(57)【要約】本発明は、低い粘度の水性セルロースエーテル溶液の製造方法に関する。本発明の課題は、少ないエネルギー消費で、付加的化学物質を最小にして、きわめて短い反応時間を必要とする、セルロースエーテル溶液の分子量の減少を可能にすることである。本発明により、セルロースエーテル溶液を、３〜３０００００ＭＨｚの周波数範囲の高周波放射線の作用にさらすことにより分子量の減少が達成され、これによりセルロースエーテル溶液の温度が６０〜１５０℃の範囲の温度に上昇する。冷却後、公知のやり方でセルロースエーテル溶液を中和する。分子量が減少したセルロースエーテル溶液から得られるセルロースエーテルは、特に、製薬投与単位、例えば錠剤の製造に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
比較的高い分子量のセルロースエーテルを水に溶解し、触媒量の酸と混合する、低い粘度の水性セルロースエーテル溶液を製造する方法において、粘度を減少する目的のために、セルロースエーテル溶液を、３〜３０００００ＭＨｚの周波数範囲の高周波放射線の作用にさらし、これによりセルロースエーテル溶液の温度を６０〜１５０℃の範囲の温度に上昇させ、冷却後、公知のやり方で中和することを特徴とする、低い粘度の水性セルロースエーテル溶液を製造する方法。
【請求項２】
高周波放射線が１０〜１００００ＭＨｚの範囲の周波数を有する請求項１記載の方法。
【請求項３】
セルロースエーテル溶液を０.５〜６０分の間、高周波放射線にさらす請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
高周波放射線を断続的に導入する請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
高周波放射線を連続的に導入する請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
使用されるセルロースエーテルがメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルである請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
使用される酸が有機酸または無機酸、特に塩酸または硫酸である請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
酸を、セルロースエーテルに対して０.０１〜１質量％の触媒量で使用する請求項７記載の方法。
【請求項９】
セルロースエーテル溶液がセルロースエーテルを０.１〜２０質量％含有する請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
中和のためにアルカリ金属炭酸塩、またはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、特に炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、または重炭酸アンモニウム、またはアンモニアまたは有機アミンを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
方法を連続的に実施する請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
方法を不連続的に実施する請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
固体の製薬投与単位のための被膜物質を製造するための、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法により製造したセルロースエーテル溶液から得られるセルロースエーテルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比較的高い分子量のセルロースエーテルを水に溶解し、触媒量の酸と混合することによる、低い粘度の水性セルロースエーテル溶液の製造方法に関する。水性セルロースエーテル溶液の粘度が減少し、引き続き溶液を添加される酸により再び中和する。これらの低い粘度のセルロースエーテル溶液から得られるセルロースエーテルは、特に製薬的投与単位、例えば錠剤を製造するために使用する。更にカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシアルキルセルロース（例えばＭＨＰＣまたはＭＨＥＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）のような低分子量セルロースエーテルは添加剤として多くの用途に使用される。
【０００２】
セルロースエーテルは一般にセルロースをアルキル化し、引き続きハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと反応させるかまたはアルカリ金属セルロースをアルキルエポキシドまたはアリールエポキシドと反応させることにより得られる。アルカリ金属セルロースと塩化メチル、塩化エチル、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたは１，２−エポキシブタンとの反応が特によく知られている。
【０００３】
長鎖セルロース誘導体から低い粘度のセルロースエーテル溶液を得る種々の方法、例えば電子線の照射（ドイツ特許第４４３４２８０号）、酵素での処理（例えば米国特許第３０９３８７号）または過酸化水素での処理（例えば米国特許第３７２８３３１号、米国特許第５４６８６６号）または酸の使用（例えば米国特許第３４９７４９６号）が記載されている。塩化水素のような酸性ガスを使用する分子量の減少が多くの特許明細書（例えば米国特許第３３９１１３５号、米国特許第４０６１８５９号）の対象である。
【０００４】
米国特許第５１９６０６９号は低分子量炭水化物を形成するための酵素を使用するセルロースの分解によるセルロースの分子量の減少を記載する。前記酵素を使用するこの分子量の減少のために、酸性水溶液中で、特に酢酸で酸性にした溶液中で、セルロースをマイクロ波を用いて予め処理する。明らかに記載されていない場合でさえも、マイクロ波前処理に続く酵素処理の結果として分子量の減少がもう一度起きることが予想される。
【０００５】
技術的な観点から、処理技術的にすばやく、簡単であり、費用がかからないやり方で低い粘度のセルロースエーテル溶液を製造することが要求される。少ないエネルギーの消費、少量の酸の使用、きわめて短い反応時間が特に要求される。特に医薬品の分野の生成物中の特に少ない量の不純物に対する要求が、分子量の減少に触媒作用する反応物質の少ない量の使用を可能にする。更に高い空−時収率を達成するために、連続的工程が特に要求される。
【０００６】
従って本発明の課題は、少ないエネルギー消費で、分子量減少のための付加的化学物質を最小にして、きわめて短い反応時間を必要とする低い粘度の水性セルロースエーテル溶液を製造する方法を提供することである。
【０００７】
本発明により、冒頭に記載のように、酵素、過酸化水素、酸性ガスまたは前記のような他の方法を使用して、比較的高い粘度のセルロースエーテル溶液の分子量の減少が行われず、その代わりにもっぱら高周波エネルギーを反応溶液に導入することにより比較的高い粘度のセルロースエーテル溶液の分子量の減少が行われる。この目的のために、触媒量の酸と混合したセルロースエーテル溶液を３〜３０００００ＭＨｚの周波数範囲の高周波放射線の作用にさらし、これがセルロースエーテル溶液の温度を６０〜１５０℃の範囲の温度に上昇する。冷却後、反応溶液を添加される酸の量により公知のやり方で中和する。
【０００８】
本発明の方法は、驚異的に短い反応時間で低い粘度のセルロースエーテル溶液の製造を可能にする。従って３〜３０００００ＭＨｚの周波数範囲の高周波放射線での処理と組み合わせて触媒量の酸（セルロースエーテルに対して０.０１〜１質量％）を使用し、反応溶液をＴ＝６０〜１５０℃の温度範囲に加熱した場合に、０.５〜６０分、特に０.５〜３０分および更に０.５〜１５分の可能な反応時間が達成される。
【０００９】
更に高周波処理は許容できるエネルギー消費を保証し、エネルギーの導入は断続的にまたは連続的に行うことができる。それぞれの反応に設定される高い周波数出力は技術的適用およびそのパラメーター（処理量、装置の形状）により決定される。
【００１０】
この高周波処理により生じる分子量減少の結果として、公知の方法の場合と異なり、低い粘度のセルロースエーテル溶液を製造するために特別な付加的な反応物質、例えば酵素が必要でない。従って最小の量の副生成物が形成される。触媒量の酸のみが必要である。従ってセルロースエーテル溶液から得られるセルロースエーテルは、特に生成物がきわめて少ない量の不純物を有することが重要である医薬品に使用するために、例えば固体の製薬投与単位用の被膜物質を製造するために適している。
【００１１】
セルロースエーテルはアルコール基の水素をアルキル基、アリール基またはヒドロキシアルキル基に置換することにより得られるセルロースの誘導体である。更にアルキル基は他の基、例えばイオン性アルキルアンモニウム基に置換されていてもよい。異なる置換基を有する混合エーテルであってもよいセルロースエーテルを０.１〜２０質量％の濃度で水に溶解する。蒸留水中のセルロースエーテル１〜１５質量％、特に８〜１２質量％の濃度を使用することが有利である。
【００１２】
酸として、酢酸またはギ酸のような有機酸、または塩酸、硝酸、燐酸、フッ化水素酸または硫酸のような無機酸を添加する。塩酸または硫酸を使用することが有利である。酸は前記のように、セルロースエーテルに対して０.０１〜１質量％、有利には０.０５〜０.８質量％、特に０.１〜０.７質量％の触媒量で使用する。
【００１３】
本発明による高周波処理はわずかな黄ばみ（４質量％セルロースエーテル溶液でＡＰＨＡ＜７０）および低い粘度（Ｖ２＝１〜１００ｍＰａｓ、有利にはＶ２＝１〜３０ｍＰａｓ、特にＶ２＝１〜２０ｍＰａｓ）を有する清澄なセルロースエーテル溶液の製造を可能にする。
【００１４】
粘度Ｖは蒸留水中の１〜１５質量％のセルロースエーテルの決められた割合を有する水性セルロースエーテル溶液で、せん断速度Ｄ＝２.５５ｓ−１および温度２０℃で測定する（例えばＶ２は２質量％溶液に関する）。粘度の測定は回転粘度計、Ｈａａｋｅ社を使用して実施した。
【００１５】
本発明の方法は一般に使用される装置中で連続的にまたは不連続的に実施することができる。
【００１６】
本発明は更に、固体の製薬投与単位用の被膜物質を製造するための、セルロースエーテル溶液から得られるセルロースエーテルの使用に関する。
【００１７】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００１８】
実施例
例１
メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ、Ｗａｌｏｃｅｌ  ＭＫ４００ＰＦ、粘度Ｖ２＝約４００ｍＰａｓ）８質量部を塩酸０.６５質量部（１モル）および水３９１.３５質量部と磁気攪拌機で３０分撹拌することにより均一に混合し、無色の溶液が形成される。引き続き反応混合物をマイクロ波実験装置（ＭＬＳ  ＥＴＨＯＳ  ＭＲ）中で２４５０ＭＨｚの周波数および５００Ｗの出力で、１２５℃で３０分間不連続的工程で処理する。反応が終了後、反応混合物を３５℃に冷却し、重炭酸ナトリウム５５ｍｇの添加により中和する。こうして得られたＭＨＰＣ溶液は粘度Ｖ２＝１０ｍＰａｓおよびＡＰＨＡ値１０を有する。
【００１９】
例２
メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ、Ｗａｌｏｃｅｌ  ＭＫ１５０００ＰＦ、粘度Ｖ２＝約１５０００ｍＰａｓ）４０質量部を塩酸２０質量部（１モル）および水３３８質量部と均一に混合し、無色の懸濁液が形成される。引き続き反応混合物をマイクロ波出力１０００Ｗ（時間約３分）を使用して１１５℃に加熱し、マイクロ波実験装置（ＭＬＳ  ＥＴＨＯＳ  ＭＲ）中で２４５０ＭＨｚの周波数および４００Ｗの出力で、１１５℃で１５分間不連続的工程で処理する。反応混合物を３０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液２質量部（１モル）の添加により中和する。こうして得られたＭＨＰＣ溶液は粘度Ｖ１０＝１１３ｍＰａｓを有する。相当する４質量％ＭＨＰＣ溶液のＡＰＨＡ値は５０である。
【００２０】
注：熱加熱により製造した、粘度Ｖ１０＝約１００ｍＰａｓを有する４質量％ＭＨＰＣ溶液はＡＰＨＡ値＞１５０を有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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