(57)【要約】本発明は、（ａ）リノール酸を少なくとも６０質量％含むトリグリセリドを、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子の鎖長を有するアルコールにより、８０〜１２０℃の温度範囲でエステル交換反応を行い、（ｂ）それにより得られるエステル交換反応混合物を蒸留することを特徴とする、共役リノール酸を得るための出発物質を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）８０〜１２０℃の温度で、リノール酸を少なくとも６０質量％含むトリグリセリドを、１〜４個の炭素原子の鎖長を有するアルコールによりエステル交換反応させ、
（ｂ）得られたエステル交換反応混合物を蒸留する
ことを特徴とする、共役リノール酸の製造用原料の製造方法。
【請求項２】
エステル交換反応にメタノールを用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エステル交換反応にエタノールを用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
トリグリセリドとしてヒマワリ油を用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
トリグリセリドとしてベニバナ油を用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
反応中に触媒としてナトリウムメトキシドを連続的に添加することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
反応中に触媒としてナトリウムエトキシドを連続的に添加することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（ａ）リノール酸に富む油を５０〜７０℃に加熱し、エタノールおよびナトリウムエトキシドを加え、
（ｂ）次いで、反応器の内容物を８０〜１２０℃に加熱し、触媒溶液を連続的に添加しつつ、蓄積するグリセロール相を除去しながら、５〜６時間、還流下に反応を実施し、および
（ｃ）次いで、反応混合物をクエン酸で中和する
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エステル交換反応の後、残留グリセリド、遊離グリセロールおよび石鹸を、
（ａ）１００〜３００ｍｂａｒで過剰のエタノールを留去し、
（ｂ）１〜３ｍｂａｒの減圧下、１５０〜２００℃の温度で残りの生成物を、５〜１０％の残渣まで蒸留すること
により、除去することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
得られるエステル交換反応混合物を分別蒸留することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、補助食品に関し、特に、共役リノール酸製造用の原料の製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
α−リノレン酸およびリノール酸等の、ポリ不飽和ω−３およびω−６脂肪酸は、脂肪酸のなかでも哺乳動物や人類に必須である。リノール酸の他に、天然には異性体オクタデカジエン酸が存在する。それらは、９および１１、１０および１２、並びに、１１および１３番目の炭素原子の共役二重結合により特徴付けられる。異性体オクタデカジエン酸は、科学文献では共役リノール酸（略称：ＣＬＡ）と総称され、近年大きな注目を集めている（ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ、Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．６、１９９５）。
【０００３】
様々な研究グループが、生物に対するＣＬＡの重要性を報告した。近年、Ｓｈｕｌｔｚらは、ヒトの癌細胞のインビトロでの成長の阻害効果を報告した（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ８、１８８１−１８８７（１９８７）、およびＣａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．６３、１２５−１３３（１９９２））。更に、ＣＬＡは、強い抗酸化効果を有し、そのため例えば脂質の過酸化を阻害することができる（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０８、１９−２５（１９９４））。
【０００４】
動物飼料中に、更にヒトの栄養中にも、共役リノール酸を使用することが、例えばＷＯ９６／０６６０５により知られている。ＥＰ０５７９９０１Ｂは、体重の減少を避けるため、または、ヒトまたは動物の免疫刺激による体重の増加や食欲不振を軽減するための、共役リノール酸の使用に関する。ＷＯ９４／１６６９０は、共役リノール酸の有効量を投与することにより、動物中の食物の利用効率を改善することに関係する。
【０００５】
ＣＬＡは、リノール酸を含む中間生成物（すなわち炭素原子１８個およびシス立体配置の二重結合２つを有するカルボン酸を含む生成物）の所謂共役化により得られる。前記文献に効果が記載されている、ＣＬＡの２つの主たる異性体（９シス，１１トランス、および１０トランス，１２シス）のみが共役化反応の間に形成することを確実にすることが重要である。例えば塗料製造において工業的用途に用いられるＣＬＡのような異性体混合物（例えば、Ｃｏｇｎｉｓ（Ｄｕｅｓｓｅｌｄｏｒｆ）の製品Ｅｄｅｎｏｒ（登録商標）ＵＫＤ６０１０）は、望まれていない。
【０００６】
純粋なＣＬＡは、多くの場合、リノール酸を含む油のけん化により得られる［ＷＯ９６／０６６０５、ＥＰ０９０２０８２Ａ１］。これらの方法の短所は、不要異性体の割合が大きいことである。ＷＯ９７／１８３２０に記載されるように、酵素によるエステル化によりこれらの不要異性体を分離することができる。異性体含量をより良く制御するために、相当するエステルを中間生成物として用いてもよい。相当するエステルを、脂肪酸のメタノールまたはエタノールによるエステル化により製造できることが知られいてる。文献によれば、リノール酸のメチルまたはエチルエステルが、穏やかな共役化のための特に適当な出発物質である［ＷＯ９９／４７１３５］。９シス，１２シスの立体配置に関して、高純度のリノール酸メチルまたはリノール酸エチルを製造するための特に適当な方法に関する既知の参照文献はない。ＷＯ９９／４７１３５には、得られるアルキルエステルが別の段階で引き続き異性化される、非水条件下でのエステル化またはエステル交換反応による共役リノール酸の製造方法を記載している。
【０００７】
ＣＬＡまたはＣＬＡ中間生成物の製造における別の問題は、必要なＣ１６含量の減少およびＣ１８：２含量の同時の増加が、粗エステルの全量を蒸留塔中で分別蒸留せずには達成不可能であることである。その代わり、反応器内容物の一部分のみが、主留分の蒸留の終わりに分別されるが、収率は満足できない。
【０００８】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本発明が解決しようとする課題は、
・Ｃ１６含量を減少させ、同時にＣ１８：２含量を増加させる
・９シス，１２シス立体配置は高度にそのまま保持する
・制御不能の予備共役化または異性化がＣＬＡ原料の製造中に生じない
・方法が経済的、すなわち工業的規模で高収率で実施可能である
という条件で、リノール酸に富んだ中間生成物から、例えばリノール酸メチルまたはリノール酸エチル等の、共役リノール酸（ＣＬＡ）製造用の原料を提供することである。
【０００９】
（その解決方法）
本発明は、
（ａ）８０〜１２０℃の温度で、リノール酸を少なくとも６０質量％含むトリグリセリドを、１〜４個の炭素原子の鎖長を有するアルコールによりエステル交換反応させ、
（ｂ）得られたエステル交換反応混合物を蒸留する
ことを特徴とする、共役リノール酸の製造用原料の製造方法に関する。
【００１０】
（従来技術より有効な効果）
このために、リノール酸に富んだトリグリセリド、例えば、ヒマワリ油、好ましくはベニバナ油、特に好ましくは精製ベニバナ油を、メタノール、好ましくはエタノールとエステル交換反応させる。リノール酸によるエステル化と比較して、不要の予備共役化および異性化がほとんど生じないことを驚くべきことに見出した。エステル交換反応は、穏やかな条件下、すなわち、不活性ガスまたはエチレンまたはプロピレングリコールを使用することなしに行われる。
【００１１】
エステル交換反応
本発明で出発物質として用いられる脂肪酸グリセリドは、通常の天然の植物性または動物性の脂肪または油であってよい。これらは、例えば、リノーラ油（ｌｉｎｏｌａ ｏｉｌ）、ヒマワリ油、および好ましくはベニバナ油を含む。これらの脂肪および油の主成分は、例えばアルデヒド化合物、リン脂質化合物および遊離脂肪酸等の不純物をかなりの量で含む様々な種類の脂肪酸トリグリセリドである。これらの物質を、直接または予備精製後のいずれで用いてもよい。それらは、少なくとも６０質量％、好ましくは７０質量％を超える、更には７５質量％を超える共役リノール酸を含む脂肪酸混合物である。不活性ガスは使用しないが、制御された条件下で反応を行う。反応を、好ましくは８０〜１２０℃の温度、より好ましくは８５℃〜１００℃、最も好ましくは８８〜９５℃の温度で実施する。反応中に形成されるグリセロールを、凝集分離器により連続的に除去し、全触媒量の約２／３を反応中に連続的に加える。適当な触媒は、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属アルコキシドまたはヒドロキシド、特にナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムグリセレート、特に好ましい様態ではナトリウムエトキシドである。反応は、４〜７時間、好ましくは５〜６時間行われる。エステル交換反応の最終段階において、反応混合物をクエン酸により中和する。好ましく用いられる反応生成物を考慮すると、この方法は、好ましくは小量の不要異性体を伴うサフロールエチルエステルの製造に用いられる。
【００１２】
蒸留
エステル交換反応混合物を蒸留する目的は、グリセリド、遊離グリコールおよび石鹸を除去するためである。更に、蒸留により、魅力的な色を有する反応生成物が得られる。加えて、原料に依存して、生成物の蒸留により、パルミチン酸含量を減少させ、リノール酸含量を増加させることができる。初期には、過剰のエタノールは、１００〜３００ｍｂａｒの減圧の適用により留去される。エタノールの蒸留の間に更に蓄積する遊離グリセロールは、分離器により除去される。その後、１〜３ｍｂａｒの減圧下、温度を１５０〜２００℃、好ましくは１６０〜１８０℃に上昇する。５〜１０％の初留を除去し、５〜１０％の残渣まで生成物を蒸留する。高収量を得るため、好ましくは分別蒸留を採用する。加えて、Ｃ１８：２含量を増加させ同時にＣ１６含量を減少させるために、反応器上にある蒸留塔から初留流出物中のＣ１６含量を増加させる回分蒸留を実施するか、約５〜１０体積％の初留を分別塔から除去し主留分を塔頂から蒸留する二段蒸留を実施することが有利であることが分かった。特に、二番目の方法によれば、主留分中のＣ１６含量を初期値６．５質量％から０．７質量％に減少させ、同時にＣ１８：２含量を７５．５質量％から８１．４％に増加させることができる。
【００１３】
共役リノール酸（ＣＬＡ）
本発明中、共役リノール酸は、好ましくは、主異性体９シス，１１トランスオクタデカジエン酸、１０トランス，１２シス、および共役リノール酸の製造中に通常蓄積する異性体混合物を含むことが、理解される。本発明の方法により製造される原料は、好ましい異性体を高い割合で既に含むべきである。
【００１４】
産業上の利用
本発明による方法は、共役リノール酸（ＣＬＡ）の製造用原料の製造を意図している。粗生成物中に不要異性体の割合が少ない場合、ＣＬＡの製造における異性体の更なる分離および精製のステップを省略できる。原料から製造されるＣＬＡは、文献により既に知られる共役リノール酸の全ての応用、例えば、食品好ましくは所謂機能性食品、および薬剤、特に腫瘍治療における助剤として、または異化症状に罹っている人の治療にさえ使用される。
【００１５】
（実施例）
実施例１（エステル交換反応）
エステル交換反応のための試験装置は、還流冷却器、循環路中の凝縮分離器、および真空ポンプを備えた２リットル反応器（ダブルジャケット）から構成した。用いた出発原料は、ベニバナ油１５００ｇ、エタノール２４０ｇ、２０質量％エタノール溶液の状態のナトリウムエトキシド４７ｇ（後で反応中に部分的に添加）、および２０質量％エタノール溶液の状態のクエン酸であった。反応は常圧で実施した。このために、オレイン酸の豊富な油をまず導入し、６０℃に加熱し、次いでエタノールと約１／３のナトリウムエトキシドを加えた。反応器の内容物を約９０℃の反応温度に加熱し、反応を還流下で実施した。循環ポンプ（循環速度８リットル／時間）の作動により、蓄積したグリセロール相を反応の間に除去し、触媒溶液約４ｇを３０分毎に連続的に加えた。反応時間は、５．５時間であった。その後、反応混合物をクエン酸で中和した。グリセリド、遊離グリセロールおよび石鹸を蒸留により除去した。過剰のエタノールは、１００〜３００ｍｂａｒの減圧で除去した。更に、エタノールの蒸留の間に蓄積した遊離グリセロールを分離器により除去した。その後、底部温度を１〜３ｍｂａｒの減圧下、１６０〜１８０℃に昇温し、５〜１０％の初留を除去し、次いで主留を５〜１０％の残渣まで蒸留した。異性体および脂肪酸留分をクロマトグラフ法により測定した。キャリヤーガスとして水素を用いた長さ１２０ｍのシリカカラム（１２０ｍ×０．２５ｍｍ Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＦＦＡＰ−０．２５μｍ、供給元：Ｍａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ）を用いた。生成物の組成を表１に示す。
【００１６】
【表１】
2004529211.tif 000002
【００１７】
比較例Ｃ１（エステル化）
エステル化のための試験装置（気泡反応器の原理による操作）は、蒸留冷却器およびトラップを上部に備えた加熱可能な２リットル反応器、マントルヒーターによる底部温度測定および制御、浸漬窒素導入管、ガラスフィルター、エタノール添加用滴下ロート、および真空ポンプからなる。用いた出発物質は、ヒマワリ油脂肪酸（Ｅｄｅｎｏｒ（登録商標）Ｓｂ、Ｃｏｇｎｉｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ）１０００ｇ、（連続添加する）エタノール１０００ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２５ｇ、および６質量％水酸化ナトリウム水溶液であった。反応は常圧で行った。このために、Ｅｄｅｎｏｒ（登録商標）Ｓｂおよびｐ−トルエンスルホン酸をまず反応器に加え、窒素を浸漬管から連続的に導入し、反応器の内容物を１７０℃に加熱した。１７０ｍｌ／時間でのエタノールの添加を開始し、エタノールの添加の中断により、＜１の酸価で約６時間後に反応の停止を完了した。過剰のエタノールを留去し、反応器を８０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（化学量論量の２倍）による洗浄後、生成物を２００ｍｂａｒで乾燥した。１〜３ｍｂａｒの減圧下、底部温度を１６０〜１８０℃に昇温し、５〜１０％の初留を除き、その後主留を５〜１０％の残渣まで蒸留した。生成物の組成を表２に示す。
【００１８】
【表２】
2004529211.tif 000003
【００１９】
エステル化／エステル交換反応の比較
表３は、用いた原料中のオレイン酸／リノール酸比の違いを考慮に入れた、エステル交換反応およびエステル化の反応生成物からの、異性体およびＣＬＡの比較を示す。
【００２０】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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