(57)【要約】式Ｉ【化１】2004504263.tif 000006で表される化合物において、式中Ｒ１、Ｒ２およびｎが請求項１（Ｎ°１）で与えられた意味を有し、およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物を、血栓症、骨粗鬆症、オンコセス、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性疾患に対抗するための、ＧＰ　ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストとして使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004504263.tif 000004
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−、ＡＯ−ＣＯ−、Ａｒ−ＳＯ２、またはＡ−ＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ’、またはベンジルであり、
Ａ、Ａ’、Ａ”は、それぞれ相互に独立して、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ａｒは、置換されていないか、またはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ”、ＣＯＯＡ”、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、または−Ｏ−ＣＯ−Ａ”により、単置換、２置換または３置換されている、フェニルまたは、ナフチルであり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物、およびそれらの生理的に許容しうる塩、および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、およびその塩、および溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2004504263.tif 000005
で表される化合物は、酸化され、および／または、式Ｉで表される塩基性または酸性の化合物が、酸または塩基で処理されることにより、その塩の１つに変換されることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項４】
医薬としての、請求項１または２に記載された式Ｉで表される化合物、またはこの生理的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項５】
選択的　ＧＰ　ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストとしての請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
血栓症、骨粗鬆症、オンコセス、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性障害を制御するための、請求項４または５に記載の医薬。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれかに記載のすくなくとも１つの医薬および、適切ならば、ビヒクルおよび／または賦形剤および、適切ならば他の活性化合物を含む医薬製剤。
【請求項８】
血栓症、骨粗鬆症、オンコセス、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性障害を制御する医薬の製造のための、請求項１，２または４に記載の化合物、および／またはこれらの生理的に許容しうる塩および溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化３】
2004504263.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−、ＡＯ−ＣＯ−、Ａｒ−ＳＯ２、またはＡ−ＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ’、またはベンジルであり、
Ａ、Ａ’、Ａ”は、それぞれ相互に独立し、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ａｒは、置換されていないか、またはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ”、ＣＯＯＡ”、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、または−Ｏ−ＣＯ−Ａ”により、単置換、２置換または３置換されている、フェニルまたは、ナフチルであり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物、およびそれらの生理的に許容しうる塩、および溶媒和物に関する。
【０００２】
類似の化合物は、例えば、ＥＰ ０７４１１３３およびＥＰ ０６２３６１５に、公開されている。
【０００３】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に使用することのできるもの、を見いだすという目的に基づいている。
【０００４】
式Ｉで表される化合物およびその塩が、良好な許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を備えた、非常に価値ある薬理学的特性を有することを見いだした。インテグリン受容体とリガンド、例えば、フィブリノゲン受容体上のフィブリノゲン（糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ）との相互作用を妨害する、式Ｉで表される化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の拡大を予防する。これは、以下の観察により確認されている：
脈管系中への局所腫瘍からの腫瘍細胞の拡大が、血小板と腫瘍細胞の相互作用により、小さな凝集物（ｍｉｃｒｏａｇｇｒｅｇａｔｅ）（小さな血栓（ｍｉｃｒｏｔｈｒｏｍｂｉ））の形成を通じて行われる。 腫瘍細胞は、小さな凝集物中に保護されるため見えなくされ、免疫システム細胞により認識されない。小さな凝集物は、血管壁に固定することもできるため、さらに組織への腫瘍細胞の侵食は、助長することになる。小さな血栓の形成は、活性な血小板上のフィブリノゲン受容体に結合するフィブリノゲンにより媒介されるので、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストは、効果的な転移阻害剤として評価することができる。
【０００５】
血小板のフィブリノゲン受容体への、フィブリノゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ヴィレブランド因子（Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ）の結合に加えて、式Ｉで表される化合物は、様々な細胞種の表面上の対応する受容体へのヴィトロネクチン、コラーゲン、およびラミニンなどのさらなる粘着性の蛋白質の結合をも、阻害する。 それらは、特に、血小板の血栓の進行を予防し、したがって血栓症、骨粗鬆症および溶骨性（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ）の障害の処置に使用することができる。化合物は、さらに、腫瘍細胞に対して、それらの転移を阻害するという効果を有する。しかるに、これらは、抗腫瘍剤として使用することができる。化合物は、さらにまた、例えば、細菌、真菌類または酵母により引き起こされる感染を予防することができる、抗微生物活性化合物としても適している。従って、これらの物質は、たとえば、生体材料、インプラント、カテーテル、または心臓ペースメーカーなどの肉体とな無関係な物質が使用されている場合であって、有機体への介入が行われる場合には、付随する抗微生物活性化合物としても、好ましく与えられ得る物である。これらは、防腐剤として作用する。抗微生物活性効果は、Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄらによる、”感染および免疫（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）”、２８５１−２８５５（１９８８）により、記載されている方法により、立証することができる。
【０００６】
化合物の特性は、ＥＰ−Ａ１−０ ４６２ ９６０に記載されている方法により、立証することもできる。フィブリノゲン受容体へのフィブリノゲンの結合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に示されている方法により、立証することができる。 血小板凝集−阻害作用は、ボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（ネイチャー ４８３２， ９２７−９２９， １９６２）により、インビトロで立証することができる。
【０００７】
式Ｉで表される化合物は、血栓症、骨粗鬆症、オンコセス（ｏｎｃｏｓｅｓ）、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性障害の制御のための、ヒト医学および獣医学での薬学的活性化合物として使用することができる。
【０００８】
本発明は、さらに、請求項１に記載した式Ｉで表される化合物、およびその塩、および溶媒和物の製法であって、式ＩＩで表される化合物
【化４】
2004504263.tif 000003
が、酸化され、および／または、式Ｉで表される塩基性または酸性の化合物が、酸または塩基で処理されることにより、その塩の１つに変換されることを特徴とする、前記製法に関する。
【０００９】
式Ｉで表される化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し、したがって立体異性体が多く存在する。すべてのこれらの異性体（たとえば、ＤおよびＬ体）およびそれらの混合物（たとえば、ＤＬ体）は、式Ｉに含まれる。
【００１０】
多数回存在するすべての基、たとえば、ＡおよびＡ’などが同一であるか、または相違することができる、すなわち、相互に独立であることは、本発明の全体に適用される。
【００１１】
上記および下記の式中、アルキルとは、炭素原子１，２，３，４，５または６個有し、および好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−、または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピルである。
【００１２】
Ａ−ＣＯ−は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、またはヘキサノイルである。
【００１３】
ＯＡは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、さらにまた、たとえば、プロポキシ、またはブトキシである。
【００１４】
Ａｒの好ましい置換基は、たとえば、Ａおよび／またはＨａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、特に、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノである。
【００１５】
Ａｒ−ＣＯは、アロイルであり、好ましくは、ベンゾイル、またはナフトイルである。
【００１６】
Ａｒは、置換されていないか、好ましくは、−指示されているように−単置換フェニル、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−シアノフェニル、 ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ニトロフェニル、さらにまた好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−、または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−、または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−、または２，５−ジニトロフェニル、２，５−、または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，４，６−トリ−イソプロピルフェニル、またはナフチルである。
【００１７】
Ｒ２は、好ましくは、たとえば、Ｈ、メチル、エチル、またはベンジル、非常に特に好ましくは、Ｈである。
【００１８】
式Ｉで表される化合物において、角括弧で記された部分は、酸素により、単置換または２置換されている。溶媒和物は、水和物に加えて、たとえば、メトキシド、エトキシド、イソプロポキシドなどのアルコキシド、または他の溶媒の付加物を意味する物として、理解される。
【００１９】
したがって、本発明は、説明された基のすくなくとも１つは、上記に示された好ましい意味の１つを有している、式Ｉで表されるこれらの化合物に、特に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに対応し、詳細については説明されていない、基が式Ｉで示した意味を有する、次のＩａ〜Ｉｋの従属式により、言い表すことができるが、
式中、
Ｉａ）では、ｎは１であり；
Ｉｂ）では、Ｒ１はＨであり；
Ｉｃ）では、Ｒ２はＨであり；
Ｉｄ）では、Ｒ１はＨであり、ｎは１であり；
Ｉｅ）では、Ｒ１はＨまたはＡＯ−ＣＯであり；
Ｉｆ）では、Ｒ１はＨまたはＡＯ−ＣＯであり、
Ｒ２はＨであり、およびｎは１であり；
Ｉｇ）では、Ｒ１はＨ、Ａ−ＣＯ−、またはＡＯ−ＣＯであり、
Ｒ２はＨであり、
およびｎは１であり；
Ｉｈ）では、Ｒ１はＨ、Ａ−ＣＯ−、またはＡＯ−ＣＯであり、
Ｒ２はＨまたはＡ’であり、
およびｎは１であり；
Ｉｉ）では、Ｒ１はＨ、Ａ−ＣＯ−、またはＡＯ−ＣＯであり、
Ｒ２はＨ、Ａ’、またはベンジルであり、
それぞれ相互に独立であるＡ、Ａ’は、炭素原子１，２，３または４個を有するアルキルであり、
およびｎは１であり；
Ｉｋ）では、Ｒ１はＨまたはＡＯ−ＣＯであり、
Ｒ２はＨ、Ａ’またはベンジルであり、
それぞれ相互に独立であるＡ、Ａ’は、炭素原子１，２，３または４個を有するアルキルであり、
およびｎは１であり、
およびそれらの生理的に許容しうる塩および溶媒和物である。
【００２０】
式Ｉで表される化合物およびそれらの製造のための出発物質も、文献（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌによる， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版社， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されているような、それ自体既知の方法、すなわち、上記の反応に適し、既知の反応条件下で、他の方法で製造される。この場合には、ここでは、詳しい説明を省略するが、それ自体既知の変法を用いることもできる。
【００２１】
必要に応じて、出発物質は、反応混合物から分離されず、即時に式Ｉで表される化合物を得るために、さらに反応させるように、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成される。
【００２２】
式Ｉで表される化合物は、未酸化前駆物質を酸化することにより、好ましく得ることができる。
【００２３】
酸化は、たとえば、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの過酸で処理することにより、行うことができる。追加の不活性溶媒の存在も可能であるが、いつも必要とされるわけではない。適する不活性溶媒は、酸化されにくい水、または有機溶媒が好ましい。酸化の反応温度は、便宜上およそ０℃からおよそ５０℃の間である；反応は、好ましくは、１５℃から３０℃（室温）の間で行われる。
【００２４】
前駆物質の製造は、ＥＰ ０７４１１３３の１３ページ、４７行目から１６ページ、３４行目、およびＥＰ ０６２３６１５ の５ページ、１９行目から７ページ、３２行目に記載されている。
【００２５】
式Ｉで表される塩基は、 酸の使用により、たとえば、エタノールなどの不活性溶媒中で、当量の塩基と酸を反応させ、つづいて蒸発させることにより、結合（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）酸付加塩に、変えられる。この反応に適する酸は、特に、生理的に許容される塩が得られるものである。したがって、無機酸、たとえば、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらにまた、有機酸、特に、脂肪族系酸、脂環式の酸、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）の酸、芳香族の酸、または複素環式単塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸、または硫酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−、またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−、およびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理的に許容しえない酸との塩、たとえばピクリン酸塩は、式Ｉで表される化合物の分離および／または生成に使用することができる。
【００２６】
その反面、式Ｉで表される酸は、塩基と反応させることにより、その生理的に許容しうる金属またはアンモニウム塩のひとつに変えることができる。ここで可能な塩は、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩であり、さらにまた、置換されたアンモニウム塩、たとえば、ジメチル−、ジエチル−、またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−、またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−、またはジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、およびさらにまた、たとえば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
【００２７】
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上のキラル中心を含み、およびしたがって、ラセミ体、または光学活性体が存在し得る。得られたラセミ体は、それ自体既知の方法により機械的または化学的にエナンチオマーに分離することができる。好ましくは、ジアステレオマーは、光学活性分割試薬との反応により、ラセミ混合物から形成される。適する分割試薬は、たとえば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ体などの光学活性な酸、またはβ−カンファスルホン酸などの種々の光学活性なカンファスルホン酸である。光学活性分割試薬（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が入ったカラムパックの使用によるエナンチオマーの分離もまた、有利である；適する溶離液は、たとえば、体積比８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００２８】
もちろん、すでに光学活性である出発物質を使用して、上記に記載した方法で式Ｉで表される光学活性化合物を得ることもできる。
【００２９】
本発明はさらに、特に非化学的な方法での、式Ｉで表される化合物、および／または、それらの生理的に許容しうる塩の医薬製剤の製造のための使用に関する。これに関連して、これらを、少なくとも１つの固体、液体、および／または半液体のビヒクルまたは賦形剤、および適切ならば、さらに１種または２種以上の他の活性化合物との組み合わせと共に、適する投与形態とすることができる。
【００３０】
本発明は、さらにまた、式Ｉで表される少なくとも１の化合物、および／または、その生理的に許容しうる塩の１つ、を含む医薬製剤に関する。
【００３１】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における薬剤として使用することができる。適するビヒクルは、腸溶性のもの（たとえば、経口のもの）、または非経口投与、局所適用、または吸入スプレーの形態での投与に適し、および新規な化合物と反応しない有機または無機の物質、たとえば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースやスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、粉剤、顆粒、シロップ、ジュース、またはドロップは、経口投与に適しており、座剤は直腸投与に適しており、および溶液剤、好ましくは油性の、または水性の溶液剤、さらにまた、懸濁液、乳濁液またはインプラントは、非経口投与に適しており、および軟膏、クリームまたは粉剤は、局所適用に適する。新規化合物は、凍結乾燥することも可能であり、および得られた凍結乾燥物は、たとえば、注射用製剤および、さらにまたインプラントの製造に使用される。
【００３２】
指示された製剤は、殺菌することができ、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、調味剤、および／またはさらに多くの活性化合物、たとえば、１種または２種以上のビタミンなどの賦形剤を含むことができる。吸入スプレーとしての投与のために、スプレー剤は、噴射剤または噴射剤混合物（たとえばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるか、または懸濁させた活性化合物を含むものとして、使用することができる。便宜上、活性化合物はこのような場合、微粉体にして使用され、エタノールなどの生理的に受け入れられる、１種または２種以上の追加の溶剤の存在も、可能である。吸入溶液剤は、慣用の吸入器を使用することにより、投与することができる。
【００３３】
この場合、本発明による物質は、普通は、他に知られている市販の化合物と同様に投与することができるが、ＥＰ ０４５９２５６に記載されている化合物と類似して、特に、投与単位あたりの投与量として、好ましくはおよそ０．０５〜５００ｍｇ、特に好ましくは、およそ０．５〜１００ｍｇである。日の投与量は、好ましくは、およそ体重１ｋｇあたり０．０１〜２ｍｇである。個々の患者に応じた具体的な投与量は、しかしながら種々の要因、たとえば、使用される具体的な化合物の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、飲食物、投与の時間および経路、排出率、医薬の組み合わせ、および治療が関連する特定の障害の重大さなどによる。非経口投与が好ましい。
【００３４】
本明細書中、全ての温度は、℃で示している。以下の例において、”慣用の方法での作成（ｗｏｒｋｉｎｇ ｕｐ）”は、以下の意味を有する：必要な場合は、水が加えられ、混合物が、必要な場合は、最終製品の構成に応じて、２〜１０のｐＨ値に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、および有機層は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、および残渣はシリカゲルのクロマトグラフィにより、および／または結晶化により精製される。
【００３５】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突電離）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子照射）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３６】
例１
３．７ｇのｍＣＰＢＡを、室温で、７０ｍｌの水中の、ＥＰ ６２３６１５例１６に記載されている５ｇの１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸溶液に加える。２０時間後、混合物を、慣用の方法で作成し、残渣を、ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／酢酸＝９９：０．９：０．１）により、分離する。２６０ｍｇの１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸の１酸化物が得られる。酸化されていない出発材料に加えて、反応混合物は、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸の２酸化物も含む。
【００３７】
質量スペクトル（ＦＩＡ−ＥＳＩ　ＭＳ＝流量注入分析−電子スプレイ電離ＭＳ）は、分子量をＭ＋Ｈが３７７（１酸化物）、またはＭが３９３（２酸化物）と示す。ヘリウム電離後、スペクトルは、ｍ／ｚが３０４、およびｍ／ｚが３１６でフラグメントイオンを示す。
【００３８】
例２
２５．０ｇの１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸 を、１０％強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の炭酸水素ナトリウム水溶液３５０ｍｌに加える。１６．３ｇの３−クロロ過安息香酸を、氷で約５℃に冷却しながら、少しづつゆっくり加える。混合物を、３０分間攪拌し、および溶液を、濾過する。さらに２時間後、沈殿物が堆積する。混合物を、さらに５時間氷で冷却しながら攪拌し、および沈殿した物質を分離し、冷水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、１２．０ｇの１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸の１酸化物が、得られる。
以下の例は、医薬製剤に関する。
【００３９】
例Ａ：注射用バイアル
１００ｇの式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６．５に調整し、２回蒸留水で３ｌとし、滅菌濾過し、注射用バイアルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。各注射用バイアルには、５ｍｇの活性化合物が含まれる。
【００４０】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂と共に溶融させ、鋳型に注ぎ、放冷する。各座剤には、２０ｍｇの活性化合物が含まれる。
【００４１】
例Ｃ：溶液剤
溶液剤は、１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのリン酸二水素ナトリウム・二水塩、２８．４８ｇのリン酸水素二ナトリウム・十二水塩、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを２回蒸留水で９４０ｍｌに調製したものからなる。混合物を、ｐＨ６．８に調整し、１ｌとし、放射線照射により滅菌する。この溶液剤は、点眼剤の形態で使用することができる。
【００４２】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、滅菌状態で混合する。
【００４３】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルク、および０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含む様に、慣用的な方法で、錠剤を与えるよう打錠する。
【００４４】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして、錠剤を打錠し、およびその後、サッカロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカント、および着色剤からなるコート剤で、慣用の方法で、被覆する。
【００４５】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、各カプセルが、２０ｍｇの活性化合物を含むように、慣用の方法で、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００４６】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水に溶解させた、１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物の溶液を、滅菌濾過し、アンプルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で、密封する。各アンプルには、１０ｍｇの活性化合物が含まれる。
【００４７】
例Ｉ：吸入用スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性化合物を、等張Ｎａｃｌ溶液１０ｌに溶解し、および溶液を、ポンプ機能を有する市販のスプレー容器中に充填する。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。スプレーの一噴き（およそ０．１ｍｌ）は、およそ０．１４ｍｇの投与量に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成13年10月5日(2001.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
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式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−、ＡＯ−ＣＯ−、Ａｒ−ＳＯ２、またはＡ−ＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ’、またはベンジルであり、
Ａ、Ａ’、Ａ”は、それぞれ相互に独立し、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ａｒは、それぞれ置換されていないか、またはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ”、ＣＯＯＡ”、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、または−Ｏ−ＣＯ−Ａ”により、単置換、２置換または３置換されている、フェニルまたは、ナフチルであり、
ｎは、１または２であって、
ピペラジン環中にＣ＝Ｏ基を含む化合物を含まない化合物、およびそれらの生理的に許容しうる塩、および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、およびその塩、および溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
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は、酸化され、および／または、式Ｉで表される塩基性または酸性の化合物が、酸または塩基で処理されることにより、その塩の１つに変換されることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項４】
医薬としての、請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物、またはこれらの生理的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項５】
選択的　ＧＰ　ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストとしての請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
血栓症、骨粗鬆症、腫瘍疾患、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性疾患に対抗するための、請求項４または５に記載の医薬。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれかに記載のすくなくとも１つの医薬、必要に応じて、賦形剤および／または補助剤および、必要に応じて他の活性成分を含む医薬製剤。
【請求項８】
血栓症、骨粗鬆症、腫瘍疾患、脳卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化、および溶骨性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１，２または４に記載の化合物、および／またはこれらの生理的に許容しうる塩および溶媒和物の使用。
【国際調査報告】
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