(57)【要約】核転写因子ＡＰ−１の活性化を抑制し、従ってこの因子により影響を受ける疾患の治療に適当である医薬品を製造するための、アリールプロピオン酸のＲ−鏡像異性体かまたは該鏡像異性体の薬理学的に認容性の塩かまたは該鏡像異性体の純粋な形もしくはラセミ化合物に対して濃縮された形の誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
核転写因子ＡＰ−１の活性化を抑制し、かつこの因子により影響を受ける疾患の治療に適当である医薬品を製造するための、アリールプロピオン酸のＲ−鏡像異性体かまたは該鏡像異性体の薬理学的に認容性の塩かまたは該鏡像異性体の純粋な形もしくはラセミ化合物に対して濃縮された形の誘導体の使用。
【請求項２】
Ｒ−アリールプロピオン酸化合物としてＲ−フルルビプロフェンまたはその誘導体を使用する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ヒトの場合ほとんど転化しない化合物であるＲ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸またはＲ−フェノプロフェンまたはこれらの化合物の薬理学的に認容性の塩または誘導体を使用する、請求項１記載の使用。
【請求項４】
基本治療薬と組み合わされている作用物質を使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
作用物質の１回の投与量が３０ｍｇ〜１２００ｍｇであり、かつ１日の投与量が６０ｍｇ〜３６００ｍｇである、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
Ｒ−アリールプロピオン酸が遊離形で、無機の塩形成剤もしくは有機の塩形成剤または無機錯体もしくは有機錯体を有する塩としてか、または酸エステルもしくは酸アミドとして存在する、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
医薬品を製薬的処方物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、経口顆粒剤、経口錠剤、点滴剤、咀嚼処方物、注射溶液、軟膏剤、ゲル剤、外用噴霧液、膏薬、固体吸入処方物または液体吸入処方物および坐薬として、常用の製薬的助剤と共に製造する、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
医薬品をリウマチ性疾患の治療のために使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の対象は、核転写因子ＡＰ−１の活性化の抑制により治療に影響を受け得る疾患、殊にリウマチ性疾患の治療薬を製造するための、Ｒ−アリールプロピオン酸の使用である。
【０００２】
リウマチの定義には運動器官（例えば関節、関節嚢、骨、筋肉組織または腱）または（体内のほぼ全てに存在する）結合組織構造の範囲内の数百の疾患が含まれており、この場合これらの疾患は疼痛過程または炎症過程が顕著である。とりわけ、磨耗（関節症）による関節疾患かまたは炎症（関節炎）による関節疾患の慢性的な進行形式の場合、軟骨および骨および最悪の場合器官も破壊され得る。
【０００３】
リウマチ性疾患の治療は個々の患者において疾患の重度および攻撃力に依存する。別の治療方法に加え、薬剤によるリウマチの治療は重要である。疾患の状態に応じて５個の主要な群からの医薬品が使用される：
１．純粋な鎮痛剤：例えばパラセタモール、メタミゾール、トラマドール
２．非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＲ／ＮＳＡＩＤ）：例えばジクロフェナック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキシカム、メロキシカムおよび新規のＣＯＸ−２抑制剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ
３．コルチコステロイド：例えばコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン
４．長時間作用する抗リウマチ薬（いわゆる”基本医薬品”）：例えば金塩、メトトレキセート、スルファサラジン、クロロキン、シクロスポリン
５．生物学的反応の緩和剤（”生物学的治療”）：例えば幾つかの国で新たに承認された物質であるレフルノミドおよびエタナーセプト。
【０００４】
一方で急速に疼痛症状および炎症症状を緩和し、かつ他方で長期に亘り関節の破壊の抑制を補助する理想的なリウマチ薬は、従来見い出され得なかった。従って、急性の疾患状態の場合にはどちらかと言うと純粋な鎮痛剤および抗炎症剤および著しい抗炎症作用を有するコルチコステロイドが使用される。長時間の損傷を回避するために、疾患を改質する基本治療薬が付加的に使用される。この治療薬は関節破壊を阻止し、疾患を退行させ、またはすでに生じている損傷の確実な治癒に寄与する。
【０００５】
上記の全ての医薬品（第１〜４番）は、所望の作用に加えて望ましくない重大な作用を有する。従って、効果と危険性の視点から個々の患者にとって最適な治療パターンを規定することは経験豊富な臨床医にとってもしばしば困難である。殊に、長く作用する抗リウマチ薬の使用は困難であり、それというのもこの抗リウマチ薬は１箇月後にようやく疾患を改質する所望の作用を一部示すが、しかしながら望ましくない作用がすぐに生じ得るからである。長く作用する医薬品、例えば金塩の使用があまりにも早く中断された場合、この金塩をさらに使用することが必要になった際にはその作用は低下する。公知の薬剤による治療パターンは欠点を有するために、最新の分子生物学的方法によって意図的に調整しながら、炎症および疼痛発症の生物化学的な機序に介入する試みがなされる。まず、市販できる状態にまで開発された物質であるレフルノミドおよびエタナーセプトに関しては、別の物質群の公知の望ましくない作用を有することなく所望の治療作用を達成することが期待されている［Ｍｏｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｗ．ら：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　８ｐ７５−Ｆｃ　ｆｕｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　３３７（１９９７），１４１；Ｍｏｒｅｌａｎｄ，Ｌ．ｗ．ら：Ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ＤＭＡＲＤ　ｆａｉｌｉｎｇ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＴＮＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐ７５　Ｆｃ　ｆｕｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＮＦＲ：Ｆｃ，ＥＮＢＲＥＬ）．Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｍｅｄ　４６：２２８Ａ（ａｂｓｔｒａｃｔ），１９９８］。上記の物質に関する包括的な経験上の知識は未だに存在していない。まず、期待された治療の進歩がなお証明されねばならない。
【０００６】
本発明には、疾患発症の内部で関節破壊を阻止することのできる作用物質、例えば公知の主要な副作用の原因となることのない基本治療薬（第４番）を見い出すという課題が課された。
【０００７】
驚異的にも、従来の物質クラス（第１〜４番）の場合には調和し得ない上記の性質プロフィールは、一般的に非ステロイド性抗リウマチ薬（第２番）の物質群に属するアリールプロピオン酸群の物質の場合に見い出されることができた。上記群の物質は部分的に、数十年に亘って種々の著しい鎮痛作用、抗炎症作用および解熱作用を有する物質として公知である［Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｈａｐｔｅｒ　２７、第６３７頁（１９９６）］。上記作用は本質的にアイソエンザイムＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の直接的な抑制に起因するものと見なされる。この性質はこの物質の所望の作用および望ましくない作用の原因となる。
【０００８】
アリールプロピオン酸化合物は、非対称的な炭素原子によりキラル中心を有しており、従ってＳ−鏡像異性体としておよびＲ−鏡像異性体として存在する。化学的合成の場合、この物質は通常ラセミ化合物として、即ちＳ−鏡像異性体およびＲ−鏡像異性体の双方の等量混合物として生成される。この物質は従来ラセミ化合物として、Ｓ−ナプロキセン［Ｗｉｌｌｉａｍｓ：Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ　ｉｎ　ａｒｔｈｒｉｔｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，第４６巻、第２７３頁〜第２９５頁（１９９０）；Ｅｖａｎｓ：Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｕｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　４２：第２３７頁〜第２５６頁（１９９２）］および最近は、デキシブプロフェン（Ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）［Ｓｙｍｐｏｓｉｏｎ：Ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　Ｓ（＋）−ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ；Ｇｏｉｎｇ／Ｋｉｔｚｂｕｅｈｅｌ，２−４　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１９９６］およびデクスケトプロフェン（Ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）［Ｆｉｒｓｔ　ｌａｕｎｃｈ　ｏｆ　ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ．Ｓｃｒｉｐ　第２１４４番：１６（１９９６）］にまで使用されている。
【０００９】
ＣＯＸ−抑制に関しては、アリールプロピオン酸の鏡像異性体の形状の間に差があることは公知であった。ＣＯＸ−抑制はＳ−鏡像異性体の場合にのみ確認され、その一方でこの抑制はＲ−鏡像異性体の場合、治療濃度範囲内では見い出されなかった［Ｗｉｌｌｉａｍｓ（上記参照）；Ｅｖａｎｓ（上記参照）；Ｂｒｏｏｋｓ　ａｎｄ　Ｄａｙ：Ｎｅｗ　ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ発行、Ｂａｓｅｌ　第１１９頁〜第１２６頁（１９８５）］。従って、所望の治療上の効果、しかしまたＣＯＸ−抑制と結びついた望ましくない作用もＳ−鏡像異性体に起因するものとされ、例えばこのＳ−鏡像異性体は純粋な形で使用されるか、またはラセミ化合物中の半分までで使用される。生体中で部分的にＲ−鏡像異性体からＳ−鏡像異性体に転化される物質の場合、転化割合に応じて間接的な作用のうちの１つが受容される［Ｃａｌｄｗｅｌｌら：Ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｈｉｒａｌ　ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ　ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　２−ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３７巻、第１番、第１０５頁〜第１１４頁（１９８８）］。上記の転化は、イブプロフェンの場合、ヒトおよび試験された全ての動物種において明らかに顕著である。Ｓ−イブプロフェンの転化による間接的な作用に加え、インビトロ試験に基づき、Ｒ−イブプロフェンの直接的な作用は、炎症の発症に関与する多形核白血球の抑制について熟考された［Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａら：Ｅｑｕｉｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｒ（−）−，Ｓ（＋）−　ａｎｄ　ｒａｃｅｍｉｃ　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｎｕｃｌｅａｒ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，第３５巻、第２３５頁〜第２４２頁（１９９３）］。この機序の治療上の意義は、従来示されることができなかった。
【００１０】
その後、アリールプロピオン酸群からのＲ−鏡像異性体、例えばＲ−フルルビプロフェンおよびＲ−ケトプロフェンが適当な投与量でヒトまたは動物に使用される場合、このＲ−鏡像異性体も特別な鎮痛作用および抗炎症作用を示すことが見い出された［ＤＥ４０２８９０６Ｃ２；ＥＰ０６０７１２８Ｂ１；ＵＳＡ５２０６０２９およびＵＳＡ５２００１９８；ＤＥ４３１９４３８Ｃ１；ＷＯ９３／１７６６７］。この作用は直接的なＣＯＸ−抑制により説明されることができなかった。ＷＯ００／５００１９およびＷＯ９８／４７５０２には、Ｒ−フルルビプロフェンが、従来使用されているラセミ化合物中の鎮痛作用を示す濃度よりも高い濃度の場合、転写核の転写因子であるＮＦ−ｋａｐｐａ　Ｂの活性を炎症反応の際に抑制することが記載されている。炎症発症および免疫発現においてＮＦ−ｋａｐｐａ　Ｂは中心的役割を担うため、この発見からＲ−フルルビプロフェンおよび転化安定性を有する別のＲ−アリールプロピオン酸の新規の治療への適用可能性、またはこれらの物質を適用する際の新規の投与パターンが導かれることができた。もう１つの特許出願［ＷＯ００／１３６８４］では、動物の場合の炎症抑制のためにＲ−アリールプロピオン酸を適用することに対して特許の保護が請求されており、その際、抑制の作用機序はＣＯＸ−２　ｍＲＮＡ−レベルでのＣＯＸ−２の生合成に起因するものと見なされる。このレベルでのＣＯＸ−２合成の抑制により、炎症反応の際に誘発され得るＣＯＸ−２の抑制のみならず、根本的に存在する（生理的に炎症状態でない場合に不可欠な）ＣＯＸ−２の抑制を招くであろう。従って、物質はこの作用機序により、直接的にＣＯＸ−２を抑制しなくても、新規の直接的なＣＯＸ−２抑制剤と同様に副作用可能性を有するであろう。上記発明では、Ｒ−アリールプロピオン酸の作用が、どの程度、高度の作用を有するＳ−アリールプロピオン酸への転化に基づくものであるかについては記載されておらず、この場合この転化はたいていの動物種において極めて顕著であり、かつＲ−アリールプロピオン酸の所定の投与量が高い場合、Ｓ−アリールプロピオン酸の有効な濃度を容易に導くことができると考えられる。
【００１１】
従来公知である、Ｒ−アリールプロピオン酸の作用機序に関する全ての認識により、上記の作用物質群は作用時間の短い鎮痛薬および抗炎症薬として適用されることが定められている。従って、上記の作用物質群は冒頭に記載された純粋な鎮痛剤（第１番）から非ステロイド性抗炎症作用物質（第２番）の間の医薬品クラスに分類されることができる。さらに、現行の治療の利点は従来期待されるべきではなく、それというのもＷＯ００／５００１９によれば、治療の可能性は新規の学問的知識により実にうまく説明されることができたからである。
【００１２】
ところでしかしながら驚異的にも、Ｒ−アリールプロピオン酸群からの物質は、上記の短時間の作用に加え、該物質が疾患の改質薬としての使用のために適当であるという作用も有することが見い出された。即ち、上記物質は新しく発見された作用に基づき、調整しながら、長期に亘る骨破壊および軟骨破壊の機序に介入することができる。この作用は、通常はゆっくりと、および長く作用する基本治療薬（第４番）のためだけに記載されたものであるが、しかしながらこの場合この治療薬は本質的により幅広い副作用の多彩性を有する。
【００１３】
疾患を改質する作用は、本発明により確認されたアクチベータプロテイン１（ＡＰ−１）の活性化の抑制により引き起こされる。ＡＰ−１活性化の抑制は、関節中の物質交換プロセスと関係づけられるタンパク質、例えばメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼおよびストロメリシンの過剰な発現を抑制する。従って、骨形成の際に重要である、直接的または間接的なびらん性のプロセスは抑制され得る［Ｈａｎｄｅｌ，Ｍ．Ｌ．ら：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｙ　ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ：Ｃａｎ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｂｅ　ｏｖｅｒｃｏｍｅ？　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０００）第２７巻、第１３９頁〜第１４４頁］幾つかの物質から、例えばデキサメタゾンから、この物質がＮＦ−ｋａｐｐａ　Ｂの活性化を抑制することは公知であり、このことは、ＮＦ−ｋａｐｐａの著しい抗炎症特性と一致している。基本治療薬である金メルカプチドおよびＤ−ペニシラミンはＡＰ−１活性化を抑制し、これはまたも疾患を改質する作用と一致する。［ＷＯ００／５００１９］から公知である、ＮＦ−ｋａｐｐａ　Ｂ活性化の抑制によるＲ−アリールプロピオン酸の炎症抑制が、新規に発見されたＡＰ−１の活性化の抑制により疾患を改質する作用と組合わされることにより、この物質群は不利な副作用の可能性を示すことなく、別の物質群の多くの所望の性質を兼ね備える。ＡＰ−１の活性化の抑制により、それと関連するサイトカイン、例えばＴＮＦ−アルファの過剰の発現も抑制され得る。この点において、Ｒ−アリールプロピオン酸は上記の作用に加え、ＴＮＦ−アルファの新規の直接的なインヒビタと類似の作用（第５番参照）をも有することが期待され得る。
【００１４】
長時間の適用が必要とされる新規に見い出された作用に加え、このような医薬品は当然のことながらさらに公知の短時間の鎮痛作用および抗炎症作用を示す。従って、Ｒ−アリールプロピオン酸は、疼痛および炎症の発現への素早い介入およびびらん性の変形が進行する関節でのプロセスの抑制により初めて二重機能を示す。言い換えれば、症状を改質するだけでなく疾患（進行）を改質する物質により治療される。同時に、他の場合には別々に使用すべき医薬品群の本質的に望ましくない作用は回避される。短時間の抗炎症作用は、実験モデル中の十分に多量に投与されたＲ−アリールプロピオン酸と同じか、または著しい作用を有するコルチコステロイド、デキサメタソンの場合よりも際立っているため、Ｒ−アリールプロピオン酸は、その広く示された作用が現在断念されることができない基本治療薬との組合せ治療にとって理想的パートナーでもある。非ステロイド性抗炎症剤またはコルチコステロイドと、基本治療薬と組合せ治療は、リウマチ医学における標準的な治療法の１つである。
【００１５】
本発明の製薬的処方物は、作用物質としてのＲ−アリールプロピオン酸またはその製薬的に認容性の誘導体および製薬的に認容性の担持剤および選択的に別の治療上の添加物を含む。
【００１６】
”製薬的に認容性の誘導体”または”その製薬的に認容性の誘導体”という表現は、無機酸および無機塩基および有機酸および有機塩基を含めた、製薬的に認容性の非毒性の酸または非毒性の塩基から製造された誘導体を指す。本発明の成分は酸性であるため、無機塩基および有機塩基を含めた、製薬的に認容性の非毒性の塩基を有する誘導体が製造され得る。本発明の成分のために適当な製薬的に認容性の塩基性付加誘導体は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン、アルギニンおよび１−６個のＣ原子を有するアルキルアミンから製造された有機塩を含む。
【００１７】
本発明による処方物は、処方物、例えば懸濁液、溶液、エリキシル剤およびエアゾール剤を含む。担持剤、例えば澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒助剤、離型剤、結合剤、溶剤などは固体の経口投与形式の場合に使用され得る。固体の経口投与形式（例えば粉末剤、カプセル剤および錠剤）は、液体の経口投与形式よりも有利である。好ましい経口投与形式は錠剤である。錠剤は好ましくは標準化された水または水不含の被覆剤で被覆される。
【００１８】
経口投与形式のために適当である本発明による製薬的処方物は、分割された単位、例えばカプセル剤、糖衣錠または錠剤またはエアゾール剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤、液体の油中水型乳剤中の溶液または懸濁液として、それぞれ粉末または顆粒の形の作用物質の所定を含有し得る。このような処方物は全ての製薬的方法により製造され得るが、全ての方法には、作用物質と、１種または多種の不可欠な成分からなる担持剤１種との混合が含まれる。一般に、処方物は作用物質と液体担持剤または微細に粉砕された固体担持剤またはその双方との均一および徹底的な混合により製造され、かつその上必要な場合には所望の投与形式の形の製品の形が製造される。
【００１９】
例えば、錠剤は圧縮または成形により、選択的に１種または多種の付加的な成分を用いて製造されることができる。作用物質が細流化可能な形、例えば粉末剤または顆粒剤で、選択的に結合剤、離型剤、不活性希釈剤、分散活性剤または界面活性剤と混合されて存在する場合、圧縮された錠剤は、相応する装置中での成形により製造されることができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化された成分の混合物を適当な装置中で成形し、ひき続き乾燥することによっても製造されることができる。有利に、全ての錠剤は作用物質３０ｍｇ〜１２００ｍｇを含有し、かつ全ての糖衣錠またはカプセル剤は作用物質約５０ｍｇ〜約６００ｍｇを含有する。殊に好ましくは、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は作用物質を、４つの投与量、即ち５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは５００ｍｇのうちのいずれか１つの量含有する。
【００２０】
例
ＡＰ−１の活性の抑制を製薬的モデルを用いて示した。さらに、マウスマクロファージ様細胞株ＲＡＷ　２６４．７の細胞培養を行い、１０μｍ／ｍｌ　ＬＰＳを用いて１時間、フルルビプロフェンの存在または不在でシミュレーションした。Ｒ−フルルビプロフェン（０．１、１、１０、１００および１０００μｍ）およびＳ−フルルビプロフェン（０．１、１、１０、１００および１０００μｍ）をリン酸塩緩衝液中に溶解させ、ＬＰＳ処理の３０分前に細胞培養体に添加した。処理が終了した後に細胞を採取し、サイトゾルフラクション（Ｃｙｔｏｓｏｌｆｒａｋｔｉｏｎ）および細胞核抽出分（Ｚｅｌｌｋｅｒｎｅｘｔｒａｋｔ）とした。細胞核抽出分（５−１０μｇ）を３０分間、末端が３２Ｐ　ＡＴＰでラベルされているＡＰ−１の特別なオリゴヌクレオチド　５’−ＣＧＣＴＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＧＡＡ−３’を用いて培養させた。培養液から、結合されていないＤＮＡの核タンパク質ＤＮＡ複合体を電気泳動（電気泳動移動シフトアッセイ：ＥＭＳＡ）により分離した。ゲルを乾燥させた後、この核タンパク質ＤＮＡ複合体をオートラジオグラフを用いて視覚化した。典型的な結果は図１に示されている。図１により、ＬＰＳ−シミュレートされた細胞中の特別なＡＰ−１の結合活性化が、シミュレートされていないコントロール細胞と比較して明らかに増加したことが示されている。Ｒ−フルルビプロフェン（１０−１０００μｍ）は、投与量に応じてＡＰ−１　ＤＮＡ結合を阻止する。１０００μｍの場合、この結合は完全に抑制されていた。Ｓ−フルルビプロフェンを用いた場合、１０００μｍの最高濃度の場合にのみ結合が減少されることが見い出された。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＥＭＳＡにより測定された、ＬＰＳ−シミュレートされたマウスのマクロファージ中のＡＰ−１のＤＮＡ結合活性度に対する、Ｒ−フルルビプロフェンおよびＳ−フルルビプロフェンの効果を示す概略図。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月15日(2002.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
リウマチの際の慢性悪性軟骨疾患および慢性悪性関節疾患の治療薬を製造するための、アリールプロピオン酸のＲ−鏡像異性体かまたは該鏡像異性体の薬理学的に認容性の塩かまたは該鏡像異性体の純粋な形もしくはラセミ化合物に対して濃縮された形の誘導体の使用。
【国際調査報告】
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