(57)【要約】例えば腫瘍の、個体に対するインサイチュ局所領域処置に関する方法が、本明細書中に提供される。ヒドロゲル組成物は、治療剤（例えば、放射性核種または薬物）と共にポリマー（例えば、多糖類またはポリアミノ酸）を投与すること、および架橋剤を投与することにより、腫瘍においてインサイチュで生成される。ヒドロゲル／治療剤組成物は、安全かつ効率的な腫瘍治療のためにこの腫瘍に保持される。あるいは、ヒドロゲル組成物は、腫瘍に栄養を与える動脈においてインサイチュで生成されて、その動脈を塞ぐ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における局部領域にインサイチュで治療剤を投薬する方法であって、該領域に、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物、および該治療剤を投与する工程を包含し、ここで該ポリマー組成物および該架橋組成物を投与することにより、該局部領域において架橋したポリマーがインサイチュで形成され、該架橋したポリマーが、該治療剤を含む、方法。
【請求項２】
前記ポリマー組成物が、前記治療剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、前記局部領域に別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記ポリマー組成物および前記架橋組成物は、別々の容器から前記局部領域に投与され、ここで第１の容器が該ポリマー組成物を含み、そして第２の容器が該架橋組成物を含む、方法。
【請求項５】
前記第１容器および第２容器が、注射器である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記ポリマー組成物および前記架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する単一の容器により前記領域に投与され、ここで１つの区画が、該ポリマー組成物を含み、そして別の区画が該架橋組成物を含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記ポリマー組成物および前記架橋組成物は、中空の円筒形区画を有する単一の容器により前記領域に投与され、ここで該ポリマー組成物および架橋組成物は、該区画を通して別々に投与される、方法。
【請求項８】
前記ポリマー組成物および架橋組成物の別々の投与が、注射器による、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーが、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロナート、デキストラン、またはデンプンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーが、ポリアミノ酸であり、該ポリアミノ酸が、ポリグルタメートまたはポリアスパルテートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記架橋剤が、二価カチオンの塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記二価カチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、前記二価カチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、方法。
【請求項１６】
前記治療剤が、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、薬物であり、そして該薬物が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、ホルモンであり、そして該ホルモンが、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法であって、前記治療剤は、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物が、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである、方法。
【請求項２０】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種が、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、栄養補助食品であり、該栄養補助食品が、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項２３】
前記治療剤が、検出可能な識別子をさらに含み、ここで該検出可能な識別子が、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである、請求項１の方法。
【請求項２４】
個体においてインサイチュで腫瘍を処置する方法であって、該腫瘍に、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物、および治療剤を投与する工程を包含し、ここで該ポリマー組成物および該架橋組成物を投与することにより、該腫瘍において架橋されたポリマーがインサイチュで形成され、該架橋されたポリマーが、該治療剤を含む、方法。
【請求項２５】
前記ポリマー組成物が、前記治療剤を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、局部領域に別々に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、別々の容器から前記局部領域に投与され、ここで第１の容器が、該ポリマー組成物を含み、そして第２の容器が、該架橋組成物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の容器および第２の容器が、注射器である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する単一の容器により前記領域に投与され、ここで１つの区画が、該ポリマー組成物を含み、そして別の区画が該架橋組成物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、中空の円筒形区画を有する単一の容器により前記領域に投与され、ここで該ポリマー組成物および架橋組成物は、該区画を通して別々に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物の別々の投与が、注射器による、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組合せである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーが、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロナート、デキストラン、またはデンプンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーが、ポリアミノ酸であり、そして該ポリアミノ酸が、ポリグルタメートまたはポリアスパルテートである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記架橋剤が、二価カチオンの塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記二価カチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法であって、ここで前記二価カチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、方法。
【請求項３９】
前記治療剤が、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはこれらの組合せである、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、薬物であり、該薬物が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法であって、ここで前記治療剤はホルモンであり、そして該ホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物が、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである、方法。
【請求項４３】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種が、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
請求項３９に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、栄養補助食品であり、該栄養補助食品が、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項４６】
前記治療剤が、検出可能な識別子をさらに含み、ここで該検出可能な識別子が、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４７】
個体において腫瘍に関連する動脈を閉塞する方法であって、該腫瘍に、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、および架橋剤を含む架橋組成物を投与する工程を包含し、ここで該ポリマー組成物および該架橋組成物が、投与されることにより、該腫瘍において架橋したポリマーがインサイチュで形成され得る、方法。
【請求項４８】
前記ポリマー組成物が、治療剤をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、前記腫瘍に別々に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、別々の容器から前記腫瘍に投与され、ここで第１の容器が、該ポリマー組成物を含み、第２の容器が、該架橋組成物を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の容器および第２の容器が、注射器である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する単一の容器により前記腫瘍に投与され、ここで１つの区画が、該ポリマー組成物を含み、そして別の区画が、該架橋組成物を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物が、中空の円筒形区画を有する単一の容器により前記領域に投与され、ここで該ポリマー組成物および架橋組成物は、該区画を通して別々に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリマー組成物および前記架橋組成物の別々の投与が、注射器による、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組合せである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーが、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロナート、デキストラン、またはデンプンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ポリマーが、ポリアミノ酸であり、該ポリアミノ酸が、ポリグルタメートまたはポリアスパルテートである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記架橋剤が、二価カチオンの塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
前記二価カチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の方法であって、前記二価カチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、方法。
【請求項６２】
前記治療剤が、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはこれらの組合せである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、薬物であり、そして該薬物が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、ここで前記治療剤は、ホルモンであり、そして該ホルモンが、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項６５】
請求項６２に記載の方法であって、前記治療剤は、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物が、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである、方法。
【請求項６６】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種が、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
請求項６２に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、栄養補助食品であり、そして該栄養補助食品が、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項６９】
前記治療剤が、検出可能な識別子をさらに含み、ここで該検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項７０】
前記投与工程が、カテーテルを介して行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項７１】
徐放性放出のヒドロゲル組成物をインサイチュで個体における腫瘍に提供する方法であって、該方法は、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物、および治療剤を該腫瘍に投与する工程を包含し、ここで該ポリマー組成物および架橋組成物は、該腫瘍において、該治療剤を含んで架橋結合したポリマーのインサイチュでの形成を可能にするように投与される、方法。
【請求項７２】
前記ポリマー組成物が、前記治療剤を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、別々に、前記腫瘍に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、別々の容器から前記腫瘍に投与され、ここで第１容器は該ポリマー組成物を含み、そして前記第２容器は該架橋組成物を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記第１容器および第２容器が、注射器である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
請求項７１に記載の方法であって、ここで、前記ポリマー組成物および架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する単一の容器によって、前記領域に投与され、ここで１つの区画は該ポリマー組成物を含み、そして別の区画は、該架橋組成物を含む、方法。
【請求項７７】
前記ポリマー組成物および架橋組成物が、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーが、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロネート、デキストラン、またはデンプンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ポリマーが、ポリアミノ酸であり、そして該ポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記架橋剤が、二価のカチオンの塩である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８２】
前記二価のカチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記二価のカチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記治療剤が、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８５】
請求項８４に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、薬物であり、そして該薬物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項８６】
請求項８４に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、ホルモンであり、そして該ホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項８７】
請求項８４に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐｌ６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃｌ、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである、方法。
【請求項８８】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種が、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
請求項８４に記載の方法であって、ここで前記治療剤が、栄養補助食品であり、そして該栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項９１】
前記治療剤が、検出可能な識別子をさらに含み、ここで該検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである、請求項７１に記載の方法。
【請求項９２】
個体においてインサイチュで腫瘍を処置するためのキットであって、該キットは、適切な収容手段中に、以下：
ポリマー組成物を有する第１容器；および、
架橋組成物を有する第２容器
を含む、キット。
【請求項９３】
前記ポリマー組成物がさらに、治療剤を含む、請求項９２に記載のキット。
【請求項９４】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである、請求項９２に記載のキット。
【請求項９５】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーは、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、またはヒアルロネートである、請求項９２に記載のキット。
【請求項９６】
前記ポリマーがポリアミノ酸ポリマーであり、そして該ポリアミノ酸ポリマーは、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である、請求項９２に記載のキット。
【請求項９７】
前記架橋剤が、二価のカチオンの塩である、請求項９２に記載のキット。
【請求項９８】
前記二価のカチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項９７に記載のキット。
【請求項９９】
請求項９７に記載のキットであって、ここで前記二価のカチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、キット。
【請求項１００】
前記治療剤が、抗癌剤、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである、請求項９３に記載のキット。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のキットであって、ここで前記治療剤が、抗癌剤であり、そして該抗癌剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１０２】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種が、１８８Ｒｅ、１６６Ｈｏ、２ｌ３Ｂｉ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項１００に記載のキット。
【請求項１０３】
請求項１００に記載のキットであって、前記治療剤が、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物が、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐｌ６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびそれらの組み合わせを含むベクターである、キット。
【請求項１０４】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項１０３に記載のキット。
【請求項１０５】
請求項１００に記載のキットであって、前記治療剤がホルモンであり、そして該ホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１０６】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種は、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項１００に記載のキット。
【請求項１０７】
請求項１００に記載のキットであって、前記治療剤が、栄養補助食品であり、そして該栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１０８】
前記治療薬物がさらに、検出可能な識別子を含み、そして該検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである、請求項９３に記載のキット。
【請求項１０９】
個体において腫瘍に関連する動脈を閉塞するためのキットであって、該キットは、適切な収容手段中に、以下：
ポリマー組成物を有する第１容器；および、
架橋組成物を有する第２容器
を含む、キット。
【請求項１１０】
前記ポリマー組成物がさらに、治療剤を含む、請求項１０９に記載のキット。
【請求項１１１】
前記ポリマーが、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである、請求項１０９に記載のキット。
【請求項１１２】
前記ポリマーが、多糖類であり、そして該多糖類ポリマーが、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、またはヒアルロネートである、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１３】
前記ポリマーが、ポリアミノ酸ポリマーであり、そして該ポリアミノ酸ポリマーは、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１４】
前記架橋剤が、二価のカチオンの塩である、請求項１０９に記載のキット。
【請求項１１５】
前記二価のカチオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１６】
請求項１１４に記載のキットであって、ここで前記二価のカチオンの塩が、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである、キット。
【請求項１１７】
前記治療剤が、抗癌剤、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載のキットであって、ここで前記治療剤が、抗癌剤であり、そして該抗癌剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１１９】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種は、１８８Ｒｅ、１６６Ｈｏ、２ｌ３Ｂｉ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２０】
請求項１１７に記載のキットであって、前記治療剤が、遺伝子治療組成物であり、そして該遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐｌ６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃｌ、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびそれらの組み合わせを含むベクターである、キット。
【請求項１２１】
前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである、請求項１２０に記載のキット。
【請求項１２２】
請求項１１７に記載のキットであって、前記治療剤がホルモンであり、そして該ホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１２３】
前記治療剤が、放射性核種であり、そして該放射性核種は、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２４】
請求項１１７に記載のキットであって、前記治療剤が、栄養補助食品であり、そして該栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである、キット。
【請求項１２５】
前記治療剤がさらに、検出可能な識別子を含み、そして該検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである、請求項１１０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２０００年１２月１８日に出願された、米国仮特許出願６０／２５６，５１４に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、疾患治療、癌生物学、および癌治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、ポリマーおよび架橋剤を投与することにより、インサイチュで個体における局所領域の処置を提供することに関する。より好ましくは、このインサイチュでの局所領域の処置は、個体における腫瘍の処置である。
（１．関連技術の記載）
抗癌剤の全身投与は、しばしば、用量を制限する重篤な毒性効果を生じる。従って、抗癌剤の部位特異的送達（例えば、局所領域治療）は、固形腫瘍に対して非常に有利である。腫瘍の処置のための局所領域治療における、現在の方法としては、経カテーテル動脈化学的塞栓形成（化学塞栓形成）（ＴＡＣＥ）、近接照射療法、および腫瘍周囲注入／病変内注入が挙げられる。手術不可能であるか、または手術に適さない悪性疾患を有する患者は、予後不良をしばしば有し、そして現在の待期療法は、付随する罹患率および死亡率を有する。
【０００３】
原発性腫瘍および転移性腫瘍は、動脈から大部分または完全にそれらの血液供給を受け得る。種々の種類の抗癌剤を用いたＴＡＣＥは、切除不可能な原発性腫瘍および転移を処置する効果的な方法であると考えられる。この潜在的な治療効果は、新生物への血流供給の塞栓閉塞の、注入された化学療法薬物の局所保持との組み合わせの結果、生じる。血管閉塞を達成するために現在使用される薬物としては、例えば、リピオドール（ｌｉｐｉｏｄｏｌ）（ヨード化油）が挙げられる。しかし、便利なＴＡＣＥは、いくつかの欠点を有する。特に、現在使用される化学塞栓形成（化学塞栓形成）のための材料（すなわち、粒子および脂質）は、腫瘍血管を不完全に閉塞する。臓器内の側副血管は、急速に閉塞の周りで発達し、そして臓器の効果的な脱動脈血化は、頻回の塞栓形成後ですら達成することは困難であり得る。例えば、肝血管がＧｅｌｆｏａｍ粉末で閉塞されたすぐ後でも、肝臓の種々の部分中の肝臓内動脈の一部分は、微小側副血管を介して再構成されることが公知である。脂質性の化学塞栓形成は、無作為化されていない試行における腫瘍サイズの減少の報告に基づき、これらの最も効果的な方法であると考えられたが、この塞栓形成効果は、疑わしい。１つの研究は、リピオドールが、塞栓形成効果を有しないことを示唆した。リピオドールを注入された肝細胞癌対注入されていないコントロールにおける組織壊死における統計学的に有意な差異はなかった。非常に小さな粒子を用いる頻回の末梢の肝臓動脈の塞栓形成は、側副血管ならびに初代の肝動脈の閉塞を引き起こし得るが、これは、転移が塞栓されている患者の正常細胞ならびに腫瘍での壊死をよく生じ得る。さらに、合併症が頻発し、そして副作用が報告されている。
【０００４】
生存のための多くの予後因子が、腫瘍の成長の両方に関連することを考慮して、腫瘍血管分布は、腫瘍の局所的化学療法を受けた患者の顕著な予後因子として同定された。おそらく、粒子および脂質滴は、閉塞されていない側副血管の微小循環が、腫瘍細胞を補供し続け得るので、腫瘍血管の非連続的な塞栓形成を引き起こす。従って、従来のＴＡＣＥの問題を克服するために、ＴＡＣＥによる癌治療を改善するためのよりよい戦略としては、腫瘍血管の完全な閉塞、できるだけ小さな正常細胞の損傷、そして側副血管の生成の防止が挙げられる。
【０００５】
腫瘍治療はまた、根絶目的のために、腫瘍の照射の使用を含む。近接照射療法は、腫瘍内への小粒子または移植された放射能性の種を利用し、そして頸癌、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、および頭部の癌、ならびに頸部癌において、しばしば使用される。しかし、所望の負荷収率より低い負荷収率を指示する、現在の近接照射療の接種調剤方法（ｓｅｅｄ−ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）は、より高価で、投与するには扱いにくく、そして理想より低い処置応答を示す。
【０００６】
外科的介入を必要とする別の技術において、手術可能な脳腫瘍（例えば、多形神経膠芽細胞腫）を有する患者は、外科的手段を介する腫瘍除去を受け、そして化学療法剤を含む、ポリ無水物（例えば、ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ２０）製のＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）（Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）生分解性カシェ剤が、残存する腔内に挿入される。しかし、この方法は、腫瘍の外科的除去（常に実現可能ではない）を必要とする。
【０００７】
腫瘍周囲注射／病変内注射は、当該分野では、腫瘍に化学療法薬物を投与するための別の方法である。当該分野で多数の実施例が存在し、その中で、化学療法剤がゲル（例えば、エピネフリン（ｅｐｉ）ゲル）中で徐放性送達系として、腫瘍内に投与される（Ｍｉｌｌｅｒら、１９９７；Ｂｕｒｒｉｓら、１９９８；Ｋｒａｕｓら、１９９８；Ｈａｒｂｏｒｄら、１９９９；Ｎｉｎｇら、１９９９；Ｓｍｉｔｈら、１９９９；Ｍｏｎｇａら、２０００）。あるいは、ポリマーは、徐放性マトリクス（例えば、コポリマーの混合物を含む）として使用される（Ｊａｃｋｓｏｎら、２０００）。しかし、直接注射により投与されるこれらの徐放性送達系は、薬剤（例えば、架橋剤）非存在下での周辺組織内への漏出、または化学療法剤を腫瘍自体の中に保持する他の手段に供される。
【０００８】
中国特許第１２５２３１０号は、ゲルを有する医薬粉末、および例えば、局所注射処置および動脈塞栓症の処置のための、カルシウムにより架橋結合された医薬粉末を有する調製物に関する。しかし、この調製物は、体外で生成され、そしてインサイチュで腫瘍内で生成されない。同様に、日本国特許第１０２３６９８４号は、医療成分の持続放出のためのフィブリン含有組成物に関し、そして日本国特許第７０９７４０１号は、徐放性調製物または塞栓形成薬剤としての、架橋したヒアルロン酸に関するが、いずれの特許も、腫瘍内での医療用成分／医療用調製物の生成には関係ない。さらに、これらの特許の方法もポリマー組成物も、治療剤として放射性核種を利用しない。
【０００９】
米国特許第５，２５７，９７０号は、薬物のリポソーム内へのカプセル化、宿主内への光感作物質の注射、リポソーム−カプセル化調製物の全身への注射、およびリポソームを融解して活性成分の混合を可能にするための腫瘍の加熱に関する。
【００１０】
Ｄｏｗｎｓら（１９９２）は、アルギン酸カルシウムビーズを増殖因子を投与する徐放系として使用する。しかし、この増殖因子／アルギン酸ナトリウム組成物は、作成され、そして均一のビーズは、ビーズの混合物を注射器に通すことにより、エクスビボで得られた。このプロセスは、扱いにくく、そして高価であり得る、治療物質の重大な損失を生じる。
【００１１】
Ｋｉｔａｚａｗａら（１９９７）は、フィブリン接着剤を薬物キャリアとして、化学療法剤であるドキソルビシンのために利用し、そしてアルギン酸ナトリウム存在下での持続放出における改善を決定する。再度、フィブリン（フィブリノゲン）アルギン酸ナトリウム粉末は、腫瘍を有するラットの体外で生成された。
【００１２】
ＰＣＴ出願ＷＯ００／００２２２は、ポリ（ｄ，ｌ−ｌ−乳酸）もしくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリエチレングリコールのブロックコポリマーからなる、温度感受性の、生分解性ヒドロゲルを用いる徐放性の薬学的組成物に関する。薬学的濃縮物を含むポリマー性（ｐｏｌｙｍｅｒｉｘ）マトリクスを腫瘍内に注射して、インビボでゲルを作成する。しかし、このゲル形成は、温度により活性化され、そして必要な温度に至るに十分な時間後にのみ生成され、これによって、その間に周辺組織内への漏出を可能にする。ＰＣＴ出願ＷＯ００／３８６５１は、ｐＨ−応答性ゲル化特性／脱ゲル化特性をさらに含む、同様の技術に関する。
【００１３】
米国特許第６，００４，５７３号；同第６，１１７，９４９号；および同第５，７０２，７１７号は、薬物を含む、注射可能な生分解性ポリマー体マトリクスに関し、このマトリクスは、体温に達した後、ゲル化組成物となる。
【００１４】
従って、当該分野に存在しない、インサイチュで、薬物キャリアに対して高い負荷収率を有する抗癌剤を投与する方法、周辺組織内への漏出、より低いコスト、容易なプロセスおよびより良い処置応答は、本発明の方法により実現される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明の１つの実施形態において、インサイチュで個体における局在化領域に治療剤を分配する方法があり、この方法は、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物、および治療剤をこの領域に投与する工程を包含し、ここでこのポリマー組成物およびこの架橋組成物を投与して、治療剤を含む架橋ポリマーを局所領域でインサイチュで形成することを可能にする。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療剤を含む。
【００１６】
別の特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、局所領域に別個に投与される。さらなる特定の実施形態においてポリマー組成物および架橋組成物は、局所領域に別個の容器から投与され、ここで、第１容器は、ポリマー組成物を含み、そして第２容器は、架橋組成物を含む。別の特定の実施形態において、第１容器および第２容器は、注射器である。さらなる特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する単一の容器によって、その領域に投与され、ここで、１つの区画は、ポリマー組成物を含み、そして別の区画は、架橋組成物を含む。さらなる特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、中空の円筒形区画を有する単一の容器の手段によってその領域に投与され、ここでこのポリマー組成物および架橋組成物は、この区画を介して別々に投与される。別の特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物の別個の投与は、注射器による。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する注射器から別個に投与される。
【００１７】
さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロネート、デキストラン、またはデンプンである。別の特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアミノ酸であり、そしてこのポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。別の特定の実施形態において、架橋薬剤は、二価のカチオンの塩である。別の特定の実施形態において、二価のカチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価のカチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。
【００１８】
さらなる特定の実施形態において、その治療剤は、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌ）、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、薬物であり、その治療剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール（Ｔａｘｏｌ）、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせ。さらなる特定の実施形態において、その治療剤は、ホルモンであり、そしてこのホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロ−オピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン（ｃｈｙｍｏｄｅｎｉｎ）、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド（ｇａｓｔｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン（ｍｅｌａｎｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン（ｍｅｓｏｔｏｃｉｎ）、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子（ｓｅｒｕｍ  ｔｈｙｍｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎａ）、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。
【００１９】
別の特定の実施形態において、治療剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐｌ６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃｌ、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである。さらなる特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、治療剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、栄養補助食品であり、そしてこの栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ（ａｍｌａ）、キツネノマゴ科（ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ）、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ（ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）、レンゲ属（ａｓｔｒａｇａｌｕｓ）、バコパ（ｂａｃｏｐａ）、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス（ｂｏｓｗｅｌｌｉａ）、アブラナ科のブロッコリー（ｂｒｏｃｃｏｌｉ  ｃｒｕｃｉｆｅｒｏｕｓ）、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、硫酸コンドロイチン、クロム酵母、ネロリ（ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ）、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー（ｄｅｖｉｌ’ｓ  ｃｌａｗ）、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ（ｄｏｎｇ  ｑｕａｉ）、エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）、エルダーベリー（ｅｌｄｅｒｂｅｒｒｙ）、マオウ属（Ｅｐｈｅｄｒａ）、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質（ｆｉｓｈ  ｍａｒｉｎｅ  ｌｉｐｉｄ）、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア（ｇａｒｃｉｎｉａ）ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ（ｇｏｔｕ  ｋｏｌａ）、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ（ｇｙｍｎｅｍａ）、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ（ｋａｖａ  ｋａｖａ）、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖��リグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ（ｍｕｉｒａ  ｐｕａｍａ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ｎａｇ）、イラクサ、ノニ（ｎｏｎｉ）、ホーリーバジル（ｏｃｉｍｕｍ  ｓａｎｃｔｕｍ）、オクタコソノール（ｏｃｔａｃｏｓｏｎｏｌ）、オリーブ（ｏｌｉｖｉｒ）、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン（ｐａｕ  ｄ’ａｒｃｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ）、胡黄連（ｐｉｃｒｏｒｈｉｚａ）、グリセロリン酸カリウム、ピジウム（ｐｙｇｅｕｍ）、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ（ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ）、ナマコ、セレニウムイーストバウンド（ｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｙｅａｓｔ  ｂｏｕｎｄ）、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット（ｓｈｉｌａｊｉｔ）、ナトリウム銅クロロフィリン（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏｐｐｅｒ  ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌｉｎ）、スピルリナ（ｓｐｉｒｕｌｉｎａ）、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン（ｓｕｍａ）、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ（ｔｒｉｂｕｌｕｓ（Ｂｕｌｇａｒｉａｎ）ｔｒｉｐｈａｌａ）、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、またはヨヒンベノキ樹皮抽出物である。別の特定の実施形態において、治療剤はさらに、検出可能な識別子を含み、ここでこの検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、または発光団である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、個体においてインサイチュで腫瘍を処置する方法があり、この方法は、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物、および治療剤を腫瘍に投与する工程を包含し、ここでこのポリマー組成物およびこの架橋組成物を投与して、治療剤を含む、架橋ポリマーをインサイチュで腫瘍で形成することを可能にする。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療剤を含む。別の特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、局所領域に別個に投与される。さらなる特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、別々の容器から局所領域に投与され、ここで第１容器はポリマー組成物を含み、第２容器は架橋組成物を含む。さらなる特定の実施形態において、第１容器および第２容器は、注射器である。別の特定の実施形態にポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する単一の容器によって、その領域に投与され、ここで、１つの区画は、ポリマー組成物を含み、そして別の区画は、架橋組成物を含む。別の特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、中空の円筒形区画を有する単一の容器によってその領域に投与され、ここで、ポリマー組成物および架橋組成物は、区画を介して別々に投与される。別の特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物の別々の投与は、注射器によってなされる。さらなる特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される。
【００２１】
別の特定の実施形態において、ポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギナート、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロネート、デキストランまたはデンプンである。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアミノ酸であり、そしてこのポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。さらなる特定の実施形態において、架橋薬剤は、二価カチオンの塩である。さらなる特定の実施形態において、その二価カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価カチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。さらなる特定の実施形態において、治療剤は、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、治療剤は、薬物であり、この薬物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅｏｒ）、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、ホルモンであり、そしてこのホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロ−オピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐｌ６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃｌ、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである。さらなる特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２ｌ３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２ｌｌＡｔ、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、治療剤は、栄養補助食品であり、そしてこの栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート（ｃｅｔｙｌ  ｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、カモミレ、キトサン、クロレラ、硫酸コンドロイチン、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、しいたけ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、またはヨヒンベノキ樹皮抽出物である。さらなる特定の実施形態において、治療剤はさらに、検出可能な識別子を含み、ここで、検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、または発光団である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、個体における腫瘍に関連する動脈を閉塞する方法が存在し、この方法は、この腫瘍に、生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物、架橋剤を含む架橋組成物を投与する工程を包含し、ここで、このポリマー組成物および架橋組成物が投与されて、腫瘍での架橋ポリマーのインサイチュでの形成を可能とする。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療薬剤をさらに含む。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、別々に腫瘍に投与される。別の特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、別々の容器から腫瘍に投与され、ここで、第１の容器は、ポリマー組成物を含み、第２の容器は、架橋組成物を含む。さらなる特定の実施形態において、第１の容器および第２の容器は、注射器である。別の特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する単一の容器によって腫瘍に投与され、ここで、一方の区画は、ポリマー組成物を含み、別の区画は、架橋組成物を含む。別の特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、中空の円筒区画を有する単一の容器によって、その領域に投与され、ここでこのポリマー組成物および架橋組成物は、この区画を介して別々に投与される。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物の別々の投与は、注射器による。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される。さらなる特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギン酸、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロン酸、デキストランまたはデンプンである。別の特定の実施形態において、このポリマーは、ポリアミノ酸であり、そしてこのポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。別の特定の実施形態において、この架橋剤は、二価カチオンの塩である。別の特定の実施形態において、この二価カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価カチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。
【００２３】
別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、薬物であり、この薬物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、ホルモンであり、このホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎａ）、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである。特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、およびそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、栄養補助食品であり、この栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレンイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、シイタケ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウ��シ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、またはヨヒンベノキ樹皮抽出物である。特定の実施形態において、この治療薬剤は、さらに、検出可能な識別子を含み、そしてこの検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団である。さらなる特定の実施形態において、この投与工程は、カテーテルを通じて行われる。
【００２４】
本発明の実施形態において、個体における腫瘍に徐放性のヒドロゲル組成物をインサイチュで提供する方法が存在し、この方法は、この腫瘍に、生体適合性ポリマーを含有するポリマー組成物、架橋剤を含有する架橋剤組成物、および治療薬剤を投与する工程を包含し、ここで、このポリマー組成物および架橋組成物が投与されて、この腫瘍での、インサイチュでの架橋ポリマーの形成を可能とし、この架橋ポリマーは、治療薬剤を含む。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療薬剤を含有する。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、別々に腫瘍に投与される。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、別々の容器から腫瘍に投与され、ここで、第１の容器は、ポリマー組成物を含み、第２の容器は、架橋組成物を含む。さらなる特定の実施形態において、第１の容器および第２の容器は、注射器である。別の特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する単一の容器によってこの領域に投与され、ここで、一方の区画は、ポリマー組成物を含み、別の区画は、架橋組成物を含む。さらなる特定の実施形態において、このポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する注射器から別々に投与される。
【００２５】
別の特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギン酸、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロン酸、デキストランまたはデンプンである。さらなる特定の実施形態において、このポリマーは、ポリアミノ酸であり、そしてこのポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。さらなる特定の実施形態において、この架橋剤は、二価カチオンの塩である。別の特定の実施形態において、この二価カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価カチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。別の特定の実施形態において、治療薬剤は、薬物、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、薬物であり、この薬物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ロムスチン、ペニシリン、エリスロマイシン、アモキシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、スルバクタム、リネゾリド、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、アンホテリシンＢ、リファンピン、フルコナゾール、またはそれらの組み合わせである。
【００２６】
別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、ホルモンであり、このホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎａ）、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。
【００２７】
さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせを含むベクターである。
【００２８】
さらなる特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、栄養補助食品であり、この栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレンイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、シイタケ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、またはヨヒンベノキ樹皮抽出物である。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、さらに、検出可能な識別子を含み、ここでこの検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、または発光団である。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態において、個体においてインサイチュで腫瘍を処置するためのキットが存在し、このキットは、適切な含有手段において、ポリマー組成物を有する第１の容器；および架橋組成物を有する第２の容器を備える。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療薬剤をさらに含む。別の特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギン酸、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、またはヒアルロン酸である。さらなる特定の実施形態において、このポリマーは、ポリアミノ酸ポリマーであり、そしてこのポリアミノ酸ポリマーは、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。さらなる特定の実施形態において、この架橋剤は、二価カチオンの塩である。特定の実施形態において、この二価カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価カチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、抗癌剤、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、抗癌剤であり、そしてこの抗癌剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ロムスチン、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、１６６Ｈｏ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびそれらの組み合わせを含むベクターである。さらなる特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、ホルモンであり、このホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎａ）、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核���であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、栄養補助食品であり、この栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレンイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、シイタケ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、またはヨヒンベノキ樹皮抽出物である。別の特定の実施形態において、この治療薬剤はさらに、検出可能な識別子を含み、そしてこの検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態において、個体における腫瘍に関連する動脈を塞栓するためのキットが存在し、このキットは、適切な含有手段において、ポリマー組成物を有する第１の容器；および架橋組成物を有する第２の容器を備える。特定の実施形態において、このポリマー組成物は、治療薬剤をさらに含む。別の特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類、ポリアミノ酸ポリマー、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類であり、そしてこの多糖類ポリマーは、アルギン酸、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、またはヒアルロン酸である。別の特定の実施形態において、このポリマーは、ポリアミノ酸ポリマーであり、そしてこのポリアミノ酸ポリマーは、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。特定の実施形態において、この架橋剤は、二価カチオンの塩である。さらなる特定の実施形態において、この二価カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｒａ２＋、またはＢｅ２＋である。別の特定の実施形態において、二価カチオンの塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、フッ化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マンガン、硫酸マンガン、リン酸マンガン、炭酸マンガン、塩素酸マンガン、フッ化マンガン、臭化マンガン、塩化銅、硫酸銅、リン酸銅、炭酸銅、塩素酸銅、フッ化銅、臭化銅、塩化クロム、硫酸クロム、リン酸クロム、炭酸クロム、塩素酸クロム、フッ化クロム、臭化クロム、塩化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩素酸ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩素酸亜鉛、フッ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ラジウム、硫酸ラジウム、リン酸ラジウム、炭酸ラジウム、塩素酸ラジウム、フッ化ラジウム、臭化ラジウム、塩化ベリリウム、硫酸ベリリウム、リン酸ベリリウム、炭酸ベリリウム、塩素酸ベリリウム、フッ化ベリリウム、または臭化ベリリウムである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、抗癌剤、ホルモン、遺伝子治療組成物、放射性核種、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、抗癌剤であり、そしてこの抗癌剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ダウノルビシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ＶＰ１６、腫瘍壊死因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ロムスチン、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核種であり、そしてこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、１６６Ｈｏ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、遺伝子治療組成物であり、そしてこの遺伝子治療組成物は、ｐ５３、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、オキシドレダクターゼ、チミジンキナーゼ  チミジル酸キナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ｒａｓ；ｍｙｃ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ  ａｂｌ、Ｒｂ、ＣＦＴＲ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ７３、Ｃ−ＣＡＭ、ＡＰＣ、ＣＴＳ−１、ｚａｃ１、ｓｃＦＶ  ｒａｓ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ＢＲＣＡ２、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１  ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびそれらの組み合わせを含むベクターである。さらなる特定の実施形態において、このベクターは、プラスミド、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、リポソーム、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤は、ホルモンであり、そしてこのホルモンは、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン分泌刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γアミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リシンバソプレシン、リシルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、パラトルモン、血小板由来増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン；ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、ビタミンＤ３、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、放射性核種であり、そ���てこの放射性核種は、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、２１１Ａｔ、またはそれらの組み合わせである。さらなる特定の実施形態において、この治療薬剤は、栄養補助食品であり、この栄養補助食品は、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレンイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、シイタケ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物、またはそれらの組み合わせである。別の特定の実施形態において、この治療薬剤はさらに、検出可能な識別子を含み、そしてこの検出可能な識別子は、Ｘ線造影剤、ＣＴ造影剤、ＭＲＩ造影剤、発蛍光団、発光団、またはそれらの組み合わせである。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
本明細書中で使用される場合、用語「抗癌剤」とは、固形腫瘍のような癌の処置のための薬剤として規定される。この抗癌剤は、好ましくは腫瘍の大きさを減縮し、腫瘍の増殖または転移を阻害または防止し、そして／または腫瘍を取り除く。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「近接照射療法」とは、腫瘍含有組織の中に直接埋め込まれる放射性源の小さなペレット、またはシードの形態としての患者への挿入と規定される。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「架橋剤」とは、架橋と呼ばれる化学結合を２つの個別の分子の間に作り出す実体として規定される。特定の実施形態において、この架橋剤は、２価カチオンの塩である。好ましい実施形態において、この架橋剤は、塩化カルシウムである。架橋組成物は、架橋剤を含む組成物である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬剤」とは、疾患または病状の処置を補助する化合物、あるいは疾患または病状に関連する任意の病理学的状態または病理状態を制御または改善する化合物として規定される。特定の実施形態において、この薬剤は、抗癌剤である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロゲル」とは、水溶性の生分解性ポリマーおよび生体適合性ポリマー、ならびに架橋剤から生体においてインサイチュで生成される組成物として規定される。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「インサイチュ」とは、周辺組織へ実質的に侵襲せずと生体内の特定部位に限定されることとして規定される。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「局所領域処置」とは、生体の特定の規定された領域に対し治療を与えること、として規定される。好ましい実施形態において、この治療は、主にこの領域に限定され、そして近隣の領域または組織に拡張されない。別の好ましい実施形態において、この領域は、固形腫瘍である。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「栄養補助食品」とは、疾患または病状の処置において伝統的に使用されてきたハーブ、薬草、または食餌由来の化合物である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリアミノ酸」とは、同一のアミノ酸の多数の反復単位を有するポリマーとして規定される。特定の実施形態において、このポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸である。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリマー」とは、単調な反復分子の直線的な配列を含む化合物として規定される。特定の実施形態において、このポリマーは、多糖類またはポリアミノ酸である。好ましい実施形態において、このポリマーは、生分解性ポリマーおよび生体適合性ポリマーである。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「多糖類」は、多数の単糖類単位を含む炭水化物として規定される。単糖類は、加水分解によって分解されない単糖であり、そして一般的に式ＣＨ２Ｏを有する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「放射性核種」とは、放射性の核種（測定可能な存続時間存在し得、そしてその核の電荷、質量、数、および量子状態によって識別される種類の原子）として規定され、これは、特定の実施形態において、粒子線または電磁放射線の放射を伴い崩壊する。この用語は、用語「放射性同位元素」と交換可能に使用され得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「治療剤」とは、疾患または病状のための処置を提供する薬剤として規定される。この薬剤は、特定の実施形態において、疾患または病状の少なくとも１つの症状またはパラメータを改善する。例えば、腫瘍の治療において、この治療剤は、腫瘍の大きさを減縮し、腫瘍の増殖または転移を阻害または予防し、または腫瘍を消滅させる。例として、抗癌剤のような薬剤、遺伝子治療組成物、放射性核種、ホルモン、栄養補助食品、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍」とは、組織において、制御されずかつ進行的に増殖する細胞として規定される。当業者は、新生物または悪性腫瘍のような同義語の存在を認識している。特定の実施形態において、この腫瘍は、固形腫瘍である。別の特定の実施形態において、この腫瘍は、原発性の形態または転移性の形態のいずれかとして癌から得られ、このような癌として、例えば、肝臓、前立腺、膵臓、頭部および頚部、胸部、脳、結腸、アデノイド（ａｄｅｎｏｉｄ）、口腔、皮膚、肺、精巣、卵巣、頸、子宮内膜、膀胱、胃および上皮（例えば、いぼ）の癌が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。特許請求の範囲において、単語「含む、包含する、含有する」とともに使用される場合、単語「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。本明細書中で使用される「別の、他の」は、少なくとも第２のまたはそれ以降であることを意味し得る。
【００４６】
（Ｉ．本発明）
本発明は、費用効率が高くそして効率的な局所領域処置技術に関し、遺伝子治療、近接照射療法、経カテーテル動脈塞栓術（ＴＡＣＥ）および／または病変内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）注射のために使用され得る。本発明の方法は、一般的に、多糖類またはポリアミノ酸のようなポリマーの利用に関し、治療剤（例えば、抗癌剤、放射性核種、および／または遺伝子治療組成物）を病巣内の腫瘍組織または腫瘍血管の中に運搬および分配する。架橋剤は、インサイチュにおいてヒドロゲルを生成するためにその中に投与される。特定の実施形態において、これは、ポリマー組成物の投与後に起こる。別の特定の実施形態において、この治療組成物および架橋剤は、例えば２つの別個の注射器を用いるか、または２つの針を有する１つの注射器を用いる注射によって投与される。好ましくは、この手順は、例えば、超音波、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）スキャン、Ｘ線、または磁気共鳴画像法によってモニターされる。ヒドロゲルは、腫瘍それ自体の内部で生成されるため、従って、非手術的方法が、腫瘍の処置のために使用される。薬剤を投与するための現在の方法は、技術的に扱いづらく、そしてエキソビボで比較的大量の治療用ポリマーを生成した後、注入のために適当な大きさのビーズを得るための処理後の手順が続くが、この工程は、有意な量のポリマーおよび治療剤を浪費し、費用がかかる。従って、本発明のインサイチュ方法は、的確な投薬を可能とし、実施が比較的容易であり、そして費用効率が高く、高価な化学療法剤の浪費を少なくすることを可能とする。
【００４７】
（Ａ．経カテーテル動脈化学的塞栓術（ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ））
ＴＡＣＥに関連する本発明の特定の実施形態において、ヒドロゲル（これはまた治療剤を含み得る）は、組成物および腫瘍に栄養を与える動脈の中への架橋剤の注入によって腫瘍内で生成される。このことは、ヒドロゲルが、腫瘍血管を閉鎖することを可能とし、そして好ましくは、腫瘍血管の完全な閉鎖を提供する。好ましくは、この血管は、少なくとも６時間の間、閉鎖されたままである。
【００４８】
（Ａ．腫瘍周辺／病巣内注入）
本発明の特定の実施形態の腫瘍周辺／病巣内注入において、本方法は、腫瘍内への組成物の直接的な注入による腫瘍組織への直接的な接触および処置のために有用であり、ここで、その後形成されるヒドロゲルは、ヒドロゲルからの持続的な放出に供される治療剤を含む。
【００４９】
放射性核種治療に関する特定の実施形態において、多糖類またはポリアミノ酸のいずれかは、放射性核種によって標識されるが、好ましい実施形態においては、ポリアミノ酸が、放射性核種によって標識される。本発明の放射性核種治療は、現在技術的に使用される近接照射療法と比較して、より多い充填量（ｌｏａｄｉｎｇ）、容易なプロセス、および少ないコストを提供する。特定の実施形態において、放射性核種治療（α放射核および／またはβ放射核あるいはγ放射核）の組み合わせは、本発明の方法とのカクテル放射線治療法として利用される。別の特定の実施形態において、本発明の放射性核種治療は、本発明の実施形態の抗癌薬物療法とは対照的に、放射性核種とポリマーとの間に形成されるイオン結合に起因する基質からの同位元素の漏出は許容されない。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明の方法は、手術による除去が実行可能な選択肢ではない腫瘍に対して特に有用である。
【００５１】
（Ａ．特定の実施形態）
（１．ポリマー）
本発明のポリマーは、特定の実施形態において、インサイチュにおいて治療剤を分散させるためのキャリアとして作用する。ポリマーは、当該分野で周知であり、そして好ましくは、水溶性で、生体適合性で、および生分解性である。特定の実施形態において、このようなポリマーは、少なくとも約１日、多くとも約３０日で分解する。しかし、ここで、ポリマーの放射性核種とヒドロキシ基との間に形成されるイオン結合が、ポリマー組成物の中に放射性核種を保持するならば放射性核種が治療剤である１つの実施形態において、生分解性は不必要である。
【００５２】
当業者は、本発明の方法において利用するために適切なポリマーについて知識を有する。特に、特定の実施形態において、ポリマー／治療剤は、個体の固形腫瘍中または局所的領域に投与され、そして次いで、迅速な重合を促進するよう選択された、架橋剤、ポリマー、ポリマー濃縮物および架橋剤濃縮物が、投与される。本明細書中で使用される場合、「迅速な重合」とは、目的の固形腫瘍または局所的領域の中において周辺組織への有意な漏出なしに、全ての組成物を保持するために十分に急速な重合として規定される。
【００５３】
特定の実施形態において、ポリマー／治療剤および架橋剤は、例えば、少なくとも１つの区画を有する注射器からの単回の注射により、実質的に同時に、個体の固形腫瘍または局所的領域の中に投与され、ここで、比較的遅い重合を促進するポリマー、ポリマー濃縮物、架橋剤、および架橋剤濃縮物が、選択される。本明細書中で使用される場合、「遅い重合」とは、周辺組織への有意な漏出なしに目的の固形腫瘍または局所的領域の範囲内に、全ての組成物を保持するために十分に急速であるが、腫瘍または領域の中への組成物の効果的な投与を可能とするためには十分に遅い重合として規定される。すなわち、重合は、注射器のような投与器具の中で重合が起こらないように十分遅く起こらなければならない。
【００５４】
（（ａ）多糖類）
多数の多糖が、当該分野で公知であり、そしてこれらの多糖類は、治療剤を保持し、処置される個体の組織および生体に適合し、注射器を介する注入にとって適切であり、ならびに２価カチオンのような適切な架橋剤を用いて架橋され得る限り、本発明において有用である。この多糖類は、好ましくは経時的に崩壊し、腫瘍組織の中へ直接的に治療剤の放出を引き起こす。しかし、治療剤が放射性核種の場合、放射性核種と多糖類との間に形成されるイオン結合は、好ましくは、多糖ヒドロゲル組成物からの放射性核種の漏出を防止する。この多糖類は、好ましくは、水溶性で、生体適合性で、そして生分解性である。
【００５５】
多糖の特定の例として、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン、ヒアルロン酸、デキストランおよびデンプンが挙げられる。本発明の方法におけるアルギン酸ナトリウムの使用に関する特定の実施形態は、以下のとおりである。
【００５６】
アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）は、満足な血液適合性を有するものとして以前に記載された、大きい褐海藻から抽出された親水性のゲル化多糖類である。アルギネートのビーズまたはミクロスフェアは、塩化カルシウムとの架橋によって瞬時に形成される。この反応は、簡単かつ迅速である。曲がりくねった不規則な新生物血管（しばしば、筋層および弾性層板の両方を欠く）を通る、ゆっくりとした血流に起因して、注射されたＳＡ溶液は、腫瘍血管中により容易に満たされる。腫瘍へ局所的に塩化カルシウムを注射すると、カルシウムイオンは、間隙空間内に拡散され、そしてＳＡと反応する。アルギネートヒドロゲルは、腫瘍血管系および洞様毛細血管において瞬時に生成される。これは、１）抗癌剤をロードされたアルギネートヒドロゲルによる、腫瘍中の血管系の「凝結性（ｃｏｎｃｒｅｔｅ）」の閉塞を形成し；２）カルシウムイオンは、腫瘍周辺の正常肝臓組織に注射されないので、塞栓形成は、そこでおそらく生じず、そしてＳＡは、最終的に洗い出される。本発明の好ましい実施形態において、ＳＡを使用することによる癌治療のための、高度に選択的な完全ＴＡＣＥが存在する。ＳＡをＴＡＣＥ中で使用する場合、抗癌効果の増加、肝臓組織損傷の減少、および副作用の減少が、実証される。要約すると、ＴＡＣＥ中でＳＡを使用する利点としては、以下が挙げられる：１）腫瘍における凝結性の化学塞栓形成：特定の実施形態において、アルギネートヒドロゲルは、腫瘍血管を完全に満たして、閉塞を生じ、これがまた、腫瘍からの新しい側副血管の形成の機会を減少する；２）腫瘍における均質な薬物分散：別の特定の実施形態において、ＳＡ溶液は、腫瘍血管空間（毛細血管および洞様毛細血管を含む）を完全に占有し、これが、より良好な薬物−腫瘍細胞相互作用を提供する；３）腫瘍における抗癌剤のレベルおよび保持時間の増加：凝結性の閉塞の後には、腫瘍中の血流はほとんど存在せず、そして腫瘍からのその薬物の洗い出しは、アルギネートヒドロゲルの徐放特性に起因してゆっくりである；４）選択的な化学塞栓形成：アルギネート架橋は、塩化カルシウムの腫瘍内注射の後の腫瘍に限定され、そして塞栓形成は、正常組織でさほど生じない。これらの結果は、超音波誘導型の標的注射によって達成される；５）低毒性および低コスト：ＳＡおよび塩化カルシウムは、毒性が低く、架橋反応で毒性物質は生成されず、そしてＳＡは、安価（約２０ドル／１００ｇ）である；６）ＳＡおよび他の多糖類（例えば、ヒドロキシセルロース、コンドロイチン、キトサン）もまた、放射性核種または他の薬剤を送達するための良好なキャリアである。
【００５７】
（（ａ）ポリアミノ酸）
本発明の特定の実施形態において、ポリアミノ酸が、ヒドロゲル組成物のポリマー成分として利用される。さらなる特定の実施形態において、ポリアミノ酸は、ポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸である。好ましい実施形態において、本発明の放射性核種は、ヒドロゲル中でポリアミノ酸と合わせられる。
【００５８】
多くのポリアミノ酸が、当該分野で公知であり、そしてこれらが、治療剤を維持し得、そして処置される個体の組織および身体に適合性であり、そして注射器を介する注射に適切であり、そして適切な架橋剤（例えば、二価カチオンの塩）で架橋され得る限り、本発明において有用である。ポリアミノ酸は、好ましくは、経時的に分解し、腫瘍組織への治療剤の直接的な放出を引き起こす。しかし、治療剤が放射性核種である場合、好ましくは、放射性核種とポリアミノ酸との間で形成されるイオン結合が、多糖類ヒドロゲル組成物からの放射性核種の漏出を防止する。
【００５９】
（１．架橋剤）
本発明の実施形態において、架橋剤は、ポリマーを治療剤に架橋するために利用され、そしてポリマー／治療剤組成物の注射後に腫瘍内に注射される。好ましい実施形態において、架橋剤は、二価カチオンの塩である。二価カチオンとしては、カルシウム、マグネシウム、銅、マンガン、クロム、亜鉛、ラジウム、バリウム、ベリリウムおよびストロンチウムが挙げられる。塩としては、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、塩素酸塩、フッ化物および臭化物が挙げられる。好ましい実施形態において、架橋剤は、溶液中に約３％で存在し、そして水のような水溶液に可溶性である。
【００６０】
（１．治療剤）
好ましい実施形態において、治療剤（例えば、薬物（抗癌剤を含む）、放射性核種、遺伝子治療組成物、ホルモン、栄養剤、およびそれらの組み合わせ）は、個体中の局所領域処置のために、本発明の方法によって投与される。特定の実施形態において、これらは、ポリマーと共に投与される。腫瘍の異質な特性を考慮して、１より多い型の治療剤、または１つの型の複数の種の治療剤を使用して、腫瘍の全体に治療を提供することが、有利でありかつ好ましい。
【００６１】
１つの実施形態において、治療剤は、検出可能な識別子（例えば、Ｘ線造影剤、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）造影剤、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）造影剤、発蛍光団、または発光団）をさらに含む。このような検出可能な識別子は、治療剤（例えば、周辺組織への意図されない漏出を伴う）のモニタリングおよび／または注射された腫瘍を標識することを可能にする。
【００６２】
（（ａ）薬物）
本発明の特定の実施形態において、ポリマーは、個体における局所領域処置のための薬物と会合される。
【００６３】
（（１）化学療法剤）
好ましい実施形態において、薬物は、抗癌剤であり、これはまた、化学療法剤として当該分野で公知である。これらは、例えば、ＤＮＡを直接架橋する薬剤、ＤＮＡにインターカレートする薬剤、および核酸合成に影響を与えることによって染色体または有糸分裂の異常を導く薬剤であり得る。核酸（詳細には、ＤＮＡ）を直接架橋する薬剤は、ＤＮＡ損傷を生じ、相乗的な抗腫瘍性の組み合わせを導くことが想定される。シスプラチンのような薬剤、および他のＤＮＡアルキル化剤が、使用され得る。
【００６４】
ＤＮＡを損傷する薬剤としては、ＤＮＡ複製、有糸分裂および染色体分離を干渉する化合物が挙げられる。これらの化合物の例としては、アドリアマイシン（ドキソルビシンとしても公知）、ＶＰ−１６（エトポシドとしても公知）、ベラパミル、ポドフィロトキシンなどが挙げられる。これらの化合物は、新生物の処置のための臨床設定に広範に使用され、そしてアドリアマイシンについては、２５〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、２１日間隔での、静脈内へのボーラス注射を介して投与され、エトポシドについては、３５〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、静脈内にかまたは経口的に投与される。
【００６５】
（ドキソルビシン）
ドキソルビシンヒドロクロリド、５，１２−ナフタセンジオン，（８ｃ−ｃｉｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−ヒドロクロリド（ヒドロキシダウノルビシンヒドロクロリド、アドリアマイシン）は、広い抗腫瘍スペクトルで使用される。これは、ＤＮＡに結合し、そして核酸合成を阻害し、有糸分裂を阻害し、そして染色体異常を促進する。
【００６６】
単独で投与される場合、これは、甲状腺腫および原発性肝細胞癌の処置の第１選択肢の薬物である。これは、以下の処置のための３１個の第１選択肢の組み合わせの成分である：卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍および胸部腫瘍、気管支原生燕麦細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、網膜芽腫、神経芽腫、菌状息肉腫、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、広汎性細網肉腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、副腎腫瘍、骨原性肉腫、軟性組織肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫および急性リンパ性白血病。これは、島細胞、頸部、精巣および副腎皮質の癌の処置のための代替的な薬物である。これはまた、免疫抑制剤でもある
ドキソルビシンは、吸収されにくく、静脈内に投与されなければならない。薬物動態は、多区画である。分布相は、１２分および３．３時間の半減期を有する。排除半減期は、約３０時間である。４０〜５０％は、胆汁に分泌される。残りの多くは、部分的に、活性な代謝物（ドキソルビシノール）へ、肝臓において代謝されるが、数パーセントが、尿中に排出される。肝臓障害の存在下では、用量が減少されるべきである。
【００６７】
適切な用量は、成体に対して、静脈内で、２１日間隔での６０〜７５ｍｇ／ｍ２、あるいは３週間または４週間間隔で繰り返される２日または３日連続の各日２５〜３０ｍｇ／ｍ２、または１週間に１回の２０ｍｇ／ｍ２である。最も低い用量が、高齢患者において、先行する化学療法または新生物骨髄浸潤によって、先行する骨髄低下が存在する場合か、または他の骨髄造血抑制薬物と組み合わせる場合に、使用されるべきである。この用量は、血清ビリルビンが１．２ｍｇ／ｄＬと３ｍｇ／ｄＬとの間にある場合には５０％減少されるべきであり、血清ビリルビンが３ｍｇ／ｄＬより高い場合には７５％減少されるべきである。生存中の総用量は、正常な心臓機能を有する患者において５５０ｍｇ／ｍ２を超えるべきでなく、そして縦隔照射を受けたヒトにおいて４００ｍｇ／ｍ２を超えるべきでない。あるいは、３日間連続での各日３０ｍｇ／ｍ２が、４週間毎に繰り返される。例示的な用量は、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２５ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４７５ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２であり得る。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示的であり、これらの点の間にある任意の投薬量もまた、本発明において使用されることが予測される。
【００６８】
（ダウノルビシン）
ダウノルビシンヒドロクロリド、５，１２−ナフタセンジオン，（８Ｓ−ｃｉｓ）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキサノピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−メトキシ−，ヒドロクロリド；セルビジンとも呼ばれ、Ｗｙｅｔｈから入手可能である。ダウノルビシンは、ＤＮＡにインターカレートし、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼをブロックし、そしてＤＮＡ合成を阻害する。これは、核酸合成を干渉しない用量で、細胞分裂を妨げ得る。
【００６９】
他の薬物との組み合わせにおいて、これは、成体の急性骨髄性白血病（寛解の誘導のため）、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病の急性期の、第１選択肢の化学療法に含まれる。経口吸収は乏しく、そしてこれは、静脈内で与えられるべきである。分布の半減期は、４５分であり、そして排出の半減期は、約１９時間である。その活性代謝物であるダウノルビシノールの半減期は、約２７時間である。ダウノルビシンは、肝臓において大部分が代謝され、そしてまた、胆汁に分泌（約４０％）される。投薬量は、肝臓または腎臓の不全において減少されるべきである。
【００７０】
適切な用量（塩基当量）は、成体（６０歳より若い）に対して、静脈内で、３週間毎または４週間毎での１日間、２日間または３日間の４５ｍｇ／ｍ２／日（６０歳よりも高齢の患者については、３０ｍｇ／ｍ２）、あるいは３週間毎または４週間毎での３〜６日間の０．８ｍｇ／ｋｇ／日であり；生存中には、５５０ｍｇ／ｍ２（但し、胸部照射を受けた場合には、４５０ｍｇ／ｍ２のみ）より多く与えられるべきでなく；小児については、年齢が２歳未満でないか、または身体表面が０．５ｍでない限り、１週間に１回２５ｍｇ／ｍ２（この場合、体重ベースの成体スケジュールを使用する）である。これは、（塩基当量）２０ｍｇ（２１．４ｍｇの塩酸塩に対する塩基当量）の注射投薬形態で、利用可能である。例示的な用量は、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２５ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４７５ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２であり得る。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示的であり、これらの点の間にある任意の投薬量もまた、本発明において使用されることが予測される。
【００７１】
（マイトマイシン）
マイトマイシン（ムタマイシンおよび／またはムタマイシン−Ｃとしても公知）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｅｓｐｉｔｏｓｕｓのブロスから単離された抗生物質であり、これは、抗腫瘍活性を有することが示されている。この化合物は、熱安定性であり、高い融点を有し、有機溶媒に自由に可溶性である。
【００７２】
マイトマイシンは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の合成を選択的に阻害する。グアニンおよびシトシンの含量が、マイトマイシン誘導性の架橋の程度に相関する。高い薬物濃度で、細胞のＲＮＡおよびタンパク質の合成もまた、抑制される。
【００７３】
ヒトにおいて、マイトマイシンは、静脈内投与後に血清から迅速にクリアランスされる。３０ｍｇのボーラス注射後に血清濃度が５０％減少するのに必要とされる時間は、１７分である。３０ｍｇ、２０ｍｇまたは１０ｍｇのＩ．Ｖ．注射後、最大血清濃度は、それぞれ、２．４ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、および０．５２ｍｇ／ｍＬである。クリアランスは、肝臓における代謝によって主にもたらされるが、代謝は、他の組織でも同様に生じる。クリアランスの速度は、（考えられている）分解経路の飽和に起因して、最大血清濃度に反比例する。
【００７４】
マイトマイシン用量の約１０％は、尿中に未変化で排出される。代謝経路は、比較的低用量で飽和されるので、尿中に排出される用量の割合は、用量の増加に伴い増加する。小児において、静脈内投与されたマイトマイシンの排出は、同様である。
【００７５】
（アクチノマイシンＤ）
アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）［５０−７６−０］；Ｃ６２Ｈ８６Ｎ１２Ｏ１６（１２５５．４３）は、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する、抗腫瘍薬物である。これは、絨毛癌、胎児性横紋筋肉腫、精巣腫瘍およびウィルムス腫瘍の処置の第１選択肢の組み合わせの成分である。全身処置に対して応答しない腫瘍は、時折、局所灌流に応答する。ダクチノマイシンは、放射線療法を増強する。これは、二次的な（遠心性の）免疫抑制剤である。
【００７６】
アクチノマイシンＤは、主な外科手術、放射線療法および他の薬物（特に、ビンクリスチンおよびシクロホスファミド）と組み合わせて使用される。抗腫瘍活性は、ユーイング腫瘍、カポージ肉腫、および軟性組織肉腫において見出されている。ダクチノマイシンは、絨毛癌の進行性症例を有する女性において効果的であり得る。これはまた、転移性の精巣癌を有する患者において、クロランブシルおよびメトトレキサートと組み合わせて、一定した応答を生じる。応答は、時折、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫を有する患者において観察され得る。ダクチノマイシンはまた、免疫学的応答（特に、腎臓移植の拒絶）を阻害するために使用されている。
【００７７】
用量の半分は、胆汁中にインタクトに排泄され、そして１０％は尿中に排泄される；半減期は、約３６時間である。この薬物は、血液脳関門を通過しない。アクチノマイシンＤは、凍結乾燥粉末（各バイアルに０／５ｍｇ）として供給される。通常の毎日の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである；これは、５日間、静脈内に与えられる；毒性の徴候に直面しない場合、さらなるクールが、３〜４週間の間隔で与えられ得る。１００ｍｇ〜４００ｍｇの毎日の注射は、１０日〜１４日間、子供に与えられている；他のレジメンにおいて、３ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、全部で１２５ｍｇ／ｋｇ、そして毎週の７．５ｍｇ／ｋｇの維持用量が、使用されている。静脈内注入のチュービングへこの薬物を投与することは、より安全であるが、直接的な静脈内注入は、皮下反応を避けるためにバイアルからこの薬物を回収するために使用された針を捨てることに注意して、与えられている。例示的な用量は、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２５ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４７５ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２であり得る。もちろん、これら全ての投薬量は、例示的であり、そしてこれらの点の間の任意の投薬量もまた、本発明において有用であることが予想される。
【００７８】
（ブレオマイシン）
ブレオマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から単離された細胞傷害性の糖ペプチド抗生物質の混合物である。これらは自由に水に可溶である。
【００７９】
ブレオマイシンの作用の正確な機構は、未知であるが、入手可能な証拠は、主要な作用形態は、ＤＮＡ合成の阻害であることを示すようであり、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害がより少ないいくつかの証拠がある。
【００８０】
マウスにおいて、高濃度のブレオマイシンは、皮膚、肺、腎臓、腹膜およびリンパ管中で見出される。皮膚および肺の腫瘍細胞は、造血組織中で見出される低濃度とは対照的に、高濃度のブレオマイシンを有することが見出されている。骨髄中で見出された低濃度のブレオマイシンは、この組織で見出される高レベルのブレオマイシン分解酵素に関連し得る。
【００８１】
３５ｍＬ／分より多いクレアチニンクリアランスを有する患者において、ブレオマイシンの血清または血漿の末梢除去半減期は、約１１５分である。３５ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する患者において、血清または血漿の末梢除去半減期は、クレアチニンクリアランスが減少するにつれて、指数関数的に増大する。ヒトにおいて、投与された用量の６０％から７０％は、活性ブレオマイシンとして尿中に回収される。
【００８２】
ブレオマイシンは、待期療法と考えられるべきである。単一薬剤としてか、他の承認された化学療法剤との証明された組み合わせのいずれかで以下の新生物（例えば、扁平上皮癌（例えば、頭頚部（口、舌、扁桃、鼻咽頭、口腔咽頭部、洞、口蓋、唇、頬粘膜、歯肉、喉頭蓋、喉頭を含む）、皮膚、陰茎、頸部および外陰部））管理において有用であることが示されている。これは、リンパ腫および精巣癌の処置においても使用されている。
【００８３】
アナフィラキシー様反応の可能性に起因して、リンパ腫患者は、最初の２用量の間、２単位以下で処置されるべきである。急性の反応が起こらないならば、通常の投薬量スケジュールが続けられ得る。
【００８４】
ホジキン病および精巣腫瘍の改善は、迅速であり、そして２週間以内に示される。このときまでに改善が見られない場合、改善の見込みがない。扁平上皮癌は、よりゆっくりと応答し、時々何らかの改善が示される前に３週間という長期を必要とする。
【００８５】
ブレオマイシンは、筋内経路、静脈内経路または皮下経路で与えられ得る。
【００８６】
（シスプラチン）
シスプラチンは、癌（例えば、転移性精巣癌または転移性卵巣癌、進行した膀胱癌、頭部癌または頸部癌、頸癌、肺癌または他の腫瘍）を処置するために広く使用されている。シスプラチンは、単独でか、または他の薬剤と組み合わせてかで、計３クールにわたって、３週毎に５日間で１５〜２０ｍｇ／ｍ２の臨床適用において使用される有効用量で使用され得る。例示的な用量は、０．５０ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、１．５０ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、４．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２であり得る。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示であり、そしてこれらの点の間における任意の投薬量もまた、本発明において有用であると期待される。
【００８７】
シスプラチンは、経口的に吸収されないので、従って、静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内で注射を介して送達されなければならない。
【００８８】
本発明の特定の局面において、シスプラチンは、非小細胞肺癌の処置においてエミジンまたはエモジン様化合物と組み合わせて使用される。しかし、シスプラチンとエモジンおよび／またはエモジン様化合物との組み合わせは、任意の他のｎｅｕ媒介癌を処置するために使用され得ることが明らかである。
【００８９】
（ＶＰ１６）
ＶＰ１６はまた、エトポシドとして公知であり、そして主に精巣腫瘍の処置のために、ブレオマイシンおよびシスプラチンと組み合わせて使用され、そして肺の小細胞癌に対してはシスプラチンと組み合わせて、使用される。これはまた、非ホジキンリンパ腫、急性非リンパ性白血病、胸の癌、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連するカポージ肉腫に対して活性である。
【００９０】
ＶＰ１６は、静脈内投与のために溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）として、そして経口使用のための５０ｍｇの液体充填カプセルとして利用可能である。肺の小細胞癌に対して、静脈内用量（組み合わせ治療において）は、１００ｍｇ／ｍ２という多量、または２ｍｇ／ｍ２という少量である／あり得、慣用的には３５ｍｇ／ｍ２（４日間毎日）〜５０ｍｇ／ｍ２（５日間毎日）もまた使用されている。経口的に与えられる場合、用量は２倍であるべきである。それゆえ、小細胞肺癌に対する用量は、２００〜２５０ｍｇ／ｍ２と多量であり得る。精巣癌に対する静脈内用量（組み合わせ治療において）は、５日間に毎日５０〜１００ｍｇ／ｍ２、または３用量、隔日で１００ｍｇ／ｍ２である。治療のサイクルは、通常３〜４週間毎に繰り返される。この薬物は、処方物中に使用される溶媒におそらく起因する低血圧および気管支痙攣を避けるために、３０〜６０分間の注入の間にゆっくり投与される。
【００９１】
（腫瘍壊死因子）
腫瘍壊死因子［ＴＮＦ；カケクチン］は、糖タンパク質であり、これは癌細胞のある種を殺し、そしてサイトカイン産生を活性化し、マクロファージおよび内皮細胞を活性化し、コラーゲンおよびコラゲナーゼの生成を促進し、炎症性の媒介物であり、そして敗血病性ショックの媒介物でもあり、そして異化作用、発熱および睡眠を促進する。いくつかの感染性の因子は、ＴＮＦ生成の刺激を介して、腫瘍後退を引き起こす。ＴＮＦは、有効量で単独で使用する場合極めて毒性であり得、その結果、最適なレジメンはおそらく、他の薬物と組み合わせて、より低い用量で使用される。その免疫抑制性作用は、γ−インターフェロンによって増強され、その結果、この組み合わせは、潜在的に危険である。ＴＮＦとインターフェロン−αとのハイブリッドはまた、抗癌活性を有することが見出されている。
【００９２】
（タキソール）
タキソールは、トネリコの木（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から単離された、実験的な有糸分裂阻害剤である。これは、チューブリンに（ビンカアルカロイドによって使用される部位とは異なる部位に）結合し、そして微小管のアセンブリを促進する。タキソールは、現在臨床的に評価されており；これは悪性黒色腫および卵巣癌に対して活性を有する。最大用量は、５日間に３０ｍｇ／ｍ２／日、または３週間毎に１回与えられる２１０〜２５０ｍｇ／ｍ２である。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示であり、そしてこれらの点の間における任意の投薬量もまた、本発明において有用であると期待される。
【００９３】
（ビンクリスチン）
ビンクリスチンは、有糸分裂をブロックし、そして中期停止を引き起こす。この薬物の大部分の生物学的活性が、チューブリンに特異的に結合するその能力およびタンパク質が重合して微小管となる能力をブロックするその能力によっておそらく説明され得るようである。有糸分裂装置の微小管の崩壊を介して、細胞分裂は中期に停止される。有糸分裂の間に、染色体を正確に分離できないことは、おそらく細胞死へと導く。
【００９４】
正常な骨髄細胞および上皮細胞に対するビンクリスチンの毒性が相対的に低いことにより、この薬剤は抗新生物薬物の中でも珍しいものとなり、そしてこれはしばしば他の骨髄抑制性薬剤と組み合わせて含まれる。
【００９５】
予測不可能な吸収は、ビンブラスチンまたはビンクリスチンの経口投与の後に報告されている。通常の臨床的用量では、血漿中のそれぞれの薬物のピーク濃度は、約０．４ｍＭである。
【００９６】
ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、血漿タンパク質に結合する。これらは、血小板中に大量に集中し、そして白血球および赤血球中により低い程度に集中する。
【００９７】
ビンクリスチンは、血漿からの多相性クリアランスパターンを有し；末梢半減期は、約２４時間である。この薬物は、肝臓中で代謝されるが、しかし生物学的に活性な誘導体は、同定されていない。用量は、肝性の機能障害を有する患者において減少させるべきである。血漿中のビリルビンの濃度が、３ｍｇ／ｄｌ（約５０ｍＭ）よりも高い場合、投薬量の少なくとも５０％の減少が示される。
【００９８】
硫酸ビンクリスチンは、静脈内注射用の溶液（１ｍｇ／ｍｌ）として入手可能である。コルチコステロイドと共に使用されるビンクリスチンは、現在、小児白血病の寛解を誘導するためのえり抜きの処置であり；これらの薬物の最適な投薬量は、ビンクリスチンを静脈内に毎週、体表面積１ｍ２あたり２ｍｇ、そしてプレドニゾロンを経口的に４０ｍｇ／ｍ２、毎日であるようである。ホジキン病または非ホジキンリンパ腫を有する成体患者は、通常、複合プロトコルの一部としてビンクリスチンを受け取る。ＭＯＰＰレジメンにおいて使用される場合、ビンクリスチンの推奨される用量は、１．４ｍｇ／ｍ２である。高用量のビンクリスチンは、成体よりも白血病を患った小児によってより耐えられるようであり、成体はより重篤な神経学的毒性を経験し得る。７日毎よりも頻繁かまたはより高用量での薬物の投与は、応答率を比例して改善することなく、毒性の徴候を増加させるようである。予防措置もまた、ビンクリスチンの静脈内投与の間、血管外遊走を避けるために使用されるべきである。ビンクリスチン（およびビンブラスチン）は、匹敵する毒性で静脈内に投与され得る用量よりも何倍も高い用量で癌の動脈血供給中に注入し得る。
【００９９】
ビンクリスチンは、ホジキン病および他のリンパ腫において有効である。ホジキン病において単独で使用する場合、これは、ビンブラスチンよりもいくらか有益さが劣ると考えられるが、メクロレタミン、プレドニゾロンおよびプロカルバジンと共に使用される（いわゆるＭＯＰＰレジメン）場合、これは、この疾患の進行した病期（ＩＩＩまたはＩＶ）の好ましい処置である。非ヒジキンリンパ腫において、ビンクリスチンは（特に、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ドキソルビシンおよびプレドニゾロンと共に使用する場合）、重要な薬剤である。ビンクリスチンは、リンパ性白血病においてビンブラスチンよりもより有用である。有利な応答は、種々の他の新生物、特にウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、脳腫瘍、横紋筋肉腫、ならびに胸部、膀胱ならびに男性および女性の生殖器系の癌を有する患者において報告されている。
【０１００】
使用するビンクリスチンの用量は、個々の患者の必要性に従って医師によって決定される。０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０３ｍｇ／ｋｇもしくは０．４ｍｇ／ｍ２〜１．４ｍｇ／ｍ２が投与され得るか、または１．５ｍｇ／ｍ２〜２ｍｇ／ｍ２もまた投与され得る。あるいは、０．０２ｍｇ／ｍ２、０．０５ｍｇ／ｍ２、０．０６ｍｇ／ｍ２、０．０７ｍｇ／ｍ２、０．０８ｍｇ／ｍ２、０．１ｍｇ／ｍ２、０．１２ｍｇ／ｍ２、０．１４ｍｇ／ｍ２、０．１５ｍｇ／ｍ２、０．２ｍｇ／ｍ２、０．２５ｍｇ／ｍ２は、定常静脈内注入として与えられ得る。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示的であり、そしてこれらの点の間の任意の投薬量もまた、本発明において有用であると期待される。
【０１０１】
（ビンブラスチン）
細胞がビンブラスチンと共にインキュベートされる場合、微小管の解離が起こる。予測不可能な吸収は、ビンブラスチンまたはビンクリスチンの経口投与後に報告されている。通常の臨床用量では、血漿中の各薬物のピーク濃度は、約０．４ｍＭである。ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、血漿タンパク質に結合する。これらは、血小板中に大量に集中し、そして白血球および赤血球中により少ない程度に集中する。
【０１０２】
静脈内注射後、ビンブラスチンは、血漿からの多相クリアランスパターンを有し；分配後、薬物は約１時間および２０時間の半減期で、血漿から消失する。
【０１０３】
ビンブラスチンは、肝臓内で、生物学的に活性な誘導体デスアセチルビンブラスチンへと代謝される。投与された用量の約１５％が、尿中でインタクトに検出され、そして約１０％が胆汁排泄後糞便中で回収される。用量は、肝機能障害を有する患者において減少させるべきである。血漿中のビリルビンの濃度が３ｍｇ／ｄｌ（約５０ｍＭ）よりも高い場合、投薬量の少なくとも５０％の減少が示される。
【０１０４】
硫酸ビンブラスチンは、注射のための調製物で入手可能である。この薬物は静脈内に与えられる；特別な予防措置が、皮下血管外遊出（これは有痛性刺激および潰瘍化を引き起こして得るので）に対して取らなければならない。この薬物は、循環が損なわれているならば、末端に注射されるべきでない。０．３ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与後、骨髄抑制は、７〜１０日でその最大値に到達する。中程度のレベル（約３０００細胞／ｍｍ３）の白血球減少が達成されない場合、毎週の用量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重の増分ずつ、徐々に増やされ得る。精巣癌を治療するために設計されたレジメンにおいて、ビンクリスチンは、血球数にも毒性にも関係なく３週間毎に０．３ｍｇ／ｋｇの用量で使用される。
【０１０５】
ビンブラスチンの最も重要な臨床用途は、ブレオマイシンおよびシスプラチンを伴って、転移性精巣腫瘍の治癒的な治療においてである。有利な応答は、多様なリンパ腫（特にホジキン病）において報告されており、ここでは、有意な改善が症例の５０％〜９０％において示され得る。高い比率のリンパ腫でのビンブラスチンの有効性は、この疾患がアルキル化剤に対して不応性である場合、低下しない。これはまた、カポージ肉腫、神経芽細胞腫およびレテラー−ジーヴェ病（原因不明性組織球増殖症）ならびに女性の胸部癌および絨毛癌において活性である。
【０１０６】
使用するビンブラスチンの用量は、個々の患者の必要性に従って医師によって決定される。０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇが投与され得るか、または１．５ｍｇ／ｍ２〜２ｍｇ／ｍ２がまた投与され得る。あるいは、０．１ｍｇ／ｍ２、０．１２ｍｇ／ｍ２、０．１４ｍｇ／ｍ２、０．１５ｍｇ／ｍ２、０．２ｍｇ／ｍ２、０．２５ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２、１．４ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２が、与えられ得る。もちろん、これらの投薬量の全ては、例示であり、そしてこれらの点の間の任意の投薬量もまた、本発明において有用であると期待される。
【０１０７】
（カルムスチン）
カルムスチン（無菌カルムスチン）は、特定の新生物疾患の処置において用いられるニトロソ尿素のうちの１つである。これは、１，３ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素である。これは、分子量が２１４．０６の、凍結乾燥した淡黄色のフレークまたは凍結塊である。これは、アルコールおよび脂質に非常に可溶性であり、そして水にほとんど溶解しない。カルムスチンは、推奨される通りに再構成された後に、静脈内注入として投与される。無菌カルムスチンは通常、凍結乾燥物質の１００ｍｇ単回用量バイアルにおいて入手可能である。
【０１０８】
カルムスチンがＤＮＡおよびＲＮＡをアルキル化することが一般に認められているが、これは、他のアルキル化剤と交差耐性ではない。他のニトロソ尿素についてのように、これはまた、タンパク質中のアミノ酸のカルバモイル化によって、いくつかの重要な酵素プロセスを阻害し得る。
【０１０９】
カルムスチンは、脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、髄芽細胞腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｄｙｏｍａ）、星状細胞腫、脳室上衣腫および転移性脳腫瘍）において、単一薬剤として待機治療として示されるか、または他の承認された化学療法剤を伴う確立された組合せ治療において示される。これはまた、多発性骨髄腫を処置するためにプレドニゾロンと組み合わせて用いられている。カルムスチンは、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の処置において、一次治療で処置されながら再発した患者または一次治療に応答しなかった患者における、承認された他の薬物との組合せで二次治療として有用であることが証明されている。
【０１１０】
以前に処置されていない患者における単一薬剤としてのカルムスチンの推奨用量は、６週間毎に静脈内に１５０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２である。これは、単回用量として与えられ得るかまたは毎日の注射（例えば、連続する２日間について７５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２）に分割され得る。カルムスチンを他の骨髄抑制（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ）薬物と組合せて用いる場合、または骨髄の予備が枯渇している患者において用いる場合、この用量は、それに応じて調整されるべきである。最初の用量の次の用量は、この先の用量に対する患者の血液学的応答に従って調整されるべきである。もちろん、他の用量（例えば、ｌ０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２）が本発明において用いられ得ることが理解される。当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版，第６１章に指示される。投薬量における何らかのバリエーションは、処置される被験体の状態に依存して、必ず生じる。投与責任者は、とにかく、個々の被験体に関して適切な用量を決定する。
【０１１１】
（メルファラン）
アルケラン、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、フェニルアラニンマスタード、Ｌ−ＰＡＭまたはＬ−サルコリシンとしても知られるメルファランは、ナイトロジェンマスタードのフェニルアラニン誘導体である。メルファランは、選択的ヒト新生物疾患に対して活性である、二官能性アルキル化剤である。これは、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンとして化学的に公知である。
【０１１２】
メルファランは、この化合物の活性なＬ異性体である。そして１９５３年に、ＢｅｒｇｅｌおよびＳｔｏｃｋによって最初に合成された；メドファランとして公知のそのＤ−異性体は、特定の動物腫瘍に対して活性がより低く、そして染色体に対して影響を生じるために必要な用量が、Ｌ異性体を用いた場合に必要な用量よりも多い。ラセミ（ＤＬ）形態は、メルファランまたはサルコリシンとして公知である。メルファランは、水に不溶性であり、そして約２．１のｐＫａ１を有する。メルファランは、経口投与のための錠剤の形態で入手可能であり、そして多発性骨髄腫を処置するために用いられている。
【０１１３】
入手可能な証拠は、約３分の１から約半分の多発性骨髄腫患者がこの薬物の経口投与に対して好ましい応答を示すことを示唆する。
【０１１４】
メルファランは、上皮卵巣癌の処置において用いられている。卵巣癌の処置のために通常用いられる１つのレジメンは、１クールとして０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、５日間にわたってメルファランを投与することである。血液学的耐性に依存して、４〜５週間毎に何クールも繰り返される（ＳｍｉｔｈおよびＲｕｔｌｅｄｇｅ，１９７５；Ｙｏｕｎｇら，１９７８）。あるいは、使用されるメルファランの用量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日程度の少量もしくは３ｍｇ／ｋｇ／日程度の多量、またはこれらの用量の間もしくはこれらよりも高い用量の任意の用量であり得る。投薬量における何らかのバリエーションは、処置される被験体の状態に依存して、必ず生じる。投与責任者は、とにかく、個々の被験体に関して適切な用量を決定する。
【０１１５】
（シクロホスファミド）
シクロホスファミドは、２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン−２−アミン，Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）テトラヒドロ−，２−オキシド（一水和物）である；Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎから入手可能なＣｙｔｏｘａｎと命名される；そしてＡｄｒｉａから入手可能なＮｅｏｓａｒと命名される。シクロホスファミドは、ジオキサン溶液中で、トリエチルアミンの触媒影響下で３−アミノ−１−プロパノールをＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ホスホルアミドジクロリド（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｃ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）［（ＣｌＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−−ＰＯＣｌ２］と縮合させることによって調製される。この縮合は二重であり、ヒドロキシ基およびアミノ基の両方を含み、従って、環化をもたらす。
【０１１６】
他のβ−クロロエチルアミノアルキル化剤とは異なり、これは、肝臓の酵素によって活性化されるまでは、活性なエチレンイモニウム（ｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｏｎｉｕｍ）形態には容易に環化されない。従って、この物質は、胃腸管において安定であり、経口経路および非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）経路に充分に耐えかつ有効であり、そして局所的な小胞形成も、壊死も、静脈炎も、疼痛さえも引き起こさない。
【０１１７】
成体に関して適切な用量としては、胃腸管の耐性に依存して、経口的には、１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日（通常、組合せで）；または１ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日；静脈内で、２日間〜５日間の期間にわたって、分割した用量で、最初に４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、または、７日〜１０日毎に１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、または１週間に２回、３ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜３ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、抗新生物剤として投与され得る。胃腸管への有害な効果に起因して、静脈内経路が、負荷に好ましい。管理の間、３０００／ｍｍ３〜４０００／ｍｍ３の白血球数が、通常望ましい。この薬物はまた時々、浸潤によって筋肉内に、または体腔に投与される。これは、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび５００ｍｇの注射のための投薬形態、ならびに２５ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤で入手可能であり、当業者は、投与のために、用量の詳細に関して、本明細書中に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版、第６１章を参照する。
【０１１８】
（クロラムブシル）
クロラムブシル（ロイケラン（ｌｅｕｋｅｒａｎ）としても公知）は、Ｅｖｅｒｅｔｔら（１９５３）によって最初に合成された。これは、選択されたヒト新生物疾患に対して活性であることが見出されている、ナイトロジェンマスタード型の二官能性アルキル化剤である。クロラムブシルは、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸（４−［ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｅｎｅｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）として化学的に公知である。
【０１１９】
クロラムブシルは、経口投与のための錠剤の形態で入手可能である。これは、胃腸管から迅速かつ完全に吸収される。０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの１回の経口用量の後には、ピーク血漿クロラムブシルレベルは、１時間以内に到達し、そして親薬物の末端での半減期は、１．５時間で評価される。０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｍ２／日〜６ｍｇ／ｍ２／日、あるいは、０．４ｍｇ／ｋｇは、抗新生物処置のために用いられ得る。処置レジメは、当業者に周知であり、そして本明細書中で参照される、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に見出され得る。
【０１２０】
クロラムブシルは、慢性リンパ（リンパ性）白血病、悪性リンパ腫（リンパ肉腫を含む）、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の処置において示される。これは、これらの障害のいずれにおいても治癒的ではないが、臨床的に有用な緩和を生じ得る。
【０１２１】
（ブスルファン）
ブスルファン（ミレラン（ｍｙｌｅｒａｎ）としても公知）は、二官能性アルキル化剤である。ブスルファンは、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートとして化学的に公知である。
【０１２２】
ブスルファンは、ナイトロジェンマスタードの構造的アナログではない。ブスルファンは、経口投与のために錠剤の形態で入手可能である。スコア付けされた各錠剤は、２ｍｇのブスルファン、ならびに不活性成分であるステアリン酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含む。
【０１２３】
ブスルファンは、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）（骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）、骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）、顆粒球性）白血病の待機処置のために示される。治癒的ではないとはいえ、ブスルファンは、顆粒球の全体量を減らし、この疾患の症状を軽減し、そしてこの患者の臨床状態を改善する。以前に処置されていない慢性骨髄性白血病を有する成体の約９０％は、ブルスファンの使用後に血液学的寛解が得られて、臓器巨大症が後退または安定化する。生存時間およびヘモグロビンレベルの維持に関して脾臓照射に対して優れていること、ならびに巨脾腫症を制御する際に照射と同等であることが示されている。
【０１２４】
（ロムスチン）
ロムスチンは、特定の新生物疾患の処置において用いられるニトロソ尿素のうちの１つである。これは、１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１ニトロソ尿素である。これは、黄色粉末であり、実験式はＣ９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２であり、分子量は２３３．７１である。ロムスチンは、１０％エタノール（１ｍＬあたり０．０５ｍｇ）および無水アルコール（１ｍＬあたり７０ｍｇ）中に可溶性である。ロムスチンは、比較的水不溶性である（１ｍＬあたり＜０．０５ｍｇ）。これは、生理学的ｐＨで比較的イオン化されていない。ロムスチンカプセル中の不活性成分は以下の通りである：ステアリン酸マグネシウムおよびマンニトール。
【０１２５】
ロムスチンがＤＮＡおよびＲＮＡをアルキル化することが一般に認められているが、これは、他のアルキル化剤と交差耐性ではない。他のニトロソ尿素についてのように、これはまた、タンパク質中のアミノ酸のカルバモイル化によって、いくつかの重要な酵素プロセスを阻害し得る。
【０１２６】
ロムスチンはまた、経口的に投与され得る。３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲にわたる用量での放射性ロムスチンの経口投与後、与えた放射能の約半分が、分解産物の形態で２４時間以内に排出された。
【０１２７】
この代謝産物の血清半減期は、１６時間〜２日間の範囲にわたる。組織レベルは、静脈内投与の１５分後に血漿レベルに匹敵する。
【０１２８】
ロムスチンは、他の処置様式に加えて、単一薬剤として、または承認された他の化学療法剤との確立された組合せ治療において、原発性腫瘍および転移性脳腫瘍の両方において、適切な外科手順および／または放射線治療手順を既に受けた患者において有用であることが示されている。これはまた、承認された他の薬物との組合せで、一次治療で処置されているが再発した患者または一次治療に応答しなかった患者における、ホジキン病に対する二次治療において有効であることが証明されている。
【０１２９】
以前に処置されていない患者における単一薬剤としての、成体および小児におけるロムスチンの推奨用量は、６週間毎に１回の経口用量として１３０ｍｇ／ｍ２である。骨髄機能が損なわれた個体では、この用量は、６週間毎に１００ｍｇ／ｍ２まで減らされるべきである。ロムスチンが他の骨髄抑制薬物と組合せて使用される場合、この用量は、それに応じて調整されるべきである。処置される個体に必要であると臨床医によって決定された場合、他の用量（例えば、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、またはこれらの数字の間の任意の用量）が用いられ得ることが理解される。
【０１３０】
（（１）非化学療法薬物）
代替の実施形態では、本発明の方法によって提供される局所の局部（ｌｏｃａｌ  ｒｅｇｉｏｎａｌ）処置は、別の型の薬物を用いて、個体の特定の領域に対する治療を提供する。例えば、膿瘍または腫脹を含む、例えば、限局領域では、抗生物質が利用され得る。別の例としては、例えば、抜歯後に残る開口部における、抗生物質または疼痛薬の投与が挙げられる。さらなる例は、例えば、変性骨部位における、骨形態形成因子の投与である。代替の実施形態では、骨含量を減らすため、骨を溶解するためなどの化合物は、骨棘に投与される。別の特定の実施形態では、化合物は、（例えば、足の）鶏眼に、その大きさを小さくするため、またはそれを完全に除去するために、投与される。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、用語「抗生物質」は、宿主に損傷を与えることなく、微生物の増殖を阻害する物質と定義される。例えば、抗生物質は、細胞壁合成、タンパク質合成、核酸合成を阻害し得るか、または細胞膜機能を変更し得る。
【０１３２】
潜在的に使用され得る抗生物質のクラスとしては、マクロライド（すなわち、エリスロマイシン）、ペニシリン（すなわち、ナフェイリン（ｎａｆｅｉｌｌｉｎ））、セファロスポリン（すなわち、セファゾリン）、カルベペネン（ｃａｒｂｅｐｅｎｅｍ）（すなわち、イミペネム、アズトレオナム）、他のβ−ラクタム抗生物質、β−ラクタムインヒビター（すなわち、スルバクタム）、オキサリン（すなわち、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ））、アミノグリコシド（すなわち、ゲンタマイシン）、クロラムフェニコール、スルホンアミド（すなわち、スルファメトキサゾール）、グリコペプチド（すなわち、バンコマイシン）、キノロン（すなわち、シプロフロキサシン）、テトラサイクリン（すなわち、ミノサイクリン）、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン（すなわち、アンホテリシンＢ）、リファマイシン（すなわち、リファンピン）、およびアゾール（すなわち、フルコナゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
使用され得る具体的な抗生物質の例としては、エリスロマイシン、ナフチリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、リファンピン、メトロニダゾル、クリンダマイシン、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフトキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ミノサイクリン、リネゾリド、テマフロキサシン、トスフロキサシン、シナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびナイスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。抗生物質の他の例（例えば、本明細書中で参考として援用されるＳａｋａｍｏｔｏら、米国特許第４，６４２，１０４号に列挙される例）は、当業者に容易思い浮かぶ。
【０１３４】
（（ａ）放射性核種）
本発明の特定の実施形態において、ポリマーは、個体の局部的な処置のための放射性核種と会合する。好ましい実施形態において、この放射性核種は、無機金属である。例としては、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、１６６Ｈｏ、および２１１Ａｔが挙げられる。放射性核種は好ましくは、ヒドロゲルの最終的な分解を引き起こす時間を超えない半減期を有し、その結果、患者における他の組織は、放射性核種によって不利に影響されない。異なる放射性核種の半減期は、当該分野において公知であり、そしてまた、標準テキストまたはワールドワイド世界中のウェブ（ｈｔｔｐ：／／ｐｈｙｓｉｃｓ．ｎｉｓｔ．ｇｏｖ／ＰｈｙｓＲｅｆＤａｔａ／Ｈａｌｆｌｉｆｅ／ｈａｌｆｌｉｆｅ．ｈｔｍｌ）上で利用可能である。特定の実施形態において、１より多くの放射性核種を有する放射性核種の反応混液が、投与される。さらなる特定の実施形態において、α、βおよび／またはγ、あるいはその組合せのエミッタが、反応混液中に含まれる。当業者は、γエミッタが、因子の可視化を容易にするために使用され得るが、この処置が、周囲の健康な組織を破壊する量使用することを防止するように注意しなければならないことを理解する。特定の実施形態において、用語「放射性核種治療」または「放射性医薬品」または「内部放射線治療」が、相互変換可能に使用される。
【０１３５】
本発明の方法のポリマーは、イオン結合形成を可能にし、そしてヒドロゲル組成物内に放射性核種を維持する多くのヒドロキシ基を含む。
【０１３６】
当業者は、放射性核種を生成する複数の様式があり、そして本発明の方法が、放射性核種自体の生成の様式によって制限されないことを理解する。
【０１３７】
（（ａ）遺伝子治療組成物）
治療の遺伝子を含む細胞が、自殺遺伝子（すなわち、細胞を破壊するために使用され得る生成物（例えば、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼ）をコードする遺伝子）もまた含み得ることは可能である。多くの遺伝子治療の状況において、宿主細胞中で治療目的のための遺伝子を発現し得るが、一旦治療が完結されるか、制御不可能になるか、または予測可能な結果もしくは所望の結果を導かない場合、宿主細胞を破壊する能力をまた有し得ることが所望される。従って、宿主細胞中の治療遺伝子の発現は、プロモーターによって誘導され得るが、前記自殺遺伝子の生成物は、プロドラッグの非存在下で無害なまま残る。一旦治療が完結されるか、またはこれ以上所望されないか、もしくは必要とされなくなると、プロドラッグの投与は、自殺遺伝子生成物細胞に対して致死的にする。使用され得る自殺遺伝子／プロドラッグの組合せの例としては、単純疱疹ウイルス−チミジンキナーゼ（ＨＳＶ−ｔｋ）、およびガンシクロビル、アシクロビル、またはＦＩＡＵ；オキシドレダクターゼおよびシクロヘキシミド；シトシンデアミナーゼおよび５−フルオロシトシン；チミジンキナーゼチミジレートキナーゼ（Ｔｄｋ：：Ｔｍｋ）およびＡＺＴ；ならびにデオキシシチジンキナーゼおよびシトシンアラビノシドがある。
【０１３８】
（（ａ）ホルモン）
本発明の方法によって提供される局部的な治療が、固体の腫瘍以外への適用である、本発明の実施形態において、ホルモンが用いられ得る。例として、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、子宮内膜症を罹患する個体の子宮内膜症に投与される。
【０１３９】
本発明において使用され得るホルモンの例としては、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロゲン、コルチコトロピン、プロラクチン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトトロピン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロオピオメラノコルチン、メラノトロピン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、アルドステロン、エピネフリン、ノルエピネフリン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、アセチルコリン、アルドステロン、アンギオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、ブラジキニン、セルレイン、カルシトニン、コレシストキニン、キモデニン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、ジヒドロテストステロン、ドパミン、β−エンドルフィン、上皮増殖因子、エリスロポイエチン、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子、γ−アミノ酪酸、胃抑制性ペプチド、ガストリン、グルカゴン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子ＩＩ、ロイシンエンケファリン、ロイコトリエン、リジンバソプレシン、リジルブラジキニン、メラニン凝集ホルモン、α−メラニン細胞刺激ホルモン、メソトシン、メチオニンエンケファリン、モチリン、ＭＳＨ放出抑制因子、ミュラー退行因子、神経発育因子、ニューロテンシン、オキシトシン、膵臓のポリペプチド、パラスロモン、血小板誘導増殖因子、プロラクチン抑制因子、プロスタサイクリンＩ２、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ、レラキシン、セロトニン、血清胸腺因子、サブスタンスＰ、トロンボキサンＡ２、サイモポイエチン、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）、サイロトロピン（甲状刺激ホルモン；ＴＳＨ）、サイロトロピン放出ホルモン、サイロキシン、トリヨードサイロニン、ウロガストロン、血管作用性腸ペプチド、バソトシン、またはビタミンＤ３が挙げられる。
【０１４０】
（（ａ）栄養補助食品）
本発明の別の実施形態において、栄養補助食品が、個体の局部領域にインサイチュで投与される。栄養補助食品の例としては、アラビノガラクタン、アセロラチェリー、セイヨウニンジンボク（貞操木）、アムラ、キツネノマゴ科、チョウセンアザミ（つぼみ）、アシュワガンダ、レンゲ属、バコパ、β１，３グルカン、βシトステロール、コケモモ、ルリチシャ油、フランキンセンス、アブラナ科のブロッコリー、ブロメライン、ナギイカダ、カルシウムヒドロキシアパタイト、カスカラサグラダ、キャッツクロー、セチルミリストレアート、カモミレ、キトサン、クロレラ、コンドロイチン硫酸、クロム酵母、ネロリ、柑橘類種子抽出物、補酵素Ｑ１０、初乳、セミタケ属、ツルコケモモ、クレアチンモノハイドレート、デビルズクロー、ＤＨＥＡ、ＤＭＧ、ドンクアイ、エキナセア、エルダーベリー、マオウ属、マツヨイグサ油、ナツシロギク、魚海脂質、魚油濃縮粉末、魚タンパク質粉末、アマニ油、ガルシニア  ＨＣＡ、ニンニクＴ．Ａ．Ｐ．、ゲルマニウム  Ｇｅ−１３２、ショウキョウ、イチョウ、アメリカのチョウセンニンジン、シベリアのチョウセンニンジン、アジアのチョウセンニンジン、グルコサミン、ヒドラスチス、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ガラナ、ギムネマ、サンザシ、ホップ、セイヨウトチノキ、トクサ、カワカワ、コーラノキ、レシチン、カンゾウ、リポ酸、リコペン、中鎖トリグリセリド、メラトニン、オオアザミ、ＭＳＭ、ムイラプアマ、Ｎ−アセチルグルコサミン、イラクサ、ノニ、ホーリーバジル、オクタコソノール、オリーブ、トケイソウ、パウド’アルコフォスファチジルセリン、胡黄連、グリセロリン酸カリウム、ピジウム、ケルセチン、レイシ、ノコギリパルメット、チョウセンゴミシ、ナマコ、セレニウムイーストバウンド、サメ軟骨、サメ肝油、シイタケ、シラジット、ナトリウム銅クロロフィリン、スピルリナ、スクアレン、オトギリソウ、ステビア、アマゾンニンジン、トリビュラス（ブルガリア産）トリファラ、ウコン、ウワウルシ、吉草根、野生のヤムイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヨヒンベノキ樹皮抽出物が、挙げられる。
【０１４１】
（Ｉ．組合せ処置）
本発明の方法の効果を増大するために、抗癌組成物を、過剰増殖性疾患の処置においてもまた有効な他の薬剤と組み合わせることが所望され得る。このような組合せ処置は、本発明の治療方法の投与において生じ得、例えば、同じインサイチュ注射プロトコルにおいて遺伝子治療と抗癌剤とを組み合わせる。あるいは、組合せ処置は、例えば、治療剤を全身に投与することに加えて、本発明の方法によりインサイチュで１つ以上の治療剤を投与することによって、本発明の範囲内で使用され得る。
【０１４２】
「抗癌」剤は、被験体において以下により、癌に否定的に影響し得る：例えば、癌細胞を殺すこと、癌細胞においてアポトーシスを誘導すること、癌細胞の増殖速度を減少させること、転移の発生数または数を減少させること、腫瘍サイズを減少させること、腫瘍の増殖を阻害すること、腫瘍または癌細胞への血液の供給を減少させること、癌細胞または腫瘍に対する免疫応答を促進すること、癌の進行を予防または阻害すること、あるいは癌を有する被験体の寿命をのばすこと。より一般的に、これらの組成物および方法は、細胞を殺すか、細胞の増殖を阻害するのに有効な組み合わせ量で提供される。このプロセスは、細胞を、抗癌剤および複数の薬剤と同時に接触させる工程を含み得る。これは、細胞を、単独の組成物または両方の薬剤を含む薬理学的処方物と接触させることによってか、あるいは細胞を、２つの異なる組成物または処方物と同時に接触させることによって、達成され得、ここで、１つの組成物は、例えば、発現構築物を含み、そしてその他は、第２の薬剤（例えば、放射性核種または抗癌剤）を含む。
【０１４３】
化学治療剤および放射線治療剤に対する腫瘍細胞の耐性は、臨床的腫瘍学における主用な問題を表す。近年の癌研究の１つの目的は、遺伝子治療と組み合わせることによって、化学治療および放射線治療の効力を向上する方法を発見することである。例えば、レトロウイルスベクター系によって脳腫瘍へと送達される場合、単純疱疹ウイルス−チミジンキナーゼ（ＨＳ−ｔＫ）遺伝子は、抗ウイルス剤ガンシクロビルに対する感受性を都合よく誘導した（Ｃｕｌｖｅｒら，１９９２）。本発明の状況において、遺伝子治療が、他のプロアポトーシスまたは細胞周期調節因子に加えて、化学治療の介入、放射線治療の介入、または免疫治療の介入と組み合わせて同様に使用され得ることが企図される。
【０１４４】
あるいは、遺伝子治療は、数分〜数週の範囲の間隔による他の薬剤の処置に先行し得るか、または処置に続き得る。他の薬剤および発現構築物が、細胞に別々に適用される実施形態において、一般に、有意な時間の期間は、各送達の時間の間を終了しないことを確実にし、その結果、薬剤および発現構築物は、細胞における有利に組み合わされた効果をなお発揮し得る。このような例において、細胞は、互いに約１２〜２４時間内、より好ましくは互いに６〜１２時間内で両方の様式で接触され得ることが企図される。いくつかの状況において、処置のための時間期間を有意に延長することが所望され得るが、ここで、数日（２日、３日、４日、５日、６日または７日）〜数週（１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週）が、それぞれの投与の間に経過する。
【０１４５】
種々の組合せが、用いられ得、遺伝子治療は「Ａ」であり、そして第２の因子（例えば、放射線治療または化学治療）は、「Ｂ」である。
【０１４６】
【化１】
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患者への本発明の治療用発現構築物の投与は、毒性がある場合には、ベクターの毒性を考慮に入れて、化学治療剤の投与のための一般的プロトコルに従う。処置の周期が、必要に応じて繰り返されることが予測される。種々の標準的治療、および外科的介入が、記載された過剰増殖性細胞治療と組み合わせて適用され得ることもまた企図される。
【０１４７】
（Ａ．化学治療）
癌治療はまた、化学ベースの処置および放射線ベースの処置の両方との種々の組合せ治療を含む。組合せの化学治療としては、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カムプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマシイン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲンレセプター結合因子、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ゲムシタビエン、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルオウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、または前述のものの任意のアナログ、または誘導体改変体が挙げられる。
【０１４８】
（Ａ．放射線治療）
ＤＮＡ損傷を生じ、そして広範に使用されている他の因子は、γ線、Ｘ線、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接の送達として一般に公知のものを含む。ＤＮＡ損傷因子のほかの形態としてはまた、マイクロ波およびＵＶ照射のようなものが企図される。これらの因子の全てが、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体のアセンブリおよび維持における広範な損傷をもたらすことが、最もありがちである。Ｘ線についての線量の範囲は、延長された時間期間（３〜４週間）についての日常の５０〜２００レントゲンの線量から、２０００〜６０００レントゲンの単回の線量の範囲である。放射性同位体についての線量範囲は、広範に変化し、そして同位体の半減期に、放射される放射線の強度および型、なえあびに悪性新生物細胞による取り込みに依存する。
【０１４９】
細胞に対して適用される場合、用語「接触した（ｃｏｎｔａｃｔｅｄ）」および「曝露した（ｅｘｐｏｓｅｄ）」は、本明細書中で、治療構築物および化学治療剤または放射線治療剤が、標的細胞に送達されるか、標的細胞とすぐ並列に配置されるプロセスを記載するために使用される。好ましい実施形態において、因子は、固体腫瘍の細胞を直接接触させる本発明の方法によって固体腫瘍中に送達される。細胞の殺傷または静止を達成するために、因子は、細胞を殺すか、または細胞分裂を予防するために有効な組合せ量において、薬剤が細胞に送達される。
【０１５０】
（Ａ．免疫治療）
免疫治療剤は、一般に、免疫エフェクター細胞、および癌細胞を標的化し、そして破壊する分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独が、治療のエフェクターとして働き得るか、または実際に細胞の殺傷をもたらす他の細胞を補填し得る。この抗体はまた、薬剤または毒素と結合され得（化学治療剤、放射性核種剤、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）、そして単に標的因子として働き得る。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を保持するリンパ球であり得る。種々のエフェクター細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、およびＮＫ細胞を含む。
【０１５１】
従って、免疫治療は、遺伝子治療とともに、組合せ治療の一部として使用され得る。組合せ治療のための一般的アプローチは、以下に議論される。一般に、腫瘍細胞は、標的化を受け易い何らかのマーカーを保有しなければならない（すなわち、他の細胞のほとんどに存在しない）。多くの腫瘍マーカーが存在し、そしてこれらのいずれもが、本発明の状況において標的化に適切であり得る。共通の腫瘍マーカーとしては、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器系腫瘍関連抗原、胎児の抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲンレセプター、ラミニンレセプター、ｅｒｂＢおよびｐ１５５が挙げられる。
【０１５２】
（Ａ．遺伝子）
なお別の実施形態において、２回目の処置は、２回目の遺伝子治療であり、ここで、２回目の治療ポリヌクレオチドは、抗癌ポリペプチドの全ての部分をコードする１回目の治療ポリヌクレオチドの前に投与されるか、後に投与されるか、または同時に投与される。以下の遺伝子産物の１つをコードする第２のベクターと組み合わせた、全長または切断された抗癌ポリペプチドのいずれかをコードするベクターの送達は、標的組織に対する組合せの抗過剰増殖効果を有する。あるいは、両方の遺伝子をコードする単一のベクターが、使用され得る。種々のタンパク質が、本発明内に包含され、そのうちのいくつかが、以下に記載される。
【０１５３】
（１．細胞増殖の誘導因子）
細胞増殖を誘導するタンパク質は、機能に依存して種々のカテゴリーにさらに分けられる。これらのタンパク質全ての共通の性質は、細胞増殖を調節するその能力である。例えば、ＰＤＧＦの１つの形態であるｓｉｓオンコジーンは、分泌された増殖因子である。オンコジーンは、増殖因子をコードする遺伝子からほとんど生じず、そして実際、ｓｉｓは、唯一知られる天然に存在するオンコジーン増殖因子である。本発明の１つの実施形態において、細胞増殖の特定の誘導因子を指向するアンチセンスｍＲＮＡが、細胞増殖の誘導因子の発現を予防するために使用されることが企図される。
【０１５４】
タンパク質、ＦＭＳ、ＥｒｂＡ、ＥｒｂＢおよびｎｅｕは、増殖因子レセプターである。これらのレセプターに対する変異は、調節機能の損失を生じる。例えば、Ｎｅｕレセプタータンパク質の膜貫通ドメインに影響する点変異は、ｎｅｕオンコジーンを生じる。ｅｒｂＡオンコジーンは、甲状腺ホルモンに対する細胞内レセプターに由来する。修飾されたオンコジーンＥｒｂＡレセプターは、内因性甲状腺ホルモンレセプターと競合して、制御されない増殖を引き起こすと考えられる。
【０１５５】
最大のクラスのオンコジーンは、シグナル伝達タンパク質（例えば、Ｓｒｃ、ＡｂｌおよびＲａｓ）を含む。タンパク質Ｓｒｃは、細胞質タンパク質−チロシンキナーゼであり、そしていくつかの場合において、そのプロトオンコジーンからのオンコジーンへの形質転換が、チロシン残基５２７での変異を介して生じる。対照的に、１つの例において、プロトオンコジーンからのオンコジーンへのＧＴＰａｓｅタンパク質ｒａｓの形質転換は、配列中のアミノ酸１２でのバリンからグリシンへの変異を生じ、ｒａｓＧＴＰａｓｅ活性を減少する。
【０１５６】
タンパク質Ｊｕｎ、ＦｏｓおよびＭｙｃは、転写因子として核の機能に直接その効果を及ぼすタンパク質である。
【０１５７】
（１．細胞増殖のインヒビター）
腫瘍サプレッサーのオンコジーンは、過剰の細胞増殖を阻害するように機能する。これらの遺伝子の不活性化は、その阻害活性を破壊し、調節されない増殖を生じる。腫瘍サプレッサーｐ５３、ｐ１６、およびＣ−ＣＡＭは、以下に記載される。
【０１５８】
高レベルの変異体ｐ５３は、化学的発癌、紫外線照射、および様々なウイルスによって形質転換された多くの細胞中で見出されている。このｐ５３遺伝子は、広範な種々のヒト腫瘍における変異の不活性化の頻繁な標的であり、そしてすでに通常のヒト癌において最も頻繁に変異される遺伝子であると実証されている。これは、５０％よりも多いヒトＮＳＣＬＣ（Ｈｏｌｌｓｔｅｉｎら、１９９１）、および広範なスペクトルの他の腫瘍において変異される。
【０１５９】
ｐ５３遺伝子は、宿主タンパク質（例えば、ラージＴ抗原およびＥ１Ｂ）と複合体を形成し得る３９３アミノ酸リンタンパク質をコードする。このタンパク質は、正常な組織および細胞中に見出されるが、形質転換細胞または腫瘍組織と比較すると極めて低い濃度である。
【０１６０】
野生型ｐ５３は、多くの細胞型において重要な増殖調節因子として認識される。ミスセンス突然変異は、ｐ５３遺伝子に通常であり、そしてオンコジーンの形質転換能に必須である。点変異によって促進される単一の遺伝的変化は、発癌ｐ５３を作製し得る。しかし、他のオンコジーンと異なり、ｐ５３点変異は、少なくとも３０の異なるコドンに存在することが公知であり、しばしば同型接合への還元なしで細胞表現型においてシフトを作製する優勢対立遺伝子を作製する。さらに、これらの優勢ネガティブ対立遺伝子の多くは、器官中で耐性であり、そして生殖細胞系に継代するようである。種々の変異対立遺伝子は、最小の機能不全から強い浸透性優勢ネガティブ対立遺伝子の範囲であるようである（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，１９９１）。
【０１６１】
細胞増殖の別のインヒビターは、ｐ１６である。真核生物細胞周期の主な遷移は、サイクリン依存性キナーゼ、すなわちＣＤＫによって誘発される。１つのＣＤＫである、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）は、Ｇ１を介する進行を調節する。この酵素の活性は、Ｇ１期の後期でＲｂをリン酸化することであり得る。ＣＤＫ４の活性は、活性化サブユニットである、Ｄ型サイクリンによって制御され、そして阻害サブユニットによってこのｐ１６ＩＮＫは、ＣＤＫ４に特異的に結合し、そしてＣＤＫ４を特異的に阻害するタンパク質として生化学的に特徴付けられており、従ってＲｂリン酸化を調節し得る（Ｓｅｒｒａｎｏら、１９９３；Ｓｅｒｒａｎｏら、１９９５）。ｐ１６ＩＮＫ４タンパク質は、ＣＤＫ４インヒビターであるので（Ｓｅｒｒａｎｏ、１９９３）、この遺伝子の欠失は、ＣＤＫ４の活性を増加し得、Ｒｂタンパク質の過剰増殖を生じる。ｐ１６はまた、ＣＤＫ６の機能を調節することが公知である。
【０１６２】
ｐ１６ＩＮＫ４は、ｐ１６Ｂ、ｐ１９、ｐ２１ＷＡＦ１、およびｐ２７ＫＩＰ１をまた含む、ＣＤＫ阻害タンパク質の新しく記載されたクラスに属する。ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子は、９ｐ２１は、（多くの腫瘍型において頻繁に欠失される染色体領域）マッピングされる。ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子の同型接合の欠失および変異は、ヒト腫瘍細胞株において頻繁におこる。この証拠は、ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子が、腫瘍サプレッサー遺伝子であることを示唆する。しかし、この解釈は、ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子の変更の頻度が、培養された腫瘍細胞株よりも主に培養されていない腫瘍細胞株において低いという観察によって正当性を疑われている（Ｃａｌｄａｓら、１９９４；Ｃｈｅｎｇら、１９９４；Ｈｕｓｓｕｓｓｉａｎら、１９９４；Ｋａｍｂら、１９９４；Ｋａｍｂら、１９９４；Ｍｏｒｉら、１９９４；Ｏｋａｍｏｔｏら、１９９４；Ｎｏｂｏｒｉら、１９９５；Ｏｒｌｏｗら、１９９４；Ａｒａｐら、１９９５）。プラスミド発現ベクターを用いるトランスフェクトによる野生型ｐ１６ＩＮＫ４機能の復元は、いくつかのヒト癌細胞株によるコロニー形成を減少した（Ｏｋａｍｏｔｏ、１９９４；Ａｒａｐ、１９９５）。
【０１６３】
本発明に従って用いられ得るほかの遺伝子としては、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ｚａｃ１、ｐ７３、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１／ＰＴＥＮ、ＤＢＣＣＲ−１、ＦＣＣ、ｒｓｋ−３、ｐ２７、ｐ２７／ｐ１６融合物、ｐ２１／ｐ２７融合物、抗トロンビン遺伝子（例えば、ＣＯＸ−１、ＴＦＰＩ）、ＰＧＳ、Ｄｐ、Ｅ２Ｆ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｆｍｓ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ａｂｌ、Ｅ１Ａ、ｐ３００、脈管形成に関する遺伝子（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、トロンボスポンジン、ＢＡＩ−１、ＧＤＡＩＦ、またはそのレセプター）およびＭＣＣが挙げられる。
【０１６４】
（１．プログラムされた細胞死の調節因子）
アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、正常な胚の発達、成体組織におけるホメオスタシスの維持、および発癌の抑制に必須のプロセスである（Ｋｅｒｒら、１９７２）。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーおよびＩＣＥ様プロテアーゼは、他の系においてアポトーシスの重要な調節因子およびエフェクターであることが実証されている。濾胞性リンパ腫と関連して発見されたＢｃｌ−２タンパク質は、アポトーシスの制御および有害なアポトーシス刺激に対する応答において細胞の生存を高めることおいて重要な役割を果たす（Ｂａｋｈｓｈｉら、１９８５；ＣｌｅａｒｙおよびＳｋｌａｒ、１９８５；Ｃｌｅａｒｙら、１９８６；Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏら、１９８５；ＴｓｕｊｉｍｏｔｏおよびＣｒｏｃｅ、１９８６）。進化的に保存されたＢｃｌ−２タンパク質は、現在、関連するタンパク質のファミリーのメンバーであることが認識され、これは死のアゴニストまたは死のアンタゴニストとして分類され得る。
【０１６５】
この発見に続いて、Ｂｃｌ−２が、種々の刺激によって誘発される細胞死を抑制するように作用することが示された。また、共通の構造相同性および配列相同性を共有するＢｃｌ−２細胞死調節タンパク質のファミリーがあることが現在明らかである。これらの異なるファミリーメンバーは、Ｂｃｌ−２に対して類似の機能を所有するか（例えば、ＢｃｌＸＬ、Ｂｃｌｗ、Ｂｃｌｓ、Ｍｃｌ−１、Ａ１、Ｂｆｌ−１）またはＢｃｌ−２機能に反作用し、そして細胞死を促進するかのいずれかが示されている（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｋ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｈａｒａｋｉｒｉ）。
【０１６６】
（１．手術）
癌を有する人の約６０％は、何らかの型の手術を受け、これは予防手術、診断手術または病期分類手術、治療手術および待機手術を含む。治療手術は、他の治療（例えば、本発明の処置、化学治療、放射線治療、ホルモン治療、遺伝子治療、免疫治療および／または代替の治療）と組み合わせて使用され得る癌処置である。
【０１６７】
治療手術は、切除を含み、これは癌組織の全てまたは一部を、物理学的に除去、切除、および／または破壊する。腫瘍の切除は、少なくとも腫瘍の一部の物理学的除去をいう。腫瘍の切除に加えて、手術による処置としては、レーザー手術、冷凍外科、電気外科、および顕微鏡学的に制御された手術（モース氏手術）が挙げられる。本発明が、表在性癌、前癌、または正常な組織の罹患量の除去と組み合わせて使用され得ることが、さらに企図される。
【０１６８】
癌細胞、癌組織、または癌腫瘍の一部または全ての切除において、腔が体に形成され得る。処置は、灌流、直接注射、またはさらなる抗癌治療での範囲の局所的適用によって達成され得る。このような処置は、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３、４および５週間毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月毎に繰り返され得る。これらの処置は、投薬量を十分に変化し得る。
【０１６９】
（１．他の薬剤）
他の薬剤が、処置の治療有効性を改善するために本発明と組み合わせて使用され得ることが企図される。これらのさらなる薬剤としては、免疫調節剤、細胞表面レセプターおよびＧＡＰ接合部の上方制御に影響する薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着のインヒビター、またはアポトーシスの誘導因子に対して過剰増殖性細胞の感度を増加する薬剤が挙げられる。免疫調節因子としては、腫瘍壊死因子；インターフェロンα、β、およびγ；ＩＬ−２および他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋおよび他のサイトカインアナログ；またはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、および他のケモカインが挙げられる。細胞表面レセプターまたはこれらのリガンド（例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４またはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ）の上方制御は、過剰増殖細胞に対するオートクラインまたはパラクリンの影響の確立によって本発明のアポトーシス誘導能を増強することが、さらに企図される。ＧＡＰ接合部の数を上昇することによって細胞内シグナル伝達を増加することは、隣接する過剰増殖細胞の集団における抗過剰増殖の影響を増加する。他の実施形態において、細胞増殖抑制性剤または分化剤は、処置の抗過剰増殖効力を改善するために本発明と組み合わせて使用され得る。細胞接着のインヒビターは、本発明の効力を改善すると企図される。細胞接着インヒビターの例としては、病巣の接着キナーゼ（ＦＡＫ）インヒビターおよびロバスタチンがある。アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感度を増加するほかの因子（例えば、抗体ｃ２２５）が、処置の効力を向上するために本発明と組み合わせて使用され得ることが、さらに企図される。
【０１７０】
ホルモン治療がまた、本発明または先に記載された任意の他の癌治療と組み合わせて使用され得る。ホルモンの使用は、特定のホルモン（例えば、テストステロンまたはエストロゲン）の効果のレベルを低下するか、または遮断するために特定の癌（例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌または頸部の癌）の処置において使用され得る。この処置は、しばしば処置の選択枝として、または転移の危険性を減少するために、少なくとも１つの他の癌治療と組み合わせて使用される。
【０１７１】
【表１】
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（ＩＩ．核酸に基づく発現系）
本発明の特定の実施形態において、治療的遺伝子産物を発現する核酸を含有するベクターを含む遺伝子治療組成物が、利用される。これらのベクターの特定の実施形態は、以下で討論される。
【０１７２】
（Ａ．ベクター）
用語「ベクター」は、核酸配列が、細胞への導入のために挿入され得るキャリア核酸分子をいうために使用され、この細胞で、この核酸分子は複製され得る。核酸配列は「外因性」であり得、これは、ベクターが導入される細胞に対して異種であるか、または、配列が、細胞中ではあるが、この配列が通常見出されない宿主細胞核酸内の位置中の配列に相同であることを意味する。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、ウイルス（バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス）および人工染色体（例えば、ＹＡＣ）が挙げられる。当業者は、標準的組換え技術を介してベクターを構築することを熟知しており、この技術は、Ｍａｎｉａｔｉｓら、１９８８およびＡｕｓｕｂｅｌら、１９９４（両方とも本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【０１７３】
用語「発現ベクター」は、転写され得る遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含むベクターをいう。いくつかの場合、次いで、ＲＮＡ分子は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに翻訳される。他の場合（例えば、アンチセンス分子またはリボザイムの生成において）、これらの配列は翻訳されない。発現ベクターは、種々の「制御配列」を含み得、これは、特定の宿主生物において作動可能に連結されたコード配列の転写およびおそらく翻訳に必要な核酸配列をいう。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、同様に他の機能に役立つ核酸配列を含み得、そして、以下に記載される。
【０１７４】
（１．プロモーターおよびエンハンサー）
「プロモーター」は、転写開始および転写速度が制御される核酸配列の領域である制御配列である。プロモーターは、調節タンパク質および調節分子（例えば、ＲＮＡポリメラーゼおよび他の転写因子）が結合し得る遺伝子的エレメントを含み得る。句「作動的に位置付けられる」、「作動的に連結される」、「制御下」、および「転写制御下」は、プロモーターが、核酸配列の転写開始および／または発現を制御するために、その核酸配列に関して正確な機能的位置および／または方向にあるということを意味する。プロモーターは、「エンハンサー」と関連して使用されてもよいし、または使用されなくてもよく、このエンハンサーは、核酸配列の転写活性化に関するシス作用性の調節配列をいう。
【０１７５】
プロモーターは、コードセグメントおよび／またはエクソンの上流に位置する５’非コード配列を単離することによって取得され得るような、遺伝子または配列に当然関連するものであり得る。このようなプロモーターは、「内因性」として言及され得る。同様に、エンハンサーは、その配列の下流または上流のいずれかに位置する核酸配列に当然に関連するものであり得る。あるいは、特定の利点は、コード核酸セグメントを組換えプロモーターまたは異種プロモーター（これは、その天然の環境において核酸配列に通常は関連しないプロモーターをいう）の制御下に置くことによって得られる。組換えエンハンサーまたは異種エンハンサーはまた、天然の環境における核酸配列に通常は関連しないエンハンサーをいう。このようなプロモーターまたはエンハンサーは、他の遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー、および任意の他の原核生物細胞、ウイルス細胞もしくは真核生物細胞から単離されたプロモーターまたはエンハンサー、ならびに「天然に存在」しない（すなわち、異なる転写調節領域の異なるエレメント、および／または発現を改変する変異を含む）プロモーターまたはエンハンサーを含み得る。プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列の合成的な生成に加えて、配列は、本明細書中に開示される組成物とともに、組換えクローニングおよび／または核酸増幅技術（ＰＣＲＴＭを含む）を使用して生成され得る（米国特許第４，６８３，２０２号、同第５，９２８，９０６号（各々が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。さらに、非核細胞小器官（例えばミトコンドリア、葉緑体など）内の配列の転写および／または発現を指向する制御配列が同様に使用され得ることは、企図される。
【０１７６】
もちろん、発現のために選択された細胞型、細胞小器官および生物中のＤＮＡセグメントの発現を効果的に指向するプロモーターおよび／またはエンハンサーを使用することは、重要である。分子生物学分野の当業者は、一般に、タンパク質発現のためのプロモーター、エンハンサーおよび細胞型の組合せの使用を理解しており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。使用されるプロモーターは、構成型、組織特異的、誘導型、および／または導入されたＤＮＡセグメントの高レベルな発現を指向するのに適切な条件下で有用（例えば、組換えタンパク質および／またはペプチドのラージスケールの生成において有用）であり得る。プロモーターは、異種または内因性であり得る。
【０１７７】
表２は、遺伝子の発現を調節するために、本発明と関連して使用され得る種々のエレメント／プロモーターを列挙する。この一覧表は、発現の促進に関する全ての可能なエレメントを網羅していることは意図されず、単に例示的なエレメントであることが意図される。表３は、誘導型エレメントの例を提供し、この誘導型エレメントは、特定の刺激に応答して活性化され得る核酸配列の領域である。
【０１７８】
【表２】
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【０１７９】
【表３】
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組織特異的プロモーターまたはエレメントの同定、ならびにそれらの活性を特徴付けるためのアッセイは、当業者に周知である。このような領域の例としては、ヒトＬＩＭＫ２遺伝子（Ｎｏｍｏｔｏら、１９９９）、ソマトスタチンレセプター２遺伝子（Ｋｒａｕｓら、１９９８）、マウス精巣上体レチノイン酸結合遺伝子（Ｌａｒｅｙｒｅら、１９９９）、ヒトＣＤ４（Ｚｈａｏ−Ｅｍｏｎｅｔら、１９９８）、マウスα２（ＸＩ）コラーゲン（Ｔｓｕｍａｋｉら、１９９８）、Ｄ１Ａドパミンレセプター遺伝子（Ｌｅｅら、１９９７）、インスリン増殖因子ＩＩ（Ｗｕら、１９９７）、ヒト血小板内皮細胞接着分子−１（Ａｌｍｅｎｄｒｏら、１９９６）が挙げられる。
【０１８０】
（２．開始シグナルおよび内部リボソーム結合部位）
特定の開始シグナルもまた、コード配列の効率的な翻訳に必要であり得る。これらのシグナルとしては、ＡＴＧ開始コドンまたは隣接配列が挙げられる。外因性翻訳制御シグナル（ＡＴＧ開始コドンを含む）は、提供される必要があり得る。当業者は、これを容易に決定し得、そして、必要なシグナルを提供し得る。開始コドンは、インサート全体の翻訳を確実にするために、所望のコード配列のリーディングフレームと「インフレーム（ｉｎ−ｆｒａｍｅ）」でなければならないことは周知である。外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然かまたは合成的のいずれかであり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを含めることによって増大され得る。
【０１８１】
本発明の特定の実施形態において、内部リボソーム結合部位（ＩＲＥＳ）エレメントを使用して、多重遺伝子メッセージまたはポリシストロン性メッセージを生成する。ＩＲＥＳエレメントは、５−メチル化キャップ依存性翻訳のリボソーム走査モデルを回避し得、そして、内部部位にて翻訳を始め得る（ＰｅｌｌｅｔｉｅｒおよびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ、１９８８）。ピコルナウイルスファミリーの２つのメンバー（ポリオウイルスおよび脳心筋炎ウイルス）由来のＩＲＥＳエレメント（ＰｅｌｌｅｔｉｅｒおよびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ、１９８８）、ならびに哺乳動物のメッセージ由来のＩＲＥＳ（ＭａｃｅｊａｋおよびＳａｒｎｏｗ、１９９１）は記載されている。ＩＲＥＳエレメントは、異種のオープンリーディングフレームに連結され得る。複数のオープンリーディングフレームがともに転写され得、ＩＲＥＳによって各々分割され得、ポリシストロン性メッセージを生成し得る。ＩＲＥＳエレメントによって、各オープンリーディングフレームは、効率的な翻訳のためにリボソームに接近可能である。複数の遺伝子は、単一のメッセージを転写するために、単一のプロモーター／エンハンサーを使用して効率的に発現され得る（米国特許第５，９２５，５６５号および同第５，９３５，８１９号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。
【０１８２】
（３．多重クローニング部位）
ベクターは、多重クローニング部位（ＭＣＳ）を含み得、これは、複数の制限酵素部位を含む核酸領域であり、この部位のいずれかが、ベクターを切断するために、標準的組換え技術と組合せて使用され得る（Ｃａｒｂｏｎｅｌｌｉら、１９９９、Ｌｅｖｅｎｓｏｎら、１９９８およびＣｏｃｅａ、１９９７（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。「制限酵素切断」は、核酸分子中の特定の部位でのみ機能する酵素を用いる、核酸分子の触媒的切断をいう。これらの制限酵素の多くが市販されている。このような酵素の使用は、当業者に広く理解される。しばしば、ベクターは、外因性配列がベクターに連結され得るように、ＭＣＳ内を切断する制限酵素を使用して、直線化またはフラグメント化される。「ライゲーション」は、２つの核酸フラグメント間でのリン酸ジエステル結合を形成する工程をいい、この２つのフラグメントは、互いに隣接してもよいし、または隣接していなくてもよい。制限酵素およびライゲーション反応に関する技術は、組換え技術分野の当業者に周知である。
【０１８３】
（４．スプライシング部位）
ほとんどの転写された真核生物のＲＮＡ分子は、一次転写物からイントロンを除去するためのＲＮＡスプライシングを受ける。ゲノムの真核生物配列を含有するベクターは、タンパク質の発現のための転写物の適切なプロセシングを確実にするため、ドナースプライシング部位および／またはアクセプタースプライシング部位を必要とし得る。（Ｃｈａｎｄｌｅｒら、１９９７（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。
【０１８４】
（５．ポリアデニル化シグナル）
発現において、典型的に、転写物の適切なポリアデニル化を達成するためにポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化シグナルの性質は、本発明の成功した実施に対して重大であると考えられず、そして／または任意のこのような配列が使用され得る。好ましい実施形態は、種々の標的細胞において簡便および／または十分に機能することが公知のＳＶ４０ポリアデニル化シグナルおよび／またはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含む。発現カセットのエレメントとしてさらに企図されるのは、転写終結部位である。これらのエレメントは、メッセージのレベルを増強するため、および／またはそのカセットから他の配列までの読み通しを最小限にするために役立ち得る。
【０１８５】
（６．複製起点）
宿主細胞においてベクターを増殖させるために、そのベクターは、１つ以上の複製起点部位（しばしば「ｏｒｉ」と呼ばれる）を含み得、これは、複製が開始される特定の核酸配列である。あるいは、宿主細胞が酵母である場合、自己複製配列（ＡＲＳ）が、利用され得る。
【０１８６】
（７．選択マーカーおよびスクリーニング可能マーカー）
本発明の特定の実施形態において、細胞は、本発明の核酸構築物を含み、細胞は、発現ベクター内にマーカーを含むことによってインビトロまたはインビボで同定され得る。このようなマーカーは、細胞に同定可能な変化を付与して、その発現ベクターを含む細胞の容易な同定を可能にする。一般的には、選択マーカーは、その選択を可能にする特性を付与するマーカーである。ポジティブ選択マーカーは、そのマーカーの存在がその選択を可能にするマーカーであり、一方、ネガティブ選択マーカーは、その存在がその選択を妨げるマーカーである。ポジティブ選択マーカーの例としては、薬物耐性マーカーが挙げられる。
【０１８７】
通常、薬物選択マーカーの包含は、形質転換株のクローニングおよび同定に役立ち、例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ＤＨＦＲ、ＧＰＴ、ゼオシンおよびヒスチジノールに対する耐性を付与する遺伝子は、有用な選択マーカーである。実施条件に基づいて形質転換株の識別を可能にする表現型を付与するマーカーに加えて、その基礎が比色定量分析であるスクリーニング可能マーカー（例えば、ＧＦＰ）を含む、他のタイプのマーカーもまた、企図される。あるいは、選択可能な酵素（例えば、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ｔｋ）またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ））が、使用され得る。当業者はまた、おそらくＦＡＣＳ分析と共に、どのように免疫学的マーカーを使用するかを知っている。使用されるマーカーは、そのマーカーが遺伝子産物をコードする核酸を同時に発現し得る限りは、重要でないと考えられる。選択マーカーおよびスクリーニング可能マーカーのさらなる例は、当業者に周知である。
【０１８８】
（Ｂ．宿主細胞）
本明細書中で使用される場合、用語「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養物」は、交換可能に使用され得る。これらの用語の全てはまた、これらの子孫を含み、この子孫は、引き続く任意および全ての世代である。全ての子孫が、意図的な変異または偶発的な変異に起因して同一ではないかもしれないことが理解される。異種核酸配列を発現する文脈において、「宿主細胞」とは、原核生物または真核生物の細胞をいい、そして宿主細胞は、ベクターを複製し得、および／またはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現し得る、形質転換可能な任意の生物を含む。宿主細胞は、ベクターについてのレシピエントとして使用され得、そして使用されてきた。宿主細胞は、「トランスフェクト」または「形質転換」され得、これらは、外因性核酸が、その宿主細胞中に移入または導入されるプロセスをいう。形質転換された細胞は、初代対象細胞およびその子孫を含む。
【０１８９】
宿主細胞は、所望される結果が、ベクターの複製であるかまたはベクターにコードされる核酸配列の部分もしくは全ての発現であるかに依存して、原核生物または真核生物に由来し得る。多数の細胞株および培養物が、宿主細胞としての使用のため利用可能であり、そしてこれらは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）を介して入手され得、このＡＴＣＣは、生きた培養物および遺伝物質のための保管庫の役割をする機関である（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）。適切な宿主は、ベクター骨格および所望される結果に基づいて当業者によって決定され得る。例えば、プラスミドまたはコスミドが、多数のベクターの複製のために、原核生物宿主細胞中に導入され得る。ベクターの複製および／または発現のための宿主細胞として使用される細菌細胞としては、ＤＨ５α、ＪＭ１０９、およびＫＣ８、ならびに多数の市販の細菌宿主（例えば、ＳＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ＣｅｌｌｓおよびＳＯＬＯＰＡＣＫＴＭ  Ｇｏｌｄ  Ｃｅｌｌｓ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ（登録商標），Ｌａ  Ｊｏｌｌａ））が挙げられる。あるいは、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＬＥ３９２のような細菌細胞が、ファージウイルスのための宿主細胞として使用され得る。
【０１９０】
ベクターの複製および／または発現のための真核生物宿主細胞の例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｊｕｒｋａｔ、２９３、Ｃｏｓ、ＣＨＯ、Ｓａｏｓ、およびＰＣ１２が挙げられる。種々の細胞型および生物由来の多くの宿主細胞が、利用可能であり、そして当業者に公知である。同様に、ウイルスベクターは、真核生物または原核生物のいずれかの宿主細胞と共に、特に、そのベクターの複製または発現を許容する宿主細胞と共に、使用され得る。
【０１９１】
いくつかのベクターは、そのベクターが原核生物細胞および真核生物細胞の両方において複製および／または発現されることを可能にする、制御配列を使用し得る。当業者は、上記に記載される宿主細胞の全てをインキュベートしてこれらの宿主細胞を維持するため、およびベクターの複製を可能にするための、条件をさらに理解する。ベクターの大規模な作製、ならびにベクターによりコードされる核酸およびそれらの同族のポリペプチド、タンパク質、またはペプチドの産生を可能にする、技術ならびに条件もまた、理解され、そして公知である。
【０１９２】
（Ｃ．発現系）
上記に記載される組成物の少なくとも一部または全てを包含する、多数の発現系が、存在する。原核生物ベースの系および／または真核生物ベースの系が、核酸配列、またはこれらの同族のポリペプチド、タンパク質およびペプチドを産生するために本発明と共に使用され得る。多くのこのような系が、商業的および広範に入手可能である。
【０１９３】
昆虫細胞／バキュロウイルス系は、異種核酸セグメントの高レベルのタンパク質発現を生成し得（例えば、米国特許第５，８７１，９８６号、同第４，８７９，２３６号（両方とも本明細書中に参考として援用される）に記載される）、そしてこの系は、例えば、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）からのＭＡＸＢＡＣ（登録商標）２．０およびＣＬＯＮＴＥＣＨ（登録商標）からのＢＡＣＰＡＣＫＴＭ  ＢＡＣＵＲＯＶＩＲＵＳ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＳＹＳＴＥＭの名称で購入され得る。
【０１９４】
発現系の他の例としては、合成エクジソン誘導性レセプターを含む、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ（登録商標）のＣＯＭＰＬＥＴＥ  ＣＯＮＴＲＯＬＴＭ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、またはＥ．ｃｏｌｉ発現系である、そのｐＥＴ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍが挙げられる。誘導可能な発現系の別の例は、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）から入手可能であり、これは、全長ＣＭＶプロモーターを使用する誘導性哺乳動物発現系であるＴ−ＲＥＸＴＭ（テトラサイクリン調節性発現）Ｓｙｓｔｅｍを保有する。ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）はまた、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍと呼ばれる酵母発現系を提供し、これは、メチロトローフ酵母Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａにおける組換えタンパク質の高レベルの産生のため設計されている。当業者は、どのようにベクター（例えば、発現構築物）を発現させて、核酸配列またはその同族のポリペプチド、タンパク質、もしくはペプチドを産生するかを知っている。
【０１９５】
（ＩＩＩ．薬学的組成物）
（Ａ．薬学的に受容可能なキャリア）
水性組成物が、本発明において使用され得、そして薬学的に受容可能なキャリアおよび／または水性媒体中に溶解および／または分散されている、有効量の治療化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩もしくは治療タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、エピトープのコア領域、インヒビターなどを包み得る。任意の治療遺伝子産物を発現する、遺伝子治療ベクターの水性組成物もまた企図される。
【０１９６】
語句「薬学的に受容可能および／または薬理学的に受容可能」とは、適切に動物に対して投与された場合、有害反応、アレルギー性反応および／または他の不都合な反応を生成しない、分子実体および／または組成物をいう。
【０１９７】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意ならびに／または全ての、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および／もしくは抗真菌剤、等張性薬剤および／もしくは吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性物質に対するこのような媒体および／または薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の慣習的な媒体および／または薬剤が活性成分と不適合性である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が、企図される。補助的な活性成分もまた、組成物中に組入れられ得る。投与について、調製物は、ＦＤＡのＯｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準により要求されるような無菌性、発熱性、一般的な安全性および／または純度の基準を満たさなければならない。
【０１９８】
生物学的な材料は、適切な場合、広範囲に、所望されない低分子量分子を除去するために透析され、および／または所望されるビヒクル中へのより使用準備の整った処方のために凍結乾燥されるべきである。活性化合物は、一般的に、固形腫瘍または動脈中への注射のために処方され得る。活性成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および／または活性成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として有効量の治療剤を含有する水性組成物の調製は、本発明の開示の観点において当業者に公知である。典型的に、このような組成物は、液体溶液および／または液体懸濁液のいずれかとして注射可能物質として調製され得；注射の前に液体を添加して溶液および／または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態がまた調製され得；および／またはこの調製物がまた乳化され得る。
【０１９９】
注射可能な使用に適切な薬学的形態は、無菌の水溶液および／もしくは分散物；ゴマ油、ピーナツ油および／もしくは水性プロピレングリコールを含む処方物；ならびに／または無菌の注射可能な溶液および／もしくは分散物の即時の調製のための無菌粉末を含む。全ての場合において、その形態は、無菌でなければならず、そして／あるいは容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。この形態は、製造および／もしくは貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして／あるいは微生物（例えば、細菌および／もしくは真菌）の汚染作用に対して保護されなければならない。
【０２００】
遊離塩基および／または薬学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合されて水中で調製され得る。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および／またはそれらの混合物および／または油中で調製され得る。通常の貯蔵および／または使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。好ましい実施形態において、次いでこの分散物は、個体の固形腫瘍または局在化領域にインサイチュで注射するためにポリマーと混合される。
【０２０１】
本発明の治療剤は、中性および/または塩の形態で組成物中に処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離のアミノ基と形成される）ならびに／または無機酸（例えば、塩酸および／もしくはリン酸）、および／もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など）と形成される塩が挙げられる。遊離のカルボキシル基で形成される塩もまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、および／または水酸化第二鉄）から誘導され得、ならびに／または有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど）から誘導され得る。活性成分としてペプチド治療法を使用することに関して、米国特許第４，６０８，２５１号；同第４，６０１，９０３号；同第４，５９９，２３１号；同第４，５９９，２３０号；同第４，５９６，７９２号；および／または同第４，５７８，７７０号（それぞれは、本明細書中に参考として援用される）の技術が、使用され得る。
【０２０２】
キャリアはまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および／または液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および／もしくは植物油を含有する、溶媒ならびに／または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用、分散物の場合において要求される粒子サイズの維持、および／または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および／または抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖および／または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチン）を組成物中で使用することによって達成され得る。
【０２０３】
無菌の注射可能溶液は、必要に応じて、上記に列挙される種々の他の成分と共に適切な溶媒中に、必要とされる量の活性物質を組込み、続いて濾過滅菌することにより、調製される。一般的には、分散物は、基礎となる分散媒体および／または上記に列挙されるものに由来する必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に、種々の滅菌された活性成分を組込むことにより調製される。無菌の注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥技術および／または凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分および任意のさらなる望ましい成分の粉末を、それらの既に滅菌濾過した溶液から生じる。直接的な注射のために、より濃縮された溶液および／または高度に濃縮された溶液の調製もまた企図され、ここで溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、非常に迅速な浸透、小さな腫瘍領域への高濃度の活性薬剤の送達をもたらすことが想定される。
【０２０４】
処方の際に、溶液は、投薬処方物に適合する様式および／または治療的に有効であるような量にて投与される。この処方物は、種々の投薬形態（例えば、上記に記載される注射可能な溶液のタイプ）で容易に投与される。
【０２０５】
水溶液での非経口投与について、例えば、その溶液は、必要に応じて適切に緩衝化され、そして／あるいは十分な生理食塩水および／またはグルコースを用いてまず等張にされた液体希釈剤であるべきである。これらの特定の水溶液は、特に、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および／または腹腔内投与について適切である。この関連において、使用され得る無菌の水性媒体は、本発明の開示の観点から当業者に公知である。例えば、１投薬量が、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液中に溶解され得、そして／あるいは１０００ｍｌの皮下注入流体に添加されるか、および／または提案される注入部位に注射されるかのいずれかであり得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５版、１０３５−１０３８頁および／または１５７０−１５８０頁を参照のこと）。投薬におけるいくつかの変更は、処置されている被験体の状態に依存して必然的に生じる。投与について責任がある人物は、いずれにしても、個々の被験体について適切な用量を決定する。
【０２０６】
治療剤は、約０．０００１ｍｇ／用量〜約１．０ｍｇ／用量、および／または約０．００１ｍｇ／用量〜約０．１ｍｇ／用量、および／または約０．１ｍｇ／用量〜約１．０ｍｇ／用量および／または約１０ｍｇ／用量などを包む治療的混合物内に処方され得る。
【０２０７】
（ＩＶ．脂質処方物および／またはナノカプセル）
特定の実施形態において、脂質処方物および／またはナノカプセルの使用が、個体の固形腫瘍または局在化領域への治療剤の導入のために企図される。
【０２０８】
ナノカプセルは、一般的に、安定および／または再現的な方法において化合物を捕捉し得る。細胞内重合体の過負荷に起因する副作用を避けるために、このような超微細粒子（約０．１μｍのサイズ）は、インビボで分解され得るポリマーを用いて設計されるべきである。これらの要求を満たす生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子が、本発明における使用のために企図され、そして／あるいはこのような粒子は、容易に作製され得る。
【０２０９】
本発明の好ましい実施形態において、治療剤は、脂質と結合され得る。脂質と結合した治療剤は、リポソームの水性内部にカプセル化され得るか、リポソームの脂質二重層内に分散され得るか、リポソームおよびオリゴヌクレオチドの両方に結合した架橋分子を介してリポソームに付着され得るか、リポソーム内に捕捉され得るか、リポソームと複合体化され得るか、脂質を含む溶液中に分散され得るか、脂質と混合され得るか、脂質と合わされ得るか、脂質中の懸濁液として含有され得るか、ミセルで含有もしくは複合体化され得るか、または別の方法で脂質と結合され得る。本発明の脂質または脂質／治療剤結合組成物は、溶液中においていかなる特定の構造にも限定されない。例えば、これらは、ミセルとしてかまたは「崩壊した」構造の二重層構造中に存在し得る。これらはまた、単純に、溶液中に分散され得、おそらくサイズまたは形状のいずれかにおいて均一でない凝集体を形成する。
【０２１０】
脂質は、脂肪性物質であり、これは、天然に存在する脂質であってもまたは合成脂質であってもよい。例えば、脂質としては、細胞質において天然に存在する脂肪小滴（ｄｒｏｐｌｅｔ）ならびに長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体（例えば、脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコール、およびアルデヒド）を含有することが当業者に周知である化合物の種類が挙げられる。
【０２１１】
リン脂質は、本発明に従ってリポソームを調製するために使用され得、そして正味正の電荷、負の電荷、または中性の電荷を保有し得る。ジアセチルホスフェートは、リポソームに負電荷を与えるために使用され得、そしてステアリルアミンは、リポソームに正電荷を与えるために使用され得る。リポソームは、１つ以上のリン脂質から作製され得る。
【０２１２】
中性の電荷の脂質とは、電荷を有さない脂質、実質的に非荷電の脂質、または等しい数の正電荷および負電荷を有する脂質混合物を包含し得る。適切なリン脂質としては、ホスファチジルコリンおよび当業者に周知である他のものが挙げられる。
【０２１３】
本発明に従う使用のために適切な脂質は、商業的供給源から入手され得る。例えば、ジミリスチルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手され得、ジセチルホスフェート（「ＤＣＰ」）は、Ｋ＆Ｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，ＮＹ）から入手され；コレステロール（「Ｃｈｏｌ」）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｅｈｒｉｎｇから入手され；ジミリスチルホスファチジルグリセロール（「ＤＭＰＧ」）および他の脂質は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ）から入手され得る。クロロホルムまたはクロロホルム／メタノール中の脂質のストック溶液は、約−２０℃で貯蔵され得る。好ましくは、クロロホルムは、メタノールよりもより簡単にエバポレートされるので、クロロホルムが、唯一の溶媒として使用される。
【０２１４】
天然供給源由来のリン脂質（例えば、卵またはダイズのホスファチジルコリン、脳のホスファチジン酸、脳または植物のホスファチジルイノシトール、心臓のカルジオリピンおよび植物または細菌のホスファチジルエタノールアミン）は、得られたリポソームの不安定性および漏出性が原因で、好ましくは、主要ホスファチド（すなわち、総ホスファチド組成の５０％以上を構成する）として使用されない。
【０２１５】
「リポソーム」は、閉じた脂質二重層または凝集体の生成により形成される種々の単一および多層の脂質ビヒクルを包含する一般的な用語である。リポソームは、リン脂質二重層膜および内側の水性媒体を有する小胞構造を有するとして特徴付けられ得る。多層リポソームは、水性媒体により分離された複数の脂質層を有する。リン脂質が過剰の水性溶液中で懸濁される場合、多層リポソームが、自発的に形成する。その脂質成分は、閉じた構造の形成前に自己再配列を生じ、そして脂質二重層間の水および溶解した溶質を捕捉する（ＧｈｏｓｈおよびＢａｃｈｈａｗａｔ、１９９１）。しかし、本発明はまた、通常の小胞構造と比べて溶液中で異なる構造を有する組成物を包含する。例えば、脂質は、ミセル構造を呈し得るか、または脂質分子の不均一な凝集体として単に存在し得る。さらに企図されるものは、リポフェクタミン−核酸複合体である。
【０２１６】
リン脂質は、水中に分散された場合、水に対する脂質のモル比に依存してリポソーム以外の種々の構造を形成し得る。低い比率では、リポソームが、好ましい構造である。リポソームの物理的特性は、ｐＨ、イオン強度および／または二価カチオンの存在に依存する。リポソームは、イオン性物質および／または極性物質に対して低い透過性を示し得るが、上昇した温度で、これらの透過性を顕著に変更する相転移を生じ得る。この相転移は、ゲル状態として知られる密に詰まった秩序だった構造から、流動状態として知られる緩く詰まった低い秩序の構造への変化に関する。相転移は、特徴的な相転移温度で生じ、そして／あるいはイオン、糖および／または薬物に対する透過性の増加をもたらす。
【０２１７】
リポソームは、４つの異なる機構を介して細胞と相互作用する：細網内皮系の食作用細胞（例えば、マクロファージおよび／または好中球）によるエンドサイトーシス；非特異的な弱い疎水性力および／もしくは静電力、ならびに／または細胞表面成分との特異的相互作用のいずれかによる細胞表面への吸着；細胞質中へのリポソーム内容物の同時放出を伴う、形質膜中へのリポソームの脂質二重層の挿入による形質細胞膜との融合；そして／あるいはリポソーム内容物のいかなる会合もなく、細胞膜および/もしくは亜細胞膜へのリポソームの脂質の移入、ならびに／またはその逆。リポソーム処方物の変化は、作動可能な機構を変更し得るが、１より多くが同時に作動し得る。
【０２１８】
インビトロでの外来ＤＮＡのリポソーム媒介性オリゴヌクレオチド送達および発現は、非常に成功してきた。Ｗｏｎｇら（１９８０）は、培養されたニワトリ胚、ＨｅＬａ細胞および肝臓癌細胞における外来ＤＮＡのリポソーム媒介性の送達および発現の実現可能性を示した。Ｎｉｃｏｌａｕら（１９８７）は、静脈内注射後のラットにおいてリポソーム媒介性遺伝子移入を首尾よく達成した。
【０２１９】
本発明の特定の実施形態において、脂質は、赤血球凝集反応性ウイルス（ＨＶＪ）に結合され得る。これは、細胞膜との融合を容易にし、そしてリポソームカプセル化ＤＮＡの細胞侵入を促進することが示されてきた（Ｋａｎｅｄａら、１９８９）。他の実施形態において、脂質は、核非ヒストン染色体タンパク質（ＨＭＧ−１）とともに、複合体化または使用され得る（Ｋａｔｏら、１９９１）。なおさらなる実施形態において、脂質は、ＨＶＪおよびＨＭＧ−１の両方とともに複合体化または使用され得る。このような発現ベクターが、インビトロおよびインビボでのオリゴヌクレオチドの移入および発現に首尾よく使用されてきたことにおいて、これらは、本発明について適用可能である。細菌性プロモーターがＤＮＡ構築物中で使用される場合、リポソーム内に適切な細菌性ポリメラーゼを含むこともまた所望される。
【０２２０】
本発明に従って使用されるリポソームは、異なる方法によって作製され得る。リポソームのサイズは、合成の方法に依存して変動する。水溶液中に懸濁されたリポソームは、一般的に、脂質二重層分子の１つ以上の同心性の層を有する球状の小胞の形状で存在する。それぞれの層は、式ＸＹによって示される分子の平行な配列からなり、ここで、Ｘは、親水性部分であり、そしてＹは、疎水性部分である。水性懸濁液において、この同心性の層は、親水性部分が水相と接触したままである傾向があり、そして疎水性領域が自己会合する傾向があるように、配列される。例えば、水相が、リポソームの内部および外部の両方に存在する場合、この脂質分子は、ラメラとして知られる、配列ＸＹ−ＹＸの二重層を形成し得る。１つより多い脂質分子の親水性部分および疎水性部分が、互いに会合する場合、脂質の凝集体が、形成し得る。これらの凝集体のサイズおよび形状は、多くの異なる変数（例えば、溶媒の性質および溶液中の他の化合物の存在）に依存する。
【０２２１】
本発明の範囲内のリポソームは、公知の実験室技術に従って調製され得る。１つの好ましい実施形態において、リポソームは、リポソーム脂質を容器（例えば、ガラス、ナシ型フラスコ）内で溶媒中に混合することによって調製される。この容器は、予想されるリポソームの懸濁物の容量よりも１０倍よりも大きい容量を有するべきである。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒は、陰圧下で約４０℃で除去される。溶媒は、通常、所望されるリポソームの容量に依存して、約５分〜約２時間以内に除去される。組成物は、減圧下でデシケーター中でさらに乾燥され得る。乾燥脂質は、一般的に、経時的に変質する傾向が原因で、約１週間後に廃棄される。
【０２２２】
乾燥脂質は、発熱物質を含まない無菌の水中の約２５〜５０ｍＭのリン脂質で、全ての脂質フィルムが再懸濁されるまで振盪することによって、水和され得る。次いで、水性リポソームは、アリコートへと分離され、それぞれバイアル中に配置され、凍結乾燥され、そして減圧下で密封され得る。
【０２２３】
代替において、リポソームは、他の公知の研究室の手順に従って調製され得る：Ｂａｎｇｈａｍらの方法（１９６５）（その内容は、本明細書中に参考として援用される）；ＤＲＵＧ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ編（１９７９）２８７−３４１頁（その内容は、本明細書中に参考として援用される）中に記載されるようなＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓの方法；ＤｅａｍｅｒおよびＵｓｔｅｒの方法（１９８３）（その内容は、本明細書中に参考として援用される）；ならびにＳｚｏｋａおよびＰａｐａｈａｄｊｏｐｕｌｏｓ（１９７８）により記載されるような逆相エバポレーション法。上述の方法は、水性物質を捕捉するそれらのそれぞれの能力およびそれらのそれぞれの水性空間：脂質の比率において異なる。
【０２２４】
上記のように調製された乾燥脂質または凍結乾燥リポソームは、脱水され得、阻害性ペプチドの溶液中に再構成され得、そして適切な溶媒（例えば、ＤＰＢＳ）で適切な濃度まで希釈され得る。次いで、この混合物は、ボルテックスミキサーで激しく振盪される。カプセル化されていない核酸は、２９，０００×ｇでの遠心分離により除去され、そしてリポソームのペレットが、洗浄される。洗浄したリポソームは、適切な全リン脂質濃度（例えば、約５０〜２００ｍＭ）で再懸濁される。カプセル化された核酸の量は、標準的な方法に従って決定され得る。リポソーム調製物中にカプセル化された核酸の量の決定後、このリポソームは、適切な濃度まで希釈され得、そして使用まで４℃で貯蔵され得る。
【０２２５】
リポソームを含む薬学的組成物は、通常、無菌の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤（例えば、水または生理食塩水溶液）を含む。
【０２２６】
（Ｖ．キット）
本発明の治療キットは、治療剤（例えば、薬物（例えば、抗癌剤、または遺伝子治療組成物））を含むキットである。放射性核種は、好ましくは、核薬局のような供給源から当業者によって入手されるが、特定の実施形態において、このキットは、放射性核種を含有する。
【０２２７】
このようなキットは、一般的には、適切な容器手段中に治療剤の薬学的に受容可能な処方物を含む。このキットは、単一の容器手段を有し得、および／またはこのキットは、それぞれの化合物について個別の容器手段を有し得る。このキットはまた、ポリマー（例えば、多糖類またはポリアミノ酸）および架橋剤をさらに含む。好ましい実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、別々の容器中に存在する。特定の実施形態において、これらの容器は、注射器である。別の特定の実施形態において、ポリマー組成物および架橋組成物は、少なくとも２つの区画を有する注射器内に含まれる。
【０２２８】
キットの成分が、１つおよび／またはそれ以上の液体溶液において提供される場合、この液体溶液は、水性溶液であり、特に好ましくは滅菌水性溶液である。治療的薬剤組成物は、注射可能な組成物中でもまた処方され得る。いずれの場合でも、容器手段は、それ自体が、注射器、ピペット、および／または他のこのような器具であり得ることを意味し，そこから、この処方物が、体の感染された領域に適用され得、動物に注射され得、そして／またはキットの他の成分に適用および／またはそれと混合さえもされ得る。
【０２２９】
しかし、キットの成分は、乾燥粉末としても提供され得る。試薬および／または成分が乾燥粉末として提供される場合、この粉末は、適切な溶媒の添加によって、再構成され得る。この溶媒は、別の容器手段でもまた、提供され得る。
【０２３０】
この容器手段は、一般的に、少なくとも１つの注射器、バイアル、試験管、フラスコ、瓶、および／または他の容器手段を含み、その中に、治療的薬剤処方物を置く（好ましくは、適切に配分される）。このキットはまた、滅菌された薬学的に受容可能な緩衝液および／または他の希釈剤を含むための、第２の容器手段を含む。
【０２３１】
本発明のキットは、代表的には、市販するために厳重に浄化された注射器（例えば、所望のバイアルが保持される射出成形容器および／または吹込み形成されたプラスチック容器など）を備えるための手段を含む。
【０２３２】
容器の数および型に関わらず、本発明のキットは、注射／投与および／または動物の体内での最終的な治療薬剤の配置を補助するための器具もまた含み得るか、そして／あるいはこれらと共にパッケージ化され得る。このような器具は、注射器、ピペット、鉗子、および／または任意のそのような医学的に認可された送達ビヒクルであり得る。
【０２３３】
（ＶＩ．ヒドロゲルの送達）
好ましい実施形態において、治療剤およびポリマーを、腫瘍部位のような処置される部位に投与し、続いて、架橋剤を投与する。好ましい実施形態において、ポリマーおよび治療剤は、同時に投与される。特定の実施形態において、ポリマー／治療剤は、１つの注射器を用いる注射によって投与され、第２の注射器を用いる第２の注射によって、架橋剤が投与される。好ましくは、この注射は、例えば、超音波技術の誘導下で、投与される。代替的な実施形態において、ポリマー／治療剤および架橋剤は、ポリマー組成物を含む１つの区画および架橋剤を含むもう１つの他の区画を有する、２つの別々の区画またはバレルを有する注射器の単一の針から投与される。別の代替的な実施形態において、例えば、カニューレまたは導入器のような、少なくとも１つ、好ましくは１つの針を有する導入器具は、超音波によって腫瘍部位に誘導される。導入器具は、中空の円筒形の区画を有し、この中に、１つの注射器がポリマー／治療剤組成物の導入のために挿入され、続いて、架橋剤組成物の導入のために第２の注射器の中空の区画へと挿入される。この実施形態において、好ましくは、ただ１つの針注射および付随する超音波誘導が存在する。
【０２３４】
特定の実施形態において、ヒドロゲル組成物は、図７および８で例示されるようなデバイスを用いて投与される。
【０２３５】
（ＶＩＩ．実施例）
以下の実施例は、例示として提供され、いかなる様式においても、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【０２３６】
（実施例１）
（インビトロでのアルギナートビーズからのシスプラチンの遅い放出）
インビトロでのポリマーからの抗癌剤の遅い放出を研究するために、抗癌剤シスプラチンおよびアルギン酸ナトリウムポリマーを、薬剤の遅い放出について試験した。シスプラチンを充填したアルギナートビーズ（ＳＡ−ＣＤＤＰ）を直ちに形成し、次いで、３７℃で試験管中のリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で、インキュベートした。シスプラチンを、１５時間でアルギナートビーズから完全に放出した。その放出は、シスプラチン粉末のみ（コントロール）の放出時間（２．５時間以内）より、かなり遅い（図１）。
【０２３７】
（実施例２）
（アルギン酸ナトリウムシスプラチン（ＳＡ−ＣＤＤＰ）の腫瘍内注入）
乳腺癌を有するラット（大腿内、腫瘍サイズは、２．５×２．０ｃｍ、ｎ＝５）を、この実験で使用した。ＳＡ−ＣＤＤＰ（５．４ｍｇシスプラチン／ｍｌ）を、ＳＡ内にシスプラチンを懸濁することによって作製した。当業者は、腫瘍のサイズ、および腫瘍の型などの特定の腫瘍を処置するために必要な用量に影響する異なるパラメーターを認識している。
【０２３８】
ＳＡ−ＣＤＤＰ（０．１ｍｌ；シスプラチン用量は、３ｍｇ／ｋｇ（体重）であった）を、２７Ｇ針を通して、腫瘍に直接注射した。好ましい実施形態において、１回の注射あたり約１ｇのＳＡを使用する。次いで、塩化カルシウム（水中８％）を、腫瘍において、シスプラチンを充填したアルギナートビーズを形成するために、同じ場所に注射した。腫瘍サイズを抗癌効果を決定するために測定し、血化学アッセイ（血中尿素窒素［ＢＵＮ］および血清クレアチニン）を腎臓毒性を検出するために実行した。注射後、腫瘍体積は、時間の関数として減少した（図２）。腫瘍再発は、処置後５ヶ月のラットにおいて発生した。
【０２３９】
腎臓毒性に対する試験は、図３に示される。ＳＡ−ＣＤＤＰの腫瘍内注射後のＢＵＮおよび血清クレアチニンレベルは、正常な範囲内であった。４０日目において、５匹の実験用ラットおよび５匹の健康なラット（コントロール）中のＢＵＮは、それぞれ１８．３０±１．５１ｍｇ／ｄｌおよび１７．８８±２．２４ｍｇ／ｄｌであった。２つの間には、統計的有意性はなかった（ｐ＞０．０５）。血清クレアチニンレベルは、実験用ラットおよびコントロールラットの療法で同じであった（０．６ｍｇ／ｄｌ）。ＣＤＤＰで腫瘍内処置されたラットにおいて、明確な腎毒性を、増加したＢＵＮレベルおよびクレアチニンレベルによって証明されたものとして観察した（表４）。
表４：乳癌保有マウスにおける血中尿素窒素およびクレアチニンに対するＣＤＤＰ（３ｍｇ／ＫＤ）の腫瘍内注射の効果
【０２４０】
【表４】
2004528278.tif 000012
好ましい実施形態において、ポリマー／治療剤組成物を、架橋剤の注射の前に注射する。なぜなら、使用される架橋剤は、腫瘍脈管構造ベッドを通して拡散し得る水溶性低分子であるからである。
【０２４１】
（実施例３）
（腫瘍保有ウサギにおけるヒドロゲルの薬物動態学的評価）
抗癌剤の徐放性アッセイに対して試験するために、ウサギに乳腺細胞（ＶＸ−２）を異種移植した。架橋剤と共に多糖類／抗癌剤を病変内投与する。種々の時間間隔で、血液サンプルを収集する。抗癌剤療法の分析を実行する。
【０２４２】
放射性核種／ポリアミノ酸マトリクスの安定性アッセイを実行する。腫瘍保有ウサギに、同位体でキレートされたポリアミノ酸を投与する。種々の時間間隔で、血液サンプルを収集する。放射性核種療法の分析を実行する。
【０２４３】
（実施例４）
（腫瘍保有ウサギにおける多糖類／抗癌剤を有するＴＡＣＥの抗癌効果）
５群のウサギを、本研究に使用する。投与経路は、動脈内注射または腫瘍内注射である。ウサギに、塩化カルシウムのような、架橋剤を有する多糖類／シスプラチンまたは有さない多糖類／シスプラチンを与える。
【０２４４】
毒性を、多糖類／抗癌剤またはポリアミノ酸／同位体キレート剤の投与後に、ＢＵＮ、ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ、電解質レベル、細胞数、血小板およびクレアチニンレベルを測定することによって評価する。
【０２４５】
（実施例５）
（本発明の非癌実施形態）
本発明の方法は、治療剤の全身投与が望ましくない場合のように、個体の体における特定の位置への治療剤の任意の適用に有用である。例えば、本発明の方法を用いた、子宮内膜症の処置は、好ましくは、レプトスコープの誘導下で、ホルモンの全身投与によってもたらされる、望ましくない副作用を回避する。あるいは、膿瘍、腫脹、炎症、または感染を、問題の部位を処置することのみを意図して、上昇したレベルの抗生物質を経口投与せずに、抗生物質で局所的に処置し得る。また、脊椎の円盤におけるような、骨変性を、骨欠損部位に骨形態形成タンパク質を適用することによって処置し得る。
【０２４６】
（実施例６）
（ヒドロゲル放出試験）
図４は、放射性核種を含むヒドロゲルの調製に関する１つの実施形態を示す。
【０２４７】
表５は、有意に低いパーセンテージの放射性核種が、ヒドロゲルから放出されることを示す。一般的に、５０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）を０．２ｍＬの水に溶解し、Ｒｅ−１８８（Ｗ−１８８から）で標識した。ヒドロゲルを、アルギナートおよび塩化カルシウムを加えることによって、形成した。
【０２４８】
（表５：放射性核種の放出）
【０２４９】
【表５】
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表６は、類似する方法が、放射性核種のヒドロゲル放出を生成し、そして試験するために使用された実験を示す。データを、図５および図６に示す。図５は、時間に対する放出された活性を示すのに対して、図６は、時間に対する放出パーセントを示す。
【０２５０】
（表６：放射性核種放出の総用量および用量％）
【０２５１】
【表６】
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（実施例７）
（インビボでの抗癌力）
雌のＦｉｓｃｈｅｒ３４４ラット（１５０±２５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に、ＲＢＡ  ＣＲＬ−１７４７ラット乳癌細胞株（１０６細胞／ラット）由来の０．１ｍｌの乳腺腫瘍細胞を、後肢内に皮下移植した。研究を、腫瘍が約１ｃｍの直径に到達した、移植の１４〜１７日後に実行された。
【０２５２】
各動物に、１８８Ｒｅ−スズ（ＩＩ）ヒドロゲルまたは１８８Ｒｅ−（過レニウム酸）（０．５ｍＣｉ／ラット、ｎ＝３ラット／群）を腫瘍内注射した。特定の実施形態において、図７および図８で示されるデバイスを、注射に利用する。１８８Ｒｅ−スズ（ＩＩ）ヒドロゲルを、実施例６に記載されるインビトロ放出研究で記載されるように処方した。腫瘍の容積および体重を、６０日間毎日記録した。腫瘍の体積を［長さ（ｌ）×幅（ｗ）×厚さ（ｈ）］／２として測定した。約１５％の体重損失は、化学的に誘導された毒性効果であると考えられる。図９に示されるように、本発明の１８８Ｒｅ−スズ（ＩＩ）ヒドロゲル複合体は、単一注射で、乳癌のような癌に対してインビボにおいて有効である。
【０２５３】
（参考文献）
本明細書中で言及される全ての特許および刊行物は、発明が属する分野の当業者のレベルの指標である。全ての特許および刊行物は、個々の刊行物が、具体的にかつ個別に参考として援用されると示される場合と同じ程度に、参考として本明細書中に援用される。
【０２５４】
（特許）
１９８６年８月２６日に発行された米国特許第４，６０８，２５１号
１９８６年７月２２日に発行された米国特許第４，６０１，９０３号
１９８６年７月８日に発行された米国特許第４，５９９，２３１号
１９８６年７月８日に発行された米国特許第４，５９９，２３０号
１９８６年６月２４日に発行された米国特許第４，５９６，７９２号
１９８７年２月１０日に発行された米国特許第４，６４２，１０４号
１９８９年１１月７日に発行された米国特許第４，８７９，２３６号
１９９３年１１月２日に発行された米国特許第５，２５７，９７０号
１９９９年７月２７日に発行された米国特許第５，９２８，９０６号
１９８７年７月２８日に発行された米国特許第４，６８３，２０２号
１９９９年２月１６日に発行された米国特許第５，８７１，９８６号
１９９９年７月２０日に発行された米国特許第５，９２５，５６５号
１９９９年８月１０日に発行された米国特許第５，９３５，８１９号
２０００年５月１０日に発行された中国特許第１２５２３１０号
１９９８年９月８日に発行された日本国特許第１０２３６９８４号
１９９５年４月１１日に発行された日本国特許第７０９７４０１号
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４２０６および国際出願日１９９９年６月２５日のＰＣＴ公開番号ＷＯ００／００２２２
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２９４０１および国際出願日１９９９年１２月１０日のＰＣＴ公開番号ＷＯ００／３８６５１。
【０２５５】
（刊行物）
【０２５６】
【表７】
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当業者は、本発明が目的の実行すること、そして、言及された目的および利点ならびにそれに固有の目的および利点を得ることに十分に適していることを容易に理解する。本明細書に記載される方法、手順、技術およびキットは、好ましい実施形態の現在の代表であり、例示を意図し、範囲を限定するものとして意図されない。本発明の精神内に含まれ、添付の特許請求の範囲の範囲によって規定される、その中での変更および他の用途は、当業者が思いつく。
【図面の簡単な説明】
【０２５７】
以下の図面は、本発明細書の一部を形成し、そして本発明の特定の局面をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書中の特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、１つ以上のこれらの図面を参考することにより、より理解される。
【図１】図１は、インビトロでのアルギン酸ビーズからのシスプラチンの徐放を図示する。
【図２】図２は、ラットでのアルギン酸／シスプラチンナトリウム（ＳＡ−ＣＤＤＰ）（３ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍内注射による抗癌効果を示す。
【図３】図３は、ＳＡ−ＣＤＤＰ（３ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍内注射後のラットにおける血液尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニンの変化を図示する。
【図４】図４は、１８８レニウム−ヒドロゲルの調製のための１つの実施形態を図示する。
【図５】図５は、蓄積された１８８レニウムのヒドロゲルによる放出を図示する。
【図６】図６は、ヒドロゲルによって放出された１８８レニウム用量の％を示す。
【図７】図７は、放射性核種治療のためのデバイスの１つの実施形態を図示する。
【図８】図８は、放射性核種治療のためのデバイスの１つの実施形態の別の視点を図示する。
【図９】図９は、乳腺腫瘍を患うラットにおける１８８レニウム処置に対する腫瘍の増殖を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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