(57)【要約】本発明は、細胞の過剰増殖に関連した病気の治療を必要としている被験体に少なくとも１種の精神作用薬を治療有効量で投与することで前記病気を治療する方法に関する。精神作用薬が有効であることを見いだした具体的な増殖性疾患は癌（多種薬剤耐性癌を包含）そして皮膚細胞の過剰増殖に関連した病気、例えば乾癬および角質増殖症などである。
2004538245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の治療方法であって、三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬である少なくとも１種の有効成分を治療有効量で必要としている被験体に投与することを含んで成るが、但し前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもなくかつ前記有効成分が一環状の抗鬱薬の時には前記増殖性疾患が前立腺癌ではないことを条件とする方法。
【請求項２】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がジベンゾチエピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチアゼピン、ジベンゾジアゼピンまたはジベンゾオキサゼピンの誘導体である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がクロザピンまたはクロチアピンである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記一環状の抗鬱薬がフェニルプロピルアミン誘導体である請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記一環状の抗鬱薬がトモキセチン、ニソキセチンおよびフルオキセチンから成る群から選択されるフェノキシ−３−プロピルアミン誘導体である請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記増殖性疾患が癌である請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記癌が神経芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、多種薬剤耐性（ＭＤＲ）癌、肺癌、乳癌および変異ｐ５３遺伝子に関連した癌から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記治療が前記有効成分を細胞毒性薬と一緒に投与することを含んで成る請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞毒性薬がドキソルビシンである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記有効成分を非経口投与することを含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記非経口投与に静脈内、皮下、筋肉内、髄内または直接注入が含まれる請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記有効成分を経口投与することを含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１５】
増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させる方法であって、感作量の少なくとも１種の精神作用薬と一緒に前記細胞毒性薬をある量で必要としている被験体に投与することを含んで成るが、但し前記精神作用薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもないことを条件とする方法。
【請求項１６】
前記精神作用薬が環状の神経弛緩および抗精神病薬または環状の抗鬱薬である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記環状の神経弛緩および抗精神病薬がクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンから選択される三環状化合物である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記環状の抗鬱薬がクロザピンおよびクロチアピンから選択される三環状化合物である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞毒性薬がドキソルビシンである請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させる方法であって、感作量の少なくとも１種の精神作用薬と一緒に前記細胞毒性薬をある量で必要としている被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
ＭＤＲ癌細胞をドキソルビシンに感作させる方法であって、感作量のクロザピン、クロミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンから選択される少なくとも１種の精神作用薬と一緒にドキソルビシンをある量で必要としている被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
ＭＤＲ癌を細胞毒性薬に感作させる方法であって、感作量のチオリダジンと一緒に前記細胞毒性薬をある量で必要としている被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
前記有効成分を非経口投与することを含んで成る請求項１５、２１−２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記非経口投与に静脈内、皮下、筋肉内、髄内または直接注入が含まれる請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記有効成分を経口投与することを含んで成る請求項１５、２１−２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療する方法であって、少なくとも１種の精神作用薬を治療有効量で必要としている被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２８】
前記増殖性皮膚障害が乾癬、角質増殖症および基底細胞癌から選択される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
精神作用薬がフェノチアジンである請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記フェノチアジンがチオリダジン、ペルフェナジンおよびフルフェナジンから成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記精神作用薬が三環状の抗鬱薬である請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記三環状の抗鬱薬がクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンから成る群から選択される請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記精神作用薬が二環状の抗鬱薬である請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記精神作用薬が一環状の抗鬱薬である請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記有効成分を病気の皮膚細胞に局所的に塗布する請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
前記有効成分を病気の皮膚細胞に局所的に塗布する請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
増殖性疾患治療用薬剤組成物であって、三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬である治療有効量の少なくとも１種の有効成分および薬学的に受け入れられる担体を含んで成るが、但し前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもなくかつ前記有効成分が一環状の抗鬱薬の時には前記増殖性疾患が前立腺癌ではないことを条件とする薬剤組成物。
【請求項４０】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がジベンゾチエピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチアゼピン、ジベンゾジアゼピンまたはジベンゾオキサゼピンの誘導体である請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がクロザピンまたはクロチアピンである請求項３９または４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項３９記載の組成物。
【請求項４３】
前記一環状の抗鬱薬がフェニルプロピルアミン誘導体である請求項３９記載の組成物。
【請求項４４】
前記一環状の抗鬱薬がトモキセチン、ニソキセチンおよびフルオキセチンから成る群から選択されるフェノキシ−３−プロピルアミン誘導体である請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
前記増殖性疾患が癌である請求項３９記載の組成物。
【請求項４７】
前記癌が神経芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、多種薬剤耐性（ＭＤＲ）癌、肺癌、乳癌および変異ｐ５３遺伝子に関連した癌から選択される請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
細胞毒性薬を含んで成る請求項３９記載の組成物。
【請求項４９】
前記細胞毒性薬がドキソルビシンである請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
非経口投与に適した投薬形態である請求項３９記載の組成物。
【請求項５１】
静脈内、皮下、筋肉内、髄内または直接注入に適した投薬形態である請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
経口投与に適した投薬形態である請求項３９記載の組成物。
【請求項５３】
増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させるための薬剤組成物であって、ある量の前記細胞毒性薬、感作有効量の精神作用薬および薬学的に受け入れられる担体を含んで成るが、但し前記精神作用薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもないことを条件とする組成物。
【請求項５４】
前記精神作用薬が環状の神経弛緩および抗精神病薬または環状の抗鬱薬である請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
前記環状の神経弛緩および抗精神病薬がクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンから選択される三環状化合物である請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
前記環状の抗鬱薬がクロザピンおよびクロチアピンから選択される三環状化合物である請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
前記環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項５３記載の組成物。
【請求項５８】
前記細胞毒性薬がドキソルビシンである請求項５３記載の組成物。
【請求項５９】
ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させるための薬剤組成物であって、感作量の少なくとも１種の精神作用薬と一緒に前記細胞毒性薬をある量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項６０】
ＭＤＲ癌細胞をドキソルビシンに感作させるための薬剤組成物であって、ある量のドキソルビシンおよび感作量のクロザピン、クロミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンから選択される少なくとも１種の精神作用薬を含んで成る薬剤組成物。
【請求項６１】
ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させるための薬剤組成物であって、ある量の前記細胞毒性薬、感作有効量のチオリダジンおよび薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項６２】
前記薬学的に受け入れられる担体が非経口投与に適する請求項５３または６０−６１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６３】
静脈内、皮下、筋肉内、髄内または直接注入に適した投薬形態の請求項６２記載の組成物。
【請求項６４】
経口投与に適した投薬形態の請求項５３または６０−６１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６５】
精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療するための薬剤組成物であって、治療有効量の精神作用薬および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項６６】
前記増殖性皮膚障害が乾癬、角質増殖症および基底細胞癌から選択される請求項６５記載の組成物。
【請求項６７】
前記精神作用薬がフェノチアジンである請求項６５記載の組成物。
【請求項６８】
前記フェノチアジンがチオリダジン、ペルフェナジンおよびフルフェナジンから成る群から選択される請求項６７記載の組成物。
【請求項６９】
前記精神作用薬が三環状の抗鬱薬である請求項６５記載の組成物。
【請求項７０】
前記三環状の抗鬱薬がクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンから成る群から選択される請求項６９記載の組成物。
【請求項７１】
前記精神作用薬が二環状の抗鬱薬である請求項６５記載の組成物。
【請求項７２】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項７１記載の組成物。
【請求項７３】
前記精神作用薬が一環状の抗鬱薬である請求項６５記載の組成物。
【請求項７４】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項７３記載の組成物。
【請求項７５】
前記薬学的に受け入れられる担体がこの組成物を過剰増殖皮膚の上に局所的に塗布するに適する請求項６５記載の組成物。
【請求項７６】
増殖性疾患治療用薬剤組成物を調製するための三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬の使用であるが、但し前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもなくかつ前記有効成分が一環状の抗鬱薬の時には前記増殖性疾患が前立腺癌ではないことを条件とする使用。
【請求項７７】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がジベンゾチエピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチアゼピン、ジベンゾジアゼピンまたはジベンゾオキサゼピンの誘導体である請求項７６記載の使用。
【請求項７８】
前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がクロザピンまたはクロチアピンである請求項７６または７７記載の使用。
【請求項７９】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項７６記載の使用。
【請求項８０】
前記一環状の抗鬱薬がフェニルプロピルアミン誘導体である請求項７６記載の使用。
【請求項８１】
前記一環状の抗鬱薬がトモキセチン、ニソキセチンおよびフルオキセチンから成る群から選択されるフェノキシ−３−プロピルアミン誘導体である請求項８０記載の使用。
【請求項８２】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項８１記載の使用。
【請求項８３】
癌治療用薬剤組成物を調製するための請求項７６記載の使用。
【請求項８４】
前記癌が神経芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、多種薬剤耐性（ＭＤＲ）癌、肺癌、乳癌および変異ｐ５３遺伝子に関連した癌から選択される請求項８３記載の使用。
【請求項８５】
増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させる薬剤組成物を調製するための精神作用薬の使用であるが、但し前記精神作用薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもないことを条件とする使用。
【請求項８６】
前記精神作用薬が環状の神経弛緩および抗精神病薬または環状の抗鬱薬である請求項８５記載の使用。
【請求項８７】
前記環状の神経弛緩および抗精神病薬が三環状化合物である請求項８６記載の使用。
【請求項８８】
前記三環状化合物がクロザピン、クロミプラミンである請求項８７記載の使用。
【請求項８９】
前記環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項８６記載の使用。
【請求項９０】
前記細胞毒性薬がドキソルビシンである請求項８５記載の使用。
【請求項９１】
ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させる薬剤組成物を調製するための精神作用薬の使用。
【請求項９２】
ＭＤＲ癌細胞をドキソルビシンに感作させる薬剤組成物を調製するための精神作用薬の使用であって、前記精神作用薬がクロザピン、クロミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンから選択される使用。
【請求項９３】
ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させる薬剤組成物を調製するためのチオリダジンの使用。
【請求項９４】
精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療する薬剤組成物を調製するための精神作用薬の使用。
【請求項９５】
前記増殖性皮膚障害が乾癬、角質増殖症および基底細胞癌から選択される請求項９４記載の使用。
【請求項９６】
前記精神作用薬がフェノチアジンである請求項９４記載の使用。
【請求項９７】
前記フェノチアジンがチオリダジン、ペルフェナジンおよびフルフェナジンから成る群から選択される請求項９６記載の使用。
【請求項９８】
前記精神作用薬が三環状の抗鬱薬である請求項９４記載の使用。
【請求項９９】
前記三環状の抗鬱薬がクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンから成る群から選択される請求項９８記載の使用。
【請求項１００】
前記精神作用薬が二環状の抗鬱薬である請求項９９記載の使用。
【請求項１０１】
前記二環状の抗鬱薬がパロキセチンである請求項１００記載の使用。
【請求項１０２】
前記精神作用薬が一環状の抗鬱薬である請求項１０１記載の使用。
【請求項１０３】
前記一環状の抗鬱薬がフルオキセチンである請求項１０２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、病気および障害、特に増殖性疾患（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例えば癌およびいろいろな皮膚障害などを治療するための薬剤組成物および方法の分野に関する。
【０００２】
（発明の背景）
精神作用薬は精神分裂病および他の精神医学的障害の治療で用いられる薬剤である。それらが関係しない他の病気にも有効であることを示す研究がいくつか存在する。Ｓｉｌｖｅｒ他［Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３５：８２４−８２６（１９９９）］は、いくつかの抗精神病薬が示す抑制効果［ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびフルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）がヒト神経芽腫細胞系に対して示す効果を包含］を研究して、ハロペリドール、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌ）、フルフェナジン、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ）およびデスメチルイミプラミン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）が細胞数（ｃｅｌｌ  ｎｕｍｂｅｒｓ）に対して抑制効果を有することを立証した。
【０００３】
他の研究により、更に、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）がある種の腫瘍細胞、例えば白血病性細胞、黒色腫、神経膠腫および白血病などに対して抗増殖効果を有することが示された［Ｎｏｒｄｅｎｂｅｒｇ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５８：１２２９−１２３９（１９９９）］。
【０００４】
加うるに、多種薬剤耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）細胞をある種のフェノチアジンおよびチオキサンテン（ｔｈｉｏｘａｎｔｅｎｅ）に接触させることで前記細胞を抗腫瘍剤に感作させる（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）ことを教示している公開が少なくとも１つ、即ち米国特許第５，１０４，８５８号が存在する。
【０００５】
抗鬱薬に関して相反する報告が存在する。クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）は骨髄の白血病ＨＬ−６０細胞の細胞消滅を誘発することが確認された［Ｘｉａ他、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １３：３３８−４７（１９９９）］。
【０００６】
セロトニン再吸収抑制剤であるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）は前立腺癌細胞の増殖を抑制、即ちセロトニン吸収の抑制に起因する効果を示した［Ａｂｄｕｌ  Ｍ他、Ｊ  Ｕｒｏｌ  １５４：２４７−５０（１９９５）］。しかしながら、他の研究では、フルオキセチンおよびアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）をマウスにインビボ投与すると線維肉腫、黒色腫および乳腫瘍の発生が増加したことが示された［Ｂｒａｎｄｅｓ  ＬＪ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２：３７９６−００（１９９２）］。
【０００７】
ヒトにおける他の研究では、抗鬱薬［三環状物（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ）およびパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）］は乳癌の危険を高めることに関連している［Ｃｏｔｔｅｒｃｈｉｏ  Ｍ．他、Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ、１５１：９５１−７（２０００）］ことが示され、或は最近報告されたように乳癌に対して全く影響与えないことが示された［Ｗａｎｇ  Ｐ．Ｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．５４：７２８−３４（２００１）］。
【０００８】
いくつかの出版物には、また、明らかに見分けることができる精神医学的症状を伴う皮膚病、例えば主要な鬱（ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）に関連した乾癬、社会的不安をもたらす白斑および寄生生物症の妄想などにかかった患者を治療する時に精神作用および神経向性薬を用いることも記述されている［Ｇｕｐｔａ  Ｍ．Ａ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４（４）：６３３−６４５（１９８６）；Ｔｅｎｎｙｓｏｎ  ＨおよびＬｅｖｉｎｅ  Ｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ．１９（１）：１７９−１９７（２００１）］。しかしながら、別の出版物には、乾癬がフルオキセチンによって誘発されたことが報告された［Ｈｅｍｌｏｃｋ  Ｃ．他、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２６（２）：２１１−２１２（１９９２）］。
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、数種の精神作用薬を用いて得た経験的結果に関するいくつかの驚くべき発見が基になっている。
【００１０】
１番目として、本発明は、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）およびクロチアピン（ｃｌｏｔｉａｐｉｎｅ）（三環状の神経弛緩および抗精神病薬）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（二環状の抗鬱薬）およびフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（一環状の抗鬱薬）および他の関連した環状の精神作用薬がいろいろな腫瘍［神経膠腫、黒色腫、神経芽腫、結腸、肺および前立腺癌（ホルモン依存およびホルモン非依存の両方）を包含］に対して有効であるばかりでなく多種薬剤耐性（ＭＤＲ）Ｂ１６黒色腫細胞［ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）およびコルキシン（ｃｏｌｏｃｈｉｃｉｎｅ）に耐性があることが知られている］、神経芽腫［５−ＦＵおよびドキソルビシンに耐性があるＳＨ−ＳＹ５Ｔ］に対しても有効であることを見いだしたことが基になっている。
【００１１】
従って、本発明の１番目の面に従い、増殖性疾患の治療方法を提供し、この方法は、三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬である少なくとも１種の有効成分を治療有効量で必要としている被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与することを含んで成るが、但し前記三環状の神経弛緩および抗精神病薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもなくかつ前記有効成分が一環状の抗鬱薬の時には前記増殖性疾患が前立腺癌ではないことを条件とする。
【００１２】
用語「治療」を本明細書で用いる場合、これは、当該精神作用薬を増殖性疾患に関連した望まれない症状を軽減するに有効であるか、そのような症状が現れる前にそれが明らかになるのを防止するに有効であるか、そのような増殖性疾患の進行を遅くするに有効である（腫瘍の大きさの変化、転移発生の変化などから明らかになり得るように）か、症状の悪化を遅らせるに有効であるか、緩解期間の開始を速めるに有効である（例えば乾癬の場合など）か、当該病気の慢性的進行段階の時に引き起こされる不可逆的損傷を遅らせるに有効であるか、前記進行段階の開始を遅らせるに有効であるか、当該病気のひどさを和らげるか或は当該病気を治すに有効であるか、生存率を向上させるか或は回復をより速めるに有効であるか、或は病気の状態にならないようにするに有効であるか、或は前記の２種以上の組み合わせに有効である治療量で投与することを指す。
【００１３】
用語「精神作用薬」を本明細書で用いる場合、これは、ＣＮＳ活性薬として用いられる化学化合物（これらは全部芳香環を少なくとも１つ含んで成る）を指す。以降、特定の環状の精神作用薬の名称を示す場合、この用語は例えばケミカルアブストラクト（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔｓ）または医学原稿（例えばＰｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｓ  ２０００／２００１  Ｌｕｎｄｂｃｋ  Ｅｄ．）に示されている如き薬剤の化学式を指すばかりでなくまた前記式に小さな修飾を受けさせた化学式、例えば安定性を向上させるか、細胞への入り込みを増加させるか或は血液脳関門（ＢＢＢ）の通り抜けを低下（放出速度が遅くなるように）させるなどの如き修飾［しかしながら、当該作用薬が過剰増殖細胞（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃｅｌｌｓ）に対して示す生物学的活性を維持させながら］を受けさせた化学式も指すと理解されるべきである。
【００１４】
本発明のこの面の１つの態様に従う三環状の神経弛緩および抗精神病薬はジベンゾチエピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチアゼピン、ジベンゾジアゼピンまたはジベンゾオキサゼピンの誘導体であり、１つの好適な態様に従う三環状の神経弛緩および抗精神病薬はクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）またはクロチアピン（ｃｌｏｔｉａｐｉｎｅ）である。
【００１５】
本発明の更に別の態様に従う活性作用薬は二環状の抗鬱薬でありそして前記二環状の抗鬱薬は好適にはパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）である。
【００１６】
更にその上、本発明の有効成分は一環状の抗鬱薬であってもよく、本発明の１つの態様に従う前記一環状の抗鬱薬はフェニルプロピルアミン誘導体である。好適な一環状の抗鬱薬にはフェノキシ−３−プロピルアミン誘導体、例えばトモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ニソキセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）および最も好適にはフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）などが含まれる。
【００１７】
１つの態様における増殖性疾患は腫瘍であり、これには良性ばかりでなく悪性腫瘍の両方が含まれる。この上で定義した環状の精神作用薬を用いて治療する腫瘍は、特に、神経膠腫、黒色腫、神経芽腫、結腸、肺、乳および前立腺癌、多種薬剤耐性癌ばかりでなく変異（ｍｕｔａｔｅｄ）ｐ５３遺伝子に関連した癌である。
【００１８】
本分野の技術者が理解するであろうように、前記活性精神作用薬を細胞毒性薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、例えばドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）などと一緒に投与するのが時には好適であろう。従って、本発明は、また、精神作用薬を１種以上の細胞毒性薬と組み合わせて投与する増殖性疾患治療にも関する。
【００１９】
用語「組み合わせ」を本明細書で用いる場合、当該細胞毒性薬をそれを必要としている被験体に当該精神作用薬を投与する前にか、前記精神作用薬を投与すると同時に（共投与する）か或はその直後に投与してもよいと理解されるべきである。このように、本発明は、活性精神作用薬と細胞毒性薬の間の如何なる組み合わせ形態にも関係していると理解されるべきである。
【００２０】
本発明の基になった別の見いだしたことは、精神作用薬、例えばクロザピン（三環状の神経弛緩および抗精神病薬）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（三環状の抗鬱薬）、パロキセチン（二環状の抗鬱薬）およびフルオキセチン（一環状の抗鬱薬）が癌細胞をドキソルビシンに感作させるに有効なことである。
【００２１】
従って、本発明の２番目の面に従い、本発明は、増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体に感作量の少なくとも１種の精神作用薬と一緒に前記細胞毒性薬をある量で投与することを含んで成るが、但し前記精神作用薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもないことを条件とする。
【００２２】
用語「感作量」を本明細書で用いる場合、これは、ある薬剤が標的細胞に対して示す毒性を誘発させるに有効ないくらかの精神作用薬量を指し、この場合、前記薬剤の濃度は、この薬剤を用いない時に前記精神作用薬が前記標的細胞に対して毒性を示さないであろう濃度である。
【００２３】
本発明のこの面の１つの態様に従い、前記精神作用薬は環状の神経弛緩および抗精神病薬または環状の抗鬱薬である。環状の神経弛緩および抗精神病薬には例えばクロザピンが含まれる一方、三環状の抗鬱薬にはクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。
【００２４】
別法として、本発明のこの面に従う活性精神作用薬は二環状の抗鬱薬、例えばパロキセチンなど、または一環状の抗鬱薬、例えばフルオキセチンなどであってもよい。
【００２５】
本発明の感作方法は如何なる種類の癌細胞にも適用可能であり、そのような癌細胞にはＭＤＲ癌細胞が含まれる。実際、本発明の１つの態様に従い、ＭＤＲ癌細胞をドキソルビシンに感作させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体にクロザピン、クロミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンから選択される感作量の少なくとも１種の精神作用薬と一緒にドキソルビシンをある量で投与することを含んで成る。
【００２６】
本発明は、更に、フェノチアジン系列の神経向性および抗精神病薬の一員がＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させるに有効であることを見いだしたことが基になっている。いくつかの出版物にフェノチアジン誘発細胞毒性が記述されてはいるが、ここで開示するのはチオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）が可能にする（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ）効果のみである。
【００２７】
従って、本発明は、ＭＤＲ癌を細胞毒性薬に感作させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体に感作量のチオリダジンと一緒に前記細胞毒性薬をある量で投与することを含んで成る。
【００２８】
本発明の基になった別の見いだしたことは、環状の精神作用薬が増殖性皮膚障害、例えば乾癬および角質増殖症などに対して活性を示しかつ恐らくはまた基底細胞癌に対しても活性を示すことである。
【００２９】
従って、本発明の更に別の面に従い、精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体に少なくとも１種の精神作用薬を治療（例えば皮膚科学）有効量で投与することを含んで成る。
【００３０】
語句「精神医学的症状を伴わない」は、本発明の治療を必要としている被験体が皮膚障害に加えて如何なる精神医学的障害（この障害は直接的にも間接的にも増殖性皮膚障害を引き起こすことも増殖性皮膚障害の発生を伴うこともない）にも苦しんでいないことを意味する。本明細書の上で述べたように、精神作用薬は精神的障害に関連した皮膚障害、例えば主要な鬱に関連した乾癬、社会的不安をもたらす白斑および寄生生物症の妄想などに影響を与えることを示す指摘がいくつか存在する。そのような事実にも拘らず、本発明は、それを必要としている被験体が他の障害／病気に苦しんでいるか否かに拘らず、明記した如き精神作用薬を前記被験体に投与することで驚くべきことに増殖性皮膚障害を効果的に治療することができることをここに示すものである。
【００３１】
増殖性皮膚障害には皮膚細胞の過剰な増殖に関連した如何なる皮膚障害も含まれ、それにはとりわけ乾癬、角質増殖症および基底細胞癌が含まれる。
【００３２】
本発明のこの面の１つの態様に従い、増殖性皮膚障害の治療で用いる精神作用薬はフェノチアジンであり、これには好適にはチオリダジン、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）およびフルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）が含まれる。
【００３３】
しかしながら、本発明のこの面の別の態様に従う精神作用薬は環状の抗鬱薬である。環状の抗鬱薬には三環状の抗鬱薬、例えばクロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンなど、二環状の抗鬱薬、例えばパロキセチンなど、および一環状の抗鬱薬、例えばフルオキセチンなどが含まれ得る。
【００３４】
本発明に従う有効成分の投与は、薬剤投与技術で公知の如何なる方法で行われてもよい。腫瘍を治療するか或は腫瘍細胞を細胞毒性薬に感作させる場合の投与には特に経口投与、非経口投与（例えばｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．）、腫瘍部位への直接注入ばかりでなく徐放物質（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）の投与が含まれる。精神作用薬（環状の神経弛緩および抗精神病薬と抗鬱薬の両方）は積極的な化学療法段階（場合により、抗増殖活性を有する他の公知抗腫瘍薬と一緒に）ばかりでなく緩解状態期間中の二次的予防目的［慢性的吸収（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔａｋｅ）］の両方で投与可能である。本作用薬は薬剤に耐性がある腫瘍にも有効なことから特にドキソルビシンおよび他のサイトカインに耐性を示す腫瘍の治療で用いるに有用であり得る。
【００３５】
増殖性皮膚病を治療する場合、経口および非経口投与を適用することができるが、しかしながら、局所的投与が好適であり、本有効成分を軟膏剤、ローション、軟膏（親水性または疎水性）または懸濁液として投与してもよい。特にアクオサム（Ａｃｑｕｏｓｕｍ）軟膏が好適である。
【００３６】
本発明は、また、増殖性疾患治療用薬剤組成物にも関し、これは、本明細書の上に増殖性疾患の治療方法に関連して定義した如き三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬である治療有効量の少なくとも１種の有効成分および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る。
【００３７】
本明細書に記述した「薬学的に受け入れられる担体」、例えば媒体、アジュバント、賦形剤または希釈剤などは本分野の技術者に良く知られていて、公に容易に入手可能である。このような薬学的に受け入れられる担体は本活性化合物に対して化学的に不活性でありかつ使用条件下で有害な副作用も毒性も示さない担体であるのが好適である。局所的投与で用いるに適した担体の一例は薬剤師が通常使用する標準的（アクオサム）エウセリナム（ｅｕｃｅｒｉｎｕｍ）調剤である。
【００３８】
担体の選択はある程度ではあるが個々の有効成分ばかりでなく本発明の組成物を投与する時に用いる個々の方法によって決定されるであろう。従って、本発明の薬剤組成物の適切な調剤は幅広く多様である。
【００３９】
本発明は、また、増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させるための薬剤組成物に関し、これは、ある量の前記細胞毒性薬と感作有効量の精神作用薬（増殖性細胞を細胞毒性薬に感作させる本発明の方法に関して関連してこの上で定義した如き）を含んで成る。
【００４０】
本発明は、１つの好適な態様に従い、ＭＤＲ癌細胞をドキソルビシンに感作させるための薬剤組成物を提供し、これは、ある量のドキソルビシンおよび感作有効量のクロザピン、クロミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンから選択される少なくとも１種の精神作用薬を含んで成る。
【００４１】
別の面に従い、ＭＤＲ癌細胞を細胞毒性薬に感作させるための組成物を提供し、これは、ある量の前記細胞毒性薬と感作有効量のチオリダジンを含んで成る。
【００４２】
本発明は、また、精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療するための薬剤組成物にも関し、これは、増殖性皮膚障害を治療する本発明の方法に関連して本明細書の上で定義した如き精神作用薬を治療有効量で含んで成る。
【００４３】
最後に、本発明は、また、増殖性疾患に対抗する目的で精神作用薬をいろいろに用いることにも関する。例えば、本発明は、増殖性疾患治療用薬剤組成物を調製する目的で三環状の神経弛緩および抗精神病薬、二環状の抗鬱薬および一環状の抗鬱薬から選択される環状の精神作用薬（この精神作用薬は増殖性疾患を治療する本発明の方法に関連したこの上で定義した通りである）を用いることに関する。
【００４４】
更に、本発明では、また、増殖性細胞、例えばＭＤＲ癌細胞などを細胞毒性薬に感作させる薬剤組成物を調製する目的で精神作用薬を用いることも開示するが、但しチオリダジンを精神作用薬として用いることを除いて前記精神作用薬がフェノチアジンでもチオキサンテンでもないことを条件とする。
【００４５】
その上、本発明は、また、精神医学的症状を伴わない増殖性皮膚障害を治療する薬剤組成物を調製する目的で精神作用薬を用いることにも関する。
【００４６】
ここに、本発明を添付図を参照して例として記述する。この上で行った説明で本発明の具体的な態様のほんの少しを詳細に記述したが、本分野の技術者は、本発明をそれらに限定するものでなくかつ添付請求の範囲で定義する如き本発明の範囲から逸脱しない限り他の精神作用薬を他の種類の増殖性疾患に適用することも可能であることを理解するであろう。
【００４７】
（発明の詳細な記述）
実施例１  精神作用薬の治療効力
ある種のフェノチアジン、三環状の神経弛緩薬および抗鬱薬、二環状の抗鬱薬、一環状の抗鬱薬、ハロペリドール（ブチロフェノン）などをいろいろな細胞系に投与した。ニュートラルレッド（ｎｅｕｔｒａｌ  ｒｅｄ）（ＮＲ）、Ａｌｍａｒ  Ｂｌｕｅ（ＡＢ）およびＨｏｅｃｈｓｔ染料フルオリメトリック（ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）方法を用いて下記のいろいろな細胞系に入っているＤＮＡ含有量を評価することで細胞毒性活性を測定した：ヒト神経芽腫［（ＳＫ−Ｎ−ＳＨ）および（ＳＨ−ＳＹ５Ｔ）］；ラット神経膠芽腫（Ｃ６）；マウス黒色腫（Ｂ−１６）、ヒト前立腺（ＬＮ−ＣａｐＡｐ）およびＰＣ−３、マウス肺肉腫（３ＬＬ）およびヒト乳房（ＭＣＦ７）。各作用薬の潜在的治療効力を１日当たりの投与量の安全性と平均ＩＣ５０（μＭ）の間の比率として計算した。その結果を本明細書の以下の表１Ａ、１Ｂおよび１Ｃに示す。
【００４８】
この結果は、精神作用薬は癌細胞増殖抑制に有効であることを示している。環状の精神作用薬であるクロミプラミン（三環状の神経弛緩および抗鬱薬）、パロキセチン（二環状の神経弛緩および抗鬱薬）およびフルオキセチン（一環状の神経弛緩および抗鬱薬）を用いた時に特別な効果が観察された（表１Ｂ）が、他の群の精神作用薬、例えば表１Ｃに例示した作用薬などを用いた時には効果が実質的に全く観察されなかった。
【００４９】
また、マウス胚全脳培養物、マウス選択胚（ｍａｏｕｓｅ−ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｅｍｂｒｙｏ）、ニューロン培養物およびラット新生児筋細胞培養物を包含する一次（ｐｒｉｍａｒｙ）組織培養物を用いていろいろな作用薬、例えばペルフェナジン、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）およびスルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）などが示す効果も試験した。その得た結果（データを示していない）は、反応性が顕著に低い、即ち全体として全脳組織が試験を受けさせたあらゆる作用薬に対して示す感受性が低く、ＩＣ５０＞２００μＭであることを示していた（ペルフェナジンを除き）。ペルフェナジンに対してニューロン培養物および筋細胞培養物が示す感受性ＩＣ５０はそれぞれ６０μＭおよび３５−５５μＭであることが分かった。
【００５０】
【表１】
2004538245.tif 000003
【００５１】
【表２】
2004538245.tif 000004
【００５２】
【表３】
2004538245.tif 000005
【００５３】
また、パロキセチンが一次組織培養物に対して示す効果も評価した。図１に、一次マウス脳（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ）、選択したニューロン（マウス全脳胚培養物を５フルオロウリジンで処理することで得た）およびヒト神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｔ）が１０μＭから１００μＭの範囲の濃度のパロキセチンに対して示す感受性の間の比較を示す。細胞をパロキセチンで処理した後、処理して２４時間後の生存度をニュートラルレッド（ＮＲ）技術で測定した。図１に示すように、パロキセチンに対する感受性は神経芽腫細胞の方が一次組織よりも高いことを観察した。
【００５４】
この結果を表１Ａ−１Ｃに示した結果と一緒に解釈することで、腫瘍組織、例えば黒色腫、神経芽腫、前立腺癌および肺癌などが試験を受けさせた薬剤の細胞毒性作用に対して示す感受性は一次組織のそれよりも有意に高いことが分かる。
【００５５】
環状の精神作用薬がいろいろな細胞系（前立腺、黒色腫および神経膠腫）に対して示した効力を示すいろいろな実施例（本明細書の以下に示す）で表１Ｂに示した結果を確認する。表１Ｂに示すように、パロキセチン（二環状の抗鬱薬）およびフルオキセチン（一環状の抗鬱薬）はそのような細胞系に対して非常に有効であることを見いだし、その効果は非常に有効な三環状の抗鬱薬であるクロミプラミンを用いた時に得た効果と同様である。
実施例２  フェノチアジン（三環状の神経弛緩および抗精神病薬）が前立腺細胞に対して示す効果
ヒト前立腺癌の２種類の細胞系、即ちアンドロゲン依存（ＬＮ−Ｃａｐ）およびアンドロゲン非依存（ＰＣ−３）を用いてトリフルオペラジンおよびフルペンチキシオールが示す効果を試験した。図２Ａおよび２Ｂに、そのような細胞系を前記作用薬（１μＭ−１００μＭの範囲の濃度）と一緒にインキュベートした時の結果を示し、その結果は、両方の作用薬とも細胞増殖の抑制に有効であることを示している。
実施例３：  三環状の神経弛緩薬がいろいろな悪性細胞系に対して示す効果
前立腺（ＬＮ−ＣａｐＡｐ）、黒色腫Ｂ１６、Ｃ６神経膠腫を包含するいろいろな癌細胞系にクロザピンをいろいろな濃度（１０μＭ−１００μＭ）で加えて、細胞の生存度をこの上に記述したように測定した。
【００５６】
その結果を図３Ａに示し、この図は、クロザピンを存在させると試験を受けさせた細胞系の生存度が有意に低下したことを示している。
【００５７】
別の実験で、クロチアピンがマウス肺癌（３ＬＬ）細胞の生存度に対して示す効果を前記濃度と同じ濃度で測定した。図３Ｂにまた他の三環状の精神作用薬が前記細胞系に対して示した効果も示し、これは、クロチアピンもまた悪性細胞の生存度を低くするに有効であることを示している。
【００５８】
更に別の実験で、クロザピンを１０μＭ−１００μＭの範囲の濃度でマウス黒色腫（Ｂ１６）の野生型およびＭＤＲ細胞に加えた。この実験の結果を図３Ｃに示し、この図は、クロザピンは野生型およびＭＤＲ癌細胞の両方の生存度を低くするに有効であることを示している。
実施例４：  環状の抗鬱薬がいろいろな悪性細胞系に対して示す効果
環状の抗鬱薬をいろいろな濃度（１０μＭから１００μＭの範囲）で神経芽腫（ＳＨ−ＳＹ５Ｔ）、３ＬＬ肺癌、前立腺（ＬＮ−ＣａｐＡｐ）、黒色腫Ｂ１６に加えることで細胞の生存度をこの上に記述したようにして測定した。クロミプラミン（三環状）、イミプラミン（三環状）、パロキセチン（二環状）およびフルオキセチン（一環状）。図４Ａ−４Ｅに、その示した薬剤がいろいろな細胞系に対して示した効果を示し、これらは全部いろいろな腫瘍の生存を有意に抑制し得ることを示している。
実施例５：  環状の精神作用薬が腫瘍に対して示すインビボ効果
環状の精神作用薬が腫瘍細胞に対して示すインビボ効果を評価する目的で４週令のメスＣ５７ブラックマウスを用いた。詳細には、動物を５群（各々６−８匹のマウス）に分割した。動物の尾の静脈にマウスＬｅｗｉｓ肺癌（３ＬＬ、各々０．５百万個）をｉ．ｖ．注入することでそれを接種した後、下記のいろいろな作用薬を３週間に渡って毎日ｉ．ｐ．注入することで処置した：
（１）食塩水（対照）
（２）チオリダジン（１５ｍｇ／ｋｇ）
（３）クロミプラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）
（４）フルオキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ）および
（５）パロキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ）。
【００５９】
処置期間中、動物を毎日検査しそして体重を週に２回記録した。４週間の処置期間中の生存率は下記であった：対照：８匹中８匹、チオリダジン：７匹中７匹、クロミプラミン：７匹中７匹、フルオキセチン：７匹中５匹（２匹の動物が３週間目および４週間目に死亡したが、肺転移も他の腫瘍の兆候も全く見られなかった）およびパロキセチン：６匹中５匹（１匹の動物が３週間目に死亡したが、転移も腫瘍の兆候も全く見られなかった）。４週間の処置後、マウスを屠殺し、それらの肺を切り取って重量を測定した。肺の重量を図５に示し、この図は、全ての活性薬が対照群に比較して腫瘍の大きさを小さくするに有効であることを示している。
実施例６：  神経弛緩および抗鬱薬を低濃度で用いたドキソルビシンの細胞毒性の感作
実施例６Ａ：  前立腺ＬＮ−Ｃａｐ細胞におけるドキソルビシンのクロザピン誘発毒性
前立腺ＬＮ−Ｃａｐ細胞を下記の３群に分割した：
１．  クロザピン単独（２０μＭおよび２５μＭ）で処置した細胞
２．  ドキソルビシン単独（１μＭ）で処置した細胞
３．  群１および２に示した濃度のクロザピンとドキソルビシンで処置（同時に投与）した細胞
図６Ａに、ドキソルビシン（悪性病の治療で幅広く用いられている細胞毒性薬）が前立腺癌細胞系で示す毒性をクロザピンが誘発することを示す。詳細には、この図に示した結果は、クロザピン単独では有効でない濃度でこれをドキソルビシンと組み合わせると後者が試験を受けさせた細胞系に対して示す毒性が高くなることを立証している。
実施例６Ｂ：  Ｂ１６黒色腫細胞系におけるドキソルビシンのクロミプラミン誘発毒性
ドキソルビシンが黒色腫Ｂ１６に対して示す毒性に関して三環状の抗鬱薬であるクロミプラミンが示す効果を評価した。
【００６０】
クロミプラミン（１０、１５および２０μＭ）をＢ１６黒色腫細胞に単独またはドキソルビシン（１、２．５および５μＭ）と一緒に加えた。その結果を図６Ｂに示し、この図は、低濃度のクロミプラミンは細胞生存度を低くするに有効であるが、これを毒性薬であるドキソルビシンと組み合わせて投与すると細胞の生存度が対照より実質的に低くなって１５％未満にまでなることを示している。
【００６１】
クロミプラミンをドキソルビシンと一緒にＭＤＲ  Ｂ１６黒色腫に加えると、用量依存様式で細胞の生存度が有意に低くなり、このことは、ドキソルビシンの効力が抗鬱薬によって高くなったことを立証している（図６Ｃ）。また、パロキセチンをＢ１６黒色腫細胞に加えた時にも同じ効果を観察した（図６Ｄ）。
【００６２】
また、クロミプラミン（図６Ｅ）およびフルオキセチン（図６Ｆ）をドキソルビシン耐性神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｔ）に加えると用量依存様式でドキソルビシンの毒性が高くなることも分かった。最後に、また、クロザピンを神経膠腫Ｃ６細胞に加えるとこの細胞に対するドキソルビシンの毒性が誘発されることも分かった（図６Ｇ）。
実施例７：  ペルフェナジンが神経芽腫細胞系の細胞消滅に対して示す効果
神経芽腫細胞系（ＳＫ−ＮＳＨ）にペルフェナジンをいろいろな濃度（２．５−４０μＭ）で投与した。アルゴンイオンレーザー（励起波長４８８ｎＭ）およびダブレットディスクリミネーションモジュール（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌｅ）（ＤＤＭ）が備わっている蛍光活性細胞分類分け装置（ｓｏｒｔｅｒ）（ＦＡＣＳｃａｎ）（Ｂｅｃｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ＣＡ）を用いたヨウ化プロピジウム染色細胞のフローシトメトリー（ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）を用いて、細胞消滅パーセントを測定した。Ｌｙｓｉｓ  ＩＩ（ＢＤ）ソフトウエアを用いてデータを取得した。以前に提案された判断基準に従って細胞消滅核変化（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｃｈａｎｇｅｓ）を評価した。
【００６３】
その結果を図７に示す。分かるであろうように、ペルフェナジンは２０μＭ以上の濃度で２４時間後および４８時間後に致命的で劇的な細胞消滅を誘発した。
実施例８：  精神作用薬がｐ５３変異遺伝子発現に対して示す効果
腫瘍抑制蛋白質ｐ５３はゲノムの一体性維持に関与して細胞増殖を防止する転写因子である。癌病ではしばしばｐ５３遺伝子の変異が起こり、それに伴って予後が悪化し、耐性が発生しかつ治療が困難になる。
【００６４】
下記の作用薬が神経膠腫Ｃ６細胞系におけるｐ５３変異遺伝子発現に対して示す効果をウエスタンブロッティング分析で評価した：チオリダジン、クロザピンおよびペルフェナジン。
【００６５】
図８に示したデータは、誘発されるｐ５３変異体の発現が前記３種の作用薬によって顕著に低下することを示しており、チオリダジン（３０および６０μＭ）が最も高い活性を示し（平均で７５％低くし）そしてクロザピンおよびペルフェナジン（６０μＭ）の平均は３０％である。
実施例９：  環状の抗鬱薬が多種薬剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍に対して示す効果
ある種のフェノチアジンがある種の悪性疾患に関係しているが、従来技術には、フェノチアジンまたは他の環状の抗精神病薬が特に他の細胞毒性薬に耐性を示すことが分かっている腫瘍に対して用いるに適することを示す明らかな指摘は全く存在しなかった。
【００６６】
また、環状の抗鬱薬、例えばクロミプラミン、イミプラミン、フルオキセチンおよびパロキセチンなどが野生型のＢ１６マウス黒色腫および形質転換した（ＭＤＲ）Ｂ１６黒色腫細胞に対して示す効果も試験した。その結果を図９に示し、この図は、両方の細胞系とも前記環状の抗鬱薬に対して高い感受性を有することを示しており、パロキセチン、フルオキセチン、クロミプラミンおよびイミプラミンが示したＩＣ５０レベルは１５−２０μＭの範囲である。
【００６７】
このような結果は、明らかに、環状の抗鬱薬はドキソルビシンに耐性を示す悪性細胞の生存を抑制し得ることを示している。
実施例１０：  チオリダジンのインビボ試験−腹腔内投与
実施例１０（Ａ）
５−７週令のオスＣ５７ブラックマウスを用いた。動物の尾の静脈にＢ１６黒色腫細胞（２００，０００個の細胞／マウス）をｉ．ｖ．注入することでそれを接種した。マウスをチオリダジン（２．５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．ｘ３回／週）で処置したが、処置を、接種を行う１週間前に開始して接種後も継続した。薬剤をより高い濃度（３０、５０および１００ｍｇ／ｋｇ）で週に３回注入して鎮静、呼吸抑制および死亡をもたらすように毒性があるか否かを測定する予備実験を行うことで濃度の選択を実施した。実験中に体重を週に３回記録しかつ生存率も記録した。細胞を接種して２４日後に動物を屠殺し、肺を切り取って重量を測定した。
結果
その結果（データを示していない）は、処置を受けさせた動物の生存率は下記であることを示している：２．５ｍｇ／ｋｇの場合には５匹中４匹、５ｍｇ／ｋｇの場合には４匹中３匹、１０および２０ｍｇ／ｋｇの場合には５匹中５匹。肺の重量は用いたチオリダジンの用量に逆の関係を示し、２０ｍｇ／ｋｇで処置した群で測定した肺の重量の方が低用量の２．５ｍｇ／ｋｇで処置した群のそれに比較して有意に低かった（ｐ＝０．０５）。いろいろな群の間の体重パターンには差が見られなかった。
実施例１０（Ｂ）
５−７週令のメスＣ５７マウスを用いて、動物を下記の３処置群に分割した：
１．  対照：Ｂ１６を接種して媒体で処置、
２．  チオリダジン１０ｍｇ／ｋｇ、
３．  チオリダジン１５ｍｇ／ｋｇ（ｉ／ｐで週に３回注入）。
【００６８】
動物の半数を２１日後に屠殺しそして半数を２７日後に屠殺した。肺の重量および転移の数を記録した。
結果
２１日後の動物ではチオリダジンの群が示した転移の数の方が対照のそれよりも少ない傾向があることが分かり、転移の平均数はそれぞれチオリダジンが１５ｍｇ／ｋｇの場合には２８．５であり、チオリダジンが１０ｍｇ／ｋｇの場合には４６．１でありそして対照の場合には５３．８＋であった。肺の重量には全く差が見られなかった。動物を２７日間の実験後に屠殺した時、チオリダジンの用量と肺の重量の間に逆の関係が見られた（それぞれの平均値：対照の場合には６８５ｍｇであり、チオリダジンが１０ｍｇ／ｋｇの場合には５２０ｍｇでありそしてチオリダジンが１５ｍｇ／ｋｇの場合には３３５ｍｇであった）。チオリダジンを１５ｍｇ／ｋｇ与えた動物と対照の動物の間の差は有意であった（ｐ＝＜０．０５）。転移の数の意味で、対照動物では７匹中６匹に肺融合（ｃｏｎｆｌｏｕｅｎｔ  ｌｕｎｇｓ）が見られ、チオリダジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の時にもまた７匹中６匹のマウスに融合が見られたが、チオリダジン（１５ｍｇ／ｋｇ）の時に融合が見られたマウスは７匹中２匹のみであった。得た結果（データを示していない）を図１０に示し、この図は、チオリダジンを動物に非経口ルートで投与すると腫瘍（Ｂ１６黒色腫）の増殖および転移拡大を防除する非経口活性が誘発されると思われることを示している。前記薬剤はまた生存率も高くする。有効用量は１５−２０ｍｇ／ｋｇであった（用量を低くすると大きな効果は見られなかった）。濃度を３０ｍｇ／ｋｇより高くすると毒性があることが分かった（非経口ルート）。
実施例１１  チオリダジンのインビボ試験−経口ルートによる投与
実施例１１（Ａ）
５−７週令のメスＣ５７ブラックマウスを用いた。マウスにＢ１６黒色腫細胞を接種し、無作為に分割した（５−６匹／ケージ）。動物を下記の３処置群に分割した：
１．  治療を伴わせない対照Ｂ１６、
２．  チオリダジンを１日当たり２０−３０ｍｇ／ｋｇ、
３．  チオリダジンを１日当たり３０−４０ｍｇ／ｋｇ。
【００６９】
チオリダジンを飲料水に溶解させて透明な溶液（即ち低濃度）を生じさせるか或は非常に僅かに懸濁している液（即ち高濃度）を生じさせた。水の消費を毎日記録して、水の平均消費量に従って用量の計算を実施した。体重を週に３回記録した。
結果
全ての動物が前記薬剤に非常に良好に耐え、副作用も挙動の変化も全く見られなかった。２４、２７および３０日後に動物を屠殺した。対照マウスに見られた大きな、即ち集塊状の転移は２４日後の時には７匹中１匹のみであり、そして２０−３０ｍｇ／ｋｇで処置した群にも同じ率が確認された。濃度をより高くした群には大きな、即ち融合した転移は全く見られなかった。次の剖検、即ち２７および３０日の時には、対照とチオリダジン処置群の間に顕著な差が見られ、Ｂ１６を接種したマウスである対照の場合の平均肺重量は５８３．４および４８７．６ｍｇであったが、チオリダジン（Ｔｈｉｏ）群の平均肺重量は２５８．０、２０９．４、３３８．８および３２９．６ｍｇであった。対照動物で見られた融合転移は１１匹中６匹であったが、Ｔｈｉｏで処置したマウスでは２１匹中０匹であった。また、Ｔｈｉｏで処置した動物では転移の大きさが小さくかつ転移の数が少ないことも確認した。対照では自然死が実験中に１８匹中５匹起こったが、Ｔｈｉｏで処置したマウスでは３６匹中２匹であった。健康な対照とＢ１６対照とチオリダジン処置マウスの間に体重の差は全く見られなかった。肺の重量の結果を図１１に示し、チオリダジン（４０−５０ｍｇ／ｋｇ）を飲料水に入れてマウスに与えると結果としてマウスが生存した。
【００７０】
チオリダジン（２０−４０ｍｇ／ｋｇ／日）をマウスに経口投与すると腫瘍（Ｂ１６黒色腫）の増殖が抑制され、転移の拡大が抑制されかつ生存率が高くなる。
【００７１】
前記薬剤に対する許容性は良好であり（経口投与による）、副作用は全く見られなかった。
実施例１２：  チオリダジンをドキソルビシンと組み合わせるインビボ試験−経口ルートによる投与
５−７週令のメスＣ５７ブラックマウスを用いた。マウスにＢ１６黒色腫細胞を接種し、無作為に分割した（７−８匹／ケージ）。動物を下記の３群に分割した：
１．  治療を伴わせない対照Ｂ１６細胞、
２．  ドキソルビシンをｉ．ｐで４ｍｇ／ｋｇ与える処置を１回（３日後）、
３．  ドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ）およびチオリダジン（２５−３５ｍｇ／ｋｇ／日）を飲料水経由で与える処置。
結果
対照およびチオリダジン＋ドキソルビシン群の全ての動物が生存した。ドキソルビシン群では７匹中２匹の動物が接種後７日目と１４日目に死亡した。２１日後に動物を屠殺し、肺を切り取って重量を測定しかつ転移の数を数えた。Ｂ１６対照群の肺重量は７７０±９５ｍｇであり、ドキソルビシン群の肺重量は５３８±１３７ｍｇでありそして組み合わせ群の肺重量は３８１±９５ｍｇであった。肺融合を全く示さなかった動物の数は組み合わせ群が最も多く、７匹中５匹であり、それに比較してドキソルビシン群では７匹中２匹でありそしてＢ１６対照群では７匹中０匹であった。
【００７２】
以下の図１２および表２のそれぞれにいろいろなマウスの肺重量および転移状態を示す。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
このような結果は、チオリダジンとドキソルビシンを組み合わせると転移の拡大が防止されかつドキソルビシンが生存率および腫瘍増殖に対して示す効果が向上することを立証している。
実施例１３：  精神作用薬が増殖性皮膚病に対して示す効果
Ａ．  細胞生存率に対するインビボ効果
材料および方法
増殖性障害のモデルとして下記の３種類のヒト不死ケラチノサイト（ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｏｒｔａｌ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）細胞系を用いた：ＨａＣａｔ（自然に永存する、非腫瘍形成性ヒト皮膚ケラチノサイト系）、ＨａＣａｔ  １５（良性、腫瘍形成性）およびＨａＣａｔ  ＩＩ−４ＲＴ（悪性腫瘍形成性）。これらの細胞をＢａｃｈｍｅｉｅｒ  ＢＥ他［Ｂａｃｈｍｅｉｅｒ  ＢＥ他、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ３８１（５−６）：４０９−５１６（２０００）］が記述したようにして維持した。細胞をいろいろな種類の精神作用薬、例えばフェノチアジン（例えばチオリダジン、ペルフェナジン）、三環状神経弛緩薬（例えばクロザピン）、三環状抗鬱薬（例えばクロミプラミン、イミプラミン、ドキセピン）、二環状抗鬱薬（例えばパロキセチン）、一環状抗鬱薬（例えばフルオキセチン）などで処理した。これらの薬剤を５−１００μＭの範囲内の濃度で投与した後、ニュートラルレッド染色を用いて細胞の生存率を投与して２４時間後に測定した。また、これらの作用薬を通常用いられる２種類の抗癌剤［等モル濃度のドキソルビシンと５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）］と比較することで前記作用薬が前記細胞系の生存率に対して示す効力も評価した。
結果
いろいろな作用薬が前記異なる３種類のケラチノサイト細胞系の顕著な生存率抑制活性を用量依存様式で誘発することが分かった（図１３Ａおよび１３Ｂ）。これらの図が示すように、チオリダジン（フェノチアジン）、クロミプラミン（三環状抗鬱薬）、パロキセチン（一環状抗鬱薬）およびフルオキセチン（二環状抗鬱薬）が細胞生存率を低くする、即ち両方の細胞系の細胞増殖を抑制するに有効であることが分かった。
【００７５】
また、ＨａＣａｔ  ＩＩ−４ＲＴ悪性腫瘍形成性細胞系がいろいろな作用薬に対して示す感受性も評価した結果、非悪性（Ｉ５）細胞が示す感受性よりもまた非腫瘍形成性ＨａＣａｔ細胞が示す感受性よりも高いことが分かり、後者が示した感受性はＩ５細胞系のそれと同様である。いろいろな作用薬が前記３種類のケラチノサイト細胞系に対して示す活性に関するＩＣ５０値を表３そして図１４Ａおよび図１４Ｂに要約する。
【００７６】
【表５】
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【００７７】
表３が示すように、活性剤に関して得た９μＭから１００μＭの範囲のＩＣ５０値の中で１０−３０μＭのＩＣ５０値を示す活性剤は高い方の活性を示すと見なす。
【００７８】
ＨａＣａｔおよびＨａＣａｔ  Ｉ５細胞がドキソルビシンおよび５−ＦＵに対して示す反応をそれらがチオリダジンに対して示す反応と比較する試験を行った時（それぞれ図１５Ａおよび１５Ｂ）、両方の細胞系ともチオリダジンに対して同様な感受性パターンで反応したが、５−ＦＵには耐性を示し、そしてドキソルビシンに対して反応した細胞はＨａＣａｔ（非腫瘍形成性）細胞のみであり、チオリダジンの場合と同じ等モルＩＣ５０レベルを示した。
Ｂ．  ＤＮＡ断片形成に対する効果
Ｖｉｎｄｅｌｏｖ他の方法［Ｖｉｎｄｅｌｏｖ，Ｌ．Ｌ．他、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．５：３２３−３２７（１９８３）］に従い、蛍光活性細胞分類分け装置（ＦＡＣＳｃａｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、ＣＡ）を用いたヨウ化プロピジウム染色細胞のフローシトメトリック（ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ）分析を用いて、ＤＮＡ断片形成を測定した。この試験をＨａＣａｔおよびＨａＣａｔ  Ｉ５細胞を２５μＭおよび５０μＭのチオリダジンで処理（各サンプル当たり５００，０００および１，０００，０００個の細胞）することで実施した。
【００７９】
ＨａＣａｔ細胞が示した基底断片形成率は２９％であったが、しかしながら、それをチオリダジンで処理すると断片形成率がそれぞれ８２．８％（２５μＭの場合）および８９．３％（５０μＭの場合）のレベルにまで高くなった。
【００８０】
Ｉ５細胞系の基底細胞消滅率は１０．２３％のみであったが、それをチオリダジンに接触させると細胞消滅率がそれぞれ７４．５％（２５μＭの場合）および７６．６％（５０μＭの場合）にまで高くなった（図１６参照）。
【００８１】
このような結果は、チオリダジンが増殖性皮膚細胞の生存率に対して示す抑制効果にＤＮＡ断片形成の増加が介在し、このことが細胞消滅機構の証明になることを示唆している。
Ｃ．  チオリダジンクリームを乾癬被験体に局所投与した時の効果
乾癬に苦しんではいるが全く精神医学的障害を持たない３被験体にチオリダジン含有クリームによる処置を乾癬に関して受けさせた。チオリダジン（３ｍｇ）を蒸留水（１．５ｍｌ）に溶解させることでチオリダジンクリームの調製を行った。次に、この混合物を標準的（アクオサム）エウセリナム調剤（３０ｇ）に添加して均一なクリームが得られるまで徹底的に混合した。
被験体１
１８歳の女性被験体はかさぶたと紅斑が主に肘と膝に生じる局所的乾癬に４歳の時から苦しんでいた（しかしながら、その他は健康であり、精神医学的障害も症状も全くない）。この被験体は局所的ステロイドにほとんど反応しなかった。全く処置しないで数カ月後、この被験体の皮膚の乾癬領域に前記クリームを日に２回塗布した。
【００８２】
処置を行うと数日後であっても皮膚のかさぶたと紅斑が顕著に少なくなることが観察され、この被験体をこの上に記述した如きクリームで毎日処置することを１年間継続したところ、皮膚状態の改善が持続した。この処置は、加うるに、局所的病変の大きさを小さくする点でも有効であった。
【００８３】
処置を止めると（１４日間に渡って）、乾癬病変が顕著に悪化することが観察されたが、前記処置を再開すると乾癬病変が再び消えた。
被験体２
手の甲と手のひらの局所的乾癬に苦しんでいる６０歳の健康な男性被験体（しかしながら、その他は健康であり、精神医学的障害も症状も全くない）をチオリダジンクリームで日に２回処置した。４カ月間の処置後、かさぶたと紅斑が減少することが観察された。処置を止めると結果として乾癬症状が再発した。
【００８４】
両方の被験体とも処置の副作用は全く観察されなかった。
【図面の簡単な説明】
本発明の理解そして本発明の実際の実施様式の理解の目的でここに添付図を参照して好適な態様を単なる非限定例として記述する。
【図１】
図１に、パロキセチンが一次マウス脳細胞、一次ニューロンおよび神経芽腫細胞の生存率に対して示した効果を示す。
【図２Ａ−２Ｂ】
図２Ａ−２Ｂに、トリフルオペラジンおよびフルオペンチキソールが前立腺癌の生存率に対して示した効果を示す［ＬＮ−Ｃａｐ（図２Ａ）、ＰＣ−３（図２Ｂ）］。
【図３Ａ−３Ｃ】
図３Ａ−３Ｃに、クロザピンが前立腺ＬＮ−Ｃａｐ細胞、黒色腫Ｂ１６およびＣ６神経膠腫細胞の生存率に対して示した効果（図３Ａ）、クロチアピンがマウス肺癌細胞の生存率に対して示した効果（図３Ｂ）およびクロザピンがマウス黒色腫（Ｂ１６）の野性型およびＭＤＲ細胞に対して示した効果（図３Ｃ）を示す。
【図４Ａ−４Ｄ】
図４Ａ−４Ｄに、いろいろな抗鬱薬が神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｔ細胞（図４Ａ）、３ＬＬ肺癌（図４Ｂ）、ＬＮ−Ｃａｐ前立腺細胞（図４Ｃ）およびＢ１６黒色腫細胞（図４Ｄ）に対して示した効果を示す。
【図５】
図５に、いろいろな精神作用薬が３ＬＬ肺癌細胞を接種して３０日後のマウスの肺重量に対して示した効果を示す。
【図６Ａ−６Ｇ】
図６Ａ−６Ｇに、環状の精神作用薬が癌細胞系におけるドキソルビシンの毒性に対して示した効果を示す。図６ＡにＬＮ−ＣａｐＡｐ前立腺細胞におけるクロザピン誘発毒性を示し、図６ＢにＢ１６黒色腫細胞におけるクロミプラミン誘発毒性を示し、図６ＣにＢ１６−ＭＤＲ黒色腫細胞におけるクロミプラミン誘発毒性を示し、図６ＤにＢ１６黒色腫細胞におけるパロキセチン誘発毒性を示し、図６Ｅに神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｔ細胞におけるクロミプラミン誘発毒性を示し、図６Ｆに神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｔ細胞におけるフルオキセチン誘発毒性を示し、そして図６Ｇに神経膠腫Ｃ６細胞系におけるクロザピン誘発毒性を示す。
【図７】
図７に、ペルフェナジンが神経芽腫細胞系の細胞消滅に対して投与して２４時間または４８時間後に示した効果を示す。
【図８】
図８に、神経膠腫Ｃ６細胞にチオリダジン、クロザピンおよびペルフェナジンで誘発させたｐ５３遺伝子産物のウエスタンブロット分析を示す。
【図９】
図９に、いろいろな抗鬱薬がＢ−１６  ＭＤＲ黒色腫細胞に対して示した効果を示す。
【図１０】
図１０に、マウスに黒色腫Ｂ１５細胞を接種しそしてチオリダジンで処置した時の接種して２１日後および２７日後の肺重量を示す。
【図１１】
図１１に、マウスに黒色腫細胞を接種しそしてチオリダジンを飲料水に入れて処置した時の肺重量を示す。
【図１２】
図１２に、マウスに黒色腫細胞を接種しそしてドキソルビシンおよびドキソルビシン＋チオリダジン（飲料水に入れて）で処置した時の肺重量を示す。
【図１３Ａ−１３Ｂ】
図１３Ａ−１３Ｂに、三環状の精神作用薬がケラチノサイト細胞［ＨａＣａｔ細胞（図１３Ａ）およびＨａＣａｔ  Ｉ５細胞を包含］の生存率に対して示した効果を示す。
【図１４Ａ−１４Ｂ】
図１４Ａ−１４Ｂに、一環状、二環状および三環状の精神作用薬がＨａＣａｔ  Ｉ５ケラチノサイト細胞（図１４Ａ）またはＨａＣａｔ  ＩＩ４細胞ケラチノサイト細胞（図１４Ｂ）の生存率に対して示した効果を示す。
【図１５Ａ−１５Ｂ】
図１５Ａ−１５Ｂに、フェノチアジン、ドキソルビシンおよび５−ＦＵがＨａＣａｔ（図１５Ａ）およびＨａＣａｔ  Ｉ５（図１５Ｂ）ケラチノサイト細胞の生存率に対して示した効果を示す。
【図１６】
図１６に、チオリダジンがＨａＣａｔ細胞のＤＮＡ断片形成に対して示した効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際公開パンフレット】
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2004538245.tif 000101
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538245.tif 000102
2004538245.tif 000103
【国際調査報告】
2004538245.tif 000104
2004538245.tif 000105
2004538245.tif 000106