(57)【要約】本発明は、２Ｈ−イソフラボンの製造方法に関し、この方法は、塩基の存在下、２−ヒドロキシアリールアルキルケトンと、ギ酸−硫酸無水物塩との反応を含み、反応物をその後中和する。この手順は、ゲニステインの製造のために特に適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004526784.tif 000006
〔式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はアルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり、Ｒ３が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基を構成する原子は、環の４位に結合する酸素原子及び炭素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシルであり、Ｒ４がアルコキシルである場合、置換基の要素は、３又は５位に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり、Ｒ５が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基の原子は、４位で環に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んで、環自身がアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環（例えば、メチレンジオキシ又はジヒドロフラン、ジヒドロピラン、もしくはピレン環）を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル又は置換されたアルキルであり；
Ｒ２′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり；
Ｒ３′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル又は不飽和のアルキルであり、Ｒ３′が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基の原子は、２′位又は４′位に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ４′は、水素、ヒドロキシル、又はアルコキシルであり、Ｒ４′が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基の要素は、３′位又は５′位で結合する酸素及び炭素を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されてもよく；
Ｒ５′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル又は不飽和のアルキルであり、Ｒ５′が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基の原子は、４′位に結合する酸素原子及び炭素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルである〕
で示される２Ｈ−イソフラボンの製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004526784.tif 000007
〔式中、置換基は、上に定義された意味を有する〕
で示される２−ヒドロキシアリールアルキルケトンを、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004526784.tif 000008
〔式中、
Ｘは、金属カチオン、アンモニウム、アミン塩、複素環塩基の塩、四級アンモニウム又はホスホニウム塩（それらのポリマー性又はポリマー結合形態を含む）であり；
ｎは、１〜４の平均数である〕で示されるギ酸−硫酸無水物塩と反応させる工程、その後の中和工程を含む方法。
【請求項２】
（ａ）適切な溶媒中での式（ＩＩ）の２−ヒドロキシアリールアルキルケトンと適切な塩基との混合物の反応工程、
（ｂ）ケトン塩と、式（ＩＩＩ）のギ酸−硫酸無水物のあらかじめ形成された塩との反応工程、
（ｃ）反応混合物を適切な酸を用いて中和する工程、及び
（ｄ）イソフラボンを分離し単離する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、及びジ−イソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）のギ酸−硫酸無水物の対イオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム又はジ−イソプロピルエチルアンモニウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
−２０〜＋２０℃の範囲の温度で、場合により１００℃まで加熱して行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がエーテル、エステル、又はアミドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ６がヒドロキシルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ６及びＲ４′がヒドロキシルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化学製造のために適切な２−ヒドロキシアリールアルキルケトンからのイソフラボンの製造方法を開示する。特定の目的は、ゲニステインのような５，７−ジヒドロキシイソフラボンである。
【０００２】
イソフラボンは、一般的なベンゾピラノン構造（１）によって特徴付けられる。
構造１
【０００３】
【化４】
2004526784.tif 000002
【０００４】
この環構造を含有する多くの物質は、天然に見い出され、主にマメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ（Ｆａｂａｃｅａｅ））に見い出される。最も豊富な供給源は、大豆、レンズマメ、ヒヨコマメ、コロハ種子、クローバー、アルファルファ、及び種々のタイプの豆類である。イソフラボンは、非常に頻繁に、ヒドロキシル、アルコキシル、プレニル及びプレニルから誘導される基で種々の程度まで環上で置換され、さらに複雑な環構造中に下部構造が含まれてもよい。天然イソフラボンは、しばしば、ヒドロキシル基が糖で置換され、ヒドロキシル基は時にはエステル基によってさらに置換される。イソフラボンは密接に関連する物質の混合物として見い出されることが普通である。例えば、大豆のイソフラボンは、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン（ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ）、フォルモノネチン（ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ）及びバイオチャニン（ｂｉｏｃｈａｎｉｎ）Ａを含み、これらには乾燥重量に基づいて約５００〜３０００ppmの遊離のアグリコンならびにそれらの配糖体が相互に混じって存在する。したがって、このような混合物を含有するバイオマスからのイソフラボンの直接的な単離は複雑であり、しばしば多くの場合、主に経済的に実現不可能である。
【０００５】
２位で水素によって置換された純粋なイソフラボンを製造スケールで提供することが可能な方法の必要性が存在する。本発明の目的は、このような方法を開示することである。この手順は、ポリヒドロキシル置換の２Ｈイソフラボン、例えば、５，７−ジヒドロキシ−イソフラボン（例えば、ゲニステイン）の製造のために特に適切である。高い収率及び高い純度で製造される上記の２Ｈイソフラボンは、工業的に実際的な様式で得ることがより困難である。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
2004526784.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はアルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり、Ｒ３が水素又はヒドロキシルではない場合、置換基を構成する原子（atoms）は、環の４位に結合する酸素原子及び炭素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシルであり、Ｒ４がアルコキシルである場合、前記置換基の要素（elements）は、環の３又は５位に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり、Ｒ５が水素又はヒドロキシルではない場合、前記置換基の原子（atoms）は、４位で環に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んで、環自身がアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環（例えば、メチレンジオキシ又はジヒドロフラン、ジヒドロピラン、もしくはピレン環）を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル又は置換されたアルキルであり；
Ｒ２′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルであり；
Ｒ３′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル又は不飽和のアルキルであり、前記置換基の原子（atoms）は、環の２′位又は４′位に結合する炭素原子及び酸素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ４′は、水素、ヒドロキシル、又はアルコキシルであり、Ｒ４′が水素又はヒドロキシルではない場合、前記置換基の要素（elements）は、環の３′位又は５′位に結合する酸素及び炭素を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、場合によりアルキル基で置換されてもよく；
Ｒ５′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル又は不飽和のアルキルであり、Ｒ５′が水素又はヒドロキシルではない場合、前記置換基の原子（atoms）は、環の４′位に結合する酸素原子及び炭素原子を有する複素環式環を含んでもよく、前記環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６′は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換されたアルキル、又は不飽和のアルキルである〕で示される２Ｈ−イソフラボンの製造方法に関し、
前記方法は、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化６】
2004526784.tif 000004
【００１０】
〔式中、置換基は、上に定義された意味を有する〕
で示される２−ヒドロキシアリールアルキルケトンを、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化７】
2004526784.tif 000005
【００１２】
〔式中
Ｘは、金属カチオン、アンモニウム、アミン塩、複素環塩基の塩、四級アンモニウム又はホスホニウム塩（それらのポリマー性又はポリマー結合形態を含む）であり；
ｎは、１〜４の平均数である〕
で示されるギ酸−硫酸無水物塩との反応を含み、反応物がその後に中和される。
【００１３】
Ｒ６以外の置換基がヒドロキシルである場合、又はヒドロキシル基を含有する場合、このようなケトン中の１つ以上の遊離ヒドロキシル位置が、保護されないままであってもよいか、又は所望の場合、通常の様式で適切な保護基（反応条件及び精製条件と適合するような種々のエーテル、エステル、アセタール又はケタールが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて保護されてもよいことが理解される。それらの形成及び除去のための方法は、当業者に公知であり、説明的な例は、科学文献に見い出される（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons,1999を参照のこと）。これらの保護されたイソフラボンは、より複雑な構造体の調製のための中間体として使用することが可能である。しかし、このような保護基が必須でないことが、この方法の魅力的な特徴である。
【００１４】
本発明の１つの好ましい実施態様において、式（ＩＩＩ）の「ｎ」は、１又は２である。
【００１５】
上述のケトンは、イソフラボン（天然に生じるイソフラボン、及び合成イソフラボン）の合成のための有用な前駆体である。このようなケトンは、公知の方法（カルボン酸、ハロゲン化物、無水物又はニトリルを用いたフェノールのアシル化による方法、あるいはフェノールエステルの転位による方法が挙げられるが、これらに限定されない）によって入手可能である。
【００１６】
反応溶媒中のケトン塩の溶解性を最大にするために塩基が選択される。適切な塩基としては、金属炭酸塩、金属アルコキシド、アミン、複素環の塩基、及び四級アンモニウム又はホスホニウムアルコキシド（それらのポリマー性又はポリマー結合形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、及び三級アルキルアミンである。最も好ましいのは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム及びトリエチルアミンである。
【００１７】
本発明の１つの側面において、本発明の方法のために使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、及びジ−イソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。
【００１８】
種々の置換基パターンを有するイソフラボンを製造するために本発明の方法を使用してもよい。より好ましい方法は、２，４，６−トリヒドロキシアリールアルキルケトンからの５，７−ジヒドロキシイソフラボンの製造を含む。これらのイソフラボンは、当該分野において公知の他の手順によって大スケールで得ることは困難である。最も好ましいのは、純粋なゲニステインを得るための方法である。
【００１９】
使用される試薬としては、ギ酸−硫酸無水物のアルカリ金属、アルカリ土類金属又は三級アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、無水のアルカリ金属、アルカリ土類金属又は三級アンモニウムのギ酸塩と、適切な溶媒中の三酸化硫黄又は三酸化硫黄錯体との反応によって容易に製造可能である。ナトリウム、カリウム、トリエチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム、又はジ−イソプロピルエチルアンモニウムのギ酸塩と、ジメチルホルムアミドの三酸化硫黄錯体との反応が好ましい。三酸化硫黄に対してほぼ化学量論的量のギ酸塩が使用されるが、過剰のギ酸塩が有害になることはない。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、式（ＩＩＩ）のギ酸−硫酸無水物の対イオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム又はジイソプロピルエチルアンモニウムからなる群より選択される方法に関する。
【００２１】
上記ケトンの酸性フェノール性基１個当たり、１当量の塩基及び１当量のホルミル化剤により、優れた変換を与え、反応時間が短くなる。過剰の塩基及びホルミル化剤は、全ての遊離のアシル化可能な基の完全ホルミル化に通常必要とされる量よりも少なく減らし得ることがこの方法の望ましい特徴である。好ましい量は、実験的に決定される。２，４，６−トリヒドロキシケトンを用いて、理論量の塩基及びホルミル化剤の半分から４分の３を用いると、許容可能な反応時間で良好な収率を得ることが可能になることを見い出した。
【００２２】
３０分〜６時間の反応時間は、本発明に適合する。本発明の方法の許容できる縮合温度は、−２０℃〜＋２０℃の範囲である。ホルミルサルフェート塩が、反応媒体中で実質的に安定であること、性能を顕著に低下させることなく冷却を保持できることが本発明の望ましい特徴である。加熱した場合、円滑な、促進されない様式で、一酸化炭素を失うことになる。最も好ましいのは、初期反応温度が−１０〜＋１０℃の範囲であることである。これらの条件下で、反応は、１〜数時間内に完結するが、延長しても性能は低下しない。
【００２３】
過剰のホルミル化剤が作業完了の前に短い加熱によって確実に除去されることが、この方法の望ましい特徴である。この目的のために、３０分〜１時間の反応混合物の加熱が有用であり、その温度は、４０〜１００℃の範囲である。加熱の間、ホルミル化されたかもしれない他のフェノール性ヒドロキシル基はまた、再生され、加水分解工程を省き、ギ酸塩廃棄物を減らす。発生した一酸化炭素は、比較的環境的に受け入れられる二酸化炭素まで燃やしてもよい。
【００２４】
したがって、本発明は、上に定義されるような方法に関し、ここで、前記方法は、−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われ、場合により１００℃まで加熱して行われる。
【００２５】
溶媒は、試薬と反応しないように選択され、反応物の溶解度を最大にするように選択される。試薬の完全な溶液が、常に必要とはかぎらない。このような溶媒の例は、ハロゲン化炭素、アルコール、エーテル、エステル、アミド、及びスルホンである。好ましいのは、エーテル、エステル、及びアミドのようなより極性の高い溶媒である。塩基及び塩がアミンである場合、より極性の低い溶媒が有用である。最も好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリジノンのようなアミドである。
【００２６】
ケトンのイソフラボンへの変換が完結した後、単離の前に過剰な塩基を中和するのに十分な酸を、反応混合物へ最初に添加することが有用である。この目的のために、廃棄物の流れを単純化するために、硫酸又は重硫酸塩を使用してもよい。イソフラボンは、一般的に当業者に公知の様式（例えば、濾過又は抽出、その後の結晶化）においてその塩から分離することで単離してもよい。
【００２７】
本発明の本質及び本発明を実施する様式を完全に説明するために、以下の限定されない実施例を示す。
【００２８】
実施例１
酢酸エチル６０ml中の無水ギ酸ナトリウム１３０ｇ（１．９１Ｍ）の攪拌懸濁液に、２０℃で、塩化アセチル９９ｇ（１．２６Ｍ）を添加し、白色懸濁液を６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル２５mlで２回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を３００ＭＨｚプロトンＮＭＲで分析した。２．２５、８．７５、及び９．１でのピークの積分値により、以下の組成物のmol％を得た：無水酢酸３％、無水ギ酸３．５％、ギ酸−酢酸無水物３０％。上記の溶液１９３ｇに、−５℃で、２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン２２ｇ（８４．５ｍＭ）を添加した後、ジ−イソプロピルエチルアミン１１８ｇ（１．０１Ｍ）を６０分かけて滴下し、反応体を−５℃で１８時間攪拌した。黄色がかった溶液に、塩酸（３７％）１００mlを添加し、混合物を１５０mbar減圧下で９０℃まで加熱し、約１１５ｇの留出物を除去した。残渣に、水２２５mlを添加し、結晶化させた。スラリーを冷却し、０℃で３０分保持した後、濾過した。固体を水１００mlで２回洗浄し、２５mbar、６０℃で６時間乾燥させ、白色粉末（１９．６ｇ）を得た。外部標準を用いた定量ＨＰＬＣ分析により、このサンプルはゲニステイン９７．３重量％及び２−メチルゲニステイン２．５重量％を含有することが示された。それゆえ、ゲニステインの収率は、ケトンを基準にして７９％であった。
【００２９】
実施例２
ジメチルホルムアミド２０ml中のトリエチルアミン３．３６ｇ（３３mmol）に、０℃で、ジメチルホルムアミド２０ml中の無水ギ酸１．５２ｇ（３３mmol）を添加した。この溶液に、ジメチルホルムアミド１５ml中の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体５．０５ｇ（３３mmol）を添加し、透明無色の溶液を０℃で１時間攪拌し、トリエチルアンモニウムホルミルサルフェートを調製した。ジメチルホルムアミド２２ml中のトリエチルアミン３．３６ｇ（３３mmol）及び２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン２．９２ｇ（１１mmol）に、０℃で、トリエチルアンモニウムホルミルサルフェート溶液を添加し、その混合物を１時間攪拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。黄色がかった溶液に、硫酸（３６％）２１．５mlを１０分かけて添加し、反応混合物を２５mbar、９０℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、水１１７mlを９０℃で添加した。得られた懸濁液を、３時間かけ３０℃に冷却し、１時間保持し、次いで濾過した。オフホワイト色の固体を、水（各２０ml）で２回洗浄し、次いで、２５mbar、６０℃で一晩乾燥させ、生成物２．２６ｇを得た。外部標準を用いたＨＰＬＣ分析により、このサンプルはゲニステイン９７．６重量％からなることが示された。それ故に、ゲニステインの収率は、７４％であった。母液は、出発物質１８％に相当する出発ケトンを含有していた。
【００３０】
実施例３
ジメトキシエタン２０ml中のトリエチルアミン３．３６ｇ（３３mmol）に、０℃で、ジメトキシエタン２０ml中の無水ギ酸１．５２ｇ（３３mmol）を添加した。この溶液に、ジメトキシエタン１５ml中の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体５．０５ｇ（３３mmol）を添加し、透明無色の溶液を０℃で１時間攪拌して、トリエチルアンモニウムホルミルサルフェートを調製した。ジメトキシエタン２２ml中のトリエチルアミン３．３６ｇ（３３mmol）及び２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン２．９２ｇ（１１mmol）に、０℃で、トリエチルアンモニウムホルミルサルフェート溶液を添加し、その混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。この混合物に、硫酸（３０％）３０mlを添加し、反応混合物を２５mbar、９０℃で減圧蒸留し、溶媒を除去し、次いで、水５８mlを９０℃で添加した。得られた懸濁液を、３時間かけて３０℃に冷却し、１時間保持し、次いで濾過した。オフホワイト色の固体を、水（各２０ml）で２回洗浄し、次いで、２５bar、６０℃で一晩乾燥させ、オフホワイト色の粉末状生成物２．５４ｇを得た。外部標準を用いたＨＰＬＣにより、このサンプルはゲニステイン８８．８重量％からなることが示された。ゲニステインの収率は、それゆえ７６％であった。母液は、出発物質１７％に相当する出発ケトンを含んでいた。
【００３１】
実施例４
ジメチルホルムアミド５０ml中の無水ギ酸ナトリウム３．４３ｇ（５０mmol）に、０℃で、ジメチルホルムアミド５０ml中の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体７．６ｇ（５０mmol）を１５分かけて添加し、混合物を０℃で１時間保持して、ナトリウムホルミルサルフェートの溶液を形成した。この溶液に、２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン３．３２ｇ（１２．５mmol）を添加し、その後、トリエチルアミン６．３６ｇ（６２．５mmol）を添加し、透明の黄色がかった溶液を２時間保持した。混合物に、塩酸（３６％）７．４mlを添加し、懸濁液を９５℃で１５分加熱した。冷却した懸濁液を８０℃、３５mbarで減圧蒸留し、揮発分を除去し、次いで、水１３３mlで１０分かけて希釈した。０℃で３０分後、白色懸濁液を濾過し、固体を水（各５０ml）で３回洗浄した。固体を６０℃、２５mbarで一晩乾燥して、ベージュ色の粉末３．３８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により、このサンプルはゲニステイン９５重量％からなることが示された。それゆえに、ゲニステインの収率は、９５％であった。
【００３２】
実施例５
ジメチルホルムアミド４１ml中の無水ギ酸ナトリウム６．５９ｇ（９６mmol）に、０℃で、ジメチルホルムアミド４１ml中の三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体１７．４ｇ（９６mmol）を添加し、混合物を４時間攪拌した。ジメチルホルムアミド５８ml中の２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン６．３７ｇ（２４mmol）及び無水炭酸ナトリウム１０．２３ｇ（９６mmol）の混合物を、３時間攪拌し、次いで、ホルミルサルフェート溶液を５分かけて添加した。反応混合物を２０℃で１８時間攪拌し、８０℃で３０分加熱し、次いで、硫酸（３６％）３０mlを添加し、９５℃、１６barの減圧下溶媒を除去した。得られたスラリーに、水２５５mlを添加し、懸濁液を２０℃で５時間攪拌し、濾過し、固体を水（各５０ml）で３回洗浄した。固体を６０℃、１５mbarで１８時間乾燥させ、ベージュ色の生成物５．１６ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により、このサンプルはゲニステイン９８重量％からなることが示された。それゆえに、ゲニステインの収率は、７２％であった。母液の分析により、出発物質の１７％に相当するケトンの存在を示した。
【００３３】
実施例６
ジメチルホルムアミド６５８ml中の無水ギ酸ナトリウム１０３．５ｇ（１．５mol）に、０℃で、ジメチルホルムアミド６５８ml中の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体２２９．７ｇ（１．５mol）を１時間かけて添加し、反応をさらに１時間保持し、ナトリウムホルミルサルフェートの溶液を形成した。ジメチルホルムアミド９５０ml中の無水炭酸ナトリウム１５９．８ｇ（１．５mol）に、無水２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン９９．６ｇ（３７５mmol）を添加し、得られた黄色がかった懸濁液をアルゴン下２５℃で３時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。この懸濁液に、ナトリウムホルミルサルフェートの溶液を２分かけて添加し、反応混合物を０℃で１８時間攪拌し、８０℃まで加熱し、３０分保持してガス発生を完結させた。熱混合物に、硫酸（３６％）７３２mlを４０分かけて添加した。ガス発生が止んだ後、水−ジメチルホルムアミド２．４４Ｌを８０℃、１５mbarで蒸留した。濃懸濁液に、温水（５０℃）３．９９Ｌを７０℃で１．５時間かけて添加した。白色懸濁液を攪拌し、２０℃まで一晩かけて冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキを水２７２mlで３回洗浄し、次いで、６０℃、１２mbarで一晩乾燥させて、淡いベージュ色の固体１０１．９ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により、これらはゲニステイン９３重量％を含有していることが示され、計算粗収率は９５％であることを示した。
【００３４】
実施例７
ジメチルホルムアミド４２０ml中の無水ギ酸ナトリウム１３８．８ｇ（２．０mol）に、０℃で、ジメチルホルムアミド１．１８Ｌ中の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体３０６．４ｇ（２．０mol）を１時間かけて添加し、反応をさらに１時間保持し、ナトリウムホルミルサルフェートの溶液を形成した。ジメチルホルムアミド５００ml中の無水炭酸ナトリウム２１４．２ｇ（２．０mol）に、ジメチルホルムアミド６７５ml中の無水２，４，６−トリヒドロキシフェニル−４′−ヒドロキシベンジルケトン２０８．２ｇ（８００mmol）を添加し、得られた黄色懸濁液をアルゴン下２５℃で２時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。この懸濁液に、ナトリウムホルミルサルフェートの溶液を２０分かけて添加し、その後ジメチルホルムアミド２００mlで洗浄した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、１時間かけて６０℃に加熱し、次いで、６０℃で１時間保持して、ガス発生を完結させた。熱混合物に、硫酸（３０％）１９７mlを１０分かけて添加し、ｐＨを４にした。ガス発生が止んだ後、水−ジメチルホルムアミド２．０８Ｌを７５〜８５℃、６０mbarで蒸留し、次いで、水４．４Ｌを９０℃で１時間かけて添加した。懸濁液を９０℃で１時間攪拌し、３時間かけて３５℃まで冷却し、１時間保持し、次いで濾過した。濾過ケーキを水（４０℃）２００mlで２回洗浄し、水（２０℃）２００mlで２回洗浄し、次いで、エタノール−水（５０％）２００mlで洗浄して、湿潤固体２６５．５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により、これらは９９％ゲニステイン２０２．４ｇを含有することが示され、計算粗収率９５％であることを示した。湿った結晶を、エタノール５．０Ｌに８０℃で溶解し、濾過し、次いで、溶液を減圧下で濃縮し、エタノール４．３８Ｌを除去した。得られた懸濁液を３時間かけて−１０℃まで冷却し、１時間保持し、次いで濾過した。濾過ケーキをエタノール（各１２７ml）で０℃で２回洗浄し、次いで、６０℃、１２mbarで１６時間乾燥させ、ゲニステイン１８２．２ｇを得た。生成物のＨＰＬＣ分析により、ゲニステイン９９．２重量％が示された。それゆえに、収率は全体で８５％であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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