(57)【要約】本発明は未反応の鏡像体の同時のｉｎ ｓｉｔｕラセミ化を伴う、一般式（１）【化１】2004503539.tif 000012（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは明細書及び特許請求の範囲に示された意味を有し得る）のピペリドン誘導体の動的鏡像体分離に大規模で使用し得る方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004503539.tif 000009
（式中、
Ｒ１はアリール（これは必要により一置換又は多置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これはそれ自体の少なくとも一つの炭素原子又はメチレンブリッジに属する炭素原子を介してキラル中心に結合される）、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（これは直鎖であってもよく、また分岐していてもよく、必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２及びＲ３（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はＣ１−Ｃ６−アルキル（これは直鎖であってもよく、また分岐していてもよい）を表し、かつ　ｎは０、１、２又は３を表す）
のピペリドン誘導体の鏡像体の動的分離方法であって、
ａ）　光学活性酸及び必要により触媒量のスルホン酸を適当な溶媒に溶解し、この溶液を特定温度に保ち、
ｂ）　ピペリドン誘導体の溶液をこの溶液に徐々に計量して入れ、その結果、所望の鏡像体が使用される有機酸の塩として結晶化し、同時に望ましくない異性体が溶液中でラセミ化され、こうして生成された所望の鏡像体の内容物が動的方法で塩として沈殿され、そして
ｃ）　結晶化が終了した後に所望の鏡像体の塩を分離することを特徴とするピペリドン誘導体の鏡像体の動的分離方法。
【請求項２】
一般式（１ａ）
【化２】
2004503539.tif 000010
のピペリドン誘導体を単離するための請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
2004503539.tif 000011
を表し、
Ｒ２及びＲ３（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチルを表し、
Ｒ４が互いに独立にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されていてもよい）、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを表し、
ｎが１を表し、かつ
ｍが０又は１を表す請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
【請求項４】
必要により触媒量のトルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸を添加して、ジトルオイル酒石酸又はジベンゾイル酒石酸を沈殿のための有機酸として使用する請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アセトン、アセトニトリル又はこれらの混合物を溶媒として使用する請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
この方法を３５〜７０℃の温度で行なうことを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
所望の鏡像体を９５％ｅｅ以上の純度で得ることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が２−メトキシフェニルを表し、
Ｒ２及びＲ３が夫々メチルを表し、
ｎが１を表し、
１当量のジトルオイル酒石酸を有機酸として使用し、かつその反応をアセトニトリル中で５５〜６０℃で行なう請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は未反応の鏡像体のｉｎ ｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴う、一般式（１）
【０００２】
【化４】
2004503539.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは明細書及び特許請求の範囲に示された意味を有し得る）
のピペリドン誘導体の鏡像体を動的分離するために工業規模で使用し得る方法に関する。
【０００４】
（背景技術）
一般式（１）
（式中、
Ｒ１は
【０００５】
【化５】
2004503539.tif 000003
【０００６】
を表し、
Ｒ２及びＲ３は夫々メチル基を表し、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐低級アルキル基を有するアルキルカルボニル基又は酸素を介して結合されたベンゾイル基（そのアルキル基は必要により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、これは同じであってもよく、また互いに異なっていてもよい）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより一置換又は二置換されたアミノ（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、−ＮＨ−アシル−（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）（アシルはベンゾイル又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐低級アルキル基を有するアルキルカルボニル基を表し、そのアルキル基は必要により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、これらは同じであってもよく、また互いに異なっていてもよい）、又はそれ自体知られている簡単な反応により上記基の一つに変換し得る基を表し、かつ
ｎは１を表す）
の鏡像体上純粋なピペリドン誘導体は、例えば、神経変性障害及び脳虚血、例えば、心筋梗塞又は脳卒中の治療に使用し得る医薬上有益なベンゾモルファン誘導体の調製のための中間体生成物として大いに重要である。
【０００７】
鏡像体濃縮ピペリドン誘導体の調製方法は従来技術により知られている。公開ドイツ特許出願ＤＥ１９５２８４７２は本発明に必須である方法を記載しており、その方法では所望の鏡像体が好適な有機酸、例えば、酒石酸と反応させることにより鏡像体の３，３−ジメチル−４−ピペリドンの混合物の溶液から塩、例えば、酒石酸塩として沈殿される。生成された結晶の分離後に、母液中に含まれる望ましくない鏡像体が加熱によりラセミ化し得る。種々の精製方法及び溶媒の交換後に、こうして生成された所望の鏡像体が再度上記のようにして沈殿され、単離される。その方法は数回繰り返し得る。
従来技術により知られているこの操作は収率を７５％、即ち、ラセミ体分離について最大の理論収率である５０％の最大収率よりも有意に高い値に増大することを可能にする。これは物質の廃棄を低減し、合成の効率を増大する。
しかしながら、結晶化、母液からの結晶の分離、熱的再ラセミ化、結晶化等を含むＤＥ１９５２８４７２に開示された操作は時間を浪費し、多大の労力を要する。
精製及び単離に関係する余計な作業を軽減し、また時間及び金を節約するために、鏡像体分離を動的ワンポット方法として行なう方法を有することは、特に大規模の工業的製造について望ましい。
それ故、本発明の目的及び課題は所望の鏡像体の沈殿及びその他の鏡像体のラセミ化が１工程で行なわれることを可能にする、工業規模で使用し得る方法を提供することにより上記の既知の方法の欠点を解決することである。
【０００８】
（発明の開示）
驚くことに、鏡像体のピペリドン誘導体の分離及び望ましくない鏡像体のラセミ化が一つの同じ反応器中で一つの反応工程で同時に行ない得ることが今見出された。従来技術により知られている方法の欠点が避けられる。しかしながら、ラセミ体分離についての５０％より大きい収率を有することの利点は影響されず、又はこの収率が更に増大し得る。
従って、本発明は溶解された鏡像体の同時のラセミ化とともに好適な有機酸の塩としての所望の鏡像体の結晶化による一般式（１）
【０００９】
【化６】
2004503539.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル（これは直鎖であってもよく、また分岐していてもよく、必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、アリール（これは必要により一置換又は多置換されていてもよい）、好ましくは必要により置換されていてもよいフェニル又はナフチル、特に好ましくは一般式
【００１１】
【化７】
2004503539.tif 000005
【００１２】
の基又はヘテロアリール、好ましくはピリジン（その複素環基はその環に属し、又はメチレンブリッジに由来する炭素原子によりキラル中心に結合される）を表し、
Ｒ２及びＲ３（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はＣ１−Ｃ６−アルキル（これは直鎖であってもよく、また分岐していてもよい）、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表し、
Ｒ４は互いに独立にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されていてもよい）、例えば、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、好ましくはメトキシを表し、
ｎは０、１、２又は３、好ましくは１を表し、かつ
ｍは０、１、２又は３、好ましくは０又は１を表す）
のピペリドン誘導体の鏡像体を分離するための工業規模の使用に適した方法に関する。
【００１３】
ピペリドン誘導体（１）の鏡像体の混合物から一種の鏡像体を得るための本発明の方法において、光学活性有機酸の溶液が、必要により触媒量のスルホン酸、例えば、トルエンスルホン酸又はカンファー（ｃａｍｐｈｏｒ）スルホン酸を添加して、或る温度で好適な溶媒に入れられる。ピペリドン誘導体（１）の鏡像体の混合物の溶液はこの温度に調節された溶液に徐々に添加される。光学活性有機酸、溶媒又は溶媒の混合物及び反応温度はピペリドン誘導体（１）の所望の鏡像体が光学活性酸の塩として結晶化し、一方、その他の鏡像体が溶液中に残存し、反応条件下でラセミ化するように選ばれる。この方法では、所望の鏡像体が一定に生成されており、平衡に達するまで動的方法において沈殿される。
こうして、ピペリドン誘導体の鏡像体を動的分離するための本発明の方法は
ａ）　光学活性酸及び必要により触媒量のスルホン酸を好適な溶媒に溶解し、この溶液を特定温度に保ち、
ｂ）　ピペリドン誘導体の溶液をこの溶液に徐々に計量して入れ、その結果、所望の鏡像体が使用される有機酸の塩として結晶化し、同時に望ましくない異性体が溶液中でラセミ化され、こうして生成された所望の鏡像体の内容物が動的方法で塩として沈殿され、そして
ｃ）　結晶化が終了した後に所望の鏡像体の塩を分離することを特徴とする。
【００１４】
（発明を実施するための最良の形態）
所望の鏡像体の沈殿に適した有機酸として、例えば、（＋）−又は（−）−ジトルオイル酒石酸或いは（＋）−又は（−）−ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。所望により、反応は触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸の存在下で行なわれてもよい。反応は、例えば、溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、水、トルエン、メチルシクロヘキサン、酢酸ｎ−ブチル又はこれらの混合物中で行なわれてもよい。アセトニトリル又はアセトンが使用されることが好ましい。
一般式（１）
【００１５】
【化８】
2004503539.tif 000006
【００１６】
は一般式（１ａ）及び（１ｂ）
【００１７】
【化９】
2004503539.tif 000007
【００１８】
の２種の鏡像体のピペリドン誘導体からなる鏡像体のラセミ混合物又は光学活性混合物を意味する。
本発明の好ましい方法は一般式（１ａ）
【００１９】
【化１０】
2004503539.tif 000008
【００２０】
の鏡像体の単離方法である。
（＋）−ピペリドン（１ａ）は、例えば、（＋）−ジトルオイル酒石酸又は（＋）−ジベンゾイル酒石酸との反応により沈殿され、こうして濃縮される。一方、（−）−ジトルオイル酒石酸又は（−）−ジベンゾイル酒石酸を用いて、その反対の鏡像体、即ち、（−）−ピペリドン（１ｂ）が得られる。
所望の（Ｒ）−（＋）−鏡像体が（＋）−ジトルオイル酒石酸と反応させることによりその塩として沈殿され、同時に、溶解された（Ｓ）−（−）−鏡像体中で、キラル中心が約３０−７５℃、更に好ましくは５０−６５℃の温度に加熱することによりエピマー化されることを特徴とする、Ｒ１が２−メトキシフェニルを表し、Ｒ２及びＲ３が夫々メチルを表し、かつｎが１を表す一般式（１ａ）の（＋）−ピペリドン誘導体を得る方法が特に好ましい。使用される溶媒はアセトニトリル、アセトン、又はこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルであってもよい。
【００２１】
また本発明によれば、９５％ｅｅ以上、更に好ましくは９７％ｅｅ以上の鏡像体過剰で一般式（１ａ）又は（１ｂ）のピペリドンをもたらす方法が好ましい。
本発明によれば、以下のようにして操作することが特に好ましい。一般式（１）の鏡像体のピペリドン誘導体の混合物が不活性溶媒、例えば、アセトニトリルに溶解され、同溶媒（これは約３５−７５℃、好ましくは５０−６５℃に加熱されていた）中の好適な酒石酸誘導体、好ましくは（＋）−ジトルオイル酒石酸の溶液に徐々に添加される。裸眼で見える限り沈殿がそれ以上生成されなくなるまで、撹拌が同温度で更に０．５−３６時間続けられる。周囲温度に冷却した後、結晶がフィルターで吸引濾過され、残渣が冷溶媒で洗浄される。穏やかに加熱して乾燥させた後、所望の鏡像体が有機酸の塩の形態で得られ、これから塩基が既知の方法を使用して容易に放出し得る。酸は簡単な抽出により非常に良好な収率で回収し得る。
望ましくない鏡像体の同時のラセミ化とともに結晶化による本発明のピペリドン誘導体の鏡像体の分離は式（１）の遊離塩基（これはまた２０％までの不純物を含む粗生成物として使用されてもよい）から出発して、又はその塩基の予めの放出後に、それを精製するために沈殿された酸付加塩、例えば、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩から出発して行なわれてもよい。
【００２２】
８５％以上の高収率は確かに以下のことによる。使用される酸の酸性度がラセミ化平衡に到達させる。所望の異性体はその塩として低溶解性のものであるので、それが沈殿され、こうして平衡から取り出される。平衡の一定の再調節により、混合物が最終的に所望の鏡像体の塩（これは低溶解性のものである）に殆ど完全に変換され、沈殿される。
特にことわらない限り、以下にリストされる用語は本発明の状況内で以下の意味を有する。アルキルという用語（それ自体及びその他の基と関連しての両方）は特定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルを表す。アリールは１０個までの炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリールは炭素原子に加えて１個以上のヘテロ原子（これらは互いに独立にＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれる）を含む１０個までの環原子を有する単環式又は二環式芳香族基、例えば、ピリジン又はフランを表す。ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素を表す。
以下の実施例は、例えば、一般式（１）の鏡像体上純粋なピペリドン誘導体を得るために行なわれる本発明の分離方法の一つを説明するのに利用できる。それは本発明をその内容に限定しないで、例として記載される、可能な操作と単に見なされるべきである。
【００２３】
（実施例）
実施例１：（＋）−（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム−ジトルオイル酒石酸水素塩
最初に２−（−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム塩酸塩１５０ｇ（０．５３モル）を水３２０ｍｌに添加する。トルエン１５０ｍｌの添加後に、水酸化ナトリウム溶液（水中４５％）４７．５ｍｌ（０．５３モル）を使用してｐＨを１２．８に調節する。得られる混合物を周囲温度で約４０分間撹拌し、これらの相を充分に混合しながら、放置し、次いで水相を分離して除く。有機相を水４０ｍｌで洗浄し、次いで蒸発、乾燥させる。
【００２４】
油状残渣（約１３１ｇ、０．５３モル）をアセトニトリル１３１ｍｌに溶解し、５５−６０℃で２時間の期間にわたってアセトニトリル１０２ｍｌ中の（＋）−ジトルオイル酒石酸２０４．２ｇ（０．５３モル）の溶液に計量して入れる。この温度で更に２４時間撹拌した後、混合物を約４０分にわたって周囲温度に冷却し、フィルターで吸引濾過する。残渣をアセトニトリル１５ｍｌで３回洗浄し、一定重量が得られるまで４５−５０℃で乾燥カップボード中で乾燥させる。αＤ２０：＋１１５°〔ｃ＝２；ＭｅＯＨ〕の旋光を有する標題化合物約２８４ｇ（０．０４５モル、８５％）を得る。
【国際公開パンフレット】
2004503539.tif 000013
2004503539.tif 000014
2004503539.tif 000015
2004503539.tif 000016
2004503539.tif 000017
2004503539.tif 000018
2004503539.tif 000019
2004503539.tif 000020
2004503539.tif 000021
2004503539.tif 000022
2004503539.tif 000023
【国際調査報告】
2004503539.tif 000024
2004503539.tif 000025
2004503539.tif 000026
2004503539.tif 000027