａ）又はチオフェン誘導体（ＩＶ−Ｂ）（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させ、１４時間４０℃で攪拌する。反応混合物を蒸発させ、種々の組成のメタノール／水−混合物を用いるＲＰ４−シリカゲル−ＭＰＬＣ（Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ ６０−１３０ Ｃ４， Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ， 郵便私書箱１０１３５２， Ｄ−５２３１３ Ｄｕｅｒｅｎ， ドイツ）によって及び０．１％氷酢酸の添加によって精製する。生成物分画の循環後に、生成物を油状物として単離する。
【００７６】
一般的処理工程３（ＡＡＶ３）  マイクロ波照射
マイクロ波照射下の反応をＦａｂｒｉｋａｔ ＭＬＳ ＥＴＨＯＳ ６００のＬａｂｏｒ−Ｍｉｋｒｏｗｅｌｌｅ（ＭＬＳ−ＧｍｂＨ社）（Ｄ−８８２９９  Ｌｅｕｔｋｒｉｃｈ、Ａｕｅｎｗｅｇ  ３７、ドイツ）中で実施する。
【００７７】
合成のために、反応成分（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ−Ａ）又は（ＩＶ−Ｂ）並びに溶剤を加圧安定なテフロン（登録商標）容器中に入れる。この容器はテフロン（登録商標）蓋で閉じられ、安全支持台に過剰の圧力の排出のために固定する。反応温度の調節は、合成に使用される同一の溶剤を含有する第二の（登録商標）容器中で行われる。温度調節は内部のガラスファイバー光学機器によって行われ、この機器はクオーツ管中で駆動し、外部で調整コンピュターによって調節される。
【００７８】
３，５−ジクロロアニリン（１０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸−水和物（１１ｍｍｏｌ）及びフラン誘導体（ＩＶ−Ａ）又はチオフェン誘導体（ＩＶ−Ｂ）（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させ、マイクロ波中で１分以内に５０℃に加熱し、５分間この温度で放置する。マイクロ波照射を調整計算器で調節し、再調整された８００ワットの出力で行う。冷却後、容器を氷水中に置き、慎重に開け、溶剤を回転蒸発器で除去する。
【００７９】
精製を種々の組成のメタノール／水−混合物を用いるＲＰ４−シリカゲル−ＭＰＬＣ（Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ ６０−１３０ Ｃ４， Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ， 郵便私書箱１０１３５２， Ｄ−５２３１３ Ｄｕｅｒｅｎ， ドイツ）によって及び０．１％氷酢酸の添加によって行う。生成物分画の循環後に、生成物を油状物として単離する。
【００８０】
塩酸塩の製造にブタン−２−オン中に粗生成物を溶解させ、氷冷却及び攪拌下で等モル量の水、ついで等モル量のＴＭＳＣＩを添加する。一晩放置後、沈殿したＨＣｌ−塩を吸引濾取し、乾燥するか又は沈殿を減圧での溶剤の除去によって生じさせる。
【００８１】
次にＡＡＶ２及び３にしたがって製造された化合物のいくつかの１ Ｈ−ＮＭＲ−データを記載する。ＮＭＲ−データは６００ＭＨｚで得られ、この場合溶剤としてｄ６ −ＤＭＳＯを使用する：
下記ＮＭＲ−データ中、「Ａｒｙｌ−２−Ｈ」， 「Ａｒｙｌ−４−Ｈ」， 「Ａｒｙｌ−６−Ｈ」， 「Ａｒｙｌ−８−Ｈ」及び「Ａｒｙｌ−４−ＣＨ 」はそれぞれ「アリール−２−Ｈ」， 「アリール−４−Ｈ」， 「アリール−６−Ｈ」、「アリール−８−Ｈ」及び「アリール−４−ＣＨ 」を意味する。「Ｔｈｉｏｐｈｅｎ−Ｈ」、「Ｆｕｒａｎ−Ｈ 」及び「Ｆｕｒｙｌ−Ｈ 」はそれぞれ「チオフェン−Ｈ」、「フラン−Ｈ」及び「フリル−Ｈ」を意味する。そして「ｂｒｅｉｔ 」は「幅広い」を意味する。
（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１１５）
【００８２】
【外１】
2004526675.tif 000024
（４−ブロモフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１６）
【００８３】
【外２】
2004526675.tif 000025
（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（５−プロピルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル−塩酸塩（１１７−ＨＣｌ）
【００８４】
【外３】
2004526675.tif 000026
（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−（３−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１１８）
【００８５】
【外４】
2004526675.tif 000027
（５−ｔ−ブチルフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ  ）−酢酸（１１９）
【００８６】
【外５】
2004526675.tif 000028
（５−ｔ−ブチルフラン−２−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−酢酸−塩酸塩（１１９−ＨＣｌ）
【００８７】
【外６】
2004526675.tif 000029
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［５−（メチルスルファニル）メチル−フラン−２−イル］−酢酸（１０６）
【００８８】
【外７】
2004526675.tif 000030
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［５−（メチルスルファニル）メチル−フラン−２−イル］−酢酸−塩酸塩（１０６−ＨＣｌ）
【００８９】
【外８】
2004526675.tif 000031
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸−ナトリウム塩（１０６−Ｎａ）
【００９０】
【外９】
2004526675.tif 000032
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸（１２２）
【００９１】
【外１０】
2004526675.tif 000033
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−［（５−（フラン−２−イルメチルジスルファニルメチル）−フラン−２−イル］−酢酸（１２０）
【００９２】
【外１１】
2004526675.tif 000034
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルジスルファニルメチル−フラン−２−イル）−酢酸（１２１）
【００９３】
【外１２】
2004526675.tif 000035
（５−アセチルスルファニルメチル−フラン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸（１１０）
【００９４】
【外１３】
2004526675.tif 000036
（５−アセトキシメチル−フラン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸（１２３）
分子量（計算値）：３５８．１８ｇ／モル；測定値３５６．０
【００９５】
【外１４】
2004526675.tif 000037
更にＡＡＶ２及びＡＡＶ３にしたがって製造された化合物を表２に記載する。
【００９６】
表２
【００９７】
【表９】
2004526675.tif 000038
一般的処理工程４（ＡＡＶ４）
合成はＮ．Ａ． Ｐｅｔａｓｉｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９７）， １６４６３−１６４７０ に記載された合成方法にしたがって行われる。ジクロロメタン５０ｍｌ中に、グリオキシル酸−水和物１０ｍｍｏｌを溶解させ、攪拌下にアニリン−成分（ＩＩ）１０ｍｍｏｌ及びフラン−又はチオフェン−誘導体（ＩＶ−Ａ）又は（ＩＶ−Ｂ）のボロン酸１０ｍｍｏｌを添加し、一晩室温で攪拌する。沈殿した生成物を吸引濾取し、少量の冷たいジクロロメタンを用いて洗浄し、物質を高圧で乾燥させる。無色の固体が得られる。
【００９８】
次にＡＡＶ４にしたがって製造された化合物のいくつかの１ Ｈ−ＮＭＲ−データを記載する。ＮＭＲ−データは３００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで得られ、この場合溶剤としてｄ６ −ＤＭＳＯを使用する：
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−チオフェン−３−イル）−酢酸（１２４）
分子量（計算値）：３０２．１８ｇ／モル；測定値３０１．９
【００９９】
【外１５】
2004526675.tif 000039
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（４−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸（１２６）
分子量（計算値）：３５８．１８ｇ／モル；測定値３１７．１
【０１００】
【外１６】
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（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸（１２５）
分子量（計算値）：３５８．１８ｇ／モル；測定値３１６．２
【０１０１】
【外１７】
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（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルチオフェン−２−イル）−酢酸−ナトリウム塩（１２５−Ｎａ）
【０１０２】
【外１８】
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（５−クロロチオフェン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−酢酸（１２７）
分子量（計算値）：３３６．６３ｇ／モル；測定値３３５．７
【０１０３】
【外１９】
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（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−酢酸−ナトリウム塩（１２７−Ｎａ）
【０１０４】
【外２０】
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レセプター結合試験（ＮＭＤＡレセプターチャネルのグリシン結合）
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラットの脳から得られた皮質−及び海馬−領域のホモジネート）で実施する（Ｂ．Ｍ．Ｂａｒｏｎ 、Ｂ．Ｗ． Ｓｉｅｇｅｌ， Ｂ．Ｌ． Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｒ．Ｓ． Ｇｒｏｓｓ， Ｃ． Ｈａｗｅｓ ａｎｄＰ． Ｔｏｗｅｒｓ 、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（１９９６），Ｖｏｌ． ２７９， ｐ． ６２） 。
【０１０５】
更に、新たに採取されたラット脳からの皮質−及び海馬を調製（ｆｒｅｉｐｒａｅｐａｒｉｅｒｔ） し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ新たな重量（Ｆｒｉｓｃｈｇｅｗｉｃｈｔ） ）中でＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、１分間５００回転（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（５ｍｌ／ｇ最初の新たに秤量されたラット脳−皮質及び海馬）と共にＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
【０１０６】
ついで膜均質物を１時間４℃でインキュベートし、３０分間５０．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。翌日、膜沈殿を解凍し、氷冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の新たな秤量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、新たに５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する。
【０１０７】
レセプター結合テストのためにアリコートを解凍し、１：１０に５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナーザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエーションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維持する。この膜ホモジネートから１ｍｌ調製物につきそれぞれ１００μＬをレセプター結合テストで使用する（最終調製物中で１ｍｌあたり０．１ｍｇ蛋白質）。
【０１０８】
結合テストで緩衝液として５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ３ ）−ＭＤＬ１０５．５１９（Ｂａｒｏｎ Ｂ．Ｍ．等、（１９９６））を使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
【０１０９】
別の調製物で本発明の化合物を一連の濃度で添加し、放射性リガンドの排除をＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる。それぞれの３倍の調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィルターマット（ＧＦ／Ｂ）による濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−カウンター中にシンチレーターの添加後に測定する。
【０１１０】
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和性をＩＣ５０（その特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として質量作用の法則にしたがって非線形回帰によって算出し、表３に（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ−方程式にしたがって）換算後、Ｋｉ値（平均値＋／−３つの独立した試験の標準偏差）として又は結合した放射性リガンド（いわゆるこれはテストすべき本発明の化合物の１０μＭ濃度でその特異結合から排除される）の百分率割合として記載する。
【０１１１】
表３
【０１１２】
【表１０】
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本発明の医薬の薬学的調合物
（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−（５−メチルジスルファニル−メチルフラン−２−イル）−酢酸（１２１）の塩酸塩１ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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