(57)【要約】腎性骨形成異常又は続発性上皮小体機能亢進症の治療のために使用する時、ビタミンＤ化合物の初回量又は出発用量を決定する方法を提供する。出発用量は、一部には患者の基線ＰＴＨに基づく。本発明はまた、本発明の方法に従って用量を決定する、ビタミンＤ化合物の初回量の投与を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）患者の基線ＰＴＨ値を測定すること、
ｂ）最終用量を決定すること、
ｃ）基線ＰＴＨと最終用量を回帰分析に適用すること、
ｄ）ビタミンＤ化合物の初回量を算定すること
を含む、ビタミンＤ化合物の初回量を決定する方法。
【請求項２】
線形モデルがゼロインターセプト線形モデルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ビタミンＤ化合物がビタミンＤ２化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ビタミンＤ２化合物がパリカルシトールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
初回量がｂＰＴＨ／８０である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
初回量を患者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）ビタミンＤ化合物の初回量を決定すること、
（ｂ）ビタミンＤ化合物の初回量を患者に投与すること
を含む、ＥＳＲＤの治療を開始する患者において高いＰＴＨを治療する方法。
【請求項８】
ビタミンＤ２化合物がパリカルシトールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
初回量がおよそｂＰＴＨ／８０である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者に投与する初回量がおよそｂＰＴＨ／８０である、ＥＳＲＤのためのビタミンＤ療法を受ける患者を治療する方法。
【請求項１１】
患者に投与する初回量がおよそｂＰＴＨ／８０である、続発性上皮小体機能亢進症のためのビタミンＤ療法を受ける患者を治療する方法。
【請求項１２】
ビタミンＤ化合物の初回量を決定するためにゼロ−インターセプト線形回帰モデルを使用する方法。
【請求項１３】
ゼロ−インターセプト線形回帰モデルを使用してビタミンＤ化合物の初回量を決定する、ＥＳＲＤのためのビタミンＤ療法を受ける患者を治療する方法。
【請求項１４】
ビタミンＤ化合物が腎性骨形成異常又は続発性上皮小体機能亢進症の予防又は治療をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
初回量が少なくとも１ｍｃｇである、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び腎性骨形成異常の治療のために使用する、ビタミンＤ化合物の初回量を決定する方法を対象とする。本発明はまた、本発明の方法に従って用量を決定する、ビタミンＤ化合物の初回量の投与に関する。
【０００２】
（発明の背景）
数多くの骨の代謝及び形態異常を包含する腎性骨形成異常は、腎臓病の早期合併症である。腎不全に続発する無傷副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ；「ＰＴＨ」と交換可能に使用される）の上昇（続発性上皮小体機能亢進症とも称される）は、高代謝回転性腎性骨形成異常への主要な寄与因子である。高代謝回転性腎性骨形成異常を有する骨形成の様々な疾患は、骨折と骨の変形、骨嚢胞、骨減少症、骨髄線維症によって引き起こされるエリトロポイエチンに対する抵抗性、難治性そう痒、特発性腱断裂、関節周囲炎と関節痛、ミオパシー、小児における成長不全、及び骨格外石灰化のような状態を伴うことがある。
【０００３】
適切なモニタリングと治療を通して、腎不全からの続発性上皮小体機能亢進症を有する多くの患者が運動性と身体機能を維持し、外科的上皮小体切除術の必要性を回避することができる。透析を別にして、そのような治療はカルシトリオール及びパリカルシトールのようなビタミンＤ化合物の使用を含みうる。
【０００４】
カルシトリオール（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３；１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３；１，２５ジヒドロキシコレカルシフェロール又は１，２５ジヒドロキシビタミンＤとも称される）はビタミンＤ３類似化合物であり、ビタミンＤの代謝活性形態である。パリカルシトール（１９−ノル１，２５−（ＯＨ）２Ｄ２又は１９−ノル１，２５ジヒドロキシビタミンＤ２とも称される）はビタミンＤ２誘導体である。いずれの化合物もカルシウム及びリンレベルへの作用を最小限に抑えながら、ＰＴＨレベルを抑制する。これらの化合物は、成人における慢性腎不全に関連した続発性上皮小体機能亢進症の予防と治療のために米国において承認され、市販されてきた。これらの承認は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を有する患者において実施された制御対照臨床試験の結果に基づくものであった。カルシトリオール注射剤（ＣＡＬＣＩＪＥＸ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の現在認可されている出発用量は０．０２マイクログラム／キログラム乾燥重量（ｍｃｇ／ｋｇ）であり、パリカルシトール注射剤（ＺＥＭＰＬＡＲ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）については０．０４ｍｃｇ／ｋｇである。
【０００５】
現在、続発性上皮小体機能亢進症のための治療を受けている患者についての初回又は出発用量は患者の体重に基づいている。多くの薬物療法が体重に基づく初回薬剤投与量の決定を勧めている。これらの推奨は、患者の体液区画全体を通じた薬剤分布に基づいて治療レベルに達することの必要性から導かれている。この体液の概算量は患者の体重に基づいて決定することができる。しかし、ＥＳＲＤの結果として続発性上皮小体機能亢進症を有する患者は、腎臓を通して余分な体液を排泄することができないため、体重に大きな変動がある。変動は１日当り１ｋｇ程度から１日当り２０ｋｇに及ぶこともある。それ故、現在の体重に基づいてビタミンＤ化合物の出発用量を処方するという試みはしばしば正確な評価を妨げる。
【０００６】
ＰＴＨの範囲に基づくビタミンＤ化合物の用量決定は、体重に基づくアプローチの代替法を提供する。しかし、公表されている範囲は主治医による解釈を必要とし、また重症の高レベルＰＴＨを有する患者を対象としていない。それ故、公表されている範囲は安全とみなされるが、必ずしも有効ではないと考えられる。ビタミンＤ療法についての出発用量の不正確な評価は続発性上皮小体機能亢進症の効果的な治療を遅らせることがある。そのような遅れはＰＴＨの持続的な上昇に結びつき、結果として代謝の変化に結びついてきた。しばしば高カルシウム血症及び／又は高リン酸塩血症を生じさせるこれらの変化は、患者を心臓血管合併症の危険にさらす（Ｂｌｏｃｋ，２０００；Ｇｏｏｄｎｅｗ  ２０００）。
【０００７】
そこで、腎性骨形成異常及び／又は上皮小体機能亢進症を治療するために使用する時のビタミンＤ化合物に関する改善された用量決定スケジュールが求められている。我々は、続発性上皮小体機能亢進症の治療を開始する患者のために安全で有効な出発用量を決定する使いやすい方法を発見した。この用量決定スキームは、患者が、現在承認されている体重に基づく方法ではなく、患者のＰＴＨレベルに基づいてビタミンＤの初回量を摂取することを可能にする。
【０００８】
（発明の概要）
本発明の１つの態様は、ビタミンＤ化合物の初回量を決定する方法を提供する。該方法は、最終用量を反応変数として、また基線ＰＴＨを予測変数として使用する。どちらの変数も既存のデータから、典型的には臨床試験から生じるデータから決定できる。初回量を生成するためにデータに関する回帰分析を行う。
【０００９】
本発明の第二の態様は、ゼロ−インターセプト回帰モデルを使用してビタミンＤ化合物の初回量を決定する、ＥＳＲＤのためのビタミンＤ療法を受けている患者を治療する方法を提供する。
【００１０】
（図面の簡単な説明）
図１は、観察された用量対基線ＰＴＨ（破線）及び予測用量対基線ＰＴＨ（実線）を示す。
図２は、観察された用量及び予測用量対基線ＰＴＨの差を示す。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用するとき、下記の語は指示されている意味を持つ：
「ビタミンＤ化合物」の語は、類似化合物、誘導体、又はその活性代謝産物を含めて、あらゆるビタミンＤ化合物を指す。
【００１２】
「基線ＰＴＨ値」又は「ｂＰＴＨ」の語は、ビタミンＤ化合物による治療の開始時の患者のＰＴＨ値を指す。
【００１３】
「最終用量」の語は、ビタミンＤ化合物について定量した時、患者のＰＴＨ値の最初の安定した、臨床的に有意の低下に結びつくビタミンＤ化合物の最終用量（マイクログラム）を指す。
【００１４】
「初回量」の語は、患者が続発性上皮小体機能亢進症及び／又は腎性骨形成異常のための治療を開始するとき、患者に投与されるビタミンＤ化合物の最初の又は出発用量であるマイクログラム用量を指す。初回量は、基線ＰＴＨを回帰モデルの結果に基づく分母で除したものに等しい。
【００１５】
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び／又は腎性骨形成異常の治療のために使用する時のビタミンＤ化合物の出発用量を決定するために利用できる。それ故、本発明は、ヒトへの投与のために現在承認されている様々なビタミンＤ化合物、例えばパリカルシトール、カルシトリオール及びドキセルカルシフェロールの初回量を決定する際の使用に適する。パリカルシトールの初回量を決定する際の本発明の使用が最も好ましい。
【００１６】
ひとたびビタミンＤ化合物について初回量が決定されれば、ビタミンＤ化合物による腎性骨形成異常及び／又は続発性上皮小体機能亢進症のための治療を開始する患者にその初回量を投与することができる。ここで述べる方法は、ビタミンＤ化合物の投与経路に関わりなくこれらの状態の治療において使用できる。好ましくは、本発明の方法に従ってビタミンＤ化合物を投与するとき、投与は経口的であるか又は注射による、より好ましくは静脈内注射による。
【００１７】
我々は、承認されている用量決定プロトコールに一致する安全性プロフィールを維持しながら、高カルシウム血症の発生率の差を伴わずに、ビタミンＤ化合物の初回量の決定を患者の基線ＰＴＨに基礎付けることができると判断した。本発明の方法は、ビタミンＤ化合物についての初回量を算定するために回帰分析、好ましくはゼロ−インターセプト線形モデルを利用する。モデルにおいて使用するデータは既存データの回顧的検討から導くことができる。例えば、パリカルシトールの初回量は臨床データの回顧的検討から決定された。それ故、ビタミンＤ化合物に関する統計分析を行うのに十分な投薬データが使用可能である限り、本発明の方法を使用してあらゆるビタミンＤ化合物についての初回量を決定することができる。
【００１８】
ひとたびモデルが設定されれば、モデルによって予測されるＰＴＨ値と実際のＰＴＨ値を比較することによってモデルの予測的妥当性（ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ）を確認することができる。
【００１９】
初回量の決定は次のように実施する。第一段階として、ビタミンＤ化合物による治療を開始する前に患者の基線ＰＴＨ値を測定する。一般に、２００ピコグラム／ミリリットル以上のＰＴＨ値を持つ患者はビタミンＤ療法の候補者とみなされる。基線ＰＴＨを含めて、ＰＴＨ値の測定は当該技術において周知である方法を用いて実施する。
【００２０】
基線ＰＴＨに加えて、最終用量も決定しなければならない。最終用量は、ＰＴＨ値の安定した、臨床的に有意の低下の最初の測定に先立って投与されたビタミンＤ化合物の量である。実際には、ビタミンＤ化合物を投与し、患者のＰＴＨ値が臨床的に有意の数値だけ低下して、その数値で安定なままである時点まで、一般には少なくとも週に１回、ＰＴＨ値をモニターする。典型的には基線ＰＴＨ値からのパーセント低下として報告される、臨床的に有意の低下は、臨床的有意性があると決定されたパーセント低下である。パーセント低下の臨床的有意性は、一般にビタミンＤ化合物に関する効果の臨床試験において決定され、それ故約３０％から約６０％の範囲をとりうる。本発明の好ましい方法においては、臨床的に有意の低下は基線ＰＴＨ値の３０％の低下によって達成される。基線ＰＴＨの臨床的に有意の低下に加えて、ＰＴＨの低下が一定期間安定でなければならない。低下の安定性もまた、治療の対象となるビタミンＤ化合物に依存し、典型的にはビタミンＤ化合物に関する効果の臨床試験において決定されるので、低下の安定性もやはり実験的に決定しなければならない。ビタミンＤ２化合物、パリカルシトールを使用する本発明の好ましい方法では、患者のＰＴＨ値が３０％の低下を示し、かかる低下が少なくとも２８日間安定であるとき、ＰＴＨ値を安定であるとみなす。それ故、最終用量は、ＰＴＨ値の最初の安定な低下に先立って投与されたパリカルシトールの用量である。
【００２１】
最後に、初回量を決定するために回帰分析を使用する。そのような方法の１つは、ゼロインターセプト線形回帰を使用する。ゼロインターセプトモデルは、算定の際に誤りを犯す危険性を最小限に抑える１つの作業だけを実施すればよいので、医師による使用の容易さから好ましい。このモデルでは、最終用量が反応変数であり、基線ＰＴＨが予測変数である。代替的な回帰モデル、例えば重回帰分析も初回量を決定するために使用できることは当業者には明白であろう。
【００２２】
実施例
実施例１−初回量の決定（モデル）
患者の基線ＰＴＨに基づいてＺＥＭＰＬＡＲの出発用量を決定する比較的安全で有効な方法を発見するための試みとして、パリカルシトール注射剤（ＺＥＭＰＬＡＲ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の長期オープンラベル試験の探索分析を実施した。少なくとも２８日間（４週間）基線ＰＴＨからの３０％低下を達成した患者を分析において使用した。このＰＴＨ低下期間の最初の３０％低下に結びつく用量（最終用量）を決定した。最終用量を反応変数とし、患者の基線ＰＴＨを予測変数として使用して、回帰分析を実施した。薬剤の出発用量を決定するための比較的容易な方法を医師に提供できるように、ゼロインターセプトモデルを使用した。回帰分析は初回量に関する次のモデルを生じた：基線ＰＴＨ／８０に等しい初回量（マイクログラム）。
【００２３】
結果を図１及び２に示す。図１に提供するプロット１は、観察された用量対基線ＰＴＨ（破線）及び予測用量対基線ＰＴＨ（実線）を示す。図２に提供するプロット２は、観察された用量及び予測用量対基線ＰＴＨの差を示す。
【００２４】
結果は、モデルがより低い値の基線ＰＴＨについて出発用量をわずかに低く予測することを示している。それほど重症でない続発性上皮小体機能亢進症を有する患者はあまり攻撃的でない治療から恩恵を受けると考えられるので、これは望ましいであろう。
【００２５】
実施例２−初回量の安全性と効果
基線ＰＴＨ／８０を用いたパリカルシトール注射剤の出発用量が、承認されている初回量（０．０４ｍｃｇ／ｋｇ、乾燥重量）と比較して高カルシウム血症（１回のエピソード、Ｃａ＞１１．５ミリグラム／デシリットル）の割合に関して等しいかどうかを調べるため、１２５名の成人ＥＳＲＤ患者において二重盲検無作為化１２週試験を実施した。患者をＰＴＨ／８０又は０．０４ｍｃｇ／ｋｇのいずれかによる用量に無作為に割り当てた。基線人工統計学及び検体検査値は群間で同様であった。投薬は、患者の血液透析スケジュールにより週に１回ずつ３回行った。２ｍｃｇの用量増加を２週間に１回認めた；２ｍｃｇの低下を週に１回認めた。患者は、４回の連続する週１回測定についてＰＴＨが基線から≧３０％低下するか、又は高カルシウム血症が１回発生するか、又は１２週間の治療を完了することによって試験を終了した。一次分析は群間での高カルシウム血症の発生率の比較であった。二次分析は、４回連続する基線ＰＴＨレベルからの≧３０％低下を最初に達成するまでの日数、４回連続する基線ＰＴＨレベルからの≧３０％低下を最初に達成するまでの用量調節の回数の差、及びＣａ×Ｐ＞７５の２回の連続する発生の出現率の差を含んだ。結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
安全性プロフィール（有害事象、検体検査結果、生命徴候は処置群間で同様であった。結論として、上皮小体機能亢進症の重症度に基づく用量決定は高カルシウム血症の付加的な危険性を招かず、乾燥重量に基づく用量決定に対する安全で有効且つ簡単な代替法であることを証明した。
【国際公開パンフレット】
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2004532801.tif 000014
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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