(57)【要約】流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーであって、前記医薬を収容するためのキャニスター；および薬剤投与バルブ；を有するディスペンサーが提供される。そのバルブは全面的にまたは実質的に金属からつくられ、そのバルブの内側金属表面は、その表面エネルギーを高めるコーティングを有していることを特徴とする。バルブの金属表面のコーティングは、薬剤がそれに付着する傾向を低下させ、その摩擦特性を向上させるものである。
2004510557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーであって、そのディスペンサーが、
（ａ）前記医薬を収容するためのキャニスター；および
（ｂ）全面的にまたは実質的に金属からつくられた薬剤投薬バルブ；
を有し、前記バルブの内側金属表面がその表面エネルギーを高めるコーティングを有していることを特徴とするディスペンサー。
【請求項２】
前記バルブが計量バルブである請求項１に記載のディスペンサー。
【請求項３】
前記バルブが、ステンレス鋼、アルミニウム、銅、スズおよびそれらの合金からなる群から選択される金属からなる請求項１ないし３のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項４】
前記バルブが全面的に金属からつくられた請求項１ないし３のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項５】
前記バルブの内側金属表面が、７０度より大きい接触角によって規定される表面エネルギーを有する請求項１ないし４のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項６】
前記コーティングがポリマー材料からなる請求項１ないし５のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項７】
前記ポリマー材料が、フルオロポリマーおよび、フルオロポリマーともう１つのポリマーとのコポリマーからなる群から選択される請求項６に記載のディスペンサー。
【請求項８】
前記フルオロポリマーが、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、ポリフッ化ビニル（ＰＶＦ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）およびフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）からなる群から選択される請求項７に記載のディスペンサー。
【請求項９】
前記コーティングが、フルオロポリマーと、ポリアミド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリエーテルスルホン樹脂、ポリフェニレンサルファイド樹脂およびアミン−ホルムアルデヒド熱硬化性樹脂からなる群から選択されるブレンド用材料とのブレンド物からなる請求項７または８に記載のディスペンサー。
【請求項１０】
前記コーティングが、リン酸塩をベースとするパーフルオロエーテル誘導体からなる請求項１ないし６のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項１１】
前記コーティングが、パーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体からなる請求項１ないし６のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項１２】
前記コーティングが、シロキサンポリマーからなる請求項１ないし６のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項１３】
流体推進剤中の医薬を含み、前記流体推進剤がヒドロフルオロアルカンを含んでいる請求項１ないし１２のいずれかに記載のディスペンサー。
【請求項１４】
前記ヒドロフルオロアルカンが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ならびにそれらの混合物；からなる群から選択される請求項１３に記載のディスペンサー。
【請求項１５】
前記流体推進剤の０．０１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのレベルで溶媒をさらに含む請求項１３または１４に記載のディスペンサー。
【請求項１６】
前記溶媒がエタノールである請求項１５に記載のディスペンサー。
【請求項１７】
全面的にまたは実質的に金属からつくられた、流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーで使用されるバルブであって、前記バルブの内側金属表面が、その表面エネルギーを高めるコーティングを有していることを特徴とするバルブ。
【請求項１８】
前記バルブが計量バルブである請求項１７に記載のバルブ。
【請求項１９】
請求項１ないし１６のいずれかに記載のディスペンサーならびに医薬用チャネリングデバイスを有する計量式吸入器。
【請求項２０】
流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーにおける薬剤の堆積を防止する方法であって、該ディスペンサーが該医薬を収容するためのキャニスターならびに薬剤投薬バルブを有し、該方法が請求項１ないし１９のいずれかに記載のディスペンサーまたは薬剤計量バルブを使用する段階を有する上記方法。
【請求項２１】
前記バルブが計量バルブである請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は計量式吸入器に関する。より詳細には本発明は、処方された用量の医薬を安定して投薬するための計量式吸入器に関する。
【０００２】
発明の背景
呼吸器および鼻の障害の治療のための薬剤は、エアロゾル化した製剤で口や鼻を通して投与されることが多い。そのようなエアロゾル医薬製剤を投与するのに広く使用される方法は、液化ガス推進剤中の懸濁液または溶液として薬剤を製剤化する方法である。懸濁液／溶液は、推進剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐えることができる密閉キャニスター［専用缶］中に貯蔵される。懸濁液／溶液は、キャニスターに取り付けられた用量計量バルブを起動することで分散放出される。
【０００３】
計量バルブは通常、設定容量を有し且つ起動ごとに正確な所定用量の医薬を投与するように設計された計量チャンバーを有する。推進剤の高蒸気圧によって用量計量バルブを通してキャニスターから強制的に懸濁液／溶液が放出されると、推進剤が急速に気化して、高速で運動する非常に微細な医薬製剤粒子の雲を残す。その粒子の雲は、円筒や両端部が開口している円錐などのチャネリング［流路形成］デバイス［装置］によって患者の鼻や口の中に向けられる。エアロゾル用量計量バルブの起動と同時に、患者は薬剤粒子を肺や鼻腔に吸入する。このようにして薬剤を投薬するシステムは、「計量式吸入器」（ＭＤＩ）と称されている（この形態の治療法に関する全般の概要については、Ｐｅｔｅｒ Ｂｙｒｏｎ， Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ （１９９０）を参照されたい）。
【０００４】
患者はしばしば、身体を衰弱させまた場合によっては生命を脅かす呼吸器障害を素早く処置するために、ＭＤＩによって送達される医薬に依存する。従って、患者に送達される処方された用量のエアロゾル医薬が、製造者が謳う仕様を常に満足し、ＦＤＡやその他の規制当局の要求事項に適合していることが必須である。すなわち、缶の中の全ての用量を、同じ狭い許容範囲内で投与することができなければならない。
【０００５】
ＭＤＩのような薬剤送達装置に存在し得る問題は、液体推進剤中の粒子状製品の懸濁物からの、医薬または固体成分が装置の内部表面へ堆積することであり、これは何回かの操作サイクルおよび／または貯蔵の後に起こる。このことは、製品の堆積が、患者に投与するのに利用可能である活性薬剤の量を低下させ、装置の寿命中に投与される用量の均一性を明らかに低下させるので、装置の効率およびその結果としての治療の効率の低下を招くおそれがある。
【０００６】
薬剤の付着および用量の不均一性の問題は、Ｐ１１、Ｐ１１４およびＰ１２などのクロロフルオロカーボンのオゾンに優しい代替物として開発された、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ｎ−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）などのヒドロフルオロアルカン推進剤を含む懸濁液製剤を用いた場合はもっと大きくなる可能性がある。
【０００７】
一部の先行技術の装置は、堆積した粒子を動かすことにより除こうとして、ディスペンサーを振盪して、その中の液体推進剤と製品の混合物をかき回すことに依存する。しかしながら、いくつかの場合では、その改善策は薬剤容器そのものの本体中では有効となり得るが、計量バルブなどの他のＭＤＩ構成要素の内側表面に堆積した粒子には効果的ではない場合がある。
【０００８】
本願人らは、上記の薬剤付着および用量不均一性の問題は、計量バルブが実質的にステンレス鋼などの金属からなる場合は、もっと大きくなり得ることを見出した。予想外にも本願人らは、計量バルブの金属部分にコーティング材料を施してその表面エネルギーを高めることで、この問題が改善されることを見出した。これによって薬剤の堆積が減り、その結果、装置の寿命期間にわたって用量の均一性がより高くなる。
【０００９】
カナダ特許出願第２１３０８６７号には、金属キャニスターの内壁が架橋プラスチックのコーティング剤でコーティングされている、エアロゾル製剤の入った計量式吸入器、が記載されている。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびパーフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）が、好適なコーティング材料として具体的に言及されている。
【００１０】
英国特許出願ＧＢ−Ａ−２３２８９３２号には、フルオロポリマー、セラミックまたはガラスなどの材料のライナー［裏材］を用いて、ＭＤＩの計量バルブの中の計量チャンバーの壁の一部をライニング［裏張り］することが開示されている。これによってこの種のディスペンサーにおける堆積の問題は緩和されるが、これには、ライナーを挿入することができるように、バルブ部材を製造するための金型および金型治具を再設計または変更する必要がある。
【００１１】
発明の概要
本発明の１態様によれば、流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーであって、そのディスペンサーが、（ａ）前記医薬を収容するためのキャニスター；および（ｂ）全面的にまたは実質的に金属からつくられた薬剤投薬バルブ；を有し、前記バルブの内側金属表面がその表面エネルギーを高めるコーティングを有していることを特徴とするディスペンサーが提供される。
【００１２】
発明の説明
好適には、前記バルブは計量バルブである。
【００１３】
前記バルブは、全面的にまたは実質的に金属からつくられている。１態様においては、前記バルブの内側表面の全部が金属からつくられている。もう１つの態様においては、シール［密封］用リング以外のバルブの全部分が、全面的に金属からつくられている。
【００１４】
１態様においては、前記バルブが実質的に金属からつくられており、該バルブの残りの部分は非金属である。
【００１５】
バルブに使用される好適な金属には、ステンレス鋼、アルミニウム、銅、スズプレートおよびそれらの合金などがある。
【００１６】
バルブに使用される好適な非金属には、アセタール、ポリアミド（例：ナイロン（登録商標））、ポリカーボネート、ポリエステル、フルオロカーボンポリマー（例：テフロン（登録商標））またはこれら材料の組み合わせなどの薬理学的に弾性のポリマーが挙げられる。加えて、各種材料（例：ニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマー）あるいはその他のエラストマー材料でできたシール部および「Ｏ」リングを、バルブの中および周りに用いる。好ましくは、シール用リング以外は、バルブは金属からつくる。
【００１７】
バルブは、あらゆる好適な構成をとることができる。金属部分および非金属部分を組み合わせて、バルブの性能を最適化できる。
【００１８】
医薬エアロゾル懸濁液と接触するバルブの全ての金属部分を、その表面エネルギーを低下させる材料でコーティングしてもよい。低下した表面エネルギーは、医薬がその上に堆積または沈殿する傾向を低下させる等の作用をする。バルブ部分が可動部分である場合（例：バルブステム［軸］）、低下した表面エネルギーによって、その部分とそのバルブの他の部分（例：ステムシール部）との間の摩擦も低下する。
【００１９】
本発明における１つの態様では、バルブステムがコーティングされて、その摩擦接触特性が低くなり、シリコーンオイルなどのさらなるステム潤滑剤の必要性が少なくなるまたはなくなる。摩擦接触を低くすることは、本バルブを懸濁液と溶液の両方用の医薬製剤ディスペンサーに用いる場合に特に有利なものとなり得る。
【００２０】
好適には表面エネルギーを変えることで、７０度より大きい、好ましくは９０度より大きい、より好ましくは１１０度より大きい接触角を得る。
【００２１】
本明細書で使用される「接触角」は、液体／固体の界面における液体水滴とバルブの固体表面との間の角度と定義される。
【００２２】
バルブの可動部分（例：スライドバルブにおけるバルブステム）に、所望の動作特性を高めるコーティングを施こすこともできる。従って、摩擦コーティングを必要に応じて施して摩擦接触を高めたり、潤滑剤を用いて摩擦接触を低下させてもよい。
【００２３】
好適なコーティング材料はポリマー化合物である。ポリマーコーティングは混合物を用いてもよく、その特性を本発明を用いての最適化の一環として変えることができる。
【００２４】
好ましいコーティング材料は、フルオロポリマーならびにフルオロポリマーと他のポリマー材料とのコポリマーなどのフッ素含有ポリマーのように、フッ素を含む。
【００２５】
好ましくは本フッ素含有ポリマーは高度にフッ素化されたものであって、例えば高いフッ素対塩素比を有する。
【００２６】
好適なフルオロポリマーには、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、ポリフッ化ビニル（ＰＶＦ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）およびフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）などがある。フルオロカーボンポリマーは、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、テフゼル（Ｔｅｆｚｅｌ（登録商標））、ハラー（Ｈａｌａｒ（登録商標））およびホスタフロン（Ｈｏｓｔａｆｌｏｎ（登録商標））、ポリフロン（Ｐｏｌｙｆｌｏｎｅ（登録商標））ならびにネオフロン（Ｎｅｏｆｌｏｎ（登録商標））などの商標名で市販されている。ポリマーのグレード［銘柄］としては、ＦＥＰデュポン（ＤｕＰｏｎｔ）８５６−２００、ＰＦＡデュポン８５７−２００、ＰＴＦＥ−ＰＥＳデュポン３２００−１００、ＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポリアミドイミドデュポン８５６Ｐ２３４８５、ＦＥＰ粉末デュポン５３２およびＰＦＡヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）６９００ｎなどがある。
【００２７】
好適なコポリマーは、１〜９９重量％、好ましくは５〜９５重量％のフッ素化ポリマーを含む。好適なコポリマーには、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とＰＦＡのコポリマー、ＴＦＥとヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とのコポリマー（ＤＹＮＥＯＮからＦＥＰ ６１０７およびＦＥＰ １００として入手可能）、ＶＤＦとＨＦＰとのコポリマー（ビトン（Ｖｉｔｏｎ）Ａとして市販）、ＴＦＥとパーフルオロ（プロピルビニルエーテル）とのコポリマー（ＤＹＮＥＯＮからＰＦＡ ６５１５Ｎとして入手可能）、ＴＦＥ、ヘキサフルオロプロピレンおよびフッ化ビニリデンのブレンド（ＤＹＮＥＯＮからＴＨＶ ２００Ｇとして市販）、５％ＰＴＦＥ／アセタールブレンドであるＨＯＳＴＡＦＯＲＭ Ｘ３２９（商標名）（ヘキスト）、２０％ＰＴＦＥ／アセタールブレンドであるＨＯＳＴＡＦＯＲＭ Ｃ９０２１ＴＦ、ＰＴＦＥ／ＰＢＴブレンド（例えばＬＮＰ ＷＬ４０４０）、ならびにＰＴＦＥ／ＰＢＴ／シリコーンブレンド（例えば、ＬＮＰ ＷＬ４５４０）などがある。
【００２８】
他の好適なコーティング材は架橋フッ素化ポリマーである。１態様において前記処理された表面は、１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーがその上に配置されている。もう１つの態様において前記処理された表面は、直鎖、未架橋のポリマー化合物がその上に配置されている。
【００２９】
１態様において前記コーティング化合物は、その化合物をその表面にアンカー固定することができる官能基を有する。第１の例として前記化合物は、リン酸をベースとするパーフルオロエーテル誘導体などの有機リン酸化合物であってもよい。第２の例として前記化合物は、１６００〜１７５０の範囲の分子量を有するパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体のようなパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体などの有機シラン誘導体であってもよい。
【００３０】
代表的には前記化合物は、リン酸エステルである。
【００３１】
１実施形態において、前記コーティング化合物は一般式：
Ｒ１−（ＣＨ２）Ｖ−ＣＦ２Ｏ−（Ｃ２Ｆ４Ｏ）Ｘ−（ＣＦ２Ｏ）ＹＣＦ２−（ＣＨ２）Ｗ−Ｒ１　（Ｉ）
を有し、ここでＲ１は−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）Ｚ−ＯＰＯ（ＯＨ）２であり、式中、ｘ、ｙおよびｚは、化合物の分子量が９００〜２１００となるような値であり、ｖおよびｗは独立に１または２を表す。
【００３２】
ある好ましい実施形態では、ｖとｗはいずれも１である。第２の好ましい実施形態では、ｖとｗはいずれも２である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は通常混合物として用いられ、その性質は本発明を用いての最適化の一部として変えることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の合成は、同様の化合物について記載しているＥＰＯ６８７５３３を参照することで容易に決めることができる。
【００３５】
もう１つの実施形態では、コーティング化合物は一般式：
Ｒ１−（ＯＣ３Ｆ６）Ｘ−（ＯＣＦ２）Ｙ−Ｒ２　（ＩＩ）
を有し、式中、
Ｒ１はフルオロアルキル官能基を有し；
ｘおよびｙは、化合物の分子量が３５０〜１０００となるような値であり；ならびに
Ｒ２はリン酸エステル官能基を有する。
【００３６】
理論に束縛されることを望むものではないが、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のアンカー固定（例：リン酸）の部分構造が、前記構成要素の表面と反応して、前記化合物を表面にアンカー固定するものと考えられる。従って、使用に際しては、前記化合物のパーフッ素化端部が医薬製剤側に現れ、その結果高度にフッ素化された表面が提供される。
【００３７】
さらなる実施形態には、米国特許第４７４６５５０号（参照によって本明細書に組み込まれることとする）に開示のような、−ＣＯＮＲ２Ｒ３型の官能基［式中Ｒ２およびＲ３は、水素またはシリルエーテルエーテル（例えば、ＳｉＲｔ（ＯＲ）３−ｔ、式中Ｒ＝水素またはＣ１−８アルキルまたｔ＝０〜２）から独立に選択される］を有しているパーフルオロポリエーテルが含まれる。上記の種類のポリマー化合物の製造方法は、上記米国特許を参照することで容易に決めることができる。
【００３８】
他の好適なコーティングには、１態様においてプラズマ重合法によって施される、ジメチルシロキサンのようなシロキサンがある。
【００３９】
フッ素含有ポリマーは、ポリアミド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリエーテルスルホン樹脂、ポリフェニレンスルフィド樹脂およびアミンホルムアルデヒド熱硬化性樹脂などの非フッ素化ポリマーとブレンドして、ブレンド物のコーティングを施すこともできる。これらの添加されるポリマーは、バルブへのポリマーコーティングの接着をよくする。好ましいポリマーブレンドは、ＰＴＦＥ／ＦＥＰ／ポリアミドイミド、ＰＴＦＥ／ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびＦＥＰベンゾグアナミンである。
【００４０】
特に好ましいコーティングは、ＰＴＦＥとポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のブレンド物である。
【００４１】
バルブは、金属のコーティングの技術分野で公知のいずれの手段によってもコーティングすることができる。例えば、金属部品をコイルストックとしてプレコーティングし、そして硬化させてから、圧断または引き抜きをしてバルブ形状とすることもできる。
【００４２】
他の好適なコーティング法には、静電乾燥粉末コーティング、あるいは予備形成されたバルブの内部を、任意の付加的な硬化性能を有するコーティングの処方剤で噴霧する方法などがある。バルブはまた、コーティング処方剤に浸漬し、硬化させることで、内部および外部をコーティングさせることもできる。コーティング処方剤はまたバルブの内部に注ぎ、そのあと排液して内部をコーティングすることもできる。コーティングはまた、後述するプラズマ重合を用いて、バルブにｉｎ ｓｉｔｕで形成することもできる。
【００４３】
コーティングおよび、任意の付加的な硬化の条件を変えることで、特定のコーティングの種類にすることもできる。コイルコーティングおよびスプレーコーティングの場合、ポリマーの融点を超える温度が通常必要とされ、例えば融点より約５０℃高い温度で、最高約２０分間、例を挙げると約５〜１０分間、例えば約８分間あるいは必要なだけ行う。上記で挙げた好ましいおよび特に好ましいポリマーブレンドの場合、約３００℃〜約４００℃の範囲、例えば約３５０℃〜３８０℃の硬化温度が好適である。
【００４４】
１つの好適なフッ素含有コーティングの付与手段は、例えばＣＦ４またはフッ素イオンのプラズマコーティングなどのプラズマコーティング法によるものである。プラズマコーティングはバルブ構成要素、好ましくはバルブチャンバー、の表面上に施されるフッ素化ポリマーであって、その表面上にある炭化水素含有プレコーティングをその材料中の水素イオンをフッ素イオンと交換することにより重合または変性を行うものである。そのコーティング方法は代表的には、室温で減圧下に行う。コーティングを施す構成要素を、排気されたチャンバー内に入れる。フッ素モノマーまたはフッ素源を、制御された流量でチャンバー内に導入する。チャンバー内でプラズマを発生させ、選択された電力設定で所定時間にわたって維持する。プラズマ重合には代表的には、約２０℃〜約１００℃の範囲の温度を採用し得る。処理が終った時点で、プラズマを消し、チャンバーをフラッシュし、出来上がり品を回収する。この重合工程で、プラズマポリマーの薄い層がバルブに結合される。
【００４５】
コーティングの厚みは約１μｍ〜約１ｍｍの範囲である。好適にはコーティングの厚みは約１μｍ〜約１００μｍ、例えば１μｍ〜２５μｍの範囲である。コーティングは、１以上のコーティングを行ってもよい。
【００４６】
「計量式吸入器」または「ＭＤＩ」という用語は、キャニスター、前記キャニスターの口を覆う圧着キャップ、前記キャップ内に設置された薬剤計量バルブ、計量チャンバーならびにキャニスターが取り付けられる適当なチャネリングデバイス、を有するユニット［単位装置］を意味する。「薬剤計量バルブ」または「ＭＤＩバルブ」という用語は、各起動毎にＭＤＩから所定量の医薬製剤を運搬するバルブおよびその関連する機構を指す。チャネリングデバイスは例えば、バルブの起動装置ならびに、医薬を充填済みのＭＤＩ缶からＭＤＩバルブを介して患者の鼻または口に運搬することができる円筒形または円錐状流路を有しているものであってよい（例：マウスピース起動装置）。代表的なＭＤＩの部品間の関係については、米国特許第５２６１５３８号に示されている。
【００４７】
好ましくは前記キャニスターおよび／またはバルブは、ステンレス鋼またはアルミニウムからつくられる。金属製薬剤計量バルブおよびキャニスターを組み込むことの利点は、製造時に構成要素の許容誤差に対してより厳密な制御を行うことができる点などである。加えて、研究の結果、所定の表面エネルギーを持つように処理された導電性構成要素表面は用量の均一性を高めることが見い出された。従って、キャニスターおよびバルブが実質的に金属または合金からつくられている場合、ほぼＭＤＩ全体が導電性となり、安定した用量の維持に貢献することができる。
【００４８】
場合によっては、水分吸収手段を、本発明のディスペンサー内にその１構成要素として組み込んでもよい。あるいは、その水分吸収手段は、ディスペンサー内に入っている製剤の別の成分であってもよい。
【００４９】
水分吸収手段は、例えばナイロンのようなポリアミドなどの元々乾燥剤であるプラスチック材料からつくられた、あるいはアセタールまたはＰＢＴなどの他のプラスチック材料から成形され且つモレキュラーシーブおよびシリカゲルなどの乾燥剤を含む、キャニスターもしくはバルブとともに用いられる構成要素または補助要素であってもよい。あるいは、それに加えて、前記水分吸収手段は、内部ライニングまたはコーティングであってもよい。１実施形態において前記水分吸収手段は、薬剤の堆積を防止するためならびに／あるいは用量均一性を維持するための、キャニスターおよび／またはバルブに対するトリートメント［処理］またはコーティングの中に組み込まれる。
【００５０】
他の水蒸気または水分の吸収材料には、ゼオライトおよびアルミナなどの無機材料からつくられる乾燥剤がある。そのような無機材料は、高い水分吸収の能力および好ましい水吸収等温線の形状を有する。そのような材料の水吸収能力は代表的には、２０〜５０重量％で変動する。
【００５１】
他の水分吸収材料の例としては、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、水吸収性クレー、活性化ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ、または他の類似の材料があるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
前記乾燥剤とともに、さらなる化合物を加えて導管／流路形成剤として作用させて、水分吸収特性の効率を向上／最適化することもできる。そのような材料には、ポリエチレングリコールのような化合物がある。
【００５３】
好ましくは水分を吸収する手段は、経時的な水分含量の上昇を減らし、ならびに／あるいは経時的な微粒子重量の低下を２０〜１００％、例えば４０〜７０％、例を挙げると４５〜５５％だけ減らすものとする。
【００５４】
代表的には前記構成要素または補助要素は、キャップおよび／またはシールおよび／またはライニングの形態を取る。
【００５５】
乾燥剤は、ＭＤＩのバルブ領域付近の水分の増加を吸収するのに十分な量で存在しなければならず、その結果キャニスター内部での水分増加を軽減または実質的に防止する。
【００５６】
代表的には、１００μｇ〜５ｇ、例を挙げると１ｍｇ〜１ｇ、例えば１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例として約１００ｍｇ〜２５０ｍｇの乾燥剤を入れてもよい。
【００５７】
代表的には推進剤には、ヒドロフルオロアルカンが挙げられ、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）のうちの少なくとも１つが挙げられる。１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）が本発明では好ましい推進剤である。
【００５８】
別の態様において本発明は、流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーで使用される薬剤投薬バルブであって、該バルブは全面的にまたは実質的に金属からつくられており、前記バルブの内側金属表面がその表面エネルギーを高めるコーティングを有していることを特徴とする薬剤投薬バルブを提供する。
【００５９】
代表的には前記薬剤投薬バルブは計量バルブである。
【００６０】
別の態様において本発明は、上記で規定したディスペンサーならびに、アクチュエータのような医薬チャネリングデバイスを有する、流体推進剤中の医薬を投薬するための計量式吸入器を提供する。
【００６１】
本発明におけるキャニスターは、圧着キャップおよび／またはコーティングおよび／またはトリートメントおよび／またはライニングならびに／あるいはキャニスターをシールするための他の補助材、の形態をとる水分吸収手段を任意付加的に有していてもよい。水分吸収手段は、元々乾燥剤である材料あるいは乾燥剤を含むプラスチック材料からつくることができる。
【００６２】
代表的にはキャニスターは、医薬およびフルオロカーボン推進剤からなる医薬エアロゾル製剤を収容している。
【００６３】
さらに別の態様において本発明は、流体推進剤中の医薬を投薬するためのディスペンサーにおける薬剤の堆積を防止する方法を提供し、該ディスペンサーは該医薬を収容するためのキャニスターならびに薬剤投薬バルブを有し、その方法は上記で規定したディスペンサーまたは薬剤計量バルブを使用する段階を含んでいる。
【００６４】
前記計量式吸入器は、当技術分野で公知の方法によって製造することができる（例えば、上記のバイロン（Ｂｙｒｏｎ）の報告および米国特許第５３４５９８０号を参照されたい）。
【００６５】
通常、ＭＤＩで用いられるキャニスターおよびキャップは、アルミニウムまたはアルミニウム合金からつくられる。ただし、医薬製剤によって影響されない他の金属、例えばステンレススチール、銅の合金またはスズプレートを用いることもできる。ＭＤＩキャニスターを、ガラスやプラスチックから作製することもできる。しかしながら好ましくは、本発明で用いられるＭＤＩキャニスターおよびキャップは、アルミニウムまたはその合金からつくる。
【００６６】
本発明におけるキャニスターおよびいずれのキャップまたはチャネリングデバイスは、バルブのコーティングとして用いるために本明細書中で記載されたいずれのコーティングでコーティングされていてもよい。
【００６７】
キャニスターは好ましくは、中に計量バルブが配置されたアルミニウム製金属バイアルからなる加圧容器とする。加圧容器は好ましくは計量バルブを有するが、他のバルブシステムも本発明の範囲を逸脱するものではない。他のバルブシステムには、ウエッジゲートバルブシステム、二重ディスクゲートバルブシステム、グローブ／アングルバルブシステム、スウィングチェックバルブシステム、エンドコックバルブシステム、および他の類似のバルブシステムがあるが、これらに限定されるものではない。加圧容器は好ましくはＭＤＩの一部であることから、バルブの設計は代表的には、加圧容器の中に入っている所定の用量または所定の量の薬剤を使用者に提供するということによって決まるものである。
【００６８】
バルブは典型的にはバルブ本体からなり、そのバルブ本体は、医薬エアロゾル製剤が該バルブ本体の中に入ることができる導入口、前記医薬エアロゾルが該バルブ本体を出ることができる排出口、ならびに前記排出口を通過する流れを制御することができる開放／閉鎖機構、を有する。
【００６９】
本バルブは、前記開放／閉鎖機構が、シール用リングならびに、該シール用リングに受け入れ可能で投薬用流路を有しているバルブステムを有し、該バルブステムが該リング内をバルブ閉鎖位置から、該バルブ本体の内側が該投薬用流路を介して該バルブ本体の外側と連通しているバルブ開放位置までスライド式に移動可能であるスライドバルブであってもよい。
【００７０】
代表的には、前記バルブは計量バルブである。計量容量は代表的には５０〜１００μＬであり、例えば５０μＬまたは６３μＬである。適切には前記バルブ本体は、医薬製剤の量を計量するための計量チャンバーならびに、導入口を通って計量チャンバーに至る流れを制御することができる開放／閉鎖機構を画定している。好ましくは前記バルブ本体は、第２の導入口を介して前記計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該第２の導入口は開放／閉鎖機構により制御可能となっておりその結果計量チャンバーの中への医薬製剤の流れを調節する。
【００７１】
前記バルブは、バルブ本体が計量チャンバー、サンプリングチャンバーならびにそれらの間にあって内部でステムがスライド移動可能である第２のシール用リング、を有する計量バルブであってもよく、前記バルブステムは移動用流路を有しており、バルブ−閉の位置では投薬用流路が計量チャンバーから分離され、その計量チャンバーが移動用流路を介してサンプリングチャンバーと連通し、バルブ−開の位置では、投薬用流路が計量チャンバーと連通し、移動用流路が計量チャンバーから分離されるようになっている。
【００７２】
前記バルブはまた、チャンバーおよび、該チャンバーの中に延び且つ該チャンバーに対して投薬位置と非投薬位置との間で移動可能となっているバルブステム、を有する「自由流動エアロゾルバルブ」からなっていてもよい。バルブステムの構造および前記チャンバーの内部構造は、１計量容量部がそれらの間で画定され且つ、非投薬位置および投薬位置との間の移動の間バルブステムが順次：（ｉ）該チャンバーの中へのエアロゾル製剤の自由流動を可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外側表面とチャンバーの内側表面との間で加圧エアロゾル製剤用の密閉計量容量部を画定し、（ｉｉｉ）前記計量容量部が排出用流路と連通してそれによって加圧エアロゾル製剤の計量容量部を投薬できるようになるまで、密閉計量容量部の容量を低下させることなくそのチャンバー内を密閉計量容量部とともに移動するようなものとする。この種のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。
【００７３】
前記バルブはまた、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−８７０６９９およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９９／３６３３４号に記載のエアロゾルバルブと同様の構造および動作を有していてもよい。
【００７４】
シール用リングは、好適な材料のシートからリングを切り取ることで形成することができる。あるいは、前記シール用リングは、射出成形法、圧縮成形法またはトランスファー成形法などの成形法によって形成することができる。
【００７５】
代表的には前記シール用リングおよび／または第２のシール用リングは、エラストマー材料であってもよい。リングは典型的には弾性変形可能である。
【００７６】
前記エラストマー材料は、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）または、架橋することができる熱硬化性エラストマーであってもよい。シール用リングはまた、エラストマー性材料が熱可塑性基材中に分散されている熱可塑性エラストマーブレンドまたはアロイからなっていてもよい。前記エラストマーは場合によってさらに、加工助剤、着色剤、粘着性付与剤、潤滑剤、シリカ、タルク、あるいは鉱油などのプロセスオイルのような通常のポリマー添加剤を適当量含んでいてよい。
【００７７】
好適な熱硬化性ゴムには、ブチルゴム、クロロ−ブチルゴム、ブロモ−ブチルゴム、ニトリルゴム、シリコーンゴム、フルオロシリコーンゴム、フルオロカーボンゴム、ポリスルフィドゴム、ポリプロピレンオキサイドゴム、イソプレンゴム、イソプレン−イソブテンゴム、イソブチレンゴムまたはネオプレン（ポリクロロプレン）ゴムなどがある。
【００７８】
好適な熱可塑性エラストマーは当業界で知られているように、約８０〜約９５モル％のエチレンと、合計で約５〜約２０モル％の１−ブテン、１−ヘキセンおよび１−オクテンからなる群から選択される１以上のコモノマーとのコポリマーである。２種類以上のそのようなコポリマーを一緒にブレンドして、熱可塑性ポリマーブレンドを形成してもよい。
【００７９】
もう１つの好適な熱可塑性エラストマーのクラスは、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマーである。このコポリマーはさらに、ポリオレフィン（例：ポリプロピレン）およびシロキサンを含んでいてもよい。
【００８０】
熱可塑性エラストマー材料はまた、ポリエステルゴム、ポリウレタンゴム、エチレン酢酸ビニルゴム、スチレンブタジエンゴム、コポリエーテルエステルＴＰＥ、オレフィンＴＰＥ、ポリエステルアミドＴＰＥおよびポリエーテルアミドＴＰＥのうちの１以上から選択してもよい。
【００８１】
他の好適なエラストマーには、エチレンプロピレンジエンゴム（ＥＰＤＭ）がある。ＥＰＤＭは単独で存在させてもよいし、あるいは例えば熱可塑性基材（例：ポリプロピレンまたはポリエチレン）の連続相中に実質的に均一に分散した粒子の形態で、熱可塑性エラストマーブレンドまたはアロイの一部として存在させてもよい。市販の熱可塑性エラストマーブレンドおよびアロイには、ＳＡＮＴＯＰＲＥＮＥ（商標名）エラストマーなどがある。他の好適な熱可塑性エラストマーブレンドには、ブチルポリエチレン（例えば、約２：３〜約３：２の範囲の比で）およびブチルポリプロピレンがある。
【００８２】
典型的にはシール用リングおよび／または第２のシール用リングはさらに潤滑剤材料を含む。好適にはシール用リングおよび／または第２のシール用リングは３０％以下、好ましくは５〜２０％の潤滑剤材料を含む。
【００８３】
加えて、前記ステムも潤滑剤材料を含んでいてよい。好適には前記バルブステムは３０％以下、好ましくは５〜２０％の潤滑剤材料を含む。
【００８４】
本明細書における「潤滑剤」という用語は、バルブステムとシール部との間の摩擦を低減する材料を意味する。好適な潤滑剤には、シリコーンオイルあるいはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）もしくはフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）などのフルオロカーボンポリマーがある。
【００８５】
潤滑剤は、注射法またはタンポン注入法による等、コーティングおよび含浸などの適当な方法によって、ステム、シール用リングまたは第２のシール用リングに施すことができる。
【００８６】
医学的使用において、本発明によるキャニスターには、医薬およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤からなる医薬エアロゾルが入っている。
【００８７】
好適な推進剤には例えば、ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣｌＦ２ＣＨ３などのＣ１−４水素含有クロロフルオロカーボン；ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３などのＣ１−４水素含有フルオロカーボン；およびＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３などのパーフルオロカーボンがある。
【００８８】
フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を用いる場合、それは上記で特定した化合物の混合物、あるいは例えばＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＨ３などの他のフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンとの混合物、好ましくは二成分混合物、であってもよい。好ましくは、単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを推進剤として用いる。推進剤として特に好ましいものとしては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦＣＦ３ＣＨ２Ｆ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）またはこれらの混合物などのＣ１−４水素含有フルオロカーボンである。
【００８９】
本発明のキャニスターで使用される医薬製剤は、成層圏オゾンの分解を誘発する成分を含まない。特に本製剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含まない。
【００９０】
前記推進剤はさらに、例えばプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素あるいは例えばジメチルエーテルなどのジアルキルエーテルのような揮発性補助剤を含んでいてもよい。通常、推進剤の５０％ｗ／ｗ以下、例えば１〜３０％ｗ／ｗが揮発性炭化水素からなっていてもよい。しかしながら、揮発性補助剤を含まないかあるいは実質的に含まない製剤が好ましい。ある種の場合には、推進剤の誘電特性を変える上で有利となり得る適当な量の水を含有していることが望ましいこともある。
【００９１】
本発明は、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７のように、Ｐ１１、Ｐ１１４および／またはＰ１２より吸湿性の高い推進剤（推進剤混合物を含む）に関して特に有用である。Ｃ２−６脂肪族アルコールおよび多価アルコール（例：エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコール、好ましくはエタノール）のような極性共溶媒を、唯一の賦形剤として、あるいは界面活性剤などの他の賦形剤の追加として本医薬製剤に所望の量で含有させて、本製剤の分散性を改善してもよい。好適には本医薬製剤は、推進剤に基づいて０．０１〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗ、例えば約０．１〜１％ｗ／ｗの極性共溶媒、例えばエタノールを含んでいてもよい。
【００９２】
本エアロゾル製剤にはまた界面活性剤を用いてもよい。在来の界面活性剤の例が、ＥＰ−Ａ−３７７７７に開示されている。使用される界面活性剤の量は、医薬に対して０．０００１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの範囲、特には０．０５〜５％のｗ／ｗであることが望ましい。好ましい界面活性剤は、レシチン、オレイン酸およびトリオレイン酸ソルビタンである。しかしながら好ましい製剤は、界面活性剤を含まないか実質的に含まない。
【００９３】
医薬製剤は、本製剤の総重量に対して０．０００１〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１〜２０％ｗ／ｗ、例えば０．００１〜１％の糖を含んでいてもよい。通常医薬／糖の比は、１：０．０１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：１０の範囲内である。本製剤で使用してもよい代表的な糖には、例えばショ糖、乳糖およびブドウ糖、好ましくは乳糖、ならびにマンニトールおよびソルビトールなどの還元糖などがあり、微粉または摩砕の形態であってよい。
【００９４】
最終的なエアロゾル製剤は望ましくは、本製剤の総重量に対して０．００５〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５〜５％ｗ／ｗ、特に０．０１〜１．０％ｗ／ｗの医薬を含む。
【００９５】
本エアロゾル製剤で投与してもよい医薬には、吸入療法で有用なあらゆる薬剤が含まれる。本発明のディスペンサーは１つの態様において、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）のような肺および気管支の障害などの呼吸器障害を治療するための医薬投薬に好適である。
【００９６】
従って適切な医薬は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリケート（例：ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例：フロン酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）または６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホエートとして）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ］−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬；（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα４インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン；アミノフィリン、コリン・テオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬および遺伝子治療薬；から選択することができる。適宜に医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を最適化してもよいことは当業者には明らかであろう。
【００９７】
好ましい医薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの塩または溶媒和物（例：アルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホエート）から選択される。
【００９８】
医薬はまた、併用で投与することもできる。活性成分の組み合わせを含有する好ましい製剤は、ベクロメタゾンエステル（例：そのジプロピオン酸エステル）またはフルチカゾンエステル（例：そのプロピオン酸エステル）またはブデソニドなどの抗炎症性ステロイドと組み合わせて、サルブタモール（例：遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例：キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例：フマル酸塩として）を含む。特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはその塩（特には、そのキシナホ酸塩）との組み合わせである。特に興味深いさらに別の組み合わせはブデソニドとホルモテロール（例：フマル酸塩として）である。
【００９９】
本発明のキャニスターで使用される特に好ましい製剤は、医薬ならびに推進剤としてのＣ１−４ヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび１，１，１，２，３，３，３−ｎ−ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの混合物を含む。
【０１００】
好ましい製剤は、製剤賦形剤を含まないか実質的に含まない。従って好ましい製剤は、前記医薬および前記特定の推進剤から実質的になる（あるいはそれらからなる）。
【０１０１】
充填キャニスターの商業生産のための大規模バッチ製造には、医薬エアロゾル製造における当業者には周知の、在来の大量製造方法および装置を用いることもできる。従って例えば、１つのバルク製造方法では、計量バルブをアルミニウム缶上に圧着して、空のキャニスターを形成する。本粒子状医薬を投入用容器に加え、そして液化推進剤をこの投入用容器を通過させて製造用容器に加圧充填する。この薬剤懸濁液を混合して、そのあと充填装置に循環させ、そして薬剤懸濁液の小分け量を計量バルブを通してキャニスター中に充填する。代表的には、医薬用に製造されるバッチでは、各充填キャニスターについて重量検査し、バッチ番号を付番し、保管用トレーの中に詰め、そのあと、出荷合否試験を行う。
【０１０２】
使用の前に各充填キャニスターは適当なチャネリングデバイス内にうまく嵌合させて、患者の肺または鼻腔へ本医薬を投与するための計量式吸入器を形成させる。好適なチャネリングデバイスは例えばバルブアクチュエータならびに、充填キャニスターから計量バルブを介して患者の鼻または口に医薬を投与することができる円筒状または円錐状流路（例えばマウスピース型アクチュエータ）、を有する。計量式吸入器は、起動または「パフ［息の吸い込み］」ごとに、例えば１回のパフ当たり１０〜５０００μｇの医薬の範囲で、一定の単位用量を投与するよう設計される。
【０１０３】
医薬の投与は、軽度、中度または重度の急性もしくは慢性症状の治療、あるいは予防処置に指示されてもよい。正確な投与用量は、患者の年齢および健康状態、使用される特定の粒子状医薬および投与頻度によって決まり、最終的には担当医の判断に委ねられることは明らかであろう。医薬の組み合わせを用いる場合、その組み合わせの各成分の用量は一般に、各成分を単独で用いる場合に使用されるものとなる。代表的には投与は、１日１回以上、例えば、各回例えば１回、２回、３回または４回のパフを行い１日１〜８回であってよい。バルブの一回の起動は例えば、５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、２００μｇまたは２５０μｇの医薬を投与することができる。代表的には、計量式吸入器で使用されるキャニスターの１回の充填は、６０、１００、１２０または２００回の計量用量またはパフ分の医薬を含む。各医薬の１回分の用量は、当業者には公知であるか、あるいは容易に確認できることである。
【０１０４】
本発明のさらに別の態様は、例えば喘息などの呼吸器障害の治療方法であって、その方法は、本発明の計量式吸入器から、本明細書に記載したようにエアロゾル製剤の有効量を吸入により投与する段階を有する。
【０１０５】
以下、本発明の実施形態について、添付の図面を参照しながら説明する。
【０１０６】
図１は、本発明におけるバルブの模式図である。
【０１０７】
本発明によるバルブを図１に示してあり、そのバルブは圧着によってフェルール［口輪］２にシールされたバルブ本体１を有し、そのフェルール自体は周知の方法でガスケット３を介在させて容器のネック（不図示）上に配置されている。
【０１０８】
バルブ本体１の下側部分には計量チャンバー４が形成されており、その上側部分には、戻しバネ６用の収容部としての役割も果たすサンプリングチャンバー５が形成されている。「上側」および「下側」という言葉は、容器のネックおよびバルブが容器の下側端部にある、容器が使用方向にある時の容器について用いられるものであり、それは図１で示したバルブの方向に相当する。バルブ本体１の内側にはバルブステム７が配置されており、その一部である８が、下側ステムシール部９およびフェルール２を通ってバルブの外に延びている。ステム部８は、ステムの外側端部で開口し且つ半径方向の流路１１と連通している軸方向または長手方向の内部流路１０を有して形成されている。
【０１０９】
ステム７の上側部分は、それが上側ステムシール部１２の開口部を通ってスライドでき、シールを十分提供する程度にその開口部の内周部に係合するような直径を有する。上側ステムシール部１２は、バルブ本体１中でその下側部分と上側部分との間で形成された段部１３に対して、下側ステムシール部９と上側ステムシール部１２との間に計量チャンバー４を画定するスリーブ１４によって所定位置に保持されている。バルブステム７は流路１５を有し、それはステムが図示の非動作位置にある場合に、計量チャンバー４とサンプリングチャンバー５の間に連通を提供するものであり、そのサンプリングチャンバーはそれ自体、バルブ本体１の側面に形成されたオリフィス２６を介して容器の内側と連通している。
【０１１０】
バルブステム７は、下の方の非動作位置に戻しバネ６によって偏らされており、下側のステムシール部９に対して当接するショルダー部１７がついている。図１に示した非動作位置において、ショルダー部１７は下側のステムシール部９に対して接しており、半径方向流路１１は下側のステムシール部９の下で開口しており、その結果計量チャンバー４は流路１０から孤立しており、内部の懸濁液は外に出られないようになっている。
【０１１１】
半径方向同一周面上に延びる「Ｕ」字形状の断面を有するリング１８が、オリフィス２６の下でバルブ本体の周囲に配置されており、その結果バルブ本体の囲りに谷部１９を形成している。図１からわかるように、このリングはバルブ本体１の上側部分で摩擦嵌合するのに適切な直径の内側環状接触リムを有する別の構成要素として形成されており、そのリングはオリフィス２６の下で段部１３に対してはまっている。しかしながらリング１８はこれに代えて、バルブ本体１の一体成形部分として形成することもできる。
【０１１２】
この装置を使用するには、容器を最初に振盪して、容器内の懸濁液を均質とする。次に使用者は、バルブステム７をバネ６の力に抗して押す。バルブステムが押されると、流路１５の両端が、計量チャンバー４から離れた上側ステムシール部１２の側面上に来る。バルブステムをそのまま続けて押し下げると、半径方向流路１１が移動して計量チャンバー４の中に入り、その一方で上側ステムシール部１２がバルブステム本体に対してシールを行う。この結果、計量用量が、半径方向流路１１および排出用流路１０を通って出ることができる。
【０１１３】
本発明によれば、上側および下側のステムシール部９および１２を除き、バルブの全ての部分がステンレス鋼からつくられる。バルブの内側表面は、ＰＴＦＥを含むフルオロカーボンの層でコーティングされている。別の態様ではコーティングは、ＰＴＦＥおよびＰＥＳのブレンドである。別の形態では、リング１８はフルオロポリマーでコーティングされていてもよい、ナイロンのようなプラスチック材料からつくられる。
【０１１４】
バルブステムを放すと、バネ６の力によってそれは図示の位置に戻る。そうして流路１５は再度、計量チャンバー４とサンプリングチャンバー５の間を連通させる。従ってこの段階で、液体が加圧下に容器からオリフィス２６を通り、流路１５を通って、計量チャンバー４の中に流れ込んで、それを満たす。
【０１１５】
本開示内容は説明のみを目的としたものであり、本発明は、当業者の通常の技術範囲内にあるそれに対する改変、変形および改良にも及ぶことは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明におけるバルブの模式図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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