(57)【要約】ペルゴリドメシラートを製造する為の製剤及び方法が開示されている。ここにおいて、安定化する添加剤を導入することなく実質的に安定なペルゴリドメシラートを製造できうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルゴリドメシラートを製造する為の方法であって、
ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、α化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、を有する粉末混合物を形成し；
水とアルコールの中へペルゴリドメシラートを溶かしてペルゴリドメシラート溶液を形成し；
前記ペルゴリドメシラート溶液を前記粉末混合物へ添加することによって湿った顆粒を形成し；
前記湿った顆粒を乾燥し、乾燥顆粒を形成し；
乾燥顆粒を粉砕して粉砕顆粒を形成し；
ステアリン酸マグネシウムと粉砕した顆粒を混合し、混合物を形成すること、を含んで成る方法。
【請求項２】
ペルゴリドメシラートを、１：３の比の水とアルコール中に溶かす、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥段階を流動床乾燥機中で行う、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記流動床乾燥機が２００−５００ｍ３ ／ｈ／ｋｇの気流を用いる、請求項３記載の方法。
【請求項５】
更に前記混合物を錠剤に圧搾する段階を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項６】
治療的に有効な量及び単位乾燥投与形態にあるペルゴリドメシラートであって、ペルゴリドスルホキシドへの分解が、４０℃及び相対湿度７５％での３月の保存後、４．８％未満である、ペルゴリドメシラート。
【請求項７】
ペルゴリドスルホキシドへの分解が合計で１．３％を超えない、請求項６記載のペルゴリドメシラート。
【請求項８】
前記ペルゴリドメシラートが安定化剤を含まない、請求項６記載のペルゴリドメシラート。
【請求項９】
ペルゴリドメシラート組成物であって、最初に０．３％のペルゴリドスルホキシドを含み且つ４０℃及び相対湿度７５％での３月の保存後、１．３％のペルゴリドスルホキシドを含む、ペルゴリドメシラート組成物。
【請求項１０】
前記組成物が安定化剤を含まない、請求項９記載のペルゴリドメシラート組成物。
【請求項１１】
請求項１に従い生産したペルゴリドメシラート組成物。
【請求項１２】
安定なペルゴリドメシラートを製造する為の方法であって、
ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、α化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、着色酸化第２鉄及びステアリン酸マグネシウムを有する粉末混合物を形成し；
前記粉末混合物を１以上の錠剤の塊に圧搾し；
環状型の錠剤を粉砕し；そして
前記粉砕した環状型の錠剤とステアリン酸マグネシウムとを混合し、安定なペルゴリドメシラートを生産することを含んで成る方法。
【請求項１３】
前記粉末混合物を圧搾する段階が、環状錠剤作成機（ｒｏｔａｒｙ ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）により達成されている、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
更に安定なペルゴリドメシラートを錠剤へと圧搾することを含んで成る、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記安定なペルゴリドメシラートが最初にペルゴリドスルホキシドを０．５％未満含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
請求項１２に従い生産したペルゴリドメシラート組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬の分野、一層詳しくは安定なペルゴリドメシラートの製剤及び製造する方法に関連する。
【０００２】
発明の背景
ペルゴリド・メシラートはＤ、及びＤ２ 受容体部位での麦角誘導体ドーパミン受容体アゴニストである。ペルゴリドメシラートは化学的に８（β）−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリンモノメタンスルホネートとして設計され、且つ以下の構造式を持つ。
【化１】
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【０００３】
ペルゴリドメシラートは商号ＲＥＲＭＡＸ（登録商標）として市販されており、そして基剤として０．０５ｍｇ（０．１５９μｍｏｌ ）、０．２５ｍｇ（０．７９５μｍｏｌ ）又は１ｍｇ（３．１８μｍｏｌ ）のペルゴリドを含有する錠剤における経口投与用に提供されている。錠剤又はクロスカルメロースナトリウム酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びポビドンも含有する。０．０５ｍｇの錠剤は又メチオニンも含み、そして０．２５ｍｇの錠剤は又ＦＤ　＆　ＣブルーＮｏ．２も含む。
【０００４】
医薬的に、ペルゴリドメシラートは有力なドーパミン受容体アゴニストである。ペルゴリドはｍｇ／ｍｇベースで様々なｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ試験系でブロモクリプチンよりも１０−１，０００倍有力である。ペルゴリドメシラートは、ヒトにおいてプロラクチンの分泌を阻害する。即ち、一時的な成長ホルモンの濃度の血清中での増加及び黄体形成ホルモンの濃度の血清中での減少を生ずる。パーキンソン病において、ペルゴリドメシラートは、黒質線状体系において、後シナプスドーパミン受容体を直接刺激することによって、その治療効果を発揮するものと考えられている。
【０００５】
ペルゴリドメシラートの経口による全身性の生物学的利用能の情報は無効である。何故なら、薬に対する、単独投与後の、感度が十分なアッセイないからだ。しかし、１４Ｃ放性同位体標識したペルゴリドメシラートの投与後、投与した放射能の５５％が尿から、そして５％が吐き出されたＣＯ２ から回収され、有意な画分は吸収されていることを示唆している。ペルゴリドの吸収分配後によるデータは無効である。
【０００６】
ペルゴリドは、約９０％が血しょうタンパク質に結合する。この、タンパク質結合の程度は、ペルゴリドメシラートが、タンパク質の結合に影響をおよぼすことが知られている他の薬物と共投与される時に、考察するのに重要でありうる。
【０００７】
本明細書中に参照として組み込まれた米国特許第４，７９７，４０５号は、ペルゴリドは光、スルホキシド物質に暴露することにより分解することを開示している。結果として、治療剤の効能の明らかな低下を避ける為に化合物を処理し、そして光を制御した環境において最終的な投与形態を保管することが必要である。この効能の低下を抑制する為に、所定の安定化剤が光にさらされた時に分解を抑制するのに、ペルゴリドを含有する医薬組成物中に組み込まれている。米国特許第４，７９７，４０５号及び５，１１４，９４８号のそれぞれは、その称するところによると、スルホキシドへの分解を抑制する様々な安定化剤を開示している。しかし、安定性を与える添加物の添加をより先に、参考文献は、分解の問題の対処をし損なっている。
【０００８】
発明の概要
本発明は乾燥投与形態及び治療的に有効な量の、更なる安定化化合物の添加がない、安定なペルゴリドメシラートを提供する。安定なペルゴリドメシラートを製造する為の方法も又、乾燥及び湿った顆粒の両方に対して供されている。本発明に従い生産されたペルゴリドメシラート化合物は、安定化化合物の存在がなくてさえも安定であることが分かっている。
【０００９】
詳細な説明
本発明の実施態様は以下の例に従い記載されている。本発明の利点を以下の比較データにより説明している。
【表１】
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【表２】
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【００１０】
ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、α化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン及び着色剤を高速ミキサー中で混合した。ペルゴリドメシラートを純水及びアルコールＵＳＰ（１：３）の混合物に溶かした。粉末混合物に対してペルゴリドメシラート溶液を添加することにより造粒を行った。湿った顆粒を流動床乾燥機で５０℃で３０−６０分に渡る２００−５００ｍ３ ／ｈ／ｋｇの通気（ＬＯＤ：０．５−２．５％）を用いて乾燥した。一度乾燥した後、顆粒を粉砕した。この後、ステアリン酸マグネシウムを粉砕した顆粒に添加し、そして混合した。最終的な混合物を環状錠剤作成機（ｒｏｔａｒｙ ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）（バッチサイズ、約７ｋｇの錠剤）により楕円形の錠剤に圧搾した。
【００１１】
安定性の研究を促進条件（４０℃及び相対湿度７０％）で３月に渡り開始しそしてＰｅｒｍａｘ（登録商標）錠剤と比較した。以下の安定性の結果を得た。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００１２】
ペルゴリドメシラートを適切な容器の中で、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、α化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン着色剤の酸化第２鉄、及び１／３等量のステアリン酸マグネシウムと混合した。粉末混合物を塊錠剤作成機（ｓｌｕｇ ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）において圧搾した。錠剤の水塊を粉砕し、そして残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。粉末の混合物を環状錠剤作成機（バッチサイズ、１４０，０００の錠剤）により楕円形の錠剤に圧搾した。分析による結果は以下のとおり。
・含有物の均一性：９７．６％；ＲＳＤ　３．５％
・混合物の均一性：９７．５％；ＲＳＤ　１．０％
【００１３】
安定性の調査を促進条件（７５％の相対湿度、４０℃で３月に渡る）で開始した。結果を表７，８及び９にまとめた。
【表６】
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【表７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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