(57)【要約】（±）−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール環状アセタール、その光学分割方法、並びに（−）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール（レボドロプロピジン）及びその塩を製造するための中間体としての使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004505074.tif 000005
の化合物であって、
式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、フェニルであるか、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合しているＣ原子とともに、置換されていてもよい４〜７員炭素環式環を形成する、
前記化合物。
【請求項２】
Ｒａ及びＲｂが同一である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがメチル又はエチルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
（±）１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（３−ペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｓ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩；
Ｓ（−）−１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
フェニルピペラジンを、式（２）：
【化２】
2004505074.tif 000006
の（±）１，２−グリセリル−ジオキソラン、
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及び好適なスルホン酸エステル（Ｒ−ＳＯ３−）から成る群から選択され、ＲはＣｌ〜Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−トリル及びｐ−メトキシフェニルから成る群から選択される、
と反応させることによる、式（１）の化合物の製造方法。
【請求項６】
塩基の存在下、トルエン又はキシレンを溶媒として用いて反応が行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｌ−酒石酸と塩形成させることによる請求項１〜４に記載の化合物の光学分割方法。
【請求項８】
対応する（Ｓ）エナンチオマーを合成するための請求項１〜４に記載の化合物の中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（±）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール環状アセタール、それらの光学分割方法、並びに（−）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール （レボドロプロピジン（ｌｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ））及びその塩を製造するための中間体としての使用に関する。
【０００２】
より正確には、本発明は、式（１）：
【０００３】
【化３】
2004505074.tif 000002
【０００４】
の（±）２，２−置換−１，３−ジオキソラン、
式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、フェニルであるか、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合しているＣ原子とともに、置換されていてもよい４〜７員炭素環式環を形成する、
に関するものである。
【０００５】
本発明の式（１）の化合物において有用なのは、Ｒａ及びＲｂが６以下のＣ原子を有するアルキル基のものである。Ｒａ及びＲｂは好ましくは同一であり、より好ましくはＲａ及びＲｂはメチル若しくはエチルであるか、又はそれらが結合するＣ原子とともに５〜６の炭素原子を有する環を形成する。
【０００６】
本発明はまた、式（１）の２，２−置換−１，３−ジオキソランと、医薬的に許容可能なＬ−リンゴ酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−マンデル酸、Ｌ−及びＤ−ショウノウスルホン酸のようなキラル酸との、鏡像異性的に純粋な一塩基塩に関する。
【０００７】
本発明の特に好ましい化合物の例は：
（±）１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（３−ペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｓ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩；
Ｓ（−）−１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩、である。
【０００８】
本発明の式（１）の化合物は、フェニルピペラジンを、式（２）：
【０００９】
【化４】
2004505074.tif 000003
【００１０】
の（±）１，２−グリセリル−ジオキソラン、
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及び好適なスルホン酸エステル（Ｒ−ＳＯ３−）から成る群から選択され、ＲはＣｌ〜Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−トリル及びｐ−メトキシフェニルから成る群から選択される、
と反応させることにより製造される。
【００１１】
式（２）のジオキソランは公知化合物であり、及び／又は公知の方法にしたがい製造することができる。
式（２）のスルホン酸エステル（Ｘ＝Ｒ−ＳＯ３−）は、式（３）：
Ｒ−ＳＯ３Ｈ　　　　　（３）
のアルキル−及び／又はアリール−スルホン酸の無水物又は塩化物で、式（４）：
【００１２】
【化５】
2004505074.tif 000004
【００１３】
の（±）２，２−置換−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、
式中、Ｒａ及びＲｂは先に定義した意味を有する、
をエステル化することにより製造される。
【００１４】
式（４）の化合物は公知化合物である。実際、式（４）のラセミ体は酵素を利用する分割方法の基質として用いられる（米国特許第５，１９０，８６７号（０２．０３．１９９３））。グリセロルを出発物質とするｄｌ−イソプロピリデングリセロルの製造（Ｍｅｒｃｋ １２．５２３２； Ｂｅｉｌ． １９．６５）はＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ ＩＩＩに記載されている。
【００１５】
式（２）の４−ハロメチル−ジオキソラン（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである）は、対応する式（２）のスルホン酸塩（Ｘ＝ＲＳＯ３−、式中Ｒは先に定義したとおりである）を出発物質として、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｃｌ〜Ｃ４アルコール及びそれらの混合物から成る群から選択される不活性溶媒中で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。該化合物を合成するための好ましい方法は、ＥＰ ０９３０３１１（２１．０７．１９９９）に開示されているような、対応する３−ハロ−１，２−プロパンジオールのジオキソラン化を含む。特に好ましいのは３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールであり；好ましいアセタール化剤はホルムアルデヒド、アセトアルデヒド及びベンズアルデヒド、アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン、それらのアセタール及び／又はエノールエーテル、例えば２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシエタン、２−メトキシ−プロペンである。
【００１６】
あるいは、式（２）（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）のジオキソランは、（＋）２−クロロメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］−デカンの製造のためにＦＲ １５２２１５３に記載された方法にしたがいエピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリンをシクロアルカノンとアセタール化することにより、又はＢｌｉｃｋｅ ＦＦ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａ． Ｃ． Ｓ， ７４， １７３５ （１９７２）及び同， ７６， １２２６ （１９５４）により、得ることもできる。
【００１７】
フェニルピペラジンの、式（２）の１，２−グリセリルジオキソランを用いたアルキル化反応は、２級アミンから３級アミンへの変換に従来用いられる反応条件で、式（２）のアルキル化剤各モルに対して少なくとも１モル又はわずかにモル過剰のフェニルピペラジンを用いて、少なくとも１モルの対塩基（ｃｏｕｎｔｅｒｂａｓｅ）の存在下で行われる。対塩基は式（２）のアルキル化剤に対して少なくとも等モル量で用いられ、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属（Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）の炭酸塩若しくは重炭酸塩又はＣａ若しくはＭｇの酸化物のような超微粒子無機塩基、又はトリエチルアミン、ジメチル若しくはジエチルアニリンのような３級アミン、ピリジン、ピコリン及びコリジンのような芳香族アミン、並びに、所望により、フェニルピペラジン自体から成る群から選択される。フェニルピペラジンは次の生産サイクルで再利用されてもよい。
【００１８】
アルキル化反応は、加熱して、場合によりトルエン又はキシレンのような不活性溶媒の存在下で行うことができる。溶媒の還流下で操作する場合は反応時間を有利に短縮させるであろう。
【００１９】
アルキル化反応の完了後、いかなる不溶物も濾過又は遠心して除去し、次に有機相を水で繰り返し洗浄して不純物及び副生成物を容易に除去する。そして、溶媒を蒸留除去し、実質的に純粋な本発明の式（１）の１，３−ジオキソランから成る残渣を高収率で得る。この残渣は、直接晶析することにより又はモル当量のカルボン酸との塩形成後に回収される。
【００２０】
化合物（１）及びその塩は意外にも通常の溶媒から晶析させやすく、したがって本発明の方法は、潜在的な不純物としてのグリシドール及び／又はエピハロヒドリンの痕跡の存在による混入の危険性を最小限にする
好適な溶媒中で等分子量の所望の酸と塩形成させ、得られる塩を晶析させるような従来の方法を用いることにより、式（１）の化合物の一塩基塩が得られる。
【００２１】
化合物（１）とキラル酸、特にＬ−酒石酸との塩形成が、化合物（１）のＳ−エナンチオマーを高収率で回収するための有効な光学分割方法であることが判明している。
【００２２】
該（Ｓ）（−）エナンチオマー及びその塩は、鎮咳剤として、又は塩酸のような鉱酸、又は酢酸、マロン酸若しくはクエン酸のようなカルボン酸のモル過剰の希釈水溶液により触媒される、式（１）の（−）１，３−ジオキソランの水溶液の加熱加水分解により、（−）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール（レボドロプロピジン）を合成するための中間体として、有用である。
【００２３】
以下の実施例により本発明を更に説明する。
実施例１
１１．９８ｇの（±）２，３−Ｏ−（３−ペンチリデン）−グリセロルトシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）のｎ−ブタノール（７０ｍＬ）溶液に、激しく攪拌しながら、４．５ｇの超微粒子炭酸ナトリウムを加え、次に６ｍＬのフェニルピペラジンを加える。混合物を攪拌しながら還流し、この温度で２０時間反応させる。次にブタノールを減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水にとり、酢酸エチルで繰り返し抽出する。併せた有機相を乾燥して濾過する。次に溶媒を真空蒸発させ、得られた残渣を水性メタノールから晶析させて、８．９５ｇの（±）１，２−（３−ペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオールを得る。これは４−フェニルピペラジン， １−（２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル）ともいう。
実施例２
実施例１に記載の方法にしたがい、（±）２，３−Ｏ−（２−プロピリデン）−グリセロルトシレートを用いて、（±）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオールを得る。これは４−フェニルピペラジン， １−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル）ともいう。
実施例３
３．２８ｇの（±）１，４−ジオキサスピロ−［４．５］デカン−２−メチルクロリドのトルエン（１６ｍＬ）溶液に、不活性ガス雰囲気下で５．４５ｍＬのフェニルピペラジンを加える。次に混合物を還流し、反応を完了させる（約８時間）。反応混合物を約５０℃に冷却し、１０ｍＬの水を加えて激しく攪拌しながら少なくとも１０分間維持する。相を分離させ、有機相を水で繰り返し洗浄する。溶媒を蒸発させて除去し、濃厚な油分を得、この油分を温イソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解させる。得られる溶液を徐々に冷却し、（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを結晶性固体として分離させる。ｍ．ｐ． ５８〜６１℃。
【００２４】
１Ｈ ＮＭＲ δ７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；δ６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；δ６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；δ４．３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；δ４．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；δ３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｌ＝８．０，Ｊ２＝７．１Ｈｚ）；δ３．２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）；δ２．９÷２．５５（ｍ，６Ｈ）；δ１．７÷１．３（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４
実施例１及び３に記載の方法にしたがい、
（±）１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−２−メタノール、メシレート；
（±）１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−２−メチルクロリド；
（±）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メタノール、トリフルオロメタンスルホン酸塩；
（±）１，４−ジオキサスピロ−［４．５］デカン−２−メタノール、メシレート；
（±）１，３−ジオキソラン−４−クロロメチル−２，２−ジメチル；
（±）１，３−ジオキソラン−４−ブロモ−メチル−２，２−ジメチル、
から成る群から選択される１，３−ジオキソランを、フェニルピペラジンと反応させることにより、以下の化合物：
（±）１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール、
を得た。
実施例５
３ｇのＬ−酒石酸を、攪拌しながら（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（６．３２ｇ）の無水エタノール（７０ｍＬ）溶液に加える。混合物が完全に溶解するまで攪拌し、次に５〜８℃に冷却する。４．０５ｇの結晶性固体を得、無水エタノールから再結晶させて３．８２ｇのＳ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩を得る。ｍ．ｐ． １３１〜１３２℃、［α］Ｄ＝−９．６°（ｃ＝ｌ％；ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ δ７．５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝７．３）；δ７．２（ｍ，３Ｈ）；δ４．８（ｍ，１Ｈ）；δ４．４（ｓ，２Ｈ）；δ４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．７Ｈｚ）；δ３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ）；δ３．６−３．４（ｍ，１０Ｈ）；δ１．８−１．４８（ｍ，１０Ｈ）。
実施例６
２．４ｇのＳ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩の水溶液を、２Ｎ ＮａＯＨを添加することによりアルカリ化し（ｐＨ＝８）、次に酢酸エチルで徹底的に抽出する。併せた有機相を１０％一塩基性リン酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次にイソプロパノールから晶析させて、１．５ｇのＳ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを得る。ｍ．ｐ． ６３〜６４℃、［α］Ｄ＝−７．８°（１％ＭｅＯＨ）。
【００２５】
１Ｈ ＮＭＲ δ７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；δ６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；δ６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；δ４．３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；δ４．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；δ３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０，Ｊ２＝７．１Ｈｚ）；δ３．２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）；δ２．９÷２．５５（ｍ，６Ｈ）；δ１．７÷１．３（ｍ，１０Ｈ）。
実施例７
実施例１〜４の方法にしたがって製造した１，３−ジオキソランをＬ−酒石酸と塩形成させ、得られた塩を分別再結晶させることにより、以下の化合物：
Ｓ（−）−１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール， Ｌ−酒石酸塩；
Ｓ（−）−１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール， Ｌ−酒石酸塩；
Ｓ（−）−１，２−（３−ペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール， Ｌ−酒石酸塩、
を製造した。次にこれら化合物を実施例６の方法にしたがって中和し、対応する遊離塩基を得た。
実施例８
７０ｍＬの酢酸水溶液（１０％ ｗ／ｖ）中の２．８ｇのＳ（−）−１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール懸濁液を２時間還流し、次にその中で蒸気を泡立たせてシクロペンタノンを蒸留し分離する。水相を１０％ ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ７．５に中和し、次に５〜１０℃に冷却して、１．９７ｇの（−）３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパンジオールを得る。ｍ．ｐ． １０２〜１０３℃、［α］Ｄ＝−２３．５℃（２．８％ ＣＨ２Ｃ１２）。
実施例９
あるいは、実施例６及び７に記載の１，３−ジオキソラン誘導体：Ｓ（−）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；Ｓ（−）１，２−シクロペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；Ｓ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、のうちの１つ０．３５モル当量を、４５ｍＬの水中の３６％塩酸溶液（３６ｍＬ）に攪拌しながら分割して加え、懸濁液を８０℃まで加熱して透明な溶液を得、更に３０分間この温度で維持する。次に２０〜２５℃に冷却して、水相を繰り返しジクロロメタンで抽出し（３×１５ｍＬ）、ｎ−ブタノール（０．５Ｌ）を加える。２相性混合物を還流し、水とｎ−ブタノールとの共沸物を蒸留し、約３００ｍＬの留出物を回収する。次に冷却して（−）３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパンジオール 塩酸塩（８５ｇ）の晶析を促進させる。
【００２６】
１２５ｍＬの水中の塩酸塩溶液に活性炭（２．２ｇ）を加えて５０℃で１５分間加熱することにより脱色し、濾過し、水酸化アンモニウム水溶液（３０％ ｗ／ｗ）を添加することにより中和する。５０℃まで短時間加熱した後、（−）３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパンジオール結晶の添加により晶析を開始させる。懸濁液を放置して自然に冷却し、次に＋２〜＋４℃で２時間維持する。最後に濾過して７０〜７２ｇの（−）３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１，２−プロパンジオールを得る。
【国際公開パンフレット】
2004505074.tif 000007
2004505074.tif 000008
2004505074.tif 000009
2004505074.tif 000010
2004505074.tif 000011
2004505074.tif 000012
2004505074.tif 000013
2004505074.tif 000014
2004505074.tif 000015
2004505074.tif 000016
2004505074.tif 000017
2004505074.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月4日(2002.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004505074.tif 000019
の化合物であって、
式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、フェニルであるか、
又はＲａ及びＲｂはそれらが結合しているＣ原子とともに、置換されていてもよい４〜７員炭素環式環を形成する、
前記化合物。
【請求項２】
Ｒａ及びＲｂが同一である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがメチル又はエチルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
（±）１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（２−プロピリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
（±）１，２−（３−ペンチリデン）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｓ（−）−１，２−シクロヘキシリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩；
Ｓ（−）−１，２−シクロペンチリデン−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール Ｌ−酒石酸塩、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
フェニルピペラジンを、式（２）：
【化２】
2004505074.tif 000020
の（±）１，２−グリセリル−ジオキソラン、
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及び好適なスルホン酸エステル（Ｒ−ＳＯ３−）から成る群から選択され、ＲはＣｌ〜Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−トリル及びｐ−メトキシフェニルから成る群から選択される、
と反応させることによる、式（１）の化合物の製造方法。
【請求項６】
塩基の存在下、トルエン又はキシレンを溶媒として用いて反応が行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｌ−酒石酸と塩形成させることによる請求項１〜４に記載の化合物の光学分割方法。
【請求項８】
対応する（Ｓ）エナンチオマーを合成するための請求項１〜４に記載の化合物の中間体としての使用。
【請求項９】
化合物（１）の酒石酸塩を光学分割してＳ（−）−エナンチオマーを回収し、次にモル過剰の鉱酸希釈水溶液で触媒される加熱加水分解に付す、（−）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの合成方法。
【請求項１０】
鉱酸が塩酸、酢酸、マロン酸又はクエン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（−）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールを製造するための、請求項１〜４に記載の化合物の中間体としての使用。
【国際調査報告】
2004505074.tif 000021
2004505074.tif 000022