(57)【要約】本発明は高度架橋ポリエチレンにて形成されたインプラント部品の製造方法に関するものである。本方法では、超高分子量ポリエチレン製ブランクに電離放射線を照射してブランク内でフリーラジカルを生成する。高架橋ポリエチレンの架橋度を最適化し、フリーラジカルを除去する目的で、ブランクにマイクロ波放射及び／または超音波による後処理を行う。この後処理では、再結合していないフリーラジカルが励起されてほぼ完全な再結合が図られる。処理後、ブランクを機械加工により成形する。本発明は上記の要領で製造された医療用のインプラント部品に更に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高度架橋ポリエチレンにて形成されたインプラント部品を製造する方法であって、
−超高分子量ポリエチレンにて形成されたブランクに、Ｘ線、ガンマ線や電子線といった電離放射線を照射してブランク中にラジカルを生成する工程と、
−電離放射線照射したブランクに後処理を行う工程と、
−後処理を行ったブランクを成形してインプラント部品を得る工程とからなる方法において、
前記後処理工程は、再結合していないフリーラジカルをマイクロ波照射及び／または超音波によって励起してフリーラジカルをほぼ完全に再結合させる工程であることを特徴とする方法。
【請求項２】
ブランクに照射されるマイクロ波の周波数は２０ＭＨｚ〜３００ＧＨｚの範囲であり、ラジカルの近傍で炭素−炭素、及び炭素−水素結合が形成されるように調整されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ブランクに照射されるマイクロ波のエネルギー密度が、１０ｍＷ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１００ｍＷ／ｃｍ２〜５Ｗ／ｃｍ２の範囲であることにより、ブランクはマイクロ波及び／または超音波照射によって後処理用に６０℃を上回る温度、好ましくは８０℃〜１４０℃、特に好ましくは最大で１３０℃の温度に加熱されることを特徴とする請求項１または２の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項４】
前記超音波の音波強度は０．２Ｗ／ｃｍ２〜２０Ｗ／ｃｍ２の範囲であり、好ましくは１Ｗ／ｃｍ２〜１５Ｗ／ｃｍ２の範囲であり、特に好ましくは５Ｗ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする請求項１乃至３の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項５】
前記照射はブランクの最小寸である厚さに対してほぼ平行に照射され、該ブランクの厚さは０．５ｃｍ〜１０ｃｍの範囲、好ましくは１ｃｍ〜７ｃｍの範囲、特に好ましくは４ｃｍを越えないことを特徴とする請求項１乃至４の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ブランクは前記電離放射線による照射の際、またはこれに先立って６０℃〜１６０℃、好ましくは８０℃〜１４０℃、特に好ましくは１１０℃〜１３０℃の温度に加熱され、好ましくは前記照射及び前記後処理の間、更にその後の適当な場合においてブランクは加熱された温度にほぼ保たれ、照射後最大で１日、好ましくは最大で約１２時間、特に好ましくは２〜４時間にわたって前記温度範囲にて焼き戻し処理された後、冷却処理を行って前記冷却プログラムにしたがって室温にまで冷却され、その際の冷却速度は毎時１℃〜１０℃の範囲、好ましくは毎時２．５℃〜７℃の範囲であることを特徴とする請求項１乃至５の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項７】
前記電離放射線照射したブランクの後処理はブランクの前記焼き戻し処理または冷却処理の間に行われることを特徴とする請求項１乃至６の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項８】
前記方法の工程の少なくとも一部、特にブランクの照射、焼き戻し、冷却、及び後処理工程を減圧下、好ましくは真空下で行うことを特徴とする請求項１乃至７の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法の工程の少なくとも一部、特にブランクの照射、焼き戻し、冷却、及び後処理工程を酸素及び／または水分含量を低下させた雰囲気下及び／または不活ガス中で行い、前記後処理工程は水素濃縮雰囲気下で行うことも可能であることを特徴とする請求項１乃至８の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記処理後のブランクは機械加工により成形されることを特徴とする請求項１乃至９の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項１１】
ラジカル生成に用いられる電子線は、０．５ＭｅＶ〜１５ＭｅＶ、好ましくは５ＭｅＶ〜１２ＭｅＶ、特に好ましくは８ＭｅＶ〜１１ＭｅＶの範囲のエネルギーを有し、ラジカル生成に用いられるガンマ線の線量は、２．５Ｍｒａｄ〜２５Ｍｒａｄ、好ましくは４Ｍｒａｄ〜１６Ｍｒａｄ、特に好ましくは８Ｍｒａｄ〜１２Ｍｒａｄの範囲であることを特徴とする請求項１乃至１０の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の少なくとも１項に記載の方法によって高度架橋されたポリエチレンにて形成された医療用のインプラント部品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下ＵＨＭＷＰＥ（超高分子量ポリエチレンの略）と称する高度に架橋されたポリエチレンから形成されたインプラントの製造方法、ならびに医療分野に適用されるインプラントの部品に関するものである。こうした部品はしばしば摺動軸受の被覆層及び／またはその材料として物理機械的性質を最適化するために使用される。
【背景技術】
【０００２】
過去においてこの目的では「通常の」ＵＨＭＷＰＥが使用されてきたが、この材料は、こういった形態のＵＨＭＷＰＥの均一性及び耐摩耗性に関する短所に起因する望ましからざる生理学的副作用を有することが示された。例えば、「通常の」ＵＨＭＷＰＥを人口股関節の摺動軸受に使用した場合、摩耗によって顕微鏡的な微粒子が生成し、この微粒子が周辺組織に分散して組織壊死や骨溶解を引き起こす。これに対して身体は炎症や組織変化といった応答を示す。したがって、こうしたインプラント部品では、その長期装用が切望されているにも関わらずこれまでに実現はならず、繰り返し手術を行う必要があった。
【０００３】
こうした理由から、こうしたインプラント部品の材料として、従来のＵＨＭＷＰＥに更なる架橋処理を施して生成される、高度に架橋されたポリエチレンが用いられるようになった。こうした架橋は通常、電離放射線または化学的手段によって生成するラジカルが関与する中間段階によって行われてきた。
【０００４】
こうして生成された高度架橋ポリエチレンを生物の体内に適用するための不可欠な条件として、ラジカルが遷移状態としてのみ生成し、後の反応において完全に除去されることが必要であり、さもなければ、ラジカルがよく知られているように例えば発ガン物質として作用して組織の破壊をもたらす可能性がある。
【０００５】
しかしながらラジカルの完全な除去は、その安定性したがって寿命が多くの動力学的及び／または熱力学的効果によってプラスの方向に影響されることから困難であった。本発明の基材である架橋ポリエチレンにおいては、アルキル基が安定化作用を有するとともに、強い架橋に基づく妨害作用を有する置換基による立体障害効果があり、更に強い架橋によって移動性が低下しているため、ラジカルの中には再結合できないものが存在し、原理的には後の反応において拡散する可能性はあるものの、これらのラジカルはある程度隔離された状態で基材中に存在することとなる。
【０００６】
その結果、ラジカルの不完全な除去によって、例えば酸化によってインプラント部品の性質が損ねられ、部品を形成するポリエチレンの均一性及び耐摩耗性に関する上記に述べた問題につながる。
【０００７】
こうした問題は永年の課題であり、様々な解決の試みがなされてきた。
【０００８】
これらの解決策は基本的には、加工部品を融点の範囲の高温で焼き戻しすることによって、加工部品中に残存するラジカルの移動性を高めて再結合を促すというものである。
【０００９】
こうした手法は例えば米国特許第６，０１７，９７５号に述べられており、電離放射線照射した基材をフリーラジカルがほぼすべて再結合するまで約１５０℃の温度に加熱することが提案されている。この方法では、加熱によって高い架橋度の基材は半液状となるものの、架橋による立体障害を加熱のみによって除去することはできないという点が考慮されていない。したがってラジカルの移動性はある程度高められるものの、全ラジカル、特に立体的に阻害されているラジカルが適当な時間内に反応することは事実上不可能である。
【００１０】
結果としてこのことは、特に基材の構造が基材によって異なることから、すべてのフリーラジカルが再結合するのに要する時間は予測不能であって任意の長さの時間がかかりかねないことを意味するものである。
【００１１】
同様の手法が米国特許第５，４１４，０４９号及び欧州特許公開公報第ＥＰ０７２２９７３号で試みられている。この方法では、やはり電離放射線照射した基材を焼き戻しするが、米国特許における目的はフリーラジカルを除去することにあるのに対し、欧州公報ではこの反応は付随的なものに過ぎず、その主目的は焼き戻しによって基材が後に収縮する可能性を防止することにある。焼き戻し工程のみにともなう上記に述べた問題がこれら２つの特許文献にもあてはまるものである。
【００１２】
まったく異なる解決策が米国特許第５，５７７，３６８号で提案されている。この解決策の目的は、電離放射線照射の際に外部の水素分圧を利用して残存するフリーラジカルの数を減少させることにある。難点としては、鎖の結合中の開裂部分が水素飽和することで炭素−炭素結合が形成されないことから、ポリエチレンの架橋が上記の方法に比して減少している点である。
【００１３】
国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／２９７９３号にはいずれもフリーラジカルを含まない、電離放射線照射したＵＨＭＷＰＥから形成されたプロテーゼと、同材料から形成された他の部品について述べられている。更に、電子線のみによって照射を行うこうしたＵＨＭＷＰＥの製造方法も幾つか述べられている。
【００１４】
欧州特許公開公報第ＥＰ１０７２２７４号には、高分子材料、好ましくはＵＨＭＷＰＥにガンマ線を照射して所望の架橋度を得る、摺動軸受層の製造方法が述べられている。次いでこの材料を融点よりも高温で架橋して酸化的分解に対する耐性を向上させる。この後、所望の形状に製品を成形し、再度ガンマ線を照射して滅菌する。
【００１５】
欧州特許公開公報第ＥＰ１０７２２７５号には、ＵＨＭＷＰＥから形成された整形外科インプラント用の摺動軸受層の製造方法が開示されている。この方法では、ガンマ線、Ｘ線、紫外線や、中性子線、陽子線、電子線を照射してポリマーを架橋し、ＵＨＭＷＰＥを少なくとも部分的に架橋する。
【００１６】
最後に、欧州特許第ＥＰ１０８６７０９号には、ＵＨＭＷＰＥから形成された整形外科用インプラント用の型成形部品の摺動軸受特性を向上させるための方法が開示されている。この方法ではＵＨＭＷＰＥに電子線を照射することによってフリーラジカルを減少または除去し、製品を架橋する。
【００１７】
上記の方法で、実質的に再結合していないフリーラジカルをマイクロ波及び／または超音波照射によって励起する後処理を行うようなものは存在しなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって本発明の目的は、インプラント部品の製造方法であって、ＵＨＭＷＰＥを最初に高度架橋し、従来と比較してラジカルの含量を更に減少させる方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、高い処理温度を避けるべく、できるだけ穏和な条件で後処理を行うことによってこれらの課題を解決することにある。したがって本発明によれば、大幅に低い処理温度で従来の製品と同様の架橋密度が得られるとともに、フリーラジカルの低減が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的は、以下の工程からなる、高度架橋ポリエチレンから形成されたインプラント部品の製造方法によって達成されるものである。すなわち、
−超高分子量ポリエチレンにて形成されたブランクに、特にＸ線、ガンマ線や電子線といった電離放射線を照射してラジカルを生成する工程、
−電離放射線照射したブランクに後処理を行う工程、
−後処理を行ったブランクを成形してインプラント部品を得る工程である。
【００２０】
この後処理では、マイクロ波放射及び／または超音波によって再結合していないフリーラジカルを励起してフリーラジカルをほぼ完全に再結合させる。その結果、ＵＨＭＷＰＥの架橋状態は更に最適化される。本発明の別の目的は、上記方法によって製造された製品を医療分野においてインプラント部品として適用することにある。
【００２１】
本発明の基本的な考え方は、極性構造を有する分子及び／または分子の部分をマイクロ波照射によって励起することができるという点に基づいている。この励起は例えば高分子などの極性構造要素の直接的な周辺領域で生じ、極性要素は間接的に加熱される。極性構造要素の更なる周辺領域の加熱はマイクロ波によるものではなく、こうした昇温は基材中での熱伝導によるものと考えられる。すなわちマイクロ波の照射によって、ラジカルの直接的周辺領域に限定して基材を加熱することが可能である。
【００２２】
フリーラジカル及びその周辺領域の運動エネルギーの増加によって反応に関与する電子の移動性が高まった結果、例えば異性化によりラジカルの電子が移動し、別のラジカルの電子などの適当な反応パートナーに接近すると２個の電子は再結合して新たなσ結合を形成する。
【００２３】
原則的には、マイクロ波照射によってフリーラジカルの再結合を促進するにあたって、ラジカルを含有する基材を室温で照射することが可能であり、その結果基材温度が上昇するのであるが、従来の方法で基材を更に加熱することによってこの過程を更に促進することも可能である。例えばこの手法では、照射に先立ってブランクが加熱されているならば、電離放射線による処理に基づく残留熱を利用することが可能である。新たな加熱を行うことも無論可能である。
【００２４】
このように基材中の極性構造の直接的周辺領域の温度が周辺と比較して更に上昇するという効果は本発明の重要な効果であるが、この効果は従来の方法による加熱によって実質的に影響されることはない。加熱による温度上昇によってラジカルの電子の拡散、移動速度が増加するだけである。
【００２５】
従来法に基づく基材の予備加熱を行わない場合には、ブランクの温度、すなわちブランクを形成している基材の温度を充分に高めることにより、マイクロ波のみによる許容可能な反応速度を得ることも可能である。この場合、ブランクに照射されるマイクロ波のエネルギー密度は例えば１０ｍＷ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２、好ましくは１００ｍＷ／ｃｍ２〜５Ｗ／ｃｍ２である。この手段により、ブランクの温度を６０度を上回る温度、例えばブランクの融点以下の温度、好ましくは８０℃〜１４０℃、特に好ましくは最高で１３０℃にまで昇温することが可能である。
【００２６】
ブランクに与えられるマイクロ波の周波数は一般に２０ＭＨｚ〜３００ＧＨｚの範囲であり、特にラジカルの近傍で炭素−炭素、及び炭素−水素結合が形成されるように調整される。
【００２７】
本発明に基づけば、電離放射線照射したブランクのマイクロ波照射のみによる後処理が可能である。更に超音波でマイクロ波を補足または置換することが可能である。超音波は、照射物体の内部の温度を高める極めて高い周波数の機械的振動を引き起こすことからマイクロ波に代えて使用することが可能である。この場合、ブランクはその全体を照射、加熱することが可能であるが、超音波は焦点を合わせやすいことからこれを束として作用させることにより、例えばラスター走査してブランクの特定の選択領域に作用させることが可能である。
【００２８】
エネルギー搬送手段として超音波を用いる場合、好ましくは０．２Ｗ／ｃｍ２〜２０Ｗ／ｃｍ２の範囲の音波強度を用いる。これはブランクを融点もしくはこれを上回る温度にまで加熱するうえで充分な値である。その結果、フリーラジカルの拡散速度が大きくなる。音波強度は好ましくは１Ｗ／ｃｍ２〜１５Ｗ／ｃｍ２の範囲、特に好ましくは５Ｗ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲である。更に基材の液相では、キャビテーションに基づく音響化学的な反応が可能である。こうしたキャビテーションによって短時間しか持続しない極めて高い温度状態が発生し、分子の解離及び生成したラジカルの再結合が起こって最初のラジカル電子の移動性が向上する。
【００２９】
超音波照射によらない従来の加熱手段を補助的手段として用いることも可能である。その場合もやはり前照射工程における残留熱を利用することが可能である。
【００３０】
マイクロ波照射と超音波照射の組合わせにより、２つのエネルギー搬送手段の相乗効果を得ることができる。
【００３１】
ブランクの照射及び本発明に基づいた後処理は、ブランクの最小の寸法、すなわち厚さにほぼ平行に配された照射要素によって行われる。その場合、ブランクの厚さは０．５ｃｍ〜１０ｃｍの範囲であり、好ましくは１ｃｍ〜７ｃｍの範囲であり、特に好ましくは４ｃｍを越えない範囲である。このように照射方向を選択することにより最大の貫通量が確保される。
【００３２】
電離放射線としては電子線を用いるが、代替または補足手段としてガンマ線及び／またはＸ線を使用することが可能である。これらの中では、ラジカルの生成に要する時間が短く、酸化の可能性がないことから（照射の際に酸素が除去されないものとする）、電子線照射が好ましい。更に電子のエネルギーを変化させることによって電子の貫通深度を変化させてＵＨＭＷＰＥ製品の架橋度及び結晶性を調整することが可能である。その場合、印可されるエネルギーは一般的には０．５ＭｅＶ〜１５ＭｅＶであり、好ましくは５ＭｅＶ〜１２ＭｅＶであり、特に好ましくは８ＭｅＶ〜１１ＭｅＶ、例えば約１０ＭｅＶである。
【００３３】
ガンマ線は大きな貫通深度が望ましい場合に好ましい。その場合の線量は一般的には２．５Ｍｒａｄ〜２５Ｍｒａｄの範囲であり、好ましくは４Ｍｒａｄ〜１６Ｍｒａｄの範囲であり、特に好ましくは８Ｍｒａｄ〜１２Ｍｒａｄ、例えば約１０Ｍｒａｄである。
【００３４】
電離放射線によるブランクの照射はブランクの融点以下の温度、特に６０℃〜１６０℃の範囲、好ましくは８０℃〜１４０℃の範囲、特に好ましくは１１０℃から１３０℃の範囲で行うことが可能である。やはり可能性として考えられる室温での照射と比較して、高温での照射はブランク基材の非晶質部分が大きくなるために有利である。その結果、ブランクの結晶性ひいては割れの可能性が低下する。更に個々の分子鎖の移動性が高くなり、照射下で良好な架橋状態を得ることができる。また、架橋の反応速度が温度とともに増大する。
【００３５】
本発明の別の一実施形態に基づけば、電離放射線の照射の際及び／またはその後に、最大で１日、好ましくは最大で約１２時間、特に好ましくは２時間〜４時間の長さにわたってブランクに焼き戻しを行う。その際の温度は上記の温度範囲である。
【００３６】
こうした焼き戻し処理の利点は、反応によって消失またはσ結合によって再結合しておらず、熱力学的または動力学的な障害のないフリーラジカルが、焼き戻し処理の際にかなりの割合で反応する点である。
【００３７】
本方法の特に有用な実施形態に基づけば、電離放射線照射したブランクを焼き戻し工程においてマイクロ波及び／または超音波によって後処理し、更にその効果を高めるために高温、特に焼き戻し工程を通じた高温状態でこれを行う。
【００３８】
マイクロ波及び／または超音波による処理及び焼き戻し処理の後、ブランクを予定の冷却プログラムに基づいて室温にまで冷却するが、その際、ブランクに張力が作用しないように留意する。これは、本発明に基づいて毎時１℃〜１０℃、好ましくは毎時２．５℃〜７℃、特に好ましくは毎時約５℃の速度で冷却を行うことで可能である。
【００３９】
この手法を特に上述の焼き戻し処理と併用することによってブランクの後の収縮を防止することが可能である。
【００４０】
本発明の方法の更なる一実施形態では、方法の工程のうち少なくとも一部を、例えばガラスフィルターポンプによる減圧下または高真空下のような減圧下で行う。これによりブランク基材と周辺気体との反応が最小限に抑えれるかまたは防止されるために有利である。特に有利な点は、最終製品の脆性、劣化の原因となる酸化が防止または抑制される点である。
【００４１】
更に、本方法の工程のうち少なくとも一部を酸素及び／または水分含量を低減させた雰囲気下及び／または不活ガス雰囲気下で行うことが可能である。
【００４２】
いずれの場合においても、方法の工程のうち少なくとも一部とは、具体的には電離放射線照射、焼き戻し、冷却、及び後処理工程を意味するものである。
【００４３】
減圧下で処理を行う代わりに、酸化を防止する別の方法として、ブランク周辺の雰囲気中の酸素及び／または水分を除去もしくは含量を低下させることがある。周辺の空気を反応しにくいか不活性のガスで完全に置換することも可能である。この目的に適したガスの例としては、窒素やアルゴンなどの希ガスが挙げられる。
【００４４】
本発明の別の有利な実施形態では、本発明の後処理を水素を濃縮した雰囲気中で行う。この利点は水素が高い拡散性を有する点にある。水素はポリマー基材中に拡散し、フリーラジカルの電子と反応して炭素−水素結合を形成する。更に水素は酸化を生じにくくする還元性雰囲気を生成するうえで適当である。
【００４５】
ブランクの形状はすべての処理の完了後に機械加工によって調整することが好ましい。
【００４６】
本発明の目的は発明の第２の態様によれば、本発明の方法に基づいて処理した高度架橋ポリエチレンをインプラントの一部として使用することによって実現されるものである。
【００４７】
その場合の利点は、こうした高度架橋ポリエチレンは高い耐摩耗性を有し、フリーラジカルを事実上含有していないことである。このようにして得られたインプラントは従来のインプラント部品と異なり生理学的なリスクをともなわず、またその生体適合性ひいては耐用寿命が従来のインプラント部品と比較して大幅に向上している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
以下に本発明を例示的実施形態に基づいて説明する。
【実施例】
【００４９】
ＩＳＯ５８３４−２に従う、例えばＧＵＲ１０２０として市販されている厚さ４０ｍｍのＵＨＭＷＰＥ製中間製品（比重：９２７〜９４４ｇ／ｌ、分子量：３〜４百万ｇ／ｍｏｌ、安定剤を含まないもの）をブランクとして使用した。１２５℃に予備加熱したオーブンで３時間加熱した後、それ自体１２５℃の温度となったブランクに１０ＭｅＶのエネルギーを有する電子をブランクの最小寸に平行な電子線として照射した。総出力は１２０ｋＷであった。次いでまだ同じ温度にあるブランクにエネルギーが２Ｗ／ｃｍ２のマイクロ波及び同じく２Ｗ／ｃｍ２の超音波を３０分間照射した後、毎時５℃の一定速度で室温にまで冷却した。このブランクを股関節プロテーゼの摺動軸受として使用するのに適当な形状に加工し、股関節プロテーゼの軸部分の骨頭部をこれに連結した。
【国際公開パンフレット】
2004526010.tif 000002
2004526010.tif 000003
2004526010.tif 000004
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2004526010.tif 000018
2004526010.tif 000019
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526010.tif 000020
【国際調査報告】
2004526010.tif 000021
2004526010.tif 000022
2004526010.tif 000023
2004526010.tif 000024