(57)【要約】本発明は、式［Ｉ］【化１】2004509162.tif 000121［式中、Ｘ１は結合または−Ｏ−ＣＨ２−、Ｘ２は【化２】2004509162.tif 000122または【化３】2004509162.tif 000123Ｒ１は水素またはアミノ保護基、Ａはフェニル、インドリルまたはカルバゾリル、その各々は１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｂは水素；ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；シクロ（低級）アルキル；または複素環基、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンジルまたはフェニル、その各々は１または２個の置換基で置換されていてもよい、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩に関する。本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、頻尿または尿失禁の予防および／または治療に有用である。
2004509162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
2004509162.tif 000094
［式中、
Ｘ１は結合または−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２は
【化２】
2004509162.tif 000095
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル、ｎは整数１または２を意味する。）
または
【化３】
2004509162.tif 000096
［式中、Ｙ１は
【化４】
2004509162.tif 000097
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキルを意味する。）、
【化５】
2004509162.tif 000098
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルを意味する。）、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または
【化６】
2004509162.tif 000099
（式中、Ｙ２は低級アルキレンを意味する。）］、
Ｒ１は水素またはアミノ保護基、
Ａはフェニル、インドリルまたはカルバゾリル、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
Ｂは水素；ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；シクロ（低級）アルキル；または複素環基、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンジルまたはフェニル、その各々はハロゲン、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、カルボキシ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル、（低級アルキルスルホニル）アミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、アミノ、ニトロ、ピリジル、トリアゾリル、フェニルまたは低級アルキルで任意に置換されたチアゾリルおよびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルで任意に置換されたフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ１が結合または−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２が
【化７】
2004509162.tif 000100
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル、ｎは整数１または２を意味する。）
または
【化８】
2004509162.tif 000101
［式中、Ｙ１は
【化９】
2004509162.tif 000102
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキルを意味する。）、
【化１０】
2004509162.tif 000103
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルを意味する。）、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または
【化１１】
2004509162.tif 000104
（式中、Ｙ２は低級アルキレンを意味する。）］、
Ｒ１が水素、
Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
Ｂがピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、ベンジルまたはフェニル、その各々はハロゲン、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、カルボキシ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル、（低級アルキルスルホニル）アミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、アミノ、ニトロ、ピリジル、トリアゾリル、フェニルまたは低級アルキルで任意に置換されたチアゾリルおよびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルで任意に置換されたフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２が
【化１２】
2004509162.tif 000105
（式中、Ｒ２は水素、ｎは整数１を意味する。）
または
【化１３】
2004509162.tif 000106
Ｒ１が水素、
Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
Ｂがピロリル、ピリジル、ナフチルまたはフェニル、その各々は、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル、（低級アルキルスルホニル）アミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノおよびニトロよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトアミド；
（４）　Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素；
（５）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素、
である請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
（ｉ）　式
【化１４】
2004509162.tif 000107
（式中、Ｘ１およびＡは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［ＩＩ］またはその塩を、式
【化１５】
2004509162.tif 000108
（式中、Ｘ２、Ｒ１およびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させて、式
【化１６】
2004509162.tif 000109
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得るか、または
（ｉｉ）　式
【化１７】
2004509162.tif 000110
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
Ｒ１ａはアミノ保護基を意味する。）
で表される化合物［Ｉａ］またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付して、式
【化１８】
2004509162.tif 000111
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［Ｉｂ］またはその塩を得るか、または
（ｉｉｉ）　式
【化１９】
2004509162.tif 000112
（式中、Ｘ１、Ｒ１およびＡは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
【化２０】
2004509162.tif 000113
（式中、Ｂは請求項１に定義の通りであり、
Ｗ１は脱離基を意味する。）
で表される化合物［Ｖ］またはその塩と反応させて、式
【化２１】
2004509162.tif 000114
（式中、Ｘ１、Ｒ１、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［Ｉｃ］またはその塩を得るか、または
（ｉｖ）　式
【化２２】
2004509162.tif 000115
（式中、Ｘ１、Ｒ１、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
ｍは整数１または２を意味する。）
で表される化合物［Ｉｄ］またはその塩を、式
【化２３】
2004509162.tif 000116
（式中、Ｒ２ａは低級アルキル、
Ｗ２は酸残基を意味する。）
で表される化合物［ＶＩ］と反応させて、式
【化２４】
2004509162.tif 000117
（式中、Ｘ１、Ｒ１、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
Ｒ２ａは低級アルキル、
ｍは整数１または２を意味する。）
で表される化合物［Ｉｅ］またはその塩を得るか、または
（ｖ）　式
【化２５】
2004509162.tif 000118
（式中、Ｘ１、Ｒ１およびＡは、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
【化２６】
2004509162.tif 000119
（式中、Ｂは請求項１に定義の通りであり、
ｋは０または整数１を意味する。）
で表される化合物［ＶＩＩ］またはその塩と反応させて、式
【化２７】
2004509162.tif 000120
（式中、Ｘ１、Ｒ１、ＡおよびＢは、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
ｋは０または整数１を意味する。）
で表される化合物［Ｉｆ］またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
【請求項６】
医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、頻尿、尿失禁、肥満または糖尿病の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベータ３（β３）アドレナリン受容体作動薬であって、医薬として有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００２】
【発明の開示】
本発明は、β３アドレナリン受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００３】
より詳しくは、本発明は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、抗膵臓炎活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性、抗頻尿活性、抗糖尿病活性および抗肥満活性を有する新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
【０００４】
本発明の一つの目的は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性、抗頻尿活性、抗糖尿病活性および抗肥満活性を有する新規で有用なアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
【０００６】
本発明のさらに他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明のいま一つの目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患の治療および／または予防方法を提供することである。
【０００８】
本発明の目的アミノアルコール誘導体は新規であり、下記の一般式［Ｉ］
【０００９】
【化２８】
2004509162.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｘ１は結合または−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２は
【００１１】
【化２９】
2004509162.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル、ｎは整数１または２を意味する。）
または
【００１３】
【化３０】
2004509162.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｙ１は
【００１５】
【化３１】
2004509162.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキルを意味する。）、
【００１７】
【化３２】
2004509162.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルを意味する。）、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または
【００１９】
【化３３】
2004509162.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｙ２は低級アルキレンを意味する。）］、
Ｒ１は水素またはアミノ保護基、
Ａはフェニル、インドリルまたはカルバゾリル、その各々はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
Ｂは水素；ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；シクロ（低級）アルキル；または複素環基、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンジルまたはフェニル、その各々はハロゲン、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、カルボキシ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル、（低級アルキルスルホニル）アミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、アミノ、ニトロ、ピリジル、トリアゾリル、フェニルまたは低級アルキルで任意に置換されたチアゾリルおよびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルで任意に置換されたフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩。
【００２１】
目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記の諸方法によって製造できる。
製造法１
【００２２】
【化３４】
2004509162.tif 000009
【００２３】
【化３５】
2004509162.tif 000010
【００２４】
製造法２
【００２５】
【化３６】
2004509162.tif 000011
【００２６】
【化３７】
2004509162.tif 000012
【００２７】
製造法３
【００２８】
【化３８】
2004509162.tif 000013
【００２９】
【化３９】
2004509162.tif 000014
【００３０】
製造法４
【００３１】
【化４０】
2004509162.tif 000015
【００３２】
【化４１】
2004509162.tif 000016
【００３３】
製造法５
【００３４】
【化４２】
2004509162.tif 000017
【００３５】
【化４３】
2004509162.tif 000018
【００３６】
製造法６
【００３７】
【化４４】
2004509162.tif 000019
【００３８】
【化４５】
2004509162.tif 000020
【００３９】
【化４６】
2004509162.tif 000021
【００４０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、ＡおよびＢはそれぞれ前記定義の通り、
Ｒ１ａはアミノ保護基、
Ｒ２ａは低級アルキル、
Ｗ１は脱離基、
Ｗ２は酸残基、
ｍは整数１または２、
ｋは０または整数１、
【００４１】
【化４７】
2004509162.tif 000022
【００４２】
はポリマー、
をそれぞれ意味する。）
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
【００４３】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
【００４４】
「低級アルキル」および「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」などにおける「低級アルキル」部分の好適な例としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。
【００４５】
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシカルボニル」、「カルボキシ（低級）アルコキシ」などにおける「低級アルコキシ」部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを、最も好ましいものとしては、メトキシまたはエトキシを挙げることができる。
【００４６】
好適な「低級アルキレン」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを、最も好ましいものとしては、トリメチレンを挙げることができる。
【００４７】
「ハロゲン」の好適な例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
【００４８】
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロヘキシルを挙げることができる。
【００４９】
好適な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、アセチルを挙げることができる。
【００５０】
好適な「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。
【００５１】
「複素環基」の好適な例としては、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなど；
酸素原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；
硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；などを挙げることができる。
【００５２】
「ポリマー」の　　　好適な例としては、下記の固相支持結合法で用いられてもよいポリスチレンを挙げることができる。
【００５３】
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基などを挙げることができる。
【００５４】
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては酸残基などを挙げることができる。
【００５５】
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）などを挙げることができる。
【００５６】
「アミノ保護基」部分の好適な例としては、アシルなどの通常のアミノ保護基、たとえば、置換されたまたは置換されない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミロキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アル（低級）アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、ベンジルなどのフェニル（低級）アルキルを挙げることができる。
【００５７】
目的アミノアルコール誘導体［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］などを挙げることができる。
【００５８】
目的化合物［Ｉ］の製造法１ないし５を次に詳細に説明する。
【００５９】
製造法１
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させて製造することができる。
【００６０】
化合物［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００６１】
反応は塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどを挙げることができる。
【００６２】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
【００６３】
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で行われる。
【００６４】
製造法２
目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
【００６５】
化合物［Ｉａ］および［１ｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００６６】
この反応は、実施例２または１１に開示した方法で実施できる。
【００６７】
製造法３
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させて製造することができる。
【００６８】
化合物［Ｉｃ］、［Ｖ］および［ＩＶ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００６９】
この反応は、通常、溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。
【００７０】
この反応は、無機または有機塩基の存在下で実施してもよく、塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピリジンまたはその誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなど］などを挙げることができる。使用する塩基が液体である場合、それもまた溶媒として使用できる。
【００７１】
この反応は、実施例６０、６１または６２に開示した方法または同様の方法で実施することができる。
【００７２】
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却、室温、加温または加熱下で行われる。
【００７３】
製造法４
目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはその塩を化合物［ＶＩ］と反応させて製造することができる。
【００７４】
化合物［Ｉｄ］および［Ｉｅ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００７５】
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
【００７６】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００７７】
この反応は、無機または有機塩基の存在下で実施してもよく、塩基の例としては、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどを挙げることができる。
【００７８】
製造法５
目的化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［ＶＩＩ］またはその塩と反応させて製造することができる。
【００７９】
化合物［Ｉｆ］、［ＩＶ］および［ＶＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００８０】
この反応は、実施例１または３に開示した方法または同様の方法で実施できる。
【００８１】
この反応は、実施例６４または６６に開示した方法または同様の方法でも実施できる。
【００８２】
製造法６
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、固相支持結合法で、すなわち、化合物［ＶＩＩＩ］を化合物［ＩＸ］またはその塩と反応させ、生じた化合物［Ｘ］を化合物［ＩＶ］またはその塩と反応させて製造することができる。
【００８３】
化合物［Ｉｃ］、［ＩＶ］、［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］および［Ｘ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００８４】
この反応は、実施例５９に開示した方法または同様の方法で実施できる。
【００８５】
上記の製造法にしたがって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製でき、必要に応じて、慣用の方法で所望の塩に転換できる。
【００８６】
化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子に基づく立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
目的化合物［Ｉ］の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００８８】
さらに、目的化合物［Ｉ］の溶媒和物（たとえば水和物など）および化合物［Ｉ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、抗膵臓炎活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性および抗頻尿活性を有し、ヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド性消炎薬などを要因とする潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症などの場合における頻尿症、尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、高インスリン血症など）などの治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；ならびに消耗状態の軽減などに有用である。
【００９０】
さらに、β３アドレナリン受容体作動薬は、哺乳類における中性脂肪およびコレステロールレベルを下げ、高密度リポ蛋白レベルを上げることが知られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［Ｉ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、さらにはアテローム硬化性疾患、循環器疾患および関連症状の治療に有用である。
【００９１】
さらに、目的化合物［Ｉ］は、子宮収縮の抑制、早期分娩の防止および月経困難症の治療および予防に有用である。
【００９２】
ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、その代表的化合物の薬理学試験データを以下に示す。
【００９３】
試験
麻酔したイヌにおけるカルバコールによって誘発された膀胱内圧の増加に対する影響
試験化合物
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【００９４】
試験方法
体重８．０〜１５．０ｋｇの雌性ビーグル犬を２４時間絶食させ、ハロタン麻酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させた。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し、膀胱内圧を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の３０分前に、十二指腸内経路で試験化合物を注射した。
【００９５】
試験結果
【表１】
2004509162.tif 000023
（Ｎ＝２）
【００９６】
目的化合物［Ｉ］の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【００９７】
Ｘ１は結合または−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２は
【００９８】
【化４８】
2004509162.tif 000024
【００９９】
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、ｎは整数１または２を意味する。）
または
【０１００】
【化４９】
2004509162.tif 000025
【０１０１】
［式中、Ｙ１は
【０１０２】
【化５０】
2004509162.tif 000026
【０１０３】
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）を意味する。）、
【０１０４】
【化５１】
2004509162.tif 000027
【０１０５】
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）を意味する。）、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または
【０１０６】
【化５２】
2004509162.tif 000028
【０１０７】
（式中、Ｙ２は低級アルキレン（より好ましくはＣ２−Ｃ４アルキレン、最も好ましくはトリメチレン）を意味する。）］、
Ｒ１は水素、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）およびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
Ｂは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、ベンジルまたはフェニル、その各々はハロゲン（より好ましくはフッ素または塩素）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、最も好ましくはトリフルオロメトキシ）、カルボキシ（低級）アルコキシ（より好ましくはカルボキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、最も好ましくはカルボキシメトキシ）、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、最も好ましくはエトキシカルボニルメトキシ）、フェノキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル）、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくはエトキシカルボニル）、低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはアセチル）、ベンゾイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはモノ（またはジ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル）、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル（より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル）カルバモイル、最も好ましくは（メタンスルホニル）カルバモイル）、（低級アルキルスルホニル）アミノ（より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ、最も好ましくは（メタンスルホニル）アミノ）、（低級アルコキシカルボニル）アミノ（より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル）アミノ、最も好ましくは（メトキシカルボニル）アミノ）、アミノ、ニトロ、ピリジル、トリアゾリル、フェニルまたは低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）で任意に置換されたチアゾリル、およびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル）で任意に置換されたフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。
【０１０８】
目的化合物［Ｉ］のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【０１０９】
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−、
Ｘ２は
【０１１０】
【化５３】
2004509162.tif 000029
【０１１１】
（式中、Ｒ２は水素、ｎは整数１または２を意味する。）
または
【０１１２】
【化５４】
2004509162.tif 000030
【０１１３】
Ｒ１は水素、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびベンジルオキシよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
Ｂはピロリル、ピリジル、ナフチルまたはフェニル、その各々は、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイル、（低級アルキルスルホニル）アミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノおよびニトロよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。
【０１１４】
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【０１１５】
製造例１
（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（２．３０ｇ）、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（３．０ｇ）とエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱した。反応混合物から溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルで粉末化して、（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−１−プロパノール（３．９７ｇ）を淡黄色粉末として得た。この粉末を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１１６】
製造例２
（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−１−プロパノール（３．９７ｇ）、二炭酸ジ第三級ブチル（３．０ｇ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。残留物をエーテルで粉末化して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチル（４．３９ｇ）を白色粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．６２ （９Ｈ， ｓ）， ２．１５−４．２０ （１０Ｈ， ｍ）， ６．７８−７．２２ （７Ｈ， ｍ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１１７】
製造例３
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチル（４．２９ｇ）、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、４２９ｍｇ）、メタノール（４３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）の混合物を室温で水素雰囲気（１気圧）下に４時間攪拌した。触媒をセライトで真空濾去し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を真空留去して、無色油状物（４．１９ｇ）を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶離溶媒として用いる）で精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチルの最初の収量（２．８５ｇ）を無色シロップとして得て、次の収量（５２７ｍｇ）を無色シロップとして得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．４０−４．４０ （１０Ｈ， ｍ）， ６．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．８７．４０ （７Ｈ， ｍ）
【０１１８】
製造例４
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（１５．０ｇ）、二炭酸ジ第三級ブチル（２０．０ｇ）とテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。残留物をエーテルで粉末化して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１９．８２ｇ）を白色粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ２．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ３．５０−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ４．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１１９】
製造例５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２２．３ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（４６．３ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．４３ｇ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をイソプロピルエーテルで粉末化して、（Ｓ）−４−（４−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（１６．９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．４２−１．６８ （１５Ｈ， ｍ）， ２．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５， １０Ｈｚ）， ３．２６ （１Ｈ， ｂｒ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）， ３．８６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０， ７Ｈｚ）， ４．１０ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．４０ （２Ｈ， ｂｒ）， ８．２０ （２Ｈ， ｂｒ）
【０１２０】
製造例６
（Ｓ）−４−（４−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（２２．２５ｇ）、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２．２３ｇ）、メタノール（２２３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１１２ｍｌ）の混合物を室温で水素雰囲気（４気圧）下に１．５時間攪拌した。触媒をセライトで真空濾去し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を真空留去して、無色油状物（２０．８２ｇ）を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（シリカゲル２５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１を溶離溶媒として用いる）で精製して、（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチルを淡黄色シロップ（１９．４３ｇ）として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．４０−１．６８ （１５Ｈ， ｍ）， ２．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２， １０Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ｂｒ）， ３．５０−４．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｂｒ）
【０１２１】
製造例７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（５．８９ｇ）とベンズアルデヒド（３．３９ｇ）のジクロロメタン（５９ｍｌ）中の懸濁液を室温で２．５時間攪拌した。混合物から溶媒を留去し、残留固形物をエタノール（４７ｍｌ）−ジクロロメタン（１１．８ｍｌ）に懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ）を懸濁液に徐々に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水（４７ｍｌ）に注ぎ、室温で１５分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗製生成物をエタノールから再結晶して、（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（５．１８ｇ）を淡黄色粉末として得た。上記のようにして得た濾液を合わせ、濃縮し、クロロホルムと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して、さらなる量の生成物（２．７８ｇ）を白色粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．７２−３．１２ （３Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．４８ （７Ｈ， ｍ）， ８．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８７ （Ｍ＋＋１）
【０１２２】
製造例８
（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（１．１５ｇ）と（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（６６１ｍｇ）のエタノール（９．２ｍｌ）中の混合物を加熱し、３時間還流した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（１．１７ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．６０−３．１２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．７５ （３Ｈ， ｍ）， ３．７５−４．０８ （４Ｈ， ｍ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．９０−７．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．４０ （９Ｈ， ｍ）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３７ （Ｍ＋＋１）
【０１２３】
製造例９
（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（１．１２ｇ）のエタノール（１１ｍｌ）−水（２．２ｍｌ）中の懸濁液に、粉末鉄（５７３ｍｇ）と塩化アンモニウム（５５ｍｇ）を加えた。混合物を徐々に加熱し、１時間還流し、室温まで冷却させた。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、クロロホルムと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（９９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７０−３．２０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０２ （７Ｈ， ｍ）， ６．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．８６−７．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．４０ （７Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７ （Ｍ＋＋１）
【０１２４】
製造例１０
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド（１０２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の混合物に、無水酢酸（５０μｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−アセトキシ−２−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−ベンジルアミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミド（１２４ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．９１ （３Ｈ， ｓ）， ２．０４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０−３．４０ （５Ｈ， ｍ）， ３．６８−４．２４ （６Ｈ， ｍ）， ４．９８−５．２０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４−７．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．１６−７．３５ （７Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．６０ （５Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８０−７．９２ （２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９５ （Ｍ＋＋１）
【０１２５】
製造例１１
（Ｓ）−４−（４−アミノベンゼニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（５００ｍｇ）とピリジン（０．１６ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の氷冷溶液に、塩化ベンゾイル（０．２１ｍｌ）を滴下した。混合物を同温で１時間攪拌し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（Ｓ）−４−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（６９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．８０−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０ （３Ｈ， ｍ）， ７．００−７．５０ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８６ （Ｍ＋＋１）
【０１２６】
製造例１２
（Ｓ）−４−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（６９０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）を室温で加え、溶液を同温で４時間攪拌した。混合物から溶媒を真空留去し、残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンズアミド（２５０ｍｇ）を無色固形物として得た。
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．４０−３．８０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．４０−８．００ （７Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７１ （Ｍ＋＋１）
【０１２７】
製造例１３
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、イソシアン酸フェニル（０．３９ｍｌ）を滴下した。混合物を同温で１時間攪拌し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（Ｓ）−４−［４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（１．４８ｇ）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．５０−１．７０ （１５Ｈ， ｍ）， ２．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０， １３Ｈｚ）， ３．００−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−７．４０ （９Ｈ， ｍ）
【０１２８】
製造例１４
（Ｓ）−４−［４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（１．４８ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）を室温で加え、溶液を同温で４時間攪拌した。混合物から溶媒を真空留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩（６６０ｍｇ）を無色固形物として得た。
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．８０−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０ （３Ｈ， ｍ）， ７．００−７．５０ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８６ （Ｍ＋＋１）
【０１２９】
製造例１５
（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンズアミド（２０７ｍｇ）とベンズアルデヒド（１０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液を３時間還流し、混合物から溶媒を真空留去した。メタノール（５ｍｌ）中の残留物に水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を氷冷下に加え、同温で１時間攪拌した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付して、（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド（２５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．７０−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， １１Ｈｚ）， ３．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４， １１Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．９０ （１４Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６１ （Ｍ＋＋１））
【０１３０】
製造例１６
（２Ｓ）−１，２−エポキシ−３−（３−ホルミル−４−ベンジルオキシフェノキシ）プロパン（２．６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ）を加えた。混合物を同温で１時間攪拌し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して、（２Ｓ）−１，２−エポキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシフェノキシ）プロパン（２．５７ｇ）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．７４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ２．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， １１Ｈｚ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， １１Ｈｚ）， ４．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ５．１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４５ （５Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１３１】
製造例１７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１１９μｌ）を室温で加え、溶液を３０分間攪拌した。この溶液に、２−イソシアナート安息香酸エチル（１１０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３６μｌ）を順次加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ１）と食塩水（２０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、淡黄色泡状物を得た。粗製生成物を、ゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／ｌ）で精製して、２−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル（２１７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７０２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３２】
製造例１８
下記の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって得た。
（１）　３−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７０２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３３】
（２）　４−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７０２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３４】
製造例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチル（１００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５９．３μｌ）を室温で加え、溶液を３０分間攪拌した。この溶液にイソシアン酸２−ニトロフェニル（４７．３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの１，２−ジクロロエタン中１．０Ｍ溶液（２４μｌ）を順次加え、混合物を９０分間攪拌した。混合物にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５９．３μｌ）をさらに加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ１）と食塩水（２０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄色泡状物を得た。粗製生成物をゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／ｌ）で精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル（１００ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ７４７ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３５】
製造例２０
下記の化合物を製造例１９と同様の方法にしたがって得た。
【０１３６】
（１）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ７４７ （ＭＨ＋）
【０１３７】
（２）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ７４７ （ＭＨ＋）
【０１３８】
製造例２１
（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（６．０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）中の懸濁液に、（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（４．８６ｇ）を加え、混合物を２３時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（５．４６ｇ）を黄色結晶性固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４０ （ＭＨ＋）
【０１３９】
製造例２２
（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（５．３３ｇ）の、メタノール（５０ｍｌ）とクロロベンゼン（５０ｍｌ）の混合溶媒中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、１．００ｇ）を加え、混合物を１気圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して、（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−プロパノール二塩酸塩（４．９５ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２１ （ＭＨ＋）
【０１４０】
製造例２３
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−プロパノール二塩酸塩（３．６８ｇ）の、クロロホルムとメタノール（９：１、７５ｍｌ）の混合溶媒中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、全体を激しく攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムとメタノール（９：１、２５ｍｌｘ５）の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−プロパノール（２．７８ｇ）を淡オレンジ色結晶性固形物として得た。
【０１４１】
製造例２４
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−プロパノール（２．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２８．０ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１．９９ｍｌ）を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１．５７ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１４２】
製造例２５
（２Ｓ）−２−［（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル］オキシラン（１．１９ｇ）と（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（１．３３ｇ）のエタノール（１３ｍｌ）中の溶液を２０時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（２．０４ｇ）を黄色ゴム状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４３ （ＭＨ＋）
【０１４３】
製造例２６
（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロパノール（２．００ｇ）の、エタノール（７．５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）の混合溶媒中の溶液を、鉄粉末（２．００ｇ）と塩化アンモニウム（０．２４ｇ）の、エタノール（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒中の攪拌懸濁液に８５℃で１０分間かけて滴下し、生じた混合物を同温で３０分間攪拌した。不溶固形物を濾去し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（１．９０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１３ （ＭＨ＋）
【０１４４】
製造例２７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチルの１，２−ジクロロメタン（１５ｍｌ）中０．０２４Ｍ溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２７０μｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。溶媒を留去して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン中０〜３３％酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピルカルバミン酸第三級ブチル（１９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．０２ （９Ｈ， ｓ）， ０．０９ （９Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．５５−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−４．３５ （８Ｈ， ｍ）， ４．８７ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．７５−７．００ （５Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）
（＋）−ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４６１ （Ｍ−ＣＯ２−第三級ブチル＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例１
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（８３ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍｌ）中の氷冷溶液に、イソシアン酸エチル（０．０１６ｍｌ）を滴下した。混合物を同温で１．５時間攪拌し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−エチル尿素（８４ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．６３−３．３７ （６Ｈ， ｍ）， ３．３７−４．０２ （７Ｈ， ｍ）， ４．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．８６−７．４０ （１２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７８ （Ｍ＋＋１）
【０１４６】
実施例２
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−エチル尿素（７３ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（１１ｍｇ）を用いて室温で１２時間水素化（１気圧）した。触媒濾去後、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、エタノール／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素（３８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ｍｐ： １２９−１３０℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６７８， １６３７， １５９７， １５５８ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， δ）： １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．６２−３．１６ （５Ｈ， ｍ）， ３．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．９０−４．２０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８４−７．３６ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ＋＋１）
【０１４７】
実施例３
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（７６ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍｌ）中の氷冷溶液に、イソシアン酸フェニル（０．０２２ｍｌ）を滴下し、混合物を同温で４０分間攪拌した。混合物に一滴の２８％アンモニア溶液を加え、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（８９ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３ および ８Ｈｚ）， ２．６３−３．２２ （４Ｈ， ｍ）， ３．３８−４．０２ （７Ｈ， ｍ）， ６．６６−７．４３ （２１Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２６ （Ｍ＋＋１）
【０１４８】
実施例４
下記の化合物を実施例２と同様の方法にしたがって得た。
【０１４９】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４４０−２９２１， １６４１， １５９６， １５６０， １４９８， １３１５， １２３８ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．５０−２．６４ （５Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．００ （３Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ６．８５−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．５０ （８Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３６ （Ｍ＋＋１）
【０１５０】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミドｍｐ：　１２４−１２５℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６５５， １５９９， １５２９ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， δ）： ２．５８−３．０５ （５Ｈ， ｍ）， ３．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８３−４．１５ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．７０ （５Ｈ， ｍ）， ７．８３−８．０１ （２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋＋１））
【０１５１】
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−４−メトキシベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．６０−３．１２ （５Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０−４．２０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．１２ （５Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５１ （Ｍ＋＋１））
【０１５２】
（４）　４−クロロ−Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．６６−３．１５ （５Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８６−４．２０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８２−７．０６ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５５ （Ｍ＋＋１）
【０１５３】
（５）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−３−メトキシベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．６０−３．１０ （５Ｈ， ｍ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８−４．１５ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０＝７．７４ （１３Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５１ （Ｍ＋＋１）
【０１５４】
（６）　３−クロロ−Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．５８−３．１１ （５Ｈ， ｍ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８５−４．１８ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−８．０２ （１３Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５５ （Ｍ＋＋１）
【０１５５】
（７）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．６０−３．１０ （５Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８２−４．２２ （３Ｈ， ｍ）， ６．８２−８．３３ （１６Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７１ （Ｍ＋＋１）
【０１５６】
（８）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−２−ナフトアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．７２−３．２３ （５Ｈ， ｍ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．９５−４．３０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９０−８．２５ （１５Ｈ， ｍ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７１ （Ｍ＋＋１）
【０１５７】
（９）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ （１：１）， δ）： ２．７６−３．３０ （５Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ４．０３−４．３７ （３Ｈ， ｍ）， ６．３９−６．４９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．５７ （４Ｈ， ｍ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１０ （Ｍ＋＋１）
【０１５８】
（１０）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ニコチンアミド
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．５３−３．０５ （５Ｈ， ｍ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ６Ｈｚ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．７６−４．１０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８ および ５Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８， ２ および ２Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５ および ２Ｈｚ）， ９．１１ （１２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， １０．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２２ （Ｍ＋＋１）
【０１５９】
（１１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド
ｍｐ： １１５−１１６℃
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６３７， １６０１ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５３−３．００ （５Ｈ， ｍ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ５Ｈｚ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１ および ４Ｈｚ）， ３．８４−４．１０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．３８ （１４Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３５ （Ｍ＋＋１）
【０１６０】
（１２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミド
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３０００， １６４１， １６００， １４４６， １０２９ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．９０−３．１０ （３Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．６７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．９０ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６７ （Ｍ＋＋１）
【０１６１】
実施例５
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（６３ｍｇ）とピリジン（２５μｌ）のジクロロメタン（０．６ｍｌ）中の氷冷混合物に、塩化ベンゾイル（２２μｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間以上攪拌した。混合物をクロロホルム−メタノールと水との間に分配した。有機層を分離し食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド（８０ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７２−３．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４４−４．０４ （７Ｈ， ｍ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．８６−７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．２０−７．４０ （７Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．６３ （５Ｈ， ｍ）， ７．７８−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１ （Ｍ＋＋１）
【０１６２】
実施例６
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（７７ｍｇ）と安息香酸（２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）中の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をヘキサン−酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド（９５ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７１−３．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０３ （７Ｈ， ｍ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．８８−７．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．１８−７．３８ （７Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．６５ （５Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１ （Ｍ＋＋１）
【０１６３】
実施例７
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
【０１６４】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−４−メトキシベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３ および ９Ｈｚ）， ２．７１−３．２６ （４Ｈ， ｍ）， ３．４５−４．０２ （７Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．７３−７．３８ （１４Ｈ， ｍ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１ （Ｍ＋＋１）
【０１６５】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−４−クロロベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３ および ９Ｈｚ）， ２．７０−３．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３−４．０５ （７Ｈ， ｍ）， ６．７３−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．１７−７．３６ （７Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４５ （Ｍ＋＋１）
【０１６６】
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−３−メトキシベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７０−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０３ （７Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ６．７３−７．６２ （１８Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１ （Ｍ＋＋１）
【０１６７】
（４）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−３−クロロベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７２−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０５ （７Ｈ， ｍ）， ６．７４−７．９３ （１９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４５ （Ｍ＋＋１）
【０１６８】
（５）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１−ナフトアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７２−３．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．２８−４．０３ （７Ｈ， ｍ）， ６．７２−８．０４ （２１Ｈ， ｍ）， ８．２６−８．４５ （１Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６１ （Ｍ＋＋１）
【０１６９】
（６）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−２−ナフトアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７２−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０４ （７Ｈ， ｍ）， ６．７２−８．０７ （２１Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６１ （Ｍ＋＋１）
【０１７０】
実施例８
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（７９ｍｇ）とピロール−２−カルボン酸（２６ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍｌ）中の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ）を加え、混合物を室温で４７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４８ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．６８−３．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０４ （７Ｈ， ｍ）， ６．２３−６．３４ （１Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．７５−７．０５ （４Ｈ， ｍ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．１７−７．４１ （７Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５００ （Ｍ＋＋１）
【０１７１】
実施例９
下記の化合物を実施例５と同様の方法にしたがって得た。
【０１７２】
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ニコチンアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．７０−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２−４．０４ （７Ｈ， ｍ）， ６．７２−７．０５ （３Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．１８−７．３８ （７Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８ および ５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８， ２ および ２Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５ および ２Ｈｚ）， ９．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１２ （Ｍ＋＋１）
【０１７３】
実施例１０
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−アセトキシ−２−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−ベンジルアミノ］プロピル］フェニル］ベンズアミド（１０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油状物中６０％、１７ｍｇ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。混合物にヨードメタン（２５μｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をメタノール（１．１ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）に溶解し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を用いて室温で１．５時間処理した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（５５ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４ および ９Ｈｚ）， ２．６５−３．２２ （４Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．７２ （３Ｈ， ｍ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２−４．０４ （４Ｈ， ｍ）， ６．７４−７．４０ （１９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２５ （Ｍ＋＋１）
【０１７４】
実施例１１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバミン酸第三級ブチルのジクロロエタン（４０μｌ）中の０．５Ｍ溶液に、Ｎ，０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの１−メチル−２−ピロリジノン中２．０Ｍ溶液（１０μｌ）、イソシアン酸エチルの１−メチル−２−ピロリジノン中１．０Ｍ溶液（２４μｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミンの１−メチル−２−ピロリジノン中０．１Ｍ溶液（２０μｌ）を室温で順次加えた。室温で３０分間振とうし、５００μｌのトリフルオロ酢酸／水（９５／５）を用いて溶液を５０℃で３０分間処理した。混合物から溶媒を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−プロピル尿素・トリフルオロ酢酸塩（５．５１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ＋＋１）
【０１７５】
実施例１２
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
【０１７６】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−イソプロピル尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ＋＋１）
【０１７７】
（２）　Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ （Ｍ＋＋１）
【０１７８】
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０ （Ｍ＋＋１）
【０１７９】
（４）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６６ （Ｍ＋＋１）
【０１８０】
（５）　Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６４ （Ｍ＋＋１）
【０１８１】
（６）　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４２ （Ｍ＋＋１）
【０１８２】
（７）　Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５４ （Ｍ＋＋１）
【０１８３】
（８）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−４−メトキシフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６６ （Ｍ＋＋１）
【０１８４】
（９）　Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２２ （Ｍ＋＋１）
【０１８５】
（１０）　Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１５ （Ｍ＋＋１）
【０１８６】
（１１）　Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１５ （Ｍ＋＋１）
【０１８７】
（１２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０ （Ｍ＋＋１）
【０１８８】
（１３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０ （Ｍ＋＋１）
【０１８９】
（１４）　Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７８ （Ｍ＋＋１）
【０１９０】
（１５）　Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６１ （Ｍ＋＋１）
【０１９１】
（１６）　［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］アニリノ］カルボニル］アミノ］酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ＋＋１）
【０１９２】
（１７）　Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０５ （Ｍ＋＋１）
【０１９３】
（１８）　Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３８ （Ｍ＋＋１）
【０１９４】
（１９）　Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５４ （Ｍ＋＋１）
【０１９５】
（２０）　Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５４ （Ｍ＋＋１）
【０１９６】
（２１）　Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ （Ｍ＋＋１）
【０１９７】
（２２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８１ （Ｍ＋＋１）
【０１９８】
（２３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８１ （Ｍ＋＋１）
【０１９９】
（２４）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０４ （Ｍ＋＋１）
【０２００】
（２５）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０４ （Ｍ＋＋１）
【０２０１】
（２６）　Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０ （Ｍ＋＋１）
【０２０２】
実施例１３
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｎ−ベンジルアミノ］−２−プロパノール（９５ｍｇ）とピリジン（３７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の氷冷溶液に、無水酢酸（２６．２ｍｇ）を滴下した。混合物を同温で１時間攪拌し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮した。残留物のメタノール（１ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（１５ｍｇ）を用いて室温で２時間水素化（１気圧）した。触媒濾去後、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−プロパノール（５０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３００−３２００， １６６４， １６０２， １４０７， １２４３ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０−３．２０ （５Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．３０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ＋＋１）
【０２０３】
実施例１４
下記の化合物を実施例１３と同様の方法にしたがって得た。
【０２０４】
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（４−ウレイドフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−プロパノール
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３２００， １６５８， １５８９， １５４８， １２４３ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．６５−３．００ （５Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．０５ （３Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．４０ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋＋１）
【０２０５】
実施例１５
窒素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩（１５０ｍｇ）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（５６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を２８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（４５ｍｇ）を無色泡状物として得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３０００， １６４８， １５４０， １５１３， １３１３， １２３０ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．６０−２．９０ （５Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ４．６０−４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．４０ （１３Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４０ （Ｍ＋＋１）
【０２０６】
実施例１６
下記の化合物を実施例１５と同様の方法にしたがって得た。
【０２０７】
【０２０８】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４００−３０００， １６４４， １５４０， １４３８， １２２８， １０６０ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．６０−３．１０ （５Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１０ （３Ｈ， ｍ）， ６．４０−６．６０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．４５ （１２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７５ （Ｍ＋＋１）
【０２０９】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３００−３０００， １６３７， １５９８， １５５４， １５０４， １２０７ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．６０−３．１０ （５Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．５０ （１５Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２５ （Ｍ＋＋１）
【０２１０】
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３００−３０００， １６３７， １５９８， １５５４， １５０４， １２０７ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．５０−２．９５ （５Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．１０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９０−７．５０ （９Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５４ （Ｍ＋＋１）
【０２１１】
（４）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．３０−３．００ （６Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−４．００ （７Ｈ， ｍ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ５．００ （２Ｈ， ｓ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９Ｈｚ）， ６．８０−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．６０ （１８Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．９０ （３Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ６４７ （Ｍ＋＋１）
【０２１２】
実施例１７
１０％塩化水素のメタノール中の溶液に、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（７０ｍｇ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エタノールから再結晶して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩（３８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３３０−２９５０， １６９７， １６００， １５５６， １４９８， １３１９， １２３８ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．７０−３．３５ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ４．１５−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４１ （１Ｈ， ｓ）， ５．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．９０−７．００ （４Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．５０ （１０Ｈ， ｍ）， ９．０６ （１Ｈ， ｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３６ （Ｍ＋＋１）
【０２１３】
実施例１８
２−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル（１０．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１００μｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去して、２−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（１０．３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０８ （ＭＨ＋）
【０２１４】
実施例１９
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
【０２１５】
（１）　３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０８ （ＭＨ＋）
【０２１６】
（２）　４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０８ （ＭＨ＋）
【０２１７】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル（９５．０ｍｇ）のメタノール（２．９ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、９５ｍｇ）を加え、混合物を１気圧で１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（７５．３ｍｇ）を褐色固形物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７３ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２１８】
実施例２１
下記の化合物を実施例２０と同様の方法にしたがって得た。
【０２１９】
（１）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（３−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７３ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２２０】
（２）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（４−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７３ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２２１】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（２０．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２００μｌ）中の溶液に、ピリジンの１，２−ジクロロエタン（５４．５μｌ）中の１．０Ｍ溶液と塩化メタンスルホニルの１，２−ジクロロエタン（４３．６μｌ）中の１．０Ｍ溶液を室温で順次加えた。２時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーで精製して、淡褐色固形物を得た。この固形物を１，２−ジクロロエタン（２００μｌ）に溶解した。溶液にトリフルオロ酢酸（２００μｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を留去して、Ｎ−［２−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（２０．３ｍｇ）を淡褐色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２９ （ＭＨ＋）
【０２２２】
実施例２３
下記の化合物を実施例２２と同様の方法にしたがって得た。
【０２２３】
（１）　Ｎ−［２−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０９ （ＭＨ＋）
【０２２４】
（２）　Ｎ−［３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２９ （ＭＨ＋）
【０２２５】
（３）　Ｎ−［３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０９ （ＭＨ＋）
【０２２６】
（４）　Ｎ−［４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２９ （ＭＨ＋）
【０２２７】
（５）　Ｎ−［４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０９ （ＭＨ＋）
【０２２８】
実施例２４
３−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル（２０４ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌｘ１）と食塩水（１０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル（１４８ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２２９】
実施例２５
下記の化合物を実施例２４と同様の方法にしたがって得た。
【０２３０】
４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル
【０２３１】
実施例２６
３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル（１４８ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２９２μｌ）を加え、溶液を４時間還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５８．３μｌ）をさらに加え、全体を３時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去して、３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸ナトリウム（１５８ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０２ （ＭＨ＋）
【０２３２】
実施例２７
下記の化合物を実施例２６と同様の方法にしたがって得た。
【０２３３】
４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸ナトリウム
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０２ （ＭＨ＋）
【０２３４】
実施例２８
３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸ナトリウム（５０．０ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）の混合溶媒中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９９．７μｌ）を加えた。この溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（２７．５μｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。二炭酸ジ第三級ブチル（２７．５μｌ）をさらに加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物にｐＨ４．０緩衝溶液（１０ｍｌ）を加え、生じた懸濁液を酢酸エチル（３０ｍｌｘ１）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、３−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸（４７．３ｍｇ）を黄色固形物として得た。
【０２３５】
実施例２９
下記の化合物を実施例２８と同様の方法にしたがって得た。
【０２３６】
４−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸
ＭＳ （陰性） ｍ／ｚ： ５７８ （Ｍ−Ｈ＋）
【０２３７】
実施例３０
３−［［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸（１０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．７μｌ）中の１．０Ｍ溶液と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの１，２−ジクロロエタン（２０．７μｌ）中の１．０Ｍ溶液を室温で順次加えた。この溶液にメチルアミン塩酸塩（１．４ｍｇ）を加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌｘ１）と食塩水（１０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、淡黄色ペースト状物を得た。粗製生成物をゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［［３−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（７．２ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
【０２３８】
実施例３１
下記の化合物を実施例３０と同様の方法にしたがって得た。
【０２３９】
（１）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［［３−（プロピルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
【０２４０】
（２）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
【０２４１】
（３）　Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
【０２４２】
（４）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［［４−（プロピルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
【０２４３】
（５）　Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［［［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
【０２４４】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［［３−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（７．２ｍｇ）の、１，２−ジクロロエタン（１００μｌ）とメタノール（２５μｌ）の混合溶媒中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を留去して、３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（７．２ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９３ （ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例３３
下記の化合物を実施例３２と同様の方法にしたがって得た。
【０２４６】
（１）　３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−プロピルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２１ （ＭＨ＋）
【０２４７】
（２）　３−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７ （ＭＨ＋）
【０２４８】
（３）　４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．７６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．８６−４．３０ （１０Ｈ， ｍ）， ５．４１ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８３ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．９４−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３２ （２Ｈ， ｂｒ）， ８．６９ （１Ｈ， ｂｒ）， ９．１１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９３ （ＭＨ＋）
【０２４９】
（４）　４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−プロピルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， １．４３−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．８０−４．２０ （１０Ｈ， ｍ）， ５．４４ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８６ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．９４−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．３２ （２Ｈ， ｂｒ）， ８．９２ （１Ｈ， ｂｒ）， ９．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２１ （ＭＨ＋）
【０２５０】
（５）　４−［［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．６１−３．６５ （７Ｈ， ｍ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｂｒ） ５．３２ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８９ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．９４−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．９３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．０６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７ （ＭＨ＋）
【０２５１】
実施例３４
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩（２２２ｍｇ）のエタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６４μｌ）と（２Ｓ）−２−［［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル］オキシラン（２１２ｍｇ）を順次加え、溶液を１３．５時間還流した。室温まで冷却後、沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（１６６ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４２ （ＭＨ＋）
【０２５２】
実施例３５
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（１５９ｍｇ）を、加熱下にメタノール（２．５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。室温まで冷却後、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、１５９ｍｇ）を加え、混合物を１気圧で４時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素（１２９ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４５６， ３２９６， ３０３３， １６４３， １５９５， １５６０， １５１１， １４４２， １２３０， １１０１， １０４１， ８２７ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．５５−２．７８ （５Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７３−３．８２ （３Ｈ， ｍ）， ４．５２ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．８９ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｔ−ｌｉｋｅ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．６３ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．８７ （１Ｈ， ｂｒ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５２ （ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例３６
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（３００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１８２μｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液に、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２０ｍｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ）を室温で順次加えた。同温で３時間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１８２μｌ）を加え、混合物を一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌｘ１）、水（３０ｍｌｘ２）と食塩水（３０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄色固形物を得た。この固形物をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に溶解した。溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（１．４８ｍｌ）中の１．０Ｍ溶液を室温で加え、溶液を１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ２）と食塩水（２０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄色固形物を得た。粗製生成物を、ゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーとシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル（１３２ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６９ （ＭＨ＋）
【０２５４】
実施例３７
４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル（３０．０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、３０ｍｇ）を加え、混合物を１気圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して、４−［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル（２１．９ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２５５】
【０２５６】
実施例３８
４−［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル（１９．３ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０．３μｌ）を加え、懸濁液を１０時間還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０．３μｌ）をさらに加え、混合物を３時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去して、４−［［［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸ナトリウム（２０．６ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８７ （ＭＨ＋）
【０２５７】
実施例３９
４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル（９３．６ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３２９μｌ）を加え、溶液を２．５時間還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（３２９μｌ）を加えて、混合物を中和した。溶媒を留去し、残留固形物を水（２．０ｍｌ）に懸濁した。固形物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸（８０．２ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＳ （陰性） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ−Ｈ＋）
【０２５８】
実施例４０
４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸（１４．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１．６μｌ）中の１．０Ｍ溶液と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの１，２−ジクロロエタン（３１．６μｌ）中の１．０Ｍ溶液を室温で加えた。混合物にメチルアミン塩酸塩（２．２ｍｇ）を加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌｘ１）と食塩水（１０ｍｌｘ１）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、淡黄色ペースト状物を得た。粗製生成物を、ゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］−フェニル］−Ｎ４−メチルテレフタルアミド（１４．０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２５９】
実施例４１
下記の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
【０２６０】
（１）　Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド
【０２６１】
（２）　Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ４−プロピルテレフタルアミド
【０２６２】
実施例４２
Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−Ｎ４−メチルテレフタルアミド（１４．０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、１４．０ｍｇ）を加え、混合物を１気圧で３時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ４−メチルテレフタルアミド（９．７ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７８ （ＭＨ＋）
【０２６３】
実施例４３
下記の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
【０２６４】
（１）　Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９２ （ＭＨ＋）
【０２６５】
（２）　Ｎ１−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ４−プロピルテレフタルアミド
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０５ （ＭＨ＋）
【０２６６】
実施例４４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７２．１ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７．９ｍｇ）を順次加えた。混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ）を室温で加え、混合物を一夜攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌｘ１）と食塩水（２０ｍｌｘ１）で順次洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、黄色固形物を得た。粗製生成物を、ゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（１６３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４６ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２６７】
実施例４５
下記の化合物を実施例４４と同様の方法にしたがって得た。
【０２６８】
（１）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（２−フェノキシ−３−ピリジル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ６３６ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２６９】
（２）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［（８−キノリニルカルボニル）アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９４ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７０】
（３）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ６７８ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７１】
（４）　Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ６２３ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７２】
（５）　Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９７ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７３】
（６）　Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７４】
（７）　Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９６ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７５】
（８）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル）アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７６】
（９）　Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−４．４５ （１０Ｈ， ｍ）， ６．２１−６．３６ （１Ｈ， ｍ）， ６．６０−７．３５ （９Ｈ， ｍ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７７】
実施例４６
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（１５８ｍｇ）をエタノール中４Ｎ塩化水素（２．０ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留固形物を減圧乾燥して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（１２５ｍｇ）を淡オレンジ色結晶性固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２４ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２７８】
実施例４７
下記の化合物を実施例４６と同様の方法にしたがって得た。
【０２７９】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−２−フェノキシニコチンアミド塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４ （ＭＨ＋）
【０２８０】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−８−キノリンカルボキサミド二塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７２ （ＭＨ＋）
【０２８１】
（３）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５６ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２８２】
（４）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０１ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２８３】
（５）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７５ （ＭＨ＋）
【０２８４】
（６）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６０ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２８５】
（７）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７４ （ＭＨ＋）
【０２８６】
実施例４８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の溶液に、４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６４．０ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６．２ｍｇ）を順次加えた。混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５．６ｍｇ）を室温で加え、混合物を一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌｘ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌｘ１）と食塩水（２０ｍｌｘ１）で順次洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、黄色固形物を得た。粗製生成物を、ゲル浸透クロマトグラフィーカラム（溶離溶媒：クロロホルム）付き再循環分取高圧液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１６ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６１２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２８７】
実施例４９
下記の化合物を実施例４８と同様の方法にしたがって得た。
【０２８８】
（１）　Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６００ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０２８９】
（２）　４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８３ および ４８５ （ＭＨ＋−１００）
【０２９０】
実施例５０
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３．３ｍｇ）を、エタノール中４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去して、Ｎ−［４−（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド塩酸塩（１２．８ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９０ （ＭＨ＋）
【０２９１】
実施例５１
下記の化合物を実施例５０と同様の方法にしたがって得た。
【０２９２】
（１）　４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸塩塩酸メチル
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８３ （ＭＨ＋）
【０２９３】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．７０−３．７５ （７Ｈ， ｍ）， ３．８４−４．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２−４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４１ （１Ｈ， ｍ）， ５．８９ （１Ｈ， ｍ）， ６．１６ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．１２ （５Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．４４ （４Ｈ， ｍ）， ７．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．９３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１０ （Ｍ＋＋１）
【０２９４】
実施例５２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１０１ｍｇ）を、エタノール中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留固形物をメタノールに溶解した。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７５μｌ）を加え、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）に付して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（３４．２ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７８ （ＭＨ＋）
【０２９５】
実施例５３
４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸塩塩酸メチル（１０１ｍｇ）のメタノール（４．０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４８６μｌ）を加え、混合物を９０分間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去した。残留固形物を固相抽出カートリッジ（ボンドエルートＣ１８、２０ｍｌ、バリアン）に適用し、水とメタノールで順次溶離した。目的化合物を含む溶離溶媒を合わせ、真空濃縮して、４−［［［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］アミノ］カルボニル］安息香酸ナトリウム（６６．７ｍｇ）を灰色がかった白色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９１ （ＭＨ＋）
【０２９６】
実施例５４
（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（５１．３ｍｇ）、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１．９ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３．５ｍｇ）の１，２−ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．５ｍｇ）を氷冷下で加え、生じた混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を分取薄相クロマトグラフィー（溶離溶媒：トルエン／酢酸エチル＝５／５）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４３ｍｇ）をゴム状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６０６ （ＭＨ＋）
【０２９７】
実施例５５
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、１０ｍｇ）を加え、混合物を１気圧で３時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をエーテルから粉末化し、乾燥して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロピル］−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ）を灰色粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２６ （ＭＨ＋）
【０２９８】
実施例５６
窒素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンズアミド（６０ｍｇ）と（Ｓ）−４−（２−オキシラニルメトキシ）カルバゾール（４２．５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド（５０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３００−３０００， １７２５， １６５０， １６０２， １５１１， １４４６， １２５９ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．５０−３．１０ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．００ （３Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．０５−８．００ （１４Ｈ， ｍ）， ８．３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１０ （Ｍ＋１）
【０２９９】
実施例５７
下記の化合物を実施例５６と同様の方法にしたがって得た。
【０３００】
（１）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３０００， １６５０， １５９８， １５１５， １４１１， １３２１， １２６３ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．７０−３．２０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０ （３Ｈ， ｍ）， ４．７０−４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．７０ （１１Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．００ （２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２５ （Ｍ＋１）
【０３０１】
（２）　Ｎ−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］ベンズアミド
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４００−３０００， １６５８， １６４６， １５９８， １５１３， １４４４， １２４１， １０９１ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， δ）： ２．７０−３．２０ （５Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．００−４．２５ （３Ｈ， ｍ）， ６．４０−６．６０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９０−８．００ （１２Ｈ， ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６０ （Ｍ＋１）
【０３０２】
実施例５８
エタノール中４Ｎ塩化水素（２．０ｍｌ）に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル）アミノ］ベンジル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１３．５ｍｇ）を溶解し、溶液を室温で３０時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、Ｎ−［４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１８．２ｍｇ）を黄色固形物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１０ （ＭＨ＋）， ４３２ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０３０３】
実施例５９
工程１：ポリマー結合ＨＯＢｔエステル（１）の製造
【０３０４】
【化５５】
2004509162.tif 000031
【０３０５】
ポリスチレン結合１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とビス−（６−カルボキシ−ＨＯＢｔ）−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル・ポリスチレン（２００ｍｇ、１．５４ｍモル／ｇ、ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ））を６ｍｌのポリプロピレンチューブ（バリアン）に加えた。目的アミド誘導体に対応するカルボン酸誘導体
【０３０６】
【化５６】
2004509162.tif 000032
【０３０７】
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液（０．４Ｍ、２．３ｍｌ）をチューブに加え、５分間振とうした。反応混合物に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（７２．４μｌ）を加え、室温で３時間振とうした。この樹脂を濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄した。さらにＤＭＦ中０．４Ｍカルボン酸誘導体溶液２．３ｍｌと１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（７２．４μｌ）のを加え、室温で３時間振とうした。生じた樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテルで十分に順次洗浄し、減圧乾燥して、ポリマー結合ＨＯＢｔエステル（１）を得た。
工程２：アミド誘導体（２）用の一般手順
【０３０８】
【化５７】
2004509162.tif 000033
【０３０９】
６ｍｌポリプロピレンチューブ（バリアン）に、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチルのＤＣＭ（１ｍｌ）中の０．０２４Ｍ溶液とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１８μｌ）を加えた。３０分間振とう後、ポリマー結合ＨＯＢｔエステル（１００ｍｇ）を反応混合物に加え、室温で一夜振とうした。ポリマーを濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄し、減圧濃縮した。生じた残留物にＤＣＭ中５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを加え、室温で３時間振とうした。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去し、減圧乾燥して、目的アミド誘導体（２）を得た。
【０３１０】
上記の工程１および２にしたがって、表２〜４に示す化合物を得た。
【０３１１】
【化５８】
2004509162.tif 000034
【０３１２】
【表２】
2004509162.tif 000035
【０３１３】
【表３】
2004509162.tif 000036
【０３１４】
【表４】
2004509162.tif 000037
【０３１５】
実施例６０
アミド誘導体（３）用の一般手順
【０３１６】
【化５９】
2004509162.tif 000038
【０３１７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェノキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバミン酸第三級ブチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液（０．０５９Ｍ、３００μｌ）に、目的アミド誘導体に対応するカルボン酸誘導体（２１．４μＭ）
【０３１８】
【化６０】
2004509162.tif 000039
【０３１９】
とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのＤＭＦ中の溶液（０．１４２Ｍ、１５０μｌ）を加えた。５分間振とう後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７．８μｌ）を加え、室温で一夜振とうした。３−ピリジル酢酸をカルボン酸誘導体として使用した場合、反応混合物に、さらに１５．６μｌのＤＩＥＡを加えた。アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、６ｍｌ）と水（６ｍｌ）を用いて調整された固相抽出カートリッジ（ウォータズ（Ｗａｔｅｒｓ）、オアシス）に反応混合物を入れ、水（６ｍｌ）と水中１０％ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）で溶離した。溶媒を留去して残留物を得て、これをジクロロメタン（ＤＣＭ）中５０％トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に加え、室温で３時間振とうした。溶媒を留去して残留物を得て、これをＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去し、減圧乾燥して目的アミド誘導体（３）を得た。
【０３２０】
上記の手順にしたがって、表５〜９に示す化合物を得た。
【０３２１】
【化６１】
2004509162.tif 000040
【０３２２】
【表５】
2004509162.tif 000041
【０３２３】
【表６】
2004509162.tif 000042
【０３２４】
【表７】
2004509162.tif 000043
【０３２５】
【表８】
2004509162.tif 000044
【０３２６】
【表９】
2004509162.tif 000045
【０３２７】
実施例６１
アミド誘導体（４）用の一般手順
【０３２８】
【化６２】
2004509162.tif 000046
【０３２９】
方法Ａ
目的アミド誘導体に対応するカルボン酸誘導体（０．０２４ｍモル）
【０３３０】
【化６３】
2004509162.tif 000047
【０３３１】
のＮＭＰ（３６μｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中の１．０Ｍ溶液（１２μｌ、０．０１２ｍモル）を加えた。室温で３０分間振とう後、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（５０μｌ、０．０５ｍモル）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのＮＭＰ中の０．５Ｍ溶液（６０μｌ、０．０３ｍモル）を加え、混合物を室温で３０分間振とうした。別の容器内で、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮＭＰ（２０μｌ）中の溶液とＢＳＡのＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（２０μｌ、０．０２ｍモル）を室温で３０分間振とうし、この溶液を上記の活性エステル溶液に加えた。混合物を５０℃まで加温させ、２時間振とうした。室温まで冷却後、溶液に水中９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．５ｍｌを加え、１５時間振とうした。混合物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的アミド誘導体（４）を得た。
【０３３２】
方法Ｂ
目的アミド誘導体に対応するカルボン酸誘導体（０．０２４ｍモル）
【０３３３】
【化６４】
2004509162.tif 000048
【０３３４】
のＮＭＰ（３６μｌ）中の溶液に、ＢＳＡのＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（１２μｌ、０．０１２ｍモル）を加えた。室温で３０分間振とう後、溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のＮＭＰ中の０．５Ｍ溶液（６０μｌ、０．０３ｍモル）と１−エチル・３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）のＮＭＰ中の０．５Ｍ溶液（６０μｌ、０．０３ｍモル）を加え、混合物を室温で３０分間振とうした。別の容器内で、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮＭＰ（２０μｌ）中の溶液とＢＳＡのＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（２０μｌ、０．０２ｍモル）を室温で３０分間振とうし、この溶液を上記の活性エステル溶液に加えた。混合物を５０℃まで加温させ、１５時間振とうした。室温まで冷却後、溶液に水中９５％ＴＦＡ０．５ｍｌを加え、１５時間振とうした。混合物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的アミド誘導体（４）を得た。
【０３３５】
上記の方法Ａまたは方法Ｂにしたがって、表１０〜１８に示す化合物を得た。
【０３３６】
【化６５】
2004509162.tif 000049
【０３３７】
【表１０】
2004509162.tif 000050
【０３３８】
【表１１】
2004509162.tif 000051
【０３３９】
【表１２】
2004509162.tif 000052
【０３４０】
【表１３】
2004509162.tif 000053
【０３４１】
【表１４】
2004509162.tif 000054
【０３４２】
【表１５】
2004509162.tif 000055
【０３４３】
【表１６】
2004509162.tif 000056
【０３４４】
【表１７】
2004509162.tif 000057
【０３４５】
【表１８】
2004509162.tif 000058
【０３４６】
実施例６２
アミド誘導体（５）用の一般手順
【０３４７】
【化６６】
2004509162.tif 000059
【０３４８】
目的アミド誘導体に対応するカルボン酸誘導体（０．０２４ｍモル）
【０３４９】
【化６７】
2004509162.tif 000060
【０３５０】
と１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中１．０Ｍピリジン（２４μｌ）の混合物を、塩化オキサリルのＤＣＥ中１．０Ｍ溶液（２６μｌ）で室温にて処理した。１時間攪拌後、混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２０μｌ）で希釈した。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮＭＰ（２０μｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のＮＭＰ中１．０Ｍ溶液（２０μｌ、０．０２ｍモル）を加え、溶液を室温で攪拌した。３０分間攪拌後、溶液を酸塩化物溶液に加えた。５０℃で３０分間さらに攪拌後、反応混合物を水中９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５００μｌ）で５０℃にて３０分間処理した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的アミド誘導体（５）を得た。
【０３５１】
上記の手順にしたがって、表１９〜２１に示す化合物を得た。
【０３５２】
【化６８】
2004509162.tif 000061
【０３５３】
【表１９】
2004509162.tif 000062
【０３５４】
【表２０】
2004509162.tif 000063
【０３５５】
【表２１】
2004509162.tif 000064
【０３５６】
実施例６３
アミド誘導体（６）用の一般手順
【０３５７】
【化６９】
2004509162.tif 000065
【０３５８】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチルに代わって、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチルを用いることにより、上記のアミド誘導体を実施例６２と同様の方法にしたがって得た。
【０３５９】
上記の手順にしたがって、表２２〜２５に示す化合物を得た。
【０３６０】
【化７０】
2004509162.tif 000066
【０３６１】
【表２２】
2004509162.tif 000067
【０３６２】
【表２３】
2004509162.tif 000068
【０３６３】
【表２４】
2004509162.tif 000069
【０３６４】
【表２５】
2004509162.tif 000070
【０３６５】
実施例６４
尿素誘導体（７）用の一般手順
【０３６６】
【化７１】
2004509162.tif 000071
【０３６７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（４０μｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のＮＭＰ中２．０Ｍ溶液（１０μｌ、０．０２ｍモル）を室温で加えた。３０分間攪拌後、溶液に、目的尿素誘導体に対応するイソシアン酸塩誘導体（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｂ）のＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（２４μｌ、０．０２４ｍモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のＮＭＰ中の０．１Ｍ溶液（２０μｌ、０．００２ｍモル）を加えた。５０℃で３０分間さらに攪拌後、反応混合物を水中９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５００μｌ）で５０℃にて３０分間処理した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的尿素誘導体（７）を得た。
【０３６８】
上記の手順にしたがって、表２６〜２９に示す化合物を得た。
【０３６９】
【化７２】
2004509162.tif 000072
【０３７０】
【表２６】
2004509162.tif 000073
【０３７１】
【表２７】
2004509162.tif 000074
【０３７２】
【表２８】
2004509162.tif 000075
【０３７３】
【表２９】
2004509162.tif 000076
【０３７４】
実施例６５
アミド誘導体（８）用の一般手順
【０３７５】
【化７３】
2004509162.tif 000077
【０３７６】
イソシアン酸塩誘導体（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｂ）に代わって、塩化アシル誘導体
【０３７７】
【化７４】
2004509162.tif 000078
【０３７８】
を用いることにより、上記のアミド誘導体を実施例６４と同様の方法にしたがって得た。
【０３７９】
上記の手順にしたがって、表３０に示す化合物を得た。
【０３８０】
【化７５】
2004509162.tif 000079
【０３８１】
【表３０】
2004509162.tif 000080
【０３８２】
実施例６６
尿素誘導体（９）用の一般手順
【０３８３】
【化７６】
2004509162.tif 000081
【０３８４】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮＭＰ（４０μｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中２．０Ｍ溶液（１０μｌ、０．０２ｍモル）を加え、混合物を室温で３０分間振とうした。この溶液に、目的尿素誘導体に対応するイソシアン酸塩誘導体（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｂ）のＮＭＰ中１．０Ｍ溶液（２４μｌ、０．０２４ｍモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のＮＭＰ中０．１Ｍ溶液（２０μｌ、０．００２ｍモル）を加え、混合物を５０℃で３０分間振とうした。室温まで冷却後、この溶液に水中９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．５ｍｌを加え、１５時間振とうした。混合物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的尿素誘導体（９）を得た。
【０３８５】
上記の手順にしたがって、表３１〜３２に示す化合物を得た。
【０３８６】
【化７７】
2004509162.tif 000082
【０３８７】
【表３１】
2004509162.tif 000083
【０３８８】
【表３２】
2004509162.tif 000084
【０３８９】
実施例６７
アミド誘導体（１０）用の一般手順
【０３９０】
【化７８】
2004509162.tif 000085
【０３９１】
イソシアン酸塩誘導体（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｂ）に代わって、目的アミド誘導体に対応する塩化アシル誘導体
【０３９２】
【化７９】
2004509162.tif 000086
【０３９３】
を用いることにより、上記のアミド誘導体を実施例６６と同様の方法にしたがって得た。
【０３９４】
上記の手順にしたがって、表３３に示す化合物を得た。
【０３９５】
【化８０】
2004509162.tif 000087
【０３９６】
【表３３】
2004509162.tif 000088
【０３９７】
実施例６８
尿素誘導体（１１）用の一般手順
【０３９８】
【化８１】
2004509162.tif 000089
【０３９９】
目的尿素誘導体に対応するアミン誘導体
【０４００】
【化８２】
2004509162.tif 000090
【０４０１】
のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中の０．５Ｍ溶液（５０μｌ、０．０２５ｍモル）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の１．０Ｍ溶液（２６．３μｌ、０．０２６３ｍモル）を加え、混合物を室温で３０分間振とうした。別の容器内で、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（０．０２ｍモル）のＮＭＰ（２０μｌ）中の溶液とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のＮＭＰ中の１．０Ｍ溶液（２０μｌ、０．０２ｍモル）を室温で３０分間振とうし、この溶液を上記溶液に加えた。２時間振とう後、水中９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．５ｍｌを溶液に加え、１５時間振とうした。混合物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、０〜８０％　アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して、目的アミド誘導体（１１）を得た。
【０４０２】
上記の手順にしたがって、表３４〜３５に示す化合物を得た。
【０４０３】
【化８３】
2004509162.tif 000091
【０４０４】
【表３４】
2004509162.tif 000092
【０４０５】
【表３５】
2004509162.tif 000093
【国際公開パンフレット】
2004509162.tif 000124
2004509162.tif 000125
2004509162.tif 000126
2004509162.tif 000127
2004509162.tif 000128
2004509162.tif 000129
2004509162.tif 000130
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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