(57)【要約】キラルな式（Ｉ）の殺虫性及び殺ダニ性化合物の製造方法を提供する。また、本発明の方法に有用な中間体化合物も提供する。
2004515469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004515469.tif 000054
［式中、
Ａｒは、アリール又は５−若しくは６−員複素芳香環（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）であって、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ａｒ１は、アリール又は５−若しくは６−員複素芳香環であって、それぞれ非置換であるか、又はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾイル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１〜６個の基（フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンゾイルについては非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜５個の基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。］
で表されるキラルな化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2004515469.tif 000055
［式中、Ａｒ及びＲは前記定義のとおりであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。］
で表されるラセミエステルをエステラーゼで処理して、Ｒ−酸ＩＩＩａとＳ−エステルＩＩＩｂ：
【化３】
2004515469.tif 000056
か、又は、Ｓ−酸ＩＩＩｃとＲ−エステルＩＩＩｄ：
【化４】
2004515469.tif 000057
かのいずれかの第一の混合物を形成させ；
ｂ）前記エステルＩＩＩｂ又はＩＩＩｄから前記酸ＩＩＩａ又はＩＩＩｃを分離し；
ｃ）前記酸ＩＩＩａ若しくはＩＩＩｃ、又は前記エステルＩＩＩｂ若しくはＩＩＩｄを還元して、Ｒ−又はＳ−立体配置を有するキラルなアルコールＩＶ：
【化５】
2004515469.tif 000058
を得て；
ｄ）慣用の手法によりキラルアルコールＩＶをエステルＶＩＩＩ：
【化６】
2004515469.tif 000059
に変換し；
ｅ）前記エステルをフッ素化して式ＩＸ：
【化７】
2004515469.tif 000060
のフルオロエステルを得て；
ｆ）前記フルオロエステルとアルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯ［式中、Ａｒ１は前記定義のとおりである。］とを塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式Ｘ：
【化８】
2004515469.tif 000061
の４つのキラルなジアステレオマー ヒドロキシ−エステルの第二の混合物を得て；
ｇ）任意に、前記第二の混合物Ｘを、それぞれ２つのキラルなジアステレオマーを含む第三の混合物Ｘａ及び第四の混合物Ｘｂに分離し；
ｈ）前記ヒドロキシ−エステル混合物Ｘ、Ｘａ又はＸｂをアシル化剤 Ｒ２ＣＯＸ１［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ］又はＲ２ＣＯＯで処理して、４つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩの第五の混合物か、式ＸＩａの２つのアシルオキシエステルの第六の混合物か、又は２つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩｂの第七の混合物を得て；
【化９】
2004515469.tif 000062
ｉ）任意に、前記第六の混合物又は第七の混合物を本質的に純粋なキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルに分離し；
ｊ）前記純粋なキラルなアシルオキシエステル又は式ＸＩのエステル混合物を加水分解して式ＸＩＩ：
【化１０】
2004515469.tif 000063
のヒドロキシ酸を得て；
次いで、
ｋ）前記ヒドロキシ酸ＸＩＩをアリールスルホニルハライド Ａｒ３ＳＯ２Ｘ２［式中、Ａｒ３はフェニルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロゲンにより置換されていてもよく、Ｘ２はクロロ又はブロモである。］とともに加熱して目的とするキラルな式Ｉの化合物を得る。
を含む前記製造方法。
【請求項２】
工程ｄが、
ｄ１）キラルアルコールＩＶと有機スルホニルハライドＲａＳＯ２Ｘ［式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルか、又はフェニルであってＣ１−Ｃ４アルキル若しくはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｘはクロロ、ブロモ又はフルオロである。］とを反応させて式Ｖ：
【化１１】
2004515469.tif 000064
のスルホネートを得て；
ｄ２）前記スルホネートＶとシアン化剤とを反応させて式ＶＩ：
【化１２】
2004515469.tif 000065
のニトリルを得て；
ｄ３）前記ニトリルＶＩを加水分解して式ＶＩＩ：
【化１３】
2004515469.tif 000066
の酸を得て；
ｄ４）前記酸ＶＩＩをアルコールＲ１ＯＨ［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４ アルキルである。］でエステル化して式ＶＩＩＩのエステルを得る。
ことにより行なわれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｒ、Ｒ、及びＡｒ１が下記の意味：
Ａｒは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルか、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、或いは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜６個の基により置換されていてもよいフェノキシフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいビフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェノキシピリジルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルピリジルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンゾイルフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、或いは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環である。
を有する請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａにおける前記エステラーゼがウマ肝臓エステラーゼ（ｈｏｒｓｅ ｌｉｖｅｒ ｅｓｔｅｒａｓｅ）である請求項１、２又は３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程ａにおける加水分解がｐＨ ７．１〜８．０で行なわれる請求項４記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ及びＩＩにおけるＡｒが、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式Ｉ及びＩＩにおけるＲが、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ及びＩＩにおけるＡｒ１が、１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよいフェノキシフェニルである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ及びＩＩにおけるＲが、シクロプロピルである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程ｉ）における前記塩基が、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ヘキサアルキルシリルアミド及びアルカリ金属水素化物から選択される請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉ）における前記溶媒が、テトラヒドロフランである請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩにおけるＲ４がメチルである請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
工程ｎ）がピリジン塩基の存在下で行なわれる請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
次式：
【化１４】
2004515469.tif 000067
［式中、
Ａｒは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルか、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、或いは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜６個の基により置換されていてもよいフェノキシフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいビフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェノキシピリジルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルピリジルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンゾイルフェニルか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、或いは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４ アルキルであり；そして、
Ｚは、Ｈ又はＣＯＲ２（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４ アルキルである。）］
で表されるキラルな化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである請求項１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよいフェノキシフェニルである請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒがシクロプロピルである請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；及び
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
からなる群より選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
次式：
【化１５】
2004515469.tif 000068
［式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１又は−ＣＨＦＣＯ２Ｒ１であり；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルか、又はフェニルであってＣ１−Ｃ４アルキル又はハロゲンで置換されていてもよく；そして、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
で表されるキラルな化合物。
【請求項２１】
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸；
メチル（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート；
メチル（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート；そして、
メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート；
からなる群より選択される請求項２０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１６】
2004515469.tif 000003
［式中、Ａｒ、Ｒ及びＡｒ１は下記の定義のとおりである。］
で表されるキラルな１，４−ジアリール−２−フルオロブテン類の製造方法を提供する。
【０００２】
１，４−ジアリール−２−フルオロ−２−ブテン類及びそれらの製造方法はＵＳ ５，９９８，６７３に記載されている。該化合物は、殺虫剤及びダニ駆除剤として、及び昆虫やダニの攻撃や侵襲により引き起こされるダメージから植物を保護するために有用である。ＵＳ ５，９９８，６７３は１，４−ジアリール−２−フルオロ−２−ブテン類の光学異性体について開示及びクレームしているが、それらの製造のための実用的な方法を提供するには至っていない。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、キラルな１，４−ジアリール−２−フルオロ−２−ブテン類の製造方法を提供することである。
【０００４】
また、前記方法において有用な中間体を提供することも本発明の目的である。
【０００５】
これら及びその他の目的は、驚くべきことに下記に示す方法により達成される。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１７】
2004515469.tif 000004
［式中、
Ａｒは、アリール又は５−若しくは６−員複素芳香環（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）であって、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、
好ましくは、
非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルか、
非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、
或いは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり；
Ａｒ１は、アリール又は５−若しくは６−員複素芳香環であって、それぞれ非置換であるか、又はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾイル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１〜６個の基（フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンゾイルについては非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１〜５個の基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよく、
好ましくは、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜６個の基により置換されていてもよいフェノキシフェニルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェニルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいビフェニルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェノキシピリジルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルピリジルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルフェニルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンゾイルフェニルか、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか、
或いは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環である。］
で表されるキラルな化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
2004515469.tif 000005
［式中、Ａｒ及びＲは前記定義のとおりであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。］
で表されるラセミエステルをエステラーゼで処理して、Ｒ−酸ＩＩＩａとＳ−エステルＩＩＩｂ：
【化１９】
2004515469.tif 000006
か、又は、Ｓ−酸ＩＩＩｃとＲ−エステルＩＩＩｄ：
【化２０】
2004515469.tif 000007
かのいずれかの第一の混合物を形成させ；
ｂ）前記エステルＩＩＩｂ又はＩＩＩｄから前記酸ＩＩＩａ又はＩＩＩｃを分離し；
ｃ）前記酸ＩＩＩａ若しくはＩＩＩｃ、又は前記エステルＩＩＩｂ若しくはＩＩＩｄを還元して、Ｒ−又はＳ−立体配置を有するキラルなアルコールＩＶ：
【化２１】
2004515469.tif 000008
を得て；
ｄ）慣用の手法によりキラルアルコールＩＶをエステルＶＩＩＩ：
【化２２】
2004515469.tif 000009
に変換し；
ｅ）前記エステルをフッ素化して式ＩＸ：
【化２３】
2004515469.tif 000010
のフルオロエステルを得て；
ｆ）前記フルオロエステルとアルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯ［式中、Ａｒ１は前記定義のとおりである。］とを塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式Ｘ：
【化２４】
2004515469.tif 000011
の４つのキラルなジアステレオマー ヒドロキシ−エステルの第二の混合物を得て；
ｇ）任意に、前記第二の混合物Ｘを、それぞれ２つのキラルなジアステレオマーを含む第三の混合物Ｘａ及び第四の混合物Ｘｂに分離し；
ｈ）前記ヒドロキシ−エステル混合物Ｘ、Ｘａ又はＸｂをアシル化剤 Ｒ２ＣＯＸ１［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ］又はＲ２ＣＯＯで処理して、４つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩの第五の混合物、ＸＩａの２つのアシルオキシエステルの第六の混合物、又は２つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩｂの第七の混合物を得て；
【化２５】
2004515469.tif 000012
ｉ）任意に、前記第六の混合物又は第七の混合物を本質的に純粋なキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルに分離し；
ｊ）前記純粋なキラルなアシルオキシエステル又は式ＸＩのエステル混合物を加水分解して式ＸＩＩ：
【化２６】
2004515469.tif 000013
のヒドロキシ酸を得て；
次いで、
ｋ）前記ヒドロキシ酸ＸＩＩをアリールスルホニルハライド Ａｒ３ＳＯ２Ｘ２［式中、Ａｒ３はフェニルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロゲンにより置換されていてもよく、好ましくは、フェニル、ｐ−クロロフェニル又はｐ−メチルフェニルであり、Ｘ２はクロロ又はブロモである。］とともに加熱して目的とするキラルな式Ｉの化合物を得る、
【０００７】
を含む前記製造方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、式Ｉの化合物のＥ−及びＺ−異性体の双方の製造方法も提供する。構造式Ｉ中の波線は炭素−炭素二重結合に関してのＥ異性又はＺ異性立体配置（ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）のいずれかを表す。
【０００９】
さらに、本発明は、本発明の方法において有用なキラルな中間体化合物も提供する。
【００１０】
置換基の定義において記載した有機分子基（ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）は、それぞれの基のメンバーの個々に列挙したもののための集合的な用語である。全ての炭化水素鎖、即ち、全てのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシ基は、それぞれの場合において、直鎖又は分枝鎖であってもよく、ここで、それぞれの場合において、接頭辞Ｃｎ−Ｃｍはその基における可能な炭素原子数を示す。ハロゲン化置換基は、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの同一の又は異なるハロゲン原子を有する。用語「ハロゲン」は、それぞれの場合において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００１１】
その他の意味の例示は以下のとおりである：
−    Ｃ１−Ｃ４アルキル： ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ（ＣＨ３）３；
−    Ｃ１−Ｃ４アルコキシ： ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロピルオキシ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチルオキシ、ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２及びＯＣ（ＣＨ３）３；
【００１２】
−    Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル： 上述のようなＣ１−Ｃ４−アルキル基であって、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素により部分的又は完全に置換されているもの、即ち、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、１−クロロメチル−２−クロロエチル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル及びノナフルオロブチル；
【００１３】
−    Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ： 上述のようなＣ１−Ｃ４アルコキシ基であって、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素により部分的又は完全に置換されているもの、即ち、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロピルオキシ、３−フルオロプロピルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルオキシ、２，３−ジフルオロプロピルオキシ、２−クロロプロピルオキシ、３−クロロプロピルオキシ、２，３−ジクロロプロピルオキシ、２−ブロモプロピルオキシ、３−ブロモプロピルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ、３，３，３−トリクロロプロピルオキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ、ヘプタフルオロプロピルオキシ、１−フルオロメチルオキシ−２−フルオロエチルオキシ、１−クロロメチルオキシ−２−クロロエチルオキシ、１−ブロモメチルオキシ−２−ブロモエチルオキシ、４−フルオロブチルオキシ、４−クロロブチルオキシ、４−ブロモブチルオキシ及びノナフルオロブチルオキシ；
【００１４】
−    Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル： シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
−    Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル： 上述のようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素により部分的又は完全に置換されているもの、即ち、例えば、１−フルオロシクロプロピル、１−クロロシクロプロピル；
−    アリール： フェニル又は１−若しくは２−ナフチルであって、フェニルについては下記に示すような５−又は６−員複素芳香環に縮合していてもよく、したがって、例えば、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル等を形成する。
【００１５】
−    ５−又は６員複素芳香環は、一般的に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個のへテロ原子を含み、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、１，３，５−トリアジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，３，５−チアジアゾール及び１，３，５−トリアゾール等である。
【００１６】
本発明のより好ましい態様では、式Ｉ：
【化２７】
2004515469.tif 000014
で表され、式中、Ａｒ、Ｒ及びＡｒ１は、互いに独立して、しかし好ましくは互いに組み合わせて、以下に示す意味を有するキラルな化合物の製造方法が提供される。
【００１７】
Ａｒ：  非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、特にはハロゲン、から選択される１、２又は３個、好ましくは１個、の基により置換されていてもよいフェニルである。本発明の特に好ましい態様では、Ａｒはｐ−クロロフェニルである。
【００１８】
Ａｒ１： フェノキシフェニル、特に、上述のように置換された（好ましくは１、２又は３個のハロゲン原子により置換された）３−フェノキシフェニルである。本発明の特に好ましい態様では、少なくとも１個のハロゲン原子がフェノキシフェニル基のフェニル環に存在する。本発明の特定の態様では、Ａｒ１は４−フルオロ−３−フェノキシフェニルである。
【００１９】
Ｒ：   Ｃ１−Ｃ４アルキル、特に、イソプロピル、又は、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
【００２０】
本発明の方法によれば、ラセミエステルＩＩをエステラーゼを用いて酵素的に加水分解して、Ｒ−立体配置を有する酸ＩＩＩａとＳ−立体配置を有する加水分解されていないエステルＩＩＩｂとの混合物か、又はＳ−立体配置を有する酸ＩＩＩｃとＲ−立体配置を有する加水分解されていないエステルＩＩＩｂとの混合物のいずれかの第一の混合物を得る。次いで、これらの混合物を分離して、鏡像異性的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）が好ましくは少なくとも（９０：１０）を得る。該酸ＩＩＩａ （若しくはＩＩＩｃ）、又は該エステルＩＩＩｂ （若しくはＩＩＩｄ）を還元してＲ−又はＳ−立体配置を有するキラルなアルコールＩＶを得る。次いで、アルコールＩＶをエステルＶＩＩＩに変換するが、好ましくはアルコールＶＩとスルホニルハライドＲａＳＯ２Ｘとを反応させて式Ｖのスルホネートを得て； 前記スルホネートをシアン化剤（ｃｙａｎｉｄｅ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）で処理して式ＶＩのニトリルを得て； 前記ニトリルを加水分解して式ＶＩＩの酸を得て； 前記酸をアルコールＲ１ＯＨでエステル化することにより式ＶＩＩＩのエステルを得て； 前記エステルをフッ素化して式ＩＸのフルオロ−エステルを得て； 前記フルオロ−エステルとアルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯとを塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式Ｘの４つのキラルなジアステレオマー ヒドロキシ−エステルの第二の混合物を得て； 任意に、前記第二の混合物を、それぞれ２つのキラルなジアステレオマーを含む第三の混合物Ｘａ及び第四の混合物Ｘｂに分離し； 前記ヒドロキシ−エステル混合物Ｘ、Ｘａ又はＸｂをアシル化剤Ｒ２ＣＯＸで処理して、４つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩの第五の混合物、式ＸＩａの２つのアシルオキシエステルの第六の混合物、又はキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩｂの第七の混合物を得て； 任意に、前記第六又は第七の混合物を本質的に純粋なキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルに分離し； 前記純粋なキラルなアシルオキシエステル又は式ＸＩのエステルの混合物を加水分解して式ＸＩＩのヒドロキシ酸とし； 次いで、最後に、前記ヒドロキシ酸をアリールスルホニルハライド Ａｒ３ＳＯ２Ｘ２とともに加熱して目的とするキラルな式Ｉの化合物を得る。好ましい方法を流れ図Ｉ（式中、Ｒ４はメチルとして示されている。）に示した。
【００２１】
【化２８】
2004515469.tif 000015
本発明の方法に使用する非極性溶媒としては、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ナフタレン等、好ましくはトルエン）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、メチレンクロライド、ジクロロエタン等）、又は慣用のいずれかの溶媒等の本質的に無水の溶媒であり、好ましくは水と非混和性の有機非極性溶媒である。
【００２２】
本発明の方法に用いるのに適した好ましい非極性溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、エチルベンゼン等の炭化水素及び芳香族炭化水素である。
【００２３】
本発明の方法に用いるのに適した極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等である。
【００２４】
本発明の方法に用いるのに適した好ましい極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドである。
【００２５】
一般に、用語“水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）”は、水の溶液、又は水とテトラヒドロフラン又はＣ１−Ｃ４アルカノール（例えば、メタノール）等の水と混和性の有機溶媒との混合物の溶液として理解されるべきである。
【００２６】
工程  ａ及びｂ）：
実際的には、水中のラセミエステルＩＩをエステラーゼ酵素、好ましくはウマ肝臓エステラーゼ（ｈｏｒｓｅ ｌｉｖｅｒ ｅｓｔｅｒａｓｅ）で処理する。この反応は、好ましくは、ｐＨ ７．１−８．０で行なわれる。好ましくは、前記ｐＨを、塩基を含む水、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の無機塩基の希釈溶液を添加することにより、加水分解の間維持する。そのようにして、Ｒ−酸ＩＩＩａとＳ−エステルＩＩＩｂとか、又はＳ−酸ＩＩＩｃとＲ−エステルＩＩＩｄとの第一の混合物を得る。
【００２７】
前記酸は、標準的な抽出技術、好ましくは炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、次いで鉱酸（好ましくは、希塩酸）により酸性化し、そして再抽出することにより前記エステルから分離することができる。好ましくは、この分離はクロマトグラフ技術、好ましくはシリカゲルを用いて達成される。
【００２８】
工程 ｃ）：
前記酸ＩＩＩａ又はＩＩＩｃの還元、及び前記エステルＩＩＩｂ又はＩＩＩｄの還元は当業者に公知の慣用の方法により達成することができ、Ｒ−又はＳ−立体配置を有するキラルなアルコールＩＶを得る。
【００２９】
好ましくは、前記酸ＩＩＩａ又はＩＩＩｃをジボラン又はボラン−エーテル錯体を用いて還元する。好ましくは、前記エステルＩＩＩｂ又はＩＩＩｄを、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルキルアルミニウムを用いて還元する。しかしながら、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシアルミニウムリチウム、触媒的水素化（例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版， ９ １２０６ ｆｆ．， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ １９９２， 及びそれに引用された文献を参照）等の他の還元剤でもよい。
【００３０】
工程 ｄ）：
アルコールＩＶのエステルＶＩＩＩへの変換は、当業者に公知の慣用の手段により達成することができる。例えば、アルコールＩＶを塩化スルホニル、臭化スルホニル、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３又はＢＢｒ３等のハロゲン化剤で処理して、アルコールＩＶをその対応するハロゲン化物ＩＶａ：
【化２９】
2004515469.tif 000016
［式中、Ｈａｌはハロゲンである。特には、臭素である。］
に変換する。そうして得られたハロゲン化物ＩＶａを、次に、適切なＣ１−シントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）を用いて、例えば、ハロゲン化物ＩＶａをシアン化剤（ｃｙａｎｉｄｅ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）で処理してニトリルＶＩを得て、次いで該ニトリルＶＩを加水分解することにより、又はハロゲン化物ＩＶａを有機金属化合物（例えば、グリニャール試薬）に変換し、次いでＣＯ２を添加することにより酸ＶＩＩ：
【化３０】
2004515469.tif 000017
に変換し、後処理した後にエステル化して前記エステルＶＩＩＩを得る。
【００３１】
好ましい態様では、アルコールＩＶを、以下に示すような、前記アルコールを対応するスルホニル化合物Ｖに誘導体化することから始まる一連の４工程（工程ｄ１〜ｄ４）によりエステルＶＩＩＩに変換する。
【００３２】
工程 ｄ１）：
アルコールＩＶの誘導体化は、当業者に公知の慣用の方法により達成することができる。
【００３３】
Ｖの形成に用いるのに好適な誘導体化試薬は、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルフルオリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びｐ−クロロベンゼンスルホニルフルオリド等のアリールスルホニルハライド、及びメタンスルホニルクロリド等のアルキルスルホニルハライド、好ましくは、アリールスルホニルクロリド、特にはｐ−トルエンスルホニルクロリドである。好ましくは、アルコールＩＶを少なくとも１モル当量のスルホニルハライドと反応させる。
【００３４】
好ましくは、この反応を塩基の存在下で行なう。好適な塩基は、ポリスチレン ジイソプロピルエチルアミン等の樹脂結合（ｒｅｓｉｎ−ｂｏｕｎｄ）第三級有機塩基、及び第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン並びにピリジン等のピリジン塩基）であり、好ましくは、トリアルキルアミンであり、特にはトリエチルアミンである。好ましくは、この反応は、少なくとも１モル当量塩基の存在下で行なわれる。
【００３５】
好ましくは、この反応は、非プロトン性非極性溶媒中で、特にはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で行なわれる。この反応は、前記アルコールＩＶと前記スルホニルハライドと前記塩基との混合物中でも行うことができる。
【００３６】
反応温度は、約０℃〜還流温度の間で変えてもよく、好ましくは、約２５℃〜約５０℃であり、さらに好ましくは約２５℃である。
【００３７】
工程 ｄ２）：
慣用の方法により、スルホネートＶをシアン化剤と反応させて前記ニトリルＶＩを得る。
【００３８】
ニトリルＶＩの形成のために好適なシアン化剤は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等のアルカリ土類金属シアン化物及びアルカリ金属シアン化物等、並びにシアン化亜鉛等の金属シアン化物を含む。アルカリ金属シアン化物、特にはシアン化ナトリウム、が好ましい。好ましくは、シアン化剤はスルホネートＶのモル当り過剰モル量、例えば、１．５〜１０モルが使用される。
【００３９】
好ましくは、この反応は、非プロトン性極性溶媒中、特にはジメチルスルホキシド中で行なわれる。
【００４０】
反応温度は、約２５℃〜１８０℃の間で変えてもよく、好ましくは、約５０℃〜約１２５℃であり、さらに好ましくは約９０℃である。
【００４１】
工程 ｄ３）：
ニトリルＶＩの加水分解は、当業者に公知の慣用の方法したがって行うことができる。
【００４２】
ニトリルＶＩの加水分解に好適な試薬は、アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール及びｔ−ブチルアルコール等のＣ１−Ｃ４−アルカノール）の存在下又は非存在下での硫酸又は塩酸等の酸水溶液である。水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基水溶液も用いることができる。
【００４３】
本発明の好ましい態様では、前記ニトリルＶＩを水酸化ナトリウムの希釈水溶液中で反応させて、次いで得られる塩を強鉱酸、好ましくは濃塩酸で酸性化して酸ＶＩＩを得る。
【００４４】
反応温度は、約２５℃〜１００℃の間で変えてもよく、好ましくは、約５０℃〜約１００℃であり、さらに好ましくは約１００℃である。
【００４５】
工程 ｄ４）：
酸ＶＩＩのエステル化は当業者に公知の慣用の方法により行うことができる。
【００４６】
好ましくは、エステル化は酸触媒により達成される。有用な酸触媒は、塩酸、硫酸又はアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、及び、例えば、ポリスチレンスルホン酸等の樹脂結合スルホン酸 （強酸性陽イオン交換樹脂）等の強酸である。通常、前記アルコールＲ１ＯＨは過剰モル量で使用される。
【００４７】
好ましくは、エステル化は溶媒としての前記アルコールＲ１ＯＨ中で行なわれる。特には、Ｒ１ＯＨはメタノールである。
【００４８】
酸ＶＩＩのエステル化に好適な反応温度は、約−１０℃〜４０℃の間で変えてもよく、好ましくは、約−１０℃〜約３０℃である。
【００４９】
工程 ｅ）：
カルボニル化合物のα位のフッ素化は、当業者に公知である（例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第三版， ｐ． ５２９及びそれに引用された文献を参照）。通常、カルボニル化合物のフッ素化は、カルボニル化合物のエノレートをフッ素導入化合物（ｆｌｕｏｒｉｎｅ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、通常、ＣＦ３−ＯＦ、ＸｅＦ２、ＸｅＦ６（黒鉛上の）、ペルクロリルフルオリド（ｐｅｒｃｈｌｏｒｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅ）、好ましくは、Ｎ−フルオロ−ビス−Ｎ−（アルキルスルホニルイミド） （Ｆ−Ｎ（ＳＯ２−アルキル）等のＮ−フルオロイミド、及び、さらに好ましくは、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド等のＮ−フルオロ−ビス−Ｎ−（アリールスルホン）イミド（Ｆ−Ｎ（ＳＯ２−アリール）等の求電子フッ素化剤で処理する。
【００５０】
エステルＶＩＩＩのエノレートアニオンの生成のために好適な塩基は、リチウムヘキサメチルシリルアミド、ナトリウムヘキサメチルシリルアミド等のアルカリ金属ヘキサアルキルシリルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属ジアルキルアミド、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等の金属水素化物、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
【００５１】
好ましくは、ＶＩＩＩのエノレートは、ＶＩＩＩを非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル中の塩基で処理して生成され、次いで、フッ素化剤でエノレートをクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）してフルオロエステルＩＸを得る。
【００５２】
反応温度は、約−７８℃〜２５℃の間で変えてもよく、好ましくは、開始温度が約−７８℃で、終了温度が約２５℃である。
【００５３】
工程 ｆ）：
本発明によれば、フルオロエステルＩＸを、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下でアルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯと反応させて、式Ｘの４つのキラルなジアステレオマー ヒドロキシ−エステルの第二の混合物を得る。
【００５４】
フルオロエステルＩＸを処理するための好適な塩基は、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等の金属水素化物、好ましくは、アルカリ金属ヘキサアルキルシリルアミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルシリルアミド又はリチウムヘキサメチルシリルアミド）等のアルカリ金属アミドであり、さらに好ましくは、ナトリウムジイソプロピルアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属ジアルキルアミドであり、特には、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００５５】
好ましい非プロトン性溶媒はエーテルであり、特にはテトラヒドロフランである。
【００５６】
反応温度は、約−１００℃〜０℃の間で変えてもよく、好ましくは、−８０℃〜−３０℃である。
【００５７】
好ましくは、ＩＸのエノレートは、ＩＸを、非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル中で塩基で処理して生成され、次いで、アルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯを添加する。
【００５８】
そのようにして、４つのキラルなジアステレオマー ヒドロキシエステルＸの混合物が得られる。Ｒ−立体配置を有するフルオロエステルＩＸから出発すると、ＲＲＲ、ＲＳＳ、ＲＳＲ及びＲＲＳ異性体の混合物が得られる。Ｓ−立体配置を有するフルオロエステルＩＸから出発すると、ＳＲＲ、ＳＳＳ、ＳＳＲ及びＳＲＳ異性体の混合物が得られる。
【００５９】
アルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯは文献により公知であるか、又は実施例に概説したような慣用の方法により製造することができる。
【００６０】
工程 ｇ）：
有利には、第二の混合物Ｘを、それぞれ２つのキラルなジアステレオマーを有する第三の混合物Ｘａ及び第四の混合物Ｘｂに分離してもよい。その分離は、慣用の方法により、好ましくはクロマトグラフ技術により、さらに好ましくはシリカゲルクロマトグラフィーにより達成される。
【００６１】
工程 ｈ）：
前記ヒドロキシエステル混合物Ｘ、Ｘａ又はＸｂを、アシル化剤Ｒ２ＣＯＸ１で処理する。好ましくは、アシル化剤は無水物（Ｒ２ＣＯ）２Ｏであり、さらに好ましくは無水酢酸である。前記アシル化剤は、通常少なくとも等モル量、好ましくは過剰モルで使用される。
【００６２】
この反応は非極性溶媒、好ましくはメチレンクロライド中で慣用的に行なわれる。
【００６３】
好ましくは、この反応をアシル化触媒（例えば、有機アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下で行なう。触媒の量は、ヒドロキシエステルＸのモル当り０．１ｍｏｌ〜１ｍｏｌの範囲で変えてもよい。
【００６４】
混合物Ｘから出発すると、４つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルＸＩの第五の混合物が得られ、一方、混合物Ｘａ又はＸｂから出発すると、それぞれ、式ＸＩａの２つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルの第六の混合物か、又は式ＸＩｂの２つのキラルなジアステレオマー アシルオキシエステルの第七の混合物が得られる。
【００６５】
工程 ｉ）：
有利には、前記第六又は第七の混合物を、慣用の手段により、好ましくはクロマトグラフ技術により、さらに好ましくはシリカゲルを用いて、本質的に純粋なキラルなジアステレオマーアシルオキシエステルに分離される。しかしながら、次の工程ｍ）をその混合物で実施することもできる。
【００６６】
工程 ｊ）：
前記純粋なキラルなアシルオキシエステル又は式ＸＩのエステルの混合物を、酸又は塩基を用いる慣用の手段により加水分解して、対応するヒドロキシ酸ＸＩＩを得る。
【００６７】
好ましくは、加水分解は、金属水酸化物の希釈水溶液中で、さらに好ましくは水酸化ナトリウムの希釈水溶液中でＸＩを反応させ、次いで、硫酸又は塩酸等の強鉱酸、好ましくは濃塩酸を用いて酸性化して式ＸＩＩのヒドロキシ酸を得る。
【００６８】
反応温度は、２５℃〜反応混合物の還流温度の間で変えてもよい。
【００６９】
工程 ｋ）：
工程 ｊ）で得られるヒドロキシ酸ＸＩＩを、アリール−スルホニルハライド Ａｒ３ＳＯ２Ｘ２、好ましくはアリール−スルホニルクロリド、さらに好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリドの存在下で反応させて、目的とする式Ｉのキラルな化合物を得る。前記スルホニルハライドは、ヒドロキシ酸のモル当り、通常、少なくとも等モル量、好ましくは過剰モル量、さらに好ましくは１．５ｍｏｌ〜５ｍｏｌが使用される。
【００７０】
好ましくは、この反応は、有機塩基の存在下で行なわれる。Ｉの形成のための好適な有機塩基は、ピリジン及びα−、β−又はγ−ピコリン、エチルピリジン、α−又はγ−ルチジン等の置換ピリジンであり、好ましくはコリジン（２，４，６−トリメチルピリジン）である。好ましくは、前記塩基は、ＸＩＩの量に基づいて過剰モル量が使用される。特には、前記塩基はアリールスルホニルハライド及びヒドロキシ酸ＸＩＩのための溶媒として使用される。
【００７１】
反応温度は、約２５℃〜２００℃の間で変えてもよく、好ましくは、約１００℃〜約２００℃であり、さらに好ましくは約１７０℃〜１８０℃である。
【００７２】
ヒドロキシ酸ＸＩＩのＲＳＳ又はＲＲＲ異性体から出発すると、式ＩのＲ，Ｅ異性体が得られるが、一方、化合物ＲＲＳ又はＲＳＲ異性体から出発すると、Ｒ，Ｚ異性体が得られる。ヒドロキシ酸ＸＩＩのＳＳＳ又はＳＲＲ異性体から出発すると、式ＩのＲ，Ｅ異性体が得られるが、一方、ＲＲＳ又はＲＳＲ異性体から出発すると、Ｒ，Ｚ異性体が得られる。
【００７３】
本発明は、式ＸＩＩＩ：
【化３１】
2004515469.tif 000018
［式中、Ａｒ、Ａｒ１及びＲは上記で示した意味を有する。］
のキラルな化合物も提供する。
【００７４】
好ましくは、Ａｒ、Ｒ及びＡｒ１は、互いに独立に、しかし好ましくは互いに組み合わせて、以下に示す意味を有する：
Ａｒは、
非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいフェニルか；
非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか；又は、
非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり；
【００７５】
Ａｒ１は、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜６個の基により置換されていてもよいフェノキシフェニルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェニルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいビフェニルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいフェノキシピリジルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルピリジルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンジルフェニルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜５個の基により置換されていてもよいベンゾイルフェニルか；
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい１−又は２−ナフチルか；又は、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい５−又は６−員複素芳香環であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり； そして、
Ｚは、Ｈ又はＣＯＲ２［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。］
【００７６】
式ＸＩＩＩのさらに好ましい化合物は、Ａｒ、Ｒ及びＡｒ１が、互いに独立に、しかし好ましくは互いに組み合わせて、以下に示す意味を有するものである：
Ａｒは、非置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、特にはハロゲンから選択される１、２又は３個の基、好ましくは１個の基により置換されたフェニルであり；
Ａｒ１は、フェノキシフェニル、特に、上述のように置換された（好ましくは１、２又は３個のハロゲン原子により置換された）３−フェノキシフェニルであり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、特に、イソプロピル、又は、さらに好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
【００７７】
さらに好ましい化合物ＸＩＩＩは：
Ａｒ１が、１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよいフェニルであり； そして、
Ｒは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピルである；
である化合物である。
【００７８】
本発明の特に好ましい態様では、式ＸＩＩＩにおけるＡｒはｐ−クロロフェニルである。
【００７９】
本発明の特に好ましい態様では、Ａｒ１は３−フェノキシフェニルであって、少なくとも１個のハロゲン原子が３−フェノキシフェニル基のフェニル環に存在する。本発明の特定の態様では、Ａｒ１は４−フルオロ−３−フェノキシフェニルである。
【００８０】
最も好ましい化合物は：
メチル （２Ｓ，３Ｓ）−２［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル （２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
【００８１】
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート；
【００８２】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；及び、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸；
からなる群より選択されるものである。
【００８３】
本発明はさらに式ＸＩＶ：
【化３２】
2004515469.tif 000019
［式中、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ａｒ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１又は−ＣＨＦＣＯ２Ｒ１であり、Ａｒ２は、フェニル、ｐ−クロロフェニル又はｐ−トリルであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
で表されるキラルな化合物も提供する。
【００８４】
最も好ましい化合物は：
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸；
メチル （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート；
メチル （３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート；
メチル （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート；
からなる群から選択される。
【００８５】
本発明の明確な理解の提供のために、以下に実施例を示す。これらの実施例は単に例示であって、どのようにも本発明の範囲及び基本的な原理を限定するものとして理解されるべきではない。
Ｉ．アルデヒドＡｒ１ＣＨ２ＣＨＯの製造
（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）アセトアルデヒドの製造：
工程 ｉ）： ４−フルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド
【化３３】
2004515469.tif 000020
金属ナトリウム （０．４１ ｇ、１７．８ ｇ−ａｔｏｍ）をエタノール（２５ ｍｌ）に溶解後、ニトロプロパン（１．６５ ｇ）及び４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼン（５．００ ｇ）を加え、その混合物を３．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルにとり、水（１０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、エーテル：ヘキサン（１０：９０）で溶出して無色液体として標題の化合物を得て、１ＨＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【００８６】
工程 ｉｉ）： １−フルオロ−４−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−２−フェノキシベンゼン
【化３４】
2004515469.tif 000021
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．４８ ｇ）を含むエーテル（５０ ｍｌ）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でフェニルリチウム（１．８Ｍ エーテル溶液 ４ｍｌ、７．２ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分攪拌した。次いで、４−フルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド （１．３０ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ ｍｌ）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、エーテル：ヘキサン （５：９５）で溶出して、無色液体として標題の化合物を得て（１．３０ ｇ、８９％）、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００８７】
工程 ｉｉｉ）： （４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）アセトアルデヒド
【化３５】
2004515469.tif 000022
１−フルオロ−４−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−２−フェノキシベンゼン （０．５０ ｇ）、濃塩酸（２ ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ ｍｌ）で希釈し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題の化合物を無色液体として得て（０．４３ ｇ、４１％）、 １ＨＮＭＲ、マススペクトル分析により同定し、さらなる精製をすることなく使用した。
【００８８】
ＩＩ． キラルな １，４−ジアリール−２−フルオロ−２−ブテン類Ｉの製造
実施例１： （２Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタン酸及びメチル（２Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタノエート （工程 ａ ＋ ｂ）
【化３６】
2004515469.tif 000023
ウマ肝臓エステラーゼ（４．６ｇ ウマの肝臓アセトン粉末、シグマ化学製）を室温で水（２００ ｍｌ）に懸濁し、１．０ Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調整した。メチル （２ＲＳ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタノエート （７．０ ｇ、３１．４ ｍｏｌ）を添加し、ｐＨを７．１−８．０に維持するのに必要な１．０ Ｍ水酸化ナトリウムを添加しながら室温で攪拌を続けた。塩基１４ ｍｌが消費された後、１０％ 塩酸でｐＨを３にし、酢酸エチルを添加して混合物を珪藻土を通してろ過した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過及び減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタン酸（２．５ ｇ、３７．９％）及び回収エステル（４．１ ｇ）を得た。このエステルを、ウマ肝臓エステラーゼ（１．０ ｇ ）を追加添加し、時間を延長して再度加水分解条件にかけ、その間１．０ Ｍ 水酸化ナトリウムがさらに４．４ ｍｌ消費された。上述のようにして酸性化、後処理及び精製して、メチル （２Ｓ）−（４−クロロフェニル）−（シクロプロピル）エタノエート （３．１ ｇ、３６．２％）を得た。（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタン酸 （メチルエステルとして）及び（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）−（シクロプロピル）エタン酸のエナンチオマー過剰率はキラルＮＭＲシフト試薬 Ｅｕ（ｈｆｃ）３を用いて測定し、それぞれ、＞９６：４及び＞９８：２であった。
【００８９】
実施例２： （２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエタノール （工程 ｃ）
【化３７】
2004515469.tif 000024
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液の５８ｍｌ、５８ ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタン酸（７．２５ ｇ、３４．４ ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１時間にわたって滴下した。その溶液を室温まで昇温させ、さらに４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水：ＴＨＦ （１：１、５０ ｍｌ）を滴下することにより注意深く反応を停止させた。その混合物を酢酸エチル（２５０ ｍｌ）で希釈し、次いで水（２５０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （２５：７５〜４０：６０） で溶出して精製して、標題の化合物を無色シロップとして得て（５．７０ ｇ、８４％）、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９０】
実施例 ３： （２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエタノール （工程 ｃ）
【化３８】
2004515469.tif 000025
水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ メチレンクロライド溶液の８６ｍｌ、８６．０ ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃でメチル（２Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）エタノエート （７．７２ ｇ、３４．４ ｍｍｏｌ）を含むメチレンクロライド（３００ ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより停止させ、次いでろ過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン（１５：８５）で溶出して標題の化合物を無色液体として得て（５．４５ ｇ、８０％）、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９１】
実施例 ４： （２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート （工程 ｄ１）
【化３９】
2004515469.tif 000026
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエタノール （６．５０ ｇ、３３．０ ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（７．８６ ｇ、４１．０ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０ ｍｌ）をジクロロメタン（１５０ ｍｌ）に溶解し、３日間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ （１００ ｍｌ）水溶液、水（１００ ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （１０：９０〜２５：７５）で溶出して、標題の化合物を無色の油状物として得て（１１．１ ｇ、９６％） 、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９２】
実施例 ５： （２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート （工程 ｄ１）
【化４０】
2004515469.tif 000027
実施例４の手順を用いて、（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエタノールより標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９３】
実施例 ６： （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル （工程 ｄ２）
【化４１】
2004515469.tif 000028
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１１．００ ｇ、３１．３ ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（４．６２ ｇ、９４．３ ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１００ ｍｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。ジメチルスルホキシドを減圧留去し、得られた混合物を水（２００ ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ ｍｌ）とで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （２５：７５）で溶出して、標題の化合物を無色油状物として得て（５．６２ ｇ、８７％）、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９４】
実施例 ７： （３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルの製造 （工程 ｄ２）
【化４２】
2004515469.tif 000029
実施例６の手順を用いて、（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル ４−メチルベンゼンスルホネートより標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９５】
実施例 ８： （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸の製造 （工程 ｄ３）
【化４３】
2004515469.tif 000030
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（５．３０ ｇ、２５．８ ｍｍｏｌ）をメタノール （１００ ｍｌ）と１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）との混合物中で１８時間還流した。メタノールを減圧留去し、残った溶液を０℃に冷却して、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮して、標題の化合物を無色液体として得て（５．７９ ｇ、１００％）、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定し、さらに精製することなく使用した。
【００９６】
実施例 ９： （３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸 （工程 ｄ３）
【化４４】
2004515469.tif 000031
実施例８の手順を用いて、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルより標題の化合物を無色油状物として得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９７】
実施例 １０： メチル（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート （工程 ｄ４）
【化４５】
2004515469.tif 000032
塩化水素ガスを（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（５．７９ ｇ、２５．８５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ ｍｌ）溶液に０℃で３０秒間バブリングした。その溶液を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。その溶液を減圧濃縮し、クロロホルム（１００ ｍｌ）で希釈して、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン（１０：９０）で溶出して、標題の化合物を無色液体として得て（５．１５ ｇ、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルから８４％）、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９８】
実施例 １１： メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート （工程 ｄ４）
【化４６】
2004515469.tif 000033
実施例１０の手順を用いて、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸より標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【００９９】
実施例 １２： メチル （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエートの製造 （工程 ｅ）
【化４７】
2004515469.tif 000034
リチウムジイソプロピルプロピルアミド（３０ ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１２５ ｍｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でメチル（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（６．５ ｇ、２７．２ ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃に５分で昇温させ、再度−７８℃に冷却してＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１９．１ ｇ、６０．６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させてさらに２時間攪拌し、次いでエーテル（２００ ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（２００ ｍｌ）に分配した。固体をろ取し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （１０：９０）で溶出して標題の化合物を無色液体として得て（６．４０ ｇ、９２％）、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【０１００】
実施例 １３： メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート （工程 ｅ）
【化４８】
2004515469.tif 000035
実施例１２の手順を用いて、メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエートより標題の化合物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の半固体物（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ）として得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲ及びマススペクトル分析により同定した。
【０１０１】
実施例 １４： メチル ２−［（４−クロロフェニル）−（シクロプロピル）−メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート［（ＳＲＲ及び（ＳＲＳ又はＳＳＲ）］、及びメチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート［（ＳＳＳ）及び（ＳＳＲ又はＳＲＳ）］の製造 （工程 ｆ ＋ ｇ）
【化４９】
2004515469.tif 000036
メチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエート （３．６ ｇ、１１．９ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン攪拌溶液（リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液７．７５ｍｌを乾燥テトラヒドロフラン５０ ｍｌに添加したもの）に滴下し、得られた混合物を温度を−７８℃に維持して１５分間攪拌した。次いで、（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）アセトアルデヒド（３．２３ ｇ、１４．０ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２ ｍｌ）で反応を停止させ、エーテル（５０ ｍｌ）と水（５０ ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （２５：７５）で溶出して、メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート ［（ＳＲＲ）及び（ＳＲＳ又はＳＳＲ）］ （１．１７ ｇ）を無色油状物として、及びメチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート ［（ＳＳＳ）及び（ＳＳＲ又はＳＲＳ）］ （１．６５ ｇ）を無色油状物として得て、両方とも１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。回収された出発物質に基づく全体での収率は５０％であった。
【０１０２】
実施例 １５： メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート ［（ＲＳＳ）及び（ＲＳＲ）又は（ＲＲＳ）］及びメチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート ［（ＲＲＲ）及び（ＲＳＲ又はＲＲＳ）］ （工程 ｆ ＋ ｇ）
【化５０】
2004515469.tif 000037
実施例１４の手順を用いて、メチル（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−フルオロプロパノエートより標題の化合物を得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１０３】
実施例 １６： メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＳＲＲ 異性体）、及びメチル（２Ｒ，３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）ブタノエート （ＳＲＳ又はＳＳＲ 異性体／ジアステレオマー Ａ） （工程 ｈ ＋ ｉ） 
【化５１】
2004515469.tif 000038
メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート ［（ＳＲＲ）及び（ＳＲＳ又はＳＳＲ）］ （１．１７ ｇ、２．４０ ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．５０ ｍｌ）及びジメチルアミノピリジン （０．１１ ｇ）を含むメチレンクロライド溶液を室温で２時間攪拌した（３０ ｍｌ）。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （１５：８５）で溶出して、メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （０．２０ ｇ）、及びメチル（２Ｒ，３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＳＲＳ又はＳＳＲ 異性体／ジアステレオマー Ａ） （０．８０ ｇ）を純粋なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）として全収率７９％で且つ＞９８％ ｅｅで得た（１９ＦＮＭＲスペクトル分析により測定）。
【０１０４】
実施例 １７： メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＳＳＳ 異性体）及びメチル （（２Ｒ，３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＳＲＳ又はＳＳＲ 異性体／ジアステレオマー Ｂ） （工程 ｈ ＋ ｉ）
【化５２】
2004515469.tif 000039
実施例１６の手順を用いて、メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート［（ＳＳＳ）及び（ＳＲＳ又はＳＳＲ）］より標題の化合物を純粋なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１０５】
実施例 １８： メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＲＳＳ 異性体）及びメチル （２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＲＳＲ又はＲＲＳ／ジアステレオマー Ｃ）
【化５３】
2004515469.tif 000040
実施例１６の手順を用いて、メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート［（ＲＳＳ）及び（ＲＳＲ又はＲＲＳ）］より標題の化合物を純粋なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１０６】
実施例 １９： メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （Ｒ，Ｒ，Ｒ）及びメチル（２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ＲＳＲ又はＲＲＳ／ジアステレオマー Ｄ）
【化５４】
2004515469.tif 000041
実施例１６の手順を用いて、メチル ２−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート［（ＲＲＲ）及び（ＲＳＲ又はＲＲＳ）］より標題の化合物を純粋なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］ −２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエートの構造もＸ−線結晶構造解析により確認した。
【０１０７】
実施例 ２０： （２Ｒ、３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸 （ＳＲＳ又はＳＲＲ ／ジアステレオマー Ｅ）の製造 （工程 ｊ）
【化５５】
2004515469.tif 000042
メチル （２Ｒ，３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ジアステレオマー Ｂ） （０．８０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２５ ｍｌ）、メタノール（２０ ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）の混合物を１時間還流した。有機溶媒を減圧留去し、混合物を酢酸エチルで希釈して、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題の化合物を無色半固体物として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲにより同定し、さらに精製することなく使用した。
【０１０８】
実施例 ２１： （２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル−（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸 （ジアステレオマー Ｆ）
【化５６】
2004515469.tif 000043
実施例２０の手順を用いて、メチル （２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ジアステレオマー Ａ）より標題の化合物を純粋なジアステレオマーとして得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１０９】
実施例 ２２： （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化５７】
2004515469.tif 000044
実施例２０の手順を用いて、メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエートより（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸を純粋なジアステレオマーとして得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１０】
実施例 ２３： （２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化５８】
2004515469.tif 000045
実施例２０の手順を用いて、メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエートより標題の化合物を純粋なジアステレオマーとして得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１１】
実施例 ２４： （２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化５９】
2004515469.tif 000046
実施例２０の手順を用いて、メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）−メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエートより標題の化合物を純粋なジアステレオマーとして得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１２】
実施例 ２５： （２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸
【化６０】
2004515469.tif 000047
実施例２０の手順を用いて、メチル（２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ブタノエート （ジアステレオマー Ｄ）より標題の化合物を純粋なジアステレオマーとして得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１３】
実施例 ２６： ４−［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼンの製造 （工程 ｋ）
【化６１】
2004515469.tif 000048
粗（２Ｒ，３Ｓ又は２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸 （ジアステレオマー Ｅ） （０．７２ ｇ、１．５ ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（０．５８ ｇ、３．０ ｍｍｏｌ）及びコリジン（２０ ｍｌ）の溶液を１７０℃で２時間加熱した。その混合物を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりエーテル：ヘキサン （５：９５）で溶出して、標題の化合物を無色液体として得て（０．４３ ｇ、ジアステレオマーＢから６９％、［α］Ｄ ＝ ＋３５．８ （Ｃ＝０．０４３８、ＣＨＣｌ３））、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１４】
実施例 ２７： ４−［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼンの製造
【化６２】
2004515469.tif 000049
実施例２６の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸 （ジアステレオマー Ｆ）より標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１５】
実施例 ２８： ４−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼン
【化６３】
2004515469.tif 000050
実施例２６の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸より標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１６】
実施例 ２９： ４−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−
フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼン
【化６４】
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実施例２６の手順を用いて、（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸より標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１７】
実施例 ３０： ４−［（２Ｅ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼン
【化６５】
2004515469.tif 000052
実施例２６の手順を用いて、（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸より標題の化合物を無色液体として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【０１１８】
実施例 ３１： ４−［（２Ｚ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼン
【化６６】
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実施例２６の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｒ又は２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸 （ジアステレオマー Ｇ）より４−［（２Ｚ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ブテニル］−１−フルオロ−２−フェノキシベンゼンを無色油状物として得て、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトル分析により同定した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004515469.tif 000146