(57)【要約】本発明は、１種以上の有効物質を含んで成り、胃腸液への暴露に伴った前記の１種以上の有効物質の持続的な放出を有し、前記の放出が実質的にイオン強度に依存しないことを特徴とする、場合によっては被覆された製薬親水性ゲル形成マトリクス製剤に関する。本発明はさらに、多数の疾患の処置のための有効物質の投与に使用されうる本製剤を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の有効物質を含んで成り、かつ胃腸液への暴露に伴って前記の１種以上の有効物質の持続的な放出を示し、前記の放出が実質的にイオン強度に依存しないことを特徴とする、製薬学的親水性ゲル形成マトリクス製剤。
【請求項２】
前記製剤がコーティングされていることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記親水性ゲル形成マトリクスが少なくとも２種の高粘性もしくは中粘性の親水性セルロースエーテルの混合物を担体として含んで成ることを特徴とする、請求項１〜２記載の製剤。
【請求項４】
前記製薬学的製剤が高粘性もしくは中粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および高粘性もしくは中粘性のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）をＨＰＭＣ／ＨＥＣ＝１／０．８５〜１／１．２の比で含んで成り、そして場合によっては、高粘性もしくは中粘性ＨＰＭＣ／低粘性ＨＰＭＣ＝１／０．０１〜１／０．２の比で低粘性のＨＰＭＣを含んで成ることを特徴とする、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
前記の１種以上の有効物質が、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）のような挿間性発作性不安（ＥＰＡ）障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症およびパニック、大鬱病性障害、双局性障害、パーキンソン病、一般的不安障害、自閉症、譫妄、多発性硬化症、アルツハイマー病／痴呆および他の神経変性疾患、重度の精神遅滞ならびにハンチントン病もしくはジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような運動障害、食欲不振症、過食症、発作、中毒／依存症／渇望、睡眠障害、癲癇、片頭痛、注目欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）を含むＣＮＳ障害；心不全、狭心症、不整性、心筋梗塞、心肥大、低血圧、高血圧（本態性高血圧症、腎性高血圧症もしくは肺高血圧症など）、血栓症、動脈硬化、脳血管攣縮、クモ膜下出血、脳虚血、脳梗塞、末梢血管疾患、レイノー病、腎臓病（腎不全など）を含む循環器病；異脂肪血症；肥満症；嘔吐；過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、術後性もしくは糖尿病性の胃不全麻痺のような運動性障害および胃排出遅延状態、ならびに糖尿病、潰瘍（胃潰瘍など）を含む胃腸疾患；下痢；婦人科の疾患、骨粗鬆症を含む他の疾患；炎症；細菌性、真菌性、原生動物性およびウイルス性の感染（特にＨＩＶ−１もしくはＨＩＶ−２に起因する感染）のような感染症；疼痛；癌；化学療法誘導性傷害；腫瘍浸潤；免疫疾患；尿閉；喘息；アレルギー；関節炎；前立腺肥大症；内毒素ショック；敗血症；真正糖尿病の合併症の処置のための有効物質から成る群より選択されることを特徴とする、請求項１〜４記載の製剤。
【請求項６】
前記有効物質がＣＮＳ障害の処置のための有効物質であることを特徴とする、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
前記有効物質がフルボキサミンもしくはフレシノキサンもしくはそれらの製薬学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
前記有効物質がフレシノキサン・モノヒドロクロリド（（＋）−ベンズアミド，（Ｎ−［２−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１−ピペラジニル］エチル］−４−フルオロ・モノヒドロクロリド）であることを特徴とする、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
前記有効物質が心血管障害の処置のための有効物質であることを特徴とする、請求項５記載の製剤。
【請求項１０】
前記有効物質がテジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）もしくはアセトミノフェンもしくはそれらの製薬学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
前記有効物質がテジサミル・セスキフマラート（Ｎ，Ｎ’−ジクロロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン１．５ヒドロゲンフマラート）であることを特徴とする、請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
前記有効物質がホルモン補充療法における有効物質であることを特徴とする、請求項５記載の製剤。
【請求項１３】
前記有効物質がジドロゲステロン、エストラジオールもしくは抱合卵胞ホルモンであることを特徴とする、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
（１）コアは、実質的にイオン強度に依存しない実質的に零次の有効物質の徐放を生じる、１種以上の有効物質と少なくとも２種の高粘性もしくは中粘性の親水性セルロースエーテルの混合物を含んで成る混合物が圧縮されており、そして（２）場合によってはコアがコーティングされることを特徴とする、請求項１〜１３記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、溶媒（例えば胃腸液）のイオン強度に依存しない実質的に徐放性の挙動を持つ製薬製剤に関する。この徐放性は１６時間までの時間期間にわたって達成される。この剤形は１種以上の有効物質と親水性ポリマー担体の混合物を合同させ、ゲル形成マトリクス製剤を生じさせる。
【０００２】
親水性ゲル形成マトリクス製剤は、有効物質の溶解挙動を制御するために、よく知られている剤形である。有効物質が放出される機構は、ゲル構造を形成する剤形表面の水和から始まる。同時に、製剤表面の有効物質は溶媒中に溶解する。定常期では、溶媒が持続的にゲル構造を透過し、ゲルが膨張する。有効物質は溶媒に溶けて、ゲルの外層へと運ばれる。その間に、ゲル外層の侵食が起こる。最後に、製剤中の有効物質の濃度勾配の減少と溶媒の浸透を原因として、放出は横ばいになる。この機構は先行技術、例えば、Ｍａｎｆｏｒｄ　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ著“Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ”の第１４章：“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　Ａｃｔｉｏｎ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ”に記述されている。
【０００３】
上述の製剤において使用される親水性ポリマーはたいていセルロース誘導体のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）もしくは、これらのセルロース誘導体の組み合わせといった多糖性担体である。
【０００４】
これらの型の製剤は多数の特許および特許出願（例えばＵＳ４，８７１，５４８およびＥＰ−Ａ−０９２３９３４）に記述されている。
【０００５】
ＵＳ４，８７１，５４８は１種の有効化合物および少なくとも１種の低粘性セルロースエーテルと高粘性セルロースエーテルの混合物を含んで成る徐放剤形を開示する。ＥＰ−Ａ−０９２３９３４は、５〜３５％の異なる等級の親水性ポリマー（この親水性ポリマーは重量で約０．１％〜約２０％の中粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースと約０．１％〜約２０％の低粘性ヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る）の混合物を含んで成る、セファクロールとセファレキシンの放出性修正（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）マトリクス製剤を開示する。
【０００６】
上述の製剤は一般に徐放性製剤として記述されるものの、この徐放性は溶媒中の塩濃度、イオン強度が低いときにのみ出現する。上述の製剤からの有効物質の放出率はイオン強度に実質的に依存しうる。高いイオン強度は、いわゆる過剰放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）をさえ導きうる。この場合、有効物質の全量が非常に短時間中に放出され、これは有効物質の望ましくない、危険でさえある高い血中濃度を導きうる。高イオン強度はしばしば、食事の直後に生じる。患者は多くの場合、食事の直後に薬物を摂取することから、イオン強度に依存する製剤が、望まれる徐放の代わりに、好ましくない急速な放出を生じさせるという高い危険性がある。
【０００７】
ＷＯ９８／４７４９１は有効物質の放出の制御が、１つは疎水性へのより強い傾向を示し、もう１つは親水性へのより強い傾向を示すという反対の湿潤特性を持つ２種類のいわゆる「インテリジェント」なポリマーの組み合わせに基づく徐放性製剤を記述している。この製剤では、腸溶性コーティングで被覆することによって、過剰放出が妨げられうるだけである。
【０００８】
製剤がコーティングされていないときでさえも、溶媒（通常は胃腸液である）のイオン強度に実質的に依存しない徐放性製剤を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
当該技術分野における熟練者にとっては、製剤が、錠剤化中における粉末の良好な流動性、少なくとも３０Ｎの加圧錠剤の破砕強度、１０〜４０ＫＮの圧縮力における１％より下の破砕性、内容の均一性および十分な安定性といった、当該技術分野における通常の物理的および製薬学的な要件をも満たすべきものであることが明らかである。さらに、大きな投資が必要ないように、製剤が通常の製剤手順および設備を使って製造されうることが要件である。
【００１０】
この目的は本発明によると、胃腸液への暴露に伴なって１種以上の有効物質の持続的放出を示し、前記放出が実質的にイオン強度に依存しないことを特徴とする、製薬学的親水性ゲル形成マトリクス製剤によって達成されうる。
【００１１】
持続的な放出は４５分以上の期間にわたる、剤形からの有効物質の（ゆっくりとした）放出として定義される。この期間は通常、剤形の投与、もしくはｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解試験の開始（剤形が溶媒中に入れられる瞬間）と共に始まる。
【００１２】
実質的にイオン強度に依存しないという用語は、イオン強度（Ｉ）が０．０５と０．４５ｍｏｌ／ｌの間で変更した際に、有効物質の放出速度プロァイルが有意に変化しないことを意味する（ＵＳＰ２４のＧｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ　７１１：Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｔｅｓｔｓ　ａｎｄ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓに従う（ラベルの記載（ｌａｂｅｌ　ｃｌａｉｍ）の±１０％））。イオン強度（Ｉ）はＩ＝１／２Σｃｚｉ２として定義され、ここで、ｃは溶液中の異なるイオンの濃度、ｚｉはそれら各々の電荷数である（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　７１ｓｔ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｖｉｄ　Ｒ．　Ｌｉｄｅ　ｅｄ．，２〜１８ページ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．；１９９０−１９９１）。
【００１３】
コーティングはイオン強度の非依存性を達成するために必須ではないものの、製剤は場合によっては、味の遮断もしくは着色といった別の望まれる効果を達成するために被覆材料でコーティングされる。適当な被覆材料は当該技術分野において公知であり、例えば、ＨＰＭＣ、アクリル、エチルセルロース（Ｇｒａｈａｍ　Ｃｏｌｅ　ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ　＆　Ｆｒａｎｃｉｓ　Ｌｔｄ．；１９９５を見よ）がある。
【００１４】
親水性ゲル形成マトリクスは錠剤の形態もしくは多粒子剤形の形態を持ち、好ましくは、少なくとも２種類の親水性高粘性セルロースエーテルの混合物を含む。エチルセルロースのような疎水性セルロースエーテルの存在は通常、本製剤の放出特性に有害な効果を示さないものの、実質的な量の前記疎水性セルロースエーテルが存在しないことが望ましい。実質的な量の疎水性セルロースエーテルとは、ゲル形成ポリマーの総重量の２０％を超える量を意味する。
【００１５】
セルロースエーテルは当該技術分野において公知であり、製薬学的グレードで入手可能であり、これらのセルロースエーテルの溶液の種々の粘性を導く、種々の平均分子量で利用できる。本特許出願の目的のためには、親水性ポリマーは２％ｗ／ｗ水性溶液中におけるそれらの粘性によって、低粘性（約１０００ｍＰａｓ未満）、中粘性（約１０００ｍＰａｓ〜１０，０００ｍＰａｓ）、および高粘性（約１０，０００ｍＰａｓより上）として特徴づけられうる。
【００１６】
本発明において使用されうる親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ＨＰＭＣ）は、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．からはＭｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）というブランド名で、Ｓｈｉｎ　ＥｔｓｕからＭｅｔｏｌｏｓｅ（Ｒ）というブランド名で、種々の粘性の等級で販売されている。
【００１７】
低粘性ポリマーの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５（Ｒ）、Ｍｅｔｈｏｄｃｅｌ　Ｅ−１５ＬＶ（Ｒ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５０ＬＶ（Ｒ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ１００ＬＶ（Ｒ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｆ５０ＬＶ（Ｒ）であり、これらの２％水溶液は２５℃において、それぞれ５ｍＰａｓ、１５ｍＰａｓ、５０ｍＰａｓ、１００ｍＰａｓおよび５０ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００１８】
中粘性ＨＰＭＣの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ４Ｍ（Ｒ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍであり、これらの２％水溶液は２５℃において４０００ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００１９】
高粘性ＨＰＭＣの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ１５Ｍ（Ｒ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ１００Ｍ（Ｒ）であり、これらの２％水溶液は２５℃において１５，０００ｍＰａｓおよび１００，０００ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００２０】
本発明において使用されうる親水性ヒドロキシエチルセルロースポリマー（ＨＥＣ）は、ＡＱＵＡＬＯＮからはＮａｔｒｏｓｏｌ（Ｒ）というブランド名で、Ａｍｅｒｃｈｏｌ　ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからはＣｅｌｌｏｓｉｚｅ（Ｒ）というブランド名で、種々の粘性の等級で販売されている。
【００２１】
低粘性ポリマーの例はＮａｔｒｏｓｏｌ　Ｌ（Ｒ）およびＮａｔｒｏｓｏｌ　Ｊ（Ｒ）であり、これらの２％水溶液は２５℃において、それぞれ１０ｍＰａｓおよび２０ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００２２】
中粘性ポリマーの例はＮａｔｒｏｓｏｌ　Ｇ（Ｒ）およびＮａｔｒｏｓｏｌ　Ｋ（Ｒ）であり、これらの２％水溶液は２５℃において、それぞれ２００ｍＰａｓおよび１５００ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００２３】
高粘性ポリマーの例はＮａｔｒｏｓｏｌ　Ｍ（Ｒ）およびＮａｔｒｏｓｏｌ　ＨＨ（Ｒ）であり、これらの２％水溶液は２５℃において、それぞれ４０００ｍＰａｓおよび９００００ｍＰａｓの粘性を持つ。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様では、製剤は高粘性もしくは中粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および高粘性もしくは中粘性のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）の混合物を含んで成る。高粘性もしくは中粘性のＨＰＭＣと高粘性もしくは中粘性のＨＥＣの間の比は１／０．８５〜１／１．２であり、好ましくは１／０．９〜１／１．１であり、さらにより好ましくは１／０．９５〜１／１．０５であり、最も好ましいものは１／１である。製剤は場合によっては、低粘性ＨＰＭＣを含んで成りうる。その場合、高粘性もしくは中粘性ＨＰＭＣと低粘性ＨＰＭＣの間の比は１／０．０１〜１／０．２の範囲であり、好ましくは１／０．０１〜１／０．１であり、さらにより好ましくは１／０．０２〜１／０．０５である。
【００２５】
驚くべきことに、上述の組成を持つ製剤は、胃腸液中の正常な範囲のイオン強度に依存しない放出速度を持つ錠剤を製造するために使用可能であることが見出された。前記の正常な範囲とは０．１７〜０．３５ｍｏｌ／Ｌである。
【００２６】
イオン強度へのその非依存性の他に、製剤の放出制御原理はまた、ｐＨ＝１．３とｐＨ＝７．４の間の範囲において実質的にｐＨにも依存しない。これは、有効物質の放出が有効物質の可溶性によって制限されない場合、有効物質の放出速度がｐＨによって影響されない、つまり、１．３〜７．４の全ｐＨ範囲で、任意の時点における放出値（％）の違いがラベルの記載（ｌａｂｅｌ　ｃｌａｉｍ）の２０％未満であること（ＦＩＰ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｓｏｌｉｄ　Ｏｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　（Ｆｉｎａｌ　Ｄｒａｆｔ，１９９５）のＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓの章（１０８０〜８１ページ）、Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　１９９６，Ｖｏｌ　３０，１０７１〜８４参照）を意味する。
【００２７】
本発明に従う製剤は、徐放性製剤としてのその最適な性状のために、徐放特性が望ましい場合に多数の疾患の処置に用いられうる。徐放性製剤中に調合されうる有効物質の例は、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）のような挿間性発作性不安（ＥＰＡ）障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症およびパニック、大鬱病性障害、双局性障害、パーキンソン病、一般的不安障害、自閉症、譫妄、多発性硬化症、アルツハイマー病／痴呆および他の神経変性疾患、重度の精神遅滞ならびにハンチントン病もしくはジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような運動障害、食欲不振症、過食症、発作、中毒／依存症／渇望、睡眠障害、癲癇、片頭痛、注目欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）を含むＣＮＳ障害；心不全、狭心症、不整性、心筋梗塞、心肥大、低血圧、高血圧（本態性高血圧症、腎性高血圧症もしくは肺高血圧症など）、血栓症、動脈硬化、脳血管攣縮、クモ膜下出血、脳虚血、脳梗塞、末梢血管疾患、レイノー病、腎臓病（腎不全など）を含む循環器病；異脂肪血症；肥満症；嘔吐；過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、術後性もしくは糖尿病性の胃不全麻痺のような運動性障害および胃排出遅延状態、ならびに糖尿病、潰瘍（胃潰瘍など）を含む胃腸疾患；下痢；骨粗鬆症を含む他の疾患；婦人科の疾患、炎症；細菌性、真菌性、原生動物性およびウイルス性の感染（特にＨＩＶ−１もしくはＨＩＶ−２に起因する感染）のような感染症；疼痛；癌；化学療法誘導性傷害；腫瘍浸潤；免疫疾患；尿閉；喘息；アレルギー；関節炎；前立腺肥大症；内毒素ショック；敗血症；真正糖尿病の合併症の処置のための有効物質である。
【００２８】
調合される好ましい有効物質は、フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム）もしくはフレシノキサン（（＋）−ベンズアミド，Ｎ−［２−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１−ピペラジニル］エチル］−４−フルオロ）のようなＣＮＳ障害の処置のために使用される有効物質、テジサミル（Ｎ，Ｎ’−ジクロロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン）もしくはプロパノロールのような心血管疾患の処置のために使用される有効物質、または婦人科の障害の処置、例えばジドロゲステロン、エストラジオールもしくは抱合卵胞ホルモンのようなホルモン補充療法において使用される有効物質である。本発明は有効物質フレシノキサン、特にＥＰ０１３８２８０およびＥＰ３０７０６１に記述されるそのモノヒドロクロリド（（＋）−ベンズアミド，Ｎ−［２−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１−ピペラジニル］エチル］−４−フルオロ−モノヒドロクロリド）としての製剤に特に有用であり、テジサミルについては、好ましくはＥＰ０５５０３８３に記述されるそのセスキフマラート（Ｎ，Ｎ’−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］−ノナン１．５ヒドロゲンフマラート）としての製剤に特に有用である。
【００２９】
本発明はまた、
（１）コアは、実質的にイオン強度に依存しない実質的に零次の有効物質の徐放を生じる、１種以上の有効物質と少なくとも２種の親水性の高粘性もしくは中粘性セルロースエーテルの混合物を含んで成る混合物が圧縮されており、そして、
（２）場合によってはコアがコーティングされる、
こと特徴とする上述のような製剤を製造する方法にも関する。
【００３０】
成分ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、有効物質、顔料ブレンド（ｐｉｇｍｅｎｔ　ｂｌｅｎｄ）および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）は適当なミキサー中で混合される。この粉末混合物は、適当なミキサー中でフマル酸ステアリルナトリウムと混合される。
有効物質は、あらかじめ顆粒化された形で、圧縮に使用される粉末混合物へと加えられうる。あるいは、錠剤化のための粉末混合物は、（湿式もしくは乾式の）造粒過程がその後続く混合手順によって生産されうる。
【００３１】
成分の混合物は、市販の装置（例えばＣｏｕｒｔｏｙ（Ｒ）　Ｒ０）により、コロイド状シリカのような流量調節剤および、タルカム、フマル酸ステアリルナトリウムもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を用いて、錠剤へと圧縮される。完成した製剤中の親水性セルロースの量は１５％と９９．５％の間の範囲である一方、有効物質の量は０．１％と８０％の間の範囲である。流量調節剤および潤滑剤の量は、流れ特性を改善し、色素壁（ｄｙｅ　ｗａｌｌｓ）もしくは押し抜き器への粉末の固着を防ぐように調整される。流動促進剤の量は０．０５％〜５％の間であり、好ましくは約０．２％である。潤滑剤の量は０．０５％〜５％の間であり、好ましくは約０．４％である。商業的な理由のために、粉末混合物は０．１％〜１０％の顔料ブレンドで着色されうる。典型的な顔料ブレンドは例えば、Ｏｐａｄｒｙ（Ｒ）としてＣＯＬＯＲＣＯＮ（Ｒ）から市販されている。
【００３２】
特許および特許出願に限定されることなく包含する本明細書中で引用される刊行物はすべて、あたかも個々の各刊行物が引用することによって完全に記載されたかのように本明細書中に取り込まれるべきものと明確に、かつ個別的に表示されたかのように、引用することによって本明細書中に取り込まれている。
【００３３】
以下の例は、本発明をより詳細にさらに具体的に示すことのみが意図されており、したがって、これらの例は決して本発明の範囲を限定するとはみなされない。
【００３４】
【表１】
2004509915.tif 000002
【００３５】
【表２】
2004509915.tif 000003
【００３６】
【実施例】
例１．イオン強度に依存しない製剤の製造。
例１ａ．製造のための一般手順
まず、コロイド状シリカをふるいに通す。好ましくは、前記のふるいは０．４０ｍｍ〜０．５９５ｍｍのスクリーンを有する。適当なミキサーにより、有効物質を親水性セルロース、コロイド状シリカ、顔料ブレンドおよび、もし必要であればマンニトールと一緒に混合する。好ましくは、前記ミキサーは造粒機を離れた位置に有する剪断力の高いミキサーである。フマル酸ステアリルナトリウムをふるいに通す。好ましくは、前記のふるいは０．４０ｍｍ〜０．５９５ｍｍのスクリーンを有する。粉末混合物を望ましい寸法を持つ錠剤へと圧縮する。好ましくは、圧縮装置はＫｏｒｓｃｈおよびＣｏｕｒｔｏｙの装置のようなロータリー機械装置である。場合によっては、水性懸濁液もしくは有機溶媒に基づく水溶性セルロース、もしくはエチルセルロースのようなセルロース誘導体、もしくはアクリラートによって錠剤をコーティングできる。好ましくは、コーティングプロセスは穴のあいたドラム装置もしくは流動床技術に基づく装置を用いて実施される。
例１ｂ．いくつかの製剤の放出特性
親水性マトリクス錠剤からの有効物質の放出は、リン酸水素二ナトリウム（２ａｑ）とクエン酸（１ａｑ）から調製した０．０５ｍｏｌ／Ｌ（Ｍ）、０．１７Ｍおよび０．３４ＭのＵＳＰ溶解バッファー（ｐＨ６．８）（それぞれＦ、ＧおよびＨの記号を付した）中において、もしくは、試験の第一部（９０分）には０．１Ｍ塩酸水溶液から調製した半交換溶媒中で、その後、第二部では三リン酸ナトリウム（１２ａｑ）で調節した０．２Ｍ溶液（ｐＨ６．８）中において、５０ｒｐｍで回転するパドルを使用し、ＵＳＰ装置ＩＩにより測定される。試験中に、水溶液のイオン強度を増加させるために、塩化ナトリウムを溶液に添加する。第二部の溶媒１リットルは、それぞれ０グラム（溶媒Ａ）、１０グラム（溶媒Ｂ）、１５グラム（溶媒Ｃ）、３０グラム（溶媒Ｄ１およびＤ２）および５０グラム（溶媒Ｅ１およびＥ２）の量の塩化ナトリウムを含む。溶媒Ｂ、Ｃ、Ｄ１およびＥ１中には、塩化ナトリウムは試験の第二部でのみ添加される。溶媒Ｄ２およびＥ２中には、７５％の塩化ナトリウムが第一部において加えられ、２５％が第二部において加えられる。有効物質の放出は、最初の２時間は１時間間隔のサンプルで、その後、残りの試験期間では２時間間隔のサンプルによって、１６時間にわたって測定される。サンプルはＨＰＬＣシステムもしくは紫外分光法によってオンラインで分析されうる。製剤からの異なる有効化合物の放出が表４ａ〜４ｃに与えられている。
【００３７】
表４ａ〜４ｃに与えられている放出データから、本発明に従う製剤からの有効物質の放出は、放出値の差異が２０％未満であることから、実質的にｐＨおよびイオン強度に依存しないと結論付けることができる。さらに、低いｐＨ（ｐＨ１．２）およびより高いｐＨ（ｐＨ６．８）でイオン強度が増やされたときにも、放出プロファイルの間に実質的な差異はないと結論できる。
【００３８】
【表３】
2004509915.tif 000004
【００３９】
【表４】
2004509915.tif 000005
【００４０】
【表５】
2004509915.tif 000006
【００４１】
【表６】
2004509915.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004509915.tif 000008
2004509915.tif 000009
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【手続補正書】
【提出日】平成14年9月30日(2002.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
前記有効物質がテジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）もしくはプロプラノロールもしくはそれらの製薬学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項９記載の製剤。
【国際調査報告】
2004509915.tif 000023
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