(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ） の新規な薬理学的に活性なＮ，Ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それらの医薬上許される塩、それらの調製及び治療目的のためのそれらの使用に関する。【化１】2004509872.tif 000071（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡは明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）
2004509872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ） の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
2004509872.tif 000070
〔式中、
Ｒ１はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選ばれた基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、又は
Ｒ１は窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５員又は６員複素環（前記複素環は必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン及びベンジルから選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びＯＨから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン−ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはＣ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６−アルキニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを表す〕
【請求項２】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれた基により置換されている、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ３−アルキルを表し、又は
Ｒ１が窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和６員複素環により置換されている、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル及び３，４−メチレンジオキシベンジルから選ばれた基により置換されており、前記基が必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、
ＡがＣ１−Ｃ４−アルキレン又はＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
ＡがＣ１−Ｃ４−アルキレン又はＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す請求の範囲第１項又は第２項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、プロピレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル及びクロロフェニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の式（Ｉ）の一種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
不安疾患及び感情障害の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
鬱病、精神病、精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷から選ばれた疾患の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第８項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はセロトニン受容体又はドーパミン受容体を結合する新規な薬理学的活性Ｎ，Ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体及びそれらの付加塩、それらの調製並びに治療目的のためのそれらの使用に関する。これらの化合物はそれらがアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得る５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ及びＤ４のような異なるセロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプを識別することができる。この薬理学的活性のために、本化合物は不安疾患、感情の障害、例えば、鬱病、精神病及び精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷の治療に有益である。
【０００２】
（背景技術）
セロトニン（５−ＨＴ）及びドーパミン（ＤＡ）は幾つかの良く特定された細胞表面受容体サブタイプを認識する。これらの中で、夫々、５−ＨＴに対して高いアフィニティー及び低いアフィニティーを有する５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ａ、並びにＤＡが高いアフィニティーを有するＤ４が、多くの中枢神経系障害に関係していた。
従来技術において、５−ＨＴ受容体サブタイプ又はＤＡ受容体サブタイプで神経伝達に干渉し得る化合物の幾つかのクラスが知られている。特に、アリールピペラジン及びベンゾイミダゾロンのコアー構造をベースとする誘導体が記載されており（例えば、英国特許第２０２３５９４号、米国特許第３，４７２，８５４号、同第４，９５４，５０３号、ＷＯ−９６１６９４９、ＷＯ−９５０１９６５及びＷＯ−９８３３７８４）、両方とも一般的な５−ＨＴ受容体又はＤＡ受容体及び特定受容体サブタイプを標的とされていた。別の特許（米国特許第５，５７６，３１８号）において、ベンゾイミダゾロン構造及びフェニルピペラジン構造の両方をベースとする化合物が記載されている。この後者の場合、記載されたアフィニティーは５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ及び５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプに制限される。
【０００３】
（発明の開示）
ここで本発明者らは記載し、これは本発明の目的、ベンゾイミダゾロンコアー構造の新規誘導体である。Ｎ−置換基は付加的な親水性官能基を有するアルキル鎖であり、一方、Ｎ’−置換基はベンゾイミダゾロン足場をその他の多様性位置を有する二級アミンの大きな組に連結するアルキルスペーサー又はアルケニルスペーサーである。本発明に含まれる化合物は前記セロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプで重要なアフィニティープロフィールを有する。実際にそれらの幾つかは所定の部位（例えば、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ又はＤ４）で高くかつ優位なアフィニティーを有し、一方、その他の幾つかは前記受容体で混合アフィニティーを有する。更に化合物の選ばれたプールは５−ＨＴ２Ａ受容体における拮抗活性と対にされた５−ＨＴ１Ａ受容体における作用活性を有する。
【０００４】
本発明の化合物は、それらの特別なプロフィールのために、セロトニン部位及び／又はドーパミン部位で神経伝達の調節に役割を果たし、こうして神経信号伝達の変化された機能が存在する疾患の治療に有益であり得る。これらの障害の例として、不安、鬱病、精神分裂、パーキンソン病、睡眠障害、性的障害及び食事障害、卒中及び脳損傷が挙げられる。特に本発明に含まれる化合物は５−ＨＴ１Ａ完全アゴニスト又は高有効性部分アゴニストが強い抗鬱病効果に必要とされるという増大する証拠によれば鬱病の治療に有益であり得る。実際に、電気生理学研究は種々の抗鬱病剤治療の反復投与がおそらく後シナプス５−ＨＴ１Ａ受容体の増大された感受性又は５−ＨＴ１Ａ自己受容体の減少された感受性により海馬中で５−ＨＴ１Ａ神経伝達を促進することを示唆する。更に、この示唆を支持するための制御された臨床試験からの或る種の証拠がある。加えて、５−ＨＴ２Ａ受容体をブロックする化合物の能力がまた有益である。実際に、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体の刺激が夫々反対の電気イベント、即ち、抑制イベント及び興奮性イベントをもたらす。こうして、５−ＨＴ２Ａ受容体における拮抗作用と対にされた５−ＨＴ１Ａの同時の活性化が５−ＨＴ後シナプス細胞を完全かつ迅速に抑制し、これは抗鬱病剤効果に重要な生理学的イベントである。
本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2004509872.tif 000003
【０００６】
の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ１はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選ばれた基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、又は
Ｒ１は窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５員又は６員複素環（前記複素環は必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン及びベンジルから選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びＯＨから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
【０００７】
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン−ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはＣ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６−アルキニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを表す。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
好ましい化合物は
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれた基により置換されている、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ３−アルキルを表し、又は
Ｒ１が窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和６員複素環により置換されている、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル及び３，４−メチレンジオキシベンジルから選ばれた基により置換されており、前記基が必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、
ＡがＣ１−Ｃ４−アルキレン又はＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩である。
【０００９】
また、好ましい化合物は
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
ＡがＣ１−Ｃ４−アルキレン又はＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩である。
【００１０】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、プロピレン、ブチレン又はブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩がまた重要である。
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩が特に重要である。
【００１１】
Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル及びクロロフェニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩が更に好ましい。
本発明の最も好ましい化合物は
− １−（２−メトキシエチル）−３−（４−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−１−ピペラジニル｝−ブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−｛４−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− ２−〔２−オキソ−３−（４−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−１−ピペラジニル｝ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル−エチルカルバメート、
− １−（２−メトキシエチル）−３−（２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−１−ピペラジニル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−｛２−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−｛２−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− ２−〔２−オキソ−３−（２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−１−ピペラジニル｝−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル−エチルカルバメート、
【００１２】
− ２−（３−｛２−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル−エチルカルバメート、
− Ｎ−〔２−（３−｛２−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル〕−メタンスルホンアミド、
− Ｎ−〔２−（３−｛（２Ｚ）−４−〔４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル〕−メタンスルホンアミド、
− Ｎ−〔２−（３−｛（２Ｅ）−４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル〕−メタンスルホンアミドである。
【００１３】
必要とされる場合、一般式（Ｉ）の化合物はそれらの塩、特に、医薬上の使用のために、無機又は有機の酸とのそれらの医薬上許される塩に変換されてもよい。この目的に適した酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。更に、これらの酸の混合物が使用されてもよい。
ここで意味されるアルキル基（その他の基の成分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル及びヘキシルである。
ここで意味されるアルキレン基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル−ブリッジ及び非分岐アルキル−ブリッジ、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ．−ブチレン、ｔｅｒｔ．−ブチレン、ペンチレン、イソ−ペンチレン及びヘキシレンである。
【００１４】
アルケニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基であり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。
アルケニレン基は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル−ブリッジ及び非分岐アルケニル−ブリッジであり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキレン基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニレン（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニレン、イソ−プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンである。
【００１５】
特に明記されない場合、上記アルケニル基及びアルケニレン基は必要により存在してもよい立体異性体を含むものと理解されるべきである。それ故、例えば、２−ブテニルの定義は２−（Ｚ）−ブテニル及び２−（Ｅ）−ブテニル等を含むと理解されるべきである。
アルキニル基（その他の成分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とし、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを表す。
一般式ＮＲ２Ｒ３のＮ結合５員又は６員複素環の例は以下のとおりである：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、ピペラジン及びピペリジン。
式ＮＲ２Ｒ３の飽和又は不飽和二環式又は三環式環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）の例は以下のとおりである：インドール、テトラヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、β−カルボリン、９Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロピリドインドール及び９，１０−ジヒドロアクリジン。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は臭素を表す。
“＝Ｏ”は二重結合により結合された酸素原子を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は通常の方法を使用して当業者に知られている合成方法と同様の種々の合成方法により都合良く調製し得る。例えば、これらの化合物は好適な二級アミン（ＩＩＩ）をアルキル又はアルケニル側鎖中に好適な脱離基Ｘ、例えば、ハロゲン、メタンスルホネート又は４−メチルベンゼンスルホネートを有する適当なベンゾイミダゾロン（ＩＩ）でアルキル化することにより調製し得る（スキーム１）。
【００１６】
【化３】
2004509872.tif 000004
【００１７】
スキーム１：
スキーム１記載の式（Ｉ）の化合物の通常の合成に関する反応条件はＥＰ５２６４３４Ａ１に開示されている。前記文献は出発化合物（ＩＩ）の調製に可能な合成経路を更に記載している。
第二の選択肢によれば、スキーム１記載の反応順序はＥＰ５２６４３４Ａ１に概説された通常の合成方法により行ない得るだけでなく、別に、コンビナトリアル化学により行ない得る。このアプローチについて、式（ＩＩ）のＮ−アルキル−Ｎ’−ハロアルキル／アルケニルベンゾイミダゾロンの組（今ビルディングブロック即ちＢＢとして同定されたものから；表１を参照のこと）がＥＰ５２６４３４Ａ１に記載された従来の方法により調製され、次いで式（ＩＩＩ）の好適な二級アミン（表２）と組み合わせて反応させられた。
その方法は下部バイアル（反応チャンバー）及び上部バイアル（冷却器）からなる特別な装置中で行なわれた。夫々の化合物がＤＭＦ中で４０〜１００℃の温度、好ましくは６０℃でＮａ２ＣＯ３の存在下で６〜８時間にわたって撹拌下で夫々のアミンと反応させられた。次いで過剰のアミンが過剰のアミンを固相に固定された式（Ｖ）の尿素として捕獲することができる式（ＩＶ）のポリスチレンイソシアネートメチル樹脂を導入することにより室温で脱除された（スキーム２）。
【００１８】
【化４】
2004509872.tif 000005
【００１９】
スキーム２：
反応装置の上部が内部のフリット及び真空への連結を含む別のバイアルで置換される。装置をターンオーバーした後の濾過及び蒸発乾燥が優れた収率及び良好な純度で式（Ｉ）の所望の化合物を与えた。表１に示されたような式（ＩＩ）の化合物の全て及び表２に示されたような選ばれたアミン（ＩＩＩ）の全てへの上記方法の平行適用が本発明の化合物（Ｉ）の全ての有効な合成を可能にする。
【００２０】
【表１】
2004509872.tif 000006
【００２１】
【表２】
2004509872.tif 000007
【００２２】
【表３】
2004509872.tif 000008
【００２３】
【表４】
2004509872.tif 000009
【００２４】
【表５】
2004509872.tif 000010
【００２５】
医薬上の使用について、一般式（Ｉ）の化合物はこのようなものとして、又は生理学上許される酸付加塩の形態で使用し得る。“許される酸塩”という用語は有機酸及び無機酸の両方、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸を含む。無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸が挙げられる。
本発明の更なる特徴によれば、一種以上の医薬担体、希釈剤又は賦形剤に加えて活性成分として、先に定義された式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物、又はその生理学上許される付加塩を含む医薬組成物が提供される。医薬投与のために、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学上許される酸付加塩は固体、液体又は噴霧形態の通常の医薬製剤に混入し得る。組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻吸入に適した形態で提供し得る。好ましい形態として、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び鼻スプレーが挙げられる。活性成分は医薬組成物中に通常使用される賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、水性又は非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコンクロリド、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０に混入し得る。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学上許される塩の溶解性を更に増大することが所望される場合、表面活性剤、ノニオン表面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００、シクロデキストリン、準安定多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、不活性吸着剤、例えば、ベントナイトが混入し得る。更に幾つかの技術が、例えば、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸を使用することにより共融混合物及び／又は固体分散液を調製することにより、又は水溶性ポリマー、ＰＶＰ、ＰＥＧ４０００−２０，０００を使用することにより物理的に変性された形態を調製することにより使用し得る。
組成物は投薬単位で製剤化されることが有利であり、夫々の投薬単位は活性成分の単一投薬量を供給するのに適している。夫々の投薬単位は都合良くは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを含んでもよい。
しかしながら、体重もしくは投与経路、薬物に対する個体の応答、製剤化の型及び投与が行なわれる時間、又は時間範囲に応じて、記載された量から逸脱することが必要であることがある。それ故、或る場合には、記載された最小量よりも少ない量を使用することが充分であり、一方、その他の場合には一層高い範囲が越えられる。多量を投与する場合、その日の間にそれらを反復投与で細分することが推奨されるであろう。更に、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの酸付加塩はまたその他の異なる活性物質と合わされてもよい。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【００２７】
（実施例）
医薬製剤化の実施例
2004509872.tif 000011
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を混合する。その混合物を篩分け、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、微細に造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形態及びサイズの錠剤に圧縮する。
【００２８】
2004509872.tif 000012
微粉砕活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを混合する。その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して、顆粒を得、これを乾燥させ、篩分ける。これにナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、次いでその混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
2004509872.tif 000013
活性物質を、必要により５．５〜６．５のｐＨで、水に溶解し、モル浸透圧剤としての塩化ナトリウムで処理する。得られる溶液を非発熱的に濾過し、濾液を無菌条件下でバイアルに入れ、次いでバイアルを滅菌し、フレームシールする。バイアルは活性物質５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇを含む。
【００２９】
実験パート
下記の実施例は本発明に含まれる全ての新規化合物の調製を説明する。本発明は物質の調製のための化学方法の所定の実施例に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、当業者に公知のその他の通常の方法がまた好適であるからである。以下の記載において、調製された２８のビルディングブロックの夫々がその妥当な標識により同定される。
パートＡ）式（ＩＩ）のビルディングブロック（ＢＢ）の調製
記載１
１−〔２−（１−ピペリジニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３５ｇ、０．２モル）の溶液をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（６ｇ、０．２モル）の懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を最初に４５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、追加の８０％の水素化ナトリウム（７．２ｇ、０．２４モル）を添加した。次いで１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（４４．１６ｇ、０．２４モル）を滴下して添加し、その反応混合物を８０−９０℃で３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、３７％の塩酸水溶液でｐＨ ３に調節し、８０℃で更に２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ ８−９に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて象牙色の固体を得、イソプロピルエーテルで結晶化した後に標題化合物２２．９ｇを得た。融点１２３−１２５℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
１−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１１．７ｇ；融点１２２−１２６℃。
【００３０】
記載２
１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（８０ｇ、０．３１５モル）をＤＭＦ（５００ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（１１．３ｇ、０．３７８モル）の懸濁液に添加し、３５℃で１時間加熱した。その冷却溶液に、２−クロロエチル−メチルエーテル（４３ｍｌ、０．４７２モル）を添加し、その反応混合物を１００℃で４時間加熱した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥させて保護された中間体５２ｇを得た。これをメタノール（５００ｍｌ）中で懸濁させ、水（２３０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４４ｇ）の溶液を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発後に、その混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、油状粗残渣から、イソプロピルエーテルによる結晶化後に標題化合物２１ｇを白色の固体として得た。融点８８℃。
【００３１】
記載３
１−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ａ）フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｇ、０．１９７モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（７ｇ、０．２３６モル）の懸濁液に添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２−（２−クロロ−エトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４．８ｍｌ、０．２３６モル）を添加し、その反応混合物を１００℃で７時間加熱した。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて油状残渣を得た。
ｂ）この残渣（８３ｇ）をメタノールに溶解し、ＫＯＨの溶液（水２６０ｍｌ中２６ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％の塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させた。油状残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物２６ｇを得た。融点１１５℃。
【００３２】
記載４
１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
ａ）ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のフェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１０ｇ、３９ミリモル）及び８０％の水素化ナトリウム（１．３ｇ、４３ミリモル）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド（１０ｇ、３９ミリモル）を添加し、その混合物を１００℃で１２時間加熱した。次いでその反応混合物を水６００ｍｌに注ぎ、室温で４時間撹拌した。沈殿したフタロイル誘導体を濾別した（白色の固体；６．５ｇ）。
ｂ）この中間体をメタノール（７０ｍｌ）中で懸濁させ、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出し、その水溶液を１０％の塩酸水溶液で酸性にして相当する２−カルボキシ−ベンゾアミド誘導体を得、これを濾別した（５ｇ）。
ｃ）その粗中間体に、１５％の塩酸水溶液３２ｍｌを添加し、得られる懸濁液を９０℃で３時間加熱した。冷却後、固体を濾別し、酸性溶液を乾燥させて標題化合物の塩酸塩１．５ｇをピンク色の固体として得た。融点＞２８０℃。
【００３３】
記載５
Ｎ−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル〕−アセトアミド
水（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．４１ｇ、１０ミリモル）の冷却溶液に、１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（０．７ｇ、３．３ミリモル）及びジオキサン（１０ｍｌ）中の無水酢酸（０．３７ｍｌ、３．９ミリモル）の溶液を同時に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで乾燥させた。残渣を水に溶解し、１０％の塩酸水溶液でｐＨ ４に調節し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ、粗残渣からジエチルエーテルによる結晶化後に標題化合物０．３５ｇを得た。融点１５３℃。
記載６
Ｎ−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル〕−メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５．５ｍｌ、３９ミリモル）中の１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（２．８ｇ、１３ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１２ｍｌ、１４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９６−４）により精製して標題化合物０．５ｇを白色の固体として得た。融点１６２−１７０℃。
【００３４】
記載７
１−（２−クロロエチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６．５ｇ、２５ミリモル）の撹拌溶液に、８０％の水素化ナトリウム（０．９ｇ、３０ミリモル）を添加した。３５℃で３０分間にわたって撹拌し、加熱した後、１−ブロモ−２−クロロエタン（６．２ｇ、４８ミリモル）を添加し、その反応温度を９０℃に上昇させ、６時間保ち、次いで室温に冷却した。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製して標題化合物２．８ｇを濃厚な油として得、これを更に精製しないで使用した。
【００３５】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
１−（４−クロロブチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ０９〕：１−（２−クロロエチル）−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
白色の固体。融点５５℃（ジイソプロピルエーテルから）。
〔ＢＢ０１〕：１−（４−クロロブチル）−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ１５〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕〕−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ２４〕：Ｎ−｛２−〔３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−アセトアミド
白色の固体。融点１４０−１４２℃（アセトンから）。
〔ＢＢ０６〕：Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−アセトアミド
象牙色の固体。融点１００℃（ジエチルエーテルから）。
【００３６】
記載８
１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の１−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１２ｇ、４６ミリモル）の溶液に、８０％の水素化ナトリウム（１．７ｇ、５５ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。シス１，４−ジクロロ−２−ブテン（５．８ｍｌ、５５ミリモル）を滴下し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製して標題化合物２．８ｇを濃厚な油として得、これを更に精製しないで使用した。
【００３７】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕〕−３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。ワックス状固体。
〔ＢＢ１６〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕〕−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ２５〕：Ｎ−（２−｛３−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕｝−エチル）−アセトアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ−メタノール９７−３）により精製した。ワックス状固体（ジイソプロピルエーテルから）、融点１１８℃。
〔ＢＢ２６〕：Ｎ−（２−｛３−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕｝−エチル）−アセトアミド
白色の固体（ジエチルエーテルから）、融点１０８℃。
【００３８】
〔ＢＢ１３〕：Ｎ−｛２−〔３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９８−２）により精製した。低融点の白色の固体。
〔ＢＢ０７〕：Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−メタンスルホンアミド
白色の固体、融点１０４℃（ジエチルエーテルから）。
〔ＢＢ２７〕：Ｎ−（２−｛３−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９７−３）により精製した。白色の固体、融点８３℃（ジエチルエーテルから）。
〔ＢＢ２８〕：Ｎ−２−｛３−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル｝−メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９８−２）により精製した。白色の固体、融点９８℃（ジエチルエーテルから）。
【００３９】
記載９
〔ＢＢ０８〕：１−（２−クロロエチル）−３−〔（２−ピペリジニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−〔２−（１−ピペリジニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４ｇ、１６．３ミリモル）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（０．４９ｇ、１６．３ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を撹拌下で４０℃で３０分間加熱した。その溶液をＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−クロロ−エタン（２．７ｍｌ、３２．６ミリモル）の溶液に徐々に移し（３時間）、温度を６０℃に上昇させ、５時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で乾燥させ、残渣を５％の塩酸水溶液とジエチルエーテルの間に分配した。水層を炭酸ナトリウムでｐＨ ９−１０に調節し、酢酸エチルで抽出した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）で精製した後、純粋な標題化合物２．２ｇを透明な油として得た。
【００４０】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ０２〕：１−（４−クロロブチル）−３−〔（２−（１−ピペリジニル）−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。象牙色の固体、融点８２−８７℃（ジエチルエーテルから）。
〔ＢＢ１２〕：１−（２−クロロエチル）−３−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ０３〕：１−（４−クロロブチル）−３−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。透明な油。
【００４１】
記載１０
〔ＢＢ１４〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル）〕−３−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４ｇ、１６．２ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（０．４９ｇ、１６．２ミリモル）の懸濁液に滴下して添加し、その混合物を撹拌下で４５℃で３０分間加熱した。この溶液をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３．４３ｍｌ、３２．４ミリモル）の溶液に徐々に移した（４時間）。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空で乾燥させ、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機溶液から蒸発そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）後に、標題化合物２．４ｇを油として得た。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ１９〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ１７〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−〔２−（１−ピペリジニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。濃厚な油。
〔ＢＢ１８〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−〔２−（１−ピペリジニル）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ＮＨ４ＯＨ９５−５−０．５）により精製した。濃厚な油。
【００４２】
記載１１
〔ＢＢ１０〕：１−（２−クロロエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
メタノール（３０ｍｌ）中の１−（２−クロロエチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２．２ｇ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて標題化合物１．５ｇを白色の固体として得た。融点１３５℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ０４〕：１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
濃厚な油。
〔ＢＢ２０〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
白色の固体、融点８０℃（ジエチルエーテルから）。
〔ＢＢ２１〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
象牙色の固体、融点７３℃（ジエチルエーテルから）。
【００４３】
記載１２
〔ＢＢ１１〕：２−〔３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル−エチルカルバメート
１−（２−クロロエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２．６ｇ、１１ミリモル）及びエチルイソシアネート（２０ｍｌ）を６時間にわたって撹拌下で還流し、次いで室温で一夜放置した。その反応混合物を乾燥させ、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物３ｇを得た。融点１２５℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ０５〕：２−〔３−（４−クロロブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−エチル−エチルカルバメート
白色の固体、融点７５℃（ジエチルエーテルから）。
記載１３
〔ＢＢ２２〕：２−｛３−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル−エチルカルバメート
１−（４−クロロブチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．８ｇ、６．８ミリモル）及びエチルイソシアネート（６ｍｌ）を室温で４８時間撹拌した。次いでその反応混合物を乾燥させ、残渣をジエチルエーテルで結晶化させて標題化合物１．８ｇを得た。融点１０７℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ２３〕：２−｛３−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル−エチルカルバメート
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製した。白色の固体、融点７０℃（ジエチルエーテルから）。
【００４４】
パートＢ）式（Ｉ）の化合物の一般調製方法
夫々のビルディングブロック（ＩＩ）（０．１ミリモル）の溶液を無水ＤＭＦ（１００μｌ）中でＮａ２ＣＯ３（０．３ミリモル）の存在下で室温から１００℃までの範囲の温度、好ましくは６０℃〜８０℃で約６−８時間にわたって夫々のアミン（０．２ミリモル）と撹拌下で反応させた。イソシアネートメチルポリスチレン樹脂（０．２３ミリ当量／ｇを負荷する）（０．２ミリモル）を導入し、その混合物を室温で８時間にわたって穏やかに撹拌した。次いで樹脂を真空で濾別し、ＤＭＦで洗浄し、再度濾過した。集めた溶液をスピード−ｖａｃ遠心分離機中で蒸発、乾燥させた。上記方法に従って調製した化合物を表３にリストする。
表３は本発明の夫々の化合物について得られた相当する特性決定質量データ（即ち〔Ｍ＋Ｈ〕＋）とともに合成化合物の構造式を纏める。化合物及びそれらの純度の同定をポジチブＡＰＣＩ−ＬＣ／ＭＳ技術を使用することにより行なった。
【００４５】
【表６】
2004509872.tif 000014
【００４６】
【表７】
2004509872.tif 000015
【００４７】
【表８】
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【００４８】
【表９】
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【００４９】
【表１０】
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【００５０】
【表１１】
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【００５１】
【表１２】
2004509872.tif 000020
【００５２】
【表１３】
2004509872.tif 000021
【００５３】
【表１４】
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【００５４】
【表１５】
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【００５５】
【表１６】
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【００５６】
【表１７】
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【００５７】
【表１８】
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【００５８】
【表１９】
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【００５９】
【表２０】
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【００６０】
【表２１】
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【００６１】
【表２２】
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【００６２】
【表２３】
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【００６３】
【表２４】
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【００６４】
【表２５】
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【００６５】
【表２６】
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【００６６】
【表２７】
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【００６７】
【表２８】
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【００６８】
【表２９】
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【００６９】
【表３０】
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【００７０】
【表３１】
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【００７１】
【表３２】
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【００７２】
【表３３】
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【００７３】
【表３４】
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【００７４】
【表３５】
2004509872.tif 000043
【００７５】
【表３６】
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【００７６】
【表３７】
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【００７７】
【表３８】
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【００７８】
【表３９】
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【００７９】
【表４０】
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【００８０】
【表４１】
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【００８１】
【表４２】
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【００８２】
【表４３】
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【００８３】
【表４４】
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【００８４】
【表４５】
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【００８５】
【表４６】
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【００８６】
【表４７】
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【００８７】
【表４８】
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【００８８】
【表４９】
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【００８９】
【表５０】
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【００９０】
【表５１】
2004509872.tif 000059
【００９１】
【表５２】
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【００９２】
【表５３】
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【００９３】
【表５４】
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【００９４】
【表５５】
2004509872.tif 000063
【００９５】
【表５６】
2004509872.tif 000064
【００９６】
本発明の化合物の生物学的プロフィールを、以下に記載される方法に従って、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ４受容体におけるそれらの活性を評価することにより評価した。
受容体結合研究
受容体結合研究を行なって５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ４受容体についてのアフィニティーを測定した。
５−ＨＴ１Ａラジオリガンド受容体結合アッセイ
５−ＨＴ１Ａヒト受容体を発現する、ＣＨＯ細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ２０４ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を１０００μｌの合計容積中の一つの濃度（１０−７Ｍ）で１回で試験した。希釈した膜９８０μｌ、ＤＭＳＯ又は未標識リガンド１０μｌ及び〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．６−０．７ ｎＭ）１０μｌを２７℃で６０分間インキュベートした。その反応をフィルターマットＢ（０．１％のＰＥＩ中で前もってソーキングした）フィルターを使用するＴｏｍｔｅｃ細胞ハーベスター（４８ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）緩衝液（９ｘ７００μｌ）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスＢ／ＨＳシンチレーターシート（ワラック）で覆い、８０−９０℃で約１０分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、１０２４ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合を５−ＨＴ（１０−５Ｍ）の存在下で測定した。
【００９７】
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
化合物に関するアフィニティー値（ＩＣ５０）を一結合部位モデルに基づいて非線形最小自乗回帰分析により得た。
５−ＨＴ１Ａ機能性アッセイ（ｃＡＭＰ）
ＣＨＯ／５−ＨＴ１Ａ細胞を実験の前日に約２００，０００／ウェルの密度で２４ウェルプレートにランダムに接種した。実験の日に、細胞を１５分間にわたって３７℃で血清を含まない培地に溶解された５００μＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）で前処理した。次いでウェルを二重反復で以下のように異なるグループに分けた：対照、１０μＭのＦＳＫ、１０μＭのＦＳＫ＋１μＭの５−ＨＴ（陽性標準物質として）及び１０μＭのＦＳＫ＋１０μＭの評価中の異なる化合物。サンプル溶液を添加し、３７℃で更に１５分間インキュベートした。インキュベーション後に、培地を吸引し、反応を溶解緩衝液２００μｌの添加により停止した。プレートを５分間振とうし、次いで溶解産物を除去し、サンプルをアッセイの日まで４℃で貯蔵した。ｃＡＭＰ評価のために、サンプルを適当に希釈し、ｃＡＭＰ含量を酵素イムノアッセイ系により測定した。
データ分析：
結果を１０μＭのＦＳＫにより誘発されたｃＡＭＰ蓄積の抑制率（％）として表す。
【００９８】
Ｄ４ラジオリガンド受容体結合アッセイ
Ｄ４ヒト受容体を発現する、ＣＨＯ細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ２０４ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を１０００μｌの合計容積（希釈された膜９８０μｌ、ＤＭＳＯ又は未標識リガンド１０μｌ及び〔３Ｈ〕ＹＭ−０９１５１−２（０．１５−０．２５ ｎＭ）１０μｌ）中の一つの濃度（１０−７Ｍ）で１回で試験した。２７℃で１２０分間のインキュベーション後に、その反応をフィルターマットＢ（０．１％のＰＥＩ中で前もってソーキングした）フィルターを使用するＴｏｍｔｅｃ細胞ハーベスター（４８ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）緩衝液（９ｘ７００μｌ）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスＢ／ＨＳ（ワラック）シンチレーターシートで覆い、オーブン中で８０−９０℃で約１０分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、１０２４ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合をＤＭＳＯに１０−５Ｍの最終濃度まで溶解されたクロザピンの存在下で測定した。
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
【００９９】
５ＨＴ２Ａラジオリガンド受容体結合アッセイ
組織調製：
ラット（雄のＳＤラット、２００−２５０ｇ）を使用した。脳の前頭皮質を５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）緩衝液中の氷冷０．３２Ｍ蔗糖１０倍容中で均一にした。ホモジネートの遠心分離（１０分間にわたって１，０００ｘｇ）後に、上澄みをその後に１５分間にわたって４８，０００ｘｇで再度遠心分離した。得られるペレットを等容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で穏やかに均一にし、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで膜を上記のように遠心分離により回収し、最後に１０倍容の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で再度懸濁させた。
結合アッセイ：
置換実験のために、膜（９８０μｌ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で１：１００（ｗ／ｖ）の最終濃度まで希釈した。次いでその組織懸濁液を１ｍｌの最終容積で０．５ ｎＭ 〔３Ｈ〕−ケタンセリンの存在下で３７℃で１０分間インキュベートした。同様のサンプルを未標識メチセルギド（１００μＭ）とともにインキュベートすることにより非特異的結合を測定した。インキュベーション後に、２４ウェル細胞培養クラスター（コスター）中で調製されたサンプルをＩｎｏｔｅｃｈ細胞ハーベスター（ＩＨ２０１フィルター）により迅速に濾過した。フィルターを氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液２ｍｌで３回洗浄し、ポリエチレンバイアルに入れ、次いでフィルター・カウントシンチレーションカクテル（パッカード）４ｍｌを添加した。存在する放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリによりカウントした。
データ分析：
化合物に関するアフィニティー値（ＩＣ５０）を一結合部位モデルに基づいて非線形最小自乗回帰分析により得た。
【０１００】
５ＨＴ２Ａ機能性アッセイ（ＰＩターンオーバー）
組織調製：
交差細断ミニプリズム（３５０ｘ３５０μｍ）をマウス全脳皮質から調製し、２ｇ／ｌのグルコースを含むクレブス−ヘンセライト緩衝液中で３７℃で６０分間インキュベートした。
機能性アッセイ：
脳皮質ミニプリズムをバイアル中に分配し、約１７０ ｎＭ 〔３Ｈ〕−ミオイノシトール（１０−２０Ｃｉ／ミリモル）及び１０ ｍＭ 塩化リチウムとともに３０分間インキュベートした。サンプルを三重反復で異なるグループに分けた：対照、１０μＭ ５−ＨＴ、１０及び３０μＭ フリバンセリン＋１００μＭ ５−ＨＴ（標準物質として）、並びに１０μＭの研究中の異なる化合物＋１００μＭ ５−ＨＴ。５−ＨＴを添加した場合、インキュベーションは４５分間続いた。５−ＨＴを分配する１０分前に研究中の化合物及びフリバンセリンを添加した。インキュベーションを９４０μｌのクロロホルム−メタノール（１：２ｖ／ｖ）の添加により停止した。クロロホルム（３１０μｌ）及び水（３１０μｌ）の更なるアリコートを添加し、ホルミエート形態のダウエックス樹脂を使用するイオン交換クロマトグラフィーにより標識イノシトールホスフェート（ＩＰ）を水相から抽出した。ピコフルオー４０シンチレーションカクテル（パッカード）１０ｍｌの添加後に、抽出水溶液のアリコート（４００μｌ）中に存在する放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリによりカウントした。
データ分析：
結果を１００μＭ ５−ＨＴにより誘発されたＰＩターンオーバー蓄積の抑制率（％）として表す。
下記の表（表４〜表６）は新規化合物の前記受容体における生物学的データを纏める。
【０１０１】
【表５７】
2004509872.tif 000065
【０１０２】
【表５８】
2004509872.tif 000066
【０１０３】
【表５９】
2004509872.tif 000067
【０１０４】
【表６０】
2004509872.tif 000068
【０１０５】
【表６１】
2004509872.tif 000069
【国際公開パンフレット】
2004509872.tif 000072
2004509872.tif 000073
2004509872.tif 000074
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2004509872.tif 000160
2004509872.tif 000161
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509872.tif 000162
【国際調査報告】
2004509872.tif 000163
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