(57)【要約】一般式(Ｉ)［式中、ｍは０〜７、ｎは１〜８であって、ｍ＋ｎは７又は８であり；Ｒは(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑ、(Ｃ１-６)アルキレン又は(ＣＨ２)ｒ-Ｓ-(Ｃ１-４)アルキレンであり、その際、前記アルキレン基の各々は１〜３個のＯＨ基で置換されていてもよく；ｐ及びｒは独立して、１〜４であり；ｑは０〜４であり；Ｘは、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｓ-Ｈ又はＯＨであり；ｓは１〜３である］で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩が開示されている。当該２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体は、薬物性神経筋遮断を逆転させるのに使用するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2004526013.tif 000017
［式中、
ｍは０〜７、ｎは１〜８であって、ｍ＋ｎは７又は８であり；
Ｒは、(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑ、(Ｃ１-６)アルキレン、又は、(ＣＨ２)ｒ-Ｓ-(Ｃ１-４)アルキレンであり、その際、前記アルキレン基の各々は１〜３個のＯＨ基で置換されていてもよく；
ｐ及びｒは独立して、１〜４であり；
ｑは０〜４であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｓ-Ｈ、又は、ＯＨであり；
ｓは１〜３であるり；
但し、ｍ＋ｎが７であり、ｎが１であり且つＸがＯＨである場合は、Ｒは、２-メチル-１,２-エタンジイル、２,２-ジメチル-１,２-エタンジイル、２-ヒドロキシ-１,３-プロパンジイル及び２-ヒドロキシ-２-メチル-１,３-プロパンジイルであることができない。］
で表される、２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸはＣＯＯＨである、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体。
【請求項３】
ＸはＣＯＯＨであり、ｍは０であり、ｎは８であり、Ｒは(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑであり、ｐは１であり、ｑは０である、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体。
【請求項４】
薬物性神経筋遮断を逆転させる薬剤を製造するための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体の使用。
【請求項５】
神経筋遮断とその逆転を行うためのキットであって、(ａ)神経筋遮断薬、及び(ｂ)請求項１に記載の一般式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を含むキット。
【請求項６】
前記神経筋遮断薬は、ロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム及びラパクロニウムからなる群から選択される、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
前記神経筋遮断薬はロクロニウムである、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
患者における薬物性神経筋遮断を逆転させる方法であって、有効量の請求項１に記載の一般式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を前記患者に非経口投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
製薬上許容される添加剤に混合した、一般式(Ｉ)：
【化２】
2004526013.tif 000018
［式中、
ｍは０〜７、ｎは１〜８であって、ｍ＋ｎは７又は８であり；
Ｒは、(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑ、(Ｃ１-６)アルキレン、又は、(ＣＨ２)ｒ-Ｓ-(Ｃ１-４)アルキレンであり、その際、前記アルキレン基の各々は１〜３個のＯＨ基で置換されていてもよく；
ｐ及びｒは独立して、１〜４であり；
ｑは０〜４であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｓ-Ｈ、又は、ＯＨであり；
ｓは１〜３である。］
で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体、薬物性神経筋遮断を逆転させるための医薬を調製するためのその使用、及び、神経筋遮断とその逆転を行うためのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
神経筋遮断薬(ＮＭＢＡ、筋弛緩薬ともいわれる)は、気管内挿管を容易にしたり、筋肉の随意運動又は反射運動による妨害を受けることなく、体腔、特に、腹腔及び胸腔に外科的に接触することを可能とするために、麻酔をかける際に普通に使用されている。ＮＭＢＡは、また、集中治療を受けている重篤な病気の患者の看護において、鎮静作用と痛覚脱失だけでは不十分であることが分かったときに機械的換気を受けるのを助けるためや、電気ショック療法による治療に伴う筋肉の激しい運動を防ぐためにも使用されている。
【０００３】
ＮＭＢＡは、その作用機序に基づいて、脱分極性と非脱分極性の２つのカテゴリーに分類される。脱分極性の神経筋遮断薬は、神経筋接合部において内因性の神経伝達物質アセチルコリンと同様のやり方でニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)に結合する。それらは、イオンチャンネルの初期開口を刺激して、線維束性攣縮として知られている筋肉の収縮を生じる。しかしながら、これらの薬物は、アセチルコリンエステラーゼにより極めて急速に加水分解されるアセチルコリンと比較して、アセチルコリンエステラーゼ酵素によって比較的ゆっくりとしか分解されないので、アセチルコリンより長期間にわたって結合しており、それによって、終板の脱分極が持続して神経筋遮断を引き起こす。脱分極性ＮＭＢＡの公知になっている最もよい例はスクシニルコリン(スキサメトニウム)である。
【０００４】
非脱分極性神経筋遮断薬は、筋肉のｎＡＣｈＲへの結合に関してアセチルコリンと競合するが、脱分極性ＮＭＢＡとは異なって、イオンチャンネルを活性化することはない。非脱分極性神経筋遮断薬は、アセチルコリンによるイオンチャンネルの活性化を妨害することによって細胞膜の分極を阻止する。その結果、筋肉は弛緩する。臨床で用いられる殆どのＮＭＢＡは非脱分極性のカテゴリーに属する。非脱分極性神経筋遮断薬としては、ツボクラリン、アトラクリウム、(シス)アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ロクロニウム及びラパクロニウム(Ｏｒｇ９４８７)などがある。
【０００５】
手術の終了時や集中治療期間の終わりに、しばしば、ＮＭＢＡの拮抗薬(reversal agent)を患者に与えて筋肉の機能の回復を助ける。最も一般的に使用されている拮抗薬は、ネオスチグミン、エドロホニウム及びピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害薬である。これらの薬物の作用機序は、アセチルコリンの分解を阻害することによって神経筋接合部におけるアセチルコリンの濃度を上昇させることにあるので、スクシニルコリンなどの分極性ＮＭＢＡの作用を逆転させるのには適切ではない。全てのシナプス(体性及び自律神経系の両方)への神経伝達物質アセチルコリンを必要とする神経伝達は、ＡＣｈＥ阻害薬によって強化されるので、拮抗薬としてＡＣｈＥ阻害薬を使用した場合、選択性に関連する問題が生じる。この選択性の欠如は、ムスカリン性アセチルコリン受容体とニコチン性アセチルコリン受容体を非選択的に活性化することにより、徐脈、血圧降下、唾液分泌の増加、悪心、嘔吐、腹部の痙攣、下痢及び気管支収縮などの多くの副作用の原因となり得る。従って、実際問題として、これらの薬物は、自律神経系の副交感神経系神経効果器接合部(例えば、心臓)にあるムスカリン様受容体でアセチルコリンのムスカリン様効果に拮抗するめにアトロピン(又は、グリコピロレート)を投与した後又はアトロピン(又は、グリコピロレート)の投与と一緒に使用することができるのみである。アトロピンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体(ｍＡＣｈＲ)アンタゴニストを使用した場合、例えば、頻脈、口内乾燥、視力障害、排尿困難(difficulties in emptying the bladder)などの多くの副作用を引き起こし、さらには、心臓の刺激伝導に影響し得る。
【０００６】
抗コリンエステラーゼ薬に関するさらなる問題は、残留神経筋活性( ＞１０％攣縮活性)が必ず存在して、神経筋の機能が急速に回復してしまうことである。時折、患者の過敏性又は偶発的な過剰投与に起因して、ＮＭＢＡの投与により神経筋の機能が長期間にわたって完全に遮断されることがあり得る(「深刻な遮断(profound block)」)。現在は、そのような「深刻な遮断」を逆転させるための信頼性の高い治療方法は存在しない。ＡＣｈＥ阻害剤の大量投与による「深刻な遮断」を克服する試みには「コリン作動性クリーゼ」を誘発するリスクが伴い、結果として、ニコチン性受容体とムスカリン様受容体への増大した刺激に関連する様々な徴候が見られる。
【０００７】
国際公開第ＷＯ ０１／１２２０２号(ＡＫＺＯ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．)において、拮抗薬(reversal agent)としての化学的キレート化剤(又は、金属イオン封鎖剤)の使用が開示されている。薬物性神経筋遮断を逆転させるための医薬を製造するための、ゲスト／ホスト錯体を形成し得る化学的キレート化剤が記載されている。ＮＭＢＡのための拮抗薬として化学的キレート化剤を使用することには、それらが、脱分極性ＮＭＢＡと非脱分極性ＮＭＢＡの両方の作用を逆転するのに有効であるという利点がある。化学的キレート化剤を使用してもアセチルコリンの濃度は上昇せず、従って、副作用が殆どなく、ＡＣｈＥ拮抗薬を使用した場合に見られるムスカリン様受容体とニコチン性受容体の刺激に関連する副作用は全くない。さらに、ＡＣｈＥ阻害剤とｍＡＣｈＲアンタゴニスト(例えば、アトロピン)を組み合わせて使用する必要がなく、化学的キレート化剤は、「深刻な遮断」を逆転させるためにも安全に使用することもできる。そのような化学的キレート化剤の例は、国際公開第ＷＯ ０１／１２２０２号に開示されているように、水溶液中で様々な有機化合物と包接錯体を形成する能力が知られている様々な種類の、大抵は環状の、有機化合物から選択され、例えば、環状オリゴ糖、シクロファン、環状ペプチド、カリックスアレーン、クラウンエーテル及びアザクラウンエーテルなどがある。
【０００８】
シクロデキストリン、アミロースにおけるように１,４位がα-結合で結合している、６個以上のα-Ｄ-グルコピラノース単位を含有する一群の環状分子及びその誘導体は、
【０００９】
【化１】
2004526013.tif 000002
ロクロニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、(シス)アトラクリウム、スクシニルコリン及びツボクラリンなどの一般に使用されている神経筋遮断薬又は筋弛緩薬の多くを逆転する上で特に有用であるとして、国際公開第ＷＯ ０１／１２２０２号中で確認された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一般式(Ｉ)：
【００１１】
【化２】
2004526013.tif 000003
［式中、
ｍは０〜７、ｎは１〜８であって、ｍ＋ｎは７又は８であり；
Ｒは、(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑ、(Ｃ１-６)アルキレン、又は、(ＣＨ２)ｒ-Ｓ-(Ｃ１-４)アルキレンであり、その際、前記アルキレン基の各々は１〜３個のＯＨ基で置換されていてもよく；
ｐ及びｒは独立して、１〜４であり；
ｑは０〜４であり
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｓ-Ｈ、又は、ＯＨであり；
ｓは１〜３である］
で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩が、インビボで神経筋遮断薬の作用を逆転させるのに高い活性を有しているのが見いだされた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
式(Ｉ)の定義で使用されている用語「フェニレン」は、自由原子価が互いにオルト位(１,２-フェニレン)、メタ位(１,３-フェニレン)又はパラ位(１,４-フェニレン)のいずれかに位置することができるベンゼン由来の二価の基を意味する。
【００１３】
用語「(Ｃ１-６)アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価の炭素基、例えば、メチレン、エチレン(１,２-エタンジイル)、プロピレン(１-メチル-１,２-エタンジイル)、２-メチル-１,２-エタンジイル、２,２-ジメチル-１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイル、１,４-ブタンジイル、１,５-ペンタンジイル及び１,６-ヘキサンジイルなどを意味する。
【００１４】
式(Ｉ)の定義で使用されている用語「(Ｃ１-４)アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価の炭素基、例えば、メチレン、エチレン(１,２-エタンジイル)、プロピレン(１-メチル-１,２-エタンジイル)、２-メチル-１,２-エタンジイル、２,２-ジメチル-１,２-エタンジイル及び１,３-プロパンジイルなどを意味する。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物において、ｎ＋ｍが７である化合物はβ-シクロデキストリンの誘導体であり、ｎ＋ｍが８である化合物はγ-シクロデキストリンから誘導体される。
【００１６】
式中のＸがＣＯＯＨである、式(Ｉ)で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩が好ましい。
【００１７】
式中のｎが８であり、Ｒが(ＣＨ２)ｐ-フェニレン-(ＣＨ２)ｑであり、ｐが１であり、ｑが０であり、ＸがＣＯＯＨである、式(Ｉ)で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体がさらに好ましい。
【００１８】
本発明との関連において、用語「薬物性神経筋遮断」は、臨床で使用される神経筋遮断薬の作用を意味する。
【００１９】
式中のｍ＋ｎが７であり、ｎが１であり、ＸがＯＨであり、Ｒが２-メチル-１,２-エタンジイル、２,２-ジメチル-１,２-エタンジイル、２-ヒドロキシ-１,３-プロパンジイル又は２-ヒドロキシ-２-メチル-１,３-プロパンジイルである式(Ｉ)の化合物は、本質的に、保護する必要はない。これらの式(Ｉ)のβ-シクロデキストリン誘導体は、Lindberg, B. ら(Carbohydrate Research1991,222, 113-119)によって、薬理学的活性については言及することなく合成研究に関して記述されている。
【００２０】
式(Ｉ)で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを選択的に修飾する技術分野で知られている方法、例えば、Khan ら(Chem. Rev.1998,98, 1977-1996)によって記述されている方法などを用いて調製することができる。式(Ｉ)で表される２-アルキル化-β-シクロデキストリン誘導体及び２-アルキル化-γ-シクロデキストリン誘導体を調製するための一般的な方法においては、６位がシリル基などの適切な保護基、好ましくは、ｔ-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)基で保護されているシクロデキストリン誘導体を水酸化バリウム又は水素化ナトリウムなどの強塩基で処理して、選択的に２-アルコキシド誘導体を生成させ、次いで、得られた２-アルコキシド誘導体を、適切な保護基、好ましくは、シリルに基づく保護基、例えば、ＴＢＤＭＳ基、トリメチルシリル基又は２-(トリメチルシリル)エチル基などで前もって保護されている Ｘ'-Ｒ-Hal(ここで、Ｒは上記で定義した意味を有し、Hal は、ヨード、ブロモ又はクロロなどのハロゲンを意味し、Ｘ' は、官能基Ｘ(ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｓ-Ｈ 又は ＯＨ)を表す)の構造を有する化合物と反応させた後、上記保護基を除去する。
【００２１】
式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を調製するためのさらに特定的な方法においては、Ashton ら(J. Org. Chem.1995,60, 3898-3903)及び Icheln ら(Carbohydrate Research1996,280, 237-250)によって記述されているように、２,６-ジ-ＴＢＤＭＳ-γ-シクロデキストリン及び２,６-ジ-ＴＢＤＭＳ-β-シクロデキストリンをアルキル化する際に、シリル基、特に、ｔ-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)の「Ｏ-２ → Ｏ-３」の移動を利用する。
【００２２】
従って、式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体は、反応図式(Ｉ)に示してあるように、β-シクロデキストリン(式(II)；ｘ＝７)又はγ-シクロデキストリン(式(II)；ｘ＝８)を式(III)の公知の２,６-ジ-Ｏ-ＴＢＤＭＳ-シクロデキストリンに変換し(工程ｉ)、これを、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下に、Ｘ'-Ｒ-Hal(ここで、Ｘ'、Ｒ及び Hal は、上記で定義した意味を有する)の構造を有する化合物を用いてアルキル化し(工程ii)、次いで、保護基を除去する(工程iii)ことにより調製することができる。
【００２３】
【化３】
2004526013.tif 000004
【００２４】
本発明の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を調製するための代わりの合成経路は、当業者には知られている。シクロデキストリンを誘導体化する化学は、十分に解説されている(例えば、Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volumes 1-11, Atwood J. L., Davies J. E. D., MacNicl D. D., Vogtle F., eds; Elsevier Science Ltd., Oxford, UK, 1996 などを参照されたい)。
【００２５】
式中のＸがカルボン酸基ＣＯＯＨ又はスルホン酸基ＳＯ２ＯＨを表す式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体の製薬上許容される塩は、当該酸を有機塩基又は無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなど)で処理することにより得ることができる。
【００２６】
本発明で使用するための２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物は、非経口的に投与する。注射による経路は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内又は動脈内であることができる。静脈内経路が好ましい投与経路である。使用する正確な用量は、当該薬剤を投与する個々の患者の必要性、回復させる筋肉の活動の程度及び麻酔医／救急医療専門家の判断に必然的に依存する。本発明の化学的キレート化剤の体外での適用、例えば、透析中又は血漿搬出(plasmaphoresis)中に当該化学的キレート化剤を血液と混合することなどによる適用も意図されている。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、神経筋遮断及びその逆転を提供するキットにも関し、当該キットは、(ａ)神経筋遮断薬、及び(ｂ)前記神経筋遮断薬とゲスト／ホスト錯体を形成し得る一般式(Ｉ)で表される２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を含んでなる。本発明のキットは、別々の医薬調製物、即ち、神経筋遮断薬と式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体(即ち、拮抗薬(reversal agent))を含む製剤を意図している。そのようなキットを構成する部分の成分は順次に使用する。即ち、神経筋遮断薬の投与を必要とする患者に神経筋遮断薬を投与した後、やがて、筋肉の機能の回復が必要となった時点で、拮抗薬、即ち、本発明の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を投与する。
【００２８】
本発明による好ましいキットは、式(Ｉ)の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体とアミノステロイド系神経筋遮断薬を含有する。本発明の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体は、アミノステロイド系神経筋遮断薬であるロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム及びラパクロニウムにより誘発された神経筋遮断を逆転させるのに特に適している。本発明の特に好ましいキットは、神経筋遮断薬としてロクロニウムを含有する。
【００２９】
例えば、標準的な参考文献である Gennaro ら、Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture; 特に、Chapter 84、"Parenteral preparations"、第１５４５〜１５６９頁と Chapter 85、"Intravenous admixtures"、第１５７０〜１５８０頁を参照されたい)に記載されているように、製薬上適切な添加剤及び製薬上適切な液体と混合することにより、本発明の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体を、例えば、注射用調製物として使用するために、溶液の形態で適用することができる。
【００３０】
あるいは、そのような医薬組成物は、単一用量容器又は多用量容器、例えば、密封したバイアル瓶やアンプルに入れて提供し得る。また、使用に先立って例えば水などの無菌の液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥した状態で保存し得る。
【００３１】
本発明は、さらに、上記組成物に適する包装材と組み合わせた上記したような医薬製剤も包含し、当該包装材は、上記したような用途に上記組成物を使用するための指示を含んでいる。
【００３２】
以下の実施例において、本発明を例証する。
【実施例１】
【００３３】
ペル-２-Ｏ-(アルキル化)シクロデキストリンの一般的合成
ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)中のヘプタキス-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-β-シクロデキストリン(０.５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)又はオクタキス-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリン(０.５ｇ、０.２２５ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化バリウム八水和物(０.５ｇ、１.５８ｍｍｏｌ)を添加した後、酸化バリウム(０.９ｇ、５.８７ｍｍｏｌ)を添加した。所望のアルキル化剤(第２級水酸基当たり２当量)を添加して、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過して酸化バリウムを除去し、水に注いで水酸化バリウムを除去した。粗シクロデキストリン沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、脱水(硫酸ナトリウム)した。得られた溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて容積を小さくした。メタノールを加えて当該化合物を摩砕し、次いで、濾過し、真空下に乾燥させた。
【実施例２】
【００３４】
オクタキス ペル-２-Ｏ-(３-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
Ａ：  ２-(トリメチルシリル)エチル-３-(ヨードメチル)ベンゾエート
ジクロロメタン(１００ｍＬ)中の３-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(２.５ｇ、１７.５ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(トリメチルシリル)エタノール(１.７２ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ)を添加した。トリエチルアミン(９.２１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ)を添加して、得られた反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、得られた粗物質を取ってエーテルに入れ、水で洗った。エーテル層を脱水(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、わずかに黄色がかった流動性の油状物を得た。得られた油状物(２.７ｇ)を、ヨウ化ナトリウム(１.５ｇ)を含有するアセトン(３０ｍＬ)に溶解させ、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣にジエチルエーテルを加え、得られた混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、褐色の油状物(３.６８ｇ、７７％)を得た。
【００３５】
【化４】
2004526013.tif 000005
質量スペクトル(Ｍ-Ｉ)２３５。
【００３６】
Ｂ：  オクタキス ペル-２-Ｏ-［３-｛２-(トリメチルシリル)エチルカルボキシ｝ベンジル］-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリン
実施例１に記載さている一般的手順を用いて、オクタキス-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリンをＡに記載されているアルキル化剤と反応させることにより、標題化合物を得た。
【００３７】
Ｃ：  オクタキス ペル-２-Ｏ-(３-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン  ナトリウム塩
テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ：１７.６５ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液、１７.６ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中のペル-２-Ｏ-［３-｛２-(トリメチルシリル)エチルカルボキシ｝ベンジル］-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリン(２.４ｇ、０.５９ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。得られた反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却させておいた。減圧下に溶媒を除去し、残渣に水(１５０ｍＬ)を添加した。２Ｍ塩酸を添加してｐＨを４に調節し、形成した固体を濾過により除去した。アセトンで洗浄して、１.２ｇのペル-２-０-(３-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリンを薄色の固体として得た。この固体に、メタノール(１００ｍＬ)と水酸化ナトリウム(０.１６ｇ、４.１ｍｍｏｌ)を添加し、完全に溶解するまで得られた懸濁液を撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、水(３０ｍＬ)を加えた。この溶液を、何度か水を交換して透析した。得られた溶液を減圧下に蒸発させてゴム状物質を得、アセトンと共に撹拌することにより固体が生成し、これを濾過して、標題化合物を黄褐色の固体(１.１ｇ、７３％)として得た。
エレクトロスプレーＭＳ(Ｍ＋Ｎａ)＋２３９３.１。
【００３８】
【化５】
2004526013.tif 000006
【実施例３】
【００３９】
オクタキス ペル-２-Ｏ-(４-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
Ａ：  ２-(トリメチルシリル)エチル-４-(ヨードメチル)ベンゾエート
ジクロロメタン(１００ｍＬ)中の４-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(２.５ｇ、１３.２２ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(トリメチルシリル)エタノール(１.７２ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ)を添加した。トリエチルアミン(９.２１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ)を添加して、得られた反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、得られた粗物質を取ってエーテルに入れ、水で洗った。エーテル層を脱水(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、わずかに黄色がかった流動性の油状物を得た。得られた油状物(２.７ｇ)を、ヨウ化ナトリウム(１.５ｇ)を含有するアセトン(３０ｍＬ)に溶解させ、２時間撹拌した。溶媒を除去し、エーテルを加え、得られた反応物を濾過した。次いで、濾液を蒸発させて、標題化合物(３.５８ｇ、７５％)を褐色の温度不安定な油状物として得た。
【００４０】
【化６】
2004526013.tif 000007
質量スペクトル(Ｍ-Ｉ)２３５。
【００４１】
Ｂ：  オクタキス ペル-２-Ｏ-［４-｛２-(トリメチルシリル)エチルカルボキシ｝ベンジル］-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリン
実施例１に記載さている一般的手順を用いて、オクタキス-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリンをＡに記載されているアルキル化剤と反応させることにより、標題化合物を得た。
【００４２】
Ｃ： オクタキス ペル-２-Ｏ-(４-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン  ナトリウム塩
実施例２Ｃに記載されている方法を用いて、ペル-２-Ｏ-［４-｛２-(トリメチルシリル)エチルカルボキシ｝ベンジル］-ペル-６-Ｏ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)-γ-シクロデキストリンを脱保護し、ナトリウム塩に変換して、標題化合物を得た。
エレクトロスプレー質量スペクトル  Ｍ＋  ２５４５.２。
【００４３】
【化７】
2004526013.tif 000008
【実施例４】
【００４４】
オクタキス ペル-２-０-(２-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
オクタキス ペル-６-Ｏ-ＴＢＤＭＳ-γ-シクロデキストリン(１５ｇ)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ；３００ｍＬ)に溶解させ、水素化ナトリウム(２.７２ｇ、油中６０％)を少量ずつ添加した。ＴＨＦ(１００ｍＬ)中のエチル-２-ヨードメチルベンゾエート(２５.６ｇ)をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２０：１、１０：１、次いで５：１のジクロロメタン／酢酸エチルでの段階的溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを合わせ、蒸発させて、エチルエステル生成物(３.８ｇ)を泡状物として得た。これをＴＨＦ(６０ｍＬ)に溶解させ、得られた溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１７.３５ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を添加した。得られた混合物を４時間還流し、次いで、真空下に濃縮した。次いで、水を加えてゴム状物を形成させた。水をデカントし、アセトンを添加した。褐色の固体として化合物が沈殿した。この固体をメタノール(７０ｍＬ)に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液(水(５０ｍＬ)中５ｇ)を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、メタノールを蒸発させた。粗溶液を１０００ＭＷＣＯ管で透析した後、蒸発させ、アセトンを加えて沈殿させた。Ｄｏｗｅｘ(登録商標)５０Ｗ-Ｘ８樹脂を含む水の中で一晩撹拌することにより過剰なＴＢＡＦ塩を除去し、蒸発させた。アセトンを加えて撹拌し、乾燥させて、当該生成物(１.６ｇ)を褐色固体として得た。
【００４５】
【化８】
2004526013.tif 000009
エレクトロスプレー質量スペクトル  ｍ／ｚ  Ｍ-Ｈ  ２３６７.４。
【実施例５】
【００４６】
モノ-２-Ｏ-(４-カルボキシベンジル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
ジメチルホルムアミド(４００ｍＬ)中の乾燥γ-ＣＤ(１５ｇ)に、水素化ナトリウム(４６４ｍｇ、油中６０％)を添加した。得られた混合物に、ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)中のメチル-４-ヨードメチルベンゾエート(３.１９ｇ)の溶液をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を２日間撹拌下においた。溶媒を除去し、反応物をアセトンで摩砕して、メチルエステル化合物(１９.９７ｇ)を白色固体として得た。このモノ-２-Ｏ-(４-メトキシカルボニル)-γ-シクロデキストリン(５ｇ)の白色固体を水酸化ナトリウム(１３８ｍｇ)を含有する水(６０ｍＬ)に溶解させた。得られた反応混合物を２４時間撹拌し、蒸発させ、ナトリウム塩化合物を、０.１ＭのＮａＯＨで溶離するＳｅｐｈａｄｅｘ(登録商標)ＤＥＡＥ樹脂で精製して、５.２８ｇの白色固体を得た。１０００ＭＷＣＯ管での透析を行った後、蒸発させて、上記モノ置換化合物(７００ｍｇ)を得た。
【００４７】
【化９】
2004526013.tif 000010
エレクトロスプレーＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ-Ｈ-Ｎａ  １４２９。
【００４８】
実施例６〜１０：２-(４-チア-アルキル)シクロデキストリンの一般的合成
Icheln ら(Carbohydrate Research280, 1996, 237-250)により記述されているように調製したペル-２-アリル-β-シクロデキストリン又はペル-２-アリル-γ-シクロデキストリンに適切なチオールをラジカル付加することにより、側鎖の４位に硫黄原子を有する２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体、即ち、式中のＲが(ＣＨ２)ｒ-Ｓ-(Ｃ１-４)アルキレンであり、ｒが３である一般式(Ｉ)の化合物を調製した。
【００４９】
適切な２-アリル-シクロデキストリンとチオール(アリル基当たり１.５〜３当量)を、アセトニトリル、水、メタノール若しくはトルエン又は前記溶媒の混和可能な混合物に溶解させた。得られた反応混合物を窒素又はアルゴンを用いて十分に脱ガスし、次いで、触媒量のＡＩＢＮ(２,２'-アゾビス(イソブチロニトリル)；ＣＤ２５０ｍｇ当たり１０〜２０ｍｇ)の存在下に１１０℃で２〜２４時間加熱した。
【００５０】
望ましい反応時間の後、粗反応混合物から溶媒を除去し、ＮＭＲ解析を行って残留しているアリル官能性をチェックした。前記反応が不十分であった場合(これは、通常、混合物中で反応体が沈殿することに起因する)、完全な溶解性が維持され得る溶媒系(一般に、水／メタノール)中で、チオールとＡＩＢＮの存在下に前記反応を再度行わせた。
【００５１】
得られた粗反応混合物から溶媒を除去し、１０００ＭＷＣＯ(分子量カットオフ)透析管を用いて水中で透析することにより出発物質であるチオールを除去精製した。Ｇ２５サイズ排除Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いて、微量のチオールを除去した。
【実施例６】
【００５２】
オクタキス ペル-２-Ｏ-(６-カルボキシ-４-チア-ヘキシル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
ペル-２-アリル-γ-シクロデキストリンへの３-メルカプトプロピオン酸の付加反応により、標題化合物を得た。
【００５３】
【化１０】
2004526013.tif 000011
ｍ／ｚ  Ｍ−２Ｈ  １２３３。
【実施例７】
【００５４】
オクタキス ペル-２-Ｏ-(５-カルボキシ-４-チア-ペンチル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
ペル-２-アリル-γ-シクロデキストリンへの２-メルカプト酢酸の付加反応により、標題化合物を得た。
【００５５】
【化１１】
2004526013.tif 000012
ＩＲν：３４１７、２９３２、１５８７，１３９１，１１６４，１０３７ｃｍ−１。
【実施例８】
【００５６】
オクタキス ペル-２-Ｏ-(６-スルホ-４-チア-ヘキシル)-γ-シクロデキストリン，ナトリウム塩
ペル-２-アリル-γ-シクロデキストリンへの２-スルホエタンチオールの付加反応により、標題化合物を得た。
【００５７】
【化１２】
2004526013.tif 000013
【実施例９】
【００５８】
ヘプタキス ペル-２-Ｏ-(６,７-ジヒドロキシ-４-チア-ヘプチル)-β-シクロデキストリン
ペル-２-アリル-β-シクロデキストリンへの２,３-ジヒドロキシ-プロパンチオールの付加反応により、標題化合物を得た。
【００５９】
【化１３】
2004526013.tif 000014
ｍ／ｚ  Ｍ−Ｈ  ２１５６。
【実施例１０】
【００６０】
ヘプタキス ペル-２-Ｏ-(９-ヒドロキシ-７-オキサ-４-チア-ノニル)-β-シクロデキストリン
ペル-２-アリル-β-シクロデキストリンへの５-ヒドロキシ-3-オキサ-ペンタンチオールの付加反応により、標題化合物を得た。
【００６１】
【化１４】
2004526013.tif 000015
ｍ／ｚ  Ｍ−ＣＯ２Ｈ  ２３１５。
【実施例１１】
【００６２】
麻酔をかけられたモルモットにおける神経筋遮断のインビボでの逆転
１０ｍｇ／ｋｇのペントバルビトンと１０００ｍｇ／ｋｇのウレタンを腹膜内投与することにより雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット(体重：６００〜９００ｇ)に麻酔をかけた。モルモットの気管を切開した後、Ｈａｒｖａｒｄ小動物ベンチレーターを用いて人工的に換気を行った。連続的に動脈圧をモニタリングし且つ血液ガス分析用の血液サンプルを採取するために、カテーテルを頸動脈内に配置した。心拍数は、血圧のシグナルから得た。坐骨神経を刺激し(Ｇｒａｓｓ  Ｓ８８  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ を用いた、最大上の電圧で、１０秒間隔(０.１Ｈｚ)での、長さ(duration)０.５ミリ秒の矩形パルス)、Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３ 力−変位変換器(force-displacement transducer)を用いて腓腹筋の収縮力を測定した。収縮、血圧及び心拍数をマルチチャンネル Ｇｒａｓｓ  ７Ｄ 記録器に記録した。カテーテルを両方の頸静脈内に配置した。一方のカテーテルは、神経筋遮断薬を連続的に注入するのに使用した。神経筋遮断薬の注入速度は、定常状態として８５〜９０％の遮断が得られるまで増大させた。残りのカテーテルは、拮抗薬(reversal agent)を増加する用量で投与するのに使用した。神経筋遮断薬を連続的に注入している間、拮抗薬の増大する濃度の単一用量を与えた。この実験の終わりに、測定した筋肉の収縮力を拮抗薬の濃度に対してプロットし、回帰分析法を用いて、５０％逆転濃度を計算した。
【００６３】
筋弛緩薬臭化ロクロニウム(Ｒｏｃ)によって誘発された神経筋遮断を、実施例２〜１０の２-アルキル化-シクロデキストリン誘導体によって逆転した結果は、表（Ｉ）に示してある。尚、比較のために、国際公開第ＷＯ ０１／１２２０２号(ＡＫＺＯ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．)に既に記載されている親化合物のβ-デキストリン及びγ-デキストリンの逆転活性も表（Ｉ）に含めてある。
【００６４】
【表１】
2004526013.tif 000016
【国際公開パンフレット】
2004526013.tif 000019
2004526013.tif 000020
2004526013.tif 000021
2004526013.tif 000022
2004526013.tif 000023
2004526013.tif 000024
2004526013.tif 000025
2004526013.tif 000026
2004526013.tif 000027
2004526013.tif 000028
2004526013.tif 000029
2004526013.tif 000030
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2004526013.tif 000034
2004526013.tif 000035
【国際調査報告】
2004526013.tif 000036
2004526013.tif 000037
2004526013.tif 000038