(57)【要約】【課題】白血球活性化関連疾患の治療における２元ＰＤＥ７／ＰＤＥ４阻害剤となる新規なヘテロ環化合物、及び該阻害剤の使用方法を提供する。【解決手段】ＰＤＥ７とＰＤＥ４の両方の阻害検定でのＩＣ５０が２０マイクロモル以下で、且つＰＤＥ３阻害検定でのＩＣ５０がＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい少なくとも１の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の白血球活性化関連疾患治療有効量を温血動物に投与することを特徴とする治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、ＰＤＥ７とＰＤＥ４の両方の阻害検定でのＩＣ５０が２０マイクロモル以下で、且つＰＤＥ３阻害検定でのＩＣ５０がＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい少なくとも１の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の白血球活性化関連疾患治療有効量を温血動物に投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤がＰＤＥ７とＰＤＥ４の両方の阻害検定でのＩＣ５０が５マイクロモル以下で、且つＰＤＥ３阻害検定でのＩＣ５０がＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１００倍大きい請求項１記載の方法。
【請求項３】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤がさらにＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍大きいＩＣ５０でＰＤＥ１を阻害する請求項１記載の方法。
【請求項４】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が２０マイクロモル以下のレベルでＴ細胞増殖及びＴＮＦ−アルファ生産の両者を抑制する化合物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
白血球活性化関連疾患が移植拒絶反応である請求項１記載の方法。
【請求項６】
白血球活性化関連疾患がリュウマチ性関節炎である請求項１記載の方法。
【請求項７】
白血球活性化関連疾患が炎症性腸疾患である請求項１記載の方法。
【請求項８】
白血球活性化関連疾患が乾癬である請求項１記載の方法。
【請求項９】
白血球活性化関連疾患が喘息である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
白血球活性化関連疾患が狼蒼である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
白血球活性化関連疾患がＣＯＰＤである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
白血球活性化関連疾患が多発性硬化症である請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤を白血球活性化関連疾患の治療に適する少なくとも１の別の治療薬と組み合わせて投与する請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2004532233.tif 000094
ここで、Ｒ１は水素又はアルキル；Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール、又は４−置換されていてもよいアリール；Ｒ３は水素又はアルキル；Ｒ４はアルキル、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、又は置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキルであり；又はＲ３とＲ４はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５はアルキル、置換されていてもよい（アリール）アルキル、又は置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル；そしてＲ６は水素又はアルキルである；の化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
該２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が式ＩＩ：
【化２】
2004532233.tif 000095
ここで、Ｒ１ａは水素又はアルキル；Ｒ２ａは置換されていてもよいヘテロアリール、；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、又はＮＲ３ａＲ４ａ；Ｒ３ａは水素又はアルキル；Ｒ４ａはアルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキル、又はアリール基が１または２のＴ１＊及びＴ２＊と置換しておりそして所望によりさらにＴ３＊と置換している（アリール）アルキルであり；又はＲ３ａとＲ４ａはそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５ａはアリール基が１または２のＴ１＊及びＴ２＊と置換しておりそして所望によりさらにＴ３＊と置換されている（アリール）アルキルであり；Ｒ６ａは水素又はアルキル；Ｒ７ａは水素又はアルキル；Ｔ１＊及びＴ２＊は独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール又はＲ８ａがアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである−ＳＯ２Ｒ８ａ；又はＴ１＊及びＴ２＊はそれらに結合している原子を介してお互いに結合して環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３＊は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はシアノである；の化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が式ＩＩＩ：
【化３】
2004532233.tif 000096
ここで、Ｒ１ｂは水素又はアルキル；Ｒ２ｂは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ３ｂは水素又はアルキル；Ｒ４ｂは置換されていてもよい（アリール）アルキル；Ｒ５ｂは水素、アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（ここでＹは結合又は−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ｂは水素又はアルキル、そしてｖは０−２の整数）；Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立にＪ１及びＪ２が両者ともにＣ２アルキレンより大きくはないという条件付で、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｘ４及びＸ５はＪ１及びＪ２の片方又は両方の利用可能な炭素原子に結合している所望の置換基であり、それぞれ独立に水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアリールから選択される；Ｒ７ は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールであり；そしてＲ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２置換アルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール、又はＲ８及びＲ９はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアリール環を形成していてもよい；の化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が式ＩＶ：
【化４】
2004532233.tif 000097
ここで、Ｒ１ｃは水素又はアルキル；Ｒ２ｃは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ３ｃは水素又はアルキル；Ｒ４ｃは置換されていてもよい（アリール）アルキルであり；そしてＸ４及びＸ５はＪ１及びＪ２の片方又は両方の利用可能な炭素原子に結合している所望の置換基であり、それぞれ独立に水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアリールから選択される；の化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１８】
温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、有効量の選択的ＰＤＥ７阻害剤をより少ない有効量の該ＰＤＥ４阻害剤と同時に又は段階的に治療を必要とする温血動物に共−投与することからなるＰＤＥ４阻害剤投与に伴う嘔吐や吐き気を軽減させる方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ４阻害剤がアロフィリン、サイロミラスト、ロフリュミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、サイパムフィリン、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム、ピュマフェントリン、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−８４５、及びＫＷ−４４９０から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の有効量を治療を必要とする温血動物に投与することからなるＰＤＥ４阻害剤投与に伴う嘔吐や吐き気を軽減させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はホスフォジエストラーゼ７（ＰＤＥ７）及びホスフォジエストラーゼ４（ＰＤＥ４）の２元阻害剤、これらの阻害剤を含む医薬品組成物、及び白血球活性化関連疾患や炎症性疾患の治療におけるこれらの阻害剤の使用に関する。本発明はさらに２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の投与、或いは選択的ＰＤＥ４阻害剤と同時に又は段階的に選択的ＰＤＥ７阻害剤を共−投与することからなるＰＤＥ４阻害剤投与に伴う嘔吐や吐き気を減少又は軽減させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスフォジエストラーゼ（ＰＤＥｓ）は二次メッセンジャー分子ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解させ細胞シグナルに影響を与える。ＰＤＥには少なくとも１１のファミリーが存在し、そのいくつか（ＰＤＥ３，４，７，８）はｃＡＭＰに特効性があり、そして他（ＰＤＥ５，６，９）はｃＧＭＰに特効性がある。さらに、ファミリーメンバー（ＰＤＥ１，２，１０，１１）は２元特効性を有する。最近の文献ではＴ細胞の活性化及び／又は増殖におけるＰＤＥ７の役割を強調している（非特許文献１）。休眠中のＴリンパ球は主にＰＤＥ３及びＰＤＥ４を出している。しかしながら、活性化においては、Ｔ細胞はＰＤＥ７を劇的に昂進させそしてｃＡＭＰレベルの調整のためにこの同位酵素に依存しているように思われる。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＰＤＥ７タンパクの生成促進能力の除去は増殖を阻害しそしてＣＤ３ｘＣＤ２８中の細胞内ｃＡＭＰの高濃度を維持することに伴うＩＬ−２生成はＴ細胞を刺激する。ＰＤＥ４の阻害作用は単球、大食細胞、肥満細胞、好塩基球及び好中球のような他の白血球と一緒に抗炎症性に協力してきた。本発明の白血球活性化における２元ＰＤＥ７／４阻害剤の組み合わせ活性は特に広範囲の免疫性及び炎症性疾患の治療に有用である。
【０００３】
ＰＤＥ１のいくつかの異性体が同定されてきておりそして循環血液細胞及び平滑筋と同様に心臓、肺、腎臓組織に分配されている。ＰＤＥ１阻害剤は強い血管拡張活性を示してきた。そのような活性は本発明の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が提供される用途の治療薬剤において好ましくない副作用を生ずる恐れがある。
【０００４】
酵素のＰＤＥ３ファミリーは心臓、肝臓、及び血小板を含むいくつかの組織に分配されている。ＰＤＥ３阻害剤は強い心臓変力活性を示してきた。そのような活性は本発明の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤が提供される用途の治療薬において好ましくない副作用を示すであろう。
【０００５】
ＰＤＥ５阻害剤(例えばシルデナフィル)は臨床的にＰＤＥ５を人体の陰茎に押し出すことによって勃起障害の治療に使用されてきた。ＰＤＥ５阻害剤は、しかしながら、性的刺激が存在しないと有意の勃起を生じさせない。ＰＤＥ６の阻害作用は色盲を含む視覚障害と関連してきた。
【０００６】
ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、及びＰＤＥ１１のような他のＰＤＥファミリーの機能は現在まで明らかとはなっていない。最近の文献はＰＤＥ８Ａ１はまた、機能的な重要性は強調されてはいないが、活性化Ｔ細胞内で促進されることを示唆している(非特許文献２)。
【０００７】
ＰＤＥ４のいくつかの異性体が存在し、そして心臓、腎臓、脳、胃腸及び循環血液細胞を含む広範囲の組織中に表われる。ＰＤＥ４阻害剤はＣＯＰＤのための臨床学的用途を強調してきており、そしてまた喘息、リュウマチ性関節炎、及び多発性硬化症の種々の形態の用途をもち、そして抗炎症性活性をもつことが示唆されてきた。
【０００８】
ＰＤＥ４阻害剤の発見や治療用途に関する多くの研究がなされてきた（非特許文献３）。サイロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）は喘息やＣＯＰＤの治療における臨床学的試行がなされてきた選択的、原型的ＰＤＥ４阻害剤である。現在、嘔吐や吐き気がＰＤＥ４阻害剤の発展における主な障害である(非特許文献４)。ＰＤＥ４阻害剤の嘔吐や吐き気を制限する服用量を最小化する二つのアプローチとしては以下のものが包含される：（１）高親和性のロリプラム結合サイトへの結合を減少させるＰＤＥ４の選択、及び（２）特定のＰＤＥ４サブタイプへの選択性である。
【０００９】
我々は選択的ＰＤＥ４阻害剤と選択的ＰＤＥ７阻害剤の共−投与、又は２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の使用が前のアプローチにおいて治療効果を増大させることを見出した。この効率の増大は単一剤としてＰＤＥ４阻害剤を投与するのに較べ嘔吐や吐き気に関する治療的窓における増大を生みだす。選択的ＰＤＥ４阻害剤と選択的ＰＤＥ７阻害剤の共−投与は以下に議論するように２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４と同様の活性をもつことが期待される。選択的ＰＤＥ４阻害剤と選択的ＰＤＥ７阻害剤の共−投与、又は２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の投与は白血球活性化関連又は白血球活性化仲介疾患における免疫抑制剤治療として広範な用途をもつことが期待されている。ＰＤＥ７阻害剤は、そのＰＤＥ７阻害剤活性の結果としてＴ細胞活性化カスケードの非常に速い段階を阻害することによって現状の免疫抑制剤に比較してＴ細胞シグナルプロセスの別の段階で作用する。２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤は、そのＰＤＥ４阻害作用の結果として、多くのアレルギー性及び炎症性疾患用途をもつことが期待される。これは部分的にはＰＤＥ４阻害剤の能力により腫瘍壊死因子アルファ、単球及び大食細胞中の（ＴＮＦ−α）のような副炎症性サイトカインの生成を減少させ、同様に好中球のような顆粒球に影響を与える結果となる。このように、２元ＰＤＥ４／７阻害剤は特に（１）少なくとも部分的にはＰＤＥ７阻害剤によって軽減される（例えば、Ｔ細胞活性は減少するが）、そして（２）少なくとも部分的にはＰＤＥ４阻害剤によって軽減される１以上の炎症性応答を生ずる(例えば、ＴＮＦ−αのような副炎症性サイトカインの肥満細胞、好塩基性細胞及び好中球脱顆粒及び単球そして大食細胞の生成が減少することによって)疾患治療に有用であると期待されている。２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤はまた現状の免疫抑制剤に比較して潜在的に治療時の重大な副作用を減少させると期待されている。そのように２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤は特に固形臓器移植（ＳＯＴ）及びリュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、狼蒼及び多発性硬化症のような疾患の治療に有用である。
【００１０】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の発展は治療の新規段階をもたらしそして細胞内ｃＡＭＰを高レベルに維持することによる新規の作用機構をもつであろう。これらの阻害剤は現状の治療が重大な毒性を持っている領域でのまだ見出されていない主要医薬品ニーズをターゲットとするであろう。
【００１１】
２個のＰＤＥ７遺伝子（ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）が確認された。ＰＤＥ７Ａ（ＥＣ３．１．４．１７）は交互接合によって生ずる三つの異性体をもつ；主としてＴ細胞及び脳に限定されるＰＤＥ７Ａ１、筋肉細胞を含む多くの細胞種でｍＲＮＡとなるＰＤＥ７Ａ２，そして活性化Ｔ細胞中で発見されたＰＤＥ７Ａ３。ＰＤＥ７Ａ１とＰＤＥ７Ａ２異性体はアミノ末端で異なる配列をもち、そして各分子の部分は酵素の細胞局在化のために重要であるらしいと考えられている。しかしながら、各ＰＤＥ７Ａ酵素の接触反応性は同一である(非特許文献５)。多くのＰＤＥ７Ａ２  ｍＲＮＡが確認されているが、成人体内でＰＤＥ７Ａ２タンパクを示す明確なデータは無いので、組織中の活性酵素の存在は論争の余地がある。ＰＤＥ７Ａ３はアミノ末端ではＰＤＥ７Ａ１と類似しているがＰＤＥ７Ａ１及びＰＤＥ７Ａ２とはカルボキシ末端構造が異なる。ＰＤＥ７Ａ３の酵素活性はまだ特定されていない。
【００１２】
ＰＤＥ７Ｂ（ＥＣ３．１．４．１７）、二次ＰＤＥ７遺伝子ファミリーは酵素中にＰＤＥ７Ａとおよそ７０％の同族体をもつ（非特許文献６）。
【００１３】
【非特許文献１】
Ｌｉ，Ｙｅｅ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８３：８４８−８５１，１９９９
【非特許文献２】
Ｇｌａｖａｓ，Ｏｓｔｅｎｓｏｎ，ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｖａｓｔａ  ａｎｄ  Ｂｅａｂｏ，ＰＮＡＳ９８(１１)：６３１９−６３２４，２００１
【非特許文献３】
Ｄｙｋｅ，ａｎｄ  Ｍｏｎｔａｎａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１（１）：１−１３，２００２
【非特許文献４】
Ｈｕａｎｇ，Ｄｕｃｈａｒｍｅ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ａｎｄ  Ｒｏｂｉｃｈａｒｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．５，４３２−４３８，２００１
【非特許文献５】
Ｈａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｘ．ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌｉ、Ｔ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｓｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ７Ａ）ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（２６），１６１５２−１６１５７（１９９７）
【非特許文献６】
Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．，Ｙｕａｓａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＰＤＥ７Ｂ，ａ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｓｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７１（３）５７５−５８３（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の一課題はＰＤＥ７及びＰＤＥ４の２元阻害剤となる新規なヘテロ環化合物を提供することである。他の課題は白血球活性化関連疾患や炎症性疾患の治療における２元ＰＤＥ７／ＰＤＥ４阻害剤の使用方法を提供することである。さらなる課題は選択的ＰＤＥ４阻害剤と選択的ＰＤＥ７阻害剤の同時又は段階的共−投与方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の課題は、温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、ＰＤＥ７とＰＤＥ４の両方の阻害検定でのＩＣ５０が２０マイクロモル以下で、且つＰＤＥ３阻害検定でのＩＣ５０がＰＤＥ７阻害検定でのＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい少なくとも１の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の白血球活性化関連疾患治療有効量を温血動物に投与することを特徴とする治療方法によって解決される。さらに、他の課題は、温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤の有効量を治療を必要とする温血動物に投与することからなるＰＤＥ４投与に伴う嘔吐や吐き気を軽減させる方法及び温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、より少ない有効量の該ＰＤＥ４阻害剤と同時に又は段階的に選択的ＰＤＥ７阻害剤の有効量を治療を必要とする温血動物に共−投与することからなるＰＤＥ４投与に伴う嘔吐や吐き気を軽減させる方法によって解決される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、温血動物の白血球活性化関連疾患の治療に際し、２元ＰＤＥ７／ＰＤＥ４阻害剤の有効な使用方法が提供され、それによってＰＤＥ４阻害剤投与に伴う嘔吐や吐き気を軽減させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の２元阻害剤化合物は式Ｉａ及びＩｂの化合物、薬剤として受け入れ可能な塩、プロドラッグ及びそれらの溶媒和化合物である：
【００１８】
【化１】
2004532233.tif 000002
【００１９】
ここで、Ｒ１は水素又はアルキル；Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール、又は４−置換アリール；Ｒ３は水素又はアルキル；Ｒ４はアルキル、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、又は置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキルであり；又はＲ３とＲ４はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５はアルキル、置換されていてもよい（アリール）アルキル、又は置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル；そしてＲ６は水素又はアルキルである。
【００２０】
式Ｉａ及びＩｂのうち好ましい化合物ではＲ１は水素；Ｒ２は所望により置換（好ましくは１以上のアルキル、又はアルコキシカルボニル基で）されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、又はイソオキソゾリル(好ましくはチアゾリルである)；Ｒ３は水素又はアルキル；Ｒ４はアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよい（アリール）アルキル(好ましくは式−ＳＯ２−アルキル基で置換されている)、又は置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキルであり；又はＲ３とＲ４はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環(好ましくはピペラジニル又はモルフォリニル)を形成していてもよい；Ｒ５はアルキル又は置換されていてもよい（アリール）アルキル(好ましくは１以上のアルコキシ又は式−ＳＯ２−アルキル基で置換されている)；そしてＲ６ は水素である。
【００２１】
式Ｉｂのより好ましい化合物は：
【化２】
2004532233.tif 000003
【００２２】
ここでＲ１は水素。Ｒ２は
【００２３】
【化３】
2004532233.tif 000004
【００２４】
ここでＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）、Ｘ１はアルコキシ、そしてＸ２はアルキル、又は４−置換アリール；Ｒ３は水素又はアルキル；Ｒ４はアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよい（アリール）アルキル(好ましくは式−ＳＯ２−アルキル基で置換されている)、又は置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキルであり；又はＲ３とＲ４はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環(好ましくはモルフォリニル)を形成していてもよい；Ｒ５はアルキル又は置換されていてもよい（アリール）アルキル(好ましくは１以上のアルコキシ又は式−ＳＯ２−アルキル基で置換されている)；そしてＲ６は水素である；さらに好ましい式Ｉｂの化合物はＲ４又はＲ５又はＲ４とＲ５の両方が置換されていてもよい（アリール）アルキル(好ましくは式−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２又は３，４−ジメトキシ基で置換されている)、又は置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル(好ましくは置換されていてもよい（ピリジル）アルキル)である。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物は以下のものを含む：
【化４】
2004532233.tif 000005
【００２６】
【化５】
2004532233.tif 000006
【００２７】
さらに、本発明の範囲の化合物は式ＩＩの化合物、薬剤として受け入れ可能な塩、プロドラッグ及びそれらの溶媒和化合物を含む：
【００２８】
【化６】
2004532233.tif 000007
ここで、Ｒ１ａは水素又はアルキル；Ｒ２ａは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、又はＮＲ３ａＲ４ａ；Ｒ３ａは水素又はアルキル；Ｒ４ａはアルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキル、又はアリール基が１または２の基Ｔ１＊及びＴ２＊と置換しておりそして所望によりさらに基Ｔ３＊と置換している（アリール）アルキルであり；又はＲ３ａとＲ４ａはそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５ａはアリール基が１または２の基Ｔ１＊及びＴ２＊と置換しておりそして所望によりさらに基Ｔ３＊と置換している（アリール）アルキルであり；Ｒ６ａは水素又はアルキル；Ｒ７ａは水素又はアルキル；Ｔ１＊及びＴ２＊は独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール又はＲ８ａがアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである−ＳＯ２Ｒ８ａ；又はＴ１＊及びＴ２＊はそれらに結合している原子を介してお互いに結合して環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３＊は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はシアノである。
【００２９】
式ＩＩの好ましい化合物は以下のものである：
Ｒ１ａは水素；Ｒ２ａは所望により置換（好ましくは１以上のアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニル基で）されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロインドリニル、又はイソオキソゾリル(好ましくはチアゾリルである)；Ｚはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＮＲ３ａＲ４ａ；Ｒ３ａ は水素；Ｒ４ａ はアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキル、特に（モルフォリニル）アルキル；又はＲ３ａとＲ４ａはそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいへテロシクロ環、特に所望により１以上のアルキル又はアルコキシカルボニルと置換しているピペラジンを形成していてもよい；Ｒ５ａはａ）フェニルル基が１または２のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール(特にチアゾリル)又は−ＳＯ２Ｒ８ａと置換しているフェニルアルキル；又はｂ）置換されていてもよい（ベンゾジオキソール）アルキル、特に（１，３−ベンゾジオキソール）アルキル；Ｒ６ａは水素；そしてＲ７ａは水素又はアルキルである。
【００３０】
式ＩＩのより好ましい化合物は以下のものである：
ここでＲ１ａは水素。Ｒ２ａは
【００３１】
【化７】
2004532233.tif 000008
【００３２】
ここでＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）、Ｘ１はアルコキシ、そしてＸ２はアルキルであり；Ｚはハロゲン、ハロアルキル、又はＮＲ３ａＲ４ａ；Ｒ３ａは水素；Ｒ４ａはアルキル、又は置換されていてもよい（モルフォリニル）アルキル；又はＲ３ａ とＲ４ａ はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して所望により１以上のアルキル又はアルコキシカルボニルと置換しているピペラジン環を形成していてもよい；Ｒ５ａ はｃ）フェニル基が１以上のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール(特にチアジアゾリル)又は−ＳＯ２Ｒ８ａと置換している（フェニル）アルキル；又はｄ）置換されていてもよい（ベンゾジオキソール）アルキル、特に（１，３−ベンゾジオキソール）アルキル；Ｒ６ａは水素；そしてＲ７ａは水素又はアルキルである。
【００３３】
式ＩＩの範囲に入る好ましい化合物は以下のものを含む：
【００３４】
【化８】
2004532233.tif 000009
【００３５】
【化９】
2004532233.tif 000010
【００３６】
さらに、本発明の範囲の化合物は式ＩＩの化合物、薬剤として受け入れ可能な塩、プロドラッグ及びそれらの溶媒和化合物を含む：
【００３７】
【化１０】
2004532233.tif 000011
【００３８】
ここで、Ｒ１ｂは水素又はアルキル；Ｒ２ｂは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ３ｂは水素又はアルキル；Ｒ４ｂは置換されていてもよい（アリール）アルキル；Ｒ５ｂは水素、アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（ここでＹは結合又は−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ｂは水素又はアルキル、そしてｖは０−２の整数）；Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立にＪ１及びＪ２が両者ともにＣ２アルキレンより大きくはないという条件付で、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｘ４及びＸ５はＪ１及びＪ２の片方又は両方の利用可能な炭素原子に結合している所望の置換基であり、それぞれ独立に水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアリールから選択される；Ｒ７は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールであり；そしてＲ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２置換アルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール、又はＲ８及びＲ９はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアリール環を形成していてもよい；
【００３９】
式ＩＩＩの範囲に入る好ましい化合物は式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物を含む：
【００４０】
【化１１】
2004532233.tif 000012
【００４１】
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ４及びＸ５は上記で定義したとおりである；
Ｒ５ｂ１は水素又はアルキル；そしてＲ５ｂ２は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（ここでＹは結合又は−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ｂは水素又はアルキル、そしてｖは０−２の整数）；
【００４２】
式ＩＩＩの好ましい化合物は以下のものである：
Ｒ１ｂは水素；Ｒ２ｂは所望により置換（好ましくは１以上のアルキル、又はアルコキシカルボニル基で）されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、又はイソオキソゾリル(好ましくはチアゾリルである)；Ｒ３ｂは水素；Ｒ４ｂはＲ８ｂがアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである−ＳＯ２Ｒ８ｂ；Ｒ５ｂはアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（ここでＹは結合又は−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ｂは水素又はアルキル、そしてｖは１である）；Ｊ１は炭素原子が１又は２のアルキレン基；Ｊ２は炭素原子が２のアルキレン基；Ｘ４及びＸ５はそれぞれ水素である。
【００４３】
式ＩＩＩのより好ましい化合物は以下のものである：
Ｒ１ｂは水素；Ｒ２ｂは
【００４４】
【化１２】
2004532233.tif 000013
【００４５】
ここでＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）、Ｘ１はアルコキシ、そしてＸ２はアルキルであり；
Ｒ３ｂは水素；Ｒ４ｂはＲ８ｂがアルキル、又はアミノである１以上の式−ＳＯ２Ｒ８ｂの基で置換された（フェニル）アルキル；Ｒ５ｂはアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（ここでＹは結合又は−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ｂは水素又はアルキル、そしてｖは１である）；Ｊ１は炭素原子が１又は２のアルキレン基；Ｊ２は炭素原子が２のアルキレン基；Ｘ４及びＸ５はそれぞれ水素である。
【００４６】
式ＩＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物としては以下のものが含まれる：
【００４７】
【化１３】
2004532233.tif 000014
【００４８】
さらに、本発明の範囲の化合物は式ＩＶの化合物、薬剤として受け入れ可能な塩、プロドラッグ及びそれらの溶媒和化合物を含む：
【００４９】
【化１４】
2004532233.tif 000015
【００５０】
ここで、Ｒ１ｃは水素又はアルキル；Ｒ２ｃは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ３ｃは水素又はアルキル；Ｒ４ｃは置換されていてもよい（アリール）アルキルであり；そしてＸ４及びＸ５は式ＩＩＩで定義されたとおりである。
【００５１】
好ましい式ＩＶの化合物は以下の通りである：
Ｒ１ｃは水素；Ｒ２ｃは所望により置換（好ましくは１以上のアルキル、アルコキシカルボニル基で）されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、又はイソオキソゾリル(好ましくはチアゾリルである)；Ｒ３ｃは水素；Ｒ４ｃは置換されていてもよい（フェニル）アルキル(好ましくはＲ８ｃがアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである１以上の式−ＳＯ２Ｒ８ｃ基で置換されている)；そしてＸ４及びＸ５はそれぞれ水素である。
【００５２】
より好ましい式ＩＶの化合物は以下の通りである：
Ｒ１ｃは水素；Ｒ２ｃは：
【００５３】
【化１５】
2004532233.tif 000016
【００５４】
ここでＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）、Ｘ１はアルコキシ、そしてＸ２はアルキルであり；Ｒ３ｃは水素：Ｒ４ｃはＲ８ｃがアミノである１以上の式−ＳＯ２Ｒ８ｃ基で置換されている（フェニル）アルキル；そしてＸ４及びＸ５はそれぞれ水素である。
【００５５】
好ましい式ＩＶの範囲に含まれる化合物としては以下の物を含む：
【００５６】
【化１６】
2004532233.tif 000017
【００５７】
以下は本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語の定義である。
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤（ＰＤＥ４／７又はＰＤＥ７／４）は本明細書ではＰＤＥ７とＰＤＥ４の両方の阻害検定でのＩＣ５０が２０マイクロモル以下(好ましくは１０マイクロモル以下、そして最も好ましくは５マイクロモル以下)で、且つＰＤＥ３阻害検定でのＩＣ５０がＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい（より好ましくはＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも２０倍大きい、そして最も好ましくはＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１００倍大きい）化合物として定義される。好ましい２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤は上述のＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ７を阻害し、そしてさらにＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい（より好ましくはＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも２０倍大きい、そして最も好ましくはＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０より少なくとも１００倍大きい）ＩＣ５０でＰＤＥ１を阻害する化合物を含む。好ましい２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤はさらに上述のＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ７を阻害し、そしてさらにＴＨＰ−１或いは人の末梢血液単核細胞からのＴ細胞増殖、及びＴＮＦ−アルファ分泌の両方を２０マイクロモル以下のレベルに抑制する化合物を包含する。
【００５８】
選択的ＰＤＥ７阻害剤は本明細書ではＰＤＥ７阻害検定での化合物のＩＣ５０が２０マイクロモル以下(好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは５マイクロモル、そして最も好ましくは１マイクロモル以下)である化合物として定義される。選択的ＰＤＥ７阻害剤のＰＤＥ７ＩＣ５０は以下のＰＤＥ検定の全てにおける該化合物のＩＣ５０の１０分の１以下であるべきである：ＰＤＥ１、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４（より好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害剤のＰＤＥ７ＩＣ５０は以下のＰＤＥ検定の全てにおける該化合物のＩＣ５０の２０分の１以下であるべきである：ＰＤＥ１及びＰＤＥ３、最も好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害剤のＰＤＥ７ＩＣ５０はＰＤＥ３検定における該化合物のＩＣ５０の１００分の１以下であるべきである）。
【００５９】
選択的ＰＤＥ４阻害剤は本明細書ではＰＤＥ４阻害検定での化合物のＩＣ５０が２０マイクロモル以下(好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは５マイクロモル、そして最も好ましくは１マイクロモル以下)であり、且つＰＤＥ４阻害検定での該化合物のＩＣ５０の１０倍以下のＩＣ５０でＰＤＥ７を阻害しないか又は１マイクロモル以下のＩＣ５０でＰＤＥ７を阻害しない化合物として定義される。現在発展中の選択的ＰＤＥ４阻害剤の例としてはアロフィリン、サイロミラスト、ロフリュミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム、ピュマフェントリン、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−８４５、及びＫＷ−４４９０が包含される。
【００６０】
“白血球活性化”は本明細書では白血球（Ｔ細胞、単球、大食細胞、好中球等々）細胞増殖、サイトカイン生成、接着タンパクの発現、及び炎症仲介体の生成のいづれか又は全てとして定義される。これは部分的には問題にしている特殊な白血球に依存するＰＤＥ４及び／又はＰＤＥ７の作用によって仲介される。
【００６１】
用語“アルキ”又は“アルキル”は１−１２の炭素原子、好ましくは１−８の炭素原子をもつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等々のような直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、即ち、炭素原子１−６のアルキル基が一般的には最も好ましい。
【００６２】
用語“置換アルキル”はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基、好ましくはハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６３】
用語“アルキレン”はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基で置換されていてもよい単一結合によって結合している炭素数１−４の直鎖橋架け(例えば、−（ＣＨ２）ｘ−ここでｘは１−５)を意味する。
【００６４】
用語“アルケニル”はエテニルのような炭素数２−１２、好ましくは炭素数２−４をもち、且つ少なくとも１の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基（シス又はトランス）を意味する。
【００６５】
用語“置換アルケニル”はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基、好ましくはハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基で置換された上述のアルケニル基を意味する。
【００６６】
用語“アルキニル”は炭素数２−１２で１、２又は３個の３重結合をもち、好ましくは炭素数２−６で１個の３重結合をもつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００６７】
用語“置換アルキニル”はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基、好ましくはハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基で置換された上述のアルキニル基を意味する。
【００６８】
用語“ハロ”はクロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードを意味する。
【００６９】
用語“シクロアルキル”は単環アルキル、２環アルキル及び３環アルキルを含む１−３環をもち、合計炭素数３−２０で環を形成し、好ましくは炭素数３−７で環を形成しそして１又は２の芳香族又はヘテロ環に縮合していてもよい飽和及び部分的に未飽和（１又は２の二重結合を含む）の環状炭化水素基を意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【００７０】
【化１７】
2004532233.tif 000018
及びその類似物を包含する。
【００７１】
用語“置換シクロアルキル”は、好ましくはハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７ から選択されるＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基で置換された上述のシクロアルキル基を意味する。
【００７２】
用語“アル”又は“アリール”はフェニル、ナフチル及びビフェニル、同様にシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、又はヘテロアリール環に縮合している環のような好ましくは６−１２員環をもつ芳香族環(即ち、炭化水素)の単環−、２環−又は３環−を含む基を意味する。その例としては：
【００７３】
【化１８】
2004532233.tif 000019
及びその類似物が包含される。
【００７４】
用語“置換アリール”は、好ましくはハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７、同様にペンタフルオロフェニルから選択されるＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基で置換された上述のアリール基を意味する。
【００７５】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環基”又は“ヘテロシクロ”は少なくとも１の炭素原子を含む環中に少なくとも１のヘテロ原子をもつ完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基(例えば、３−１３員環の単環、７−１７員環の二環、又は１０−２０員環の三環系、好ましくは合計３−１０の環原子を含む)を意味する。 ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子（ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよくそして窒素へテロ原子は所望により四級化していてもよい）から選択される１、２、３又は４のヘテロ原子をもっていてもよい。ヘテロ環基は環又は環系のヘテロ原子又は炭素原子と結合していてもよい。多環式ヘテロ環の環は縮合、橋架けしているか及び／又は１以上のスピロ単位を介して結合していてもよい。典型的なヘテロ環基としては：
【００７６】
【化１９】
2004532233.tif 000020
及びその類似物が包含される。
【００７７】
用語“置換ヘテロ環”又は“置換ヘテロシクロ”及びその類似物は、好ましくはハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７から選択されるＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基で置換された上述のヘテロ環基を意味する。
【００７８】
用語“ヘテロアリール”は本明細書で単独又は他の基の部分として使用されるときは環が少なくとも１の炭素原子を含み且つ４以上のヘテロ原子を含まないという条件付で１−４の窒素原子及び／又は１又は２の酸素又は硫黄原子を含む５−、６−又は７員環の芳香族環を意味する。ヘテロアリール環は利用可能な炭素又は窒素原子を介して結合する。ヘテロアリールの定義にはまたシクロアルキル、アリ−ル、シクロヘテロアルキル、又は他のヘテロアリール環に縮合している環も含まれる。ヘテロアリール環中の１、２、または３の利用可能な炭素又は窒素原子は所望によりＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された置換基と置換することもできる。またヘテロアリール環中の利用可能な窒素又は硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール環の例としては：
【００７９】
【化２０】
2004532233.tif 000021
【００８０】
【化２１】
2004532233.tif 000022
【００８１】
【化２２】
2004532233.tif 000023
【００８２】
【化２３】
2004532233.tif 000024
等々が包含される。
【００８３】
用語“置換ヘテロアリール”は、好ましくはハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ12Ｒ13）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ12Ｒ13）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＳＯ２（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＯ（ＣＲ1４Ｒ1５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＲ７から選択されるＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基と利用できる原子上で置換された上述のヘテロアリール基を意味する。
【００８４】
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリールからなる群から選択されるものである。
【００８５】
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２置換アルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロ、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、及びヘテロアリール、又はＲ８及びＲ９はそれらに結合している窒素原子を介してお互いに結合して置換されていてもよいヘテロシクロ又はシクロアリール環を形成していてもよい；からなる群から選択されるものである。
【００８６】
Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立に水素及び炭素数１−４のアルキルから選択される。
【００８７】
Ｒ１３及びＲ１５はそれぞれ独立に水素、炭素数１−４のアルキル、及び炭素数１−４の置換アルキルから選択される。
【００８８】
ｎは０又は１−４の整数。ｍは２−６の整数。ｐは１−３の整数。ｑは０又は１−３の整数。ｒは０又は１−６の整数。
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３はそれぞれ独立に
（１）水素又はＴ６、ここでＴ６は（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）同じか又は異なった基（ｉ）の１以上によってそれ自身置換されている基（ｉ）；又は（ｉｉｉ）Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義の下記に示す基（２）−（１３）の１以上(好ましくは１−３)によって独立に置換されている基（ｉ）又は基（ｉｉ）、
（２）−ＯＨ又は−ＯＴ６、
（３）−ＳＨ又は−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、ここでｔは１又は２；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４及びＴ５はそれぞれ独立に
（１）単結合
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、又は
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａ及びＴ１０は
（１）それぞれ独立に水素又はＴ６の定義によって与えられる基、又は
（２）Ｔ７及びＴ８はお互いに、それらに結合している原子と３−８員環の飽和又は未飽和の環を形成しているアルキレン又はアルキニレンであってもよく、それらの環は未置換でもＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基と置換していてもよい、又は
（３）Ｔ７又はＴ８はＴ９と一緒に、それらに結合している原子と３−８員環の飽和又は未飽和の環を形成しているアルキレン又はアルキニレンであってもよく、それらの環は未置換でもＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリスト化された１以上の基と置換していてもよい、又は
（４）Ｔ７及びＴ８又はＴ９及びＴ１０はお互いに、それらに結合している窒素原子と結合して−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４基（ここでＴ１３及びＴ１４はそれぞれ独立に水素又はＴ６の定義で与えられる基である）；そして
Ｔ１１及びＴ１２はそれぞれ独立に
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである。
【００８９】
本発明に従った２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を含む）は、典型的には白血球活性化関連、又は白血球活性化介在疾患の治療のための薬剤として受け入れ可能な媒体を含む薬剤組成物の形態で使用される。この目的のために使用される化合物は典型的には約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
【００９０】
少なくとも１の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤からなる薬剤組成物は、例えば、薬剤調合の当業界において公知の技術に従って望ましい投与方法に適した形態の薬剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、芳香剤、等々）と同様に、在来の固体又は液体媒体又は希釈剤を使用することによって調合してもよい。
【００９１】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤は、例えば、毒性の無い薬剤として受け入れ可能な媒体又は希釈剤を含む投薬単位調合においてタブレット、カプセル、顆粒又は粉末形態のような経口投与；舌下投与；頬投与；皮下投与、静脈注射、筋肉内投与、又は胸骨内注射又は注入技術(例えば、殺菌注入水溶液又は非−水溶液又は懸濁液のような)のような非経口投与；吸入スプレーのような鼻腔投与；クリーム又は軟膏のような局所投与；座薬形態のような直腸投与；などのいずれか適した方法で投与される。本発明の化合物は、例えば、瞬間開放或いは遅延開放のいずれか適切な形態で投与されてもよい。
瞬間開放又は遅延開放は本発明の化合物を含む適切な薬剤組成物を使用して、或いは、特に遅延開放のケースでは、皮下点滴又は浸透ポンプのような装置を使用することによって達成される。本発明の化合物はまたリポソーム形態で投与してもよい。
【００９２】
経口投与の典型的な組成物は、例えば、懸濁剤としてのバルクのアルギニン酸又はアルギニン酸ナトリウムを与えるミクロ結晶性セルロースを含む懸濁液、増粘剤としてのメチルセルロース、及び公知の甘味料又は芳香剤を含み；そして、例えば、ミクロ結晶性セルロース、燐酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び／又はラクトース及び／又はその他の公知の賦形剤、結合剤、展延剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含む瞬間開放タブレットを含む。本発明の化合物はまた口腔を通して舌下及び／又は頬投与によって与えられてもよい。成形タブレット、圧縮タブレット又は凍結乾燥タブレットが使用される典型的な形態である。典型的な組成物は本発明の化合物をマニトール、ラクトース、サクロース及び／又はシクロデキストリンのような急速溶解希釈剤で調合した組成物を含む。そのような調合にはセルロース（アビセル）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤もまた包含される。そのような調合はまたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソジウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ）のような粘液性接着を助けるための賦形剤、及びポリアクリル酸コポリマー(例えば、カルボポール９３４)のような開放を制御する薬剤を包含する。潤滑剤、滑剤、芳香剤、着色剤及び安定剤もまた製造及び使用を容易にするために加えてもよい。
【００９３】
鼻からのエアロゾル又は吸入剤投与のための典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコール又はその他の好適な防腐剤、生体利用性を促進するための吸着促進剤、及び／又は公知の溶解剤又は分散剤を含む塩溶液を包含する。
【００９４】
非経口投与のための典型的な組成物としては、例えば、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等浸透圧食塩溶液のような適当な非−毒性、非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒、又はその他の好適な分散剤又は湿潤剤及び合成モノ−又はジ−グリセライド、及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁剤を含む注射可能な溶液又は懸濁液が包含される。
【００９５】
直腸投与の典型的な組成物としては、例えば、ココアバター、合成グリセライドエステル又はポリエチレングリコールのような、常温で固体で、直腸腔内で薬剤を開放するために液化及び／又は溶解する適当な非−刺激性賦形剤を含む座薬が包含される。
【００９６】
局所投与のための典型的な組成物としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所媒体が包含される。
【００９７】
本発明で使用される化合物の有効量は熟練した当業者によって決定されてもよいが、典型的な成人の服用量は１日当たりの活性化合物量で０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、それは１回で服用するか或いは１日に１−４回のように分けて服用する。特定の患者に対して特定の服用レベルと服用頻度は使用される特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性持続時間、種類、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び常食、服用方法と時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、及び特定条件の厳しさの程度を含む多くの要因に依存する。治療のために好ましい患者は動物、最も好ましくは人間のような哺乳類、及び犬、猫及び類似の家庭内で飼っている動物、白血球活性化関連、又は白血球活性化介在疾患の患者が包含される。
【００９８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は塩、プロドラッグ及び溶媒和化合物を含む。用語“塩”は本明細書で使用されるときは、無機及び／又は有機の酸と塩基で生成する酸及び／又は塩基の塩を意味する。両性イオン(内部又は内側の塩)は本明細書で使用されるときは、用語“塩”に包含される（そして、例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸部分からなるところで生成する）。また本明細書ではアルキルアンモニウム塩のような４級アンモニウム塩も含まれる。他の塩も、例えば、調製過程で単離や精製が採用されれば使用可能ではあるが、薬剤として受け入れ可能な（即ち、毒性が無く、生理的に許容できる）塩が望ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物Ｉを大量の等量の酸又は塩基と塩が沈殿する媒体又は水溶液媒体中で反応させ、引き続き凍結乾燥を行うことによって生成する。
【００９９】
典型的な酸添加塩としては酢酸塩（酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で生成する塩のような）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で生成する塩）、スルホン酸塩(本明細書で述べられるような)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及びその類似物を包含する。
【０１００】
典型的な塩基性塩（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸部分からなるところで生成する）としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基の塩(例えば、有機アミン)、及びアルギニン、リシン及びその類似物のようなアミノ酸の塩が包含される。塩基性窒素を含有する基は、低級アルカリハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロライド、ブロマイド及びイオダイド）、ジアルキル硫酸塩(例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルサルフェート)、長鎖ハロゲン化物(例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びイオダイド）、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド)、及びその他の薬剤で４級化していてもよい。
【０１０１】
本発明のプロドラッグ及び溶媒和化合物もまた本明細書において考慮されている。用語“プロドラッグ”は本明細書において使用されるときは、患者に投与されるときに代謝又は化学プロセスによって式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ又はそれらの塩及び／又は溶媒和化合物をもたらすように化学変化する化合物を意味する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の溶媒和化合物は好ましくは水和物である。
【０１０２】
エナンショマー及びジアステレオマーを含む式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物のＲ置換基における対称的な炭素に基づいて存在する全ての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の各立体異性体は、例えば、実質上他の異性体無しで存在するか、又は混合状態で、例えば、ラセミ体又は他の異性体全て又は選択された他の立体異性体と一緒に存在していてもよい。本発明のキラール中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されるようなＳ又はＲの立体配置をもつことができる。
【０１０３】
調製方法
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は以下のスキームＡ−Ｃで示される方法を参照することによって調製される。そこで示されるように、最終生成物は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶとして同じ構造式をもつ化合物である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物のいずれも適切な置換を適宜選択することによってスキームＡ及びＢによって調製できることは理解できるであろう。スキームＣはスキームＡ及びＢから導かれた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物からのアミド体の調製法を示す。溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は熟練した当業者であれば容易に選択できるであろう。引用文献は全てその全体を参照することによって本明細書に取り込まれている。出発物質は市販されているか又は熟練した当業者によって容易に調製できる。化合物の構成成分は本明細書で定義されているようなものである。
【０１０４】
ここで述べる方法は溶液中の出発物質及び／又は試薬で実施してもよく又はその代わりに、固体担体に結合した１以上の出発物質又は試薬で実施してもよい（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３参照）。
【０１０５】
スキームＡは式Ｉの化合物の固相調製の一般的な方法を示す。固体担体は対象の分子から試薬を容易に除去することで合成を可能にしそして在来の溶液中での合成法の代替法として熟練した当業者によって使用される。適切な樹脂（黒色球と呼ばれるＳＡＳＲＩＮ樹脂のような）に固定された出発化合物ＩはアミンＩＩの存在下でナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤で処理してアミンＩＩＩを与えることができる。Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒中のジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で適切なジクロロへテロ環、この場合はジクロロピュリーン、誘導体ＩＶでカップリングすると置換ピュリーンＶが得られる。アミンＩＶの存在下でパラジウム触媒カップリング条件下でのＶの変換は樹脂固定化合物ＶＩＩを与える。ＴＦＡのような酸性条件を使用して樹脂から剥がすと式Ｉａの化合物の例である化合物ＶＩＩＩが得られる。
スキームＡ
【０１０６】
【化２４】
2004532233.tif 000025
【０１０７】
式Ｉａに含まれる化合物
スキームＢ１は式Ｉａ及びＩｂの化合物の液相合成の概略を示す。化合物Ｘはアセトン中の炭酸カリウムのような塩基の存在下にハロゲン化アルキルで処理すると化合物ＩＶａ及びＩＶｂの混合物を与える。異性体の分離は標準クロマトグラフィー技術を使用して行われる。中間体ＩＶａ又はＩＶｂは適切な塩基の存在下でアルコール、チオール又はスルホアミドとともに或いは単独で試薬ＸＩと反応して中間体ＸＩＩを与える。アミンＸＩＩＩの存在下でパラジウム触媒カップリング条件下でのＸＩＩの変換は化合物ＩＸを与える。
スキームＢ１
【０１０８】
【化２５】
2004532233.tif 000026
【０１０９】
スキームＢ１に示した手順は式ＩＩｂの化合物を製造するために化合物ＩＶと一緒に使用することができる。スキームＢ１に示した方法は有機化学の熟練した当業者には容易にわかる程度のわずかの違いがあるだけで多くのクロロへテロ環にとっては一般的なものである。
【０１１０】
スキームＢ２は式ＩＶのキナゾリンの合成を示す。ジクロロ中間体ＸＩＶは適切な塩基の存在下でアルコール、チオール又はスルホアミドとともに或いは単独で試薬ＸＩと反応して中間体ＸＶを与える。
スキームＢ２
【０１１１】
【化２６】
2004532233.tif 000027
【０１１２】
式ＩＩの化合物は有機化学の熟練した当業者に公知の多くの方法によって容易に入手可能な出発物質から調製されそしてスキームＢ３に示される。アミンは試薬ＸＶＩＩと反応してグアニジンＸＶＩＩを与え、これはさらに保護基をはずされそして塩基フリーでグアニジンＸＩＸを生成する。ベータ−ケトエステルＸＸ、或いはマロン酸エステルＸＸでの反応は加熱して塩基を加えるか加えることなしで縮合してピリミジンＸＸＩを生成する。このピリミジンは燐酸オキシクロライドと反応して中間体ピリミジンＸＸＩＩを生成する。適切な塩基の存在下でアルコール、チオール又はスルホアミドとともに或いは単独で試薬ＸＩと反応してピリミジンＸＸＩＩＩを与え、これが式ＩＩＩの化合物である。ピリミジンＸＸＩＩＩａの場合は、クロロ基は高温、又はある場合はマイクロ波装置を併用した反応によってアミンと置換され、やはり式ＩＩＩの化合物であるピリミジンＸＸＩＶを生成する。
スキームＢ３
【０１１３】
【化２７】
2004532233.tif 000028
【０１１４】
或る場合には、中間体グアニジンＸＩＸは直接合成によって容易に調製することができ、その例をスキームＢ３．１に示す。アルファ−ハロケトンＸＸＶはＸＸＶＩのようなチオビューレットと反応してグアニジン塩ＸＸＶＩＩを与え、それは塩基性樹脂、又は水酸化ナトリウム、ソジウムメトキサイド、又はアミン塩基と処理することによって遊離し中間体ＸＩＸａを与え、これはさらに式Ｂ１に示されるように式ＩＩＩの化合物とすることができる。
スキームＢ３．１
【０１１５】
【化２８】
2004532233.tif 000029
【０１１６】
スキームＢ４
多くのヘテロ環は環状ベータ−ケトエステルをスキームＢ３に示した合成に応用することによって調製される。この場合、グアニジンＸＩＸは環状ベータ−ケトエステルと一緒に加熱され中間体ＸＸＩＸを生成する。燐酸オキシクロライドとの反応は中間体ＸＸＸを与える。アミン、アルコール、チオール又はスルホアミドである試薬ＸＩとの反応は適切な塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物である化合物ＸＸＸＩを与える。
【０１１７】
【化２９】
2004532233.tif 000030
【０１１８】
構造ＸＸＶＩＩＩの環状ベータ−ケトエステルは市販されているか或いはスキームＢ４．１及びＢ４．２に示される方法のどちらかによって容易に調製できる。スキームＢ４．１においてアミンＸＸＸＩＩはジアルキルアクリレートと反応してジ付加生成物ＸＸＸＩＶを与える。ナトリウムアルコキサイドのような塩基との反応はディックマン環化を生じＸＸＶＩＩＩａを生成する。
スキームＢ４．１
【０１１９】
【化３０】
2004532233.tif 000031
【０１２０】
構造ＸＸＶＩＩＩｂの７員環ベータ−ケトエステルは市販されているか或いは臭素化ナトリウムのような試薬でＸＸＶＩＩＩａを高温で脱炭酸することを含む多くの方法によって調製できるピペリドンＸＸＸＶから調製できる。ピペリドンを低温でジアゾ酢酸エチル及びボロントリフルオライドで処理すると、式ＶＩＩＩａの化合物の調製に有用な、環拡張中間体ＸＸＶＩＩＩｂが得られる。
スキームＢ４．２
【０１２１】
【化３１】
2004532233.tif 000032
【０１２２】
スキームＣは式Ｉのエステルを式Ｉのアミドに転化させる概略を示す。水酸化ナトリウムのような塩基性条件下で化合物ＩＸの化合物のエステルを加水分解すると酸ＸＸＸＶＩが得られる。標準アミド結合カップリング技術を使ってＸＸＸＶＩを適当なアミンＸＸＸＶＩＩでカップリングすると所望のアミドＸＸＸＶＩＩＩが得られる。
スキームＣ
【０１２３】
【化３２】
2004532233.tif 000033
【０１２４】
効能
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を含む）は、白血球活性化関連疾患の治療（予防、部分緩和又は治療を含む）に有用であり、それらは（限定はしないが）移植拒絶反応(臓器移植、急性移植、異質移植又は火傷治療で使用されるような異種移植又は同種移植のような)；臓器移植の過程で遭遇する虚血又は再権流障害のような虚血又は再権流障害、心筋梗塞、発作や他の原因の防止；移植耐性導入；関節炎（リュウマチ性関節炎、乾癬関節炎、骨関節炎のような）；多発性硬化症；限定はしないが喘息、運動誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎、及び急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸器及び肺疾患；潰瘍性大腸炎及びクローンズ疾患を含む炎症性腸疾患；狼蒼（全身性紅斑性狼蒼）；移植対宿主疾患；接触アレルギー、遅延型アレルギー、及びグルテン感応腸症（セリアック症候群）のようなＴ細胞介在のアレルギー疾患；乾癬；接触皮膚炎（毒つた類によるものを含む）；橋本病慢性甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブズ症候群のような自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（自己免疫性副腎疾患）；自己免疫性薬剤性肝疾患；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；尋常性白斑；自己免疫性下垂体前葉機能低下症；ギリアン−バーレ症候群；その他の自己免疫性疾患；糸球体腎炎；血清病；ユーティカリア；呼吸アレルギー(例えば、喘息、枯れ草熱、アレルギー性鼻炎)又は皮膚アレルギーのようなアレルギー性疾患；ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ；菌状息肉症；急性炎症性及び呼吸性応答（急性呼吸障害症候群及び虚血性循環障害疾患のような）；皮膚炎；円形脱毛症；光接触皮膚炎；湿疹；ベーチェト病；掌せき濃庖症；濃皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ；及び２線状強皮症の疾患を含む。
【０１２５】
用語“白血球活性化関連疾患”は、本明細書で使用されるときは、上記で参照した病気や疾患のそれぞれを含む。本発明の化合物はその病原にかかわりなく上述の典型的な疾患の治療に有用である。
【０１２６】
本発明の２元ＰＤＥ７／４阻害剤は、ＰＤＥ７とＰＤＥ４の組み合わされた阻害因子から生ずる付加的な或いは相乗的な効果の結果として、上記の疾患状態において選択的ＰＤＥ４阻害剤或いは選択的ＰＤＥ７阻害剤よりも効果的である。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤を選択的ＰＤＥ７阻害剤と共に同時に又は共−投与することはほぼ２元ＰＤＥ７／４阻害剤の活性となることが期待される。
【０１２７】
本発明はこのように白血球活性化関連疾患又は白血球活性化介在疾患の治療のために少なくとも１の２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤をそれを必要としている患者に投与する工程からなる上述のような疾患の治療方法を提供する。以下に述べるような別の治療薬を本発明の化合物と一緒に使用してもよい。本発明の方法においては、そのような別の治療薬は本発明の化合物の投与の前に、同時に又はその後で投与してもよい。
【０１２８】
２元ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて使用される典型的なそのような別の治療薬はとしては以下のものを包含する：シクロスポリン(例えば、シクロスポリンＡ)、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体（アンチタック）抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３のような抗体、ＣＤ４０及び／又はＣＤ１５４のための特定抗体（即ち、ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ４０及びＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８−ＣＤ１５４）から構成される融解タンパクのようなＣＤ４０とＣＤ１６４との間の相互作用を妨げる薬剤、デオキシスパーグアリン（ＤＳＧ）のような、ＮＦ−カッパーＢ機能の核転移阻害剤のような阻害剤、イブプロフェンのような非−ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、プレドニソン又はデキサメタソンのようなステロイド、メソトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリマス、プログラッフ）、ミコフェノレートモフェチルのような金化合物、抗増殖剤、アザチピリン及びシクロホスファミドのような抗悪性腫瘍薬、テニダップのようなＴＮＦ−α阻害剤、エタネルセプト（エンブレル）、ラパミシン（シロリマス又はラパミューン）、レフルノミド（アラーバ）のような抗−ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体、アルブテロール、レバブテロール（エクソペネックス）及びサルメテロール（セレベント）のようなベータ−２作動筋、モンテルカスト（シングライア）及びザリフルカスト（アッコレート）のような白血球合成の阻害剤、そしてイパトロピウム（アトロベント）のような抗コリン活性剤そしてセレコキシブ（セレブレックス）及びロフェコキシブ（ビオックス）、又はそれらの誘導体のようなシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、抗−ＩＬ−１ｍＡｂ又はＩＬ−１受容体作動筋、抗−ＩＬ−４又はＩＬ−４受容体融解タンパクのような抗悪性腫瘍薬、ＰＴＫ阻害剤を含み、それらは以下の米国特許出願、ここではその全部を参照として取り込んでいる、に開示されている：特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、及び特許文献９。
【０１２９】
代替として選択的ＰＤＥ７阻害剤をアロフィリン、サイロミラスト、ロフリュミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、サイパムフィリン、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム、ピュマフェントリン、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−８４５、及びＫＷ−４４９０のようなＰＤＥ４阻害剤と共に共−投与してもよい。その他の選択的ＰＤＥ４阻害剤は文献公知で、以下の特許文献に開示されている化合物を含む：特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、及び特許文献２６。選択的ＰＤＥ７阻害剤はＩＣ２４２のような非特許文献１４に開示されており（ＰＤＥ７阻害剤は人Ｂ−リンフォサイト中に現われそして細胞内ｃＡＭＰの高まりによって亢進する）そしてまた以下の特許文献に開示されている化合物を含む：特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、及び特許文献３５。選択的ＰＤＥ７阻害剤はさらに本明細書の実施例Ｆ１及びＦ２の化合物を含む。
【０１３０】
上記の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用するときは、例えば、医者の机上参考書（ＰＤＲ）に示されている量又は熟練した当業者によって決定される量で使用される。
【０１３１】
ＰＤＥ−含有セル溶解物
フット７８細胞をアイソコーブ変性ダルベッコー媒体（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ−ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中の１０％ＦＣＳ中で抗生物質で培養した。細胞を遠心分離にかけ［プロテアーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｈｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）のカクテルと４０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）／５０μＭＥＤＴＡ／２００μＭ  ＰＭＳＦ］の４検体中で４℃で再懸濁させた。細胞をバーティスホモジナイザーを使用して乳化させ、そして溶解物を１５，０００ｘｇで１５分間の２回遠心分離にかけた。−２０℃で貯蔵するためにグリセロールを最終の５０％検体に加えた。
【０１３２】
ＳＰＡ検定
フット７８細胞溶解物中のＰＤＥ阻害活性をｃＡＭＰのためのＳＰＡ検体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｓｉａ  Ｂｉｏｔｅｖｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を使用して若干修正した製造業者指針に従って決定した。酵素検定は室温で８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ及び０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５の存在下で実施した。各検定はＰＤＥ３とＰＤＥ４を阻害するための２μＭザルダベリン、アンモニウム塩としての［５’，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−環状燐酸塩０．０５μＣｉで２０分間処理した上記の緩衝フット７８細胞溶解物０．３μｌを含む９６腔マイクロタイター板中の１００μＬ反応容積で実施した。反応は１０ｍＭ冷ｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｓ  ＭＯ）と５０μｌのＰＤＥ  ＳＰＡビーズ（１ｍｇ）水の滴下によって停止させた。反応混合物をトップカウント−ＮＸＴシンチレーションカウンターでカウントする前に２０分間静置沈降させた。ＰＤＥ７以外の各ＰＤＥ酵素に対して、３Ｈ−環状ＧＭＰをＰＤＥ１、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６の基質として使用したことを除けば検定に本質的な変更はない。以下のＰＤＥｓ／活性化剤及び酵素源を使用した：ＰＤＥ１、牛 (ボヴィン、シグマ  セントルイス)、カルモジュリン(調節蛋白質)；ＰＤＥ２、ねずみの腎臓、ｃＧＭＰ；ＰＤＥ３、人の血小板、そしてＰＤＥ６、牛の網膜。
【０１３３】
Ｔ細胞増殖検定
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は全体の血液から密度勾配遠心分離によってリンパ球、密度１．０７７以上を単離した。阻害剤のある場合とない場合について、細胞を９６腔のＵ底板に１０μｇ／ｍｌ抗−ＣＤ３（Ｇ１９−４，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐ．Ｒ．Ｉ．，Ｐｒｉｎｓｔｏｎ，ＮＪ）及び１μｇ／ｍｌ抗−ＣＤ２８（９．３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐ．Ｒ．Ｉ．）を含む１０％ＦＢＳ  ＢＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で２．５ｘ１０５細胞／腔で置いた。ＤＭＳＯ（阻害剤の溶媒として使用した）を媒体に加え最終濃度を０．１％とした。腔当たりの合計容積は２００μＬであった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３日間培養し、そのとき３Ｈ−チミジンの０．５μＣｉを各腔に加えた。３Ｈ−チミジン滴下の６時間後に、板をろ過板上に置き、３０μｌのエコライトシンチラント（ＩＣＮ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）を各腔に加え、そして板をトップカウント−ＮＸＴシンチレーションカウンターで読み取った。
【０１３４】
ＴＮＦα分泌検定
白血球からのＴＮＦαの生成及び分泌を阻害する化合物の能力は単球源としてＰＢＭＣ（上述のように得られる）又はＴＨＰ−１細胞ラインを使用して測定される。化合物は１０％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ１６４０及びＤＭＳＯ中で希釈し最終濃度を０．２％とした。細胞（９６腔のＵ底板中で２．５ｘ１０５細胞／腔）をリポポリサッカライド（ＬＰＳ）の滴下前に２００μＬの合計容積中で最終濃度６．２５ｎｇ／ｍｌとなるように３７℃で３０分間化合物と予備培養した。３７℃で４時間後に、上澄みの５０μＬを可溶性ＴＮＦαの検出のために注意深く真空ろ過した。可溶性ＴＮＦαはＲ＆Ｄシステムズ（ミネアポリス，ＭＮ）が開発したＥＬＩＳＡを使用してメーカー指示書に従って検出した。
【０１３５】
次に本発明の実施例を示すが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実施例中で必要に応じて用いている略号は次の意味をもつ。実施例中の化合物は、例えば「Ａ１．１」は実施例Ａ１の工程１の表題化合物を示すように、それらを製造した実施例と工程によって同定しているか、又はたとえば「Ａ２」は例Ａ２の表題化合物を示すように、その化合物がその実施例の表題化合物である場合の実施例によって同定している。
【０１３６】
略号
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
Ｂｎ                      ベンジル
Ｂｕ                      ブチル
Ｂｏｃ                    ３級−ブトキシカルボニル
ＤＭＡＰ                  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｈ                        水素
ｈ                        時間
ｉ                        イソ
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ                  酢酸
ローソン試薬              ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＬＣ                      液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ．                  分
Ｍ＋                      （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｍ＋１                    （Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ                      マススペクト
ｎ                        ノルマル
Ｐｄ／Ｃ                  炭素支持パラジウム
Ｐｈ                      フェニル
Ｐｒ                      プロピル
ｒｔ又はＲＴ              室温
Ｓ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ    （Ｓ）−（−）−２，２’（ビス（ジ−ｐ−トリルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｔ                        ３級
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＹＭＣ                    ノースカロライナ州２８４０３、ウィルミントン、ＹＭＣ社
【０１３７】
保持時間の判定に用いたＨＰＬＣ条件：
Ａ中のＢ２分勾配０〜１００％（但しＡ：９０／１０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ）、ＹＭＣターボパックカラムを用い２２０ナノメートル又は２５４ナノメートルの検出波長で測定
【０１３８】
実施例Ａ１
４−メチル−２−［［６−（メチルアミノ）−９−［［４−（メチルスルフォニル）フェニル］メチル］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾカルボン酸エチルエステル
【０１３９】
【化３３】
2004532233.tif 000034
【０１４０】
Ａ１．１：２，６−ジクロロ−９−（４−メチルスルフォニルベンジル）プリン
【０１４１】
【化３４】
2004532233.tif 000035
【０１４２】
炭酸カリウム（８２３ｍｇ、５．９５ミリモル）を２，６−ジクロロプリン（２５０ｍｇ、１．３２ミリモル、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に加え、生成混合物を室温で２０分撹拌してから４メチルスルフォニルベンジルクロリド（５４１ｍｇ、２．６４ミリモル、２当量）を加えた。室温で４６時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー［アセトン／酢酸エチル／ヘキサン＝１：１：２（ｖ／ｖ）］で精製して、白色固体として３０４ｍｇ（６４％）Ａ１．１を得た。
ＬＣ／ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９９％（２．９４分で）（フェノメネックス５μｍＣ１８カラム４．６×５ｍｍ、２５４ｎｍでモニタ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
Ａ１．２：２−クロロ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９−（４−メチルスルフォニルベンジル）プリン
【０１４４】
【化３５】
2004532233.tif 000036
【０１４５】
２，６−ジクロロ−９−（４−メチルスルフォニルベンジル）プリン（３０ｍｇ、０．０８４ミリモル、１当量）、メチルアミン（８．０３Ｍのエタノール溶液、２１μＬ、０．１６８ミリモル、２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２７７ミリモル、３．７当量）の１−ブタノール（０．８５μＬ）溶液の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、冷メタノールで洗い、乾燥して、微黄色固体として、２２ｍｇ（７５％）のＡ１．２を得た。
ＬＣ／ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９０％（２．７２分で）（フェノメネックス５μｍＣ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有１０〜９０％水性メタノールで４分、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ａ１．３：４−メチル−２−［［６−（メチルアミノ）−９−［［４−（メチルスルフォニル）フェニル］メチル］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１４６】
１−ドラムバイアル中のＡ１．２（３５．６ｍｇ、０．１０１ミリモル、１当量）とエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（３７．７ｍｇ、０．２０２ミリモル、２当量）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（９．２ｍｇ、０．０１０ミリモル、０．１当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（９．０ｍｇ、０．０３０ミリモル、０．３当量）とナトリウムｔ−ブトキシド（１９．４ｍｇ、０．２０２ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空乾燥した。残渣をメタノール（約１ｍＬ）で処理し、沈殿固体を濾取し、メタノールで洗い、乾燥して、褐色固体として、３０ｍｇ（６０％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９０％（３．５２分で）（フェノメネックス５μｍＣ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有１０〜９０％水性メタノールで４分、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，３Ｈ），１，２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例Ａ２−Ａ７
【化３６】
2004532233.tif 000037
【０１４８】
アミンとして工程Ｃ１．２で適切なアミンを用いた以外は実施例Ａ１と同様の条件を用いてＡ２〜Ａ２２を得た。
【０１４９】
Ａ２〜Ａ７についてＲの化学式、化合物名、ＨＰＬＣ保持時間（分）及びＭＳ値を以下に示す。尚ＨＰＬＣの保持時間の測定に用いた条件は、ＹＭＣターボパックカラムを用いて２５４ｎｍにて、Ａ中のＢの傾斜０〜１００％で４分（Ａ：９０／１０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ）
【０１５０】
Ａ２：
Ｒ：
【化３７】
2004532233.tif 000038
【０１５１】
化合物名：４−メチル−２−［［９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−６−［［［４−（メチルフルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：３．２０分
ＭＳ：６５６．１２
【０１５２】
Ａ３：
【化３８】
2004532233.tif 000039
【０１５３】
化合物名：４−メチル−２−［［９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−６−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．６０分
ＭＳ：５７９．４４
【０１５４】
Ａ４：
Ｒ：
【化３９】
2004532233.tif 000040
【０１５５】
化合物名：４−メチル−２−［［６−［［２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミノ］−９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．６２分
ＭＳ：５９６．４２
【０１５６】
Ａ５：
Ｒ：
【化４０】
2004532233.tif 000041
【０１５７】
化合物名：４−メチル−２−［［６−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．７５分
ＭＳ：５９９．１９
【０１５８】
Ａ６：
Ｒ：
【化４１】
2004532233.tif 000042
【０１５９】
化合物名：４−メチル−２−［［９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．５６分
ＭＳ：５７９．３０
【０１６０】
Ａ７：
Ｒ：
【化４２】
2004532233.tif 000043
【０１６１】
化合物名：４−メチル−２−［［９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−６−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．６０分
ＭＳ：５７９．２８
【０１６２】
実施例Ａ８
２−［［６−［［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、エチルエステル、トリフルオロアセテート（１：１）
【０１６３】
【化４３】
2004532233.tif 000044
【０１６４】
Ａ８．１：Ｎ−７−エチル−２，６−ジクロロプリン及びＮ−９−エチル−２，６−ジクロロプリンの製造：
【０１６５】
【化４４】
2004532233.tif 000045
【０１６６】
２，６−ジクロロプリン（５．０ｇ、２６．７ミリモル）と炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０ミリモル）とヨウ化エチル（６．４ｍｌ、８０ミリモルをアセトン（２５０ｍｌ）中で、ｔｌｃ（ジクロロメタン中３０％酢酸エチル）が出発物質を示さなくなるまで、２〜３時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮してＮ−９：Ｎ−７アルキル化プリン３：１混合物（ＨＰＬＣで同定）を得た。この生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％酢酸エチル〜４０％以上酢酸メチル）で精製してＮ−９−エチル−２，６−ジクロロプリン（Ａ２．１）（３．７１ｇ、収率６４．２％）とＮ−７−エチル−２，６−ジクロロプリン（Ａ２．２）（０．９４３ｇ、収率１６．３％）を得た。
Ａ８．２：２−［［６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、エチルエステル、トリフルオロアセテート（１：１）：
【０１６７】
ジクロロプリンＡ８．１を、メチルアミンを３，４−ジメトキシベンジルアミンで置きかえて工程Ａ１．２と同様に反応させて中間体のモノクロロプリンをつくり、これを工程Ａ１．３と本質的に同様に反応させてＡ８をつくった。
【０１６８】
実施例Ａ９
２−［［９−［（３，４−ジメチルフェニル］−６−（４−モルフォリニル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、エチルエステル
【０１６９】
【化４５】
2004532233.tif 000046
【０１７０】
工程Ａ１．１で４−メチルスルホニルベンジルクロリドを３，４−ジメトキシベンジルクロリドで置きかえ、工程Ａ１．２でメチルアミンをモルフォリンで置きかえた以外は実施例Ａ１と同様にしてＡ９をつくった。工程Ａ１．３を適切なアミンで置きかえて同様に実施した。
【０１７１】
ＬＣＭＳ：保持時間＝３．５９分、Ｍ＋＝４９８．１３、保持時間の測定に用いたＨＰＬＣ条件：ＹＭＣターボパックカラムを用い２５４ｎｍにて、Ａ中のＢの傾斜０〜１００％（Ａ：９０／１０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０％水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
【０１７２】
実施例Ａ１０
２−［［９−［（ピリジン−３−イル）メチル］−６−（４−モルフォリニル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、エチルエステル
【０１７３】
【化４６】
2004532233.tif 000047
【０１７４】
工程Ａ１．１で４−メチルスルホニルベンジルクロリドを３−ピコリルクロリド塩酸塩の代りに用いた以外は実施例Ａ９と同様にしてＡ１０をつくった。
【０１７５】
ＬＣＭＳ：保持時間＝１．５４分、Ｍ＋＝４８０．００、保持時間の測定に用いたＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）カラムを用い２２０ｎｍにてＡ中のＢの傾斜０〜１００％（Ａ：９０／１０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
【０１７６】
実施例Ａ１１
Ｎ−［４−（５−メチル−２−ピリミジニル）フェニル］−６−（４−モルフォリニル）−９−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０１７７】
【化４７】
2004532233.tif 000048
【０１７８】
工程Ａ１．１で４−メチルスルホニルベンジルクロリドを２−ピコリルクロリド塩酸塩で置きかえ、工程Ａ１．２でメチルアミンをモルフォリンで置きかえた以外は実施例Ａ１と同様にしてＡ１１をつくった。工程Ａ１．３を、Ａ１１．１、４−（４−メチルピリミジン−２−イル）アニリンをエチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの代りに用いた以外は同様にして行った。
【０１７９】
ＬＣＭＳ：保持時間＝２分、Ｍ＋＝４７９．００、保持時間の測定に用いたＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）カラムを用い２２０ｎｍにてＡ中のＢの傾斜０〜１００％（Ａ：９０／１０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
Ａ１１．１：４−（４−メチルピリミジン−２−イル）アニリン（エチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート用）
【０１８０】
【化４８】
2004532233.tif 000049
【０１８１】
４−アミノベンズアミジン２塩酸塩（２．１ｇ、０．０１ミリモル）と３−エトキシメタアクロレイン（１．２ｇ、０．０１ミリモル）を室温でメタノールにとかした。２５％ナトリウムメトキシド（４．３ｇ、０．０２０ミリモル）を加え、この反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得た油状物を水とエタノール間で分別した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体としてＡ１１．１を１．２ｇ（収率６５％）得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５。
【０１８２】
実施例Ｂ１
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８３】
【化４９】
2004532233.tif 000050
【０１８４】
Ｂ１．１：２−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８５】
【化５０】
2004532233.tif 000051
【０１８６】
２−イミノ−４−チオビウレット（２０．０ｇ、０．１７モル）と２−クロロアセトアセテート（２８ｇ、０．１７モル）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を１００℃に４時間加熱した。この反応混合物を容量半分まで加熱し１Ｎ  ＮａＯＨの１リットル中に注いだ。沈殿した白色固体を濾取し、真空乾燥してＢ１．１（３０．５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９７．７％、保持時間＝１．６１９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
Ｂ１．２：２−［（４−６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン−２−イル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化５１】
2004532233.tif 000052
【０１８８】
Ｂ１．１（５．７ｇ、２５ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に２１％ナトリウムエトキシドのエタノール（７．７５ｍＬ、２５ミリモル）溶液を加えた。この反応混合物を油浴中で１００℃にて１５分間加熱すると大半の物質がとけた。これにジエチルマロネート（３．８ｇ、２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を油浴中で１００℃に２時間保持した。さらに２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液４ｍＬとジエチルマロネートの２ｍＬを加え、さらに２時間加熱還流してから、ＨＰＬＣ分析し、微量の出発物質だけが残っていることを確認した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、沈殿した多量の結晶を濾取し、乾燥して１分子のエタノールと溶媒和したＢ１．２を得た（７．６ｇ、溶媒和物基準で８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ）２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），ＨＰＬＣ：９１．５％、保持時間＝２．８３６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
Ｂ１．３：２［（４−６−ジクロロピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８９】
【化５２】
2004532233.tif 000053
【０１９０】
Ｂ１．２（７．６ｇ、２２ミリモル）のＰＯＣｌ３（５４ｍｌ）懸濁液を１００℃で１６時間加熱してから室温に冷却し５００ｇの氷に注いだ。氷が融解してから固体を濾取し温メタノール処理した。次いで固体を真空乾燥してＢ１．３（６．２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間＝３．９３９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。
Ｂ１．４：２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル）メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１９１】
Ｂ１．３（３３ｍｇ、０．１ミリモル）とｐ−アミノメチルベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ（２４ｍｇ、０．１０６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ミリモル）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）懸濁液を１０５℃で２時間加熱してから室温まで冷却した。固体を沈殿させて、濾取し、Ｂ１（３１．８ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間＝３．２３２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
【０１９２】
実施例Ｂ２
２−［［４−［［［４−アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（メチルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１９３】
【化５３】
2004532233.tif 000054
【０１９４】
Ｂ２．１：２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（メチルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１９５】
メチルアミン塩酸塩（０．１４ｇ、２．０ミリモル）とＢ１（０．３９ｇ、０．８１ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）にとかし、密封チューブ反応器に入れた。ジプロピルエチルアミン（０．７８ｇ、６．０ミリモル）を加えて反応器を密封し、１３０℃で約２４時間加熱した。次いで、反応器を氷浴で室温以下に冷却し、注意深く開封した。粗生成物を濾取した。これを多量（約１００ｍＬ）のメタノールで１時間処理してから濾過して暗白色固体としてＢ２（３３３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間＝３．２３２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
【０１９６】
実施例Ｂ３−Ｂ８
【化５４】
2004532233.tif 000055
【０１９７】
適切なアミンを用いて実施例Ｂ１又はＢ２で用いたと同様の条件でＢ３〜Ｂ８をつくった。
【０１９８】
Ｂ３：
Ｒ：
【化５５】
2004532233.tif 000056
【０１９９】
Ａ：Ｃｌ
化合物名：２−［［４−クロロ−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ（保持時間）：１．４３分
ＭＳ：４８２．２１
【０２００】
Ｂ４：
Ｒ：
【化５６】
2004532233.tif 000057
【０２０１】
Ａ：
【化５７】
2004532233.tif 000058
【０２０２】
化合物名：２−［［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．１３分
ＭＳ：４９８．４８
【０２０３】
Ｂ５：
Ｒ：
【化５８】
2004532233.tif 000059
【０２０４】
Ａ：
【化５９】
2004532233.tif 000060
【０２０５】
化合物名：４−メチル−２−［［４−（１−ピペラジニル）−６−［［［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：２．１８分
ＭＳ：５３８．４２
【０２０６】
Ｂ６：
Ｒ：
【化６０】
2004532233.tif 000061
【０２０７】
Ａ：
【化６１】
2004532233.tif 000062
【０２０８】
化合物名：４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［３−（４−チルフォリニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：１．１３分
ＭＳ：５９０．３７
【０２０９】
Ｂ７：
Ｒ：
【化６２】
2004532233.tif 000063
【０２１０】
Ａ：
【化６３】
2004532233.tif 000064
【０２１１】
化合物名：４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：１．２８分（ａ）
ＭＳ：５４６．１８
【０２１２】
Ｂ８：
Ｒ：
【化６４】
2004532233.tif 000065
【０２１３】
Ａ
【化６５】
2004532233.tif 000066
【０２１４】
化合物名：２−［［４−［［［４−（メトキシカルボニル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ：１．５３分
ＭＳ：５１２．１７
（注）保持時間測定に用いたＨＰＬＣ条件：Ａ中のＢ２分勾配０〜１００％（Ａ：９０／１０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０／９０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ）、ＹＭＣターボパックカラムを用い２５４ｎｍ。
（ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ４．６×３０  ５ｕＣ１８（２分）溶媒上記のＡとＢ。
【０２１５】
実施例Ｂ９
１−アセチル−５−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラヒドロインドール
【０２１６】
【化６６】
2004532233.tif 000067
【０２１７】
Ｂ９．１：４−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン
【０２１８】
【化６７】
2004532233.tif 000068
【０２１９】
市販の４−ヒドロキシ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン（２．００ｇ、９．５２ミリモル）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を還流下に１．５時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去した。残渣をＡｃＯＥｔにとかし、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、冷水及びブラインで洗った。次いでこの溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色油状物としてＢ９．１（１．３１ｇ、収率６０％）を得た。
Ｂ９．２：４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン
【０２２０】
【化６８】
2004532233.tif 000069
【０２２１】
Ｂ９．１（１．２８ｇ、５．６０ミリモル）と４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１．９７ｇ、８．８５ミリモル）とトリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ミリモル）の混合物のエタノール（１５ｍＬ）溶液を密封チューブ中で８５℃に１時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、水、１Ｎ  ＡｃＯＨ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２回）及びブラインで洗った。次いでこの溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体としてＢ９．２（２．１０ｇ、収率９９％）を得た。
Ｂ９．３：４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−メチルスルホニル−６−トリフルオロメチルピリミジン
【０２２２】
【化６９】
2004532233.tif 000070
【０２２３】
Ｂ９．２（１．８８ｇ、４．９７ミリモル）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（７５％、３．４２ｇ、１４．９ミリモル）を室温で１度に加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＮａＳ２Ｏ３溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２回）及びブラインで洗った。次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、白色固体としてＢ９．３（２．００ｇ、収率９８％）が得られた。
Ｂ９．４：１−アセチル−５−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラヒドロインドール
Ｂ９．３（２０ｍｇ，０．０４８ミリモル）と市販の１−アセチル−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）インドール（８４ｍｇ、０．４８ミリモル）の混合物を１７５℃で２０分融解した。室温に冷却してから、この混合物を最大量のＤＭＳＯにとかし、ＭｅＯＨで希釈し、予備ＨＰＬＣにかけた。Ｂ９（１６ｍｇ、収率４６％）を２等量ＴＦＡ塩として凍結乾燥粉末として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．０９
【０２２４】
実施例Ｃ１
２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル］メチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２２５】
【化７０】
2004532233.tif 000071
【０２２６】
Ｃ１．１：Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−Ｎ−メチル−β−アラニンメチルエステル
【０２２７】
【化７１】
2004532233.tif 000072
【０２２８】
アクリル酸メチル（３．７９ｇ、４４ミリモル）とメチルアミン（メタノール中２モル、１０ｍＬ、２０ミリモル）の混合物を２日間密封圧力チューブ中で１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮して得た粗生成物をジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いシリカゲルカルム上で精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、真空乾燥してＣ１．１（３．９６ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（６Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ１．２：１−メチル−４−オキソ−３−ピベリジンカルボン酸メチルエステル
【０２２９】
【化７２】
2004532233.tif 000073
【０２３０】
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、４．７４ｍＬ、２０ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＣ１．１（２．０ｇ、９．８４ミリモル）を加えた。この混合物を１時間還流した後室温に冷却した。次いで濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール（２０／１）でシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有するフラクションを真空乾燥して目的物Ｃ１（１．６１ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３４（５Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間＝０．１８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２
Ｃ１．３：２（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３１】
【化７３】
2004532233.tif 000074
【０２３２】
Ｃ１．２（１２５ｍｇ、０．７３１ミリモル）とＢ１．１（１６７ｍｇ、０．７３１ミリモル）とナトリウムメトキシド（エタノール中２１％、０．９８９ｍＬ、２．６５ミリモル）のＤＭＡ溶液を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却させた。この混合物を水２ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。固体を濾取し、乾燥してＢ１．３（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
Ｃ１．４：２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２３３】
【化７４】
2004532233.tif 000075
【０２３４】
Ｃ１．３（１５０ｍｇ、０．４２９ミリモル）のＰＯＣｌ３（１ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、氷水１０ｍＬ中に注いだ。次いでＮａＯＨでｐＨ約９に中和した。固体を濾取し、１０ｍＬのメタノールに加え、約１０分間撹拌した。固体を濾過して除き、田液を濃縮し、目的物Ｃ１．４（７０ｍｇ、４４．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８
【０２３５】
Ｃ１．５：２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２３６】
Ｃ１．４（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）と４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．２８５ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８５５ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジン（２ｍＬ）溶液を１２０〜１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した粗生成物を予備ＨＰＬＣ（逆相）で精製してＣ１（３８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，ＪＪ＝７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（８Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間＝１．５８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
【０２３７】
実施例Ｃ２
【化７５】
2004532233.tif 000076
【０２３８】
実施例Ｃ１で用いたと同様にしてＣ２をつくった。
【０２３９】
Ｃ２：
Ｒ：
【化７６】
2004532233.tif 000077
【０２４０】
Ａ：Ｍｅ
化合物名：２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２４１】
実施例Ｄ１
２−［［７−［（アセチルオキシ）アセチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２４２】
【化７７】
2004532233.tif 000078
【０２４３】
Ｄ１．１：ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸４−３級ブチル１−メチルエステル
【０２４４】
【化７８】
2004532233.tif 000079
【０２４５】
市販のＮ−３級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．４６ミリモル）のエチルエーテル（２ｍＬ）溶液にボロントリフルオリドエーテラート（３４９ｍｇ、２．４６ミリモル）とエチルジアゾアセテート（３７１ｍｇ、３．２５ミリモル）を−２５〜−３０℃で同時に滴加した。反応混合物を−２５〜３０℃に１時間保持した後室温まであたためた。反応混合物をエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した粗生成物をジクロロメタン／メタノール（５０／１〜２０／１）によりシリカゲル上で精製してＤ１．１（６６２ｍｇ、９４．４％）を得た。ＨＰＬＣ：９１％、保持時間：３．６７７分。
Ｄ１．２：２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７−テトラブトキシカルボニルピリド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オール
【０２４６】
【化７９】
2004532233.tif 000080
【０２４７】
Ｂ１．１（１１０ｍｇ、０．４８５ミリモル）とナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、０．６５６ｍＬ、１．７６ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液を１００℃で３０分間加熱してから室温に冷却し、Ｄ１．１（１３８ｍｇ、０．４８５ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で２日間加熱した。濃縮して得た粗生成物を２ｍＬの水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。固体を濾取し、無水メタノールと１０分間撹拌した。固体を濾取してＤ１．２（７７ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．３５
【０２４８】
Ｄ１．３：４−クロロ−２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４，５−ｄ］アゼピン
【０２４９】
【化８０】
2004532233.tif 000081
【０２５０】
Ｄ１．２（７７ｍｇ、０．１７ミリモル）のＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）溶液を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、５ｍＬの氷水中に注いだ。次いでＮａＯＨでｐＨ約９に中和した。固体を濾取してから３ｍＬのメタノールを加えて約２０分間撹拌した。固体を集めＤ１．３（６７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．１１。
ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間＝２．３９０分。
Ｄ１．４：２−［［７−［（アセチルオキシ）アセチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−クロロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２５１】
【化８１】
2004532233.tif 000082
【０２５２】
Ｄ１．３（１２０ｍｇ、０．３６２ミリモル）とピリジン（３８．７ｍｇ、０．４８９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にアセトキシアセチルクロリド（５５ｍｇ、０．３９１ミリモル）を０〜５℃で加えた。この反応混合物を室温にあたため、１．５時間撹拌してから、９０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却してからジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｇ、０．８１５ミリモル）を加え、さらにアセトキシアセチルクロリド（１１０ｍｇ、０．７８２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮し、粗生成物に水（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。固体を濾取し、Ｄ１．４（６５ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．４２。
Ｄ１．５：２−［［７−［（アセトキシ）アセチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２５３】
Ｄ１．４（６５ｍｇ，０．１３９ミリモル）と４−メチルスルホニルベンジルアミン・ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．２８５ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８５５ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジン（２ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、粗生成物にメタノール（２ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。固体を濾過して除き、濃縮して得た粗生成物を予備ＨＰＬＣで精製してＤ１（１６ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｍ），３．７６−４．００（４Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（８Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ：８７％、保持時間＝２．３０３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１７．１５。
【０２５４】
実施例Ｄ２
４−メチル−２−［［６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（ヒドロキシアセチル）−４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２５５】
【化８２】
2004532233.tif 000083
【０２５６】
Ｄ１（１５ｍｇ、０．０２４４ミリモル）と水酸化アンモニウム（５滴）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で５時間加熱した。反応混合物を濃縮してＤ２（１２．７ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２６−４．３６（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２０（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．３８（３Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ：８５％、保持時間＝２．１９０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．１３。
【０２５７】
実施例Ｅ１
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−キナゾリニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２５８】
【化８３】
2004532233.tif 000084
【０２５９】
Ｅ１．１：２−クロロ−４−（４−メチルスルホニルベンジル）キナゾリン
【０２６０】
【化８４】
2004532233.tif 000085
【０２６１】
２，４−ジクロロキナゾリン（Ｂｕｔｌｅｒ等Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９、１５１２の方法でベンゾイレンウレアとＰＯＣｌ２から製造）（１００ｍｇ、０．５０２ミリモル、１等量）と４−アミノスルホニルベンジルアン塩酸塩（１１７．５ｍｇ、０．５２７ミリモル、１．０５等量）とジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０６ミリモル、３等量）の絶対エタノール（１０．６ｍＬ）混合液を室温で４時間撹拌した。沈殿固体を濾取し、水及び冷エタノールで洗い、乾燥して、白色固体として２−クロロ−４−（４−アミノスルホニルベンジル）キナゾリン１５４ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：１．８６分で９６％（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ５μｍＣ１８カラム４．６×３０ｍｍ、１０〜９０％水性メタノール、２分以上、０．２％リン酸含有、５ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．５３（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｅ１．２：２−［［４［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−キナゾリニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２６２】
Ｅ１．１（７７ｍｇ、０．２２１ミリモル、１等量）とエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．４４２ミリモル、２等量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．２ｍＬ）溶液を２ドラムガラスビンに入れ、これにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（２０．２ｍｇ、０．０２２ミリモル、０．１等量）と２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（１９．８ｍｇ、０．０６６ミリモル、０．３等量）とナトリウムｔ−ブトキシド（４２．５ｍｇ、０．４４２ミリモル、２等量）を加えた。このビンに窒素をパージして密封し、１０５℃の油浴中で２．２５時間加熱した。室温に冷却してから、濾過し、真空乾燥した。残渣をメタノール（約１ｍＬ）で処理し、沈殿固体を濾取し、メタノールで洗い、乾燥して褐色固体としてＥ１（４１ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：１．２９分で９５％以上（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ５μｍＣ１８カラム４．６×３０ｍｍ、１０〜９０％水性メタノール、２分以上、０．２％リン酸含有、５ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｂｒｓ、１Ｈ），９．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ＤＭＳＯ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ−７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例Ｆ１
２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２６４】
【化８５】
2004532233.tif 000086
【０２６５】
Ｆ１．１：２−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２６６】
【化８６】
2004532233.tif 000087
【０２６７】
２−イミノ−４−チオビウレット（２０．０ｇ、０．１７モル）と２−クロロアセトアセテート（２８ｇ、０．１７モル）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を半量まで濃縮し、１Ｌの１Ｎ  ＮａＯＨに注いだ。沈殿した白色固体を濾取し、真空乾燥してＦ１．１（３０．５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９７．７％、保持時間＝１．６１９、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
Ｆ１．２：２−［（４−６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン−２−イル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２６８】
【化８７】
2004532233.tif 000088
【０２６９】
Ｆ１．１（５．７ｇ、２５ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に２１％ナトリウムエトキシドのエタノール（７．７５ｍＬ、２５ミリモル）を加えた。反応混合物を油浴中で１００℃で１５分加熱し大半の材料を溶解させ、ジエチルマロネート（３．８ｇ、２５ミリモル）を加えた。反応混合物を油浴中で１００℃で２時間加熱した。追加の２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液４ｍＬとジエチルマロネート２ｍＬを加え、さらに２時間還流した。ＨＰＬＣ分析で極く少量の出発物質が残っていることを確認した。反応混合物が室温になってから、沈殿した結晶を濾取し、乾燥して１モルのエタノールを溶媒和したＦ１．２（７．６ｇ、溶媒和物基準で８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ）２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），ＨＰＬＣ：９１．５％、保持時間＝２．８３６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
Ｆ１．３：２−［（４−６−ジクロロピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２７０】
【化８８】
2004532233.tif 000089
【０２７１】
Ｆ１．２（７．６ｇ、２２ミリモル）のＰＯＣｌ３（５４ｍＬ）懸濁液を１００℃で１６時間加熱し、室温になってから５００ｇの氷に注いだ。氷がとけてから、固体を濾取し、温メタノールで処理し、次いで真空乾燥してＦ１．３（６．２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間＝３．９２９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。
Ｆ１．４：２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２７２】
【化８９】
2004532233.tif 000090
【０２７３】
ジクロロピリミジンＦ１．３（１．０ｇ、３．０ミリモル）と４−ジメチルアミノピペリジン（０．４２ｇ、３．３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．２ミリモル）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）懸濁液を１０５℃で３時間加熱した。室温になってから、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗ってＦ１．４（１．１ｇ、８４％）を得た。
ＨＰＬＣ＝９５％、保持時間＝３．３２０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
Ｆ１．４：２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２７４】
Ｆ１．４（１．１ｇ、２．６ミリモル）と３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（１．１２ｍＬ、５．７ミリモル）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）懸濁液を１３０℃で１夜加熱した。室温になってから、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗ってＦ１（１．２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６８（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（６Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．６３（６Ｈ，ｓ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．００（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９５％、保持時間＝１．３９３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６。
Ｆ２：２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２７５】
【化９０】
2004532233.tif 000091
【０２７６】
Ｆ１．３（２．０ｇ、６ミリモル）と４−ヒドロキシピペリジン（２．５ｇ、２４ミリモル）をｎ−ブタノールに加え、浴中で１３０℃で１夜（１８時間）加熱した。Ｆ２（１．０ｇ、６５％）を淡黄色固体として反応溶液から濾取した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０，（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）５．６３（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．６５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９５％、保持時間＝１．４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．０１。
【０２７７】
実施例Ｇ
インビトロデータ：
ＣＡＭＰ用のＳＰＡアッセイ法に従って報告された酵素の各々用のＦ２のＩＣ５０の測定を行った。ＬＰＳヒトＰＢＭＣ  ＴＮＦ生産アッセイを前記のように行った。
【０２７８】
【表１】
2004532233.tif 000092
【０２７９】
表から明らかなようにＦ１はＰＤＥ７に対しＰＤＥ４より１００倍選択的であり、Ｆ２はＰＤＥ７に対し５０倍選択的である。シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）はＰＢＭＣ  ＴＮＦに対し０．４３μＭのＩＣ５０をもちこのアッセイで効果のあるものだが、Ｆ２は２５μＭ以上であった。
【０２８０】
実施例Ｈ
Ｆ２及びロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）のマウスでの動的薬理学データ
マウスに３０ｍｇ／ｋｇでＦ１を投与し（ＩＰ）、４５分後に１０ｍｇのロリプラムを経口投与した。この実験でのＣｍａｘデータを次表に示す。Ｆ１のＣｍａｘはロリプラムの共投与によって本質的には変化せず、そしてロリプラムのＣｍａｘはＦ１との共投与によってファクターで３低下した。３０ｍｇ／ｋｇで投与した場合Ｆ１のプラズマ濃度はＦ１のＰＤＥ４  ＩＣ５０にとどかなかった。
【０２８１】
【表２】
2004532233.tif 000093
【０２８２】
実施例Ｉ−１
【０２８３】
マウス内でのリポ多糖類（ＬＰＳ）誘発腫瘍壊死ファクター（ＴＮＦ）に対するＰＤＥ４阻害剤ロリプラムとＰＤＥ７阻害剤Ｆ１の影響
【０２８４】
Ｃｏｒｎｗｅｌｌ等の方法に従って、マウスをリポ多糖類にさらして腫瘍壊死ファクターの生産を誘発した（リポ多糖類、但し致死感染ではなく、マウスに腫瘍壊死ファクターをリリース。Ｃｏｒｎｗｅｌｌ、Ｒ．Ｄ．；Ｇｏｌｅｎｂａｃｋ、Ｄ．Ｔ．；Ｐｒｏｃｔｏｒ、Ｒ．Ａ．Ａｄｕ．：Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）、２５６（エンドトキシン）、５８５−８）。このマウスを各８匹づつのグループに分けた。５μｇ／ｋｇのＬＰＳを全マウスに腹膜間（ＩＰ）注射した。ビヒクルコントロールグループのマウスには、ＬＰＳの投与６０分前に、ツイン８０（５％）、９５％エタノール（５％）及び水９０％からなるビヒクル０．２ｍＬを、そしてＬＰＳの投与１５分前に水０．２ｍＬをＩＰ注射した。マウスの一グループ（ロリプラムグループ）には、ＬＰＳの投与６０分前に、ツイン８０（５％）９５％エタノール（５％）及び水９０％からなるビヒクル中のロリプラムを５ｍｇ／ｋｇ経口投与し、そしてＬＰＳの投与１５分前に水０．２ｍＬをＩＰ注射した。マウスの一グループ（Ｆ１グループ）には、ＬＰＳの投与６０分前に、ツイン８０（５％）、９５％エタノール（５％）及び水９０％からなるビヒクル０．２ｍＬを、そしてＬＰＳの投与１５分前には水中のＦ１を７．５ｍｇ／ｋｇのドースでＩＰ注射した。一グループのマウス（ロピプラム＋Ｆ１グループ）には、ツイン８０（５％）、９５％エタノール（５％）及び水９０％からなるビヒクル中のロリプラムを５ｍｇ／ｋｇのドースで、そしてＬＰＳの投与１５分前には水中のＦ１を７．５ｍｇ／ｋｇのドースでＩＰ注射した。一グループのマウス（デキサメサゾングループ）には、ＬＰＳの投与６０分前にツイン８０（５％）、９５％エタノール（５％）及び水９０％からなるビヒクル中のデキサメサゾンを５ｍｇ／ｋｇのドースで、そしてＬＰＳの投与１５分前には水０．２ｍＬをＩＰ注射した。ビヒクルで予備処理したＬＰＳ注入マウスに比し、Ｆ１又はロリプラム単独を投与したマウスは、特殊なイム／アッセイで測定して、血清ＴＮＦがそれぞれ５２％及び５４％低下した（各ｐ＜０．０５対ビヒクル）。ロリプラムとＦ１との組合せで処置したマウスは血清ＴＮＦが８９％低下した。これは単独処置のマウスより顕著な低下（ｐ＜０．０５）である。デキサメサゾンで処置したマウスは血清ＴＮＦを９３％低下した。
【０２８５】
実施例Ｉ−２
マウス内でのリポ多糖類（ＬＰＳ）誘発腫瘍壊死ファクター（ＴＮＦ）に対するＰＤＥ４阻害剤シロミラストとＰＤＥ７阻害剤Ｆ２の影響
【０２８６】
ＰＤＥ４阻害剤をロリプラムから１ｍｇ／ｋｇのドースでのシロミラストにかえ、ＰＤＥ７阻害剤をＦ１からＦ２に（３０ｍｇ／ｋｇのドース）にかえた以外は、実施例Ｉ−１と同様に実験を行った。
【０２８７】
化合物Ｆ２で阻害したＴＮＦ生産は３３．７％で、これはこの実験では十分満足するものではなかった。シロミラストで阻害したＴＮＦ生産は５６％（ｐ＜０．０５）であった。シロミラスト１ｍｇ／ｋｇと化合物Ｆ２との両者の組合せグループは７２％のＴＮＦ生産低下を示した（ｐ＜０．０５対シロミラスト）。最後に、デキサメサゾンコントロールしたＴＮＦ生産を９４％阻害した。
【０２８８】
【特許文献１】
米国特許出願番号６０／０５６，７７０、出願日８／２５／９７(特許代理人整理番号ＱＡ２０２＊)
【特許文献２】
米国特許出願番号６０／０６９，１５９、出願日１２／９／９７
【特許文献３】
米国特許出願番号０９／０９７，３３８、出願日６／１５／９８(特許代理人整理番号ＱＡ２０２ｂ)
【特許文献４】
米国特許出願番号６０／０５６，７９７、出願日８／２５／９７
【特許文献５】
米国特許出願番号０９／０９４，７９７、出願日６／１５／９８(特許代理人整理番号ＱＡ２０５ａ)
【特許文献６】
米国特許出願番号６０／０６５，０４２、出願日１１／１０／９７(特許代理人整理番号ＱＡ２０７＊)
【特許文献７】
米国特許出願番号０９／１７３，４１３、出願日１０／１５／９８
【特許文献８】
米国特許出願番号６０／０７６，７８９、出願日３／４／９８
【特許文献９】
米国特許出願番号０９／２６２，５２５、出願日３／４／９９
【特許文献１０】
ＵＳ２００２００１３４６７
【特許文献１１】
ＷＯ０２００６０９
【特許文献１２】
ＷＯ０１６４６４８
【特許文献１３】
ＷＯ０１６４６４７
【特許文献１４】
ＷＯ０１５７０３６
【特許文献１５】
ＷＯ０１４７９１５
【特許文献１６】
ＷＯ０１４７９１４
【特許文献１７】
ＷＯ０１４７９０５
【特許文献１８】
ＷＯ０１４７８８０
【特許文献１９】
ＷＯ０１４７８７９
【特許文献２０】
ＷＯ０１４６１８４
【特許文献２１】
ＷＯ０１４６１７２
【特許文献２２】
ＷＯ０１４２２４４
【特許文献２３】
ＷＯ０１１１９６７
【特許文献２４】
ＵＳ５，５９１，７７６
【特許文献２５】
ＷＯ９８０８８４４
【特許文献２６】
ＷＯ９８０８８３０
【特許文献２７】
ＷＯ００６８２３０
【特許文献２８】
ＷＯ０１２９０４９
【特許文献２９】
ＷＯ０１３２６１８
【特許文献３０】
ＷＯ０１３４６０１
【特許文献３１】
ＷＯ０１３６４２５
【特許文献３２】
ＷＯ０１７４７８６
【特許文献３３】
ＷＯ０１９８２７４
【特許文献３４】
米国特許予備出願番号６０／２８７，９６４
【特許文献３５】
米国特許予備出願番号６０／３５５，１４１
【非特許文献７】
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，９６，５５５−６００（１９９６）
【非特許文献８】
Ｔｅｒｒｅｔ，Ｎ．Ｋ．，Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｍ．，Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｔｅｅｌｅ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，８１３５−８１７３（１９９５）
【非特許文献９】
Ｇａｌｌｏｐ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．Ｗ．，Ｄｏｗｅｒ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｏｄｏｒ，Ｓ．Ｐ．Ａ．，Ｇｏｒｄｏｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１２３３−１２５１（１９９４）
【非特許文献１０】
Ｇｏｒｄｏｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．Ｗ．，Ｄｏｗｅｒ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｏｄｏｒ，Ｓ．Ｐ．Ａ．，Ｇａｌｌｏｐ，Ｍ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１３８５−１４０１（１９９４）
【非特許文献１１】
Ｂａｒｋｅｎｈｏｈｌ，Ｆ．，ｖｏｎ  ｄｅｍ  Ｂｕｓｓｃｈｅ−Ｈｕｎｎｅｆｅｌｄ，Ｌａｎｓｋｙ，Ａ．／Ｚｅｃｈｅｌ，Ｃ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ，３５，２２８８−２３３７（１９９６）
【非特許文献１２】
Ｂａｒｋｅｎｈｏｈｌ，Ｆ．，ｖｏｎ  ｄｅｍ  Ｂｕｓｓｃｈｅ−Ｈｕｎｎｅｆｅｌｄ，Ｌａｎｓｋｙ，Ａ．／Ｚｅｃｈｅｌ，Ｃ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，１０８，２４３６−２４８７（１９９６）
【非特許文献１３】
Ｓｏｆｉａ，Ｍ．Ｊ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１，２７−３４（１９９６）
【非特許文献１４】
Ｌｅｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｎｇ，１４，２７７−２８４（２００２）
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532233.tif 000179
【国際調査報告】
2004532233.tif 000180
2004532233.tif 000181