(57)【要約】医療用電気的粉末を調製するための方法及びプロセスが開示される。この電気的粉末は、乾燥粉末吸入装置における機能を果たすための静電的な帯電及び投与に適した電気的粉末を形成すべく、化学的及び生物学的物質を調製することによりもたらされる。本方法及びプロセスによりもたらされる電気的粉末は、その含量のうちの５０％かそれ以上のオーダーが０．５−５μｍの範囲の粒径を有していることで代表される微細粒子フラクションを伴う活性粉末物質または医療用乾燥粉末調合物を形成し、そして、この電気的粉末は、帯電後における質量当たりの絶対比電荷が０．１×１０−６Ｃ／ｇから２５×１０−６Ｃ／ｇのオーダーの静電特性をもたらし、また、電荷減衰速度定数Ｑ５０は＞０．１秒を呈し、そのタップ密度は０．９ｇ／ｍｌ未満であって、水分活性ａＷは０．５未満である。このプロセッシングにおける上述の活性物質は、一般的には、薬理学的に活性な化学的または生物学的な物質であり、例えば、単独で選択されるか、あるいは、その医療用乾燥粉末物質または医療用乾燥粉末調合物の静電特性を改善するための化合物である１種類もしくはそれ以上の賦形剤と共に混合またはブレンドされたポリペプチドまたは何らかの他の相当する物質である。更に、この電気的粉末は、上述の活性物質をカプセル化することによってその粉末の静電特性が主に賦形剤に由来するような仕方で微粉化粉末を賦形剤でコーティングすることにより、マイクロカプセル剤として形成することもできる。
2004505685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図された粉末の、電場を利用して投与する技術と協同してコロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかを用いる投与薬の製造に適した、微細に分割された粉末を構成する電気的粉末を調製するための方法であって、当該方法が：
先ず、吸入療法に適した粒径を有し、場合によっては１種類もしくはそれ以上の薬剤学的な賦形剤を含む、１種類の薬理学的に活性な物質、もしくは、複数の種類のそのような物質の混合物からなる、静電的に帯電可能な粉末を提供するステップ；
適切な静電特性を与える組成及び製造プロセスを選択すべく、その薬剤学的調合物を分析して、それの静電的な質を決定するステップ；
選定された調合法及び製造機器により、上記分析結果に従って調合物を調製するステップ；
その後、上記調製された調合物が、乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図された投与薬の製造に適した、静電的に帯電可能な微細に分割された電気的粉末の基本的な要件を満たしていることを確認するため、該調製された調合物を分析するステップ；
これにより、もし、該調合物が前記基本的要件を満たしていないことが判明した場合には、適切な新たな調合物に対する別の組成及び／又は製造プロセスを見出すべく、上記プロセスを繰り返すステップ；
を含むことを特徴とする、電気的粉末の調製方法。
【請求項２】
該調合が、１０μｍかそれ未満、好ましくは５μｍかそれ未満の空気力学的質量−メジアン直径を有する粒子の調合に基づいて行われ、それらの粒子が、更に、帯電後の質量当たりの絶対比電荷に関して０．１−５０μＣ／ｇ、好ましくは０．１−２５μＣ／ｇの静電特性を呈し、そして、０．１秒より長い電荷減衰速度定数Ｑ５０を表す更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ミリング、好ましくは流体エネルギーミリング、噴霧乾燥、または噴霧チリングを択一的に用いることにより、該調合物を微細に分割する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬理学的に活性な１種類もしくは複数の成分を、バソプレシン、バソプレシン類似体、デスモプレッシン、グルカゴン、コルチコトロピン、ゴナドトロピン、カルシトニン、インスリンのＣ−ペプチド、副甲状腺ホルモン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、コルチコトロピン放出ホルモン、ソマトスタチン類似体、ゴナドトロピン作動物質類似体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、チロキシン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、インターロイキン、成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、糖タンパク質、リポタンパク質、キナーゼ、細胞内受容体、転写因子、遺伝子転写活性化因子／抑制因子、神経伝達物質、プロテオグリカン、あるいは、血液凝固カスケードに関わり、それの薬理学的効果を系統的に発揮するポリペプチドの中から選択する；
あるいは、５０ｋＤａまでの分子量（ダルトン）を有する他の何らかのポリペプチドをそのような活性成分として選択する、もしくは、そのような活性成分を、タンパク質、多糖、脂質、核酸、及びそれらの組み合わせからなるグループから、または、ロイプロリド及びアルブテロールからなるグループから選択する；
あるいは、そのような活性成分を、アヘン剤、またはニコチン及びニコチン誘導体、もしくはスコポラミン、モルヒネ、アポモルヒネ類似体、または同等な活性物質の中から選択する；
あるいは、喘息治療用の薬理学的に活性な化学物質、例えば、ブデソニド、サルブタモール、硫酸テルブタリン、サルメテロル、フルチカソン、ホルモテロル、あるいはそれらの塩をそのような活性物質として選択する；
更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１種類もしくは複数の賦形剤を、ポリビニルアルコール、メタロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、及びジアルキルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールの中から選択する；
あるいは、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、及びドデシルナフタレン硫酸ナトリウムからなるグループから選択されるアニオン界面活性剤、グルコリピド、ホスホグルコリピド、または、第四級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤をそのような賦形剤として選択する；
あるいは、そのような賦形剤を、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジオクタノイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、もしくは、カプラート、ラウラート、オレアート、またはミリスタートの塩からなるグループから選択する；
あるいは、そのような賦形剤を、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、リン脂質、ガラクトリピド、アルキルグリコシド、シクロデキストリン、カプリン酸の塩、及び脂肪酸のナトリウム、カリウム、または有機アミン塩からなるグループから選択するか、あるいは、胆汁酸塩、例えば、ウルソデオキシコラート、タウロコラート、グリココラート、またはタウロジヒドロフシダートをそのような賦形剤として選択する；
あるいは、そのような賦形剤を、グリコリド、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチル−グリコリド、ポリメチルグリコリド、ジメチル−グリコリド、ジブチルグリコリド、カプロ−ラクトン、バレロラクトン、デカラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバロラクトンのポリマー等、ヒドロキシカルボン酸をベースとしたホモポリマー及びコポリマー、並びに、トリオキサノン、ジオキサノン（１，３及び１，４）、置換ジオキサノン、炭酸トリメチレン、炭酸エチレン、及び炭酸プロピレン、あるいは、乳酸、グリコール酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニトール、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリン、イソプロピルモルホリン、イソプロピルメチルモルホリンジオン、β−プロピオン酸、テトラメチルグリコリド、α−ブチロラクトン、ブチロラクトン、ピバロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−エチル酪酸、α−ヒドロキシ−α−メチル吉草酸、α−ヒドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸、及びα−ヒドロキシステアリン酸をベースとしたポリマーから選択する；
あるいは、生物分解性の合成ポリマー、例えば、ＰＥＧ、キトサン、アミノ酸誘導β−プリ（２−ヒドロキシエチルアスパルタミド）、ポリ（５Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−グルタミン）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリリジン、ＰＥＧ−リジン、またはポリエステル　ポリ（α−またはβ−リンゴ酸）、もしくは高分子ミセルとも呼ばれるブロックコポリマー　ポリ（エチレングリコール−アスパルタート）をそのような賦形剤として選択する；
あるいは、リポソーム形成物質、または天然もしくは合成のワックスをそのような賦形剤として選択するか、あるいは、そのような賦形剤を、グリセロール、ソルビトール等の糖アルコールから、あるいは、フルクトース、グルコース等の単糖から、あるいは、二糖、例えば、スクロース、マルトース、トレハロース、ラクトースから、あるいは、ラフィノース等の三糖から、あるいは、デキストラン等の多糖から、あるいは、マルトヘキソース等のオリゴ糖から、あるいは、クエン酸ナトリウム等の緩衝塩から選択する；
更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該賦形剤としてラクトース一水和物、トレハロース、マンニトール、またはグルコースを選択する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図され、電場を利用して投与する技術と協同してコロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかを用いる投与薬の製造に適した、微細に分割された静電的に帯電可能な電気的粉末であって、当該電気的粉末が、１０μｍかそれ未満の空気力学的質量−メジアン直径を有する粒子からなり、帯電後の質量当たりの絶対比電荷に関して０．１−５０μＣ／ｇの静電特性を呈し、そして、０．１秒より長い電荷減衰速度定数Ｑ５０を表すことを特徴とする、微細に分割された静電的に帯電可能な電気的粉末。
【請求項８】
当該粉末が、５μｍかそれ未満の空気力学的質量メジアン直径を有する粒子からなることを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項９】
当該粉末が、帯電後の質量当たりの絶対比電荷に関して０．１−２５μＣ／ｇの静電特性を呈することを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項１０】
当該粉末が、少なくとも一つの択一的なミリング方法を用いることにより、好ましくは流体エネルギーミリング、噴霧乾燥、または噴霧チリングを用いることにより、微細に分割されることを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項１１】
上記薬理学的に活性な１種類もしくは複数の成分が、方法に関するクレームの請求項４でリストアップされている物質の中から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項１２】
当該粉末が、方法に関するクレームの請求項５でリストアップされている賦形剤の中から選択される１種類もしくはそれ以上の賦形剤を含んでいることを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項１３】
該賦形剤が、ラクトース一水和物、トレハロース、マンニトール、またはグルコースであることを特徴とする、請求項１２に記載の電気的粉末。
【請求項１４】
当該粉末の非−水和物結合水分の含量が４％以下であることを特徴とする、請求項７に記載の電気的粉末。
【請求項１５】
当該粉末が、該粉末を乾燥させるため、供給された媒質中において高温及び／又は高圧を用いて調製されることを特徴とする、請求項１４に記載の電気的粉末。
【請求項１６】
乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図され、電場を利用して投与する技術と協同してコロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかを用いる投与薬の製造に適した、微細に分割された静電的に帯電可能な粉末を調製するための方法であって、当該方法が、該粉末の効率を改善するため、該粉末を形成する少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分に少なくとも１種類の賦形剤を付加するステップを含んでいることを特徴とする、粉末の調製方法。
【請求項１７】
結果として粒子を形成すべく、少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分と少なくとも１種類の賦形剤とを混合する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
結果として、少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分または少なくとも１種類の賦形剤のコアと、少なくとも１種類の賦形剤または薬理学的に活性な成分のコーティングとからなる粒子を作製する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
結果として、少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分を含む粒子と、少なくとも１種類の賦形剤を更に含む粒子との凝集体からなる粒子を作製する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分を含む粒子と、少なくとも１種類の賦形剤を含む粒子との両方からなる粉末を作製する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
結果として、請求項１７から２０までに記載されている択一物のうちの少なくとも一つを組み合わせて粒子を作製する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
整然とした混合物を形成すべく、結果として得られた粒子を、薬理学的に許容可能な担体の粒の粗い粒子と混ぜ合わせる更なるステップを含み、該粒の粗い粒子が２０μｍから８００μｍまでの範囲の質量−メジアン直径を有していることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
該薬理学的に活性な１種類もしくは複数の成分を、方法に関する請求項４でリストアップされている物質の中から選択する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
該少なくとも１種類の賦形剤を、方法に関する請求項５でリストアップされている賦形剤の中から選択する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
賦形剤としてラクトース一水和物、トレハロース、マンニトール、またはグルコースを選択するステップを含むことを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
流体ジェットミリング、噴霧乾燥、または噴霧チリングを含む少なくとも一つの択一的なミリング方法を用いることにより、該調合物を微細に分割する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図され、電場を利用して投与する技術と協同してコロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかを用いる投与薬の製造に適した、微細に分割された静電的に帯電可能な粉末であって、該粉末の効率を改善するため、少なくとも１種類の賦形剤が少なくとも１種類の薬理学的に活性な成分に加えられていることを特徴とする、微細に分割された静電的に帯電可能な粉末。
【請求項２８】
該粒子のそれぞれが、幾種類かの可能な薬剤学的成分のうちの少なくとも１種類の薬剤学的活性成分と、幾種類かの可能な賦形剤のうちの少なくとも１種類の賦形剤との混合物からなることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項２９】
該粒子が、幾種類かの可能な薬剤学的成分のうちの少なくとも１種類の薬剤学的活性成分または少なくとも１種類の賦形剤のコアと、幾種類かの可能な薬剤学的成分のうちの少なくとも１種類の薬剤学的活性成分または幾種類かの可能な賦形剤のうちの少なくとも１種類の賦形剤の少なくとも１つのコーティングからなることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３０】
該粒子が、幾種類かの可能な薬剤学的成分のうちの少なくとも１種類の薬剤学的活性成分を含む粒子と、幾種類かの可能な賦形剤のうちの少なくとも１種類の賦形剤を含む粒子との凝集体からなることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３１】
当該粉末が、幾種類かの可能な薬剤学的成分のうちの少なくとも１種類の薬剤学的活性成分を含む粒子と、幾種類かの可能な賦形剤のうちの少なくとも１種類の賦形剤を含む粒子との両方からなることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３２】
該粒子が、請求項２８から３１までのいずれかで定義されている択一物のうちの１つもしくはそれ以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３３】
該粒子が、整然とした混合物を形成すべく、医薬適合性の担体の粒の粗い粒子と混ぜ合わされ、そして、該粒の粗い粒子が２０μｍから８００μｍまでの範囲の質量−メジアン直径を有していることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３４】
１種類もしくは複数の該薬剤学的活性成分が、方法に関するクレームの請求項４でリストアップされている物質の中から選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３５】
該少なくとも１種類の賦形剤が、方法に関するクレームの請求項５でリストアップされている賦形剤の中から選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３６】
該賦形剤が、ラクトース一水和物、トレハロース、マンニトール、またはグルコースであることを特徴とする、請求項３５に記載の粉末。
【請求項３７】
該調合物が、択一的なミリングを用いることにより、好ましくは流体エネルギーミリング、噴霧乾燥、または噴霧チリングを用いることにより、微細に分割されることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３８】
当該粉末の非−水和物結合水分の含量が４％以下であることを特徴とする、請求項２７に記載の粉末。
【請求項３９】
乾燥粉末吸入装置からの経口的な吸入により気道内へ投与されるべく意図された投与薬の製造に適した特定の静電特性を達成すべく、静電的に帯電可能な電気的粉末を調製するためのプロセスであって、当該プロセスが：
該電気的粉末に、１０μｍかそれ未満の空気力学的質量−メジアン直径を与えるステップ；
コロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかにより、該電気的粉末を、帯電後の質量当たりの絶対比電荷が０．１−５０μＣ／ｇになるように、そして、電荷減衰速度定数Ｑ５０が０．１秒より長くなるように帯電させるステップ；
電場を利用する投与技術を用いて、該粉末を技術的な手段に供与するステップ；
その後、該粉末を投与するため、１回もしくはそれ以上の用量の粉末を含有する上記技術的手段を乾燥粉末吸入装置内に負荷するステップ；
を含むことを特徴とする、静電的に帯電可能な電気的粉末の調製プロセス。
【請求項４０】
該粉末に５μｍかそれ未満の空気力学的質量−メジアン直径を与えるステップを含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
該粉末を、コロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電のいずれかにより、帯電後の質量当たりの絶対比電荷が０．１−５０μＣ／ｇになるように帯電させるステップを含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
該粉末を、択一的なミリング方法を用いることにより、好ましくは流体エネルギーミリング、噴霧乾燥、または噴霧チリングを用いることにより、微細に分割するステップを含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
方法に関するクレームの請求項４でリストアップされている物質の中から選択される１種類もしくはそれ以上の薬理学的な成分からなる粉末を作製するステップを含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４４】
方法に関するクレームの請求項５でリストアップされている賦形剤の中から選択される少なくとも１種類の賦形剤を含む粉末を作製するステップを含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４５】
該賦形剤としてラクトース一水和物、トレハロース、マンニトール、またはグルコースを選択するステップを含むことを特徴とする、請求項４４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、静電特性を有する粉末、並びに、薬剤粉末としてそのような電気的粉末（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｐｏｗｄｅｒ）を調製するためのプロセス及び方法に関するものであり、より詳細には、吸入装置における操作での静電的な帯電及び投与に適した電気的粉末を形成する化学的及び生物学的な物質の調製に関するものである。
【０００２】
（一般的な背景）
今日、高品質の投与は、吸入器市場の成長を減速させる最も困難なファクターのうちの一つである。これは、多くのタイプの薬剤、即ち、インスリンや痛み管理薬等のための注射針による投与と競合する程に発展しつつある市場区分を代表する乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を通じての吸入による全身性送給（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の場合に特に当てはまる。全身性送給という用語は、肺の深部領域に搬送されるべく活性物質を送給することを指している。米国特許第５，９９７，８４８号は、インスリンの乾燥粉末を吸入することにより果たされる、哺乳類宿主へのインスリンの全身性送給について開示している。保持チャンバー内において乾燥インスリンエアロゾルを形成すべく、０．５ｍｇから１５ｍｇの用量のインスリンが高速度の空気流またはガス流中に分散され、そのようにして創出されたエアロゾルは、この保持チャンバーから吸入される。このチャンバーの体積は、所望の用量を充分に収容できる大きさでなければならず、そして、封じ込めを助長するため、場合によってはバッフル及び／又は一方向弁を備えていることがある。そのような装置は、しばしばスペーサーと呼ばれる。この装置は、例えば、制御不能な量の粉末がスペーサーの壁部に付着してしまうため、肺へ放出される薬剤の量を制御するのが難しいという欠点を有している。
【０００３】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、経口的な吸入により、深部または上部の肺気道内へ粉末を投与すべく意図されている。深部の肺という用語は、そこで活性物質の血液への直接的な輸送が起こり得る末梢の肺及び肺胞を意味していることを理解すべきである。深部の肺に到達するためには、粒径は、レーザー回折装置、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の現行のガイドラインに従った物理的な粒径分類用のＭａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、あるいは、空気力学的な粒径分類用のＡｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて測定したときに、０．５−３μｍの範囲内になければならず、また、局所的な肺への送給に対しては３−５μｍの範囲でなければならない。
【０００４】
吸入器用の粉末は、凝集する傾向、別な言葉で言えば、塊になる傾向、または、小さな塊や大きな塊を形成する傾向を有しており、この集塊は、その後、凝集体の分割が行われなければならない。再分散は、電気的、機械的、または空気力学的なエネルギーを導入することにより、その集塊形成粉末を分割することとして定義される。通常、再分散は、ステップ１として投与中に実施され、そして、最終ステップ２としてＤＰＩを通じる患者の吸息中に実施される。
【０００５】
凝集体を分割するテクノロジーは、今日、先進の機械的及び空気力学的なシステムや、例えば米国特許第５，８２６，６３３号に見られるような電気的及び機械的な充填システム間の組み合わせを含む。更に、例えば米国特許第５，７７５，３２０号、米国特許第５，７８５，０４９号、及び米国特許第５，７４０，７９４号等、薬剤のエアロゾル化された用量を分散させるためのシステムも開示されている。その他、我々の国際公開公報ＷＯ００／０６２３６号、及びＷＯ００／０６２３５号には、再分散及び分類用の原理が開示されている。
【０００６】
既に記されているように、最適な量の物質を肺胞に到達させるためには、投与される用量の粉末は、好ましくは、０．５μｍから３μｍまでの範囲の粒径を持っていなければならない。その上、空気の速度を減速し、これにより、上部気道での沈着を低減するため、吸息は静かに行われなければならない。
【０００７】
５μｍより大きな殆どの粒子は嵌入（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）により上部気道で沈着し、そして、０．５μｍ未満の粒子は呼息する段階でも沈降しておらず、従って、それらの粒子は、上部または深部の肺へ送給するのに効果的でない。
【０００８】
また、十分な力がその上に分配される比較的大きな粒径の担体、即ちラクトースを使用する方法もよく用いられる。吸息の際、その大きな粒径の粒子は、口腔内に付着し、一方、５μｍより小さな粉末である微細な粒子フラクションは、自由になり、肺へ進行する。例えば米国特許第５，６４２，７２７号は、予め定められた用量の薬剤粉末を静電的に保持するための容器部分を有する摩擦−吸入器を開示している。この容器部分は、約５０ミクロンから２００ミクロンの直径を有する多数の高分子ビーズを含んでいる。これらの各高分子ビーズは、その表面に静電的に付着された固有量の乾燥粉末薬剤を有している。
【０００９】
高品質の投与を達成するため、容器内における小さな粒子の均等な分配を果たすべく、いわゆるスペーサーがしばしば使用され、そこから吸入を行うことができる。原理上、投与装置または吸入器は、比較的大きな体積を有する容器を形成するスペーサーに接続され、そして、この容器内に粉末またはエアロゾルが注入される。注入された粉末またはエアロゾルの一部は、そのエアースペース内に分配され、そして、一部はその壁部に付着する。このスペーサーから吸入すると、そのエアー中で自由に浮遊している微細な粉末は肺胞に効果的に到達するであろう。この方法は、原理上、２つの欠点を有している。第一の欠点は、制御不能な量の粉末がスペーサーの壁部に付着してしまうため、肺へ放出される薬剤の量を制御するのが難しいことである。第二の欠点は、この種の装置は比較的大きなスペースを必要とするため、取り扱いが困難なことである。この壁部への制御不能な付着は、薬剤粉末の静電的な電荷に大いに依存する。
【００１０】
今日、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を通じての吸入による腔内への投与は、患者により吸入されるべく意図されている粉末を腔に充填するための機械的テクノロジー、流動化テクノロジー、及び電気的テクノロジーの組み合わせを用いて実施されている。この技術の一例が、既に述べた米国特許第５，８２６，６３３号であり、そこでは、流動化と機械的な力の組み合わせが、計量された用量を腔に充填するために用いられている。
【００１１】
このタイプの技術は、深部の肺内へ吸入する前に、凝集体を分割するために多量のエネルギーを必要とする投与形態をもたらすであろう。この凝集体の分割は、吸入の前に作動される機械的なポンプを用いて実施され、そして、円筒状のスペーサー内において凝集体を分割するため、高圧化された空気流が粉末に当てられる。このタイプのシステムでの吸入効率は、計量された用量の２０％より高いことはない。
【００１２】
また、上述の技術に関わる一つの大きな問題は、製造においてインライン対照を用いることができないため、投与量間で低い相対標準偏差（ＲＳＤ）が得られ難く、このため、規制要件を満たすのが難しいことである。
【００１３】
今日では、タイプの異なる商業的製造装置が市場に存在し、即ち、乾燥されて粉末になる液体または半固体のエアロゾルを創出するための特殊なノズルと協同する微粉化粉末を生成するために使用される装置が存在する。また、この装置を、低密度の粉末を生成するため、コーティング−技法及び低温（Ｃｒｙｏ）−技法のために使用することもできる。流体ジェットミル（Ｆｌｕｉｄ　Ｊｅｔ　Ｍｉｌｌ）装置は、高圧化されたガス（通常は空気または窒素）と協同する微粉化粉末を生成するために使用される。また、製造装置内へ噴霧される前に、活性物質及び賦形剤（例えば、アルコール）を溶解または分散するため、液体として定義される溶媒も使用されており、あるいは、二酸化炭素、クロロフルオロカーボン、または同等のペルフルオロカーボン、空気、またはその製造装置に適した他の不活性ガス等の他の気体も使用することができる。また、そのような装置は、一度に一つの目的で、あるいはそれらの目的を組み合わせて、コーティング、乾燥、及び低温（Ｃｒｙｏ）−技法のために使用することもできる。ここで、低温（Ｃｒｙｏ）−技法とは、その製造装置及び調製物を０℃以下に冷却するために超低温媒質、即ち液体窒素または液体二酸化炭素が使用される方法である。上述の技法は、そのプロセスで、非寒冷温度ではあるが、その代わりに高圧の媒質を使用するものも含む。ブレンディングは、少なくとも１種類の活性物質と、その量及び粒径に関わらず、１種類もしくはそれ以上の賦形剤との均質な混合として定義され、電気的粉末を調製するため、単独で使用することもできるし、あるいは、噴霧乾燥及び流体エネルギーミリングと組み合わせて用いることもできる。賦形剤という用語は、例えばその調製物の性能を改善するため、薬剤学的な活性物質と共に導入される化学的または生物学的な物質、あるいは、その活性物質に適した不活性な表面及び／又は体積として作用すべく意図された化合物であって、通常は、その調製物の粉末特性を劣化させない利用可能な賦形剤の中から優先的に選択される混合物である化合物を意味している。
【００１４】
製薬産業においては、微粉化された薬剤粉末は、多くの場合、静電的に帯電され、そのため、これが、作業中断の原因となったり、清浄に保つべき表面に粉塵をもたらすことにより、大きな問題を引き起こす。
【００１５】
微粉化された薬剤粉末の静電特性が制御されるときには、これを用いて、我々の米国特許第６，０８９，２２７号、並びに、スウェーデン特許第９８０２６４８−７号及び第９８０２６４９−５号に開示されているもの等の、優れた吸入投与性能を提供する静電的に作動する装置から、効果的で高品質の投与を提供することができる。
【００１６】
国際公開公報ＷＯ００／３５４２４号は、薬剤学的な剤形の製造において使用するための乾燥粉末薬剤の静電的な沈着のための基体コーティングを開示している。この乾燥粉末は、分子量が１，０００から２０，０００の微粉化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでいる。しかし、それらの粒子は、１−１００μｍの粒径を有することが述べられていて、好適な粒径は５−２０μｍであると主張されているが、その微細粒子フラクションや、微細粒子フラクションの比電荷については何も述べられていない。
【００１７】
しかし、それらが静電的な投与装置で使用されるようになるには、適用可能な薬剤粉末の静電的な帯電の質をもっとずっと発達した仕方で制御する必要性がなおも存在する。
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、大多数の乾燥薬剤物質が、本発明の方法及びプロセスを用いることにより、静電的な帯電及び投与に適した薬剤乾燥粉末、「電気的粉末」を得るべく調製されることを可能にする。このようにして得られた電気的粉末は、静電的な投与装置により、高効率且つ高品質の投与を行うことが可能である。
【００１９】
静電的な帯電のため薬剤粉末の調製方法及び調製プロセスが開示される。そのような電気的粉末は、乾燥粉末吸入装置における操作での静電的な帯電及び投与に適した粉末を形成すべく、賦形剤を伴って、もしくは、賦形剤を伴わずに、化学的及び生物学的な物質を調製することによりもたらされる。本方法及びプロセスによりもたらされる電気的粉末は、その含量のうちの５０％かそれ以上のオーダーが０．５−５μｍの範囲の粒径を有していることで代表される微細粒子フラクション（ＦＰＦ）を伴う活性乾燥粉末物質または乾燥粉末薬剤調合物を形成し、そして、この電気的粉末は、帯電後における質量当たりの絶対比電荷が０．１μＣ／ｇから２５μＣ／ｇのオーダーの静電特性をもたらし、また、その電荷減衰速度定数Ｑ５０は０．１秒より大きく、タップ密度は０．８ｇ／ｍｌ未満であって、水分活性ａｗは０．５未満である。このプロセッシングにおける上述の活性物質は、一般的には、薬理学的に活性な化学的または生物学的な物質であり、例えば、単独で選択されるか、あるいは、その薬剤粉末物質または乾燥粉末薬剤調合物の静電特性を改善するための化合物である１種類もしくはそれ以上の賦形剤と共に混合またはブレンドされたポリペプチドまたは何らかの他の相当する物質である。更に、この電気的粉末は、上述の活性物質をカプセル化することによってその粉末の静電特性が主に賦形剤に由来するような仕方で微粉化粉末を賦形剤でコーティングすることにより、マイクロカプセル剤として形成することもできる。
【００２０】
本発明による電気的粉末を製造するための方法が独立クレーム１で説明されており、更に、その実施形態が従属クレーム２から６で説明されている。また、静電的に帯電可能な電力を調製するための方法が独立クレーム１６で説明されており、更に、その実施形態が従属クレーム１７から２６で説明されている。また、本発明により得られる電気的粉末が独立クレーム７で説明されており、更に、その電気的粉末の実施形態が従属クレーム８から１６で説明されている。また、更に乾燥粉末吸入器と共に使用するための粉末が、独立クレーム２７及びそれの従属クレーム２８から３９で説明されている。最後に、電気的粉末を調製するためのプロセスが独立クレーム３９で説明されており、更に、そのプロセスの実施形態が従属クレーム４０から４５で説明されている。
【００２１】
添付図面を引き合いに出して行われる以下の説明を参照することにより、本発明が、それの更なる目的及び利点と共に、最良の状態で理解されよう。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
薬剤粉末の静電的な帯電は、制御された電場技法を用いて投与することを可能にする新たなテクノロジーである。そのような電場は、投与または測定することを目的として、静電的に帯電された粉末を制御された仕方で輸送すべく、適切に加えられた電位により創出される。この静電的な帯電は、コロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電によって果たすことができる。
【００２３】
電気的粉末は、一組の電気的な仕様及び他の仕様を満たすべく調製された微細な粉末として定義される。そのような電気的粉末は、適切なプロセッシング後、室温で測定されたときに、０．１μＣ／ｇから２５μＣ／ｇ（０．１×１０−６−２５×１０−６クーロン／グラムの負電荷または正電荷）のオーダーの絶対比電荷を有する電気的な仕様を呈することが期待され、そして、電荷減衰定数Ｑ５０は＞０．１秒を呈することが望まれている。ここで、Ｑ５０は、（例えば、ＤＥＫＡＴＩ　ＬＴＤから入手可能なＥｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）モデル３９３５によるコロナ帯電後に）静電的な電荷の５０％が放電されるまでの時間として定義される。
【００２４】
電気的粉末として定義される静電的に帯電した微粉化粉末は、存在する粉末粒子のうちの少なくとも５０％より多くが１０μｍ以下の粒径を有するように、望ましいプロセスで調製されるべきである。
【００２５】
本発明によれば、そのような電気的粉末は、調製物を作製すると同時に、生成された乾燥粉末の静電的な帯電に関する質を測定する装置で生成される。例えば、流体ジェットミル（Ｆｌｕｉｄ　Ｊｅｔ　Ｍｉｌｌ）及び／又は噴霧乾燥（Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｉｎｇ）及び／又は低温（Ｃｒｙｏ）−技法、あるいは高周波乾燥、並びに、ブレンディングや他の何らかの適切なプロセスが使用されよう。しかし、この産業における今日の技術の発達状態によれば、それらのプロセスは充分には制御されず、その粉末は、ある場合には正電荷を示し、そして、他の場合には負電荷を示し得る。この振る舞いにおけるこれらの相違は、製薬産業における静電理論の理解が不足していることによるものであり、総体的に、製薬業界は、厳格な仕様及び制御下において静電特性及び粉末特性を如何にして保つかを分かっていない。
【００２６】
薬剤の投与をもたらすべく吸息を利用できるようにするためには、また、このようにして注射針による薬剤の注入に置き換わるためには、その電気的粉末は正しい特性を持っていなければならない。室温で測定したときに、その電気的粉末は、５０％より多くの微細粒子フラクション（ＦＰＦ）を含んでおり、含水率は４％未満であり、水分活性ａｗは０．５未満であって、タップ密度は０．８ｇ／ｍｌ未満であることが期待される。含水率は、例えばカール−フィッシャー滴定法または何らかの同等な方法を用いて測定した際の、粉末サンプル中における全水分量を重量百分率で表したものである。水分活性ａｗは、無次元量であり、例えば、ＡｑｕａＬａｂモデルシリーズ３ＴＥを用いて測定することができる。タップ密度は、例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ（版権）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＤｕａｌ　Ａｕｔｏｔａｐを用いることにより、見掛け体積法に対するイギリス薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　ｆｏｒ　Ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｖｏｌｕｍｅ　ｍｅｔｈｏｄ）に従って測定することができる。水分活性とタップ密度は、共に、化学分析の分野における熟練者にとってはよく知られた量である。コロナ、誘導、または摩擦−電気による帯電後に粉末が保持している静電的な電荷の量として定義される静電特性は、非常に重要であり、相対湿度が５％未満の空気または窒素雰囲気下において１８℃から２５℃の室温で電位計を用いてμＣ／ｇ単位で測定される電気的な仕様を満たさなければならない。この電気計としては、例えば、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ　Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ　６５１２を利用することができる。
【００２７】
微細粒子フラクションという用語は、例えばＡｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒで測定される空気力学的な粒径を表している。その物理的な粒径は、例えばタップ密度が＜０．１ｇ／ｍｌの超多孔性粒子等、その薬剤粉末の密度及び空気力学的特性に応じて変わり得る。
【００２８】
吸入装置用の電気的粉末の調製は、１種類もしくはそれ以上の活性物質を用いる特定の装置による薬剤粉末の製造を含む。
【００２９】
従って、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて粉末を与薬及び投与できるようにするためには、使用されるその粉末は、以下の如く、幾つかの非常に重要な技術的基本条件を満たしていなければならない：
ａ）深部の肺へ輸送されて薬理学的な活性を発揮するのは、一般的に、粒径が０．５μｍから３μｍの範囲の粒子だけであるので、非常に微細な粒子フラクション（ＦＰＦ）を有する粉末を調製しなければならない。吸入による局所的な肺の治療の場合、その粒径は３−５μｍの範囲でなければならない。
【００３０】
ｂ）吸入器から放出される用量は、正確な用量であって、投与量−投与量間の相対標準偏差（ＲＳＤ）が低いものでなければならない。設定された仕様内の静電特性を有する乾燥粉末を静電的に投与する場合には、その投与量間の相対標準偏差（ＲＳＤ）は２−４％より大きくなることはないであろう。
【００３１】
ｃ）静電的に投与される粉末の正しい薬剤としての質を保証するため、投与前及び投与中に、その粉末の静電特性を特定及び制御しなければならない。
【００３２】
ｄ）カール−フィッシャー法による湿分として測定される含水率は４％以下でなければならない。
【００３３】
ｅ）粉末の水分活性ａｗは、非常に低く、０．５未満でなければならず、そして、Ｑ／ｍ（μＣ／ｇ）（電荷／粉末の質量）として測定した静電的な電荷の高い質及び量を可能にすべく制御されなければならない。
【００３４】
ｆ）従って、水分活性ａｗは、主要な因子であり、０．５以下でなければならず、そして、非常に低い相対湿度、最も好ましくは１８−２０℃で５％以下の相対湿度に保たれる環境を有することにより、制御されなければならない。
【００３５】
そのような条件を満たしている場合、気道内への電気的粉末の投与は、局所的な肺の治療並びに全身性の治療のために用いられる多くの物質を投与するための非常に魅力的な方法である。
【００３６】
静電的な投与プロセスでその投与プロセスの良好な制御を達成するためには、この薬剤電気的粉末の質量当たりの静電的な電荷の量は特定の範囲内になければならない。粒径が０．５μｍから５μｍの微細粉末フラクションを有する薬剤乾燥粉末での質量当たりの絶対電荷の範囲は、その構成成分のタイプに応じて、望ましくは、０．１μＣ／ｇから２５μＣ／ｇまでの範囲であろう。
【００３７】
マイクロカプセル化という用語は、活性物質をカプセル化し、その粉末特性が主に賦形剤に由来するような仕方で、微粉化粉末を賦形剤でコーティングすることとして定義される。また、これは、困難な活性物質、即ち、別な仕方では電気的粉末の電気的な仕様を満たすのが難しい活性物質に対する非常に効果的な調製法でもある。
【００３８】
従って、調製法は、マイクロカプセル化法と組み合わせて選択されてよく、及び／又は、１種類もしくはそれ以上の賦形剤と共に選択されてよい。
【００３９】
図１には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で利用するための、大概は単に電気的粉末と称される、静電的に帯電されるべき高品質の乾燥粉末を獲得するための本発明による方法の基本原理が概略的に示されている。
【００４０】
局所的な肺への送給または全身性送給で使用するに際して、多くの活性物質が興味対象となるであろう。この活性物質は、一般的に、ＤＰＩから経口的に吸入することにより深部または上部の肺気道内へ投与されることが意図された、薬剤学的に活性な化学的または生物学的な物質である。図１のステップ１００における物質は、例えば、以下の治療分野からの巨大分子であろう：インスリン迅速中間体及び遅速作用性糖尿病ペプチド、インターフェロン、インターロイキン及び拮抗物質、抗体、免疫抑制用のペプチド、神経成長因子、ワクチン、遺伝子治療、遺伝子改変ビリオン及び／又はバクテリア、副甲状腺ホルモン、骨粗しょう症ペプチド、抗肥満ペプチド、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びＬＨＲＨ類似体、ソマトスタチン類似体、ヒトカルシトニン、コロニー刺激因子、エリスロポレチン、成長ホルモン、勃起機能不全、抗妊娠ホルモン。
【００４１】
活性物質は、好ましくは、以下の薬剤学的に活性な化学的及び生物学的な物質から選択される：バソプレシン、バソプレシン類似体、デスモプレッシン、グルカゴン、コルチコトロピン、ゴナドトロピン、カルシトニン、インスリンのＣ−ペプチド、副甲状腺ホルモン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、コルチコトロピン放出ホルモン、ソマトスタチン類似体、ゴナドトロピン作動物質類似体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、チロキシン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、インターロイキン、成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、糖タンパク質、リポタンパク質キナーゼ、細胞内受容体、転写因子、遺伝子転写活性化因子／抑制因子、（天然または合成の）神経伝達物質、プロテオグリカン。
【００４２】
更に、血液凝固カスケードに関わり、それの薬理学的効果を系統的に発揮するポリペプチド、あるいは、５０ｋＤａまでの分子量（ダルトン）を有する他の何らかのポリペプチド、もしくは、タンパク質、多糖、脂質、ステロイド、オリゴ糖、核酸、及びそれらの組み合わせからなるグループからの物質、または、ロイプロリド、及びアルブテロールからなるグループからの物質を選択することができ、中でもとりわけ、アヘン剤、またはニコチン誘導体、あるいはスコポラミン、モルヒネ、アポモルヒネ類似体、もしくは同等な活性物質、または、喘息治療用の薬剤学的に活性な化学物質、即ち、ブデソニド、サルブタモール、硫酸テルブタリン、サルメテロル、フルチカソン、ホルモテロル、あるいはそれらの塩から選択することができる。
【００４３】
従って、本方法は、活性物質に関わるステップ１００から始まり、更に、電気的粉末調製ステップ１３０を通ってステップ１６０へ至り、ここで、吸入器内において使用されるべき高品質の電気的粉末がもたらされる。ステップ１００の活性物質がステップ１２０においてその調製法の決定にかけられる前に、粉末分析ステップ１１０が実施される。この粉末分析ステップ１１０が、図２に示されているように、ステップ２１０−２９０で更に詳しく説明されている。この粉末分析は、先ず、ステップ２１０から２３０のいずれかを介して、その活性物質自体、または賦形剤、あるいは活性物質と賦形剤の両者のいずれかについて、ステップ２４０では静電的な電荷を決定すべく、ステップ２５０では粉末の質量を決定すべく、ステップ２６０では粒径を決定すべく、ステップ２７０では含水率を決定すべく、ステップ２８０では水分活性を決定すべく分析し、そして、最後に、ステップ２９０で、調製法の決定に対するベースとして分析レポートを作成する。その後、ステップ２９０から得られた結果は、図１のステップ１２０へ移される。
【００４４】
既に述べられているように、賦形剤という用語は、静電的な性能を改善するために、薬剤学的に活性な物質と共に導入される化学的または生物学的な物質を指している。そのような１種類もしくは複数の賦形剤は、例えば、ポリビニルアルコール、メタロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、及びジアルキルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、あるいは、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、及びドデシルナフタレン硫酸ナトリウムからなるグループから選択されるアニオン界面活性剤、グルコリピド、ホスホグルコリピドからなるグループから選択される。
【００４５】
また、この賦形剤は、第四級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤であってもよく、あるいは、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、ジオクタノイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、及び、カプラート、ラウラート、オレアート、またはミリスタートの塩、または、ウルソデオキシコラート、タウロコラート、グリココラート、またはタウロジヒドロフシダートの塩からなるグループから選択されてもよく、あるいは、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、リン脂質、アルキルグリコシド、シクロデキストリン、カプリン酸の塩、及び脂肪酸のナトリウム、カリウム、または有機アミン塩からなるグループから選択されてもよく、あるいは、胆汁酸塩であってもよく、あるいは、グリコリド、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、デカラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバロラクトンのポリマー等、ヒドロキシカルボン酸をベースとしたホモポリマー及びコポリマー、並びに、トリオキサノン、ジオキサノン（１，３及び１，４）、置換ジオキサノン、炭酸トリメチレン、炭酸エチレン、及び炭酸プロピレン、あるいは、乳酸、グリコール酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニトール、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリン、イソプロピルモルホリン、イソプロピルメチルモルホリンジオン、β−プロピオン酸、テトラメチルグリコリド、β−ブチロラクトン、ブチロラクトン、ピバロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−エチル酪酸、α−ヒドロキシ−α−メチル吉草酸、α−ヒドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸、及びα−ヒドロキシステアリン酸をベースとしたポリマーから選択されてもよく、あるいは、生物分解性の合成ポリマー、即ち、ＰＥＧ、アミノ酸誘導β−ポリ（２−ヒドロキシエチルアスパルタミド）、ポリ（５Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−グルタミン）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリリジン、ＰＥＧ−リジン、またはポリエステル・ポリ（α−またはβ−リンゴ酸）、または高分子ミセルとも呼ばれるブロックコポリマー・ポリ（エチレングリコール−アスパルタート）であってもよく、あるいは、リポソーム形成物質、または天然もしくは合成のワックスであってもよく、あるいは、糖アルコール、即ち、グリセロール、ソルビトールから選択されてもよく、あるいは、単糖、即ち、フルクトース、グルコースから選択されてもよく、あるいは、二糖、即ち、スクロース、マルトース、トレハロース、ラクトースから選択されてもよく、あるいは、三糖、即ち、ラフィノースから選択されてもよく、あるいは、多糖、即ち、デキストランから選択されてもよく、あるいは、オリゴ糖、即ち、マルトヘキソースから選択されてもよく、あるいは、緩衝塩、即ち、クエン酸ナトリウムから選択されてもよい。
【００４６】
図３には、本方法の更なる部分が、選定された賦形剤と共にその調製法及び製造プロセスを決定するためのステップ３３０で概要説明されている。図３は、ステップ３００で受け入れられた活性物質が、可能な賦形剤の選択と共に調製法及び製造機器を決定するためのステップ３３０へ移される前に、第一のステップとしてステップ３１０で微粉化され、そして、第二のステップとしてステップ３２０で粉末分析にかけられてよいことを示している。その後、ステップ３３０の結果は粉末分析ステップ３４０へ送られ、そこで、その粉末が、電気的粉末の電気的な仕様と物理的な仕様の両者を満たしているか否かが決定される。また、この粉末−分析ステップ３４０は、図２に示されているステップ２００のうちのステップ２４０から２９０で実施される分析プロセスに相当するものでもある。
【００４７】
粉末分析ステップ３４０において、その粉末が電気的粉末として不合格であることが判明した場合には、本方法によるプロセスは、上でリストアップされている一連の基本的なファクターを満たす電気的粉末を得るべく、その活性物質の調製結果を改善するための別の可能な選定賦形剤と共に調製法及び製造機器を新たに決定するため、ステップ３２０または３３０へ差し戻す。
【００４８】
図２の粉末分析ステップ２００は、ステップ２１０では活性物質を分析し、ステップ２２０では賦形剤を分析し、そして、ステップ２３０では活性物質と賦形剤の組み合わせを分析し、その後、ステップ２４０では静電的な電荷を決定し、ステップ２５０では粉末の質量を決定し、ステップ２６０では粒径を決定し、ステップ２７０では含水率を決定し、ステップ２８０では水分活性を決定し、ステップ２４５では放電特性を決定し、そして、ステップ２８５では汚染状態を決定するために使用され、これにより、試験した賦形剤が適切であるか、あるいは、別の賦形剤を選択すべきであるのかを決定すべく、比電荷を計算することができ、且つ、放電速度定数を見積もることができる。しかし、先述の如く、同じステップ２４０から２９０までを、図３のステップ３２０及び３４０内で使用してもよい。
【００４９】
本プロセスによれば、活性物質は、できるだけ効果的になるように、賦形剤と共に調製法及び製造機器を決定するための基礎を得るべく試験される。活性物質と興味ある賦形剤とのマッピングが為された後、図１は、本プロセスが、調製法を決定するステップ１２０へと進み、ステップ１２０では、ステップ１１０から得られた粉末分析の結果が調製法を決定するために解釈されることを示している。調製法を決定するステップ１２０から、本プロセスは、次いで、図４及び図５で表されている実施形態の実施例で例証される電気的粉末調製ステップ１３０へと進む。ここで、図４は、４００で流体エネルギーミリングを示しており、図５は、５００で噴霧乾燥器を示している。
【００５０】
実際上、賦形剤と共に調製法及び製造機器を決定するステップが、流体エネルギーミリング調製ステップを選んだ場合には、本プロセスは、一つの例証的な実施形態では、以下の如くに進行するであろう：
図４に示されている本プロセスの一つの概要では、粉末材料が、選定された媒質と共に、４１０のミルに連続的に供給され、次いで、その微粉化された粉末は４２０を通じてサイクロン４３０へ供給され、そして、結果として生じたエアーは、ミルへ至るフィードバック配管４７０を介する循環に戻る前に、４４０で濾過される。その調製物にトラップされている水分を乾燥させるべく材料を暖めるための配管４５０を付け加えることができ、また、その電気的粉末調製物にとって適切な雰囲気（ｃｌｉｍａｔｅ）を連続的に維持すべく、湿った媒質を４８０で排出することもできる。次いで、４４０のフィルターから４６０で示されている乾燥粉末容器内へ乾燥粉末を振り払った後、この電気的粉末は、新たな分析用に収集される。
【００５１】
図５は、噴霧乾燥器を概略的に示しており、ここでは、調製物は５６０で噴霧乾燥器に供給される。その調製物は、噴霧乾燥器５００に入る前に、加圧媒質５２０により噴霧され、そして、分類プロセスを介して、乾燥されて電気的粉末になり、乾燥粉末容器５１０に収集される。この注入された媒質は、フィルター５５０を介して循環に戻り、５３０を通じて清浄なエアーがその系から取り出される。乾燥粉末容器５１０内に収集される電気的粉末に一層良好な乾燥効果をもたらすため、新たな媒質６００を５９０で暖めることができる。空気以外のある媒質を伴う閉鎖ループシステムを用いる場合には、上述のフィルターを通過するその媒質は、５４０で清浄化され、クリーニングステップ５３０の後にこの循環システムに戻されなければならない。また、閉鎖ループシステムを使用する場合には、水分を排出する装置５７０により、その系の水分が制御され、そして、６００で新たなプロセッシング媒質が導入される。
【００５２】
上述の種々の方法から結果として得られる電気的粉末は、電気的粉末粒子の横断面、及びその電気的粉末粒子の表面にわたる静電的な電荷の分布を見た場合、その電気的粉末を如何にして調製したかによって、異なる様相を呈し得る。図６は、調製された粒子の第一の実施例を示しており、この実施例では、活性物質１０自体が電気的粉末を構成しており、ある断面の表面は、均質な構造を呈していて、そこでは、静電的な電荷がその表面にわたってしっかりと分配されている。
【００５３】
図７の実施例は、活性物質２２が賦形剤２０でコーティングされた状態の２つの構成成分からなる、調製後の電気的粉末粒子を示しており、その表面にわたって分配された静電的な電荷の様子が示されている。
【００５４】
図８は、調製された更に別の電気的粉末粒子を示しており、この粒子は、均質ではなく、活性物質３２と賦形剤３０との２つの構成成分からなっていて、これにより、その静電的な電荷は、活性物質３２上よりも賦形剤３０上により多く分配されている。
【００５５】
図９は、賦形剤と活性物質４０との均質な混合物を有する粒子を表す、別な調製後の電気的粉末を示しており、これにより、静電的な電荷がその表面にわたって分布できるようになっている。
【００５６】
図１０は、調製後の別の電気的粉末粒子を示しており、ここでは、活性物質５２と賦形剤５０とがゆるく付着されていて、そして、静電的な電荷は、主に賦形剤５０上に分配されている。
【００５７】
図１１は、活性物質６２と賦形剤６０とがミセルまたはリポソームをの形態を為す、調製後の別の電気的粉末を示しており、ここでは、静電的な電荷は、賦形剤の表面にわたって分配されている。
【００５８】
図１２は、賦形剤７４と活性物質７２との混合物で構成される第一層と賦形剤７０構成される第二層とからなる多層電気的粉末の形態を為す、調製後の別の電気的粉末粒子を示しており、静電的な電荷は、この第二層の賦形剤７０の表面にわたって分配されている。
【００５９】
最後に、図１３は、賦形剤と活性物質８２との均質な混合物の第一層と賦形剤８０の第二層とからなる多層電気的粉末として調製した場合に結果として得られる電気的粉末粒子を示しており、静電的な電荷が、この第二層の賦形剤８０の表面にわたって分配されている様子が示されている。望ましい静電特性を獲得するための賦形剤は、２−５０％のオーダーで混合され得るが、物質でコア（担体）を作製するため、図１３に示されているような薬剤を構成する活性物質８２と混合される賦形剤の割合は、それよりずっと高くてよく、非常に低用量で薬剤を投与する場合には、１０５：１のオーダーでさえあり得る。
【００６０】
以下に、本発明のプロセス及び方法による電気的粉末の調製に関する計算結果を例証として示す。
【００６１】
（実施例１）
実施例１では、喘息の治療で使用される硫酸テルブタリン（ＴＢＳ）を活性物質１００として選択した。当初、２５０−５００μｍの範囲の粒径分布を有する粉末の形態を為していたステップ３００のＴＢＳは、電気的粉末に対する粉末仕様を満たすべく、図４の装置４００または図５の装置５００の如き製造装置において、初めにステップ３１０で微粉化された。
【００６２】
次いで、ステップ３２０でこのＴＢＳを分析し、初めに、２８．３リットル／分の流量で、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ（ＵＳＰ２４、ＮＦ１９補足ガイドライン）に従って、Ａｎｄｅｒｓｅｎ衝突式採集器を用いて粒径を測定した。この粉末の質量は、例えば、ＵＳＰ−２４に従って、ＨＰＬＣを用いる化学分析により決定した。その時のＡｎｄｅｒｓｅｎ衝突式採集器の結果は以下の通りであった：
【表１】
2004505685.tif 000003
【００６３】
ステージ３から７までに対するステップ２６０における粒径分析で得られた結果は、微細粒子フラクションが７３％であり、これは、微細粒子フラクションが＞５０％であることを規定する基本的な電気的粉末仕様要件よりも良好である。
【００６４】
次いで、この微粉化されたＴＢＳ粉末を、粉末分析３２０に回し、初めに、ステップ２４０で、例えばＤＥＫＡＴＩ　ＬＴＤから入手可能なＥｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）モデル３９３５を用いて、静電的な電荷を分析した。そのＴＢＳ物質は、再分散され、３０リットル／分の流量でこの装置内へ吸引された。ＥＬＰＩ内へ吸引された粉末の質量を分析すると共に、μＣ単位における静電的な全電荷量を測定した。この静電的な全電荷量を粉末の質量で割り算することにより、μＣ／ｇ単位における比電荷が得られる。
【００６５】
【表２】
2004505685.tif 000004
【００６６】
この測定値、−１．８２μＣ／ｇは、規定の絶対比電荷範囲、０．１・１０−６Ｃ／ｇから２５・１０−６Ｃ／ｇまでの範囲内であるので、比電荷も電気的粉末に関する電気的仕様の範囲内である。
【００６７】
次いで、このＴＢＳ粉末を、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）を用いて、その放電速度（即ち、図２のステップ２４５）について試験した。分析は、放電定数Ｑ５０（このＴＢＳを電気的に絶縁した状態で、静電的な電荷のうちの５０％が放電されるまでの時間）を決定すべく、５つの異なる時間における一連の５回の試験で構成された。
【００６８】
この調製法でのＴＢＳに対する放電速度Ｑ５０は５秒であった。５秒というＱ５０放電速度は、Ｑ５０が＞０．１秒であることを規定している電気的粉末の仕様範囲内である。
【００６９】
【表３】
2004505685.tif 000005
【００７０】
従って、このＴＢＳは、ステップ２４５における放電の分析に関しても電気的粉末の要件を満たしている。
【００７１】
次に、このＴＢＳ粉末を化学分析に回した。最初の化学分析は、ステップ２７０における含水率に関する分析であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ　Ｔｏｌｅｄｏ　ＤＬ３８Ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて、標準的なカール−フィッシャー滴定法により測定した。５回の連続的なカール−フィッシャー法による含水率測定の結果は以下の通りであった：
【表４】
2004505685.tif 000006
【００７２】
第二の化学分析は、ステップ２８０における水分活性についての分析であり、２４．３℃において、標準的なＡｑｕａＬａｂモデルシリーズ３ＴＥを用いて測定した。５回の連続的な水分活性測定の結果は以下の通り：
【表５】
2004505685.tif 000007
【００７３】
であり、平均値は０．３７であった。
【００７４】
ステップ２８５における汚染に関する第三の化学分析は、ＵＶ６０００検出器を備えた標準的なＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭを用いて実施した。汚染物質という用語は、その粉末内に存在する賦形剤や活性物質以外の何らかの不純物質または不純材料と解釈される。この測定は、ＴＢＳの製造プロセスがそのＴＢＳ粉末に何の汚染物質も導入していないという保証を与えるためのものである。ステップ２９０では、以下の如く、ＴＢＳの粉末分析ステップの結果に関するレポートが報告され、印字された：
【表６】
2004505685.tif 000008
【００７５】
この結果は、このＴＢＳ調製物が、乾燥粉末吸入装置での投与用に予め調製された電気的粉末、特にはその操作に静電的な原理を利用する吸入器での投与用に予め調製された電気的粉末として機能することを認めるものである。
【００７６】
（実施例２）
活性物質、ニコチン酒石酸（ＮＴ）を、医学的な理由によりタバコを吸うことが許されていない喫煙者を対象としてＤＰＩで使用する場合について試験した。当初、１５０−４００μｍの範囲の粒径分布を有する粉末の形態を為していたステップ３００のＮＴは、電気的粉末に対する粉末仕様を満たすべく、図４の装置４００または図５の装置５００の如き製造装置において、初めにステップ３１０で微粉化された。
【００７７】
次いで、ステップ３２０において、このＮＴを、２８．３リットル／分の流量で、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて分析した（２６０）。この粉末の質量は、ＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭを用いる化学分析により決定した。
【００７８】
粒径に関するこの粉末分析は、以下の測定値をもたらした：
【表７】
2004505685.tif 000009
【００７９】
ステージ３から７までに対するステップ２６０における粒径分析で得られた結果は、微細粒子フラクションが６９％であり、これは、微細粒子フラクションが＞５０％であることを規定する我々の電気的粉末仕様要件よりも高い。
【００８０】
次いで、この微粉化されたＮＴ粉末を粉末分析に回し、初めに、ステップ２４０で、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）用いて、静電的な電荷を分析した。そのＮＴは、再分散され、３０リットル／分の流量でこの装置内へ吸引された。ＥＬＰＩ内へ吸引された粉末の質量をＮＴに対する標準的なＨＰＬＣ法を用いて分析すると共に、μＣ単位における静電的な全電荷量を測定した。この静電的な全電荷量を粉末の質量で割り算することにより、μＣ／ｇ単位における比電荷を得た。
【００８１】
【表８】
2004505685.tif 000010
【００８２】
ここで、−０．０３９μＣ／ｇというこのＮＴの比電荷は、値が低すぎて、絶対比電荷が１００ｎＣ／ｇから２５μＣ／ｇまでの範囲内であることと定めている我々の電気的粉末に関する電気的仕様を満たしていないことが分かる。従って、このＮＴは、比電荷の値が乏しいため、電気的粉末としてそのまま使用するには適当でないという結論が得られる。
【００８３】
比電荷が合格していないため、このＮＴに対しては、ステップ２４５で放電速度を分析する必要はない。このＮＴ粉末を、ステップ２７０では含水率について分析し、ステップ２８０では水分活性について分析し、そして、ステップ２８５では汚染について分析する化学分析に回した。
【００８４】
ステップ２７０における含水率に関する最初の化学分析は、前の場合と同様、標準的なカール−フィッシャー滴定法により測定された。
【００８５】
５回の連続的な含水率測定の結果は：
【表９】
2004505685.tif 000011
【００８６】
であり、平均値は３．６％であった。
【００８７】
第二の化学分析は、ステップ２８０における水分活性についての分析であり、２４．３℃において、ＡｑｕａＬａｂモデルシリーズ３ＴＥを用いて測定したところ、以下の結果が得られた：
【表１０】
2004505685.tif 000012
【００８８】
第三の化学分析は、ステップ２８５における汚染に関する分析であり、ＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭを用いて測定された。
【００８９】
ステップ２９０では、以下の如く、ＮＴの粉末分析の結果に関するレポートが報告され、印字された：
【表１１】
2004505685.tif 000013
【００９０】
上述の粉末分析の結果、このＮＴは、賦形剤と共に調製法及び製造機器を決定するステップ３３０に回され、新たな調製法が決定されなければならない。
【００９１】
この活性物質、ＮＴに対して更なる試験を行うべく、以下の３つの調製法が示唆された。
【００９２】
【表１２】
2004505685.tif 000014
【００９３】
調製物１
９０％の活性物質と１０％の賦形剤とを有する調製物＃１を、初めに、２８．３リットル／分の流量で、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて分析したる。ＨＰＬＣを用いる化学分析により決定されたこの粉末の質量は、以下の通りであった：
【表１３】
2004505685.tif 000015
【００９４】
ステージ３から７までに対する粒径分析で得られた結果は、微細粒子フラクションが７２％であり、これは、微細粒子フラクションが＞５０％であることを規定する電気的粉末仕様要件よりも良好である。
【００９５】
次いで、この調製物＃１を粉末分析に回し、初めに、ステップ２４０で、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）を用いて、静電的な電荷を分析した。この調製物＃１は、再分散され、３０リットル／分の流量で上述の装置内へ吸引された。ＥＬＰＩ内へ吸引された粉末の質量を分析すると共に、μＣ単位における静電的な全電荷量を測定した。この静電的な全電荷量を粉末の質量で割り算することにより、μＣ／ｇ単位における比電荷が得られる。
【００９６】
【表１４】
2004505685.tif 000016
【００９７】
次いで、ステップ２４５で、この調製物＃１を、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）を用いて、放電速度について試験した。この分析は、５回の連続的な試験で構成された。
【００９８】
【表１５】
2004505685.tif 000017
【００９９】
この調製物＃に対する放電速度定数の値は２秒であることが判明した。次に、この調製物＃１を化学分析に回し、初めに、ステップ２７０における含水率に関する分析を、カール−フィッシャー滴定法で測定することにより実施した。
【０１００】
このときの、ステップ２７０における含水率分析の結果は以下の通りであった：
【表１６】
2004505685.tif 000018
【０１０１】
第二の化学分析は、ステップ２８０における水分活性についての分析であり、２４．３℃において、ＡｑｕａＬａｂモデルシリーズ３ＴＥを用いて測定したところ、以下の結果が得られた：
【表１７】
2004505685.tif 000019
【０１０２】
第三の化学分析は、ステップ２８５における、ＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭでの汚染試験である。
【０１０３】
ステップ２９０では、以下の如く、調製物＃１の粉末分析ステップの結果に関するレポートが報告され、印字された：
【表１８】
2004505685.tif 000020
【０１０４】
上述の結果は、この調製物＃１が、電気的粉末の要件を満たしていないことを示している。
【０１０５】
調製物＃２
７５％の活性物質と２５％の賦形剤とを有する調製物＃２を、初めに、２８．３リットル／分の流量で、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて分析した。この粉末の質量は、ＨＰＬＣを用いる化学分析で決定したところ、以下の通りであった：
【表１９】
2004505685.tif 000021
【０１０６】
ステージ３から７までに対するステップ２６０における粒径分析で得られた結果は、微細粒子フラクションが６７％であり、これは、微細粒子フラクションが＞５０％であることを規定する電気的粉末仕様の最小要件よりも良好である。
【０１０７】
次いで、この調製物＃２をステップ３２０における粉末分析に回し、初めに、ステップ２４０で、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）を用いて、静電的な電荷について分析した。この調製物＃２は、再分散され、３０リットル／分の流量で上述の装置内へ吸引された。ＥＬＰＩ内へ吸引された粉末の質量を分析すると共に、μＣ単位における静電的な全電荷量を測定した。この静電的な全電荷量を粉末の質量で割り算することにより、μＣ／ｇ単位における比電荷が得られる。
【０１０８】
【表２０】
2004505685.tif 000022
【０１０９】
次いで、ステップ２４５において、連続的な測定で、この調製物＃２を、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）を用いて、放電速度について試験した。
【０１１０】
【表２１】
2004505685.tif 000023
【０１１１】
この調製物＃２に対する放電速度定数の値は＞１秒であり、電気的粉末に関する電気的仕様を満たしている。その後、この調製物＃２を化学分析に回し、初めに、ステップ２７０における含水率についての分析を、カール−フィッシャー滴定法で測定することにより実施した。
【０１１２】
ステップ２７０における含水率分析は、以下の結果を示した：
【表２２】
2004505685.tif 000024
【０１１３】
第二の化学分析は、ステップ２８０における水分活性についての分析であり、２４．３℃において、ＡｑｕａＬａｂ装置を用いて測定したところ、以下の結果が得られた：
【表２３】
2004505685.tif 000025
【０１１４】
第三の化学分析は、ステップ２８５における、ＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭでの汚染試験である。
【０１１５】
この調製物＃２の粉末分析の結果は、ステップ２９０で、以下の如く、報告され、印字された：
【表２４】
2004505685.tif 000026
【０１１６】
上述の結果は、この調製物＃２が、電気的粉末として容認されることを示している。
【０１１７】
調製物＃３
調製物＃３は５０％の活性物質と５０％の賦形剤との調製物であり、この調製物を、初めに、２８．３リットル／分の流量で、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて分析した。この粉末の質量は、ＨＰＬＣを用いる化学分析で決定したところ、以下の通りであった：
【表２５】
2004505685.tif 000027
【０１１８】
ステージ３から７までに対するステップ３２０における粒径分析で得られた結果は、微細粒子フラクションが６６％であり、これは、微細粒子フラクションが＞５０％であることを規定する電気的粉末仕様要件よりも高い。
【０１１９】
次いで、この調製物＃３をステップ３２０における粉末分析に回し、初めに、ステップ２４０で、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて、静電的な電荷について分析した。この調製物＃３は、再分散され、３０リットル／分の流量で上述の装置内へ吸引された。ＥＬＰＩ内へ吸引された粉末の質量を分析すると共に、μＣ単位における静電的な全電荷量を測定した。この静電的な全電荷量を粉末の質量で割り算することにより、μＣ／ｇ単位における比電荷が得られる。
【０１２０】
【表２６】
2004505685.tif 000028
【０１２１】
次いで、ステップ２４５で、この調製物＃３を、ＥＬＰＩを用いて、放電速度について試験した。前の場合と同様、この分析は、５回の連続的な試験で構成された。
【０１２２】
【表２７】
2004505685.tif 000029
【０１２３】
この調製物＃３に対する放電速度定数の値は＞５秒であることが判明した。次に、この調製物＃３を、ステップ２７０−２８５の化学分析に回し、ステップ２７０における含水率分析では、以下の結果が得られた：
【表２８】
2004505685.tif 000030
【０１２４】
第二の化学分析は、ステップ２８０における水分活性についての分析であり、２４．３℃において、ＡｑｕａＬａｂ装置を用いて測定したところ、以下の結果が得られ：
【表２９】
2004505685.tif 000031
【０１２５】
そして、最後に、ステップ２８５において、汚染についての第三の化学分析をＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭを用いて実施した。
【０１２６】
この調製物＃３の粉末分析の結果は、ステップ２９０で、以下の如く、報告され、印字された：
【表３０】
2004505685.tif 000032
【０１２７】
上述の結果により、この調製物＃３も、電気的粉末に関する要件を満たしていることが示された。
【０１２８】
３種類の異なる調製物を作製し、試験した。そのうち、調製物＃１は、電気的粉末に対する電気的な仕様を満たさなかった。調製物＃２と＃３は、共に、電気的粉末に対するこの仕様を満たしたため、更なる試験を行って、ニコチン酒石酸乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）にとってどちらの調製物が最適であるのかを決定しなければならない。しかし、比電荷に関して言えば、調製物＃２は、ぎりぎりのところで下限範囲内に収まっているが、むしろ、不合格となった調製物＃１に近く、一方、調製物＃３は、静電的な電荷に対して与えられた制限内に充分に収まっていることが判明した。
【０１２９】
電場を利用する投与テクノロジーにとって必要な一組の望ましいパラメーター条件を満たす電気的粉末を製造できるということは、注射針を用いて注入する方法を補完するものとして、局所的な肺の治療及び全身性送給の両目的で、上部及び深部の肺へ活性物質を吸入する方法にとっての大きな突破口となるであろう。
【０１３０】
当業者であれば、添付の特許請求項で定義される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修飾及び変更を為し得ることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、高品質の電気的粉末を得るための本発明による方法の全般的な構成に対する一つの選択肢を示しており；
【図２】
図２は、粉末分析法に対する一つの選択肢を示しており；
【図３】
図３は、電気的粉末の調製法を決定する方法に対する一つの選択肢を示しており；
【図４】
図４は、製造装置の第一の実施例を示しており；
【図５】
図５は、製造装置の第二の実施例を示しており；
【図６】
図６は、第一の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；
【図７】
図７は、第二の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；
【図８】
図８は、第三の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、ある断面の静電的な帯電表面を表しており；
【図９】
図９は、第四の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；
【図１０】
図１０は、第五の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；
【図１１】
図１１は、第六の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；
【図１２】
図１２は、第七の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表しており；そして
【図１３】
図１３は、第八の実施例の電気的粉末を横断面図で示したもので、静電的な帯電表面を表している。
【図１】
2004505685.tif 000033
【図２】
2004505685.tif 000034
【図３】
2004505685.tif 000035
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004505685.tif 000088
2004505685.tif 000089