(57)【要約】本発明は、物質中の水分含量を測定するためのカールフィッシャー反応を校正するための成形錠剤校正標準試料試薬に関し、この試薬は第１構成要素（すなわち、酒石酸ナトリウム２水和物）および第２構成要素（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を含有する。本発明はさらに、カールフィッシャー分析を用いる物質中の水分含量の測定方法に関する。本発明はさらに、成形錠剤校正標準試料試薬キットに関し、これは該成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質中の水分含量を測定するためのカールフィッシャー反応を校正するための成形錠剤校正標準試料試薬であって、第１構成要素（すなわち、酒石酸ナトリウム２水和物）および第２構成要素（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を、第１構成要素の第２構成要素に対する重量％の比を９９．７：０．３〜９９：１で含有する、成形錠剤校正標準試料試薬。
【請求項２】
第１構成要素の第２構成要素に対する比が９９．６：０．４である、請求項１に記載の試薬。
【請求項３】
第１構成要素の第２構成要素に対する比が９９．５：０．５である、請求項１に記載の試薬。
【請求項４】
第１構成要素の第２構成要素に対する比が９９．４：０．６である、請求項１に記載の試薬。
【請求項５】
錠剤が約２５ｍｇ〜５００ｍｇの間の総重量を有する、請求項１に記載の試薬。
【請求項６】
錠剤が約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間の総重量を有する、請求項１に記載の試薬。
【請求項７】
錠剤が約２００ｍｇの間の総重量を有する、請求項１に記載の試薬。
【請求項８】
第１構成要素の第２構成要素に対する比が９９．５：０．５であり、錠剤が約２００ｍｇの間の総重量を有する、請求項１に記載の試薬。
【請求項９】
カールフィッシャー分析を用いる物質の水分含量を測定するための方法であって、反応が校正標準試料を用いて校正され、改善点は請求項１に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を用いることである方法。
【請求項１０】
カールフィッシャー分析を用いる物質の水分含量を測定するための方法であって、反応が校正標準試料を用いて校正され、改善点が請求項３に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を用いることである方法。
【請求項１１】
カールフィッシャー分析を用いる物質の水分含量を測定するための方法であって、反応が校正標準試料を用いて校正され、改善点が請求項８に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を用いることである方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを含む、成形錠剤校正標準試料試薬キット。
【請求項１３】
請求項３に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを含む、成形錠剤校正標準試料試薬キット。
【請求項１４】
請求項８に記載の成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを含む、成形錠剤校正標準試料試薬キット。
【請求項１５】
カールフィッシャー分析を用いて物質中の水分含量を測定する方法であって、反応が校正標準試料を用いて校正され、改善点が請求項１２に記載のキットを用いることである方法。
【請求項１６】
カールフィッシャー分析を用いて物質中の水分含量を測定する方法であって、反応が校正標準試料を用いて校正され、改善点が請求項１４に記載のキットを用いることである方法。
【請求項１７】
カールフィッシャー分析を用いて物質の水分含量を測定する方法における請求項１に記載の成形錠剤校正標準試料試薬の使用であって、反応が校正標準試料を用いて校正される、使用。
【請求項１８】
カールフィッシャー分析を用いて物質の水分含量を測定する方法における請求項３に記載の成形錠剤校正標準試料試薬の使用であって、反応が校正標準試料を用いて校正される、使用。
【請求項１９】
カールフィッシャー分析を用いて物質の水分含量を測定する方法における請求項８に記載の成形錠剤校正標準試料試薬の使用であって、反応が校正標準試料を用いて校正される、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、カール−フィッシャー反応を用いる、水分測定用の改善された校正試薬に関する。より具体的には、本発明は、物質中の水分含量を測定するための、カールフィッシャー反応を校正するための、成形錠剤校正標準試料試薬に関し、この試薬は第１構成要素（すなわち酒石酸ナトリウム２水和物）、および第２構成要素（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を含有する。
【０００２】
水の存在は多数の製品にわたる種々の適用に有害な影響を及ぼし得るので、水分測定は価値がある。例として、製薬上の薬物の安定性、食料品保存の品質、油の特性（例えば、粘性）、および化学反応収率の減少（例えば、プラスチックの製造）が挙げられる。水分含量測定は、新薬適用の安定性考慮に必須の評価基準である。これらの分野における正確なコントロールおよび水分のモニタリングは、しばしば、監督官庁により必要とされ、そして製品の品質を改善するために必須である。
【０００３】
これまでに、多数のクロマトグラフィー法、分光法、電子工学法、熱法および湿潤化学法が、水分レベルを測定するために使用されてきた（Ｓ． Ｋ． ＭａｃＬｅｏｄ， Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９１，６３，５５７Ａ−５６５Ａ）。これらのうちで最も一般的なものは、乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）、熱重量分析 （ＴＧＡ）、熱伝導率検出器を用いるガスクロマトグラフィーおよびカールフィッシャー滴定である。しかし、これらの最も一般的な水分含量測定のうちでも、カールフィッシャー滴定がよく選ばれる方法であり、現在、水含量の決定に最も広く使用されるアプローチである。カールフィッシャー反応による物質（例えば、液体および固体）中の水分の測定は周知であり、最初にＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ ４８、３９４−３９６頁（１９３５）に記載されて以来、広範に使用されいている。また、多数の刊行物が水分測定に関するこの技術を記載しており、Ｊ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊｒ．およびＤ． Ｍ． Ｓｍｉｔｈ「Ａｑｕａｍｅｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊、１９８０による一般的な文献に対して参照がなされている。また、Ｅ． Ｓｃｈｏｌｚ、「Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ刊、１９８４に対する参照もなされている。
【０００４】
カールフィッシャー反応では、測定されるべき水分はヨウ素と定量的ベースで反応するので、反応したヨウ素の量をサンプル中に存在する水の量の尺度とする。反応は以下の式に従って進行する。
（１）Ｈ２Ｏ＋ＳＯ２＋Ｉ２＝２Ｈ＋＋２Ｉ−＋ＳＯ３
【０００５】
滴定は、プロトン性または非プロトン性媒体のいずれかの中で行うことができるが、プロトン性媒体の方がサンプルおよび溶媒組成に対する滴定の感度が高いので、広範な用途を有する（Ｍ． Ｓ． Ｋａｍａｔ， Ｒ． Ａ． ＬｏｄｄｅｒおよびＰ． Ｐ． ＤｅＬｕｃａ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８９ ６ （１１） ９６１−９６５）。プロトン性媒体（例えば、アルコール）中での反応は、溶液を最適なｐＨに維持するために適切な塩基を用いた緩衝化媒体中で、二酸化硫黄がアルコールと反応して亜硫酸アルキルを生成することを含む。電量分析実験では、ヨウ素はセル中に存在するヨウ素から電気的に生じる。この方法の電気的効率はほぼ１００％であり、サンプル中の水の量はヨウ素生成中に用いた電子のモル数から計算する。この反応の実施に必要な成分は処方されており、カールフィッシャー試薬として簡単に入手することができる。これらの試薬を２つのグループ、単一構成要素系および２構成要素系にわける。単一構成要素系では、全ての成分（ヨウ素、緩衝液、ＳＯ２および溶媒）が１つの溶液中にある。２構成要素系では、「ベッセル（ｖｅｓｓｅｌ）」溶液は緩衝液、ＳＯ２および溶媒を含有し、他方、「滴定剤」溶液は適切な溶媒中にヨウ素を含有する。
【０００６】
カールフィッシャー試薬は種々のタイプの分析で使用される。容量測定試薬を用いる容量分析では、分析の間に消費したカールフィッシャー試薬の容量を測定することにより水分を測定する。電量分析試薬を用いる電量分析は、試薬に電流を通すことによりヨウ素を生じさせ、電流の量から水分を決定する。
【０００７】
分析計測器（半自動カールフィッシャーアッセイ）は、カールフィッシャー滴定を行うために最も一般的に使用されている。作動媒体（メタノール）を滴定ベッサルに加え、滴定剤で平衡（わずかに過剰な試薬での終点）まで調整する。次いで、秤量したサンプルを同一の終点まで、滴定用ベッサルに送る。被験サンプル中の水の量を、試薬強度係数（水分含量既知の物質を用いた装置校正に基く）および平衡に達するまでに供給した試薬の容量を用いて決定する。
【０００８】
水分含量の決定用のカ−ルフィッシャー反応を用いる際の器具、例えば、以下のものを含む。
１）容量滴定水分測定装置、モデルＫＦ−１００、三菱化学株式会社、
２）Ａｑｕａｓｔａｒ（登録商標）容量滴定装置、モデルＶ１ＢおよびＶ−２００， ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ、
３）Ｓｃｈｏｔｔ Ｔｉｔｒｏｌｉｎｅ ＫＦ， Ｓｃｈｏｔｔ、
４）Ｍｅｔｒｏｈｍ（登録商標）容量式カールフィッシャー滴定システム、モデル７０１、７８４、７５８、７５６、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、
５）Ｏｒｉｏｎ（登録商標）容量式カールフィッシャー滴定装置、モデルＴＵＲＢＯ２ＴＭおよびＡＦ８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｏｒｉｏｎ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ならびに
６）Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｔｉｔｒａｔｏｒｓ、モデルＤＬ５３、ＤＬ５５、ＤＬ５８、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
【０００９】
カールフィッシャー滴定を用いる正確な水分含量決定測定値は、滴定装置のおよび化学反応の適正で順調であることを条件とする。水分含量測定が成功するには、１）適切に操作できる装置、２）安定で枯渇しない試薬、３）系から排出されるべき水分、４）１００％の電流収率を生じるアノード（陽極）反応、５）カソード（陰極）反応が滴定を妨げないこと、および６）反応が、サンプルマトリックスにより有害な影響を受けないこと、を必要とする。
【００１０】
これらの基準を確実に満たすために、分析の質を既知の水分含量を含む校正標準試料に対してチェックする。標準試料に対する正確な水分含量測定により、カールフィッシャー滴定分析が正確に作動していること、問題が存在することが確認される。水分含量測定のための標準試料として、種々の物質が提案されている。これらの物質の主な必要条件は、１）広範な温度および湿度にわたって安定に化学量論量の水分を含有すること、２）カールフィッシャー滴定試薬中への溶解性、３）取り扱いやすいさおよび保存しやすさ、４）入手可能性、および５）均一性である（Ｍ． Ｓ． Ｋａｍａｔ， Ｒ． Ａ． Ｌｏｄｄｅｒ ａｎｄ Ｐ． Ｐ． ＤｅＬｕｃａ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８９，６ （１１）， ９６１−９６５）。
【００１１】
水分のカールフィッシャー測定に対する、多数の可能性の有る校正標準試料が記載されてきた。これには、精製水、特定の水標準試料（アッセイにより測定された公知の水分含量）、硫酸アルミニウムカリウム、蓚酸アンモニウム、クエン酸、硫酸鉄（ＩＩＩ）アンモニウム、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、ラクトース、蓚酸、クエン酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、２酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびスルホサリチル酸が挙げられる（Ｎｅｕｓｓ， Ｊ． Ｄ．， ＯｂｒｉｅｎおよびＭ． Ｇ．， Ｆｒｅｄｉａｎｉ， Ｈ． Ａ．， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２３，１３３２ ［１９５１］）。
【００１２】
吸湿性の低い、液体水標準試料液を作製する多くの努力が行われてきた。溶液の水分含量は、溶液上の隔壁に数回穴があくと変化するので、これらの努力は、完全には成功していない。水は非常によい校正試薬であるが、液体の水を正確にカールフィッシャー滴定器に分配することは困難である。体積で送達した場合、送達した少量の不正確さが正確な値を得ることを困難にする。液体の水が重量により送達された場合、より正確な測定が得られるが、この場合も、水を滴定器に分配する際に困難がともなう。また、標準試料の分解および安定性は、認定された液体校正媒体では考慮されねばならない、特別な物質取り扱い特性に起因して問題と関連するようになる。
【００１３】
酒石酸ナトリウム２水和物を粉末形態でＫＦ反応に対する校正標準試料として使用することは、当該分野において公知である（Ｅ． Ｓｃｈｏｌｚ， Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ−Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎ． Ｙ． １９８４， Ｔ． Ｈ． Ｂｅａｓｌｅｙ， Ｈ． Ｗ． Ｓｉｅｇｌｅｒ， Ｒ． Ｌ． Ｃｈａｒｌｅｓ ａｎｄ Ｐ． Ｋｉｎｇ， Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９７２，４４，１８３３−１８４０）。しかしながら、バルクの粉末校正標準試料は取り扱いが困難であり、周囲湿度の進入やサンプル添加の間の不明な残存標準試料によって、アッセイ結果の変動が上昇するかもしれない。先行技術におけるサンプル移動プロセスに伴う別の問題は、校正標準試料物質をカールフィッシャー滴定器に分配することである。粉末物質を漏斗を用いて滴定器に注ごうとすると、いくらかの物質が大気中に失われるか、またはサンプル漏斗に付着し、全ては滴定器に分配されない。この損失を減らすために、計量紙を丸めて漏斗にすることもできるが、これは操作者が器用であることを必要とする。いずれの場合も、粉末を移す間は、滴定器は大気に対して開放されており、ベッサルが開放されている時間の長さは測定の正確さに反比例する。従って、粉末校正標準試料を用いる先行技術の方法はかなりの分析時間を必要とし、アッセイ結果に変動を生じる。
【００１４】
従って、先行技術の構成では、カールフィッシャー滴定は、１）サンプル移動時間、２）実験室の相対湿度、および３）物質移動の際の物質損失により影響を受けた。これらの因子により、改善された校正標準試料試薬入手が望まれる。このような改善された試薬は、先行技術の液体および粉末の校正標準試料と比較して、試薬ロード時間の減少、より正確かつ定量的な移動の提供、およびより少ない水分含量の変動をもたらす。
【００１５】
従って、本発明の目的は物質中の水分含量を測定するためのカールフィッシャー反応を校正するための成形錠剤校正標準試料試薬を提供することである。本発明の別の目的は、カールフィッシャー反応を用いる、サンプル中の水分の、改善された測定方法を提供することであり、ここで用いられる校正試薬は成形錠剤校正標準試料試薬である。この成形錠剤校正標準試料試薬は、第１構成要素（すなわち、酒石酸ナトリウム２水和物）および第２構成要素（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を含む。
【００１６】
成形錠剤校正標準試料試薬は、基本的に、カールフィッシャーアッセイにおける変動を減少させる。標準試料の添加が簡略化され、より一定になるので、分析技術に起因する差異は最小化される。シリンジの厄介な使用および滴定ベッサルへの注入は、サンプルポートを介しての錠剤のベッサルへのシングルハンド移動（ｓｉｎｇｌｅ ｈａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ）に置きかえられる。滴定方法は、器具校正を除いた他の局面は全て同一のままである。成形錠剤校正標準試料は、カールフィッシャー水分含量測定の自動化を抑止するように働く先行技術の標準試料による障害を取り除く。成形錠剤校正標準試料を用いる自動カールフィッシャーアッセイは、カールフィッシャー水分測定の生産性を劇的に上昇させる。
【００１７】
これらおよび他の目的、特徴および利点は、以下のより具体的な、本発明の好ましい実施態様の説明から明らかである。
【００１８】
本発明の簡単な説明
本発明は、物質中の水分含量を測定するためのカールフィッシャー反応を校正するための成形錠剤校正標準試料試薬に関し、この試薬は第１構成要素（すなわち、酒石酸ナトリウム２水和物）および第２構成要素（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を含有し、この第１構成要素の第２構成要素に対する重量％比は９９．７：０．３〜９９：１である。
【００１９】
本発明は、さらに、カールフィッシャー分析を用いる物質中の水分含量の測定方法に関し、この反応は校正標準試料を用いて校正され、改善点はこの成形錠剤校正標準試料試薬を用いることを含む。本発明はさらに、成形錠剤校正標準試料試薬キットに関し、これは成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを含む。
【００２０】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する「カールフィッシャー反応」とは、上記の等式（１）により説明される化学反応を意味し、本明細書中に記載の反応の実施態様は全て、半自動装置を用いることを含む（上記）。
【００２１】
カールフィッシャー反応を校正する際に用いる本明細書中に記載の錠剤は、錠剤作製の分野における慣例的な方法により成形することができる。これらの改善された試薬の製造の際には、第１構成要素の第２構成要素に対する比が、９９．７：０．３〜９９：１であることが好ましい。好ましくは、比は９９．６：０．４、９９．５：０．５および９９．４：０．６である。最も好ましくは、比は９９．５：０．５である。
【００２２】
錠剤は、約２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の総重量を有し得る。好ましくは、総重量は約５０ｍｇ〜５００ｍｇである。最も好ましくは、総重量は約２００ｍｇである。
【００２３】
上記の校正標準試料物質の全ての候補のうちから、成形錠剤校正標準試料試薬の製造のために酒石酸ナトリウム２水和物を選択した。バルクの酒石酸ナトリウムは、ほぼ１００％純粋であり、特別な保存要件なしに、長期保存の間安定である。さらに、酒石酸ナトリウムは既知の理論水分含量を有する。製剤プロセスのおかげで、これらの利点は錠剤に組み込まれる。大きい結晶のサイズ排除の後、酒石酸を所望の重量に圧縮する。錠剤の重量がその水分含量を決定する。この標的量は、用いる滴定装置の最適動作（運転）範囲に基いて決定される。試験下にある複製物の水分含量がこの範囲に入る場合、アッセイにおける変動は減少される。動作範囲は製品により変動するので、特定の装置タイプで最適な結果のために範囲が適切なサイズの錠剤が開発され得る。
【００２４】
ステアリン酸マグネシウムの添加は、錠剤の強固さを改善し、キャッピングを排除した。錠剤処方の開発には、圧縮および錠剤の硬さ対カールフィッシャーアッセイにおける水分放出の評価のための実験を含んだ。錠剤にステアリン酸マグネシウム０．２５％を処方したが、錠剤生産は失敗した。滑沢剤が十分存在しないと、生産の間にプレスが突然止った。好ましい実施態様は、ステアリン酸マグネシウム０．５重量％を用いる錠剤生産であることを決定した。以下に実施例を参照してさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明を限定するものではない。
【００２５】
実施例
酒石酸ナトリウム（２水和物、ＡＣＳ試薬グレード）を出発物質として用いて成形錠剤を作製した。結晶を＃３０メッシュスクリーン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｉｅｖｅ， ６００μｍ開口）を用いてふるいにかけ、普通の容器に入れた。保持された物質は捨てた。錠剤の成形を促進するため、ステアリン酸マグネシウムを、同一のスクリーンを用いてサイズ分画してろ過した結晶に加え、賦形剤を混合物に加えた。２つの構成要素（酒石酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を、「転倒」式混合装置を用いて９５．５：０５の重量％の比で３０分間混合して均一にした。
【００２６】
次いで、均一な混合物を一般的な錠剤プレスを用いて成形錠剤に圧縮した。錠剤形成のために７ｍｍ丸型ツール（ｒｏｕｎｄ ｔｏｏｌ）およびダイセットを選択した。錠剤生産は当該分野において慣用的な手順に従って行った。この手順により生産した錠剤は、平均の厚みが０．１５５〜０．１６０インチであり、平均の硬さが１．３ＫＰを有することが分かった。
【００２７】
得られた錠剤は驚くほど良好に成形されており、丈夫であった。ステアリン酸マグネシウムを用いずに、またはステアリン酸マグネシウム０．２５％を用いて錠剤を成形する先の試みでは、錠剤は良好には成形されず、錠剤を崩壊させずに取り扱うことができなかった。錠剤の硬度は錠剤の構造的および機能的特性に重要であることが、錠剤製造の分野において公知である。さらに、一般的に錠剤製造の分野においては、形成される物質に適用される力が大きくなればなるほど、得られた錠剤の硬度も硬くなることが知られている。驚くべきことに、本発明の錠剤の成形はこの関係に従わないことが発見された。予想外にも、酒石酸ナトリウム２水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）とステアリン酸マグネシウムとを、９５．５：０．５の比で組み合わせると、最適の硬さの錠剤を生じると決定された。この比で形成した錠剤を、続いてカールフィッシャー水分測定分析で測定し、酒石酸ナトリウム２水和物の理論的水分含量に最も近い結果を得たので、これは成形錠剤校正標準試料試薬として最も好ましい。
【００２８】
驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウム０．５％を用いて成形した錠剤は、砕く必要なく、そして物質を環境中へ、または移動装置（例えば、ピンセットまたは計量ボート）との接触の際に損失することなく、本明細書中に記載のカールフィッシャー水分測定法で取り扱い、用いることができる。小型で、個別性を有する錠剤は、分析者の取り扱いにおける要件を最小にし、分析実行の時間を最小にする。成型錠剤校正標準試料試薬は、分析者が標準試料を等分する時間を必要とせず、移動プロセスが分離しており、便利であるという点で粉末または液体の標準試料試薬の使用よりも優れていた。
【００２９】
種々の実験を行って、本発明の成形錠剤校正標準試料試薬が、酒石酸ナトリウム２水和物の予測理論値と一致するカールフィッシャー水分測定の値を生じることを示した。予測値との一致は、錠剤がカールフィッシャー水分測定の校正標準試料試薬として有用であるために必要である。
【００３０】
酒石酸ナトリウム２水和物９５％およびステアリン酸マグネシウム５％を用いて製造した成形錠剤校正標準試料試薬を、カールフィッシャー分析により分析した。アッセイには市販の滴定装置を用いた（Ｏｒｉｏｎ（登録商標）容量的カールフィッシャー滴定器、Ｍｏｄｅｌｓ ＴＵＲＢＯ２ＴＭ）。各水分分析を、装置の慣例的な方法に従って行った。簡単に説明すると、装置を、液体標準試料約３０ｍｇの差異で正確に秤量して基準化した（すなわち、Ｈｙｄｒａｎａｌ（登録商標）水標準試料１０．０）。アリコートを滴定ベッサルに送り、慣例的な方法により、カールフィッシャー試薬で終点まで滴定した。次いで、実施例１の錠剤を分析し、水分含量を装置の慣例的な手順により測定した。観察された実験値は、酒石酸ナトリウム２水和物錠剤に関しての計算した理論的水分含量の５％以内にあった。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、カールフィッシャーを校正するための成形錠剤校正標準試料試薬の使用に属し、ここでカールフィッシャー反応は上記の２構成要素試薬系を利用する。驚くべきことに、２構成要素系は、成形錠剤校正標準試料試薬を用いる場合、１構成要素系と比較して反復分析に関してより高い能力を有することが測定された。
【００３２】
本発明はさらに、カールフィッシャー分析を用いる物質の水分含量の測定方法に関し、ここで、反応は校正標準試料を用いて校正され、改良点は成形錠剤校正標準試料試薬を用いることを含む。
【００３３】
成形錠剤校正標準試料試薬を用いて、試験物質中の水分含量を測定するためのカールフィッシャー反応を校正する。使用に際して、成形錠剤校正標準試料試薬は、カールフィッシャー反応の校正方法および試験サンプルの水分含量の測定方法において、先行技術の校正標準試料にとってかわる。錠剤の使用により、先行技術標準試料を超える種々の利点（分析者に必要とされる時間および努力の減少、ならびに反応ベッサルが環境に対して開放されている時間の減少を含む）が提供される。さらに、成形錠剤校正標準試料試薬は、アッセイの自動化の完成に対する、液体およびバルク粉末標準試料による障害を取り除く。錠剤形サンプルの取り扱い器具はロボットにより簡単に操作される。成形錠剤校正標準試料試薬はアッセイ自動化に関する要件を簡単にし、特に製薬適用（水分含量測定用のサンプルは、しばしば、丸剤または錠剤である）に良く適している。この簡略化された自動化ストラテジーは、水分含量の反復的で、遅く、変動性の手作業による測定に取って代わる。
【００３４】
さらに本発明は、成形錠剤校正標準試料試薬キットに関し、これは成形錠剤校正標準試料試薬を含有するシールパッケージを備える。これらの新規な試薬は水分含量の測定のために利用者に販売されるキット中で利用することができる。例は、これらの新規な試薬を含有するシールパッケージであり、校正錠剤はシールパッケージから簡単に取り出すことができ、カールフィッシャー反応ベッサルに導入することができる。
【００３５】
本発明を特定の実施態様に関して説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく改変が行われ得ることは当業者に明らかである。本発明の意図する範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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