(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｃｅｌｌは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、Ａは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、Ｂは、エーテル基（−Ｅ−Ｏ）ｎであり（ここで、ｎは、１〜４であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、０〜１であり、かつエーテルのモル置換度は、３以上である）、Ｅは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである］の熱可塑性、水溶性のセルロース誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004515578.tif 000014
［式中、
Ｃｅｌｌは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、
Ａは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、
Ｂは、エーテル基（−Ｅ−Ｏ）ｎであり（ここで、ｎは、１〜４であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、０〜１であり、かつエーテルのモル置換度は、３以上である）、
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである］
の熱可塑性、水溶性化合物。
【請求項２】
エーテルは、プロピルエーテルである、請求項１に記載のセルロース誘導体。
【請求項３】
ヒドロキシカルボン酸は、α−ヒドロキシカルボン酸である、請求項１または２に記載のセルロース誘導体。
【請求項４】
α−ヒドロキシカルボン酸は、乳酸またはヒドロキシ酢酸である、請求項３に記載のセルロース誘導体。
【請求項５】
エーテルによるモル置換度は、３〜４．５である、請求項１から４までのいずれか１項に記載のセルロース誘導体。
【請求項６】
エーテルによるモル置換度は、３．５〜４である、請求項５項に記載のセルロース誘導体。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシカルボン酸のエステルと反応させる、請求項１に記載のセルロース誘導体の製法。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルセルロースをジラクチドまたは１，４−ジオキサン−２，５−ジオンと反応させる、請求項１に記載のセルロース誘導体の製法。
【請求項９】
製剤学的調製物を製造するための、請求項１に記載のセルロース誘導体の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載のセルロース誘導体を含む、製剤学的調製物。
【請求項１１】
製剤学的組成物は、変性された作用物質の放出を有する組成物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
製剤学的組成物は、遅延放出型組成物である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
2004515578.tif 000002
【０００３】
の乳酸およびヒドロキシ酢酸の新規熱可塑性および水溶性セルロースエーテルエステルに関する。
【０００４】
調製物からの作用物質の放出の正確な調節は、製剤学的に重要である。急性の病理的状態の場合の循環において迅速な作用物質の上昇を保証する調製物の迅速な放出の他に、変性された作用物質の放出を有する、特に遅延放出型調製物が頻繁に使用されている。
【０００５】
溶融押出の原理は、すでに長い間公知である（Ｂｅｃｋｍａｎｎ １９６４）。変性された作用物質の放出を有する新規薬剤形を開発する際に溶融押出法を使用することは、比較的に新しい方法である。これに関して、作用物質およびポリマーは、予め混合せずに同時に、または予め混合した後に混合物として、混合物が押出可能であり、かつ作用物質が分解しないように加熱された押出機中に運搬される。通常の共沈法とは反対に、この場合には溶剤の使用は不必要である：すなわち、このことは特に重要である。それというのも、溶剤の使用は経済的観点に加えて、施設および装置中での爆発からの回避のような特殊な工業的問題を生じるからである。
【０００６】
数多くの代替法にもかかわらず、当業者は調製物を開発する際に、しばしば多くの困難に直面している。それというもの、利用可能な系を用いても、所望の作用物質を不満足にしか調合することができないか、または全く調合することができないからである。
【０００７】
今日では、セルロースベースの熱可塑性および水溶性ポリマーとして、主にヒドロキシプロピルセルロースが使用されている。ＥＰ−Ａ−８０６４３３には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−２−ヒドロキシカルボン酸エステルおよび−混合エステルが記載されている。ＥＰ−Ａ−６２６３９２には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−ヒドロキシカルボン酸エステルが記載されている。
【０００８】
記載された系では、薬剤的に使用する際のポリマーの水不溶性が欠点である。それというもの、この系は、体内で完全に溶解せず、かつ作用物質を十分な量で放出させることができないからである。
【０００９】
従って、本発明の課題は、種々の特性プロフィールに調節することができる代替となる熱可塑性、水溶性セルロースエーテルエステルならびにその製法を提供することであった。
【００１０】
よって、本発明の対象は、一般式
【００１１】
【化３】
2004515578.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｃｅｌｌは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、
Ａは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、
Ｂは、エーテル基（−Ｅ−Ｏ）ｎであり（ここで、ｎは、１〜４であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、０〜１であり、かつエーテルのモル置換度は、３以上である）、
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである］
の熱可塑性、水溶性セルロース誘導体である。
【００１３】
本発明の化合物は、疾患を治療するための製剤学的調製物の製造に適切である。製剤学的調製物とは、作用物質を投与するのに適切な形であると解釈される。これらには、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、顆粒剤、粉末剤、懸濁液、エマルション、溶液、ゲル、軟膏が含まれる。ここで、本発明による化合物は、充填剤、ゲル化剤、被覆材料、粘稠剤、カプセル被覆剤または包埋マトリックスとして使用することができる。特に、これらは、錠剤および顆粒の製造の際に包埋マトリックスとして使用される。
【００１４】
有利なヒドロキシカルボン酸は、α−ヒドロキシカルボン酸、特に乳酸およびヒドロキシ酢酸である。ヒドロキシカルボン酸によるセルロース誘導体のモル置換度（ＭＳ）は、０〜１である。すなわち、０より大きく、１よりも小さい。この場合に、モル置換度は、セルロースの無水グルコース１単位当たりが反応するヒドロキシカルボン酸の平均モル数を表す。
【００１５】
エーテル（−Ｅ−Ｏ）ｎとしては、原則的に一般的に使用される線状または分枝状の炭化水素構造、特に、１〜６個の炭素原子を有する全てのものが適切である。特に、プロピルが有利である。エーテルによるモル置換度（ＭＳ）は、３以上、特に３〜４．５、特に３．５〜４であるのが有利であり、その際、モル置換度は、セルロースの無水グルコース１単位当たりが反応するアルキレンオキシド（例えば、プロピレンオキシド）の平均モル数を表す。
【００１６】
さらに本発明の対象は、ヒドロキシプロピルセルロースと相応するヒドロキシカルボン酸のエステル、特にジラクチドまたは１，４−ジオキサン−２，５−ジオンとをエステル交換させることによる、このような水溶性熱可塑性セルロースエーテル−エステルの製法である。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【００１７】
本発明によるセルロースエーテルエステルは、一般的な押出法により製剤学的調製物に変換することができる。これらには、例えば、スクリュー押出機またはラム押出機を用いる溶融押出、特に一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機を用いる溶融押出が含まれる。
【００１８】
この場合に、ポリマーおよび作用物質は、押出の前または間に混合することができる。事前の混合が有利である。
【００１９】
ヒドロキシプロピルセルロース−ラクテートの合成
ＨＰＣ−ラクテートの製造は、ヒドロキシプロピルセルロースとジラクチド（乳酸の環式二量体エステル）とのエステル交換により行う。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【００２０】
使用されたジラクチドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後Ｌ／Ｇモル比と表す。この場合に、ＨＰＣ−ラクテートを特徴付けるために、括弧内に始めにラクテートの置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、ＨＰＣ−ラクテート（０．７９； ０４）のように記載する。
【００２１】
２リットル反応器中にヒドロキシプロピルセルロース０．３ｍｏｌ（無水グルコース単位に対して）を装入し、かつヒドロキシプロピルセルロース０．９ｍｏｌを５リットル反応器に装入し、かつジオキサン１３．４ｍｏｌもしくは４０．１ｍｏｌ中に懸濁させる。これは、４４．６のモル比のジオキサン／グルコシドに相当する。表１には、それぞれのケースで使用されたジラクチドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるＭＳラクテートが記載されている。
【００２２】
ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ （Ｒ））自体およびその製造は、例えば、Ｋ． Ｅｎｇｅｌｓｋｉｒｃｈｅｎ， ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， 第Ｅ ２０巻、第４版への追加および付録、 Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７またはＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．， Ｋｌｕｃｅｌ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｐｒｏｄｕｋｔ ｄｏｋｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ， ０９／１９９７から公知である。
【００２３】
セルロースエーテル−エステルの合成に使用されるＨＰＣ−タイプのエーテル置換度（ＭＳＨＰ）は、以下の通りである：
Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＸＦ      ＭＳＨＰ＝３．９
Ｔ５８８                  ＭＳＨＰ＝４．０
Ｔ５８７                  ＭＳＨＰ＝３．８５
Ｔ５９５                  ＭＳＨＰ＝３．６４。
【００２４】
【表１】
2004515578.tif 000004
【００２５】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に導入した。閉じた後に、窒素を用いてフラッシングを行った。このために、反応器を３回交互に排気し、かつ窒素で５バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を１バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、５０ｒｐｍであった。
【００２６】
バッチを６０分で１３０℃まで加熱することにより反応を開始した。この温度を５時間の間、一定に保持した。反応器を再び室温まで冷却した後に、高粘性ゲルとして存在した生成物を反応器から取り出した。５リットルのヘキサンで沈殿することによりポリマーが得られ、５５℃で乾燥させ、かつ熱水で２回洗浄することにより精製した。最後に、フリッチュ切断ミル（Ｆｒｉｔｓｃｈ ｃｕｔｔｉｎｇ ｍｉｌｌ）中で粉砕を行った。
【００２７】
形成された生成物は可溶性であり、かつ３５℃（バッチ番号３）〜４１℃（バッチ番号６）の凝集点（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ ｐｏｉｎｔ）を有した。
【００２８】
生成物のキャラクタリゼーションは、固体の１３Ｃ−ＮＭＲ−分光法を用いて行った。はじめの−ＨＰＣ（Ｔ５９５）ならびにジラクチドおよびＨＰＣ−ラクテート（０．７６； ２１）のスペクトルは、以下に記載されている。
【００２９】
固体のヒドロキシプロピルセルロースＴ５９５の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000005
固体のＬ，Ｌ−ジラクチドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000006
（−Ｏ−ＣＯ−）基のピークの分割（１６８．８ ｐｐｍ； １６９．５ ｐｐｍ； １７０．２ ｐｐｍ； １７２．５ ｐｐｍ）は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【００３０】
固体のＨＰＬラクテート（０．７６； ２１）の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000007
【００３１】
ヒドロキシプロピルセルロースグリコシドの合成
ＨＰＣ−グリコシドの製造を、ヒドロキシプロピルセルロースと１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（以後、省略してグルコシドと称するヒドロキシ酢酸の環式二量体エステル）とをエステル交換させることにより行った。反応は、触媒を使用せずに、不均一にジオキサン中の懸濁液として実施した。
【００３２】
使用されたグリコシドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後Ｇ／Ｇモル比と表す。この場合に、グルコシドの特徴付けは、括弧内に始めに置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、ＨＰＣグリコシド（０．５３； ２３Ｈ）のように記載することにより行われる。
【００３３】
２リットル反応器中に、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｍｏｌ（無水グルコース単位に対して）を装入し、かつ５リットル反応器にヒドロキシプロピルセルロース０．９ｍｏｌを装入し、かつそれぞれジオキサン１３．４ｍｏｌもしくは４０．１ｍｏｌ中に懸濁させる。これは、４４．６のモル比のジオキサン／グルコシドに相当する。表２には、それぞれのケースで使用されたグルコシドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるＭＳグリコシドが記載されている。
【００３４】
【表２】
2004515578.tif 000008
【００３５】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に充填した。閉じた後に、窒素でフラッシングを行った。このために、反応器を３回交互に排気し、かつ窒素で５バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を１バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、５０ｒｐｍであった。
【００３６】
バッチを反応温度まで６０分で加熱することにより反応を開始した。この温度を全体の反応時間にわたり一定に保持した。以下の反応条件を試験した：
・反応温度８０℃；反応時間２０時間；大気圧
・反応温度１３０℃；反応時間２４時間；高圧
・反応温度１３０℃；反応時間５時間；高圧。
【００３７】
反応器が再び室温まで冷却された後、高粘度ゲルとして存在する生成物を反応器から取り出した。５リットルのヘキサンで沈殿させることによりポリマーが得られ、５５℃で乾燥させ、熱水で２回洗浄することにより精製した。最後にフリッチュ切断ミル中で粉砕した。生成物のキャラクタリゼーションは、固体の１３Ｃ−ＮＭＲ分光法により行った。
【００３８】
バッチ３１、３２、３５、２２Ｈ、２３Ｈ、３４Ｈおよび３５Ｈの生成物は、可溶性であり、かつ３６．８℃（バッチ番号３４Ｈ）〜４２．０℃（バッチ番号２３Ｈ）の凝集点を有する。比較例２２、２１Ｈおよび３１Ｈは、不溶性である。
【００３９】
固体のヒドロキシプロピルセルロース Ｋｌｕｃｅｌ ＨＸＦの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000009
固体の１，４−ジオキサン−２，５−ジオンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000010
（−Ｏ−ＣＯ−）基のピークの分割（１６８．０２ ｐｐｍ； １７３．５４ ｐｐｍ； １７６．５５ ｐｐｍ）は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【００４０】
固体のＨＰＬグルコシド（１．８３； ３３Ｈ）の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
2004515578.tif 000011
【００４１】
凝集点の測定
凝集生成物を確認するために、ポリマーを脱塩水中に０．５質量％の濃度で添加し、かつ室温で一晩にわたり振盪した。溶液が条件下で透明ではない場合には、ポリマーは水に不溶性であるとされ、かつ凝集点を見つけ出すことができない。ホットプレートを備えた電磁撹拌機により、この溶液を加熱し、かつ温度計を用いて溶液中の温度を測定する。凝集点は、溶液の最初の濁りが観察可能な温度として定義される。
【００４２】
押出物の製造
成分を所望の比、この試験の場合には、ポリマー７０質量％および作用物質３０質量％の比で混合した。引き続き、これらを押出機中、例えば、ラム押出機、細管レオメーターに添加し、必要な場合には、所望の押出温度まで、このケースでは、１５分間加熱した。これは、特に、使用された作用物質に応じる。この生成物をストランドとして押出し、かつ冷却後に回転ナイフを用いてペレット化した。試験の際に、ストランドをキャピラリーにより１ｍｍの直径に顆粒化した。
【００４３】
ニフェジピンを作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質３０ｍｇの１回の投与量に対する％での放出の測定は、ＥＰ／ＤＡＢ パドル法（Ｐａｄｄｌｅ−Ｍｅｔｈｏｄ）により、１５０ｒｐｍの撹拌速度で行った。放出媒体としては、ｐＨ６．８の緩衝液を使用した。ＨＰＣ Ｋｌｕｃｅｌ ＧもしくはＨＰＣ−エステルおよびニフェジピン（７０：３０）から成る押出物を試験した；その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、０．２８ｍｍ／ｓであり、予備加熱温度は１８５℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも２つの測定値からの平均値である。吸収は、３４０ｎｍで測定し、かつ作用物質含分の検量線を用いて測定した。
【００４４】
【表３】
2004515578.tif 000012
【００４５】
時間０の行の−０．６という測定値は、装置に条件付けられた測定ミスであり、正しい値は、適切に０としなくてはならない。
【００４６】
ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質３０ｍｇの１回の投与量に対する％での放出の測定は、ＥＰ／ＤＡＢ パドル法により、１５０ｒｐｍの撹拌速度で行った。放出媒体としては、ラウリル硫酸ナトリウム０．１５質量％を有するｐＨ６．８の緩衝液を使用した。ＨＰＣエステルとニモジピン（７０：３０）から成る押出物を試験し、その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、０．２８ｍｍ／ｓであり、予備加熱温度は１４５℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも２つの測定値からの平均値である。吸収は、３６０ｎｍで測定し、かつ作用物質含量の検量線を用いて測定した。
【００４７】
【表４】
2004515578.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2004515578.tif 000015
2004515578.tif 000016
2004515578.tif 000017
2004515578.tif 000018
2004515578.tif 000019
2004515578.tif 000020
2004515578.tif 000021
2004515578.tif 000022
2004515578.tif 000023
2004515578.tif 000024
2004515578.tif 000025
2004515578.tif 000026
2004515578.tif 000027
2004515578.tif 000028
2004515578.tif 000029
2004515578.tif 000030
【国際調査報告】
2004515578.tif 000031
2004515578.tif 000032
2004515578.tif 000033
2004515578.tif 000034