(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ１は、水素もしくはハロゲンであるか；またはＲおよびＲ１は、それらが結合する環炭素原子といっしょになって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；Ｒ２およびＲ２′は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；またはＲ２およびＲ２′は、いっしょになって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基によって選択的に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；Ｒ３、Ｒ３′は、互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルであり；Ｒ４、Ｒ４′は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６もしくは低級アルキルであるか；またはＲ４およびＲ４′は、それらが結合するＮ原子といっしょになって、基（ＩＩ）の環状第三アミンを形成し；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ６は、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり；ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；およびｍは、１、２もしくは３である）の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩に関する。これらの化合物は、ＮＫ１受容体に関係する疾病の治療または予防用のプロドラッグとして用いることができる。【化１９】2004504301.tif 000024
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004504301.tif 000019
（式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素もしくはハロゲンであるか；または
ＲおよびＲ１は、それらが結合する環炭素原子といっしょになって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；
Ｒ２およびＲ２′は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
Ｒ２およびＲ２′は、いっしょになって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基によって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；
Ｒ３、Ｒ３′は、互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ４′は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６もしくは低級アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ４′は、それらが結合するＮ原子といっしょになって、基：
【化２】
2004504301.tif 000020
の環状第三アミンを形成し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ６は、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；および
ｍは、１、２もしくは３である）
の化合物および薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６が、メチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−｛５−〔３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド・一水和物、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドまたは
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミドまたは
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を一つ以上と薬学的に許容される賦形剤を含有する薬物。
【請求項７】
ＮＫ−１受容体拮抗物質に関係する疾病の治療用の請求項６記載の薬物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化３】
2004504301.tif 000021
の化合物を適する酸化剤で酸化して、式Ｉ：
【化４】
2004504301.tif 000022
（式中、置換基は、請求項１で与えた意味を有する）
の化合物を得ること、および所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法によってまたは均等な方法によって調製される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ＮＫ−１受容体拮抗物質に関係する疾病の治療のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
ＮＫ−１受容体拮抗物質に関係する疾病の治療用の式Ｉの化合物を一つ以上含有する薬物を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化５】
2004504301.tif 000023
（式における定義は、請求項１で与えられている）
の親化合物用のプロドラッグとしての、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
本明細書に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化６】
2004504301.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素もしくはハロゲンであるか；または
ＲおよびＲ１は、それらが結合する環炭素原子といっしょになって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；
Ｒ２およびＲ２′は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか；または
Ｒ２およびＲ２′は、いっしょになって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基によって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となってもよく；
Ｒ３、Ｒ３′は、互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ４′は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６もしくは低級アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ４′は、それらが結合するＮ原子といっしょになって、基：
【０００４】
【化７】
2004504301.tif 000003
【０００５】
の環状第三アミンを形成し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ６は、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；および
ｍは、１、２もしくは３である）
の化合物のＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるそれらの酸付加塩に関する。
【０００６】
本発明のこれらのＮ−オキシドは、ＮＫ１受容体に対してインビトロ活性を有し、および／またはニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質である式：
【０００７】
【化８】
2004504301.tif 000004
【０００８】
の化合物のプロドラッグとして用いることができることが判っている。
【０００９】
しかし、プロドラッグの利点は、親薬物と比較される非経口投与のための向上した水への溶解度などのその物理的性質、または消化管からの吸収を向上させること、または長期保管に対する薬物安定性を向上させ得ることにある。式ＩＩの化合物は、水への溶解度が限られており、そのため大量注射することができない。従って、これらの化合物を非経口および筋肉内適用に適するようにするような式ＩＩの化合物の誘導体を見出すことが有用である。式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、良好なプロドラッグのすべての要件を満たすことが判っている。
【００１０】
プロドラッグは、ほとんどの場合、活性薬物を放出するために体内での自発的または酵素による変換を必要とし、親薬物分子を越える改善された送達特性を有する親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体である。ターゲット部位で望ましい治療応答を誘発するために最適な構造配置および物理化学的特性を有する分子は、必ずしも最終的に作用する地点への送達に最良の分子形態および特性を有する必要はない。通常、投薬される量のうちわずかな割合しかターゲット領域に達せず、また、ほとんどの薬剤は非ターゲット部位とも相互作用するため、非効率的な送達の結果、望ましくない副作用が生じることがある。多くの薬物分子についての輸送およびインサイチューでの作用特性における差異、このことが、薬物の生体可逆性化学的誘導の根本的な理由であり、すなわち、プロドラッグの生成は、薬物の全効能の実質的な改善を多くの場合達成することができる手段なのである。プロドラッグは、そうしなければ薬物の臨床有用性を制限することとなる親薬物分子に付随する薬学および／または薬動力学的な問題を克服するように設計される。
【００１１】
近年、幾つかのタイプの生体可逆性誘導体が、プロドラッグの設計に利用するために開発されている。カルボキシルまたはヒドロキシル官能基を含有する薬物のためにプロドラッグタイプとしてエステルを用いることが、最も一般的である。さらに、ペプチドのプロドラッグ誘導体、Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，１９９１，１６（５），４４３〜４５８に記載されている４−イミダゾリジノンおよびこれらに類するもの、または例えば米国特許第５，６９１，３３６号に記載されているＮ−オキシドは、よく知られている。
【００１２】
さきに述べたように、式ＩＩの化合物は、ニューロキニン受容体の拮抗物質である。哺乳動物タキキニンサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、リウマチ様関節炎、喘息および炎症性腸疾患を含む非常に多数の炎症状態、ならびに嘔吐反射の媒介、およびパーキンソン病（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、１９９６，７，１８７〜２１４）、不安（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．，１９９７，７５，６１２〜６２１）およびうつ病（Ｓｃｅｉｎｃｅ、１９９８，２８１，１６４０〜１６４５）などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節と結びつけられている。
【００１３】
疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減弱、心臓血管変化、熱傷に起因する水腫などの水腫、リウマチ様関節炎などの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応亢進およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼損傷および眼の炎症性疾患におけるタキキニン受容体拮抗物質の有用性についての証拠は、「Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ（タキキニン受容体およびタキキニン受容体拮抗物質）」，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３，２３−９３，１９９３に概説されている。
【００１４】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する多くの生理学的異常の治療のために開発され続けている。サブスタンスＰが関係した状態の例には、不安、うつ病および精神病などの中枢神経系の疾患が挙げられる（国際公開公報第９５／１６６７９号、国際公開公報第９５／１８１２４号および国際公開公報第９５／２３７９８号）。
【００１５】
ニューロキニン−１受容体拮抗物質は、さらに、動揺病の治療および誘発される嘔吐の治療に有用である。
【００１６】
加えて、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４０，Ｎｏ．３　１９０〜１９５，１９９９は、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗物質によるシスプラチン誘導嘔吐の軽減を記載している。
【００１７】
さらに、一定の形態の尿失禁の治療に対するニューロキニン１受容体拮抗物質の有用性は、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３２（１），１〜４９，（１９９８）およびＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８３（３），２９７〜３０３，（１９９９）に記載されている。
【００１８】
さらに、米国特許第５，９７２，９３８号は、ＮＫ−１受容体拮抗物質などのタキキニン受容体の投与によって精神免疫疾患または心身障害を治療する方法を記載している。
【００１９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、前述の化合物の調製、それらを含有する薬物およびそれらの製造法、ならびに疾病、特に、さきに言及した種類の疾病および障害の制御もしくは予防におけるまたは対応する薬物の製造における前述の化合物の使用である。
【００２０】
本発明の最も好ましい適用は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ＮＫ−１受容体拮抗物質の投与による一定の抑うつ障害または嘔吐の治療または予防である。主なうつ病のエピソードは、ほとんど一日中、ほぼ毎日、抑うつ状態であるかまたは全てもしくはほぼ全ての活動に関して興味もしくは喜びを喪失している少なくとも二週間の期間であると定義されている。
【００２１】
本明細書中に用いられる一般用語の以下の定義は、対象となる用語が単独で現れるにせよ、組み合わせて現れるにせよ、適用される。本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびこれらに類するものを表わす。
好ましい低級アルキルは１〜４個の炭素原子の基である。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義したとおりである、酸素原子を介して結合される基を表わす。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を表わす。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を表わす。
【００２５】
用語「環状第三アミン」は、例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを表わす。
【００２６】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６が、メチルである化合物、例えば以下の化合物：
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドまたは
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸
が、具体例として好ましい。
【００２７】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、水素またはメチルである化合物は、さらに好ましい。
【００２８】
そうした化合物の例は、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミドまたは
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
である。
【００２９】
式Ｉの本化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において知られている方法、例えば、下記の
ａ）式：
【００３０】
【化９】
2004504301.tif 000005
【００３１】
の化合物を適する酸化剤で酸化して、式：
【００３２】
【化１０】
2004504301.tif 000006
【００３３】
（式中、置換基は、上で与えた意味を有する）
の化合物を得ること、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換させること
を含む方法によって調製することができる。
【００３４】
この手順に従って、式Ｉの化合物は、例えば次のとおり調製することができる：ジクロロメタンなどの適当な溶媒５０ｍｌ中の一般式ＩＩの化合物１０ｍｍｏｌの溶液に、氷冷しながら、ジクロロメタンなどの適当な溶媒５０ｍｌ中の３−クロロ過安息香酸などの適当な酸化試薬１０ｍｍｏｌの溶液を添加する。適切な時間（典型的には１時間〜２４時間）、０℃で攪拌を継続し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追跡することができる。生成物の生成があまりにも遅い場合には、反応混合物を室温で攪拌してもよい。溶媒を蒸発させた後、一般式Ｉの生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって１５％〜８５％の収率で単離することができる。結晶性生成物のさらなる精製は、適する溶媒からの再結晶によって達成することができる。
【００３５】
この変換のために、３−クロロ過安息香酸の代わりに他の酸化試薬を用いてもよい。アセトン中のジメチルジオキシラン、酢酸中の過酸化水素、または水などの適当な溶媒中のペルオキシ一硫酸カリウムなどの酸化試薬は、どの当業者にもよく知られている。
【００３６】
塩の生成は、それ自体知られている、どの当業者にもよく知られている方法に従って、室温で行うことができる。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮に入れる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびこれらに類するものが、そうした塩の例である。
【００３７】
以下のスキーム１〜８は、式Ｉの化合物の調製方法をより詳細に説明している。出発原料は、既知の化合物であり、当技術分野において知られている方法に従って、例えば、欧州特許第９９１０３５０４．９号に記載されている方法に従って、調製することができる。
【００３８】
スキームには、以下の略語が用いられている：
ＰｉｖＣｌ　　　塩化ピバロイル
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ　　　Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡ　　　Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＫＨＭＤＳ　　　カリウムヘキサメチルジシラジド
【００３９】
【化１１】
2004504301.tif 000007
【００４０】
置換基の定義は、上で与えられている。
【００４１】
【化１２】
2004504301.tif 000008
【００４２】
置換基の定義は、上で与えられている。
【００４３】
【化１３】
2004504301.tif 000009
【００４４】
Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３であり、その他の置換基の定義は、上で与えられている。
【００４５】
【化１４】
2004504301.tif 000010
【００４６】
置換基の定義は、上で与えられている。
【００４７】
【化１５】
2004504301.tif 000011
【００４８】
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３であり、その他の置換基の定義は、上で与えられている。
【００４９】
【化１６】
2004504301.tif 000012
【００５０】
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３であり、その他の置換基の定義は、上で与えられている。
【００５１】
【化１７】
2004504301.tif 000013
【００５２】
Ｒ５′は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、残りの置換基の定義は、上で与えられている。
【００５３】
【化１８】
2004504301.tif 000014
【００５４】
置換基の定義は、上で与えられている。
【００５５】
さきに述べたように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、式ＩＩの親化合物のプロドラッグとして用いることができ、これらは、価値のある薬理学的特性を有する。これらの化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質である。
【００５６】
さらに、加えて、式Ｉの一部のＮ−オキシドは、ＮＫ１受容体に対して良好な親和性を有する。一部の好ましい化合物についてのｐＫｉ値は、８．３〜８．７の範囲である。
【００５７】
これらの化合物は、以下に与える試験に従って調査することができる。
【００５８】
結合アッセイ（インビトロ）
ＮＫ１受容体に対する試験化合物の親和性は、ヒトＮＫ１受容体を感染させ（セムリキウイルス発現系を用いる）、〔３Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度０．６ｎＭ）で放射線標識したＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ１受容体で評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）ロイペプチン（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（３ｍＭ）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で行った。結合アッセイは、２５０μｌの膜懸濁液（細胞１．２５×１０５個／アッセイ用試験管）、０．１２５μｌの置換剤の緩衝液および１２５μｌの〔３Ｈ〕サブスタンスＰから成った。置換曲線は、化合物の少なくとも７つの濃度を用いて決定した。アッセイ用試験管を６０分間、室温でインキュベートし、その後、６０分間ＰＥＩ（０．３％）に前もって浸漬したＧＦ／Ｃフィルタを通して真空下で試験管の内容物を迅速に濾過し、２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。フィルタ上に保持された放射活性をシンチレーションカウンティングによって測定した。すべてのアッセイは、少なくとも２回の別の実験で３回ずつ行った。
【００５９】
式Ｉの化合物を式ＩＩのそれらの親化合物のプロドラッグとして用いることができるという証拠を以下に与える説明によって示す。
【００６０】
対応する親化合物へのＮ−オキシドプロドラッグの転化は、還元メカニズムに起因する。類似の反応がインビボで発生し、それはおそらくヘモグロビンによって触媒されるという文献からの幾つかの証拠があり、それ故、血漿および血液、両方の安定性を研究するという決定を下している。処理溶液中の酸化剤の存在は、Ｎ−オキシドの還元を防止することに役立つはずである。
【００６１】
血漿中での転化：１００μｇ／ｍＬのプロドラッグのＤＭＳＯ溶液１０μＬを１ｍｌの血漿に添加して、１μｇ／ｍＬの最終濃度にする。３７℃でインキュベーションを行い、３０分にわたって、異なる時点で、８つのアリコートを採取した。Ｈ２Ｏ２（最終濃度１０％　ｖ／ｖ）を含有する３回量の冷ＭｅＯＨでこれらのアリコートを処理し、３５００ｇで２０分間、１０℃で遠心分離した。その上清を直接用いて、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（極性傾斜ＭｅＯＨ／Ｆｏｒｍ．Ａｃ．１％　２０／８０／ＭｅＯＨを用いる４０℃での逆相カラムＸ−Ｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ１８　３．５μＭ　２．１×３．０ｍｍ　ＷａｔｅｒｓによるＨＰＬＣクロマトグラフィー；作動時間：３．０分；注入量：１０μｌ；流量：０．２μＬ／分、およびＰＥ　Ｓｃｉｅｘ　ＡＰＩ−２０００　ＭＳ／ＭＳスペクトロメータによるＭＳ／ＭＳ検出；イオン源：Ｔｕｒｂｏｓｐｒａｙ；イオン化モード：ＥＳＰ＋）によって薬物レベルを決定した。
【００６２】
新鮮血中での転化：Ｈ２Ｏ２での処理後によりいっそうの注意を払わなければならないとしても、同じ手順を血液中での安定性の研究に用いた。
【００６３】
サンプルの安定性（血漿および血液）：まず、最終基質をまず調製し（Ｈ２Ｏ２−１０％　ｖ／ｖ−を含有する３回量の冷ＭｅＯＨで処理し、３５００ｇで２０分間、１０℃で遠心分離した血漿および血液）、次に３７℃でインキュベートして、二つの試験管に入れた。その後、そのプロドラッグまたは薬物をインキュベートし、最後にそれらの濃度を上記のＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって測定した。
【００６４】
血漿中および血液中、両方において反応を停止させるために用いた方法は、少なくともインキュベーション直後に分析を行った時、研究を行うために充分信頼できることがわかった。
【００６５】
血漿中でのプロドラッグの薬物への転化に関して得られた半減期を以下の表に報告する（ｔ１／２の値の正確な測定には、血漿サンプルの調製が重要であることがわかった）：
【００６６】
【表１】
2004504301.tif 000015
【００６７】
血液中での安定性のほうがずっと低く（ｔ１／２＜３０分）、ｔ１／２の正確な値を測定することは、不可能であった。しかし、本発明者らは、血液中での安定性に関して大きな種の違いは無く、また、プロドラッグは高収率（＞９０％）で所望の薬物に転化されると推断することができる。
【００６８】
試験に鑑みて、式Ｉの化合物は、式ＩＩのそれらの親化合物のプロドラッグとして機能することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、薬物として、例えば、医薬品の形態で用いることができる。本医薬品は、例えば、錠剤、コーチング錠、糖衣丸、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョンまたは懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、投薬は、例えば坐薬の形態で直腸内に、または例えば注射溶液の形態で非経口的に行うこともできる。
【００７０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーチング剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば錠剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用のそうした賦形剤として用いることができる。
【００７１】
軟質ゼラチンカプセルに適する賦形剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００７２】
液剤およびシロップの製造に適する賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００７３】
注射溶液に適する賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００７４】
坐薬に適する賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ろう、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００７５】
さらに、本医薬品は、保存薬、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、隠ぺい剤または酸化防止剤を含有することができる。本医薬品は、治療に価値があるさらに他の物質も含有することができる。
【００７６】
用量は、広範に変化し得、勿論、それぞれの特定の場合における個々の要求に合わせられることとなろう。一般に、経口投与の場合、一人当たり約１０〜１０００ｍｇの一般式Ｉの化合物の日用量が適切であろうが、必要な際には、この上限を越えることもできる。
【００７７】
以下の実施例によって、本発明を制限することなく説明する。すべての温度は、℃で与える。
【００７８】
本明細書では、式ＩＩの化合物を用いて出発する式Ｉの化合物の調製を一般的に説明する。この酸化の手順は、式Ｉの化合物のＮ−オキシドを得るために、常に、最終工程である。この最終工程の詳細な説明は、以下の実施例１、２および１３に特に記載する。残りの化合物３〜１２および１４〜２９のＮ−酸化は、上述の説明に従って一般的に記載する。
【００７９】
実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリジンの溶液に、２７ｍｌ（３１５ｍｍｏｌ）のモルホリンを１０分以内で一滴ずつ添加した。その反応混合物をさらに２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を２００ｍｌの酢酸エチルに再び溶解した。有機相を１Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、２７．３ｇ（定量）の表題化合物を黄色固体として得た。融点１４２〜１４３℃。
【００８０】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
６００ｍｌのメタノール中の２７．３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリンの溶液に、２．５ｇの１０％のパラジウム／活性炭を添加した。その反応混合物を、理論量の水素が吸収されるまで（約３時間）、水素化した（室温から約４５℃、１ｂａｒ）。触媒を濾過して除去し、一回分１００ｍｌのメタノールで２回洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、２２．６ｇの紫色の油を得た。これは、薄層クロマトグラフィーによる分析によると、約９５％まで所望のアニリン誘導体から成るものだった。
【００８１】
この粗生成物を、２４０ｍｌのテトラヒドロフランと６０ｍｌのジエチルエーテルの混合物に溶解した。０℃に冷却した後、２６ｍｌ（１８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを一度に添加した。攪拌を継続しながら、２３ｇ（１８９ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを１０分間以内で一滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を１Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌに懸濁させた。生成物を一回分２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。その固体残留物を１：８の酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによって、２８．６ｇ（８６％）の表題化合物を白色結晶として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【００８２】
ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
アルゴンのもと、６００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８．４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドおよび４９ｍｌ（３２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンの溶液をドライアイス浴内で−７８℃に冷却した。１時間以内で、ヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液２０２ｍｌ（３２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を一晩放置して−３５℃まで温めた。再び−７８℃に冷却した後、６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した３７ｇ（１４６ｍｍｏｌ）のヨウ素を１５分の間に一滴ずつ添加した。ドライアイス浴を氷浴に取り替えて、反応混合物の温度が０℃になったら、２５０ｍｌの水中の９０ｇ（３６３ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム・五水和物の溶液を１０分以内で添加した。その後、１０００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、有機相を分離した。水性相を５００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出して、混合有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、１５．６ｇ（３７％）の表題化合物を淡褐色の油として得、これは、室温で放置するとすぐ結晶化した。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋，７１）、３５８（２５）、３０４（４３）、５７（１００）。
【００８３】
ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
３．５０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、３５ｍｌのトルエン、１８ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウム溶液、３１２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１．３４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のｏ−トリルボロン酸の混合物をアルゴンのもと、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、水性相を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。混合有機層を５０ｍｌのブラインで洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３．２３ｇ（定量）の表題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【００８４】
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン　８０ｍｌの３Ｎの塩酸溶液および５ｍｌの１−プロパノール中の２．９３ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの懸濁液を９０〜９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１回分２０ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄して、セライトを用いて濾過した。濾液を２０ｍｌの水で希釈し、氷冷しながら２８％水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ７〜８に調整した。生成物を１回分１００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。混合有機層を５０ｍｌのブラインで洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、２．３１ｇ（定量）の表題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ＋，１００）。
【００８５】
ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
１７ｍｌのオルトギ酸トリメチルおよび３滴のトリフルオロ酢酸中の２．２４ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミンの溶液を２時間１３０℃で加熱した。反応混合物を蒸発させて、真空下で３０分間乾燥させた。残留油を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷冷しながら２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６３０ｍｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムに一滴ずつ添加した。反応混合物を１時間、室温で攪拌し、再び０℃に冷却して、２８％塩酸溶液を添加することによって酸性化（ｐＨ１〜２）した。５分間攪拌した後、２８％水酸化ナトリウム溶液を添加して、ｐＨ１０にした。その溶液を、セライトを用いて濾過して、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５６ｇ（６６％）の表題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２８３（Ｍ＋，１００）。
【００８６】
ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
１５ｍｌのジクロロメタン中の１．４６ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）のメチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミンおよび１．３２ｍｌ（７．７３ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を氷浴内で冷却し、１．８ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）の塩化２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルを一滴ずつ添加した。反応混合物を３時間、３５〜４０℃に温め、再び室温に冷却して、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．９ｇ（定量）の表題化合物を白色結晶として得た。融点１３１〜１３２℃。
【００８７】
ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
５０ｍｌのジクロロメタン中の５．０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドの溶液に、氷冷しながら３５ｍｌのジクロロメタン中の２．１８ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸（約７０％）の溶液を添加した。１時間、０℃で攪拌した後、２．６ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをゆっくりと添加した。反応混合物を全量１０ｍｌに濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この粗材料を２０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁させて、濾過し、真空下で乾燥させて、４．２ｇ（８２％）の表題化合物を白色結晶として得た。融点１４９〜１５１℃（一部分解）。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【００８８】
実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
表題化合物は、実施例１についての上記手順に従い、しかし工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて、同等の収率で、白色結晶として得た。融点１４１〜１４３℃（一部分解）、ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：６０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）、６２４（Ｍ＋Ｎａ＋，１０）。
【００８９】
実施例３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従って、同等の収率で、白色粉末として得た。工程ｆ）は省いた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５５２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９０】
実施例４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりにピペリジンを用い、工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて、同等の収率で、白色粉末として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５８３（Ｍ＋，２０）、２９６（７８）、２５５（１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９１】
実施例５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりに塩酸ジメチルアミンを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。融点１７４〜１７５℃、ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５２４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９２】
実施例６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりに塩酸ジメチルアミンを用い、工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて、同等の収率で、白色固体として得た。融点１６２〜１６３℃。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５４４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９３】
実施例７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−１−オキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて、同等の収率で、白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５８０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９４】
実施例８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキシ−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりにＮ−メチルエタノールアミンを用いて、同等の収率で、白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９５】
実施例９
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
親化合物は、実施例１の調製についての工程ａ）〜ｇ）における上記手順に従い、しかし工程ａ）においてモルホリンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、同等の収率で、白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５６６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９６】
実施例１０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸の溶液に、１８５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の１，１′−カルボニル−ジイミダゾールを添加し、その溶液を３０分間、室温で攪拌した。２８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル−（６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１の調製についての工程ｆに記載）を添加した後、反応混合物を一晩、９０℃で加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチルに再び溶解した。有機相を水（２×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、５０６ｍｇ（９４％）の親化合物を淡褐色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９７】
実施例１１
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２２６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３，５−ジメトキシ−フェニル酢酸の溶液に、２４４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，１′−カルボニル−ジイミダゾールを添加し、その溶液を３０分間、室温で攪拌した。２８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル−（６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１の調製についての工程ｆに記載）を添加した後、反応混合物を７時間、７０℃で加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチルに再び溶解した。有機相を水（２×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、３４７ｍｇ（７５％）の親化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４６２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９８】
実施例１２
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２６６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル酢酸の溶液に、１９５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の１，１′−カルボニル−ジイミダゾールを添加し、その溶液を３０分間、室温で攪拌した。２８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル−（６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１の調製についての工程ｆに記載）を添加した後、反応混合物を６時間、９０℃で加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチルに再び溶解した。有機相を水（２×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、４３２ｍｇ（８８％）の親化合物を淡黄色泡沫として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４８８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【００９９】
実施例１３
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．４１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の塩化ｏ−トリルマグネシウムの１Ｍ溶液５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温め、１．５時間攪拌した。混合物を再び０℃に冷却し、続いて、５．７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の酢酸と１８ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリンの溶液とを一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温め、１５分間攪拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、続いて、１ｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機層を１回分２５０ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で４回洗浄した。混合水性層を１回分５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。混合有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮によって、５．４４ｇの茶赤色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２．１５ｇ（４１．３％）の表題化合物を淡黄色固体として生じた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２６０（Ｍ＋，１１）、融点９１〜９３℃。
【０１００】
ｂ）４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８．３１ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６．５３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、１６．７ｍｌ（９５．６ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの混合物を還流状態で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンに溶解し、２回分の０．１Ｎの塩酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、１０．７ｇの粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、６．２８ｇ（４８．０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として生じた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１０１】
ｃ）４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．２８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（２０ｍｍｏｌ）２０ｍｌを０℃で添加した。３０分後、２．８１ｍｌ（１５．３ｍｍｏｌ）の臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルを一滴ずつ添加した。反応混合物を一晩放置して室温に温めた。水および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、続いて、３回分の酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、６．８９ｇ（７０．８％）の親化合物を白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：６３７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１０２】
実施例１４
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
親化合物は、４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３）の調製についての上記手順に従い、しかし工程ｂ）において１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにイソニペコチン酸エチルを用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに５′−メチルカルバモイル−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：６０８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１０３】
実施例１５
（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３）の調製についての上記手順に従い、しかし工程ｂ）において１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（ＲＳ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジンを用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに（ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、同等の収率で、淡黄色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５９３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１０４】
実施例１６
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド・一水和物
ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
５０ｇ（３１７ｍｍｏｌ）の２−クロロニコチン酸に、０℃で、２３０ｍｌ（３．１６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加した。その混合物を還流状態で２時間加熱した後、蒸留によって過剰の塩化チオニルを除去した。油状の褐色残留物を２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。その溶液を、もはや発熱反応が観察されなくなるまで、０℃でメチルアミンガスを用いて処理した。得られた懸濁液を１０００ｍｌのジクロロメタン／水で希釈した。層を分離し、水性層を１回分３００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５３．２ｇ（９８％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋，１５）。
【０１０５】
ｂ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．４１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の塩化ｏ−トリルマグネシウムの１Ｍ溶液５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温め、１．５時間攪拌した。その混合物を再び０℃に冷却し、続いて、５．７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の酢酸と１８ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリンの溶液とを一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温め、１５分間攪拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、続いて、１ｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機層を１回分２５０ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で４回洗浄した。混合水性層を１回分５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。混合有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮によって、５．４４ｇの茶赤色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２．１５ｇ（４１．３％）の表題化合物を淡黄色固体として生じた。融点９１〜９３℃。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２６０（Ｍ＋，１１）。
【０１０６】
ｃ）Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
１．００ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、０．３７ｍｌ（４．２２ｍｍｏｌ）のモルホリン、２．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルに溶解し、２回分の水で洗浄した。混合水性層を３回分のジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、１．２３ｇの粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、１．１１ｇ（９２．９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として生じた。融点１５６〜１５８℃。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：３１１（Ｍ＋，６４）。
【０１０７】
ｄ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２７ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（１．１２ｍｍｏｌ）１．１２ｍｌを添加した。３０分後、０．１６ｍｌ（０．８７ｍｍｏｌ）の臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルを一滴ずつ添加し、その反応混合物を一晩放置して室温に温めた。水で反応を停止させ、続いて、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、０．２０ｇ（４４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１０８】
ｅ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド・一水和物
４ｍｌのジクロロメタン中の０．４０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの溶液に、０℃で、０．１７ｇの３−クロロ過安息香酸（７０％、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３回分の炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。混合水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、０．３１ｇ（７３％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５３４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｔ−ブチルメチルエーテルとシクロヘキサンの混合物から１００ｍｇ分を結晶化させることによって、９０ｍｇの表題化合物を白色結晶として生じた。融点１１６〜１１７℃。
【０１０９】
実施例１７
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−４−オキシ−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
表題化合物は、４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製についての上記手順に従い、しかし工程ｂ）において１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１０】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
２５ｍｌのメタノール中の１．２４ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（工程ａ））の溶液に、０℃で、６８９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温め、１．５時間攪拌した。５ｍｌの４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、続いて、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液６ｍｌを添加して、ｐＨを７〜８に調整した。混合物を５０ｍｌの水で希釈し、１回分１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．２０ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、１．０２ｇ（７９．９％）の表題化合物を白色固体として生じた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５７０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１１】
ｃ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、上記（工程ｂ））の手順に従い、しかし、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの代わりにＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１２】
実施例１８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−１−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
０．０８９ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと３８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のイミダゾールの混合物に、０．０７１ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃に冷却し、０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを添加した。氷−水浴を取り外し、混合物を一晩攪拌した。１Ｎの塩酸水溶液２ｍｌと水４ｍｌの混合物で反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、８１ｍｇ（８２％）の親化合物を白色固体として生じた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５６５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１における工程ｈ）に従って、表題化合物を得た。
【０１１３】
実施例１９
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
表題化合物は、４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製についての上記手順（実施例１３、工程ｂ）に従い、しかし、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて、同等の収率で、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：３１１（Ｍ＋，６３）。
【０１１４】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１６、工程ｄ）に従い、しかし、臭化３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルの代わりに１−クロロメチル−２−メチルナフタレンを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４６６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１５】
実施例２０
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに１−クロロメチルナフタレンを用いて、同等の収率で、無色の粘稠油として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１６】
実施例２１
Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりにトルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−ナフタレン−１−イル−メチルエステルを用いて、同等の収率で、無色の粘稠油として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４８２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１７】
実施例２２
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル−メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに塩化２−メトキシ−ベンジルを用いて、同等の収率で、無色の粘稠油として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４３２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１８】
実施例２３
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンジルを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４６６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１１９】
実施例２４
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに臭化２−クロロ−５−メトキシ−ベンジルを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４６６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２０】
実施例２５
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに臭化２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジルを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４９２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２１】
実施例２６
Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに２−クロロメチル−ナフタレンを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２２】
実施例２７
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりにトルエン−４−スルホン酸〔２−メトキシ−５（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル〕−メチルエステルを用いて、同等の収率で、白色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５６８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２３】
実施例２８
Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
親化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製についての上記手順（実施例１９）に従い、しかし、工程ｂ）において１−クロロメチル−２−メチルナフタレンの代わりに２−クロロメチル−１，４−ジメトキシ−ナフタレンを用いて、同等の収率で、無色の粘稠油として得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５１２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２４】
実施例２９
５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−１−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸
２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１４）、１０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および１０ｍｌのメタノールの混合物を室温で一晩攪拌した。２回分の酢酸エチルで洗浄した後、１Ｎの塩酸水溶液で水性層をｐＨ４に酸性化した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、８１ｍｇ（４２％）の親化合物を白色固体として生じた。
ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：５８０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
Ｎ−オキシドは、実施例１における工程ｈ）に従って得た。
【０１２５】
実施例Ａ
以下の組成物の錠剤を通常の方法で製造した：
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【０１２６】
実施例Ｂ
以下の組成物のカプセルを製造した：
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【０１２７】
作用物質、ラクトースおよびコーンスターチを最初にミキサー内で、次に粉砕機内で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに添加して、充分に混合した。機械によって混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２８】
実施例Ｃ
以下の組成物の坐薬を製造する：
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【０１２９】
坐薬塊をガラスまたはスチール容器内で溶融し、充分に混合して、４５℃に冷却した。そこで直ちに、微粉作用物質をそこに添加し、それが完全に分散されるまで攪拌した。その混合物を適するサイズの坐薬型に注入し、放置して冷却し、その後、坐薬を型から取り出して、個々にろう紙または金属箔内に包装した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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